Протоновый насос это: Ингибиторы протонного насоса: описание фармакологической группы

Содержание

Ингибиторы протонного насоса: описание фармакологической группы

Описание

Препараты этой группы ингибируют H+-K+-АТФазу (протонный насос) на апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Этот фермент осуществляет перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка.

Высокая селективность ингибиторов протонного насоса обусловлена тем, что их активация возможна только при кислом значении pH (<4). После активации они образуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами 813-й аминокислоты (цистеин) H+-K+-АТФазы и тормозят заключительный этап секреции соляной кислоты. Подавление кислотопродукции этими препаратами не зависит от состояния рецепторов (Н2, м3 и др.) на базальной мембране париетальных клеток. Ингибирование протонного насоса омепразолом, лансопразолом, пантопразолом необратимо, рабепразолом — частично обратимо (его комплекс с Н++-АТФазой может диссоциировать).

Ингибиторы протонного насоса дозозависимо подавляют секрецию соляной кислоты, как базальную (ночную и дневную), так и стимулированную (вне зависимости от вида стимула). Эффективно предупреждают усиление секреции после приема пищи. Отмена препарата не сопровождается феноменом рикошета, а кислотопродукция восстанавливается в течение нескольких дней (после синтеза новых молекул H+-K+-АТФазы).

Ингибиторы H+-K+-АТФазы обеспечивают достижение клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в т.ч. требующих пролонгированной или постоянной терапии. Они поддерживают значения рН в желудке в пределах, благоприятных для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки длительное время в течение суток. На фоне лечения отмечается быстрое улучшение самочувствия (исчезает болевой синдром и диспептические явления), нормализация морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка, сокращение сроков рубцевания пептических язв.

Применение при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни способствует уменьшению времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе, ослаблению повреждающих свойств содержимого желудка. Продолжительность угнетения внутрижелудочной секреции (рН более 4), достигающая 12 ч, обеспечивает возможность заживления эрозивного эзофагита в течение 8 нед.

Ингибиторы протонного насоса увеличивают концентрацию антибактериальных средств в слизистой оболочке желудка и, поддерживая более высокие значения рН, увеличивают активность ряда антибиотиков. Это создает оптимальные условия для проявления эффектов антибактериальных компонентов, входящих в схемы эрадикационной антихеликобактерной терапии (тройная или квадротерапия). Ингибиторы H+

-K+-АТФазы обладают и собственным антихеликобактерным эффектом (in vivo подавляют рост Нelicobacter pylory, действуя на систему АТФазы бактерий). Включение ингибиторов H+-K+-АТФазы в комбинированную эрадикационную терапию рекомендуется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н.  pylori в период обострения и ремиссии, кровоточащей пептической язве, хеликобактерном гастрите с выраженными изменениями слизистой оболочки желудка, мальтомах желудка низкой степени злокачественности, после эндоскопического удаления опухоли желудка. Ингибиторы H+-K+-АТФазы влияют на результаты диагностики инфекции Н. pylori биохимическими методами. Поэтому уреазные тесты для контроля полноты эрадикации Н. pylori могут проводиться не ранее чем через 4 нед после окончания приема.

Ингибиторы протонного насоса предупреждают повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки НПВС, уменьшают частоту повторных желудочно-кишечных кровотечений (осложнение язвенной болезни), особенно если в процессе лечения была достигнута эрадикация

Н. pylori. При хроническом панкреатите способствуют эффективному купированию болевого синдрома за счет подавления секреции и снижения интрапанкреатического давления. Применение ингибиторов протонного насоса может сопровождаться гипергастринемией и повышением уровня пепсиногена I в сыворотке (менее выражены после эрадикации Н.  pylori). Через 2–3 нед после прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке возвращается к исходному.

Ингибиторы H+-K+-АТФазы могут понижать моторно-эвакуаторную функцию желудка вследствие гипомотилинемии. При длительном применении следует учитывать возможность развития атрофии слизистой оболочки желудка, кампилобактерного гастроэнтерита, чрезмерного размножения и колонизации нехеликобактерных бактерий в слизистой оболочке желудка и тонкой кишки и нарушения динамического равновесия микрофлоры толстой кишки.

 

Насосы протонные — Справочник химика 21

    Принимая во внимание отрицательный итог всех попыток найти высокоэнергетические промежуточные соединения, а также очевидную необходимость интактной мембраны, Митчелл в 1961 г. предложил химио-осмотическую теорию окислительного фосфорилирования [97, 98]. В этой теории также принимается в расчет наличие энергозависимых процессов, таких, как накопление митохондриями катионов. Принципиальные положения теории Митчелла проиллюстрированы на рис. 10-12. Предполагается, что во внутренней мембране митохондрии имеется протонный насос, приводимый в действие потоком электронов этот насос выкачивает протоны из матрикса через мембрану. Идея о выкачивании протонов путем переноса электронов сама по себе не нова еще ранее высказывалось предположение, что этот механизм лежит в основе накопления в желудке соляной кислоты. Как указано на рис. 10-12, окисленный переносчик В при восстановлении в форму ВН приобретает два протона. Эти протоны не обязательно должиы поступать от восстановленного переносчика АНг, и Митчелл предположил, что они захватываются из раствора на внутренней стороне мембраны, т. е. со стороны матрикса. Затем, когда ВНг вновь окисляется под действием переносчика С, протоны освобождаются, но уже с наружной стороны мембраны. Митчелл привел данные, свидетельствующие о наличии требуемой стехиометрии процесса на каждые два протона, прошедшие через мембрану, синтезируется одна молекула АТР.
Отсюда следует, что в цепь переноса электронов должно быть встроено три разных протонных насоса, соответствующих трем участкам фосфорилирования. 
[c.419]

    Протонный насос представляет собой значительно более сложную систему по сравнению с ионными насосами, описанными ранее. Его физиологическая функция заключается не в ионном транспорте, а, наоборот, в использовании ионного градиента для синтеза АТР — наиболее важного энергетического источника клетки. Митохондриальная электронная транспортная цепь, сопряженная с дыхательной цепью, генерирует необходимый градиент протонов. Некоторые микроорганизмы в качестве источника энергии вместо дыхания используют свет (см. ниже). [c.179]

    В клеточных мембранах известны три ионных насоса Ыа+ -К -насос, протонный насос, кальциевый насос. Каким образом осуществляется при этом активный транспорт сахаров и аминокислот  [c.66]

    В так называемых сопрягающих мембранах имеются протонные насосы, работающие как П -АТФазы.

В результате их функционирования на мембране [c.304]

    В мембране митохондрий существует активный перенос протонов. Это означает перенос изнутри митохондрий наружу — такое явление называют работой протонного насоса. Перенос протонов приводит к возникновению разности концентраций с двух сторон митохондриальной мембраны, так что более высокая концентрация будет снаружи, более низкая — внутри. [c.87]

    Цитохром С оксидаза 0, + 4Н+ + 4е 2Нр («протонный насос») [c.362]

    Можно ли хотя бы мысленно представить конструкцию протонного насоса и ориентированной АТРазы, приводимой в действие потоком электронов Мы рассмотрим только одну чисто гипотетическую модель. Чтобы нуклеофил V мог образовать богатую энергией связь Р прямой атакой атома фосфора Р , необходимо удалить ион ОН . При pH 7 вероятность такой реакции очень мала, но она может стать заметной при более низких pH. Таким образом, мы можем себе представить, что функция ориентированной АТРазы состоит в том, чтобы захватывать протон и специфически удерживать его вблизи атома кислорода, который должен быть элиминирован [уравнение (10-20)].

А как можно направить протон в точно нужное место Вероятно, он мог бы проходить по каналу в мембране, который и доставляет его в требуемый участок. Пожалуй, еще легче себе представить, что протон [c.420]

    Дыхательная цепь транспорта электронов обеспечивает работу протонных насосов, которые используют свободную энергию потока электронов для перекачивания протонов наружу, против градиента концентрации Н . В результате, как отмечено выше, возникает электрохимический потенциал. Затем выведенные наружу ионы снова устремляются внутрь через специальные каналы или поры для этих ионов в мембране. В дыхательной цепи электроны идут по градиенту концентрации, и во время их перехода через молекулу АТФ выделяется энергия. Именно эта свободная энергия и служит движущей силой для сопряженного синтеза АТФ из АДФ и фосфата. 

[c.87]


    В недавних работах были проведены тщательные определения числа протонов, числа зарядов и числа молекул АТФ, приходящихся на каждый из трех центров сопряжения в ЦПЭ (ср. с. 427). С помощью различных доноров и акцепторов электронов были получены результаты, схематически показанные на рис. 13.9. Каждый центр сопряжения имеет протонный насос, разделяющий 4 заряда (4 протона выходят из цитоплазмы в матрикс)— отношение Н «/центр = 4 во всех трех центрах. При про- 
[c.435]

    Работа протонного насоса в галофильных бактериях сопряжена с фосфорилированием АДФ и с работой натриевого насоса, -обеспечивающей опреснение внутренней среды бактериальной V клетки. По-видимому, теория [c.478]

    Протонный насос синтез АТР функционально противоположен активному транспорту [c.179]

    Хемиоосмотическая теория не требует никакого промежуточного продукта, который бы обеспечивал сопряжение между переносом электронов и синтезом АТФ. Источником энергии, связывающем окисление и фосфорилирование, служит градиент концентрации ионов (при этом важна целостность мембран и специфическая ориентация протонного насоса, откачивающего протоны изнутри митохондрий наружу). Итак, между митохондрией и окружающей средой совершается непрерывный круговорот ионов Н+, за счет которого и синтезируется АТФ. [c.87]

    Модели протонных насосов [c.180]

    Протонный насос в отличие от других АТРаз синтезирует АТР благодаря наличию градиента протонов. Данная система выделена из митохондриальной мембраны, частично охарактеризована биохимическими методами и путем анализа реконструированных систем. Методом электронной микроскопии высокого разрешения определена трехмерная структура светозависимого протонного насоса галофильных бактерий. Все эти данные подтверждают ряд выдвинутых ранее гипотез о том, что такие транспортные системы состоят из а-спиральных полипептидных цепей, пронизывающих мембрану. [c.185]

    Наверное, всем понятно, что конечная цель нейрохимических исследований состоит в познании мозга человека, и, естественно, в установлении различий между здоровым мозгом и мозгом при разного рода заболеваниях. По вполне понятным причинам возможности эксперимента на мозге крайне ограничены и поэтому при исследованиях разнообразных аспектов нейрональной активности следует использовать модели. В предыдущих главах уже приводились примеры модельных систем некоторые, самые важные, мы вновь рассмотрим в этой главе. Из рассмотрения исключены теоретические модели — кинетические и математические — для интерпретации функций мозга. В гл. 3 и 7 можно прочесть о биофизических экспериментальных моделях, таких, как искусственная липидная мембрана или светозависимый протонный насос галофильных бактерий. Здесь же представлены некоторые биологические системы, моделирующие определенные свойства, часто в преувеличенном виде, но в соответствии с их прототипами, в других отношениях модели могут значительно отличаться от прототипа. Таким образом, как правило, экспериментальные модели дают информацию только об одной из функций прототипа и щ полученным результатам следует относиться с большой осторожностью. Объединенные данные изучения нескольких моделей естественно лучше отражают картину (хотя опять же это всего только модель) реально существующего явления. История нейробиологии, как и науки вообще, является историей предложенных, отвергнутых и уточненных моделей. [c.352]

    Термохимические превращени я, окисление сульфидов в нефтях. Подавляющая часть современных топлив производится из сернистого сырья. Сераорганические соединения обнаруживаются в осадках на днищах топливных емкостей и баков, на топливных фильтрах и внутренных поверхностях топливных агрегатов. С агрегатами топливной системы сам.олетов (теплообменники, фильтры, насосы) в течение 1 года вступает в контакт до 240 т сераорганических соединений (для кислородных соединений эта цифра меньше в 2—3 раза, для азотистых — приблизительно в 10 раз). Нефтяные сульфиды — термически устойчивые соединения при низких температурах. При повышенных температурах они образуют свободные RS-радикалы, которые, присоединяя протон углеводородов, образуют меркаптан, алкены, а затем сероводород и элементарную серу [189] по схеме  [c.248]

    Б. выполняет ф-цию светозависимого протонного насоса. Поглощение кванта света ретиналем приводит к быстрым структурным изменениям в молекуле. Конечный результат-перенос протона из цитоплазмы в окружающую среду, после чего молекула Б. возвращается в исходное состояние. Электрохим. потенциад обусловленный возникшим протонным градиентом и трансмембранным электрич. потенциалом, используется клеткой для синтеза АТФ, а также транспорта аминокислот и метаболитов, движения жгутиков и др. Б. применяют для изучения мехаиизма транспорта протонов в живых организмах. Он перспективен как фо-тохромное вещество в галографии и вычислительной технике. [c.238]


    Основная проблема создания систем конверсии энергии биомассы в водород связана с превращением этих метаболитов в топливную форму. Для биотехнологии можно было бы воспользоваться и другими механизмами превращения энергии, вьывленными у микроорганизмов. Например, галофильная бактерия На1оЬас1епит каЬЫит способна использовать световую энергию, улавливаемую пурпурным пигментом (бактериородопсином), вмонтированным в мембрану клетки. Молекула пигмента состоит из одной поли-пептидной цепи, к которой прикреплена молекула ретиналя, являющегося светочувствительной частью пигмента. Под влиянием солнечного света изменяется конформация пигмента, приводящая к переносу ионов водорода (Н ) через мембрану. Пигмент является как бы протонным насосом. Молекулы бактериородопси-на располагаются в мембране триадами, и перекачивание протонов через мембрану обеспечивает градиент концентрации Н (АН ), вследствие чего они движутся к наружной стенке, у которой пространство подкисляется и возникает электрохимический градиент (Ац н)- [c.27]

    Постулированные протонные насосы должны приводить либо к накоплению значительного избытка протонов в межмембранном пространстве с вытекающим отсюда понижением pH, либо к накоплению протонов на самой мембране. Второй вариант должен соответствовать случаю, когда через мембрану вместе с протонами не проходят проти-воионы Х . В результате генерируется мембранный потенциал — явление, надежно установленное для мембран нервных клеток (гл. 5, разд. Б,3). [c.419]

    Паотонныи насос»приводимыи Действие потоком электронов захватывает протоны внутри мембраны и освобождает их снаружи [c.421]

    Активный ионный транспорт в нервной клетке имеет множество функций поддерживает мембранный потенциал возбудимой мембраны (натрий-калиевый насос), регулирует внутриклеточную концентрацию Са + ( a +,Mg2+-ATPaзa) и обеспечивает клетку энергией (РгАТРаза, протонный насос). Натрий-калиевый насос является электрогенным — на каждые три иона На+, транспортируемых наружу, направляются внутрь два иона К» » таким образом, при каледом цикле из клетки забирается по одному положительному заряду. АТР поставляет энергию для обеспечения активного транспорта (против ионного градиента), т. е. осуществляет связь между передачей импульса и метаболизмом нервной клетки. Система ионного транспорта включает АТРазу и ионофор — сложные мембранные белки. Один из белковых компонентов подвергается промежуточному фосфорили-рованию с помощью АТР. Гликозид дигиталиса и уабаин (стро- [c.184]

    Основное положение хемиоосмотической теории Митчелла свойства митохондриальной мембраны, содержащей протонный насос, создают электрохимический градиент, обладающий потенциальной энергией. [c.87]

    Вместе с липидами БР составляет систему, обеспечивающую транспорт протонов через мембрану против градиента pH. БР функционирует как фотоиндуцированный протонный насос (Остерхельт и Стекениус, 1971). [c.478]

    Местообитанием некоторых штаммов грамотрицательных облигатных аэробных бактерий Vitreos illa являются сильно обедненные кислородом непроточные водоемы. Чтобы получать нужное количество кислорода для роста и метаболизма, они синтезируют гемоглобиноподобное вещество, связывающее кислород окружающей среды и увеличивающее концентрацию доступного кислорода в клетке. Когда ген, кодирующий этот белок, был введен в клетки Е. соИ, в последних сразу произошли серьезные изменения повысился уровень синтеза клеточных и рекомбинантных белков, возросла эффективность протонных насосов, увеличилось количество образующегося АТР и его концентрация, особенно при низком содержании кислорода в среде. Чтобы такую стратегию можно было ис- [c.122]

    На первый взгляд энергозависимый синтез АТР, по-видимому, нельзя рассматривать как нейрохимическую проблему, но между передачей сигнала и энергетическим сопряжением существует некоторое сходство. Оба этих процесса имеют много общего и осуществляются с помощью белков, встроенных в липидные мембраны. Их взаимосвязь четко прослеживается при обсуждении фотозависимого протонного насоса у галофильных бактерий (с. 181). Бактериальный рецептор, аналогичный рецепторам нейрона (гл. 8 и 9), воспринимает сигнал из окружающей среды и передает его внутрь через плазматическую ме.мбрану. Следовательно, энергия света внешнего сигнала обеспечивает внутриклеточный синтез АТР. Изучение бактериородопсина и механизма сопряжения фоторецепции, а также энергозависимого транспорта протонов (и наконец, синтеза АТР) представляет особый интерес при исследовании нейрорецептора. [c.171]

    Лизосомы также ограничены однослойной мембраной. Матрикс их оптически неоднороден и содержит ряд уплотнений. В лизосомах локализован набор гидролитических ферментов, участвующих в разрушении продуктов клеточного метаболизма, причем при помощи специального протонного насоса поддерживается низкое значение pH (не более 4,5), способствующее эффективному гидролизу. Внутриклеточные структуры, подлежащие разрушению, поступают в лизосомы, где и подвергаются гидролизу. Процесс селекции и поступления в лизосомы только отработанного материала обусловлен его специфическим мечением. Так, нативные белки в лизосомы не поступают. По истечении же времени функционирования происходит их инактивация цитоплазматическими протеиназами или присоединение убиквитина, что является сигналом для транспорта в лизосомы модифицирбванного белка. Кроме молекул, лизосомы могут разрушать органеллы или целые клетки (митохондрии, эритроциты). Процесс транспорта веществ в лизосомы является энергозависимым и требует затраты энергии. В растительных клетках гидролитические ферменты обычно локализованы в вакуолях — прообразе лизосом.[c.13]

    В заключение дадим краткое описание молекулярной структуры одного типа протонного насоса (рис. 7.11). Митохондриальная система построена из многочисленных полипептидных цепей [14]. Главный компонент — так называема РгАТРаза с М 360 000, состоящая из шести цепей различного размера (3 а-цепи, М 50 000 3 р-цепи, уИ 53 000). РгАТРаза связана с мембраной посредством трех субъединиц б-цепь,. олигомицинчувствигельный белок [М 8 ООО) и Рб. [c.182]

    Наиболее четкое представление об ионном насосе было получено в ходе изучения пурпурной мембраны галофильных бактерий. Данный светозависимый протонный насос представляет собой часть мембранного комплекса, включающего рецепторы (в данном случае фоторецепторы), посредством которых внеклеточный сигнал (свет, источник энергии) превращается в внутриклеточ- [c.182]

    Рпс. 7.12, Электронная микрофотография высокого разрешения бактериородопсина — светозависимого протонного насоса галофильны. х бактерий. Во многих отношениях эта структура подходит для использования в качестве модели ионного транспорта через другие (нейрональные) мембраны. Каждая молекула состоит из семи спиральных полипептидных цепей, пронизывающих мембрану (б). На карте электронной плотности (а) видно, что три молекулы ассоциированы в единое структурное образование, в котором внутреннее кольцо включает девять и внешнее — двенадцать полипептидных спиралей. В центре расположены липиды. Каждая молекула бактериородопсина является активным протонным насосом. (Воспроизводится с разрешения R. Henderson и M Millan Journals Ltd.) [15]. [c.183]


Одинаковые и разные | Remedium.ru

Препараты одного класса, обеспечивая схожие эффекты, могут сильно отличаться в плане межлекарственных взаимодействий, что важно учитывать при консультировании. Характерный пример – ингибиторы протонного насоса – наиболее современные, эффективные и мощные средства для лечения кислотозависимых заболеваний1,2.
Индивидуальные отличия

В настоящее время врачам и пациентам доступно 6 различных ингибиторов протонного насоса (ИПН): омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол и декслансопразол. Они заметно разнятся по целому ряду фармакокинетических и фармакодинамических параметров: скорости наступления и продолжительности антисекреторного действия, pH-селективности, кратности приема и другим характеристикам1–4. Дело в том, что биохимическая трансформация ИПН происходит главным образом в печени с участием изоформ цитохрома P450 (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), и вот тут есть определенные нюансы, имеющие практическое значение3. Например, омепразол и эзомепразол обладают максимальной аффинностью к CYP2C19, поэтому образуют гидрокси- и деметилированные метаболиты, что определяет их высокий потенциал взаимодействия с другими ЛС (табл.)3

В противоположность им наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол, поэтому ему отдают предпочтение при лечении больных, получающих сразу несколько препаратов3. Также пантопразол имеет наибольший показатель AUC (площадь под фармакокинетической кривой, характеризующая количество действующего вещества, поступающего в кровь) после первого приема. Скажем, у эзомепразола он ниже, но, постепенно нарастая в течение 7 суток, потом превышает таковой даже у пантопразола3. У омепразола AUC меньше, чем у других ИПН, и в отличие от них его обычно назначают не 1, а 2 раза в сутки. 

По длительности эффекта пантопразол (10 часов) уступает лансопразолу (11,5 часа), омепразолу и рабепразолу (12 часов)4. Кстати, последний способен активироваться в самом широком диапазоне рН, чем обусловлен его ранний антисек­реторный эффект3. Кроме того, метаболизм рабепразола проходит без участия изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, поэтому он меньше остальных ИПН влияет на метаболизм (разрушение) других препаратов4.

Ингибиторы протонного насоса редко вызывают побочные эффекты, речь идет, скорее, о возможных нежелательных явлениях, которые, как правило, выражены незначительно и носят обратимый характер

1.
Возможные альтернативы

ИПН выпускаются в разных дозировках – есть как рецептурные, так и OTC- формы. Они могут быть рекомендованы врачом для курсового применения или приема «по необходимости». Если по тем или иным причинам их использование нежелательно или сопряжено с высоким риском опасных лекарственных взаимодействий, с изжогой и другими проявлениями кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) помогут справиться:

  • антациды (кальция карбонат, магния гидроксид, алюминия фосфат и др.) отдельно и в различных комбинациях, отличающиеся более ранним развитием эффекта, но в ряде случаев способные усилить секрецию HCl при длительном применении

  • блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин и др.), подавляющие синтез соляной кислоты за счет конкурентного связывания с Н2-гистаминовыми рецепторами париетальных клеток слизистой оболочки желудка.

Еще одна группа препаратов для «плана Б» – гастропротекторы (висмута трикалия дицитрат, сукральфат и др.), проявляющие широкий спектр терапевтических эффектов и успешно применяемые, в частности, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите и гастродуодените.

Из истории ингибиторов протонного насоса

1973 – открытие Н++-АТФазы, фермента класса гидролаз, встроенного в канальцевые мембраны париетальных клеток фундального отдела желудка и обеспечивающего заключительный этап секреции соляной кислоты.
1978 – синтез первого ИПН, родоначальника нового класса препаратов – омепразола.
1988 – омепразол официально рекомендован к широкому применению в практике.
1991 – синтез лансопразола, превосходящего омепразол по биодоступности.
1995 – одобрение лансопразола для использо­вания в клинике.
1999 – вывод на рынок рабепразола, наименее pH-селективного препарата группы.
2000 – одобрение пантопразола, наиболее химически стабильного и pH-селективного ИПН.
2001 – появление эзомепразола – первого моноизомера ИПН, левовращающего стереоизомера омепразола, отличающегося, как и все аналогичные производные, более высокой биологической активностью.
2009 – становится доступным второй моноизомер – декслансопразол, правовращающий стереоизомер лансопразола.

 
Логика выбора

Антациды, как правило, предпочтительнее при редких эпизодах изжоги. Если эта проблема возникает часто, стоит обратить внимание на безрецептурные формы ИПН в низких (половинных) дозировках для приема «по необходимости». Кроме того, в подобных ситуациях целесообразно обращаться к врачу: возможно, потребуется более тщательный подход к выбору конкретного ЛС или даже их комбинации. Если человек принимает еще и другие лекарства, в качестве препаратов выбора рассматривают моноизомеры (эзомепразол, декслансопразол) и более современные ЛС того же класса (рабепразол, пантопразол), поскольку у них ниже риск опасных межлекарственных взаимодействий, или альтернативные средства из других групп1–3. В остальных случаях вполне подойдут омепразол или лансопразол.

Итак, ИПН – базисные препараты в лечении широко распространенных и социально значимых КЗЗ– один из наиболее безопасных классов ЛС: персональный риск для конкретного больного представляется крайне малой величиной1. Исключение составляют пациенты, получающие клопидогрел или двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел и ацетилсалициловая кислота)1.


1. Лапина Т.Л. Безопасность ингибиторов протонной помпы // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2009. № 4. С. 29–35.

2. Захарова Н.В. Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы // Лечащий врач, 2014. № 8. С. 21–26.
3. Бордин Д.С. Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ // Клиническая фармакология, 2010. № 2. С. 53–58.
4. Самсонов А.А. Ингибиторы протонной помпы – препараты выбора в лечении кислотозависимых заболеваний // Фарматека, 2007. № 6. С. 10–15.

Марина Скороходова

Журнал «Российские аптеки» №11, 2017

Публикации в СМИ

(Omeprazolum) INN

Синонимы. Лосек, Омез.

Состав и форма выпуска. Капсулы по 0,02 г омепразола в виде гранул; флаконы, содержащие лиофилизированное сухое вещество (42,6 мг омепразола натрия) для инфузий.

Показания. Язвенная болезнь, тяжело протекающие пептические язвы, эрозивный рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, гиперсекреция желудка.

Фармакологическое действие. Омепразол ингибирует Н+/К+-АТФ-азу секреторной мембраны париетальных клеток. Блокируя таким образом протонный насос, он прекращает поступление ионов водорода в полость желудка. Это приводит к выраженному угнетению кислотообразования в желудке. Препарат легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, концентрируется в них и оказывает цитопротекторное действие. Продолжительность действия омепразола составляет 72 часа и более.

Фармакокинетика. Препарат быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь, распределяется в ткани, особенно хорошо проникая в париетальные клетки слизистой оболочки желудка. Пик плазменной концентрации достигается в течение 0,5-3,5 часов. Высоко связывается с белками плазмы крови (95%). Омепразол интенсивно метаболизируется в печени. Т 1/2 при нормальной функции печени составляет 0,5-1 час, при хронических заболеваниях печени — 3 часа.

Побочные эффекты. Абдоминальные боли или колики, диарея, тошнота, рвота, головная боль и др.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, хронические заболевания печени.

Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Омепразол, увеличивая рН желудка, снижает всасывание ампициллина, препаратов железа и кетоконазола при их одновременном приеме с ним. Препарат, угнетая ферментную систему цитохрома Р-450, особенно в высоких дозах, уменьшает печеночный метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, диазепама и фенитоина, в результате чего уменьшается элиминация указанных препаратов и увеличивается их концентрация в крови при одновременном приеме их с омепразолом. При совместном применении омепразола с депрессантами костного мозга может увеличиваться лейкопения и тромбоцитопения.

Информация для пациента. Омепразол принимают внутрь по 0,02 г непосредственно перед едой 1 раз в день (до завтрака). Капсулы проглатывают целиком, запивая достаточным количеством воды. В случае, если Вы пропустили утренний прием препарата, примите его в этот день в любое время до еды.

Препараты и лекарства с действующим веществом Эзомепразол

{{/if}} {{each list}} ${this} {{if isGorzdrav}}

Удалить

{{/if}} {{/each}} {{/if}}

Показания к применению

Пероральное введение. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита, длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита для предотвращения рецидива, симптоматическое лечение). язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в составе комбинированной терапии язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori. профилактика рецидивов пептической язвы, ассоциированной с H. pylori). длительная кислотоподавляющая терапия у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы (после в/в применения ЛС, понижающих секрецию желез желудка, для профилактики рецидива). язва желудка, вызванная длительным приемом НПВС (лечение). язва желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванная приемом НПВС, у пациентов, относящихся к группе риска (профилактика). синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка, в т.ч. идиопатическая гиперсекреция.В/в введениеВзрослые. В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюксной болезни. заживление пептических язв, связанных с приемом НПВС. профилактика пептических язв, связанных с приемом НПВС, пациенты, относящиеся к группе риска. профилактика рецидива кровотечения из пептической язвы после эндоскопического гемостаза.Дети (от 1 года до 18 лет). В качестве альтернативы пероральной терапии при невозможности ее проведения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюксной болезни.

Фармакологическое действие

ингибирующее протонный насосФармакодинамикаСнижает секрецию соляной кислоты в желудке за счет специфических целевых механизмов действия. Является специфическим ингибитором протонного насоса в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. S-изомер и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.Локализация и механизм действияЭзомепразол является слабым основанием, он концентрируется и переходит в активную форму в сильнокислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует протонный насос — фермент H+/K+-АТФазу. Эзомепразол ингибирует как базальную, так и стимулированную желудочную секрецию.Влияние на секрецию кислоты в желудкеПосле приема эзомепразола внутрь в дозе 20 или 40 мг терапевтический эффект развивается в течение 1 ч. При ежедневном приеме в течение 5 дней по 20 мг 1 раз в сутки среднее максимальное выделение соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% при измерении через 6–7 ч после приема дозы на 5-й день лечения.У пациентов с симптоматической ГЭРБ через 5 дней ежедневного приема эзомепразола внутрь в дозе 20 или 40 мг pH в желудке поддерживалось на уровне >4 в течение в среднем 13 и 17 ч в сутки соответственно. При применении эзомепразола в дозе 20 мг/сут поддержание pH в желудке на уровне >4 в течение 8, 12 и 16 ч достигалось у 76, 54 и 24% пациентов соответственно. При применении эзомепразола в дозе 40 мг/сут это соотношение составляло 97, 92 и 56% соответственно.На фоне в/в введения 80 мг эзомепразола в течение 30 мин с последующей продленной в/в инфузией в дозе 8 мг/ч в течение 23,5 ч значение желудочного pH было >4 в течение в среднем 21 ч и >6 — в течение 11–13 ч. Отмечается корреляция между концентрацией эзомепразола в плазме крови и ингибированием секреции соляной кислоты (для оценки концентрации использовали параметр AUC).Терапевтический эффект снижения кислотностиПри применении эзомепразола в дозе 40 мг/сут излечение рефлюксного эзофагита наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 нед лечения и у 93% — через 8 нед лечения.Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение 1 нед приводило к успешной эрадикации H. pylori приблизительно у 90% пациентов.Пациентам с неосложненной язвой двенадцатиперстной кишки после недельного курса эрадикационного лечения не требуется последующая монотерапия антисекреторными средствами для эффективного лечения язвы и устранения симптомов.Эффективность применения эзомепразола при кровотечении из пептической язвы была показана в исследовании у пациентов с кровотечением, подтвержденным эндоскопически.Другие эффекты снижения кислотностиВо время лечения антисекреторными средствами содержание гастрина в плазме крови повышается в результате снижения секреции кислоты. Вследствие снижения кислотности желудочного сока также увеличивается уровень хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследования при выявлении нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения этого необходимо временно прекратить применение эзомепразола за 5 дней до проведения обследования.Возможно, что увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток связано с увеличением концентрации гастрина в сыворотке крови, которое наблюдается у некоторых пациентов при длительном лечении эзомепразолом.В ходе длительного лечения средствами, понижающими секрецию желез желудка, отмечалось некоторое повышение частоты возникновения железистых кист в желудке. Это обусловлено физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты имеют доброкачественный характер и подвергаются обратному развитию. Снижение кислотности желудочного сока за счет любых ЛС, включая ингибиторы протонного насоса, приводит к повышению количества бактерий в желудке (которые обычно присутствуют в ЖКТ). Лечение ингибиторами протонного насоса может привести к незначительному увеличению риска желудочно-кишечных инфекций, вызванных Salmonella spp., Campylobacter spp. и, вероятно, Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.В ходе двух проведенных сравнительных исследований с ранитидином в качестве активного препарата сравнения эзомепразол показал более высокую эффективность в отношении лечения пептических язв у пациентов, получавших НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.ФармакокинетикаВсасывание и распределение. Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому для приема внутрь используют формы, устойчивые к действию желудочного сока. В условиях in vivo лишь незначительная часть эзомепразола превращается в R-изомер. Эзомепразол быстро абсорбируется, Tmax составляет примерно через 1–2 ч после приема. Абсолютная биодоступность после однократного приема дозы 40 мг составляет 64% и возрастает до 89% на фоне многократного приема 1 раз в сутки. Для дозы 20 мг эзомепразола эти показатели составляют 50 и 68% соответственно. Vss у здоровыx добровольцев составляет приблизительно 0,22 л/кг. Связывание с белками плазмы — 97%. Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола в желудке, однако это не оказывает существенное влияние на эффективность ингибирования секреции соляной кислоты.При повторном в/в введении эзомепразола в дозе 40 мг средняя Cmax в плазме составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л по сранению с 4,6 мкмоль/л при приеме внутрь аналогичных доз. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30%) при в/в введении эзомепразола по сравнению с пероральным приемом.Метаболизм и выведение. Эзомепразол полностью метаболизируется с участием ферментов системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии полиморфной формы изофермента CYP2C19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм остальной части эзомепразола осуществляется за счет другого специфического изофермента — CYP3A4, при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, являющееся основным метаболитом, определяемым в плазме крови. Параметры, приведенные ниже, отражают в основном характер фармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19.Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного приема препарата и 9 л/ч после многократного приема. T1/2 из плазмы крови составляет 1,3 ч при многократном приеме 1 раз в сутки. Фармакокинетика эзомепразола была изучена при применении дозы 40 мг 2 раза в сутки. AUC увеличивалась при повторном введении эзомепразола. Дозозависимое увеличение AUC при повторном приеме эзомепразола носит нелинейный характер. Такая зависимость от времени и дозы является следствием снижения метаболизма эзомепразола при первом прохождении через печень, а также снижения системного клиренса, вероятно связанного с тем, что эзомепразол и/или его сульфоновый метаболит ингибируют изофермент CYP2C19. При ежедневном приеме 1 раз в сутки эзомепразол полностью выводится из плазмы крови во время интервала между приемами и не кумулирует.При в/в введении эзомепразола в дозах 40, 80 и 120 мг в течение 30 мин с последующим в/в введением в дозе 4 или 8 мг/ч в течение 23,5 ч была показана линейная зависимость AUC от вводимой дозы. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочной кислоты. При приеме внутрь до 80% дозы выводится в виде метаболитов почками, остальное количество — через кишечник. В моче обнаруживается менее 1% неизмененного эзомепразола.Особые группы пациентов.Пониженная активность изофермента CYP2C19. Приблизительно у (2,9±1,5)% населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола в основном осуществляется с помощью изофермента CYP3A4. При систематическом приеме 40 мг эзомепразола 1 раз в сутки среднее значение AUC на 100% превышает значение этого параметра у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения Cmax в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при в/в введении эзомепразола. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомепразола.Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (71–80 лет) метаболизм эзомепразола не претерпевает значительные изменения. Пол. После однократного приема 40 мг эзомепразола среднее значение AUC у женщин на 30% превышает таковое у мужчин. При ежедневном приеме 1 раз в сутки различий в фармакокинетике у мужчин и женщин не отмечается. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомепразола.Нарушение функции печени. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью скорость метаболизма снижена, что приводит к увеличению значения AUC для эзомепразола в 2 раза.Нарушение функции почек. Изучение фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется.Дети и подростки. У детей и подростков 12–18 лет после повторного приема 20 и 40 мг эзомепразола значение AUC и Tmax в плазме крови было сходно с аналогичными показателями у взрослых. Применение при ГЭРБ у детей 1–11 лет. Заживление эрозивного эзофагита, подтвержденное данными эндоскопического исследования, наблюдали у 93,3% пациентов в возрасте 1–11 лет через 8 нед терапии эзомепразолом. Пациенты с массой тела менее 20 кг принимали эзомепразол в суточной дозе 5 или 10 мг, а пациенты с массой тела более 20 кг — 10 или 20 мг.У детей в возрасте 1–11 лет после повторного приема 10 мг эзомепразола значение AUC было сходно со значением AUC у подростков и взрослых при приеме 20 мг эзомепразола. После повторного приема 20 мг эзомепразола значение AUC было в 6–11 раз выше значения AUC у подростков и взрослых при приеме 20 мг эзомепразола.Фармакокинетику эзомепразола у детей при в/в введении изучали после 3-минутной инъекции 1 раз в сутки в течение 4 дней. Оценивали AUC и максимальную Css в плазме крови через 5 мин после введения в различных возрастных группах. Максимальная Css у детей 1–17 лет в среднем была выше, чем у взрослых, и варьировала от 5,6 до 10,5 мкмоль/л, в зависимости от возраста и дозы. Согласно построенной модели, максимальная Css после в/в введения в виде инфузии в течение 10, 20 и 30 мин уменьшится в среднем на 37–49, 54–66 и 61–72% соответственно во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значениями максимальной Css после 3-минутной инъекции.

Передозировка

На настоящий момент описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки. Прием эзомепразола внутрь в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны ЖКТ. Разовый прием 80 мг эзомепразола внутрь и в/в введение 308 мг в течение 24 ч не вызывали какие-либо отрицательные последствия.Антидот эзомепразола неизвестен. Эзомепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.

Противопоказания

Пероральное введениеПовышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам. совместный прием с атазанавиром и нелфинавиром (см. «Взаимодействие»). период кормления грудью. возраст до 12 лет (данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов отсутствуют). возраст до 1 года или масса тела менее 10 кг (данные об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов отсутствуют). возраст 1–4 года по другим показаниям, кроме лечения эрозивного эзофагита и симптоматического лечения ГЭРБ. возраст 4–11 лет по другим показаниям, кроме лечения эрозивного эзофагита и симптоматического лечения ГЭРБ и лечения язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, в составе комбинированной терапии. возраст старше 12 лет по другим показаниям, кроме ГЭРБ и лечения язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, в составе комбинированной терапии.В/в введениеПовышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам. совместное применение с атазанавиром и нелфинавиром (см. «Взаимодействие»). возраст до 1 года. возраст до 18 лет по другим показаниям, кроме ГЭРБ.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.В настоящее время нет достаточного количества данных о применении эзомепразола во время беременности.При введении эзомепразола животным не выявлено какое-либо прямое или косвенное отрицательное воздействие на развитие эмбриона или плода и влияние на репродуктивную функцию. Введение рацемического средства также не оказывало какое-либо отрицательное воздействие у животных в период беременности, родов, а также в период постнатального развития.Назначать эзомепразол беременным следует только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Изучение данных беременных женщин (300–1000 исходов беременностей) показало отсутствие мальформаций или плодной/неонатальной токсичности эзомепразола.Применение эзомепразола в период грудного вскармливания противопоказано. В настоящее время недостаточно данных о влиянии эзомепразола на новорожденных и детей младшего возраста. Влияние эзомепразола на фертильность при проведении исследований на животных с применением рацемического средства выявлено не было.

Омепразол 20 мг №30 капс.раствор./кишечн. / Синтез ОАО (Россия)

Механизм действия Омепразол относится к фармакологической группе ингибиторов протонного насоса. Препараты данной группы считаются более эффективными по сравнению с лекарствами, снижающими кислотность на основании реакции нейтрализации. Как известно, кислотность желудочному соку придает соляная кислота (HCl). Протонные насосы — это специальные белки париетальных клеток слизистой оболочки желудка, они регулируют перемещение через клетку ионов водорода (тех самых протонов). Омепразол блокирует протонный насос, предотвращая выработку соляной кислоты, и снижая тем самым кислотность в желудке. Несомненным плюсом омепразола является его способность подавлять размножение бактерии Helicobacter pylori, деятельность которой признана ведущим этиологическим фактором в развитии хронического гастрита и язвы желудка. Однако активность в отношении данной бактерии омепразола проявляется только в комбинации с определенными антибиотиками. Показаниями к применению Препарат назначают при лечении язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе возникших на фоне длительного приема нестероидных противовоспалительных препаратов, стрессов, эрозивно-язвенные поражения, обусловленные Helicobacter pylori. Эффективен омепрозол и при рефлюкс-эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона, гастрите с повышенной кислотностью и гастроэзофагальном рефлюксе. Противопоказания Омепразол имеет достаточно широкий список противопоказаний, поэтому назначить данный препарат имеет право только врач. Как и у всех лекарственных средств, главной причиной, по которой не может быть назначен омепразол, является индивидуальная непереносимость действующего вещества или его компонентов. Также препарат не назначают детям до двух лет и с массой тела менее 20 кг. Внутривенное введение препарата противопоказанно детям до 18 лет. Омепразол не назначают одновременно с нелфинавиром и атазанавиром, при сальмонеллезе, тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Нельзя принимать омепразол при беременности, так как доказано, что препарат может провоцировать пороки развития плода в первом триместре. С осторожностью препарат назначают больным, страдающим остеопорозом из-за риска усиления вымывания кальция из костной ткани. Если без терапии омепразолом не обойтись, на время лечения назначаются препараты кальция. Способ применения и дозы Омепразол принимают перед или во время еды, запивая небольшим количеством воды. Дозировку и способ применения индивидуально подбирает специалист в зависимости от заболевания. При обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и при поражении пищеварительной системы на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов обычно назначают по 1 капсуле или таблетке (20 мг) в сутки. В остром периоде язвенной болезни желудка и эрозивно-язвенного эзофагита назначают по 1–2 капсулы или таблетки в сутки в течение 4–8 недель. Для профилактики обострения язвы желудка и рефлюкс-эзофагита назначают по 1 таблетке/капсуле один раз в день. Для терапии синдрома Золингера-Эллисона дозировка подбирается индивидуально. Терапия омепразолом обычно продолжительная, однако не должна превышать два месяца. При необходимости возможен повтор курса после перерыва в несколько месяцев.

Cолнечную батарею из белка и квантовых точек создали в России

https://ria.ru/20191121/1561169215.html

Cолнечную батарею из белка и квантовых точек создали в России

Cолнечную батарею из белка и квантовых точек создали в России — РИА Новости, 21.11.2019

Cолнечную батарею из белка и квантовых точек создали в России

Ученые НИЯУ МИФИ создали «солнечную батарею» на основе гибридного материала, состоящего из квантовых точек и светочувствительных белков. Авторы разработки… РИА Новости, 21.11.2019

2019-11-21T09:00

2019-11-21T09:00

2019-11-21T11:29

наука

национальный исследовательский ядерный университет «мифи»

открытия — риа наука

навигатор абитуриента

университетская наука

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21. img.ria.ru/images/156116/92/1561169297_0:93:1999:1217_1920x0_80_0_0_4a91263273a46b57e8f78c569fbda8cd.jpg

МОСКВА, 21 ноя — РИА Новости. Ученые НИЯУ МИФИ создали «солнечную батарею» на основе гибридного материала, состоящего из квантовых точек и светочувствительных белков. Авторы разработки считают, что она имеет большой потенциал для солнечной энергетики и оптической обработки информации. Результаты исследования опубликованы в «Biosensors and Bioelectronics».Белки одноклеточных организмов архей – бактериородопсины – способны перерабатывать энергию света в энергию химических связей (подобно хлорофиллу у растений). Это происходит за счет переноса положительного заряда через клеточную мембрану. Бактериродопсин работает как протонный «насос», что делает его готовым природным элементом солнечной батареи. Важное отличие бактериродопсина от хлорофилла – это его способность работать без участия кислорода. Это позволяет археям жить в очень агрессивных средах вроде глубин Мертвого моря, что эволюционно привело к их высокой химической, термической и оптической стабильности. При этом, осуществляя «прокачку» протона, бактериородопсин многократно меняет цвет за миллиардные доли секунды, поэтому он является перспективным материалом для создания голографических процессоров. Ученые Национального исследовательского ядерного университета «МИФИ» сумели значительно улучшить эти свойства бактериородопсина, связывая его с квантовыми точками – полупроводниковыми наночастицами, способными концентрировать световую энергию в масштабах всего нескольких нанометров и передавать ее бактериородопсину без испускания света. По его словам, создавая условия для излучения фотона высокой энергии, квантовая точка может не излучать его, а передать бактериородопсину. Так в НИЯУ МИФИ получили ячейку, способную работать при освещении в диапазоне от ультрафиолетового до инфракрасного.»Мы используем междисциплинарный подход на стыке химии, биологии, физики наночастиц и фотоники. Квантовые точки получают методами химического синтеза и покрывают молекулами, делающими их поверхность одновременно биосовместимой и заряженной, после чего связывают с поверхностью бактериородопсин-содержащих пурпурных мембран архей Halobacterium salinarum. В итоге у нас – гибридные комплексы, в которых эффективность переноса энергии от квантовой точки к бактериородопсину очень высока (около 80%)», — рассказал ведущий ученый лаборатории нано-биоинженерии НИЯУ МИФИ Игорь Набиев. Как считают авторы разработки, полученные результаты демонстрируют потенциал создания высокоэффективных светочувствительных элементов на основе биоструктур. Они применимы не только в солнечной энергетике, но и в оптической обработке информации. Авторы подчеркивают очень высокое качество нано-био-гибридного материала и перспективу превзойти лучшие коммерческие образцы с возможным увеличением эффективности на порядки. Следующая задача научного коллектива в этом направлении — оптимизировать структуру светочувствительной ячейки.

https://ria.ru/20171207/1510436684.html

https://sn.ria.ru/20180618/1522804650.html

РИА Новости

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2019

РИА Новости

internet-group@rian. ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/156116/92/1561169297_0:0:1771:1328_1920x0_80_0_0_90e479aeff222f28cf6c06f9424c92eb.jpg

РИА Новости

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

национальный исследовательский ядерный университет «мифи», открытия — риа наука, навигатор абитуриента, университетская наука

МОСКВА, 21 ноя — РИА Новости. Ученые НИЯУ МИФИ создали «солнечную батарею» на основе гибридного материала, состоящего из квантовых точек и светочувствительных белков. Авторы разработки считают, что она имеет большой потенциал для солнечной энергетики и оптической обработки информации. Результаты исследования опубликованы в «Biosensors and Bioelectronics».

Белки одноклеточных организмов архей – бактериородопсины – способны перерабатывать энергию света в энергию химических связей (подобно хлорофиллу у растений). Это происходит за счет переноса положительного заряда через клеточную мембрану. Бактериродопсин работает как протонный «насос», что делает его готовым природным элементом солнечной батареи.

Важное отличие бактериродопсина от хлорофилла – это его способность работать без участия кислорода. Это позволяет археям жить в очень агрессивных средах вроде глубин Мертвого моря, что эволюционно привело к их высокой химической, термической и оптической стабильности. При этом, осуществляя «прокачку» протона, бактериородопсин многократно меняет цвет за миллиардные доли секунды, поэтому он является перспективным материалом для создания голографических процессоров.

7 декабря 2017, 16:36

Физики создают солнечную батарею на основе графена и квантовых точек

Ученые Национального исследовательского ядерного университета «МИФИ» сумели значительно улучшить эти свойства бактериородопсина, связывая его с квантовыми точками – полупроводниковыми наночастицами, способными концентрировать световую энергию в масштабах всего нескольких нанометров и передавать ее бактериородопсину без испускания света.

«Мы создали высокоэффективную работающую светочувствительную ячейку, генерирующую электрический ток под действием света с очень низкой энергией фотонов. В обычных условиях такая ячейка не работает, так как светочувствительные молекулы вроде бактериородопсина поглощают свет только в очень узком диапазоне энергий. А квантовые точки делают это в очень широком диапазоне, и даже могут преобразовать два фотона низкой энергии в один фотон высокой энергии, как бы складывая их», — рассказал один из авторов исследования, научный сотрудник НИЯУ МИФИ Виктор Кривенков.

По его словам, создавая условия для излучения фотона высокой энергии, квантовая точка может не излучать его, а передать бактериородопсину. Так в НИЯУ МИФИ получили ячейку, способную работать при освещении в диапазоне от ультрафиолетового до инфракрасного.

«Мы используем междисциплинарный подход на стыке химии, биологии, физики наночастиц и фотоники. Квантовые точки получают методами химического синтеза и покрывают молекулами, делающими их поверхность одновременно биосовместимой и заряженной, после чего связывают с поверхностью бактериородопсин-содержащих пурпурных мембран архей Halobacterium salinarum. В итоге у нас – гибридные комплексы, в которых эффективность переноса энергии от квантовой точки к бактериородопсину очень высока (около 80%)», — рассказал ведущий ученый лаборатории нано-биоинженерии НИЯУ МИФИ Игорь Набиев.

18 июня 2018, 09:00НаукаВ МИФИ разработали микрокапсулы с квантовыми точками для диагностики рака

Как считают авторы разработки, полученные результаты демонстрируют потенциал создания высокоэффективных светочувствительных элементов на основе биоструктур. Они применимы не только в солнечной энергетике, но и в оптической обработке информации.

Авторы подчеркивают очень высокое качество нано-био-гибридного материала и перспективу превзойти лучшие коммерческие образцы с возможным увеличением эффективности на порядки. Следующая задача научного коллектива в этом направлении — оптимизировать структуру светочувствительной ячейки.

Преимущества и недостатки длительного применения ингибиторов протонной помпы

J Нейрогастроэнтерол Motil. 2018 апрель; 24(2): 182–196.

Кафедра гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский факультет Университета Симанэ, Симанэ, Япония

* Для переписки: Йошиказу Киношита, доктор медицинских наук, кафедра гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский факультет Университета Симанэ, 89-1, Энья-тё, Идзумо-ши, Симанэ 693-8501, Япония, тел.: +81-853 -20-2190, Факс: +81-853-20-2187, E-mail: pj.ca.u-enamihs.dem@atisonik

Поступила в редакцию 8 января 2018 г.; Пересмотрено 28 января 2018 г . ; Принято 9 февраля 2018 г.

Copyright © Корейское общество нейрогастроэнтерологии и двигательной активности, 2018 г. ), который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) сильно ингибируют секрецию желудочного сока и широко используются для лечения кислотозависимых заболеваний, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, и вторичной профилактики язв, вызванных аспирином/НПВП. Хотя клинически значимые побочные эффекты ИПП могут возникать, как и в случае с другими препаратами, они не часто наблюдаются во время или после приема. Таким образом, ИПП считаются относительно безопасными и клинически полезными.В последнее время ИПП стали часто назначать пациентам с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта или для первичной профилактики связанных с лекарственными средствами гастродуоденальных поражений, хотя их положительный эффект при этих состояниях полностью не подтвержден. ИПП, как правило, назначают при состояниях, при которых необходимость в препарате не выяснена, поэтому в противном случае редкие побочные эффекты представляются как клинически значимые. Хотя было сообщено о нескольких побочных эффектах, связанных с ИПП, их клиническая значимость еще не ясна, поскольку доказательства, представленные в этих исследованиях, недостаточно высоки, поскольку большинство основано на ретроспективных обсервационных исследованиях, а сообщаемые коэффициенты опасности низки. .Важно назначать ИПП только тем пациентам, которые получат существенную клиническую пользу, и продолжать изучать их побочные эффекты с помощью высококачественных проспективных исследований.

Ключевые слова: Побочное действие, Аллергическое заболевание, Желудочная кислота, Гастроэзофагеальный рефлюкс, Язва

Введение

Желудок – единственный орган, секретирующий кислую жидкость с рН 2. Такая желудочная секреция важна не только для стерилизации бактерии, содержащиеся в пище, но также и для переваривания и усвоения различных пищевых факторов, таких как белок, железо, кальций и витамин B12. Однако, поскольку секретируемая кислота может повредить желудочно-кишечный тракт, для предотвращения повреждения желудочно-пищеводного тракта, вызванного секрецией желудочного сока, присутствуют различные типы защитных механизмов, включая секрецию слизистой оболочки/бикарбоната и сокращение сфинктера желудочно-пищеводного соединения. Когда эти защитные механизмы преодолеваются секрецией кислоты, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта может быть повреждена и раздражена, что приводит к неприятным симптомам или даже к органическим заболеваниям. Такие патологические состояния относятся к кислотозависимым заболеваниям и включают гастродуоденальные язвы, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), пищевод Барретта и функциональную диспепсию.

Для лечения кислотозависимых заболеваний разработаны различные ингибиторы секреции желудочного сока и нейтрализующие средства. Первоначально применялись нейтрализующие препараты, содержащие алюминий или магний, и антихолинергические средства. Однако действие препаратов, ингибирующих кислоту, ограничено, и их использование часто вызывает побочные эффекты, включая сердечно-сосудистые заболевания, диарею и запоры. Кроме того, кислотонейтрализующие препараты склонны взаимодействовать с другими препаратами в желудочно-кишечном тракте и изменять биодоступность совместно принимаемых препаратов.Таким образом, препараты, изначально использовавшиеся для лечения кислотозависимых заболеваний, были почти полностью заменены антагонистами гистаминовых h3-рецепторов (h3RA), которые были разработаны в конце 1970-х годов. h3RA отменяет кислотосекреторные эффекты гистамина. Из-за стимулирующего действия гастрина и ацетилхолина, особенно в постпрандиальный период, h3RA наиболее эффективно ингибирует секрецию желудочного сока в ночной период. 1 Соответственно, h3RA недостаточно эффективны для лечения ГЭРБ с постпрандиальным рефлюксом, хотя они эффективны при гастродуоденальных язвах.Впоследствии, наряду с увеличением распространенности ГЭРБ с 1980 по 1990 год, были разработаны ингибиторы протонной помпы (ИПП) для более сильного ингибирования кислотности в дневное время и они использовались в качестве терапии первой линии при кислотозависимых заболеваниях. 2

Применение ИПП неуклонно и значительно росло после начала клинического применения для лечения кислотозависимых заболеваний, и в настоящее время они являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов во всем мире, 3 с большим числом пострадавших пациентов, получающих постоянный лечение назначением ИПП в течение нескольких лет.Наряду с их популярностью сообщалось о нежелательных явлениях, возможно связанных с длительным приемом ИПП, хотя уровень риска не высок. В этом обзоре мы описываем фармакологические характеристики ИПП и сравниваем их с характеристиками h3RA. Кроме того, мы представляем сбалансированную интерпретацию отчетов о преимуществах и недостатках использования ИЦП.

Фармакологические характеристики ингибиторов протонной помпы

h3RAs конкурентно связываются с гистаминовыми h3-рецепторами на базолатеральной плазматической мембране париетальных клеток и ингибируют связывание гистамина с этими рецепторами, что приводит к ингибированию секреции желудочного сока преимущественно в ночной период, поскольку гистамин- в это время важна стимулированная секреция кислоты. 1 , 4 h3RA не эффективно ингибируют гастрин- или ацетилхолин-индуцированную стимуляцию секреции желудочного сока, что важно в отношении постпрандиальной секреции кислоты. Кислотно-супрессивный эффект h3RA быстро проявляется, когда его концентрация в плазме увеличивается после первой дозы. 5 Однако, как и в случае многих типов антагонистов рецепторов, h3RA демонстрируют постепенное ослабление подавления кислоты, явление толерантности, после повторного введения всего примерно в течение 2 недель. 1 , 4 Таким образом, h3RA считаются бегунами на короткие дистанции, а не марафонцами на длинные дистанции.

Блокаторы кислоты, конкурирующие с калием (P-CAB), ингибируют секрецию кислоты путем связывания с участком связывания калия альфа-субъединицы протонной помпы железными связями. 6 , 7 Несмотря на то, что P-CAB проявляют очень быстрый эффект подавления кислотности при пероральном введении, их превосходящие клинические преимущества по сравнению с обычными ИПП не подтверждены, за исключением Helicobacter pylori эрадикационной терапии и ИПП-резистентных ГЭРБ. 8 11 Действительно было обнаружено, что различные P-CAB обладают терапевтическим эффектом, сходным с эффектом стандартных ИПП при лечении неосложненной ГЭРБ. 12 , 13 Фактически, ревапразан и вонопразан, P-CAB, доступные во всем мире, в настоящее время используются только в нескольких странах, включая Корею и Японию, в отличие от стандартных ИПП.

ИПП являются наиболее широко используемыми в мире препаратами для ингибирования желудочной кислоты.Все ИПП, доступные в Японии, включая омепразол, эзомепразол, лансопразол и рабепразол, имеют в своих молекулах бензимидазольное ядро ​​наряду с различными типами разветвленных структур. Эти препараты ковалентно связываются с остатками SH молекул цистеина в альфа-субъединице протонных насосов мембран секреторных канальцев париетальных клеток желудка и ингибируют кислотосекреторную функцию этих насосов, что приводит к ингибированию секреции желудочного сока. Поскольку все доступные в настоящее время ИПП имеют одинаковую молекулярную структуру, они также имеют схожие фармакологические характеристики. ИПП нестабилен в кислой среде. Следовательно, кишечнорастворимая оболочка или совместное введение с агентом, нейтрализующим кислоту, таким как бикарбонат натрия, необходимы для получения адекватной пероральной биодоступности. После всасывания в тонком кишечнике значительная часть ИПП первого поколения (омепразол и лансопразол) расщепляется печеночными ферментами, включая CYP2C19. Напротив, ИПП второго поколения (эзомепразол и рабепразол) более стабильны, и их концентрация в плазме не сильно зависит от различной активности печеночных ферментов CYP2C19. 14 , 15 Хотя их период полувыведения из плазмы составляет всего 2–3 часа, эти препараты остаются связанными с протонными насосами в течение длительного периода времени и подавляют их активность, пока новые насосы не будут окончательно синтезированы и не заменят старые в организме. париетальные клетки. Согласно предыдущему исследованию, 25% протонных насосов в париетальной клетке будут заменены вновь синтезированными насосами в течение 1 дня. 16 , 17

Перед связыванием с протонными насосами ИПП должны быть активированы высококонцентрированным водородным железом.Для этой активации париетальные клетки должны активно секретировать водородные соединения железа в секреторные канальцы, когда ИПП достигает этой сети. Когда секреция желудочного сока ингибируется патологическим состоянием или лекарством, даже частично, полная активация ИПП может быть предотвращена, а его кислотоподавляющее действие ослабевает. Только после того, как произошла активация, вызванная кислотой, ИПП связываются с остатками SH цистеинов протонной помпы. 17 Поскольку только часть протонной помпы находится в состоянии активной секреции кислоты при введении ИПП, для адекватного и полного ингибирования протонной помпы необходимы повторные введения препарата.Даже в период стабильного ингибирования кислотности после нескольких пероральных пероральных доз ингибирование кислотности в ночной период слабее при утренней дозе один раз в день, поскольку примерно 25% протонных помп заменяются вновь синтезированными в течение 24 часов, а вновь синтезированные помпы после утреннего введения ИПП начинает выделять кислоту в ночной период. 18 ИПП метаболизируются почти исключительно в печени, а не в почках, поэтому на их эффективность не влияет нарушение функции почек.Кроме того, их кислотоингибиторный эффект не снижается даже после длительного непрерывного приема, в отличие от h3RA. Следовательно, ИПП эффективны для длительного ингибирования кислотности, особенно в дневной период, из-за отсутствия у них явления толерантности. ИПП считаются марафонцами на длинные дистанции, а не спринтерами на короткие дистанции.

Преимущества длительного применения ингибитора протонной помпы

ИПП сильно ингибируют секрецию желудочного сока, особенно в дневное время после однократного приема утренней дозы.Ингибирование кислоты, обеспечиваемое пероральным введением, постепенно нарастает в течение первых 3–5 дней после начала введения. ИПП не проявляют феномена толерантности даже после длительного лечения. Поскольку ночное ингибирование кислоты не столь сильное, а внутрижелудочный рН в течение ночного периода в большинстве случаев остается на уровне около 2,0, концентрация гастрина в плазме перед завтраком, измеренная ранним утром, не показывает заметного повышения. Эти характеристики ИПП можно считать полезными для длительного контроля секреции желудочного сока.

Длительное угнетение секреции желудочного сока необходимо для поддерживающей терапии ГЭРБ и профилактики возникновения гастродуоденальных язв во время приема аспирина или НПВП. 19 23 Для контроля диспепсии, которой страдают пациенты с функциональной диспепсией (ФД), ингибиторы кислоты вводят периодически или по требованию, но не непрерывно. Таким образом, поддерживающая терапия ГЭРБ и профилактика рецидива язвы, связанной с лекарственными препаратами, являются двумя важными условиями, которые требуют длительного применения ИПП.Больные ГЭРБ в основном жалуются на симптомы рефлюкса после еды, так как гастроэзофагеальные рефлюксы часто возникают в постпрандиальный период. Поскольку кислотоподавляющий эффект однократной утренней дозы ИПП остается сильным в течение дневного периода, сообщается, что ИПП эффективны для предотвращения рецидива симптомов рефлюкса и эрозий/язв пищевода. 19 21 При их непрерывном применении частота рецидивов ГЭРБ во время поддерживающей терапии в течение 1 года составляет менее 15%, в то время как рецидивы в течение 1 года без поддерживающей терапии оцениваются более чем в 50%. 24 , 25 Когда профилактический эффект ИПП в отношении рецидива ГЭРБ сравнили с эффектом h3RA, оказалось, что ИПП намного более эффективны. Их длительное введение также может быть эффективным для предотвращения неопластического перехода пищевода Барретта в диспластический пищевод Барретта, такой как аденокарцинома. До конца не установлено, эффективно ли ИПП предотвращают диспластические изменения пищевода Барретта. Однако ни в одном отчете не указано, что эти препараты усугубляют диспластические изменения, хотя некоторые предполагают, что они эффективно предотвращают диспластические изменения. 26 Таким образом, длительная поддерживающая терапия ИПП эффективна для предотвращения рецидива ГЭРБ, а также может предотвратить неопластическое прогрессирование пищевода Барретта.

Длительный прием ИПП также полезен для предотвращения рецидивов аспирин-индуцированных гастродуоденальных язв и более эффективен, чем h3RA, со снижением частоты рецидивов примерно до одной десятой по сравнению с группами, получавшими плацебо. 23 , 27 29 Аналогичным образом, в случаях применения НПВП ИПП снижали частоту рецидивов до одной десятой по сравнению с группой плацебо в течение 6–12 месяцев. период наблюдения. 22 Поскольку многие пациенты с цереброваскулярными или сердечно-сосудистыми заболеваниями получают аспирин в качестве антитромботического препарата, профилактика аспирин-индуцированных язв имеет решающее значение для профилактики НПВП-индуцированных язв. Таким образом, ИПП являются препаратами первой линии, используемыми для профилактики рецидива язвы, связанной с приемом аспирина/НПВП, и их постоянное введение является эффективным и мощным средством для предотвращения рецидивов, а также для поддерживающей терапии ГЭРБ.

Недостатки длительного применения ингибиторов протонной помпы

Все клинические препараты, включая ИПП, обладают как терапевтическими, так и побочными эффектами.Поскольку основная химическая структура доступных ИПП схожа, побочные эффекты препаратов также схожи и могут быть разделены на 2 типа, связанные и не связанные с ингибированием кислоты. Большинство побочных эффектов, связанных с ингибированием кислотности, наблюдаются при длительном лечении ИПП, в то время как побочные эффекты, не связанные с ингибированием кислотности, наблюдаются у пациентов как при длительном, так и при краткосрочном лечении (2).

Таблица

Неблагоприятные события, зарегистрированные у пациентов, леченных с ингибиторами протонного насоса

PNEUMONIA
Неблагоприятные явления, не связанные с кислотным ингибированием Неблагоприятные явления, связанные с ингибированием кислоты
Аллергическая реакция на лекарственные химикаты PNEUMONIA
коллагенового колит желудочно-кишечной инфекция
Острых интерстициальный нефрит желудка карциноидной опухоль
хроническое заболевание почек Желудочная фундальная слизистая оболочка гипертрофия
Лекарственное взаимодействие Изменений в кишечнике микробиоме
деменции Небольшой кишечный бактериальный наросят
головные ишемические заболевания Дефицит железа
Ишемические сердечные заболевания Conce Conture
Витамин B12 Дефицит
Hypomagnesemia
Желудочный фундальный железы полипы
Рак желудка
Рак толстой кишки
Спонтанный бактериальный перитонит
Печени энцефалопатия
Лекарственное взаимодействие

Нежелательные явления, не связанные с ингибированием кислотности

Относительная важность нежелательных явлений, не связанных с ингибированием кислотности, показана в .

Нежелательные явления, не связанные с ингибированием кислоты, о которых сообщалось во время введения ингибитора протонной помпы. Показан возможный уровень доказательности и размер эффекта каждого нежелательного эффекта.

Возможная аллергическая реакция на лекарственные химические вещества

Анафилаксия, панцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, острое поражение печени, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, интерстициальный нефрит и рабдомиолиз могут возникать в небольшом числе случаев при лечении ИПП. , а также многие другие виды наркотиков. 30 34 Поскольку предсказать появление этих потенциально опасных для жизни эффектов сложно, важно правильно рассмотреть показания и назначать ИПП только тем пациентам, которые действительно нуждаются в сильном подавлении кислотности. Кроме того, пациенты должны быть проинструктированы о необъяснимых кожных высыпаниях, лихорадке или общем недомогании, появляющихся после начала приема ИПП, своему лечащему врачу. Врачи также должны проверять возможные побочные эффекты в течение первых нескольких недель после начала введения, планируя последующие консультации.

