Причины старения организма человека: Названы восемь главных причин преждевременного старения

Содержание

Названы восемь главных причин преждевременного старения

https://rsport.ria.ru/20210217/starenie-1597902389.html

Названы восемь главных причин преждевременного старения

Названы восемь главных причин преждевременного старения — РИА Новости Спорт, 17.02.2021

Названы восемь главных причин преждевременного старения

Диетолог Елена Кален перечислила в своем Instagram основные причины преждевременного старения. РИА Новости Спорт, 17.02.2021

2021-02-17T19:00

2021-02-17T19:00

2021-02-17T19:00

зож

здоровье

старость

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/155916/83/1559168383_0:244:2628:1722_1920x0_80_0_0_b2e31bf4117f98700a6e2b0fa18bd3e1.jpg

МОСКВА, 17 фев — РИА Новости. Диетолог Елена Кален перечислила в своем Instagram основные причины преждевременного старения.По ее словам, тяжелый удар по организму наносит курение. Главную опасность представляют токсические соединения, которые подвергают кожу окислительному стрессу. В результате она становится сухой, появляются морщины.Еще одна причина — чрезмерное пребывание на солнце и частые походы в солярий. То и другое способствует проникновению в кожу ультрафиолетовых лучей, что приводит к преждевременному старению, отмечает специалист.С ранним проявлением признаков преждевременного старения также связаны недостаток сна, чрезмерное употребление кофе и алкоголя. Особенно внимательно следует следить за питанием. Прежде всего, необходимо исключить из рациона продукты с высоким содержанием сахара и рафинированные углеводы.Проблем со здоровьем может добавить и хронический стресс. «Постоянное напряжение, переживания и ежедневные волнения приводят к воспалению в нашем организме, не говоря уже о том, что стресс приводит к бессоннице. Гормоны стресса и молекулы, вовлеченные в развитие воспалительных сигнальных каскадов, приводят к преждевременному старению», — сообщила диетолог.

https://rsport.ria.ru/20210216/sup-1597672005.html

https://rsport.ria.ru/20210216/produkty-1597746903. html

РИА Новости Спорт

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости Спорт

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://rsport.ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости Спорт

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/155916/83/1559168383_0:39:2628:2010_1920x0_80_0_0_1b8b4102f4dae37c323bcf9a7ef3be82.jpg

РИА Новости Спорт

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости Спорт

internet-group@rian. ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

здоровье, старость

МОСКВА, 17 фев — РИА Новости. Диетолог Елена Кален перечислила в своем Instagram основные причины преждевременного старения.

По ее словам, тяжелый удар по организму наносит курение. Главную опасность представляют токсические соединения, которые подвергают кожу окислительному стрессу. В результате она становится сухой, появляются морщины.

Еще одна причина — чрезмерное пребывание на солнце и частые походы в солярий. То и другое способствует проникновению в кожу ультрафиолетовых лучей, что приводит к преждевременному старению, отмечает специалист.

16 февраля 2021, 13:05ЗОЖВрач объяснила, почему надо есть горячий суп каждый день

С ранним проявлением признаков преждевременного старения также связаны недостаток сна, чрезмерное употребление кофе и алкоголя.

«Алкоголь способствует обезвоживанию организма, что, как следствие, приводит к обвисанию кожи и чрезмерной сухости. Кофеин в избыточном количестве может иметь аналогичный эффект», — написала Елена Кален.

Особенно внимательно следует следить за питанием. Прежде всего, необходимо исключить из рациона продукты с высоким содержанием сахара и рафинированные углеводы.

Проблем со здоровьем может добавить и хронический стресс.

«Постоянное напряжение, переживания и ежедневные волнения приводят к воспалению в нашем организме, не говоря уже о том, что стресс приводит к бессоннице. Гормоны стресса и молекулы, вовлеченные в развитие воспалительных сигнальных каскадов, приводят к преждевременному старению», — сообщила диетолог.

16 февраля 2021, 19:10ЗОЖКакие продукты полезнее всего есть зимой и весной? Отвечает врач

Ошибки в ДНК и ленивые клетки: что вызывает старение тела

Любой биологический организм со временем стареет, и человек, конечно же, не исключение.

С возрастом каждый начинает замечать морщинки на лбу или снижение уровня энергии. Но что именно вызывает угасание человеческого тела? Перевели статью в журнале Business Insider, где представлены девять биологических процессов, совокупность действия которых мы и называем старением.

Чтобы выяснить, что же происходит внутри нашего тела и вызывает возрастные изменения и ухудшения, в 2013 году журнал Cell собрал группу исследователей. Команда, состоящая из ученых, которые изучали различные аспекты старения, провела масштабный анализ всей существующей литературы по старению и написала обзор. Работа «Признаки старения» (так называлась их статья) суммировала все биологическое, что происходит в нашем организме по мере того, как мы стареем. Ученые также разбили эти признаки на девять «процессов» (или причин. — Прим. ред.) старения — посмотрим, что означает каждый из них и как они работают.

В ДНК появляются ошибки

Один из видов повреждений, возникающих вместе со старением, — ошибки, которые начинают появляться в нашей ДНК. Когда ДНК реплицируется, ее код может не всегда копироваться правильно, в итоге некоторые ее части могут быть написаны с ошибками, а целые разделы могут быть случайно вставлены или удалены. Причем эти ошибки не всегда улавливаются механизмами в нашем организме, которые восстанавливают ДНК.

Генетический код — это инструкция для клетки, поэтому по мере накопления ошибок они могут нанести ущерб

Если со временем инструкции становятся неясными или неправильными, это может привести к разрушению клетки и даже к тому, что она станет злокачественной. Ученые обнаружили, что многие клетки в старых тканях имеют много накопленных генетических повреждений. Если исследователи смогут выяснить, как усовершенствовать механизм восстановления ДНК, они смогут улучшить и, возможно, замедлить процесс старения.

Неправильная экспрессия генов

Определенные части ДНК считываются и преобразуются в физические черты. Группа белков в клетках контролирует, какие гены в конечном итоге экспрессируются, — процесс называется эпигенетической модерацией, и именно он гарантирует, что клетки вашей кожи будут отличаться от клеток мозга, даже если они используют один и тот же набор ДНК.

Однако по мере того как мы стареем, белки, связанные с ДНК, становятся более рыхлыми и менее точными, и гены начинают экспрессироваться, когда этого не должно происходить, или замалчиваются по ошибке. В итоге некоторые необходимые белки не производятся, а вредные ненужные — наоборот. Например, если непреднамеренное изменение приводит к подавлению гена, который помогает подавлять опухоли, клетки могут неконтролируемо перерасти в рак. Ученые обнаружили, что устранение этих типов ошибок в экспрессии генов может улучшить некоторые неврологические эффекты старения у мышей, например ухудшение памяти.

Теломеры могут укорачиваться

Теломеры — это защитные колпачки на концах каждой цепи ДНК. Некоторые ученые сравнивают их с пластиковыми кончиками шнурков, которые предохраняют их от износа. Некоторые исследования показывают, что каждый раз, когда клетки делятся, кончики хромосом становятся чуть короче. Когда теломеры теряются, хромосомы становятся нестабильными, и возникают всевозможные проблемы.

Наиболее примечательно то, что хромосомы не могут правильно реплицироваться и в конечном итоге становятся фрагментированными или у них появляются лишние части, которых там быть не должно. Такие аномалии обычно убивают клетки или делают их опасными.

Ученые выяснили, как повысить уровень теломеразы — фермента, который может увеличить длину теломер — у мышей, и их исследование показало, что это может продлить продолжительность жизни грызунов. Когда ученые снижали уровень теломеразы у мышей, продолжительность их жизни становилась короче.

Источник: istockphoto.com

Белки становятся менее стабильными и точными в своих ролях

Белки в наших клетках производятся постоянно, и именно они контролируют почти все функции внутри клетки. Они перемещают нужные «материалы», передают сигналы, включают и выключают процессы и обеспечивают структурную поддержку клетки. Но белки необходимо регулярно перерабатывать, потому что со временем они теряют свою эффективность.

С возрастом же наши тела теряют способность устранять старые белки

Когда наши тела не могут перерабатывать неиспользуемые белки, они накапливаются и могут стать токсичными. Накопление белка является одним из основных признаков болезни Альцгеймера: белки, называемые бета-амилоидными агрегатами в головном мозге, приводят к потере нервных клеток.

Клетки не умирают, когда должны

Когда клетки подвергаются стрессу и повреждаются, они иногда перестают делиться и становятся устойчивыми к смерти — превращаются в то, что ученые называют зомби-клетками, которые могут инфицировать другие клетки поблизости и распространять воспаление по всему телу. Такие клетки также называются стареющими клетками.

Со временем и возрастом стареющие клетки накапливаются, и ученые обнаружили, что устранение стареющих клеток у пожилых мышей, по-видимому, обращает вспять некоторые эффекты старения. Точно так же, когда стареющие клетки вводили молодым мышам, они оказывали изнурительное и воспалительное действие и наносили ущерб общему здоровью. В настоящее время разрабатывается несколько препаратов, называемых сенолитиками, которые должны уменьшать количество стареющих клеток у пожилых людей для лечения возрастных заболеваний.

Неисправности в механизме производства энергии

Энергию в клетках, превращая кислород и пищу в энергию, производят митохондрии, и по мере старения организма и его клеток эти миниатюрные электростанции становятся все более неэффективными и нефункциональными. Если же они не функционируют должным образом, они могут производить измененную форму кислорода, которая может вызвать повреждение ДНК и белков.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature, ученые смогли обратить вспять появление морщин у мышей, восстановив функцию их митохондрий.

Обмен веществ может нарушиться

Клетки должны адаптироваться к доступному количеству питательных веществ, поэтому, если существует дисбаланс способности клетки воспринимать или обрабатывать питательные вещества, появляются проблемы.

С возрастом клетки становятся менее точными при определении количества глюкозы или жира в организме, поэтому некоторые виды жиров и сахаров не обрабатываются должным образом. То есть в стареющих клетках накапливается чрезмерное их количество не потому, что пожилые люди потребляют много жира, а потому, что клетки не переваривают его должным образом. В итоге это может повлиять на путь передачи инсулина и IGF-1, которые играют большую роль в возникновении диабета.

Именно поэтому возрастной диабет — это довольно распространенное явление: организм пожилых людей больше не может должным образом усваивать все, что они едят.

Источник: unsplash.com

Ткани перестают «чиниться» и обновляться

Почти все ткани в той или иной степени обновляются, но скорость такого обновления с возрастом замедляется, что является одной из причин накопления повреждений. Стволовые клетки — это клетки, которые могут превращаться в разные типы клеток нашего тела. Во многих тканях они действуют как внутренняя система восстановления, восполняя поврежденные или мертвые клетки. С возрастом стволовые клетки истощаются и становятся менее активными, а это означает, что они больше не могут делиться так быстро. Истощение стволовых клеток означает, что ткани, которые должны обновляться, на самом деле больше не делают этого.

Клетки перестают «общаться» друг с другом

Чтобы все в организме работало, клетки должны постоянно «общаться» друг с другом — для этого они посылают сигналы через кровь и иммунную систему. Но по мере того как наши тела стареют, клетки начинают делать это все хуже. Так, некоторые из них становятся менее чувствительными, что может превратить их в стареющие клетки, вызывающие воспаление. При этом само это воспаление еще больше блокирует связь со здоровыми функционирующими клетками.

Когда клетки не могут «общаться», иммунная система не может эффективно избавляться от патогенов и стареющих клеток

Старение также изменяет уровень межклеточной коммуникации в эндокринной и нейроэндокринной системах. То есть сообщения, отправляемые через молекулы гормонов, циркулирующих в этих системах, таких как инсулин, обычно теряются.

Ученые пока не понимают связи между этими девятью согласованными признаками старения, но, по словам *Мануэля Серрано *, одного из авторов статьи, сейчас многие ученые занимаются подобными исследованиями.

Когда ученые в достаточной мере узнают о процессах, лежащих в основе старения, они смогут создавать более эффективные методы лечения, которые могут влиять на то, как мы стареем, и лечить возрастные заболевания.

Ричард Миллер, директор Центра исследований старения Гленна при Мичиганском университете, говорит, что, когда дело доходит до управления старением, «вещи, которые действительно имеют значение, — это основные механизмы контроля в нашем теле, которые регулируют различные виды клеточных событий». По его мнению, настоящая проблема состоит в том, чтобы выяснить, что связывает воедино все процессы, вызывающие разрушение нашего тела.

Главные причины старения | Passion.ru

Возможно ли продлить жизнь и оставаться молодым надолго? Все реально, говорят ученые, ведь за пятьсот лет продолжительность жизни людей возросла почти втрое. И все-таки, почему мы стареем – в причинах разбирается Passion.ru.

Что такое старение?

Старением принято называть биологический процесс постепенного снижения или полного отключения жизненных функций организма. Из-за старения, организм хуже приспосабливается к окружающей среде, снижается способность к регенерации тканей, приобретаются болезни и расстройства обмена веществ.

Внешним результатом старения становятся дряблость мышц, появление морщин, седина в волосах.

Конечно, можно сделать пластику, пользоваться гримом и иметь хорошего врача, но возраст не обмануть. Однако, нужно знать – все стареют неодинаково, и в этом заслуга самого человека. Есть мужчины и женщины в пятьдесят выглядящие шикарно, а есть сорокалетние, которым на вид дают «далеко за пятьдесят».

Теории и гипотезы старения

Точной причины, почему мы стареем, не знает никто, а отсюда рождаются гипотезы и домыслы – более или менее подтвержденные научными данными. Каждая из них имеет сторонников, но, скорее всего, истинные причины будут в слиянии теорий.

Прежде всего, стареет организм из-за того, что каждая клетка организма имеет свою программу — как и сколько раз ей поделиться, замещая «старичков» на «новобранцев». У каждой из клеток в среднем эти замены происходят около семидесяти раз.

Как скоро эти семьдесят раз у каждой из клеток произойдут – зависит от организма и обмена веществ, от вашего отношения к своему телу. Если вы не следите за здоровьем, неважно питаетесь и подвергаетесь воздействию вредных факторов среды, клеткам тела приходится обновляться чаще, ресурс их исчерпывается быстрее.

Например, кожа стареет гораздо быстрее от частого и сильного загара, когда приобретается шоколадный оттенок, и особенно при загаре резком и с ожогами.

Другой причиной старения считают запуск программы самоуничтожения клеток из-за активного их повреждения факторами внешней среды и внутренними нарушениями. Поврежденная клетка потенциально опасна для организма перерождением в опухолевую, поэтому, малейшие дефекты клеток – это старт к запуску «системы очистки», причем порой это проводится очень резкими мерами, с захватом всех соседних клеток и отмиранием целых участков в тканях или органах.

По такому принципу происходит повреждение печени при неумеренных возлияниях, поражение бронхов и легких при курении, поражение сосудов при атеросклерозе. Подобный же принцип гибели клеток срабатывает при инфарктах или инсультах – это отмирание нежизнеспособных клеток.

А может дело в генах?

Генная теория старения сегодня приобретает популярность среди научного мира, она многое бы объяснила – и запуск определенного количества делений, и гибель клеток при повреждении и даже изменение обмена веществ с возрастом.

Если удастся выделить ген старения, теперь, когда мы умеем комбинировать и менять гены, можно отменить старость. Правда отмена смерти грозит за несколько лет перенаселением планеты и ее гибелью. Но ведь никто не хочет умирать!

Почему мы стареем?

Пока генов не найдено, мы предлагаем рассмотреть причины, которые приближают знакомство с ней. Большую часть из них создаем мы сами.

Как понять, что кожа начала стареть

На протяжении всей жизни организм человека стареет. К сожалению, такой процесс необратим. Сыворотку молодости ученые ещё не изобрели, и поэтому девушки и женщины поддерживают кожу различными кремами для лица.

Существует две причины старения кожи: естественная и преждевременная. Первое происходит из-за биологического изменения в организме человека. Клетки кожи начинают стареть. Быстрота этого процесса зависит от наших генов, которые мы унаследовали от родителей. Естественное старение — это необратимый процесс. Преждевременное старение зависит от различных факторов. К внешним факторам можно отнести воздействие окружающей среды на ваш организм в целом. К внутренним факторам относится то, что мы едим и какой образ жизни ведём.

В редких случаях у девушки уже в 22 года начинают проявляться мимические морщины. В основном причиной такого раннего появления является мимика лица. Например, вредные привычки, такие как морщить лоб, двигать бровями и т.д. Сначала могут появиться складки рядом с губами, которые называют носогубными. Потом морщины появляются в уголках глаз и на лбу. С возрастом морщины на лице становятся заметнее. Такая кожа становится эластичной, сухой и теряет свой естественный цвет. Также через кожу в некоторых местах можно заметить сеточки кровеносных сосудов.

Признаки старения кожи бывают нескольких типов и зависят от типа старения. Существуют 4 типа старения кожи:

  1. Кожа лица и шеи становится не такой упругой. Утром ваша кожа может выглядеть сияющей, а к вечеру усталой.
  2. Мелкоморщинистый. Это когда морщины появляются в уголках глаз и на веках. Кожа становится сухой.
  3. Начинает стареть кожа лица и шеи. Появляется лишняя кожа в области век, становится явно выраженный второй подбородок. Происходит деформация ткани всего лица.
  4. Комбинированный. Кожа лица перестаёт быть упругой и становится морщинистой.
  5. Мускулистый. Такой тип старения кожи проявляется у людей с хорошо развитыми мышцами. В основном такое старение наблюдается у азиатов.


Омоложение кожи

Для того чтобы начать правильно ухаживать за кожей лица, сначала определите тип своей кожи. Обратитесь к косметологу, и он назначит целый курс профилактики старения вашей кожи. А также скорректирует уже проявившиеся признаки морщин (например при помощи химического пилинга или мезотерапии).

Не забывайте ухаживать за кожей и дома. Пользуйтесь кремами и масками, которые вам назначил специалист. Если же крем выбираете сами, то стоит помнить, к какому типу относится ваша кожа. Нормальная кожа сохраняет здоровый вид на протяжении долгого времени и особого ухода она не требует. У такого типа кожи старение происходит медленнее, чем у остальных.

Ухаживать за сухой кожей довольно трудно. На ней раньше всего появляются морщины, поэтому пользуйтесь как можно чаще увлажняющими кремами. Такой уход не даст постареть коже раньше времени. Подберите себе питательные кремы. Жирную кожу постоянно нужно очищать различными скрабами и пользоваться кремами, которые нормализуют выработку сальных желез.

Существуют также общие принципы ухода за кожей любого типа. Они таковы: тонизация, увлажнение, питание, защита. Также стоит воспользоваться кремами от солнечной защиты. Но будьте осторожны, такие средства могут вызывать аллергию. Лучше покупайте крема, в состав которых входят тонкомолотые минеральные пигменты. Такое средство не проникает глубоко в кожу, а остаётся на поверхности. Достаточно будет намазать крем с SPF в 8-15 единиц.

При каких условиях кожа становится жирной, сухой или влажной?

Большая влажность воздуха провоцирует активную работу сальных желез, и кожа становится жирной. Хотя летом кожа лица кажется слишком жирной, всё равно нужно использовать увлажняющие крема. Это поможет избежать негативного воздействия солнца. Сильно пониженная температура воздуха вместе с низкой влажностью увеличивает риск высыхания кожи. Тут необходимо как можно больше ее увлажнять. Если на улице сильный ветер, который поднимает много пыли, то такая погода может вызвать раздражение кожи лица. Она становится чешуйчатой, поры кожи закупориваются, и им нечем дышать.

В качестве противоядия можно прибегнуть к следующим методам:

  1. Здоровый и крепкий сон.
  2. Пейте как можно больше воды.
  3. Делайте по утрам физические упражнения, они улучшат кровообращение.
  4. Старайтесь избегать стрессовых ситуаций.
  5. Бросайте курить. Если не сможете отвыкнуть от курения, то снабжайте свою кожу нужными витаминами, такими как: А, Е и С. Но нужно учесть, что если курить на протяжении длительного времени, кожа всё равно будет выглядеть старше.
  6. Пейте спиртные напитки в умеренных дозах и редко. Алкоголь выводит из нашего организма полезные минеральные вещества. Впоследствии кожа становится сухой и дряблой. Становятся заметны мелкие капилляры на лице.
  7. Пейте как можно меньше кофе.


Следуйте этим советам, и ваша кожа будет дольше сиять молодостью.

Наука: Наука и техника: Lenta.ru

Американские ученые из Центра биологии старения при Университете Брауна, Института биологических исследований Солка, Нью-Йоркского университета и Университета Рочестера определили вредную роль ретротранспозонов — молекулярных паразитов генома — в старении и связанных с ними заболеваниях. Эта причина возрастных изменений поддается лечению, поскольку существуют препараты, подавляющие активность этих молекул. Обзорная статья исследователей опубликована в журнале Nature.

Материалы по теме:

Ретротранспозоны представляют собой мобильные генетические элементы, участки ДНК, способные к самостоятельному размножению в пределах генома. Они, как правило, не выполняют полезных функций типа кодирования белков, из-за чего их часто называют «мусорной ДНК», однако могут влиять на фенотип (внешние и внутренние признаки) организма. К примеру, узоры на цветках петуньи связаны с мутациями, которые провоцируют мобильные генетические элементы.

Ретротранспозоны эволюционировали вместе с геномами хозяев с самого начала жизни. Эти отношения были в значительной степени конкурентными, поэтому мобильные генетические элементы используют молекулярные механизмы клеток для собственного размножения. Тридцать пять процентов генома человека состоит из ретротранспозонных последовательностей ДНК. В настоящее время известно, что с возрастом они становятся более активными в соматических тканях, поскольку стареющие клетки теряют свои способности контролировать молекулярных паразитов.

Как раскрывают авторы статьи, существуют достаточно веские доказательства того, что мозг по какой-то причине является особенно уязвимым для активности ретротранспозонов. Кроме того, иммунная система организма распознает ретротранспозоны как вирусы и вырабатывает иммунный ответ. Этот иммунный ответ неуместен, учитывая, что ретротранспозоны являются частью наших геномов, и существуют веские доказательства того, что ретротранспозоны связаны с аутоиммунными заболеваниями.

Однако небольшая группа ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ на самом деле довольно эффективна против важного класса ретротранспозонов, называемого LINE-1. Препарат против ВИЧ ламивудин значительно снижает возрастные воспаления и другие признаки старения у мышей. Эмтрицитабин также является ингибитором обратной транскриптазы и представляет собой новое поколение лекарств того же класса, что и ламивудин, но демонстрирует лучшую переносимость и меньшее количество побочных эффектов у людей.

Eucerin: Старение кожи | Старение кожи в целом

Структура кожи меняется с возрастом. Обычно, морщины являются первыми видимыми признаками этих изменений.Один из признаков потери объема — это провисание кожи лица, что приводит к образованию участков дряблой кожи.Потеря плотности становится видимой, когда структура кожи нарушается. Она часто развивается вместе с потемнением кожи и повышенной чувствительностью.

Морщины
Первым заметным признаком старения кожи, начиная с 25 лет, является появление мимических морщин. Они появляются на различных участках лица, а выявить их легче других. Эти небольшие, неглубокие морщины становятся заметными на внешних уголках глаз. Их также называют морщинами смеха или «гусиными лапками». Мимические морщины также могут появляться на щеках. На лбу морщины становятся заметными в виде горизонтальных линий. Они образуются благодаря мимике лица и, как правило, со временем становятся все глубже. Небольшие вертикальные линии между бровями возникают, когда мы сводим (насупим) брови.

Более глубокие морщины образуются между носом и ртом и называются носогубные складки. Они вызваны обвисанием кожи и часто связаны с потерей объема.

Потеря объема
Потерю объема иногда называют обвисшей кожей, потерей контуров, индюшачьей шеей, гусиной кожей и т. д. Ее бывает трудно идентифицировать. В отличие от потери плотности или морщин, она меняет общий вид лица способами, связанные с преобразованием, но их трудно определить. Наиболее заметные уменьшения объема и потеря четких контуров лица, связанные с потерей объема, могут придать лицу недовольный, грустный или истощенный вид. Это, в свою очередь, приводит к неправильному восприятию настроения или внутреннего состояния человека.

Потеря плотности
Потеря плотности проявляется на коже в виде тонких, слабых поверхностного слоя и чаще всего встречается у женщин после менопаузы. В отличие от морщин или потери объема, потеря плотности влияет на кожу всего лица, а не отдельных его участков. Это часто связано с более глубокими морщинами, и происходит параллельно с уменьшением яркости и тенденцией к потемнению кожи.

5 главных причин старения

Огромное количество биологических процессов ежедневно происходят в организме человека.

Как бы сильно человек не старался вести здоровый образ жизни, неблагоприятное воздействие ежедневно оказывается на весь организм, что приводит к его старению. Если эмоции и питание еще можно держать под контролем, то такой фактор как неблагоприятная внешняя среда абсолютно не зависит от воли человека. Но какие же главные причины старения.

Качество воздуха

Большинство людей проводят массу времени в закрытых и часто душных помещениях. Дома и на работе далеко не всегда удается обеспечить достаточный приток воздуха, из-за этого мозг не насыщается кислородом в нужной степени. Вследствие этого старение мозга значительно ускоряется, а поскольку с мозгом связаны все остальные органы, в итоге стареет все тело.

Низкая физическая активность

Уже давно прошли те времена, когда для выживания человеку было необходимо ежедневно бороться за выживание, охотиться и постоянно находиться в пути. Сейчас большую часть времени люди заняты умственной работой. Зачастую у людей пропадет всякое желание подвергать свой организм даже небольшим нагрузкам. Из-за этого сильно страдает организм. Чтобы как можно дольше сохранить молодость, следует понемногу включать в свой режим дня различные упражнения. Согласно недавним исследованиям, разные виды бега, плавание помогают омолодить кожу. А быстрая ходьба благотворно сказывается на состоянии сердца и сосудов.

Нарушения желудочно-кишечного тракта

Специалисты в области медицины доказывают, что виной всех преждевременных возрастных изменений являются проблемы с желудочно-кишечным трактом. От его состояния во многом зависит внешний вид и молодость человека. Любые негативные изменения в желудке приводят к нарушениям поступления в организм полезных веществ, таких как антиоксиданты и разные витамины. Организм становится слабым и начинает плохо выводить шлаки и токсины.

Гормональные сбои

В организме человека сотни разновидностей гормонов. Поступают они через кровь и вырабатываются железами внутренней секреции. Гормональный сбой приводит к нарушению некоторых функций организма, к различным болезням и старению. Каждый гормон отвечает за какую-то функцию организма. Например: если есть недостаток гормона роста, то появляются морщины, нависшие века, обвисают щеки. Не менее важный гормон мелатонин, с возрастом его выработка сильно уменьшается.

Недостаточное количество жидкости

Когда человек появляется на свет, процент воды в его теле составляет примерно 75%, а вот с наступлением старости воды остается всего 55%. Из этого следует, что в процессе старения человек теряет немало влаги. Для сохранения молодости, следует потреблять достаточно жидкости. Эксперты в области медицины уже выяснили, что в сутки человеку следует пить 30 мл воды на 1 кг веса.

Что является наиболее важной причиной старения?

Антиоксиданты (Базель). 2015 декабрь; 4(4): 793–810.

Адам Сэлмон, академический редактор

8 Foxlair Court, Дарем, Северная Каролина 27712, США; Электронная почта: moc.oohay@vehcoil; Тел.: +1-919-382-8713

Поступила в редакцию 21 окт. 2015 г.; Принято 2 декабря 2015 г.

Авторские права © 2015 принадлежат авторам; лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.

Abstract

Становится все яснее и яснее, что старение является следствием значительного количества причин и, казалось бы, противодействие одной или нескольким из них не должно иметь существенного значения.Если принять это за чистую монету, это предполагает, например, что свободные радикалы и активные формы кислорода не играют существенной роли в старении и что продолжительность жизни организмов не может быть значительно увеличена. В этом обзоре я указываю на тот факт, что причины старения взаимодействуют друг с другом, и обсуждаю связанные с этим последствия. Одним из следствий является то, что когда две или более синергетических причин увеличиваются с течением времени, результат их действия резко возрастает; Я обсуждаю простую модель, демонстрирующую это.Разумно заключить, что этим можно объяснить ускорение старения и смертности с возрастом. В этом отношении анализ результатов и моделей смертности, описанных в исследованиях с участием дрожжей и дрозофилы , подтверждает эту точку зрения. Поскольку причины старения являются синергетическими, делается также вывод, что ни одна из них не является основной, но многие из них, включая свободные радикалы, и т. д. , играют значительную роль. Из этого следует, что здоровье/продолжительность жизни могут быть значительно увеличены, если мы устраним или даже ослабим рост некоторых или хотя бы одной из причин старения.Хотя синергизм между причинами старения является основной темой этого обзора, также кратко обсуждаются некоторые связанные с ним вопросы.

Ключевые слова: старение, активные формы кислорода, синергия, теория, окислительный стресс, свободные радикалы, продолжительность жизни

1. Введение с или ответственным за постоянно растущую восприимчивость к болезням и смерти, которые сопровождают преклонный возраст» и «сумма вредных свободнорадикальных реакций, постоянно происходящих в клетках и тканях, составляет процесс старения или вносит основной вклад в него».Согласно Хейфлику [2], «общим знаменателем, лежащим в основе всех современных теорий биологического старения, является изменение молекулярной структуры и, следовательно, функции».

Хотя многие авторы считают, что свободные радикалы и окислительный стресс играют незначительную роль в старении (если вообще играют), с четко выраженным мнением трудно не согласиться [2,3,4,5,6,7,8,9, 10], что старение вызвано многочисленными причинами повреждения структур и функций молекул, клеток, органов и т. д. организма.Такие причины старения включают, помимо прочего, окислительный стресс, гликирование, укорочение теломер, побочные реакции, мутации, агрегацию белков, и т. д. Другими словами, это прогрессирующее повреждение этих структур и функций, которое мы воспринимаем и характеризуем как старение. Это повреждение приводит к развитию патологических состояний и, как следствие, к летальному исходу. Следовательно, согласно мнению Хейфлика [3] и Холлидея [4], мы знаем общую причину старения.Это можно назвать стандартной [10] или общей (GTA) [11] теорией старения. Поскольку становится все более очевидным, что старение обусловлено значительным числом или даже множеством причин [10, 11, 12, 13], применим и термин «единая теория старения». Те, кто не согласен с этим, должны четко определить, чем еще может быть старение с механистической точки зрения, независимо от их более философских взглядов на то, почему мы стареем и почему и как возникли жизнь, старение и смерть.

Мнения о возможности противодействия старению варьируются от очень оптимистичных до очень пессимистичных и описаны в многочисленных статьях и комментариях к таким работам.Поэтому здесь цитируется лишь несколько недавних работ, в которых обсуждаются такие вопросы [14,15,16,17].

Существует мнение, что продолжительность жизни можно значительно увеличить, а некоторые даже предполагают, что практическое бессмертие возможно и даже достижимо в обозримом будущем.

С другой стороны, многие придерживаются мнения, что продолжительность жизни человека не может быть значительно выше текущего уровня, если вообще увеличится, по целому ряду причин, обсуждаемых в их статьях. Особенно пессимистичным кажется мнение о том, что существует множество причин старения, каждая из которых вносит незначительный вклад и поэтому слишком многочисленна, чтобы от нее можно было защититься [12, 13, 18].

Тем не менее, существует множество сообщений, лишь немногие из которых можно привести здесь [19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26], о том, что лечение, лекарства, диеты, фитохимикаты, генетические манипуляции с уровнями ферментов , и т.д. , значительно увеличивают продолжительность жизни и/или здоровье животных. Хотя я представил аргументы в пользу того, что свободные радикалы, АФК и окислительный стресс играют значительную роль в старении [11, 27], важный вопрос, который остается нерешенным, заключается в том, насколько важна эта роль по сравнению с ролью других часто обсуждаемых и потенциально значимых причин старения. старение, такое как гликирование, побочные реакции, неверность ферментов, и т. д. Возможно, существуют гораздо более важные причины старения, чем свободные радикалы и АФК? Хотя я согласен с тем, что существует много или даже бесчисленное множество причин старения, тем не менее я утверждаю, что многие из них играют важную роль и даже кажутся основными причинами.

Так, в литературе имеются многочисленные сообщения о том, что ущерб, возникающий в результате действия определенной причины, зависит также и от действия других причин. В связи с этим хорошо известно, что во многих случаях агенты разных типов действуют синергично, причиняя ущерб.Важной является гипотеза, представленная в статье под названием «Новая гипотеза: синергетическая индукция старения свободными радикалами и реакциями Майяра» [28]. Это предполагает, что свободные радикалы, гликирование и реакция Майяра синергируют, вызывая повреждение, и фактически представляют собой частично взаимодействующие элементы единого, более сложного биохимического пути. Как отмечают Кристал и Ю [28], такие предложения могли бы привести к единой теории старения. Другая гипотеза предполагает синергизм между раком и старением [29].Таким образом, если для возникновения существенного ущерба необходимо действие каждой из двух или более причин, то каждая из этих причин является существенной.

Возможно, самым известным уравнением, пытающимся выразить в математических терминах «все возрастающую восприимчивость к болезням и смерти, сопровождающую старение», является уравнение Гомперца (1):

где μ ( х ) — коэффициент смертности в возрасте х , а α и β — константы [30].

Модели смертности и старения людей относительно хорошо описываются этим уравнением [30,31].

Это уравнение иногда называют «законом», но применяются исключения [30,32]. Участвующие константы не являются неизменными и, в отличие от физических констант, изменяются в зависимости от типа организма, в результате действия агентов, вызывающих или защищающих от повреждения, и т. д. [30]. Например, у Mn-СОД-дефицитной дрозофилы β выше, чем у дикого типа [33].Таким образом, это уравнение очень полезно, но может быть просто хорошим приближением, в то время как природа лежащих в его основе процессов (оно отражает), которые увеличивают вероятность смерти с возрастом, все еще обсуждается. Гипотезы, пытающиеся объяснить эти лежащие в основе процессы и взаимодействия между ними, среди прочего, включают гипотезу, основанную на теории надежности [34] и «сетевой теории старения» [35]. Несколько других уравнений, включая уравнение Вейбулла, конкурируют с уравнением Гомперца за лучшее описание реальных моделей смертности людей и других организмов [30].

Интересная модель старения основана на взаимодействии процесса генерации повреждения или, как его называют авторы, «накопления дефицита» и снижения с течением времени контроля над повреждением и восстановления [36]. Недавно обсуждалось существование «порочного круга» [22,37]. Другая интересная модель предполагает синергетические взаимодействия между мутациями, так что мутации, которые появляются позже, имеют больший эффект, чем те, которые появляются изначально [38]. Важно отметить, что любая разумная теория старения (среди многих существующих) должна быть в состоянии объяснить, почему увеличивается уровень смертности и ускоряется старение; теории, которые терпят неудачу, следует считать неверными или нуждающимися в значительных модификациях.

В этом обзоре я обсуждаю объяснение, которое следует той же логике и основано на кинетике, синергизме и сотрудничестве между причинами повреждения и старения, с одной стороны, и механизмами обеспечения долголетия и здоровья, с другой. Термин «механизмы гарантии» описывает ферменты, другие агенты и системы, участвующие в защите (например, супероксиддисмутаза), а также в восстановлении (например, протеасома) повреждения, и дополнительно определяется в паре цитируемых обзоров [10, 11].Следовательно, разумно предположить, что значительный ущерб (старение) происходит, когда сила (уровень) более чем одной причины старения существенно возрастает и/или если эффективность более чем одного механизма гарантии значительно снижается с течением времени. В этом случае, если причины старения (структурные и функциональные повреждения) взаимодействуют синергетически, вызывая повреждения, скорость возникновения повреждений, а значит, и скорость старения резко возрастает со временем. В результате сбой основных систем обеспечения здоровья и/или долголетия приводит к развитию патологических состояний и, в конечном итоге, к смерти.В раннем возрасте системы страховки функционируют оптимально, поэтому скорость старения медленная и почти постоянная. Скорость старения и, следовательно, смертность увеличиваются, когда увеличивается скорость возникновения повреждений, а механизмы обеспечения начинают давать сбои в более позднем возрасте. В недавнем обзоре [39] представлена ​​интересная дискуссия о существовании латентных и манифестных (ускоряющихся) стадий смертности и старения у человека и обсуждается множество соответствующих работ. Дополнительные обсуждения этих стадий в моделях с участием различных организмов и факторов, которые их модулируют, представлены далее в тексте.

Следовательно, в принципе, существенное улучшение здоровья и продолжительности жизни может быть достигнуто, если нам удастся существенно восстановить функцию одного или нескольких отказавших механизмов обеспечения. Этот взгляд, безусловно, более оптимистичен, чем абсолютно пессимистический, но его можно назвать слегка скептическим, поскольку он постулирует, что в обозримом будущем может быть достижимо значительное или, по крайней мере, умеренное, но не неограниченное улучшение здоровья и продолжительности жизни.

Таким образом, значение синергизма между причинами повреждения и старения находится в центре внимания этого обзора, но также обсуждаются некоторые сопутствующие вопросы, такие как значение свободных радикалов и окислительного стресса как причин старения.

2. Уроки простой модели

Один из первых механизмов, предложенных для объяснения токсичности (АФК), основан на образовании высокореакционноспособного и мутагенного гидроксильного радикала (•ОН) или столь же реакционноспособного промежуточного соединения. , по реакции Фентона [40, 41, 42, 43, 44]: Fe (II) + H 2 O 2 → Fe (III) + • OH + HO . Здесь Fe(II) и Fe(III) обозначают так называемые комплексы «свободного железа».

Уравнение скорости этой реакции Уравнение (2):

v = k [H 2 O 2 ] [Fe(II)],

(2)

где k — константа скорости второго порядка.

Сделаем теперь несколько более-менее разумных предложений. Представьте себе, что реакция Фентона является единственным механизмом, вызывающим связанные со старением повреждения у определенных гипотетических организмов. Предположим также, что концентрации как H 2 O 2 , так и Fe (II) увеличиваются (вследствие возрастных изменений) со временем пропорционально их исходному значению согласно уравнению (3), что позволяет расчет скорости реакции Фентона в данный момент времени:

v t = k ( n + 1) [H 2 O 2 ] 0 ( n + 1)[Fe (II)] 0 7 0 7 8 n 90 9078 + 1) 2

(3)

В этом уравнении n – число, характеризующее увеличение концентраций реагентов и v 0 за период времени, скорость в данный момент времени, v 0 — начальная скорость до начала роста концентраций реагентов, а [H 2 O 2 ] 0 и концентрации в нулевой момент времени. Для простоты n считается одинаковым для обоих реагентов.

В случае многих периодов времени уравнение принимает вид v t = v 0 ( x n + 1) 2 , где x — количество лет или других периодов времени. Для простоты и с целью демонстрации силы синергии несложным образом предположим, что n равно 1 в год или в определенный период времени.

Таким образом, если x число лет, то через год концентрации Fe(II) и H 2 O 2 будут в два раза выше, чем в нулевой момент времени, а скорость производства •OH и, следовательно, скорость наносимого им урона будет в четыре раза выше.Через два года соответствующие числа будут 3, 3 и 9; через три года 4, 4 и 16 и так далее.

Теперь предположим, что уровень одного из реагентов не увеличивается со временем, возможно, потому, что организмы были обработаны совершенным миметиком каталазы или хелатором Fe (II). В этом случае, если Fe (II) является реагентом, концентрация которого не увеличивается со временем, уравнение (3) сводится к уравнению (4):

v t = k ( n + 1)[H 2 O 2 ] 0 [Fe(II)] 0 = v 0 + 2n

(4)

В этой ситуации через год концентрация H 2 O 2 удваивается, концентрация Fe(II) остается прежней, а скорость удваивается. Через два года [H 2 O 2 ] утроится, Fe(II) останется неизменным, v утроится и т.д.

Наконец, позвольте предположить, что когда скорость реакции Фентона увеличивается в 16 раз, причиняемое повреждение прямо или косвенно вызывает гибель 50% гипотетических организмов, возможно, потому, что они не могут переносить и восстанавливать такой большой ущерб. В случае, описываемом уравнением (3), это произойдет через три года, а в случае, описанном уравнением (4), через 15 лет.Если для (гипотетического) человека х есть количество 20-летних длительных периодов, это означает, что без предотвращения увеличения одной из причин 50% умрут через 60 лет, а если нам удастся предотвратить увеличение одной из причин причины 50% будут мертвы через 300 лет! Не такой хороший результат, как если бы мы могли предотвратить рост обеих причин, но все же впечатляющий. Обратите также внимание на то, что требуется очень мало времени для того, чтобы скорость реакции Фентона увеличилась с уровня, при котором большинство гипотетических организмов будут в состоянии переносить и восстанавливать нанесенный ущерб (увеличение менее чем в 16 раз), до уровня, который убьет их. большинство из них (чуть более чем в 16 раз).Следовательно, модель предсказывает «постоянно возрастающую восприимчивость к болезням и смерти, сопровождающую старение» и резкое увеличение старения и смертности в более позднем возрасте, когда скорость причинения ущерба превосходит механизмы обеспечения, противодействующие ущербу. Зависимость v t от времени представлена ​​на . Уравнение (3) представлено линией 1, а уравнение (4) линией 2.

Увеличение скорости реакции Фентона из-за увеличения уровней реагентов.Строка 1: Уровни обоих реагентов увеличиваются. Строка 2: повышается уровень только одного из реагентов. Подробности и предположения описаны в тексте.

Реальность намного сложнее этой простой модели. Конечно, есть больше, чем просто две синергетические причины. Более совершенная модель старения должна также учитывать, что сбой одного механизма гарантии, вероятно, приведет к повреждению других систем гарантии и что некоторые взаимодействия между причинами могут быть частично синергетическими, как это было предложено Кристалом и Ю [28]. Наконец, простая модель предсказывает ускорение старения в результате взаимодействия определенных причин, но не может предсказать ускорение смертности, которое лучше описывается уравнениями, подобными уравнению Гомперца. При этом следует иметь в виду, что ускорение смертности обусловлено сложным взаимодействием внутренних и внешних причин [45]. Следовательно, более подходящим будет более общее уравнение, описывающее совокупность взаимодействий. Будем надеяться, что читатели, более опытные в математическом моделировании, могут заинтересоваться достаточно подробно.

В этой модели увеличение уровней субстратов реакции Фентона или отказ систем репарации может быть ниже или выше, а n может быть разным по разным причинам. Тем не менее, по мере того, как синергетические причины старения продолжают увеличиваться, скорость повреждения будет резко увеличиваться.

Не следует полагать, что реагенты любой реакции второго порядка обязательно взаимодействуют друг с другом, вызывая повреждение. В связи с этим рассмотренный выше гипотетический случай основан не только на предположениях.Уровень свободного (негемового) железа увеличивается во время старения, а хелатор железа увеличивает как продолжительность жизни, так и продолжительность здоровья C. elegans , уменьшая при этом агрегацию белка [46,47,48]. Уровни АФК, включая уровень H 2 O 2 , обычно увеличиваются при окислительном стрессе и старении в результате увеличения продукции и/или снижения активности или концентрации ферментов и антиоксидантов, которые их очищают [22, 37,48,49]. Повышение отдельных АФК и других потенциальных причин старения иногда бывает небольшим [22].Однако важной особенностью предлагаемой модели является то, что относительно небольшое увеличение индивидуальных взаимодействующих причин повреждения приводит к резкому увеличению степени повреждения и, следовательно, вероятности смерти,

Анализ в этом разделе сделан для цели иллюстрации значимости синергизма между причинами старения (повреждениями), а не предположения о том, что реакция Фентона является основной причиной старения. В действительности необходимо учитывать множество аспектов, и нам не следует реально ожидать таких драматических результатов, предотвращая увеличение только одной причины ущерба.Например, в приведенном выше случае гипотетические миметики или хелатирующие агенты должны быть настолько совершенными, чтобы предотвращать увеличение реагентов, но не уменьшать их слишком сильно. Это так, поскольку и H 2 O 2 , и железо, хотя и участвуют в реакциях с образованием токсичных интермедиатов, тем не менее являются биологически важными метаболитами. В связи с этим токсическая реакция Фентона протекает даже в нормальных условиях и вызываемые ею повреждения неизбежны. На самом деле, одна из главных причин невозможности бессмертия и даже резкого увеличения продолжительности жизни и продолжительности здоровья заключается в том, что сами агенты, такие как сахара, H 2 O 2 , железо, кислород, солнечный свет, и т. , необходимые нам для выживания, с другой стороны, даже при нормальном уровне являются более или менее прямыми причинами старения и, следовательно, нашей гибели. Следовательно, «сумма вредных свободных радикалов» и других «реакций, непрерывно происходящих в клетках и тканях» не может быть равна нулю. Другими словами, v 0 не может стать нулем.

3. Явление синергизма

Синергизм (синергизм) обычно определяют как «взаимодействие двух или более агентов или сил, при котором их совокупный эффект превышает сумму их индивидуальных эффектов».Когда начинаешь думать об этом, то обнаруживаешь, что синергизм есть везде. Таким образом, бактерии и вирусы синергизируют, вызывая инфекцию, синергизируют другие причины болезней, синергизируют лекарства, и т. д. Здесь я прокомментирую только два типа (случая) синергизма. В первом случае причины определенного типа стресса синергизируют друг с другом, вызывая ущерб, а во втором случае синергизируют различные стрессы.

Вскоре после открытия биологической функции супероксиддисмутазы (СОД) было обнаружено, что супероксид (O 2 •− ) и H 2 O 2 синергически вызывают токсичность. Сначала считалось, что они реагируют непосредственно в так называемой реакции Габера-Вейса с образованием •ОН, который является очень реакционноспособным соединением. Однако эта реакция не происходит напрямую, и было обнаружено, что для возникновения синергизма также требуется реактивное железо. Это привело к гипотезе, что O 2 •− восстанавливает Fe (III) до Fe (II), что, в свою очередь, восстанавливает H 2 O 2 в реакции Фентона с образованием • OH и Fe (III). Этот токсический путь может возникать в некоторых ситуациях, но то, что происходит внутри клетки, отличается.В этом случае O 2 •− окисляет железосодержащие ферменты, что приводит к выделению Fe(II) с последующей реакцией Фентона. Наконец, клеточные восстановители восстанавливают Fe (III) обратно до Fe (II). Все это обсуждалось [43,44] и следует отметить, что установление механизма определенной синергии обычно является трудной задачей.

Интересно, что в отличие от других видов SOD-нуль-мутант C. elegans имеет ту же продолжительность жизни, что и дикий тип, несмотря на то, что он явно болен и проявляет типичные признаки старения [50].Он также был гораздо более чувствителен, чем дикий тип (в смысле гибели) к различным стрессам, таким как холодовой стресс и осмотический стресс. В этом случае также можно сказать (имея в виду определение синергизма), что данный стресс, например холодовой шок, делает животное более чувствительным к окислительному стрессу из-за отсутствия СОД. Явно задействован синергизм, но механизм синергизма между причинами холодового шока и причинами окислительного стресса еще не ясен.

Наконец, пожилые люди гораздо более чувствительны к различным заболеваниям и стрессам.Представляется разумным заключить, что в этом случае причины старения и другие экзогенные и эндогенные причины повреждения также синергизируют друг друга. Взаимодействие между такими внешними и внутренними причинами и важность этих взаимодействий в ускорении смертности подробно обсуждались совсем недавно [45].

Важным моментом во всех этих случаях является то, что устранение только одной причины или типа причин устраняет синергию и, таким образом, наихудшие последствия этой синергии.

4. Анализ некоторых случаев из теории и практики науки о старении

Случай 1. Paul et al. [33] обнаружили, что Mn-SOD-дефицитная Drosophila имеет меньшую продолжительность жизни, чем дикий тип, и предоставили доказательства того, что этот мутант проявляет характеристики, сходные со старением. Об этом сообщалось для многих других животных и для других SOD. Это также влияет на продолжительность здоровья животных с дефицитом SOD. Совсем недавно Иванников и Ван Реммен [51] обнаружили, что дефицит Cu, Zn и СОД у взрослых мышей вызывает специфические виды повреждений, которые также возникают у старых мышей дикого типа, и предположили, что эти изменения у старых мышей дикого типа может быть частично связано с активными формами кислорода (АФК).

Важно отметить, что анализ экспериментов Paul et al. [33] предоставляет доказательства того, что значительное увеличение смертности происходит, когда скорость возникновения повреждений существенно увеличивается. Эти авторы создали ряд мутантов Drosophila , имеющих постепенно более низкие уровни MnSOD, что привело к постепенному сокращению продолжительности жизни. Однако наиболее интересно то, что в практически плоский лаг-период первых 10–20 дней смертность животных дикого типа не отличалась от смертности мутантов, и, следовательно, начальная смертность ( α ) не влиял на дефицит СОД.Анализ автора, основанный на модели Гомперца, подтвердил это. В то же время β , а также μ увеличивались пропорционально степени дефицита СОД. Чем можно объяснить такое поведение? Очевидное объяснение, согласно рассмотренной выше модели, заключается в том, что повышенный уровень O 2 стал более токсичным только после того, как другие причины старения (повреждения) увеличились во времени, вероятно, из-за отказа некоторых других механизмов гарантии. . В этой ситуации повышенный уровень O 2 •− сочетался с этими другими причинами повреждения (старением), тем самым ускоряя скорость старения и способствуя смерти.Как обсуждалось в разделе 3 и ранее [27], супероксид нуждается в сотрудничестве с другими видами, чтобы убить.

Ресвератрол значительно увеличил продолжительность жизни C. elegans и оказал другие положительные эффекты, в то время как отрицательные эффекты были минимальными [52]. Интересно, что ресвератрол увеличивал продолжительность жизни за счет продления лаг-фазы, в то время как экспоненциальная фаза не затрагивалась. Это указывает на то, что ресвератрол не действовал путем прямого удаления свободных радикалов, АФК или других реактивных частиц, поскольку такое действие должно было снизиться β .В связи с этим было указано, что благоприятные эффекты фитохимических и других агентов, в частности ресвератрола, не могут быть связаны с прямым удалением реактивных частиц, поскольку их внутриклеточные концентрации низки и, таким образом, они не могут эффективно конкурировать с многочисленными многочисленными внутриклеточными мишенями для реактивные виды [52,53]. Считается, что благотворное влияние фитохимикатов связано с гормезисом [54]. Таким образом, заманчиво предположить, что ресвератрол вызвал полезную адаптацию, которая отсрочила выход из строя основных систем обеспечения и, таким образом, синергию между важными причинами старения.Фактически, благотворное влияние ресвератрола на несколько организмов, включая C. elegans и мышей, вероятно, опосредовано сиртуинами и коактиватором γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1α (PGC-1α), и впоследствии влияет на функцию митохондрий [55].

Представляется, что низкая начальная смертность, на которую не повлиял O 2 •− , отражает состояние, когда системы обеспечения функционируют с максимальной эффективностью и организм способен адаптироваться [33]; между причинами старения наблюдается небольшая синергия, интенсивность которой в этот период также невелика.В рамках модели Гомперца это подтверждает мнение [56], что α отражает базовую защиту данной системы от отказов и повреждений, а β указывает скорость ухудшения этой защиты. Согласно Ковальду [56], уравнение Гомперца отражает старение и, следовательно, μ ( x ) представляет собой старение, а не только смертность.

Параметры α и β более или менее аналогичны v 0 и n соответственно в описанной выше модели.Отсюда можно сделать вывод, что в значительной степени мы стареем, и скорость старения увеличивается, поскольку скорость образования связанных со старением повреждений (v t ) увеличивается с течением времени все быстрее и быстрее из-за увеличения сила синергетических разрушительных сил (причины старения). Можно ожидать, что виды и особи с низкими значениями v 0 и n будут иметь большую продолжительность жизни. Безусловно, способность организмов переносить и восстанавливать нанесенный ущерб, а также скорость снижения этих способностей со временем также являются важными факторами, определяющими продолжительность жизни.Обратите внимание, что отказ систем, устраняющих повреждения, увеличивает время восстановления, что является важным фактором в модели Mitnitski et al. [36]. Следовательно, как увеличение скорости образования повреждений, так и увеличение времени восстановления являются факторами, определяющими скорость старения.

Случай 2. Эволюционные теории старения были пересмотрены, и существует мнение, что, хотя механистические теории старения пытаются ответить на вопрос, как мы стареем, эволюционные теории могут объяснить, почему мы стареем [57,58].Следует иметь в виду, что, по мнению Гаврилова и Гавриловой [57], эти теории могут быть еще не «окончательными законченными теориями, а набором идей, которые сами требуют дальнейшей разработки и проверки»; Аналогичные мысли высказывает и Ле Бур [58].

Согласно некоторым подобным теориям, мы накапливаем отрицательные признаки (например, вызывающие некоторые наследственные заболевания), когда они отрицательно влияют на нас после размножения, но не раньше, поскольку такие признаки не могут быть устранены отбором.Во-первых, это не совсем так, по крайней мере, в случае человека и других организмов, где мудрость (приспособленность) стариков способствует выживанию молодых. Следовательно, если заботливый родитель имеет такой признак, потомство находится в невыгодном положении и будет подвергаться повышенному давлению естественного отбора. Что более важно для настоящего обсуждения, так это то, что эволюционные гипотезы не вполне объясняют с механистической точки зрения, почему такие болезни начинаются после размножения. Что такое часы? Очевидное объяснение заключается в том, что в этих случаях на самом деле существует синергизм между двумя типами процессов.Один из них — старение, т. е. неизбежное повреждение практически всех функций и структур, а второй — токсичность, обусловленная унаследованным негативным признаком. Этот синергизм, вероятно, начнется после задержки, потому что механизмы уверенности, которые важны для противодействия токсичности, вызванной негативной чертой, все еще в основном остаются неповрежденными вначале, пока они не начнут давать сбои в более позднее время.

Таким образом, эволюционные теории сами по себе не объясняют важные аспекты того, почему мы стареем. Старение — это неизбежный процесс ухудшения, который может быть смодулирован, но не полностью остановлен эволюцией; рано или поздно это вызовет развитие патологических состояний и смерть — поэтому мы стареем.Действительно, эволюция может значительно увеличить продолжительность жизни несколькими способами, в том числе путем переключения баланса между механизмами обеспечения долголетия/здоровья и воспроизводства в пользу первого [6,58]. Однако из-за ограниченности доступных ресурсов творчество эволюции не может предотвратить конечный результат неумолимого действия разрушительных сил. Поэтому на вопросы о том, почему и как мы стареем, должны отвечать в основном механистические теории. Однако эволюционные теории должны все лучше и лучше объяснять, как и почему старение модулируется (ускоряется или замедляется) эволюцией.Так Кирквуд и Мелов [59] обсуждают роль естественного отбора в «формировании» старения. Такие знания, безусловно, помогут нам разработать лучшие стратегии «борьбы» со старением. В связи с этим, каково эволюционное объяснение случаев снижения фертильности перед смертью? Началом ответа, важного для последующего обсуждения в тексте, могло бы быть то, что таким образом можно избежать рождения значительно дефективных особей от родителей, приобретающих наследственные дефекты из-за возрастных повреждений в течение их индивидуальной жизни .Конечно, как и в случае с человеком, есть и другие причины [60].

При этом должно быть как минимум два способа противодействия заболеваниям, развивающимся после размножения. Один из них заключается в восстановлении или предотвращении ущерба, вызванного токсическим механизмом, запущенным болезнью, а второй заключается в предотвращении выхода из строя или восстановлении пострадавших с помощью соответствующих механизмов обеспечения старения.

Конечно, дьявольски то, что причины старения и/или болезни синергируют и ускоряют развитие друг друга.С другой стороны, как только мы узнаем, как они взаимодействуют, легче найти хотя бы частичное лечение, нейтрализуя только некоторые или даже одну из взаимодействующих причин.

Далее следует более подробное обсуждение некоторых поднятых вопросов.

Случай 3. Повреждение ДНК и повышенное накопление мутаций часто предполагают как существенные причины старения и результаты старения [38,61,62,63,64]. Интересно, что в недавнем исследовании с участием дрожжей Kaya et al. [65] оценили мутации, появляющиеся в колониях дочерних клеток молодых и старых материнских клеток соответственно, и обнаружили, что, хотя число мутаций увеличивалось с возрастом, они были на удивление низкими.Они оценили менее одной мутации на (репликативную) продолжительность жизни, хотя, как они отметили, это может быть недооценкой. Они также не наблюдали значительных структурных геномных изменений в этих клетках.

Кая и др. [65] интерпретировал эти результаты как означающие, что мутации и геномные изменения в целом не играют существенной роли в старении дрожжей, и на первый взгляд следует заключить, что они также не являются значительным результатом старения. По их мнению, мутации относятся к категории бесчисленных «мягких форм повреждения… которые, взятые по отдельности, не вызывают старения, старение все же может быть результатом кумулятивного повреждения, которому способствуют эти формы повреждения».Наконец, по их мнению, «легкие формы повреждения слишком многочисленны, чтобы от них можно было защититься», что согласуется с ранее высказанными взглядами одного из соавторов, объявившего мертвой и свободнорадикальную теорию старения (FRTA). 13].

Принимая за чистую монету и особенно если они справедливы для других организмов, а не только для дрожжей, эти выводы предполагают, что многие концепции и теории о роли окислительного стресса и мутаций в старении, вероятно, ошибочны или остро нуждаются в значительных модификациях.Более того, свободные радикалы и окислительный стресс, которые считаются важными причинами старения [1,11,27], вызывают повреждение ДНК и мутации, как обсуждалось выше и далее в тексте. Наконец, известно, что дефектное обслуживание генома и репарация ДНК способствуют фенотипам преждевременного старения [66]. Поэтому стоит, прежде чем отправлять подобные концепции на свалку истории, критически проанализировать работу авторов и некоторые смежные исследования, чтобы лучше понять процесс старения вообще и конкретно у дрожжей.

Несколько статей, процитированных Kaya et al. [65] демонстрируют, что в течение своей репликативной жизни дрожжи накапливают некоторые повреждения и стареют [67,68,69,70]. Таким образом, старые клетки передают часть поврежденных молекул, агрегированных белков и дисфункциональных митохондрий своим дочерним клеткам, а дочери очень старых матерей живут более короткой (репликативной) жизнью. Интересно, что внучки старых материнских клеток, по-видимому, способны устранять повреждения, и их продолжительность жизни восстанавливается до уровня дочерей молодых матерей.

Следует сделать вывод, что, хотя дрожжи стареют и накапливают некоторые повреждения в течение своей репликативной жизни, ни скорость старения, ни накопленные повреждения не были достаточно значительными, чтобы навсегда повредить даже последнюю дочь матери; действительно, такие дочери давали колонии, как отмечает Kaya et al. [65]. То, что только что обсуждалось, важно по нескольким причинам, и одна из них касается достоверности выводов Kaya et al.

Кая и др. [65] обсуждали явно противоречивое исследование. Так, Hu et al. [71] обнаружили значительное количество разновидностей геномных изменений в популяциях очень старых клеток, большая часть которых перестала делиться. Как Kaya и др. [65], вполне вероятно, что эти изменения произошли после окулировки последней дочери. Далее они предположили, что эти изменения могли способствовать гибели старых клеток, определяя смерть как неспособность отпочковаться еще на одну дочь, но не как процесс старения как таковой , хотя это не объясняет, чем вызваны эти изменения.Однако в действительности дрожжи, только что переставшие делиться, так же «мертвы», как и другие ранние постмитотические и стареющие клетки и как женщины в раннем постменопаузальном периоде. На самом деле все они после этого живут дольше и продолжают подвергаться старению. Разрушительные силы никогда не отдыхают. Известно, что стареющие клетки не умирают сразу после того, как отпочковалась их последняя дочь, и остаются метаболически активными в течение нескольких дней после этого [68]. В связи с этим Zadrag-Tecza et al. [72] и Минуа и др. [73] предупредили, что клетки, которые только что перестали отпочковываться, дочерние клетки еще не мертвы.

Следовательно, было бы более разумным предположить, что геномные изменения и другие формы повреждений являются результатом старения и играют значительную роль в старении, которое происходит у матери после того, как последняя дочь зародилась, но не раньше этого момента. Действительно, как утверждает Vijg [64], вероятно, мутации легче накапливаются в постмитотических тканях (клетках), чем в активно пролиферирующих.Кроме того, вполне вероятно, что старение происходит относительно умеренно до рождения последней дочери или непосредственно перед этим, но после этого ускоряется. Чтобы узнать больше о старении, как оно продолжается в клетках, переставших делиться, и/или организмах в пострепродуктивные периоды и на последних стадиях жизни, нам необходимо проанализировать еще несколько работ.

Лаун и др. [74] представляют доказательства значительного окислительного стресса в старых (стареющих или почти стареющих), но не в молодых клетках дрожжей.

Более поздняя работа Brandes et al. [75] также информативны, хотя они изучали хронологически стареющие дрожжи, переставшие делиться при приближении к стационарной фазе. Они заметили, что вскоре после прекращения деления клеток происходит прооксидантный сдвиг. В частности, уровень НАДФН снижается, а тиолы белков резко окисляются. В некоторых случаях окисление было самоускоряющимся. Из их результатов также видно, что одновременно или вскоре после этих событий начала ускоряться смертность дрожжей, которая изначально была незначительной.Можно сделать вывод, что после того, как дрожжи перестали размножаться, они испытали ускоренное старение и повреждение, что предполагает синергетические причины в действии. Это ускоренное старение привело к патологическим состояниям и к реальной (окончательной) гибели дрожжей, а не только репродуктивной.

Вот краткое изложение того, что мы узнали на данный момент в результате проведенного анализа: В течение репликативной жизни дрожжей накапливаются некоторые повреждения, такие как белковые агрегаты и некоторые мутации, что потенциально может привести к дальнейшему повреждению.Повреждения, накопленные в течение репликативной жизни, но не за счет мутаций, достаточны для устранения способности клеток к размножению, но не убивают их в прямом смысле этого слова. В последующий период, в результате дальнейшего повреждения, старение ускоряется, вероятно, потому, что причины старения, уровни которых увеличиваются, синергируют друг с другом, что в конечном итоге приводит к смерти. Синергические причины, вероятно, включают геномные изменения и образование агрегатов, а также другие формы повреждения, такие как окислительный стресс.

Конец периода репликативной жизни дрожжей — это конец их периода репликации, а не жизни [72], и результаты Kaya et al. [65] настоятельно предполагают, что мутации не являются частью механизма, останавливающего репликацию. Природа этого механизма была недавно обсуждена Bilinski и Zadrag-Tecza [76]. В этом отношении окислительный стресс является хорошим кандидатом на роль механизма, который останавливает репликацию или, по крайней мере, может быть одним из факторов, запускающих ее.Таким образом, мутанты с дефицитом SOD или глутатионпероксидазы имеют значительно более короткую продолжительность репликативной жизни [72,77]. Вполне вероятно, что эволюция сохранила этот механизм и, возможно, даже усовершенствовала и синхронизировала его, поскольку производство значительно ослабленных дочерей вряд ли будет полезным для группы и для вида. Аналогия с людьми очевидна. Bilinski и Zadrag-Tecza [76] призывают к осторожности при использовании дрожжей в качестве модельного организма в геронтологии. В любом случае кажется очевидным, что правильное понимание природы старения у дрожжей, как и у человека, не может быть достигнуто путем изучения только тех изменений, которые происходят до окончания репродуктивной жизни.Таким образом, по-видимому, дрожжи и многие другие клетки и организмы можно считать находящимися в лаг-фазе старения или в раннем периоде ускорения, когда старение, хотя и прогрессирует, но существенно не ускоряется, по крайней мере, примерно до последней фазы старения. репродуктивный период. Подробнее о хронологии перехода от лаг-периода, который также можно назвать периодом латентной смертности, к периоду ускоренного старения и смертности у людей можно прочитать в обзоре Салинари и Де Сантиса [39].Все это не должно означать, что возрастные повреждения (включая мутации) вообще не возникают в делящихся клетках и до окончания репродукции и что такие повреждения не могут способствовать развитию болезней, особенно у организмов с более длительным хронологическую продолжительность жизни, чем у дрожжей.

Можно предположить, что прооксидантный сдвиг, наблюдаемый Brandes et al. [75] зависит от вида или состояния. Как отмечают авторы, это маловероятно, поскольку аналогичные изменения наблюдались и в экспериментах со стареющими грызунами.Некоторые из наиболее точных результатов были получены в лабораториях Сохала и Орра, которые наблюдали аналогичный прооксидантный сдвиг у стареющих плодовых мушек [78,79]. Кроме того, они сделали значительное количество важных наблюдений, таких как перепроизводство антиоксидантных ферментов, таких как глюкозо-6-дегидрогеназа, тиоредоксинредуктаза и пероксиредоксины 3 и 5, увеличивающих продолжительность жизни Drosophila и что продолжительность жизни Drosophila с недостаточной экспрессией обоих пероксиредоксин 3 и пероксиредоксин 5 были в пять раз короче, чем у дикого типа [69]. Значимость результатов Сохала, Орра и их сотрудников была подчеркнута в моем предыдущем обзоре [11].

Результаты Brandes et al. [75] и Sohal, Orr и соавт. поддерживают FRTA, несмотря на отсутствие четких доказательств того, что производство АФК значительно увеличилось. То, что эти авторы наблюдали у стареющих дрожжей и Drosophila , — это резкое развитие окислительного стресса, поскольку состояние, достигаемое после проокислительного сдвига, является окислительным стрессом и должно быть так названо.Согласно оригинальному и до сих пор действующему определению Sies [80], окислительный стресс — это «нарушение прооксидантно-антиоксидантного баланса в пользу первого». Другими словами, окислительный стресс может быть результатом либо повышенного образования свободных радикалов, АФК и других окислителей, либо снижения способности ферментов и антиоксидантов уничтожать эти вещества и/или восстанавливать вызванные ими повреждения. Обратите внимание, что во всех этих случаях повреждения вызывают свободные радикалы, АФК и другие окислители; это суть теории старения FRTA / окислительного стресса! В связи с этим НАДФН и тиолы важны для восстановительной репарации инактивированных ферментов, окисленных форм антиоксидантов, и т. д., между прочим. Эта тема обсуждалась и ранее [11]. Однако свободные радикалы и даже окислители в целом, хотя и являются важными причинами старения, являются лишь одной из причин повреждения и, следовательно, старения. Это осознали многие [1,9,10,12,13,28] и, следовательно, FRTA является лишь частью, хотя и важной, GTA [11].

Очень важными для обсуждаемой темы являются наблюдения Гладышева и его коллег. Они подготовили и проанализировали мутантный штамм дрожжей (обозначенный Δ8), в котором отсутствуют восемь тиолпероксидаз (пероксиредоксины и глутатионпероксидазы), участвующих в элиминации H 2 O 2 [65,77,81].Этот штамм имел значительно более короткую продолжительность жизни репликативной репликации и, очевидно, накопил серьезные повреждения, что привело к резкому увеличению точечных мутаций и снижению скорости роста. Кроме того, когда мутант подвергался длительному накоплению мутаций, продолжительность жизни и скорость роста еще больше снижались. Все это, по-видимому, предполагает, что мутации, которые устраняют или снижают активность определенных ферментов, способны вызывать старение, в данном случае в основном вызывая окислительный стресс, который, в свою очередь, приводит к гораздо большему количеству мутаций.Очевидно, ущерб, вызванный совместным действием этих мутаций и других причин, был достаточно значителен, чтобы привести к раннему старению и резко повлиять даже на репродуктивную способность мутанта. Кроме того, можно ожидать, что старение будет ускоряться быстрее при стрессах, которые неизбежно испытают дикий тип. Примечательно, что экспрессия даже одной тиолпероксидазы может значительно ослабить фенотип клеток ∆8 [77].

Наблюдение Фоменко и др. [81] важен для настоящего обсуждения и для обсуждения [11] роли H 2 O 2 и других АФК как сигнальных и/или токсических и вызывающих старение агентов. Таким образом, они обнаружили, что мутант Δ8 был неспособен активировать и подавлять экспрессию генов в ответ на H 2 O 2 . Как обсуждают авторы, это говорит о том, что H 2 O 2 участвует в процессе окислительно-восстановительной сигнализации только потому, что является субстратом пероксидаз, тогда как побочные реакции с другими тиолами, белками, и т. д. играют незначительную роль, если вообще играют, в отличие от того, во что многие верят. Кажется логичным заключить, что эти побочные реакции H 2 O 2 вызывают повреждения, которые необходимо постоянно (редуктивно или иным образом) восстанавливать, а не играют роль в специфической передаче сигналов.

В то время как анализ соответствующей литературы можно было бы продолжать практически бесконечно, тот, что был сделан до сих пор, по существу сильно поддерживает, если не доказывает пункты обсуждения.

5.Выводы

Из-за существования синергических взаимодействий между причинами старения на наше восприятие наиболее важных причин влияет релятивистский эффект. Таким образом, для наблюдателей, изучающих токсичность свободных радикалов и/или их роль в старении, они кажутся главной причиной, в то время как другие причины кажутся незначительными, а для тех, кто изучает другие причины, дело обстоит наоборот. И то, и другое правильно, но также и неправильно, тем более, что «другие причины» немаловажны! На самом деле процессы взаимозависимы и нельзя сказать, что одна причина отвечает за 3% старения, а другая за 33.3%. Это подрывает аргументы тех, кто предполагает, что FRTA мертв или вот-вот умрет, хотя, безусловно, свободные радикалы и АФК не являются единственными важными причинами старения. То же самое можно сказать и о других теориях, так что такие теории все еще живы, по крайней мере, на данный момент.

Важный тезис, кратко изложенный здесь, заключается в том, что продолжительность жизни видов определяется и сохраняется миллионами лет эволюции и, следовательно, не может быть значительно улучшена, что бы мы ни делали. Это правда, что миллионы лет эволюции привели к созданию систем обеспечения долголетия и здоровья удивительной сложности и эффективности.Хотя эти системы не могут быть совершенными [11], крайне маловероятно, что в обозримом будущем мы сможем существенно улучшить такие системы, когда их производительность будет на пике. Однако из-за неизбежных повреждений, вызванных силами разрушения, являющимися причиной старения, эффективность этих систем постепенно снижается. Мы начинаем понимать, почему и как это происходит. Следовательно, профилактика и/или ремонт возможны и, вероятно, значительно увеличат как здоровье, так и продолжительность жизни, и неясно, какие теоретические причины могут доказать обратное.

Я не разделяю мнение о том, что почти бессмертие возможно, по причинам, только изложенным выше; по причине краткости они не могут обсуждаться здесь более подробно. Я также согласен с точкой зрения [14,17] о том, что увеличение продолжительности жизни в конечном итоге замедлится и приблизится к пределу (вопрос в том, насколько максимальная продолжительность жизни может быть увеличена с помощью новых подходов?). В связи с этим мне кажется логичным мнение о том, что путем профилактики и/или восстановления здоровья и продолжительности жизни можно хотя бы немного продлить.Сам факт того, что разнообразие методов лечения и агентов расширяет их на практике, означает, что теория о том, что это невозможно сделать, неверна и нуждается в модификации. На самом деле теория, основанная на синергетическом взаимодействии между причинами старения, дает правдоподобное объяснение положительного эффекта даже простых методов лечения. Следовательно, проблема заключается в том, можно ли продлить здоровье и продолжительность жизни, но как этого добиться. Стратегия приема избыточного количества витаминов-антиоксидантов оказалась неэффективной; Я обсуждал почему ранее [11,27,53].Мы получаем необходимые витамины и минералы из окружающей среды, и нам не нужно их больше, чем определенный уровень. Тем не менее, многие люди в мире по-прежнему придерживаются неадекватного питания, и для них прием добавок будет полезен.

Однако случай, когда некоторые системы доверия выходят из строя в результате устаревания, отличается. В таких случаях полезно предотвратить и/или устранить повреждения этих систем. Например, протеасомные и метионинсульфоксидредуктазы повреждаются при старении, и лечение, повышающее их активность или экспрессию, увеличивает продолжительность жизни, в то время как недостаточная экспрессия этих ферментов снижает продолжительность жизни и устойчивость к окислительному стрессу в ряде моделей [24,82,83]. Другая ситуация, которую я обсуждал недавно [11], заключается в том, что когда уровень фермента увеличивается во время старения, и это токсично, лечение, снижающее его активность или экспрессию, может быть полезным. Это не исключает возможных сценариев. Использование методов лечения, таких как идеальная имитация или генетические манипуляции, для окончательного исправления таких проблем является вариантом, но гормезис — еще один вариант. Гормезис основан на адаптации, а адаптации — это компромиссы [11,84]. Это не означает, что методы лечения, основанные на гормезисе, не могут быть очень полезными во многих ситуациях, как правильно утверждали недавно Le Bourg и Rattan [85].Предположим, что у некоторых видов или отдельных особей одна система обеспечения превосходного качества, а другая — некачественная и, скорее всего, рано выйдет из строя, что и определяет долговечность. Следует ожидать, что улучшение последних за счет первых принесет пользу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

2. Хейфлик Л. Энтропия объясняет старение, генетический детерминизм объясняет долголетие, а неопределенная терминология объясняет непонимание обоих.Генетика PLoS. 2007;3:e220. doi: 10.1371/journal.pgen.0030220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]3. Хейфлик Л. Биологическое старение больше не является нерешенной проблемой. Аня. Н. Я. акад. науч. 2007; 1100:1–13. doi: 10.1196/annals.1395.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Холлидей Р. Старение больше не является нерешенной проблемой биологии. Энн Н.Ю. акад. науч. 2006; 1067:1–9. doi: 10.1196/annals.1354.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Кирквуд Т.Б., Аустад С.Н. Почему мы стареем? Нац.Жене. 2000; 408: 233–238. [PubMed] [Google Scholar]6. Кирквуд Т.Б. Понимание странной науки о старении. Клетка. 2005; 120:437–447. doi: 10.1016/j.cell.2005.01.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Ротанг С.И.С. Повышенное молекулярное повреждение и гетерогенность как основа старения. биол. хим. 2008; 389: 267–272. doi: 10.1515/BC.2008.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Инь Д., Чен К. Основные механизмы старения: непоправимый ущерб, накопление биохимических побочных реакций. Эксп. Геронтол.2005; 40: 455–465. doi: 10.1016/j.exger.2005.03.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Лиочев С.И. Размышления о теориях старения, окислительного стресса и науки в целом. Не пора ли отказаться от свободнорадикальной теории старения? Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2015;23:187–207. doi: 10.1089/ars.2014.5928. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Гладышев В.Н. Происхождение старения: вызванные несовершенством неслучайные повреждения определяют процесс старения и контроль продолжительности жизни. Тенденции Жене. 2013; 29: 506–512.doi: 10.1016/j.tig.2013.05.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Карнес Б.А., Ольшанский С.Дж., Хейфлик Л. Может ли биология человека позволить большинству из нас стать долгожителями? Дж. Геронтол. 2013;68:136–142. doi: 10.1093/gerona/gls142. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Парадокс Де Грея А. Д. Зенона и вера в то, что технологические изменения игры невозможны. Геронтология. 2013;59:93–94. doi: 10.1159/000341226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Ольшанский С.Ю., Карнес Б.А. Парадокс бессмертия Зенона.Геронтология. 2013;59:85–92. doi: 10.1159/000341225. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Гладышев В.Н. О причине старения и контроле продолжительности жизни. Неоднородность приводит к неизбежному накоплению повреждений, вызывающих старение; контроль состава повреждений и скорости их накопления определяют срок службы. Биоэссе. 2012; 34: 925–929. doi: 10.1002/bies.201200092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Эдрей Ю.Х., Салмон А.Б. Возвращаясь к извечному вопросу об окислительном стрессе. Свободный Радик.биол. Мед. 2014;71:368–378. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.03.038. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Фабрицио П., Лиоу Л.Л., Мой В.Н., Диаспро А., Валентайн Дж.С., Гралла Э.Б., Лонго В.Д. SOD2 функционирует ниже Sch9, увеличивая продолжительность жизни дрожжей. Генетика. 2003; 163:35–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Грубер Дж., Нг Л.Ф., Фонг С., Вонг Ю.Т., Кох С.А., Чен С.Б., Шуй Г., Чеонг В.Ф., Шаффер С., Венк М.Р. и др. Митохондриальные изменения при старении Caenorhabditis elegans — что мы узнаем из нокаутов супероксиддисмутазы? ПЛОС ОДИН.2011;6:e19444. doi: 10.1371/journal.pone.0019444. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж.Ф., Эстл С.М., Флурки К., Надон Н.Л., Уилкинсон Дж.Э., Френкель К., Кристи С. и др. Рапамицин, вводимый в конце жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. Природа. 2009; 460:392–395. doi: 10.1038/nature08221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Крюгель У., Робисон Б., Данге Т., Калерт Г., Делани Дж. Р., Котиредди С. , Цучия М., Цутияма С., Мураками С.Дж., Шлейт Дж. и др. Повышенная способность протеасом увеличивает продолжительность репликативной жизни у saccharomyces cerevisiae. Генетика PLoS. 2011;7:e1002253. doi: 10.1371/journal.pgen.1002253. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]25. Ладиджес В., Ван Реммен Х., Стронг Р., Икено Ю., Треутинг П., Рабинович П., Ричардсон А. Увеличение продолжительности жизни у генетически модифицированных мышей. Стареющая клетка. 2009; 8: 346–352. doi: 10.1111/j.1474-9726.2009.00491.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.Liao VH, Yu CW, Chu YJ, Li WH, Hsieh YC, Wang TT Куркумин-опосредованное увеличение продолжительности жизни у Caenorhabditis elegans . мех. Старение Дев. 2011; 132:480–487. doi: 10.1016/j.mad.2011.07.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Лиочев С.И. Активные формы кислорода и свободнорадикальная теория старения. Свободный Радик. биол. Мед. 2013;60:1–4. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Кристал Б.С., Ю Б.П. Возникающая гипотеза: синергетическая индукция старения свободными радикалами и реакциями Майяра.Дж. Геронтол. 1992; 47: B107–B114. doi: 10.1093/geronj/47.4.B107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Кртолица А., Кампизи Дж. Рак и старение: модель влияния старения стромы на развитие рака. Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол. 2002; 34:1401–1414. doi: 10.1016/S1357-2725(02)00053-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Кирквуд Т.Б. Расшифровка смерти: комментарий к Гомперцу (1825 г.) «О характере функции, выражающей закон человеческой смертности, и о новом способе определения ценности жизненных обстоятельств» Фил.Транс. Р. Соц. Б. 2015 г. doi: 10.1098/rstb.2014.0379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32. Ольшанский С.Ю., Карнес Б.А. Еще со времен Гомперца. Демография. 1997; 34:1–15. дои: 10.2307/2061656. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Пол А., Белтон А., Наг С., Мартин И., Гротевил М.С., Дуттарой А. Уменьшенная митохондриальная СОД демонстрирует характеристики смертности, напоминающие естественное старение. мех. Старение Дев. 2007; 128: 706–716. doi: 10.1016/j.mad.2007.10.013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Теория надежности старения и долголетия. Дж. Теор. биол. 2001; 213: 527–545. doi: 10.1006/jtbi.2001.2430. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ковальд А., Кирквуд Т.Б. Сетевая теория старения: взаимодействие дефектных митохондрий, аберрантных белков, свободных радикалов и поглотителей в процессе старения. Мутат. Рез. 1996; 316: 209–236. doi: 10.1016/S0921-8734(96)

-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Митницкий А., Сонг Х., Роквуд К. Оценка биологического старения: происхождение накопления дефицита.Биогеронтология. 2013; 14:709–717. doi: 10.1007/s10522-013-9446-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Генова М.Л., Леназ Г. Взаимодействие респираторных суперкомплексов и АФК при старении. Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2015;23:208–238. doi: 10.1089/ars.2014.6214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Кирквуд Т. Б., Проктор С. Дж. Соматические мутации и старение in silico. мех. Старение Дев. 2003; 124:85–92. doi: 10.1016/S0047-6374(02)00177-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Салинари Г., де Сантис Г. О начале ускорения смертности. Демография. 2015;52:39–60. doi: 10.1007/s13524-014-0363-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Аруома О.И., Холливелл Б., Диздароглу М. Зависимая от ионов железа радикальная модификация оснований в ДНК с помощью супероксидной системы гипоксантин/ксантиноксидазы. Дж. Биол. хим. 1989; 264:13024–13028. [PubMed] [Google Scholar]41. Холливелл Б., Гаттеридж Дж. М. Биологически значимое образование гидроксильных радикалов, зависящее от ионов металлов. Обновление. ФЭБС лат.1992; 307: 108–112. doi: 10.1016/0014-5793(92)80911-Y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Лиочев С.И. Механизм фентоноподобных реакций и их значение для биологических систем: Взгляд биолога. Встретились. Ионы биол. Сист. 1999; 36:1–39. [PubMed] [Google Scholar]44. Лиочев С.И., Фридович И. Супероксид и железо: Соучастники преступления. Жизнь ИУБМБ. 1999; 48: 157–161. дои: 10.1080/713803492. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Купман Дж.Дж., Венсинк М.Дж., Розинг М.П., ​​ван Бодегом Д., Вестендорп Р.G. Воссоединение внутренней и внешней смертности. Эксп. Геронтол. 2015;67:48–53. doi: 10.1016/j.exger.2015.04.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Кланг И.М., Шиллинг Б., Соренсен Д.Дж., Саху А.К., Капахи П., Андерсен Дж.К., Свобода П., Киллилеа Д.В., Гибсон Б.В., Литгоу Г.Дж. Железо способствует нерастворимости белка и старению C. elegans. Старение. 2014; 6: 975–991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Малликарджун В., Шрирам А., Шиало Ф., Санс А. Взаимодействие между митохондриальным белком и гомеостазом железа и его возможная роль в старении.Эксп. Геронтол. 2014;56:123–134. doi: 10.1016/j.exger.2013.12.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Xu J., Knutson MD, Carter C.S., Leeuwenburgh C. Накопление железа с возрастом, окислительный стресс и функциональный спад. ПЛОС ОДИН. 2008;3:e2865. doi: 10.1371/journal.pone.0002865. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Джексон М. Дж. Окислительно-восстановительная регуляция адаптации мышц к сократительной активности и старению. Дж. Заявл. Физиол. 2015;119:163–171. doi: 10.1152/japplphysiol.00760.2014.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Van Raamsdonk JM, Hekimi S. Супероксиддисмутаза незаменима для нормальной продолжительности жизни животных. проц. Натл. акад. науч. США. 2012;109:5785–5790. doi: 10.1073/pnas.1116158109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Иванников М.В., van Remmen H. Абляция Sod1 у взрослых мышей приводит к физиологическим изменениям в нервно-мышечном синапсе, сходным с изменениями, происходящими у старых мышей дикого типа. Свободный Радик. биол. Мед. 2015; 84: 254–262.doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.03.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Грубер Дж., Танг С.Ю., Холливелл Б. Доказательства компромисса между выживанием и физической формой, вызванного лечением ресвератролом caenorhabditis elegans. Аня. Н. Я. акад. науч. 2007;1100:530–542. doi: 10.1196/annals.1395.059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Лиочев С.И. Миметики супероксиддисмуции, другие миметики, антиоксиданты, прооксиданты и родственные им вещества. хим. Рез. Токсикол. 2013; 26:1312–1319.doi: 10.1021/tx4001623. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Калабрезе В., Корнелиус К., Динкова-Костова А.Т., Явиколи И., ди Паола Р., Коверек А., Куццокреа С., Рицарелли Э., Калабрезе Э.Дж. Реакция клеток на стресс, гормональные фитохимические вещества и витагены при старении и долголетии. Биохим. Биофиз. Акта. 2012; 1822: 753–783. doi: 10.1016/j.bbadis.2011.11.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Баур Дж.А., Пирсон К.Дж., Прайс Н.Л., Джеймисон Х.А., Лерин С., Калра А., Синклер Д.А. Ресвератрол улучшает здоровье и выживаемость мышей на высококалорийной диете.Природа. 2006; 444: 337–342. doi: 10. 1038/nature05354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Коуальд А. Продолжительность жизни не измеряет старение. Биогеронтология. 2002; 3: 187–190. doi: 10.1023/A:1015659527013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Ле Бур Э. Эволюционные теории старения могут объяснить, почему мы стареем. междисциплинарный Вверх. Геронтол. 2014; 39:8–23. [PubMed] [Google Scholar]59. Кирквуд Т.Б., Мелов С. О запрограммированном/незапрограммированном характере старения в истории жизни. Курс. биол.2011; 21: Р701–Р707. doi: 10.1016/j.cub.2011.07.020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Фрейтас А.А., де Магалхаес Дж.П. Обзор и оценка теории старения, основанной на повреждении ДНК. Мутат. Рез. 2011; 728:12–22. doi: 10.1016/j.mrrev.2011.05.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Кеннеди С.Р., Леб Л.А., герр А.Дж. Соматические мутации при старении, раке и нейродегенерации. мех. Старение Дев. 2012; 133:118–126. doi: 10.1016/j.mad.2011.10.009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63. Кирквуд Т.Б.Л. ДНК, мутации и старение. Мутат. Рез. 1989; 219:1–7. doi: 10.1016/0921-8734(89)

-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Видж Дж. Соматические мутации и старение: переоценка. Мутат. Рез. 2000;447:117–135. doi: 10.1016/S0027-5107(99)00202-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Кая А., Лобанов А.В., Гладышев В.Н. Доказательства того, что накопление мутаций не вызывает старения у Saccharomyces cerevisiae . Стареющая клетка. 2015;14:366–371. doi: 10.1111/acel.12290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66.Бонсиньор Л.А., Тули Дж.Г., ван Хуз П.М., Ван Э., Ченг А., Коул М.П., ​​Тули К.Е.С. Мыши с нокаутом NRMT1 демонстрируют фенотипы, связанные с нарушением репарации ДНК и преждевременным старением. мех. Старение Дев. 2015; 146:42–52. doi: 10.1016/j.mad.2015.03.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Хендерсон К.А., Готшлинг Д.Е. Жертва матери: что она оставляет себе? Курс. мнение Клеточная биол. 2008; 20: 723–728. doi: 10.1016/j.ceb.2008.09.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68.Стейнкраус К.А., Каберляйн М., Кеннеди Б.К. Репликативное старение в дрожжах: средство достижения цели. Анну. Преподобный Cell Dev. биол. 2008; 24:29–54. doi: 10.1146/annurev.cellbio.23.0
.123509. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Kennedy B.K., Austriaco N.R., Jr., Guarente L. Дочерние клетки Saccharomyces cerevisiae от старых матерей демонстрируют уменьшенную продолжительность жизни. Дж. Клеточная биология. 1994; 127:1985–1993. doi: 10.1083/jcb.127.6.1985. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Hu Z., Chen K., Xia Z., Chavez M., Pal S., Seol J.H., Chen C.C., Li W., Tyler J.K. Потеря нуклеосом приводит к глобальной активизации транскрипции и нестабильности генома во время старения дрожжей. Гены Дев. 2014; 28: 396–408. doi: 10.1101/gad.233221.113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Задраг-Теча Р., Молон М. , Мамчур Дж., Билински Т. Зависимость пострепродуктивной продолжительности жизни дрожжей Saccharomyces cerevisiae от репродуктивного потенциала. Акта Биохим. пол. 2013;60:111–115.[PubMed] [Google Scholar]73. Минуа Н., Фрайнт М., Уилсон С., Вопель Дж.В. Достижения в измерении продолжительности жизни дрожжей Saccharomyces cerevisiae . проц. Натл. акад. науч. США. 2005; 102:402–406. doi: 10.1073/pnas.0408332102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Лаун П., Пичова А., Мадео Ф., Фукс Дж., Эллингер А., Кольвайн С., Дауэс И., Фрёлих К.У., Брайтенбах М. Старые материнские клетки Saccharomyces cerevisiae обнаруживают маркеры окислительного стресса и апоптоза. Мол. микробиол.2001; 39: 1166–1173. doi: 10.1111/j.1365-2958.2001.02317.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Брандес Н., Тинсон Х., Линдеманн А., Витвицкий В., Рейхманн Д., Банерджи Р., Джейкоб У. Временная шкала окислительно-восстановительных событий в стареющих постмитотических клетках. Элиф. 2013 г.: 10.7554/eLife.00306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Билински Т., Задраг-Теча Р. Правила старения: универсальны ли они? Актуальна ли модель дрожжей для геронтологии? Акта Биохим. пол. 2014; 61: 663–669. [PubMed] [Google Scholar]77.Кая А., Лобанов А.В., Геращенко М.В., Корень А., Фоменко Д.Е., Коч А., Гладышев В.Н. Дефицит тиолпероксидазы приводит к увеличению мутационной нагрузки и снижению приспособленности у Saccharomyces cerevisiae . Генетика. 2014;198:905–917. doi: 10.1534/genetics.114.169243. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Орр В.К., Радюк С.Н., Сохал Р.С. Участие окислительно-восстановительного состояния в старении Drosophila melanogaster . Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2013; 19: 788–803. дои: 10.1089/арс.2012.5002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Фоменко Д.Е., Коч А., Агишева Н., Якобсен М., Кая А., Малиновский М., Резерфорд Дж. К., Сиу К.Л., Джин Д.Ю., Винге Д.Р. и др. Тиолпероксидазы опосредуют специфическую полногеномную регуляцию экспрессии генов в ответ на перекись водорода. проц. Натл. акад. науч. США. 2011;108:2729–2734. doi: 10.1073/pnas.1010721108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Ванхоорен В., Наваррете Сантос А., Воутетакис К., Петропулос И., Либерт С., Симм А., Гонос Э.С., Фриге Б. Системы модификации и поддержания белков как биомаркеры старения. мех. Старение Дев. 2015; 151:71–84. doi: 10.1016/j.mad.2015.03.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. МакКлюр К.Д., Чжун В., Хант В.Л., Чепмен Ф.М., Хилл Ф.В., Прист Н.К. Гормезис приводит к компромиссам с иммунитетом. Эволюция. 2014;68:2225–2233. doi: 10.1111/evo.12453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Что является наиболее важной причиной старения?

Антиоксиданты (Базель).2015 декабрь; 4(4): 793–810.

Адам Сэлмон, академический редактор

8 Foxlair Court, Дарем, Северная Каролина 27712, США; Электронная почта: moc. oohay@vehcoil; Тел.: +1-919-382-8713

Поступила в редакцию 21 окт. 2015 г.; Принято 2 декабря 2015 г.

Авторские права © 2015 принадлежат авторам; лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.

Abstract

Становится все яснее и яснее, что старение является следствием значительного количества причин и, казалось бы, противодействие одной или нескольким из них не должно иметь существенного значения.Если принять это за чистую монету, это предполагает, например, что свободные радикалы и активные формы кислорода не играют существенной роли в старении и что продолжительность жизни организмов не может быть значительно увеличена. В этом обзоре я указываю на тот факт, что причины старения взаимодействуют друг с другом, и обсуждаю связанные с этим последствия. Одним из следствий является то, что когда две или более синергетических причин увеличиваются с течением времени, результат их действия резко возрастает; Я обсуждаю простую модель, демонстрирующую это. Разумно заключить, что этим можно объяснить ускорение старения и смертности с возрастом. В этом отношении анализ результатов и моделей смертности, описанных в исследованиях с участием дрожжей и дрозофилы , подтверждает эту точку зрения. Поскольку причины старения являются синергетическими, делается также вывод, что ни одна из них не является основной, но многие из них, включая свободные радикалы, и т. д. , играют значительную роль. Из этого следует, что здоровье/продолжительность жизни могут быть значительно увеличены, если мы устраним или даже ослабим рост некоторых или хотя бы одной из причин старения.Хотя синергизм между причинами старения является основной темой этого обзора, также кратко обсуждаются некоторые связанные с ним вопросы.

Ключевые слова: старение, активные формы кислорода, синергия, теория, окислительный стресс, свободные радикалы, продолжительность жизни

1. Введение с или ответственным за постоянно растущую восприимчивость к болезням и смерти, которые сопровождают преклонный возраст» и «сумма вредных свободнорадикальных реакций, постоянно происходящих в клетках и тканях, составляет процесс старения или вносит основной вклад в него».

Согласно Хейфлику [2], «общим знаменателем, лежащим в основе всех современных теорий биологического старения, является изменение молекулярной структуры и, следовательно, функции».

Хотя многие авторы считают, что свободные радикалы и окислительный стресс играют незначительную роль в старении (если вообще играют), с четко выраженным мнением трудно не согласиться [2,3,4,5,6,7,8,9, 10], что старение вызвано многочисленными причинами повреждения структур и функций молекул, клеток, органов и т. д. организма.Такие причины старения включают, помимо прочего, окислительный стресс, гликирование, укорочение теломер, побочные реакции, мутации, агрегацию белков, и т. д. Другими словами, это прогрессирующее повреждение этих структур и функций, которое мы воспринимаем и характеризуем как старение. Это повреждение приводит к развитию патологических состояний и, как следствие, к летальному исходу. Следовательно, согласно мнению Хейфлика [3] и Холлидея [4], мы знаем общую причину старения. Это можно назвать стандартной [10] или общей (GTA) [11] теорией старения. Поскольку становится все более очевидным, что старение обусловлено значительным числом или даже множеством причин [10, 11, 12, 13], применим и термин «единая теория старения». Те, кто не согласен с этим, должны четко определить, чем еще может быть старение с механистической точки зрения, независимо от их более философских взглядов на то, почему мы стареем и почему и как возникли жизнь, старение и смерть.

Мнения о возможности противодействия старению варьируются от очень оптимистичных до очень пессимистичных и описаны в многочисленных статьях и комментариях к таким работам.Поэтому здесь цитируется лишь несколько недавних работ, в которых обсуждаются такие вопросы [14,15,16,17].

Существует мнение, что продолжительность жизни можно значительно увеличить, а некоторые даже предполагают, что практическое бессмертие возможно и даже достижимо в обозримом будущем.

С другой стороны, многие придерживаются мнения, что продолжительность жизни человека не может быть значительно выше текущего уровня, если вообще увеличится, по целому ряду причин, обсуждаемых в их статьях. Особенно пессимистичным кажется мнение о том, что существует множество причин старения, каждая из которых вносит незначительный вклад и поэтому слишком многочисленна, чтобы от нее можно было защититься [12, 13, 18].

Тем не менее, существует множество сообщений, лишь немногие из которых можно привести здесь [19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26], о том, что лечение, лекарства, диеты, фитохимикаты, генетические манипуляции с уровнями ферментов , и т.д. , значительно увеличивают продолжительность жизни и/или здоровье животных. Хотя я представил аргументы в пользу того, что свободные радикалы, АФК и окислительный стресс играют значительную роль в старении [11, 27], важный вопрос, который остается нерешенным, заключается в том, насколько важна эта роль по сравнению с ролью других часто обсуждаемых и потенциально значимых причин старения. старение, такое как гликирование, побочные реакции, неверность ферментов, и т. д. Возможно, существуют гораздо более важные причины старения, чем свободные радикалы и АФК? Хотя я согласен с тем, что существует много или даже бесчисленное множество причин старения, тем не менее я утверждаю, что многие из них играют важную роль и даже кажутся основными причинами.

Так, в литературе имеются многочисленные сообщения о том, что ущерб, возникающий в результате действия определенной причины, зависит также и от действия других причин. В связи с этим хорошо известно, что во многих случаях агенты разных типов действуют синергично, причиняя ущерб.Важной является гипотеза, представленная в статье под названием «Новая гипотеза: синергетическая индукция старения свободными радикалами и реакциями Майяра» [28]. Это предполагает, что свободные радикалы, гликирование и реакция Майяра синергируют, вызывая повреждение, и фактически представляют собой частично взаимодействующие элементы единого, более сложного биохимического пути. Как отмечают Кристал и Ю [28], такие предложения могли бы привести к единой теории старения. Другая гипотеза предполагает синергизм между раком и старением [29].Таким образом, если для возникновения существенного ущерба необходимо действие каждой из двух или более причин, то каждая из этих причин является существенной.

Возможно, самым известным уравнением, пытающимся выразить в математических терминах «все возрастающую восприимчивость к болезням и смерти, сопровождающую старение», является уравнение Гомперца (1):

где μ ( х ) — коэффициент смертности в возрасте х , а α и β — константы [30].

Модели смертности и старения людей относительно хорошо описываются этим уравнением [30,31].

Это уравнение иногда называют «законом», но применяются исключения [30,32]. Участвующие константы не являются неизменными и, в отличие от физических констант, изменяются в зависимости от типа организма, в результате действия агентов, вызывающих или защищающих от повреждения, и т. д. [30]. Например, у Mn-СОД-дефицитной дрозофилы β выше, чем у дикого типа [33].Таким образом, это уравнение очень полезно, но может быть просто хорошим приближением, в то время как природа лежащих в его основе процессов (оно отражает), которые увеличивают вероятность смерти с возрастом, все еще обсуждается. Гипотезы, пытающиеся объяснить эти лежащие в основе процессы и взаимодействия между ними, среди прочего, включают гипотезу, основанную на теории надежности [34] и «сетевой теории старения» [35]. Несколько других уравнений, включая уравнение Вейбулла, конкурируют с уравнением Гомперца за лучшее описание реальных моделей смертности людей и других организмов [30].

Интересная модель старения основана на взаимодействии процесса генерации повреждения или, как его называют авторы, «накопления дефицита» и снижения с течением времени контроля над повреждением и восстановления [36]. Недавно обсуждалось существование «порочного круга» [22,37]. Другая интересная модель предполагает синергетические взаимодействия между мутациями, так что мутации, которые появляются позже, имеют больший эффект, чем те, которые появляются изначально [38]. Важно отметить, что любая разумная теория старения (среди многих существующих) должна быть в состоянии объяснить, почему увеличивается уровень смертности и ускоряется старение; теории, которые терпят неудачу, следует считать неверными или нуждающимися в значительных модификациях.

В этом обзоре я обсуждаю объяснение, которое следует той же логике и основано на кинетике, синергизме и сотрудничестве между причинами повреждения и старения, с одной стороны, и механизмами обеспечения долголетия и здоровья, с другой. Термин «механизмы гарантии» описывает ферменты, другие агенты и системы, участвующие в защите (например, супероксиддисмутаза), а также в восстановлении (например, протеасома) повреждения, и дополнительно определяется в паре цитируемых обзоров [10, 11].Следовательно, разумно предположить, что значительный ущерб (старение) происходит, когда сила (уровень) более чем одной причины старения существенно возрастает и/или если эффективность более чем одного механизма гарантии значительно снижается с течением времени. В этом случае, если причины старения (структурные и функциональные повреждения) взаимодействуют синергетически, вызывая повреждения, скорость возникновения повреждений, а значит, и скорость старения резко возрастает со временем. В результате сбой основных систем обеспечения здоровья и/или долголетия приводит к развитию патологических состояний и, в конечном итоге, к смерти.В раннем возрасте системы страховки функционируют оптимально, поэтому скорость старения медленная и почти постоянная. Скорость старения и, следовательно, смертность увеличиваются, когда увеличивается скорость возникновения повреждений, а механизмы обеспечения начинают давать сбои в более позднем возрасте. В недавнем обзоре [39] представлена ​​интересная дискуссия о существовании латентных и манифестных (ускоряющихся) стадий смертности и старения у человека и обсуждается множество соответствующих работ. Дополнительные обсуждения этих стадий в моделях с участием различных организмов и факторов, которые их модулируют, представлены далее в тексте.

Следовательно, в принципе, существенное улучшение здоровья и продолжительности жизни может быть достигнуто, если нам удастся существенно восстановить функцию одного или нескольких отказавших механизмов обеспечения. Этот взгляд, безусловно, более оптимистичен, чем абсолютно пессимистический, но его можно назвать слегка скептическим, поскольку он постулирует, что в обозримом будущем может быть достижимо значительное или, по крайней мере, умеренное, но не неограниченное улучшение здоровья и продолжительности жизни.

Таким образом, значение синергизма между причинами повреждения и старения находится в центре внимания этого обзора, но также обсуждаются некоторые сопутствующие вопросы, такие как значение свободных радикалов и окислительного стресса как причин старения.

2. Уроки простой модели

Один из первых механизмов, предложенных для объяснения токсичности (АФК), основан на образовании высокореакционноспособного и мутагенного гидроксильного радикала (•ОН) или столь же реакционноспособного промежуточного соединения. , по реакции Фентона [40, 41, 42, 43, 44]: Fe (II) + H 2 O 2 → Fe (III) + • OH + HO . Здесь Fe(II) и Fe(III) обозначают так называемые комплексы «свободного железа».

Уравнение скорости этой реакции Уравнение (2):

v = k [H 2 O 2 ] [Fe(II)],

(2)

где k — константа скорости второго порядка.

Сделаем теперь несколько более-менее разумных предложений. Представьте себе, что реакция Фентона является единственным механизмом, вызывающим связанные со старением повреждения у определенных гипотетических организмов. Предположим также, что концентрации как H 2 O 2 , так и Fe (II) увеличиваются (вследствие возрастных изменений) со временем пропорционально их исходному значению согласно уравнению (3), что позволяет расчет скорости реакции Фентона в данный момент времени:

v t = k ( n + 1) [H 2 O 2 ] 0 ( n + 1)[Fe (II)] 0 7 0 7 8 n 90 9078 + 1) 2

(3)

В этом уравнении n – число, характеризующее увеличение концентраций реагентов и v 0 за период времени, скорость в данный момент времени, v 0 — начальная скорость до начала роста концентраций реагентов, а [H 2 O 2 ] 0 и концентрации в нулевой момент времени.Для простоты n считается одинаковым для обоих реагентов.

В случае многих периодов времени уравнение принимает вид v t = v 0 ( x n + 1) 2 , где x — количество лет или других периодов времени. Для простоты и с целью демонстрации силы синергии несложным образом предположим, что n равно 1 в год или в определенный период времени.

Таким образом, если x число лет, то через год концентрации Fe(II) и H 2 O 2 будут в два раза выше, чем в нулевой момент времени, а скорость производства •OH и, следовательно, скорость наносимого им урона будет в четыре раза выше.Через два года соответствующие числа будут 3, 3 и 9; через три года 4, 4 и 16 и так далее.

Теперь предположим, что уровень одного из реагентов не увеличивается со временем, возможно, потому, что организмы были обработаны совершенным миметиком каталазы или хелатором Fe (II). В этом случае, если Fe (II) является реагентом, концентрация которого не увеличивается со временем, уравнение (3) сводится к уравнению (4):

v t = k ( n + 1)[H 2 O 2 ] 0 [Fe(II)] 0 = v 0 + 2n

(4)

В этой ситуации через год концентрация H 2 O 2 удваивается, концентрация Fe(II) остается прежней, а скорость удваивается. Через два года [H 2 O 2 ] утроится, Fe(II) останется неизменным, v утроится и т.д.

Наконец, позвольте предположить, что когда скорость реакции Фентона увеличивается в 16 раз, причиняемое повреждение прямо или косвенно вызывает гибель 50% гипотетических организмов, возможно, потому, что они не могут переносить и восстанавливать такой большой ущерб. В случае, описываемом уравнением (3), это произойдет через три года, а в случае, описанном уравнением (4), через 15 лет.Если для (гипотетического) человека х есть количество 20-летних длительных периодов, это означает, что без предотвращения увеличения одной из причин 50% умрут через 60 лет, а если нам удастся предотвратить увеличение одной из причин причины 50% будут мертвы через 300 лет! Не такой хороший результат, как если бы мы могли предотвратить рост обеих причин, но все же впечатляющий. Обратите также внимание на то, что требуется очень мало времени для того, чтобы скорость реакции Фентона увеличилась с уровня, при котором большинство гипотетических организмов будут в состоянии переносить и восстанавливать нанесенный ущерб (увеличение менее чем в 16 раз), до уровня, который убьет их. большинство из них (чуть более чем в 16 раз).Следовательно, модель предсказывает «постоянно возрастающую восприимчивость к болезням и смерти, сопровождающую старение» и резкое увеличение старения и смертности в более позднем возрасте, когда скорость причинения ущерба превосходит механизмы обеспечения, противодействующие ущербу. Зависимость v t от времени представлена ​​на . Уравнение (3) представлено линией 1, а уравнение (4) линией 2.

Увеличение скорости реакции Фентона из-за увеличения уровней реагентов.Строка 1: Уровни обоих реагентов увеличиваются. Строка 2: повышается уровень только одного из реагентов. Подробности и предположения описаны в тексте.

Реальность намного сложнее этой простой модели. Конечно, есть больше, чем просто две синергетические причины. Более совершенная модель старения должна также учитывать, что сбой одного механизма гарантии, вероятно, приведет к повреждению других систем гарантии и что некоторые взаимодействия между причинами могут быть частично синергетическими, как это было предложено Кристалом и Ю [28]. Наконец, простая модель предсказывает ускорение старения в результате взаимодействия определенных причин, но не может предсказать ускорение смертности, которое лучше описывается уравнениями, подобными уравнению Гомперца. При этом следует иметь в виду, что ускорение смертности обусловлено сложным взаимодействием внутренних и внешних причин [45]. Следовательно, более подходящим будет более общее уравнение, описывающее совокупность взаимодействий. Будем надеяться, что читатели, более опытные в математическом моделировании, могут заинтересоваться достаточно подробно.

В этой модели увеличение уровней субстратов реакции Фентона или отказ систем репарации может быть ниже или выше, а n может быть разным по разным причинам. Тем не менее, по мере того, как синергетические причины старения продолжают увеличиваться, скорость повреждения будет резко увеличиваться.

Не следует полагать, что реагенты любой реакции второго порядка обязательно взаимодействуют друг с другом, вызывая повреждение. В связи с этим рассмотренный выше гипотетический случай основан не только на предположениях.Уровень свободного (негемового) железа увеличивается во время старения, а хелатор железа увеличивает как продолжительность жизни, так и продолжительность здоровья C. elegans , уменьшая при этом агрегацию белка [46,47,48]. Уровни АФК, включая уровень H 2 O 2 , обычно увеличиваются при окислительном стрессе и старении в результате увеличения продукции и/или снижения активности или концентрации ферментов и антиоксидантов, которые их очищают [22, 37,48,49]. Повышение отдельных АФК и других потенциальных причин старения иногда бывает небольшим [22].Однако важной особенностью предлагаемой модели является то, что относительно небольшое увеличение индивидуальных взаимодействующих причин повреждения приводит к резкому увеличению степени повреждения и, следовательно, вероятности смерти,

Анализ в этом разделе сделан для цели иллюстрации значимости синергизма между причинами старения (повреждениями), а не предположения о том, что реакция Фентона является основной причиной старения. В действительности необходимо учитывать множество аспектов, и нам не следует реально ожидать таких драматических результатов, предотвращая увеличение только одной причины ущерба.Например, в приведенном выше случае гипотетические миметики или хелатирующие агенты должны быть настолько совершенными, чтобы предотвращать увеличение реагентов, но не уменьшать их слишком сильно. Это так, поскольку и H 2 O 2 , и железо, хотя и участвуют в реакциях с образованием токсичных интермедиатов, тем не менее являются биологически важными метаболитами. В связи с этим токсическая реакция Фентона протекает даже в нормальных условиях и вызываемые ею повреждения неизбежны. На самом деле, одна из главных причин невозможности бессмертия и даже резкого увеличения продолжительности жизни и продолжительности здоровья заключается в том, что сами агенты, такие как сахара, H 2 O 2 , железо, кислород, солнечный свет, и т. , необходимые нам для выживания, с другой стороны, даже при нормальном уровне являются более или менее прямыми причинами старения и, следовательно, нашей гибели. Следовательно, «сумма вредных свободных радикалов» и других «реакций, непрерывно происходящих в клетках и тканях» не может быть равна нулю. Другими словами, v 0 не может стать нулем.

3. Явление синергизма

Синергизм (синергизм) обычно определяют как «взаимодействие двух или более агентов или сил, при котором их совокупный эффект превышает сумму их индивидуальных эффектов».Когда начинаешь думать об этом, то обнаруживаешь, что синергизм есть везде. Таким образом, бактерии и вирусы синергизируют, вызывая инфекцию, синергизируют другие причины болезней, синергизируют лекарства, и т. д. Здесь я прокомментирую только два типа (случая) синергизма. В первом случае причины определенного типа стресса синергизируют друг с другом, вызывая ущерб, а во втором случае синергизируют различные стрессы.

Вскоре после открытия биологической функции супероксиддисмутазы (СОД) было обнаружено, что супероксид (O 2 •− ) и H 2 O 2 синергически вызывают токсичность. Сначала считалось, что они реагируют непосредственно в так называемой реакции Габера-Вейса с образованием •ОН, который является очень реакционноспособным соединением. Однако эта реакция не происходит напрямую, и было обнаружено, что для возникновения синергизма также требуется реактивное железо. Это привело к гипотезе, что O 2 •− восстанавливает Fe (III) до Fe (II), что, в свою очередь, восстанавливает H 2 O 2 в реакции Фентона с образованием • OH и Fe (III). Этот токсический путь может возникать в некоторых ситуациях, но то, что происходит внутри клетки, отличается.В этом случае O 2 •− окисляет железосодержащие ферменты, что приводит к выделению Fe(II) с последующей реакцией Фентона. Наконец, клеточные восстановители восстанавливают Fe (III) обратно до Fe (II). Все это обсуждалось [43,44] и следует отметить, что установление механизма определенной синергии обычно является трудной задачей.

Интересно, что в отличие от других видов SOD-нуль-мутант C. elegans имеет ту же продолжительность жизни, что и дикий тип, несмотря на то, что он явно болен и проявляет типичные признаки старения [50].Он также был гораздо более чувствителен, чем дикий тип (в смысле гибели) к различным стрессам, таким как холодовой стресс и осмотический стресс. В этом случае также можно сказать (имея в виду определение синергизма), что данный стресс, например холодовой шок, делает животное более чувствительным к окислительному стрессу из-за отсутствия СОД. Явно задействован синергизм, но механизм синергизма между причинами холодового шока и причинами окислительного стресса еще не ясен.

Наконец, пожилые люди гораздо более чувствительны к различным заболеваниям и стрессам.Представляется разумным заключить, что в этом случае причины старения и другие экзогенные и эндогенные причины повреждения также синергизируют друг друга. Взаимодействие между такими внешними и внутренними причинами и важность этих взаимодействий в ускорении смертности подробно обсуждались совсем недавно [45].

Важным моментом во всех этих случаях является то, что устранение только одной причины или типа причин устраняет синергию и, таким образом, наихудшие последствия этой синергии.

4. Анализ некоторых случаев из теории и практики науки о старении

Случай 1. Paul et al. [33] обнаружили, что Mn-SOD-дефицитная Drosophila имеет меньшую продолжительность жизни, чем дикий тип, и предоставили доказательства того, что этот мутант проявляет характеристики, сходные со старением. Об этом сообщалось для многих других животных и для других SOD. Это также влияет на продолжительность здоровья животных с дефицитом SOD. Совсем недавно Иванников и Ван Реммен [51] обнаружили, что дефицит Cu, Zn и СОД у взрослых мышей вызывает специфические виды повреждений, которые также возникают у старых мышей дикого типа, и предположили, что эти изменения у старых мышей дикого типа может быть частично связано с активными формами кислорода (АФК).

Важно отметить, что анализ экспериментов Paul et al. [33] предоставляет доказательства того, что значительное увеличение смертности происходит, когда скорость возникновения повреждений существенно увеличивается. Эти авторы создали ряд мутантов Drosophila , имеющих постепенно более низкие уровни MnSOD, что привело к постепенному сокращению продолжительности жизни. Однако наиболее интересно то, что в практически плоский лаг-период первых 10–20 дней смертность животных дикого типа не отличалась от смертности мутантов, и, следовательно, начальная смертность ( α ) не влиял на дефицит СОД.Анализ автора, основанный на модели Гомперца, подтвердил это. В то же время β , а также μ увеличивались пропорционально степени дефицита СОД. Чем можно объяснить такое поведение? Очевидное объяснение, согласно рассмотренной выше модели, заключается в том, что повышенный уровень O 2 стал более токсичным только после того, как другие причины старения (повреждения) увеличились во времени, вероятно, из-за отказа некоторых других механизмов гарантии. . В этой ситуации повышенный уровень O 2 •− сочетался с этими другими причинами повреждения (старением), тем самым ускоряя скорость старения и способствуя смерти.Как обсуждалось в разделе 3 и ранее [27], супероксид нуждается в сотрудничестве с другими видами, чтобы убить.

Ресвератрол значительно увеличил продолжительность жизни C. elegans и оказал другие положительные эффекты, в то время как отрицательные эффекты были минимальными [52]. Интересно, что ресвератрол увеличивал продолжительность жизни за счет продления лаг-фазы, в то время как экспоненциальная фаза не затрагивалась. Это указывает на то, что ресвератрол не действовал путем прямого удаления свободных радикалов, АФК или других реактивных частиц, поскольку такое действие должно было снизиться β .В связи с этим было указано, что благоприятные эффекты фитохимических и других агентов, в частности ресвератрола, не могут быть связаны с прямым удалением реактивных частиц, поскольку их внутриклеточные концентрации низки и, таким образом, они не могут эффективно конкурировать с многочисленными многочисленными внутриклеточными мишенями для реактивные виды [52,53]. Считается, что благотворное влияние фитохимикатов связано с гормезисом [54]. Таким образом, заманчиво предположить, что ресвератрол вызвал полезную адаптацию, которая отсрочила выход из строя основных систем обеспечения и, таким образом, синергию между важными причинами старения.Фактически, благотворное влияние ресвератрола на несколько организмов, включая C. elegans и мышей, вероятно, опосредовано сиртуинами и коактиватором γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1α (PGC-1α), и впоследствии влияет на функцию митохондрий [55].

Представляется, что низкая начальная смертность, на которую не повлиял O 2 •− , отражает состояние, когда системы обеспечения функционируют с максимальной эффективностью и организм способен адаптироваться [33]; между причинами старения наблюдается небольшая синергия, интенсивность которой в этот период также невелика.В рамках модели Гомперца это подтверждает мнение [56], что α отражает базовую защиту данной системы от отказов и повреждений, а β указывает скорость ухудшения этой защиты. Согласно Ковальду [56], уравнение Гомперца отражает старение и, следовательно, μ ( x ) представляет собой старение, а не только смертность.

Параметры α и β более или менее аналогичны v 0 и n соответственно в описанной выше модели.Отсюда можно сделать вывод, что в значительной степени мы стареем, и скорость старения увеличивается, поскольку скорость образования связанных со старением повреждений (v t ) увеличивается с течением времени все быстрее и быстрее из-за увеличения сила синергетических разрушительных сил (причины старения). Можно ожидать, что виды и особи с низкими значениями v 0 и n будут иметь большую продолжительность жизни. Безусловно, способность организмов переносить и восстанавливать нанесенный ущерб, а также скорость снижения этих способностей со временем также являются важными факторами, определяющими продолжительность жизни.Обратите внимание, что отказ систем, устраняющих повреждения, увеличивает время восстановления, что является важным фактором в модели Mitnitski et al. [36]. Следовательно, как увеличение скорости образования повреждений, так и увеличение времени восстановления являются факторами, определяющими скорость старения.

Случай 2. Эволюционные теории старения были пересмотрены, и существует мнение, что, хотя механистические теории старения пытаются ответить на вопрос, как мы стареем, эволюционные теории могут объяснить, почему мы стареем [57,58].Следует иметь в виду, что, по мнению Гаврилова и Гавриловой [57], эти теории могут быть еще не «окончательными законченными теориями, а набором идей, которые сами требуют дальнейшей разработки и проверки»; Аналогичные мысли высказывает и Ле Бур [58].

Согласно некоторым подобным теориям, мы накапливаем отрицательные признаки (например, вызывающие некоторые наследственные заболевания), когда они отрицательно влияют на нас после размножения, но не раньше, поскольку такие признаки не могут быть устранены отбором.Во-первых, это не совсем так, по крайней мере, в случае человека и других организмов, где мудрость (приспособленность) стариков способствует выживанию молодых. Следовательно, если заботливый родитель имеет такой признак, потомство находится в невыгодном положении и будет подвергаться повышенному давлению естественного отбора. Что более важно для настоящего обсуждения, так это то, что эволюционные гипотезы не вполне объясняют с механистической точки зрения, почему такие болезни начинаются после размножения. Что такое часы? Очевидное объяснение заключается в том, что в этих случаях на самом деле существует синергизм между двумя типами процессов.Один из них — старение, т. е. неизбежное повреждение практически всех функций и структур, а второй — токсичность, обусловленная унаследованным негативным признаком. Этот синергизм, вероятно, начнется после задержки, потому что механизмы уверенности, которые важны для противодействия токсичности, вызванной негативной чертой, все еще в основном остаются неповрежденными вначале, пока они не начнут давать сбои в более позднее время.

Таким образом, эволюционные теории сами по себе не объясняют важные аспекты того, почему мы стареем. Старение — это неизбежный процесс ухудшения, который может быть смодулирован, но не полностью остановлен эволюцией; рано или поздно это вызовет развитие патологических состояний и смерть — поэтому мы стареем.Действительно, эволюция может значительно увеличить продолжительность жизни несколькими способами, в том числе путем переключения баланса между механизмами обеспечения долголетия/здоровья и воспроизводства в пользу первого [6,58]. Однако из-за ограниченности доступных ресурсов творчество эволюции не может предотвратить конечный результат неумолимого действия разрушительных сил. Поэтому на вопросы о том, почему и как мы стареем, должны отвечать в основном механистические теории. Однако эволюционные теории должны все лучше и лучше объяснять, как и почему старение модулируется (ускоряется или замедляется) эволюцией.Так Кирквуд и Мелов [59] обсуждают роль естественного отбора в «формировании» старения. Такие знания, безусловно, помогут нам разработать лучшие стратегии «борьбы» со старением. В связи с этим, каково эволюционное объяснение случаев снижения фертильности перед смертью? Началом ответа, важного для последующего обсуждения в тексте, могло бы быть то, что таким образом можно избежать рождения значительно дефективных особей от родителей, приобретающих наследственные дефекты из-за возрастных повреждений в течение их индивидуальной жизни .Конечно, как и в случае с человеком, есть и другие причины [60].

При этом должно быть как минимум два способа противодействия заболеваниям, развивающимся после размножения. Один из них заключается в восстановлении или предотвращении ущерба, вызванного токсическим механизмом, запущенным болезнью, а второй заключается в предотвращении выхода из строя или восстановлении пострадавших с помощью соответствующих механизмов обеспечения старения.

Конечно, дьявольски то, что причины старения и/или болезни синергируют и ускоряют развитие друг друга.С другой стороны, как только мы узнаем, как они взаимодействуют, легче найти хотя бы частичное лечение, нейтрализуя только некоторые или даже одну из взаимодействующих причин.

Далее следует более подробное обсуждение некоторых поднятых вопросов.

Случай 3. Повреждение ДНК и повышенное накопление мутаций часто предполагают как существенные причины старения и результаты старения [38,61,62,63,64]. Интересно, что в недавнем исследовании с участием дрожжей Kaya et al. [65] оценили мутации, появляющиеся в колониях дочерних клеток молодых и старых материнских клеток соответственно, и обнаружили, что, хотя число мутаций увеличивалось с возрастом, они были на удивление низкими.Они оценили менее одной мутации на (репликативную) продолжительность жизни, хотя, как они отметили, это может быть недооценкой. Они также не наблюдали значительных структурных геномных изменений в этих клетках.

Кая и др. [65] интерпретировал эти результаты как означающие, что мутации и геномные изменения в целом не играют существенной роли в старении дрожжей, и на первый взгляд следует заключить, что они также не являются значительным результатом старения. По их мнению, мутации относятся к категории бесчисленных «мягких форм повреждения… которые, взятые по отдельности, не вызывают старения, старение все же может быть результатом кумулятивного повреждения, которому способствуют эти формы повреждения».Наконец, по их мнению, «легкие формы повреждения слишком многочисленны, чтобы от них можно было защититься», что согласуется с ранее высказанными взглядами одного из соавторов, объявившего мертвой и свободнорадикальную теорию старения (FRTA). 13].

Принимая за чистую монету и особенно если они справедливы для других организмов, а не только для дрожжей, эти выводы предполагают, что многие концепции и теории о роли окислительного стресса и мутаций в старении, вероятно, ошибочны или остро нуждаются в значительных модификациях.Более того, свободные радикалы и окислительный стресс, которые считаются важными причинами старения [1,11,27], вызывают повреждение ДНК и мутации, как обсуждалось выше и далее в тексте. Наконец, известно, что дефектное обслуживание генома и репарация ДНК способствуют фенотипам преждевременного старения [66]. Поэтому стоит, прежде чем отправлять подобные концепции на свалку истории, критически проанализировать работу авторов и некоторые смежные исследования, чтобы лучше понять процесс старения вообще и конкретно у дрожжей.

Несколько статей, процитированных Kaya et al. [65] демонстрируют, что в течение своей репликативной жизни дрожжи накапливают некоторые повреждения и стареют [67,68,69,70]. Таким образом, старые клетки передают часть поврежденных молекул, агрегированных белков и дисфункциональных митохондрий своим дочерним клеткам, а дочери очень старых матерей живут более короткой (репликативной) жизнью. Интересно, что внучки старых материнских клеток, по-видимому, способны устранять повреждения, и их продолжительность жизни восстанавливается до уровня дочерей молодых матерей.

Следует сделать вывод, что, хотя дрожжи стареют и накапливают некоторые повреждения в течение своей репликативной жизни, ни скорость старения, ни накопленные повреждения не были достаточно значительными, чтобы навсегда повредить даже последнюю дочь матери; действительно, такие дочери давали колонии, как отмечает Kaya et al. [65]. То, что только что обсуждалось, важно по нескольким причинам, и одна из них касается достоверности выводов Kaya et al.

Кая и др. [65] обсуждали явно противоречивое исследование. Так, Hu et al. [71] обнаружили значительное количество разновидностей геномных изменений в популяциях очень старых клеток, большая часть которых перестала делиться. Как Kaya и др. [65], вполне вероятно, что эти изменения произошли после окулировки последней дочери. Далее они предположили, что эти изменения могли способствовать гибели старых клеток, определяя смерть как неспособность отпочковаться еще на одну дочь, но не как процесс старения как таковой , хотя это не объясняет, чем вызваны эти изменения.Однако в действительности дрожжи, только что переставшие делиться, так же «мертвы», как и другие ранние постмитотические и стареющие клетки и как женщины в раннем постменопаузальном периоде. На самом деле все они после этого живут дольше и продолжают подвергаться старению. Разрушительные силы никогда не отдыхают. Известно, что стареющие клетки не умирают сразу после того, как отпочковалась их последняя дочь, и остаются метаболически активными в течение нескольких дней после этого [68]. В связи с этим Zadrag-Tecza et al. [72] и Минуа и др. [73] предупредили, что клетки, которые только что перестали отпочковываться, дочерние клетки еще не мертвы.

Следовательно, было бы более разумным предположить, что геномные изменения и другие формы повреждений являются результатом старения и играют значительную роль в старении, которое происходит у матери после того, как последняя дочь зародилась, но не раньше этого момента. Действительно, как утверждает Vijg [64], вероятно, мутации легче накапливаются в постмитотических тканях (клетках), чем в активно пролиферирующих.Кроме того, вполне вероятно, что старение происходит относительно умеренно до рождения последней дочери или непосредственно перед этим, но после этого ускоряется. Чтобы узнать больше о старении, как оно продолжается в клетках, переставших делиться, и/или организмах в пострепродуктивные периоды и на последних стадиях жизни, нам необходимо проанализировать еще несколько работ.

Лаун и др. [74] представляют доказательства значительного окислительного стресса в старых (стареющих или почти стареющих), но не в молодых клетках дрожжей.

Более поздняя работа Brandes et al. [75] также информативны, хотя они изучали хронологически стареющие дрожжи, переставшие делиться при приближении к стационарной фазе. Они заметили, что вскоре после прекращения деления клеток происходит прооксидантный сдвиг. В частности, уровень НАДФН снижается, а тиолы белков резко окисляются. В некоторых случаях окисление было самоускоряющимся. Из их результатов также видно, что одновременно или вскоре после этих событий начала ускоряться смертность дрожжей, которая изначально была незначительной.Можно сделать вывод, что после того, как дрожжи перестали размножаться, они испытали ускоренное старение и повреждение, что предполагает синергетические причины в действии. Это ускоренное старение привело к патологическим состояниям и к реальной (окончательной) гибели дрожжей, а не только репродуктивной.

Вот краткое изложение того, что мы узнали на данный момент в результате проведенного анализа: В течение репликативной жизни дрожжей накапливаются некоторые повреждения, такие как белковые агрегаты и некоторые мутации, что потенциально может привести к дальнейшему повреждению.Повреждения, накопленные в течение репликативной жизни, но не за счет мутаций, достаточны для устранения способности клеток к размножению, но не убивают их в прямом смысле этого слова. В последующий период, в результате дальнейшего повреждения, старение ускоряется, вероятно, потому, что причины старения, уровни которых увеличиваются, синергируют друг с другом, что в конечном итоге приводит к смерти. Синергические причины, вероятно, включают геномные изменения и образование агрегатов, а также другие формы повреждения, такие как окислительный стресс.

Конец периода репликативной жизни дрожжей — это конец их периода репликации, а не жизни [72], и результаты Kaya et al. [65] настоятельно предполагают, что мутации не являются частью механизма, останавливающего репликацию. Природа этого механизма была недавно обсуждена Bilinski и Zadrag-Tecza [76]. В этом отношении окислительный стресс является хорошим кандидатом на роль механизма, который останавливает репликацию или, по крайней мере, может быть одним из факторов, запускающих ее.Таким образом, мутанты с дефицитом SOD или глутатионпероксидазы имеют значительно более короткую продолжительность репликативной жизни [72,77]. Вполне вероятно, что эволюция сохранила этот механизм и, возможно, даже усовершенствовала и синхронизировала его, поскольку производство значительно ослабленных дочерей вряд ли будет полезным для группы и для вида. Аналогия с людьми очевидна. Bilinski и Zadrag-Tecza [76] призывают к осторожности при использовании дрожжей в качестве модельного организма в геронтологии. В любом случае кажется очевидным, что правильное понимание природы старения у дрожжей, как и у человека, не может быть достигнуто путем изучения только тех изменений, которые происходят до окончания репродуктивной жизни.Таким образом, по-видимому, дрожжи и многие другие клетки и организмы можно считать находящимися в лаг-фазе старения или в раннем периоде ускорения, когда старение, хотя и прогрессирует, но существенно не ускоряется, по крайней мере, примерно до последней фазы старения. репродуктивный период. Подробнее о хронологии перехода от лаг-периода, который также можно назвать периодом латентной смертности, к периоду ускоренного старения и смертности у людей можно прочитать в обзоре Салинари и Де Сантиса [39].Все это не должно означать, что возрастные повреждения (включая мутации) вообще не возникают в делящихся клетках и до окончания репродукции и что такие повреждения не могут способствовать развитию болезней, особенно у организмов с более длительным хронологическую продолжительность жизни, чем у дрожжей.

Можно предположить, что прооксидантный сдвиг, наблюдаемый Brandes et al. [75] зависит от вида или состояния. Как отмечают авторы, это маловероятно, поскольку аналогичные изменения наблюдались и в экспериментах со стареющими грызунами.Некоторые из наиболее точных результатов были получены в лабораториях Сохала и Орра, которые наблюдали аналогичный прооксидантный сдвиг у стареющих плодовых мушек [78,79]. Кроме того, они сделали значительное количество важных наблюдений, таких как перепроизводство антиоксидантных ферментов, таких как глюкозо-6-дегидрогеназа, тиоредоксинредуктаза и пероксиредоксины 3 и 5, увеличивающих продолжительность жизни Drosophila и что продолжительность жизни Drosophila с недостаточной экспрессией обоих пероксиредоксин 3 и пероксиредоксин 5 были в пять раз короче, чем у дикого типа [69].Значимость результатов Сохала, Орра и их сотрудников была подчеркнута в моем предыдущем обзоре [11].

Результаты Brandes et al. [75] и Sohal, Orr и соавт. поддерживают FRTA, несмотря на отсутствие четких доказательств того, что производство АФК значительно увеличилось. То, что эти авторы наблюдали у стареющих дрожжей и Drosophila , — это резкое развитие окислительного стресса, поскольку состояние, достигаемое после проокислительного сдвига, является окислительным стрессом и должно быть так названо.Согласно оригинальному и до сих пор действующему определению Sies [80], окислительный стресс — это «нарушение прооксидантно-антиоксидантного баланса в пользу первого». Другими словами, окислительный стресс может быть результатом либо повышенного образования свободных радикалов, АФК и других окислителей, либо снижения способности ферментов и антиоксидантов уничтожать эти вещества и/или восстанавливать вызванные ими повреждения. Обратите внимание, что во всех этих случаях повреждения вызывают свободные радикалы, АФК и другие окислители; это суть теории старения FRTA / окислительного стресса! В связи с этим НАДФН и тиолы важны для восстановительной репарации инактивированных ферментов, окисленных форм антиоксидантов, и т. д., между прочим. Эта тема обсуждалась и ранее [11]. Однако свободные радикалы и даже окислители в целом, хотя и являются важными причинами старения, являются лишь одной из причин повреждения и, следовательно, старения. Это осознали многие [1,9,10,12,13,28] и, следовательно, FRTA является лишь частью, хотя и важной, GTA [11].

Очень важными для обсуждаемой темы являются наблюдения Гладышева и его коллег. Они подготовили и проанализировали мутантный штамм дрожжей (обозначенный Δ8), в котором отсутствуют восемь тиолпероксидаз (пероксиредоксины и глутатионпероксидазы), участвующих в элиминации H 2 O 2 [65,77,81].Этот штамм имел значительно более короткую продолжительность жизни репликативной репликации и, очевидно, накопил серьезные повреждения, что привело к резкому увеличению точечных мутаций и снижению скорости роста. Кроме того, когда мутант подвергался длительному накоплению мутаций, продолжительность жизни и скорость роста еще больше снижались. Все это, по-видимому, предполагает, что мутации, которые устраняют или снижают активность определенных ферментов, способны вызывать старение, в данном случае в основном вызывая окислительный стресс, который, в свою очередь, приводит к гораздо большему количеству мутаций.Очевидно, ущерб, вызванный совместным действием этих мутаций и других причин, был достаточно значителен, чтобы привести к раннему старению и резко повлиять даже на репродуктивную способность мутанта. Кроме того, можно ожидать, что старение будет ускоряться быстрее при стрессах, которые неизбежно испытают дикий тип. Примечательно, что экспрессия даже одной тиолпероксидазы может значительно ослабить фенотип клеток ∆8 [77].

Наблюдение Фоменко и др. [81] важен для настоящего обсуждения и для обсуждения [11] роли H 2 O 2 и других АФК как сигнальных и/или токсических и вызывающих старение агентов. Таким образом, они обнаружили, что мутант Δ8 был неспособен активировать и подавлять экспрессию генов в ответ на H 2 O 2 . Как обсуждают авторы, это говорит о том, что H 2 O 2 участвует в процессе окислительно-восстановительной сигнализации только потому, что является субстратом пероксидаз, тогда как побочные реакции с другими тиолами, белками, и т. д. играют незначительную роль, если вообще играют, в отличие от того, во что многие верят. Кажется логичным заключить, что эти побочные реакции H 2 O 2 вызывают повреждения, которые необходимо постоянно (редуктивно или иным образом) восстанавливать, а не играют роль в специфической передаче сигналов.

В то время как анализ соответствующей литературы можно было бы продолжать практически бесконечно, тот, что был сделан до сих пор, по существу сильно поддерживает, если не доказывает пункты обсуждения.

5.Выводы

Из-за существования синергических взаимодействий между причинами старения на наше восприятие наиболее важных причин влияет релятивистский эффект. Таким образом, для наблюдателей, изучающих токсичность свободных радикалов и/или их роль в старении, они кажутся главной причиной, в то время как другие причины кажутся незначительными, а для тех, кто изучает другие причины, дело обстоит наоборот. И то, и другое правильно, но также и неправильно, тем более, что «другие причины» немаловажны! На самом деле процессы взаимозависимы и нельзя сказать, что одна причина отвечает за 3% старения, а другая за 33.3%. Это подрывает аргументы тех, кто предполагает, что FRTA мертв или вот-вот умрет, хотя, безусловно, свободные радикалы и АФК не являются единственными важными причинами старения. То же самое можно сказать и о других теориях, так что такие теории все еще живы, по крайней мере, на данный момент.

Важный тезис, кратко изложенный здесь, заключается в том, что продолжительность жизни видов определяется и сохраняется миллионами лет эволюции и, следовательно, не может быть значительно улучшена, что бы мы ни делали. Это правда, что миллионы лет эволюции привели к созданию систем обеспечения долголетия и здоровья удивительной сложности и эффективности.Хотя эти системы не могут быть совершенными [11], крайне маловероятно, что в обозримом будущем мы сможем существенно улучшить такие системы, когда их производительность будет на пике. Однако из-за неизбежных повреждений, вызванных силами разрушения, являющимися причиной старения, эффективность этих систем постепенно снижается. Мы начинаем понимать, почему и как это происходит. Следовательно, профилактика и/или ремонт возможны и, вероятно, значительно увеличат как здоровье, так и продолжительность жизни, и неясно, какие теоретические причины могут доказать обратное.

Я не разделяю мнение о том, что почти бессмертие возможно, по причинам, только изложенным выше; по причине краткости они не могут обсуждаться здесь более подробно. Я также согласен с точкой зрения [14,17] о том, что увеличение продолжительности жизни в конечном итоге замедлится и приблизится к пределу (вопрос в том, насколько максимальная продолжительность жизни может быть увеличена с помощью новых подходов?). В связи с этим мне кажется логичным мнение о том, что путем профилактики и/или восстановления здоровья и продолжительности жизни можно хотя бы немного продлить.Сам факт того, что разнообразие методов лечения и агентов расширяет их на практике, означает, что теория о том, что это невозможно сделать, неверна и нуждается в модификации. На самом деле теория, основанная на синергетическом взаимодействии между причинами старения, дает правдоподобное объяснение положительного эффекта даже простых методов лечения. Следовательно, проблема заключается в том, можно ли продлить здоровье и продолжительность жизни, но как этого добиться. Стратегия приема избыточного количества витаминов-антиоксидантов оказалась неэффективной; Я обсуждал почему ранее [11,27,53].Мы получаем необходимые витамины и минералы из окружающей среды, и нам не нужно их больше, чем определенный уровень. Тем не менее, многие люди в мире по-прежнему придерживаются неадекватного питания, и для них прием добавок будет полезен.

Однако случай, когда некоторые системы доверия выходят из строя в результате устаревания, отличается. В таких случаях полезно предотвратить и/или устранить повреждения этих систем. Например, протеасомные и метионинсульфоксидредуктазы повреждаются при старении, и лечение, повышающее их активность или экспрессию, увеличивает продолжительность жизни, в то время как недостаточная экспрессия этих ферментов снижает продолжительность жизни и устойчивость к окислительному стрессу в ряде моделей [24,82,83].Другая ситуация, которую я обсуждал недавно [11], заключается в том, что когда уровень фермента увеличивается во время старения, и это токсично, лечение, снижающее его активность или экспрессию, может быть полезным. Это не исключает возможных сценариев. Использование методов лечения, таких как идеальная имитация или генетические манипуляции, для окончательного исправления таких проблем является вариантом, но гормезис — еще один вариант. Гормезис основан на адаптации, а адаптации — это компромиссы [11,84]. Это не означает, что методы лечения, основанные на гормезисе, не могут быть очень полезными во многих ситуациях, как правильно утверждали недавно Le Bourg и Rattan [85].Предположим, что у некоторых видов или отдельных особей одна система обеспечения превосходного качества, а другая — некачественная и, скорее всего, рано выйдет из строя, что и определяет долговечность. Следует ожидать, что улучшение последних за счет первых принесет пользу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

2. Хейфлик Л. Энтропия объясняет старение, генетический детерминизм объясняет долголетие, а неопределенная терминология объясняет непонимание обоих.Генетика PLoS. 2007;3:e220. doi: 10.1371/journal.pgen.0030220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]3. Хейфлик Л. Биологическое старение больше не является нерешенной проблемой. Аня. Н. Я. акад. науч. 2007; 1100:1–13. doi: 10.1196/annals.1395.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Холлидей Р. Старение больше не является нерешенной проблемой биологии. Энн Н.Ю. акад. науч. 2006; 1067:1–9. doi: 10.1196/annals.1354.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Кирквуд Т.Б., Аустад С.Н. Почему мы стареем? Нац.Жене. 2000; 408: 233–238. [PubMed] [Google Scholar]6. Кирквуд Т.Б. Понимание странной науки о старении. Клетка. 2005; 120:437–447. doi: 10.1016/j.cell.2005.01.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Ротанг С.И.С. Повышенное молекулярное повреждение и гетерогенность как основа старения. биол. хим. 2008; 389: 267–272. doi: 10.1515/BC.2008.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Инь Д., Чен К. Основные механизмы старения: непоправимый ущерб, накопление биохимических побочных реакций. Эксп. Геронтол.2005; 40: 455–465. doi: 10.1016/j.exger.2005.03.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Лиочев С.И. Размышления о теориях старения, окислительного стресса и науки в целом. Не пора ли отказаться от свободнорадикальной теории старения? Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2015;23:187–207. doi: 10.1089/ars.2014.5928. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Гладышев В.Н. Происхождение старения: вызванные несовершенством неслучайные повреждения определяют процесс старения и контроль продолжительности жизни. Тенденции Жене. 2013; 29: 506–512.doi: 10.1016/j.tig.2013.05.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Карнес Б.А., Ольшанский С.Дж., Хейфлик Л. Может ли биология человека позволить большинству из нас стать долгожителями? Дж. Геронтол. 2013;68:136–142. doi: 10.1093/gerona/gls142. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Парадокс Де Грея А. Д. Зенона и вера в то, что технологические изменения игры невозможны. Геронтология. 2013;59:93–94. doi: 10.1159/000341226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Ольшанский С.Ю., Карнес Б.А. Парадокс бессмертия Зенона.Геронтология. 2013;59:85–92. doi: 10.1159/000341225. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Гладышев В.Н. О причине старения и контроле продолжительности жизни. Неоднородность приводит к неизбежному накоплению повреждений, вызывающих старение; контроль состава повреждений и скорости их накопления определяют срок службы. Биоэссе. 2012; 34: 925–929. doi: 10.1002/bies.201200092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Эдрей Ю.Х., Салмон А.Б. Возвращаясь к извечному вопросу об окислительном стрессе. Свободный Радик.биол. Мед. 2014;71:368–378. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.03.038. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Фабрицио П., Лиоу Л.Л., Мой В.Н., Диаспро А., Валентайн Дж.С., Гралла Э.Б., Лонго В.Д. SOD2 функционирует ниже Sch9, увеличивая продолжительность жизни дрожжей. Генетика. 2003; 163:35–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Грубер Дж., Нг Л.Ф., Фонг С., Вонг Ю.Т., Кох С.А., Чен С.Б., Шуй Г., Чеонг В.Ф., Шаффер С., Венк М.Р. и др. Митохондриальные изменения при старении Caenorhabditis elegans — что мы узнаем из нокаутов супероксиддисмутазы? ПЛОС ОДИН.2011;6:e19444. doi: 10.1371/journal.pone.0019444. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж.Ф., Эстл С.М., Флурки К., Надон Н.Л., Уилкинсон Дж.Э., Френкель К., Кристи С. и др. Рапамицин, вводимый в конце жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. Природа. 2009; 460:392–395. doi: 10.1038/nature08221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Крюгель У., Робисон Б., Данге Т., Калерт Г., Делани Дж. Р., Котиредди С., Цучия М., Цутияма С., Мураками С.Дж., Шлейт Дж. и др. Повышенная способность протеасом увеличивает продолжительность репликативной жизни у saccharomyces cerevisiae. Генетика PLoS. 2011;7:e1002253. doi: 10.1371/journal.pgen.1002253. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]25. Ладиджес В., Ван Реммен Х., Стронг Р., Икено Ю., Треутинг П., Рабинович П., Ричардсон А. Увеличение продолжительности жизни у генетически модифицированных мышей. Стареющая клетка. 2009; 8: 346–352. doi: 10.1111/j.1474-9726.2009.00491.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.Liao VH, Yu CW, Chu YJ, Li WH, Hsieh YC, Wang TT Куркумин-опосредованное увеличение продолжительности жизни у Caenorhabditis elegans . мех. Старение Дев. 2011; 132:480–487. doi: 10.1016/j.mad.2011.07.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Лиочев С.И. Активные формы кислорода и свободнорадикальная теория старения. Свободный Радик. биол. Мед. 2013;60:1–4. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Кристал Б.С., Ю Б.П. Возникающая гипотеза: синергетическая индукция старения свободными радикалами и реакциями Майяра.Дж. Геронтол. 1992; 47: B107–B114. doi: 10.1093/geronj/47.4.B107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Кртолица А., Кампизи Дж. Рак и старение: модель влияния старения стромы на развитие рака. Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол. 2002; 34:1401–1414. doi: 10.1016/S1357-2725(02)00053-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Кирквуд Т.Б. Расшифровка смерти: комментарий к Гомперцу (1825 г.) «О характере функции, выражающей закон человеческой смертности, и о новом способе определения ценности жизненных обстоятельств» Фил.Транс. Р. Соц. Б. 2015 г. doi: 10.1098/rstb.2014.0379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32. Ольшанский С.Ю., Карнес Б.А. Еще со времен Гомперца. Демография. 1997; 34:1–15. дои: 10.2307/2061656. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Пол А., Белтон А., Наг С., Мартин И., Гротевил М.С., Дуттарой А. Уменьшенная митохондриальная СОД демонстрирует характеристики смертности, напоминающие естественное старение. мех. Старение Дев. 2007; 128: 706–716. doi: 10.1016/j.mad.2007.10.013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Теория надежности старения и долголетия. Дж. Теор. биол. 2001; 213: 527–545. doi: 10.1006/jtbi.2001.2430. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ковальд А., Кирквуд Т.Б. Сетевая теория старения: взаимодействие дефектных митохондрий, аберрантных белков, свободных радикалов и поглотителей в процессе старения. Мутат. Рез. 1996; 316: 209–236. doi: 10.1016/S0921-8734(96)

-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Митницкий А., Сонг Х., Роквуд К. Оценка биологического старения: происхождение накопления дефицита.Биогеронтология. 2013; 14:709–717. doi: 10.1007/s10522-013-9446-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Генова М.Л., Леназ Г. Взаимодействие респираторных суперкомплексов и АФК при старении. Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2015;23:208–238. doi: 10.1089/ars.2014.6214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Кирквуд Т. Б., Проктор С. Дж. Соматические мутации и старение in silico. мех. Старение Дев. 2003; 124:85–92. doi: 10.1016/S0047-6374(02)00177-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Салинари Г., де Сантис Г. О начале ускорения смертности. Демография. 2015;52:39–60. doi: 10.1007/s13524-014-0363-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Аруома О.И., Холливелл Б., Диздароглу М. Зависимая от ионов железа радикальная модификация оснований в ДНК с помощью супероксидной системы гипоксантин/ксантиноксидазы. Дж. Биол. хим. 1989; 264:13024–13028. [PubMed] [Google Scholar]41. Холливелл Б., Гаттеридж Дж. М. Биологически значимое образование гидроксильных радикалов, зависящее от ионов металлов. Обновление. ФЭБС лат.1992; 307: 108–112. doi: 10.1016/0014-5793(92)80911-Y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Лиочев С.И. Механизм фентоноподобных реакций и их значение для биологических систем: Взгляд биолога. Встретились. Ионы биол. Сист. 1999; 36:1–39. [PubMed] [Google Scholar]44. Лиочев С.И., Фридович И. Супероксид и железо: Соучастники преступления. Жизнь ИУБМБ. 1999; 48: 157–161. дои: 10.1080/713803492. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Купман Дж.Дж., Венсинк М.Дж., Розинг М.П., ​​ван Бодегом Д., Вестендорп Р.G. Воссоединение внутренней и внешней смертности. Эксп. Геронтол. 2015;67:48–53. doi: 10.1016/j.exger.2015.04.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Кланг И.М., Шиллинг Б., Соренсен Д.Дж., Саху А.К., Капахи П., Андерсен Дж.К., Свобода П., Киллилеа Д.В., Гибсон Б.В., Литгоу Г.Дж. Железо способствует нерастворимости белка и старению C. elegans. Старение. 2014; 6: 975–991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Малликарджун В., Шрирам А., Шиало Ф., Санс А. Взаимодействие между митохондриальным белком и гомеостазом железа и его возможная роль в старении.Эксп. Геронтол. 2014;56:123–134. doi: 10.1016/j.exger.2013.12.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Xu J., Knutson MD, Carter C.S., Leeuwenburgh C. Накопление железа с возрастом, окислительный стресс и функциональный спад. ПЛОС ОДИН. 2008;3:e2865. doi: 10.1371/journal.pone.0002865. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Джексон М. Дж. Окислительно-восстановительная регуляция адаптации мышц к сократительной активности и старению. Дж. Заявл. Физиол. 2015;119:163–171. doi: 10.1152/japplphysiol.00760.2014.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Van Raamsdonk JM, Hekimi S. Супероксиддисмутаза незаменима для нормальной продолжительности жизни животных. проц. Натл. акад. науч. США. 2012;109:5785–5790. doi: 10.1073/pnas.1116158109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Иванников М.В., van Remmen H. Абляция Sod1 у взрослых мышей приводит к физиологическим изменениям в нервно-мышечном синапсе, сходным с изменениями, происходящими у старых мышей дикого типа. Свободный Радик. биол. Мед. 2015; 84: 254–262.doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.03.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Грубер Дж., Танг С.Ю., Холливелл Б. Доказательства компромисса между выживанием и физической формой, вызванного лечением ресвератролом caenorhabditis elegans. Аня. Н. Я. акад. науч. 2007;1100:530–542. doi: 10.1196/annals.1395.059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Лиочев С.И. Миметики супероксиддисмуции, другие миметики, антиоксиданты, прооксиданты и родственные им вещества. хим. Рез. Токсикол. 2013; 26:1312–1319.doi: 10.1021/tx4001623. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Калабрезе В., Корнелиус К., Динкова-Костова А.Т., Явиколи И., ди Паола Р., Коверек А., Куццокреа С., Рицарелли Э., Калабрезе Э.Дж. Реакция клеток на стресс, гормональные фитохимические вещества и витагены при старении и долголетии. Биохим. Биофиз. Акта. 2012; 1822: 753–783. doi: 10.1016/j.bbadis.2011.11.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Баур Дж.А., Пирсон К.Дж., Прайс Н.Л., Джеймисон Х.А., Лерин С., Калра А., Синклер Д.А. Ресвератрол улучшает здоровье и выживаемость мышей на высококалорийной диете.Природа. 2006; 444: 337–342. doi: 10.1038/nature05354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Коуальд А. Продолжительность жизни не измеряет старение. Биогеронтология. 2002; 3: 187–190. doi: 10.1023/A:1015659527013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Ле Бур Э. Эволюционные теории старения могут объяснить, почему мы стареем. междисциплинарный Вверх. Геронтол. 2014; 39:8–23. [PubMed] [Google Scholar]59. Кирквуд Т.Б., Мелов С. О запрограммированном/незапрограммированном характере старения в истории жизни. Курс. биол.2011; 21: Р701–Р707. doi: 10.1016/j.cub.2011.07.020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Фрейтас А.А., де Магалхаес Дж.П. Обзор и оценка теории старения, основанной на повреждении ДНК. Мутат. Рез. 2011; 728:12–22. doi: 10.1016/j.mrrev.2011.05.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Кеннеди С.Р., Леб Л.А., герр А.Дж. Соматические мутации при старении, раке и нейродегенерации. мех. Старение Дев. 2012; 133:118–126. doi: 10.1016/j.mad.2011.10.009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63.Кирквуд Т.Б.Л. ДНК, мутации и старение. Мутат. Рез. 1989; 219:1–7. doi: 10.1016/0921-8734(89)

-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Видж Дж. Соматические мутации и старение: переоценка. Мутат. Рез. 2000;447:117–135. doi: 10.1016/S0027-5107(99)00202-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Кая А., Лобанов А.В., Гладышев В.Н. Доказательства того, что накопление мутаций не вызывает старения у Saccharomyces cerevisiae . Стареющая клетка. 2015;14:366–371. doi: 10.1111/acel.12290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66.Бонсиньор Л.А., Тули Дж.Г., ван Хуз П.М., Ван Э., Ченг А., Коул М.П., ​​Тули К.Е.С. Мыши с нокаутом NRMT1 демонстрируют фенотипы, связанные с нарушением репарации ДНК и преждевременным старением. мех. Старение Дев. 2015; 146:42–52. doi: 10.1016/j.mad.2015.03.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Хендерсон К.А., Готшлинг Д.Е. Жертва матери: что она оставляет себе? Курс. мнение Клеточная биол. 2008; 20: 723–728. doi: 10.1016/j.ceb.2008.09.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68.Стейнкраус К.А., Каберляйн М., Кеннеди Б.К. Репликативное старение в дрожжах: средство достижения цели. Анну. Преподобный Cell Dev. биол. 2008; 24:29–54. doi: 10.1146/annurev.cellbio.23.0
.123509. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Kennedy B.K., Austriaco N.R., Jr., Guarente L. Дочерние клетки Saccharomyces cerevisiae от старых матерей демонстрируют уменьшенную продолжительность жизни. Дж. Клеточная биология. 1994; 127:1985–1993. doi: 10.1083/jcb.127.6.1985. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Hu Z., Chen K., Xia Z., Chavez M., Pal S., Seol J.H., Chen C.C., Li W., Tyler J.K. Потеря нуклеосом приводит к глобальной активизации транскрипции и нестабильности генома во время старения дрожжей. Гены Дев. 2014; 28: 396–408. doi: 10.1101/gad.233221.113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Задраг-Теча Р., Молон М., Мамчур Дж., Билински Т. Зависимость пострепродуктивной продолжительности жизни дрожжей Saccharomyces cerevisiae от репродуктивного потенциала. Акта Биохим. пол. 2013;60:111–115.[PubMed] [Google Scholar]73. Минуа Н., Фрайнт М., Уилсон С., Вопель Дж.В. Достижения в измерении продолжительности жизни дрожжей Saccharomyces cerevisiae . проц. Натл. акад. науч. США. 2005; 102:402–406. doi: 10.1073/pnas.0408332102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Лаун П., Пичова А., Мадео Ф., Фукс Дж., Эллингер А., Кольвайн С., Дауэс И., Фрёлих К.У., Брайтенбах М. Старые материнские клетки Saccharomyces cerevisiae обнаруживают маркеры окислительного стресса и апоптоза. Мол. микробиол.2001; 39: 1166–1173. doi: 10.1111/j.1365-2958.2001.02317.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Брандес Н., Тинсон Х., Линдеманн А., Витвицкий В., Рейхманн Д., Банерджи Р., Джейкоб У. Временная шкала окислительно-восстановительных событий в стареющих постмитотических клетках. Элиф. 2013 г.: 10.7554/eLife.00306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Билински Т., Задраг-Теча Р. Правила старения: универсальны ли они? Актуальна ли модель дрожжей для геронтологии? Акта Биохим. пол. 2014; 61: 663–669. [PubMed] [Google Scholar]77.Кая А., Лобанов А.В., Геращенко М.В., Корень А., Фоменко Д.Е., Коч А., Гладышев В.Н. Дефицит тиолпероксидазы приводит к увеличению мутационной нагрузки и снижению приспособленности у Saccharomyces cerevisiae . Генетика. 2014;198:905–917. doi: 10.1534/genetics.114.169243. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Орр В.К., Радюк С.Н., Сохал Р.С. Участие окислительно-восстановительного состояния в старении Drosophila melanogaster . Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2013; 19: 788–803. дои: 10.1089/арс.2012.5002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Фоменко Д.Е., Коч А., Агишева Н., Якобсен М., Кая А., Малиновский М., Резерфорд Дж.К., Сиу К.Л., Джин Д.Ю., Винге Д.Р. и др. Тиолпероксидазы опосредуют специфическую полногеномную регуляцию экспрессии генов в ответ на перекись водорода. проц. Натл. акад. науч. США. 2011;108:2729–2734. doi: 10.1073/pnas.1010721108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Ванхоорен В., Наваррете Сантос А., Воутетакис К., Петропулос И., Либерт С., Симм А., Гонос Э.С., Фриге Б. Системы модификации и поддержания белков как биомаркеры старения. мех. Старение Дев. 2015; 151:71–84. doi: 10.1016/j.mad.2015.03.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. МакКлюр К.Д., Чжун В., Хант В.Л., Чепмен Ф.М., Хилл Ф.В., Прист Н.К. Гормезис приводит к компромиссам с иммунитетом. Эволюция. 2014;68:2225–2233. doi: 10.1111/evo.12453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Что является наиболее важной причиной старения?

Антиоксиданты (Базель).2015 декабрь; 4(4): 793–810.

Адам Сэлмон, академический редактор

8 Foxlair Court, Дарем, Северная Каролина 27712, США; Электронная почта: moc.oohay@vehcoil; Тел.: +1-919-382-8713

Поступила в редакцию 21 окт. 2015 г.; Принято 2 декабря 2015 г.

Авторские права © 2015 принадлежат авторам; лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья цитировалась другими статьями в PMC.

Abstract

Становится все яснее и яснее, что старение является следствием значительного количества причин и, казалось бы, противодействие одной или нескольким из них не должно иметь существенного значения.Если принять это за чистую монету, это предполагает, например, что свободные радикалы и активные формы кислорода не играют существенной роли в старении и что продолжительность жизни организмов не может быть значительно увеличена. В этом обзоре я указываю на тот факт, что причины старения взаимодействуют друг с другом, и обсуждаю связанные с этим последствия. Одним из следствий является то, что когда две или более синергетических причин увеличиваются с течением времени, результат их действия резко возрастает; Я обсуждаю простую модель, демонстрирующую это.Разумно заключить, что этим можно объяснить ускорение старения и смертности с возрастом. В этом отношении анализ результатов и моделей смертности, описанных в исследованиях с участием дрожжей и дрозофилы , подтверждает эту точку зрения. Поскольку причины старения являются синергетическими, делается также вывод, что ни одна из них не является основной, но многие из них, включая свободные радикалы, и т. д. , играют значительную роль. Из этого следует, что здоровье/продолжительность жизни могут быть значительно увеличены, если мы устраним или даже ослабим рост некоторых или хотя бы одной из причин старения.Хотя синергизм между причинами старения является основной темой этого обзора, также кратко обсуждаются некоторые связанные с ним вопросы.

Ключевые слова: старение, активные формы кислорода, синергия, теория, окислительный стресс, свободные радикалы, продолжительность жизни

1. Введение с или ответственным за постоянно растущую восприимчивость к болезням и смерти, которые сопровождают преклонный возраст» и «сумма вредных свободнорадикальных реакций, постоянно происходящих в клетках и тканях, составляет процесс старения или вносит основной вклад в него».Согласно Хейфлику [2], «общим знаменателем, лежащим в основе всех современных теорий биологического старения, является изменение молекулярной структуры и, следовательно, функции».

Хотя многие авторы считают, что свободные радикалы и окислительный стресс играют незначительную роль в старении (если вообще играют), с четко выраженным мнением трудно не согласиться [2,3,4,5,6,7,8,9, 10], что старение вызвано многочисленными причинами повреждения структур и функций молекул, клеток, органов и т. д. организма.Такие причины старения включают, помимо прочего, окислительный стресс, гликирование, укорочение теломер, побочные реакции, мутации, агрегацию белков, и т. д. Другими словами, это прогрессирующее повреждение этих структур и функций, которое мы воспринимаем и характеризуем как старение. Это повреждение приводит к развитию патологических состояний и, как следствие, к летальному исходу. Следовательно, согласно мнению Хейфлика [3] и Холлидея [4], мы знаем общую причину старения.Это можно назвать стандартной [10] или общей (GTA) [11] теорией старения. Поскольку становится все более очевидным, что старение обусловлено значительным числом или даже множеством причин [10, 11, 12, 13], применим и термин «единая теория старения». Те, кто не согласен с этим, должны четко определить, чем еще может быть старение с механистической точки зрения, независимо от их более философских взглядов на то, почему мы стареем и почему и как возникли жизнь, старение и смерть.

Мнения о возможности противодействия старению варьируются от очень оптимистичных до очень пессимистичных и описаны в многочисленных статьях и комментариях к таким работам.Поэтому здесь цитируется лишь несколько недавних работ, в которых обсуждаются такие вопросы [14,15,16,17].

Существует мнение, что продолжительность жизни можно значительно увеличить, а некоторые даже предполагают, что практическое бессмертие возможно и даже достижимо в обозримом будущем.

С другой стороны, многие придерживаются мнения, что продолжительность жизни человека не может быть значительно выше текущего уровня, если вообще увеличится, по целому ряду причин, обсуждаемых в их статьях. Особенно пессимистичным кажется мнение о том, что существует множество причин старения, каждая из которых вносит незначительный вклад и поэтому слишком многочисленна, чтобы от нее можно было защититься [12, 13, 18].

Тем не менее, существует множество сообщений, лишь немногие из которых можно привести здесь [19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26], о том, что лечение, лекарства, диеты, фитохимикаты, генетические манипуляции с уровнями ферментов , и т.д. , значительно увеличивают продолжительность жизни и/или здоровье животных. Хотя я представил аргументы в пользу того, что свободные радикалы, АФК и окислительный стресс играют значительную роль в старении [11, 27], важный вопрос, который остается нерешенным, заключается в том, насколько важна эта роль по сравнению с ролью других часто обсуждаемых и потенциально значимых причин старения. старение, такое как гликирование, побочные реакции, неверность ферментов, и т. д. Возможно, существуют гораздо более важные причины старения, чем свободные радикалы и АФК? Хотя я согласен с тем, что существует много или даже бесчисленное множество причин старения, тем не менее я утверждаю, что многие из них играют важную роль и даже кажутся основными причинами.

Так, в литературе имеются многочисленные сообщения о том, что ущерб, возникающий в результате действия определенной причины, зависит также и от действия других причин. В связи с этим хорошо известно, что во многих случаях агенты разных типов действуют синергично, причиняя ущерб.Важной является гипотеза, представленная в статье под названием «Новая гипотеза: синергетическая индукция старения свободными радикалами и реакциями Майяра» [28]. Это предполагает, что свободные радикалы, гликирование и реакция Майяра синергируют, вызывая повреждение, и фактически представляют собой частично взаимодействующие элементы единого, более сложного биохимического пути. Как отмечают Кристал и Ю [28], такие предложения могли бы привести к единой теории старения. Другая гипотеза предполагает синергизм между раком и старением [29].Таким образом, если для возникновения существенного ущерба необходимо действие каждой из двух или более причин, то каждая из этих причин является существенной.

Возможно, самым известным уравнением, пытающимся выразить в математических терминах «все возрастающую восприимчивость к болезням и смерти, сопровождающую старение», является уравнение Гомперца (1):

где μ ( х ) — коэффициент смертности в возрасте х , а α и β — константы [30].

Модели смертности и старения людей относительно хорошо описываются этим уравнением [30,31].

Это уравнение иногда называют «законом», но применяются исключения [30,32]. Участвующие константы не являются неизменными и, в отличие от физических констант, изменяются в зависимости от типа организма, в результате действия агентов, вызывающих или защищающих от повреждения, и т. д. [30]. Например, у Mn-СОД-дефицитной дрозофилы β выше, чем у дикого типа [33].Таким образом, это уравнение очень полезно, но может быть просто хорошим приближением, в то время как природа лежащих в его основе процессов (оно отражает), которые увеличивают вероятность смерти с возрастом, все еще обсуждается. Гипотезы, пытающиеся объяснить эти лежащие в основе процессы и взаимодействия между ними, среди прочего, включают гипотезу, основанную на теории надежности [34] и «сетевой теории старения» [35]. Несколько других уравнений, включая уравнение Вейбулла, конкурируют с уравнением Гомперца за лучшее описание реальных моделей смертности людей и других организмов [30].

Интересная модель старения основана на взаимодействии процесса генерации повреждения или, как его называют авторы, «накопления дефицита» и снижения с течением времени контроля над повреждением и восстановления [36]. Недавно обсуждалось существование «порочного круга» [22,37]. Другая интересная модель предполагает синергетические взаимодействия между мутациями, так что мутации, которые появляются позже, имеют больший эффект, чем те, которые появляются изначально [38]. Важно отметить, что любая разумная теория старения (среди многих существующих) должна быть в состоянии объяснить, почему увеличивается уровень смертности и ускоряется старение; теории, которые терпят неудачу, следует считать неверными или нуждающимися в значительных модификациях.

В этом обзоре я обсуждаю объяснение, которое следует той же логике и основано на кинетике, синергизме и сотрудничестве между причинами повреждения и старения, с одной стороны, и механизмами обеспечения долголетия и здоровья, с другой. Термин «механизмы гарантии» описывает ферменты, другие агенты и системы, участвующие в защите (например, супероксиддисмутаза), а также в восстановлении (например, протеасома) повреждения, и дополнительно определяется в паре цитируемых обзоров [10, 11].Следовательно, разумно предположить, что значительный ущерб (старение) происходит, когда сила (уровень) более чем одной причины старения существенно возрастает и/или если эффективность более чем одного механизма гарантии значительно снижается с течением времени. В этом случае, если причины старения (структурные и функциональные повреждения) взаимодействуют синергетически, вызывая повреждения, скорость возникновения повреждений, а значит, и скорость старения резко возрастает со временем. В результате сбой основных систем обеспечения здоровья и/или долголетия приводит к развитию патологических состояний и, в конечном итоге, к смерти.В раннем возрасте системы страховки функционируют оптимально, поэтому скорость старения медленная и почти постоянная. Скорость старения и, следовательно, смертность увеличиваются, когда увеличивается скорость возникновения повреждений, а механизмы обеспечения начинают давать сбои в более позднем возрасте. В недавнем обзоре [39] представлена ​​интересная дискуссия о существовании латентных и манифестных (ускоряющихся) стадий смертности и старения у человека и обсуждается множество соответствующих работ. Дополнительные обсуждения этих стадий в моделях с участием различных организмов и факторов, которые их модулируют, представлены далее в тексте.

Следовательно, в принципе, существенное улучшение здоровья и продолжительности жизни может быть достигнуто, если нам удастся существенно восстановить функцию одного или нескольких отказавших механизмов обеспечения. Этот взгляд, безусловно, более оптимистичен, чем абсолютно пессимистический, но его можно назвать слегка скептическим, поскольку он постулирует, что в обозримом будущем может быть достижимо значительное или, по крайней мере, умеренное, но не неограниченное улучшение здоровья и продолжительности жизни.

Таким образом, значение синергизма между причинами повреждения и старения находится в центре внимания этого обзора, но также обсуждаются некоторые сопутствующие вопросы, такие как значение свободных радикалов и окислительного стресса как причин старения.

2. Уроки простой модели

Один из первых механизмов, предложенных для объяснения токсичности (АФК), основан на образовании высокореакционноспособного и мутагенного гидроксильного радикала (•ОН) или столь же реакционноспособного промежуточного соединения. , по реакции Фентона [40, 41, 42, 43, 44]: Fe (II) + H 2 O 2 → Fe (III) + • OH + HO . Здесь Fe(II) и Fe(III) обозначают так называемые комплексы «свободного железа».

Уравнение скорости этой реакции Уравнение (2):

v = k [H 2 O 2 ] [Fe(II)],

(2)

где k — константа скорости второго порядка.

Сделаем теперь несколько более-менее разумных предложений. Представьте себе, что реакция Фентона является единственным механизмом, вызывающим связанные со старением повреждения у определенных гипотетических организмов. Предположим также, что концентрации как H 2 O 2 , так и Fe (II) увеличиваются (вследствие возрастных изменений) со временем пропорционально их исходному значению согласно уравнению (3), что позволяет расчет скорости реакции Фентона в данный момент времени:

v t = k ( n + 1) [H 2 O 2 ] 0 ( n + 1)[Fe (II)] 0 7 0 7 8 n 90 9078 + 1) 2

(3)

В этом уравнении n – число, характеризующее увеличение концентраций реагентов и v 0 за период времени, скорость в данный момент времени, v 0 — начальная скорость до начала роста концентраций реагентов, а [H 2 O 2 ] 0 и концентрации в нулевой момент времени.Для простоты n считается одинаковым для обоих реагентов.

В случае многих периодов времени уравнение принимает вид v t = v 0 ( x n + 1) 2 , где x — количество лет или других периодов времени. Для простоты и с целью демонстрации силы синергии несложным образом предположим, что n равно 1 в год или в определенный период времени.

Таким образом, если x число лет, то через год концентрации Fe(II) и H 2 O 2 будут в два раза выше, чем в нулевой момент времени, а скорость производства •OH и, следовательно, скорость наносимого им урона будет в четыре раза выше.Через два года соответствующие числа будут 3, 3 и 9; через три года 4, 4 и 16 и так далее.

Теперь предположим, что уровень одного из реагентов не увеличивается со временем, возможно, потому, что организмы были обработаны совершенным миметиком каталазы или хелатором Fe (II). В этом случае, если Fe (II) является реагентом, концентрация которого не увеличивается со временем, уравнение (3) сводится к уравнению (4):

v t = k ( n + 1)[H 2 O 2 ] 0 [Fe(II)] 0 = v 0 + 2n

(4)

В этой ситуации через год концентрация H 2 O 2 удваивается, концентрация Fe(II) остается прежней, а скорость удваивается.Через два года [H 2 O 2 ] утроится, Fe(II) останется неизменным, v утроится и т.д.

Наконец, позвольте предположить, что когда скорость реакции Фентона увеличивается в 16 раз, причиняемое повреждение прямо или косвенно вызывает гибель 50% гипотетических организмов, возможно, потому, что они не могут переносить и восстанавливать такой большой ущерб. В случае, описываемом уравнением (3), это произойдет через три года, а в случае, описанном уравнением (4), через 15 лет.Если для (гипотетического) человека х есть количество 20-летних длительных периодов, это означает, что без предотвращения увеличения одной из причин 50% умрут через 60 лет, а если нам удастся предотвратить увеличение одной из причин причины 50% будут мертвы через 300 лет! Не такой хороший результат, как если бы мы могли предотвратить рост обеих причин, но все же впечатляющий. Обратите также внимание на то, что требуется очень мало времени для того, чтобы скорость реакции Фентона увеличилась с уровня, при котором большинство гипотетических организмов будут в состоянии переносить и восстанавливать нанесенный ущерб (увеличение менее чем в 16 раз), до уровня, который убьет их. большинство из них (чуть более чем в 16 раз).Следовательно, модель предсказывает «постоянно возрастающую восприимчивость к болезням и смерти, сопровождающую старение» и резкое увеличение старения и смертности в более позднем возрасте, когда скорость причинения ущерба превосходит механизмы обеспечения, противодействующие ущербу. Зависимость v t от времени представлена ​​на . Уравнение (3) представлено линией 1, а уравнение (4) линией 2.

Увеличение скорости реакции Фентона из-за увеличения уровней реагентов.Строка 1: Уровни обоих реагентов увеличиваются. Строка 2: повышается уровень только одного из реагентов. Подробности и предположения описаны в тексте.

Реальность намного сложнее этой простой модели. Конечно, есть больше, чем просто две синергетические причины. Более совершенная модель старения должна также учитывать, что сбой одного механизма гарантии, вероятно, приведет к повреждению других систем гарантии и что некоторые взаимодействия между причинами могут быть частично синергетическими, как это было предложено Кристалом и Ю [28].Наконец, простая модель предсказывает ускорение старения в результате взаимодействия определенных причин, но не может предсказать ускорение смертности, которое лучше описывается уравнениями, подобными уравнению Гомперца. При этом следует иметь в виду, что ускорение смертности обусловлено сложным взаимодействием внутренних и внешних причин [45]. Следовательно, более подходящим будет более общее уравнение, описывающее совокупность взаимодействий. Будем надеяться, что читатели, более опытные в математическом моделировании, могут заинтересоваться достаточно подробно.

В этой модели увеличение уровней субстратов реакции Фентона или отказ систем репарации может быть ниже или выше, а n может быть разным по разным причинам. Тем не менее, по мере того, как синергетические причины старения продолжают увеличиваться, скорость повреждения будет резко увеличиваться.

Не следует полагать, что реагенты любой реакции второго порядка обязательно взаимодействуют друг с другом, вызывая повреждение. В связи с этим рассмотренный выше гипотетический случай основан не только на предположениях.Уровень свободного (негемового) железа увеличивается во время старения, а хелатор железа увеличивает как продолжительность жизни, так и продолжительность здоровья C. elegans , уменьшая при этом агрегацию белка [46,47,48]. Уровни АФК, включая уровень H 2 O 2 , обычно увеличиваются при окислительном стрессе и старении в результате увеличения продукции и/или снижения активности или концентрации ферментов и антиоксидантов, которые их очищают [22, 37,48,49]. Повышение отдельных АФК и других потенциальных причин старения иногда бывает небольшим [22].Однако важной особенностью предлагаемой модели является то, что относительно небольшое увеличение индивидуальных взаимодействующих причин повреждения приводит к резкому увеличению степени повреждения и, следовательно, вероятности смерти,

Анализ в этом разделе сделан для цели иллюстрации значимости синергизма между причинами старения (повреждениями), а не предположения о том, что реакция Фентона является основной причиной старения. В действительности необходимо учитывать множество аспектов, и нам не следует реально ожидать таких драматических результатов, предотвращая увеличение только одной причины ущерба.Например, в приведенном выше случае гипотетические миметики или хелатирующие агенты должны быть настолько совершенными, чтобы предотвращать увеличение реагентов, но не уменьшать их слишком сильно. Это так, поскольку и H 2 O 2 , и железо, хотя и участвуют в реакциях с образованием токсичных интермедиатов, тем не менее являются биологически важными метаболитами. В связи с этим токсическая реакция Фентона протекает даже в нормальных условиях и вызываемые ею повреждения неизбежны. На самом деле, одна из главных причин невозможности бессмертия и даже резкого увеличения продолжительности жизни и продолжительности здоровья заключается в том, что сами агенты, такие как сахара, H 2 O 2 , железо, кислород, солнечный свет, и т. , необходимые нам для выживания, с другой стороны, даже при нормальном уровне являются более или менее прямыми причинами старения и, следовательно, нашей гибели. Следовательно, «сумма вредных свободных радикалов» и других «реакций, непрерывно происходящих в клетках и тканях» не может быть равна нулю. Другими словами, v 0 не может стать нулем.

3. Явление синергизма

Синергизм (синергизм) обычно определяют как «взаимодействие двух или более агентов или сил, при котором их совокупный эффект превышает сумму их индивидуальных эффектов».Когда начинаешь думать об этом, то обнаруживаешь, что синергизм есть везде. Таким образом, бактерии и вирусы синергизируют, вызывая инфекцию, синергизируют другие причины болезней, синергизируют лекарства, и т. д. Здесь я прокомментирую только два типа (случая) синергизма. В первом случае причины определенного типа стресса синергизируют друг с другом, вызывая ущерб, а во втором случае синергизируют различные стрессы.

Вскоре после открытия биологической функции супероксиддисмутазы (СОД) было обнаружено, что супероксид (O 2 •− ) и H 2 O 2 синергически вызывают токсичность.Сначала считалось, что они реагируют непосредственно в так называемой реакции Габера-Вейса с образованием •ОН, который является очень реакционноспособным соединением. Однако эта реакция не происходит напрямую, и было обнаружено, что для возникновения синергизма также требуется реактивное железо. Это привело к гипотезе, что O 2 •− восстанавливает Fe (III) до Fe (II), что, в свою очередь, восстанавливает H 2 O 2 в реакции Фентона с образованием • OH и Fe (III). Этот токсический путь может возникать в некоторых ситуациях, но то, что происходит внутри клетки, отличается.В этом случае O 2 •− окисляет железосодержащие ферменты, что приводит к выделению Fe(II) с последующей реакцией Фентона. Наконец, клеточные восстановители восстанавливают Fe (III) обратно до Fe (II). Все это обсуждалось [43,44] и следует отметить, что установление механизма определенной синергии обычно является трудной задачей.

Интересно, что в отличие от других видов SOD-нуль-мутант C. elegans имеет ту же продолжительность жизни, что и дикий тип, несмотря на то, что он явно болен и проявляет типичные признаки старения [50].Он также был гораздо более чувствителен, чем дикий тип (в смысле гибели) к различным стрессам, таким как холодовой стресс и осмотический стресс. В этом случае также можно сказать (имея в виду определение синергизма), что данный стресс, например холодовой шок, делает животное более чувствительным к окислительному стрессу из-за отсутствия СОД. Явно задействован синергизм, но механизм синергизма между причинами холодового шока и причинами окислительного стресса еще не ясен.

Наконец, пожилые люди гораздо более чувствительны к различным заболеваниям и стрессам.Представляется разумным заключить, что в этом случае причины старения и другие экзогенные и эндогенные причины повреждения также синергизируют друг друга. Взаимодействие между такими внешними и внутренними причинами и важность этих взаимодействий в ускорении смертности подробно обсуждались совсем недавно [45].

Важным моментом во всех этих случаях является то, что устранение только одной причины или типа причин устраняет синергию и, таким образом, наихудшие последствия этой синергии.

4. Анализ некоторых случаев из теории и практики науки о старении

Случай 1. Paul et al. [33] обнаружили, что Mn-SOD-дефицитная Drosophila имеет меньшую продолжительность жизни, чем дикий тип, и предоставили доказательства того, что этот мутант проявляет характеристики, сходные со старением. Об этом сообщалось для многих других животных и для других SOD. Это также влияет на продолжительность здоровья животных с дефицитом SOD. Совсем недавно Иванников и Ван Реммен [51] обнаружили, что дефицит Cu, Zn и СОД у взрослых мышей вызывает специфические виды повреждений, которые также возникают у старых мышей дикого типа, и предположили, что эти изменения у старых мышей дикого типа может быть частично связано с активными формами кислорода (АФК).

Важно отметить, что анализ экспериментов Paul et al. [33] предоставляет доказательства того, что значительное увеличение смертности происходит, когда скорость возникновения повреждений существенно увеличивается. Эти авторы создали ряд мутантов Drosophila , имеющих постепенно более низкие уровни MnSOD, что привело к постепенному сокращению продолжительности жизни. Однако наиболее интересно то, что в практически плоский лаг-период первых 10–20 дней смертность животных дикого типа не отличалась от смертности мутантов, и, следовательно, начальная смертность ( α ) не влиял на дефицит СОД.Анализ автора, основанный на модели Гомперца, подтвердил это. В то же время β , а также μ увеличивались пропорционально степени дефицита СОД. Чем можно объяснить такое поведение? Очевидное объяснение, согласно рассмотренной выше модели, заключается в том, что повышенный уровень O 2 стал более токсичным только после того, как другие причины старения (повреждения) увеличились во времени, вероятно, из-за отказа некоторых других механизмов гарантии. . В этой ситуации повышенный уровень O 2 •− сочетался с этими другими причинами повреждения (старением), тем самым ускоряя скорость старения и способствуя смерти.Как обсуждалось в разделе 3 и ранее [27], супероксид нуждается в сотрудничестве с другими видами, чтобы убить.

Ресвератрол значительно увеличил продолжительность жизни C. elegans и оказал другие положительные эффекты, в то время как отрицательные эффекты были минимальными [52]. Интересно, что ресвератрол увеличивал продолжительность жизни за счет продления лаг-фазы, в то время как экспоненциальная фаза не затрагивалась. Это указывает на то, что ресвератрол не действовал путем прямого удаления свободных радикалов, АФК или других реактивных частиц, поскольку такое действие должно было снизиться β .В связи с этим было указано, что благоприятные эффекты фитохимических и других агентов, в частности ресвератрола, не могут быть связаны с прямым удалением реактивных частиц, поскольку их внутриклеточные концентрации низки и, таким образом, они не могут эффективно конкурировать с многочисленными многочисленными внутриклеточными мишенями для реактивные виды [52,53]. Считается, что благотворное влияние фитохимикатов связано с гормезисом [54]. Таким образом, заманчиво предположить, что ресвератрол вызвал полезную адаптацию, которая отсрочила выход из строя основных систем обеспечения и, таким образом, синергию между важными причинами старения.Фактически, благотворное влияние ресвератрола на несколько организмов, включая C. elegans и мышей, вероятно, опосредовано сиртуинами и коактиватором γ-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1α (PGC-1α), и впоследствии влияет на функцию митохондрий [55].

Представляется, что низкая начальная смертность, на которую не повлиял O 2 •− , отражает состояние, когда системы обеспечения функционируют с максимальной эффективностью и организм способен адаптироваться [33]; между причинами старения наблюдается небольшая синергия, интенсивность которой в этот период также невелика.В рамках модели Гомперца это подтверждает мнение [56], что α отражает базовую защиту данной системы от отказов и повреждений, а β указывает скорость ухудшения этой защиты. Согласно Ковальду [56], уравнение Гомперца отражает старение и, следовательно, μ ( x ) представляет собой старение, а не только смертность.

Параметры α и β более или менее аналогичны v 0 и n соответственно в описанной выше модели.Отсюда можно сделать вывод, что в значительной степени мы стареем, и скорость старения увеличивается, поскольку скорость образования связанных со старением повреждений (v t ) увеличивается с течением времени все быстрее и быстрее из-за увеличения сила синергетических разрушительных сил (причины старения). Можно ожидать, что виды и особи с низкими значениями v 0 и n будут иметь большую продолжительность жизни. Безусловно, способность организмов переносить и восстанавливать нанесенный ущерб, а также скорость снижения этих способностей со временем также являются важными факторами, определяющими продолжительность жизни.Обратите внимание, что отказ систем, устраняющих повреждения, увеличивает время восстановления, что является важным фактором в модели Mitnitski et al. [36]. Следовательно, как увеличение скорости образования повреждений, так и увеличение времени восстановления являются факторами, определяющими скорость старения.

Случай 2. Эволюционные теории старения были пересмотрены, и существует мнение, что, хотя механистические теории старения пытаются ответить на вопрос, как мы стареем, эволюционные теории могут объяснить, почему мы стареем [57,58].Следует иметь в виду, что, по мнению Гаврилова и Гавриловой [57], эти теории могут быть еще не «окончательными законченными теориями, а набором идей, которые сами требуют дальнейшей разработки и проверки»; Аналогичные мысли высказывает и Ле Бур [58].

Согласно некоторым подобным теориям, мы накапливаем отрицательные признаки (например, вызывающие некоторые наследственные заболевания), когда они отрицательно влияют на нас после размножения, но не раньше, поскольку такие признаки не могут быть устранены отбором.Во-первых, это не совсем так, по крайней мере, в случае человека и других организмов, где мудрость (приспособленность) стариков способствует выживанию молодых. Следовательно, если заботливый родитель имеет такой признак, потомство находится в невыгодном положении и будет подвергаться повышенному давлению естественного отбора. Что более важно для настоящего обсуждения, так это то, что эволюционные гипотезы не вполне объясняют с механистической точки зрения, почему такие болезни начинаются после размножения. Что такое часы? Очевидное объяснение заключается в том, что в этих случаях на самом деле существует синергизм между двумя типами процессов.Один из них — старение, т. е. неизбежное повреждение практически всех функций и структур, а второй — токсичность, обусловленная унаследованным негативным признаком. Этот синергизм, вероятно, начнется после задержки, потому что механизмы уверенности, которые важны для противодействия токсичности, вызванной негативной чертой, все еще в основном остаются неповрежденными вначале, пока они не начнут давать сбои в более позднее время.

Таким образом, эволюционные теории сами по себе не объясняют важные аспекты того, почему мы стареем. Старение — это неизбежный процесс ухудшения, который может быть смодулирован, но не полностью остановлен эволюцией; рано или поздно это вызовет развитие патологических состояний и смерть — поэтому мы стареем.Действительно, эволюция может значительно увеличить продолжительность жизни несколькими способами, в том числе путем переключения баланса между механизмами обеспечения долголетия/здоровья и воспроизводства в пользу первого [6,58]. Однако из-за ограниченности доступных ресурсов творчество эволюции не может предотвратить конечный результат неумолимого действия разрушительных сил. Поэтому на вопросы о том, почему и как мы стареем, должны отвечать в основном механистические теории. Однако эволюционные теории должны все лучше и лучше объяснять, как и почему старение модулируется (ускоряется или замедляется) эволюцией.Так Кирквуд и Мелов [59] обсуждают роль естественного отбора в «формировании» старения. Такие знания, безусловно, помогут нам разработать лучшие стратегии «борьбы» со старением. В связи с этим, каково эволюционное объяснение случаев снижения фертильности перед смертью? Началом ответа, важного для последующего обсуждения в тексте, могло бы быть то, что таким образом можно избежать рождения значительно дефективных особей от родителей, приобретающих наследственные дефекты из-за возрастных повреждений в течение их индивидуальной жизни .Конечно, как и в случае с человеком, есть и другие причины [60].

При этом должно быть как минимум два способа противодействия заболеваниям, развивающимся после размножения. Один из них заключается в восстановлении или предотвращении ущерба, вызванного токсическим механизмом, запущенным болезнью, а второй заключается в предотвращении выхода из строя или восстановлении пострадавших с помощью соответствующих механизмов обеспечения старения.

Конечно, дьявольски то, что причины старения и/или болезни синергируют и ускоряют развитие друг друга.С другой стороны, как только мы узнаем, как они взаимодействуют, легче найти хотя бы частичное лечение, нейтрализуя только некоторые или даже одну из взаимодействующих причин.

Далее следует более подробное обсуждение некоторых поднятых вопросов.

Случай 3. Повреждение ДНК и повышенное накопление мутаций часто предполагают как существенные причины старения и результаты старения [38,61,62,63,64]. Интересно, что в недавнем исследовании с участием дрожжей Kaya et al. [65] оценили мутации, появляющиеся в колониях дочерних клеток молодых и старых материнских клеток соответственно, и обнаружили, что, хотя число мутаций увеличивалось с возрастом, они были на удивление низкими.Они оценили менее одной мутации на (репликативную) продолжительность жизни, хотя, как они отметили, это может быть недооценкой. Они также не наблюдали значительных структурных геномных изменений в этих клетках.

Кая и др. [65] интерпретировал эти результаты как означающие, что мутации и геномные изменения в целом не играют существенной роли в старении дрожжей, и на первый взгляд следует заключить, что они также не являются значительным результатом старения. По их мнению, мутации относятся к категории бесчисленных «мягких форм повреждения… которые, взятые по отдельности, не вызывают старения, старение все же может быть результатом кумулятивного повреждения, которому способствуют эти формы повреждения».Наконец, по их мнению, «легкие формы повреждения слишком многочисленны, чтобы от них можно было защититься», что согласуется с ранее высказанными взглядами одного из соавторов, объявившего мертвой и свободнорадикальную теорию старения (FRTA). 13].

Принимая за чистую монету и особенно если они справедливы для других организмов, а не только для дрожжей, эти выводы предполагают, что многие концепции и теории о роли окислительного стресса и мутаций в старении, вероятно, ошибочны или остро нуждаются в значительных модификациях.Более того, свободные радикалы и окислительный стресс, которые считаются важными причинами старения [1,11,27], вызывают повреждение ДНК и мутации, как обсуждалось выше и далее в тексте. Наконец, известно, что дефектное обслуживание генома и репарация ДНК способствуют фенотипам преждевременного старения [66]. Поэтому стоит, прежде чем отправлять подобные концепции на свалку истории, критически проанализировать работу авторов и некоторые смежные исследования, чтобы лучше понять процесс старения вообще и конкретно у дрожжей.

Несколько статей, процитированных Kaya et al. [65] демонстрируют, что в течение своей репликативной жизни дрожжи накапливают некоторые повреждения и стареют [67,68,69,70]. Таким образом, старые клетки передают часть поврежденных молекул, агрегированных белков и дисфункциональных митохондрий своим дочерним клеткам, а дочери очень старых матерей живут более короткой (репликативной) жизнью. Интересно, что внучки старых материнских клеток, по-видимому, способны устранять повреждения, и их продолжительность жизни восстанавливается до уровня дочерей молодых матерей.

Следует сделать вывод, что, хотя дрожжи стареют и накапливают некоторые повреждения в течение своей репликативной жизни, ни скорость старения, ни накопленные повреждения не были достаточно значительными, чтобы навсегда повредить даже последнюю дочь матери; действительно, такие дочери давали колонии, как отмечает Kaya et al. [65]. То, что только что обсуждалось, важно по нескольким причинам, и одна из них касается достоверности выводов Kaya et al.

Кая и др. [65] обсуждали явно противоречивое исследование. Так, Hu et al. [71] обнаружили значительное количество разновидностей геномных изменений в популяциях очень старых клеток, большая часть которых перестала делиться. Как Kaya и др. [65], вполне вероятно, что эти изменения произошли после окулировки последней дочери. Далее они предположили, что эти изменения могли способствовать гибели старых клеток, определяя смерть как неспособность отпочковаться еще на одну дочь, но не как процесс старения как таковой , хотя это не объясняет, чем вызваны эти изменения.Однако в действительности дрожжи, только что переставшие делиться, так же «мертвы», как и другие ранние постмитотические и стареющие клетки и как женщины в раннем постменопаузальном периоде. На самом деле все они после этого живут дольше и продолжают подвергаться старению. Разрушительные силы никогда не отдыхают. Известно, что стареющие клетки не умирают сразу после того, как отпочковалась их последняя дочь, и остаются метаболически активными в течение нескольких дней после этого [68]. В связи с этим Zadrag-Tecza et al. [72] и Минуа и др. [73] предупредили, что клетки, которые только что перестали отпочковываться, дочерние клетки еще не мертвы.

Следовательно, было бы более разумным предположить, что геномные изменения и другие формы повреждений являются результатом старения и играют значительную роль в старении, которое происходит у матери после того, как последняя дочь зародилась, но не раньше этого момента. Действительно, как утверждает Vijg [64], вероятно, мутации легче накапливаются в постмитотических тканях (клетках), чем в активно пролиферирующих.Кроме того, вполне вероятно, что старение происходит относительно умеренно до рождения последней дочери или непосредственно перед этим, но после этого ускоряется. Чтобы узнать больше о старении, как оно продолжается в клетках, переставших делиться, и/или организмах в пострепродуктивные периоды и на последних стадиях жизни, нам необходимо проанализировать еще несколько работ.

Лаун и др. [74] представляют доказательства значительного окислительного стресса в старых (стареющих или почти стареющих), но не в молодых клетках дрожжей.

Более поздняя работа Brandes et al. [75] также информативны, хотя они изучали хронологически стареющие дрожжи, переставшие делиться при приближении к стационарной фазе. Они заметили, что вскоре после прекращения деления клеток происходит прооксидантный сдвиг. В частности, уровень НАДФН снижается, а тиолы белков резко окисляются. В некоторых случаях окисление было самоускоряющимся. Из их результатов также видно, что одновременно или вскоре после этих событий начала ускоряться смертность дрожжей, которая изначально была незначительной.Можно сделать вывод, что после того, как дрожжи перестали размножаться, они испытали ускоренное старение и повреждение, что предполагает синергетические причины в действии. Это ускоренное старение привело к патологическим состояниям и к реальной (окончательной) гибели дрожжей, а не только репродуктивной.

Вот краткое изложение того, что мы узнали на данный момент в результате проведенного анализа: В течение репликативной жизни дрожжей накапливаются некоторые повреждения, такие как белковые агрегаты и некоторые мутации, что потенциально может привести к дальнейшему повреждению.Повреждения, накопленные в течение репликативной жизни, но не за счет мутаций, достаточны для устранения способности клеток к размножению, но не убивают их в прямом смысле этого слова. В последующий период, в результате дальнейшего повреждения, старение ускоряется, вероятно, потому, что причины старения, уровни которых увеличиваются, синергируют друг с другом, что в конечном итоге приводит к смерти. Синергические причины, вероятно, включают геномные изменения и образование агрегатов, а также другие формы повреждения, такие как окислительный стресс.

Конец периода репликативной жизни дрожжей — это конец их периода репликации, а не жизни [72], и результаты Kaya et al. [65] настоятельно предполагают, что мутации не являются частью механизма, останавливающего репликацию. Природа этого механизма была недавно обсуждена Bilinski и Zadrag-Tecza [76]. В этом отношении окислительный стресс является хорошим кандидатом на роль механизма, который останавливает репликацию или, по крайней мере, может быть одним из факторов, запускающих ее.Таким образом, мутанты с дефицитом SOD или глутатионпероксидазы имеют значительно более короткую продолжительность репликативной жизни [72,77]. Вполне вероятно, что эволюция сохранила этот механизм и, возможно, даже усовершенствовала и синхронизировала его, поскольку производство значительно ослабленных дочерей вряд ли будет полезным для группы и для вида. Аналогия с людьми очевидна. Bilinski и Zadrag-Tecza [76] призывают к осторожности при использовании дрожжей в качестве модельного организма в геронтологии. В любом случае кажется очевидным, что правильное понимание природы старения у дрожжей, как и у человека, не может быть достигнуто путем изучения только тех изменений, которые происходят до окончания репродуктивной жизни.Таким образом, по-видимому, дрожжи и многие другие клетки и организмы можно считать находящимися в лаг-фазе старения или в раннем периоде ускорения, когда старение, хотя и прогрессирует, но существенно не ускоряется, по крайней мере, примерно до последней фазы старения. репродуктивный период. Подробнее о хронологии перехода от лаг-периода, который также можно назвать периодом латентной смертности, к периоду ускоренного старения и смертности у людей можно прочитать в обзоре Салинари и Де Сантиса [39].Все это не должно означать, что возрастные повреждения (включая мутации) вообще не возникают в делящихся клетках и до окончания репродукции и что такие повреждения не могут способствовать развитию болезней, особенно у организмов с более длительным хронологическую продолжительность жизни, чем у дрожжей.

Можно предположить, что прооксидантный сдвиг, наблюдаемый Brandes et al. [75] зависит от вида или состояния. Как отмечают авторы, это маловероятно, поскольку аналогичные изменения наблюдались и в экспериментах со стареющими грызунами.Некоторые из наиболее точных результатов были получены в лабораториях Сохала и Орра, которые наблюдали аналогичный прооксидантный сдвиг у стареющих плодовых мушек [78,79]. Кроме того, они сделали значительное количество важных наблюдений, таких как перепроизводство антиоксидантных ферментов, таких как глюкозо-6-дегидрогеназа, тиоредоксинредуктаза и пероксиредоксины 3 и 5, увеличивающих продолжительность жизни Drosophila и что продолжительность жизни Drosophila с недостаточной экспрессией обоих пероксиредоксин 3 и пероксиредоксин 5 были в пять раз короче, чем у дикого типа [69].Значимость результатов Сохала, Орра и их сотрудников была подчеркнута в моем предыдущем обзоре [11].

Результаты Brandes et al. [75] и Sohal, Orr и соавт. поддерживают FRTA, несмотря на отсутствие четких доказательств того, что производство АФК значительно увеличилось. То, что эти авторы наблюдали у стареющих дрожжей и Drosophila , — это резкое развитие окислительного стресса, поскольку состояние, достигаемое после проокислительного сдвига, является окислительным стрессом и должно быть так названо.Согласно оригинальному и до сих пор действующему определению Sies [80], окислительный стресс — это «нарушение прооксидантно-антиоксидантного баланса в пользу первого». Другими словами, окислительный стресс может быть результатом либо повышенного образования свободных радикалов, АФК и других окислителей, либо снижения способности ферментов и антиоксидантов уничтожать эти вещества и/или восстанавливать вызванные ими повреждения. Обратите внимание, что во всех этих случаях повреждения вызывают свободные радикалы, АФК и другие окислители; это суть теории старения FRTA / окислительного стресса! В связи с этим НАДФН и тиолы важны для восстановительной репарации инактивированных ферментов, окисленных форм антиоксидантов, и т. д., между прочим. Эта тема обсуждалась и ранее [11]. Однако свободные радикалы и даже окислители в целом, хотя и являются важными причинами старения, являются лишь одной из причин повреждения и, следовательно, старения. Это осознали многие [1,9,10,12,13,28] и, следовательно, FRTA является лишь частью, хотя и важной, GTA [11].

Очень важными для обсуждаемой темы являются наблюдения Гладышева и его коллег. Они подготовили и проанализировали мутантный штамм дрожжей (обозначенный Δ8), в котором отсутствуют восемь тиолпероксидаз (пероксиредоксины и глутатионпероксидазы), участвующих в элиминации H 2 O 2 [65,77,81].Этот штамм имел значительно более короткую продолжительность жизни репликативной репликации и, очевидно, накопил серьезные повреждения, что привело к резкому увеличению точечных мутаций и снижению скорости роста. Кроме того, когда мутант подвергался длительному накоплению мутаций, продолжительность жизни и скорость роста еще больше снижались. Все это, по-видимому, предполагает, что мутации, которые устраняют или снижают активность определенных ферментов, способны вызывать старение, в данном случае в основном вызывая окислительный стресс, который, в свою очередь, приводит к гораздо большему количеству мутаций.Очевидно, ущерб, вызванный совместным действием этих мутаций и других причин, был достаточно значителен, чтобы привести к раннему старению и резко повлиять даже на репродуктивную способность мутанта. Кроме того, можно ожидать, что старение будет ускоряться быстрее при стрессах, которые неизбежно испытают дикий тип. Примечательно, что экспрессия даже одной тиолпероксидазы может значительно ослабить фенотип клеток ∆8 [77].

Наблюдение Фоменко и др. [81] важен для настоящего обсуждения и для обсуждения [11] роли H 2 O 2 и других АФК как сигнальных и/или токсических и вызывающих старение агентов. Таким образом, они обнаружили, что мутант Δ8 был неспособен активировать и подавлять экспрессию генов в ответ на H 2 O 2 . Как обсуждают авторы, это говорит о том, что H 2 O 2 участвует в процессе окислительно-восстановительной сигнализации только потому, что является субстратом пероксидаз, тогда как побочные реакции с другими тиолами, белками, и т. д. играют незначительную роль, если вообще играют, в отличие от того, во что многие верят. Кажется логичным заключить, что эти побочные реакции H 2 O 2 вызывают повреждения, которые необходимо постоянно (редуктивно или иным образом) восстанавливать, а не играют роль в специфической передаче сигналов.

В то время как анализ соответствующей литературы можно было бы продолжать практически бесконечно, тот, что был сделан до сих пор, по существу сильно поддерживает, если не доказывает пункты обсуждения.

5.Выводы

Из-за существования синергических взаимодействий между причинами старения на наше восприятие наиболее важных причин влияет релятивистский эффект. Таким образом, для наблюдателей, изучающих токсичность свободных радикалов и/или их роль в старении, они кажутся главной причиной, в то время как другие причины кажутся незначительными, а для тех, кто изучает другие причины, дело обстоит наоборот. И то, и другое правильно, но также и неправильно, тем более, что «другие причины» немаловажны! На самом деле процессы взаимозависимы и нельзя сказать, что одна причина отвечает за 3% старения, а другая за 33.3%. Это подрывает аргументы тех, кто предполагает, что FRTA мертв или вот-вот умрет, хотя, безусловно, свободные радикалы и АФК не являются единственными важными причинами старения. То же самое можно сказать и о других теориях, так что такие теории все еще живы, по крайней мере, на данный момент.

Важный тезис, кратко изложенный здесь, заключается в том, что продолжительность жизни видов определяется и сохраняется миллионами лет эволюции и, следовательно, не может быть значительно улучшена, что бы мы ни делали. Это правда, что миллионы лет эволюции привели к созданию систем обеспечения долголетия и здоровья удивительной сложности и эффективности.Хотя эти системы не могут быть совершенными [11], крайне маловероятно, что в обозримом будущем мы сможем существенно улучшить такие системы, когда их производительность будет на пике. Однако из-за неизбежных повреждений, вызванных силами разрушения, являющимися причиной старения, эффективность этих систем постепенно снижается. Мы начинаем понимать, почему и как это происходит. Следовательно, профилактика и/или ремонт возможны и, вероятно, значительно увеличат как здоровье, так и продолжительность жизни, и неясно, какие теоретические причины могут доказать обратное.

Я не разделяю мнение о том, что почти бессмертие возможно, по причинам, только изложенным выше; по причине краткости они не могут обсуждаться здесь более подробно. Я также согласен с точкой зрения [14,17] о том, что увеличение продолжительности жизни в конечном итоге замедлится и приблизится к пределу (вопрос в том, насколько максимальная продолжительность жизни может быть увеличена с помощью новых подходов?). В связи с этим мне кажется логичным мнение о том, что путем профилактики и/или восстановления здоровья и продолжительности жизни можно хотя бы немного продлить.Сам факт того, что разнообразие методов лечения и агентов расширяет их на практике, означает, что теория о том, что это невозможно сделать, неверна и нуждается в модификации. На самом деле теория, основанная на синергетическом взаимодействии между причинами старения, дает правдоподобное объяснение положительного эффекта даже простых методов лечения. Следовательно, проблема заключается в том, можно ли продлить здоровье и продолжительность жизни, но как этого добиться. Стратегия приема избыточного количества витаминов-антиоксидантов оказалась неэффективной; Я обсуждал почему ранее [11,27,53].Мы получаем необходимые витамины и минералы из окружающей среды, и нам не нужно их больше, чем определенный уровень. Тем не менее, многие люди в мире по-прежнему придерживаются неадекватного питания, и для них прием добавок будет полезен.

Однако случай, когда некоторые системы доверия выходят из строя в результате устаревания, отличается. В таких случаях полезно предотвратить и/или устранить повреждения этих систем. Например, протеасомные и метионинсульфоксидредуктазы повреждаются при старении, и лечение, повышающее их активность или экспрессию, увеличивает продолжительность жизни, в то время как недостаточная экспрессия этих ферментов снижает продолжительность жизни и устойчивость к окислительному стрессу в ряде моделей [24,82,83].Другая ситуация, которую я обсуждал недавно [11], заключается в том, что когда уровень фермента увеличивается во время старения, и это токсично, лечение, снижающее его активность или экспрессию, может быть полезным. Это не исключает возможных сценариев. Использование методов лечения, таких как идеальная имитация или генетические манипуляции, для окончательного исправления таких проблем является вариантом, но гормезис — еще один вариант. Гормезис основан на адаптации, а адаптации — это компромиссы [11,84]. Это не означает, что методы лечения, основанные на гормезисе, не могут быть очень полезными во многих ситуациях, как правильно утверждали недавно Le Bourg и Rattan [85].Предположим, что у некоторых видов или отдельных особей одна система обеспечения превосходного качества, а другая — некачественная и, скорее всего, рано выйдет из строя, что и определяет долговечность. Следует ожидать, что улучшение последних за счет первых принесет пользу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

2. Хейфлик Л. Энтропия объясняет старение, генетический детерминизм объясняет долголетие, а неопределенная терминология объясняет непонимание обоих.Генетика PLoS. 2007;3:e220. doi: 10.1371/journal.pgen.0030220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]3. Хейфлик Л. Биологическое старение больше не является нерешенной проблемой. Аня. Н. Я. акад. науч. 2007; 1100:1–13. doi: 10.1196/annals.1395.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Холлидей Р. Старение больше не является нерешенной проблемой биологии. Энн Н.Ю. акад. науч. 2006; 1067:1–9. doi: 10.1196/annals.1354.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Кирквуд Т.Б., Аустад С.Н. Почему мы стареем? Нац.Жене. 2000; 408: 233–238. [PubMed] [Google Scholar]6. Кирквуд Т.Б. Понимание странной науки о старении. Клетка. 2005; 120:437–447. doi: 10.1016/j.cell.2005.01.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Ротанг С.И.С. Повышенное молекулярное повреждение и гетерогенность как основа старения. биол. хим. 2008; 389: 267–272. doi: 10.1515/BC.2008.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Инь Д., Чен К. Основные механизмы старения: непоправимый ущерб, накопление биохимических побочных реакций. Эксп. Геронтол.2005; 40: 455–465. doi: 10.1016/j.exger.2005.03.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Лиочев С.И. Размышления о теориях старения, окислительного стресса и науки в целом. Не пора ли отказаться от свободнорадикальной теории старения? Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2015;23:187–207. doi: 10.1089/ars.2014.5928. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Гладышев В.Н. Происхождение старения: вызванные несовершенством неслучайные повреждения определяют процесс старения и контроль продолжительности жизни. Тенденции Жене. 2013; 29: 506–512.doi: 10.1016/j.tig.2013.05.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Карнес Б.А., Ольшанский С.Дж., Хейфлик Л. Может ли биология человека позволить большинству из нас стать долгожителями? Дж. Геронтол. 2013;68:136–142. doi: 10.1093/gerona/gls142. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Парадокс Де Грея А. Д. Зенона и вера в то, что технологические изменения игры невозможны. Геронтология. 2013;59:93–94. doi: 10.1159/000341226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Ольшанский С.Ю., Карнес Б.А. Парадокс бессмертия Зенона.Геронтология. 2013;59:85–92. doi: 10.1159/000341225. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Гладышев В.Н. О причине старения и контроле продолжительности жизни. Неоднородность приводит к неизбежному накоплению повреждений, вызывающих старение; контроль состава повреждений и скорости их накопления определяют срок службы. Биоэссе. 2012; 34: 925–929. doi: 10.1002/bies.201200092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]19. Эдрей Ю.Х., Салмон А.Б. Возвращаясь к извечному вопросу об окислительном стрессе. Свободный Радик.биол. Мед. 2014;71:368–378. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.03.038. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Фабрицио П., Лиоу Л.Л., Мой В.Н., Диаспро А., Валентайн Дж.С., Гралла Э.Б., Лонго В.Д. SOD2 функционирует ниже Sch9, увеличивая продолжительность жизни дрожжей. Генетика. 2003; 163:35–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Грубер Дж., Нг Л.Ф., Фонг С., Вонг Ю.Т., Кох С.А., Чен С.Б., Шуй Г., Чеонг В.Ф., Шаффер С., Венк М.Р. и др. Митохондриальные изменения при старении Caenorhabditis elegans — что мы узнаем из нокаутов супероксиддисмутазы? ПЛОС ОДИН.2011;6:e19444. doi: 10.1371/journal.pone.0019444. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23. Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж.Ф., Эстл С.М., Флурки К., Надон Н.Л., Уилкинсон Дж.Э., Френкель К., Кристи С. и др. Рапамицин, вводимый в конце жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. Природа. 2009; 460:392–395. doi: 10.1038/nature08221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Крюгель У., Робисон Б., Данге Т., Калерт Г., Делани Дж. Р., Котиредди С., Цучия М., Цутияма С., Мураками С.Дж., Шлейт Дж. и др. Повышенная способность протеасом увеличивает продолжительность репликативной жизни у saccharomyces cerevisiae. Генетика PLoS. 2011;7:e1002253. doi: 10.1371/journal.pgen.1002253. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]25. Ладиджес В., Ван Реммен Х., Стронг Р., Икено Ю., Треутинг П., Рабинович П., Ричардсон А. Увеличение продолжительности жизни у генетически модифицированных мышей. Стареющая клетка. 2009; 8: 346–352. doi: 10.1111/j.1474-9726.2009.00491.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.Liao VH, Yu CW, Chu YJ, Li WH, Hsieh YC, Wang TT Куркумин-опосредованное увеличение продолжительности жизни у Caenorhabditis elegans . мех. Старение Дев. 2011; 132:480–487. doi: 10.1016/j.mad.2011.07.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Лиочев С.И. Активные формы кислорода и свободнорадикальная теория старения. Свободный Радик. биол. Мед. 2013;60:1–4. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Кристал Б.С., Ю Б.П. Возникающая гипотеза: синергетическая индукция старения свободными радикалами и реакциями Майяра.Дж. Геронтол. 1992; 47: B107–B114. doi: 10.1093/geronj/47.4.B107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Кртолица А., Кампизи Дж. Рак и старение: модель влияния старения стромы на развитие рака. Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол. 2002; 34:1401–1414. doi: 10.1016/S1357-2725(02)00053-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Кирквуд Т.Б. Расшифровка смерти: комментарий к Гомперцу (1825 г.) «О характере функции, выражающей закон человеческой смертности, и о новом способе определения ценности жизненных обстоятельств» Фил.Транс. Р. Соц. Б. 2015 г. doi: 10.1098/rstb.2014.0379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32. Ольшанский С.Ю., Карнес Б.А. Еще со времен Гомперца. Демография. 1997; 34:1–15. дои: 10.2307/2061656. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Пол А., Белтон А., Наг С., Мартин И., Гротевил М.С., Дуттарой А. Уменьшенная митохондриальная СОД демонстрирует характеристики смертности, напоминающие естественное старение. мех. Старение Дев. 2007; 128: 706–716. doi: 10.1016/j.mad.2007.10.013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34.Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Теория надежности старения и долголетия. Дж. Теор. биол. 2001; 213: 527–545. doi: 10.1006/jtbi.2001.2430. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ковальд А., Кирквуд Т.Б. Сетевая теория старения: взаимодействие дефектных митохондрий, аберрантных белков, свободных радикалов и поглотителей в процессе старения. Мутат. Рез. 1996; 316: 209–236. doi: 10.1016/S0921-8734(96)

-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Митницкий А., Сонг Х., Роквуд К. Оценка биологического старения: происхождение накопления дефицита.Биогеронтология. 2013; 14:709–717. doi: 10.1007/s10522-013-9446-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Генова М.Л., Леназ Г. Взаимодействие респираторных суперкомплексов и АФК при старении. Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2015;23:208–238. doi: 10.1089/ars.2014.6214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Кирквуд Т. Б., Проктор С. Дж. Соматические мутации и старение in silico. мех. Старение Дев. 2003; 124:85–92. doi: 10.1016/S0047-6374(02)00177-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Салинари Г., де Сантис Г. О начале ускорения смертности. Демография. 2015;52:39–60. doi: 10.1007/s13524-014-0363-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Аруома О.И., Холливелл Б., Диздароглу М. Зависимая от ионов железа радикальная модификация оснований в ДНК с помощью супероксидной системы гипоксантин/ксантиноксидазы. Дж. Биол. хим. 1989; 264:13024–13028. [PubMed] [Google Scholar]41. Холливелл Б., Гаттеридж Дж. М. Биологически значимое образование гидроксильных радикалов, зависящее от ионов металлов. Обновление. ФЭБС лат.1992; 307: 108–112. doi: 10.1016/0014-5793(92)80911-Y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Лиочев С.И. Механизм фентоноподобных реакций и их значение для биологических систем: Взгляд биолога. Встретились. Ионы биол. Сист. 1999; 36:1–39. [PubMed] [Google Scholar]44. Лиочев С.И., Фридович И. Супероксид и железо: Соучастники преступления. Жизнь ИУБМБ. 1999; 48: 157–161. дои: 10.1080/713803492. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Купман Дж.Дж., Венсинк М.Дж., Розинг М.П., ​​ван Бодегом Д., Вестендорп Р.G. Воссоединение внутренней и внешней смертности. Эксп. Геронтол. 2015;67:48–53. doi: 10.1016/j.exger.2015.04.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Кланг И.М., Шиллинг Б., Соренсен Д.Дж., Саху А.К., Капахи П., Андерсен Дж.К., Свобода П., Киллилеа Д.В., Гибсон Б.В., Литгоу Г.Дж. Железо способствует нерастворимости белка и старению C. elegans. Старение. 2014; 6: 975–991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Малликарджун В., Шрирам А., Шиало Ф., Санс А. Взаимодействие между митохондриальным белком и гомеостазом железа и его возможная роль в старении.Эксп. Геронтол. 2014;56:123–134. doi: 10.1016/j.exger.2013.12.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Xu J., Knutson MD, Carter C.S., Leeuwenburgh C. Накопление железа с возрастом, окислительный стресс и функциональный спад. ПЛОС ОДИН. 2008;3:e2865. doi: 10.1371/journal.pone.0002865. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Джексон М. Дж. Окислительно-восстановительная регуляция адаптации мышц к сократительной активности и старению. Дж. Заявл. Физиол. 2015;119:163–171. doi: 10.1152/japplphysiol.00760.2014.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Van Raamsdonk JM, Hekimi S. Супероксиддисмутаза незаменима для нормальной продолжительности жизни животных. проц. Натл. акад. науч. США. 2012;109:5785–5790. doi: 10.1073/pnas.1116158109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Иванников М.В., van Remmen H. Абляция Sod1 у взрослых мышей приводит к физиологическим изменениям в нервно-мышечном синапсе, сходным с изменениями, происходящими у старых мышей дикого типа. Свободный Радик. биол. Мед. 2015; 84: 254–262.doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.03.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Грубер Дж., Танг С.Ю., Холливелл Б. Доказательства компромисса между выживанием и физической формой, вызванного лечением ресвератролом caenorhabditis elegans. Аня. Н. Я. акад. науч. 2007;1100:530–542. doi: 10.1196/annals.1395.059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Лиочев С.И. Миметики супероксиддисмуции, другие миметики, антиоксиданты, прооксиданты и родственные им вещества. хим. Рез. Токсикол. 2013; 26:1312–1319.doi: 10.1021/tx4001623. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Калабрезе В., Корнелиус К., Динкова-Костова А.Т., Явиколи И., ди Паола Р., Коверек А., Куццокреа С., Рицарелли Э., Калабрезе Э.Дж. Реакция клеток на стресс, гормональные фитохимические вещества и витагены при старении и долголетии. Биохим. Биофиз. Акта. 2012; 1822: 753–783. doi: 10.1016/j.bbadis.2011.11.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Баур Дж.А., Пирсон К.Дж., Прайс Н.Л., Джеймисон Х.А., Лерин С., Калра А., Синклер Д.А. Ресвератрол улучшает здоровье и выживаемость мышей на высококалорийной диете.Природа. 2006; 444: 337–342. doi: 10.1038/nature05354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Коуальд А. Продолжительность жизни не измеряет старение. Биогеронтология. 2002; 3: 187–190. doi: 10.1023/A:1015659527013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Ле Бур Э. Эволюционные теории старения могут объяснить, почему мы стареем. междисциплинарный Вверх. Геронтол. 2014; 39:8–23. [PubMed] [Google Scholar]59. Кирквуд Т.Б., Мелов С. О запрограммированном/незапрограммированном характере старения в истории жизни. Курс. биол.2011; 21: Р701–Р707. doi: 10.1016/j.cub.2011.07.020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Фрейтас А.А., де Магалхаес Дж.П. Обзор и оценка теории старения, основанной на повреждении ДНК. Мутат. Рез. 2011; 728:12–22. doi: 10.1016/j.mrrev.2011.05.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Кеннеди С.Р., Леб Л.А., герр А.Дж. Соматические мутации при старении, раке и нейродегенерации. мех. Старение Дев. 2012; 133:118–126. doi: 10.1016/j.mad.2011.10.009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63.Кирквуд Т.Б.Л. ДНК, мутации и старение. Мутат. Рез. 1989; 219:1–7. doi: 10.1016/0921-8734(89)

-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Видж Дж. Соматические мутации и старение: переоценка. Мутат. Рез. 2000;447:117–135. doi: 10.1016/S0027-5107(99)00202-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Кая А., Лобанов А.В., Гладышев В.Н. Доказательства того, что накопление мутаций не вызывает старения у Saccharomyces cerevisiae . Стареющая клетка. 2015;14:366–371. doi: 10.1111/acel.12290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66.Бонсиньор Л.А., Тули Дж.Г., ван Хуз П.М., Ван Э., Ченг А., Коул М.П., ​​Тули К.Е.С. Мыши с нокаутом NRMT1 демонстрируют фенотипы, связанные с нарушением репарации ДНК и преждевременным старением. мех. Старение Дев. 2015; 146:42–52. doi: 10.1016/j.mad.2015.03.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67. Хендерсон К.А., Готшлинг Д.Е. Жертва матери: что она оставляет себе? Курс. мнение Клеточная биол. 2008; 20: 723–728. doi: 10.1016/j.ceb.2008.09.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68.Стейнкраус К.А., Каберляйн М., Кеннеди Б.К. Репликативное старение в дрожжах: средство достижения цели. Анну. Преподобный Cell Dev. биол. 2008; 24:29–54. doi: 10.1146/annurev.cellbio.23.0
.123509. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Kennedy B.K., Austriaco N.R., Jr., Guarente L. Дочерние клетки Saccharomyces cerevisiae от старых матерей демонстрируют уменьшенную продолжительность жизни. Дж. Клеточная биология. 1994; 127:1985–1993. doi: 10.1083/jcb.127.6.1985. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71.Hu Z., Chen K., Xia Z., Chavez M., Pal S., Seol J.H., Chen C.C., Li W., Tyler J.K. Потеря нуклеосом приводит к глобальной активизации транскрипции и нестабильности генома во время старения дрожжей. Гены Дев. 2014; 28: 396–408. doi: 10.1101/gad.233221.113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Задраг-Теча Р., Молон М., Мамчур Дж., Билински Т. Зависимость пострепродуктивной продолжительности жизни дрожжей Saccharomyces cerevisiae от репродуктивного потенциала. Акта Биохим. пол. 2013;60:111–115.[PubMed] [Google Scholar]73. Минуа Н., Фрайнт М., Уилсон С., Вопель Дж.В. Достижения в измерении продолжительности жизни дрожжей Saccharomyces cerevisiae . проц. Натл. акад. науч. США. 2005; 102:402–406. doi: 10.1073/pnas.0408332102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74. Лаун П., Пичова А., Мадео Ф., Фукс Дж., Эллингер А., Кольвайн С., Дауэс И., Фрёлих К.У., Брайтенбах М. Старые материнские клетки Saccharomyces cerevisiae обнаруживают маркеры окислительного стресса и апоптоза. Мол. микробиол.2001; 39: 1166–1173. doi: 10.1111/j.1365-2958.2001.02317.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Брандес Н., Тинсон Х., Линдеманн А., Витвицкий В., Рейхманн Д., Банерджи Р., Джейкоб У. Временная шкала окислительно-восстановительных событий в стареющих постмитотических клетках. Элиф. 2013 г.: 10.7554/eLife.00306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Билински Т., Задраг-Теча Р. Правила старения: универсальны ли они? Актуальна ли модель дрожжей для геронтологии? Акта Биохим. пол. 2014; 61: 663–669. [PubMed] [Google Scholar]77.Кая А., Лобанов А.В., Геращенко М.В., Корень А., Фоменко Д.Е., Коч А., Гладышев В.Н. Дефицит тиолпероксидазы приводит к увеличению мутационной нагрузки и снижению приспособленности у Saccharomyces cerevisiae . Генетика. 2014;198:905–917. doi: 10.1534/genetics.114.169243. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Орр В.К., Радюк С.Н., Сохал Р.С. Участие окислительно-восстановительного состояния в старении Drosophila melanogaster . Антиоксид. Окислительно-восстановительный сигнал. 2013; 19: 788–803. дои: 10.1089/арс.2012.5002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Фоменко Д.Е., Коч А., Агишева Н., Якобсен М., Кая А., Малиновский М., Резерфорд Дж.К., Сиу К.Л., Джин Д.Ю., Винге Д.Р. и др. Тиолпероксидазы опосредуют специфическую полногеномную регуляцию экспрессии генов в ответ на перекись водорода. проц. Натл. акад. науч. США. 2011;108:2729–2734. doi: 10.1073/pnas.1010721108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Ванхоорен В., Наваррете Сантос А., Воутетакис К., Петропулос И., Либерт С., Симм А., Гонос Э.С., Фриге Б. Системы модификации и поддержания белков как биомаркеры старения. мех. Старение Дев. 2015; 151:71–84. doi: 10.1016/j.mad.2015.03.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. МакКлюр К.Д., Чжун В., Хант В.Л., Чепмен Ф.М., Хилл Ф.В., Прист Н.К. Гормезис приводит к компромиссам с иммунитетом. Эволюция. 2014;68:2225–2233. doi: 10.1111/evo.12453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

повреждений ДНК — как и почему мы стареем?

Геном млекопитающих кодирует более 150 белков, непосредственно ответственных за сохранение его целостности (Friedberg, 2006; Wood et al., 2005). Эти генные продукты постоянно контролируют качество и восстанавливают ядерный геном (Sancar et al., 2004). Различные пути репарации ДНК справляются с различными типами повреждений ДНК: BER для небольших ковалентных добавлений к основаниям ДНК, NER для объемных аддуктов, которые разрушают спираль ДНК, репарация межцепочечных сшивок (ICL) для удаления ковалентных связей между двумя цепями ДНК, NHEJ для лигирование разорванных концов ДНК, восстановление несоответствия для исправления ошибок репликации, гомологичная рекомбинация для управления стрессом репликации и DSB, которые не легко лигируются.Унаследованные дефекты в каждом из путей репарации ДНК связаны с различными синдромами нестабильности генома (таблица 2). В целом синдромы характеризуются дефектами развития, повышенной заболеваемостью раком и признаками ускоренного старения (Cleaver, 1968; Menck and Munford, 2014; Wood, 2018). Прогероидные синдромы — это заболевания с резко ускоренным старением, включающие синдромы Хатчинсона-Гилфорда, Вернера и Коккейна (CS), а также прогероидный синдром XFE, все из которых связаны с нестабильностью генома (de Magalhães, 2005; Martin and Oshima, 2000; Бурла и др., 2018). Синдромы дают элегантный, но трагический взгляд на то, какое влияние повреждение ДНК может оказать на здоровье человека. Большинство синдромов были описаны задолго до открытия ДНК или описания механизмов репарации.

Болезни нестабильности генома человека с возрастными симптомами.
+ +2
Болезнь Затронутые геном устойчивости проводящих путей генов мутированные Старение-ассоциированные симптомы Ссылка (ы)
Хатчинсона-Гилфорда синдром Progeria хроматина организация LMNA алопеция , атеросклероз, артрит, сердечно-сосудистые заболевания, липодистрофия, остеопороз, старение и атрофия кожи Kudlow et al., 2007; Liu и др., 2005
Progeria синдром Нестор-Гильермо хроматина организация BANF1 алопеция, атеросклероз, артрит, сердечно-сосудистые заболевания, липодистрофия, остеопороз и легочная гипертензия Кабанильяс и др., 2011 ; Loi et al., 2016
SINDROME WERNER Теломерное обслуживание и репликация напряжение WRN REN Alopecia, атеросклероз, артрит, сердечно-сосудистые заболевания, катаракты, диабет, саркопения и повышенный риск рака Kudlow et др., 2007; SUGIMOTO, 2014
8
Синдром Ротмунда-Томсона Инициация репликации ДНК Recql4 Recql4 Recql4 Alopecia, Cataracts, остеопороз, атрофия кожи и повышенный риск рака Croteau et al., 2012; Ghosh et al., 2012
Синдром Блума Репликация и рекомбинация ДНК BLM Диабет, заболевания легких, повышенный риск рака Hanada2 and Hickon2; de Renty and Ellis, 2017
XFE прогероидный синдром Восстановление NER, ICL и DSB ERCC4 Анемия, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек, атрофия кожи, нейродегенерация19, потеря чувствительности19, остеопороз и сенсорная саркопения19, саркопения 8 Niedernhofer et al., 2006
Xeroderma Pigmentosum NER и Синтез ДНК XPA-G , XPV , XPV , XPV Предоставленная кожная фотосъемка, нейродегенерация и повышение заболеваемости раком кожи Lehmann et al., 2011; Кремер и DiGiovanna, 2015
Cockayne синдром Транскрипция связью ЧПО CSA , CSB , XPB , XPD , XPG атаксия, катаракта, атрофия мышц, и нейродегенеративные Нэнси и Берри, 1992 год; Уилсон и др., 2016
трихотиодистрофия Транскрипция связи ИЕ TTDA , TTDN1 , XPB , XPD Преждевременное истощение костного мозга и повышенный риск развития рака Faghri и др., 2008; de Boer et al., 2002
Анемия Фанкони Восстановление ICL FANCA-FANCW Преждевременное истощение костного мозга и повышенный риск рака Caldicalec., 2016; Nalepa и Клэпп, 2 018
атаксия телеангиэктазия ДНК ответ повреждений + АТМ Преждевременное истощение костного мозга, сахарный диабет, и нейродегенеративные Rothblum-Oviatt и др., 2016
Нижнечелюстной недоразвитие, глухота , прогероидные признаки, синдром липодистрофии Репарация после репликации и трансфузионный синтез ДНК POLD1 Диабет, липодистрофия, остеопороз, стеатоз, потеря чувствительности Weedon et al.. al., 2014
Синдром Альперса-Гуттенлохера Репликация и репарация митохондриальной ДНК POLG1 Прогрессирующая нейродегенерация и заболевания печени Nguy., 2006

У детей с прогероидным синдромом Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) в первое десятилетие жизни развиваются многие признаки преждевременного старения, в том числе алопеция, атеросклероз, остеолиз и липодистрофия (Hennekam, 2006). Генетической причиной HGPS являются мутации в гене LMNA , который кодирует важные компоненты ядерной пластинки (Eriksson et al., 2003; De Sandre-Giovannoli et al., 2003), вызывая пагубные изменения в ядерной архитектуре, приводящие к нестабильности генома (Kudlow et al., 2007). Прогероидный синдром Нестора-Гильермо, вызванный мутациями в гене ядерной пластинки BANF1 , имеет характеристики ускоренного старения из-за нарушения организации хроматина (Cabanillas et al., 2011; Loi et al., 2016).

Мутации в геликазах ДНК связаны с многочисленными заболеваниями ускоренного старения. Мутации в трех геликазах семейства RECQ (BLM, RECQL4 и WRN) вызывают прогероидные синдромы (Uchiumi et al., 2015). Мутации в WRN , гене, который кодирует геликазу, отвечающую за управление репликационным стрессом и стабильностью теломер, вызывают синдром Вернера (WS) (Kudlow et al., 2007). Пациенты с WS испытывают задержку роста, преждевременное поседение волос, липодистрофию, а также преждевременное начало множества возрастных заболеваний, включая атеросклероз, рак, сахарный диабет 2 типа и остеопороз (Sugimoto, 2014). Синдром Ротмунда-Томсона (RTS) вызывается мутациями в RECQL4 , кодирующем геликазу, которая участвует в репликации и репарации ДНК.У пациентов с РТС наблюдаются ювенильная катаракта, эпидермальная атрофия и повышенная заболеваемость раком (Croteau et al., 2012; Ghosh et al., 2012). Синдром Блума (BS) вызывается мутациями в BLM , который кодирует геликазу RecQ, необходимую для подавления рекомбинации и, следовательно, нестабильности генома (Nguyen et al., 2014; Hanada and Hickson, 2007). Средняя продолжительность жизни пациентов с БС составляет 26 лет, и у них преждевременно развиваются многочисленные возрастные заболевания, включая рак, диабет и хроническую обструктивную болезнь легких (de Renty and Ellis, 2017).

NER обнаруживает и удаляет аддукты ДНК, которые искажают спиральную структуру ДНК, такие как аддукты, возникающие в результате воздействия УФ-излучения, мутагенов окружающей среды и некоторых классов химиотерапевтических средств против рака (Schärer, 2013). Аддукты эндогенной ДНК, репарируемые NER, представляют собой циклопурины; считается, что окислительные повреждения ДНК способствуют нейродегенерации (Brooks, 2008). NER состоит из двух подпутей, которые отвечают за репарацию всего ядерного генома (NER глобального генома) или сосредоточены на транскрибируемых генах (NER, связанная с транскрипцией).Дефекты первого вызывают пигментную ксеродерму (XP), связанную с мутациями в семи генах XPA-G (Cleaver, 1968; Lehmann et al., 2011). XP характеризуется ускоренным фотостарением кожи и 10 000-кратным увеличением риска рака кожи. Пациенты с XP также часто имеют ускоренное начало периферической невропатии, нейросенсорного дефицита, церебральной атрофии и нейродегенерации (Kraemer and DiGiovanna, 2015). Дефекты в связанном с транскрипцией NER вызывают CS или трихотиодистрофию (TTD).У пациентов с КС наблюдается прогрессирующая задержка роста, нейродегенерация, катаракта, остеопороз и метаболическая дисфункция, сходные со старческими (Nance and Berry, 1992; Wilson et al., 2016). Пациенты с TTD имеют признаки, подобные CS, а также ломкость волос и ихтиоз (Faghri et al., 2008). Прогероидный синдром XFE возникает в результате мутаций в ERCC4/FANCQ , вызывающих снижение экспрессии XPF-ERCC1, эндонуклеазы репарации гетеродимерной ДНК, необходимой для репарации NER, репарации ICL ДНК и репарации некоторых DSB ДНК (Niedernhofer et al., 2006; Ахмад и др., 2008 г.; Бхагват и др., 2009). Сигнальный пациент с XFE, у которого была исключительная фоточувствительность и явные признаки преждевременного старения практически всех систем органов, дожил всего до 16 лет (Niedernhofer et al., 2006).

ICL

ДНК представляют собой невероятно генотоксичные поражения, которые нарушают транскрипцию и репликацию, ставя под угрозу разделение нитей ДНК (Clauson et al., 2013). ICL могут быть вызваны эндогенными метаболитами (например, побочными продуктами перекисного окисления липидов) или воздействием окружающей среды (например,г., бифункциональные химиотерапевтические средства против рака, такие как цисплатин). ICL распознаются путем репарации анемии Фанкони (FA) в реплицирующихся клетках и с помощью NER в неделящихся клетках и удаляются эндонуклеазами в этих путях (Ceccaldi et al., 2016). Дефекты восстановления ICL вызывают FA, редкое заболевание, при котором у пациентов наблюдается ускоренная недостаточность костного мозга, повышенный риск врожденных дефектов, эндокринной дисфункции и других признаков старения (Nalepa and Clapp, 2018).

Мутации в гене ATM , кодирующем серин/треонинкиназу, активируемую в ответ на повреждение ДНК, вызывают атаксию-телеангиэктазию (АТ) (Thompson, 2012; Valentin-Vega et al., 2012). У пациентов с АТ развиваются дисфагия, дисфония, потеря двигательного контроля, диабет в подростковом возрасте, преждевременное старение волос и кожи, соответствующее ускоренному старению (Rothblum-Oviatt et al., 2016). Мутации в POLD1 и SPRTN вызывают два Вернероподобных прогероидных синдрома: гипоплазию нижней челюсти, глухоту, прогероидные черты, синдром липодистрофии и синдром Руйса-Аальфа соответственно (Weedon et al., 2013; Lessel et al., 2014). . Синдром Альперса-Гуттенлохера, характеризующийся прогрессирующей нейродегенерацией и печеночной недостаточностью, вызывается мутацией митохондриальной ДНК-полимеразы polɣ (Nguyen et al., 2006). Клинически эти синдромы различаются. Различия, вероятно, возникают из-за того, насколько важен конкретный механизм репарации ДНК для защиты целостности определенного типа клеток или тканей. Тем не менее, есть также огромные общие черты в патофизиологии отдельных синдромов, и эти общие черты в значительной степени совпадают с изменениями, связанными с нормальным старением. Унизительно признать, что подавляющее большинство симптомов, наблюдаемых при этих нарушениях нестабильности генома, вызвано повреждением эндогенной ДНК.

Важно отметить, что хотя основное внимание здесь уделяется фенотипам дефицита репарации у человека, гены репарации и ответа ДНК по большей части высококонсервативны. Мышиные модели этих расстройств, связанных с нестабильностью генома, в значительной степени повторяют человеческие расстройства и были чрезвычайно ценны для выявления корреляций генотип: фенотип (Friedberg and Meira, 2006). Исследования на клетках пациентов, дрожжах и даже бактериях были необходимы для установления механизмов репарации ДНК, а также сигнальных механизмов в ответ на нерепарированные повреждения ДНК, которые в большей степени способствуют старению, чем сами повреждения.

Старение 101: Биологические причины старения

Ссылки

[1] Алексей А. Москалев и др., «Роль повреждения и репарации ДНК в старении через призму Кох-подобных критериев», Aging Research Reviews 12, no. 2 (март 2013 г.): 661–84, doi: 10.1016/j.arr.2012.02.001.

[2] Питер Бай и Карлес Канто, «Роль ферментов PARP-1 и PARP-2 в регуляции обмена веществ и заболеваниях», Cell Metabolism 16, no. 3 (5 сентября 2012 г.): 290–95, doi: 10.1016/J.Cmet.2012.06.016.

[2] Nady Braidy et al., «Возрастные изменения в окислительном стрессе метаболизма NAD+ и активности Sirt1 у крыс Wistar», PLOS ONE 6, no. 4 (авр. 2011 г.): e19194, doi:10.1371/journal.pone.0019194.

[3] Weihai Ying et al., «NAD+ как метаболическая связь между повреждением ДНК и гибелью клеток», Journal of Neuroscience Research 79, no. 1–2 (1 января 2005 г.): 216–23, doi: 10.1002 / jnr.20289.

[4] Джудит Кампизи, «Сенесцентные клетки, подавление опухоли и старение организма: хорошие граждане, плохие соседи», Cell 120, no.4 (25 февраля 2005 г.): 513–22, doi: 10.1016/j.cell.2005.02.003.

[5] Braidy et al., «Возрастные изменения в окислительном стрессе метаболизма NAD+ и активности Sirt1 у крыс Wistar».

[6] Элизабет Х. Блэкберн, Кэрол В. Грейдер и Джек В. Шостак, «Теломеры и теломераза: путь от кукурузы, тетрахимены и дрожжей к раку человека и старению», Nature Medicine 12, no. 10 (октябрь 2006 г.): 1133–38, doi: 10.1038/nm1006-1133.

[7] Джерри В.Шэй и Вудринг Э. Райт, «Старение и бессмертие: роль теломер и теломеразы», ​​«Канцерогенез», 26, вып. 5 (1 мая 2005 г.): 867–74, doi: 10.1093/carcin/bgh396.

[8] Мэри Арманиос и Элизабет Х. Блэкберн, «Теломерные синдромы», Nature Reviews. Генетика 13, вып. 10 (октябрь 2012 г.): 693–704, doi: 10.1038/nrg3246.

[9] «Частичное обращение старения, достигнутое у мышей», Harvard Gazette, по состоянию на 2 сентября 2016 г., http://news.harvard.edu/gazette/story/2010/11/partial-reversal-of-aging- достигнуто на мышах/.

[9] S. Sayols-Baixeras et al., «Идентификация и проверка семи новых локусов, демонстрирующих дифференциальное метилирование ДНК, связанное с липидным профилем сыворотки: эпигеномный подход». Исследование REGICOR», «Молекулярная генетика человека», 15 сентября 2016 г., doi:10.1093/hmg/ddw285.

[10] Джанлука Пегораро и др., «Связанные со старением дефекты хроматина из-за потери комплекса NURD», Nature Cell Biology 11, no. 10 (октябрь 2009 г.): 1261–67, doi: 10.1038/ncb1971.

[11] Chunyu Jin et al., «Гистондеметилаза UTX-1 регулирует продолжительность жизни C. Elegans путем нацеливания на сигнальный путь инсулина / IGF-1», Cell Metabolism 14, no. 2 (3 августа 2011 г.): 161–72, doi: 10.1016/j.cmet.2011.07.001.

[12] Там же.

[13] Susmita Kaushik и Ana Maria Cuervo, «Proteostasis and Aging», Nature Medicine 21, no. 12 (декабрь 2015 г.): 1406–15, doi: 10.1038/nm.4001.

[14] Д. Е. Фельдман и Дж. Фридман, «Сворачивание белков in vivo: важность молекулярных шаперонов», Current Opinion in Structural Biology 10, no.1 (февраль 2000 г.): 26–33.

[15] Стюарт К. Калдервуд, Аиша Муршид и Томас Принс, «Шок старения: молекулярные шапероны и реакция теплового шока на долголетие и старение — мини-обзор», Gerontology 55, no. 5 (сентябрь 2009 г.): 550–58, doi: 10.1159/000225957.

[16] «Системы модификации и поддержания белков как биомаркеры старения», н.д.

[17] Райан Дунан и др., «Против теории окислительного повреждения при старении: супероксиддисмутазы защищают от окислительного стресса, но мало или совсем не влияют на продолжительность жизни у Caenorhabditis Elegans», Genes & Development 22, no.23 (1 декабря 2008 г.): 3236–41, doi:10.1101/gad.504808.

[18] Ana Mesquita et al., «Ограничение калорийности или инактивация каталазы продлевает хронологическую продолжительность жизни дрожжей за счет индуцирования активности h3O2 и супероксиддисмутазы», ​​Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107, no. 34 (24 августа 2010 г.): 15123–28, doi:10.1073/pnas.1004432107.

[19] Майкл Т. Райан и Николас Дж. Хугенраад, «Митохондриально-ядерные связи», Ежегодный обзор биохимии 76 (2007): 701–22, doi:10.1146/аннурев.биохим.76.052305.0.

[20] Тамара Чкония и др., «Клеточное старение и старческий секреторный фенотип: терапевтические возможности», Журнал клинических исследований 123, вып. 3 (1 марта 2013 г.): 966–72, doi: 10.1172/JCI64098.

[21] Chunfang Wang et al., «Реакция на повреждение ДНК и клеточное старение в тканях стареющих мышей», Aging Cell 8, no. 3 (июнь 2009 г.): 311–23, doi:10.1111/j.1474-9726.2009.00481.x.

[22] Isabel Beerman et al., «Зависимые от пролиферации изменения ландшафта метилирования ДНК лежат в основе старения гемопоэтических стволовых клеток», Cell Stem Cell 12, no. 4 (4 апреля 2013 г.): 413–25, doi:10.1016/j.stem.2013.01.017.

[23] Claudia E. Rübe et al., «Накопление повреждений ДНК в гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках во время старения человека», PLoS ONE 6, no. 3 (7 марта 2011 г.), doi: 10.1371/journal.pone.0017487.

границ | Химическое разоблачение старения человека

Введение

Воздействие на человека состоит из совокупности воздействий окружающей среды на протяжении всей жизни и факторов образа жизни, изменчивой и динамичной сущности, которая развивается на протяжении всей жизни человека и состоит из каждого воздействия, которому подвергается человек, от зачатия до смерти (Wild , 2005).Таким образом, фенотип (P) представляет собой сумму генотипа (G) и его взаимодействия со средой (E), т. е. P = G + E. В контексте здоровья и болезней человека вклад генотипа в сложные признаки невелик. и переменными, тем самым придавая необходимый импульс исследованиям роли воздействия на здоровье человека. Эти воздействия вокруг человеческой цивилизации являются не только естественными, но и искусственными/антропогенными факторами, которые воздействуют на нас в каждый момент либо физически (т. е. шум), либо химически (т. е. загрязняющие вещества).Ксенобиотики, такие как фармацевтические препараты и средства личной гигиены (PPCP), пестициды и инсектициды, соединения растительного, бактериального и пищевого происхождения, пищевые добавки, поверхностно-активные вещества, растворители, синтетические и промышленные химикаты, а также микробные соединения, составляют огромную часть химического воздействия на человека. (Мисра, 2019). В недавнем обзоре (Vermeulen et al., 2020) основными категориями «химического воздействия» были определены диета, употребление наркотиков, курение, употребление алкоголя в зависимости от образа жизни. Хотя большинство химических воздействий являются непреднамеренными, преднамеренные воздействия также могут иметь место, будь то для удовольствия (например, для удовольствия).например, такие зависимости, как курение и алкоголизм) или как побочные эффекты терапевтического лечения (например, химиотерапии, антибиотиков и т. д.) (Sorrentino et al., 2014), химическое воздействие постоянно влияет на жизнь человека. Кроме того, случайное воздействие [например, полихлорированных бифенилов (ПХБ), свинца (Pb), нитрозаминов и пестицидов] также связано с хроническими заболеваниями человека (Sorrentino et al., 2014). В недавнем обзоре было показано, что воздействие химических веществ, таких как воздействие лекарств и факторов окружающей среды, связано с заболеваниями обмена веществ/образа жизни, такими как сахарный диабет 2 типа (СД2) (Misra and Misra, 2020).В этом обзоре авторы резюмировали, что предрасположенность к заболеванию была связана с воздействием (уровнями) СОЗ, фталатов, антибиотиков, наркотиков, загрязнением воздуха, пестицидами и тяжелыми металлами. Накапливающийся объем знаний о редокс-протеоме и окислительно-восстановительном интерфейсе генома и экспосомы также указывает на то, что старение представляет собой кумулятивный отказ адаптивных структур, поддерживающих взаимодействие геном-экспосома (Jones, 2015), учитывая постоянное взаимодействие экспосомы с эндогенными клетками. протеом, эпигеном, геном (Go and Jones, 2014) и метаболом человека.

Старение у людей определяется как неизбежное прогрессирующее ухудшение физиологии, которое приводит к повышенному риску слабости, болезни и возможной смерти. Это физиологическое (и метаболическое) снижение определяется как основной фактор риска серьезных заболеваний человека (López-Otín et al., 2013). Основными признаками (причинами повреждения) являются нестабильный геном, укорочение теломер, потеря протеостаза и эпигенетические модификации (López-Otín et al., 2013). Авторы предложили другие признаки, такие как нарушение регуляции восприятия питательных веществ, функциональный дисбаланс в митохондриях, старение, истощение стволовых клеток и нарушение регуляции межклеточной коммуникации.Измеряемые биомаркеры старения, общие для мышей и людей, включают связанное со старением окрашивание бета-галактозидазы (SA-β-gal), длину теломер лейкоцитов, интерлейкин 6 (IL-6), другие SA-цитокины, белок-супрессор опухоли p16INK4a ингибитор CDK4) мРНК в Т-лимфоцитах и ​​метилирование ДНК (Sorrentino et al., 2014). Воздействие некоторых токсикантов (называемых «геронтогенами») также усиливает физиологическое старение (Sorrentino et al., 2014). Воздействие неизвестных геронтогенов объясняет большую часть негенетических вариаций скорости физиологических процессов старения (Sorrentino et al., 2014). Также зафиксировано постепенное замедление метаболизма с возрастом. В совсем недавнем обзоре «метаболома старения» перечислялся набор биомаркеров и узловых метаболитов старения, указывающий на критическую роль никотинамидадениндинуклеотида (NAD + ), восстановленного никотинамидадинуклеотидфосфата (NADPH), α-кетоглутарата и β- гидроксибутират, играющий центральную роль в цикле ТСА в сигнальной и метаболической дисрегуляции, связанной со старением (Sharma and Ramanathan, 2020). Как совсем недавно заметили Ди Чаула и Портинкаса, «успешное старение может начаться еще во время внутриутробной жизни» (Di Ciaula and Portincasa, 2020).Однако в настоящее время нет доступной литературы, в которой старение рассматривалось бы через призму химического воздействия в масштабе омики, т. е. экспосомальной основы старения. Связь между нашей химической средой и ее ролью в старении человека еще далеко не установлена, и мы только начинаем исследовать ее.

Для целей данной обзорной статьи термин «окружающая среда» относится только к определению «макросреды» (т. е. среды обитания и жилого пространства), а не «микросреды», например, внутри клеток, органелл, тканей и т. д.как отмечено в другом месте (Misra, 2019). Кроме того, термин «экспосома» используется в этом обзоре для обозначения исключительно экзогенных химических веществ, а не физического воздействия, такого как шум, радиация, вода, почва, образование, социальные, духовные, профессиональные и те, которые отличаются от внутреннего воздействия (т.е. , метаболизм, физическая активность, генетика, эндокринные факторы, воспаление, хронические заболевания, стресс и др.) (Misra, 2019).

Доступная литература была проверена с 1980 по 2020 год (до даты сообщения) в литературных базах данных PubMed (рис. 1A), Google Scholar, Scopus и bioRxiv вручную на предмет информационного содержания с использованием различных ключевых слов и их комбинаций, таких как: «экспосома», «экспосомика». », «химические», воздействия со «старением» и «возраст.Вывод был отобран вручную, чтобы включить доступные научные статьи на английском языке. Ограниченная литература, объединяющая исследования старения и воздействия, включает исследования от биологических до эпидемиологических, которые охватывают in vitro клеточных линий, животных моделей, таких как мыши, крысы, и Caenorhabditis elegans , основанные на исследованиях, до тех, кого изучают когорты людей, т.е. эпидемиологические исследования. Кроме того, чтобы избежать сложности диеты/питания (т. е. продолжительности, типа, разнообразия и т.) как воздействие, которое может включать сотни эпидемиологических и интервенционных исследований, я исключил эти исследования, поскольку сами диеты остаются химически сложными и не охарактеризованными в большинстве исследований.

Рисунок 1. (A) Рост количества научных публикаций в PubMed, касающихся «экспосомики» и «экспосомики и исследований старения». (B) Старение человека от рождения ребенка (неонатального) до подросткового возраста и в конце жизни, смерти пронизано воздействием химических веществ, окружающих нас.Поскольку с постепенным старением человек испытывает физиологический спад, возможно, кумулятивная экспозома увеличивается внутри человеческого тела. (C) Воздействие химических веществ на человека варьируется от зависимости (алкоголь, наркотики, кокаин и курение) до загрязнения воздуха (ТЧ, газы, промышленные пары), воды (загрязнения, пестициды и ПФАВ), наркотиков (фармацевтических и медицинских препаратов). ), постоянный внутренний и внешний кишечный микробиом, бытовые отходы и загрязнение помещений (пыль, приготовление пищи и газы), профессиональные воздействия (больничные дезинфицирующие средства против асбестоза), загрязнение (сжигание ископаемого топлива до пластика), домашние животные (перенос загрязнения окружающей среды в микробиом) , средства личной гигиены (ПХП) (от парфюмерии до мыла) до диеты (и питания).

Разоблачение старения: признаки старения, зафиксированные в прошлых исследованиях?

Загрязнение окружающей среды считается серьезным воздействием, влияющим на здоровье человека. Основными источниками загрязнения являются твердые частицы (ТЧ), полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), летучие органические соединения (ЛОС), азот, двуокись серы, окись углерода, озон и тяжелые металлы. Быстрый просмотр существующей литературы показал, что исследования воздействия физических воздействий, таких как солнце (свет), звук, шум, ультрафиолетовый (УФ) свет, температура на старение кожи, больше, чем исследования старения, основанные на химическом воздействии.

На Рисунке 1B изображен процесс старения человека от рождения ребенка (неонатального) до подросткового возраста и конечной точки жизни, смерти, которые пронизаны воздействием окружающих нас химических веществ. Как и при постепенном старении, человек испытывает физиологический упадок, возможно, в результате кумулятивной экспозомы, которая увеличивается внутри человеческого тела. Когда этот обзор был представлен и рецензирован, был опубликован превосходный новый обзор, в котором содержится информация о молекулярных изменениях, связанных с воздействием, причинно-следственных связях, временных путях, ведущих к заболеваниям, связи биологического старения с социально-экономическим положением, проблемах со сложными, множественные и одновременные воздействия и достижения в метаболомике и аддуктомике с точки зрения разработки инструментов (Vineis et al., 2020). В следующих разделах существующая литература по «воздействию старения» была тематически организована в несколько подразделов исключительно на основе доступного содержания.

Экспозиция по старению кожи

Экспозомы, приводящие к старению кожи, часто связывают с загрязнением, солнечным излучением, курением, температурой, питанием, стрессом и недостатком сна (Krutmann et al., 2017). Солнечный спектр, состоящий из ультрафиолетового света, может вызывать повреждения кожи, в том числе рак кожи, когда атмосферные факторы, такие как загрязнение воздуха (т.например, смог, озон, ТЧ и др.) связаны с преждевременным старением кожи (McDaniel et al., 2018). В этом обзоре также отмечается, что повреждение кожи, вызванное воздействием окружающей среды, связано с рядом химических реакций, инициированных повышенным клеточным уровнем активных форм кислорода (АФК) в клетках кожи, что дополнительно вызывает окислительное повреждение биомолекул, таких как белки, липиды и нуклеиновых кислот. В целом было показано, что загрязнение воздуха является основным воздействием, оказывающим большое влияние на старение кожи человека.

На рисунке 1C обобщены источники воздействия химических веществ на человека, которые варьируются от зависимости (алкоголь, наркотики, кокаин и курение) до загрязнения воздуха (твердые частицы, газы и промышленные пары), воды [загрязнения, пестициды, пер- и полифторалкильные вещества (ПФАС) и др.], лекарственные препараты (фармацевтические препараты и лекарства), резидентный внутренний и наружный микробиом кишечника, бытовые отходы и загрязнение помещений (пыль, приготовление пищи и газы), профессиональные воздействия (больничные дезинфицирующие средства, асбестоз) , загрязнение (сжигание ископаемого топлива до пластика), домашние животные (перенос загрязнения окружающей среды в микробиом), средства личной гигиены (PHP) (от духов до мыла) до диеты (и питания).

Воздействие загрязнения воздуха в процессе старения

В 2018 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала загрязнение воздуха вторым по величине фактором риска неинфекционных заболеваний, поскольку более 90% населения мира дышит воздухом, качество которого не соответствует определениям ВОЗ чистого воздуха (Peeples, 2020). Агентство по охране окружающей среды США (EPA) определяет твердые частицы (PM), PM 10 и PM 2,5 , как частицы диаметром менее 10 и 2,5 мкм соответственно (Peeples, 2020).Окружающие атмосферные ТЧ наносят ущерб, вызывая окислительный стресс, что в конечном итоге приводит к старению кожи (Schroeder et al., 2006). Чаще PM 2,5 и PM 10 более широко изучались в связи со старением человека. В Таблице 1 перечислены исследования, которые связывают различные химические воздействия и их влияние на старение в различных когортах людей.

Таблица 1. Список исследований, в которых изучалось воздействие и его влияние на старение в исследованиях на людях.

Воздействие загрязненного воздуха также коррелирует с признаками старения кожи, такими как пигментные пятна и морщины (Vierkötter et al., 2010). Увеличение количества сажи и частиц от дорожного движения было связано с увеличением количества пигментных пятен на лбу и щеках на 20% (Vierkötter et al., 2010). Воздействие солнца и курение приводят к повышенному риску появления морщин, чем у некурящих и/или с меньшим воздействием солнца (Yin et al., 2001). Другое исследование, в котором изучалось влияние PM 2,5 (загрязнение воздуха внутри помещений) на две группы людей, показало, что PM 2.5 уровней воздействия положительно коррелировали со старением кожи, т. е. оценки, основанные на пигментных пятнах на лбу и морщинах на верхней губе (Ding et al., 2017). Другое исследование, в котором изучались 522 участника когорты Normative Aging, показало, что из всех видов компонентов PM 2,5 сульфат и аммоний были связаны как минимум с 0,36-летним увеличением ДНКm-возраста по Хорвату (т. е. мера метилирования ДНК, основанная на оценка возраста) (Nwanaji-Enwerem et al., 2017). Другие исследования in vitro показали, что экспрессия матриксной металлопротеазы I (ММР-1) повышалась в фибробластах при воздействии либо экстракта табачного дыма, либо УФ-А.Более того, ТЧ, сажа и двуокись азота (NO 2 ) были связаны со старением кожи в нескольких исследованиях, которые были рассмотрены в другом месте (Schikowski and Hüls, 2020). Кроме того, эпидемиологические данные показали, что связь ТЧ может быть изменена УФ-излучением, и представили доказательства связи тропосферного озона (O 3 ) с образованием морщин, независимо от NO 2 , ТЧ и УФ (Schikowski и Хюльс, 2020). В настоящее время несколько исследовательских усилий сосредоточены на использовании нецелевого химического / экспозомного профилирования переносимых по воздуху органических экспозом.

В немецкой когорте KORA (совместные исследования в области здравоохранения в регионе Аугсбург) F4, последующее исследование когорты KORA S4 («популяционное» обследование здоровья, проведенное в городе Аугсбург и двух близлежащих округах в период с 1999 по 2001) было показано, что поглощение/черный углерод (ЧУ) и PM 10 связаны с биологическим старением у мужчин (Ward-Caviness et al., 2016). Кроме того, в исследовании нормативного старения, проведенном в Большом Бостоне, США, в котором приняли участие мужчины, была выявлена ​​положительная связь между РМЖ и маркерами воспаления у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) и диабетом (Fang et al., 2012). В Вашингтон-Хайтс-Инвудский общественный проект по старению (WHICAP) проспективное исследование старения и деменции, проведенное с участием 4821 участника, выявило более высокие концентрации загрязнения атмосферного воздуха [т. 10 )] были связаны с быстрым снижением когнитивных функций, и эта связь была выше у носителей APOE-ε4 (Kulick et al., 2020a). Та же когорта WHICAP с 5330 участниками показала, что увеличение NO 2 было связано с более низким общим когнитивным показателем и его быстрым снижением (Kulick et al., 2020b). Кроме того, миРНК, ассоциированные со старением и нейротоксикантом, включают миРНК миР-34 (нацелены на такие гены, как P53, SIRT1 и PARKIN), миР-29 (нацелены на VDAC1, P53 и BACE1) и миР-126 (нацелены на инсулин/ИФР-1/ Пути, связанные с PI3K/AKT) (Singh and Yadav, 2020), что указывает на регуляцию старения, вызванного нейротоксикантами, на основе миРНК. Загрязнение воздуха внутри помещений, изученное у двух групп женщин из Северного и Южного Китая (возраст 30–90 лет, N = 1262), показало, что приготовление пищи на твердом топливе было связано с появлением серьезных морщин на лице и повышенным риском появления мелких морщин на лице. тыльная сторона кистей (Li et al., 2015). Курение сигарет тесно связано с высокими показателями заболеваемости раком легких, согласно анализу, в котором использовались связи между 2162 воздействиями окружающей среды и показателями смертности от рака легких в 2067 округах США (Juarez et al., 2017). Недавнее исследование, в котором изучался транскриптом легких у мышей, подвергшихся воздействию сигаретного дыма, предсказывало преждевременное старение, о чем свидетельствуют паттерны экспрессии генов, которые показали сильную активацию генов иммуноглобулинов в ответ на пожилой возраст и воздействие дыма (Choukrallah et al., 2020). С усилением глобального загрязнения (как в помещении, так и на открытом воздухе), антропогенной деятельностью и глобальным изменением климата старение кожи может ускориться, поскольку катализируется вредным химическим воздействием.

Влияние экспосомы на старение: длина теломер

Сокращение длины теломер является важным признаком рака. Многочисленные обзоры показали, что воздействие загрязнения воздуха и малое количество жилых зеленых насаждений связаны с укорочением длины теломер (Martens and Nawrot, 2016).Кроме того, воздействие загрязнения воздуха твердыми частицами может влиять на теломерную митохондриальную ось старения, демонстрируя хронические последствия загрязнения воздуха для здоровья, поддержание теломер (и их длина) было предложено в качестве косвенного показателя для оценки экспосомы (Martens and Nawrot, 2016). Экологические и профессиональные воздействия, связанные с более короткой длиной теломер, включают загрязнение воздуха, связанное с дорожным движением (например, ТЧ, ЧУ, бензол и толуол), полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), N-нитрозамины, пестициды, Pb и воздействие вредных отходов (Zhang et al. др., 2013). Однако мышьяк (As), стойкие органические загрязнители (СОЗ) и кратковременное воздействие ТЧ были связаны с увеличением длины теломер (Zhang et al., 2013). Жилые зеленые насаждения, более низкая подверженность дорожному движению и долгосрочное более низкое воздействие ТЧ были связаны с более длинными теломерами у детей, молодых людей и пожилых людей (Martens and Nawrot, 2018). Профессиональные воздействия, такие как токсичные металлы, ПАУ и ТЧ, были связаны с уменьшением длины теломер для данного возраста, а более недавнее воздействие было связано с более длинными теломерами (Martens and Nawrot, 2018).Например, увеличение годовой концентрации PM 2,5 на 5 мкг/м 2,5 было связано с относительным уменьшением на 16,8% длины теломер и относительным уменьшением на 25,7% содержания мтДНК (митохондриальной ДНК) у пожилых людей ( n = 166, некурящие) (Pieters et al., 2016). Воздействие ПАУ приводило к уменьшению длины теломер в клетках периферической крови у непьющих мужчин по сравнению с рабочими и контрольной группой, подвергшейся воздействию ПАУ (Bin et al., 2010). Уровни бисфенола А (BPA) были тесно связаны со старением, воспалением и отрицательно коррелировали с длиной теломер у пациентов с СД2 ( n = 30) (Soundararajan et al., 2019). В многоцентровом европейском когортном исследовании HELIX (Human Early Life Exposome) снижение воздействия загрязненного воздуха во время беременности и детства было связано с более длинными теломерами у детей в Европе (Clemente et al., 2019). В той же когорте HELIX в другом исследовании было показано, что воздействие табака в раннем возрасте через курение матери (измеряемое как уровень котинина в моче матери) во время беременности может вызывать биологическое старение с раннего возраста, на что указывает укороченная длина теломер у потомства (Osorio- Яньес и др., 2020). В другом исследовании (166 некурящих пожилых участников) увеличение концентрации PM 2,5 было связано с уменьшением длины теломер и относительным уменьшением митохондриальной ДНК (мтДНК) (Pieters et al., 2016). В когортном исследовании ( n = 641, пары мать-новорожденный) было выявлено, что у матерей с повышенным воздействием твердых частиц в жилых помещениях 2,5 рождались новорожденные со значительно меньшей длиной теломер (уменьшенной на 9 и 13% в пуповине). теломеры крови и плаценты соответственно) (Martens et al., 2017). Другое недавнее исследование, в котором изучалось комбинированное воздействие ПАУ и фталатов на длину теломер и функцию легких в пилотном исследовании, проведенном зимой 2014 г. и летом 2015 г. в городе Ухань, Китай, показало, что 8 моногидроксилированных ПАУ в моче (ОН-ПАУ) ) показали общее влияние на длину теломер или функцию легких (Hou et al., 2020). Когда исследование, в котором приняли участие рабочие коксовых печей (91 462 n 91 463 = 1005, мужчины), изучило связь воздействия ПАУ и мозаичной потери хромосомы Y (mLOY), одного из наиболее распространенных структурных соматических явлений, способствующих заболеваемости и смертности, было обнаружено что 10-кратное увеличение содержания в моче 1-гидроксинафталина (1-OHNa), 1-гидроксифенантрена (1-OHPh), 2-OHPh, 1-гидроксипирена (1-OHP) приводило к увеличению числа случаев mLOY в дозозависимой линейной зависимости. ассоциации (Лиу и др., 2020). В другом исследовании, в котором наблюдали за здоровыми женщинами, проживающими в районе Кейптауна в Южной Африке, было обнаружено, что уровни личного NO 2 и воздействия бензола были обратно связаны с длиной теломер лейкоцитов, где величина эффектов соответствовала > 6-летнему увеличению хронологического возраста. (Эверсон и др., 2020). Для получения более свежей информации о загрязнении воздуха и старении кожи читателям настоятельно рекомендуется ознакомиться с недавним обзором (Schikowski and Hüls, 2020). Данные этих вышеупомянутых исследований, а также данные, представленные в таблице 1, показывают, что снижение уровня загрязнения воздуха (т.например, дорожное движение и сжигание ископаемого топлива), а также воздействие окружающей среды (например, BPA, ПАУ) могут способствовать молекулярному долголетию, о чем свидетельствует длина теломер, начиная с новорожденных.

Тяжелые металлы ускоряют старение человека

Некоторые тяжелые металлы и их производные участвуют в ускорении старения человека. Из ограниченного числа доступных исследований сообщается, что свинец (Pb), алюминий (Al) и другие тяжелые металлы связаны со старением человека. Pb, как известно, влияет на старение мозга и связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, в дополнение к его способности воздействовать на эпигеном (т.e., метилирование ДНК, модификации гистонов) и экспрессия микроРНК в различных организмах (Eid and Zawia, 2016). Различные исследования предполагают роль Al в ускорении старения мозга, что приводит к увеличению частоты определенных возрастных неврологических заболеваний (Bondy, 2014). Другое исследование, проведенное на крысах, показало, что неонатальное воздействие Pb приводило к усилению экспрессии гена белка-предшественника β-амилоида (Aβ) (APP), повышению уровней APP и его протеолитического продукта, пептида Aβ, и к окислительному повреждению ДНК при старении. головного мозга (Basha, 2005; Bolin et al., 2006). Исследование мозга приматов, подвергшихся воздействию свинца в младенчестве, показало, что воздействие свинца в раннем возрасте перепрограммировало экспрессию генов, что приводило как к повышению, так и к снижению регуляции генов через альтернативные эпигенетические пути, способствуя усилению нейродегенерации в пожилом возрасте (Bihaqi et al., 2011). ). Другое исследование, проведенное на 777 участниках мужского пола (в период с августа 1991 года по октябрь 1996 года) в рамках исследования нормативного старения Департамента по делам ветеранов, выявило положительную связь между уровнями Pb в надколенниках и уровнями мочевой кислоты, где 6.У 7% участников развился подагрический артрит (Shadick et al., 2000). Другое исследование, проведенное Департаментом по делам ветеранов в рамках Normative Aging Study ( n = 744 мужчины), показало, что скорость клиренса креатинина отрицательно связана с повышением уровня свинца в крови (Payton et al., 1994). Другое недавнее исследование, в ходе которого проводились метаболические исследования образцов плазмы 399 мужчин с измеренным воздействием свинца в когорте VA Normative Aging Study, показало, что из 858 количественно определенных метаболитов 154 (17.9%) метаболиты показали значительную связь с уровнями Pb в крови (Kelly et al., 2020), где метаболизм бензоата связан с длительным воздействием Pb, что оценивается по ногтям на ногах. В другом недавнем исследовании с участием 683 пожилых мужчин в рамках Normative Aging Study (проведенного в период с 1999 по 2013 г.) при изучении ускорения DNAm PhenoAge (DNAmPhenoAccel) новый эпигенетический биомаркер фенотипического возраста показал, что Pb и кальций (Ca) в значительной степени связаны с DNAmPhenoAccel. , тогда как PM 2,5 , Pb и кремний (Si) были предикторами для DNAmPhenoAccel (Wang et al., 2020b). В исследовании Canadian Study of Health and Aging (CSHA) проспективная когорта из 10 263 человек, наблюдавшихся с 1991–1992 по 2001–2002 годы, была исследована на предмет связи между Al в питьевой воде и болезнью Альцгеймера, но не было обнаружено четкая связь между ними (Van Dyke et al., 2020). Таким образом, на основе ограниченных наблюдений, чтобы определить влияние тяжелых металлов на старение человека, необходимы дополнительные механистические исследования человеческого метаболизма, этнической принадлежности и с помощью нескольких модельных систем, чтобы установить точную роль, которую тяжелые металлы играют в здоровье человека.

Зависимость (алкоголь, курение и наркотики) и другие воздействия, влияющие на старение человека

Зависимости — это еще одна группа химически разнообразных воздействий, таких как этанол, кокаин и никотин. Курение в прошлом сокращает продолжительность жизни человека в среднем на 7 лет (Bernhard et al., 2007), поскольку известно, что дым от сигарет содержит > 4000 токсичных химических соединений. Потребление алкоголя было связано с участками ДНК, более чувствительными к формамидопиримидин-ДНК-гликозилазе (FPG), и только в более молодой группе здоровых женщин (т.э., старше 40 лет) (Goncalves Mota et al., 2017) ( P <0,05). Курение как воздействие было связано с усилением телеангиэктазий и эластоза кожи в исследовании 966 человек, обследованных на наличие экологических и генетических факторов риска рака кожи (Kennedy et al., 2003). Было показано, что привычка к курению является важным независимым предиктором старения кожи среди населения Испании ( n = 1474 участника в возрасте 18–60 лет) (Buendía-Eisman et al., 2020). При профессиональном воздействии растворители, используемые в плотницких работах, могут влиять на процесс старения за счет изменений когнитивного статуса по сравнению с людьми, не подвергавшимися воздействию.У пожилых испытуемых (например, плотников) старше 60 лет наблюдалось значительное ухудшение зрительной памяти и скорости восприятия (Nilson, 2002). Среди других жизненных воздействий у пожилых людей ( n = 1819), подвергшихся больничным процедурам, таким как общая анестезия и хирургия, было выявлено тонкое снижение когнитивных функций (Schulte et al., 2018). Даже биологические воздействия, такие как вирусные инфекции, т. е. вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и цитомегаловирус (ЦМВ), влияют на старение иммунной системы (Leng and Margolick, 2020).Таким образом, воздействие, негативно влияющее на старение, может быть химически разнообразным: от воздействия, возникающего при отдыхе или дополнении, до воздействия, связанного с болезнью или ее медикаментозным лечением.

Химиозащита от старения

Существуют также химические вещества, вызывающие воздействие, которые, как известно, защищают от прогрессирующего старения человека и используются либо как желательные, либо как нежелательные вещества. Например, крысы, получавшие рацион, содержащий 0,06 или 0,6 частей на миллион селена (Se) в качестве рациона, обогащенного селенитом натрия, показали, что Se увеличивает количество бегунов у не подвергавшихся воздействию животных по мере их старения и защищает их от метилртути (MeHg) (предоставляется в питьевой воде в течение 16 лет). месяцев в 0.5, 5,0 или 15 частей на миллион ртути) вызывали нейротоксичность (Heath et al., 2010). Кроме того, кроцин из растения шафран (пищевой компонент в виде специи) продемонстрировал улучшение АФК и защищал клеточный сквален от пероксидации, вызванной УФА (Fagot et al., 2018).

На рисунке 2 обобщены химические воздействия на человека, связанные со старением: тяжелые металлы/ионы, твердые частицы (ТЧ) различных размеров (ТЧ 2,5 , ТЧ 10 ), ЧУ, пестициды, ПБЭ, фталаты, BPA, наркотики (метамфетамин, парацетамол), металлоиды (метилртуть, арсенат) и химические вещества от зависимости (этанол, никотин и кокаин).

Рисунок 2. Диапазон химических воздействий на человека, связанных со старением. От тяжелых металлов/ионов до твердых частиц (PM) различных размеров (PM 2.5 , PM 10 ), сажи (BC), пестицидов, PDBE, фталатов, BPA, наркотиков (метамфетамин, парацетамол) до металлоидов (метилртуть , арсенат) к химическим веществам от зависимости (этанол, никотин, кокаин). Показаны также селен и кроцин (из растения шафрана), оказывающие защитное действие на старение.

Доказательства исследований связи экспозиции со старением, проведенных на животных моделях

Экспериментальные системы моделирования животных всегда обеспечивали осмысленное механистическое понимание процессов биологического старения, а также для понимания физиологических реакций на воздействие старения у людей. Простое воздействие низких доз эстрадиола во время развития и химического вещества, разрушающего эндокринную систему (EDC), BPA приводит к повышенной восприимчивости к поражениям простатической интраэпителиальной неоплазии (PIN) с возрастом при кумулятивном воздействии эстрадиола на взрослых (Prins et al., 2007). Совсем недавно с использованием крысиной модели воздействия EDC было продемонстрировано, что химическое воздействие в раннем возрасте вызывает метаболическую дисрегуляцию во взрослом возрасте, о чем свидетельствуют перепрограммированные гистоновые сигнатуры в развивающейся печени (Treviño et al., 2020). В этом исследовании было продемонстрировано, что воздействие EDC захватывало возрастную эпигеномную пластичность, ускоряя эпигеномное старение. Более того, именно Хорват первым предложил «эпигенетические часы» (т., 2015). Среди других моделей недавнее исследование, проведенное на модели воздействия каннабидиола (CBD) рыбок данио ( Danio rerio ), показало значительное повышение выживаемости и уменьшение размера самок рыб, а также снижение концентрации сперматозоидов у самцов рыб (Pandelides et al., 2020). В таблице 2 представлен список исследований, в которых изучалось воздействие и его влияние на старение на животных моделях, а также исследования in vitro из исследований. В следующих разделах представлены результаты, полученные с помощью нескольких модельных систем в исследованиях взаимосвязи возраста и химического воздействия.

Таблица 2. Список исследований, в которых изучалось воздействие и его влияние на старение на животных моделях.

In vitro Системы клеточных моделей

Модели культур клеток млекопитающих предлагают проверенный временем быстрый in vitro , высокую производительность, недорогой анализ и возможности скрининга in vivo биоактивности при скрининге воздействия химических веществ, а также помогают получить глубокое понимание метаболизма химического воздействия in vivo , хотя и со всеми видами ограничений системы.Были проведены различные исследования для изучения механизмов действия и токсичности химического воздействия, хотя исследований, касающихся старения, немного. В одном из таких исследований воздействия на модели клеток in vitro , когда 5 мкМ гидропероксидов жирных кислот (OFA) подвергались воздействию клеток в течение 40 пассажей, наблюдалось возрастное снижение барьерной функции эндотелия (EBF), что предрасполагало артерию к инфильтрации. компонентами крови и возможным атерогенезом (Boissonneault et al., 1990).

Caenorhabditis elegans Модели

Модельный организм, Caenorhabditis elegans , на протяжении многих лет широко использовался для скрининга эффектов различных химических воздействий, среди прочего, из-за удобства и простоты этой модельной системы.Модель C. elegans зарекомендовала себя как лучшая модель в исследованиях токсичности для развития (Boyd et al., 2012) и помогла получить механистическое представление о токсичности СОЗ и EDC (Chen et al., 2019). Поскольку C. elegans уже является хорошо зарекомендовавшей себя моделью старения (Johnson, 2008; Tissenbaum, 2015; Denzel et al., 2019), она предлагает преимущества использования этой модельной системы для изучения индивидуального/множественного химического воздействия в отношении старения. исследовательская работа. Анализы, проведенные с использованием химиотерапевтических агентов и соединений окружающей среды из библиотеки ToxCast Phase I, помогли сравнить результаты с данными конечных точек in vitro млекопитающих из базы данных ToxRef (DB) в отношении функции зародышевой линии (Allard et al., 2013). Кроме того, на примере C. elegans было разработано несколько тестов со средней производительностью (питание, рост, размножение и передвижение) и два анализа с высокой производительностью (рост и размножение) для расшифровки эффектов потенциальных нейротоксикантов (Boyd et al., 2010b). ). Более того, некоторые химические воздействия, такие как хлорпирифос (Roh and Choi, 2008), дибутилфталат (DBP), вероятный эндокринный разрушитель и часто используемый пластификатор, а также пестициды 2-(тиоцианометилтио)бензотиазол (TCMTB) и перметрин (Shin et al., 2019), ионные жидкости хлорида 1-алкил-3-метилимидазолия (Swatloski et al., 2004), тяжелый металл кадмий (хлорид) (Boyd et al., 2010a) и арсенит (Wang et al., 2007), химические репелленты такие как хинин, денатоний, детергенты, другие тяжелые металлы (Hilliard et al., 2005), природные эстрогены, 17β-эстрадиол (E2) и загрязнители окружающей среды, такие как бисфенол А (BPA) и хлорид трибутилолова (TBTCL) (Hoshi et al. ., 2003), триклозан (TCS) и триклокарбан (TCC) (Lenz et al., 2017), нанополистирол (Qiu et al., 2020) и др. Было показано, что воздействие BPA увеличивает образование АФК и анионов супероксида, связанных с перекисью водорода, что еще больше ускоряет процесс старения, вызывая окислительный стресс (Tan et al., 2015). Два исследования, в которых изучалось воздействие арсенита на C. elegans , выявили снижение количества дефекации и повышение содержания липофусцина в кишечнике. и перекисное окисление липидов с возрастом наряду с повышением внутриклеточного уровня АФК (Yu et al., 2011). Кроме того, совместное воздействие поглотителей АФК предотвратило способность As увеличивать продолжительность жизни (т.э., митогормезис) (Schmeisser et al., 2013). Эти исследования показывают, что C. elegans будут продолжать лидировать в изучении как экспосомики, так и старения в одной и той же модели.

Модели крыс

В качестве более простой модельной системы млекопитающих крысы широко использовались в исследованиях, посвященных химическому воздействию, в течение последних нескольких десятилетий. Крысы показали долгосрочные эффекты на эмоциональное поведение, которые привели к депрессивным симптомам при пренатальном воздействии высоких доз как кокаина, так и никотина (Sobrian et al., 2003). Воздействие алкоголя (этанола) на крыс (во время беременности до родов) показало нарушение периферического слуха, то есть врожденную сенсоневральную тугоухость и возрастное ухудшение остроты слуха (Church et al., 1996). Крысы, подвергшиеся воздействию химических веществ, разрушающих эндокринную систему (EDC), таких как бензоат эстрадиола (EB) и MXC (метоксихлор), в раннем возрасте влияли на экспрессию нейроэндокринных генов и вызывали ускорение репродуктивного старения (Gore et al., 2011). Воздействие смеси EDC, таких как фталаты, пестициды, УФ-фильтры, BPA, бутилпарабен, парацетамол, у самок крыс в препубертатном периоде приводило к значительному снижению количества примордиальных фолликулов, снижению уровня пролактина в плазме, более частому возникновению нерегулярных эстральных циклов. и снижение массы яичников (Johansson et al., 2016). Воздействие бензоата эстрадиола на молодых самок крыс приводило к преждевременному открытию влагалища, уменьшению количества желтых тел и увеличению количества крупных фолликулов (Rodriguez et al., 1993).

Несколько других исследований были сосредоточены на воздействии на крыс тяжелых металлов и металлоорганических соединений. Беременные самки крыс (внутриутробно) подвергшиеся воздействию метилртути (CH 3 .Hg) замедлили приобретение выбора у старых крыс (Newland, 2004), тогда как у крыс, получавших низкие и высокие дозы, начало проявляться временное снижение скорости подкрепления. (Ньюленд и Расмуссен, 2000).У крыс, подвергшихся воздействию триэтилолова (ТЕТ), были выявлены сниженные уровни усвоения и удержания задач в водном лабиринте, а также морфологические повреждения (Barone et al., 1995). Воздействие Al приводило к снижению эффективности обучения выполнению задания как у взрослых, так и у старых крыс, а также к возрастному влиянию на выполнение задания в водном лабиринте (Roig et al., 2006). У крыс, подвергшихся воздействию синтетического аналога тимидина, 5-бром-2′-дезоксиуридина (BrdUrd), наблюдалось следующее: средняя продолжительность жизни значительно снизилась, при этом у самок крыс открытие влагалища было задержано, удвоилось число случаев хромосомных аберраций в крови. лимфоцитов и показали дозозависимое увеличение частоты опухолей (Анисимов и Осипова, 1992).Таким образом, модели крыс продолжают давать представление о механизмах реакции на химическое воздействие в лабораторных условиях.

Модели мышей

Модели на мышах использовались для измерения влияния химического воздействия на старение. У мышей, которым перорально вводили ди(2-этилгексил)фталат, наблюдалось значительное снижение уровня ингибина B, повышение соотношения BAX/BCL2 в примордиальных фолликулах, что приводило к уменьшению общего числа фолликулов (Hannon et al., 2016). Мыши, подвергшиеся воздействию декаБДЭ, специфического химического вещества класса полибромированных дифениловых эфиров (ПБДЭ), продемонстрировали снижение производительности, такой как различение света и темноты и задачи обучения, у старых мышей, получавших декаБДЭ (Rice et al., 2009). Было показано, что этиловый спирт вызывает серьезный дефицит удержания и долговременное удержание у стареющих мышей (Dumas and Rabe, 1994). Воздействие свинца на самок беременных мышей приводило к активизации транскриптов, связанных с иммунным ответом, связыванием металлов, метаболизмом и сопряжением транскрипции/трансдукции (Dosunmu et al., 2012). Пиперин, алкалоидный питательный компонент Piper nigrum , при воздействии на модель стареющих мышей, вызванную D-галактозой, улучшал вызванную D-галактозой холинергическую дисфункцию, обширный окислительный стресс, нейровоспаление и гиперфосфорилирование тау-белка в гиппокампе этих животных ( Ван и др., 2020а). Основываясь на ограниченных исследованиях, можно четко заключить, что модели мышей могут предложить систему для скрининга однократного или многократного химического воздействия в различных штаммах, которые еще предстоит изучить.

Инструменты и методы захвата экспозотипов

Аналитические платформы для захвата экспосом

Вообще говоря, прошлые исследования, как правило, были сосредоточены на измерении химического пространства (т. е. метаболома, а теперь и экспосомы) в человеческих образцах и средах обитания с использованием инструментов спектрометрии, таких как масс-спектрометрия (МС), разделенных дефисами с различными подходами хроматографии, как упоминалось в другом месте (Misra, 2019).В первую очередь к ним относятся газовая хроматография (ГХ)-МС, жидкостная хроматография (ЖХ)-МС, капиллярный электрофорез (КЭ)-МС и т. д. или без хроматографии, т.е. прямая инжекция (DI)-МС, проточный инжекторный анализ (FIA)- МС, визуализирующая МС и подходы к спектроскопии, такие как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), спектроскопия комбинационного рассеяния, инфракрасная (ИК) спектроскопия и т. д. Другие технологии, основанные на МС, позволяют расширить общий динамический диапазон измерения химических веществ в окружающей среде от полярных до сильно неполярные химические вещества из самых разных матриц (Misra, 2019).

Программные инструменты, базы данных и ресурсы для аннотирования Exposome

За последнее десятилетие произошел бум в подходах к хемоинформатике, позволяющих проводить глубокий анализ данных при исследовании экспозомы человека. Как спектральные базы данных, так и базы данных химической структуры/формулы позволили идентифицировать новые соединения в различных образцах/матрицах экологического, биологического и человеческого происхождения. Усовершенствование баз данных о химических структурах позволило разработать инструменты биоинформатики для химической дерепликации и/или аннотирования истинных «неизвестных неизвестных» структур.В настоящее время банк Mass Bank of North America (MoNA) собрал около 6,5 миллионов спектров (из которых 1,3 миллиона спектров МС/МС), а в базе данных METLIN теперь есть данные для более чем 800 000 спектральных данных МС/МС, собранных при различных энергиях, которые доступны. С точки зрения данных, в стандартах сообщества все еще существуют пробелы (для обмена и архивирования экспосомических данных), а также отсутствует действующая или реализованная минимальная информация об экспосомическом эксперименте (MIAEEE) (Misra, 2016). В таблице 3 перечислены текущие программные средства, ресурсы и базы данных для анализа захваченных экспозом с различных аналитических платформ.

Таблица 3. Перечень программных инструментов, ресурсов и химических и спектральных баз данных для экспосомических исследований.

Программные инструменты, такие как BioTransformer, могут помочь спрогнозировать in silico метаболизм метаболита/химического вещества окружающей среды, отслеживая реакции метаболического пути человека, специфичные для кишечника, тканей или окружающей среды (Djoumbou-Feunang et al., 2019). Конкурентное моделирование фрагментации (CFM)-ID может помочь в аннотации спектральных пиков, в предсказании спектров заданной химической структуры и в предполагаемой идентификации метаболитов по неизвестным спектрам (Allen et al., 2014). ChemDistiller может помочь аннотировать метаболиты, используя данные тандемной МС против скомпилированной базы данных миллионов соединений (Laponogov et al., 2018). CSI (идентификация структуры соединения): FingerID объединил вычисление дерева фрагментации и машинное обучение, чтобы помочь решить неизвестные проблемы идентификации соединения (Dührkop et al., 2015). InterpretMSSpectrum — это инструмент, подходящий для аннотирования и оценки исходных масс-спектров с полным сканированием данных газовой хроматографии, химической ионизации при атмосферном давлении и масс-спектрометрии (GC/APCI-MS) (Jaeger et al., 2016). MetFrag может выполнять поиск соединений в базе данных и прогнозирование фрагментации для идентификации метаболитов по спектральным данным тандемной МС (Ruttkies et al., 2016). MS2LDA использует данные тандемной МС для вывода наборов признаков фрагментарных и нейтральных потерь, которые одновременно встречаются в спектральных данных, для помощи в неизвестной интерпретации (Wandy et al., 2018). Используя такие инструменты, как MS-FINDER, можно определить молекулярные формулы ионов-предшественников по точной массе, соотношению изотопов и т. д., где предсказанные формулы извлекаются из баз данных метаболома и следуют правилам девяти водородных перегруппировок (HR) (Tsugawa et al., 2016). mzCloud — это тщательно подобранная база данных данных HR тандемной МС, организованных в виде спектральных деревьев, где данные тандемной МС и многоступенчатой ​​МС n были получены при различных энергиях столкновения. SIRIUS 4 — еще один вычислительный подход для идентификации молекулярной структуры (Dührkop et al., 2019).

Существует несколько химических и спектральных баз данных, которые помогают аннотировать известные экспосомальные химические вещества, метаболиты, а также могут помочь расшифровать молекулярные формулы и структуру неизвестных химических веществ.Ведущей группой является база данных Blood Exposome, которая состоит из 65 957 идентификаторов химических веществ PubChem, извлеченных из 878 966 статей PubMed, включающих все химические вещества, когда-либо связанные с кровью как биологической матрицей (включая плазму, сыворотку и типы клеток крови) (Barupal and Fiehn, 2019) . ChemSpider — это ресурс, связанный с более чем 400 источниками данных в Интернете, представляет собой огромную химическую базу данных, предлагающую информацию о физико-химических свойствах, молекулярной структуре, спектральных данных, данных о безопасности и номенклатуре для 25 миллионов уникальных химических веществ (Pence and Williams, 2010).Exposome Explorer 2.0 представляет собой базу данных экспосомальных химических веществ, т. е. 185 пищевых биомаркеров с 403 ассоциациями, полученными в результате приема пищи, и 1356 ассоциаций между диетическими биомаркерами и риском развития рака, полученными в результате эпидемиологических исследований (Neveu et al., 2019). FooDB — это база данных с информацией о пищевых микро- и макроэлементах, содержащая > 100 отдельных полей данных для каждой записи о химическом веществе, охватывающих композиционную, биохимическую и физиологическую информацию о химическом веществе. MassBank представляет собой спектральную базу данных с сотнями спектров EI-MS, ESI-MS/MS, FAB-MS для аутентичных метаболитов, летучих и синтетических соединений, лекарств и т. д.(Хораи и др., 2010). MoNA представляет собой базу данных масс-спектров с 200 000 записей масс-спектров из экспериментальных и встроенных библиотек , а также из материалов пользователей. База данных METLIN Exposome DB может помочь в идентификации токсикантов окружающей среды, пищевых загрязнителей, пищевых добавок, лекарств и продуктов их биотрансформации из более чем 950 000 уникальных химических веществ. NIST Chemistry Webbook представляет собой базу данных с термохимическими данными, данными по энергетике ионов, растворимости и спектрометрическими данными (Linstrom and Mallard, 2001). NMRShiftDB является первым бесплатным хранилищем назначенных спектров ЯМР 1 H и 13 C, которое содержит > 10 000 структур и назначенных спектров (Steinbeck and Kuhn, 2004).Phenol-explorer 3.0 — это база данных с информацией о влиянии обработки пищевых продуктов на содержание полифенолов для более чем 100 пищевых продуктов, охватывающая 161 полифенол (Rothwell et al., 2013). RepoDB состоит из информации об одобренных и не прошедших испытания препаратах в виде тщательно отобранной базы данных (Brown and Patel, 2017). ReSpect (база данных тандемных масс-спектров RIKEN — это фитохимическая тандемная спектральная база данных МС, которая позволяет проводить анализ структуры фрагментов из необработанных спектров на основе информационного содержания базы данных, содержащей спектры 3595 метаболитов, полученных из аутентичных стандартов (Sawada et al., 2012). БД SDBS представляет собой спектральную БД для органических соединений, которая имеет 6 различных типов спектров, то есть спектры EI-MS, FTIR, 1HNMR, 13 CNMR, лазерный рамановский спектр и спектр EST. T3DB (Toxin and Toxin Target/Toxin Exposome DB) состоит из соединений (>3600), мишеней (>2000) и наборов данных по экспрессии генов (>15000 генов), химических онтологий и большого количества эталонных ЯМР, МС/МС и ГХ- МС спектры. Для обычных токсичных веществ (Wishart et al., 2015). Другие ресурсы включают, например, обмен списками подозреваемых NORMAN (NORMAN-SLE), который был создан в 2015 году для членов NORMAN (и других), чтобы находить списки подозреваемых, актуальные для их мониторинга окружающей среды.На рис. 3 показан комбинированный подход с использованием высокопроизводительных аналитических платформ (т. е. ЖХ-МС/МС, ГХ-МС, ЯМР, другой спектроскопии), позволяющий зафиксировать стареющую «химическую экспозому», которая дополнительно использует вычислительную мощность для использования программные инструменты, базы данных и ресурсы, доступные для помощи в идентификации известных и неизвестных химических воздействий.

Рис. 3. Масс-спектрометрия и спектроскопия предоставляют необходимые аналитические инструменты, которые помогают уловить стареющую «экспозому», которая при обработке программными инструментами, ресурсами и базами данных позволяет «взломать» (идентифицировать) известные и неизвестные химические вещества. разоблачение.

Возможности и проблемы в изучении экспосомы старения: вопросы без ответов и планы на будущее

Взгляд на вышеприведенную литературу из прошлых ограниченных исследований взаимосвязи между старением и экспозицией, с разрозненными данными, полученными как на животных моделях, так и на когортах людей, поднимает несколько вопросов, требующих ответов. Некоторые из этих вопросов представлены ниже:

1. Как можно перевести экспозомные исследования на клеточных линиях, C. elegans и моделях на мышах для применения на людях, учитывая ограничения моделей и в то же время проблемы, связанные с исследованиями на людях (т.д., экспосомальное интервенционное исследование, отличное от диеты)?

2. Что больше способствует старению – геном или экспосома, и то, и другое, или это больше зависит от рассматриваемого воздействия?

3. Если есть потребность в БД экспозом, то помимо БД экспозом крови, необходимо исследовать системы органов (т. е. базы данных экспосом печени, почек, кишечника) и базы данных экспозом на основе моделей, чтобы углубить наше понимание системных экспозом человека. в контексте старения?

4. Могут ли международные усилия по изучению старения человека в различных аспектах (биохимических, этнических, патофизиологических, исследований микробиома мозга и кишечника) объединиться для коллективного изучения «универсального экспосомного признака старения человека»?

5.Нужны ли нам разные и специальные статистические модели, чтобы связать старение с экспозомой (т. е. поскольку экспозицией следуют другие правила, связанные с генами, белками и метаболитами, которые являются эндогенными), учитывая, что экспозома является кумулятивной, одновременной и интерактивной?

6. Как можно отделить биомолекулярные сигнатуры старения от тех, которые являются опосредованными экспозомами процессами в человеческих и других экспериментальных моделях?

7. Каким может быть влияние микробиома внутреннего кишечника и микробиома внешней кожи на старение человека и как лучше всего оценить его в разных популяциях людей?

8.Что может дать экспозома старения человека для понимания здоровья человека (как благополучия, так и болезней), таких как метаболические синдромы, рак, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания?

9. Каким образом исследование по выявлению проблем старения достигает заинтересованных сторон, органов управления, политиков, практикующих врачей и населения в целом для реализации целей этого глобального трансляционного исследования?

10. Находимся ли мы на этапе отбора проб персонализированных экспозомов или сосредоточения внимания на факторах стресса на уровне сообщества, таких как популяционные, временные, пространственные и региональные экспозомы относительно конкретных экспозомов?исследованиям старения?

11. Как можно использовать результаты экспозомы старения человека для изменения окружающей человека среды, чтобы помочь замедлить процесс биологического или здорового старения?

12. Различно ли воздействует экспосома на самцов и самок у людей и животных моделей, т. е. половая специфичность экспосомы?

13. Обещает ли экспосома старения доставлять экспосомальные биомаркеры старения независимо от эндогенного метаболизма и генетики?

14. Как можно использовать экспосомальные ускорители старения для определения терапевтических целей в масштабе индивидуума (прецизионная медицина) и в масштабе популяции?

15.Предрасполагают ли определенные генотипы и фенотипы человека к экспосомо-опосредованному старению в той или иной степени?

Несомненно, экспосомика позволяет изучать взаимодействие между хроническим стрессом и химическими веществами окружающей среды, которые нарушают пути реакции на стресс (т. е. «стрессогены») (Smith et al., 2015). В будущем несколько когорт людей и исследования старения на животных моделях могут быть пересмотрены с точки зрения системной биологии, чтобы охватить всю экспозому и связать ее со старением человека.Очевидно, что в будущем для получения целостного представления необходимо будет получать данные из вопросников (т. е. профессия, история курения, привычки, болезни, диетические предпочтения), модели окружающей среды на основе ГИС (т. е. загрязнение воздуха, тяжелые металлы), изображения. /pictures (т. е. использование PHP, продуктов питания, чистящих средств), мобильных устройств (т. е. от смартфонов до датчиков окружающей среды, носимых устройств) среди прочего, чтобы иметь возможность получать биомаркеры в различные моменты времени и в различных тканях с использованием различных подходов (Siroux et al. ., 2016). Такие подходы, как целевые и нецелевые экспосомические исследования, которые изучают дозозависимую и временную реакцию на экспосому, будут иметь значение для понимания судьбы данного химического воздействия, его трансформации и продуктов деградации в процессе старения человека. Верно также и то, что, несмотря на наличие данных о роли химического воздействия, влияющего на процесс старения, точные клеточные механизмы и действующие лица, такие как белки, липиды, нуклеотиды и углеводы, как взаимодействующие партнеры экспосомы, негативно влияющие на метаболизм в шкалы омики в значительной степени недостаточно изучены.Кроме того, технологии и методы для захвата этих взаимодействий in vivo еще далеко не установлены.

Заключительные замечания

Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что в подавляющем большинстве исследований прошлого, посвященных «воздействию» и «старению», изучалось одно воздействие за раз в отношении определенного типа старения, т. е. влияние PM 2,5 на старение кожи. или воздействие BPA на крыс. Количество исследований, в которых рассматривалось воздействие на стареющих животных и людей с целью расшифровки связи воздействия со старением, очень ограничено.К наиболее изученным воздействиям относятся загрязнение воздуха (PM 2,5 ), тяжелые металлы, EDC, металлоорганические соединения, соединения, вызывающие привыкание (алкоголь, никотин, кокаин) и наркотики / лекарства, что указывает на то, что существует множество неисследованных возможностей в исследовании. недостаточно изученные воздействия в связи со старением человека. Тем не менее, задача будет состоять в том, чтобы зафиксировать почти всю химическую экспозому человека с помощью нескольких аналитических платформ и подходов, ориентированных на данные, которые могут дополнить огромные проблемы, связанные с захватом человеческой экспозомы.Мы определенно находимся на правильном пути с аналитическими платформами с высоким разрешением и высокой пропускной способностью от масс-спектрометрии и различных методов спектроскопии для захвата химического экспозома, а также множеством инструментов для аннотаций, которые с новыми подходами и инструментами in silico подходят для идентификации новых показательные подписи. В прошлых исследованиях применялся редукционистский подход, который может помочь понять только роль одной переменной, но он неадекватно отражает сложность экспосомы и ее взаимодействий.Однако, чтобы зафиксировать такую ​​чудовищность экспосомы, необходимы многочисленные лонгитюдные исследования с этнически разнообразными когортами и экспериментальными модельными системами для проверки с большой статистической мощностью. Существует явная потребность в изучении старения не только на уровне целых систем организма, но и для каждого органа и типа клеток в долгосрочной перспективе для получения механистического понимания. Связать экспозому со старением в реальном сценарии, когда человек подвергается многократному воздействию в любой момент времени, сложно (т.т. е., для разложения влияния однократного воздействия на старение), но не невозможного (т. Е. С доказательствами и выводами из исследований на животных). Информация, полученная в результате исследований на животных моделях, клеточных культурах и эпидемиологических исследованиях, должна быть контекстуализирована для реализации целей связывания химического воздействия со старением человека в нашей искусственно созданной среде. Решение истинных «неизвестных неизвестных» [т. е. определенных как действительно новые соединения, которые не представлены в спектральных базах данных и потребуют использования компьютерных методов определения структуры (Wishart, 2009)] из захваченной экспозомы, которые связаны со старением человека, является будет иметь решающее значение для понимания влияния образа жизни современного человека на ускоренное старение.

Вклад авторов

BBM задумал, подготовил и написал оригинальный обзор.

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

BBM благодарит рецензентов за их критику и помощь в улучшении этой статьи.

Сокращения

CE-MS, капиллярный электрофорез, масс-спектрометрия; БД, база данных; ЭПА, У.S. Агентство по охране окружающей среды; ГХ-МС, газовая хроматография-масс-спектрометрия; HMDB, База данных метаболизма человека; HRMS, масс-спектрометрия высокого разрешения; ЖХ-МС, жидкостная хроматография, масс-спектрометрия; МС, масс-спектрометрия; МС/МС, тандемная масс-спектрометрия; ЯМР, спектроскопия ядерного магнитного резонанса; ЛОС, летучий органический углерод.

Сноски

Каталожные номера

Allard, P., Kleinstreuer, N.C., Knudsen, T.B., и Colaiacovo, M.P. (2013). А С.elegans Скрининговая платформа для быстрой оценки химического нарушения функции зародышевой линии. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 121, 717–724. doi: 10.1289/ehp.1206301

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Аллен Ф., Пон А., Уилсон М., Грейнер Р. и Уишарт Д. (2014). CFM-ID: веб-сервер для аннотации, прогнозирования спектра и идентификации метаболитов по тандемным масс-спектрам. Рез. нуклеиновых кислот. 42, W94–W99. дои: 10.1093/нар/гку436

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Анисимов В.Н., Осипова Г.Ю. (1992). Влияние неонатального воздействия 5-бром-2′-дезоксиуридина на продолжительность жизни, эстральную функцию и развитие опухолей у крыс — аргумент в пользу мутационной теории старения? Мутат. Рез. 275, 97–110. дои: 10.1016/0921-8734(92)-F

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Бароне, С., Стэнтон, М.Е., и Манди, В.Р. (1995).Нейротоксические эффекты воздействия триэтилолова (ТЕТ) на новорожденных усугубляются с возрастом. Нейробиол. Старение 16, 723–735. дои: 10.1016/0197-4580(95)00089-W

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Барупал, Д.К., и Фин, О. (2019). Создание базы данных Blood Exposome с использованием комплексного анализа текста и подхода к объединению баз данных. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 127:097008. дои: 10.1289/EHP4713

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Баша, М.Р. (2005). Фетальная основа амилоидогенеза: воздействие свинца и латентная гиперэкспрессия белка-предшественника амилоида и -амилоида в стареющем мозге. J. Neurosci. 25, 823–829. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4335-04.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бихаки С.В., Хуанг Х., Ву Дж. и Завия Н.Х. (2011). Воздействие свинца (Pb) на младенцев и эпигенетические модификации в стареющем мозге приматов: последствия для болезни Альцгеймера. Дж.Дис. Альцгеймера. 27, 819–833. doi: 10.3233/JAD-2011-111013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бин П., Ленг С., Ченг Дж., Пан З., Дуан Х., Дай Ю. и др. (2010). Связь между длиной теломер и профессиональным воздействием полициклических ароматических углеводородов. Чжунхуа Юй Фан И Сюэ За Чжи 44, 535–538.

Академия Google

Boissonneault, G.A., Hennig, B., Wang, Y., and Wood, C.L. (1990). Старение и функция эндотелиального барьера в культуре: эффекты хронического воздействия гидропероксидов жирных кислот и витамина Е. Мех. Старение Дев. 56, 1–9. дои: 10.1016/0047-6374(90)-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Болин С.М., Баша Р., Кокс Д., Завия Н.Х., Малони Б., Лахири Д.К. и соавт. (2006). Воздействие свинца (Pb) и генетическое происхождение окислительного повреждения ДНК в стареющем мозге. FASEB J. 20, 788–790. doi: 10.1096/fj.05-5091fje

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бонди, Южная Каролина (2014). Длительное воздействие низких уровней алюминия приводит к изменениям, связанным со старением мозга и нейродегенерацией. Токсикология 315, 1–7. doi: 10.1016/j.tox.2013.10.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бойд, В. А., Макбрайд, С. Дж., Райс, Дж. Р., Снайдер, Д. В., и Фридман, Дж. Х. (2010a). Высокопроизводительный метод оценки химической токсичности с использованием анализа репродукции Caenorhabditis elegans. Токсикол. заявл. Фармакол. 245, 153–159. doi: 10.1016/j.taap.2010.02.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бойд, В.А., Смит, М.В., и Фридман, Дж.Х. (2012). Caenorhabditis elegans как модель в токсикологии развития. Методы Мол. биол. 889, 15–24. дои: 10.1007/978-1-61779-867-2_3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Бойд, В. А., Смит, М. В., Кисслинг, Г. Э., и Фридман, Дж. Х. (2010b). Средне- и высокопроизводительный скрининг нейротоксикантов с использованием C. elegans. Нейротоксикол. Тератол. 32, 68–73. doi: 10.1016/j.ntt.2008.12.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Буэндиа-Эйсман, А., Прието Л., Абаркеро М. и Ариас-Сантьяго С. (2020). Исследование факторов, связанных со старением, в испанском населении. Акта Дерм. Венереол. 100:adv00153. дои: 10.2340/00015555-3500

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chen, H., Wang, C., Li, H., Ma, R., Yu, Z., Li, L., et al. (2019). Обзор токсичности, вызванной стойкими органическими загрязнителями (СОЗ) и химическими веществами, разрушающими эндокринную систему (EDC), у нематоды Caenorhabditis elegans. Дж. Окружающая среда. Управлять. 237, 519–525. doi: 10.1016/j.jenvman.2019.02.102

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Choukrallah, M.A., Hoeng, J., Peitsch, M.C., and Martin, F. (2020). Легочные транскриптомные часы предсказывают преждевременное старение у мышей, подвергшихся воздействию сигаретного дыма. BMC Геном. 21:291. doi: 10.1186/s12864-020-6712-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Черч, М. В., Абель, Э. Л., Кальтенбах, Дж.А. и Овербек, Г.В. (1996). Влияние пренатального воздействия алкоголя и старения на слуховую функцию у крыс: предварительные результаты. Алкоголь. клин. Эксп. Рез. 20, 172–179. doi: 10.1111/j.1530-0277.1996.tb01061.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Клементе, Д.Б.П., Врийхейд, М., Мартенс, Д.С., Бустаманте, М., Чаци, Л., Данилявичуте, А., и соавт. (2019). Пренатальное и детское воздействие загрязнения воздуха, связанного с дорожным движением, и длина теломер у европейских детей: проект HELIX. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 127:087001. дои: 10.1289/EHP4148

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дензел, М.С., Лапьер, Л.Р., и Мак, Х.И.Д. (2019). Новые темы в исследованиях старения C. elegans: регуляция транскрипции, реакция на стресс и эпигенетика. Мех. Старение Дев. 177, 4–21. doi: 10.1016/j.mad.2018.08.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ди Чаула, А., и Портинкаса, П.(2020). Окружающая среда как детерминанта успешного старения или слабости. Мех. Старение Дев. 188:111244. doi: 10.1016/j.mad.2020.111244

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Дин А., Ян Ю., Чжао З., Хюльс А., Виркоттер А., Юань З. и др. (2017). Воздействие PM 2,5 внутри помещений влияет на проявления старения кожи у населения Китая. науч. Респ. 7:15329. doi: 10.1038/s41598-017-15295-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джумбоу-Феунанг, Ю., Fiamoncini, J., Gil-de-la-Fuente, A., Greiner, R., Manach, C., and Wishart, D.S. (2019). BioTransformer: комплексный вычислительный инструмент для прогнозирования метаболизма малых молекул и идентификации метаболитов. Ж. Хеминформ. 11:2. doi: 10.1186/s13321-018-0324-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Досунму Р., Алашвал Х. и Завия Н. Х. (2012). Полногеномная экспрессия и профилирование метилирования в мозге пожилых грызунов из-за воздействия свинца в раннем возрасте и его связи со старением. Мех. Старение Дев. 133, 435–443. doi: 10.1016/j.mad.2012.05.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дюркоп, К., Флейшауэр, М., Людвиг, М., Аксенов, А.А., Мельник, А.В., Мейзель, М., и соавт. (2019). SIRIUS 4: быстрый инструмент для преобразования тандемных масс-спектров в информацию о структуре метаболитов. Нац. Методы 16, 299–302. doi: 10.1038/s41592-019-0344-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дюркоп, К., Шен, Х., Меузель, М., Роусу, Дж., и Бёкер, С. (2015). Поиск в базах данных молекулярных структур с помощью тандемных масс-спектров с использованием CSI:FingerID. Проц. Натл. акад. науч. 112, 12580–12585. doi: 10.1073/pnas.1509788112

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дюма, Р. М., и Рабе, А. (1994). Увеличенная потеря памяти у стареющих мышей после однократного воздействия алкоголя на эмбрион. Нейротоксикол. Тератол. 16, 605–612. дои: 10.1016/0892-0362(94)-8

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Эйд, А.и Завия, Н. (2016). Последствия воздействия свинца и его новая роль в качестве эпигенетического модификатора стареющего мозга. Нейротоксикология 56, 254–261. doi: 10.1016/j.neuro.2016.04.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Everson, F., Martens, D.S., Nawrot, T.S., Goswami, N., Mthethwa, M., Webster, I., et al. (2020). Личное воздействие NO2 и бензола в районе Кейптауна в Южной Африке связано с более короткой длиной теломер лейкоцитов у женщин. Окружающая среда. Рез. 182:108993. doi: 10.1016/j.envres.2019.108993

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Fagot, D., Pham, D.M., Laboureau, J., Planel, E., Guerin, L., Nègre, C., et al. (2018). Кроцин, натуральная молекула с потенциально полезным действием против старения кожи. Междунар. Дж. Космет. науч. 40, 388–400. doi: 10.1111/ics.12472

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фанг, С. К., Мехта, А.J., Alexeeff, S.E., Gryparis, A., Coull, B., Vokonas, P., et al. (2012). Воздействие сажи в жилых помещениях и циркулирующие маркеры системного воспаления у пожилых мужчин: нормативное исследование старения. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 120, 674–680. doi: 10.1289/ehp.1103982

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гонсалвеш Мота, М. П., Сантос, З., Соарес, Дж., Перейра, А., Фонсека, С., Пейшото, Ф., и другие. (2017). Функция окислительного стресса у женщин старше 40 лет с учетом их образа жизни. Фронт. Эндокринол 8:48. doi: 10.3389/fendo.2017.00048

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гор, А.С., Уокер, Д.М., Зама, А.М., Арменти, А.Е., и Узумку, М. (2011). Воздействие химических веществ, разрушающих эндокринную систему, в раннем возрасте вызывает пожизненное молекулярное перепрограммирование гипоталамуса и преждевременное репродуктивное старение. Мол. Эндокринол. 25, 2157–2168. doi: 10.1210/me.2011-1210

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хэннон, П.Р., Нирманн С. и Флоуз Дж. А. (2016). Острое воздействие ди(2-этилгексил)фталата во взрослом возрасте вызывает неблагоприятные репродуктивные последствия в более позднем возрасте и ускоряет репродуктивное старение у самок мышей. Токсикол. науч. 150, 97–108. doi: 10.1093/toxsci/kfv317

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Heath, J.C., Banna, K.M., Reed, M.N., Pesek, E.F., Cole, N., Li, J., et al. (2010). Диетический селен защищает от отдельных признаков старения и воздействия метилртути. Нейротоксикология 31, 169–179. doi: 10.1016/j.neuro.2010.01.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Hilliard, M.A., Apicella, A.J., Kerr, R., Suzuki, H., Bazzicalupo, P., and Schafer, W.R. (2005). Визуализация in vivo нейронов ASH C. elegans: клеточный ответ и адаптация к химическим репеллентам. EMBO J. 24, 63–72. doi: 10.1038/sj.emboj.7600493

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хораи, Х., Arita, M., Kanaya, S., Nihei, Y., Ikeda, T., Suwa, K., et al. (2010). MassBank: общедоступный репозиторий для обмена масс-спектральными данными для наук о жизни. Дж. Масс-спектр. 45, 703–714. doi: 10.1002/jms.1777

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Horvath, S., Garagnani, P., Bacalini, M.G., Pirazzini, C., Salvioli, S., Gentilini, D., et al. (2015). Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Дауна. Ячейка старения 14, 491–495. doi: 10.1111/укс.12325

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хоши Х., Камата Ю. и Уэмура Т. (2003). Влияние 17β-эстрадиола, бисфенола А и хлорида трибутилолова на зародышевые клетки Caenorhabditis elegans. Дж. Вет. Мед. науч. 65, 881–885. doi: 10.1292/jvms.65.881

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хоу, Дж., Инь, В., Ли, П., Ху, С., Сюй, Т., Ченг, Дж., и др. (2020). Совместное влияние полициклических ароматических углеводородов и фталатов на длину теломер и функцию легких. Дж. Азар. Матер. 386:121663. doi: 10.1016/j.jhazmat.2019.121663

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джагер, К., Хоффманн, Ф., Шмитт, К.А., и Лисек, Дж. (2016). Автоматизированная аннотация и оценка исходных масс-спектров в метаболомике на основе ГХ/химической ионизации при атмосферном давлении и МС. Анал. хим. 88, 9386–9390. doi: 10.1021/acs.analchem.6b02743

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Йоханссон, Х.К.Л., Якобсен П.Р., Хасс У., Свинген Т., Винггаард А.М., Ислинг Л.К. и соавт. (2016). Перинатальное воздействие смесей химических веществ, разрушающих эндокринную систему, снижает запасы фолликулов самок крыс и ускоряет репродуктивное старение. Репрод. Токсикол. 61, 186–194. doi: 10.1016/j.reprotox.2016.03.045

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хуарес, П.Д., Худ, Д.Б., Роджерс, Г.Л., Бакташ, С.Х., Сакстон, А.М., Мэтьюз-Хуарес, П., и соавт.(2017). Новый подход к анализу различий в смертности от рака легких: использование экспосомы и теоретико-графовой цепочки инструментов. Окружающая среда. Дис. 2, 33–44. doi: 10.4103/ed.ed.ed_8_17

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Келли, Р. С., Бейн, Х., Спиро, А., Воконас, П., Воробей, Д., Вайс, С. Т., и соавт. (2020). Метаболомические признаки воздействия свинца в исследовании нормативного старения VA. Окружающая среда. Рез. 190:110022. doi: 10.1016/j.envres.2020.110022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кеннеди, К., Бастианс, М.Т., Виллемзе, Р., Боувес Бавинк, Дж.Н., Байдик, К.Д., и Вестендорп, Р.Г.Дж. (2003). Влияние курения и солнца на старение кожи. Дж. Инвест. Дерматол. 120, 548–554. doi: 10.1046/j.1523-1747.2003.12092.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Kim, R., Rotnitzky, A., Sparrow, D., Weiss, S.T., Wager, C., Hu, H., et al. (1996). Продольное исследование низкого уровня воздействия свинца и нарушения функции почек: нормативное исследование старения. JAMA 275, 1177–1181. дои: 10.1001/jama.1996.035303

032

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Крутманн Дж., Булок А., Соре Г., Бернар Б. А. и Пассерон Т. (2017). Разоблачение старения кожи. Дж. Дерматол. науч. 85, 152–161. doi: 10.1016/j.jdermsci.2016.09.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кулик, Э.Р., Элкинд, М.С.В., Беме, А.К., Джойс, Н.Р., Шупф, Н., Кауфман, Дж.Д., и соавт.(2020а). Длительное воздействие загрязнения атмосферного воздуха, статус APOE-ε4 и снижение когнитивных функций в когорте пожилых людей на севере Манхэттена. Окружающая среда. Междунар. 136:105440. doi: 10.1016/j.envint.2019.105440

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кулик, Э.Р., Веллениус, Г.А., Беме, А.К., Джойс, Н.Р., Шупф, Н., Кауфман, Дж.Д., и соавт. (2020б). Долгосрочное воздействие загрязнения воздуха и траектории снижения когнитивных функций среди пожилых людей. Неврология 94, E1782–E1792. doi: 10.1212/WNL.0000000000009314

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лапоногов И., Садави Н., Галеа Д., Мирнезами Р. и Веселков К. А. (2018). ChemDistiller: механизм для аннотации метаболитов в масс-спектрометрии. Биоинформатика 34, 2096–2102. doi: 10.1093/биоинформатика/bty080

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ленц, К. А., Паттисон, К., и Ма, Х. (2017).Триклозан (TCS) и триклокарбан (TCC) вызывают системные токсические эффекты в модельном организме нематоды Caenorhabditis elegans. Окружающая среда. Загрязн. 231, 462–470. doi: 10.1016/j.envpol.2017.08.036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Li, M., Vierkötter, A., Schikowski, T., Hüls, A., Ding, A., Matsui, M.S., et al. (2015). Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что загрязнение воздуха внутри помещений в результате приготовления пищи на твердом топливе ускоряет старение кожи у китайских женщин. Дж. Дерматол. науч. 79, 148–154. doi: 10.1016/j.jdermsci.2015.04.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Линстром, П.Дж., и Маллард, В.Г. (2001). Интернет-книга по химии NIST: ресурс химических данных в Интернете †. J. Chem. англ. Данные 46, 1059–1063. дои: 10.1021/je000236i

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лю Ю., Бай Ю., Ву Х., Ли Г., Вэй В., Фу В. и др. (2020). Воздействие полициклических ароматических углеводородов и их совместное влияние с возрастом, курением и вариантами TCL1A на мозаичную потерю хромосомы Y у рабочих коксовых заводов. Окружающая среда. Загрязн. 258:113655. doi: 10.1016/j.envpol.2019.113655

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лопес-Отин, К., Бласко, М.А., Партридж, Л., Серрано, М., и Кремер, Г. (2013). Признаки старения. сотовый 153, 1194–1217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мартенс, Д.С., и Наврот, Т.С. (2016). Стресс от загрязнения воздуха и фенотип старения: связь теломер. Курс. Окружающая среда. Лечить. 3, 258–269. doi: 10.1007/s40572-016-0098-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мартенс, Д. С., и Наврот, Т. С. (2018). Старение на уровне теломер в связи с жилым ландшафтом и загрязнением воздуха дома и на работе: обзор имеющихся данных. Токсикол. лат. 298, 42–52. doi: 10.1016/j.toxlet.2018.06.1213

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мартенс, Д.S., Cox, B., Janssen, B.G., Clemente, D.B.P., Gasparrini, A., Vanpoucke, C., et al. (2017). Пренатальное загрязнение воздуха и предрасположенность новорожденных к ускоренному биологическому старению. JAMA Pediatr. 171:1160. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.3024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Misra, BB (2016). Принесите свои данные: призыв к стандартам сообщества и архивированию наборов данных exposomics или MIAEE (минимальная информация об эксперименте Exposomics). Анал. науч. 1:1.

Академия Google

Misra, BB (2019). Инструменты метаболомики для изучения связи между загрязнением и здоровьем человека: экспозиционная перспектива. Курс. Загрязн. 5, 93–111.

Академия Google

Мисра, Б. Б., и Мишра, А. (2020). Химическое разоблачение сахарного диабета 2 типа: возможности и проблемы в эпоху омики. Диаб. Метаб. Синдр. клин. Рез. 14, 23–38.

Академия Google

Невё, В., Николя Г., Салек Р. М., Уишарт Д. С. и Скальберт А. (2019). Exposome-Explorer 2.0: обновление, включающее биомаркеры-кандидаты в рацион питания и ассоциации питания с риском развития рака. Рез. нуклеиновых кислот. 48, Д908–Д912. doi: 10.1093/nar/gkz1009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Newland, M.C., и Rasmussen, E.B. (2000). Старение раскрывает неблагоприятные последствия воздействия метилртути во время беременности у крыс. Нейротоксикол. Тератол. 22, 819–828. дои: 10.1016/S0892-0362(00)00107-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Нильсон, Л. Н. (2002). Влияние воздействия растворителей и старения на когнитивные функции: 18-летнее наблюдение за ранее подвергавшимися воздействию слоев пола и их контролем. Оккупация. Окружающая среда. Мед. 59, 49–57. doi: 10.1136/oem.59.1.49

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нванаджи-Энверем, Дж. К., Дай, Л., Колицино, Э., Улхоте, Ю., Ди, К., Kloog, I., et al. (2017). Взаимосвязь между длительным воздействием компонентов PM 2,5 и возрастом метилирования ДНК в крови у пожилых людей: исследование нормативного старения VA. Окружающая среда. Междунар. 102, 57–65. doi: 10.1016/j.envint.2016.12.024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Осорио-Яньес, К., Клементе, Д.Б.П., Мэтр, Л., Вивес-Усано, М., Бустаманте, М., Мартинес, Д., и др. (2020). Воздействие табака в раннем возрасте и длина теломер у детей: проект HELIX. науч. Тот. Окружающая среда. 711:135028. doi: 10.1016/j.scitotenv.2019.135028

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Панделидес, З., Торнтон, К., Фарук, А.С., Уайтхед, А.П., Уиллетт, К.Л., и Эшпол, Н.М. (2020). Воздействие каннабидиола (КБД) на развитие влияет на продолжительность жизни и здоровье рыбок данио (Danio rerio). GeroScience 42, 785–800. doi: 10.1007/s11357-020-00182-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пэйтон, М., Hu, H., Sparrow, D., and Weiss, S.T. (1994). Воздействие свинца на низком уровне и функция почек в исследовании нормативного старения. Ам. Дж. Эпидемиол. 140, 821–829. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a117330

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пенс, Х. Э., и Уильямс, А. (2010). ChemSpider: Интернет-ресурс химической информации. J. Chem. Образовательный 87, 1123–1124. дои: 10.1021/ed100697w

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Питерс, Н., Janssen, B.G., Dewitte, H., Cox, B., Cuypers, A., Lefebvre, W., et al. (2016). Биомолекулярные маркеры в рамках основной оси старения и воздействия загрязнения воздуха твердыми частицами на пожилых людей: перекрестное исследование. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 124, 943–950. doi: 10.1289/ehp.1509728

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Принс Г., Берч Л., Тан В. и Хо С. (2007). Воздействие эстрогена на развитие предрасполагает к канцерогенезу предстательной железы при старении? Репрод.Токсикол. 23, 374–382. doi: 10.1016/j.reprotox.2006.10.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цю Ю., Луо Л., Ян Ю., Конг Ю., Ли Ю. и Ван Д. (2020). Потенциальная токсичность нанополистирола в отношении продолжительности жизни и процесса старения нематоды Caenorhabditis elegans. науч. Тот. Окружающая среда. 705:135918. doi: 10.1016/j.scitotenv.2019.135918

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Райс, округ Колумбия, Томпсон, В.Д., Рив Э.А., Онос К.Д., Асадоллахзаде М. и Марковски В.П. (2009). Поведенческие изменения у стареющих, но не у молодых мышей после неонатального воздействия полибромированного антипирена декаБДЭ. Окружающая среда. Перспектива здоровья. 117, 1903–1911. doi: 10.1289/ehp.11814

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Родригес, П., Фернандес-Галас, К., и Техеро, А. (1993). Контролируемое воздействие эстрогенов на новорожденных: подходящий инструмент для изучения репродуктивного старения у самок крыс1. биол. Воспр. 49, 387–392. doi: 10.1095/biolreprod49.2.387

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ро, Дж. Ю., и Чой, Дж. (2008). Экотоксикологическая оценка воздействия хлорпирифоса на нематоды Caenorhabditis elegans. Экотоксикол. Окружающая среда. Саф. 71, 483–489. doi: 10.1016/j.ecoenv.2007.11.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ройг Дж., Фуэнтес С., Терезаколомина М., Висенс П.и Доминго, Дж. (2006). Алюминий, ограничивающий стресс и старение: поведенческие эффекты у крыс после 1 и 2 лет воздействия алюминия. Токсикология 218, 112–124. doi: 10.1016/j.tox.2005.10.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ротвелл, Дж. А., Перес-Хименес, Дж., Невё, В., Медина-Ремон, А., М’Хири, Н., Гарсия-Лобато, П., и соавт. (2013). Phenol-Explorer 3.0: крупное обновление базы данных Phenol-Explorer для включения данных о влиянии обработки пищевых продуктов на содержание полифенолов. База данных 2013 г., bat070–bat070. doi: 10.1093/база данных/bat070

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ruttkies, C., Schymanski, E.L., Wolf, S., Hollender, J., and Neumann, S. (2016). Перезапуск MetFrag: включение стратегий, выходящих за рамки фрагментации in silico. Ж. Хеминформ. 8:3. doi: 10.1186/s13321-016-0115-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Савада Ю., Накабаяши Р., Ямада Ю., Suzuki, M., Sato, M., Sakata, A., et al. (2012). База данных тандемных масс-спектров RIKEN (ReSpect) для фитохимических веществ: ресурс данных и база данных на основе МС/МС для конкретных растений. Фитохимия 82, 38–45. doi: 10.1016/j.phytochem.2012.07.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Schmeisser, S., Schmeisser, K., Weimer, S., Groth, M., Priebe, S., Fazius, E., et al. (2013). Митохондриальный гормезис связывает воздействие низких доз арсенита с увеличением продолжительности жизни. Камера старения 12, 508–517. doi: 10.1111/acel.12076

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шредер, П., Шике, С.М., и Морита, А. (2006). «Преждевременное старение кожи под воздействием инфракрасного излучения, табачного дыма и озона», в Skin Aging , eds Edn, eds BA Gilchrest and J. Krutmann (Berlin: Springer), 45–53.

Академия Google

Шульте, П.Дж., Робертс, Р.О., Кнопман, Д.С., Петерсен, Р.К., Хэнсон, А.С., Шредер, Д.Р. и др. (2018). Связь между воздействием анестезии и хирургического вмешательства и долгосрочными когнитивными траекториями у пожилых людей: отчет из исследования старения клиники Мэйо. Бр. Дж. Анаст. 121, 398–405. doi: 10.1016/j.bja.2018.05.060

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шадик Н.А., Ким Р., Вайс С., Лян М.Х., Воробей Д. и Ху Х. (2000). Влияние низкого уровня воздействия свинца на гиперурикемию и подагру среди мужчин среднего и пожилого возраста: нормативное исследование старения. Ж. Ревматолог. 27, 1708–1712 гг.

Академия Google

Шин, Н., Куэнка, Л., Картикрай, Р., Каннан, К., и Колайаково, член парламента (2019). Оценка эффектов воздействия токсикантов окружающей среды на зародышевую линию с помощью высокопроизводительного скрининга C. elegans. Генетика PLoS. 15:e1007975. doi: 10.1371/journal.pgen.1007975

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сингх, Т., и Ядав, С. (2020). Роль микроРНК в нейродегенерации, вызванной нейротоксикантами окружающей среды и старением. Сопротивление старению. 60:101068. doi: 10.1016/j.arr.2020.101068

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сиру, В., Ажье, Л., и Слама, Р. (2016). Экспозиционная концепция: вызов и потенциальный стимул для исследований в области гигиены окружающей среды. евро. Дыхание 25, 124–129. дои: 10.1183/16000617.0034-2016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Собриан С.К., Марр Л. и Рессман К. (2003).Пренатальное воздействие кокаина и/или никотина вызывает депрессию и тревогу у стареющих крыс. Прог. Нейро Психофармак. биол. Псих. 27, 501–518. doi: 10.1016/S0278-5846(03)00042-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Саундарараджан А., Прабу П., Мохан В., Гиберт Ю. и Баласубраманьям М. (2019). Новое понимание повышенных системных уровней бисфенола-А (BPA), связанных с плохим гликемическим контролем, ускоренным клеточным старением и резистентностью к инсулину у пациентов с диабетом 2 типа. Мол. Клетка. Биохим. 458, 171–183. doi: 10.1007/s11010-019-03540-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стейнбек, К., и Кун, С. (2004). NMRShiftDB — поддержка идентификации соединений и разъяснения структуры через бесплатную веб-базу данных, созданную сообществом. Фитохимия 65, 2711–2717. doi: 10.1016/j.phytochem.2004.08.027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сватлоски, Р. П., Холбри, Дж.Д., Мемон, С.Б., Колдуэлл, Г.А., Колдуэлл, К.А., и Роджерс, Р.Д. (2004). Использование Caenorhabditis elegans для исследования токсичности ионных жидкостей на основе хлорида 1-алкил-3-метилимидазолия. Хим. коммун. 4, 668–669. дои: 10.1039/b316491h

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тан Л., Ван С., Ван Ю., Хе М. и Лю Д. (2015). Воздействие бисфенола А ускорило процесс старения нематоды Caenorhabditis elegans. Токсикол. лат. 235, 75–83. doi: 10.1016/j.toxlet.2015.03.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тревиньо, Л.С., Донг, Дж., Каушал, А., Кац, Т.А., Джангид, Р.К., Робертсон, М.Дж., и соавт. (2020). Взаимодействия эпигеномной среды ускоряют эпигеномное старение и разблокируют метаболически ограниченное эпигенетическое перепрограммирование во взрослом возрасте. Нац. коммун. 11:2316. doi: 10.1038/s41467-020-15847-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Цугава, Х., Кинд Т., Накабаяси Р., Юкихира Д., Танака В., Кайка Т. и др. (2016). Правила перегруппировки водорода: вычислительная фрагментация МС/МС и выяснение структуры с использованием программного обеспечения MS-FINDER. Анал. хим. 88, 7946–7958. doi: 10.1021/acs.analchem.6b00770

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Van Dyke, N., Yenugadhati, N., Birkett, N.J., Lindsay, J., Turner, M.C., Willhite, C.C., et al. (2020). Связь между алюминием в питьевой воде и возникновением болезни Альцгеймера в когорте Канадского исследования здоровья и старения. Нидерланды: Эльзевир.

Академия Google

Vermeulen, R., Schymanski, E.L., Barabási, A.-L., and Miller, G.W. (2020). Разоблачение и здоровье: где химия встречается с биологией. Наука 367, 392–396. doi: 10.1126/science.aay3164

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Vierkötter, A., Schikowski, T., Ranft, U., Sugiri, D., Matsui, M., Krämer, U., et al. (2010). Воздействие частиц в воздухе и внешнее старение кожи. Дж. Инвест. Дерматол. 130, 2719–2726. doi: 10.1038/jid.2010.204

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Винейс, П., Робинсон, О., Чадо-Хьям, М., Дехган, А., Мадуэй, И., и Дагнино, С. (2020). Что нового в экспозиции? Окружающая среда. Междунар. 143:105887. doi: 10.1016/j.envint.2020.105887

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wandy, J., Zhu, Y., van der Hooft, J.J.J., Daly, R., Barrett, M.П. и Роджерс С. (2018). Ms2lda.org: тематическое веб-моделирование для обнаружения субструктур в масс-спектрометрии. Биоинформатика 34, 317–318. doi: 10.1093/биоинформатика/btx582

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, К., Цай, З., Ван, В., Вей, М., Си, X., Шан, Ю., и соавт. (2020а). Пиперин регулирует передачу сигналов, связанную с киназой-3β гликогенсинтазы, и ослабляет снижение когнитивных функций в модели старения у мышей, вызванного D-галактозой. Дж. Нутр.Биохим. 75:108261. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.108261

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, К., Кутракис, П., Гао, X., Баккарелли, А., и Шварц, Дж. (2020b). Ассоциации годовых компонентов окружающей среды PM 2,5 с ускорением DNAm PhenoAge у пожилых мужчин: исследование нормативного старения. Окружающая среда. Загрязн. 258:113690. doi: 10.1016/j.envpol.2019.113690

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, С., Zhao, Y., Wu, L., Tang, M., Su, C., Hei, T.K., et al. (2007). Индукция остановки клеточного цикла зародышевой линии и апоптоза арсенитом натрия у Caenorhabditis elegans. Хим. Рез. Токсикол. 20, 181–186. дои: 10.1021/tx0601962

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ward-Caviness, C.K., Nwanaji-Enwerem, J.C., Wolf, K., Wahl, S., Colicino, E., Trevisi, L., et al. (2016). Длительное воздействие загрязнения воздуха связано с биологическим старением. Онкотарджет 7, 74510–74525.doi: 10.18632/oncotarget.12903

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Warth, B., Spangler, S., Fang, M., Johnson, C.H., Forsberg, E.M., Granados, A., et al. (2017). Экспозиционные исследования, основанные на глобальной метаболомике, анализе путей и когнитивных вычислениях. Анал. хим. 89, 11505–11513. doi: 10.1021/acs.analchem.7b02759

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wild, CP (2005). Дополнение генома «экспозомой»: нерешенная задача измерения воздействия на окружающую среду в молекулярной эпидемиологии. Рак Эпидемиол. Биомаркеры Пред. 14, 1847–1850 гг. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0456

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wishart, D., Arndt, D., Pon, A., Sajed, T., Guo, A.C., Djoumbou, Y., et al. (2015). T3DB: база данных токсичных экспозом. Рез. нуклеиновых кислот. 43, Д928–Д934. doi: 10.1093/nar/gku1004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Инь, Л., Морита, А., и Цудзи, Т. (2001).Старение кожи, вызванное воздействием ультрафиолета и курением табака: данные эпидемиологических и молекулярных исследований. Фотодерматол. Фотоиммунол. Фотомед. 17, 178–183. doi: 10.1034/j.1600-0781.2001.170407.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ю Ф., Ван Б.-Х., Фэн С.-П., Ван Дж.-Ю., Ли В.-Г. и Ву Ю.-Т. (2011). Разработка, характеристика и межвидовая/родовая переносимость маркеров SSR для каучукового дерева (Hevea brasiliensis). Plant Cell Rep. 30, 335–344.

Академия Google

Yu, C.W., How, C.M., and Liao, VHC (2016). Воздействие арсенита ускоряет процесс старения, регулируемый фактором транскрипции DAF-16/FOXO у Caenorhabditis elegans . Хемосфера 150, 632–638. doi: 10.1016/j.chemosphere.2016.01.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, X., Лин, С., Функ, В. Е., и Хоу, Л. (2013). Экологическое и профессиональное воздействие химических веществ и длина теломер в исследованиях на людях. Оккупация. Окружающая среда. Мед. 70, 743–749. doi: 10.1136/oemed-2012-101350

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Старение и старение: причины, последствия и терапевтические возможности | Журнал клеточной биологии

SASP отвечает за многие положительные и отрицательные функции, приписываемые стареющим клеткам (Fig. 3) (Kuilman and Peeper, 2009). Одной из основных функций SASP является привлечение иммунной системы к уничтожению стареющих клеток.SASP опосредует активацию и рекрутирование как адаптивных, так и врожденных иммунных клеток (Xue et al., 2007; Kang et al., 2011). В целом впечатления положительные. Во время инициации опухоли SASP-опосредованное иммунное рекрутирование действует как внешний механизм подавления опухоли (Xue et al., 2007; Kang et al., 2011), а рекрутирование макрофагов является ключевым этапом в разрешении фиброза (Krizhanovsky et al., 2008). Напротив, SASP-опосредованное рекрутирование незрелых миелоидных клеток оказывает иммуносупрессивное действие на рак предстательной железы и печени (Di Mitri et al., 2014; Эггерт и др., 2016). Кроме того, SASP может стимулировать онкогенез, способствуя ангиогенезу (например, с помощью VEGF и CCL5; Coppé et al., 2006; Eyman et al., 2009) или росту опухоли (например, с помощью GROα и остеопонтина; Krtolica et al., 2001). ; Pazolli et al., 2009), среди прочих механизмов. Конкретные компоненты SASP выполняют и другие физиологические функции, такие как участие в ремоделировании фиброзной ткани, при этом матриксные металлопротеиназы (ММП) способствуют деградации фиброзных бляшек в ВКМ, что может быть полезным в контексте фиброза печени и заживления ран (Крижановский и др., 2008; Демария и др., 2014).

Недавно было постулировано, что стареющие клетки, накапливающиеся в ответ на повреждение ткани, могут также способствовать стволовости и репрограммированию (Ritschka et al., 2017). Однако, как это согласуется с увеличением числа стареющих клеток, но снижением потенциала стволовости, наблюдаемым во время старения, неясно. С другой стороны, факторы, секретируемые стареющими клетками, могут усиливать старческий фенотип, потенциально усугубляя старение при старении.IL-8, GROα, IL-6 и IGBP-7 входят в число специфических компонентов SASP, усиливающих старение (Acosta et al., 2008; Kuilman et al., 2008; Wajapeyee et al., 2008). Более того, стареющие клетки также могут индуцировать так называемый паракринный ответ старения (Acosta et al., 2013). Это аутокринное усиление или паракринная передача старения потенциально могут объяснить некоторые пагубные эффекты аберрантного накопления стареющих клеток во время старения. Считается, что во время старения SASP частично ответственен за стойкое хроническое воспаление, также известное как воспаление, которое способствует множеству возрастных фенотипов.Этот вклад SASP в воспаление начинают исследовать с использованием сенолитических моделей.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *