Собеты

DC

Dendritic Cell

ENOS

эндотелиальный азотный оксид Synthase

HFD

HOMA-IR

HOMA-IR

HOMA-IR

Главаостатическая модель Оценка-инсулинов Сопротивление

HPF

HUPF

ICG

ICG

Indocyanine Green

Indocyanine

INOS

Индуцируемый азотный оксид Synthase

Lyve-1

Лимфатический сосуд Hyaluronan рецептор 1

NCD

Нормальный чау Диета

NNOS

NNORONAL

Оксид оксида азота

NO

Оксид азота

^99M T

Technetium-99M

VEGF-C

VEGF-CH 10134

Фактор эндотелиального роста сосудов-C

Введение

в качестве заболевания ожирения, становится все более очевидным, что этот пафос логическое состояние оказывает вредное воздействие на различные системы органов, и осложнения, возникающие в результате этих воздействий, являются частой причиной заболеваемости и смертности (Flegal et al . 2013). Более поздние клинические и экспериментальные исследования показали, что ожирение также оказывает вредное воздействие на лимфатическую систему, что приводит к снижению клиренса макромолекул, нарушению транспорта антигенпрезентирующих клеток и аномальной архитектуре лимфатических узлов (Weitman et al . 2013; Blum et al 2014). Это важно, поскольку считается, что лимфатическая дисфункция усиливает патологию ожирения в других системах органов, модулируя воспалительные реакции. Например, недавнее исследование показало, что ожирение индуцирует фактор роста эндотелия сосудов-С (VEGF-C), фактор роста, который играет ключевую роль в регуляции лимфангиогенеза и развития лимфатических сосудов, и этот эффект, в свою очередь, модулирует чувствительность к глюкозе, регулируя инфильтрацию макрофагов и дифференцировка (Караман и др. .2015). Другие группы показали, что дефицит VEGF-C защищает от ожирения и метаболической дисфункции, вызванных диетой с высоким содержанием жиров (HFD) (Nurmi et al , 2015), и что лимфатическая недостаточность увеличивает атерогенез (Vuorio et al , 2014). Наша лаборатория обнаружила, что приобретенные лимфатические дефекты при ожирении заметно увеличивают накопление воспалительных клеток при дерматите и тем самым усиливают тяжесть этой патологической реакции (Savetsky et al . 2015).В совокупности эти исследования показывают, что связанные с ожирением лимфатические повреждения могут действовать по принципу прямой связи, усиливая патологические изменения при ожирении.

Хотя очевидно, что ожирение приводит к повреждению лимфатической системы, остается неизвестным, обратимы ли эти вредные эффекты с помощью диетических или фармакологических вмешательств. Этот пробел в наших знаниях значителен, потому что эту информацию можно использовать для понимания механизмов, регулирующих лимфатическую дисфункцию при ожирении, разработки терапевтических вмешательств и определения оптимального времени для введения этих мер.Например, если изменения лимфатической дисфункции, вызванной ожирением, на поздних стадиях необратимы, то вмешательства необходимо проводить до появления необратимых дефектов. Кроме того, на основании известного взаимодействия между ожирением, лимфатической дисфункцией и воспалительными реакциями вмешательства, направленные на защиту лимфатической системы, могут уменьшить патологические последствия ожирения.

Многочисленные исследования изучали преимущества потери веса и ее способность обращать вспять патологические последствия ожирения.Например, известно, что потеря веса улучшает непереносимость глюкозы и чувствительность к инсулину, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов в жировой ткани, нормализует экспрессию адипокинов и улучшает сердечную функцию (Sjostrom et al , 2000, 2004; Poirier et al ). , 2003; Клемент и др. , 2004; Мошен и др. , 2010). Основываясь на этих знаниях, мы предположили, что потеря веса в условиях ожирения окажет благотворное влияние на лимфатическую систему и обратит, по крайней мере, частично, некоторые из дефектов, приобретенных в результате HFD-индуцированного ожирения у мышей. Мы показываем, что прогрессирующее увеличение веса прямо коррелирует с нарушением лимфатической функции, характеризующейся снижением частоты откачки собирающей лимфы и снижением исходной плотности лимфатических сосудов. Кроме того, мы сообщаем, что увеличение веса имеет линейный эффект на накопление перилимфатических воспалительных клеток и экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS). Потеря веса, вызванная переключением мышей с ожирением с диеты с высоким содержанием жиров на нормальную диету (NCD), эффективно обращала вспять перилимфатическое накопление воспалительных клеток и экспрессию iNOS.Эти изменения коррелировали с увеличением частоты прокачки собирательных сосудов, увеличением плотности лимфатических сосудов и снижением лимфатической проницаемости, что приводило к значительному увеличению лимфатического клиренса макромолекул и улучшению миграции дендритных клеток (ДК) в регионарные лимфатические узлы. Взятые вместе, наши результаты показывают, что увеличение веса напрямую связано с лимфатической дисфункцией, и что потеря веса эффективно и быстро улучшает лимфатическую функцию у мышей.

Методы

Одобрение этики и животные

Все экспериментальные протоколы были одобрены Институциональным комитетом по уходу и использованию животных в Мемориальном онкологическом центре им. Слоана-Кеттеринга.Наше учреждение действует в соответствии с Законом о защите животных (AWA) и Законом о расширении медицинских исследований от 1985 года. в контролируемой среде и кормили либо HFD, состоящим из 60 % ккал из жира (Purina TestDiet 58Y1, WF Fisher and Son, Somerville, NJ, USA), либо без ограничений, либо в течение 1 недели (25 г), 3 недель (30 г), 6 недель (35 г), 8 недель (40 г), 10 недель (45 г) и 12–13 недель (50 г) или НИЗ (13% ккал за счет жира; Purina PicoLab Rodent Diet 20, Purina Company, Wilkes-Barre , Пенсильвания, США) в течение 12 недель.В экспериментах, где была необходима анестезия, в соответствии с нашими рекомендациями MSKCC использовался изофлуоран, а у мышей контролировали глубину анестезии, зажимая хвост и контролируя частоту дыхания каждые 15 минут. Согласно Руководству по эвтаназии Американской ветеринарной медицинской ассоциации, мышей умерщвляли с помощью удушения углекислым газом. Исследователи подтверждают, что эта работа соответствует стандартам контрольного списка этики животных и понимают принципы этики, в соответствии с которыми работает этот журнал.

Функцию лимфатической системы оценивали с помощью лимфангиографии с индоцианином зеленым (ICG) на каждые 5 г увеличения веса, как описано ниже. В других экспериментах, чтобы вызвать потерю веса у мышей с ожирением, подгруппу животных кормили HFD в течение 10–12 недель, чтобы получить вес> 40 г, порог, который, как мы определили, означает успешную индукцию ожирения. Любые мыши, не достигшие порога > 40 г, были исключены из исследования. Подгруппу мышей > 40 г переводили на НИЗ еще на 8 недель, чтобы вызвать потерю веса.Затем определяли функцию лимфатической системы у худых животных, получавших НЦД на протяжении всего исследования, у тучных животных, получавших НЦД, или у животных с потерей веса, которые первоначально содержались на НЦД, а затем были переведены на НЦД. Вес животных измеряли еженедельно и перед забоем с использованием цифровых весов (Sartorius, Брэдфорд, Массачусетс, США).

Анализ лимфатической функции

Лимфатическая функция оценивалась с использованием различных методов, как описано ранее (Weiler et al .2012 г.; Робинсон и др. . 2013; Нельсон и др. . 2014). Сбор лимфатической прокачки и анализ частоты пакетов выполнялись с использованием визуализации в ближней инфракрасной области с помощью ICG. Вкратце, 15 мкл (0,15 мг/мл ^-1 ) ICG (соединение, связанное с альбумином и избирательно поглощаемое лимфатическими сосудами) вводили внутрикожно в дорсальное перепончатое пространство правой дистальной задней конечности и визуализировали через 20 минут, в то время как мышь поддерживалась под наркозом. Покадровые изображения собирающих лимфатические сосуды задних конечностей делались каждые 8 с в течение 30 минут с использованием камеры EVOS EMCCD (Life Technologies, Карлсбад, Калифорния, США), светодиодного источника света (CoolLED, Андовер, Великобритания) и стереолюмарного микроскопа Zeiss V12 (Caliper Life Sciences, Хопингтон, Массачусетс, США). Изображения были проанализированы с использованием программного обеспечения области интереса (программное обеспечение FIJI; NIH, Бетесда, Массачусетс, США) для измерения транспорта пакетов в пределах доминирующих лимфатических собирающих сосудов (показатель сбора лимфатической накачки) путем измерения интенсивности сигнала ICG на интересующая область в собирающем сосуде и вычитание фона. Частоту лимфатических пакетов определяли путем подсчета общего количества пиков сигнала ICG в собирательных сосудах с течением времени и выражали в виде насосов в минуту.Все эксперименты проводили минимум с четырьмя животными в группе.

Лимфангиографию также выполняли, как описано ранее, с использованием синего красителя Эванса (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) для выявления протекающих лимфатических сосудов и анализа архитектуры лимфатических сосудов (Jang et al . 2013). Вкратце, 2 мкл синего красителя Эванса (1%, вес/объем) вводили в верхушку уха и визуализировали с помощью фотографий через 1 минуту. Кроме того, для дальнейшего анализа функционального поглощения лимфатических сосудов и негерметичности лимфатических сосудов мы вводили томатный лектин (1 мг мл ^–1 ; Sigma-Aldrich) в верхушку уха с последующим умерщвлением животных через 10 минут, как и ранее. описан (Nishimura и др. .2009). Затем было выполнено окрашивание всего препарата для совместной локализации томатного лектина и капиллярных/собирательных лимфатических сосудов, как описано ранее (Nitschke et al . 2012). Вкратце, ткани уха фиксировали 4% параформальдегидом и окрашивали подопланином (Abcam, Сан-Франциско, Калифорния, США) и α-SMA (Sigma-Aldrich). Конфокальные изображения Z-stack были получены с использованием конфокального микроскопа Leica SP5-U (Leica Microsystems Inc., Buffalo Grove, IL, USA). Затем изображения были получены с использованием программного обеспечения Zeiss Zen 2010 (Carl Zeiss, Йена, Германия) и проанализированы с использованием IMARIS версии 7.2.3 (Bitplane, Цюрих, Швейцария). Все эксперименты проводили минимум на четырех животных в группе.

Лимфосцинтиграфию выполняли, как описано ранее, для измерения клиренса макромолекул лимфатической системой (Weitman et al . 2013). Вкратце, 20 мкл технеция-99m ( ^99m Tc) вводили в подошвенную сторону левой дистальной задней конечности, и в течение 90 минут оценивали поглощение подколенными/паховыми лимфатическими узлами с помощью камеры X-SPECT (Gamma Medica, Northridge, CA). , США).Анализ интересующей области использовался для оценки максимального узлового поглощения дренирующих подколенных и паховых лимфатических узлов с использованием программного обеспечения ASIPro (CTI Molecular Imaging, Knoxville, TN, USA). Эксперименты проводились с использованием минимум четырех животных в группе.

Торговля периферически инъекционными ДК осуществлялась с использованием модификации наших ранее опубликованных методов (Weitman et al . 2013). Вкратце, клетки CD45.1 ⁺ собирали из селезенки мышей B6. SJL- Ptprc ^a Pepc ^b /BoyJ (Jackson Laboratories, Бар-Харбор, Мэн, США) с использованием CD11c ⁺ магнитных микрогранул. селекция (Miltenyi Biotech, Гладбах, Германия).Изолированные ДК очищали и ресуспендировали, а 1,5 × 10 ⁶ клеток вводили в подошвенную сторону левой дистальной задней конечности. Левые подколенные лимфатические узлы собирали через 18 часов после инъекции и анализировали с помощью проточной цитометрии после расщепления раствором диспазы II, коллагеназы D и ДНКазы I (Roche Diagnostics, Мангейм, Германия) для приготовления суспензий одиночных клеток. Клетки окрашивали с использованием антител к CD45.1, конъюгированных с изотиоцианатом флуоресцеина, антител к CD11c, конъюгированных с фикоэритрином, и антител к MHC-II, конъюгированных с аллофикоцианином, а блок связывания эндогенного рецептора Fc выполняли с использованием антител к CD16/анти-CD32 (все от EBioscience, Сан-Диего, Калифорния, США).Количественную оценку ДК (CD45. 1 ⁺ CD11c ⁺ MHC-II ^{высокий} ), которые попали в лимфатические узлы, проводили с использованием проточного цитометра LSRII (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния, США) и программного обеспечения FlowJo ( Tree Star, Ашленд, Орегон, США). Настройки цитометра компенсировали и оптимизировали с использованием спленоцитов C57BL/6J, полученных во время сбора. Каждый эксперимент повторяли на четырех животных в группе.

