Ингибиторы протонной помпы список препаратов: список препаратов и их прием

Содержание

Ингибиторы протоновой помпы – оптимальный выбор при кислотозависимой патологии | Махов В.М., Соколова А.А.

В общемедицинской и гастроэнтерологической практике все чаще приходится обращаться к лекарствам, снижающим секрецию соляной кислоты. Речь идет о больших группах заболеваний, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), патологии желудка, развивающейся при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП–гастропатиях), функциональной диспепсии, симптоматических язвах верхнего отдела пищеварительного тракта, синдроме Золингера–Эллисона и других.

Эти и другие заболевания объединены в группы кислотозависимой патологии, поскольку соляная кислота вместе с активированным ею пепсином являются основным агрессивным агентом для слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
Выделение кислотозависимых заболеваний не только подчеркивает важное патогенетическое звено объединенных в особую группу болезней (гиперпродукция соляной кислоты), но и выделяет ведущую задачу терапии – снижение кислотопродукции. Поэтому практически важным является выбор лекарства, позволяющего максимально и длительно уменьшать кислотность желудочного сока.
В настоящее время в снижении секреции соляной кислоты в соответствии с механизмами образования соляной кислоты и регуляции этого процесса мы можем задействовать холиноблокаторы, блокаторы гистминовых Н2–рецепторов, блокаторы протонной помпы, ваготомию, а также ингибирующие секрецию соляной кислоты гастроинтестинальные гормоны (соматостатин, секретин, глюкагон).
Все это является причиной наличия в арсенале антисекреторных средств большого количества препаратов, различающихся по механизму действия на процесс секреции соляной кислоты, по эффективности применения при разных болезнях, по набору побочных эффектов и по фармакоэкономическим показателям.
Сегодня ушедшими в прошлое считают холиноблокаторы, даже селективные из–за недлительного периода действия (8–10 часов), что требует 2–3–кратного приема, и невысокой способности снижать кислотопродукцию.
Сейчас в практической работе терапевта и гастроэнтеролога широко используют блокаторы Н2–рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы.
Первое поколение блокаторов, осуществив революционные успехи в терапии в первую очередь язвенной болезни, имели значительные побочные эффекты (гепатотоксичность, повышение уровня пролактина). Более современные (II и III поколение) эффективно снижают кислотопродукцию, снижая стимулирующий эффект гистамина на париетальные клетки.
В самом механизме влияния этих средств на кислотопродукцию заложены их недостатки. Понятно, что после выключения влияния гистамина на обкладочную клетку продолжается воздействие других стимуляторов (ацетилхолин, гастрин). Действие лекарств продолжается только при его циркуляции в кровотоке; длительный прием Н2–блокаторов приводит к «усталости рецепторов» и снижению эффективности препарата.
Быстрая отмена лекарств этой группы приводит к эффекту «отдачи», когда высокая гипергастринемия, возникшая при длительном подавлении кислотопродукции, приводит к резкому повышению секреции соляной кислоты.
Оптимально использовать для подавления продукции HCl средства, непосредственно влияющие на процесс ее секреции. К таким лекарствам относят ингибиторы протонной помпы (ИПП). Протонная помпа – белок, встроенный в апикальную мембрану обкладочной клетки. Помпа осуществляет обмен внутриклеточных Н+ на внеклеточные К+. Это требует энергии, в связи с чем происходит гидролизация АТФ в АДФ, так как протонная помпа – белок, являющийся АТФ–азой.
Первый препарат группы ИПП – омепразол вошел в практику в1989 г.
Список заболеваний, отвечающих понятию кислотозависимых, т.е. в патогенезе которых важную роль играет повышение кислотопродукции, весьма широк.
Самое распространенное – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). ГЭРБ возникает как следствие нарушений функции гастроэзофагеальной системы и повторяющихся забросов в пищевод желудочного и дуоденального содержимого. Поступление желудочного и дуоденального рефлюктанта в пищевод приводит к клиническим проявлениям – изжоге, отрыжке, срыгиванию, дисфагии – это жалобы пищеводного происхождения. В клинике ГЭРБ и внепищеводные осложнениям с поражением бронхолегочной системы, ЛОР–органов, стоматологической патологии, рефлекторной стенокардей. Выделяют по результатам ЭГДС эндоскопически негативную форму ГЭРБ, эрозивные рефлюкс–эзофагит и пищевод Баррета.
Вне зависимости от разнообразия патогенеза (снижение функции нижнего пищеводного сфинктера, снижение клиренса пищевода, повышение агрессивности рефлюктанта, снижение резистентности слизистой пищевода) ведущим в развитии симптоматики и повреждения слизистой пищевода является воздействие на нее кислого желудочного содержимого, что происходит при рН ниже 4,0.
Симптомы ГЭРБ наблюдаются у 30% взрослого населения. Эзофагиты при ЭГДС выявляют в 5–7%.
По данным отечественного исследования МЭГРЕ, для лечения изжоги 88% респондентов принимали антациды, 32% — блокаторы Н2–рецепторов гистамина и только 23% — ИПП [4]. Результаты позволяют считать, что ИПП явно недооценены. Согласно Генвальским рекомендациям [5] больным с изжогой без тревожных симптомов может быть сразу назначено лечение препаратом группы ИПП, который назначается один раз в сутки без предшествующей эндоскопии. С такой тактикой трудно согласиться. При терапии без предшествующей ЭГДС можно «пропустить» ряд тяжелых заболеваний, таких как рак пищевода и желудка, язвы, эрозии, а также своевременно не выявить колонизацию H. pylori.
При эндоскопически негативной форме терапию можно начать с общих рекомендаций по изменению образа жизни, диеты и назначения антацидов или альгинатов. Больным с эрозивным рефлюкс–эзофагитом сразу после ЭГДС–диагностики назначают ИПП, лечение которыми, как правило, длительное.
 С учетом того, что при ГЭРБ нередко показана продолжительная терапия ИПП, наиболее важна проблема безопасности лечения. Несмотря на риск развития возможных нежелательных явлений ИПП [17], потенциальная польза от долгосрочного приема ИПП больными с осложненной ГЭРБ выше потенциального риска развития побочных эффектов от них. При этом постоянная терапия ИПП – это эффективная и адекватная форма поддерживающей терапии для многих больных ГЭРБ [18]. Безусловно, это положение не является абсолютным и успехи эндоскопической хирургии позволяют надеяться на внедрение этой техники при ГЭРБ. В качестве медикаментозной терапии ГЭРБ альтернативы ИПП пока нет. Высокая рН–селективность и низкий профиль лекарственных взаимодействий пантопразола  (Контролок®) делают его наиболее безопасным при длительном приеме.
Появление в России нового ингибитора протонной помпы – пантопразола с пролонгированным антисекреторным действием до 46 часов открывает дополнительные возможности в лечении кислотозависимых заболеваний, в том числе ассоциированных с Helicobacter pylori. Проведенные исследования подтверждают рациональность, эффективность и безопасность использования пантопразола в терапии эрозивного и неэрозивного эзофагита, язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка (особенно у пациентов старше 50 лет). Особо подчеркивается возможность предсказуемости фармакокинетики пантопразола при значениях рН, близких к нейтральным, что важно в эрадикационной терапии, а также способность длительное время удерживать показатель рН > 6 в теле желудка.
Пантопразол (Контролок®) представляет собой ингибитор протонного насоса (Н+/К+–АТФазы) третьего поколения, который гарантированно снижает уровень базальной и стимулированной секреции соляной кислоты в желудке. Для заживления большинства пептических язв двенад­цатиперстной кишки необходимо тормозить образование НСl в желудке до рН более 3 в течение 18 часов в сутки; в терапии ГЭРБ – при рН более 4 в течение 18 часов. По результатам исследований времени восстановления секреции соляной кислоты, этот период для пантопразола составляет 46 часов, показатели лансопразола – менее 15 часов, для омепразола и рабепразола – около 23 часов, что является существенным фактором в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, так как снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Кро­ме того, пантопразол обладает собственной противомикробной активностью в отношении этой бактерии, что делает его особенно ценным в составе тройной антихеликобактерной терапии.
Пантопразол хорошо абсорбируется, его абсолютная биодоступность составляет около 77%, связывается с белками плазмы на 98%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 2 часа. Пантопразол стабилен при более низких значениях рН и близких к нейтральным из–за особенности в структуре радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, что позволяет рассчитывать на его прогнозируемые фармакокинетические свойства.
Показаниями к назначению пантопразола является краткосрочный (до 16 недель) курс лечения эрозивного эзофагита на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), для поддерживающей терапии эрозивного эзофагита, для лечения острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки и их поддерживающей терапии, лечения патологических гиперсекреторных состояний, а также в составе антихеликобактерной терапии.
Препарат представляет собой ингибитор «протонного насоса» (Н+, К+–АТФазы). Снижает уровень базальной и стимулированной (независимо от вида раздражителя) секреции соляной кислоты в желудке. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, такое снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Продолжительность действия пантопразола, как и других препаратов из этой группы, зависит от скорости регенерации новых молекул «протонного насоса», а не от времени циркуляции препарата в организме. Препарат хорошо переносится. К числу его побочных эффектов относят головную боль, диарею и боль в животе. Рекомендуемая доза при лечении эрозивного эзофагита составляет 40 мг в сутки (per os) на протяжении 8 недель. У пациентов с выраженным гастроэофагеальным рефлюксом, которые не в состоянии принимать препарат в таблетированной форме, пантопразол вводится внутривенно по 40 мг на протяжении 15 минут один раз в сутки.
Продолжительность действия ингибиторов «протонного насоса» зависит от скорости регенерации новых «протонных насосов», а не от продолжительности нахождения препарата в организме. Среднее время полужизни пантопразола после его однократного внутривенного введения в дозе 40 мг составляет около одного часа [19], однако несмотря на это подавление секреции соляной кислоты сохраняется примерно в течение трех суток. Это обусловлено достижением определенного баланса между количеством вновь синтезируемых молекул «протонного насоса» и количеством ингибированных молекул [20].
Пантопразол неустойчив к воздействию кислоты, поэтому он выпускается в таблетках с кишечнорастворимой оболочкой. Пантопразол отличается быстрым всасыванием и его максимальная концентрация достигается примерно через 2,5 часа после однократного или повторного приема per os. Пантопразол в незначительной степени подвергается метаболизму первого прохождения. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи или антацидных средств. Объем распределения равен примерно 11,0–23,6 литрам, а процент связывания с белками около 98%. В печени пантопразол подвергается экстенсивному метаболизму при участии цитохромной системы Р450. Пантопразол не аккумулируется в организме и повторные приемы препарата в течение суток не влияют на его фармакокинетику. Нет необходимости в специальном подборе дозы пантопразола у пожилых пациентов или у пациентов с почечной недостаточностью, а также с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Время полужизни пантопразола у пациентов с тяжелым циррозом печени увеличивается до 7–9 часов [21]. Пока не опубликованы данные относительно особенностей фармакокинетики пантопразола у лиц моложе 18 лет [22].
Язвенная болезнь (ЯБ) при всем разнообразии клинических проявлений, в период обострения четко документируется локальными пептическими язвами, т.е. дефектом слизистой оболочки желудка или ДПК, возникающими при агрессии кислотно–пептического фактора. Эпидемиологические исследования демонстрируют значительную распространенность ЯБ – 7–10% популяции. В последние годы отмечено снижение заболеваемости г.о. ЯБ ДПК, в отличие от увеличения выявляемости ГЭРБ. Это в первую очередь можно связать с проводимой эрадикационной терапией. При ЯБ ДПК этиологическим фактором в 92–95% является H. pylori. Этот микроорганизм объединяет патогенез и ЯБ ДПК и Нр–ассоциированного хронического антрального гастрита. Патогенез следующий – колонизация пилорическим геликобактером антрального отдела желудка сопровождается повышением кислотопродукции. Воздей­ствие Н. pylori инфекции в слизистой оболочке желудка на нейтрофилы приводит к повышению образования цитокинов (ИЛ–1, ФНО–α), а они, в свою очередь, стимулируют G–клетки, вызывая гипергастринемию. Гипер­гастрине­мия, помимо стимуляции обкладочных клеток, способствует гиперплазии ECL–клеток с повышением уровня гистамина. Повышенная продукция HCl в сочетании с нарушением моторной функции желудка, обусловленной также Н. pylori – инфекцией, сопровождается значительной ацидитацией ДПК, что приводит к метаплазии кишечного эпителия ДПК желудочным эпителием, с последующей адгезией Н. pylori на нем и образованием пептических язв ДПК. Н. pylori является также и причиной возникновения 75% язв желудка. Один из синонимов Н. pylori–ассоциированного антрального гастрита, подчеркивающий характер продукции HCl – гиперсекреторный. Пантопразол (Контролок®) оказался эффективным препаратом для лечения эрозивного эзофагита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, было установлено, что препарат эффективен в качестве дополнительного средства при его комбинации с антибиотиками при эрадикации Helicobacter pylori. Панто­празол позволяет контролировать уровень кислотообразования при синдроме Золлингера–Элли­сона.
Повышенная продукция HCl, ассоциированная и не ассоциированная с Н. pylori, помимо эрозий и язв слизистой пищевода, желудка, ДПК, играет важную роль в развитии острого панкреатита и обострении хронического. Это обстоятельство учитывается при снижении внешнесекреторной функции поджелудочной железы – создании «покоя» органа. Это обеспечивается блокированием стимуляторов секреции железы, для чего в первую очередь подавляется кислотопродукция с целью свести до минимума поступление HCl в ДПК, тем самым уменьшив продукцию секретина и частично холецистокинина. Вводится режим голодания и используются ингибиторы протоновой помпы. Эта группа препаратов продемонстрировала свое преимущество в подавлении кислотопродукции при остром и при обострении хронического панкреатита. До появления в клинической практике омепразола для парентерального введения больным применяли препараты блокаторы гистаминовых Н2–рецепторов, т.к. имелись их лекарственные формы для парентерального введения. При этом отмечали непродолжительный кислотоподавляющий эффект, связанный с недлительным периодом полувыведения, что требовало болюсного или непрерывного введения препаратов. Большие же дозы блокаторов Н2–рецепторов могли приводить к негативному воздействию на функциональное состояние печени из–за вызываемого ими угнетения системы цитохрома Р450. В перечень побочных эффектов Н2–блокаторов входят экстрасистолия и атрио–вентрикулярная блокада. В настоящее время для внутривенного введения существуют лекарственные формы омепразола, лансопразола и пантопразола.
Для снижения панкреатической секреции при остром панкреатите и обострении хронического панкреатита в настоящее время применяют ингибиторы протонной помпы, в частности, пантопразол. Этот представитель ингибиторов имеет наибольшее время воздействия (до 48 часов) на Н,К–АТФазу, обеспечивая надежное снижение продукции соляной кислоты в желудке. В отличие от других представителей ингибиторов протонной помпы пантопразол после введения не метаболизируется в печени с использованием цитохрома P450 и его коферментов, поэтому пантопразол не вступает во взаимодействие с лекарственными препаратами, претерпевающими метаболизм в печени, не конкурирует с ними и его можно сочетать с другими. Начальная суточная доза пантопразола составляет 80 мг – дозу можно регулировать, увеличивая или уменьшая. При дозах, превышающих 80 мг в сутки, их необходимо разделить на два введения. Для парентерального введения порошок растворяют в 10 мл физиологического раствора. Этот раствор можно вводить болюсно или в 100 мл физиологического раствора или 5%–го раствора глюкозы. Внутривенное введение следует выполнять в течение 2–15 мин. Внутривенное введение пантопразола продолжается до стихания болей и нормализации активности амилазы в крови и в моче. Далее следует перейти на пероральный прием. Длительность и дозы определяются индивидуально.
Применением пантопразола при обострении хронического панкреатита и при остром панкреатите не исчерпываются возможности использования препарата в панкреатологии. Препарат эффективен, как средство профилактики панкреатогенных осложнений при операциях на желчевыводящих путях и желудочно–кишечном тракте.
Прием пантопразола целесообразен у пациентов с хроническим панкреатитом, сочетающимся с язвенной болезнью ДПК и хроническим Н. pylori–ас­социирован­ным гастритом (гиперсекреторным).
В терапии хронического панкреатита одной из задач является сохранение нутритивного статуса больного. Прогрессирующая внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы может усугубляться из–за денатурации поступающих в ДПК панкреатических ферментов вследствие ацидитации ДПК. Известно, что оптимум действия как собственных, так и принятых в виде заместительной терапии панкреатических ферментов находится в интервале рН 5–7. Поэтому создание стойкой щелочной среды в ДПК при хроническом панкреатите, достигаемое назначением ИПП, вносит вклад в оптимизацию пищеварения. При этом следует учесть, что закисление ДПК сопровождается и преципитацией желчных кислот, а это негативно влияет на переваривание жиров и на моторику кишечника.
Все большее внимание привлекает патология желудка и других участков пищеварительного тракта, возникающая при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При приеме НПВП патологические изменения слизистой оболочки желудка и ДПК возникают в 70% случаев. Отмечено, что у трети употребляющих НПВП отсутствуют жалобы при том, что ЭГДС выявляет эрозивный геморрагический гастрит, дуоденит и даже язвенные дефекты. К врачу приводят жалобы на тошноту, ощущение переполнения в эпигастрии, метеоризм, нарушение стула. НПВП–ассоциированная гастропатия более выражена при пероральном приеме препаратов, но другие пути введения не гарантируют защиту от возникновения повреждения слизистой пищеварительной системы. Прием неселективных НПВП (индометацина, кетопрофена) сопровождается большим повреждающим эффектом, а использование ибупрофена, диклофенака – меньшим.
Колонизация слизистой оболочки желудка Н. pylori является дополнительным независимым фактором риска наряду с такими факторами риска НПВП–гастропатии, как одновременный прием ацетилсалициловой кислоты или глюкокортикоидов, а также прием антикоагулянтов, язвенная болезнь в анамнезе, а также пожилой и старческий возраст.
Оптимальным в лечении НПВП–гастропатии в настоящее время считается назначение средств, подавляющих кислотопродукцию. При назначении таких средств достигается следующие эффекты: сдвиг рН выше 4,0 снижает активацию пепсина из пепсиногена, что в целом снижает потенциально агрессивные возможности кислотно–пептического фактора. При высоком рН оптимизируется продукция гидрокарбонатов слизистой желудка, уменьшается обратная диффузия водородных ионов.
При сравнении лечебного эффекта приема блокаторов рецепторов гистамина и ИПП достоверно продемонстрировано преимущество ИПП. Этот убедительный опыт позволяет рекомендовать для лечения гастропатии, вызванной НПВП, препараты ИПП.
Таким образом, ИПП можно объективно оценивать, как основную группу, как рекомендуемую группу лекарств при лечении и профилактике НПВП–гастропатий. При этом, если выявлена Н. pylori, то следует в соответствии с рекомендациями Маастрихтского соглашения IV (сентябрь 2011) провести эрадикацию.
Самое тяжелое осложнение НПВП–гастропатии – кровотечение. ИПП хорошо зарекомендовали себя и при таких тяжелых состояниях, как желудочно–кишечные кровотечения, возникающие при симтоматических в том числе и НПВП–ассоциированных и стрессовых язвах.
Очень часто ГЭРБ, НПВП–гастропатия и другие кислотозависимые заболевания сочетаются с ИБС и другой патологией, требующей назначение антиагрегантов и антикоагулянтов. FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогрела при приеме омепразола и о нежелательности использования такой комбинации. Напротив, пантопразол практически не оказывает влияния на фармакокинетику клопидогрела.
Список возможных лекарственных взаимодействий ИПП не ограничивается клопидогрелом и включает варфарин, глибенкламид, диазепам, дигоксин, диклофенак, карбамазепин, кофеин, L–тироксин, метопролол, напроксен, нифедипин, оральные контрацептивы, пироксикам, теофиллин, феназон, фенитоин, циклоспорин этанол и др. Ни с одним из вышеперечисленных препаратов пантопразол не имеет лекарственного взаимодействия [10,11]. Вот почему, если больному, получающему ИПП, показан одновременный прием других лекарств, препаратом выбора является пантопразол (Контролок®), профиль взаимодействия которого наиболее хорошо изучен и описан.
У всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC), которая отражает количество препарата, достигшего протонной помпы [12]. После первого приема ИПП наибольший показатель AUC у пантопразола, что обеспечивает наибольшую продолжительность его антисекреторного эффекта в дневной и ночной периоды [13–15].
Пантопразол (Контролок®) является наиболее рН–селективным ИПП. Он быстро активируется при низких значениях рН и практически прекращает превращение в активное вещество при рН≤5, что ограничивает возможное нежелательное влияние на SH–группы тканей, не имеющих отношения к секреции соляной кислоты [16]. Эта особенность фармакокинетики делает пантопразол наиболее безопасным при длительной терапии.
Пантопразол оказывает наиболее длительное угнетение продукции хлористоводородной кислоты по сравнению с другими препаратами, он безопасен и совместим с другими лекарствами.

Литература
1. Златкина А.Р, Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Силиверстова Т.Р. Современная терапия хронического панкреатита. 2–я Гастр. неделя. 1996. Отдельн. выпуск. 4 с.
2. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика–М. 2003. 411 с.
3. Heartburn across America: a Gallop Organization National Survey. Princeton, NJ: Gallop Organization, 1998. 1342 p.
4. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009; 6: 4–12.
5. Dent J., Brun J., Fendrick A. M. et al. An evidence–based appraisal of reflux dis–ease management — the Genval Workshop report // Gut. 1999; 44: 1–16.
6. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 5: 113–118.
7. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G. et al. Long–term clinical outcome of elderly patients with reflux esophagitis: A six–month to three–year follow–up study // Amer. J. Ther. 2002. Vol. 9. Р. 295–300.
8. Thomson A. B. Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent? A comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole // Curr Gastroenterol Rep. 2000; 2 (6):482–493.
9. Cuisset T., Frere C., Quilici J. et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150–mg clopidogrel maintenance dose // J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 1149–1153.
10. Beil W., Staar U., Sewing K. F. Pantoprazole: a novel H+/K+–ATPasa inhibitor with an improved pH stabili ty // Eur. J. Pharmacol. 1992. 218. 265–271.
11. Blume H. et al. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibi–tors // Drug Safety. 2006. 29 (9). 15–20.
12. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «Академкнига», 2001, с. 14.
13. Thomson A. B. Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent? A comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole // Curr Gastroenterol Rep. 2000; 2 (6):482–493.
14. Katashima M., Yamamoto K., Tokuma Y., Hata T., Sawada Y., Iga T. Compare–tive pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of the proton pump inhibitors omeprazole, lan–soprazole and pantoprazole, in humans // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1998. 23. 19–2630
15. Pisegna J. R., Martin P., McKeand W., Ohning G., Walsh J. H., Paul J. Inhibition of pentagastrin–induced gastric acid secretion by intravenous pantoprazole: a dose–response study // Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. 2874 м2880.
16. Bardou M., Martin J. Pantoprazole: from drug metabolism to clinical relevance // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008; 4: 471–483.
17. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Каратеев А.Е., Бакулин И.Г., Пахомова И.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009..№ 2, с. 104–114.
18. DeVault K.R., Castell D.O. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology //Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. 1434–1442.
19. Bliesath H, Huber R, Hartmann H et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new Н+, К+–ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(suppl 1):S18–24.
20. Hartmann М, Ehrlich А, Fuder H et al. Equipotent inhibition of gastric acid secre–tion by equal doses of oral or intravenous pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:1027–32.
21. Huber R, Hartmann М, Bliesath Н et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996; 34(suppl 1): S7–16.
22. Protonix (pantoprazole sodium) delayed–release tablets package insert. Philadel–phia: Wyeth Laboratories; 2000.

.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с участием ингибиторов протонной помпы | Блюме Х., Донат Ф., Варнке А., Шуг Б.С.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств, которые применяются в лечении кислотозависимых заболеваний желудка. Эти препараты дозозависимо подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка за счет блокирования Н+/К+–адено­зин­трифосфатазы (АТФазы) – протонной помпы париетальной клетки [1]. При повышенной кислотности ИПП протонируются и превращаются в циклические сульфенамиды. За счет этого ИПП оказывают выраженное супрессивное действие на процесс секреции соляной кислоты, которое сохраняется и после того, как препараты элиминируются из крови. Поскольку ИПП ингибируют протонный насос необратимо, для возобновления работы этого фермента необходим его синтез de novo [2]. В большинстве случаев после прекращения лечения ИПП гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (H. pylori), у большинства пациентов не наблюдается компенсаторной гиперсекреции соляной кислоты, хотя имеются данные о возникновении этого феномена на фоне эрадикации H. pylori [3].

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств, которые применяются в лечении кислотозависимых заболеваний желудка. Эти препараты дозозависимо подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка за счет блокирования Н+/К+–адено­зин­трифосфатазы (АТФазы) – протонной помпы париетальной клетки [1]. При повышенной кислотности ИПП протонируются и превращаются в циклические сульфенамиды. За счет этого ИПП оказывают выраженное супрессивное действие на процесс секреции соляной кислоты, которое сохраняется и после того, как препараты элиминируются из крови. Поскольку ИПП ингибируют протонный насос необратимо, для возобновления работы этого фермента необходим его синтез de novo [2]. В большинстве случаев после прекращения лечения ИПП гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori (H. pylori), у большинства пациентов не наблюдается компенсаторной гиперсекреции соляной кислоты, хотя имеются данные о возникновении этого феномена на фоне эрадикации H. pylori [3].
Результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что ИПП подавляют секрецию соляной кислоты и болевой синдром эффективнее, чем антагонисты Н2–гистаминовых рецепторов. При их применении отмечается более быстрое заживление эрозий пищевода [4–6]. Благодаря этому в настоящее время ИПП являются препаратами выбора в терапии гастро­эзофагальной рефлюксной болезни, пептической язвенной болезни и синдрома Золлингера–Эллисона, а также служат обязательными компонентами тройной схемы терапии, направленной на эрадикацию H. pylori у больных с пептической язвенной болезнью [7]. Кроме того, ИПП используются для профилактики стрессовых и НПВП–индуцированных язв [8,9].
Заболевания желудка с нарушением кислотности – это хронические многофакторные патологические процессы, требующие длительной терапии и повышающие вероятность назначения сопутствующего лечения [10]. Чем больше препаратов принимает больной, тем выше вероятность взаимодействий между ними [11]. Это важно учитывать при подборе терапии лицам пожилого возраста, уже получающим несколько лекарственных препаратов [13], а такие заболевания встречаются у них достаточно часто [12]. Следовательно, нельзя исключать возникновение клинически значимых взаимодействий лекарств на фоне использования ИПП и других препаратов [14], особенно с узким терапевтическим индексом.
Взаимодействие лекарств – одна из основных причин неэффективности медикаментозного лечения и развития побочных эффектов [15]. Действительно, частота встречаемости побочных эффектов особенно высока среди стационарных больных и пожилых людей, принимающих несколько препаратов [16,17]. Частота встречаемости взаимодействия лекарств между от­дель­но взятыми индивидуумами варьирует и зависит от возраста больного, количества используемых препаратов (которое с возрастом также увеличивается) [18,19], генетики [20], схемы терапии и характера метаболизма медикаментозных препаратов [20]. Но несмотря на то, что для ИПП вероятность взаимодействия ле­карств достаточно велика, в научной литературе встречается крайне мало данных о возникновении такого взаимодействия [15]. И хотя представленная ниже статья не является систематическим анализом литературы, в ней пойдет речь о сходствах и различиях между ИПП с позиций вероятности, значимости и механизмов лекарственного взаимодействия. В основу обзора легли данные, полученные в процессе поиска по базе данных MEDLINE на запрос «drug interactions AND PPI» («взаимодействие лекарств и ИПП»), а также информация из статей, указанных в списках литературы наиболее значимых обзоров.
Механизмы лекарственного
взаимодействия с участием ИПП
Различают фармакодинамические (синергизм или антагонизм) и фармакокинетические (на этапе всасывания, распределения, метаболизма или элиминации) взаимодействия лекарственных веществ [21]. Кроме того, взаимодействия могут быть основаны на биофармацевтических модификациях, примером чего может служить нарушение растворимости активного компонента препарата или его высвобождения из лекарственной формы. Хотя с учетом фармакологических или биофармацевтических механизмов некоторые разновидности лекарственных взаимодействий можно предсказывать, другие варианты развиваются (или не развиваются) непредвиденно, если принять во внимание специфические характеристики компонентов.
Фармакокинетические взаимодействия могут идти в двух направлениях: влияние основного препарата на фармакокинетику параллельно принимаемого лекарства или влияние параллельно принимаемого лекарства на фармакокинетику основного препарата. Второй тип взаимодействий особенно важно учитывать в группе лиц, получающих медикаментозные средства с узким терапевтическим индексом, такие как фенитоин или варфарин. Даже незначительная трансформация их фармакокинетики влечет за собой выраженные изменения клинической эффективности и непредсказуемые побочные эффекты [22].
Влияние на рН среды желудка
Повышение рН желудочного сока на фоне применения ИПП – один из гипотетических механизмов, лежащих в основе взаимодействий между ними и другими препаратами. Благодаря способности снижать кислотность желудочного сока ИПП могут потенциально изменять растворимость других веществ или нарушать их высвобождение из лекарственных форм с рН–зави­си­мой растворимостью. Такой тип взаимодействий яв­ля­ется специфическим для группы препаратов, а следовательно, его характер не отличается между отдельными ИПП.
Кетоконазол – один из препаратов, фармакокинетические свойства которых определяются рН среды желудка. Действительно, биодоступность кетоконазола при пероральном использовании достоверно снижается на фоне сопутствующего приема однократной дозы омепразола 60 мг, о чем свидетельствует уменьшение площади под кривой (AUC) зависимости сывороточной концентрации от времени на 80% [23]. Этот эффект объясняется в основном за счет крайне низкой растворимости кетоконазола при pH>3. Более того, показано, что растворимость таблеток кетоконазола зависит от рН среды [24].
Итраконазол, практически не растворимый в разбавленном растворе кислоты, не рекомендуется назначать пациентам с недостаточной кислотностью желудочного сока, равно как и больным на терапии препаратами для снижения кислотности среды желудка, например, ИПП. Это заключение было сделано на основании результатов исследования, согласно которым лечение омепразолом в дозе 40 мг уменьшает среднюю AUC24 и пиковую концентрацию в плазме крови (Cmax¬) итраконазола в капсулах (200 мг) для перорального использования на 64 и 66% соответственно [25]. Но если принимать итраконазол перорально в виде раствора, то сопутствующее назначение омепразола в дозе 40 мг не оказывает существенного влияния на Cmax, Тmax (время, необходимое для достижения Cmax) и AUC24 [26].
Аналогичным образом понижается растворимость ингибитора ВИЧ–протеазы индинавира при повышении рН желудочного сока, как результата терапии омепразолом, что может привести к нарушению всасывания и ослаблению антиретровирусной активности препарата. Эффективность индинавира падает и вследствие индукции омепразолом изофермента цитохрома Р450 (CYP) 3А. Так, в ходе небольшого исследования, проведенного в группе ВИЧ–инфицированных лиц, было установлено, что одновременное применение омепразола (ежедневная дозировка 20–40 мг) и индинавира (800 мг каждые 8 часов) приводит к уменьшению концентрации индинавира в плазме крови примерно у половины больных [27]. Напротив, степень всасывания антацида висмута (висмута трикалия дицитрат) увеличивается при сопутствующем назначении омепразола (40 мг/сут. в течение 1 недели), что объясняют нарастанием рН сре­ды желудка [28].
Хотя кислотность желудочного сока влияет на различные виды лекарственного взаимодействия, большинство из них является следствием эффектов на метаболизм системы Р–гликопротеинов или CYP.
Взаимодействия с белками–переносчиками
системы Р–гликопротеина
На апикальной поверхности поверхностных столбчатых клеток тонкого кишечника (равно как и клеток гематоэнцефалического барьера, почек, печеночных протоков и т.д.) имеются системы мембраносвязанных белков–переносчиков, в частности, Р–гликопротеин. Работа этих систем также может повлиять на характер распределения лекарственного препарата [29]. Спектр субстратов, ингибиторов и индукторов этих белков крайне широк и включает такие медикаментозные средства, как дигоксин, циметидин, такролимус, нифедипин, кетоконазол, амитриптилин [20]. Функционирование переносчиков системы Р–гликопротеина также сказывается на доступности пероральных препаратов для интестинального фермента CYP3А4, который задействован в метаболизме целого ряда лекарственных средств, в том числе циклоспорина и фелодипина [30].
Результаты опытов in vitro в культуре клеток Сасо–2 свидетельствуют о том, что ИПП способны взаимодействовать (в различной степени) с белками системы Р–гликопротеина. Омепразол, лансопразол и пантопразол не только являются субстратами для этих белков, но и подавляют опосредованную Р–гликопротеином элиминацию дигоксина (омепразол, пантопразол и лансопразол ингибируют процесс выведения дигоксина на 50% в концентрациях 17,7, 17,9 и 62,8 мкмоль/л соответственно) [29]. Следовательно, не исключен вариант лекарственного взаимодействия ИПП с медикаментозными средствами – субстратами, ингибиторами и ин­дук­торами Р–гликопротеина [20].
Система цитохрома Р450 (CYP)
Метаболизм лекарственных препаратов позволяет сделать их более гидрофильными и легче секретируемыми с мочой или желчью. Большинство медикаментозных средств подвергаются I фазе метаболизма, реакции которой катализируют белки системы CYP; в результате образуются продукты биотрансформации, которые либо сразу элиминируются через почки, либо трансформируются в ходе II фазы и лишь затем выводятся [31].
Белки системы CYP представляют собой обширное семейство изоферментов, которые обнаруживаются преимущественно в гепатоцитах и энтероцитах тонкого кишечника, а также в ткани почек, легких, головного мозга и других органов. Большинство реакций метаболизма лекарственных препаратов у человека опосредованы 6 изоферментами CYP: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 [31]. Результаты не­дав­них исследований позволяют предположить, что эти ферменты катализируют процессы биотрансформации, лежащие в основе большинства клинически значимых лекарственных взаимодействий [20].
Анализ такого рода взаимодействий затрудняет тот факт, что на активность системы ферментов CYP оказывает влияние множество факторов – курение, употребление алкоголя, возраст, генетический полиморфизм ферментов, питание и наличие сопутствующих заболеваний. Именно эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы белков системы CYP и определяют восприимчивость организма к лекарственному взаимодействию [21].
В большинстве случаев лекарственные взаимодействия являются результатом конкурентного ингибирования, при котором два вещества соперничают друг с другом за связывание с одним и тем же сайтом изофермента CYP. Характер и последствия такого взаимодействия зависят от относительной аффинности обоих ингибиторов к сайту связывания фермента CYP – препарат с более высокой аффинностью связывается с белком, препятствуя тем самым биотрансформации субстрата с меньшей аффинностью [20]. Большинство лекарственных взаимодействий, возникающих как результат конкурентного ингибирования цитохромов, опосредованы изоферментами двух основных локусов – тонкого кишечника и печени.
Взаимодействие с интестинальными CYP. Тор­мо­жение активности интестинальных CYP может индуцировать изменения т.н. метаболизма «первого прохождения». Доминирующим изоферментом в энтероцитах ки­шечника является CYP3A4, и ему принадлежит важное значение как фактору, детерминирующему биодоступность препарата [30]. Выраженный эффект «первого прохождения» через стенку кишечника при пероральном приеме характерен для циклоспорина [32], мидазолама [33] и нифедипина [20]. Следовательно, ингибирование интестинального CYP3A4 играет важную роль в лекарственном взаимодействии с участием этих медикаментозных средств [34].
Конкретные клинические последствия конкурентного ингибирования интестинального CYP3A4 определяются относительной аффинностью обоих препаратов к изоферменту. Так, если аффинность лекарственного вещества к CYP3A4 низка (как, например, у фелодипина [35] или симвастатина [36]), то его метаболизм в стенке кишечника подавляется, что в несколько раз увеличивает его биодоступность при пероральном приеме. В то же время препараты с большей, чем у ИПП, аффинностью к CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) способны вызвать супрессию метаболизма ИПП, повышая тем самым уровень последнего в плазме крови [15]. Такие изменения биодоступности одновременно используемых препаратов (хотя и неспецифические, о чем свидетельствуют результаты клинических испытаний) могут сказаться на их эффективности или частоте возникновения побочного действия.
Взаимодействие с печеночными CYP. Индукция или подавление активности изоферментов системы CYP в печени могут нарушать печеночный клиренс. ИПП преимущественно метаболизируются в печени изоферментами CYP2C19 и CYP3A4 [15]. Li и соавт. [37] сравнивали эффективность и специфичность 5 используемых сегодня в клинической практике ИПП как ингибиторов четырех ферментов CYP (CYP2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) на препаратах печеночных микросом человека, обработанных рекомбинантным CYP2C19. Профиль супрессии во всех случаях оказался одинаковым, при этом лансопразол проявил себя наиболее мощным ингибитором CYP2C19 in vitro (Ki=0,4–1,5 мкМ), а пантопразол – CYP2C9 (Ki=6 мкМ).
По данным другого исследования [38], R– и S–энантиомеры лансопразола метаболизируются в большей степени, чем пантопразол (это было установлено на препаратах печеночных микросом человека, обработанных рекомбинантным CYP3A4). Но если применялся рекомбинантный CYP2C19, то скорость метаболизма эзомепразола и пантопразола уравнивалась, и лишь R–омепразол метаболизировался быстрее.
Хотя данные, полученные in vitro, свидетельствуют о различной эффективности ИПП и возможности лекарственного взаимодействия, это вовсе не означает, что аналогичные наблюдения будут сделаны и in vivo. Так, мощное конкурентное ингибирование CYP2C9 под действием пантопразола (продемонстрированное с помощью 4?–гидроксилирования диклофенака как маркерной реакции на активность CYP2C9) никак не проявляется клинически. Доказано, что in vivo пантопразол не оказывает никакого эффекта на фармакокинетику диклофенака – ни за счет конкурирования с CYP2C9, ни за счет ослабления секреции соляной кислоты. Дикло­фе­нак также не затрагивает фармакокинтеику пантопразола [39]. Более мощное конкурентное ингибирование CYP2C19 лантопразолом (по сравнению с омепразолом и эзомепразолом) не имеет клинической симптоматики. Так, сывороточная концентрация фенитоина – субстрата CYP2C19 на фоне одновременного назначения лансопразола в дозе 60 мг существенным образом не меняется [40].
Помимо взаимодействия со специфическими изоферментами CYP, необходимыми для их собственного метаболизма, ИПП также способны модифицировать ак­тивность и других изоферментов CYP. Например, и омепразол, и лансопразол индуцируют CYP1A2 [41], что может повлиять на биотрансформацию других препаратов – теофиллина или варфарина [20]. Однако клинических данных, которые подтверждали бы существование таких видов лекарственного взаимодействия, пока недостаточно.
Профили взаимодействия
отдельных ИПП
Профили лекарственного взаимодействия омепразола и пантопразола изучались достаточно активно, в то время как эзомепразолу, лансопразолу и рабепразолу посвящено меньше исследований. Полученные данные суммированы в таблице 1. Взаимодействия, значимые для группы препаратов в целом, т.е. обусловленные фармакодинамическим влиянием ИПП на рН желудочного сока, далее рассматриваться не будут, поскольку описаны выше.
Есть сведения, что у пациентов, получающих ИПП и варфарин (или фенпрокоумон), повышается величина международного нормализованного отношения (МНО) и протромбиновое время. Следовательно, эти показатели могут быть использованы в качестве инструментов мониторинга состояния больных, находящихся на терапии ИПП и варфарином или фенопрокоумоном.
Омепразол
Омепразол метаболизируется практически полностью, т.е. в неизмененном виде этот препарат почти не экскретируется с мочой или калом [99]. Ключевой реакцией I фазы метаболизма является образование 5–гидроксиомепразола, катализируемое CYP2C19 и CYP3A4. Кроме того, под действием CYP2C19 омепразол превращается в омепразола гидросульфон, а под действием CYP3A4 – в омепразола сульфон [100]. Аффин­ность омепразола к CYP2C19 почти в 10 раз больше, чем к CYP3A4 [99]. С учетом такой быстрой и интенсивной биотрансформации, опосредованной изоферментами CYP2C19 и CYP3A4, не исключена вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с другими субстратами или ингибиторами этих ферментов.
Ярким примером такого вида взаимодействий является замедление клиренса диазепама, вызванное омепразолом. У «быстрых метаболизаторов» конкурентное ингибирование CYP2C19 омепразолом в дозе 20 мг/сут. уменьшает клиренс диазепама (при однократном внутривенном введении) на 20–26% [65,66,68]. Как и следовало ожидать, у «медленных метаболизаторов», характеризующихся значительно сниженной ак­тив­ностью CYP2C19, взаимодействия такого рода не возникают [65,68].
Блокирование CYP2C19 омепразолом (10 мкмоль/л) in vitro ингибирует биотрансформацию прогуанила (20 мкмоль/л) в циклогуанил, а in vivo замедляет клиренс прогуанила после его перорального приема примерно на треть [101]. У «экстенсивных метаболизаторов» омепразол в дозе 40 мг также тормозит CYP2C19–за­висимые реакции метаболизма антидепрессанта моклобемида (300 мг) [102].
Потенциально конкурентное ингибирование CYP2C19 омепразолом нарушает метаболизм фенитоина и варфарина. Так, результаты фармакокинетических исследований, проведенных на клинически здоровых добровольцах, свидетельствуют о том, что омепразол (40 мг/сут.) увеличивает AUC фенитоина при пероральном использовании на 19% [84] и замедляет сывороточный клиренс фенитоина после внутривенного введения также на 19% [66]. Однако через 3 недели на фоне одновременного назначения больным эпилепсией омепразола (20 мг/сут.) не было выявлено никаких значимых изменений постоянного уровня фенитоина в плазме крови [85]. Согласно другим данным омепразол в дозировке 20 мг/сут. оказывает стереоселективный эффект на метаболизм в печени варфарина, препятствуя CYP2C19–опосредованной трансформации R (но не S)–энантиомера. Как следствие, в крови незначительно нарастает среднее содержание R–варфарина [96,97]. Лишь в одном из этих исследований отмечалось достоверное увеличение времени свертывания на фоне сопутствующего применения омепразола [96]. Другие исследователи также сообщают об усилении антикоагулянтных свойств варфарина [101] и фенпрокоумона [82] под действием омепразола.
Также оценивалось влияние омепразола на фармакокинетику антацидов, метопролола, НПВП, препаратов железа [104] и теофиллина, но проведенный анализ не выявил никаких клинически значимых изменений [44,69,77,80,93,104]. Упоминается о замедлении клиренса метотрексата на фоне терапии омепразолом, что потенциально может спровоцировать избыточное накопление этого токсичного препарата [105,106].
Изучение последствий сочетанного использования циклоспорина и омепразола дает противоречивые ре­зуль­таты. Хотя при приеме омепразола наблюдается по­вышение сывороточной концентрации циклоспорина [56], данные, полученные в ходе систематических клинических испытаний, не столь однозначны. Так, в процессе лечения омепразолом (без конкретной дозировки) у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, доза принимаемого циклоспорина оказалась ниже, чем показатель его концентрации, т.е. при назначении той же самой дозы на фоне омепразола достигалось более высокое содержание циклоспорина в крови [57]. Однако после трансплантации почки омепразол в дозе 20 мг не влиял на сывороточный уровень циклоспорина [58].
Влияние других препаратов на фармакокинетику омепразола. Лекарственные вещества с высокой аф­финностью к CYP3A4, например, кетоконазол [107], кларитромицин [108] и моклобемид [109], способны модифицировать биодоступность омепразола, увеличивая его уровень в плазме крови. Однако клинически это проявляется только при недостаточности CYP2C19 (т.е. у «слабых метаболизаторов»), поскольку метаболизм омепразола в таких случаях идет по CYP3A4–зависимому пути. На фоне приема 100–200 мг/сут. кетоконазола в течение 4 дней у всех больных блокируется образование омепразола сульфона, а у «слабых метаболизаторов» в 2 раза повышается сывороточная концентрация омепразола [107]. Использование кларитромицина (400 мг 2 р./сут. в течение 3 последовательных дней) ведет к резкому нарастанию содержания омепразола в крови клинически здоровых лиц, в то время как титр омепразола сульфона падает [108].
С другой стороны, у больных, получающих гинкго билоба в дозировке 140 мг 2 р./сут. (12 дней) [110] или зверобой (300 мг ежедневно в течение 14 дней) [111], которые являются индукторами CYP2C19, отмечается значительное понижение сывороточных уровней и омепразола, и омепразола сульфона. У «экстенсивных метаболизаторов» (но не «слабых») флувоксамин (50 мг/сут. в течение 6 дней) – ингибитор CYP2C19 и CYP1A2 – тормозит метаболизм омепразола при однократном пероральном приеме этого лекарственного средства в дозе 40 мг, свидетельствуя тем самым о его активации через CYP2C19 [112].
Комбинированные оральные контрацептивы, со­дер­жащие в своем составе этинилэстрадиол, уменьшают активность CYP2C19 и увеличивают AUC омепразола, назначаемого клинически здоровым женщинам в однократной дозе 40 мг. При этом этинилэстрадиол не оказывает тормозного влияния на образование омепразола сульфона, катализируемое CYP3A4 [113].
Таким образом, хотя и имеются данные о лекарственных взаимодействиях с участием омепразола, далеко не все варианты таких взаимодействий проявляются клинически. Причина же того, что лекарственные взаимодействия с участием омепразола возникают чаще, чем с другими ИПП, может быть достаточно простой. Омепразол, появившийся на фармацевтическом рынке еще в 1989 г., применяется в клинической практике дольше всех ИПП, и число случаев лекарственного взаимодействия с участием этого препарата со временем пропорционально возрастает.
Эзомепразол
Рацемический омепразол и эзомепразол, S–энан­тио­мер омепразола без примесей, являются продуктами одних и тех же метаболических трансформаций. Однако S–энантиомер метаболизируется по несколько иному пути, чем R–омепразол. Согласно результатам опытов in vitro на микросомах печени человека, метаболизм S–омепразола примерно на 70% опосредован CYP2C19 и на 30% – CYP3A4, а R–энантиомер на 90% метаболизируется CYP2C19 [114].
Эти данные, полученные in vitro, коррелируют с результатами исследований по фармакокинетике омепразола и эзомепразола в клинически здоровых добровольцев [61]. Так, на фоне приема рацемического омепразола содержание в плазме гидрокси–метаболитов, образование которых обусловлено CYP2C19, оказывается выше, чем при использовании эзомепразола в той же самой дозировке. Если определять уровень сульфоновых метаболитов, образование которых катализирует CYP3A4, то будет наблюдаться обратная картина [105]. Более того, общий метаболический клиренс эзомепразола несколько ниже по сравнению с рацематом, результатом чего является более высокая сывороточная концентрация S–изомера относительно рацемата при их назначении в одинаковых дозах [62].
Эзомепразол (и в меньшей степени рацемический омепразол) ингибирует собственный метаболизм под действием CYP2C19 [115], что необходимо принимать во внимание, оценивая лекарственные взаимодействия с участием этого ИПП. В течение первых 5–7 дней лечения такой блокирующий эффект нарастает [116,117], а затем стабилизируется; этим можно объяснить различия, наблюдаемые в ходе исследований с применением однократных или повторных доз препарата.
По–видимому, эзомепразол лишен потенциала взаимодействовать с веществами, которые метаболизируются преимущественно CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6 или CYP2E1 [62]. С другой стороны, результаты исследований по лекарственным взаимодействиям с участием фенитоина и R–варфарина свидетельствуют о том, что эзомепразол все–таки способен взаимодействовать с препаратами, метаболизируемыми CYP2C19, однако без клинических проявлений. Тем не менее ингибитор CYP3A4 кларитромицин почти двукратно увеличивает содержание эзомепразола в крови [62].
Недавно было показано, что многократное применение эзомепразола (40 мг) ведет к подъему уровня диазепина уже через 4 часа после его однократного введения в дозе 0,1 мг/кг [63]. Клинически такие фармакокинетические эффекты манифестировали нарушением угловой скорости (оцениваемой по саккадированным движениям глаз), времени реакции выбора и возникновению эпизодов т.н. микросна. Предположено, что подобного рода влияние омепразола на диазепам может спровоцировать нарушение моторной координации и внимания у пациентов, получающих терапию обоими препаратами.
Таким образом, несмотря на незначительные (количественные, но не качественные) различия путей метаболизма энантиомеров омепразола, характер лекарственного взаимодействия с участием эзомепразола и рацемического омепразола не имеет принципиальных отличий. В связи с этим необходимо обратить внимание на то, что рекомендуемая дозировка рацемата в качестве средства для лечения заболеваний желудка с нарушением кислотности в два раза меньше дозы чистого S–энантиомера.
Пантопразол
Пантопразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4, однако из всех ИПП он обладает минимальной аффинностью к этим ферментам [118]. В отличие от большинства продуктов биотрансформации I фазы других ИПП, первичный метаболит пантопразол (4–гидроксипантопразол, образуемый под влиянием системы CYP) далее вступает во II фазу биотрансформации, которая заключается в конъюгации с сульфатом и протекает в цитозоле. Такой конъюгацией (относительно ненасыщаемый путь метаболизма лекарств) зачастую объясняют более ограниченный потенциал пантопразола участвовать в лекарственных взаимодействиях по сравнению с другими ИПП [6,119,120].
Испытания на клинически здоровых добровольцах и пациентах с диагностированными заболеваниями не выявили никаких значимых метаболических взаимодействий между пантопразолом и антацидами [45], феназоном (антипирином) [48], кофеином [51], карбамазепином [53], цинакальцетом [60], кларитромицином [121], циклоспорином [59], диазепамом [67], диклофенаком [39], ?–ацетилдигоксином [71], этанолом [74], глибенкламидом [75], натрия левотироксином [76], метопрололом [78], напроксеном [79], нифедипином пролонгированного высвобождения [81], оральными контрацептивами [55], фенпрокоумоном [83], фенитоином [86], пироксикамом [88], такролимусом [90], теофиллином [94] или варфарином [98].
В дозировке 40 мг пантопразол взаимодействует с цизапридом (20 мг), однако клинически это никак не проявляется [122].
Сообщается о выраженной миалгии у пациента с лимфомой, развившейся на фоне сочетанной терапии метотрексатом (15 мг в инъекциях) и пантопразолом (20 мг/сут.), который принимался больным по поводу пищевода Барретта. Установлено, что общая экспозиция (AUC144) метаболита метотрексата 7–гидроксиметотрексата при одновременном употреблении пантопразола оказалась примерно на 70% выше, чем в отсутствие пантопразола. Период полужизни этого метаболита возрастал в два раза (81,4 часа вместо 36,4 часа), свидетельствуя тем самым о нарушении процессов не только метаболизма, но и элиминации продукта почками вследствие такого взаимодействия [123]. Однако пока непонятно, вызван ли этот эффект ИПП или другими факторами, поскольку больше сообщений о подобных случаях не было. Пантопразол не оказывает никакого влияния на уровень циклоспорина у лиц, перенесших трансплантацию почки [59]. Следовательно, пантопразол можно давать реципиентам донорской почки, не опасаясь, что это скажется на иммуносупрессивном действии циклоспорина.
Недавно было завершено исследование, в ходе которого сравнивались эффекты многократно повторяющихся ежедневных доз пантопразола (40 мг) и эзомепразола (40 мг) на фармакокинетику диазепама в однократной дозе 0,1 мг/кг. На фоне приема эзомепразола AUC120 диазепама оказалась на 28% выше, чем на фоне приема пантопразола. Концентрация диазепама начинала подниматься поздно (>12 часов), а по раннему повышению Cmax диазепама была выявлена разница в 34% в пользу эзомепразола по сравнению с пантопразолом, что связано только с влиянием этих препаратов на фармакодинамику диазепама. Клинические проявления в виде изменения времени реакции выбора и возникновения эпизодов микросна были выражены более ярко в случае эзомепразола (p Таким образом, пантопразол характеризуется низким потенциалом взаимодействия с другими лекарственными веществами.
Лансопразол
Лансопразол метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2С19 и CYP3A4 [124]. Согласно данным опытов in vitro, лансопразол и омепразол конкурентно ингибируют CYP2C19 в равной степени. Однако in vivo лансопразол практически не затрагивает метаболизм лекарств, которые являются субстратами CYP2C19 (таких как диазепам) [64].
Клинически значимых взаимодействий между лансопразолом и феназоном [47], диазепамом [64], магалдратом [42], фенитоином [40], преднизолоном [43], пропранололом [43] и варфарином [125] выявлено не было. По–видимому, это справедливо и в отношении оральных контрацептивов, хотя первые исследования дали противоречивые результаты [54], а в дальнейшем не было представлено никаких доказательств того, что лансопразол в дозировке 60 мг влияет на биодоступность оральных контрацептивов [126].
При изучении эффекта лансопразола (30 мг или 60 мг) в отношении биодоступности теофиллина удалось продемонстрировать уменьшение AUC на 10–13% [91,92,127], но клинических проявлений зарегистрировано не было [91,92]. Клиренс теофиллина на фоне лечения лансопразолом в дозировке 60 мг [127] также не повышался [91].
Лансопразол (30 мг/сут. в течение 4 дней) снижает клиренс такролимуса при его пероральном приеме, что ведет к резкому подъему концентрации такролимуса в крови [128]. Этот эффект выражен более ярко у лиц с мутантными аллелями CYP2C19, поскольку оба лекарственных препарата в дальнейшем метаболизируются CYP3A4 [128,129].
В зависимости от генотипа CYP2C19 ингибитор этого изофермента флувоксамин оказывает выраженное влияние на метаболизм лансопразола. У «экстенсивных метаболизаторов» – гомозигот или гетерозигот по CYP2C19 – сывороточный уровень лансопразола (назначаемого в дозировке 60 мг) значительно возрастает на фоне применения 50 мг флувоксамина, в то время как у «слабых метаболизаторов» этого не наблюдается [130].
Таким образом, несмотря на то, что профиль взаимодействия лансопразола исследован не так полно в сравнении с омепразолом или пантопразолом, можно сделать вывод, что это лекарственное вещество не участвует во взаимодействиях, манифестирующих клинически.
Рабепразол
Опубликовано несколько работ, касающихся профиля лекарственного взаимодействия рабепразола, в большинстве из них он упоминается как один из ИПП, для которых характерен группоспецифический эффект в отношении рН желудочного сока на фоне взаимодействия с дигоксином [87] и кетоконазолом [131].
Основной путь метаболизма рабепразола – неферментативное восстановление до тиоэфира [132]. Следовательно, реакции окислительного метаболизма, катализируемые CYP2C19 и CYP3A4, играют минимальную роль в процессах биотрансформации этого препарата. Более того, результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что рабепразол обладает низким потенциалом блокировать CYP2C19 [68]. Однако характер метаболизма рабепразола по меньшей мере частично определяется генетическим полиморфизмом CYP2C19. После приема однократной дозы рабепразола 20 мг средняя Cmax и AUC24 у «слабых метаболизаторов» S–мефенитоина оказываются достоверно выше, чем у гомозиготных «экстенсивных метаболизаторов» (относительное соотношение для AUC24 между гомозиготными «экстенсивными метаболизаторами» и «слабыми метаболизаторами» составляет 4,3:1) [132]. Рабепра­зол характеризуется низкой аффинностью к изоферментам CYP, поэтому его способность вступать во взаимодействия с лекарствами, метаболизм которых опосредован этими ферментами, минимальна [15].
Обнаружено, что рабепразол не участвует в метаболических лекарственных взаимодействиях с теофиллином [95], варфарином [95], фенитоином [87], такролимусом [89] и антацидами [46]. В дозе 20 мг он оказывает заметное влияние на фармакокинетику десметилового метаболита диазепама лишь у «слабых метаболизаторов» 4?–гидроксилированного S–мефенитоина (т.е. в случае дефицита CYP2C19). Предполагается, что это может быть связано с обусловленным рабепразолом торможением активности CYP3A4, который участвует в последующей трансформации десметилового метаболита диазепама [68].
Таким образом, несмотря на ограниченный объем информации, можно заключить, что рабепразол не вовлечен в фармакокинетические лекарственные взаимодействия. Чтобы окончательно удостовериться в этом, необходимо провести дополнительные исследования.
Заключение
В последние годы уровень знаний о механизмах, лежащих в основе лекарственного взаимодействия с участием ингибиторов протонной помпы, существенно возрос. Если раньше считалось, что повышение рН желудочного сока обусловлено только взаимодействиями между препаратами этой группы, то сейчас доказано, что не менее важная роль принадлежит реакциям биотрансформации в печени и кишечнике.
Прогресс, достигнутый в понимании механизмов лекарственных взаимодействий, также позволил установить, что профиль метаболизма конкретных ИПП определяет их способность вступать в такие взаимодействия. Подобная прогнозируемая разница подтверждается и в ходе проведения фармакокинетических исследований. Однако профиль взаимодействия многих ИПП полностью еще не определен, наиболее изученными в этом плане являются омепразол и пантопразол, появившиеся на фармацевтическом рынке сравнительно давно.
Наиболее часто в лекарственные взаимодействия вовлекается омепразол, большинство вариантов таких взаимодействий является результатом высокой аффинности этого препарата к изоферментам CYP2C19 и CYP3A4. Изначально предполагалось, что наибольшая значимость отводится действию омепразола на печеночный CYP2C19, но затем стало появляться все больше данных за то, что метаболизм первого прохождения целого ряда лекарственных средств (циклоспорина, мидазолама, нифедипина) модифицируется на фоне конкурентного ингибирования интестинального CYP3A4. Еще меньше роль CYP2C19 в метаболизме эзомепразола, однако сейчас появляются новые сведения, согласно которым способность этого вещества вступать в лекарственные взаимодействия аналогична таковой рацемата.
Лансопразол и рабепразол характеризуются более низким потенциалом участия в лекарственных взаимодействиях, что связано с их низкой аффинностью к специфическим изоферментам CYP или с подключением дополнительных процессов элиминации. Хорошо описан только профиль лекарственного взаимодействия пантопразола.
Клиническая эффективность отдельных ИПП в эквивалентных дозах практически не отличается, поэтому при подборе конкретного препарата одним из наиболее важных факторов становится профиль лекарственного взаимодействия. В большинстве случаев варианты ле­карственных взаимодействий и побочные реакции, развивающиеся на фоне применения ИПП, прогнозируемы, и их можно предотвратить, периодически меняя медикаментозные средства и/или выбирая препараты с наименьшим потенциалом взаимодействия. Возмож­ность клинических проявлений лекарственного взаимодействия особенно важно учитывать у лиц пожилого возраста. У таких пациентов риск взаимодействия лекарств особенно велик, поскольку они принимают несколько препаратов одновременно или получают медикаментозные средства с узким терапевтическим индексом. В этих случаях препаратами выбора должны быть ле­кар­ства, потенциал взаимодействия которых четко определен, а риск его возникновения минимален.

Реферат подготовлен к.м.н. Е.Б. Третьяк
по материалам статьи
H. Blume, F. Donath, A. Warnke, B.S. Schug
“Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors”
Drug Safety 2006; 29(9): 769–784

Литература
1. Horn J. The proton–pump inhibitors: similarities and differences. Clin Ther 2000; 22: 266–80.
2. Farup PG, Juul–Hansen PH, Rydning A. Does short–term treatment with proton pump inhibitors cause rebound aggravation of symptoms? J Clin Gastroenterol 2001; 33: 206–9.
3. Gillen D, Wirz AA, McColl KE. Helicobacter pylori eradication releases prolonged increased acid secretion following omeprazole treatment. Gastroenterology 2004; 126: 980–8.
4. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta–analysis. Gastroenterology 1997;112:1798–810.
5. Dammann HG. Pantoprazole: a pharmacological and clinical profile. Today’s Ther Trends 1997; 15: 109–36.
6. Cheer SM, Prakash A, Faulds D, et al. Pantoprazole: an update of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of acid–related disorders. Drugs 2003; 63: 101–32.
7. Welage LS, Berardi RR. Evaluation of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment of acid–related diseases. J Am Pharm Assoc (Wash) 2000; 40:52–62.
8. Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID–induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2037–46.
9. Singh G, Triadafilopoulos G. Appropriate choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID–related gastrointestinal damage. Int J Clin Pract 2005;59: 1210–7.
10. Humphries TJ, Merritt GJ. Drug interactions with agents used to treat acid–related diseases. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 Suppl. 3: 18–26.
11. Johnson AG, Seidemann P, Day RO. NSAID–related adverse drug interactions with clinical relevance: an update. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 509–32.
12. Triadafilopoulos G, Sharma R. Features of symptomatic gastroesophageal reflux disease in elderly patients. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2007–11.
13. Chutka DS, Evans JM, Fleming KC, et al. Drug prescribing for elderly patients. Mayo Clin Proc 1995; 70: 685–93.
14. Ramirez FC. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease in the elderly. Cleve Clin J Med 2000; 67: 755–65.
15. Gerson LB, Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors and their drug interactions: an evidence–based approach. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 611–6.
16. Hanlon JT, Schmader KE, Koronkowski MJ, et al. Adverse drug events in high risk older outpatients. J Am Geriatr Soc 1997; 45: 945–8.
17. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta–analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200–5.
18. Lamy PP. Pharmacotherapeutics in the elderly. Md Med J 1989; 38: 144–8.
19. Stewart RB, Cooper JW. Polypharmacy in the aged: practical solutions. Drugs Aging 1994; 4: 449–61.
20. Shapiro LE, Shear NH. Drug interactions: proteins, pumps, and P–450s. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 467–84.
21. Reynolds JC. The clinical importance of drug interactions with antiulcer therapy. J Clin Gastroenterol 1990; 12 Suppl. 2: 54S–63S.
22. Vanderhoff BT, Tahboub RM. Proton pump inhibitors: an update. Am Fam Physician 2002; 66: 273–80.
23. Chin TW, Loeb M, Fong IW. Effects of an acidic beverage (Coca–Cola) on absorption of ketoconazole. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1671–5.
24. Carlson JA, Mann HJ, Canafax DM. Effect of pH on disintegration and dissolution of ketoconazole tablets. Am J Hosp Pharm 1983; 40: 1334–6.
25. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of itraconazole. Eur J Clin Pharmacol 1998;54: 159–61.
26. Johnson MD, Hamilton CD, Drew RH, et al. A randomized comparative study to determine the effect of omeprazole on the peak serum concentration of itraconazole oral solution. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 453–7.
27. Burger DM, Hugen PWH, Kroon FP, et al. Pharmacokinetic interaction between the proton pump inhibitor omeprazole and the HIV protease inhibitor indinavir. AIDS 1998; 12: 2080–2.
28. Treiber G, Walker S, Klotz U. Omeprazole–induced increase in the absorption of bismuth from tripotassium dicitrato bismuthate. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 486–91.
29. Pauli–Magnus C, Rekersbrink S, Klotz U, et al. Interaction of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole with Plycoprote–in. Naunyn Schniedebergs Arch Pharmacol 2001; 364: 551–7.
30. Cummins CL, Jacobsen W, Benet LZ. Unmasking the dynamic interplay between intestinal P–glycoprotein and CYP3A4. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 1036–45.
31. Meyer UA. Overview of enzymes of drug metabolism. J Pharmacokinet Biopharm 1996; 24: 449–59.
32. Kolars JC, Awni WM, Merion RM, et al. First–pass metabolism of cyclosporin by the gut. Lancet 1991; 338: 1488–90.
33. Paine MF, Shen DD, Kunze KL, et al. First–pass metabolism of midazolam by the human intestine. Clin Pharmacol Ther 1996;60: 14–24.
34. Shen DD, Kunze KL, Thummel KE. Enzyme–catalyzed processes of first–pass hepatic and intestinal drug extraction. Adv Drug Deliv Rev 1997; 27: 99–127.
35. Lown K, Balley D, Fontana R, et al. Grapefruit juice increases felodipine oral bioavailability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression. J Clin Invest 1997; 99:2545–53.
36. Martin J, Krum H. Cytochrome P450 drug interactions within the HMG–CoA reductase inhibitor class: are they clinically relevant? Drug Saf 2003; 26: 13–21.
37. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump–inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos 2004; 32: 821–7.
38. Simon WA. Faster in vitro biotransformation of S–omeprazole by the cytochrome P450 isoenzyme system compared to pantoprazole [abstract]. Pharmacotherapy 2003; 23: 1338.
39. Bliesath H, Huber R, Steinijans VW, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between pantoprazole and diclofenac. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 152–6.
40. Karol MD, Locke CS, Cavanaugh JH. Lack of pharmacokinetic interaction between lansoprazole and intravenously administered phenytoin. J Clin Pharmacol 1999; 39: 1283–9.
41. Krusekopf S, Roots I, Hildebrandt AG, et al. Time–dependent transcriptional induction of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 mRNAs by H+/K+–ATPase inhibitors and other xenobiotics. Xenobiotica 2003; 33: 107–18.
42. Gerloff J, Barth H, Mignot A, et al. Does the proton pump inhibitor lansoprazole interact with antacids [abstract]. Arch Pharmacol 1993; 347: A124.
43. Gremse DA. Lansoprazole: pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical uses. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1663–70.
44. Iwao K, Saitoh H, Takeda K, et al. Decreased plasma levels of omeprazole after coadministration with magnesium–aluminium hydroxide dry suspension granules. Yakugaku Zasshi 1999; 119: 221–8.
45. Hartmann M, Bliesath H, Huber R, et al. Simultaneous intake of antacids has no influence on the pharmacokinetics of the gastric H+/K+–ATPase inhibitor pantoprazole [abstract]. Gut 1994; 35 Suppl. 4: A76.
46. Yasuda S, Higashi S, Murakami M, et al. Antacids have no influence on the pharmacokinetics of rabeprazole, a new proton pump inhibitor, in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37: 249–53.
47. St Peter JV, Awni WM, Granneman GR, et al. The effects of lansoprazole on the disposition of antipyrine and indocyanine green in normal human subjects. Am J Ther 1995; 2: 561–8.
48. De Mey C, Meineke I, Steinijans VW, et al. Pantoprazole lacks interaction with antipyrine in man, either by inhibition or induction. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 98–106.
49. Andersson T, Holmberg J, Rohss K, et al. Pharmacokinetics and effect on caffeine metabolism of the proton pump inhibitors, omeprazole, lansoprazole, and pantoprazole. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 369–75.
50. Rost KL, Roots I. Accelerated caffeine metabolism after omeprazole treatment indicated by urinary metabolic ratios: coincidence with plasma clearance and breath test. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 402–11.
51. Hartmann M, Zech K, Bliesath H, et al. Pantoprazole lacks induction of CYP1A2 activity in man. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37: 159–64.
52. Naidu MUR, Shobha JC, Dixit VK, et al. Effect of multiple dose omeprazole on the pharmacokinetics of carbamazepine. Drug Invest 1994; 7: 8–12.
53. Huber R, Bliesath H, Hartmann M, et al. Pantoprazole does not interact with the pharmacokinetics of carbamazepine. Int J Clin Pharmacol Ther 1998; 36: 521–4.
54. Colin–Jones DG. Safety of lansoprazole. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7 Suppl. 1: 56–60.
55. Middle MV, Miiller FO, Schall R, et al. Effect of pantoprazole on ovulation suppression by a low–dose hormonal contracep¬tive. Clin Drug Invest 1995; 9: 54–6.
56. Schouler L, Dumas F, Couzigou P, et al. Omeprazolecyclosporin interaction [abstract]. Am J Gastroenterol 1991; 86: 1097.
57. Reichenspurner H, Meiser BM, Muschiol F, et al. The influence of gastrointestinal agents on resorption and metabolism of cyclosporine after heart transplantation: experimental and clinical results. J Heart Lung Transplant 1993; 12 (6 Pt 1): 987–92.
58. Blohme I, Idstrom JP, Andersson T. A study of the interaction between omeprazole and cyclosporine in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 156–60.
59. Lorf T, Ramadori G, Ringe B, et al. Pantoprazole does not affect ciclosporin A blood concentration in kidney–transplant patients. Eur J Clin Pharmacol 2000; 55: 733–5.
60. Padhi D, Harris R, Salfi M, et al. Cinacalcet HCl absorption in study subjects is not affected by coadministration of medications commonly prescribed to chronic kidney disease (CKD) patients (pantoprazole, sevelamar HCl, and calcium carbonate) [abstract]. J Am Soc Nephrol 2003; 14: SA–PO744.
61. Andersson T, Hassan–lin M, Hasselgren G, et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)–somer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 411–26.
62. Andersson T, Hassan–lin M, Hasselgren G, et al. Drug interaction studies with esomeprazole, the (S)–somer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 523–37.
63. Drewelow B, Schaffler K, Reitmeir P. Superior interaction profile of pantoprazole vs esomeprazole after single dose diazepam regarding pharmacodynamic (PD) and kinetic (PK) parameters. Can J Gastroenterol 2006; 20 Suppl. A: 144.
64. Lefebvre RA, Flouvat B, Karolac–Tamisier S, et al. Influence of lansoprazole treatment on diazepam plasma concentrations. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 458–63.
65. Andersson T, Cederberg C, Edvardsson G, et al. Effect of omeprazole treatment on diazepam plasma levels in slow versus normal rapid metabolizers of omeprazole. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 79–85.
66. Gugler R, Jensen JC. Omeprazole inhibits oxidative drug metabolism: studies with diazepam and phenytoin in vivo and 7–ethoxycoumarin in vitro. Gastroenterology 1985; 89: 1235–41.
67. Gugler R, Hartmann M, Rudi J, et al. Lack of pharmacokinetic interaction of pantoprazole with diazepam in man. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 249–52.
68. Ishizaki T, Chiba K, Manabe K, et al. Comparison of the interaction potential of a new proton pump inhibitor, E3810, versus omeprazole with diazepam in extensive and poor metabolizers of S–mephenytoin 4’–hydroxylation. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 155–64.
69. Andersson T, Bredberg E, Lagerstrom PO, et al. Lack of drugdrug interaction between three different non–steroidal anti–inflammatory drugs and omeprazole. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 399–404.
70. Oosterhuis B, Jonkman JH, Andersson T, et al. Minor effect of multiple dose omeprazole on the pharmacokinetics of digoxin after a single oral dose. Br J Clin Pharmacol 1991; 32: 569–72.
71. Hartmann M, Huber R, Bliesath H, et al. Lack of interaction between pantoprazole and digoxin at therapeutic doses in man. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34 (1 Suppl.): 67S–71S.
72. Fuhr U, Jetter A. Rabeprazole: pharmacokinetic and pharmacokinetic drug interactions. Pharmazie 2002; 57: 595–601.
73. Battison L, Tulissi P, Moretti M, et al. Lansoprazole and ethanol metabolism: comparison with omeprazole and cimetidine. Pharmacol Toxicol 1997; 81: 247–52.
74. Heinze H, Fischer R, Pfutzer R, et al. Lack of interaction between pantoprazole and ethanol. Clin Drug Invest 2001; 21: 345–51.
75. Walter–Sack IE, Bliesath H, Stotzer F, et al. Lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between pantoprazole and glibenclamide in humans. Clin Drug Invest 1998; 15: 253–60.
76. Dietrich JW, Gleselbrecht K, Holl RW, et al. Absorption kinetic of levothyroxine is not altered by proton–pump inhibitor therapy. Horm Metab Res 2006; 38: 57–9.
77. Andersson T, Lundborg P, Regardh CG. Lack of effect of omeprazole treatment on steady–state plasma levels of metoprolol. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 61–5.
78. Koch HJ, Hartmann M, Bliesath H, et al. Pantoprazole has no influence on steady state pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 420–3.
79. Hartmann M, Schulz HU, Krupp S, et al. Pantoprazole lacks interaction with the NSAID naproxen in man [abstract]. Gut 2000; 47: A85.
80. Soons P, van der Berg G, Danhof M, et al. Influence of single– and multiple–dose omeprazole treatment on nifedipine pharmacokinetics and effects in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 319–24.
81. Bliesath H, Huber R, Steinijans VW, et al. Pantoprazole does not interact with nifedipine in man under steady–state conditions. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 51–5.
82. Enderle C, Muller W, Grass U. Drug interaction: omeprazole and phenprocoumon [abstract]. BMC Gastroenterol 2001; 1: 2.
83. Ehrlich A, Fuder H, Hartmann M, et al. Lack of pharmacody–namic and pharmacokinetic interaction between pantoprazole and phenprocoumon in man. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: 277–81.
84. Prichard PJ, Walt RP, Kitchingman GK, et al. Oral phenytoin pharmacokinetics during omeprazole therapy. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 543–5.
85. Andersson T, Lagerstrom PO, Unge P. A study of the interaction between omeprazole and phenytoin in epileptic patients. Ther Drug Monit 1990; 12: 329–33.
86. Middle MV, Muller FO, Schall R, et al. No influence of pantoprazole on the pharmacokinetics of phenytoin. Int J Clin Pharmacol Ther 1995; 33: 304–7.
87. Humphries TJ. A review of the drug–drug interaction potential of rabeprazole sodium based on CYP–450 interference or absorption effects [abstract]. Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 76.
88. Bliesath H, Hartmann M, Maier J, et al. Lack of interaction between pantoprazole and piroxicam in man [abstract]. Gut 2000; 47: A85.
89. Itagaki F, Homma M, Yuzawa K, et al. Drug interaction of tacrolimus and proton pump inhibitors in renal transplant recipients with CYP2C19 gene mutation. Transplant Proc 2002; 34: 2777–8.
90. Lorf T, Ramadori G, Ringe B, et al. The effect of pantoprazole on tacrolimus and cyclosporin A blood concentration in transplant recipients. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 439–40.
91. Dilger K, Zheng Z, Klotz U. Lack of drug interaction between omeprazole, lansoprazole, pantoprazole and theophylline. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 438–44.
92. Granneman GR, Karol MD, Locke CS, et al. Pharmacokinetic interaction between lansoprazole and theophylline. Ther Drug Monit 1995; 17: 460–4.
93. Taburet AM, Geneve J, Bocquentin M, et al. Theophylline steady state pharmacokinetics is not altered by omeprazole. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 343–5.
94. Schulz HU, Hartmann M, Steinijans VW, et al. Lack of influence of pantoprazole on the disposition kinetics of theophyl–line in man. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991; 29: 369–75.
95. Humphries TJ, Nardi RV, Spera AC, et al. Coadministration of rabeprazole sodium (E3810) does not affect the pharmacokinetics of anhydrous theophylline or warfarin [abstract]. Gastroenterology 1996; 110: A138.
96. Sutfin T, Balmer K, Bostrom H, et al. Stereoselective interaction of omeprazole with warfarin in health men. Ther Drug Monit 1989; 11: 176–84.
97. Unge P, Svedberg LE, Nordgren A, et al. A study of the interaction of omeprazole and warfarin in anticoagulated patients. Br J Clin Pharmacol 1992; 34: 509–12.
98. Duursema L, Muller FO, Schall R, et al. Lack of effect of pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 700–3.
99. Howden CW. Clinical pharmacology of omeprazole. Clin Pharmacokinet 1991; 20: 38–49.
100. Andersson T, Miners JO, Veronese ME, et al. Identification of human liver cytochrome P450 isoforms mediating omeprazole metabolism. Br J Clin Pharmacol 1993; 36: 521–30.
101. Funck–Brentano C, Becquemont L, Leneveu A, et al. Inhibition by omeprazole of proguanil metabolism: mechanism of the interaction in vitro and prediction of in vivo results from the in vitro experiments. J Pharm Exp Ther 1997; 280: 730–8.
102. Yu KS, Yim DS, Cho JY, et al. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of moclobemide according to the genetic polymorphism of CYP2C19. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 266–73.
103. Grass U. Drug interactions with proton pump inhibitors: cases reported internationally from medical practice [in German]. Der Kassenarzt 2000; 43: 32–9.
104. Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B12 during prolonged omeprazole therapy. J Clin Gastroenterol 1992; 14: 288–92.
105. Reid T, Yuen A, Catolico M, et al. Impact of omeprazole on the plasma clearance of methotrexate. Cancer Chemother Pharmacol 1993; 33: 82–4.
106. Beorlegui B, Aldaz A, Ortega A, et al. Potential interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother 2000; 34: 1024–7.
107. Bottiger Y, Tybring G, Gotharson E, et al. Inhibition of the sulfoxidation of omeprazole by ketoconazole in poor and extensive metabolizers of S–mephenytoin. Clin Pharmacol Ther 1997; 62: 384–91.
108. Furuta T, Ohashi K, Kobayashi K, et al. Effects of clarithromycin on the metabolism of omeprazole in relation to CYP2C19 genotype status in humans. Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 265–74.
109. Cho JY, Yu KS, Jang IJ, et al. Omeprazole hydroxylation is inhibited by a single dose of moclobemide in homozygotic EM genotype for CYP2C19. Br J Clin Pharmacol 2002; 53: 393–7.
110. Yin OQ, Tomlinson B, Waye MM, et al. Pharmacogenetics and herb–drug interactions: experience with Ginkgo biloba and omeprazole. Pharmacogenetics 2004; 14: 841–50.
111. Wang LS, Zhou G, Zhu B, et al. St. John’s wort induces both cytochrome P450 3A4–ctalyzed sulfoxidaiton and 2C19–dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther 2004; 75: 191–7.
112. Yasui–Furukori N, Takahata T, Nakagami T, et al. Different inhibitor effect of fluvoxamine on omeprazole metabolism between CYP 2C19 genotypes. Br J Clin Pharmacol 2004; 57: 487–94.
113. Palovaara S, Tybring G, Laine K. The effect of ethinyloestradiol and levonorgestrel on the CYP2C19– mediated metabolisn of omeprazole in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 232–7.
114. Abelo A, Andersson TB, Antonsson M, et al. Steroselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes. Drug Metab Dispos 2000, 972.
115. Hassan–lin M, Andersson T, Niazi M, et al. A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral doses of 20mg and 40 mg omeprazole and its two optical isomers, S–meprazole (esomeprazole) and R–meprazole, in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 60: 779–84.
116. Andersson T, Andren K, Cederberg C, et al. Pharmacokinetics and bioavailability of omeprazole after single and repeated oral administration in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1990; 29: 557–63.
117. Hassan–lin M, Andersson T, Bredberg E, et al. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 665–70.
118. Simon WA. Pantoprazole: which cytochrome P450 isoenzymes are involved in its biotransformation? [abstract] Gut 1995; 37: A1177.
119. Meyer UA. Metabolic interactions of the proton–pump inhibitors lansoprazole, omeprazole and pantoprazole with other drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8 Suppl. 1: 21S–5S.
120. Radhofer–Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man. Drugs Today 1999; 35: 765–72.
121. Calabresi L, Pazzucconi F, Ferrara S, et al. Pharmacokinetic interactions between omeprazole/pantoprazole and clarithromycin in health volunteers. Pharmacol Res 2004; 49: 493–9.
122. Ferron GM, Paul JC, Fruncillo RJ, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between oral pantoprazole and cisapride in healthy adults. J Clin Pharmacol 1999; 39: 945–50.
123. Troger U, Stotzel B, Martens–Lobenhoffer J, et al. Severe myalgia from an interaction between treatments with pantoprazole and methotrexate. BMJ 2002; 324: 1497.
124. Pearce RE, Rodrigues AD, Goldstein JA, et al. Identification of the human P450 enzymes involved in lansoprazole metabolism. J Pharmacol Exp Ther 1996; 277: 805–16.
125. Landes BD, Petite JP, Flouvat B. Clinical pharmacokinetics of lansoprazole. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 458–70.
126. Fuchs W, Sennewald R, Klotz U. Lansoprazole does not affect the bioavailability of oral contraceptives. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 376–80.
127. Kokufu T, Ihara N, Sugioka N, et al. Effects of lansoprazole on pharmacokinetics and metabolism of theophylline. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48: 391–5.
128. Takahashi K, Motohashi H, Yonezawa A, et al. Lansoprazoletacrolimus interaction in Japanese transplant recipient with CYP2C19 polymorphism. Ann Pharmacother 2004; 38: 791–4.
129. Itagaki F, Homma M, Yuzawa K, et al. Effect of lansoprazole and rabeprazole on tacrolimus pharmacokinetics in healthy volunteers with CYP2C19 mutations. J Pharm Pharmacol 2004; 56: 1055–9.
130. Yasui–Furukori N, Saito M, Uno T, et al. Effects of fluvoxamine on lansoprazole pharmacokinetics in relation to CYP2C19 genotypes. J Clin Pharmacol 2004b; 44: 1223–9.
131. Humphries TJ, Nardi RV, Spera AC, et al. Coadministration of rabeprazole sodium (E3810) and ketoconazole results in a predictable interaction with ketoconazole [abstract]. Gastroenterology 1996; 110: A138.
132. Horai Y, Kimura M, Furuie H, et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP 2C19 genotypes. Aliment Pharmcol Ther 2001; 15: 793–803.

