безопасность применения препаратов резерва » Акушерство и Гинекология

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; Российский университет дружбы народов, Москва; ОСП ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Российский геронтологический научно-клинический центр, Москва; Курский государственный медицинский университет, Россия; Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения министерства здравоохранения Хабаровского края, Хабаровск, Россия; Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова, Россия; Белгородский государственный национальный исследовательский университет, Россия; Нижегородская государственная медицинская академия, Россия; Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Россия; Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток, Россия

В исследованиях, проведенных за рубежом, было показано, что Н2-гистаминоблокаторы (Н2-ГБ) и ингибиторы протонной помпы (ИПП) при беременности назначаются редко, даже при наличии показаний.
Цель исследования. Определить частоту назначения Н2-ГБ и ИПП беременным врачами в Российской Федерации. Провести анализ регуляторных документов о возможности применения препаратов этих групп в Российской Федерации и систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, по вопросам безопасности их применения при беременности.
Материал и методы. Были опрошены 332 терапевта и 734 акушера-гинеколога; проанализирована информация в отечественных клинических рекомендациях, современных руководствах для акушеров-гинекологов, приказе 572н Минздрава России, инструкциях по медицинскому применению. Проведен обзор зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных за последние 10 лет.
Результаты исследования. При изжоге у беременных 75,4% врачей назначают антациды, 6,7% – ИПП, 6,2% – Н2-ГБ. Вопросам безопасности применения препаратов резерва при изжоге в отечественных рекомендациях уделено мало внимания. Результаты анализа инструкций показали, что некоторые производители не допускают применение препаратов этих групп при беременности.
Заключение. Результаты исследований последних лет позволяют рассматривать Н2-ГБ и ИПП как достаточно безопасные препараты при беременности, однако их применение в клинической практике в Российской Федерации ограничивает отсутствие четких клинических рекомендаций и противоречивость инструкций разных производителей.

беременность

изжога

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ингибиторы протонной помпы

омепразол

ранитидин

1. Ali R.A., Egan L.J. Gastroesophageal reflux disease in pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2007; 21(5): 793-806.

2. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P., Dent J., Jones R., Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101(8): 1900-20.

3. ASGE Standard of Practice Committee. Shergill A.K., Ben-Menachem T., Chandrasekhara V., Chathadi K., Decker G.A. et al. Guidelines for endoscopy in pregnant and lactating women. Gastrointest. Endosc. 2012; 76(1): 18-24.

4. Savas N. Gastrointestinal endoscopy in pregnancy. World J. Gastroenterol. 2014; 20(41): 15241-52.

5. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am. J. Gastroenterol. 2013; 108(3): 308-28.

6. Phupong V., Hanprasertpong T. Interventions for heartburn in pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; (9): CD011379.

7. Tytgat G.N., Heading R.C., Muller-Lissner S., Kamm M.A., Scholmerich J., Berstad A. et al. Contemporary understanding and management of reflux and constipation in the general population and pregnancy: a consensus meeting. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 18(3): 291-301.

8. Keller J., Frederking D., Layer P. The spectrum and treatment of gastrointestinal disorders during pregnancy. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 5(8): 430-43.

9. Шефер К., Шпильман К., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации. Пер. с нем. М.: Логосфера; 2010. 768с.

10. Рубин П., Рэмсэй М., ред. Фармакотерапия при беременности. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 296с.

11. Каne S., Mahadevan U. Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2008; 1(6): 426-31.

12. Einarson A., Maltepe C., Boskovic R., Koren G. Treatment of nausea and vomiting in pregnancy: an updated algorithm. Can. Fam. Physician. 2007; 53(12): 2109-11.

13. Malfertheiner S.F., Malfertheiner M.V., Kropf S., Costa S.D., Malfertheiner P. A prospective longitudinal cohort study: evolution of GERD symptoms during the course of pregnancy. BMC Gastroenterol. 2012; 12: 131.

14. Pasternak B., Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. N. Engl. J. Med. 2010; 363(22): 2114-23.

15. Ткачева О.Н., Бевз А.Ю., Ушкалова Е.А., Чухарева Н.А. Первое Всероссийское фармакоэпидемиологическое исследование «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных»: основные результаты. Акушерство и гинекология. 2011; 4: 112-7.

16. Чухарева Н.А., Ушкалова Е.А., Карцева В.С. Лечение изжоги у беременных. Акушерство и гинекология. 2015; 9: 110-4

17. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Дронова О.Б., Зайратьянц О.В., Пасечников В.Д., Сайфутдинов Р.Г., Шептулин А.А., Кучерявый Ю.А., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Кайбышева В.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации по диагностике и лечению. М.: Профильная комиссия по специальности «Гастроэнтерология» Министерство здравоохранения Российской Федерации, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация; 2014. 30с.

18. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Калинин А.В., Ткачев А.В., Бурков С.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация; 2013. 39с..

19. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Радзинский В.Е., ред. Акушерство. Национальное руководство. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 1080с

20. Радзинский В.Е., ред. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 944с.

21. Савельева Г.М., Серов В.Н., Сухих Г.Т., ред. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 1024с.

22. Серов В.Н., Сухих Г.Т., ред. Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии. Руководство для практических врачей. 2-е изд. т.1. Акушерство, неонатология. М.: Литтерра; 2010. 784с.

23. Gill S.K., O’Brien L., Koren G. The safety of histamine 2 (h3) blockers in pregnancy: a meta-analysis. Dig. Dis. Sci. 2009; 54(9): 1835-8.

24. Matok I., Gorodischer R., Koren G., Sheiner E., Wiznitzer A., Uziel E. et al. The safety of H(2)-blockers use during pregnancy. J. Clin. Pharmacol. 2010; 50(1): 81-7.

25. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахин В.К., Петров В.И., ред. Клиническая фармакология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012. 976с.

26. Majithia R., Johnson D.A. Are proton pump inhibitors safe during pregnancy and lactation? Evidence to date. Drugs. 2012; 72(2): 171-9.

27. Gill S.K., O’Brien L., Einarson T.R., Koren G. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104(6): 1541-5.

28. Matok I., Levy A., Wiznitzer A., Uziel E., Koren G., Gorodischer R. The safety of fetal exposure to proton-pump inhibitors during pregnancy. Dig. Dis. Sci. 2012; 57(3): 699-705.

29. Kallen B.A. Use of omeprazole during pregnancy—no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001; 96(1): 63-8.

Поступила 22.01.2016

Принята в печать 29.01.2016

Чухарева Наталья Александровна, м.н.с. терапевтического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 033-03-48. E-mail: [email protected]
Карцева Варвара Сергеевна, м.н.с. терапевтического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-33. E-mail: [email protected]
Есаян Роза Михайловна, к.м.н., руководитель терапевтического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 395-81-06. E-mail: [email protected]
Ушкалова Елена Андреевна, д.м.н., профессор кафедры общей и клинической фармакологии РУДН. Адрес: 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Телефон: 8 (495) 434-52-44. E-mail: [email protected]
Ткачева Ольга Николаевна, проф., д.м.н., директор ОСП ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова РГНКЦ. Адрес: 129226, Россия, Москва, ул.1-я Леонова, д. 16. Телефон: 8 (499) 187-64-67. E-mail: [email protected]
Бевз Алина Юрьевна, к.м.н., научный сотрудник ОСП ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова РГНКЦ. Адрес: 129226, Россия, Москва, ул.1-я Леонова, д. 16. Телефон: 8 (915) 069-51-08. E-mail: [email protected]
Поветкин Сергей Владимирович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России. Адрес: 305041, Россия, Курская область, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3. E-mail: [email protected]
Чижова Галина Всеволодовна, д.м.н., профессор, ректор КГБОУ ДПО ИПКСЗ Минздрава Хабаровского края. Адрес: 680009, Россия, Хабаровск, ул. Краснодарская, д. 9. Телефон: 8 (4212) 72-87-15. E-mail: [email protected]
Панова Ирина Александровна, д.м.н., зав. отделом акушерства и гинекологии ФГБУ Ивановский НИИ МиД им. В.Н. Городкова Минздрава России. Адрес: 153045, Россия, Иваново, ул. Победы, д. 20. Телефон: 8 (4932) 35-18-62. E-mail: [email protected]
Бонцевич Роман Александрович, к.м.н., доцент кафедры фармакологии НИУ БелГУ. Адрес: 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85. Телефон: 8 (961) 170-95-01. E-mail: [email protected]
Виноградова Надежда Георгиевна, к.м.н., ассистент кафедры внутренних болезней ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России. Адрес: 603005, Россия, Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1. Телефон: 8 (831) 439-09-43. E-mail: [email protected]
Прибыткова Ольга Владимировна, к.м.н., главный клинический фармаколог г. Челябинска, ассистент кафедры хирургии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Адрес: 454092, Россия, Челябинск, ул. Воровского, д. 64. Телефон: 8 (912) 311-46-01. E-mail: [email protected]
Феоктистова Юлия Владимировна, к.м.н., ассистент кафедры общей и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава России. Адрес: 690002, Россия, Владивосток, проспект Острякова, д. 2. Телефон: 8 (902) 524-46-23. E-mail: [email protected]

Для цитирования: Чухарева Н.А., Карцева В.С., Есаян Р.М., Ушкалова Е.А., Ткачева О.Н., Бевз А.Ю., Поветкин С.В., Чижова Г.В., Панова И.А., Бонцевич Р.А., Виноградова Н.Г., Прибыткова О.В., Феоктистова Ю.В. Фармакотерапия изжоги при беременности: безопасность применения препаратов резерва. Акушерство и гинекология. 2016; 6: 67-72.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.67-72

перечень показаний к применению расширен uMEDp

Омез® (омепразол) разрешен для применения в период беременности и лактации. Препарат включен в Оранжевую книгу Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA – Food and Drug Administration) как ингибитор протонной помпы с доказанной терапевтической эквивалентностью категории А1. Согласно отчету, поступившему в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения о результатах мониторинга безопасности лекарственного препарата, Омез® характеризуется высоким профилем безопасности. 
При использовании препарата не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления. Омез® (омепразол) одобрен 16 регуляторными органами мира.

В период беременности и лактации прием любых лекарственных средств нежелателен. Однако избежать применения препаратов удается не всегда.

Как известно, во время беременности организм женщины претерпевает гормональную перестройку, все органы и системы начинают работать в повышенном режиме: возрастает объем циркулирующей крови, изменяется тонус гладкой мускулатуры, снижается рецепторная чувствительность, увеличиваются общая масса тела, размер матки, повышается внутрибрюшное и внутриполостное давление, нарушаются моторно-эвакуаторные функции. На этом фоне нередко обостряются уже имеющиеся заболевания, в частности кислотозависимые (КЗЗ), развиваются функциональные расстройства пищеварительного тракта.

Высокая распространенность симптомов, индуцированных воздействием соляной кислоты на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при беременности, требует своевременных и эффективных мер. Важно купировать мучительные симптомы и повысить качество жизни, а также обеспечить полноценное сбалансированное питание и улучшить процессы пищеварения матери и плода.

Из всех симптомов КЗЗ у беременных чаще наблюдается изжога – ощущение жжения за/позади грудины^{2, 3}. Под изжогой беременных понимают изжогу только в период гестации. Римские консенсусы рекомендуют рассматривать симптом изжоги как свидетельство гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) – хронического рецидивирующего заболевания, обусловленного забросом содержимого желудка в пищевод.

Продолжительное воздействие содержимого желудка повреждает слизистую оболочку пищевода, нарушает защитные механизмы слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, запускает процессы воспаления – окислительный стресс, активацию и дегрануляцию тучных клеток, высвобождение медиаторов воспаления и свободных радикалов, потенцирующих цитотоксический эффект⁴. Кроме того, снижение в полости пищевода уровня рН менее 4,0 вследствие обратной диффузии ионов водорода приводит к уменьшению внутриклеточного рН, а следовательно, к деструкции и некрозу клеток пищевода с формированием эрозий и/или язв слизистой оболочки пищевода⁵.

Для снижения продукции соляной кислоты париетальными клетками при КЗЗ органов пищеварения используют антисекреторные препараты. В клинической практике применяют две группы таких средств – блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы (ИПП). В настоящее время последние вышли на первый план, практически полностью вытеснив блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов и частично заменив антацидные средства, механизм действия которых основан на химической нейтрализации кислоты желудочного сока.

30-летний опыт применения ИПП показал их высокую эффективность и безопасность (минимальное число побочных реакций) при лечении различных КЗЗ, в частности:

• ГЭРБ;
• хронического гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori;
• эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных действием ацетилсалициловой кислоты и приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
• язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка;
• функциональных расстройств верхних отделов ЖКТ, клинические симптомы которых обусловлены гиперсекреторной деятельностью гастро­цитов.

Для использования у беременных разрешены не все ИПП (омепразол, пантопразол, рабепразол, лансопразол, эзомепразол, декслансопразол). В повседневной клинической практике для купирования симптомов КЗЗ (изжога, отрыжка, боль или чувство жжения в эпигастрии, тошнота и др.) акушеры-гинекологи используют в основном ИПП, чаще омепразол.

Свыше 60% беременных испытывают кислотоиндуцированные симптомы более двух раз в неделю в разных триместрах беременности. Согласно результатам исследования клинических проявлений ГЭРБ у 166 беременных, распространенность ГЭРБ в первом триместре составляет 16,9%, во втором – 25,3%, в третьем – до 51,2%. Что касается внепищеводных симптомов ГЭРБ (кашель, боль за грудиной, астма) в период гестации, уровень их проявления достаточно низкий⁶.

В американском консенсусе впервые закреплен высокий уровень безопасности ИПП у беременных. FDA присвоило препаратам этой группы категорию безопасности В. Безопасность ИПП, в частности омепразола, у беременных подтверждена результатами ряда проспективных исследований.

В метаанализе 60 исследований с участием 134 940 пациенток⁷ не установлено взаимосвязи между приемом ИПП и риском развития патологии плода, самопроизвольных абортов или преждевременных родов. На основании этого исследователи сделали вывод о безопасности ИПП и рекомендовали их беременным с кислотоиндуцированными симптомами и/или обострениями КЗЗ в анамнезе.

В исследовании G. Brunner и соавт.⁸ девять женщин принимали от 20 до 60 мг омепразола во время беременности (четыре пациентки в первом триместре). Осложнений течения беременности, аномалий развития или врожденных уродств у детей не зафиксировано. Причем длительность наблюдения за ними составила 12 лет.

При анализе данных Шведского медицинского регистра рождаемости (Swedish Medical Birth Registry – SMBR) о состоянии 262 новорожденных, матери которых принимали омепразол в период беременности, зарегистрировано восемь (3,1%) врожденных дефектов, что сопоставимо с общим уровнем врожденных аномалий в регистре – 3,9%⁹.

В проспективном когортном исследовании A. Lalkin и соавт.¹⁰ сравнивали исходы беременности в трех группах. 113 беременных первой группы принимали омепразол, 113 второй – блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов. 113 пациенток, вошедших в контрольную группу, не получали антисекреторных лекарственных средств. Каких-либо значимых различий в исходах беременности у пациенток трех групп (число живорожденных, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, кесарева сечения, массы тела ребенка при рождении) не выявлено. Частота больших врожденных уродств у младенцев, матери которых принимали омепразол в первом триместре беременности, достигла 5,1% (у четырех из 78). Во второй и контрольной группах аналогичные показатели составили 3,1 (у трех из 98) и 3,0% (у двух из 66) соответственно.