Коллагеновый колит

Пациенты, принимающие ИПП, часто страдают диареей. 35 Некоторые случаи диареи, связанной с ИПП, могут осложняться коллагеновым колитом, который характеризуется диареей и гистопатологической идентификацией толстых полос коллагена под эпителием толстой кишки. Согласно исследованию случай-контроль, применение ИПП связано с повышенным риском развития коллагенозного колита (коэффициент риска 4,5). 36 Хотя различные препараты, в том числе все доступные ИПП, считаются возможными патогенетическими факторами коллагенозного колита, наиболее часто упоминается ИПП лансопразол. 37 Хотя патогенетический механизм как связанного с ИПП, так и нелекарственного коллагенового колита еще предстоит прояснить, частично за это может быть ответственно вызванное ИПП увеличение экспрессии гена коллагена в колоноцитах. 38 Коллагенозный колит, связанный с ИПП, обычно проходит спонтанно после прекращения приема препарата. 39 Поэтому, когда пациенты жалуются на диарею после начала приема ИПП, следует учитывать возможность возникновения коллагенового колита.

Острый интерстициальный нефрит и хроническая болезнь почек

Сообщалось, что интерстициальный нефрит может возникать у пациентов, получающих ИПП, возможно, из-за аллергической реакции на препарат, хотя точный механизм неясен. 40 , 41 В подтвержденных биопсией случаях 70% случаев острого интерстициального нефрита были вызваны лекарственными препаратами, и до 14% из них были вызваны ИПП. 42 В дополнение к острому повреждению почек многие исследователи сообщают, что длительное применение ИПП связано с хроническим заболеванием почек, когда почечная функция оценивалась по уровню креатинина в сыворотке или расчетной скорости клубочковой фильтрации, хотя отношение рисков очень скромный (1. 1–1.5), а результаты основаны только на наблюдательных исследованиях. 43 47 Таким образом, пациенты, находящиеся под назначением врача, должны регулярно проверяться на предмет возможного возникновения почечной дисфункции, хотя неясно, связаны ли между собой острый интерстициальный нефрит и хроническое заболевание почек. 48

Взаимодействие с лекарственными средствами во время фазы активации и/или деградации в печени

Многие лекарственные средства, включая ИПП, диазепам, фенитоин и варфарин, по крайней мере частично разлагаются печеночным ферментом CYP2C19, метаболизирующим лекарственные средства.Однако мощность этого фермента недостаточна, поэтому введение ИПП может снижать уровень деградации других препаратов, усиливая их фармакологические эффекты. С другой стороны, для активации клопидогреля необходима активность фермента CYP2C19. Таким образом, назначение ИПП у пациентов, получавших клопидогрел, может снижать его антитромботическую активность и повышать риск сердечно-сосудистых осложнений.

По данным фармакодинамических исследований, ИПП ослабляют индуцируемое клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов.В этих исследованиях АДФ-индуцированное ингибирование агрегации тромбоцитов измеряли с помощью тромбоэластографии с введением и без введения ИПП в случаях лечения клопидогрелом. Результаты исследования и систематического обзора ясно показали, что ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелом, ослабляется при одновременном применении с ИПП, хотя в некоторых сообщениях показано, что рабепразол, который в основном не метаболизируется CYP2C19, статистически значимо не ослаблял ингибирование агрегации тромбоцитов. антитромботический эффект клопидогреля. 49 52

Однако этот последовательный результат фармакодинамического исследования не был подтвержден в клинических исследованиях. Впервые проведенное эпидемиологическое исследование подтвердило эту концепцию и показало, что ИПП препятствуют активации клопидогрела и повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний. 53 Однако некоторые ретроспективные исследования после этого не подтвердили это. 54 , 55 Мета-анализ ретроспективных исследований показал возможный риск повышенного риска серьезных сердечных событий в связи с назначением ИПП в случаях длительного лечения клопидогрелом, хотя не все такие исследования пришли к одному и тому же заключению. 56 , 57 Уровень доказательности, представленный в этих ретроспективных исследованиях, был недостаточным для того, чтобы сделать клинически значимые выводы. Кроме того, 3 проспективных рандомизированных контролируемых исследования, в том числе известное исследование COGENT (Клопидогрел и Оптимизация желудочно-кишечных событий), показали отсутствие ИПП-индуцированного повышения частоты серьезных сердечных событий, даже при назначении пациентам, получавшим клопидогрел. 58 60 Хотя могут потребоваться дальнейшие исследования, чтобы сделать вывод о клинически значимом взаимодействии ИПП и клопидогреля, имеющиеся в литературе данные не позволяют предотвратить использование ИПП у пациентов, получающих клопидогрел, если они нуждаются в ИПП. администрация.

Деменция

Недавно группа исследователей сообщила о 2 публикациях и предположила повышенный риск развития деменции у пожилых людей, получавших ИПП, на основе ретроспективных исследований немецкой базы данных. 61 , 62 Соотношения рисков в этих 2 исследованиях были скромными и составляли 1,38 и 1,44 соответственно, хотя они заявляли о потенциально повышенном уровне бета-амилоидного пептида в головном мозге за счет прямого ингибирования ферментов бета- и гамма-секретазы с помощью ИПП. как возможный причинный механизм. 63 С другой стороны, три следующих ретроспективных исследования, проведенных в США и Европе, не выявили статистически значимого риска развития деменции у пациентов, получавших ИПП. 64 66 Кроме того, недавно опубликованное проспективное популяционное исследование ясно показало, что использование ИПП не было связано с риском развития деменции даже у людей с высокой кумулятивной экспозицией, и предположило, что применения ИПП не следует избегать из-за беспокойство по поводу риска слабоумия. 67

Другие

Недавно сообщалось о повышенном риске ишемической болезни головного мозга, ишемической болезни сердца, не связанной с приемом клопидогрела, и даже о снижении ожидаемой продолжительности жизни при длительном применении ИПП. 68 71 Тем не менее, исследования, в которых были представлены данные, предполагающие, что эти патологические состояния являются рисками, были ретроспективно проведены с использованием базы данных, созданной для других целей, и не проводилось проспективных исследований для определения истинного риска развития этих патологических состояний в результате применения ИПП. .Надежность этих ретроспективных исследований невысока. Клинически значимым считается только большой риск выше отношения шансов (OR), превышающий 2–3. Поскольку зарегистрированные значения ОШ для этих заболеваний составляют 1–2, они могут не иметь клинического значения. Кроме того, эти исследования не соответствовали критериям причинности Хилла. 72 , 73 В будущем необходимы дополнительные исследования, возможно, даже проспективные, чтобы установить истинный риск применения ИПП в отношении этих заболеваний.

Нежелательные явления, связанные с ингибированием кислотности

Относительная важность нежелательных явлений, связанных с ингибированием кислотности, показана в .

Нежелательные явления, связанные с ингибированием кислоты, о которых сообщалось во время введения ингибитора протонной помпы. Показан возможный уровень доказательности и размер эффекта каждого нежелательного эффекта. SIBO, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике; СБП, спонтанный бактериальный перитонит.

Пневмония

Введение ИПП снижает бактерицидный эффект желудочного сока за счет повышения внутрижелудочного и снижения внутрипросветного рН пищевода.Кроме того, ИПП могут снижать антибактериальный иммунитет за счет снижения активности лизосомальных ферментов. 74 Первоначально сообщалось о повышенном риске пневмонии у пациентов, получавших ИПП, на основе ретроспективных исследований базы данных первичной медико-санитарной помощи. 75 77 Большинство пациентов, получавших ИПП в базе данных, были пациентами с ГЭРБ. Только в период менее 30 дней после начала приема было показано повышение риска пневмонии.С другой стороны, длительное введение более 30 дней не было связано с риском развития пневмонии. 78 Механизм этого наблюдаемого риска трудно понять. Кроме того, исследование случаев применения ИПП для профилактики рецидивирующих язв, связанных с НПВП, не показало повышенного риска развития пневмонии после такого введения. 79 , 80 Эти результаты ставят под сомнение надежность диагноза ГЭРБ при первичной помощи. Кашель или ларинго-фарингеальные симптомы, вызванные респираторной инфекцией, могут быть неправильно диагностированы как ларинго-фарингеальные симптомы, связанные с ГЭРБ, при таком назначении ИПП.Небольшой риск пневмонии, наблюдаемый только в краткосрочной перспективе после начала приема ИПП, на самом деле не может быть клинически значимым риском при длительном лечении ГЭРБ. Кроме того, в отличие от ретроспективных исследований, метаанализ проспективных рандомизированных контролируемых исследований не показал повышенного риска пневмонии при применении различных ИПП. 81

Повышенная желудочно-кишечная инфекция

Бактерии, которые могут вызывать желудочно-кишечные инфекции, можно разделить на кислотоустойчивые и кислотолабильные.Кислотолабильные бактерии, в том числе Salmonella , Campylobacter и вегетативная форма Clostridium difficile , могут иметь повышенную вероятность заражения и роста в желудочно-кишечном тракте, когда секреция желудочного сока подавляется ИПП. 82 , 83 Что касается инфицирования Salmonella и Campylobacter , многие ретроспективные исследования указывают на повышение частоты инфицирования при применении ИПП, хотя некоторые когортные исследования не показали такого увеличения инфицирования в случаях, получавших ИПП. . 84 , 85 Из-за различных результатов исследований трудно сделать вывод о том, увеличивают ли ИПП риск инфекции Salmonella и/или Campylobacter .

C. difficile энтерит представляет собой растущую проблему, особенно в западных странах, из-за растущей популяции штаммов, устойчивых к антибиотикам. В нескольких исследованиях изучался риск энтерита, вызванного C. difficile , у пациентов, получавших ИПП, и было обнаружено, что длительное применение может быть причиной повышенного риска, тогда как краткосрочное лечение может не увеличивать этот риск. 84 , 86 Результаты исследований, изучающих, увеличивает ли прием ИПП риск рецидивирующего C. difficile энтероколита и/или тяжелых осложненных заболеваний, не совпадают. 87 90 Таким образом, длительное назначение ИПП должно быть ограничено пациентами, которые действительно нуждаются в лекарствах, поскольку это может увеличить риск энтерита, вызванного C. difficile , до ОШ 1,5–2,0.

Нейроэндокринная опухоль желудка

Введение ИПП повышает концентрацию гастрина в плазме за счет повышения рН внутри желудка. Поскольку гастрин стимулирует пролиферацию желудочных энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток с большим количеством гастриновых рецепторов, постоянно сообщалось, что ИПП увеличивают количество ECL-клеток в слизистой оболочке дна желудка. 91 Пациенты с хроническим атрофическим гастритом высокой степени имеют повышенную концентрацию гастрина в плазме и иногда обнаруживают развитие нейроэндокринных и карциноидных опухолей желудка 1 типа, хотя гипергастринемия считается недостаточным условием для прогрессирования от гиперплазии до дисплазии ECL клетки. 92 , 93 Карциноидные опухоли желудка делятся на 3 типа: 1 тип с гипергастринемией, 2 тип с множественным эндокринным аденоматозом и 3 тип без гипергастринемии. 94 Карциноидные опухоли желудка 1-го типа, которые наиболее часто обнаруживаются в желудке в сочетании с гипергастринемией, доброкачественные по своим биологическим характеристикам и редко проникают глубже в стенку желудка или метастазируют в отдаленные органы, в то время как карциноидные опухоли желудка 3-го типа без гипергастринемии являются злокачественными. 95 , 96

На основании исследования, проведенного на экспериментальных животных, было установлено, что длительный прием ИПП приводит к развитию нейроэндокринных опухолей желудка с сопутствующей гипергастринемией, по крайней мере, у грызунов. Результат исследования на животных временно остановил клиническое развитие ИПП в прошлом. 97 После начала глобального клинического применения ИПП только в нескольких сообщениях о случаях были отмечены случаи нейроэндокринных опухолей желудка, связанных с приемом ИПП, хотя достоверность этих сообщений недостаточна.Некоторые из них слишком ограничены, чтобы быть убедительными в патогенной роли вводимых ИПП, а в некоторых случаях сообщалось о развитии карциноидной опухоли вскоре после начала введения. 98 , 99 Кроме того, недавно сообщалось, что прогноз у пациентов с карциноидными опухолями 1-го типа довольно благоприятный даже без лечения, хотя эндоскопическая резекция является стандартной. 96 Эти сообщения свидетельствуют о том, что риск развития карциноидной опухоли желудка при длительном приеме ИПП не является клинически значимым, хотя в период приема может быть рекомендован периодический эндоскопический скрининг.

Гипертрофия слизистой оболочки дна желудка

Гипергастринемия увеличивает пролиферацию стволовых клеток слизистой оболочки желудка, расположенных в области шейки желез дна желудка, в дополнение к клеткам ECL желудка. 100 , 101 Таким образом, гипергастринемия, вызванная ИПП, увеличивает толщину слизистой оболочки дна желудка и секрецию желудочного сока при прекращении приема. 102 Сообщается, что такое утолщение слизистой оболочки дна желудка особенно заметно, когда эти препараты вводят в течение длительного периода пациентам, не инфицированным H.пилори . Кроме того, подобное утолщение наблюдалось в случаях синдрома Золлингера-Эллисона. Резкое прекращение приема ИПП у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона сопровождается резким восстановлением гиперсекреции кислоты, что приводит к осложнениям, вызванным кислотой, таким как рефлюкс-эзофагит более высокой степени. 103 Таким образом, длительное введение ИПП приведет к пролиферации слизистой оболочки дна желудка, что приведет к рикошетной гиперсекреции кислоты после прекращения введения.Это явление может затруднить прерывистое использование ИПП, поэтому пострадавшие пациенты, вероятно, будут лечиться широко используемым длительным введением для поддержания ГЭРБ.

Изменения в микробиоме кишечника и избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике

Сообщалось, что ИПП изменяют микробиом кишечника и увеличивают количество Streptococcus организмов, которые плотно колонизируют полость рта. 104 106 Кроме того, введение ИПП увеличивает плотность бактерий в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке.Наличие 100 000 бактериальных колоний/мл в содержимом тонкой кишки называется избыточным бактериальным ростом тонкой кишки (СИБР). Применение ИПП считается фактором риска СИБР. 107 Эти результаты свидетельствуют о том, что ИПП снижают секрецию желудочного сока и бактерицидный эффект желудочного сока, что приводит к увеличению микробной плотности в тонком кишечнике, а у Streptococcus — даже в кишечном микробиоме. Кроме того, предполагалась возможная лабильность ИПП, назначаемых пациентам с трансоральной инфекцией других патогенных бактерий, хотя клиническая значимость этого не выяснена.В настоящее время клиническое значение измененного микробиома у пациентов, получающих ИПП, неясно.

Гипомагниемия

Магний, важный для регуляции нервно-мышечной активности и активности различных ферментов, всасывается из тонкого кишечника и выводится с мочой. Таким образом, хроническая диарея является фактором риска гипомагниемии, и у пострадавших пациентов могут возникать судороги, мышечные спазмы, судороги или анорексия. Сообщалось, что длительное применение ИПП вызывает гипомагниемию, возможно, из-за снижения всасывания магния в тонком кишечнике. 108 , 109 Другие сообщения, с другой стороны, не подтвердили связь между приемом ИПП и гипомагниемией. 110 Систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований показали статистически значимую связь между приемом ИПП и гипомагниемией, хотя отношение рисков скромное (1,43) и причинно-следственная связь не ясна. 111 Один из возможных механизмов, о которых сообщалось, заключается в том, что вызванное ИПП изменение микроокружения кишечника, особенно внутрипросветного pH, может изменить активность переносчиков магния в кишечнике, включая временный рецепторный потенциал меластина 6 и 7. 108 , 112 На основании этой гипотезы гипомагниемию можно классифицировать как нежелательное явление, связанное с ингибированием кислотности. Хотя число зарегистрированных случаев клинически значимой гипомагниемии, развившейся при длительном приеме ИПП, невелико, для выявления возможной субклинической гипомагниемии может потребоваться периодическое измерение концентрации магния в сыворотке крови.

Снижение всасывания других питательных веществ

Для эффективного всасывания некоторых питательных веществ требуется желудочная кислота, включая железо, кальций и витамин B12.Длительное применение ИПП может снижать секрецию желудочного сока, особенно в дневной постпрандиальный период, снижая тем самым уровень всасывания железа, кальция и витамина В12 и, возможно, вызывая патологическое состояние, связанное с недостатком этих нутриентов.

Железо обычно требует солюбилизации кислотой из пищевых продуктов, прежде чем оно будет абсорбировано. Однако система абсорбции железа слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки обладает мощной регулирующей способностью для абсорбции железа и повышает ее даже без желудочной кислоты, когда запасы железа в организме уменьшаются.Из-за этой регулирующей способности системы всасывания железа дефицит железа возникает редко, даже у пациентов, длительно получающих ИПП. 113 , 114 Однако в случаях с недостаточностью регуляторного механизма, включая наследственный гемохроматоз, при длительном применении может наблюдаться снижение всасывания железа. 115 , 116

Для всасывания кальция важную роль может играть желудочная кислота. Сообщалось о снижении абсорбции нерастворимого кальция, такого как карбонат кальция, во время сильного подавления кислотности, хотя это не было ясно показано, вызванное диетой во время подавления кислотности. 117 Такое снижение всасывания из пищи, вызванное приемом ИПП, может вызвать дефицит кальция, приводящий к остеопорозу и повышенному риску переломов костей, хотя исследование не подтвердило концепцию о том, что введение ИПП снижает всасывание кальция. 118 Несколько обсервационных исследований показали повышенный риск перелома шейки бедра у пациентов, получавших ИПП. 119 121 Удивительно, но до сих пор не было выявлено положительной корреляции между продолжительностью приема ИПП и повышенным риском переломов. 119 Некоторые проспективные обсервационные исследования не показали снижения минеральной плотности костной ткани при длительном приеме ИПП, а другие исследования показали, что их прием не увеличивает риск переломов в случаях без дополнительных явных факторов риска, связанных с остеопорозом и переломами костей. 122 125 Таким образом, результаты многих исследований показывают, что использование ИПП не увеличивает риск остеопороза или переломов костей.

Витамин B12, содержащийся в пище, связывается с пищевым белком.Для всасывания витамин В12 должен высвобождаться из белка путем переваривания кислотой и пепсином, а затем связываться с внутренним фактором, вырабатываемым париетальными клетками желудка. Только витамин B12, связанный с внутренним фактором, может всасываться из терминального отдела подвздошной кишки. ИПП могут снижать всасывание витамина B12 за счет уменьшения переваривания белков в желудке. Однако результаты нескольких исследований, в которых измерялись изменения уровня витамина В12 в сыворотке крови при длительном приеме ИПП, были разными и свидетельствовали о незначительном клинически значимом неблагоприятном влиянии препаратов на абсорбцию витамина В12. 126 129

Полип фундальной железы желудка

Полипы фундальной железы желудка небольшие и доброкачественные новообразования, обнаруживаемые в области фундальной железы желудка в случаях отсутствия H. pylori гиперинфекции, которые состоят из фундальные железы. Сообщается, что при постоянном введении ИПП H. pylori -негативным пациентам в слизистой оболочке фундальной железы развиваются множественные полипы фундальной железы. 130 132 Хотя сообщалось о мутациях бета-катенина в некоторых полипах фундальной железы, обнаруженных во время введения ИПП, эти полипы регрессируют и, наконец, исчезают после прекращения приема ИПП. 133 , 134 Таким образом, полипы, образующиеся при длительном приеме ИПП, не считаются клинически значимыми, хотя последующая эндоскопия по-прежнему необходима для выявления возможных неопластических изменений.

Рак желудка

У пациентов, инфицированных H. pylori , неоднократно сообщалось, что введение ИПП усиливает воспаление слизистой оболочки и ускоряет атрофию слизистой оболочки, что может увеличить риск рака желудка, хотя обнаружены некоторые различия в результатах исследований. . 91 , 135 , 136 Кроме того, некоторые обсервационные исследования показали, что ИПП увеличивают риск рака желудка у пациентов, инфицированных H. pylori , тогда как другие представили противоположные результаты. 132 , 137 139 Недавнее исследование показало, что введение ИПП даже после успешной эрадикации H. pylori увеличивает риск рака желудка до значения отношения рисков 4.29. 140 Уровень риска, о котором сообщают разные исследователи, неодинаков, поэтому трудно сделать вывод на основе текущих данных. Потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, увеличивают ли ИПП риск рака желудка у пациентов с инфекцией H. pylori , а также у тех, кто успешно прошел эрадикацию.

Рак толстой кишки

Сообщалось, что некоторые клетки рака толстой кишки имеют рецепторы гастрина, которые, как было установлено, связаны с пролиферацией клеток. 141 , 142 Таким образом, гипергастринемия, вызванная введением ИПП, может стимулировать неопластические клетки толстой кишки и увеличивать риск рака толстой кишки. Согласно обсервационному исследованию, длительное применение ИПП не влияло на частоту, рост или гистологию аденоматозных полипов толстой кишки. 143 В двух крупных независимых обсервационных исследованиях изучался риск развития рака толстой кишки при длительном приеме ИПП, и в обоих не было обнаружено доказательств повышенного риска. 144 , 145 Таким образом, считается, что ИПП не увеличивают риск рака толстой кишки, несмотря на их связь с повышенным уровнем гастрина в плазме.

Спонтанный бактериальный перитонит и печеночная энцефалопатия

Спонтанный бактериальный перитонит представляет собой бактериальную инфекцию брюшной полости, наблюдаемую при асците, вызванном циррозом печени. Из-за повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника при циррозе кишечные бактерии могут проникать через стенку кишечника и размножаться в асцитической жидкости без макроскопического повреждения кишечника.Многие исследователи неоднократно сообщали о том, что применение ИПП увеличивает риск спонтанного бактериального перитонита с коэффициента риска от 1,4 до 5,0, хотя в результатах исследований есть некоторые несоответствия. 146 150

Кроме того, недавно сообщалось, что применение ИПП связано с печеночной энцефалопатией у пациентов с циррозом печени. 70 , 148 Микробные изменения кишечника, вызванные ИПП, или вызванная ИПП гипомагниемия и дефицит витамина B12 считаются возможными связями между печеночной энцефалопатией и приемом ИПП, хотя точный механизм еще не выяснен.

Таким образом, необходимо учитывать риск применения ИПП при циррозе печени, хотя результаты этих исследований являются лишь ассоциацией и не показывают причинно-следственной связи. Назначение ИПП необходимо в ряде случаев при циррозе печени, поскольку ИПП снижает риск разрыва варикозно расширенных вен пищевода и возникновения пептических язв. 151 , 152 Когда врачи назначают ИПП пациентам с циррозом печени, всегда следует учитывать баланс между пользой и риском применения ИПП.

Лекарственные взаимодействия в желудочно-кишечном тракте

Всасывание нескольких различных лекарств находится под сильным влиянием секреции желудочного сока, например наперстянки, которая расщепляется желудочной кислотой в желудке. Таким образом, фармакологический эффект наперстянки и других препаратов может усиливаться при применении ИПП. С другой стороны, эффективное всасывание некоторых препаратов, включая итраконазол и атазанавир, затрудняется при назначении ИПП, поскольку их растворимость низка при нейтральном рН.Лекарства, которые не всасываются и продолжают функционировать в желудочно-кишечном тракте, такие как поликарбофилы кальция, могут частично терять свою эффективность при приеме ИПП, поскольку кислотно-индуцированная активация этих лекарств неполная в кисло-нейтральной среде. Хотя все препараты, ингибирующие секрецию желудочного сока, могут вызывать лекарственные взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, взаимодействие с ИПП может быть сильным из-за их сильного подавления кислотности.

Уравновешивание преимуществ и недостатков ингибиторов протонной помпы

Все доступные в настоящее время ИПП проявляют как положительные, так и отрицательные эффекты.Поэтому, конечно, соответствующие показания к терапии ИПП должны быть подтверждены в качестве первого шага, когда мы принимаем решение о потенциальном назначении ИПП. 153 , 154 При принятии решения о назначении любого лекарства важно еще раз подтвердить, что благоприятные эффекты перевешивают любые потенциальные побочные эффекты. Положительные терапевтические эффекты ИПП для лечения ГЭРБ, гастродуоденальных язв и эрадикации H. pylori совершенно очевидны, в то время как их влияние на симптоматическое улучшение у пациентов с функциональной диспепсией и у пациентов с гиперчувствительностью пищевода ограничено. 155 ИПП неэффективны для облегчения симптомов функциональной изжоги. Таким образом, при назначении препарата пациентам с функциональной диспепсией, гиперчувствительностью пищевода или функциональной изжогой следует уделять внимание возможным побочным эффектам, даже если сообщается о низком риске. Чтобы получить только небольшую терапевтическую пользу, следует избегать низкого риска побочных эффектов. С другой стороны, когда ожидаемый терапевтический эффект достаточно велик, можно принять низкий риск побочных эффектов. Таким образом, ожидаемые терапевтические эффекты всегда должны быть сбалансированы с возможными побочными эффектами ().

Положительные эффекты и возможные побочные эффекты должны быть сбалансированы, когда ингибиторы протонной помпы (ИПП) назначаются вместе со многими другими препаратами. Благотворное влияние ИПП на долгосрочное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и профилактику язв, вызванных аспирином/нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), достаточно сильно, когда ИПП назначаются только соответствующим пациентам.ИПП также имеют несколько побочных эффектов, связанных и не связанных с ингибированием кислоты, хотя клинические последствия этих побочных эффектов не столь серьезны. Тем не менее, критически важно уравновешивание полезных и побочных эффектов, а также выбор подходящих пациентов, которые получат большую пользу от введения ИПП. SIBO, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке.

Сообщается, что большинство побочных эффектов, связанных с приемом ИПП, возникают после длительного приема. Для контроля симптомов у пациентов с рефлюкс-эзофагитом низкой степени достаточно эффективным может быть прерывистое введение или введение по требованию. Неоднократно сообщалось, что рефлюкс-эзофагит низкой степени, такой как степень А или В по Лос-Анджелесу, не прогрессирует до рефлюкс-эзофагита высокой степени или не вызывает клинически значимых осложнений, включая кровотечение и стриктуру пищевода, даже без интенсивного лечения. Таким образом, длительное назначение ИПП может быть необходимо для поддерживающей терапии, главным образом, у пациентов с рефлюкс-эзофагитом высокой степени, степени С или D по Лос-Анджелесу.Сообщается, что пациенты с рефлюкс-эзофагитом высокой степени составляют лишь 5–10% всех случаев рефлюкс-эзофагита. Для лечения рефлюкс-эзофагита низкой степени тяжести и неэрозивной ГЭРБ следует по возможности избегать длительного применения ИПП.

ИПП длительного действия также часто назначают для профилактики язв, связанных с приемом НПВП или аспирина. Общеизвестно, что прием высоких доз НПВП/аспирина, пожилой возраст, язвы в анамнезе и кровоточащие язвы повышают риск рецидива язвы. Поэтому в рискованных случаях назначение ИПП для профилактики рецидивов считается разумным вариантом. Однако пациентам без таких рисков следует избегать длительного применения ИПП.

Большинство зарегистрированных побочных эффектов ИПП противоречивы, а их клиническое воздействие недостаточно велико. Поскольку большинство исследований, посвященных побочным эффектам ИПП, являются ретроспективными и обсервационными, риск потенциальной систематической ошибки при включении не является незначительным. В этих условиях только результаты исследования, показывающие большое клиническое значение, могут быть надежными и клинически важными.Таким образом, наличие клинически значимого риска длительного приема ИПП считается не полностью установленным. Однако даже в этих условиях специалисты-гастроэнтерологи всегда должны тщательно взвешивать достоинства и недостатки длительного применения ИПП в повседневной медицинской практике.

В заключение следует отметить, что известные риски длительного применения ИПП необходимо учитывать в клинической практике, хотя большинство доказательств, представленных в отношении таких рисков, не являются последовательными или недостаточными для того, чтобы делать однозначные выводы.

Сноски

Финансовая поддержка: Нет.

Конфликт интересов: Помимо этой статьи, Yoshikazu Kinoshita получил гонорары от Eisai Pharma Co, EA pharma, Zeria Pharmaceutical Co, Astellas pharma, AstraZeneca KK, Takeda pharma, Daiichi-Sankyo pharma, Abbott Japan, Otsuka pharma, Sucampo фарма, Mylan, Sato pharma, Ono pharma, Taisho-Toyama pharma, Sumitomo-Dainippon pharma и Mochida pharma.

Вклад авторов: Ёсикадзу Киношита написал эту статью; а Норихиса Ишимура и Сундзи Исихара дали важную информацию и советы по написанию этой статьи.Все они прочитали окончательный вариант статьи и согласовали содержание статьи.

Ссылки

1. Komazawa Y, Adachi K, Mihara T, et al. Переносимость лечения фамотидином и ранитидином после 14 дней приема у здоровых добровольцев без инфекции Helicobacter pylori. J Гастроэнтерол Гепатол. 2003; 18: 678–682. doi: 10.1046/j.1440-1746.2003.03041.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Ивакири К., Киношита Ю., Хабу Ю. и др. Основанные на доказательствах клинические рекомендации по гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 2015 г.J Гастроэнтерол. 2016; 51: 751–767. doi: 10.1007/s00535-016-1227-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]3. Ланас А. Мы используем слишком много ИЦП, и нам нужно остановиться: европейская перспектива. Am J Гастроэнтерол. 2016;111:1085–1086. [PubMed] [Google Scholar]4. Фудзисава Т., Адачи К., Комадзава Ю. и др. Инфекция Helicobacter pylori предотвращает возникновение феномена толерантности к антагонистам гистаминовых Н3-рецепторов. Алимент Фармакол Тер. 2004; 20: 559–565. doi: 10.1111/j.1365-2036.2004.02147.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5.Адачи К., Комадзава Ю., Михара Т. и др. Сравнительное исследование скорости кислотоподавляющего действия перорального приема циметидина и фамотидина. J Гастроэнтерол Гепатол. 2005; 20:1012–1015. doi: 10.1111/j.1440-1746.2005.03917.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Шин Дж. М., Инатоми Н., Мансон К. и др. Характеристика нового конкурентного по калию блокатора желудочной H,K-АТФазы, 1-[5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N- метилметанамина монофумарат (TAK-438) J Pharmacol Exp Ther.2011; 339:412–420. doi: 10.1124/jpet.111.185314. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Скотт Д.Р., Мансон К.Б., Маркус Э.А., Ламбрехт Н.В., Сакс Г. Селективность связывания вонопразана (ТАК-438) с желудочной H + , K + -АТФазой. Алимент Фармакол Тер. 2015;42:1315–1326. doi: 10.1111/apt.13414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Сакураи Ю., Нисимура А., Кеннеди Г. и др. Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика однократных возрастающих доз TAK-438 (вонопразан) у здоровых мужчин японского / неяпонского происхождения.Клин Трансл Гастроэнтерол. 2015;6:e94. doi: 10.1038/ctg.2015.18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Сакураи Ю., Мори Ю., Окамото Х. и др. Кислотно-ингибирующие эффекты вонопразана в дозе 20 мг по сравнению с эзомепразолом в дозе 20 мг или рабепразолом в дозе 10 мг у здоровых взрослых мужчин — рандомизированное открытое перекрестное исследование. Алимент Фармакол Тер. 2015;42:719–730. doi: 10.1111/apt.13325. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Ашида К., Сакурай Ю., Хори Т. и др. Рандомизированное клиническое исследование: вонопразан, новый блокатор кислоты, конкурирующий с калием, vs.лансопразол для лечения эрозивного эзофагита. Алимент Фармакол Тер. 2016;43:240–251. doi: 10.1111/apt.13461. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Мураками К., Сакураи Ю., Шиино М., Фунао Н., Нисимура А., Асака М. Вонопразан, новый блокатор кислоты, конкурирующий с калием, в качестве компонента тройной терапии первой и второй линии для эрадикации Helicobacter pylori: фаза III, рандомизированное двойное слепое исследование. Кишка. 2016;65:1439–1446. doi: 10.1136/gutjnl-2015-311304. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12.Кахрилас П.Дж., Дент Дж., Лауритсен К. и др. Рандомизированное сравнительное исследование трех доз AZD0865 и эзомепразола для лечения рефлюкс-эзофагита. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2007; 5: 1385–1391. doi: 10.1016/j.cgh.2007.08.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Дент Дж., Кахрилас П.Дж., Хатлебакк Дж. и др. Рандомизированное сравнительное исследование блокатора кислоты, конкурирующего с калием (AZD0865), и эзомепразола для лечения пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью. Am J Гастроэнтерол. 2008; 103:20–26.doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01544.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Шираи Н., Фурута Т., Морияма Ю. и др. Влияние генотипических различий CYP2C19 на метаболизм омепразола и рабепразола на внутрижелудочный рН. Алимент Фармакол Тер. 2001; 15:1929–1937. doi: 10.1046/j.1365-2036.2001.01108.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Адачи К., Кацубэ Т., Кавамура А. и др. Статус генотипа CYP2C19 и внутрижелудочный pH во время приема лансопразола или рабепразола. Алимент Фармакол Тер.2000; 14:1259–1266. doi: 10.1046/j.1365-2036.2000.00840.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Гедда К., Скотт Д., Безансон М., Лоренцон П., Сакс Г. Оборот желудочного H + , K + -аденозинтрифосфатазы альфа-субъединицы и его влияние на ингибирование секреции желудочной кислоты у крыс. Гастроэнтерология. 1995; 109:1134–1141. doi: 10.1016/0016-5085(95)-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Хубер Р., Коль Б., Сакс Г., Сенн-Билфингер Дж., Саймон В.А., Штурм Э. Обзорная статья: продолжающееся развитие ингибиторов протонной помпы с особым упором на пантопразол.Алимент Фармакол Тер. 1995; 9: 363–378. doi: 10.1111/j.1365-2036.1995.tb00394.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Кацубе Т., Адачи К., Кавамура А. и др. Инфекция Helicobacter pylori влияет на ночной прорыв желудочного сока. Алимент Фармакол Тер. 2000; 14:1049–1056. doi: 10.1046/j.1365-2036.2000.00799.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Хонго М., Фудзимото К. Группа по изучению полипов желудка. Заболеваемость и фактор риска полипа фундальной железы и гиперпластического полипа при длительной терапии ингибиторами протонной помпы: проспективное исследование в Японии.J Гастроэнтерол. 2010;45:618–624. doi: 10.1007/s00535-010-0207-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Лабенз Дж., Армстронг Д. , Лауритсен К. и др. Эзомепразол 20 мг по сравнению с пантопразолом 20 мг для поддерживающей терапии излеченного эрозивного эзофагита: результаты исследования EXPO. Алимент Фармакол Тер. 2005; 22:803–811. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02643.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Киношита Ю., Като М., Фудзиширо М. и др. Эффективность и безопасность поддерживающей терапии рабепразолом два раза в день у пациентов с рефлюкс-эзофагитом, рефрактерным к стандартному приему ингибитора протонной помпы один раз в день: японское исследование EXTEND.J Гастроэнтерол. 2017; 28:1–11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Сугано К., Чой М.Г., Лин Дж.Т. и др. Многонациональное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое проспективное исследование эзомепразола в профилактике рецидивирующей пептической язвы у потребителей низких доз ацетилсалициловой кислоты: исследование LAVENDER. Кишка. 2014;63:1061–1068. doi: 10.1136/gutjnl-2013-304722. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Сугано К., Киношита Ю., Мива Х., Такеучи Т. Группа профилактического исследования НПВП с эзомепразолом. Рандомизированное клиническое исследование: эзомепразол для профилактики пептических язв, связанных с нестероидными противовоспалительными препаратами, у японских пациентов.Алимент Фармакол Тер. 2012; 36: 115–125. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05133.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Пейс Ф., Аннезе В., Прада А. и др. Рабепразол эквивалентен омепразолу при лечении эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование рабепразола и омепразола в дозе 20 мг при остром лечении рефлюкс-эзофагита с последующей открытой поддерживающей терапией низкими дозами рабепразола. Копать печень Dis. 2005; 37: 741–750. doi: 10.1016/j.д.д.2005.04.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Лунделл Л.Р., Дент Дж., Беннетт Дж.Р. и др. Эндоскопическая оценка эзофагита: клинические и функциональные корреляты и дальнейшее подтверждение классификации Лос-Анджелеса. Кишка. 1999; 45: 172–180. doi: 10.1136/gut.45.2.172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]26. Сингх С., Гарг С.К., Сингх П.П., Айер П.Г., Эль-Сераг Х.Б. Кислотоподавляющие препараты и риск развития аденокарциномы пищевода у пациентов с пищеводом Барретта: систематический обзор и метаанализ.Кишка. 2014;63:1229–1237. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305997. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]27. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepañski L, et al. Омепразол по сравнению с мизопростолом при язвах, связанных с нестероидными противовоспалительными препаратами. Омепразол по сравнению с мизопростолом для лечения язв, вызванных НПВП (OMNIUM) исследовательская группа. N Engl J Med. 1998; 338: 727–734. doi: 10.1056/NEJM199803123381105. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Йоманс Н.Д., Туласай З., Юхас Л. и соавт. Сравнение омепразола с ранитидином при язвах, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.Исследование подавления кислотности: ранитидин по сравнению с омепразолом для лечения язвы, связанной с НПВП (ASTRONAUT) исследовательская группа. N Engl J Med. 1998; 338: 719–726. doi: 10.1056/NEJM199803123381104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Сугано К., Контани Т., Кацуо С. и др. Лансопразол для вторичной профилактики язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, связанной с длительной терапией нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП): результаты проспективного, многоцентрового, двойного слепого, рандомизированного, двойного фиктивного, активно-контролируемого исследования.J Гастроэнтерол. 2012; 47: 540–552. doi: 10.1007/s00535-012-0541-z. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]30. Чой С.В., Хан Дж.М., Бэ Ю.Дж. и др. Уроки двух случаев анафилаксии на ингибиторы протонной помпы. Дж. Клин Фарм Тер. 2012; 37: 614–616. doi: 10.1111/j.1365-2710.2012.01348.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Dury S, Nardi J, Gozalo C, Lebargy F, Deslee G. Агранулоцитоз, вызванный ингибиторами протонной помпы. Дж. Клин Гастроэнтерол. 2012;46:859. doi: 10.1097/MCG.0b013e318236f18a.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Заккарди Ф., Питокко Д., Мартини Ф. и др. Случай индуцированного эзомепразолом транзиторного диабета и гепатита: роль воспаления печени в патогенезе инсулинорезистентности. Акта Диабетол. 2014;51:151–153. doi: 10.1007/s00592-012-0382-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Lin CY, Wang CW, Hui CR и соавт. Реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванные ингибиторами протонной помпы: клиническое исследование и исследование реактивности Т-клеток in vitro. Аллергия. 2017;73:221–229.doi: 10.1111/all.13235. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Трегер У., Райхе И., Джепсен М.С., Хут С., Боде-Бёгер С.М. Эзомепразол-индуцированный рабдомиолиз у пациента с сердечной недостаточностью. Интенсивная терапия Мед. 2010;36:1278–1279. doi: 10.1007/s00134-010-1854-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Шимура С., Хамамото Н., Йошино Н. и др. Диарея, вызванная введением ингибитора протонной помпы: сравнение лансопразола, рабепразола и омепразола. Curr Ther Res Clin Exp. 2012;73:112–120. дои: 10.1016/j.curtheres.2012.03.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Кестхейи Д., Янсен С.В., Схоутен Г.А. и соавт. Использование ингибитора протонной помпы связано с повышенным риском микроскопического колита: исследование случай-контроль. Алимент Фармакол Тер. 2010; 32:1124–1128. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04453.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Umeno J, Esaki M, Nuki Y, Kim H, Kitazono T, Matsumoto T. Письмо: потребление лансопразола чаще встречается у японских пациентов с коллагеновым колитом.Алимент Фармакол Тер. 2013; 38: 208–209. doi: 10.1111/apt.12356. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Мори С., Кадочи Ю., Луо Ю. и др. Вызванная ингибитором протонной помпы экспрессия коллагена в колоноцитах связана с коллагеновым колитом. Мир J Гастроэнтерол. 2017; 23:1586–1593. дои: 10.3748/wjg.v23.i9.1586. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Капурсо Г., Мариньяни М., Аттилия Ф. и др. Лансопразол-индуцированный микроскопический колит: растущая проблема? Результаты проспективной серии случаев и систематического обзора литературы. Копать печень Dis. 2011;43:380–385. doi: 10.1016/j.dld.2010.11.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Torpey N, Barker T, Ross C. Лекарственно-индуцированный тубуло-интерстициальный нефрит, вторичный по отношению к ингибиторам протонной помпы: опыт одного почечного отделения Великобритании. Трансплантация нефролового циферблата. 2004; 19:1441–1446. doi: 10.1093/ndt/gfh237. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Берни-Мейер Л., Хунг Н., Слаттер Т., Шоллум Дж. Б., Китчинг А. Р., Уокер Р. Дж. Индуцированный омепразолом острый интерстициальный нефрит: возможное повреждение, опосредованное Th2–Th27? Нефрология (Карлтон) 2014;19:359–365.doi: 10.1111/nep.12226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Муриити А.К., Леунг Н., Валери А.М. и др. Подтвержденный биопсией острый интерстициальный нефрит, 1993–2011 гг.: серия случаев. Am J почек Dis. 2014; 64: 558–566. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.04.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Лазарус Б., Чен Ю., Уилсон Ф.П. и др. Применение ингибиторов протонной помпы и риск хронического заболевания почек. JAMA Стажер Мед. 2016; 176: 238–246. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.7193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44.Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Balasubramanian S, Al-Aly Z. Ингибиторы протонной помпы и риск развития ХБП и прогрессирования до терминальной почечной недостаточности. J Am Soc Нефрол. 2016;27:3153–3163. doi: 10.1681/ASN.2015121377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Арора П., Гупта А., Гольци М., Патель Н., Картер Р.Л., Джалал К., Лор Дж.В. Ингибиторы протонной помпы связаны с повышенным риском развития хронической болезни почек. БМК Нефрол. 2016;17:112. doi: 10.1186/s12882-016-0325-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46.Klatte DCF, Gasparini A, Xu H, et al. Связь между применением ингибиторов протонной помпы и риском прогрессирования хронического заболевания почек. Гастроэнтерология. 2017; 153:702–710. doi: 10.1053/j.gastro.2017.05.046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Ночайвонг С., Руенгорн С. , Авифан Р. и др. Связь между использованием ингибиторов протонной помпы и риском неблагоприятных исходов для почек: систематический обзор и метаанализ. Трансплантация нефролового циферблата. 2017; 33:331–342. doi: 10.1093/ndt/gfw470. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48.Моледина Д.Г., Перазелла М.А. ИПП и заболевание почек: от AIN до CKD. J Нефрол. 2016;29:611–616. doi: 10.1007/s40620-016-0309-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Chen J, Chen S, Lian J, Zeng X, Luo T. Фармакодинамическое влияние ингибиторов протонной помпы на эффективность клопидогреля in vivo — систематический обзор. Клин Кардиол. 2013; 36: 184–189. doi: 10.1002/clc.22094. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Funck-Brentano C, Szymezak J, Steichen O, et al. Влияние рабепразола на антитромбоцитарное действие и фармакокинетику клопидогреля у здоровых добровольцев.Arch Cardiovasc Dis. 2013; 106: 661–671. doi: 10.1016/j.acvd.2013.09.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Хокимото С. , Мизобе М., Акасака Т. и др. Влияние полиморфизма CYP2C19 и ингибиторов протонной помпы на реактивность тромбоцитов к клопидогрелу и клинические исходы после имплантации стента. Исследование тромбоза. 2014; 133: 599–605. doi: 10.1016/j.thromres.2014.01.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Zhu P, Gao Z, Tang XF и др. Влияние ингибиторов протонной помпы на фармакодинамический эффект и клинические исходы у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию после чрескожного коронарного вмешательства: анализ оценки склонности.Chin Med J. 2017; 130:2899–2905. doi: 10.4103/0366-6999.220304. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Риск неблагоприятных исходов, связанных с одновременным применением клопидогрела и ингибиторов протонной помпы после острого коронарного синдрома. ДЖАМА. 2009; 301:937–944. doi: 10.1001/jama.2009.261. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. О’Донохью М.Л., Браунвальд Э., Антман Э.М. и соавт. Фармакодинамический эффект и клиническая эффективность клопидогреля и прасугреля с ингибитором протонной помпы или без него: анализ двух рандомизированных исследований. Ланцет. 2009; 374: 989–997. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61525-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Саймон Т., Стег П.Г., Гилард М. и др. Клинические события в зависимости от применения ингибитора протонной помпы, применения клопидогрела и генотипа цитохрома P450 2C19 в большой общенациональной когорте острого инфаркта миокарда: результаты французского регистра острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST (FAST- МИ) реестр. Тираж. 2011; 123:474–482. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.965640. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Сербин М.А., Гузаускас Г.Ф., Веенстра Д.Л. Лекарственное взаимодействие клопидогрел-ингибитор протонной помпы и риск неблагоприятных клинических исходов у пациентов с ОКС, получавших ЧКВ: метаанализ. J Manag Care Spec Pharm. 2016; 22: 939–947. doi: 10.18553/jmcp.2016.22.8.939. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Меллони С., Вашэм Дж. Б., Джонс В. С. и др. Противоречивые результаты между рандомизированными исследованиями и обсервационными исследованиями влияния ингибиторов протонной помпы на сердечно-сосудистые события при одновременном применении с двойной антитромбоцитарной терапией: систематический обзор. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015; 8:47–55. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.114.001177. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Бхатт Д.Л., Крайер Б.Л., Контант С.Ф. и соавт. Клопидогрел с омепразолом или без него при ишемической болезни сердца. N Engl J Med. 2010; 363:1909–1917. doi: 10.1056/NEJMoa1007964. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Gao QP, Sun Y, Sun YX, Wang LF, Fu L. Раннее применение омепразола приносит пользу пациентам с острым инфарктом миокарда. J Тромб Тромболизис. 2009; 28: 282–287.doi: 10.1007/s11239-008-0282-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Рен Ю.Х., Чжао М., Чен Ю.Д. и др. Омепразол влияет на эффективность клопидогрела, но не на ишемические явления у пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводят плановое чрескожное коронарное вмешательство. Chin Med J. 2011; 124:856–861. [PubMed] [Google Scholar]61. Хениш Б., фон Холт К., Визе Б. и др. Риск развития деменции у пожилых пациентов при применении ингибиторов протонной помпы. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015; 265:419–428. дои: 10.1007/s00406-014-0554-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Гомм В., фон Хольт К., Томе Ф. и др. Связь ингибиторов протонной помпы с риском деменции: анализ данных фармакоэпидемиологических заявлений. ДЖАМА Нейрол. 2016;73:410–416. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4791. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Бадиола Н., Алькальд В., Пухоль А. и др. Ингибитор протонной помпы лансопразол усиливает продукцию бета-амилоида. ПЛОС Один. 2013;8:e58837. doi: 10.1371/journal.pone.0058837. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64.Лоххед П., Хаган К., Джоши А.Д. и др. Связь между использованием ингибитора протонной помпы и когнитивной функцией у женщин. Гастроэнтерология. 2017; 153:971–979. е4. doi: 10.1053/j.gastro.2017.06.061. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]65. Goldstein FC, Steenland K, Zhao L, Wharton W, Levey AI, Hajjar I. Ингибиторы протонной помпы и риск легких когнитивных нарушений и деменции. J Am Geriatr Soc. 2017; 65:1969–1974. doi: 10.1111/jgs.14956. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66.Тайпале Х., Толппанен А.М., Тиихонен М., Тансканен А., Тиихонен Дж., Хартикайнен С. Нет связи между использованием ингибитора протонной помпы и риском болезни Альцгеймера. Am J Гастроэнтерол. 2017; 112:1802–1808. doi: 10.1038/ajg.2017.196. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Грей С.Л., Уокер Р.Л., Дублин С. и др. Применение ингибиторов протонной помпы и риск развития деменции: проспективное популяционное исследование. J Am Geriatr Soc. 2017;66:247–253. doi: 10.1111/jgs.15073. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68.Ван Ю.Ф., Чен Ю.Т., Луо Дж.С., Чен Т.Дж., Ву Дж.С., Ван С.Дж. Использование ингибиторов протонной помпы и риск первого ишемического инсульта в общей популяции: общенациональное популяционное исследование. Am J Гастроэнтерол. 2017; 112:1084–1093. doi: 10.1038/ajg.2017.101. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Шах Н.Х., ЛеПенду П. , Бауэр-Мехрен А. и др. Применение ингибиторов протонной помпы и риск инфаркта миокарда у населения в целом. ПЛОС Один. 2015;10:e0124653. doi: 10.1371/journal.pone.0124653. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70.Цай С.Ф., Чен М.Х., Ван Ю.П. и др. Ингибиторы протонной помпы увеличивают риск печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени в популяционном исследовании. Гастроэнтерология. 2017; 152:134–141. doi: 10.1053/j.gastro.2016.09.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71. Xie Y, Bowe B, Li T, Xian H, Yan Y, Al-Aly Z. Риск смерти среди пользователей ингибиторов протонной помпы: долгосрочное обсервационное когортное исследование ветеранов США. Открытый БМЖ. 2017;7:e015735. doi: 10.1136/bmjopen-2016-015735. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72.Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Осложнения терапии ингибиторами протонной помпы. Гастроэнтерология. 2017; 153:35–48. doi: 10.1053/j.gastro.2017.04.047. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. Бьоркман диджей. Ингибиторы протонной помпы и хроническая болезнь почек: причина или очередная ложная тревога? Гастроэнтерология. 2017; 153: 638–640. doi: 10.1053/j.gastro.2017.07.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Лю В., Бейкер С.С., Тринидад Дж. и др. Ингибирование активности лизосомальных ферментов ингибиторами протонной помпы.J Гастроэнтерол. 2013;48:1343–1352. doi: 10.1007/s00535-013-0774-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, Dieleman J, Stricker BH, Jansen JB. Риск внебольничной пневмонии и использование препаратов, подавляющих кислотность желудка. ДЖАМА. 2004; 292:1955–1960. дои: 10.1001/jama.292.16.1955. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Гулмез С.Е., Холм А., Фредериксен Х., Дженсен Т.Г., Педерсен С., Халлас Дж. Использование ингибиторов протонной помпы и риск внебольничной пневмонии: популяционное исследование случай-контроль.Arch Intern Med. 2007; 167: 950–955. doi: 10.1001/archinte.167.9.950. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Саркар М., Хеннесси С., Ян Ю.С. Применение ингибиторов протонной помпы и риск внебольничной пневмонии. Энн Интерн Мед. 2008; 149: 391–398. doi: 10.7326/0003-4819-149-6-200809160-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Джонстон Дж., Неренберг К., Леб М. Метаанализ: использование ингибиторов протонной помпы и риск внебольничной пневмонии. Алимент Фармакол Тер. 2010;31:1165–1177. дои: 10.1111/j.1365-2036.2010.04284.х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Эстборн Л., Джоэлсон С. Возникновение внебольничной инфекции дыхательных путей у пациентов, получающих эзомепразол: ретроспективный анализ нежелательных явлений в 31 клиническом исследовании. Препарат Саф. 2008; 31: 627–636. doi: 10.2165/00002018-200831070-00008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Филион К.Б., Шато Д., Таргоуник Л.Е. и др. Ингибиторы протонной помпы и риск госпитализации по поводу внебольничной пневмонии: повторные когортные исследования с метаанализом.Кишка. 2014; 63: 552–558. doi: 10.1136/gutjnl-2013-304738. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Султан Н., Назарено Дж., Грегор Дж. Связь между ингибиторами протонной помпы и респираторными инфекциями: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний. Можно J Гастроэнтерол. 2008; 22: 761–766. doi: 10.1155/2008/821385. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Уильямс С., Макколл К.Е. Обзорная статья: ингибиторы протонной помпы и избыточный бактериальный рост. Алимент Фармакол Тер.2006; 23:3–10. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02707.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Лейн Л., Анен Д., Макклейн С., Солсия Э., Уолш Дж. Х. Обзорная статья: потенциальные желудочно-кишечные эффекты длительного подавления кислотности ингибиторами протонной помпы. Алимент Фармакол Тер. 2000; 14: 651–668. doi: 10.1046/j.1365-2036.2000.00768.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Бавиши С, Дюпон ХЛ. Систематический обзор: применение ингибиторов протонной помпы и повышенная восприимчивость к кишечным инфекциям. Алимент Фармакол Тер.2011;34:1269–1281. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04874.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Брофи С., Джонс К.Х., Рахман М.А. и соавт. Заболеваемость инфекциями Campylobacter и Salmonella после первого назначения ИПП: когортное исследование с использованием обычных данных. Am J Гастроэнтерол. 2013;108:1094–1100. doi: 10.1038/ajg.2013.30. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Фалек Д.М., Салмасян Х., Фуруя Э.Ю., Ларсон Э.Л., Абрамс Дж.А., Фридберг Д.Э. Ингибиторы протонной помпы не повышают риск заражения Clostridium difficile в отделении интенсивной терапии.Am J Гастроэнтерол. 2016; 111:1641–1648. doi: 10.1038/ajg.2016.343. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]87. Ханна С., Аронсон С.Л., Каммер П.П., Баддур Л.М., Парди Д.С. Подавление желудочного сока и исходы при инфекции Clostridium difficile: популяционное исследование. Мэйо Клин Proc. 2012; 87: 636–642. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.12.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]88. Шивашанкар Р., Ханна С., Каммер П.П. и др. Клинические факторы, ассоциированные с развитием тяжело осложненной инфекции Clostridium difficile.Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2013; 11:1466–1471. doi: 10.1016/j.cgh.2013.04.050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]89. Лински А., Гупта К., Лоулер Э.В., Фонда Дж.Р., Хермос Дж.А. Ингибиторы протонной помпы и риск рецидивирующей инфекции Clostridium difficile. Arch Intern Med. 2010; 170:772–778. doi: 10.1001/archinternmed.2010.73. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]90. Фридберг Д.Е., Салмасян Х., Фридман С., Абрамс Дж.А. Ингибиторы протонной помпы и риск рецидивирующей инфекции Clostridium difficile у стационарных пациентов.Am J Гастроэнтерол. 2013; 108:1794–1801. doi: 10.1038/ajg.2013.333. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]91. Ланделл Л., Вит М., Гибсон Ф., Надь П., Кахрилас П.Дж. Систематический обзор: влияние длительного применения ингибитора протонной помпы на уровень гастрина в сыворотке крови и гистологию желудка. Алимент Фармакол Тер. 2015; 42: 649–663. doi: 10.1111/apt.13324. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]92. Кампана Д., Равизза Д., Феролла П. и др. Факторы риска нейроэндокринной неоплазии желудка 1 типа у больных хроническим атрофическим гастритом.Ретроспективное многоцентровое исследование. Эндокринный. 2017; 56: 633–638. doi: 10.1007/s12020-016-1099-y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]93. Ламбертс Р. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка человека при длительной терапии ингибиторами протонной помпы и их клиническое значение. Микроск Рес Тех. 2000; 48: 357–366. doi: 10.1002/(SICI)1097-0029(20000315)48:6<357::AID-JEMT6>3.0.CO;2-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]94. Делле Фаве Г., Капурсо Г., Аннибале Б., Панзуто Ф. Нейроэндокринные опухоли желудка.Нейроэндокринология. 2004; 80 (прил. 1): 16–19. doi: 10.1159/000080734. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]95. Yu JY, Wang LP, Meng YH, Hu M, Wang JL, Bordi C. Классификация нейроэндокринных опухолей желудка и ее клинико-патологическое значение. Мир J Гастроэнтерол. 1998; 4: 158–161. doi: 10.3748/wjg.v4.i2.158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]96. Сато Ю., Имамура Х., Кайдзаки Ю. и др. Лечение и клинические исходы у пациентов с карциноидом желудка I типа: ретроспективное многоцентровое исследование в Японии.Копать эндоск. 2014; 26: 377–384. doi: 10.1111/den.12197. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]97. Олбе Л., Карлссон Э., Линдберг П. Экспедиция по ингибиторам протонного насоса: истории болезни омепразола и эзомепразола. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2: 132–139. doi: 10.1038/nrd1010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]98. Доусон Р., Мэнсон Дж.М. Омепразол при эзофагеальной рефлюксной болезни. Ланцет. 2000; 356:1770–1771. doi: 10.1016/S0140-6736(05)71964-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]99. Хага Ю., Накатсура Т., Шибата Ю. и др.Карциноид желудка человека, обнаруженный при длительной противоязвенной терапии антагонистом h3-рецепторов и ингибитором протонной помпы. Dig Dis Sci. 1998; 43: 253–257. doi: 10.1023/A:1018881617038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Chiba T, Fukui H, Kinoshita Y. Белок Reg: возможный медиатор индуцированного гастрином роста клеток слизистой оболочки. J Гастроэнтерол. 2000; 35 (дополнение 12): 52–56. [PubMed] [Google Scholar] 101. Kinoshita Y, Ishihara S, Kadowaki Y, Fukui H, Chiba T. Белок Reg представляет собой уникальный фактор роста клеток слизистой оболочки желудка.J Гастроэнтерол. 2004; 39: 507–513. doi: 10.1007/s00535-004-1354-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Гиллен Д., Вирц А.А., Ардилл Дж.Э., Макколл К.Е. Восстановление гиперсекреции после омепразола и его связь с подавлением кислотности во время лечения и статусом Helicobacter pylori. Гастроэнтерология. 1999; 116: 239–247. doi: 10.1016/S0016-5085(99)70118-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Пойтрас П., Гинграс М. Х., Рехфельд Дж. Ф. Синдром Золлингера-Эллисона: опасность и последствия прерывания антисекреторной терапии.Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2012;10:199–202. doi: 10.1016/j.cgh.2011.08.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Джексон М.А., Гудрич Дж.К., Максан М.Э. и соавт. Ингибиторы протонной помпы изменяют состав микробиоты кишечника. Кишка. 2016; 65: 749–756. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310861. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]106. Миширо Т., Ока К., Куроки Ю. и др. Ингибитор протонной помпы изменяет микробиом ротовой полости в желудочно-кишечном тракте здоровых добровольцев. J Гастроэнтерол Гепатол. дои: 10.1111/jgh.14040. Впервые опубликовано в Интернете: 4 ноября 2017 г. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]107. Ло ВК, Чан ВВ. Использование ингибитора протонной помпы и риск избыточного бактериального роста в тонком кишечнике: метаанализ. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2013; 11: 483–490. doi: 10.1016/j.cgh.2012.12.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Уильям Дж. Х., Данзигер Дж. Гипомагниемия, вызванная ингибитором протонной помпы: текущие исследования и предлагаемые механизмы. Мир J Нефрол. 2016;5:152–157. doi: 10.5527/wjn.v5.i2.152. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]109.Hoorn EJ, van der Hoek J, de Man RA, Kuipers EJ, Bolwerk C, Zietse R. Серия случаев гипомагниемии, вызванной ингибитором протонной помпы. Am J почек Dis. 2010;56:112–116. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.11.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Бийик М., Солак Ю., Укар Р. и др. Гипомагниемия среди амбулаторных пациентов, длительно принимающих ингибиторы протонной помпы. Am J Ther. 2017;24:e52–e55. doi: 10.1097/MJT.0000000000000154. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W и др.Ингибиторы протонной помпы связаны с гипомагниемией: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Рен Фэйл. 2015;37:1237–1241. doi: 10.3109/0886022X.2015.1057800. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Bai JPF, Hausman E, Lionberger R, Zhang X. Моделирование и имитация влияния ингибиторов протонной помпы на гомеостаз магния. 1. Пероральное всасывание магния. Мол Фарм. 2012;9:3495–3505. doi: 10.1021/mp300323q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Куп Х., Бахем М.Г. Сывороточное железо, ферритин и витамин B12 при длительной терапии омепразолом.Дж. Клин Гастроэнтерол. 1992; 14: 288–292. doi: 10.1097/00004836-1900-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Stewart CA, Termanini B, Sutliff VE, et al. Всасывание железа у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, получающих длительную антисекреторную терапию желудочного сока. Алимент Фармакол Тер. 1998; 12:83–98. doi: 10.1046/j.1365-2036.1998.00274.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ, Bomford A. Ингибиторы протонной помпы подавляют всасывание пищевого негемового железа при наследственном гемохроматозе.Кишка. 2007;56:1291–1295. doi: 10.1136/gut.2006.108613. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]116. Vanclooster A, van Deursen C, Jaspers R, Cassiman D, Koek G. Ингибиторы протонной помпы уменьшают потребность во флеботомии при гемохроматозе HFE: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Гастроэнтерология. 2017; 153: 678–680. е2. doi: 10.1053/j.gastro.2017.06.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Wood RJ, Serfaty-Lacrosniere C. Кислотность желудка, атрофический гастрит и абсорбция кальция.Nutr Rev. 1992; 50: 33–40. doi: 10.1111/j.1753-4887.1992.tb02510.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Хансен К.Е., Джонс А.Н., Линдстрем М.Дж. и соавт. Уменьшают ли ингибиторы протонной помпы усвоение кальция? Джей Боун Шахтер Рез. 2010;25:2786–2795. doi: 10.1002/jbmr.166. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]119. Ngamruengphong S, Leontiadis GI, Radhi S, Dentino A, Nugent K. Ингибиторы протонной помпы и риск переломов: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Am J Гастроэнтерол.2011;106:1209–1218. doi: 10.1038/ajg.2011.113. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Ю Э.В., Блэквелл Т., Энсруд К.Е. и др. Кислотоподавляющие препараты и риск потери костной массы и переломов у пожилых людей. Кальциф ткани Int. 2008; 83: 251–259. doi: 10.1007/s00223-008-9170-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]121. Грей С.Л., Лакруа А.З., Ларсон Дж. и др. Использование ингибитора протонной помпы, перелом шейки бедра и изменение минеральной плотности костей у женщин в постменопаузе: результаты Инициативы по охране здоровья женщин.Arch Intern Med. 2010;170:765–771. doi: 10.1001/archinternmed.2010.94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]122. Targownik LE, Lix LM, Leung S, Leslie WD. Использование ингибиторов протонной помпы не связано с остеопорозом или ускоренной потерей минеральной плотности костной ткани. Гастроэнтерология. 2010; 138:896–904. doi: 10.1053/j.gastro.2009.11.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Targownik LE, Leslie WD, Davison KS, et al. Взаимосвязь между использованием ингибитора протонной помпы и продольным изменением минеральной плотности костей: популяционное исследование [исправлено] из Канадского многоцентрового исследования остеопороза (CaMos) Am J Gastroenterol.2012;107:1361–1369. doi: 10.1038/ajg.2012.200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]124. Kaye JA, Jick H. Использование ингибитора протонной помпы и риск переломов бедра у пациентов без основных факторов риска. Фармакотерапия. 2008; 28: 951–959. doi: 10.1592/phco.28.8.951. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Corley DA, Kubo A, Zhao W, Quesenberry C. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты рецепторов гистамина-2 связаны с переломами бедра у пациентов из группы риска. Гастроэнтерология. 2010; 139:93–101.doi: 10.1053/j.gastro.2010.03.055. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]126. Hirschowitz BI, Worthington J, Mohnen J. Дефицит витамина B12 в гиперсекреторах во время длительного подавления кислоты ингибиторами протонной помпы. Алимент Фармакол Тер. 2008; 27:1110–1121. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03658.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 127. Attwood SE, Ell C, Galmiche JP, et al. Долгосрочная безопасность терапии ингибиторами протонной помпы, оцененная в условиях контролируемых рандомизированных клинических испытаний: данные исследований SOPRAN и LOTUS.Алимент Фармакол Тер. 2015;41:1162–1174. doi: 10.1111/apt.13194. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Лам Дж. Р., Шнайдер Дж. Л., Чжао В., Корли Д. А. Использование ингибитора протонной помпы и антагониста рецептора гистамина 2 и дефицит витамина B12. ДЖАМА. 2013; 310:2435–2442. doi: 10.1001/jama.2013.280490. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Хартман Б., Доннелли-ВандерЛу М., Уотсон Т., О’Коннор С., Мэдилл Дж. Терапия ингибиторами протонной помпы и статус витамина B12 в условиях стационара. Appl Physiol Nutr Metab.2016;41:1071–1076. doi: 10.1139/apnm-2016-0020. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 130. Джалвинг М., Коорнстра Дж.Дж., Весселинг Дж., Боезен Х.М., Д.Э. Йонг С., Кляйбеукер Дж.Х. Повышенный риск полипов фундальной железы при длительной терапии ингибиторами протонной помпы. Алимент Фармакол Тер. 2006; 24:1341–1348. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.03127.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Ally MR, Veerappan GR, Maydonovitch CL, et al. Хроническая терапия ингибиторами протонной помпы связана с повышенным развитием полипов фундальной железы.Dig Dis Sci. 2009;54:2617–2622. doi: 10.1007/s10620-009-0993-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 132. Тран-Дуй А., Шпэтгенс Б., Хоэс А.В., де Вит Н.Дж., Стехаувер К.Д. Использование ингибиторов протонной помпы и риск полипов фундальной железы и рака желудка: систематический обзор и метаанализ. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2016;14:1706–1719. е5. doi: 10.1016/j.cgh.2016.05.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 133. Торбенсон М., Ли Дж. Х., Круз-Корреа М. и др. Спорадический полипоз фундальной железы: клинический, гистологический и молекулярный анализ.Мод Патол. 2002; 15: 718–723. doi: 10.1097/01.MP.0000018976.15044.9B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 134. Choudhry U, Boyce HW, Jr, Coppola D. Полипы желудка, связанные с ингибитором протонной помпы: ретроспективный анализ их частоты, а также эндоскопических, гистологических и ультраструктурных характеристик. Ам Джей Клин Патол. 1998; 110:615–621. doi: 10.1093/ajcp/110.5.615. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, et al. Атрофический гастрит и инфекция Helicobacter pylori у пациентов с рефлюкс-эзофагитом, получавших омепразол или фундопликацию.N Engl J Med. 1996; 334:1018–1022. doi: 10.1056/NEJM199604183341603. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 136. Бруннер Г., Атманн С., Шнайдер А. Долгосрочное открытое исследование: безопасность и эффективность непрерывного поддерживающего лечения пантопразолом на срок до 15 лет при тяжелых кислотно-пептических заболеваниях. Алимент Фармакол Тер. 2012; 36:37–47. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05106.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Поулсен А.Х., Кристенсен С., Маклафлин Дж.К. и соавт. Ингибиторы протонной помпы и риск рака желудка: популяционное когортное исследование.Бр Дж Рак. 2009; 100:1503–1507. doi: 10.1038/sj.bjc.6605024. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]138. Брюсселерс Н., Валин К., Энгстранд Л., Лагергрен Дж. Поддерживающая терапия ингибиторами протонной помпы и риск рака желудка: общенациональное популяционное когортное исследование в Швеции. Открытый БМЖ. 2017;7:e017739. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017739. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]139. Wennerström ECM, Simonsen J, Camargo MC, Rabkin CS. Кислотоподавляющая терапия и специфический риск рака желудка.Бр Дж Рак. 2017; 116:1234–1238. doi: 10.1038/bjc.2017.84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]140. Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, Chen L, Wong ICK, Leung WK. Ингибиторы протонной помпы длительного действия и риск развития рака желудка после лечения Helicobacter pylori: популяционное исследование. Кишка. 2018;67:28–35. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314605. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 141. Colucci R, Blandizzi C, Tanini M, Vassalle C, Breschi MC, Del Tacca M. Гастрин способствует росту клеток рака толстой кишки человека посредством индукции циклооксигеназы-2, опосредованной рецептором CCK-2, и производства простагландина E2.Бр Дж. Фармакол. 2005; 144: 338–348. doi: 10.1038/sj.bjp.0706053. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]142. Тахар А.С., Еремин О., Ватсон С.А. Роль гастрина в колоректальном канцерогенезе. Хирург. 2004; 2: 251–257. doi: 10.1016/S1479-666X(04)80093-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 143. Singh M, Dhindsa G, Friedland S, Triadafilopoulos G. Долгосрочное использование ингибиторов протонной помпы не влияет на частоту, рост или гистологические характеристики аденом толстой кишки. Алимент Фармакол Тер.2007; 26:1051–1061. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03450.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 144. Yang YX, Hennessy S, Propert K, Hwang WT, Sedarat A, Lewis JD. Хроническая терапия ингибиторами протонной помпы и риск колоректального рака. Гастроэнтерология. 2007; 133: 748–754. doi: 10.1053/j.gastro.2007.06.022. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 145. Робертсон Д.Дж., Ларссон Х., Фриис С., Педерсен Л., Барон Дж.А., Соренсен Х.Т. Использование ингибитора протонной помпы и риск колоректального рака: популяционное исследование случай-контроль.Гастроэнтерология. 2007; 133: 755–760. doi: 10.1053/j.gastro.2007.06.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 146. Yu T, Tang Y, Jiang L, Zheng Y, Xiong W, Lin L. Терапия ингибиторами протонной помпы и ее связь со спонтанным бактериальным перитонитом и смертностью: метаанализ. Копать печень Dis. 2016; 48: 353–359. doi: 10.1016/j.dld.2015.12.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 147. Хан М.А., Камаль С., Хан С., Ли В.М., Хауден К.В. Систематический обзор и метаанализ возможной связи между фармакологическим подавлением желудочной кислоты и спонтанным бактериальным перитонитом.Eur J Гастроэнтерол Гепатол. 2015;27:1327–1336. doi: 10.1097/MEG.0000000000000448. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 148. Dam G, Vilstrup H, Watson H, Jepsen P. Ингибиторы протонной помпы как фактор риска печеночной энцефалопатии и спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени с асцитом. Гепатология. 2016;64:1265–1272. doi: 10.1002/hep.28737. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 149. Ким Дж. Х., Лим К. С., Мин Ю. В. и др. Ингибиторы протонной помпы не увеличивают риск рецидивирующего спонтанного бактериального перитонита у пациентов с циррозом печени.J Гастроэнтерол Гепатол. 2017; 32:1064–1070. doi: 10.1111/jgh.13637. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Терг Р., Кашиато П., Гарбе С. и др. Терапия ингибиторами протонной помпы не увеличивает частоту спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени: многоцентровое проспективное исследование. J Гепатол. 2015;62:1056–1060. doi: 10.1016/j.jhep.2014.11.036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151. Окамото Э., Амано Ю., Фукухара Х. и др. Влияет ли гастроэзофагеальный рефлюкс на кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода? J Гастроэнтерол.2008; 43: 803–808. doi: 10.1007/s00535-008-2232-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 152. Хидака Х., Наказава Т., Ван Г. и др. Долгосрочное введение ИПП снижает количество неудач лечения после лигирования варикозно расширенных вен пищевода: рандомизированное контролируемое исследование. J Гастроэнтерол. 2012;47:118–126. doi: 10.1007/s00535-011-0472-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153. Гох К.Л., Чой М.Г., Хсу П.И. и др. Фармакологический профиль и профиль безопасности декслансопразола: применение нового ингибитора протонной помпы для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в Азиатско-Тихоокеанском регионе.J Нейрогастроэнтерол Motil. 2016;22:355–366. дои: 10.5056/jnm15150. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]154. Xie C, Sifrim D, Li Y, Chen M, Xiao Y. Исходный импеданс пищевода отражает целостность слизистой оболочки и предсказывает симптоматический исход лечения ингибитором протонной помпы. J Нейрогастроэнтерол Motil. 2018;24:43–50. дои: 10.5056/jnm17032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]155. Фридберг Д.Э., Ким Л.С., Ян Ю.С. Риски и преимущества длительного применения ингибиторов протонной помпы: экспертный обзор и рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации.Гастроэнтерология. 2017; 152:706–715. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Frontiers | Растительные протонные насосы и цитозольный pH-гомеостаз

Введение

Центральные реакции, такие как гликолиз, восстановление нитратов, антеро- и ретроградная передача сигналов, происходят в цитозоле, но цитозоль также является транзитным компартментом для многих растворенных веществ, которые временно находятся в цитозоле после поглощения и перед разделением на органеллы.Хотя pH в цитозоле химически буферизуется бикарбонатами, фосфатами и белками, на него влияют другие ионы. pH-stat (7,1–7,5) достигается физически за счет протонных насосов и вторичного активного транспорта, а химически за счет метаболических процессов, которые либо потребляют, либо выделяют протоны (Schumacher, 2014; Feng et al., 2020). Требуемый рН в компартментах и ​​апопласте может привести к конфликту с цитозольным рН-статом, так что одной перекачки протонов недостаточно. Затем удаление цитозольных протонов путем декарбоксилирования малата или декарбоксилирования глутамата обеспечивает активную химическую буферизацию и компенсацию ограниченной перекачки протонов.Однако производство малата высвобождает четыре протона, так что синтез de novo является контрпродуктивным, в то время как вакуолярное хранение малата обеспечивает резервную буферную способность (Feng et al., 2020; Wegner and Shabala, 2020).

Плазмембрана растений образует барьер для апопласта

Растительная плазматическая мембрана образует барьер для апопласта. Апопластный рН зависит в основном от анион-каналов, катион-антипортеров и АТФазы плазматической мембраны (PM-АТФаза; Geilfus, 2017; Mangano et al., 2018). Катионные каналы, такие как GORK1, также взаимодействуют с PM-ATPase (van Kleeff et al., 2018), в то время как открытие Kat1 зависит от рН апопласта (Kazmierczak et al., 2013). Кроме того, наблюдались часовые колебания, которые могут быть связаны с колебаниями активных форм кислорода (АФК) (Mangano et al., 2018). рН-буферная способность апопласта составляет всего 10% от цитозольной буферной способности (Wegner and Shabala, 2020). Это приводит к быстрым и преходящим колебаниям апопластического рН и мембранного потенциала.Апопластические изменения рН включают как подкисление, так и подщелачивание: например, апопластное повышение рН в листьях в ответ на стрессовые факторы, такие как засуха, засоление и патогены, может служить системным мессенджером. Подщелачивание, вероятно, связано с поглощением протонов из-за ингибирования РМ-АТФазы или повышенной протонной проницаемости. Чтобы прекратить сигнал, апопласт снова подкисляется в течение 2 ч, что отражает реактивацию PM-АТФазы (Geilfus, 2017; van Kleeff et al., 2018). С другой стороны, в ответ на Fusarium oxysporun наблюдалось апопластное закисление.Такие вызванные патогенами изменения pH регулируют защиту роста и оказывают прямое влияние на патогенность (Kesten et al., 2019). Подщелачивание апопласта необходимо для роста пыльцевых трубок и корневых волосков (Mangano et al., 2018).

Вакуоль является основным хранилищем растворенных веществ и составляет до 90% клеточного объема, но тонопласт содержит всего 1% клеточных белков, демонстрируя низкое содержание транспортных белков в клеточном протеоме (Fricke, 2017; Martinoia). , 2018).В тонопласте доминируют два типа протонных насосов, включая АТФазу вакуолярного типа (V-ATPase) и вакуолярную пирофосфатазу (V-PPase), которые активизируют транспорт в тонопласте (Seidel et al., 2013). Кислые условия в ранних эндосомах (EE) и транс-сети Гольджи (TGN) необходимы для правильного транспорта и сортировки. Измененный гомеостаз pH в TGN / EE нарушает сортировку грузов и их доставку в вакуоли за счет взаимодействий рецептор-груз. Недавно Кребс и его коллеги заявили, что TGN/EE способствует поглощению растворенных веществ, предназначенных для вакуолей.В этом сценарии V-АТФаза подкисляет просвет TGN и управляет поглощением натрия в случае солености (Krebs et al., 2010). NHX5 и 6 опосредуют обмен K + /H + в TGN/EE, в то время как CLC-d способен поддерживать градиент pH, регулируя таким образом pH просвета (von der Fecht-Bartenbach et al., 2007; Бассил и др., 2011). Вакуолярные изоформы NHX1 и NHX2 служат антипортерами катионов/протонов (Sze and Chanroj, 2018), но, вероятно, не являются необходимыми для секвестрации натрия (Barragán et al., 2012).

Протонные насосы

PM-АТФаза использует АТФ в качестве источника энергии (Wegner and Shabala, 2020) и управляет поглощением растворенных веществ и воды плазматической мембраной (Fricke, 2017), тем самым оказывая влияние на загрузку флоэмы, транспорт метаболитов, рост и поглощение питательных веществ и распространения (Брискин и Хэнсон, 1992; Морсом и Бутри, 2000; Палмгрен, 2001; Sondergaard et al., 2004; Zhao et al., 2008). Вместе с анионными каналами PM-АТФаза участвует в повторном закислении апопласта с последующим подщелачиванием (Geilfus, 2017; Feng et al., 2020), в то время как гиперполяризация управляется PM-АТФазой при кислотном стрессе с последующим электрическим балансированием калиевыми симпортерами и каналами (Sze and Chanroj, 2018). В замыкающих клетках PM-АТФаза имеет особое значение, так как она участвует в закрытии устьиц по отношению к факторам окружающей среды, например, в закрытии устьиц, индуцированном патогенами (Kaundal et al., 2017). Одиннадцать изоформ (AHA1–11) PM-АТФазы известны у Arabidopsis thaliana . За исключением AHA10, который был обнаружен в тонопласте в эндотелии, все члены располагаются на плазматической мембране (Appelhagen et al., 2015; Ли и др., 2016). PMF, генерируемый AHA1 и AHA2, необходим, и двойной нокаут обоих оказался эмбриолетальным (Mangano et al., 2018; Sze and Chanroj, 2018). В дополнение к активации, зависящей от синего света, AHA2 требует света для правильного транспорта к плазматической мембране и локализуется в эндомембранах при тусклом свете (Haruta et al., 2018). AHA7 воспринимает апопластический pH в эпидермальных клетках корней через внеклеточную петлю и подавляет перекачку протонов как регуляцию с отрицательной обратной связью (Hoffmann et al., 2019).

Вакуолярная пирофосфатаза функционирует как гомодимерный протонный насос (рис. 1) в тонопласте и подкисляет, в частности, вакуоли расширяющихся клеток (Smart et al., 1998; Maeshima, 2001; Segami et al., 2010). Это позволяет использовать другие ресурсы, кроме АТФ, и повышает эффективность использования энергии клетками (Munns et al., 2020), поскольку пирофосфат является побочным продуктом множества процессов, таких как синтез белка, крахмала и целлюлозы (Taiz, 1992). Известны два типа V-PPases, которые отличаются чувствительностью к калию и кальцию (Maeshima, 2000).Ингибирование кальция происходит путем образования CaPP и в качестве ингибитора или прямого связывания Ca 2+ в качестве ингибирующего лиганда (Baykov et al., 1993; Sivula et al., 1999).

Рисунок 1 . Конструкции протонных насосов. Структуры плазматической мембранной АТФазы (PM-АТФазы) AHA2 Arabidopsis thaliana (A) и вакуолярной пирофосфатазы (V-PPase) Vigna radiata (B) основаны на pdb-файлах 5KSD (Croll and Andersen, 2016; Focht et al., 2017) и 6AFS (Tsai et al., 2019) соответственно. (A) PM-АТФаза состоит из 10 трансмембранных доменов и большого цитоплазматического С-концевого домена (Almeida et al., 2017; Nguyen et al., 2020). Подробно структуру цитозольного домена можно разделить на активаторный (A-домен), связывающий нуклеотиды (N-домен), встроенный в домен фосфорилирования (P-домен), и неупорядоченный C. -терминальный регион. АТФ связывается с доменом связывания нуклеотидов, который, в свою очередь, приближается к домену фосфорилирования, формируя тем самым каталитический сайт.Остатки цистеина обозначены голубым цветом. (B) V-PPase (EC 3.6.1.1) функционирует как гомодимерный протонный насос 160 кДа в тонопласте и подкисляет вакуоли, в частности, вакуоли расширяющихся клеток (Smart et al., 1998; Maeshima, 2001) . Он состоит из 16 трансмембранных доменов, из которых шесть спиралей необходимы для транспорта протонов, а цитозольные домены образуют пять сайтов связывания Mg 2+ в V. radiata (Tsai et al., 2019). Сайты связывания 14-3-3 (зеленый) и консервативный Cys643 (голубой) выделены.Каждая молекула пирофосфата связана с каждым мономером и видна в виде шариков в центре. (C) АТФаза вакуолярного типа (V-АТФаза) состоит из мембранного интегрального сектора V O (VHA-a, VHA-c, VHA-c», VHA-d и VHA-e) и связанный с мембраной сектор V 1 (VHA-A–VHA-H), которые представляют транслокатор протонов (серый) и АТФазу, соответственно (C) . Транспорт протонов происходит за счет вращения протеолипидного кольца, образованного несколькими копиями VHA-c и одной копией VHA-c».VHA-a вносит свой вклад в половинные каналы в качестве впускных и выпускных труб протонов. Протоны получили доступ к консервативному остатку глутамата протеолипида, протонировали аминокислоту и депротонировали примерно через один оборот за счет положительного барьерного заряда VHA-a, который изменяет pKa глутамата, так что протон высвобождается в просвет. VHA-d служит опорой между протеолипидным кольцом и центральной ножкой V 1 . Этот центральный стебель (синий) образован VHA-D и VHA-F и преобразует последовательность конформационных изменений из-за АТФ-гидролиза в трех копиях VHA-A во вращение. (C,D) VHA-A (красный) и VHA-B (зеленый) образуют гексамерную головку вокруг (красный/зеленый) центральной ножки (синяя) и прикреплены к мембране тремя жесткими периферийными ножками (каждая из которых образована гетеродимером VHA-E и VHA-G, оранжевый), которые сшиты VHA-C (оранжевый) и VHA-H (оранжевый) и прикреплены к мембране через цитозольный домен VHA-a, так что VHA- a необходим для транспорта протонов и позволяет избежать совместного вращения структуры головки. (E) Внутри VHA-A Cys256, Cys279 и Cys535 являются высококонсервативными среди всех эукариот, Cys248 является специфичным для растений, а расстояние между Cys Cys256 и Cys248 составляет примерно 11 Å и позволяет образование дисульфидов.VHA-B несет Cys179, который является мишенью окислительно-восстановительной модификации. В качестве шаблона использовался pdb-файл 3j9t (Zhao et al., 2015).

AVP1 из A. thaliana принадлежит к V-PPaseм I типа, которые располагаются в вакуоли и практически нечувствительны к Ca 2+ , но чувствительны к калию (Almeida et al., 2017). V-PPase AVP2 типа II, чувствительная к Ca 2+ и нечувствительная к калию, была обнаружена в Golgi у A. thaliana (Mitsuda et al., 2001). V-PPases поддерживают низкий уровень цитозольного пирофосфата и избегают ингибирования глюконеогенеза высокими концентрациями пирофосфата (Martinoia, 2018), но гиперактивность V-PPases оказывает негативное влияние на жизнеспособность клеток (Graus et al., 2018). Во время прорастания V-PPases имеют даже большее значение, чем растворимые PPases (Martinoia, 2018). Кроме того, AVP1 локализуется на плазматической мембране в клетках-компаньонах ситовидных элементов и предполагается, что он функционирует как пирофосфатсинтаза. Эта обратная функция может поддерживать гомеостаз пирофосфата в клетках этого типа и поддерживает флоэмное дыхание (Pizzio et al., 2015).

V-АТФаза состоит из интегрированного в мембрану сектора V O и ассоциированного с мембраной сектора V 1 (рис. 1), которые представляют собой транслокатор протонов и АТФазу соответственно.Активный фермент был идентифицирован в TGN/EE и вакуоли, и оба изофермента можно дифференцировать по существующей изоформе VHA-a: у A. thaliana вакуолярный насос несет либо VHA-a2, либо VHA-a3, в то время как Насос, расположенный в TGN, несет VHA-a1 (Dettmer et al., 2006). Другие белки могут вносить вклад в активный комплекс, поскольку было идентифицировано взаимодействие с гликолитической альдолазой, которая связывает перекачку протонов с энергетическим состоянием клетки (Konishi et al., 2004; Schnitzer et al., 2011). V-АТФаза активирует транспорт растворенных веществ в вакуоль и из нее вместе с V-РРазой. Интересно, что недостаток вакуолярного изофермента переносится растительными клетками, о чем свидетельствует двойной нокаут вакуолярных специфических субъединиц VHA-a2 и VHA-a3, но нокаут VHA-A, необходимый для всех V- АТФазы, является эмбриолетальным. Было высказано предположение, что его присутствие в TGN/EE необходимо для синтеза и транспорта компонентов клеточной стенки, в то время как его отсутствие в тонопласте может быть компенсировано V-PPase и TGN-специфическим изоферментом (Krebs et al., 2010).

Координация транспорта

В растениях PM-АТФаза, V-PPаза и V-АТФаза регулируют клеточный гомеостаз pH в сочетании с другими переносчиками. Координация может быть достигнута за счет ионных условий в цитозоле, в частности, ионов кальция и нитрата, цитозольного рН, нуклеотидов, малата, киназ и фосфатаз, окислительно-восстановительных условий и мембранного потенциала. Предполагая отсутствие координации транспортных процессов в тонопласте и плазматической мембране, концентрация цитозольного раствора предположительно должна увеличиваться на 150 мМ/мин в замыкающих клетках во время открытия устьиц (Cubero-Font and de Angeli, 2020).

Поглощение нитрата или аммиака сопровождается поглощением других ионов и приводит к кратковременному изменению мембранного потенциала плазматической мембраны. Аммиак стимулирует активность АТФазы плазматической мембраны (Yamashita et al., 1995). Поскольку ассимиляция нитратов требует протонов, она может нивелировать приток протонов, вызванный притоком нитратов (Feng et al., 2020). Избыток нитрата ингибирует активность V-АТФазы, а электрохимический градиент на плазматической мембране обеспечивает отток нитрата, чтобы сбалансировать pH цитозоля (Feng et al., 2020). Таким образом, нитрат напрямую влияет на перекачку протонов, что может способствовать координации протонной помпы. Это может быть опосредовано семейством хлоридных каналов CLC, которое отвечает за транспорт хлоридов и нитратов. У A. thaliana семейство состоит из семи членов (CLC-a–g) и располагается в вакуоли и TGN (von der Fecht-Bartenbach et al., 2007). Фэн и др. (2020) постулируют, что V-АТФаза и CLC-a взаимодействуют, чтобы сбалансировать цитозольный pH, электрический баланс также зависит от транспорта калия.Тонкая настройка рН цитозоля достигается с помощью щелочных катионов/протонных антипортеров, таких как Na + /H + -антипортер (NHX) и CHX в ответ на изменения окружающей среды, NHX1 и NHX2 могут быть также основным источником утечки протонов (Sze и Чанрой, 2018).

В цитозольном окружении АФК играют важную роль как в посттрансляционной модификации, так и, следовательно, во внутриклеточной передаче сигналов. В ответ на биотический и абиотический стресс накапливаются АФК, а также АФК (активные формы азота) (Hasanuzzaman et al., 2020). Помимо митохондрий, хлоропластов и пероксисом образование АФК также происходит в апопластическом пространстве с помощью НАДФН-оксидаз плазматической мембраны [NOXs; или гомологи оксидазы респираторного взрыва (RBOHs)], пероксидазы, ассоциированные с клеточной стенкой (POX), и оксалатоксидазы (Torres et al., 1998; Kawano, 2003; Mittler et al., 2004; Asada, 2006; Sagi and Fluhr, 2006). ; Ци и др., 2017). Было показано, что NOX активируются подкислением цитозоля для ингибирования роста в условиях кислотного стресса (Bissoli et al., 2020).Как наиболее стабильная форма АФК, перекись водорода (H 2 O 2 ) способна мигрировать через биологические мембраны через аквапорины (Bienert et al., 2006, 2007). H 2 O 2 может либо вызывать окислительное повреждение белков и ДНК, либо действовать как сигнальная молекула, тем самым регулируя физиологические процессы растений (Mittler, Berkowitz, 2001). Серосодержащие аминокислоты метионин и цистеин особо рассматриваются в H 2 O 2 .PTM на основе окислительно-восстановительного потенциала определяют активность белка, аффинность связывания, локализацию, взаимодействие белков и конформацию (Valderrama et al., 2007; Spoel and Loake, 2011; Jacques et al., 2015; Zhang et al., 2020).

In vitro активность V-АТФазы ингибируется при обработке H 2 O 2 , оксидом азота, N-этилмальмеидом, йодацетамидом и окисленным глутатионом и тиоредоксином (Hager and Biber, 1984; Hager and Lanz, 1989). ; Dietz et al., 1998; Tavakoli et al., 2001; Seidel et al., 2012). Недавно на огурце было продемонстрировано, что активность V-АТФазы растений может быть точно настроена с помощью H 2 S в качестве аналога H 2 O 2 . Растения, обработанные H 2 S-источником NaHS, повышали активность V-АТФазы, тогда как пониженное содержание H 2 S снижало активность V-АТФазы. Это может быть связано с опосредованным H 2 S высвобождением ингибирующих дисульфидных мостиков (Kabala et al., 2019). Точно так же сообщалось, что активность PM-АТФазы была усилена H 2 S в корнях соевых бобов (Wang et al., 2019).

VHA-A был идентифицирован как редокс-чувствительная субъединица (Wang et al., 2012; Waszczak et al., 2014). В VHA-A Cys256, Cys279 и Cys535 высококонсервативны среди всех эукариот (Seidel et al., 2012). Хотя Feng и Forgac (1994) наблюдали образование дисульфидного мостика, на связывание АТФ не влияет образование дисульфидного мостика внутри субъединицы А. Соответственно, отсутствие остатков Cys279 или Cys535 не отменяет чувствительности V-АТФазы к H 2 O 2 , GSSH и GSNO, тогда как мутанты C256S в основном нечувствительны.В совокупности, у A. thaliana Cys256 опосредует чувствительность V-ATPase к АТФ-гидролизу по отношению к окислительно-восстановительным изменениям, в то время как протонная насосная активность Cys256-независимо ингибируется H 2 O 2 . Поскольку не удалось продемонстрировать участие Cys256, Cys279 и Cys535 в образовании дисульфидных мостиков в VHA-A, необходимо принять во внимание близкое расстояние между S-сульфенилированным Cys248 и Cys256, хотя Cys248 консервативен только среди растений (рис. 1). ). Грюбер и др. (2000) сообщили о том, что субъединица V-АТФазы VHA-B средней кишки насекомых претерпевает структурные изменения в невосстанавливающих условиях.В VHA-B только один цистеин (Cys179) консервативен среди эукариот. Также сообщалось о внутримолекулярном образовании дисульфидов в субъединице Е ячменя, которое происходит при окислительной обработке V-АТФазы in vivo и, как было установлено, участвует в редокс-зависимых изменениях активности V-АТФазы (Tavakoli et al., 2001). У A. thaliana субъединицы VHA-E Cys134 и Cys186 консервативны среди видов растений, но не встречаются в других организмах, что указывает на специфическую для растений функцию (Tavakoli et al., 2001).

На плазматической мембране NOX катализирует перенос электрона от NADPH к O 2 . Таким образом, NOX генерирует апопласт O 2 ˉ , но также подкисляет цитозоль (Ramsey et al., 2009). Чтобы противодействовать закислению цитозоля и обеспечить H + для апопластных процессов удаления АФК, было предложено, чтобы PM-ATPase совместно регулировалась NOX (Majumdar and Kar, 2018). Действительно, концентрации H 2 O 2 до 50 мкМ повышали активность PM-АТФазы в Vigna radiata , тогда как более высокие концентрации H 2 O 2 оказывали ингибирующее действие.Кроме того, в присутствии поглотителей АФК и ингибиторов NOX активность ПМ-АТФазы снижалась, что подтверждает идею H 2 O 2 -зависимой активации ПМ-АТФазы (Majumdar and Kar, 2018). Участие H 2 O 2 в активации PM-ATPase также было описано в каллусе Populus euphratica (Zhang et al., 2007) и в каллусе Carex moorcroftii (Li et al., 2011). Однако инактивация H + -АТФазы плазматической мембраны при более высоких концентрациях H 2 O 2 может происходить из-за окисления тиолов (Lee et al., 2004; Беффанья и др., 2005 г.; Маджумдар и Кар, 2018). Цитозольные изменения pH коррелируют с накоплением H 2 O 2 ; эти данные предполагают, что PM-ATPase регулирует транспорт протонов в зависимости от накопления H 2 O 2 (Beffagna et al., 2005). У растений сохранились пять цистеиновых остатков AHA1 (рис. 2), из которых Cys327 расположен в цитозольном Р-домене. Cys327 консервативен среди всех P2- и P3-АТФаз у эукариот, показывает близкое расстояние к фосфорилированному остатку аспартата и сайту связывания Mg 2+ , чувствителен к окислительно-восстановительному потенциалу и, таким образом, указывает на регуляторную роль окислительно-восстановительного потенциала (Welle et al., 2021).

Рисунок 2 . Схема координации перекачки протонов активными формами кислорода (АФК) и белков фосфорилирования/14-3-3. Протонные помпы являются мишенью окислительного ингибирования АФК. Активированное состояние включает фосфорилирование цитозольными киназами («Р» в желтом кружке) и последующее связывание белков 14-3-3.

Окислительно-восстановительный контроль V-PPase плохо изучен. AtAVP1 содержит семь остатков цистеина, которые консервативны среди видов растений. Первое свидетельство того, что V-PPase устраняется окислительно-восстановительными изменениями в A.thaliana был получен от (Zhen et al., 1994), которые сообщили о необратимом ингибировании N-этилмалеимидом (NEM) и 3-(N-малеимидилпропионил) биоцитином (MPB). Было показано, что Cys643 подвергается влиянию исключительно NEM, тем самым ингибируя как гидролиз PPi, так и транслокационную активность H + (рис. 2). Тем не менее, замена Cys643 на аланин или серин не изменила общую активность V-PPase, предполагая скорее регуляторную или даже отсутствие важной функции (Kim et al., 1995).

Протонные помпы, калиевые каналы и CLC-белки являются мишенью фосфорилирования.Киназы могут воздействовать на белки в различных мембранах, например, рецептороподобная киназа KIN7, локализованная в тонопласте и плазматической мембране (Isner et al., 2018; van Kleeff et al., 2018; Subba et al., 2020). или комплекс SOS2/SOS3, который активирует катион-протон-антипортеры (NHX, CAX), V-ATPase и PPase (Shabala et al., 2020). Другими кандидатами являются MAPK, которые также могут воздействовать на транспортеры (Cubero-Font and de Angeli, 2020). Вместе с ассоциированными с мембраной фосфатазами они, по-видимому, играют ключевую роль в регуляции транспорта: PP2A дефосфорилирует CLC-a (Subba et al., 2020), PP2A-C5 взаимодействует с вакуолярными CLC -a, -b, -c и -g (Hu et al., 2017). Ингибирование PP2C.D сохраняет активность PM-АТФазы (Spartz et al., 2017), что хорошо согласуется с ауксин-зависимой инактивацией PP2C-D1 с помощью SMALL AUXIN UP RNA 19 (SAUR19) для регуляции AHA1 и AHA2 в A. thaliana (Mangano et al., 2018; Ren et al., 2018). Однако последующее связывание белков 14-3-3 с фосфорилированными протонными насосами может быть реальным координирующим этапом (рис. 2). Действительно, Алмейда и др.(2017) предположили, что все три протонных насоса регулируются одним механизмом с белками 14-3-3 в качестве хорошего кандидата. Белки 14-3-3 действуют на все три протонных насоса, опосредуя, например, активацию синим светом PM-АТФазы и V-АТФазы (Assmann et al., 1985; Klychnikov et al., 2007; Hsu et al., 2018; Нгуен и др., 2020). Белки 14-3-3 действуют как димеры, и объединение 13 изоформ в A. thaliana позволяет образовать 91 гомо- и гетеродимер. Изоформоспецифичность была проанализирована для V-PPases, где изоформы ν, μ, ο и ι повышали активность и защищали от ингибирования высокими уровнями пирофосфата (Hsu et al., 2018). Помимо большого количества предполагаемых димеров 14-3-3, было идентифицировано большое количество восьми предполагаемых сайтов связывания (рис. 1), наблюдалось даже связывание, не зависящее от фосфорилирования (Hsu et al., 2018). В случае PM-АТФазы белки 14-3-3 связываются с фосфорилированным С-концевым доменом активирующим образом, предотвращая аутоингибирующую функцию домена и обеспечивая связывание с RIN4-комплексом, негативным регулятором иммунитета растений. Лю и др., 2009; Каундал и др., 2017). Это взаимодействие завершается опосредованной GCN4 деградацией белков 14-3-3 и комплекса RIN4 (Kaundal et al., 2017). Связывание белков 14-3-3 может даже привести к гиперактивности гексамеров PM-АТФазы (Nguyen et al., 2020). Белки 14-3-3 также действуют на GORK, который фосфорилируется с помощью CPK21 и затем становится мишенью изоформ 14-3-3 λ, χ и ν (van Kleeff et al., 2018).

Заключение

Хотя требуется больше данных о каком-либо механизме регуляции, вполне вероятно, что скоординированная регуляция протонных насосов растений происходит на нескольких уровнях в зависимости от условий роста. Защита от патогенов, вероятно, включает АФК сначала в качестве мессенджера, а затем в качестве стратегии защиты и требует настройки протонных насосов в соответствии с текущим состоянием (рис. 2).Интересно, что небелковые тиолы интенсивно анализируются на предмет их влияния на перекачку протонов, но сведений о влиянии белковых тиолов все еще недостаточно.

Фосфорилирование и белки 14-3-3 опосредуют зависимость активности протонной помпы день-ночь, регулируя, например, транспорт и ассимиляцию нитратов в соответствии с суточными потребностями, помимо прямого взаимодействия между нитратной и протонной помпами. Количество киназ, фосфатаз и белков 14-3-3 приводит к широкому разнообразию комбинаций, что указывает на высокую гибкость для регулирования транспорта протонов и цитозольного окислительно-восстановительного гомеостаза.Наконец, что важно, вклад транспорта анионов и катионов необходим для цитозольного рН-статуса и поддержания люменальных условий и мембранных потенциалов.

Вклад авторов

MC и TS подготовили рукопись. MC сосредоточился на окислительно-восстановительной регуляции. TS сосредоточился на общих аспектах и ​​белках 14-3-3. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта рукопись была профинансирована Университетом Билефельда.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы подтверждаем поддержку расходов на публикацию Фондом публикаций открытого доступа Университета Билефельда.

Сокращения

V-АТФаза, АТФаза вакуолярного типа; ПМ-АТФаза, АТФаза плазматической мембраны; V-PPase, вакуолярная пирофосфатаза; NHX, Na + /H + -антипортер.

Каталожные номера

Алмейда, Д.М., Оливейра, М.М., и Сайбо, Нью-Джерси (2017). Регуляция гомеостаза Na+ и K+ в растениях: к улучшению устойчивости сельскохозяйственных культур к солевому стрессу. Жен. Мол. биол. 40, 326–345. дои: 10.1590/1678-4685-gmb-2016-0106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Appelhagen, I., Nordholt, N., Seidel, T., Spelt, K., Koes, R., Quattrochio, F., et al. (2015). TRANSPARENT TESTA 13 представляет собой тонопластную Р3А-АТФазу, необходимую для вакуолярного отложения проантоцианидинов в семенах Arabidopsis thaliana.Завод Ж. 82, 840–849. doi: 10.1111/tpj.12854

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ассманн С.М., Симончини Л. и Шредер Дж.И. (1985). Синий свет активирует электрогенную перекачку ионов в протопластах замыкающих клеток Vicia faba . Природа 318, 285–287. дои: 10.1038/318285a0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Барраган, В., Лейди, Э. О., Андрес, З., Рубио, Л., Де Лука, А., Фернандес, Дж. А., и другие.(2012). Ионообменники NHX1 и NHX2 опосредуют активное поглощение калия вакуолями, регулируя тургор клеток и функцию устьиц у арабидопсиса. Растительная клетка 24, 1127–1142. doi: 10.1105/tpc.111.095273

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bassil, E., Ohto, M.-A., Esumi, T., Tajima, H., Zhu, Z., Cagnac, O., et al. (2011). Внутриклеточные антипортеры Na+/H+ NHX5 и NHX6 Arabidopsis связаны с эндосомами и необходимы для роста и развития растений. Растительная клетка 23, 224–239. doi: 10.1105/tpc.110.079426

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Байков А.А., Бакулева Н.П. и Реа П.А. (1993). Стационарная кинетика гидролиза субстрата вакуолярной Н+-пирофосфатазой. Простая модель с тремя состояниями. евро. Дж. Биохим. 217, 755–762. doi: 10.1111/j.1432-1033.1993.tb18303.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Беффанья, Н., Буффоли, Б.и Буси, К. (2005). Модуляция продукции активных форм кислорода при осмотическом стрессе в культивируемых клетках Arabidopsis thaliana : участие Са2+-АТФазы и Н+-АТФазы плазматической мембраны. Физиол клеток растений. 46, 1326–1339. doi: 10.1093/pcp/pci142

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bienert, G.P., Møller, A.L.B., Kristiansen, K.A., Schulz, A., Møller, I.M., Schjoerring, J.K., et al. (2007). Специфические аквапорины облегчают диффузию перекиси водорода через мембраны. J. Biol. хим. 282, 1183–1192. doi: 10.1074/jbc.M603761200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bissoli, G., Muñoz-Bertomeu, J., Bueso, E., Sayas, E., Vilcara, E.A., Felipo, A., et al. (2020). Мутант арабидопсиса со сверхэкспрессией субтилазы SBT4.13 раскрывает роль окислительного стресса в ингибировании роста за счет внутриклеточного подкисления. Междунар. Дж. Мол. науч. 21:1173. дои: 10.3390/ijms21031173

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брискин, Д.П. и Хэнсон, Дж. Б. (1992). Как плазматическая мембрана растений Н + -АТФаза перекачивает протоны? Дж. Экспл. Бот. 43, 269–289. doi: 10.1093/jxb/43.3.269

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кролл, Т.И., и Андерсен, Г.Р. (2016). Переоценка кристаллических структур с низким разрешением с помощью интерактивной молекулярно-динамической гибкой подгонки (iMDFF): тематическое исследование в комплементе C4. Acta Кристаллогр. Разд. F Структура. биол. Кристалл. коммун. 72, 1006–1016.дои: 10.1107/S2059798316012201

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Деттмер, Дж., Хонг-Хермесдорф, А., Штирхоф, Ю.Д., и Шумахер, К. (2006). Активность вакуолярной Н+-АТФазы необходима для эндоцитарного и секреторного транспорта арабидопсиса. Растительная клетка 18, 715–730. doi: 10.1105/tpc.105.037978

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дитц, К. Дж., Хибер, У., и Мимура, Т. (1998). Модуляция вакуолярной Н+-АТФазы аденилатами как основа преходящего CO2-зависимого закисления вакуоли листа при освещении. Биохим. Биофиз. Акта Биомембр. 1373, 87–92. doi: 10.1016/S0005-2736(98)00094-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фэн, Х., Фань, X., Миллер, А. Дж., и Сюй, Г. (2020). Поглощение и усвоение азота растениями: регуляция клеточного гомеостаза рН. Дж. Экспл. Бот. 71, 4380–4392. doi: 10.1093/jxb/eraa150

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фэн Ю. и Форгак М. (1994). Ингибирование вакуолярной Н+-АТФазы за счет образования дисульфидной связи между цистеином 254 и цистеином 532 в субъединице А. J. Biol. хим. 269, 13224–13230. doi: 10.1016/S0021-9258(17)36822-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фохт, Д., Кролл, Т. И., Педерсен, Б. П., и Ниссен, П. (2017). Усовершенствованная модель кристаллической структуры протонного насоса, полученная с помощью интерактивной молекулярной динамики, расширяет механистическую модель транслокации протонов в АТФазах P-типа. Перед. Физиол. 8:202. doi: 10.3389/fphys.2017.00202

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Граус, Д., Konrad, K.R., Bemm, F., Nebioglu, M.G.P., Lorey, C., Duscha, K., et al. (2018). Высокая активность V-PPase полезна при высокой солевой нагрузке, но вредна без засоления. Новый Фитол. 219, 1421–1432. doi: 10.1111/nph.15280

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Grüber, G., Svergun, D.I., Godovac-Zimmermann, J., Harvey, W.R., Wieczorek, H., and Koch, M.H. (2000). Доказательства серьезных структурных изменений в АТФазе V1 средней кишки Manduca sexta из-за окислительно-восстановительной модуляции.Исследование малоуглового рассеяния рентгеновских лучей. J. Biol. хим. 275, 30082–30087. doi: 10.1074/jbc.M002976200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хагер, А., и Бибер, В. (1984). Функциональные и регуляторные свойства Н+-насосов тонопласта и плазматической мембраны колеоптилей Zea mays . З. Натурфорш. С 39, 927–937. doi: 10.1515/znc-1984-9-1012

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хагер, А.и Ланц, К. (1989). Эссенциальные сульфгидрильные группы в каталитическом центре тонопластной Н+-АТФазы из колеоптилей Zea mays L. по биотин-стрептавидин-пероксидазной системе. Планта 180, 116–122. дои: 10.1007/BF02411417

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Харута, М., Тан, Л. К., Буши, Д. Б., Суонсон, С. Дж., и Суссман, М. Р. (2018). Экологические и генетические факторы, регулирующие локализацию Н+-АТФазы плазматической мембраны растений. Завод физиол. 176, 364–377. doi: 10.1104/pp.17.01126

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Hasanuzzaman, M., Bhuyan, MHMB, Parvin, K., Bhuiyan, T.F., Anee, T.I., Nahar, K., et al. (2020). Регуляция метаболизма АФК у растений в условиях экологического стресса: обзор последних экспериментальных данных. Междунар. Дж. Мол. науч. 21:8695. дои: 10.3390/ijms21228695

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хоффманн, Р.D., Olsen, L.I., Ezike, C.V., Pedersen, J.T., Manstretta, R., López-Marqués, R.L., et al. (2019). Роль протонных АТФаз плазматической мембраны AHA2 и AHA7 в нормальном росте корней и корневых волосков у Arabidopsis thaliana . Физиол. Растение. 166, 848–861. doi: 10.1111/ppl.12842

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сюй, Ю.-Д., Хуан, Ю.-Ф., Пан, Ю.-Дж., Хуан, Л.-К., Ляо, Ю.-Ю., Линь, У.-Х., и др. др. (2018). Регуляция H+-пирофосфатазы белками 14-3-3 из Arabidopsis thaliana . Дж. Мембр. биол. 251, 263–276. doi: 10.1007/s00232-018-0020-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Hu, R., Zhu, Y., Wei, J., Chen, J., Shi, H., Shen, G., et al. (2017). Сверхэкспрессия PP2A-C5, которая кодирует каталитическую субъединицу 5 протеинфосфатазы 2A у арабидопсиса, способствует лучшему развитию корней и побегов в условиях засоления. Окружающая среда растительных клеток. 40, 150–164. doi: 10.1111/pce.12837

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Изнер, Дж.К., Бегум А., Нуэхсе Т., Хетерингтон А.М. и Маатуис Ф.Дж.М. (2018). Киназа KIN7 регулирует вакуолярный канал K+ TPK1 во время закрытия устьиц. Курс. биол. 28, 466.e4–472.e4. doi: 10.1016/j.cub.2017.12.046

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Жак С., Гескьер Б., де Бок П.-Дж., Демол Х., Вани К., Виллемс П. и др. (2015). Динамика белка метионинсульфоксида в Arabidopsis thaliana в условиях окислительного стресса. Мол. Клетка. Протеомика 14, 1217–1229. doi: 10.1074/mcp.M114.043729

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кабала, К., Збоинска, М., Гловяк, Д., Реда, М., Якубовска, Д., и Яника, М. (2019). Взаимодействие между сигнальными молекулами сероводорода и перекиси водорода и их роль в регуляции вакуолярной Н+-АТФазы в корнях огурца, подвергнутых кадмиевому стрессу. Физиол. Растение. 166, 688–704. doi: 10.1111/ppl.12819

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Каундал, А., Ramu, V.S., Oh, S., Lee, S., Pant, B., Lee, H.-K., et al. (2017). Общий контроль nonrepressible4 разрушает 14-3-3 и комплекс RIN4 для регуляции устьичного отверстия с последствиями для устойчивости к болезням, не являющимся хозяином, и засухоустойчивости. Растительная клетка 29, 2233–2248. doi: 10.1105/tpc.17.00070

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кавано, Т. (2003). Роль пероксидазных реакций, генерирующих активные формы кислорода, в защите растений и индукции роста. Представитель клеток растений 21, 829–837. doi: 10.1007/s00299-003-0591-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Kazmierczak, M., Zhang, X., Chen, B., Mulkey, D.K., Shi, Y., Wagner, P.G., et al. (2013). Внешний pH модулирует каналы K + суперсемейства EAG через специфичные для EAG кислотные остатки в датчике напряжения. J. Gen. Physiol. 141, 721–735. doi: 10.1085/jgp.201210938

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кестен, К., Гамес-Архона, Ф.М., Менна, А., Шолль, С., Дора, С., Уэрта, А.И., и соавт. (2019). Изменения pH, вызванные патогенами, регулируют баланс роста и защиты растений. EMBO J. 38:e101822. doi: 10.15252/embj.20122

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ким, Э.Дж., Жень, Р.Г., и Ри, П.А. (1995). Сайт-направленный мутагенез вакуолярной Н+-пирофосфатазы. Необходимость Cys634 для ингибирования малеимидами, но не для катализа. J. Biol. хим. 270, 2630–2635. doi: 10.1074/jbc.270.6.2630

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Клычников О.И., Ли К.В., Лилль Х. и де Бур А.Х. (2007). V-АТФаза из этиолированных побегов ячменя ( Hordeum vulgare L.) активируется синим светом и взаимодействует с белками 14-3-3. Дж. Экспл. Бот. 58, 1013–1023. doi: 10.1093/jxb/erl261

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кониши, Х., Ямане Х., Маэсима М. и Комацу С. (2004). Характеристика регулируемой гиббереллином фруктозобисфосфатальдолазы в корнях проростков риса. Завод Мол. биол. 56, 839–848. doi: 10.1007/s11103-004-5920-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кребс, М., Бейхл, Д., Гёрлих, Э., Аль-Рашейд, К.А.С., Мартен, И., Штирхоф, Ю.-Д., и соавт. (2010). Arabidopsis Активность V-АТФазы в тонопласте необходима для эффективного хранения питательных веществ, но не для накопления натрия. Проц. Натл. акад. науч. США 107, 3251–3256. doi: 10.1073/pnas.0

5107

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли, С.Х., Сингх, А.П., и Чанг, Г.К. (2004). Быстрое накопление перекиси водорода в корнях огурца из-за воздействия низкой температуры, по-видимому, опосредует снижение транспорта воды. Дж. Экспл. Бот. 55, 1733–1741. doi: 10.1093/jxb/erh289

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли, Дж., Чен Г., Ван Х., Чжан Ю., Цзя Х. и Би Ю. (2011). Зависимая от глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы продукция перекиси водорода участвует в регуляции Н+-АТФазы плазматической мембраны и белка-антипортера Na+/H+ в каллюсе Carex moorcroftii в условиях солевого стресса. Физиол. Растение. 141, 239–250. doi: 10.1111/j.1399-3054.2010.01429.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли, Ю., Провенцано, С., Блик, М., Спелт, К., Аппельхаген, И., de Faria, L.M., et al. (2016). Эволюция тонопластных переносчиков Р-АТФазы, участвующих в вакуолярном закислении. Новый Фитол. 211, 1092–1107. doi: 10.1111/nph.14008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю, Дж., Элмор, Дж. М., Фульсанг, А. Т., Палмгрен, М. Г., Стаскавич, Б. Дж., и Коакер, Г. (2009). RIN4 функционирует с Н+-АТФазами плазматической мембраны, регулируя устьичные отверстия во время атаки патогенов. PLoS Биол. 7:e1000139.doi: 10.1371/journal.pbio.1000139

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маджумдар, А., и Кар, Р. К. (2018). Конгруэнтность между PM H+-АТФазой и НАДФН-оксидазой во время роста корней: необходимая вероятность. Протоплазма 255, 1129–1137. doi: 10.1007/s00709-018-1217-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мангано, С., Мартинес Пачеко, Дж., Марино-Буслье, К., и Эстевес, Дж. М. (2018). Как рН согласуется с осциллирующим полярным ростом? Trends Plant Sci. 23, 479–489. doi: 10.1016/j.tplants.2018.02.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мицуда Н., Энами К., Наката М., Такэясу К. и Сато М. Х. (2001). H+-PPase нового типа Arabidopsis thaliana локализована в аппарате Гольджи. ФЭБС Письмо. 488, 29–33. doi: 10.1016/S0014-5793(00)02400-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Морсомм, П., и Бутри, М. (2000). Н+-АТФаза плазматической мембраны растений: строение, функции и регуляция. Биохим. Биофиз. Acta 1465, 1–16. doi: 10.1016/s0005-2736(00)00128-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маннс, Р., Дэй, Д. А., Фрике, В., Ватт, М., Арсова, Б., Баркла, Б. Дж., и соавт. (2020). Энергозатраты на солеустойчивость культурных растений. Новый Фитол. 225, 1072–1090. doi: 10.1111/nph.15864

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нгуен, Т. Т., Блэкберн, М. Р., и Сассман, М. Р.(2020). Межмолекулярные и внутримолекулярные взаимодействия протонной помпы плазматической мембраны Arabidopsis выявлены с помощью масс-спектрометрии расщепляемого кросс-линкера. Биохимик. 59, 2210–2225. doi: 10.1021/acs.biochem.0c00268

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Палмгрен, MG (2001). Н+-АТФазы плазматической мембраны растений: электростанции для поглощения питательных веществ. Год. Преподобный Завод Физиол. Завод Мол. биол. 52, 817–845. дои: 10.1146/annurev.arplant.52.1.817

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пиццио, Г. А., Паес-Валенсия, Дж., Хадилкар, А. С., Регми, К., Патрон-Соберано, А., Чжан, С., и др. (2015). Пирофосфатаза, перекачивающая протоны I типа Arabidopsis, сильно экспрессируется во флоэме, где она необходима для метаболизма пирофосфата и разделения фотосинтаза. Завод физиол. 167, 1541–1553. doi: 10.1104/стр.114.254342

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рэмси, И.С., Рухти Э., Качмарек Дж. С. и Клэпхэм Д. Э. (2009). Протонные каналы Hv1 необходимы для высокого уровня. Проц. Натл. акад. науч. 106, 7642–7647. doi: 10.1073/pnas.01106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рен, Х., Парк, М.Ю., Спартц, А.К., Вонг, Дж.Х., и Грей, В.М. (2018). Подгруппа локализованных в плазматической мембране фосфатаз PP2C.D негативно регулирует SAUR-опосредованную экспансию клеток у арабидопсиса. Генетика PLoS. 14:e1007455.doi: 10.1371/journal.pgen.1007455

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Schnitzer, D., Seidel, T., Sander, T., Golldack, D., and Dietz, K.-J. (2011). Состояние клеточной энергизации влияет на стабильность периферического стебля растительной вакуолярной Н+-АТФазы и ухудшает вакуолярное закисление. Физиол клеток растений. 52, 946–956. doi: 10.1093/pcp/pcr044

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сегами С., Наканиши Ю., Сато, М. Х., и Маэсима, М. (2010). Количественное определение, органоспецифическое накопление и внутриклеточная локализация H+-пирофосфатазы II типа у Arabidopsis thaliana . Физиол клеток растений. 51, 1350–1360. doi: 10.1093/pcp/pcq096

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Seidel, T., Scholl, S., Krebs, M., Rienmueller, F., Marten, I., Hedrich, R., et al. (2012). Регуляция АТФазы V-типа окислительно-восстановительной модуляцией. Биохим. Дж. 448, 243–251. дои: 10.1042/BJ20120976

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Зайдель Т., Зик М., Марг Б. и Дитц К.-Дж. (2013). Энергизация вакуолярного транспорта в растительных клетках и ее значение при стрессе. Междунар. Рев. ячейка Мол. биол. 304, 57–131. doi: 10.1016/B978-0-12-407696-9.00002-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сивула Т., Салминен А., Парфеньев А. Н., Похьянйоки П., Goldman, A., Cooperman, B.S., et al. (1999). Эволюционные аспекты неорганической пирофосфатазы. ФЭБС Письмо. 454, 75–80. doi: 10.1016/S0014-5793(99)00779-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Смарт, Л.Б., Войдани, Ф., Маэсима, М., и Уилкинс, Т.А. (1998). Гены, участвующие в осморегуляции во время управляемой тургором клеточной экспансии развивающихся хлопковых волокон, регулируются по-разному. Завод физиол. 116, 1539–1549. дои: 10.1104/стр.116.4.1539

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Sondergaard, T.E., Schulz, A., and Palmgren, M.G. (2004). Энергизация транспортных процессов в растениях. Роль Н+-АТФазы плазматической мембраны. Завод физиол. 136, 2475–2482. doi: 10.1104/стр.104.048231

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Спартц А.К., Лор В.С., Рен Х., Ольшевский Н.Е., Миллер Н.Д., Ву Г. и соавт. (2017). Конститутивная экспрессия SMALL AUXIN UP РНК19 арабидопсиса (SAUR19) в томате обеспечивает ауксин-независимое удлинение гипокотиля. Завод физиол. 173, 1453–1462. doi: 10.1104/pp.16.01514

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Spoel, SH, и Loake, GJ (2011). Модификации белков на основе окислительно-восстановительного потенциала: недостающее звено в передаче сигналов иммунитета растений. Курс. мнение биол. растений 14, 358–364. doi: 10.1016/j.pbi.2011.03.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сзе, Х., и Чанрой, С. (2018). Динамика эндомембраны растений: исследования антипортеров K + / H + дают представление о влиянии pH и гомеостаза ионов. Завод физиол. 177, 875–895. doi: 10.1104/pp.18.00142

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Таиз, Л. (1992). Растительная вакуоль. Дж. Экспл. биол. 172, 113–122.

Академия Google

Таваколи Н., Клюге К., Голлдак Д., Мимура Т. и Дитц К. Дж. (2001). Обратимый окислительно-восстановительный контроль вакуолярной Н+-АТФазы растений связан с образованием дисульфидных мостиков в субъединице Е, а также в субъединице А. Растение J. 28, 51–59. doi: 10.1046/j.1365-313X.2001.01130.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Торрес, М.А., Онучи, Х., Хамада, С., Мачида, К., Хаммонд-Косак, К.Е., и Джонс, Дж.Д.Г. (1998). Шесть гомологов Arabidopsis thaliana оксидазы респираторного взрыва человека (gp91phox). Завод J. 14, 365–370. doi: 10.1046/j.1365-313x.1998.00136.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цай, Дж.Y., Tang, K.Z., Li, K.M., Hsu, B.L., Chiang, Y.W., Goldman, A., et al. (2019). Роль гидрофобных ворот и выходного канала в транслокации ионов пирофосфатазы Vigna radiata . Дж. Мол. биол. 431, 1619–1632. doi: 10.1016/j.jmb.2019.03.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вальдеррама Р., Корпас Ф. Дж., Каррерас А., Фернандес-Оканья А., Чаки М., Луке Ф. и др. (2007). Нитрозативный стресс у растений. ФЭБС Письмо. 581, 453–461. doi: 10.1016/j.febslet.2007.01.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

van Kleeff, P.J.M., Gao, J., Mol, S., Zwart, N., Zhang, H., Li, K.W., et al. (2018). Канал GORK K + арабидопсиса фосфорилируется кальций-зависимой протеинкиназой 21 (CPK21), которая, в свою очередь, активируется белками 14-3-3. Завод физиол. Биохим. 125, 219–231. doi: 10.1016/j.plaphy.2018.02.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

фон дер Фехт-Бартенбах, Дж., Богнер М., Кребс М., Штирхоф Ю.-Д., Шумахер К. и Людевиг У. (2007). Функция транспортера анионов AtCLC-d в транс-сети Гольджи. Завод J. 50, 466–474. doi: 10.1111/j.1365-313X.2007.03061.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wang, H., Ji, F., Zhang, Y., Hou, J., Liu, W., Huang, J., et al. (2019). Взаимодействия между сероводородом и оксидом азота регулируют два переносчика соевого цитрата во время снижения токсичности алюминия. Окружающая среда растительных клеток. 42, 2340–2356. doi: 10.1111/pce.13555

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wang, H., Wang, S., Lu, Y., Alvarez, S., Hicks, L.M., Ge, X., et al. (2012). Протеомный анализ быстро реагирующих окислительно-восстановительных белков у Arabidopsis . J. Proteome Res. 11, 412–424. дои: 10.1021/pr200918f

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ващак, К., Актер, С., Eeckhout, D., Persiau, G., Wahni, K., Bodra, N., et al. (2014). Добыча сульфенома у Arabidopsis thaliana . Проц. Натл. акад. науч. США 111, 11545–11550. doi: 10.1073/pnas.1411607111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Welle, M., Pedersen, J.T., Ravnsborg, T., Hayashi, M., Maaß, S., Becher, D., et al. (2021). Консервативный, скрытый цистеин рядом с Р-сайтом доступен для модификаций цистеина и повышает стабильность АФК в Н+-АТФазе плазматической мембраны Р-типа. Биохим. Дж. 478, 619–632. дои: 10.1042/BCJ20200559

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ямасита, К., Касаи, М., Эзаки, Б., Шибасака, М., Ямамото, Ю., Мацумото, Х., и другие. (1995). Стимуляция экструзии Н+ и активности Н+-АТФазы плазматической мембраны корней ячменя путем обработки аммонием. Почвоведение. Растительная нутр. 41, 133–140. дои: 10.1080/00380768.1995.10419566

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чжан, С., Хабетс М., Бройнингер Х., Долан Л., Оффринга Р. и ван Дуйн Б. (2020). Эволюционно-функциональный анализ Н+-АТФазы плазматической мембраны хара. Перед. Растениевод. 10:1707. doi: 10.3389/fpls.2019.01707

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан Ф., Ван Ю., Ян Ю., Ву Х., Ван Д. и Лю Дж. (2007). Участие пероксида водорода и оксида азота в солеустойчивости каллусов Populus euphratica . Окружающая среда растительных клеток. 30, 775–785. doi: 10.1111/j.1365-3040.2007.01667.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжао, Дж., Баркла, Б.Дж., Маршалл, Дж., Питтман, Дж.К., и Хирши, К.Д. (2008). Мутанты Arabidopsis cax3 демонстрируют измененную солеустойчивость, чувствительность к pH и сниженную активность Н+-АТФазы плазматической мембраны. Планта 227, 659–669. doi: 10.1007/s00425-007-0648-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжао, Дж., Бенлекбир С. и Рубинштейн Дж. Л. (2015). Наблюдение с помощью электронной криомикроскопии вращательных состояний эукариотической V-АТФазы. Природа 521, 241–245. doi: 10.1038/nature14365

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Жень, Р. Г., Ким, Э. Дж., и Ри, П. А. (1994). Локализация цитозольно ориентированного малеимид-реактивного домена вакуолярной Н+-пирофосфатазы. J. Biol. хим. 269, 23342–23350. doi: 10.1016/S0021-9258(17)31659-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Возможные риски ингибиторов протонной помпы

Эти препараты произвели революцию в лечении желудочно-кишечных заболеваний, но их длительное применение может иметь риски

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) подавляют секрецию желудочного сока путем селективного ингибирования фермента водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы, расположенного в париетальных клетках желудка.Эти препараты заменили антагонисты рецепторов H 2 в качестве кислотоподавляющих средств первой линии в 1980-х годах, а их мощный эффект произвел революцию в лечении распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, язвенную болезнь и функциональные диспепсия. Эти препараты также широко используются как часть схем, разработанных для эрадикации инфекции Helicobacter pylori , и в качестве профилактики вредного воздействия нестероидных противовоспалительных препаратов на желудочно-кишечный тракт.

ИПП являются одними из наиболее часто назначаемых лекарств во всем мире. В последние годы наблюдается заметный рост назначения ИПП1 одновременно с общим снижением их стоимости с появлением недорогих дженериков. Это снижение стоимости, вероятно, способствовало необоснованному чрезмерному назначению ИПП: до 60% врачей первичного звена не предпринимали попыток снизить дозы пациентов с течением времени, а почти 50% пациентов, получающих длительную терапию ИПП, не имели четких показаний. для его продолжения.2 Несмотря на хорошо задокументированные преимущества, использование ИПП может быть связано с повышенным риском определенных заболеваний желудочно-кишечного тракта и других заболеваний.

Желудочно-кишечные риски при использовании ингибитора протонной помпы

Считается, что комменсальные бактерии влияют на метаболические и иммунные пути в кишечнике и поддерживают их. Манипуляции с микробиотой желудочно-кишечного тракта были определены как потенциальная цель для терапевтического вмешательства при лечении нескольких желудочно-кишечных расстройств, включая синдром раздраженного кишечника и воспалительные заболевания кишечника, посредством фекальной микробной трансплантации или использования пребиотиков, пробиотиков, симбиотиков или антибиотиков.Изменения в фекальном микробиоме также были выявлены у пользователей ИПП со снижением α-разнообразия бактериальных сообществ, наблюдаемых в кишечнике,3 предположительно вторичным по отношению к изменению рН содержимого просвета кишечника. Это снижение бактериального разнообразия может быть связано с повышенным риском развития желудочно-кишечных инфекций. Метаанализ обсервационных исследований показал повышенную вероятность приема ИПП у пациентов с диареей, связанной с Clostridium difficile (отношение шансов [ОШ], 1.96; 95% ДИ, 1,28–3,00) и другие кишечные инфекции, в том числе с видами Salmonella и Campylobacter (ОШ, 3,33; 95% ДИ, 1,84–6,02)4

Помимо любой потенциальной связи с кишечной инфекцией, диарея является распространенным побочным эффектом применения ИПП. Причина этого неясна, хотя в исследовании «случай-контроль» было отмечено увеличение вероятности микроскопического колита (ОШ 3,37; 95% ДИ 2,77–4,09)5, а в метаанализе избыточный бактериальный рост в тонкой кишке (СИБР) был чаще встречается у пользователей ИПП (ИЛИ, 2.28; 95% ДИ, 1,24–4,21)6. Учитывая, что оба эти состояния сопровождаются диареей, которая является побочным эффектом ИПП, возможно, эта связь является результатом систематической ошибки при выявлении, поскольку лица, использующие ИПП, с большей вероятностью будут исследуются, чтобы исключить микроскопический колит или СИБР.

Гипергастринемия, зарегистрированная у длительно принимающих ИПП, вызвала опасения по поводу возможности гиперплазии энтерохромаффинных клеток, связанной с ИПП, и, следовательно, теоретического увеличения риска развития нейроэндокринной опухоли, хотя это не было подтверждено.7 Обсервационные исследования также сообщают об увеличении частоты полипов фундальной железы желудка (FGP) у пациентов, длительно принимающих ИПП. Хотя эти полипы являются доброкачественными, это повышает вероятность того, что длительное использование ИПП может привести к повышенному риску рака желудка. Недавний систематический обзор и метаанализ, изучающие связь между использованием ИПП и частотой ГСВ, показали статистически значимое увеличение шансов развития таких полипов (ОШ 2,45; 95% ДИ 1,24–4.83), при более длительном воздействии этот риск еще больше увеличивается.8 В том же мета-анализе риск развития рака желудка, связанного с ИПП, изучался в небольшом количестве исследований с гетерогенным дизайном, и небольшое увеличение риска наблюдался рак желудка (отношение рисков [ОР], 1,43; 95% ДИ, 1,23–1,66). Тем не менее, последующее наблюдение в этих исследованиях продлилось максимум до 36 месяцев, что было бы слишком коротким для развития рака желудка de novo. Это говорит о том, что связь может быть результатом протопатической предвзятости или обратной причинно-следственной связи, при этом терапия ИПП с большей вероятностью будет начата у лиц с диспепсией, которая может предвещать ранний рак желудка.

Антисекреторные свойства ИПП также могут приводить к развитию дефицита витамина B 12 и магния. Желудочная кислота необходима для облегчения расщепления легкоусвояемого витамина B 12 , а риск дефицита витамина B 12 может быть повышен у людей с ахлоргидрией. В ретроспективном исследовании случай-контроль, изучающем факторы риска развития дефицита витамина B 12 , применение ИПП более 2 лет было связано со значительным увеличением вероятности дефицита витамина B 12 (ОШ, 1.65; 95% ДИ, 1,58-1,73), с наблюдаемой зависимостью доза-реакция.9 Точно так же на всасывание магния в кишечнике неблагоприятно влияет увеличение рН просвета. Метаанализ исследований, посвященных этому вопросу, также показал повышенную вероятность гипомагниемии при использовании ИПП (ОШ 1,78; 95% ДИ 1,08–2,92)10. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует контролировать уровень магния в сыворотке перед началом терапии ИПП. и периодически после этого, если может потребоваться длительное использование.

Риски применения ингибиторов протонной помпы, не связанные с желудочно-кишечным трактом

Имеются противоречивые данные о связи между применением ИПП и риском переломов костей. Потенциальные патофизиологические механизмы включают нарушение всасывания кальция в кишечнике и изменения костного метаболизма, опосредованные ингибированием протонных насосов остеокластов. В метаанализе сообщалось о повышении вероятности перелома бедра у пациентов, принимающих ИПП (ОШ 1,25; 95% ДИ 1,14–1,37) или перелома позвоночника (ОШ 1,37).50; 95% ДИ, 1,32-1,72).11 Однако зависимости доза-реакция не наблюдалось, и была отмечена значительная гетерогенность. Учитывая наблюдательный характер включенных исследований, вполне вероятно, что эти результаты являются вторичными по отношению к неизмеренному смешению, поскольку пользователи ИПП с большей вероятностью имеют сопутствующие заболевания, такие как ожирение или курение табака, которые связаны как с использованием ИПП, так и с повышенным риск перелома.

Была изучена связь между применением ИПП и внебольничной пневмонией (ВП), опять же с противоречивыми результатами многочисленных обсервационных исследований.Метаанализ этих исследований показал увеличение вероятности развития ВП при краткосрочном применении ИПП (ОШ 1,92; 95% ДИ 1,40–2,63), но не при длительном применении (ОШ 1,11; 95% ДИ 0,90). –1.38).12 Это отсутствие связи доза-реакция, отсутствие какого-либо правдоподобного патофизиологического механизма, объясняющего эту связь, и значительная неоднородность включенных исследований ставят под сомнение эту связь, что еще раз указывает на то, что рецептурные каналы могли повлиять на результаты исследования. .

Наиболее частым побочным эффектом антитромбоцитарных препаратов является желудочно-кишечное кровотечение, вторичное по отношению к язвенной болезни, что приводит к профилактическому использованию ИПП для защиты желудочно-кишечного тракта у многих пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Уменьшение антитромбоцитарного эффекта клопидогрела in vitro при использовании в сочетании с омепразолом вызвало опасения по поводу возможного увеличения частоты сердечных событий при совместном назначении этих препаратов после чрескожного коронарного вмешательства.13 Однако рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) ) при исследовании частоты желудочно-кишечных осложнений и последующих сердечных событий у пациентов, случайно распределенных для получения либо двойной антиагрегантной терапии и омепразола, либо двойной антитромбоцитарной терапии и плацебо, было обнаружено, что не было различий в частоте сердечных событий у пациентов, получавших омепразол или плацебо (отношение рисков [ЧСС], 0.99; 95% ДИ, 0,68-1,44), но при применении омепразола было отмечено значительное снижение явных кровотечений из верхних отделов ЖКТ (HR, 0,13; 95% ДИ, 0,03-0,56)14

Заболеваемость деменцией растет. Недавнее когортное исследование показало, что использование ИПП может быть фактором риска развития деменции у пациентов в возрасте старше 75 лет после поправки на потенциальные сердечно-сосудистые, цереброваскулярные и фармакологические факторы (ОР, 1,44; 95% ДИ, 1,36–1,52)15. Однако заболеваемость и смертность, связанные с нежелательными явлениями, в том числе связанными с желудочно-кишечными кровотечениями, не оценивались, а это означает, что эффект неизмеренного смешения нельзя было объяснить, и в исследовании случай-контроль ИПП, по-видимому, защищали от деменции (ОШ). , 0.93; 95% ДИ, 0,90–0,97)16. Несмотря на это, вполне вероятно, что ИПП могут повышать риск деменции, поскольку есть данные, свидетельствующие о том, что ИПП проникают через гематоэнцефалический барьер и могут стимулировать выработку или нарушать деградацию амилоида,17 хотя другим потенциальным механизмом может быть влияние ИПП на всасывание витамина B 12 , как обсуждалось выше.

Заключение

Хотя ИПП произвели революцию в лечении некоторых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, их использование может быть связано с кишечными и внекишечными осложнениями.Большинство исследований, выявивших эти риски, носят обсервационный и ретроспективный характер. В единственном РКИ, в котором изучалось влияние одной из этих ассоциаций на пациентов, при применении ИПП не наблюдалось повышения риска сердечно-сосудистых событий. В отличие от РКИ, присущие обсервационным исследованиям недостатки не учитывают неизмеренную предвзятость и путаницу, а предоставляют только доказательства наличия или отсутствия связи, а не причинно-следственную связь между использованием ИПП и риском таких осложнений.Более того, величина повышенных ассоциаций, наблюдаемых во многих из этих исследований, хотя и является статистически значимой, вряд ли будет достаточно большой, чтобы иметь клиническое значение, и, вероятно, объясняется комбинацией остаточного смешения, предписанного направления и протопатической предвзятости. Поэтому пациентов следует информировать о том, что польза от ИПП перевешивает любые потенциальные вредные эффекты. Тем не менее, как и любой другой препарат, ИПП следует назначать разумно, с четкими показаниями и регулярным анализом целесообразности дальнейшего длительного использования для минимизации этих теоретических рисков.В настоящее время не рекомендуется рутинный мониторинг ИПП, кроме периодического измерения уровня магния в сыворотке, если требуется длительное применение.

Обновление фармакотерапии | Эзомепразол (Nexium™): новый ингибитор протонной помпы

Эзомепразол (Нексиум™):


Новый ингибитор протонной помпы

Том IV, номер 4 | Июль/август 2001 г.
Мэнди Леонард, Pharm.D., BCPS

Вернуться к указателю обновлений фармакотерапии

Введение

В 1989 году FDA одобрило первый в США ингибитор протонной помпы (ИПП) — омепразол (Prilosec™).Лансопразол (Prevacid®) был вторым ИПП, одобренным FDA в 1995 г., за ним последовали рабепразол (Aciphex™) в 1999 г. и пантопразол (Protonix®) в 2000 г. Эзомепразол (Nexium™) получил одобрение FDA в 2001 г. и является S-изомером. омепразола.

Показания

Эзомепразол одобрен FDA для лечения симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), кратковременного лечения эрозивного эзофагита и поддержания заживления эрозивного эзофагита. Он также одобрен для использования с антибиотиками для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori . См. Таблицу 1

Таблица 1. Утвержденные FDA показания к применению ингибиторов протонной помпы
Индикация Эзомепразол
(Нексиум™)
Лансопразол
(Превацид®)
Омепразол
(Прилосек™)
Пантопразол
(Протоникс ® )
Рабепразол
(Асифекс™)
Лечение эрозивный эзофагит Х Х Х Х х
Техническое обслуживание заживления эрозивного эзофагита Х Х Х Х Х
Симптоматическое желудочно-пищеводный
рефлюксная болезнь
Х Х Х Х
Искоренение из инфекции Heliobacter pylori Х Х Х    
Профилактика НПВП-индуцированных язв желудка   Х  
Лечение НПВП-индуцированные язвы желудка Х
Лечение язва желудка Х Х
Лечение язва двенадцатиперстной кишки Х Х Х
Техническое обслуживание язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Х
Лечение патологические гиперсекреторные состояния
(например, синдром Золлингера-Эллисона)
Х Х Х


Клиническая фармакология

Эзомепразол необратимо связывается с H+/K+-АТФазой в протонной помпе.Поскольку протонный насос является конечным путем секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка, его ингибирование резко снижает секрецию соляной кислоты в желудок и изменяет рН желудка. Это тот же механизм действия, что и у омепразола и других ИПП.

Фармакокинетика

(см. Таблицу 2) Эзомепразол представляет собой S-изомер омепразола. Его следует вводить, используя состав с кишечнорастворимой оболочкой, который задерживает высвобождение лекарственного средства в щелочную часть желудочно-кишечного тракта.Пиковые концентрации в плазме достигаются через 1,56-2,3 часа после перорального приема натощак. Эзомепразол выводится из организма путем печеночного метаболизма до неактивных метаболитов. Метаболизм в печени осуществляется системой цитохрома Р-450, в частности изоферментами CYP2C19 (73%) и CYP3A4 (27%). Менее 1% эзомепразола выводится в неизмененном виде с мочой, при этом 80% выводится почками, а оставшаяся часть выводится с калом. Период полувыведения эзомепразола после перорального приема однократной дозы равен 0.85 часов. Период полувыведения увеличивается до 1,2–1,5 ч через 5 дней перорального приема. Объем распределения эзомепразола составляет от 16 до 18 л. Изменения функции почек не влияют на фармакокинетику эзомепразола, в то время как у пациентов с циррозом печени время достижения максимальной концентрации в плазме крови будет немного отставать (2 часа против 1,56 часа). Среднее геометрическое AUC увеличивается на 76%, а период полувыведения увеличивается на 29%. Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести не влияют на фармакокинетику эзомепразола.Тяжелая дисфункция печени (класс C по Чайлд-Пью) может увеличить AUC и период полувыведения эзомепразола.

Таблица 2. Сравнение фармакокинетических параметров различных ИПП


Параметр Эзомепразол Лансопразол Омепразол Пантопразол Рабепразол
Биодоступность 90% 80% 30-40% 77% 52%
Кислотоупорный Да Да Да Да Да
С энтеросолюбильным покрытием состав Да Да Да Да Да
Время достижения пика 1.5 часов 1,7 часа 0,5-3,5 часа 2,5 часа 2-5 часов
Период полураспада 1,2-1,5 часа < 2 часов 0,5-1 час -1.9 часов 1-2 часа
Выводится в неизмененном виде в моча < 1% < 1% 0 % 0 % 0 %
Цитохром Путь P450* CYP2C19,
CYP3A4
CYP3A, CYP2C19 CYP2C9,
CYP2C8,
CYP2C18,
CYP2C19, CYPA3/4,
CYP3A1A2
CYP2C19, CYP3A4 CYP3A, CYP2C19
Связывание с белками 97% 97% 95% 98% 96.3%

* = преобладающий путь выделено жирным шрифтом

Побочные реакции

Нежелательные явления, связанные с терапией эзомепразолом, в целом аналогичны тем, которые наблюдались при терапии плацебо и омепразолом. Это похоже на ранее доступные PPI. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических испытаниях, были диарея, боль в животе, метеоризм, гастрит, тошнота и головная боль.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия с омепразолом включают пролонгированное выведение диазепама, варфарина и фенитоина. Сообщалось об отдельных сообщениях об изменении элиминации циклоспорина, дисульфирама и других бензодиазепинов. См. Таблицу 3. Лекарственных взаимодействий между эзомепразолом и фенитоином, R-варфарином, хинидином, амоксициллином, пероральными контрацептивами и кларитромицином обнаружено не было. Эзомепразол может препятствовать выведению других препаратов, метаболизируемых CYP2C19.Одновременное применение эзомепразола и диазепама приводит к снижению клиренса диазепама на 45% и повышению уровня диазепама в плазме. Изменения pH желудка могут повлиять на биодоступность некоторых лекарств. Примерами лекарств, биодоступность которых может быть снижена из-за глубокого и длительного ингибирования секреции желудочного сока, являются кетоконазол и соли железа.

Таблица 3. Лекарственные взаимодействия Указано в маркировке различных ИЦП
.
Препарат Эзомепразол Лансопразол Омепразол Пантопразол Рабепразол
Зависимость от наркотиков рН желудка для абсорбции* Икс Икс Икс Икс Икс
Бензодиазепины Икс
Циклоспорин Икс
Диазепам Икс Икс
Дигоксин Икс Икс
Дисульфирам Икс
Фенитоин Икс
Теофиллин Икс
Варфарин Икс

* = пониженное поглощение препаратов, для всасывания которых требуется кислый рН (например, кетоконазол, ампициллин, железо)

Дозировка и введение

(см. таблицу 4). Рекомендуемая доза эзомепразола составляет 20 мг или 40 мг один раз в сутки в течение 4–8 недель для лечения эрозивного эзофагита, 20 мг один раз в сутки для поддержания излеченного эрозивного эзофагита (исследования длились до 6 месяцев), 20 мг один раз в сутки для лечения эрозивного эзофагита. симптоматической ГЭРБ в течение 4 недель и в рамках 10-дневной тройной схемы лечения для эрадикации инфекций H. pylori (эзомепразол будет вводиться однократно). Для эрадикации инфекции H. pylori рекомендуется следующий режим: эзомепразол 40 мг 1 раз в сутки, амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки и кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.Капсулу следует проглатывать целиком за 1 час до еды. Если пациенту трудно проглотить капсулу, ее можно открыть, смешать с яблочным пюре и немедленно принять. Яблочное пюре не должно быть горячим и должно быть достаточно мягким, чтобы его можно было проглотить, не пережевывая. Гранулы не следует разжевывать или измельчать. Его также можно смешивать с водопроводной водой, апельсиновым соком, яблочным соком или йогуртом.

Таблица 4. Сравнение одобренных FDA режимов дозирования различных ИПП
Индикация Эзомепразол Лансопразол Омепразол Пантопразол Рабепразол
Симптоматическое ГЭРБ 20 мг QD
х 4 недели
15 мг QD
до 8 недель
20 мг QD
х 4 недели*
     
Заживляющие эрозивные эзофагит 20-40 мг QD
х 4-8 недель
30 мг QD
до 8 недель
20 мг QD
х 4-8 недель
40 мг QD
до 8 недель
20 мг QD
х 4-8 недель
Техническое обслуживание эрозивного эзофагита 20 мг QD 15 мг QD 20 мг QD    20 мг QD
Гиперсекреторный условия
(например, ЗЭС)
   60 мг QD 60 мг QD; 80-360 мг/день    60 мг QD; 100 мг QD-60 мг BID
Язвы двенадцатиперстной кишки    15 мг QD
х 4 недели
20 мг QD x 4 недели*    20 мг QD
до 4 недель
Язва двенадцатиперстной кишки – поддерживающая    15 мг QD         
Язвы желудка   30 мг QD
до 8 недель
40 мг QD
х 4-8 недель
    
Х.pylori эрадикация 40 мг QD
х 10 дней
плюс антибиотики
30 мг два раза в день
плюс антибиотики
х 10-14 дней; 30 мг три раза в день
плюс амоксициллин x 14 дней
20 мг два раза в день плюс антибиотики x 10 дней, затем по 20 мг QD x 18 дней; 40 мг QD плюс кларитромицин x 14 дней, затем по 20 мг QD x 14 дней      
Лечение НПВП-индуцированные язвы желудка    30 мг QD x 8 недели         
Профилактика НПВП-индуцированных язв желудка    15 мг QD вверх до 12 недель         

QD = один раз в день; СТАВКА = дважды ежедневно; TID = три раза в день
* = Если симптомы не исчезают полностью через 4 недели, необходимо еще 4 недели. лечения можно рассмотреть.

Таблица 5. Сравнение затрат
ИЦП Средняя оптовая цена (AWP) (30 дней)
Эзомепразол 20 мг 119,90 $
Эзомепразол 40 мг 119,90 $
Лансопразол 15 мг 117,65 $
Лансопразол 30 мг 399 долларов.66
Омепразол 10 мг 111,25 $
Омепразол 20 мг 124,17 $
Омепразол 40 мг 178,20 $
Пантопразол 40 мг 93,60 $
Рабепразол 20 мг > 113 долларов.99

 

Вернуться к указателю обновлений фармакотерапии

5.5D: Натриевые насосы как альтернатива протонным насосам

Большинство бактерий используют протонную движущую силу как источник энергии для различных клеточных процессов.

Цели обучения

  • Описать механизмы натриевой помпы и ее роль в качестве альтернативной протонной помпы

Ключевые моменты

  • Na+/K+-АТФаза помогает поддерживать потенциал покоя, способствует транспорту и регулирует клеточный объем.
  • Помпа, связывая АТФ, связывает 3 внутриклеточных иона Na+. АТФ гидролизуется, что приводит к фосфорилированию помпы по высококонсервативному остатку аспартата и последующему высвобождению АДФ.
  • Некоторые экстремофильные бактерии могут использовать Na+ в качестве связывающего иона в цикле Na+ вместо или в дополнение к циклу H+.
  • Мембранная энергетика на основе Na+ обеспечивает дополнительные средства синтеза АТФ, подвижности и поглощения растворенных веществ патогенными микробами.
  • Поскольку концентрации Na+ в большинстве природных сред почти в 10 6 раз выше, чем концентрации H+, уровни движущей силы натрия вряд ли будут меняться так же быстро, как уровни движущей силы протонов, что делает движущую силу натрия гораздо более надежным источником энергии.

Основные термины

  • антипорт : клеточный белок, который действует внутри антипорта для переноса различных молекул или ионов через мембрану в противоположных направлениях
  • потенциал покоя : Практически скрытый мембранный потенциал неактивных клеток.
  • гидролизованный : Гидролиз обычно означает расщепление химических связей путем добавления воды.

Что такое натриевые насосы?

Na+/K+-АТФаза (натрий-калиевая аденозинтрифосфатаза, также известная как Na+/K+ насос, натрий-калиевый насос или натриевый насос) представляет собой фермент-антипортер (EC 3.6.3.9) (электрогенная трансмембранная АТФаза), расположенная в плазматической мембране всех животных клеток.

Активный транспорт отвечает за клетки, содержащие относительно высокие концентрации ионов калия, но низкие концентрации ионов натрия. Механизм, ответственный за это, — натрий-калиевый насос, который перемещает эти два иона в противоположных направлениях через плазматическую мембрану. Это было исследовано путем наблюдения за прохождением радиоактивно меченых ионов через плазматическую мембрану определенных клеток.Было обнаружено, что концентрации ионов натрия и калия на двух сторонах мембраны взаимозависимы, что позволяет предположить, что один и тот же носитель переносит оба иона. Сейчас известно, что переносчиком является АТФ-аза, которая выкачивает из клетки три иона натрия на каждые два введенных иона калия.

Открытие и значение

Натриево-калиевый насос был открыт в 1950-х годах датским ученым Йенсом Кристианом Скоу. Это стало важным шагом в нашем понимании того, как ионы входят в клетки и выходят из них, и имеет особое значение для возбудимых клеток, таких как нервные клетки, которые зависят от этого насоса для ответа на раздражители и передачи импульсов.

Na+/K+-АТФаза помогает поддерживать потенциал покоя, способствует транспорту и регулирует клеточный объем. Он также функционирует как преобразователь/интегратор сигнала для регуляции пути MAPK, ROS, а также внутриклеточного кальция. В большинстве клеток животных Na+/K+-АТФаза отвечает примерно за 1/5 расхода энергии клетки. Для нейронов Na+/K+-АТФаза может отвечать за до 2/3 расхода энергии клеткой.

Функции

Функции включают потенциал покоя, транспорт, контроль объема клеток и действие в качестве преобразователя сигнала.Насос, связывая АТФ, связывает 3 внутриклеточных иона Na+. АТФ гидролизуется, что приводит к фосфорилированию помпы по высококонсервативному остатку аспартата и последующему высвобождению АДФ. Конформационное изменение помпы выводит наружу ионы Na+. Фосфорилированная форма помпы имеет низкое сродство к ионам Na+, поэтому они высвобождаются. Помпа связывает 2 внеклеточных иона К+. Это вызывает дефосфорилирование насоса, возвращая его в прежнее конформационное состояние, транспортируя ионы K+ в клетку.Нефосфорилированная форма помпы имеет более высокое сродство к ионам Na+, чем к ионам K+, поэтому два связанных иона K+ высвобождаются. АТФ связывается, и процесс начинается снова.

Рисунок: Na+/K+-АТФаза : Na+/K+-АТФаза Механизм действия

Протонная движущая сила

Большинство бактерий используют протонную движущую силу как источник энергии для различных клеточных процессов. Обычно Н+-цикл включает создание трансмембранного электрохимического градиента Н+ (движущей силы протонов) первичными транспортными системами (Н+-насосами) и его использование для синтеза АТФ, транспорта растворенных веществ, подвижности и обратного транспорта электронов.Однако значительный объем данных указывает на то, что некоторые экстремофильные бактерии могут использовать Na+ в качестве связывающего иона в Na+-цикле вместо или в дополнение к H+-циклу. Как и в цикле Н+, полностью функционирующий цикл Na+ должен включать первичный насос Na+, который напрямую связывает транслокацию Na+ с химической реакцией, Na+-транспортирующую мембранную АТФ-синтетазу, ряд Na+-зависимых мембранных переносчиков и Na+-зависимую жгутиковую мотор. В то время как определенные Na+-зависимые функции, такие как Na+-зависимое поглощение мелибиозы, пролина и глутамата, наблюдались у многих бактерий, градиенты ионов, которые служили источниками энергии для этих транспортных процессов, генерировались первичными насосами H+ и преобразовывались в градиенты Na+. антипортерами Na+/H+.

Можно предположить несколько возможных объяснений широкого распространения элементов Na+-цикла среди патогенных бактерий. Во-первых, мембранная энергетика на основе Na+ может улучшить универсальность патогена, обеспечив его дополнительными средствами синтеза АТФ, подвижности и поглощения растворенных веществ. Это улучшит его шансы на колонизацию клеток-хозяев и выживание в организмах-хозяевах, где защитные механизмы, включая образование супероксидных радикалов, нарушают целостность бактериальной мембраны и снижают уровни протонной движущей силы.Во-вторых, поскольку концентрации Na+ в большинстве природных сред почти в 10 6 раз выше, чем концентрации H+, уровни движущей силы натрия вряд ли будут меняться так же быстро, как уровни движущей силы протонов, что делает движущую силу натрия гораздо более надежным источником энергии.

ЛИЦЕНЗИИ И СВИДЕТЕЛЬСТВА

CC ЛИЦЕНЗИОННОЕ СОДЕРЖИМОЕ, ​​КОНКРЕТНОЕ АВТОРСТВО

Критическая оценка и обзор литературы

Несмотря на большое количество пациентов во всем мире, принимающих ингибиторы протонной помпы (ИПП) по поводу кислотозависимых желудочно-кишечных расстройств, сохраняется неопределенность в отношении их долгосрочной безопасности.В частности, в последние годы оценивались потенциальные побочные эффекты этих препаратов на здоровье костей. Цель нашего описательного обзора — собрать и обсудить результаты клинических исследований, посвященных взаимодействию между ИПП и риском переломов. Данные, полученные в основном из вложенных исследований случай-контроль и метаанализа, позволяют предположить, что лица, принимающие ИПП в течение длительного времени/в высоких дозах, характеризуются повышенным риском переломов костей, в основном переломов шейки бедра. Тем не менее, в этих исследованиях нарушения костной ткани, вызванные ИПП, часто не корректируются с учетом различных смешанных переменных, которые потенциально могут повлиять на здоровье костей, и о воздействии ИПП сообщалось с использованием медицинских рецептов без оценки приверженности.Механизмы повреждения костей, связанного с ИПП, до сих пор неясны, но определенную роль могут играть нарушение всасывания микронутриентов, гипергастринемия и повышенная секреция гистамина. Клиницистам следует уделять внимание при назначении ИПП пациентам с уже существующим высоким риском переломов и рассмотреть возможность применения антиостеопоротических препаратов для управления этим аддитивным воздействием на кость. Однако необходимы дальнейшие исследования для выяснения действия ИПП на кость.

1. Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) представляют собой класс препаратов, часто назначаемых во всем мире.Эзомепразол стал одним из наиболее назначаемых препаратов вследствие большого количества диагнозов желудочно-кишечных заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пептические язвы [1]. В классе ИПП, учитывая выпуски на фармацевтическом рынке, можно выделить разные молекулы, обладающие общей способностью снижать секрецию желудочного сока. ИПП действуют, необратимо блокируя ферментную систему водород/калий аденозинтрифосфатаза ( H  + / K  +  АТФаза или желудочный протонный насос) париетальных клеток желудка, которые вызывают секрецию ионов H + в желудочном соке. просвет возможен [2].ИПП назначают в неактивной и липофильной форме, которая достигает цитоплазмы клеток, пересекая клеточные мембраны. В кислой среде неактивное лекарство протонируется и перестраивается в свою активную форму, ковалентно и необратимо связываясь с протонной помпой желудка, дезактивируя ее. Протонная помпа представляет собой идеальную мишень для подавления секреции кислоты из-за ее ведущей роли в создании кислой среды в желудке; в результате ИПП чрезвычайно эффективны в уменьшении боли от расстройства желудка и изжоги.Однако желудочные кислоты необходимы для усвоения кальция, белков, витамина B 12 , лекарств и других питательных веществ. Поэтому в условиях длительной гипохлоргидрии их всасывание может привести к ухудшению состояния.

Целью нашего описательного обзора является сбор и обсуждение результатов клинических исследований, посвященных взаимодействию между ИПП и риском переломов.

2. Методы

Мы провели поиск статей, опубликованных в PubMed, EMBASE и Кокрановской библиотеке, с момента создания до декабря 2020 г. в соответствии с рекомендациями PRISMA [3, 4] для выявления опубликованных оригинальных статей и метаанализов, касающихся ИПП и костной ткани. здоровье.В частности, мы искали статьи, в которых исследовалось влияние ИПП на риск переломов. Был проведен поиск по следующим ключевым словам: ингибиторы протонной помпы или ИПП, лансопразол, омепразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол, остеопороз, маркеры метаболизма костной ткани, МПК, переломы, падения, остеобласты и остеокласты.

Мы искали статьи, опубликованные на английском языке, а также статьи с участием людей. В то же время мы провели ручной поиск в списках литературы найденных статей или метаанализов, чтобы выявить дополнительные релевантные исследования.Чтобы свести к минимуму различия, были включены исследования, если они соответствовали следующим критериям: (1) те, которые были когортными исследованиями, исследованиями случай-контроль, перекрестными исследованиями, рандомизированными контролируемыми исследованиями или метаанализом, (2) представляющее интерес воздействие было Применение ИПП привело к переломам. Критерии исключения включали неосновные исследования, обзорные статьи, отсутствие результатов, связанных с взаимосвязью между ИПП и здоровьем костей, публикации, содержащие только рефераты, или публикации не на английском языке. Дополнительные критерии исключения для полных текстов включали педиатрическую популяцию, отчеты о случаях и определенные состояния, признанные негативно влияющими на здоровье костей, такие как инсульт, болезнь Альцгеймера, гемодиализ и трансплантация почки.Два исследователя (AP и AMN) независимо провели поиск статей, проверили названия и рефераты найденных статей, просмотрели полные тексты и отобрали статьи для включения. В случае разногласий окончательный отчет был достигнут на основе взаимного консенсуса.

Всего через PubMed было найдено 1256 исследований, через Embase — 1434, через Cochrane — 438, и после удаления всех дубликатов 1314 статей были проанализированы на предмет названия и аннотации; 1145 записей были исключены (обзоры, письма, комментарии, плакаты, отчеты о клинических случаях; вмешательства не на людях, исследования, включающие педиатрическую популяцию, или оценку конкретных состояний, признанных негативно влияющими на здоровье костей).Остальные 169 исследований были извлечены в полном тексте, а 25 статей, соответствующих 18 исследованиям типа «случай-контроль», 6 мета-анализам и одной ретроспективной оценке с использованием агрегированной базы данных с расширенными знаниями (набор данных для интеллектуального анализа данных системы отчетности о нежелательных явлениях для администрирования), наконец, были включены в обзор (рис. 1). Никаких дополнительных исследований не было получено из ссылок на включенные исследования.


3. Возможные механизмы риска переломов, вызванного приемом ИПП

ИПП, антагонисты гистамина и другие антацидные препараты улучшают качество жизни пациентов, страдающих многими желудочно-кишечными расстройствами.Было продемонстрировано, что хроническое использование ИПП связано с потенциальными побочными эффектами, такими как гипомагниемия, интерстициальный нефрит и мальабсорбция железа и витамина B12 [5]. За последние 10 лет взаимосвязь между ИПП и здоровьем костей (рис. 2) привлекла внимание многих исследователей. В частности, ИПП, по-видимому, связаны с повышенным риском остеопоротических переломов [6] с первичным потенциальным механизмом, включающим физиологические эффекты хронического подавления кислотности на метаболизм кальция, магния и паратиреоидного гормона (ПТГ) [5].Влияние ИПП на костные клетки широко не описано, а имеющиеся данные ограничены и иногда противоречивы [7–11]. В целом, ИПП могут оказывать дозозависимое ингибирующее действие на остеокластические и остеобластные клетки человека, что приводит к своего рода синдрому низкого метаболизма костной ткани. Следовательно, хрупкость костей, связанная с ИПП, может быть обусловлена ​​нарушением механизмов репарации костных микропереломов, которые происходят ежедневно. Однако использование ИПП, по-видимому, не приводит к значительному ухудшению качества кости [12].


3.1. Поглощение кальция

Карбонат кальция, одна из наиболее распространенных солей кальция в молочных продуктах, максимально усваивается при приеме вместе с едой. Действительно, обычно рекомендуется принимать добавки карбоната кальция с пищей [13]. Кислая среда желудка стимулирует высвобождение ионизированного кальция из нерастворимых солей кальция. Несмотря на то, что соли кальция выпадают в осадок в тонкой кишке, некоторое количество ионов кальция можно найти и в растворе. У людей с физиологической секрецией кислоты нерастворимые соли кальция, в основном при приеме после еды, очень хорошо всасываются в виде растворимых солей кальция [14].В противном случае у пациентов с гипо- или ахлоргидрией абсорбция нерастворимых солей кальция, таких как карбонат кальция, в условиях голодания практически не происходит, в то время как растворимые соли кальция, такие как цитрат кальция, все еще всасываются нормально [15]. ИПП, повышающие рН желудка, могут нарушать всасывание кальция. Это может привести к отрицательному балансу кальция с последующим вторичным гиперпаратиреозом и повышенной потерей костной массы [5, 16, 17]. Чонан и др. оценка на животных in vivo показала, что у крыс, получавших омепразол, наблюдалась мальабсорбция кальция, а снижение рН кишечника с помощью диетического лактата предотвращало абсорбцию кальция у крыс, получавших омепразол [18].У людей O’Connell et al. подтвердили, что в популяции женщин старше 65 лет суточная доза омепразола 20 мг значительно снижала всасывание карбоната кальция натощак уже после 7 дней лечения [19]. Более того, нарушение всасывания кальция наблюдается у пациентов после гастрэктомии [20]. Тем не менее, несколько исследований в этой области показывают противоречивые результаты.

Serfaty-Lacrosniere et al. сообщили, что у молодых здоровых людей терапия омепразолом не снижала абсорбцию кальция, содержащегося в молоке и сыре, вероятно, вследствие «эффекта приема пищи» и высокой биодоступности солей кальция в этих продуктах [21].Хансен и др. подтвердили, что в популяции женщин в постменопаузе, получавших омепразол, после одного месяца лечения не наблюдалось каких-либо наблюдаемых различий в абсорбции кальция, поступающего с пищей [22]. Наконец, Райт и др. не обнаружили каких-либо различий между абсорбцией кальция или экскрецией кальция с мочой у 12 здоровых добровольцев, получавших или не получавших трехдневную терапию омепразолом в дозе 20 мг два раза в день, включенных в плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование [23].

3.1.1. Резюме

ИПП повышают рН желудка, и большинство данных, по-видимому, подтверждают, что они могут отрицательно влиять на всасывание кальция. Противоречивые результаты некоторых исследований могут быть связаны с краткосрочной терапией или терапией низкими дозами ИПП.

3.2. Гипергастринемия

Совсем недавно исследования сосредоточили внимание на взаимосвязи ИПП с остеокластами и ПТГ, наиболее важным гормоном, регулирующим кальций, ответственным за поддержание стабильных концентраций кальция [5].ПТГ стимулирует резорбцию костей, увеличивает резорбцию кальция в почечных канальцах и благодаря действию кальцитриола усиливает реабсорбцию кальция в верхних отделах кишечника [15]. ИПП ингибируют секрецию HCl в просвете желудка, вызывая значительное повышение pH желудка, снижение высвобождения соматостатина D-клетками слизистой оболочки, расположенными в антральном отделе желудка, и, как следствие, повышение уровня гастрина в сыворотке. Соматостатин и гастрин действуют в равновесии друг с другом, так что антациды косвенно вызывают гипергастринемию, подавляя высвобождение соматостатина.ИПП выводятся почками, поэтому их компенсаторная гипергастринемия проявляется выше у пациентов с нарушением функции почек вследствие сниженного клиренса препарата [24]. У пациентов, получающих терапию ИПП, отмечается 2-6-кратное повышение уровня гастрина в сыворотке по сравнению с контрольной группой [25], особенно в первые месяцы лечения, с прогрессирующим плато [26]. Повышенные уровни гастрина, ответственного за гиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток (клеток ECL), индуцируют секрецию гистамина.Связи гистамина с рецепторами, локализованными на зрелых остеокластах и ​​предшественниках, способствуют остеокластогенезу и резорбции кости [27]. Однако на сегодняшний день нет исследований на людях in vivo, в которых изучалось бы влияние секреции гистамина, вызванной гипергастринемией, на здоровье костей. В соответствии с этой концепцией обсервационное исследование показало, что блокирование рецепторов гистамина 1-го типа на остеокластах антагонистом рецептора h2 может снизить риск переломов бедра (скорректированное ОШ: 0,86, 95% ДИ 0,79–0,79).93), независимо от использования ИПП [28]. Кроме того, показано, что гипергастринемия оказывает стимулирующее действие на паращитовидные железы. Исследования на животных in vivo показали, что вызванная омепразолом гипергастринемия была связана с гиперпаратиреозом, увеличением объема и веса паращитовидных желез и последующей остеопенией [29]. Сходные результаты были получены у цыплят через 5 недель введения омепразола с последующей гиперплазией и гипертрофией паращитовидных желез, повышенной экспрессией гена ПТГ и снижением плотности бедренной кости [30].В качестве доказательства того, что все эти модификации признают гипергастринемию в качестве основной причины, прямая инфузия гастрина увеличивала массу паращитовидных желез и воспроизводила эффект омепразола на экспрессию гена ПТГ в той же модели животных [31]. По этой теме проведено всего несколько исследований человека in vivo, и результаты противоречивы [32]. В более ранней публикации было показано, что у пациентов с первичным гиперпаратиреозом ПТГ не влияет на уровень гастрина и что хроническая умеренная гиперкальциемия не повышает уровень гастрина в сыворотке натощак, по крайней мере, в клинических условиях [33].Вместо этого Zaniewski и коллеги продемонстрировали, что хроническая гиперкальциемия паратиреоидного или непаратиреоидного происхождения может повышать концентрацию гастрина в сыворотке [34]. Более того, некоторые данные подтверждают гипотезу о том, что гастрин может положительно регулировать экспрессию пептида, связанного с паратиреоидным гормоном (PTHrP) [35].

3.2.1. Резюме

Гипергастринемия, вызванная ИПП, стимулирует гистамин и может усиливать секрецию ПТГ, что может способствовать остеокластогенезу и резорбции кости. Несколько исследований in vivo на животных и людях, по-видимому, подтверждают эти выводы.

3.3. Гипомагниемия

Использование ИПП может быть связано с гипомагниемией [5]. В частности, в литературе описана доза-эффект между применением ИПП и развитием гипомагниемии [36]. Магний является олигоэлементом, участвующим в костном метаболизме как прямо, так и косвенно. Несколько исследований in vitro [37], а также на моделях человека [38] и животных [39] продемонстрировали, что дефицит магния снижает активность остеобластов, определяемую путем измерения щелочной фосфатазы и остеокальцина, а также пролиферацию.Также наблюдается увеличение количества остеокластов в условиях низкого уровня магния [40]. Дисбаланс между остеобластической и остеокластной дифференцировкой, вероятно, должен быть обусловлен повышенной активностью синтазы оксида азота, стимулируемой в условиях гипомагниемии [41]. Кроме того, оксид азота участвует в модификациях сосудистой сети костного мозга, ответственных за индуцированную низким содержанием магния эндотелиальную дисфункцию, что способствует снижению костной массы [42].В дополнение к этим механизмам дефицит магния влияет на гомеостаз костей, нарушая функцию паратгормона и витамина D [43]. Исследования in vitro показали, что резкие изменения уровня магния влияют на секрецию ПТГ (резкое снижение концентрации магния увеличивает секрецию ПТГ и наоборот) [44]. Более того, исследования in vivo показали, что гипомагниемия нарушает секрецию ПТГ и делает органы-мишени невосприимчивыми к ПТГ. В передаче сигналов ПТГ участвует фермент аденилатциклаза, который требует Mg в качестве кофактора [45].Точно так же 25-гидроксихолекальциферол-1-гидроксилаза требует Mg для стимуляции гидроксилирования промежуточных продуктов витамина D, поэтому дефицит магния может снизить активность этих двух различных ферментативных путей [46]. Наконец, гипомагниемия способствует окислительному стрессу, индуцируя выработку свободных радикалов и цитокинов, таких как TNF α , IL-1 и IL-6 [47], которые стимулируют активность и дифференцировку остеокластов [48], способствуя дисбалансу между остеобластами. и остеокласты [49].

3.3.1. Резюме

Гипомагниемия, вызванная ИПП, может определять дисбаланс между остеобластами и остеокластами, препятствует гидроксилированию промежуточных соединений витамина D и делает органы-мишени (почечные и костные) устойчивыми к действию ПТГ.

3.4. Увеличение числа падений

Еще одним предполагаемым механизмом, который мог бы объяснить увеличение риска переломов при длительном применении ИПП, является увеличение частоты падений. Действительно, ИПП определяют дефицит витамина B12 вследствие мальабсорбции [50].Одно проспективное когортное исследование показало, что пациенты, получавшие ИПП, были более подвержены риску дефицита витамина B12 по сравнению с теми, кто не лечился ИПП. Кроме того, в этом исследовании пациенты, получавшие ИПП, сообщали о онемении стоп и нарушениях зрения, побочном эффекте дефицита витамина B 12, что, безусловно, может способствовать повышенному риску падений [51]. Исследование случай-контроль, в котором приняли участие 64 399 пожилых шведских пациентов, госпитализированных в связи с падением, показало, что использование кислотоподавляющих препаратов увеличивает риск падений [52].Кроме того, Льюис и соавт. в большой проспективной когорте пожилых женщин в постменопаузе обнаружили, что продолжительная терапия ИПП в течение 1 года и более была связана с повышенным риском падений и госпитализаций, связанных с переломами. Это исследование также показало, что пациенты, длительно получавшие ИПП, имели повышенный риск самосообщения о падении (скорректированное ОШ: 1,51, 95% ДИ 1,00–2,27) [53].

3.4.1. Резюме

Дефицит витамина B12, вызванный ИПП, может привести к увеличению частоты падений с последующим повышенным риском переломов.

3.5. ИПП и МПК

Некоторые авторы исследовали взаимосвязь между ИПП и изменениями МПК, но литература предлагает противоположные результаты.

Проспективная оценка показала, что через 12 месяцев у субъектов, принимавших ИПП, в частности, эзомепразол, были Т-баллы МПК нижней части бедренной кости и общей МПК бедра [54]. В крупном гнездовом исследовании случай-контроль, опубликованном в 2010 г., ИПП ассоциировались с незначительным влиянием на 3-летнее изменение МПК в тазобедренном суставе (0,74%, 95% ДИ (0,01–1,51)), но не в других участках скелета [55]. .В соответствии с этими предыдущими исследованиями, другие поперечные оценки показали, что у пользователей ИПП была более высокая частота остеопороза тазобедренного сустава, чем у контрольной группы [56, 57].

Однако связь между применением ИПП и переломом шейки бедра, вероятно, связана с факторами, частично независимыми от низкой костной массы. На самом деле, некоторые поперечные [53, 58] и продольные оценки [58–61] показали, что использование ИПП, по-видимому, не связано со снижением МПК. Эти результаты подтверждаются двумя недавними метаанализами [62, 63].

3.5.1. Резюме

Принимающие ИПП могут не ассоциироваться с повышенной потерей бедренной кости, но результаты не являются окончательными.

3.6. ИПП и риск переломов

Характеристики включенных исследований представлены в таблице 1. Все исследования, касающиеся риска переломов и ИПП, включенные в этот обзор, были исследованиями случай-контроль и были опубликованы с 2006 по 2020 год. Ни одно рандомизированное контролируемое исследование не проводилось. нашел. Среди исследований существует большая неоднородность.Использовались разные ИПП, а в некоторых исследованиях тип и дозировка не указывались. Неоднородность между исследованиями также была отмечена по возрасту, а размер выборки варьировался от 261 до 192 028 пользователей ИПП. При исключении сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на здоровье костей, наблюдалась высокая вариабельность. Кроме того, в 8 исследованиях (40% включенных исследований) риск переломов не был скорректирован с учетом основных искажающих факторов, таких как МПК. Минимальная продолжительность воздействия ИПП составляла не менее одного рецепта. Большие различия во времени последующего наблюдения были дополнительными источниками неоднородности.


92 , h3RA и другие виды антацидных препаратов

Автор [REF] 2 Дизайн исследования Целью исследования Население 9152 Интервенция Основные результаты Основные ограничения

Ян и др. [64] 2006 Вложенное исследование случай-контроль Изучение связи между терапией ИПП и риском перелома бедра. 192 028 пользователей ИПП, 187 686 пользователей h3RA и 1,4 миллиона лиц старше 50 лет, не принимающих кислотосупрессивные препараты ИПП, принимающие >1 года до перелома шейки бедра. Суточная доза была разделена на высокую и низкую дозировку. После поправки на некоторые потенциальные сопутствующие факторы (сопутствующие заболевания и лекарственные препараты) длительная терапия ИПП, особенно в высоких дозах, связана с повышенным риском перелома бедра (ОШ: 2,65, 95% ДИ 1,80–3,90) Авторы не корректировали результаты для основных смешанных факторов, которые могут повлиять на здоровье костей, таких как МПК.
Исследование не было предназначено для определения механизмов между терапией ИПП и риском переломов.
Данные о добавках кальция отсутствуют.

Vestergaard et al. [65] 2006 Исследование случай-контроль Для оценки влияния ИПП, h3RA и других типов антацидных препаратов на риск переломов 124 655 пациентов с любым переломом, полученным в течение 2000 г., и 373 962 контрольной группы В течение менее 1 года с момента последнего применения ИПП был зарегистрирован повышенный риск переломов (ОШ: 1.18, 95% ДИ 1,12–1,43). В течение более 1 года с момента последнего использования риск для ИПП исчезал
Авторы не корректировали результаты с учетом основных искажающих факторов, которые могут повлиять на здоровье костей. Информация о МПК, курении, физической активности, использовании добавок кальция или витамина D, пребывании на солнце или риске падения была недоступна.




серый [55] 2010 Вложенный кадровый кабинет для оценки ассоциации использования PPI с BMD Изменения и переломы 161,806 Postmanopausal Женщины (50-79 лет): 3,396 Пользователи ИПП ИПП используют со средним последующим наблюдением 7.8 лет. После поправки на основные потенциальные искажающие факторы (сопутствующие заболевания и лекарственные препараты) использование ИПП не было связано с риском перелома бедра, но было связано с клиническим состоянием позвоночника (HR: 1,47, 95% ДИ 1,18–1,82), нижней частью запястья/руки (HR : 1,26, 95% ДИ 1,05–1,51) и общее количество переломов (HR: 1,25, 95% ДИ 1,15–1,36). Незначительное влияние на изменение МПК тазобедренного сустава через 3 года было связано с применением ИПП. Самооценка переломов.
Отсутствие информации о дозах препаратов ИПП.

Fraser et al.[66] 2013 Гнездовое исследование случай-контроль Чтобы выяснить, увеличивает ли использование ИПП риск переломов из-за переломов костей 10 лет После поправки на основные потенциальные искажающие факторы, использование ИПП ассоциировалось с более коротким временем до первого перелома при малой чувствительности (ОР: 1,40, 95% ДИ 1,11–1,77). Данные об использовании ИПП только за 0, 5 и 10 годы исследования (отсутствие информации между этими временными точками).
Доза ИПП не учитывалась в этом исследовании.

Lee et al. [67] 2013 Вложенное исследование случай-контроль Для оценки взаимосвязи между ИПП и риском переломов шейки бедра и для изучения взаимодействия между ИПП и АД 24 710 случаев переломов бедра (1 282 пользователя ИПП) и 98 642 контрольная группа > 65 лет, выявленная с января 2005 г. по июнь 2006 г. Использование ИПП: как минимум одно назначение ИПП в период с 2005 г. до даты индексации. Пожилые пациенты, принимавшие ИПП, имели повышенный риск перелома бедра (ОШ: 1,34, 95% ДИ 1,24–1,44). Субъекты, использующие BP и принимавшие в настоящее время или в высокой кумулятивной дозе ИПП, имели более высокий риск переломов бедра. Текущие лекарства были зарегистрированы с использованием рецептов (также были зарегистрированы субъекты с только 1 рецептом).
Авторы не исключили все условия, которые могут повлиять на здоровье костей, такие как употребление наркотиков, низкий ИМТ, употребление алкоголя и курение.
Сеа Сориано Л. и др. [68] 2014 Гнездовое исследование случай-контроль Для оценки связи между риском перелома бедра и применением ИПП 10 958 пациентов (2699 пользователей ИПП) с переломами бедра и 20 000 контрольной группы в возрасте 40–89 лет. Использование ИПП со средним периодом наблюдения 5,5 лет Использование средне-высоких доз ИПП (в частности, омепразола) было связано с умеренным повышенным риском перелома бедра после поправки на основные потенциальные искажающие факторы (включая наличие остеопороз) (высокая доза ИЛИ: 1.31, 95% ДИ 1,06–1,61). Информация о семейном анамнезе, диете и физической активности отсутствовала.

Дин и др. [69] 2014 Вложенное исследование случай-контроль Для оценки взаимосвязи между использованием/приверженностью к ИПП и риском переломов среди 1604 пользователей ИПП и 23672 лиц, не принимающих ИПП (старше 65 лет) до 5 лет Субъекты с более высокой приверженностью терапии ИПП были связаны с более высоким риском переломов после корректировки на некоторые потенциальные искажающие факторы (ОР: 1.27, 95% ДИ 1,12–1,43). Авторы не исключили некоторых серьезных состояний, которые могут повлиять на здоровье костей. Информация о МПК, потреблении кальция и витамина D, физической активности и употреблении алкоголя отсутствовала.
Приверженность лечению и переломы были выявлены с использованием данных административных заявлений.
При использовании диагностических кодов для случайных переломов (без проверки посредством визуализации или кодирования процедур) могут быть включены некоторые ложноположительные переломы.
Исходный период в 1 год использовался для исключения предшествующих переломов и использования ИПП.

Моберг и др. [70] 2014 Вложенное исследование случай-контроль Изучение исходных факторов риска первого перелома у женщин в постменопаузе во время длительного наблюдения 6917 женщин старше 50 лет: 121 принимавших ИПП со средним периодом наблюдения 14,4 года После поправки на основные потенциальные смешанные факторы использование ИПП ассоциировалось с удвоением риска переломов (ОШ: 2.53, 95% ДИ 1,28–4,99). Отсутствие информации о продолжительности использования ИПП.
Исходная информация была предоставлена ​​самостоятельно.
Клинические переломы позвонков не были диагностированы, и истинное количество переломов могло быть больше, чем сообщалось.

Адамс и др. [71] 2014 Вложенное исследование случай-контроль Для оценки связи между приемом ИПП и переломом бедра 6774 мужчины с переломом бедра (896 принимали омепразол и 694 — пантопразол) и 6774 контрольной группы в возрасте  ≥45 лет Использование ИПП (омепразол и пантопразол) с последующим наблюдением в течение 10 лет Наиболее приверженный, длительный (ОШ: 1.23, 95% ДИ 1,02–1,48) или самое последнее (ОШ: 1,22, 95% ДИ 1,02–1,47) Принимавшие ИПП (мужчины) продемонстрировали повышенный риск перелома шейки бедра влияют на здоровье костей, такие как МПК.
Аптечные записи ограничены выданными рецептами.

Van der Hoorn et al.[72] 2015 Вложенное исследование случай-контроль Для оценки влияния дозы и типа использования ИПП на последующее применение препаратов от остеопороза и переломов у пожилых австралийских женщин 4432 женщины старше 77 лет (2328 пользователей ИПП ) Использование ИПП со средним периодом наблюдения 6,6 лет Применение ИПП связано с повышенным риском последующего применения препаратов от остеопороза (ОР: 1,28, 95% ДИ 1,13–1,44) и переломов (ОР: 1,29, 95% ДИ 1,08–1.55) у пожилых женщин Остаточные смешанные факторы, такие как дефицит витамина B12, глютеновая болезнь и более низкие дозы кортикостероидов, не были включены в это исследование.
Отсутствие информации о соблюдении режима использования ИПП.
Исход переломов основывался только на данных госпитализации.
Самооценка хронических заболеваний.
Сообщалось о воздействии ИПП при использовании рецептов (также были зарегистрированы субъекты с только 1 рецептом).

Лай и др. [73] 2018 Вложенное исследование случай-контроль Изучение взаимосвязи между использованием ИПП и переломом шейки бедра 7208 пациентов с впервые диагностированным переломом шейки бедра (принимавших ИПП 2083) и 7208 контрольной группы без переломов (принимавших ИПП 1776), Возраст старше 65 лет Использование ИПП После корректировки некоторых сопутствующих факторов значимой связи между использованием ИПП и риском перелома бедра выявлено не было (ОШ: 0.96, 95% ДИ 0,76–1,22) Авторы не корректировали результаты с учетом основных искажающих факторов, которые могут влиять на здоровье костей, таких как МПК. Данные о другом фармакологическом лечении отсутствовали.

Harding et al. [74] 2018 Вложенное исследование случай-контроль Чтобы оценить, связано ли использование ИПП с повышенным риском переломов 4438 участников в возрасте  ≥65 лет (408 пользователей ИПП) Использование ИПП со средним значением продолжение 6.1 год После поправки на некоторые потенциальные искажающие факторы у пожилых людей, принимающих ИПП, не наблюдалось повышенного риска переломов (ОР: 1,14, 95% ДИ 0,91–1,42). Авторы не скорректировали результаты с учетом основных искажающих факторов, которые могут повлиять на здоровье костей, таких как МПК. Отсутствие информации об употреблении алкоголя, потреблении кальция и витамина D, а также о переломах в семейном анамнезе.
Диагностические коды использовались для подтверждения переломов.

Парк и др.[75] 2020 Вложенное исследование случай-контроль Для сравнения риска остеопоротических переломов между пользователями ИПП и лицами, принимающими только h3RA 8903 пациента с впервые выявленными остеопоротическими переломами (4301 пользователь ИПП) и 44515 человек в контрольной группе старше 66 лет старые Использование ИПП и h3RA со средним периодом наблюдения 1,7 года После поправки на основные искажающие факторы длительное и недавнее применение ИПП было связано с повышенным риском остеопоротических переломов (ОШ: 1.31, 95% ДИ: 1,23–1,38) по сравнению с использованием только h3RA. Высокий уровень неучаствующих корейских женщин.
Остеопоротические переломы были выявлены без изучения медицинских карт и данных визуализации.
Не все травматические переломы исключены.
Эффекты ИПП у пациентов с переломами в анамнезе не оценивались, поскольку пациенты с переломами в анамнезе были исключены.

Хофф и др.[76] 2020 Вложенное исследование случай-контроль Изучение связи между применением ИПП и риском переломов 28 258 субъектов (4490 пользователей ИПП) в возрасте 50–85 лет. Средний период использования ИПП 3,8 года Использование ИПП не было связано с повышенным риском переломов даже после поправки на некоторые сопутствующие факторы как у женщин (ОШ: 0,80, 95% ДИ 0,65–0,98), так и у мужчин (ОШ: 1,00 , 95% ДИ 0,69–1,45) Авторы не корректировали результаты с учетом основных искажающих факторов, которые могут повлиять на здоровье костей.Отсутствие информации о МПК, употреблении алкоголя, потреблении кальция и витамина D, а также семейном анамнезе переломов.
Зарегистрированы только переломы бедра и предплечья.

Парк и др. [77] 2020 Вложенное исследование случай-контроль Изучить риск остеопоротических переломов, связанных с применением ИПП, по сравнению с применением исключительно h3RA в корейской популяции 59 240 субъектов с остеопоротическими переломами (23 311 пользователей ИПП) со средним возрастом из 64.8 ± 8,0 и 296 200 контрольных (103 742 пользователей ИПП) Медиана использования ИПП в течение 30 дней Применение ИПП было связано с повышенным риском остеопоротических переломов даже после поправки на сопутствующие факторы (ОШ: 1,11, 95% ДИ 1,08–1,13 ) по сравнению с пользователями h3RA Остаточные смешанные факторы, которые могут повлиять на здоровье костей.
Отсутствие информации о ПРО.
Остеопоротические переломы были определены с использованием диагностических кодов данных претензий

Wei et al.[78] 2020 Когортное исследование с сопоставлением показателей предрасположенности Для сравнения риска возникновения перелома шейки бедра между инициаторами ИПП и h3RA 50 265 ИПП и 50 265 пользователей h3RA старше 50 лет Среднее Начало приема ИПП было связано с более высоким риском перелома бедра, чем назначение h3RA (HR: 1,27, 95% ДИ 1,09–1,48). Субъекты, которым были назначены более высокие дозы ИПП, имели высокий риск перелома шейки бедра (ИЛИ: 1.67, 95% ДИ 1,33–2,10)
Авторы не корректировали результаты с учетом основных искажающих факторов, которые могут повлиять на здоровье костей.
Отсутствие информации о МПК и семейном анамнезе переломов.

Reyes et al. [79] 2013 Ретроспективное исследование случай-контроль Чтобы оценить, связано ли использование ИПП с повышенным риском перелома бедра в районе Средиземноморья 358 случаев (202 принимавших ИПП) и 698 контрольных (312 лица, принимающие ИПП), старше 50 лет Применение ИПП в течение 5 лет до перелома бедра Применение ИПП не было связано с повышенным риском перелома бедра после поправки на основные факторы риска (включая наличие остеопороза) ( ИЛИ 1.17, 95% ДИ 0,77–1,79) Отсутствие информации об употреблении алкоголя, потреблении кальция и витамина D, а также семейном анамнезе переломов.
Сообщалось о воздействии ИПП при использовании рецептов (также были зарегистрированы субъекты с только 1 рецептом).

Brozek et al. [80] 2019 Ретроспективное когортное исследование. до 1.54 года Использование низких доз ИПП не связано с повышенным риском последующих переломов бедра (ОШ: 1,35, 95% ДИ 0,99–1,82), особенно у женщин. Информация о сопутствующих заболеваниях и сопутствующих заболеваниях, за исключением антиостеопоротических препаратов, отсутствовала.
Отсутствие информации о МПК, потреблении кальция и витамина D, физической активности, ИМТ, употреблении алкоголя и курении.

ИПП, ингибиторы протонной помпы; h3RA, антагонисты h3-рецептора; BMD, минеральная плотность кости; БП, бисфосфонаты.

Сосредоточив внимание на переломах бедра, в 2006 г. Yang et al. провели исследование случай-контроль, показывающее, что длительная терапия ИПП подвергает пользователей повышенному риску перелома бедра. В частности, риск значительно увеличился среди пациентов, длительно принимающих ИПП в высоких дозах (ОШ: 2,65, 95% ДИ 1,80–3,90) [64]. В соответствии с предыдущими выводами, в 2014 г. Cea Soriano et al. подчеркнули, что использование ИПП незначительно повышает риск перелома бедра (ОШ: 1,09, 95% ДИ 1,01–1,17) [68].По сравнению с антагонистами h3-рецепторов (h3RA) назначение ИПП, по-видимому, связано с более высоким риском перелома бедра (HR: 1,27, 95% ДИ 1,09–1,48) [78].

Однако данные свидетельствуют о повышенном риске переломов также в небедренных участках [69, 81]. В частности, Vestergaard et al. исследовали влияние годичной терапии ИПП на риск переломов. Они продемонстрировали, что использование ИПП увеличивает риск не только перелома бедра (ОШ: 1,45, 95% ДИ 1,28–1,65), но и переломов позвоночника (ОШ: 1.60, 95% ДИ 1,25–2,04) и на любых участках скелета (ОШ: 1,18, 95% ДИ 1,12–1,43) [65]. В 2010 году Грей провел вложенное исследование случай-контроль с участием 130 487 женщин с последующим наблюдением в течение 7,8 лет. После многофакторного анализа риск для позвоночника (ОР: 1,47, 95% ДИ 1,18–1,82), предплечья/запястья (ОР: 1,26, 95% ДИ 1,05–1,51) или всего участка (ОР: 1,25, 95% ДИ 1,15–1,36) количество переломов увеличилось, но этого не наблюдалось в тазобедренном суставе (ОР: 1,00, 95% ДИ 0,71–1,40) [55].

Риск переломов, вызванный приемом ИПП, по-видимому, подтверждается также после корректировки анализа на множественные факторы риска, включая плотность кости шейки бедра и использование бисфосфонатов (BP) (HR: 1.40, 95% ДИ 1,11–1,77). [66]. Нарушение здоровья костей было показано как в кавказских [70], так и в азиатских когортах [67, 75, 77]. В частности, Ли и соавт. описали повышенный риск переломов бедра у пользователей ИПП/непринимающих АД по сравнению с не принимавшими ИПП/АД в большой когорте корейских субъектов (ОШ: 1,34, 95% ДИ 1,24–1,44) . Однако риск не зависел от дозы и/или препарата у пользователей ИПП/непринимающих АД [67]. Совсем недавно в другой когорте корейского населения Park et al. оценили 8903 пожилых женщины, страдающих остеопорозными переломами, и 44 515 человек из контрольной группы без переломов в период с 2009 по 2015 год.Краткосрочное и долгосрочное применение ИПП продемонстрировало положительную связь с риском остеопоротических переломов (ОШ: 1,3, 95% ДИ 1,09–1,56 и ОШ: 1,31, 95% ДИ 1,23–1,38 соответственно), а кумулятивная доза не показала любое влияние на риск переломов [75].

Применение ИПП отрицательно влияет на риск переломов также у мужчин. В частности, Адамс и др. подтвердили взаимосвязь между дозой и продолжительностью использования ИПП и риском перелома бедра у 7000 неиспаноязычных мужчин европеоидной расы (длительное использование — ОШ: 1,23, 95% ДИ 1.02–1.48; недавнее использование — ОШ: 1,22, 95% ДИ 1,02–1,47) [71].

В последние годы в некоторых метаанализах изучалось влияние использования ИПП на развитие переломов с малой чувствительностью. Авторы пришли к выводу, что использование ИПП может быть связано с повышенным риском перелома бедра [62, 82, 83] и переломов любой локализации [63, 84, 85].

ИПП также повышают риск повторных переломов у пожилых людей. В частности, Brozek et al. ретроспективно проанализировали влияние использования ИПП на риск повторного перелома бедра в популяции из 31 668 пациентов, перенесших перелом бедра в период с июля 2008 г. по декабрь 2010 г., за исключением тех, кто принимал антиостеопоротические препараты.Авторы продемонстрировали, что терапия ИПП повышает риск последующего перелома шейки бедра (ОШ: 1,58, 95% ДИ 1,25–2,00), особенно у мужчин в возрасте 70–84 лет; однако эти результаты не были подтверждены в случае низких доз (ОШ: 1,35, 95% ДИ 0,99–1,82) и краткосрочной терапии (ОШ: 1,14, 95% ДИ 0,77–1,69) [80].

Напротив, некоторые авторы показали, что ИПП не влияют на риск переломов независимо от этнической принадлежности, продолжительности терапии и дозы, абсолютной или кумулятивной [73, 74, 79].В частности, в недавнем ретроспективном исследовании Hoff et al. продемонстрировали в норвежской популяции из 15 017 женщин и 13 241 мужчин в возрасте 50–85 лет, что терапия ИПП не приводила к повышенному риску переломов ни у женщин (ОР: 0,80, 95% ДИ 0,65–0,98), ни у мужчин (ОР: 1,00). , 95% ДИ 0,69–1,45) [76].

3.6.1. Резюме

Большинство данных подтверждают, что длительные пользователи ИПП в высоких дозах характеризуются повышенным риском переломов.

3.7. Эффективность антирезорбтивных средств и ИПП

Лечение остеопороза направлено на профилактику маломощных переломов и стабилизацию или повышение минеральной плотности костной ткани [86].Было продемонстрировано, что пользователи ИПП с большей вероятностью впоследствии будут получать терапию остеопороза, чем лица, не принимающие их [72], но неясно, могут ли ИПП влиять на эффективность антиостеопоротической терапии в предотвращении переломов. Небольшое проспективное исследование [87] и постфактум анализ 3 РКИ [88] показали, что, независимо от одновременного применения ИПП, ризедронат значительно снижал риск новых переломов позвонков по сравнению с плацебо [88] и повышал МПК [87, 88]. Такие же результаты были получены при использовании терипаратида [89].

Как показано Alhambra et al. и Abrahamsen et al., использование ИПП может предсказывать возникновение переломов независимо от приверженности и стойкости терапии АД [90, 91].

Более того, метаанализ, опубликованный Yang et al. обнаружили, что общий риск переломов у пользователей АД и ИПП был повышен по сравнению с теми, кто принимал только АД [92].

Напротив, только одно проспективное исследование, проведенное с участием пациентов с остеопорозом, получавших сопутствующие ИПП, показало большее увеличение МПК поясничного отдела после одного года лечения алендронатом по сравнению с альфакальцидиолом.Однако, хотя дизайн исследования является адекватным, небольшой размер выборки влияет на интерпретацию данных [93].

3.7.1. Резюме

Скудные и неполные данные не позволяют предоставить четкую клиническую информацию о взаимодействии между ИПП и БП.

4. Выводы

Данные, полученные в основном из вложенных исследований случай-контроль и метаанализов, позволяют предположить, что лица, принимающие ИПП в течение длительного времени/высоких доз, характеризуются повышенным риском переломов костей, в основном переломов бедра.Тем не менее, в этих исследованиях нарушения костной ткани, вызванные ИПП, часто не корректируются с учетом различных смешанных переменных, которые потенциально могут повлиять на здоровье костей, и о воздействии ИПП сообщалось с использованием медицинских рецептов без оценки приверженности. Нарушение всасывания кальция, магния и витамина В, гипергастринемия, повышенная секреция гистамина играют важную роль в определении повышенного риска переломов, хотя патофизиологические механизмы повреждения костей, связанного с ИПП, до сих пор неясны.

Врачи должны тщательно оценивать риск переломов у лиц, длительно принимающих высокие дозы ИПП, и предлагать адекватные добавки кальция/витамина D. Клиницисты должны быть внимательны при назначении ИПП пациентам с уже существующим высоким риском переломов, и они могут рассмотреть возможность применения антиостеопоротических препаратов для управления этим аддитивным воздействием на кость. Антиостеопоротические препараты по-прежнему остаются лучшим вариантом для лечения пользователей ИПП с высоким риском переломов.

Однако необходимы дальнейшие исследования для уточнения действия ИПП на кость и для оценки реального риска переломов.

Доступность данных

Данные, подтверждающие этот обзор, взяты из ранее опубликованных исследований и наборов данных, которые были процитированы.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Сильвия Ирина Бриганти и Анда Михаэла Начиу внесли равный вклад в эту работу.

Может ли длительный прием препаратов от кислотного рефлюкса вызывать рак?

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее часто назначаемыми препаратами в Соединенных Штатах.Американцы тратят более 10 миллиардов долларов в год на эти препараты, в том числе омепразол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол, предназначенные для лечения кислотного рефлюкса и инфекций Helicobacter pylori (H. pylori). Теперь, после того, как лекарства были на рынке в течение 25 лет (последние 16 лет из которых они были доступны без рецепта), некоторые врачи и исследователи задаются вопросом, связано ли длительное использование ИПП с долгосрочными побочными эффектами, включая возможность повышенного риска рака.

«В краткосрочной перспективе они, вероятно, будут очень безопасными», — говорит Энтони Перре, доктор медицины, руководитель отдела амбулаторной медицины в Центрах лечения рака Америки ® (CTCA). «Но я думаю, что очень важно критически оценить необходимость того, чтобы человек оставался на ингибиторе протонной помпы в течение длительного времени».

Как действуют ингибиторы протонной помпы?

Желудок переваривает пищу с помощью желудочного сока, смеси соляной кислоты, хлорида натрия и хлорида калия.Этот очень едкий суп образуется, когда желудочные клетки (G-клетки) в желудке выделяют гормон гастрин, который сигнализирует париетальным клеткам желудка, чтобы они начали выкачивать кислоту. ИПП выключают протонные насосы в париетальных клетках, прекращая выработку кислоты. «Если вы блокируете выработку кислоты с помощью ингибитора протонной помпы, организм говорит: «У меня недостаточно кислоты». Делайте больше». Таким образом, реакция организма заключается в том, что G-клетки производят больше гастрина», — говорит доктор Перре. Слишком много гастрина может стимулировать рост желудочно-кишечных опухолей.По иронии судьбы, ингибиторы протонной помпы часто назначают для лечения кислотного рефлюкса, также называемого гастроэзофагеальной рефлекторной болезнью (ГЭРБ), или инфекций H. pylori, состояний, которые могут увеличить риск рака желудка и пищевода. «Это палка о двух концах», — говорит он.

Два исследования, проведенные в 2017 и 2018 годах, пришли к выводу, что длительное использование ИПП может увеличить риск рака желудка, также называемого раком желудка. Исследователи из Университета Гонконга изучили более 60 000 пациентов, принимавших ИПП для лечения H.пилори. Эти бактерии, живущие в пищеварительной системе, могут вызывать язвы и повышать риск рака желудка или пищевода. Гонконгское исследование пришло к выводу, что длительное использование ИПП более чем удвоило риск развития рака желудка. Шведское исследование пациентов, получавших ИПП, сделало аналогичные выводы. Но другие исследования противоречат этим выводам, говорит доктор Перре. Канадская ассоциация гастроэнтерологов, например, заявила, что выводы исследования в Гонконге были «необоснованными». «Есть некоторые дискуссии и разногласия по поводу того, увеличивают ли они риск развития рака или нет», — говорит доктор.— говорит Перре.

Что делать пациентам с ИПП?

Итак, должен ли пациент, принимающий ИПП, прекратить их прием? Ответ не всегда прост. Доктор Перре предлагает пациентам, которые принимали ИПП, проконсультироваться со своим врачом по поводу назначения. Но, советует он, пациенты не должны прекращать прием ИПП на холодную. «Часто после резкого прекращения курения у людей появляются симптомы восстановления», — говорит он. Пациенты с ГЭРБ могут не принимать ИПП, если изменят свой рацион и образ жизни, например, откажутся от курения, сократят употребление алкоголя и кофеина, избегают острой пищи и не едят поздно вечером.«Понятно, что модификация образа жизни и диеты должна быть основанием любой схемы лечения пациента с кислотным рефлюксом», — говорит доктор Перре.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

© 2019 - Правила здоровья и долголетия