Митогормезис как возможная защита вида

Митогормезис — это процесс, посредством которого запуск митохондриального стресса может привести к устойчивым адаптациям, которые впоследствии защищают митохондрии и клетку от воздействия стрессорных факторов. В основном данный феномен изучался на примере червей и дрожжей, однако, согласно новым данным, представленным в «Nature Metabolism», выдвинута гипотеза о том, что митогормезис может протекать в макрофагах млекопитающих и способствовать развитию толерантности к липополисахаридам (ЛПС) — одной из форм приобретенного иммунитета. 

В ранних экспериментах Timblin с соавт. исследовали спектр эндогенных эстрогенов, чтобы определить их потенциальное противовоспалительное действие на активированные ЛПС макрофаги. Предварительная обработка макрофагов, полученных из костного мозга мыши, гидроксиэстрогенами 2-OHE1, 4-OHE1 и 2-OHE2 перед введением ЛПС привела к подавлению большого числа провоспалительных генов, тогда как другие эстрогены, такие как E2, не подавляли эти гены.

Кроме того, предварительная обработка эстрогеном 4-OHE1 (а не E2) способствовала подавлению индукции Il1b различными агонистами Toll-подобного рецептора (ТПР) независимо от рецептора эстрогена-α (ERα). Аналогичные противовоспалительные эффекты гидроксиэстрогенов наблюдались in vivo (у мышей) при предварительном введении 4-OHE1, подавляющего воспаление после внутрибрюшинной инъекции ЛПС. Также введение данного эстрогена уменьшало воспаление и усиливало метаболический отклик у мышей, в рационе которых преобладали жиры.

Поскольку противовоспалительные эффекты гидроксиоэстрогенов не зависят от ERα и не наблюдаются в случае с другими эстрогенами, авторы предположили, что они могут быть связаны с катехоловым компонентом молекулы гидроксиэстрогенов. Когда катехоловый фрагмент окисляется до своей хиноновой формы, это может вызвать выделение активных форм кислорода (АФК), а также электрофильный стресс, который может запускать образование белковых аддуктов. Действительно, ученые обнаружили, что 4-OHE1 вызывает митохондриальный стресс в макрофагах, связанный с производством АФК и ковалентным воздействием на митохондриальные белки.

Митохондриальный стресс нарушает кислородный путь синтеза ацетил-КоА, который необходим для ацетилирования гистонов и транскрипции провоспалительных генов.

Помимо этих острых противовоспалительных эффектов, авторы обнаружили, что гидроксиэстрогены стимулируют адаптационные реакции макрофагов, связанные с митогормезисом. В частности, индукция митохондриального стресса посредством 4-OHE1 усилила активность митохондриальных белков-шаперонов и защитила макрофаги от воздействия окислительного стресса впоследствии. Повышенная активность митохондриального шаперона и устойчивость к окислительному стрессу были связаны с повышенной экспрессией транскрипционных факторов (таких как NRF2) и фактора теплового шока 1 (HSF1). Как отмечают авторы, интересным фактом является то, что предварительная обработка макрофагов ЛПС приводила к митохондриальному стрессовому ответу на транскрипционном уровне, подобному тому, который стимулируется посредством 4-OHE1. По ходу исследования авторы показывают, что индуцированный ЛПС митохондриальный стресс также запускает адаптационные механизмы, связанные с индукцией митогормезиса.

В заключительных экспериментах авторы изучили, способствует ли митогормезис развитию у макрофагов толерантного по отношению к ЛПС состояния. Действительно, предварительная обработка макрофагов либо 4-OHE1, либо ЛПС приводила к развитию практически идентичной толерантности к ЛПС, характеризующейся сниженным кислородным окислением в митохондриях и нарушением индукции Il1b вследствие повторного воздействия ЛПС. Примечательно, что индуцированная посредством 4-OHE1 толерантность к ЛПС не приводила к повышенной экспрессии отрицательных регуляторов сигнализации через ТПР4. На основании этого можно предположить, что митохондриальный стресс может усиливать толерантность к ЛПС независимо от сигнализации посредством ТПР4.

Следовательно, митохондриальный стресс в макрофагах, индуцированный как ЛПС, так и гидроксиэстрогенами, может управлять стрессовой адаптацией, сходной с митогормезисом, которая связана с перестройкой метаболизма, приобретением толерантности и повышенной сопротивляемостью оксидативному стрессу. Авторы предполагают, что вместо введения антиоксидантов в митохондрии (данная стратегия до сих пор не привела к успешным результатам в клинических испытаниях) можно было бы использовать прооксидантную терапию для стимулирования умеренного митохондриального стресса (т. н. эустресса), который в конечном итоге способен подавить воспаление посредством метаболической перестройки (репрограммирования), связанной с митохормезисом.

поддержание здоровья и долголетия посредством увеличения уровня активных форм кислоро

Митохондриальный метаболизм и активные формы кислорода
Митохондрии являются важными клеточными органеллами, которые отвечают не только за превращение питательных веществ в енергию, но также играют значительную роль в процессах старения и развити возраст-зависимых заболеваний. Митохондрии генерируют в качестве побочных продуктов окислительного фосфорилирования (OxPhos) более 90 % внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). Таким образом, как главный производитель энергии, а также потенциально опасных АФК, митохондрии имеют большое влияние на физиологические и патофизиологические процессы внутри клетки.
За недавнее время неоднократно показано, что мтАФК служат важными сигнальными молекулами, опосредующими как клеточные, так и системные физиологические изменения. Физиологической мишенью АФК являются, к примеру, тиоловые группы остатков цистеина, которые будучи окислены, изменяют функции ферментов в сигнальных путях. Таким образом, если АФК служат сигнальными молекулами, то они предположительно могут также выполнять специфические функции в поддержании общего здоровья, и долголетия. Поскольку АФК в высоких дозах безусловно оказывают пагубный эффект на клетку в целом, могут ли относительно низкие уровни АФК производить противоположный эффект на организм? В более общем смысле, этот вид двухфазного или нелинейного ответа на потенциально опасные вещества был назван «гормезис». На гипотетической основе этот термин был  применен к митохондриальному гормезису или митогормезису в 2006 году, который после експериментального подтверждения неоднократно использовался в  работах,  где мтАФК действовали как сублетальный стрессор, повышающий продолжительность жизни, в то время как более высокие дозы повышали летальность.

Ограничение калорийности
Ограничение калорийности (Calorie restriction (CR))определяется как 10-50% сокращение калорийности или поступление калорий при отсутствии недоедания. Было неоднократно показано, что CR способна увеличивать среднюю и максимальную продолжительность жизни у различных видов от дрожжей до млекопитающих, открывая эволюционно консервативный механизм. Относительно человека есть наблюдения, что люди со средней массой тела имеют тенденцию жить дольше, а CR способна приводить к некоторому снижению массы тела. Однако, вопрос о том, может ли CR продлить среднюю продолжительность жизни человека, все еще подлежит обсуждению. Вместе с этим известно, что CR у людей достоверно снижает риск возникновения ассоциированных с возрастом болезней, включая кардиоваскулярные нарушения, рак и диабет 2-го типа. Концепция CR базируется на предположении, выдвинутом в начале 20-го века,  о том, что существует обратная взаимосвязь между максимальной продолжительностью жизни организма и уровнем метаболизма. Возможное объяснение этому было предложено  теорией свободных радикалов Хармана.  Эффект CR рассматривался как результат снижения оксидативного стресса и уменьшения оксидативного повреждения клеток, вследствие сниженного уровня метаболизма. Однако более недавние исследования базисных механизмов CR противоречат теории Хармана. Например, неясно действительно ли CR ведет к снижению уровня метаболизма, т.е. потреблению кислорода и выработке тепла. Положительная корреляция  между снижением уровня метаболизма и  увеличением продолжительности жизни не найдена ни для метазоа, таких как Drosophila и C. elegans, ни для мышей. Более того, появилось сообщение, что CR у C. elegans ассоциирована с высоким уровнем метаболизма, этот же эффект наблюдался и у Drosophila.
Поскольку высокий темп энергообмена обязательно связан с высоким уровнем митохондриального метаболизма, очевидно, что эти процессы могут приводить к усиленной продукции АФК как неотъемлемого продукта деятельности митохондрий. Это и было показано при ограничении калорийности по глюкозе и отражает основной CR-ассоциированный пример митогормезиса.
Выяснено, что CR способна индуцировать механизмы защиты от стресса, особенно те которые вовлечены в обезвреживание АФК, такие как антиоксидантные ферменты и ферменты протеинового комплекса I и II. Когда были проанализированы острые нарушения в генетическом пути инсулин/IGF-1 рецептора DAF-2, наблюдалось временное увеличение мтАФК, которое вторично индуцировало защитные механизмы, в конечном счете снижая уровень АФК в стабильном состоянии. Блокирование первичного АФК сигнала соответственно отменяет индукию защиты от стресса, так же как и снижение уровня АФК в стабильном состоянии. Это указывает на то, что митогорметический АФК сигнал является как правило, временным, и снижен или даже отсутствует в стабильном состоянии из-за адаптационной регуляции антиоксидантными ферментами и более глобальной защитой от стресса. Другими словами, временно повышенный уровень АФК индуцирует подобный вакцинации ответ в отдельной клетке, что приводит к сниженному уровню АФК и лучшей защите от стресса в стабильном состоянии. При ограничении калорийности по глюкозе у дрожжей также наблюдали увеличение продукции АФК одновременно с усиленной респирацией и повышенной активностью антиоксидантных ферментов. Это говорит о взаимосвязи между повышенным уровнем респирации, продукцией АФК и регуляцией АФК защитных механизмов, которые, в конечном счете, опосредуют долгожительство. В поддержку концепции митогормезиса, показано что ограничение по глюкозе инициирует эффекты, поддерживающие здоровье и продляющие жизнь у грызунов и различных низших организмов, таких как дрозофил и дрожжей. Вполне возможно, что действие CR на увеличение продолжительности жизни связано с предотвращением угрожающих жизни заболеваний. Однако влияние CR на молекулярные процессы может улучшать клеточные функции и, следовательно, состояние здоровья.  Примером может являться активация NF-E2-зависимого фактора 2 (NRF2).
Оксидоредуктаза тиоредоксин может также быть важным фактором, относящимся к действию CR. Тиоредоксин является вовлеченным не только в антиоксидантный ответ и редокс регуляцию, но также действует как донор электронов для метаболических ферментов и предотвращает агрегацию белков цитозоля клетки. Экспрессия гена тиоредоксина повышается при связывании NRF2 с антиоксидантными ответными элементами (AREs) при этом показано, что NRF2 активируется АФК.
Активация транскрипционного фактора NRF2 из лейцин зиппер семейства является, важным путем в опосредовании митогормезиса. NRF2 связывается с ДНК чарез AREs, которые координируют ответ на АФК-стресс увеличением экспрессии белков антиоксидантов и ферментов протеинового комплекса I и II. В нестрессовых условиях NRF2 изолирован в цитоплазме специфическим репрессором Kelch-like ECH-ассоциированным белком 1 (KEAP1). Это актин-связывающий белок, который кроме того подвергает NRF2 протеосомальной деградации. KEAP1 имеет редокс чувствительный цистеиновый остаток, через который он воспринимает оксиданты и электрофилы,  разрушающие NRF2/KEAP1 комплекс.  NRF2  после этого транслоцируется в ядро, где он выполняет свои регулятивные транскрипционные функции.
Другие транскрипционные факторы, которые необходимы для увеличения продолжительности жизни при различных воздействиях, это члены Forkhead transcription factors (FOX) и фактор теплового шока 1 (HSF-1). FOXO к примеру активируют число таргетных генов, вовлеченных в клеточный ответ на стресс. Было показано,  что митогорметическая регуляция супероксид дисмутазы и каталазы, сопровождающая оксидативный стресс, является FOXO-зависимой, при этом FOXA являются важными медиаторами возникновения и развития ответа на CR. HSF-1 регулируют транскрипцию генов, которые кодируют белки (HSР) в ответ на тепловой или другой стресс, что связано с предотвращением болезней и увеличением продолжительности жизни у модельных организмов. HSР также связан с горметическим ответом.
По материалам: Michael Ristow, Kathrin Schmeisser. Energy Metabolism Laboratory, ETH Zurich

@lexagrubiy Instagram post (photo) МИТОГОРМЕЗИС. Под понятием «гормезис» понимают полезное действие малых доз веществ, которые в больших дозах являются токсичными. Митогормезис — это запуск механизмов долголетия в ответ на стресс, вызванный повышенным уровнем митохондриальных активных форм кислорода (свободных радикалов).

Все больше свидетельств указывает на то, что активные формы кислорода (АФК), не только вызывают окислительный стресс, но и могут функционировать как сигнальные молекулы, посланные митохондриями, которые способствуют здоровью, предотвращая или задерживая ряд хронических заболеваний, что в конечном итоге увеличивает продолжительность жизни. В то время как высокие уровни активных форм кислорода (АФК), как правило, являются причиной клеточного повреждения и способствуют старению, низкие уровни могут улучшить системные защитные механизмы, вызывая адаптивный ответ. Эта концепция была названа митохондриальным гормезисом или митогормезисом. В противовес свободнорадикальной теории старения, эффект митогормезиса связан с увеличением образования активных форм кислорода (АФК) в митохондриях, что вызывает адаптивную реакцию, которая завершается в дальнейшем повышенной стрессоустойчивостью, которая, как предполагается, в конечном итоге вызывает долгосрочное снижение окислительного стресса. Соответственно, аннулирование этого митохондриального сигнала антиоксидантами ухудшает возможности продления жизни и укрепления здоровья. Свободнорадикальная теория предполагает, что использование антиоксидантов (веществ, инактивирующих АФК) приводит к снижению окислительного стресса, за счет чего происходит увеличение продолжительности жизни. Пример гормезиса показывает, что потенциально токсичные вещества могут быть полезными. Митохондрии потребляют кислород и в качестве побочного продукта генерируют свободные радикалы (активные формы кислорода). Последние экспериментальные данные убедительно доказывают, что эти эндогенные свободные радикалы, увеличивает продолжительность жизни модельного организма. Основной парадокс состоит в том, что именно антиоксиданты препятствуют увеличению продолжительности жизни, в то время как токсичные радикалы оказывают положительные эффекты на здоровье…

3 years ago

МИТОГОРМЕЗИС. Под понятием «гормезис» понимают полезное действие малых доз веществ, которые в больших дозах являются токсичными. Митогормезис — это запуск механизмов долголетия в ответ на стресс, вызванный повышенным уровнем митохондриальных активных форм кислорода (свободных радикалов). Все больше свидетельств указывает на то, что активные формы кислорода (АФК), не только вызывают окислительный стресс, но и могут функционировать как сигнальные молекулы, посланные митохондриями, которые способствуют здоровью, предотвращая или задерживая ряд хронических заболеваний, что в конечном итоге увеличивает продолжительность жизни. В то время как высокие уровни активных форм кислорода (АФК), как правило, являются причиной клеточного повреждения и способствуют старению, низкие уровни могут улучшить системные защитные механизмы, вызывая адаптивный ответ. Эта концепция была названа митохондриальным гормезисом или митогормезисом. В противовес свободнорадикальной теории старения, эффект митогормезиса связан с увеличением образования активных форм кислорода (АФК) в митохондриях, что вызывает адаптивную реакцию, которая завершается в дальнейшем повышенной стрессоустойчивостью, которая, как предполагается, в конечном итоге вызывает долгосрочное снижение окислительного стресса. Соответственно, аннулирование этого митохондриального сигнала антиоксидантами ухудшает возможности продления жизни и укрепления здоровья. Свободнорадикальная теория предполагает, что использование антиоксидантов (веществ, инактивирующих АФК) приводит к снижению окислительного стресса, за счет чего происходит увеличение продолжительности жизни. Пример гормезиса показывает, что потенциально токсичные вещества могут быть полезными. Митохондрии потребляют кислород и в качестве побочного продукта генерируют свободные радикалы (активные формы кислорода). Последние экспериментальные данные убедительно доказывают, что эти эндогенные свободные радикалы, увеличивает продолжительность жизни модельного организма. Основной парадокс состоит в том, что именно антиоксиданты препятствуют увеличению продолжительности жизни, в то время как токсичные радикалы оказывают положительные эффекты на здоровье…

Коэнзим Q10 (ку 10) что это такое, польза и вред, применение против старения.

Что такое коэнзим Q10 он же кофермент Q10

Кофермент Q10 ( Убидекаренон, убихинон, ubiquinone, coenzyme Q10, coenzyme Q, ку10) — это группа коферментов — бензохинонов, которые содержат хиноидную группу и несколько изопрениловых групп (например, 10 если это Q10).

Коэнзимы или коферменты это — малые молекулы небелковой природы, которые особым образом соединяются с белками — апоферментами, и играют роль активного центра или простетической группы молекулы фермента.

Убихиноны — это коферменты, которые находятся больше всего в митохондриях эукариотических клеток. Убихинон принимает участие в окислительном фосфорилировании(это такой процесс метаболизма при котором энергия, образовавшаяся в результате окисления питательных веществ, запасается в клетках в виде АТФ) и является компонентом цепи переноса электронов. Больше всего убихинона содержится в органах с большими энергетическими потребностями, например, в печени и в сердце.

Кроме того, кофермент Q является компонентом цепи переноса электронов в митохондриях и участвует таким образом в синтезе АТФ. Ингибиторы работы убихинона останавливают реакции окислительного фосфорилирования.

Кофермент Q является антиоксидантом и, в отличие от других антиоксидантов, регенерируется организмом. Кроме того, кофермент Q способен восстанавливать антиоксидантное свойство α-токоферола (витамина Е ). За это его и любят.

Коэнзим Q10 имеет восстановленную и не восстановленную формы. Восстановленная форма имеет актиность на три порядка выше невосстановленной.Молекулы кофермента ку 10 имеют сходство в строении с молекулами витаминов К и Е. Q10 в организме человека синтезируется из производных тирозина и фенилаланина и мевалоновой кислоты.

Польза коэнзима q10

Кофермент Q необходим для нормальной жизнедеятельности организма, особенно для функционирования тканей с высоким уровнем энергетического обмена. Больше всего концентрация кофермента Q находится в тканях сердечной мышцы. Уровень кофермента ку10 в плазме крови человека составляет примерно 0.8-1.2 мкг/мл.

Он участвует во всех метаболических реакциях и влияет на:

• замедление процессов старения;
• стимулирование работы ферментов;
• нормализацию потребления клетками кислорода;
• выработку энергии;
• укрепление иммунитета.
• омоложение сосудов

В клинических исследованиях было показано, что применение мини-дозы сартанов и статинов, короткими и редкими курсами существенно омолаживает сосуды. В других исследованиях показано, что Q10 защищает функцию эндотелия сосудов у людей принимающих статины. Если применяется методика обращения возраста сосудов вспять с помощью сартана+статина (например, аторвастатин + телмисартан), то добавка Q10 во время такого курса по 50 мг  2 раза в сутки способна усилить эффект такого омоложения на показатель поток опосредованной дилатации почти в 2 раза. Поэтому хорошая стратегия омоложения сосудов — это 1-2 месячный курс аторвастатин 20 мг+телмисартана+аспирин 100 мг+Q10 (50-100 мг 2 раза в сутки)(Источник http://nestarenie. ru/q10.html)

Есть мнение, что организм способен самостоятельно синтезировать коэнзим ку10 в достаточном количестве только в молодом возрасте, при необходимом количестве витаминов группы В, А, С и тирозина. С годами его концентрация уменьшается.

Уменьшение биосинтеза и повышенный расход организмом Ку10 могут привести к его дефициту. Для правильной работы по синтезу Кофермента Q10 требуется участие около 12 генов, их мутация может привести к дефициту ку10. И если его дефицит достигнет критического значения, то возникает риск развития сложных заболеваний.

Суточная потребность в коэнзиме q10 при болезни Паркинсона увеличивается в несколько раз. Данный кофермент может также используют для профилактики развития болезни Альцгеймера, но более-менее достоверных данных по этому вопросу нет.

В каких продуктах содержится Коэнзим Q10 (ку10)

Продукт	Содержание коэнзима  Q, мг (на 100 г продукта)
Красное пальмовое масло	5,4
Говядина жареная	3,1
Сельдь маринованная	2,7
Цыпленок жареный	1,6
Соевое масло	8. 7
Радужная форель, на пару	1,1
Арахис	2,8
Кунжут	1,8-2,3
Фисташки	2,1
Брокколи вареная	0,5
Цветная капуста вареная	0,4
Апельсин	0,2
Клубника	0,1
Яйцо вареное	0,1

Мнение врачей о препаратах коэнзима q10. Данные исследований

Коэнзим Q10 не был одобрен американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов как лекарственное средство для лечения каких-либо заболеваний.

По данным независимого анализа, проведенного Кокрейном (международная некоммерческая организация, изучающая эффективность медицинских технологий) в 2014 году , не было получено убедительных данных, что коэнзим ку10 эффективен при лечении сердечной недостаточности. Не было получено данных о том , что кофермент Q10 способствует снижению риска сердечных заболеваний.

Однако, есть данные, кофермент Q эффективен в комплексной терапии в качестве вспомогательного средства при лечении:

• ишемической болезни сердца (инфаркт миокарда, стенокардия, постинфарктный кардиосклероз)
• сердечной недостаточности
• атеросклероза
• кардиомиопатии
• артериальной гипертонии
• диастолической дисфункции миокарда
• нарушениях сердечного ритма и проводимости
• миокардиодистрофий различного происхождения

Особенно эффективно лечение коэнзимом ку10 в составе комплексной терапии в начальных стадиях заболевания.

Большинство исследований по клиническому применению кофермента Q10 было проведено при сердечной недостаточности. Также было показано, что тяжесть сердечной недостаточности коррелирует с низким уровнем кофермента Q. При этом применение Q10 не имеет доказанной пользы при сердечной недостаточности, если пациенты не употребляют статины.

Наиболее значимое исследование было проведено в Италии в 1994 году: 2 664 человека с сердечной недостаточностью приняли участие в исследовании. В течение 3-х месяцев лечения у бОльшей части больных наблюдалось существенное улучшение состояния.
При этом оценивалась нормализация следующих показателей:

• отеки (у 78,6 %),
• цианоз (у 78,1 %),
• субъективное ощущение больными аритмии (у 63,4 %),
• головокружение (у 73,1 %)
• бессонница (у 66,28 %).
• У 20-ти человек наблюдались побочные явления — это примерно 1,5 %

 

В отдельных клинических исследованиях на малых группах пациентов была изучена эффективность коэнзима Q10 при ишемической болезни сердца.
В течение года в испытуемой группе после приема коэнзима ку10 в 2 раза реже случались сердечно-сосудистые события.

Выявлен возможный механизм положительного действия кофермента Q — предотвращение развития синдрома удлиненного QT. Как известно, данный синдром связан с более частой кардиальной смертью, особенно у больных инфарктом миокарда.

Некоторые врачи рекомендуют применять коэнзим Q10 при похудении. Вот здесь интересное видео на эту тему

Польза коэнзима Q10. Совместный прием кофермента Q и препаратов статинов

В организме синтезируется достаточное количество Q10, а его дефицит возникает чаще всего при употреблении статинов (липидснижающих препаратов). В случае, когда пациент не принимает статины, то дополнительный приём коэнзима Q10 не снижает смертность и не влияет на продолжительность жизни.
Дефицит коэнзима Q10 может быть связан с рядом заболеваний, включая сердечную недостаточность.

Применение коэнзима Q10

Как правильно применять препараты коэнзима Q10. Кофермент Q10 является жирорастворимым веществом с большим размером молекулы. Организм усваивает коэнзим Q10 также как и другие жирорастворимые соединения. Всасывание происходит в тонком кишечнике с предварительным эмульгированием желчью и образованием мицелл. В мицеллах он проникает в клетки кишечника. Присутствие жиров — важный фактор для улучшения всасывания коэнзима Q10, поэтому принимать его наобходимо с пищей, содержащей жиры. Некоторые производители для улучшения биодоступности коэнзима ку10 выпускают его в виде капсул с маслом или водно-масляной эмульсии.

Стандартная дозировка: 50 мг два раза в сутки во время еды (с пищей, содержащей жиры).
При болезни Альцгеймера и для улучшения функционирования сердечно-сосудистой системы используют повышенную дозировку — 100мг два раза в день.
Курс приема – восемь недель.

Вред коэнзима Q10

Нежелательно принимать препараты коэнзима q10 без назначения врача.
В целом, коэнзим Q10 не имеет побочных эффектов даже при сильно повышенной дозировке и хорошо переносится. Крайне редко наблюдается тошнота, диарея, расстройство желудка, потеря аппетита. В целом препарат является безопасным, но его действие недостаточно изучено на беременных и кормящих женщинах, поэтому применение коэнзима у этой категории пациентов не рекомендуется.

Есть ещё одно важное замечание по поводу вреда коэнзима Q10.
Q10 сводит серьёзно снижает полезный эффект митогорметинов (мероприятий  для запуска активации низкого уровня активных форм кислорода) для профилактики рака.

Некоторые исследования показывают, что высокие уровни активных форм кислорода в вызывают повреждение клеток и ускоряют старение, а низкий уровень активных форм кислорода наоборот, улучшает защитные механизмы и уменьшает скорость старения. Митогормезис (запуск активации низкого уровня активных форм кислорода) — один из эффективных механизмов снижения риска возникновения рака. Так митогормезис лежит в основе эффективности продления жизни метформина, глюкозамина, рыбного жира.

Во время применения коэнзима Q10 нет смысла применять метформин, глюкозамин и других митогорметинов для предупреждения рака, так как Q10 нейтрализует их действие. В этом и состоит вред коэнзима Q10, поэтому применять его необходимо строго по показаниям.

Q10 является антиоксидантом в малых дозах и про-оксидантом в больших дозах. В малых дозах он нейтрализует активные формы кислорода и нейтрализует митогормезис (не даст метформину и др. оказать свои положительные свойства). В больших дозах он превратит митогормезис от метформина и др. в митоотравление.

Вот, например, исследование, в котором было показано, что антиоксиданты и в том числе Q10 могут нейтрализовать продлевающее жизнь действие митогорметина глюкозамина.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4036400

 

Выводы: вещество в большинстве случаев безвредное, хорошо переносится не имеет побочных эффектов. Однако мнения о его пользе у врачей разделились. Кто-то считает его неэффективным, кто-то условно эффективным. Не стоит применять его при противораковой терапии.

Биомаркеры старения человека и потенциальные геропротекторы

1. Биомаркеры старения человека и потенциальные геропротекторы

Алексей Москалев

60+
АТЕРОСКЛЕРОЗ
ТРОМБОЗ
ГИПЕРТОНИЯ
ИШЕМИЧЕСКАЯ
БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
ИНФАРКТ
ИНСУЛЬТ
ОСТЕОПОРОЗ
ОСТЕОАРТРИТ
САРКОПЕНИЯ
2 ТИП ДИАБЕТА
2030
2050
809. 000.000
1.375.000.000
2.031.000.000
11%
16%
22%
2012
• БОЛЕЗНЬ
АЛЬЦГЕЙМЕРА
• БОЛЕЗНЬ
ПАРКИНСОНА
• КАТАРАКТА
• МАКУЛЯРНАЯ
ДИСТРОФИЯ
• КАНЦЕРОГЕНЕЗ

3. Средняя продолжительность жизни между 1990 и 2016 годами для 195 стран

Возраст начала заболеваний, связанных со
старением, и инвалидности у долгожителей
Современная медицина
Имеющийся потенциал
Ожидаемая
продолжительность
жизни
+5.9 лет
Здоровых лет жизни
+6.2 лет
Murray CJL. The Lancet 2017
+20 лет
Ismail et al. J Am Geriatr Soc. 2016
Замедление темпов старения — путь к здоровому и активному долголетию

4. Стратегии борьбы против старения

«Compressed morbidity» – состояние
в котором происходит уменьшение периода хронической
заболеваемости
Kennedy, Pennypacker. Drugs that modulate aging: the promising yet difficult path ahead. 2014
Медицина настоящего
Старение – нормальное
физиологическое состояние,
не требующее вмешательства
Медицина будущего?
Старение – болезнь,
требующая лечения
Борьба со проявлениями
отдельных
возраст-зависимых патологий
Борьба со старением
Продление периода старости
Устранение причин старения,
профилактика возраст-зависимых
заболеваний
Одряхление
Здоровое долголетие
• Сосредоточившись на исследовании
основных биологических механизмов,
ведущих к старению, мы сможем
усовершенствовать клинические
вмешательства для заболеваний и
состояний, с которыми сталкиваются
многие пожилые люди.
nia.nih.gov
longevity.international

9. Старение

• постепенный спад возможностей органов и
систем поддерживать постоянство
параметров внутренней среды, приводящий
к возникновению возрастных заболеваний и
смерти

10. Физиологические функции снижаются при старении

25%
Среда
Гены
мутации в синдромах прогерии,
аллели возрастных заболеваний
Наследственность
• Предотвращение
• Ремонт / Восстановление
• Удаление
• Замена
75%
токсичные вещества, ионизирующее излучение,
низкочастотные электромагнитные поля,
тяжелый неквалифицированный физический
Эпигенетика
труд, курение, алкоголь
Ошибки метаболизма
• Повреждение систем устранения повреждений
• Нарушение гомеостаза
Снижение адаптационных возможностей организма
СТАРЕНИЕ
Возрастные заболевания
СМЕРТЬ

13. Механизмы и признаки старения

Повреждения и ошибки
Генетическая нестабильность
• Укорочение теломер
• Транспозиции мобильных
элементов
• Мутации и хромосомные
аберрации
Митохондриальная дисфункция
Эпигенетические изменения
• Ремоделирование хроматина
• Модификации гистонов и вариантные гистоны
• Изменение метилирования ДНК и эпимутации
• Изменение паттерна некодирующих РНК
• Клональная экспансия делеций мтДНК
• Окисленные гуанозины, снижение
экспрессии митохондриальных белков
• Выход из митохондрий провоспалительных
формиловых пептидов и мтДНК
• Повреждение дыхательной цепи
• Окислительные повреждения ферментов
Утрата протеостаза
• Агрегаты окисленных белков
• Стресс эндоплазматической сети
• Ингибирование протеасомы
• Ингибирование аутофагии
• Изменение экспрессии шаперонов
• Повреждения межклеточного матрикса
Ответ на повреждения (антагонистическая плейотропия)
Нарушение системной
регуляции
• Нейро-эндокринная регуляция
• Межклеточная сигнализация
• Инволюция тимуса и подавление
приобретенного иммунитета
• Дерегуляция экспрессии генов
Нарушение регенерации тканей
• Клеточное старение
• Дерегуляция апоптоза
• Изменение стволовой ниши
• Аберрантная дифференцировка стволовых клеток
• Истощение количества стволовых клеток
Системное воспаление
• Активация врожденного иммунитета (cGAS/STING/IFN, TLR/NF-kB)
• Активизация миелоидных клеток
• Провоспалительные цитокины
• Секреторная активность сенесцентных клеток и адипоцитов
• Дисбаланс микробиоты и эндогенных вирусов
• Активация RAGE конечными продуктами гликирования
Системные изменения
Сбой внутренних часов
Хронический стресс
• Инволюция эпифиза
• Дерегуляция экспрессии циркадных генов
• Нарушение сна
• Стресс-гормоны
• Окислительный стресс
• Снижение стрессоустойчивости
Повышение
проницаемости барьеров
• Кишечный, легочный, почечный
• Эндотелий сосудов, гематоэнцефалический, ретинальный
Нарушение обмена веществ
• Сенсирование питательных веществ
• Водно-солевой баланс
• Энергетический обмен
• Сдвиг от метаболизма жиров к
глюкозному метаболизму
Поздние проявления старения
Старение-ассоциированные заболевания
Одряхление
Смерть

14.

Биомаркёры старения — это измеряемые параметры, которые
воспроизводимо качественно и
количественно изменяются при старении
человека.

15. Биомаркёры старения

• На их основе мы можем прогнозировать
ускоренное или замедленное старение
индивида, отслеживать эффективность
терапий, направленных на профилактику
старения, таких как изменение диеты,
образа жизни, увеличение физической
активности, геропротекторные препараты.

16. Биомаркёры старения — основа для оценки биологического возраста

16
Биомаркёры
старения — основа
для оценки
биологического
возраста
• Парадокс биомаркёров: если биомаркёр
имеет совершенную корреляцию с
хронологическим возрастом, он
неинформативен.
Mitnitski, St-Peterburg, April 26

17. Хронологический vs. “биологический” возраст

18. Биомаркёры старения

• Представляют собой общий качественный
и количественный индикатор
функционального состояния человека и в
этом их ключевое отличие от факторов
риска конкретных возраст-зависимых
патологий (сахарного диабета 2 типа,
сердечно-сосудистых заболеваний,
болезни Альцгеймера или Паркинсона)
(Р. Батлер, 2004)

19. Критерии биомаркёра старения

• Должны меняться с возрастом.
• Должны предсказывать смертность лучше
хронологического возраста
• Позволять предвидеть ранние стадии
конкретного возраст-зависимого
заболевания.
• Быть минимально инвазивными – не
требовать серьезного вмешательства или
болезненной процедуры.
(Р. Батлер, 2004)

20. Дополнительные критерии

БЫТЬ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМИ К РАННИМ
ПРИЗНАКАМ СТАРЕНИЯ
(В ОТЛИЧИЕ ОТ СМЕРТНОСТИ И ОДРЯХЛЕНИЯ)
ОБЛАДАТЬ ПРЕДИКТИВНОЙ ФУНКЦИЕЙ В
ОБОЗРИМЫЙ ПРОМЕЖУТОК ВРЕМЕНИ
ИМЕТЬ НИЗКУЮ АНАЛИТИЧЕСКУЮ
ВАРИАБЕЛЬНОСТЬЮ (ВЫСОКУЮ НАДЕЖНОСТЬ
И ВОСПРОИЗВОДИМОСТЬ)

21. Комбинация биомаркёров

ДОСТАТОЧНО ТРУДНО ВЫБРАТЬ КАКОЙ-ЛИБО ОДИН
ПОКАЗАТЕЛЬ В КАЧЕСТВЕ БИОМАРКЕРА СТАРЕНИЯ,
КОТОРЫЙ УДОВЛЕТВОРЯЛ БЫ ВСЕМ КРИТЕРИЯМ.
КАЖДЫЙ БИОМАРКЁР СТАРЕНИЯ ИМЕЕТ КАК СВОИ
ПРЕИМУЩЕСТВА, ТАК И ОГРАНИЧЕНИЯ.
(MCCLEARN, 1997)
Функциональные и антропометрические тесты
https://www. nature.com/articles/ijo201459
22

23. Клинические маркёры возрастных изменений

• ОБХВАТ ТАЛИИ
Клинические
маркёры
возрастных
изменений
ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ГЛЮКОЗЕ
• BMI
• HBA1С
• СИЛА КИСТИ РУК
• АДИПОНЕКТИН
• VO2MAX
• ДВУХЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ РЕНТГЕНОВСКАЯ
АБСОРБЦИОМЕТРИЯ АНОМАЛЬНОГО
ОЖИРЕНИЯ
• ОБЪЕМ ФОРСИРОВАННОГО ВЫДОХА ЗА 1 С
• СЫВОРОТОЧНЫЙ АЛЬБУМИН
• СОЭ
• КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ (КОГНИТИВНЫЕ
ТЕСТЫ, ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МРТ)
• КОЛИЧЕСТВО ЛИМФОЦИТОВ
• СЛУХОВОЙ ПОРОГ
• ЛИМФОИДНО/МИЕЛОИДНОЕ
СООТНОШЕНИЕ
• ЦЕНТРАЛЬНОЕ АОРТАЛЬНОЕ
СИСТОЛИЧЕСКОЕ ДАВЛЕНИЕ
• IGF-1
• СРЕДНЕЕ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ
• ТРИЙОДТИРОНИН
• СТЕПЕНЬ СТЕНОЗА
• АЗОТ В МОЧЕ
• ИНДЕКС АУГМЕНТАЦИИ
• ЛИПОПРОТЕИДЫ ВЫСОКОЙ И НИЗКОЙ
ПЛОТНОСТИ
• СКОРОСТЬ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ПУЛЬСОВОЙ
ВОЛНЫ
• МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ (CRP, IL-6, TNF-A)
• ТОЛЩИНА КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА
• ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ
• ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ ФУНКЦИЯ ЛЕВОГО
ЖЕЛУДОЧКА
• УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ НАТОЩАК + ТЕСТ НА
«Темп старения» по динамике
18 биомаркёров физиологического старения
pace of aging
Belsky et al. , PNAS, PMCID: 4522793

25. Длина теломер

$410
Длина теломер
Укорочение концов хромосом (теломер) в
лейкоцитах крови человека составляет 2040 нуклеотидов / год.
Длина теломер была довольно слабым
предиктором скорости биологического
возраста (15–25% вариации возраста).
r=−0.51 ♀ и r=−0.55 ♂ (Nordfjäll et al., 2010)
A systematic review of leukocyte telomere length and age in adults. Müezzinler A et al. Ageing Res Rev. (2013)

26. Клеточное старение

Укорочение теломер
Долгоживущие
повреждения ДНК
SAHF при активации
онкогена RAS
PML тельца в ответ на
окислительный стресс

27. Клеточное старение

Liu et al., 2009
Клеточное
старение
Collado et al., 2007
Экспрессия маркера клеточного старения
p16INK4a в T клетках крови r=0.56

28. Агалактозилированные N-гликаны

• N-гликирование – посттрансляционный механизм регуляции функции
иммуноглобулинов. Изменение их соотношения при старении
способствует воспалению.
Агалактозилированные
N-гликаны
• Интегративная мера процессов воспаления, GlycanAge index,
основанный на анализе комбинаций в крови трех IgG гликанов
(включая FA2B, FA2G2, и FA2BG2), позволяет предсказать возраст
индивидуума с точностью 9.7 года и объяснить 60% вариансы оценки
возраста
Krištić et al. Glycans are a novel biomarker of chronological and biological ages. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jul;69(7):779-89.
Sebastiani et al., 2017
Высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP) ↑
Интерлейкин 6 (IL-6) ↑
N-концевой натрийуретический пептид В-типа (NT-proBNP) ↑
Абсолютное количество моноцитов (Abs.M) ↑
Количество лейкоцитов (WBC) ↑
Ширина распределения эритроцитов (RDW) ↑
Рецептор трансферрина (Transf.R) ↑
Средний корпускулярный объем (MCV) ↑
Гемоглобин (Hgb) ↑
Гликированный гемоглобин (HbA1c) ↑
Растворимый рецептор конечных продуктов гликирования (sRAGE) ↑
Адипонектин (Adip) ↑
Инсулиноподобный фактор роста (IGF1) ↓
Общий холестерин (T. Chol) ↑ ↓
Глобулин связывающий половые гормоны (SHBG) ↑
Дегидроэпиандростерон сульфат (DHEA) ↓
Альбумин (Album) ↓
Креатинин ↑
Цистатин C ↑
Биомаркёры воспаления
Гематологические биомаркёры
(дыхательная функция крови)
Биомаркёры связанные с диабетом
(инсулинорезистентность)
Биомаркёры липидов
Эндокринные биомаркёры
(репродуктивная функция)
Функция печени
Функция почек
• Была использована стандартизированная платформа для определения метаболических
предикторов смертности от болезней кровообращения у 44 168 человек (в возрасте 18–
109 лет), из которых 5512 умерли во время наблюдения.
• Было идентифицировано 14 циркулирующих биомаркеров, которые были независимо
Deelen et al 2019
связаны со смертностью от всех причин.
DEEP BIOMARKERS OF HUMAN AGING
Prediction accuracy
For the ensemble of DNNs
r = 0,91
R2 = 0,82
MAE = 5,55 years
Comparison with published biomarkers of
human aging
Top 5 features:
• Albumin (Liver function)
• Glucose (Metabolic function)
• Alkaline phosphatase (Liver
function)
• Erythrocytes (Respiratory function)
• Urea (Renal function)
•Horvath’s epigenetic clock :
r = 0,96; R2=0,93; MAE=2,7 years
•Hannum et al epigenetic clock:
r = 0,98; R2=0,89; MAE=3,9 years
•Peters et al transcriptomc clock:
r = 0,744; R2=0,77; MAE=7,8 years
С использованием алгоритмов машинного обучения мы разработали
модель, которая предсказывает хронологический возраст по четырем
параметрам, которые являются отражениями сердечно-сосудистых
заболеваний. Для женщин, медианная ошибка модели составила 4,65 лет
(95% ДИ: 4,60-4,68), для мужчин — 5,46 лет (95% ДИ: 5.35-5.57).
Так как сердечно-сосудистые заболевания являются основным
компонентом возрастной смертности, мы предполагаем, что
предложенная модель может служить хорошим методом для оценки
биологического возраста. Важно отметить, что предложенная методика не
включает молекулярные или клеточные тесты, и использует медицинское
оборудование, которое распространено в системе здравоохранения.

33. Многомерная траектория иммунного старения (IMM-AGE)

Alpert et al. A clinically meaningful metric of immune age derived from high-dimensional longitudinal monitoring. Nature Medicine. 2019. doi: 10.1038/s41591-019-0381-y.

34. Сокращение разнообразия микробиоты

Biagi et al., 2016

35. Гены долголетия человека

Ins/IGF1
APOE
Метаболизм
KLOTHO
ε2/3/4
KL-VS
FOXO3A
• Транспортировка липидов
• Жировой обмен
ACE
rs4340
• Регуляция артериального давления
• Водно-солевой обмен
rs2802292
Стрессоустойчивость
Репарация ДНК
Антиоксидантная защита
Шапероны
Дифференцировка клеток
Апоптоз
Дифференцировка
Аутофагия
Экспрессия гена теломеразы hTERT
Revelas et al. Mech Ageing Dev. 2018
• Фосфорный обмен
• Кальциевый обмен
Воспаление
IL6
rs1800795
• Воспаление
• Дедифференцировка

37. Эпигенетический возраст

99, 71, или 353 возраст-ассоциированных CpGs
DNAm age 3.6 лет, r=0.96
Horvath’s epigenetic clock
Hannum age
Horvath et al., 2014
Quach et al., 2017
$299 (USD) за анализ
Биологическое старение можно поделить
примерно на три этапа. Крупнейшие сдвиги в
белках плазмы крови происходят в возрасте 34,
60 и 78 лет

41. Поддержание функционирования тканей находится на стыке специфических признаков старения и болезней.

van der Spoel et al 2019
• Признаки биомаркеров смертности от
всех причин и от конкретных заболеваний
определяли по широкому кругу аналитов,
связанных с шестью основными
физиологическими функциями: цитокины,
хемокины и факторы роста; регуляторы
метаболизма глюкозы и адипокинов;
молекулы адгезии; острая фаза ответа;
патоген-специфические антитела; и
ремоделирование кости.
Yanxia Lu et al 2019

43. Возможно ли «лекарство» от старения?

Контролируемая диета, регулярные тренировки и ежедневный режим могут отсрочить смерть и нетрудоспособность до 12 лет,
Преимущественно в лабораторных экспериментах можно замедлить старение с помощью:
прерывистое голодание
фармакологические препараты (геропротекторы),
генная терапия,
клеточная терапия,
нутрицевтики,
гипоксическая тренировка,
терапия фактором роста.

44. Эффекты продления жизни, выявленные на разных моделях

• Модификация диеты приводит к увеличению продолжительности жизни >50%
• Генные модификации позволили продлить жизнь нематодам до 10 раз, дрозофилам – в 2 раза,
мышам – в 1.7 раза (более 1000 различных генов)
• Генная терапия >20% (3 исследования)
• Геропротекторы >30% (>200 веществ)

45. Потенциальные интервенции в процессы старения

Восстановление гетерохроматина, подавление ретротранспозиций, устранение анеуплоидии
Удлинение теломер
Устранение перекрестных сшивок белков
Подавление хронического воспаления
Поддержание кислотности лизосом
Элиминация сенесцентных клеток
Восстановление уровней НАД+
Ингибирование mTOR, S6K, TGF-β, AT1
Контролируемая активация генов «программы долгожительства» FOXO, AMPK, NRF2, Klotho и
других

46.

Клеточная терапия старения • Под руководством лауреата Нобелевской премии
Синьи Яманаки iPS клинически проверен на
возрастную макулярную дегенерацию, болезнь
Паркинсона, для пополнения пула
противоопухолевых Т-клеток у онкологических
больных, модифицированные CRISPR и TALEN
миоциты созданы для пациентов с дистрофией
Дюшенна.

47. Генная терапия старения

• Известно 2152 гена долголетия животных
• Используя маленькие молекулы, можно регулировать не все гены/генные продукты.
• Генная терапия потенциально регулирует любые гены

48. Генная терапия TERT у мышей продлевает жизнь без увеличения риска рака

Tert снижает смертность и
восстанавливает сердечную
функцию мышей после инфаркта,
обращает вспять изменения при
пластической анемии в костном
мозге и фиброзе легких
Они готовы провести экспериментальную антивозрастную
теломеразную терапию для пожилых людей в клинике к северу от
Боготы, Колумбия.

51. Редактировать дефекты генома?

• Создать модель идеального генома здорового человека.
• Секвенировать индивидуальный геном и сравнить его с «идеалом».
• Отредактировать гены в соответствии с ним (методы CRISPR / CAS9, TALEN, ZFN).

52. Геропротекторы

• фармакологические агенты, которые могут уменьшить скорость старения и увеличить
продолжительность жизни.
• Свободнорадикальная теория
старения Денхэма Хармана
впервые обратила внимание
на геропротекторы, применив
антиоксидантные
радиопротекторы в качестве
геропротекторов (Harman
1956)

54. Перехватчики свободных радикалов

Систематический прием мембранного
антиоксиданта витамина Е не влиял на
смертность и даже не увеличивал риск
развития злокачественных
новообразований.
Abner et al 2011; Klein et al 2011; Diao et al 2016
Другие антиоксидантные добавки,
такие как селен и витамин А, также не
влияют на смертность
Khan et al 2019

55.

Антиоксиданты подавляют стресс-ответ клетки (уменьшают активацию NRF2 и синтез
эндогенных антиоксидантов)
ингибируют внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную
полезными типами АФК (супероксидный анион радикал и перекись
водорода)
действуют как прооксиданты в больших концентрациях (особенно в
присутствии переходных металлов)
Milisav et al 2018

56. Антиоксиданты

подавляют апоптоз поврежденных клеток, в том числе
предраковых
физически невозможно для экзогенных антиоксидантов удалить
значительное количество наиболее реакционноспособных
радикалов (например, гидроксильных радикалов) in vivo, и они в
разы менее эффективны, чем эндогенные ферментативные
антиоксиданты.
Milisav et al 2018

57. Конечные продукты гликирования и липоксидации

Конечные продукты гликирования и липоокисления являются ключевыми
молекулярными причинами возрастных дефектов долгоживущих белков (в ядерных
порах, внеклеточном матриксе), клеточных мембран и ДНК.
Перспективные подходы:
хелатирование переходных металлов, dPUFA, защита лизина и аргинина
соединениями с O-ацетильными группами (например, аспирин, 3-O-ацетил-рамнозид
кверцетина, 3-O-ацетилглюкозид кемпферола), трансгликация оснований Шиффа
(например, карнозин) , нейтрализация продуктов Амадори (например,
пиридоксамин)

58. Хелатирующие агенты

Примеры хелаторов: ЭДТА, ДТПА, фитиновая кислота, полифенолы растительного
происхождения, флавоноиды, пеницилламин, карнозин, таурин и липоевая кислота.
Хелатирование переходных металлов (Ca, Fe, Cu, Zn, тяжелых металлов и
радионуклидов)
Предотвратить токсическое воздействие тяжелых металлов, например, свинца или
радионуклидов
Подавить реакцию Фентона и образование гидроксильного радикала
Снижают уровень гликированных белков при диабете (Sanchis et al 2018)

59. Хелатирующие агенты

Эффективно удаляют кальций из кальцинированных тканей (Lei et al 2014)
Продлевают жизнь моделей C. elegans и Drosophila (Stvolinsky et al 2010; Nagai et al 2012;
Klang et al 2014)
Мощные нейро- и вазопротекторы, а также противодействуют саркопении и
иммуностарению (Nishio 1990; Xie 2010; El Idrissi 2013; DiNicolantonio 2017; Scicchitano
2018)
При низких концентрациях эти соединения часто неэффективны, тогда как при высоких
концентрациях они могут быть токсичными

60. Аутофагия и индукция протеасомы

Аутофагия и протеасома играют ключевую роль в обмене белков
Аутофагия является основной конечной точкой многих вмешательств долголетия. Многие соединения с
продлевающими жизнь эффектами являются индукторами аутофагии, такие как ингибиторы VPS34 PI3-киназы
(LY 294002, вортманнин), HDAC (трихостатин A) или TORC1 (рапамицин, эверолимус), активаторы AMPK
(метформин, ресвератрол) (Galluzzi et al.) Аль 2017)
Активатор аутофагии спермидин обладает очевидным нейро- и кардиопротекторным действием на моделях
старения и у людей (Bhukel, Madeo, Sigrist 2017)
Существуют разные способы активации протеасомы малыми молекулами, например, путем ингибирования p38
MAPK (Leestemaker et al 2017)

61.

Митогормезис представляет собой процесс, при котором низкие нецитотоксические
концентрации активных форм кислорода стимулируют
митохондриальный гомеостаз и контроль качества митохондрий, такие
как митофагия
Самый известный митохорметин — метформин. Метформин подавляет
преобразование энергии путем селективного рассопряжения доменов
окисления-восстановления и переноса протонов в комплексе I цепи
переноса электронов. Он вызывал окисление митохондриальной пары
NADH / NAD +, не вызывая разрушения митохондрий

62. Клеточное старение

Клеточное старение является постоянной остановкой клеточного цикла. Стареющие
клетки устойчивы к апоптотическим стимулам и вызывают хроническое воспаление
благодаря секреторному фенотипу, связанному со старением.
Сенолитики — это соединения, которые предназначены для избирательного удаления
таких клеток (Zhu et al 2015)
Сенолитики изучали как лечение идиопатического легочного фиброза и остеоартрита
коленного сустава

63.

Супрессоры геномной нестабильности Накопление повреждений и мутаций в ДНК, а также связанная с этим нестабильность генома
являются одной из причин возрастных эпигенетических изменений и клеточного старения.
Антимутагенные соединения
Горметины и индукторы репарации ДНК
Теломеразные активаторы
Супрессоры ретротранспозиций (например, ингибиторы обратной транскриптазы)

64. Противовоспалительные препараты

Во время старения хроническое, стерильное, слабое воспаление способствует патогенезу
большинства возрастных заболеваний. Воспаление влияет на качество жизни даже
здоровых пожилых людей, например, подавляя синтез дофамина и мотивацию.
Транскрипционный фактор NF-kB играет центральную роль в воспалительной реакции
В наших исследованиях ингибитор NF-kB пирролидин дитиокарбамат увеличивал
продолжительность жизни дрозофилы (Moskalev, Shaposhnikov 2011)
На этой же модели мы также обнаружили увеличение продолжительности жизни после
применения 10 нестероидных противовоспалительных препаратов в различных
концентрациях (Danilov et al 2015)

65.

Эпигенетические препараты Активаторы деацетилаз сиртуинов
Ингибиторы HDAC гистондеацетилаз
Другие перспективные мишени:
ДНК-метилтрансферазы, гистон-деметилазы, гистон-метилтрансферазы, аргининметилтрансферазы, гистонацетилтрансферазы и белки группы Polycomb.
Cигнальные пути, связанные со старением
Многие из них регулируются нутриентами!
> 200 геропротекторов
Аминокислоты
Глюкоза
IGF1-R
LKB1
IRS-1
AGEs
RAGE
TGF-β
Shc
резвератрол
AMPK
Гликирование,
гликоксидация
IGF-1
PI3K
SIRT1
Ras
Akt
метформин
TSC1
JMJD3
PTEN
TSC2
Окислительный
стресс
p53
Rag
mTORC1
Аутофагия
4E-BP1
ERK
FOXO
Keap1
S6K
IKK
eIF-4E
Апоптоз
рапамицин,
эверолимус
S6
NF-kB
Биосинтез белка
Рост клеток
iNOS
Клеточное старение
Стресс эндоплазматической сети
Онкогенез
Антиоксидантная защита
Nrf2
Репарация ДНК
Покоящееся состояние стволовой клетки
Стрессоустойчивость
NOx
Воспаление
COX2
ибупрофен,
аспирин
SAHF
(старениеассоциированный
гетерохроматин)

67.

Ингибиторы связанных со старением сигнальных путей TORC1/c-Myc
IGF-1/PI3K/AKT
Ras-Erk-ETS
TGF-b/ALK5/
p-Smad 2,3

68. Сочетание нескольких мишеней

Сочетание рапамицина и вортманнина увеличило продолжительность жизни дрозофилы до 23,4%
(Danilov et al 2013)
Препараты, влияющие на пути TGF-β и IGF-1, синергетически продлевают жизнь C. elegans до 2 раз
(Admasu et al 2018)
Одновременное ингибирование TGF-β и лечение окситоцином усиливают нейрогенез, снижают
нейровоспаление, улучшают когнитивные функции, омолаживают печень и мышцы и уменьшают
количество p16-экспрессирующих стареющих клеток у старых мышей (Mehdipour et al 2019)
Одногодичное лечение пациентов с помощью рекомбинантного гормона роста человека с
дегидроэпиандростероном (DHEA) и с метформином меняет средний эпигенетический возраст
приблизительно на 1,5 года (Fahy et al 2019)

69. Другие возможные классы геропротекторов

Антагонисты RAGE
Антиамилоидные соединения
Стимуляторы обмена внеклеточного матрикса
PPARγ/PGC-1α активаторы
NAD+ прекурсоры
Пребиотики, метабиотики и энтеросорбенты
Антифиброзные агенты
Нейротрофические факторы
Средства против саркопении
Факторы, предотвращающие нарушение кишечной, эндотелиальной, гематоэнцефалической, почечной, кожной барьерной функции

70.

Проблемы в применении геропротекторов Большинство изученных на моделях геропротекторов увеличивают
продолжительность жизни незначительно или только у одного пола.
Старение не распознается как заболевание, и нет никаких
клинических испытаний геропротекторных свойств.

71. Перспективы

Есть некоторые продолжающиеся клинические испытания
потенциальных геропротекторов, которые смогли
продлить жизнь модельных организмов и в отношении
возрастных заболеваний. Например, dPUFA, метформин,
эверолимус, уролитин А, сенолитики.
Однако отсутствие общепринятого набора
биомаркеров старения человека затрудняет
клинические исследования потенциальных
геропротекторов.

72. Заключение

Поскольку целью геропротектора является увеличение здоровового периода жизни, в
идеале лечение следует начинать до того, как появятся какие-либо хронические
заболевания, и отсрочить начало первого хронического заболевания, связанного с
возрастом.
В настоящее время мы можем говорить о геросупрессорах, так как мы знаем, как
предотвратить или замедлить некоторые проявления старения, но не знаем, как обратить
его вспять.
Несмотря на то, что некоторые потенциальные геропротекторы уже в стадии клинического
исследования в отношении мультиморбидности, нам нужно искать более сильные
геропротекторы и их синергетические комбинации.
https://doctorsfood.ru/

74. Комплекс вмешательств

Радикальное
продление
здорового
периода жизни
Режим питания и физической активности
Диета
Медицина будущего
Физическая и умственная
Профилактика
нагрузка
Замедление
старения
Геропротекторы
Генная
терапия
Лечение
хронических
заболеваний
Продление здорового
периода жизни
https://longintervention2020.org
Collaborations
Engelhardt Institute of
Molecular Biology,
Russian Academy of
Sciences, Moscow
Anna Kudryavtseva
Zulfia Guvatova
George Krasnov
Anastasia Snezhkina
Thanks my lab!
Mikhail Shaposhnikov
Ekaterina Proshkina
Lyubov Koval
Elena Yushkova
Tatyana Babak
Evgenia Shchegoleva
Nadezhda Zemskaya
Ilya Solovyov
Daria Yakovleva
Anastasia Gorbunova
Natalya Minnikhanova
Natalia Ulyasheva
Denis Golubev
Elena Platonova
Anton Danilov
Daria Peregudova
Olga Shostal
Alexander Fedintsev
Harvard Medical School
Vadim Gladyshev
National University of
Singapore
Brian Kennedy
Institute of Biochemistry,
Insilico Medicine, Hong Romanian
Kong, China
Academy, Bucharest,
Alex Zhavoronkov
Romania
Alex Aliper
Robi Tacutu
Poly Mamoshina
Anton Kulaga
Burnasyan Federal
Medical Biophysical
Center, Federal Medical
Biological Agency,
Moscow
Andreian Osipov
Ben Gurion University of
the Negev,
Beer Sheva, Israel
Vadim Fraifeld
Dmitri Toren

Ограничения 1 У меня нет доступа к биомаркерам

Ограничения: 1. У меня нет доступа к биомаркерам Курцвейла 2. У меня нету доступа к всей терапевтической линии 3. Я лично не знаком с ним 4. Я сужу о его протоколе через его книги (Transcend) и тому, что он говорил в интервью 5. У нас есть фото Курцвейла за разные периоды времени 6. У меня есть знакомые, которые питаются схожим образом

Структура доклада: ▪ Что такое биохакинг ▪ Что принимает Р. Курцвейл ▪ Первая заповедь биохакинга ▪ Что можно посоветовать Курцвейлу? Что бы сделали мы, если бы занимались им. ▪ Вторая заповедь биохакинга ▪ Стареет ли Р. Курцвейл ▪ Что можно посоветовать Курцвейлу в будущем? Или – преодолеваем 122 летний барьер

Пополнение знаний 2. Панель биомаркеров 3. Анализ и проверка отклонений Сигнальные пути 1. Pubmed mining Обратная связь Биохакинг Дифференциальный диагноз Риск панель 4. Диагноз Планирование интервенций 5. Интервенции

Классификация геропротекторов: Сегодняшнего дня: 1. Горметины (А. Москалев) 2. Снижающие риск возраст-зависимых заболеваний, кардиопротекторы (медицина) 3. Влияющие на мастер-регуляторы старения (m. TOR, гипоталамус) 4. Антиоксиданты (Скулачев) Как мы увидим, Р. Курцвейл пьет вещества в основном из п. 4, 2, 1 и без какой либо эффективности Завтрашнего дня: 1. Удаляющие фундаментальный факторы старения (О. Ди Грей + Hallmarks of aging) 2. Восстанавливающие эпигенетические мастер-регуляторы (Яманака, Бельмонте, Дейгин) 3. Искусственные органы, кибернетизация (трансгуманизм)

Трансгуманистическое отступление 1. На мой взгляд, агрессивность терапии зависит от того, сколько вам лет. Ваша задача – дожить до радикальных геропротекторов. 2. Материалы данной презентации не являются руководством для самолечения, по всем вопросам – обращайтесь к вашему лечащему врачу.

Реймонд Курцвейл – технический директор Google, изобретатель, специалист в области программирования, компьютерного моделирования и музыкальной техники. Автор многих книг, трансгуманист. 69 лет. Наследственность отягощена по сердечно-сосудистой линии. В 35 лет был диагностирован СД 2, была инсулинотерапия, с последующим ожирением. Где-то с 90 х годах лечится у докторов функциональной медицины – Терри Гросман, Гленн Ротфельд. СО слов пациента, он сбросил 40 фунтов веса, надобность инсулинотерапии ушла. Известные биомаркеры на 2004 год: Холестерин 130 ЛПНП 70 ЛПВП 55 И. А. 1. 3 СРБ 0. 2 Гомоцистеин 6. 5

For anti-oxidation and general health Comprehensive multi-vitamin Coenzyme Q 10 Grapeseed extract Resveratrol Bilberry extract Lycopene Silymarine Linoleic acid Lecithin n-acetyl-cysteine Garlic l-carnitine Pyrodoxal-5 -phosphate Echinacea Alpha lipoic acid Herbs prescribed by Dr. Glenn Rothfeld B 12 shots weekly

Альфа липоевая кислота повышает смертность мышей от рака, но усиливает когнитивные функции. www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/22785389

В исследовании 2014 года, N-ацетил цистеин и витамин Е усилили рост и метастазирование рака легких у мышей https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/24477002 эффект достигался за счет того, что была понижена активность гена р53 — это своеобразная красная ядерная кнопка саморазрушения, которая активируется, если в клетке будет critical error. В исследовании 1994 года, у людей, которые принимали бета каротин и витамин Е риск рака легких был гораздо выше, курение действовало синергетическим образом. В исследовании 2015 года N-ацетилцистеин усилил рост меланомы у мышей http: //www. nature. com/…/v 527/…/fig_tab/nature 15726_ST 3. html… Клетки меланомы очень чувствительны к оксидативному стрессу, и здесь блокировка его — это прям подарок для рака.

Поливитамины делают спорт почти что бесполезным. Те спортсмены, которые пьют поливитамины, не получают повышения максимального потребления кислорода. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/24445546

Регулярный прием Б-витаминов (Б 12 и Б 6 повышает риск рака) https: //www. forbes. com/sites/daviddisalvo/2017/08/23/high-doses-of-vitamin-b-supplements-mayincrease-lung-cancer-risk-study-finds/ Правда у курящих. Количество кейсов у некурящих слишком мало, чтобы сделать вывод статистически значимый.

Среди американских биохакеров активно рекламируются ДМАЕ, лецитин, фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, цитиколин. Это всё вещества, которые превращаются в ацетилхолин. Ссылки на исследования: www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/8534419 www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/11105732 Ацетилхолин действует на мускариновые рецепторы ацетилхолина. А действие на эти рецепторы в попытках разогнать свой мозг повышает рост раковых опухолей, также как и при курении. Ссылки на исследования: www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/27826198 www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/27773818 https: //biosignaling. biomedcentral. com/articles/10. 1186/1478 -811 X-7 -20 www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 2643856 http: //jcmtjournal. com/article/view/1532 www. nature. com/articles/srep 40802 www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 3604886 www. sciencedirect. com/science/article/pii/S 1556086415301866

Уровень ТМАО влияет на риск сердечно-сосудистой катастрофы (смерть, инфаркт, инсульт). Риск катастрофического события у 4 го квартеля был на 43% выше, чем у первого квартеля. Самая сильная прибавка риска происходит при переходе с третьего квартеля на четвертый. То есть, ТМАО вреден, но особенно сильно вреден он именно в избытке.

На этом слайде мы видим, как часто сердечно-сосудистая катастрофа наступала у каждого из четырех квартелей. Разница между 1, 2 и 3 квартелем мала, разрыв наступает именно с 4 го квартеля. Возникает вопрос, как именно ТМАО действует на сердечнососудистую систему?

Как именно действует ТМАО? Как мы видим по нижнему рисунку – ряд провоспалительных генов в аорте усиливают работу. Старение сердечно-сосудистой системы ускоряется по воспалительному сигнальному пути

Как же это вещество у нас образуется? Микрофлора кишечника синтезирует его из фосфатидилхолина, холина и карнитина (красное мясо). Но не все так просто. Важно именно соотношение bacteroidetes: firmicutes. Если мы регулярно едим холин, фосфатидилхолин и карнитин, то соотношение микрофлоры меняется так, что впрыск ТМА (ТМАО) происходит. Однако, мы можем влиять на баланс микрофлоры так, что холин, карнитин и фосфатидилхолин не приведет к впрыску ТМА (ТМАО). Ученые увеличили соотношение bacteroidetes firmicutes с помощью ресвератрола.

For treating type 2 diabates Chromium – кардио и нефротоксин Metformin – хорошо Рей придерживается безсахарной, низкоуглеводной диеты (хорошо), занимается спортом (хорошо), регулярно спит (хорошо), снижает стресс (тоже хорошо). Проблема с этими факторами повышает риск диабета.

Метформин продлевает жизнь за счёт митогормезиса у животных и людей Ссылка на статью про митогормезис: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 4036400/

Но Курцвейл сводит на нет эффект митогормезиса метформина Но Q 10 является антиоксидантом в малых дозах и про-оксидантом в больших дозах. В малых дозах он нейтрализует активные формы кислорода — нейтрализует митогормезис (не даст метформину и др. оказать свои положительные свойства). Антиоксиданты могут свести продлевающее жизнь действие митогорметина глюкозамина на «нет» . Ссылка на исследование: www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 4036400

Хром может быть вреден для почек http: //cjasn. asnjournals. org/content/2/4/757. full http: //www. tandfonline. com/doi/abs/10. 1080/15287397609529344? journal. Code=uteh 19 https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1519395/ И, судя по всему, бесполезен для околодиабета https: //examine. com/supplements/chromium/

For LDL and HDL levels Policosanol Gugulipid Plant sterols Niacin – мета-анализом подтвержденная небольшое снижение смертности от ССЗ, если есть ИБС. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/20208032 Oat bran – уменьшение на 9% https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/7569475 Grapefruit powder – опасность в ингибировании некоторых цитохромов Psyllium – скорее есть эффект. https: //examine. com/supplements/psyllium/ Lecithine – онкоиндуктор потенциальный For blood-vessel health Arginine – индуктор m. TOR. Усиливает старение сосудов https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 4069264/ TMG Choline – атерогенез, онкогенез To lower blood viscosity Aspirin – Однозначно одобряю Lumbrokinase Индекс атерогенности > 1 это атерогенно. Ему стоит снижать холестерин более агрессивно, используя статины, и, возможно ингибиторы PCSK 9

Не надо бояться статинов! Особенно, с q 10 и K 2 mk 7 Блокаторы РААС скорее всего усиливают действие статинов

To reduce inflammation EPA/DHA – скорее одобряю Curcumin – не однозначно To reduce homocystein levels Folic acid – не одобряю. Онкопромоутер https: //www. webmd. com/cancer/news/20091117/folic-acid -b 12 -may-increase-cancer-risk B 6 For detoxification – не одобряю. Кардио, нефротоксичность EDTA DMPS Риски описаны тут https: //www. webmd. com/vitaminssupplements/ingredientmono-1032 edta. aspx? activeingredientid=1032&

2017

Расширим схему. Обратите снимание на левую часть: это целый конвейер по производству метилфолата (5 -MTHF)

For stress l-theanine — одобряю Beta-sitosterol Phosphatidylserine – онкогенез потенциальный Green tea extract — скорее одобряю For testosterone levels – не одобряю Pt. C DHEA Testosterone l-3 -C Chrysin Nettle Ginger For cell membranes Intravenous phosphatidylcholine – не одобряю. Онкопромоутер потенциальный For the Liver Intravenous glutathione – скорее да

For digestion Betaine HCL Pepsin Gentian root Peppermint Acidophilus — одобряю Fructooligosaccharides — одобряю Fish proteins – надо смотреть ИФР 1 l-glutamine – повышает мочевую кислоту, уменьшает СКФ. https: //examine. com/supplements/glutamine/ n-acetyl-d-glucosamine – митогорметин For the skin Antioxidant skin creams For the eyes Lutein Bilberry extract – нормально For the brain GABA. Сомнительно бесполезно Melatonin. Однозначно одобряю Glycerylphosphatidylcholine – атерогенез, онкопромоутер потенциальный Nextrutine Quercetin – надо смотреть по CYP 1 A 2, АД и кофе.

То, что не делает Курцвейл. А зря

Как быть? Первая заповедь биохакинга. «мы смотрим по биомаркерам» — Спать ли мне по 7 или по 8 часов? Надо смотреть по биомаркерам — А можно ли пить алкоголь? НСПБ — Бегать трусцой или интервальным спринтом? НСПБ

Биомаркеры смертности: http: //mortalitypredictors. org/ 1. Кальцификация коронарных артерий 2. АВ блокада 3. Аро. А 1 4. Микроальбумин 5. Масса Состояние сосудов предсказывает биологический и хронологический возраст (А. Москалев, А. Фединцев) https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 542 5127/

Предикторы 5 -летней смертности (возраст 54 -60+) http: //journals. plos. org/plosone/article? id=10. 1371/journal. pone. 0152486 Для жителей Тайваня: № 1 – возраст по паспорту (0. 71) № 2 — когнитивные функции (0. 67) № 3 – индекс ограниченности подвижности (0. 67) № 4 – семейное положение (0. 55) № 12 – СРБ (0. 55) № 6 — креатинин (0. 55)

Выводы из предыдущего слайда: 1. Процессы старения более ступенчаты, чем непрерывны. (Например, атеросклероз возникает ступенчато: -> липидные пятна -> фиброзный колпак -> бляшка с некротическим ядром. Или СД 2: -> ожирение -> нарушенная толерантность к глюкозе -> диабет -> осложнения диабета (протеинурия, нейропатия, диабетическая стопа). Нахождение на более высокой ступени резко, скачкообразно повышает риск смерти. 2. Играют роль состояние сосудов, маркеры инсулинорезистентности, маркеры РЕГРЕССИИ атеросклеротической бляшки 3. Многие биомаркеры связаны между собой. 4. Мы почти не видим там «классических анализов» – ОАК, биохимия крови 5. Важны когнитивные маркеры, маркеры подвижности 6. У сверхстариков происходит перераспределение. И роль начинают играть биомаркеры иммунитета и амилоидоза.

Витамин К 2 снижает кальцификацию коронарных артерий. Витамин К 2 (МК-7) может препятствовать кальцификации артерий через повышение карбоксилирования матрицы Glaбелка (MGP)). В дозе 360 мкг в сутки витамин К 2 (МК-7) сильнее препятствует кальцификации, чем в дозе 180 мкг в сутки. Исследование длилось 12 недель. www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/3060178 http: //info-farm. ru/alphabet_index/m/matriksnyjj-gla-protein. html www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/23062766 В другом исследовании женщинам в течение 3 -х лет ежедневно давали 180 мкг витамина К 2 (МК-7). В этом исследовании также измерялись такие маркеры старения, как толщина КИМ артерий, С-реактивный белок, ИЛ-6, Поток опосредованная дилатация, скорость распространения пульсовой волны, уровень матрицы Gla-белка (MGP), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), маркер дисфункции эндотелия сосудистой клеточной молекулы адгезии (VCAM). Был сделан вывод, что употребление витамина К 2 (МК-7) снижает жесткость артерий у здоровых женщин в постменопаузе, особенно у женщин, имеющих высокую артериальную жесткость. А это значит также, что витамин К 2 (МК-7) тормозит кальцификацию артерий. www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/25694037

Миметик ограничения углеводов Акарбоза снижает риск прогрессии преддиабета в диабет https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/26118669 Акарбоза замедляет прогрессию атеросклероза https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/23908125

Акарбоза (ограничение быстрых углеводов) продлевает жизнь долгоживущим мышам PMC 3954939

Телмисартан vs сахарный диабет • Некоторые сартаны обладают дополнительными • • свойствами: агонизмом к PPARγ-рецепторам (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Это позволяет повышать чувствительность к инсулину, способствовать профилактике и лечению сахарного диабета 2 -го типа, снижению холестерина и улучшению липидного спектра. Из всех сартанов телмисартан — самый мощный активатор PPAR- γ — сильнее лозартана примерно в 20 раз. Телмисартан — это и препарат снижающий давление и препарат для лечения сахарного диабета 2 -го типа в одной молекуле. https: //it. wikipedia. org/wiki/PPARγ http: //onlinelibrary. wiley. com/doi/10. 1111/j. 15824934. 2010. 01085. x/full www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/17004092 www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/23137106

Телмисартан vs ожирение • И телмисартан через гормон лептин помогает бороться с ожирением: • www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 3938885 • www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/25326526 • www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/20477906

Телмисартан vs почечная недостаточность • Лечение телмисартаном даже приостанавливало прогрессию диабетической нефропатии или обращало её вспять, отдаляя наступление почечной недостаточности, что было убедительно показано в ряде клинических исследований.

Телмисартан vs НАЖБП • Телмисартан может играть защитную роль против печеночной инсулинорезистентности при диабете. www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/18380932

Телмисартан vs саркопения • Телмисартан помогает в лечении саркопении за счёт • • модуляции TGF-B (трансформирующего ростового фактора бета) и FOXO (семейства транскрипционных факторов), а также за счёт активации AMPK (5′ аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа — это фермент, который играет важную роль в клеточном гомеостазе энергии). www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/21562229 www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 3140459/ www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmedhealth/PMH 0059107/ http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/20477906 https: //en. wikipedia. org/wiki/Transforming_growth_factor_ beta https: //ru. wikipedia. org/wiki/FOXO 1 https: //en. wikipedia. org/wiki/AMP-activated_protein_kinase

Телмисартан vs атеросклероз. • Телмисартан подавляет воспаления в сосудах, вызванное гомоцистеином через бинарный механизм с участием PPARδ активации и ингибирование NF-kb (ядерного фактора «каппаби» — универсального фактора транскрипции, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа). • www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/25818930 • www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/19590508 • www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/25682036 • www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/25249228

Телмисартан показал способность профилактировать болезнь Альцгеймера. Телмисартан показал способность профилактировать болезнь Альцгеймера в масштабном исследовании, организованном учёными из Бостонского Университета (США), в котором участвовало около 800 000 человек из 41 страны мира. PMID: 19635982

Лираглутид (виктоза) – агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1. Лираглутид, а не метформин, повысил чувствительность нейронов к инсулину. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 4465775/ Болезнь Альцгеймера (диабет 3 типа) характеризуется в том числе инсулинорезистентностью нейронов. На мышах (склонные к б. АГ) он обращал болезнь Альцгеймера вспять. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/23973293 Лираглутид сильно замедлил прогрессию когнитивных нарушений у людей. Исследование длилось 6 месяцев и проводилось на людях с б. АГ https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 4877513/ Гипоталамус считается одним из мастер-регуляторов старения. https: //www. sciencedaily. com/releases/2017/07/170726132107. h tm Ученые считают, что агонисты рецепторов ГПП 1 способны снизить воспаление в гипоталамусе. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 5357258/

2017

Гомоцистеина тиолактон – новый и малоизученный враг Гомоцистеина тиолактон – еще более сильный нейротоксин, чем сам гомоцистеин. Параоксоназа 1 (PON 1) противостоит гомоцистеина тиалактону и конвертирует его обратно в менее токсичный гомоцистеин. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 3544478/ Он образует белковые соединения, которые имеют такую (неправильную) компоновку, что откладываются в виде амилоидных отложений https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/22126025 Таким образом, необходимо повышать параоксоназу 1.

Параоксоназа 1 (PON 1) Функции: антиатерогенные свойства ЛПВП, конверсия гомоцистеин-тиолактона в менее вредный гомоцистеин, ингибирование оксидации липидов, детоксикация пестицидов Main SNP: rs 662 (гетеро и MAF – плохо) Параоксоназа 1 может быть онкопротектором. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/22322559 Параоксоназа 1 является нейропротектором, причем, в основном защита идет от сосудистов деменции https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/12480756 https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/26178739 https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/25490030 Хорошие снипы параоксоназы 1 связаны с долголетием https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/19376276 The Paraoxonases: Their Role in Disease Development and Xenobiotic Metabolism

Ингибирование активности PON 1 влияет на многие атерогенные сигнальные пути Chernyavskiy I, Veeranki S, Sen U, Tyagi SC. Atherogenesis: hyperhomocysteinemia interactions with LDL, macrophage function, paraoxonase 1, and exercise. Annals of the New York Academy of Sciences. 2016; 1363(1): 138 -154. doi: 10. 1111/nyas. 13009.

Апрегуляторы PON 1: Сильные: — гранаты (наиболее исследованный) http: //onlinelibrary. wiley. com/doi/10. 1111/j. 1751 -7176. 2011. 00576. x/full — черноплодная рябина (наиболее активная) https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/28212288 Вероятные: — аторвастатин https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/19553142 — оливковое масло https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/18585720 — берберин http: //www. najms. org/article. asp? issn=1947 -2714; year=2012; volume=4; issue=11; spage=523; epage=532; aulast=Litvinov

Саунатерапия снижает риск сосудистой деменции 2315 здоровых финских мужчин (45 -60 лет) наблюдались 20. 7 лет. Если сауна принималась 2 -3 раза в неделю, то риск деменции составлял 0. 78 Если сауна принималась 4 -7 раз в неделю, то риск деменции был уже 0. 34 https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/labs/articles/27932366/

Один из механизмов пользы саунатерапии – детоксикация. Саунатерапия помогает понизить уровень мышьяка, кадмия, свинца и ртути.

Человеческий пот содержит гораздо больше лактата, мочевины, аммиака, чем плазма крови, что снижает нагрузку почек. Человеческий пот даже содержит гомоцистеин. Однако, в человеческом поте гораздо больше электролитов, поэтому, во время саунатерапии лучше пить воду, обогащенную ими.

Частота (а не продолжительность) саунасессий в неделю, была взаимосвязана не только со смертностью от болезни сердца, но и от всех причин. Лица, посещающие сауну 4 -7 раза в неделю имеют на 40% меньше риска смерти от всех причин, чем те, кто 1 и менее. Риск внезапной смерти меньше на 73%, фатальной ИБС на 48%. Помимо детоксикации, эффект может объяснятся синтезом так называемых белков теплового шока.

Ну и напоследок — чтение книг (а не газет) продлевает жизнь. Хотя РК об этом знает https: //www. researchgate. net/publication/305415679_A_chapter_a_day_-_Association_of_book_reading_with_longevity

Вторая заповедь биохакинга: мы проверяем не только эффективность, но и безопасность

Некоторые побочные явления, сопровождающие прием чего-либо (включая геропротекторов): 1. Ухудшение печеночной функции, гепатотоксичность (например, парацетамол) 2. Ухудшение почечной функции (например, ибупрофен) 3. Изменение метаболизма (например, доксициклин) 4. Онкогенез (например, тиамин) 5. Нарушение, регистрируемые на ЭКГ (например, пропранолол) 6. Аллергии (например, арахис) 7. ЖКТ-нарушения (например, от магния) 8. Изменение микрофлоры (например, от холина) 9. Нарушения ментального здоровья (например, от лития, пропранолола) 10. Коагуляционные нарушения (например, от приема витамина К 1 на варфариновой терапии) 11. Неврологические нарушения (например, от Б 6) 12. Нарушение работы генов (например, от Б 3) 13. Вытеснение микроэлементов (например, от цинка) 14. Избыточный гормезис (например, совмещая одновременно несколько горметинов) 15. Снижение риска, например, болезни сердца, но повышая риск, например, рака (например, очень длительная саунасессия. От 20 минут)

Пример: человек начитался Курцвейла.

Динамика почечной функции после отмены всех веществ: 16. 12. 2016 Креатинин 120 Мочевина 8, 4 Альбумин 45, 5 СКФ 65, 18 26. 12. 2016 Креатинин 104 Мочевина 6, 9 Альбумин 44, 4 СКФ 77, 15 12. 01. 2017 (стал опять пить некоторые вещества, к тому же, у него был день рожденья, а это влияет на работу калькулятора СКФ) Креатинин 100 Мочевина 8, 7 Альбумин 42, 7 СКФ 75, 74 23. 01. 2017 Креатинин 100 Мочевина 6, 1 Альбумин 41, 9 СКФ 80, 19 Затем данный товарищ стал вновь пить всё подряд, да в большей дозе. СКФ упал до 60

Еще один кейс. В 2006 году, один из редакторов журнала Life Extension имел высокий уровень гомоцистеина (>15) несмотря на прием гигантских доз веществ. Тут он решил сдать кровь на почечные функции – и ужаснулся! Креатинин и цистатин-с были выше нормы. Виновником оказался ибупрофен, который он пил «для онкопротекции» . Но «выстрелить» может совершенно любое вещество или комбинация. Убрав ибупрофен, креатинин и цистатин-с вернулись в нормальные значения, а гомоцистеин упал и держится на уровне

Стареет ли тов. Курцвейл? И как именно

Голос меняется во время старения https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/9241377 На картинке голос Рея Курцвейла в 41 и в 69. Он стал чуть выше, меньше обертонов, больше пауз. Вариабельность высоты звуков сильно уменьшилась

Опрос

Преодолеваем 122 летний барьер

Но вот беда… https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/28848187

А что там у сверхголгожителей? Основные причины смерти: 1. Амилоидоз, особенно транстиретиновый http: //www. dailybruin. com/articles/2010/3/5/autopsy-115 -year-old-aids-research/ https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/22579241 2. Гиперслабая стрессоустойчивость. Будучи сверхфрейл, сверхдолгожители имеют повышенный риск итогового события от какого-то острого стрессора, например инфекция https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 4043499/ 3. Immune aging. Столетние + погибают от пневмонии в 17, 7% случаев, в то время как люди возрастом 80 -84 в 6%. ВАЖНО! Риск смерти от ИБС (8, 6% против 19%) и рака (4, 4% против 24, 5%) для столетних ниже. То же исследование. 4. У столетних Т 4+ клетки были сильно подавлены, в то время как общее количество лимфоцитов было нормальным. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/6608550 http: //www. life-enhancement. com/magazine/article/2546 -centenarianshave-preserved-immune-functions-but-a-lower-expression-of-genes-inducing-inflammation Эти клетки отвечают за активацию цитотоксичных клеток. Гены, ответственные за индукцию воспаления также подавлены.

Как пробить 122 летний барьер? 1. Препарат CPHPC успешно удалил транстиретин на людях. КИ фазы 1 http: //www. nejm. org/doi/10. 1056/NEJMoa 1504942 2. В течении 2 х месяцев будут данные по регенерации тимуса на людях https: //www. leafscience. org/rejuvenating-the-thymus/ 3. Мое размышление – удаление сенесцентных иммунных клеток тут поможет 4. Перезагрузка иммунитета без химиотерапии (мышь) этап 1. забор иммунных СК и криопрезервация. этап 2. c-kit антитела (поверхностный протеин СК) этап 3. блокировка cd 47. это позволит макрофагам есть клетки, покрытые c-kit антителом этап 4. инъекция СК http: //med. stanford. edu/news/all-news/2016/08/researchers-devise-safer-method-for-bone-marrow-transplants. html 5. Адуканумаб всё еще в строю и тестится! (воздействие на бета амилоид) http: //media. biogen. com/press-release/neurodegenerative-diseases/biogen-reports-new-data-phase-1 b-studyinvestigational-alzh

Как пробить 122 летний барьер. Радикальная терапия атеросклероза. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 4878149/ Бета-циклодекстрин удаляет фундаментальный фактор старения (по Обри ди Грею) – липофусцин.

Перспективные геропротекторы следующего поколения: Литики глюкосепана Препарат, удаляющие другие формы амилоидов (альфа синуклеин, тау, хантингтин, …) Восстановление митохондриальной функции -> усиление Vomax Инъекции Аро. А 1 Milano Регенерация эпифиза Регенерация Тимуса Регенерация Гипоталамуса Ингибирование Nogo-A -> восстановление детской нейропластичности Нейрогенез в ненейрогенных областях Восстановление биоразнообразия микрофлоры Удлинение теломер ингибирование всех способов удлинения теломер у рака Химерные антигеновые рецепторы Восстановление кислотности лизосом Восстановление эпигенетического ландшафта Удаление сенесцентных клеток Перепрограммирование фиброзных тканей в функциональную Трансплантация органов Аугментация метаболизма (принципиально новые сигнальные пути, типы клеток) Увеличение резистентности к гипоксии Нанороботы … и многое другое

Спасибо за внимание!

Национальная академия активного долголетия Повтор V конференц-модуля «Митохондриальная дисфункция и митохондриальное здоровье

Дорогие друзья и уважаемые коллеги, напоминаем вам, что через 2 недели 15-17 сентября в Институте «PreventAge» состоится повтор V конференц-модуля «Митохондриальная дисфункция и митохондриальное здоровье — фундаментальная роль в превентивной и антивозрастной медицине», который впервые был с огромным успехом и резонансом проведён в июне!

Благодаря глубокому интересу команды «PreventAge®»  к митохондриальной медицине, однодневная лекция в составе 5-го модуля 2015 года, посвященная  митохондриальной дисфункции, выросла в трёхдневный конференц-модуль 2017 года!

Мы не просто включили в данный модуль самые инновационные и  актуальные данные по теме, но и смогли привлечь по настоящему уникальных лекторов-экспертов!

Мы с полной уверенностью заявляем, что в области прикладной митохондриальной медицины мероприятий подобных этому не было!

Всё это дало нам основания придать двойной статус нашему модулю и прировнять его по масштабу и практической значимости к конференции!

Данное мероприятие  адресовано  как курсантам текущего сертификационного цикла, так еще в большей степени нашим выпускникам, которым не удалось посетить его в июне, поскольку большая часть информации данного модуля ранее нигде не озвучивалась (на 9/10 информация абсолютно новая) и при этом она имеет важнейшее прикладное мультидисциплинарное значение! Одним словом, мы приглашаем к участию всех, кому интересна практическая антивозрастная медицина!

Подробный лекционный план и условия участия смотрите ниже

 

15 сентября 2017

»Окислительный стресс и митохондриально-метаболическая дисфункция в матриксе функциональных дисбалансов: патофизиологические основы, клинические взаимосвязи, лабораторная диагностика и базовые принципы коррекции»

лектор: Ролько Вячеслав Тихонович, к. м.н., врач общей практики, ведущий эксперт Института PreventAge

• Для чего мы дышим —  физиологическая и патологическая роль окислительных процессов в организме
• Понятие о свободных радикалах – их источники, типы и функции
• Основные мишени свободных радикалов и типы окислительно-восстановительных реакций
• Окислительный стресс как главный стресс жизни
• Свободно-радикальный механизм старения
• Механизмы антиоксидантной защиты в организме
• Эндогенная и экзогенная антиоксидантные системы, их роль и взаимодействия
• Основные типы антиоксидантов
• Пищевые экзогенные антиоксиданты —  их самостоятельная, прекурсорная и кофакторная роль
• Антиоксидантная радуга продуктов и антиоксидантные свойства растений
• Мифы о свободных радикалах и антиоксидантах
• Глутатион и другие серосодержащие соединения как основа антиоксидантной системы
• Митохондрии – базовые гистологические и биохимические аспекты
• Митохондриальный механизм старения
• Возрастные изменения строения и функции митохондрий
• Повреждение митохондриальных мембран и ДНК свободными радикалами как основа митохондриальной дисфункции
• Генетические аспекты развития митохондриальной дисфункции и окислительного стресса
• Спектр дегенеративных заболеваний, ассоциированных с митохондриальной дисфункцией и окислительным стрессом
• Митохондриальные болезни, патогенез и клинические проявления
• Цикл трикарбоновых кислот и электронная  транспортная цепь как терапевтические мишени —  от теории к практике
• Пероксисомы, их морфология и локализация
• Пероксисомальное окисление органических и жирных кислот и другие функции пероксисом
• Биогенез пероксисом
• Клиническое значение пероксисом, пероксисомная недостаточность и пероксисомные болезни
• Пероксисом-пролифератор активирующие рецепторы (ППАР): структура, механизм транскрипционной активности, лиганды, распространение в тканях
• PPAR – жировые метаболические сенсоры
• PPAR и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной гипертензии и др. заболеваниях
• Инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром — изучение влияния ТЗД,  мутаций и полиморфизма гена PPARγ у людей
• Протективный эффект полиморфизма Про12 Ала и 161 Т > C
• Диагностика окислительного стресса
• Показатели антиоксидантной защиты
• Маркеры реактивных форм
• Диагностика пероксисомных заболеваний
• Клинические примеры межсистемных метаболических взаимосвязей

16 сентября 2017

«Жизненный цикл и управление качеством митохондрий»

лектор: Прокопов Аркадий Федорович

врач интегративной медицины, международный эксперт в области митохондриальной медицины

Athletic HighTech S.L. Майорка, Испания

http://www.arkprokop.com/about

1. Жизненный цикл организма как «митохондриальное танго»
2. Эволюционная биология митохондрий, уникальные особенности их жизненного цикла 
3. Митохондриальная сеть, митодинамика, митоаутофагия, митоптозис, 
4. Гомоплазмия и гетероплазмия мтДНК,  зачем это нужно природе. ..
5. Префертилизационная селекция мтДНК — эволюционный инструмент контроля качества митохондрий и управления адаптационными процессами
6. Клональная экспансия мтДНК — обоюдоострый меч эволюции
7. Митохондрии и старение
8. Митохондрии и болезни цивилизации, взаимодействие наследственных и приобретенных митохондриопатий 
9. Питание и митохондрии
10. Ортоэволюционное питание и возраст
11. Нутритивная поддержка и стимуляция митобиогенеза
12. Влияние кислорода на активность и жизненный цикл митохондрий
13. Гипоксия, гипероксия, циклическая нагрузка
14. Влияние физических нагрузок на жизненный цикл митохондрий
15. Стратегия сохранения и поддержания высокого качества, оптимального состояния мтДНК в программе здорового долголетия 
16. Возможности восстановления оптимального качества митохондрий при различных митохондриопатиях (клинический опыт)
17. Системы дыхательных упражнений и тренировок
18. Аппаратные дыхательные тренировки, нормобарическая интервальная гипоксическая тренировка
19. Синергия подходов и методов

1. Перспективные направления и трудности

»Модификация образа жизни как физиологический способ коррекции митохондриальной дисфункции»

лектор: Тарасевич Андрей Федорович

врач реабилитационной медицины, заведующий отделением восстановительной медицины Профессорской клиники КрасГМУ, эксперт по физиологическим методам митохондриальной реабилитации

http://p-clinic. ru/index.php?page[self]=doctor&id=16&img=271…

1. Доказательная база эффективности модификации образа жизни. Европейские исследования и рекомендации (EUROASPIRE III)
2. Энергогомеостаз организма. Эволюция взглядов на роль и место АТФ, АМФК
3. Биохимические основы энергообразования. Преимущества и недостатки аэробного и анаэробного пути получения энергии.
4. Энергообеспечение органов. Особенности, правила и исключения.
5. Энегргообразование и возраст. Хроническая субклиническая тканевая гипоксия – одна из причин оксидативного стресса.
6. Метаболический ацидоз в рутинной практике врача.
7. Аэробная и анаэробная зоны. Значение и определение в рутинной практике врача.
8. Аэробные и анаэробные тренировки. Цель. Задачи. Значение.
9. Приверженность пациентов. Как убедить и удержать пациента.
10. Молекулярно-биологические основы изменений при аэробных тренировках.
11. Контроль эффективности со стороны врача и самоконтроль пациентов.
12. Терапевтический потенциал и реабилитационная эффективность тренировок.
13. Модификация образа жизни. Перспективы и горизонты.

 

17 сентября 2017

»Фармакологические, гормональные и нутрициологические модуляторы функциональной активности митохондрий и пероксисом»

лектор: Гострый Андрей Владимирович, директор Института PreventAge

1. Митогормезис – патофизиологическая суть и практическое значение феномена
2. Фармако-нутрициологическое управление окислительным стрессом
1. Витаминные антиоксиданты и кофакторы эндогенных антиоксидантных систем
2. Микроэлементы-кофакторы антиоксидантных ферментов
3. Невитаминные минорные компоненты пищи с антиоксидантной активностью
4. Глутатион, его прекурсоры и другие серосодержащие соединения как эффективные антиоксиданты
5. Адекватная антиоксидантная терапия – noli nocere!!
3. Влияние пептидных и стероидных гормонов на функцию митохондрий и пероксисома
4. Рабочие стратегии и группы препаратов для митохондриальной и пероксисомной протекции и модуляции
5. Длинно- и среднецепочечные жирные кислоты – “топливная” и сигнальная роль в процессе энергообеспечения и регуляции состояния митохондрий и пероксисом
6. Модуляция карнитин-зависимого транспорта жирных кислот:
1. L-карнитин и его производные – механизм действия, различия и метаболические приоритеты, возможности и ограничения, синергичные комбинации
2. ингибиторы карнитинового шунта – мельдоний и триметазидин – парадоксальный подход с неоднозначными исходами – физиологичность и обоснованность использования?!
7. Среднецепочечные жирные кислоты — уникальное “топливо”  для митохондрий и модулятор активности пероксисома —  как получить максимальную пользу?!
8. Среднецепочечные жирные кислоты и управляемый кетогенез – эффективная стратегия митохондриальной и пероксисомной модуляции при метаболических и нейродегенеративных заболеваниях
9. Кофакторы и субстраты окислительного фосфорилирования: коэнзимные витамины, трикарбоновые кислоты и их производные, хиноны и их производные
10. Трикарбоновые органические кислоты и их активные соединения как субстрат для цикла Кребса; антиацидотическая и антигипоксическая активность янтарной, лимонной и яблочной кислот
11. Ключевая роль производных витамина В3 в резгуляции работы электрон-транспортной цепи
12. Никотинамид-рибозид – “сверхновая звезда” в классе геропротекторов
13. Коэнзим Q10 и его производные: в чём разница и метаболические преимущества
14. Пирохинолин хинон (PQQ) – новый хинон с уникальным плеотропным геропротекторным эффектом 
15. Липоевая кислота  — особый антиоксидант, мито- и цитопротектор; различия в биологической активности энантиомеров и солей липоевой кислоты
16. Активаторы рецепторов пероксисом PPAR – баланс и нюансы решают всё
17. Современные активаторы разных типов PPAR из различных фармакологических групп – неудачи, успехи, перспективы
18. Талмисартан – гипотензивный препарат с плюрипотентным геропротекторным действием
19. Активаторы и модуляторы активности разных типов PPAR природного происхождения – огромный арсенал и колоссальный потенциал у нас под рукой!
20. Сиртуины – ключевые белки регуляторы митогормезиса и других основополагающих процессов метаболизма в контексте старения и геропротекции
21. Управление аквтивностью сиртуинов – эффективная геропротекторная стратегия, доступная уже сегодня:
1. метаболическая пара сиртуины — NAD+ — главный игрок
2. активаторы сиртуинов фармакологические и природного происхождения
22. Метформин – эталонный цитопротектор с плеотропными геропротекторными эффектами
1. Молекулярные мишени и механизм действия
2. данные экспериментальных и клинических исследований метформина в качестве геропротектора
3. Эффективные режимы и дозы для разным групп пациентов
23. Метаболические геропроптекторные эффекты гипокалорийной диеты
24. Миметики гипокалорийной диеты: молекулярные механизмы, ожидаемая и реальная эффективность, перспективы
25. Рациональная комбинированная мито- и пероксисом-модулирующая терапия —  выбор моно и поликомпонентных препаратов

Даты проведения: 15-17 сентября 2017

Время: 9. 00 – 19.00

Место: Московский городской открытый колледж, Волгоградский проспект 32

 

Стоимость:

Для слушателей текущего цикла — 21000 руб

Для выпускников Института «PreventAge®» — 18000 руб

Для иных категорий — 23000 руб

Для членов Ассоциации «PreventAge®» и партнёров предоставляется скидка 1000 руб

Просьба о своем решении участия сообщить на  E-mail: [email protected]

Митогормезис, антивозрастная парадигма — PubMed

Митогормезис — это термин, используемый для определения биологической реакции, при которой индукция уменьшенного количества митохондриального стресса приводит к улучшению здоровья и жизнеспособности клетки, ткани или организма. Реакция митохондрий на стресс, активируемая потенциально повреждающим стимулом, требует скоординированного диалога с клеточным ядром, известного как митонуклеарная коммуникация. Это взаимодействие, вызванное горметическим ответом в митохондриях, зависит от множества сигналов, среди которых наиболее важными являются активные формы кислорода (АФК), митохондриальные метаболиты, протеотоксические сигналы, митохондриально-цитозольный стрессовый ответ и высвобождение митокинов.Активация митогорметического ответа увеличивает продолжительность жизни на различных моделях животных, от червей до млекопитающих. Кроме того, митогормезис также увеличивает продолжительность жизни, особенно улучшая обмен веществ и иммунную систему. Хотя было предложено несколько медиаторов и сигналов стресса для активации этого защитного механизма, благоприятные результаты митогормезиса, скорее всего, связаны с увеличением митохондриальных АФК. Активация других защитных механизмов стресса, таких как реакция митохондриальных развернутых белков или увеличение экспрессии митокинов, также связаны с положительными эффектами митогормезиса.Здесь мы рассмотрим различные митогорметические сигналы и пути, описанные от червей до млекопитающих, и их влияние на здоровье и выживание. Выявление и описание путей и молекул, участвующих в благотворном воздействии митогормезиса, поможет понять сложный баланс между смертью и выживанием в условиях повреждения митохондрий и позволит открыть новую область терапии, направленную на улучшение здоровья человека.

Ключевые слова: старение; гормезис; митохондрии; Митокин; РОС; УПР(мт).

Митогормезис, антивозрастная парадигма — ScienceDirect

https://doi.org/10.1016/bs.ircmb.2018.05.002Get rights and content

Abstract

Митогормезис — это термин, используемый для определения биологической реакции, количество митохондриального стресса приводит к увеличению здоровья и жизнеспособности клетки, ткани или организма. Реакция митохондрий на стресс, активируемая потенциально повреждающим стимулом, требует скоординированного диалога с клеточным ядром, известного как митонуклеарная коммуникация.Это взаимодействие, вызванное горметическим ответом в митохондриях, зависит от множества сигналов, среди которых наиболее значимыми являются активные формы кислорода (АФК), митохондриальные метаболиты, протеотоксические сигналы, митохондриально-цитозольный стрессовый ответ и высвобождение митокинов. Активация митогорметического ответа увеличивает продолжительность жизни на различных моделях животных, от червей до млекопитающих. Кроме того, митогормезис также увеличивает продолжительность жизни, особенно улучшая обмен веществ и иммунную систему. Хотя было предложено несколько медиаторов и сигналов стресса для активации этого защитного механизма, благоприятные результаты митогормезиса, скорее всего, связаны с увеличением митохондриальных АФК.Активация других защитных механизмов стресса, таких как реакция митохондриальных развернутых белков или увеличение экспрессии митокинов, также связаны с положительными эффектами митогормезиса. Здесь мы рассмотрим различные митогорметические сигналы и пути, описанные от червей до млекопитающих, и их влияние на здоровье и выживание. Выявление и описание путей и молекул, участвующих в благотворном воздействии митогормезиса, поможет понять сложный баланс между смертью и выживанием в условиях повреждения митохондрий и позволит открыть новую область терапии, направленную на улучшение здоровья человека.

Ключевые слова

Ключевые слова

Mitochondria

MitoChine

Mitokine

ROS

UPR ^MT

^MT

Рекомендуемые статьи Статьи (0)

Просмотреть полный текст

Copyright © 2018 Elsevier Inc. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Что такое митогормезис?

Митогормезис — это процесс, при котором активные формы кислорода (АФК), продуцируемые митохондриями в низкой концентрации, действуют как сигнальные молекулы, инициирующие каскад клеточных событий, которые в конечном итоге защищают клетки от вредного воздействия.

Что такое митогормезис?

Митохондрии являются важными клеточными органеллами, которые действуют как клеточная «электростанция». Митохондрии генерируют АТФ в качестве источника энергии посредством процесса, называемого окислительным фосфорилированием. Во время этого процесса митохондрии также производят АФК в качестве побочных продуктов. В первые годы открытия считалось, что АФК оказывают только вредное воздействие с точки зрения индукции окислительного повреждения различных клеточных компонентов, включая белки, липиды и ДНК.

Митохондрии.Кредит изображения: 3d_man / Shutterstock

Однако недавние научные данные ясно показали, что АФК также могут быть полезны для клеток. В ответ на умеренный клеточный стресс митохондрии генерируют низкие уровни АФК, которые, в свою очередь, действуют как сигнальные молекулы и защищают клетки от дальнейшего повреждения, инициируя адаптивный ответ (механизм защиты от стресса). Этот процесс известен как митохондриальный гормезис или митогормезис.

Механизм митогормезиса

Несколько эндогенных и экзогенных стрессов могут значительно нарушить нормальное функционирование митохондрий.Эти митохондриальные расстройства впоследствии активируют цитоплазматические сигнальные пути посредством ряда сложных механизмов, которые могут включать митохондриальные АФК. При активации эти цитоплазматические сигнальные пути вызывают изменения транскрипции ядерной ДНК, которые впоследствии приводят к активации различных цитопротекторных механизмов (адаптивный ответ). Следовательно, изменения цитоплазматической передачи сигналов и последующий ядерный ответ являются ключевыми особенностями митогормезиса.

Широкий спектр внутренних и внешних событий может активно участвовать в индукции митохондриального разрушения и вызывании клеточных ответов.Такие события включают воздействие токсинов из окружающей среды; нарушение митохондриальной электрон-транспортной цепи; накопление неправильно свернутых белков в митохондриях; остановившиеся митохондриальные рибосомы; и изменение клеточных метаболических путей.

Адаптивные реакции, которые являются фундаментальной основой системных защитных механизмов, включают усиленный митохондриальный биогенез; усиление механизмов антиоксидантной защиты; изменения обмена веществ; усиленная детоксикация ксенобиотиков; и повышенная экспрессия митохондриальных белковых шаперонов. Все эти реакции действуют синергетически, замедляя процесс старения, способствуя долголетию и уменьшая или отсрочив возникновение многих возрастных расстройств.

Как митохондрии запускают цитоплазматическую передачу сигналов

Механизмы, с помощью которых митохондрии активируют цитоплазматические сигнальные пути, до сих пор плохо изучены. Некоторые механизмы, которые могут быть вовлечены в этот процесс, включают: изменение потенциала митохондриальной мембраны для индукции образования АФК и/или облегчения рекрутирования различных медиаторов, включая АФК, на митохондриальной мембране; изменение концентрации кальция в цитоплазме, а также опосредованных кальцием сигнальных путей путем импорта кальция из цитозоля в митохондриальный матрикс; и изменение уровней клеточных метаболитов, включая НАД+/НАДН и ацетил-КоА, которые действуют как кофакторы для модуляции активности многих ферментов, таких как сиртуины, гистон-ацетилтрансфераза и поли(АДФ-рибоза)полимераза (ПАРП).Помимо этих процессов, митохондриальные структурные изменения посредством механизмов деления и слияния также могут регулировать клеточные сигнальные пути, изменяя скорость метаболической активности и продукцию АФК.

Значение митогормезиса

Как следует из его определения, митогормезис представляет собой феноменальное митохондриальное событие, при котором умеренный стресс может фактически защитить живые организмы от пагубных последствий последующего более сильного стресса. В настоящее время научные данные ясно свидетельствуют о том, что кратковременное повышение уровня АФК и связанные с ним митохондриальные реакции полезны с точки зрения увеличения продолжительности жизни.

Интересно, что митогормезис также в значительной степени способствует возникновению и прогрессированию метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет. Например, пищевая перегрузка, которая является одной из основных причин ожирения, увеличивает митохондриальное дыхание, что впоследствии увеличивает продукцию АФК. Поскольку АФК тесно связаны с развитием диабета, любое изменение митохондриального гормезиса может сделать человека с ожирением более восприимчивым к диабету.

Другим классическим следствием митогормезиса является то, что многие растительные продукты с лекарственными свойствами, как известно, обеспечивают цитозащиту у людей, стимулируя митогормезис. Известно, что эти растения естественным образом синтезируют свои активные соединения в стрессовых условиях. Другими словами, активные растительные соединения, синтезированные в условиях стресса, действительно могут вызывать митогормезис у других видов и обеспечивать клеточную защиту.

Дополнительная литература

Митогорметический ответ как часть цитозащитного механизма берберина | Молекулярная медицина

Бао Дж., Хуан Б., Цзоу Л., Чен С., Чжан С., Чжан И., Хе С. Горметологическое действие берберина ослабляет противораковую активность химиотерапевтических средств.ПЛОС Один. 2015;10(9):1–13.

Артикул КАС Google Scholar

Берберин. Бюро ЦММИКоНММ. Справочник по эффективным композициям для растений. 1. Пекин: Народное медицинское издательство; 1991. с. 12–8.

Google Scholar

Бхадра К., Маити М., Кумар Г.С. Комплексообразование берберина и ДНК: новый взгляд на совместное связывание и энергетические аспекты. Биохим Биофиз Акта.2008;1780(9):1054–61.

КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google Scholar

Bouitbir J, Charles AL, Echaniz-Laguna A, Kindo M, Daussin F, Auwerx J, Piquard F, Geny B, Zoll J. Противоположные эффекты статинов на митохондрии сердечных и скелетных мышц: механизм «митогормезиса» с участием активных форм кислорода и PGC-1. Европейское сердце J. 2012; 33 (11): 1397–407.

КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google Scholar

Брандауэр Дж., Винберг С.Г., Андерсен М.А., Рингхольм С., Рисис С., Ларсен П.С., Кристенсен Дж.М., Фрёзиг С., Лейк Л., Фенц Дж., Йоргенсен С., Киенс Б., Войташевский Дж.Ф., Рихтер Э.А., Зират Дж.Р., Goodyear Л.Дж., Пилегаард Х., Трибак Дж.Т.Активируемая АМФ протеинкиназа регулирует экспрессию никотинамидфосфорибозилтрансферазы в скелетных мышцах. Дж. Физиол. 2013;591(20):5207–20.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Калабрезе Э. Дж. Сходящиеся понятия: адаптивная реакция, прекондиционирование и закон Йеркса-Додсона являются проявлениями гормезиса. Aging Res Rev. 2008;7(1):8–20.

КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google Scholar

Канто С., Герхарт-Хайнс З., Фейдж Дж. Н., Лагуж М., Норьега Л., Милн Дж. К., Эллиотт П. Дж., Пуигсервер П., Ауверкс Дж.AMPK регулирует расход энергии, модулируя метаболизм NAD+ и активность SIRT1. Природа. 2009; 458(7241):1056–60.

ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

Canto C, Menzies KJ, Auwerx J. Метаболизм НАД+ и контроль энергетического гомеостаза: баланс между митохондриями и ядром. Клеточный метаб. 2015;22:31–53.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Кокс С.С., Маккей С.Е., Холмбек М.А., Кристиан Б.Е., Скортеа А. С., Цай А.Дж., Ньюман Л.Е., Шадель Г.С.Митогормезис у мышей посредством устойчивой базальной активации митохондриальной и антиоксидантной сигнализации. Клеточный метаб. 2018;28(5):776–86 e5.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

De Haes W, Frooninckx L, Van Assche R, Smolders A, Depuydt G, Billen J, Braeckman BP, Schoofs L, Temmerman L. Метформин увеличивает продолжительность жизни посредством митогормезиса через пероксиредоксин PRDX-2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(24):E2501–9.

ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

Иган Д.Ф., Шакелфорд Д.Б., Михайлова М.М., Гелино С., Конц Р.А., Майр В., Васкес Д.С., Джоши А., Гвинн Д.М., Тейлор Р., Асара Дж.М., Фитцпатрик Дж., Диллин А., Виоллет Б., Кунду М., Хансен М, Шоу Р.Дж. Фосфорилирование ULK1 (hATG1) с помощью AMP-активируемой протеинкиназы связывает восприятие энергии с митофагией. Наука. 2011; 331:456–61.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Гао Н, Чжао TY, Ли XJ.Защитное действие берберина на липоапоптоз β-клеток. J Endocrinol Investig. 2011;34(2):124–30.

КАС Статья Google Scholar

Гариани К., Мензис К.Дж., Рю Д., Вегнер К.Дж., Ван Х и др. Вызов ответа митохондриального развернутого белка посредством восполнения NAD обращает вспять жировую болезнь печени. Гепатология. 2015;63:1190–204.

ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

Guo J, Wang L, Wang L, et al.Берберин защищает эндотелиальные клетки пупочной вены человека от апоптоза, индуцированного липополисахаридами, путем блокирования JNK-опосредованной передачи сигналов. Комплемент на основе Evid Alternat Med. 2016;2016:6983956.

ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

Хань Х, Тай Х, Ван Х, Ван З, Чжоу Дж, Вэй Х, Дин Ю, Гонг Х, Мо С, Чжан Дж, Цинь Дж, Ма И, Хуан Н, Сян Р, Сяо Х. AMPK активация защищает клетки от старения, вызванного окислительным стрессом, посредством восстановления аутофагического потока и повышения уровня внутриклеточного NAD(+).Стареющая клетка. 2016;15(3):416–27.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Герциг С., Шоу Р.Дж. AMPK: хранитель метаболизма и митохондриального гомеостаза. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;19:121–35.

ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

Houtkooper RH, Auwerx J. Исследование терапевтического пространства NAD+.Джей Селл Биол. 2012;199:205–9.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Хуан Л. В: JNM, редактор. Китайский словарь Материа Медика. 1. Школа. Шанхай: Шанхайское научно-техническое издательство; 1986. с. 2022–30.

Google Scholar

Imai S, Guarente L. NAD+ и сиртуины при старении и заболеваниях. Тенденции клеточной биологии. 2014;24(8):464–71.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Jiang W, Li S, Chen X, Zhang W, Chang Y, He Y, Zhang S, Su X, Gao T, Li C, Jian Z. Берберин защищает иммортализованную линию меланоцитов человека от окислительного стресса, вызванного h3O2 через активацию сигнального пути Nrf2 и Mitf. J Дерматол Sci. 2019;94(1):236–43.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Йовайсайте В., Муширу Л., Ауверкс Дж.Реакция митохондриального развернутого белка, консервативный путь реакции на стресс с последствиями для здоровья и болезней. J Эксперт Биол. 2014; 217:137–43.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Хан Н.А., Ауранен М., Паэтау И., Пиринен Э., Евро Л., Форсстром С. , Пасила Л., Велагапуди В., Кэрролл С.Дж., Ауверкс Дж., Суомалайнен А. Эффективное лечение митохондриальной миопатии никотинамидрибозидом, витамином B3.EMBO Мол Мед. 2014;6(6):721–31.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M, Inaba S, Li C, Wang Y, Wang Z, Si S, Pan H, Wang S, Wu J, Wang Y и др. Берберин — новый препарат для снижения уровня холестерина, работающий по уникальному механизму, отличному от статинов. Нат Мед. 2004; 10:1344–51.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Лан Дж., Роллинз Дж.А., Занг Х, Ву Д, Цзоу Л, Ван З, Е С, Ву З, Капахи П., Роджерс А.Н., Чен Д.Трансляционная регуляция неавтономной реакции митохондрий на стресс способствует долголетию. Cell Rep. 2019;28(4):1050–62.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Леназ Г. Митохондриальное производство активных форм кислорода: механизмы и значение в патологии человека. Жизнь ИУБМБ. 2001; 52(3–5):159–64.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Лю Д.К., Чен С.П., Сунь Дж., Ван С.М., Чен Н., Чжоу Ю.К., Тянь Ю.К., Е Д.В.Берберин защищает от ишемически-реперфузионного повреждения: обзор данных, полученных на животных моделях и в клинических исследованиях. Фармакол рез. 2019;148:104385.

ПабМед Статья КАС Google Scholar

Marcheggiani F, Cirilli I, Orlando P, Silvestri S, Vogelsang A, Knott A, Blatt T, Weise JM, Tiano L. Модуляция содержания коэнзима Q10 и окислительного статуса в дермальных фибробластах человека с использованием ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы широкий диапазон концентраций.От митогормезиса до митохондриальной дисфункции и ускоренного старения. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). 2019;11(9):2565–82.

КАС Статья Google Scholar

Мэтсон М. П. Определен гормезис. Aging Res Rev. 2008;7(1):1–7.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Мехта М.М., Вайнберг С.Е., Чандель Н.С. Митохондриальный контроль иммунитета: за пределами АТФ. Нат Рев Иммунол.2017;17(10):608–20.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Майкес В., Дадак В. Производные берберина в качестве катионных флуоресцентных зондов для исследования возбужденного состояния митохондрий. Биохим Биофиз Акта. 1983;723(2):231–9.

КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google Scholar

Мушироуд Л., Хауткупер Р.Х., Муллан Н., Кацюба Э., Рю Д. и др.Путь NAD + /sirtuin модулирует продолжительность жизни посредством активации митохондриальной UPR и передачи сигналов FOXO. Клетка. 2013; 154:430–41.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Муллан Н. , Муширу Л., Ван Х., Рю Д., Уильямс Э.Г. и др. Тетрациклины нарушают функцию митохондрий в эукариотических моделях: призыв к осторожности в биомедицинских исследованиях. Cell Rep. 2015; 10:1681–91.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Нис А.Т., Херрманн Э., Бром М., Кепплер Д.Векторный транспорт растительного алкалоида берберина дважды трансфицированными клетками, экспрессирующими переносчик органических катионов человека 1 (OCT1, SLC22A1) и P-гликопротеин MDR1 (ABCB1) откачивающего насоса. Arch Pharmacol Наунина Шмидеберга. 2008;376(6):449–61.

КАС Статья Google Scholar

Обата Ф., Фонс С.О., Гулд А.П. Воздействие низких доз оксидантов в раннем возрасте может увеличить продолжительность жизни за счет ремоделирования микробиома у дрозофилы.Нац коммун. 2018;9(1):975.

ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

Оррениус С. , Гогвадзе В., Животовский Б. Митохондриальный окислительный стресс: последствия гибели клеток. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007; 47: 143–83.

КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google Scholar

Панг Б., Чжао Л.Х., Чжоу К., Чжао ТИ., Ван Х., Гу СиДжей, Тонг XL.Применение берберина при лечении сахарного диабета 2 типа. Int J Endocrinol. 2015;2015:9.

ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

Pereira GC, Branco AF, Matos JA, Pereira SL, Parke D, Perkins EL, et al. Митохондриально направленное воздействие берберина [натуральный желтый 18,5,6-дигидро-9,10-диметоксибензо(г)-1,3-бензодиоксоло(5,6-а)хинолизиний] на клетки меланомы мышей K1735-M2: сравнение с прямым воздействие на изолированные митохондриальные фракции.J Pharmacol Exp Ther. 2007;323(2):636–49.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Ку Р. Гербология. 1. Шанхай: издательство Шанхайского университета традиционной китайской медицины; 2006.

Google Scholar

Кирос П.М., Моттис А., Ауверкс Дж. Митонуклеарная связь в гомеостазе и стрессе. Нац. Преподобный Мол. Клеточная биол. 2016;17:213–26.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Ристоу М.Раскрывая правду об антиоксидантах: митогормезис объясняет пользу для здоровья, вызванную АФК. Нат Мед. 2014;20(7):709–11. https://doi.org/10.1038/nm.3624.

КАС Статья пабмед Google Scholar

Серафим Т.Л., Оливейра П.Дж., Сардао В.А., Перкинс Э., Парк Д., Холи Дж. Различные концентрации берберина приводят к различным схемам клеточной локализации и эффектам клеточного цикла в клеточной линии меланомы. Рак Чемот Фарм.2008;61(6):1007–18.

КАС Статья Google Scholar

Shi R, Yang Y, Xu Z, Dai Y, Zheng M, Wang T, Li Y, Ma Y. Почечный векторный транспорт берберина, опосредованный переносчиком органических катионов 2 (OCT2) и белками экструзии множественных лекарств и токсинов 1 ( MATE1) у крыс. Biopharm Drug Dispos. 2018;39(1):47–58.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Сунь С., Ван К., Лэй Х., Ли Л., Ту М., Цзэн С., Чжоу Х., Цзян Х.Ингибирование переносчиков органических катионов 2 и 3 может быть вовлечено в механизм антидепрессантоподобного действия берберина. Прог Нейро-Психофармаколь Биол Психиатрия. 2014; 49:1–6.

КАС Статья Google Scholar

Тагучи К., Мотохаши Х., Ямамото М. Молекулярные механизмы пути Keap1-Nrf2 в реакции на стресс и эволюции рака. Клетки генов. 2011;16:123–40.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Тапия ПК.Сублетальный митохондриальный стресс с сопутствующим стехиометрическим увеличением активных форм кислорода может ускорить многие полезные изменения в клеточной физиологии, вызванные ограничением калорий, прерывистым голоданием, физическими упражнениями и диетическими фитонутриентами: «митогормезис» для здоровья и жизненной силы. Мед Гипотезы. 2006; 66: 832–43.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Тояма Э.К., Херциг С., Курше Дж., Льюис Т.Л. младший, Лосон О.К., Хеллберг К., Янг Н.П., Чен Х., Полле Ф., Чан Д.К., Шоу Р.Дж.Метаболизм. Активируемая АМФ протеинкиназа опосредует деление митохондрий в ответ на энергетический стресс. Наука. 2016; 351: 275–81.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Труонг Т.Х., Кэрролл К.С. Окислительно-восстановительная регуляция передачи сигналов рецептора эпидермального фактора роста посредством окисления цистеина. Биохимия. 2012;51:9954–65.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Тернер Н., Ли Дж.Ю., Госби А., То С.В., Ченг З., Миёси Х., Такето М.М., Куни Г.Дж., Краеген Э.В., Джеймс Д.Э., Ху Л.Х., Ли Дж., Е Дж.М.Берберин и его более биологически доступное производное, дигидроберберин, ингибируют митохондриальный дыхательный комплекс I: механизм действия берберина для активации АМФ-активируемой протеинкиназы и улучшения действия инсулина. Сахарный диабет. 2008;57(5):1414–8.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Терренс Дж.Ф. Митохондриальное образование активных форм кислорода. Дж. Физиол. 2003; 552: 335–44.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Валера-Альберни М., Канто К.Управление митохондриальным стрессом: динамичное путешествие. Клеточный стресс. 2018;2(10):253–74.

ПабМед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Ван Д., Калабрезе Э.Дж., Лиан Б., Лин З., Калабрезе В. Гормезис как механистический подход к пониманию лечения травами в традиционной китайской медицине. Фармакол Тер. 2018; 184:42–50.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Ван Х., Чжу С., Ин Ю., Луо Л., Хуан Д., Луо З.Метформин и берберин, два универсальных препарата для лечения распространенных метаболических заболеваний. Онкотаргет. 2017;9(11):10135–46.

ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

Ван Ц., Чжан М., Лян Б., Ширвани Н., Чжу И., Цзоу М.Х. Активация АМФ-активируемой протеинкиназы необходима для индуцированного берберином уменьшения атеросклероза у мышей: роль разобщающего белка 2. PLoS One. 2011;6(9):e25436.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Yan XJ, Yu X, Wang XP, Jiang JF, Yuan ZY, Lu X, Lei F, Xing DM.Митохондрии играют важную роль в клеточной пролиферации, подавляя активность берберина. Научный доклад 2017; 7: 417–2.

Артикул КАС Google Scholar

Инь Дж., Гао З.Г., Лю Д., Лю З.Дж., Йе Дж.П. Берберин улучшает метаболизм глюкозы за счет индукции гликолиза. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 294:E148–56.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Юань З.И., Лу С., Лэй Ф., Чай Ю.С., Ван Ю.Г., Цзян Дж.Ф., Фэн Т.С., Ван Х.П., Ю.С., Ян С.Дж., Син Д.М., Ду Л.Дж.ТАТА-боксы в транскрипции генов и поли(а)-хвосты в стабильности мРНК: новый взгляд на эффекты берберина. Научный доклад 2015; 5:18326. https://doi.org/10.1038/srep18326.

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

Юн Дж., Финкель Т. Митогормезис. Клеточный метаб. 2014;19(5):757–66.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Ююн Х, Цзиньцзюнь К., Минфан Х, Цзин К., Хуан Х., Руи М., Ли З., Цзин Г.Влияние низких концентраций ротенона на митогормезис в клетках SH-SY5Y. Реакция на дозу. 2012;11(2):270–80.

ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

Zarse K, Schmeisser S, Groth M, Priebe S, Beuster G, Kuhlow D, Guthke R, Platzer M, Kahn CR, Ristow M. Нарушение передачи сигналов инсулина/IGF1 увеличивает продолжительность жизни, способствуя митохондриальному катаболизму L-пролина до индуцировать переходный сигнал ROS. Клеточный метаб. 2012;15(4):451–65.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Zhang C, Li C, Chen S, Li Z, Jia X, Wang K, Bao J, Liang Y, Wang X, Chen M, Li P, Su H, Wan JB, SMY L, Liu K, He C. Берберин защищает от 6-OHDA-индуцированной нейротоксичности в клетках PC12 и рыбках данио посредством гормональных механизмов, включающих пути PI3K/AKT/Bcl-2 и Nrf2/HO-1. Редокс Биол. 2017; 11:1–11.

ПабМед Статья КАС Google Scholar

Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X и др.Восполнение NAD+ улучшает функцию митохондрий и стволовых клеток и увеличивает продолжительность жизни у мышей. Наука. 2016; 352:1436–43.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Zhang Z, Chen Y, Deng J, Jia X, Zhou J, Lv H. Твердая дисперсия берберин-фосфолипидного комплекса/TPGS 1000/SiO2: приготовление, характеристика и исследования in vivo. Инт Дж Фарм. 2014; 465:1–11.

Артикул КАС Google Scholar

Zhang ZY, Zhang Z, Fauser U, Schluesener HJ.Улучшенный результат EAN на животной модели СГБ за счет уменьшения периферического и центрального воспаления миноциклином. J Cell Mol Med. 2009;13(2):341–51.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Zhao H, Halicka HD, Li J, Darzynkiewicz Z. Берберин подавляет героконверсию от остановки клеточного цикла до старения. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). 2013;5(8):623–36.

КАС Статья Google Scholar

Чжао Л., Сунь Л.Н., Не Х.Б., Ван С.Л., Гуань Г.Дж.Берберин улучшает функцию почек у мышей с диабетом посредством активации AMPK. ПЛОС Один. 2014;9(11):e113398.

ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google Scholar

Чжао К., Ван Дж., Левичкин И.В., Стасинопулос С., Райан М.Т., Хугенраад Н.Дж. Митохондриальная специфическая реакция на стресс в клетках млекопитающих. EMBO J. 2002; 21:4411–9.

КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google Scholar

Жу С., Ставровская И.Г., Дрозда М., Ким Б.Я. и др.Миноциклин ингибирует высвобождение цитохрома с и задерживает прогрессирование бокового амиотрофического склероза у мышей. Природа. 2002; 417 (6884): 74–8.

КАС пабмед Статья Google Scholar

Zhu X, Yue H, Guo X, Yang J, Liu J, Liu J, Wang R, Zhu W. Предварительное кондиционирование берберином подавляет преждевременное старение, вызванное перекисью водорода, посредством регуляции сиртуина 1. Oxidative Med Cell Longev. 2017;2017:2391820.

Артикул КАС Google Scholar

Митогормезис: еще один плейотропный эффект статинов? | Европейский кардиологический журнал

В этой редакционной статье содержится ссылка на «Противоположные эффекты статинов на митохондрии сердечных и скелетных мышц: механизм «митогормезиса» с участием активных форм кислорода и PGC-1» ^† , автор J.Буитбир и др. , на стр. 1397

Ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А (ГМГ-КоА) или статины являются одними из наиболее широко назначаемых в мире препаратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Большинство, если не все преимущества статинов можно объяснить снижением уровня холестерина в сыворотке крови. Действительно, снижение уровня холестерина ЛПНП на фоне терапии статинами почти линейно коррелирует со снижением частоты сердечно-сосудистых событий. ¹ Кроме того, недавние экспериментальные исследования и клинические испытания показывают, что статины могут оказывать некоторые из своих сердечно-сосудистых преимуществ помимо снижения уровня холестерина, т.е. плейотропные эффекты. ² Некоторые из этих преимуществ, не связанных с холестерином, включают улучшение функции эндотелия, противовоспалительное и антиоксидантное действие. ³ Однако еще предстоит определить, действительно ли эти плейотропные эффекты статинов способствуют снижению сердечно-сосудистого риска в клинических испытаниях.

Буитбир и др. описали еще один потенциальный механизм, с помощью которого статины могут оказывать как положительное, так и вредное воздействие. ⁴ Они наблюдали, что у пациентов, получавших статины и перенесших операцию на аортальном клапане сердца без ишемической болезни сердца, наблюдалось снижение окислительного стресса в биоптатах предсердной мышцы по сравнению с пациентами, не принимавшими статины. Это коррелировало с повышенной экспрессией антиоксидантных ферментов, таких как медно-цинковая (CuZn) и марганцевая (Mn) супероксиддисмутаза (SOD1 и SOD2 соответственно).Экспрессия гамма-коактиваторов рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α и PGC-1β), которые являются важными регуляторами экспрессии MnSOD и митохондриального биогенеза, также была увеличена в биоптатах мышц предсердий у пациентов, получавших статины. Чтобы определить потенциальный механизм повышения активности PGC-1 статинами, кардиомиоциты обрабатывали in vitro статином, аторвастатином, в присутствии или в отсутствие антиоксиданта, N -ацетилцистеина (NAC). Было обнаружено, что NAC блокирует увеличение экспрессии PGC-1α и MnSOD под действием аторвастатина.Эти данные свидетельствуют о том, что индуцированное аторвастатином образование митохондриальных активных форм кислорода (АФК) опосредует увеличение PGC-1 и связанных с митохондриями генов, которые впоследствии могут служить для защиты митохондрий и кардиомиоцитов от дальнейшего окислительного повреждения, например, в ответ на доксорубицин. Действительно, аторвастатин повышал уровень митохондриальных АФК как в сердечной, так и в скелетной мышце.

Предварительная подготовка или адаптивный ответ митохондрий на низкий уровень окислительного стресса, вызванного физическими упражнениями, снижением потребления калорий и ограничением потребления глюкозы, называется митохондриальным гормезисом или митогормезисом ⁵ ( Рисунок 1 ).Это приводит к повышению устойчивости к последующим более высоким уровням окислительного стресса и повреждения. Таким образом, устранение вызванного статинами митохондриального окислительного стресса с помощью антиоксидантов может предотвратить вызванный статинами митогормезис. Действительно, в Исследовании лечения атеросклероза липопротеинов высокой плотности (HATS) добавление витаминов-антиоксидантов снижает клинические преимущества терапии статинами и никотиновой кислотой у пациентов с ишемической болезнью сердца и низким уровнем ЛПВП. ⁶ Таким образом, статин-индуцированный митогормезис может служить сердечно-сосудистым защитным механизмом, лежащим в основе некоторых плейотропных эффектов статинов.

Рисунок 1

Индукция митогормезиса статинами. Ингибирование редуктазы 3-гидрокси 3-метилглутарил кофермента А (ГМГ-КоА) статинами приводит к снижению уровней убихинона или кофермента Q10 (CoQ ₁₀ ) в митохондриях. CoQ ₁₀ действует как важный антиоксидант и служит переносчиком электронов между комплексом I и комплексом III в цепи переноса электронов. Истощение CoQ ₁₀ статинами приводит к увеличению образования митохондриальных активных форм кислорода (АФК).Повышенный митохондриальный окислительный стресс затем индуцирует экспрессию PGC-1, биогенез митохондрий и митохондриальные антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза марганца (MnSOD или SOD2). Этот предварительный кондиционирования или адаптивный ответ, называемый митохондриальным гормезисом или митогормезисом, увеличивает защиту от стресса против последующего окислительного повреждения митохондрий и тканей. С другой стороны, ограничение калорий/глюкозы или физические упражнения могут активировать киназу AMP и привести к усилению окислительного фосфорилирования.Это увеличение митохондриального метаболизма генерирует АФК, которые также могут вызывать митогормезис.

Рисунок 1

Индукция митогормезиса статинами. Ингибирование редуктазы 3-гидрокси 3-метилглутарил кофермента А (ГМГ-КоА) статинами приводит к снижению уровней убихинона или кофермента Q10 (CoQ ₁₀ ) в митохондриях. CoQ ₁₀ действует как важный антиоксидант и служит переносчиком электронов между комплексом I и комплексом III в цепи переноса электронов.Истощение CoQ ₁₀ статинами приводит к увеличению образования митохондриальных активных форм кислорода (АФК). Повышенный митохондриальный окислительный стресс затем индуцирует экспрессию PGC-1, биогенез митохондрий и митохондриальные антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза марганца (MnSOD или SOD2). Этот предварительный кондиционирования или адаптивный ответ, называемый митохондриальным гормезисом или митогормезисом, увеличивает защиту от стресса против последующего окислительного повреждения митохондрий и тканей. С другой стороны, ограничение калорий/глюкозы или физические упражнения могут активировать киназу AMP и привести к усилению окислительного фосфорилирования.Это увеличение митохондриального метаболизма генерирует АФК, которые также могут вызывать митогормезис.

В то время как повышенный уровень PGC-1 и снижение внутриклеточного окислительного стресса в сердечной мышце наблюдались у пациентов, получавших статины, напротив, у пациентов с индуцированной статинами миопатией наблюдался повышенный внутриклеточный окислительный стресс и более низкая экспрессия PGC-1 и SOD в скелетных мышцах по сравнению с у необработанных нормальных добровольцев. Непонятно, почему митогормезис как адаптационный ответ не возникает в скелетных мышцах пациентов со статин-индуцированной миопатией.К сожалению, скелетные мышцы пациентов, получавших статины, у которых не развилась миопатия, не исследовались. Кроме того, экспериментальные исследования на животных, получавших статины, могут неточно отражать, происходит ли вызванный статинами митогормезис в скелетных мышцах человека. Тем не менее, повышенный внутриклеточный окислительный стресс и сниженная экспрессия PGC-1 и митохондриальный биогенез в скелетных мышцах крыс под действием аторвастатина были обращены вспять при совместном лечении с флавоноидом/антиоксидантом кверцетином.Лечение только кверцетином не влияло на экспрессию PGC-1 или митохондриальный биогенез, что позволяет предположить, что антиоксиданты не влияют на митогормезис.

Интересно, что аторвастатин вызывал большее увеличение митохондриального окислительного стресса в скелетных мышцах крыс по сравнению с сердечной мышцей, хотя общее внутриклеточное производство АФК было одинаковым в этих двух тканях. Эти данные свидетельствуют о том, что индуцированное статинами образование митохондриальных АФК может привести к парадоксальным эффектам в сердечной и скелетной мышцах, возможно, из-за различий в уровнях образования митохондриальных АФК.Хотя это правдоподобное объяснение дихотомического эффекта статинов на скелетную и сердечную мышцы, эти результаты все же не объясняют, почему только у некоторых пациентов, получавших статины, развивается миопатия. Возможно, только у пациентов со статин-индуцированной миопатией наблюдается более высокая генерация митохондриальных АФК в скелетных мышцах, или должен быть другой фактор или состояние, которое вместе с более высоким митохондриальным окислительным стрессом в скелетных мышцах предрасполагает восприимчивых пациентов к статин-индуцированной миопатии.

Хотя в этом исследовании не рассматривался механизм, с помощью которого статины могут увеличивать выработку митохондриальных АФК, вполне вероятно, что, блокируя превращение ГМГ-КоА в мевалонат, статины ингибируют продукцию изопреноидных интермедиатов, которые являются важными предшественниками для синтеза убихинон или кофермент Q ₁₀ (CoQ ₁₀ ) ⁷ ( Рисунок 1 ). Большая часть CoQ ₁₀ локализована на внутренней митохондриальной мембране, где он функционирует главным образом как переносчик электронов между комплексом I и комплексом III электрон-транспортной цепи. ⁸ В качестве акцептора электронов CoQ ₁₀ также может действовать как важный антиоксидант. Поскольку уровни CoQ ₁₀ , как правило, выше в сердечной мышце, чем в скелетных мышцах, возможно, что сопоставимое снижение уровней CoQ ₁₀ статинами может привести к более высокому митохондриальному окислительному стрессу в скелетных мышцах по сравнению с сердечной мышцей. Действительно, в некоторых клинических исследованиях было показано, что введение CoQ ₁₀ пациентам, получающим статинотерапию, снижает частоту миопатии, вызванной статинами. ⁹ Однако, поскольку снижение уровней CoQ ₁₀ статинами не всегда коррелирует с увеличением частоты миопатии, а пополнение запасов CoQ ₁₀ у пациентов с низкими уровнями CoQ ₁₀ не всегда предотвращает статин-индуцированную миопатию , ³ необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли повышенный окислительный стресс, вызванный истощением CoQ ₁₀ в скелетных мышцах, главным образом ответственным за статин-индуцированную миопатию.

Несмотря на увеличение экспрессии PGC-1 и митогормезис, аторвастатин не увеличивал общее потребление кислорода митохондриями или дыхание в сердечной мышце крыс.Таким образом, неясно, действительно ли статины усиливают функцию митохондрий в сердечной мышце. Возможно, усиление индуцированного статинами митогормезиса и митохондриального биогенеза компенсируется сопутствующим снижением митохондриального дыхания, связанного с CoQ ₁₀ , что не приводит к чистому улучшению митохондриального дыхания. Кроме того, усиление митохондриального биогенеза статинами должно привести к улучшению функции миокарда, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Хотя было показано, что краткосрочная терапия статинами улучшает функцию сердца, выносливость при физических нагрузках и симптомы у пациентов с сердечной недостаточностью, ¹⁰ крупных проспективных клинических испытаний не смогли продемонстрировать преимущества терапии статинами у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. ^{11 , 12} Поскольку дефицит CoQ ₁₀ был связан с развитием сердечной недостаточности, ¹³ возможно, что истощение CoQ ₁₀ , вызванное статинами, может свести на нет потенциальные преимущества статинами. Наконец, неясно, почему вызванный статинами митохондриальный окислительный стресс необходим для митогормезиса, когда факторы сердечного риска, атеросклеротическое заболевание и ишемическое повреждение потенциально могут привести к АФК-опосредованному митогормезису в отсутствие терапии статинами.Возможно, если бы образцы биопсии предсердной мышцы в этом исследовании были получены от пациентов с ишемической болезнью сердца, митогормезис наблюдался бы независимо от того, получали ли пациенты терапию статинами. Таким образом, до тех пор, пока эти вопросы не будут решены, остается определить, является ли статин-индуцированный митогормезис клинически значимым механизмом, который может способствовать некоторым благоприятным эффектам статиновой терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Финансирование

Эта работа была поддержана грантами Национального института здоровья (HL052233).

Конфликт интересов: не заявлен.

Ссылки

1,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  .

Последствия недавних клинических испытаний для рекомендаций III группы по лечению взрослых национальной программы обучения холестерину

,

Тираж

,

2004

, том.

110

 (стр. 

227

—

239

)2,  .

Плейотропные эффекты статинов

,

Annu Rev Pharmacol Toxicol

,

2005

, vol.

45

 (стр. 

89

—

118

)3,  .

Роль коэнзима Q10 при статин-ассоциированной миопатии: систематический обзор

49

 (стр. 

2231

—

2237

)4,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  .

Противоположные эффекты статинов на митохондрии сердечных и скелетных мышц: механизм «митогормеза» с участием активных форм кислорода и PGC-1

33

 (стр. 

1397

—

1407

)5,  .

Как усиление окислительного стресса способствует долголетию и метаболическому здоровью: концепция митохондриального гормезиса (митогормезис)

,

Exp Gerontol

,

2010

, vol.

45

 (стр. 

410

—

418

)6,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  .

Симвастатин и никотиновая кислота, витамины-антиоксиданты или их комбинация для профилактики ишемической болезни сердца

345

 (стр. 

1583

—

1592

)7.

Влияние статинов на ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента редуктазы помимо холестерина липопротеинов низкой плотности

96

 (стр. 

24F

—

33F

)8,  .

Убихинон (коэнзим q) и дыхательная цепь

,

Nature

,

1966

, vol.

209

 (стр. 

711

—

713

)9,  ,  ,  .

Влияние коэнзима Q10 на миопатические симптомы у пациентов, получавших статины

99

 (стр. 

1409

—

1412

)10,  ,  ,  ,  .

Кратковременная терапия статинами улучшает сердечную функцию и симптомы у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией

108

 (стр. 

839

—

843

)11,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , ,  ,  , , , , , , , 

Розувастатин у пожилых пациентов с систолической сердечной недостаточностью

357

 (стр. 

2248

—

2261

)12,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  .

Эффект розувастатина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (исследование GISSI-HF): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

372

 (стр. 

1231

—

1239

)13,  ,  ,  ,  ,  ,  .

Коэнзим Q10 при дилатационной кардиомиопатии

,

Int J Tissue React

,

1990

, vol.

12

 (стр. 

173

—

178

)

Примечания автора

Опубликовано от имени Европейского общества кардиологов. Все права защищены. © The Author 2011. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

митогормезис — Перевод на английский — примеры французский

Французский

арабский Немецкий английский испанский язык Французский иврит итальянский японский язык нидерландский язык польский португальский румынский русский Шведский турецкий китайский язык

английский

Синонимы арабский Немецкий английский испанский язык Французский иврит итальянский японский язык нидерландский язык польский португальский румынский русский Шведский турецкий китайский язык

Эти примеры могут содержать нецензурные слова, основанные на вашем поиске.

Эти примеры могут содержать разговорные слова на основе вашего поиска.

Другие переводы

Ici, un type particulier de hormesis, mitohormesis , et comment il peut être verifié sera donné.

Здесь будет описан особый тип гормезиса, митогормезис , и то, как его можно исследовать.

Двухфазная природа АФК формируется в митохондриях, которые продолжаются вместе с митогормезисом и имеют разные функции, которые выделяются доступностью АФК в клетках.

Двухфазная природа АФК, образующихся в митохондриях, известна как митогормезис и может выполнять различные функции в зависимости от наличия АФК в клетках.

L’Etude du mitohormesis является критическим анализом нотр-понимания загадочного явления в видимости клеток, ассоциированных с паром ROS в фюзеляже.

Изучение митогормезиса имеет решающее значение для нашего понимания этого загадочного явления в плане лечения клеточных повреждений, связанных с АФК. Ничего не найдено для этого значения.

Предложить пример

Показать больше примеров

Результаты: 3. Точно: 3. Прошедшее время: 87 мс.

Предложить пример

Митогормезис в гипоталамических нейронах POMC опосредует регулярный, вызванный физическими упражнениями, высокооборотный метаболизм — Медицинский колледж Сеульского национального университета

abstract = «Митохондриальный стресс низкой степени может способствовать здоровью и долголетию, явление, называемое митогормезисом.Здесь мы демонстрируем противоположные метаболические эффекты митохондриального рибосомного (миторибосомного) стресса низкого и высокого уровня в нейронах гипоталамуса проопиомеланокортина (POMC). Тяжелый миторибосомальный стресс, специфичный для нейронов POMC из-за гомодефицита Crif1, вызывает ожирение у мышей. Напротив, мягкий миторибосомальный стресс, вызванный гетеродефицитом Crif1 в нейронах POMC, приводит к метаболизму с высоким оборотом и устойчивости к ожирению. Эти метаболические преимущества опосредованы усиленным термогенезом и реакциями митохондриальных развернутых белков (UPRmt) в дистальных жировых тканях.В нейронах POMC частичный дефицит Crif1 увеличивает экспрессию β-эндорфина (β-END) и кодируемого митохондриальной ДНК пептида MOTS-c. Центральное введение MOTS-c или β-END резюмирует жировой фенотип мышей с гетеродефицитом Crif1, указывая на то, что эти факторы являются потенциальными медиаторами. Соответственно, регулярные беговые упражнения умеренной интенсивности стимулируют гипоталамическую экспрессию MOTS-c/β-END и индуцируют UPRmt жировой ткани и термогенез. Наши результаты показывают, что митогормезис нейронов POMC может лежать в основе метаболизма с высоким оборотом, вызванного физической нагрузкой.Канг и др. демонстрируют, что высокий уровень митохондриального стресса в нейронах, продуцирующих ПОМК, вызывает тяжелое ожирение. Напротив, низкоуровневый митохондриальный стресс в тех же нейронах усиливает термогенез в жировой ткани и защищает от ожирения за счет межорганных митохондриальных реакций на стресс между мозгом и жировой тканью. , ожирение, проопиомеланокортин, рибосомы, стресс, термогенез»,

автор = «Канг, {Гиль Мён} и Мин, {Се Хи} и Ли, {Чан Хи} и Ким, {Джи Е} и Лим, {Хё Сон } и Чхве, {Мин Чжон} и Чон, {Сат Бель} и Пак, {Джэ У} и Сонджун Ким и Пак, {Чхэ Бом} и Хон Дугу и Чхве, {Чон Хан} и Чан, {Вон Хи} и Пак, {Се Ын} и Чо, {Ён Мин} и Ким, {Джэ Гын} и Ким, {Кён Гон} и Чхве, {Чхоль Су} и Ким, {Ён Бом}, Чанхан Ли, Минхо Шон и Ким, {Мин Сон}»,

примечание = «Авторские права издателя: {\textcopyright} 2021 Elsevier Inc.»,

год = «2021»,

месяц = ​​февраль,

день = «2»,

дои = «10.1016/j.cmet.2021.01.003»,

язык = «английский»,

том = «33»,

страницы = «334—349.

No related posts.