.

Прекращение приёма или уменьшение доз ингибиторов протонной помпы в сравнении с их непрерывным долгосрочным применением у взрослых

Вопрос обзора

Целью этого обзора было, опираясь на предшествующие исследования, оценить эффекты прекращения приема или снижения дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП; препараты, снижающие кислотность) у взрослых, в сравнении с обычной практикой (т.е. непрерывным долгосрочным (более четырёх недель) ежедневным применением ИПП. Эффекты включают как пользу, так и вред (например, использование таблеток, контроль над симптомами и стоимость).

Актуальность

ИПП используются при многих различных состояниях (например, изжоге, кислотном рефлюксе, язве желудка). Исследования, проведенные в области большинства из этих состояний, поддерживают только кратковременное применение этих лекарств (от двух до 12 недель), однако эти лекарства обычно продолжают принимать в течение длительных периодов времени или даже бессрочно. Долгосрочное применение ИПП способствует злоупотреблению лекарствами и подвергает пациентов риску возникновения нежелательных лекарственных взаимодействий и побочных эффектов (например, диареи, головной боли, переломов костей). Это также приводит к высокому бремени затрат на здравоохранение. «Отмена назначения» («deprescribing») включает постепенную отмену и прекращение приёма лекарств. Самым распространённым подходом является терапия «по необходимости», позволяющая людям принимать лекарства только при наличии симптомов (т.е. при появлении изжоги). Общей целью отмены назначения является минимизация числа принимаемых лекарств, и тем самым снижение вероятности ненадлежащего применения лекарств и предотвращение побочных эффектов.

Характеристика исследований

Мы нашли шесть испытаний с участием 1758 человек. В пяти из этих исследований рассматривали отмену назначения по необходимости, и в одном испытании рассматривали резкое прекращение приёма ИПП. Участники были в возрасте от 48 до 57 лет, за исключением одного испытания (средний возраст 73 года). У большинства участников была умеренная изжога и кислотный рефлюкс c лёгкими формами эзофагита (воспаление пищевода, которое может привести к повреждению).

Основные результаты

Мы обнаружили, что методы отмены назначения привели к ухудшению контроля над симптомами при значительном сокращении использования таблеток. Отмена назначения ИПП может привести к побочным эффектам, таким как воспаление пищевода. Очень мало данных было доступно, чтобы сделать вывод относительно долгосрочных пользы и вреда от уменьшения доз или прекращения приёма ИПП .

Качество доказательств

В целом качество доказательств для этого обзора варьировало от очень низкого до умеренного. Результаты контроля над симптомами в испытаниях были представлены непоследовательно (несогласованно). Были также ограничения в том, как проводились исследования (например, участники и исследователи могли знать, какое лекарство они получали), что снизило качество доказательств. Другие, повлиявшие на качество, факторы включали малый размер выборки в большинстве испытаний и противоречивые результаты исследований.

Препарат «Нексиум» компании «АстраЗенека» получил «Платиновую унцию»

Фармацевтическое сообщество присудило препарату «Нексиум» победу в специальной номинации оргкомитета «Золотой стандарт терапии ИПП» (ингибиторы протонной помпы)

 

27 апреля 2021 г.

Эксперты XXI Всероссийского открытого конкурса профессионалов фармацевтической отрасли «Платиновая унция» признали препарат «Нексиум» «Золотым стандартом терапии ИПП»1. Высокая оценка лидеров фармацевтического рынка подтверждает многолетнюю экспертизу «АстраЗенека» в терапии кислотозависимых заболеваний.

 Анна Мусихина, директор бизнес-подразделения «Пульмонология и иммунология», «АстраЗенека», Россия: «На протяжении двух десятилетий «Нексиум» помогает пациентам с кислотозависимыми заболеваниями. В 2001 году учёные разработали формулу эзомепразола на основе технологии, удостоенной Нобелевской премии по химии, после чего в арсенале врачей появился новый эффективный ИПП. Чтобы препарат стал доступным для более широкого круга пациентов, компания «АстраЗенека» значительно снизила на него цены. Сейчас «Нексиум» является препаратом номер один в выписке гастроэнтерологов. Награда в номинации «Золотой стандарт среди ИПП» – это объективная оценка  достоинств препарата – оригинальный, эффективный, безопасный и доступный».

 

О «Платиновой унции»

«Платиновая унция» – одно из важнейших ежегодных событий отечественного фармацевтического рынка. Отечественные фармпроизводители и зарубежные компании, работающие в России, ежегодно вступают в борьбу за обладание заветной статуэткой, а Церемония собирает самых влиятельных лиц фармацевтического рынка — от топ-менеджмента компаний до представителей науки и государственной власти. 

 

О лидерстве «АстраЗенека» в терапии кислотозависимых заболеваний

«АстраЗенека» сыграла ключевую роль в развитии новых подходов к лечению кислотозависимых заболеваний, разработав и выпустив в 1989 году на рынок родоначальника класса ингибиторов протонной помпы (ИПП)  — омепразол (Лосек)2. В 2001 «АстраЗенека» разработала препарат эзомепразол (Нексиум) – s-изомер омепразола, ИПП последнего поколения3. В 2018 году предельная отпускная цена на Нексиум была снижена почти в 10 раз4, что позволило сделать терапию этим препаратом доступнее для большинства российских пациентов. Производство препарата по-прежнему осуществляется на заводе в Швеции, в городе Сёдерталье3. Также компанией был разработан опросник GerdQ, который помогает в оценке выраженности симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Опросник широко применяется во всём мире и прекрасно себя зарекомендовал как простой и эффективный инструмент для первичной диагностики оценки  выраженности симптомов ГЭРБ5.

«АстраЗенека» (LSE/STO/Nasdaq: AZN) является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте astrazeneca.ru и Twitter @AstraZeneca.

Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обращайтесь:

Анастасия Пауль 

Директор по корпоративным коммуникациям «АстраЗенека», Россия и Евразия

Тел: +7 (495) 799 5699, эл. почта: [email protected]

 

Список источников:

  1. Фармацевтический вестник. Доступно по: https://pharmvestnik.ru/content/news/Opredeleny-pobediteli-Platinovoi-uncii-2020.html. Ссылка активна на 23.04.2021.
  2. Кардашева С., Лапина Т., Эзомепразол в качестве длительной антисекреторной терапии: показания, эффективность, безопасностью. Врач. 2009;2:41-44.
  3. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Нексиум® (таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг, 40 мг). С учетом изменений 1-8. Регистрационное удостоверение П N013775/01 от 31.05.2007 (переоформлено 16.03.2016).
  4. Государственный реестр предельных отпускных цен. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx?Torg=%D0%BD%D0%B5%D0%BA%D1%81%D0%B8%D1%83%D0%BC&Mnn=&RegNum=&Mnf=&Barcode=&Order=&PageSize=8&orderby=pklimprice&orderType=desc&pagenum=1. Ссылка активна на 23.04.2021.
  5. Кайбышева В. О., Кучерявый Ю. А., Трухманов А. С., Сторонова О. А., Коньков М. Ю., Маев И. В., Ивашкин В. Т. Результаты многоцентрового наблюдательного исследования по применению международного опросника GerdQ для диагностики иагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Эффективность антисекреторных препаратов в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных | Ярустовский

1. Шипова Е. А. Острые гастродуоденальные кровотечения как осложнение ближайшего послеоперационного периода у больных, перенесших хирургические вмешательства на сердце и сосудах (патогенез, диагностика, лечение): дис. … д-ра мед. наук. М. : НЦ ССХ; 2003.

2. Sakarafas G. H., Tsiotos G. G. Intraabdominal complications after cardiac surgery. Eur. J. Surg. 1999; 165 (9): 820—827.

3. Silva E., DeBasker D., Creteur J., Vincent J. Effect of vasoactive drags on gastric intramucosal Ph. Crit. Care Med. 1998; 26 (10): 1749—1758.

4. Van7der7Voort P. H., Zandstra D. F. Pathogenesis, risk factors, and incidence of upper gastrointestinal bleeding after cardiac surgery: is specific prophylaxis in routine bypass procedures needed? J. Cardiothorac Vasc. Anesth. 2000; 14 (3): 293—302.

5. Mythen M. G., Webb A. R. Intra-operative gut mucosal hypoperfusion is associated with increased post-operative complications and cost Intensive Care Med. 1994; 20: 99—104.

6. Lazar H. L., Hudson H., McCann J. et al. Gastrointestinal complication following cardiac surgery. Cardiovasc. Surg. 1995; 3 (3): 341—345.

7. Кубышкин В. А., Шишин К. В. Эрозивно-язвенное поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. Consilium-Medicum. Приложение 2004; 6(4): 3—9.

8. Kantorova I., Svoboda P., Scheer P. et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a randomized controlled trial. Hepatogastroenterology 2004; 51(57): 757—761.

9. Белоусова Е. А., Логинов А. Ф. Возможности блокаторов Н-2-гистаминовых рецепторов в современной гастроэнтерологии. Consilium Medicum. Приложение 2003; 3: 6—10.

10. Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология в 2 томах / Пер. с англ. СПб., М.: Невский диалект, Изд во БИНОМ; 1998; 2.

11. Khan K. Parmacologic treatment of hypersecretory disorders. Resident Reporter. 2000; 5: 23—28.

12. Никонов Е. Л. Клинико-патогенетические особенности различных видов антисекреторной терапии у больных кислотозависимыми заболеваниями: автореф. дис…. д ра мед. наук. М.; 2004.

13. Лопина О. Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктол. 2002; 2: 38—43.

14. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М. : ИКЦ Академкнига; 2001.

15. Lamberts R., Brunner G., Solcia E. Effects of very long (up to 10 years) proton pump blockade on human gastric mucosa. Digestion. 2001; 64 (4): 205—213.

16. Gisbert J. P., Gonzalez L., Calvet X. et al. Proton pump inhibitors versus 2-antagonists: a meta-analysis of their efficacy in treating bleeding peptic ulcer. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001; 15(7): 917—1043.

17. Takeyama Y., Matsui T., Motomura A. et al. Comparison of the therapeutic effects and acid suppression of H-2-receptor antagonist and proton pump inhibitor in patients with gastric body ulcer — a prospective controlled trial. Nippon-Shokakibyo-Gakkai-Zasshi 1999; 96(5): 502.

18. Гельфанд Б. Р., Мартынов А. Н., Гурьянов В. А., Шипилова О. С. Профилактика стресс повреждений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях. Consilium-Medicum. Приложение. Хирургия 2004; 2: 16—20.

Метотрексат и ингибиторы протонной помпы – имеется ли негативное фармакологическое взаимодействие? | Каратеев

1. <div><p>Насонов ЕЛ. Метотрексат. Перспективы применения в медицине. Москва: Филоматис; 2005. [Nasonov EL. Metotreksat. Perspektivy primeneniya v meditsine. Moscow: Filomatis; 2005.]</p><p>Муравьев ЮВ, Елоева НВ, Лебедева ВВ, Насонов ЕЛ. Современная практика лечения метотрексатом ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2012;53(4):96–7. [Muravyev YV, Eloyeva NV, Lebedeva VV, Nasonov EL. Current practice of methotrexate treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2012;53(4):96–7.]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2012-1120.</p><p>Муравьев ЮВ. Практическое применение метотрексата при ревматоидном артрите. Клиническая фармакология и терапия. 2010;19(1):91–6. [Murav’ev YuV. Prakticheskoe primenenie metotreksata pri revmatoidnom artrite. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2010;19(1):91–6.]</p><p>www.SpecialtyPharmacytimes.com [Internet]. Horn J, Hansten P. Methotrexate and Proton Pump Inhibitors. Published Online: Monday, April 9, 2012. Available from: http://www.pharmacytimes.com/publications/issue/2012/April2012/Methotrexate-and-Proton-Pump-Inhibitors</p><p>Mikkelsen TS, Thorn CF, Yang JJ, et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics. 2011 Oct;21(10):679–86. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328343dd93.</p><p>Ranchon F, Vantard N, Gouraud A, et al. Suspicion of drug-drug interaction between high-dose methotrexate and proton pump inhibitors: a case report — should the practice be changed? Chemotherapy. 2011;57(3):225–9. DOI: 10.1159/000327372. Epub 2011 May 18.</p><p>Santucci R, Levêque D, Kemmel V, et al. Severe intoxication with methotrexate possibly associated with concomitant use of proton pump inhibitors. Anticancer Res. 2010 Mar;30(3):963–5.</p><p>Suzuki K, Doki K, Homma M, et al. Co-administration of proton pump inhibitors delays elimination of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy. Br J Clin Pharmacol. 2009 Jan;67(1):44–9. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2008.03303.x. Epub 2008 Nov 17.</p><p>Joerger M, Huitema AD, van den Bongard HJ, et al. Determinants of the elimination of methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 2006 Jul;62(1):71–80. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2125.2005.02513.x.</p><p>Vakily M, Amer F, Kukulka MJ, Andhivarothai N. Coadministration of lansoprazole and naproxen does not affect the pharmacokinetic profile of methotrexate in adult patients with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol. 2005 Oct;45(10):1179–86. DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270005280100.</p><p>Bezabeh S, Mackey AC, Kluetz P, et al. Accumulating evidence for a drug-drug interaction between methotrexate and proton pump inhibitors. Oncologist. 2012;17(4):550–4. DOI: 10.1634/theoncologist.2011-0431. Epub 2012 Apr 3.</p><p>New Safety Information: Interaction of Proton Pump Inhibitors (PPIs) with Methotrexate. Information Update. 2012-157 October 19, 2012. Available from: http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/_2012/2012_157-eng.php</p><p>rlsnet.ru [интернет]. Метотрексат (Methotrexate): инструкция, применение и формула [доступ 17.09.2013]. Доступ по ссылке: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_955.htm. [rlsnet.ru [internet]. Metotreksat (Methotrexate): instruktsiya, primenenie i formula [dostup 17.09.2013]. Available from: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_955.htm</p><p>Colebatch AN, Marks JL, van der Heijde DM, Edwards CJ. Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs and/or paracetamol in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol Suppl. 2012 Sep;90:62–73. DOI: 10.3899/jrheum.120345.</p><p>Frenia ML, Long KS. Methotrexate and nonsteroidal antiinflammatory drug interactions. Ann Pharmacother. 1992 Feb;26(2):234–7.</p><p>Ahern M, Booth J, Loxton A, et al. Methotrexate kinetics in rheumatoid arthritis: is there an interaction with nonsteroidal antiinflammatory drugs? J Rheumatol. 1988 Sep;15(9):1356–60.</p><p>Skeith KJ, Russell AS, Jamali F, et al. Lack of significant interaction between low dose methotrexate and ibuprofen or flurbiprofen in patients with arthritis. J Rheumatol. 1990 Aug;17(8):1008–10.</p><p>Hübner G, Sander O, Degner FL, et al. Lack of pharmacokinetic interaction of meloxicam with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1997 May;24(5):845–51.</p><p>Schwartz JI, Agrawal NG, Wong PH, et al. Examination of the effect of increasing doses of etoricoxib on oral methotrexate pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol. 2009 Oct;49(10):1202–9. DOI: 10.1177/0091270009338939.</p><p>Colebatch AN, Marks JL, Edwards CJ. Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis). Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9;(11):CD008872. DOI: 10.1002/14651858.CD008872. pub2.</p></div><br />

Вам назначили новое лекарство. О чем спросить врача? — ЗдоровьеИнфо

Итак, вы на приеме у врача. Доктор назначает вам новый препарат, который вам предстоит принимать продолжительное время. Какие вопросы нужно задать, чтобы лечение оказалось максимально эффективным и безопасным?

Статины
Cтатины – основные препараты для снижения уровня холестерина.
Они нарушают производство холестерина печенью, поэтому печень вынуждена брать холестерин для своих нужд из крови. В крови его становится меньше, и он не откладывается в сосудистой стенке. Таким образом, статины борются с атеросклерозом, за счет чего повышают продолжительность жизни и пациентов с ишемической болезнью сердца.

Итак, какие же вопросы нужно задать доктору?

Вопрос 1: В какое время суток принимать препарат?
Статины чаще всего принимают вечером перед сном, потому что продукция холестерина повышена именно в ночные часы.

Вопрос 2: с какой едой нельзя совмещать препарат?
Cтатины могут взаимодействовать с грейпфрутами и грейпфрутовым соком.
Эти продукты содержат особое вещество, которое подавляет активность ферментов печени. В норме эти ферменты перерабатывают лекарственные препараты, в том числе и статины.
Грейпфрут тормозит работу этих ферментов, поэтому статины накапливаются в организме и могут достигать токсических концентраций.
Поэтому в идеале лучше отказаться от грейпфрута и грейпфрутового сока, если вы принимаете статины.
Но если прямо нестерпимо хочется, то соблюдайте два правила:
1. Умеренность (1 стакан раз в несколько дней)
2. Разделение во времени: статины – вечером, грейпфрут – утром

Вопрос 3: каких побочных эффектов следует ожидать?
При передозировке статины могут разрушать мышечную ткань – это называется рабдомиолиз.
Проявляется это мышечными болями и слабостью. В самом худшем случае куски мышечной ткани могут повредить почечный фильтр, и разовьется острая почечная недостаточность.
Поэтому при появлении мышечных болей и/или слабости нужно сдать анализ крови на КФК. Это один из маркеров распада мышц. Если он повышен, статины нужно временно отменить, а в дальнейшем принимать в меньших дозах.


Антибиотики

Антибиотики – это вещества, которые вырабатываются одними живыми организмами для уничтожения других.
Первый антибиотик был выделен Александром Флемингом из гриба пеницилла в 1928 году, за что впоследствии ученый получил нобелевскую премию.
С тех пор антибиотики изменили жизнь человечества. Болезни, которые раньше были смертными приговором для пациента, научились лечить: это пневмония, туберкулез, менингит и и другие инфекции.
Именно благодаря антибиотиками произошел демографический взрыв 20 века, когда население стало увеличиваться чуть ли не в геометрической прогрессии.
Одним словом, антибиотики – воистину революционные препараты, настоящее чудо медицины.

Какие же вопросы нужно задать доктору в этом случае?

Вопрос 1: c какими продуктами нельзя сочетать антибиотики?
Например, антибиотик тетрациклин категорически нельзя сочетать с молоком и молочными продутками. Потому что кальций из молока связывается c тетрациклином, и образуется хелатное нерастворимое соединение – всасывание препарата нарушается.

Вопрос 2: можно ли употреблять алкоголь, когда принимаешь данный препарат?
Для некоторых препаратов это непринципиально, но но с некоторыми антибиотиками (цефалоспорины, метронидазол, бисептол) алкоголь взаимодействует совершенно умопомрачительно.
Это так называемая дисульфирам-подобная реакция: организм утрачивает толерантность к алкоголю, и развиваются сильнейшие симптомы: тошнота, рвота, частое сердцебиение, покраснение кожных покровов и т.д.

Вопрос 3: с какими лекарствами взаимодействует?
Антибиотики могут взаимодействовать с огромным количеством разных лекарств.
Например, очень любопытно сочетание антибиотиков и комбинированных оральных контрацептивов.
Сочетание этих препаратов может снизить эффективность противозачаточных таблеток, и вы рискуете забеременеть!
Причин две:
1) микробы в кишке улучшают всасывание гормонов. Антибиотики уничтожают кишечных микробов, поэтому большое количество гормонов теряется с калом.
2) многие антибиотики (например, рифампицин) стимулируют работу ферментов печени, поэтому они начинают усиленно разрушать гормоны. В результате концентрация их в крови снижается, а вместо с ней – и контрацептивная эффективность.
Поэтому если вам приходится принимать антибиотики и контрацептивы одновременно, пользуйтесь дополнительными средствами контрацепции (конкретнее – презервативами).


Ингибиторы протонной помпы
Омепразол – самый распространенный препарат этой группы – входит в список жизненно важных лекарств ВОЗ.
Ингибиторы протонной помпы – это важнейшие препараты для лечения гастрита, язвы и рефлюксной болезни.

Они подавляют активность клеток, которые продуцируют кислоту желудочного сока. В результате ее разрушительное действие на слизистую уменьшается.

Что же спросить у доктора при назначении ингибиторов протонной помпы?

Вопрос 1: в какое время принимать препарат?
Ингибиторы протонной помпы следует принимать утром перед завтраком.
Именно в утренние часы биодоступность этих препаратов максимальна.
И позавтракать при этом нужно обязательно! Потому что ингибиторы действуют только на активные помпы, а активация происходит как раз-таки во время приема пищи!

Вопрос 2: с какими лекарствами взаимодействует препарат?
Ингибиторы протонной помпы могут взаимодействовать с препаратом под названием клопидогрел. Этот препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов, и часто назначается пациентам после инфаркта миокарда. Клопидогрел должен быть переработан в активную форму ферментами печени. Большинство ингибиторов протонной помпы эти ферменты блокируют. В результате возрастает риск тромбоза. Поэтому если вам назначили клопидогрел, ингибиторы протонной помпы лучше не принимать.


Вопрос 3:
каких побочных эффектов следует ожидать?
Один из неприятных побочных эффектов ингибиторов протонной помпы – снижение плотности костной ткани. Происходит это потому, что данные лекарства нарушают всасывание кальция, который необходим для здоровья костей. Если вы принимаете ингибиторы в течение длительного времени, принимайте также препараты кальция с витамином D.


Ингибиторы АПФ

Это самые распространенные препараты, используемые для лечения повышенного артериального давления и сердечной недостаточности. Международные названия этих лекарств заканчиваются на -прил: эналаприл, периндоприл, лизиноприл, каптоприл и т.д.
Итак, какие же вопросы нужно задать доктору?

