В Украине представлены бренды шести активных субстанций ИПП: омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол и декслансопразол [3]. Как показал опыт, несмотря на отличную переносимость и безопасность, некоторые из побочных эффектов ИПП оказались достаточно выраженными.

Все ИПП выпускаются в формах для перорального приема, а омепразол, пантопразол, эзомепразол и лансопразол — для внутривенного введения. Все ИПП подвергаются метаболизму в печени. Эзомепразол и рабепразол неустойчивы к действию соляной кислоты, поэтому для перорального применения используют лекарственные формы в кишечно-растворимой оболочке, отчего их не рекомендуют делить или измельчать перед приемом.

Таблица 1. Сравнительная характеристика ИПП

Не лишены «неожиданностей»

Как и другие лекарственные средства, ИПП не лишены побочных эффектов. Наиболее часто возникали жалобы на головную боль, боль в животе, запор, диарею, метеоризм и тошноту.

ИПП отличаются также по профилю и выраженности взаимодействия с другими декарственными средствами из-за различий в степени подавления переносчиков (транспортеров) препаратов и особенностей метаболизма. Пантопразол и рабепразол имеют самый низкий риск взаимодействия с другими препаратами. Омепразол и эзомепразол имеют высокий потенциал взаимодействия с такими препаратами, как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин и фенитоин. Это может привести к повышению концентрации последних в плазме крови и, соответственно, обусловить снижение их дозы.

Выявлена также более высокая безопасность лансопразола по сравнению с омепразолом и пантопразолом при сочетании с дигоксином.

Рабепразол обладает минимальной тропностью к Р-гликопротеину и лучшей безопасностью при назначении на фоне применения цитостатиков. Декслансопразол и лансопразол, напротив, могут ускорять элиминацию препаратов, в частности, теофиллина. При необходимости гастропротекции на фоне приема клопидогрела рекомендовано назначать пантопразол, рабепразол, лансопразол или декслансопразол.

Таблица 2. Класс-специфические побочные эффекты ИПП

Ожидаемы для каждого

Специфические побочные эффекты не зависят от конкретного препарата и при длительном (более 5 лет) приеме возможны у каждого из ИПП (табл. 2). Их возникновение связано с фармакологическим действием лекарственных средств этой группы, так как их применение приводит к выраженному и длительному подавлению выработки соляной кислоты — «защелачиванию».

Изменение рН содержимого желудка снижает биодоступность препаратов с рН-зависимой абсорбцией — кетоконазола, итраконазола, эфиров ампициллина, нелфинавира и др. Концентрация этих препаратов в плазме крови при одновременном применении с ИПП будет снижаться, что может потребовать увеличения их дозы. Кроме того, ИПП повышают концентрацию дигоксина в крови, что может обусловить снижение его дозы и назначение дополнительно препаратов калия.

Руслан Редькин, канд. фарм. наук,
Нинель Орловецкая, канд. фарм. наук,
Оксана Данькевич, канд фарм. наук,
Национальный фармацевтический университет, Харьков

Литература

1. https://www.who.int/classifications.
2. Захарова Н.В. Лечащий врач. – №8. – 2014. Режим доступа [https://www.lvrach.ru/2014/08/15436024/]
3.

“Фармацевт Практик” #6′ 2016

Поділіться цим з друзями!

Вам також буде цікаво це:

Пять основных причин, по которым нельзя принимать ингибиторы протонной помпы — ET

Ежегодно отпускаются миллионы доз «кислотоблокирующих» препаратов ингибиторов протонной помпы, таких как Омепразол, однако большинство врачей и их пациентов совершенно не обращают внимания на их непреднамеренные побочные эффекты, которые включают повышенный риск преждевременной смерти.

Ингибиторы протонной помпы — это тип лекарств, широко известный как кислотные блокаторы, основная цель которых — уменьшить количество желудочной кислоты, выделяемой стенками желудка.

Доступные по рецепту или без него, кислотные блокаторы используются для лечения таких распространённых расстройств, как несварение желудка, изжога, кислотный рефлюкс и различные язвы.

Стандартная диета современных людей, состоящая из сахаросодержащих и высококислотных обработанных продуктов, и сопровождающий её образ жизни, полный стресса, позволяют предположить, что ИПП — одни из наиболее часто назначаемых лекарств на планете.

С экономической точки зрения, невозможно переоценить прибыль, которую эти препараты приносят фармацевтическим компаниям. С совокупным объёмом продаж более $10 млрд в год, такие препараты, как Nexium, Prilosec, Prevacid и другие (российский вариант — Омепразол, Омез), составляют значительную часть их прибыли.

Несмотря на клинические исследования, которые показали, что питьё большего количества воды эффективнее и безопаснее снижает кислотность желудка, чем эти лекарства, отношения фармакологических компаний и медицинских служб часто препятствуют распространению этих основных методов самопомощи.

ИПП повышают рН желудка выше нормы, чтобы подавить секрецию пепсина — пищеварительного фермента, который может раздражать слизистую оболочку желудка. Хотя это действие может принести временное облегчение, но оно блокирует секрецию нормальных, здоровых ферментов, нарушая пищеварительную функцию организма в долгосрочной перспективе.

Отсутствие адекватной секреции желудка также подвергает нас воздействию вредных плесеней, вирусов и бактерий, которые могут присутствовать в пище.

ИПП имеют перечень побочных эффектов, которые, как сообщается, возникают в течение нескольких дней или недель после начала их приёма. Наиболее распространённые краткосрочные побочные эффекты приёма ИПП:

• нарушения пищеварения, такие как тошнота, рвота, диарея, запор, боли в животе и газообразование;
• головные боли;
• лихорадка или симптомы простуды, такие как заложенность носа, чихание и боль в горле;
• кожные высыпания;
• когнитивные нарушения;
• инфекции.

Ещё более тревожны недавние заявления научного сообщества о долгосрочных последствиях применения ИПП. Считающиеся безопасными и хорошо переносимыми, многие из этих препаратов продаются в аптеках без рецепта.

Но последние исследования продемонстрировали серьёзные побочные эффекты, после чего некоторые специалисты стали призывать прекратить беспрепятственный доступ людей к таким лекарствам. Результаты исследования настолько поразительны, что один из исследователей заявил, что обнаружил «дымящийся пистолет».

Безопасный антацид или дымящийся пистолет?

Большинство людей принимают блокаторы кислоты из-за неправильного питания и образа жизни, которые создают неблагоприятные условия в пищеварительном тракте. Некачественная пища, употребляемая в спешке, запиваемая кофе или газировкой — что может пойти не так? Достаточно выпить фиолетовую таблетку, чтобы избавиться от неизбежной изжоги.

Когда таблетки, которые помогают нам отделить следствие от причины, легкодоступны, подобные нарушения в питании могут стать обыденностью и даже нормой. О побочных эффектах торопливо рассказывают в рекламных роликах, делая акцент на «наслаждайтесь любимыми продуктами!», предположительно, без каких-либо побочных эффектов.

Но системные эффекты ингибиторов протонной помпы наконец-то признаны, и действие этих препаратов не ограничивается только желудком. Они влияют на выработку кислоты в каждой клетке человеческого организма.

Исследования, проведённые в 2016 году в Стэнфордском университетом и Хьюстонской методистской больницей Техаса при поддержке Американской ассоциации сердца, выявили шокирующие результаты.

Соавтор исследования, доктор медицины и председатель отдела исследований сердечно-сосудистых заболеваний Хьюстонской методистской больницы Джон Кук, назвал «дымящимся пистолетом» то, что ИПП эффективно подавляют выработку кислоты во всём организме, нарушая нормальные, здоровые метаболические процессы в клетках.

Кислотная ванна в желудке, нарушенная ИПП, должна переносить важные пищеварительные ферменты. Когда ферментативная активность подавляется в остальных частях тела (поскольку действие ИПП не ограничивается желудком), клетки становятся неспособными расщеплять отходы.

Кук сравнивает этот процесс с «мусоропроводом, для работы которого нужна кислота». Клетки быстро становятся отягощёнными этими отходами, и разрушительные эффекты старения ускоряются. В результате такого повреждения клеток пациенты, особенно принимающие ИПП в течение года и более, становятся подвержены множеству заболеваний и даже преждевременной смерти.

Очень важно отметить, что предполагаемое, разумное применение этих препаратов было значительно превышено. Одобренные только для краткосрочного применения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), эти препараты сегодня ежедневно принимают миллионы людей, иногда в течение десятилетий.

Врачи «уснули», когда дело дошло до защиты пациентов от вредных последствий злоупотребления лекарствами, и теперь виновны в чрезмерном назначении. Потенциальные осложнения от ИПП очень велики, поскольку каждый человек реагирует на эти и другие препараты по-разному.

Каждый человек должен сам определить приемлемый для него уровень риска, а правильное определение риска невозможно без знания фактов. На основании последних научных данных, следующие факторы риска представляют собой пять основных причин, по которым вы никогда не должны принимать ингибиторы протонной помпы.

1. Повышенный риск развития заболеваний почек

Доказательства того, что ИПП наносят вред селезёнке и почкам, впервые появились в сообщениях о случаях острого интерстициального нефрита — воспаления тканей между почечными канальцами, которые влияют на то, как наши почки регулируют и поглощают воду.

Это состояние, которое может привести к почечной недостаточности, возникало внезапно и значительно чаще у тех, кто принимал ИПП. Прекращение приёма ИПП во многих случаях приводило к обратному развитию симптомов.

Как только прозвучал сигнал тревоги, были проведены крупные обсервационные исследования, которые выявили корреляцию между применением ИПП и увеличением частоты острого повреждения почек, хронической болезни почек и конечной стадии болезни почек. Эти риски возрастают, когда люди употребляют более одной дозы таких препаратов в день.

Хотя исследователи заметили, что корреляция ещё не говорит о наличии причинно-следственной связи, полученные данные были достаточно тревожными, чтобы врачи и исследователи признали: «ИПП могут быть не так безобидны, как казалось вначале».

Метаанализ независимых исследований показал «положительную и значительную связь» между ИПП и нарушением функции почек в 13 из 17 исследований, что заставило исследователей сделать вывод, что «своевременное прекращение приёма ИПП может уменьшить заболевание почек».

Это особенно верно в тех случаях, когда ИПП назначаются для решения несерьёзных медицинских проблем, что характерно для большинства потребителей ИПП.

2. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний

В настоящее время накоплен значительный объём доказательств, указывающих на неблагоприятное воздействие ИПП на сердечно-сосудистую систему. В статье, опубликованной в июне 2016 года в Американском журнале сердечно-сосудистых препаратов, рассматривается имеющаяся информация об ИПП в отношении сердечно-сосудистых рисков, и механизмы, благодаря которым возникает этот вред.

Исследование подтверждает, что действие ингибиторов протонной помпы не ограничивается клетками желудка. В частности, было отмечено, что ИПП снижают кислотность лизосом — клеток, ответственных за расщепление белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот.

ИПП изменяют основные клеточные функции, в том числе связанные со способностью свёртывания крови, тем самым повышая риск основных неблагоприятных сердечных событий.

В исследовании, проведённом в Дании с участием более 56 тыс. человек, госпитализированных в связи с инфарктом миокарда (ИМ), «сообщалось о 30-процентном увеличении частоты сердечно-сосудистой смерти, повторного ИМ или инсульта в течение первого месяца после выписки у тех пациентов, которые принимали ИПП».

Другое исследование с участием почти 24 тыс. человек подтверждает этот вывод, сообщая о повышенном риске повторного ИМ у тех, кто принимал ИПП. Метаанализ исследований, в которых приняли участие в общей сложности более 100 тыс. пациентов, изучал связь сердечно-сосудистых рисков и приёма ИПП в сочетании с препаратом, разжижающим кровь, клопидогрелем.

Анализ показал, что хотя такая комбинация препаратов противопоказана из-за того, что ИПП снижают эффективность разжижающего кровь препарата, «значительный сердечно-сосудистый риск» связан с приёмом только ИПП.

3. Расстройства пищеварения

Большинство людей принимают ИПП из-за расстройства пищеварительной системы, поэтому включение этого состояния в список причин, по которым не следует принимать ИПП, может показаться смешным.

Самое распространённое заболевание, при котором врачи выписывают ИПП — это гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, или ГЭРБ — заболевание, выражающееся в избытке кислоты в желудке. Рецепт на ИПП выписывается при 50% всех заболеваний пищеварительной системы!

Чрезмерное использование ИПП было зафиксировано в многочисленных исследованиях. Независимо от причины жалоб на пищеварение, в качестве «лекарства» во многих случаях врачи назначают ингибитор протонной помпы.

Считается, что кишечник — наш «второй мозг», потому что из него распространяются биологические сигналы. Кислотный баланс в желудке, напрямую изменяемый ИПП, играет жизненно важную роль в здоровье микробиома. ИПП изменяют тонкий баланс рН в кишечнике, нарушая микробные сообщества и искажая передаваемые биологические сигналы.

Исследования показали связь приёма ИПП с ущербом здоровью и уменьшением разнообразия полезных микробов в кишечнике. Нарушенный микробиом может приводить к жалобам на пищеварение и часто встречающимся побочным эффектам ИПП, таким как диарея и рвота.

Нарушенный микробиом в течение нескольких месяцев или лет может приводить к серьёзным заболеваниям: воспалительным заболеваниям кишечника, ожирению, диабету, заболевания печени, рак и т. д.

4. Снижение функции мозга

Одной из самых поразительных корреляций между ингибиторами протонной помпы и хроническими проблемами со здоровьем стали результаты, связанные с когнитивными нарушениями.

Хотя идея о том, что еда влияет на настроение, не новая, но ещё нет единого мнения о влиянии пищи на здоровье мозга. Исследование, опубликованное в декабре 2015 года, подтвердило, что ИПП увеличивают содержание в мозге амилоид-бета — аминокислоты, основного компонента амилоидных бляшек, обнаруженных в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера.

Известно также, что ИПП вызывают дефицит витамина В12 — второго фактора развития болезни Альцгеймера. Исследователи собрали шестьдесят добровольцев, которых разделили на пять тестовых групп и одну контрольную. Каждая из пяти групп получала различные ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол.

Все шесть групп участвовали в компьютерных нейропсихологических тестах в начале исследования и через семь дней после приёма максимальной суточной дозы ИПП. Хотя исследователи признают, что желательно провести более масштабное исследование, доказательства были очевидны:

«Мы обнаружили статистически и клинически значимое ухудшение зрительной памяти, внимания, исполнительных функций, а также рабочих функций и функций планирования. Все ИПП оказывали одинаково негативное влияние на познание».

Из всех исследованных ИПП наиболее значительное влияние оказал Омепразол (значимые результаты по 7 из 7 тестов на познание), а Эзомепразол — сравнительно меньшее (значимые результаты по 3 из 7 тестов).

Опираясь на подобные результаты, в 2016 году было проведено более масштабное исследование, в котором приняли участие более 73 тыс. человек в возрасте 75 лет и старше, не страдающих деменцией. У пациентов, регулярно принимавших ИПП, риск развития деменции был значительно выше, чем у пациентов, не принимавших ИПП.

Исследователи сделали шокирующий откровенный вывод:

«Отказ от приёма ИПП может предотвратить развитие деменции».

5. Повышенный риск смерти

Из доказательств, а также здравого смысла ясно, что ИПП оказывают системное воздействие на весь организм, а не только на ту небольшую функцию, для регулирования которой они назначаются. ИПП атакуют основные клеточные функции, препятствуя здоровому клеточному метаболизму.

Когда способность организма превращать строительные блоки жизни, а именно белки, углеводы, жиры и нуклеиновые кислоты, в пригодное для использования топливо нарушается, то нарушается и наша иммунная система, жизнь начинает замирать.

Одно из первых исследований, показавших вред ИПП, получило название «Ингибирование активности лизосомальных ферментов ингибиторами протонной помпы». Исследователи заметили, что многие из неблагоприятных эффектов ИПП вызваны системным ослаблением иммунитета, что стало результатом ингибирования ИПП лизосомальных ферментов.

Лизосомы — это крошечные мембраны или мешочки, в которых хранятся ферменты, необходимые для клеточного метаболизма. Когда ИПП ингибируют эту функцию, увеличивается частота возникновения опухолей (туморогенез) и инфекционных заболеваний.

В исследовании 2016 года изучалась связь между применением ИПП и «риском смертности от всех причин» среди ветеранов США. В этом исследовании были проанализированы записи почти 350 тыс.ветеранов, принимавших ИПП в дополнение к контрольным группам, не принимающим никаких лекарств. Изучались данные в течение примерно шести лет.

Исследователи были «ошеломлены» результатами. Риск смерти у ветеранов, принимавших ИПП, был выше по сравнению с теми, кто не принимал антацидные препараты. Кроме того, чем дольше человек принимал ИПП, тем выше был риск смерти.

Исследователи отметили, что влияние приёма ИПП более заметно проявлялось у пожилых и более больных людей.

Учитывая множество биологических процессов, которым способствуют наши протонные насосы, нарушение способности организма выполнять нормальные, здоровые клеточные функции — это верный путь к быстрому биологическому старению и болезням.

Другие меры предосторожности, которые необходимо знать при приёме ингибитора протонного насоса — это возможность лекарственных взаимодействий или противопоказаний. Желудочные кислоты часто способствуют всасыванию проглоченных лекарств, и по этой причине ИПП могут негативно повлиять на эффективность любого перорального препарата.

Проконсультируйтесь со своим врачом по этому и любому другому вопросу, связанному с приёмом лекарств. Прежде всего, верьте в способность вашего организма к самовосстановлению при наличии необходимых ингредиентов и возможностей.

Изменение рациона питания может стать лучшим противоядием при нарушениях пищеварения, а простые натуральные средства оказывают мощную поддержку без негативных побочных эффектов.

Исследовательская группа GMI занимается изучением наиболее важных проблем здоровья и окружающей среды на сегодняшний день, уделяя особое внимание здоровью окружающей среды. Наши целенаправленные и глубокие исследования показывают, как нынешнее состояние человеческого организма напрямую отражает истинное состояние окружающей среды. Данная работа воспроизводится и распространяется с разрешения ООО «ГринМедИнфо». Подпишитесь на их рассылку по адресу www.GreenmedInfo.health.

Дексилант: инструкция, цена, аналоги | капсулы твердые с модифицированным высвобождением Takeda Pharmaceuticals

фармакодинамика. Декслансопразол относится к классу антисекреторных соединений, которые являются замещенными бензимидазолами, подавляющими секрецию кислоты желудочного сока за счет специфического угнетения активности (H⁺, K⁺)-АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Поскольку эта ферментная система считается кислотной (протонной) помпой париетальных клеток, декслансопразол классифицируется как ингибитор протонной помпы, который блокирует заключительный этап образования кислоты.

Фармакокинетика. Абсорбция. После приема внутрь препарата Дексилант в дозе 30 или 60 мг здоровыми добровольцами и пациентами с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью средние значения C_max и AUC декслансопразола повышались почти пропорционально дозе.

В случае смешивания 60 мг гранул препарата Дексилант с водой и применения через назогастральный зонд или перорально с помощью шприца биодоступность (C_max и AUC) декслансопразола такая же, как и при применении 60 мг препарата Дексилант в форме интактной капсулы.

Прием пищи не влияет на AUC декслансопразола.

Распределение. Связывание декслансопразола с белками плазмы у здоровых добровольцев колебалось от 96 до 99% и в диапазоне 0,01–20 мкг/мл не зависело от концентрации препарата. У пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью кажущийся объем распределения (Vz/F) после приема многократных доз составлял 40 л.

Метаболизм. Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени путем окисления, восстановления и дальнейшего формирования сульфата, конъюгации с глюкуронидом и глутатионом до неактивных метаболитов. Окисленные метаболиты образуются с помощью ферментной системы цитохрома Р450 (CYР), включая гидроксилирование в основном с помощью CYP2C19, и окисления до сульфона с помощью CYP3А4.

CYP2C19 является полиморфным ферментом печени, который выявляет три фенотипа в метаболизме субстратов CYP2C19: быстрые метаболизаторы, промежуточные метаболизаторы и медленные метаболизаторы. Декслансопразол является основным компонентом, циркулирующим в плазме крови, независимо от статуса метаболизма CYP2C19. У быстрых и умеренных CYP2C19-метаболизаторов основными метаболитами в плазме крови являются 5-гидроксидекслансопразол и его глюкуроновый конъюгат, в то время как у медленных CYP2C19-метаболизаторов основной плазменный метаболит — сульфон декслансопразола.

Выведение. После введения препарата Дексилант декслансопразол в неизмененном виде с мочой не выводится. После введения декслансопразола, меченного

Особые группы пациентов

Возраст: педиатрическая популяция. Фармакокинетика декслансопразола у пациентов в возрасте до 12 лет не изучалась.

