RAS с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACEi) или блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) является краеугольным камнем терапии для снижения протеинурии, прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистого риска.Эти преимущества сравнимы между ИАПФ и БРА, когда они используются в эквивалентных дозах, и имеют сопоставимые побочные эффекты, помимо кашля, присущего только ИАПФ.

RAS обладает ренопротективным действием у пациентов с диабетом с микроальбуминурией или явной нефропатией, а также при недиабетической ХБП. Появляется все больше доказательств того, что блокада РАС в дозах, превышающих максимальную антигипертензивную дозу, может обеспечить дополнительную ренопротекцию.В исследовании SMART 269 пациентов со стойкой протеинурией (> 1 г / день), несмотря на семь недель лечения кандесартаном (16 мг / день), были рандомизированы для приема кандесартана в дозе 16, 64 или 128 мг / день. день. Через 30 недель максимальная доза кандесартана (128 мг / сут) позволила дополнительно снизить протеинурию на 33%. Снижение АД не отличалось в трех группах лечения, хотя повышенный уровень калия в сыворотке (K ⁺ > 5,5 мэкв / л) привел к раннему исключению 11 пациентов (9).

Комбинированная терапия ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и блокатором рецепторов ангиотензина

Теоретически ингибирование системы RAS на нескольких различных этапах пути могло бы привести к более полному ингибированию и, следовательно, считалось, что оно максимизирует ренопротекторные эффекты блокады RAS. В нескольких небольших клинических исследованиях более полное ингибирование РАС при комбинированном лечении ИАПФ и БРА было связано с дополнительным снижением протеинурии. В крупном испытании комбинированной терапии у пациентов с гипертонией и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний не сообщалось о дополнительных преимуществах в отношении сердечно-сосудистых исходов, и хотя комбинированная терапия была связана с большим снижением протеинурии, чем монотерапия, они также вызывали более высокую частоту острой почечной недостаточности.Однако следует отметить, что пациенты были отобраны на основе профиля риска сердечно-сосудистых заболеваний и что у большинства из них не было сниженной СКФ или протеинурии. Аналогичное исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и альбуминурией более 300 мг / г также не выявило преимуществ в отношении первичного исхода — прогрессирования ХБП, ТХПН или смерти у участников, рандомизированных для комбинированной терапии ИАПФ и БРА по сравнению с монотерапией. Опять же, пациенты, получавшие комбинированную терапию, показали значительно более высокую частоту острого повреждения почек (ОПП) и гиперкалиемии.Однако ни в одном из двух исследований не проводилась двойная терапия по сравнению с эквипотенциальной дозой любого препарата в монотерапии, и поэтому эффект двойной блокады не мог быть проанализирован отдельно от эффекта, вызванного использованием разных доз. В исследовании PRONEDI у пациентов с явной диабетической нефропатией комбинированную терапию, состоящую из лизиноприла 20 мг и ирбесартана 300 мг, сравнивали с использованием лизиноприла в дозе 40 мг и ирбесартана в дозе 600 мг в монотерапии.В этом исследовании протеинурия снизилась в трех группах одинаково, без различий в прогрессировании ХБП или побочных эффектах (включая острое повреждение почек и гиперкалиемию) после среднего периода наблюдения 32 месяца, что указывает на то, что оптимизация блокады РАС зависит от дозировки, а не от дозировки. использование одиночного или комбинированного блокатора РАС (10).

Нашей целью должна быть максимальная хорошо переносимая доза блокады РАС, независимо от того, достигается ли она с помощью БРА, ИАПФ в монотерапии или их комбинации.

Терапия ингибиторами ренина

Разработка прямых ингибиторов ренина позволила ингибировать РАС на его лимитирующей стадии (превращение ангиотензиногена в ангиотензин I) и тем самым добиться более полной блокады. В двух ранних рандомизированных исследованиях сообщалось о дополнительном снижении альбуминурии у пациентов с диабетической нефропатией, получавших комбинацию прямого ингибитора ренина и терапии БРА по сравнению с терапией только БРА (11, 12). Однако крупное рандомизированное исследование (ALTITUDE), в котором участвовал 8 561 человек с диабетом 2 типа и альбуминурией или сердечно-сосудистыми заболеваниями, было преждевременно остановлено.Несмотря на более сильное снижение артериального давления и альбуминурии при комбинации прямых ингибиторов ренина и терапии БРА, не наблюдалось положительного эффекта в отношении сердечно-сосудистых событий, прогрессирования ХБП, ТХПН или смерти по сравнению с монотерапией БРА. Кроме того, комбинированная терапия была связана с более высокой частотой гиперкалиемии и гипотонии (13).

Таким образом, Алискирен может быть подходящим альтернативным блокатором РАС для лиц с непереносимостью ингибиторов АПФ или БРА.

Использование блокады RAS у гериатрической популяции и при запущенной ХБП

Неизвестно, могут ли преимущества ингибирования РАС при протеинурии ХБП быть распространены на пожилых пациентов, поскольку они часто недостаточно представлены в клинических исследованиях, и их риск получения интересующего результата в течение оставшейся жизни может быть другим, чем для более молодого населения. .В исследовании, в котором участвовали 790 342 пациента старше 70 лет, количество пациентов, которых необходимо лечить для предотвращения одного случая ESKD, варьировалось от 2500 среди пациентов с СКФ 60 мл / мин / 1,73 м ² и отрицательной или следовой протеинурией и СКФ. 45–59 мл / мин / 1,73 м ² и отсутствие протеинурии по тест-полоскам до 16 человек с СКФ 15-29 мл / мин / 1,73 м ² и ≥2 + протеинурия по тест-полоскам. В целом, 91% пациентов, включенных в эту большую серию, следует рассматривать как имеющих «низкий или средний риск прогрессирования заболевания почек», а количество пациентов, которых необходимо лечить, чтобы избежать события, было> 100 (14).

Эти данные напоминают нам, что польза от ингибирования РАС для ренопротекции наблюдается у пациентов с экскрецией белка> 1 г / день, в то время как подавляющее большинство пациентов старше 70 лет с ХБП не относятся к этой категории. Фактически, они будут излишне подвержены неблагоприятным эффектам ингибирования РАС.

Другой важный вопрос заключается в том, распространяется ли польза от ИАПФ или БРА на пациентов с развитой протеинурией ХБП, у которых значительно повышен риск гиперкалиемии.Этот момент был рассмотрен в исследовании, в котором 422 пациентам с недиабетической ХБП были назначены беназеприл или плацебо в дополнение к стандартному лечению. Конкретная группа пациентов ( n = 281), включенная в это исследование, имела запущенную ХБП с уровнем креатинина сыворотки от 3,1 до 5 мг / дл. Польза от ингибиторов АПФ с точки зрения достижения ESKD или удвоения креатинина сыворотки наблюдалась даже у пациентов с далеко зашедшими стадиями CKD, особенно когда протеинурия превышала 1 г / день. Серьезная гиперкалиемия была сходной с беназеприлом и плацебо (15).Однако результаты этого исследования не могут быть обобщены на всех пациентов с протеинурией ХБП, поскольку пациенты были тщательно отобраны и тщательно контролировались во время исследования для контроля калия, а также диетическое потребление калия, вероятно, было ниже, чем у западных пациентов.

Негемодинамические эффекты ангиотензина II

Ангиотензин II (Ang II), по-видимому, участвует в развитии тубулоинтерстициального фиброза, опосредованного одним из рецепторов Ang II типа 1, присутствующих в клубочках.Ang II также участвует в опосредованном цитокинами и хемокинами привлечении воспалительных клеток в почки. В целом, эти эффекты могут генерировать профибротические факторы, такие как TGF-β, фактор роста соединительной ткани, эпидермальный фактор роста (EGF) и другие хемокины. Фактически, регресс гломерулосклероза наблюдался у грызунов при блокаде РАС, но этот феномен не наблюдался у людей.

В клинических испытаниях конкретно не рассматривался вопрос о том, снижает ли блокада РАС фиброз почек.В некоторых исследованиях post-hoc последовательно измеряли некоторые биомаркеры воспаления и фиброза сыворотки, такие как интерлейкин 6 (IL-6) или Dickkopf 3 (DKK3); лечение блокадой РАС не изменяло их уровни (Sanchez-Alamo et al., представленные). Исследования почечной ткани, вероятно, необходимы для описания местных механизмов, которые остаются незамеченными в серологических тестовых исследованиях (таблица 1).

Таблица 1 . Резюме основных клинических испытаний, изучающих блокаду РАС, антагонизм альдостерона, антагонизм эндотелина и терапию бикарбонатами для замедления прогрессирования ХБП.

Терапия антагонистами альдостерона

Спиронолактон и более селективный антагонист альдостерона эплеренон обладают существенным антигипертензивным, кардиопротективным и антипротеинурическим действием даже при низких дозах и в присутствии комбинированной терапии ИАПФ и БРА. В отличие от Ang II, альдостерон не участвует во внутриклубочковых изменениях, и его положительный механизм может включать блокирование эффектов альдостерона на нарушение тубулогломерулярной обратной связи, повреждение эндотелия и фиброз (34).На сегодняшний день не проводилось долгосрочных клинических испытаний, посвященных изучению использования спиронолактона или эплеренона у пациентов с высоким риском ХБП, в основном из-за высокого риска гиперкалиемии.

Финеренон является более селективным антагонистом нестероидных минералокортикоидных рецепторов, который снижает альбуминурию в нескольких краткосрочных клинических испытаниях. Предварительные исследования показали, что для достижения аналогичных сердечно-сосудистых и почечных эффектов необходимы более низкие дозы финренона по сравнению с антагонистами стероидных минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон и эплеренон) и меньше вызывают гиперкалиемию.Его тканевое распределение хорошо сбалансировано между тканями сердца и почек, в отличие от спиронолактона и эплеренона (концентрации в тканях почек в 6 и 3 раза выше, чем в тканях сердца, соответственно) (35). Это может объяснить различия в механизме и частоте нежелательных явлений, таких как гиперкалиемия. Недавно крупное рандомизированное клиническое исследование (FIDELIO), в которое вошли 5734 пациента с диабетом 2 типа и ХБП с альбуминурией от 300 до 5000 мг / г, показало, что пациенты, принимавшие финренон, имели более низкий риск прогрессирования заболевания почек или смерти по сравнению с плацебо, после медиана наблюдения — 2.6 лет. Хотя частота гиперкалиемии была выше в группе финеренона, частота прекращения приема из-за гиперкалиемии была относительно низкой (2,3%) (29).

Гиперкалиемия является основным ограничивающим фактором для применения этой терапевтической группы и блокады БРА. Этот эффект, вероятно, можно было бы смягчить с помощью новых антигиперкалиемических агентов патиромера и циклосиликата циркония натрия, которые продемонстрировали хорошую переносимость и профиль безопасности, которые остаются неизменными в долгосрочной перспективе, в отличие от предыдущих антигиперкалиемических агентов, включая смолы, которые обычно применялись. плохо переносится (36, 37) (таблица 1).

Ингибиторы SGLT2

SGLT2 продемонстрировали замечательные дополнительные преимущества в задержке прогрессирования ХБП в дополнение к стандартной блокаде РАС. SGTL2i изначально были разработаны для снижения уровня глюкозы в плазме у пациентов с диабетом 2 типа, но крупные рандомизированные контролируемые испытания продемонстрировали как почечную, так и сердечно-сосудистую защиту как у пациентов с протеинурией, диабетом, так и у пациентов с ХЗП без диабета, и этот эффект нельзя напрямую объяснить улучшенным контролем уровня глюкозы. В таблице 2 приведены клинические испытания, изучающие почечные исходы при применении ингибиторов SGLT2.

Таблица 2 . Краткое изложение результатов клинических исследований почек с ингибиторами SGLT2.

Исследования сердечно-сосудистых исходов SGLT2i в первую очередь продемонстрировали эффективность этого класса лечения в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с диабетом 2 типа. Однако вторичный и исследовательский анализ этих данных выявил потенциальную роль терапии SGLT2i в снижении неблагоприятных почечных исходов, даже несмотря на то, что исследуемые популяции, как правило, не считались подверженными значительному риску прогрессирования DKD (38).

Испытания EMPA-REG OUTCOME и CANVAS показали снижение риска впервые возникшей диабетической нефропатии и значительный регресс альбуминурии (возврат к ACR ≤ 3 мг / ммоль), соответственно (39, 40). Позднее крупное международное реальное исследование пациентов с диабетом 2 типа (CVD-REAL 3) продемонстрировало, что начало терапии SGLT2i было связано с более медленным снижением функции почек и снижением риска серьезных почечных событий по сравнению с другими глюкозо-глюкозными препаратами. снижение лекарств, средний период наблюдения составил 14.9 месяцев (41).

Исследование CREDENCE было двойным слепым рандомизированным исследованием для оценки результатов лечения почек канаглифлозином (100 мг) у взрослых с диабетом 2 типа и ХБП. Относительный риск сочетания ESKD, удвоения уровня креатинина в сыворотке или почечной смерти был на 34% ниже в группе канаглифлозина по сравнению с плацебо. Компоненты ESKD были уменьшены на 32%, а риск диализа или трансплантации почки был снижен на 26% (42).

DAPA-CKD было прекращено досрочно из-за огромной эффективности, продемонстрировав, что у пациентов с протеинурией CKD с диабетом или без него дапаглифлозин значительно снижал риск 50% снижения СКФ, ESKD или смерти на 39% по сравнению с плацебо.Эффекты дапаглифлозина были одинаковыми у участников с диабетом 2 типа и у пациентов без диабета 2 типа (43).

Убедительных доказательств относительно механизмов, ответственных за ренопротекторные эффекты, наблюдаемые с SGLT2i, нет, но было предложено несколько гипотез, объясняющих очевидное замедление прогрессирования DKD с течением времени, связанное с этими препаратами. Одним из предложенных механизмов является улучшение гемодинамики клубочков за счет сужения афферентной артериолы, вызванного повышенным уровнем аденозина, вторичным по отношению к увеличению активности мембранной Na ⁺ / K ⁺ АТФазы, что снижает гиперфильтрацию клубочков.Другой механизм — снижение рабочей нагрузки на трубки за счет снижения активности котранспортера SGLT2 и, следовательно, снижения как энергетических, так и аэробных требований системы. Дополнительное механистическое предположение состоит в том, что агенты SGLT2i со временем уменьшают воспаление и гипоксическое повреждение почек. Длительная альбуминурия и высокие уровни внутриклеточной глюкозы в клетках проксимальных канальцев вызывают экспрессию воспалительных цитокинов, факторов роста и медиаторов фиброза, а также продукцию активных форм кислорода.Следовательно, возможно, что ренопротекторный эффект SGLTi может быть частично обусловлен снижением местного воспалительного ответа и фиброза.

Антагонисты эндотелина

Эндотелины (ET) представляют собой семейство сосудосуживающих пептидов. ЕТ-1, основная изоформа в почках человека, является важным регулятором функции почек при здоровье и заболевании, и его аномальная активация способствует прогрессированию заболевания почек. Было обнаружено, что он повышен у пациентов с ХБП и хорошо коррелирует с функцией почек и альбуминурией.ЕТ-1 активирует два подтипа рецепторов; рецепторы типа А и В. Рецептор ЕТ-А вызывает подоцитные и мезангиальные поражения, окислительный стресс и воспаление, приводящие к протеинурии и гломерулосклерозу. Ингибирование рецептора ЕТ-В вызывает перегрузку жидкостью и ускоряет застойную сердечную недостаточность (44, 45).

Несколько исследований диабетической нефропатии, гипертонической болезни почек и фокального сегментарного гломерулосклероза продемонстрировали, что ингибирование ЕТ-1 может снизить протеинурию и улучшить функцию почек (46).Рандомизированное клиническое испытание, в котором тестировался авокентан, ингибитор ЕТ-1А, в сравнении с плацебо, было закончено досрочно через 4 месяца из-за увеличения сердечно-сосудистых событий в группе авозентана, в основном из-за перегрузки жидкостью и застойной сердечной недостаточности (30).

Совсем недавно исследование SONAR, включавшее более 2600 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ХБП с СКФ от 25 до 75 мл / мин и альбуминурией от 300 до 5000 мг / г и получавших оптимальные дозы блокады РАС, было рандомизировано для получения 0.75 мг атразентана перорально (другой ингибитор рецептора ЕТ-1, который более селективен в отношении рецептора ЕТ-А) или плацебо после периода обогащения, в течение которого альбуминурия снизилась более чем на 30% без перегрузки жидкостью. После среднего периода наблюдения 2,2 года Атрасентан снизил риск удвоения уровня креатинина в сыворотке или достижения терминальной стадии почечной недостаточности без значительных различий с плацебо в госпитализации из-за сердечной недостаточности (3,5 против 2,6%), однако наблюдалось значительное увеличение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. перегрузка жидкостью.Более того, задержка жидкости все еще чаще наблюдалась у пациентов, получавших атразентан (31).

Спарсентан, двойной антагонист эндотелина-ангиотензина II, показал многообещающие результаты в снижении протеинурии у пациентов с ФСГС через 8 недель, но 16,4% пациентов, принимавших спарсентан, страдали ортостатической гипотензией, а у 12,3% наблюдалась задержка жидкости, хотя ни один из них не считался серьезным и не наблюдался. пациенты были исключены из исследования (47). В настоящее время продолжается исследование DUPLEX, в котором будут оцениваться безопасность и долгосрочные нефропротективные эффекты спарсентана у пациентов с ФСГС (48) (таблица 1).

Бикарбонат

Недавние данные подтверждают, что компонент прогрессирования ХБП опосредуется механизмами, используемыми почками для увеличения закисления в ответ на кислотную нагрузку на системный кислотно-щелочной статус. Кислотная нагрузка на системный кислотно-основной статус увеличивает закисление нефронов за счет увеличения выработки эндотелина, альдостерона и ангиотензина II, каждый из которых может способствовать воспалению почек и фиброзу, характерным для ХБП (49). Несколько небольших клинических исследований выявили потенциальную пользу перорального бикарбоната в замедлении прогрессирования ХБП.В недавнем многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором участвовали 740 пациентов с 3–5 стадиями ХБП, изучалось влияние лечения метаболического ацидоза пероральным бикарбонатом натрия по сравнению со стандартной терапией для задержки прогрессирования ХБП. У пациентов, получавших бикарбонат натрия, на 64% снизился риск удвоения креатинина, на 50% снизился риск начала диализа и на 57% снизилась смертность от всех причин, при этом не было значительного риска повышения артериального давления, сердечной недостаточности. , или госпитализации (33).Эти результаты подтвердили результаты небольших предыдущих исследований и показывают, что коррекция метаболического ацидоза бикарбонатом натрия является полезным инструментом для замедления прогрессирования ХБП и повышения выживаемости пациентов (Таблица 1).

Фиброз, воспаление, другие возможные терапевтические цели

К настоящему времени было разработано несколько клинических испытаний с целью замедлить прогрессирование ХБП. Большинство этих клинических испытаний нацелено на ограничение гиперфильтрации клубочков, но существуют и другие факторы, такие как потеря паренхиматозных клеток, хроническое воспаление и фиброз, которые, как известно, способствуют прогрессированию ХБП и требуют внимания.Следовательно, только более целостный подход, направленный на все эти факторы, вероятно, позволит достичь более полного ответа и лучших результатов почек, направленный не только на задержку прогрессирования почек, но и на обращение вспять ХБП.

Однако, несмотря на многообещающие результаты доклинических исследований, терапевтические вмешательства, направленные на «другие механизмы» у людей, такие как цитокины, факторы транскрипции, пути развития и сигнальные пути, а также эпигенетические модуляторы, особенно микроРНК, не принесли результатов, и на сегодняшний день не существует дополнительных методов лечения. .

Бардоксолон, препарат, активирующий nrf2, фактор транскрипции, который контролирует различные цитопротективные белки, был изучен для борьбы с воспалением и окислительным стрессом. Бардоксолон улучшил СКФ у диабетиков 2 типа с ХБП, и этот эффект сохранялся на протяжении 52 недель исследования (50). Тем не менее, последующее исследование III фазы бардоксолона, нацеленное на почечные события, было остановлено из соображений безопасности из-за чрезмерно серьезных побочных эффектов и смертности в группе бардоксолона (51).Никаких дальнейших исследований, направленных на этот путь, в настоящее время не ведется.

Новые препараты, которые в настоящее время проходят оценку, направлены на фиброз почек, включая антифиброзный препарат пирфенидон. Хотя его механизм действия полностью не изучен, он прерывает путь TGF-β. Основное клиническое испытание было проведено на пациентах с диабетической нефропатией со значительным улучшением СКФ по сравнению с плацебо, однако оно не привело к снижению протеинурии (52). Другое исследование, проведенное на пациентах с ФСГС, также выявило неспособность снизить протеинурию с помощью пирфенидона (53), предполагая, что этот препарат может улучшить прогрессирование заболевания почек, но без снижения протеинурии, либо из-за структурного улучшения интерстициального повреждения, либо из-за гемодинамического эффекта на СКФ.

Пентоксифиллин изучается на предмет его воспалительной модуляции и антиоксидантного стресса, и в нескольких исследованиях было показано значительное снижение протеинурии при добавлении его к блокаде РАС у пациентов с ХЗП (54).

Биомаркеры

Прогнозировать прогрессирование ХБП по-прежнему сложно. Это в основном связано с нехваткой чувствительных и специфических биомаркеров для раннего прогнозирования прогрессирования ХБП. Развитие терминальной стадии болезни почек может занять несколько лет, поэтому суррогатные конечные точки, такие как альбуминурия и сывороточный креатинин, все чаще используются в исследованиях с жесткими конечными точками для прогнозирования прогрессирования ХБП (55–57).Хотя альбуминурия может способствовать раннему лечению ХБП, снижение альбуминурии не всегда приводит к замедлению прогрессирования ХБП, а также не у всех причин ХБП развивается альбуминурия (58). Несколько исследований показали, что использование снижения СКФ на 30-40% в качестве альтернативных суррогатных конечных точек прогрессирования ХБП может позволить более быстрое обнаружение, что позволяет проводить испытания с более короткими периодами наблюдения (59, 60). Тем не менее, оба биомаркера являются установленными маркерами повреждения почек, и мы все еще находимся в поиске большего количества биомаркеров, которые идентифицируют пациентов с высоким риском прогрессирования на более ранней стадии, что позволяет проводить более раннее терапевтическое вмешательство, а также более конкретных биомаркеров, которые могли бы предоставить лучшие инструменты для индивидуальной корректировки. процедур.

Dickkopf-3 (DKK3) представляет собой индуцированный стрессом гликопротеин эпителиального происхождения почечных канальцев, который вызывает тубулоинтерстициальный фиброз за счет своего действия на канонический путь передачи сигналов Wnt / β-катенин. Повышенный уровень DKK3 в моче указывает на пациентов с высоким риском быстрого снижения СКФ в течение следующих 12 месяцев независимо от этиологии ХБП. Более того, уровни uDKK3 напрямую связаны со степенью тубулоинтерстициального фиброза при биопсии почек (61). В недавних исследованиях было замечено, что высокие уровни uDKK3 до операции были независимым прогностическим фактором развития послеоперационного ОПН и последующей потери функции почек (62).

Кроме того, были оценены несколько биомаркеров сердечно-сосудистого риска при ХБП, которые можно классифицировать на прогностические биомаркеры, такие как сердечные тропонины и NT-ProBNP, цистатин С, β2-микроглобулин, галектин-3 и маркеры воспаления или ремоделирования тканей, такие как матриксные металлопротеиназы (ММП) и прогностические биомаркеры, которые предсказывают ответ на лечение, например протеинурию, инсерционный / делеционный полиморфизм гена АПФ, уровни ММП и индекс резистентности почек при УЗИ почек (63).

Некоторые биомаркеры, такие как молекула повреждения почек (KIM-1) (64), нейтрофильный белок, связанный с желатиназой (NGAL) (65), аполипопротеин A-IV (apoA-IV) (66), растворимый рецептор TNFα 1 (TNFR1) ( 67) и растворимый рецептор урокиназы (suPAR) (68) были оценены как потенциальные биомаркеры прогрессирования заболевания почек. К сожалению, ни один из них не продемонстрировал дополнительных преимуществ креатинина сыворотки и альбуминурии. Эти канальцевые биомаркеры были описаны в моделях острой ишемии-реперфузии и не отражают тубулоинтерстициальный фиброз.Постоянно растет количество исследований, которые выявляют новые биомаркеры и потенциальные терапевтические мишени с помощью анализа микро-РНК, протеомики, пептидомики и транскриптомики мочи.

Будущие направления лечения: регенерация почек

Исследования на животных убедительно свидетельствуют о том, что интерстициальный фиброз может быть обращен вспять и, следовательно, может быть терапевтической мишенью для предотвращения прогрессирования ХБП (69–71). Появляется концепция регенерации почек, и это может быть достигнуто с помощью факторов роста, или мультипотентные клетки могут быть направлены на регенерацию почек с хроническими поражениями.

Регенеративная терапия на основе стволовых клеток — это альтернативный метод лечения будущего. Были проведены исследования гемопоэтических стволовых клеток, мезенхимальных стволовых клеток и эндотелиальных клеток-предшественников. Пациенты с ХБП имеют пониженную способность к регенерации почек с измененной функцией эндотелиальных клеток-предшественников, и несколько исследований на животных моделях с ХБП предполагают регенеративный положительный эффект этих методов лечения на основе клеток (72, 73).

Метаанализ нескольких экспериментальных моделей показал, что терапия на основе стволовых клеток предотвращает прогрессирование ХБП со снижением протеинурии (74).Мезенхимальные стволовые клетки используются у пациентов с трансплантацией почки для усиления иммуносупрессии и улучшения регенерации (75). С другой стороны, исследования, включающие регенеративную терапию на основе гемопоэтических стволовых клеток, в основном проводятся при волчаночном нефрите и не контролируются (76).

Выводы

Прогрессирование ХБП в ХБП является тяжелым бременем для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Нам необходимо улучшить наше понимание ранних механизмов ХБП, которые, следовательно, сделают возможным раннее терапевтическое вмешательство и задержат прогрессирование ХБП или даже повернут его вспять.Доказано, что в дополнение к блокаде РАС ингибиторы SGLT2 и терапия бикарбонатом замедляют прогрессирование ХБП, а новые препараты, направленные на борьбу с фиброзом и воспалением, а также регенеративная терапия могут усилить эти эффекты в нашей цели — смягчить прогрессирование ХБП и, как следствие, сердечно-сосудистую и глобальную смертность.

Авторские взносы

AS, CC-C и GF-J разработали, написали и рецензировали этот документ. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Работа в этом исследовании была поддержана Instituto de Salud Carlos III / Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII / FEDER) Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12 / 0021/0029).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https: // www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.645187/full#supplementary-material

Дополнительный рисунок 1. Вклады в прогрессирование хронической болезни почек.

Список литературы

1. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O’Callaghan CA, Lasserson DS, et al. Глобальная распространенность хронической болезни почек — систематический обзор и метаанализ. PLoS ONE. (2016) 11: e0158765. DOI: 10.1371 / journal.pone.0158765

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2.Сотрудничество ГББ по хронической болезни почек. Глобальное, региональное и национальное бремя хронической болезни почек, 1990–2017 гг .: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2017 г. Lancet . (2020). 395: 709–33. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30045-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. ГББ (2015). Сотрудники DALYs и HALE. Глобальные, региональные и национальные годы жизни с поправкой на инвалидность (DALY) для 315 заболеваний и травм и ожидаемая продолжительность здоровой жизни (HALE), 1990-2015: систематический анализ для исследования Global Burden of Disease Study 2015. Ланцет . (2016) 388: 1603–58. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (16) 31460-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Валлиану Н.Г., Митеш С., Гкогку А., Геладари Э. Хроническая болезнь почек и сердечно-сосудистые заболевания: есть ли связь? Curr Cardiol Rev. (2019) 15: 55–63. DOI: 10.2174 / 1573403X14666180711124825

CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Даен И.С. Стресс клубочковых эндотелиальных клеток и перекрестная связь с подоцитами при раннем [скорректированном] диабетическом заболевании почек. Front Med. (2018) 5:76. DOI: 10.3389 / fmed.2018.00076

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Руис-Ортега М., Райего-Матеос С., Ламас С., Ортис А., Родригес-Диез Р.Р. Ориентация на прогрессирование хронического заболевания почек. Nat Rev Nephrol. (2020) 16: 269–88. DOI: 10.1038 / s41581-019-0248-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Берджесс Э., Мюрхед Н., Рене де Котре П., Чиу А., Пичетт В., Тобе С. Супрамаксимальная доза кандесартана при протеинурической болезни почек. J Am Soc Nephrol. (2009) 20: 893–900. DOI: 10.1681 / ASN.2008040416

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Фернандес Хуарес Г., Луньо Дж., Баррио В., Гарсия де Винуеса С., Прага М., Гойкоэчеа М. и др. Влияние двойной блокады ренин-ангиотензиновой системы на прогрессирование диабетической нефропатии 2 типа: рандомизированное исследование. Am J Kidney Dis. (2013) 61: 211–8. DOI: 10.1053 / j.ajkd.2012.07.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Парвинг Х. Х., Перссон Ф., Льюис Дж. Б., Льюис Э. Дж., Холленберг Н. К., ИЗБЕГАЙТЕ исследователей исследования. Алискирен в сочетании с лозартаном при диабете 2 типа и нефропатиях. N Engl J Med . (2008). 358: 2433–46. DOI: 10.1056 / NEJMoa0708379

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Перссон Ф., Россинг П., Рейнхард Х., Юл Т., Stehouwer CDA, Шалквейк С. и др. Почечные эффекты алискирена в сравнении и в комбинации с ирбесартаном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией и альбуминурией. Уход за диабетом. (2009) 32: 1873–9. DOI: 10.2337 / dc09-0168

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Heerspink HJL, Persson F, Brenner BM, Chaturvedi N, Brunel P, McMurray JJ, et al. Почечные исходы с алискиреном у пациентов с диабетом 2 типа: предварительно определенный вторичный анализ рандомизированного контролируемого исследования ALTITUDE. Ланцет Диабет Эндокринол. (2016) 4: 309–17. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (15) 00469-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.О’Хара А.М., Хотчкисс-младший, Курелла Тамура М., Ларсон Э.Б., Хеммельгарн Б.Р., Баттен А. и др. Интерпретация лечебных эффектов клинических испытаний в контексте реальной информации о рисках: профилактика терминальной стадии почечной недостаточности у пожилых людей. JAMA Intern Med. (2014) 174: 391–7. DOI: 10.1001 / jamainternmed.2013.13328

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Hou FF, Zhang X, Zhang GH, Xie D, Chen PY, Zhang WR, et al. Эффективность и безопасность беназеприла при запущенной хронической почечной недостаточности. N Engl J Med. (2006) 354: 131–40. DOI: 10.1056 / NEJMoa053107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Льюис EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. Влияние ингибирования ангиотензин-превращающего фермента на диабетическую нефропатию. N Engl J Med. (1993) 329: 1456–462. DOI: 10.1056 / NEJM199311113292004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Льюис Э. Дж., Хансикер Л. Г., Кларк В. Р., Берл Т., Поль М. А., Льюис Дж. Б. и др.Ренопротекторный эффект антагониста рецепторов ангиотензина ирбесартана у пациентов с нефропатией, вызванной диабетом 2 типа. N Engl J Med. (2001) 345: 851–60. DOI: 10.1056 / NEJMoa011303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH и др. Влияние лозартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и нефропатией. N Engl J Med. (2001) 345: 861–9.DOI: 10.1056 / NEJMoa011161

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Влияние контроля артериального давления на диабетические микрососудистые осложнения у пациентов с артериальной гипертензией и диабетом 2 типа. Уход за диабетом. (2000) 23 (Дополнение 2): B54–64.

PubMed Аннотация | Google Scholar

20. Юсуф С., Тео К.К., Пог Дж., Дьял Л., Копленд I, Шумахер Х. и др. Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых осложнений. N Engl J Med . (2008) 358: 1547–59. DOI: 10.1056 / NEJMoa0801317

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Фрид Л.Ф., Эмануэль Н., Чжан Дж. Х., Брофи М., Коннер Т.А., Дакворт В. и др. Комбинированное ингибирование ангиотензина для лечения диабетической нефропатии. N Engl J Med. (2013) 369: 1892–903. DOI: 10.1056 / NEJMoa1303154

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Парвинг Х.-Х., Бреннер Б.М., МакМюррей Дж. Дж. Дж., Де Зееу Д., Хаффнер С.М., Соломон С.Д. и др.Кардиоренальные конечные точки в испытании алискирена при диабете 2 типа. N Engl J Med. (2012) 367: 2204–13. DOI: 10.1056 / NEJMoa1208799

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Райт-младший Дж. Т., Бакрис Дж., Грин Т., Агодоа Л. Ю., Аппель Л. Дж., Чарльстон Дж. И др. Эффект снижения артериального давления и класса антигипертензивных препаратов на прогрессирование гипертонической болезни почек, результаты исследования AASK. JAMA. (2002) 288: 2421. DOI: 10.1001 / jama.288.19.2421

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Группа GISEN (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование влияния рамиприла на снижение скорости клубочковой фильтрации и риск терминальной почечной недостаточности при протеинурической недиабетической нефропатии. Ланцет . (1997) 349: 1857–63. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (96) 11445-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Парвинг Х.-Х., Ленерт Х., Брёхнер-Мортенсен Дж., Гомис Р., Андерсен С., Арнер П.Влияние ирбесартана на развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med. (2001) 345: 870–8. DOI: 10.1056 / NEJMoa011489

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, et al. Блокада рецепторов ангиотензина в сравнении с ингибированием превращающих ферментов при диабете 2 типа и нефропатии. N Engl J Med. (2004) 351: 1952–61. DOI: 10.1056 / NEJMoa042274

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Рахман М., Форд К.Э., Катлер Дж. А., Дэвис Б. Р., Пиллер Л. Б., Велтон П. К. и др. Долгосрочные почечные и сердечно-сосудистые исходы при антигипертензивной и гиполипидемической терапии для предотвращения сердечного приступа у участников испытания (ALLHAT) по исходной оценке СКФ. CJASN. (2012) 7: 989–1002. DOI: 10.2215 / CJN.07800811

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Россинг К., Шёдт К.Дж., Шмидт У.М., Бумсма Ф., Парвинг Н-Х. Положительные эффекты добавления спиронолактона к рекомендованному антигипертензивному лечению при диабетической нефропатии: рандомизированное перекрестное исследование с двойной маской. Уход за диабетом. (2005) 28: 2106–12. DOI: 10.2337 / diacare.28.9.2106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Бакрис Г.Л., Агарвал Р., Анкер С.Д., Питт Б., Руилоп Л.М., Россинг П. и др. Влияние финренона на исходы хронической болезни почек при диабете 2 типа. N Engl J Med. (2020) 383: 2219–29. DOI: 10.1056 / NEJMoa2025845

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Манн Д.Ф., Грин Д., Джеймерсон К., Руилоп Л.М., Куранофф С.Дж., Литтке Т. и др.Авозентан при явной диабетической нефропатии. J Am Soc Nephrol. (2010) 21: 527–35. DOI: 10.1681 / ASN.200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Heerspink HJL, Parving H-H, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, et al. Атразентан и почечные события у пациентов с диабетом 2 типа и хронической болезнью почек (SONAR): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. (2019) 393: 1937–47. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (19) 30772-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.де Брито-Ашурст I, Варагунам М., Рафтери М.Дж., Якуб М.М. Добавки бикарбоната замедляют прогрессирование ХБП и улучшают нутритивный статус. J Am Soc Nephrol. (2009) 20: 2075–84. DOI: 10.1681 / ASN.2008111205

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Ди Иорио Б.Р., Беллази А., Рафаэль К.Л., Санторо Д., Аучелла Ф., Гарофано Л. и др. Лечение метаболического ацидоза бикарбонатом натрия замедляет прогрессирование хронической болезни почек: исследование UBI. J Nephrol. (2019) 32: 989–1001. DOI: 10.1007 / s40620-019-00656-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Колхоф П., Дельбек М., Кречмер А., Стейнке В., Хартманн Е., Берфакер Л. и др. Финеренон, новый селективный антагонист нестероидных минералокортикоидных рецепторов, защищает от кардиоренального повреждения крыс. J Cardiovasc Pharmacol. (2014) 64: 69–78. DOI: 10.1097 / FJC.0000000000000091

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Агарвал Р., Россиньол П., Ромеро А., Гарза Д., Майо М.Р., Уоррен С. и др. Патиромер по сравнению с плацебо для обеспечения возможности использования спиронолактона у пациентов с резистентной артериальной гипертензией и хроническим заболеванием почек (AMBER): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет. (2019) 394: 1540–50. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (19) 32135-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Kosiborod M, Rasmussen HS, Lavin P, Qunibi WY, Spinowitz B, Packham D, et al.Влияние циклосиликата циркония натрия на снижение уровня калия в течение 28 дней у амбулаторных пациентов с гиперкалиемией: рандомизированное клиническое исследование HARMONIZE. JAMA. (2014) 312: 2223–33. DOI: 10.1001 / jama.2014.15688

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, Rozenberg A, Yanuv I., Goodrich EL, et al. Влияние дапаглифлозина на развитие и прогрессирование заболевания почек у пациентов с диабетом 2 типа: анализ рандомизированного исследования DECLARE-TIMI 58. Ланцет Диабет Эндокринол. (2019) 7: 606–17. DOI: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30180-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Ваннер С., Инзукчи С.Е., Лачин Дж. М., Фитчетт Д., фон Эйнаттен М., Маттеус М. и др. Эмпаглифлозин и прогрессирование заболевания почек при сахарном диабете 2 типа. N Engl J Med. (2016) 375: 323–34. DOI: 10.1056 / NEJMoa1515920

CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Нил Б., Перкович В., Махаффи К.В., де Зееу Д., Фулчер Г., Эронду Н. и др.Канаглифлозин и сердечно-сосудистые и почечные нарушения при диабете 2 типа. N Engl J Med. (2017) 377: 644–57. DOI: 10.1056 / NEJMoa1611925

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, et al. Исходы почек, связанные с использованием ингибиторов SGLT2 в реальной клинической практике (CVD-REAL 3): многонациональное наблюдательное когортное исследование. Ланцет Диабет Эндокринол. (2020) 8: 27–35.DOI: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30384-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Перкович В., Джардин М.Дж., Нил Б., Бомпойнт С., Хеерспинк Х.И.Л., Чаритан Д.М. и др. Канаглифлозин и почечные исходы при диабете 2 типа и нефропатии. N Engl J Med. (2019) 380: 2295–306. DOI: 10.1056 / NEJMoa1811744

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Heerspink HJL, Стефанссон Б.В., Корреа-Роттер Р., Чертов Г.М., Грин Т., Хоу Ф.Ф. и др.Дапаглифлозин у пациентов с хронической болезнью почек. N Engl J Med. (2020) 383: 1436–46. DOI: 10.1056 / NEJMoa2024816

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Speed ​​JS, Pollock DM. Эндотелин, заболевание почек и гипертония. Гипертония. (2013) 61: 1142–5. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.113.00595

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Райна Р., Шовен А., Чакраборти Р., Наир Н., Шах Х., Кришнаппа В. и др.Роль эндотелина и антагонистов эндотелина при хронической болезни почек. Дис. Почек. (2020) 6: 22–34. DOI: 10.1159 / 000504623

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Трахтман Х., Нельсон П., Адлер С., Кэмпбелл К.Н., Чаудхури А., Кумар Деребейл В. и др. DUET: исследование фазы 2, оценивающее эффективность и безопасность спарсентана у пациентов с ФСГС. J Am Soc Nephrol. (2018) 29: 2745–54. DOI: 10.1681 / ASN.2018010091

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Комерс Р., Дива Ю., Инриг Дж. К., Лёвен А., Трахтман Н., Роте В.Е. Дизайн исследования фазы 3 исследования сравнения спарсентана и ирбесартана (ДУПЛЕКС) у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Kidney Int Rep. (2020) 5: 494–502. DOI: 10.1016 / j.ekir.2019.12.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff W, Grossman EB, et al. Бардоксолонметил и функция почек при ХБП с сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med. (2011) 365: 327–36. DOI: 10.1056 / NEJMoa1105351

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. de Zeeuw D, Akizawa T., Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Бардоксолон метил при диабете 2 типа и хронической болезни почек 4 стадии. N Engl J Med. (2013) 369: 2492–503. DOI: 10.1056 / NEJMoa1306033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Шарма К., Икс Дж. Х., Мэтью А. В., Чо М., Пфлюгер А., Данн С. Р. и др.Пирфенидон при диабетической нефропатии. J Am Soc Nephrol. (2011) 22: 1144–51. DOI: 10.1681 / ASN.2010101049

CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Чо М.Э., Смит, округ Колумбия, Брантон М.Х., Пензак С.Р., Копп Дж.Б. Пирфенидон замедляет снижение функции почек у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Clin J Am Soc Nephrol. (2007) 2: 906–13. DOI: 10.2215 / CJN.01050207

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54.Лю Д., Ван Л-Н, Ли Х-Х, Хуан П., Цюй Л-Б, Чен Ф-И. Пентоксифиллин плюс ИАПФ / БРА для протеинурии и функции почек при хронической болезни почек: метаанализ. J Int Med Res. (2017) 45: 383–98. DOI: 10.1177 / 0300060516663094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D. Дебаты: позиция ЗА. Следует ли рассматривать микроальбуминурию в качестве конечной точки для почек в каком-либо клиническом исследовании? Am J Nephrol. (2010) 31: 458–61; Обсуждение 468.DOI: 10.1159 / 000292501

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Корэш Дж., Турин Т.К., Мацусита К., Санг Й., Баллю С.Х., Аппель Л.Дж. и др. Снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации и последующий риск терминальной стадии почечной недостаточности и смертности. JAMA. (2014) 311: 2518. DOI: 10.1001 / jama.2014.6634

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Рахман М., Се Д., Фельдман Х.И., Го А.С., Хе Дж., Кусек Дж. В. и др.Связь между прогрессированием хронического заболевания почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями: результаты исследования CRIC. Am J Nephrol. (2014) 40: 399–407. DOI: 10.1159 / 000368915

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Glassock RJ. Дебаты: позиция CON. Следует ли рассматривать микроальбуминурию в качестве конечной точки для почек в каком-либо клиническом исследовании? Am J Nephrol. (2010) 31: 462–5; обсуждение 466–467. DOI: 10.1159 / 000313553

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59.Inker LA, Lambers Heerspink HJ, Mondal H, Schmid CH, Tighiouart H, Noubary F, et al. Снижение СКФ как альтернативная конечная точка почечной недостаточности в клинических испытаниях: метаанализ лечебных эффектов из 37 рандомизированных испытаний. Am J Kidney Dis. (2014) 64: 848–59. DOI: 10.1053 / j.ajkd.2014.08.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Грин Т., Тэн С-С, Инкер Л.А., Редд А., Ин Дж., Вудворд М. и др. Полезность и валидность оцененных суррогатных конечных точек времени до наступления события на основе СКФ при ХЗП: исследование с помощью моделирования. Am J Kidney Dis. (2014) 64: 867–79. DOI: 10.1053 / j.ajkd.2014.08.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Зевингер С., Рауэн Т., Рудницки М., Федерико Г., Вагнер М., Трием С. и др. Диккопф-3 (DKK3) в моче выявляет пациентов с краткосрочным риском потери рСКФ. J Am Soc Nephrol. (2018) 29: 2722–33. DOI: 10.1681 / ASN.2018040405

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Schunk SJ, Zarbock A, Meersch M, Küllmar M, Kellum JA, Schmit D, et al.Связь между dickkopf-3 в моче, острым повреждением почек и последующей потерей функции почек у пациентов, перенесших операцию на сердце: наблюдательное когортное исследование. Ланцет. (2019) 394: 488–96. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (19) 30769-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Провенцано М., Андреуччи М., Де Никола Л., Гарофало С., Батталья Ю., Боррелли С. и др. Роль прогностических и прогностических биомаркеров для оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с хронической болезнью почек. Biomed Res Int. (2020) 2020: 2314128. DOI: 10.1155 / 2020/2314128

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Sabbisetti VS, Waikar SS, Antoine DJ, Smiles A, Wang C, Ravisankar A, et al. Молекула-1 повреждения почек в крови является биомаркером острого и хронического повреждения почек и предсказывает прогрессирование до ТПН при диабете I типа. J Am Soc Nephrol. (2014) 25: 2177–186. DOI: 10.1681 / ASN.2013070758

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Смит ER, Ли Д., Цай М.М., Томлинсон Л.А., Форд М.Л., МакМахон Л.П. и др. Липокалин, связанный с желатиназой нейтрофилов в моче, может помочь в прогнозировании снижения функции почек у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 3 и 4 стадий без протеинурии. Циферблат нефрола для трансплантации. (2013) 28: 1569–79. DOI: 10.1093 / ndt / gfs586

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Боэс Э., Флисер Д., Ритц Э, Кениг П., Лхотта К., Манн Дж.Ф. и др. Аполипопротеин A-IV предсказывает прогрессирование хронической болезни почек: исследование почечной болезни от легкой до умеренной. J Am Soc Nephrol. (2006) 17: 528–36. DOI: 10.1681 / ASN.2005070733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Фернандес-Хуарес Дж., Вильякорта Перес Дж., Луньо Фернандес Дж. Л., Мартинес-Мартинес Е., Качофейро В., Баррио Люсия В. и др. Высокий уровень циркулирующего TNFR1 увеличивает риск смерти от всех причин и прогрессирования почечной недостаточности при диабетической нефропатии 2 типа. Нефрология. (2017) 22: 354–60. DOI: 10.1111 / nep.12781

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68.Хайек С.С., Север С., Ко И-А, Трахтман Х., Авад М., Вадхвани С. и др. Растворимые рецепторы урокиназы и хроническая болезнь почек. N Engl J Med. (2015) 373: 1916–25. DOI: 10.1056 / NEJMoa1506362

CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Бениньи А., Зоя С., Корна Д., Зателли С., Конти С., Кампана М. и др. Дополнительные антитела против TGF-бета к ингибитору АПФ останавливают прогрессирующую диабетическую нефропатию у крыс. J Am Soc Nephrol. (2003) 14: 1816–24. DOI: 10.1097 / 01.asn.0000074238.61967.b7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Фукасава Х., Ямамото Т., Сузуки Х., Тогава А., Охаши Н., Фудзигаки Ю. и др. Лечение антителом против TGF-бета облегчает хронический прогрессирующий нефрит за счет ингибирования передачи сигналов Smad / TGF-бета. Kidney Int. (2004) 65: 63–74. DOI: 10.1111 / j.1523-1755.2004.00393.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Мерфи С.Р., Дали-Вернон А.Дж., Данн К.М.Дж., Энди Чен С.К., Ледбеттер С.Р., Уильямс Дж.М. и др.Ренопротекторные эффекты антител против TGF-β и антигипертензивной терапии у крыс Dahl S. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. (2012) 303: R57–69. DOI: 10.1152 / ajpregu.00263.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Ли Б., Мориока Т., Учияма М., Оите Т. Инфузия клеток костного мозга улучшает прогрессирующий гломерулосклероз в экспериментальной модели на крысах. Kidney Int. (2006) 69: 323–30. DOI: 10.1038 / sj.ki.5000083

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73.Кунтер У., Ронг С., Бур П., Эйтнер Ф., Мюллер-Ньюен Ф., Джурик З. и др. Мезенхимальные стволовые клетки предотвращают прогрессирующую экспериментальную почечную недостаточность, но плохо дифференцируются в адипоциты клубочков. J Am Soc Nephrol. (2007) 18: 1754–64. DOI: 10.1681 / ASN.2007010044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Папазова Д.А., Остерхейс Н.Р., Греммельс Х., ван Коппен А., Джоулс Дж.А., Верхаар М.К. Клеточная терапия экспериментального хронического заболевания почек: систематический обзор и метаанализ. Dis Model Mech. (2015) 8: 281–93. DOI: 10.1242 / dmm.017699

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Тан Дж., Ву В., Сюй Х, Ляо Л., Чжэн Ф., Мессинджер С. и др. Индукционная терапия аутологичными мезенхимальными стволовыми клетками при трансплантации живых родственных почек: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA. (2012) 307: 1169–77. DOI: 10.1001 / jama.2012.316

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перспективы терапии хронической болезни почек

Растущая распространенность хронической болезни почек хорошо известна, так как факт, что зарегистрированные данные во всех странах показывают продолжающийся рост числа пациентов, которым требуется заместительное лечение почечной функции.Последствия с социальной и экономической точки зрения очень значительны, и мы не можем быть довольны уровнем заболеваемости и смертности у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, которые продолжают оставаться неприемлемо высокими.1,2 Существуют разные причины столь высоких показателей смертности, в том числе значительное увеличение. в возрасте пациентов, проходящих лечение, восстановление с помощью гемодиализа и перитонеального диализа только от 15 до 20 мл / мин функции почек и значительных сопутствующих заболеваний. Несмотря на прогресс, достигнутый в области гемодиализа (биосовместимость мембран, мембраны с высокой пропускной способностью, увеличение частоты сеансов, контроль качества воды и др.) И перитонеального диализа (снижение риска инфекций, внедрение диализного аппарата и т. Д.) в развитии пациентов не наблюдалось явного улучшения.

Таким образом, если после стольких лет было сделано так мало улучшений, что ждет в будущем замещения почечной функции? Эта статья направлена ​​на выявление будущих возможностей борьбы с почечной недостаточностью с помощью заместительных методов, таких как гемодиализ, перитонеальный диализ или трансплантация почки (или создание новых органов), а также возможность регресса хронического заболевания почек до полной потери почечная функция.

ГЕМОДИАЛИЗ: ПОРТАТИВНЫЕ ИЛИ ИМПЛАНТАТИВНЫЕ ПОЧКИ

Как уже было сказано, положение пациентов, находящихся на гемодиализе, означает большие жертвы, в целом, как для самих пациентов, так и для их семей, особенно из-за плохого качества их жизни и необходимости переходите в диализный центр три или более раз в неделю. Кроме того, высокий уровень смертности (аналогичный метастатическому раку молочной железы, рака толстой кишки или простаты) заставляет переходить к применению других методов.

Наличие доказательств улучшения качества жизни и контроля анемии, контроля гипертонии, госпитализаций, снижения приема лекарств (например, антигипертензивных или фосфатсвязывающих), улучшения аппетита, улучшения контроля объема, заболеваемости и смертности при частом и продолжительном диализе. уменьшение и т. д., все это ведет к поиску методов непрерывного лечения.

Это правда, что непрерывная амбулаторная перитонеальная техника может каким-то образом приблизиться, как это и происходит на самом деле, к непрерывному лечению.Его уже много лет используют во многих центрах. Однако процент пациентов не превышает 10-15% от тех, кто проходит диализ, и, кроме того, с течением времени наблюдается значительное снижение из-за потери способности ультрафильтрации или диффузии брюшины, чего во многих случаях недостаточно, когда остаточная почечная недостаточность функция исчезает.

Таким образом, требования к новым технологиям в диализе основаны на следующих целях:

1. Непрерывная функция.
2. Удаление растворенных веществ с молекулярной массой аналогично функции почек.
3. Удаление воды и растворенных веществ в соответствии с потребностями пациента.
4. Биосовместимость.
5. Портативный, а еще лучше — имплантируемый.
6. Невысокая стоимость.
7. Безопасность.

В настоящее время существует четыре возможных модели, которые могут достичь этих целей в будущем: HNF (человеческий нефроновый фильтр), микрожидкостные методы, WAK (носимая искусственная почка) и RAD (биоискусственное устройство для почечной помощи).

Человеческий нефроновый фильтр (HNF)

Nisenson et al.3,4 предложили эту модель как нововведение в лечении почечной недостаточности. HNF состоит из двух мембран, которые последовательно работают внутри рецептора. Первая мембрана называется мембраной G и похожа на мембрану клубочков. Он использует конвективный транспорт для создания ультрафильтрата плазмы, содержащего растворенные вещества, близкие к молекулярной массе альбумина. Вторая мембрана называется мембраной Т, и она воспроизводит функции канальцев. Он сконструирован на молекулярном уровне и состоит из пор разного размера и под разными углами, каждая из которых допускает выбор в зависимости от растворенного вещества, так что между растворенными веществами с одинаковой молекулярной массой некоторые отбрасываются, а некоторые нет.Поры с одинаковым радиусом предназначены для выбора различных транспортных свойств. Ультрафильтрат, образующийся в результате контакта крови с мембраной G, содержит желаемые и нежелательные растворенные вещества. При переходе на мембрану Т эта мембрана отклоняет нежелательные растворенные вещества и позволяет желаемым растворенным веществам проходить через нее, поскольку каждая из ее пор различает в соответствии с ее конструкцией, что следует сохранить, а что удалить. Кровь течет со скоростью 100 мл / мин, и в этой системе не используется диализ.

Между мембранами, созданными с помощью молекулярной инженерии, и стандартными полимерными мембранами есть важные различия.Первые имеют заранее определенное количество пор с определенными взаимодействиями, которые позволяют отобрать транспорт. Напротив, стандартные полимерные мембраны намного толще, что приводит к неселективному переносу растворенных веществ, а их размер пор сильно различается.

HNF может быть портативным, с фильтром, включающим мембраны G и T, а также с ремнем, несущим батарею большой емкости, и мешком для мусора с обычным сосудистым доступом или с использованием различных вариантов чрескожного доступа.

Безмембранный диализ: микрожидкостные методы

Микрожидкостные технологии основаны на параллельном прохождении двух потоков в одном канале.Две жидкости (например, кровь и раствор PBS) циркулируют ламинарно, одна рядом с другой без какого-либо турбулентного перемешивания и без физического разделения мембраной. В этих условиях происходит диффузия; так что мелкие частицы (такие как ионы, маленькие белки, многочисленные молекулы и многие лекарства) имеют тенденцию быстро диффундировать со стороны с более высокой концентрацией на сторону с меньшей концентрацией, тогда как более крупные молекулы и частицы, такие как клетки, имеют тенденцию к минимальной диффузии. Леонард и др.5,6 выдвинули идею о том, что микрожидкостная техника — это наука, которая может применяться в области гемодиализа. В настоящее время существуют прототипы фильтров H, которые за счет простой силы тяжести способствуют диффузии небольших молекул из крови в диализирующую жидкость, и возможно, что в будущем строительство нескольких камер с микрожидкостями может быть применено в клинической практике, и что они позволят миниатюризировать искусственный почка и создание переносной почки может быть достигнуто. Однако впереди еще много времени для исследований, направленных на решение таких проблем, как ультрафильтрация и задержка альбумина.

Носимая искусственная почка (WAK)

Гура и др. 7,8 разработали портативное устройство для гемодиализа на основе полисульфонового диализатора с высокой пропускной способностью 0,6 м2. Он состоит из контура, в котором кровяной отсек через артериальную линию отправляет кровь в диализатор и обратно пациенту, и отсек для диализа, где диализирующая жидкость поступает в диализатор, а затем циркулирует с помощью ряда сорбентов, где она регенерируется и в него добавлен бикарбонат. Также существует серия миниатюрных насосов, регулирующих антикоагуляцию и ультрафильтрацию.

Дэвенпорт и др. [9] исследовали 8 пациентов, находящихся на гемодиализе, которые получали переносную почку и носили ее в течение 4-8 часов. Эти пациенты получали гепарин для антикоагуляции. Существенных сердечно-сосудистых изменений или побочных эффектов не наблюдалось. Средний кровоток составлял 58 мл / мин, при диализованном потоке 47 мл / мин и средний клиренс креатинина 20,7 мл / мин. Коагуляция контура произошла в 2 случаях при снижении дозы гепарина.

Очевидно, что прототип все еще находится на начальной стадии, что необходимы более многочисленные испытания, а также более длительные сроки для подтверждения безопасности и эффективности лечения.Но у него есть потенциал стать методом более частого диализа у пациентов с почечной недостаточностью.

Биоискусственное почечное вспомогательное устройство (RAD)

Основываясь на том факте, что существует ряд клеток-предшественников, которые регенерируют канальцевый эпителий после некроза канальцев или острой почечной недостаточности любой заданной этиологии, Humes et al. тип клеточной популяции и сделать элементы похожими на канальцы в коллагеновых гелях с запрограммированными факторами роста.Они ввели фиксирующую матрицу внутрь полисульфонового капилляра, заполнив его клетками-предшественниками. Культуральная среда с факторами роста добавлялась во внекапиллярное пространство, чтобы способствовать расширению и дифференцировке клеток до тех пор, пока не образовался слой, заполняющий внутреннюю поверхность капилляров, в результате чего были изготовлены биоискусственные канальцы.

До сих пор замещение функции почек при острой почечной недостаточности приводило только к замене элиминации легкомолекулярных растворенных веществ и объема, но без восстановления метаболических свойств и эндокринных функций почек, которые находятся в ее клеточных элементах.

Эта группа разработала устройство для экстракорпорального кровообращения с гемофильтрационным фильтром, которое содержит миллионы клеток почечных канальцев человека внутри капиллярных волокон. Доклинические исследования показали, что эти клетки сохраняют метаболические и эндокринные транспортные свойства у животных с уремией11 и, кроме того, улучшают полиорганную дисфункцию при септическом шоке за счет грамотрицательных препаратов у широкого ряда животных.12,13

Tumlin et al.14 изучали, в течение не более 72 часов, улучшает ли лечение RAD (почечное вспомогательное устройство) выживаемость пациентов с острой почечной недостаточностью, сравнивая его с непрерывным заместительным лечением в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором участвовали 58 пациентов с острой почечной недостаточностью, которым требовался диализ.Сорока пациентам была проведена вено-венозная гемофильтрация, связанная с RAD, и только 18 были выполнены непрерывные замены почек. Основной целью была смертность до 28 дней, а другими целями были смертность до 90 дней и до 180 дней, время восстановления функции почек, время госпитализации в отделении интенсивной терапии, общее время госпитализации и безопасность. На 28-й день смертность составила 33% в группе RAD и 61% в группе, получавшей непрерывную замену почек. Повышенная выживаемость была также обнаружена на 180-й день в группе RAD с 50% риском смертности по сравнению с группой непрерывной замены.Кроме того, при лечении RAD наблюдалось быстрое восстановление функции почек и улучшалась переносимость.

В настоящее время это технологическое достижение готовится на многоцентровом рандомизированном этапе 3 для более последовательной оценки его терапевтического эффекта, и есть несколько публикаций, доступных для заинтересованного читателя. 15-19

ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЙ ДИАЛИЗ: VIWAK PD

Носимое устройство Vicenza Искусственная почка для перитонеального диализа (ViWAK PD) — это начальный прототип, который нацелен на повышение удобства пациентов, получающих перитонеальный диализ, метод, который, несмотря на то, что он является наиболее важным домашним методом, все еще сталкивается со значительными препятствиями, такими как ежедневная продолжительность, которая устанавливается ограничения в повседневной жизни.

Ronco et al.20 разработали систему ViWAK PD с целью проведения амбулаторного непрерывного перитонеального диализа только с некоторыми маневрами утром и вечером, оставляя пациента свободным днем ​​и ночью. Этот метод состоит из: 1) двухканального перитонеального катетера; 2) линия выхода диализа; 3) малогабаритный насос; 4) диализирующий регенерационный контур с четырьмя параллельными камерами со смесью активированного угля и смол; 5) фильтр микробиологической защиты; 6) линия ввода диализирующей жидкости и 7) очень маленький компьютер с дистанционным управлением.

Эта система обеспечивает еженедельный зазор от 100 до 110 литров и заключается в заполнении полости 2-литровым раствором. Через два часа происходит активация рециркуляции диализирующей жидкости со скоростью 20 мл / мин в течение 10 часов. После прекращения рециркуляции добавляют глюкозу, если это необходимо для ультрафильтрации, и через 2 часа она опорожняется и, если необходимо, добавляют икодекстрин на ночь. Эта система может быть возможной альтернативой APD или CAPD, поскольку она сокращает время, затрачиваемое на обмен, и повышает эффективность техники и реабилитации пациента.

Короче говоря, описанные выше методы основаны на технологическом развитии последних лет, которое позволило уменьшить как размер, так и вес необходимых инструментов. Будем надеяться, что в будущем миниатюризация сможет улучшить лечение заместительной почечной функции диализом, сделав лечение более продолжительным и, следовательно, более физиологичным. Остается, конечно, очень важный шаг: совершенствование сосудистого доступа должно занимать приоритетное место в исследованиях, но, к сожалению, в настоящее время это далеко не так.

ТРАНСПЛАНТ ПОЧКИ

В контексте прогресса, достигнутого в лечении заболеваний почек, мы теперь обсудим ксенотрансплантат и регенеративную медицину. Достижения в отношении увеличения донорского пула, новых иммунодепрессантов, исследования дисфункции трансплантированной почки и особенно толерантности в выявлении биомаркеров, указывающих, находится ли пациент в стадии толерантности, а также в разработке стратегий для индукции толерантности — все это не включено .

Xenotrasplant

Ксенотрансплантат из почек свиньи может решить проблему нехватки доноров.За последние 20 лет был достигнут значительный прогресс в отношении иммунологических механизмов свиней / нечеловеческих приматов, и сейчас мы близки к проведению клинических испытаний.

Результаты трансплантации почек от свиней приматам, отличным от человека, до 1998 г. показали гиперострое отторжение из-за наличия предварительно сформированных антител, в основном анти-GAL, антигенного компонента сосудистой стенки свиньи, что привело к активации комплемента и внутрисосудистая коагуляция и тромбоз.21 В 2000 году группа из Кембриджа достигла 78-дневной выживаемости яванских макак22, используя почки трансгенных свиней для выработки белков, регулирующих комплемент человека (hDAF).Таким образом, было предотвращено гиперострое отторжение, но трансплантат продолжал теряться из-за острого гуморального отторжения. Казалось, что это было вызвано наличием не анти-GAL23 антител. Однако, когда было предотвращено острое гуморальное отторжение, наличие тромботической микроангиопатии и нарушений свертывания крови было более очевидным.

Дальнейшие шаги, которые необходимо предпринять в изучении ксенотрансплантата, можно резюмировать следующим образом: 24

1. Новые иммунодепрессанты.
2. Идентификация антигенов, не относящихся к GAL, у свиней.
3. Изучение нарушения регуляции свертывания крови у свиней и приматов.
4. Решить проблему коагуляции трансгенных свиней с помощью антикоагулянтного или антитромботического гена или удаления прокоагуляционных генов.
5. Развивайте толерантность к донору.
6. Улучшить изучение физиологии некоторых типов органов.
7. Изучение межвидовой инфекции (ксенозооноз).
8. Свести к минимуму риск эндогенного ретровируса свиней.
9. Консолидируйте и улучшайте этические и социальные нормы.

Регенеративная медицина

Почки обладают потенциалом к ​​регенерации через эпителиальные клетки канальцев, что частично происходит при остром повреждении почек. Однако при хроническом заболевании почек почка не обладает потенциалом саморегуляции, и становится необходимым полное развитие новой почки.

Чтобы добиться регенерированной почки, необходимо, чтобы применяемые методы воспроизводили точную структуру почки, почки, которая вырабатывает мочу и растет без необходимости иммуносупрессии.

Четыре возможности создания новой почки обсуждаются ниже:

1. Эмбриональная почка (метанефрос)
2. Эмбриональные стволовые клетки
3. Ядерный трансплантат
4. Ксеногенные эмбрионы.

Эмбриональная почка (метанефрос)

Метанефрос — это почечный предшественник, который возникает на пятой неделе беременности у человека или примерно на 12-й день эмбрионального развития крысы.

Rogers et al.25 имплантировали метанефрос крысам в брюшину крысы без иммуносупрессии.Эти 15-дневные метанефросы увеличились в размере через 6 недель после имплантации, они также васкуляризовались благодаря участию сосудов принимающей крысы (отсутствие гиперострого отторжения) и образовали зрелые канальцы и клубочки. Мочеточник Metanephros был соединен с почкой, которую удалили, а через 4 недели была удалена контралатеральная почка. Пересаженная почка вырабатывала мочу, и у пересаженных таким образом крыс увеличивалась средняя продолжительность жизни. Эти результаты позволяют использовать метанефрос ранних эмбрионов в качестве потенциального источника регенерации почек и тем самым решить проблему нехватки доноров.Osafune и др. 26 выделили определенную популяцию клеток из метанефрической мезенхимы, которых было достаточно для создания полноценной почки, что предполагает возможность создания почки из одной стволовой клетки из метанефрической мезенхимы.

Эмбриональные стволовые клетки

Это недифференцированные плюрипотентные клетки, выделенные из внутреннего слоя бластоцисты, которые способны дифференцироваться на различные типы клеток: мезодермические, энтодермические и эктодермические, в зависимости от условий культивирования.К ним, следовательно, относятся клетки, обладающие потенциалом к ​​регенерации тканей. Нет опубликованных данных, описывающих полный процесс формирования почек из эмбриональных стволовых клеток, но несколько групп показали, что стволовые клетки могут дифференцироваться в почечных структурах, когда они вводятся крысам с подавленным иммунитетом.

Будут предоставлены некоторые примеры. В соответствии с этими принципами, Vigneau et al., 27, используя комбинацию различных условий культивирования и отбора и специально пре-дифференцирующих эмбриональные стволовые клетки in vitro по направлению к желаемой линии, смогли создать чистую популяцию предшественников проксимальных канальцев, способных к интеграции. в нормальных нефронах, не вызывая тератомы (что является одной из основных проблем этих методов).При простой инъекции в почки новорожденных крыс через 7 месяцев такая интеграция была достигнута, но не в клубочках. Однако все эти типы клеток могут вызывать иммунологический ответ. Вводя мезенхимальные стволовые клетки крысы в ​​почки, Kunter et al.28 добились сохранения функции почек на модели прогрессирующего гломерулонефрита у крыс, но с долгосрочным осложнением, включающим неадекватную дифференцировку этих мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты, сопровождающуюся склерозом клубочков.

Ядерная трансплантация

Она состоит из введения ядра донорской клетки в свободный ооцит для создания эмбриона с генетической картой, аналогичной карте донора.

Lanza et al.29 пытались создать блок, который устранил бы проблему иммунологического ответа. Они создали почку, гистосовместимую для трансплантации органов. Они использовали технику ядерной трансплантации, при которой изолированные кожные фибробласты взрослой коровы были перенесены в ооциты крупного рогатого скота, введенные в ядра и имплантированные реципиентам.Почечный аппарат, полный клонированных метанефрических клеток, трансплантировали корове, у которой были взяты фибробласты. Как ни странно, он вырабатывал мочу, что указывает на возможность трансплантации ядра для регенерации почек без риска иммуносупрессии в долгосрочной перспективе.

Таким образом, мы приближаемся к достижению следующих идеальных условий для возможности искусственно регенерированной почки: точная структура почек, выработка мочи и рост без иммуносупрессии.

Ксеногенные эмбрионы как фабрики органов

Во время развития метанефроса экспрессируется нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), инициирующий развитие. Мезенхимальные стволовые клетки, экспрессирующие GDNF, могут дифференцироваться в почечных структурах при условии, что они находятся в соответствующем месте.

Yokoo et al (30,31) вводили мезенхимальные стволовые клетки человека в место образования метанефроса. Метанефрос были вскрыты и впоследствии культивированы.Позже было обнаружено, что если вводить мезенхимальные клетки, экспрессирующие GDNF, они могут генерировать полные нефроны. Однако для достижения функционального нефрона необходимо было иметь сосудистую интеграцию, и для этого метанефрос трансплантировали в брюшину крысы, таким образом увеличивая размер и развивая почечную структуру, аналогичную той, которую ранее опубликовал Роджер.25 Мочу собирали из мочеточников. и продукция эритропоэтина наблюдалась.32 Был сделан вывод, что человеческие мезенхимальные стволовые клетки могут в будущем замещать функцию почек.

ХРОНИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ПОЧЕК

Лично я считаю, что одним из величайших достижений, которые будут сделаны в будущем, будет, помимо уже сказанного, то, как мы будем сталкиваться с хроническим заболеванием почек. Здесь важны три концепции: остановка прогрессирования, регресс склероза и, наконец, гуманизация и снижение социальных затрат при хроническом заболевании почек

Прекращение прогрессирования

В настоящее время в повседневной клинической практике при работе с пациентом с хроническим заболеванием почек Основная цель — остановить прогрессирование болезни.Для достижения этой цели существует множество публикаций у пациентов, и, конечно же, в этой статье не будет никаких ссылок на них, касающихся будущих направлений, но будет представлено резюме о том, как остановить прогрессирование33 с помощью следующих мер: артериальное давление контроль, контроль протеинурии, контроль диабета, блокирование ренин-ангиотензиновой системы, ингибирование ренина, ограничение белковой диеты (нет данных), использование статинов (подлежит подтверждению), использование парикальцитола (подлежит подтверждению), контроль анемии (еще четко не продемонстрировано) , снижение веса при ожирении, отказ от табака и профилактика нефротоксических лекарств.

Регрессия

Вопрос о том, может ли хроническая болезнь почек регрессировать, очень сложен. Многочисленные исследования на людях показали лишь незначительное снижение ухудшения функции почек. Однако есть экспериментальные исследования, которые показывают, что регресс, по-видимому, был достигнут, что, вероятно, означает, что патогенные механизмы различаются у животных и людей.

Следующие факторы участвовали в прогрессировании заболевания почек:

1.Паракринные факторы: ангиотензин 2, эндотелин, факторы роста.
2. Метаболические факторы: протеинурия, гипергликемия, дислипидемия, окислительный стресс, гипоксия.
3. Генетические факторы.
4. Гемодинамические факторы: артериальная гипертензия, клубочковая гипертензия, напряжение сдвига.
5. Клеточные факторы: эпителиальный мезенхимальный переход, миофибробласты.
6. Воспалительные факторы: цитокины, хемокины, Toll-подобные рецепторы.

Из всех них блокирование ангиотензина 2 является целевым элементом, наиболее важным для достижения регрессии почечного фиброза, но у людей этого недостаточно.

Есть много экспериментальных данных, в которых хроническая болезнь почек была обращена путем подавления ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Независимо от того, была ли почечная недостаточность вызвана моделью старения или моделью ингибирования оксида азота, или нефрэктомией, или индукцией диабета; правда заключается в том, что в большинстве исследований регрессия была получена путем блокирования механизма РАС.38

Таким образом, экспериментальная регрессия хронической болезни почек, достигнутая у грызунов, не была воспроизведена на людях.В этом случае ангиотензин 2 действительно играет очень важную роль в развитии заболевания почек из-за его множественного действия, независимо от гипертензии и баланса натрия. Ангиотензин 2 является частью почти всего, что связано с сосудистыми заболеваниями и многими другими действиями, которые в настоящее время проявляются каждый день. Следовательно, такая блокада необходима, но, как уже упоминалось, клинические данные указывают на то, что этого недостаточно. Необходимо продолжить, чтобы определить другие дополнительные целевые элементы и применить к ним обработки.Среди методов лечения, проводимых для наблюдения за регрессом почечных поражений, можно найти следующие 33,38:

1 Противовоспалительные агенты и среди них TAK 603, рапамицин или ингибитор NF каппа бета. Кажется, что подавление воспаления может быть полезным, если его проводить на очень ранней стадии развития хронического заболевания почек, но в долгосрочной перспективе его эффект ограничен.

2 Бета-антагонист TGF: это фактор, который считается основным активатором синтеза внеклеточного матрикса и, следовательно, образования фиброза.Костный морфогенетический белок 7 (BMP7) или фактор роста гепатоцитов (HGF) входят в число агентов, предлагаемых для блокирования фиброгенного действия TGF-бета. Другими антифибротическими препаратами, которые ингибируют TGF-бета, являются IN1130 или Траниласт, которые подавляют высвобождение TGF-бета из внутренних клеток в виде фибробластов и макрофагов.

3 Рецепторы ингибиторы фактора роста тирозинкиназы.

4 Ингибиторы внутриклеточного сигнала, такие как, например, ингибитор p38 MAPK, протеинкиназы, которая была изучена при хронической нефропатии почечного трансплантата, или ингибирование протеинкиназы C, которое пока не дало результатов для оценки.

5 Антагонист альдостерона. Это важный профиброгенный агент при фиброзе миокарда, менее известный при прогрессировании заболевания почек, хотя на данный момент данные не подтверждают эту возможность. 39

6 Активация кининовых рецепторов и, как следствие, ингибирование фермента конверсии ангиотензина.

7 Статины: действуют независимо от снижения холестерина. Их полезное действие было продемонстрировано на некоторых животных; лечение розувастатином оказывает ренопротекторное действие как в отношении морфологии, так и в отношении воспаления, с уменьшением матриксной металлопротеиназы независимо от артериального давления.40

8 Ингибиторы рецепторов коллагена.

9 Агенты, разрушающие внеклеточный матрикс. Имеются лабораторные данные, указывающие на то, что активация матриксной металлопротеиназы играет положительную роль в предотвращении развития почечного фиброза, вызванного дефицитом оксида азота.41

В заключение, в большинстве исследований регресс хронической болезни почек достигался посредством блокирования или антагонизма действия РАС. Список медиаторов профиброгенного действия ангиотензина 2, вероятно, появится в будущем, но, в любом случае, кажется очевидным то, что если когда-либо будет достигнут какой-либо положительный эффект у людей, это будет происходить путем очень раннего лечения, до наступления болезни. болезнь достигает точки невозврата почечной недостаточности.

Сохранение целостности эндотелия

Почка имеет очень важную эндотелиальную поверхность, и в последнее время большое внимание уделяется повреждению сосудов, вызывающему ишемию почечной ткани и прогрессирование хронической болезни почек. Следовательно, сохранение целостности сосудов и эндотелиальной стенки не только предотвращает сердечно-сосудистые события, связанные с хроническим заболеванием почек, но также представляет собой важный момент для остановки прогрессирования заболевания почек. Эндотелиальные клетки сосудистого дерева реагируют на такие сигналы, как эндокринные или паракринные гормоны, цитокины и факторы роста, экзогенные и эндогенные токсины, включая традиционные и нетрадиционные факторы риска сосудов.Между тем, эндотелий также реагирует на реологические и гемодинамические изменения. Однако среди всего этого окислительный стресс и воспаление являются наиболее важными элементами, вызывающими эндотелиальную и сосудистую дисфункцию у пациентов с хроническим заболеванием почек.

Хотя считалось, что поврежденные эндотелиальные клетки были заменены соседними клетками, введенными в поврежденную эндотелиальную область, теперь мы знаем об эндотелиальных клетках-предшественниках (EPC), которые происходят из гемопоэтических стволовых клеток и которые способствуют восстановлению сосудов и даже регенерации сосудов. .На основании экспериментальных данных известно, что инфузия или инъекция эндотелиальных стволовых клеток-предшественников улучшает функцию сердца после инфаркта миокарда и способствует кровотоку в моделях периферической ишемии.42 Теоретически эти эндотелиальные клетки-предшественники будут способствовать повторной эндотелиализации и неоваскуляризации, хотя До сих пор исследования показали, что способность к дифференцировке в тканях почек очень ограничена, поэтому следует искать другие альтернативы для улучшения восстановления сосудов и регенерации при хроническом заболевании почек.

Различные исследования эндотелиальных клеток-предшественников при хроническом заболевании почек показали, что у пациентов наблюдаются отклонения в количестве и функциях, что способность к повторной эндотелизации in vivo этих клеток-предшественников нарушается у пациентов с диабетом 2 типа, и что это функциональное сокращение этих клеток при хроническом заболевании почек улучшается с помощью диализа и трансплантации почек. 43-45 Существуют также фармакологические подходы для улучшения регенеративной способности EPC при хроническом заболевании почек.Наряду с этим было показано улучшение количества и функциональной способности EPC с розиглитазоном у пациентов с диабетом 46, эритропоэтином47, блокаторами рецепторов ангиотензина48 или статинами.49

Таким образом, была предпринята попытка контролировать повреждение эндотелия, связанное с прогрессированием хронической болезни почек. с сердечно-сосудистыми заболеваниями может осуществляться путем восстановления-регенерации с помощью двух возможностей: фармакологического лечения для улучшения дерегуляции EPC и клеточной терапии. Однако в этой области физиологическое значение и долгосрочные риски, особенно плохая дифференциация и неадекватная трансформация, на данный момент не ясны.

Гуманизация и сокращение социальных затрат при хронической болезни почек

В 2008 году около 45 000 человек в Испании, в частности, примерно 1000 человек на миллион, уже проходили заместительное лечение почек, и эта цифра, по оценкам, удвоится в следующие 10 лет из-за прогрессирующего старения населения и увеличения распространенности других хронических процессов, таких как сахарный диабет. То же самое верно и в развитом мире, где, хотя заболеваемость постепенно стабилизируется, распространенность пациентов, получающих заместительную терапию почечной функции, либо диализом, либо трансплантацией почек, продолжает значительно увеличиваться, пока в 2008 году на Тайване не достигнет 2200 на миллион человек. и 1900 в Японии или 1650 в Соединенных Штатах.1 Такой рост распространенности вызывает тревогу, и он может нивелировать баланс медицинских услуг в некоторых странах в будущем.50

Как и в остальных развитых странах, население Испании, начинающее лечение диализа, заметно стареет. В соответствии с этим, согласно испанскому регистру почечных пациентов в 2007 году, при среднем уровне заболеваемости 125 человек на миллион, число пациентов старше 75 лет составляло 405 человек на миллион.51 Многие из этих случаев были старше 75 лет. имеют три или более сопутствующих заболеваний, и их ожидаемая продолжительность жизни очень мала.Необходимо смело задать этический вопрос: всем ли подходит диализ?

В развитых странах в настоящее время нет ограничений на применение заместительной почечной терапии. Часто такая ситуация приводит к неадекватной оценке каждого отдельного лечения для каждого конкретного пациента, и, однако, очевидно, что не все пациенты получают одинаковую пользу от этого лечения. Мы сталкиваемся с этическими размышлениями, которые очень важно обсуждать с нашими пациентами и их семьями. К счастью, в Испании их можно найти в нашем журнале NEFROLOGÍA.52-54 Некоторые исследования, которые ретроспективно анализируют выживаемость пациентов старше 75 лет в клиниках перед диализом с хронической болезнью почек 5 стадии, показывают, что преимущество диализа значительно снижается из-за сопутствующей патологии и, в частности, из-за ишемической болезни сердца. Практический подход к этому вопросу был предложен Couchoud et al.56, которые с помощью простой оценки сопутствующих заболеваний составили краткосрочный прогноз для пациентов старше 75 лет, начинающих диализ. Это может помочь принять рациональное клиническое решение при обсуждении с пациентами и их семьями.Клиническая оценка пациентов с ХБП для принятия решений — это также направление в будущее хронических заболеваний почек.

Уход и лечение Варианты ухода и лечения | Американское гериатрическое общество

Для многих пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) необходимо установить строгие ограничения на потребление белка (особенно животного происхождения), фосфора и калия. Если вы один из таких пациентов, диетолог или диетолог, специализирующийся на заболеваниях почек, может помочь вам составить здоровую диету, которая будет приятна на вкус и будет соответствовать вашим индивидуальным потребностям.

Обратитесь к квалифицированному диетологу за помощью в составлении здоровой диеты с учетом ваших особых потребностей, особенно если вы достигли поздней стадии заболевания почек.

Некоторые заболевания почек опасны. Если симптомы тяжелые, может потребоваться срочная помощь в отделении неотложной помощи. Другие более мягкие. Незамедлительное внимание и соблюдение рекомендаций врача часто отсрочивают или предотвращают почечную недостаточность.

Дисбаланс электролитов или жидкости , например низкий или высокий уровень натрия или калия, можно исправить, просто добавив недостающий электролит или изменив потребление воды.Электролиты можно вводить либо в виде раствора для внутривенного введения в условиях стационара, либо в виде таблеток. В других случаях может быть достаточно небольшого изменения в диете или лекарствах. Если задержка жидкости (отек) является проблемой, вам могут дать мочегонное средство, такое как фуросемид, торсемид или гидрохлоротиазид, и попросить на время ограничить потребление жидкости. Обезвоживание может потребоваться лечить в больнице с помощью внутривенных (IV) жидкостей, вводимых непосредственно в вашу вену.

Камни в почках могут быть результатом обезвоживания, инфекции или другого стресса для почек.Лечение может не потребоваться, если камни в почках небольшие, поскольку они часто самостоятельно выводятся с мочой. Если они слишком велики, чтобы пройти через них, ваш нефролог может предложить экстракорпоральную ударно-волновую литотрипсию (ЭУВЛ). В этом нехирургическом подходе вы отдыхаете в какой-то водяной бане, в то время как звуковые волны определенной частоты нацелены на камни в почках, которые затем распадаются и выходят из вашего тела через мочевыводящие пути. Камни в почках, которые слишком велики для ДУВЛ, необходимо удалять хирургическим путем.

Нефротический синдром , состояние, при котором белки просачиваются из почек, у пожилых пациентов часто можно эффективно лечить с помощью стероидных лекарств, таких как преднизон, и других лекарств, принимаемых в форме таблеток (цитотоксических агентов). Если нефротический синдром возник в результате приема определенных лекарств, таких как обезболивающие НПВП, то следует заменить другой препарат.

Заболевания почек, называемые гломерулонефритом или гломерулосклерозом, иногда возникают при определенных заболеваниях (например, аутоиммунных заболеваниях, гипертонии или диабете) или инфекциях.Лечение или улучшение контроля основных заболеваний, вероятно, улучшит эти типы почечных проблем.

Реноваскулярное заболевание (повреждение почек из-за плохого кровообращения) обычно является результатом состояний, общих для пожилых людей, таких как тромбы, высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина, курение и атеросклероз (затвердение артерий). Агрессивное лечение этих основных состояний часто отсрочивает более серьезное заболевание.

Острая почечная недостаточность может быть следствием различных почечных нагрузок, включая инфекцию, блокаду мочевыводящих путей (часто встречается у пожилых мужчин с увеличенными предстательными железами), хирургическое вмешательство, обезвоживание, проблемы с сердечным ритмом, сердечную недостаточность или воздействие определенных лекарств или токсинов, включая наркотические обезболивающие, антигистаминные препараты и антидепрессанты.Быстрого лечения причины острой почечной недостаточности часто бывает достаточно для восстановления функции почек.

Чтобы избежать серьезных осложнений, вам может потребоваться лечение диализом до выздоровления почек.

Терминальная стадия почечной недостаточности или почечной недостаточности не подлежит лечению или обращению вспять. Для продления жизни требуется диализ или пересадка почки, если это ваша цель здравоохранения.