Вопрос 1. Как принимать лекарство: ДО или ПОСЛЕ  еды?
Продукты питания могут существенно ухудшать всасывание некоторых ингибиторов АПФ (особенно каптоприла и периндоприла), поэтому желательно принимать ингибиторы АПФ за час ДО еды или через 2-3 часа ПОСЛЕ.

Вопрос 2. C какими продуктами может взаимодействовать лекарство?
Поскольку ингибиторы АПФ задерживают калий в организме, необходимо с умеренностью подходить к употреблению продуктов, которые содержат этот микроэлемент в больших количествах (бананы, чечевица, пастернак, брюссельская капуста, батат)

Вопрос 3. Есть ли существенные побочные эффекты?
В случае с ингибиторами АПФ таким побочным эффектом является сухой кашель, который является следствием повышенного высвобождения вещества под названием брадикинин, которое сужает бронхи. Обычно при развитии этого побочного эффекта ингибиторы АПФ заменяют на другие лекарства от давления.

Вопрос 4. Можно ли эти таблетки сочетать с другими лекарствами?
Стоит отметить два существенных лекарственных взаимодействия.
Во-первых, ингибиторы АПФ следует осторожно принимать вместе с диуретиком спиронолактоном (торговое название – верошпирон, очень часто используется при сердечной недостаточности). Оба препарата задерживают калий в организме. Чрезмерное количество калия в крови может нарушать работу сердца (вплоть до остановки). Если вы принимаете оба эти препарата одновременно, вам нужно регулярно сдавать анализ крови на калий.
Во-вторых, очень существенно взаимодействие ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС). Показано, что НПВС могут снижать эффективность ингибиторов АПФ в борьбе с повышенным давлением. Поэтому по возможности при боли принимайте не НПВС, а парацетамол.
Посмотрите видеосюжет программы «Жить здорово» на эту тему

Сердечный аспирин

Это ацетилсалициловая кислота в малых дозах – чрезвычайно распространенный препарат. Сердечный аспирин уменьшает склеивание тромбоцитов, поэтому уменьшает риск тромбоза в организме.
Какие же вопросы следует задать доктору в этом случае? И почему это важно?

Вопрос 1. Как принимать лекарство: ДО или ПОСЛЕ  еды
Ацетилсалициловую кислоту крайне желательно принимать либо во время еды, либо после, либо как минимум со стаканом молока. Причина – аспирин раздражает слизистую желудка, а пища смягчает этот эффект.

Вопрос 2. Можно ли  эти таблетки сочетать с другими лекарствами?
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) конкурируют с аспирином за один и тот же фермент. Но при этом блокируют его они хуже, чем ацетилсалициловая кислота. Поэтому при совместном применении возможно снижение эффективности сердечного аспирина.
Поэтому рекомендуется принимать НПВС либо минимум через 30 минут после сердечного аспирина, либо за 8 часов до. А еще лучше: если вы принимаете сердечный аспирин, старайтесь не принимать НПВС вовсе. От боли во многих случаях помогает препарат парацетамол, который никак не взаимодействует с аспирином.

Вопрос 3. Есть ли существенные побочные эффекты?
Самый опасный побочный эффект аспирина при длительном применении – желудочно-кишечное кровотечение. Особенно это опасно для людей, которые болеют язвой желудка. Это заболевание нужно заблаговременно вылечить перед назначением аспирина. При необходимости можно принимать сердечный аспирин совместно с ингибиторами протонной помпы (это препараты, которые уменьшают продукцию кислоты и, таким образом, защищают слизистую желудка).

Вопрос 4. Можно ли внезапно отменять сердечный аспирин? И нужно ли этот делать перед удалением зуба, например?
Исследования показали, что аспирин не нужно отменять ни перед стоматологическими, ни перед хирургическими вмешательствами!
Отмена аспирина радикально повышает риск тромбоза и сопутствующих ему катастроф: инфаркта и ишемического инсульта.
Все эти вопросы можно и нужно задавать при назначении вам любых препаратов. Помните: вы больше всех на свете заинтересованы в своем здоровье. Поэтому быть информированным – ваша прямая ответственность!

Посмотрите видеосюжет программы «Жить здорово» на эту тему


Читайте еще:

Лекарства от старости. Ингибиторы АПФ
Смертельные пары. Ингибиторы АПФ и спиронолактон
Смертельные пары. НПВС и сердечный аспирин
Еда и лекарство. Опасные сочетания.
Смертельные пары. Антибиотики и контрацептивы.
Еда и лекарство. Статины и грейпфрутовый сок.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — О ГЭРБ

Вопросы и ответы по ИЦП

Вопрос
В чем разница между ингибиторами протонной помпы? У всех ли у них одинаковый профиль побочных эффектов? Если у меня возникнут побочные эффекты от одного, испытаю ли я те же эффекты, если попробую другое?

Ответ
Автор: Дж. Патрик Уоринг, доктор медицины, гастроэнтеролог в отделении пищеварительного здравоохранения штата Джорджия, больница Пьемонт, Атланта, Джорджия

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — это наиболее часто назначаемый класс лекарств для лечения изжоги и связанных с кислотой расстройств.Они работают, блокируя место производства кислоты в париетальной клетке желудка.

Поскольку миллионы париетальных клеток постоянно воспроизводятся, полное подавление выработки кислоты в желудке практически невозможно. Вероятно, это объясняет огромную безопасность этих лекарств.

Однако могут возникать побочные эффекты, и некоторые люди подвергаются повышенному риску побочных эффектов (см. Ниже).

В США доступен ряд ИЦП, и другие находятся в стадии разработки.Лекарства похожи по структуре и химическому составу. Сравнительно мало сравнений этих препаратов друг с другом.

Все препараты излечивают эзофагит у 90–94% пациентов. Нет значительных различий в общем заживлении и улучшении симптомов между лекарствами.

Омепразол (Прилосек) и лансопразол (Превацид) стали доступны дольше всего и, следовательно, наиболее известны врачам и пациентам. Омепразол и лансопразол теперь доступны без рецепта.

Хотя новые препараты, рабепразол (Ацифекс) и пантопразол (Протоникс) имеют данные, позволяющие предположить лучшее подавление желудочной кислоты по сравнению с омепразолом, нет никаких доказательств того, что различия клинически важны. Рабепразол и пантопразол меньше по размеру и могут быть лучше для пациентов, у которых есть проблемы с глотанием капсул. Пантопразол продается как более дешевый и может быть лучше для пациентов, которые сами платят за лекарства.

Эзомепразол (нексиум), новый и очень мощный ИПП, был одобрен U.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 2001 году. Зегерид представляет собой комбинацию омепразола и бикарбоната натрия.

Декслансопразол (Дексилант) был одобрен FDA в 2009 году. Дексилант первоначально был известен как Капидекс.

Информация о побочных эффектах из исследований, в которых ИПП сравнивают с плацебо, показывает, что наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, боль в животе, вздутие живота, диарея и тошнота. Они возникают у 1-2% пациентов, принимающих ИПП.

Интересно, что частота этих побочных эффектов такая же, как и при приеме плацебо.Трудно сравнивать профили побочных эффектов между лекарствами, но нет оснований полагать, что есть существенные различия.

Нет научных данных, которые помогли бы врачам вести себя с относительно небольшим количеством пациентов, у которых есть побочные эффекты от одного из ИПП. Однако почти все врачи имели опыт успешного перехода с одного ИЦП на другой.

Если у вас наблюдаются побочные эффекты от PPI, у вас не обязательно возникнут такие же побочные эффекты, если вы переключитесь на другой PPI.Обсудите этот вариант со своим врачом. Единственное исключение — крайне редкие случаи тяжелых аллергических реакций.

Дополнительная информация по безопасности

Источник: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Дата обращения 31.01.2012

  • Ингибиторы протонной помпы эффективны при лечении различных желудочно-кишечных заболеваний. Не прекращайте прием ингибитора протонной помпы, если это не предписано вашим лечащим врачом.
  • Имейте в виду, что в некоторых исследованиях пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы, сообщалось о повышенном риске переломов бедра, запястья и позвоночника.Наибольший повышенный риск этих переломов наблюдался у пациентов, которые получали высокие дозы этих препаратов или применяли их дольше (год и более).
  • Прочтите и следуйте инструкциям на этикетке с информацией о безрецептурных препаратах при рассмотрении возможности использования безрецептурных ингибиторов протонной помпы.
  • Имейте в виду, что безрецептурные ингибиторы протонной помпы следует использовать только в соответствии с указаниями в течение 14 дней для лечения частой изжоги. Если изжога не исчезнет, ​​поговорите со своим лечащим врачом. За год следует проводить не более трех 14-дневных курсов лечения.
  • Поговорите со своим лечащим врачом о любых проблемах, которые могут у вас возникнуть по поводу использования ингибиторов протонной помпы.

Долгосрочное исследование безопасности терапии ИПП: есть ли повышенный риск перелома бедра?

Исследование, опубликованное в JAMA (2006; 296: 2947-2953), было проведено с целью определить, существует ли связь между длительной терапией ингибиторами протонной помпы (ИПП) и риском перелома бедра. В исследовании сделан вывод, что длительная терапия ИПП, особенно в высоких дозах, связана с повышенным риском перелома шейки бедра.

Вопрос
Что это исследование означает для людей, которым полезно принимать ИПП?

Ответ
Автор: Дж. Патрик Уоринг, доктор медицины, гастроэнтеролог в отделении пищеварительного здравоохранения штата Джорджия, больница Пьемонт, Атланта, Джорджия

Многие пациенты в последнее время были встревожены новостями о повышении риска перелома бедра на 44%, если они принимают ингибитор протонной помпы (ИПП). В настоящее время доступные PPI включают:

  • омепразол (Prilosec, Prilosec OTC, Zegerid)
  • лансопразол (Превацид)
  • пантопразол (Protonix)
  • рабепразол (Ацифекс)
  • эзомепразол (нексиум)
  • декслансопразол (Дексилант)

Это последняя из серии статей, в которых ставится под сомнение безопасность этих мощных, широко используемых лекарств.Во всем мире ИЦП доступны уже более 20 лет.

В 1980-х годах были опасения, что, резко уменьшив выработку кислоты в желудке, они могут привести к другим проблемам со здоровьем, таким как серьезные инфекции, плохое усвоение витаминов и минералов и даже рак желудочно-кишечного тракта. Однако к середине 1990-х годов, основываясь в основном на анекдотическом опыте, стало ясно, что ИЦП в высшей степени безопасны.

Официальные исследования, посвященные применению ИПП у сотен пациентов, практически не показали долгосрочных побочных эффектов.В результате были разработаны новые ИЦП, ИЦП стали общими и в конечном итоге стали доступны без рецепта. Это был большой шаг вперед в нашей способности лечить миллионы пациентов во всем мире с кислотно-пептическими заболеваниями.

За последние несколько лет исследователи смогли оценить побочные эффекты и осложнения лекарств, используя большие базы данных миллионов пациентов.

В недавнем отчете в журнале J Американской медицинской ассоциации ( JAMA ) рассматривались медицинские записи более 9 миллионов человек в Соединенном Королевстве.Им удалось идентифицировать более 13 000 человек с переломом бедра и сравнить их с более чем 135 000 человек, у которых не было перелома бедра. Они обнаружили, что использование ИПП более 1 года увеличивает риск перелома шейки бедра на 44%. Они также обнаружили, что риск увеличивался еще больше, если пациенты принимали ИПП в течение более длительного периода времени или в более высоких дозах. Вероятно, это связано с нарушением всасывания кальция, когда в желудке меньше кислоты.

Следует отметить, что пациенты с переломами бедра в этом исследовании с гораздо большей вероятностью были курильщиками сигарет, худыми, диабетиками, алкоголиками, перенесли инсульт, имели деменцию или ранее имели переломы костей.

В подобных исследованиях говорится о риске на пациенто-год наблюдения. Например, если следить за 100 пациентами в течение 10 лет, это будет 1000 пациенто-лет наблюдения. Это исследование предполагает, что риск перелома шейки бедра, который конкретно связан с использованием ИПП, составляет около 2 на 1000 пациенто-лет.

За последние пару лет были и другие сообщения о возможном риске пневмонии и инфекций толстой кишки бактерией Clostridium difficile у пациентов, принимающих ИПП.Опять же, в этих статьях анализировались медицинские карты сотен тысяч пациентов и было обнаружено небольшое повышение риска у пациентов, принимающих ИПП. Кроме того, как и исследование перелома бедра, другие медицинские заболевания, такие как диабет, болезни сердца и легких, также были важными факторами риска.

Канадская рабочая группа по профилактике заболеваний недавно опубликовала рекомендации по профилактике остеопороза у женщин. В нем упоминались основные факторы риска, такие как пожилой возраст, семейный анамнез остеопороза, ранняя менопауза, склонность к падению и незначительные факторы риска, такие как худоба, курение, чрезмерное употребление алкоголя или кофеина.Мы можем узнать, что длительное использование ИПП будет считаться второстепенным фактором риска.

Если вам необходимо принимать ИПП, вам следует обсудить со своим врачом риск развития остеопороза. Если у вас есть другие факторы риска, вам может потребоваться тест на плотность костной ткани. Возможно, вам просто нужно больше заниматься спортом или принимать добавки с кальцием. Возможно, вам придется принять одно из множества отличных лекарств от остеопороза.

Вероятно, было выдано желаемое за действительное, что долгосрочное использование ИЦП было совершенно безопасным. Как и у большинства лекарств, есть побочные эффекты и осложнения.К счастью, общий риск длительного использования ИПП все еще относительно невелик.

Здравый смысл подсказывает, что если вам не нужно принимать ИПП, поговорите со своим врачом о его отмене. Многие люди, принимающие ИПП, могли использовать менее мощные лекарства. Однако большинство людей, которым необходимо принимать ИПП, должны иметь возможность безопасно продолжать его прием, не опасаясь серьезных осложнений.

Симптомы рефлюкса не всегда ГЭРБ

Исследование 106 человек с типичными симптомами рефлюкса, сохраняющимися, несмотря на лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), которые ограничивают секрецию кислоты в желудке, направлено на определение основной причины симптомов рефлюкса, не отвечающих на терапию ИПП.Исследование показало, что примерно одна треть пациентов страдает другими расстройствами, помимо гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), преимущественно функциональной изжогой, и пришел к выводу, что это объясняет, по крайней мере частично, почему многим пациентам не приносит пользы лечение ингибиторами кислоты.

Источник: Herregods TVK, et al. Нейрогастроэнтерол Мотил . Сентябрь 2015.

Список ингибиторов протонной помпы (ИПП), марки и рекомендации по безопасности

Ингибиторы протонной помпы ограничивают секрецию кислоты в организме.Они обычно используются для лечения изжоги, расстройства желудка и ГЭРБ.

Список ингибиторов протонной помпы | Что такое ингибиторы протонной помпы? | Как они работают | Использует | Кому можно принимать ингибиторы протонной помпы? | Безопасность | Побочные эффекты | Стоит

Если вы когда-либо испытывали неприятное ощущение жжения, поднимающееся из груди после еды, вы, вероятно, испытали гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), также известный как кислотный рефлюкс. Другие симптомы, которые вы, возможно, почувствовали, — это срыгивание кислого содержимого в рот или горло, тошнота, боль в горле, охриплость голоса и повышенное слюноотделение.ГЭР случается время от времени, когда содержимое желудка снова попадает в пищевод. Однако, если это неприятное чувство возникает регулярно, у вас может быть гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), которую лечат разными способами.

Обычно ваш врач сначала порекомендует некоторые изменения образа жизни, чтобы улучшить ваши симптомы. Если они не работают, ваш врач может также порекомендовать ингибитор протонной помпы (ИПП). Существует шесть различных ИЦП, все с одинаковой эффективностью, поэтому, если вы не ответите на один из них, у вас есть несколько других вариантов, которые можно попробовать.Продолжайте читать, чтобы узнать больше о различных ингибиторах протонной помпы, представленных на рынке, их использовании, торговых марках и информации о безопасности.

* доступен в рецептурных и безрецептурных препаратах

Что такое ингибиторы протонной помпы?

Ингибиторы протонной помпы — популярные лекарства, которые чаще всего используются для лечения ГЭРБ и его осложнений, таких как пептическая стриктура и пищевод Барретта. ИПП также используются для лечения язвенных состояний, таких как инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) и язв, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).Этот класс лекарств также используется для управления производством тяжелой кислоты при определенных типах опухолей желудка. Некоторые ИЦП можно купить без рецепта, в то время как другие требуют рецепта. Тем не менее, ингибиторы протонной помпы широко используются в лечении кислотных состояний. Фактически, из-за их обилия и эффективности ингибиторами протонной помпы часто злоупотребляют дольше, чем рекомендованный курс терапии. Чтобы убедиться, что вы принимаете лекарства в течение правильного периода времени, обязательно обсудите это со своим фармацевтом или врачом.

Как действуют ингибиторы протонной помпы?

Ингибиторы протонной помпы связываются и инактивируют Н + / К + -АТФазу, которая является помпой, которая отвечает за секрецию кислоты в желудок. Поскольку такие состояния, как ГЭРБ и пептические язвы, усугубляются желудочной кислотой, подавление количества секреции кислоты в вашем теле не только лечит изжогу, расстройство желудка и боль в животе, связанные с ГЭРБ, но также может помочь вылечить слизистую оболочку пищевода, если она была затронута. кислотной эрозией.

Модификации образа жизни, такие как потеря веса (если у вас избыточный вес или недавно набрал вес), приподнятие изголовья кровати, отказ от приема пищи с высоким содержанием жиров в течение 2–3 часов после сна и отказ от кислой пищи и напитков — все это помогает облегчить ГЭРБ. . Ваш врач может также порекомендовать антациды или другой класс препаратов, называемых h3-блокаторами, для лечения вашего ГЭРБ.

Для чего используются ингибиторы протонной помпы?

Показания зависят от конкретного препарата. Примеры включают:

  • Изжога
  • GERD
  • Диспепсия (расстройство желудка)
  • Эрозивный и неэрозивный эзофагит
  • Х.Пилори-ассоциированные язвы
  • Язвы, ассоциированные с НПВП
  • Язва желудка и двенадцатиперстной кишки
  • Профилактика повторного кровотечения из язвенной болезни
  • Неязвенная диспепсия
  • Профилактика кровотечений из слизистых оболочек, вызванных стрессом
  • Гастринома
  • Синдром Золлингера-Эллисона

Кто может принимать ингибиторы протонной помпы?

Взрослые

Ингибиторы протонной помпы обычно очень безопасны и эффективны для взрослых мужчин и женщин.Хотя для этого класса лекарств есть некоторые побочные эффекты и предупреждения, использование минимальной необходимой дозы и не превышение рекомендованной продолжительности терапии обычно приводит к низким показателям серьезных последствий.

Младенцы и дети

Ингибиторы протонной помпы одобрены для использования у детей старше 1 года и дозируются в зависимости от веса. Использование ИПП у детей может привести к повышенному риску инфекций, таких как пневмония и желудочная инфекция, вызванные организмом C.difficile. Ингибиторы протонной помпы также могут повышать риск переломов у детей. Поэтому эти лекарства обычно не назначают детям, если предварительно не проконсультироваться с врачом. Младенцам с симптомами ГЭРБ может быть назначена смешанная суспензия ИПП. Однако, поскольку использование ингибитора протонной помпы у младенцев не одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), решение о необходимости остается на усмотрение вашего поставщика медицинских услуг.

Пожилые

Поскольку длительное использование ИПП может увеличить риск C.difficile, потеря костной массы и переломы, они не рекомендуются для длительного использования пожилым людям. Фактически, Список потенциально неприемлемых лекарств для пожилых людей Бирса рекомендует не более восьми недель непрерывного приема у взрослых старше 65 лет.

Безопасны ли ингибиторы протонной помпы?

Отзывает ингибиторы протонной помпы

ООО «Ауромедикс Фарма»: Добровольный отзыв пантопразола 40 мг для инъекций из-за наличия частиц стекла во флаконе, декабрь 2017 г.

Ограничения ингибитора протонной помпы

Не принимайте ингибиторы протонной помпы, если у вас в анамнезе есть реакция гиперчувствительности на какой-либо ингибитор протонной помпы.

За исключением эзомепразола, следует избегать применения ингибиторов протонной помпы пациентам, которые также принимают препараты, содержащие рилпивирин.

Другие предупреждения включают:

  • Из-за подавления кислоты ингибиторами протонной помпы может произойти восстановление кислотности после внезапного прекращения приема одного из этих лекарств. Если вы пытаетесь прекратить прием ИПП, рекомендуется постепенно снижать дозу, даже после короткого периода лечения в 8 недель.
  • В редких случаях у пациентов, принимающих ИПП, наблюдали обратимое заболевание почек.Это называется тубулоинтерстициальным нефритом и обычно проявляется симптомами, варьирующимися от аллергической реакции (лихорадка, сыпь, одышка) до более специфических для почек реакций (анорексия, недомогание, тошнота). При появлении этих симптомов прием ингибитора протонной помпы следует прекратить и немедленно обратиться за медицинской помощью.
  • Длительное употребление (2 года и более) может привести к снижению всасывания витамина B12 и, в конечном итоге, к дефициту B12. Поскольку B12 является жизненно важным витамином для организма, важно контролировать его уровень или принимать дополнительные добавки, если вы принимаете ингибитор протонной помпы более двух лет.
  • Желудочная кислота может беспокоить, когда она не попадает в желудок. Однако в желудке эта кислотность важна для контроля уровня хороших и вредных бактерий. Поскольку ингибиторы протонной помпы подавляют кислотность желудка, длительное использование может привести к перенаселению вредных бактерий, а именно C. difficile. C. difficile — это инфекция, которая при отсутствии лечения вызывает тяжелую диарею, обезвоживание и серьезные осложнения. Следовательно, лучше всего использовать самую низкую дозу и самую короткую продолжительность терапии ингибиторами протонной помпы, особенно у более уязвимых пожилых людей.
  • Было показано, что длительное использование ингибиторов протонной помпы увеличивает риск остеопороза и переломов костей. Если вы принимаете высокие дозы или длительную терапию ИПП, вам следует регулярно контролировать состояние костей. Некоторые поставщики медицинских услуг могут даже рекомендовать прием добавок кальция или витамина D во время приема ингибитора протонной помпы.
  • В редких случаях использование ингибитора протонной помпы более трех месяцев приводило к снижению уровня магния. Более серьезные случаи могут включать судороги или ощущение нерегулярного сердцебиения.Если вы также принимаете мочегонное средство, дигоксин или другое лекарство, которое может вызвать гипомагниемию, ваш врач может сначала измерить ваш уровень магния, чтобы отслеживать его.
  • Другой редкий побочный эффект, связанный с длительным применением ингибиторов протонной помпы, — это аутоиммунное заболевание, называемое волчанкой. Обычно, если волчанка возникает при использовании ИПП, она проявляется в виде высыпаний или поражений на участках кожи, которые больше всего получают от солнца, и называется кожной волчанкой. Иногда может возникнуть реакция всего тела, которая проявляется болью в суставах, сыпью, сильной усталостью и низкой температурой.Реакция всего организма, называемая системной волчанкой, может возникнуть всего через несколько дней после использования ингибитора протонной помпы. К счастью, волчанка, возникающая в результате использования ингибитора протонной помпы, обычно проходит в течение 1-3 месяцев после прекращения приема лекарства.
  • Ингибиторы протонной помпы могут снизить эффективность клопидогреля, препарата, используемого для предотвращения образования тромбов. Это происходит потому, что ИПП ингибируют фермент CYP2C19, который важен для преобразования клопидогреля в его активную форму. Из-за этого потенциального лекарственного взаимодействия необходимо сообщить своему врачу перед началом приема ИПП, если вы уже принимаете клопидогрель, или наоборот.

Можно ли принимать ингибиторы протонной помпы во время беременности или кормления грудью?

Беременным женщинам следует сначала попытаться изменить образ жизни для лечения ГЭРБ и проконсультироваться со своими врачами, прежде чем принимать ИПП. Поскольку небольшие количества этих препаратов могут попадать в грудное молоко, кормящим матерям следует поговорить со своим лечащим врачом, прежде чем использовать ингибитор протонной помпы.

Являются ли ингибиторы протонной помпы контролируемыми веществами?

Нет, ингибиторы протонной помпы не являются контролируемыми веществами.

Общие побочные эффекты ингибиторов протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы обычно хорошо переносятся. Однако могут возникнуть некоторые общие побочные эффекты, такие как головная боль, запор, диарея и расстройство желудка.

Более серьезные побочные эффекты, требующие немедленной медицинской помощи, следующие:

  • Признаки аллергической реакции (сыпь, крапивница, затрудненное дыхание или глотание или отек губ, горла или рта)
  • Признаки низкого уровня магния (изменения настроения, мышечная боль или слабость, судороги, дрожь, судороги, аномальное сердцебиение)
  • Изменения функции почек (невозможность мочеиспускания, кровь в моче или внезапное увеличение веса)
  • Головокружение или потеря сознания
  • Онемение или покалывание в руках и ногах
  • Боль в костях
  • Спазмы желудка, очень жидкий стул, диарея
  • Может возникнуть серьезная кожная реакция, называемая синдромом Стивенса-Джонсона.Хотя это случается редко, это серьезная реакция. Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили покраснение, опухание, волдыри или шелушение кожи или язвы во рту, горле, носу или глазах.

Сколько стоят ингибиторы протонной помпы?