Существуют и другие наблюдения, результаты которых подтверждают безопасность применения омепразола в период гестации. В частности, в Великобритании и Италии под наблюдением находились 134 беременных, принимавших омепразол, циметидин и ранитидин. У женщин, получавших омепразол, родилось 139 живых младенцев (в 11 случаях произошли преждевременные роды). У пяти (3,7%) имели место врожденные уродства, в том числе два порока сердца (дефект межжелудочковой перегородки)¹¹. Риск развития врожденных уродств для омепразола составил 0,9, для циметидина и ранитидина – 1,3 и 1,5 соответственно.

Данные метаанализа исследований за 13-летний период с участием 1530 пациенток, принимавших ИПП на ранних сроках беременности, не показали существенного увеличения риска врожденных дефектов, связанного с использованием этих препаратов (отношение шансов 1,12, 95%-ный доверительный интервал 0,86–1,45). Исследователи не нашли значимой связи между использованием ИПП в первом триместре беременности и риском врожденных дефектов. Полученные результаты позволяют утверждать, что ИПП в целом и омепразол в частности относительно безопасны и могут применяться в первом триместре беременности¹².

В SMBR приведены данные о состоянии 955 детей, матери которых во время беременности использовали омепразол. 863 беременные принимали препарат по крайней мере в первом триместре, 92 – после первого триместра. Показатели веса, уровня врожденных пороков развития и перинатальной смертности и показатели по шкале Апгар в исследуемой группе были сопоставимы с данными в общей шведской популяции¹³.

В многоцентровом проспективном контролируемом когортном исследовании участвовали 233 женщины, которым назначали омепразол в первом триместре. Исходы беременности у них сравнили с таковыми у 868 пациенток контрольной группы. В группе омепразола 3,6% детей родились с уродствами. Эти показатели сопоставимы с данными контрольной группы – 3,8%. Закономерности аномалий среди детей с врожденными дефектами не установлено. Результаты исследования свидетельствуют о том, что ИПП не несут в себе тератогенного риска для человека¹⁴.

В литературе описан случай перорального применения омепразола 41-летней женщиной в третьем триместре беременности. Омепразол ей назначили после неэффективной терапии ГЭРБ ранитидином и цизапридом. Прием омепразола не вызвал побочных эффектов у плода. Пациентка продолжила терапию омепразолом (20 мг/сут) в период лактации. Пиковая концентрация омепразола в грудном молоке 58 Нм отмечалась через три часа после приема и была ниже пиковой концентрации в сыворотке крови матери (950 Нм через четыре часа), что свидетельствовало об ограниченности экскреции в материнском молоке¹⁵.

Помимо изжоги распространенным осложнением при беременности является железодефицитная анемия (ЖДА). ЖДА – состояние, обусловленное уменьшением содержания железа в сыворотке крови, костном мозге и депо в связи с увеличением объема циркулирующей крови и потребности в микроэлементе, снижением его депонирования и т.д. ЖДА негативно влияет на течение гестационного процесса и родов, состояние плода и новорожденного.

Данные метаанализа 12 докладов (отчетов) и 19 обсервационных эпидемиологических исследований показали, что инфекция, обусловленная H. pylori, является основным фактором риска развития дефицита железа, особенно в группах высокого риска, к которым относятся беременные¹⁶. Потенциальные причины развития ЖДА – низкие уровни рН и витамина C, приводящие к нарушению связывания сывороточного железа и ферритина¹⁷. Исследователи отмечают высокую безопасность отдельных препаратов, включая ИПП (омепразол), используемых в тройной эрадикационной терапии у беременных. Метаанализ отчетов не показал повышения риска спонтанного аборта, преждевременных родов или серьезных врожденных дефектов¹⁸.

***

Итак, на основании изложенного можно констатировать, что ИПП остаются основными антисекреторными препаратами в лечении кислотозависимых заболеваний в общей популяции в силу доказанной безопасности. Безопасность ИПП у беременных изучалась в основном на оригинальном омепразоле. Оригинальный омепразол обладает большой доказательной базой и считается препаратом выбора при лечении изжоги у беременных¹⁹.

Поскольку не все омепразолы одинаково эффективны, экстраполировать данные на дженериковые препараты можно только при условии, что они обладают доказанной терапевтической эквивалентностью категории А (особенно для беременных)²⁰. Терапевтическая эквивалентность препарата Омез® доказана²¹. Кроме того, Омез® включен в Оранжевую книгу FDA²¹.

Согласно отчету, поступившему в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения о результатах мониторинга безопасности лекарственного препарата, Омез® характеризуется высоким профилем безопасности: на фоне использования препарата не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления²².

Крайне важно, чтобы в разделе «Показания к применению» инструкции омепразола, зарегистрированного в России, были поименованы беременные и дети. В настоящее время препараты с одним международным непатентованным наименованием с юридической точки зрения являются абсолютно разными. Так, большинство омепразолов в России противопоказано беременным и детям. Это свидетельствует о том, что не все омепразолы одинаково безопасны. В инструкции по медицинскому применению препарата Омез® сказано, что препарат разрешен для применения при беременности и в период грудного вскармливания²³.

Омез® одобрен 16 регуляторными органами мира²⁴.  

Антисекреторные препараты, применяемые во время беременности, могут повышать риск астмы у детей

 Согласно результатам нового исследования, использование беременными некоторых препаратов, применяемых в лечении изжоги, ассоциировано с повышением риска развития бронхиальной астмы (БА) у детей.

Изжога и беременность

Причиной развития изжоги является патологический заброс содержимого желудка в пищевод. Хорошо известно, что изжога часто встречается у беременных женщин. особенно во втором и третьем триместрах беременности, что связано как с изменением гормонального статуса, так и повышением внутрибрюшного давления за счет увеличенной матки.

Обычно для уменьшения изжоги беременные используют антациды или альгинаты, которые позволяют нейтрализовать соляную кислоту. При неэффективности данных препаратов могут быть назначены Н2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Согласно некоторым публикациям, использование антисекреторных препаратов сопряжено с увеличением риска аллергии у новорожденных, что связывают с влиянием препаратов на иммунную систему.

Методы и результаты исследования

• Исследователи из University of Edinburgh и University of Tampere (Финляндия) провели анализ 8 исследований с общим числом детей 1,3 миллиона. В исследовании оценивали взаимосвязь между приемом препаратов во время беременности будущими мамами и развитие симптомов у их детей.
• Результаты анализа показали, что дети, чьи матери получали во время беременности ИПП и Н2-блокаторы, на 30% чаще обращались за медицинской консультацией по поводу симптомов БА.  
  

Исследователи отмечают, что на основании результатов их систематического обзора, подходы к терапии изжоги у беременных конечно менять не стоит.

Обсуждение

Профессор Aziz Sheikh, ко-директор Asthma UK Centre for Applied Research (Университет Эдинбурга) отметил, что результаты анализа свидетельствуют об ассоциации между появлением симптомов астмы у детей и приеме антисекреторных препаратов их матерями, однако это не доказывает причинно-следственную связь. Поэтому необходимо проведение дополнительных исследований, которые смогут более точно описать последствия от приема данной группы препаратов.

На данный момент остается не ясным сами ли лекарства повышают риск астмы или существует еще и взаимосвязь между изжогой у беременных и развитием астмы у их детей.  Ученые отмечают, что это очень важная тема, так как изжога встречается у 30% пациентов в общей популяции.

Источник: R Devine et al, Letter to the editor, Journal of Allergy and Clinical Immunology.

Вопросы безопасности ингибиторов протонной помпы | #08/16

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным препаратам во всем мире и широко используются для подавления кислотопродукции с 1989 г. Особенно резко возросло их назначение в связи с их эффективностью в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и язвенной болезни. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП, а ежегодные продажи возросли до 13,9 биллионов долларов. С 2009 г. по 2013 г. количество назначений ИПП выросло с 146 до 164 млн. Например, в Испании доля их продаж заняла 5,5% всего оборота лекарственных средств по стране [1].

Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках широкомасштабных клинических исследований показаны безопасность и широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов, как и прием омепразола в дозе 400 мг. Прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как и прием омепразола в дозе 560 мг и рабепразола в дозе 160 мг. Минимальные нежелательные реакции не потребовали лечения [2, 3].

В реальной клинической практике длительность приема ИПП возрастает согласно рекомендациям международных исследований [1]. Так, необходимость длительного приема ИПП возникает при часто рецидивирующих кислотозависимых заболеваниях (КЗЗ), тяжелых формах ГЭРБ, пищеводе Барретта, приеме низких доз Аспирина в группах риска.

Но, как и любой лекарственный препарат, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным действием считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований ИПП были зафиксированы нежелательные реакции, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера, частота которых колебалась от 1% до 3%. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до < 1/10 пациентов) возникали жалобы на головную боль, боль в животе, запор, диарею, метеоризм и тошноту.

ИПП представляют собой пролекарства — замещенные бензимидазолы, проявляющие слабоосновные свойства. Активация пролекарств происходит в кислой среде в два этапа: сначала к атому азота пиридинового кольца присоединяется протон (H⁺), что, в свою очередь, приводит к внутримолекулярной перестройке и образованию дополнительного цикла между бензимидазольной группировкой и пиридиновым кольцом. Образующийся циклический сульфенамид необратимо связывается с Н⁺/К⁺-АТФазой секреторных канальцев секреторно-активных обкладочных клеток, подавляя их способность вырабатывать соляную кислоту. В желудке препарат активируется в два этапа: сначала образуется его сульфеновое соединение, которое, в свою очередь, соединяется с ионами водорода и превращается в бензимидазол, необратимо связывающийся с канальцевой Н⁺/К­-АТФазой [5]. Все ИПП имеют короткий период полувыведения (Т_1/2). Элиминация ИПП следует кинетике первого порядка; препараты метаболизируются печенью (в основном, при участии цитохрома P450) и затем выводятся с мочой и, в меньшей степени, с калом [5].

По имеющимся данным, даже высокие суточные дозы ИПП подавляют не более 75% секреторной активности каждой обкладочной клетки, т. к. даже при максимальной стимуляции площадь поверхности секреторных канальцев недостаточна для размещения и активации всех внутриклеточных молекул Н⁺/К⁺-АТФазы [5]. Поэтому когда концентрация препарата снижается до уровня, при котором поступление дополнительного количества препарата-предшественника к секреторной поверхности канальцев прекращается, активация внутриклеточных молекул Н⁺/К⁺-АТФазы при последующем приеме пищи способна восстановить секрецию соляной кислоты.

Значимое внимание в настоящее время фокусируется на эффектах долгосрочного приема ИПП.

Одним из важнейших моментов оценки безопасности любого препарата является его эмбриотоксическое действие. Публикация 2010 г., выполненная на анализе 840 968 родов; 5082 беременных женщины получали ИПП за 4 недели до зачатия и в первый триместр беременности. Основной вывод данного масштабного исследования следующий: прием ИПП в первом триместре беременности не ассоциирован с увеличением больших дефектов при рождении [7].

Физиологически длительное применение ИПП может вызвать кислотно-щелочной дисбаланс в ЖКТ. Желудочный сок имеет рН ниже 4 и обладает мощным бактерицидным действием. Соляная кислота является одним из барьеров против проникновения инфекций из верхних отделов ЖКТ, по этой причине гипохлоргидрия связана с увеличением частоты кишечных и респираторных инфекций, вызванных микроаспирацией.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты при длительном лечении ИПП повышенный базальный рН желудочного сока подавляет секрецию соматостатина D-клетками антрального отдела желудка. При этом утрачивается его сдерживающее действие на секрецию гастрина G-клетками, сывороточная концентрация которого в результате повышается [5]. Исследования всех имеющихся на рынке ИПП показали повышение уровня гастрина на фоне лечения у большинства больных, который достигал максимума через 1–3 года и больше не повышался. У пациентов с гастритом, инфицированных Helicobacter pylori, отмечена тенденция к большему повышению уровня гастрина, чем у неинфицированных [8].

Гастрин стимулирует рост нескольких типов эпителиальных клеток, в т. ч. клеток поджелудочной железы, желудка и слизистой оболочки толстой кишки. Исследование, вызвавшее опасение в отношении риска развития рака у человека, выполнено на трансгенных мышах с мутантной формой АРС (APCMin–/+). В эксперименте удалось показать влияние индуцированной омепразолом гипергастринемии на скорость пролиферации клеток аденомы и сокращение продолжительности жизни мышей на 23%. В эпидемиологическом исследовании, в котором участвовало 128 992 пациента из программы Kaiser Health, Thorburn и соавт. отметили увеличенный риск колоректального рака при повышенном сывороточном уровне гастрина [8].

Гипергастринемия у людей, длительно (от 5 до 15 лет) непрерывно принимающих ИПП, действительно сопровождалась гиперплазией энтерохромаффинноподобных клеток желудка, увеличением массы обкладочных клеток, увеличением уровня хромогранина А (CgA), но концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню в течение 1–2 недель после прекращения лечения, и ни в одном случае не отмечалось развития рака или нейроэндокринных опухолей [9]. И в других проведенных эпидемиологических исследованиях среди больных, более 5 лет получавших ИПП, не было выявлено повышенного риска развития рака ЖКТ [10].

В наиболее продолжительном исследовании при 15-летней непрерывной терапии оригинальным пантопразолом (Контролок®) больных с тяжелым течением КЗЗ показаны его высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность [9]. Имеются противоречивые данные относительно риска развития полипов желудка на фоне длительной терапии ИПП. Однако многолетние наблюдения позволяют сделать вывод о том, что риск малигнизации этих полипов крайне низок, особенно при условии эрадикации Helicobacter pylori [10].

Широко обсуждались вопросы возникновения различных инфекций при длительной терапии ИПП, в частности псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile.

По данным нескольких недавних обсервационных исследований и метаанализов в 23 исследованиях из 28 показан повышенный риск больничных и внебольничных инфекций, вызванных Clostridium difficile (от 1,4 до 2,5). В группу наиболее высокого риска попадают пожилые пациенты, полиморбидные пациенты, принимающие другие лекарственные препараты совместно с ИПП, в том числе разные антибактериальные средства, находящиеся на длительной госпитализации, после или на фоне химиотерапии, после трансплантации, с воспалительными заболеваниями кишечника [11].

При повышенном рН желудочного содержимого вегетативные формы Clostridium difficile сохраняют жизнеспособность, поэтому при приеме ИПП риск колонизации кишечника этими бактериями увеличивается [11].

Не исключено, что сильное подавление секреции соляной кислоты может повышать риск других кишечных инфекций. Метаанализ от 2007 г. обобщил 6 исследований такого риска [12]. Диагноз кишечной инфекции ставился на основании либо выделения возбудителя в культуре (Clostridium difficile, Escherichia coli, Salmonella spp., Campylobacter spp. и Shigella spp.), либо клинической картины (по критериям острых диарейных заболеваний). Все 6 исследований выявили повышенный риск острой бактериальной кишечной инфекции при приеме ИПП, отношение шансов (ОШ) составило 3,33 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,84–6,02).

Кислотность желудочного сока имеет важное значение для всасывания витамина В₁₂. В большинстве исследований показано снижение всасывания связанного с белками витамина В₁₂ [13]. При ахлоргидрии нарушается переход пепсиногена в пепсин, что приводит к нарушению всасывания и развитию В₁₂-дефицитного состояния и анемии [13]. Результаты крупного сравнительного ретроспективного исследования 25 956 пациентов с верифицированной В₁₂-дефицитной анемией позволяют сделать вывод о том, что применение антисекреторной терапии в течение двух и более лет статистически значимо ассоциировано с повышением риска В₁₂-дефицита (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,58–1,73) [13].

Подавление секреции соляной кислоты может влиять и на всасывание железа, которое происходит в проксимальном отделе тонкой кишки. Большая часть железа в продуктах питания представляет собой негемовое железо (преимущественно трехвалентное). На гемовое железо приходится лишь около 20% общего содержания железа в рационе, однако оно обладает наибольшей биодоступностью (порядка 25–30%). Железо всасывается в тонкой кишке только после солюбилизации соляной кислотой и окисления до двухвалентной формы Fе (II). Кратковременная гипохлоргидрия и ахлоргидрия при нормальном рационе не приводит ни к латентному, ни к явному дефициту железа в организме. Однако длительная кислотосупрессивная терапия ИПП повышает риск развития железодефицитных состояний, вероятно, вследствие мальабсорбции железа [14].

Обсуждается вопрос о снижении минеральной плотности костной ткани вследствие подавления секреции соляной кислоты, приводящего к гипергастринемии и нарушению всасывания кальция и витамина В₁₂. Гипергастринемия стимулирует активность паращитовидных желез. Витамин В₁₂ участвует в функции остео­бластов и формировании костей [13]. Его дефицит повышает риск остеопороза (по данным исследований в 4–4,5 раза) [13]. В нескольких эпидемиологических исследованиях был выявлен повышенный риск переломов при лечении ИПП [15]. В популяционном исследовании в Великобритании лечение ИПП длительностью более года повышало риск переломов бедренной кости на 44% у лиц старше 50 лет, при этом риск зависел от дозы и длительности приема ИПП. В датском исследовании «случай-контроль» получены данные, сходные с результатами исследования GPRD в Великобритании; в 123 случаях недавнее или текущее лечение ИПП приводило к небольшому повышению риска остеопорозных переломов [15].

Зависимость риска от длительности лечения не оценивалась, однако наибольшая продолжительность терапии составляла всего 100 дней. Канадское популяционное исследование показало значительное повышение риска остеопорозных переломов (при приеме более 7 лет: ОШ 1,92; 95% ДИ 1,16–3,18) и особенно переломов бедренной кости при длительном лечении ИПП (более 5 лет) (ОШ 1,62; 95% ДИ 1,02–2,58), при приеме более 7 лет — ОШ 4,55 (95% ДИ 1,68–12,29) [15]. Однако результаты канадского мультицентрового популяционного исследования показали, что минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного отдела позвоночника (L1-L4) исходно и через 5 и 10 лет на фоне приема ИПП не изменилась [16]. Заключение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) сформулировано следующим образом: риск переломов отсутствует при применении низких доз ИПП; только при приеме больших доз, при длительном, более одного года, приеме препаратов — особенно при приеме от 5 до 7 лет, у лиц старших возрастных групп и при наличии других факторов риска переломов (исходно при наличии остеопороза, малоподвижном образе жизни, дефиците витамина D, приеме некоторых других лекарственных средств имеется повышенный риск переломов бедра, позвоночника и запястья).

В литературе довольно часто появляются сообщения о повышении кардиоваскулярных рисков при длительном приеме ИПП. Частично такие риски связаны с развивающейся гипомагниемией. Первые случаи гипомагниемии были описаны при лечении омепразолом и эзомепразолом, позднее гипомагниемия отмечена и при применении других ИПП. Это означает, что данный побочный эффект является класс-специфичным. К 2011 г. зарегистрировано 38 случаев гипомагниемии в Adverse Event Reporting System (AERS) и 23 случая в литературе. Несмотря на единичные случаи, FDA опубликовало сообщение о гипомагниемии как о непредвиденном нежелательном явлении. Низкий уровень магния может привести к мышечному спазму (тетании), аритмиям, судорожному синдрому, к нарушению секреции паратгормона и к гипокалиемии.

Механизм развития гипомагниемии в настоящее время неясен. Возможно, он вызван генетическим дефектом всасывания магния, который усугубляется или провоцируется приемом ИПП.

Большое внимание уделяется вопросу лекарственных взаимодействий ИПП. Наиболее часто обсуждается проблема совместного применения ИПП с клопидогрелом. Ранее выполненная ретроспективная оценка нескольких исследований (с общим количеством пациентов более 20 тыс.), призванных оценить частоту острого коронарного синдрома в случае одновременного приема ИПП и клопидогрела (7,5 тысяч больных), показывает, что частота кардиоваскулярных событий увеличивается у пациентов, получающих ИПП с клопидогрелом, по сравнению с пациентами, получающими только клопидогрел [18].

Негативный эффект комбинации клопидогрела и ИПП связан с тем, что некоторые ИПП могут ингибировать цитохром P450 (изоформу CYP2C19), изменяя фармакокинетику клопидогрела [18]. Примером может служить омепразол, который метаболизируется в основном изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исходное соединение обладает почти в 10 раз большей аффинностью к CYP2C19, чем к CYP3A4 [5].

Учитывая биотрансформацию, опосредованную изоферментами CYP2С19 и CYP3А4 системы цитохрома, представляется убедительным объяснение взаимодействия омепразола с другими субстратами или ингибиторами данной системы цитохрома. Омепразол и эзомепразол (чистый S-энантиомер омепразола) подвержены одинаковым метаболическим превращениям.

Рекомендации осторожного применения клопидогрела совместно с ИПП, в метаболизме которых преимущественно участвует цитохром CYP2С19 (омепразол), опубликованы на официальном сайте FDA в 2009 г. [www.fda.gov.]. В 2011 г. к омепразолу добавился эзомепразол.

17 марта 2010 г. на официальном сайте Европейского медицинского агентства по оценке лекарственных препаратов на соответствие требованиям, изложенным в Европейской Фармакопее (European Medicines Agency, EMEA), размещен документ «Public statement on interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors», также не рекомендующий применение клопидогрела совместно с омепразолом и эзомепразолом из-за возможных межлекарственных взаимодействий.

В настоящее время к ингибиторам CYP2С19 относят омепразол и эзомепразол.

Пантопразол также метаболизируется с участием CYP2C19 и CYP3A4, но, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы, обладает меньшей аффинностью к ферменту CYP2C19 [19].

В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев и пациентов, продемонстрировано отсутствие значимых метаболических взаимодействий при применении пантопразола в комбинации с антацидами, феназоном, кофеином, карбамазепином, цинакальцетом, кларитромицином, циклоспорином, диазепамом, диклофенаком, пироксикамом, варфарином и многими другими препаратами [5].

Таким образом, пантопразол в настоящее время является самым безопасным ИПП с позиции изученности и риска лекарственных взаимодействий. Известна и широко цитируется работа D. N. Juurlink с соавт., основанная на исследовании «случай-контроль», включающем 16 636 больных после острого инфаркта миокарда, показавшая увеличение риска повторного инфаркта миокарда при применении ИПП и клопидогрела (OШ 1,27; 95% ДИ 1,03–1,57) за исключением пантопразола. Его назначение не увеличивало риск повторного инфаркта миокарда (OШ 1,02; 95% ДИ 0,76–1,47) [18]. Аналогичные данные были получены K. M. Stockl с соавт. Ретроспективное когортное исследование, включавшее более 1000 больных, показало увеличение риска госпитализации в 1,93 раза (95% доверительный интервал 1,05–3,54) по поводу повторного острого инфаркта миокарда при применении клопидогрела и ИПП, за исключением пантопразола (OШ 2,18; 95% ДИ 0,88–5,39) [20].

Таким образом, пантопразол не вызывает существенного ингибирования CYP2C19 и не влияет на скорость метаболической активации клопидогрела, тогда как другие ИПП (омепразол и эзомепразол) уменьшают положительные (дезагрегантные) эффекты клопидогрела, вследствие замедления его перехода из пролекарства в собственно активную субстанцию.

Однако национальное когортное исследование, проводившееся в Дании и включавшее 56 406 больных после перенесенного инфаркта миокарда, показало рост на 30% различных кардиоваскулярных событий (повторный инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) в течение первого месяца при приеме ИПП независимо от приема клопидогрела [21]. Похожие данные были получены также в Дании у больных после коронарного стентирования в течение 1-летнего наблюдения и также независимо от приема клопидогрела [22].

Метаанализ 23 исследований показал, что в 7 из них (107 423 больных) выявлена ассоциация между приемом ИПП и увеличением кардиоваскулярного риска (OШ 1,28; 95% CI 1,14–1,44) [23].

Недавний анализ 16 млн документов из двух независимых баз данных выявил увеличение случаев инфаркта миокарда при назначении ИПП независимо от возраста и приема клопидогрела (OШ 1,16; 95% CI 1,09–1,24). Однако обзор Melloni и соавт., включающий 35 исследований, выявил что в 31 из 34 исследований не прослеживалось связи между кардиоваскулярными событиями и приемом ИПП [25].

Среди возможных механизмов влияния ИПП на частоту кардиоваскулярных событий обсуждаются электролитные нарушения, дефицит витаминов, в том числе вследствие мальабсорбции, а также уменьшение активности NO-синтазы оксида азота и ряда других ферментов, участвующих в регуляции сосудистого гомеостаза и функционирования эндотелия [25, 26].

Одной из активно изучаемых проблем является вопрос о влиянии приема ИПП на развитие когнитивных нарушений. Так, в нескольких исследованиях было показано, что риск деменции у лиц пожилого возраста, длительно получающих ИПП, повышен. Последние, преодолевая гематоэнцефалический барьер, могут блокировать вакуолярный тип H⁺-АТФаз (vacuolar-type H⁺-ATPase, V-ATPase), что приводит к повышению рН микроглиальных лизосом, уменьшению деградации амилоидных субстанций; формированию провоспалительных цитокинов, обладающих нейродегенеративными свойствами. Определенный вклад, возможно, вносит и дефицит ряда витаминов, например, витамина В1 [27].

В когортном исследовании, проведенном в Германии и включавшем 3327 пациентов в возрасте старше 75 лет, было продемонстрировано, что лица, принимавшие ИПП, имели более высокий риск развития деменции (ОШ 1,38; 95% ДИ 1,04–1,83) и болезни Альцгеймера (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,01–2,06) по сравнению с теми, кто не принимал данные препараты [27].

Однако в исследовании A. Brooker с соавт., опубликованном в 2016 г., на основании анализа данных 11 956 пациентов по типу случай-контроль среди факторов, повышающих риск деменции, были выявлены сахарный диабет, дислипидемия, инсульт, болезнь Паркинсона, наличие в анамнезе черепно-мозговых травм, ишемической болезни сердца, злоупотребление алкоголем. К факторам, уменьшающим риск деменции, были отнесены: прием статинов (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,90–0,99) и ИПП (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,90–0,97) и гипотензивная терапия (ОШ 0,96; 95% ДИ 0,94–0,99) [29].

Результаты некоторых проводимых исследований в отношении побочных эффектов ИПП указывали на наличие связи между приемом данных препаратов и развитием пневмонии [6]. Однако в последующем стало ясно, что имела место протопатическая ошибка, т. е. симптомы, которые послужили основанием для назначения препарата, были связаны с развившимся позднее заболеванием. В исследовании Dublin et al. авторы также не обнаружили повышенного риска внебольничной пневмонии при приеме ИПП. Такая точка зрения подкрепляется данными последующего метаанализа: с учетом вероятности протопатической ошибки не было обнаружено ассоциации между приемом ИПП и внебольничной пневмонией [6].

Официально зарегистрирован очень редкий побочный эффект у рабепразола — подострая кожная форма красной волчанки. Это касается приема препарата при высокой солнечной инсоляции.

Однако наряду с вышеописанными нежелательными эффектами выявляются и некоторые интересные эффекты ИПП, которые можно отнести к плейотропным. Так, начиная с 2009 г. стали появляться работы, связывающие прием ИПП со снижением гликированного гемоглобина и уровня глюкозы крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. В большинстве исследований в качестве ИПП был использован пантопразол. Трудно пока сказать, присущ ли этот эффект всем ИПП или только пантопразолу. Возможный механизм действия связан с влиянием гастрина на рецепторы бета-клеток поджелудочной железы, вызывающих усиление их репликации и увеличение их количества, либо с иммуномодулирующим эффектом этой группы препаратов, либо прямым влиянием на гликемический профиль [30].

Таким образом, ИПП — широко назначаемая группа лекарственных препаратов, в целом имеющая относительно небольшое число побочных эффектов. Однако по мере увеличения длительности их приема возможно развитие неблагоприятных сопутствующих ситуаций, которые необходимо иметь в виду. Поэтому ИПП, как и любые другие препараты, должны назначаться по показаниям в минимально эффективных дозировках. Несмотря на большое сходство, между отдельными представителями класса ИПП имеются существенные различия, которые целесообразно учитывать при выборе конкретного препарата, тем самым максимально индивидуализируя лечение.

Литература

1. Raghunath A. S., O’Morain C., McLoughlin R. C. Review article: the long-term use of proton-pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2005. № 22 (Suppl 1). Р. 55–63.
2. grls.rosminzdrav.ru (Нексиум рег. №: П N013775/01 от 31.05.07, Эманера рег. №: ЛП-002047 от 11.04.13, Лосек МАПС рег. №: П N013848/01 от 29.09.11, Ортанол рег. №: ЛСР-007825/08 от 06.10.08, Нольпаза рег. №: ЛСР-009049/08 от 19.11.08, Контролок рег. №: П N011341/01 от 28.04.08, Париет рег. №: П N011880/01 от 15.09.11).
3. http://www.fda.gov/drugs: SDI, Vector One®: Total Patient Tracker (TPT). 2002–2009. Data extracted 3–24–10.
4. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
5. Shi S., Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics // Eur J Clin Pharmacol. 2008. № 64. Р. 935–951.
6. Shin J. M., Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors // Curr Gastroenterol Rep. 2008. № 10. Р. 528–534.
7. Pasternak B., Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects // N Engl J Med. 2010. № 25. Р. 63 (22): 2114–2123.
8. Hunfeld N. G. M., Geus W. R. Kuipers E. J. Systematic review: rebound acid hypersecretion after therapy with proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2007. № 25. Р. 39–46.
9. Brunner G., Athmann C., Schneider A. Long-term, open-label trial: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease // Aliment Pharmacol Ther. 2012. № 36 (1). Р. 37–47.
10. Van Soest E. M., Van Rossum L. G. M., Dieleman J. R. et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer // Am J Gastroenterol. 2008. № 103. Р. 966–973.
11. Buendgens L., Bruensing J., Matthes M. et al. Administration of proton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased risk of developing Clostridium difficile-associated diarrhea // J Crit Care. 2014. № 29 (4). Р. 696.e11–5
12. Leonard J., Marshall J. K., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression // Am J Gastroenterol. 2007. № 102. Р. 2047–2056.
13. Lam J. R., Schneider J. L., Zhao W., Corley D. A. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency // JAMA. 2013. № 11; 310 (22). Р. 2435–2442.
14. Tempel M., Chawla A., Messina C., Celiker M. Y. Effects of omeprazole on iron absorption: preliminary study // Turk J Haematol.. 2013. № 30 (3). Р. 307–310.
15. Yang Y.-X., Lewis J. D., Epstein S. et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture // JAMA. 2006. № 296. Р. 2947–2953.
16. Madanick R. D. Cohort study: Proton pump inhibitors do not induce change in bone mineral density in a long-term observational study // Evid Based Med. 2013. № 18: 5. Р. 192–193.
17. Tamura T. et al. Omeprazole- and Esomeprazole-associated Hypomagnesaemia: Data Mining of the Public Version of the FDA Adverse Event Reporting System // Int. J. Med. Sci. 2012. № 9 (5). Р. 322–326.
18. Juurlink D. N., Gomes T., Ko D. T. et al. CMAJ. Ho P. M., Maddox T. M., Wang L. et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome // JAMA. 2009. № 301 (9). Р. 937–944.
19. Guérin A., Mody R., Carter V., Ayas C., Patel H., Lasch K., Wu. Changes in Practice Patterns of Clopidogrel in Combination with Proton Pump Inhibitors after an FDA Safety Communication. PLoS One. 2016. Jan 4; 11 (1): e0145504.
20. Stockl K. M. et al. Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor // Arch. Intern. Med. 2010. № 170. P. 704–710.
21. Charlot M., Ahlehoff O., Norgaard M. L., Jorgensen C. H., Sorensen R., Abildstrom S. Z. et al. Proton-pump inhibitors are associated How May PPIs Impair Cardiovascular Health? with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use: a nationwide cohort study // Ann Intern Med. 2010. № 153 (6). Р. 378–386.
22. Schmidt M., Johansen M. B., Robertson D. J., Maeng M., Kaltoft A., Jensen L. O. et al. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors is not associated with major adverse cardiovascular events following coronary stent implantation // Aliment Pharmacol Ther. № 2012. № 35 (1). Р. 165–174.
23. Kwok C. S., Jeevanantham V., Dawn B., Loke Y. K. No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: meta-analysis // Int J Cardiol. 2013. № 167 (3). Р. 965–974.
24. Shah N. H., LePendu P., Bauer-Mehren A., Ghebremariam Y. T., Iyer S. V., Marcus J. et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population // PLoS One. 2015. № 10 (6): e0124653.
25. Melloni C., Washam J. B., Jones W. S., Halim S. A., Hasselblad V., Mayer S. B. et al. Conflicting results between randomized trials and observational studies on the impact of proton pump inhibitors on cardiovascular events when coadministered with dual antiplatelet therapy: systematic review // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015. № 8 (1). Р. 47–55.
26. Sukhovershin R. A., Cooke J. P. How May Proton Pump Inhibitors Impair Cardiovascular Health? // Am J Cardiovasc Drugs. DOI: 10.1007/s40256–016–0160–9.
27. Sanjida Akter, Md. Rajib Hassan, Mohammad Shahriar, Nahia Akter, Md. Golam Abbas and Mohiuddin Ahmed Bhuiyan1 Akter et al. Cognitive impact after short-term exposure to different proton pump inhibitors: assessment using CANTAB software // Alzheimer’s Research & Therapy. 2015. 7: 79. DOI: 10.1186/s13195–015–0164–8.
28. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015. № 265 (5). Р. 419–428.
29. Anke Booker, Louis E. C. Jacob, Michael Rapp, Jens Bohlken, Karel Kostev. Risk factors for dementia diagnosis in German primary care practices // International Psychogeriatrics. 2016. № 12. Р. 456–490.
30. Takebayashi K., Inukai T. Effect of proton pump inhibitors on glycemic control in patients with diabetes // World J Diabetes. 2015. № 25; 6 (10). Р. 1122–1131.

---

М. Ф. Осипенко*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
М. А. Скалинская*, кандидат медицинских наук
М. А. Ливзан**, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
** ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: [email protected]

Омепразол при беременности и кормлении грудью: противопоказания и последствия. Лекарства при беременности и грудном вскармливании: ответы врачей

Омепразол во время беременности и возможные риски для плода

Омепразол — это противоязвенный препарат. Относится к подгруппе ингибиторов протонной помпы. Он подавляет базальную и стимулированную секрецию кислоты в желудке, ингибируя H+/K+ АТФ-насос париетальных клеток желудка, которые продуцируют соляную кислоту. Омепразол применяется в медицине для лечения язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки, а также для устранения изжоги (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)).

По исследованиям Австралийской администрации лекарственных средств (AU TGA) влияние омепразола на беременных женщин, принимавших его, определяют в категорию В. Это говорит о том, что данное лекарство, которое принимало только ограниченное число беременных женщин, отмечается без увеличения частоты пороков развития или других прямых, или косвенных вредных воздействий на плод человека. Но исследования на животных показали увеличение частоты повреждений плода, значение которых для человека считается неопределенным.

Центр пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) относит применение омепразола во время беременности в категорию С, что в свою очередь говорит о том, что исследования репродукции животных показали негативное воздействие на плод, и нет явных и хорошо контролируемых исследований на людях, но потенциальные преимущества могут потребовать применения препарата у беременных женщин, несмотря на потенциальные риски по строгому назначению врача.

Эпидемиологические исследования FDA и AU TGA показали, что серьезные пороки развития при использовании омепразола у беременных женщин маловероятны. Но, несмотря на это, при исследованиях на беременных животных, было установлено, что когда им давали омепразол в дозировке 40 мг во время органогенеза (последний этап развития эмбриона), то у них отмечалось увеличение эмбриолетальности и потеря плода на ранних сроках беременности до 40-го дня (резорбция плода), а на поздних сроках беременности наблюдалось снижение скорости роста послеродового потомства.

Исходя из таких немногочисленных исследований, можно сделать вывод, что омепразол нельзя использовать беременным женщинам, особенно в первом триместре беременности. Если же есть острая необходимость в лечении ГЭРБ или язвенной болезни ингибиторами протонной помпы, то лучше отдать предпочтение другим омепразолам из этой группы, но даже такое назначение должен определять лечащий врач.

Омепразол при грудном вскармливании: можно ли принимать в период лактации 

По данным эпидемиологических исследований по омепразолу, есть подтверждение тому, что этот лекарственный препарат проникает в грудное молоко матери в значимых концентрациях. 

Имеется ограниченная информация о том, что при применении омепразола в дозе 20 мг 1 раз в день для кормящей матери не будет вызывать какие-либо побочные эффекты для младенца, находящегося на грудном вскармливании, за счет того, что омепразол в такой дозировке отмечается в грудном молоке в предельно низких концентрациях. Но, несмотря на это, только врач должен определять целесообразность такого применения в период лактации, сопоставляя пользу для матери и риск для новорожденного.

Из малоисследованных данных есть информация о том, что этот препарат ассоциирован с онкогенностью (возможность стимуляции образования злокачественной опухоли) на животных моделях и может подавлять секрецию желудочной кислоты у грудных детей.

Американская академия педиатрии (AAP) заявляет, что этого препарата следует избегать до тех пор, пока дополнительные исследования не подтвердят безопасное использование омепразола во время кормления грудью.

Так подводя итог, можно отметить, что омепразол нельзя использовать во время грудного кормления, если вам врач все же назначает его в дозировке свыше 20 мг, то необходимо отказаться от кормления грудью на момент лечения данным медикаментом.

Кислотозависимые заболевания при беременности | Клиника Рассвет

Изжога в период беременности является очень распространенной жалобой. Известно, что до 80 % беременных женщин испытывают характерные для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) симптомы (изжогу, дисфагию, отрыжку и другие), а частота изжоги в I триместре составляет 7,2 %, во II — 18,2 %, в III — 40 %.

К основным факторам, обуславливающим столь высокую распространенность ГЭРБ при беременности, относят изменения гормонального фона, такие как гиперпрогестеронемия (повышенный уровень гормона прогестерона) и гиперэстрогенемия (повышенный уровень гормонов эстрогенов), а также увеличение внутрибрюшного давления вследствие роста матки и плода.

Действие гормонов гестации в первом триместре беременности обусловлено тем, что они, не влияя на базальный тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС), уменьшают прирост давления этого сфинктера в ответ на разнообразные физиологические стимулы, включая прием пищи. Во втором и третьем триместрах беременности прогестерон и эстроген снижают базальный тонус НПС до 50 % от первоначального уровня, максимум снижения приходится на 36 неделю гестации. После успешного родоразрешения тонус НПС у женщин, не страдавших ГЭРБ до беременности, как правило приходит в норму — в связи с этим такое состояние получило название «изжога беременных».

Изжога беременных обычно не приводит к развитию эзофагита, осложнениям ГЭРБ (стриктуры, язвы, кровотечения) и не требует серьезного медикаментозного лечения.

Если женщина страдала ГЭРБ еще до беременности, в период гестации жалобы могут усугубиться и потребовать обследования и медикаментозного лечения.

Диагноз ГЭРБ в период беременности устанавливается в первую очередь на основании жалоб, данных анамнеза и объективного обследования. Рентгенологическое исследование у беременных — из-за возможного повреждающего влияния на плод — не применяется, рН-метрия и манометрия может использоваться, но необходимость ее применения сомнительна.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) — метод выбора для диагностики ГЭРБ у беременных, но и она должна применяться только по строгим показаниям, таким как осложнения ГЭРБ в анамнезе и неэффективность проводимой медикаментозной терапии.

Лечение ГЭРБ у беременных женщин должно базироваться на изменении образа жизни и питания: исключении горизонтального положения тела сразу после приема пищи, сне с приподнятым головным концом кровати (на 15 см), исключении физических нагрузок, повышающих внутрибрюшное давление (включая ношение корсетов, тугих поясов, бандажей). Последний прием пищи должен состояться не позднее чем за 3 часа до сна, питаться нужно небольшими порциями, особое внимание уделять нормализации стула.

К препаратам первой линии для лечения ГЭРБ у беременных женщин относятся антациды и альгинаты. При неэффективности этих средств допустимо назначение прокинетиков (метоклопрамид), блокаторов гистаминовых h3-рецепторов и (по строгим показаниям) ингибиторов протонной помпы (ИПП).

Н2-гистаминоблокаторы являются наиболее часто предписываемой беременным женщинам группой препаратов. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) они отнесены к категории риска В («лекарства, которые принимались ограниченным числом беременных женщин без доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод»). В российских инструкциях разрешены только циметидин и ранитидин с оговоркой: применение при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Фамотидин и низатидин в РФ беременным противопоказаны.

Несмотря на то, что большинство ИПП FDA также относит к категории риска В, в России существуют более строгие ограничения на применение этой группы лекарственных препаратов у беременных женщин. Так, лансопразол противопоказан в I триместре, во II и III триместрах возможно его применение только в том случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск для плода. Применение пантопразола и эзомепразола возможно только по строгим показаниям, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Рабепразол при беременности противопоказан.

Беременность оказывает благоприятное влияние на течение язвенной болезни: у 75–80 % женщин отмечается ремиссия заболевания, и оно не оказывает заметного влияния на ее исход. Однако у некоторых больных может произойти обострение. Чаще всего это наблюдается в I триместре беременности (14,8 %) и III триместре (10,2 %), а также за 2–4 недели до срока родов или в раннем послеродовом периоде. Неосложненная язвенная болезнь не оказывает отрицательного влияния на развитие плода.

Лечение язвенной болезни у беременных включает соблюдение общепринятых «режимных» мероприятий и диеты; прием в обычных терапевтических дозах невсасывающихся антацидов (по 1 пакетику 3 раза в день через 1 час после еды и адсорбентов по 1 пакетику 3 раза в день через 1 час после еды). При отсутствии эффекта назначаются h3-блокаторы (ранитидин 150/300 мг однократно на ночь), в случае их недостаточной эффективности, а также при развитии осложнений допустим прием ИПП (омепразола по 20–40 мг, лансопразола по 30–60 мг, пантопразола по 40 мг, утром до первого приема пищи). Препараты висмута беременным противопоказаны. Эрадикационная терапия инфекции Н.pylori у беременных не проводится.

Читайте также

кроется ли опасность при длительной терапии? – тема научной статьи по фундаментальной медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

Ингибиторы протонной помпы: кроется ли опасность при длительной терапии?

^ И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Н.Н. Данилевская

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического университета

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — современный и безопасный класс лекарственных препаратов; омепразол является наиболее изученным ИПП. Длительный прием ИПП сопровождается низким риском развития кишечных инфекций и лекарственного взаимодействия с варфарином. Ингибиторы протонной помпы при длительном применении способствуют прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка при наличии инфекции

H. pylori, что требует назначения эрадикационной терапии.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, нежелательные явления, безопасность.

Почти четверть века широкого практического применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) и десятилетие использования стереоизомеров ИПП, характеризующихся большей эффективностью и безопасностью, доказали неоспоримую пользу этого класса лекарственных средств в лечении всех кислотозависимых заболеваний. К сожалению, при заболеваниях, патогенез которых тесно сопряжен с избыточной секрецией соляной кислоты в желудке, таких как рецидивирующая эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), рефлюксная болезнь с вне-пищеводными проявлениями, пищевод Барретта, синдром Золлингера—Эллисона, экзокринная недостаточность поджелудочной железы различной этиологии (хронический панкреатит, муковисцидоз, состояние после резекции поджелудочной железы и т.д.), не контролируемая высокими дозами полиферментных препаратов, а также если имеется необходимость постоянного приема нестероидных противовоспалительных препаратов при наличии извест-

Контактная информация: Кучерявый Юрий Александрович, [email protected]

ных факторов риска, требуется длительный, порой пожизненный прием ИПП. В связи с невозможностью отказа от постоянного использования лекарств важнейшим аспектом, интересующим и врача, и пациента, становятся вопросы безопасности лечения. В целом все ИПП характеризуются казуистически минимальным риском межле-карственных взаимодействий и высоким профилем безопасности, что обусловлено фармакокинетикой ИПП (прием в неактивной форме, накопление только в секреторных канальцах париетальных клеток, где и происходит активация, невозможность обратной диффузии из-за положительного заряда молекулы).

Однако в последние годы появились недоказанные высказывания и гипотезы, предполагающие разнообразные и даже якобы серьезные риски нежелательных явлений при длительном применении ИПП. В частности, обсуждались потенциальные осложнения длительной терапии ИПП, такие как гипергастринемия, карциноид, атрофический гастрит, кишечная метаплазия и рак желудка; ахлоргидрия и снижение бактерицидности желудочного сока, при-

Ингибиторы протонной помпы

водящие, в свою очередь, к повышению риска бактериальных кишечных инфекций, возникновению аспирационной пневмонии, мальабсорбции жиров, минералов и витаминов. Также изучались вопросы межлекарственного взаимодействия и безопасности применения ИПП при беременности и лактации. Тот факт, что при лечении ГЭРБ — самого распространенного кислотозависимого заболевания — за рубежом используются только самые эффективные препараты ИПП, а в нашей стране, к сожалению, такой практики пока нет, говорит о том, что сомнения, посеянные неквалифицированными заявлениями о вреде ИПП, привели к буквальному “разрастанию” сомнений среди практикующих врачей. Как говорится, “что посеешь, то и пожнешь”, особенно когда имеется благодатная почва в лице серьезного сегмента практикующих врачей, не имеющих доступа к крупным информационным базам данных, а ориентирующихся на экспертные заявления нескольких отечественных “специалистов”.

В экспериментах на животных было показано, что повышение экспрессии гастрина приводит к гиперплазии энтерохромаф-финных клеток и развитию карциноидных опухолей. У крыс продолжительная супрессия кислотообразования связана с развитием гиперплазии энтерохромаффинных клеток и карциноида в слизистой оболочке желудка [1].

У людей состояния, сопровождающиеся гипергастринемией, такие как синдром Зол-лингера—Эллисона и хронический атрофический гастрит типа А, являются факторами риска развития карциноида в желудке [2]. При этом гиперплазия энтерохромаф-финоподобных клеток присутствует и у 10—30% пациентов, получающих длительное лечение ИПП, особенно у инфицированных Helicobacter pylori (H. pylori). Тем не менее до сих пор у человека не описано ни одного случая карциноида желудка, возникшего на фоне длительного приема

ИПП. Опубликованы данные о непрерывном приеме ИПП в течение 12—15 лет более чем у 2000 пациентов без существенных побочных эффектов [3]. Да и можно ли данные, полученные в эксперименте на крысах, экстраполировать на людей? Конечно, нет. Потенциальной причиной, объясняющей факт отсутствия развития у человека карциноидных опухолей в желудке при длительном применении ИПП, может служить различная плотность энтерохром-аффинных клеток в слизистой оболочке желудка, составляющая у крыс 65%, а у человека — только 35% от прочих эндокринных клеток слизистой оболочки желудка [1]. Таким образом, длительный прием ИПП не повышает риск развития новообразований из энтерохромаффиноподобных клеток в желудке человека.

ИПП и H. pylori

При наличии инфекции H. pylori ИПП усиливают воспаление в теле желудка, а при длительном применении способствуют прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка. Действительно, H. pylori была классифицирована ВОЗ как канцероген: персистирующее воспаление, вызываемое этой бактерией, может приводить к развитию атрофического гастрита и кишечной метаплазии — состояниям, увеличивающим риск развития рака желудка [4, 5]. H. pylori обычно колонизирует слизистую оболочку антрального отдела желудка, вызывая преимущественно антральный гастрит. В этих случаях развитие кишечной метаплазии отмечается не так часто и риск развития рака невысок [6]. Когда кислотная секреция снижена по какой-либо причине, H. pylori колонизирует тело желудка, определяя преобладание фундального гастрита [7]. В связи с этим появились предположения, что риск развития гастрита тела желудка возрастает у H. pylori-позитивных пациентов, длительно принимающих ИПП [4]. В середине 1990-х годов E.J. Kuipers

Клиническая фармакология

et al. описали развитие атрофического гастрита и гиперплазии аргирофильных клеток у H. pylori-позитивных пациентов, длительно получавших омепразол, по сравнению с отсутствием развития подобных изменений у H. pylori-негативных пациентов (так называемый феномен транслокации H. pylori). Эти сведения породили полемику о якобы возрастающем риске развития аденокарциномы желудка у данной категории пациентов, и хотя эти результаты первоначально не были подтверждены в других работах [8], последовавшее долгосрочное исследование подтвердило прогрессирование хронического атрофического гастрита тела желудка у H. pylori-позитивных пациентов при длительной терапии омепразолом [1].

На сегодняшний день ни в одном когорт-ном исследовании не продемонстрировано повышение риска развития рака желудка у H. pylori-позитивных пациентов с низкой кислотной продукцией, обусловленной длительным применением ИПП [1]. И это несмотря на развитие атрофии желудка у этих пациентов, а также на наличие общеизвестных фактов, что гастрит тела желудка и атрофия слизистой оболочки желудка являются основными факторами риска развития аденокарциномы [9]. Хотя повышенный риск развития аденокарциномы желудка у H. pylori-позитивных пациентов, длительно получающих ИПП, не был продемонстрирован в долгосрочных исследованиях, в настоящее время считается, что у пациентов, нуждающихся в длительной терапии ИПП, целесообразно проводить эра-дикационную терапию. Так, согласно международным рекомендациям (“Маастрихтское соглашение-3”) диагностика и лечение инфекции H. pylori являются строго обязательными при длительном применении ИПП (уровень рекомендации B) [10].

До сих пор нет доказательных наблюдений потенциального влияния ИПП у

H. pylori-позитивных пациентов на риск развития кишечной метаплазии [6].

ИПП и ахлоргидрия

Ахлоргидрия способствует избыточному бактериальному росту за счет снижения эффективности антибактериального кислотного желудочного барьера для патогенных бактерий, попадающих в желудок извне. Ряд бактерий (стрептококки, гемолитические микрококки, неклостридиальные анаэробы, бациллы) преобразуют нитраты в нитриты и К-нитрозамин, являющийся канцерогеном [11]. Избыточный рост бактерий возможен и доказан при длительном приеме ИПП [1], но в то же время образование К-нитрозамина также происходит под воздействием соляной кислоты. В целом данные об увеличении риска рака желудка при длительном приеме ИПП вследствие образования высоких концентраций К-нитрозамина в желудке недостаточны.

В отдельных исследованиях случай—контроль показаны несущественные риски развития кишечных инфекций в течение 2 мес приема ИПП (относительный риск (ОР) 1,6; доверительный интервал (ДИ) 1,0—2,4) [1]. В крупных исследованиях, посвященных изучению безопасности длительного применения ИПП, до настоящего времени описаны только казуистически редкие случаи кишечных инфекций.

Ахлоргидрия при приеме ИПП отмечается только у больных атрофическим ана-цидным гастритом, так как даже у лиц с нормальным кислотообразованием при использовании стандартных и двойных доз ИПП не удается достичь нейтральных значений рН в теле желудка даже при длительном их применении [3].

При длительной ахлоргидрии гипотетически возможна колонизация слизистой оболочки желудка экзогенной микрофлорой с последующим рефлюксом в пищевод и аспирацией микрофлоры, с развитием рецидивирующей рефлюкс-ассоциированной пневмонии [12]. Для определения состоятельности данной гипотезы в Дании было проведено исследование случай-контроль,

Ингибиторы протонной помпы

Таблица 1. Опубликованные результаты клинических исследований по применению омепразола в период беременности (I триместр) (по [16])

Исследование, год, ссылка Дизайн Число женщин, риск

Kallen B. et al., 1998 [17] Проспективное 295; ОШ 0,91 (ДИ 0,45—1,84)

Lalkin A. et al., 1998 [18] Проспективное 101; ОШ 1,68 (ДИ 0,39—7,27)

Nielsen G.L. et al., 1999 [19] Ретроспективное 38; ОР 1,55 (ДИ 0,48—5,06)

Ruigomez A. et al., 1999 [20] Ретроспективное 139; ОР 0,9 (ДИ 0,3—2,2)

Kallen B.A., 2001 [21] Проспективное 863; ОШ 0,82 (ДИ 0,5—1,34)

Nikfar S. et al., 2002 [22] Метаанализ 593; ОР 1,18 (ДИ 0,72—1,94)

включавшее более 364 тыс. человек, которых наблюдали в период с 1995 по 2002 г. Так, пневмония была отмечена у 5551 пациента. Отношение шансов (ОШ) ее развития составило в среднем 1,27, при этом ОШ у лиц, принимающих ИПП, было немногим выше — 1,73. Кажущаяся на первый взгляд важной ассоциация не доказывает причинно-следственную связь, особенно с учетом того, что большинство пациентов, длительно принимающих ИПП, это больные ГЭРБ, имеющие отдельный высокий риск поражения дыхательных путей (нарушение моторики и тонуса, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, ожирение и т.д.).

Можно предполагать, что длительный прием ИПП может влиять на снижение процессов абсорбции, происходящих с обязательным участием соляной кислоты (витамин В12, железо) [3]. Кроме того, возможно конкурентное потребление витаминов при избыточном бактериальном росте. При этом в клинических исследованиях не отмечено увеличения экскреции жира с калом, снижения абсорбции кальция, магния, фосфора и цинка. Снижение уровня сывороточного железа отмечено у 15% пациентов, принимавших омепразол в течение 6—48 мес; описаны только единичные случаи снижения абсорбции цианокобаламина после нескольких лет приема ИПП [13].

Четверть века назад в эксперименте было показано, что ахлоргидрия способствует снижению всасывания кальция. К настоящему моменту проведено только два кли-

нических плацебоконтролируемых исследования, в которых изучалось влияние ИПП на всасывание кальция [13, 14]. Были получены неоднозначные данные: в одном исследовании отмечено снижение всасывания кальция у женщин на 41% при длительном применении омепразола, в другом оказалось, что длительный прием омепразола не влияет на всасывание этого минерала у здоровых лиц. Кроме того, ассоциация между остеопороз-ассоциированными переломами костей и ИПП доказана только у пациентов, непрерывно принимающих ИПП более 7 лет (ОШ 1,92; ДИ 1,16—3,18) [1]. В целом несущественный риск переломов при длительной терапии ИПП отражается в рекомендациях по остеопротектив-ной профилактике, признаки остеопороза не являются причиной отказа от использования ИПП по строгим показаниям [15].

ИПП при беременности

Все ИПП проникают через плацентарный барьер, что ограничивает их широкое использование при беременности. Однако в большом количестве исследований продемонстрирован высокий профиль безопасности ИПП при беременности и лактации (табл. 1).

В первые годы применения ИПП не было накоплено достаточно информации о безопасности использования этого класса лекарственных препаратов у беременных, что позволяло их рассматривать только в качестве препаратов глубокого резерва при

Клиническая фармакология

лечении кислотозависимых заболеваний

[23], когда потенциальная польза значительно превосходит потенциальное тератогенное действие препарата. Первый опыт применения омепразола во время беременности в экспериментальных исследованиях у животных продемонстрировал небольшой риск тератогенности [23]. Имеется сообщение об искусственном прерывании двух последовательных беременностей (в связи с анэнцефалией и деформацией стоп у плода) у одной женщины, принимавшей перед зачатием омепразол в дозе 20 мг/сут

[24]. Однако следует отметить, что при обеих беременностях применялась методика экстракорпорального оплодотворения, которая сама по себе сопряжена с более высоким риском врожденных аномалий, поэтому развитие тяжелых патологий у плода трудно связать с применением омепразола. Вышеперечисленные факты способствовали тому, что FDA отнесло ИПП к категории безопасности С.

Однако имеющиеся в настоящее время результаты клинических исследований, напротив, предполагают относительную безопасность омепразола. Так, согласно анализу данных ретроспективных и проспективных исследований риск тератогенных эффектов при применении омепразола в I триместре беременности был небольшим (0,82—1,68) [16]. В большинстве проведенных работ частота преждевременных родов, масса тела и гестационный возраст новорожденных, а также частота перинатальных осложнений не отличались от показателей в контрольных группах.

По данным метаанализа, включавшего 5 когортных исследований (около 600 женщин), ОР тератогенности при применении ИПП во время беременности был минимальным и составил 1,18 (95% ДИ

0,72—1,94) [22]. Было сделано заключение, что ИПП при использовании в терапевтических дозах не повышают существенно риск тератогенности.

Некоторые исследователи считают, что у беременных предпочтение следует отдавать лансопразолу, так как он не оказывал неблагоприятного влияния на плод в экспериментах у животных при применении доз, превышавших терапевтические в 40 раз [23, 25], и в отдельных наблюдениях за беременными женщинами [23]. Поэтому по классификации FDA лансопразол относится к категории безопасности B. Однако несмотря на то что омепразол и лансопразол относятся к разным категориям безопасности FDA, имеющиеся на сегодняшний день клинические сведения не позволяют отдать предпочтение тому или иному препарату. Более новые представители этой фармакологической группы — пантопразол и рабе-празол изучены при беременности значительно хуже омепразола и лансопразола. Их применения у беременных женщин следует избегать до получения дополнительных данных; по классификации FDA они относятся к категории безопасности С.

В целом все ИПП отличаются от большинства других групп лекарственных средств благоприятным профилем побочных реакций и хорошей переносимостью. Безопасность их применения при беременности окончательно не установлена, но имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют предполагать высокий риск нежелательных эффектов этих препаратов в отношении матери и плода.

Межлекарственные взаимодействия

Ингибиторы протонной помпы метабо-лизируются системой цитохромов Р450, что потенциально может влиять на метаболизм других лекарственных веществ. Однако межлекарственные взаимодействия ИПП с другими препаратами, имеющие клиническое значение, встречаются крайне редко (< 1/млн.), что характеризует ИПП как один из самых безопасных классов лекарственных средств (табл. 2). В электронной базе данных Medline имеется более

Ингибиторы протонной помпы

Препарат Количество человек, длительно принимающих ИПП (в мире), млн. Сообщения FDA (США) о межлекарственном взаимодействии ИПП

частота варфарин бензодиазепины фенитоин

Омепразол 950,1 0,09/млн. n = 81 n = 5 n = 3

Лансопразол 195,4 0,11/млн. n = 21 n = 8 n = 2

Пантопразол 9 , 6 0,11/млн. n = 9 n = 1 n = 1

450 публикаций, посвященных межлекар-ственному взаимодействию ИПП, и ни в одной из них не сообщается о значительных рисках. Незначительные эффекты были отмечены при одновременном применении ИПП с бензодиазепинами, фенитои-ном и варфарином.

Заключение

Ингибиторы протонной помпы — это современный и безопасный класс лекарственных препаратов; омепразол является наиболее изученным ИПП. Так, в качестве примера можно привести препарат Оме-празол Сандоз (швейцарской компании SANDOZ), имеющий успешный опыт применения более чем в 80 странах мира. Длительный прием ИПП сопровождается низким риском развития кишечных инфекций и чрезвычайно низким риском лекарственного взаимодействия с варфарином. Ингибиторы протонной помпы при длительном применении способствуют прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка при наличии инфекции H. pylori, что требует назначения эрадикационной терапии.

Список литературы

1. Lodato F, Azzaroli F., Turco L. et al. Adverse effects of proton pump inhibitors // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010. V. 24. P. 193-201.

2. Lamberts R., Creutzfeldt W, Struber H.G. et al. Long-term omeprazole therapy in peptic ulcer disease: gastrin, endocrine cell growth, and gastritis // Gastroenterology. 1993. V. 104. P. 1356-1370.

3. Laine L., Ahnen D., McClain C. et al. Review article: potential gastrointestinal effects of long-

term acid suppression with proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14. P. 651-668.

4. Kuipers E.J., Uyterlinde A.M., Pena A.S. et al. Increase of Helicobacter pylori-associated corpus gastritis during acid suppressive therapy: implications for long-term safety // Am. J. Gastroenterol. 1995. V. 90. P. 1401-1406.

5. Kuipers E.J., Lundell L., Klinkenberg-Knol E.C. et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or undoplication // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 1018-1022.

6. Klinkenberg-Knol E.C., Nelis F., Dent J. et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa // Gastroenterology. 2000. V. 118. P. 661-669.

7. Logan R.P., Walker M.M., Misiewicz J.J. et al. Changes in the intragastric distribution of Helicobacter pylori during treatment with omeprazole // Gut. 1995. V. 36. P. 12-16.

8. Gillen D., McColl K.E. Problems associated with the clinical use of proton pump inhibitors // Pharmacol. Toxicol. 2001. V. 89. P. 281-286.

9. Svendsen J.H., Dahl C., Svendsen L.B. et al. Gastric cancer risk in achlorhydric patients. A long-term follow-up study // Scand. J. Gastroenterol. 1986. V. 21. P. 16-20.

10. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. V. 56. P. 772-781.

11. Sobala G.M., Pignatelli B., Schorah C.J. et al. Levels of nitrite, nitrate, N-nitroso compounds, ascorbic acid and total bile acids in gastric juice of patients with and without precancerous conditions of the stomach // Carcinogenesis. 1991. V. 12. P. 193-198.

12. Gulmez S.E., Holm A., Frederiksen H. et al. Use of proton pump inhibitors and the risk of com Лечебное дело 2.2011

Клиническая фармакология

munity-acquired pneumonia: a population-based case-control study // Arch. Intern. Med. 2007. V. 167. P. 950-955.

13. Serfaty-Lacrosniere C., Wood R.J., Voytko D. et al. Hypochlorhydria from short-term omeprazole treatment does not inhibit intestinal absorption of calcium, phosphorus, magnesium or zinc from food in humans // J. Am. Coll. Nutr. 1995. V. 14. P. 364-368.

14. O’Connell M.B., Madden D.M., Murray A.M. et al. Effects of proton pump inhibitors on calcium carbonate absorption in women: a randomized crossover trial // Am. J. Med. 2005. V. 118. P. 778-781.

15. Targownik L.E., Lix L.M., Metge C.J. et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures // Can. Med. Assoc. J. 2008. V. 179. P. 319-326.

16. Diav-Citrin O, Arnon J., Shechtman S. et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy: a multicentre prospective controlled study // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. V. 21. № 3. P. 269-275.

17. Kallen B. Delivery outcome after the use of acid-suppressing drugs in early pregnancy with special reference to omeprazole // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1998. V. 105. P. 877-881.

18. Lalkin A, Loebstein R., Addis A. et al. The safety of omeprazole during pregnancy: a multicenter prospective controlled study // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. V. 179. № 3. Pt. 1. P. 727-730.

19. Nielsen G.L., Smrensen H.T., Thulstrup A.M. et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. V. 13. P. 1085-1089.

20. Ruigomez A., Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et al. Use of cimetidine, omeprazole, and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes // Am. J. Epidemiol. 1999. V. 150. P. 476-481.

21. Kallen B.A. Use of omeprazole during pregnan-cy-no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. V. 96. P. 63-68.

22. Nikfar S., Abdollahi M., Moretti M.E. et al. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis // Dig. Dis. Sci. 2002. V. 47. P. 1526-1529.

23. Broussard C.N., Richter J.E. Treating gastro-oesophageal reflux disease during pregnancy and lactation: what are the safest therapy options? // Drug Saf. 1998. V. 19. P. 325-337.

24. Tsirigotis M, Yazdani N., Craft I. Potential effects of omeprazole in pregnancy // Hum. Reprod. 1995. V. 10. P. 2177-2178.

25. Richter J.E. Gastroesophageal reflux disease during pregnancy // Gastroenterol. Clin. North Am. 2003. V. 32. P. 235-261.

26. Labenz J, Leodolter A. Medication therapeutic strategies for gastro-esophageal reflux disease // Z. Gastroenterol. 2007. V. 45. № 11. P. 1169-1179.

Proton Pump Inhibitors: is Prolonged Treatment Dangerous?

I.V. Maev, Yu.A. Kucheryavy, and N.N. Danilevskaya

Proton pump inhibitors (PPI) are very effective and safe drugs. One of the most studied PPI is omeprazol. Longterm PPI therapy is associated with low risk of development of enteral infections and drug interaction between PPI and warfarin. Prolonged usage of PPI causes progression of atrophy of stomach mucous layer in H. pylori-positive patients. Thus, H. pylori eradication should be considered in such patients.

Key words: proton pump inhibitors, adverse events, safety.

Использование ингибиторов протонной помпы во время беременности и кормления грудью

Can Fam Physician. 2006 10 июля; 52 (7): 853–854.

Язык: английский | Французский

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Реферат

ВОПРОС

Беременная, 36 лет, имеет симптомы язвенной болезни. Лечение с изменение диеты и образа жизни, а также антациды дали ей мало облегчение. Если бы она не была беременна, я бы прописал ингибитор протонной помпы. (PPI) для нее.Сейчас у нее 4 неделя беременности, и мне нужно определить, ИПП безопасны во время беременности.

ОТВЕТ

Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что омепразол не обладает тератогенным действием. люди. Хотя информация о других ИЦП ограничена, систематический обзор данные свидетельствуют о том, что они также не являются тератогенными.

Резюме

ВОПРОС

Une Patiente enceinte âgée de 36 ans présente des симптомы болезни пептик.Le traitement par des changements dans l’almentation et le mode de vie ainsi que l’administration d’antiacides l’ont très peu soulagée. Si elle n’était pas enceinte, je lui prescrirais l’inhibiteur de pompe à протоны (IPP). Elle en est à quatre semaines de gestation et je dois детерминатор si les IPP sont sans drant la grossesse.

RÉPONSE

Les données actuellement availables indiquent que l’oméprazole n’est pas tératogène chez l’humain.Même si les renseignements sur d’autres IPP sont limités, une synthèse cryique des données scientifiques fait valoir qu’ils ne sont pas tératogènes non plus.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) остаются центральным элементом лечения нарушений, связанных с подавлением кислоты и считаются безопасными среди населения в целом. ¹ Примерно у двух третей беременных возникает изжога. ² Происхождение многофакторно, но преобладающим фактором является снижение давления нижнего сфинктера пищевода, вызванное женскими половыми гормонами, особенно прогестерон.

Хотя серьезные осложнения рефлюкса во время беременности редки, симптоматические Во время беременности следует лечить гастроэзофагеальный рефлюкс. Лечение основано на повышающем алгоритме (который движется в одном направлении, тогда как стандартный алгоритм может иметь несколько направлений), начиная с изменения образа жизни и диеты изменения, за которыми следует прием антацидов или сукральфата в качестве лекарств первой линии. Лечение может в конечном итоге включать ИЦП.Информация об их безопасности во время беременности в основном касается омепразолу, самому старому ИПП в этой группе. Однако есть некоторая новая информация о Следует также отметить пантопразол и лансопразол беременным женщинам.

Омепразол

В многоцентровом проспективном когортном исследовании, проведенном Motherisk, были изучены результаты среди 113 матерей, подвергшихся воздействию омепразола во время беременности, в том числе 101 мать подвергается воздействию во время органогенеза. ³ Два управления были использованы группы: контрольная группа с парными заболеваниями, использующая гистамин H ₂ -блокаторы и контрольная группа здоровых женщин, подвергшихся воздействию нетератогенные препараты. Частота серьезных пороков развития в группе омепразола (5%) существенно не отличались от показателей в группе нетератогенных препаратов. в группе (3%) и в контрольной группе с парными заболеваниями (3%). Ставки спонтанных аборты, преждевременные роды, кесарево сечение и проблемы со здоровьем новорожденных; вес при рождении; и гестационный возраст на момент родов также были сопоставимы в 3 группах.

Программа Motherisk также провела метаанализ использования ИЦП во время беременность. ⁴ Все подвержены ИЦП (593 случаев) имели относительный риск 1,18 (95% доверительный интервал [ДИ] от 0,72 до 1,94) и Воздействие только омепразола (534 случая) имело относительный риск 1,05 (95% ДИ от 0,59 до 1.85), что указывает на отсутствие увеличения риска пороков развития.

В большом когортном исследовании Шведского медицинского регистра родившихся зарегистрировано 955 младенцев. матери которых применяли омепразол во время беременности. ⁵ В этом отчете 863 младенца подверглись облучению, по крайней мере, во время первого триместр, а 92 — только после первого триместра. Вес при рождении, частота врожденных пороков развития и перинатальной смерти, а также низкие баллы по шкале Апгар у облученных группы были сопоставимы с показателями, наблюдаемыми среди населения Швеции в целом.

В недавнем многоцентровом проспективном контролируемом когортном исследовании наблюдали 295 беременностей. где матери подвергались воздействию омепразола (233 человека подвергались воздействию в течение первого триместра), 62 беременности, когда матери подвергались воздействию лансопразола, и 53 беременности, когда матери подвергались воздействию пантопразола.Исходы беременности у этих матерей были по сравнению с 868 контрольными субъектами. ⁶ В группе омепразола 3,6% (9/249) детей родились с пороками развития, т.е. аналогично 3,8% (30/792), наблюдаемых в контрольной группе. Не было модели аномалии у детей, рожденных с врожденными дефектами.

Введение омепразола внутрь 41-летней женщине в третьем триместре беременности после того, как ранитидин и цизаприд не смогли контролировать ее рефрактерную Сообщалось о гастроэзофагеальном рефлюксном расстройстве. ⁷ Никаких побочных эффектов для плода не наблюдалось, и пациентка выбрала продолжать терапию омепразолом (20 мг / сут) во время грудного вскармливания. Пик омепразола концентрации в грудном молоке 58 нМ через 3 часа после приема препарата были ниже 7% максимальной концентрации материнской сыворотки (950 нМ через 4 часа), что указывает на ограниченное выведение в молоко.

Пантопразол

Прошло недавнее многоцентровое проспективное контролируемое когортное исследование, упомянутое выше. 295 беременностей, подвергшихся воздействию ИПП, в том числе 53 — пантопразола, и сравниваемые исходы беременности с таковыми у 868 контрольных субъектов. ⁶ Частота серьезных врожденных пороков развития в группе пантопразола составила 2,1% (1/48) по сравнению с 3,8% в контрольной группе (30/792). Не было образца аномалий.

42-летняя женщина была обследована в течение 24 часов после перорального приема 40 мг пантопразола. ⁸ Соотношение молока и плазмы составляет 0,022 наблюдалась через 2 часа после введения препарата. Относительная доза к младенец оценивался в 7 лет.3 мкг пантопразола, что эквивалентно 0,14% нормализованная по весу доза, полученная матерью. Мать не сообщила о побочных эффектах. события в младенчестве. Поскольку пантопразол нестабилен в кислой среде, системная доза, полученная младенцем, могла быть ниже.

Эзомепразол

Информации о воздействии эзомепразола во время беременности нет. Потому что эзомепразол является S-изомером омепразола, однако некоторая информация, относящаяся к омепразол может сообщить нам об использовании этого препарата.

Лансопразол

В предыдущих отчетах о воздействии лансопразола во время беременности описано 7 случаев без пороков развития, ⁹ и Материиск Программе известно еще о 6 случаях без пороков развития. Также исследование упомянутое выше наблюдение за 62 беременными пациентками, получавшими лансопразол, и сравнение исходы их беременностей с таковыми у 868 контрольных субъектов. ⁶ Частота крупных врожденных пороков развития Группа лансопразола была 3.9% (2/51) и статистически не отличался от 3,8% наблюдается в контрольной группе (30/792). Не было никаких аномалий в младенцы, рожденные с пороками развития.

Заключение

В целом, эмпирическое правило во время беременности заключается в выборе более старшего агента в фармакологический класс, для которого имеется больше данных о безопасности плода, указывающих на лекарство эффективно. Применение этого правила к ИПП делает омепразол лекарством от выбор на данный момент.

Вопросы Motherisk подготовлены командой Motherisk в больнице для больных Дети в Торонто, Онтарио. Д-р Нава-Окампо и г-жа Веласкес-Армента — научные сотрудники и д-р Корен — директор программы Motherisk. Д-р Хан — директор Программа Motherisk в больнице Самсунг Чейл, Школа Университета Сунгюнкван. Медицина в Сеуле, Корея. Д-р Корен поддерживается научным руководством Лучшая фармакотерапия во время беременности и кормления грудью и, частично, за счет гранта из Канадских институтов исследований в области здравоохранения.Он держит кресло Айви в Молекулярная токсикология в Университете Западного Онтарио в Лондоне.

Ссылки

1. Рагхунат А.С., О’Морайн С., Маклафлин Р.С. Обзорная статья: длительное применение ингибиторов протонной помпы. Алимент Pharmacol Ther. 2005; 22 (Приложение 1): 55–63. [PubMed] [Google Scholar] 2. Richter JE. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при беременности. Гастроэнтерол Clin North Am. 2003. 32: 235–261. [PubMed] [Google Scholar] 3. Лалкин А., Лебштейн Р., Аддис А., Рамезани-Намин Ф., Мастрояково П., Маццоне Т. и др.Безопасность омепразола при беременности: мультицентр проспективное контролируемое исследование. Am J Obstet Gynecol. 1998. 179: 727–730. [PubMed] [Google Scholar] 4. Никфар С., Абдоллахи М., Моретти М.Э., Маги Л.А., Корен Г. Использование ингибиторов протонной помпы во время беременности и показатели основных пороки развития: метаанализ. Dig Dis Sci. 2002; 47: 1526–1529. [PubMed] [Google Scholar] 5. Каллен Б.А. Использование омепразола во время беременности — опасности нет. продемонстрировано у 955 младенцев, подвергшихся воздействию во время беременности.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001. 96: 63–68. [PubMed] [Google Scholar] 6. Диав-Цитрин О, Арнон Дж., Шехтман С., Шефер С., ван Тоннинген М.Р., Клементи М. и др. Безопасность ингибиторов протонной помпы при беременности: мультицентр проспективное контролируемое исследование. Алимент Pharmacol Ther. 2005; 21: 269–275. [PubMed] [Google Scholar] 7. Marshall JK, Thompson AB, Armstrong D. Омепразол при рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во время беременность и период лактации.Можно J Гастроэнтерол. 1998. 12: 225–227. [PubMed] [Google Scholar] 8. Plante L, Ferron GM, Unruh M, Mayer PR. Экскреция пантопразола с грудным молоком человека. J Reprod Med. 2004. 49: 825–827. [PubMed] [Google Scholar] 9. Уилтон Л.В., Пирс Г.Л., Мартин Р.М., Маккей Ф.Дж., Манн Р.Д. Исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию недавно выпущенных на рынок препараты общей практики в Англии. Br J Obstet Gynaecol. 1998. 105: 882–889. [PubMed] [Google Scholar]

Использование ингибиторов протонной помпы во время беременности и кормления грудью

Can Fam Physician.2006 10 июля; 52 (7): 853–854.

Язык: английский | Французский

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Реферат

ВОПРОС

Беременная, 36 лет, имеет симптомы язвенной болезни. Лечение с изменение диеты и образа жизни, а также антациды дали ей мало облегчение. Если бы она не была беременна, я бы прописал ингибитор протонной помпы. (PPI) для нее. Сейчас у нее 4 неделя беременности, и мне нужно определить, ИПП безопасны во время беременности.

ОТВЕТ

Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что омепразол не обладает тератогенным действием. люди. Хотя информация о других ИЦП ограничена, систематический обзор данные свидетельствуют о том, что они также не являются тератогенными.

Резюме

ВОПРОС

Une Patiente enceinte âgée de 36 ans présente des симптомы болезни пептик. Le traitement par des changements dans l’almentation et le mode de vie ainsi que l’administration d’antiacides l’ont très peu soulagée.Si elle n’était pas enceinte, je lui prescrirais l’inhibiteur de pompe à протоны (IPP). Elle en est à quatre semaines de gestation et je dois детерминатор si les IPP sont sans drant la grossesse.

RÉPONSE

Les données actuellement availables indiquent que l’oméprazole n’est pas tératogène chez l’humain. Même si les renseignements sur d’autres IPP sont limités, une synthèse cryique des données scientifiques fait valoir qu’ils ne sont pas tératogènes non plus.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) остаются центральным элементом лечения нарушений, связанных с подавлением кислоты и считаются безопасными среди населения в целом. ¹ Примерно у двух третей беременных возникает изжога. ² Происхождение многофакторно, но преобладающим фактором является снижение давления нижнего сфинктера пищевода, вызванное женскими половыми гормонами, особенно прогестерон.

Хотя серьезные осложнения рефлюкса во время беременности редки, симптоматические Во время беременности следует лечить гастроэзофагеальный рефлюкс.Лечение основано на повышающем алгоритме (который движется в одном направлении, тогда как стандартный алгоритм может иметь несколько направлений), начиная с изменения образа жизни и диеты изменения, за которыми следует прием антацидов или сукральфата в качестве лекарств первой линии. Лечение может в конечном итоге включать ИЦП. Информация об их безопасности во время беременности в основном касается омепразолу, самому старому ИПП в этой группе. Однако есть некоторая новая информация о Следует также отметить пантопразол и лансопразол беременным женщинам.

Омепразол

В многоцентровом проспективном когортном исследовании, проведенном Motherisk, были изучены результаты среди 113 матерей, подвергшихся воздействию омепразола во время беременности, в том числе 101 мать подвергается воздействию во время органогенеза. ³ Два управления были использованы группы: контрольная группа с парными заболеваниями, использующая гистамин H ₂ -блокаторы и контрольная группа здоровых женщин, подвергшихся воздействию нетератогенные препараты.Частота серьезных пороков развития в группе омепразола (5%) существенно не отличались от показателей в группе нетератогенных препаратов. в группе (3%) и в контрольной группе с парными заболеваниями (3%). Ставки спонтанных аборты, преждевременные роды, кесарево сечение и проблемы со здоровьем новорожденных; вес при рождении; и гестационный возраст на момент родов также были сопоставимы в 3 группах.

Программа Motherisk также провела метаанализ использования ИЦП во время беременность. ⁴ Все подвержены ИЦП (593 случаев) имели относительный риск 1,18 (95% доверительный интервал [ДИ] от 0,72 до 1,94) и Воздействие только омепразола (534 случая) имело относительный риск 1,05 (95% ДИ от 0,59 до 1.85), что указывает на отсутствие увеличения риска пороков развития.

В большом когортном исследовании Шведского медицинского регистра родившихся зарегистрировано 955 младенцев. матери которых применяли омепразол во время беременности. ⁵ В этом отчете 863 младенца подверглись облучению, по крайней мере, во время первого триместр, а 92 — только после первого триместра.Вес при рождении, частота врожденных пороков развития и перинатальной смерти, а также низкие баллы по шкале Апгар у облученных группы были сопоставимы с показателями, наблюдаемыми среди населения Швеции в целом.

В недавнем многоцентровом проспективном контролируемом когортном исследовании наблюдали 295 беременностей. где матери подвергались воздействию омепразола (233 человека подвергались воздействию в течение первого триместра), 62 беременности, когда матери подвергались воздействию лансопразола, и 53 беременности, когда матери подвергались воздействию пантопразола.Исходы беременности у этих матерей были по сравнению с 868 контрольными субъектами. ⁶ В группе омепразола 3,6% (9/249) детей родились с пороками развития, т.е. аналогично 3,8% (30/792), наблюдаемых в контрольной группе. Не было модели аномалии у детей, рожденных с врожденными дефектами.

Введение омепразола внутрь 41-летней женщине в третьем триместре беременности после того, как ранитидин и цизаприд не смогли контролировать ее рефрактерную Сообщалось о гастроэзофагеальном рефлюксном расстройстве. ⁷ Никаких побочных эффектов для плода не наблюдалось, и пациентка выбрала продолжать терапию омепразолом (20 мг / сут) во время грудного вскармливания. Пик омепразола концентрации в грудном молоке 58 нМ через 3 часа после приема препарата были ниже 7% максимальной концентрации материнской сыворотки (950 нМ через 4 часа), что указывает на ограниченное выведение в молоко.

Пантопразол

Прошло недавнее многоцентровое проспективное контролируемое когортное исследование, упомянутое выше. 295 беременностей, подвергшихся воздействию ИПП, в том числе 53 — пантопразола, и сравниваемые исходы беременности с таковыми у 868 контрольных субъектов. ⁶ Частота серьезных врожденных пороков развития в группе пантопразола составила 2,1% (1/48) по сравнению с 3,8% в контрольной группе (30/792). Не было образца аномалий.

42-летняя женщина была обследована в течение 24 часов после перорального приема 40 мг пантопразола. ⁸ Соотношение молока и плазмы составляет 0,022 наблюдалась через 2 часа после введения препарата. Относительная доза к младенец оценивался в 7 лет.3 мкг пантопразола, что эквивалентно 0,14% нормализованная по весу доза, полученная матерью. Мать не сообщила о побочных эффектах. события в младенчестве. Поскольку пантопразол нестабилен в кислой среде, системная доза, полученная младенцем, могла быть ниже.

Эзомепразол

Информации о воздействии эзомепразола во время беременности нет. Потому что эзомепразол является S-изомером омепразола, однако некоторая информация, относящаяся к омепразол может сообщить нам об использовании этого препарата.

Лансопразол

В предыдущих отчетах о воздействии лансопразола во время беременности описано 7 случаев без пороков развития, ⁹ и Материиск Программе известно еще о 6 случаях без пороков развития. Также исследование упомянутое выше наблюдение за 62 беременными пациентками, получавшими лансопразол, и сравнение исходы их беременностей с таковыми у 868 контрольных субъектов. ⁶ Частота крупных врожденных пороков развития Группа лансопразола была 3.9% (2/51) и статистически не отличался от 3,8% наблюдается в контрольной группе (30/792). Не было никаких аномалий в младенцы, рожденные с пороками развития.

Заключение

В целом, эмпирическое правило во время беременности заключается в выборе более старшего агента в фармакологический класс, для которого имеется больше данных о безопасности плода, указывающих на лекарство эффективно. Применение этого правила к ИПП делает омепразол лекарством от выбор на данный момент.

Вопросы Motherisk подготовлены командой Motherisk в больнице для больных Дети в Торонто, Онтарио. Д-р Нава-Окампо и г-жа Веласкес-Армента — научные сотрудники и д-р Корен — директор программы Motherisk. Д-р Хан — директор Программа Motherisk в больнице Самсунг Чейл, Школа Университета Сунгюнкван. Медицина в Сеуле, Корея. Д-р Корен поддерживается научным руководством Лучшая фармакотерапия во время беременности и кормления грудью и, частично, за счет гранта из Канадских институтов исследований в области здравоохранения.Он держит кресло Айви в Молекулярная токсикология в Университете Западного Онтарио в Лондоне.

Ссылки

1. Рагхунат А.С., О’Морайн С., Маклафлин Р.С. Обзорная статья: длительное применение ингибиторов протонной помпы. Алимент Pharmacol Ther. 2005; 22 (Приложение 1): 55–63. [PubMed] [Google Scholar] 2. Richter JE. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при беременности. Гастроэнтерол Clin North Am. 2003. 32: 235–261. [PubMed] [Google Scholar] 3. Лалкин А., Лебштейн Р., Аддис А., Рамезани-Намин Ф., Мастрояково П., Маццоне Т. и др.Безопасность омепразола при беременности: мультицентр проспективное контролируемое исследование. Am J Obstet Gynecol. 1998. 179: 727–730. [PubMed] [Google Scholar] 4. Никфар С., Абдоллахи М., Моретти М.Э., Маги Л.А., Корен Г. Использование ингибиторов протонной помпы во время беременности и показатели основных пороки развития: метаанализ. Dig Dis Sci. 2002; 47: 1526–1529. [PubMed] [Google Scholar] 5. Каллен Б.А. Использование омепразола во время беременности — опасности нет. продемонстрировано у 955 младенцев, подвергшихся воздействию во время беременности.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001. 96: 63–68. [PubMed] [Google Scholar] 6. Диав-Цитрин О, Арнон Дж., Шехтман С., Шефер С., ван Тоннинген М.Р., Клементи М. и др. Безопасность ингибиторов протонной помпы при беременности: мультицентр проспективное контролируемое исследование. Алимент Pharmacol Ther. 2005; 21: 269–275. [PubMed] [Google Scholar] 7. Marshall JK, Thompson AB, Armstrong D. Омепразол при рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во время беременность и период лактации.Можно J Гастроэнтерол. 1998. 12: 225–227. [PubMed] [Google Scholar] 8. Plante L, Ferron GM, Unruh M, Mayer PR. Экскреция пантопразола с грудным молоком человека. J Reprod Med. 2004. 49: 825–827. [PubMed] [Google Scholar] 9. Уилтон Л.В., Пирс Г.Л., Мартин Р.М., Маккей Ф.Дж., Манн Р.Д. Исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию недавно выпущенных на рынок препараты общей практики в Англии. Br J Obstet Gynaecol. 1998. 105: 882–889. [PubMed] [Google Scholar]

Использование ингибиторов протонной помпы во время беременности и кормления грудью

Can Fam Physician.2006 10 июля; 52 (7): 853–854.

Язык: английский | Французский

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Реферат

ВОПРОС

Беременная, 36 лет, имеет симптомы язвенной болезни. Лечение с изменение диеты и образа жизни, а также антациды дали ей мало облегчение. Если бы она не была беременна, я бы прописал ингибитор протонной помпы. (PPI) для нее. Сейчас у нее 4 неделя беременности, и мне нужно определить, ИПП безопасны во время беременности.

ОТВЕТ

Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что омепразол не обладает тератогенным действием. люди. Хотя информация о других ИЦП ограничена, систематический обзор данные свидетельствуют о том, что они также не являются тератогенными.

Резюме

ВОПРОС

Une Patiente enceinte âgée de 36 ans présente des симптомы болезни пептик. Le traitement par des changements dans l’almentation et le mode de vie ainsi que l’administration d’antiacides l’ont très peu soulagée.Si elle n’était pas enceinte, je lui prescrirais l’inhibiteur de pompe à протоны (IPP). Elle en est à quatre semaines de gestation et je dois детерминатор si les IPP sont sans drant la grossesse.

RÉPONSE

Les données actuellement availables indiquent que l’oméprazole n’est pas tératogène chez l’humain. Même si les renseignements sur d’autres IPP sont limités, une synthèse cryique des données scientifiques fait valoir qu’ils ne sont pas tératogènes non plus.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) остаются центральным элементом лечения нарушений, связанных с подавлением кислоты и считаются безопасными среди населения в целом. ¹ Примерно у двух третей беременных возникает изжога. ² Происхождение многофакторно, но преобладающим фактором является снижение давления нижнего сфинктера пищевода, вызванное женскими половыми гормонами, особенно прогестерон.

Хотя серьезные осложнения рефлюкса во время беременности редки, симптоматические Во время беременности следует лечить гастроэзофагеальный рефлюкс.Лечение основано на повышающем алгоритме (который движется в одном направлении, тогда как стандартный алгоритм может иметь несколько направлений), начиная с изменения образа жизни и диеты изменения, за которыми следует прием антацидов или сукральфата в качестве лекарств первой линии. Лечение может в конечном итоге включать ИЦП. Информация об их безопасности во время беременности в основном касается омепразолу, самому старому ИПП в этой группе. Однако есть некоторая новая информация о Следует также отметить пантопразол и лансопразол беременным женщинам.

Омепразол

В многоцентровом проспективном когортном исследовании, проведенном Motherisk, были изучены результаты среди 113 матерей, подвергшихся воздействию омепразола во время беременности, в том числе 101 мать подвергается воздействию во время органогенеза. ³ Два управления были использованы группы: контрольная группа с парными заболеваниями, использующая гистамин H ₂ -блокаторы и контрольная группа здоровых женщин, подвергшихся воздействию нетератогенные препараты.Частота серьезных пороков развития в группе омепразола (5%) существенно не отличались от показателей в группе нетератогенных препаратов. в группе (3%) и в контрольной группе с парными заболеваниями (3%). Ставки спонтанных аборты, преждевременные роды, кесарево сечение и проблемы со здоровьем новорожденных; вес при рождении; и гестационный возраст на момент родов также были сопоставимы в 3 группах.

Программа Motherisk также провела метаанализ использования ИЦП во время беременность. ⁴ Все подвержены ИЦП (593 случаев) имели относительный риск 1,18 (95% доверительный интервал [ДИ] от 0,72 до 1,94) и Воздействие только омепразола (534 случая) имело относительный риск 1,05 (95% ДИ от 0,59 до 1.85), что указывает на отсутствие увеличения риска пороков развития.

В большом когортном исследовании Шведского медицинского регистра родившихся зарегистрировано 955 младенцев. матери которых применяли омепразол во время беременности. ⁵ В этом отчете 863 младенца подверглись облучению, по крайней мере, во время первого триместр, а 92 — только после первого триместра.Вес при рождении, частота врожденных пороков развития и перинатальной смерти, а также низкие баллы по шкале Апгар у облученных группы были сопоставимы с показателями, наблюдаемыми среди населения Швеции в целом.

В недавнем многоцентровом проспективном контролируемом когортном исследовании наблюдали 295 беременностей. где матери подвергались воздействию омепразола (233 человека подвергались воздействию в течение первого триместра), 62 беременности, когда матери подвергались воздействию лансопразола, и 53 беременности, когда матери подвергались воздействию пантопразола.Исходы беременности у этих матерей были по сравнению с 868 контрольными субъектами. ⁶ В группе омепразола 3,6% (9/249) детей родились с пороками развития, т.е. аналогично 3,8% (30/792), наблюдаемых в контрольной группе. Не было модели аномалии у детей, рожденных с врожденными дефектами.

Введение омепразола внутрь 41-летней женщине в третьем триместре беременности после того, как ранитидин и цизаприд не смогли контролировать ее рефрактерную Сообщалось о гастроэзофагеальном рефлюксном расстройстве. ⁷ Никаких побочных эффектов для плода не наблюдалось, и пациентка выбрала продолжать терапию омепразолом (20 мг / сут) во время грудного вскармливания. Пик омепразола концентрации в грудном молоке 58 нМ через 3 часа после приема препарата были ниже 7% максимальной концентрации материнской сыворотки (950 нМ через 4 часа), что указывает на ограниченное выведение в молоко.

Пантопразол

Прошло недавнее многоцентровое проспективное контролируемое когортное исследование, упомянутое выше. 295 беременностей, подвергшихся воздействию ИПП, в том числе 53 — пантопразола, и сравниваемые исходы беременности с таковыми у 868 контрольных субъектов. ⁶ Частота серьезных врожденных пороков развития в группе пантопразола составила 2,1% (1/48) по сравнению с 3,8% в контрольной группе (30/792). Не было образца аномалий.

42-летняя женщина была обследована в течение 24 часов после перорального приема 40 мг пантопразола. ⁸ Соотношение молока и плазмы составляет 0,022 наблюдалась через 2 часа после введения препарата. Относительная доза к младенец оценивался в 7 лет.3 мкг пантопразола, что эквивалентно 0,14% нормализованная по весу доза, полученная матерью. Мать не сообщила о побочных эффектах. события в младенчестве. Поскольку пантопразол нестабилен в кислой среде, системная доза, полученная младенцем, могла быть ниже.

Эзомепразол

Информации о воздействии эзомепразола во время беременности нет. Потому что эзомепразол является S-изомером омепразола, однако некоторая информация, относящаяся к омепразол может сообщить нам об использовании этого препарата.

Лансопразол

В предыдущих отчетах о воздействии лансопразола во время беременности описано 7 случаев без пороков развития, ⁹ и Материиск Программе известно еще о 6 случаях без пороков развития. Также исследование упомянутое выше наблюдение за 62 беременными пациентками, получавшими лансопразол, и сравнение исходы их беременностей с таковыми у 868 контрольных субъектов. ⁶ Частота крупных врожденных пороков развития Группа лансопразола была 3.9% (2/51) и статистически не отличался от 3,8% наблюдается в контрольной группе (30/792). Не было никаких аномалий в младенцы, рожденные с пороками развития.

Заключение

В целом, эмпирическое правило во время беременности заключается в выборе более старшего агента в фармакологический класс, для которого имеется больше данных о безопасности плода, указывающих на лекарство эффективно. Применение этого правила к ИПП делает омепразол лекарством от выбор на данный момент.

Вопросы Motherisk подготовлены командой Motherisk в больнице для больных Дети в Торонто, Онтарио. Д-р Нава-Окампо и г-жа Веласкес-Армента — научные сотрудники и д-р Корен — директор программы Motherisk. Д-р Хан — директор Программа Motherisk в больнице Самсунг Чейл, Школа Университета Сунгюнкван. Медицина в Сеуле, Корея. Д-р Корен поддерживается научным руководством Лучшая фармакотерапия во время беременности и кормления грудью и, частично, за счет гранта из Канадских институтов исследований в области здравоохранения.Он держит кресло Айви в Молекулярная токсикология в Университете Западного Онтарио в Лондоне.

Ссылки

1. Рагхунат А.С., О’Морайн С., Маклафлин Р.С. Обзорная статья: длительное применение ингибиторов протонной помпы. Алимент Pharmacol Ther. 2005; 22 (Приложение 1): 55–63. [PubMed] [Google Scholar] 2. Richter JE. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при беременности. Гастроэнтерол Clin North Am. 2003. 32: 235–261. [PubMed] [Google Scholar] 3. Лалкин А., Лебштейн Р., Аддис А., Рамезани-Намин Ф., Мастрояково П., Маццоне Т. и др.Безопасность омепразола при беременности: мультицентр проспективное контролируемое исследование. Am J Obstet Gynecol. 1998. 179: 727–730. [PubMed] [Google Scholar] 4. Никфар С., Абдоллахи М., Моретти М.Э., Маги Л.А., Корен Г. Использование ингибиторов протонной помпы во время беременности и показатели основных пороки развития: метаанализ. Dig Dis Sci. 2002; 47: 1526–1529. [PubMed] [Google Scholar] 5. Каллен Б.А. Использование омепразола во время беременности — опасности нет. продемонстрировано у 955 младенцев, подвергшихся воздействию во время беременности.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001. 96: 63–68. [PubMed] [Google Scholar] 6. Диав-Цитрин О, Арнон Дж., Шехтман С., Шефер С., ван Тоннинген М.Р., Клементи М. и др. Безопасность ингибиторов протонной помпы при беременности: мультицентр проспективное контролируемое исследование. Алимент Pharmacol Ther. 2005; 21: 269–275. [PubMed] [Google Scholar] 7. Marshall JK, Thompson AB, Armstrong D. Омепразол при рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во время беременность и период лактации.Можно J Гастроэнтерол. 1998. 12: 225–227. [PubMed] [Google Scholar] 8. Plante L, Ferron GM, Unruh M, Mayer PR. Экскреция пантопразола с грудным молоком человека. J Reprod Med. 2004. 49: 825–827. [PubMed] [Google Scholar] 9. Уилтон Л.В., Пирс Г.Л., Мартин Р.М., Маккей Ф.Дж., Манн Р.Д. Исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию недавно выпущенных на рынок препараты общей практики в Англии. Br J Obstet Gynaecol. 1998. 105: 882–889. [PubMed] [Google Scholar] ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОНОВОГО НАСОСА (ИЦП)

ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Сводка

Ингибиторы протонной помпы (ИПП), омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и рабепразол используются для лечения диспепсии, гастроэзофагеального рефлюкса и язвенной болезни.Производитель омепразола заявляет, что при необходимости его можно использовать во время беременности.

Хотя крупный метаанализ показал повышенный риск любого порока развития для ИПП как класса, с этим анализом связаны методологические недостатки, и сочетание доказательств самого высокого качества не указывает на повышенный риск порока развития после воздействия ИПП в первом триместре. . Данные других исследований отдельных ИПП не демонстрируют, что воздействие ИПП на ранних сроках беременности увеличивает общий риск врожденных пороков развития.Однако доступные данные для эзомепразола, пантопразола, лансопразола и рабепразола в настоящее время ограничены.

В настоящее время нет доказательств того, что гестационное использование ИПП как класса связано с повышенным риском выкидыша, преждевременных родов, низкой массы тела при рождении или мертворождения. Данные относительно этих исходов для лансопразола, эзомепразола, пантопразола и рабепразола в настоящее время слишком ограничены, чтобы можно было провести научно обоснованную оценку их профиля безопасности при беременности.Данные по омепразолу в настоящее время обнадеживают, но также ограничены. Нет данных об исходах нервного развития у детей, получавших ИПП внутриутробно.

Исследования показали, что подавление кислоты желудочного сока во время беременности может увеличить вероятность атопии у младенца. Есть некоторые свидетельства того, что этот эффект не может быть специфическим для препарата. Однако имеющиеся в настоящее время данные по ИЦП ограничены и противоречивы; Поэтому необходимы дополнительные исследования, прежде чем ссылку можно будет подтвердить или опровергнуть.

Воздействие ИПП на любой стадии беременности обычно не рассматривается как медицинское основание для прерывания беременности или какого-либо дополнительного наблюдения за плодом. Однако в отдельных случаях могут присутствовать и другие факторы риска, которые могут независимо увеличивать риск неблагоприятного исхода беременности. Клиницистам напоминается о важности учета таких факторов при проведении оценки риска для конкретного случая.

Этот документ регулярно проверяется и обновляется.Используйте только монографии UKTIS, загруженные непосредственно с TOXBASE.org или UKTIS.org, чтобы быть уверенным, что вы используете самую последнюю версию.

Это краткое изложение полной монографии UKTIS для медицинских работников, и ее не следует использовать изолированно. Полная монография UKTIS и доступ к любым связанным документам, имеющим гиперссылки, доступны специалистам в области здравоохранения на сайте www.toxbase.org.

Если у вас есть пациент, подвергшийся воздействию лекарства или химического вещества и вам требуется помощь в оценке риска для конкретного пациента, позвоните в UKTIS по телефону 0344 892 0909, чтобы обсудить случай со специалистом по тератологии.

Если вы хотите сообщить о беременности в UKTIS, щелкните здесь, чтобы загрузить нашу форму сообщения о беременности. Пожалуйста, предложите всем женщинам заполнить онлайн-форму заявления.

Заявление об ограничении ответственности: Были предприняты все усилия, чтобы эта монография была точной и актуальной на момент написания, однако она не может охватить все возможные ситуации, и поставщики информации не могут нести ответственность за любые неблагоприятные результаты мер. рекомендуемые.Окончательное решение относительно того, какое лечение использовать для конкретного пациента, остается за врачом, выписывающим рецепт. Этот материал может свободно воспроизводиться в образовательных, а не в коммерческих целях в рамках Национальной службы здравоохранения Великобритании, однако никакие ссылки на этот веб-сайт или воспроизведение коммерческими организациями или для них не разрешены без явного письменного разрешения этой службы. Этот документ регулярно пересматривается и обновляется. Используйте только монографии UKTIS, загруженные непосредственно с TOXBASE.org или UKTIS.org, чтобы убедиться, что вы используете самую последнюю версию.

Безопасны ли ингибиторы протонной помпы на ранних сроках беременности?

Аннотация и введение

Аннотация

В крупном когортном исследовании использование ИПП в течение первого триместра не увеличивало риск серьезных врожденных дефектов.

Введение

Симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — частое заболевание, связанное с беременностью. Хотя его распространенность увеличивается с увеличением срока беременности, симптомы часто возникают даже в первом триместре. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективным средством лечения пациентов с ГЭРБ средней и тяжелой степени тяжести и широко назначаются беременным женщинам. Однако данные о безопасности использования этих препаратов во время беременности или непосредственно перед зачатием ограничены (JW Gastroenterol, 29 марта 2005 г.).

Чтобы оценить связь между воздействием ИПП и риском врожденных дефектов, исследователи провели ретроспективное когортное исследование живорождений в Дании с использованием нескольких национальных регистров. Первичный анализ оценивал воздействие ИПП на женщин в течение 4 недель до зачатия в течение первого триместра беременности (12 недель). Первичным критерием оценки были все основные врожденные дефекты.

Из 840 968 живорождений 5082 были связаны с ИПП в течение периода исследования.Воздействие было связано с повышенным риском врожденных дефектов (скорректированное отношение шансов распространенности, 1,23; 95% доверительный интервал, 1,05–1,44). Однако, когда воздействие было ограничено только первым триместром, значительного риска врожденных дефектов не оставалось. Согласно вторичному анализу, воздействие определенных ИПП в течение первого триместра не увеличивало риск врожденных дефектов. Следует отметить, что омепразол — единственный препарат категории C (т.е. исследования на животных показали риск для плода) — был связан с самым низким риском врожденных дефектов, хотя этот результат не был статистически значимым.

Риски ингибиторов протонной помпы во время беременности

Риски ингибиторов протонной помпы во время беременности | Практика центр передового опыта социальные-linkedinicon-social-twitter

Мы обнаружили, что вы используете блокировщик рекламы.
PracticeUpdate бесплатен для конечных пользователей, но мы полагаемся на рекламу для финансирования нашего сайта. Пожалуйста, подумайте о поддержке PracticeUpdate, добавив нас в белый список в вашем блокировщике рекламы.

Мы отправили сообщение на указанный вами адрес электронной почты. Если это электронное письмо неверно, обновите настройки, указав правильный адрес. Адрес электронной почты, который вы указали при регистрации, не является действительным.Пожалуйста, обновите свои настройки, указав действительный адрес, прежде чем продолжить использование PracticeUpdate.

Войти на практикуОбновить

Только зарегистрированные пользователи имеют полный доступ к контенту PracticeUpdate.

Дополнительная информация

Заявления о раскрытии информации доступны в профилях авторов:

Дополнительная литература

• история недели

  Влияние ИПП на валидность тестирования на стимуляцию секретина для диагностики синдрома Золлингера-Эллисона

  Являюсь.J. Гастроэнтерол · 07 октября 2021 г.

• избранный

  Эффективность и безопасность эндоскопической резекции слизистой оболочки с использованием колпачка для лечения нелифтинг-колоректальных полипов

  Эндоскопия · 07 октября 2021 г.

• избранный

  Рандомизированное контролируемое исследование трансплантации фекальной микробиоты при детском язвенном колите

  Гастроэнтерология · 06 октября 2021 г.

• избранный

  Эффективность и безопасность прегабалина при функциональной диспепсии

  Алимент.Pharmacol. Ther. · 06 октября 2021 г.

• история недели

  Заболеваемость ГЦК на уровне штата и связь с ожирением и физической активностью в США

  Гепатология · 06 октября 2021 г.

• избранный

  Генетические факторы и факторы окружающей среды, влияющие на прогрессирование хронического панкреатита

  Clin.Гастроэнтерол. Гепатол. · 05 октября 2021 г.

• избранный

  Точная взаимосвязь между оценками MELD и выживаемостью без трансплантации печени

  Гепатология · 05 октября 2021 г.

• избранный

  Частота выявления аденомы среди обследованных пациентов в возрасте от 45 до 49 лет

  Гастроэнтерология · 01 октября 2021 г.

  обновлено

• избранный

  Ингибиторы протонной помпы и риск рака желудка

  Кишечник · 30 сентября 2021 г.

• история недели

  Неравный доступ к спискам для трансплантации печени среди афроамериканских пациентов в США

  Гепатология · 30 сентября 2021 г.

• избранный

  Диета с высоким содержанием жиров способствует развитию колоректального опухолевого процесса на моделях мышей

  Гастроэнтерология · 30 сентября 2021 г.

Гастроэнтерология Гастроэнтерология

Безопасность воздействия на плод ингибиторов протонной помпы во время беременности

1.

Барон TH, Рамирес Б., Рихтер Дж. Э. Нарушения моторики ЖКТ при беременности. Энн Интерн Мед. . 1993. 118: 366–375.

PubMed CAS Google ученый

2.

Brzana RJ, Koch KL. Сильная тошнота, проявляющаяся в виде гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Энн Интерн Мед. . 1997; 126: 704–707.

PubMed CAS Google ученый

3.

Лучшие новости о населении. Ланцет . 1992; 339: 1600.

4.

Чинг М.С., Морган Д.И., Михали Г.В., Харди К.Дж., Смоллвуд Р.А. Плацентарный перенос омепразола у матери и плода овцы. Dev Pharmacol Ther. 1986; 9: 323–331.

PubMed CAS Google ученый

5.

Мур Дж., Флинн Р.Дж., Сампайо М. и др. Влияние однократной дозы омепразола на внутрижелудочную кислотность и объем во время акушерской анестезии. Анестезия . 1989; 44: 559–562.

PubMed Статья CAS Google ученый

6.

Симадзу Х., Исида С., Икея М. и др. Исследования репродукции омепразола на крысах. Ойо Якури 1988; 36: 189–203. (Перевод обобщен в: Shepard TH. Каталог тератогенных агентов, 7-е изд. Балтимор: Johns Hopkins University Press, 1992; 1579).

Google ученый

7.

Пастернак Б., Хвиид А. Использование ингибиторов протонной помпы на ранних сроках беременности и риск врожденных дефектов. N Engl J Med . 2010; 363: 2114–2123.

PubMed Статья CAS Google ученый

8.

Леви А., Маток И., Городищер Р., Шерф М., Визницер А., Узиэль Е. и др. Предвзятость в отношении нулевой гипотезы в исследованиях лекарственных препаратов для беременных, не включая данные об абортах. J Clin Pharmacol. DOI: 10.1177 / 0091270010390806.

9.

Рим А.Д., Харди Дж. Р., Хейнс К., Тестани Х. К., Ян YX. Использование матерями ингибиторов протонной помпы (ИПП) во время беременности связано с повышенным риском врожденных пороков сердца: анализ 208 951 беременности из базы данных GPRD / THIN. Неделя болезней пищеварительной системы (DDW), май 2010 г., Доступно по адресу: http://www.ddw.org/wmspage.cfm?parm1=916. По состоянию на 18 июля 2011 г.

10.

Центральное статистическое бюро. Статистический сборник Израиля 2008. № 59. Население по районам, районам и религии.Таблица 2.6. Доступно на http://www.cbs.gov.il/reader. По состоянию на 18 июля 2011 г.

11.

То же. Государство Израиль: Hoda’a laitonut. Доступно по адресу: http://www.cbs.gov.il/hodaot2007n/01_07_215b.pdf. По состоянию на 18 июля 2011 г.

12.

Маток И., Леви А., Городишер Р., Луненфельд Э, Лимони И., Корен Г. BeMORE: новый метод обнаружения побочных эффектов на плод, вызванных лекарствами. Curr Drug Saf . 2011; 6: 40–42.

PubMed Статья Google ученый

13.

Маток И., Городищер Р., Корен Г., Шейнер Э, Визнитцер А., Леви А. Безопасность использования метоклопрамида в первом триместре беременности. N Engl J Med . 2009; 360: 2528–2535.

PubMed Статья CAS Google ученый

14.

Домашняя страница Центра сотрудничества Всемирной организации здравоохранения по методологии статистики наркотиков. Доступно по адресу: http://www.whocc.no/atcddd/. По состоянию на 18 июля 2011 г.

15.

Центры по контролю и профилактике заболеваний. Руководство по кодированию программы Metropolitan Atlanta врожденных дефектов. Доступно по адресу: http://www.cdc.gov/ncbddd/bd/macdp.htm. По состоянию на 18 июля 2011 г.

16.

Rasmussen SA, Olney RS, Holmes LB, Lin AE, Keppler-Noreuil KM, Moore CA. Руководство по классификации случаев для национального исследования по профилактике врожденных дефектов. Врожденные дефекты Res A Clin Mol Teratol . 2003. 67: 193–201.

PubMed Статья CAS Google ученый

17.

Центры по контролю заболеваний: Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 2008; 57: 1–5.

18.

Корреа-Вилласеньор А., Краган Дж., Кучик Дж., О’Лири Л., Сиффель К., Уильямс Л. Программа врожденных дефектов столичной Атланты: 35 лет наблюдения за врожденными дефектами в Центрах по контролю и профилактике заболеваний. Врожденные дефекты Res A Clin Mol Teratol . 2003. 67: 617–624.

PubMed Статья Google ученый

19.

Шейнер Э., Шохам-Варди И., Шейнер Э. К., Мазор М., Кац М., Карми Р. Материнские факторы, связанные с серьезностью врожденных дефектов. Int J Gynaecol Obstet . 1999; 64: 227–232.

PubMed Статья CAS Google ученый

20.

Шейнер Э., Шохам-Варди И., Вайцман Д., Гохар Дж., Карми Р. Решения о прерывании беременности среди бедуинских пар передаются в ультразвуковую клинику третьего уровня. евро J Obstet Gynecol Reprod Biol .1998. 76: 141–146.

PubMed Статья CAS Google ученый

21.

Келлен Б. Исход родов после использования кислотослабляющих препаратов на ранних сроках беременности с особым упором на омепразол. Br J Obstet Gynaecol . 1998; 105: 877–881.

No related posts.