Пациенты в возрасте от 12 до 17 лет. Фармакокинетика декслансопразола исследовалась у 36 пациентов в возрасте 12–17 лет с симптоматической неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в рамках многоцентрового исследования. Пациенты были рандомизированы для получения препарата Дексилант в дозе 30 мг или 60 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Средние значения C_max и AUC декслансопразола у пациентов в возрасте 12–17 лет составляли 105% и 88% соответственно по сравнению с этими значениями у взрослых пациентов при применении препарата в дозе 30 мг и 81% и 78% соответственно при применении препарата в дозе 60 мг.

Возраст: пациенты пожилого возраста. Конечный Т_½ декслансопразола значительно дольше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (2,2 и 1,5 ч соответственно). Системная экспозиция (AUC) декслансопразола у пациентов пожилого возраста выше (на 34%), чем у более молодых пациентов.

Пол. Исследование с привлечением 12 пациентов мужского пола и 12 — женского пола, которые получали однократную перорально дозу 60 мг препарата Дексилант, показало, что для женщин характерна более высокая системная экспозиция (AUC) (на 43%), чем у мужчин. Данное различие в экспозиции не влияет на профиль безопасности препарата.

Почечная недостаточность. Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, поэтому исходное действующее вещество не восстанавливается в моче после перорального приема декслансопразола. Поэтому не ожидается, что фармакокинетика декслансопразола отличается у пациентов с почечной недостаточностью. Исследования с привлечением пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Кроме того, фармакокинетика лансопразола не была клинически отличающейся у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность. Исследование с привлечением 12 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлда — Пью), получавших однократную пероральную дозу 60 мг препарата Дексилант, показало, что системная экспозиция связанного и несвязанного декслансопразола была примерно в 2 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данное различие в экспозиции не связано с отличием в связывании с белками плазмы крови. Исследование с привлечением пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

• лечение всех стадий эрозивного эзофагита у пациентов в возрасте 12 лет и старше в течение периода до 8 нед;
• поддерживающее лечение эрозивного эзофагита и облегчение изжоги у пациентов в возрасте 12 лет и старше в течение периода до 6 мес у взрослых пациентов и 16 нед у пациентов в возрасте 12–17 лет;
• лечение изжоги, ассоциированной с симптоматической неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, у пациентов в возрасте 12 лет и старше в течение 4 нед.

рекомендованный режим дозирования препарата Дексилант для пациентов в возрасте 12 лет и старше:

Препарат Дексилант можно применять независимо от приема пищи. Капсулы следует глотать целыми и не разжевывать.

Пациенты, у которых возникают трудности при глотании капсул. Применение с яблочным пюре. Положить 1 столовую ложку яблочного пюре в чистую емкость. Открыть капсулу, высыпать неповрежденные гранулы в яблочное пюре и сразу принять. Гранулы не разжевывать. Не следует хранить яблочное пюре с гранулами для применения позже.

В качестве альтернативы, содержимое капсул может быть введено с водой с помощью шприца или назогастрального зонда.

Применение перорально с водой с помощью шприца. Открыть капсулу и высыпать гранулы в чистую емкость с 20 мл воды. Заполнить шприц образованной смесью. Легко встряхнуть шприц, чтобы предотвратить оседание гранул. Ввести смесь в ротовую полость и сразу проглотить. Не следует хранить смесь воды с гранулами для применения позже. Добавить 10 мл воды в шприц, легко встряхнуть и принять смесь. Еще раз добавить 10 мл воды в шприц, легко встряхнуть и принять.

Применение с водой с помощью назогастрального зонда (размер ≥16 French). Открыть капсулу и высыпать гранулы в чистую емкость с 20 мл воды. Заполнить шприц-катетер образованной смесью. Легко встряхнуть шприц-катетер, чтобы предотвратить оседание гранул. Немедленно ввести смесь через назогастральный зонд в желудок. Не следует хранить смесь воды с гранулами для применения позже. Добавить 10 мл воды в шприц-катетер, легко встряхнуть и ввести смесь. Еще раз добавить 10 мл воды в шприц-катетер, легко встряхнуть и ввести.

Пропущенные дозы. В случае, если прием дозы пропущен, следует как можно скорее принять пропущенную дозу препарата. Однако если по графику приема необходимо принимать следующую дозу препарата, не следует применять пропущенную дозу, а принять следующую вовремя. Не рекомендуется принимать двойную дозу препарата одновременно для восполнения пропущенной дозы.

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью при лечении эрозивного эзофагита. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлда — Пью) не требуется коррекция дозы препарата Дексилант. В исследовании у взрослых пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда — Пью), получавших разовую дозу 60 мг препарата Дексилант, отмечали значительное повышение системного действия декслансопразола по сравнению со здоровыми добровольцами. Поэтому пациентам с умеренной степенью печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда-Пью) рекомендуется снижение дозы при лечении эрозивного эзофагита. Для лиц с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда — Пью) максимальная суточная доза для лечения эрозивного эзофагита составляет 30 мг 1 раз в сутки в течение 8 нед. Исследования пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводились, поэтому не следует применять препарат у данной категории пациентов.

повышенная чувствительность к активному веществу и какому-либо компоненту препарата. Были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Сообщалось о развитии острого интерстициального нефрита при применении других ингибиторов протонной помпы, включая лансопразол, R-энантиомером которого является декслансопразол (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ингибиторы протонной помпы, включая препарат Дексилант, противопоказано применять одновременно с препаратами, содержащими рилпивирин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

сообщалось о развитии таких серьезных побочных реакций: острый интерстициальный нефрит, дефицит цианокобаламина (витамин В₁₂), Clostridium difficile-ассоциированная диарея, переломы костей, гипомагниемия, кожная красная волчанка и системная красная волчанка (СКВ), полипы фундальных желез, риск утолщения сердечного клапана у детей в возрасте до 2 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Наиболее распространенными побочными эффектами с частотой ≥2%, которые были зафиксированы в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, являются диарея, боль в животе, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, метеоризм. Наиболее частой нежелательной реакцией, которая была зафиксирована в ходе контролируемых клинических исследований и привела к прекращению приема препарата, была диарея (0,7%). Ниже представлены нежелательные реакции с частотой <2%.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лимфаденопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмия, брадикардия, боль в груди, отеки, инфаркт миокарда, сердцебиение, тахикардия.

Со стороны органа слуха и равновесия: боль в ушах, шум в ушах, вертиго.

Со стороны эндокринной системы: зоб.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз, отек глаз.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт в области живота, болезненность живота, расстройство стула, дискомфорт в области заднего прохода, пищевод Барретта, безоар, аномальные шумы кишечного тракта, неприятный запах изо рта, микроскопический колит, полипы толстой кишки, запоры, сухость во рту, дуоденит, диспепсия, дисфагия, энтерит, отрыжка, эзофагит, полип желудка, гастрит, гастроэнтерит, расстройства в работе желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язва и перфорация язвы желудка и кишечного тракта, рвота кровью, гематохезия, геморрой, нарушение эвакуации пищи из желудка, синдром раздраженной толстой кишки, слизистый стул, язвы слизистой оболочки ротовой полости, болезненная дефекация, проктит, парестезии ротовой полости, кровотечение из прямой кишки, позывы к рвоте.

Общие нарушения: астения, боль в груди, озноб, болезненные ощущения, воспаление, воспаление слизистой оболочки, образование узловатого утолщения, боль, лихорадка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная колика, желчнокаменная болезнь, гепатомегалия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Инфекции и инвазии: инфекции, вызванные микроорганизмами рода Candida, грипп, назофарингит, оральный герпес, фарингит, синусит, вирусные инфекции, инфекции наружных половых органов и влагалища.

Травмы, отравления и осложнения процедур: падения, переломы, растяжение связок сустава, болевые ощущения, фоточувствительность.

Лабораторные исследования: повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, повышение/снижение уровня билирубина, повышение уровня креатинина, гастрина, глюкозы, калия в крови, отклонения результатов печеночных проб, снижение уровня тромбоцитов, повышение уровня общего белка, увеличение массы тела.

Метаболические и алиментарные нарушения: изменения аппетита, гиперкальциемия, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, артрит, спазмы, скелетно-мышечная боль, миалгия.

Со стороны нервной системы: изменение вкуса, судороги, головокружение, головная боль, мигрень, нарушение памяти, парестезии, психомоторная гиперактивность, тремор, невралгия тройничного нерва.

Со стороны психики: нарушение сна, беспокойство, депрессия, бессонница, изменения либидо.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, неотложные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: дисменорея, болезненные ощущения во время полового акта, гиперменорея,нарушения менструального цикла.

Со стороны дыхательной системы: аспирация, БА, бронхит, кашель, одышка, икота, гипервентиляция, застойные явления в дыхательной системе, боль в горле.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, дерматит, эритема, зуд, сыпь, поражение кожи, крапивница.

Со стороны сосудистой системы: тромбоз глубоких вен, приливы жара, АГ.

В ходе долгосрочного неконтролируемого исследования описаны дополнительные нежелательные реакции, которые были расценены врачами как связанные с применением препарата Дексилант. К этим реакциям относятся анафилаксия, слуховые галлюцинации, В-клеточная лимфома, бурсит, ожирение по центральному типу, острый холецистит, дегидратация, сахарный диабет, дисфония, носовое кровотечение, фолликулит, зоб, опоясывающий герпес, гиперлипидемия, гипотиреоз, повышение уровня нейтрофилов, снижение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, нейтропения, тенезмы, синдром беспокойных ног, вялость, тонзиллит.

Дети. Безопасность препарата Дексилант оценивали во время контролируемых и неконтролируемых клинических исследований в которых приняли участие 166 пациетов в возрасте от 12 до 17 лет для лечения симптоматической неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эрозивного эзофагита и для поддерживающего лечения эрозивного эзофагита и облегчения изжоги.

Профиль нежелательных реакций был подобным таковому профилю у взрослых пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые возникали у ≥5% пациентов, были головная боль, абдоминальная боль, диарея, назофарингит и орофарингеальная боль.

Побочные реакции, зафиксированные в постмаркетинговый период (частота и наличие причинно-следственной связи не установлены)

Со стороны крови и лимфатической системы: аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны органа слуха и равновесия: глухота.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: отек полости рта, панкреатит.

Общие нарушения: отек лица.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, вызванный введением лекарственного средства.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок (требует срочного лечения), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (может быть летальным).

Инфекции и инвазии: Clostridium difficile-ассоциированная диарея.

Метаболические и алиментарные нарушения: гипомагниемия, гипонатриемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: переломы костей.

Со стороны нервной системы: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: ОПН.

Со стороны дыхательной системы: отек глотки, боль в горле.

Со стороны кожи и подкожных тканей: генерализованные высыпания, лейкоцитокластический васкулит.

имеющиеся злокачественные новообразования желудка. У взрослых пациентов симптоматический ответ на терапию препаратом Дексилант не исключает наличие злокачественных новообразований желудка. У взрослых пациентов с субоптимальным ответом или ранним повторным появлением симптомов после завершения лечения ингибитором протонной помпы необходимо оценить целесообразность дополнительного наблюдения и диагностических исследований. У пациентов старшего возраста необходимо рассмотреть возможность проведения эндоскопического обследования.

Острый интерстициальный нефрит. При применении ингибиторов протонной помпы, включая лансопразол, наблюдалось развитие острого интерстициального нефрита. Острый интерстициальный нефрит может развиться в любой момент при применении ингибиторов протонной помпы и в целом может быть связан с идиопатическими реакциями гиперчувствительности. В случае развития острого интерстициального нефрита следует прекратить применение препарата Дексилант (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Дефицит цианокобаламина (витамина В₁₂). Ежедневный прием любых лекарственных средств, угнетающих секрецию кислоты, в течение длительного периода (например более 3 лет) может приводить к мальабсорбции цианокобаламина (витамина В₁₂), гипо- и ахлоргидрии. Есть редкие сообщения о развитии дефицита цианокобаламина при лечении лекарственными средствами, которые подавляют секрецию кислоты желудочного сока. Следует учитывать эту информацию в случае, если у пациентов, применяющих Дексилант, наблюдаются клинические симптомы, связанные с дефицитом цианокобаламина.

Clostridium difficile-ассоциированная диарея. Несколько обсервационных исследований предполагают, что ингибиторы протонной помпы, такие как Дексилант, могут повышать риск Clostridium difficile-ассоциированной диареи, особенно среди госпитализированных пациентов. Этот диагноз следует рассматривать для диареи, течение которой не улучшается (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациенты, входящие в группу риска Clostridium difficile-ассоциированной диареи, должны получать лечение ингибиторами протонной помпы в минимальной рекомендованной дозе и в течение самого короткого времени, в соответствии с заболеванием, подлежащим лечению.

Переломы костей. Несколько обсервационных исследований дают основания предполагать, что ингибиторы протонной помпы могут повышать риск остеопорозных переломов бедренной кости, запястья или позвонков. Риск возникновения переломов возрастал у пациентов, принимавших препараты в высоких дозах, многократно в течение суток, или в случае длительного лечения (в течение ≥1 года). Пациенты, которые входят в группу риска переломов остеопоротического характера, должны получать соответствующее лечение и применять ингибиторы протонной помпы в минимальной рекомендованной дозе и в течение самого короткого периода. Пациенты с риском остеопорозных переломов должны лечиться согласно существующим рекомендациям (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Кожная красная волчанка и СКВ. У пациентов, получавших ингибиторы протонной помпы, имелись сообщения о развитии или обострение кожной красной волчанки и СКВ. В большинстве случаев наблюдалась кожная красная волчанка.

Наиболее частой формой кожной красной волчанки, о которой сообщали у получавших лечение ингибиторами протонной помпы пациентов, являлась подострая форма кожной красной волчанки; заболевание развивалось в течение от нескольких недель до нескольких лет на фоне непрерывной терапии у пациентов разного возраста (от младенцев до людей пожилого возраста). Как правило, наблюдались гистологические изменения без вовлечения органа в патологический процесс.

У получающих ингибиторы протонной помпы пациентов реже сообщали о случаях СКВ, чем о случаях кожной красной волчанки. СКВ, ассоциированная с приемом ингибиторов протонной помпы, как правило, характеризуется более легким течением по сравнению с неиндуцированной приемом лекарственных средств СКВ. Начало развития СКВ, как правило, наблюдается в течение от нескольких дней до нескольких лет после начала лечения, главным образом у пациентов от молодого до пожилого возраста. У большинства пациентов заболевание характеризуется появлением сыпи, вместе с тем также имелись сообщения об артралгии и цитопении.

Необходимо избегать применения ингибиторов протонной помпы дольше, чем требуется по медицинским показаниям. Если у пациентов, получающих препарат Дексилант, появляются признаки или симптомы кожной красной волчанки или СКВ, необходимо прекратить прием препарата и направить пациента к соответствующему специалисту для проведения обследования. У большинства пациентов после отмены ингибиторов протонной помпы отмечается улучшение состояния в течение от 4 до 12 нед.

Результаты серологических тестов (например, на наличие антинуклеарных антител) могут быть положительными и показатели могут оставаться повышенными в течение длительного периода времени по сравнению с длительностью клинических проявлений.

Гипомагниемия. Редко при применении ингибиторов протонной помпы по крайней мере в течение ≥3 мес у пациентов наблюдалась гипомагниемия (симптоматическая и асимптоматическая), чаще — после 1 года лечения. К серьезным нежелательным реакциям относятся тетания, аритмии и судороги. Большинству пациентов для лечения гипомагниемии проводят заместительную терапию и прекращают применение ингибиторов протонной помпы. У лиц, которые, вероятно, будут длительно принимать лекарственные средства или применяют ингибиторы протонной помпы с дигоксином, или препаратами, которые могут привести к гипомагниемии (например диуретики), необходимо мониторировать уровень магния в крови до начала и периодически во время лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Исследование нейроэндокринных опухолей. Уровень хромогранина A (CgA) в плазме крови повышается на фоне препарат-индуцированного снижения кислотности желудка. Повышение уровня CgA может привести к получению ложноположительных результатов при диагностике нейроэндокринных опухолей. Врач должен временно прекратить терапию декслансопразолом, по крайней мере за 14 дней до проведения оценки уровня CgA. Исследование следует повторить в случае, если уровень CgA при начальной оценке высокий. Для выполнения последовательных исследований (например для мониторинга) должна привлекаться одна и та же лаборатория, поскольку диапазон значений исследований может отличаться (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Взаимодействие с метотрексатом. Сообщалось, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы и метотрексата (преимущественно в высоких дозах) может повышать концентрацию и удлинять период наличия метотрексата и/или его метаболита в сыворотке крови и приводить к развитию токсичности метотрексата. При применении метотрексата в высоких дозах некоторым пациентам рекомендуется временно прекратить прием ингибиторов протонной помпы (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Полипы фундальных желез. Применение ингибиторов протонной помпы связано с повышенным риском возникновения полипов фундальных желез, который повышается при их длительном применении, преимущественно через год. Полипы фундальных желез выявляются случайно при эндоскопии, поскольку имеют бессимптомное течение. Ингибиторы протонной помпы следует применять в течение наиболее короткого срока из возможных для патологии, в связи с которой назначено лечение.

Риск утолщения сердечного клапана у детей в возрасте до 2 лет. Дексилант не рекомендуется применять у детей в возрасте до 2 лет. Доклинические исследования с лансопразолом продемонстрировали неблагоприятный эффект утолщения сердечных клапанов у молодых крыс. Декслансопразол является R-энантиомером лансопразола.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Исследования с применением декслансопразола у беременных для изучения рисков, ассоциированных с приемом препарата Дексилант, не проводились. В исследованиях на животных по изучению влияния на репродуктивную функцию не выявлено эффектов на развитие эмбриона/плода при пероральном применении декслансопразола и лансопразола. Оцениваемый исходный риск развития серьезных врожденных пороков и прерывания беременности для данной группы пациентов неизвестен.

Кормление грудью. Данных об экскреции декслансопразола с грудным молоком человека, влияния на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или влияния на выделение молока нет. Тем не менее, лансопразол и его метаболиты присутствуют в молоке кормящих животных. Пользу от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка необходимо взвешивать с учетом клинической потребности матери в приеме препарата Дексилант и любых возможных побочных эффектов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, обусловленных приемом препарата Дексилант или текущим заболеванием матери.

Дети. Дексилант не рекомендуется для лечения симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей в возрасте от 1 мес до 1 года, поскольку лансопразол (рацемическая смесь) не продемонстрировал эффективность в многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании. В доклиническом исследовании лансопразол продемонстрировал такие побочные реакции, как утолщение сердечного клапана и изменения костной ткани.

Ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности применения препарата Дексилант детям до 12 лет не рекомендуется его применение в этой возрастной категории пациентов.

Безопасность и эффективность препарата Дексилант установлены для пациентов в возрасте от 12 до 17 лет при лечении всех стадий эрозивного эзофагита, в случае поддерживающего лечения эрозивного эзофагита и облегчения изжоги и лечении изжоги, ассоциированной с симптоматической неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Возможность применения препарата Дексилант в этой возрастной группе подтверждается данными, полученными в ходе соответствующих контролируемых должным образом исследований применения препарата Дексилант у взрослых пациентов и дополнительными данными по безопасности, эффективности и фармакокинетике у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет.

Профиль нежелательных реакций у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Необходимо принимать во внимание возможное развитие побочных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

информация ниже отмечает клинически значимые взаимодействия лекарственных средств и изменения результатов диагностических исследований при одновременном применении с препаратом Дексилант, а также меры по их предупреждению или устранению.

Для получения более подробной информации о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы см. инструкции по применению соответствующих лекарственных средств.

Препараты и диагностические тесты, на которые препарат Дексилант оказывает клинически значимое влияние

Антиретровирусные препараты. Клиническое влияние. Влияние ингибиторов протонной помпы на антиретровирусные препараты вариабельное. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий известны не во всех случаях:

• сниженная экспозиция некоторых антиретровирусных препаратов (например рилпивирина, атазанавира и нелфинавира) при сочетанном применении с декслансопразолом может ослаблять противовирусное действие и приводить к развитию резистентности к препарату;
• повышенная экспозиция других антиретровирусных препаратов (например саквинавира) при сочетанном применении с декслансопразолом может повышать токсичность антиретровирусных препаратов;
• есть другие антиретровирусные препараты, взаимодействие которых с декслансопразолом не является клинически значимыми.

Препараты, содержащие рилпивирин: сочетанное применение с препаратом Дексилант противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Атазанавир. См. инструкцию по применению атазанавира по дозировке.

Нелфинавир. Следует избегать одновременного применения с препаратом Дексилант. См. инструкцию по применению нелфинавира.

Саквинавир. См. инструкцию по применению саквинавира; показан мониторинг потенциальных токсических эффектов саквинавира.

Другие антиретровирусные препараты. См. инструкцию по медицинскому применению.

Варфарин. Клиническое влияние. Наблюдается повышение значения МНО и протромбинового времени у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы протонной помпы и варфарин. Повышение значения МНО и протромбинового времени может привести к патологическому кровотечению и даже смерти.

Мероприятия. Необходим мониторинг МНО и протромбинового времени. Для поддержания целевого уровня МНО может потребоваться коррекция дозы варфарина. См. инструкцию по применению варфарина.

Метотрексат. Клиническое влияние. Одновременное применение ингибиторов протонной помпы и метотрексата (преимущественно в высоких дозах) может привести к повышению и к удлинению удержания концентраций метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата в сыворотке крови, что может привести к появлению токсических эффектов метотрексата. Формальные исследования по изучению взаимодействия при применении высоких доз метотрексата и ингибиторов протонной помпы не проводили (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Мероприятия. У некоторых пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, следует рассмотреть возможность временного прекращения применения препарата Дексилант.

Дигоксин. Клиническое влияние. Возможно повышение экспозиции дигоксина.

Мероприятия. Необходим мониторинг концентраций дигоксина. Для поддержания терапевтических концентраций дигоксина может потребоваться коррекция дозы последнего. См. инструкцию по применению дигоксина.

Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от уровня рН в желудке (например соли железа, эрлотиниб, дасатиниб, нилотиниб, мофетила микофенолат, кетоконазол/итраконазол). Клиническое влияние. Декслансопразол может снижать абсорбцию других лекарственных средств через его эффект снижения кислотности желудка.

Мероприятия. Мофетила микофенолат. При одновременном применении ингибиторов протонной помпы у здоровых лиц и у пациентов, которым была проведена трансплантация, получающих мофетила микофенолат, были сообщения о снижении экспозиции активного метаболита (микофеноловой кислоты), что, возможно, связано со снижением растворимости мофетила микофенолата при повышенном уровне рН желудка. Клиническая значимость сниженной экспозиции микофеноловой кислоты для риска отторжения трансплантата у пациентов, которым была проведена трансплантация, и получающих препарат Дексилант и мофетила микофенолат, не была установлена. Пациентам, которым была проведена трансплантация и которые получают мофетила микофенолат, следует с осторожностью принимать препарат Дексилант.

См. инструкции по применению для других препаратов, абсорбция которых зависит от уровня рН желудка.

Такролимус. Клиническое влияние. Возможно повышение экспозиции такролимуса, особенно у пациентов после трансплантации с умеренной или низкой активностью CYP2C19.

Мероприятия. Необходим мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови. Для поддержания терапевтических концентраций такролимуса может потребоваться коррекция его дозы. См. инструкцию по применению такролимуса.

Влияние на результаты исследований маркеров нейроэндокринных опухолей. Клиническое влияние.

Снижение желудочной кислотности, обусловленное применением ингибиторов протонной помпы, приводит ко вторичному повышению уровня хромогранина А (CgA). Повышение уровня CgA может привести к получению ложноположительных результатов при диагностике нейроэндокринных опухолей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Мероприятия. Необходимы временное прекращение терапии препаратом Дексилант по крайней мере за 14 дней до определения уровней CgA и рассмотрение возможности проведения повторного теста, если при первом исследовании уровень CgA оказался высоким. Для выполнения последовательных исследований (например для мониторинга) должна привлекаться одна и та же лаборатория, поскольку референтный диапазон значений исследований между лабораториями может отличаться.

Влияние на результаты стимулирующей пробы с секретином. Клиническое влияние. Ответ в виде гиперсекреции гастрина при стимуляционной пробе с секретином может привести к ошибочному диагнозу гастриномы.

Мероприятия. Необходимо временное прекращение лечения препаратом Дексилант по крайней мере за 30 дней до проведения пробы для того, чтобы секреция гастрина могла вернуться к исходному уровню.

Ложноположительный результат исследования мочи на тетрагидроканнабинол. Клиническое влияние. Были сообщения, что у пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы, были получены ложноположительные результаты скрининговых исследований мочи на наличие тетрагидроканнабинола.

Мероприятия. Для подтверждения положительных результатов следует рассмотреть возможность применения альтернативных подтверждающих методов исследования.

Препараты и вещества, клинически значимо влияющие на препарат Дексилант при сочетанном применении

Индукторы CYP2C19 или CYP3A4. Клиническое влияние. Возможно снижение экспозиции декслансопразола при применении с мощными индукторами.

Мероприятия. Препараты зверобоя обычного, рифампин. Следует избегать сочетанного применения с препаратом Дексилант.

Лекарственные средства, содержащие ритонавир. См. инструкцию по медицинскому применению.

Ингибиторы CYP2C19 или CYP3A4. Клиническое влияние. При применении с мощными ингибиторами предусматривается повышение экспозиции декслансопразола.

Мероприятия. Вориконазол. См. инструкцию по медицинскому применению.

серьезных случаев передозировки препарата Дексилант не зафиксировано. Многократное применение Дексиланта в дозе 120 мг и прием однократной дозы 300 мг не приводили к летальному исходу или развитию других тяжелых побочных реакций. Сообщалось о развитии серьезных побочных явлений (АГ) и возникновении несерьезных побочных реакций (приливы, контузия, орофарингеальная боль, уменьшение массы тела) при применении Дексиланта в дозе 60 мг 2 раза в сутки.

Декслансопразол не выводится из кровотока с помощью гемодиализа. В случае передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Дата добавления: 10.01.2022 г.

Как работают ингибиторы протонной помпы? — Использование, побочные эффекты, названия лекарств

КАК РАБОТАЮТ ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА?

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — это противоязвенные препараты, которые действуют при гастроэзофагеальных рефлюксных расстройствах и других кислотных расстройствах.

леупролид такой же, как лупрон

В желудок производит кислоту для переваривания пищи. На последней стадии производства кислоты H + / K + -ATPase или протонная помпа выделяют ионы водорода в желудок. H + / K + -ATPase — это фермент, присутствующий в стенке желудка.

ИПП снижают выработку кислоты, блокируя H + / K + -АТФазу. Уменьшение кислоты в желудке может предотвратить язвы и облегчить заживление существующих язв. ИЦП также снижают боль от несварения желудка и изжоги.

КАК ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА?

Ингибиторы протонной помпы в основном используются для лечения связанных с кислотой заболеваний, таких как:

• Язвы пищевода, двенадцатиперстной кишки и желудка
• НПВП -ассоциированные язвы
• Язвы
• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
• Синдром Золлингера-Эллисона

КАКОВЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОГО НАСОСА?

Ингибиторы протонной помпы при пероральном приеме могут вызывать:

Можно ли принимать тразодон с ксанаксом?

Информация, содержащаяся в данном документе, не предназначена для охвата всех возможных побочных эффектов, мер предосторожности, предупреждений, лекарственных взаимодействий, аллергических реакций или побочных эффектов. Уточняйте у своего доктор или фармацевт, чтобы убедиться, что эти препараты не причиняют вреда, когда вы принимаете их вместе с другими лекарствами. Никогда не прекращайте прием лекарств и никогда не меняйте дозу или частоту приема без консультации с врачом.

КАК НАЗВАНИЯ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОГО НАСОСА?

Общие и фирменные наименования ингибиторов протонной помпы включают:

• Aciphex
• Посыпать ацифексом
• Аспирин / омепразол
• Дексилант
• Дексилант солютаб
• Декслансопразол
• Эзомепразол
• Капидекс
• Лансопразол
• Нексиум
• Нексиум 24 часа
• Omepracare
• Omepracare dr
• Омепразол
• Омепразол / бикарбонат натрия
• Пантопразол
• Превацид
• Prevacid 24 часа
• Вкладка Prevacid solu
• Прилосец
• Prilosec otc
• Protonix
• Рабепразол
• Йоспрала
• Зегерид
• Зегерид otc

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3149864/

Побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов протонной помпы

Abstract

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) были первыми и последними в лечении желудочно-кишечных расстройств с момента их появления на рынке в 1989 году. Благодаря новому высокоэффективному механизм действия, блокирующий последнюю конвергентную стадию секреции желудочного сока париетальными клетками и очень немногочисленные и в основном переносимые побочные эффекты, эти препараты быстро вытеснили другие фармакологические соединения, такие как антагонисты h3, в качестве препаратов первого выбора для лечения пептической язвенной болезни, гастроэзофагеальных язв, язвенной болезни Золлингера. Синдром Эллисона, язвы, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, и эрадикация Helicobacter pylori, что привело к экспоненциальному увеличению их назначений до настоящего времени.Однако широкое использование ИПП привело к появлению данных о долгосрочных побочных эффектах, не описанных ранее, включая повышенный риск заболеваний почек, печени и сердечно-сосудистых заболеваний, деменции, энтероэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта, восприимчивость к респираторным и желудочно-кишечным инфекциям и нарушение усвоение питательных веществ. Хотя опубликованные до сих пор доказательства не установили сильной корреляции, они были достаточно актуальными, чтобы поднять новые вопросы о профиле безопасности ИПП и пересмотреть их клинические показания.Следовательно, цель этого обзора — оценить связь между использованием ИПП и риском серьезных побочных эффектов, учитывая растущую озабоченность по поводу чрезмерного использования ИПП среди населения в целом.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, побочные эффекты

Введение и общая информация

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – широко используемые необратимые ингибиторы H+/K+ аденозинтрифосфатазы (АТФазы), последней стадии секреции желудочного сока париетальными клетками в желудке.За последние несколько десятилетий использование этих препаратов увеличилось во многих странах в связи с расширением их роли в качестве препаратов выбора при лечении заболеваний, связанных с кислотностью желудочного сока, таких как язвенная болезнь, гастроэзофагеальные язвы, синдром Золлингера-Эллисона и др. язвы, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, и эрадикация Helicobacter pylori. В Соединенных Штатах использование ИПП удвоилось с 3,9% в 1999 г. до 7,8% в 2012 г. Однако многочисленные исследования продемонстрировали чрезмерное назначение ИПП [1].В целом считается, что ИПП имеют мало побочных эффектов, поскольку обычно хорошо переносятся. Пациенты испытали несколько незначительных побочных эффектов кратковременного применения ИПП, таких как головная боль, сыпь, головокружение и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, боль в животе, метеоризм, запор и диарею. В целом, врачи не обеспокоены серьезными побочными эффектами ИПП при утвержденных дозировках в течение короткого периода лечения, составляющего около двух недель, но по мере увеличения использования этих препаратов увеличивается количество сообщений об их побочных эффектах, особенно при длительном применении. 2].В недавних исследованиях исследователи рекомендовали использовать ИПП в течение кратчайшего периода времени в наименьшей эффективной дозе [3], поскольку в качестве возможных последствий возникают инфекции, нарушение всасывания питательных веществ, деменция, заболевания почек и связанные с гипергастринемией побочные эффекты. длительного использования [2]. Таким образом, целью этого обзора является описание связи между использованием ИПП и риском серьезных побочных эффектов, учитывая растущую озабоченность по поводу чрезмерного использования ИПП среди населения в целом (рис. ).

Рисунок 1

Побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов протонной помпы

Обзор

Болезнь почек

Использование ИПП с чрезмерным риском хронической болезни почек (ХБП), что не объяснялось исключительно риском острого повреждения почек, с доказательствами того, что пациенты, которые использовали ИПП в течение более длительного времени, имели более высокий риск ХБП [4].По-видимому, у пациентов с установленным диагнозом ХБП на терапии ИПП может происходить достаточно быстрое прогрессирование [5-7]. Основным механизмом, приводящим к почечной патологии на фоне применения ИПП, может быть острый интерстициальный нефрит. Более половины пациентов, перенесших ИПП-индуцированный острый интерстициальный нефрит [7], не полностью выздоровели, что свидетельствует о том, что ИПП-индуцированная ХБП связана с прогрессированием острого интерстициального нефрита с воспалительными интерстициальными инфильтратами и отеком в хроническое интерстициальное рубцевание и канальцевую атрофию. Взятые вместе, эти результаты представляют собой убедительные доказательства того, что ИПП вызывают острый интерстициальный нефрит, и некоторые доказательства того, что они также увеличивают риск ХБП. Первоначально врачи считали, что ИПП также ингибируют протонные помпы, отличные от желудочного, например, в почечных канальцах, но окончательные доказательства этого в клинических условиях отсутствуют [8-9].

Инфекции

Желудочно-кишечные инфекции

Использование ИПП было связано с повышенным риском как случайных, так и рецидивирующих инфекций Clostridium difficile [10-13].Секреция кислоты париетальными клетками является важным иммунологическим барьером в желудочно-кишечном тракте, поэтому гипохлоргидрия, вызванная ингибированием секреции желудочного сока, увеличивает риск бактериальной колонизации и изменения кишечной флоры, а также восприимчивость к кишечным инфекциям [2]. Исследования показали, что интенсивное подавление секреции желудочного сока связано с повышенным риском заражения Clostridium difficile. Авторы сообщают, что более двух третей стационарных кислотоподавляющих препаратов не имеют строгих показаний, а число случаев инфекции Clostridium difficile в США исчисляется десятками тысяч в год [14].Авторы сообщали о других кишечных инфекциях, таких как небрюшнотифозная сальмонеллезная и кампилобактерная инфекции [1-2,15], последняя из которых быстро развивалась [2].

Респираторные инфекции

Пневмония часто ассоциируется с применением ИПП, особенно в краткосрочной перспективе (обычно менее 30–90 дней). Однако недавний метаанализ показал, что эта ассоциация может быть переоценена [16]. Наиболее вероятным объяснением повышенного риска респираторных инфекций при применении ИПП является то, что индуцированная ИПП гипохлоргидрия увеличивает микроаспирацию желудочного содержимого, что увеличивает колонизацию легких и последующую заболеваемость пневмонией [2].Использование ИПП также может быть связано с повышенным риском заболевания коронавирусом 2019 (COVID-19), поскольку авторы сообщают, что у пациентов, принимающих эти препараты, шансы положительного результата теста на COVID-19 выше, чем у пациентов, не принимающих ИПП [17]. Коронавирусы легко уничтожаются кислым рН желудка, хотя влияние подавления кислотности неясно. Ранее опубликованные данные свидетельствовали о том, что инфекционность тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 1 была снижена у лиц с pH желудка до 3 [17].Кроме того, исследователи показали, что коронавирусы выживают у людей с более базовым уровнем рН желудка, в том числе в диапазоне, созданном при использовании таких препаратов, как омепразол и эзомепразол [17]. Текущее и прошлое использование ИПП было связано с плохими исходами COVID-19. Однако это использование ИПП не повышало восприимчивость к тяжелому острому респираторному синдрому коронавирусной инфекции 2 [16]. Рецепторы для COVID-19 (ACE-2) обнаруживаются по всему желудочно-кишечному тракту, что делает правдоподобной гипотезу о том, что лица, принимающие ИПП, могут быть более уязвимы, чем лица, не принимающие ИПП, к воздействию высоких вирусных нагрузок [16].

Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта

Поскольку ИПП снижают секрецию желудочного сока, компенсаторное повышение уровня гастрина у пациентов оказывает пролиферативный эффект на рост энтерохромаффиноподобных клеток, что объясняет ассоциацию ИПП с развитием нейроэндокринных опухолей и карцином желудочно-кишечного тракта [ 18-20]. Другой связанный механизм заключается в том, что ИПП облегчают панколонизацию желудка Helicobacter pylori из-за снижения нормальной кислой среды желудка [1].Многочисленные механистические исследования показали, что гипоацидность и гипергастринемия увеличивают риск развития рака желудка в теле/дне, что было подтверждено эпидемиологическими исследованиями.

Болезнь печени

Использование ИПП было связано с повышенным риском осложнений, связанных с циррозом, таких как печеночная энцефалопатия, спонтанный бактериальный перитонит и рак печени [21-24]. Эти эффекты, по-видимому, связаны с хроническим использованием ИПП, поскольку у пациентов, которые наблюдались более одного года после начала лечения ИПП, риск развития гепатоцеллюлярной карциномы был в два раза выше, чем у тех, кто наблюдался не более одного года [3]. ].Механизм повреждения печени, связанного с применением ИПП, до конца не ясен, хотя исследователи заметили, что ингибирование H+/K+-АТФазы приводит к избыточному росту кишечных бактерий и изменению кишечного микробного состава [25], что может привести к повышению концентрации в портальной вене нескольких потенциально вредные вещества, в том числе вторичные желчные кислоты [26]. ИПП метаболизируются в печени; поэтому пациенты с заболеваниями печени могут подвергаться риску повышенной гепатотоксичности, что может привести к канцерогенным эффектам, вызванным гипергастринемией, особенно на клетки печени [27-28].Наконец, авторы сообщили, что после воздействия ИПП в культивируемых клетках печени человека наблюдалась экспрессия генов, подобная хорошо известным канцерогенам в печени [29].

Риск переломов

Повышенный риск переломов вследствие приема ИПП является спорным вопросом [30]. Ретроспективные исследования показали наличие дозозависимой связи между ИПП и снижением минеральной плотности кости, что приводит к увеличению риска переломов, особенно переломов бедра. Риск выше у пациентов с факторами риска развития остеопороза, такими как почечная дисфункция.Пользователям ИПП рекомендуется рутинная профилактика остеопороза для предотвращения остеопоротических переломов [30-32]. Однако более поздние проспективные исследования не показали значительных изменений минеральной плотности кости или риска переломов у пользователей ИПП в краткосрочной и среднесрочной перспективе [33,34]. Предполагаемые механизмы, которые связывают длительную терапию на основе ИПП со снижением минеральной плотности костной ткани, включают мальабсорбцию кальция, связанную с гипохлоргидрией (абсорбция которого необходима для поддержания микроструктуры кости), гастрин-индуцированную гиперплазию паращитовидной железы и ингибирование резорбции кости путем блокирования местного H+. /К+ АТФаза [35-37].

Деменция

В целом данные о связи между использованием ИПП и риском развития деменции противоречивы. Врачам еще предстоит прийти к единому мнению о роли ИПП и связанном с ними риске деменции. Даже при неуверенности в механизме, большинство случаев дисфункции головного мозга у пользователей ИПП связаны с хроническим приемом ИПП [38]. Некоторые ИПП, такие как лансопразол, эзомепразол и пантопразол, связаны с неврологическими побочными эффектами, такими как головные боли и головокружение/головокружение.Менее распространенные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы включают депрессию, диплопию, нарушение сна, сонливость, бессонницу, нервозность, тремор, нарушения чувствительности и восприятия (например, галлюцинации) и делирий [39]. Хотя механизмы полностью не изучены, неврологические эффекты ИПП, по-видимому, объясняются влиянием на ионные насосы, контролирующие мембранный потенциал в нейронах [38]. Лизосомы пациентов, принимающих ИПП, по-видимому, менее кислые, чем у пациентов, не принимающих их, что может сделать клетки менее способными к деградации белка бета-амилоида, основного вещества, которое накапливается в головном мозге у пациентов с болезнью Альцгеймера [40-41]. .Другие гипотезы включают в себя то, что использование ИПП и антагонистов рецептора h3 оказывает косвенное влияние, связанное с системными нарушениями (например, дефицитом магния и витамина B12).

Сердечно-сосудистые заболевания

За последнее десятилетие использование ИПП ассоциировалось с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью [42]. Повышенный риск серьезных острых сердечно-сосудистых событий, включая острый инфаркт миокарда и инсульт, коррелирует с длительным или высокодозным лечением ИПП [43-44]. Также есть опасения, что теоретический риск злокачественных желудочковых аритмий был предупрежден из-за развития гипомагниемии, которая может удлинить интервал QT и привести к пируэтной тахикардии [45]. Использование ИПП может привести к снижению уровня закиси азота в эндотелии за счет ингибирования ферментативной активности диметиларгининдиметиламиногидролазы, которая отвечает за клиренс асимметричного диметиларгинина, тем самым снижая активность синтазы закиси азота [46]. ИПП, по-видимому, повышают уровень хромогранина А в крови, важного маркера нейроэндокринных опухолей, который исследователи также считают биомаркером сердечно-сосудистых заболеваний [47]. Хромогранин А и его производные пептиды, вазостатины и катестатин, вызывают сосудорасширяющие и кардиорегуляторные эффекты, которые могут быть адаптивными в краткосрочной перспективе и неадекватными в долгосрочной перспективе [48].Наконец, ИПП ослабляют антиагрегантный эффект клопидогрела из-за конкуренции за изофермент цитохрома Р450 CYP2C19 [42].

Другие побочные эффекты

Другими, менее распространенными побочными эффектами ИПП являются миопатия [49], гипомагниемия [45], анемия, полипы фундальных желез, дефицит микронутриентов и подострая кожная красная волчанка [50].

Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы — доказательства и правдоподобие

Резюме

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) все шире используются в последние десятилетия, и есть опасения по поводу чрезмерного использования и многочисленных побочных эффектов.Неясно, являются ли связи между использованием ИПП и потенциальными побочными эффектами причинно-следственными. Однако важные данные экспериментальных и механистических исследований, которые могли бы подтвердить причинно-следственную связь, могли быть недооценены эпидемиологами и метааналитиками. В текущей рукописи мы рассматриваем комбинированные эпидемиологические и механистические данные о побочных эффектах использования ИПП.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, побочные эффекты, гастрин, рак желудка, заболевания почек, заболевания печени, риск переломов

1.Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются необратимыми ингибиторами желудочной H ⁺ K ⁺ АТФазы в париетальных клетках и снижают секрецию кислоты. ИПП имеют короткий период полувыведения из плазмы, но необратимо связываются с протонными насосами, и до восстановления секреции кислоты необходимо синтезировать новые протонные насосы. Степень и продолжительность желудочной гипоацидности, вызванной повторным приемом ИПП, значительно превосходят эффекты конкурентных антагонистов гистаминовых рецепторов 2 (h3RA) [1,2,3], а филогенетически хорошо сохранившаяся биологическая функция [4] почти исчезает.ИПП уже давно используются для лечения кислотозависимых желудочно-кишечных заболеваний, таких как пептические язвы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Однако увеличение использования ИПП хорошо описано во многих странах за последние десятилетия [5,6]. Считается, что это увеличение вызвано широким использованием ИПП для лечения диспепсии и профилактики желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, которым назначена антитромбоцитарная терапия или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в сочетании с убеждением, что ИПП имеют мало побочных эффектов. Кроме того, несмотря на то, что показания к применению ИПП расширились, многочисленные исследования документально подтвердили распространенность неадекватного назначения ИПП [7, 8, 9], так что пациенты без показаний во многих западных популяциях могут составлять самую большую группу пользователей. Побочные эффекты ИПП, по-видимому, в основном вызваны желаемым эффектом препарата, то есть вызывают пониженную кислотность желудка, что, в свою очередь, может прямо или косвенно причинить вред. Кратковременные эффекты ИПП относительно хорошо изучены, но последствия длительного глубокого ингибирования кислотности до конца не известны, так как время наблюдения в эпидемиологических исследованиях часто слишком мало для выявления заболеваний, развивающихся в течение многих лет.Еще одна проблема с эпидемиологическими исследованиями заключается в присущем неизмеряемым мешающим факторам. Поэтому мы сделали упор на важные трансляционные исследования и механистические исследования, которые могут лежать в основе наблюдений в эпидемиологических исследованиях. Что еще более важно, механистические исследования длительного применения ИПП могут быть более значимыми, чем относительно короткие, но крупные эпидемиологические исследования пациентов, принимающих ИПП. Это особенно важно при изучении заболеваний с длительной латентностью, таких как рак.

2. Результаты и обсуждение

Были предложены многочисленные типы побочных эффектов ИПП, и в этом обзоре мы сосредоточились на повышенном риске неоплазии желудка, заболеваниях почек, переломах костей, нарушении всасывания питательных микроэлементов, деменции и заболеваниях печени. (). Повышенный риск инфекций рассматривается в отдельной публикации в этом специальном выпуске IJMS (Martinsen TC et al., ожидается отправка). Многие из рассмотренных побочных эффектов относительно редки, в отличие от широко распространенного во всем мире использования ИПП.Отчасти это может быть объяснено индивидуальными различиями в ингибировании кислоты у людей и тем, что у части пользователей ИПП наблюдается более глубокое и продолжительное ингибирование кислоты после приема внутрь, что отражается изменениями концентрации гастрина в сыворотке [10,11]. Генетическая изменчивость CYP2C19 способствует различиям в ингибирующей активности ИПП. Известно, что около 15–20% азиатов и 2–6% представителей европеоидной расы обладают медленным или плохим метаболизмом [12]. Пациенты с генотипом CYP2C19 , приводящим к фенотипу слабого метаболизатора, имеют значительно более высокий средний 24-часовой внутрижелудочный рН, чем экстенсивные метаболизаторы [13].Хотя прямые доказательства отсутствуют, представляется вероятным, что у людей с низким уровнем метаболизма, у которых более выраженная гипоацидность и гипергастринемия, более вероятно развитие многих побочных эффектов, обсуждаемых в этой рукописи. В исследованиях на животных эффектов ИПП и h3RA часто использовались дозы на кг массы тела, которые намного превышали дозы, применяемые у пациентов. Это было сделано для того, чтобы изучить предполагаемый и терапевтический эффект ИПП у пациентов, вызывающий гипоацидность желудка, а грызунам для достижения таких эффектов требуются гораздо более высокие дозы. Следовательно, во многих должным образом спланированных исследованиях на животных использовались высокие дозы ИПП, что особенно важно, если необходимо сообщить об отрицательных результатах. В то время как крысы становятся гипоацидными при дозах 400 мкмоль/кг/день омепразола, практически невозможно ввести мышам ИПП в достаточной дозе (1750 мкмоль/кг/день подкожно), чтобы вызвать 24-часовую глубокую гипоацидность и гипергастринемию [14].

Были предложены многочисленные побочные эффекты ингибиторов протонной помпы (ИПП), включая повышенный риск неоплазии желудка, заболевания почек, деменции, заболевания печени и переломов.

2.1. Неоплазия желудка

Риск неоплазии желудка у пациентов с пониженной кислотностью желудка и гипергастринемией был отмечен у пациентов с хроническим атрофическим гастритом за десятилетия до изобретения ИПП [15]. До появления ИПП для широкого применения было известно, что крысы, получавшие омепразол (400 мкмоль/кг/день) или необратимый локстидин h3RA (250–600 мг/кг/день) в дозах, достаточных для подавления секреции желудочного сока и вызывающих гипергастринемию, развились энтерохромаффиноподобные (ECL)-клеточные опухоли в теле желудка [16,17]. Вскоре после этого стало понятно, что конкурирующий ранитидин h3RA также вызывает опухоли из клеток ECL при введении дозы, необходимой для достижения длительного ингибирования кислоты [18]. Дальнейшие исследования показали, что опухоли из клеток ECL в остатке тела желудка также могут быть вызваны частичной корпэктомией, вызывающей гипергастринемию [19, 20], или введением ципрофибрата, препарата, который вызывает гипергастринемию без изменения кислотности желудка [21, 22, 23]. Трансгенные мыши INS-GAS имеют гипергастринемию, сопровождающуюся повышенной кислотностью желудка, и у них развиваются опухоли в теле желудка с фенотипом аденокарциномы [24].Прививка Helicobacter felis увеличивает гипергастринемию и значительно ускоряет канцерогенез [24]. У грызуна Mastomys natalensis развиваются опухоли в теле желудка, которые первоначально были классифицированы как аденокарциномы [25,26]. Однако позже эти поражения были повторно классифицированы как опухоли из клеток ECL, и наблюдаемая склонность может быть вызвана мутацией, приводящей к конститутивной активации CCK2/гастринового рецептора [27]. Онкогенез у M.natalensis усиливается локстидином h3RA [28] и ингибируется антагонистом рецептора гастрина YF476 (позже названным нетазепидом) [29], что дополнительно демонстрирует роль гастрина. У самцов японских хлопчатобумажных крыс, получавших локстидин для индукции гипоацидности желудка, через шесть месяцев развиваются опухоли с фенотипом аденокарциномы, но с нейроэндокринной дифференцировкой [30]. Спонтанное образование опухоли у самок японских хлопковых крыс можно предотвратить с помощью антагониста гастриновых рецепторов YF476 [31].С помощью вышеупомянутой серии исследований на животных было документально подтверждено, что длительная гипергастринемия, независимо от того, сопровождается ли она пониженной или повышенной кислотностью желудка, вызывает неоплазию в теле желудка с различной экспрессией нейроэндокринных маркеров у всех видов, у которых наблюдалась достаточная гипергастринемия. достигнуто [32]. Ключевая роль клеток ECL в канцерогенезе, вызванном гипергастринемией, была описана в отдельной статье в IJMS [33]. Трофический эффект гастрина у крыс [34], а также у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и дисплазией клеток ECL [35,36], по-видимому, выравнивается при значениях ниже 500 пМ, и исследования показывают, что зависимость доза-реакция гастрина на его клетка-мишень очень похожа у грызунов и человека.Таким образом, с 1980-х годов прогнозируется повышенный риск нейроэндокринных опухолей (НЭО) ECL желудка и карцином у пользователей ИПП [37]. Клетки ECL являются клетками-мишенями гастрина и карциноидов клеток ECL у пользователей ИПП, хотя некоторые, вероятно, занижают данные [38, 39, 40], и опухоли могут регрессировать после прекращения использования ИПП [41]. Кроме того, у пациентов, гомозиготных по инактивирующей мутации в H ⁺ K ⁺ альфа-субъединице АТФазы, развиваются карциноиды клеток ECL и аденокарцинома в возрасте от третьего до четвертого десятилетия [42,43].Эти пациенты представляют собой генетическое заболевание человека, которое лучше всего моделирует последствия длительного использования ИПП, а также указывает на то, что продолжительность глубокого ингибирования кислотности, необходимая для возникновения неоплазии желудка, будь то карциноиды ECL-клеток или аденокарциномы, у большинства пациентов может составлять несколько десятилетий. В этом контексте следует отметить, что канцерогенез, вызванный гипергастринемией в моделях на грызунах, занимает от нескольких месяцев до нескольких лет, прежде чем будет обнаружена неоплазия, временной промежуток, который может трансформироваться в десятилетия у людей, и это наблюдение может иметь значение при начале длительного глубокого ингибирования кислотности у молодых людей. лица.Другим заболеванием человека, вызывающим пониженную кислотность желудка и гипергастринемию, сходную с таковой у части пациентов, длительно принимающих высокие дозы ИПП, является аутоиммунный хронический атрофический гастрит. Эти пациенты имеют повышенный риск аденокарциномы в теле и дне желудка, что было отмечено в 1950-х годах [15], а риски как аденокарциномы, так и ECL-клеточных опухолей изучались в течение последующих десятилетий [35,36,44]. Годовой риск аденокарциномы желудка кажется сходным с риском образования опухоли из клеток ECL у таких пациентов и находится в диапазоне 0.3–0,5% [44,45]. Совсем недавно сообщалось, что лица, принимающие ИПП, имеют повышенный риск развития аденокарциномы желудка в эпидемиологических исследованиях с общим стандартизированным коэффициентом заболеваемости 3,38 в шведской популяции [46], а в дополнительной публикации подчеркивалось, что риск не снижается. со временем [47]. В японской популяции пациентов, получивших эрадикацию Helicobacter pylori , у пользователей ИПП был скорректированный коэффициент риска (HR) 3,61 для рака желудка во время последующего наблюдения [48].Кроме того, Cheung et al. изучали популяцию в Гонконге и обнаружили повышенный риск рака желудка у пациентов, получавших эрадикационную терапию H. pylori , с HR 2,44, а HR увеличивался с увеличением продолжительности использования ИПП [49]. Ни в одном из этих исследований у пользователей h3RA не было повышенного риска развития рака желудка. Многочисленные исследования показывают, что гипергастринемия, общий фактор, обнаруживаемый при многих состояниях с повышенным риском рака, является ключевым элементом канцерогенеза тела и дна желудка [50,51].ИПП вызывают атрофию желудка у большей части пациентов с ГЭРБ по сравнению с оперированными фундопликацией, особенно у H. pylori -позитивных лиц, где почти у трети развилась атрофия в течение пятилетнего наблюдения [52]. Длительное ингибирование кислоты, по-видимому, также препятствует восстановлению атрофии после эрадикации H. pylori [53], что может способствовать стойкой гипоацидности и гипергастринемии даже после эрадикации. Недавно сообщения о побочных эффектах применения ИПП были изучены с использованием данных рандомизированного контролируемого исследования (COMPASS) с участием более 17 000 человек, половина пациентов из которых получали пантопразол [54].Общее число случаев рака желудочно-кишечного тракта было низким в течение трех лет наблюдения; заболеваемость раком желудка не уточнялась, а заболеваемость атрофическим гастритом составила всего 0,2% за три года [54]. Это резко контрастирует с частотой атрофии в исследованиях с желудочными эффектами ИПП в качестве первичной конечной точки, где у 19% пациентов в целом и у 30,5% H. pylori -положительных субъектов развился атрофический гастрит через пять лет [52]. в то время как менее целенаправленный дизайн исследования может препятствовать оценке влияния ИПП на предраковые изменения желудка. Следует отметить, что распространенность предраковых поражений желудка на исходном уровне может различаться у пациентов в последующих исследованиях H. pylori -положительных пациентов, которые по клиническим причинам были протестированы на H. pylori , а затем получили эрадикационное лечение, и популяция COMPASS, получавшая профилактические ИПП. В желудке с предраковыми изменениями, такими как атрофия, метаплазия и дисплазия, рак может развиваться быстрее, чем без таких изменений.

Другие макроскопические изменения в слизистой оболочке желудка при использовании ИПП включают полипы фундальной железы [55, 56], черные пятна и булыжно-подобные поражения [57], которые не имеют неопределенного клинического значения.Однако у небольшой части пациентов развивается полипоз фундальной железы, и эта подгруппа может потребовать дальнейшего обследования. В целом, многочисленные механистические исследования показывают, что гипоацидность и гипергастринемия повышают риск развития рака желудка в теле/дне, и это также подтверждается некоторыми эпидемиологическими исследованиями.

2.2. Заболевания почек

В 1992 г. впервые было сообщено, что использование ИПП может вызвать острый интерстициальный нефрит (ИНН) [58], а более десяти лет спустя ИПП-индуцированный ИНН был признан клиническим заболеванием [59].Из-за их широкого использования ИПП в настоящее время считаются одной из наиболее частых причин лекарственно-индуцированной AIN во всем мире [60]. В то время как среднее время от начала приема ИПП до клинических проявлений ИНН оценивается в 10 недель, ИНН может развиться уже через девять месяцев после начала лечения, и риск не зависит от дозы. Совсем недавно в нескольких исследованиях сообщалось о повышенном риске развития хронической болезни почек (ХБП) у пользователей ИПП (ОР 1,18) [61], также после поправки на неравномерное распределение факторов, которые могут повлиять на риск ХБП (ОР 1,18).76 по сравнению с непользователями с таким же показателем предрасположенности) [62]. Исследования имеют некоторые методологические недостатки, в том числе поправку на базовую расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) [63] и общую неопределенность, связанную с остаточными искажающими факторами. В исследовании COMPASS исходная функция почек была известна, но сообщаемые пациентами случаи ХБП во время наблюдения не различались между исследуемыми группами [54]. Случаи почечной недостаточности, требующие лечения, скорее всего, сообщались во время исследования, в то время как случаи бессимптомного умеренного снижения почечной функции, скорее всего, были занижены [54].

Механизм наблюдаемого повышенного риска ХБП у пользователей ИПП не ясен. Первоначально предполагалось, что препараты, предназначенные для ингибирования желудочного протонного насоса, также ингибируют другие протонные насосы, такие как почечный канальцевый протонный насос (H ⁺ -АТФаза), который в суспензии канальцев крыс in vitro, по-видимому, подвергался воздействию высоких концентраций. омепразола [64]. Однако, поскольку ИПП являются слабыми основаниями с рКа, равным 4, они в основном активируются в кислых канальцах париетальных клеток и ковалентно связываются с АТФазой Н ⁺ К ⁺ [65]. Кроме того, омепразол не влияет на обмен электролитов или подкисление мочи у пациентов, принимающих 60 мг/день в течение короткого времени [66], и нет доказательств эффектов ИПП, опосредованных ингибированием канальцевой протонной помпы in vivo в клинических условиях. Интересно, что недавно сообщалось, что более половины пациентов, перенесших ИПП-индуцированную ИН, не полностью выздоровели [67], что позволяет предположить, что индуцированная ИПП ХБП может быть связана с прогрессированием ИН с воспалительным интерстициальным инфильтратом и отеком, с хроническим интерстициальным рубцеванием и канальцевая атрофия.В целом, имеются убедительные доказательства того, что ИПП вызывают AIN, и некоторые доказательства того, что они также увеличивают риск ХБП.

2.3. Риск переломов

Риск переломов, связанных с остеопорозом, у длительно принимающих ИПП стал вызывать озабоченность после того, как в нескольких обсервационных исследованиях было сообщено о зависящем от времени и дозы увеличении риска переломов [68,69,70]. В двух недавних метаанализах обсервационных исследований было обнаружено, что использование ИПП в значительной степени связано с повышенным риском перелома бедра (RR 1.30), переломы любой локализации (HR 1,29) и переломы позвоночника (HR 1,49), которые не наблюдались у пациентов с воздействием h3RA [71,72]. Несмотря на эти исследования, не удалось обнаружить снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) во время лечения ИПП [73,74], и было высказано предположение, что наблюдаемое увеличение риска переломов вызвано увеличением сопутствующей патологии и более низкой МПК в начале лечения. лечения. Также было обнаружено, что использование ИПП было связано с более высоким риском повторных падений у пожилых женщин [75]. В недавнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у принимавших ИПП отмечалось повышение маркеров метаболизма костной ткани (P1NP и CTX), но не снижение МПК через 26 недель применения [76].В упомянутом исследовании COMPASS у пользователей ИПП не было повышенного риска переломов [54]. Вполне вероятно, что частота переломов, о которых сообщают сами пациенты, надежна, и это исследование убедительно свидетельствует о том, что использование ИПП в течение трех лет не увеличивает риск переломов.

Однако результаты, полученные на нескольких животных моделях пониженной кислотности желудка, подтвердили наличие причинно-следственной связи между длительным применением ИПП и ранее наблюдаемым повышенным риском переломов. У крыс, длительно получавших омепразол в дозе 400 мкмоль/кг/день в течение трех месяцев, наблюдалось снижение минерализации костей [77].Мыши с дефицитом рецептора CCKB (гастрина) имеют гипоацидность с гипокальциемией, вторичным гиперпаратиреозом и сниженной МПК и качеством костей в возрасте одного года [78]. Кроме того, скелетные изменения у мышей с дефицитом рецептора CCKB могут быть обращены вспять при добавлении кальция [79], что указывает на механизм, каким-то образом связанный с нарушением обработки и поглощения кальция в желудочно-кишечном тракте. H ⁺ K ⁺ Мыши с дефицитом бета-субъединицы АТФазы также гипоацидны, гипергастринемичны, имеют повышенный уровень паратиреоидного гормона [80], имеют сниженную МПК и качество костей [80, 81], которые лишь немного улучшаются при введении антагонист гастриновых рецепторов.У пациентов с хроническим атрофическим гастритом, состоянием, которое может быть аналогичным длительному приему высоких доз ИПП в отношении гипоацидности, гипергастринемии и абсорбции микронутриентов, повышен риск переломов [82,83], снижена МПК [84]. , и снижение абсорбции карбоната кальция натощак [85]. Однако всасывание других соединений кальция и карбоната кальция, принимаемых вместе с пищей, по-видимому, не зависит от пониженной кислотности [85,86,87], а в недавнем хорошо спланированном рандомизированном исследовании использование ИПП не влияло на уровень кальция в сыворотке, уровень паратиреоидного гормона в сыворотке или мочевой кальций [76].Хотя ранние исследования омепразола in vitro показали, что он может снижать резорбцию кости [88], не было дальнейших убедительных доказательств того, что ИПП оказывают прямое воздействие на кость in vivo. Потенциальная роль повышенного уровня циркулирующего гистамина также была предложена на основании знаний о последовательности гастрина и гистамина в регуляции секреции кислоты [89], наблюдения остеопороза у пациентов с гипергистаминемией, вызванной системным мастоцитозом [90], повышенной потери костной массы у мышей с дефицитом гистидиндекарбоксилазы [91] и снижение риска переломов у пользователей ИПП, также использующих антагонист рецептора гистамина 1 (h2RA) [92].Однако h2RA не изменял фенотип остеопороза у мышей с дефицитом бета-субъединицы АТФазы H ⁺ K ⁺ [93].

В заключение, несмотря на то, что результаты нескольких моделей животных и пациентов с хроническим атрофическим гастритом показали, что пониженная кислотность желудка отрицательно влияет на метаболизм костной ткани, недавние данные рандомизированного исследования [54] показывают, что ИПП не увеличивают риск переломов. Отсутствие одного правдоподобного механизма также ослабляет гипотезу о том, что использование ИПП вызывает повышенный риск переломов. Наблюдаемый повышенный риск переломов в эпидемиологических исследованиях может быть объяснен остаточными сопутствующими факторами, связанными с повышенной сопутствующей патологией и риском падения.

2.4. Деменция

Несколько лет назад в двух эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске возникновения деменции у пользователей ИПП во время наблюдения (ОР 1,44) [94], тогда как в другом исследовании был обнаружен повышенный риск развития деменции от всех причин (ОР 1,38) [95], и более конкретно для болезни Альцгеймера (HR 1,44) [95]. Аналогичные риски были обнаружены и в ретроспективных исследованиях (ОШ 1.55) [96]. Эти положительные эпидемиологические исследования подтверждаются предыдущими результатами исследований на животных, в которых у трансгенных мышей, предрасположенных к накоплению бета-амилоида, которым вводили лансопразол в дозе 20–200 мг/кг, наблюдалось дозозависимое накопление бета-амилоида (Aβ40 и Aβ42) в центральной нервной системе [97]. ]. Многие исследователи также предположили прионоподобные механизмы при болезни Альцгеймера [98,99], где бета-амилоид и тау являются растворимыми компонентами при формировании бляшек и клубков соответственно. На мышах исследовали роль желудочной кислоты в защите от трансмиссивных дегенеративных энцефалопатий. Мыши с пониженной кислотностью желудка, вызванной введением ранитидина в питьевую воду, были восприимчивы к заражению агентом скрепи 139A в зависимости от концентрации ранитидина [100]. Кроме того, мыши с кратковременной гипоацидностью, вызванной омепразолом, также с большей вероятностью заражались после инокуляции агентом скрепи [101].

В целом кажется вероятным, что связь между деменцией и использованием ИПП может быть причинно-следственной; повышенный риск деменции не был воспроизведен в следующих эпидемиологических исследованиях [102,103].Упомянутое ранее исследование COMPASS не выявило повышенного риска развития деменции у пользователей ИПП [54], однако существуют присущие ограничения, связанные с регистрацией случаев деменции, о которых сообщают пациенты, и, согласно опубликованным расчетам, исследование не было рассчитано на выявление ОШ возникновения деменции. в том же диапазоне, что и предыдущие исследования. В заключение, хотя эпидемиологические исследования противоречивы, доклинические исследования подтверждают возможную причинно-следственную связь.

2.5. Болезнь печени

Утверждается, что использование ИПП увеличивает риск связанных с циррозом осложнений печеночной энцефалопатии (HE) и спонтанного бактериального перитонита, а также влияет на риск цирроза и рака печени.Применение ИПП повышает риск развития ПЭ у пациентов с циррозом печени [104], а также тяжесть ПЭ [105]. Два недавних метаанализа подтвердили эту связь [106,107], и предполагаемый механизм заключается в том, что ИПП вызывают избыточный бактериальный рост в кишечнике [108]. Известно, что ИПП изменяют не только бактериальный состав в желудке, но и в фекалиях со значительным сдвигом в сторону оральной флоры в анализе главных координат (PCoA) [109,110], демонстрируя, что весь желудочно-кишечный тракт поражается ниже по течению от гипокислотности желудка. .Использование ИПП было определено как фактор риска развития спонтанного бактериального перитонита (СБП), а также в многомерном анализе с поправкой на известные факторы риска, включая тяжесть заболевания печени [111, 112]. У мышей с дефицитом альфа-субъединицы АТФазы H ⁺ K ⁺ , а также у мышей, получавших омепразол, алкогольное повреждение печени ухудшалось, что наблюдалось в связи с избыточным бактериальным ростом кишечника и изменением микробного состава кишечника [113]. В частности, пониженная кислотность вызывала распространение энтерококков , которые, как предполагалось, ухудшали течение алкогольного заболевания печени у мышей, а также у людей [113].Кроме того, другие исследователи выявили повышенное содержание Veilonella parvula и Streptococcus salivarius в фекальном микробиоме пользователей ИПП с циррозом печени, что связано со смертностью, связанной с печенью, в течение трех лет наблюдения [114].

Недавно было обнаружено, что риск рака печени у принимающих ИПП повышен в двух разных популяциях, в то время как у принимающих Н3-блокаторы такого риска не наблюдалось [115]. Лежащий в основе этого механизм может быть подобен таковому при HE, SBP и вызванном алкоголем повреждении печени, при котором избыточный бактериальный рост [116] приводит к увеличению концентрации в портальной вене нескольких предполагаемых вредных веществ, включая вторичные желчные кислоты [117].В целом, существует значительный интерес к роли кишечного микробиома в патогенезе хронических заболеваний печени [118], который не может быть подробно рассмотрен здесь.

Хотя эпидемиологические данные о влиянии ИПП на патогенез заболеваний печени, включая рак, ограничены, избыточный бактериальный рост и изменение бактериального состава действительно являются хорошо задокументированными явлениями, которые вызывают обеспокоенность по поводу неблагоприятного воздействия на печень у принимающих ИПП.

2.6. Дефицит микроэлементов

Многочисленные исследования подтвердили, что желудочная кислота влияет на усвоение минералов, поступающих в организм в виде солей, и связанного с белками витамина B12.

2.6.1. Витамин B12

Повышенный риск дефицита витамина B12 вызывает озабоченность, поскольку было обнаружено, что абсорбция связанного с белком, но не несвязанного витамина B12 снижается при использовании ИПП [119]. Обсервационные исследования показали повышенный риск с ОШ 1,65 для пользователей ИПП и ОШ 1,25 для пользователей блокаторов h3 [120]. Однако значительное количество других исследований не воспроизвели эти результаты, и, по-видимому, недостаточно доказательств для рутинных измерений концентрации B12 в крови [121, 122].

2.6.2. Кальций

Глубокое ингибирование кислотности может препятствовать всасыванию кальция [123]. Однако длительный прием ИПП, по-видимому, не снижает абсорбцию водорастворимых солей кальция и абсорбцию кальция из пищи [76, 124], и это также ослабляет гипотезу о нарушении метаболизма кальция как механизме, вызывающем повышенный риск переломов.

2.6.3. Железо

Всасывание железа может быть снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудка, что наблюдается у пациентов, принимающих перорально сульфат железа и омепразол [125].Интересно, что у пациентов с наследственным гемохроматозом снижена абсорбция негемового железа из пищи, а использование ИПП, по-видимому, также снижает потребность в флеботомии [126, 127]. Снижение всасывания железа также наблюдалось у пациентов с пониженной кислотностью вследствие хронического атрофического гастрита [128]. Большое исследование случай-контроль показало, что использование ИПП связано с повышенным риском дефицита железа [129], но величина снижения всасывания железа, скорее всего, невелика у большинства людей, и клиническая значимость была поставлена ​​под сомнение.

2.6.4. Магний

Гипомагниемия была описана у пользователей ИПП с 2006 г. [130]. Многие исследования предполагают повышенный риск и развитие гипомагниемии у части пользователей ИПП [131]. Мета-анализ был проблематичным из-за неоднородности исследований, но недавний анализ показал, что у пользователей ИПП был повышенный риск гипомагниемии (ОР 1,44) по сравнению с теми, кто не принимал их [132], тогда как анализ только высококачественных исследований показал, что ОР составляет 1,63 [133]. Гипомагниемия встречается редко, и, по-видимому, в группу риска входят в основном пациенты, уже принимающие диуретики [131].Механизм гипомагниемии у принимающих ИПП неясен, но подробные обзоры серии случаев показывают, что важно снижение всасывания в кишечнике, а не потеря в почечных канальцах [134]. В заключение, симптоматическая гипомагниемия у пользователей ИПП хорошо задокументирована, но встречается редко.

Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы — доказательства и правдоподобие

Резюме

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) все шире используются в последние десятилетия, и есть опасения по поводу чрезмерного использования и многочисленных побочных эффектов.Неясно, являются ли связи между использованием ИПП и потенциальными побочными эффектами причинно-следственными. Однако важные данные экспериментальных и механистических исследований, которые могли бы подтвердить причинно-следственную связь, могли быть недооценены эпидемиологами и метааналитиками. В текущей рукописи мы рассматриваем комбинированные эпидемиологические и механистические данные о побочных эффектах использования ИПП.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, побочные эффекты, гастрин, рак желудка, заболевания почек, заболевания печени, риск переломов

1.Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются необратимыми ингибиторами желудочной H ⁺ K ⁺ АТФазы в париетальных клетках и снижают секрецию кислоты. ИПП имеют короткий период полувыведения из плазмы, но необратимо связываются с протонными насосами, и до восстановления секреции кислоты необходимо синтезировать новые протонные насосы. Степень и продолжительность желудочной гипоацидности, вызванной повторным приемом ИПП, значительно превосходят эффекты конкурентных антагонистов гистаминовых рецепторов 2 (h3RA) [1,2,3], а филогенетически хорошо сохранившаяся биологическая функция [4] почти исчезает.ИПП уже давно используются для лечения кислотозависимых желудочно-кишечных заболеваний, таких как пептические язвы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Однако увеличение использования ИПП хорошо описано во многих странах за последние десятилетия [5,6]. Считается, что это увеличение вызвано широким использованием ИПП для лечения диспепсии и профилактики желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, которым назначена антитромбоцитарная терапия или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в сочетании с убеждением, что ИПП имеют мало побочных эффектов.Кроме того, несмотря на то, что показания к применению ИПП расширились, многочисленные исследования документально подтвердили распространенность неадекватного назначения ИПП [7, 8, 9], так что пациенты без показаний во многих западных популяциях могут составлять самую большую группу пользователей. Побочные эффекты ИПП, по-видимому, в основном вызваны желаемым эффектом препарата, то есть вызывают пониженную кислотность желудка, что, в свою очередь, может прямо или косвенно причинить вред. Кратковременные эффекты ИПП относительно хорошо изучены, но последствия длительного глубокого ингибирования кислотности до конца не известны, так как время наблюдения в эпидемиологических исследованиях часто слишком мало для выявления заболеваний, развивающихся в течение многих лет.Еще одна проблема с эпидемиологическими исследованиями заключается в присущем неизмеряемым мешающим факторам. Поэтому мы сделали упор на важные трансляционные исследования и механистические исследования, которые могут лежать в основе наблюдений в эпидемиологических исследованиях. Что еще более важно, механистические исследования длительного применения ИПП могут быть более значимыми, чем относительно короткие, но крупные эпидемиологические исследования пациентов, принимающих ИПП. Это особенно важно при изучении заболеваний с длительной латентностью, таких как рак.

2. Результаты и обсуждение

Были предложены многочисленные типы побочных эффектов ИПП, и в этом обзоре мы сосредоточились на повышенном риске неоплазии желудка, заболеваниях почек, переломах костей, нарушении всасывания питательных микроэлементов, деменции и заболеваниях печени. (). Повышенный риск инфекций рассматривается в отдельной публикации в этом специальном выпуске IJMS (Martinsen TC et al., ожидается отправка). Многие из рассмотренных побочных эффектов относительно редки, в отличие от широко распространенного во всем мире использования ИПП.Отчасти это может быть объяснено индивидуальными различиями в ингибировании кислоты у людей и тем, что у части пользователей ИПП наблюдается более глубокое и продолжительное ингибирование кислоты после приема внутрь, что отражается изменениями концентрации гастрина в сыворотке [10,11]. Генетическая изменчивость CYP2C19 способствует различиям в ингибирующей активности ИПП. Известно, что около 15–20% азиатов и 2–6% представителей европеоидной расы обладают медленным или плохим метаболизмом [12]. Пациенты с генотипом CYP2C19 , приводящим к фенотипу слабого метаболизатора, имеют значительно более высокий средний 24-часовой внутрижелудочный рН, чем экстенсивные метаболизаторы [13].Хотя прямые доказательства отсутствуют, представляется вероятным, что у людей с низким уровнем метаболизма, у которых более выраженная гипоацидность и гипергастринемия, более вероятно развитие многих побочных эффектов, обсуждаемых в этой рукописи. В исследованиях на животных эффектов ИПП и h3RA часто использовались дозы на кг массы тела, которые намного превышали дозы, применяемые у пациентов. Это было сделано для того, чтобы изучить предполагаемый и терапевтический эффект ИПП у пациентов, вызывающий гипоацидность желудка, а грызунам для достижения таких эффектов требуются гораздо более высокие дозы.Следовательно, во многих должным образом спланированных исследованиях на животных использовались высокие дозы ИПП, что особенно важно, если необходимо сообщить об отрицательных результатах. В то время как крысы становятся гипоацидными при дозах 400 мкмоль/кг/день омепразола, практически невозможно ввести мышам ИПП в достаточной дозе (1750 мкмоль/кг/день подкожно), чтобы вызвать 24-часовую глубокую гипоацидность и гипергастринемию [14].

Были предложены многочисленные побочные эффекты ингибиторов протонной помпы (ИПП), включая повышенный риск неоплазии желудка, заболевания почек, деменции, заболевания печени и переломов.

2.1. Неоплазия желудка

Риск неоплазии желудка у пациентов с пониженной кислотностью желудка и гипергастринемией был отмечен у пациентов с хроническим атрофическим гастритом за десятилетия до изобретения ИПП [15]. До появления ИПП для широкого применения было известно, что крысы, получавшие омепразол (400 мкмоль/кг/день) или необратимый локстидин h3RA (250–600 мг/кг/день) в дозах, достаточных для подавления секреции желудочного сока и вызывающих гипергастринемию, развились энтерохромаффиноподобные (ECL)-клеточные опухоли в теле желудка [16,17].Вскоре после этого стало понятно, что конкурирующий ранитидин h3RA также вызывает опухоли из клеток ECL при введении дозы, необходимой для достижения длительного ингибирования кислоты [18]. Дальнейшие исследования показали, что опухоли из клеток ECL в остатке тела желудка также могут быть вызваны частичной корпэктомией, вызывающей гипергастринемию [19, 20], или введением ципрофибрата, препарата, который вызывает гипергастринемию без изменения кислотности желудка [21, 22, 23]. Трансгенные мыши INS-GAS имеют гипергастринемию, сопровождающуюся повышенной кислотностью желудка, и у них развиваются опухоли в теле желудка с фенотипом аденокарциномы [24].Прививка Helicobacter felis увеличивает гипергастринемию и значительно ускоряет канцерогенез [24]. У грызуна Mastomys natalensis развиваются опухоли в теле желудка, которые первоначально были классифицированы как аденокарциномы [25,26]. Однако позже эти поражения были повторно классифицированы как опухоли из клеток ECL, и наблюдаемая склонность может быть вызвана мутацией, приводящей к конститутивной активации CCK2/гастринового рецептора [27]. Онкогенез у M.natalensis усиливается локстидином h3RA [28] и ингибируется антагонистом рецептора гастрина YF476 (позже названным нетазепидом) [29], что дополнительно демонстрирует роль гастрина. У самцов японских хлопчатобумажных крыс, получавших локстидин для индукции гипоацидности желудка, через шесть месяцев развиваются опухоли с фенотипом аденокарциномы, но с нейроэндокринной дифференцировкой [30]. Спонтанное образование опухоли у самок японских хлопковых крыс можно предотвратить с помощью антагониста гастриновых рецепторов YF476 [31].С помощью вышеупомянутой серии исследований на животных было документально подтверждено, что длительная гипергастринемия, независимо от того, сопровождается ли она пониженной или повышенной кислотностью желудка, вызывает неоплазию в теле желудка с различной экспрессией нейроэндокринных маркеров у всех видов, у которых наблюдалась достаточная гипергастринемия. достигнуто [32]. Ключевая роль клеток ECL в канцерогенезе, вызванном гипергастринемией, была описана в отдельной статье в IJMS [33]. Трофический эффект гастрина у крыс [34], а также у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и дисплазией клеток ECL [35,36], по-видимому, выравнивается при значениях ниже 500 пМ, и исследования показывают, что зависимость доза-реакция гастрина на его клетка-мишень очень похожа у грызунов и человека.Таким образом, с 1980-х годов прогнозируется повышенный риск нейроэндокринных опухолей (НЭО) ECL желудка и карцином у пользователей ИПП [37]. Клетки ECL являются клетками-мишенями гастрина и карциноидов клеток ECL у пользователей ИПП, хотя некоторые, вероятно, занижают данные [38, 39, 40], и опухоли могут регрессировать после прекращения использования ИПП [41]. Кроме того, у пациентов, гомозиготных по инактивирующей мутации в H ⁺ K ⁺ альфа-субъединице АТФазы, развиваются карциноиды клеток ECL и аденокарцинома в возрасте от третьего до четвертого десятилетия [42,43].Эти пациенты представляют собой генетическое заболевание человека, которое лучше всего моделирует последствия длительного использования ИПП, а также указывает на то, что продолжительность глубокого ингибирования кислотности, необходимая для возникновения неоплазии желудка, будь то карциноиды ECL-клеток или аденокарциномы, у большинства пациентов может составлять несколько десятилетий. В этом контексте следует отметить, что канцерогенез, вызванный гипергастринемией в моделях на грызунах, занимает от нескольких месяцев до нескольких лет, прежде чем будет обнаружена неоплазия, временной промежуток, который может трансформироваться в десятилетия у людей, и это наблюдение может иметь значение при начале длительного глубокого ингибирования кислотности у молодых людей. лица.Другим заболеванием человека, вызывающим пониженную кислотность желудка и гипергастринемию, сходную с таковой у части пациентов, длительно принимающих высокие дозы ИПП, является аутоиммунный хронический атрофический гастрит. Эти пациенты имеют повышенный риск аденокарциномы в теле и дне желудка, что было отмечено в 1950-х годах [15], а риски как аденокарциномы, так и ECL-клеточных опухолей изучались в течение последующих десятилетий [35,36,44]. Годовой риск аденокарциномы желудка кажется сходным с риском образования опухоли из клеток ECL у таких пациентов и находится в диапазоне 0.3–0,5% [44,45]. Совсем недавно сообщалось, что лица, принимающие ИПП, имеют повышенный риск развития аденокарциномы желудка в эпидемиологических исследованиях с общим стандартизированным коэффициентом заболеваемости 3,38 в шведской популяции [46], а в дополнительной публикации подчеркивалось, что риск не снижается. со временем [47]. В японской популяции пациентов, получивших эрадикацию Helicobacter pylori , у пользователей ИПП был скорректированный коэффициент риска (HR) 3,61 для рака желудка во время последующего наблюдения [48].Кроме того, Cheung et al. изучали популяцию в Гонконге и обнаружили повышенный риск рака желудка у пациентов, получавших эрадикационную терапию H. pylori , с HR 2,44, а HR увеличивался с увеличением продолжительности использования ИПП [49]. Ни в одном из этих исследований у пользователей h3RA не было повышенного риска развития рака желудка. Многочисленные исследования показывают, что гипергастринемия, общий фактор, обнаруживаемый при многих состояниях с повышенным риском рака, является ключевым элементом канцерогенеза тела и дна желудка [50,51].ИПП вызывают атрофию желудка у большей части пациентов с ГЭРБ по сравнению с оперированными фундопликацией, особенно у H. pylori -позитивных лиц, где почти у трети развилась атрофия в течение пятилетнего наблюдения [52]. Длительное ингибирование кислоты, по-видимому, также препятствует восстановлению атрофии после эрадикации H. pylori [53], что может способствовать стойкой гипоацидности и гипергастринемии даже после эрадикации. Недавно сообщения о побочных эффектах применения ИПП были изучены с использованием данных рандомизированного контролируемого исследования (COMPASS) с участием более 17 000 человек, половина пациентов из которых получали пантопразол [54].Общее число случаев рака желудочно-кишечного тракта было низким в течение трех лет наблюдения; заболеваемость раком желудка не уточнялась, а заболеваемость атрофическим гастритом составила всего 0,2% за три года [54]. Это резко контрастирует с частотой атрофии в исследованиях с желудочными эффектами ИПП в качестве первичной конечной точки, где у 19% пациентов в целом и у 30,5% H. pylori -положительных субъектов развился атрофический гастрит через пять лет [52]. в то время как менее целенаправленный дизайн исследования может препятствовать оценке влияния ИПП на предраковые изменения желудка.Следует отметить, что распространенность предраковых поражений желудка на исходном уровне может различаться у пациентов в последующих исследованиях H. pylori -положительных пациентов, которые по клиническим причинам были протестированы на H. pylori , а затем получили эрадикационное лечение, и популяция COMPASS, получавшая профилактические ИПП. В желудке с предраковыми изменениями, такими как атрофия, метаплазия и дисплазия, рак может развиваться быстрее, чем без таких изменений.

Другие макроскопические изменения в слизистой оболочке желудка при использовании ИПП включают полипы фундальной железы [55, 56], черные пятна и булыжно-подобные поражения [57], которые не имеют неопределенного клинического значения.Однако у небольшой части пациентов развивается полипоз фундальной железы, и эта подгруппа может потребовать дальнейшего обследования. В целом, многочисленные механистические исследования показывают, что гипоацидность и гипергастринемия повышают риск развития рака желудка в теле/дне, и это также подтверждается некоторыми эпидемиологическими исследованиями.

2.2. Заболевания почек

В 1992 г. впервые было сообщено, что использование ИПП может вызвать острый интерстициальный нефрит (ИНН) [58], а более десяти лет спустя ИПП-индуцированный ИНН был признан клиническим заболеванием [59].Из-за их широкого использования ИПП в настоящее время считаются одной из наиболее частых причин лекарственно-индуцированной AIN во всем мире [60]. В то время как среднее время от начала приема ИПП до клинических проявлений ИНН оценивается в 10 недель, ИНН может развиться уже через девять месяцев после начала лечения, и риск не зависит от дозы. Совсем недавно в нескольких исследованиях сообщалось о повышенном риске развития хронической болезни почек (ХБП) у пользователей ИПП (ОР 1,18) [61], также после поправки на неравномерное распределение факторов, которые могут повлиять на риск ХБП (ОР 1,18).76 по сравнению с непользователями с таким же показателем предрасположенности) [62]. Исследования имеют некоторые методологические недостатки, в том числе поправку на базовую расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) [63] и общую неопределенность, связанную с остаточными искажающими факторами. В исследовании COMPASS исходная функция почек была известна, но сообщаемые пациентами случаи ХБП во время наблюдения не различались между исследуемыми группами [54]. Случаи почечной недостаточности, требующие лечения, скорее всего, сообщались во время исследования, в то время как случаи бессимптомного умеренного снижения почечной функции, скорее всего, были занижены [54].

Механизм наблюдаемого повышенного риска ХБП у пользователей ИПП не ясен. Первоначально предполагалось, что препараты, предназначенные для ингибирования желудочного протонного насоса, также ингибируют другие протонные насосы, такие как почечный канальцевый протонный насос (H ⁺ -АТФаза), который в суспензии канальцев крыс in vitro, по-видимому, подвергался воздействию высоких концентраций. омепразола [64]. Однако, поскольку ИПП являются слабыми основаниями с рКа, равным 4, они в основном активируются в кислых канальцах париетальных клеток и ковалентно связываются с АТФазой Н ⁺ К ⁺ [65].Кроме того, омепразол не влияет на обмен электролитов или подкисление мочи у пациентов, принимающих 60 мг/день в течение короткого времени [66], и нет доказательств эффектов ИПП, опосредованных ингибированием канальцевой протонной помпы in vivo в клинических условиях. Интересно, что недавно сообщалось, что более половины пациентов, перенесших ИПП-индуцированную ИН, не полностью выздоровели [67], что позволяет предположить, что индуцированная ИПП ХБП может быть связана с прогрессированием ИН с воспалительным интерстициальным инфильтратом и отеком, с хроническим интерстициальным рубцеванием и канальцевая атрофия.В целом, имеются убедительные доказательства того, что ИПП вызывают AIN, и некоторые доказательства того, что они также увеличивают риск ХБП.

2.3. Риск переломов

Риск переломов, связанных с остеопорозом, у длительно принимающих ИПП стал вызывать озабоченность после того, как в нескольких обсервационных исследованиях было сообщено о зависящем от времени и дозы увеличении риска переломов [68,69,70]. В двух недавних метаанализах обсервационных исследований было обнаружено, что использование ИПП в значительной степени связано с повышенным риском перелома бедра (RR 1.30), переломы любой локализации (HR 1,29) и переломы позвоночника (HR 1,49), которые не наблюдались у пациентов с воздействием h3RA [71,72]. Несмотря на эти исследования, не удалось обнаружить снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) во время лечения ИПП [73,74], и было высказано предположение, что наблюдаемое увеличение риска переломов вызвано увеличением сопутствующей патологии и более низкой МПК в начале лечения. лечения. Также было обнаружено, что использование ИПП было связано с более высоким риском повторных падений у пожилых женщин [75]. В недавнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у принимавших ИПП отмечалось повышение маркеров метаболизма костной ткани (P1NP и CTX), но не снижение МПК через 26 недель применения [76].В упомянутом исследовании COMPASS у пользователей ИПП не было повышенного риска переломов [54]. Вполне вероятно, что частота переломов, о которых сообщают сами пациенты, надежна, и это исследование убедительно свидетельствует о том, что использование ИПП в течение трех лет не увеличивает риск переломов.

Однако результаты, полученные на нескольких животных моделях пониженной кислотности желудка, подтвердили наличие причинно-следственной связи между длительным применением ИПП и ранее наблюдаемым повышенным риском переломов. У крыс, длительно получавших омепразол в дозе 400 мкмоль/кг/день в течение трех месяцев, наблюдалось снижение минерализации костей [77].Мыши с дефицитом рецептора CCKB (гастрина) имеют гипоацидность с гипокальциемией, вторичным гиперпаратиреозом и сниженной МПК и качеством костей в возрасте одного года [78]. Кроме того, скелетные изменения у мышей с дефицитом рецептора CCKB могут быть обращены вспять при добавлении кальция [79], что указывает на механизм, каким-то образом связанный с нарушением обработки и поглощения кальция в желудочно-кишечном тракте. H ⁺ K ⁺ Мыши с дефицитом бета-субъединицы АТФазы также гипоацидны, гипергастринемичны, имеют повышенный уровень паратиреоидного гормона [80], имеют сниженную МПК и качество костей [80, 81], которые лишь немного улучшаются при введении антагонист гастриновых рецепторов.У пациентов с хроническим атрофическим гастритом, состоянием, которое может быть аналогичным длительному приему высоких доз ИПП в отношении гипоацидности, гипергастринемии и абсорбции микронутриентов, повышен риск переломов [82,83], снижена МПК [84]. , и снижение абсорбции карбоната кальция натощак [85]. Однако всасывание других соединений кальция и карбоната кальция, принимаемых вместе с пищей, по-видимому, не зависит от пониженной кислотности [85,86,87], а в недавнем хорошо спланированном рандомизированном исследовании использование ИПП не влияло на уровень кальция в сыворотке, уровень паратиреоидного гормона в сыворотке или мочевой кальций [76].Хотя ранние исследования омепразола in vitro показали, что он может снижать резорбцию кости [88], не было дальнейших убедительных доказательств того, что ИПП оказывают прямое воздействие на кость in vivo. Потенциальная роль повышенного уровня циркулирующего гистамина также была предложена на основании знаний о последовательности гастрина и гистамина в регуляции секреции кислоты [89], наблюдения остеопороза у пациентов с гипергистаминемией, вызванной системным мастоцитозом [90], повышенной потери костной массы у мышей с дефицитом гистидиндекарбоксилазы [91] и снижение риска переломов у пользователей ИПП, также использующих антагонист рецептора гистамина 1 (h2RA) [92].Однако h2RA не изменял фенотип остеопороза у мышей с дефицитом бета-субъединицы АТФазы H ⁺ K ⁺ [93].

В заключение, несмотря на то, что результаты нескольких моделей животных и пациентов с хроническим атрофическим гастритом показали, что пониженная кислотность желудка отрицательно влияет на метаболизм костной ткани, недавние данные рандомизированного исследования [54] показывают, что ИПП не увеличивают риск переломов. Отсутствие одного правдоподобного механизма также ослабляет гипотезу о том, что использование ИПП вызывает повышенный риск переломов.Наблюдаемый повышенный риск переломов в эпидемиологических исследованиях может быть объяснен остаточными сопутствующими факторами, связанными с повышенной сопутствующей патологией и риском падения.

2.4. Деменция

Несколько лет назад в двух эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске возникновения деменции у пользователей ИПП во время наблюдения (ОР 1,44) [94], тогда как в другом исследовании был обнаружен повышенный риск развития деменции от всех причин (ОР 1,38) [95], и более конкретно для болезни Альцгеймера (HR 1,44) [95]. Аналогичные риски были обнаружены и в ретроспективных исследованиях (ОШ 1.55) [96]. Эти положительные эпидемиологические исследования подтверждаются предыдущими результатами исследований на животных, в которых у трансгенных мышей, предрасположенных к накоплению бета-амилоида, которым вводили лансопразол в дозе 20–200 мг/кг, наблюдалось дозозависимое накопление бета-амилоида (Aβ40 и Aβ42) в центральной нервной системе [97]. ]. Многие исследователи также предположили прионоподобные механизмы при болезни Альцгеймера [98,99], где бета-амилоид и тау являются растворимыми компонентами при формировании бляшек и клубков соответственно.На мышах исследовали роль желудочной кислоты в защите от трансмиссивных дегенеративных энцефалопатий. Мыши с пониженной кислотностью желудка, вызванной введением ранитидина в питьевую воду, были восприимчивы к заражению агентом скрепи 139A в зависимости от концентрации ранитидина [100]. Кроме того, мыши с кратковременной гипоацидностью, вызванной омепразолом, также с большей вероятностью заражались после инокуляции агентом скрепи [101].

В целом кажется вероятным, что связь между деменцией и использованием ИПП может быть причинно-следственной; повышенный риск деменции не был воспроизведен в следующих эпидемиологических исследованиях [102,103].Упомянутое ранее исследование COMPASS не выявило повышенного риска развития деменции у пользователей ИПП [54], однако существуют присущие ограничения, связанные с регистрацией случаев деменции, о которых сообщают пациенты, и, согласно опубликованным расчетам, исследование не было рассчитано на выявление ОШ возникновения деменции. в том же диапазоне, что и предыдущие исследования. В заключение, хотя эпидемиологические исследования противоречивы, доклинические исследования подтверждают возможную причинно-следственную связь.

2.5. Болезнь печени

Утверждается, что использование ИПП увеличивает риск связанных с циррозом осложнений печеночной энцефалопатии (HE) и спонтанного бактериального перитонита, а также влияет на риск цирроза и рака печени.Применение ИПП повышает риск развития ПЭ у пациентов с циррозом печени [104], а также тяжесть ПЭ [105]. Два недавних метаанализа подтвердили эту связь [106,107], и предполагаемый механизм заключается в том, что ИПП вызывают избыточный бактериальный рост в кишечнике [108]. Известно, что ИПП изменяют не только бактериальный состав в желудке, но и в фекалиях со значительным сдвигом в сторону оральной флоры в анализе главных координат (PCoA) [109,110], демонстрируя, что весь желудочно-кишечный тракт поражается ниже по течению от гипокислотности желудка. .Использование ИПП было определено как фактор риска развития спонтанного бактериального перитонита (СБП), а также в многомерном анализе с поправкой на известные факторы риска, включая тяжесть заболевания печени [111, 112]. У мышей с дефицитом альфа-субъединицы АТФазы H ⁺ K ⁺ , а также у мышей, получавших омепразол, алкогольное повреждение печени ухудшалось, что наблюдалось в связи с избыточным бактериальным ростом кишечника и изменением микробного состава кишечника [113]. В частности, пониженная кислотность вызывала распространение энтерококков , которые, как предполагалось, ухудшали течение алкогольного заболевания печени у мышей, а также у людей [113].Кроме того, другие исследователи выявили повышенное содержание Veilonella parvula и Streptococcus salivarius в фекальном микробиоме пользователей ИПП с циррозом печени, что связано со смертностью, связанной с печенью, в течение трех лет наблюдения [114].

Недавно было обнаружено, что риск рака печени у принимающих ИПП повышен в двух разных популяциях, в то время как у принимающих Н3-блокаторы такого риска не наблюдалось [115]. Лежащий в основе этого механизм может быть подобен таковому при HE, SBP и вызванном алкоголем повреждении печени, при котором избыточный бактериальный рост [116] приводит к увеличению концентрации в портальной вене нескольких предполагаемых вредных веществ, включая вторичные желчные кислоты [117].В целом, существует значительный интерес к роли кишечного микробиома в патогенезе хронических заболеваний печени [118], который не может быть подробно рассмотрен здесь.

Хотя эпидемиологические данные о влиянии ИПП на патогенез заболеваний печени, включая рак, ограничены, избыточный бактериальный рост и изменение бактериального состава действительно являются хорошо задокументированными явлениями, которые вызывают обеспокоенность по поводу неблагоприятного воздействия на печень у принимающих ИПП.

2.6. Дефицит микроэлементов

Многочисленные исследования подтвердили, что желудочная кислота влияет на усвоение минералов, поступающих в организм в виде солей, и связанного с белками витамина B12.

2.6.1. Витамин B12

Повышенный риск дефицита витамина B12 вызывает озабоченность, поскольку было обнаружено, что абсорбция связанного с белком, но не несвязанного витамина B12 снижается при использовании ИПП [119]. Обсервационные исследования показали повышенный риск с ОШ 1,65 для пользователей ИПП и ОШ 1,25 для пользователей блокаторов h3 [120]. Однако значительное количество других исследований не воспроизвели эти результаты, и, по-видимому, недостаточно доказательств для рутинных измерений концентрации B12 в крови [121, 122].

2.6.2. Кальций

Глубокое ингибирование кислотности может препятствовать всасыванию кальция [123]. Однако длительный прием ИПП, по-видимому, не снижает абсорбцию водорастворимых солей кальция и абсорбцию кальция из пищи [76, 124], и это также ослабляет гипотезу о нарушении метаболизма кальция как механизме, вызывающем повышенный риск переломов.

2.6.3. Железо

Всасывание железа может быть снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудка, что наблюдается у пациентов, принимающих перорально сульфат железа и омепразол [125].Интересно, что у пациентов с наследственным гемохроматозом снижена абсорбция негемового железа из пищи, а использование ИПП, по-видимому, также снижает потребность в флеботомии [126, 127]. Снижение всасывания железа также наблюдалось у пациентов с пониженной кислотностью вследствие хронического атрофического гастрита [128]. Большое исследование случай-контроль показало, что использование ИПП связано с повышенным риском дефицита железа [129], но величина снижения всасывания железа, скорее всего, невелика у большинства людей, и клиническая значимость была поставлена ​​под сомнение.

2.6.4. Магний

Гипомагниемия была описана у пользователей ИПП с 2006 г. [130]. Многие исследования предполагают повышенный риск и развитие гипомагниемии у части пользователей ИПП [131]. Мета-анализ был проблематичным из-за неоднородности исследований, но недавний анализ показал, что у пользователей ИПП был повышенный риск гипомагниемии (ОР 1,44) по сравнению с теми, кто не принимал их [132], тогда как анализ только высококачественных исследований показал, что ОР составляет 1,63 [133]. Гипомагниемия встречается редко, и, по-видимому, в группу риска входят в основном пациенты, уже принимающие диуретики [131].Механизм гипомагниемии у принимающих ИПП неясен, но подробные обзоры серии случаев показывают, что важно снижение всасывания в кишечнике, а не потеря в почечных канальцах [134]. В заключение, симптоматическая гипомагниемия у пользователей ИПП хорошо задокументирована, но встречается редко.

Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы — доказательства и правдоподобие

Резюме

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) все шире используются в последние десятилетия, и есть опасения по поводу чрезмерного использования и многочисленных побочных эффектов.Неясно, являются ли связи между использованием ИПП и потенциальными побочными эффектами причинно-следственными. Однако важные данные экспериментальных и механистических исследований, которые могли бы подтвердить причинно-следственную связь, могли быть недооценены эпидемиологами и метааналитиками. В текущей рукописи мы рассматриваем комбинированные эпидемиологические и механистические данные о побочных эффектах использования ИПП.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, побочные эффекты, гастрин, рак желудка, заболевания почек, заболевания печени, риск переломов

1.Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются необратимыми ингибиторами желудочной H ⁺ K ⁺ АТФазы в париетальных клетках и снижают секрецию кислоты. ИПП имеют короткий период полувыведения из плазмы, но необратимо связываются с протонными насосами, и до восстановления секреции кислоты необходимо синтезировать новые протонные насосы. Степень и продолжительность желудочной гипоацидности, вызванной повторным приемом ИПП, значительно превосходят эффекты конкурентных антагонистов гистаминовых рецепторов 2 (h3RA) [1,2,3], а филогенетически хорошо сохранившаяся биологическая функция [4] почти исчезает.ИПП уже давно используются для лечения кислотозависимых желудочно-кишечных заболеваний, таких как пептические язвы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Однако увеличение использования ИПП хорошо описано во многих странах за последние десятилетия [5,6]. Считается, что это увеличение вызвано широким использованием ИПП для лечения диспепсии и профилактики желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, которым назначена антитромбоцитарная терапия или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в сочетании с убеждением, что ИПП имеют мало побочных эффектов.Кроме того, несмотря на то, что показания к применению ИПП расширились, многочисленные исследования документально подтвердили распространенность неадекватного назначения ИПП [7, 8, 9], так что пациенты без показаний во многих западных популяциях могут составлять самую большую группу пользователей. Побочные эффекты ИПП, по-видимому, в основном вызваны желаемым эффектом препарата, то есть вызывают пониженную кислотность желудка, что, в свою очередь, может прямо или косвенно причинить вред. Кратковременные эффекты ИПП относительно хорошо изучены, но последствия длительного глубокого ингибирования кислотности до конца не известны, так как время наблюдения в эпидемиологических исследованиях часто слишком мало для выявления заболеваний, развивающихся в течение многих лет.Еще одна проблема с эпидемиологическими исследованиями заключается в присущем неизмеряемым мешающим факторам. Поэтому мы сделали упор на важные трансляционные исследования и механистические исследования, которые могут лежать в основе наблюдений в эпидемиологических исследованиях. Что еще более важно, механистические исследования длительного применения ИПП могут быть более значимыми, чем относительно короткие, но крупные эпидемиологические исследования пациентов, принимающих ИПП. Это особенно важно при изучении заболеваний с длительной латентностью, таких как рак.

2. Результаты и обсуждение

Были предложены многочисленные типы побочных эффектов ИПП, и в этом обзоре мы сосредоточились на повышенном риске неоплазии желудка, заболеваниях почек, переломах костей, нарушении всасывания питательных микроэлементов, деменции и заболеваниях печени. (). Повышенный риск инфекций рассматривается в отдельной публикации в этом специальном выпуске IJMS (Martinsen TC et al., ожидается отправка). Многие из рассмотренных побочных эффектов относительно редки, в отличие от широко распространенного во всем мире использования ИПП.Отчасти это может быть объяснено индивидуальными различиями в ингибировании кислоты у людей и тем, что у части пользователей ИПП наблюдается более глубокое и продолжительное ингибирование кислоты после приема внутрь, что отражается изменениями концентрации гастрина в сыворотке [10,11]. Генетическая изменчивость CYP2C19 способствует различиям в ингибирующей активности ИПП. Известно, что около 15–20% азиатов и 2–6% представителей европеоидной расы обладают медленным или плохим метаболизмом [12]. Пациенты с генотипом CYP2C19 , приводящим к фенотипу слабого метаболизатора, имеют значительно более высокий средний 24-часовой внутрижелудочный рН, чем экстенсивные метаболизаторы [13].Хотя прямые доказательства отсутствуют, представляется вероятным, что у людей с низким уровнем метаболизма, у которых более выраженная гипоацидность и гипергастринемия, более вероятно развитие многих побочных эффектов, обсуждаемых в этой рукописи. В исследованиях на животных эффектов ИПП и h3RA часто использовались дозы на кг массы тела, которые намного превышали дозы, применяемые у пациентов. Это было сделано для того, чтобы изучить предполагаемый и терапевтический эффект ИПП у пациентов, вызывающий гипоацидность желудка, а грызунам для достижения таких эффектов требуются гораздо более высокие дозы.Следовательно, во многих должным образом спланированных исследованиях на животных использовались высокие дозы ИПП, что особенно важно, если необходимо сообщить об отрицательных результатах. В то время как крысы становятся гипоацидными при дозах 400 мкмоль/кг/день омепразола, практически невозможно ввести мышам ИПП в достаточной дозе (1750 мкмоль/кг/день подкожно), чтобы вызвать 24-часовую глубокую гипоацидность и гипергастринемию [14].

Были предложены многочисленные побочные эффекты ингибиторов протонной помпы (ИПП), включая повышенный риск неоплазии желудка, заболевания почек, деменции, заболевания печени и переломов.

2.1. Неоплазия желудка

Риск неоплазии желудка у пациентов с пониженной кислотностью желудка и гипергастринемией был отмечен у пациентов с хроническим атрофическим гастритом за десятилетия до изобретения ИПП [15]. До появления ИПП для широкого применения было известно, что крысы, получавшие омепразол (400 мкмоль/кг/день) или необратимый локстидин h3RA (250–600 мг/кг/день) в дозах, достаточных для подавления секреции желудочного сока и вызывающих гипергастринемию, развились энтерохромаффиноподобные (ECL)-клеточные опухоли в теле желудка [16,17].Вскоре после этого стало понятно, что конкурирующий ранитидин h3RA также вызывает опухоли из клеток ECL при введении дозы, необходимой для достижения длительного ингибирования кислоты [18]. Дальнейшие исследования показали, что опухоли из клеток ECL в остатке тела желудка также могут быть вызваны частичной корпэктомией, вызывающей гипергастринемию [19, 20], или введением ципрофибрата, препарата, который вызывает гипергастринемию без изменения кислотности желудка [21, 22, 23]. Трансгенные мыши INS-GAS имеют гипергастринемию, сопровождающуюся повышенной кислотностью желудка, и у них развиваются опухоли в теле желудка с фенотипом аденокарциномы [24].Прививка Helicobacter felis увеличивает гипергастринемию и значительно ускоряет канцерогенез [24]. У грызуна Mastomys natalensis развиваются опухоли в теле желудка, которые первоначально были классифицированы как аденокарциномы [25,26]. Однако позже эти поражения были повторно классифицированы как опухоли из клеток ECL, и наблюдаемая склонность может быть вызвана мутацией, приводящей к конститутивной активации CCK2/гастринового рецептора [27]. Онкогенез у M.natalensis усиливается локстидином h3RA [28] и ингибируется антагонистом рецептора гастрина YF476 (позже названным нетазепидом) [29], что дополнительно демонстрирует роль гастрина. У самцов японских хлопчатобумажных крыс, получавших локстидин для индукции гипоацидности желудка, через шесть месяцев развиваются опухоли с фенотипом аденокарциномы, но с нейроэндокринной дифференцировкой [30]. Спонтанное образование опухоли у самок японских хлопковых крыс можно предотвратить с помощью антагониста гастриновых рецепторов YF476 [31].С помощью вышеупомянутой серии исследований на животных было документально подтверждено, что длительная гипергастринемия, независимо от того, сопровождается ли она пониженной или повышенной кислотностью желудка, вызывает неоплазию в теле желудка с различной экспрессией нейроэндокринных маркеров у всех видов, у которых наблюдалась достаточная гипергастринемия. достигнуто [32]. Ключевая роль клеток ECL в канцерогенезе, вызванном гипергастринемией, была описана в отдельной статье в IJMS [33]. Трофический эффект гастрина у крыс [34], а также у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и дисплазией клеток ECL [35,36], по-видимому, выравнивается при значениях ниже 500 пМ, и исследования показывают, что зависимость доза-реакция гастрина на его клетка-мишень очень похожа у грызунов и человека.Таким образом, с 1980-х годов прогнозируется повышенный риск нейроэндокринных опухолей (НЭО) ECL желудка и карцином у пользователей ИПП [37]. Клетки ECL являются клетками-мишенями гастрина и карциноидов клеток ECL у пользователей ИПП, хотя некоторые, вероятно, занижают данные [38, 39, 40], и опухоли могут регрессировать после прекращения использования ИПП [41]. Кроме того, у пациентов, гомозиготных по инактивирующей мутации в H ⁺ K ⁺ альфа-субъединице АТФазы, развиваются карциноиды клеток ECL и аденокарцинома в возрасте от третьего до четвертого десятилетия [42,43].Эти пациенты представляют собой генетическое заболевание человека, которое лучше всего моделирует последствия длительного использования ИПП, а также указывает на то, что продолжительность глубокого ингибирования кислотности, необходимая для возникновения неоплазии желудка, будь то карциноиды ECL-клеток или аденокарциномы, у большинства пациентов может составлять несколько десятилетий. В этом контексте следует отметить, что канцерогенез, вызванный гипергастринемией в моделях на грызунах, занимает от нескольких месяцев до нескольких лет, прежде чем будет обнаружена неоплазия, временной промежуток, который может трансформироваться в десятилетия у людей, и это наблюдение может иметь значение при начале длительного глубокого ингибирования кислотности у молодых людей. лица.Другим заболеванием человека, вызывающим пониженную кислотность желудка и гипергастринемию, сходную с таковой у части пациентов, длительно принимающих высокие дозы ИПП, является аутоиммунный хронический атрофический гастрит. Эти пациенты имеют повышенный риск аденокарциномы в теле и дне желудка, что было отмечено в 1950-х годах [15], а риски как аденокарциномы, так и ECL-клеточных опухолей изучались в течение последующих десятилетий [35,36,44]. Годовой риск аденокарциномы желудка кажется сходным с риском образования опухоли из клеток ECL у таких пациентов и находится в диапазоне 0.3–0,5% [44,45]. Совсем недавно сообщалось, что лица, принимающие ИПП, имеют повышенный риск развития аденокарциномы желудка в эпидемиологических исследованиях с общим стандартизированным коэффициентом заболеваемости 3,38 в шведской популяции [46], а в дополнительной публикации подчеркивалось, что риск не снижается. со временем [47]. В японской популяции пациентов, получивших эрадикацию Helicobacter pylori , у пользователей ИПП был скорректированный коэффициент риска (HR) 3,61 для рака желудка во время последующего наблюдения [48].Кроме того, Cheung et al. изучали популяцию в Гонконге и обнаружили повышенный риск рака желудка у пациентов, получавших эрадикационную терапию H. pylori , с HR 2,44, а HR увеличивался с увеличением продолжительности использования ИПП [49]. Ни в одном из этих исследований у пользователей h3RA не было повышенного риска развития рака желудка. Многочисленные исследования показывают, что гипергастринемия, общий фактор, обнаруживаемый при многих состояниях с повышенным риском рака, является ключевым элементом канцерогенеза тела и дна желудка [50,51].ИПП вызывают атрофию желудка у большей части пациентов с ГЭРБ по сравнению с оперированными фундопликацией, особенно у H. pylori -позитивных лиц, где почти у трети развилась атрофия в течение пятилетнего наблюдения [52]. Длительное ингибирование кислоты, по-видимому, также препятствует восстановлению атрофии после эрадикации H. pylori [53], что может способствовать стойкой гипоацидности и гипергастринемии даже после эрадикации. Недавно сообщения о побочных эффектах применения ИПП были изучены с использованием данных рандомизированного контролируемого исследования (COMPASS) с участием более 17 000 человек, половина пациентов из которых получали пантопразол [54].Общее число случаев рака желудочно-кишечного тракта было низким в течение трех лет наблюдения; заболеваемость раком желудка не уточнялась, а заболеваемость атрофическим гастритом составила всего 0,2% за три года [54]. Это резко контрастирует с частотой атрофии в исследованиях с желудочными эффектами ИПП в качестве первичной конечной точки, где у 19% пациентов в целом и у 30,5% H. pylori -положительных субъектов развился атрофический гастрит через пять лет [52]. в то время как менее целенаправленный дизайн исследования может препятствовать оценке влияния ИПП на предраковые изменения желудка.Следует отметить, что распространенность предраковых поражений желудка на исходном уровне может различаться у пациентов в последующих исследованиях H. pylori -положительных пациентов, которые по клиническим причинам были протестированы на H. pylori , а затем получили эрадикационное лечение, и популяция COMPASS, получавшая профилактические ИПП. В желудке с предраковыми изменениями, такими как атрофия, метаплазия и дисплазия, рак может развиваться быстрее, чем без таких изменений.

Другие макроскопические изменения в слизистой оболочке желудка при использовании ИПП включают полипы фундальной железы [55, 56], черные пятна и булыжно-подобные поражения [57], которые не имеют неопределенного клинического значения.Однако у небольшой части пациентов развивается полипоз фундальной железы, и эта подгруппа может потребовать дальнейшего обследования. В целом, многочисленные механистические исследования показывают, что гипоацидность и гипергастринемия повышают риск развития рака желудка в теле/дне, и это также подтверждается некоторыми эпидемиологическими исследованиями.

2.2. Заболевания почек

В 1992 г. впервые было сообщено, что использование ИПП может вызвать острый интерстициальный нефрит (ИНН) [58], а более десяти лет спустя ИПП-индуцированный ИНН был признан клиническим заболеванием [59].Из-за их широкого использования ИПП в настоящее время считаются одной из наиболее частых причин лекарственно-индуцированной AIN во всем мире [60]. В то время как среднее время от начала приема ИПП до клинических проявлений ИНН оценивается в 10 недель, ИНН может развиться уже через девять месяцев после начала лечения, и риск не зависит от дозы. Совсем недавно в нескольких исследованиях сообщалось о повышенном риске развития хронической болезни почек (ХБП) у пользователей ИПП (ОР 1,18) [61], также после поправки на неравномерное распределение факторов, которые могут повлиять на риск ХБП (ОР 1,18).76 по сравнению с непользователями с таким же показателем предрасположенности) [62]. Исследования имеют некоторые методологические недостатки, в том числе поправку на базовую расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) [63] и общую неопределенность, связанную с остаточными искажающими факторами. В исследовании COMPASS исходная функция почек была известна, но сообщаемые пациентами случаи ХБП во время наблюдения не различались между исследуемыми группами [54]. Случаи почечной недостаточности, требующие лечения, скорее всего, сообщались во время исследования, в то время как случаи бессимптомного умеренного снижения почечной функции, скорее всего, были занижены [54].

Механизм наблюдаемого повышенного риска ХБП у пользователей ИПП не ясен. Первоначально предполагалось, что препараты, предназначенные для ингибирования желудочного протонного насоса, также ингибируют другие протонные насосы, такие как почечный канальцевый протонный насос (H ⁺ -АТФаза), который в суспензии канальцев крыс in vitro, по-видимому, подвергался воздействию высоких концентраций. омепразола [64]. Однако, поскольку ИПП являются слабыми основаниями с рКа, равным 4, они в основном активируются в кислых канальцах париетальных клеток и ковалентно связываются с АТФазой Н ⁺ К ⁺ [65].Кроме того, омепразол не влияет на обмен электролитов или подкисление мочи у пациентов, принимающих 60 мг/день в течение короткого времени [66], и нет доказательств эффектов ИПП, опосредованных ингибированием канальцевой протонной помпы in vivo в клинических условиях. Интересно, что недавно сообщалось, что более половины пациентов, перенесших ИПП-индуцированную ИН, не полностью выздоровели [67], что позволяет предположить, что индуцированная ИПП ХБП может быть связана с прогрессированием ИН с воспалительным интерстициальным инфильтратом и отеком, с хроническим интерстициальным рубцеванием и канальцевая атрофия.В целом, имеются убедительные доказательства того, что ИПП вызывают AIN, и некоторые доказательства того, что они также увеличивают риск ХБП.

2.3. Риск переломов

Риск переломов, связанных с остеопорозом, у длительно принимающих ИПП стал вызывать озабоченность после того, как в нескольких обсервационных исследованиях было сообщено о зависящем от времени и дозы увеличении риска переломов [68,69,70]. В двух недавних метаанализах обсервационных исследований было обнаружено, что использование ИПП в значительной степени связано с повышенным риском перелома бедра (RR 1.30), переломы любой локализации (HR 1,29) и переломы позвоночника (HR 1,49), которые не наблюдались у пациентов с воздействием h3RA [71,72]. Несмотря на эти исследования, не удалось обнаружить снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) во время лечения ИПП [73,74], и было высказано предположение, что наблюдаемое увеличение риска переломов вызвано увеличением сопутствующей патологии и более низкой МПК в начале лечения. лечения. Также было обнаружено, что использование ИПП было связано с более высоким риском повторных падений у пожилых женщин [75]. В недавнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у принимавших ИПП отмечалось повышение маркеров метаболизма костной ткани (P1NP и CTX), но не снижение МПК через 26 недель применения [76].В упомянутом исследовании COMPASS у пользователей ИПП не было повышенного риска переломов [54]. Вполне вероятно, что частота переломов, о которых сообщают сами пациенты, надежна, и это исследование убедительно свидетельствует о том, что использование ИПП в течение трех лет не увеличивает риск переломов.

Однако результаты, полученные на нескольких животных моделях пониженной кислотности желудка, подтвердили наличие причинно-следственной связи между длительным применением ИПП и ранее наблюдаемым повышенным риском переломов. У крыс, длительно получавших омепразол в дозе 400 мкмоль/кг/день в течение трех месяцев, наблюдалось снижение минерализации костей [77].Мыши с дефицитом рецептора CCKB (гастрина) имеют гипоацидность с гипокальциемией, вторичным гиперпаратиреозом и сниженной МПК и качеством костей в возрасте одного года [78]. Кроме того, скелетные изменения у мышей с дефицитом рецептора CCKB могут быть обращены вспять при добавлении кальция [79], что указывает на механизм, каким-то образом связанный с нарушением обработки и поглощения кальция в желудочно-кишечном тракте. H ⁺ K ⁺ Мыши с дефицитом бета-субъединицы АТФазы также гипоацидны, гипергастринемичны, имеют повышенный уровень паратиреоидного гормона [80], имеют сниженную МПК и качество костей [80, 81], которые лишь немного улучшаются при введении антагонист гастриновых рецепторов.У пациентов с хроническим атрофическим гастритом, состоянием, которое может быть аналогичным длительному приему высоких доз ИПП в отношении гипоацидности, гипергастринемии и абсорбции микронутриентов, повышен риск переломов [82,83], снижена МПК [84]. , и снижение абсорбции карбоната кальция натощак [85]. Однако всасывание других соединений кальция и карбоната кальция, принимаемых вместе с пищей, по-видимому, не зависит от пониженной кислотности [85,86,87], а в недавнем хорошо спланированном рандомизированном исследовании использование ИПП не влияло на уровень кальция в сыворотке, уровень паратиреоидного гормона в сыворотке или мочевой кальций [76].Хотя ранние исследования омепразола in vitro показали, что он может снижать резорбцию кости [88], не было дальнейших убедительных доказательств того, что ИПП оказывают прямое воздействие на кость in vivo. Потенциальная роль повышенного уровня циркулирующего гистамина также была предложена на основании знаний о последовательности гастрина и гистамина в регуляции секреции кислоты [89], наблюдения остеопороза у пациентов с гипергистаминемией, вызванной системным мастоцитозом [90], повышенной потери костной массы у мышей с дефицитом гистидиндекарбоксилазы [91] и снижение риска переломов у пользователей ИПП, также использующих антагонист рецептора гистамина 1 (h2RA) [92].Однако h2RA не изменял фенотип остеопороза у мышей с дефицитом бета-субъединицы АТФазы H ⁺ K ⁺ [93].

В заключение, несмотря на то, что результаты нескольких моделей животных и пациентов с хроническим атрофическим гастритом показали, что пониженная кислотность желудка отрицательно влияет на метаболизм костной ткани, недавние данные рандомизированного исследования [54] показывают, что ИПП не увеличивают риск переломов. Отсутствие одного правдоподобного механизма также ослабляет гипотезу о том, что использование ИПП вызывает повышенный риск переломов.Наблюдаемый повышенный риск переломов в эпидемиологических исследованиях может быть объяснен остаточными сопутствующими факторами, связанными с повышенной сопутствующей патологией и риском падения.

2.4. Деменция

Несколько лет назад в двух эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске возникновения деменции у пользователей ИПП во время наблюдения (ОР 1,44) [94], тогда как в другом исследовании был обнаружен повышенный риск развития деменции от всех причин (ОР 1,38) [95], и более конкретно для болезни Альцгеймера (HR 1,44) [95]. Аналогичные риски были обнаружены и в ретроспективных исследованиях (ОШ 1.55) [96]. Эти положительные эпидемиологические исследования подтверждаются предыдущими результатами исследований на животных, в которых у трансгенных мышей, предрасположенных к накоплению бета-амилоида, которым вводили лансопразол в дозе 20–200 мг/кг, наблюдалось дозозависимое накопление бета-амилоида (Aβ40 и Aβ42) в центральной нервной системе [97]. ]. Многие исследователи также предположили прионоподобные механизмы при болезни Альцгеймера [98,99], где бета-амилоид и тау являются растворимыми компонентами при формировании бляшек и клубков соответственно.На мышах исследовали роль желудочной кислоты в защите от трансмиссивных дегенеративных энцефалопатий. Мыши с пониженной кислотностью желудка, вызванной введением ранитидина в питьевую воду, были восприимчивы к заражению агентом скрепи 139A в зависимости от концентрации ранитидина [100]. Кроме того, мыши с кратковременной гипоацидностью, вызванной омепразолом, также с большей вероятностью заражались после инокуляции агентом скрепи [101].

В целом кажется вероятным, что связь между деменцией и использованием ИПП может быть причинно-следственной; повышенный риск деменции не был воспроизведен в следующих эпидемиологических исследованиях [102,103].Упомянутое ранее исследование COMPASS не выявило повышенного риска развития деменции у пользователей ИПП [54], однако существуют присущие ограничения, связанные с регистрацией случаев деменции, о которых сообщают пациенты, и, согласно опубликованным расчетам, исследование не было рассчитано на выявление ОШ возникновения деменции. в том же диапазоне, что и предыдущие исследования. В заключение, хотя эпидемиологические исследования противоречивы, доклинические исследования подтверждают возможную причинно-следственную связь.

2.5. Болезнь печени

Утверждается, что использование ИПП увеличивает риск связанных с циррозом осложнений печеночной энцефалопатии (HE) и спонтанного бактериального перитонита, а также влияет на риск цирроза и рака печени.Применение ИПП повышает риск развития ПЭ у пациентов с циррозом печени [104], а также тяжесть ПЭ [105]. Два недавних метаанализа подтвердили эту связь [106,107], и предполагаемый механизм заключается в том, что ИПП вызывают избыточный бактериальный рост в кишечнике [108]. Известно, что ИПП изменяют не только бактериальный состав в желудке, но и в фекалиях со значительным сдвигом в сторону оральной флоры в анализе главных координат (PCoA) [109,110], демонстрируя, что весь желудочно-кишечный тракт поражается ниже по течению от гипокислотности желудка. .Использование ИПП было определено как фактор риска развития спонтанного бактериального перитонита (СБП), а также в многомерном анализе с поправкой на известные факторы риска, включая тяжесть заболевания печени [111, 112]. У мышей с дефицитом альфа-субъединицы АТФазы H ⁺ K ⁺ , а также у мышей, получавших омепразол, алкогольное повреждение печени ухудшалось, что наблюдалось в связи с избыточным бактериальным ростом кишечника и изменением микробного состава кишечника [113]. В частности, пониженная кислотность вызывала распространение энтерококков , которые, как предполагалось, ухудшали течение алкогольного заболевания печени у мышей, а также у людей [113].Кроме того, другие исследователи выявили повышенное содержание Veilonella parvula и Streptococcus salivarius в фекальном микробиоме пользователей ИПП с циррозом печени, что связано со смертностью, связанной с печенью, в течение трех лет наблюдения [114].

Недавно было обнаружено, что риск рака печени у принимающих ИПП повышен в двух разных популяциях, в то время как у принимающих Н3-блокаторы такого риска не наблюдалось [115]. Лежащий в основе этого механизм может быть подобен таковому при HE, SBP и вызванном алкоголем повреждении печени, при котором избыточный бактериальный рост [116] приводит к увеличению концентрации в портальной вене нескольких предполагаемых вредных веществ, включая вторичные желчные кислоты [117].В целом, существует значительный интерес к роли кишечного микробиома в патогенезе хронических заболеваний печени [118], который не может быть подробно рассмотрен здесь.

Хотя эпидемиологические данные о влиянии ИПП на патогенез заболеваний печени, включая рак, ограничены, избыточный бактериальный рост и изменение бактериального состава действительно являются хорошо задокументированными явлениями, которые вызывают обеспокоенность по поводу неблагоприятного воздействия на печень у принимающих ИПП.

2.6. Дефицит микроэлементов

Многочисленные исследования подтвердили, что желудочная кислота влияет на усвоение минералов, поступающих в организм в виде солей, и связанного с белками витамина B12.

2.6.1. Витамин B12

Повышенный риск дефицита витамина B12 вызывает озабоченность, поскольку было обнаружено, что абсорбция связанного с белком, но не несвязанного витамина B12 снижается при использовании ИПП [119]. Обсервационные исследования показали повышенный риск с ОШ 1,65 для пользователей ИПП и ОШ 1,25 для пользователей блокаторов h3 [120]. Однако значительное количество других исследований не воспроизвели эти результаты, и, по-видимому, недостаточно доказательств для рутинных измерений концентрации B12 в крови [121, 122].

2.6.2. Кальций

Глубокое ингибирование кислотности может препятствовать всасыванию кальция [123]. Однако длительный прием ИПП, по-видимому, не снижает абсорбцию водорастворимых солей кальция и абсорбцию кальция из пищи [76, 124], и это также ослабляет гипотезу о нарушении метаболизма кальция как механизме, вызывающем повышенный риск переломов.

2.6.3. Железо

Всасывание железа может быть снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудка, что наблюдается у пациентов, принимающих перорально сульфат железа и омепразол [125].Интересно, что у пациентов с наследственным гемохроматозом снижена абсорбция негемового железа из пищи, а использование ИПП, по-видимому, также снижает потребность в флеботомии [126, 127]. Снижение всасывания железа также наблюдалось у пациентов с пониженной кислотностью вследствие хронического атрофического гастрита [128]. Большое исследование случай-контроль показало, что использование ИПП связано с повышенным риском дефицита железа [129], но величина снижения всасывания железа, скорее всего, невелика у большинства людей, и клиническая значимость была поставлена ​​под сомнение.

2.6.4. Магний

Гипомагниемия была описана у пользователей ИПП с 2006 г. [130]. Многие исследования предполагают повышенный риск и развитие гипомагниемии у части пользователей ИПП [131]. Мета-анализ был проблематичным из-за неоднородности исследований, но недавний анализ показал, что у пользователей ИПП был повышенный риск гипомагниемии (ОР 1,44) по сравнению с теми, кто не принимал их [132], тогда как анализ только высококачественных исследований показал, что ОР составляет 1,63 [133]. Гипомагниемия встречается редко, и, по-видимому, в группу риска входят в основном пациенты, уже принимающие диуретики [131].Механизм гипомагниемии у принимающих ИПП неясен, но подробные обзоры серии случаев показывают, что важно снижение всасывания в кишечнике, а не потеря в почечных канальцах [134]. В заключение, симптоматическая гипомагниемия у пользователей ИПП хорошо задокументирована, но встречается редко.

Снижение побочных эффектов ингибиторов протонной помпы

1. Прилосек (омепразол). Настольный справочник врачей. Монтвейл, Нью-Джерси: Медицинские экономические данные; 1992….

2. Del Valle J. Язвенная болезнь и родственные расстройства.В: Фаучи А.С., Браунвальд Э., Каспер Д.Л. и др., ред. Принципы внутренней медицины Харрисона. 17-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical; 2008: 1855–1872.

3. Hoogerwerf WA, Pasricha PJ. Фармакотерапия кислотности желудка, язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В: Брантон Л.Л., Лазо Дж.С., Паркер К.Л., ред. Гудмана и Гилмана «Фармакологические основы терапии». 11-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill; 2006: 967–981.

4. Кац М.Х. Провал теста: преимущества ингибиторов протонной помпы могут не оправдывать риски для многих пользователей. Медицинский стажер Arch . 2010;170(9):747–748.

5. Белл Дж. С., Страндберг Т.Е., Терамура-Гронблад М, Лаурила СП, Тилвис РС, Питкаля К.Х. Использование ингибиторов протонной помпы и смертность среди пожилых людей, находящихся в специализированных учреждениях. Медицинский стажер Arch . 2010;170(17):1604–1605.

6. Далтон Б.Р., Лай-Макканнелл Т., Хендерсон Э.А., Макканнелл Д.Р., Луи ТДж. Ингибиторы протонной помпы значительно увеличивают риск инфекции Clostridium difficile в условиях стационара с низкой эндемичностью и отсутствием вспышек. Aliment Pharmacol Ther . 2009;29(6):626–634.

7. Хауэлл, доктор медицины, Новак В, Гргурич П, и другие. Ятрогенное подавление желудочного сока и риск нозокомиальной инфекции Clostridium difficile. Медицинский стажер Arch . 2010;170(9):784–790.

8. Линский А, Гупта К, Лоулер Э.В., Фонда Дж. Р., Гермос Я.А. Ингибиторы протонной помпы и риск рецидивирующей инфекции Clostridium difficile [опубликованное исправление появляется в Arch Intern Med.2010;170(13):1100]. Медицинский стажер Arch . 2010;170(9):772–778.

9. Эйрих Д.Т., Садовский СА, Симпсон С.Х., женись на Ти Джей, Маджумдар СР. Рецидивирующая внебольничная пневмония у пациентов, начинающих прием кислотоподавляющих препаратов. Am J Med . 2010;123(1):47–53.

10. Герциг С.Дж., Хауэлл, доктор медицины Нго ЛХ, Маркантонио ER. Применение кислотоподавляющих препаратов и риск внутрибольничной пневмонии. ДЖАМА . 2009;301(20):2120–2128.

11. Рестрепо М.И., Мортенсен Э.М., Ансуэто А. Общие лекарства, повышающие риск развития внебольничной пневмонии. Curr Opin Infect Dis . 2010;23(2):145–151.

12. Ян YX, Льюис Дж.Д., Эпштейн С, Мец, округ Колумбия. Длительная терапия ингибиторами протонной помпы и риск перелома шейки бедра. ДЖАМА . 2006;296(24):2947–2953.

13.Корли Д.А., Кубо А, Чжао В, Кезенберри С. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты рецепторов гистамина-2 связаны с переломами бедра у пациентов из группы риска. Гастроэнтерология . 2010;139(1):93–101.

14. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Сообщение FDA о безопасности лекарственных средств: возможное повышение риска переломов бедра, запястья и позвоночника при использовании ингибиторов протонной помпы. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm213206.хтм. По состоянию на 22 июля 2011 г.

15. Reimer C, Сёндергор Б, Хилстед Л, Битцер П. Терапия ингибиторами протонной помпы вызывает кислотозависимые симптомы у здоровых добровольцев после отмены терапии. Гастроэнтерология . 2009;137(1):80–87.

16. Никлассон А, Линдстрём Л, Симрен М, Линдберг Г, Бьернссон Э. Развитие диспептических симптомов после отмены ингибитора протонной помпы: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Am J Гастроэнтерол . 2010;105(7):1531–1537.

17. Хатчинсон К., Гайслер, Калифорния, Пауэлл Дж., Бомфорд А. Ингибиторы протонной помпы подавляют всасывание негемового железа из пищи при наследственном гемохроматозе. Гут . 2007;56(9):1291–1295.

18. Галья М.А. младший, Торгусон Р, Ханна Н, и другие. Связь использования ингибитора протонной помпы после чрескожного коронарного вмешательства с использованием стентов с лекарственным покрытием и исходами. Ам Дж Кардиол . 2010;105(6):833–838.

19. Плавикс (клопидогрел) [информация о продукте]. Бриджуотер, Нью-Джерси: Фармацевтическое партнерство Bristol-Myers Squibb/Sanofi; 2009.

20. Андерсон Дж.Л., компакт-диск Адамса, Антман Э.М., и другие. Рекомендации ACC/AHA 2007 г. по ведению пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям (Комитет по составлению рекомендаций по пересмотру рекомендаций 2002 г. по ведению больных). пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST), разработанная в сотрудничестве с Американским колледжем врачей скорой помощи, Обществом сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств и Обществом торакальных хирургов, одобренная Американской ассоциацией сердечно-сосудистой и легочной реабилитации и Общество академической неотложной медицины [опубликованное исправление появляется в J Am Coll Cardiol.2008;51(9):974]. J Am Coll Cardiol . 2007; 50 (7): e1–e157.

21. Хо ПМ, Мэддокс ТМ, Ван Л, и другие. Риск неблагоприятных исходов, связанных с одновременным применением клопидогрела и ингибиторов протонной помпы после острого коронарного синдрома. ДЖАМА . 2009;301(9):937–944.

22. Авраам Н.С., Хлацкий М.А., Антман Э.М., и другие. Консенсусный документ экспертов ACCF/ACG/AHA 2010 г. по одновременному применению ингибиторов протонной помпы и тиенопиридинов: целенаправленное обновление экспертного консенсусного документа ACCF/ACG/AHA 2008 г. по снижению желудочно-кишечных рисков антитромбоцитарной терапии и использования НПВП. Am J Гастроэнтерол . 2010;105(12):2533–2549.

23. Юрлинк Д.Н., Гомеш Т, Ко ДТ, и другие. Популяционное исследование лекарственного взаимодействия между ингибиторами протонной помпы и клопидогрелем. CMAJ . 2009;180(7):713–718.

24. Анджолилло Диджей, Гибсон КМ, Ченг С, и другие. Дифференциальные эффекты омепразола и пантопразола на фармакодинамику и фармакокинетику клопидогреля у здоровых добровольцев: рандомизированные, плацебо-контролируемые, перекрестные сравнительные исследования. Клин Фармакол Тер . 2011;89(1):65–74.

25. Хсу П.И., Лай К.Х., Лю КП. Эзомепразол в сочетании с клопидогрелем снижает частоту рецидивов пептической язвы по сравнению с монотерапией клопидогрелом у пациентов с атеросклерозом [опубликованное исправление появляется в журнале Gastroenterology. 2011 г.; 141(2):778]. Гастроэнтерология . 2011;140(3):791–798.

26. Канани РБ, Чирилло П, Роджеро П., и другие.; Рабочая группа по кишечным инфекциям Итальянского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (SIGENP).Терапия ингибиторами кислотности желудочного сока повышает риск острого гастроэнтерита и внебольничной пневмонии у детей. Педиатрия . 2006;117(5):e817–e820.

27. Леонард Дж., Маршалл Дж.К., Моайеди П. Систематический обзор риска кишечной инфекции у пациентов, принимающих кислотосупрессивные препараты. Am J Гастроэнтерол . 2007;102(9):2047–2056.

28. Коте Г.А., Хауден CW. Возможные побочные эффекты ингибиторов протонной помпы. Curr Gastroenterol Rep . 2008;10(3):208–214.

29. Кук Диджей, Фуллер HD, Гаятт Г.Х., и другие. Факторы риска желудочно-кишечных кровотечений у больных в критическом состоянии. Канадская группа испытаний интенсивной терапии. N Английский J Med . 1994;330(6):377–381.

30. Guillamondegui OD, Gunter OL Jr, Bonadies JA, et al.; Комитет по руководящим принципам управления практикой EAST. Профилактика стрессовых язв. http://www.east.org/tpg/stressulcer.пдф. По состоянию на 17 февраля 2012 г.

31. Томас Л., Калли Э.Дж., Гладовский П, Гофф В, Фонг Дж, Марке СМ. Продольный анализ затрат, связанных с началом стационарного лечения и последующим амбулаторным продолжением терапии ингибиторами протонной помпы для профилактики стрессовых язв в крупной организации управляемой медицинской помощи. J Manag Care Pharm . 2010;16(2):122–129.

Когда лечение ингибитором протонной помпы становится долгосрочным? Предварительный обзор

Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) широко используются во всем мире.В Дании рецепты на ИПП выкупаются более чем 10% населения каждый год.1 Количество случаев и распространенность использования ИПП растут, причем последнее обусловлено, главным образом, продолжающимся использованием в течение месяцев или лет.2 3 Это подняло вопросы о целесообразности непрерывной терапии ИПП на самом деле необходимо для многих пациентов. Около 40% пользователей ИПП могут получать лечение без зарегистрированных показаний4, и были высказаны опасения по поводу возможных побочных эффектов, особенно связанных с использованием ИПП в течение месяцев или лет.5 Только 4-8 недель лечения ИПП могут вызвать рикошетную гиперсекрецию кислоты и связанные с кислотой симптомы у ранее бессимптомных лиц,6,7 что может способствовать продолжению использования ИПП.

Тенденции в использовании ИПП интенсивно изучались в последние годы, при этом исследования постоянно касались долгосрочного использования ИПП. Однако нет единого мнения о том, как определять долгосрочное использование ИПП8, и определения долгосрочного использования различаются в разных исследованиях. Существенные расхождения в определениях длительного применения затрудняют получение четких общих выводов о распространенности и влиянии продолжительной непрерывной терапии ИПП, а также о прекращении длительной терапии ИПП.

Соответствующее единообразное определение длительного применения ИПП актуально в клиническом контексте. Заявления о позиции или руководства содержат всесторонние и рациональные клинические рекомендации относительно долгосрочного использования, но не дают четкого определения того, что такое долгосрочное использование. долгосрочный пользователь и решить, когда можно обсудить отмену назначения.

Таким образом, целью данного исследования является обзор и сравнение определений долгосрочного использования ИЦП, которые использовались в литературе, и изучение обоснования каждого определения.Кроме того, мы стремимся предложить общеприменимое определение долгосрочного использования ИПП для исследований и клинического применения.

Материалы и методы

Для достижения нашей цели по сопоставлению литературы с четким определением долгосрочного использования ИЦП и уточнению определения долгосрочного использования мы выбрали методологию предварительного обзора.11 Руководствуясь предпочтительными элементами отчетности для систематических обзоров и контрольный список мета-анализов для обзора обзора12, мы провели поиск в базах данных PubMed и Cochrane Library на предмет публикаций, касающихся длительного использования ИПП.Окончательный поиск в PubMed и Cochrane был проведен в январе 2019 года. В поиске литературы помогал библиотекарь-исследователь, имеющий опыт работы с базами данных медицинской литературы. Поиск проводился с использованием поисковых терминов «долговременный И ингибитор протонной помпы» с использованием параметра «заголовок/аннотация» в конструкторе поиска.

В феврале 2019 года мы также провели поиск зарегистрированных текущих исследований на веб-сайте ClinicalTrials.gov с использованием вышеупомянутых условий поиска.

Выбор исследования

Два рецензента (PFH и SR) независимо вручную просмотрели заголовки, рефераты и полные тексты в двух сериях.При проверке названий и аннотаций исследования были исключены по следующим критериям: (1) статьи, опубликованные до 2003 г., (2) статьи, написанные не на английском или скандинавском языке, (3) отчеты о клинических случаях, (4) исследования на животных, ( 5) использование ИПП менее 2 недель.

При оценке полных текстов мы дополнительно исключили исследования без временных рамок для долгосрочного использования. Были включены только исследования с конкретным определением долгосрочного использования, поэтому исследования, использующие определения, воспринимаемые как косвенные или расплывчатые, оставляющие интерпретацию на усмотрение авторов, были исключены.Любые неопределенности и разногласия в процессе выбора исследования обсуждались и разрешались на основе консенсуса между PFH и SR.

Рисунок 1 иллюстрирует выбор исследования.

Блок-схема процесса выбора исследования. ЖКТ, желудочно-кишечный тракт; ИПП, ингибиторы протонной помпы.

Извлечение данных

Данные были извлечены независимо двумя рецензентами (PFH и SR) в отношении года, страны, условий, дизайна исследования, цели, определения долгосрочного использования и обоснования выбора определения.Любые несоответствия, разногласия или неопределенности обсуждались между SR и PFH, и было достигнуто согласие.

Результаты

Поиск литературы выявил в общей сложности 742 исследования в PubMed и Кокрановской библиотеке, из которых 59 соответствовали окончательным критериям приемлемости. Путем поиска на веб-сайте ClinicalTrials.gov мы обнаружили два текущих исследования, в результате чего было получено 61 исследование.

Выбранные исследования касались различных аспектов длительного применения ИПП: побочных эффектов (n=35), эффектов лечения (n=13), фармакоэпидемиологических исследований (n=5) и прекращения или снижения дозы (n=8).В таблице 1 приведены характеристики включенных исследований, которые содержали 28 различных определений долгосрочного использования.

Обзор включенных исследований

Порог для определения долгосрочного использования ИПП варьировался от >2 недель до >7 лет использования ИПП. Наиболее распространенное определение: ≥1 года (10 исследований) или ≥6 месяцев (10 исследований). Девять исследований определили долгосрочное использование как ≥8 недель. В общей сложности в 10 исследованиях в определении использовались количество рецептов, количество таблеток или установленная суточная доза (DDD).Однако существовала значительная вариабельность DDD/единица времени для определения долгосрочного использования. Четыре исследования использовали повторные назначения для определения долгосрочного использования.

Всего в 12 из 61 исследования (20 %) было дано конкретное объяснение выбора долгосрочного определения. Большинство исследований рационализировали свой выбор, ссылаясь на предыдущие исследования, руководства или программные документы.

Определение долгосрочного использования также варьировалось в публикациях одного и того же автора. В исследовании Lundell et al. , проведенном в 2009 г.,13 долгосрочное лечение было определено как >8 недель при изучении неэффективности лечения в последующем наблюдении за эффектом лечения.Шесть лет спустя Lundell et al. определили долгосрочное применение как >3 года при изучении влияния длительного применения ИПП на уровни гастрина в сыворотке и гистологию желудка. смогли найти 61 исследование по различным аспектам, связанным с долгосрочным использованием ИПП. Определения долгосрочного использования существенно различались между исследованиями, и в литературе отсутствует консенсус в отношении того, как определить долгосрочное использование ИПП. Каждое пятое исследование дало объяснение своему выбору определения.

Сравнение с предыдущей литературой

Насколько нам известно, это первое исследование, систематически оценивающее различные определения, используемые в исследованиях длительного применения ИПП. В обзоре 2005 года Raghunath et al 8 упоминается, что нет единого мнения о том, как определять долгосрочное использование, и указываются определения, использованные в некоторых предыдущих исследованиях, без попытки установить определение, основанное на консенсусе. Кроме того, после 2005 г. появилось значительное количество исследований, и потребовалась новая оценка.

Последствия

Существенная вариабельность определений долгосрочного использования затрудняет сравнение исследований в этой области. Например, трудно сравнивать диапазон, нагрузку и масштабы продолжительной непрерывной терапии ИПП, когда определения «длительного» применения сильно различаются. Более единые определения могли бы улучшить эти аспекты и позволить сделать более надежные выводы на основе имеющихся исследований.

В клиническом контексте существует несколько руководств по назначению ИПП, но определения долгосрочного применения часто отсутствуют.Подходящее время для обсуждения продолжающегося использования может быть после завершения начального курса ИПП (например, через 2–4 недели при необследованной диспепсии), чтобы избежать дальнейшего использования без показаний. В нескольких исследованиях пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью/гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, выявленных в этом обзоре, долгосрочное использование было определено как использование >4 или >8 недель.15-17 Это может отражать тот факт, что испытания эффективности демонстрируют заживление эзофагита на 4–8 нед ИПП, что также отражено в рекомендациях руководства.18

После завершения рекомендованного начального курса, основанного на доказательствах, и пациентов, продолжающих лечение ИПП через 2–4/8 недель (в зависимости от того, была ли показана диспепсия, пептическая язва или рефлюкс), их можно считать длительно принимающими. На этом этапе некоторым пациентам может больше не требоваться непрерывный ИПП (с точки зрения эффективности/показаний), и можно обсудить показания к продолжению терапии. Однако неясно, широко ли это происходит в настоящее время на практике. Поэтому мы предлагаем обсудить с пациентом подходящую терапию ИПП через 2-4 недели, если показанием является необследованная диспепсия, и через 4-8 недель, если показанием являются симптомы рефлюкса, когда часто необходимо длительное лечение.

С точки зрения исследования оптимальное определение долгосрочного использования может зависеть от цели исследования. Долгосрочное использование, скорее всего, должно быть определено по-другому, если целью является изучение побочных эффектов, возникающих после нескольких лет непрерывного использования, по сравнению с изучением фармакоэпидемиологических аспектов использования ИПП, таких как использование лекарств или характеристики пациентов, использующих ИПП, или врачей, назначающих ИПП. Например, несоответствие в определениях, используемых Lundell и al , вероятно, связано с преднамеренным выбором определений, целесообразных для данной исследовательской цели.

Наиболее подходящее определение может также зависеть от того, является ли целью изучение аспектов только непрерывного ежедневного использования ИПП, или целью также является включение периодического использования ИПП. Было продемонстрировано, что многие пациенты используют ИПП спорадически, и только меньшинство принимает ИПП постоянно. пользователей из исследуемой популяции.

Таким образом, невозможно иметь только одно определение долгосрочного использования, подходящее для всех исследовательских целей, и используемое определение должно соответствовать цели и контексту исследования. Если цель состоит в том, чтобы изучить использование наркотиков или масштабы длительного употребления, мы предлагаем долгосрочное определение 6 месяцев в качестве возможного определения. Большинство ИПП поставляются в упаковках не более 100 таблеток. Таким образом, ежедневный прием ИПП в течение 6 месяцев потребует как минимум одного продления рецепта.Пациенты, которые первоначально выкупили 100 таблеток, но не использовали их все, не будут классифицироваться как долгосрочные пользователи.

Если целью является изучение побочных эффектов, связанных с длительным применением, определение длительного действия может быть короче или длиннее 6 месяцев в зависимости от продолжительности воздействия, необходимого для возникновения побочного эффекта.

В заключение, мы наблюдали значительную изменчивость в определениях длительного лечения ИПП. Большинство определений не содержало обоснования выбора определения.Разнообразие определений усложняет сравнение результатов исследований и создает проблемы в клинической практике, такие как определение подходящих временных рамок для обсуждения отмены назначения. Мы предполагаем, что долгосрочное использование может быть определено как более 4–8 недель использования ИПП в клиническом контексте в зависимости от показаний к терапии ИПП. Одно определение не подходит для всех исследовательских целей. Таким образом, мы предлагаем более 6 месяцев использования ИПП в качестве возможного определения для длительного использования в фармакоэпидемиологических исследованиях, а для исследований побочных эффектов определение должно быть адаптировано к времени воздействия, необходимому для возникновения рассматриваемого побочного эффекта.При изучении долгосрочного использования ИЦП мы предлагаем всегда давать хорошо аргументированный выбор определений.

Благодарности

Мы благодарим почетного медицинского библиотекаря-исследователя Йохана Валлина за помощь в поиске литературы.

Обзор нового применения и потенциальных побочных эффектов ингибиторов протонной помпы