Гистология

Гистологические срезы фиксировали в течение 4 ч с использованием 4 % параформальдегида (PFA; Affymetrix, Кливленд, Огайо, США) и заливали в парафин.Иммуногистохимическое окрашивание проводили, как сообщалось ранее (Avraham et al . 2010). Вкратце, ткани регидратировали с последующим демаскированием антигена с использованием кипящего цитрата натрия (Sigma-Aldrich). Неспецифическое связывание блокировали с помощью 2% БСА/10% раствора сыворотки животных вторичных антител. Затем ткани инкубировали в течение ночи при 4°°С в первичных антителах, промывали в PBS, затем инкубировали во вторичных иммунофлуоресцентных антителах. Все используемые вторичные антитела были получены от Life Technologies (Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США).Использовались следующие первичные антитела: гиалуронановый рецептор 1 лимфатических сосудов (LYVE-1), анти-CD45, анти-CD4, анти-CD11b (R&D Systems; Миннеаполис, Миннесота, США), анти-CD3 (Dako, Carpinteria, CA, США) и анти-iNOS (Abcam). Предметные стекла контрастно окрашивали 42,6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI), обезвоживали и заливали раствором для заливки Mowiol 40–88 (Sigma-Aldrich). Окрашенные срезы сканировали с помощью сканера слайдов Mirax (Zeiss, Мюнхен, Германия). Положительно окрашенные перилимфатические воспалительные клетки идентифицировали в полях с увеличением 20× или 40× и количественно оценивали два слепых рецензента как минимум в трех случайно выбранных срезах с четырьмя животными в группе.Воспалительные клетки считались перилимфатическими, если они располагались в радиусе 50 мкм от лимфатического сосуда.

Для визуализации всего препарата ткани уха фиксировали с помощью 4% параформальдегида с последующей блокировкой 12% BSA для предотвращения неспецифического связывания антител. Ткани инкубировали с первичными антителами к подопланину (Abcam), анти-CDllb (R&D Systems), анти-iNOS (BD Biosciences) и DAPI. Для визуализации первичных антител использовали флуоресцентно конъюгированные вторичные антитела (Life Technologies).Z-суммированные конфокальные изображения были получены, как описано ранее.

Анализ сыворотки

Кровь собирали в пробирки для отделения сыворотки (BD Microcontainer, Franklin Lakes, NJ, USA) у мышей с помощью пункции сердца после терминальной общей анестезии. Кровь центрифугировали при 16 060 90 161 г 90 162 в течение 10 минут, после чего сыворотку собирали для метаболического анализа, а также анализа белка. Сыворотка натощак была отправлена ​​в лабораторию сравнительной патологии в MSKCC для липидной панели [общий холестерин, триглицериды, липопротеины высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП)], глюкозы и инсулина.Анализ сывороточных цитокинов ( n  = 5 животных в группе) выполняли в соответствии с протоколом производителя для трансформации фактора роста-β1 (TGF-β1) и интерферона-γ (INF-γ) с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA; eBioscience , Сан-Диего, Калифорния, США). Эти анализы ELISA проводили в двух повторностях.

Статистический анализ

Программное обеспечение GraphPad Prism использовалось для анализа и графического представления всех данных. Все данные были проанализированы на гауссово распределение с использованием комплексного теста нормальности Д’Агостино-Пирсона.Нормально распределенные данные были проанализированы с использованием однофакторного дисперсионного анализа с апостериорным критерием множественного сравнения Тьюки для сравнения нескольких групп. Данные с ненормальным распределением были проанализированы с использованием однофакторного дисперсионного анализа Крускала-Уоллиса с тестом множественного сравнения post hoc Dunn для сравнения нескольких групп. Корреляции были выполнены с использованием коэффициента Пирсона, и во всех экспериментах P  < 0,05 считалось значимым. Все данные представлены как среднее плюс или минус стандартное отклонение, если не указано иное.Рассеянные точечные графики представляют каждое отдельное наблюдение в конкретном эксперименте.

Результаты

Увеличение массы тела отрицательно коррелирует с частотой откачки лимфатической жидкости 0,9507,

A , левая панель: репрезентативные микрофотографии окрашенной H&E кожи задних конечностей мышей массой 25, 40 и 50 г. Скобки обозначают толщину жировой ткани. Обратите внимание на увеличение толщины жировой ткани с увеличением веса. Правая панель: репрезентативная микрофотография иммунофлуоресцентного окрашивания кожи задних конечностей лимфатических сосудов (LYVE-1 ⁺ ; красный) и ядер (DAPI; синий) для мышей массой 25, 40 и 50 г.Обратите внимание на уменьшение лимфатических сосудов с увеличением веса. B , количественная оценка толщины подкожной жировой клетчатки на 5 г прироста веса, начиная с 25 г ( n = 5 животных на группу; корреляция Пирсона: r  = 0,9507, P  = 0,0036). C , количественная оценка плотности подкожных лимфатических сосудов (LYVE ⁺ сосудов на поле зрения с увеличением 40×) в коже задних конечностей на 5 г прироста веса, начиная с 25 г [ n  = 5 животных в группе с 4–6 высоко- силовые поля (HPF) на животное; Корреляция Пирсона: r  = –0.9449, P  = 0,0045]. D , репрезентативные линейные графики, демонстрирующие частоту пакетов собирающих лимфатических сосудов задних конечностей (коррелирует с насосом), как видно по изменениям интенсивности света (произвольные единицы) во времени (секунды) для каждой весовой группы. E , количественная оценка частоты пакетов собирающих лимфатических сосудов задних конечностей (накачки) для каждой весовой группы ( n  = 7–10 животных на группу; корреляция Пирсона: r  = –0,9812, P  = 0.0005).

Увеличение веса положительно коррелирует с перилимфатическим воспалением

Предыдущие исследования показали, что негативное влияние ожирения на сосудистую систему сильно коррелирует с периваскулярным воспалением (Greenstein et al . 2009; Ketonen et al . 2010; Iantorno и др. . 2014). Например, хорошо известно, что периваскулярные воспалительные реакции при ожирении усиливают эндотелиальную дисфункцию, опосредуют атеросклероз и модулируют реактивность сосудов (Berg and Scherer 2005; Mauricio et al .2013; Прието и др. . 2014; Ван де Вурде и др. . 2014). В соответствии с этими сообщениями мы обнаружили, что увеличение веса имело положительную корреляцию с перилимфатическим накоплением воспалительных клеток (клеток в радиусе 50 мкм), что оценивалось по совместной локализации CD45 (панлейкоцитарный маркер) и LYVE-1 ( маркер лимфатических сосудов; n  = 20, r  = 0,9872, P  < 0,0005; рис. А , В ). Поскольку воспалительные клетки являются основным источником iNOS, а оксид азота (NO) является известным регулятором сбора лимфатической откачки (Scallan et al .2015), затем мы проанализировали перилимфатическую экспрессию iNOS в зависимости от увеличения прибавки в весе. Этот анализ, аналогичный нашим результатам с перилимфатическим воспалением, продемонстрировал заметное накопление клеток iNOS ⁺ , группирующихся вокруг лимфатических сосудов у тучных животных, и сильную положительную корреляцию с увеличением веса ( n  = 20, r  = 0,9986, P  < 0,0001; рис. С , D ).

A , репрезентативные микрофотографии иммунофлюоресцентного окрашивания кожи задних конечностей с локализацией лейкоцитов (CD45 ⁺ ; зеленый) с лимфатическими сосудами (LYVE-1 ⁺ ; красный) и ядрами (DAPI; синий). Обратите внимание на увеличение перилимфатических лейкоцитов по мере увеличения массы тела. B , количественная оценка перилимфатических клеток CD45 ⁺ (клетки, расположенные в пределах 50 мкм от лимфатических сосудов) для каждой точки веса ( n  = 5 животных в группе с четырьмя HPF на животное; корреляция Пирсона: r  = 0,9872, P  = 0,0002). C , репрезентативные микрофотографии иммунофлюоресцентного окрашивания кожи задних конечностей с локализацией iNOS (iNOS ⁺ ; зеленый) с лимфатическими сосудами (LYVE-1 ⁺ ; красный) и ядрами (DAPI; синий).Обратите внимание на увеличение перилимфатических клеток iNOS ⁺ по мере увеличения веса. D , количественная оценка перилимфатических клеток iNOS ⁺ (клетки, расположенные в пределах 50 мкм от лимфатических сосудов) для каждой точки веса ( n = 5 животных в группе с четырьмя HPF на животное; корреляция Пирсона: r  = 0,9986, P  < 0,0001).

Ограничение калорий приводит к быстрой потере веса и уменьшению отложения жировой ткани

Затем мы попытались определить, может ли потеря веса, вызванная диетой, обратить вспять патологические эффекты ожирения на лимфатическую систему.Для достижения этой цели самцам мышей C57BL/6J давали HFD вволю до тех пор, пока они не достигли минимального веса 40 г. В этот момент была случайным образом выбрана группа животных с ожирением, которых переводили на NCD еще на 8 недель (далее «мыши с потерей веса»), в то время как оставшихся мышей поддерживали на HFD на протяжении всего эксперимента (далее «мыши с ожирением»). ‘). Контрольные животные того же возраста содержались на NCD в течение всего эксперимента (далее «худые мыши»).

Как и ожидалось, у животных, содержавшихся на HFD, сначала наблюдался быстрый набор веса, а затем средний вес стабилизировался до 45.1 ± 4,6 г в конце эксперимента ( n  = 8; рис. А ). Животные с потерей веса также достигли пикового веса 45 г после HFD, но постепенно теряли вес после помещения на NCD в течение 8 недель, достигнув окончательного веса 33,4 ± 1,4 г по завершении исследования (рис. А ). Худощавые животные также немного прибавили в весе в ходе эксперимента, достигнув конечного веса 30,5 ± 1,8 г (рис. А ). Увеличение веса у тучных животных коррелировало с почти 4-кратным увеличением отложения подкожной жировой ткани в коже уха по сравнению с худыми животными ( n  = 8, P  <0.0005; Инжир. В , С ). После перехода на НИЗ группа с потерей веса продемонстрировала снижение отложения жировой ткани по сравнению с мышами с ожирением (снижение более чем в 2 раза), но это не было значительным; однако у этих животных по-прежнему было больше отложений жира по сравнению с худощавыми контрольными животными (рис. В , С ). У мышей, которых поддерживали на HFD, был заметно повышен общий холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП и инсулин в сыворотке ( n  = 4–5, дополнительный материал, рис.S1 А , В ). Уровни глюкозы в сыворотке также были повышены у мышей с ожирением, но не достигали статистической значимости. Кроме того, мы рассчитали гомеостатическую модель оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR) для каждой группы и обнаружили, что она была заметно выше у мышей с ожирением по сравнению с контрольной группой ( n  = 4–5, рис. S1 C ). Неудивительно, что эти метаболические параметры значительно улучшились после снижения веса с возвращением к исходным уровням общего холестерина, триглицеридов и ЛПВП.Также наблюдалось улучшение уровня глюкозы в сыворотке, инсулина и HOMA-IR после снижения веса (рис. S1 A–C ).

A , изменения веса с течением времени у худых мышей (кормили NCD на протяжении всего эксперимента: открытый треугольник), мышей с ожирением (кормили HFD на протяжении всего эксперимента: синий сплошной квадрат) и мышей с потерей веса (кормили HFD на 12 недель, затем поместили на NCD на 8 недель, чтобы вызвать потерю веса: красный незакрашенный квадрат; n = 8 животных в группе). Пунктирная линия представляет собой точку, в которой половина мышей с ожирением была рандомизирована в группу с потерей веса. B , репрезентативные микрофотографии иммунофлуоресцентного окрашивания ткани уха на адипоциты (перилипин ⁺ ; красный) и ядра (DAPI; синий) для каждой группы. Скобка представляет толщину жировой ткани. C , количественная оценка толщины жировой ткани для каждой группы (критерий Крускала-Уоллиса, однофакторный дисперсионный анализ: n  = 8 ушей на группу, худощавые против . ожирение: P  = 0.0003, ожирение против . потеря веса: P = 0,1139).

Потеря веса уменьшает перилимфатическое накопление воспалительных клеток

В соответствии с нашими выводами, коррелирующими с увеличением веса и перилимфатическим воспалением, мы обнаружили, что у мышей с ожирением наблюдалось значительное накопление клеток CD45 ⁺ в радиусе 50 мкм от LYVE-1 ⁺ лимфатических сосудов. (данные не показаны). Чтобы более точно определить состав воспалительной реакции, мы использовали иммунофлуоресценцию для исследования Т-клеток (CD3 ⁺ ) и макрофагов (F4/80 ⁺ ) в этих областях и обнаружили, что накопление обоих типов воспалительных клеток значительно увеличилось. у мышей с ожирением по сравнению с худыми мышами (4.4-кратное увеличение Т-клеток и 1,9-кратное увеличение макрофагов; n  = 16, P  < 0,001 и P  < 0,05 соответственно; Инжир. A левая панель, B и рис. S2). Потеря веса эффективно обращала вспять эту воспалительную реакцию, что приводило к нормализации количества перилимфатических Т-клеток и макрофагов до контрольных уровней ( n = 16, P  < 0,005 и P  < 0,0001 соответственно; рис. A левая панель, B и рис.С2).

A , левая панель: репрезентативные микрофотографии иммунофлуоресцентного окрашивания кожи задних конечностей с локализацией Т-клеток (CD3 ⁺ ; зеленый), лимфатических сосудов (LYVE-1 ⁺ ; красный) и ядер (DAPI; синий) для худых, тучных и худеющие мыши. Правая панель: репрезентативные микрофотографии иммунофлуоресцентного окрашивания кожи задних конечностей для локализации iNOS (зеленый), лимфатических сосудов (LYVE-1 ⁺ ; красный) и ядер (DAPI; синий) для каждой группы. B , количественная оценка перилимфатических Т-клеток для худых (незаштрихованные треугольники), страдающих ожирением (заштрихованные квадраты) и мышей с потерей веса (незакрашенные квадраты; критерий Крускала-Уоллиса, однофакторный дисперсионный анализ: n  = 5 животных в группе с 3–4 HFP на животное, тощие против . ожирение: P  < 0,0001, ожирение против . потеря веса: P  = 0,0010). C , количественная оценка перилимфатических клеток iNOS ⁺ для каждой группы (критерий Крускала-Уоллиса, однофакторный дисперсионный анализ: n = 5 животных в группе с 3–4 HFP на животное, тощие против .ожирение: P  < 0,0001, ожирение против . потеря веса: P  = 0,0001). D , репрезентативное изображение лимфатических сосудов всего уха (подопланин; белый), макрофагов (CD11b ⁺ ; красный), iNOS (зеленый) и ядер (DAPI; синий). Обратите внимание на перилимфатическое накопление клеток CD11b ⁺ iNOS ⁺ (стрелки) в группе с ожирением, которое ослабевает при потере веса.

Анализ экспрессии iNOS в перилимфатических клетках показал сходное распределение с перилимфатическим воспалением.Как и ожидалось, у мышей с ожирением наблюдалось значительное увеличение (в 3,07 раза) количества перилимфатических клеток iNOS ⁺ по сравнению с худыми контрольными животными ( n  = 14, P  <0,0001; рис. A правая панель, C ). Этот эффект был обратным с потерей веса, что привело к значительному уменьшению (в 2,54 раза) перилимфатических клеток iNOS ⁺ по сравнению с мышами с ожирением, которые находились на HFD на протяжении всего эксперимента ( P = 0,0001; рис. A правая панель, C ). Недавние исследования показали, что основным источником iNOS при воспалении и ожирении являются макрофаги (Liao et al , 2011; Torrisi et al , 2016). Чтобы дополнительно изучить клеточный источник iNOS у мышей с ожирением, мы локализовали макрофаги (CD11b ⁺ ), iNOS и лимфатические сосуды (подопланин ⁺ ) в цельных образцах уха. Этот анализ продемонстрировал перилимфатическое распределение воспалительных клеток и совместную локализацию iNOS ⁺ и CD11b ⁺ в большом количестве клеток (рис. Д ).

Потеря веса восстанавливает функцию лимфатической системы

Затем мы проанализировали плотность лимфатических сосудов у мышей с ожирением и у мышей с потерей веса. Этот анализ, согласующийся с нашими первоначальными наблюдениями, показал, что у мышей с ожирением наблюдалось значительное уменьшение (в 1,88 раза) количества кожных лимфатических сосудов LYVE-1 ⁺ по сравнению с худыми мышами ( n  = 16, P  = 0,0001; рис. А , В ). У тучных животных также была увеличена средняя площадь их лимфатических сосудов, что свидетельствует о том, что лимфатические сосуды у этих животных расширены по сравнению с контрольной группой (вывод, который, как ранее было показано, согласуется с лимфатической дисфункцией; n  = 11 –16, P  < 0.01; Инжир. C ) (Табибиазар и др. . 2006). Что еще более важно, мы обнаружили, что потеря веса обращала вспять негативное влияние ожирения на плотность лимфатических сосудов, восстанавливая количество кожных лимфатических сосудов и площадь лимфатических сосудов до уровней, которые были статистически неотличимы от худых контролей (рис. В , С ). TGF-β1 и INF-γ являются иммуномодулирующими цитокинами, которые также обладают мощным антилимфангиогенным действием (Clavin et al , 2008; Kataru et al .2011). В соответствии с нашими наблюдениями за снижением плотности лимфатических сосудов и генерализованным воспалением у мышей с ожирением, мы отметили значительно повышенные уровни этих антилимфангиогенных цитокинов в сыворотке у мышей с ожирением по сравнению с контрольной группой ( n  = 5–10, P  <0,01 для обоих; рис. Д ). Эти уровни нормализовались после потери веса.

A , репрезентативные микрофотографии иммунофлуоресцентного окрашивания кожи задних конечностей для лимфатических сосудов (LYVE-1 ⁺ ; красный) и ядер (DAPI; синий) для худых, тучных мышей и мышей с потерей веса. B , количественная оценка плотности лимфатических сосудов (LYVE ⁺ сосудов на 40× HPF) для худых (открытый треугольник), страдающих ожирением (закрашенный квадрат) и мышей с потерей веса (незакрашенный квадрат) (критерий Крускала-Уоллиса, однофакторный дисперсионный анализ: n = 5 животных в группе с 3–4 HPF на животное, худощавые по сравнению с . ожирение: P  = 0,0001, ожирение по сравнению с . потеря веса: P  = 0,0009). C , количественная оценка площади лимфатических сосудов (наибольшая площадь сосуда LYVE ⁺ на квадрант) для каждой группы (критерий Крускала-Уоллиса, односторонний ANOVA: n  = 5 животных в группе с 2–4 HPF на животное , тощий против . ожирение: P  = 0,0169, ожирение против . потеря веса: P = 0,0380). D , ELISA для трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) и интерферона-γ (INF-γ) из сыворотки для каждой экспериментальной группы (критерий Крускала-Уоллиса, односторонний ANOVA: n = 5 животных на группу, тощие по сравнению с . ожирение: P  = 0,0175, ожирение по сравнению с . потеря веса: P  = 0,0328;ожирение: P  = 0,0297, ожирение против . потеря веса: P = 0,0006).

Предыдущие исследования, проведенные в нашей и других лабораториях, показали, что ожирение увеличивает проницаемость лимфатических сосудов (Angeli et al . 2004; Lim et al . 2009; Savetsky et al . 2015). В соответствии с этими отчетами мы обнаружили, что у мышей с ожирением была утечка начальных и сборных лимфатических сосудов, что оценивалось с помощью синей лимфангиографии Эванса ( n  = 5; рис. А ).Было отмечено, что у мышей с ожирением синий краситель Эванса, который обычно связывается с альбумином после инъекции и захватывается лимфатическими сосудами, выходит из сосудов проксимальнее места инъекции и в конечном итоге захватывается редко расположенными лимфатическими сосудами. Напротив, худые мыши имели дискретно окрашенные лимфатические сосуды с небольшой экстравазацией красителя проксимально. Точно так же животные с потерей веса продемонстрировали улучшенное поглощение синего красителя Эванса лимфатическими сосудами, что было практически неотличимо от худых мышей (рис. А ).

A , репрезентативные фотографии микролимфангиографии с использованием синего красителя Эванса для худых, страдающих ожирением и потерявших вес мышей. Белые пунктирные кружки обозначают место инъекции синего Эванса; красные стрелки представляют области утечки лимфы ( n  = 5 ушей на группу). B , репрезентативные микрофотографии полного окрашивания препарата уха после инъекции томатного лектина в верхушку уха и локализации лимфатических сосудов (подопланин ⁺ ; фиолетовый) и альфа-актина гладких мышц (α-SMA ⁺ ; красный ).Обратите внимание на обширную экстравазацию томатного лектина (желтая пунктирная линия) у мышей с ожирением и значительное снижение веса после потери веса ( n = 5 початков на группу).

Наши данные о синем красителе Эванса были подтверждены инъекцией томатного лектина, соединения, которое преимущественно поглощается лимфатическими сосудами и используется для идентификации функциональных лимфатических сосудов (Nitschke et al . 2012). Действительно, инъекция этого материала в уши худых мышей привела к тому, что он был обнаружен в просвете собирающих лимфатических сосудов (сосуды подопланина ⁺ с покрытием гладкомышечными клетками) с присутствием очень небольшого количества внелимфатического красителя ( n  = 5; рис. Б ). Напротив, у мышей с ожирением наблюдалась заметная утечка лектина за пределы собирательных лимфатических сосудов с накоплением во внеклеточном матриксе. Как и в случае с синим Эванса, мы обнаружили, что поглощение лектина собирающими лимфатическими сосудами улучшилось с более нормальным поглощением после потери веса, хотя небольшое количество красителя все еще можно было наблюдать вне сосудов (рис. Б ).

Как и ожидалось, анализ частоты собирательных лимфатических сосудов продемонстрировал заметное ингибирование (снижение более чем в 2 раза) собирательной лимфатической насосной способности у мышей с ожирением по сравнению с контрольной группой того же возраста ( n  = 5, P  < 0.01; Инжир. А , В ). Потеря веса эффективно обратила вспять эту патологическую реакцию и вернула частоту откачки лимфы к уровню мышечной массы (рис. А , В ). Точно так же мы обнаружили, что дефицит транспорта ДК в регионарные лимфатические узлы, отмеченный у мышей с ожирением, устранялся с потерей веса ( n  = 6–8, P  < 0,0005; рис. С ). В этом анализе у мышей с ожирением было 15-кратное снижение процента периферически инъецированных ДК, которые мигрировали в дренирующие подколенные лимфатические узлы, по сравнению с худыми мышами.Напротив, процент мигрирующих ДК у животных с потерей веса был практически таким же, как и у худых контролей (рис. С ).

A , репрезентативные линейные графики, демонстрирующие частоту сбора лимфатических сосудов задних конечностей (коррелирует с насосом), как видно по изменениям интенсивности света (произвольные единицы) с течением времени (секунды) для худых (черные), тучных (синие) и потерявших вес мышей ( красный). B , количественная оценка частоты собирающих лимфатических сосудов задних конечностей (накачки) для каждой группы (критерий Крускала-Уоллиса, однофакторный дисперсионный анализ: n = 5 животных в группе, худощавые против . Тучные: P = 0,0233, ожирение против . потеря веса: P = 0,0233). C , количественная оценка миграции ДК в подколенный лимфатический узел после инъекции ДК в заднюю лапу мыши (критерий Крускала-Уоллиса, однофакторный дисперсионный анализ: n = 6–8, тощие против .ожирение P  = 0,0021; ожирение против . потеря веса: P = 0,0124). D , репрезентативные изображения тепловой карты лимфатических узлов после ^99m инъекций Tc в заднюю лапу. Желтая стрелка представляет собой место инъекции, а красный пунктирный круг представляет собой паховые лимфатические узлы. E , количественная оценка пикового узлового поглощения ^99m Tc в регионарных лимфатических узлах (подколенных и паховых) после инъекции в заднюю лапу через 1 ч транзита (критерий Крускала–Уоллиса, односторонний ANOVA: n  = 12, худой против .ожирение P  = 0,0023; ожирение против . потеря веса: P = 0,0019).

В соответствии с нашими наблюдениями за откачкой лимфы и переносом ДК мы отметили заметное снижение клиренса макромолекул у животных с ожирением по оценке ^99m Tc лимфатического клиренса после инъекции в заднюю лапу ( n  = 12; P  < 0,0005; рис. Д , Е ). У тучных животных было более чем в 3 раза снижено периферическое поглощение ^99m Tc дренирующими подколенными и паховыми лимфатическими узлами по сравнению с контрольной группой.Этот дефицит значительно улучшался у животных с потерей веса, при этом клиренс макромолекул восстанавливался до нормального (тощего) уровня (рис. Д , Е ).

Обсуждение

В этом исследовании мы показали, что ожирение имеет почти линейную отрицательную корреляцию как с начальной плотностью лимфатических сосудов, так и с частотой сбора лимфатических пакетов. Эти изменения происходили на фоне накопления перилимфатических воспалительных и iNOS ⁺ клеток. Мы показали, что лимфатические дефекты при ожирении наиболее воспроизводимо измеряются у мышей, которые весят более 40 г.Кроме того, мы показали, что потеря веса, вызванная диетой, может эффективно обратить вспять патологические эффекты ожирения на лимфатическую систему, уменьшая перилимфатическое воспаление и экспрессию iNOS, восстанавливая исходную плотность лимфатических сосудов, уменьшая проницаемость капилляров и сборов лимфы, обращая дефицит в сборе лимфатических сосудов. и перенос дендритных клеток в регионарные лимфатические узлы, а также устранение опосредованных ожирением дефектов клиренса макромолекул.

Эти данные важны и дополняют предыдущие литературные данные, поскольку они показывают, что существует пороговый эффект от увеличения веса, за которым становится измеримым лимфатический дефицит.Наша гипотеза о том, что существует порог веса, необходимый для наблюдения патологических изменений в лимфатической системе, связанных с ожирением, подтверждается предыдущими клиническими исследованиями у пациентов с ожирением, в которых сообщалось, что первичный лимфатический отек нижних конечностей может спонтанно развиваться у пациентов с массивным ожирением с индексом массы тела 59 или выше (Грин и др. . 2012). Кроме того, наши данные помогают объяснить разрозненные данные литературы о влиянии ожирения на лимфатическую систему, поскольку в большинстве предыдущих исследований не использовался стандартизированный минимальный вес в качестве исходного уровня для сравнения.На самом деле, некоторые авторы описали эксперименты на «ожиревших» животных, которых кормили HFD в течение относительно коротких периодов времени (всего 2 недели) (Katagiri et al . 2007). Таким образом, возможно, что в некоторых отчетах, демонстрирующих относительно незначительные или статистически незначимые изменения в различных аспектах лимфатической функции, использовались мыши, которые либо не были достаточно тучными (т.е. менее 40 г), либо тест лимфатической функции, используемый для анализа результатов, был недостаточно чувствительным. объяснить скромные изменения.

Интересным наблюдением в текущем исследовании была корреляция между увеличением веса и накоплением воспалительных клеток в радиусе 50 мкм кожных лимфатических сосудов. Эти результаты дополняют предыдущие сообщения о воспалении белой жировой ткани, предполагая, что воспалительные реакции, вызванные ожирением, не распределяются случайным образом. Кроме того, наши результаты показывают, что перилимфатическое воспаление при ожирении может играть важную роль в лимфатической дисфункции, вызванной ожирением, и что потеря веса может стать эффективным средством обращения этого явления вспять.Эта гипотеза подтверждается многочисленными предыдущими исследованиями, демонстрирующими, что периваскулярное воспаление, действующее через различные паракринные и аутокринные механизмы (т. е. измененная продукция адипокинов, изменения градиентов NO, продукция активных форм кислорода и экспрессия воспалительных цитокинов), является ключевым регулятором. эндотелиальной дисфункции и атеросклероза при ожирении (Greenstein et al , 2009; Ketonen et al , 2010). Кроме того, другие исследования показали, что резистентность к инсулину связана с воспалением сосудов (Zhang et al . 2003 г.; Чжао и др. . 2015). В частности, резистентность к инсулину в сосудистой системе, по-видимому, предшествует резистентности к инсулину в периферических тканях, что позволяет предположить, что первая более подвержена травмам или метаболическим изменениям (Kim et al , 2008; Zhao et al , 2015). В соответствии с этим, в текущем исследовании мы обнаружили, что у мышей с ожирением наблюдалось значительное увеличение инсулина и показателя HOMA-IR, и что эти изменения нормализовались после потери веса, что повышает вероятность того, что улучшенная чувствительность к инсулину в лимфатических сосудах может также быть защитным.Это по-прежнему представляет интерес, и для изучения этих результатов потребуются будущие исследования. Кроме того, другие изменения при ожирении, такие как изменения экспрессии адипокинов, продукции цитокинов и эндокринные изменения, также могут играть роль в регуляции лимфатической функции при ожирении. Однако эти изменения требуют дальнейшего изучения.

NO представляет собой газ, который оказывает мощное воздействие на лимфатическую систему и вырабатывается тремя различными изоформами синтазы оксида азота: eNOS (эндотелиальная синтаза оксида азота), nNOS (нейрональная) и iNOS (индуцируемая) (Alderton et al .2001). В исходных условиях экспрессия eNOS лимфатическими эндотелиальными клетками регулируется уровнями внутриклеточного кальция и напряжением сдвига сосудов, что приводит к градиентам NO, которые, в свою очередь, регулируют расширение и сокращение лимфатических сосудов (Ferguson & DeFilippi, 1994; Leak et al . 1995). ; Гашев и др. . 2002; Ляо и др. . 2011). Напротив, iNOS продуцируется преимущественно воспалительными клетками (и в меньшей степени клетками гладкой мускулатуры), и его экспрессия не регулируется уровнями внутриклеточного кальция (Aktan 2004).Предыдущие исследования показали, что высокие уровни NO, продуцируемого iNOS в воспалительных клетках, нарушают эндогенные градиенты NO, полученного из eNOS, и, как следствие, нарушают сокращение и функцию собирательных лимфатических сосудов (Liao et al . 2011). Кроме того, недавно было показано, что ожирение увеличивает количество перилимфатических экспрессирующих iNOS клеток (Hespe et al . 2016). Лимфатическая дисфункция при старении брыжеечных лимфатических сосудов, а также в ответ на липополисахаридное воспаление, как полагают, опосредована, по крайней мере частично, продукцией iNOS макрофагами и тучными клетками (Chatterjee and Gashev 2012; Chakraborty et al ).2015). В соответствии с этими выводами мы обнаружили, что экспрессия iNOS заметно увеличивалась при ожирении и отражала наблюдаемое нами перилимфатическое распределение воспалительных клеток. Более конкретно, мы обнаружили, что большинство этих iNOS-экспрессирующих воспалительных клеток также экспрессируют поверхностный рецептор CD11b, предполагая, что эти клетки являются макрофагами.

В соответствии с этими отчетами мы обнаружили, что увеличение массы тела почти линейно коррелирует с перилимфатическим воспалением и экспрессией iNOS, и что эти изменения, в свою очередь, коррелируют со снижением частоты откачки собирающей лимфы. Потеря веса эффективно снижала этот воспалительный ответ и экспрессию перилимфатической iNOS, а также нормализовала частоту откачки лимфы, что позволяет предположить, что это важный механизм, регулирующий лимфатическую дисфункцию при ожирении. Эта гипотеза подтверждается другими исследованиями в нашей лаборатории, демонстрирующими, что ингибиторы iNOS увеличивают частоту лимфатической прокачки и лимфатическую функцию (Torrisi et al . 2016). Кроме того, возможно, что NO оказывает вредное воздействие на лимфатические сосуды независимо от изменения сократительной способности.Например, предыдущие исследования показали, что лимфатические эндотелиальные клетки (LEC) очень чувствительны к активным формам кислорода; избыток NO может быть преобразован в пероксинитрит, мощный окислитель, который потенциально может повредить лимфатические сосуды (Thangaswamy et al . 2012; Kasuya et al . 2014).

Результаты нашего исследования имеют клиническое значение, поскольку многочисленные исследования показали, что ожирение является фактором риска развития лимфостаза (Werner et al . 1991 год; Helyer и др. . 2010). Кроме того, Грин и его коллеги заметили, что у пациентов с патологическим ожирением может спонтанно развиться лимфедема конечностей (Greene et al . 2012; Greene & Maclellan, 2013). Что еще более важно, несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что потеря веса у пациентов с лимфедемой уменьшает их симптомы и что эта стратегия является эффективным средством уменьшения объема конечностей у пациентов с установленным лимфостазом (Shaw et al .2007). Таким образом, хотя вполне вероятно, что улучшение симптомов лимфатического отека после потери веса частично связано с уменьшением отложения жира, наши результаты показывают, что эти изменения также могут быть связаны с улучшением лимфатической функции в целом.

В заключение, мы продемонстрировали, что увеличение веса имеет почти линейную отрицательную корреляцию с лимфатической функцией и что ожирение приводит к уменьшению плотности лимфатических сосудов, снижению частоты откачки собирательных сосудов и негерметичности лимфатических сосудов. Кроме того, мы показали, что увеличение веса и ожирение приводят к перилимфатическому накоплению воспалительных клеток (Т-клеток и макрофагов) и повышению уровня iNOS. Потеря веса эффективно и быстро обращает вспять эти патологические изменения и восстанавливает лимфатическую функцию до нормального уровня. Необходимы дальнейшие исследования для дальнейшего выяснения роли iNOS в модуляции лимфатической функции. Следует также определить, влияют ли изменения уровня адипокинов, вызванные потерей веса, на лимфатическую функцию.

Дополнительная информация

Конкурирующие интересы

У авторов нет конфликта интересов или раскрытия информации. Эта работа ранее не представлялась и не рассматривается для публикации в каких-либо других журналах.

Вклад авторов

M.D.N., A.J.D., R.P.K. и Б.Дж.М. задумал и спроектировал произведение. M.D.N., GEH, G.G.N., I.L.S., J.S.T., J.C.G. и R.P.K. проводил сбор и анализ данных; M.D.N., G.E.H., G.G.N., I.L.S., J.С.Т., J.C. G. и Р.П.К. интерпретировал данные; M.D.N., GEH, G.G.N., I.L.S., J.S.T., J.C.G., A.J.D., R.P.K. и Б.Дж.М. составил проект статьи или критически пересмотрел ее для важного интеллектуального содержания.

Финансирование

NIH R01 HL111130-01 присуждено BJM; Грант NIH T32 CA009685-21A1 для GGN; Грант на пилотные исследования Фонда пластической хирургии присужден JCG; Грант на пилотные исследования Фонда пластической хирургии присужден GGN; Благотворительный подарок фонда Sharp Foundation фонду BJM; Фонд исследования рака груди присудил А.JD; Основной грант MSKCC P30 CA008748.

Трансляционная перспектива

Ожирение оказывает значительное вредное воздействие на лимфатическую систему. Это важно, поскольку приобретенные дефекты лимфатической системы могут модулировать патологию ожирения в других системах органов, нарушая клиренс и регулируя дифференцировку воспалительных клеток. В этом исследовании мы показываем, что увеличение веса имеет почти линейную корреляцию со снижением лимфатической функции, характеризующейся снижением плотности лимфатических сосудов и уменьшением частоты прокачки лимфатических сосудов. Кроме того, мы показываем, что ожирение приводит к перилимфатическому накоплению воспалительных клеток и увеличению экспрессии iNOS. Что еще более важно, мы показываем, что потеря веса эффективно устраняет эти патологические эффекты и заметно улучшает лимфатическую функцию. Эти результаты имеют прямое отношение к пациентам с лимфостазом, поскольку ожирение является основным фактором риска развития заболевания, а снижение массы тела, как было показано, улучшает симптомы лимфостаза. Таким образом, возможно, что пациенты с ожирением изначально имеют нарушения лимфатической функции и более подвержены развитию лимфедемы после травмы.Более того, у пациентов с лимфатическим отеком может наблюдаться улучшение симптоматики после снижения веса за счет улучшения функции лимфатической системы. В более широком смысле наше исследование предполагает, что вредное воздействие ожирения на лимфатическую систему обратимо. Следовательно, разработка фармакологических или поведенческих вмешательств, которые защищают лимфатическую систему у людей с ожирением, может быть эффективным средством уменьшения патологии ожирения в других системах органов.

Вспомогательная информация

Отказ от ответственности: Вспомогательная информация была рецензирована, но не отредактирована.

Рисунок S1 . Потеря веса восстанавливает метаболические параметры.

Рисунок S2 . Потеря веса уменьшает инфильтрацию перилимфатических макрофагов.

Видео S1 . Накачка лимфатических сосудов у худых контрольных мышей.

Видео S2 . Накачка лимфатических сосудов у мышей с ожирением.

Видео S3 . Накачка лимфатических сосудов у мышей с потерей веса.

Благодарности

Мы благодарны Месру Туркекулу, Навиду Пакнежаду, Шо Фудзисава и Евгению Ромину из центра молекулярной цитологии MSKCC за помощь в гистологии и визуализации тканей (основной грант (P30 CA008748).

Примечания

Связанные статьи Эта статья отмечена Перспективой Бартона и др. . Чтобы прочитать эту перспективу, посетите http://dx. doi.org/10.1113/JP273253.

Это выбор редакции из номера от 1 декабря 2016 года.

Каталожные номера

• Актан Ф (2004). iNOS-опосредованная продукция оксида азота и ее регуляция. наука о жизни 75, 639–653. [PubMed] [Академия Google]
• Олдертон В.К., Купер К.Е. и Ноулз Р.Г. (2001).Синтазы оксида азота: строение, функции и ингибирование. Биохим Дж 357, 593–615. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Анджели В., Ллодра Дж., Ронг Дж. Х., Сато К., Исии С., Симидзу Т., Фишер Э. А. и Рэндольф Г. Дж. (2004). Дислипидемия, связанная с атеросклеротическим заболеванием, системно изменяет мобилизацию дендритных клеток. Иммунитет 21, 561–574. [PubMed] [Академия Google]
• Авраам Т., Далувой С., Зампелл Дж., Ян А., Хавив Ю.С., Роксон С.Г. и Мехрара Б.Дж. (2010). Блокада трансформирующего фактора роста-β1 ускоряет лимфатическую регенерацию во время заживления ран.Ам Джей Патол 177, 3202–3214. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Берг А. Х. и Шерер П.Е. (2005). Жировая ткань, воспаление и сердечно-сосудистые заболевания. Цирк Рез 96, 939–949. [PubMed] [Академия Google]
• Блюм К.С., Караман С., Пруль С.Т., Оксенбейн А.М., Лучани П., Леру Дж. К., Вольфрум К. и Детмар М. (2014). Хроническая диета с высоким содержанием жиров ухудшает собирательную функцию лимфатических сосудов у мышей. PLoS Один 9, е94713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Чакраборти С., Завьеха С.Д., Ван В., Ли И., Ван Ю.Дж., фон дер Вейд П.Ю., Завея Д.К. и Мутучами М. (2015).Липополисахарид модулирует рекрутирование нейтрофилов и поляризацию макрофагов в лимфатических сосудах и нарушает лимфатическую функцию в брыжейке крысы. Am J Physiol Heart Circ Physiol 309, h3042–2057. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Чаттерджи В. и Гашев А.А. (2012). Связанные со старением сдвиги в функциональном состоянии тучных клеток, локализованных во взрослых и старых брыжеечных лимфатических сосудах. Am J Physiol Heart Circ Physiol 303, Н693–702. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Клавин Н.В., Авраам Т., Фернандес Дж., Далувой С.В., Соарес М.А., Чаудхри А. и Мехрара Б.Дж. (2008).TGF-β1 является негативным регулятором лимфатической регенерации во время заживления ран. Am J Physiol Heart Circ Physiol 295, х3113–2127. [PubMed] [Академия Google]
• Клеман К., Вигери Н., Пуату С., Каретт С., Пеллу В., Кура К.А., Сикард А., Рим С., Бенис А., Цукер Д.Д., Видаль Х., Лавиль М., Барш Г.С., Басдеван А., Стич В., Канчелло Р. и Ланжен Д. (2004). Потеря веса регулирует связанные с воспалением гены в белой жировой ткани людей с ожирением. ФАСЭБ Ж 18, 1657–1669. [PubMed] [Академия Google]
• Фергюсон М.К. и ДеФилиппи В.Дж. (1994).Оксид азота и эндотелийзависимая релаксация в трахеобронхиальных лимфатических сосудах. Микроваск Рез 47, 308–317. [PubMed] [Академия Google]
• Флегал К.М., Кит Б.К., Орпана Х. и Граубард Б.И. (2013). Ассоциация смертности от всех причин с избыточным весом и ожирением с использованием стандартных категорий индекса массы тела: систематический обзор и метаанализ. ДЖАМА 309, 71–82. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гашев А.А., Дэвис М.Дж. и Завея Д.К. (2002). Ингибирование активного лимфатического насоса потоком в брыжеечных лимфатических сосудах и грудном протоке крысы.Дж Физиол 540, 1023–1037. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Грин А.К., Грант Ф.Д. и Славин С.А. (2012). Лимфедема нижних конечностей и повышенный индекс массы тела. N Engl J Med 366, 2136–2137. [PubMed] [Академия Google]
• Грин А.К. и Маклеллан Р.А. (2013). Лимфедема верхних конечностей, вызванная ожирением. Plast Reconstr Surg Glob Open 1, е59. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Гринштейн А.С., Хаванди К., Уизерс С.Б., Сонояма К., Клэнси О., Езиорска М., Лэйнг И., Йейтс А.П., Пембертон П.В., Малик Р.А. и Хегерти А.М. (2009).Местное воспаление и гипоксия нивелируют защитные антисократительные свойства периваскулярной жировой клетчатки у пациентов с ожирением. Тираж 119, 1661–1670. [PubMed] [Академия Google]
• Хелиер Л. К., Варник М., Ле Л.В., Леонг В. и Маккриди Д. (2010). Ожирение является фактором риска развития послеоперационной лимфедемы у больных раком молочной железы. Грудь J 16, 48–54. [PubMed] [Академия Google]
• Хеспе Г.Е., Катару Р.П., Советский И.Л., Гарсия Норес Г.Д., Торриси Дж.С., Нитти М.Д., Гарденье Дж.К., Чжоу Дж., Ю Дж.З., Джонс Л.В. и Мехрара Б.Дж. (2016).Физические упражнения улучшают лимфатическую дисфункцию, связанную с ожирением. Дж Физиол 594, 4267–4282. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Янторно М., Кампиа У., Ди Даниэле Н., Нистико С., Форлео ГБ, Кардильо С. и Тезауро М. (2014). Ожирение, воспаление и эндотелиальная дисфункция. Агенты J Biol Regul Homeost 28, 169–176. [PubMed] [Академия Google]
• Jang JY, Koh YJ, Lee SH, Lee J, Kim KH, Kim D, Koh GY и Yoo OJ (2013). Условная абляция клеток LYVE-1 ⁺ раскрывает защитную роль лимфатических сосудов в кишечнике и лимфатических узлах.Кровь 122, 2151–2161. [PubMed] [Академия Google]
• Караман С. , Холлмен М., Робчук М.Р., Алитало А., Нурми Х., Морф Б., Бушле Д., Алкан Х.Ф., Оксенбейн А.М., Алитало К., Вольфрум К. и Детмар М. (2015). Блокада VEGF-C и VEGF-D модулирует воспаление жировой ткани и улучшает метаболические параметры при диете с высоким содержанием жиров. Мол Метаб 4, 93–105. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Касуя А., Сакабе Дж. и Токура Ю. (2014). Потенциальное применение визуализации поврежденного лимфатического протока in vivo для оценки тяжести пролежней на модели мышей.научный представитель 4, 4173. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Катагири К., Аракава С., Курахаши Р. и Хатано Ю. (2007). Нарушенная контактная гиперчувствительность у мышей с ожирением, вызванным диетой. J Дерматол Наука 46, 117–126. [PubMed] [Академия Google]
• Катару Р.П., Ким Х., Чан С., Чой Д.К., Кох Б.И., Ким М., Голламуди С., Ким Ю.К., Ли С.Х. и Кох Г.Я. (2011). Т-лимфоциты негативно регулируют формирование лимфатических сосудов лимфатических узлов. Иммунитет 34, 96–107. [PubMed] [Академия Google]
• Кетонен Дж., Ши Дж., Мартонен Э. и Мерваала Э. (2010).Периадвентициальная жировая ткань способствует дисфункции эндотелия через окислительный стресс у мышей C57Bl/6 с ожирением, индуцированным диетой. Цирк J 74, 1479–1487. [PubMed] [Академия Google]
• Ким Ф., Фам М., Мэлони Э., Риццо Н.О., Мортон Г.Дж., Виссе Б.Е., Кирк Э.А., Чайт А. и Шварц М.В. (2008). Сосудистое воспаление, инсулинорезистентность и снижение продукции оксида азота предшествуют возникновению периферической инсулинорезистентности. Артериосклеры Тромб Васк Биол 28, 1982–1988 гг. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Утечка Л.В., Кадет Дж.Л., Гриффин К.П. и Ричардсон К. (1995).Продукция оксида азота лимфатическими эндотелиальными клетками in vitro. Biochem Biophys Res Commun 217, 96–105. [PubMed] [Академия Google]
• Ляо С., Ченг Г., Коннер Д.А., Хуан Ю., Кучерлапати Р.С., Манн Л.Л., Раддл Н.Х., Джейн Р.К., Фукумура Д. и Падера Т. П. (2011). Нарушение лимфатического сокращения, связанное с иммуносупрессией. Proc Natl Acad Sci USA 108, 18784–18789. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Лим Х.И., Рутковски Дж.М., Хелфт Дж., Редди С.Т., Шварц М.А., Рэндольф Г.Дж. и Анджели В. (2009).Мыши с гиперхолестеринемией обнаруживают дисфункцию и дегенерацию лимфатических сосудов. Ам Джей Патол 175, 1328–1337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Маурисио, доктор медицины, Альдасоро М., Ортега Дж. и Вила Дж. М. (2013). Эндотелиальная дисфункция при морбидном ожирении. Карр Фарм Дес 19, 5718–5729. [PubMed] [Академия Google]
• Мошен А.Р., Молнар С., Гейгер С., Грациадей И., Эбенбихлер С.Ф., Вайс Х., Казер С., Казер А. и Тилг Х. (2010). Противовоспалительные эффекты чрезмерной потери веса: мощное подавление жирового интерлейкина 6 и экспрессии фактора некроза опухоли альфа.кишки 59, 1259–1264. [PubMed] [Академия Google]
• Нельсон Т.С., Акин Р.Е., Вейлер М.Дж., Кассис Т. , Корнута Дж.А. и Диксон Дж.Б. (2014). Минимально инвазивный метод определения эффективного давления перекачки лимфы у крыс с использованием изображений в ближней инфракрасной области спектра. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 306, Р. 281–290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Нисимура С., Манабэ И., Нагасаки М., Это К., Ямасита Х., Осуги М., Оцу М., Хара К., Уэки К., Сугиура С., Йошимура К., Кадоваки Т. и Нагаи Р. (2009).Эффекторные Т-клетки CD8 ⁺ способствуют рекрутированию макрофагов и воспалению жировой ткани при ожирении. Нат Мед 15, 914–920. [PubMed] [Академия Google]
• Ничке М., Эбишер Д., Абадьер М., Хенер С., Люцич М., Вигль Б., Луче Х., Фелинг Х.Дж., Бильмайер О., Лик Р. и Халин С. (2012). Дифференциальная потребность в ROCK при миграции дендритных клеток в лимфатических капиллярах в стационарном состоянии и при воспалении. Кровь 120, 2249–2258. [PubMed] [Академия Google]
• Нурми Х., Сахаринен П., Заркада Г., Чжэн В. , Робчук М.Р. и Алитало К. (2015).VEGF-C необходим для поддержания лимфатических сосудов кишечника и всасывания липидов. ЭМБО Мол Мед 7, 1418–1425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Пуарье П., Эрнандес Т.Л., Вейл К.М., Шепард Т.Дж. и Эккель Р.Х. (2003). Влияние снижения веса, вызванного диетой, на вегетативную нервную систему сердца при тяжелом ожирении. Обес Рез 11, 1040–1047. [PubMed] [Академия Google]
• Прието Д., Контрерас С. и Санчес А. (2014). Эндотелиальная дисфункция, ожирение и резистентность к инсулину. Курр Васк Фармакол 12, 412–426.[PubMed] [Академия Google]
• Робинсон Х.А., Квон С., Холл М.А., Расмуссен Дж.К., Олдрич М.Б. и Севик-Мурака Э.М. (2013). Неинвазивная оптическая визуализация лимфатических сосудов мыши. J Vis Exp 73, е4326. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Советский И.Л., Альбано Н.Дж., Куццоне Д.А., Гарденье Дж.К., Торриси Дж.С., Гарсия Норес Г.Д., Нитти М.Д., Хеспе Г.Е., Нельсон Т.С., Катару Р. П., Диксон Д.Б. и Мехрара Б.Дж. (2015). Лимфатическая функция регулирует контактный дерматит гиперчувствительности при ожирении.Джей Инвест Дерматол 135, 2742–2752. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Скаллан Дж. П., Хилл М. А. и Дэвис М. Дж. (2015). Целостность лимфатических сосудов нарушается при диабете 2 типа из-за нарушения передачи сигналов оксида азота. Кардиовасц Рес 107, 89–97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Шоу С., Мортимер П. и Джадд П.А. (2007). Рандомизированное контролируемое исследование снижения веса в качестве лечения лимфедемы, связанной с раком молочной железы. Рак 110, 1868–1874 гг. [PubMed] [Академия Google]
• Сьостром К.Д., Пелтонен М., Ведель Х. и Сьостром Л. (2000).Дифференцированные долгосрочные эффекты преднамеренной потери веса на диабет и гипертонию. Гипертония 36, 20–25. [PubMed] [Академия Google]
• Сьостром Л., Линдроос А.К., Пелтонен М., Торгерсон Дж., Бушар С., Карлссон Б., Дальгрен С. , Ларссон Б., Нарбро К., Сьостром К.Д., Салливан М., Ведель Х. и Шведская научная группа по изучению ожирения (2004). Образ жизни, диабет и сердечно-сосудистые факторы риска через 10 лет после бариатрической операции. N Engl J Med 351, 2683–2693. [PubMed] [Академия Google]
• Табибиазар Р., Чунг Л., Хан Дж., Суонсон Дж., Бейлхак А., Ан А., Дадрас С.С., Роксон Н., Джоши С., Вагнер Р. и Роксон С.Г. (2006).Воспалительные проявления экспериментальной лимфатической недостаточности. ПЛОС Мед 3, е254. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Тангасвами С., Бриденбо Э.А. и Гашев А.А. (2012). Доказательства повышенного окислительного стресса в старых брыжеечных лимфатических сосудах. Лимфатический Рез Биол 10, 53–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Торриси Дж.С., Хеспе Г.Э., Куццоне Д.А., Советский И.Л., Нитти М.Д., Гарденье Дж.С., Гарсия Норес Г.Д., Джоухар Д., Катару Р.П. и Мехрара Б.Дж. (2016). Подавление воспаления и iNOS улучшают лимфатическую функцию при ожирении. научный представитель 6, 19817. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ван де Вурде Дж., Бойденс С., Пауэлс Б. и Декалуве К. (2014). Периваскулярная жировая ткань, воспаление и сосудистая дисфункция при ожирении. Курр Васк Фармакол 12, 403–411. [PubMed] [Академия Google]
• Вуорио Т., Нурми Х., Моултон К., Куркипуро Дж., Робчук М.Р., Оман М., Хейнонен С.Е., Самаранаяке Х., Хейкура Т., Алитало К. и Ила-Херттуала С. (2014). Недостаточность лимфатических сосудов у мышей с гиперхолестеринемией изменяет уровни липопротеинов и способствует атерогенезу.Артериосклеры Тромб Васк Биол 34, 1162–1170. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Вейлер М., Кассис Т. и Диксон Дж. Б. (2012). Анализ чувствительности функциональной лимфатической визуализации в ближнем инфракрасном диапазоне. J Биомед Опт 17, 066019. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Weitman ES, Aschen SZ, Farias-Eisner G, Albano N, Cuzzone DA, Ghanta S, Zampell JC, Thorek D & Mehrara BJ (2013). Ожирение ухудшает транспорт лимфатической жидкости и миграцию дендритных клеток в лимфатические узлы.PLoS Один 8, е70703. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Вернер Р.С., Маккормик Б., Петрек Дж., Кокс Л., Сирринсионе С., Грей Дж. Р. и Яхалом Дж. (1991). Отек рук при консервативном лечении рака молочной железы: ожирение является основным прогностическим фактором. Радиология 180, 177–184. [PubMed] [Академия Google]
• Чжан Л., Залевски А., Лю Ю., Мазурек Т., Коуэн С., Мартин Дж. Л., Хофманн С. М., Влассара Х. и Ши И. (2003). Индуцированный диабетом окислительный стресс и слабовыраженное воспаление в коронарных артериях свиней.Тираж 108, 472–478. [PubMed] [Академия Google]
• Чжао Л., Фу З., Ву Дж., Эйлор К.В., Барретт Э.Дж., Цао В. и Лю З. (2015). Индуцированная воспалением резистентность микрососудов к инсулину является ранним проявлением ожирения, вызванного диетой. Clin Sci (Лондон) 129, 1025–1036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Лимфома Ходжкина | Юго-восточный медицинский онкологический центр

В 2013 году приблизительно у 9000 американцев будет диагностирована лимфома Ходжкина. Из них 4000 будут в возрасте до тридцати пяти лет.

Лимфома Ходжкина — это тип рака, который начинается в лимфатической системе. Основной функцией лимфатической системы является помощь организму в борьбе с болезнями и инфекциями. Эта система состоит из сосудов, по которым лимфатическая жидкость циркулирует по всему телу, собирая токсины, инфекцию и другие вредные вещества. Лимфатическая жидкость также содержит лейкоциты, прежде всего Т-клетки и В-клетки лимфоциты, которые являются первичными клетками организма, борющимися с инфекциями. Эти лимфатические сосуды связаны с лимфатическими узлами, которые представляют собой небольшие круглые органы, разбросанные по всему телу.Лимфатические узлы фильтруют и уничтожают вредные материалы, собранные из лимфатической жидкости, и предотвращают повреждение этих материалов тканями и органами. Вспомогательные органы в лимфатической системе включают вилочковую железу, селезенку и миндалины.

Лимфома Ходжкина обычно начинается в лимфатическом узле, когда мутирует лимфоцит, обычно В-клетка. Затем мутировавшая клетка делится, повторяя свою мутацию и создавая скопление аномальных клеток. Затем лейкоциты начинают собираться вокруг аномальных клеток, вызывая увеличение лимфатического узла.В конце концов, аномальные лимфоциты могут распространяться по всему телу, поражая другие лимфатические узлы, органы и ткани. Эти аномальные клетки не умирают, как нормальные клетки, и не борются с инфекцией, как это делают лимфоциты. Как правило, клетки лимфомы перемещаются из одной группы лимфатических узлов в соседние группы лимфатических узлов. Например, клетки лимфомы шеи затем перемещаются в лимфатические узлы ниже ключицы, затем в подмышечную впадину, а затем в грудную клетку. В конце концов, эти раковые клетки могут попасть в кровоток и в другие органы тела, такие как печень, легкие или костный мозг.

Симптомы лимфомы Ходжкина могут включать:

• Усталость
• Перемежающаяся лихорадка и озноб
• Необъяснимый зуд
• Безболезненное увеличение лимфатических узлов – обычно на шее, в подмышечной впадине или в паху
• Необъяснимая потеря веса

Диагноз: Начальная биопсия лимфатических узлов и анализы крови обычно выполняются у пациентов с симптомами лимфомы Ходжкина. После того, как эти результаты будут проанализированы, дальнейшее тестирование может включать КТ, ПЭТ и биопсию костного мозга.Эти тесты необходимы, чтобы определить, какой тип лимфомы Ходжкина может быть у пациента и до какой стадии прогрессировало заболевание.

Этапы:

• Стадия 1: Аномальные клетки обнаруживаются только в одной группе лимфатических узлов, обычно на шее или в подмышечной впадине, и только на одной стороне диафрагмы.
• Стадия 2: Аномальные клетки обнаруживаются в двух группах лимфатических узлов, но только на одной стороне диафрагмы. Другие классификации стадии 2 могут включать аномальные клетки, обнаруженные в одной части ткани или органа и одной группе лимфатических узлов поблизости, но только на одной стороне диафрагмы.
• Стадия 3: Аномальные клетки обнаруживаются в лимфатических узлах по обеим сторонам диафрагмы, обнаруживаются в тканях или органах рядом с этими лимфатическими узлами или аномальные клетки обнаруживаются в селезенке.
• Стадия 4: Аномальные клетки обнаруживаются в нескольких частях органа или ткани, например, в печени или легких. Раковые клетки также обнаруживаются в лимфатических узлах по обе стороны диафрагмы.

Лимфома Ходжкина также дается буква вместе со стадией:

• A: симптомы отсутствуют
• B: пациент испытывает симптомы
• E: аномальные клетки обнаруживаются вне лимфатической системы
• S: в селезенке обнаружены аномальные клетки
• ES: аномальные клетки обнаруживаются вне лимфатической системы, а также в селезенке

Лечение: Существуют различные варианты лечения этого типа рака, включая химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию или трансплантацию стволовых клеток.Часто комбинация методов лечения эффективна при лечении лимфомы Ходжкина.

Если вы испытываете симптомы лимфомы Ходжкина, поговорите со своим врачом о вариантах скрининга. Существует множество видов лечения лимфомы Ходжкина, и при раннем обнаружении ваши шансы победить это заболевание резко возрастают.

Источник: Национальный институт рака

Лимфатический сосуд – обзор

Причины рака груди точно не известны.Тем не менее, исследования смогли установить связь между некоторыми факторами риска и возникновением этого рака.

СПИД-ассоциированная лимфома у детей | Кедры-Синай

Что такое СПИД-ассоциированная лимфома у дети?

Лимфома, связанная со СПИДом, – это тип неходжкинского рака. лимфома (НХЛ). Дети с СПИД имеют более высокий риск для этого рак.СПИД – это болезнь, ослабляющая иммунную систему. СПИД поднимает риск для инфекции и в течение длительного времени (хронические) заболевания, такие как рак.

Лимфома, связанная со СПИДом, растет в лейкоцитах лимфатической системы. То лимфатическая система является частью иммунной системы. Это помогает борьба заболевания и инфекции. Лимфатическая система также помогает сбалансировать жидкости в разных частях тела.Лимфатическая система включает:

• Лимфа. Это ясно жидкость, содержащая белый кровь клетки, называемые лимфоциты.
• Лимфа суда . Это крошечные трубочки, по которым циркулирует лимфатическая жидкость. все над телом.
• Лимфоциты. Это тип лейкоцитов, которые борются с инфекциями и болезнями.
• Лимфа узлы. Это маленькие бобовидные органы. Они разбросанный все над в тело. Они связаны лимфатическими сосудами.И они фильтровать лимфатическую жидкость, когда она перемещается по телу.
• Другие органы и тело ткани. лимфатическая система включает костный мозг, в котором производится кровь. Это также включает селезенку, тимус, миндалины и пищеварительный тракт.

Вдоль с лимфатической системой, СПИД-ассоциированная лимфома может оказывать воздействие  головной и спинной мозг (центральная нервная система). Это также может повлиять в подкладка тела полости. Эти включают в грудь, в живот (брюшная полость), и в мешок содержащий сердце.

2 основных типа СПИД-ассоциированной лимфомы:

• Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
• Лимфома Беркитта

Оба растут очень быстро и могут расти вне лимфатической системы.

Что вызывает СПИД-ассоциированную лимфому у ребенка?

ВИЧ это вирус, вызывающий СПИД. Люди часто заражение ВИЧ через контакт с кровью или другими жидкостями организма человека с ВИЧ или СПИДом. У детей это довольно часто происходит во время беременности, родов и родов или кормления грудью с мать, больная ВИЧ или СПИДом.

Вирус ВИЧ атакует иммунную систему организма система.Это усложняет иммунной системы для борьбы с раком и инфекциями. Люди со СПИДом имеют повышенную шанс лимфома и другие типы рак. Они также с высоким риском инфекции.

Какие дети подвержены риску развития лимфомы, связанной со СПИДом?

Все люди с ВИЧ, не иначе их возраст, подвержены риску связанных со СПИДом лимфома.

Каковы симптомы СПИД-ассоциированной лимфомы у ребенка?

Ваш у ребенка может быть много разных симптомов. Это зависит от типа лимфомы и ее локализации. Симптомы могут включать:

• Опухшие, безболезненные лимфатические узлы на шее, в подмышечной впадине или в паху
• Проблемы с дыханием
• Громкое дыхание или свистящее дыхание
• Ночные толстовки
• Необъяснимая потеря веса
• Лихорадка по неизвестной причине
• Проблемы с глотанием
• Отек головы или шеи
• Отек и боль в животе

Симптомы лимфомы, связанной со СПИДом , могут быть такими же, как и при других заболеваниях. Обязательно обратитесь к врачу для постановки диагноза.

Как диагностируется СПИД-ассоциированная лимфома у ребенка?

Если у вашего ребенка ВИЧ, его или ее будут часто проверять на предмет изменения. Этот включает изменения это может быть признаком лимфомы, связанной со СПИДом. Лечащий врач вашего ребенка спросит об истории болезни и симптомах вашего ребенка.Медицинский осмотр будет быть Выполнено. Ваш ребенку могут понадобиться анализы например:

• Анализы крови и мочи. Образцы крови и мочи исследуются в лаборатории.
• Ткани и лимфатические узлы биопсия. Маленький взяты образцы ткани из лимфатических узлов или других тканей организма. Их проверяют под микроскопом на раковые клетки.
• Сундук Рентген . Это показаны сердце, легкие и другие части грудной клетки.
• КТ. Это использует серию рентгеновских лучей и компьютер, чтобы сделать подробные снимки внутренней части тело. Ваш ребенок может выпить контрастное вещество или ввести его в вену.Краситель помогает показать больше деталей.
• МРТ. МРТ использует большие магниты, радиоволны и компьютер, чтобы сделать подробные снимки внутренней части тело. Контрастный краситель может быть введен в вену вашего ребенка. Это помогает показать детали более четко. Этот используется для проверки головного и спинного мозга. Или он может быть использован, если результаты рентген или КТ сканирование не чистый.
• УЗИ. Это также называется сонографией. Звуковые волны и компьютер используются для создания изображений лимфатический узел, кровеносных сосудов, тканей и органов.
• Кость аспирация или биопсия костного мозга.   Костный мозг обнаружен в центре некоторые кости.Здесь образуются клетки крови. Небольшое количество жидкости костного мозга может быть взятый вне. Это называется стремлением. Или твердая ткань костного мозга может быть взятый. Это называется основной биопсией. Костный мозг часто взято из задняя часть тазовая кость. Этот тест может быть сделан, чтобы увидеть, достигли ли раковые клетки костный мозг.
• Поясничный отдел прокол (спинномозговая пункция). Тонкий иголка размещен между кости в Нижний назад и в спинномозговой канал. Это область вокруг спинного мозга. Это делается для  посмотреть, есть ли являются рак клетки в головной и спинной мозг шнур. Небольшое количество спинномозговой жидкости (ЦСЖ) изъятые и отправили на тестирование.ЦСЖ – это жидкость вокруг головного и спинного мозга.
• Плевральный или перитонеальный отбор проб жидкости. Жидкость удалена из легких или в живот. Жидкость проверяется на наличие раковых клеток.

Деталь диагностики рака называется стадированием. Стадирование — это процесс определения того, является ли рак распространилась и где распространилась. Постановка также помогает решить на в Лучший лечение опции.Они разные постановка системы используется для НХЛ. Но большинство варьируется от стадии 1 до стадии 4. Этап 4 — рак, который распространился на части тела, которые не часть из лимфатическая система. Говорить с поставщиком медицинских услуг вашего ребенка о стадии вашего ребенка рак и что это значит.

Как лечится ли СПИД-ассоциированная лимфома у ребенка?

Лечение будет зависеть от типа и стадии лимфомы. Это также будет зависеть от:

• Когда ваш ребенок первый имел лечение ВИЧ/СПИДа
• Если рак распространился на головной или спинной мозг
• Если Есть ген изменения в раковые клетки

Лечение может включать любое из следующих действий:

• Химиотерапия (химия). Это лекарства, убивающие раковые клетки или остановить их рост. Этот является основное лечение для лимфома.
• Радиация терапия. Это высокоэнергетическое рентгеновское излучение или другие виды излучения, используемые для уничтожения раковых клеток. лечение можно использовать, если лимфома распространилась на КСФ. Или Это может быть использовано к лечить опухоли, вызывающие проблемы такой в виде давление на нервы или дыхательные трубки.
• Моноклональный антитела. Это является разновидностью таргетной терапии это сделано сосредоточиться на раке и убить его клетки. Это наносит небольшой вред к здоровым клеткам.
• Высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток. Берут молодые клетки крови (стволовые клетки) от ребенка или от кого-то другого.За этим следует высокий дозы химиотерапии. Это причины кость костный мозг повреждать. После химиотерапии стволовые клетки заменяются.
• Поддерживающая терапия. Лечение может вызвать побочные последствия. Поддерживающая терапия лекарство и другие лечение применяют при болях, лихорадке, инфекциях и тошнота и рвота.
• Клинический испытания. Спросите лечащего врача вашего ребенка, тестируются ли какие-либо методы лечения которые могут хорошо работать для вашего ребенок. Многие новые методы лечения доступны только в клинических испытаниях.

Лечение самой ВИЧ-инфекции также является важной частью терапии. Вашему ребенку будет назначено антиретровирусное лечение (АРТ) для борьбы с вирусом.

Вашему ребенку потребуется последующее наблюдение во время и после лечения по адресу:

• Проверьте реакцию вашего ребенка на лечение
• Управление побочными эффектами лечения
• Проверить, есть ли рак имеет вернулся или распространение
• Сохранить ВИЧ под контролем

Что такое в возможные осложнения СПИД-ассоциированной лимфомы у ребенка?

Возможные осложнения зависят от типа и стадии лимфомы, так же хорошо как лечение использовал.Осложнения может включать:

• Повышенный риск заражения
• Легко кровотечение и кровоподтеки
• Болезнь сердца
• Проблемы с легкими
• Повышенная вероятность роста других видов рака
• Проблема имея ребенок (бесплодие)
• Тошнота и рвота
• Диарея
• Плохой аппетит
• Язвы во рту
• Выпадение волос

Поговори со своим здравоохранение ребенка провайдер о том, что вы должны посмотреть за. Также просить что можно сделать, чтобы предотвратить осложнения.

Как могу ли я помочь своему ребенку жить с связанные со СПИДом лимфома?

Вы можете помочь своему ребенку справиться с лечением разными способами. Например:

• У вашего ребенка могут быть проблемы с приемом пищи. Диетолог может помочь.
• Возможно, ваш ребенок очень устал.Ему или ей нужно будет сбалансировать отдых и активность. Поощряйте ребенка заниматься спортом. Это хорошо для общего состояния здоровья. И это может помочь уменьшить усталость.
• Получить эмоциональная поддержка вашего ребенка. Найдите консультанта или а группа поддержки детей тот может помочь.
• Марка уверен, что ваш ребенок идет на все последующие встречи.

Когда мне следует позвонить лечащему врачу моего ребенка?

Позвоните поставщику медицинских услуг, если у вашего ребенка:

• Симптомы, которые ухудшаются
• Новые симптомы
• Побочные эффекты лечения

Ключевые моменты о СПИД-ассоциированной лимфоме у ребенка

• Лимфома, связанная со СПИДом – тип неходжкинской лимфомы.
• Может поражать лимфатическую систему, головной и спинной мозг и другие части тела.
• Лечение зависит от типа, стадии и других факторов. Это может включать химиотерапию, лучевую терапию и трансплантацию стволовых клеток.
• Лечение ВИЧ важно для здоровья вашего ребенка.

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от визита к поставщику медицинских услуг вашего ребенка:

• Знайте причину визита и то, что вы хотите, чтобы произошло.
• Перед посещением запишите вопросы, на которые вы хотите получить ответы.
• При посещении запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые ваш поставщик дает вам для вашего ребенка.
• Знай почему назначено новое лекарство или лечение и как оно поможет вашему ребенку. Также знать Какие побочные эффекты есть.
• Спросите, можно ли лечить состояние вашего ребенка другими способами.
• Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
• Знайте, чего ожидать, если ваш ребенок не примет лекарство или не пройдет тест или процедуру.
• Если у вашего ребенка запланирована повторная встреча, запишите дату, время и цель этой встречи.
• Знать как вы можете связаться с поставщиком услуг вашего ребенка после офиса часы. Это важно, если ваш ребенок заболел, и у вас есть вопросы или вам нужен совет.

Задержка жидкости | HealthDirect

2-минутное чтение

Задержка жидкости проявляется в виде отека в одной или нескольких частях тела, где скапливается жидкость. Чаще всего это лодыжки и стопы. Если у вас есть симптомы задержки жидкости, рекомендуется обратиться к врачу, чтобы выяснить причину и определить, требуется ли какое-либо лечение.Есть способы помочь себе.

Что такое задержка жидкости?

Задержка жидкости также называется отеком или задержкой воды. Это происходит, когда части тела опухают из-за накопления захваченной жидкости.

У вас может быть задержка жидкости, если у вас есть:

• опухоль или припухлость под кожей
• кожа, которая выглядит или ощущается стянутой или блестящей
• кожа, которая вдавливается при нажатии или не восстанавливается после нажатия в течение нескольких секунд
• обесцвеченная кожа
• боль в конечностях или суставах
• прибавка в весе
• заметное увеличение размера живота

Обратитесь к врачу, если у вас есть какие-либо из этих симптомов.

Если у вас одышка, затрудненное дыхание или боль в груди, немедленно обратитесь к врачу, так как это может быть признаком отека легких (жидкости в легких), который требует немедленного лечения.

Задержка жидкости обычно является признаком другой проблемы. Это также может вызвать боль, повреждение кожи и трудности при ходьбе.

Что вызывает задержку жидкости?

У некоторых людей задержка жидкости возникает из-за таких заболеваний, как:

Некоторые лекарства вызывают задержку жидкости, например:

Проблема в одной части руки или ноги может вызвать задержку жидкости дальше вниз по руке или ноге, если у вас есть:

• проблема с лимфатической системой, которая выводит жидкость из тканей
• заболевание вен, такое как тромбоз глубоких вен
• накопление жира, обычно на ногах
• ожог или другой вид травмы

Вы также можете получить задержку жидкости, если вы беременны, имеете избыточный вес или недоедаете.

Как лечить задержку жидкости?

Лечение зависит от причины – проконсультируйтесь с врачом.

Многие люди обнаружат, что их проблемы с жидкостью улучшаются, если они больше занимаются спортом, придерживаются здорового питания, меньше употребляют алкоголь и соль.

Некоторым людям прописывают лекарства, называемые диуретиками, чтобы помочь организму избавиться от лишней жидкости с мочой. Некоторым людям необходимо изменить лекарства, которые они принимают, после разговора со своим врачом.

Если жидкость находится только в одной части тела, вы можете получить некоторое облегчение от:

• ношение компрессионного белья
• массирование тканей поглаживанием по направлению к сердцу
• поднимите пораженную часть над сердцем, когда сможете
• выполнение упражнений по рекомендации врача

Поговорите со своим врачом о том, сколько соли вы едите, так как соль может увеличить задержку жидкости.

Узнайте больше о разработке и обеспечении качества контента HealthDirect.

Последнее рассмотрение: апрель 2020 г.

Тест на неходжкинскую лимфому

Лимфомы — это тип рака, который начинается в лимфатической системе. Узнайте больше о неходжкинской лимфоме (НХЛ), пройдя этот тест, основанный на информации Американского онкологического общества (ACS) и Национального института рака.

1. Лимфомы делятся на два основных типа: лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы.

Вы не ответили на этот вопрос.

Вы ответили

Правильный ответ

Лимфома Ходжкина, или болезнь Ходжкина, названа в честь Томаса Ходжкина, доктора медицинских наук, описавшего ее как новое заболевание в 1832 году. Все другие типы лимфомы относятся к неходжкинскому типу. Раковые клетки должны быть проверены в лаборатории, чтобы узнать, к какому типу они относятся.

А. ВерноБ. Ложь

2. Лимфома начинается в клетках лимфатической системы, что отличает ее от большинства других видов рака.

Вы не ответили на этот вопрос.

Вы ответили

Правильный ответ

Другие виды рака могут распространяться на лимфатическую систему, но лимфомы являются наиболее распространенным типом рака, который начинается там. Лимфатическая система является ключевой частью иммунной системы организма.Он состоит из лимфатических сосудов, которые несут жидкость, называемую лимфой, по всему телу. Лимфа содержит лейкоциты, называемые лимфоцитами, которые представляют собой специальные клетки, борющиеся с инфекциями. Лимфатическая система также включает лимфатические узлы, разбросанные по всему телу. Другими частями тела, образующими лимфатическую систему, являются миндалины, селезенка, костный мозг и тимус. Лимфатическая ткань также может быть обнаружена во многих других органах, включая части пищеварительного тракта. Лимфатическая система работает, чтобы отфильтровывать бактерии, вирусы и другие вредные вещества из организма.

А. ВерноБ. Ложь

3. НХЛ может начинаться в любом месте тела, где есть лимфатическая ткань.

Вы не ответили на этот вопрос.

Вы ответили

Правильный ответ

НХЛ чаще всего начинается в лимфатических узлах грудной клетки, шеи, живота, миндалин и кожи. Но он также может начаться в селезенке или других лимфатических органах или в лимфатической ткани других органов. Лимфоциты перемещаются по всему телу через лимфатическую систему и кровоток.Любые аномальные лимфоциты могут путешествовать по этому пути. Некоторые НХЛ остаются в одном месте тела, но большинство из них распространяются к моменту постановки диагноза лимфомы.

А. ВерноБ. Ложь

4. Если лимфатический узел увеличен, вероятно, это рак.

Вы не ответили на этот вопрос.

Вы ответили

Правильный ответ

Лимфатические узлы увеличиваются в размерах, когда они борются с инфекцией. Эти узлы часто чувствительны к прикосновению.Увеличенный лимфатический узел обычно не является серьезным, особенно если у вас есть инфекция, такая как боль в горле или простуда. Но увеличенный лимфатический узел является наиболее распространенным признаком лимфомы.

А. ВерноБ. Ложь

5. Одним из факторов риска развития НХЛ является проживание в одном домохозяйстве с больным этим заболеванием.

Вы не ответили на этот вопрос.

Вы ответили

Правильный ответ

Вы не можете «подхватить» лимфому, как простуду.Он не передается от человека к человеку. Риск развития НХЛ увеличивается с возрастом, но точные причины возникновения НХЛ неизвестны. Тем не менее, исследователи обнаружили некоторые возможные факторы риска, помимо преклонного возраста. К ним относятся работа с химическими веществами, такими как пестициды, удобрения или растворители, или подвергание их воздействию; воздействие высоких доз радиации; наличие вируса Эпштейна-Барра, Т-лимфотропного вируса человека типа 1, ВИЧ или некоторых других инфекций; наличие определенных проблем с иммунной системой; или с трансплантацией органов.

А. ВерноБ. Ложь

6. Необъяснимая потеря веса является одним из возможных симптомов НХЛ.

Вы не ответили на этот вопрос.

Вы ответили

Правильный ответ

Другие симптомы могут включать увеличение лимфатических узлов, лихорадку и ночную потливость. Лихорадка может возникать только ночью в течение нескольких дней, проходить на некоторое время, а затем возвращаться. Наиболее частым признаком НХЛ является увеличение одного или нескольких лимфатических узлов.Опухший узел обычно не болит.

А. ВерноБ. Ложь

7. Раннее лечение имеет решающее значение для НХЛ независимо от ее типа или стадии.

Вы не ответили на этот вопрос.

Вы ответили

Правильный ответ

Существует много видов НХЛ. Лечение зависит от типа лимфомы и степени заболевания. Медленнорастущую (низкосортную) форму можно просто внимательно наблюдать и не лечить до тех пор, пока она не начнет расти или не вызовет проблем. Химиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия и иммунотерапия могут использоваться при быстрорастущих формах НХЛ, когда важнее начать лечение немедленно. Трансплантация стволовых клеток может быть использована, если НХЛ возвращается после лечения.

А. ВерноБ. Ложь

Ваш счет был:

Влияние лимфы на здоровье и вес

Задумывались ли вы когда-нибудь, что означает наличие лимфы в организме? Наша лимфатическая система выполняет множество функций, но в основном она работает как дренажная система нашего организма, которая помогает транспортировать жидкости к тканям вокруг тела и крови.Его роль заключается в защите организма от внешних угроз (например, инфекций, бактерий, раковых клеток), в то же время поддерживая баланс уровня жидкости в организме. Он состоит из узлов и протоков, разбросанных по всему телу. В человеческом теле есть сотни лимфатических узлов, которые расположены рядом с нашими основными артериями, например, под мышкой, в паху или даже вокруг легких, сердца и даже вокруг мозга.

Лимфа помогает бороться с инфекциями

Лимфа — это прозрачная водянистая жидкость, в которой хранятся наши лейкоциты и которая переносит молекулы и вещества по всему телу (белки, соли, глюкозу и бактерии).Он фильтруется через наши лимфатические узлы, из которых вырабатываются иммунные клетки, помогающие организму бороться с инфекцией. Возможно, вы почувствовали увеличение лимфатического узла на шее или подмышкой во время борьбы с инфекцией или во время сезона простуды/гриппа. Это признак того, что ваша лимфатическая система перегружена!

Проблема здесь в том, что, в отличие от крови, у лимфы нет насоса, а это означает, что ее перемещение зависит от мышц и суставов. Например, когда он становится перегруженным токсичным мусором , он может стать неактивным, что приводит к множеству проблем и осложнений, таких как отек (задержка жидкости), хроническая боль и жировые отложения.Помимо отека лимфатических узлов, вялая лимфатическая система может привести к ряду симптомов, таких как воспаление, хронический синусит, экзема, артрит, частые инфекции верхних дыхательных путей/носовых пазух/ушей, хроническая усталость, боли в мышцах, артрит, лишний вес. усиление и симптомы фибромиалгии.

Лимфатика и прибавка в весе

Очень распространенной проблемой, которую мы наблюдаем при вялой лимфе, является увеличение веса или неспособность похудеть. Наша лимфатическая система отвечает за сбор и всасывание пищеварительного жира из тонкой кишки и транспортировку его в кровоток.Если лимфатическая жидкость движется медленно, всасывание жира нарушается, и он накапливается в тканях. Со временем это приводит к набору веса. Если кажется, что независимо от того, сколько вы тренируетесь или меняете свой рацион, у вас всегда есть опухшие или одутловатые участки тела (предплечья, живот, бедра, шея), возможно, виновата вялая лимфа.

Поддержание сильной лимфы

Сильная функционирующая лимфатическая система жизненно важна для оптимального функционирования нашего организма и устранения избыточных отходов, тем более, что мы подвергаемся воздействию большого количества различных токсинов в течение дня. Чистящие средства, косметические товары, обработанные пищевые продукты, лекарства, пластмассы, загрязнение воздуха и другие токсины из окружающей среды являются основными факторами токсической нагрузки в наших тканях. Что еще больше замедляет нашу лимфу, так это стресс, слишком много сидения, недостаток физической активности, травмы и плохая осанка. Вот несколько советов о том, как поддержать здоровье лимфатической системы:

• Питьевая вода необходима для нормального течения лимфы. Наше тело состоит примерно на 55-75% из воды, большая часть которой входит в состав лимфатической жидкости.Адекватное потребление воды напрямую влияет на лимфатическую жидкость, поскольку регулирует баланс и здоровье наших органов и эффективность функционирования нашей системы. Он помогает организму очиститься и позволяет клеткам получать необходимые им питательные вещества. Сколько воды достаточно воды? Больше, чем ты думаешь! Попробуйте разделить вес своего тела пополам и выпивать это число в унциях в день.
• Фрукты и овощи также чрезвычайно полезны для выведения отходов из организма. Сырые фрукты и овощи, в частности, содержат ферменты и антиоксиданты, которые помогают расщеплять токсины и уменьшают их задержку в лимфатической системе.Вы, наверное, слышали, насколько важны зеленые листовые овощи для вашего здоровья в целом. Они содержат хлорофилл, обладающий естественными очищающими свойствами, чрезвычайно полезными как для крови, так и для лимфы.
• Терапия массажем или прокатывание пеной также является отличным способом разрушить спайки мышц и тканей, чтобы помочь вывести токсины и разрушить застой лимфы. Это можно делать в домашних условиях с помощью пенных валиков или ручного лимфодренажного массажа, на который имеют лицензию многие массажисты.
• Иглоукалывание полезно, потому что оно помогает улучшить кровообращение в организме, что, в свою очередь, может привести к более эффективной циркуляции крови и лимфы. Эта техника часто сочетается с баночным массажем и/или азиатской терапией, чтобы помочь удалить токсины из тканей и улучшить отток лимфы.
• Биопунктура также является еще одним методом, позволяющим доставлять гомеопатические дренажные препараты прямо в область, нуждающуюся в очистке. Это лечение особенно полезно, когда одной только диеты и физических упражнений недостаточно для движения лимфы и/или когда лимфатические узлы в этой области были скомпрометированы из-за медицинских процедур.Этот метод часто может помочь в увеличении потери веса, когда увеличение веса связано с застоем лимфы.

Тестирование ответа на питание для правильного восполнения лимфы

Лекарственные травы и добавки также могут иметь большое значение для очищения организма. Отличный способ узнать, какие из них подходят вам и вашему телу, — это пройти тестирование с помощью теста реакции на питание. Используя цельные продукты питания, травяные или гомеопатические добавки, мы можем точно поддержать область тела, находящуюся в состоянии стресса, и помочь вашему телу работать с максимальной отдачей.Эта клинически доказанная система может сильно отличаться от любой другой исцеляющей практики, с которой вы сталкивались.