Метформин или все же… метформин?

Авторы: А.В. Каминский

Статья в формате PDF.

История, мифы, реальность, новые механизмы действия, плейотропные эффекты и особенности применения

Несмотря на успехи, достигнутые в фармакологии и профилактической медицине, сахарный диабет (СД) остается одной из наиболее актуальных медицинских проблем, обусловленной значительной распространенностью этого заболевания в мировой популяции. Согласно данным Международной диабетической федерации за 2015 г. частота зарегистрированных случаев СД среди украинских граждан в возрасте 20- 79 лет составляет 3,45% при среднем уровне распространенности в Европе и мире 8%, что говорит либо о хорошем здоровье украинцев (что маловероятно), либо о неудовлетворительной и несвоевременной диагностике заболевания.

В терапии СД используют больше 10 групп сахароснижающих препаратов – как классических, применяющихся в течение многих десятилетий (инсулины, бигуаниды, производные сульфонилмочевины), так и новых (агонисты глюкагоноподобного пептида 1 типа – ГПП-1, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа – ДПП-4, ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы – SGLT2), которые обладают еще не до конца ясным механизмом действия и вызывают сомнения у исследователей относительно безопасности их долгосрочного применения. Среди такого широкого спектра лекарственных средств эксперты многих авторитетных профильных ассоциаций рекомендуют большинству пациентов с СД 2 типа в качестве базовой терапии метформин как наиболее оптимальный сахароснижающий препарат. Как известно, метформин (метформина гидрохлорид) является представителем группы бигуанидов. Он улучшает углеводный обмен у пациентов с СД 2 типа или предиабетом, снижает базальный и постпрандиальный уровни глюкозы в крови, способствует нормализации концентрации инсулина. Препарат обладает множеством положительных свойств, а его относительно незначительные недостатки с успехом корригируются клиницистами путем умелой терапевтической стратегии. Применение метформина позволяет снизить концентрацию глюкозы в крови на 20%, а содержание гликозилированного гемоглобина (НbА

1с) – в среднем на 1,5% от исходного, что сопоставимо с эффектом производных сульфонилмочевины. В настоящее время проводится ряд исследований с целью изучить кардио- и нейропротекторные свойства метформина, возможность использования препарата у женщин с гестационным диабетом, синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), а также при неалкогольном стеатогепатозе и преждевременном половом созревании. Имеются данные о безопасности и пользе применения метформина у пациентов с циррозом печени, что обеспечивает повышение выживаемости. Включение препаратов метформина в комбинированную схему терапии позволяет уменьшать вероятность микро- и макрососудистых осложнений СД и таким образом минимизировать возможные риски для здоровья. Метформин включен в перечень жизненно важных лекарственных препаратов, утвержденный Всемирной организацией здравоохранения.

История препарата

Вещество метформин (диметилбигуанид) известно уже почти 100 лет – его впервые описали в 1922 г. Эмиль Вернер и Джеймс Белл. В 1929 г. ученые K. H. Slotta и R. Tschesche обнаружили сахароснижающее действие метформина в эксперименте на кроликах, отметив, что его действие было наиболее выраженным в сравнении с таковым других изучавшихся бигуанидов. Метформин был получен из козлятника лекарственного (лат. Galega officinalis – галега лекарственная, козья рута, французская сирень) – многолетнего травянистого растения семейства бобовых, которое с XVII века использовали в странах Западной Европы в качестве жаропонижающего, противоглистного и мочегонного средства, а также для облегчения симптомов диабета. Основным биологически активным веществом козлятника является галегин – алкалоид, природный аналог метформина. Французский диабетолог Жан Стерн изучал сахароснижающие свойства галегина, сходного по структуре с метформином, и стал первым исследователем, который попытался применить метформин в лечении СД у человека. В 1957 г. он опубликовал результаты своих исследований. В 50-х гг. прошлого века филиппинский врач Эусебио Гарсия применял метформин в лечении гриппа. Он отметил, что препарат уменьшает уровень глюкозы в крови до минимального физиологического уровня, нетоксичен. В 1954 г. польский фармаколог Януш Супневский описал способность метформина реализовать противовирусное влияние на организм человека. В 1958 г. первый препарат метформина поступил в продажу в Великобритании, затем он получил одобрение регуляторных органов Канады (1972) и США (1994) под названием Глюкофаг – «пожиратель глюкозы» (BristolMyers Squibb). С 1995 г. метформин стал доступен широкому кругу потребителей. Сегодня метформин находится в числе наиболее популярных и часто назначаемых средств в лечении СД 2 типа, он представлен в продуктовом портфеле многих фармацевтических компаний.

Механизмы действия

Метформин снижает уровни глюкозы в крови натощак (базальная гликемия) и после приема пищи (постпрандиальная гликемия). Он не стимулирует секрецию эндогенного инсулина, следовательно, не вызывает развития гипогликемии или гиперинсулинемии в отличие от других противодиабетических препаратов. Молекулярные механизмы, лежащие в основе действия метформина, достаточно сложны и остаются предметом научных дискуссий. Метформин не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой. Данное средство реализует широкий спектр терапевтических эффектов (уменьшает концентрацию глюкозы и липидов в крови, характеризуется кардио-, нейро-, онко- и гепатопротекторной активностью и др.).

Подавление глюконеогенеза и гликогенолиза

Считается, что основной механизм действия метформина заключается в подавлении глюконеогенеза (образования глюкозы из молекул-предшественников в гепатоцитах) и гликогенолиза. У пациентов с СД 2 типа активность глюконеогенеза в 3 раза выше по сравнению с лицами с нормальным обменом глюкозы.

Снижение абсорбции глюкозы в кишечнике и гепатопротекторное действие

Метформин уменьшает всасывание глюкозы (примерно на 12%) и других простых углеводов (фруктозы, галактозы, маннозы) через кишечную стенку путем активации их метаболизма аналогично действию ингибиторов α−глюкозидазы.

Поэтому у больных хроническим панкреатитом с нарушенной внешнесекреторной функцией, а также у пациентов, не соблюдающих предписанную им низкоуглеводную диету, процессы брожения в кишечнике протекают более активно, что сопровождается усиленным газообразованием и возможным послаблением стула. Следует предупреждать больных о возможности появления такой реакции и важности адекватного соблюдения диетических рекомендаций. Метформин выводится из организма с мочой в неизмененном виде, поэтому наличие патологии печени не сказывается на элиминации препарата. Он нейтрален в отношении печени, а миф о какой-либо гепатотоксичности метформина несостоятелен. С другой стороны, благодаря уменьшению абсорбции фруктозы и других простых углеводов их концентрация в крови снижается, что предотвращает трансформацию фруктозы в триглицериды, в первую очередь в гепатоцитах.

Это препятствует дальнейшему прогрессированию стеатогепатоза (гепатопротекция), снижает накопление жира в печени, что позволяет применять метформин у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). НАЖБП и СД 2 типа часто ассоциированы на фоне нескольких факторов риска – неправильного питания, воспаления и цитокиновой агрессии, а также внутриклеточного оксидативного стресса. Существующие рекомендации по лечению НАЖБП предусматривают снижение избыточной массы тела, соблюдение низкокалорийной диеты и выполнение физических упражнений. В качестве первой линии фармакотерапии у пациентов без СД используют витамин Е. Больным СД назначают терапию метформином без витамина Е, и эффективность такой терапии была подтверждена клинической практикой. Имеется ряд доказательств химиопрофилактического воздействия метформина у больных СД с хроническими заболеваниями печени в отношении снижения уровней заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой и холангиокарциномой.

Отмечены хороший профиль безопасности препарата и увеличение выживаемости пациентов с циррозом печени; терапия препаратами метформина целесообразна у больных СД в сочетании с патологией печени с целью предотвращения риска возникновения гепатоцеллюлярной карциномы.

Улучшение чувствительности к инсулину

У пациентов с СД 2 типа, предиабетом, избыточной массой тела, ожирением, метаболическим синдромом, у женщин с СПКЯ имеет место инсулинорезистентность (снижение чувствительности клеточных рецепторов к действию инсулина), которая ассоциируется с сердечно-сосудистыми рисками. На фоне применения препаратов метформина происходит постепенное улучшение тканевой чувствительности к этому гормону, что способствует увеличению периферического поглощения глюкозы (путем активации и фосфорилирования глюкозных транспортеров GLUT-4), а также уменьшению многих рисков для здоровья, в том числе вероятности наступления фатальных сердечно-сосудистых катастроф.

Стимуляция АМФ-активируемой протеинкиназы

У больных СД 2 типа наблюдается снижение активности АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) – печеночного фермента, который играет важную роль в инсулиновой сигнальной системе, обеспечении клеточного энергетического баланса, метаболизме глюкозы и жиров в нормальных и атипичных клетках.

Назначение метформина таким больным активизирует цитозольную АМФК, благодаря чему ингибируется глюконеогенез в печени. Активация АМФК необходима также для увеличения экспрессии белка SHP, подавляющего экспрессию участвующих в глюконеогенезе фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы. Данный фермент участвует в синтезе GLUT-4 на плазматической мембране, в результате чего происходит инсулиннезависимое поглощение глюкозы. Таким образом, АМФК блокирует высвобождение глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК) гепатоцитами, способствует ее поглощению скелетными мышцами. Общий фармакологический эффект активации АМФК в печени включает в себя стимуляцию окисления жирных кислот с ингибированием синтеза холестерина и триглицеридов.

Влияние на инкретиновую систему

Инкретиновая система кишечника состоит из K-клеток двенадцатиперстной и тощей кишки (проксимальный отдел), а также L-клеток, диффузно рассредоточенных в дистальных отделах. К-клетки в ответ на поступившие питательные вещества (глюкозу и СЖК) синтезируют глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) – главный и мощный стимулятор L-клеток, которые секретируют проглюкагон, структурно схожие глюкагоноподобные пептиды (энтероглюкагон) 1 (ГПП-1) и 2 типа (ГПП-2).

Ненасыщенные жирные кислоты оказались более мощными стимуляторами секреции инкретинов в сравнении с насыщенными. С одной стороны, ГПП-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы – ПЖ (обеспечивает 70% выброса инсулина), а с другой – обеспечивает ряд дополнительных эффектов: снижает аппетит, тем самым способствуя уменьшению массы тела, и концентрацию лептина в крови. Кроме того, ГПП-1 ингибирует секрецию глюкагона, подавляет глюконеогенез. Сразу же после поступления в кровоток ГПП-1 начинает разрушаться (период полураспада составляет <2 мин) ферментом ДПП-4. Следует учесть, что при СД 2 типа имеется прогрессирующее снижение секреции ГПП-1 и выраженный дефицит ГПП-2. Высокие уровни СЖК у таких больных индуцируют апоптоз различных типов клеток, в том числе ГПП-секретирующих, за счет активации перекисного окисления липидов. Прием препаратов метформина значительно увеличивает циркулирующие уровни ГПП-1, хотя механизм такого действия пока неизвестен.

Особенности фармакокинетики препаратов метформина

В настоящее время доступны несколько разновидностей метформина:

• немедленного высвобождения (IR) – быстрая абсорбция в пищеварительном тракте, продолжительность действия <12 ч; давно и часто назначаемый; максимальная доза 2550-3000 мг/сут;

• продленного высвобождения (ER или XR) – пик через 4,2 ч; продолжительность действия <18-20 ч; в некоторой степени меньшая частота гастроинтестинальных побоч- ных эффектов; максимальная доза 1500 мг/сут;

• замедленного высвобождения (DR) – новая форма препарата, отсутствующая в Украине; поздняя абсорбция в пищеварительном тракте; суточный профиль >24 ч; меньшая частота гастроинтестинальных побочных эффектов; улучшенная секреция ГПП-1; аналогичная эффективность при использовании более низких доз; меньшая системная экспозиция; лучшая безопасность при почечной недостаточности.

Биодоступность метформина составляет 50-60% (натощак), а применение во время приема пищи или непосредственно после еды снижает концентрацию препарата на 40% и замедляет начало его действия на 35 мин. Поэтому, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации изучения диабета, для повышения эффективности метформин желательно применять до еды.

Однако суточный профиль пиковых концентраций метформина немедленного (при двукратном приеме) и продленного (однократное использование) высвобождения – разный и показывает недостаточный уровень последнего спустя 18-20 ч для эффективного контроля гликемии.

Использование метформина при предиабете

Эффективность применения метформина оценивалась в таких клинических исследованиях, как UKPDS, BIGPRO 1, BIGPRO 1.2, DPS, Diabetes Prevention Program (DPP). После анализа результатов было установлено, что использование метформина у пациентов с предиабетом и неблагоприятным прогнозом позволяет уменьшить риск развития заболевания при условии соблюдения коррекции питания и правильно подобранных физических нагрузок.

Так, в ходе исследования DPP 3200 участников были рандомизированы на 3 группы для наблюдения на протяжении трех лет. Первая группа в качестве терапии получала плацебо, 2-я – метформин, а участники 3-й группы должны были пройти 16 корректирующих образ жизни занятий, в которые входили диетическое питание (цель – снижение массы тела на 7%) и физические нагрузки (не менее 150 мин в неделю). При оценке полученных результатов было выявлено, что риск развития СД в группе метформина был на 31% ниже (в группе модификации образа жизни – на 51% ниже).

Плейотропные эффекты метформина:
• снижает концентрацию триглицеридов, холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови;
• повышает окисление СЖК;
• улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа;
• кардиопротекция и улучшение функции эндотелия;
• противораковое действие.

Использование метформина при лечении синдрома поликистозных яичников

СПКЯ впервые описан врачами Штейном и Левенталем в 1935 г. В его основе лежат склерокистозные изменения яичников, возникшие по причине инсулинорезистентности, в том  числе у женщин с нормальной массой тела. При этом активируется синтез андрогенов, что сопровождается заметным повышением их уровня в крови и появлением клинических симптомов гиперандрогении (акне, гипертрихоз и др.), а также блокадой их трансформации в эстрогены, что приводит к нарушению менструального цикла, ановуляторным циклам и бесплодию.

Метформин стали применять в лечении СПКЯ на рубеже 80-90-х гг. прошлого века, учитывая его способность влиять на инсулинорезистентность. Однако два крупных клинических рандомизированных контролируемых исследования, проведенные в 2000-х годах, не показали эффективности использования метформина в сравнении с плацебо. Сегодня метформин рекомендован пациенткам с СПКЯ при наличии предиабета или диабета. Большой Кокрановский обзор 27 рандомизированных клинических испытаний установил, что у пациенток с инсулинорезистентностью метформин может улучшать овуляцию и наступление беременности.

Гестационный диабет и метформин

Несколько обзоров и рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали, что метформин эффективен и безопасен в лечении гестационного диабета, в подавляющем количестве случаев развивающегося в результате нерационального питания, инсулинорезистентности, ожирения, имевших место еще до беременности, и СД 2 типа, впервые выявленного при ее наступлении. В некоторых небольших исследованиях предполагается, что дети матерей, получавших метформин во время беременности (вместо инсулина), имеют лучшее здоровье в неонатальном периоде.

СД и рак

В процессе многолетних наблюдений установлено, что избыточный вес, несоблюдение здорового образа жизни, злоупотребление жирными мясными продуктами, особенно подвергшимися термической обработке, повышают вероятность развития онкопатологии. Риски возникновения рака различных локализаций значительно выше при СД 2 типа.

У больных СД наблюдается более высокий в сравнении с общей популяцией относительный риск (ОР) опухолей печени, ПЖ и эндометрия (в ≥2 раза), толстой и прямой кишки, грудных желез и мочевого пузыря (в 1,2-1,5 раза).

Несколько эпидемиологических исследований и испытаний по типу «случай-контроль» показали, что пациенты с СД, применяющие метформин, в меньшей степени ­подвержены риску развития рака по сравнению с больными, использующими другие сахароснижающие препараты. В частности, вероятность новообразований ПЖ на фоне приема метформина оказалась на 62% ниже при сопоставлении с таковой в группе плацебо; у пациентов, получавших инсулин или препараты сульфонилмочевины, риск развития онкопатологии был повышен в 5 и 2,5 раза соответственно.

Пик исследований онкопротекторных свойств метформина пришелся на 2005 год. Было показано, что использование препарата снижает уровень общей заболеваемости раком у больных СД на 23% по сравнению с пациентами, получавшими препараты сульфонилмочевины или инсулина в пределах КР 0,80 (95% доверительный интервал, ДИ 0,65-0,98). Применение метформина снижает риск смерти от рака по сравнению с производными сульфонилмочевины или инсулина в пределах КР 0,80 (95% ДИ 0,65-0,98).

Другие исследования продемонстрировали, что терапия метформином связана со значительным снижением риска развития рака грудной железы, эндометрия, предстательной железы, толстого кишечника, в том числе колоректального, и др. Существует предположение, что указанная стратегия может благоприятно влиять на течение онкопатологии и улучшать прогноз.

В 2013 г. в США был опубликован консенсус AACE/ACE «Диабет и рак», где отмечено, что из всех групп сахароснижающих препаратов только метформин снижает онкологический риск, в то время как пиоглитазон и препараты инсулина дозозависимо их увеличивают.

Ограничения при использовании препаратов метформина

Примерно у 10-20% больных СД применение метформина по разным причинам может быть ограничено (декомпенсация сердечной недостаточности, нарушение кислотно-­щелочного равновесия) или невозможно (тяжелая нефропатия, индивидуальная непереносимость).

При использовании в терапевтических дозах (1700-2000 мг/день) метформин хорошо переносится в 80% случаев, обязательным условием является ограничение содержания в рационе простых углеводов (глюкозы, фруктозы и сахарозы). Дискомфорта удается избежать при помощи титрования дозы препарата, начиная с низкой дозы 250-500 мг 1-2 р/день и постепенно, на протяжении одной-двух недель, увеличивая ее до необходимой, среднетерапевтической или максимально переносимой.

Диабетическая нефропатия

Нефропатия считается поздним микрососудистым осложнением СД. Как правило, первым проявлением поражения почек у пациентов с СД является альбуминурия, более поздним – снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Имеется несколько формул расчета и оценки СКФ, как новые, так и не рекомендованные, поскольку они уже устарели (Кокрофта-Голта и MDRD).
В 2009 г. в рекомендации были внесены изменения, а в практическую деятельность внедрена формула CKD-EPI, используемая сегодня повсеместно, отличающаяся большей точностью в сравнении с MDRD при высоких значениях СКФ. Чрезвычайно удобны специальные калькуляторы для компьютеров и мобильных телефонов, особенно те, в которых подсчет СКФ ведется на основании рекомендаций Национального почечного фонда США (www.kidney.org). Снижение функции почек и печени увеличивает вероятность развития кетоацидоза и лактатацидоза (повышенного образования молочной кислоты) даже при отсутствии лекарственной терапии. У больных с СД такой риск исходно высокий и часто связан с основным заболеванием или сопутствующей патологией, сопровождающейся гипоксией (инфекциями, пневмонией, интоксикациями и др.), а не приемом метформина. В ряде случаев препарат может спровоцировать незначительное увеличение уровня лактата в крови. Содержание последнего можно контролировать с помощью лабораторных методов наряду с другими биохимическими показателями (лактат, глюкоза, рН, АЛТ, АСТ, креатинин и т.  д.).

Допускают, что дисфункция почек может влиять на выведение метформина. В Великобритании (рекомендации NICE) наличие нарушений со стороны почек не является абсолютным противопоказанием к назначению метформина, если СКФ <60 мл/мин/1,73 м²; при СКФ <45 мл/мин/1,73 м² прием препарата ограничивают; при <30 мл/мин/1,73 м² – запрещают.

Канадская диабетическая ассоциация регламентирует ограничения дозы метформина: ≤1700 мг/сут для пациентов с СКФ 60-90 мл/мин; <850 мг/сут – с СКФ 30-60 мл/мин. Ниже приводятся рекомендации из американского руководства (табл.).

Существует ряд исследований, показывающих клинические преимущества использования метформина у пациентов с нарушенной функцией почек. Так, в одном из исследований проанализированы данные пациентов с СД 2 типа (n=19 691). Частота летальных исходов в группе терапии метформином составила 6,3% (95% ДИ 5,2-7,4), в группе сравнения – 9,8% (95% ДИ 8,4-11,2). Очевидное преимущество наблюдалось у пациентов с СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м² (скорректированный ОР 0,64; 95% ДИ 0,48-0,86).

Риск повреждения почек при назначении ингибиторов SGLT2 заметно выше, чем в случае приема препаратов метформина. Летом 2016 г. в аннотациях к препаратам канаглифлозин и дапаглифлозин появилось предостережение FDA о возможном риске острого повреждения почек у больных СД 2 типа. Подтвержденное повреждение почек зарегистрировано у 30 пациентов, принимавших дапаглифлозин.

Примерно у 50% из них нарушения возникли в 1-й месяц приема. В большинстве случаев состояние больных улучшилось после отмены препарата. Некоторые пациенты нуждались в госпитализации и диализе. На фоне приема ингибиторов SGLT2 зафиксированы случаи переломов и диабетического кетоацидоза.

Лактатацидоз
Лактатацидоз – повышение уровня лактата в крови вследствие его гиперпродукции или снижения элиминации – как клинический синдром был впервые описан W. Huckabee в 1961 г. В норме содержание молочной кислоты в крови колеблется в пределах 0,5-2,2 ммоль/л, повышаясь при физических нагрузках, злоупотреблении алкоголем, гипоксии. Обычно при лактатацидозе уровень лактата >5 ммоль/л.

Следует отметить, что данные относительно возможности возникновения лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин, носят достаточно противоречивый характер. Большинство из них подтверждают высокий уровень общей безопасности препарата и то, что частота развития лакта­тацидоза не отличается от таковой в общей популяции и среди больных СД, получавших другие сахароснижающие средства. Частота случаев лактатацидоза варьирует от 3 до 10 на 100 тыс. человеко-лет. Высказываются предположения, что несколько повышена вероятность развития лактатацидоза у пациентов с  ХБП, однако доказательная база недостаточна (рандомизированные контролируемые исследования с участием таких больных не проводились).

Выводы
• Метформин – препарат первой линии в терапии СД 2 типа – является наиболее часто назначаемым и имеющим большой потенциал сахароснижающим средством.
• Метформин может применяться с профилактической целью у пациентов с предиабетом.
• Наряду с сахароснижающим действием метформин обладает множеством плейотропных эффектов (кардио-, нейро-, гепато- и онкопротекторные).
• Метформин можно комбинировать практически со всеми классами сахароснижающих препаратов для потенцирования их положительных свойств и уменьшения потенциальных негативных проявлений.
• Метформин уменьшает всасывание простых углеводов, предотвращает превращение фруктозы в триглицериды, что указывает на целесообразность применения препарата у пациентов с неалкогольным стеатогепатозом и может способствовать повышению выживаемости пациентов с циррозом.
• Метформин обладает хорошим профилем безопасности, может использоваться у пациентов с СД и умеренным нарушением функции почек (СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м²) при условии тщательного мониторинга лабораторных параметров и наблюдения.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

26.10.2021 Ендокринологія Терапія метформіном при ЦД 2 типу: новий погляд в умовах пандемії COVID‑19

Коронавірусна хвороба (COVID‑19) стрімко поширилася в усьому світі, спричинивши безпрецедентний тиск на системи охорони здоров’я більшості країн. Від початку пандемії й дотепер пріоритетна увага вчених і клініцистів прикута до пацієнтів груп ризику, до яких, безумовно, належать особи із супутніми захворюваннями, зокрема хворі на цукровий діабет (ЦД) 1 або 2 типу. При цьому більшість доступних на сьогодні досліджень із вивчення особливостей перебігу COVID‑19 у осіб із ЦД фокусуються переважно на ЦД 2 типу – через його високу поширеність у популяції. Наразі відомо, що для пацієнтів із ЦД, з одного боку, характерний тяжчий клінічний перебіг COVID‑19, а з іншого – при інфікуванні SARS-CoV‑2 у них спостерігається підвищення ризику розвитку гіперглікемії (Lim S. et al., 2021)….

17.10.2021 Ендокринологія Застосування комбінованої ін’єкційної терапії у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які мають високий рівень HbA1с (≥9%) та/або тривалий стаж захворювання (>8 років)

Рекомендований цільовий показник HbA1с для осіб із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу знаходиться в діапазоні від 6,5 до 8%, проте приблизно 15% таких пацієнтів мають рівень HbA1с >9%. Добре відомо, що показник HbA1с ≥9% асоціюється зі значним зростанням ризику ­мікро‑ та макроваскулярних ускладнень і потребує інтенсифікації лікування для якнайшвидшого поліпшення глікемічного контролю. В цьому огляді пропонуємо читачам ознайомитися зі стислими доповідями провідних фахівців у сфері діабетології щодо причин неадекватного контролю захворювання, а також із варіантами вирішення цієї проблеми. Ці доповіді у відеоформаті розміщено на платформі Clinical Diabetes Digital Publication Американської діабетологічної асоціації (American Diabetes Association – ADA). Експерти акцентують увагу на особливій ролі фіксованої комбінації базального інсуліну й агоніста рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (GLP‑1) у лікуванні таких пацієнтів. …

08.09.2021 Ендокринологія Цукровий діабет та артеріальна гіпертензія

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, артеріальна гіпертензія (АГ) та цукровий діабет (ЦД) 2 типу є одними з провідних чинників серцево-судинного ризику. За останні 30 років поширеність АГ зменшилася до 1/4 населення світу, але захворюваність на ЦД зросла з 4,7 до 8,5%, і прогноз на майбутнє свідчить про подальший драматичний приріст….

08.09.2021 Ендокринологія Фізіологічна роль та перспективи клінічного застосування R-енантіомера α-ліпоєвої кислоти

Альфа-ліпоєва кислота (АЛК) вперше була виділена в 1951 році як кофермент у циклі Кребса [1]. Це сполучення належить до ліпоамідів, функціонує як кофактор у мультиферментних комплексах, котрі каталізують окислювальне декарбоксилювання α-кислот, як-от піровиноградна й α-кетоглутарова кислоти [2, 3], і є потужним природним антиоксидантом. Згодом було встановлено, що синтетична АЛК існує в R‑ та S-енантіометричних структурних формах у співвідношенні 50:50, при цьому лише R-форма є важливим ендогенним кофактором у біологічних системах [4, 5]….

Лечение метформином приводит к небольшой, но долговременной потере массы тела

Новые данные «Diabetes Prevention Program Outcomes Study» (DPPOS) показали, что метформин связан со «скромной, но долговременной потерей веса», 2% массы тела в течение 10 лет, и, кажется, безопасен и хорошо переносим.

Результаты поддерживают выводы оригинального трехлетнего двойного слепого исследования, показавшего, что применение метформина (850 мг два раза в день) способствовало устойчивой потери веса. В обеих группах — метформина и плацебо — потеря веса была сильным предиктором предотвращения диабета.

Согласно «Diabetes Prevention Program Research Group», эффект метформина напоминает действие физических упражнений.

Как ранее сообщалось, терапия метформином может представлять собой более рентабельную альтернативу изменениям образа жизни в отношении предотвращения диабета.

В исследовании DPP участников с избыточным весом и ожирением с нарушением толерантности к глюкозе рандомизировали по изменению образа жизни, получению метформина или плацебо. Результаты, полученные к 2002 году, показали, что терапия метформином привела к 31%-ому сокращению риска развития диабета в течение в среднем 2,8 лет наблюдения.

Во время исследования у участников, рандомизированных по получению метформина, масса тела и окружность талии уменьшилась в сравнении с пациентами из группы плацебо (в среднем на 2,06 % ± 5,65 % против 0,02 % ± 5,52 %, и на 2,13 см ± 7,06 см против 0,79 см ± 6,54 см, соответственно).

В течение неослепленного последующего наблюдательного периода, который продолжался 10 лет от начала исследования, потеря веса была значительно больше в группе метформина в сравнении с плацебо (2,0 % против 0,2 %), и ассоциировалась со степенью терапевтической комплаентности.

Участники, высоко комплаентные метформиновой терапии, достигли потери веса 3,5 % (3,1 кг, 6,8 фунтов), тогда как пациенты с низкой комплаентностью испытали начальную потерю веса, затем их вес изменялся, как в группе плацебо до 5 лет, в которой вес увеличился.

Авторы отмечают, что окружность талии увеличилась спустя 2 года, за исключением высоко комплаентных участников, у которых увеличение произошло после 5 лет. Поскольку масса тела не повышалась, авторы предположили, что центральное ожирение связано с перераспределением жира тела.

«Метформин-индуцированная потеря веса почти исключительно ограничивалась сокращениями жирной массы с небольшим количеством изменений тощей ткани», — пишут ученые, подчеркивая, что калорическое ограничение ведет к потере как тощей, так и жировой ткани.

Авторы отмечают, что метформин имеет несколько эффектов на метаболизм энергии, сходных с влиянием физических упражнений, такие как фосфорилирование AMP-активированной протеинкиназы, которая является важным регулятором митохондриальной биогенетики, окисление жирных кислот в печеночной и мышечной ткани, транспорт глюкозы, секрецию инсулина и липогенез.

В течение четвертого года исследования, участники, получавшие метформин, сообщали о связанных с препаратом желудочно-кишечных симптомах более часто, чем из группы плацебо (9,5 % против 1,1 %).

Нетяжелая гипогликемия и анемия встречались относительно редко, с подобной частотой в группах метформина и плацебо в течение почти 18 000 пациенто-лет периода наблюдения (n = 7 против 8 и 50 против 38, соответственно). Серьезные неблагоприятные события были редки: было только 3 сообщения об анемии (метформин — 2; плацебо — 1), и никаких сообщений о молочном ацидозе или гипогликемии.

Во время DPP средний гемоглобин и гематокрит немного уменьшились в течение первого года среди метформин-пролеченных участников, но затем оставались постоянными (13,6 мг/дл против 13,8 мг/дл и 40,6 % против 41,1 % для обоих).

Хотя пропорция участников с низким гемоглобином была подобна между группами (11,2 % против 7,6 %), низкий гематокрит был более распространен среди метформин-пролеченных участников (12,6 % против 8,4 %).

Дерматологические проявления инсулинорезистентности

Сниженный биологической ответ ткани на воздействие нормальной концентрации инсулина называется инсулинорезистентностью (ИР). Организм вырабатывает инсулин (как правило, в более высоких концентрациях, чем у здоровых людей), но не использует его эффективно. Это один из ключевых патофизиологических факторов развития диабета 2 типа.

Резистентность к инсулину может проявляться в широком спектре дерматологических проявлений.

К ним относятся: черный акантоз, гирсутизм (яичниковая гиперандрогения), фиброэпителиальные полипы и андрогенетическая алопеция. Кожные проявления инсулинорезистентности в режиме реального времени помогают врачу определить дальнейшую тактику терапии, избежать диабета, повысить эффективность лечения метаболического синдрома, воздействовать на патогенез, а не бороться с симптомами. 91% пациентов с диабетом 2 типа имеют по крайней мере один дерматологический симптом. 70-80% пациентов с ожирением будет имеют резистентность к инсулину.

Инсулинорезистентность развивается за несколько лет  до клинического диагноза сахарного диабета. Биологическое обоснование ассоциации ИР с кожными проявлениями опирается на тот факт, что гиперинсулинемия активирует рецепторы к инсулиноподобному фактору роста-1 (ИФР-1), расположенных в фибробластах и кератиноцитах. Повышенный уровень инсулина и ИФР-1 увеличивают выработку андрогенов в яичниках через повышение местной активности 17-гидроксилазы и ингибирования печеночного синтеза секс-гормон-связывающего глобулина (shbg), что повышает доступность свободного тестостерона.

  Андрогенетическая алопеция. Одним из распространенных факторов андрогенетической алопеции (АГА)  является метаболический синдром (включающий инсулинорезистентность). Тестостерон метаболизируется во многих тканях кожи. Он проникает через клеточную мембрану и необратимо преобразовывается с помощью 5-Альфа-редуктазы (преимущественно II типа) в цитоплазме в наиболее мощной форму: дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является основным андрогеном, участвующим в патогенезе АГА.  ДГТ связывается с рецепторами андрогенов и транслоцируется в ядро, где стимулирует транскрипцию гена. Эта активация является ключом к постепенной трансформации терминальных фолликулов в небольшие пушковые волосики, с укороченного анагена.

Потеря волос по женскому типу.

  Другие кожные проявления. Фиброэпителиальная полипы. ИФР-1 связывается с рецепторами в кератиноцитах, вызывая эпидермальную гиперплазию. Клинически это маленькие, мягкие, слегка гиперпигментированные опухоли различного размера, имеющие ножку.  Часто множественные, но могут проявиться как единичное поражение. Шея, подмышечные впадины и пах являются наиболее распространенными областями поражения, однако, поражаться могут веки и в подгрудные складки.

Гистологическая картина, демонстрирующая папилломатоз.

 
Клиническая картина.

  Черный акантоз. Чаще всего является признаком инсулинорезистентности, однако существуют и другие причины развития. Доброкачественный вариант врожденный или развивается в раннем детстве. Не связан с метаболическими изменениями. Злокачественная форма ассоциируется с аденокарциномой желудочно-кишечного тракта. Ассоциированный с приемом лекарственных средств, таких как никотиновая кислота, оральные контрацептивы, кортикостероиды, и метилтестостерон. Как правило, проходит самопроизвольно в течение 4-11 месяцев после прекращения приема препарата. Ожирение-связанный является наиболее частым вариантом и развивается как проявление резистентности к инсулину. Патогенез аналогичен папилломатозу (результат стимуляции ИФР-1 кератиноцитов и фибробластов в дерме). Классический топография включает в себя шею, подмышечные впадины и локти Возможно проявление в периорбитальной и околопупочной областях, внутренней поверхности бедер, подгрудной складки, коленях.

  Гирсутизм, акне. Термин «диабет бородатых женщин» был использован впервые Арчард и Тьер в 1920-е годы, когда впервые выявлена взаимосвязь нарушения углеводного обмена и гиперандрогении. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является общепризнанным метаболическим изменением, связанным с повышенным риском развития СД-2 и бесплодия. Независимо от ожирения, большой процент женщины с СПКЯ имеют резистентность к инсулину. Распространенность ожирения среди них колеблется от 25% до 70% (обычно центральный тип) и способствует инсулинорезистентности. В пробирке исследования показали, что инсулин усиливает действие лютоинезирующего гормона на яичниковую продукции андрогенов . Гиперандрогения является одним из ключевых диагностических признаков СПКЯ и проявляется клинически как гирсутизм, акне и АГА.

  Диагностика. Тест толерантности к глюкозе считается золотым стандартом для диагностики инсулинорезистентности. Он выявляет повышение сахара натощак а так же после еды.
Примечание: Однако ИР может развиться задолго до повышения сахара в крови. Для ее выявления на ранних стадиях возможно проведение теста толерантности к глюкозе с определением не только сахара, но и С-пептида, инсулина. Повышение С-пептида и инсулина говорят о их повышенной продукции для преодоления тканевого сопротивления.

Лечение. Методы преодоления инсулинорезистентности включают в себя модификацию образа жизни, питания и  медикаментозную терапию. Изменение образа жизни должно включать физические упражнения и потерю веса. Инсулин-сенсибилизирующие средства, такие как метформин.
Примечание: При выставленном диагнозе «сахарный диабет 2 типа», рекомендуемая доза метформина 2000-3000 мг в сутки. Старт терапии с 500мг в сутки, с дальнейшим увеличением дозы по 500мг через 1-2 недели. При выявлении инсулинорезистентности без повышения гликемии рекомендуемая доза 1000мг с контролем инсулина и С-пептида. При отсутствии нормализации этих показателей возможно повышение дозы.

 

Вернуться назад

Метформин в лечении больных немелкоклеточным раком легкого

Комментарий эксперта

Семиглазова Татьяна Юрьевна
Заведующая научным отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, профессор кафедры ГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, член правления RUSSCO, доктор медицинских наук, Санкт-Петербург

Наше будущее написано вчера…

Ларионов Леонид Федорович, основоположник отечественной химиотерапии, еще в 1937 году защитил докторскую диссертацию на тему «Эндокринные железы и рак», показав, что рак – это болезнь всего организма, причиной развития которой может быть нарушение функций эндокринной системы. Далее, начиная с 60-70-х годов, в лаборатории НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова под руководством профессора Дильмана В.М. получило развитие такое направление, как «метаболическая реабилитация». Были изучены и продолжаются изучаться различные лекарственные соединения, активно влияющие на гормонально-метаболические изменения организма, с целью не только снижения риска развития злокачественных новообразований, но и повышения эффективности лечения онкологических больных посредством устранения метаболического синдрома и ассоциированных с ним эндокринных нарушений: резистентности к инсулину, нарушенной толерантности к глюкозе, активации системы инсулиноподобных факторов роста, висцерального ожирения, включая глобальную проблему избыточного потребления углеводов и «эпидемию ожирения», и т.д. [1,2]. В.Ф. Семиглазов в 1988 году представил к защите докторскую диссертацию, обосновав закономерность образования патогенетических форм рака молочной железы в зависимости от патологических изменений организма человека – еще аргумент в копилку об учении о гормонозависимых опухолях.

Сегодня широкое распространение получило такое направление, как метаболомика. Интерес же к метформину за последние годы еще больше возрос, что связано с результатами опытов in vitro и in vivo, продемонстрировавших выраженную противоопухолевую активность метформина, хотя механизм его противоопухолевого действия по-прежнему малопонятен. Предполагается, что метформин, активируя аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (ключевой фермент регуляции системы энергообеспечения клеток), опосредованно ингибирует активность mTOR (центральный регулятор синтеза белка и клеточного роста) и, наконец, снижая уровень глюкозы, повышает потребление глюкозы опухолевыми клетками, что приводит к снижению уровня инсулина, значимо влияя на систему инсулиноподобного фактора роста, еще одну потенциальную мишень.

Кроме того, метформин является геропротектором и входит в базу данных лекарственных препаратов Geroprotectors и DrugAge, содержащих сведения о более чем четырех сотнях низкомолекулярных соединений, испытанных почти в 2 тысячах экспериментов.

Данные эпидемиологических исследований все больше подтверждают превентивное влияние метформина на снижение заболеваемости злокачественными опухолями у пациентов с сахарным диабетом (СД), принимающих данный препарат. Опубликованные результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о снижении на 17-20% риска заболеваемости РМЖ у больных сахарным диабетом (СД), получавших синтетический бигуанид метформин, и об увеличении показателей выживаемости при использовании метформина после радикального лечения больных РМЖ [3].

В крупном метаанализе, опубликованном в 2016 году [4], ретроспективно оценивались результаты радикального лечения пациентов (n=24178) с различными ЗНО, получавших метформин по поводу СД II типа и не получавших данный препарат. Применение метформина приводило к статистически значимому увеличению показателей БРВ (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47-0,85) и ОВ (ОР 0,69; 95% ДИ 0,58-0,83) у пациентов с колоректальным раком. У больных ранним раком предстательной железы использование метформина также ассоциировалось с лучшими показателями как БРВ (ОР 0,83; 95% ДИ 0,69-1,00), так и ОВ (ОР 0,82; 95% ДИ 0,73-0,93). Наилучшие результаты БРВ с метформином были получены у пациентов, которые по поводу рака предстательной железы получили лучевую терапию с радикальной целью (ОР 0,45; 95% ДИ 0,29-0,70).

В рамках рандомизированного клинического исследования «Влияние мелатонина и метформина на эффективность неоадъювантной гормонотерапии торемифеном больных (n=62) эстроген-рецептор-позитивным РМЖ» [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506790] нами было показано, что добавление метформина (в дозе 850 мг два раза в день) к неоадъювантной гормонотерапии торемифеном на протяжении 4-х месяцев значимо подавляло пролиферативную активность опухоли – суррогатного маркера улучшения выживаемости у больных гормоночувствительным РМЖ без сахарного диабета в анамнезе. Снижение маркера Ki-67 наблюдалось в 4,2 раза чаще в группе комбинированной терапии метформина и торемифена по сравнению с только гормонотерапией торемифеном (95% ДИ 1,04-17,1; р=0,043). Также была выявлена значимая корреляция между динамикой снижения индекса Ki-67 в опухоли и индексом массы тела выше нормы (р=0,015). Важно отметить и данные о низком профиле токсичности и отсутствии гипогликемии у пациентов без СД при приеме метформина.

Несомненно, представляет интерес дальнейшее изучение в рамках рандомизированных проспективных исследований феномена «метаболической реабилитации» на фоне применения антидиабетических лекарственных соединений. Предполагается, что, влияя на клинико-метаболические обменные процессы, метформин будет индуцировать противоопухолевый ответ, по крайне мере, у части больных раком молочной железы, раком предстательной железы, колоректальным раком и ряда других онкологических больных с гормонально-метаболическими нарушениями. В перспективе – это профилактика гормонозависимых опухолей, основанная на сочетании современных комбинированных и прецизионных подходов, включая «drug-gene» взаимодействия. Не факт, что при всех локализациях опухолей метформин проявит противоопухолевые свойства, и данные два исследования по раку легкого тому свидетельство, но большее число подобных исследований однозначно предоставит нам больше ценной информации. Тот факт, что метформин участвует в проспективных исследованиях, уже является свидетельством существующего интереса к препарату.

Ссылки:

1. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Дильман В.М. Сопоставление противоопухолевой активности экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевитым раком молочной железы. Вопр. онкологии. 1973; 10: 99-101.
2. Berstein L. Metformin in obesity, cancer and aging: addressing controversies. Aging 2012; 4(5): 320-329.
3. Анисимов В.Н., Попович И.Г., Егормин П.А. и др. Перспективы применения антидиабетических бигуанидов для профилактики и лечения рака: результаты доклинических исследований. Вопр. онкологии. 2016; 62(2): 234-245.
4. Coyle C, Cafferty F, Vale C, Langley R. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann. of Oncol. 2016; 27: 2184-2195.
5. Semiglazova TY, Osipov M, Krivorotko P, et al. Neoadjuvant endocrine therapy in combination with melatonin and metformin in locally advanced breast cancer. Ann. of Oncol. 2019; 30(5): 99-103.

Метформин. Как действует метформин на организм человека? Его побочные эффекты и противопоказания Можно ли принимать Метформин для похудения? Результаты исследований

04.07.2003, 21:25

Подскажите пожалуйста, можно ли во время беременности принимать Метформин? Эндокринолог назначил мне его для снижения уровня ДГЭА-с (по-моему, так называется), который превышал нормы в несколько раз. После применения Метформина все показатели пришли в норму.

Получила положительный результат после ЭКО, врач говорил не отменять его на протоколе и в процессе ожидания по причине его относительной безвредности, а про «потом»- я его спросить забыла. Нашла его в списке относительно безопасных во время беременности, но очень переживаю.

Бросать или продолжать принимать?

Заранее спасибо за ответ!

Участковый

05.07.2003, 00:52

Ответ на Ваш вопрос зависит от того, насколько необходимо продолжать лечение. Исследования на животных показало безопасность метформина, а на людях исследований нет.

Что Вы лечите метформином, поликистоз? Врач, проводивший ЭКО, по всей видимости грамотный, потому, что это сравнительный новый вид лечения, через подавление инсулина. Мы не знаем какой риск от метформина при беременности, но знаем, что диабет при беременности опасен для плода. В этом выгода.

Спросите врача. Только он может взвесить все плюсы и минусы.

10.07.2003, 09:12

Спасибо Вам за ответ! У меня нет ни поликистоза, ни диабета (ТТТ 1000 раз!!!). Я сейчас в Штатах, и Метформин мне выписал эндокринолог, увидев в анализах превышение ДГЭА в несколько раз. И все. Так же я пью дексаметазон по 0,5 таблетки в день.

Как думаете, если нет этих 2х коварных заболеваний, обойдусь я без Метформина во время беременности?:):) Врачи здесь еще те, я больше доверяю нашим- родным:)

Спасибо!

10.07.2003, 11:36

Прием Метформина Вам нужно прекратить.

Участковый

13.07.2003, 08:08

Я бы уточнил, Bukycuk, не поликистоз ли лечит Ваш врач. Он не обязательно скажет слова «Polycystic Ovarian Syndrome». Спросите. Вы можете позвонить врачу и оставить сообщение на автоответчике: свое имя, свой номер телефона и вопрос: «Do I need to continue taking Metformin? Do I have polycistic ovarian Syndrome?»

Экстракорпоральное оплодотворение, высокий ДГЭА, лечение дексаметазоном, метформин нормализует ДГЭА.

Как Вы думаете, Яков, возможен ли тут другой диагноз?

Что показывают исследования? Если больная с поликистозом прекратит принимать метформин в первый триместр, насколько увеличится шанс выкидыша в процентах? Какая опасность для плода?

13.07.2003, 12:29

В настоящее время имеются ряд работ по применению метформина во время беременности (эта тема обсуждалась и в нашем ДК здесь ([Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи])). Но пока не накопился достаточный опыт такого применения, я придерживаюсь мнения о том, что препарат должен быть отменен при наступлении беременности, особенно, если для этого нет специальных показаний, которых я в данном сообщении не вижу. Разумеется, пациентке лучше всего окончательно решить этот вопрос с лечащим врачом.

Участковый

13.07.2003, 15:39

Я с Вами совершенно согласен, не зная лабораторных данных, не видя историю ЭКО, а главное, не зная диагноза, советовать больной о лечении… гм. неосторожно. Тут нужен лечащий врач.

Хотелось бы прояснить один момент. При поликистозе шанс смерти плода довольно велик и метформин может его снизить.

В чем его опасность?

13.07.2003, 17:07

Уважаемый «Участковый»!
К сожалению, я не располагаю временем для вступления в медицинские дискуссии на форуме, и отвечаю только на конкретно заданные вопросы пациентов. Извините.

Участковый

14.07.2003, 07:18

Извиняюсь, не хотел отвлекать.

Можете не отвечать.

14.07.2003, 11:16

Ув. Участковый!

В нашей стране метформин не зарегистрирован для применения беременными.

То есть реальная ситуация выглядит следующим образом: в аннотации к препарату в разделе «противопоказания» указано что таким противопоказанием для приема препарата — являются беременность и кормление грудью, к тому же следует прекратить грудное вскармливание при применении метформина.

Я могу с Вами согласиться, что это из серии, что называется «перебдеть», но врач не может и не должен превышать свои полномочия и рекомендовать препарат, не прошедший регистрации и не дозволенный к применению беременными. Как я понимаю, речи о разрешении этического комитета не идет вообще…

Участковый

14.07.2003, 15:05

Вот Вам и ответ, Bukycuk.

«…не зарегистрирован…»
«…полномочия…»
«…комитет…»

14.07.2003, 16:36

Ценю величайшую глубину вашего сарказма.

Пренебрежение к указивкам — для вас правило или игра на форуме?

И, реально для этой дамы, которой вы в глаза не видели и не знаете ровным счетом ничего о ее проблемах, и которая, положим, соблазнится вашей самоуверенностью, и будет принимать препарат, течение беременности, скажем так корректно, будет непростым? Вы возьметесь объяснять, что вот, мол — есть статьи… женщины принимали…

Другие аргументы в запасе есть?

Участковый

14.07.2003, 18:21

Татьяна, меньше всех я хотел обидеть Вас. Извиняюсь.

Пожалуйста, поймите мою точку зрения:
Я не рекомендовал нашей пациентке ни продолжать, ни прекращать метформин. Повторюсь: Я не рекомендовал нашей пациентке ни продолжать, ни прекращать метформин.

Это потому, что я не знаю диагноз. А Вы уверены, что у нее поликистоз? Да, описание лечение и другие детали весьма сильно указывают на этот диагноз, но уверенности быть не может. Информация ограничена. Я дал и продолжаю настаивать на совете не прекращать самовольно никакое лечение.

Но меня искренне беспокоют Ваши аргументы для остановки лечения. Лечения чего, Татьяна?

Ну ладно, представим, что это поликистоз. Метформин показал, что он может спасти жизнь плода (доказательства представлю если требуется). Тогда если Вы, Татьяна, даете совет нашей пациентке прекратить метформин, то, напрашивается вопрос, как он опасен для плода? Если он спасает жизнь плода, то чем его опасность? Это не мой вопрос. Я уверен, 100%, это вопрос и нашей пациентки.

Любой здравомыслящий человек, которому откажут в лекарстве от смертельного заболевания спросит: чем оно мне опасно?

И тут появляются Ваши, Татьяна, аргументы:

1. «в нашей стране метформин не зарегистрирован для применения беременными. «

2. «То есть реальная ситуация выглядит следующим образом: в аннотации к препарату в разделе «противопоказания» указано…»

3. «это из серии, что называется «перебдеть»

4.»врач не может и не должен превышать свои полномочия «

5. «Как я понимаю, речи о разрешении этического комитета не идет вообще…»

Это о возможной опасности для плода в первом триместре? Или смертельной опасности для врача?

Какие мои контраргументы?

Ваш первый аргумент. (см выше). Пациентка не в России.

2. Если нет доказательств серьезного вреда, но есть доказательства пользы, то аннотация посылается в унитаз. (Повторяю, пациентка за рубежом)

3. Не нахожу контраргументов. Что-то я запутался. Чей это аргумент? Мой или Ваш?

4. За рубежом.

5. За рубежом.

Пожалуйста, не принимайте это лично к себе, Татьяна. Я видел Ваши высказывания в других беседах. Вы высокоэрудированный Доктор. Мне просто те аргументы не кажуться основанием, чтобы сказать пациентке: «прекратите использовать метформин»

14.07.2003, 20:18

Метформин я принимать бросила. Назначил мне его эндокринолог только лишь для регулирования гормона ДГЭ-А, никакого поликистоза у меня в жизни не было.

Коротко анамнез: в 2001 году была лапароскопия, где нашли небольшое кол-во наружного генитального эндометриоза, который прижгли. Других проблем не было. Врач, который делал нам ЭКО, поставил «необъяснимое» бесплодие, т.к. по его мнению, такой незначительный эндометриоз НЕ влияет на зачатие, у мужа все в порядке. ЭКО делали в С.Петербурге, временно живем в Штатах.

Эндокринолог (американский)занимается в основном диабетом, этим можно объяснить назначение Метформина.

Спасибо всем огромное!

14.07.2003, 21:05

Я признательна за понимание, и даже не исключаю что часть идей Вам симпатична и замечу между нами — я не обиделась. Скорее у нас разные точки зрения — и это не повод для эмоций.

А мы действительно столкнулись с реалиями инет-консультирования: у нас нет возможности получить достаточный объем информации, да и различия в регистрации препаратов в разных странах могут быть.

Но дело даже не в этом: может, Вы мне объясните, чем связаны СПЯ и высокое содержание исключительно ДГЭА?

Не секрет, что СПЯ — определенный % женщин с избыточным содержанием инсулина — инсулинорезистентность — еще большее повышение ИРИ — влияние на развитие фолликулов — гиперандрогения — все в комлексе и как результат ановуляция и бесплодие. Сенситайзер Метформин имеет право быть.

Но есть также и работы, где приводятся данные, что при приеме метформина с детьми все ОК (прослежены дети до года жизни), у матерей не все так гладко: во время беременности в несколько раз чаще преэклампсия.
То есть еще не все вопросы решены, чтобы быть уверенным в абсолютной безопасности приема Метформина. Но если вы по той или иной причине считаете, что аргументы ЗА существенно перевешивают те, что ПРОТИВ, стоит предоставить женщине информацию в в доступной форме, оставляя за ней право выбора.

Но вернемся к лечению: вы правы лечение чего? Не факт, что СПЯ вообще есть.

14.07.2003, 22:28

Не сразу увидела сообщение ув.Bukycuk мы начали писать тексты почти одновременно, и я отвлеклась…

Итак, если речь идет не о СПЯ/СД2, чем поможет Метформин?

Участковый

15.07.2003, 03:33

А как Вы думаете, Татьяна, почему ДГЭА был повышен и почему метформин его понизил?

15.07.2003, 10:01

Я восхищена вашим педагогическим даром, но, м.б., не стоит переадресовывать вопрос?

Вы не думали над ситуацией просто лабораторной ошибки? В моей практике — это не эксклюзив, от ошибки никто не застрахован.

15.07.2003, 10:19

Татьяна!
Прошу меня извинить, что вмешиваюсь. Но может стоит уточнить, что все же определяли у Bukycuk, дегидроэпиандростерон (DHEA) или DHEA-сульфат? И что значит «превышение ДГЭА в несколько раз», какая конкретно концентрация в цифрах? Физиологический разброс диапазона концентрации ДГЭА — SO4 очень широк. Я, например, был бы не против, если концентрации этого гормона у меня была бы у верхней границы нормы.;) И как там у Bukycuk с весом?

С уважением!

Участковый

15.07.2003, 13:51

Вы правы, от ошибки никто не застрахован. Если же мы сравним шансы лабораторной ошибки с шансами правильного результата, то, к счастью, последние несоизмеримо выше. Особенно у женщины с трудностью забеременнеть, прошедшей ЭКО, лечившейся дексаметазоном. Мне кажется, более вероятным истинная адреналовая гиперпродукция.

Хотя при сомнении всегда легко перепроверить.

15.07.2003, 14:50

Думаю, что за врожденную дисфункцию коры надпочечников есть факты, но зная маниакальную страсть своих коллег назначать дексаметазон (слово, что ли такое красивое? — потому что логического объяснения эти поступки не имеют…) уже не так в этом уверена.

Итак, что имеем:
1. повышение содержания ДГЭА — маркер гиперпродукции андрогенов надпочечниками (четких данных нет, сколько раз проведено исследование?). Но еще один маркер — 17 оксипрогестерон не был исследован.
2. Бесплодие + ЭКО (при адекватной терапии ВДКН в ЭКО нет необходимости)
3. Данных об избытке тестостерона нет, и не факт, что должен быть.
4. Когда т.е. в каком возрасте назначен дексаметазон?

На какие-то вопросы нам может ответить Bukycuk.

Надо сказать, тема назначения «дексаметазона до кучи» всем женщинам с бесплодием уже переходит всякие разумные пределы, и никакие объяснения не помогают… Уже на уровне условного рефлекса назначается… Может, название препарата сменить на менее «симпатичное»? :p

15.07.2003, 15:02

Владимир Яковлевич!

Вашу личную привязанность к ДГЭА-С я понимаю, но для женского пола избыточное содержание этого гормона — (как и 17-ОР) — маркер неправильной работы надпочечников, одно из проявлений которой — гиперандрогения и бесплодие. А повышение в несколько раз ДГЭА-С может именно об этом и говорить…

15.07.2003, 18:58

Уважаемая Татьяна!
Несмотря на всю привязанность (как Вы выразились) у мужчин к ДГЭА-С, «неправильная работа надпочечников» для них в сторону патологического усиления тоже не подарок. Я ведь только спросил: «превышение ДГЭА в несколько раз», это сколько? Нижний и верхний уровень концентрации гормона в плазме в норме разнятся более, чем в 5 раз, а при определении в моче и ещё больше. От какой цифры надо считать превышение ДГЭА-С в разы? От некой средней? Максимальной?:eek:
Или конкретные значения смотрятся не столь убедительно?

Участковый

15.07.2003, 19:45

От кончиков ушей и выше.

15.07.2003, 20:26

Silence is the most perfect expression of scorn.

Препараты, вызывающие сенсибилизацию организма к инсулину , продемонстрировали эффект улучшения эндокринной и репродуктивной функций при СПКЯ. Наиболее хорошо изученный препарат, снижающий потребность в инсулине при СПКЯ, — метформин. Он относится к классу бигуанидов, механизм действия которых в основном сводится к супрессии печеночного глюконеогенеза и, в меньшей степени, повышению чувствительности периферических тканей к инсулину.

Тиазолидиндионы — агонисты рецепторов активации пероксисомной пролиферации, повышающие периферическую чувствительность к инсулину, но, по-видимому, не оказывающие влияния на образование глюкозы в печени. К этой группе относятся троглитазон, пиоглитазон и росиглитазон.

Троглитазон — старейший из группы этих препаратов. Он был снят с производства в 2000 г. по причине гепатотоксичности. Росиглитазон и пиоглитазон до сих пор есть в продаже и более безопасны. Роль сенсибилизирующих к инсулину средств в настоящее время активно изучают.

Положительное воздействие на репродуктивную систему при СПКЯ доказано во многих исследованиях, в том числе и в одном из недавних, продемонстрировавшем феноменальное улучшение состояния пациенток через 6 мес лечения. Прием метформина женщинами, страдающими СПКЯ, с нормальной массой тела и гиперандрогенией привел к снижению следующих показателей:
амплитуды импульсного выброса ЛГ;
содержания андростендиона;
концентрации тестостерона;
объема яичников;
количества баллов по шкале Ферримана-Галлуэя.

У большинства пациенток восстановилась цикличность менструальных циклов . Исследователи не оценивали, увеличивает ли метформин вероятность овуляции и повышает ли он содержание ФСГ. Подобно этому при лечении троглитазоном у больных с СПКЯ восстанавливалась овуляция, уменьшилась выраженность гирсутизма, снизилось содержание свободного тестостерона и повысилась концентрация ГСПГ.

Средства, вызывающие сенсибилизацию к инсулину , оказывают благоприятный эффект на гиперандрогению, уменьшая секрецию ЛГ и тем самым устраняя основной стимул для патологического синтеза андрогенов в яичниках и надпочечниках. Снижение количества инсулина стимулирует образование ГСПГ в печени, что снижает концентрацию свободных андрогенов. Одновременное уменьшение гиперинсулинемии и гиперандрогении, вызванное применением средств, вызывающих сенсибилизацию к инсулину, может способствовать уменьшению проявлений гирсутизма.

Благоприятное влияние этих средств на овуляцию и регулярность менструальных циклов предполагает положительное воздействие на фертилыюсть. Вполне объяснимо, что частота спонтанной и кломифен-индуцированной овуляции у больных, пролеченных метформином, повышается. Спонтанная овуляция происходила у 34% женщин, принимавших 500 мг метформина 3 раза в день, по сравнению с 4% пациенток, получающих плацебо. Кломифен-индуцированная овуляция зарегистрирована у 90% женщин, получавших метформин, по сравнению с 8% в группе плацебо.

При резистентности к кломифену , что было доказано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предварительная терапия метформином приводила к повышению частоты овуляции и наступлению беременности. Прием только троглитазона или троглитазона и кломифена цитрата также способствовал повышению частоты овуляции и наступлению беременности у инсулинорезистентных женщин с СПКЯ.

Несмотря на то что относится к лекарственным препаратам группы В, использование его во время беременности все более привлекает клиницистов. В своем ретроспективном исследовании Jakubowicz и соавт. обнаружили, что если на момент зачатия женщина с СПКЯ, принимала метформин и продолжила его прием в течение беременности, риск раннего прерывания беременности был существенно ниже. Частота раннего прерывания беременности в группе метформина составила 8,8% по сравнению с 41,9% в контрольной группе.

У женщин с невынашиванием в анамнезе частота раннего прерывания беременности составила 11,1% для группы метформина и 58,3% для контрольной группы. Эффективность метформина в предотвращении раннего прерывания беременности окончательно не выяснена, данные о безопасности применения тоже пока отсутствуют.

Другим возможным положительным моментом применения во время беременности является снижение риска развития диабета беременных, что было показано в одном из проспективных когортных исследований. Прежде чем метформин будет рекомендован как средство профилактики диабета беременных с СПКЯ и инсулинорезистентностью, необходимо проведение рандомизированных исследований.

Метформин не следует назначать при состояниях, связанных с увеличением количества молочной кислоты, например болезнях печени и почек, так как при этом повышается риск возникновения лактат-ацидоза, характеризующегося 50% летальностью.

В большинстве исследований применяли в дозе 500 мг 3 раза в день, но работ, посвященных определению оптимального режима дозирования, обеспечивающего увеличение чувствительности к инсулину, снижение содержания андрогенов и возобновление овуляции, не было. Исследование зависимости «доза/эффект», проведенное на больных сахарным диабетом типа 2, показало, что суточная доза 2000 мг оптимальна для улучшения го-меостаза глюкозы, но применимость такой дозы к популяции больных с СПКЯ еще предстоит изучить.

Назначать следует постепенно, с медленным титрованием дозы, в течение нескольких недель во избежание побочных эффектов. У многих пациенток отмечаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, расстройство пищеварения, дискомфорт в животе. В большинстве случаев побочные явления проходят через несколько дней, что позволяет увеличивать дозу 1 раз в неделю до максимальной, составляющей 1000 мг 2 раза в день.

Перед началом терапии необходимо определить содержание креатинина сыворотки крови и проводить это исследование 1 раз в год в динамике, чтобы не пропустить развитие лактатацидоза. Если метформин назначен не столько для коррекции гипергликемии, сколько для улучшения репродуктивной функции, нужно проводить мониторинг ее параметров. Конечно, важно было бы подобрать минимальную дозу, способствующую овуляции, для женщин, желающих забеременеть. Оптимальная доза для коррекции гиперандрогенного фенотипа не уточнена, поэтому необходимо проводить мониторинг косметических эффектов лечения или количеств циркулирующих андрогенов.

В настоящее время нет стандартов длительного применения , направленного на улучшение состояния здоровья женщин с СПКЯ. Гепатотоксичность — один из серьезных сдерживающих факторов назначения тиазолидиндионов. В связи с этим перед началом лечения следует проводить исследование функций печени с последующим их мониторингом.

В данном материале рассмотрен механизм действия метформина — популярного перорального сахароснижающего препарата, который назначается для лечения сахарного диабета 2 типа, а также лицам, имеющим лишний вес и ожирение. предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений сахарного диабета, помогает организму повысить чувствительность к инсулину.

Несмотря на популярность, действие метформина на организм человека до конца не изучено . еще называют «бестселлером, не прочитанным до конца». По сей день активно проводятся различные исследования и ученые открывают новые грани этого препарата, выявляют его дополнительные полезные свойства и побочные эффекты.

Известно, что Всемирная организация здравоохранения признала одним из наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств, используемых в системе здравоохранения.

С другой стороны, хотя метформин был открыт в далеком 1922 году, он только в 1995 году стал применяться в США. А в Германии метформин до сих пор не является рецептурным лекарственным средством и немецкие врачи не назначают его.

Механизм действия метформина

Метформин активирует выделение печеночного фермента АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК), который отвечает за процессы метаболизма глюкозы и жира. Активация АМФК нужна для ингибирующего действия метформина на глюконеогенез в печени.

Кроме подавления процесса глюконеогенеза в печени метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину , повышает периферический захват глюкозы, повышает окисление жирных кислот, уменьшая при этом всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта.

Если говорить более простым языком, то после того, как пища с высоким содержанием углеводов попадает в организм, начинает секретироваться панкреатический инсулин для поддержания уровня сахара в крови в пределах нормы. Углеводы, содержащиеся в пищевых продуктах, перевариваются в кишечнике и превращаются в глюкозу, которая попадает в кровоток. При помощи инсулина она доставляется в клетки и становится доступной для получения энергии.

Печень и мышцы имеют способность хранить избыток глюкозы, а также легко выпускать ее в кровоток в случае необходимости (например, при , при физических нагрузках). Кроме того, печень может сохранять глюкозу из других питательных веществ, например, из жиров и аминокислот (строительных блоков белков).

Наиболее важным эффектом действия метформина является ингибирование (подавление) выработки продукции глюкозы печенью, что характерно для сахарного диабета 2 типа.

Другое действие препарата выражается в задержке всасывания глюкозы в кишечнике , что позволяет получать более низкие уровни глюкозы в крови после приемов пищи (постпрандиальный уровень сахара в крови), а также повысить чувствительность клеток к инсулину (клетки-мишени начинают более оперативно реагировать на инсулин, который выделяется при поглощении глюкозы).

Как действует метформин на беременных женщин при гестационном диабете?

Назначение метформина беременным женщинам не является абсолютным противопоказанием, некомпенсированный является гораздо более вредным для ребенка. Однако, для лечения гестационного диабета чаще назначается инсулин. Объясняется это противоречивыми результатами исследований о воздействии метформина на беременных пациентов.

Одно из исследований, проведенных в США, показало, что метформин безопасен во время беременности. Женщины с гестационным диабетом, принимавшие метформин, имели меньший прирост веса во время беременности, чем пациентки на инсулине. Дети, рожденные от женщин, получавших метформин, имели меньший прирост висцерального жира, что делает их менее склонными к резистентности к инсулину в более поздний период жизни.

В экспериментах на животных не наблюдалось никакого неблагоприятного влияния метформина на внутриутробное развитие плода.

Несмотря на это, в некоторых странах метформин не рекомендуется к приему беременным женщинам. Например, в Германии официально запрещено назначение этого препарата при беременности и гестационном диабете, а больные, желающие его принимать, берут все риски на себя и оплачивают его самостоятельно. По мнению немецких врачей, метформин может оказывать вредное воздействие на плод и формирует его предрасположенность к инсулинрезистентности.

При лактации следует отказаться от метформина , т.к. он проникает в грудное молоко. Лечение метформином при грудном вскармливании должно быть прекращено.

Как действует метформин на яичники?

Метформин чаще всего используется для лечения диабета 2-го типа, но его назначают и при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) из-за взаимосвязи между этими заболеваниями, т.к. синдром поликистозных яичников нередко ассоциируется с резистентностью к инсулину.

Клинические исследования, завершенные в 2006-2007 годах, пришли к выводам, что эффективность приема метформина при поликистозе яичников не лучше, чем действие плацебо, а прием метформина в комбинации с кломифеном не лучше, чем прием только кломифена.

В Великобритании назначение метформина в качестве терапии первой линии при синдроме поликистозных яичников не рекомендуется. В качестве рекомендации показано назначение кломифена и подчеркивается необходимость изменения образа жизни, независимо от лекарственной терапии.

Прием метформина при женском бесплодии

Ряд клинических исследований показал эффективность действия метформина при бесплодии, наравне с кломифеном. Метформин следует использовать в качестве лекарственного средства второго ряда, если лечение кломифеном показало свою неэффективность.

Другое исследование рекомендует назначать метформин без оговорок в качестве первичного варианта лечения, поскольку он оказывает положительное влияние не только на ановуляции, но и на , гирсутизм и ожирение, что часто наблюдается при СПКЯ.

Предиабет и метформин

Метформин может назначаться т при предиабете (лицам, подверженным риску развития сахарного диабета 2 типа), что снижает их шансы на развитие заболевания, хотя интенсивная физическая нагрузка и диета с ограничением углеводов значительно предпочтительнее для этой цели.

В США было проведено исследование, согласно которому одной группе испытуемых давали метформин, а другая занималась спортом и соблюдала диету. В результате, в группе здорового образа жизни заболеваемость сахарным диабетом была на 31% меньше, чем у преддиабетиков, принимающих метформин.

Вот что пишут о предиабете и метформине в одном научном обзоре, опубликованном на PubMed — англоязычной базе данных медицинских и биологических публикаций (PMC4498279 ):

«Люди с повышенным уровнем сахара в крови, не страдающие диабетом, подвергаются риску развития клинического диабета 2 типа, так называемого «предиабета». Термин предиабет обычно применим к пограничному уровню глюкозы в плазме крови натощак (нарушение уровня глюкозы натощак) и/или к уровню глюкозы в плазме крови, сданной через 2 часа после проведения перорального теста толерантности к глюкозе с 75 гр. сахара (нарушение толерантности к глюкозе). В США предиабетом стали считать даже верхне-пограничный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c).
Лица с предиабетом имеют повышенный риск повреждения микрососудов и развития макроваскулярных осложнений , сходных с долгосрочными осложнениями диабета. Приостановить или обратить вспять прогрессирование снижения чувствительности к инсулину и разрушение функций β-клеток — является ключом к достижению профилактики сахарного диабета 2 типа.

Разработано много мер, направленных на потерю веса: фармакологическое лечение (метформин, тиазолидиндионы, акарбоза, инъекции базального инсулина и прием препаратов для похудения), а также бариатрическая хирургия. Эти меры направлены на уменьшение риска развития сахарного диабета 2 типа у лиц с предиабетом, хотя не всегда достигаются положительные результаты.

Метформин усиливает действие инсулина в печени и скелетных мышцах , а его эффективность для задержки или предупреждения возникновения диабета была доказана в различных крупных, хорошо спланированных, рандомизированных исследованиях,

в том числе в программах по профилактике диабета. Десятилетия клинического применения показали, что метформин, как правило, хорошо переносится и безопасен».

Можно ли принимать Метформин для похудения? Результаты исследований

Согласно исследованиям, метформин может помочь некоторым людям похудеть. Тем не менее, до сих пор не ясно, каким образом метформин приводит к потере веса .

Одна из теорий состоит в том, что метформин снижает аппетит, из-за чего происходит снижение веса. Несмотря на то, что метформин помогает похудеть, этот препарат напрямую не предназначен для этой цели.

Согласно рандомизированному долгосрочному исследованию (см.: PubMed, PMCID: PMC3308305 ), потеря веса от использования метформина имеет тенденцию происходить постепенно, в течение одного-двух лет. Количество сброшенных килограммов также варьируется у разных людей и связано со множеством других факторов — с конституцией тела, с количеством потребляемых ежедневно калорий, с образом жизни. По результатам исследования, испытуемые, в среднем, потеряли от 1,8 до 3,1 кг после двух и более лет приема метформина. Если сравнивать с другими методами похудения (низкоуглеводные диеты, высокая физическая активность, голодание), то это более чем скромный результат.

Бездумный прием препарата без соблюдения других аспектов здорового образа жизни не приводит к потере веса. Люди, которые соблюдают здоровую диету и занимаются физическими упражнениями, принимая метформин, как правило, теряют больше веса. Это связано с тем, что метформин увеличивает скорость сжигания калорий во время тренировки. Если вы не занимаетесь спортом, то вы, вероятно, не будете иметь этого преимущества.

Назначают ли метформин детям?

Прием метформина детьми и подростками старше десяти лет допустим — это было проверено различными клиническими исследованиями. Они не выявили никаких конкретных побочных эффектов, связанных с развитием ребенка, но лечение должно проводится под наблюдением врача.

Выводы

• Метформин снижает выработку глюкозы в печени (глюконеогенез) и повышает чувствительность тканей организма к инсулину.
• Несмотря на высокую продаваемость препарата в мире, механизм его действия до конца не изучен, а многие исследования противоречат друг другу.
• Прием метформина в более чем 10% случаев вызывает проблемы с кишечником. Для решения этой проблемы был разработан метформин пролонгированного действия (оригинал — Глюкофаж Лонг), который замедляет всасывание активного вещества и делают более щадящим его действие на желудок.
• Метформин нельзя принимать при тяжелых заболеваниях печени (хронический гепатит, цирроз) и почек (хроническая почечная недостаточность, острый нефрит).
• В сочетании с алкоголем метформин может вызвать смертельно-опасное заболевание лактатацидоз, поэтому его строго запрещено принимать алкоголикам и при употреблении больших доз спиртного.
• Длительный прием метформина вызывает недостаток витамина В12, поэтому желательно принимать добавки этого витамина дополнительно.
• Прием метформина не рекомендуется при беременности и гестационном диабете, а также при грудном вскармливании, т.к. он проникает в молоко.
• Метформин не является «волшебной таблеткой» для похудения. Сбрасывать вес лучше при помощи соблюдения здоровой диеты (в том числе с ограничением углеводов) вместе с физической активностью.

Источники:

1. Петунина Н.А., Кузина И.А. Аналоги метформина пролонгированного действия // Лечащий врач. 2012. №3.
2. Вызывает ли метформин лактоацидоз? / Кокрановский систематический обзор: основные положения // Новости медицины и фармации. 2011. №11-12.
3. Долгосрочная безопасность, переносимость и потеря веса, связанные с приемом метформина при профилактике сахарного диабета (исследование)/ Long-Term Safety, Tolerability, and Weight Loss Associated With Metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study // Diabetes Care. 2012 Apr; 35(4): 731-737. PMCID: PMC3308305.

2011-03-11 16:28:12

Спрашивает Натлья :

Добрый день! Мне 35 лет, СПКЯ, бесплодие. Принимала метформин с конца августа с целью регуляции веса (за 3 месяца похудела на 10 кг. При росте 170 вес сейчас 80 кг). На фоне приема Метформина наступила беременность. Обнаружили ее в 7-8 недель. Ребенка оставили. Эндокринолог метфорин отменил. На следующий день сдала анализы. Результаты: Инсулин 9.9 мкЕд/мл (норма 2.6-24.9), Глюкоза (кровь) 4.9 ммоль/л (норма натощак 3.88-6.38) Гликозилированный гемоглобин 5.82% (норма 4.8-5.9) Связанный пептид (С-пептид) 3.11 нг/мл (норма 0.8 — 4.2) . В течение 3-х месяцев контролирую сахар. Сейчас срок беременности 20 недель. На УЗИ 20 недель поствили многоводие (ИАЖ 258 при норме до 230, высота водного столба в норме). Отклонений у ребенка не выявлено. На приеме в ЖК врач пожала плечми и сказала, что посмотрим через 4 недели, никакого обследования или лечения предложено не было. Вопрос: может ли быть вызвано многоводие однократным повышением сахара после употребления сладкого (натощак сахар измеряю — макс.5.1, выше не поднимался, средний за 24 дня 6.2., контролирую потребление углеводов. Был День рождения, после праздничного застолья и торта (!) сахар поднялся до 9.3., упал через 2 часа до 8.1, через 3 — до 6.9)? Нужно ли смостоятельно пройти обследования (т.к. ни тест на толерантность к глюкозе, ни анализ на ТОРЧ-инфекции делать не только не предлагают, а отговаривают, ссылаясь на то, что рез-ты общих анализов и показатели УЗИ в норме)? Это гестационный диабет или диабет 2 типа? Куда обращаться? Если это ГД, то есть ли шансы родить здорового ребенка?

Отвечает Волобаева Людмила Юрьевна :

Добрый день, Наталья!
Подозревать наличие сахарного диабета можно при уровне глюкозы крови натощак выше 5,5 ммоль/л по цельной крови или выше 6,1 ммоль/л при измерении по плазме крови. (Натощак — от последнего приёма пищи прошло 10-12 часов, не более 16-ти часов).

В Вашем случае превышения данного показателя не было, поэтому мы не вправе говорить о наличии сахарного диабета и даже подозревать его. Однократное повышение глюкозы крови после основательного застолья не несёт ценной информации. Поэтому, рекомендую Вам не переживать, а продолжать соблюдать низкоуглеводное питание и 1 раз в месяц определять уровень глюкозы в крови натощак.
Иными словами — нет никакой необходимости проводить тест на толерантность к глюкозе.
Напоминаю, что бытовые глюкометры не применяются для диагностики сахарного диабета, потому что имеют достаточно большую погрешность измерения, до 20%.
Желаю Вам хорошей беременности и лёгких родов!

2010-10-13 22:35:56

Спрашивает Юлия :

Мне 31 год,сыну 4 года,поставили диагноз поликистоз обоих яичников ещё до родов,с 18 лет ставили диагноз первичное бесплодие после пузырного заноса,за 9 лет ни одной беременности. Всю беременность была на утрожестане,было предлежание плаценты, набрала вес 30кг, сбросить не могу до сих пор чтоб не делала.МЦ не регулярный, овуляция не каждый месяц, пила и Ярину и Джаз, на пару месяцев восстанавливается МЦ, а потом опять нету.Cейчас забеременела,но плод в матку не зашёл,правый яичник без овуляции,а левый с желтым телом и сильно воспалён,назначили Дюфастон,Вибуркол и Дицинон,но увы через три дня выкидыш,сделала узи- матка 41 и 35,5 ,М-ехо 12,3 ,правый яичник 26*20 мультифоликулярная,левый 30*29 содержит жёлтое тело, диаметр18,6 ,при всем этом у меня 95 кг рост 166 , a прописали Ярину или Джаз 6месяцев+Метформин 500 2 раза в день месяц,
сдать анализы на гормоны.У меня вопрос не поправлюсь ли я ещё больше и вылечу ли я поликистоз?

Отвечает Стрелко Галина Владимировна :

Уважаемая Юлия! Единой общепринятой схемы лечения поликистоза яичников не существует. Одним из основных нарушений, приводящих к возникновению заболевания, называют инсулинорезистентность (невосприимчивость организма к инсулину) и как, следствие, гиперинсулинемию. Это, в свою очередь, приводит к повышению лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона, склонности к набору веса. Нарушение уровней гормонов дает нарушения цикла, избыточный рост волос, появление угревой сыпи. Отдельные проблемы, связанные с поликистозом, обычно удается преодолеть; полностью нормализовать состояние пациента, как правило, нет. Если Вас больше всего беспокоит бесплодие – необходимо провести стимуляцию яичников; если нерегулярный цикл – использовать гормональные препараты для восстановления цикла.

Очень важно нормализовать образ жизни, питание, отказаться от вредных привычек. У пациенток с поликистозом в 50-60% случаев определяюь ОЖИРЕНИЕ. Снижение массы тела на 5% (а это всего 4 кг при весе в 80 кг) может приводить к восстановлению менструальной функции в 82% случаев, а в 38% — возможно наступление беременности. В Вашей ситуации прием Метформина вполне оправдан – данный препарат нормализует обмен инсулина и глюкозы, снижает вес, уровень ЛГ. Приблизительно у 20 % пациентов на фоне приема Метформина может восстанавливаться работа яичников.

Достаточно часто пациентки с поликистозом яичников обращаются по поводу бесплодия в браке. В этом случае назначают препараты для индукции овуляции.. По статистике 6 циклов индукции овуляции приводят к нступлению беременности в 40-60% случав. Относительно Ярины – в перод приема препарата у Вас будет регулярный цикл. Однако, Вы не сможете забеременеть на фоне его приема (т.к. это – противозачаточный препарат).. После отмены препарата прежние нарушения могут вернуться снова. Будет болем целесообразно простимулировать работу яичников принимая Софор.

Популярные статьи на тему: метформин при бесплодии

Метформин – это лекарственное средство с одноименным действующим веществом в составе. Медикамент выпускается разными производителями, но от этого не меняет схему своего действия.

На метформин цена в аптеках варьируется и во многом зависит от региона приобретения, дозировки и количества таблеток в упаковке.

Цена на Метморфин Канон (60 шт по 500 мг) составляет около 3 долларов, а Метформин Рихтер (60 шт по 500 мг) обойдется почти в 4 доллара.

Несмотря на то, что инструкция по применению Метформин не дает подобных данных, препарат сопоставляется с лекарством универсального действия, которое оказывает уникальную помощь организму, избавляя его от имеющихся заболеваний и предотвращая появление новых.

О том, что Метформин продлевает жизнь и спасает от старости сейчас можно услышать от многих пациентов.

Действующим веществом медикамента является метформина гидрохлорид. Это наименование является международным.

С таким же действующим компонентом выпускаются аналоги Метформина. Форма выпуска для всех препаратов идентична – таблетки.

Оригинальный препарат, как и дженерики, оказывает положительное действие на организм человека:

• защищает головной мозг от старения;
• предупреждает заболевания сосудов и сердца;
• снижает вероятность формирования онкологических опухолей;
• предотвращает остеопороз у диабетиков;
• положительно действует на щитовидную железу;
• защищает органы дыхания от негативных действий.

С каждым исследованием обнаруживаются новые положительные качества препарата Метформин. Это позволяет использовать его многим людям.

Изначально механизм действия лекарства определятся, как .

Другими словами, препараты, содержащие метформин гидрохлорид, применялись для снижения уровня сахара в крови, повышения чувствительности к инсулину и подавления выработки глюкозы печенью.

Показания к применению Метформина

Механизм действия Метформина является определяющим в собирательном анализе перечня показаний.

Согласно инструкции, медикамент используется для , а также с целью профилактики данного заболевания.

Таблетки при сахарном диабете Метформин назначаются людям всех возрастов, в том числе и детям с 10 лет.

Отойдя от инструкции по применению, можно узнать, что лекарство применяется в гинекологии, диетологии, репродуктологии, косметологии, ангиологии, геронтологии, что еще раз доказывает его уникальность и эффективность.

Особые указания

Применение Метформина обязывает пациента регулярно обследоваться на предмет почечных патологий и изменений показателей крови.

В соответствии с результатами схема лечения может корректироваться врачом.

При проведении рентгена с использованием контрастного вещества необходимо воздержаться от использования лекарства в течение 2 суток.

При бронхолегочных заболеваниях или патологиях мочевыделительных путей надо поставить в известность врача. Возможно, для дальнейшего использования Метформина дозировка будет выбрана другая.

Метформин и алкоголь являются несовместимыми препаратами, так как спиртное может значительно понижать уровень сахара в крови, что грозит тяжелым состоянием пациента.

Нельзя также использовать препараты на основе спиртосодержащих жидкостей.

Лекарственное взаимодействие

Лекарство Метформин при диабете 2 типа следует принимать по назначению врача. Медикамент также необходим пациентам, склонным к данному заболеванию.

Однако профилактику и лечение можно осуществлять с учетом использования других медикаментов.

Метформин вступает в реакцию с химическими веществами, производя следующий эффект:

• и почечную недостаточность при совмещении с при рентгеновском исследовании;
• сохраняет риск лактоацидоза при комбинации с этанолом, гипогликемическими средствами и во время голодания;
• при использовании с Даназолом;
• снижает действие при использовании с Хлорпромазином;
• требует коррекции дозы при приеме с нейролептиками и ГКС;
• снижает эффективность при использовании с инъекционными бета-адреномиметиками;
• усиливает действие при использовании и Нифедипином.

Аналоги Метформина

Фармакологические предприятия выпускают множество заменителей Метформина.

Одни имеют схожее торговое наименование, но производятся разными фирмами, а другие поставляются на рынок под другими названиями:

• Метформин Рихтер;
• Метформин Канон;
• Метформин Тева;
• Сиофор;
• и Глюкофаж Лонг;
• Форметин;
• Формин Плива;
• Софамет.

Частые вопросы

Инструкция по применению, прилагающаяся к препарату Метформин, подробно описывает показания, противопоказания, побочные эффекты и схему действия при их возникновении.

Несмотря на это, у пациентов появляется масса вопросов, не освященных в аннотации. Это связано с новейшими результатами изучения Метформина и его заменителей.

Действительно ли Метформин продлевает жизнь?

Если применять Метформин для профилактики сахарного диабета и параллельно контролировать уровень сахара в крови, то можно на самом деле продлить себе жизни и сохранить здоровье.

Помимо этого, препарат благоприятно влияет на состояние сосудов и сердца, а ведь от них зависит функционирование всего организма.

Метформин способствует укреплению костей, особенно у женщин в период климакса, когда количество эстрогенов сильно снижется. В результате предупреждается формирование остеопороза.

В головном мозге медикамент влияет на стволовые клетки, способствуя рождению новых нейронов.

Это способствует укреплению памяти, предупреждает старение мозга и продлевает жизнь.

Важно соблюдать правила приема Метформина для профилактики и использовать его в дозе не более 1000 мг в сутки.

В каких дозировках можно принимать Метформин для профилактики?

Метформин имеет противопоказания: повышенная чувствительность, почечная и печеночная недостаточность, гипоксия тканей, алкоголизм, молочнокислый ацидоз, беременность и лактация.

В этих случаях использовать медикамент для профилактики нельзя . Остальным пациентам можно пить Метформин – лекарство от старости – с целью профилактики.

Рекомендуется предварительно проконсультироваться с врачом для установления индивидуальной дозы. Обычно курс терапии начинается с 1000 мг в сутки, разделенных на 2-3 приема (можно целую таблетку разделить пополам).

Приём этого лекарства обязательно при преддиабете?

Обязательно надо принимать гипогликемическое средство при высоком риске развития диабета. Оно поможет предупредить формирование опасной болезни и улучшит функции организма.

Курс лечения при преддиабете может быть длительным. Индивидуальные рекомендации даются врачом на основании реакции организма и уровня сахара в крови.

Как долго (дни, недели или месяцы) нужно принимать таблетки?

Сколько времени принимать Метформин устанавливать может только врач. Для одних пациентов достаточно курсового использования в течение месяца или года.

Медицинская практика имеет запротоколированные случаи, когда гипогликемическое средство назначалось для пожизненного использования, что значительно повышало выживаемость пациента.

При использовании медикамента необходимо интересоваться не только длительностью лечения, но и максимальной дозой.

В течение суток допустимо использовать не более 3 грамм лекарства. Данная порция является максимальной и назначается только врачом.

Нужна ли специальная диета при приеме Метформина?

Если принимать Метформин для похудения, то необходимо обязательно придерживаться диеты. Следует сократить количество быстрых углеводов.

Однако голодать нельзя, в противном случае от использования медикамента начнутся побочные действия.

Суточная калорийность продуктов должна составлять не менее 1000 ккал. В приоритете белковая пища, полезные жиры и сложные углеводы, а также клетчатка и витамины.

Метформин, Сиофор или Глюкофаж: что лучше?

Нередко пациенты задаются вопросом о том, что лучше принимать: Глюкофаж или Метформин Рихтер для похудения?

Если использовать медикамент без врачебной рекомендации, то большой разницы нет. Эти препараты являются аналогичными и взаимозаменяемыми.

Какие существуют аналоги при хронической почечной недостаточности?

В связи с тем, что медикамент противопоказан при нарушении функции почек, его следует заменить на лекарства, разрешенные для использования в этом состоянии:

• Галвус,
• Глидиаб,
• Глюренорм
• или те, которые назначит врач.

Можно ли принимать Метформин беременным при гестационном диабете?

Метформин при беременности противопоказан. Однако проведение исследований с участием беременных женщин показало положительные результаты.

В результате использования медикамента будущая мама не набирала избыточный вес, а ребенок рождался без предрасположенности к сахарному диабету.

Вопрос по поводу возможности использования Метформина решается индивидуально.

Метформин — зачем он мне нужен? | Журнал Сахарок

Сахаропонижающий эффект метформина и его относительно низкая стоимость делают этот препарат распространенным выбором для лечения сахарного диабета 2 типа. Кому следует его принимать? Как он действует? Выясните, подходит ли этот препарат вам. ​

Факты о метформине

Метформин снижает избыточное производство глюкозы в печени, что является характерным нарушением для предиабета и сахарного диабета 2 типа. Этот препарат помогает снизить уровень сахара в крови, особенно в ночное время, чтобы держать уровень глюкозы натощак под контролем, а также помогает контролировать уровень глюкозы в крови в течение дня. Кроме этого, метформин увеличивает использование глюкозы мышцами. В целом, препарат снижает резистентность к инсулину и повышает чувствительность тканей организма к этому гормону, тем самым помогая инсулину, все еще вырабатываемому вашей поджелудочной железой, работать более эффективно.

У людей с предиабетом и в первые годы заболевания сахарным диабетом 2 типа зачастую продолжает вырабатываться некоторое количество инсулина, однако недостаточное, чтобы адекватно контролировать уровень сахара в крови. Несмотря на это, метформин формально не утвержден для использования при предиабете.

С момента своего утверждения, метформин стал наиболее часто рекомендуемым для лечения диабета 2 типа сахаропонижающим препаратом. В последние годы он вытеснил препараты сульфонилмочевины, такие как глипизид и глибурид.

Сегодня всемирные организации по лечению диабета рекомендуют людям с сахарным диабетом 2 типа начинать прием метформина сразу после постановки им диагноза для лечения резистентности к инсулину и повышения чувствительности к нему.

Кроме того, у метформина есть и другие преимущества по сравнению с препаратами сульфонилмочевины:

-он не вызывает увеличения веса (вы даже можете потерять несколько кг), и не приводит к развитию гипогликемии (при использовании без других сахароснижающих средств).

— метформин ассоциируется со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рака у людей с диабетом.

Он часто используется в сочетании с другими гипогликемическими препаратами в составе комбинированных лекарственных средств.

Что вы должны знать о метформине?

Побочные эффекты: В начале приема вы можете испытывать вздутие живота, тошноту или расстройство желудка. У большинства людей эти симптомы быстро исчезают, но некоторые не в состоянии переносить препарат.

Крайне редким, но потенциально серьезным осложнением приема метформина является лактоацидоз (молочнокислая кома). При метаболизации метформина производится молочная кислота, уровень которой может повышаться, оказывая токсическое влияние на организм. Это характерно лишь для людей с заболеваниями почек, поэтому они не являются хорошими кандидатами для назначения метформина.

Другой причиной развития лактоацидоза является чрезмерное потребление алкоголя или пьянство. Поэтому, если вы принимаете метформин, следует избегать употребления алкоголя.

Еще одним потенциальным риском принятия метформина является возможность развития дефицита витамина В12. Спросите врача, необходимо ли вам дополнительное назначение витамина В12.

Прием метформина

Прежде всего метформин используется для лечения сахарного диабета 2 типа. Однако, если у вас есть предиабет, резистентность к инсулину или нарушение толерантности к глюкозе, что может быть связано с метаболическим синдромом, ваш лечащий врач может прописать метформин наряду с программой изменений образа жизни, лечебной диетой и повышением физической активности, чтобы замедлить развитие диабета.

В настоящее время метформин также используется в лечении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), являющегося одной из наиболее распространенных причин бесплодия у женщин.

Метформин доступен в нескольких формах: обычные таблетки, таблетки с пролонгированным действием, позволяющие принимать препарат реже, и в жидкой форме под названием Риомет, предназначенной для людей, имеющих проблемы с глотанием таблеток.

Дозировка: Рекомендуемая начальная доза должна быть относительно низкой – 500 мг. Это поможет минимизировать или избежать побочных эффектов, а также отслеживать влияние препарата на уровень сахара в крови. Если вам нужна большая доза, врач может постепенно увеличивать ее. Наивысшая эффективная суточная доза составляет 2000 мг.

Мини-тест:

Следует ли вам принимать метформин?

Следующие вопросы помогут вам решить, нужен ли вам данный препарат:

1. Есть ли у вас предиабет или сахарный диабет 2 типа?

2. У вас возникали проблемы с контролем уровня сахара в крови?

3. У вас отсутствуют заболевания печени или почек?

4. Есть ли у вас синдром поликистозных яичников?

Если вы утвердительно ответили на все или большинство из этих вопросов, тогда можете поговорить с врачом о возможности применения метформина.

Внимание: не принимайте самостоятельных решений по изменению курса лечения. Все препараты должны назначаться вашим лечащим врачом!

Метформин: побочные эффекты, дозировки, лечение, взаимодействия, предупреждения

Торговое название: Глюкофаж, Глюкофаж XR, Фортамет, Глюмеца, Риомет.

Общее название: метформин

Класс лекарств: антидиабетические (лекарства для лечения диабета), бигуаниды.

Что такое метформин и как он работает?

Метформин это лекарство, одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в качестве рецептурного лекарства для лечения диабета. Этот препарат используется для уменьшения выработки глюкозы в печени (печени), для уменьшения абсорбции глюкозы в желудочно-кишечном тракте и для повышения чувствительности клеток-мишеней к инсулину. Это лекарство показано как дополнение к диете, упражнениям и изменениям образа жизни, таким как потеря веса для улучшения контроля гликемии (сахара в крови) у взрослых с диабет 2 типа . Многим пациентам с диабетом 2 типа в конечном итоге потребуется вводить инсулин в виде инъекций. Метформин не вызывает увеличения веса.

О диабете 2 типа

Диабет 2 типа (также известный как диабет взрослого или инсулинозависимый) является наиболее распространенной формой диабета. Диабет 2 типа — это состояние, при котором организм не обрабатывает инсулин должным образом, что приводит к повышению уровня сахара в крови (глюкозы в крови). Инсулин — это гормон, вырабатываемый поджелудочной железой. Сахарный диабет 2 типа чаще диагностируется у людей с избыточным весом или ожирением, а также у малоподвижных людей. Пациентам с диабетом также следует учитывать, что здоровый вес улучшает уровень холестерина и общее состояние здоровья. Инсулинорезистентность — это состояние, которое обычно наблюдается при диабете 2 типа, когда организму становится трудно использовать производимый инсулин. Определенные гены, которые влияют на выработку инсулина, а не на инсулинорезистентность, являются фактором риска развития диабета 2 типа. Семейный анамнез диабета является фактором риска, и люди определенных рас или этнических групп подвергаются более высокому риску. Аномальное производство глюкозы печенью также может привести к повышению уровня сахара (глюкозы) в крови.

Метформин доступен под следующими торговыми марками: Глюкофаг , Глюкофаж XR, Fortamet , Шутить , и Riomet.

Дозировки метформина следует назначать следующим образом:

Лекарственные формы для взрослых и сильные стороны при диабете

Таблетка немедленного высвобождения

• 500 мг
• 850 мг
• 1000 мг

Планшет с расширенным выпуском

• 500 мг
• 750 мг
• 1000 мг

Устный раствор

• 500 мг
• 750 мг
• 1000 мг

Педиатрические лекарственные формы и преимущества при диабете

Таблетка немедленного высвобождения

• 500 мг
• 850 мг
• 1000 мг

Планшет с расширенным выпуском

• 500 мг
• 750 мг
• 1000 мг

Устный раствор

амоксициллин другие препараты того же класса

• 500 мг
• 750 мг
• 100 мг

Рекомендации по дозировке

Для взрослых с сахарным диабетом 2 типа

Монотерапия или сульфонилмочевина

Таблетка или раствор с немедленным высвобождением

• Начальная доза: 500 мг перорально каждые 12 часов или 850 мг перорально 1 раз / день во время еды; увеличивать каждые две недели
• Поддерживающие дозы: 1500-2550 мг / день перорально, разделенные каждые 8-12 часов во время еды.
• Не превышать 2550 мг / день

Расширенный выпуск

• Глюкофаж XR: 500 мг перорально один раз в день во время ужина; титровать на 500 мг / день каждую неделю; не более 2000 мг / день
• Фортамет: 500-1000 мг перорально 1 раз в сутки; титровать на 500 мг / день каждую неделю; не более 2500 мг / день
• Глуметза: 1000 мг перорально 1 раз / день; титровать на 500 мг / день каждую неделю; не более 2000 мг / день

Для профилактики диабета 2 типа

• 850 мг внутрь каждый день
• Целевая дозировка: 850 мг перорально каждые 12 часов.

Модификации дозировки

Печеночная недостаточность: избегать использования; риск лактоацидоза.

Почечная (почечная) недостаточность

• Получите рСКФ перед началом приема метформина.
• рСКФ менее 30 мл / мин / 1,73 м²: противопоказано.
• рСКФ 30-45 мл / мин / 1,73 м²: не рекомендуется начинать лечение.
• Контролируйте рСКФ не реже одного раза в год или чаще для людей с риском почечной недостаточности (например, пожилых людей).
• Если при приеме метформина рСКФ падает ниже 45 мл / мин / 1,73 м², следует оценить риски для здоровья и преимущества продолжения терапии.
• Если рСКФ падает ниже 30 мл / мин / 1,73 м²: во время приема метформина прекратите прием препарата.

Синдром поликистозных яичников (сиротский)

Назначение сирот для лечения синдрома поликистозных яичников у детей

Педиатрическая дозировка

Сахарный диабет 2 типа

Немедленное освобождение (10-16 лет)

Начальная: 500 мг перорально каждые 12 часов.

Поддержание: титровать один раз в неделю по 500 мг; не более 2000 мг / сут в разделенных дозах

Немедленное освобождение (от 17 лет и старше)

• Начальная доза: 500 мг перорально каждые 12 часов или 850 мг перорально один раз в день во время еды; увеличивать каждые две недели
• Поддерживающие дозы: 1500-2550 мг / день перорально каждые 8-12 часов во время еды.
• Не более 2550 мг / сут.

Расширенный выпуск (до 17 лет)

• Безопасность и эффективность не установлены.

Расширенный выпуск (от 17 лет и старше)

• Глюкофаж XR: 500 мг перорально один раз в день во время ужина; титровать по 500 мг / день один раз в неделю; не более 2000 мг / день
• Фортамет: 500-1000 мг перорально 1 раз в сутки; титровать по 500 мг / день один раз в неделю; не более 2500 мг / день

Модификации дозировки лекарств

Почечная недостаточность (плохая функция почек)

• Получите рСКФ перед началом приема метформина.
• рСКФ менее 30 мл / мин / 1,73 м²: противопоказано.
• рСКФ 30-45 мл / мин / 1,73 м²: начинать не рекомендуется.
• Получите СКФ не реже одного раза в год у всех пациентов, принимающих метформин; чаще оценивайте рСКФ у пациентов с повышенным риском почечной недостаточности (например, пожилые)
• Если рСКФ падает до менее 45 мл / мин / 1,73 м² во время лечения: оцените преимущества и риски продолжения лечения.
• Если во время лечения рСКФ падает до менее 30 мл / мин / 1,73 м²: прекратите

Гериатрическая дозировка

У пожилых пациентов с сахарным диабетом повышается вероятность снижения функции почек при применении этого препарата; противопоказан пациентам с почечной недостаточностью, тщательно контролировать функцию почек у пожилых людей и применять с осторожностью с возрастом.

Не применять у пациентов старше 80 лет, если не установлена ​​нормальная функция почек. Начальная и поддерживающая доза метформина должна быть консервативной у пациентов пожилого возраста из-за возможности снижения функции почек в этой популяции.

Контролируемые клинические исследования этого препарата не включали достаточное количество пожилых пациентов с диабетом, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты с диабетом.

Какие побочные эффекты связаны с использованием метформина?

Побочные эффекты метформина включают:

докузат натрия 100 мг устные капсулы

• физическая слабость (астения)
• понос
• газ (метеоризм)
• симптомы слабости, боли в мышцах (миалгия)
• Инфекция верхних дыхательных путей
• низкий уровень сахара в крови (гипогликемия)
• боль в животе (жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта), лактоацидоз (редко)
• низкий уровень витамина B-12 в крови
• тошнота
• рвота
• дискомфорт в груди
• озноб, головокружение
• вздутие живота / вздутие живота
• запор
• изжога

Это не полный список побочных эффектов, и они могут возникнуть. Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Какие другие лекарства взаимодействуют с метформином?

Если ваш врач посоветовал вам использовать это лекарство от диабета, ваш врач или фармацевт, возможно, уже знают о любых возможных взаимодействиях с лекарствами и могут следить за вами в отношении них. Не начинайте, не прекращайте и не изменяйте дозировку любого лекарства, пока не проконсультируйтесь с врачом, поставщиком медицинских услуг или фармацевтом.

Тяжелые взаимодействия метформина включают:

Метформин не вызывает серьезных взаимодействий.

К серьезным взаимодействиям метформина относятся:

• Контрастные среды (йодированные)
• Этанол
• Иоверсол

Метформин умеренно взаимодействует как минимум с 74 различными препаратами.

Метформин слабо взаимодействует как минимум с 87 различными лекарствами.

Этот документ не содержит все возможные взаимодействия. Поэтому перед использованием этого продукта расскажите своему врачу или фармацевту обо всех продуктах, которые вы используете. Держите при себе список всех ваших лекарств и поделитесь им со своим врачом и фармацевтом. Проконсультируйтесь с врачом, если у вас есть вопросы или проблемы со здоровьем.

Какие предупреждения и меры предосторожности при приеме метформина?

Предупреждения

Метформин умеренно взаимодействует как минимум с 74 различными препаратами.

Храните в недоступном для детей месте. В случае передозировки немедленно обратитесь за медицинской помощью или обратитесь в токсикологический центр.

Противопоказания.

Противопоказания включают гиперчувствительность, хроническую сердечную недостаточность, метаболический ацидоз с комой или без нее, диабетический кетоацидоз (ДКА), тяжелое заболевание почек, аномальный клиренс креатинина в результате шока, сепсиса или инфаркта миокарда и лактации.

Последствия злоупотребления наркотиками

От применения метформина нет последствий злоупотребления наркотиками.

Краткосрочные эффекты

Краткосрочных эффектов от применения метформина нет.

Долгосрочные эффекты

Долгосрочных эффектов от применения метформина нет.

Предостережения

С осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, лихорадкой, травмами, хирургическими вмешательствами, пожилыми людьми, почечной или печеночной недостаточностью.

Посоветуйте пациентам избегать чрезмерного употребления алкоголя.

Прервите терапию перед любой операцией.

Редкий, но серьезный лактоацидоз может возникнуть из-за его накопления.

Возможный повышенный риск сердечно-сосудистой (СС) смертности.

побочные эффекты мобика 15 мг

Может вызывать овуляцию у пациентов с ановуляторным и пременопаузальным синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

Может возникнуть необходимость прекратить терапию метформином и ввести инсулин, если пациент подвергается стрессу (лихорадка, травма или инфекция).

Этанол может усиливать действие метформина на метаболизм лактата.

Может ухудшить потребление / всасывание витамина B12 или кальция; монитор B12 концентрации в сыворотке крови периодически при длительной терапии.

Не показан для инсулинозависимых пациентов с сахарным диабетом 1 типа из-за недостаточной эффективности.

Отказ от применения пациентам с обезвоживанием и / или преренальной азотемией.

Процедуры визуализации с йодированным контрастом.

Прекратите прием метформина во время или перед процедурой визуализации йодированного контраста у пациентов с рСКФ между 30-60 мл / мин / 1,73 м²; у пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодинатный контраст.

Повторно оценить рСКФ через 48 часов после процедуры визуализации; перезапустите метформин, если функция почек стабильна.

Беременность и период лактации

Допустимо использование во время беременности. Либо исследования на животных не показывают риска, но исследования на людях отсутствуют, либо исследования на животных показали незначительные риски, а исследования на людях, проведенные и не выявившие риска.

Не рекомендуется при кормлении грудью, так как метформин проникает в грудное молоко.

использованная литератураИСТОЧНИК:
Medscape. Метформин.
https://reference.medscape.com/drug/glucophage-metformin-342717

Метформин: применение, взаимодействие, механизм действия

Показания

Таблетка метформина

Метформин показан в качестве дополнения к диете и упражнениям для повышения гликемического контроля у взрослых и детей 10 лет и старше с диагнозом сахарный диабет 2 типа. ^{Этикетка}

Таблетка с расширенным высвобождением метформина (XR)

Форма с пролонгированным высвобождением показана как дополнение к диете и упражнениям для улучшения гликемического контроля только у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.Безопасность у детей до сих пор не определена. ^{Этикетка}

Комбинированный продукт с пролонгированным высвобождением, содержащий эмпаглифлозин, линаглиптин и метформин, был одобрен FDA в январе 2020 года для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при использовании вместе с диетой и физическими упражнениями. ²²

Снижение количества неудач при разработке лекарств

Создание, обучение и проверка моделей машинного обучения с помощью структурированных наборов данных, основанных на фактических данных.

Создавайте, обучайте и проверяйте прогнозные модели машинного обучения с помощью структурированных наборов данных.

Сопутствующие условия

Противопоказания и предупреждения «черного ящика»

Избегайте опасных для жизни побочных эффектов лекарственных препаратов

Улучшите поддержку принятия клинических решений с помощью информации о противопоказаниях и предупреждениях «черного ящика», ограничениях населения, вредных рисках и многом другом.

Избегайте опасных для жизни побочных эффектов лекарств и улучшайте поддержку принятия клинических решений.

Фармакодинамика

Общие эффекты

Инсулин — важный гормон, регулирующий уровень глюкозы в крови ¹⁹ . Диабет II типа характеризуется снижением чувствительности к инсулину, что в конечном итоге приводит к повышению уровня глюкозы в крови, когда поджелудочная железа больше не может его компенсировать. У пациентов с диагнозом диабет 2 типа инсулин больше не оказывает адекватного воздействия на ткани и клетки (так называемая инсулинорезистентность) ¹⁹ , также может наблюдаться дефицит инсулина ²¹ .

Метформин снижает выработку глюкозы печенью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. В отличие от препаратов класса сульфонилмочевины , которые приводят к гиперинсулинемии, секреция инсулина не изменяется при использовании метформина ^Label .

Влияние на уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) и гликозилированного гемоглобина (HbA1c)

HbA1c — важный периодический показатель гликемического контроля, который используется для наблюдения за пациентами с диабетом.Глюкоза плазмы натощак также является полезным и важным показателем гликемического контроля. В 29-недельном клиническом исследовании субъектов с диагнозом диабет II типа метформин снижал уровни глюкозы в плазме натощак в среднем на 59 мг / дл по сравнению с исходным уровнем по сравнению со средним увеличением на 6,3 мг / дл по сравнению с исходным уровнем у субъектов, принимавших плацебо. ^{Наклейка} . Уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) снизился примерно на 1,4% у субъектов, получавших метформин, и увеличился на 0,4% у субъектов, получавших только плацебо ^Label .

Механизм действия

Механизм действия метформина уникален от других классов пероральных антигипергликемических препаратов. Метформин снижает уровень глюкозы в крови за счет снижения выработки глюкозы в печени (глюконеогенез), уменьшения всасывания глюкозы в кишечнике и повышения чувствительности к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. ^Метка . Хорошо известно, что метформин ингибирует активность митохондриального комплекса I, и с тех пор в целом постулируется, что его мощные антидиабетические эффекты происходят через этот механизм ^6,11 .Вышеупомянутые процессы приводят к снижению уровня глюкозы в крови, контролю диабета II типа и положительному влиянию на гликемический контроль.

После приема внутрь органический переносчик катионов-1 (OCT1) отвечает за захват метформина гепатоцитами (клетками печени). Поскольку этот препарат заряжен положительно, он накапливается в клетках и митохондриях из-за мембранных потенциалов через плазматическую мембрану, а также внутреннюю митохондриальную мембрану. Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I, предотвращая выработку митохондриального АТФ, что приводит к увеличению цитоплазматических соотношений АДФ: АТФ и АМФ: АТФ ⁶ .Эти изменения активируют AMP-активированную протеинкиназу (AMPK), фермент, который играет важную роль в регуляции метаболизма глюкозы ¹⁵ . Помимо этого механизма, AMPK может активироваться лизосомным механизмом с участием других активаторов. После этого процесса увеличение соотношения АМФ: АТФ также ингибирует фермент фруктозо-1,6-бисфосфатаза , что приводит к ингибированию глюконеогенеза, а также к ингибированию аденилатциклазы и снижению продукции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ⁶ , производное АТФ, используемое для передачи сигналов клеток ¹⁶ .Активированный AMPK фосфорилирует две изоформы фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, тем самым подавляя синтез жира и приводя к окислению жиров, уменьшая запасы липидов в печени и повышая чувствительность печени к инсулину ⁶ .

В кишечнике метформин увеличивает анаэробный метаболизм глюкозы в энтероцитах (клетках кишечника), что приводит к снижению чистого поглощения глюкозы и увеличению доставки лактата в печень. Недавние исследования также указали, что кишечник является основным местом действия метформина, и предполагают, что печень может быть не так важна для действия метформина у пациентов с диабетом 2 типа.Метформин может влиять на кишечник, способствуя метаболизму глюкозы за счет увеличения глюкагоноподобного пептида I (GLP-1), а также увеличивая утилизацию глюкозы кишечником ⁶ .

Помимо вышеуказанного пути, механизм действия метформина можно объяснить другими способами, и его точный механизм действия в последние годы активно изучается. ^7,9,10,11 .

Поглощение

Обычное поглощение таблетки

Абсолютная биодоступность таблетки метформина 500 мг, вводимой натощак, составляет около 50-60%.Клинические исследования однократной дозы метформина перорально в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг показывают, что отсутствует пропорциональность дозы с увеличением дозы метформина, что объясняется скорее снижением абсорбции, чем изменениями в элиминации. ^Метка .

При обычных клинических дозах и режимах дозирования метформина стабильные плазменные концентрации метформина достигаются в течение 24-48 часов и обычно измеряются на этикетке.

Таблетки с пролонгированным высвобождением абсорбции

После однократного перорального приема метформина с пролонгированным высвобождением Cmax достигается со средним значением 7 часов и диапазоном от 4 до 8 часов.Пиковые уровни в плазме примерно на 20% ниже по сравнению с такой же дозой обычного метформина, однако степень абсорбции обеих форм (измеренная по площади под кривой — AUC) аналогична ^Label .

Эффект еды

Пища снижает абсорбцию метформина, о чем свидетельствует снижение средней пиковой концентрации в плазме (Cmax) примерно на 40%, уменьшение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) на 25% и увеличение времени до достижения пика на 35 минут. концентрация в плазме (Tmax) после приема 850 мг таблетки метформина, принятой с пищей, по сравнению с такой же дозой, вводимой натощак. ^Метка .

Хотя степень абсорбции метформина (измеряемая площадью под кривой — AUC) из таблетки с пролонгированным высвобождением метформина увеличивается примерно на 50% при приеме с пищей, никакого влияния пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдается. Пища с высоким и низким содержанием жира оказывает аналогичное влияние на фармакокинетику метформина с пролонгированным высвобождением ^Label .

Объем распределения

Кажущийся объем распределения (V / F) метформина после приема одной пероральной дозы метформина 850 мг в среднем составляет 654 ± 358 л. ^{Этикетка} .

Связывание с белками

Метформин незначительно связывается с белками плазмы ^Метка , в отличие от сульфонилмочевины, которые более чем на 90% связаны с белками ¹³ .

Метаболизм

Внутривенные исследования с использованием однократной дозы метформина у здоровых субъектов показывают, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (метаболиты у людей не обнаружены) или экскреции с желчью ^Метка .

Путь выведения

Этот препарат в основном выводится почками. ^Метка .

Почечный клиренс метформина примерно в 3,5 раза выше, чем клиренс креатинина, что показывает, что почечная канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После перорального приема около 90% абсорбированного метформина выводится почками в течение первых 24 часов после приема внутрь. ^Метка .

Период полураспада

Примерно 6.2 часа в плазме ^Label и в крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что масса эритроцитов может быть компартментом распределения ^Label .

Клиренс

Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После перорального приема примерно 90% абсорбированного лекарственного средства выводится через почечный путь в течение первых 24 часов. ^{Этикетка} .

Неблагоприятные эффекты

Улучшение поддержки принятия решений и результатов исследований

Со структурированными данными о побочных эффектах, включая: предупреждений в виде черного ящика, побочные реакции, предупреждения и меры предосторожности, а также показатели заболеваемости.

Улучшите поддержку принятия решений и результаты исследований с помощью наших структурированных данных о побочных эффектах.

Токсичность

Данные о токсичности метформина (гидрохлорида) :

Пероральный LD50 (крыса): 1 г / кг; Внутрибрюшинная LD50 (крыса): 500 мг / кг; Подкожная LD50 (крыса): 300 мг / кг; Пероральный LD50 (мышь): 1450 мг / кг; Внутрибрюшинная LD50 (мышь): 420 мг / кг; Подкожная ЛД50 (мышь): 225 мг / кг ^MSDS .

Примечание о лактоацидозе

Метформин снижает усвоение лактата печенью, тем самым повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза. ^{Этикетка} . Сообщалось о постмаркетинговых случаях лактоацидоза, связанного с метформином, в том числе со смертельным исходом. Такие случаи имели незаметное начало и сопровождались неспецифическими симптомами, включая недомогание, миалгии, боли в животе, респираторный дистресс или повышенную сонливость.В некоторых случаях при тяжелом лактоацидозе наблюдались гипотония и резистентные брадиаритмии. ^Метка . Метформин-ассоциированный лактоацидоз характеризовался повышенными концентрациями лактата в крови (> 5 ммоль / л), ацидозом анионной щели (без признаков кетонурии или кетонемии), а также повышенным соотношением лактат: пируват; Уровни метформина в плазме обычно были> 5 мкг / мл ^Метка .

Факторы риска метформин-ассоциированного лактоацидоза включают почечную недостаточность, одновременный прием некоторых лекарств (например,грамм. ингибиторы карбоангидразы, такие как топирамат), возраст 65 лет и старше, прошедшие рентгенологическое исследование с контрастированием, хирургическое вмешательство и другие процедуры, гипоксические состояния (например, острая застойная сердечная недостаточность), чрезмерное употребление алкоголя и нарушение функции печени ^{Этикетка} .

Справка о функции почек

У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения метформина из плазмы и крови увеличивается, а почечный клиренс снижается. ^Метка .

Следует избегать приема метформина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин), острой / декомпенсированной сердечной недостаточностью, тяжелыми заболеваниями печени и в течение 48 часов после использования йодсодержащих контрастных красителей из-за риска развития лактоацидоза. ^{Этикетка} . Более низкие дозы следует применять пожилым людям и лицам с пониженной функцией почек. Метформин снижает уровни глюкозы в плазме натощак, постпрандиального уровня глюкозы в крови и гликозолированного гемоглобина (HbA1c), которые отражают последние 8-10 недель контроля уровня глюкозы.Метформин также может оказывать положительное влияние на уровень липидов.

Справка о гипогликемии

При использовании отдельно метформин не вызывает гипогликемии, однако он может усиливать гипогликемические эффекты сульфонилмочевины и инсулина, когда они используются вместе. ^Метка .

Применение при беременности

Доступные данные постмаркетинговых исследований не показали четкой связи метформина с серьезными врожденными дефектами, выкидышем или неблагоприятными исходами для матери или плода при приеме метформина во время беременности.Несмотря на это, вышеупомянутые исследования не могут окончательно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с метформином, из-за методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и непоследовательность исследовательских групп ^Label .

Использование в сестринском деле

Ограниченное количество опубликованных исследований показывает, что метформин присутствует в материнском молоке. Недостаточно информации, чтобы подтвердить влияние метформина на грудного ребенка, и нет данных о влиянии метформина на выработку молока.Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в метформине и любые возможные неблагоприятные воздействия на кормящего ребенка. ^{Этикетка} .

Пути

Нет данных

Фармакогеномные эффекты / ADR

Нет данных

Физиологическая модель фармакокинетики метформина для мышей и масштабируемая для людей для оценки концентраций в различных тканях

Abstract

Метформин — основной препарат для лечения диабета 2 типа и многообещающий кандидат для лечения других заболеваний.Он имеет значительные различия в эффективности терапии и фармакокинетике, что приводит к ненужной передозировке или недостаточной дозе. Отсутствуют данные о профилях концентрация-время в различных тканях человека, что ограничивает понимание фармакокинетики и препятствует разработке прецизионных методов лечения для отдельных пациентов. Фармакокинетическая модель, основанная на физиологии (PBPK), разработанная в этом исследовании, основана на известных физиологических параметрах человека (кровоток, объем ткани и другие).Недостающие тканеспецифические параметры фармакокинетики оцениваются путем разработки модели метформина PBPK на мышах, где измеряли временные ряды концентрации в различных тканях. Некоторые параметры адаптированы из экспериментов на культуре клеток кишечника человека. Полученная модель PBPK для метформина у людей включает 21 отделение тканей и жидкостей организма и может моделировать концентрацию метформина в желудке, тонком кишечнике, печени, почках, сердце, жировой ткани скелетных мышц и головном мозге в зависимости от массы тела, дозы и режима введения. .Моделирование для людей с массой тела 70 кг было проанализировано для доз в диапазоне 500-1500 мг. Большинство тканей имеют период полураспада (T _1/2 ), аналогичный плазме (3,7 часа), за исключением печени и кишечника с более коротким T _1/2 и мышцами, почками и эритроцитами, которые имеют более длинный T _{. 1/2} . Самые высокие максимальные концентрации (C _max ) оказались в кишечнике (процесс абсорбции) и почках (процесс выведения), а затем в печени. Разработанная модель метформина PBPK для мышей не имеет отсека для эритроцитов и состоит из 20 отсеков.Разработанную модель человека можно персонализировать, адаптируя измеряемые значения (объемы тканей, кровоток) и измеряя динамику концентрации метформина в крови и моче после однократной дозы метформина. Персонализированную модель можно использовать в качестве инструмента поддержки принятия решений для разработки точной терапии для отдельных людей.

Образец цитирования: Заке Д.М., Курлович Дж., Захаренко Л., Комасилов В., Кловинс Дж., Сталидзанс Э. (2021) Физиологическая модель фармакокинетики метформина у мышей и масштабируемая на человека для оценки концентраций в различных тканях.PLoS ONE 16 (4): e0249594. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594

Редактор: Джед Н. Лампе, Школа фармации и фармацевтических наук имени Скэггса Университета Колорадо, Денвер, США

Поступила: 21 ноября 2020 г. ; Принята к печати: 20 марта 2021 г .; Опубликовано: 7 апреля 2021 г.

Авторские права: © 2021 Zake et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: DMZ, JK, VK и ES финансируются Латвийским советом науки, номер гранта: LZP ‐ 2018 / 2‐0088.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

1. Введение

Метформин назначается для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) с 1960-х годов [1].В настоящее время это наиболее часто назначаемый препарат для лечения СД2, поскольку он рекомендован в качестве препарата первой линии почти всем пациентам с впервые выявленным СД2 в соответствии с международными рекомендациями по лечению [2, 3]. Предполагается, что метформин используется более чем 120 миллионами пациентов во всем мире [3–5]. Более того, недавние исследования продемонстрировали возможный благоприятный потенциал введения метформина при раке, ожирении, неалкогольной жировой болезни печени, синдроме поликистозных яичников, пациентах с метаболическим синдромом [6] и даже могут иметь нейропротекторные эффекты при патологии типа болезни Альцгеймера [7].

Метформин относится к пероральным (PO) противодиабетическим препаратам класса бигуанидов. Он улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая как базальный, так и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме за счет уменьшения регенерации печени у инсулиннезависимых пациентов с сахарным диабетом. Метформин вводят перорально в виде таблеток с немедленным или замедленным высвобождением. Его вводят в форме гидрохлоридной соли с пероральной биодоступностью 50–60% [8]. Метформин представляет собой гидрофильное основание с высоким значением кислотной диссоциации (pKa = 11 . 5) . It присутствует в крови в виде катиона с менее чем 0,01% при физиологическом pH. Несмотря на высокий уровень ионизации при физиологическом pH и тот факт, что метформин имеет высокую несвязанную фракцию в плазме [9], после внутривенного введения объем распределения (Vd) составляет около 65 л [10, 11]. Оно еще выше после однократного перорального приема, где, по оценкам, оно превышает 200 л [9], что позволяет предположить, что метформин имеет значительное поглощение тканями и, как ожидается, будет полагаться в основном на переносчики, такие как переносчики органических катионов (ОКТ), для его перемещения через клеточные мембраны [8, 9, 12, 13].В то же время метформин может быть обнаружен в красных кровяных тельцах, где соответствующие переносчики не экспрессируются, что указывает на возможный транспорт путем диффузии, более того, из-за его химических характеристик можно ожидать связывания с клеточными кислыми фосфолипидами [14, 15]. Считается, что метформин не метаболизируется или подвергается незначительному метаболизму в печени у мышей и людей [9, 16]. Более того, исследования, изучающие возможное образование метаболитов, не смогли распознать какие-либо потенциальные метаболиты метформина [17].

Дозы гидрохлорида метформина, используемые в терапии, варьируются от 500 мг до 3000 мг в день [9], но эффективные терапевтические концентрации в значимых отделах действия метформина (таких как кишечник, печень, мышцы и жировая ткань) неизвестны для человек. Таким образом, адекватные терапевтические концентрации метформина для индивидуума в конкретных тканях не были определены или даже оценены, что привело к введению неадекватной дозы с ненужным стрессом в случае передозировки и ограниченными терапевтическими эффектами в случае недостаточной дозировки.Терапевтический ответ на метформин существенно различается, примерно у 30% пациентов не удается достичь гликемического контроля [13, 18]. Хотя фармакокинетика метформина была изучена во многих аспектах, тонкости фармакокинетики все еще выясняются и могут быть основной причиной различного терапевтического ответа [8, 11, 12, 15, 17, 19, 20].

Механическое математическое моделирование может применяться для параметризации системных процессов в условиях недостаточности данных [21].Фармакокинетические модели, основанные на физиологии (PBPK), нацелены на описание абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства в физиологически релевантной компартментальной структуре, где каждый компартмент представляет собой орган или ткань. Органы и ткани связаны между собой посредством артериального и венозного кровотока, соединенного в легких [22, 23]. Фармакокинетика лекарства в различных органах и тканях описывается обыкновенными дифференциальными уравнениями (ODE). Коэффициенты распределения плазмы и ткани (K _{t: p} ) используются в моделях PBPK для описания распределения фармацевтических ингредиентов по соответствующим тканевым компартментам [24–26].Ожидается, что K _{t: p} одновременно представляет пассивный (транспорт путем диффузии) и активный (транспорт, опосредованный активным переносчиком) компоненты [27]. Однако основным ограничением моделей PBPK является отсутствие данных о человеке. Это ограничение можно устранить, используя данные in vivo, у разных видов и прогнозы in vitro, как для распределения, так и для устранения. Одной из наиболее привлекательных особенностей модели PBPK является ее масштабируемость от одного вида к другому, так как можно предположить, что модели K _{t: p} идентичны для разных видов [14], что позволяет использовать расчетную величину K _{t: p} значений для экстраполяции с лабораторных животных на человека.Стратегия увеличения масштаба, используемая в текущем исследовании путем экстраполяции моделей лабораторных животных, таких как мыши, крысы, собаки, кролики и обезьяны, используется в нескольких других исследованиях [24–26].

Было разработано несколько моделей PBPK для характеристики или прогнозирования фармакокинетики метформина в особых популяциях [28–30] или для исследования опосредованных транспортером межлекарственных взаимодействий и воздействия [8, 31–33]. Эти исследования экстраполируют предположения модели из данных in vitro . Напротив, в нашем исследовании мы стремимся объединить данные in vitro с данными распределения концентрации метформина в тканях мышей из Уилкока и Бейли, чтобы разработать механистическую модель PBPK всего тела для человека [1].Насколько нам известно, не было попыток смоделировать распределение метформина путем увеличения масштаба от модели на животных. Основное внимание в этом исследовании уделяется распределению метформина в организме человека — концентрациям, достигаемым в основных тканях действия метформина. Разработанная модель PBPK предсказывает распределение препарата в тканях и объясняет некоторые основные различия в индивидуальных ответах на терапию метформином. Разработанные модели PBPK для мышей и людей предоставляют гибкий инструмент для интеграции имеющихся в настоящее время биологических знаний и проверки различных гипотез in silico .

2. Результаты.

Модель

PBPK для мышей была разработана и параметризована с использованием имеющихся экспериментальных данных для применения найденных параметров для модели человека. Обе модели подробно описаны отдельно.

2.1. Модель метформина PBPK у мышей

2.1.1. Оценка параметров.

Была разработана математическая модель для мышей (подробности см. В разделах «Методы» и « S1 Text, S1 Data, и S1 Table «). Модели мышей, имитирующие однократную пероральную дозу (BioModels ID: MODEL2103020001) и однократную внутривенную дозу (BioModels ID: MODEL2103020002), были депонированы в базе данных BioModels [34] в формате SBML L2V4 и в виде файлов COPASI.Оценка параметров модели коэффициентов распределения плазмы и ткани (K _{t: p} ) была выполнена одновременно с использованием набора данных для внутривенного (IV) введения, включая измерения в плазме, тонком кишечнике и желудке, а также перорального набора данных (PO). включая плазму, воротную вену, тонкий кишечник, печень, почки, сердце, мышцы, жир и мозг из экспериментов Уилкока [1] с дозой метформина 50 мг / кг. Все параметры модели мышей представлены в дополнительном файле S1 Table .Расчетные параметры были значениями K _{t: p} и V _max , а физиологические параметры были взяты из литературных данных (см. Раздел 4.2.2). Единый набор значений параметров был получен как для экспериментальных наборов данных IV, так и PO. Экспериментально определенные профили концентрация-время сравнивали с модельными моделями на фиг.1 для перорального введения и на фиг.2 для внутривенного введения. Модель на мышах не была утверждена из-за отсутствия соответствующих экспериментальных данных.

Рис 1.Фармакокинетика метформина в основных компонентах действия метформина.

Венозная плазма (A), воротная вена (B), тонкий кишечник (C), печень (D), почка (E), сердце (F), мышцы (G), жировая ткань (H), мозг (I), кал (J) и моча (K) после однократного перорального введения мышам дозы 50 мг / кг. Красные метки представляют собой профили концентрация-время экспериментальных данных с полосами ошибок, представляющими стандартное отклонение [1], а синие линии представляют собой моделирование.

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0249594.g001

Рис. 2. Фармакокинетика метформина.

Венозная плазма (A), тонкий кишечник (B), печень (C) и желудок (D) после однократного внутривенного введения мышам дозы 50 мг / кг. Красные метки представляют собой профили концентрация-время экспериментальных данных с полосами ошибок, представляющими стандартное отклонение [1], а синие линии представляют собой моделирование.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.g002

2.1.2.Фармакокинетические параметры.

Ключевые фармакокинетические параметры — площадь под кривой (AUC ₂₄ ), период полувыведения (T _1/2 ), максимальная концентрация (C _max ) и время максимальной концентрации (T _max ). сравнили (таблица 1), чтобы оценить прогностическую способность модели. Параметры были рассчитаны как для экспериментального, так и для модельного моделирования после дозы 50 мг / кг. Из-за нисходящего характера кривых IV для экспериментальных данных IV были рассчитаны только значения AUC ₂₄ и T _1/2 (таблица 2).

Таблица 1. Сравнение фармакокинетических параметров метформина экспериментальных данных [1] и моделирования в плазме, воротной вене, кишечнике, печени, сердце почек, мышцах, жировой ткани и головном мозге после однократного перорального введения 50 мг / кг дозы мышам.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.t001

Как правило, фармакокинетические параметры хорошо согласуются между экспериментальными и смоделированными кривыми. Существуют расхождения в значениях T _max между экспериментальными данными и результатами моделирования для набора данных PO.Частично это связано с частотой выборки в экспериментальном наборе данных, где максимум может быть расположен между точками времени сбора образца (например, 0,5; 1; 2; 3; 8 и 24 часа). Наиболее значительные расхождения T _max наблюдаются в тканях плазмы, сердца, печени, почек и головного мозга. Различия в фармакокинетических параметрах компартмента воротной вены заключаются в значениях C _max и AUC ₂₄ , s, где C _max ниже на 22% в моделировании моделирования, вызывая разницу в AUC ₂₄ . на 34%.Модель может моделировать динамические тенденции профиля «концентрация-время» в воротной вене. Различия также заметны в кишечном отделе, где значения AUC ₂₄ и T _1/2 ниже для моделирования модели на 22% и 35% соответственно. Этих различий можно ожидать, поскольку кинетические параметры кишечника рассчитаны по шкале Проктора [35], где эксперименты проводятся на культурах клеток. Тем не менее, кинетические параметры могут отличаться в физиологических условиях.Различия почек заключаются в значениях T _1/2 , где 0,9 часа при измерении против 2,5 часа при моделировании приводит к разнице в 180% (всего 1,6 часа в абсолютных числах). Основная причина этого различия заключается в том, что параметры, касающиеся активной экскреции метформина, оценивались путем одновременного моделирования для экспериментов PO и IV. Поскольку удаление набора данных IV происходит намного быстрее, чем в наборе данных PO, результирующие параметры активного выделения являются компромиссом между ними.Различия в значениях C _max для концентрации метформина в тканях мозга могут указывать на более сложный механизм транспорта через гематоэнцефалический барьер, который не изображен в модели. С другой стороны, временная кривая концентрации в ткани головного мозга показывает неожиданное падение концентрации в час 2 ^nd и увеличение в час 5 ^th — это необычно для профилей концентрация метформина во времени, поскольку они обычно имеют только один пик для режима однократной дозы.Столь же необычное падение формы концентрация-время можно заметить на экспериментальных кривых концентрация-время в венозной плазме и воротной вене.

Различия между моделированием более значительны для набора данных IV, чем для набора данных PO, из-за быстрого выведения. В моделировании метформин выводится медленнее, чем в экспериментальных результатах. Следовательно, значения AUC ₂₄ и T _1/2 более значимы, чем в наборе литературных данных, но динамика кривой очень похожа (см. Рис. 2).Наибольшая разница наблюдается в плазме: T _1/2 измеряется через 0,50 часа, в то время как моделирование показывает 0,9 часа, что дает 24-минутную задержку. Еще большая разница в значениях AUC: измеренное значение составляет 26,1 нмоль * ч / мл, а моделируемое значение составляет 91,4 нмоль * ч / мл. Различия в обоих случаях вызваны замедленным снижением концентрации в плазме, поскольку моделирование требуется для создания единого компромиссного параметра, установленного с учетом концентраций в желудке и экспериментальном кишечнике, а также набора данных PO.

Полученные коэффициенты распределения ткани плазмы для различных тканей объединены в таблице 3. Расчетные параметры K _{t: p} (см. Раздел 4.4.2) аналогичны расчетным, с наибольшей разницей в 82,5% в жировой ткани. тканях и 60% разницы в головном мозге и 53% в тканях кишечника.

Таблица 3. Сравнение коэффициентов распределения метформина ткань-плазма в различных тканях мышей, рассчитанных с использованием метода Rogers et al. [14] и оценивается в модели с использованием оценки параметров, n.a. – данные отсутствуют.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.t003

2.2. Модель метформина PBPK у человека

2.2.1. Оценка параметров.

Была разработана математическая модель для человека (подробности см. В Методах и S1 Text, S1 Data, и S2 Table ). Модели человека, имитирующие однократную пероральную дозу (BioModels ID: MODEL2103020003) и множественную пероральную дозу с восемью введениями перорально с 12-часовым интервалом (BioModels ID: MODEL2103020004), были депонированы в базе данных BioModels [34] в формате SBML L2V4 и как файлы COPASI.Модель мышей была увеличена, чтобы представить человеческое тело (в основном объемы тканей и значения кровотока), описанные в разделе 4.5. Коэффициенты масштабирования человеческой модели были определены с использованием оценки параметров и дали 0,7 для процессов поглощения и 320 для процессов исключения. Полный набор параметров модели человека объединен в дополнительной таблице S2 . Моделирование модели было согласовано с двумя наборами экспериментальных данных одновременно для получения единого набора параметров.Использованные наборы экспериментальных данных включали концентрации в плазме, эритроцитах и ​​моче от Захаренко [20] для дозы 500 мг метформина гидрохлорида перорально и экспериментальные данные о концентрациях в плазме для дозы 1000 мг от Chung [36] (см. Раздел 4.3. .2).

Моделирование хорошо согласуется с экспериментальными данными и представляет экспериментально наблюдаемые профили концентрация-время у людей (рис. 3). Моделирование модели также может описывать пропорции экскреции метформина с мочой и калом.Сравнение фармакокинетических параметров моделирования моделей и экспериментальных данных объединено в таблице 4. Для большинства параметров различия находятся в пределах 30% диапазона, за исключением дозы 1000 мг, когда разница между метформином Т _{в плазме составляет 44,1% 1 / 2 параметра} — это связано с тем, что моделирование компромисса между двумя наборами данных, которые имеют очень разные значения конечного периода полураспада.

Рис. 3. Сравнение метформина во времени экспериментальных данных и моделирования для тканей.

Плазма (A) после однократной дозы 1000 мг перорально человеку [36] и моделирование плазмы (B), эритроцитов (C) и мочи (D) после однократной дозы 500 мг перорально человеку [20]. Красные метки представляют собой профили концентрация-время экспериментальных данных, где красные полосы ошибок представляют стандартное отклонение, а синие линии представляют моделирование.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.g003

Таблица 4. Сравнение фармакокинетических параметров метформина экспериментальных данных и моделирования в плазме и эритроцитах после однократной дозы 500 мг перорально человеку [20] и моделирования для плазмы после однократной дозы 1000 мг перорально человеку [36].

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.t004

2.2.2. Результаты валидации.

Без изменения каких-либо параметров, кроме дозы, модель человека была проверена по четырем отдельным наборам данных (см. Раздел 4.3.2) с разными дозами перорального введения — набор данных по дозе 250 мг от Chung [36] с одной предварительной дозой 375 мг за 12 часов до основная доза, набор данных по дозе 500 мг от Gusler [37] без предварительной дозы, набор данных по дозе 750 мг от Wen [38] с одной предварительной дозой 500 мг за 12 часов до основной дозы и набор данных с несколькими дозами 500 мг от Эль-Мессауди [39] с шесть предварительных доз по 500 мг с интервалом 12ч.Моделирование модели было сравнено с экспериментальными наборами данных, и моделирование может прогнозировать фармакокинетику метформина при различных дозах и нескольких режимах дозирования (рис. 4).

Рис. 4. Фармакокинетика метформина в плазме — результаты валидации модели для 250 мг (A) [36], 500 мг (B) [37], 750 мг (C) [38] и 500 мг (D) [39] перорально для человека.

Красные метки представляют собой профили экспериментальных данных «концентрация-время» из четырех различных наборов данных, полосы ошибок представляют стандартное отклонение, а синие линии представляют моделирование.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.g004

Критические фармакокинетические параметры также сравнивались между наборами данных, а прогнозы и результаты модели объединены в таблице 5. Разница между прогнозами модели и экспериментальными данными составляет <40% для большинства параметров, за исключением расхождений в значениях периода полураспада, где наблюдается увеличение на 56,5% по сравнению с набором данных Chung 250mg и увеличение на 44,4% по сравнению с набором данных Wen 750mg.

2.3. Моделирование профилей концентрация-время у людей

2.3.1 Дозозависимое распределение в тканях.

Моделирование проводилось для однократной пероральной дозы 500, 1000 и 1500 мг гидрохлорида метформина, что соответствует 389,2, 778,4 мг и 1167,6 мг метформина (см. Раздел 4.3). Профили концентрация-время для тканей объединены на фиг. 5. Фармакокинетические параметры также были рассчитаны для смоделированных данных и включены в таблицу 6.Моделирование показывает, что наибольшие концентрации достигаются в тканях кишечника и почек. Ткани почек получают максимальную концентрацию 840 нмоль / мл на дозу 500 мг. Концентрация в почках выше, чем концентрация в тонком кишечнике, где, как известно, накапливается метформин. Это может быть связано с тем, что почки являются единственным органом, ответственным за выведение метформина, и в организме человека их меньшая часть, чем у мышей, вызывает более высокую концентрацию метформина.Большинство тканей имеют период полужизни, аналогичный плазме, за исключением тканей печени и кишечника, которые имеют более короткий T _1/2 , а мышцы, почки и эритроциты имеют более длинный T _1/2 . Моделирование модели также показывает дозозависимую абсорбцию метформина. После дозы 500 мг 50,7% его (197,1 мг) выводится с мочой, после дозы 1000 мг выделяется 46,3% дозы (362 мг), но после дозы 1500 мг 44,1% (517 мг) выводится с мочой. . Это соответствует дозозависимой абсорбции с более высокой долей лекарства, абсорбируемой при низких дозах [9, 19, 40].Профили концентрация-время в органах, не охваченных экспериментальными данными, моделировали с использованием параметров K _{t: p} , определенных на модели мышей.

Рис. 5. Динамика концентрации метформина в основных компонентах действия метформина.

Плазма (A), печень (B), почка (C), кишечник (D), мышца (E), мозг (F), сердце (G), жировая ткань (H), желудок (I), легкие (J) ), остаток (K), эритроциты (L) — после однократного перорального приема 500, 1000 и 1500 мг гидрохлорида метформина для человека.Красные линии представляют собой профили «концентрация-время» модельных симуляций дозы 500 мг, зеленые линии представляют модельные симуляции для дозы 1000 мг, а синие линии представляют модельные симуляции для дозы 1500 мг.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.g005

Параллельно с концентрациями в тканях, интересным аспектом является распределение по организму во времени, полученное путем умножения концентраций метформина в тканях на объем тканей. (Рис 6).В случае дозы метформина 500 мг абсорбируется гидрохлорид 197 мг метформина. Оказывается, никакая биологическая жидкость при максимальной концентрации не содержит более 2% абсорбированного метформина. Максимально количество метформина достигает различных фракций абсорбированного метформина: 33% (66 мг) в мышцах, 29% (58 мг) в кишечнике, 17% (34 мг) в почках, 8,5% (17 мг) в печени, 5% (10 мг) в остаток и 4% (8 мг) в жировой ткани. Пики концентрации метформина в других тканях ниже 2%.

Рис 6.Распределение количества метформина по тканям, которые содержат более 2% абсорбированного количества метформина при пероральной дозе 500 мг.

Кривые красного цвета представляют жировую ткань, зеленый — почки, темно-синий — мышцы, желтый — кишечник, голубой — печень, розовый — остаток.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.g006

2.3.2. Режим многократного дозирования.

В смоделированном режиме многократного приема часто используемые дозы метформина гидрохлорида 500 мг, 1000 мг и 1500 мг [9] вводились дважды в день каждые 12 часов (рис. 7).Ключевые фармакокинетические параметры сведены в Таблицу 7. Моделирование модели показывает, что при концентрациях метформина стационарное состояние достигается после третьей дозы (около 24 часов) для всех тканей, кроме красных кровяных телец. Моделирование также показывает, что метформин накапливается в красных кровяных тельцах. Максимальные концентрации в два раза выше при многократном дозировании. Стабильное состояние концентрации достигается через 113,5 часов или примерно пять дней приема дважды в день.В режиме множественного дозирования максимальные концентрации, достигаемые в плазме, выше — для однократной дозы 500 мг и 1000 мг метформина гидрохлорида в плазме достигаются максимальные значения 6,1 нмоль / мл (0,79 мг / л) и 11,2 нмоль / л. мл (1,45 мг / л), в то время как в режиме множественного дозирования значение C _max составляет 6,9 нмоль / мл (0,90 мг / л) и 12,8 нмоль / мл (1,66 мг / л) соответственно. Средняя стационарная концентрация в плазме во время режима приема нескольких доз составляет 3,5 нмоль / мл (0,45 мг / л) для дозы 500 мг и 6.5 нмоль / мл (0,84 мг / л) на дозу 1000 мг. Эти результаты сопоставимы с результатами, наблюдаемыми экспериментально, когда C _max после приема 1000 мг два раза в день составляет 1,32 ± 0,23 мг / л у здоровых субъектов [41], в то время как средняя концентрация в плазме в устойчивом состоянии составляет 0,86 ± 0,19 мг / л. L [42]. Поскольку в клинических условиях гидрохлорид метформина не назначается в виде однократной дозы перорально, а используется регулярно несколько раз в день, разработанная модель может быть использована для моделирования такого режима дозирования.

Рис 7.Динамика концентрации метформина в основных компонентах действия метформина.

Плазма (A), печень (B), почка (C), кишечник (D), мышца (E), мозг (F), сердце (G), жировая ткань (H), желудок (I), легкие (J) ), остаток (K), эритроциты (L) — после четырех пероральных доз 500, 1000 и 1500 мг для людей через 0, 12, 24 и 36 часов для людей. Красные линии представляют собой профили «концентрация-время» модельных симуляций дозы 500 мг, зеленые линии представляют модельные симуляции для дозы 1000 мг, а синие линии представляют модельные симуляции для дозы 1500 мг.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.g007

2.3.3. Моделирование влияния пропорции ткани на фармакокинетику.

Влияние специфического тканевого распределения индивидуума может быть принято во внимание при моделировании фармакокинетики метформина. Моделирование было выполнено, чтобы найти влияние определенных пропорций ткани с 1) увеличенным объемом мышц для моделирования спортсмена и 2) увеличенным объемом жировой ткани для моделирования ожирения. В обоих случаях кровоток через мышцы и жировые ткани увеличивался пропорционально ткани, таким образом создавая больший сердечный выброс.

Для моделирования спортсмена, когда объем мышечной ткани был увеличен на 20 л (+ 72% по сравнению с начальным объемом 28 л) (рис. 8A), амплитуда колебаний концентрации метформина снижается на 28%, в то время как средняя концентрация уменьшается всего на 2,5%. Нет снижения максимальной концентрации в плазме и повышения на 20% концентрации в минимальной точке. Для моделирования ожирения (рис. 8B) объем жировой ткани был увеличен на 60 л (+ 400% по сравнению с начальным объемом 15 л), средняя концентрация метформина в устойчивом состоянии в жировой ткани снизилась на 7%, а амплитуда колебаний уменьшилось на 25%.При этом амплитуда колебаний плазмы уменьшилась на 2%, а средняя концентрация увеличилась на 10%. Эти разные тенденции в отношении мышц и жировой ткани можно объяснить различиями в их значениях K _{t: p} (4,9 для мышц и 0,4 для жировых отложений, см. Таблицу 3).

Рис. 8.

Концентрации метформина в А — мышцах и плазме при нормальном объеме мышц (28 л) и увеличенном объеме мышц 48 л и В — в жировой и плазме при нормальном объеме жировой ткани (15 л) и увеличенном объеме жировой ткани 75 л.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.g008

3. Обсуждение

Из-за больших различий в фармакокинетических профилях и терапевтических результатах метформина желательно получить представление о его концентрации в различных тканях. Фармакокинетическое моделирование, основанное на физиологии (PBPK), считается наиболее полным фармакокинетическим моделированием, используемым для описания фармакокинетики представляющих интерес активных фармацевтических ингредиентов.Несколько моделей метформина PBPK были разработаны для описания опосредованного транспортером лекарственного взаимодействия и фармакокинетики в особых популяциях [8, 28–33]. В отличие от других моделей PBPK в нашем подходе, мы предполагаем, что процессы переноса у людей аналогичны процессам у мышей, и переносимые значения Kt: p объединяют как активные, так и пассивные компоненты транспорта метформина, которые являются тканеспецифичными и являются может передаваться между разными видами. Это позволяет определять профили зависимости концентрации метформина от времени в основных компонентах действия метформина.Прогнозирование воздействия метформина в различных тканях приобретает дополнительное значение, поскольку метформин продемонстрировал возможный полезный потенциал введения метформина при широком диапазоне патологических состояний [6, 7], где фармакодинамические цели не полностью идентифицированы, поэтому ряд концентраций-времени в ткани-мишени могут позволить делать дальнейшие предположения и прогнозы. Модель также была индивидуализирована для моделирования ожирения и увеличения мышечной массы. Ранее было проведено несколько подобных масштабных исследований, и это, по-видимому, лучшая альтернатива пролить свет на фармакокинетику человека в случае отсутствия информации о профилях концентрация-время в тканях человека [24, 43–45]. ].

3.1. Модель ПБПК для мышей

Для всех тканей моделирование дозы PO близко отражало экспериментальные данные «концентрация-время», в то время как более высокие расхождения наблюдались для соответствия между экспериментальными данными по внутривенной дозе и моделированием модели. Это было сочтено приемлемым, поскольку установление маршрута PO является основной темой в этом исследовании, в то время как моделирование маршрута IV воспроизводило характер кривых с приемлемой точностью. Таким образом, можно сделать вывод, что модель не воспроизводит механизмы элиминации метформина при очень высоких концентрациях в плазме, как в IV экспериментах.Это соответствует описанному метформину, вводимому перорально [11, 35, 46], поскольку скорость абсорбции ниже, чем скорость выведения. Учитывая, что клиренс метформина у разных видов сравним, можно предположить, что клиренс после перорального введения примерно в четыре раза ниже по сравнению с клиренсом после внутривенного введения [42, 47].

Расчетные коэффициенты K _{t: p} описывают пассивный и активный перенос [27]. Расчетные значения сравнивались со значениями, которые были рассчитаны на основе метода прогнозирования от Rodgers et al.[14]. Сравнение коэффициентов K _{t: p} показало расхождения между расчетными и расчетными значениями (таблица 3). Однако продемонстрированные расхождения можно объяснить активной транспортной долей, которая не учитывалась при расчетах [14, 27]. Активный транспорт в скелетных мышцах, печени и особенно в тонком кишечнике очень важен, и ожидаются различия между расчетными и расчетными коэффициентами K _{t: p} [42].Более высокие различия между расчетным и рассчитанным K _{t: p} в мозге можно объяснить чрезмерным упрощением модели мозга, поскольку ожидается, что проникновение в мозг является более ограничительным и избирательным по сравнению с другими тканями. Кроме того, описано, что OCT3, как ожидается, будет участвовать в транспорте метформина через гематоэнцефалический барьер [48]. Кроме того, можно было ожидать, что экспериментальные данные на мышах не описывают должным образом C _max метформина в ткани мозга из-за локального минимума концентрации через два часа.

Реакции, связанные с тонким кишечником, были адаптированы из Proctor [35] за исключением значения V _max реакции «03.3. Enterocytes -> IntestineVascular (OCT1) », где значение V _max было уменьшено с 2376 нмоль / мл согласно Проктору до 495 нмоль / мл, чтобы лучше соответствовать экспериментальному набору данных. Это соответствует комментариям Проктора о том, что эта реакция активно не используется из-за ее высокого значения K _m . Однако в модельных расчетах достигнутые концентрации намного выше, чем в экспериментальной установке Проктора [35].

3.2. Модель ПБПК для человека

Экстраполированная модель демонстрирует хорошее совпадение с набором данных от Chung с однократной дозой PO 1000 мг [36] и наборами данных от Zaharenko [20] с однократной дозой PO 500 мг, которые использовались для развития человека. ПБПК. Прогнозы модели при различных дозах и режимах сравнивали с четырьмя независимыми наборами данных о концентрациях метформина в плазме, чтобы подтвердить модель человека. Прогнозы модели максимальной концентрации метформина в плазме (C _max ) считаются точными для однократных пероральных доз 250 и 500 мг метформина гидрохлорида и для многократных доз 500 и 750 мг гидрохлорида метформина [36–39].Группы субъектов этих четырех исследований были сопоставимы, поскольку не было значительных различий в физиологических характеристиках, таких как возраст, индекс массы тела или состояние здоровья.

3.2.1. Поглощение.

Метформин проявляет особый профиль биодоступности благодаря своим физико-химическим характеристикам. Биодоступность большинства лекарств определяется абсорбцией и метаболизмом в желудочно-кишечном тракте и метаболизмом в печени, но, поскольку метформин не метаболизируется в организме человека, его биодоступность определяется в первую очередь кишечной абсорбцией.Фармакокинетика метформина характеризуется медленным всасыванием, что является основным фактором его ограничивающего скорость распространения в организме [19, 35]. В этой модели существующий механизм абсорбции метформина, разработанный в культурах клеток Proctor et al. (2008) был использован для описания абсорбции как у мышей, так и у людей.

Моделирование показывает, что T _max в разработанной модели чувствителен к времени прохождения через желудочно-кишечный тракт, что соответствует ранее опубликованным данным, где было продемонстрировано, что метформин требует всей длины кишечника для достижения степени абсорбции [49].В разработанной модели не учитывается физиологическое разделение тонкой кишки на разные сегменты. Поскольку конкретные различия в скорости всасывания между этими сегментами неизвестны, предполагалось, что всасывание происходит с одинаковым соотношением по всей тонкой кишке. Однако нельзя исключить возможные различия в коэффициентах проницаемости сегментов тонкой кишки, поскольку результаты разных авторов противоречивы. Согласно Song et al. (2006) было обнаружено, что двенадцатиперстная кишка является основной частью желудочно-кишечного тракта, где происходит всасывание метформина.Соответственно, метформин менее активно всасывается в тощей и подвздошной кишках [50]. Однако другие авторы подчеркивают важность других отделов тонкой кишки [49, 51]. Более того, согласно Vidon et al. (1988) только 20 процентов дозы перорального введения может абсорбироваться в двенадцатиперстной кишке. При дальнейшей разработке модели тонкий кишечник может быть сегментирован, и такие различия могут быть введены для лучшего понимания абсорбции метформина.

3.2.2. Устранение.

Ранее было описано, что метформин демонстрирует незначительное связывание с белками плазмы.В связи с этим ожидается, что метформин должен иметь высокую несвязанную фракцию в плазме [9], поэтому часть метформина должна выводиться быстро за счет процесса клубочковой фильтрации. Наблюдалась некоторая длительная задержка экстракции метформина, что, как считается, связано с медленным распределением метформина в эритроцитах [8], но поскольку концентрация в эритроцитах мала и при T _max содержится ниже 0,5. % дозы, это не оказало влияния на выведение метформина.

Поскольку метформин выводится через почки в неизмененном виде, метаболизм не происходил, и печень описывалась как хорошо перемешиваемая часть. Метформин выводится исключительно через почечный путь, и было установлено, что почечный клиренс метформина у людей составляет около 500 мл / мин [42]. Относительно высокий почечный клиренс указывает на то, что механизмы выведения в значительной степени зависят от активного транспорта. Активные переносчики также могут иметь большое влияние на наблюдаемые индивидуальные различия клиренса метформина в популяции.Важность активной транспортной роли в элиминации метформина была подтверждена исследованиями на мышах с нокаутом OCT1 / OCT2, у которых наблюдаемый клиренс снижался приблизительно до скорости несвязанной клубочковой фильтрации [47]. Ожидается, что активный транспорт в почечном клиренсе в первую очередь опосредуется тремя типами транспортеров, OCT2, MATE1 и MATE2, которые были введены в разработанную модель для описания секреции метформина с мочой. Разработанная модель приемлемо описывает выведение метформина и по результатам (T _1/2 ) кажется, что клиренс немного завышен.Это могло быть связано с недооценкой накопления в клетках канальцев (компартмент почечной ткани в модели), поскольку есть некоторые признаки возможной активной реабсорбции из просвета канальцев [13]. Кроме того, могут быть различия в соотношении активных переносчиков между различными сегментами [13, 48] почечных канальцев, которые не были включены в разработанную модель. Можно было предположить, что генетическая вариация активных почечных транспортеров может иметь наивысшее клиническое значение и важность для индивидуализации терапии, поскольку она может быть основным генетически изменчивым фактором, влияющим на экспозицию метформина [13, 42].

3.2.3. Точная медицина путем персонализации модели.

Модель имеет два типа параметров — измеряемые параметры (вес, пропорции тканей, кровоток, особенности клиренса) и параметры, оцениваемые с помощью оценки параметров. В модели можно установить измеримые параметры, соответствующие конкретному человеку. Неизвестные динамические параметры могут быть оценены с использованием процедуры оценки параметров, если данные о зависимости концентрации метформина от времени в плазме и моче после введения дозы записаны для конкретного человека.Отклонения в концентрациях транспортных белков можно сопоставить с генетическими характеристиками. Таким образом, как правило, персонализированная модель метформина PBPK позволяет разработать прецизионную терапию для достижения терапевтических концентраций в тканях, представляющих интерес, и прецизионная медицина является наиболее многообещающей областью применения предложенной модели. Несмотря на то, что некоторые параметры взяты у мышей, разработанная модель PBPK является важным усовершенствованием, которое учитывает механистическую интерпретацию фармакокинетики метформина по сравнению с существующим подходом, в котором при разработке терапии учитываются только концентрации в плазме и / или крови.

Существует несколько ограничений применимости модели. Различные индивидуальные особенности фармакокинетики метформина могут компенсировать друг друга и не могут быть идентифицированы только по измерениям временных профилей концентрации метформина в крови и моче. Поскольку данные об активности переносчика в различных тканях отсутствуют, в модели предполагается, что концентрации фермента постоянны и не регулируются в зависимости от концентрации метформина или индивидуальной генетики — вариация этих параметров может повлиять на индивидуальный ответ на метформин.Другая проблема заключается в том, что диета не учитывается в модели и может повлиять на усвоение и переносимость метформина.

Таким образом, мы смогли разработать упрощенную модель PBPK для метформина у людей, компенсируя отсутствие данных о зависимости концентрации метформина от времени в тканях, применяя некоторые параметры из модели мышей, где данные ткани были доступны для параметризации модели человека. . В результате динамику распределения метформина у людей можно предсказать на основании информации о физиологических свойствах человека, физико-химических свойствах метформина и его экскреции.Разработанная математическая модель может быть применена к конкретному пациенту путем ввода пропорций тканей и параметров кровотока и использования данных эксперимента с однократной дозой для регистрации динамики концентрации метформина в крови и моче. Полученные временные ряды концентраций после оценки параметров модели для использования индивидуальных экспериментальных данных приводят к персонально параметризованной модели, которую можно использовать в качестве инструмента поддержки принятия решений для разработки индивидуально адаптированной прецизионной терапии для достижения необходимых концентраций метформина в тканях-мишенях.Хотя можно моделировать индивидуальную реакцию на метформин, существуют значительные ограничения для применения модели. Мы признаем, что эта модель PBPK может быть дополнительно улучшена с более глубоким пониманием абсорбции, распределения, метаболизма и выведения метформина из последующих исследований in vitro и in vivo .

4. Методы

4.1. Программа для моделирования

Модели были разработаны в программе моделирования COPASI (COmplex PAthway SImulator) [52, 53] версии 4.27 (сборка 217). Оценка параметров проводилась с использованием встроенных функций COPASI или оценивалась путем подгонки значений неизвестных параметров модели к экспериментальным данным с использованием методов глобальной стохастической оптимизации. Производительность оценки параметров модели с помощью методов глобальной стохастической оптимизации, реализованных в COPASI , была протестирована с использованием программного обеспечения ConvAn [54]. Множественные параллельные прогоны оптимизации были применены с использованием COPASI wrapper SpaceScanner [55], чтобы снизить риски неправильной интерпретации результатов оптимизации [56].Различные параметры модели были либо получены из литературы, либо выведены из экспериментальных данных. Проверка этих параметров описана в разделе «Результаты».

Фармакокинетические параметры (площадь под кривой (AUC ₂₄ ), период полувыведения (T _1/2 ), максимальная концентрация (C _max ) и время максимальной концентрации (T _max )) кривые зависимости концентрации от времени рассчитывали с использованием пакета R package (https://CRAN.R-project.org/package=PKNCA) версии 0.9.4.

4.2. Физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) модели для мышей и человека

4.2.1. Состав моделей.

Типовые модели PBPK для мышей и людей построены в форме обыкновенных дифференциальных уравнений (рис. 9). Структура модели основана на модели компартмента PBPK, описанной Ааронс [23], где остаток, сердце, жир, мышцы, мозг, легкие, желудок, печень, воротная вена, венозная и артериальная плазма и эритроциты определены как независимые. Однокомпартментные органы, а почки и тонкий кишечник были разработаны как многокомпонентные органы для более детального описания физиологических процессов [23].Концентрации в других органах, таких как кость, кожа, толстая кишка и т. Д., Не рассматривались как отдельные отсеки, и они объединены в модели как остаточный отсек. Дополнительный отсек эритроцитов (RBC) был реализован в структуре модели человека (рис. 9) из-за того, что данные о зависимости концентрации от времени в красных кровяных тельцах были доступны у людей [20], в то время как они отсутствовали для мышей. Других структурных различий между моделями мышей и людей нет. Объемы тканей и скорость кровотока для оставшейся части были рассчитаны как оставшиеся фракции.Каждый отсек связан со скоростью кровотока, объемом и коэффициентом разделения ткани. Эти отсеки связаны между собой отсеками артериальной и венозной плазмы. Разработанная модель пытается имитировать и математически описывать доминирующие физические и биофизические процессы, которые определяют фармакокинетику метформина в организме.

Рис. 9. Схематическое изображение физиологической фармакокинетической модели метформина у мышей и людей.

V– скорость реакции , S– концентрация метформина на стороне субстрата , P — концентрация метформина на стороне продукта, Q _кровь — поток в конкретный отсек , K _{t: p} — ткань: коэффициенты распределения плазмы (Kt: p), K _d — ненасыщаемый компонент транспорта , V _max — максимальная скорость , K _м — постоянная Михаэлиса-Ментен.Компартмент эритроцитов ( RBC ) (пунктирная линия) используется только в модели человека.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.g009

Модель разработана с учетом того, что все отделы, кроме почки (рис. 10А) и тонкой кишки (рис. 10В), хорошо перемешаны. Предполагается, что распределение лекарственного средства в этих компартментах определяется кинетикой, ограниченной проницаемостью. Предположение об ограниченной проницаемости кинетики основано на гидрофильных характеристиках метформина.Благодаря этому активный транспортный компонент применяется в отделах почек и тонкой кишки разработанной модели. Поскольку связывание метформина с белками плазмы незначительно, ожидается, что свободная концентрация метформина будет равна общей концентрации метформина [19, 57].

Рис. 10. Структуры моделей кишечника и почек для кинетики с ограниченной скоростью проницаемости.

A: Структура кишечника, где Q _{кишечник} — кровоток в тонком кишечнике, ST — насыщаемый транспорт через межклеточное пространство, AT — активный транспорт, Diff _c — диффузия в клетки, Diff _PC — межклеточный диффузия, AT _IN — активный транспорт в клетки транспортерами OCT3 и PAMAT, AT _OUT — активный транспорт из клеток транспортерами OCT1; B: Структура почек, где Q _почка — почечный кровоток, Q _моча — поток мочи, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, AT _IN — активный транспорт в клетки транспортерами OCT2, AT _OUT — активный транспорт из клеток транспортерами MATE1, MATE2-K и OCT1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0249594.g010

Процессы, описывающие абсорбцию метформина через тонкий кишечник и выведение через почки, подробно описаны как множественные органы. Тонкий кишечник (рис. 10В) разделен на три отдела, представляющих кровь и интерстициальное пространство сосудистым отделом кишечника, энтероциты стенки кишечника представлены отделом энтероцитов, а объем просвета тонкой кишки включен как просвет кишечника.Почка (рис. 10А) представлена ​​тремя отсеками, которые соответственно описывают плазму, доставляемую в почку после клубочковой фильтрации как почечную плазму, приблизительный объем просвета проксимальных канальцев как отсек проксимальной области канальцевого отсека и остальное. почечные клетки как субкомпартмент почечной ткани.

Физиологические параметры (подразделы 4.2.2. И 4.2.3.) И экспериментально наблюдаемые временные зависимости концентрации метформина (подраздел 4.3.) Были объединены для построения, параметризации и проверки модели PBPK на основе ODE.После этого была проведена валидация модельных расчетов при различных значениях параметров.

4.2.2. Параметры модели мышей.

Модель мышей PBPK математически описывает фармакокинетику метформина в плазме и 11 органах, используя 20 компартментов (рис. 9). Модель параметризовалась с использованием физиологических параметров, таких как размер ткани [58–60], скорость кровотока [58, 61] и моторика кишечника. Тонкая кишка была параметризована на основе экспериментальных данных данных линии клеток человека Caco-2 [35].Оценка неизвестных параметров была основана на экспериментальных данных динамики концентрации метформина, опубликованных Wilcock и Bailey [1]. Все параметры модели мышей собраны в дополнительном файле S1 Table .

4.2.3. Параметры модели человека.

Модель человека математически описывает фармакокинетику метформина в плазме, эритроцитах и ​​11 органах с использованием 21 отсека (рис. 9). Использовались опубликованные физиологические параметры размера ткани [58, 59, 62], скорости кровотока [58, 63] и кинетических параметров реакций [58, 61, 64, 65].Коэффициенты K _{t: p} были взяты из модели мышей. Коэффициенты абсорбции и элиминации были введены для увеличения параметров тонкой кишки и почек соответственно. Все параметры модели человека собраны в дополнительном файле S2 Table .

4.3. Наборы экспериментальных данных

Всего было использовано семь наборов фармакокинетических данных метформина от разных авторов для создания и проверки моделей на мышах и людях. Неизвестные параметры в модели мышей были оценены с использованием двух наборов данных от Wilcock & Bailey, где концентрации метформина в различных тканях измерялись в течение 24 часов после 50 мг / кг внутривенно и перорально доз метформина.Затем модель была адаптирована для людей, и неизвестные параметры были оценены с использованием двух наборов данных — набора данных от Захаренко после дозы 500 мг перорально [20] и набора данных из Чанга после дозы 1000 мг метформина гидрохлорида перорально [36]. Два набора данных по 500 мг и 1000 мг использовались, потому что они представляют собой наиболее часто назначаемые дозы гидрохлорида метформина и для обеспечения того, чтобы расчетные параметры соответствовали более широкому спектру введенных доз. Чтобы проверить точность разработанной модели, прогнозы модели были проверены по четырем независимым наборам данных с различными PO дозами метформина гидрохлорида — набором данных о дозах 250 мг от Chung [36], набором данных о дозах 500 мг от Gusler [37], набором данных о дозах 750 мг от Wen [ 38] и набор данных для многократных доз 500 мг от Эль-Мессауди [39].В случае людей метформин вводили в таблетках в виде гидрохлорида метформина. Поэтому дозы метформина гидрохлорида были пересчитаны в дозы метформина в соответствии с соотношением молекулярной массы к свободному основанию метформина перед их использованием в моделировании (1000 мг метформина гидрохлорида соответствует 778,4 мг метформина). Наборы данных, используемые при разработке модели PBPK, описаны в следующих подразделах.

4.3.1. Наборы данных мышей.

Данные в исследовании Уилкока были собраны в двух отдельных экспериментах после пероральных и внутривенных доз 50 мг / кг у мышей.Наборы данных Уилкока после введения перорально содержат данные динамики концентрации метформина из различных тканей (желудка, тонкого кишечника, толстой кишки, печени, почек, сердца, скелетных мышц, белого жира, головного мозга и подчелюстной слюнной железы) и плазмы (взятой из нижних конечностей). полая вена (НПВ) и воротная вена печени (ВПЧ)). Набор данных для внутривенной дозы содержит концентрации метформина, измеренные в плазме из НПВ и тканей желудка, тонкой кишки и печени. Данные были собраны в 0.Через 5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после пероральной дозы и через 0,5, 1, 2 и 4 часа после внутривенной дозы. Опубликованные концентрации в тканях были пересчитаны с использованием следующего уравнения, как Wilcock et al. скорректировали концентрации в тканях с учетом инулинового пространства в соответствующих органах [1]: (1) где C — соответствующая тканевая концентрация метформина, рассчитанная Wilcock et al., выраженная в микромолях метформина / кг ткани органа, а FI— — внутриклеточная фракция соответствующего органа [66].

Экспериментальные данные также включают количество метформина, выделяемое с мочой и калом, поскольку из экспериментальных данных Уилкока [1] известно, что после введения пероральной дозы 61% дозы выводится с мочой, и предполагается, что оставшиеся 39 % выводится с калом, тогда как после в / в введения весь метформин выводится с мочой.

Некоторые данные были исключены из файлов данных оценки параметров пром. Измерения желудка были исключены из файла данных PO (см. S1 Data ) из-за гораздо более высокой концентрации метформина по сравнению с данными IV, предполагающими, что метформин в просвете желудка повлиял на измерения.2-часовая точка данных в венозной плазме, воротной вене и головном мозге была исключена из файла данных оценки параметров, поскольку он строит кривые с двумя пиками, которые не соответствуют характеру одиночного пика изменений концентрации метформина. В то же время эти экспериментальные точки данных представлены на рис. 1.

4.3.2. Наборы данных о людях.

Набор данных Захаренко [20] был основан на средних значениях девяти здоровых добровольцев с доступными данными о концентрации метформина в моче ( S3, таблица ).Концентрации метформина у этих добровольцев измерялись в плазме, эритроцитах в моменты времени 1, 2, 3, 4, 6, 10, 24 часа после перорального приема и в образцах мочи в моменты времени 4, 6, 10, 24 часа после приема внутрь. пероральный прием метформина.

Были использованы два набора данных из Chung et al. в исследовании, в котором десять здоровых добровольцев мужского пола были рандомизированы для получения пероральных доз 1000 или 250 мг метформина гидрохлорида. В случае введения дозы 1000 мг вводили две дозы по 1000 мг с 12-часовыми интервалами, и образцы крови собирали в начале введения второй дозы на 0,0.5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов [36]. В случае введения дозы 250 мг, две дозы метформина гидрохлорида вводили с 12-часовыми интервалами, первая доза 375 мг и вторая 250 мг с образцами крови, собранными в начале введения второй дозы при 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов [36].

Набор данных от Gusler et al. [37] содержит данные о концентрации метформина в плазме 14 здоровых людей после однократного перорального приема 500 мг метформина гидрохлорида.Образцы крови брали через 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24 часа после введения дозы.

Набор данных Wen et al. [38] содержит данные о концентрации метформина в плазме от 8 здоровых людей после двух пероральных доз метформина гидрохлорида 500 и 750 мг с 12-часовым интервалом. Образцы крови были взяты через 12 часов после первой дозы 500 мг в начале введения второй дозы 750 мг через 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10 и 12 часов.

Набор данных от El Messaoudi et al. [39] содержит данные о концентрации метформина в плазме у 17 здоровых людей после четырехдневного перорального приема дважды в день 500 мг метформина гидрохлорида. Образцы крови брали в начале третьего дня в 0, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8 и 10 часов.

4.4. Физиологические допущения

4.4.1. Всасывание метформина.

При пероральном приеме метформина всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарственной формы с немедленным высвобождением является неполным — около 40% введенной дозы выводится с калом [1, 42, 67].Кишечная проницаемость, демонстрируемая метформином, зависит от концентрации и участка [50]. Было показано, что метформин не всасывается в значительной степени из желудка и толстой кишки [67]. На этапе разработки модели предполагалось, что концентрация, измеренная в желудочном отделе, связана с кровотоком в этом конкретном отделении, и что процессы абсорбции не имеют никакого влияния на измеренную концентрацию в желудке. Всасывание метформина в значительной степени ограничивается тонкой кишкой [42, 50, 67], поэтому в модели тонкий кишечник является единственным органом, где происходит абсорбция.Было описано, что поглощение метформина влияет на кишечные транспортеры, участвующие в абсорбционном транспорте метформина, поскольку метформин является хорошо известным субстратом транспортеров органических катионов (OCT), таких как OCT1-3, и транспортеров экструзии множественных лекарств и токсинов (MATE ) как MATE1 и MATE2-K [42, 68, 69]. Кроме того, поскольку метформин является гидрофильной и положительно заряженной молекулой при желудочно-кишечном или внутриклеточном pH, ожидается, что транспортные белки необходимы для облегчения его трансклеточного движения.Однако это предположение было поставлено под сомнение, и предполагается, что заряженные и незаряженные гидрофильные соединения, такие как метформин с особыми характеристиками, такими как исключительно сильная основность и небольшой размер молекулы, могут поглощаться пассивной диффузией, управляемой градиентом концентрации, и облегчать диффузию посредством параклеточного транспорта. [35]. Основываясь на этих предположениях, компартмент тонкой кишки был разработан как три независимых компартмента (рис. 2А) с активным транспортом, осуществляемым с помощью ОКТ, и двумя типами диффузионного транспорта).Значения параметров поглощения из просвета желудочно-кишечного тракта (максимальная скорость (V _max ), константа Михаэлиса-Ментен (K _m, ) и ненасыщаемый компонент поглощения (K _d )) установили Caco -2 монослоя клеток по Проктору были пересчитаны [35]. Исходные параметры были рассчитаны на мг белка и были пересчитаны с учетом площади поверхности — считалось, что средняя площадь тонкой кишки составляет около 3 м ² для мышей и 70 м ² для людей и что 1 см ² монослоя содержит 0.2 мг протеина. Количество белка в монослое также включено в качестве параметра в модель человека как «коэффициент Проктора».

В разработанной модели PBPK тонкий кишечник рассматривался как единое целое, которое описывается вышеупомянутыми отделами кишечника (рис. 10A), а средняя концентрация из разных отделов кишечника рассчитывалась на основе опубликованных данных Wilcock et al. [1].

4.4.2. Распределение.

Уравнение распределения тканей, включенное в модель PBPK, обеспечивает прогноз для коэффициентов распределения ткань: плазма для органов, используемых в качестве компартментов в модели.K _{t: p} использовали для описания стационарной концентрации метформина в тканях по отношению к свободной концентрации в плазме [22]. Коэффициенты K _{t: p} , полученные путем оценки параметров, описывают пассивный и активный транспорт в различных тканях [27] и сравниваются с расчетными значениями на основе метода прогнозирования, разработанного Rodgers et al. [14], который зависит от характеристик соединения, таких как липофильность (log P), pKa и доля свободного лекарства в плазме, а также от состава воды, жира и белков в каждой из тканей, составляющих отсеки.Однако, поскольку известно, что метформин транспортируется в клетки только посредством активного транспорта, а пассивная диффузия незначительна, K _{t: p} описывает только активный транспорт и электростатические взаимодействия метформина и кислых фосфолипидов. [27].

4.4.3. Устранение.

Системный клиренс — это мера способности организма выводить лекарство, и он выражается как объем в единицу времени и обычно выражается как сумма соответствующих клиренсов устраняющих органов [70].Быстрый системный клиренс неизмененного метформина объясняется исключительно его обширным выведением почками путем выведения с мочой, включая клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию этого ионизированного гидрофильного фармацевтического ингредиента [10, 17]. Следовательно, выведение метформина в основном происходит в результате выведения почками, что позволяет предположить, что системный клиренс метформина равен почечному клиренсу или очень близок к нему. Органические переносчики катионов и переносчики экструзии токсинов играют важную роль в почечной секреции метформина, способствуя скорости секреции выше физиологической скорости несвязанной клубочковой фильтрации (СКФ) [47].Это упрощает моделирование выведения, поскольку метформин удаляется из большого круга кровообращения только тогда, когда он проходит через орган выведения — почку. В модели предполагалось, что почечный клиренс состоит из двух компонентов: (2) где QGFR — скорость клубочковой фильтрации, CL active — почечный клиренс, опосредованный активным транспортером.

Развитая структура почек описана в разделе 4.2.1., Где предполагается, что выделяемый поток метформина представляет собой содержимое пре-мочи, которое передается из проксимального канальца в дистальные области канальца и далее выводится с мочой.Поскольку не ожидается дополнительной реабсорбции метформина в дистальных областях канальца, дистальный канальец и собирающий проток не были включены как часть модели субкомпартмента почек. Ранее было описано, что переносчики органических катионов (OCT 1 и 2) и переносчики экструзии множественных лекарств и токсинов (MATE1 и MATE2-K) оказывают сильное влияние на почечный клиренс метформина [48, 71, 72]. Транспортеры OCT2 расположены на базолатеральной стороне клеток почечных канальцев и транспортируют метформин в ткани канальцев, тогда как MATE1, MATE2-K и OCT1 были обнаружены в апикальных мембранах клеток проксимальных канальцев [42, 48].В модели предполагалось, что реакция MATE1 отражает активность переносчика MATE2-K и OCT1 [65, 72]. Только несвязанные молекулы метформина могут проходить через клеточные мембраны. Из-за этого он должен отделиться от красных кровяных телец, чтобы стать доступным для выведения почками. Поскольку метформин не связывается с белками плазмы, диссоциация красных кровяных телец исключительно ограничивает выведение метформина из крови [70].

4,5. Масштабирование модели к людям

Модель PBPK человека была увеличена на основе разработанной модели метформина PBPK мышей с применением физиологических параметров человека, таких как объем органа и скорость кровотока у здорового субъекта весом 70 кг (вес является регулируемым параметром в модели).Параметры модели перечислены в дополнительном файле S2 Таблица . Предполагалось, что расчетные значения K _{t: p} в тканях мышей идентичны у людей, и пересчет не производился, поскольку метформин не связывается с белками плазмы [14]. Кинетические параметры абсорбции были масштабированы для площади поверхности кишечника человека 71 м ² , и, поскольку абсорбция метформина варьируется в различных частях тонкой кишки, был введен коэффициент относительной транспортной активности.Этот параметр был определен с использованием оценки параметров. Аналогичный параметр был введен в реакции, ответственные за элиминацию метформина, поскольку это процесс с участием активных переносчиков — коэффициент масштабирования был введен для учета различий в экспрессии переносчиков между мышами и моделью человека. Для абсорбции кинетические коэффициенты в пяти реакциях, соответствующих абсорбции метформина из просвета кишечника с внутриклеточным или трансклеточным транспортом (03.2. Просвет кишечника -> энтероциты (PMAT OCT3) Vf, 03.3. Энтероциты -> Сосудистый кишечник (OCT1) Vmax, 03.4. КишечникПросвет -> Кишечник Сосудистый (насыщаемый), 03.6. IntestineLumen -> Коэффициент энтероцитов (диффузия), 03.7. IntestineLumen -> IntestineVascular (Diffusion) Coefficient) были умножены на коэффициент масштабирования. В отсеках выведения кинетические коэффициенты двух реакций, касающихся активного транспорта (13.4. KidneyPlasma -> KidneyTissue, 13.5. KidneyTissue -> KidneyTubular), умножали на коэффициент масштабирования.

Список литературы

1. 1. Уилкок К., Бейли С.Дж. Накопление метформина в тканях нормальной и диабетической мыши. Xenobiotica. 1994; 24: 49–57. pmid: 8165821
2. 2. Натан Д.М., Буз Дж. Б., Дэвидсон МБ, Хайне Р. Дж., Холман Р. Р., Шервин Р. и др. Управление гипергликемией при диабете 2 типа: согласованный алгоритм для начала и корректировки терапии. Заявление о консенсусе Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета.Уход за диабетом. 2006; 29: 1963–1972. pmid: 16873813
3. 3. Маршалл С.М. 60 лет использования метформина: взгляд в прошлое и взгляд в будущее. Диабетология. 2017; 60: 1561–1565. pmid: 28776085
4. 4. Ван YW, He SJ, Feng X, Cheng J, Luo YT, Tian L и др. Метформин: обзор его потенциальных показаний. Drug Des Devel Ther. 2017; 11: 2421–2429. pmid: 28860713
5. 5. Виоллет Б, Гигас Б, Санс Гарсия Н., Леклерк Дж., Форец М., Андреелли Ф.Клеточные и молекулярные механизмы метформина: обзор. Clin Sci. 2012; 122: 253–270. pmid: 22117616
6. 6. Чжоу Дж., Месси С., История Д., Ли Л. Метформин: старый препарат с новыми применениями. Int J Mol Sci. 2018; 19: 1–15. pmid: 30241400
7. 7. Пилипенко В., Нарбуте К., Пупуре Дж., Ланграте И.К., Муцениеце Р., Клуша В. Нейропротекторный потенциал антигипергликемического препарата метформин в индуцированной стрептозоцином крысиной модели спорадической болезни Альцгеймера. Eur J Pharmacol.2020; 881. pmid: 32580040
8. 8. Нишияма К., Тошимото К., Ли В., Исигуро Н., Бистер Б., Сугияма Ю. Анализ фармакокинетического моделирования на основе физиологии для количественного прогнозирования взаимодействий между метформином и циметидином, опосредованных транспортером почек. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2019; psp4.12398. pmid: 30821133
9. 9. Scheen AJ. Клиническая фармакокинетика метформина. Клин Фармакокинет. 1996. 30: 359–371. pmid: 8743335
10. 10.Сиртори ЧР, Галли Г, Чигетти Г, Галли-Кинле М, Франческини Г, Гросси CE. Распределение метформина (N, N-диметилбигуанид) в человеке. Рефераты. 1978; 960. pmid: 710026
11. 11. Pentikäinen PJ, Neuvonen PJ, Penttilä A. Фармакокинетика метформина после внутривенного и перорального введения человеку. Eur J Clin Pharmacol. 1979; 16: 195–202. pmid: 499320
12. 12. Boxberger KH, Hagenbuch B, Lampe JN. Обычные лекарственные препараты подавляют поглощение нейротрансмиттера, опосредованного переносчиком органических катионов 1 (oct1) человека.Утилизация наркотиков. 2014; 42: 990–995. pmid: 24688079
13. 13. Лян X, Джакомини К.М. Транспортеры, участвующие в фармакокинетике метформина и ответе на лечение. J Pharm Sci. 2017; 106: 2245–2250. pmid: 28495567
14. 14. Роджерс Т., Лихи Д., Роуленд М. Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе 1: Прогнозирование тканевого распределения от умеренных до сильных оснований. J Pharm Sci. 2005. 94: 1259–1276. pmid: 15858854
15. 15. Роберт Ф., Фендри С., Хари Л., Лакруа С., Андреджак М., Лалау Дж. Д..Кинетика метформина в плазме и эритроцитах после острого введения у здоровых людей. Диабет Метаб. 2003. 29: 279–283. pmid: 12
6
16. 16. He L, Wondisford FE. Действие метформина: Концентрация имеет значение. Клеточный метаболизм. 2015. pmid: 25651170
17. 17. Sirtori CR, Pasik C. Повторная оценка бигуанида, метформина: механизм действия и переносимость. Pharmacol Res. 1994; 30: 187–228. pmid: 7862618
18. 18. Рохас ЛБА, Гомес МБ. Метформин: старое, но все еще лучшее средство от диабета 2 типа.Diabetol Metab Syndr. 2013; 5: 6. pmid: 23415113
19. 19. Такер Дж., Кейси С., Филлипс П., Коннор Х., Уорд Дж., Вудс Х. Кинетика метформина у здоровых субъектов и пациентов с сахарным диабетом. Br J Clin Pharmacol. 1981; 12: 235–246. pmid: 7306436
20. 20. Захаренко Л., Калнина И., Гелднере К., Конраде И., Гринберга С., Жидзик Дж. И др. Полиморфизм одиночных нуклеотидов в межгенной области между генами транспортера метформина OCT2 и OCT3 связан с краткосрочным ответом на монотерапию метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Eur J Endocrinol. 2016; 175: 531–540. pmid: 27609360
21. 21. Сталидзанс Э., Занин М., Тиери П., Кастильоне Ф., Польстер А., Шайнер С. и др. Механистическое моделирование и многомасштабные приложения для точной медицины: теория и практика. Netw Syst Med. 2020; 3: 36–56.
22. 22. Schmitt W. Общий подход к расчету коэффициентов распределения ткани и плазмы. Toxicol Vitr. 2008. 22: 457–467. pmid: 17981004
23. 23. Ааронс Л. Фармакокинетическое моделирование, основанное на физиологии: необходима надежная механистическая основа.Br J Clin Pharmacol. 2005. 60: 581–583. pmid: 16305581
24. 24. Hu Z-Y, Lu J, Zhao Y. Фармакокинетическая модель альвеспимицина на мышах и экстраполяция на крыс и людей. Br J Pharmacol. 2014. 171: 2778–2789. pmid: 24471734
25. 25. Шарма Р.П., Кумар В., Шухмахер М., Колодкин А., Вестерхофф Х. В. Разработка и оценка гармонизированной фармакокинетической модели на основе физиологии всего тела (PBPK) для флутамида у крыс и ее экстраполяция на человека.Environ Res. 2020; 182: 108948. pmid: 31841869
26. 26. Чен И, Чжао К., Лю Ф., Се Ц., Чжун З., Мяо М. и др. Прогнозирование распределения дезоксиподофиллотоксина у мышей, крыс, обезьян и собак с помощью физиологической фармакокинетической модели и экстраполяции на человека. Front Pharmacol. 2016; 7. pmid: 26869924
27. 27. Компакт-диск Руарка, Взлом CE, Робинсон П.Дж., Мал Д.А., Гирхарт Дж. М.. Прогнозирование пассивных и активных тканей: коэффициенты разделения плазмы: индивидуальная и межвидовая изменчивость.J Pharm Sci. 2014; 103: 2189–2198. pmid: 24832575
28. 28. Rhee S jin, Chung H, Yi SJ, Yu KS, Chung JY. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование и прогнозирование фармакокинетики метформина у молодых людей и пожилых людей с почечной / печеночной недостаточностью. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2017; 42: 973–980. pmid: 28536774
29. 29. Ли Дж., Фанг Го Х., Лю Ц., Чжун З., Лю Л., Дон Лю Х. Прогнозирование распределения лекарств у диабетических пациентов с помощью физиологически обоснованной фармакокинетической модели.Клин Фармакокинет. 2015; 54: 179–193. pmid: 25316573
30. 30. Xia B, Heimbach T, Gollen R, Nanavati C, He H. Упрощенный подход к моделированию PBPK для прогнозирования фармакокинетики четырех соединений, которые в первую очередь выводятся почками и метаболизируются CYP3A во время беременности. AAPS J. 2013; 15: 1012–1024. pmid: 23835676
31. 31. Берт HJ, Neuhoff S, Almond L, Gaohua L, Harwood MD, Jamei M и др. Метформин и циметидин: фармакокинетическое моделирование на физиологической основе для исследования лекарственных взаимодействий, опосредованных переносчиками.Eur J Pharm Sci. 2016; 88: 70–82. pmid: 27019345
32. 32. Ханке Н., Тюрк Д., Зельцер Д., Исигуро Н., Эбнер Т., Вибе С. и др. Комплексная физиологически обоснованная фармакокинетическая модель взаимодействия метформина и циметидина для всего тела у здоровых взрослых и лиц с почечной недостаточностью. Клин Фармакокинет. 2020; 59: 1419–1431. pmid: 32449077
33. 33. Cvijić S, Parojčić J, Langguth P. Опосредованное вязкостью отрицательное влияние пищи на пероральное всасывание слабопроницаемых лекарств с окном абсорбции в проксимальном отделе кишечника: экспериментальное моделирование in vitro и компьютерная проверка.Eur J Pharm Sci. 2014; 61: 40–53. pmid: 24751672
34. 34. Малик-Шериф Р.С., Глонт М., Нгуен ТВН, Тивари К., Робертс М.Г., Ксавье А. и др. BioModels — 15 лет обмена вычислительными моделями в науках о жизни. Nucleic Acids Res. 2020; 48: D407 – D415. pmid: 31701150
35. 35. Проктор WR, Bourdet DL, Thakker DR. Механизмы, лежащие в основе всасывания метформина в кишечнике. Утилизация наркотиков. 2008. 36: 1650–1658. pmid: 18458049
36. 36. Chung H, Oh J, Yoon SH, Yu KS, Cho JY, Chung JY.Нелинейная фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь метформина у здоровых добровольцев: открытое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах. PLoS One. 2018; 13: 1–11. pmid: 29342199
37. 37. Gusler G, Gorsline J, Levy G, Zhang SZ, Weston IE, Naret D, et al. Фармакокинетика желудочно-удерживающих таблеток метформина у здоровых добровольцев. J Clin Pharmacol. 2001; 41: 655–661. pmid: 11402634
38. 38. Вэнь Дж, Цзэн М., Лю З., Чжоу Х., Сюй Х., Хуанг М. и др.Влияние телмисартана на фармакокинетику и фармакодинамику метформина. J Pharmacol Sci. 2018; 139: 37–41. pmid: 30538075
39. 39. Эль-Мессауди С., Рассел Ф.Г., Колберс А., Банделл CCJG, ван ден Брук PHH, Burger DM и др. Влияние дипиридамола на фармакокинетику метформина: рандомизированное перекрестное исследование на здоровых добровольцах. Eur J Clin Pharmacol. 2016; 72: 725–730. pmid: 26979520
40. 40. Sambol NC, Brookes LG, Chiang J, Goodman AM, Lin ET, Liu CY и др.Прием пищи и уровень дозировки, но не лекарственная форма в виде таблеток и раствора, влияют на абсорбцию метформина HCl у человека. Br J Clin Pharmacol. 1996. 42: 510–512. pmid: 8₆
41. 41. Тимминс П., Донахью С., Микер Дж., Марате П. Фармакокинетика устойчивого состояния новой лекарственной формы метформина с пролонгированным высвобождением. Клин Фармакокинет. 2005; 44: 721–729. pmid: 15966755
42. 42. Грэм Г.Г., Пунт Дж., Арора М., Дэй Р.О., Дуг М.П., ​​Дуонг Дж. К. и др. Клиническая фармакокинетика метформина.Клин Фармакокинет. 2011; 50: 81–98. pmid: 21241070
43. 43. Би Й, Дэн Дж., Мерри Д. Д., Ан Г. Фармакокинетическая модель гефитиниба на основе физиологии всего тела у мышей и масштабирование до людей. AAPS J. 2016; 18: 228–238. pmid: 26559435
44. 44. Брэдшоу-Пирс Э.Л., Экхардт С.Г., Густафсон ДЛ. Фармакокинетическая модель распределения доцетаксела на физиологической основе: от мыши к человеку. Clin Cancer Res. 2007. 13: 2768–2776. pmid: 17473210
45. 45. Гудачек С.Ф., Густафсон ДЛ.Фармакокинетическая модель лапатиниба, основанная на физиологии, разработана на мышах и адаптирована для людей. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2013; 40: 157–176. pmid: 23315145
46. 46. Гарнизон KL, Sahin S, Benet LZ. Некоторые препараты демонстрируют нестандартную фармакокинетику, и они в первую очередь связаны с классами 3 и 4 BDDCS. J Pharm Sci. 2015; 104: 3229–3235. pmid: 26010239
47. 47. Хиггинс Дж. У., Бедвелл Д. В., Замек-Глишинский MJ. Удаление как переносчика органических катионов (oct) 1, так и oct2 изменяет фармакокинетику метформина, но не влияет на воздействие лекарственного средства на ткани и фармакодинамику.Утилизация наркотиков. 2012; 40: 1170–1177. pmid: 22407892
48. 48. Чан П., Шао Л., Томлинсон Б., Чжан Ю., Лю З.М. Фармакогеномика переносчика метформина: понимание распределения лекарств — где мы сейчас находимся? Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2018; 14: 1149–1159. pmid: 30375241
49. 49. Видон Н., Шоссад С., Ноэль М., Франчайзер С., Хюше Б., Бернье Дж. Дж. Метформин в пищеварительном тракте. Диабет Res Clin Pract. 1988. 4: 223–229. pmid: 3359923
50. 50. Песня NN, Li QS, Liu CX.Кишечная проницаемость метформина при однопроходной кишечной перфузии у крыс. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2006; 12: 4064–4070. pmid: 16810761
51. 51. Проктор WR, Ming X, Bourdet D, Han TK, Everett RS, Thakker DR. Почему в кишечнике отсутствуют переносчики базолатерального оттока катионных соединений? Провокационная гипотеза. J Pharm Sci. 2016; 105: 484–496. pmid: 26869413
52. 52. Hoops S, Gauges R, Lee C, Pahle J, Simus N, Singhal M и др. COPASI — симулятор пути комплекса.Биоинформатика. 2006; 22: 3067–3074. pmid: 17032683
53. 53. Мендес П., Хупс С., Сахле С., Датчики Р., Дада Дж. О., Куммер У. Вычислительное моделирование биохимических сетей с использованием COPASI. В кн .: Малый ИВ, редактор. Методы молекулярной биологии, системной биологии. Тотова, Нью-Джерси: Humana Press; 2009. С. 17–59. https://doi.org/10.1007/978-1-59745-525-1
54. 54. Костромин А., Мозга И., Сталидзанс Э. ConvAn: инструмент анализа конвергенции для оптимизации биохимических сетей. Биосистемы.2012; 108: 73–77. pmid: 22212352
55. 55. Эльстс А., Пентюсс А., Сталидзанс Э. SpaceScanner: оболочка COPASI для автоматического управления глобальными экспериментами по стохастической оптимизации. Биоинформатика. 2017; 33: 2966–2967. pmid: 28679158
56. 56. Сталидзанс Э., Ландман К., Сулинс Дж., Сале С. Риски неверной интерпретации глобальной стохастической оптимизации кинетических моделей, выявленные в результате нескольких прогонов оптимизации. Math Biosci. 2019; 307: 25–32. pmid: 30414874
57. 57.Роуленд М. Связывание белков и удаление лекарств. Клин Фармакокинет. 1984; 9: 10–17. pmid: 6705422
58. 58. Браун Р.П., Делп Мэриленд, Линдстедт С.Л., Ромберг Л.Р., Белилес Р.П. Значения физиологических параметров для физиологически обоснованных фармакокинетических моделей. Toxicol Ind Health. 1997. 13: 407–484. pmid: 9249929
59. 59. Дэвис Б., Моррис Т. Физиологические параметры лабораторных животных и людей. Pharm Res. 1993; 10: 1093–5. pmid: 8378254
60. 60. МакКоннелл Э.Л., Фадда Х.М., Басит А.В.Инстинкты кишечника: исследования в области физиологии кишечника и доставки лекарств. Int J Pharm. 2008; 364: 213–26. pmid: 18602774
61. 61. Стотт В.Т., Дризга М.Д., Рэмси Дж.С. Распределение кровотока у мыши. J Appl Toxicol. 1983; 3: 310–312. pmid: 6677653
62. 62. Телен К., Кобокен К., Уиллманн С., Дрессман Дж. Б., Липперт Дж. Эволюция подробной физиологической модели для моделирования желудочно-кишечного транзита и абсорбции у людей, часть II: расширение для описания характеристик твердых лекарственных форм.J Pharm Sci. 2012; 101: 1267–80. pmid: 22125236
63. 63. Сидху П., Пэн Х.Т., Чунг Б., Эдгинтон А. Моделирование дифференциальной фармакокинетики лекарств в условиях высокой температуры и физической нагрузки с использованием подхода фармакокинетического моделирования, основанного на физиологии. Может J Physiol Pharmacol. 2011; 89: 365–82. pmid: 21627485
64. 64. Кимура Н., Окуда М., Инуи К. Транспорт метформина почечным базолатеральным переносчиком органических катионов hOCT2. Pharm Res. 2005; 22: 255–9. pmid: 15783073
65. 65.Чен Л., Такидзава М., Чен Э., Шлессингер А., Сегентелар Дж., Чой Дж. Х. и др. Генетические полиморфизмы в транспортере органических катионов 1 (OCT1) в китайском и японском населении демонстрируют измененную функцию. J Pharmacol Exp Ther. 2010; 335: 42–50. pmid: 20639304
66. 66. Kawai R, Lemaire M, Steimer JL, Bruelisauer A, Niederberger W., Rowland M. Физиологически обоснованное фармакокинетическое исследование производного циклоспорина, SDZ IMM 125. J Pharmacokinet Biopharm. 1994; 22: 327–365. pmid: 77
67. 67.Марат PH, Вен И, Нортон Дж., Грин Д.С., Барбхайя Р.Х., Уилдинг И.Р. Влияние измененного опорожнения желудка и моторики желудочно-кишечного тракта на абсорбцию метформина. Br J Clin Pharmacol. 2000. 50: 325–332. pmid: 11012555
68. 68. Дегортер МК, Ся CQ, Ян Дж.Дж., Ким РБ. Транспортеры лекарств в эффективности и токсичности лекарств. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012; 52: 249–273. pmid: 21942630
69. 69. Nies AT, Koepsell H, Damme K, Schwab M. Органические переносчики катионов (OCT, MATE), in vitro и in vivo свидетельствуют о важности лекарственной терапии.Справочник по экспериментальной фармакологии. 2011. pmid: 21103969
70. 70. Бенет Л.З., Зия-Амирхоссейни П. Основные принципы фармакокинетики. Toxicol Pathol. 1995; 23: 115–123. pmid: 7569664
71. 71. Цветков М. В., Вормфельде С. В., Бален Д., Мейнеке И., Шмидт Т., Сехрт Д. и др. Влияние генетических полиморфизмов в транспортерах органических катионов OCT1, OCT2 и OCT3 на почечный клиренс метформина. Clin Pharmacol Ther. 2009. 86: 299–306. pmid: 19536068
72. 72.Чен Ю., Ли С., Браун С., Читам С., Кастро Р.А., Либман М.К. и др. Влияние генетической изменчивости органического переносчика катионов 2 на элиминацию метформина почками. Pharmacogenet Genomics. 2009; 19: 497–504. pmid: 19483665

Побочные эффекты метформина

Сахарный диабет 2 типа (СД2) необходимо лечить с помощью лекарств и вести здоровый образ жизни для стабилизации уровня глюкозы в крови. Метформин представляет собой пероральный бигуанид и препарат первого выбора при сахарном диабете 2 типа.Он снижает уровень глюкозы в крови за счет подавления выработки глюкозы в печени. Метформин помогает организму восстановить способность реагировать на инсулин и, как правило, является безопасным и эффективным средством лечения. Помимо контроля гликемии, метформин также улучшает инсулинорезистентность, дисфункцию эндотелия, окислительный стресс, гемостаз и липидный профиль.

Метформин может помочь избежать осложнений в результате высокого уровня глюкозы в крови, таких как диабетическая нефропатия, нейропатия и ретинопатия.Метформин может отрицательно влиять на функцию почек у пациентов с СД2 и может развиваться хроническое заболевание почек. Серьезный побочный эффект лактоацидоза встречается редко, но может развиться из-за накопления метформина. В этом обзоре обсуждаются возможные побочные эффекты метформина, однако пациенты, принимающие метформин, могут испытывать или не испытывать некоторые или все из них. Метформин следует с осторожностью применять пожилым людям и пациентам с травмами, лихорадкой, хирургическим вмешательством, сердечной недостаточностью, нарушением функции почек или печени. Перед хирургическим вмешательством следует прекратить лечение метформином.

Желудочно-кишечные расстройства; Лактоацидоз, метформин, побочные эффекты, диабет 2 типа

Сахарный диабет связан с различными метаболическими состояниями, и его растущая распространенность во всем мире является поводом для беспокойства. В 2016 году диабет стал причиной 1,6 миллиона смертей, а в 2014 году диабет развился примерно у 8,5% людей в возрасте 18 лет и старше [1]. Высокий уровень глюкозы в крови стал причиной смерти еще 2,2 миллиона человек в 2012 году [1]. Это экономическое бремя во всем мире, поскольку оно вызывает широкий спектр осложнений и является основной причиной как смертности, так и заболеваемости.Такие заболевания, как нейропатия, нефропатия и ретинопатия, возникают в результате длительных осложнений [2]. Гормон инсулин вырабатывается поджелудочной железой и регулирует уровень глюкозы в крови. Большинство (90% людей), страдающих диабетом, страдают сахарным диабетом 2 типа (СД2) [3]. СД2 возникает из-за нарушения действия или секреции инсулина или их сочетания и является хроническим и постепенным [4].

При T2DM поджелудочная железа вырабатывает недостаточное количество инсулина или вырабатываемый инсулин не может использоваться эффективно [1].Это вызывает повышенную концентрацию глюкозы в плазме или гипергликемию. Развитию гипергликемии предшествуют годы резистентности к инсулину (ИР) и гиперинсулинемии. Некоторые из симптомов гипергликемии включают полиурию, полидипсию, учащенное дыхание, фруктовый запах изо рта, спутанность сознания и сонливость. Гипергликемия со временем может серьезно повредить нервы, кровеносные сосуды и многие системы организма [1]. Следовательно, поддержание гликемического контроля имеет важное значение при лечении СД2 [5]. Некоторые люди с СД2 могут достичь целевого уровня сахара в крови только с помощью вмешательства в образ жизни, однако другим могут потребоваться лекарства, чтобы контролировать свой уровень глюкозы в крови.

Самым распространенным лекарством, используемым для лечения СД2, является метформин (диметилбигуанид), пероральное антигипергликемическое средство [6]. Это фармакологическое лечение первой линии при СД2 [7]. Примерно 380 миллионов пациентов во всем мире страдают диабетом, из которых метформин употребляют около 120 миллионов [8, 9]. Метформин является производным гуанидина, содержащегося в Galega officinalis [10], и уже более сорока лет он используется в клинических условиях [4]. Метформин получил одобрение в 1994 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) как препарат, назначаемый для лечения диабета.Американские и европейские руководства рекомендуют терапию метформином при СД2 в дополнение к изменению образа жизни [11]. Профиль безопасности метформина хороший, и он рекомендуется из-за его низкой стоимости и связанной с этим безопасности [12].

Метформин является бигуанидом и подавляет выработку глюкозы в печени, снижая таким образом уровень глюкозы в крови [11]. У взрослых с СД2 метформин используется либо отдельно, либо вместе с инсулином или другими противодиабетическими препаратами и модификациями образа жизни. Систематический обзор показал, что метформин снижает уровень глюкозы в крови после приема пищи, а также снижает уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) у пациентов с СД2 [13].Метформин быстро всасывается из тонкого кишечника, и самые высокие уровни концентрации в плазме наблюдаются примерно через два часа [14, 15]. Было обнаружено, что введение метформина за 30 минут до еды лучше всего снижает постпрандиальную гипергликемию [16]. Метформин улучшает углеводный и липидный обмен и значительно снижает гликемические показатели [17]. Мета-анализ показал, что метформин снижает уровень ГПН на 2,8 ммоль / л — 3,9 ммоль / л (50 мг / дл — 70 мг / дл) и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) примерно на 1.5% — 2,0% [15]. Он подавляет глюконеогенез, подавляет гликогенолиз и стимулирует гликолиз [18]. Метформин также снижает концентрацию свободных жирных кислот в сыворотке [19], улучшает ИР и корректирует дислипидемию.

Метформин может оказывать защитное действие на клетки островков поджелудочной железы [20]. Программа профилактики диабета (DPP) [21] обнаружила, что в течение 3 лет метформин уменьшал прогрессирование диабета на 31% у взрослых с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT), а также улучшал функционирование бета-клеток [21, 22].Однако метформин работает только при наличии эндогенного инсулина и, следовательно, действует, когда еще остаются некоторые функциональные клетки островков поджелудочной железы [23]. Секреция инсулина не стимулируется непосредственно метформином [24], однако чувствительность к инсулину улучшается метформином, поскольку он увеличивает поглощение глюкозы периферическими тканями и использование глюкозы в мышечных тканях [23,25]. В результате количество лактата в энтероцитах увеличивается [26]. Было обнаружено, что действие метформина меньше на дипептидилпептидазу-4, но уровни глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в плазме повышаются им [26].

Метформин (родовое название) доступен в различных формах, таких как таблетки, капсулы, пероральные суспензии, пероральные растворы или таблетки с модифицированным высвобождением [23]. Метформин доступен под различными торговыми марками, включая диагемет, боламин, глюкофаг, метабет, глюциент [27], глюкофагРХ, фортамет и глюмеца [28]. Riomet — торговая марка жидкого метформина [27]. Таблетка с немедленным высвобождением доступна под торговой маркой глюкофага. Метформин для приема внутрь — это лекарственные средства с немедленным высвобождением или лекарственные средства с модифицированным высвобождением [21].Вначале доза метформина с немедленным высвобождением составляет 500 мг два раза в день перорально или 850 мг один раз в день перорально, поддерживающая доза составляет 2000 мг в день в разделенных дозах, а максимальная доза составляет 2550 мг в день [29]. Для пролонгированного высвобождения начальная доза составляет от 500 до 1000 мг перорально один раз в день, а максимальная доза составляет 2000 мг [29]. Взрослые пациенты, которые получают метформин стандартного высвобождения в дозе до 2 г в день, могут начинать с той же суточной дозы метформина с модифицированным высвобождением, однако это не подходит, если доза для таблеток стандартного высвобождения превышает 2 г в день [23 ].

Метформин не имеет лицензии на применение у детей младше 10 лет [23]. Для детей (только для специального применения) в возрасте от 10 до 17 лет сначала рекомендуется принимать внутрь 500 мг лекарств немедленного действия один раз в день. Дозу лекарственного средства с модифицированным высвобождением можно увеличить до 2 г в день перорально, что при необходимости является максимальным значением [23]. Взрослым сначала рекомендуется 500 мг один раз в день, при необходимости можно увеличить до 2 г один раз в день [23], за исключением синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).Хотя метформин не имеет официальной лицензии на лечение СПКЯ, иногда он используется для лечения этого состояния [23,27]. При СПКЯ метформин можно вводить перорально с помощью лекарств с немедленным высвобождением, затем по 1,5–1,7 г в день в два-три приема [23]. У пациенток с СПКЯ в пременопаузе и ановуляторной стадии метформин может вызывать овуляцию. Однако максимальная дозировка метформина с немедленным высвобождением в публикациях и в Британском национальном формуляре (BNF) отличается от лицензии на продукт, поскольку могут существовать различия в лицензиях на разные составы, содержащие одно и то же лекарство [23].

Метформин оказался безопасным и эффективным и обычно хорошо переносится. Однако многие пациенты не переносят лекарство из-за его побочных эффектов. Следовательно, оптимальное использование метформина требует четкого понимания его побочных эффектов и безопасности [30]. Таблетки для приема внутрь метформина могут вызывать побочные эффекты, которые могут быть легкими или серьезными [23]. Обычные побочные эффекты включают тошноту, вздутие живота, метеоризм, рвоту, диарею / запор, изжогу, головную боль, возбуждение, озноб, головокружение, усталость, спазмы или боль в животе, потерю аппетита, астению, миалгию, инфекцию верхних дыхательных путей и другие изменения. или металлический привкус [23,27].Однако данные показывают, что симптомы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [11,31] и симптомы пищеварительного тракта [32] в основном наблюдаются при лечении метформином. Было подтверждено, что симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта были больше у участников, принимавших метформин, по сравнению с участниками, принимавшими плацебо (в среднем 28% против 16%, p = 0,01) [33]. Причина этого может быть в том, что микробиом кишечника изменяется под действием метформина [26]. Одним из основных участков действия метформина является печень, однако текущие исследования показывают, что метформин также влияет на кишечник из-за связи с осью кишечник-мозг-печень.Содержание желчных кислот в кишечнике увеличивается с метформином, что может повлиять на микробиом и, как следствие, нарушить секрецию GLP-1, уровень холестерина и консистенцию стула [26].

Одно исследование показало, что побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были связаны с метформином примерно у 25% пациентов, и около 5% пациентов не могли переносить метформин [34]. Напротив, в другом исследовании сообщалось, что, хотя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта возникали примерно у 20-30% пациентов, принимавших метформин, менее 5% пациентов нуждались в прекращении приема препарата [4].Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обычно наблюдаются при приеме метформина вначале, а у некоторых пациентов они могут продолжаться, особенно у тех, кто принимает очень высокие дозы [23]. Однако было обнаружено, что со временем симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются [35]. Поглощение метформина во многом зависит от дозировки и транспортера [26]. Некоторые исследования утверждают, что поглощение метформина и генетическая наследственность и вариации переносчиков могут влиять на его переносимость [36]. Переносимость можно улучшить, медленно увеличивая дозу [23].Если взрослый с СД2 испытывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта при стандартном начальном лечении препаратами, ему следует предложить метформин стандартного высвобождения в качестве начального лечения с постепенным увеличением дозы в течение нескольких недель [7].

В отличие от сульфонилмочевины, гипогликемия обычно не вызывается метформином [6]. Однако, если метформин используется вместе с инсулином или другими антидиабетическими препаратами, может возникнуть низкий уровень глюкозы в крови. Кроме того, гипогликемия может возникать при повышенных физических нагрузках, употреблении алкоголя или недостаточном потреблении пищи.Некоторые из симптомов гипогликемии включают голод, сердцебиение, дрожь, беспокойство, потоотделение, нервозность, раздражительность, капризность, головокружение, головную боль и помутнение зрения. Метформин может ухудшать потребление / всасывание кальция [35], вызывать потерю веса или астению [37]. Метформин вызывает редкие побочные эффекты, в том числе гепатит, кожные реакции, такие как сыпь, зуд или покраснение, снижение всасывания витамина B12 или лактоацидоз (ЛА), когда его следует немедленно прекратить [23]. Использование метформина в долгосрочной перспективе было связано с дефицитом витамина B12 и анемией, как сообщалось в Программе профилактики диабета (DPP), а также в исследовании результатов DPP (DPPOS) [35].Риски, связанные с дефицитом витамина B12 из-за метформина, были оценены DPPOS. Они обнаружили, что средний уровень гемоглобина и гематокрита был немного ниже у пациентов, получавших метформин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [35]. Около 30% людей, принимающих метформин, в долгосрочной перспективе испытывают дефицит витамина B-12 [38]. Следовательно, необходимо периодически контролировать сывороточные концентрации витамина B12 при длительной терапии у пациентов, принимающих метформин. Метформин использовался в течение многих лет, особенно у пациентов с избыточным весом или ожирением с СД2.У этой категории субъектов может быть трудно контролировать уровень глюкозы в крови с помощью немедикаментозных методов. Метформин был первым противодиабетическим препаратом, который снизил количество осложнений, связанных с диабетом, и общую смертность у пациентов с СД2, страдающих избыточным весом или ожирением [39]. Улучшение контроля глюкозы за счет метформина достигается без увеличения веса, потому что метформин нейтрален в весе или имеет эффект снижения веса [11]. Систематический обзор показал, что лечение метформином вызывает потерю веса [13].Однако, как метформин связан с весом, не очень ясно, и поэтому существуют различные причины и объяснения колебаний веса. Одна из причин может быть связана с побочными эффектами препарата, общими симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, частым расстройством желудка или диареей, которые могут отрицательно влиять на прием пищи. Другая причина может заключаться в том, что из-за сильного дискомфорта люди уменьшают чувство голода и едят меньше, что приводит к снижению потребления калорий. Однако Федеральное управление по лекарствам (FDA) не одобрило метформин для похудания, и он доступен только по рецепту.

Метформин ассоциирован с редким метаболическим заболеванием, называемым лактоацидозом (ЛА), которое очень опасно, часто со смертельным исходом и опасно для жизни [40,41]. Симптомы LA не очень специфичны, и пациенты могут иметь усталость, вялость, слабость, диарею, рвоту, тошноту, боль в животе, анорексию, посинение или холодную кожу, озноб, мышечные боли, гипотензию, учащенное или затрудненное дыхание, головокружение, гипервентиляцию, тяжелую форму. сонливость, металлический привкус во рту или медленное или нерегулярное сердцебиение [31].Исследования показали, что ЛА возникает из-за значительной гипоперфузии тканей и гипоксии [42,43]. При ЛА концентрация лактата в крови увеличивается (более 45 мг / дл или 5,0 мэкв / л), pH крови снижается (ниже 7,35), а электролиты нарушаются с увеличением разрыва в анионах [13].

Болезнь метформин-ассоциированной ЛА до конца не изучена. Данные свидетельствуют о том, что метформин предотвращает клиренс лактата в печени, останавливая комплекс I дыхательной цепи митохондрий [44].С повышением уровня метформина окислительное фосфорилирование снижается, и аэробный метаболизм превращается в анаэробный метаболизм [45]. Почки обычно выводят метформин, однако метформин может накапливаться при почечной недостаточности. Это приводит к увеличению концентрации метформина и может привести к ЛА [46]. Повышенное производство молочной кислоты также может быть вызвано гемодинамической нестабильностью и / или гипоксией тканей, что может быть связано с тяжелой передозировкой метформина или с какими-либо основными сердечно-сосудистыми или респираторными заболеваниями.ЛА также может быть вызвана недостаточным клиренсом лактата, а не увеличением его производства. При остром метаболическом ацидозе (который включает ЛА и диабетический кетоацидоз) метформин противопоказан [23].

В 1970-х годах в США более ранний бигуанид, известный как фенформин, был исключен из формуляра, поскольку он показал риски, связанные с ЛА [47]. Приблизительно 40-64 случая ЛП на 100 000 пациенто-лет были зарегистрированы и были связаны с фенформином [4,48].Однако, в отличие от фенформина, метформин наблюдал повышенное окисление глюкозы без каких-либо значительных изменений в продукции лактата натощак в периферических тканях [49]. Более того, в другом исследовании сообщалось, что метформин отличается от фенформина в отношении его молекулярной структуры и фармакокинетики [50]. Кроме того, было обнаружено, что заболеваемость ЛА очень низкой у пациентов, принимающих метформин, в отличие от фенформина [51]. Метформин был снят с рынка США из-за опасений по поводу ЛА, но был повторно введен в продажу в 1995 г. после того, как было доказано, что он эффективен и безопасен для снижения уровня глюкозы в крови [30].Однако сообщения об истинной частоте индуцированного метформином ЛА противоречивы. Однако у пользователей метформина общая заболеваемость ЛА, по-видимому, различается в разных исследованиях от примерно трех на сто тысяч человеко-лет до десяти на сто тысяч человеко-лет воздействия [41]. Двухлетний обзор 11 800 участников, принимавших метформин, показал, что только у двух участников развился ЛА (частота: девять пациентов на сто тысяч человеко-лет) [13], в то время как другие исследования пришли к выводу, что использование метформина не имело связи с ЛП [ 39,40,51].Исследование, проведенное в Дании, показало, что пациенты, которые были госпитализированы с острой госпитализацией с LA, имели pH менее 7,35 и уровень лактата ≥2,0 ммоль / л, а отношение шансов после корректировки составляло 0,79 с 95% доверительным интервалом 0,54–1,17 [ 40]. В другом исследовании подчеркивалось, что ЛА обычно возникает из-за передозировки наркотиков, обезвоживания, сердечного приступа или инсульта, чрезмерного употребления алкоголя, застойной сердечной недостаточности, серьезных инфекций, недавней операции, рентгена или других механизмов сканирования, которые требуют инъекционного йодсодержащего контрастного препарата и у людей старше 80 лет [31].Метформин имеет противопоказания при различных гипоксических хронических состояниях, которые связаны с ЛА, таких как болезни почек [41,52], болезни печени или легких и болезни сердца [13]. Нарушение функции почек может вызвать накопление метформина. Систематический обзор показал, что уровень лактата не сильно увеличивался у пациентов с ХБП от легкой до умеренной степени, при этом расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 30 мл / мин на 1,73 м ² -60 мл / мин на 1,73 м ² [41]. Однако данные относительно ЛП при ХБП ограничены.Более того, не проводилось рандомизированных контролируемых исследований применения метформина у людей с нарушением функции почек [41]. Таким образом, остается спорным вопрос о том, повышаются ли риски развития ЛА из-за лечения метформином у пациентов с СД2 по сравнению с другими видами терапии, снижающими уровень глюкозы. Другие утверждают, что большинство случаев LA наблюдается у пациентов с серьезными заболеваниями, такими как почечная недостаточность, которая может вызывать LA, а не метформин [53,54]. Соблюдение безопасной практики назначения лекарств может снизить риск развития ЛА, а также риски могут быть уменьшены, если принять во внимание меры предосторожности и противопоказания, чтобы избежать накопления метформина или лактата в организме [6].Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о риске LA, и при появлении таких симптомов, как одышка, боль в животе, мышечные спазмы, переохлаждение или астения, следует немедленно обратиться за медицинской помощью [23]. Крайняя нехватка энергии, мышечная слабость, сильная усталость, медленное сердцебиение, желтая кожа, быстрое / поверхностное дыхание, общее чувство дискомфорта, ощущение холода, игл и игл, болезненный язык, язвы во рту и нарушение зрения — вот некоторые из предупреждающих знаков. [26]. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью или при одновременном применении с метформином других препаратов, которые могут нарушить функцию почек, следует осторожно назначать лечение.Лечение следует прервать, если у пациента наблюдается обезвоживание, и следует избегать приема метформина при состояниях, которые могут вызвать ухудшение функции почек или вызвать гипоксию тканей [23]. При печеночной недостаточности и возникновении тканевой гипоксии метформин следует полностью отменить [23].

При СД2 диабетическая нефропатия (ДН) является микрососудистым осложнением [12,55], и накопление метформина из-за почечной недостаточности вызывает опасения. Некоторые пациенты, принимающие метформин, также могут иметь риск повреждения почек.Однако в одном исследовании было обнаружено, что метформин улучшает альбуминурию у пациентов с ДН по сравнению с глибенкламидом [56]. Кроме того, в исследовании на животных было обнаружено, что метформин останавливает потерю подоцитов, вызванную диабетом, предотвращая окислительное повреждение [57]. Однако недавнее исследование показало, что у пациентов, получавших метформин, риск острого повреждения почек не увеличивался при исходной рСКФ по сравнению с пациентами, не принимавшими метформин [58]. Что касается использования метформина, нарушение функции почек является одним из основных противопоказаний.Рекомендации FDA в начале 2016 г. противопоказали использование метформина мужчинам с уровнем креатинина в сыворотке 1,5 мг / дл (133 мкмоль / л) или выше и женщинам с уровнем креатинина в сыворотке 1,4 мг / дл (124 мкмоль / л) или выше [7 , 12]. Однако другие утверждали, что сывороточный креатинин сам по себе не позволяет точно измерить функцию почек у пожилых пациентов или у других пациентов, у которых наблюдается снижение мышечной массы, и поэтому необходимо определять рСКФ [7]. Использование метформина следует прекратить при значении рСКФ менее 60 мл / мин [7].Метформин следует назначать с осторожностью и пересматривать дозу при внезапном ухудшении функции почек и у пациентов с риском рСКФ ниже 45 мл / мин / 1,73 м ² [7]. Лечение метформином необходимо прекратить, если рСКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² [7,59]. У взрослых со сниженной функцией почек следует избегать приема метформина, если значение рСКФ падает ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² [23]. Для пациентов с СД2, принимающих метформин, значение рСКФ более 30 мл / мин / л.73m ² указано в настоящее время [23]. Метформин не следует продолжать у пациентов, которым требуется внутривенное введение йодсодержащего контрастного вещества, или у пациентов, которым необходимо хирургическое вмешательство, до тех пор, пока почечная функция не станет стабильной, с нормальным уровнем креатинина в сыворотке крови и диурезом, без нарушения кровообращения или перегрузки жидкостью [7]. У детей с нарушением функции почек прием метформина следует прекратить, если установлено, что рСКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² [23]. Однако дозы можно регулировать, и у детей с умеренными нарушениями рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы.У взрослых с умеренными нарушениями доза должна быть уменьшена [23]. Параметры пациента следует контролировать ежегодно. Дважды в год необходимо оценивать почечную функцию у пациентов, у которых начинается ухудшение или у которых есть другие факторы риска почечной недостаточности [23].

Пациентам с диагнозом «Хроническая болезнь почек (ХБП)» и «СД2» следует соблюдать осторожность при назначении метформина, поскольку он может снижать функцию почек, и поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек [12].Исследование, проведенное на Тайване, показало, что рСКФ снизилась больше у пациентов с СД2, принимавших метформин не менее 6 месяцев, по сравнению с участниками, которые прекратили прием метформина примерно на сто дней [12]. Ретроспективное когортное исследование показало, что лечение метформином у пациентов с СД2 значительно ухудшало почечную функцию у пациентов с СД2 и умеренной ХБП [12]. Однако это исследование имело некоторые ограничения, потому что, во-первых, нельзя было сделать вывод о причинно-следственной связи по результатам, потому что исследователи не включили рандомизацию, поскольку это не было клиническим испытанием.Во-вторых, все сопутствующие факторы, например, продолжительность СД2 или заболевания печени, не были включены в это одноцентровое исследование. Предыдущее исследование показало, что использование метформина у пациентов с СД2 и поздней стадией ХБП имело значительную связь с повышенным риском общей смертности по сравнению с участниками, которые имели СД2, но не принимали метформин [60]. Это вызывало беспокойство, поскольку снижение функции почек у пациентов с умеренной ХЗП и также принимавших метформин могло увеличивать риск токсических реакций с метформином.Однако в апреле 2016 г. FDA пересмотрело свои предупреждения относительно лечения метформином у пациентов с нарушением функции почек и пересмотрело измерения почечной недостаточности в соответствии с рСКФ [61]. В пересмотренных рекомендациях указано, что только у пациентов с тяжелой формой ХБП и рСКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м. ² использование метформина полностью противопоказано. Таким образом, лечение метформином разрешено пациентам с ХБП средней степени тяжести, у которых значение рСКФ составляет 30-59 мл / мин / л.73m ² [61].

Клинически значимые лекарственные взаимодействия с участием метформина встречаются нечасто [62]. Однако некоторые лекарства могут влиять на действие метформина. Концентрация метформина может увеличиваться, если одновременно вводить циметидин, фуросемид или нифедипин [62]. Дозировка должна быть скорректирована, если пациент принимает фуросемид, преднизолон, эстроген, прогестерон, тестостерон, противозачаточные таблетки или другие лекарства от диабета, и может потребоваться более частая проверка уровня глюкозы в крови [26].Некоторые препараты, выделяемые с секрецией почечных канальцев, такие как морфин, хинин, ранитидин, дигоксин, хинидин, амилорид, прокаинамид, триамтерен, ванкомицин и триметоприм, могут конкурировать с метформином за выведение [62]. Поэтому пациенты, принимающие метформин одновременно с этими препаратами, нуждаются в тщательном наблюдении за какими-либо токсическими реакциями [63].

Было обнаружено, что некоторые препараты, такие как контрастные вещества (йодированные), этанол и иоверсол, серьезно взаимодействуют с метформином, однако все возможные взаимодействия не были включены в этот обзор.Противопоказания включают хроническую сердечную недостаточность, диабетический кетоацидоз (DKA), гиперчувствительность, метаболический ацидоз с комой или без нее, инфаркт миокарда, аномальный клиренс креатинина из-за шока, сепсиса или тяжелой почечной недостаточности. Однако, хотя ИМ является важным событием по сравнению с препаратами сульфонилмочевины, при применении метформина он наблюдается реже. Серьезные аллергические реакции на метформин не очень распространены, однако некоторые присутствующие неактивные ингредиенты могут вызывать аллергические реакции [31]. Также возможна анафилаксия — серьезная аллергическая реакция на метформин [26].

Метформин можно применять во время беременности как при уже существующем, так и при гестационном диабете [23]. Во время беременности обычно безопасно принимать метформин отдельно или в сочетании с инсулином. Исследования показали отсутствие или незначительный риск использования метформина во время беременности [23]. Однако лечение метформином не следует продолжать у женщин с гестационным диабетом после родов [23]. У женщин с ранее существовавшим диабетом метформин можно применять во время кормления грудью [23].Хотя метформин попадает в грудное молоко, его количество очень мало. Отсутствуют достаточные данные о метформине с травяными добавками и лечебными средствами. Однако этот обзор не охватывает обширного списка побочных эффектов, которые могут возникнуть. Кроме того, люди, принимающие метформин, могут или не могут испытывать какие-либо или все из вышеперечисленных побочных эффектов [64].

В заключение, стабилизация уровня глюкозы в крови является конечной целью для лечения диабета, которая может быть достигнута с помощью правильных лекарств, отдельно или в комбинации, наряду со здоровым образом жизни.Метформин является терапией первой линии для лечения СД2 и, как правило, безопасным и эффективным методом лечения. Метформин может помочь организму избежать осложнений, связанных с высоким уровнем глюкозы в крови, таких как повреждение почек, диабетическая невропатия или ретинопатия. Он правильно усваивает пищу и восстанавливает способность организма реагировать на инсулин. Существует возможный повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, и, хотя и редко, серьезный побочный эффект LA может возникать из-за того, что метформин может накапливаться в организме. В этом обзоре обсуждаются возможные побочные эффекты метформина, но каждый, принимающий метформин, может испытывать или не испытывать некоторые или все из них.У пациентов с СД2 метформин может оказывать неблагоприятное воздействие на функцию почек и может развиться умеренная ХБП. Метформин следует применять с осторожностью у пациентов с травмами, лихорадкой, застойной сердечной недостаточностью, хирургическим вмешательством, почечной или печеночной недостаточностью или у пожилых людей, а лечение метформином следует прекратить перед любым типом хирургического вмешательства.

Для этого обзора не было получено грантов от каких-либо финансирующих агентств ни в одном секторе.

Метформин подавляет секрецию инсулина островков мышей и изменяет внутриклеточный кальций зависимым от концентрации и продолжительности образом в пределах диапазона циркуляции

Метформин считается препаратом первой линии для лечения диабета 2 типа.Хотя метформин в первую очередь увеличивает чувствительность к инсулину, данные также свидетельствуют о том, что метформин влияет на активность секретирующих инсулин островков поджелудочной железы. Это исследование было разработано для систематического изучения прямых эффектов метформина путем измерения секреции инсулина и кинетики кальциевого ответа на стимуляцию глюкозой в изолированных островках мыши с использованием различных концентраций (20 мкМ М, 200 мкМ М и 1 мМ). и продолжительность (~ 1, 2 и 3 дня) воздействия метформина. Мы наблюдали ингибирующие эффекты метформина, зависящие как от концентрации, так и от продолжительности.Концентрации всего лишь 20 9 · 1064 мкг 9 · 1065 M (близкие к терапевтическим уровням в крови) были достаточными для снижения секреции инсулина после 3-дневного лечения. Концентрации 200 мкМ, М и 1 мМ быстрее вызывали более выраженные эффекты. При использовании 1 мМ метформина островки показали серьезные нарушения в обработке кальция, ингибирование секреции инсулина и повышенную гибель клеток. Стимулирующие эффекты метформина не наблюдались ни для одной экспериментальной конечной точки. Мы пришли к выводу, что прямое действие метформина на островки ингибирует при концентрациях, близких к физиологическим.Благоприятные эффекты метформина, наблюдаемые на островках при различных стрессовых факторах, могут проявляться в состоянии «покоя» утомленных клеточных процессов. Однако метформин может иметь непредвиденные последствия для нормально функционирующих островков в пределах циркулирующего диапазона, что требует дальнейшей оценки.

1. Введение

Первой линией фармакологического лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) является метформин [1]. Считается, что метформин снижает инсулинорезистентность у пациентов с диабетом, прежде всего, за счет ингибирования комплекса митохондриальной дыхательной цепи в гепатоцитах с целью снижения продукции глюкозы в печени, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови [2, 3].Кроме того, метформин оказывает воздействие на кишечник, включая повышенное поглощение глюкозы в кишечнике и повышение уровня ГПП-1, а также возможные эффекты на микробиом кишечника [4, 5].

Хотя механизм действия метформина на гепатоциты достаточно хорошо изучен, прямое воздействие метформина на островки поджелудочной железы и бета-клетки менее очевидно. В условиях стресса лечение метформином, по-видимому, улучшает влияние диабета на островки за счет снижения или ингибирования повреждающих уровней активности, связанных с гипергликемией и нарушением липидов [6], передачей сигналов оксида азота [7], стрессом липотоксического эндоплазматического ретикулума [8] и оксидативный стресс [9].Метформин показал многочисленные положительные эффекты на островки, изолированные от пациентов с СД2, включая увеличение гранул инсулина, экспрессию мРНК инсулина и стимулируемую глюкозой секрецию инсулина, а также снижение как апоптоза, так и окислительного стресса [10]. Имеются данные о том, что метформин также влияет на секретирующие глюкагон альфа-клетки островка [11]. Во всех этих исследованиях нездоровые островки / бета-клетки, по-видимому, выигрывают от ингибирующего или успокаивающего действия метформина для снятия стресса.

Хотя существует очевидный восстанавливающий и защитный эффект метформина на бета-клетки в стрессовой среде, имеется относительно мало доказательств стимулирующего действия метформина на секрецию инсулина [12].Бигуаниды, включая метформин, как правило, не стимулируют секрецию инсулина [13], но могут оказывать ингибирующее действие [14]. Как в клональных островках, так и в островках человека, метформин ингибирует глюкозо-стимулированную секрецию инсулина (GSIS) за счет увеличения активности AMP-активируемой протеинкиназы [15]. Однако типичные циркулирующие уровни [16–19] метформина в организме составляют 1-2% от концентраций, использованных в этих исследованиях, или ниже.

Целью настоящего исследования было определение эффектов метформина на нормальные островки поджелудочной железы грызунов в систематической зависимости от концентрации и времени.Измеряя накопление секретируемого инсулина в среде, стимулированную глюкозой секрецию инсулина и стимулированные глюкозой ответы [Ca ²⁺ ] _и , мы демонстрируем явный ингибирующий эффект метформина, который усиливается с увеличением концентрации и / или продолжительности. Важно отметить, что эти эффекты метформина in vitro наблюдаются при концентрациях, удивительно близких к терапевтическому диапазону циркулирующих уровней, обнаруживаемых в крови [16, 18]. Эти результаты дают возможность предостеречь от использования метформина у людей с нормально функционирующими островками.

2. Материалы и методы

2.1. Мыши

Исследования проводились с использованием беспородных мышей-самцов CD-1 в возрасте 8–12 недель (Envigo, Indianapolis, IN). Все процедуры с животными были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Университета Огайо.

2.2. Выделение и диспергирование островков

Островки поджелудочной железы выделяли расщеплением коллагеназой-P (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) с последующим центрифугированием с Histopaque 1100 (Sigma-Aldrich, St.Луи, Миссури), как описано ранее [20]. Островки инкубировали в течение ночи в среде RPMI 1640, содержащей 11 мМ глюкозы (Invitrogen) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 1% пенициллина / стрептомицина, чтобы обеспечить восстановление после переваривания коллагеназы перед дальнейшей обработкой.

2.3. [Ca

²⁺ ] _i Imaging

Fura-2 AM флуоресцентная визуализация использовалась для измерения уровней [Ca ²⁺ ] _i , как описано ранее [21]. Вкратце, очищенные растворы сначала пропускали через встроенный нагреватель до температуры 35 +/- 3 градусов Цельсия в камеру визуализации с открытой алмазной ванной (Warner Instruments, Cat: 64-0288), которая была установлена ​​с использованием адаптера предметного столика (Warner Instruments, Cat. : 64-0298).Наблюдение островков проводили с помощью цифровой камеры Hamamatsu ORCA-Flash5.0 (Hamamatsu Photonics K.K., Hamamatsu City, Япония, модель C11440-22CU), установленной на флуоресцентном микроскопе BX51WIF с 10-кратным объективом (Olympus, Токио, Япония). Возбуждающий свет обеспечивался ксеноновой горелкой, подаваемой в поле изображения через световод и колесо фильтров (Sutter Instrument Co., Novato CA, модель LB-LS / 30) с оптическим контроллером Lambda 10-3 (Sutter Instrument Co., Новато, Калифорния, модель LB10-3-1572).Изображения получали последовательно при возбуждении 340 нм и 380 нм для получения каждого соотношения [Ca ²⁺ ] _i из излучаемого света при 510 нм. Данные были проанализированы с использованием программного обеспечения для визуализации cellSens Dimension 1.13 (Olympus, Токио, Япония).

Для получения изображений [Ca ²⁺ ] _и все островки были загружены 1 мкМ M fura-2 AM, и CellTracker Red также был включен во время загрузки fura-2 для одной из двух групп обработки, чтобы спаривать вместе и одновременно отображать островки из необработанных и предварительно обработанных метформином групп, как опубликовано ранее [22, 23].Путем одновременной регистрации контрольной и тестовой групп этот подход контролирует температуру, скорость перифузии и другие переменные, что позволяет нам идентифицировать тонкие изменения функции островков, включая признаки стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР), путем изучения латентности, амплитуды и наклона островок [Ca ²⁺ ] _i ответы на стимуляцию глюкозой [22–27].

2.4. Секреция инсулина

Наборы из 20 островков на лунку в 12-луночных или 24-луночных планшетах использовали для всех исследований секреции инсулина, как описано ранее [25, 28].Среды собирали с интервалами ~ 24 ч или во время тестов на глюкозо-стимулированную секрецию инсулина (GSIS) с использованием стимуляции глюкозой 3 мМ и 28 мМ. Секрецию инсулина измеряли с помощью стандартного твердофазного иммуноферментного анализа инсулина (ELISA) в соответствии с инструкциями производителя (ALPCO, Salem, NH). Вариабельность внутри анализа во всех исследованиях не превышала 15%.

2,5. Измерения гибели клеток

Апоптоз измеряли с использованием аннексина V (возбуждение 488 нм / эмиссия 525 нм), который обнаруживает фосфатидилсерин, когда он подвергается воздействию внешнего листка плазматической мембраны во время апоптоза.Иодид пропидия (возбуждение 535 нм / эмиссия 620 нм), который представляет собой краситель для исключения клеток, использовали для обнаружения общей гибели клеток. Интересующие области были нарисованы вокруг островков для измерения интенсивности флуоресценции каждого островка для каждого отдельного островка.

2.6. Статистический анализ

Если не указано иное, для сравнения необработанных островков с обработанными метформином для каждой серии экспериментов использовали тест Стьюдента t . Мы дополнительно выполнили множественную коррекцию сравнения Бенджамини-Хохберга для ключевых результатов, показанных на рисунке 1, и обнаружили, что данные остаются значимыми до значения <0.001 для всех значительных различий, о которых сообщалось изначально. Точки с выбросами были удалены из данных по кальцию с использованием порогового значения, равного 2-кратному стандартному отклонению среднего значения. Высокие / низкие точки были удалены из исследований накопления инсулина, как описано в результатах. Таблица сопряженности 2 × 2 и точный тест Фишера использовались для определения различий в колебательной способности между обработанными метформином и необработанными островками.

3. Результаты и обсуждение

3.1. Влияние метформина на накопление инсулина в средах

Сначала мы исследовали высвобождение инсулина, которое накапливалось в среде RPMI, содержащей 11 мМ глюкозы, во время лечения различными концентрациями метформина в островках, выделенных от беспородных мышей CD-1.Среды собирали ежедневно для измерения инсулина с ежедневными интервалами. Островкам ежедневно давали свежую среду и обрабатывали свежим метформином. Накопление инсулина широко варьировалось в течение ~ 24-часового периода отбора проб, поэтому самое высокое и самое низкое значение инсулина из каждой группы лечения было удалено, чтобы уменьшить вариабельность. Как показано на рисунке 1 (а), накопление инсулина не изменялось день ото дня в необработанной контрольной группе (см. Первый набор из трех столбцов). Островки, обработанные 20 метформином мкл М, вызвали зависящее от времени снижение в течение 1-, 2- и 3-дневной инкубации со значительным ~ 50% ингибированием на 3-й день.В группе лечения метформином 200 мкл М наблюдалось небольшое снижение в группе 1-го дня и значительное уменьшение в группах 2-го и 3-го дня по сравнению с группами, не получавшими лечения. Все группы, получавшие 1 мМ метформин, показали сильное и значительное снижение накопления инсулина по сравнению с группами, не получавшими лечения, в течение каждого периода инкубации. На Рисунке 1 (b) те же данные нанесены на график, чтобы показать как эффекты, зависящие от концентрации (слева направо), так и эффекты, зависящие от времени (наоборот) метформина.

3.2. Лечение метформином подавляет секрецию инсулина, стимулированную глюкозой

В подгруппе исследований метформин вымывался, и островки тестировались на предмет последующей секреции инсулина, стимулированной глюкозой (GSIS), без присутствия метформина. Островки предварительно инкубировали в модифицированном растворе KRB, содержащем 0 мМ глюкозы, в течение одного часа для минимизации метаболизма глюкозы при всех условиях лечения (см. Методы). Затем каждую группу подвергали воздействию 3 мМ глюкозы в течение 1 часа для измерения базальной секреции инсулина в гипогликемических условиях и затем 28 мМ глюкозы в течение 1 часа для измерения высвобождения инсулина в условиях гипергликемии / диабета.Выполняя эти последовательные измерения, мы можем изучить способность островков реагировать на сильный глюкозный (гипергликемический) стимул после лечения метформином. Супернатанты собирали в конце каждой обработки для измерения секретируемого инсулина. Как показано на фиг. 2, значительное снижение секреции инсулина с 200 мкМ М и 1 мМ метформином наблюдалось как для 3 мМ, так и для 28 мМ глюкозы. Островки в 20 мкМ М метформина показали пограничное снижение секреции инсулина в 3 мМ глюкозе (), но не отличались от необработанного контроля в 28 мМ глюкозе.Возможно, что эффекты метформина 20 мкМ М быстро обратимы, поскольку эффекты не были значительными.

Эти наблюдения совпадают с эффектами метформина на накопленный инсулин в среде и согласуются по крайней мере с одним предыдущим отчетом [15]. Leclerc et al. показали, что метформин в концентрации 1 мМ активирует киназу AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK), которая ингибирует секрецию инсулина [15]. Наша работа предполагает, что метформин в концентрации 1 мМ может быть вредным для функции островков и, возможно, токсичным (см. Ниже).Однако важно отметить, что мы показали, что метформин снижает секрецию инсулина при концентрациях 20 9 1064 мкМ 9 10 65 М, что очень близко к физиологически циркулирующему диапазону метформина в организме [16-19]. Обратите внимание, что мы не можем сбрасывать со счетов возможность того, что метформин может снижать выработку инсулина и / или содержание инсулина, поскольку мы не измеряли это напрямую.

3.3. Метформин может быть токсичным при более высоких концентрациях

Мы также исследовали островки для клеточной смерти после лечения метформином в течение трех дней.Островки были визуализированы для аннексина V как маркера апоптоза и йодида пропидия (PI) как оценки общей гибели клеток. Островки были отображены в ярком поле (вверху), аннексине V (в центре) и PI (внизу) для панелей (a) — (d) с концентрациями метформина, отмеченными в центре вверху. Пронумерованные области интереса вокруг каждого островка показаны для изображений в ярком поле. При сравнении рисунков 3 (a) –3 (d) при визуальном осмотре не видно явных различий в флуоресценции. При количественной оценке интенсивности флуоресценции по площади поверхности каждого островка повышенная гибель клеток становится очевидной для 1 мМ метформина.Как показано на рисунке 3 (e), островки, подвергшиеся воздействию метформина 20 9 · 1064 мкМ 9 · 1065 M, не показали какого-либо значительного увеличения апоптоза, тогда как островки, подвергшиеся воздействию 200 9 · 1064 μ 9 · 1065 M, показали небольшое (~ 30%), но значительное увеличение апоптоза ( ), и островки, подвергшиеся воздействию 1 мМ, показали значительное увеличение апоптоза. Гибель клеток, измеренная с помощью ИП, не была значительно увеличена ни при каких условиях, кроме 1 мМ метформина (рис. 3 (f)). Таким образом, снижение секреции инсулина и функции островков может быть вызвано, по крайней мере частично, токсическим действием метформина в концентрации 1 мМ, но такая возможность менее вероятна для 20 и 200 мкМ M.

3.4. Лечение метформином снижает вызванное глюкозой [Ca

²⁺ ] _i в зависимости от концентрации и продолжительности действия

Чтобы получить более подробную информацию о кинетике эффектов метформина на взаимосвязь между стимуляцией глюкозы и высвобождением инсулина, мы измерили изменения во внутриклеточном [Ca ²⁺ ] _i (проксимальный этап высвобождения инсулина) с 5-секундными интервалами в ответ на острую стимуляцию глюкозой. Островки обрабатывали метформином в концентрациях 20 мкМ, М, 200 мкМ, М и 1 мМ в течение 1, 2 или 3 дней.Ежедневно давали свежую среду и метформин. На рисунке 4 показаны парные данные, сравнивающие необработанные и предварительно обработанные метформином островки из одного из двух испытаний. Обратите внимание, что статистические различия, показанные на рисунке 4, были рассчитаны для объединенных данных обоих испытаний и, таким образом, могут не полностью отражать то, что показано на графиках.

Как показано на рисунках 4 (a) -4 (c), после воздействия метформина в течение 1 дня 20 мкМ M метформин не оказал значительного влияния на [Ca ²⁺ ] _i (Рисунок 4 ( a)), 200 мкМ М метформин немного подавлял вторую фазу стимуляции 11 мМ глюкозы (рис. 4 (b)), но 1 мМ метформин почти отменял ответ первой фазы на 11 мМ глюкозы и значительно ухудшал [Ca ^{2 +} ] _i ответ на 28 мМ глюкозы (фиг. 4 (c)).К 2 дням воздействия метформина 20 мкМ М метформина все еще не оказывали никакого эффекта (рис. 4 (d)), тогда как островки, подвергшиеся воздействию 200 мкМ М метформина, показали такую ​​же потерю ответа второй фазы на 11 мМ глюкозы, а также заметное снижение ответа [Ca ²⁺ ] _i на 28 мМ глюкозы (рис. 4 (е)). Метформин в дозе 1 мМ в течение 2 дней приводил к серьезной потере нормальной функции островков (рис. 4 (f)). К 3 дням метформин неожиданно не проявил значимого эффекта при 20 9 1064 мк 9 1065 М (фиг. 4 (g)), несмотря на 40-50% потерю высвобождения инсулина, как показано выше (см. Фиг. 1).Воздействие 200 9 1064 мкл 9 1065 M, по-видимому, имело аналогичные эффекты через 3 дня (рис. 4 (h)), как и через 2 дня, что согласуется с данными секреции инсулина. Наконец, островки, подвергшиеся воздействию 1 мМ метформина в течение 3 дней, показали очень повышенный базальный уровень [Ca ²⁺ ] _i (то есть [Ca ²⁺ ] _i при низком уровне глюкозы) и практически не различим [Ca ^{]. 2+} ] _i ответ на стимуляцию глюкозой (фиг. 4 (i)).

Следует отметить, что метформин, по-видимому, также вызывает нарушения нормальных колебаний [Ca ²⁺ ] _i , особенно при концентрациях 1 мМ.Даже при 20 мкл М наблюдалось значительное снижение при 3-дневном воздействии количества островков, демонстрирующих колебания (67% для необработанных против 37% для 20 мкк М метформина). Поскольку собственные колебания гликолиза и [Ca ²⁺ ] _и легко нарушаются изменениями глюкозы, островки должны поддерживаться в стационарном состоянии глюкозы 11 мМ для правильной регистрации и анализа [29, 30]. По этой причине мы решили не проводить подробный анализ этого набора данных.

3.5. Диссоциация между индуцированным метформином воздействием на [Ca

²⁺ ] _i и секрецию инсулина

Анализ данных [Ca ²⁺ ] _i для 3 мМ глюкозы и 28 мМ глюкозы суммирован на рисунке 5. Под В нормальных условиях [Ca ²⁺ ] _i строго регулируется и поддерживается на низком уровне в условиях низкого / базального уровня глюкозы. Проблемы с базальным [Ca ²⁺ ] _и часто описываются как индикаторы избыточного притока кальция и / или высвобождения кальция из эндоплазматического ретикулума [24].Как показано на Рисунке 5 (a), значительных сдвигов в базальном [Ca ²⁺ ] _i относительно контроля не было обнаружено для 20 мкМ М или 200 мкМ М метформина, однако, зависящее от времени увеличение базального [Ca ²⁺ ] _и по сравнению с необработанным контролем наблюдалось для 1 мМ метформина. Сдвиги в соотношении фура-2 всего на 0,02–0,05 были связаны с дисфункцией островков [25, 27]. В случае концентрации 1 мМ эти ответы [Ca ²⁺ ] _и предполагают серьезную дисфункцию, аналогичную стресс-индуцированным эффектам, наблюдаемым при индуцированной цитокинами гибели клеток [24, 31, 32] или липотоксичности [27, 30]. 33–35].Однако 1 мМ метформина в 100 раз или выше, чем типичная циркулирующая концентрация [16–19], поэтому эти эффекты не следует интерпретировать как проблему для терапевтического использования.

Снижение пикового ответа [Ca ²⁺ ] _и на стимуляцию 28 мМ глюкозой также зависело от концентрации и продолжительности. Пик [Ca ²⁺ ] _i в 28 мМ глюкозе был лишь незначительно снижен для 20 9 1064 мк 9 1065 M даже после 3 дней воздействия (и слегка увеличился через 2 дня). Это несколько несовместимо с данными секреции инсулина, показывающими снижение примерно на 50% через 3 дня, но не совсем неожиданно, поскольку существуют четко установленные диссоциации между [Ca ²⁺ ] _i и высвобождением инсулина [27, 36, 37].Снижение пика [Ca ²⁺ ] _i для 200 мкл M метформина, по-видимому, отражает зависящее от концентрации снижение секреции инсулина (фигура 5 (b)). Наконец, воздействие 1 мМ метформина вызывало большое падение пика [Ca ²⁺ ] _и в каждый момент времени (рис. 5 (b)). Интересно, что наибольшее падение наблюдалось при 2-дневном воздействии с несколько ослабленным падением через 3 дня. Учитывая исключительно высокие базальные уровни [Ca ²⁺ ] _i , наблюдаемые через 3 дня, «увеличение» пика [Ca ²⁺ ] _i может указывать на то, что эти островки больше не могут поддерживать должный уровень мембранный потенциал (электрический градиент), в отличие от улучшения функции между 2 и 3 днями воздействия 1 мМ метформина.Это также согласуется со значительным увеличением гибели клеток, наблюдаемым для 1 мМ метформина.

4. Проблемы и ограничения

Хотя эта работа имеет потенциальное клиническое значение, следует проявлять осторожность, чтобы не преувеличивать эти результаты. Например, существует множество анатомических и физиологических различий между островками грызунов и человека, которые могут влиять на эффекты метформина между видами [38]. В частности, было показано, что островки человека имеют низкий уровень пируваткарбоксилазы, цитратлиазы АТФ и карбоксилирование пирувата, но более высокий уровень ацетоацетата по сравнению с островками грызунов [39].Эти различия в энергетическом метаболизме могут приводить к существенным различиям в действии метформина у грызунов и людей. Следует отметить, что было проведено множество экспериментов по лечению метформином островков от людей-доноров, которые впервые подверглись гипергликемическим условиям [40, 41], липотоксическим состояниям [42, 43] или которые были получены от доноров с T2D [10]. В нескольких исследованиях сообщалось о влиянии метформина на нормальные островки человека. В одном отчете обнаружены стимулирующие эффекты метформина 200 мкМ М при краткосрочном лечении донорских островков человека [12], в то время как другое исследование показало ингибирующие эффекты от 200 мкМ М до 1 мМ [15].Таким образом, концентрация и продолжительность воздействия метформина могут иметь такое же значение для объяснения различных эффектов, как и виды. Мы надеемся провести будущие исследования, чтобы напрямую изучить, как метформин влияет на функцию островков человека.

На протяжении всего этого исследования мы указывали, что 20 мкг М метформина находятся в пределах физиологического диапазона циркуляции. Мы отмечаем, что, хотя метформин достигает пика в плазме пациентов на уровне ~ 10 9 1064 мк 9 1065 М [18], средние терапевтические уровни обычно еще ниже.Интересно, что была создана база данных для документирования уровней циркулирующего метформина у пациентов, которые измерялись с целью корректировки концентрации, проверки потенциального накопления или передозировки метформина, а также лактоацидоза [17]. В то время как примерно половина из 467 образцов пациентов имели уровни метформина в плазме на уровне или ниже терапевтического диапазона (<8 9 1064 мк 9 10 65 М), 43% были слегка повышены (до 30 9 10 64 мк 9 10 65 М) и 7% образцов были выше. чем 30 мкм M [17].Наивысший обнаруженный уровень метформина в плазме был более 600 9 1064 мкг 9 1065 М (113 мг / л). Таким образом, пациенты могут испытывать уровни метформина в диапазоне концентраций 20 мкг М, использованных в нашем исследовании, но целевой терапевтический диапазон для метформина значительно меньше, чем 20 мкг М.

Кроме того, влияние метформина на vivo сложны и многогранны. Даже если прямое действие метформина на секрецию инсулина изолированными островками является ингибирующим, метформин также влияет на другие органы, которые могут иметь обратную связь с островками.Прямым ингибирующим эффектам на островки можно противостоять множеством других модулирующих факторов, включая снижение гипергликемии, улучшение функции печени, снижение инсулинорезистентности и так далее, все из которых также будут влиять на функцию островков. Таким образом, чистое воздействие терапии метформином на пациентов может не отражать прямое воздействие метформина на островки поджелудочной железы изолированно.

5. Выводы

Наша работа показывает, что метформин ингибирует функцию островков, измеренную по высвобождению инсулина и изменениям [Ca ²⁺ ] _i в ответ на стимуляцию глюкозой.Наши результаты подтверждают другие предыдущие исследования воздействия метформина на нормальные островки мышей, крыс и людей [15]. Примечательно, что мы впервые показываем, что (1) метформин влияет на обработку кальция в островках и (2) метформин может ингибировать секрецию инсулина в концентрациях, приближающихся к физиологическому диапазону циркуляции.

Механизм действия метформина все еще обсуждается. Большое количество доказательств указывает на активацию AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) как на первичный механизм действия (см. Обзор [19]).В бета-клетках активация AMPK приведет к снижению продукции АТФ, что впоследствии приведет к увеличению активности KATP-канала для ингибирования секреции инсулина. Этот механизм согласуется с наблюдаемыми нами ингибирующими эффектами метформина. Альтернативные механизмы действия метформина включают ингибирование митохондриального комплекса I, который подавляет дыхательную цепь митохондрий [44]. Это также может привести к снижению окислительного фосфорилирования и секреции инсулина.Ряд промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, аминокислот и жирных кислот также может влиять на секрецию инсулина [45], и возможно, что метформин может модулировать пути, связанные с этими видами топлива.

Возможно, что благоприятное воздействие метформина на островки при различных стрессорных факторах происходит за счет ингибирования или «отдыха» утомленных клеточных процессов. Имеются данные, свидетельствующие о защитных эффектах терапии, снижающей нагрузку на бета-клетки, включая интенсивную инсулиновую терапию при постановке диагноза с метформином или без него, или увеличение активности KATP-каналов с помощью диазоксида для снижения возбудимости бета-клеток [46, 47].Недавно мы показали, что снижение гликолитической активности островков у мышей с диабетом может восстановить нормальную чувствительность островков к глюкозе и улучшить осцилляторную функцию [28].

В целом, наши результаты показывают, что прямые эффекты метформина на секрецию инсулина изолированными островками являются ингибирующими. Если это также верно in vivo, наши данные предполагают, что метформин может принести пользу людям с островками, которые утомлены повышенными метаболическими потребностями, за счет снижения метаболической активности островков. Однако у людей с нормально функционирующими островками может наблюдаться снижение секреции инсулина при лечении метформином.Эти островковые эффекты, вероятно, являются вторичными по отношению к сенсибилизирующим к инсулину эффектам метформина, поскольку подавляющее количество клинических данных указывает на то, что метформин в целом оказывает положительное метаболическое действие.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Благодарности

Эта работа финансировалась NIH R01 DK089182, Диабетическим институтом и Колледжем остеопатической медицины Университета Огайо.Авторы благодарят программу Research and Scholarly Advancement Fellowship (RSAF) за предоставленную Линдору Гелину и Дживену Ли возможность участвовать в проекте. Авторы также благодарят доктора Нила Маджития за предоставленные предварительные данные для этого исследования.

Ученые обнаружили возможный механизм действия лекарственного средства от диабета метформин

Исследователи обнаружили механизм, который может объяснить, как лекарство от диабета первого типа, метформин, помогает клеткам лучше поглощать и использовать глюкозу.Результаты, опубликованные в Cell , также могут помочь объяснить действие метформина в предотвращении различных хронических заболеваний, включая рак.

В рамках международного сотрудничества ученые из Крика и Монреальского университета разработали новый метод, который исследует, как все биохимические процессы клетки одновременно реагируют на конкретное лекарство. Технология измеряет изменения связывающих свойств всех белков друг с другом одновременно. Это позволяет ученым идентифицировать молекулярные сигнатуры, которые показывают, как лекарства влияют на клетки.

Команда применила эту технику к двум метаболическим препаратам, одному с известным механизмом действия, иммунодепрессанту, рапамицину, и другому, механизм действия которого неизвестен, метформину.

Они обнаружили, что метформин заставляет дрожжевые клетки действовать так, как будто они лишены необходимого минерального железа. Дальнейший анализ показал, что метформин оказывает глобальное влияние на распределение железа в клетках, что оказывает влияние на железозависимые биохимические процессы.

Основываясь на более ранних открытиях

Предыдущая работа в Крике показала, что метаболизм глюкозы, на который влияет метформин, развился из-за железозависимых реакций.Данные других лабораторий также свидетельствуют о связи между метаболизмом железа и диабетом. Но это новое исследование является первым случаем, когда была показана конкретная связь между лекарством, метформином и гомеостазом железа в живых клетках.

«Это открытие открывает новые возможности в молекулярной медицине для разработки новых способов профилактики и лечения не только диабета 2 типа, но также рака и хронических заболеваний, которые в последние годы показали чувствительность к метформину», — сказал Маркус Ралсер, соавтор. статьи и руководитель лаборатории молекулярной биологии метаболизма в Крике.

Новая методика

Старший автор Стивен Мичник из Монреальского университета сказал: «Если вы хотите знать, что лекарство или любая другая молекула делает в организме, вам нужно сразу исследовать все, что происходит в его клетках. Сегодня есть несколько способов сделать это, но наш метод, называемый hdPCA, обладает тем достоинством, что он чрезвычайно прост в выполнении и интерпретации, неинвазивен и недорог; это можно сделать практически в любой лаборатории ».

Этот метод можно использовать для быстрого прогнозирования и подтверждения того, как лекарство может повлиять на клетки, и одновременно для определения любых пассивов, которые лекарство может иметь при введении человеку.

Необходимо провести дальнейшие исследования на клетках и животных, чтобы определить, насколько важны эффекты метформина, имитирующие железное голодание, на метаболизм глюкозы и как этот механизм можно лучше использовать для улучшения лечения диабета.

Внутрь и снаружи

Эта статья защищена авторским правом. Все права защищены.

Были предложены механизмы действия бигуанидов. Однако, несмотря на то, что прошло время

, полная картина фармакологического действия метформина, наиболее широко применяемого противодиабетического препарата

, еще предстоит получить.

Считается, что метформин оказывает свое первичное противодиабетическое действие за счет подавления

глюконеогенеза в печени2,3. На сегодняшний день идентифицированы две ключевые молекулярные мишени метформина

, обе из которых локализованы в митохондриях2,4 (Рисунок 1). Таким образом, метформин ингибирует

функцию митохондриального респираторного комплекса I, что приводит к увеличению клеточного отношения

аденозинмонофосфата (АМФ) к аденозинтрифосфату (АТФ) в результате снижения эффективности производства АТФ на

. .Это увеличение отношения AMP / ATP вызывает

активацию AMP-активированной протеинкиназы (AMPK), которая оказывает множество эффектов на энергетический метаболизм

, включая подавление экспрессии глюконеогенных генов2.

Увеличение концентрации АМФ, как полагают, также ингибирует активность аденилат

циклазы5, важного медиатора действия глюкагона, и, таким образом, в свою очередь, также приводит к ингибированию глюконеогенеза

. Второй мишенью метформина в митохондриях является митохондриальная глицерин-3-фосфатдегидрогеназа (mGPDH) 4

, которая играет ключевую роль в глицерофосфатном шаттле

.Этот окислительно-восстановительный челнок между цитозолем и митохондриями

необходим для производства окисленной формы коферментов, необходимых для биохимических реакций

, таких как никотинамидадениндинуклеотид (НАД +) в глюконеогенных реакциях.

Метформин ингибирует активность mGPDH, что, таким образом, приводит к подавлению

глюконеогенных реакций, включая превращение лактата в пируват4. Эти различные биохимические данные

вместе с результатами анализа глюкозы-зажима3 показывают, что печень

является основным органом-мишенью метформина в кровотоке.

Период полувыведения перорально вводимого метформина из крови составляет от 3 до 4 часов. Это быстрое исчезновение метформина из кровотока

несовместимо с продолжительностью

глюкозоснижающего эффекта, обычно признаваемой клиницистами. Напротив, перорально введенный метформин

остается в желудочно-кишечном тракте в течение существенно более длительного времени, и некоторые исследователи считают, что феномен

объясняет разницу между периодом полувыведения

метформина в крови и очевидным временным ходом его клиническое действие.В 1968 году Czyzyk et al.

al. 6 показали, что введение бутилбигуанида (буформина) собакам ослабляло повышение уровня глюкозы в крови на

во время инфузии глюкозы из катетера, помещенного в двенадцатиперстную кишку

, и увеличивало количество неабсорбированной глюкозы, извлеченной в дистальном отделе тонкой кишки

. . Таким образом, они пришли к выводу, что подавление всасывания глюкозы из кишечника

Использование метформина снижает риск смерти для пациентов с COVID-19 и диабетом — Новости

Использование метформина против диабета — до постановки диагноза COVID-19 — было связано с трехкратным снижением смертности пациентов с COVID-19 с диабетом 2 типа.

Примечание редактора: информация, опубликованная в этой статье, является верной на момент публикации. Всегда обращайтесь к uab.edu/uabunited за текущими руководящими принципами и рекомендациями UAB, касающимися COVID-19.

Контакты для СМИ: Джефф Хансен и Саванна Коплон

Использование лекарства от диабета метформин — до постановки диагноза COVID-19 — было связано с трехкратным снижением смертности у пациентов с COVID-19 с диабетом 2 типа. связана с трехкратным снижением смертности среди пациентов с COVID-19 с диабетом 2 типа, согласно исследованию, проведенному в Университете Алабамы в Бирмингеме.Диабет — серьезная сопутствующая патология COVID-19.

«Этот положительный эффект сохранялся даже после поправки на возраст, пол, расу, ожирение и гипертонию или хроническое заболевание почек и сердечную недостаточность», — сказал Анат Шалев, доктор медицины, директор Центра комплексного диабета UAB и руководитель исследования.

«Поскольку аналогичные результаты были получены в различных популяциях со всего мира, включая Китай, Францию ​​и анализ UnitedHealthcare, — это говорит о том, что наблюдаемое снижение риска смертности, связанного с использованием метформина у пациентов с диабетом 2 типа и COVID-19, может быть обобщаемым », — сказал Шалев.

Неизвестно, как метформин улучшает прогноз в контексте COVID-19, говорит Шалев. Результаты UAB предполагают, что эти механизмы могут выходить за рамки ожидаемого улучшения гликемического контроля или ожирения, поскольку ни индекс массы тела, ни уровень глюкозы в крови, ни гемоглобин A1C не были ниже у выживших, принимавших метформин, по сравнению с теми, кто умер.

«Механизмы могут включать ранее описанные противовоспалительные и антитромботические эффекты метформина», — сказал Шалев.

Исследование, впервые опубликованное в MedRxiv и опубликованное в рецензируемом журнале Frontiers in Endocrinology, включало 25 326 пациентов, прошедших тестирование на COVID-19 в больнице третичного уровня UAB Hospital в период с февраля.25 и 22 июня прошлого года. Из 604 пациентов, инфицированных COVID-19, 311 были афроамериканцами.

Первичным результатом исследования была смертность среди пациентов с COVID-19, и была проанализирована потенциальная связь с характеристиками субъектов или сопутствующими заболеваниями.

Исследователи обнаружили, что чернокожие, которые составляют всего 26 процентов населения Алабамы, составляли 52 процента тех, кто дал положительный результат на COVID-19, и только 30 процентов тех, кто дал отрицательный результат. Напротив, только 36 процентов участников с положительным результатом на COVID-19 были белыми, в то время как белые составили 56 процентов от тех, кто дал отрицательный результат, что еще раз подчеркивает расовое неравенство.Однако после положительного результата на COVID-19 значительных расовых различий в смертности не наблюдалось.

«В нашей когорте, — сказал Шалев, — принадлежность к афроамериканцу была главным фактором риска заражения COVID-19, а не смертности. Это говорит о том, что любое наблюдаемое расовое неравенство, вероятно, связано с риском воздействия и внешними социально-экономическими факторами, включая доступ к надлежащему медицинскому обслуживанию ».

Общая смертность среди пациентов с COVID-19 составила 11 процентов. Исследование показало, что 93% смертей приходятся на людей старше 50 лет, а принадлежность к мужскому полу или высокое кровяное давление связаны со значительно повышенным риском смерти.Диабет был связан с резким увеличением смертности с отношением шансов 3,62. В целом 67 процентов смертей в исследовании произошли от пациентов с диабетом.

Исследователи изучили влияние лечения диабета на неблагоприятные исходы COVID-19, сосредоточив внимание на инсулине и метформине как на двух наиболее распространенных лекарствах от диабета 2 типа. Они обнаружили, что предшествующее использование инсулина не влияло на риск смертности.

Анат Шалев, доктор медицины Однако предыдущее использование метформина было другим вопросом.Использование метформина значительно снизило вероятность смерти, и 11-процентная смертность среди тех, кто принимал метформин, была не только сопоставима с общей COVID-19-положительной популяцией, она была значительно ниже, чем 23-процентная смертность среди пациентов с диабетом, не принимающих метформин.

После учета других ковариат возраст, пол и употребление метформина стали независимыми факторами, влияющими на смертность, связанную с COVID-19. Интересно, что даже после учета всех этих ковариат вероятность смерти была значительно ниже — с отношением шансов 0.33 — для пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, по сравнению с теми, кто не принимал метформин.

«Эти результаты предполагают, что, хотя диабет является независимым фактором риска смертности, связанной с COVID-19, — сказал Шалев, — этот риск резко снижается у субъектов, принимающих метформин, что повышает вероятность того, что метформин может обеспечить защитный подход при таком высоком уровне риска. — население риска ».

Исследователи говорят, что в будущих исследованиях необходимо будет изучить, как метформин защищает, а также оценить риски и преимущества лечения метформином, а также показания к его применению в условиях продолжающейся пандемии COVID-19.

Это исследование является частью новой программы Precision Diabetes Program, совместной работы Центра комплексного диабета UAB и Института точной медицины Хью Кауля при UAB.

No related posts.