отзывов о наркотиках | FDA

Отзыв лекарства — самый эффективный способ защитить население от бракованного или потенциально вредного продукта. Отзыв — это добровольное действие, предпринимаемое компанией в любое время для удаления с рынка дефектного лекарственного препарата.

В приведенный ниже список включены добровольные отзывы, в которых было опубликовано публичное уведомление.

Для получения дополнительной информации см. Роль FDA в отзыве лекарств.
См. Отзывы, отзыв с рынка и предупреждения для всех продуктов, регулируемых FDA.
Информацию об отзыве уведомлений старше 60 дней см. В архиве предупреждений об отзыве и предупреждениях безопасности.

Ресурсы для вас

• Текущее содержание с:

  31.10.2021

: список 10 лучших

Медицинский осмотр: Leigh Ann Anderson, PharmD.Последнее обновление: 12 сентября 2021 г.

Вступление | FAQs | Таблицы резистентных бактерий и варианты лечения | Недавно одобренные антибиотики

Что такое устойчивость к антибиотикам?

Устойчивость к антибиотикам — это способность бактерий противостоять смертоносной силе антибиотиков. Другими словами, антибиотик, который ранее вылечил инфекцию, больше не работает или может вообще не работать, чтобы убить бактерии. Ваша инфекция неизлечима или может даже ухудшиться.

Устойчивость к антибиотикам представляет собой неотложную угрозу для здоровья людей во всем мире, и Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) считают ее одной из основных проблем общественного здравоохранения.

Уровень устойчивости к антибиотикам продолжает расти из-за чрезмерного использования антибиотиков, а разработка новых противомикробных препаратов идет медленно. Инфекции устойчивыми к лекарствам бактериями могут привести к более длительному и более дорогостоящему стационарному лечению и повысить риск смерти от инфекции. Сообщается об опасных, устойчивых бактериях, известных как «супербактерии».

Ежегодно более 2,8 миллиона человек заболевают инфекцией, устойчивой к антибиотикам, и около 35 000 человек умирают. Ежегодные затраты на борьбу с 6 основными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью в США.С. составляют более 4,6 млрд долларов.

Устойчивость не ограничивается бактериями. Случаи высокой резистентности Candida auris , которая может приводить к тяжелым грибковым инфекциям, были описаны в 2021 году.

Часто задаваемые вопросы об устойчивости к антибиотикам включают:

Как бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам?

Бактерии становятся устойчивыми к антибиотикам, адаптируя свою структуру или функцию каким-либо образом в качестве защитного механизма. Антибиотик мог действовать эффективно до появления резистентности; однако это изменение помогает бактериям отражать убивающую активность антибиотика.

Эта адаптация может происходить несколькими способами. Бактерии банка:

• нейтрализует антибиотик до того, как он окажет «убивающий» эффект
• откачать антибиотик из клеток
• изменить место (или рецептор), где обычно действует антибиотик
• имеют общий генетический материал с другими бактериями, что также делает их устойчивыми.

Выжившие устойчивые бактерии способны размножаться, распространяться и вызывать дальнейшие инфекции в отдельном человеке, семье, сообществе или в медицинских учреждениях.В свою очередь, эти инфекции более устойчивы к еще одному приему того же или подобного антибиотика.

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) опубликовали список 18 основных лекарственно-устойчивых угроз для Соединенных Штатов. Уровни опасности сгруппированы как срочные, серьезные и вызывающие беспокойство. К серьезным угрозам для здоровья человека относятся: устойчивые к карбапенемам Acinetobacter , Clostridium difficile , Candida auris , устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae и лекарственно-устойчивые Neisseria gonorrhoeae .

Списки обычных бактерий с высокой устойчивостью к антибиотикам

Окончательный выбор схемы лечения лекарственно-устойчивыми бактериями антибиотиками всегда должен быть адаптирован для пациента в соответствии с результатами теста на чувствительность к противомикробным препаратам и опытом медицинского работника. Выбор лечения зависит от:

• тип и тяжесть инфекции
• местные модели лекарственной чувствительности
• специфические для пациента факторы, такие как возраст, функция почек и печени
• лекарственная аллергия
• предыдущие процедуры
• проблем стоимости.

1. Метициллин-устойчивый

2. Лекарственно-устойчивый

3. Ванкомицин-устойчивый

4. Множественная лекарственная устойчивость

5.

6. Устойчивость к карбапенемам

7. Множественная лекарственная устойчивость

8. Устойчивость к карбапенаму

9.Лекарственная устойчивость

10. Лекарственная устойчивость

^{* Примечание: Эти таблицы не являются исчерпывающим списком всех устойчивых бактерий и возможных методов лечения. Типы устойчивости к антибиотикам постоянно развиваются, и бактерии не всегда могут проявлять устойчивость к выбору антибиотиков у каждого пациента. Во всех случаях выбор антибиотика должен основываться на месте инфицирования и клинической картине, оцененной медицинским работником, культуре / чувствительности и других необходимых лабораторных результатах, местных моделях устойчивости / восприимчивости и характеристиках пациента.Во многих случаях может потребоваться помощь группы медицинских работников, включая специалиста по инфекционным заболеваниям.}

Почему так важна устойчивость к антибиотикам?

Чрезмерное и неправильное использование антибиотиков во всем мире ведет к глобальной проблеме устойчивости к антибиотикам в области здравоохранения. Могут возникнуть инфекции, устойчивые к антибиотикам, и в худшем случае могут не остаться антибиотики, эффективные для лечения инфекции. Эта ситуация может быть опасной для жизни при серьезной инфекции.

Одна из причин, по которой бактерии становятся устойчивыми, заключается в том, что антибиотики часто неправильно используются для лечения болезни, вызванной вирусом. Антибиотики не убивают вирусные заболевания. Примеры болезней, вызываемых вирусами, включают:

• наибольшая боль в горле (фарингит)
• кашель, простуда и насморк (ринит)
• Инфекции носовых пазух, инфекции дыхательных путей (синусит, бронхит)
• грипп (вирус гриппа)

Большинство вирусных заболеваний не требуют специальных лекарств и являются «самоограничивающимися», что означает, что собственная иммунная система пациента может бороться с болезнью.Пациент с вирусным заболеванием также может отдыхать, пить много жидкости и использовать симптоматическое лечение, например ацетаминофен или ибупрофен, для снятия лихорадки или болей в теле.

Иногда при сложных или длительных вирусных инфекциях бактерии также могут вторгаться и вызывать так называемую «вторичную инфекцию». В этих случаях практикующий врач может порекомендовать антибиотик, если он необходим.

Что могут сделать пациенты и медицинские работники, чтобы остановить распространение устойчивости к антибиотикам?

При заболевании, вызванном вирусом, например кашле, простуде или гриппе, пациенты не должны просить или требовать, чтобы их лечащий врач прописал антибиотик.Антибиотик не вылечит вирусную инфекцию, и у пациента могут возникнуть побочные эффекты от ненужных лекарств. Врач может посоветовать другие способы помочь пациентам чувствовать себя лучше, если у них вирусное заболевание.

Пациенты не должны принимать антибиотики, которые были прописаны кому-то другому, и они не должны делиться своими антибиотиками с другими. Кроме того, пациенты должны отказаться от любого антибиотика, который может остаться от предыдущей болезни, и не должны сохранять его для использования при другой инфекции.Почему?

• Возможно, это неподходящий антибиотик от инфекции.
• Может быть устаревшим и неэффективным
• Может не хватить лекарств на полный курс.
• Если новое заболевание вызвано вирусной инфекцией, антибиотик не требуется.
• Бактерии, устойчивые к антибиотикам, также могут передаваться другим людям, если инфекция не лечится правильно.

Все эти методы могут усугубить проблему устойчивости к антибиотикам.

Очень важно своевременно получать информацию о вакцинации. Некоторые вакцины могут предотвратить бактериальные заболевания, которые в противном случае могли бы потребовать применения антибиотиков. Противовирусные вакцины, такие как прививка от гриппа или вакцина COVID-19, могут помочь предотвратить первичное заболевание, которое может быть связано со вторичной бактериальной инфекцией (например, серьезная пневмония легких), которое в конечном итоге требует антибиотика и может оказаться фатальным.

Когда пациент получает рецепт на антибиотик, он может предпринять дальнейшие шаги для борьбы с резистентностью и обеспечения безопасного употребления наркотиков.Многие антибиотики могут быть дорогими. Поставщики медицинских услуг могут заказать и дать общий антибиотик, если он доступен для лечения конкретной бактериальной инфекции. Непатентованное лекарство может быть более доступным и лечить инфекцию так же хорошо, как и более дорогое фирменное лекарство. Если пациент не может позволить себе свой антибиотик, важно сообщить об этом своему врачу или фармацевту, чтобы можно было заказать альтернативное, более дешевое лекарство.

Завершение полного курса лечения антибиотиками важно для предотвращения устойчивости к антибиотикам и предотвращения рецидива инфекции.Даже если пациенты чувствуют себя лучше или даже выздоравливают в первые несколько дней лечения, им все равно следует завершить весь курс лечения антибиотиками.

Что делается для улучшения устойчивости к антибиотикам в будущем?

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Центры по контролю за заболеваниями (CDC) выступили с инициативами по борьбе с устойчивостью к антибиотикам. FDA издало правила маркировки лекарств и рекомендует разумное назначение антибиотиков поставщиками медицинских услуг.

FDA также поощряет новые исследования эффективных схем лечения антибиотиками, вакцин и диагностических тестов. Фактически, за последнее десятилетие было одобрено несколько новых инновационных антибиотиков для борьбы с серьезными инфекциями. Многие из этих новых антибиотиков одобрены FDA в рамках программы квалифицированных препаратов для лечения инфекционных заболеваний (QIDP), чтобы стимулировать разработку антибиотиков. Программа предлагает производителям стимулы, такие как ускоренная проверка и пять дополнительных лет эксклюзивного права на маркетинг.

• Recarbrio (имипенем, циластатин и релебактам) для внутривенных инъекций, одобренный в июле 2019 г .: комбинация антибактериального пенема, ингибитора почечной дегидропептидазы и ингибитора бета-лактамазы, используемая для лечения чувствительных бактерий у взрослых 18 лет и старше с осложненными инфекциями мочевыводящих путей ( cUTI), включая пиелонефрит, и осложненные внутрибрюшные инфекции (CIAI), когда альтернативные варианты лечения ограничены или отсутствуют.Релебактам — это недавно одобренный ингибитор бета-лактамаз.
• Nuzyra (омадациклин), аминометилциклиновый тетрациклиновый антибиотик, одобренный в октябре 2018 года для взрослых с внебольничной бактериальной пневмонией (CABP) и острыми инфекциями кожи и кожных структур (ABSSSI). Нузыра — это антибиотик для внутривенного и перорального введения один раз в день, который проявляет широкую активность, включая грамположительные, грамотрицательные, атипичные и лекарственно-устойчивые бактерии.
• Arikayce (ингаляционная суспензия амикацина липосом), аминогликозидный антибиотик, одобренный в сентябре 2018 г. для лечения резистентного заболевания легких, вызванного комплексом Mycobacterium avium (MAC), у ограниченного числа пациентов, которые не отвечают на традиционное лечение (рефрактерное заболевание).
• Xerava (эравациклин), тетрациклиновый антибиотик, одобренный в августе 2018 года для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций (CIAI) у пациентов 18 лет и старше. Xerava — это фторциклиновый антибиотик из класса тетрациклинов, обладающий высокой активностью против патогенов с множественной лекарственной устойчивостью. В исследованиях Xerava достигла высоких показателей излечения у пациентов с грамотрицательными патогенами, включая резистентные изоляты.
• Xepi (ozenoxacin) Cream, 1%, нефторированный хинолон для местного применения, одобренный в декабре 2017 г. для лечения импетиго, вызванного Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes у пациентов в возрасте двух месяцев и старше.В исследованиях фазы III Xepi показал отличную антибактериальную активность против S. aureus и S. pyogenes (90,8% пациентов, принимавших Xepi, по сравнению с 69,8% для плацебо), включая устойчивый к метициллину S. aureus (MRSA).
• Baxdela (делафлоксацин), фторхинолоновый антибиотик, одобренный в июне 2017 года для лечения острых бактериальных инфекций кожи и кожных структур (ABSSSI), вызванных чувствительными бактериями. Baxdela нацелен как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии, включая серьезный патоген MRSA (устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus ).
• Претоманид, пероральный антимикобактериальный препарат нитроимидазооксазина, был одобрен FDA в августе 2019 года для использования в сочетании с бедаквилином (сиртуро) и линезолидом (зивокс) для лечения взрослых с легочной широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), непереносимостью лечения или невосприимчивый туберкулез (ТБ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ трудно поддаются лечению из-за устойчивости к доступным лекарствам.

Устойчивость к антибиотикам — это эпидемия, которую каждый может помочь предотвратить: поставщики медицинских услуг, пациенты и лица, осуществляющие уход.Просвещение, разумное использование и назначение антибактериальных средств, а также стопроцентное соблюдение пациентом режима лечения являются ключевыми факторами, помогающими остановить распространение устойчивости к антибиотикам.

Для получения дополнительной информации см. : CDC: Будьте осведомлены об антибиотиках

См. Также

Источники

1. Самые большие угрозы и данные. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Отчет об угрозах дополненной реальности за 2019 год. По состоянию на 12 сентября 2021 г., https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest_threats.html
.
2. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC).Информационный бюллетень C. diff. По состоянию на 28 июля 2019 г., https://www.cdc.gov/cdiff/pdf/Cdiff-Factsheet-508.pdf
.
3. Sena A, et al. Лечение неосложненных инфекций Neisseria gonorrhoeae. Своевременно. По состоянию на 12 сентября 2021 г. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-uncomplicated-neisseria-gonorrhoeae-infections
.
4. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). О устойчивости к противомикробным препаратам. По состоянию на 12 сентября 2021 г., https://www.cdc.gov/antibiotic-use/community/about/index.HTML
5. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Туберкулез: лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза (ТБ). По состоянию на 12 сентября 2021 г. https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/drtb/mdrtb.htm
.
6. Acinetobacter в медицинских учреждениях. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). По состоянию на 12 сентября 2021 г., https://www.cdc.gov/hai/organisms/acinetobacter.html
.
7. Schluger N, et al. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у взрослых.Своевременно. По состоянию на 12 сентября 2021 г. https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-drug-resistant-pulmonary-tuberculosis-in-adults
.
8. Назначение и использование антибиотиков. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). По состоянию на 12 сентября 2021 г., https://www.cdc.gov/antibiotic-use/index.html
.
9. Лекарственно-устойчивый Candida auris. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). По состоянию на 12 сентября 2021 г., https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/candida-auris-508.pdf

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

ошибок, без наркотиков: без ESKAPE! Новости Американского общества инфекционистов | Клинические инфекционные болезни

Аннотация

Американское общество инфекционных болезней (IDSA) продолжает с озабоченностью рассматривать возможность создания новых терапевтических средств для лечения лекарственно-устойчивых инфекций, особенно тех, которые вызваны грамотрицательными патогенами.Теперь возникают инфекции, устойчивые ко всем существующим антибактериальным препаратам. Хотя IDSA обнадеживает перспективой успеха некоторых агентов, находящихся в настоящее время в доклинической разработке, существует острая, немедленная потребность в новых агентах, действующих против этих панрезистентных организмов. Нет никаких свидетельств того, что эта потребность будет удовлетворена в обозримом будущем. Кроме того, мы по-прежнему обеспокоены тем, что инфраструктура для открытия и разработки новых антибактериальных препаратов продолжает оставаться в застое, что создает риск для будущего ассортимента антибактериальных препаратов.IDSA предложила решения в своем политическом отчете за 2004 год «Плохие ошибки, никаких лекарств: по мере того, как исследования и разработки антибиотиков стагнируют, кризис общественного здравоохранения нарастает», и недавно выпустил «Призыв к действию», чтобы предоставить обновленную информацию о масштабах проблемы и предлагаемые решения. Основная цель этих периодических отчетов состоит в том, чтобы побудить сообщество и законодательные меры к установлению большего финансового паритета между разработкой противомикробных препаратов и разработкой других лекарств. Хотя недавние действия Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и 110-го Конгресса США дают проблеск надежды, остается значительная неопределенность.Сейчас, более чем когда-либо, важно создать надежную и устойчивую инфраструктуру для исследований и разработок антибактериальных препаратов — такую, которая может реагировать на текущую антибактериальную резистентность уже сейчас и предвидеть развитие резистентности. Эта задача требует, чтобы промышленность, научные круги, Национальные институты здравоохранения, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Центры по контролю и профилактике заболеваний, Министерство обороны США и новое Управление передовых биомедицинских исследований и разработок при Министерстве здравоохранения и здравоохранения Сервисы продуктивно работают вместе.В этом отчете представлена ​​обновленная информация о потенциально эффективных антибактериальных препаратах, находящихся на поздней стадии разработки, в надежде на поощрение таких совместных действий.

Фон

Инфекции, вызванные устойчивыми к антибиотикам бактериями, по-прежнему вызывают проблемы у врачей в 2008 году. Мы сталкиваемся с растущей резистентностью среди грамположительных и грамотрицательных патогенов, вызывающих инфекцию в больнице и в обществе [1–3]. Райс [2] недавно сообщил о них как о возбудителях «ESKAPE» Enterococcus faecium , Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter , чтобы подчеркнуть, что в настоящее время они вызывают большинство госпитальных инфекций в США. и эффективно «избегают» воздействия антибактериальных препаратов.Данные Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) показывают быстро растущие уровни инфицирования из-за резистентного к метициллину S. aureus (MRSA), резистентного к ванкомицину E. faecium (VRE) и резистентного к фторхинолону P . aeruginosa [4]. В настоящее время в больницах США от инфекции MRSA умирает больше людей, чем от ВИЧ / СПИДа и туберкулеза вместе взятых [5, 6]. Кроме того, сейчас возникают устойчивые к панантибиотикам инфекции. Несколько высокоустойчивых грамотрицательных патогенов, а именно видов Acinetobacter, , множественная лекарственная устойчивость (MDR) P.aeruginosa и устойчивых к карбапенемам видов Klebsiella и Escherichia coli — появляются как важные патогены как в Соединенных Штатах, так и в других частях мира. Наши терапевтические возможности для этих патогенов настолько ограничены, что клиницисты вынуждены использовать старые, ранее выброшенные препараты, такие как колистин, которые связаны со значительной токсичностью и для которых отсутствуют надежные данные для выбора режима дозирования или продолжительности. терапии [4, 7–10].Растущее число пожилых пациентов и пациентов, перенесших операции, трансплантацию и химиотерапию, а также резкое увеличение популяции в отделениях интенсивной терапии новорожденных приведут к еще большему количеству лиц с ослабленным иммунитетом, подверженных риску этих инфекций [11].

За последние несколько лет Общество инфекционных болезней Америки (IDSA) работало с Конгрессом США, Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), Национальными институтами здравоохранения, CDC и другими группами заинтересованных сторон, чтобы привлечь внимание к этой проблеме.Совсем недавно IDSA выпустила «Призыв к действию для медицинского сообщества» в надежде повысить осведомленность [3].

Несмотря на продолжающиеся усилия и некоторые успехи, только 1 новый антибактериальный препарат — дорипенем — был одобрен со времени нашего предыдущего отчета (рис. 1), а количество новых антибактериальных препаратов, одобренных для продажи в США, продолжает сокращаться [12]. Этот отчет обновляет отчет 2006 г. [12].

Рисунок 1

Новые антибактериальные препараты, одобренные в США, 1983–2007 гг., На 5-летний период [2, 3].

Рисунок 1

Новые антибактериальные препараты, одобренные в США, 1983–2007 гг., На 5-летний период [2, 3].

Методы

Источники были проанализированы для выявления кандидатов антибактериальных препаратов, находящихся в стадии разработки, а именно:

1. Отчет фармацевтических исследований и производителей Америки (PhRMA) 2007 г. «Лекарства для лечения инфекционных заболеваний в разработке» [13]

2. Выдержки из Международная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии 2006 и 2007 годов, на которых проводился поиск исследуемых противомикробных препаратов

3.Интервью, проведенные Целевой группой IDSA по доступности противомикробных препаратов (AATF) руководителей 13 крупных фармацевтических и 6 крупнейших биотехнологических компаний, определенных Spellberg et al. [14]; Также осуществлялся доступ к веб-сайтам этих компаний и просматривались данные о разрабатываемых лекарствах.

4. Доступ к веб-сайту ClinicalTrials.gov и поиск по нему проводился по состоянию, с заголовком болезни «бактериальные инфекции». Идентифицированные соединения были подтверждены при посещении веб-сайта компании-новатора.Из-за большого количества отказов соединений, которые не прошли успешно исследования фазы 1, обсуждаются только соединения на этапах 2 или 3 разработки.

5. В базе данных PubMed был проведен поиск соответствующей литературы, опубликованной с сентября 2005 г. по декабрь 2007 г., с использованием поисковых терминов «разработка противомикробных препаратов», «исследуемые противомикробные препараты» и «новые противомикробные препараты».

Как и в нашем предыдущем отчете, мы сосредотачиваемся на новых антибактериальных препаратах для перорального или внутривенного введения, которые находятся на стадии 2 или 3 разработки, поскольку эти агенты с большей вероятностью попадут в клинику и связаны со значительными инвестициями со стороны фармацевтических спонсоров.Исключены неабсорбируемые противомикробные препараты, вводимые через желудочно-кишечный тракт, а также новые показания или составы одобренных лекарственных средств.

Результаты

Таблица 1 включает 16 противомикробных соединений на поздних стадиях клинической разработки (фаза 2 и позже). Из них 8 обладают активностью против грамположительных организмов (далее «антиграмположительные препараты»). Телаванцин имеет двойной механизм и влияет как на клеточную стенку, так и на клеточную мембрану. Второй антиграмположительный препарат, TD-1792, появился недавно после нашего отчета за 2006 год.TD-1792 — поливалентный цефалоспорин, который сочетает в себе активность гликопептида и β-лактама в одной молекуле [15]. Согласно опубликованному производителем пресс-релизу, исследование TD-1792 фазы 2 показало эффективность, сравнимую с эффективностью ванкомицина при осложненной инфекции кожи и кожных структур (cSSSI), вызванной грамположительными бактериями [16]. Однако эти данные еще не были опубликованы в рецензируемом контексте.

Таблица 1

Антибактериальные соединения, проходящие клиническую разработку в фазе 2 или более поздних исследований.

Таблица 1

Антибактериальные соединения, проходящие клиническую разработку в фазе 2 или более поздних исследований.

Три антиграмположительных препарата — цефтобипрол, телаванцин и далбаванцин — находятся на продолжающемся нормативном контроле после выдачи одобряемых писем FDA для показаний cSSSI; все 3, как сообщается, достигли заранее определенных конечных точек в основных исследованиях фазы 3 [17-19]. Дальбаванцин был признан разрешенным в сентябре 2005 г. и снова в декабре 2007 г. Цефтобипрол был признан разрешенным 19 марта 2008 г. при условии завершения инспекций на месте исследования, оценки клинических и микробиологических данных, предоставленных спонсором в FDA, но еще не проверенных, и дальнейшая характеристика пациентов с диабетом и инфекциями стопы [20].В пресс-релизе Theravance отмечалось, что FDA обеспокоено «проблемами мониторинга исследования на одном объекте» и запланировало дальнейшие проверки [21]. Заседание общественного консультативного комитета FDA по рассмотрению применения телаванцина, оритаванцина и иклаприма состоялось 18–20 ноября 2008 г. [22].

Последние два антиграмположительных препарата имеют пероральный состав: (1) иклаприм с механизмом действия, аналогичным триметоприму, и (2) RX-1741, оксазолидинон второго поколения. Однако, согласно нашему интервью с руководителем Arpida, производителя iclaprim, разработка перорального препарата значительно отстает от разработки препарата для внутривенного введения.

Восемь соединений обладают активностью как против грамположительных, так и грамотрицательных организмов. Пять из этих соединений являются новыми в списке. Следует отметить, что еще 5 были обнаружены японскими компаниями-новаторами.

Дорипенем представляет собой карбапенем с большей эффективностью in vitro, чем меропенем, в отношении P. aeruginosa ; Активность дорипенема в отношении β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) — продуцирующих грамотрицательные микроорганизмы аналогична активности меропенема. FDA недавно одобрило дорипенем для лечения осложненной внутрибрюшной инфекции и осложненной инфекции мочевыводящих путей [23].Основные исследования включали пациентов с инфекцией P. aeruginosa [24]. Результаты 2 исследований внутрибольничной пневмонии (HAP), включая вентилятор-ассоциированную пневмонию (VAP), продемонстрировали не меньшую эффективность дорипенема по сравнению с имипенемом и пиперациллин-тазобактамом соответственно. Показание HAP-VAP недавно было рассмотрено на заседании Консультативного комитета FDA по противоинфекционным лекарственным средствам, где было раздельное голосование, в результате которого было принято одно решение [25, 26].

Томопенем [27] представляет собой карбапенем с активностью in vitro против P.aeruginosa (МИК> 90, 4 мкг / мл), но с меньшей активностью в отношении штаммов, устойчивых к имипенему (МИК> 90, 16 мкг / мл) [28]. Томопенем перешел ко второй фазе разработки для лечения cSSSI и HAP (Б. Даннеманн, личное общение с G.H.T.), но его последующий выпуск компанией Roche японскому новатору ставит под сомнение его статус разработки в США [27].

Внутривенный и пероральный аминометилциклин PTK-0796 разрабатывается Paratek Pharmaceuticals [29]. Как и тигециклин, спектр PTK-0796 включает MRSA, VRE и некоторые устойчивые грамотрицательные патогены, в том числе A.baumannii (МИК> 90, 8 мкг / мл) [30, 31]. Фаза 2 исследования PTK-0796 по сравнению с линезолидом для лечения cSSSI была недавно завершена [29]. Надеюсь, эти данные дадут представление о потенциальной полезности этого препарата при лечении инфекций, вызванных резистентными бактериями, особенно грамотрицательными патогенами.

Несколько других соединений, находящихся на ранних стадиях разработки, могут удовлетворить неудовлетворенную потребность в противомикробных препаратах, которые активны против устойчивых грамотрицательных патогенов. ME 1036, карбапенем для внутривенного введения в фазе 1 разработки, демонстрирует эффективность in vitro против резистентных грамположительных организмов, включая MRSA и VRE, и E.coli и K. pneumoniae , но не проявляет активности против P. aeruginosa [32–34]. PZ-601, карбапенем для внутривенного введения, производимый Protez, демонстрирует эффективность против широкого спектра грамположительных (включая MRSA) и грамотрицательных патогенов, кроме P. aeruginosa и A. baumannii [35, 36]. Недавно Novartis объявила о планах приобрести Protez, и в мае 2008 г. началось исследование фазы 2 cSSSI [37]. Сулопенем, пенем для внутривенного и перорального введения, разрабатываемый компанией Pfizer, представляет собой антибактериальное средство широкого спектра действия с активностью против грамотрицательных патогенов, в том числе энтеробактерий, продуцирующих БЛРС, грамположительных патогенов и анаэробов; Первоначально он был разработан в Японии.

BAL 30376 — это новая комбинация ингибиторов β-лактам-β-лактамаз, разработанная Basilea [38, 39]. Это трехкомпонентное соединение включает сидерофорный монобактам, устойчивый к β-лактамазам класса B, мостиковый монобактам, который ингибирует β-лактамазы класса C, и ингибитор β-лактамаз клавуланат, который ингибирует β-лактамазы класса A. Исследования in vitro демонстрируют активность BAL 3076 против широкого спектра грамотрицательных патогенов, в том числе видов Acinetobacter , неферментирующих бацилл (e.g., P. aeruginosa и S. maltophilia ) и Enterobacteriaceae с известными β-лактамазами. Этот антибактериальный препарат потенциально обеспечивает монотерапию серьезными внутрибольничными грамотрицательными инфекциями [38–40].

Другой ингибитор металло-β-лактамаз ранней стадии, ME1071 (CP3242), который разрабатывается Meiji Seika Kaisha, продемонстрировал клинически значимую активность in vitro и in vivo против A. baumannii (и P. aeruginosa ). ) [41–43].

Ни один из этих агентов не отвечает растущим потребностям, вызванным появлением карбапенемаз.Мы не обнаружили антибактериальных препаратов с чистым грамотрицательным спектром, которые достигли фазы 2 разработки.

В таблице 2 представлены обновленные данные об антистафилококковых вакцинах и иммуноглобулинах. К сожалению, разработка большинства из них была прекращена, а результаты клинических исследований остальных немногих еще не опубликованы. Несмотря на энтузиазм по поводу этих вмешательств на основе токсинов или вирулентности, проблемы с производством, дизайном исследований и отбором пациентов препятствовали развитию, что оставляет неопределенность в будущем таких стратегий [44–47].

Таблица 2

Антистафилококковые вакцины и иммуноглобулины, клинические разработки которых проходят в фазе 2 или более поздних исследований.

Таблица 2

Антистафилококковые вакцины и иммуноглобулины, клинические разработки которых проходят в фазе 2 или более поздних исследований.

Результаты наших интервью с лидерами антиинфекционных разработок в компаниях Abbott, AstraZeneca, Bayer, GlaxoSmithKline, Lilly, Merck, Novartis, Ortho McNeil / Johnson & Johnson, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Schering Plough и Wyeth разочаровали. .Из этих 13 фармацевтических лидеров только 3 новых соединения находятся на продвинутой стадии клинической разработки: цефтобипрол и далбаванцин (на рассмотрении регулирующих органов) и PTK-0796. Небольшое количество антибактериальных препаратов в фазе 2 или 3 этих крупных компаний, которые когда-то были международными лидерами в открытии и разработке противоинфекционных препаратов, отражает сокращение инвестиций компаний в эту терапевтическую область [3].

Отчет PhRMA 2007 года включает 388 лекарственных средств и вакцин против инфекционных заболеваний и 83 антибактериальных препарата, находящихся в разработке [13].Тщательный анализ этих данных показывает, что большинство из них являются доклиническими соединениями и соединениями фазы 1. Также включены местные и невсасывающиеся противомикробные препараты, которые мы здесь не рассматриваем, и несколько соединений, разработка которых была прекращена. Наконец, отчет PhRMA не фокусируется на новых молекулярных образованиях, и многие из перечисленных препаратов являются ранее одобренными агентами, которые изучаются по новым показаниям.

Потребности в разработке противомикробных препаратов

AATF IDSA определила следующие потребности в разработке особо проблемных патогенов ESKAPE [2].

E:

Энтерококковые инфекции, постоянно определяемые как третья по частоте причина внутрибольничных инфекций кровотока (BSI) в США, остаются серьезной проблемой [48, 49]. Устойчивость к ванкомицину также продолжает расти, причем показатель составляет около 60% среди изолятов E. faecium [48]. Несмотря на рост заболеваемости, имеется нехватка значимых данных, касающихся эффективности наших новых препаратов, таких как линезолид, даптомицин и тигециклин, в терапии этих инфекций, и переносимость остается проблематичной [50–52].

S:

Несмотря на добавление нескольких новых агентов для лечения инфекции MRSA, клиницисты обычно сталкиваются с проблемами лечения пациентов с инвазивным заболеванием. Хотя критерии лечения инфекции кожи и кожных структур, вызванной ассоциированным с сообществом MRSA, развиваются [53], существует большая потребность в пероральных препаратах для постепенной терапии для группы пациентов, которым требуется начальная парентеральная терапия.Из-за выраженной активности токсина при этих инфекциях также может быть желательным ингибирование синтеза белка [54, 55]. Совершенно очевидно, что для MRSA необходимы новые классы, потому что существующие классы лекарств проявляют ограничивающую лечение токсичность и возникающую резистентность [56–58]. Немедикаментозные методы лечения, включая вакцины и антитела, особенно привлекательны, поскольку они могут позволить проводить целевую профилактическую или дополнительную терапию для групп особого риска, таких как диализные пациенты или хирургические пациенты с высоким риском (например,г., кардиохирургия). К сожалению, до настоящего времени исследования не продемонстрировали эффективность этих агентов.

K: продуцирующая ESBL

Инфекция, вызванная возбудителями ESBL видов E. coli и Klebsiella , продолжает расти по частоте и серьезности. Количество ферментов и организмов, проявляющих перекрестную резистентность к другим классам противомикробных препаратов, растет, что делает выбор терапии еще более сложной задачей [4, 11, 27, 59, 60].

Воздействие этих инфекций первоначально было трудно определить. Однако недавнее одноцентровое исследование показало, что BSI из-за организма, продуцирующего ESBL, является независимым предиктором смертности, увеличения продолжительности пребывания в больнице, задержки начала соответствующей противомикробной терапии и увеличения затрат на госпитализацию. В метаанализе 16 исследований, опубликованных за 1996–2003 гг., BSI, продуцирующая БЛРС, была значительно связана с отсроченным началом эффективной терапии и повышением общей смертности [61, 62].

Несмотря на эту растущую серьезную проблему, молекулы на поздних стадиях развития, а также недавно одобренный дорипенем представляют собой лишь постепенный прогресс по сравнению с существующими карбапенемами [63].

Подробнее K:

Устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae все чаще признаются причиной спорадических и вспышек инфекций в США и Европе [64–69].Кодируемые плазмидой карбапенемазы были первоначально описаны у K. pneumoniae , а затем были распознаны у E. coli и других Enterobacteriaceae [64, 70]. Эти организмы вызывают тяжелые инфекции среди жителей учреждений длительного ухода, и их нелегко обнаружить в лаборатории клинической микробиологии [71]. Об оптимальной антимикробной терапии известно немного, и лишь немногие препараты демонстрируют активность. Тигециклин и полимиксины, включая колистин, применялись в отдельных случаях с переменным успехом [9].Для прекращения этих вспышек необходимы агрессивные методы инфекционного контроля, и в настоящее время антибактериальные препараты для лечения этих устойчивых патогенов не разрабатываются [66, 72].

A:

Распространенность инфекции, вызванной видами Acinetobacter , продолжает расти во всем мире [73, 74]. Недавние исследования пациентов в отделении интенсивной терапии, у которых был BSI и ожоговая инфекция из-за устойчивых к карбапенемам видов Acinetobacter , демонстрируют повышенную смертность (общая смертность, 26–68%), а также повышенную заболеваемость и продолжительность пребывания в больнице. отделение интенсивной терапии [75].

Тигециклин проявляет активность in vitro против грамположительных и грамотрицательных организмов, включая изоляты MRSA и Acinetobacter . Хотя сообщалось об успешном лечении инфекции A. baumannii , сообщения о прорывных инфекциях вызвали некоторую осторожность в отношении использования этого нового агента для лечения инфекции, вызванной этим патогеном [74, 76–79].

Тигециклин получил одобрение FDA в 2005 году для лечения cSSSI и осложненных внутрибрюшных инфекций.Хотя исследования внебольничной пневмонии достигли основных конечных результатов, исследование HAP / VAP было безуспешным, что оставило неясной роль тигециклина в лечении HAP / VAP [27, 80].

К сожалению, как и в 2006 году, мы не можем идентифицировать соединения-кандидаты на поздней стадии разработки для лечения инфекции MDR Acinetobacter ; этот патоген является символом несоответствия между неудовлетворенными медицинскими потребностями и текущими исследованиями и разработками антимикробных препаратов [75].

П.:

Уровень инфицирования устойчивым P. aeruginosa продолжает расти в Соединенных Штатах и ​​во всем мире, равно как и устойчивость к хинолонам и карбапенемам. Устойчивость к аминогликозидам становится серьезной проблемой [4, 81, 82]. Недавние отчеты также подтверждают устойчивость к полимиксинам. В группу риска входят пациенты, находящиеся в отделениях интенсивной терапии, особенно если они зависят от аппарата искусственной вентиляции легких, а также лица с муковисцидозом [1, 27, 60].На сегодняшний день ни одно лекарство, находящееся в клинической разработке, не решает проблему устойчивости к карбапенемам или МЛУ, а также не предлагает менее токсичную альтернативу полимиксинам.

E:

Enterobacter видов вызывают все большее число инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и становятся все более устойчивыми к нескольким антибактериальным препаратам [83, 84]. Инфекция, вызванная видами Enterobacter , особенно BSI, связана со значительной заболеваемостью и смертностью [85].Как и в случае с другими представителями Enterobacteriaceae, резистентность возникает через БЛРС и карбапенемазы (включая β-лактамазы, гидролизующие карбапенемазу K. pneumoniae, ) и индуцибельные хромосомные цефалоспориназы [83, 86]. Помимо колистина и, возможно, тигециклина, против этих резистентных организмов действуют лишь немногие антибактериальные препараты, и мы не обнаружили лекарств для этих патогенов на поздних стадиях развития [87, 88].

Обсуждение

Количество антибактериальных препаратов в фазе 2 или 3 клинической разработки остается неутешительным, а отсутствие средств, предназначенных для лечения инфекции, вызванной устойчивыми грамотрицательными бациллами, подвергает пациентов с этими инфекциями опасности.В настоящее время не существует системно вводимых противомикробных препаратов в стадии продвинутой разработки, которые обладают активностью либо против чисто грамотрицательного спектра, либо против бактерий, уже устойчивых ко всем доступным в настоящее время антибактериальным препаратам.

Установление истинного количества соединений в разработке остается сложной задачей. Хотя PhRMA сообщил об испытании 388 лекарств и вакцин, 83 из которых являются антибактериальными, мы обнаружили значительно меньше 83 новых молекулярных единиц, находящихся на продвинутой стадии клинической разработки.Поскольку до отчетов IDSA в 2004 и 2006 гг. [12, 14] не проводилось всестороннего исследования разработки антибиотиков, мы не можем определить, были ли 388 лекарственных препаратов и вакцин, разрабатываемых PhRMA, или даже новые системные антибактериальные препараты, перечисленные в настоящем отчет — отражает увеличение или уменьшение объемов разработки за последние несколько лет. Несомненно то, что количество новых антибактериальных средств, которые проходят полный процесс разработки и в конечном итоге получают одобрение FDA, резко сократилось за последние 25 лет.Действительно, мы обнаружили снижение на 75% системных антибактериальных препаратов, одобренных FDA с 1983 по 2007 год, с доказательствами продолжающегося сокращения разрешений даже в течение последнего 5-летнего периода (2003–2007) [3]. Эти данные не предполагают значительного увеличения антибактериальных разработок в последнее время. Недавние сообщения об уменьшении исследовательских усилий крупных фармацевтических компаний и уменьшении количества антибактериальных исследований, в первую очередь клинических испытаний «ранней фазы», ​​еще раз подчеркивают снижение внимания отрасли к исследованиям и разработкам антибактериальных препаратов [89, 90].Только 5 крупных фармацевтических компаний — GlaxoSmithKline, Novartis, AstraZeneca, Merck и Pfizer — все еще имеют активные программы по обнаружению антибактериальных препаратов, а количество антибактериальных испытаний, зарегистрированных на ClinicalTrials.gov, уменьшилось в период с 2005 по 2007 год [89, 90].

Мы наблюдаем небольшие признаки успеха. Одобрение дорипенема обнадеживает; его повышенная активность in vitro против P. aeruginosa может привести к клиническим преимуществам. Положительные результаты в исследованиях фазы 3 для телаванцина, цефтобипрола (хотя и не для подгруппы VAP в исследованиях HAP) и цетромицина обнадеживают, хотя задержки с нормативными требованиями вызывают беспокойство.Некоторые соединения, находящиеся на ранней стадии разработки, кажутся многообещающими, но клинические исследования фазы 2 еще не начались. Мы обнаружили доказательства потенциально повышенного интереса крупных фармацевтических компаний в недавних объявлениях о сотрудничестве между Mpex Pharmaceuticals и GlaxoSmithKline, Novexel и Forest Laboratories, а также Protez и Novartis [37, 91, 92]. Эти отношения отражают некоторые признаки возобновления инвестиционного интереса, который необходимо очень осторожно поддерживать, если мы надеемся увидеть продуктивный трубопровод.Заглядывая в будущее в следующие 5–10 лет, возможно, что количество одобренных антибактериальных препаратов достигнет уровня, аналогичного уровню последних 5 лет (т.е. ~ 1 лекарство в год).

Важно подчеркнуть, что сосредоточение внимания только на количестве одобренных антибактериальных средств не обязательно «расскажет всю историю» об общем клиническом воздействии новых лекарств. Новые противомикробные препараты должны обеспечить явный прогресс в лечении инфекции по сравнению с уже доступными методами лечения. Как и в нашем предыдущем отчете, количество действительно новых соединений с новым механизмом действия остается небольшим.Большинство антибактериальных препаратов, которые в настоящее время находятся на поздних стадиях разработки, не предвещают значительного прогресса в нашей способности лечить инфекцию, вызванную устойчивыми патогенами, и общее количество соединений, разрабатываемых для лечения грамотрицательной инфекции, невелико. Заслуживает внимания тот факт, что большая часть усилий по открытию проводится в Японии [27]. IDSA обеспокоен отсутствием активной международной инфраструктуры для открытия лекарств и связанными с этим последствиями — в частности, сокращением инфраструктуры открытия антибактериальных препаратов в США и Европе.

Предлагаемая стратегия и решения IDSA

Цель IDSA — дать возможность промышленности — в сотрудничестве с академическими кругами, Национальными институтами здравоохранения, FDA, CDC, Министерством обороны и новым Управлением передовых биомедицинских исследований и разработок при Министерстве здравоохранения и социальных служб — создать устойчивую инфраструктуру исследований и разработок, которая может как реагировать на текущую устойчивость к противомикробным препаратам, так и предвосхищать развитие устойчивости.Эти усилия требуют внимания к специфике микробной патогенности и микробной эпидемиологии болезней человека и должны сопровождаться соответствующим признанием сроков разработки лекарств и контрольных этапов, а также соответствующими законодательными стимулами.

Чтобы добиться успеха, ключевые заинтересованные стороны должны будут принять долгосрочную перспективу и поддерживать постоянные консультации с экспертами по инфекционным заболеваниям с целью создания устойчивых программ исследований и разработок для удовлетворения потребностей общественного здравоохранения.Необходимы новые внутривенные и пероральные препараты для лечения как госпитализированных, так и местных пациентов, в отличие от препаратов «я тоже», которые обеспечивают минимальное улучшение по сравнению с существующими методами лечения. Приоритет следует отдавать противомикробным препаратам, которые могут лечить серьезные инфекции, устойчивые к действующим антибактериальным средствам.

Решение требует постоянных и растущих инвестиций со стороны фармацевтических спонсоров, как «крупных фармацевтических компаний», так и инновационных, но обычно небольших биотехнологических компаний; это потребует смягчения существующих сдерживающих факторов, а также создания новых стимулов, чтобы сделать разработку антибактериальных средств жизнеспособным вариантом для этих компаний.Интервью AATF с руководителями компаний выявили необходимость таких стимулов. Создание целевых новых стимулов позволит командам разработчиков в крупных компаниях более справедливо конкурировать с программами из других терапевтических областей, которые разрабатывают лекарства для лечения хронических состояний (например, гиперхолестеринемии) за ограниченные ресурсы для исследований и разработок. Для биотехнологических компаний такие стимулы сделают антибактериальные разработки жизнеспособным вариантом для венчурных капиталистов и других инвесторов.

Нормативные проблемы, рекомендации и прогресс. За последние несколько лет дебаты регулирующих органов о разработке и одобрении новых противомикробных препаратов были сосредоточены на дизайне исследования не меньшей эффективности, особенно на подходящем размере границы не меньшей эффективности для данного показания. Лидеры отрасли, с которыми мы беседовали, выразили озабоченность по поводу больших размеров выборки, ведущих к непомерно затратным исследованиям, предполагаемым потребностям в проведении плацебо-контролируемых испытаний при заболеваниях, для которых антибактериальные препараты являются частью руководств по лечению (и для которых комитеты по этике не разрешают использование плацебо). и неспособность определить приемлемые показатели результатов.Представители как крупных фармацевтических, так и небольших биотехнологических компаний также сообщили о трудностях, вызванных тем, что FDA, казалось, «изменило правила» после предоставления рекомендаций по программам развития.

Остается очевидная потребность в конкретных нормативных руководствах. Каждый представитель компании, опрошенный членами AATF, назвал «нормативную неопределенность» или отсутствие четких нормативных указаний основным препятствием для разработки противоинфекционных препаратов. Мы надеемся, что долгожданным достижением, которое устранит некоторую неопределенность, является проект руководства FDA, в котором рассматривается вопрос о том, как можно обновить критерии интерпретации тестирования чувствительности, представленные на вкладышах (маркировке) продуктов, чтобы отразить изменения в эпидемиологии бактериальной устойчивости [93].Кроме того, в январе 2008 г. FDA и IDSA совместно организовали семинар, посвященный разработке исследований внебольничной пневмонии [94]. Эта встреча предоставила площадку для всестороннего научного обсуждения многих возникающих вопросов в дизайне испытаний новых методов лечения внебольничной пневмонии; материалы были опубликованы в недавнем приложении Clinical Infectious Diseases по лечению внебольничной пневмонии [95, 96]. IDSA надеется, что это был первый из многих подобных обменов и что эти взаимодействия и принятые в результате решения приведут к ясности как в отношении дизайна испытаний, так и общих требований программы для разработки новых противомикробных препаратов.

Соответствующие стимулы. За последние 5 лет IDSA поддержала федеральные меры по стимулированию разработки новых антибиотиков. IDSA продолжает работать с федеральными политиками и членами Конгресса, чтобы способствовать устранению сдерживающих факторов и поощрять ответственные стимулы. Наибольшая потребность в стимулах для создания устойчивой инфраструктуры исследований и разработок, способной как реагировать на текущую устойчивость к противомикробным препаратам, так и прогнозировать развитие устойчивости.Также необходимо законодательство, которое укрепит общий подход США к устойчивости к противомикробным препаратам — «крупный разрастающийся кризис общественного здравоохранения» [89, с. 357].

Мы видели небольшие признаки успеха в партнерстве и в недавних действиях Конгресса. Например, в 2007 году Wellcome Trust предоставил GlaxoSmithKline 4 миллиона фунтов стерлингов (~ 7,4 миллиона долларов США) на ускорение разработки препаратов для лечения инфекции, вызванной грамотрицательными патогенами. Это государственно-частное партнерство демонстрирует творческие средства стимулирования разработки антибактериальных препаратов [97].

Более того, в сентябре 2008 года Конгресс принял закон, поддерживаемый IDSA, который предоставит трехлетний период эксклюзивности на рынке для утверждения нового показания для уже утвержденного «старого» антибактериального препарата и пятилетний период эксклюзивности на рынке для утверждения ранее не одобренный «старый» антибактериальный препарат. Такая эксклюзивность уже доступна для других терапевтических категорий. Это положение создаст паритет для антибиотиков. (Содержащийся в S. 3560 Закон о дополнительном финансировании программы QI был принят Сенатом США 25 сентября 2008 г. и принят Палатой представителей США 27 сентября 2008 г.Он был представлен президенту 29 сентября 2008 г.) Другие находящиеся на рассмотрении законодательные акты, S. 2351 / H.R. 4200, в случае его принятия, предоставит 50% налоговых льгот на исследования и разработки разработчикам новых продуктов для лечения инфекционных заболеваний. Введение этого стимула должно быть полезным для более крупных прибыльных компаний. Чтобы сделать этот стимул актуальным для начинающих биотехнологических компаний, его необходимо изменить, чтобы налоговый кредит можно было погасить в будущем, когда будет получена прибыль; в качестве альтернативы кредит должен быть продаваемым.

Дополнительные законодательные стимулы, специально нацеленные на приоритетные антибактериальные методы лечения (например, награды, гранты и более длительные сроки эксклюзивности на рынке) и другие полезные инструменты (диагностика, вакцины), должны быть рассмотрены и приняты [3]. Другие важные законодательные меры, находящиеся в настоящее время на рассмотрении Конгресса, включают Закон о стратегиях борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам (STAAR) (S. 2313 – HR 3697), который предназначен для усиления федерального надзора, профилактики, контроля и исследований устойчивости к противомикробным препаратам, а также Закон об антибиотиках для лечения (S.549 – H.R. 962), который предназначен для постепенного отказа от использования антибактериальных средств, имеющих решающее клиническое значение в медицине для людей, для нетерапевтического (то есть для стимуляции роста) использования у животных. IDSA и многие другие медицинские организации и организации общественного здравоохранения одобрили эти законопроекты. По иронии судьбы, хотя сокращение ненадлежащего использования антибактериальных препаратов (например, рационального использования антибиотиков), вероятно, уменьшит проблему резистентности, сокращение использования антибактериальных средств также, по логике, приведет к снижению интереса фармацевтических компаний к разработке новых лекарств.

Выводы

Как и в нашем предыдущем отчете, конвейер клинических разработок антибактериальных препаратов на поздних стадиях остается неприемлемо скудным. Хотя некоторые важные молекулы находятся на поздней стадии разработки для лечения инфекции, вызванной проблемными патогенами, такими как MRSA, для лечения других патогенов ESKAPE было разработано несколько новых молекул. Важно отметить, что ни одно лекарство от инфекции, вызываемой грамотрицательными микобактериями МЛУ, таких как A.baumannii и P. aeruginosa , и ни один из них не представляет собой большего, чем постепенный прогресс по сравнению с доступными в настоящее время методами лечения.

IDSA поддерживает усиление существующих подходов к борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, чтобы защитить эффективность имеющихся в настоящее время лекарств. Мы должны максимизировать методы борьбы с инфекциями в больницах, чтобы ограничить распространение сопротивления. И, что наиболее важно, Соединенные Штаты должны сделать развитие устойчивой инфраструктуры исследований и разработок антибактериальных препаратов национальным приоритетом.Только это обеспечит постоянный приток новых антибактериальных средств для удовлетворения потребностей как наших пациентов, так и их детей.

Благодарности

Выражаем признательность нашим коллегам, которые предоставили информацию и понимание. Лидеры антиинфекционных разработок в Abbott, Arpida, AstraZeneca, Bayer, Cerexa, Cubist, GlaxoSmithKline, Lilly, Merck, Mpex, Novartis, Ortho McNeil / Johnson & Johnson, Pfizer, Rib-X, Roche, Sanofi Aventis, Schering Plough, Targanta, Theravance, Trius Therapeutics и Wyeth, а также руководители FDA, Национальных институтов здравоохранения и CDC любезно предоставили свое время для интервью и предоставили своевременные обновления, которые способствовали нашей способности предоставлять своевременный отчет о антимикробный трубопровод.Мы в долгу перед Робертом Дж. Гидосом, директором по государственной политике и связям с государственными органами, за его постоянную поддержку AATF IDSA.

Возможный конфликт интересов. H.W.B. является советником или консультантом компаний Astellas, Basilea, Cubist, Johnson & Johnson, Merck, Pfizer, Targanta и Theravance, а также владеет акциями Pfizer и Cubist. G.H.T. служит или недавно был консультантом компаний Actelion, Bausch and Lomb, Calixa, Cerexa, Cubist, Ipsat, Nabriva, PTC, Rib-X, Shire, Targanta, Tetraphase, Theravance, ViroPharma и Wyeth.Работодатель JSB получил исследовательские гранты от AstraZeneca, Cubist, Johnson & Johnson и Wyeth и компенсацию за роль JSB в консультировании компаний AstraZeneca, Cubist, Johnson & Johnson, Wyeth, Forest / Cerexa, Pfizer, Schering Plough и Trius. . J.E.E. входит в состав научных консультативных советов компаний Pfizer, Merck и Gilead; участвовал в образовательных программах по грибковым инфекциям, финансируемых Pfizer, Merck и Astellas; получил поддержку исследовательских лабораторий от компаний Pfizer, Merck и Gilead; и участвовал в исследовательской программе Bristol-Myers Squibb Freedom to Discovery.Д.Г. является советником или консультантом компаний Pfizer, Advanced Life Sciences, Pacific Bioscience, Schering-Plough, Roche, Wyeth и Pfizer, а также входит в бюро докладчиков компании Merck. L.B.R. работает консультантом в Advanced Life Sciences, Cadence Novexel Paratek, Pfizer, Johnson & Johnson и Wyeth; входит в консультативный совет Theradoc; и находится в бюро ораторов для Арпиды и Тарганты. W.M.S. входит в консультативный совет Pfizer, Cubist и GlaxoSmithKline. Б.С. получил исследовательскую поддержку от компаний Astellas, Gilead, Enzon, Novartis, Merck и Pfizer; входит в научно-консультативный совет Merck; консультировал Арпиду, Базилию и Церексу; и владеет акциями NovaDigm Therapeutics.J.G.B. входит в консультативные советы по ВИЧ компаний Bristol-Myers Squibb, Abbott Laboratories и GlaxoSmithKline.

Список литературы

Клиническое и экономическое влияние распространенных грамотрицательных бацилл с множественной лекарственной устойчивостью

Противомикробные агенты Chemother

2009

52

813

21

Федеральное финансирование исследования устойчивости к противомикробным препаратам внутрибольничных патогенов: нет ESKAPE

J Infect Dis

2009

197

1079

81

Эпидемия устойчивых к антибиотикам инфекций: призыв к действию для медицинского сообщества от Американского общества инфекционистов

Clin Infect Dis

2009

46

155

64

Отчет национальной системы надзора за внутрибольничными инфекциями, сводка данных с января 1992 года по июнь 2004 года, выпущенный в октябре 2004 года

Am J Infect Control

2004

32

470

85

Изменения в эпидемиологии метициллин-резистентных Staphylococcus aureus в отделениях интенсивной терапии в больницах США, 1992–2003 гг.

Clin Infect Dis

2006

42

389

91

Эпидемиология метициллин-резистентных Staphylococcus aureus

Clin Infect Dis

2009

46

Дополнение 5

344

9

Грамотрицательные бактерии, устойчивые к лекарствам: начало постантибиотической эры?

Int J Antimicrob Agents

2007

29

630

6

Появление устойчивых к карбапенемам видов Klebsiella , обладающих классом А, гидролизующим карбапенем KPC-2 и устойчивыми к ингибиторам TEM-30 β-лактамаз в Нью-Йорке

Clin Infect Dis

2004

39

55

60

Карбапенем-устойчивый Escherichia coli , несущий Klebsiella pneumoniae β-лактамазы карбапенемазы, связанные с учреждениями длительного ухода

Clin Infect Dis

2009

46

e127

30

Колистин: возрождение полимиксинов для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

Clin Infect Dis

2005

40

1333

41

Лечение связанных со здоровьем инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями: согласованное заявление

Lancet Infect Dis

2009

8

133

9

Для плохих микробов нужны лекарства: последние новости о ходе разработки от Целевой группы по доступности противомикробных препаратов Американского общества инфекционистов

Clin Infect Dis

2006

42

657

68

PhRMA: разрабатываемые лекарства от инфекционных заболеваний

2007

Вашингтон, округ Колумбия

Фармацевтические исследования и производители Америки

Тенденции в разработке противомикробных препаратов: последствия для будущего

Clin Infect Dis

2004

38

1279

86

Исследовательские методы лечения послеоперационных инфекций в области хирургического вмешательства

Заключение экспертов по исследованию лекарств

2007

16

137

55

Theravance объявляет о положительных результатах фазы 2 клинического исследования исследуемого антибиотика у пациентов с осложненными инфекциями кожи и кожных структур: TD-1792 достигает первичной конечной точки

2007

Южный Сан-Франциско, Калифорния

Theravance

Рандомизированное двойное слепое исследование по сравнению цефтобипрола медокарила с ванкомицином плюс цефтазидим для лечения пациентов со сложными инфекциями кожи и кожных структур

Clin Infect Dis

2009

46

647

55

Телаванцин в сравнении с ванкомицином для лечения сложных инфекций кожи и кожных структур, вызванных грамположительными организмами

Clin Infect Dis

2009

46

1683

93

Раз в неделю далбаванцин по сравнению со стандартными схемами лечения антимикробными препаратами для лечения инфекций кожи и мягких тканей

Clin Infect Dis

2003

37

1298

303

FDA выдает одобренное письмо для цефтобипрола, нового антибиотика широкого спектра действия против MRSA. 18 марта 2008 г. ed

2009

Базель, Швейцария

Basilea Pharmaceutica

Theravance получает дополнительную информацию об отмене FDA заседания Консультативного комитета

2009

Южный Сан-Франциско, Калифорния

Theravance Food

Theravance Food

Управление лекарственных средств

Календарь Консультативного комитета

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

Дорипенем

Дорипенем в сравнении с меропенемом с возможностью пероральной ступенчатой ​​терапии при лечении сложных внутрибрюшных инфекций [аннотация L-487]

Труды 47-й Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Чикаго, Иллинойс)

2007

Вашингтон, округ Колумбия

Американское общество микробиологов

Эффективность и безопасность внутривенной инфузии дорипенема по сравнению с имипенемом при вентилятор-ассоциированной пневмонии: многоцентровое рандомизированное исследование

Crit Care Med

2009

36

1089

96

Johnson & Johnson

FDA требует дополнительной информации о DORIBAX для лечения внутрибольничной пневмонии

2009

Langhorne, PA

Johnson & Johnson

Что готовится к грамотрицательным патогенам?

Expert Rev Anti Infect Ther

2009

6

39

49

In vitro и in vivo антибактериальная активность CS-023 (RO4