Курение и рак
Основной задачей медицинской науки и практики во все времена является концентрация усилий на борьбе с главными причинами смертности населения. Борьба с курением – необходимое условие улучшения здоровья населения.
В настоящее время основное внимание медицины привлечено к борьбе с сердечно-сосудистыми и злокачественными заболеваниями, которых называют убийцами номер один и номер два. Во многих наиболее развитых странах мира, а также в СНГ, сегодня каждый второй-третий из числа умерших умер от болезней сердца и сосудов, а примерно каждый пятый – от злокачественных новообразований.
К настоящему времени, благодаря усилиям ученых разных стран мира, накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о тесной связи между ростом частоты сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваний и увеличением потребления табачных изделий и числа курильщиков.
Курение, прежде всего, опасно образующимися при неполном сгорании химическими веществами. Это никотин, окись углерода, синильная кислота, пагубно действующие преимущественно на нервную и сердечно-сосудистую системы, а также канцерогены – вещества, способствующие развитию рака.
Значительное содержание в табаке и продуктах его переработки канцерогенных веществ, определяет тесную связь курения и развития онкологических заболеваний. Установлено, что опасность заболеть раком значительно (почти в 30 раз) выше у злостных курильщиков и рано начавших курить. Смертность от рака также возрастает параллельно потреблению сигарет. Показатель риска, связанный с курением, различен для опухолей различных локализаций и зависит от возраста на момент начала курения, длительности курения и количества сигарет, выкуриваемых в день. Риск возникновения рака полости рта и глотки у курящих повышен в 2-3 раза по сравнению с некурящими и в 10 раз у тех, кто курит более одной пачки сигарет в день. Риск развития рака гортани и легкого у курильщиков очень высок. Как правило, для развития рака легкого необходим временной период от 10 до 30 лет курения. Вместе с тем, риск возникновения рака легкого увеличивается в 3-4 раза при выкуривании более 25 сигарет в день. Результаты американских исследователей указали на важную роль возраста на момент начала курения. Наибольший риск возникновения рака легкого отмечен у мужчин, начавших курить до 15 лет. Риск возникновения рака пищевода в 5 раз выше у курящих по сравнению с некурящими, а риск рака желудка – в 1,5 раза.
Курение является одной из причин рака поджелудочной железы, и риск возникновения рака у курящих повышен в 2-3 раза. Выявлен повышенный риск развития рака печени у курящих, особенно в сочетании с употреблением алкоголя или у инфицированных вирусами гепатита В и С. Риск рака мочевого пузыря и почки среди курящих повышен в 5-6 раз. Выявлена связь между курением и раком шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папиломы человека
В нашей стране, где 40 и более лет тому назад курили преимущественно мужчины, рак легкого у мужчин раньше встречался почти в 30 раз чаще, чем у женщин. Однако в последние годы это соотношение изменилось: в 80-х годах мужчины раком легкого болеют только в 4-5 раз чаще, чем женщины. В тоже время в Англии, США, Мексике, Польше, где мужчины и женщины издавна курят практически одинаково часто, рак легких у них также встречается с одинаковой частотой. Особенно пагубно пассивное курение отражается на здоровье детей, организм которых весьма чувствителен ко всем воздействиям.
Тесная связь курения и рака прежде всего обусловлена образующимися при сгорании табака химическими веществами, получившими название канцерогенов. При курении их обнаружено свыше 1,5 десятков. Наиболее активные из них бензпирен, бензантрацен, а также трехокись мышьяка и радиоактивный полоний. Период полураспада радиоактивного полония довольно велик (138 суток), в результате чего, в организме длительно курящих доза его в 4-6 раз превышает нормальное содержание.
Подсчитано, что регулярное курение 10-20 сигарет в сутки отнимает 3 года жизни, 20-30 сигарет – 10 лет, а у злоупотребляющих курением и алкоголем –15 и более лет.
Вместе с тем чрезвычайно важным представляется тот факт, что прекращение курения снижает риск заболевания раком легкого: уже через 5 лет частота такой заболеваемости начинает падать, а через 20 лет после прекращения приближается к таковой у некурящих.
По данным Всемирной организации здравоохранения курение сегодня вызывает около 40% общей смертности населения и расценивается как основная причина преждевременной смерти, которую можно избежать.
Многие ведущие онкологи мира пришли к выводу, что победа над курением явится залогом значительных успехов в борьбе со злокачественными опухолями, в частности обеспечит снижение заболеваемости раком легкого не менее чем на 30%.
Из сказанного очевидно, что главная мера профилактики вредного влияния курения на организм – полностью отказаться от курения и избежать длительного общения с курящими.
Для тех, кто уже курит, разработана целая система мероприятий по отказу от этой вредной привычки.
Однако необходимо подчеркнуть, что успех в борьбе с курением будет гарантирован лишь в том случае, если курящие сами придут к осознанному желанию бросить курить.
Помните, что каждая сигарета крадет у нас до 30 миллиграммов (!) витамина С. В каждом кубическом миллиметре крови содержится до 5 миллионов эритроцитов (красных кровяных телец). Без защиты витамина С они в течение одного только дня потеряли бы половину своей эффективности. Состав нашей крови меняется ежечасно в зависимости от того, сколько витамина С или других защитных веществ мы принимаем с пищей. Если мы после весело проведенной ночи с большим количеством спиртного и сигарет чувствуем себя плохо, то причина этого заключается в миллиардах погибших красных кровяных телец. Чтобы предотвратить самые худшие последствия, организм переключает функции всех органов тела в экономичный режим, и вместо жизнерадостности мы чувствуем усталость, вместо радости – апатию и безразличие.
В состав табачного дыма, кроме никотина, входят несколько десятков токсических и канцерогенных веществ. Некоторые из них содержатся в табачном листе, другие образуются при его обработке и горении. Большинство канцерогенных и мутагенных веществ содержатся в твердой фракции табачного дыма (смоле), которая задерживается фильтром. Содержание смолы и никотина в табачном дыме может быть различным и зависит от типа сигарет, фильтра, сорта табака и его обработки, качества сигаретной бумаги. В большинстве стран введены нормативы на содержание никотина и смолы. Для смолы эти нормативы варьируют от 10-15 мг/сиг, а для никотина – 1-1,3 мг/сиг.
Курение и легкие.
Сигаретный дым вступает в непосредственный контакт с легкими, сильно увеличивая риск заболевания раком, пневмонией, эмфиземой, хроническим бронхитом и другими легочными заболеваниями, затрудняющими дыхание. К счастью многие изменения обратимы.
Курение и Ваше сердце.
Эффект воздействия химических веществ, содержащихся в табачном дыме, на организм является основным фактором риска чтобы заболеть инфарктом миокарда и другими сердечными заболеваниями.
ИНФАРКТ МИОКАРДА – сердечно-сосудистое заболевание, характеризующееся образованием инфаркта в мышце сердца в результате нарушения коронарного кровообращения (атеросклероз, тромбоз, спазм венечных артерий). Развитию инфаркта миокарда (большей частью на фоне приступов стенокардии) способствует, в том числе, и курение. Основные проявления: длительный приступ острых сжимающих болей в центре или левой половине грудной клетки, ощущение страха, удушья, коллапс, повышение температуры, изменения в крови и на электрокардиограмме. Больной нуждается в экстренной госпитализации.
Курение и Ваш внешний вид.
Курение отрицательно влияет на Ваш внешний вид. Оно вызывает пожелтение зубов и ногтей, а так же увеличивает число морщин и приводит к синдрому “Лицо курильщика”.
Многие люди считают, что курение помогает контролировать вес. Но на самом деле, бросив курить, в среднем люди набирают не более 3-х кг. Правильная диета и физические упражнения помогут Вам контролировать вес после того как Вы бросили курить.
Курение и зрение.
Медицинские исследования показали, что курение может стать причиной слепоты. В основном это происходит с пожилыми курящими от возрастного перерождения глазной оболочки.
Курение и слух.
Исследование показало: курящие в 1,7 раза чаще становятся тугоухими. Среди курящих людей в возрасте от 60 до 69 хуже слышать стали 56,4%. Среди некурящих слух ухудшился у 35,5%. Среди бросивших курить тугоухостью стали страдать 47,3%.
Курение и здоровье мужчины.
У мужчин курение увеличивает риск импотенции.
Курение и здоровье женщины.
Курение ведет ко многим осложнениям при беременности, таким как недоношенный ребенок и уменьшение способности к деторождению. Курящие женщины так же могут испытывать более раннее наступление менопаузы. Курящие беременные чаще страдают депрессией. «Легкие» сигареты укорачивают жизнь женщин.
Курение и стрессы.
Даже если вам не хочется курить, ваш организм уже привык к никотину и “просит еще”. Постоянная потребность в никотине держит вас на пике нервного напряжения, увеличивая стрессы. К счастью этот эффект обратим.
Курение и диабет.
Если у Вас диабет и Вы курите, то Вы подвергаетесь большому риску осложнений, включая проблемы с глазными сосудами и сосудами конечностей.
Курение и рак.
Курение может вызвать рак в органах, которые входят в соприкосновение с дымом, такими, как легкие, горло и рот. Так как химические вещества из дыма проникают в кровь, рак может возникать во многих других органах.
Курение и другие заболевания.
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ желудка и двенадцатиперстной кишки –хроническое заболевание, характеризующееся образованием язв в слизистой оболочке желудка и (или) двенадцатиперстной кишки, болью в подложечной области через определенное время после еды или натощак («голодные боли»), рвотой, сезонными обострениями (весна, осень). Возможны осложнения: кровотечение, прободение стенки органа, сужение привратника желудка и др. В развитии язвенной болезни немаловажную роль играет и курение.
Бронхит, заболевание органов дыхания человека и животных с поражением стенки бронхов. У человека различают бронхит острый и хронический. Признаки: кашель с мокротой, повышение температуры тела, одышка. Одна из основных причин – курение.
Эндартериит облитерирующиий (от эндо… и артерия) – хроническое заболевание сосудов с преимущественным поражением артерий ног: постепенное сужение сосудов вплоть до полного закрытия их просвета с омертвением лишенных кровоснабжения тканей (спонтанная гангрена). Проявления: быстрая утомляемость ног, судороги, позже перемежающаяся хромота, мучительные боли. Курение ухудшает течение эндартериита облитерирующего. В тяжелых случаях — хирургическая операция (пластика сосудов, ампутация).
Атеросклероз – хроническое сердечно-сосудистое заболевание лиц преимущественно пожилого возраста. Характеризуется уплотнением артериальной стенки за счет разрастания соединительной ткани, сужением просвета сосудов и ухудшением кровоснабжения органов. Одной из причин возникновения является курение. При атеросклерозе венечных артерий сердца возможны стенокардия, инфаркт миокарда, кардиосклероз; при атеросклерозе сосудов мозга – нарушения мозгового кровообращения, в т. ч. инсульт, психические нарушения.
Пассивное курение
Курение действует не только на Вас. Табачный дым попадает в легкие окружающих и это может вызвать любые осложнения, какие наблюдаются у обычных курильщиков.
Большинство людей легко принимают решение начать курить. Они получают определенное удовлетворение от этого процесса, и мысль о возможных опасных последствиях отодвигается на задний план. Не становитесь одним из них! Если вы не курите – не начинайте, а если курите – откажитесь от курения! Вы можете бросить курить, тем самым сохранив собственное здоровье и здоровье окружающих, или помочь бросить своему курящему другу, родственнику или знакомому. Именно для этого существует Ваша сила воли.
Когда Вы бросите курить…
…через 20 минут – после последней сигареты артериальное давление снизится до нормального, восстановится работа сердца, улучшится кровоснабжение ладоней и ступней;
через 8 часов – нормализуется содержание кислорода в крови;
через 2 суток – усилится способность ощущать вкус и запах;
через неделю – улучшится цвет лица, исчезнет неприятный запах от кожи, волос, при выдохе;
через месяц – явно станет легче дышать, покинут утомление, головная боль, особенно по утрам, перестанет беспокоить кашель;
через полгода – пульс станет реже, улучшатся спортивные результаты – начнете быстрее бегать, плавать, почувствуете желание физических нагрузок;
через 1 год – риск развития коронарной болезни сердца по сравнению с курильщиками снизится наполовину;
через 5 лет – резко уменьшится вероятность умереть от рака легких по сравнению с теми, кто выкуривает пачку в день.
Подарите себе чистые легкие! Цените и берегите своё здоровье!
Заместитель директора
по организационно-методической работе
ГУ «РНПЦ онкологии и медицинской
радиологии им. Н.Н.Александрова» Н.Н.Антоненкова
Профилактика рака легкого. Отказ от курения.
Смертность от рака легкого снижается во всех развитых странах. Однако в России этот показатель все еще высок. В России смертность от этой нозологии начала снижаться с первой половины 90-х годов прошлого века и уменьшилась более чем в 1,5 раза (с 75 до 45 случаев на 100 тыс. населения). Во многих регионах России смертность от рака легкого у мужчин выше, чем в большинстве стран мира. Женская смертность от рака легкого в России все еще очень низка, так как российские женщины начали курить значительно позже, чем мужчины. В России курение является причиной смерти в 90% всех случаев рака легкого у мужчин. Число случаев рака легкого у женщин, причиной которого является курение, невелико. В странах же, где женщины начали курить раньше, курение является причиной 65—75% случаев рака легкого. К другим факторам риска относятся воздействие радона в жилых помещениях, профессиональные факторы, канцерогенные вещества, образующиеся в результате горения твердых видов топлива, особенности питания. Риск рака легкого, связанный с воздействием этих факторов, выше у курящих, чем у некурящих.
В онкологии различают три вида профилактики: первичную, вторичную и третичную. Под первичной профилактикой понимают систему мер, направленных на предотвращение заболевания путем устранения причин его возникновения. К наиболее распространенным мерам первичной профилактики, которая должна быть доминирующей, относятся пропаганда здорового образа жизни и питания, пропаганда вреда курения и употребления алкоголя, снижение воздействия канцерогенных веществ, лечение хронических заболеваний (хронические неспецифические заболевания легких, хронический бронхит, пневмокониозы, туберкулез), на фоне которых значительно возрастает риск развития злокачественных опухолей.
К вторичной профилактике относят совокупность мер, направленных на пресечение или ослабление уже возникшего в организме патологического процесса и предупреждение на этом фоне тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний. Иными словами, вторичная профилактика призвана остановить течение болезни на ранней стадии. Типичным представителем вторичной профилактики являются социальные скрининговые программы (маммографический скрининг рака молочной железы, цитологический скрининг рака шейки матки, лечение полипов толстой кишки).
Кроме того, существует понятие третичной профилактики рака, предусматривающее использование методов раннего выявления прогрессирования опухолевого процесса после завершения первичного лечения.
Скрининг (англ. Screening, от screen — просеивать, сортировать, отбирать) определяют как массовое обследование населения с целью выявления лиц с наличием определенного заболевания при отсутствии клинических симптомов. Morrison A. (1992) определил понятие «скрининг», как обследование не имеющей симптомов популяции с целью выявления рака в более ранней стадии, чем при отсутствии скрининга. Основной целью онкологического скрининга является снижение смертности больных, а непосредственным результатом — обнаружение рака на доклиническом его проявлении. Именно поэтому скрининг не является диагностической процедурой, когда уже существуют клинические признаки болезни. Одной из главных задач скрининга считается формирование контингентов (групп риска), имеющих наибольшую вероятность заболевания и подлежащих диагностическим исследованиям с целью отбора лиц, действительно являющихся носителями данной патологии.
В 1970-е годы была изучена возможность диагностики доклинических форм рака легкого на основе анкетирования с целью выявления факторов риска, рентгенографии грудной клетки и цитологического исследования мокроты. Эти исследования совпали с повсеместным распространением табачной продукции. Однако даже такой комплексный подход к организации скрининговой программы с целью снижения смертности от рака легкого не оказался эффективным. В настоящее время изучается скрининг рака легкого с использованием низкодозовой спиральной компьютерной томографии (эффективная доза – 0,2–1,0 мЗв) в группах риска, что сохраняет жизнь 5 мужчин и 100 женщин на 10 тыс. человек, прошедших его.
Одними из самых предотвращаемых хронических заболеваний являются онкологические заболевания. Одной из основных предотвращаемых причин онкологических заболеваний является курение. Табак убивает около 5 млн. человек ежегодно. Успешная борьба с курением позволит предотвратить около 30% онкологических заболеваний, т.е. ежегодно спасать 2 млн. жизней. Табак – единственный товар народного потребления, убивающий большинство своих потребителей. Ежегодно человечество выкуривает около 5600 млрд сигарет. Табак содержит более 4000 химических соединений, 60 из которых являются канцерогенами, в том числе N-нитрозамин (TSNA – Tobacco Specific N-Nitrosamines).
Некоторые из соединений обладают раздражающим действием. Табачный дым содержит следующие соединения, присутствующие в промышленных продуктах.
Вредные соединения табачного дыма и их присутствие в промышленных продуктах
(The Tobacco Atlas, Second Edition, American Cancer Society, 2006)
Ацетон Краски
Бутан Топливо для зажигалок
Винилхлорид Пластмассы
ДДТ Инсектицид
Кадмий Автомобильные аккумуляторы
Метанол Ракетное топливо
Мышьяк Инсектицид
Никотин Различные яды
Пропиленгликоль Антифриз
Толуол Промышленный растворитель
Угарный газ Автомобильные выхлопы
Фенол Дезинфектант для туалетов
Формальдегид Раствор для фиксации биоптатов
Цианистый водород (синильная кислота) Газ, используемый в газовой камере
За последние 50 лет произошли значительные изменения качественного состава сигарет. Концентрация смолы в табачном дыме снизилась с 35 мг на одну сигарету в 1950-х годах, до 10-12 мг в конце прошлого века. Вероятно, это привело к снижению риска возникновения рака легкого, связанного с табакокурением. В случае прекращения курения повышенный риск формирования индуцированного курением рака легкого заметно снижается. Положительный эффект проявляется уже в течение 5 лет после отказа от табакокурения, и со временем эта тенденция только улучшается. Через 15 лет после отказа от курения риск возникновения рака легкого приближается к аналогичному показателю среди некурящих, но не достигает его, если человек курил менее 20 лет назад. По мере того, как многие отказываются от табакокурения, среди заболевших раком легкого возрастает доля бывших курильщиков. Риск возникновения злокачественной опухоли зависит от общего числа выкуренных сигарет, что можно отразить в показателе количества пачек в годах. Смертность от рака легкого начинает заметно возрастать после 10 пачек-лет.
Систематическое курение табака сопровождается становлением и формированием двух основных клинических разновидностей курения: привычки к курению и табачной зависимости. Привычка к курению наблюдается у 7% лиц, курящих табак. Данная разновидность не сопровождается возникновением патологического влечения к курению, определяется только симптомами измененной реактивности организма на вдыхание табачного дыма и после оказания краткосрочной психотерапевтической помощи человек практически самостоятельно прекращает курение. Табачная зависимость официально зарегистрирована в Международной классификации болезней 10 пересмотра в рубрике F1 – Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с (вызванные) употреблением психоактивных веществ, в подрубрике F1х.2 – Синдром зависимости; а также F17.3х – Синдром отмены табака; F17.0х – Острая интоксикация, вызванная употреблением табака (острая никотиновая интоксикация). Клиническая картина табачной зависимости включает как симптомокомплекс патологического влечения к табаку, так и динамический ряд гетерономных симптомов и синдромов, патогенетически связанных с преморбидными особенностями личности, в форме аффективных и мыслительных расстройств.
До возникновения у человека никотиновой зависимости употребление любых видов табачной продукции (сигарет, сигар, папирос) на протяжении последних 12 месяцев приводит к нарушениям как в физической (кашель), так и в психической (раздражительность) сферах деятельности. Табакокурение часто подвергается общественной критике и особенно у несовершеннолетних связано с различными негативными социальными последствиями. Однако социальные последствия не являются непосредственным фактором, оказывающим вред физическому здоровью. На этапе привычки человек еще способен самостоятельно и легко прекратить табакокурение, так как физической зависимости от никотина на данном этапе ещё не сформировалось. Длительное табакокурение приводит к формированию зависимости от никотина примерно у 90% курильщиков. При этом у большинства курильщиков довольно скоро развивается и психологическая зависимость. Никотин вызывает выраженную физическую зависимость, сравнимую с наркотической. Возвращение к курению сигарет после периода воздержания приводит к ускоренному проявлению признаков физической зависимости, поскольку она сохраняется даже без активного курения. Синдром отмены никотина проявляется уже через 3-4 часа после отказа от курения. Его проявления достигают пика к 24-28 часам после отмены. Как правило, после отмены табака наблюдаются следующие поведенческие реакции и симптомы: страстное желание покурить, неугомонность; чувство недомогания или слабость; дисфория; раздражительность и нетерпимость, чувство тревоги или беспокойство; бессонница; повышенный аппетит; сильный кашель; головная боль, затруднения концентрации внимания. Выраженность описанных поведенческих реакций и симптомов обычно снижается через 2-3 недели, но повышенный аппетит в сочетании со сниженной концентрацией внимания, могут оставаться в течение нескольких месяцев. Поскольку никотин является веществом, к которому развивается привыкание, при сокращении числа выкуриваемых сигарет или при переходе на так называемые «легкие» сигареты, можно изменить манеру курения с целью максимально эффективного всасывания никотина в организме, что достигается, например, более глубоким затягиванием. Никотин оказывает воздействие на центральную нервную систему за счет сродства к никотиновому подтипу рецепторов ацетилхолина – основного нейромедиатора ЦНС. Примерно 25% никотина, попадающего в организм при курении, поступает в кровоток и уже через 15 секунд проникает в головной мозг. Таким образом, по скорости воздействия на мозг никотин сопоставим с наркотическими средствами, вводимыми в организм внутривенно. Одной из особенностей, обуславливающих возникновение пристрастия к табаку, является высокая скорость его распада (50% за 2 часа). Данная особенность приводит к возникновению желания закурить повторно, что и поддерживает формирование зависимости. При потреблении никотина нарушается работа отделов головного мозга, чувствительных к ацетилхолину. С их физиологической деятельностью связаны такие психологические состояния, как настроение, интеллектуальная работоспособность, мышечный тонус, работа внутренних органов, сексуальная потенция у мужчин и характер менструального цикла у женщин; состояние кожи и всех её дериватов потовых, сальных желёз, волосяного покрова; работа сердечно-сосудистой системы. Организм человека борется с состоянием чрезмерного возбуждения никотином за счет уменьшения выработки эндогенного медиатора, ацетилхолина, и снижения чувствительность к нему нейронов. Чем дольше и чаще человек курит, тем сильнее подавляется выработка эндогенного ацетилхолина и снижается чувствительность к нему нервных клеток. Вместе с потерей чувствительности и снижением выработки медиатора соответствующие отделы мозга теряют и свой нормальный физиологический тонус. Таким образом, чтобы обеспечить себе удовлетворительное настроение и работоспособность организму требуется очередная доза никотина. Такая тяга- важнейшая составная часть психической зависимости от табака, хотя в её основе-зависимость нейромедиаторная, физическая. Нейромедиаторная зависимость от никотина-суть общей физической зависимости от табака. Чтобы оценить степень этой зависимости, необходимо учитывать происходящие нарушения нервной трофики. У курильщиков центры мозга, чувствительные к никотину, находятся в угнетённом состоянии, поэтому веществ, необходимых для поддержания нормальной физиологической функции тканей, образуется недостаточно. В результате курения во многих тканях и органах наблюдается нервная дистрофия, а на её фоне возникает предрасположенность к различным заболеваниям. Нарушения нервной трофики при табакокурении весьма разнообразны. Поэтому реальная зависимость от “никотиновой розги” гораздо сильнее, чем это может показаться на первый взгляд. Табачная зависимость-это хроническая рецидивирующая болезнь, требующая в большинстве случаев длительного поддерживающего повторного лечения. Лица с зависимостью от никотина, не могут прекратить курение самостоятельно даже тогда, когда осознанно принимают это решение. Доказано, что частота самостоятельного отказа от курения у зависимых лиц не превышает 5%. Они нуждаются в помощи врача и фармакологической терапии, направленной на уменьшение проявлений синдрома отмены. Около 90% взрослых курильщиков пытаются прекратить курить самостоятельно. Причиной этого обычно являются проблемы со здоровьем, забота о здоровье семьи или будущем ребенке, желание быть примером для детей, освобождение от зависимости, давление окружающих и желание улучшить свой внешний вид. В тоже время около 70% отказавшихся от табакокурения возвращаются к пагубной привычке, как правило, в течение 3-х месяцев. После 3 неуспешных самостоятельных попыток прекратить курение рекомендуется обратиться за психотерапевтическим и лекарственным лечением зависимости от никотина. Отказ от курения в 10 раз эффективнее при помощи медицинских работников чем без них. Нелекарственное лечение включает многочисленные программы отказа от курения, основанные на когнитивной и поведенческой психотерапии. К видам лекарственной терапии никотиновой зависимости, эффективность которых доказана клиническими исследованиями, относят заместительную никотиновую терапию, антидепрессанты, прежде всего бупропион, и применение частичных (парциальных агонистов) никотиновых рецепторов, прежде всего, препарата варениклин.
Для того чтобы выбрать правильный способ отказа от курения, необходимо определить степень никотиновой зависимости. Она вычисляется по ежедневному количеству выкуриваемых сигарет или по биохимическим показателям, получаемым в лабораторных условиях. С достаточной точностью можно узнать стадию привыкания к табаку при помощи опросника Фагерштрема (Хорна).
Дыхательные упражнения. Используются как заместительная терапия, для уменьшения физиологической и психологической зависимости от табака. Дыхательные упражнения являются наиболее безопасным вспомогательным средством и подходят даже курильщикам с большим стажем. Они делятся на два типа-успокаивающий и мобилизующий.
Упражнения выполняются в темпе, при котором один счет равняется одной секунде. Первая цифра означает продолжительность вдоха, вторая-выдоха. В скобках приведена продолжительность паузы.
Успокаивающее дыхание
4 _ 4 _ (2), 4 _ 5 _ (2), 4 _ 6 _ (2), 4 _ 7 _ (2), 4 _ 8 _ (2),
4 _ 8 _ (2), 5 _ 8 _ (2), 6 _ 8 _ (3), 7 _ 8 _ (2), 8 _ 8 _ (4),
8 _ 8 _ (4), 7 _ 8 _ (3), 6 _ 7 _ (3), 5 _ 6 _ (2), 4 _ 5 _ (2)
Мобилизующее дыхание
4 _ (2) _ 4, 5 _ (2) _ 4, 6 _ (3) _ 4, 7 _ (3) _ 4, 8 _ (4) _ 4,
8 _ (4) _ 4, 8 _ (4) _ 5, 8 _ (4) _ 6, 8 _ (4) _ 7, 8 _ (4) _ 8,
8 _ (4) _ 8, 8 _ (4) _ 7, 7 _ (3) _ 6, 6 _ (3) _ 5, 5 _ (2) _ 4.
Если эти упражнения трудно выполнять, можно прибегнуть к, так называемому, «собачьему» дыханию через рот в быстром темпе, без глубоких вдохов. В течение нескольких минут это упражнение устраняет напряжение гортани, диафрагмы, а также эмоциональные проявления абстиненции (синдрома отмены).
Акупунктура. Древние медицинские практики также успешно используются для борьбы с курением. Иглоукалывание проводится курсами из 3-5 сеансов по 30 минут. По некоторым сведениям применение данного способа воздействия в 60-70% случаев приводит к отказу от курения. Единственная трудность-перед сеансом акупунктуры пациент 8-10 часов не должен курить. Естественно, для курильщиков с сильной никотиновой зависимостью это практически невыполнимое условие, поэтому данное средство подходит тем, кто набрал менее 4-х баллов по опроснику Хорна.
С помощью никотиновой заместительной терапии обеспечивается адекватная замена никотина табака после прекращения курения для устранения синдрома отмены. Это лечение необходимо лицам, которые выкуривают более 20-ти сигарет ежедневно, а также тем, кто выкуривает первую сигарету в течение 30-ти минут после пробуждения, и лицам, уже имевшим неудачные попытки бросить курить (сильное влечение к сигаретам впервую неделю отмены). В настоящее время используют следующие виды никотиновой заместительной терапии:
пластырь, аэрозоли для интраназального (спрэй) или перорального (ингалятор) введения, жевательная резинка, сублингвальные таблетки и леденцы с никотином.
Полный курс лечения никотиновой зависимости длится от 6 до 12 мес. Многие курильщики полностью отказываются от табакокурения после повторных (двух-трех) курсов лечения. Сочетание заместительной терапии с психологической поддержкой или психотерапией, пособиями по самопомощи, повышает частоту отказа от курения. Жевательные резинки рекомендуют к применению в разовой дозе, составляющей 2-4 мг (по 1-2 жевательной резинке) каждые 1-2 ч в течение дня или до 15 резинок в сутки в течение 3 месяцев, затем дозу постепенно снижают до 2-4 мг в сутки и затем отменяют вовсе. Максимальная продолжительность применения 6 месяцев. Для лиц с выраженной зависимостью от никотина выпускаются жевательные резинки с удвоенной дозой (не 2, а 4 мг). Пластырь поддерживает постоянный уровень никотина в крови и незаметен под одеждой, но вызывает раздражение кожи. Пластырь после удаления защитной фольги необходимо прикрепить на чистый сухой участок неповреждённой кожи без волос и удерживать в течение 10—20 с ладонью. Аппликацию его проводят 1 раз в сутки и оставляют на коже в течение суток. Терапию рекомендуют начинать с применения пластыря с меньшим количеством никотина. Применение в течение 16или 24 ч одинаково эффективно на протяжении 8 недель. Продолжительность курса лечения не более 3 мес. Формы для ингаляции применяют при возникновении острого желания закурить для предотвращения рецидива потребления сигарет. Ингалятор по форме напоминает сигарету, и больше подходит тем, кого привлекает ритуал курения. С помощью интраназального аэрозоля никотин быстро попадает в организм, прерывая острые риступы желания закурить. Рекомендуют также сочетать пластырь, поддерживающий фоновую концентрацию никотина в крови, с интраназальным аэрозолем, который будет быстро повышать ее при остро возникающем желании. При использовании заместительной терапии преимуществ у постепенного уменьшения суточных доз никотина по сравнению с его резкой отменой нет. Противопоказаниями для использования никотиновой заместительной терапии являются нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, тяжёлые аритмии, недавно перенесённый инсульт, эрозивно-язвенные нарушения ЖКТ в стадии обострения, беременность, грудное вскармливание, возраст до 18 лет и старше 85 лет. Было показано, что эффективность никотиновой заместительной терапии ниже, чем у варениклина — парциального агониста никотиновых рецепторов. Прием антидепрессантов повышает частоту отказа от курения, тогда как транквилизаторы мало влияют на этот показатель. В тоже время курильщикам, у которых развиваются тревога и депрессия, показаны транквилизаторы и антидепрессанты. Курение и склонность к депрессии часто связаны клинически, что обусловлено как генетической предрасположенностью, так и нейрохимическим действием никотина. Антидепрессанты снижают проявления депрессии и увеличивают частоту отказа от табака. Бупропион, препарат из группы атипичных антидепрессантов, замедляющий захват нейронами норадреналина и дофамина, эффективен в терапии никотиновой зависимости. Бупропион пролонгированного действия в таблетках разрешен к применению в качестве средства, облегчающего отказ от курения, в связи с его высокой эффективностью: повышение частоты отказа от курения в 2,73 раза по сравнению с плацебо. Применение бупропиона повышает эффективность заместительной никотиновой терапии. Флуоксетин, антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, также эффективен при отказе от курения. Поскольку увеличение веса является одной из проблем бросивших курить, флуоксетин, снижающий аппетит, может помочь в решении данной проблемы. Для коррекции веса также рекомендуются щадящая диета и активные физические упражнения.
Профилактические мероприятия следует начинать в младшем школьном возрасте, т.к. именно в этом возрасте дети обычно пробуют курить. Обсуждать вред курения в 9-м классе, когда у многих учащихся уже имеется табачная зависимость, поздно. Дети должны быть активными организаторами и участниками программ по борьбе с курением. Медицинские работники должны принимать активное участие в организации программ по отказу от курения. В борьбе с курением должны активно участвовать средства массовой информации. При адекватной борьбе с курением мы сможем добиться улучшения состояния здоровья трудоспособного населения и предупредить сокращение населения РФ.
С.С. Пертин, заведующий поликлиническим отделением ГОБУЗ «Областной клинический онкологический диспансер», врач-онколог
КУРЕНИЕ И РАК ЛЕГКИХ
21.03.2018 Рак легких — заболевание, которое очень часто связано с курением. В настоящее время наличие связи между курением, содержанием канцерогенов в конденсате и частотой и тяжестью предраковых и раковых изменений бронхо-легочной системы признано как клиницистами, так и морфологами. Исследования учёных свидетельствуют о существовании группы курящих с высокой индивидуальной генетической восприимчивостью к раку лёгких. Было доказано наличие клеточных ферментов, которые способствуют образованию высококанцерогенных метаболитов.Смола — это одно из наиболее опасных химических веществ, которые содержатся в сигарете. Сигаретная зависимость у людей возникает из-за воздействия никотина на мозг курильщика, а умирают люди от воздействия смолы на организм в целом. При затяжке сигаретный дым попадает в рот в виде концентрированного аэрозоля, а тот в свою очередь приносит с собой миллионы частичек на кубический сантиметр. При охлаждении дым конденсируется и превращается именно в смолу, которая в свою очередь оставляет вредоносный осадок в дыхательных путях курильщика. Как известно, смола — это вещество, которое вызывает рак и другие заболевания лёгких. Смола влияет на очистительные процессы в лёгких, как бы их парализует, и тем самым повреждает альвеолярные мешочки, а также понижает эффективность иммунной системы.
Вероятность развития рака лёгких у лиц, выкуривающих 40 сигарет и более в день, примерно в 20 раз выше, чем у некурящих. Среди выкуривших за свою жизнь более 200 тысяч сигарет риск развития рака лёгких в 58 раз больше, чем у некурящих, а среди малокурящих и бросивших курить этот риск в 11 раз больше, чем у некурящих.
Влияние курения на развитие рака лёгких может быть частично объяснено взаимодействием различных веществ, образуемых при курении, с витаминами. Установлено, что курение способствует уничтожению витамина С и тем самым ослабляет защитные функции организма, а употребление витамина А в значительной степени снижает риск развития рака лёгких. Интенсивность курения играет ведущую роль в развитии рака лёгких и других новообразований вследствие содержания множества канцерогенов в ингалируемом дыме.
Ситуация представляется тем более неблагоприятной, чем больше сигарет выкуривается в день, чем больше стаж курения, чем более ранний возраст начала курения. Недостаточным утешением служит мнение о том, что некоторую часть вредных веществ задерживают фильтры.
Симптомы рака легких
Симптомы, позволяющие заподозрить рак легких, делятся на общие и специфические.
Общие симптомы: слабость, снижение веса, потеря аппетита, потливость, беспричинные подъемы температуры тела.
Специфические симптомы рака легких могут быть следующие:
— кашель — возникновение беспричинного, надсадного, изнурительного кашля сопровождает рак бронхов (центральный рак). Пациент, внимательно наблюдая за своим здоровьем, может самостоятельно заметить изменения характера кашля: становится более частым, надсадным, изменяется характер мокроты. Кашель может быть приступообразным, без причины или связанным с вдыханием холодного воздуха, физической нагрузкой или в положении лежа. Такой кашель возникает при раздражении слизистой бронхиального дерева растущей в просвет его опухолью. При центральном рака легкого появляется мокрота, обычно желтовато — зеленоватого цвета, обусловленного сопутствующими воспалительными явлениями в легочной ткани.
— Одним из наиболее характерных симптомов рака легкого считается кровохарканье (выделение крови с мокротой): кровь может быть пенистой, перемешанной с мокротой, придающей ей розоватый оттенок и яркой — алой, интенсивной, в виде прожилок (активное кровотечение) или в виде темных сгустков(свернувшаяся старая кровь). Кровотечение из дыхательных путей может быть достаточно интенсивным и продолжительным, иногда приводя к гибели пациентов. Но, кровохарканье может быть симптомом и других легочных заболеваний: туберкулеза легких, бронхоэктатической болезни (воздушные полости в легком).
— одышка связана с изменениями в легочной ткани: сопутствующее опухоли воспаление легких, спадение части легкого в связи с закупоркой бронха опухолью (ателектаз), нарушающие газообмен в легочной ткани и ухудшающие условия вентиляции легких, уменьшение дыхательной поверхности. При опухолях, растущих в крупных бронхах может наступить ателектаз всего легкого и полное выключение его из работы.
— боли в грудной клетке — связаны с прорастанием опухолью серозной выстилки легких (плевры), имеющей много болевых окончаний, сопутствующими воспалительными изменениями легких и прорастанием опухоли в кости, крупные нервные сплетения грудной клетки.
На ранней стадии болезни болей не бывает, стойкие интенсивные боли характерны для поздних, запущенных стадий опухоли. Боли могут быть в одном месте или отдавать в шею, плечо, руку, спину или брюшную полость, могут усиливаться при кашле.
Диагностика рака легких
Как видно из вышесказанного, диагностика рака легких довольно сложная задача, опухоли часто маскируются под другие легочные заболевания (воспаления легких, абсцессы, туберкулез). Ввиду этого более 50% опухолей легких выявляется на больших, запущенных и неоперабельных стадиях. Начальные стадии опухоли, а иногда и некоторые виды запущенных опухолей ничем себя не проявляют и выявляются лишь случайно или при развитии осложнений. Чтобы этого избежать, необходимо хотя бы раз в год проходить рентгенологическое обследование легких.
Обследование, при подозрении на рак легких включает:
— флюорография — массовое обследование, проводимое с профилактической целью среди больших групп населения, позволяет выявлять наиболее грубую легочную патологию: туберкулез, опухоли легких и средостения (пространство между легкими, содержащее сердце, крупные сосуды и жировую ткань), воспаление легких. При выявлении патологических изменений на флюорограмме выполняют рентгенологическое исследование легких в 2х проекциях: прямой и боковой.
— рентгенография легких позволяет более точно интерпретировать изменения в легких, обязательно оценивают оба снимка.
— следующий этап: простая послойная рентгеновская томография подозрительного участка легкого: выполняется несколько послойных «срезов», в центе которых, находится патологический очаг.
— компьютерная томография грудной клетки или магнитно — резонанасная томография с внутривенным контрастированием (введение рентгеноконтрастного препарата внутривенно) или без него: позволяет выполнить послойные срезы и более детально рассмотреть патологически измененный очаг, отличить опухоли, кисты или туберкулезные изменения друг от друга по характерным признакам.
— бронхоскопия: используется для выявления опухолей бронхиального дерева (центрального рака) или прорастании в бронх крупных периферических опухолей легкого, данное исследование позволяет визуально обнаружить опухоль, определиться с её границами, и, самое главное, выполнить биопсию — взять на исследование кусочек опухоли.
— В некоторых случаях используют так называемые онкомаркеры — исследование крови на белки, вырабатываемые только опухолью и отсутствующие в здоровом организме.
Прогноз при раке легких зависит от стадии и гистологической структуры легких:
При мелкоклеточном раке прогноз лучше, чем при других формах рака, так как он более чувствителен к химиотерапии и лучевому лечению, чем другие формы рака.
Благоприятный исход возможен при лечении рака начальных стадий: 1-2. При опухолях третьей и четвертой стадий прогноз крайне неблагоприятный и выживаемость не превышает 10%.
Лечение рака легких
В лечении рака легких, как и любого другого рака, ведущим и единственным методом, дающим надежду на выздоровление, является операция.
Профилактика, в первую очередь, заключается в отказе от курения и работы во вредных условиях труда, использование респираторов и средств защиты. Профилактическое выполнение флюорографии ежегодно для выявления опухолей легких на начальных стадиях. Для заядлых курильщиков обязательным является выполнение бронхоскопии 1-2 раза в год.
Не подвергайте себя опасности заболеть таким тяжелым заболеванием. Бросайте курить!
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина
Продолжение курения после постановки онкологического диагноза – очень серьезный негативный прогностический фактор, влияющий на выживаемость онкологических больных, который недооценивается как врачами, так и самими пациентами. Для врачей-онкологов отказ от курения пациентов должен стать одним из главных приоритетов в процессе их лечения. Пациенты же имеют право знать о негативных последствиях продолжения курения и доступных способах преодоления никотиновой зависимости.
27 июля 2021 г престижный журнал Annals of Internal Medicine, издаваемый American College of Physicians (Импакт фактор 26), опубликовал статью Sheikh M, Mukeria A., O. Shangina, P. Brennan, D. Zaridze «Postdiagnosis smoking cessation and reduced risk for lung cancer progression and mortality. A prospective cohort study».
Опубликованная работа – первое в мире большое исследование, которое показало, что отказ от курения после постановки диагноза улучшает прогноз больных раком легкого: снижает общую смертность и смертность от рака легкого, увеличивает 5-летнюю общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования.
Исследование проводилось в Отделе эпидемиологии НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина, совместно с Международным агентством по изучению рака (МАИР). Группой исследователей, в которую входили, в частности, ведущие научные сотрудники Ануш Мукерия и Оксана Шаньгина, руководил заведующий отделом эпидемиологии, член-корреспондент РАН, заслуженный деятель науки РФ Давид Заридзе. Когорта состоит из 517-ти больных с диагнозом «рак лёгкого». Эффект отказа от курения после постановки онкологического диагноза оценивался на основании 7 и более лет активного прослеживания больных.
Польза отказа от курения после постановки диагноза для больных раком легкого, превосходит данное Американским обществом клинических онкологов (ASCO) определение «значимой пользы» для противоопухолевых препаратов — достижение медианы улучшения общей выживаемости в пределах 2.5 — 6 месяцев. В представленной работе, общая выживаемость больных раком легкого, бросивших курить, почти на 2 года больше, чем больных, продолжающих курить. Более того, польза отказа от курения после постановки диагноза рака легкого, как минимум, равнозначна или превосходит значимые результаты, полученные в клинических исследованиях инновационных методов иммунотерапии рака легкого.
На статью оперативно откликнулись известные СМИ: Washington Post, Associated press, US News и другие. Профессор Гарвардского университета Nancy Rigotti в своей редакционной статье «Treating Tobacco Smoking After the Diagnosis of Lung Cancer: It’s Not Too Late and a Call to Action», опубликованной в том же номере журнала, высказывает уверенность, что публикация статьи в таком авторитетном журнале, издаваемом Американским колледжем врачей, членами которого являются более 160 000 докторов, получающих этот журнал в рассылке, и который читают еще сотни тысяч врачей в США и за их пределами, будет способствовать включению отказа от курения в клинические рекомендации по лечению рака легкого и, соответственно, в схему лечения этого и других онкологических заболеваний.
В журнале представлено краткое изложение статьи, предназначенное для пациентов (Summary for patients), что является свидетельством доверия к представленным результатам и необходимости их скорейшего донесения до больных.
В честь выхода в свет статьи МАИР опубликовало пресс-релиз.
Продолжение курения у онкопациентов серьезно ухудшает прогноз — Российская газета
Если пациент после постановки онкологического диагноза продолжает курить, это серьезным образом ухудшает прогноз по его лечению и негативно влияет на выживаемость. К такому выводу пришла группа исследователей НМИЦ онкологии имени Блохина.
«Этот фактор недооценивается как врачами, так и самими пациентами. Для врачей-онкологов отказ от курения пациентов должен стать одним из главных приоритетов в процессе их лечения. Пациенты же имеют право знать о негативных последствиях продолжения курения и доступных способах преодоления никотиновой зависимости», — считают ученые.
О вреде курения известно много. Однако исследование, результаты которого были опубликованы в престижном профессиональном журнале Annals of Internal Medicine, по-своему уникально — впервые в мире онкологи сумели показать, что отказ от курения у больных раком легкого снижает общую смертность и смертность от рака легкого, увеличивает 5-летнюю общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания.
Исследование проводилось в отделе эпидемиологии НИИ канцерогенеза НМИЦ онкологии имени Блохина совместно с Международным агентством по изучению рака (МАИР). В течение семи и более лет исследователи наблюдали 517 больных с диагнозом «рак легкого» и анализировали, как влияет на результаты лечения и состояние пациентов отказ от курения.
Ученые установили, что общая выживаемость больных раком легкого, бросивших курить, почти на два года больше, чем больных, которые, несмотря на диагноз, не расстались с сигаретой. Более того, польза отказа от курения при раке легкого как минимум равнозначна или превосходит значимые результаты, полученные в клинических исследованиях инновационных методов иммунотерапии этого вида рака. «Польза отказа от курения после постановки диагноза для больных раком легкого превосходит данное Американским обществом клинических онкологов (ASCO) определение «значимой пользы» для противоопухолевых препаратов — достижение медианы улучшения общей выживаемости в пределах 2,5-6 месяцев», — говорится в сообщении НМИЦ онкологии.
Этот вывод российских онкологов был отмечен их зарубежными коллегами. Так, профессор Гарвардского университета Нэнси Риготти (Nancy Rigotti) отметила, что публикация статьи в таком авторитетном журнале, который читают сотни тысяч врачей в США и за их пределами, будет способствовать включению отказа от курения в клинические рекомендации по лечению рака легкого и, соответственно, в схему лечения этого и других онкологических заболеваний.
Уходят с дымом: рак легких убивает тысячи россиян | Статьи
Заболеваемость раком легких в России занимает второе место по распространенности и первое по смертности. Ежегодно от него умирают около 27 тыс. жителей страны, сообщили врачи-онкологи во время внеочередного XII съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. Главная причина возникновения смертельного недуга — курение, а среди основных проблем, связанных с диагностикой рака легких, — отсутствие симптомов на ранней стадии заболевания. Видимые же симптомы появляются значительно позже, однако курящие люди могут не заметить и их. Подробности — в материале «Известий».
Первое место по смертности
Ежегодно от рака легкого умирают порядка 27 тыс. россиян — столько же смертей вызвано в совокупности раком ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и простаты. Об этом заявили российские врачи-онкологи в ходе международного мультидисциплинарного симпозиума проекта PMI Science, который прошел в рамках внеочередного XII съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии.
По словам заместителя главного внештатного специалиста-онколога Москвы Ирины Андреяшкиной, заболеваемость раком легких в России занимает второе место по распространенности (после рака молочной железы) и первое место по смертности.
Фото: ИЗВЕСТИЯ/Зураб Джавахадзе
По данным врачей, 90% больных раком легкого — это курильщики. От 50 до 80% пациентов после постановки диагноза всё равно не отказываются от пагубной привычки, хотя осознают риск снижения реакции на лучевую и химиотерапию. Как рассказал в ходе съезда заведующий отделом торакоабдоминальной хирургии Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова, зачастую таким пациентам вынуждены отказывать в операции, потому что сопутствующие осложнения (сердечно-сосудистые заболевания и заболевания дыхательной системы) не дают возможности провести хирургическое вмешательство. Кроме того, у курящих пациентов с онкологическим диагнозом дольше происходит заживление ран и чаще случаются рецидивы.
Кто в зоне риска
Не секрет, что основная причина возникновения рака легких — это курение табака, отметил в разговоре с «Известиями» доктор медицинских наук, заведующий кафедрой хирургии и онкологии ФНМО РУДН Константин Титов.
— Курильщик со стажем в 20 раз чаще заболевает раком легкого, чем никогда не куривший человек. Даже если человек бросил курить, то у него только через 15 лет риск заболевания уравнивается с риском для некурящего. Главная профилактика — это своевременный отказ от курения. Причем важно понимать, что одинаково вредны как сигареты, так и трубки, кальяны и прочие приспособления для курения.
В зоне риска находятся работники вредных промышленных предприятий, а также люди, имеющие хронические заболевания легких (к ним, в частности, относятся хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких).
Фото: ИЗВЕСТИЯ/Алексей Майшев
Если рассматривать биологию опухолей, то часто они развиваются на фоне хронических воспалительных процессов там, где у организма стоят первые «барьеры», объясняет врач-онколог, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Института клинической онкологии ОНЦ РАМН Евгений Черёмушкин. В первую очередь к ним относятся желудочно-кишечный тракт и легкие, потому что всё, что приходит из внешней среды, сразу попадает именно туда. В связи с этим там нередко возникают хронические воспалительные реакции, что порой приводит к возникновению рака.
В основном от рака легких страдают люди старшего и пожилого возраста, у молодых это заболевание встречается достаточно редко. По статистике, более 40% заболевших — это люди старше 70 лет. Проблема распространенности и смертности от рака легких стоит остро не только в России, подчеркивают врачи. Так, согласно прошлогодним данным, представленным специалистами Международного агентства по изучению рака (МАИР), на сегодняшний день на это заболевание приходится 18% всех летальных исходов среди представителей мужского пола. Что касается женщин, рак легких находится на втором месте (после рака груди) по смертельности.
Отсутствуют симптомы
«На ранних стадиях рак легкого излечивается до 80% после операции. Тем более сейчас выполняются торакоскопические операции, то есть прокалывается грудная полость и, например, удаляется доля легкого из прокола», — рассказывает Константин Титов.
Но первая и вторая стадии не дают никаких симптомов — опухоль понемногу растет, но пациент об этом ничего не знает.
Фото: Depositphotos
— Симптомы будут уже позже — на третьей и четвертой стадиях могут появляться одышка, боли в грудной клетке, кровохарканье, похудение. Но пока опухоль маленькая, не будет никаких симптомов, пока она не распространится по лимфатическим узлам, не прорастет в какие-то смежные структуры грудной полости или не появятся определенные метастазы. Тем более что у нас рак легкого в основном возникает у курильщиков, а у курильщика со стажем бывает и кашель, и неприятные ощущения в грудной клетке, поэтому они просто не ощущают опасные симптомы и поздно обращаются к врачам.
Спасительные обследования
Зачастую рак легких диагностируется лишь на поздних стадиях, признают врачи. К сожалению, связано это во многом с тем, что население не заботится о собственном здоровье и не проходит регулярные обследования, отметил в разговоре с «Известиями» онколог и доктор медицинских наук Михаил Бяхов.
— Для начала необходимо проходить хотя бы профосмотр, где есть и рентгенография легких, курильщикам же необходима низкодозная компьютерная томография. А где-то лет с 50 при наличии тяжелых хронических бронхитов рекомендуется хотя бы раз сделать бронхоскопию, чтобы оценить состояние бронхов, определить риск возможности развития рака легких, а от этого уже дальше выстраивать план диспансерного наблюдения. Если всё с бронхами нормально, то можно уже в дальнейшем и не делать бронхоскопию. Но если там есть хронические воспалительные процессы, которые могут привести к раку, тогда с какой-то периодичностью делать это все-таки придется.
Любому здоровому человеку необходимо раз в год проводить обычный скрининг в клинике, подчеркивает Евгений Черёмушкин. Диапазон обследования может расширяться за счет возраста, сопутствующих заболеваний, некоторых генетических особенностей.
Фото: ИЗВЕСТИЯ/Зураб Джавахадзе
Для выявления злокачественных новообразований одной лишь флюорографии недостаточно, признают врачи, однако в комплексе с другими исследованиями и анализами это позволит вычислить, нуждается ли человек в расширенной диагностике.
— Конечно, масштаб снимка при флюорографии маловат и не всегда позволяет в достаточной мере оценить состояние легких, но это можно делать хотя бы в качестве первого скринингового исследования. В специализированных клиниках обычно делают либо рентгеновское крупнопольное исследование, либо компьютерную томографию. Но даже если вы сдаете полный анализ крови, делаете комплексное УЗИ, флюорографию легких, то вы хотя бы что-то получаете, а при любом подозрении диагностика уже расширяется, — подчеркивает Черёмушкин.
Памятка «Профилактика рака легких» | Сургутская городская клиническая поликлиника № 4
Рак легких – является одной из наиболее распространенных форм рака.
Около 12 млн. человек заболевают этим видом рака каждый год.
У большинства людей причиной рака легких является курение.
Курение сигарет вызывает рак в 9 из 10 случаев.
Первые признаки рака легких:
— наличие кашля;
— одышка;
— кашель с мокротой;
— мокрота с признаками крови;
— боль при дыхании или кашле;
— потеря аппетита;
— усталость;
— потеря веса.
При возникновении любого из перечисленных выше симптомов необходимо обратиться к терапевту.
Наиболее важный аспект профилактики рака легких включает в себя отказ от потребления табачных изделий. Никотиновая жвачка, никотиновые пластыри и разнообразные лекарственные средства могут помочь Вам бросить курить. По последним рекомендациям не стоит в отказе от курения прибегать к помощи электронных сигарет.
Пассивное курение также вызывает рак легких. Люди, которые вдыхают табачный дым, подвергаются воздействию тех же вызывающих рак элементов, что и курильщик (хотя и в меньших количествах).
Стоит опасаться и канцерогенных веществ, которые включают асбест, радон, мышьяк, хром, никель, смолу и сажу. Вдыхание этих веществ может вызвать рак легких у никогда не куривших людей.
Исследования показывают, что диета, богатая фруктами и овощами, может помочь снизить риск развития рака легких, в то время как употребление алкоголя может увеличить риск болезни. Кроме того, люди, которые физически активны, имеют более низкий процент развития рака легких. Также исследования показывают, что соблюдение вегетарианской диеты может помочь в профилактике рака легких.
Понимание факторов риска возникновения болезни и сведение к минимуму тех, которые возможно контролировать, — первый шаг на пути к предотвращению рака легких.
Каковы факторы риска рака легких?
Пассивное курение и содержащиеся в нем вредные химические вещества являются известными причинами синдрома внезапной детской смерти, респираторных инфекций, ушных инфекций и приступов астмы у младенцев и детей. Они также являются известными причинами сердечных заболеваний, инсульта и рака легких у взрослых некурящих.
Дым от сигарет, трубок или сигар других людей (пассивное курение) также вызывает рак легких. Когда человек вдыхает пассивное курение, это похоже на то, что он курит.В США каждый четвертый человек, который не курит, в том числе 14 миллионов детей, подвергался воздействию пассивного курения в течение 2013–2014 годов.
Радон
Радон — это природный газ, который образуется из камней и грязи и может попадать в дома и здания. Его нельзя увидеть, попробовать или понюхать. По данным Агентства по охране окружающей среды США (EPA), внешний радон вызывает около 20 000 случаев рака легких каждый год, что делает его второй по значимости причиной рака легких.Считается, что почти каждый пятнадцатый дом в Соединенных Штатах имеет высокий уровень радона. EPA рекомендует проверять дома на радон и использовать проверенные способы снижения высоких уровней радона.
Прочие вещества
Примеры веществ, обнаруживаемых на некоторых рабочих местах и повышающих риск, включают асбест, мышьяк, выхлопные газы дизельных двигателей и некоторые формы кремнезема и хрома. Из-за многих из этих веществ риск заболевания раком легких у курящих еще выше.
Личный или семейный анамнез рака легких
Если вы пережили рак легких, существует риск того, что у вас может развиться еще один рак легких, особенно если вы курите.Ваш риск рака легких может быть выше, если у ваших родителей, братьев или сестер или детей был рак легких. Это может быть правдой, потому что они также курят, или они живут или работают в том же месте, где они подвергаются воздействию радона и других веществ, которые могут вызвать рак легких.
Лучевая терапия грудной клетки
Выжившие после рака, прошедшие лучевую терапию грудной клетки, подвержены более высокому риску рака легких.
Диета
Ученые изучают множество различных продуктов и пищевых добавок, чтобы увидеть, влияют ли они на риск заболевания раком легких.Нам еще многое нужно знать. Мы знаем, что курильщики, принимающие добавки с бета-каротином, имеют повышенный риск рака легких. Для получения дополнительной информации посетите сайт Профилактика рака легких. Внешний значок
Кроме того, мышьяк в питьевой воде (в основном из частных колодцев) может увеличить риск рака легких.
факторов риска рака легких | Курение и рак легких
Фактор риска — это все, что увеличивает вероятность заболевания, например, рака. Различные виды рака имеют разные факторы риска.Некоторые факторы риска, например, курение, можно изменить. Другие, такие как возраст человека или семейная история, изменить нельзя.
Но наличие фактора риска или даже нескольких не означает, что вы заболеете. А некоторые люди, которые заболевают этим заболеванием, могут иметь мало известных факторов риска или вообще не иметь их.
Несколько факторов риска могут повысить вероятность развития рака легких. Эти факторы связаны с риском рака легких в целом. Возможно, что некоторые из них неприменимы к мелкоклеточному раку легкого (SCLC).
Факторы риска, которые можно изменить
Табачный дым
Курение, безусловно, является ведущим фактором риска рака легких. Считается, что около 80% смертей от рака легких происходит в результате курения, и это число, вероятно, еще выше при мелкоклеточном раке легких (МРЛ). МРЛ очень редко бывает у тех, кто никогда не курил.
Риск рака легких у курящих во много раз выше, чем у некурящих. Чем дольше вы курите и чем больше паков в день вы курите, тем выше ваш риск.
Курение сигар и трубки почти так же вызывают рак легких, как курение сигарет. Курение сигарет с низким содержанием смол или «легких» сигарет увеличивает риск рака легких в такой же степени, как и обычные сигареты. Курение сигарет с ментолом может еще больше повысить риск, поскольку ментол позволяет людям вдыхать более глубоко.
Пассивное курение
Если вы не курите, вдыхание чужого дыма (так называемый пассивный дым или табачный дым из окружающей среды) может повысить риск развития рака легких.Считается, что пассивное курение является причиной более 7000 смертей от рака легких ежегодно.
Если вам или близкому вам человеку нужна помощь в отказе от курения, см. Раздел «Как бросить курить или бездымный табак» или позвонить в Американское онкологическое общество по телефону 1-800-227-2345
Воздействие радона
Радон — это радиоактивный газ природного происхождения, образующийся в результате разложения урана в почве и горных породах. Вы не можете увидеть, попробовать или понюхать его. По данным Агентства по охране окружающей среды США (EPA), радон является второй ведущей причиной рака легких в этой стране и ведущей причиной среди людей, которые не курят.
На открытом воздухе радона так мало, что он вряд ли представляет опасность. Но в помещении радон может быть более концентрированным. Вдыхая его, ваши легкие подвергаются небольшому воздействию радиации. Это может увеличить риск рака легких.
Дома и другие здания почти в любой части Соединенных Штатов могут иметь высокий уровень радона в помещениях (особенно в подвалах).
Для получения дополнительной информации см. Радон и рак.
Воздействие асбеста
Люди, работающие с асбестом (например, на шахтах, фабриках, текстильных предприятиях, в местах, где используется изоляция, и на верфях), в несколько раз чаще умирают от рака легких.Риск рака легких намного выше у рабочих, подвергающихся воздействию асбеста, которые также курят. Неясно, насколько низкое или кратковременное воздействие асбеста может повысить риск рака легких.
Люди, подвергающиеся воздействию большого количества асбеста, также имеют больший риск развития мезотелиомы — типа рака, который начинается в плевре (слизистой оболочке, окружающей легкие). Дополнительные сведения об этом типе рака см. В разделе «Злокачественная мезотелиома».
В последние годы правительственные постановления значительно сократили использование асбеста в коммерческих и промышленных товарах.Он по-прежнему присутствует во многих домах и других старых зданиях, но обычно не считается вредным, если не выбрасывается в воздух в результате разрушения, сноса или ремонта. Для получения дополнительной информации см. Асбест и риск рака.
Воздействие других канцерогенных агентов на рабочем месте
Другие канцерогены (вызывающие рак), обнаруженные на некоторых рабочих местах и повышающие риск рака легких, включают:
- Радиоактивные руды, такие как уран
- Вдыхаемые химические вещества, такие как мышьяк, бериллий, кадмий, диоксид кремния, винилхлорид, соединения никеля, соединения хрома, угольные продукты, горчичный газ и хлорметиловые эфиры
- Дизель выхлоп
Правительство и промышленность в последние годы предприняли шаги, чтобы защитить рабочих от многих из этих воздействий.Но опасность все еще существует, поэтому, если вы будете обходить эти агенты, старайтесь по возможности ограничивать их воздействие.
Прием некоторых пищевых добавок
Исследования, изучающие возможную роль витаминных добавок в снижении риска рака легких, дали неутешительные результаты. Фактически, два крупных исследования показали, что люди, которые курили и принимали добавки с бета-каротином, на самом деле имели повышенный риск рака легких. Результаты этих исследований показывают, что курящим людям следует избегать приема добавок бета-каротина.
Мышьяк в питьевой воде
Исследования людей в некоторых частях Юго-Восточной Азии и Южной Америки с высоким содержанием мышьяка в питьевой воде показали, что риск рака легких повышен. В большинстве этих исследований уровни мышьяка в воде были во много раз выше, чем обычно наблюдаемые в Соединенных Штатах, даже в районах, где уровни мышьяка выше нормы. Для большинства американцев, пользующихся коммунальными системами водоснабжения, питьевая вода не является основным источником мышьяка.
Факторы риска, которые нельзя изменить
Предыдущая лучевая терапия легких
Люди, прошедшие лучевую терапию грудной клетки по поводу других видов рака, подвержены более высокому риску рака легких, особенно если они курят. Примеры включают людей, которые лечились от болезни Ходжкина, или женщин, получивших облучение грудной клетки после мастэктомии по поводу рака груди. У женщин, получивших лучевую терапию груди после лампэктомии, риск рака легких не выше ожидаемого.
Загрязнение воздуха
В городах загрязнение воздуха (особенно возле дорог с интенсивным движением транспорта), по-видимому, несколько повышает риск рака легких. Этот риск намного меньше, чем риск, вызванный курением, но по оценкам некоторых исследователей, около 5% всех смертей от рака легких во всем мире могут быть вызваны загрязнением атмосферного воздуха.
Личный или семейный анамнез рака легких
Если у вас был рак легких, у вас более высокий риск развития другого рака легких.
Братья, сестры и дети людей, перенесших рак легких, сами могут иметь немного более высокий риск рака легких, особенно если родственник был диагностирован в более молодом возрасте. Неясно, какая часть этого риска может быть связана с общими генами у членов семьи, а какая — с общим воздействием в домохозяйстве (например, табачным дымом или радоном).
Исследователи обнаружили, что генетика играет важную роль в некоторых семьях с сильным анамнезом рака легких.(См. «Что вызывает рак легких?»).
Факторы с неопределенным или недоказанным влиянием на риск рака легких
Курение марихуаны
Есть основания полагать, что курение марихуаны может увеличить риск рака легких.
- Дым марихуаны содержит смолу и многие вещества, вызывающие рак, которые содержатся в табачном дыме. (Деготь — это липкий твердый материал, который остается после горения, и считается, что он содержит большинство вредных веществ, содержащихся в дыме.)
- Сигареты с марихуаной (суставы) обычно выкуривают до конца, где содержание смол является самым высоким.
- Марихуана вдыхается очень глубоко, и дым задерживается в легких в течение длительного времени, что дает канцерогенным веществам больше возможностей оседать в легких.
- Поскольку марихуана по-прежнему является незаконной во многих странах, возможно, невозможно контролировать, какие еще вещества она может содержать.
Те, кто употребляет марихуану, как правило, выкуривают меньше сигарет с марихуаной в день или неделю, чем количество табака, употребляемого людьми, которые курят сигареты.Меньшее количество выкуриваемых сигарет усложнит увидеть влияние на риск рака легких.
Трудно изучить, существует ли связь между марихуаной и раком легких, потому что марихуана так долго запрещена во многих странах, а собрать информацию об употреблении запрещенных наркотиков непросто. Кроме того, в исследованиях, посвященных использованию марихуаны в прошлом у людей с раком легких, большинство людей, которые курили марихуану, также курили сигареты. Это может затруднить понимание того, насколько повышенный риск связан с табаком, а какой — с марихуаной.Необходимы дополнительные исследования, чтобы узнать о риске рака от курения марихуаны.
Электронные сигареты
Электронные сигареты — это электронная система доставки никотина. Они не содержат табака, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) классифицирует их как «табачные» продукты. Электронные сигареты — довольно новое явление, и необходимы дополнительные исследования, чтобы узнать, каковы могут быть долгосрочные последствия, включая риск развития рака легких.
Тальк и тальк
Тальк — это минерал, который в натуральном виде может содержать асбест.Некоторые исследования показали, что добытчики талька и люди, работающие на тальковых заводах, могут иметь более высокий риск рака легких и других респираторных заболеваний из-за воздействия талька промышленного качества. Но другие исследования не обнаружили увеличения заболеваемости раком легких.
Тальк изготовлен из талька. Не было обнаружено, что использование косметического талька увеличивает риск рака легких.
Курение и рак легких
Proc Am Thorac Soc. 1 декабря 2008 г .; 5 (8): 811–815.
Роль воспаления
, 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 4 , 1 , 5 , 1 , 2 , 5 и 1 , 2 , 4 , 51 Отделение легочной медицины и реанимации, Медицинское отделение; 2 Программа исследований рака легких Универсального онкологического центра Йонссона; 3 Отделение кардиоторакальной хирургии, Отделение хирургии; и 4 Департамент патологии и лабораторной медицины и Медицинская школа Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния; и 5 Veterans ‘Affairs Greater Los Angeles Healthcare System, Лос-Анджелес, Калифорния
Переписка и запросы на перепечатку следует направлять Стивену М.Дубинетт, доктор медицины, Программа исследования рака легких, Отделение легочной медицины и реанимации, 37-131 CHS, 10833 Le Conte Avenue, Медицинская школа Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния-1690. Электронная почта: ude.alcu.tendem@ttenibudsПолучено 3 сентября 2008 г .; Принято 5 сентября 2008 г.
© Американское торакальное общество, 2008 г. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Ежегодно во всем мире от рака легких умирает более 1 миллиона человек. Подсчитано, что курение сигарет объясняет почти 90% риска рака легких у мужчин и от 70 до 80% у женщин.Клинически очевидный рак легких имеет множественные генетические и эпигенетические аномалии. Эти отклонения могут привести к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолей. Хроническое воспаление, которое, как известно, способствует развитию рака, может быть результатом как курения, так и генетических аномалий. Эти медиаторы, в свою очередь, могут нести ответственность за увеличение рекрутирования макрофагов, задержку клиренса нейтрофилов и увеличение количества активных форм кислорода (АФК). Таким образом, легочная среда представляет собой уникальную среду, в которой канцерогенез легких протекает совместно с клеточной сетью хозяина.Заболевания легких, связанные с наибольшим риском рака легких, характеризуются обильным и нерегулируемым воспалением. Легочные заболевания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) / эмфизема, характеризуются глубокими нарушениями воспалительных и фиброзных путей. Было обнаружено, что цитокины и факторы роста, аберрантно продуцируемые при ХОБЛ и развивающемся микроокружении опухоли, обладают вредными свойствами, которые одновременно открывают путь как для эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), так и для разрушения специфических иммунных ответов, опосредованных клетками-хозяевами.Полное определение этих путей даст возможность вмешиваться в специфические воспалительные процессы, опосредующие онкогенез легких и резистентность к терапии.
Ключевые слова: курение, воспаление, рак легких, ХОБЛ; ЕМТ
Рак легких является ведущей причиной смерти от рака как в Соединенных Штатах, так и во всем мире. По оценкам, в 2007 году рак легких станет причиной более 160 000 смертей в Соединенных Штатах и более миллиона смертей во всем мире. Самым важным фактором риска рака легких является курение табака, и данные, подтверждающие эту взаимосвязь, убедительны (1).По сравнению с некурящими, у курильщиков риск развития рака в 30 раз выше (1–3). Тридцать один процент и 26% всех случаев смерти от рака у мужчин и женщин, соответственно, являются результатом рака легких в Соединенных Штатах. Общая 5-летняя выживаемость составляет всего 15%, а 1-летняя выживаемость составляет примерно 42%. В целом, рак легких вызывает больше смертей, чем рак простаты, толстой кишки, поджелудочной железы и груди вместе взятые. Волошин с соавторами недавно сформулировали риски для здоровья, связанные с курением, в другом контексте (4).Для мужчин в возрасте 60 лет и старше, которые в настоящее время курят, шанс умереть от рака легких имеет тот же порядок величины, что и шанс умереть от сердечного заболевания. После 50 лет это в 10 раз больше, чем шанс умереть от рака простаты или толстой кишки. Для курящих женщин шанс смерти от рака легких превышает шанс умереть от рака груди с 40 лет и старше (4). Воспалительная реакция, вызванная курением табака, дает набор нерегулируемых клеток, цитокинов и факторов роста, которые способствуют развитию как хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), так и рака легких.Было высказано предположение, что воспаление способствует развитию рака легких несколькими возможными путями. Например, реактивные формы азота или кислорода, полученные из воспалительных клеток, могут связываться с ДНК и, таким образом, приводить к геномным изменениям (5, 6).
Таким образом, воспаление легких может играть роль в инициации или развитии рака. Легочная среда при ХОБЛ, включая продолжающееся восстановление тканей с усиленной клеточной пролиферацией, может способствовать как мутации ДНК, так и ангиогенезу (6). Кроме того, провоспалительные цитокины, высвобождаемые в этой среде, повышают устойчивость эпителия к апоптозу.
КУРЕНИЕ, ВОСПАЛЕНИЕ И РАК ЛЕГКОГО
Рак легкого развивается в результате серии мутационных событий, которые были подробно изучены многочисленными исследователями (7). Однако молекулярный патогенез рака легких остается не полностью определенным. Поскольку воспаление, по-видимому, играет важную роль в патогенезе рака легких, глубокое понимание патогенеза рака легких требует рассмотрения микроокружения опухоли (TME) и воспалительных путей, действующих в канцерогенезе (8).
Вызванная табаком легочная клеточная сеть представляет собой уникальную среду, в которой канцерогенез протекает совместно с окружающими легкими воспалительными, структурными и стромальными клетками. Заболевания легких, связанные с наибольшим риском рака легких, характеризуются обильным и нерегулируемым воспалением (9–11). Легочные заболевания, такие как ХОБЛ, характеризуются глубокими нарушениями воспалительных путей (12–14). Например, среди цитокинов, факторов роста и медиаторов, высвобождаемых при этих заболеваниях легких и развивающихся TME, были обнаружены интерлейкин (IL) -1β, простагландин (PG) E 2 и трансформирующий фактор роста (TGF) -β. обладать вредными свойствами, которые одновременно открывают путь как для эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), так и для разрушения специфических опосредованных клетками-хозяевами иммунных ответов против опухолевых антигенов (15-19).
Общие черты курения, ХОБЛ и рака легких начинаются с глубоких изменений, вызванных сигаретным дымом, который содержит известные канцерогены, а также высокий уровень активных форм кислорода (АФК). Быстрая индукция АФК после воздействия табачного дыма приводит к нарушению функции эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также к воспалению. Текущие воспалительные процессы при ХОБЛ могут сохраняться даже после отказа от курения и были количественно определены и связаны с прогрессированием заболевания (20).По мере прогрессирования ХОБЛ увеличивается процент дыхательных путей, содержащих макрофаги, нейтрофилы, Т-клетки, В-клетки и лимфоидные агрегаты, содержащие фолликулы (20).
ПОЛЕВЫЙ ЭФФЕКТ РАКА
Начиная с новаторских исследований Ауэрбаха и его коллег (21), обширная литература свидетельствует о том, что респираторный эпителий курильщиков табака часто содержит многоочаговые предраковые поражения, которые могут возникать по всему бронхиальному дереву. Эти результаты были названы эффектом полевой канцеризации и предполагают способность канцерогенов табака широко мутагенизировать респираторный эпителий (22).При анализе предракового и злокачественного эпителия пациентов с плоскоклеточным раком Вистуба и его коллеги обнаружили множественные, последовательно возникающие аллель-специфичные хромосомные делеции (потеря гетерозиготности) в широко рассредоточенных, очевидно клонально независимых очагах, на ранних этапах многоступенчатого патогенеза плоскоклеточного рака легких. (23–25). Эпителий бронхов у нынешних и бывших курильщиков также демонстрирует множественные очаги генетических изменений, как это наблюдается у пациентов с раком легких.Важно отметить, что эти изменения могут сохраняться в течение многих лет после отказа от курения (26–28). Эти стойкие аномалии служат движущей силой повышенного риска для растущего населения; в Соединенных Штатах более 45 миллионов бывших курильщиков, и большинство новых диагнозов рака легких в настоящее время приходится на бывших курильщиков.
Помимо предраковых поражений, видимых при гистологическом исследовании, исследования подтверждают, что курение вызывает аномалии полевого эффекта даже в гистологически нормальном эпителии легких (26, 29, 30).Массивы экспрессии генов с высокой плотностью использовались для определения генов в эпителиальных клетках дыхательных путей человека, которые изменяются при курении сигарет (31–35). Ожидается, что данные, полученные в этих исследованиях, дадут представление о риске рака легких у курильщиков с ХОБЛ или без нее. Спира и его коллеги недавно сообщили, что профили экспрессии генов в гистологически нормальных эпителиальных клетках крупных дыхательных путей могут служить биомаркером наличия рака легких (36). Эти результаты являются убедительным доказательством наличия диффузной реакции дыхательных путей на табачный дым, которая не обязательно подтверждается обычными гистологическими исследованиями.Поскольку профили экспрессии генов в дыхательных путях предоставляют важную информацию о возможном развитии рака легких, которое не может быть адекватно предсказано только клинически определенным риском, Бин и его коллеги недавно предложили клинико-геномную модель, которая имеет более высокую точность прогноза (37).
Изменения экспрессии генов и клеточных функций, вызванные курением табака, не ограничиваются эпителием легочных дыхательных путей, но также описаны в носовом и буккальном эпителии (38, 39), альвеолярных макрофагах (40, 41) и периферической крови. (42).Эти данные согласуются с ранее представленными гипотезами о системном воспалительном процессе, действующем у пациентов с ХОБЛ, а также у пациентов с раком легких.
ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕСЕНХИМАЛЬНЫЙ ПЕРЕХОД
EMT был первоначально описан как процесс в эмбриональном развитии. EMT состоит из сдвига в развитии от поляризованного эпителиального фенотипа к высокоподвижному фибробластоидному или мезенхимальному фенотипу (43). Помимо эмбрионального развития, EMT участвует в хроническом воспалении, фиброзе и развитии рака (44–47).В нормальном развитии ЭМП — это строго регулируемый процесс (47). Напротив, при развитии и прогрессировании рака EMT не регулируется, при этом отдельные элементы процесса усиливаются, а другие аспекты игнорируются (48). В настоящее время признано, что различные пути воздействия на EMT при раке. Например, путь TGF-β, PI3K / Akt, ROS, передача сигналов рецепторной тирозинкиназы / Ras и пути Wnt были среди вовлеченных (43, 44, 49). Таким образом, EMT применяется при различных злокачественных новообразованиях (50), включая рак легкого (48).
Недавно была подчеркнута связь между воспалением и прогрессированием ЭМП при развитии рака легкого и резистентностью к терапии (15, 51). Например, IL-1β и PGE 2 обладают способностью снижать экспрессию E-кадгерина и способствовать ЕМТ. Эти медиаторы воспаления обладают способностью активировать репрессоры транскрипции, связывающие E-box с цинковыми пальцами, E-cadherin, включая Zeb1, Snail и Slug, что приводит к прогрессированию EMT (15, 52). Недавняя работа лаборатории Роберта Вайнберга предполагает прямую связь между ЭМП и усилением свойств эпителиальных стволовых клеток (53).Таким образом, воспаление может влиять на свойства стволовых клеток через EMT-зависимые события в патогенезе рака легких. В то время как изменения, вызванные EMT, широко участвуют в метастатическом процессе эпителиального злокачественного новообразования, работа Мани и его коллег предполагает, что генетическая программа EMT также может регулировать ранние события в канцерогенезе, таким образом, вовлекая воспалительную легочную среду как в начало, так и в прогрессирование рака легких. Тот факт, что табак и специфические для табака канцерогены могут быть вовлечены в прямую или косвенную пропаганду ЕМТ, придает этим взаимоотношениям дополнительное значение.Например, Yoshino и соавторы (54) обнаружили, что бензо [a] пирен индуцирует связанные с EMT гены в клетках рака легких; в то время как фибронектин и Twist были индуцированы, экспрессия E-кадгерина прекратилась. В подтверждение этих результатов и в контексте другого злокачественного новообразования, вызванного табаком, Фондревель и его коллеги (55) обнаружили, что на экспрессию Twist влияет статус курения у пациентов с раком мочевого пузыря. Специфический для табака канцероген 4- (н-метил-н-нитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK) также способствует EMT посредством индукции репрессоров транскрипции E-кадгерина в эпителиальных клетках бронхов человека. (56).
ЛЕГКИЕ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ МОГУТ СЛУЖИТЬ МИШЕНЬ ДЛЯ ВОСПАЛЕНИЯ, А ТАКЖЕ ИНДУКТОРЫ АНОМАЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОТВЕТОВ
Эпителиальные аномалии, вызванные курением, могут служить как мишенями для аномальных воспалительных реакций, так и инициаторами дерегулируемого воспаления. Цитокины, хемокины и факторы роста, высвобождаемые альвеолярными макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами, эндотелиальными клетками и фибробластами, могут способствовать эпителиальной дисфункции и злокачественному прогрессированию.Некоторые из этих отношений наиболее четко демонстрируются на моделях мышей, созданных с помощью генной инженерии (57). Например, Wislez и соавторы использовали мышей Kras LA1 , у которых развивается аденокарцинома легких из-за соматической активации онкогена KRAS, для изучения роли лигандов хемокинового рецептора CXCR2 в патогенезе рака легких (58). Сосудистые эндотелиальные клетки и нейтрофилы с высокой экспрессией лигандов CXCR2 и CXCR2 были обнаружены в предраковых альвеолярных поражениях мышей Kras LA1 .Важно отметить, что ингибирование CXCR2 блокирует распространение ранних альвеолярных неопластических поражений. Эти исследования согласуются с другими недавними открытиями, указывающими на то, что лиганд CXCR2 CXCL8 играет критическую роль в индуцированном Kras онкогенезе (59). Причастность CXCL8 указывает на другой общий путь в патогенезе ХОБЛ и рака легких.
Эпителиальные клетки могут также служить участком дерегулируемых воспалительных реакций при онкогенезе легких. Например, хроническое воздействие табачных соединений может привести к потере мутации p53 и Kras.Это, в свою очередь, может привести к нарушению регуляции воспаления и ангиогенеза. Комарова обнаружила, что p53, подавляя активность NF-κB, может служить «буфером» для воспалительных реакций (60). Это согласуется с функцией супрессора опухоли p53. Как отмечалось выше, мутации Kras могут служить движущей силой для генерации проангиогенных хемокинов CXC, таких как CXCL8. Кроме того, мутации Kras являются одним из стимулов, которые, как известно, вызывают конститутивное повышение уровня циклооксигеназы-2 (COX-2) в эпителиальных клетках, что приводит к высокому уровню продукции PGE 2 .
В нескольких исследованиях задокументирована высокая конститутивная экспрессия ЦОГ-2 в предшествующих поражениях, а также подтвержденный рак легких у человека (61–66). В первоначальном сообщении об экспрессии ЦОГ-2 при раке легких человека Хуанг и его коллеги оценили экспрессию ЦОГ-2 с помощью иммуногистохимии в опухолях и прилегающих нормальных тканях легких (61). И аденокарциномы, и плоскоклеточная карцинома показали цитоплазматическое окрашивание на ЦОГ-2 в опухолевых клетках. В последующих отчетах повышенная экспрессия ЦОГ-2 была показана при более сильном окрашивании метастазов в лимфатических узлах, чем в первичной опухоли (62, 63), а экспрессия ЦОГ-2 в опухоли оказалась плохим прогностическим показателем (64, 65, 67).Эти результаты, наряду с исследованиями, документально подтверждающими повышенную экспрессию ЦОГ-2 в предшествующих поражениях (67–69), связь между общим полиморфизмом в гене ЦОГ-2 и повышенным риском рака легких (70), а также эпидемиологические исследования, указывающие на снижение заболеваемости. рака легких у лиц, регулярно принимающих аспирин, подтверждают участие ЦОГ-2 и его ферментных продуктов в патогенезе рака легких (71). Таким образом, при развитии и прогрессировании рака легких повышение COX-2 и PGE 2 является движущей силой для признаков злокачественности, включая устойчивость к апоптозу (72), пролиферацию (73), иммуносупрессию (74), ангиогенез (75), инвазию. (76) и EMT (15).Текущие исследования химиопрофилактики у пациентов с риском рака легких в настоящее время оценивают блокаду эйкозаноидного пути.
В то время как ферменты ЦОГ экспрессируются на низких конститутивных уровнях в нормальном легком, различные факторы могут способствовать усилению регуляции ЦОГ-2 в среде развивающегося рака легких. Это повышение COX-2 приводит к усиленному продуцированию вредных продуктов PG, в том числе PGE 2 , который имеет хорошо установленные про-онкогенные эффекты. В число факторов, способствующих стойкому увеличению COX-2 в эпителиальных стромальных клетках и раковых клетках легких, входят цитокины, такие как IL-1β и TGF-β, факторы роста, включая эпидермальный фактор роста, онкогенные явления, такие как мутантный Kras или потеря p53, гипоксия и табак. специфические канцерогены (61, 77–79).Как только COX-2 активируется в клетках рака легких, его повышение может поддерживаться аномалиями в сигнальных путях, необходимых для подавления COX-2. Двумя такими аномалиями являются потеря экспрессии рецептора IL-10 и конститутивная ядерная локализация STAT-6 (80, 81). Химиотерапия, включая таксаны, также может стабилизировать мРНК ЦОГ-2, что приводит к ее пролонгированной и нерегулируемой экспрессии (82).
ВЫВОДЫ
Рак легких часто тесно связан с курением табака и воспалением.Изучение этих взаимосвязей приведет к более полной картине легочной среды, подверженной риску развития рака легких. Новые исследования пересмотрят оригинальные открытия Ауэрбаха и его коллег с применением мощных инструментов современной геномики, протеомики и визуализации. Уточненные определения воспаления легких и предзлокачественных новообразований откроют новые возможности для достижений в оценке и профилактике рисков.
Примечания
Заявление о конфликте интересов : T.W. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи. X.C. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи. J.Y. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, заинтересованной в предмете данной рукописи. J.M.L. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, заинтересованной в предмете данной рукописи. Э.H. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи. G.L. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи. S.S. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи. S.M.D. получил поддержку для поездки на встречу, спонсируемую AstraZeneca. Он также является членом Научно-консультативного совета Tragara Pharmaceuticals.
Ссылки
1. Юлден Д.Р., Крамб С.М., Бааде П.Д. Международная эпидемиология рака легких: географическое распространение и вековые тенденции. J Thorac Oncol 2008; 3: 819–831. [PubMed] [Google Scholar] 2. Sasco AJ, Secretan MB, Straif K. Табакокурение и рак: краткий обзор последних эпидемиологических данных. Рак легких 2004; 45: S3 – S9. [PubMed] [Google Scholar] 3. Проктор Р.Н. Табак и глобальная эпидемия рака легких. Nat Rev Cancer 2001; 1: 82–86.[PubMed] [Google Scholar] 4. Волошин С, Шварц Л.М., Велч Х.Г. Риск смерти в зависимости от возраста, пола и статуса курения в США: рассмотрение рисков для здоровья в контексте. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 845–853. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Вайцман С.А., Гордон Л.И. Воспаление и рак: роль оксидантов, вырабатываемых фагоцитами, в канцерогенезе. Кровь 1990; 76: 655–663. [PubMed] [Google Scholar] 6. Энгельс Е.А. Воспаление в развитии рака легкого: эпидемиологические данные. Expert Rev Anticancer Ther 2008; 8: 605–615. [PubMed] [Google Scholar] 7. Сато М., Шамес Д.С., Газдар А.Ф., Минна Дж.Д. Трансляционный взгляд на молекулярный патогенез рака легких. J Thorac Oncol 2007; 2: 327–343. [PubMed] [Google Scholar] 8. Prendergast GC. Медиаторы воспаления в этиологии рака и мишени для терапии и профилактики. Cancer Reviews Online 2008; 9: 17–18. [Google Scholar] 11. Севеноукс М.Дж., Стокли Р.А. Хроническая обструктивная болезнь легких, воспаление и сопутствующие заболевания: общий воспалительный фенотип? Respir Res 2006; 7: 70.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Reynolds PR, Cosio MG, Hoidal JR. Вызванный сигаретным дымом Egr-1 активирует провоспалительные цитокины в легочных эпителиальных клетках. Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 35: 314–319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Смит CJ, Perfetti TA, King JA. Перспективы воспаления легких и риска рака легких у курильщиков сигарет. Inhal Toxicol 2006; 18: 667–677. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ким В., Роджерс Т.Дж., Крайнер Г.Дж.Новые концепции в патобиологии хронической обструктивной болезни легких. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 478–485. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Dohadwala M, Yang SC, Luo J, Sharma S, Batra RK, Huang M, Lin Y, Goodglick L, Krysan K, Fishbein MC, et al. Циклооксигеназа-2-зависимая регуляция E-кадгерина: простагландин E (2) индуцирует репрессоры транскрипции ZEB1 и улитку при немелкоклеточном раке легкого. Cancer Res 2006; 66: 5338–5345. [PubMed] [Google Scholar] 16.Чаруворн Б., Дохадвала М., Крысан К., Шарма С., Эскуадро Б., Дубинетт С.М. Опосредованное воспалением продвижение ЕМТ при НМРЛ: IL-1b опосредует MEK / Erk- и JNK / SAPK-зависимую регуляцию E-кадгерина [аннотация]. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: D96 [Google Scholar] 17. Барателли Ф., Линь И, Чжу Л., Ян С.К., Хеузе-Вурч Н, Зенг Дж., Реккамп К., Дохадвала М., Шарма С., Дубинетт С.М. Простагландин E 2 индуцирует экспрессию гена FOXP3 и функцию Т-регуляторных клеток в человеческих CD4 + Т-клетках. J Immunol 2005; 175: 1483–1490. [PubMed] [Google Scholar] 18. Кешамуни В.Г., Михайлидис Г., Грассо С.С., Антвал С., Стралер Дж.Р., Уокер А., Аренберг Д.А., Редди Р.К., Акулапалли С., Танникал В.Дж., и др. Профилирование дифференциальной экспрессии белков с помощью iTRAQ-2DLC-MS / MS клеток рака легких, претерпевающих эпителиально-мезенхимальный переход, выявляет мигрирующий / инвазивный фенотип. J Proteome Res 2006; 5: 1143–1154. [PubMed] [Google Scholar] 19. Ленг К., Бентвич З., Борков Г. Повышенные уровни TGF-β, Cbl-b и CTLA-4 и иммуносупрессия в сочетании с хронической иммунной активацией. Int Immunol 2006; 18: 637–644. [PubMed] [Google Scholar] 20. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, Cherniack RM, Rogers RM, Sciurba FC, Coxson HO, et al. Природа обструкции мелких дыхательных путей при хронической обструктивной болезни легких. N Engl J Med 2004; 350: 2645–2653. [PubMed] [Google Scholar] 21. Auerbach O, Stout AP, Hammond EC, Garfinkel L. Изменения в эпителии бронхов в связи с курением сигарет и в отношении рака легких. N Engl J Med 1961; 265: 253–267. [PubMed] [Google Scholar] 22. Вистуба II. Генетика пренеоплазии: уроки рака легких. Curr Mol Med 2007; 7: 3–14. [PubMed] [Google Scholar] 23. Вистуба II, Беренс С., Милчгруб С., Брайант Д., Хунг Дж., Минна Дж. Д., Газдар А.Ф. Последовательные молекулярные аномалии вовлечены в многоэтапное развитие плоскоклеточного рака легкого. Онкоген 1999; 18: 643–650. [PubMed] [Google Scholar] 24. Wistuba II, Behrens C, Virmani AK, Mele G, Milchgrub S, Girard L, Fondon JW III, Garner HR, McKay B., Latif F, et al. Аллелотипирование хромосомы 3p с высоким разрешением рака легких человека и пренеопластического / преинвазивного бронхиального эпителия выявляет множественные прерывистые участки потери аллеля 3p и три области с частыми точками разрыва. Cancer Res 2000; 60: 1949–1960. [PubMed] [Google Scholar] 25. Вистуба II, Берри Дж., Беренс К., Майтра А., Шивапуркар Н., Милчгруб С., Маккай Б., Минна Дж. Д., Газдар А.Ф. Молекулярные изменения бронхиального эпителия у больных мелкоклеточным раком легкого. Clin Cancer Res 2000; 6: 2604–2610.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Вистуба II, Лам С., Беренс С., Вирмани А. К., Фонг К. М., Лериш Дж., Самет Дж. М., Шривастава С., Минна Д. Д., Газдар А.Ф. Молекулярные повреждения эпителия бронхов у нынешних и бывших курильщиков. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1366–1373. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Франклин В.А., Газдар А.Ф., Хейни Дж., Вистуба II, Ла Роса Ф.Г., Кеннеди Т., Ричи Д.М., Миллер Ю.Э. Широко распространенная мутация p53 в респираторном эпителии: новый механизм полевого канцерогенеза. Дж. Клин Инвест 1997; 100: 2133–2137. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Яшима К., Литцки Л.А., Кайзер Л., Роджерс Т., Лам С., Вистуба II, Милчгруб С., Шривастава С., Пятышек М.А., Шай Дж.В., и др. Экспрессия теломеразы в респираторном эпителии во время многоступенчатого патогенеза карциномы легких. Cancer Res 1997; 57: 2373–2377. [PubMed] [Google Scholar] 29. Мао Л., Ли Дж. С., Кури Дж. М., Фан Й. Х., Липпман С. М., Ли Дж. Дж., Ро Дж. Й., Броксон А., Ю Р., Морис Р. К., и др. Клональные генетические изменения в легких нынешних и бывших курильщиков. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 857–862. [PubMed] [Google Scholar] 30. Park IW, Wistuba II, Maitra A, Milchgrub S, Virmani AK, Minna JD, Gazdar AF. Множественные клональные аномалии бронхиального эпителия у больных раком легкого. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1863–1868. [PubMed] [Google Scholar] 31. Спира А., Бин Дж., Шах В., Лю Дж., Шембри Ф., Ян Х, Пальма Дж., Броди Дж. С.. Влияние сигаретного дыма на транскриптом эпителиальных клеток дыхательных путей человека. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 10143–10148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Аммоус З, Хакетт Н.Р., Батлер М.В., Раман Т., Долгалев И., О’Коннор Т.П., Харви Б.Г., Кристал Р.Г. Вариабельность экспрессии эпителиальных генов малых дыхательных путей среди нормальных курильщиков. Сундук 2008; 133: 1344–1353. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Ланди М.Т., Драчева Т., Ротунно М., Фигероа Д.Д., Лю Х., Дасгупта А., Манн Ф.Э., Фукуока Дж., Хамес М., Берген А.В., и др. Сигнатура экспрессии генов курения сигарет и ее роль в развитии и выживании аденокарциномы легких. PLoS ONE 2008; 3: e1651. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Ван И.М., Степанянц С., Бой И, Мортимер Дж. Р., Кеннеди Б., Эллиотт М., Хаяши С., Лой Л., Коултер С., Червино С., и др. Профили экспрессии генов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и раком легких. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 402–411. [PubMed] [Google Scholar] 35. Чой И.Г., Квон Дж., Ким Ш. Частотный профиль локальных признаков: метод измерения структурного сходства белков. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 3797–3802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Spira A, Beane JE, Shah V, Steiling K, Liu G, Schembri F, Gilman S, Dumas YM, Calner P, Sebastiani P, et al. Экспрессия гена эпителия дыхательных путей в диагностической оценке курильщиков с подозрением на рак легкого. Nat Med 2007; 13: 361–366. [PubMed] [Google Scholar] 37. Beane J, Sebastiani P, Whitfield TH, Steiling K, Dumas YM, Lenburg ME, Spira A. Прогнозирующая модель для диагностики рака легких, которая объединяет геномные и клинические особенности. Исследования по профилактике рака 2008; 1: 56–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Sridhar S, Schembri F, Zeskind J, Shah V, Gustafson AM, Steiling K, Liu G, Dumas YM, Zhang X, Brody JS, et al. Вызванные курением изменения экспрессии генов в дыхательных путях бронхов отражаются на носовом и буккальном эпителии. BMC Genomics 2008; 9: 259. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Стирман Р.С., Дуайер-Нилд Л., Грейди М.С., Малкинсон А.М., Джерачи М.В. Сигнатура экспрессии гена макрофага определяет эффект поля в микросреде опухоли легкого. Cancer Res 2008; 68: 34–43. [PubMed] [Google Scholar] 41. Ходж С., Ходж Г., Ахерн Дж, Джерсманн Х., Холмс М., Рейнольдс П.Н. Курение изменяет распознавание альвеолярных макрофагов и фагоцитарную способность: последствия для хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 37: 748–755. [PubMed] [Google Scholar] 42. Charles PC, Alder BD, Hilliard EG, Schisler JC, Lineberger RE, Parker JS, Mapara S, Wu SS, Portbury A, Patterson C, et al. Употребление табака вызывает антиапоптотические пролиферативные паттерны экспрессии генов в циркулирующих лейкоцитах мужчин европеоидной расы. BMC Med Genomics 2008; 1: 38. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Huber MA, Kraut N, Beug H. Молекулярные требования для эпителиально-мезенхимального перехода во время прогрессирования опухоли. Curr Opin Cell Biol 2005; 17: 548–558. [PubMed] [Google Scholar] 44. Готцманн Дж., Микула М., Эгер А., Шульте-Херманн Р., Фойснер Р., Беуг Х., Микулитс В. Молекулярные аспекты пластичности эпителиальных клеток: последствия для местной инвазии и метастазирования опухоли. Mutat Res 2004; 566: 9–20.[PubMed] [Google Scholar] 46. Grunert S, Jechlinger M, Beug H. Разнообразные клеточные и молекулярные механизмы способствуют пластичности эпителия и метастазированию. Nat Rev Mol Cell Biol 2003; 4: 657–665. [PubMed] [Google Scholar] 47. Thiery JP. Эпителиально-мезенхимальные переходы в развитии и патологиях. Curr Opin Cell Biol 2003; 15: 740–746. [PubMed] [Google Scholar] 48. Дасари В., Гэллап М., Лемджаббар Х., Мальцева И., Макнамара Н. Эпителиально-мезенхимальный переход при раке легких: табак — «дымящееся ружье»? Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 35: 3–9.[PubMed] [Google Scholar] 49. Радиски Д.К., Леви Д.Д., Литтлпейдж Л.Е., Лю Х., Нельсон С.М., Фата Д.Е., Лик Д., Годден Е.Л., Альбертсон Д.Г., Ньето М.А., и др. Rac1b и активные формы кислорода опосредуют MMP-3-индуцированную EMT и геномную нестабильность. Nature 2005; 436: 123–127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Томсон С., Бак Е., Петти Ф., Гриффин Дж., Браун Е., Рамнарин Н., Ивата К. К., Гибсон Н., Хейли Дж. Д. Переход от эпителия к мезенхиме является определяющим фактором чувствительности клеточных линий немелкоклеточной карциномы легких и ксенотрансплантатов к ингибированию рецептора эпидермального фактора роста. Cancer Res 2005; 65: 9455–9462. [PubMed] [Google Scholar] 51. Krysan K, Lee JM, Dohadwala M, Gardner BK, Reckamp KL, Garon E, St John M, Sharma S, Dubinett SM. Воспаление, переход эпителия в мезенхиму и резистентность к ингибиторам тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. J Thorac Oncol 2008; 3: 107–110. [PubMed] [Google Scholar]52. Генрих Э., Дохадвала М., Чаруворн Б., Дубинетт С. Зависимая от воспаления регуляция эпителиально-мезенхимального перехода при немелкоклеточном раке легкого: роль интерлейкина-1b [аннотация 5366].В: Proceedings of the 99th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research ; 12–16 апреля 2008 г .; Сан-Диего, Калифорния: AACR; 2008.
53. Mani SA, Guo W., Liao MJ, Eaton EN, Ayyanan A, Zhou AY, Brooks M, Reinhard F, Zhang CC, Shipitsin M, et al. Эпителиально-мезенхимальный переход генерирует клетки со свойствами стволовых клеток. Cell 2008; 133: 704–715. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Ёсино И., Кометани Т., Сёдзи Ф, Осоэгава А., Охба Т., Коусо Х., Такенака Т., Йохена Т., Маэхара Ю.Индукция генов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом, бензо [a] пиреном в клетках рака легких. Рак 2007; 110: 369–374. [PubMed] [Google Scholar] 55. Fondrevelle ME, Kantelip B, Reiter RE, Chopin DK, Thiery JP, Monnien F, Bittard H, Wallerand H. Выражение Twist влияет на выживаемость при раке мочевого пузыря человека и зависит от статуса курения. Урол Онкол (В печати) [PubMed] 56. Lee G, Dohadwala M, Dubinett S. Хроническое воздействие табакоспецифичного 4- (N-метил-N-нитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанона (NNK) вызывает переход эпителия в мезенхиму в немелких клеточный рак легкого [аннотация]. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: A543 [Google Scholar] 57. Abate-Shen C, Brown PH, Colburn NH, Gerner EW, Green JE, Lipkin M, Nelson WG, Threadgill D. Неиспользованный потенциал генно-инженерных моделей мышей в исследованиях химиопрофилактики: возможности и проблемы. Исследования по профилактике рака 2008; 1: 161–166. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Wislez M, Fujimoto N, Izzo JG, Hanna AE, Cody DD, Langley RR, Tang H, Burdick MD, Sato M, Minna JD, et al. Высокая экспрессия лигандов хемокинового рецептора CXCR2 при неоплазии альвеолярного эпителия, индуцированной онкогенным Kras. Cancer Res 2006; 66: 4198–4207. [PubMed] [Google Scholar] 59. Спарманн А., Бар-Саги Д. Ras-индуцированная экспрессия интерлейкина-8 играет решающую роль в росте опухоли и ангиогенезе. Cancer Cell 2004; 6: 447–458. [PubMed] [Google Scholar] 60. Комарова Е.А., Кривокрысенко В., Ван К., Незнанов Н., Чернов М.В., Комаров П.Г., Бреннан М.Л., Головкина Т.В., Рохлин О.В., Купраш Д.В., и др. p53 является супрессором воспалительной реакции у мышей. FASEB J 2005; 19: 1030–1032. [PubMed] [Google Scholar] 61. Хуанг М., Столина М., Шарма С., Мао Дж. Т., Чжу Л., Миллер П. В., Уоллман Дж., Хершман Н., Дубинетт С. М.. Немелкоклеточный рак легких Циклооксигеназа-2-зависимая регуляция баланса цитокинов в лимфоцитах и макрофагах: повышающая регуляция интерлейкина 10 и понижающая регуляция выработки интерлейкина 12. Cancer Res 1998; 58: 1208–1216. [PubMed] [Google Scholar] 62. Вольф Х., Саукконен К., Анттила С., Карьялайнен А., Вайнио Х., Ристимаки А.Экспрессия циклооксигеназы-2 в карциноме легких человека. Cancer Res 1998; 58: 4997–5001. [PubMed] [Google Scholar] 63. Хида Т., Ятабэ Й, Ачива Х, Мурамацу Х, Козаки К., Накамура С., Огава М., Мицудоми Т., Сугиура Т., Такахаши Т. Повышенная экспрессия циклооксигеназы 2 часто встречается при раке легких человека, особенно в аденокарциномах. Cancer Res 1998; 58: 3761–3764. [PubMed] [Google Scholar] 64. Брабендер Дж., Парк Дж., Мецгер Р., Шнайдер П.М., Лорд Р.В., Хольшер А.Х., Даненберг К.Д., Даненберг П.В.Прогностическое значение экспрессии мРНК циклооксигеназы 2 при немелкоклеточном раке легкого. Ann Surg 2002; 235: 440–443. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Achiwa H, Yatabe Y, Hida T, Kuroishi T, Kozaki K, Nakamura S, Ogawa M, Sugiura T, Mitsudomi T, Takahashi T. Прогностическое значение повышенной экспрессии циклооксигеназы 2 при первичных резецированных аденокарциномах легких. Clin Cancer Res 1999; 5: 1001–1005. [PubMed] [Google Scholar] 66. Хосоми Й., Йокосе Т., Хиросе Й, Накадзима Р., Нагаи К., Нишиваки Ю., Очиай А.Повышенная экспрессия циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) часто встречается в предшественниках аденокарциномы легких человека. Рак легких 2000; 30: 73–81. [PubMed] [Google Scholar] 67. Хури Ф.Р., Ву Х., Ли Дж.Дж., Кемп Б.Л., Лотан Р., Липпман С.М., Фэн Л., Хонг В.К., Сюй XC. Сверхэкспрессия циклооксигеназы-2 является маркером плохого прогноза немелкоклеточного рака легкого I стадии. Clin Cancer Res 2001; 7: 861–867. [PubMed] [Google Scholar] 68. Kim HS, Youm HR, Lee JS, Min KW, Chung JH, Park CS. Корреляция между циклооксигеназой-2 и опухолевым ангиогенезом при немелкоклеточном раке легкого. Рак легких 2003; 42: 163–170. [PubMed] [Google Scholar] 69. Tsubochi H, Sato N, Hiyama M, Kaimori M, Endo S, Sohara Y, Imai T. Комбинированный анализ экспрессии циклооксигеназы-2 с p53 и Ki-67 при немелкоклеточном раке легкого. Ann Thorac Surg 2006; 82: 1198–1204. [PubMed] [Google Scholar] 70. Campa D, Zienolddiny S, Maggini V, Skaug V, Haugen A, Canzian F. Ассоциация общего полиморфизма в гене циклооксигеназы 2 с риском немелкоклеточного рака легких. Канцерогенез 2004; 25: 229–235.[PubMed] [Google Scholar] 71. Schreinemachers DM, Everson RB. Использование аспирина и заболеваемость раком легких, толстой кишки и груди в проспективном исследовании. Эпидемиология 1994; 5: 138–146. [PubMed] [Google Scholar] 72. Krysan K, Merchant FH, Zhu L, Dohadwala M, Luo J, Lin Y, Heuze-Vourc’h N, Pold M, Seligson D, Chia D, et al. ЦОГ-2-зависимая стабилизация сурвивина при немелкоклеточном раке легкого. FASEB J 2004; 18: 206–208. [PubMed] [Google Scholar] 73. Pold M, Krysan K, Pold A, Dohadwala M, Heuze-Vourc’h N, Mao JT, Riedl KL, Sharma S, Dubinett SM.Циклооксигеназа-2 модулирует ось инсулиноподобного фактора роста при немелкоклеточном раке легкого. Cancer Res 2004; 64: 6549–6555. [PubMed] [Google Scholar] 74. Шарма С., Столина М., Янг С.К., Барателли Ф., Лин Дж. Ф., Атианзар К., Ло Дж., Чжу Л., Лин И, Хуанг М., и др. Опухолевая циклооксигеназа 2-зависимое подавление функции дендритных клеток. Clin Cancer Res 2003; 9: 961–968. [PubMed] [Google Scholar] 75. Pold M, Zhu LX, Sharma S, Burdick MD, Lin Y, Lee PP, Pold A, Luo J, Krysan K, Dohadwala M, et al. Циклооксигеназа-2-зависимая экспрессия ангиогенных хемокинов CXC, ENA-78 / CXC Ligand (CXCL) 5 и интерлейкина-8 / CXCL8 при немелкоклеточном раке легкого человека. Cancer Res 2004; 64: 1853–1860. [PubMed] [Google Scholar] 76. Дохадвала М., Батра Р.К., Луо Дж., Лин И, Крысан К., Полд М., Шарма С., Дубинетт С.М. Производство аутокринного / паракринного простагландина E2 клетками немелкоклеточного рака легкого регулирует матриксную металлопротеиназу-2 и CD44 в циклооксигеназе-2-зависимой инвазии. J Biol Chem 2002; 277: 50828-50833.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Суббарамайя К., Алторки Н., Чунг В.Дж., Местре Дж.Р., Сампат А., Данненберг А.Дж. Ингибирование экспрессии гена циклооксигеназы-2 с помощью p53. J Biol Chem 1999; 274: 10911-10915. [PubMed] [Google Scholar] 78. Csiki I., Yanagisawa K, Haruki N, Nadaf S, Morrow JD, Johnson DH, Carbone DP. Тиоредоксин-1 модулирует транскрипцию циклооксигеназы-2 посредством индуцируемого гипоксией фактора-1альфа при немелкоклеточном раке легкого. Cancer Res 2006; 66: 143–150. [PubMed] [Google Scholar] 79.Мао Дж. Т., Цуй Х, Реккамп К., Лю М., Крысан К., Далвади Х., Шарма С., Хазра С., Стриетер Р., Гарднер Б., и др. Стратегии химиопрофилактики рака легких с помощью ингибиторов циклооксигеназы-2. Clin рака легких 2005; 7: 30–39. [PubMed] [Google Scholar] 80. Heuze-Vourc’h N, Zhu L, Krysan K, Batra RK, Sharma S, Dubinett SM. Аномальная экспрессия интерлейкина 10Ralpha способствует поддержанию повышенного уровня циклооксигеназы-2 в клетках немелкоклеточного рака легкого. Cancer Res 2003; 63: 766–770.[PubMed] [Google Scholar] 81. Цуй X, Чжан Л., Ло Дж., Раджасекаран А., Хазра С., Какалано Н., Дубинетт С. М.. Нефосфорилированный STAT6 способствует конститутивной экспрессии циклооксигеназы-2 при немелкоклеточном раке легкого человека. Онкоген 2007; 26: 4253–4260. [PubMed] [Google Scholar] 82. Суббарамайя К., Мармо Т.П., Диксон Д.А., Данненберг А.Дж. Регулирование стабильности мРНК циклооксгеназы-2 с помощью таксанов: доказательства участия p38, MAPKAPK-2 и HuR. J Biol Chem 2003; 278: 37637–37647. [PubMed] [Google Scholar]Курение и рак легких
Proc Am Thorac Soc.1 декабря 2008 г .; 5 (8): 811–815.
Роль воспаления
, 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 4 , 1 , 5 , 1 , 2 , 5 и 1 , 2 , 4 , 51 Отделение легочной медицины и реанимации, Медицинское отделение; 2 Программа исследований рака легких Универсального онкологического центра Йонссона; 3 Отделение кардиоторакальной хирургии, Отделение хирургии; и 4 Департамент патологии и лабораторной медицины и Медицинская школа Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния; и 5 Veterans ‘Affairs Greater Los Angeles Healthcare System, Лос-Анджелес, Калифорния
Переписка и запросы на перепечатку следует направлять Стивену М.Дубинетт, доктор медицины, Программа исследования рака легких, Отделение легочной медицины и реанимации, 37-131 CHS, 10833 Le Conte Avenue, Медицинская школа Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния-1690. Электронная почта: ude.alcu.tendem@ttenibudsПолучено 3 сентября 2008 г .; Принято 5 сентября 2008 г.
© Американское торакальное общество, 2008 г. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Ежегодно во всем мире от рака легких умирает более 1 миллиона человек. Подсчитано, что курение сигарет объясняет почти 90% риска рака легких у мужчин и от 70 до 80% у женщин.Клинически очевидный рак легких имеет множественные генетические и эпигенетические аномалии. Эти отклонения могут привести к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолей. Хроническое воспаление, которое, как известно, способствует развитию рака, может быть результатом как курения, так и генетических аномалий. Эти медиаторы, в свою очередь, могут нести ответственность за увеличение рекрутирования макрофагов, задержку клиренса нейтрофилов и увеличение количества активных форм кислорода (АФК). Таким образом, легочная среда представляет собой уникальную среду, в которой канцерогенез легких протекает совместно с клеточной сетью хозяина.Заболевания легких, связанные с наибольшим риском рака легких, характеризуются обильным и нерегулируемым воспалением. Легочные заболевания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) / эмфизема, характеризуются глубокими нарушениями воспалительных и фиброзных путей. Было обнаружено, что цитокины и факторы роста, аберрантно продуцируемые при ХОБЛ и развивающемся микроокружении опухоли, обладают вредными свойствами, которые одновременно открывают путь как для эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), так и для разрушения специфических иммунных ответов, опосредованных клетками-хозяевами.Полное определение этих путей даст возможность вмешиваться в специфические воспалительные процессы, опосредующие онкогенез легких и резистентность к терапии.
Ключевые слова: курение, воспаление, рак легких, ХОБЛ; ЕМТ
Рак легких является ведущей причиной смерти от рака как в Соединенных Штатах, так и во всем мире. По оценкам, в 2007 году рак легких станет причиной более 160 000 смертей в Соединенных Штатах и более миллиона смертей во всем мире. Самым важным фактором риска рака легких является курение табака, и данные, подтверждающие эту взаимосвязь, убедительны (1).По сравнению с некурящими, у курильщиков риск развития рака в 30 раз выше (1–3). Тридцать один процент и 26% всех случаев смерти от рака у мужчин и женщин, соответственно, являются результатом рака легких в Соединенных Штатах. Общая 5-летняя выживаемость составляет всего 15%, а 1-летняя выживаемость составляет примерно 42%. В целом, рак легких вызывает больше смертей, чем рак простаты, толстой кишки, поджелудочной железы и груди вместе взятые. Волошин с соавторами недавно сформулировали риски для здоровья, связанные с курением, в другом контексте (4).Для мужчин в возрасте 60 лет и старше, которые в настоящее время курят, шанс умереть от рака легких имеет тот же порядок величины, что и шанс умереть от сердечного заболевания. После 50 лет это в 10 раз больше, чем шанс умереть от рака простаты или толстой кишки. Для курящих женщин шанс смерти от рака легких превышает шанс умереть от рака груди с 40 лет и старше (4). Воспалительная реакция, вызванная курением табака, дает набор нерегулируемых клеток, цитокинов и факторов роста, которые способствуют развитию как хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), так и рака легких.Было высказано предположение, что воспаление способствует развитию рака легких несколькими возможными путями. Например, реактивные формы азота или кислорода, полученные из воспалительных клеток, могут связываться с ДНК и, таким образом, приводить к геномным изменениям (5, 6).
Таким образом, воспаление легких может играть роль в инициации или развитии рака. Легочная среда при ХОБЛ, включая продолжающееся восстановление тканей с усиленной клеточной пролиферацией, может способствовать как мутации ДНК, так и ангиогенезу (6). Кроме того, провоспалительные цитокины, высвобождаемые в этой среде, повышают устойчивость эпителия к апоптозу.
КУРЕНИЕ, ВОСПАЛЕНИЕ И РАК ЛЕГКОГО
Рак легкого развивается в результате серии мутационных событий, которые были подробно изучены многочисленными исследователями (7). Однако молекулярный патогенез рака легких остается не полностью определенным. Поскольку воспаление, по-видимому, играет важную роль в патогенезе рака легких, глубокое понимание патогенеза рака легких требует рассмотрения микроокружения опухоли (TME) и воспалительных путей, действующих в канцерогенезе (8).
Вызванная табаком легочная клеточная сеть представляет собой уникальную среду, в которой канцерогенез протекает совместно с окружающими легкими воспалительными, структурными и стромальными клетками. Заболевания легких, связанные с наибольшим риском рака легких, характеризуются обильным и нерегулируемым воспалением (9–11). Легочные заболевания, такие как ХОБЛ, характеризуются глубокими нарушениями воспалительных путей (12–14). Например, среди цитокинов, факторов роста и медиаторов, высвобождаемых при этих заболеваниях легких и развивающихся TME, были обнаружены интерлейкин (IL) -1β, простагландин (PG) E 2 и трансформирующий фактор роста (TGF) -β. обладать вредными свойствами, которые одновременно открывают путь как для эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), так и для разрушения специфических опосредованных клетками-хозяевами иммунных ответов против опухолевых антигенов (15-19).
Общие черты курения, ХОБЛ и рака легких начинаются с глубоких изменений, вызванных сигаретным дымом, который содержит известные канцерогены, а также высокий уровень активных форм кислорода (АФК). Быстрая индукция АФК после воздействия табачного дыма приводит к нарушению функции эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также к воспалению. Текущие воспалительные процессы при ХОБЛ могут сохраняться даже после отказа от курения и были количественно определены и связаны с прогрессированием заболевания (20).По мере прогрессирования ХОБЛ увеличивается процент дыхательных путей, содержащих макрофаги, нейтрофилы, Т-клетки, В-клетки и лимфоидные агрегаты, содержащие фолликулы (20).
ПОЛЕВЫЙ ЭФФЕКТ РАКА
Начиная с новаторских исследований Ауэрбаха и его коллег (21), обширная литература свидетельствует о том, что респираторный эпителий курильщиков табака часто содержит многоочаговые предраковые поражения, которые могут возникать по всему бронхиальному дереву. Эти результаты были названы эффектом полевой канцеризации и предполагают способность канцерогенов табака широко мутагенизировать респираторный эпителий (22).При анализе предракового и злокачественного эпителия пациентов с плоскоклеточным раком Вистуба и его коллеги обнаружили множественные, последовательно возникающие аллель-специфичные хромосомные делеции (потеря гетерозиготности) в широко рассредоточенных, очевидно клонально независимых очагах, на ранних этапах многоступенчатого патогенеза плоскоклеточного рака легких. (23–25). Эпителий бронхов у нынешних и бывших курильщиков также демонстрирует множественные очаги генетических изменений, как это наблюдается у пациентов с раком легких.Важно отметить, что эти изменения могут сохраняться в течение многих лет после отказа от курения (26–28). Эти стойкие аномалии служат движущей силой повышенного риска для растущего населения; в Соединенных Штатах более 45 миллионов бывших курильщиков, и большинство новых диагнозов рака легких в настоящее время приходится на бывших курильщиков.
Помимо предраковых поражений, видимых при гистологическом исследовании, исследования подтверждают, что курение вызывает аномалии полевого эффекта даже в гистологически нормальном эпителии легких (26, 29, 30).Массивы экспрессии генов с высокой плотностью использовались для определения генов в эпителиальных клетках дыхательных путей человека, которые изменяются при курении сигарет (31–35). Ожидается, что данные, полученные в этих исследованиях, дадут представление о риске рака легких у курильщиков с ХОБЛ или без нее. Спира и его коллеги недавно сообщили, что профили экспрессии генов в гистологически нормальных эпителиальных клетках крупных дыхательных путей могут служить биомаркером наличия рака легких (36). Эти результаты являются убедительным доказательством наличия диффузной реакции дыхательных путей на табачный дым, которая не обязательно подтверждается обычными гистологическими исследованиями.Поскольку профили экспрессии генов в дыхательных путях предоставляют важную информацию о возможном развитии рака легких, которое не может быть адекватно предсказано только клинически определенным риском, Бин и его коллеги недавно предложили клинико-геномную модель, которая имеет более высокую точность прогноза (37).
Изменения экспрессии генов и клеточных функций, вызванные курением табака, не ограничиваются эпителием легочных дыхательных путей, но также описаны в носовом и буккальном эпителии (38, 39), альвеолярных макрофагах (40, 41) и периферической крови. (42).Эти данные согласуются с ранее представленными гипотезами о системном воспалительном процессе, действующем у пациентов с ХОБЛ, а также у пациентов с раком легких.
ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕСЕНХИМАЛЬНЫЙ ПЕРЕХОД
EMT был первоначально описан как процесс в эмбриональном развитии. EMT состоит из сдвига в развитии от поляризованного эпителиального фенотипа к высокоподвижному фибробластоидному или мезенхимальному фенотипу (43). Помимо эмбрионального развития, EMT участвует в хроническом воспалении, фиброзе и развитии рака (44–47).В нормальном развитии ЭМП — это строго регулируемый процесс (47). Напротив, при развитии и прогрессировании рака EMT не регулируется, при этом отдельные элементы процесса усиливаются, а другие аспекты игнорируются (48). В настоящее время признано, что различные пути воздействия на EMT при раке. Например, путь TGF-β, PI3K / Akt, ROS, передача сигналов рецепторной тирозинкиназы / Ras и пути Wnt были среди вовлеченных (43, 44, 49). Таким образом, EMT применяется при различных злокачественных новообразованиях (50), включая рак легкого (48).
Недавно была подчеркнута связь между воспалением и прогрессированием ЭМП при развитии рака легкого и резистентностью к терапии (15, 51). Например, IL-1β и PGE 2 обладают способностью снижать экспрессию E-кадгерина и способствовать ЕМТ. Эти медиаторы воспаления обладают способностью активировать репрессоры транскрипции, связывающие E-box с цинковыми пальцами, E-cadherin, включая Zeb1, Snail и Slug, что приводит к прогрессированию EMT (15, 52). Недавняя работа лаборатории Роберта Вайнберга предполагает прямую связь между ЭМП и усилением свойств эпителиальных стволовых клеток (53).Таким образом, воспаление может влиять на свойства стволовых клеток через EMT-зависимые события в патогенезе рака легких. В то время как изменения, вызванные EMT, широко участвуют в метастатическом процессе эпителиального злокачественного новообразования, работа Мани и его коллег предполагает, что генетическая программа EMT также может регулировать ранние события в канцерогенезе, таким образом, вовлекая воспалительную легочную среду как в начало, так и в прогрессирование рака легких. Тот факт, что табак и специфические для табака канцерогены могут быть вовлечены в прямую или косвенную пропаганду ЕМТ, придает этим взаимоотношениям дополнительное значение.Например, Yoshino и соавторы (54) обнаружили, что бензо [a] пирен индуцирует связанные с EMT гены в клетках рака легких; в то время как фибронектин и Twist были индуцированы, экспрессия E-кадгерина прекратилась. В подтверждение этих результатов и в контексте другого злокачественного новообразования, вызванного табаком, Фондревель и его коллеги (55) обнаружили, что на экспрессию Twist влияет статус курения у пациентов с раком мочевого пузыря. Специфический для табака канцероген 4- (н-метил-н-нитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон (NNK) также способствует EMT посредством индукции репрессоров транскрипции E-кадгерина в эпителиальных клетках бронхов человека. (56).
ЛЕГКИЕ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ МОГУТ СЛУЖИТЬ МИШЕНЬ ДЛЯ ВОСПАЛЕНИЯ, А ТАКЖЕ ИНДУКТОРЫ АНОМАЛЬНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОТВЕТОВ
Эпителиальные аномалии, вызванные курением, могут служить как мишенями для аномальных воспалительных реакций, так и инициаторами дерегулируемого воспаления. Цитокины, хемокины и факторы роста, высвобождаемые альвеолярными макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами, эндотелиальными клетками и фибробластами, могут способствовать эпителиальной дисфункции и злокачественному прогрессированию.Некоторые из этих отношений наиболее четко демонстрируются на моделях мышей, созданных с помощью генной инженерии (57). Например, Wislez и соавторы использовали мышей Kras LA1 , у которых развивается аденокарцинома легких из-за соматической активации онкогена KRAS, для изучения роли лигандов хемокинового рецептора CXCR2 в патогенезе рака легких (58). Сосудистые эндотелиальные клетки и нейтрофилы с высокой экспрессией лигандов CXCR2 и CXCR2 были обнаружены в предраковых альвеолярных поражениях мышей Kras LA1 .Важно отметить, что ингибирование CXCR2 блокирует распространение ранних альвеолярных неопластических поражений. Эти исследования согласуются с другими недавними открытиями, указывающими на то, что лиганд CXCR2 CXCL8 играет критическую роль в индуцированном Kras онкогенезе (59). Причастность CXCL8 указывает на другой общий путь в патогенезе ХОБЛ и рака легких.
Эпителиальные клетки могут также служить участком дерегулируемых воспалительных реакций при онкогенезе легких. Например, хроническое воздействие табачных соединений может привести к потере мутации p53 и Kras.Это, в свою очередь, может привести к нарушению регуляции воспаления и ангиогенеза. Комарова обнаружила, что p53, подавляя активность NF-κB, может служить «буфером» для воспалительных реакций (60). Это согласуется с функцией супрессора опухоли p53. Как отмечалось выше, мутации Kras могут служить движущей силой для генерации проангиогенных хемокинов CXC, таких как CXCL8. Кроме того, мутации Kras являются одним из стимулов, которые, как известно, вызывают конститутивное повышение уровня циклооксигеназы-2 (COX-2) в эпителиальных клетках, что приводит к высокому уровню продукции PGE 2 .
В нескольких исследованиях задокументирована высокая конститутивная экспрессия ЦОГ-2 в предшествующих поражениях, а также подтвержденный рак легких у человека (61–66). В первоначальном сообщении об экспрессии ЦОГ-2 при раке легких человека Хуанг и его коллеги оценили экспрессию ЦОГ-2 с помощью иммуногистохимии в опухолях и прилегающих нормальных тканях легких (61). И аденокарциномы, и плоскоклеточная карцинома показали цитоплазматическое окрашивание на ЦОГ-2 в опухолевых клетках. В последующих отчетах повышенная экспрессия ЦОГ-2 была показана при более сильном окрашивании метастазов в лимфатических узлах, чем в первичной опухоли (62, 63), а экспрессия ЦОГ-2 в опухоли оказалась плохим прогностическим показателем (64, 65, 67).Эти результаты, наряду с исследованиями, документально подтверждающими повышенную экспрессию ЦОГ-2 в предшествующих поражениях (67–69), связь между общим полиморфизмом в гене ЦОГ-2 и повышенным риском рака легких (70), а также эпидемиологические исследования, указывающие на снижение заболеваемости. рака легких у лиц, регулярно принимающих аспирин, подтверждают участие ЦОГ-2 и его ферментных продуктов в патогенезе рака легких (71). Таким образом, при развитии и прогрессировании рака легких повышение COX-2 и PGE 2 является движущей силой для признаков злокачественности, включая устойчивость к апоптозу (72), пролиферацию (73), иммуносупрессию (74), ангиогенез (75), инвазию. (76) и EMT (15).Текущие исследования химиопрофилактики у пациентов с риском рака легких в настоящее время оценивают блокаду эйкозаноидного пути.
В то время как ферменты ЦОГ экспрессируются на низких конститутивных уровнях в нормальном легком, различные факторы могут способствовать усилению регуляции ЦОГ-2 в среде развивающегося рака легких. Это повышение COX-2 приводит к усиленному продуцированию вредных продуктов PG, в том числе PGE 2 , который имеет хорошо установленные про-онкогенные эффекты. В число факторов, способствующих стойкому увеличению COX-2 в эпителиальных стромальных клетках и раковых клетках легких, входят цитокины, такие как IL-1β и TGF-β, факторы роста, включая эпидермальный фактор роста, онкогенные явления, такие как мутантный Kras или потеря p53, гипоксия и табак. специфические канцерогены (61, 77–79).Как только COX-2 активируется в клетках рака легких, его повышение может поддерживаться аномалиями в сигнальных путях, необходимых для подавления COX-2. Двумя такими аномалиями являются потеря экспрессии рецептора IL-10 и конститутивная ядерная локализация STAT-6 (80, 81). Химиотерапия, включая таксаны, также может стабилизировать мРНК ЦОГ-2, что приводит к ее пролонгированной и нерегулируемой экспрессии (82).
ВЫВОДЫ
Рак легких часто тесно связан с курением табака и воспалением.Изучение этих взаимосвязей приведет к более полной картине легочной среды, подверженной риску развития рака легких. Новые исследования пересмотрят оригинальные открытия Ауэрбаха и его коллег с применением мощных инструментов современной геномики, протеомики и визуализации. Уточненные определения воспаления легких и предзлокачественных новообразований откроют новые возможности для достижений в оценке и профилактике рисков.
Примечания
Заявление о конфликте интересов : T.W. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи. X.C. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, заинтересованной в предмете данной рукописи. J.Y. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, заинтересованной в предмете данной рукописи. J.M.L. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, заинтересованной в предмете данной рукописи. Э.H. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи. G.L. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи. S.S. не имеет финансовых отношений с коммерческой организацией, которая заинтересована в предмете данной рукописи. S.M.D. получил поддержку для поездки на встречу, спонсируемую AstraZeneca. Он также является членом Научно-консультативного совета Tragara Pharmaceuticals.
Ссылки
1. Юлден Д.Р., Крамб С.М., Бааде П.Д. Международная эпидемиология рака легких: географическое распространение и вековые тенденции. J Thorac Oncol 2008; 3: 819–831. [PubMed] [Google Scholar] 2. Sasco AJ, Secretan MB, Straif K. Табакокурение и рак: краткий обзор последних эпидемиологических данных. Рак легких 2004; 45: S3 – S9. [PubMed] [Google Scholar] 3. Проктор Р.Н. Табак и глобальная эпидемия рака легких. Nat Rev Cancer 2001; 1: 82–86.[PubMed] [Google Scholar] 4. Волошин С, Шварц Л.М., Велч Х.Г. Риск смерти в зависимости от возраста, пола и статуса курения в США: рассмотрение рисков для здоровья в контексте. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 845–853. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Вайцман С.А., Гордон Л.И. Воспаление и рак: роль оксидантов, вырабатываемых фагоцитами, в канцерогенезе. Кровь 1990; 76: 655–663. [PubMed] [Google Scholar] 6. Энгельс Е.А. Воспаление в развитии рака легкого: эпидемиологические данные. Expert Rev Anticancer Ther 2008; 8: 605–615. [PubMed] [Google Scholar] 7. Сато М., Шамес Д.С., Газдар А.Ф., Минна Дж.Д. Трансляционный взгляд на молекулярный патогенез рака легких. J Thorac Oncol 2007; 2: 327–343. [PubMed] [Google Scholar] 8. Prendergast GC. Медиаторы воспаления в этиологии рака и мишени для терапии и профилактики. Cancer Reviews Online 2008; 9: 17–18. [Google Scholar] 11. Севеноукс М.Дж., Стокли Р.А. Хроническая обструктивная болезнь легких, воспаление и сопутствующие заболевания: общий воспалительный фенотип? Respir Res 2006; 7: 70.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Reynolds PR, Cosio MG, Hoidal JR. Вызванный сигаретным дымом Egr-1 активирует провоспалительные цитокины в легочных эпителиальных клетках. Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 35: 314–319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Смит CJ, Perfetti TA, King JA. Перспективы воспаления легких и риска рака легких у курильщиков сигарет. Inhal Toxicol 2006; 18: 667–677. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ким В., Роджерс Т.Дж., Крайнер Г.Дж.Новые концепции в патобиологии хронической обструктивной болезни легких. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 478–485. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Dohadwala M, Yang SC, Luo J, Sharma S, Batra RK, Huang M, Lin Y, Goodglick L, Krysan K, Fishbein MC, et al. Циклооксигеназа-2-зависимая регуляция E-кадгерина: простагландин E (2) индуцирует репрессоры транскрипции ZEB1 и улитку при немелкоклеточном раке легкого. Cancer Res 2006; 66: 5338–5345. [PubMed] [Google Scholar] 16.Чаруворн Б., Дохадвала М., Крысан К., Шарма С., Эскуадро Б., Дубинетт С.М. Опосредованное воспалением продвижение ЕМТ при НМРЛ: IL-1b опосредует MEK / Erk- и JNK / SAPK-зависимую регуляцию E-кадгерина [аннотация]. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: D96 [Google Scholar] 17. Барателли Ф., Линь И, Чжу Л., Ян С.К., Хеузе-Вурч Н, Зенг Дж., Реккамп К., Дохадвала М., Шарма С., Дубинетт С.М. Простагландин E 2 индуцирует экспрессию гена FOXP3 и функцию Т-регуляторных клеток в человеческих CD4 + Т-клетках. J Immunol 2005; 175: 1483–1490. [PubMed] [Google Scholar] 18. Кешамуни В.Г., Михайлидис Г., Грассо С.С., Антвал С., Стралер Дж.Р., Уокер А., Аренберг Д.А., Редди Р.К., Акулапалли С., Танникал В.Дж., и др. Профилирование дифференциальной экспрессии белков с помощью iTRAQ-2DLC-MS / MS клеток рака легких, претерпевающих эпителиально-мезенхимальный переход, выявляет мигрирующий / инвазивный фенотип. J Proteome Res 2006; 5: 1143–1154. [PubMed] [Google Scholar] 19. Ленг К., Бентвич З., Борков Г. Повышенные уровни TGF-β, Cbl-b и CTLA-4 и иммуносупрессия в сочетании с хронической иммунной активацией. Int Immunol 2006; 18: 637–644. [PubMed] [Google Scholar] 20. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, Cherniack RM, Rogers RM, Sciurba FC, Coxson HO, et al. Природа обструкции мелких дыхательных путей при хронической обструктивной болезни легких. N Engl J Med 2004; 350: 2645–2653. [PubMed] [Google Scholar] 21. Auerbach O, Stout AP, Hammond EC, Garfinkel L. Изменения в эпителии бронхов в связи с курением сигарет и в отношении рака легких. N Engl J Med 1961; 265: 253–267. [PubMed] [Google Scholar] 22. Вистуба II. Генетика пренеоплазии: уроки рака легких. Curr Mol Med 2007; 7: 3–14. [PubMed] [Google Scholar] 23. Вистуба II, Беренс С., Милчгруб С., Брайант Д., Хунг Дж., Минна Дж. Д., Газдар А.Ф. Последовательные молекулярные аномалии вовлечены в многоэтапное развитие плоскоклеточного рака легкого. Онкоген 1999; 18: 643–650. [PubMed] [Google Scholar] 24. Wistuba II, Behrens C, Virmani AK, Mele G, Milchgrub S, Girard L, Fondon JW III, Garner HR, McKay B., Latif F, et al. Аллелотипирование хромосомы 3p с высоким разрешением рака легких человека и пренеопластического / преинвазивного бронхиального эпителия выявляет множественные прерывистые участки потери аллеля 3p и три области с частыми точками разрыва. Cancer Res 2000; 60: 1949–1960. [PubMed] [Google Scholar] 25. Вистуба II, Берри Дж., Беренс К., Майтра А., Шивапуркар Н., Милчгруб С., Маккай Б., Минна Дж. Д., Газдар А.Ф. Молекулярные изменения бронхиального эпителия у больных мелкоклеточным раком легкого. Clin Cancer Res 2000; 6: 2604–2610.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Вистуба II, Лам С., Беренс С., Вирмани А. К., Фонг К. М., Лериш Дж., Самет Дж. М., Шривастава С., Минна Д. Д., Газдар А.Ф. Молекулярные повреждения эпителия бронхов у нынешних и бывших курильщиков. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1366–1373. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Франклин В.А., Газдар А.Ф., Хейни Дж., Вистуба II, Ла Роса Ф.Г., Кеннеди Т., Ричи Д.М., Миллер Ю.Э. Широко распространенная мутация p53 в респираторном эпителии: новый механизм полевого канцерогенеза. Дж. Клин Инвест 1997; 100: 2133–2137. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Яшима К., Литцки Л.А., Кайзер Л., Роджерс Т., Лам С., Вистуба II, Милчгруб С., Шривастава С., Пятышек М.А., Шай Дж.В., и др. Экспрессия теломеразы в респираторном эпителии во время многоступенчатого патогенеза карциномы легких. Cancer Res 1997; 57: 2373–2377. [PubMed] [Google Scholar] 29. Мао Л., Ли Дж. С., Кури Дж. М., Фан Й. Х., Липпман С. М., Ли Дж. Дж., Ро Дж. Й., Броксон А., Ю Р., Морис Р. К., и др. Клональные генетические изменения в легких нынешних и бывших курильщиков. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 857–862. [PubMed] [Google Scholar] 30. Park IW, Wistuba II, Maitra A, Milchgrub S, Virmani AK, Minna JD, Gazdar AF. Множественные клональные аномалии бронхиального эпителия у больных раком легкого. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1863–1868. [PubMed] [Google Scholar] 31. Спира А., Бин Дж., Шах В., Лю Дж., Шембри Ф., Ян Х, Пальма Дж., Броди Дж. С.. Влияние сигаретного дыма на транскриптом эпителиальных клеток дыхательных путей человека. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 10143–10148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Аммоус З, Хакетт Н.Р., Батлер М.В., Раман Т., Долгалев И., О’Коннор Т.П., Харви Б.Г., Кристал Р.Г. Вариабельность экспрессии эпителиальных генов малых дыхательных путей среди нормальных курильщиков. Сундук 2008; 133: 1344–1353. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Ланди М.Т., Драчева Т., Ротунно М., Фигероа Д.Д., Лю Х., Дасгупта А., Манн Ф.Э., Фукуока Дж., Хамес М., Берген А.В., и др. Сигнатура экспрессии генов курения сигарет и ее роль в развитии и выживании аденокарциномы легких. PLoS ONE 2008; 3: e1651. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Ван И.М., Степанянц С., Бой И, Мортимер Дж. Р., Кеннеди Б., Эллиотт М., Хаяши С., Лой Л., Коултер С., Червино С., и др. Профили экспрессии генов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и раком легких. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 402–411. [PubMed] [Google Scholar] 35. Чой И.Г., Квон Дж., Ким Ш. Частотный профиль локальных признаков: метод измерения структурного сходства белков. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 3797–3802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Spira A, Beane JE, Shah V, Steiling K, Liu G, Schembri F, Gilman S, Dumas YM, Calner P, Sebastiani P, et al. Экспрессия гена эпителия дыхательных путей в диагностической оценке курильщиков с подозрением на рак легкого. Nat Med 2007; 13: 361–366. [PubMed] [Google Scholar] 37. Beane J, Sebastiani P, Whitfield TH, Steiling K, Dumas YM, Lenburg ME, Spira A. Прогнозирующая модель для диагностики рака легких, которая объединяет геномные и клинические особенности. Исследования по профилактике рака 2008; 1: 56–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Sridhar S, Schembri F, Zeskind J, Shah V, Gustafson AM, Steiling K, Liu G, Dumas YM, Zhang X, Brody JS, et al. Вызванные курением изменения экспрессии генов в дыхательных путях бронхов отражаются на носовом и буккальном эпителии. BMC Genomics 2008; 9: 259. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Стирман Р.С., Дуайер-Нилд Л., Грейди М.С., Малкинсон А.М., Джерачи М.В. Сигнатура экспрессии гена макрофага определяет эффект поля в микросреде опухоли легкого. Cancer Res 2008; 68: 34–43. [PubMed] [Google Scholar] 41. Ходж С., Ходж Г., Ахерн Дж, Джерсманн Х., Холмс М., Рейнольдс П.Н. Курение изменяет распознавание альвеолярных макрофагов и фагоцитарную способность: последствия для хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 37: 748–755. [PubMed] [Google Scholar] 42. Charles PC, Alder BD, Hilliard EG, Schisler JC, Lineberger RE, Parker JS, Mapara S, Wu SS, Portbury A, Patterson C, et al. Употребление табака вызывает антиапоптотические пролиферативные паттерны экспрессии генов в циркулирующих лейкоцитах мужчин европеоидной расы. BMC Med Genomics 2008; 1: 38. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Huber MA, Kraut N, Beug H. Молекулярные требования для эпителиально-мезенхимального перехода во время прогрессирования опухоли. Curr Opin Cell Biol 2005; 17: 548–558. [PubMed] [Google Scholar] 44. Готцманн Дж., Микула М., Эгер А., Шульте-Херманн Р., Фойснер Р., Беуг Х., Микулитс В. Молекулярные аспекты пластичности эпителиальных клеток: последствия для местной инвазии и метастазирования опухоли. Mutat Res 2004; 566: 9–20.[PubMed] [Google Scholar] 46. Grunert S, Jechlinger M, Beug H. Разнообразные клеточные и молекулярные механизмы способствуют пластичности эпителия и метастазированию. Nat Rev Mol Cell Biol 2003; 4: 657–665. [PubMed] [Google Scholar] 47. Thiery JP. Эпителиально-мезенхимальные переходы в развитии и патологиях. Curr Opin Cell Biol 2003; 15: 740–746. [PubMed] [Google Scholar] 48. Дасари В., Гэллап М., Лемджаббар Х., Мальцева И., Макнамара Н. Эпителиально-мезенхимальный переход при раке легких: табак — «дымящееся ружье»? Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 35: 3–9.[PubMed] [Google Scholar] 49. Радиски Д.К., Леви Д.Д., Литтлпейдж Л.Е., Лю Х., Нельсон С.М., Фата Д.Е., Лик Д., Годден Е.Л., Альбертсон Д.Г., Ньето М.А., и др. Rac1b и активные формы кислорода опосредуют MMP-3-индуцированную EMT и геномную нестабильность. Nature 2005; 436: 123–127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Томсон С., Бак Е., Петти Ф., Гриффин Дж., Браун Е., Рамнарин Н., Ивата К. К., Гибсон Н., Хейли Дж. Д. Переход от эпителия к мезенхиме является определяющим фактором чувствительности клеточных линий немелкоклеточной карциномы легких и ксенотрансплантатов к ингибированию рецептора эпидермального фактора роста. Cancer Res 2005; 65: 9455–9462. [PubMed] [Google Scholar] 51. Krysan K, Lee JM, Dohadwala M, Gardner BK, Reckamp KL, Garon E, St John M, Sharma S, Dubinett SM. Воспаление, переход эпителия в мезенхиму и резистентность к ингибиторам тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. J Thorac Oncol 2008; 3: 107–110. [PubMed] [Google Scholar]52. Генрих Э., Дохадвала М., Чаруворн Б., Дубинетт С. Зависимая от воспаления регуляция эпителиально-мезенхимального перехода при немелкоклеточном раке легкого: роль интерлейкина-1b [аннотация 5366].В: Proceedings of the 99th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research ; 12–16 апреля 2008 г .; Сан-Диего, Калифорния: AACR; 2008.
53. Mani SA, Guo W., Liao MJ, Eaton EN, Ayyanan A, Zhou AY, Brooks M, Reinhard F, Zhang CC, Shipitsin M, et al. Эпителиально-мезенхимальный переход генерирует клетки со свойствами стволовых клеток. Cell 2008; 133: 704–715. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Ёсино И., Кометани Т., Сёдзи Ф, Осоэгава А., Охба Т., Коусо Х., Такенака Т., Йохена Т., Маэхара Ю.Индукция генов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом, бензо [a] пиреном в клетках рака легких. Рак 2007; 110: 369–374. [PubMed] [Google Scholar] 55. Fondrevelle ME, Kantelip B, Reiter RE, Chopin DK, Thiery JP, Monnien F, Bittard H, Wallerand H. Выражение Twist влияет на выживаемость при раке мочевого пузыря человека и зависит от статуса курения. Урол Онкол (В печати) [PubMed] 56. Lee G, Dohadwala M, Dubinett S. Хроническое воздействие табакоспецифичного 4- (N-метил-N-нитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанона (NNK) вызывает переход эпителия в мезенхиму в немелких клеточный рак легкого [аннотация]. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: A543 [Google Scholar] 57. Abate-Shen C, Brown PH, Colburn NH, Gerner EW, Green JE, Lipkin M, Nelson WG, Threadgill D. Неиспользованный потенциал генно-инженерных моделей мышей в исследованиях химиопрофилактики: возможности и проблемы. Исследования по профилактике рака 2008; 1: 161–166. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Wislez M, Fujimoto N, Izzo JG, Hanna AE, Cody DD, Langley RR, Tang H, Burdick MD, Sato M, Minna JD, et al. Высокая экспрессия лигандов хемокинового рецептора CXCR2 при неоплазии альвеолярного эпителия, индуцированной онкогенным Kras. Cancer Res 2006; 66: 4198–4207. [PubMed] [Google Scholar] 59. Спарманн А., Бар-Саги Д. Ras-индуцированная экспрессия интерлейкина-8 играет решающую роль в росте опухоли и ангиогенезе. Cancer Cell 2004; 6: 447–458. [PubMed] [Google Scholar] 60. Комарова Е.А., Кривокрысенко В., Ван К., Незнанов Н., Чернов М.В., Комаров П.Г., Бреннан М.Л., Головкина Т.В., Рохлин О.В., Купраш Д.В., и др. p53 является супрессором воспалительной реакции у мышей. FASEB J 2005; 19: 1030–1032. [PubMed] [Google Scholar] 61. Хуанг М., Столина М., Шарма С., Мао Дж. Т., Чжу Л., Миллер П. В., Уоллман Дж., Хершман Н., Дубинетт С. М.. Немелкоклеточный рак легких Циклооксигеназа-2-зависимая регуляция баланса цитокинов в лимфоцитах и макрофагах: повышающая регуляция интерлейкина 10 и понижающая регуляция выработки интерлейкина 12. Cancer Res 1998; 58: 1208–1216. [PubMed] [Google Scholar] 62. Вольф Х., Саукконен К., Анттила С., Карьялайнен А., Вайнио Х., Ристимаки А.Экспрессия циклооксигеназы-2 в карциноме легких человека. Cancer Res 1998; 58: 4997–5001. [PubMed] [Google Scholar] 63. Хида Т., Ятабэ Й, Ачива Х, Мурамацу Х, Козаки К., Накамура С., Огава М., Мицудоми Т., Сугиура Т., Такахаши Т. Повышенная экспрессия циклооксигеназы 2 часто встречается при раке легких человека, особенно в аденокарциномах. Cancer Res 1998; 58: 3761–3764. [PubMed] [Google Scholar] 64. Брабендер Дж., Парк Дж., Мецгер Р., Шнайдер П.М., Лорд Р.В., Хольшер А.Х., Даненберг К.Д., Даненберг П.В.Прогностическое значение экспрессии мРНК циклооксигеназы 2 при немелкоклеточном раке легкого. Ann Surg 2002; 235: 440–443. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 65. Achiwa H, Yatabe Y, Hida T, Kuroishi T, Kozaki K, Nakamura S, Ogawa M, Sugiura T, Mitsudomi T, Takahashi T. Прогностическое значение повышенной экспрессии циклооксигеназы 2 при первичных резецированных аденокарциномах легких. Clin Cancer Res 1999; 5: 1001–1005. [PubMed] [Google Scholar] 66. Хосоми Й., Йокосе Т., Хиросе Й, Накадзима Р., Нагаи К., Нишиваки Ю., Очиай А.Повышенная экспрессия циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) часто встречается в предшественниках аденокарциномы легких человека. Рак легких 2000; 30: 73–81. [PubMed] [Google Scholar] 67. Хури Ф.Р., Ву Х., Ли Дж.Дж., Кемп Б.Л., Лотан Р., Липпман С.М., Фэн Л., Хонг В.К., Сюй XC. Сверхэкспрессия циклооксигеназы-2 является маркером плохого прогноза немелкоклеточного рака легкого I стадии. Clin Cancer Res 2001; 7: 861–867. [PubMed] [Google Scholar] 68. Kim HS, Youm HR, Lee JS, Min KW, Chung JH, Park CS. Корреляция между циклооксигеназой-2 и опухолевым ангиогенезом при немелкоклеточном раке легкого. Рак легких 2003; 42: 163–170. [PubMed] [Google Scholar] 69. Tsubochi H, Sato N, Hiyama M, Kaimori M, Endo S, Sohara Y, Imai T. Комбинированный анализ экспрессии циклооксигеназы-2 с p53 и Ki-67 при немелкоклеточном раке легкого. Ann Thorac Surg 2006; 82: 1198–1204. [PubMed] [Google Scholar] 70. Campa D, Zienolddiny S, Maggini V, Skaug V, Haugen A, Canzian F. Ассоциация общего полиморфизма в гене циклооксигеназы 2 с риском немелкоклеточного рака легких. Канцерогенез 2004; 25: 229–235.[PubMed] [Google Scholar] 71. Schreinemachers DM, Everson RB. Использование аспирина и заболеваемость раком легких, толстой кишки и груди в проспективном исследовании. Эпидемиология 1994; 5: 138–146. [PubMed] [Google Scholar] 72. Krysan K, Merchant FH, Zhu L, Dohadwala M, Luo J, Lin Y, Heuze-Vourc’h N, Pold M, Seligson D, Chia D, et al. ЦОГ-2-зависимая стабилизация сурвивина при немелкоклеточном раке легкого. FASEB J 2004; 18: 206–208. [PubMed] [Google Scholar] 73. Pold M, Krysan K, Pold A, Dohadwala M, Heuze-Vourc’h N, Mao JT, Riedl KL, Sharma S, Dubinett SM.Циклооксигеназа-2 модулирует ось инсулиноподобного фактора роста при немелкоклеточном раке легкого. Cancer Res 2004; 64: 6549–6555. [PubMed] [Google Scholar] 74. Шарма С., Столина М., Янг С.К., Барателли Ф., Лин Дж. Ф., Атианзар К., Ло Дж., Чжу Л., Лин И, Хуанг М., и др. Опухолевая циклооксигеназа 2-зависимое подавление функции дендритных клеток. Clin Cancer Res 2003; 9: 961–968. [PubMed] [Google Scholar] 75. Pold M, Zhu LX, Sharma S, Burdick MD, Lin Y, Lee PP, Pold A, Luo J, Krysan K, Dohadwala M, et al. Циклооксигеназа-2-зависимая экспрессия ангиогенных хемокинов CXC, ENA-78 / CXC Ligand (CXCL) 5 и интерлейкина-8 / CXCL8 при немелкоклеточном раке легкого человека. Cancer Res 2004; 64: 1853–1860. [PubMed] [Google Scholar] 76. Дохадвала М., Батра Р.К., Луо Дж., Лин И, Крысан К., Полд М., Шарма С., Дубинетт С.М. Производство аутокринного / паракринного простагландина E2 клетками немелкоклеточного рака легкого регулирует матриксную металлопротеиназу-2 и CD44 в циклооксигеназе-2-зависимой инвазии. J Biol Chem 2002; 277: 50828-50833.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Суббарамайя К., Алторки Н., Чунг В.Дж., Местре Дж.Р., Сампат А., Данненберг А.Дж. Ингибирование экспрессии гена циклооксигеназы-2 с помощью p53. J Biol Chem 1999; 274: 10911-10915. [PubMed] [Google Scholar] 78. Csiki I., Yanagisawa K, Haruki N, Nadaf S, Morrow JD, Johnson DH, Carbone DP. Тиоредоксин-1 модулирует транскрипцию циклооксигеназы-2 посредством индуцируемого гипоксией фактора-1альфа при немелкоклеточном раке легкого. Cancer Res 2006; 66: 143–150. [PubMed] [Google Scholar] 79.Мао Дж. Т., Цуй Х, Реккамп К., Лю М., Крысан К., Далвади Х., Шарма С., Хазра С., Стриетер Р., Гарднер Б., и др. Стратегии химиопрофилактики рака легких с помощью ингибиторов циклооксигеназы-2. Clin рака легких 2005; 7: 30–39. [PubMed] [Google Scholar] 80. Heuze-Vourc’h N, Zhu L, Krysan K, Batra RK, Sharma S, Dubinett SM. Аномальная экспрессия интерлейкина 10Ralpha способствует поддержанию повышенного уровня циклооксигеназы-2 в клетках немелкоклеточного рака легкого. Cancer Res 2003; 63: 766–770.[PubMed] [Google Scholar] 81. Цуй X, Чжан Л., Ло Дж., Раджасекаран А., Хазра С., Какалано Н., Дубинетт С. М.. Нефосфорилированный STAT6 способствует конститутивной экспрессии циклооксигеназы-2 при немелкоклеточном раке легкого человека. Онкоген 2007; 26: 4253–4260. [PubMed] [Google Scholar] 82. Суббарамайя К., Мармо Т.П., Диксон Д.А., Данненберг А.Дж. Регулирование стабильности мРНК циклооксгеназы-2 с помощью таксанов: доказательства участия p38, MAPKAPK-2 и HuR. J Biol Chem 2003; 278: 37637–37647. [PubMed] [Google Scholar]Рак легких у некурящих> Информационные бюллетени> Йельская медицина
Что вызывает рак легких у некурящих?
У конкретного случая рака легких у некурящих может не быть единственной причины — скорее, это часто комбинация факторов, способствующих этому заболеванию, говорит д-р.Боффа. Одним из самых сильных предикторов может быть генетическая мутация в опухоли, также известная как «соматическая» мутация, которая стимулирует развитие рака. Это отличается от мутации «зародышевой линии», которая присутствует во всей вашей нормальной ДНК. Многочисленные исследования показали, что такие соматические мутации или аномалии могут играть ключевую роль в развитии рака легких, особенно у некурящих.
Помимо этого, Американское онкологическое общество перечисляет следующие факторы риска окружающей среды, которые могут способствовать диагностике рака легких у некурящих:
Газообразный радон : Воздействие газообразного радона считается одной из причин рака легких у некурящих, на долю которого ежегодно приходится около 21 000 случаев смерти от рака легких.Радон невидим и не имеет запаха, но естественным образом возникает на открытом воздухе. Он был обнаружен в концентрированных количествах в некоторых домах, построенных на почве, содержащей залежи природного урана. Агентство по охране окружающей среды издает руководство о том, как проверять газ радон в вашем доме.
Пассивный табакS. Исследователи также изучают «посторонний дым» или пленку (обычно невидимую) никотина и химикатов, которая может оставаться на мебели, стенах, одежде и других поверхностях.
Раковые агенты в действии : Это вызывает особую озабоченность у людей с длительным и многократным воздействием таких канцерогенов, как асбест, тяжелые металлы и выхлопные газы дизельных двигателей.
Загрязнение воздуха : Хотя ученые связывают загрязнение воздуха внутри и снаружи помещений с раком легких, считается, что риск рака легких из-за загрязнения воздуха низок в Соединенных Штатах, где качество воздуха регулируется, по сравнению со многими другими странами, в которых он нет.
Курение и рак легких: последние данные и обсуждение некоторых вопросов * | Международный эпидемиологический журнал
149″> I. Данные о смертности и населении
Рост смертности от рака легких во всех странах, имеющих достаточно подробную статистику смертности, является наиболее ярким неопластическим феноменом этого столетия.То, что это увеличение является фактом, а не ложным результатом статистической классификации, теперь общепринято. Совершенно противоположной точки зрения придерживаются лишь несколько человек 40 , хотя есть особые мнения 42 , 38 относительно степени и временные отношения этого зарегистрированного увеличения.
Очевидно, аргументы в пользу этиологической роли курения сигарет были бы серьезно поставлены под сомнение, если бы можно было продемонстрировать, что уровень заболеваемости раком легких за последние полвека оставался неизменным, особенно после 1920 года, когда в значительной степени возросло потребление сигарет. других форм табака, произошло 43 .
В недавнем обзоре Ригдон и Кирхгоф 44 документально подтверждают, что первичный рак легких впервые был признан как сущность в начале -го века и что с тех пор его частота неуклонно росла, о чем свидетельствует регистрировали относительную частоту, с которой он был распознан в клинике и при аутопсии. Это, несомненно, верно, но не является свидетельством против истинного увеличения заболеваемости в течение всего или более поздней части последних 100 лет.
Hueper 38 , признавая истинное увеличение заболеваемости раком легких, рассматривает рост, относящийся к 1900 году, или до широкого употребления сигарет, как доказательство против взаимосвязи между сигаретами и раком легких. Его утверждение имело бы решающее значение, только если бы утверждалось, что курение сигарет является единственной причиной рака легких.
Статистика естественного движения населения и данные вскрытия, которые подтверждают предположение о реальном повышении риска рака легких, безусловно, применимы к годам после 1920 года.Из-за неопределенностей, связанных с изменениями в диагностической точности, нельзя сделать однозначных выводов о том, действительно ли темп роста смертности от рака легких ускорился с 1920 года.
158″> Факторы диагностики
Литтл 29 и другие 40 подняли важный вопрос о том, привели ли более совершенные диагностические меры и более полная отчетность к ложному увеличению зарегистрированной частоты атак. Некоторые особенности увеличения смертности от рака легких было бы трудно объяснить с диагностической точки зрения. К ним относятся постоянно растущее соотношение смертности мужчин и женщин, рост смертности от рака легких среди последовательно молодых когорт и масштабы текущего, продолжающегося роста смертности от рака легких 46 .К 1955 году среди белых мужчин в возрасте от 50 до 64 лет в Соединенных Штатах больше смертей было связано с раком легких, чем со всеми другими респираторными заболеваниями вместе взятыми.
Gilliam 42 провел тщательное исследование потенциального воздействия улучшенной диагностики на уровень смертности от рака легких. Даже если предположить, что 2 процента смертей, подтвержденных в прошлые годы как туберкулез или другое респираторное заболевание, действительно были вызваны раком легких, он пришел к выводу, что «… весь рост смертности, приписываемый раку легкого с 1914 года среди белых мужчин и женщины не могут быть отнесены на счет ошибочного свидетельства о смерти от других респираторных заболеваний без необоснованных предположений о возрастных и половых различиях в диагностической ошибке.Его вычисления снизили соответственно 26-кратное и семикратное увеличение смертности от рака легких среди мужчин и женщин между 1914 и 1950 годами до более скромных оценок — четырех и 30 процентов соответственно. Эти оценки, безусловно, являются нижней границей истинной скорости роста за этот период.
Данные Копенгагенской туберкулезной станции, изученные Клеммесеном и др. . 47 , обеспечивают максимальный контроль над диагностическим фактором улучшения.В справочной службе по лечению туберкулеза, широко используемой местными врачами, где диагностические стандарты и процедуры, включая систематическую бронхоскопию, оставались практически неизменными в период с 1941 по 1950 год, показатель распространенности рака легких среди испытуемых мужского пола увеличивался со скоростью, сопоставимой со скоростью, зарегистрированной Датским онкологическим регистром. для всего мужского населения. Это можно рассматривать как доказательство того, что зарегистрированный рост заболеваемости в Дании не связан с диагностическими изменениями.
166″> Различия между городом и деревней
Акцент был сделан на предполагаемую несовместимость повышенной смертности от рака легких среди городских жителей с гипотезой курения сигарет 38,49 . Данные о смертности из нескольких стран убедительно указывают на то, что уровень заболеваемости раком легких в городах намного выше, чем в сельской местности, и наблюдение, что городские мужчины в целом имеют более высокую смертность от рака легких, чем сельские мужчины, несомненно, верно.
Утверждение Макдональда 39 о том, что «… сельские жители курят столько же, если не больше, чем горожане…» не подтверждается фактами 50 . Тем не менее, данные показывают, что поправка на историю курения может составлять лишь часть этой разницы между городом и деревней 51 .
Однако это не доказывает обратное предположение о том, что контроль истории проживания при анализе собранных данных будет учитывать повышенный риск рака легких среди курильщиков сигарет.Имеющиеся в настоящее время доказательства сильно опровергают это последнее утверждение. Стокс и Кэмпбелл 67 в своем отчете о смертности от рака легких среди жителей Ливерпуля, пригородов и сельских городов в Северном Уэльсе показали, что заядлые курильщики имеют более высокий уровень заболеваемости раком легких, когда мужчины из городских и сельских районов изучались отдельно. Миллс и Портер 52 сообщили о подобных результатах в Огайо. Эти результаты согласуются с опытом исследования Hammond-Horn 9 , которое выявило заметно более высокий уровень смертности от бронхогенной карциномы среди курильщиков, независимо от того, жили они в городах или в сельской местности.Нам неизвестны противоречивые наблюдения.
173″> Доказательства других этиологических факторов
Этиологические факторы промышленного происхождения, такие как воздействие хроматов и угольного газа, хорошо известны 46 .Чрезмерный риск рака легких среди таких групп, как рабочие, работающие с асбестом, у которых развивается асбестоз, представляется вероятным 46 . Одно эпидемиологическое исследование 54 британских ветеранов Первой мировой войны, подвергшихся действию горчичного газа и / или имевших в анамнезе грипп во время войны, практически не выявило повышенного риска рака легких среди этих групп.
Нельзя сомневаться в существовании других важных эффектов рака легких, связанных с такими характеристиками, как социально-экономический класс. Cohart 55 обнаружил, что у беднейшего экономического класса заболеваемость раком легких на 40 процентов выше, чем у остального населения Нью-Хейвена, Коннектикут.Результаты обследования заболеваемости в 10 городах 56 выявили резкий градиент заболеваемости раком легких по классам доходов среди белых мужчин, что согласуется с выводами Кохарта. Поскольку курение сигарет не имеет обратной связи с социально-экономическим статусом, мы можем согласиться с Кохартом: «… существуют важные факторы окружающей среды, помимо курения сигарет, которые способствуют возникновению рака легких». Эти и другие результаты убедительно свидетельствуют о множестве причин рака легких.Очевидно, нельзя рассматривать курение табака как единственную причину рака легких.
Следует отметить два момента: население, подвергающееся воздействию установленных промышленных канцерогенов, невелико, и эти агенты не могут объяснить возрастающий риск рака легких у остальной части населения. Кроме того, эффекты, связанные с социально-экономическим классом и связанными с ним характеристиками, меньше, чем эффекты, отмеченные для истории курения, и различия курящих классов не могут быть объяснены с точки зрения этих других эффектов.
181″> II. Ретроспективные и перспективные исследования
Связь между курением и раком легких в настоящее время исследована и сообщена по крайней мере 21 независимой группой исследователей в 8 разных странах, которые использовали так называемый ретроспективный метод 1,4,5,6,7,46 .В этих исследованиях пациентов с раком легких или их родственников спрашивали об их истории курения и других прошлых событиях, и ответы сравнивали с ответами людей без рака легких, которые были выбраны в качестве контроля. Хотя эти 21 исследование имеют определенные общие черты, они сильно различались по методам отбора групп, методам интервью и другим важным аспектам.
Связь между курением и раком легких была дополнительно исследована в двух странах тремя независимыми группами 8,9,10 с использованием проспективного метода.В этих исследованиях большие группы опрашивались о привычках к курению и других характеристиках, и группы наблюдались в течение нескольких лет для получения данных о смертности и причинах смерти. Три проспективных исследования также различались по нескольким важным деталям, включая тип субъектов, выбор субъектов и метод получения информации о привычках к курению.
В каждом из этих исследований была обнаружена связь между курением и раком легких. В каждом расследовании, где говорится о курении и раке легких.В каждом исследовании, в котором рассматривался тип курения, была обнаружена более высокая степень связи между раком легких и курением сигарет, чем между раком легких и курением трубки или сигар. Во всех случаях, когда учитывалось количество курящих, было обнаружено, что степень ассоциации с раком легких возрастала по мере увеличения количества курящих. Когда бывших курильщиков сигарет сравнивали с нынешними курильщиками сигарет, было обнаружено, что уровень смертности от рака легких был выше среди нынешних курильщиков сигарет, чем среди бывших курильщиков сигарет.
Ряд исследователей 60 критиковали ретроспективный метод, но по большей части конкретные критические замечания касаются только некоторых исследований, а не других. Критике подверглись и некоторые особенности трех проспективных исследований курения. Опять же, некоторые критические замечания относятся к тому или иному из трех проспективных исследований, но не ко всем трем. В частности, сомнения, возникшие в отношении достоверности ранних результатов проспективных исследований, были устранены сохранением результатов на более поздних этапах тех же исследований.
Достоверность результатов этих обширных исследований была поставлена под сомнение в отношении двух основных аспектов: 1) методов отбора исследуемых групп и 2) точности информации относительно курения и диагностики рака легких.
196″> Точность информации
Berkson 31,32 заметил, что две основные переменные, рассматриваемые во всех этих исследованиях, — установление привычек к курению и диагностика болезни — оба подвержены значительным ошибкам. Точность диагноза не является большой проблемой в ретроспективных исследованиях, потому что исследователь может ограничить свое исследование теми пациентами, чей диагноз рака легких был полностью подтвержден. Эта особенность учитывалась в нескольких ретроспективных исследованиях.Это больше проблема в проспективных исследованиях, так как все случаи смерти должны быть включены, и, конечно, некоторые диагнозы будут неопределенными. Однако во всех трех проспективных исследованиях было обнаружено, что общий уровень смертности у курильщиков сигарет выше, чем у некурящих, и увеличивается с увеличением количества выкуриваемых сигарет. Если некоторые из дополнительных смертей, связанных с курением сигарет и приписываемых раку легких, на самом деле были вызваны каким-то другим заболеванием, то это означает, что: а) связь между курением сигарет и раком легких была несколько переоценена, но б) связь между курением и некоторые другие болезни были несколько недооценены.Обратное было бы верно, если бы некоторые из избыточных смертей, связанных с курением сигарет и приписываемых другим заболеваниям, помимо рака легких, на самом деле были вызваны раком легких. Хаммонд и Хорн 9 обнаружили, что связь с курением сигарет была больше у пациентов с хорошо установленным диагнозом рака легких, чем у пациентов с менее убедительными доказательствами диагноза рака легких. Это говорит о том, что неточности в диагнозе привели к некоторой недооценке степени связи между курением и раком легких.
Исследование врачей, проведенное Доллом и Хиллом 10 , в котором предположительно клинические и патологические свидетельства причины смерти будут несколько больше, чем в общей популяции, рассмотренной Хаммондом и Хорном и Дорном, дает почти идентичные риски. к раку легких по курению.
Что касается информации о курении, Finkner et al . 64 провели тщательное исследование точности ответов на анкеты о привычках к курению.Их результаты показывают, что ответы не совсем точны, но что большинство ошибок относительно незначительны — очень немногие заядлые курильщики классифицируются как легкие курильщики. Случайные и независимые ошибки просто уменьшают очевидную степень связи между двумя переменными. Национальное обследование привычек курения в Соединенных Штатах 50 дало результаты по потреблению табака, которые согласуются с данными о производстве табака и налогообложении.
Дважды с разницей в несколько лет Хаммонд и Хорн 9 и Дорн 8 опросили часть своих испытуемых.Результаты показали близкую воспроизводимость ответов.
Хаммонд 60 и другие 39 поставили под сомнение надежность ретроспективного метода на том основании, что болезнь может искажать ответы, данные пациентом или его семьей, когда их спрашивают о привычках к курению, и что знание диагноза может оказать влияние на интервьюера. Эта возможная трудность была сведена к минимуму в нескольких из 21 ретроспективного исследования курения в связи с раком легких.Например, в исследовании, проведенном Левином 65 , все пациенты, госпитализированные в течение нескольких лет, были опрошены об их привычках к курению до того, как был поставлен диагноз. Позднее выяснилось, что лишь небольшая часть больных болеет раком легких, хотя у многих были симптомы заболевания легких или другие заболевания легких, кроме рака легких. Doll and Hill 10 также показали, что пациенты, чей диагноз рака легких был впоследствии установлен как ошибочный, имели истории курения, характерные для контрольной группы, а не для группы больных раком легких.Кроме того, среди пациентов с эпидермоидной карциномой легких был обнаружен больший процент курильщиков сигарет, чем среди пациентов с аденокарциномой легких 66 . Вряд ли это могло быть результатом предвзятости ни со стороны пациента, ни со стороны интервьюера.
207″> III. Исследования по патогенезу
212″> Рак верхних дыхательных путей
Rosenblatt 41 обратил внимание на тот факт, что повышенное потребление сигарет не сопровождалось увеличением заболеваемости раком верхних дыхательных путей, аналогичным тому, что отмечается при раке легких и бронхов. Hueper 38 также выразил сомнения относительно причинной роли курения сигарет на том основании, что курение сигарет не связано с раком полости рта или пальцев, которые часто окрашиваются табачной смолой.
Предпосылка о том, что канцероген должен действовать одинаково на разные ткани, не подтверждается экспериментальными или клиническими данными 71 . Канцерогены, которые вызывают опухоли печени у животных, могут быть неканцерогенными при нанесении на кожу. Угольная сажа, считающаяся этиологически связанной с карциномой мошонки у трубочистов, не увеличивает риск рака полового члена. Не существует a priori причин, по которым канцероген, вызывающий бронхогенный рак у человека, должен также вызывать неопластические изменения в носоглотке или в других местах.Это любопытный факт, заслуживающий дальнейшего исследования, что карцинома трахеи — редкость, тогда как карцинома бронха распространена среди людей, подвергшихся воздействию хроматов, а также среди хронических курильщиков сигарет.
Несколько исследований установили связь всех типов курения табака, включая сигареты, с раком полости рта 72 . Однако относительный риск развития рака ротовой полости выше у курильщиков сигар и трубок, чем у курильщиков сигарет.Риск рака гортани увеличивается при курении, и такой же риск существует среди курильщиков сигарет, сигар и трубки 73 . С 1920 года потребление сигар и трубочного табака на душу населения снизилось, а количество курящих сигарет увеличилось на 43 .
Эти ассоциации резко контрастируют с данными о раке легких, которые неизменно показывают, что курильщики сигарет подвергаются гораздо более высокому риску, чем курильщики сигар или трубки. С 1920 года рост потребления табака в основном был связан с увеличением потребления сигарет 43 , и более стабильные показатели рака полости рта и гортани, в то время как показатели рака легких резко возросли, можно считать совместимыми с причинными факторами. роль курения сигарет в раке легких.
224″> IV. Другие лабораторные исследования
231″> Проблема дозировки
Литтл 29 дополнительно поставил под сомнение применимость данных о животных к человеку, а именно: «Табачный дым или конденсат дыма не вызывают рака даже на коже чувствительных линий мышей при нанесении в количестве и с такой интенсивностью воздействия, которые будет имитировать условия курения человека.”
Различия в видах, тканях и условиях между индуцированием новообразований на коже мышей и в бронхах человека препятствуют точному сравнению дозовых и временных зависимостей.
237″> Канцерогены в табачном дыме
Выделение и идентификация определенных химических компонентов табачного дыма, которые являются канцерогенными для легочной ткани человека, является важной областью исследований.
В течение некоторого времени было ясно, что при сжигании или пиролизе большинства органических материалов, включая табак, образуются более ароматические полициклические соединения с установленной канцерогенной активностью 28 .Был идентифицирован и выделен ряд высших ароматических полициклов ( 23,25,26,27 ). Эти материалы включают бензо [ e ] пирен, бензо [ a ] пирен, дибенз [ a, h ] антрацен, хризен и, совсем недавно, новый канцероген, 3,4-бенз-флуорантен. Конечно, остается только предположить, участвуют ли эти соединения в равной степени в канцерогенезе легких у человека.
Литтл 29 подразумевает, что необходимо найти конкретный компонент для объяснения биологической активности табачного дыма.В этом нет необходимости. Ситуация аналогична установлению канцерогенной активности дегтя, которое было принято до выделения бензо [ a ] пирена Кеннауэем и его сотрудниками. В этом случае также бензо [ a ] пирен, скорее всего, не единственный канцероген в сложной смеси, называемой гудроном, и есть веские основания полагать, что некоторые неканцерогенные компоненты в гудроне могут оказывать коканцерогенное действие.
244″> Конституционная гипотеза
Первую гипотезу можно называть причинной гипотезой , а третью — конституционной гипотезой .Ничто, кроме серии независимо проводимых контролируемых экспериментов на людях, продолжавшихся от 30 до 60 лет, не могло обеспечить четкий и однозначный выбор между ними. Тем не менее, мы утверждаем, что доказательства, помимо того, что связывают повышенную смертность от рака легких с курением сигарет, полностью согласуются с причинной гипотезой, но во многих отношениях несовместимы с конституционной гипотезой, так что даже при отсутствии контролируемых экспериментов Человеческие существа веские доказательства стоят за одно и против другого.
Трудности с конституциональной гипотезой включают следующие соображения: (а) изменения в смертности от рака легких за последние полвека; (б) канцерогенность табачных смол для экспериментальных животных; (c) наличие сильного воздействия трубочного и сигарного табака на рак ротовой полости и гортани, но не на рак легкого; (d) снижение смертности от рака легких среди бросивших курить сигареты. Ни одно из этих соображений, возможно, само по себе не является достаточным, чтобы противостоять конституционной гипотезе ad hoc , модификация которой может учитывать каждое дополнительное свидетельство.Однако наступает момент, когда непрерывно изменяемую гипотезу становится трудно серьезно рассматривать.
250″> Экспериментальный канцерогенез с табачным дегтем
Конденсированный табачный дым содержит вещества, канцерогенные для кожи мышей и кроликов. Из этого не обязательно следует, что эти вещества также являются канцерогенными для легких человека, и не следует, что это не так. Однако конституционная гипотеза утверждает, что это не так; и что это просто совпадение, что эти материалы, которые являются канцерогенными для экспериментальных животных, также связаны с более высокой смертностью от рака легких у человека.
254″> Смертность среди бросивших курить
Смертность от рака легких среди бросивших курить меньше, чем среди тех, кто продолжает курить 9,10 ; величина уменьшения зависит от количества выкуренного ранее количества и продолжительности прекращения курения.Гипотетический конституциональный фактор, который предрасполагает к раку легких и курению сигарет, не может, следовательно, быть постоянной характеристикой человека на протяжении его жизни, но должен уменьшаться в силе в какой-то момент жизни, что приводит к прекращению курения сигарет и сопутствующему, но не причинно-следственному связанные, снижение риска рака легких. Кроме того, поскольку курение сигарет редко начинается после 35 лет, 50 , следует сделать вывод, что конституциональный фактор не может усиливаться с течением времени, даже если он может уменьшаться.
Таким образом, конституциональная гипотеза не дает удовлетворительного объяснения всех свидетельств. Поэтому естественно поинтересоваться положительными результатами, которые подтверждают это. Мы полагаем, что даже те, кто благосклонно относится к этой гипотезе, согласны с тем, что подтверждающие доказательства весьма скудны.
Есть ряд характеристик, по которым курильщики сигарет, как известно, отличаются от некурящих, и, вероятно, будут обнаружены другие. Таким образом, курильщики сигарет потребляют больше алкоголя, больше черного кофе, чаще меняют работу, больше занимаются спортом и с большей вероятностью имели хотя бы одного из родителей с гипертонией или ишемической болезнью сердца 82 .Курильщики, прекратившие курить, отлучаются от груди в более позднем возрасте, чем те, кто продолжает курить 83 . Недавно Fisher 83 сообщил, что 51 монозиготный близнец больше походил друг на друга своими привычками к курению, чем 33 дизиготных близнеца, что указывает на генетическую детерминанту.
Два очевидных, но необходимых комментария по результатам этого типа приведены по порядку: 1) Демонстрация того, что характеристика связана со статусом курения, сама по себе не создает презумпции, что это общая причина.Также должно быть показано, что это связано с развитием рака легких среди подгрупп людей с одинаковым статусом курения. Алкоголь и кофе не соответствуют этому тесту, в то время как ни одна из других характеристик, связанных со статусом курения, не исследовалась с этой точки зрения. 2) Есть количественный вопрос. У курильщиков сигарет риск развития рака легких в девять раз выше, чем у некурящих, а у курильщиков, выкуривающих более двух пачек сигарет в день, риск как минимум в 60 раз выше. Следовательно, любая характеристика, предложенная в качестве меры постулируемой причины, общей как для статуса курения, так и для риска рака легких, должна быть как минимум в девять раз более распространена среди курильщиков сигарет, чем среди некурящих, и как минимум в 60 раз более распространена среди двух пачок сигарет. -дневные курильщики.Несмотря на тщательные поиски, такой характеристики пока не получено.
Эти комментарии о количественных аспектах связи применимы также к связи определенных характеристик с раком легких. Таким образом, возможная генетическая основа рака легких была высказана некоторыми предположениями из-за связи между раком желудка и группой крови. Однако разница в риске развития рака желудка между группами крови A и O составляет 20 процентов, в то время как единственное исследование рака легких и групп крови 84 , с которым мы знакомы, показывает разницу в 27 процентов (и составляет не совсем значимо при P = 0.01 уровень. 1 Такие различия наводят на мысль о дальнейшей работе, но не могут рассматриваться как проливающие много света на различия в величине, от девяти до 60 раз.
266″> Причинная гипотеза
Теперь мы переходим к рассмотрению некоторых противоречий в каузальной гипотезе, выдвигаемых различными авторами. Фишер 35 заявил:
Имеющаяся статистика не подтверждает заявление Фишера. По данным Постоянного комитета производителей табака, 53 потребление сигаретного табака мужчинами на душу населения в Великобритании увеличилось с 1,9 фунтов в 1906 году до 8 фунтов в 1956 году. Потребление женщин на душу населения увеличилось практически с нуля в 1906 году до 3,1 фунтов в 1956 году.Эти результаты не только не делают причинно-следственную гипотезу несостоятельной, но и полностью с ней согласуются и представляют собой одно из звеньев в цепи доказательств, касающихся сигарет.При сравнении полов обнаруживается, что рак легких у мужчин растет быстрее, чем у женщин … Но это печально известно и бросается в глаза в памяти большинства из нас, что более за последние 50 лет рост курения среди женщин был большим, а среди мужчин (даже если положительный) определенно невелик.Теория о том, что рост курения является «причиной» изменения кажущейся заболеваемости раком легких, даже несостоятельна перед лицом этого контраста.
Тот факт, что курение сигарет было связано с более высокой смертностью не только от рака легких, но и от многих других причин смерти, первоначально рассматривался Аркином 34 как противоречие. Комментируя первый отчет Хаммонд-Хорна, он написал:
Как более поздний отчет Hammond-Horn 9 , так и исследование американских ветеранов 8 не показывают разницы между курильщиками сигарет и курильщиками сигарет в смертности от несчастных случаев, насилия и самоубийств.Если некурящие обладают биологической самозащитой, то только в отношении неслучайных причин смерти.Таким образом, может показаться, что курение сигарет является одной из причин всех болезней и способствует общему уровню смертности, помня, что этот показатель включает такие причины, как несчастные случаи, убийство и т. д.Совершенно очевидно, что курение сигарет — это симптом, а не причина. Возможно — даже при том, что это предположение, — что этот тип человека, который заботится о своем здоровье, с меньшей вероятностью будет курильщиком сигарет и что курильщик сигарет, скорее всего, будет человеком, который обычно подвергается большему риску для здоровья.
Berkson 32 также указал на многочисленные результаты, полученные как в результатах исследований Хаммонд-Хорна, так и в результатах исследований Долл-Хилла, и пришел к выводу, что наблюдаемые ассоциации могут иметь другое объяснение, кроме причинно-следственного. Он предлагает три: 1) «Наблюдаемые ассоциации« ложны »…. 2) Наблюдаемые ассоциации имеют конституционную основу. Некурящие или относительно легкие курильщики относятся к тому типу людей, которые обладают биологической самозащитой, и биологически это коррелирует с устойчивостью к смертельному стрессу от болезней в целом.3) Курение увеличивает «уровень жизни» (Жемчуг), и курильщики в данном возрасте, биологически, находятся в возрасте старше своего хронологического возраста ».
Можно спросить, почему обнаружение связи с несколькими заболеваниями, а не только с одним, обязательно противоречиво и должно рассматриваться как подтверждение конституциональной гипотезы. Аркин 34 не дал ответа, в то время как соответствующие утверждения Berkson 32 по этому поводу были следующими:
Для себя я считаю совершенно невероятным, что курение должно вызывать все эти заболевания.
Мы не видим ничего изначально противоречивого или непоследовательного в предположении, что один агент может быть ответственным за более чем одно заболевание, и у нас нет недостатка в прецедентах. Великий туман в Лондоне в 1952 году увеличил смертность от ряда причин, в частности от респираторных и коронарных заболеваний, но никто не назвал это поводом для сомнений в причинной роли тумана. Табачный дым тоже представляет собой сложное вещество и состоит из множества различных продуктов сгорания. Было бы более «невероятным» обнаружить, что все эти сотни химических продуктов имели одинаковый эффект, чем обнаружить обратное.Вселенную, в которой причина и следствие всегда взаимно однозначно соответствуют друг другу, было бы легче понять, но, очевидно, это не тот вид, в котором мы живем.Когда расследование, организованное для проверки теории, основанной на ранее полученных доказательствах, о том, что курение вызывает рак легких, обнаруживает, что курение вызывает или провоцирует целый ряд заболеваний, неизбежно возникает подозрение, что что-то не так.
Нелогично принимать такой набор результатов [например, связь курения с «широким спектром заболеваний»] как подтверждение теории о том, что табачный дым содержит канцерогенные вещества, которые при контакте с легочными тканями вызывают развитие раковых заболеваний. изменения на сайте контакта.
Однако очевидные множественные эффекты табака вызывают вопрос о способе действия, и поскольку этот вопрос связан с другим предполагаемым противоречием — очевидным отсутствием эффекта вдыхания — мы обсудим их вместе. Был задан вопрос, каким образом можно постулировать один постулат, чтобы объяснить эти разнообразные эффекты? Два замечания по порядку: 1) Доказательства того, что табак является причиной развития других заболеваний, кажутся слабее, чем доказательства рака легких, просто потому, что его эффекты меньше.Хотя мы не могли исключить возможность того, что сигареты играют причинную роль, например, в развитии артериосклеротической ишемической болезни сердца, вероятность того, что будет обнаружен общий третий фактор, объясняет повышение риска развития ишемической болезни сердца на 70 процентов. среди курильщиков сигарет это менее вероятно, чем возможность того, что девятикратный риск рака легких будет объяснен таким образом. 2) Принятие ради обсуждения причинной роли сигарет в отношении любого заболевания, показывающего повышенный коэффициент смертности, независимо от того, насколько он мал, наличие других причин будет проявляться в пониженном коэффициенте смертности.Таким образом, даже если потребление сигарет вызывает повышение смертности от ишемической болезни сердца на 70 процентов, должны присутствовать и другие важные причины, о чем свидетельствует высокая смертность от этого заболевания среди некурящих. Существование небольшого числа некурящих, у которых развивается рак легких, также является определенным признаком того, что сигареты не являются абсолютно необходимым условием и что есть другие причины рака легких.
Если табачный дым действительно имеет несколько эффектов, каждый из этих эффектов должен быть изучен отдельно из-за сложной природы агента.Утверждать заранее, что будет найден единственный способ действия, который характеризует их всех, — неоправданное упрощение. Общепринято, например, что табачный дым вызывает облитерирующий тромбангиит у восприимчивых людей, нарушая периферическое кровообращение, и что он вызывает опухоли при нанесении на спину восприимчивых мышей из-за присутствия канцерогенов в смолах. Постулат priori об одном способе действия этих двух эффектов не заменяет подробного изучения каждого из них.
Что касается возможного механизма воздействия табачного дыма на рак легких, то данные на момент написания этой статьи предполагают прямое действие веществ табачного дыма на чувствительные ткани, с которыми они контактируют. Помимо фоновых знаний, полученных из экспериментальных канцерогенов, которые предлагают это объяснение, следующие данные подтверждают это: 1) Сигаретный дым, который обычно попадает в легкие, связан со смертностью от рака легких, в то время как дым от трубок и сигар, который обычно не вдыхал, если нет.2) Для мест, с которыми дым находится в прямом контакте, независимо от того, вдыхается он или нет, особенно в ротовой полости и гортани, тип используемого табака имеет меньшее значение для заболеваемости. 3) При экспериментальном канцерогенезе, в котором используются табачные смолы, опухоли появлялись на месте применения, и их частота еще не серьезно зависела от типа используемого табака. 4) Относительный риск рака легких выше среди курильщиков сигарет, которые выкуривают сигареты, чем среди тех, кто выкуривает такое же количество сигарет в день, но не вдыхает.
Несколько критиков 36,38,39 подчеркнули неспособность Долла и Хилла 62 в своем предварительном отчете найти разницу в риске между ингаляторами и неингаляторами, но это открытие было опровергнуто в трех других исследованиях 4 , 68,69 . Дальнейшая работа по этому вопросу желательна, но была бы более убедительной, если бы была найдена более объективная мера количества дыма, которому подвергается эпителий бронхов человека во время курения сигареты.
Почему, иногда спрашивают, у большинства заядлых курильщиков не развивается рак легких, если сигареты на самом деле являются его возбудителем? У нас нет ответа на этот вопрос.Но мы также не можем сказать, почему у большинства детей Любека, подвергшихся воздействию огромных доз вирулентных туберкулезных бацилл, не развился туберкулез. Однако это не повод сомневаться в причинной роли бацилл в развитии болезни.
Нельзя обсуждать механизм действия табака, не осознавая необходимости значительно расширенных исследований в этой области. Мы не разделяем идею о том, что тема табака и смертности является закрытой и не требует дальнейшего изучения.Как и в других областях науки, новые открытия приводят к новым вопросам, а новые экспериментальные методы будут продолжать проливать свет на старые. Это не означает, что судебное решение должно быть приостановлено до тех пор, пока не будут собраны все доказательства, или что существует иерархия доказательств, только некоторые из которых приемлемы. Доктрина о том, что нельзя оценивать уже изученное до последнего возможного доказательства, была бы новой для науки.
Было бы желательно иметь набор данных по курению и раку легких настолько четких и недвусмысленных, чтобы они интерпретировались сами собой.Открытия, доступные в настоящее время в отношении табака, как и в большинстве других областей науки, особенно в биологии, не соответствуют этому идеалу. Тем не менее, если бы результаты были сделаны на новом агенте, к которому сотни миллионов взрослых еще не были зависимы, и на том, которое не поддерживало крупную индустрию, квалифицированную в искусстве массового убеждения, доказательства опасного характера агента, как правило, считается неоспоримым. В свете всех доказательств, касающихся табака, и после тщательного рассмотрения всей критики этих доказательств, мы оказались не в состоянии согласиться с утверждением о том, что курение сигарет — безвредная привычка, не имеющая серьезных последствий для здоровья или долголетия. .Обеспокоенность, проявляемая органами здравоохранения и общественного здравоохранения по поводу все большего распространения среди все более молодых групп агента, представляющего опасность для здоровья, кажется нам вполне обоснованной.
Приложение A
Мы считаем своим долгом доказать довольно очевидное утверждение о величинах относительного риска, потому что было высказано предположение, что использование относительного измерения просто «инстинктивно» и не имеет рационального обоснования.Пусть уровень заболеваемости для тех, кто подвергся воздействию возбудителя, B, будет r 1 , а для тех, кто не подвергся воздействию, r 2 , причем на каждый показатель не влияет воздействие или отсутствие воздействия некаузального агента A. Пусть r 1 > r 2 . Из тех, кто подвергается воздействию A, пусть доля подвергается воздействию B p 1 , а среди тех, кто не подвергается воздействию A, пусть доля подвергается воздействию B p 2 . Из-за предполагаемой положительной корреляции между A и B p 1 > p 2 .Тогда
R 1 = ставка для тех, кто подвергается A = p 1 r 1 + (1 — p 1 ) r 2
53 2 = ставка для тех, кто не подвергается A = p 2 r 1 + (1 — p 2 ) r 2 Начиная с p 1 > p 2 и r 1 / r 2 , следует, что R 1 / R 2 > 1.Из (1) получаем Так как p 1 > p 2 и R 1 / R 2 > 1, второй член справа положителен и Так как p 1 / p 2 — это отношение распространенности B среди тех, кто подвергался воздействию A, по сравнению с теми, кто не подвергался такому воздействию, и R 1 / R 2 является очевидным относительным риск, р , утверждение обосновано.С другой стороны, если использовать абсолютную разницу, R 1 — R 2 , то соотношение приводит к бесполезному выводу о p 1 — p 2 . Доказательство снова простое. Пусть r 11 обозначает риск заболевания при наличии как A, так и B, r 12 , риск при наличии A и отсутствии B, r 12 , риск в отсутствие A и в присутствии B, и r 22 риск при отсутствии как A, так и B.Разумно предположить, что r 22 = 0, но менее строгая спецификация r 22 < r 12 r 21 / r 11 достаточна для дальнейшего . Доля населения, подвергшегося воздействию B, обозначена p , и это, по гипотезе, одинаково независимо от того, присутствует ли A или отсутствует. Тогда R 1 = ставка для тех, кто подвергается A = pr 11 + (1 — p ) r 12 Опубликовано Oxford University Press от имени Международной эпидемиологической ассоциации © Автор 2009; все права защищены. Исследователи сообщили, что пожизненный риск рака легких у мужчин упал с 7,1% до 6,7% в течение 18-летнего периода исследования, но увеличился у женщин с 2,5% до 4,1%, что отражает более широкое употребление сигарет среди женщин. Но эти цифры не различают риск по тому, сколько человек курит и что произойдет, если он бросит. Таким образом, картина, которую они рисуют о пожизненном риске рака легких, является неполной. Похоже, что чем раньше вы начнете курить, тем выше риск развития рака легких. Ваш риск также зависит от количества сигарет, которые вы выкурили. Годовая пачка сигарет рассчитывается путем умножения количества выкуриваемых вами лет на количество пачек сигарет, выкуриваемых за день. Отказ от сигарет снижает риск рака легких, но может пройти некоторое время, прежде чем этот риск снизится.Даже если вы выкуриваете несколько сигарет в день или выкуриваете лишь изредка, ваш риск никогда не достигнет уровня никогда не курившего. Исследование 2018 года, опубликованное в журнале Национального института рака , было направлено на оценку этой динамики, изучив статистику рака легких с 1954 по 2013 год. Исследователи обнаружили, что заядлые курильщики (с более чем 21,3 пачка-года) смогли снизить свой риск при отказ от сигарет и что выгоды увеличиваются с каждым годом. Отказавшись от сигарет в течение пяти лет, заядлые курильщики снизили риск рака легких на 39.1% по сравнению с заядлыми курильщиками, которые не бросили курить. К 10 годам риск уменьшился вдвое. Тем не менее, хотя бросить курить всегда стоит, это не может полностью стереть историю курения человека. Даже если бы заядлый курильщик бросил курить 25 лет назад, его риск рака сегодня все равно был бы в три раза выше, чем у человека, который никогда не курил. Не менее 40,8% всех случаев рака легких возникает через 15 лет после того, как человек бросил курить. Курение является основной причиной смерти от рака среди мужчин и женщин в Соединенных Штатах.Фактически, одна из четырех смертей от рака происходит из-за рака легких, убивая больше людей, чем от рака груди, рака простаты и рака толстой кишки вместе взятых. Считается, что по крайней мере 90% смертей от рака легких связаны с курением. Известно, что в сигаретах содержится много химических веществ, вызывающих рак, в том числе формальдегид, мышьяк и бензол. Они не только способствуют развитию рака легких, но и других видов рака, включая рак ротовой полости, горла, желудка, толстой кишки, прямой кишки, почек, мочевого пузыря, шейки матки и крови (чаще всего острый миелоидный лейкоз). Проблема не только в курении. Считается, что примерно 7300 американцев умирают от рака легких каждый год из-за пассивного курения. Хотя невозможно предсказать, у кого будет или не разовьется рак легких, Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга разработал Инструмент принятия решения по скринингу рака легких, который некоторые люди могут использовать для расчета своего риска развития рака легких в ближайшие 10 лет в зависимости от возраста. и как долго они курили. Инструмент предназначен для людей в возрасте от 50 до 75 лет, выкуривающих от 10 до 60 сигарет в день в течение 25-55 лет. Он напоминает вам, что результаты являются только прогнозом и не означают, что у вас определенно разовьется или не разовьется рак легких. В прошлом эффективных скрининговых тестов на рак легких было не так много. Людям приходилось полагаться на выявление ранних симптомов в надежде обнаружить болезнь на начальных и наиболее поддающихся лечению стадиях. Однако, поскольку почти половина людей с раком легких диагностируется на поздних стадиях, общих знаний может быть недостаточно для обеспечения вашей безопасности. Для людей с повышенным риском рака легких расширенная компьютерная томография (КТ) может повысить шансы раннего обнаружения и, при правильном использовании, снизить риск смерти на 20%. По данным Целевой группы профилактических служб США, люди, которым следует ежегодно проходить КТ-скрининг на рак легких, — это те, кто: Есть и другие, кому также может быть полезен скрининг.Например, любой, кто подвергается воздействию канцерогенных веществ на рабочем месте, таких как радон или бензол в виде аэрозоля, может обоснованно потребовать проведения КТ-обследования. Если вы чувствуете, что подвержены повышенному риску рака и вам требуется обследование, поговорите со своим врачом. Если вы курили или курили в прошлом, не думайте, что действовать уже поздно. Вместо того, чтобы сосредотачиваться на своем риске рака, подумайте, как отказ от курения может снизить ваш риск вдвое за 10 лет. Существует множество средств для прекращения курения, которые могут увеличить ваши шансы на успех, в том числе средства для замены никотина и лекарства, такие как Chantix (варениклин). Многие из этих пособий внесены в список основных медицинских пособий (EHB) в соответствии с Законом о доступном медицинском обслуживании и предоставляются бесплатно вашим страховщиком или поставщиком медицинских услуг даже при многократных попытках бросить курить. Приложение B
Какой процент курильщиков болеет раком легких?
Статус курения Пожизненный риск мужчин Пожизненный риск для женщин Никогда не куришь 1,8% 1,3% Бывшие курильщики 7.2% 5,8% Текущие курильщики 14,8% 11,2% Риск рака легких у заядлых курильщиков
Причины смерти от рака
Прогнозирование риска рака легких
Скрининг рака легких
Слово от Verywell