Ингибиторы протонной помпы отпускаются без рецепта и по рецепту. Безрецептурные версии, такие как эзомепразол и лансопразол, обычно стоят не более 30 долларов в местной аптеке. Ингибиторы протонной помпы, отпускаемые по рецепту, обычно дороже, в среднем более 100 долларов за месячный запас, если они не застрахованы.Например, омепразол — первый ИЦП, выведенный на рынок, но без страховки он по-прежнему составляет в среднем более 50 долларов в месяц. Купон от SingleCare может снизить стоимость омепразола, так что вы будете платить менее 10 долларов в участвующих аптеках. У вашей страховки могут быть предпочтения относительно того, какие ингибиторы протонной помпы они будут покрывать, поэтому, если ваш выбор не входит в формуляр, всегда уточняйте в SingleCare, чтобы убедиться, что вы платите лучшую цену.

Ресурсов:

  • Отзыв пантопразола Auromedics, FDA
  • Список сортов пива
  • С.Diff, CDC.gov
  • Эзофагит, клиника Мэйо
  • Руководство по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, Американский журнал гастроэнтерологии
  • Омепразол, Эпократ
  • Лансопразол, Эпократ
  • Кожная волчанка, Американский фонд волчанки
  • Возможный повышенный риск переломов бедра, запястья и позвоночника при применении ингибиторов протонной помпы, FDA
  • Ингибиторы протонной помпы, Harvard Health Publishing
  • Ингибиторы протонной помпы и риск перелома: обзор текущих данных и задействованных механизмов, Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения
  • Ингибиторы протонной помпы: рекомендации при длительном применении.Гастроэнтеролог, фармацевт США.
  • Вкладыш в упаковку Prilosec, FDA.gov
  • Соответствующее применение ингибиторов протонной помпы, Minerva Medica
  • Лечение ГЭР и ГЭРБ, Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек

ингибиторов протонной помпы — Harvard Health Publications

Стоит ли беспокоиться о побочных эффектах или много шума из ничего?

Желудочная кислота — это натуральное вещество, ценное химическое вещество, способствующее нормальному пищеварению.Но в избытке или в неправильном месте это угроза, вызывая воспаление и раздражение пищевода, обычно вызывая изжогу и иногда способствуя развитию язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, первой части тонкой кишки.

Люди боролись с проблемами, связанными с желудочной кислотой, различными способами, как доказанными, так и другими, на протяжении веков, но только в середине 1970-х годов и появлении циметидина (тагамет) лечение было направлено на производство желудочной кислоты. сам.Циметидин имел огромный коммерческий успех; по некоторым данным, это был первый наркотик-блокбастер. Другие препараты того же класса, известные как блокаторы h3, быстро последовали их примеру, включая фамотидин (Пепцид) и ранитидин (Зантак). Теперь препараты-ингибиторы протонной помпы (ИПП) вытеснили блокаторы h3 как наиболее часто назначаемые средства для лечения проблем, которые можно исправить — или, по крайней мере, облегчить — путем снижения уровня кислоты в желудке. ИПП включают широко продаваемые и, следовательно, известные фирменные препараты, такие как Превацид (лансопразол), Прилосек (омепразол) и Нексиум (эзомепразол).Их назначают как для профилактики, так и для лечения язв двенадцатиперстной кишки (где развивается большинство язв) и желудка. Они также борются с различными проблемами, возникающими при попадании желудочной кислоты в пищевод, что, если это происходит на регулярной основе, представляет собой состояние, называемое гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). В большинстве непосредственных исследований было доказано, что ИПП превосходят блокаторы h3.

В совокупности на ИЦП ежегодно тратятся миллиарды долларов. В Соединенных Штатах годовая поставка одной из менее дорогих разновидностей, в которую входят дженерик омепразола и безрецептурный превацид, стоит около 200 долларов.Если бы кто-то заплатил полную цену за более дорогие ИЦП, годовые затраты были бы как минимум в 10 раз больше.

Снижение уровня кислоты в желудке — не одна из задач медицины, но это работа йомена, поэтому ИПП, как правило, считаются довольно успешной: безопасные (подробнее об этом чуть ниже), эффективные лекарства, которые нацелены на источник множества желудочно-кишечных расстройств. .

Однако сейчас возникают некоторые сомнения по поводу PPI. Эти опасения делятся на две широкие категории: чрезмерное употребление и возможные лекарственные взаимодействия и побочные эффекты.

Хорошо помогает при ГЭРБ

Многие люди принимают ИПП при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Снижая уровень кислоты в желудке, они уменьшают кислотный рефлюкс в пищевод и, как следствие, симптомы изжоги.

Превышение нормы

Прием ИПП имеет смысл, если у вас хроническая проблема с кислотностью желудка или есть перспектива ее развития. Но случайные случаи легкой изжоги не нужно лечить с помощью ИПП.Для такого рода дежурства старые резервные антациды, такие как Tums, Rolaids и Maalox, скорее всего, будут работать так же хорошо, как и любой из блокаторов h3. Фактически, требуется несколько дней, чтобы ИПП в полной мере влияли на секрецию кислоты, поэтому блокатор h3 может быть более эффективным при легкой краткосрочной проблеме с кислотой желудка. Тем не менее люди часто принимают ИПП, ошибочно полагая, что они являются лучшим лекарством при любых обстоятельствах. Тот факт, что омепразол доступен в виде дженерика, сузил разницу в стоимости, но вы все равно, вероятно, будете платить больше за ИЦП, и определенно так, если вы принимаете один из дорогих фирменных сортов.

Если проблема в изжоге, вы также можете внести изменения, которые могут помочь и не принимать ничего. Рекламы правы: съедание большого количества еды может вызвать изжогу, поэтому небольшие порции еды могут помочь решить эту проблему. Вы также можете попробовать сократить употребление алкоголя. А если у вас тяжелый вес, ГЭРБ и изжога входят в этот очень длинный список проблем, которые проходят и могут даже исчезнуть, если вы немного похудеете.

PPI доступны в США

Общий *

Марка

Комментарий

декслансопразол

Дексилант

эзомепразол

нексиум

Близко к омепразолу

лансопразол

Превацид

Доступен как универсальный

омепразол

Прилосец

Доступен как универсальный

омепразол, версия с немедленным высвобождением, с бикарбонатом натрия

Зегерид

пантопразол

Протоникс

Доступен как универсальный

рабепразол

Aciphex

Может действовать быстрее

* Обратите внимание, что все общие названия заканчиваются на –празол.

Лекарственные взаимодействия и побочные эффекты

Первоначально высказывались опасения, что ИПП могут увеличить риск развития рака желудка. Эти опасения были необоснованными, но их место заняли другие, отчасти потому, что люди часто принимают ИПП ежедневно в течение многих лет, поэтому общее воздействие препарата оказывается довольно значительным. Вот краткое изложение некоторых лекарственных взаимодействий и побочных эффектов, вызывающих беспокойство:

Взаимодействие с клопидогрелом. Клопидогрель (продается как Ceruvin, Clopilet и Plavix) — это лекарство, препятствующее образованию тромбов, закупоривающих артерии, и его часто принимают люди с сердечными заболеваниями для предотвращения сердечных приступов и инсульта. Но у клопидогреля есть существенный недостаток: он плохо влияет на слизистую оболочку желудка и кишечника, поэтому увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения. Чтобы предотвратить эти кровотечения, врачи часто назначают ИПП с клопидогрелом, особенно если пациент также принимает аспирин.Как и клопидогрел, аспирин снижает вероятность образования тромбов, поэтому после установки коронарного стента, открывающего артерию, рекомендуется двойная терапия клопидогрелом и аспирином. Но аспирин также плохо действует на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Проблема в том, что ИПП — и, в частности, омепразол — ингибируют фермент CYP2C19, который имеет решающее значение для одного из метаболических шагов, активирующих клопидогрель и его эффекты. В 2009 году FDA выпустило строгое предупреждение, согласно которому пациенты, принимающие клопидогрель, должны избегать приема омепразола (и, во-вторых, родственного препарата Нексиум), поскольку они могут снизить эффективность клопидогреля вдвое.

Но в последнее время неясно, оказывают ли ИПП такое большое влияние на эффективность клопидогреля. Два исследования, опубликованные в 2010 году, одно из них — рандомизированное контролируемое, не показали увеличения частоты сердечных приступов или инсультов среди лиц, принимавших ИПП с клопидогрелом, и показали существенное преимущество в виде снижения риска желудочно-кишечных кровотечений. В письме The New England Journal of Medicine официальные лица FDA указали на недостатки в интерпретации рандомизированного исследования и застряли на предупреждении агентства.В совместном заявлении Американской кардиологической ассоциации, Американского колледжа кардиологии и Американского колледжа гастроэнтерологии рекомендован индивидуальный подход, основанный на соотношении риска и пользы, который способствует тому, чтобы пациенты принимали ИПП, если их риск желудочно-кишечного кровотечения уже высок (группа, которая включает пожилым людям, тем, кто принимает варфарин, и тем, у кого ранее было кровотечение), но удерживает их от приема ИПП, если у них низкий риск желудочно-кишечного кровотечения. Некоторые врачи считают, что рецепт ИПП рекомендуется для людей, принимающих аспирин с клопидогрелом, но более вероятно, что они не будут назначать кислотные редукторы тем, кто принимает только клопидогрель.

Другая стратегия, которая была предложена, но не опробована, — это прием ИПП и клопидогрела в разное время. ИПП работают лучше всего, если их принимают утром, перед завтраком, а клопидогрель можно принимать на ночь.

Риск перелома. Некоторые исследования показали связь между ИПП и риском перелома, особенно перелома бедра, в то время как другие нет. В 2010 году FDA решило, что существует достаточно доказательств риска перелома, чтобы о нем было сделано предупреждение.Кальций всасывается в тонком кишечнике, а не в желудке. Но низкий уровень кислоты в желудке может иметь побочные эффекты, особенно в двенадцатиперстной кишке, и некоторые исследования показывают, что одним из них может быть снижение всасывания кальция, что может привести к остеопорозу, ослаблению костей и, как следствие, увеличению шансов сломать кость. . Риск перелома, вероятно, довольно невелик, но это еще одна причина не принимать ИПП без необходимости.

Риск пневмонии. Несколько исследований показали, что люди, принимающие ИПП, с большей вероятностью заболеют пневмонией, чем те, кто этого не делает.Эта ассоциация была задокументирована как среди людей, живущих в сообществе, так и среди пациентов больниц. Обычно желудочная кислота создает довольно неблагоприятную среду для бактерий, но если уровень кислоты снижается с помощью ИПП, количество бактерий может возрасти. Считается, что у людей с ГЭРБ, принимающих ИПП, содержимое желудка, содержащее бактерии, может подниматься по пищеводу, а затем попадать в дыхательное горло и легкие, где бактерии вызывают пневмонию.

C. difficile риск . У людей обычно развивается инфекций Clostridium difficile в больнице после приема антибиотиков, которые нарушили естественную бактериальную экологию толстого кишечника. Инфекции вызывают диарею, но также могут стать более серьезными и даже опасными для жизни. Исследования показали довольно сильную статистическую корреляцию между использованием ИПП и инфекцией C. difficile , хотя это все еще просто корреляция, а не доказательство прямой причины и следствия. Некоторые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ИПП могут изменять условия в кишечнике, делая их более благоприятными для C.difficile бактерий.

Дефицит железа и B 12 . Желудочная кислота помогает превращать железо и витамин B 12 из пищи в формы, которые легко усваиваются. Поэтому возникло опасение, что непреднамеренным последствием ИПП будет дефицит этого витамина и минерала из-за более низкого уровня кислоты в желудке. Но исследования показали, что если и есть какой-либо эффект, то он умеренный, поэтому эти опасения в значительной степени развеялись.

Итог

ИПП являются наиболее мощными ингибиторами желудочного сока, и они являются долгожданным дополнением к медицинскому арсеналу.Но каждая таблетка — по сути, каждое медицинское вмешательство — балансирует риск и пользу. Взаимодействие ИПП с клопидогрелом кажется менее важным, чем когда-то опасались, но есть и другие причины, по которым следует с осторожностью относиться к ИПП. Вам не нужно принимать ИПП при случайной изжоге. Если у вас есть рецепт, его причины следует периодически пересматривать, чтобы убедиться, что они все еще действительны; люди обычно принимают лекарства намного дольше, чем необходимо, и это особенно верно в отношении ИЦП.Если вам нужен рецепт на ИПП — а многие люди его делают — это должна быть самая низкая эффективная доза. Существуют различия в химических свойствах семи ИПП и в том, как они метаболизируются. Но сравнительные исследования не выявили явных победителей, поэтому менее дорогие ИЦП — лучший выбор для большинства людей.

В качестве услуги для наших читателей Harvard Health Publishing предоставляет доступ к нашей библиотеке заархивированного контента. Обратите внимание на дату последнего обзора или обновления всех статей.Никакого контента на этом сайте, независимо от даты, никогда не следует использовать вместо прямого медицинского совета вашего врача или другого квалифицированного клинициста.

Выводы Национального исследования по амбулаторной медицинской помощи (2006–2010 гг.)

Введение . Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — один из наиболее часто назначаемых классов лекарств с аналогичной эффективностью между фирменными и генерическими препаратами ИПП. Цели . Мы определили демографические, клинические и практические характеристики, связанные с рецептами фирменных ИПП при амбулаторных посещениях в США. Методы . Наблюдательный кросс-секционный анализ с использованием Национального исследования амбулаторной медицинской помощи (NAMCS) всех обращений за амбулаторной помощью взрослых (в возрасте 18 лет) с 2006 по 2010 год. Рецепты ИПП были идентифицированы с использованием входного кода лекарственного средства только в качестве фирменного наименования или доступных генерических формул. Описательная статистика была представлена ​​с точки зрения невзвешенных посещений пациентов и доли встреч с рецептами фирменных ИПП. Глобальные тесты хи-квадрат использовались для сравнения посещений, выписанных по рецептам с фирменным ИПП, и по рецептам на непатентованный ИПП по каждому показателю.Регрессия Пуассона использовалась для определения соотношения показателей заболеваемости (IRR) при назначении непатентованных и фирменных ИПП. Результатов . ИПП был прописан при 269,7 млн ​​амбулаторных посещений взрослыми, на основе 9 677 невзвешенных посещений, из которых 53% были рецептами только от торговых марок. В 2006 году 76,0% всех рецептов ИПП имели рецептуры только торговых марок по сравнению с 31,6% рецептов ИПП в 2010 году. Наибольшая доля посещений пациентов в возрасте 25–44 лет приходилась на составы рецептур торговых марок (57.9%). В академических медицинских центрах и клиниках, принадлежащих врачам, была наибольшая доля посещений по рецептам на ИПП (соответственно 58,9% и 55,6% посещений по рецепту ИПП). При сравнении доли посещений с использованием фирменных препаратов и рецептов на генерические ИПП не выявлено значительных различий в отношении среднего дохода, типа страхования пациентов или статуса города. Результаты регрессии Пуассона показали, что тип владения практикой наиболее сильно связан с вероятностью получения ИЦП торговой марки в течение всего периода исследования.По сравнению с посещениями HMO, посещениями пациентов в академических медицинских центрах (IRR 4,2, 95% CI 2,2–8,0), клиниках, принадлежащих врачам (IRR 3,9, 95% CI 2,1-7,1), и местных медицинских центрах (IRR 3,6, 95% CI). 1.9–6.6) с большей вероятностью имели фирменные ИЦП. Заключение . Назначение ИПП только с фирменными рецептурами наиболее тесно связано с типом врачебной практики.

1. Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее широко прописываемым классом лекарств в Соединенных Штатах, и на них ежегодно обходятся более 10 миллиардов долларов США [1].ИПП прописываются широким кругом врачей первичного и специализированного звена для лечения ряда симптомов, связанных с кислотным рефлюксом.

Широкое использование ИПП недавно привлекло внимание Американского совета по внутренней медицине в рамках кампании «Выбирать разумно», направленной на содействие соответствующему прекращению приема ИПП, когда это уместно [2]. Несколько руководств поощряют попытки использовать минимальную эффективную дозу и проводить альтернативные диагнозы или методы лечения пациентов, симптомы которых не отвечают на терапию ИПП [3, 4].

Профессиональные руководящие принципы и цели «мудрый выбор» достойны похвалы; однако в них не рассматриваются потенциальные меры экономии, такие как использование генерических, а не фирменных составов ИЦП. Большая часть усилий по снижению стоимости лекарств в этой стране была направлена ​​на прямую замену генериков, когда фирменное лекарство заменяется его менее дорогостоящим эквивалентом-генериком. По оценкам, национальная экономия от замены всех амбулаторных препаратов генерическими препаратами составляет 6 миллиардов долларов для взрослых моложе 65 лет и 3 миллиарда долларов для пожилых людей [5].

Руководства по назначению ИПП не рекомендуют одну формулировку ИПП по сравнению с другими, поскольку данные свидетельствуют об аналогичном облегчении симптомов при использовании разных препаратов [6]. Активные ингредиенты в дженериках такие же, как и в фирменных лекарствах, и FDA требует, чтобы производители дженериков доказали биоэквивалентность генерика и фирменного препарата [7]. Исследования экономической эффективности показали, что генерические ИПП экономически преобладают над стратегиями лечения более дорогими препаратами ИПП [8].

В свете потенциальной разницы в стоимости, но схожей эффективности между генерическими и фирменными ИПП, мы попытались определить схемы назначения для фирменных и генерических ИПП при амбулаторных посещениях в США. Мы проанализировали особенности врачебной практики, связанные с назначением ИПП торговой марки во время амбулаторных посещений в США, с учетом демографических и клинических характеристик пациентов. Национально репрезентативные данные о схемах назначения лекарств использовались для оценки изменений в замещении генериков в период с 2006 по 2010 год, а также факторов, связанных с назначением патентованных препаратов в течение всего пятилетнего периода.

2. Методы
2.1. Дизайн исследования

Это исследование было признано исключительным статусом Институционального наблюдательного совета Северо-Западного университета. В исследовании использовалось Национальное обследование амбулаторной медицинской помощи (NAMCS), национальное обследование, предназначенное для сбора информации об использовании амбулаторных медицинских услуг в США [9]. Опрос проводится ежегодно Национальным центром статистики здравоохранения США (NCHS), при этом Бюро переписи населения США выступает в качестве агента по сбору данных на местах.Он использует многоступенчатый вероятностный план, который включает области выборки, практики врачей в этих областях и посещения пациентов в рамках практик. Это позволяет оценить количество амбулаторных посещений медицинских служб в США.

2.2. Критерии включения

В исследуемую популяцию были включены все взрослые (возраст ≥18 лет) амбулаторные приемы амбулаторной помощи с 2006 по 2010 год.

2.3. Рецепты PPI

рецептов PPI были идентифицированы с использованием кода регистрации лекарств, разработанного Национальным центром статистики здравоохранения.ИПП только с фирменными препаратами, доступными на весь период исследования (2006–2010 гг.), Включали эзомепразол (Nexium), рабепразол (Aciphex), омепразол / бикарбонат натрия (Zegerid) и декслансопразол (Dexilant). Пантопразол (Протоникс) использовался как торговая марка с 2006 по 2007 год; генерический препарат стал доступен в конце 2007 года. Лансопразол (Превацид) был включен в качестве фирменного препарата с 2006 по 2009 год; генерический препарат стал доступен в 2010 году. Общие препараты включали омепразол (Prilosec) (2006–2010), лансопразол (Prevacid) (2010) и пантопразол (Protonix) (2008–2010).

2.4. Меры

Показатели пациента включали год посещения (2006–2010), возрастную категорию (18–24, 25–44, 45–64 и ≥65 лет), пол, расу и этническую принадлежность (белые неиспаноязычные, черные не-испаноязычные Испаноязычные, латиноамериканцы, латиноамериканцы или другие), оценки переписи среднего дохода по почтовому индексу, страхование пациентов (частное, Medicare, Medicaid, другое или неизвестное) и общее количество хронических состояний (0, 1-2 и ≥3) . Когда данные отсутствовали, использовались условные значения NAMCS для расы и этнической принадлежности. Измерения врача включали тип специализации поставщика (первичная медико-санитарная помощь, медицинская специальность или хирургическая специальность), регион (северо-восток, средний запад, юг и запад), владение практикой (принадлежащая врачу, организация по поддержанию здоровья, общественный медицинский центр, академический медицинский центр и прочее) и практикуют статус метрополии (статус метрополии или статус неметрополии, как это определено Управлением управления и бюджета США).

2,5. Статистический анализ и результаты

Анализы проводились с использованием команд обследования Stata SE версии 12.1 (Колледж-Стейшн, Техас), которые учитывают сложный план обследования и веса выборки. Мы представляем как невзвешенные, так и взвешенные по стране оценки количества посещений, которые включали рецепт на фирменный или непатентованный ИПП. Тесты хи-квадрат использовались для сравнения доли посещений с назначением фирменных ИПП по сравнению с обычными рецептами ИПП для каждого пациента или врача.Характеристики врача и пациента, связанные с назначением непатентованных ИПП по сравнению с назначениями брендов, были сохранены для многомерной модели назначения ИПП, если была одномерная значимость.

Для более точного определения относительного риска [10] регрессия Пуассона использовалась для определения соотношения показателей заболеваемости (IRR) при назначении непатентованных и фирменных ИПП [11]. Моделируются оценки влияния характеристик врачебной практики с одновременным контролем года посещения, а также характеристик врача и пациента, потенциально связанных с брендом по сравнению с назначениями на генерические ИПП.

3. Результаты

Исходя из невзвешенного общего количества посещений NAMCS в 2006–2010 годах, было назначено примерно 329,2 миллиона амбулаторных посещений взрослых амбулаторных больных в стране в период с 2006 по 2010 год. Из них 53% были рецептами торговых марок. Общее количество посещений по рецепту PPI варьировалось от минимума в 56,7 миллиона посещений в 2006 году до максимума в 79,4 миллиона посещений в 2009 году. Как показано на Рисунке 1, доля рецептов, отпускаемых только под торговой маркой, со временем уменьшалась (). В 2006 году 76 человек.0% всех рецептов на ИПП имели рецептуру только под торговой маркой; в 2010 г. 31,6% всех рецептов на ИПП имели рецептуры только под торговой маркой.


В таблице 1 показаны демографические, социально-экономические и клинические характеристики всех посещений пациентов и взвешенная доля посещений с указанием торговой марки по сравнению с генерическими препаратами ИПП. Помимо года посещения, наблюдались статистически значимые различия только в названии торговой марки и генерических рецептур, связанных с возрастной категорией пациента, полом, расой и этнической принадлежностью, регионом страны и количеством хронических состояний (все значения <0.05). Также наблюдались статистически значимые различия в фирменных наименованиях и генерических формах, связанных с типом провайдера и практикой владения (все значения <0,05).

70,0 (55,4) 905 905 5 Юг 905

3

37 (58,3)

9059 (55,5) 43,4598 17,8 ( 9075

Общая невзвешенная выборка
(= 9,677)
Взвешенные встречи с ИЦП торговой марки, миллионы (%) значение 95330 905 Скорректированное соотношение заболеваемости % CI) торговой марки PPI

Год
2006 1753 43.1 (76,0) <0,0001 Ссылка
2007 2011 46,2 (74,3) 1,0 (0,9-1,0)
2008 1665 903 0,7 (0,6-0,7)
2009 2153 33,3 (42,0) 0,6 (0,5-0,6)
2010 2095 21,7 (31,6) 0,4 (0,4-0,5)
Возрастная категория, лет
18–24 лет 144 2.2 (46,1) 0,004 Артикул
25–44 года 1383 26,9 (57,9) 1,2 (0,9–1,5)
45–6498 1,2 (0,9–1,5)
≥65 лет 4384 76,9 (50,7) 1,1 (0,9–1,4)
Пол
Внутренний 5857 111.4 (55,1) 0,004 Ref
Мужской 3820 64,6 (50,9) 0,9 (0,9-1,0)
Белый 7478 133,3 (51,4) 0,001 Артикул
Черный 862 17,6 (59,8) 17,6 (59,8) ) 1,1 (1,0302 9096) 903 / 1,0302 903 972 12.4 (38,8) 1,1 (1,0–1,2)
Прочие 365 5,6 (51,4) 1,0 (0,8–1,1)
Средний доход
Q1 (<32,8 К) 2091 37,5 (57,0) 0,2
Q2 (32,8–40,6) 2340 42,7 (53,2) 903 903 40,6–52.4) 2375 42,9 (52,7)
4 квартал (> 52,4) 2339 42,6 (51,5)
Область 903
3318 80,0 (60,0) <0,0001 Ссылка
Северо-восток 1916 34,7 (53,8) 0,9 (0,8–1,0) 0,9 (0,8–1,0) 0,9 (0,8–1,0) 34.6 (45,8) 0,8 (0,7–0,9)
Вест 1928 26,8 (47,9) 0,8 (0,8-0,9)
Вид страхования пациента
Частный 3920 77,3 (54,3) 0,1
Medicare 4009 71,1 (51,4)
Прочие 615 9,0 (56,8)
Неизвестно 294 4,9 (53,2) 4,9 (53,2)
0 1917 36,6 (56,5) 0,0001 Ссылка
1-2 4610 1,0 (1,0-1,1)
≥3 3150 52,6 (48,8) 0,9 (0,9-1,0)
Тип провайдера
Первичная помощь 4426 95,0 (50,9) 0,002 Ref
Медицинская спец. 3436 59,0 (57,1) 1,1 (1,0–1,2)
Хирургическая спец. 1815 22,1 (56,0) 1,1 (1,0-1,1)
Практическое право собственности
HMO 217 0,7 (13,8) 3 3
В собственности врача 7174 148,9 (55,6) 3,6 (2,0–6,4)
Общественный центр здоровья 982 4.0 (52,5) 3,7 (2,0–6,7)
Академический медицинский центр 197 3,9 (58,9) 4,0 (2,2–7,3)
Прочие 1093 3,2 (1,8–5,6)
Городской статус практики
MSA 8342 151,3 (53,7) 151,3 (53,7) 1335 24.7 (52,2)

В процентах от общего числа пациентов, которым назначен ИПП, с поправкой на вес выборки.

Наибольшая доля посещений пациентов в возрасте 25–44 лет приходилась на составы фирменных препаратов ИПП (57,9%). Доля пациенток, получавших рецепты на фирменные ИПП, по сравнению с генериками ИПП была выше (55,1% против 50,9%). Также было немного больше пациентов с 0 хроническими состояниями, которые получали фирменные ИПП, чем пациентов с 1-2 или ≥3 хроническими состояниями (56.5% против 55,5% против 52,6% соответственно). В академических медицинских центрах и клиниках, принадлежащих врачам, была наибольшая доля посещений по рецептам на ИПП (соответственно 58,9% и 55,6% посещений по рецепту ИПП). Не было значительных различий в отношении среднего дохода, типа страховки пациентов или статуса города при сравнении доли посещений с использованием фирменных препаратов и назначений на генерические ИПП (все значения> 0,5).

Результаты регрессии Пуассона показали, что тип владения практикой тесно связан с вероятностью получения ИЦП торговой марки в течение всего периода исследования.По сравнению с посещениями HMO, посещениями пациентов в академических медицинских центрах (IRR 4,2, 95% CI 2,2–8,0), клиниках, принадлежащих врачам (IRR 3,9, 95% CI 2,1-7,1), и местных медицинских центрах (IRR 3,6, 95% CI). 1.9–6.6) с большей вероятностью имели фирменные ИЦП. Как отражено в Таблице 1 и учитывалось в окончательной скорректированной модели, год посещения также был связан с составами только с торговыми марками. Например, посещения пациентов в 2010 году были на 60% меньше (IRR 0,4) для получения рецепта только от торговой марки по сравнению с посещениями в 2006 году.В окончательной скорректированной модели (таблица 1) пол пациента (женщина), раса (черный), регион страны (юг), тип специализации поставщика (медицинские и хирургические узкие специалисты) и общее количество хронических состояний (0 против 1). -2 или ≥3) были немного связаны с более высокой долей рецептов на фирменные наименования.

4. Обсуждение

Наше исследование демонстрирует три основных вывода. Во-первых, составы ИПП, доступные только по рецептам под торговыми марками, составляли значительную часть (> 50%) всех рецептов с ИПП с 2006 по 2010 год.Стоит отметить, что набор данных NAMCS учитывает как рецептурное, так и внебиржевое использование PPI [12]. Во-вторых, доля рецептов на ИПП только с фирменными наименованиями со временем снизилась, вероятно, из-за увеличения доступности других генерических препаратов. В-третьих, владение врачебной практикой — это фактор, наиболее тесно связанный с рецептом на ИПП торговой марки в Соединенных Штатах.

Вероятная причина общего сокращения количества выписываемых рецептов на торговые марки с течением времени просто связана с увеличением количества доступных генерических препаратов в течение периода исследования.Омепразол был первым генерическим ИПП, доступным в 2002 году. Teva Pharmaceutical Industries LTD запустила генерический пантопразол в конце 2007 года. Это было сделано «с риском», поскольку компания была привлечена к суду за нарушение патентных прав со стороны Pfizer, но продолжала продавать свою генерическую версию до 2010 года. Teva в конечном итоге согласился заплатить 1,6 миллиарда долларов для разрешения претензий, связанных с запуском дженерика [13]. Дженерик лансопразола стал доступен в конце 2009 года. Совсем недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило генерический вариант рабепразола, который должен лишь продолжить тенденцию, представленную на Рисунке 1.

Имеется мало данных, подтверждающих различия в эффективности между составами ИПП, и существуют различия в стоимости между фирменными и генерическими составами одного и того же класса лекарств. Интересно, что одна компания (AstraZeneca ©) производит как наиболее широко прописываемый непатентованный препарат ИПП (омепразол), так и наиболее широко назначаемый фирменный препарат ИПП (эзомепразол). На эзомепразол пришелся самый большой объем продаж (5,2 миллиарда долларов в 2010 году) не только всех ИЦП, но и всех лекарств в США в 2010 году [9].По данным Medi-Span, трехмесячный запас капсул омепразола по 20 мг (с отсроченным высвобождением) оценивается в 390 долларов; эзомепразол в дозе 20 мг (отсроченное высвобождение) оценивается в 804 доллара США [14]. Онлайн-генерики омепразола 20 мг (с отсроченным высвобождением) доступны по цене 13–16 долларов за 28 таблеток [15, 16]. В предыдущей работе по оценке экономической эффективности семи различных ИПП и различных схем лечения генерический омепразол (20–40 мг в день) был наименее затратным и наиболее эффективным при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и, следовательно, доминировал во всех стратегиях [17].Дженерик омепразол был доступен в течение всего периода нашего исследования, однако только в 2009 и 2010 годах ИПП с доступным генерическим препаратом составляли большую долю посещений, чем ИПП, содержащие только фирменные наименования.

Большая часть усилий по сокращению национальных затрат на лекарственные препараты была направлена ​​на прямую замену генериков, когда фирменное лекарство заменяется его менее дорогостоящим эквивалентом-генериком, если таковой имеется. Потеря патентной защиты для нескольких фирменных препаратов и все более широкое использование многоуровневых ценовых стратегий, побуждающих пациентов выбирать более дешевые непатентованные препараты, привели к тому, что этот подход оказался относительно успешным [18, 19].Duru et al. Было обнаружено, что замена генериков привела к среднегодовой экономии 160 долларов в случае получателей субсидии с низким доходом (LIS) Medicare и 127 долларов в случае получателей, не являющихся получателями LIS, что позволяет предположить, что существуют большие возможности для снижения затрат для частных лиц и государства с увеличением универсальная замена. Фишер и Аворн определили потенциальную экономию в размере 229 миллионов долларов, которую можно было бы получить за счет более широкой замены дженериками платежей за лекарства по программе Medicaid в 48 штатах в 2000 г. [20].

Мы обнаружили, что с 2006 по 2010 год доля генериков в общем количестве рецептов на ИПП увеличилась с 24,0 процента до 68,4 процента в 2010 году. Увеличение доли генериков в нашем исследовании согласуется с исследованиями всех амбулаторных препаратов. Aitken et al. обнаружили, что доля генериков в общем количестве рецептов увеличилась с 51 процента в 2002 году до 67 процентов в 2007 году [19]. Однако в 2010 г. 31,6% рецептов на ИПП приходились на составы под торговыми марками, что позволяет предположить, что все еще существует возможность увеличения прямого замещения ИПП непатентованными препаратами.Различия в уходе указывают на возможности повышения качества.

Наше исследование показало, что владение практикой является наиболее важным фактором, способствующим назначению ИЦП с торговой маркой. Предыдущее исследование 350 000 врачей в Швеции показало, что врачи, работающие в частной практике, на 50–80% чаще выступают против замены дженериками, чем врачи, работающие в округе и получающие зарплату [21]. Исследователи также обнаружили, что вероятность вето на замену дженериком увеличивается по мере уменьшения доплат пациентов [21].Мы также обнаружили, что академическая медицинская практика также связана с более высокими показателями назначения ИПП под торговой маркой. Врачи и стажеры в США часто не знают о затратах на медицинское обслуживание, и множество факторов затрудняют получение информации о затратах. Okike et al. обнаружили, что лечащие хирурги правильно оценили стоимость широко используемых ортопедических устройств только в 21% случаев [22]. Исследования Эпштейна и др. [23] и King et al. [24] показали, что ограничение доступа представителей маркетинга к стажерам снижает последующее назначение дорогостоящих, но недорогих фирменных психоактивных препаратов.Национальный опрос врачей-стажеров в Соединенных Штатах показал связь между положительным отношением к взаимодействию между отраслью и врачом, меньшими знаниями о назначении лекарств на основе фактических данных и большей склонностью рекомендовать фирменные препараты [25]. Недавние изменения в политике направлены на снижение чрезмерного влияния фармацевтического маркетинга на врачей. Особое внимание было уделено стажерам, поскольку условия обучения в медицинском вузе и ординатуре могут влиять на последующее профессиональное развитие и поведение [25].Влияние на эту политику и на торговую марку по сравнению с назначением генериков еще предстоит определить.

Ряд других факторов также может влиять на замену дженериком [5]. Замещение дженериком регулируется законами штата, и во многих штатах фармацевты разрешают замену дженериком без явного указания врача или пациента. Однако немногие штаты требуют, чтобы фармацевт заменял дженерик, если это не отменено предписанием врача [26]. Во-вторых, структура оплаты может поощрять или препятствовать замене генериков-генериков, назначая более низкие или более высокие личные расходы на генерические препараты.Предыдущие исследования показывают противоречивые результаты относительно точки зрения пациентов на воспринимаемую эффективность или безопасность генерических препаратов по сравнению с патентованными лекарствами [27–29].

Это был ретроспективный анализ с использованием данных NAMCS, в котором используется надежный план обследования, чтобы гарантировать, что выявленные тенденции отражают все посещения амбулаторного врача. Ограничения исследования включают возможность смещения выборки и неправильной классификации. Наши данные отражают ИПП, которые имеют доступные генерические формы, и возможно, что многие рецепты, выданные врачами, фактически не привели к замене генериков.В записях о посещениях врача NAMCS указывается только до 8 лекарств за одно посещение. Вполне возможно, что пациенты, принимающие более восьми лекарств, могут принимать лекарства, не указанные в списке, включая ИПП. Это привело бы к недооценке рецептов на ИЦП. Мы не смогли контролировать переменные штата или местные переменные, которые могли бы предоставить более подробные региональные детали практики назначения лекарств. Данные NAMCS также не предоставляют данных на уровне пациента о серьезности или хроничности симптомов пациента.

Диагнозы перечислены в данных NAMCS; однако отдельные диагнозы не связаны с каждым лекарством, и мы не смогли учесть конкретные диагнозы или симптомы, которые могли способствовать назначению ИПП, с использованием только фирменных рецептур.Например, первоначальные клинические когортные исследования в 2009 году сообщили о повышенном риске неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при одновременном лечении клопидогрелем и ИПП из-за ингибирования CYP2C19. Это побудило Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и Европейское агентство по лекарственным средствам отказаться от комбинации клопидогреля и ИПП (особенно омепразола). Последующие исследования, включая сопоставление оценок предрасположенности и / или рандомизацию, показали противоречивые результаты [30]. Фармакокинетические и фармакодинамические данные предполагают различное ингибирование различными ИПП ферментных систем, необходимых для превращения клопидогреля в его активную форму, но нет доказательств высокого уровня того, что различия в суррогатных маркерах приводят к значимым различиям в результатах [31].

5. Заключение

Несмотря на то, что использование ИПП с общими формулировками увеличивается, все еще остается возможность для значительного улучшения. Врачи и другие медицинские работники среднего звена обладают «силой пера» [32] и, таким образом, несут ответственность за обеспечение того, чтобы наименее дорогостоящие лекарства были доступны для пациентов, когда эффективность схожа для разных составов одного и того же класса препаратов.

Предыдущая презентация

Результаты этой статьи были представлены в виде устной презентации 6 мая 2014 г. на Неделе болезней пищеварения (DDW) в Чикаго, штат Иллинойс, США.

Раскрытие

Drs. Гаврон, Фейнгласс, Тан, Бов и Смит не имеют никаких заявлений о раскрытии информации или посторонних интересов. Доктор Пандольфино работал консультантом и лектором по вопросам образования в компании Given Imaging.

Конфликт интересов

Drs. Эндрю Дж. Гаврон, Джозеф Фейнгласс, Брюс К. Тан, Мишель Дж. Бове и Стефани Шинтани-Смит не имеют конфликта интересов. Доктор Джон Э. Пандольфино работал консультантом и лектором по вопросам образования в компании Given Imaging.

Вклад авторов

Эндрю Дж.Гаврон участвовал в разработке исследования, анализе данных, интерпретации результатов, написании и редактировании статьи, а также в окончательном утверждении статьи. Джозеф Фейнгласс участвовал в разработке дизайна исследования, статистической поддержке, интерпретации результатов, редактировании статьи, окончательном утверждении статьи. Джон Э. Пандольфино участвовал в разработке дизайна исследования, интерпретации результатов, написании и редактировании статьи, а также в окончательном утверждении статьи. Брюс К. Тан участвовал в разработке дизайна исследования, интерпретации результатов, написании и редактировании статьи, а также в окончательном утверждении статьи.Мишель Дж. Бове участвовал в разработке дизайна исследования, интерпретации результатов, написании и редактировании статьи, а также в окончательном утверждении статьи. Стефани Шинтани-Смит внесла свой вклад в дизайн исследования, анализ данных, интерпретацию результатов, написание и редактирование статьи, а также в окончательное утверждение статьи.

Благодарности

Часть работы была проведена в то время, когда д-р Гаврон и д-р Смит были постдокторантами Национальной исследовательской службы в Центре исследований в области здравоохранения в рамках институциональной награды от Агентства исследований и качества здравоохранения, T-32 HS 000078 (PI: Джейн Л.Холл, доктор медицинских наук). Доктора Пандольфино поддерживает R01 DK079902 из Службы общественного здравоохранения.

Ингибиторы протонной помпы: рекомендации по долгосрочному использованию

US Pharm. 2017; 42 (7) 4-7.

С момента появления первого ингибитора протонной помпы (ИПП) в 1989 году этот класс лекарств стал основным в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и других связанных с кислотой заболеваний. ИПП являются сильнодействующими агентами, которые значительно снижают секрецию кислоты за счет необратимого связывания с аденозинтрифосфатазой H + / K + или протонным насосом, расположенным в париетальных клетках.В целом, эти лекарства имеют один из самых высоких уровней продаж в США, приближаясь к почти 10 миллиардам долларов в 2012 году. 1

ИПП оказались очень эффективными и безопасными при лечении ГЭРБ, лечении язвенной болезни и снижает частоту гастропатии, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, и становится одним из наиболее часто назначаемых медикаментами лекарств. Их превосходная эффективность и низкая токсичность привели к одобрению первого безрецептурного продукта в 2003 году, предоставив пациентам альтернативу антацидам и антагонистам h3-рецепторов для самолечения таких заболеваний, как изжога и другие связанные с ними симптомы.Эти же факторы также способствовали их чрезмерному и неправильному использованию; Медицинские работники часто прописывают эти агенты для длительного — даже пожизненного — использования, и многие пациенты принимают безрецептурные препараты сверх рекомендованного курса терапии без какого-либо наблюдения.

С годами растет беспокойство по поводу потенциальных побочных эффектов, связанных с длительной терапией. Некоторые из этих проблем включают гипергастринемию, развитие пневмонии, деменции и лекарственные взаимодействия. 2-4 С 2010 года FDA выпустило различные предупреждения по безопасности, касающиеся потенциальных последствий длительного использования ИПП: риск переломов, гипомагниемия, Clostridium difficile — ассоциированная диарея, дефицит витамина B 12 , острый интерстициальный нефрит (AIN), кожная и системная красная волчанка. 5 Фармацевты играют важную роль в обеспечении надлежащего использования этих лекарств ( Таблица 1) , уделяя особое внимание правильному дозированию и самоконтролю во время сеансов консультирования.Фармацевты должны следить за возможными побочными эффектами, особенно при длительном применении. Следует выявлять потенциальные лекарственные взаимодействия и сводить их к минимуму как с лекарствами, отпускаемыми по рецепту, так и без рецепта.

Гипергастринемия

Подавление кислоты желудочного сока приводит к гипергастринемии. Это состояние вызывает повышенную кислотность отскока; После прекращения терапии ИПП у пациентов может наблюдаться ухудшение симптомов ГЭРБ. Этот курс терапии может длиться всего 8 недель. 2,3 Чтобы избежать этого, PPI следует медленно сужать. Кроме того, гипергастринемия может вызывать гипертрофию париетальных клеток, а энтерохромаффиноподобные клетки (ECL) — гиперплазию. 3,6 Эти эффекты могут увеличивать риск рака желудка, но эта взаимосвязь в основном наблюдалась in vitro; однако недавно было опубликовано тематическое исследование, описывающее первый случай нейроэндокринной карциномы, полученной из клеток ECL, в результате гипергастринемии, вызванной более чем 15-летним использованием ИПП. 2,7 Несмотря на это, данные не подтверждают повышенный риск рака у пациентов, принимающих ИПП. 2,6,8

Пневмония

Использование ИПП было связано с повышенным риском развития внебольничной пневмонии (ВП). Подавление кислоты приводит к увеличению pH желудочного сока, что приводит к чрезмерному росту бактерий Helicobacter pylori , отличных от , в желудочном соке, слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишке. 2 Это потенциально может привести к микроаспирации и колонизации легких.ИПП также нарушают механизмы иммунной защиты. Текущие данные, однако, не привели к окончательным выводам. 2,9,10 Пациентам с легочными заболеваниями нельзя отказывать в терапии, если она показана. Важно обеспечить, чтобы пациенты с риском ВП, в том числе люди с ослабленным иммунитетом, пожилые люди, курильщики и люди с ХОБЛ и астмой, получали ежегодный грипп и рекомендовали вакцинацию от пневмококка.

C difficile

Желудочная кислота является важным механизмом защиты от патогенов, колонизирующих желудок и кишечник.В последнее время возникли опасения относительно увеличения заболеваемости колитом C. difficile у пользователей ИПП; несколько исследований показали повышенный риск инфицирования C. difficile . 2,4,11 Это увеличение может быть связано с более высоким pH желудочного сока, что может привести к более вирулентному штамму бактерий. Задержка опорожнения желудка может продлить контакт с бактериями. 2 ИПП следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском заражения C. difficile, , включая пациентов с ослабленным иммунитетом, пожилых людей, госпитализированных пациентов и тех, кто принимает антибиотики широкого спектра действия; в качестве альтернативы рассмотрите антагонист h3-рецептора.

Переломы

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске переломов бедра, позвоночника и запястья у пациентов, получающих высокие дозы и / или длительной терапии. 12,13 Причинно-следственная связь была отмечена между подавлением кислоты и снижением всасывания минерального кальция с пищей; может наблюдаться снижение абсорбции кальция на 41% после 14 дней терапии омепразолом. 2,14 Хотя результаты различных исследований противоречивы, существует достаточно доказательств, чтобы побудить пересмотреть маркировку ИПП, чтобы включить информацию о «возможном повышенном риске переломов бедра, запястья и позвоночника».«Из-за несоответствий профилактика остеопороза или рутинный скрининг минеральной плотности костной ткани не рекомендуются пациентам, получающим длительную терапию ИПП. Учитывая значительную заболеваемость и смертность от переломов, особенно переломов бедра, следует учитывать риски и преимущества до начала лечения высокими дозами и / или длительной терапии у уязвимых групп пациентов; для минимизации риска следует использовать самую низкую эффективную дозу и самую короткую продолжительность терапии. Когда добавка кальция используется в сочетании с терапией ИПП, следует рассматривать цитратные препараты, а не карбонат, чтобы максимизировать биодоступность.

Гипомагниемия

Гипомагниемия, хотя и редко, связана с применением ИПП и может быть опасной для жизни. Симптомы включают мышечную слабость и судороги, тетанию, судороги, аритмию и гипотонию. Пациенты также могут иметь вторичную гипокальциемию и гипокалиемию. 2,3 С 2006 г. было зарегистрировано менее 30 случаев; однако риск гипомагниемии у лиц, принимающих ИПП, выше на 40%. 15,16 После прекращения приема уровень магния нормализовался в течение 1-2 недель, но вновь появился в течение нескольких дней после попыток возобновления терапии ИПП. 2 Большинство случаев было связано с продолжительностью терапии 5 и более лет. 15 Базовые уровни магния в сыворотке должны быть получены до начала долгосрочной терапии и после этого периодически контролироваться. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими агентами, которые могут снизить уровень магния, такими как дигоксин и диуретики.

Витамин B

12 Дефицит

Имеются некоторые данные, свидетельствующие о связи между длительным употреблением ИПП и дефицитом витамина B 12 , особенно у пожилых людей.Нарушение всасывания витамина B 12 может быть результатом атрофического гастрита и ахлоргидрии, способствуя избыточному бактериальному росту, что способствует усиленному усвоению кобаламина. 3 Результаты исследований противоречивы и не являются клинически значимыми. Большинство пациентов, которые придерживаются нормальной диеты, вероятно, не будут испытывать значительного дефицита B 12 . 2 Обычный скрининг витамина B 12 может быть рассмотрен у пожилых или истощенных пациентов, получающих долгосрочную терапию, поскольку в этой популяции пациентов чаще встречается дефицит B 12 . 2

Острый интерстициальный нефрит

Были сообщения о случаях, которые связывали использование ИПП с разработкой AIN . 4,11 Это гуморальная и клеточно-опосредованная реакция гиперчувствительности, которая может возникать в течение нескольких дней после начала терапии и в течение 18 месяцев после этого. 4,11 После отмены ИПП большинство пациентов выздоравливали самопроизвольно. 4 Пациентов следует информировать о симптомах ОИН, включая тошноту, рвоту, утомляемость, лихорадку и гематурию.Начало обычно коварное; При развитии ОИН терапию ИПП следует прекратить.

Деменция

Последние данные свидетельствуют о связи между применением ИПП и деменцией. 17-19 Биологически ИПП могут увеличивать производство и разложение амилоида и связываться с тау. Возможность снижения уровня витамина B 12 и других питательных веществ также может играть роль в повышенном риске деменции. 20 Эти обсервационные исследования предполагают наличие связи, но причинно-следственная связь не установлена.

Подострая кожная красная волчанка

Лекарственная красная волчанка (DILE) — это волчаночный синдром, который обычно проходит после прекращения приема лекарств. 21 Лекарственно-индуцированная подострая кожная красная волчанка (SCLE) является наиболее распространенной формой DILE. Это состояние характеризуется кольцевидными и папулосквамозными поражениями кожи, которые обычно возникают на открытых участках тела, включая шею, спину, плечи и верхние конечности. 21,22 Сообщалось о ряде случаев СКЛ, вызванной ИПП. 21,23 У большинства пациентов наблюдались только кожные поражения, возникающие в любое время между 1 неделей и почти 4 годами терапии ИПП. 21,23 Период выздоровления после отмены препарата составлял в среднем 3 месяца, при этом симптоматическая терапия отсутствовала или требовалась минимальная. 21 Хотя это случается редко, важно убедиться, что пациенты осведомлены о такой возможности, особенно те, кто подвержен высокому риску развития SCLE, включая женщин детородного возраста, лиц с лекарственной аллергией или предыдущими эпизодами SCLE, светочувствительной кожей, воздействием ультрафиолетовых лучей. -фиолетовое излучение и семейный анамнез. 24

Лекарственные взаимодействия

Несколько значительных лекарственных взаимодействий связаны с ИПП из-за их способности резко снижать выработку кислоты в желудке и повышать рН желудочного сока. Лекарства, для абсорбции которых требуется кислая среда, могут иметь пониженную пероральную биодоступность у пациентов, принимающих ИПП. Некоторые примеры агентов, которые могут быть затронуты и имеют пониженную эффективность, включают, помимо прочего, итраконазол, кетоконазол, изониазид, пероральные добавки железа и несколько ингибиторов протеаз.Если альтернативные методы лечения не могут быть использованы, пациентов, получающих эти лекарства, следует посоветовать принимать их ближе к концу интервала дозирования ИПП и контролировать соответствующие реакции на терапию. 25

Несколько исследований показали, что ИПП могут ингибировать цитохромы печени, участвующие в метаболизме определенных лекарств, что вызывает опасения по поводу дополнительных лекарственных взаимодействий. В последнее время внимание было сосредоточено на способности ИПП ингибировать CYP2C19 и отрицательно влиять на метаболизм пролекарства клопидогрела до его активной формы.Теоретически такое взаимодействие могло бы снизить антиагрегантный эффект клопидогреля и привести к повышенному риску сердечно-сосудистых событий. 26,27 Однако клиническое значение этого взаимодействия было поставлено под сомнение, поскольку два рандомизированных контролируемых исследования не продемонстрировали наблюдаемых неблагоприятных исходов при одновременном применении ИПП с клопидогрелом. 28,29

Заключение

ИПП произвели революцию в лечении заболеваний, связанных с кислотой. Существуют убедительные доказательства, подтверждающие их превосходную эффективность и общий профиль безопасности.К сожалению, это также привело к их чрезмерному и ненадлежащему использованию. При правильном использовании общие преимущества значительно превышают потенциальные риски для большинства пациентов. Почти половина всех пациентов, принимающих ИПП, не имеют четких показаний. 30 Практически все побочные эффекты, связанные с ИПП, возникают у пациентов, получающих длительную терапию. Однако важно отметить, что большинство опубликованных исследований носили наблюдательный характер и не обязательно предполагают причинно-следственную связь.Фармацевты находятся в идеальном положении, чтобы обеспечить надлежащее и эффективное использование и снизить чрезмерное использование ИПП. Посредством эффективного консультирования и проведения сеансов управления медикаментозной терапией фармацевты могут гарантировать, что использование ИПП связано с соответствующими показаниями, используя минимальную эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА

Ингибиторы протонной помпы

Что такое ИПП?

ИПП — это класс лекарств, которые помогают снизить количество кислоты, вырабатываемой вашим желудком.Их можно использовать при некоторых распространенных состояниях, включая изжогу, а также лечение и профилактику язвы желудка.

Какие есть доступные PPI? Нужен ли рецепт?

В настоящее время доступно шесть ИПП: декслансопразол (Дексилант), эзомепразол (Нексиум), лансопразол (Превацид), омепразол (Прилосек), пантопразол (Протоникс) и рабепразол (Аципекс). Все отпускаются по рецепту. Существуют также безрецептурные препараты как в фирменной, так и в генерической форме, в том числе Prevacid 24h, Nexium 24h, Prilosec OTC и Zegerid (комбинация PPI с антацидом).

Как следует измерять ИЦП?

Обязательно прочтите этикетку или упаковку продукта и следуйте инструкциям по применению. Однако, как правило, эти продукты принимают внутрь один раз в день за 30-60 минут до завтрака.

Какие побочные эффекты связаны с ИПП?

ИПП обычно хорошо переносятся. Наиболее частые побочные эффекты включают головную боль, диарею, тошноту и рвоту. Сообщения о более серьезных побочных эффектах включают заболевания почек, переломы, инфекции и дефицит витаминов, но они очень редки и, как правило, связаны с длительным использованием (использование этих продуктов более года).

Безопасно ли использование ИПП с другими лекарствами?

ИПП могут снизить эффективность некоторых лекарств за счет снижения их абсорбции из желудка. Обязательно внимательно прочтите упаковку продукта и проконсультируйтесь с фармацевтом, прежде чем использовать эти агенты с другими рецептурными и безрецептурными продуктами, включая витамины и пищевые добавки.

Как долго мне следует принимать ИЦП?

Безрецептурные продукты не следует использовать более 2 недель, если вам не сказал об этом ваш лечащий врач.Вы не должны резко прекращать использование рецептурных продуктов, если только ваш лечащий врач не сказал вам об этом, поскольку у вас может возникнуть изжога и другие связанные с желудком симптомы.

Помните: если у вас есть вопросы, проконсультируйтесь с фармацевтом.

ССЫЛКИ


1. Союз потребителей. Обзор лекарств с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Consumer Reports Best Buy Drugs . Июль 2013.www.consumerreports.org/cro/2013/07/best-drugs-to-treat-heartburn-and-gerd/index.htm. Проверено 22 июня 2017 г.
2. Шин Э., Триадафилопулос Г. Неблагоприятные эффекты длительной терапии ингибиторами протонной помпы. Dig Dis Sci N. Y . 2011; 56 (4): 931-950.
3. Хайдельбо Дж. Дж., Ким А. Х., Чанг Р., Уолкер П. С.. Чрезмерное использование ингибиторов протонной помпы: что нужно знать врачу. Ther Adv Гастроэнтерол . 2012; 5 (4): 219-232.
4. Вильгельм С.М., Рьятер Р.Г., Кале-Прадхан ПБ. Опасности и подводные камни длительного действия ингибиторов протонной помпы. Эксперт Рев Клин Фармакол . 2013; 6 (4): 443-451.
5. Drugwatch.com. Ингибиторы протонной помпы. https://www.drugwatch.com/proton-pump-inhibitors/. По состоянию на 11 мая 2017 г.
6. Graham DY, Genta RM. Долгосрочное использование ингибиторов протонной помпы и рак желудочно-кишечного тракта. Curr Gastroenterol Rep . 2008; 10 (6): 543-547.
7. Jianu CS, Lange OJ, Viset T, et al. Нейроэндокринная карцинома желудка после длительного приема ингибитора протонной помпы. Сканд Дж Гастроэнтерол . 2012; 47 (1): 64-67.
8. Шнайдер Дж. Л., Колицопулос Ф., Корли Д. А.. Риск рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта и других видов рака: сравнение лечения пантопразолом и другими ингибиторами протонной помпы. Алимент Фармакол Тер . 2016; 43 (1): 73-82.
9. Schoenfeld AJ, Grady D. Неблагоприятные эффекты, связанные с ингибиторами протонной помпы. JAMA Intern Med . 2016; 176 (2): 172-174.
10. Джонстон Дж., Неренберг К., Лоеб М. Мета-анализ: использование ингибиторов протонной помпы и риск внебольничной пневмонии. Алимент Фармакол Тер . 2010; 31 (11): 1165-1177.
11. Джонсон Д.А., Олдфилд ЕС. Сообщенные побочные эффекты и осложнения длительного использования ингибиторов протонной помпы: анализ доказательств. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2013; 11 (5): 458-464.
12. Gray SL, LaCroix AZ, Larson J, et al. Использование ингибиторов протонной помпы, перелом шейки бедра и изменение минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе: результаты инициативы по охране здоровья женщин. Arch Intern Med . 2010; 170 (9): 765-771.
13. Ян И-Х, Льюис Дж. Д., Эпштейн С., Мец, округ Колумбия. Длительная терапия ингибиторами протонной помпы и риск перелома шейки бедра. ЯМА . 2006; 296 (24): 2947-2953.
14. Chubineh S, Birk J. Ингибиторы протонной помпы: хорошие, плохие и нежелательные. South Med J . 2012; 105 (11): 613-618.
15. Hess MW, Hoenderop JGJ, Bindels RJM, Drenth JPH. Систематический обзор: гипомагниемия, вызванная ингибированием протонной помпы. Алимент Фармакол Тер . 2012; 36 (5): 405-413.
16. Cheungpasitporn W., Thongprayoon C., Kittanamongkolchai W., et al.Ингибиторы протонной помпы, связанные с гипомагниемией: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Ren Fail . 2015; 37 (7): 1237-1241.
17. Гомм В., фон Хольт К., Томе Ф. и др. Связь ингибиторов протонной помпы с риском деменции: анализ данных фармакоэпидемиологических заявлений. JAMA Neurol . 2016; 73 (4): 410-416.
18. Haenisch B, von Holt K, Wiese B, et al. Риск развития деменции у пожилых пациентов при применении ингибиторов протонной помпы. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci .2015; 265 (5): 419-428.
19. Wijarnpreecha K, Thongprayoon C, Panjawatanan P, Ungprasert P. Ингибиторы протонной помпы и риск деменции. Энн Трансл Мед . 2016; 4 (12): 240.
20. Kuller LH. Увеличивают ли ингибиторы протонной помпы риск деменции? JAMA Neurol . 2016; 73 (4): 379-381.
21. Sandholdt LH, Laurinaviciene R, Bygum A. Подострая кожная красная волчанка, индуцированная ингибитором протонной помпы. Br J Дерматол . 2014; 170 (2): 342-351.
22. Callen JP.Подострая кожная красная волчанка, вызванная лекарственными средствами. Волчанка . 2010; 19 (9): 1107-1111.
23. Райх А., Май Дж. Подострая кожная красная волчанка из-за приема ингибиторов протонной помпы: отчет о болезни и обзор литературы. Arch Med Sci AMS . 2012; 8 (4): 743-747.
24. Аггарвал Н. Лекарственная подострая кожная красная волчанка, связанная с ингибиторами протонной помпы. Наркотики — результаты реального мира . 2016; 3 (2): 145-154.
25. Ведемейер Р.С., Блюм Х. Фармакокинетические профили лекарственного взаимодействия ингибиторов протонной помпы: обновленная информация. Сейф с наркотиками . 2014; 37 (4): 201-211.
26. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. Популяционное исследование лекарственного взаимодействия между ингибиторами протонной помпы и клопидогрелом. CMAJ. 2009; 180 (7): 713-718.
27. Li X-Q, Andersson TB, Ahlström M, Weidolf L. Сравнение ингибирующих эффектов препаратов, ингибирующих протонную помпу, омепразола, эзомепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола на активность цитохрома P450 человека. Drug Metab Dispos Biol Fate Chem .2004; 32 (8): 821-827.
28. О’Донохью М.Л., Браунвальд Э., Антман Э.М. и др. Фармакодинамический эффект и клиническая эффективность клопидогреля и прасугреля с ингибитором протонной помпы или без него: анализ двух рандомизированных исследований. Ланцет . 2009; 374 (9694): 989-997.
29. Бхатт Д.Л., Крайер Б.Л., Контант С.Ф. и др. Клопидогрел с омепразолом или без него при ишемической болезни сердца. N Engl J Med . 2010; 363 (20): 1909-1917.
30. Пасина Л., Урру С. а. М., Манделли С. и др. Доказательные и нелицензированные показания к применению ингибиторов протонной помпы и предпочтения пациентов в отношении прекращения приема: пилотное исследование на выборке итальянских общественных аптек. Дж. Клин Фарм Тер . 2016; 41 (2): 220-223.

Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected]

популярных лекарств от изжоги могут повысить риск смерти: исследование

3 июля 2017 г. — Популярные лекарства от изжоги, известные как ингибиторы протонной помпы, могут повысить вероятность смерти, показывают новые исследования.

Это не первый случай, когда препараты, также известные как ИПП, связывают с опасностью для здоровья. Предыдущие исследования связывали эти препараты с проблемами почек, деменцией и переломами костей, хотя не все исследования подтвердили это.

Согласно новому исследованию, шансы умереть тем больше, чем дольше люди употребляли наркотики, говорит старший автор исследования Зияд Аль-Али, доктор медицины, директор по клинической эпидемиологии в VA St. Louis Healthcare System.

Более 5 лет его команда отслеживала людей, которые принимали рецептурные ИПП, такие как Nexium и Prilosec. Он сравнил их с людьми, которые принимали другие препараты, снижающие кислотность желудка, известные как блокаторы h3 (например, Zantac или Pepcid). В исследовании не рассматривалось использование препаратов ИПП, которые можно купить без рецепта.

По сравнению с пользователями блокатора h3, «люди, принимающие ИПП около года, имеют примерно на 25% более высокий риск смерти», — говорит Аль-Али, который также является доцентом медицины в Медицинской школе Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи.

Поскольку миллионы людей принимают ИПП регулярно, этот 25% шанс может привести к тысячам смертей в год, сказал Аль-Али.

Тем не менее, исследование — это всего лишь ассоциация — оно не доказывает причинно-следственную связь. Представитель отрасли говорит, что лекарства безопасны, если люди следуют инструкциям на этикетке.

Людям, принимающим наркотики, не следует немедленно прекращать это, говорит Аль-Али. «Я бы сказал, что это небольшой, но значительный риск», — говорит он. «Это должно побудить людей задуматься о том, стоит ли им вообще принимать ИЦП».

ИПП являются одним из наиболее широко используемых типов лекарств в Соединенных Штатах: по данным исследовательской компании IMS, в 2015 году только на нексиум было выписано 15 миллионов рецептов в месяц.

Несмотря на то, что рекомендуемая схема лечения для большинства ИПП является короткой — от 2 до 8 недель, например, для язв, — многие люди в конечном итоге принимают лекарства в течение месяцев или лет.Для некоторых пациентов врачи могли решить, что более длительное использование оправдано, и исследование показало, что шансы смерти значительно возрастают, если ИПП по рецепту принимались более года.

Рецептурные варианты ИПП и блокаторов h3 лечат серьезные состояния, такие как кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и язвы. Безрецептурные препараты с более низкими дозами обычно используются для лечения изжоги и расстройства желудка.

Исследование не получило отраслевого финансирования.Он опубликован в Интернете в BMJ Open.

Подробности исследования

Аль-Али и его коллеги решили провести новое исследование после того, как недавнее исследование показало связь между использованием ИПП и другими проблемами со здоровьем. «Если действительно существуют все эти ассоциации с побочными эффектами, правда ли, что они также могут быть связаны с более высоким риском смерти?» он спросил.

Исследователи изучили медицинские записи примерно 275 000 человек, которые использовали рецептурные ИПП, и почти 74 000 человек, принимавших блокаторы h3.

Исследователи провели три анализа, сравнивая:

  • Люди, принимающие PPI, с теми, кто принимает блокаторы h3
  • пользователей PPI и не пользователей PPI
  • пользователей PPI с теми, кто не принимал ни PPI, ни блокаторы h3.

«Как бы мы ни посмотрели на данные, мы обнаружили [связь] с использованием ИПП и риском смерти», — говорит Аль-Али. По его словам, чем дольше вы используете, тем выше риск.

Когда исследователи учли, как долго они принимали препараты, риск возрастал с увеличением продолжительности приема.Согласно исследованию, шансы смерти среди людей, принимавших ИПП и группы блокаторов h3 в течение 30 дней, существенно не различались. Но шансы были почти на 50% выше среди людей, принимавших наркотики в течение 1-2 лет.

Одно из ограничений исследования, по словам исследователей, заключается в том, что у них нет информации о причинах смерти.

Исследователи не могут с уверенностью объяснить связь между употреблением наркотиков и более ранней смертью. Они предполагают, что лекарства могут ускорить старение за счет укорачивания теломер, частей хромосомы, которые контролируют клеточное старение.Или они могут вызвать вредную нагрузку на клетки.

Хотя и ИПП, и блокаторы h3 снижают кислотность желудка, они делают это по-разному, говорит Аль-Али.

В исследование были включены следующие препараты:

Перспектива

Несмотря на полученные данные, «есть некоторые пациенты, которым могут помочь ИПП», — говорит Аль-Али. Например, он говорит, что у кого-то есть кровоточащая язва.

Однако, по его словам, лекарства нельзя принимать без уважительной медицинской причины, и их нельзя принимать в течение длительного времени.

В случае рецептурных ИПП врачи должны принимать решение о том, как долго пациенту следует принимать лекарства, — говорит он. «Любое использование, выходящее за рамки случайного использования, должно осуществляться под наблюдением врача», — говорит он.

«Часто людям прописывают ИПП по уважительной медицинской причине, но тогда врачи не останавливают это, и пациенты просто продолжают получать добавку за дозой за дозой», — сказал Аль-Али. «Необходимо периодически проводить переоценку того, нужно ли людям принимать их. В большинстве случаев людям не нужно принимать ИЦП в течение года, двух или трех.

Второе мнение

В исследовании, опубликованном в 2016 году, Мэтью Паппас, доктор медицинских наук, научный сотрудник Кливлендского клинического центра исследований в области ценностной терапии, обнаружил, что использование ИПП, вероятно, приводит к большему количеству смертей среди госпитализированных пациентов, не находящихся в стационаре. Он рассмотрел новые результаты.

«Все лекарства несут пользу и вред», — говорит он.

Он призывает пациентов и врачей помнить о том, почему они используют лекарства ». Для того, чтобы принять ингибитор протонной помпы (ИПП), вместо этого стоит попробовать стратегии с меньшим риском.«

Среди них потеря веса и отказ от продуктов-провоцирующих факторов, таких как алкоголь, кофеин и цитрусовые, — говорит Колин Робинсон, доктор медицины, терапевт в UCLA Health Santa Clarita и доцент медицины в Медицинской школе Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Отрасль весит

В электронном письме Александра Энгель, пресс-секретарь AstraZeneca, говорит: «Мы уверены в безопасности и эффективности Nexium и Prilosec при использовании в соответствии с одобренной FDA этикеткой, которая была подтверждена в ходе многочисленных клинических испытаний. .«

В заявлении Ассоциации потребительских товаров для здоровья, отраслевой группы производителей безрецептурных лекарств и добавок, отмечается, что в новом исследовании рассматривались не отпускаемые без рецепта продукты, а только рецептурные ИЦП», которые обычно используются в более высоких дозах и в течение более длительного времени ».

Группа рекомендовала потребителям прислушиваться к этикетке FDA Drug Facts для понимания безопасного использования.« Безрецептурные ИПП с более низкими дозами одобрены для краткосрочного использования (от двух недель до трех раз в сутки). год) «, — говорится в сообщении.

Альтернативы ингибиторам протонной помпы (ИПП) при ГЭРБ

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются сильнодействующими лекарствами от изжоги. Они лечат гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) и язву желудка. Безрецептурные препараты лечат частую изжогу.

Но исследования и судебные процессы по PPI связывают длительное использование PPI с серьезными побочными эффектами. Опасения по поводу побочных эффектов ингибиторов протонной помпы могут побудить пациентов искать альтернативы ИПП.

Есть три типа лекарств, которые лечат такие симптомы, как изжога. К ним относятся ингибиторы протонной помпы, такие как эзомепразол (Nexium), омепразол (Prilosec), пантопразол (Protonix) и лансопразол (Prevacid). Остальные — это антациды, такие как Маалокс, Миланта и Тумс; и антагонисты рецептора h3 (гистамина), такие как фамотидин (Пепцид) и циметидин (Тагамет). Ранитидин (Зантак) был популярным лекарством от изжоги, пока FDA не потребовало от производителей изъять это лекарство из США.S. market в апреле 2020 года. С тех пор Санофи представила новую безрецептурную формулу Zantac 360, содержащую фамотидин.

Некоторые люди могут справиться со своими симптомами немедицинскими или естественными методами лечения. Другие могут обратиться к хирургическим вариантам.

Альтернативы PPI могут включать

  • Антациды
  • Другие лекарственные средства, не являющиеся ингибиторами протонной помпы
  • Изменения образа жизни
  • Немедицинские или естественные методы лечения
  • Хирургия

Пациентам, принимающим ИПП, следует поговорить со своим врачом перед прекращением приема ИПП.Им также следует поговорить со своим врачом, прежде чем переходить на альтернативу ИПП. Альтернативы ингибиторам протонной помпы могут не работать при некоторых состояниях, которые лечат ИПП.

В то же время ИПП являются одними из наиболее часто используемых и неправильно используемых лекарств в Америке. Исследования показали, что многие люди принимают ингибиторы протонной помпы в неправильном состоянии.

Ингибиторы протонной помпы могут также взаимодействовать с другими лекарствами, которые человек уже принимает.

Немедицинские и натуральные альтернативы ИПП

Существует несколько немедицинских или естественных альтернатив ингибиторам протонной помпы.Эти методы не одобрены FDA для лечения состояний, которые лечат ИПП.

Эти средства могут не работать для всех, кто принимает ИПП. Они также могут усугубить некоторые состояния, которые лечат ИПП. Пациентам следует поговорить со своим врачом, если симптомы не улучшаются или не ухудшаются.

Немедицинские или природные альтернативы ингибиторам протонной помпы включают:
Иглоукалывание
Альтернативная медицина снижает кислотность желудка и снижает симптомы ГЭРБ.Улучшает работу нижнего сфинктера пищевода (НПС).

Мелатонин
Гормон уменьшает боль, давление нижнего сфинктера пищевода (НПС) и уровень кислоты в желудке.

Гипнотерапия (клинический гипноз)
Метод уменьшает боли в животе, нарушение работы кишечника, вздутие живота и беспокойство.

Лечебные травы
Ромашка, корень имбиря, корень алтея и вяз скользкий могут быть полезны при лечении ГЭРБ.Но клинические исследования окончательных преимуществ отсутствуют.

Пищевая сода
Бытовой продукт может обеспечить временное облегчение, нейтрализуя желудочную кислоту.

Сок алоэ
Небольшое исследование, проведенное в 2015 году с участием 79 человек, показало, что алоэ вера «безопасно и хорошо переносится» при лечении пациентов с ГЭРБ. Исследователи заявили, что алоэ вера «может обеспечить безопасное и эффективное лечение» симптомов.

Миндаль
Отсутствуют исследования того, насколько эффективен миндаль для облегчения симптомов ГЭРБ.В отличие от других кислых орехов, миндаль обычно является щелочным. Это может помочь нейтрализовать кислотность желудка.

PPI и модификации образа жизни

Несколько изменений образа жизни могут помочь людям справиться с симптомами кислотного рефлюкса. Это может быть так же просто, как изменение стиля одежды. Но они также могут потребовать от людей отказаться от любимой еды или похудеть.

Изменения в образе жизни как альтернативы ИЦП включают

  • Не употреблять табак
  • Похудение (поддержание ИМТ 24 или меньше)
  • Регулярно занимаюсь спортом
  • Спать на левом боку
  • Подъем головы и верхней части тела в постели
  • Ношение свободной одежды
  • Пять-шесть небольших приемов пищи в день

Могут ли антациды работать как альтернатива ИПП?

Антациды — это лекарства, отпускаемые без рецепта, которые лечат эпизодическую изжогу или расстройство желудка.Они помогают нейтрализовать кислоту в желудке.

Они могут облегчить некоторые симптомы кислотного рефлюкса. Но они не лечат раздражение пищевода, связанное с кислотным рефлюксом (ГЭРБ).

Популярные антациды
  • Алка-Зельцер
  • Гевискон
  • Маалокс
  • Молоко магнезии
  • Mylanta
  • Пето-Бисмол
  • Ролаидс
  • Тумс

Жидкие антациды действуют быстрее, чем таблетки.Но все формы лекарства действуют примерно одинаково.

Побочные эффекты антацидов возникают редко. Они могут отличаться в зависимости от ингредиентов лекарства.

Редкие побочные эффекты антацидов
Антацидный ингредиент Возможный побочный эффект
Магний Диарея
Алюминий Запор Потеря кальция,
остеопороз
Кальций Запор
Камни в почках

Врачи могут не рекомендовать антациды пациентам с определенными заболеваниями.К ним относятся болезни почек, высокое кровяное давление и болезни сердца.

Информация о судебном иске

Было подано несколько судебных исков, в которых утверждалось, что ИПП, используемые для лечения изжоги и кислотного рефлюкса, были причиной серьезных долговременных проблем с почками у некоторых людей, принимавших их. Выучить больше.

Посмотреть судебные иски

Блокаторы гистамина (h3) vs.ИЦП

Блокаторы гистамина, или блокаторы h3, были препаратами выбора при кислотном рефлюксе (ГЭРБ) до введения ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Хотя было обнаружено, что ИПП более эффективны при лечении симптомов и осложнений, связанных с ГЭРБ, блокаторы h3 оказались столь же эффективными в подавлении желудочного сока.

Блокаторы

h3 доступны по рецепту или без рецепта и включают ранитидин, фамотидин, циметидин и низатидин.

Популярные блокаторы h3
  • Зантак (ранитидин) (больше не доступен)
  • Зантак 360 (фамотидин)
  • Пепцид, Пепцид АС (фамотидин)
  • Тагамет (циметидин)
  • Тазак, Аксид (низатидин)
Узнайте о побочных эффектах Zantac

PPI и блокаторы h3 работают по-разному.ИПП блокируют крошечные насосы в желудке, производящие кислоту. Блокаторы h3 блокируют гистамин.

Гистамин — один из первых стимулов, которые заставляют желудок вырабатывать кислоту. Блокаторы h3 работают в течение часа. Для начала работы ИЦП может потребоваться до четырех дней.

Блокаторы

h3 снижают кислотность желудочного сока.

Цитопротективные препараты

Цитопротекторные препараты покрывают желудок и тонкий кишечник.Защитное покрытие предотвращает повреждение слизистой оболочки желудка кислотой.

Цитопротективные препараты Включая

  • Сукральфат (Carafate, Orafate, ProThelial)
  • Мизопростол (Cytotec)
  • ,00
  • Субсалицилат висмута (Пепто-Бисмол, Каопектат)

Сукральфат и мизопростол требуют рецепта. Пепто-Бисмол продается без рецепта.

При приеме во время беременности мизопростол может вызвать выкидыш. Сукральфат более безопасен для беременных с ГЭРБ.Исследования не показали, что он оказывает вредное воздействие на мать или плод.

Сертифицированный практикующий врач Ребекка Монтроне обсуждает альтернативы ИЦП.

Антибиотики и альтернативы ИПП при язве

ИПП сыграли ключевую роль в лечении язв, вызванных инфекцией. Они в значительной степени заменили блокаторы h3 в качестве кислотных редукторов при лечении.

Бактерии Helicobacter pylori (H. pylori) могут раздражать слизистую оболочку желудка. Затем кислота может разрушить область желудка вокруг инфекции. Это двойное действие ослабляет слизистую оболочку желудка, вызывая язву.

Ингибиторы протонной помпы снижают кислотность желудка. А антибиотики убивают бактерии H. pylori. Комбинация дает время на заживление язв.

Врачи назначают комбинацию из двух или более антибиотиков для борьбы с бактериями.

Антибиотики, используемые для лечения инфекции H. pylori
  • Амоксициллин
  • Кларитромицин
  • Метронидазол
  • Тетрациклин (только для пациентов от 12 лет и старше)

Перед введением ИПП врачи прописали блокаторы h3 или другие кислотные редукторы.Руководства по лечению в настоящее время рекомендуют ИПП в качестве первого выбора.

ИПП, альтернативные лечению H. pylori

  • Ранитидин цитрат висмута (Tritec)
  • Субсалицилат висмута (Пепто-Бисмол, Каопектат)

Хирургическое вмешательство или ингибиторы протонной помпы

Хирургическое лечение — вариант, если ИПП и другие альтернативы не помогают облегчить симптомы ГЭРБ.Врачи могут порекомендовать один из нескольких видов процедур.

Хирургические альтернативы ИПП

Операция LINX
Хирург помещает кольцо из крошечных намагниченных титановых шариков вокруг нижней части пищевода. Кольцо предотвращает попадание кислоты из желудка в пищевод.

Фундопликация по Ниссену
Хирург оборачивает верхнюю часть желудка на 360 градусов вокруг нижней части пищевода.

Частичная фундопликация
Хирург частично оборачивает верхнюю часть желудка вокруг нижней части пищевода. Обертка может варьироваться от 180 до 200 градусов в зависимости от того, какую технику выберет хирург.

Гастропексия
Хирург пришивает живот к брюшной стенке или диафрагме. Это предотвращает переход живота в грудную клетку.

Когда обращаться к врачу по поводу ГЭРБ

В некоторых случаях альтернативы PPI не работают.Людям, которые продолжают испытывать проблемы, связанные с кислотой, следует поговорить со своим врачом.

Заболевания, которые лечат ИПП, являются серьезными нарушениями здоровья. При отсутствии лечения они могут нанести длительный и даже опасный для жизни ущерб.

Обратиться за медицинской помощью по поводу этих симптомов

  • Диарея или черный стул
  • Затруднения при глотании
  • Симптомы ГЭРБ, вызывающие боль в груди
  • Изжога, вызывающая тошноту или рвоту
  • Дискомфорт, при котором требуются безрецептурные препараты чаще двух раз в неделю

Перед принятием решения о медицинском обслуживании проконсультируйтесь с врачом.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *