Остеопороз: профилактика и лечение.

Название этой болезни произошло от двух греческих слов: osteon — кость и poros — отверстие. Таким образом, остеопороз — особое заболевание, поражающее костную ткань, при котором в ней образуютсяпустоты-поры. От этого кости нашего скелета становятся чрезвычайно хрупкими и могут сломаться даже при небольших нагрузках.

Предположим, споткнулся человек на ровном месте, неудачно открыл тяжелую дверь или уронил на ногу увесистую книгу. Казалось бы, мелочь. А для больного с остеопорозом дело может закончиться переломом. По статистике, на сегодняшний день остеопороз является самым распространенным заболеванием костной ткани, причем у женщин он встречается в два раза чаще, чем у мужчин, распространено у людей старше 60-70 лет и у женщин в менопаузе.

Симптомы

На сам остеопороз больные обычно не жалуются — они обращаются за помощью, когда случается перелом. Человек может и не подозревать о наличии у него остеопороза, пока не упадёт и не сломает ногу или руку.

Конечно, переломы случаются и в молодом возрасте. Только при остеопорозе нагрузка, необходимая для перелома кости, гораздо слабее.

Остеопороз также может проявляется болью в спине и позвоночнике, уменьшением в росте, сутулой осанкой и деформациями позвоночника.

Осложнения:

— частые переломы (патологические), которые в некоторых случаях долго и плохо срастаются,
— внешние физические дефекты,
— затрудненные движения.

Для диагностики остеопороза применяется рентгенография и костная денситометрия.

Денситометрия может быть рентгеновской и ультразвуковой.

На сегодняшний день оптимальным методом для этого считается рентгенологическая денситометрия, отражающая содержание гидроксиапатита на единицу поверхности костной ткани и плотность костной ткани (BMD). Это абсолютно безболезненный и безопасный метод. Кроме диагностики остеопороза он позволяет определить:

— место наиболее низкой плотности кости, где с высокой вероятностью может случиться перелом,
— оценить вероятность переломов в будущем,
— определить потерю массы в костях,
— отслеживать эффективность лекарственных препаратов.
Широкое распространение получила и ультразвуковая денситометрия (УЗД). Она дает информацию о механических свойствах кости и риске переломов.

Причины развития остеопороза

С возрастом происходит снижение плотности костей, уменьшается их прочность. Это нормальные возрастные изменения. Однако у некоторых людей такие изменения возникают раньше и идут интенсивнее. Существует множество факторов риска остеопороза, знание о них может помочь вам предотвратить начало и замедлить течение этого заболевания.

Факторы риска, которые нельзя изменить:

— женский пол,
— слабые, тонкие кости скелета,
— возраст свыше 65 лет,
— наследственный фактор.
Факторы риска, на которые повлиять можно:
— бедная кальцием и витамином D пища,
— употребление некоторых лекарственных средств, таких как кортикостероиды и противосудорожные препараты,
— малоподвижный образ жизни,
— курение,
— избыточное употребление спиртного.

Что можете сделать вы

Излечиться от остеопороза полностью невозможно, но можно научиться жить с ним и остановить прогрессирование заболевания. Для этого вам необходимы:

— прогулки, пробежки, занятия танцами, что даёт костям необходимый здоровый «стресс» и делает их сильнее. Такие занятия укрепят мышцы, улучшат координацию и равновесие.
— здоровая диета с оптимальным содержанием кальция и витамина D. Лучше всего иметь сбалансированную диету, построенную на основе пищевой пирамиды. Особенно важно убедиться в том, что вы получаете необходимое количество кальция и витамина D, как из пищи, так и из пищевых добавок. Если диагноз остеопороз у вас уже стоит, вам следует принимать по 200 мг кальция и 400-800 Ед витамина D в сутки.
— обратитесь к врачу; узнайте у вашего доктора о лекарствах, которые замедляют разрушение костей и укрепляют их. Существует ряд новых препаратов для лечения остеопороза, которые повышают плотность костной ткани и замедляют её истончение.

Что может сделать врач

Чтобы определить степень разрушения костей и исключить остеомаляцию (деминерализация костей из-за недостатка витамина D, у детей это заболевание называется рахитом), врач может направить вас на рентген, денситометрию костей, биопсию, анализы мочи и крови.

Также врач может рекомендовать вам пищевые добавки (кальций, витамины) и лекарственные препараты:

— направленные на формирование костей (стронций, терипаратид),
— антирезорбтивные препараты (бисфосфонаты),
— селективные модуляторы рецепторов эстрогена.

Вас могут направить к физиотерапевту для обучения физическим упражнениям, укрепляющим кости.

Профилактические меры

Начните заботиться о своём здоровье как можно раньше. Кости истончаются постоянно. Постарайтесь приучить себя к здоровому образу жизни задолго до того, как начнётся возрастной остеопороз (в т.

ч.постменопаузный).

Рассчитывайте количество кальция в вашей пище или принимайте пищевые добавки. Естественный источник образования витамина D прогулки на солнце (витамин D образуется в коже под действием УФ-лучей). Если в вашей диете не достает витамина D или если вы не можете регулярно бывать на солнце, принимайте в качестве добавки к пище 400-800 Ед витамина D. Именно такое его количество находится в большинстве поливитаминных комплексов. Также вам помогут регулярные упражнения, в особенности прогулки, пробежки и аэробика.

Бросьте курить. У курящих женщин понижается уровень эстрогенов, что обуславливает снижение плотности костей.

Не злоупотребляйте спиртным. У часто и много пьющих людей кости становятся более слабыми ипереломы у них случаются чаще.

Пресс-служба ГКУ ДЗ ЗАО

(PDF) DIAGNOSIS, TREATMENT AND PREVENTION OF OSTEOPOROSIS IN GENERAL PRACTICE. CLINICAL GUIDELINES

9

6. 4. Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику остеопоро-

за проводят с заболеваниями, имеющими похо-

жие клиническими проявления:

— остеомаляция;

— миеломная болезнь;

— метастазы в кости;

— болезнь Педжета;

— почечная остеодистрофия;

— гипофосфатазия;

— синдром Фанкони.

6.5. Особенности диагностики остеопороза

у мужчин

Примерно в 30–60% случаев остеопороз у муж-

чин имеет вторичную природу. Поэтому у мужчин

диагноз первичного (идиопатического) остеопо-

роза устанавливается только при исключении

других причин заболевания.

6.5.1. Факторы риска переломов у мужчин (А)

Основные факторы риска остеопороза и пере-

ломов костей у мужчин и женщин идентичны

(А). Особую роль у мужчин играют первичный

или вторичный гипогонадизм (А), лечение ана-

логами гонадотропин-рилизинг-гормона, приме-

няемыми для лечения опухолей предстательной

железы (А), а также хроническая обструктивная

болезнь легких (B).

6.5.2. Клинические проявления остеопороза

у мужчин

Клинические проявления остеопороза у муж-

чин и женщин схожи.

6.5.3. Инструментальная и лабораторная

диагностика у мужчин

Подходы к диагностике остеопороза у муж-

чин 50 лет и старше не отличаются от диагности-

ки постменопаузного остеопороза (D). Однако

у мужчин моложе 50 лет снижение костной мас-

сы ниже возрастной нормы устанавливается по

Z-критерию (количество стандартных откло-

нений от возрастной нормы) при его значении

≤ –2,0 (А). В целом у мужчин моложе 50 лет при

диагностике остеопороза нельзя основываться

только на данных МПК, необходимо учитывать

и клиническую картину заболевания.

Подходы к рентгенологическому исследова-

нию при остеопорозе у мужчин такие же, как

у женщин. Деформации позвонков, выявленные

при рентгенографии позвоночника, у мужчин

могут быть результатом как остеопороза, так

и травм или тяжелых физических нагрузок.

У мужчин с подозрением на остеопороз про-

водятся те же анализы, что и у женщин. Дополни-

тельно исследуется уровень тестостерона в кро-

ви для исключения гипогонадизма.

6.6. Диагностика глюкокортикоидного остео-

пороза

Глюкокортикоиды (ГК) эффективны в лече-

нии различных воспалительных заболеваний

и широко используются во многих областях ме-

дицины. Пациенты любого возраста и пола, дли-

тельно (более 3 мес) принимающие системные

ГК, относятся к группе высокого риска остеопо-

роза и переломов (А). Риск переломов резко уве-

личивается после начала терапии системными

глюкокортикоидами и также резко снижается

после ее прекращения, однако остается выше

популяционного (А). Не существует безопасной

дозы системных ГК, с увеличением суточной до-

зы риск перелома увеличивается (А). Наиболее

высок риск переломов тел позвонков, которые

развиваются, как правило, бессимптомно (А).

Для предупреждения глюкокортикоидного ос-

теопороза необходимо использование минималь-

ных эффективных терапевтических доз ГК (А).

По безопасности глюкокортикоиды, применяе-

мые местно (в ингаляциях, внутрисуставно, на

кожу), значительно превышают системные глю-

кокортикоиды (В). Для оценки вероятности пере-

лома у пациента, принимающего системные ГК,

помимо денситометрии рекомендуется исполь-

зовать способ FRAX (D).

6.6.1. Клиническая оценка пациента, прини-

мающего ГК

При сборе анамнеза у пациента, принимающе-

го пероральные ГК, дополнительно к стандарт-

ному опросу следует обратить особое внимание

на возраст пациента, суточную дозу ГК и дли-

тельность их приема, наличие низкоэнергетиче-

ских переломов в анамнезе, основные факторы

риска переломов и падений (D).

Оценка риска падений

У больных, принимающих длительно перораль-

ные ГК, развивается ГК-миопатия, которая мо-

жет приводить к падениям и развитию перело-

мов. Проводятся те же тесты, что и при постмено-

паузном остеопорозе.

6.6.2. Дополнительные методы исследования

у больных, принимающих глюкокортикоиды

6.6.2.1. Денситометрия

ДРА-денситометрия поясничного отдела по-

звоночника и проксимального отдела бедра явля-

ется основным методом измерения МПК у боль-

ных, принимающих ГК (А). При возможности

ДРА-денситометрия поясничного отдела позво-

ночника и проксимального отдела бедра должна

проводиться всем больным, которым планирует-

ся или уже проводится длительная терапия ГК (D).

6.6.2.2. Интерпретация результатов ДРА-ден-

ситометрии у лиц, получающих ГК

Для диагностики снижения МПК в зависимо-

сти от возраста пациента используются Т- или

Clinical guidelines

Курение — симптомы, лечение, профилактика, причины, первые признаки

Общие сведения

Недавние международные исследования показали, что курение укорачивает жизнь в среднем на 20-25 лет.  На сегодняшний день в России курят 67% мужчин, 40% женщин и 50% подростков. 500 000 человек ежегодно умирают от курения в России. Каждый 10-й умирающий в мире от курения россиянин.

Как курение влияет на организм?

Никотин, один из основных компонентов табака, является активным стимулятором.
В течение нескольких минут вдыхания никотин достигает мозга, который подает сигнал о выбросе адреналина. Это повышает частоту сердечных сокращений и увеличивает артериальное давление.

Никотин — только один из более чем 4000 компонентов табачного дыма. Опасные эффекты других компонентов включают:

• повышенный уровень CO, который уменьшает содержание кислорода в крови;
• ранняя менопауза, повышенный риск остеопороза и преждевременное старение у женщин;
• повышенный риск выкидыша, внутриутробная гибель плода, низкий вес новорожденных и внезапная смерть грудных детей, матери которых курили. Недавние исследования показали, что у маленьких детей, матери которых курили только 10 сигарет в день, был выявлен положительный тест на никотин и канцерогенные вещества в крови;
• заболевания легких и значительно повышенный риск рака легких, эмфизема и хронический бронхит;
• 2-4 кратное повышение частоты случаев сердечных приступов;
• повышенный риск рака гортани, полости рта, пищевода, мочевого пузыря, почек, поджелудочной железы.

Раком легкого, причиной которого в 90% случаев является курение, в России ежегодно заболевает около 50 тысяч мужчин.

Что можете сделать вы

Если вы курите, единственное наиболее важное из всего, что вы можете сделать, чтобы улучшить свое здоровье и продолжительность жизни — это бросить эту привычку. Если вы не курите, то не начинайте, насколько это возможно, избегайте мест и ситуаций, в которых вы подвергаетесь воздействию дыма.

Отказаться от курения нелегко, но это и не так трудно, как кажется. Резкий отказ от курения остается наиболее популярным и эффективным методом; более 90% бывших курильщиков использовали этот путь.

Существуют также другие способы, которые позволяют отказаться от курения более легким путем:

• жевательная резинка, содержащая никотин или пластырь, из которого высвобождаются небольшие количества никотина и проникают через кожу, что облегчает синдром отмены;
• кратковременное применение клонидина (препарата, который обычно применяется для лечения повышенного артериального давления) может облегчать симптомы отмены;
• гипноз, специальные групповые занятия могут помочь отказаться от курения.

Когда следует посещать врача?

Если вам очень трудно отказаться от курения, следует обратиться к врачу.

Если вы постоянно курите, посещайте врача, по крайней мере, 1 или 2 раза в год для обследования сердца и легких. Следует понять, что не существует такого понятия, как безопасная сигарета. Хотя имеются некоторые данные о том, что сигареты с низким содержание смол (дегтя) могут быть менее опасны для легких, эти сигареты также негативно влияют на сердечно-сосудистую систему, как и любые другие. Около 25% всех смертей от сердечного приступа связано с курением.

Бездымный табак — нюхательный, жевательный — также вызывает пристрастие и может стать причиной рака полости рта, заболевания челюстей, потери зубов.

Многие люди, особенно женщины, беспокоятся об увеличении массы тела при отказе от курения.

Причиной увеличения массы тела, которое обычно следует после отказа от курения, является восстановление аппетита и нормализация метаболизма. В таких случаях рекомендуются физические упражнения, изменение рациона питания (употребление низкокалорийной пищи с повышенным содержанием растительных волокон).

Если вы стараетесь отказаться от курения:

• Перед тем как бросить курить, определите, сколько сигарет в день вы курите и ситуации, в которые вы курите больше всего. Старайтесь избегать таких ситуаций.
• Выбросите все сигареты, пепельницы и другие атрибуты курения.
• Запланируйте для себя награду за отказ от курения: например покупку чего-либо, что было отложено на более позднее время.
• Повышайте физическую нагрузку, что поможет вам предотвратить увеличение массы тела и раздражительность.
• Определите для себя дату полного отказа от курения и следуйте этому графику. Не меняйте ее даже, если возникает стрессовая ситуация (новая работа, переезд, экзамены).
• Если ваша первая попытка не удалась, то следует повторять ее снова и снова, до тех пор, пока не удастся отказаться от курения полностью.
• Старайтесь общаться с друзьями, которые разделяют ваше желание отказаться от курения.

Что может сделать врач

Доктор может помочь выявить причины курения и на основании этого выбрать соответствующий метод для отказа от курения.

Исследования показали, что около 90% людей, которые отказывались от курения, снова начинали курить. Из более чем 30 млн. человек, которые отказались от курения, по крайней мере, 70% возобновили курение после первой попытки, но при последующих попытках сумели отказаться полностью.

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Как выбрать правильное лекарство

Не существует единственного «серебряного средства» от остеопороза. Он требует целостного подхода. Получайте достаточное количество кальция с пищей, принимайте витамин D, регулярно занимайтесь физическими упражнениями, защищайтесь от падений дома, избегайте курения и чрезмерного употребления алкоголя.

Если у вас диагностирован остеопороз или вы получили перелом в результате падения с высоты стоя, поговорите со своим лечащим врачом о вариантах лечения.

Выбор правильного лекарства от остеопороза

При выборе подходящего лекарства от остеопороза необходимо учитывать множество факторов.Вы и ваш поставщик медицинских услуг можете рассмотреть:

Ваш пол. Некоторые лекарства от остеопороза одобрены как для мужчин, так и для женщин, а некоторые — только для женщин. Посетите нашу страницу «Лекарства и соблюдение режима лечения» для получения дополнительной информации о том, какие лекарства подходят для женщин и мужчин.

Ваш возраст. Некоторые лекарства лучше всего подходят для более молодых женщин в постменопаузе, в то время как другие лучше всего подходят для пожилых женщин. Лекарства от остеопороза не рекомендуются для здоровых женщин в пременопаузе.Тем не менее, молодые женщины, которые принимают лекарства или имеют заболевания, вызывающие потерю костной массы и переломы, могут получить пользу от лечения остеопороза. Например, медикаментозное лечение может быть правильным для женщины в пременопаузе, перенесшей переломы с малой травмой, в то время как она длительное время принимает высокие дозы кортикостероидов для лечения аутоиммунного заболевания, такого как волчанка.

Сколько костей вы потеряли. Лекарства от остеопороза действуют по-разному. Человеку с более выраженной потерей костной массы или множественными переломами костей может быть рекомендовано другое лекарство, чем человеку с меньшей потерей костной массы или без переломов.

Ваше общее состояние здоровья. Ваш поставщик медицинских услуг учтет другие проблемы со здоровьем, которые у вас есть, когда будет рекомендовать лекарство. Например, если у вас был рак молочной железы или тромбы, вам не следует принимать эстроген. Или, если ваши кости подвергались лучевой терапии, вам не следует принимать терипаратид (Forteo®) или абалопаратид (Tymlos).

Ваши личные предпочтения. Вы предпочитаете таблетку, жидкость или лекарство для инъекций? Вам лучше принимать лекарство каждый день, раз в неделю, раз в месяц, два раза в год или раз в год? Есть ли у вас негативные чувства по поводу того или иного наркотика? Эти факторы могут повлиять на ваше решение о лечении. Нет двух одинаковых людей. То, насколько хорошо работает лекарство или какие у него будут побочные эффекты, может варьироваться от одного человека к другому.

Оплата лекарств

Лекарства от остеопороза требуют рецепта от вашего лечащего врача. Сколько ваша страховая компания платит за лекарство от остеопороза, зависит от типа вашего страхового плана. У вас может быть доплата, и эта доплата может варьироваться в зависимости от лекарства, которое вам прописали, и от того, доступна ли непатентованная форма.Чтобы узнать, что покрывает ваша страховая компания, позвоните или посетите ее веб-сайт.

Программы финансовой помощи

Пособие по рецептурным препаратам Medicare, часть D : Medicare оплачивает рецептурные лекарства через льготу по рецептурным препаратам Medicare, также называемую «Medicare Part D». Эта льгота доступна для всех участников программы Medicare и может помочь снизить стоимость рецептурных препаратов. Вы должны зарегистрироваться в Medicare Part D. Вы можете сделать это в течение ежегодного сезона открытых дверей с 15 ноября по 31 декабря.Вы также можете зарегистрироваться в год, когда вам исполнится 65 лет (за 3 месяца до или после дня рождения). Просмотрите веб-сайт Medicare, чтобы найти ответы на важные вопросы, которые помогут вам в период ежегодной открытой регистрации.

Extra Help with Medicare Part D : Если у вас есть Medicare и вы ограничены в доходах и ресурсах, Администрация социального обеспечения (SSA) может помочь вам покрыть расходы на ваш план лекарств, отпускаемых по рецепту Medicare, через свою программу Extra Help. SSA также может помочь вам найти организации в вашем районе, которые помогут вам зарегистрироваться в плане рецептурных препаратов Medicare.Свяжитесь с SSA по телефону 1-800-772-1213 или посетите сайт www.socialsecurity.gov.

Patient Access Network (PAN) Foundation : Patient Access Network (PAN) Foundation — это независимая национальная некоммерческая организация, занимающаяся оказанием помощи людям, имеющим федеральную и коммерческую страховку, живущим с опасными для жизни, хроническими и редкими заболеваниями, с карманные расходы на прописанные им лекарства. Для получения дополнительной информации о программе помощи при постменопаузальном остеопорозе Фонда PAN посетите веб-сайт panfoundation.org/patients/assistance-programs или позвоните по телефону 1-866-316-7263.

HealthWell Foundation : HealthWell Foundation — это некоммерческая организация, занимающаяся улучшением доступа к медицинскому обслуживанию для малообеспеченных американцев. Когда медицинской страховки недостаточно, HealthWell Foundation помогает заполнить этот пробел, помогая с доплатами, страховыми взносами, франшизами и наличными расходами. Узнайте больше об их фонде лечения остеопороза в постменопаузе, посетив сайт healthwellfoundation.org или позвонив по телефону 1-800-675-8416.

NeedyMeds: NeedyMeds — это инструмент поиска, который предоставляет информацию о помощи, доступной для отдельных лекарств, государственных программах Medicare, дисконтной карте на лекарства и многом другом. Посетите www.NeedyMeds.com, чтобы узнать больше.

RxAssist : RxAssist — это признанный на национальном уровне веб-ресурсный центр по оказанию медицинской помощи. Вы можете выполнить поиск на веб-сайте RXAssist, чтобы найти скидки или программы помощи, доступные для лекарств, которые вы принимаете, включая сберегательную карту по рецепту.

Пособия CheckUp ® : ПреимуществаCheckUp® — это бесплатная услуга Национального совета по проблемам старения. Их команда следит за преимуществами на предмет обновлений и изменений в политиках и программах. Мы адаптируем ваши уникальные потребности к выгодным программам и квалификационным требованиям, используя наш всеобъемлющий инструмент.

Для получения дополнительной информации загрузите Инструменты для пациентов: что вам нужно знать об оплате лекарств от остеопороза.

Лекарства, назначаемые медицинским работником

Большинство страховых компаний покрывают расходы на лекарства, назначаемые медицинским работником в медицинском кабинете или больнице (например, лекарства, которые вводятся внутривенно). Сумма, которую вы платите за прописанное лекарство, отличается от суммы, которую вы платите за лекарство, которое покупаете в аптеке. Если ваш врач прописывает лекарство от остеопороза, которое необходимо вводить в кабинете врача посредством внутривенной инфузии или инъекции, узнайте в своей страховой компании, какую часть стоимости они покроют.

Типы лекарств, назначаемых в кабинете поставщика медицинских услуг или в инфузионном центре, могут включать ибандронат (Boniva®), деносумаб (Prolia®) и золедроновую кислоту (Reclast®)

Покупка лекарств в Интернете

В то время как многие люди покупают лекарства в Интернете, чтобы сэкономить деньги, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предупреждает, что это рискованная практика.Иногда они стоят дороже, чем непатентованные лекарства, которые можно приобрести в аптеках США. Вопросы безопасности при покупке лекарств через Интернет включают:

• Лекарства могут быть контрафактными (поддельными) или не соответствовать заказанному лекарству.
• Лекарства могут быть изготовлены в условиях, которые не являются чистыми или стерильными.
• Лекарства могут содержать вредные вещества.
• Этикетки могут не содержать предупреждающей информации, необходимой для безопасного использования лекарства.
• Информация о сумме, которую вы должны принять, может отличаться.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставляет рекомендации, помогающие людям решить, является ли веб-сайт, продающий лекарства, безопасным. Сайты, торгующие лекарствами, должны:

• Быть расположенным в США
• Быть лицензированным фармацевтическим советом штата, в котором работает веб-сайт. Посетите nabp.pharmacy для получения списка государственных советов аптек.
• Попросите лицензированного фармацевта лично ответить на вопросы.
• Требуйте рецепт от своего врача или другого поставщика медицинских услуг, имеющего лицензию на выписывание лекарств.
• Укажите контактную информацию и/или информацию о службе поддержки клиентов.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендует искать Знак проверенных интернет-аптек (VIPPS®) на веб-сайтах, продающих лекарства. Национальная ассоциация фармацевтических советов (NABP) дает одобрение веб-сайтам интернет-аптек, которые применяются и соответствуют требованиям государственной лицензии и другим требованиям VIPPS®.

Для получения дополнительной информации прочитайте статью FDA о возможных опасностях покупки лекарств в Интернете.Прочтите эту статью.

Последнее рассмотрение 17.12.2019

границ | Последние достижения в лечении остеопороза

Введение

Патогенез остеопороза (ОП) может быть обусловлен различными факторами, такими как старение, употребление глюкокортикоидов и злоупотребление алкоголем. Старение часто связано с уменьшением костной массы, аномальной микроструктурой и хрупким переломом, что представляет собой огромную проблему для медицинского сообщества (Compston et al. , 2019; Татанжело и др., 2019). Здоровая кость имеет динамичное и сбалансированное формирование и резорбцию. Таким образом, для лечения ОП используют два типа препаратов: антирезорбтивные и проформирующие. Антирезорбтивные препараты действуют, нарушая нормальную функцию остеокластов. Этот тип препаратов включает бисфосфонаты (BPP), эстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), антитела против лиганда активатора рецептора ядерного фактора κB (NF-κB) (RANKL) и т. д. В то время как BP могут повышать минеральную плотность кости (BMD ), они могут снижать гибкость костей, повышая риск переломов (Russell et al., 2007). Таким образом, в последние годы широкое внимание привлекают проформирующие (анаболические) препараты (Langdahl, 2020). Тем не менее, сохраняются опасения в отношении их экономической эффективности, эффективности в кортикальном слое кости, потенциального неблагоприятного воздействия на эндокринную и сердечно-сосудистую системы (Martin, 2016; Miller et al., 2016; Fuggle et al. , 2020). Сбор данных указывает на критическую роль сигнального пути Wnt в формировании костей, и новые терапевтические средства могут быть обнаружены путем модификации ингибиторов или активаторов этого пути (Lerner and Ohlsson, 2015).В нашем обзоре обобщены механизмы действия обоих типов препаратов и обсуждены потенциальные результаты некоторых исследуемых препаратов с упором на путь Wnt.

Методы

Мы провели поиск в PubMed комбинаций следующих проиндексированных предметных рубрик (MeSH): остеопороз, антирезорбтивные препараты, анаболические препараты, сигнальный путь Wnt, формирование кости.

Биология скелета

Остеокласты (ОС) происходят из гемопоэтических стволовых клеток и образуются путем слияния моноцитов посредством сложных механизмов.В дифференцировку, активацию и выживание ОК вовлечено множество факторов, включая рецептор-активатор лиганда NF-κB (RANKL), молекулу, продуцируемую различными типами клеток, включая остеобласты (ОК), ОК, стромальные клетки костного мозга, лимфоциты и т. д. В кислой микросреде, образованной зоной уплотнения ОК, катепсин К является наиболее важным ферментом для деградации неминеральных компонентов кости, таких как коллаген типа I (Col-I). Прикрепление ОК на поверхности кости опосредуется интегринами, в основном α _v β ₃ (Lewiecki, 2011).OB происходят из мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Зрелые OB продуцируют остеоид, состоящий из Col-I и неколлагеновых белков. Происходит минерализация остеоида, и остеобласты встраиваются в кость, называемые остеоцитами (OCT) (Lewiecki, 2011; Eastell et al., 2016). В то время как считалось, что OCT являются покоящимися клетками, несколько линий доказательств предполагают, что они являются активными участниками костного метаболизма. Они могут воспринимать сигнал механической нагрузки и регулироваться гормонами для координации процессов сопряжения образования и резорбции, опосредованных ОК и ОБ.Кроме того, ОСТ являются основным источником склеростина, мощного ингибитора пути Wnt (Eastell et al. , 2016) (рис. 1).

РИСУНОК 1 . Ремоделирование костей и терапевтические мишени при остеопорозе. RANK: Активатор рецептора ядерного фактора-kb; RANKL: лиганд RANK; ОПГ: остеопротегерин.

Антирезорбтивные препараты

Хотя некоторые антирезорбтивные препараты, такие как BPP, эстроген и деносумаб, доказали свою эффективность у некоторых пациентов (Cheng et al., 2020), исследовательские препараты, нацеленные на молекулы лакуны резорбции, открывают большие перспективы.

Доступные в настоящее время антирезорбтивные препараты

Хотя BPP обычно используются при первичном и вторичном остеопорозе для увеличения МПК, они влияют на гибкость кости (Russell et al., 2007). Они могут вызывать атипичные подвертельные переломы и не рекомендуются для молодых пациентов (Van den Wyngaert et al., 2006; Russell et al., 2007). Другой проблемой является остеонекроз челюсти, особенно у тех, кому предстоит стоматологическая процедура в ближайшем будущем (Van den Wyngaert et al. , 2006; Рассел и др., 2007). Заместительная терапия эстрогенами может увеличить частоту сердечно-сосудистых событий, венозной тромбоэмболии и рака молочной железы (Rossouw et al., 2002; Almeida et al., 2017). Хотя селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) снижают риск развития рака молочной железы (Cummings et al., 1999; Lindsay et al., 2009; Cummings et al., 2010), их эффективность ниже, чем у эстрогена (Ettinger et al., 1999; Силверман и др., 2008; Рейд, 2015).

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2 (мАт) против лиганда рецепторов RANK на поверхности предшественников остеокластов (RANKL) (Lacey et al., 2012). Связывание RANKL с RANK активирует несколько сигнальных путей. Связывание TNF рецептор-ассоциированных факторов (TRAFs) со специфическими сайтами в цитоплазматическом домене RANK имеет решающее значение для дифференцировки и выживания OCs (Boyce and Xing, 2008). Остеопротегерин (OPG), рецептор-ловушка, может конкурировать с RANKL за связывание с RANK (Kearns et al. , 2008; Infante et al., 2019). Костная масса была значительно снижена у мышей с нокаутом OPG, в то время как она увеличивалась после гиперэкспрессии OPG (Nakamura et al., 2003) (рис. 1).

Предыдущие исследования показали, что деносумаб может улучшать структуру и толщину кортикального слоя кости и уменьшать пористость трабекулярной кости, хотя замедляет костный оборот (Genant et al., 2013; Zebaze et al., 2016). Клинические испытания показали, что в течение первого года он может снизить риск вертебральных и других переломов (Cummings et al., 2009). В то время как длительное лечение приводит к постоянному увеличению МПК, риск инфекции также увеличивается.Кроме того, могут возникать атипичные переломы бедренной кости и остеонекроз, хотя частота их невелика (Bone et al., 2017). Необходимы дополнительные исследования, чтобы максимизировать его эффективность и свести к минимуму побочные эффекты. Следует отметить, что после отмены деносумаба МПК быстро снижается с последующим увеличением риска переломов. Таким образом, для поддержания результатов лечения требуются дополнительные антирезорбтивные препараты (Rizzoli et al., 2010; Collison, 2017).

Антирезорбтивные препараты В стадии разработки

Воздействие на молекулы резорбции Lacuna

Катепсин К, первичная цистеиновая протеаза, секретируемая зрелыми ОК, участвует в деградации Col-I и других белков костного матрикса (Costa et al., 2011). Наблюдения, проведенные на различных моделях животных, показали, что ингибирование катепсина К снижает резорбцию кости остеокластами и увеличивает образование костей (Gowen et al., 1999; Duong et al., 2016a; Duong et al., 2016b). Селективные ингибиторы катепсина К, такие как оданакатиб (Langdahl et al., 2012; Statham and Aspray, 2019), ONO-5334 (Engelke et al., 2014) и MIV-711 (Lindström et al., 2018; Conaghan et al. ., 2020), уменьшают резорбцию кости и постоянно повышают МПК в различных местах.К сожалению, из-за неблагоприятных событий, особенно инсульта, дальнейшее развитие ограничено (Mullard, 2016; McClung et al. , 2019). Одно из объяснений заключается в том, что дефицит катепсина К может нарушать гематоэнцефалический барьер посредством передачи сигналов AKT-mTOR-VEGF, вызывая неврологический дефицит и апоптоз нейронов (Zhao et al., 2019). Другой проблемой является быстрая потеря функций после прекращения лечения (Eastell et al., 2014). Кроме того, хлоридный канал-7 (ClC-7) и катепсин К сосуществуют и работают синергически в гофрированной границе ОС.Повреждение ClC-7 приводит к тяжелому OP, возможно, из-за дефекта деградации кости, вызванного неспособностью подкислять зону уплотнения (Kornak et al., 2001). Однако ингибитор CIC-7, N53736, показал долгосрочный антирезорбтивный эффект у крыс с овариэктомией (OVX) (Schaller et al., 2004), поэтому необходимы дополнительные исследования.

Поскольку интегрин α _v β ₃ опосредует присоединение OC к белкам костного матрикса, разумно предположить, что ингибирование субъединицы этого интегрина может предотвратить резорбцию кости. В различных животных моделях индуцированного остеопороза антагонисты интегрина α _v β ₃ , такие как L-000845704 и HSA-ARLDDL, значительно увеличивали МПК (Murphy et al., 2005; Lin et al., 2017). Кроме того, белок с двойной специфичностью, макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF _RGD ), может связываться и ингибировать как c-FMS, так и интегрин α _v β ₃ . Исследования in vitro и in vivo показывают, что он ингибирует активность ОК (Zur et al., 2018). Эти результаты показывают, что нацеливание на молекулы, прилегающие к лакуне резорбции, может проложить новый путь к лечению ОП.

Все упомянутые выше антирезорбтивные средства перечислены в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1 . Доступные в настоящее время и перспективные антирезорбтивные средства.

Анаболические препараты

Анаболические препараты, не относящиеся к wnt

Терипаратид (рекомбинантный человеческий паратгормон 1–34) может усиливать формирование костей, стимулируя дифференцировку и функции остеобластов. На ранней стадии лечения прерывистое введение терипаратида стимулирует образование кости на губчатых, эндостальных и периостальных поверхностях. Его воздействие на кортикальную кость различается в разных местах (Martin, 2016). Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показывают более высокую эффективность терипаратида, чем ризедроната, в отношении частоты вертебральных и других переломов (Neer et al., 2001; Kendler et al., 2018). Точно так же абалопаратид, синтетический аналог ПТГрП, снижает риск переломов в этих местах.Кроме того, абалопаратид обладает более высокой эффективностью в отношении увеличения МПК и меньшей частотой гиперкальциемии, чем терипаратид (Leder et al., 2015a; Miller et al., 2016). Кроме того, он превосходит терипаратид и алендронат в отношении снижения риска переломов (Miller et al., 2016; Reginster et al., 2019; Leder et al., 2020). По сравнению с терипаратидом абалопаратид обладает более высоким сродством к PTh2R и способен специфически стимулировать остеогенез. Тем не менее, существуют разногласия по поводу того, связаны ли эти эффекты со снижением резорбции кости или усилением костеобразования (Reginster et al., 2018). Хотя у пациентов не наблюдается повышенного риска остеосаркомы, лабораторные исследования показали дозозависимое увеличение остеосаркомы у крыс, получавших либо терипаратид, либо абалопаратид (Vahle et al., 2004; Jolette et al., 2017). Поэтому рекомендуется ограничить продолжительность лечения терипаратидом 24 месяцами (Andrews et al., 2012).

Все доступные в настоящее время анаболические агенты представлены в таблице 2. Подробное обсуждение ромосозумаба и блозозумаба будет представлено в следующем разделе.

ТАБЛИЦА 2 . Доступные анаболические препараты.

Сигнальные пути Wnt, потенциальные агенты и мишени

Активация сигнальных путей Wnt

Wnt представляют собой секретируемые липидно-модифицированные гликопротеины. После связывания со своими рецепторами клеточной поверхности они могут действовать через либо канонические, либо неканонические пути. В костеобразовании преобладает канонический путь. Рецепторы различных Wnt в каноническом пути состоят из однопроходных трансмембранных корецепторов 5/6, связанных с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP), и семитрансмембранного сигнального рецептора Frizzled (FZD) (Ng et al., 2019). Ниже по течению этого пути находится комплекс разрушения, содержащий Axin, аденоматозный полипоз coli (APC), казеинкиназу 1 (CK1) и киназу гликогенсинтазы 3β (GSK3β). В отсутствие лигандов Wnt β-катенин фосфорилируется с помощью GSK3β с последующим убиквитинированием и деградацией (MacDonald et al., 2009; Clevers and Nusse, 2012). После связывания Wnt, шевелед (Dvl) разбирает деструкционный комплекс, предотвращая фосфорилирование β-катенина. Нефосфорилированный β-катенин накапливается в цитоплазме и перемещается в ядро, в результате чего он образует ядерный комплекс с Т-клеточным специфическим фактором транскрипции/лимфоидным усиливающим фактором (TCF/LEF), который затем вызывает рекрутирование коактиваторов. и индукция транскрипции генов (Tolwinski and Wieschaus, 2004; MacDonald et al., 2009; Baron, Knessel, 2013) (рис. 2).

РИСУНОК 2 . Сигнальный путь Wnt в формировании кости. APC: аденоматозный полипоз coli ; CaMKII: кальций-кальмодулин-опосредованная киназа II; CK1: казеинкиназа один; Двл: взлохмаченный; ФЖД: вьющийся; GSK3β: киназа гликогенсинтазы 3β; JNK: N-концевая киназа c-Jun; LRP: белок, родственный рецептору липопротеинов низкой плотности; NFAT: ядерный фактор активированных Т-клеток; RUNX2: транскрипционный фактор 2, связанный с рантами; TCF/LEF: Т-клеточный специфический фактор транскрипции/лимфоидный энхансер, связывающий фактор.

Неканонический сигнальный путь Wnt не зависит от β-катенина, вместо этого он активирует гетеротримерные G-белки и протеинкиназу C (PKC), которая ингибирует дифференцировку MSC в сторону адипоцитов и стимулирует ядерный фактор активированного T клетки (NFAT) для регуляции формирования и резорбции костей (Kohn and Moon, 2005). Неканоническая передача сигналов Wnt также индуцирует Rho- или c-Jun N-концевую киназу (JNK)-зависимые изменения в актиновом цитоскелете, что облегчает транскрипционный фактор Jun и Sp1 для регуляции связанных с костью молекул, таких как RANK и Runx2 (Veeman et al. ., 2003; Кришнан и др., 2006; Amjadi-Moheb and Akhavan-Niaki, 2019) (рис. 2).

Сигнальный путь Wnt и анаболизм костей

Сигнальный путь Wnt усиливает анаболизм костей, индуцируя дифференцировку остеобластов, подавляя остеокластогенез и предотвращая адипогенез. Экспрессия генов-мишеней Wnt, таких как Runx2, индуцирует дифференцировку предшественников MSC в остеобластную линию, способствуя образованию костей (Gaur et al., 2005; Davis and Zur Nieden, 2008). Активация пути Wnt увеличивает гликолиз в OB, обеспечивая затем энергию, необходимую для синтеза коллагена и минерализации матрикса (Karner and Long, 2017).Ремоделирование кортикальной кости заметно увеличивается из-за активации OB как на кортикальной, так и на трабекулярной поверхности. Кроме того, каноническая передача сигналов Wnt ингибирует резорбцию костей за счет увеличения продукции OPG (Boyce et al., 2005). Исследование показало, что костеобразование было снижено у мышей с дефицитом рецептора FZD или β-катенина, хотя производство OPG не изменилось. Предполагается, что передача сигналов Wnt может подавлять остеокластогенез по механизму, отличному от оси RANK/RANKL/OPG (Albers et al., 2013). Более того, за счет усиления фосфорилирования β-катенина склеростин способствует адипогенезу (Fairfield et al., 2017). В мышиной модели миеломы mAb против склеростина увеличивали костную массу и уменьшали количество адипоцитов костного мозга (McDonald et al., 2017).

Эпигенетические механизмы, регулирующие передачу сигналов Wnt

Эпигенетическая модификация некоторых важных молекул в пути Wnt может влиять на костный метаболизм. Биопсия костей у женщин в постменопаузе с остеопорозными переломами показывает более высокий уровень склеростина в сыворотке крови.Повышенное метилирование CpGs в проксимальной области промотора гена Sost снижает ингибирующее действие slcerostin на путь Wnt, тем самым усиливая образование кости (Reppe et al. , 2015). Предыдущие исследования показали, что ацетилирование гистонов промотора гена Wnt снижается благодаря ингибированию экспрессии lysine acetyltransferase 2A (GCN5), что приводит к подавлению передачи сигналов Wnt (Jing et al., 2018). Кроме того, фермент гистон-лизин-N-метилтрансфераза, энхансер гомолога 2 zeste (EZh3), подавляет остеогенную дифференцировку МСК.Ингибирование EZh3 предотвращает потерю костной массы (Dudakovic et al., 2015; Dudakovic et al., 2016). Сверхэкспрессия гистоновых деацетилаз 5 (HDAC5) подавляет экспрессию склеростина в остеоцитах (Wein et al., 2015; Wein et al., 2016). miRNAs также играют важную роль в регуляции передачи сигналов Wnt (Amjadi-Moheb and Akhavan-Niaki, 2019). МиР-27a снижает дифференцировку OC и резорбцию кости через сайт связывания в 3′-нетрансляционной области APC (Guo et al., 2018). Во время остеогенной дифференцировки стромальных/стволовых клеток человека путем ингибирования секретируемых белков, родственных frizzled (sFRP), dickkopf (DKK) и склеростина, устанавливается схема усиления сигнала между миР-218 и сигналами Wnt/β-катенина для управления Wnt-родственными белками. транскрипция и дифференцировка OB (Hassan et al., 2012; Чжан и др., 2014). Другие miRNAs, такие как miR-29, miR-542-3p и miR-335-5p, также могут регулировать разные молекулы в пути Wnt (Kapinas et al., 2010). Более того, miR-16-2*, регулируя экспрессию Runx2, может участвовать в дифференцировке OB, минерализации матрикса и патогенезе OP (Duan et al., 2018).

Антагонисты Wnt

Ингибирование канонического сигнального пути Wnt может быть осуществлено путем нейтрализации лигандов Wnt или блокирования их связывания с рецептором LRP/FZD.Антагонисты Wnt, такие как фактор ингибирования Wnt 1 (WIF-1) и sFRP, предотвращают связывание лигандов с их родственным рецептором. WIF-1 структурно подобен внеклеточной части трансмембранных рецепторов Wnt класса Derailed/Ryk. Он может ингибировать активность Wnt во время дифференцировки и созревания OB (Vaes et al., 2005; Canalis, 2013). Однако сверхэкспрессия WIF-1 активирует каноническую передачу сигналов Wnt и приводит к потере потенциала самообновления резидентных гемопоэтических стволовых клеток, что позволяет предположить, что он не является оптимальной мишенью для регуляции формирования кости (Schaniel et al. , 2011).

sFRPs блокируют передачу сигналов Wnt, взаимодействуя с Wnts или FZD. Предыдущие исследования показали, что sFRP1 является негативным регулятором формирования губчатой ​​кости, а избыточная экспрессия sFRP4 в OB снижает костную массу (Kawano and Kypta, 2003; Bodine et al., 2004; Nakanishi et al., 2008). Несколько удивительно, что делеция sFRP4 уменьшает толщину кортикальной кости, возможно, за счет активации неканонической передачи сигналов (Kiper et al., 2016; Chen et al., 2019), предполагая, что перед будущими испытаниями необходима точная настройка концентрации sFRP. .

Склеростин и DKK1 блокируют путь Wnt/β-катенина, связываясь с LRP5/6. Склеростин в основном экспрессируется OCT, и его связывание с LRP5/6 ингибирует образование кости и усиление резорбции кости (Li et al., 2005). Кроме того, склеростин, продуцируемый остеоцитами, транспортируется на поверхность кости или в соседние ОСТ, где он ингибирует опосредованное остеобластами образование кости и увеличивает резорбцию кости под действием ОЦ, а также остеолиз остеоцитов путем стимуляции продукции RANKL и подавления экспрессии ОПГ (Ke et al. , 2012; Аппельман-Дейкстра и Папапулос, 2018 г.). Склеростин также может играть роль в других сигнальных путях. Исследование in vivo показало, что механический стресс активирует путь Wnt путем подавления экспрессии склеростина, тогда как повышение экспрессии склеростина в ненагруженной кости ведет к потере костной массы (Robling et al., 2008). Следует отметить, что одним из основных механизмов анаболического действия прерывистого введения ПТГ на кости является ингибирование экспрессии склеростина (Bellido et al., 2013).

DKK1 представляет собой секретируемый гликопротеин, продуцируемый OCT и OB, и он содержит домены, богатые цистеином, которые могут связываться с LRP5/6. DKK1 в сочетании с трансмембранным рецептором Kremen может образовывать комплекс с LRP для ингибирования передачи сигналов Wnt (Mao et al., 2002; Pinzone et al., 2009). Кроме того, DKK1 противодействует остеобластогенезу из MSCs и Wnt-опосредованной дифференцировке OB. Повышенная продукция RANKL и сниженная продукция OPG, опосредованная DKK1, вызывают чистую потерю костной массы (Pinzone et al. , 2009).

Препараты, связанные с сигнальным путем Wnt

Ромосозумаб, гуманизированное антитело, нейтрализующее склеростин, одобрено FDA для лечения ОП.Несколько испытаний показали, что он значительно увеличивает МПК и уменьшает количество новых позвоночных и других переломов (McClung et al., 2014). Однако ромосозумаб не улучшал исходы переломов бедра, связанные с заживлением переломов (Schemitsch et al., 2020). Недавнее исследование показало, что ромосозумаб индуцировал временное формирование кости в течение первых 2 месяцев и устойчивое подавление резорбции кости на срок до 12 месяцев (Chavassieux et al., 2019). Поскольку анаболические эффекты антисклеростиновой терапии недолговечны, разумно предположить, что прерывистое и краткосрочное лечение ромосозумабом может быть столь же эффективным, как и непрерывное лечение в течение 12 месяцев (Cosman et al., 2016; Сааг и др., 2017). Устойчивого увеличения МПК можно добиться путем последовательной терапии ромосозумабом, а затем деносумабом (McClung et al. , 2018; Kendler et al., 2019; Lewiecki et al., 2019). Происхождение структуры показало, что ромосозумаб превосходит терифаратид в отношении увеличения массы костной массы и силы (Langdahl et al., 2017). Ромосозумаб не рекомендуется пациентам с перенесенным инфарктом миокарда или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями из-за возможных побочных эффектов (Lewiecki et al., 2018). Два метаанализа показали противоречивые результаты с точки зрения увеличения сердечно-сосудистого риска (Bovijn et al., 2020; Lv et al., 2020). Одно из объяснений состоит в том, что склеростин экспрессируется в гладких мышцах аортальных сосудов и может ингибировать атеросклероз, индуцированный ангиотензином II. Системная блокада склеростина может влиять на процесс ремоделирования в сердечно-сосудистой системе (Krishna et al., 2017; Asadipooya and Weinstock, 2019). Исследование показало, что второй курс лечения ромосозумабом имел такие же эффекты, как и лечение в первый год (McClung et al., 2020), однако прирост МПК был меньше, чем наблюдаемый в течение первого года (McClung et al. , 2018; Kendler et al., 2019). Продолжительность лечения ромосозумабом остается предметом дискуссий. На данный момент общепризнанно, что курс лечения не должен превышать 12 месяцев (таблица 3).

ТАБЛИЦА 3 . Клинические испытания по оценке эффективности ромосозумаба при остеопорозе.

Блосозумаб, еще одно mAb против склеростина, хорошо переносится в завершенных исследованиях фазы 1 и фазы 2.Это увеличивало МПК дозозависимым образом. Результаты фазы 3 ожидаются с волнением (McColm et al., 2014; Recker et al., 2015). Насколько нам известно, клинических испытаний для сравнения эффективности прироста МПК между блозозумабом и ромосозумабом не проводилось.

AbD09097, новое средство против склеростина, исследовали in vitro на предмет его влияния на формирование кости (Boschert et al., 2016). Комбинация механической нагрузки и антител к склеростину у мышей вызывала более сильное образование костей, чем либо антитела к склеростину, либо только механическая нагрузка (Morse et al. , 2018). Это исследование предполагает, что сочетание фармакотерапии и физиотерапии может привести к устойчивому улучшению качества костей и стойкому снижению риска переломов. Оценена эффективность доступных наноносителей, наночастиц мезопористого кремнезема (MSN), нагруженных остеостатином и SOST siRNA, и их подкожная инъекция повышала экспрессию генов, связанных с остеогенией, тем самым улучшая микроархитектонику кости. Необходимы дополнительные исследования перед клиническим применением такой системы доставки (Mora-Raimundo et al., 2021).

Были проведены доклинические исследования для проверки действия mAb на DKK1. Он улучшал МПК у грызунов OVX, тогда как у обезьян OVX наблюдалось лишь минимальное улучшение (Glantschnig et al., 2011; Li et al., 2011). Примечательно, что было создано биспецифическое антитело, направленное как на склеростин, так и на DKK1, и оно показало более значительное улучшение МПК, чем моноантитело у крыс OVX (Florio et al., 2016). Из-за беспокойства о побочных эффектах ингибиторов DKK1 в нескелетных тканях клинические испытания в настоящее время не проводятся.

Литий, ингибитор GSK3β, может активировать путь Wnt-β-катенина. Мыши, получавшие хлорид лития (LiCl), снижали риск переломов. Он стимулировал образование кости, но не влиял на резорбцию кости (Clement-Lacroix et al., 2005; Vestergaard et al., 2005). Недавно разработанный ингибитор GSK3β быстро увеличивал количество OB и уменьшал количество OC, что приводило к значительному увеличению объема кости, количества и толщины трабекул (Clement-Lacroix et al., 2005; Amirhosseini et al., 2018). LY294002, ингибитор сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназа-протеинкиназа B (PI3K-AKT), может ингибировать дифференцировку OC. Однако и LiCl, и LY294002 высокотоксичны в обычных дозах (Huang et al., 2018). Низкие дозы комбинированного LiCl и LY294002 не только способствуют формированию кости и ингибируют резорбцию кости, но и более эффективны при лечении ОП, чем любое отдельное соединение (Bai et al., 2019). Кроме того, большое количество фитохимических веществ, таких как байкалин, Aspp049, веделолактон, урсоловая кислота, могут усиливать фосфорилирование GSK3β, экспрессию Runx2 и ядерную транслокацию β-катенина, тем самым усиливая остеогенную дифференцировку и формирование кости (Manandhar et al. , 2020). Несмотря на эти результаты, отсутствие костной специфичности и потенциальные побочные эффекты препятствуют дальнейшей разработке ингибиторов GSK3β для лечения ОП (Hall et al., 2015).

Исследование на животных было проведено для оценки влияния ингибиторов sFRP1 на OP, включая иминооксотиазолидины, диарилсульфонсульфонамиды и N-замещенные пиперидинилдифенилсульфонилсульфонамиды (WAY-316606). Результаты показали повышенную активацию OB и образование костей (Claudel et al., 2019). Кроме того, miR-542-3p и miR-1-3p ингибировали экспрессию sFRP1 и индуцировали дифференцировку OB (Zhang et al., 2018; Гу и др., 2020). Основываясь на этих выводах, терапия на основе микроРНК, нацеленная на sFRP, вероятно, станет новым подходом к профилактике и лечению остеопороза.

Возможные терапевтические мишени, упомянутые выше, показаны на рисунке 1.

Взаимодействие пути Wnt с другими сигнальными путями

Костные морфогенетические белки (BMP) принадлежат к суперсемейству TGF-β. Среди них BMP-2 повышает экспрессию Runx2 через Smad-путь, что приводит к усилению образования костей.Кроме того, BMP-2 ингибирует активность убиквитинлигазы E3, чтобы предотвратить деградацию β-катенина, и повышает экспрессию WNT3A, WNT1 и LRP, что вызывает накопление β-катенина и активацию сигнального пути Wnt, тем самым, увеличение костеобразования (Wu et al., 2016).

Путь PI3K-AKT может быть активирован в OB различными факторами роста. Этот путь положительно регулирует передачу сигналов Wnt, стабилизируя β-катенин и дезактивируя GSK3β. Предыдущие исследования показали, что AKT может образовывать комплекс с BMP-2, и связанные с ним нижестоящие сигналы являются важными регуляторами дифференцировки OB и эндохондральной оссификации.Мыши с нокаутом AKT имели более короткие кости и отсроченную оссификацию костей (Ulici et al., 2009). Кроме того, фосфорилирование AKT восходящей киназой mTORC2 может вызывать накопление β-катенина как в цитоплазме, так и в ядре (Sarbassov et al., 2005; Rybchyn et al. , 2011). Одно исследование показывает, что миметик miR-483-5p активирует сигнальный путь PI3K-AKT и влияет на жизнеспособность клеток со значительным подавлением экспрессии OPG, Runx2 и BMP2. Соответственно, LY294002 и ингибитор миР-483-5p обращают эти эффекты вспять и увеличивают МПК и биомеханические параметры анаболизма (Zhao et al., 2021). Более того, взаимодействие пути MAPK с передачей сигналов Wnt не только регулирует выживаемость и апоптоз OC, но также усиливает экспрессию BMP-2 и образование костей (Tang et al., 2008; Chen et al., 2014). Исследование показывает, что miR-182-5p ингибирует экспрессию изоформы 6 аденилатциклазы (ADCY6) и активацию сигнального пути Rap1/MAPK. Понижающая регуляция miR-182 способствует пролиферации и дифференцировке OB (Pan et al., 2018).

Другие пути также могут взаимодействовать с путем Wnt.Например, Adenosine Monophosphate Activated Protein kinase (AMPK) может активировать канонический сигнальный путь Wnt и усиливать экспрессию BMP-2 (Zhao et al. , 2010). AMPK также фосфорилирует HDAC5, что приводит к активации передачи сигналов Wnt (Zhao et al., 2011).

Протеинкиназа С-связывающий белок NELL-1 является остеоиндуктивным фактором роста, который может связываться с β1-интегрином на поверхности костных клеток. Он не только активирует канонический путь Wnt и регулирует активность Runx2, но также оказывает обратное влияние на передачу сигналов BMP-2, усиливая остеогенез и ингибируя адипогенез (Zhang et al., 2011; Шен и др., 2016; Пакваса и др., 2017). У мышей OVX NELL-1 подавлял экспрессию RANKL и повышал экспрессию OPG, что приводило к усилению образования костей и уменьшению количества OC (James et al., 2015). Доставка NELL-1 в позвонки овец с остеопорозом или бедра крыс OVX может улучшить регенерацию кортикальной и трабекулярной кости (James et al., 2016; James et al., 2017). Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить целесообразность и эффективность этого белка в качестве анаболического агента (рис. 3).

РИСУНОК 3 . Взаимодействие передачи сигналов Wnt с другими сигнальными путями. AKT: протеинкиназа B; AMPK: протеинкиназа, активируемая аденозинмонофосфатом; BMP: костный морфогенетический белок; BMPR: рецептор BMP; ERK: киназа, регулируемая внеклеточным сигналом; GF: фактор роста; MEK: митоген-активируемая протеинкиназа; NELL-1: NEL-подобный белок один; PI3K: фосфоинозитид-3-киназа; Smad: маленькие мамы против декапентаплегии; TRAF: факторы, связанные с рецептором TNF.

Комбинированная и последовательная терапия

Комбинированная и последовательная терапия

Действие большинства антиостеопоротических препаратов, кроме БП, неустойчиво на костный метаболизм.В некоторых случаях при прекращении их приема может возникнуть чрезмерная реакция. В частности, отмена анаболических препаратов часто вызывает быструю потерю костной массы и увеличивает риск переломов. Кроме того, анаболическое лечение терипаратидом или абалопаратидом может вызвать вторичную стимуляцию резорбции костей. Разумно предположить, что эффекты лечения, формирующего костную ткань, могут быть улучшены и сохранены с помощью комбинированного или последовательного лечения. Текущие клинические исследования комбинированной и последовательной терапии обобщены в таблицах 4, 5.В настоящее время единогласно принято, что введение костеобразующих средств должно сопровождаться антирезорбтивным средством. Кроме того, оценка эффективности комбинированной терапии все еще продолжается.

ТАБЛИЦА 4 . Комбинированная терапия.

ТАБЛИЦА 5 . Последовательная терапия.

Обсуждение

Патогенез ОП, особенно у женщин в постменопаузе, многогранен. Улучшение понимания биологии скелета поможет нам определить новые терапевтические мишени с максимальной эффективностью и минимальными побочными эффектами.В нашем обзоре обобщен недавний прогресс в области молекулярных механизмов и основных сигнальных путей, участвующих в костном гомеостазе и патогенезе ОП. Подходы к предотвращению ОП включают антирезорбцию за счет подавления активности ОК и проформацию за счет усиления функций ОЖ. Было продемонстрировано, что ОСТ, которые раньше считались покоящимися клетками, встроенными в костный матрикс, играют решающую роль в регуляции активности ОЦ и ОБ, что требует глубокого понимания биологии ОСТ. Принимая во внимание экономическую эффективность, в большинстве развивающихся стран основой современных методов лечения по-прежнему являются антирезорбтивные препараты, особенно BPP.Однако, поскольку они могут внедряться в кость и предотвращать резорбцию кости, нормальный процесс динамического ремоделирования, особенно у молодых людей, прерывается, что может снижать гибкость кости (Russell et al., 2007).

Мы сосредоточились на пути Wnt, поскольку накопленные данные указывали на ключевую роль этого пути в метаболизме костей. По сравнению с путями TGF-β и NF-kB сигнальный путь Wnt более сложен, и доступно больше мишеней для модификаций как вне-, так и внутриклеточно.Элегантные исследования на различных моделях животных заложили прочную основу для разработки новых лекарств, регулирующих путь Wnt. В каноническом пути Wnt модификация деструктивного комплекса находится в стадии интенсивного изучения. Например, манипулирование активностью GSK3β может усиливать анаболические свойства OB (Amirhosseini et al. , 2018). Точно так же регулирование экспрессии Axin-2 и APC может вызывать конститутивную активацию канонического пути, способствующего формированию кости (Nusse and Clevers, 2017; Huang et al., 2019). Тем не менее, специфичность и их потенциальные нецелевые риски некоторых недавно разработанных агентов для модификации путей Wnt были остановлены после испытаний фазы 1 или фазы 2. Ожидается, что системы доставки, использующие пептиды или химические вещества с высоким сродством к кости, устранят эти недостатки (Guan et al., 2012; Zur et al., 2018; Rammal et al., 2019). Биспецифический миметик Wnt, направленный как на FZD, так и на LRP, продемонстрировал быстрое и сильное влияние на наращивание кости и коррекцию дефицита костной массы (Fowler et al., 2021), однако перед доклиническими и клиническими испытаниями этого агента необходимы дополнительные исследования. Кроме того, клеточная/генная терапия в сочетании с манипуляциями с микроРНК может стать эффективным методом лечения остеопороза. Например, сконструированные гибридным вектором OVX-BMSC использовали для снижения уровней miR-140*/miR-214, стимуляции остеогенеза и улучшения качества костей (Li et al., 2016). Кроме того, использование терапий на основе наноносителей, которые взаимодействуют с путем Wnt, имеет большие перспективы в качестве новой терапии остеопороза.Напротив, из-за сложности и множественных альтернатив неканонического пути Wnt данных о роли неканонического пути Wnt в костном метаболизме недостаточно. Новые мишени могут быть идентифицированы после обширных исследований неканонического пути Wnt (Lerner and Ohlsson, 2015).

Другие исследовательские интересы включают механизмы и лечение потери кортикальной кости, поскольку она более тесно связана с остеопорозными переломами. Старение также является важным фактором для ОП.Нацеливание на стареющие клетки путем модификации генов, связанных со старением, или фармакологических методов, таких как ингибитор янус-киназы (JAK), оказывает как антирезорбтивное, так и проформирующее действие на кость (Farr et al. , 2017). Кроме того, необходимо провести дополнительные исследования для выяснения механизма эрозии костей при некоторых аутоиммунных заболеваниях, особенно при ревматоидном артрите (Minisola et al., 2021). Следует отметить, что остеопороз часто встречается у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (АС), даже у молодых мужчин (Sambrook and Geusens, 2012).Недавнее исследование показало, что miR-96 может способствовать дифференцировке остеобластов и образованию кости у мышей AS посредством активации передачи сигналов Wnt путем связывания со склеростином (Ma et al., 2019). Кроме того, основной путь, опосредующий потерю костной массы, вызванную глюкокортикоидами, необходимо дополнительно расчленить, чтобы сохранить их противовоспалительную активность, но избежать вредного воздействия на скелет этого наиболее часто используемого препарата при аутоиммунных ревматических заболеваниях (Hartmann et al., 2016).

Заключение

Несмотря на то, что в последние годы был достигнут значительный прогресс, профилактика и лечение остеопороза и связанных с ним переломов остаются неудовлетворенной медицинской потребностью. Глубокое понимание молекулярных событий в патогенезе остеопороза, включая эпигенетическую регуляцию пути Wnt, может способствовать разработке новых лекарств с большей эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.

Вклад авторов

S-SL, S-HH и P-YX выполнили поиск литературы и подготовили черновик, WL, X-XZ и внесли первую редакцию рукописи, T-FL и D-FL завершили рукопись .

Финансирование

Это исследование финансировалось за счет грантов Национального фонда естественных наук Китая (гранты №U1704177 и 81871811) и China Postdoctoral Science Foundation (Грант № 2020TQ0281)

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим Джонатана Хольца за полировку языка.

Ссылки

Albers, J., Keller, J., Baranowsky, A., Beil, F. T., Catala-Lehnen, P., Schulze, J., et al. (2013). Каноническая передача сигналов Wnt ингибирует остеокластогенез независимо от остеопротегерина. J. Cel Biol 200 (4), 537–549. doi:10.1083/jcb.201207142

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Алмейда М., Лоран М. Р., Дюбуа В., Классенс Ф., О’Брайен С. А., Буйон Р. и др. (2017). Эстрогены и андрогены в скелетной физиологии и патофизиологии. Физиол. Ред. 97 (1), 135–187. doi:10.1152/physrev.00033.2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Амирхосейни М., Мэдсен Р. В., Эскотт К. Дж., Бостром М. П., Росс Ф. П. и Фальгрен А. (2018). Ингибирование GSK-3β подавляет вызванный нестабильностью остеолиз за счет двойного действия на дифференцировку остеобластов и остеокластов. J. Cel Physiol 233 (3), 2398–2408. doi:10.1002/jcp.26111

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Амджади-Мохеб, Ф., и Ахаван-Ниаки, Х. (2019). Сигнальный путь Wnt при остеопорозе: эпигенетическая регуляция, взаимодействие с другими сигнальными путями и терапевтические перспективы. J. Cel Physiol 234 (9), 14641–14650. doi:10.1002/jcp.28207

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Эндрюс Э. Б., Гилсенан А. В., Мидкифф К., Шерил Б., Ву Ю., Манн Б. Х. и др. (2012). Постмаркетинговое надзорное исследование остеосаркомы взрослых и терипаратида в США: дизайн исследования и результаты первых 7 лет. Дж. Костяной шахтер Res. 27 (12), 2429–2437. doi:10.1002/jbmr.1768

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Аппельман-Дейкстра, Н.М., и Папапулос, С.Э. (2018). Клинические преимущества и недостатки анаболической терапии костей, нацеленной на путь WNT. Нац. Преподобный Эндокринол. 14 (10), 605–623. doi:10.1038/s41574-018-0087-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бай Дж., Сюй Ю., Диео Ю. и Сунь Г. (2019). Комбинированные низкие дозы LiCl и LY294002 для лечения остеопороза у крыс с овариэктомией. Дж. Ортоп. Surg. Рез. 14 (1), 177. doi:10.1186/s13018-019-1210-1

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Блэк, Д.М., Гринспен, С.Л., Энсруд, К.Е., Палермо, Л., Макгоуэн, Дж.А., Ланг, Т.Ф., и соавт. (2003). Эффекты паратиреоидного гормона и алендроната по отдельности или в комбинации при постменопаузальном остеопорозе. Н. англ. Дж. Мед. 349 (13), 1207–1215. doi:10.1056/NEJMoa031975

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бодин П. В. Н., Чжао В., Хароде Ю. П., Бекс Ф. Дж., Ламберт А.-Дж., Гоуд М. Б. и др. (2004). Белок-1, родственный Frizzled-родственному антагонисту Wnt, является негативным регулятором формирования трабекулярной кости у взрослых мышей. Мол. Эндокринол. 18 (5), 1222–1237. doi:10.1210/me.2003-0498

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Боун, Х. Г., Косман, Ф., Миллер, П. Д., Уильямс, Г. К., Хаттерсли, Г., Ху, М.-й., и др. (2018). ACTIVEextend: 24 месяца приема алендроната после 18 месяцев приема абалопаратида или плацебо при постменопаузальном остеопорозе. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 103 (8), 2949–2957. doi:10.1210/jc.2018-00163

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Боун, Х.G., Wagman, R.B., Brandi, M.L., Brown, J.P., Chapurlat, R., Cummings, S.R., et al. (2017). 10 лет лечения деносумабом у женщин в постменопаузе с остеопорозом: результаты рандомизированного исследования FREEDOM фазы 3 и открытого расширения. Ланцет Диабет Эндокринол. 5 (7), 513–523. doi:10.1016/s2213-8587(17)30138-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Boschert, V., Frisch, C., Back, J.W., van Pee, K., Weidauer, S.E., Muth, E.-M., et al.(2016). Нейтрализующее склеростин антитело AbD09097 распознает эпитоп, соседний с сайтом связывания склеростина для корецептора Wnt LRP6. Открытая биол. 6 (8), 160120. doi:10.1098/rsob.160120

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Буазиз В., Фанк-Брентано Т., Лин Х., Марти К., Эа, Х.-К., Хей Э. и др. (2015). Потеря склеростина способствует остеоартриту у мышей через β-катенин-зависимых и -независимых путей Wnt. Артрит Рез.тер. 17, 24. doi:10.1186/s13075-015-0540-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бовийн Дж., Кребс К., Чен С.Ю., Боксалл Р., Сенсин Дж.К., Феррейра Т. и др. (2020). Оценка сердечно-сосудистой безопасности ингибирования склеростина с использованием данных метаанализа клинических испытаний и генетики человека. Науч. Трансляционная мед. 12 (549), eaay6570. doi:10.1126/scitranslmed.aay6570

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Бойс Б.Ф., Син Л. и Чен Д. (2005). Остеопротегерин, защитник кости, является неожиданной мишенью для передачи сигналов β-катенина. Цел Метаб. 2 (6), 344–345. doi:10.1016/j.cmet.2005.11.011

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Chavassieux, P., Chapurlat, R., Portero-Muzy, N., Roux, J.P., Garcia, P., Brown, J.P., et al. (2019). Остеоформирующие и антирезорбтивные эффекты ромосозумаба у женщин в постменопаузе с остеопорозом: гистоморфометрия костей и анализ микрокомпьютерной томографии после 2 и 12 месяцев лечения. Дж. Костяной шахтер Res. 34 (9), 1597–1608. doi:10.1002/jbmr.3735

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чен К., Нг П.Ю., Чен Р., Ху Д., Берри С., Барон Р. и др. (2019). Репрессия Sfrp4 каскада Ror2/Jnk в остеокластах защищает кортикальную кость от чрезмерной эндостальной резорбции. Проц. Натл. акад. науч. США 116 (28), 14138–14143. doi:10.1073/pnas.11116

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чен М., Qiao, H., Su, Z., Li, H., Ping, Q., and Zong, L. (2014). Новые терапевтические мишени для лечения остеопороза. Экспертное заключение. тер. Мишени 18 (7), 817–831. doi:10.1517/14728222.2014.2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Клодель М., Жузо Дж. Ю. и Кайлотто Ф. (2019). Секретируемые Frizzled-родственные белки (sFRP) при костно-суставных заболеваниях: намного больше, чем простые антагонисты передачи сигналов Wnt? FEBS J. 286 (24), 4832–4851.doi:10.1111/febs.15119

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Клеман-Лакруа П., Ай М., Морван Ф., Роман-Роман С., Вайсьер Б., Бельвиль К. и др. (2005). Lrp5-независимая активация передачи сигналов Wnt хлоридом лития увеличивает формирование костей и костную массу у мышей. Проц. Натл. акад. науч. 102 (48), 17406–17411. doi:10.1073/pnas.0505259102

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Компстон ​​Дж.Э., МакКланг, М. Р., и Лесли, В. Д. (2019). Остеопороз. The Lancet 393 (10169), 364–376. doi:10.1016/s0140-6736(18)32112-3

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Конаган П. Г., Боуз М. А., Кингсбери С. Р., Бретт А., Гиллард Г., Ризоска Б. и др. (2020). Модифицирующие заболевание эффекты нового ингибитора катепсина К при остеоартрите. Энн. Стажер Мед. 172 (2), 86–95. doi:10.7326/M19-0675

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Косман, Ф., Crittenden, D.B., Adachi, J.D., Binkley, N., Czerwinski, E., Ferrari, S., et al. (2016). Лечение ромосозумабом женщин в постменопаузе с остеопорозом. Н. англ. Дж. Мед. 375 (16), 1532–1543. doi:10.1056/NEJMoa1607948

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Косман Ф., Эриксен Э. Ф., Рекнор К., Миллер П. Д., Гуаньабенс Н., Касперк К. и др. (2011). Эффекты внутривенного введения золедроновой кислоты в сочетании с подкожным терипаратидом [rhPTH(1-34)] при постменопаузальном остеопорозе. Дж. Костяной шахтер Res. 26 (3), 503–511. doi:10.1002/jbmr.238

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Коста А. Г., Кузано Н. Э., Сильва Б. К., Кремерс С. и Билезикян Дж. П. (2011). Катепсин К: его действие на скелет и роль терапевтической мишени при остеопорозе. Нац. Преподобный Ревматол. 7 (8), 447–456. doi:10.1038/nrrheum.2011.77

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Каммингс, С. Р., Эккерт, С., Krueger, K.A., Grady, D., Powles, T.J., Cauley, J.A., et al. (1999). Влияние ралоксифена на риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе. JAMA 281 (23), 2189–2197. doi:10.1001/jama.281.23.2189

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Каммингс С. Р., Энсруд К., Дельмас П. Д., Лакруа А. З., Вукичевич С., Рид Д. М. и др. (2010). Лазофоксифен у женщин в постменопаузе с остеопорозом. Н. англ. Дж. Мед. 362 (8), 686–696.doi:10.1056/NEJMoa0808692

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Каммингс С. Р., Мартин Дж. С., МакКлунг М. Р., Сирис Э. С., Истелл Р., Рейд И. Р. и др. (2009). Деносумаб для профилактики переломов у женщин в постменопаузе с остеопорозом. Н. англ. Дж. Мед. 361 (8), 756–765. doi:10.1056/NEJMoa0809493

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дуань, Л., Чжао, Х., Сюн, Ю., Тан, X., Ян, Ю., Ху, З., и другие. (2018). миР-16-2* взаимодействует с WNT5A, чтобы регулировать остеогенез мезенхимальных стволовых клеток. Cell Physiol Biochem 51 (3), 1087–1102. doi:10.1159/000495489

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дудакович А., Камиллери Э. Т., Ристер С. М., Парадайз С. Р., Глушевич М., О’Тул Т. М. и др. (2016). Усилитель ингибирования Zeste Homolog 2 стимулирует образование костей и уменьшает потерю костной массы, вызванную овариэктомией, у мышей со зрелым скелетом. Дж. Биол. хим. 291 (47), 24594–24606. doi:10.1074/jbc.M116.740571

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дудакович А. , Камиллери Э. Т., Сюй Ф., Ристер С. М., МакГи-Лоуренс М. Э., Брэдли Э. У. и др. (2015). Эпигенетический контроль развития скелета с помощью гистонметилтрансферазы Ezh3. Дж. Биол. хим. 290 (46), 27604–27617. doi:10.1074/jbc.M115.672345

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дуонг, Л.Т., Кроуфорд Р., Скотт К., Винкельманн С.Т., Ву Г., Щерба П. и соавт. (2016а). Оданакатиб, Влияние 16-месячного лечения и прекращения терапии на костную массу, оборот и прочность в модели остеопении у кроликов после овариэктомии. Кость 93, 86–96. doi:10.1016/j.bone.2016.09.012

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Duong, L.T., Pickarski, M., Cusick, T., Chen, C.M., Zhuo, Y., Scott, K., et al. (2016б). Влияние длительного лечения высокими дозами оданакатиба на костную массу, прочность костей и ремоделирование/моделирование у обезьян, недавно перенесших овариэктомию. Кость 88, 113–124. doi:10.1016/j.bone.2016.04.024

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Истелл Р., Нагасе С., Смолл М., Боонен С., Спектор Т., Ояма М. и др. (2014). Влияние ONO-5334 на минеральную плотность костной ткани и биохимические маркеры костного обмена при постменопаузальном остеопорозе: двухлетние результаты исследования OCEAN. Дж. Костяной шахтер Res. 29 (2), 458–466. doi:10.1002/jbmr.2047

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Истелл, Р., O’Neill, T.W., Hofbauer, L.C., Langdahl, B., Reid, I.R., Gold, D.T., et al. (2016). Постменопаузальный остеопороз. Нац. Преподобный Дис. Праймеры -2, 16069. doi:10.1038/nrdp.2016.69

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Энгельке К., Нагасе С., Фюрст Т., Смолл М., Куваяма Т., Дикон С. и др. (2014). Влияние ингибитора катепсина К ONO-5334 на трабекулярную и кортикальную кость при постменопаузальном остеопорозе: исследование OCEAN. Дж. Костяной шахтер Res. 29 (3), 629–638. doi:10.1002/jbmr.2080

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Эстелл, Э. Г., и Розен, К. Дж. (2021). Новое понимание сравнительной эффективности анаболических методов лечения остеопороза. Нац. Преподобный Эндокринол. 17 (1), 31–46. doi:10.1038/s41574-020-00426-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Эттингер Б., Блэк Д. М., Митлак Б. Х., Никербокер Р. К., Никельсен Т., Genant, H.K., et al. (1999). Снижение риска переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших ралоксифен. Результаты 3-летнего рандомизированного клинического исследования. JAMA 282 (7), 637–645. doi:10.1001/jama.282.7.637

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Fairfield, H., Rosen, CJ, and Reagan, MR (2017). Связь кости и жира: потенциальная роль склеростина. Курс. Мол. Bio Rep. 3 (2), 114–121. doi:10.1007/s40610-017-0057-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Фарр Дж.Н., Сюй М., Вейвода М.М., Монро Д.Г., Фрейзер Д.Г., Онкен Дж.Л. и соавт. (2017). Ориентация на клеточное старение предотвращает возрастную потерю костной массы у мышей. Нац. Мед. 23 (9), 1072–1079. doi:10.1038/nm.4385

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Флорио М., Гунасекаран К., Столина М., Ли Х., Лю Л., Типтон Б. и др. (2016). Биспецифическое антитело, нацеленное на склеростин и DKK-1, способствует увеличению костной массы и заживлению переломов. Нац. коммун. 7, 11505. doi:10.1038/ncomms11505

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Фаулер Т.В., Митчелл Т.Л., Джанда С.Ю., Се Л., Ту С., Чен Х. и др. (2021). Разработка селективных биспецифических миметиков Wnt для потери и восстановления костной ткани. Нац. коммун. 12 (1), 3247. doi:10.1038/s41467-021-23374-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Фуггл, Н. Р., Купер, К., Харви, Н. К., Аль-Дагри, Н., Брэнди, М.-Л., Брюйер О. и др. (2020). Оценка сердечно-сосудистой безопасности препаратов против остеопороза. Наркотики 80 (15), 1537–1552. doi:10.1007/s40265-020-01364-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гаур Т., Ленгнер С. Дж., Ованнисян Х., Бхат Р. А., Бодин П. В. Н., Комм Б. С. и др. (2005). Каноническая передача сигналов WNT способствует остеогенезу путем прямой стимуляции экспрессии гена Runx2. Дж. Биол. хим. 280 (39), 33132–33140. дои: 10.1074/jbc.M500608200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Genant, H.K., Libanati, C., Engelke, K., Zanchetta, J.R., Høiseth, A., Yuen, C.K., et al. (2013). Улучшение трабекулярной, подкорковой и кортикальной плотности и массы тазобедренного сустава у женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших деносумаб. Кость 56 (2), 482–488. doi:10.1016/j.bone.2013.07.011

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гланчниг, Х. , Scott, K., Hampton, R., Wei, N., McCracken, P., Nantermet, P., et al. (2011). Ограничивающая скорость роль Dickkopf-1 в формировании кости и восстановлении потери костной массы в моделях постменопаузального остеопороза на мышах и приматах с помощью экспериментального терапевтического антитела. J. Pharmacol. Эксп. тер. 338 (2), 568–578. doi:10.1124/jpet.111.181404

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гоуэн М., Лазнер Ф., Доддс Р., Кападия Р., Фейлд Дж., Тавария М., и другие. (1999). У мышей с нокаутом катепсина К развивается остеопетроз из-за дефицита деградации матрикса, но не деминерализации. Дж. Костяной шахтер Res. 14 (10), 1654–1663. doi:10.1359/jbmr.1999.14.10.1654

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гу Х., Ши С., Сяо Ф., Хуанг З., Сюй Дж., Чен Г. и др. (2020). МиР-1-3p регулирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток для предотвращения остеопороза путем нацеливания на секретируемый белок 1, родственный Frizzled. Bone 137, 115444. doi:10.1016/j.bone.2020.115444

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Гуань М., Яо В., Лю Р., Лам К. С., Нолта Дж., Цзя Дж. и др. (2012). Направление мезенхимальных стволовых клеток в кости для усиления образования костей и увеличения костной массы. Nat. Мед. 18 (3), 456–462. doi:10.1038/nm.2665

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Го Л., Чен К., Юань Дж., Хуанг П., Сюй С., Ли Ц., и другие. (2018). Эстроген ингибирует образование остеокластов и резорбцию костей посредством микроРНК-27a , нацеленной на PPARγ и APC. J. Cel Physiol 234 (1), 581–594. doi:10.1002/jcp.26788

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хартманн К., Коенен М., Шауэр С., Виттиг-Блайх С., Ахмад М., Башант У. и др. (2016). Молекулярные действия глюкокортикоидов в хрящах и костях во время здоровья, болезни и стероидной терапии. Физиол. преп. 96 (2), 409–447. doi:10.1152/physrev.00011.2015

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хассан М. К., Маэда Ю., Тайпалеенмаки Х., Чжан В., Джафферджи М., Гордон Дж. А. Р. и др. (2012). миР-218 направляет сигнальную цепь Wnt для стимуляции дифференцировки остеобластов и остеомимикрии метастатических раковых клеток. Дж. Биол. хим. 287 (50), 42084–42092. doi:10.1074/jbc.M112.377515

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хофбауэр, Л.К. и Шоппет М. (2004). Клинические последствия системы остеопротегерин/RANKL/RANK при заболеваниях костей и сосудов. JAMA 292 (4), 490–495. doi:10.1001/jama.292.4.490

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хуан, Х.-Дж., Чен, С.-Л., Чанг, Ю.-Т., Чьюань, Дж.-Х., и Се-Ли, Х. (2018). Введение Momordica Charantia усиливает нейропротекцию и уменьшает побочные эффекты LiCl при лечении болезни Альцгеймера. Питательные вещества 10 (12), 1888.doi:10.3390/nu10121888

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хуан П., Ян Р., Чжан X., Ван Л., Ке X. и Цюй Ю. (2019). Активация сигнального пути Wnt/β-катенина для терапии заболеваний: проблемы и возможности. Фармакол. тер. 196, 79–90. doi:10.1016/j.pharmthera.2018.11.008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Инфанте М., Фаби А., Когнетти Ф., Горини С., Каприо М. и Фаббри А.(2019). Система RANKL/RANK/OPG за пределами ремоделирования кости: участие в раке молочной железы и клинические перспективы. Дж. Экспл. клин. Рак рез. 38 (1), 12. doi:10.1186/s13046-018-1001-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Джеймс А.В., Чанг М., Асатриан Г., Шен Дж., Гоял Р., Чанг К.Г. и др. (2016). Вертебральная имплантация NELL-1 улучшает формирование кости в модели овец с остеопорозом. Tissue Eng. А 22 (11-12), 840–849.doi:10.1089/ten.TEA.2015.0230

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Джеймс А.В., Шен Дж., Цуэй Р., Нгуен А., Хадарян К., Мейерс К.А. и др. (2017). NELL-1 индуцирует экспансию мезенхимальных клеток-предшественников Sca-1+ в моделях поддержания и восстановления костей. JCI Insight 2 (12). doi:10.1172/jci.insight.

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Джеймс А. В., Шен Дж., Чжан X., Асатриан Г., Гоял Р., Kwak, J.H., et al. (2015). NELL-1 в лечении остеопоротической потери костной массы. Нац. коммун. 6, 7362. doi:10.1038/ncomms8362

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Jing, H., Su, X., Gao, B., Shuai, Y., Chen, J., Deng, Z., et al. (2018). Эпигенетическое ингибирование пути Wnt подавляет остеогенную дифференцировку СККМ при остеопорозе. Cell Death Dis 9 (2), 176. doi:10.1038/s41419-017-0231-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Джолетт Дж. , Атталла Б., Варела А., Лонг Г.Г., Меллал Н., Тримм С. и соавт. (2017). Сравнение частоты возникновения опухолей костей у крыс, хронически подвергавшихся воздействию селективного агониста рецепторов ПТГ типа 1 абалопаратида или ПТГ (1-34). Регул. Токсикол. Фармакол. 86, 356–365. doi:10.1016/j.yrtph.2017.04.001

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Капинас К., Кесслер К., Рикс Т., Гронович Г. и Делани А. М. (2010). миР-29 модулирует передачу сигналов Wnt в остеобластах человека через петлю положительной обратной связи. Дж. Биол. хим. 285 (33), 25221–25231. doi:10.1074/jbc.M110.116137

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ке, Х. З., Ричардс, В. Г., Ли, X., и Оминский, М. С. (2012). Склеростин и Диккопф-1 как терапевтические мишени при заболеваниях костей. Эндокр. 33 (5), 747–783. doi:10.1210/er.2011-1060

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кернс, А. Э., Хосла, С., и Костенуик, П. Дж. (2008). Рецепторный активатор лиганда ядерного фактора κB и остеопротегерина, регулирующий ремоделирование кости в норме и при патологии. Эндокр. 29 (2), 155–192. doi:10.1210/er.2007-0014

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кендлер Д. Л., Боун Х. Г., Массари Ф., Гилен Э., Паласиос С., Мэддокс Дж. и др. (2019). Увеличение минеральной плотности костной ткани после второго 12-месячного курса терапии ромосозумабом после плацебо или деносумаба. Остеопорос. Междунар. 30 (12), 2437–2448. doi:10.1007/s00198-019-05146-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кендлер, Д.Л., Марин Ф., Зербини С.А.Ф., Руссо Л.А., Гринспен С.Л., Зикан В. и соавт. (2018). Влияние терипаратида и ризедроната на новые переломы у женщин в постменопаузе с тяжелым остеопорозом (VERO): многоцентровое, двойное слепое, двойное фиктивное, рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 391 (10117), 230–240. doi:10.1016/s0140-6736(17)32137-2

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Хосла С., Билезикян Дж. П., Демпстер Д. У., Левицкий Э. М., Миллер П. Д., Neer, R.M., et al. (2012). Преимущества и риски терапии бисфосфонатами при остеопорозе. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 97 (7), 2272–2282. doi:10.1210/jc.2012-1027

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кипер П.О.С., Сайто Х., Гори Ф., Унгер С., Гессе Э., Ямана К. и др. (2016). Хрупкость кортикальной кости — выводы из дефицита sFRP4 при болезни Пайла. Н. англ. Дж. Мед. 374 (26), 2553–2562. doi:10.1056/NEJMoa1509342

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Корнак Ю., Kasper, D., Bösl, M.R., Kaiser, E., Schweizer, M., Schulz, A., et al. (2001). Потеря хлоридного канала ClC-7 приводит к остеопетрозу у мышей и человека. сотовый 104 (2), 205–215. doi:10.1016/s0092-8674(01)00206-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кришна С. М., Сето С.-В., Хосе Р. Дж., Ли Дж., Мортон С. К., Бирос Э. и др. (2017). Ингибитор сигнального пути Wnt склеростин ингибирует ангиотензин II-индуцированную аневризму аорты и атеросклероз. Артериосклеротический тромб. Васк. биол. 37 (3), 553–566. doi:10.1161/ATVBAHA.116.308723

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лейси Д. Л., Бойл В. Дж., Симонет В. С., Костенуик П. Дж., Дугалл В. К., Салливан Дж. К. и др. (2012). Скамья к постели: разъяснение пути OPG-RANK-RANKL и разработка деносумаба. Нац. Преподобный Друг Дисков. 11 (5), 401–419. doi:10.1038/nrd3705

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лангдал, Б., Binkley, N., Bone, H., Gilchrist, N., Resch, H., Rodriguez Portales, J., et al. (2012). Оданакатиб в лечении женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью костей: пять лет непрерывной терапии в исследовании фазы 2. Дж. Костяной шахтер Res. 27 (11), 2251–2258. doi:10.1002/jbmr.1695

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лангдал Б. Л., Либанати К., Криттенден Д. Б., Болоньезе М. А., Браун Дж. П., Дайзаде Н. С. и др. (2017). Ромосозумаб (моноклональное антитело к склеростину) в сравнении с терипаратидом у женщин в постменопаузе с остеопорозом, переходящих с пероральной терапии бисфосфонатами: рандомизированное открытое исследование фазы 3. Ланцет 390 (10102), 1585–1594. doi:10.1016/s0140-6736(17)31613-6

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ледер Б.З., Митлак Б., Ху М.-Ю., Хаттерсли Г. и Бокман Р.С. (2020). Влияние абалопаратида по сравнению с алендронатом на снижение риска переломов у женщин в постменопаузе с остеопорозом. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 105 (3), 938–943. doi:10.1210/clinem/dgz162

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ледер Б.Z., O’Dea, L.S.L., Zanchetta, J.R., Kumar, P., Banks, K., McKay, K., et al. (2015а). Влияние абалопаратида, аналога пептида, связанного с паратиреоидным гормоном человека, на минеральную плотность костей у женщин в постменопаузе с остеопорозом. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 100 (2), 697–706. doi:10.1210/jc.2014-3718

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ледер Б. З., Цай Дж. Н., Уйхляйн А. В., Уоллес П. М., Ли Х., Нир Р. М. и др. (2015б). Применение деносумаба и терипаратида при постменопаузальном остеопорозе (исследование DATA-Switch): расширение рандомизированного контролируемого исследования. The Lancet 386 (9999), 1147–1155. doi:10.1016/s0140-6736(15)61120-5

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Lee, K., Jessop, H., Suswillo, R., Zaman, G., and Lanyon, L. (2003). Костная адаптация требует рецептора эстрогена-α. Nature 424 (6947), 389. doi:10.1038/424389a

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Левецки Э. М., Блихарски Т., Гоемаре С., Липпунер К. , Мейснер П. Д., Миллер П. Д. и др. (2018). Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности ромосозумаба у мужчин с остеопорозом. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 103 (9), 3183–3193. doi:10.1210/jc.2017-02163

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Левицки Э. М., Динавахи Р. В., Лазаретти-Кастро М., Эбелинг П. Р., Адачи Д. Д., Мияучи А. и др. (2019). Один год ромосозумаба, за которым следуют два года деносумаба, поддерживает снижение риска переломов: результаты дополнительного исследования FRAME. Дж. Костяной шахтер Res. 34 (3), 419–428. doi:10.1002/jbmr.3622

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ли, К.-C., Chang, Y.-H., Yeh, C.-L., and Hu, Y.-C. (2016). Заживление остеопоротических дефектов костей с помощью бакуловирусно-инженерных МСК костного мозга, экспрессирующих микроРНК-губки. Биоматериалы 74, 155–166. doi:10. 1016/j.biomaterials.2015.09.046

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Li, X., Grisanti, M., Fan, W., Asuncion, F.J., Tan, H.-L., Dwyer, D., et al. (2011). Dickkopf-1 регулирует формирование костей у молодых растущих грызунов и при травмах. Дж. Костяной шахтер Res. 26 (11), 2610–2621. doi:10.1002/jbmr.472

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Li, X., Zhang, Y., Kang, H., Liu, W., Liu, P., Zhang, J., et al. (2005). Склеростин связывается с LRP5/6 и противодействует канонической передаче сигналов Wnt. Дж. Биол. хим. 280 (20), 19883–19887. doi:10.1074/jbc.M413274200

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Линь, Т.-Х., Ян, Р.-С., Ту, Х.-Дж., Лиу, Х.-C., Lin, Y.-M., Chuang, W.-J., et al. (2017). Ингибирование остеопороза антагонистом интегрина αvβ3 вариантов родостомина. евро. Дж. Фармакол. 804, 94–101. doi:10.1016/j.ejphar. 2017.03.019

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Линдси Р., Галлахер Дж. К., Каган Р., Пикар Дж. Х. и Константин Г. (2009). Эффективность тканеселективного эстрогенного комплекса базедоксифена/конъюгированных эстрогенов для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе из групп риска. Фертил. Стерильность 92 (3), 1045–1052. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.02.093

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Линдстрём Э., Ризоска Б., Хендерсон И., Терелиус Ю., Джерлинг М., Эдениус К. и др. (2018). Доклиническая и клинико-фармакологическая характеристика мощного и селективного ингибитора катепсина К MIV-711. J. Transl Med. 16 (1). doi:10.1186/s12967-018-1497-4

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Lv, F., Cai, X., Yang, W., Gao, L., Chen, L., Wu, J., et al. (2020). Терапия деносумабом или ромозумабом и риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с первичным остеопорозом: систематический обзор и метаанализ. Bone 130, 115121. doi:10.1016/j.bone.2019.115121

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ма С., Ван Д. Д., Ма С. Ю. и Чжан Ю. Д. (2019). микроРНК-96 способствует дифференцировке остеобластов и формированию костей у мышей с анкилозирующим спондилитом посредством активации сигнального пути Wnt путем связывания с SOST. J. Cel Biochem 120 (9), 15429–15442. doi:10.1002/jcb.28810

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Макдональд Б. Т., Тамай К. и Хе Х. (2009). Передача сигналов Wnt/β-катенина: компоненты, механизмы и заболевания. Разв. Чел 17 (1), 9–26. doi:10.1016/j.devcel.2009.06.016

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Манандхар С., Кабеккоду С. П. и Пай К. С. Р. (2020). Аберрантная каноническая передача сигналов Wnt: модуляция на основе фитохимии. Phytomedicine 76, 153243. doi:10.1016/j.phymed.2020.153243

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мао Б. , Ву В., Дэвидсон Г., Мархольд Дж., Ли М., Мехлер Б. М. и др. (2002). Белки Kremen представляют собой рецепторы Диккопфа, которые регулируют передачу сигналов Wnt/β-катенина. Природа 417 (6889), 664–667. doi:10.1038/nature756

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мартин, Т. Дж. (2016). Белок, связанный с паратиреоидным гормоном, его регуляция развития хрящей и костей и роль в лечении заболеваний костей. Физиол. Ред. 96 (3), 831–871. doi:10.1152/physrev.00031.2015

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

McClung, M., Harris, S.T., Miller, P.D., Bauer, D.C., Davison, K.S., Dian, L., et al. (2013). Терапия бисфосфонатами при остеопорозе: преимущества, риски и отпуск лекарств. утра. Дж. Мед. 126 (1), 13–20. doi:10.1016/j.amjmed.2012.06.023

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

McClung, M.R., O’Donoghue, M.L., Papapoulos, S. E., Bone, H., Langdahl, B., Saag, K.G., et al. (2019). Оданакатиб для лечения постменопаузального остеопороза: результаты многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования LOFT и дополнительного исследования LOFT. Ланцет Диабет Эндокринол. 7 (12), 899–911. doi:10.1016/S2213-8587(19)30346-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

McClung, M.R., Bolognese, MA, Brown, J.P., Reginster, J.-Y., Langdahl, B.L., Maddox, J., et al. (2020). Однократная доза золедроната сохраняет минеральную плотность костей на срок до 2 лет после второго курса ромосозумаба. Остеопорос. Междунар. 31 (11), 2231–2241. doi:10.1007/s00198-020-05502-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

McClung, M.R., Brown, J.P., Diez-Perez, A., Resch, H., Caminis, J., Meisner, P., et al. (2018). Эффекты 24-месячного лечения ромосозумабом с последующим 12-месячным курсом деносумаба или плацебо у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью костей: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2 в параллельных группах. Дж. Костяной шахтер Res. 33 (8), 1397–1406. doi:10.1002/jbmr.3452

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

McClung, M.R., Grauer, A., Boonen, S., Bolognese, M.A., Brown, J.P., Diez-Perez, A., et al. (2014). Ромосозумаб у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью костей. Н. англ. Дж. Мед. 370 (5), 412–420. doi:10.1056/NEJMoa1305224

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

МакКолм Дж., Ху Л., Вомак Т., Tang, CC, and Chiang, A.Y. (2014). Рандомизированные исследования одно- и многократных доз блозозумаба, моноклонального антитела против склеростина, у здоровых женщин в постменопаузе. Дж. Костяной шахтер Res. 29 (4), 935–943. doi:10.1002/jbmr.2092

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Макдональд М. М., Рейган М. Р., Юлтен С. Э., Моханти С. Т., Секингер А., Терри Р. Л. и др. (2017). Ингибирование специфичного для остеоцитов белка склеростина увеличивает костную массу и сопротивление переломам при множественной миеломе. Кровь 129 (26), 3452–3464. doi:10.1182/blood-2017-03-773341

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Миллер П. Д., Хаттерсли Г., Риис Б. Дж., Уильямс Г. К., Лау Э., Руссо Л. А. и др. (2016). Влияние абалопаратида по сравнению с плацебо на новые переломы позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом. JAMA 316 (7), 722–733. doi:10.1001/jama.2016.11136

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Минисола, С., Пепе, Дж., и Сиприани, К. (2021). Ревматоидный артрит, кости и лекарства: опасное переплетение. Энн. Реум. Дис. 80, 409–410. doi:10.1136/annrheumdis-2020-219545

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Mödder, U.I., Clowes, J.A., Hoey, K., Peterson, J.M., McCready, L., Oursler, M.J., et al. (2011). Регуляция уровня циркулирующего склеростина половыми стероидами у женщин и мужчин. Дж. Костяной шахтер Res. 26 (1), 27–34. doi:10.1002/jbmr. 128

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мора-Раймундо, П., Лозано Д., Бенито М., Мулеро Ф., Мансано М. и Валлет-Реги М. (2021). Ремиссия остеопороза и формирование новой кости с помощью наночастиц мезопористого кремнезема. Доп. науч. (Вейн) , e2101107. doi:10.1002/advs.202101107

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Морс А., Шинделер А., Макдональд М. М., Кнайссель М., Крамер И. и Литтл Д. Г. (2018). Антитело к склеростину усиливает анаболический ответ костеобразования в мышиной модели механической нагрузки большеберцовой кости. Дж. Костяной шахтер Res. 33 (3), 486–498. doi:10.1002/jbmr.3330

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мерфи М. Г., Черкио К., Стох С. А., Готтесдинер К., Ву М., Рекер Р. и др. (2005). Влияние L-000845704, антагониста интегрина αVβ3, на маркеры костного обмена и минеральной плотности кости у женщин в постменопаузе с остеопорозом. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 90 (4), 2022–2028. doi:10.1210/jc.2004-2126

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Накамура М., Udagawa, N., Matsuura, S., Mogi, M., Nakamura, H., Horiuchi, H., et al. (2003). Остеопротегерин регулирует формирование кости посредством механизма сопряжения с резорбцией кости. Эндокринология 144 (12), 5441–5449. doi:10.1210/en.2003-0717

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Наканиси Р., Акияма Х., Кимура Х., Оцуки Б., Симидзу М., Цубояма Т. и др. (2008). Нацеленная на остеобласты экспрессия Sfrp4 у мышей приводит к снижению костной массы. J.Костяной шахтер Рез. 23 (2), 271–277. doi:10.1359/jbmr.071007

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Neer, R. M., Arnaud, C. D., Zanchetta, J. R., Prince, R., Gaich, G. A., Reginster, J.-Y., et al. (2001). Влияние паратиреоидного гормона (1-34) на переломы и минеральную плотность костей у женщин в постменопаузе с остеопорозом. Н. англ. Дж. Мед. 344 (19), 1434–1441. doi:10.1056/NEJM200105103441904

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Нг, Л., Kaur, P., Bunnag, N., Suresh, J., Sung, I., Tan, Q., et al. (2019). Передача сигналов WNT при заболевании. Cells 8 (8), 826. doi:10.3390/cells8080826

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Пакваса М., Алверди А., Мостафа С., Ван Э., Фу Л., Ли А. и др. (2017). Нервный EGF-подобный белок 1 (NELL-1): перекрестные помехи передачи сигналов в мезенхимальных стволовых клетках и применение в регенеративной медицине. Гены Дис. 4 (3), 127–137. doi:10.1016/j.gendis.2017.07.006

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Пан, Б.-Л., Тонг, З.-В., Ли, С.-Д., Ву, Л., Ляо, Дж.-Л., Ян, Ю.-С., и др. др. (2018). Снижение уровня микроРНК-182-5p помогает алендронату способствовать пролиферации и дифференцировке остеобластов при остеопорозе через путь Rap1/MAPK. Биологические науки. Респ. 38 (6), BSR20180696. doi:10.1042/BSR20180696

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Pinzone, J. J., Hall, B.M., Thudi, N.K., Vonau, M., Qiang, Y.-W., Rosol, T.J., et al. (2009). Роль Dickkopf-1 в развитии костей, гомеостазе и заболеваниях. Кровь 113 (3), 517–525. doi:10.1182/blood-2008-03-145169

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Rammal, H., Entz, L., Dubus, M., Moniot, A., Bercu, N.B., Sergheraert, J., et al. (2019). Остеоиндуктивный материал для тонкой настройки паракринных перекрестных помех мезенхимальных стволовых клеток с эндотелиальными клетками и остеобластами. Перед. биоинж. Биотехнолог. 7, 256. doi:10.3389/fbioe.2019.00256

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Рекер Р. Р., Бенсон С. Т., Мацумото Т., Болоньезе М. А., Робинс Д. А., Алам Дж. и др. (2015). Рандомизированное двойное слепое клиническое исследование фазы 2 блозозумаба, антитела к склеростину, у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью костей. Дж. Костяной шахтер Res. 30 (2), 216–224. doi:10.1002/jbmr.2351

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Реджинстер, Дж.-Ю., Бианик Ф., Кэмпбелл Р., Мартин М., Уильямс С.А. и Фитцпатрик Л.А. (2019). Абалопаратид для снижения риска внепозвоночных и позвоночных переломов у женщин в постменопаузе с остеопорозом: сетевой метаанализ. Остеопорос. Междунар. 30 (7), 1465–1473. doi:10.1007/s00198-019-04947-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Регинстер, Дж.-Ю., Хаттерсли, Г., Уильямс, Г.К., Ху, М.-й., Фитцпатрик, Л.А., и Левики, Э.М. (2018).Абалопаратид — эффективный вариант лечения постменопаузального остеопороза: обзор количества пациентов, нуждающихся в лечении, по сравнению с терипаратидом. Calcif Tissue Int. 103 (5), 540–545. doi:10.1007/s00223-018-0450-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Реппе С., Ноер А., Гримхольт Р. М., Халлдорссон Б. В., Медина-Гомез К., Гаутвик В. Т. и др. (2015). Метилирование BoneSOST, его мРНК и уровни склеростина в сыворотке сильно коррелируют с риском переломов у женщин в постменопаузе. Дж. Костяной шахтер Res. 30 (2), 249–256. doi:10.1002/jbmr.2342

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Rizzoli, R., Benhamou, C.-L., Halse, J., Miller, P.D., Reid, I.R., Rodríguez Portales, J.A., et al. (2016). Непрерывное лечение оданакатибом в течение 8 лет у женщин в постменопаузе с низкой минеральной плотностью костей: исследование фазы 2. Остеопорос. Междунар. 27 (6), 2099–2107. doi:10.1007/s00198-016-3503-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Роблинг А.Г., Низиолек П.Дж., Болдридж Л.А., Кондон К.В., Аллен М.Р., Алам И. и соавт. (2008). Механическая стимуляция кости In Vivo Снижает экспрессию остеоцитов сост/склеростина. Дж. Биол. хим. 283 (9), 5866–5875. doi:10.1074/jbc.M7050

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Россоу Дж. Э., Андерсон Г. Л., Прентис Р. Л., Лакруа А. З., Куперберг К., Стефаник М. Л. и др. (2002). Риски и преимущества комбинации эстрогена и прогестина у здоровых женщин в постменопаузе: основные результаты рандомизированного контролируемого исследования Инициативы женского здоровья. JAMA 288 (3), 321–333. doi:10.1001/jama.288.3.321

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Рассел, Р.Г.Г., Ся, З., Данфорд, Дж.Е., Опперманн, У., Квааси, А., Халли, П.А., и др. (2007). Бисфосфонаты: обновленная информация о механизмах действия и их связи с клинической эффективностью. Энн. Н. Я. акад. науч. 1117, 209–257. doi:10.1196/annals.1402.089

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Рыбчин М.С., Слейтер М., Конигрейв А.Д. и Мейсон Р.С. (2011). Akt-зависимое увеличение канонической передачи сигналов Wnt и снижение уровней белка склеростина участвуют в индуцированных ранелатом стронция остеогенных эффектах в остеобластах человека. Дж. Биол. хим. 286 (27), 23771–23779. doi:10.1074/jbc.M111.251116

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сааг К.Г., Петерсен Дж., Брэнди М.Л., Караплис А.С., Лоренцон М., Томас Т. и др. (2017).Ромосозумаб или алендронат для профилактики переломов у женщин с остеопорозом. Н. англ. Дж. Мед. 377 (15), 1417–1427. doi:10.1056/NEJMoa1708322

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Sambrook, P.N., and Geusens, P. (2012). Эпидемиология остеопороза и переломов при болезни Бехтерева. Тер. Доп. Опорно-двигательный аппарат. 4 (4), 287–292. doi:10.1177/1759720X12441276

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М. и Сабатини Д.М. (2005). Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом Rictor-mTOR. Наука 307 (5712), 1098–1101. doi:10.1126/science.1106148

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Шафер А. Л., Селлмейер Д. Э., Палермо Л., Хиетпас Дж., Истелл Р., Шобак Д. М. и др. (2012). Шесть месяцев приема паратиреоидного гормона (1-84) одновременно по сравнению с последовательным введением ибандроната ежемесячно в течение двух лет: рандомизированное исследование комбинации паратиреоидного гормона и ибандроната (PICS). Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 97 (10), 3522–3529. doi:10.1210/jc.2012-1844

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Шаллер С., Хенриксен К., Свейгаард К., Хегаард А.-М., Хеликс Н., Штальхут М. и др. (2004). Ингибитор хлоридных каналов NS3736 предотвращает резорбцию кости у крыс с овариэктомией без изменения костеобразования. Дж. Костяной шахтер Res. 19 (7), 1144–1153. doi:10.1359/JBMR.040302

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Шаниэль, К., Sirabella, D., Qiu, J., Niu, X., Lemischka, I.R., and Moore, K.A. (2011). Wnt-ингибирующий фактор 1 Нарушение регуляции ниши костного мозга истощает гемопоэтические стволовые клетки. Кровь 118 (9), 2420–2429. doi:10.1182/blood-2010-09-305664

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Schemitsch, E.H., Miclau, T., Karachalios, T., Nowak, L.L., Sancheti, P., Poolman, R.W., et al. (2020). Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ромосозумаба для лечения переломов бедра. Дж. Боун Дж.Т. Surg Am 102 (8), 693–702. doi:10.2106/JBJS.19.00790

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Шен Дж., Джеймс А. В., Чжан X., Панг С., Зара Дж. Н., Асатриан Г. и др. (2016). Новый регулятор Wnt NEL-подобная молекула-1 противодействует адипогенезу и усиливает остеогенез, индуцированный костным морфогенетическим белком 2. Am. Дж. Патол. 186 (2), 419–434. doi:10.1016/j.ajpath.2015.10.011

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сильверман, С.Л., Кристиансен С., Генант Х.К., Вукичевич С., Занкетта Дж.Р., де Вильерс Т. Дж. и соавт. (2008). Эффективность базедоксифена в снижении риска новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом: результаты 3-летнего рандомизированного, плацебо- и активно-контролируемого клинического исследования*. J. Bone Mineral Res. 23 (12), 1923–1934. doi:10.1359/jbmr.080710

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Свортаут Дж. Т., Д’Алонзо Р. К., Селвамуруган Н. и Партридж Н.С. (2002). Зависимые от паратиреоидного гормона сигнальные пути, регулирующие гены в костных клетках. Ген 282 (1-2), 1–17. doi:10.1016/s0378-1119(01)00798-3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Тан С.-Х., Ян Р.-С., Чиен М.-Ю., Чен С.-С. и Фу У.-М. (2008). Усиление экспрессии костного морфогенетического белка-2 и формирования костей с помощью производных кумарина через P38 и ERK-зависимый путь в остеобластах. евро. Дж. Фармакол. 579 (1-3), 40–49. doi:10.1016/j.ejphar.2007.10.013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Татанжело Г. , Уоттс Дж., Лим К., Коннотон К., Абиманьи-Охом Дж., Боргстрем Ф. и др. (2019). Стоимость остеопороза, остеопении и связанных с ними переломов в Австралии в 2017 г. J. Bone Miner Res. 34 (4), 616–625. doi:10.1002/jbmr.3640

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Толвински Н.С. и Вишаус Э.(2004). Ядерный эскорт для β-катенина. Нац. Цел Биол 6 (7), 579–580. doi:10.1038/ncb0704-579

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Цай, Дж. Н., Ли, Х., Дэвид, Н. Л., Истелл, Р., и Ледер, Б. З. (2019). Комбинация деносумаба и высоких доз терипаратида при постменопаузальном остеопорозе (DATA-HD): рандомизированное контролируемое исследование фазы 4. Ланцет Диабет Эндокринол. 7 (10), 767–775. doi:10.1016/s2213-8587(19)30255-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Цай, Дж.Н., Уйлейн А.В., Ли Х., Кумбхани Р., Сивила-Сакман Э., Маккей Э.А. и соавт. (2013). Терипаратид и деносумаб, по отдельности или в комбинации, у женщин с остеопорозом в постменопаузе: рандомизированное исследование исследования DATA. The Lancet 382 (9886), 50–56. doi:10.1016/s0140-6736(13)60856-9

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ulici, V., Hoenselaar, K.D., Agoston, H., McErlain, D.D., Umoh, J., Chakrabarti, S., et al. (2009). Роль Akt1 в терминальных стадиях формирования эндохондральной кости: ангиогенез и оссификация. Кость 45 (6), 1133–1145. doi:10.1016/j.bone.2009.08.003

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Vaes, B., Dechering, K., Vansomeren, E., Hendriks, J., Vandeven, C., Feijen, A., et al. (2005). Анализ микрочипов показывает регуляцию экспрессии антагонистов Wnt в дифференцирующихся остеобластах. Кость 36 (5), 803–811. doi:10.1016/j.bone.2005.02.001

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Вале, Дж.Л., Лонг Г.Г., Сандаски Г., Уэстмор М., Ма Ю.Л. и Сато М. (2004). Новообразования костей у крыс F344, получавших терипаратид [rhPTH(1-34)], зависят от продолжительности лечения и дозы. Токсикол. Патол. 32 (4), 426–438. doi:10.1080/01

04138

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Van den Wyngaert, T., Huizing, MT, и Vermorken, JB (2006). Бисфосфонаты и остеонекроз челюсти: причина и следствие или апостериорная ошибка? Энн.Онкол. 17 (8), 1197–1204. doi:10.1093/annonc/mdl294

Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Виман, М. Т., Аксельрод, Дж. Д., и Мун, Р. Т. (2003). Второй канон. Разв. Сел 5 (3), 367–377. doi:10.1016/s1534-5807(03)00266-1

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Ван, М., Ян, К., Ли, Дж., Ву, X., Юань, Х., Ма, Х. и др. (2008). Передача сигналов паратиреоидного гормона через белок, родственный липопротеинам низкой плотности 6. Гены развиваются. 22 (21), 2968–2979. doi:10.1101/gad.1702708

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Вейн М. Н., Лян Ю., Горанссон О. , Сандберг Т. Б., Ван Дж., Уильямс Э. А. и др. (2016). SIK контролируют реакцию остеоцитов на гормон паращитовидной железы. Нац. коммун. 7, 13176. doi:10.1038/ncomms13176

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Вейн М. Н., Спатц Дж., Нисимори С., Доенч Дж., Рут Д., Бабий П. и др.(2015). HDAC5 контролирует MEF2C-управляемую экспрессию склеростина в остеоцитах. Дж. Костяной шахтер Res. 30 (3), 400–411. doi:10.1002/jbmr.2381

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ву М., Чен Г. и Ли Ю.-П. (2016). Передача сигналов TGF-β и BMP в остеобластах, развитии скелета и формировании костей, гомеостазе и заболеваниях. Кость Res. 4, 16009. doi:10.1038/boneres.2016.9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ян, Д., Singh, R., Divieti, P., Guo, J., Bouxsein, M.L., and Bringhurst, F.R. (2007). Вклад паратиреоидного гормона (ПТГ)/связанного с ПТГ пептидного рецептора в сигнальные пути в анаболическом эффекте ПТГ на кости. Кость 40 (6), 1453–1461. doi:10.1016/j.bone.2007.02.001

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Zebaze, R., Libanati, C., McClung, M.R., Zanchetta, J.R., Kendler, D.L., Høiseth, A., et al. (2016). Деносумаб уменьшает пористость коры проксимального отдела бедренной кости у женщин в постменопаузе с остеопорозом. Дж. Костяной шахтер Res. 31 (10), 1827–1834. doi:10.1002/jbmr.2855

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжан В.-Б., Чжун В.-Дж. и Ван Л. (2014). Схема усиления сигнала между миР-218 и сигналом Wnt/β-катенина способствует остеогенной дифференцировке стволовых клеток, полученных из жировой ткани человека. Кость 58, 59–66. doi:10.1016/j.bone.2013.09.015

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжан, X., Ting, K., Bessette, C.M., Culiat, C.T., Sung, S.J., Lee, H., et al. (2011). Nell-1, ключевой функциональный медиатор Runx2, частично устраняет дефекты свода черепа у мышей Runx2+/-. Дж. Костяной шахтер Res. 26 (4), 777–791. doi:10.1002/jbmr.267

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Zhang, X., Zhu, Y., Zhang, C., Liu, J., Sun, T., Li, D., et al. (2018). миР-542-3p предотвращает вызванный овариэктомией остеопороз у крыс посредством , нацеленного на SFRP1. Дж.Cel Physiol 233 (9), 6798–6806. doi:10.1002/jcp.26430

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжао Ф., Сюй Ю., Оуян Ю., Вэнь З., Чжэн Г., Ван Т. и др. (2021). Замалчивание миР-483-5p облегчает постменопаузальный остеопороз путем нацеливания на пути SATB2 и PI3K/AKT. Старение 13 (5), 6945–6956. doi:10.18632/aging.202552

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжао, Дж.-Х., Юэ, В.-Ф., Чжу, М.-Дж.и Ду, М. (2011). АМФ-активированная протеинкиназа регулирует транскрипцию β-катенина посредством гистондеацетилазы 5. J. Biol. хим. 286 (18), 16426–16434. doi:10.1074/jbc.M110.199372

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжао Дж., Юэ В., Чжу М. Дж., Сриджаян Н. и Ду М. (2010). Перекрестные связи AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) с канонической передачей сигналов Wnt посредством фосфорилирования β-катенина в Ser 552. Biochem.Биофиз. Рез. коммун. 395 (1), 146–151. doi:10.1016/j.bbrc.2010.03.161

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Чжао Р., Хе Х.-В., Ши Ю.-Х., Лю Ю.-С., Лю Ф.-Д., Ху Ю. и др. (2019). Нокаут катепсина К усугубляет геморрагическую трансформацию, индуцированную рекомбинантным тканевым активатором плазминогена, после очаговой церебральной ишемии у мышей. Cell Mol Neurobiol 39 (6), 823–831. doi:10.1007/s10571-019-00682-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Зур Ю., Розенфельд Л., Кешельман С.А., Далал Н., Гутерман-Рам Г. , Оренбух А. и соавт. (2018). Двойной специфический антагонист макрофагального колониестимулирующего фактора C-FMS и интегрина αvβ3 для терапии остеопороза. Плос Биол. 16 (8), e2002979. doi:10.1371/journal.pbio.2002979

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholarar

Глоссарий

AMPK

AMPK Adenosine Monophosphate Активированный белок Kinase

APC аденоматозный полипоз COLI

COLI

AS Ankyloby SpondyLoAtthrith

BMD BO костной плотность минералов

BMP Morфогенный белок

BMSC костных мозга стволовых клеток

BPPS 9001 9001

CIC-7 хлористый канал-7

CK12 Casein Kinase 1

COL-I Solagen тип I

DKK1 DICKKOPF 1

ЭЖ3 энхансер гомолога zeste 2

ФЖД Вьющийся;

GCN5

GCN5 Lysine Acetyltransferase 2A

GSK3β Phosphorylating фермент гликоген синтазная киназа 3β

HDAC5

JACAC5 JAK JANUS Kinase

JNK C-Jun N-Texal Kinase

LICL Хлорид лития

LRP Низко плотность липопротеина рецептор, связанный с липопротеином, связанный с белком

M-CSF . Макрофадживый колония-стимулирующий коэффициент

MSCS Мезенхимальные стволовые клетки

Nell-1 Nel-подобная молекула-1;

NFAT ядерного фактора активированных Т-клеток

OBs остеобласты

OCs остеокласты

OP остеопорозом

OPG остеопротегерин

OCTs остеоцитов

OVX овариэктомированных

PI3K-AKT фосфатидиллинозитол-3-киназу-белковый киназа B

PKC белок киназы C

Randl рецепторный активатор ядерного фактора κB (NF-κB) LIGAND

RUNX2 RUT, связанный с RETT

SERMS Селективные модуляторы рецептор эстрогена

SFRPS 11001, связанные с фризолом белков

TCF / LEF Специфический фактор транскрипции TCF / LEF . Коэффициент укрепления лимфоидов

TRAF TNF, связанные с рецептором факторы

1 Ингибирующий фактор Wnt 1

Отличаются различия, сходство и что лучше для вас

Обзор препаратов и основные отличия | Условия лечения | Эффективность | Страховое покрытие и сравнение стоимости | Побочные эффекты | Лекарственные взаимодействия | Предупреждения | Часто задаваемые вопросы

Boniva и Fosamax — два рецептурных препарата, используемых для лечения остеопороза.Остеопороз – это заболевание костей. Это происходит, когда минеральная плотность кости или костная масса уменьшаются, или когда ухудшается качество кости. Когда качество костей ухудшается, люди подвергаются повышенному риску переломов костей или сломанных костей. Эти переломы могут включать переломы бедра, переломы позвонков и переломы бедренной кости и бедренной кости.

Есть много вещей, которые могут снизить вероятность развития остеопороза. К ним относятся регулярная физическая активность и упражнения, сведение к минимуму употребления алкоголя, воздержание от употребления табака и соблюдение диеты, богатой витамином D и кальцием. Если ваш врач решит, что вам необходимо лечение остеопороза по рецепту, он может выбрать Boniva и Fosamax, которые относятся к классу препаратов, известных как бисфосфонаты. Существуют и другие варианты лечения остеопороза, в том числе Evista (ралоксифен), Forteo (терипаратид), Prolia (деносумаб), кальцитонин и терапия эстрогенами.

Каковы основные различия между Boniva и Fosamax?

Бонива (ибандронат) — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое классифицируется как бисфосфонат.Бисфосфонаты действуют путем ингибирования резорбции кости, опосредованной остеокластами. Они не препятствуют образованию костей. Бисфосфонаты второго поколения, такие как фосамакс, являются более сильными ингибиторами остеокластов, чем препараты первого поколения, такие как дидронел (этидронат). Другие бисфосфонаты второго поколения включают Актонел (ризедронат), Фосамакс (алендронат), Аредия (памидронат) и Рекласт (золедроновая кислота). Бонива выпускается в виде пероральных таблеток одинарной концентрации по 150 мг. Бонива в пероральной форме принимается один раз в месяц.Бонива также доступна в виде раствора для инъекций в концентрации 3 мг/3 мл.

Фосамакс (алендронат) — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое также является бисфосфонатом второго поколения. Фосамакс выпускается в таблетках для приема внутрь по 5 мг, 10 мг, 35 мг и 70 мг. Он также доступен в виде раствора для приема внутрь 70 мг/75 мл. Дозы 5 мг и 10 мг предназначены для приема один раз в сутки. 35 мг и 70 мг — это дозы один раз в неделю.

Основные отличия Boniva от Fosamax
Класс препаратов	Бисфосфонаты	Бисфосфонаты
Торговая марка/общий статус	Доступны бренды и дженерики	Доступны бренды и дженерики
Какое общее название?	Ибандронат	Алендронат
В какой форме выпускается наркотик?	Таблетки для приема внутрь и раствор для инъекций	Таблетки для приема внутрь и раствор для приема внутрь
Какова стандартная дозировка?	150 мг один раз в месяц	70 мг один раз в неделю
Какова продолжительность типичного лечения?	Долгосрочная	Долгосрочная
Кто обычно использует лекарство?	Взрослые	Взрослые

Заболевания, которые лечат Boniva и Fosamax

Boniva и Fosamax используются как для лечения, так и для профилактики остеопороза. Для Фосамакса это включает постменопаузальный и вызванный кортикостероидами остеопороз. Бонива одобрена для использования в постменопаузе, но ее использование при остеопорозе, вызванном кортикостероидами, не соответствует показаниям. Off-label относится к использованию препарата по показаниям, для которых он не был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Fosamax также одобрен для лечения болезни Педжета, состояния, при котором кости становятся больше и слабее, чем обычно. Boniva также используется для этой цели не по прямому назначению.

Лечение постменопаузального остеопороза	Да	Да
Лечение остеопороза, вызванного кортикостероидами	Не по прямому назначению	Да
Профилактика постменопаузального остеопороза	Да	Да
Профилактика остеопороза, вызванного кортикостероидами	Не по прямому назначению	Да
Болезнь Педжета	Не по прямому назначению	Да
Гиперкальциемия злокачественных новообразований	Не по прямому назначению	Не по прямому назначению
Нежелательные явления со скелетом из-за костных метастазов	Не по прямому назначению	№

Бонива или Фосамакс более эффективны?

Исследование ежемесячной пероральной терапии ибандронатом для профилактики остеопороза, также известное как исследование MOTION, включало более 1700 женщин в постменопаузе в возрасте от 55 до 84 лет. В исследовании сравнивали Boniva один раз в месяц с Fosamax один раз в неделю в отношении их способности увеличивать плотность костной массы (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника и в бедре в целом. Результаты показали, что Boniva один раз в месяц не уступает Fosamax в отношении этой конечной точки. Снижение метаболизма костной ткани и желудочно-кишечная переносимость также были сопоставимы.

В испытании Boniva Alendronate in Osteoporosis, или BALTO, оценивалось предпочтение пациентов между приемом Fosamax один раз в неделю и Boniva один раз в месяц.Результаты этого рандомизированного перекрестного исследования показали, что значительно больше пациентов предпочитают режим один раз в месяц: 66,1% предпочитают Boniva по сравнению с 26,5%, предпочитающими Fosamax. Остальные не указали на предпочтение одного режима перед другим.

Эта информация не является медицинской консультацией. Только ваш врач может определить, какой вариант лечения наиболее подходит для вашего состояния.

Сравнение охвата и стоимости Boniva и Fosamax

Boniva — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое обычно покрывается планами коммерческого страхования и страхования Medicare.Без страховки один раз в месяц курс может стоить вам 258 долларов за одну таблетку. С купоном от SingleCare стоимость дженерика Boniva может составлять всего 22 доллара.

Fosamax — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое покрывается как коммерческими планами, так и планами страхования Medicare. Месячный запас Fosamax может стоить вам до 102 долларов без страховки. Купон SingleCare на дженерик Fosamax может снизить стоимость до менее чем 20 долларов.

Обычно покрывается страховкой?	Да	Да
Обычно покрывается частью D программы Medicare?	Да	Да
Количество	1, таблетка 150 мг	4, таблетки по 70 мг
Стандартная доплата Medicare	<$10	<$10
Стоимость SingleCare	$22-$98	$16-$39

Общие побочные эффекты Boniva по сравнению с другими препаратами.

Фосамакс

Бисфосфонаты известны своей тенденцией вызывать желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как боль в животе, тошнота, диарея и запор. Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе не могут быть кандидатами на терапию бисфосфонатами, поскольку они подвержены высокому риску возникновения этих побочных эффектов во время терапии бисфосфонатами. Эти реакции иногда настолько серьезны, что требуют госпитализации.

Известно, что

Fosamax и Boniva вызывают мышечно-скелетные боли в костях, мышцах и суставах.

Было показано, что

Boniva вызывает повышенное кровяное давление, а также бессонницу или проблемы со сном.

Следующая таблица не является исчерпывающим списком возможных нежелательных явлений, связанных с Фосамаксом и Бонивой. Пожалуйста, проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом для получения полного списка.

Побочный эффект	Применимо?	Частота	Применимо?	Частота
Боль в животе	Да	6. 6%	Да	7,8%
Тошнота	Да	3,6%	Да	5,1%
Диспепсия	Да	3,6%	Да	5,6%
Запор	Да	3,1%	Да	4,0%
Диарея	Да	3,1%	Да	5,1%
Метеоризм	Да	2.6%	№	Н/Д
Кислотная регургитация	Да	2,0%	№	Н/Д
Язва пищевода	Да	1,5%	№	Н/Д
Рвота	Да	1,0%	№	Н/Д
Дисфагия	Да	1,0%	№	Н/Д
Вздутие живота	Да	1.0%	№	Н/Д
Гастрит	Да	0,5%	Да	2%
Скелетно-мышечная боль	Да	4,1%	Да	4,5%
Головная боль	Да	2,6%	№	Н/Д
Извращение вкуса	Да	0,5%	№	Н/Д
Гипертония	№	Н/Д	Да	6. 3%
Миалгия	№	Н/Д	Да	2,0%
Сыпь	№	Н/Д	Да	2,3%
Бессонница	№	Н/Д	Да	2,0%

Источник: Fosamax (DailyMed) Boniva (DailyMed)

Лекарственные взаимодействия Boniva и Fosamax

Когда Бонива и Фосамакс назначаются вместе с добавками, содержащими кальций, или антацидами, кальций может препятствовать всасыванию Фосамакса.Многим пациентам с остеопорозом необходимо принимать добавки кальция, поэтому рекомендуется подождать не менее 30 минут после приема Фосамакса, прежде чем принимать кальций или любые другие пероральные препараты.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) сами по себе связаны с желудочно-кишечными побочными эффектами, подобными бисфосфонатам. Не рекомендуется принимать постоянные дозы НПВП при приеме бисфосфонатов.

Имеются некоторые данные о том, что прием бисфосфонатов с Н3-блокаторами, формой средств, снижающих кислотность желудка, используемых для лечения изжоги, увеличивает биодоступность бисфосфоната.

В этой таблице перечислены не все известные лекарственные взаимодействия. Пожалуйста, проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом для получения полного списка.

Кальций Алюминий Магний Железо	Добавки с поливалентными катионами и антациды	Да	Да
Аспирин Ибупрофен Напроксен Диклофенак Кеторолак Мелоксикам Целекоксиб	Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)	Да	Да
Фамотидин Ранитидин	h3-блокаторы	Да	Да

Предупреждения Boniva и Fosamax

Удаление зубов во время терапии бисфосфонатами может увеличить риск развития остеонекроза челюсти (ОНЧ) или постепенной гибели челюстной кости. Перед началом терапии бисфосфонатами пациенты должны пройти стоматологическое обследование и рассмотреть возможность проведения любых профилактических или корректирующих стоматологических процедур до начала терапии.

У пациентов с существующими заболеваниями пищевода, такими как пищевод Барретта, дисфагия или язвы, бисфосфонаты могут ухудшить состояние. Из-за их склонности вызывать раздражение слизистой оболочки пищевода бисфосфонаты следует принимать первым делом утром, запивая небольшим стаканом воды.От других лекарств, напитков и еды следует отказаться как минимум на 30 минут, а в идеале на два часа. Пациенты должны оставаться в вертикальном положении не менее 30 минут после приема дозы. Они не должны ложиться. Эти меры предосторожности сведут к минимуму раздражение пищевода.

Пациенты с низким уровнем кальция или гипокальциемией должны принять необходимые меры для коррекции уровня кальция до начала терапии бисфосфонатами. Пациенты могут продолжать терапию кальцием после начала приема бисфосфонатов, если они соблюдают рекомендации по отделению дозы кальция от бисфосфоната.

Фосамакс и Бонива следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек или заболеванием почек. Следует контролировать функцию почек, поскольку снижение функции почек означает, что вы не сможете эффективно выводить лекарство из организма, и лекарство может накапливаться в организме.

Часто задаваемые вопросы о препаратах Boniva и Fosamax

Что такое Бонива?

Boniva — это лекарство, отпускаемое по рецепту, из класса бисфосфонатов. Используется для лечения и профилактики остеопороза.Бонива доступна в виде раствора для внутривенного введения, а также в виде таблеток для перорального приема один раз в месяц.

Что такое Фосамакс?

Fosamax также является лекарством, отпускаемым по рецепту, в классе препаратов, известных как бисфосфонаты. Используется для лечения и профилактики остеопороза. Фосамакс выпускается в виде таблеток для приема внутрь один раз в день, таблеток для приема внутрь один раз в неделю и раствора для приема внутрь.

Бонива и Фосамакс — это одно и то же?

Boniva и Fosamax являются бисфосфонатами второго поколения, но они не совсем одинаковы.Их самая большая разница заключается в том, как они дозируются. Boniva можно давать один раз в месяц, а Fosamax можно давать один раз в день или один раз в неделю.

Бонива или Фосамакс лучше?

Исследования показали, что Boniva и Fosamax имеют очень похожие клинические результаты в отношении здоровья костей, однако по крайней мере одно исследование показало, что подавляющее большинство пациентов предпочитают режим дозирования Boniva один раз в месяц.

Могу ли я использовать Boniva или Fosamax во время беременности?

Ни Boniva, ни Fosamax не изучались у беременных женщин.Следует избегать их применения беременными женщинами во избежание вреда для плода.

Могу ли я использовать Boniva или Fosamax с алкоголем?

Следует избегать употребления алкоголя и любых жидкостей в течение некоторого времени после приема Boniva или Fosamax, чтобы избежать раздражения пищевода. Постоянное употребление алкоголя связано с повышенным риском развития остеопороза, поэтому рекомендуется ограничить его потребление.

Какое лекарство от остеопороза самое лучшее и безопасное?

Национальный фонд остеопороза предоставляет рекомендации по лечению остеопороза.Бисфосфонаты, такие как Fosamax, Boniva, Reclast и Actonel, считаются рецептурными препаратами первой линии наряду с другими рекомендациями, такими как добавки кальция и физические упражнения.

Увеличивает ли Boniva плотность костной ткани?

Boniva ассоциируется со значительным увеличением минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Это снижает риск переломов у больных остеопорозом.

Следует ли принимать кальций вместе с Boniva?

Вы не должны принимать кальций одновременно с Boniva, но вы можете принимать кальций для снижения костной массы во время терапии Boniva.Вы должны подождать не менее 30 минут после приема дозы бисфосфоната, прежде чем принимать кальциевую добавку.

Сравнительная безопасность и эффективность алендроната по сравнению с ралоксифеном у женщин с остеопорозом

1.

Bone, H.G. et al. Десятилетний опыт применения алендроната при остеопорозе у женщин в постменопаузе. Н. англ. Дж. Мед. 350 , 1189–1199. https://doi.org/10.1056/NEJMoa030897 (2004 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

2.

Нгуен Б., Хосино Х., Тогава Д. и Мацуяма Ю. Индекс толщины коры проксимального отдела бедренной кости: рентгенографический параметр для предварительной оценки минеральной плотности кости и статуса остеопороза у населения в возрасте 50 лет и старше. клин. Ортоп. Surg. 10 , 149–56. https://doi.org/10.4055/cios.2018.10.2.149 (2018 г.).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

3.

Фостер, С.А. и др. Переломы у женщин, получавших ралоксифен или алендронат: ретроспективный анализ базы данных. BMC Womens Health 13 , 15. https://doi.org/10.1186/1472-6874-13-15 (2013).

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

4.

Hernlund, E. et al. Остеопороз в Европейском Союзе: Медицинское управление, эпидемиология и экономическое бремя. Отчет подготовлен в сотрудничестве с Международным фондом остеопороза (IOF) и Европейской федерацией ассоциаций фармацевтической промышленности (EFPIA). Арка Остеоп. 8 , 136. https://doi.org/10.1007/s11657-013-0136-1 (2013).

КАС Статья Google Scholar

5.

Парк, Э. Дж. и др. Распространенность остеопороза среди корейского населения по данным Корейского национального обследования состояния здоровья и питания (KNHANES), 2008–2011 гг. Йонсей Мед. J. 55 , 1049–57. https://doi.org/10.3349/ymj.2014.55.4.1049 (2014 г.).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

6.

Лин, Т. и др. Сравнение алендроната и ралоксифена у женщин в постменопаузе: метаанализ семи непосредственных рандомизированных контролируемых исследований. Междунар. Дж. Эндокринол. 2014 , 796510. https://doi.org/10.1155/2014/796510 (2014).

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

7.

Миллер, П. Д. и Дерман, Р. Дж. Каков наилучший баланс пользы и риска среди антирезорбтивной терапии постменопаузального остеопороза?. Остеоп. Междунар. 21 , 1793–802. https://doi.org/10.1007/s00198-010-1208-3 (2010 г.).

КАС Статья Google Scholar

8.

Черный, Д. М. и др. Бисфосфонаты и переломы подвертельной или диафизарной бедренной кости. Н. англ. J. Med 362 , 1761–71. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1001086 (2010 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

9.

Эттингер, Б. и др. Снижение риска переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших ралоксифен: результаты 3-летнего рандомизированного клинического исследования. несколько результатов оценки ралоксифена (больше) исследователи. JAMA 282 , 637–45 (1999).

КАС Статья Google Scholar

10.

Кадаретте, С. М. и др. Относительная эффективность препаратов от остеопороза для предотвращения внепозвоночных переломов. Энн. Стажер Мед. 148 , 637–46 (2008).

Артикул Google Scholar

11.

Танака, С., Ямамото, Т., Ода, Э., Накамура, М. и Фудзивара, С. Реальные доказательства эффективности ралоксифена по сравнению с алендронатом в предотвращении внепозвоночных переломов у японских женщин с остеопорозом: Ретроспективный анализ базы данных больничных требований. Дж. Костяной шахтер. Метаб. 36 , 87–94. https://doi.org/10.1007/s00774-016-0809-0 (2018).

КАС Статья пабмед Google Scholar

12.

Хрипчак, Г. и др. Науки и информатика данных наблюдений за здоровьем (OHDSI): возможности для исследователей-наблюдателей. Шпилька. Технологии здоровья. Сообщить. 216 , 574–8 (2015).

ПабМед ПабМед Центральный Google Scholar

13.

Шуми, М.Дж., Райан, П.Б., ДюМушель, В., Сушар, М.А. и Мэдиган, Д. Интерпретация исследований наблюдений: почему для корректировки p-значений необходима эмпирическая калибровка. Стат. Мед. 33 , 209–18. https://doi.org/10.1002/sim.5925 (2014 г.).

MathSciNet Статья пабмед Google Scholar

14.

Райан, П. Б., Шуми, М. Дж., Грубер, С., Зорич, И. и Мэдиган, Д. Эмпирическая эффективность нового метода когорты пользователей: уроки по разработке системы идентификации и анализа рисков. Препарат безопасный. 36 (Приложение 1), S59-72. https://doi.org/10.1007/s40264-013-0099-6 (2013 г.).

Артикул пабмед Google Scholar

15.

Оверхейдж, Дж. М., Райан, П. Б., Райх, К. Г., Харцема, А. Г. и Станг, П. Э. Проверка общей модели данных для исследования активного наблюдения за безопасностью. Дж. Ам. Мед. Сообщить. доц. 19 , 54–60. https://doi.org/10.1136/amiajnl-2011-000376 (2012 г.).

Артикул пабмед Google Scholar

16.

FitzHenry, F. et al. Создание общей модели данных для сравнительной эффективности с партнерством по обсервационным медицинским результатам. Заяв. клин. Сообщить. 6 , 536–547 (2015).

КАС Статья Google Scholar

17.

Сучард, Массачусетс и др. Комплексная сравнительная эффективность и безопасность классов антигипертензивных препаратов первого ряда: систематический, многонациональный, крупномасштабный анализ. Ланцет 394 , 1816–1826 (2019).

Артикул Google Scholar

18.

Райан, П. Статистические проблемы в систематическом сборе данных путем анализа сетей данных обсервационных медицинских данных. Стат. Методы мед. Рез. 22 , 3–6. https://doi.org/10.1177/0962280211403601 (2013 г.).

MathSciNet Статья пабмед Google Scholar

19.

Шуми, М. Дж., Сучард, М. А. и Райан, П. Б. Когортный метод: когортный метод новых пользователей с крупномасштабными моделями склонности и результатов. https://github.com/OHDSI/CohortMethod (2015). По состоянию на 21 июня 2020 г.

20.

Сушард, М. А., Симпсон, С. Э., Зорич, И., Райан, П. и Мэдиган, Д. Массовое распараллеливание алгоритмов последовательного вывода для сложной обобщенной линейной модели. АКМ транс. Расчет модели. Симул. https://doi.org/10.1145/2414416.2414791 (2013 г. ).

MathSciNet Статья пабмед ПабМед Центральный МАТЕМАТИКА Google Scholar

21.

Розенбаум, П. Р. и Рубин, Д. Б. Центральная роль оценки склонности в обсервационных исследованиях причинно-следственных связей. Биометрика 70 , 41–55 (1983).

MathSciNet Статья Google Scholar

22.

Тиан, Ю., Шуми, М. Дж. и Сучард, М. А. Оценка производительности крупномасштабных показателей склонности с помощью экспериментов с реальными и синтетическими данными. Междунар. Дж. Эпидемиол. 47 , 2005–2014 гг.https://doi.org/10.1093/ije/dyy120 (2018 г.).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

23.

Арнольд Б. Ф. и Эркумен А. Исходы отрицательного контроля: инструмент для выявления смещения в рандомизированных исследованиях. JAMA 316 , 2597–2598. https://doi.org/10.1001/jama.2016.17700 (2016 г.).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

24.

Voss, EA и др. Точность автоматизированной базы знаний для выявления побочных реакций на лекарства. Ж. Биомед. Сообщить. 66 , 72–81. https://doi.org/10.1016/j.jbi.2016.12.005 (2017 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

25.

Шуми, М. Дж., Хрипсак, Г., Райан, П. Б., Мэдиган, Д. и Сучард, М. А. Калибровка эмпирического доверительного интервала для исследований по оценке эффекта на уровне населения в обсервационных данных здравоохранения. Труды Национальной академии наук 201708282 , (2018).

26.

Ensrud, K.E. et al. Влияние ралоксифена на риск переломов у женщин в постменопаузе: использование ралоксифена для исследования сердца. Дж. Костяной шахтер. Рез. 23 , 112–20. https://doi.org/10.1359/jbmr.070904 (2008 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

27.

Хосла С.Расширение возможностей лечения остеопороза. Н. англ. Дж. Мед. 361 , 818–20. https://doi.org/10.1056/NEJMe0

0 (2009 г.).

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

28.

MacLean, C. et al. Систематический обзор: Сравнительная эффективность лечения для предотвращения переломов у мужчин и женщин с низкой плотностью костей или остеопорозом. Энн. Стажер Мед. 148 , 197–213 (2008).

ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья Google Scholar

29.

Мурад, М. Х. и др. Клинический обзор. Сравнительная эффективность медикаментозного лечения для предотвращения хрупких переломов: систематический обзор и сетевой метаанализ. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 97 , 1871–80. https://doi.org/10.1210/jc.2011-3060 (2012 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

30.

Wells, G.A. et al. Алендронат для первичной и вторичной профилактики остеопоротических переломов у женщин в постменопаузе. Cochrane Datab. Сист. Ред. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001155.pub2 (2008 г.).

Артикул Google Scholar

31.

Luckey, M. et al. Один раз в неделю алендронат 70 мг и ралоксифен 60 мг ежедневно при лечении постменопаузального остеопороза. Менопауза 11 , 405–15 (2004).

Артикул Google Scholar

32.

Sambrook, PN et al. Алендронат оказывает большее влияние, чем ралоксифен, на плотность костной ткани и метаболизм костной ткани у женщин в постменопаузе с низкой плотностью костной ткани: международные результаты исследования воздействия (сравнительное исследование эффективности фосамакса и эвисты). Дж. Междунар. Мед. 255 , 503–11. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2004.01317.x (2004 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

33.

Высовски, Д. К. и Грин, П. Тенденции в лечении остеопороза пероральными и внутривенными бисфосфонатами в США, 2002–2012 гг. Кость 57 , 423–8. https://doi.org/10.1016/j.bone.2013.09.008 (2013 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

34.

Kim, S.Y., Schneeweiss, S., Katz, J.N., Levin, R. & Solomon, D.H. Пероральные бисфосфонаты и риск подвертельных или диафизарных переломов бедренной кости в популяционной когорте. Дж. Боун. Шахтер. Рез. 26 , 993–1001. https://doi.org/10.1002/jbmr.288 (2011 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

35.

Гедминтас, Л., Соломон, Д. Х. и Ким, С. С. Бисфосфонаты и риск подвертельного, диафизарного и атипичного перелома бедренной кости: систематический обзор и метаанализ. Дж. Боун. Шахтер. Рез. 28 , 1729–37. https://doi.org/10.1002/jbmr.1893 г. (2013 г.).

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

36.

Schilcher, J., Michaelsson, K. & Aspenberg, P. Применение бисфосфонатов и атипичные переломы диафиза бедренной кости. Н. англ. Дж. Мед. 364 , 1728–37. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1010650 (2011 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

37.

Шейн, Э. и др. Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости: отчет целевой группы Американского общества исследований костей и минералов. Дж. Костяной шахтер. Рез. 25 , 2267–94. https://doi.org/10.1002/jbmr.253 (2010 г.).

Артикул пабмед Google Scholar

38.

Абдельмалек, М. Ф. и Дуглас, Д. Д. Алендронат-индуцированный язвенный эзофагит. утра. Дж. Гастроэнтерол. 91 , 1282–3 (1996).

КАС пабмед Google Scholar

39.

Castell, D. O. «Эзофагит с таблетками» — случай алендроната. Н. англ. Дж. Мед. 335 , 1058–1059. https://doi.org/10.1056/NEJM199610033351412 (1996 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

40.

de Groen, PC и др. Эзофагит, связанный с применением алендроната. Н. англ. Дж. Мед. 335 , 1016–21. https://doi.org/10.1056/NEJM199610033351403 (1996 г.).

Артикул пабмед Google Scholar

41.

Liberman, U.I. & Hirsch, L.J. Эзофагит и алендронат. Н. англ. Дж. Мед. 335 , 1069–70. https://doi.org/10.1056/NEJM199610033351416 (1996 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

42.

Wysowski, D.K. Сообщения о раке пищевода при пероральном применении бисфосфонатов. Н. англ. Дж. Мед. 360 , 89–90. https://doi.org/10.1056/NEJMc0808738 (2009 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

43.

Грин, Дж. и др. Пероральные бисфосфонаты и риск рака пищевода, желудка и толстой кишки: анализ случай-контроль в когорте первичного звена в Великобритании. БМЖ 341 , c4444.https://doi.org/10.1136/bmj.c4444 (2010 г.).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

44.

Chen, L. X. et al. Канцерогенность алендроната у пациентов с остеопорозом: данные когортных исследований. PLoS One 10 , e0123080. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0123080 (2015 г.).

КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

45.

Сео, Г. Х. и Чой, Х. Дж. Пероральный бисфосфонат и риск рака пищевода: общенациональное исследование заявлений. J Bone Metab 22 , 77–81. https://doi.org/10.11005/jbm.2015.22.2.77 (2015 г.).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

46.

Sun, K., Liu, J.M., Sun, H.X., Lu, N. & Ning, G. Лечение бисфосфонатами и риск рака пищевода: метаанализ обсервационных исследований. Osteoporos Int 24 , 279–86. https://doi.org/10.1007/s00198-012-2158-8 (2013 г.).

КАС Статья пабмед Google Scholar

47.

Мэдиган, Д. и др. Оценка влияния неоднородности базы данных на результаты обсервационных исследований. Am J Epidemiol 178 , 645–51. https://doi.org/10.1093/aje/kwt010 (2013 г.).

Артикул пабмед ПабМед Центральный Google Scholar

48.

Кинг, Г. и Нильсен, Р. Почему оценки склонности не следует использовать для сопоставления. Политический анализ 27 , 435–454 (2019).

Артикул Google Scholar

49.

Qaseem, A., Forciea, M.A., McLean, R.M. & Denberg, T.D. Лечение низкой плотности костей или остеопороза для предотвращения переломов у мужчин и женщин: обновление руководства по клинической практике от американского колледжа врачей. Ann Intern Med 166 , 818–839.https://doi.org/10.7326/M15-1361 (2017 г.).

Артикул пабмед Google Scholar

FDA одобрило EVENITY™ (romosozumab-aqqg) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов | Амджен

THOUZAND OAKS, Калифорния и БРЮССЕЛЬ, 9 апреля 2019 г. /PRNewswire/ — Amgen (NASDAQ: AMGN) и UCB (Euronext Brussels: UCB) объявили сегодня о том, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило EVENITY™ (ромосозумаб). -aqqg) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов.EVENITY — это первый и единственный костообразователь с уникальным двойным эффектом, который увеличивает формирование кости и в меньшей степени уменьшает резорбцию кости (или потерю костной массы), быстро снижая риск переломов. Полный курс терапии EVENITY составляет 12 ежемесячных доз, которые вводит лечащий врач. ² Поскольку остеопороз является хроническим заболеванием, следует рассмотреть вопрос о продолжении терапии антирезорбтивным средством после завершения терапии EVENITY.

Ознакомьтесь с интерактивным многоканальным выпуском новостей здесь: https://www.multivu.com/players/English/84

-amgen-evenity-postmenopausal-osteoporosis/

«Каждая вторая женщина в течение жизни переносит переломы из-за остеопороза. ¹ Эти переломы могут быть разрушительными, многие из них приводят к госпитализации и изменяющим жизнь последствиям. ³ разработка для пациентов, которым необходимо лекарство, способное быстро повысить минеральную плотность костей и помочь снизить риск переломов в будущем в течение 12 месяцев», — сказал Дэвид М.Риз, доктор медицинских наук, исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам в Amgen. «Постменопаузальный остеопороз — серьезная проблема женского здоровья, которую слишком часто упускают из виду. Являясь лидером в области здоровья костей с более чем 20-летним опытом исследований остеопороза, Amgen как никогда привержена борьбе с этим заболеванием, чтобы помочь женщинам с высоким риском переломов. снизить риск первого и последующего перелома».

Остеопороз — это серьезное хроническое заболевание, неизлечимое. ^4,5 По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), остеопороз является серьезным кризисом общественного здравоохранения, от которого страдают миллионы людей во всем мире.Только в США от остеопороза страдают 10 миллионов американцев. ⁶ Связанные с остеопорозом переломы, известные как переломы костей, являются обычным явлением, и это заболевание является причиной примерно двух миллионов переломов в год. ⁶ После первого перелома у женщины в пять раз больше шансов получить еще один перелом в течение года. ⁷ На самом деле риск перелома остается повышенным с течением времени, если ее не лечить. Переломы у женщин в постменопаузе могут стать судьбоносным событием, которое может привести к потере подвижности. ⁴ Каждый год связанные с остеопорозом переломы являются причиной 432 000 госпитализаций и 180 000 госпитализаций в дома престарелых. ³ Учитывая старение населения США, ожидается, что к 2025 году ежегодные прямые затраты, связанные с остеопорозом, достигнут приблизительно 25,3 млрд долларов США. ¹

«После 30 лет ухода за женщинами с остеопорозом и участия в клинических исследованиях я знаю, что женщины с высоким риском переломов нуждаются в другом лечении, которое быстро уменьшает количество переломов», — сказала Фелисия Косман, M.D., профессор медицины Колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета в Нью-Йорке, главный соредактор журнала Osteoporosis International и главный исследователь исследования FRAME. «EVENITY действует благодаря новому механизму действия, снижая риск новых переломов позвонков в течение 12 месяцев, и вызывает быстрое и значительное улучшение костной массы. Эти преимущества сохраняются при переходе на антирезорбтивные препараты и удовлетворяют критическую потребность в пациентов с высоким риском переломов.»

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило EVENITY на основании результатов двух исследований фазы 3. В плацебо-контролируемом исследовании FRAME лечение препаратом EVENITY привело к значительному снижению числа новых переломов позвонков через 12 месяцев по сравнению с плацебо. Это значительное снижение риска переломов сохранялось в течение второго года у женщин, получавших EVENITY в течение первого года и перешедших на деносумаб, по сравнению с теми, кто перешел с плацебо на деносумаб. Кроме того, EVENITY значительно увеличила минеральную плотность костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе и шейке бедренной кости по сравнению с плацебо через 12 месяцев.После перехода с EVENITY на деносумаб на 12-м месяце МПК продолжала увеличиваться в течение 24-го месяца.

В активно-контролируемом исследовании ARCH лечение EVENITY в течение 12 месяцев с последующим 12-месячным приемом алендроната значительно снижало частоту новых переломов позвонков через 24 месяца. EVENITY с последующим приемом алендроната значительно снижал риск клинического перелома (определяемого как сочетание симптоматического перелома позвонков и переломов вне позвоночника) после медианы наблюдения 33 месяца.EVENITY значительно увеличил МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе и шейке бедра через 12 месяцев по сравнению с алендронатом. Двенадцать месяцев лечения препаратом EVENITY, а затем 12 месяцев лечения алендронатом значительно увеличили МПК по сравнению с монотерапией алендронатом.

EVENITY имеет предупреждение в рамке на этикетке продукта, которое сообщает, что EVENITY может увеличить риск инфаркта миокарда (сердечного приступа), инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. EVENITY не следует назначать пациентам, перенесшим сердечный приступ или инсульт в течение предшествующего года.Рассмотрите, перевешивают ли преимущества риски у пациентов с другими сердечно-сосудистыми факторами риска. Если во время терапии у пациента случился сердечный приступ или инсульт, прием EVENITY следует прекратить. ²

Наиболее частыми побочными реакциями (≥5 процентов), о которых сообщалось при применении EVENITY, были артралгия (боль в суставах) и головная боль.

Это одобрение получено в связи с постмаркетинговым требованием FDA для оценки сердечно-сосудистой безопасности EVENITY у женщин с остеопорозом в постменопаузе.Требование включает пятилетнее обсервационное технико-экономическое обоснование, за которым может последовать сравнительное исследование безопасности или испытание. Amgen стремится обеспечить безопасность пациентов и будет продолжать отслеживать все данные о безопасности по мере их поступления.

«Женщины, перенесшие перелом из-за остеопороза, подвержены значительному риску повторного перелома в течение одного-двух лет; ⁷ однако у многих из этих пациентов остеопороз не диагностируется как основная причина перелома, поэтому они не получают надлежащей медицинской помощи. уход, и в результате могут возникнуть новые переломы», — сказал доктор.Паскаль Ричетта, руководитель отдела костей и исполнительный вице-президент UCB. «Мы рады, что EVENITY теперь одобрена в США и что у врачей появится новый вариант лечения для женщин в постменопаузе с остеопорозом, которые подвержены высокому риску переломов».

«Остеопороз — это серьезное заболевание, которое плохо диагностируется и часто не лечится. Фактически, примерно 80 процентов пациентов, у которых был один или несколько переломов, связанных с остеопорозом, не выявляются и не лечатся», — ^8,9 сказала Элизабет Томпсон, главный исполнительный директор Национального фонда остеопороза.«Это одобрение является отличной новостью для пациентов и врачей, потому что оно дает им еще один столь необходимый вариант лечения, помогающий снизить риск переломов, которые изменят их жизнь».

Компания Amgen стремится поддерживать сообщество людей, страдающих остеопорозом, и помогать соответствующим пациентам с доступным доступом к EVENITY. Программа поддержки Amgen Assist ^® может помочь пациентам и врачебным кабинетам ориентироваться в страховом покрытии и определять ресурсы доступа для пациентов. Amgen также оказывает помощь пациентам в отношении своих лекарств, продаваемых в США.S. различными способами, включая бесплатные лекарства через фонд Amgen Safety Net Foundation для лиц, не имеющих или ограниченных по страховке на лекарства.

Ожидается, что

EVENITY поступит в продажу примерно через неделю у избранных оптовых продавцов в США, после чего цена EVENITY станет общедоступной.

О EVENITY™ (romosozumab-aqqg)
EVENITY — это гуманизированное моноклональное антитело, способствующее формированию костей. Он предназначен для работы путем ингибирования активности склеростина, что одновременно приводит к увеличению образования костей и, в меньшей степени, снижению резорбции костей.Программа разработки EVENITY включает 19 клинических исследований, в которых приняли участие более 14 000 пациентов. EVENITY был изучен на предмет его способности снижать риск переломов в обширной глобальной программе Фазы 3, которая включала два крупных исследования переломов, сравнивающих EVENITY либо с плацебо, либо с активным препаратом сравнения у почти 12 000 женщин в постменопаузе с остеопорозом. Amgen и UCB совместно разрабатывают EVENITY.

Об основных клинических испытаниях EVENITY
FRAME ( Fra исследование в постменопаузе wo m en с ost e oporosis) представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (Исследование 1), в котором оценивались 7,180 женщины в постменопаузе с остеопорозом.В исследовании оценивалась эффективность лечения EVENITY (210 мг ежемесячно) по сравнению с плацебо в снижении частоты новых переломов позвонков в течение 12 месяцев. В исследовании также оценивалась эффективность лечения препаратом EVENITY в течение 12 месяцев с последующим приемом деносумаба в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо с последующим приемом деносумаба в снижении частоты новых переломов позвонков в течение 24 месяцев.

ARCH (исследование A ctive-cont r olled fra c ture у женщин в постменопаузе с остеопорозом через ч с высоким риском перелома) представляет собой рандомизированное двойное слепое исследование, контролируемое алендронатом (исследование 2). EVENITY у 4093 женщин в постменопаузе с остеопорозом и переломами в анамнезе.В этом ориентированном на события исследовании оценивали 12-месячный курс лечения EVENITY (210 мг ежемесячно) с последующим не менее 12-месячным курсом лечения алендронатом (70 мг) по сравнению с лечением только алендронатом, чтобы оценить его эффективность в снижении риска клинического перелома (не -перелом позвонков и симптоматический перелом позвонков) в течение периода первичного анализа и частоты новых переломов позвонков через 24 месяца.

О переломах, связанных с остеопорозом
Во всем мире каждая третья женщина и каждый пятый мужчина в возрасте старше 50 лет получают перелом из-за остеопороза. ⁸  Аналогично, в США у каждой второй женщины в течение жизни случаются переломы из-за остеопороза. ¹ По мере старения населения эти цифры будут расти, однако, несмотря на это, существует большой пробел в ведении и лечении остеопороза, особенно в условиях после переломов: по оценкам, четыре из пяти пациентов остаются недиагностированными и не получающими лечения после перелом. ⁸ Без надлежащего ухода или доступа к эффективным методам лечения они по-прежнему подвержены риску болезненных и инвалидизирующих переломов в будущем.

Важная информация о продукции для США

EVENITY™ показан для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов, определяемым наличием остеопоротических переломов в анамнезе или множественными факторами риска переломов; или пациенты, которые потерпели неудачу или не переносят другую доступную терапию остеопороза.

Анаболический эффект EVENITY ослабевает после 12 месячных доз терапии. Таким образом, продолжительность использования EVENITY должна быть ограничена 12 месячными дозами.Если терапия остеопороза остается оправданной, следует рассмотреть вопрос о продолжении терапии антирезорбтивным средством.

Важная информация по безопасности для США

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ РИСК ИНФАРКТ МИОКАРДА, ИНСУЛЬТА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СМЕРТИ

EVENITY™ может повышать риск инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. EVENITY™ не следует назначать пациентам, перенесшим инфаркт миокарда или инсульт в течение предшествующего года.Рассмотрите, перевешивают ли преимущества риски у пациентов с другими сердечно-сосудистыми факторами риска. Следите за признаками и симптомами инфаркта миокарда и инсульта и проинструктируйте пациентов о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов. Если во время терапии у пациента развился инфаркт миокарда или инсульт, прием EVENITY™ следует прекратить.

В рандомизированном контролируемом исследовании с участием женщин в постменопаузе у пациентов, получавших EVENITY™, по сравнению с теми, кто принимал алендронат, наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных сердечных событий (MACE), комбинированная конечная точка, состоящая из смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. .

Противопоказания: EVENITY™ противопоказан пациентам с гипокальциемией. Существовавшую ранее гипокальциемию необходимо устранить до начала терапии препаратом EVENITY™. EVENITY™ противопоказан пациентам с системной гиперчувствительностью к ромосозумабу или любому компоненту препарата в анамнезе. Реакции включали ангионевротический отек, многоформную эритему и крапивницу.

Гиперчувствительность: Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, многоформную эритему, дерматит, сыпь и крапивницу, возникали у пациентов, получавших EVENITY™.Если возникает анафилактическая или другая клинически значимая аллергическая реакция, начните соответствующую терапию и прекратите дальнейшее использование EVENITY™.

Гипокальциемия: Гипокальциемия наблюдалась у пациентов, получавших EVENITY™. Исправьте гипокальциемию до начала EVENITY™. Мониторинг пациентов для признаков и симптомов гипокальциемии, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или получающих диализ. Адекватно дополняйте пациентов кальцием и витамином D во время приема EVENITY™.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ): ОНЧ, который может возникать спонтанно, обычно связан с удалением зуба и/или местной инфекцией с задержкой заживления, и о нем сообщалось у пациентов, получающих EVENITY™. Перед началом приема EVENITY™ лечащий врач должен провести плановый осмотр полости рта. Одновременное применение препаратов, связанных с остеонекрозом челюсти (химиотерапия, бисфосфонаты, деносумаб, ингибиторы ангиогенеза и кортикостероиды), может увеличить риск развития остеонекроза челюсти.Другие факторы риска остеонекроза челюсти включают рак, лучевую терапию, плохую гигиену полости рта, ранее существовавшие стоматологические заболевания или инфекции, анемию и коагулопатию.

Для пациентов, нуждающихся в инвазивных стоматологических процедурах, клиническая оценка должна определять план ведения каждого пациента. Пациенты с подозрением на остеонекроз челюсти или у которых развивается остеонекроз челюсти, должны получить помощь стоматолога или челюстно-лицевого хирурга. У этих пациентов стоматологическая операция по лечению остеонекроза челюсти может усугубить состояние. Прекращение приема EVENITY™ следует рассматривать на основании оценки риска и пользы.

Атипичные переломы бедренной кости: У пациентов, получавших EVENITY™, были зарегистрированы атипичные низкоэнергетические или малотравматичные переломы диафиза бедренной кости. Причинно-следственная связь не установлена, поскольку эти переломы также возникают у пациентов с остеопорозом, которые не получали лечения.

Во время лечения EVENITY™ пациентам следует сообщать о новых или необычных болях в бедре, тазобедренном суставе или паху. Любой пациент с болью в бедре или паху должен быть обследован для исключения неполного перелома бедренной кости.Прерывание терапии EVENITY™ следует рассматривать на основании оценки риска и пользы.

Побочные реакции:  Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5%), о которых сообщалось при применении EVENITY™, были артралгия и головная боль.

EVENITY™ представляет собой гуманизированное моноклональное антитело. Как и все терапевтические белки, существует потенциальная иммуногенность.

Пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению EVENITY™, в том числе с предупреждениями и руководством по применению.

О сотрудничестве Amgen и UCB
С 2004 года Amgen и UCB сотрудничают в соответствии с соглашением о сотрудничестве и лицензионном соглашении для исследования, разработки и продажи продуктов антител, нацеленных на белок склеростин.В рамках этого соглашения обе компании продолжают сотрудничество в области разработки ромосозумаба для лечения остеопороза. Этот проект «ген-лекарство» демонстрирует, как Amgen и UCB объединяют усилия, чтобы превратить генетическое открытие в новое лекарство, превращая концептуальную науку в реальность.

Об Amgen
Amgen стремится раскрыть потенциал биологии для пациентов, страдающих серьезными заболеваниями, открывая, разрабатывая, производя и поставляя инновационные терапевтические средства для человека.Этот подход начинается с использования таких инструментов, как передовая генетика человека, чтобы разгадать сложности болезней и понять основы биологии человека.

Компания Amgen уделяет особое внимание областям, в которых существуют большие неудовлетворенные медицинские потребности, и использует свой опыт производства биопрепаратов для поиска решений, улучшающих показатели здоровья и значительно улучшающих жизнь людей. Являясь пионером в области биотехнологии с 1980 года, Amgen превратилась в крупнейшую в мире независимую биотехнологическую компанию, помогла миллионам пациентов по всему миру и разрабатывает линейку лекарств с революционным потенциалом.

Для получения дополнительной информации посетите сайт www.amgen.com и следите за нами на сайте www.twitter.com/amgen.

О компании UCB
UCB, Брюссель, Бельгия (www.ucb.com) — глобальная биофармацевтическая компания, деятельность которой направлена ​​на открытие и разработку инновационных лекарственных средств и решений, способных изменить жизнь людей с тяжелыми заболеваниями иммунной системы или центральная нервная система. В 2018 году выручка компании, насчитывающей 7500 человек примерно в 40 странах, составила 4,6 млрд евро.UCB котируется на Euronext Brussels (символ: UCB). Подпишитесь на нас в Твиттере: @UCB_news

Прогнозные заявления Amgen
Этот пресс-релиз содержит прогнозные заявления, основанные на текущих ожиданиях и убеждениях Amgen. Все заявления, за исключением заявлений об исторических фактах, являются заявлениями, которые могут считаться прогнозными заявлениями, включая оценки доходов, операционной прибыли, капитальных затрат, денежных средств, других финансовых показателей, ожидаемых юридических, арбитражных, политических, нормативных или клинических результатов или методы, модели или методы клиентов и лиц, назначающих рецепты, действия и результаты возмещения расходов и другие подобные оценки и результаты.Прогнозные заявления сопряжены со значительными рисками и неопределенностями, в том числе рассмотренными ниже и более подробно описанными в отчетах Комиссии по ценным бумагам и биржам, поданных Amgen, включая последний годовой отчет по форме 10-K и любые последующие периодические отчеты по форме 10-Q. и текущие отчеты по форме 8-K. Если не указано иное, Amgen предоставляет эту информацию по состоянию на дату данного пресс-релиза и не берет на себя никаких обязательств по обновлению каких-либо прогнозных заявлений, содержащихся в этом документе, в результате получения новой информации, будущих событий или иным образом.

Никакие прогнозные заявления не могут быть гарантированы, и фактические результаты могут существенно отличаться от тех проектов Amgen. Открытие или идентификация новых продуктов-кандидатов или разработка новых показаний для существующих продуктов не могут быть гарантированы, а переход от концепции к продукту является неопределенным; следовательно, не может быть никаких гарантий, что какой-либо конкретный продукт-кандидат или разработка нового показания для существующего продукта будет успешным и станет коммерческим продуктом. Кроме того, доклинические результаты не гарантируют безопасного и эффективного действия продуктов-кандидатов на людях.Сложность человеческого тела не может быть идеально, а иногда даже адекватно смоделирована с помощью компьютеров, систем клеточных культур или моделей животных. Продолжительность времени, которое требуется Amgen для завершения клинических испытаний и получения разрешения регулирующих органов на маркетинг продукта, в прошлом варьировалась, и Amgen ожидает такой же изменчивости в будущем. Даже если клинические испытания пройдут успешно, регулирующие органы могут усомниться в достаточности для утверждения конечных точек испытаний, выбранных Amgen. Amgen разрабатывает продукты-кандидаты внутри компании, а также через лицензионное сотрудничество, партнерства и совместные предприятия.Продукты-кандидаты, полученные в результате отношений, могут быть предметом споров между сторонами или могут оказаться не такими эффективными или безопасными, как могла предположить Amgen на момент вступления в такие отношения. Кроме того, Amgen или другие компании могут выявить безопасность, побочные эффекты или производственные проблемы со своими продуктами, включая устройства, после того, как они появятся на рынке.

На результаты Amgen могут повлиять ее способность успешно продавать как новые, так и существующие продукты внутри страны и за рубежом, клинические и нормативные разработки, касающиеся текущих и будущих продуктов, рост продаж недавно выпущенных продуктов, конкуренция со стороны других продуктов, включая биоаналоги, трудности или задержки в производстве. его продукты и глобальные экономические условия.Кроме того, на продажи продуктов Amgen влияют ценовое давление, политический и общественный контроль и политика возмещения расходов, налагаемая сторонними плательщиками, включая правительства, частные страховые планы и поставщики управляемого медицинского обслуживания, и на них могут влиять нормативные, клинические и руководящие разработки, а также внутренние и международные тенденции в области управляемого медицинского обслуживания и сдерживания расходов на здравоохранение. Кроме того, исследования, испытания, ценообразование, маркетинг и другие операции Amgen подлежат широкому регулированию со стороны местных и иностранных государственных регулирующих органов.На деятельность Amgen могут повлиять правительственные расследования, судебные разбирательства и требования об ответственности за качество продукции. Кроме того, на деятельность Amgen может повлиять принятие нового налогового законодательства или дополнительные налоговые обязательства. В то время как Amgen регулярно получает патенты на свои продукты и технологии, защита, предлагаемая ее патентами и патентными заявками, может быть оспорена, признана недействительной или обойдена ее конкурентами, или Amgen может не выиграть в текущих и будущих судебных разбирательствах по интеллектуальной собственности.Amgen осуществляет значительную часть своей коммерческой производственной деятельности на нескольких ключевых производственных предприятиях, в том числе в Пуэрто-Рико, а также зависит от третьих лиц в части своей производственной деятельности, и ограничения на поставку могут ограничивать продажи некоторых из ее текущих продуктов и разработка продукта-кандидата. Мы полагаемся на сотрудничество с третьими сторонами для разработки некоторых наших продуктов-кандидатов, а также для коммерциализации и продажи некоторых наших коммерческих продуктов.Кроме того, Amgen конкурирует с другими компаниями в отношении многих своих продаваемых продуктов, а также в отношении открытия и разработки новых продуктов. Кроме того, некоторые виды сырья, медицинских устройств и комплектующих для продуктов Amgen поставляются единственными сторонними поставщиками. Некоторые дистрибьюторы, клиенты и плательщики Amgen имеют значительные рычаги влияния на покупку в своих отношениях с Amgen. Обнаружение существенных проблем с продуктом, аналогичным одному из продуктов Amgen, затрагивающих целый класс продуктов, может оказать существенное негативное влияние на продажи затронутых продуктов, а также на ее бизнес и результаты операций.Усилия Amgen по приобретению других компаний или продуктов, а также по интеграции деятельности компаний, приобретенных Amgen, могут не увенчаться успехом. Сбой, кибератака или нарушение информационной безопасности могут поставить под угрозу конфиденциальность, целостность и доступность систем Amgen и данных Amgen. Цена акций Amgen может быть неустойчивой и зависеть от ряда событий. Результаты деятельности Amgen могут повлиять или ограничить способность Совета директоров Amgen объявлять дивиденды или его способность выплачивать дивиденды или выкупать свои обыкновенные акции.Amgen может не иметь доступа к рынкам капитала и кредита на благоприятных для себя условиях или вообще не иметь доступа.

Прогнозные заявления UCB
Этот пресс-релиз содержит прогнозные заявления, основанные на текущих планах, оценках и убеждениях руководства. Все заявления, за исключением заявлений об исторических фактах, являются заявлениями, которые могут считаться прогнозными заявлениями, включая оценки доходов, операционной прибыли, капитальных затрат, денежных средств, другую финансовую информацию, ожидаемые юридические, политические, нормативные или клинические результаты и другие подобные оценки и результаты.По своему характеру такие прогнозные заявления не являются гарантией будущих результатов и подвержены рискам, неопределенностям и предположениям, которые могут привести к тому, что фактические результаты будут существенно отличаться от тех, которые могут подразумеваться такими прогнозными заявлениями, содержащимися в этом пресс-релизе. Важные факторы, которые могут привести к таким различиям, включают: изменения в общих экономических, деловых и конкурентных условиях, невозможность получить необходимые разрешения регулирующих органов или получить их на приемлемых условиях, затраты, связанные с исследованиями и разработками, изменения в перспективах продуктов на рынке. находятся в стадии разработки или разрабатываются UCB, последствия будущих судебных решений или правительственных расследований, требований об ответственности за качество продукции, оспаривания патентной защиты продуктов или продуктов-кандидатов, изменений в законах или правилах, колебаний обменного курса, изменений или неопределенностей в налоговом законодательстве или администрировании такие законы, а также наем и удержание своих сотрудников.UCB предоставляет эту информацию на дату данного пресс-релиза и прямо отказывается от любых обязательств обновлять любую информацию, содержащуюся в этом пресс-релизе, либо для подтверждения фактических результатов, либо для сообщения об изменении своих ожиданий.

Нет никакой гарантии, что новые продукты-кандидаты, находящиеся в разработке, будут одобрены или что будут разработаны и утверждены новые показания к применению для существующих продуктов. Продукты или потенциальные продукты, которые являются предметом партнерства, совместного предприятия или лицензионного сотрудничества, могут быть предметом разногласий между партнерами.Кроме того, UCB или другие компании могут обнаружить безопасность, побочные эффекты или производственные проблемы со своими продуктами после того, как они поступят на рынок.

Кроме того, на продажи могут повлиять международные и внутренние тенденции в отношении управляемого ухода и сдерживания затрат на здравоохранение, а также политика возмещения расходов, налагаемая сторонними плательщиками, а также законодательство, влияющее на ценообразование и возмещение расходов на биофармацевтические препараты.

КОНТАКТЫ: Amgen, Thousand OaksKristen Davis, 805-447-3008 (для СМИ) Kelley Davenport, 202-585-9637 (для СМИ)Arvind Sood, 805-447-1060 (для инвесторов)

КОНТАКТЫ: UCB, Брюссель, Франция, Нивель, Global Communications, UCB,
T +32.2.559.9178, [email protected] Лоран Шотс, отдел по связям со СМИ, UCB
T+32.2.559.92.64, [email protected]Антье Витте, отдел по связям с инвесторами, UCB
T+32.2.559.94.14, antje [email protected]
Изабель Геллинк, отдел по связям с инвесторами, UCB
T+32.2.559.9588, [email protected]

Каталожные номера

1. Национальный фонд остеопороза. Остеопороз Быстрые факты. https://cdn.nof.org/wp-content/uploads/2015/12/Остеопороз-Fast-Facts.pdf.По состоянию на 11 февраля 2019 г.
2. EVENITY™ (romosozumab-aqqg) Информация о назначении препарата в США [ВСТАВИТЬ ССЫЛКУ]
3. Косман и др. Руководство для врачей по профилактике и лечению остеопороза. Остеопорос Инт. 2014; 25:2359–2381.
4. Международный фонд остеопороза. Глобальное бремя остеопороза: информационный бюллетень. Доступно по адресу: https://iofbonehealth.org/sites/default/files/media/PDFs/Fact%20Sheets/2014-factsheet-osteoporosis-A4.pdf. 26 марта 2019 г.
5. Национальный фонд остеопороза. Уход. Доступно по адресу: http://nof.org/live/treating. По состоянию на 26 марта 2019 г.
6. Демпстер. Остеопороз и бремя переломов, связанных с остеопорозом. АОМЦ. 2011.
7. Линдси Р., Сильверман С.Л., Купер С. и др. Риск нового перелома позвонка в течение года после перелома. ДЖАМА. 2001;285(3):320-323.
8. Международный фонд остеопороза. Факты и статистика. https://www.iofbonehealth.org/facts-statistics. По состоянию на 26 марта 2019 г.
9. Нгуен, Т.В., Центр, Дж. Р., и Эйсман, Дж. А. (2004). Остеопороз: недооцененный, недооцененный и недолеченный. Медицинский журнал Австралии. 180;18-22.

 

 

Посмотреть исходное содержание: http://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-evenity-romosozumab-aqqg-for-the-treatment-of-osteoporosis-in-postmenopausal-women-at-high-risk -для перелома-300828376.html

ИСТОЧНИК Amgen

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе: 2021… : Менопауза

Цель:

Провести обзор фактических данных, касающихся скрининга, профилактики, диагностики и лечения остеопороза за последнее десятилетие, и обновить заявление о позиции, опубликованное Североамериканским обществом менопаузы (NAMS) в 2010 г. в отношении лечения остеопороза у женщин в постменопаузе по мере появления новых методов лечения и парадигм. доступный.

Дизайн: 

NAMS привлек группу экспертов-клиницистов в области метаболических заболеваний костей и/или здоровья женщин для пересмотра и обновления заявления о позиции и рекомендаций NAMS от 2010 года на основе новых данных и клинических заключений. Рекомендации комиссии были рассмотрены и одобрены Попечительским советом NAMS.

Результаты: 

Остеопороз, особенно распространенный у пожилых женщин в постменопаузе, увеличивает риск переломов, которые могут быть связаны со значительной заболеваемостью и смертностью.Постменопаузальная потеря костной массы, связанная с дефицитом эстрогена, является основной причиной остеопороза. Другими важными факторами риска постменопаузального остеопороза являются пожилой возраст, генетика, курение, худоба, а также многие заболевания и лекарства, нарушающие здоровье костей. Оценка этих факторов риска для выявления кандидатов на скрининг на остеопороз и рекомендации немедикаментозных мер, таких как правильное питание (особенно адекватное потребление белка, кальция и витамина D), регулярная физическая активность и отказ от курения и чрезмерного употребления алкоголя, подходят для всех постменопаузальных пациентов. женщины.Для женщин с высоким риском остеопороза, особенно женщин в перименопаузе с низкой плотностью костей и другими факторами риска, для предотвращения потери костной массы доступны эстрогены или другие методы лечения. Для женщин с остеопорозом и/или другими факторами риска переломов, включая пожилой возраст и предыдущие переломы, основной целью терапии является предотвращение новых переломов. Это достигается путем сочетания немедикаментозных мер, препаратов для увеличения плотности костей и улучшения их прочности, а также стратегий снижения риска падения.Если показана фармакологическая терапия, одобренные правительством варианты включают агонисты/антагонисты эстрогена, бисфосфонаты, ингибиторы лиганда RANK, агонисты рецепторов паратиреоидного гормона и ингибиторы склеростина.

Выводы: 

Остеопороз является распространенным заболеванием у женщин в постменопаузе. Управление здоровьем скелета у женщин в постменопаузе включает оценку факторов риска переломов, снижение модифицируемых факторов риска путем изменения диеты и образа жизни, а также использование фармакологической терапии для пациентов со значительным риском остеопороза или переломов.Для женщин с остеопорозом необходимо пожизненное лечение. Решения о лечении принимаются постоянно на протяжении всей жизни женщины в постменопаузе. Решения должны быть индивидуализированы и должны включать пациента в процесс совместного принятия решений.

Будет ли МПК как единственная конечная точка конкурентным недостатком новых лекарств от остеопороза?

16 марта 2021 г.

3 мин чтения

Источник/раскрытие информации

Опубликовано:

Источник: Хелио Интервью

Раскрытие информации: Рейд не сообщает о соответствующей финансовой информации.

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В СООБЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на

Пожалуйста, укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на . Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос.Пожалуйста, повторите попытку позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, свяжитесь с нами по адресу [email protected].

Назад к Хелио

Да. Врачи, пациенты и ученые по-прежнему будут нуждаться в доказательствах уменьшения переломов.

Ian Reid

Недавнее исследование Денниса М. Блэка, доктора философии, убедительно доказывает, что эффективность антирезорбтивных препаратов против остеопороза в отношении предотвращения переломов может быть надежно предсказана по их влиянию на минеральную плотность кости.Это открывает возможность проведения небольших и менее дорогих исследований для определения эффективности новых костных агентов. Тем не менее, есть ряд предостережений, которые необходимо иметь в виду.

Опыт с фторидом показал, что увеличение МПК не приводит к уменьшению числа переломов, когда минерализация кости нарушена. Таким образом, хорошие данные по гистологии кости являются предпосылкой для принятия МПК в качестве суррогата перелома. Стронций значительно увеличивает МПК, но этому в значительной степени способствует более тяжелый атом стронция, замещающий кальций в костном минерале.Таким образом, увеличение МПК не отражает увеличения объема костной ткани, что опять-таки не связывает МПК с прочностью костей.

Исследование Блэка в значительной степени основано на антирезорбтивных препаратах, таких как бисфосфонаты и деносумаб (Prolia, Amgen). Будут ли антирезорбтивные препараты с новым механизмом действия, анаболики или агенты с несколькими механизмами действия демонстрировать ту же взаимосвязь, требует более тщательного изучения.

Все терапевтические агенты могут вызывать побочные эффекты, некоторые из которых встречаются очень редко.Таким образом, важной функцией крупных испытаний на разрушение фазы 3 является обеспечение существенной базы данных по безопасности. Трудности, которые уже возникли при оценке постмаркетинговых данных о безопасности костных и других препаратов, подчеркивают трудности, связанные с тем, чтобы сделать это просто с использованием данных наблюдений. Крупные рандомизированные контролируемые испытания более убедительны для установления безопасности и рисков вмешательств.

Наконец, будут ли врачи и их пациенты так же уверены в использовании лекарств, которые не были подвергнуты расширенным испытаниям? Это серьезное беспокойство.Средство, показанное для предотвращения перелома шейки бедра, более привлекательно, чем средство, которое может не иметь такого преимущества. В то время как маркетинг, вероятно, решит эту проблему в значительной степени, академические лидеры, вероятно, будут цепляться за принципы доказательной медицины и хотят видеть исследования, в которых клинические события являются их основными конечными точками, а не искренне поддерживать переход к МПК. как основание для регистрации новых лекарственных средств.

Ян Рейд, доктор медицинских наук, FRACP, FRCP, , выдающийся профессор медицины и заведующий кафедрой медицины Оклендского университета, Новая Зеландия.

Нет, но убедить поставщиков потребуется время.

Элизабет Шейн

После 20 лет укоренившегося мнения о том, что «вы должны показать вправление переломов» при любом лечении остеопороза, появилось новое мнение, что демонстрация изменения МПК в качестве суррогатного показателя перелома снова допустима. Тем не менее, существует значительная группа людей, которые всегда будут настаивать на сохранении этой конечной точки при оценке любого вмешательства по поводу остеопороза.

Тем не менее, требование о конечных точках перелома оказало существенное сдерживающее воздействие на разработку новых лекарств.Это изменение, если оно будет принято FDA, значительно снизит стоимость разработки лекарств и позволит проводить небольшие испытания с меньшей продолжительностью. С точки зрения фармацевтической компании, потребуется меньше инвестиций, чтобы вывести лекарство на рынок, если они не должны показывать конечную точку перелома. С другой стороны, доход от этого препарата может быть меньше. Это требует уравновешивания, и переход на БМД в качестве суррогата не является панацеей.

Убедить терапевтов и врачей общей практики может быть непросто.Одно дело, когда эндокринолог или специалист, проводящий испытания, говорят: «Это правильный поступок», но как врач общей практики или терапевт вы должны сбалансировать конкурирующие приоритеты. Пациентам часто назначают много разных лекарств от нескольких разных заболеваний. Врачи первичной медико-санитарной помощи хотят убедиться, что любое лекарство, которое они назначают, дает пациенту лучший шанс улучшить свою жизнь. Может возникнуть тенденция назначать знакомый препарат, особенно если есть данные, свидетельствующие о профилактике переломов, если только нет очень веской причины для назначения нового препарата.

Это немного похоже на разворот океанского лайнера посреди Атлантики. Ни на копейку не повернется. Изменение мнения потребует времени, но это все же стоит сделать. В противном случае новых усилий в этой области не будет.

Нам также нужны варианты для людей, которые быстро теряют кость, но еще не достигли порога плотности кости для остеопороза. Крайне неудовлетворительно наблюдать, как плотность костей людей со временем ухудшается, а затем ждать, чтобы вмешаться. Нам нужен препарат для женщин, находящихся сразу в постменопаузе и теряющих костную ткань, чтобы мы могли предотвратить неуклонное ухудшение микроархитектоники и прочности их костей.

Элизабет Шейн, доктор медицинских наук, , профессор медицины и старший заместитель декана по студенческим исследованиям Колумбийского университета, Колледжа врачей и хирургов в Нью-Йорке, а также лечащий врач Пресвитерианской больницы Нью-Йорка/Медицинского центра Колумбийского университета.

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В СООБЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на

Пожалуйста, укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать электронные письма, когда новые статьи публикуются на .

No related posts.