Ингибиторы протонной помпы нового поколения: Выбор ингибитора протонной помпы с позиций эффективности и безопасности у конкретного пациента | #08/20

Содержание

Стратегия выбора ингибитора протонной помпы нового поколения декслансопразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

10.21518/2079-701X-2018-3-32-41

Н.В. ТОПЧИЙ, к.м.н., А.С. ТОПОРКОВ, к.м.н.

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) РФ; Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Москва

СТРАТЕГИЯ ВЫБОРА ИНГИБИТОРА ПРОТОННОЙ ПОМПЫ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ДЕКСЛАНСОПРАЗОЛА

В ТЕРАПИИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Гибкость дозирования в сочетании с увеличением продолжительности поддержания терапевтической концентрации в плазме декслансопразола с модифицированным высвобождением и длительным подавлением секреции кислоты после приема препарата позволяет предположить, что декслансопразол обладает рядом преимуществ для пациентов с кислото-зависимыми заболеваниями. Фармакокинетический профиль декслансопразола характеризуется наличием двух пиков Tmax через 1-2 и 4-5 ч после приема препарата и обеспечивает устойчивую концентрацию его в крови. Эффективность декслансопразола в рамках терапии различных форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни была подтверждена несколькими рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, приверженность пациентов терапии, декслансопразол.

N. V.TOPCHIY, PhD in medicine, A.S.TOPORKOV, PhD in medicine

Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education; Association of General Practitioners (Family Physicians) of the Russian Federation Russian Gastroenterological Association

THE STRATEGY FOR CHOOSING A NEW-GENERATION PROTON PUMP INHIBITOR DEXLANSOPRAZOLE IN THE TREATMENT OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE

The flexible dosage form combined with the increased maintenance of a therapeutic dextensoprazole concentration in plasma with a modified release and prolonged inhibition of acid secretion after administration of the drug suggests that dexlansopro-zole has several advantages for patients with acid-dependent diseases. The pharmacokinetic profile of dexlansoprazole is characterized by two Tmax peaks in 1-2 and 4-5 hours after administrating the drug and ensures a stable concentration of it in the blood. The efficacy of dexlansoprozole in the treatment of various forms of gastroesophageal reflux disease has been confirmed by several randomized controlled clinical trials.

Keywords: gastroesophageal reflux disease, proton pump inhibitors, patient adherence to therapy, dexlansoprozole.

Жалобы на диспепсию предъявляют 75% пациентов на приеме у гастроэнтеролога, 25% - на приеме у амбулаторного терапевта или врача общей практики. При этом в термин «диспепсия» врач включает симптомы, вызванные нарушением пищеварения: тошнота, изжога, отрыжка, неприятные ощущения в верхних отделах живота и в нижних отделах грудной клетки, чувство переполнения или тяжести в эпи-гастрии, метеоризм. К сожалению, не всегда четко пациенты обозначают и разделяют такие термины, как тошнота и рвота. Многие пациенты не могут определить наличие у них изжоги, ссылаясь на отсутствие четких представлений об этом ощущении. Часто вместо изжоги пациенты отмечают наличие регургитации или неприятного, в основном кислого, привкуса во рту. Таким образом, изжога, которая является «визиткой» гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), далеко не всегда может быть учтена при анкетировании пациентов, что требует от врачей применения во время приема дополнительных целенаправленных вопросов и существенно затрудняет определение истиной частоты ГЭРБ и изжоги в популяции. Кроме того, изучение истиной распространенности

ГЭРБ и изжоги в популяции затруднено из-за отсутствия возможности повсеместного суточного мониторирования рН в амбулаторной практике. Таким образом, истинная распространенность ГЭРБ в несколько раз превышает все данные статистики, что обусловлено высокой вариабельностью симптомов и недостаточной обращаемостью пациентов за медицинской помощью [4]. Однако раннее выявление и адекватная терапия ГЭРБ не только важны для улучшения качества жизни пациента, но и являются важным компонентом канцеропревенции аденокарцино-мы пищевода, хронизации воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Пациенты, страдающие ГЭРБ, имеют более высокий риск развития адено-карциномы желудка по сравнению со здоровыми лицами, причем этот риск возрастает с увеличением частоты и интенсивности симптомов ГЭРБ.

В основе развития ГЭРБ лежит нарушение функции, а иногда и структуры как самого пищевода, так и нижнего пищеводного сфинктера. Аномалии пищевода могут быть врожденными: атрезия пищевода, трахеопищеводный свищ, врожденные кисты и аберрантные ткани в пищеводе. Приобретенные структурные аномалии пищевода

включают дивертикулы, кольцо Шацкого, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, синдром Мэллори - Вейса и синдром Бурхаве, а также рубцовые изменения пищевода после химических ожогов [4, 7]. Нарушение функции нижнего пищеводного сфинктера заключается в снижении давления в нем и в значительном учащении спонтанных расслаблений. При сопутствующих нарушениях опорожнения желудка и повышении внутрибрюшного давления это способствует появлению большого количества двигательных гастроэзофагеальных рефлюксов. Рефлюктат (соляная кислота, пепсин, желчь, панкреатические ферменты, фос-фолипиды) оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку (СО) пищевода вследствие снижения ее резистентности и нарушения пищеводного клиренса. Тонус нижнего пищеводного сфинктера снижается при воздействии некоторых лекарственных средств (нитраты, нитриты, аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, метилксантины, антихолинергические, седативные и снотворные средства, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, фентоламин, морфин, дофамин, прогестерон и др.), а также при курении. Ряд пищевых продуктов также снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера: кофе, шоколад, томаты, цитрусовые, зеленый лук, чеснок, жиры, мятная эссенция. Расслабляющим действием на нижний пищеводный сфинктер обладает алкоголь, в том числе и такие напитки, как шампанское, пиво, сидр. Провоцировать или усиливать изжогу могут слишком горячие или слишком холодные напитки, сутулость, привычка лежать после еды, прием пищи непосредственно перед сном, подъем тяжестей, натуживание, тугие ремни, пояса одежды. Снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера может быть связано также с непосредственным поражением циркулярной мышцы (склеродермия), воздействием простагландинов при воспалительном процессе любой локализации [7]. Расслаблению нижнего пищеводного сфинктера способствуют ожирение, беременность. Склеродермия и связанная с нею ГЭРБ являются повышенным риском развития рака пищевода. Вторичные нарушения моторики пищевода могут встречаться и при других заболеваниях, таких как сахарный диабет, алкоголизм и некоторые психические расстройства [4]. Развернутая клиническая и эндоскопическая картина ГЭРБ обусловлена развитием воспалительных изменений СО дистального отдела пищевода. Важное диагностическое значение имеет выявление других симптомов ГЭРБ: кислой или горькой отрыжки, повышенного количества жидкости во рту, появление одинофагии. Боли в грудной клетке по типу стенокардии, чувство переполнения после еды, охриплость голоса, боли в горле, горечь во рту, неприятный запах изо рта, икота также могут быть атипичными симптомами ГЭРБ. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что распространенность боли в прекардиальной области, не связанной с коронарными проблемами, достигает 25% [31]. Так, при наблюдении в течение 1 года врачами общей практики Великобритании 13 740 пациентов с впервые возникшей болью в прекардиальной области и 20 000 пациентов контрольной группы без болевых ощущений в области грудной клетки отношение рисков (ОР) развития ишемической

болезни сердца и сердечной недостаточности составили соответственно 14,9 и 4,7. При этом у пациентов с болями в прекардиальной области вероятность выявления ГЭРБ (ОР 3,0), диспепсии (ОР 2,7) или язвенной болезни (ОР 3,0) была выше, чем у пациентов контрольной группы [10]. В крупном исследовании ProGERD некардиальная боль в грудной клетке встречалась у 14,5% из 6 215 пациентов с симптомами рефлюкса. При этом назначение ИПП в качестве терапии ГЭРБ привело к значимому уменьшению по сравнению с плацебо дневной боли (р = 0,03) и доли дней присутствия прекардиальной боли (р = 0,006) [19]. Достоверно связанными с ГЭРБ считаются такие симптомы, как рефлюкс-кашель, хронический бронхит, повторные пневмонии, рефлюкс-ларингит, рефлюкс-астма, рефлюкс-кариес, гипохромная железодефицитная анемия [5]. Анализ проведенного крупного исследования ProGERD показал, что у 13% пациентов с изжогой развивается хронический кашель, у 10,4% имеются заболевания гортани, а 5% страдают приступами астмы. Преимущество препаратов для терапии ГЭРБ у пациентов с плохо контролируемой астмой продемонстрировано в данном исследовании, изучавшем роль ряда факторов и терапевтических вмешательств в лечении астмы. В то время как терапия ингаляционными глюкокортикоидами приводила к контролю астмы лишь у части больных, применение препаратов для лечения ГЭРБ оказалось эффективным у большинства пациентов [19]. Среди вероятно связанных с ГЭРБ симптомов выделяют фарингит, синусит, идиопатический легочный фиброз, рецидивирующий отит. Диспепсия, изжога при ГЭРБ значительно ограничивают повседневную деятельность пациентов и эффективность их работы. Так, опрос 136 работающих пациентов, обратившихся к врачу по поводу изжоги, показал, что средняя длительность отсутствия опрошенных на рабочем месте составила от 0,4 до 7 ч/нед (в среднем 2,5 ч/нед) и коррелировала со степенью интенсивности изжоги. Эффективность труда опрошенных пациентов была снижена в среднем на 23%, эффективность их повседневной деятельности была снижена на 30%. На фоне изжоги пациенты отмечали уменьшение удовольствия от еды, влияние изжоги на такие аспекты повседневной жизни, как занятие спортом, туризм, работа в саду, общение с детьми, сексуальная жизнь [33]. Эзофагогастро-дуоденоскопия (ЭГДС) является основным методом диагностики ГЭРБ, в том числе и эндоскопически негативной стадии. ЭГДС позволяет подтвердить наличие рефлюкс-эзофагита, оценить степень его тяжести и осуществить забор материала для гистологического исследования. Повреждение СО пищевода и появление симптомов ГЭРБ является следствием воздействия соляной кислоты и пепсина. Активность пепсина желудочного сока зависит от рН и резко снижается при увеличении рН выше 4. Таким образом, СО пищевода наиболее подвержена повреждению соляной кислотой и пепсином при рН меньше 4.Выявляемое при внутрипищеводной рН-метрии количество патологических гастроэзофагеальных рефлюксов и их длительность при значении рН ниже 4 четко коррелируют с тяжестью повреждения СО пищевода. Так, эзофагит может не выявляться эндоскопически при внутрипищеводном рН ниже 4

в течение 5-10% времени суток, при 10-15% времени наблюдаются характерные воспалительные изменения СО и эрозии пищевода, а при 15-20% от времени монитори-рования - язвенные поражения. Продолжительность закисления дистального отдела пищевода более 20% времени суток ведет к тяжелым циркулярным поражениям [7]. У здоровых лиц давление в зоне нижнего пищеводного сфинктера составляет 20,8 ± 3 мм рт. ст. У больных ГЭРБ эти цифры снижаются до 8,9 ± 2,3 мм рт. ст. Омепразоловый тест используется для диагностики внепищеводных проявлений ГЭРБ. Он основан на возможности уменьшения или купирования внепищеводных симптомов, связанных с ГЭРБ, и может проводиться не только гастроэнтерологами амбулаторного звена, но и врачами-терапевтами участковыми, врачами общей практики. Эффективный контроль внутригастрального и внутрипищеводного рН с поддержанием его выше критического уровня 4 является необходимым условием предотвращения агрессивного воздействия пепсина на СО пищевода.

Общепризнанным базисным средством фармакотерапии ГЭРБ являются антисекреторные препараты класса ингибиторов протонной помпы (ИПП). Ингибиторы протонной помпы подавляют секрецию ионов водорода в желудке путем ингибирования фермента (Н+, К+)-АТФазы (протонной помпы) на секреторной поверхности париетальных клеток желудка, что приводит к выраженному снижению секреции кислоты в желудке с последующим длительным повышением уровня рН желудка. Кислото-супрессивный эффект ИПП по отношению как к базаль-ной, так и к стимулированной секреции может длиться до 24 ч и более. Показано, что однократный прием ИПП в средней терапевтической дозе приводит к угнетению желудочной кислотопродукции на 80-98%, что существенно больше по сравнению с блокаторами гистамино-вых Н2-рецепторов - 4,17. Более высокая эффективность ИПП при терапии ГЭРБ по сравнению с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов была продемонстрирована в ряде клинических исследований и метаанализах [11, 17]. В большинстве случаев применение ИПП эффективно купирует симптомы ГЭРБ, способствует заживлению эро-зивно-язвенных повреждений пищевода и предотвращает осложнения [6, 10, 15]. Однако в ряде случаев встречается рефрактерная ГЭРБ, предположительно обусловленная вариативной эффективностью ИПП для различных пациентов, с эпизодами ночного кислотного прорыва, которые характеризуются снижением интрагастрального рН < 4,0 в ночное время продолжительностью более часа [9, 20]. По данным отечественных авторов, 20% пациентов, получающих адекватную терапию ИПП, продолжают испытывать эпизоды ночного кислотного прорыва, что нередко требует корректировки назначенного лечения [4]. Однако зарубежные данные свидетельствуют о наличии ночных симптомов в 89% случаях среди пациентов с симптомами ГЭРБ [34-37]. В результате этого снижается качество жизни и значительно ухудшается качество сна, приводящее к дневной сонливости, снижению работоспособности и ухудшению способности выполнять обычные повседневные обязанности [38-41]. В проведенном под

эгидой Американской гастроэнтерологической ассоциации исследовании Gallup показано, что большинство пациентов с ГЭРБ не были полностью удовлетворены принимаемыми безрецептурными или выписанными им препаратами из-за сохраняющихся ночных симптомов [37]. Помимо нарушений качества жизни, сна и трудоспособности, пациенты с ночными симптомами ГЭРБ имеют ряд определенных рисков: развитие аденокарциномы пищевода, развитие внепищеводных проявлений ГЭРБ во время сна, таких как ларингоспазм, ларингологический кашель, бронхиальная астма, не купирующаяся бронходилататора-ми, стенокардия, имитация стенокардии, а также рефлекторное апноэ во время сна [42-46]. При терапии таких пациентов необходимо назначать ИПП, максимально длительно поддерживающие рН более 4 в течение суток.

Еще одной проблемой при выборе ИПП является межлекарственное взаимодействие. Известно, что ИПП мета-болизируются в микросомах печени с участием цитохро-ма Р450 - CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4; при этом наблюдается конкуренция с другими субстратами. Ген CYP2C19 отличается полиморфизмом, что влияет на выраженность терапевтического эффекта ИПП, участвует в метаболизме многих лекарств. Один из важнейших аспектов применения ИПП - вероятность снижения эффекта антитромбоцитарного препарата клопидогрела за счет конкуренции за взаимодействие с CYP2C19 и снижения скорости образования активных метаболитов клопидо-грела. По выраженности угнетения функции CYP2C19 лидирует лансопразол, далее следуют омепразол, эзоме-празол, рабепразол и пантопразол. Существенно варьирует активность и гена CYP3A4, который также играет важную роль в метаболизме лекарств. CYP3A4 экспрессирует-ся также на апикальной мембране кишечного эпителия, что может влиять на биодоступность лекарств и «эффект первого прохождения через печень» [2]. Биодоступность ИПП заметно изменяется у лиц гомозиготных носителей мутантного гена CYP2C19 (медленные метаболизаторы) по сравнению с гетерозиготными носителями мутантного гена и гомозиготным и носителями дикого гена CYP2C19 с высокой активностью (быстрые метаболизаторы). Это различие в биодоступности ИПП весьма актуально для жителей европейских стран, среди которых согласно результатам исследований 2-6% популяции являются медленными метаболизаторами, а 70% - быстрыми метаболизаторами [1, 12]. В условиях ограничения возможности проведения рутинного генетического тестирования перед выбором ИПП следует отдавать предпочтение препаратам, биодоступность которых зависит в меньшей мере от типа метаболизма [1, 12]. На фармакокинетику ИПП влияет соотношение содержания лево(Б)-и право- и D)-стереоизомеров действующей молекулы. Так, создание эзомепразола -левовращающего изомера омепразола - способствовало уменьшению различий в биодоступности и эффективности препарата у «быстрых» и «медленных» метаболизато-ров [2, 8]. Особенность при преобладании определенного стереоизомера влиять на длительность поддержания терапевтической концентрации в плазме учитывалась при создании декслансопразола - правовращающего изоме-

ра лансопразола [2, 8]. Декслансопразол (Дексилант) был зарегистрирован в России в 2014 г. и представляет собой R-энантиомер молекулы лансопразола [3, 4, 13]. После перорального приема R-энантиомер лансопразола декслансопразол составляет > 80% препарата в крови, характеризуется более низким клиренсом и в пять раз более выраженным системным действием по сравнению с Б-энантиомером [16, 33]. Метаболизм лансопразола как рацемата (смесь энантиомеров) происходит под действием как CYP2C19, так и CYP3A4 примерно в равной степени [13]. Для более длительного поддержания концентрации в плазме декслансопразола и продолжительного снижения кислотности желудочного сока была предложена инновационная технология двойного высвобождения активного вещества, которая обеспечивает длительное подавление продукции соляной кислоты в желудке. Такая технология предусматривает наличие гранул с различной растворимостью в зависимости от рН и высвобождение действую-

щего средства сначала в проксимальном отделе тонкого кишечника, а через несколько часов в дистальном. Технология двойного высвобождения декслансопразола обеспечивает существенное увеличение площади под фармако-кинетической кривой и пролонгированное присутствие препарата в плазме крови по сравнению с ИПП с традиционным высвобождением - эзомепразолом (рис. 1 А и Б).

Площадь под фармакокинетической кривой (АиС) коррелирует с продолжительностью антисекреторного эффекта ИПП и отражает количество препарата, достигшего протонной помпы (биодоступность). Фармакокинети-ческий профиль декслансопразола характеризуется наличием двух пиков Ттах через 1-2 и 4-5 ч после приема препарата и обеспечивает устойчивую концентрацию его в крови до 6,4 ч, в то время как традиционная лекарственная форма лансопразола с однократным высвобождением обеспечивает устойчивую концентрацию препарата в крови только до 2,8-3,2 ч [24, 32]. Аналогичные результа-

Рисунок 1. Технология двойного высвобождения декслансопразола

А

График зависимости концентрации декслансопразола с модифицированным высвобождением активного вещества от времени характеризуется наличием двух отдельных пиков. Профиль зависимости средней концентрации в плазме от времени (92 здоровых добровольца: 5-й день)

Адаптировано из: 1. Vakily M, et al. Curr Med Res Opin, 2009, 25: 627-38; 2. Wu J, et al. Am J Gastroenterol, 2007,102(Suppl 2): S124)

1200

: 1000

800

Гранулы 2 (75% дозы) обеспечивают второй пик

Декслансопразол 60 мг

5 600

400

200

Концетрации активного вещества >125 нг/мл коррелирует с процентным соотношением времени, когда рН>4

12

Время (часы)

16

20

24

0

0

4

8

Б

Сывороточная концентрация декслансопразола сохраняется достоверно выше, чем у эзоме-празола. График зависимости средней концентрации от времени (44 здоровых добровольца; однократный прием)

Адаптировано из: KukuLka M, et al. Comparator pH study to evaluate the single-dose pharmacodynamics of dual delayed-release dexlansoprazole 60 mg and delayed-release esomeprazole 40 mg. Clin Exp Gastroenterol 2011;4:213-20

700

600

500

400

3- 300

200

100

Декслансопразол 60 мг Эзомепразол 40 мг

12

Время (часы)

16

20

24

0

4

8

ты демонстрируются и при сравнении профиля концентрации декслансопразола в крови с эзомепразолом, что позволяет декслансопразолу обеспечивать более длительное снижение кислотной продукции по сравнению с эзомепразолом, особенно ночью, снижая при этом риск ночных кислотных прорывов (рис. 1 б, рис. 2) [4, 9]. Так, в рандомизированном одноцентровом открытом исследовании с перекрестным дизайном и двумя периодами сравнивали фармакодинамические эффекты однократного приема декслансопразола с модифицированным высвобождением 60 мг и эзомепразола 40 мг на 24-часовой профиль рН желудка у здоровых взрослых. В течение 24-часового периода после приема препарата средний процент времени с рН желудка > 4 составил 58% для декслансопразола по сравнению с 48% для эзомепразола; отличия были статистически значимыми (р = 0,003). Также спустя > 12-24 ч после приема препарата средний процент времени с рН желудка > 4 был 60% после приема декслансопразола и 42% после приема эзомепразола, отличия были статистически значимыми (р = 0,001). В течение 0-12 ч после приема препарата средний процент времени с рН > 4 для декслансопразола и эзомепразола составил 56 и 53% соответственно, и отличия не были статистически значимыми. За 24-часовой период после приема препарата средний уровень рН желудка для декслансопразола составил 4,3 по сравнению с 3,7 для эзомепразола, и отличия были статистически значимыми (р < 0,001). Кроме того, спустя > 12-24 ч после приема препарата средний уровень рН желудка составил 4,5 для декслансопразола и 3,5 для эзомепразола; отличия были статистически значимыми (р < 0,001). В течение 0-12 ч после приема средний уровень рН желудка для декслансопразола был 4,2 по сравнению с 3,9 для эзомепразола, и отличия не были статистически значимыми (рис. 2).

Особенно важно для предотвращения ночных кислотных прорывов, поскольку при декслансопразоле снижение рН до 3,8, а на эзомепразоле лишь до 2,2. Результаты данного исследования показывают, что технология двойного высвобождения декслансопразола с модифицированным высвобождением приводит к пролонгированию контроля секреции кислоты в желудке в 1-й день по сравнению с эзомепразолом отсроченного высвобождения. После утреннего приема каждого препарата прием декслансо-празола с модифицированным высвобождением характеризовался пролонгированным периодом фармакодина-мической активности в течение последующих 0-24 ч, в основном за счет значимых отличий на протяжении > 12-24 ч после приема по сравнению с эзомепразолом. Два ингибитора протонной помпы показали сопоставимую фармакодинамическую активность в течение 0-12 ч после приема. Таким образом, однократный прием декслансопразола с модифицированным высвобождением в дозе 60 мг обеспечивал статистически значимо лучше контроль рН в течение всего 24-часового периода после приема препарата по сравнению с однократной дозой эзомепразола 40 мг. Это отличие было в основном обусловлено статистически значимым большим контролем рН после приема декслансопразола с модифицированным высвобождением по сравнению с эзомепразолом спустя > 12-24 ч после приема препаратов (рис. 2) [21].

Потенциальные преимущества декслансопразола с модифицированным высвобождением по сравнению с лансопразолом обусловлены высокой эффективностью и переносимостью декслансопразола. Эффективность декслансопразола в терапии ГЭРБ была доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях. В проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 4 нед. 947 пациентов

Рисунок 2. Дексилант® в отличие от эзомепразола поддерживает рН > 4 в течение суток, в том числе препятствует наступлению ночных кислотных прорывов. Средние значения интрагастрального рН в течение 24 ч после приема однократной дозы декслансопразола составили 4,3, а у эзомепразола - 3,7 (р < 0,001)

Падение уровня рН

во время НКП на декслансопразоле составляет 3,8

4 . .

Декслансопразол 60 мг Эзомепразол 40 мг

Начало периода бодрствования и сна в положении лежа

рН 4

Падение уровня рН во время НКП на эзомепразоле составляет 2,2

Ночные кислотные прорывы

-Г"

12

16

-Г"

20

Время после приема препарата (ч) 44 здоровых добровольца; однократный прием препаратов

24

НКП - ночные кислотные прорывы

7

6

5

3

2

1

0

Рисунок 3.

Ц Ю

1 'S

cl ф

Ш

О. О и I

100 80 - * 80,8 * 76,9

60 - 51,7

40 -

20 -

0

Плацебо 30 мг 60 мг

Декслансопразол с модифицированным высвобождением

* p < 0,00001

Адаптировано из: R. FASS et al. Clinical trial: the effects of the proton pump inhibitor dexlansoprazole MR on daytime and nighttime heartburn in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 29, 1261-1272

с неэрозивной рефлюксной болезнью были рандомизи-рованы в группы терапии декслансопразолом с модифицированным высвобождением 30 мг, 60 мг и плацебо один раз в день. Оценивались выраженность симптомов, процент 24-часовых дней (суток) без изжоги (первичная конечная точка) и ночей без изжоги (вторичная конечная точка) на основании валидизированных опросников по оценке качества жизни и дневников пациентов. На фоне терапии декслансопразолом с модифицированным высвобождением средний процент 24-часовых дней без изжоги (54,9 и 50,0% для дозы 30 и 60 мг по сравнению с 17,5% для плацебо, р < 0,00001) и ночей без изжоги (80,8 и 76,9% по сравнению с 51,7%, р < 0,00001 для плацебо) был статистически значимо больше по сравнению с плацебо (рис. 3). Терапия декслансопразолом с модифицированным высвобождением также сопровождалась уменьшением выраженности симптомов. Улучшение качества жизни у пациентов, получавших декслансопразол с модифицированным высвобождением, соответствовало клиническим критериям эффективности, благодаря поддержанию среднесуточного рН>4. Доля пациентов, у кого развились нежелательные явления на фоне терапии, была сопоставима между группами [15, 33]. Таким образом, пролонгированный профиль антисекреторного действия декслансопразола позволяет рекомендовать его как эффективное средство терапии при ГЭРБ даже при однократном приеме препарата. В другом многоцентровом одностороннем слепом исследовании оценивалась эффективность декслансопразола с модифицированным высвобождением 30 мг один раз в день в поддержании контроля над изжогой у пациентов, достигших эффективного купирования изжоги при приеме ИПП два раза в день. Пациенты заполняли электронные дневники, а также в начале и в конце исследования - опросник качества жизни у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта (PAGI-OOL) и опросник выраженности симптомов

у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта (PAGI-SYM) для оценки динамики качества жизни и выраженности симптомов. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых изжога оставалась хорошо контролируемой после перевода с терапии ИПП два раза в день на прием декслансопразола с модифицированным высвобождением 30 мг один раз в день на протяжении последних 4 нед. терапии. Изжога была определена как хорошо контролируемая, если в течение последних 4 нед. периода лечения симптомы возникали в среднем 1 раз в неделю или реже. Вторичным критерием эффективности служила динамика к 6-й нед. по сравнению с исходными показателями по каждой из подшкал и суммы баллов по опросникам PAGI-QOL и PAGI-SYM у пациентов с сохраняющейся хорошо контролируемой изжогой при переводе на декслансопразол с модифицированным высвобождением один раз в день. Опросники PAGI-QOL и PAGI-SYM являются валидизированными опросниками, позволяющими оценить качество жизни и тяжесть многочисленных симптомов соответственно у больных с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в том числе ГЭРБ, в течение 2 нед., предшествующих визиту. Баллы по опроснику PAGI-QOL и по подшкалам составляют от 0 (самое низкое качество жизни) до 5 (самое высокое качество жизни). Сумма баллов по опроснику PAGI-SYM и по подшкалам составляет от 0 (нет симптомов) до 5 (очень тяжелые симптомы). Из 96% пациентов когорты FAS (n = 137) 90% или более были привержены ведению дневников. Основной показатель эффективности доли пациентов, у которых изжога осталась хорошо контролируемой после перевода с текущей терапии ИПП два раза в день на декслансопразол с модифицированным высвобождением 30 мг один раз в день, был достигнут у 88% пациентов из когорты FAS (95% ДИ 82,7-93,4%; n = 125).

Пролонгированный профиль антисекреторного действия декслансопразола позволяет рекомендовать его как эффективное средство терапии при ГЭРБ даже при однократном приеме препарата

Независимо от исходного ИПП, не менее чем у 84% пациентов изжога оставалась хорошо контролируемой после смены терапии. Среди пациентов с ГЭРБ, у которых изжога была хорошо контролируемой на терапии ИПП с приемом два раза в день, подавляющее большинство из них были успешно переведены на однократный прием декслансопразола с модифицированным высвобождением 30 мг. Перевод на терапию декслансопразолом с модифицированным высвобождением 30 мг один раз в день хорошо переносился и не вызывал каких-либо серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением. Понижающую терапию при ведении пациентов с ГЭРБ, достигших хорошего контроля изжоги на режиме приема ИПП два раза в день, авторы рассматривали как возможность сократить расходы, возможно, улучшить

приверженность терапии и снизить риск побочных эффектов, связанных с применением высоких доз ИПП [16]. С учетом факта снижения приверженности к терапии и досрочного ее прекращения при приеме ИПП два раза в день, прием декслансопразола один раз в день может способствовать улучшению комплаенса [4].

Применение декслансопразола обеспечивает эффективный контроль над изжогой в течение суток, полное и стойкое заживление эрозий и язв (в 92-93% случаев) в 8-й нед. терапии и поддержание длительной стойкой ремиссии эрозивного эзофагита

Эффективность декслансопразола с модифицированным высвобождением 30 мг по сравнению с плацебо для купирования ночной изжоги была показана в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельным дизайном длительностью 4 нед. В исследование были включены пациенты - мужчины и женщины в возрасте 18-66 лет с ночной изжогой и нарушениями сна в анамнезе, связанными с ГЭРБ, ранее ответившие на антисекреторную терапию (ИПП, антагонисты Н2-рецепторов или любой другой вид антацидной терапии). Первичной целью исследования определялась оценка эффективности декслансопразола, вторичной целью - оценка безопасности и эффективности декслансопразола с модифицированным высвобождением 30 мг по сравнению с плацебо для уменьшения нарушений сна, связанных с ГЭРБ, и улучшения качества жизни. На протяжении 4 нед. лечения пациенты фиксировали сведения о симптомах ежедневно в электронных дневниках, также заполняли Питсбургский опросник качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) для оценки качества сна, Опросник тяжести и воздействия ночных симптомов ГЭРБ (Nocturnal Gastroesophageal Reflux Disease Symptom Severity and Impact Questionnaire, N-GSSIQ) и Опросник нарушения трудоспособности и повседневной деятельности (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI): опросник состояния здоровья, позволяющий оценить снижение производительности труда из-за нарушений сна, связанных с ГЭРБ. Первичная конечная точка - процент ночей без изжоги, по данным дневников, был значимо выше у пациентов, получающих декслансопразол с модифицированным высвобождением 30 мг в день по сравнению с плацебо (медиана 73,1 по сравнению с 35,7%; p < 0,001). После учета различных факторов, таких как возраст, раса, пол, индекс массы тела, окружность шеи, курение, употребление алкоголя и кофеина, исходное количество дней с дневной или ночной изжогой, исходное количество дней с ночной изжогой, исходная интенсивность дневной или ночной изжоги, исходная выраженность ночной изжоги, исходные показатели по опроснику выраженности симптомов ГЭРБ, оцениваемые исследователем, предшествующее применение ИПП, эффективность декслансопразо-ла с модифицированным высвобождением 30 мг была по

прежнему значимо выше по сравнению с плацебо в отношении облегчения ночной изжоги. У пациентов с исходно более выраженной ночной изжогой более выраженной была и положительная динамика от терапии. Улучшение у пациентов с исходно изжогой легкой - умеренной, умеренной - тяжелой и тяжелой - очень тяжелой выраженности составило 30,2, 32,1 и 65,6% соответственно. В группе терапии декслансопразолом с модифицированным высвобождением 30 мг значимо большее число пациентов отметили облегчение ночной изжоги и уменьшение выраженности расстройств сна, связанных с ГЭРБ, по сравнению с группой плацебо (47,5 по сравнению с 19,6 и 69,7 по сравнению с 47,9% соответственно, р < 0,001 для обеих переменных). Выраженность ночной изжоги на фоне лечением декслансопразолом с модифицированным высвобождением была значительно меньше, чем у пациентов в группе плацебо (медиана выраженности изжоги 0,48 балла по сравнению с 1,15 соответственно; р < 0,001). В группе пациентов, получающих декслансопразол с модифицированным высвобождением, доля ночей с расстройствами сна, вызванными ГЭРБ, была значимо ниже по сравнению с группой терапии плацебо (медиана 11,1 по сравнению с 36,8%; р < 0,001). Кроме того, у пациентов, получавших декслансопразол с модифицированным высвобождением, значительно меньше было количество ночей с каждым специфическим вариантом нарушения сна, вызванным ГЭРБ (р < 0,001), и значительно меньше пробуждений после ночи с нарушениями сна (р < 0,001). Доля 24-часовых дней без изжоги была значимо выше у пациентов, получавших декслансопразол с модифицированным высвобождением 30 мг в день, по сравнению с группой плацебо (медиана 53,3 по сравнению с 14,3%; р < 0,001). В обеих группах нарушения сна, вызванные другими причинами (стрессом, заболеваниями, помимо ГЭРБ, условиями сна, позывами к мочеиспусканию), возникали нечасто и с одинаковой частотой в группах (медиана 4,0 по сравнению с 3,8% ночей, р = 0,377). В другом исследовании с участием 305 пациентов с ночными симптомами ГЭРБ показано, что декслансопразол с модифицированным высвобождением активного вещества за счет среднесуточного поддержания рН более 4 уменьшает нарушения сна у пациентов с клиническими проявлениями ГЭРБ (рис. 4) [15].

Улучшение качества сна к 4-й нед. по сравнению с исходными значениями по опроснику РБО! было более выраженным в группе терапии декслансопразолом с модифицированным высвобождением 30 мг по сравнению с плацебо (в среднем - 2,70 по сравнению с 1,35), р = 0,001. В группе терапии декслансопразолом с модифицированным высвобождением было отмечено значительно более выраженное улучшение производительности труда от исходного уровня к 4-й нед. Кроме того, в группе терапии декслансопразолом значительно менее выраженными стали нарушения рабочей и повседневной активности (например, работы по дому, шопинга, ухода за детьми, а также учебы). Число рабочих часов с нарушением активности уменьшилось на 8,25 ч на пациента, по данным за последнюю неделю, среди пациентов в группе

терапии декслансопразолом с модифицированным высвобождением и на 6,89 ч на пациента среди пациентов, получавших плацебо (р = 0,036). Основываясь на средней стоимости почасовой заработной платы работников, исследователи рассчитали, что средняя экономия в расходах в течение последней недели лечения для пациентов в группе декслансопразола с модифицированным высвобождением была больше по сравнению с плацебо на основе средних отработанных часов [14] .

Одной из причин развития рефрактерной ГЭРБ является недостаточная приверженность пациентов к терапии. На эффективность большинства ИПП влияют еда и время приема пищи. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) ингибиру-ют только активно секретирующие протонные помпы (молекулы Н+-, К+-АТФазы париетальных клеток желудка), поэтому антисекреторная терапия действует оптимально при активации протонных помп одновременно с максимальной стимуляцией париетальных клеток, как это происходит постпрандиально. Поскольку абсорбция и биодоступность омепразола, эзомепразола и лансопразола уменьшается при приеме этих препаратов с пищей, то согласно рекомендациям эти ИПП следует принимать перед едой, с тем чтобы оптимизировать их антисекреторное действие и свести к минимуму возможность отрицательного влияния пищи на их фармакокинетику. Тем не менее опрос 100 пациентов с плохо контролируемой гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью показал, что 54% пациентов принимают ИПП недостаточно правильно (т. е. прием более чем за 60 мин до еды, после еды, по мере необходимости или перед сном). Еще в одном исследовании было показано, что 64% врачей первичного звена рекомендуют пациентам принимать ИПП перед едой, в то время как 36% врачей советуют принимать препарат ИПП после еды или не уточняют время приема препарата. Почти 75% пациентов забывали принимать ИПП за 30 мин до еды и 68% пациентов упоминали, что предпочитают принимать препараты во время еды [22]. В качестве пред-

почтительного времени суток для приема ИПП, как правило, рекомендуются утренние часы, с тем чтобы высокая концентрация препарата приходилась на время, когда наибольшее количество молекул Н+-, К+-АТФазы накоплено в париетальных клетках, что отмечается в течение ночи после длительного голодания [7, 10]. Тем не менее не все протонные помпы активируются после еды. Это создает потенциальную проблему для ИПП с обычным высвобождением, которые характеризуются коротким периодом полувыведения 1-2 ч и ограниченным средним временем пребывания в системный кровоток. В теории можно было бы улучшить контроль кислотности ИПП, удлиняя время его пребывания, так чтобы препарат был доступен для ингиби-рования новых, восстановленных или исходно не ингиби-рованных протонных помп [23, 31]. В то время как у некоторых ИПП биодоступность может снижаться под действием пищи, было показано, что содержание декслансопразола в плазме крови возрастает при приеме его после еды по сравнению с приемом натощак, притом что существенных различий в отношении профиля рН желудочного сока при приеме натощак и после еды отмечено не было. В проведенном открытом рандомизированном перекрестном исследовании с четырьмя периодами и однократным приемом препарата 48 здоровых добровольцев принимали плацебо (день 1) и декслансопразол с модифицированным высвобождением 90 мг (день 3) натощак за 5 или 30 мин до завтрака с большим количеством жиров или через 30 мин после завтрака с большим количеством жиров. рН желудка (на 1-й и 3-й день) и фармакокинетика (3-й день) декслансопразола оценивали на протяжении 24 ч после каждой дозы. После приема декслансопразола с модифицированным высвобождением натощак или после еды было отмечено два пика концентрации декслансопразола в плазме, что обеспечивалось технологией двойного высвобождения. Увеличение максимальной концентрации декслансопразола в плазме (12-31%) и площади под плазменной кривой «концентрация - время» (9-21%) наблю-

Рисунок 4. Частота нарушений сна у пациентов с клиническими проявлениями ГЭРБ через 4 нед. терапии (п = 305)

Нарушения сна, Трудности

Частые

Трудности

связанные с ГЭРБ засыпания пробуждения повторного

Слишком раннее

Усталость при

Плацебо

Декслансопразол

Нарушения по другим

засыпания пробуждение пробуждении причинам при пробуждении

За счет поддержания рН в среднем более 4 в течение суток Дексилант® уменьшает нарушения сна у пациентов с клиническими проявлениями ГЭРБ

Рисунок 5. Правило Белла - заживление эрозий при

эзофагите прямо зависит от значений интрагастрального pH в течение суток

* i

100 93 80

60

о 40

20

Внутри пищевода pH более 4

Если удается поддерживать внутрипищеводный рН более 4 в течение 16-22 часов в сутки, заживление эрозий пищевода происходит почти в 100% случаев. Увеличение продолжительности времени в течение суток, когда интрапищевод-ный pH более 4, означает повышение вероятности выздоровления дополнительного количества пациентов.

Адаптировано из: Bell NJ, Bürget D, Howden CW, et al. Digestion. 1992; 51(Suppl 1):59-67; Sharma P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:731-41; Kukulka M, et al. Clin Exp Gastroenterol 2011;4:213-20.

далось при приеме препарата в сытом состоянии; однако отличия уровня рН желудка были клинически незначимыми [23, 24]. Независимо от времени приема декслансопразола рН > 4,0 поддерживается в желудке на протяжении 17-часового периода после его приема (полностью укладывается в правило Белла), что выше чем у омепразола - 12, 9, рабе-празола - 13,3, эзомепразола - 15,3 (рис. 5) [22, 29, 47-49]. Также не отмечено значимых различий во времени приема препарата в течение дня. Капсулу декслансопразола легче применять и у пациентов с затруднением проглатывания твердых лекарственных форм, т. к. ее можно раскрыть, высыпать содержимое капсулы, смешать ее с пищей или жидкостью и проглотить в растворенном виде. Помимо этого, в отличие от омепразола и эзомепразола декслансо-празол в меньшей степени снижает биотрансформацию клопидогрела в его активный метаболит при совместном приеме препаратов, что было продемонстрировано в рандомизированном перекрестном исследовании на здоровых добровольцах [17]. В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показана высокая эффективность декслансопразола в лечении эрозивного эзофаги-та любой степени тяжести. В одном исследовании 4 092 пациента были рандомизированы в группы лечения лансо-празолом 30 мг, декслансопразолом 60 мг, декслансопразо-лом 90 мг (указанная дозировка не зарегистрирована в РФ) в день. Частота заживления эрозий в группе получавших декслансопразол 60 мг составила 92-93%, в группе получавших декслансопразол 90 мг - 93-95%, среди получавших лансопразол 30 мг - 86-92% [2, 29]. В другой работе назначение декслансопразола в дозе 60 мг оказалось более эффективным в заживлении эрозий у пациентов с индексом массы тела более 30 мг/м2 [28]. Показана также эффективность декслансопразола в профилактике эрозивного эзофагита. Пациенты с зажившими эрозиями пищевода были рандомизированы в группу приема декслансопразола в дозах 30 и 60 мг, а также в группу плацебо. Ремиссия

0

в период 6-месячного наблюдения сохранялась у 27,2% пациентов группы плацебо, у 74,9% пациентов, принимавших декслансопразол 30 мг, и у 82,5% - декслансопразол 60 мг. При выделении пациентов с тяжелым эзофагитом стадий С и D дозировка 60 мг показала статистически значимое преимущество на 30 мг (85 уб 63%) [25]. Показано, что применение декслансопразола повышает качество жизни пациентов с ГЭРБ, в том числе улучшает качество сна, продуктивность на работе, повышает повседневную активность [27]. Таким образом, применение декслансопразола обеспечивает эффективный контроль над изжогой в течение суток, полное и стойкое заживление эрозий и язв (в 92-93% случаев) в 8-й нед. терапии и поддержание длительной стойкой ремиссии эрозивного эзофагита. Для заживления эрозий декслансопразол рекомендуется применять в дозе 60 мг 1 раз в день в течение 8 нед., в качестве поддерживающей терапии - рекомендуемая доза 30 мг 1 раз в день до 6 мес., для лечения неэрозивной рефлюксной болезни - 30 мг 1 раз в день в течение 4 нед. Отмена декслансопразола не приводит к нарастанию симптоматики и не сопровождается усилением гипергастринемии, что служит повышению комплаенса пациентов [2, 27].

Следует помнить об осторожности при назначении препаратов любых классов, в том числе и ИПП, хотя побочные эффекты, связанные с приемом ИПП, до конца не уточнены. При этом, например, анализ врачебных назначений в Дании показал частую необоснованность ИПП и отсутствие соответствующих показаний в медицинской документации. ИПП должны назначаться при наличии показаний, в индивидуальной, но рекомендованной дозе, на протяжении отрезка времени, рекомендованного для конкретного заболевания, но индивидуально для каждого пациента. В режиме безрецептурного отпуска, т.е. приема не более 2 нед., для купирования изжоги, возникающей два раза в неделю, ИПП, в частности декслансопразол, рассматриваются как самый безопасный класс препаратов [2, 18, 26]. Гибкость режима приема может способствовать повышению удобства для пациента и увеличению его приверженности терапии. Гибкость дозирования в сочетании с увеличением продолжительности поддержания терапевтической концентрации препарата в плазме и длительным подавлением секреции кислоты после приема декслансопразола с модифицированным высвобождением позволяет предположить, что этот ИПП обладает дополнительными преимуществами для пациентов с кислотозависимыми заболеваниями. Пробелы в знаниях врачей в отношении применения ИПП относительно приема пищи приводят к формированию пробелов в знаниях пациентов, и в результате большая часть пациентов получает рекомендации, не соответствующие инструкции по применению ИПП [30]. Понимание пробелов в знаниях врача и пациента может иметь ключевое значение для принятия необходимых мер, направленных на получение больным правильных рекомендаций, с целью улучшения приверженности специфическим инструкциям по приему препарата, достижения положительного исхода терапии.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.

ЛИТЕРАТУРА

1. Евсютина Ю.В. Эффективность эзомепразола при лечении пациентов с гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезнью. Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол, 2017, 27(1): 44-49. /Evsyutina YuV. The efficacy of esomeprazole in the treatment of patients with gastroesophageal reflux disease. RossiyskiyZhurnal Gastroenterol., Gepatol., Koloproktol., 2017, 27 (1): 44-49.

2. Кардашева С.С., Шульпекова Ю.О., Лещенко В.И. Гастроэзофагеальный рефлюкс: новые перспективы лечения. Медицинский совет, 2017, 11: 92-99. Kardasheva SS, Shulpecova YuO, Leshchenko VI, et al. Gastroesophageal reflux: new treatment prospects. Meditsinsky Sovet, 2017, 11: 92-99.

3. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Перспективы лечения кислотозависимых заболеваний. Клинические перспективы гастроэнтерол., гепатол., 2014, 2: 15-24. /Kucheryavy YuA, Andreev DN Prospects for treatment of acid-dependent diseases. Klinicheskie Perspektivy Gastroenterol., Gepatol. 2014, 2: 15-24.

4. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Перспективы применения ингибитора протонной помпы нового поколения декслансо-празола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Фарматека, 2015, 2(295): 8-13. /Maev IV, Samsonov AA, Andreev DN. Prospects for the use of the new-generation proton pump inhibitor dexlansoprazole in the therapy of gastroesophageal reflux disease. Farmateka, 2015, 2 (295): 8-13.

5. Масловский Л.В., Минушкин О.Н. Терапевтические аспекты гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезни. Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии, 2008, 1: 2-7./ Maslovsky LV Minushkin ON. Therapeutic aspects of gastroesophageal reflux disease. Effektivnaya Farmakoterapiya v Gastroenterologii, 2008, 1: 2-7.

6. Самсонов А. А., Андреев Д.Н., Юренев Г.Л., Лежнева Ю. А. Современные ингибиторы протонной помпы в терапии гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни. Врач, 2014, 5: 24-28. /Samsonov AA, Andreev DN, Yurenev GL Lezhneva YuA. Modern proton pump inhibitors in the therapy of gastroesophageal reflux disease. Vrach, 2014, 5: 24-28.

7. Стремоухов А.А. Семиотика болезней пищевода. Наука, 2006. 139 с. /Stremoukhov AA. Semiotics of esophagus diseases. Science, 2006. 139 p.

8. Andersson T, Weidolf L. Stereoselective disposition of proton pump inhibitors. Clin Drug Investig, 2008, 28(5): 263-79.

9. Boulanger L, Mody R, Bao Y et al.Does the Dosing Frequency of Proton Pump Inhibitors (PPIs) affect medication adherence among patients diagnosed with gastroesophageal reflux disease (GERD)? Gastroenterology, 2008, 134(4 Suppl.1): A-321-2.

10. Chey WD, Mody RR, Izat E. Patient and physician satisfaction with proton pump inhibitors (PPIs): are there opportunities for improvement? Dig Dis Sci, 2010, 55: 3415-3422.

11. Chiba N, Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: A meta-analy-sis. Gastroenterology, 1997, 112: 1798-1810.

12. Chao-Hung K, Chien-Yu Lu, Hsiang-Yao Shih et al. CYP2C19 polimorphism influences Helicobacter pilori eradication. World J Gastroenterol, 2014, 20(43): 16029-16036.

13. Dulta U, Armstrong D. Novel pharmaceutical approaches to refluxe disease. Gastroenterol Clin North America, 2013, 42(1):93-117.

14. Fass R, Chey WD, Zakko SF et al. Clinical trial: the effects of the proton pump inhibitor dex-lansoprazole MRon daytime and nighttime heartburn in patients with non-erosive reflux

disease. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(12): 1261-1272.

15. Fass R, Johnson DA, Orr WC et al. The effect of dexlansoprazole MR on noctumal heartbum and GERD-related sleep disturbances in patients and symptomatic GERD. Amer J Gastroenterol, 2011, 106(3): 421-431.

16. Fass R, Inadomi J, Han C et al. Maintenance of heartburn relief after step-down from twice-daily proton pump inhibitor to once-daily dexlansoprazole modified release. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(3): 247-263.

17. Frelinger AL, Lee RD, Mulford DJ et al. A randomized, 2-period, cross-over design study to assess the effects of dexlansoprazole, lanso-prazole, esomeprazole and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of clopidogrel in healthy volunteers. J Amer Coll Cardiol, 2012,5 9(14): 1304-1411.

18. Haastrup PF, Paulsen MS, Christensen RD, Sonder gaard J, Hansen JM, Jarbol DE. Medical and non-medical predictors of initiating longterm use of proton pump inhibitors: a nationwide cohort study of first-time users during a 10-year period. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 44(1): 78-87.

19. Jaspersen D, Kulig M, Labenz J et al. Prevalence of extra-oesophageal manifestations in gastro-oesophageal reflux disease: an analysis based on the ProGERD Study. Aliment Pharmacol Ther. 2003, 17(12): 1515-1520.

20. Krznaric Z, Ljubas Keletic D, Rustemovic N et al. Pharmaceutical principles of acid inhibitors: unmet needs. Dis Dis, 2011, 29(5): 469-475.

21. Kukulka M, Corey Eisenberg C, Nudurupati S. Comparator pH Studu to evaluate the singledose pharmacodynamics of dual delayed-release dexlansoprazole 60 mg and delayed-release esomeprazole 40 mg. Clin Exp Gastroenterol, 2011, 4: 213-220.

22. Lee RD, Vakily M, Mulford D, Wu J, Atkinson SN. Clinical trial: the effect and timing of food on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR, a novel dual delayed release formulation of a proton pump inhibitor - evidence for dosing flexibility. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(8): 824-833.

23. Lee RD, Mulford D, Wu J, Atkinson SN. The effect of time-of-day dosing on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR evidence for dosing flexibility with a Dual Delayed Reltase proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 31(9): 1001-1011.

24. Mayer MD, Vakily M, Witt G, Mulford DJ. The Pharmacokinetics of TAK-39OMR 60 mg,a dual delayed release formulation of the proton pump inhibitor TAK-390, and lansoprazole 60 mg: a retrospective analysis. Gastroenterology. 2008, 134(Suppl.1): A-176.

25. Metz DC, Howden CW, Perez MC et al. Clinical trial dexlansoprazole MR a proton pump inhibitor with dual delayed - release technology, effectively controls symptoms and prevents relapse in patients with healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(7): 742-754.

26. Metz DC, Vakily M, Dixit T, Mulford D. Review article dual delayed release formulation of dexlansoprazole MR, a novel approach to overcome the limitatation of conventional single release proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(9): 928-937.

27. Mermelstein J, Mermelstein AC, Chait MM. Proton pump inhibitors for the treatment of patients with erosive esophagitis and gastroe-sophageal reflux disease: current evidence and safety of dexlansoprazole. Clin Exp Gastroenterol, 2016, 9: 163-172.

28. Peura DA, Pilmer B, Hunt B, Mody R, Perez MC. The effects of increasing body mass index on heartburn severity, frequency and response to treatment with dexlansoprazole or lansoprazole. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37(8): 810-818.

29. Sharma P, Shaheen NJ, Perez MC, et al. Clinical trials: healing of erosive oesophagitis with dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with a novel dual delayed-release formulation -results from two randomized controlled studies. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(7): 731-741.

30. Solem C, Mody R, Stephens J et al. Mealtime-related dosing directions for proton-pump inhibitors in gastroesophageal reflux disease: Physician knowledge, patient adherence. J Am Pharm Ass, 2014, 54(2): 144-153.

31. Vakil N, van Zanten SV, Kahnlas P et al. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease a global evidence-based consensus. Amer J Gastroenterol, 2006, 101: 900-920.

32. Vakily M, Zhang W, Wu J et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a known active PPI with a novel Dual Delaed Release thechnology, dexlansoprazole MR: a combined analysis of randomized controlled clinical trials. Curr Res Opin, 2009, 25: 527-538.

33. Wahlqvist P, Carlsson J, Stalhammar NO, Wiklund I. Validity of a Work Productivity and Activity Impairment questionnaire for patients with symptoms of gastro-esophageal reflux disease (WPAI-GERD)-results from a cross-sectional study. Value Health, 2002, 5(2): 102-113.

34. Farup C, Kleinman L, Sloan S et al. The impact of nocturnal symptoms associated with gastroe-sophageal reflux disease on health-related quality of life. Arch Intern Med, 2001, 161: 45-52.

35. Dean BB, Aguilar D, Johnson LF et al. The relationship between the prevalence of nighttime gastroesophageal reflux disease and disease severity. Dig Dis Sci, 2009, 55: 952-9.

36. Mody R, Bolge SC, Kannan H et al. Effects of gastroesophageal reflux disease on sleep and outcomes. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7: 953-9.

37. Shaker R, Castell DO, Schoenfeld PS et al. Nighttime heartburn is an under-appreciated clinical problem that impacts sleep and daytime function: the results of a Gallup survey conducted on behalf of the American Gastro-enterological Association. Am J Gastroenterol. 2003, 98: 1487-93.

38. Calleja JL, Bixquert M, Maldonado J. Impact of nocturnal heartburn on quality of life, sleep, and productivity: the SINERGE study. Dig Dis Sci, 2007, 52: 2858-65.

39. Dubois RW, Aguilar D, Fass R et al. Consequences of frequent nocturnal gastrooesophageal reflux disease among employed adults: symptom severity, quality of life and work productivity. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25: 487-500.

40. Dean BB, Crawley JA, Schmitt CM et al. The burden of illness of gastrooesophageal reflux disease: impact on work productivity. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 17: 1309-17.

41. Manocchia M, Keller S, Ware JE. Sleep problems, health-related quality of life, work functioning and health care utilization among the chronically ill. Qual Life Res, 2001, 10: 331-45.

42. Peghini PL, Katz PO, Bracy NA, Castell DO. Nocturnal recovery of gastric acid secretion with twice-daily dosing of proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol, 1998, 93(5): 763-767.

43. Dent J, Tytgat G. Reflux disease management strategy: initial therapy. Aliment Pharmacol Ther,. 2003, 17(Suppl. 1): 28-52.

44. Castiglione F, Emde C, Armstrong D, Schneider C, Bauerfeind P, Stacker G, Blum AL. Nocturnal oesophageal motor activity is dependent on sleep stage. Gut, 1993, 34(12): 1653-1659.

45. Or WC, Goodrich S, Fernstrom P, Hasselgren G. Occurrence of nighttime gastroesophageal reflux in disturbed and normal sleepers. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(10): 1099-1104.

46. Freidin N, Fisher MJ, Taylor W, Boyd D, Surratt P McCallum RW, Mittal RK. Sleep and nocturnal acid reflux in normal subjects and patients with reflux oesophagitis. Gut, 1991, 32(11): 1275-1279.

ФАРМАТЕКА » Перспективы применения ингибитора протонной помпы нового поколения – декслансопразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Перспективы применения ингибитора протонной помпы нового поколения – декслансопразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни


И.В. Маев, А.А. Самсонов, Д.Н. Андреев

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

Согласно современным рекомендациям, базисным средством в рамках фармакотерапии кислотозависимой патологии желудочно-кишечного тракта, в частности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), являются антисекреторные препараты класса ингибиторов протонной помпы (ИПП). Декслансопразол – представитель нового класса ИПП и представляет собой R-энантиомер молекулы лансопразола. К отличительным особенностям коммерческого варианта препарата декслансопразол (Дексилант®) относится лекарственная форма – капсулы c модифицированным высвобождением, позволяющие обеспечивать формирование двух пиков Tmax (через 1–2 и 4–5 часов после приема) и устойчивую концентрацию препарата в крови (до 6,4 часа), а следовательно, пролонгированное действие. Эффективность декслансопразола в рамках терапии различных форм ГЭРБ была подтверждена несколькими рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями.

Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Проведенные в западных популяциях эпидемиологические исследования свидетельствуют: до 40% лиц (с различной частотой) испытывают изжогу – основной симптом ГЭРБ [1, 2]. В России, согласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ (многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России»), распространенность заболевания в крупных городах варьируется от 11,6 до 23,6% [3]. Отдельно стоит отметить, что истинная распространенность ГЭРБ в несколько раз превышает все статистические данные, что обусловлено высокой вариабельностью симптоматики и низкой обращаемостью пациентов за медицинской помощью [4].

В целом же полиморфная клиническая картина ГЭРБ с учетом хронического течения заболевания приводит к значительному снижению многих параметров качества жизни больных – в большей степени, чем хроническая сердечная недостаточность, стенокардия и др. (рис. 1) [5]. Наличие нетипичных внепищеводных проявлений ГЭРБ нередко затрудняет диагностику, приводит к диагностическим ошибкам и неадекватным лечебным мероприятиям, которые могут приводить к осложнениям заболевания (пищевод Барретта, язвы, стриктуры пищевода) [4, 6, 7].

Помимо этого ГЭРБ рассматривается как ведущий фактор риска развития аденокарциномы пищевода, ассоциированной с неблагоприятным прогнозом и высокой смертностью [4, 8]. Таким образом, вопросы своевременного, адекватного и оптимального лечения ГЭРБ в настоящее время без преувеличения являются актуальной задачей современной медицины.

Принципы фармакотерапии ГЭРБ

ГЭРБ представляется классическим кислотозависимым заболеванием – патологией, ассоциируемой с кислотной агрессией желудочного сока, причинами которой служат дисбаланс между механизмами кислотопродукции и кислотонейтрализации, включая недостаточность нижнего пищеводного сфинктера и учащение его спонтанных релаксаций [4, 9]. Исходя из данной характеристики заболевания, на сегодняшний день в рамках фармакотерапии ГЭРБ базисным средством служат антисекреторные препараты класса ингибиторов протонной помпы (ИПП) [10, 11].

Действительно, появление ИПП на рынке средств антисекреторной терапии в конце 1980-х гг. стало значительным достижением в области как фармакологии, так и практической гастроэнтерологии. Сегодня можно без сомнения утверждать, что ИПП занимают передовое место в структуре антисекреторных препаратов и являются «золотым» стандартом в терапии кислотозависимых заболеваний, в частности ГЭРБ [12].

По химической природе ИПП относятся к слабым основаниям, в этой форме они не активны, но накапливаясь в кислой среде канальцев париетальных клеток, где происходит их протонирование, они преобразуются в активную форму – сульфенамид. Последний способен связываться с помощью дисульфидных связей с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к необратимому ингибированию фермента и угнетению секреции соляной кислоты. Кислотосупрессивный эффект ИПП по отношению как к базальной, так и к стимулированной секреции длится в течение 24 часов и более [12]. Примерно за такое время париетальная клетка синтезирует новые молекулы протонной помпы. Показано, что однократный прием ИПП в средней терапевтической дозе приводит к угнетению желудочной кислотопродукции на 80–98%, что существенно больше по сравнению с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов [13].

Применение ИПП пациентами с ГЭРБ делает желудочный рефлюктат менее агрессивным за счет снижения кислотопродукции в желудке. Более высокая эффективность ИПП в рамках терапии ГЭРБ по сравнению с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов была неоднократно продемонстрирована в разных клинических исследованиях и мета-анализах [14, 15]. Применение ИПП в большинстве случаев оказывается высокоэффективным в купировании симптоматики ГЭРБ, заживлении эрозивных повреждений пищевода и предотвращении осложнений [10].

Вариативная эффективность терапии ГЭРБ

Однако в ряде случаев терапия ИПП оказывается малоэффективной или полностью безуспешной (рефрактерная ГЭРБ) [16]. Причины рефрактерной ГЭРБ представляют собой довольно большую группу гетерогенных факторов, обусловливающих неэффективность применения ИПП в адекватной дозировке [17]. Исключая комплаенс пациента, конкретизируясь на факторах, зависящих непосредственно от лекарственной терапии, необходимо отметить, что рефрактерность или недостаточная эффективность лечения может быть обусловлена фармакологическими причинами, отражающимися в вариативной эффективности ИПП для различных пациентов.

Действительно, предиктивность эффективности антисекреторного действия ранних поколений ИПП зачастую бывает субоптимальной. В частности, при применении ИПП в ряде случаев характерны т.н. эпизоды ночного кислотного прорыва (НКП), которые характеризуются снижением интрагастрального pH<4,0 в ночное время продолжительностью более часа [18]. Данное явление вызывает ночную симптоматику у пациентов, существенно снижая качество жизни больных [4, 19]. Согласно западной практике, эпизоды НКП наблюдаются примерно у 70% пациентов, получающих терапию ИПП [20]. По нашим наблюдениям, около 20% пациентов, получающих адекватную терапию ИПП, продолжают испытывать эпизоды НКП, что нередко требует корректировки назначенного лечения.

При применении большинства ИПП максимальный антисекреторный эффект достигается лишь к 5-м суткам приема препарата. В свою очередь оптимальная эффективность ИПП во многом зависит от времени приема препарата, которое в идеале должно происходить за 15–60 (в среднем 30) минут до первого приема пищи [21, 22].

Помимо этого скорость метаболизма, а соответственно, и эффективность ИПП детерминированы полиморфизмом гена, кодирующего изоформу цитохрома P450 2С19 (CYP2C19). Так, пациенты с фенотипом «быстрых» метаболизаторов осуществляют быстрый метаболизм ИПП, а следовательно, антисекреторный эффект от приема ИПП у них имеет меньшую продолжительность и выраженность, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов [23]. Данное явление менее характерно для одних из последних генераций ИПП – рабепразола и эзомепразола, отличающихся меньшей зависимостью от полиморфизма гена СYР2С19 [23, 24].

Специфичный печеночный метаболизм ИПП может быть причиной нежелательных лекарственных взаимодействий [25]. Действительно, в рамках конкурентного ингибирования CYP2C19 ИПП могут снижать метаболизм других лекарств, в котором участвует данная изоформа, в частности клопидогрела [25, 26]. Этот феномен приводит к уменьшению биотрансформации клопидогрела в его активный метаболит, что ведет к супрессии его антитромбоцитарного эффекта [26, 27].

Декслансопразол – новый ИПП в терапии ГЭРБ

Декслансопразол (Дексилант®, Takeda Pharmaceutical Co Ltd, Япония) – новый представитель класса ИПП. Препарат был зарегистрирован в России в 2014 г. Декслансопразол представляет собой R-энантиомер молекулы лансопразола [28, 29]. Как известно, стереоселективное взаимодействие с оптически активными биологическими макромолекулами имеет ряд отличий, в частности, в рамках печеночного метаболизма, что проявляется в изменении профиля фармакодинамики и фармакокинетики энантиомеров [29, 30]. Так, метаболизм лансопразола как рацемата (смесь энантиомеров) происходит под действием как CYP2C19, так и CYP3A4 примерно в равной степени [28].

В свою очередь биотрансформация S- и R-энантиомеров лансопразола катализируется преимущественно CYP2C19. При этом R-энантиомер имеет меньшую аффинность к этому ферменту, а следовательно, замедленный клиренс [31, 32]. Именно поэтому декслансопразол был выбран для дальнейшей разработки и внедрения в клиническую практику.

К отличительным особенностям коммерческого варианта декслансопразола (Дексилант®) относится его лекарственная форма: капсулы с инновационной технологией двойного высвобождения [33]. Каждая капсула состоит из двух типов гранул, высвобождающих активное вещество на различных уровнях рН (5,5 и 6,75) [34, 40]. Первый тип гранул (25% дозы препарата) был разработан для быстрого высвобождения декслансопразола, после того как гранулы достигнут проксимальной части двенадцатиперстной кишки, в то время как гранулы второго типа (75% дозы препарата) проводятся дальше по пищеварительному тракту до дистального отдела тонкой кишки [35, 40].

В результате фармакокинетический профиль декслансопразола характеризуется наличием двух пиков в отличие от традиционных ИПП, для которых характерно наличие лишь одного пика. Формирование двух пиков Tmax: через 1–2 и 4–5 часов после приема обеспечивает устойчивую концентрацию препарата в крови до 6,4 часа, в то время как для традиционной лекарственной формы лансопразола с однократным высвобождением этот показатель равен 2,8–3,2 часа (рис. 2) [34, 36]. В результате технология двойного отсроченного высвобождения формы выпуска декслансопразола обеспечивает пролонгированное действие препарата. Подобные результаты демонстрируются и при сравнении профиля концентрации препарата в крови с эзомепразолом (рис. 3), что позволяет декслансопразолу обеспечивать более длительное снижение секреции желудочного сока по сравнению с указанным ИПП (рис. 4) [37].

Таким образом, пролонгированный профиль антисекреторного действия декслансопразола позволяет рассматривать его как эффективное средство терапии ГЭРБ даже при однократном приеме препарата. С учетом того что двукратный прием снижает приверженность к терапии и чаще сопровождается прекращением лечения, прием препарата один раз в день может способствовать улучшению комплаенса [38].

Важно отметить, что антисекреторный эффект декслансопразола не зависит от времени приема пищи, что характерно для ИПП ранних поколений [39, 40]. При этом декслансопразол обеспечивает одинаковый уровень контроля секреции желудочного сока при приеме в разное время в течение дня. Так, независимо от времени приема препарата pH>4,0 поддерживается в желудке на протяжении 57–66% 24-часового периода после его приема [39]. Помимо этого в отличие от омепразола и эзомепразола декслансопразол в меньшей степени снижает биотрансформацию клопидогрела в его активный метаболит при совместном приеме препаратов, что было продемонстрировано в рандомизированном перекрестном исследовании на здоровых добровольцах [41].

Эффективность декслансопразола в рамках терапии ГЭРБ была доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях. В одной работе декслансопразол в дозе 60 мг/сут оказался более эффективным при лечении эрозивных форм ГЭРБ по сравнению с лансопразолом в дозе 30 мг/сут [42]. Эффективность декслансопразола в дозе 30 мг/сут была продемонстрирована в популяции пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ [44]. При этом терапия декслансопразолом позволяла успешно нивелировать в т.ч. и ночную симптоматику, а также была ассоциирована с улучшением качества жизни пациентов [44]. В ретроспективном анализе исследований декслансопразола было показано, что препарат снижает частоту и тяжесть изжоги в течение суток у пациентов с ГЭРБ независимо от исходного индекса массы тела [43].

Во всех исследованиях был продемонстрирован хороший профиль безопасности декслансопразола. Нежелательные побочные реакции, ассоциированные с приемом препарата, в основном были слабой или умеренной интенсивности, а частота их возникновения была сопоставимой с таковой для лансопразола [35, 40, 42].

Для лечения эрозивного эзофагита рекомендуемая доза декслансопразола составляет 60 мг один раз в сутки в течение 4 недель. Если за этот период заживления не произошло, терапия может быть продолжена в той же дозе еще 4 недели. При поддерживающей терапии рекомендуемая доза составляет 30 мг один раз в сутки длительностью до 6 месяцев. Пациентам с эрозивным эзофагитом средней и тяжелой степени рекомендуемая доза для поддерживающей терапии составляет 60 мг один раз в сутки длительностью до 6 месяцев. Для краткосрочного лечения изжоги и регургитации содержимого желудка, связанных с симптоматической неэрозивной формой ГЭРБ, рекомендуется доза 30 мг один раз в сутки, длительность приема – до 4 недель.

Заключение

Таким образом, новый ИПП декслансопразол за счет своих фармакодинамических и фармакокинетических характеристик, обеспечиваемых стереоселективностью молекулы в сочетании с уникальной формой выпуска (капсулы с инновационной технологией двойного высвобождения), может рассматриваться как препарат выбора для лечения ГЭРБ наряду с рабепразолом и эзомепразолом, в т.ч. и осложненных форм заболевания.


Литература



  1. El-Serag H., Hill C., Jones R. Systematic review: the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease in primary care, using the UK General Practice Research Database. Aliment Pharmacol. Ther. 2008;29:470–80.

  2. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2005;54:710–7.

  3. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л.И., Цуканов В.В. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ): первые итоги. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2009;6:4–12.

  4. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам. Consilium Medicum. 2013;8:30–4.

  5. Dimenas E. Methodological aspects of evaluation of quality of life in upper gastrointestinal diseases. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1993;199:18–21.

  6. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. Пищевод Баррета. М.: Шико, 2011.

  7. Маев И.В., Бурков С.Г., Юренев Г.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ассоциированная патология. М., 2014.

  8. Cook M.B., Corley D.A., Murray L.J., Liao L.M., Kamangar F., Ye W., Gammon M.D., Risch H.A., Casson A.G., Freedman N.D., Chow W.H., Wu A.H., Bernstein L., Nyrén O., Pandeya N., Whiteman D.C., Vaughan T.L.. Gastroesophageal reflux in relation to adenocarcinomas of the esophagus: a pooled analysis from the Barrett’s and Esophageal Adenocarcinoma Consortium (BEACON). PLoS One. 2014;9(7):e103508.

  9. Lassen A.T. Acid-related disorders and use of antisecretory medication. Dan. Med. Bull. 2007;54(1):18–30.

  10. Самсонов А., Андреев Д., Юренев Г., Лежнева Ю. Современные ингибиторы протонной помпы в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Врач. 2014;5:24–8.

  11. Richter J.E., Friedenberg F.K. Gastroesophageal reflux disease. In: Feldman M., Friedman L.S., Brandt L.J., eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2010. Chap 43.

  12. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Лебедева Е.Г., Парцваниа-Виноградова Е.В. Фармако-логические основы применения ингиби-торов протонной помпы. Фарматека. 2014;12:64–9.

  13. Lanzon-Miller S., Pounder R.E., Hamilton M.R., Ball S., Chronos N.A., Raymond F., Olausson M., Cederberg C. Twenty-four-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration before and during treatment with either Ranitidine or Omeprazole. Aliment. Pharmacol. Ther. 1987;1:239.

  14. Chiba N., Gara C.J., Wilkinson J.M., Hunt R.H. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: A meta-analysis. Gastroenterology. 1997;112:1798.

  15. van Pinxteren B., Numans M.E., Bonis P.A., Lau J. Short term treatment with proton pump inhibitors, h3RAs and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2004;3:CD002095.

  16. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastro-esophageal reflux disease. World J. Gastroenterol. 2013;19(39):6529–35.

  17. Moraes-Filho J.P. Refractory gastroesophageal reflux disease. Arq. Gastroenterol. 2012;49(4):296–301.

  18. Krznaric Z., Ljubas Kelecic D., Rustemovic N., Vranesic Bender D., Ostojic R., Markos P., Scarpignato C. Pharmaceutical principles of acid inhibitors: unmet needs. Dig. Dis. 2011;29(5):469–75.

  19. Johnson D.A., Katz P.O. Nocturnal gastroesophageal reflux disease: issues, implications, and management strategies. Rev. Gastroenterol. Disord. 2008;8(2):98–108.

  20. Tutuian R., Katz P.O., Castell D.O. Nocturnal acid breakthrough: pH, drugs and bugs. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004;16(5):441–3.

  21. Scarpignato C., Pelosini I., Di Mario F. Acid suppression therapy: where do we go from here? Dig. Dis. 2005;24:7–42.

  22. Katz P.O., Scheiman J.M., Barkun A.N. Review article: acid-related disease – what are the unmet clinical needs? Aliment. Pharmacol. Ther. 2006;23(Suppl 2):S9–22.

  23. Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. Genetic polymorphism of CYP2C19 & therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J. Med. Res. 2008;127(6):521–30.

  24. Saitoh T., Otsuka H., Kawasaki T., Endo H., Iga D., Tomimatsu M., Fukushima Y., Katsube T., Ogawa K., Otsuka K. Influences of CYP2C19 polymorphism on recurrence of reflux esophagitis during proton pump inhibitor maintenance therapy. Hepatogastroenterology. 2009;56(91–92):703–6.

  25. Chen J., Yuan Y.C., Leontiadis G.I., Howden C.W. Recent safety concerns with proton pump inhibitors. J. Clin. Gastroenterol. 2012;46(2):93–114

  26. Маев И.В., Самсонов А.А., Годило-Годлевский В.А., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Лекарственное взаимодействие ингибиторов протонной помпы и клопидогрела при их совместном приеме. Клин. мед. 2013;5:15–21.

  27. Gilard M., Arnaud B., Cornily J.C., Le Gal G., Lacut K., Le Calvez G., Mansourati J., Mottier D., Abgrall J.F., Boschat J. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;51:256–60.

  28. Dutta U., Armstrong D. Novel pharmaceutical approaches to reflux disease. Gastroenterol. Clin. North. Am. 2013;42(1):93–117.

  29. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Перспективы лечения кислотозависимых заболеваний. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014;2:15–24.

  30. Zhou Q., Yao T.W., Zeng S. Effects of stereochemical aspects on drug interaction in pharmacokinetics. Acta Pharmacol. Sin. 2002;23(5):385–92.

  31. Zhou Q., Yan X.F., Pan W.S., Zeng S. Is the required therapeutic effect always achieved by racemic switch of proton-pump inhibitors? World J. Gastroenterol. 2008;14(16):2617–19.

  32. Miura M., Tada H., Yasui-Furukori N., Uno T., Sugawara K., Tateishi T., Suzuki T. Pharmacokinetic differences between the enantiomers of lansoprazole and its metabolite, 5-hydroxylansoprazole, in relation to CYP2C19 genotypes. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004;60(9):623–28.

  33. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Перс-пективы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2013;2:9–14.

  34. Mayer M.D., Vakily M., Witt G., Mulford D.J. The Pharmacokinetics of TAK-390MR 60 mg, a dual delayed release formulation of the proton pump inhibitor TAK-390, and Lansoprazole 60 mg: a retrospective analysis. Gastroenterology. 2008;134(Suppl. 1):A-176.

  35. Metz D.C., Vakily M., Dixit T., Mulford D. Review article: dual delayed release formulation of dexlansoprazole MR, a novel approach to overcome the limitations of conventional single release proton pump inhibitor therapy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009;29(9):928–37.

  36. Vakily M., Zhang W., Wu J., Atkinson S., Mulford D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a known active PPI with a novel Dual Delayed Release technology, dexlansoprazole MR: a combined analysis of randomized controlled clinical trials. Curr. Med. Res. Opin. 2009;25:627–38.

  37. Kukulka M., Eisenberg C., Nudurupati S. Comparator pH study to evaluate the single-dose pharmacodynamics of dual delayed-release dexlansoprazole 60 mg and delayed-release esomeprazole 40 mg. Clin. Exp. Gastroenterol. 2011;4:213–20.

  38. Boulanger L., Mody R., Bao Y., et al. Does the Dosing Frequency of Proton Pump Inhibitors (PPIs) Affect Medication Adherence Among Patients Diagnosed with Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)? Gastroenterology. 2008;134(4 Suppl. 1):A321-2

  39. Lee R.D., Vakily M., Mulford D., Wu J., Atkinson S.N. Clinical trial: the effect and timing of food on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR, a novel Dual Delayed Release formulation of a proton pump inhibitor – evidence for dosing flexibility. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009;29(8):824–33.

  40. Behm B.W., Peura D.A. Dexlansoprazole MR for the management of gastroesophageal reflux disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011;5(4):439–45.

  41. Frelinger A.L. 3rd, Lee R.D., Mulford D.J., Wu J., Nudurupati S., Nigam A., Brooks J.K., Bhatt D.L., Michelson A.D. A randomized, 2-period, crossover design study to assess the effects of dexlansoprazole, lansoprazole, esomeprazole, and omeprazole on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in healthy volunteers. J. Am. Coll. Cardiol. 2012;59(14):1304–11.

  42. Sharma P., Shaheen N.J., Perez M.C., Pilmer B.L., Lee M., Atkinson S.N., Peura D. Clinical trials: healing of erosive oesophagitis with dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with a novel dual delayed-release formulation – results from two randomized controlled studies. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009;29:731–41.

  43. Peura D.A., Pilmer B., Hunt B., Mody R., Perez M.C. The effects of increasing body mass index on heartburn severity, frequency and response to treatment with dexlansoprazole or lansoprazole. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013;37(8):810–18.

  44. Fass R., Chey W.D., Zakko S.F., Andhivarothai N., Palmer R.N., Perez M.C., Atkinson S.N. Clinical trial: the effects of the proton pump inhibitor dexlansoprazole MR on daytime and nighttime heartburn in patients with non-erosive reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009;29(12):1261–72.


Об авторах / Для корреспонденции


И.В. Маев – д.м.н., член-корр. РАН, проф., заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, проректор по учебной работе, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России
А.А. Самсонов – д.м.н., проф. кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России
Д.Н. Андреев – ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; e-mail: [email protected]


Похожие статьи

К вопросу о безопасности приема ингибиторов протонной помпы | Лосик

1. Ивашкин В.Т. Метаболическая организация функций желудка. Л.: Наука, 1981. 215 с.

2. Mazer-Amirshahi M., Mullins P.M., van den Anker J., Meltzer A., Pines J.M. Rising rates of proton pump inhibitor prescribing in US emergency departments. Am J Emerg Med 2014; 32(6):618-22.

3. McCarthy D.M. Adverse effects of proton pump inhibitor drugs: Clues and conclusions. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26(6):624-31.

4. Kanis J.A., Oden A., Johnell O., Johansson H., de Laet C., Brown J., et al. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos Int 2007; 18(8):1033-46.

5. Johnell O., Kanis J.A. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006; 17(12):1726-33.

6. Eom C.S., Park S.M., Myung S.K., Yun J.M., Ahn J.S. Use of acid-suppressive drugs and risk of fracture: A metaanalysis of observational studies. Ann Fam Med 2011; 9(3).

7. Tuukkanen J., Väänänen H.K. Omeprazole, a specific inhibitor of H+-K+-ATPase, inhibits bone resorption in vitro. Calcif Tissue Int 1986; 38(2):123-5.

8. Targownik L.E., Lix L.M., Metge C.J., Prior H.J., Leung S., Leslie W.D. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ 2008; 179(4):319-26.

9. Eom C.S., Jeon C.Y., Lim J.W., Cho E.G., Park S.M., Lee K.S. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ, 2011; 183(3).

10. Altman K.W., Waltonen J.D., Tarjan G., Radosevich J.A., Haines G.K. 3rd. Human lung mucous glands manifest evidence of the H+/K+-ATPase proton pump. Ann Otol Rhinol Laryngol 2007; 116:229-34.

11. Aybay C., Imir T., Okur H. The effect of omeprazole on human natural killer cell activity. Gen Pharmacol 1995; 26(6):1413-8.

12. Sarkar M., Hennessy S., Yang Y.X. Proton pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 2008; 149(6):391-8.

13. Vakil N. Acid inhibition and infections outside the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol 2009; 104 (Suppl 2):17-20.

14. Dial S., Delaney J.A., Barkun A.N., Suissa S. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of communityacquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005; 294(23):2989-95.

15. Leonard J., Marshall J.K., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007; 102(9):204756.

16. Tleyjeh I.M., Bin Abdulhak A.A., Riaz M., Alasmari F.A., Garbati M.A., AlGhamdi M., et al. Association between proton pump inhibitor therapy and Clostridium difficile infection: A contemporary systematic review and meta-analysis. PLoS One 2012; 7(12): e50836.

17. Dial S., Alrasadi K., Manoukian C., Huang A., Menzies D. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-control studies. CMAJ 2004; 171:33-8.

18. Cunningham R., Dale B., Undy B., Gaunt N. Proton pump inhibitors as a risk factor for Clostridium difficile diarrhea. J Hosp Infect 2003; 54:243-5.

19. Neal K.R., Slack R.C. Diabetes mellitus, anti-secretory drugs and other risk factors for campylobacter gastroenteritis in adults: a case-control study. Epidemiol Infect 1997; 119(3):307-11.

20. Klepser D.G., Collier D.S., Cochran G.L. Proton pump inhibitors and acute kidney injury: a nested case-control study. BMC Nephrology 2013; 14:150.

21. Trikudanathan G., Israel J., Cappa J., O’Sullivan D.M. Association between proton pump inhibitors and spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients - a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract 2011; 65(6):674-8.

22. Terg R., Casciato P., Garbe C., Cartier M., Stieben T., Mendizabal M., Niveyro C., Benavides J., Marino M., Colombato L., Berbara D., Silva M., Salgado P., Barreyro F., Fassio E., Gadano A.; Study Group of Cirrhosis Complications of the Argentine Association for the Study of Liver Disease. Proton pump inhibitor therapy does not increase the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: A multicenter prospective study. J Hepatol 2015; 62(5):1056-60.

23. Keszthelyi D., Jansen S.V., Schouten G.A., de Kort S., Scholtes B., Engels L.G.J.B., Masclee A.A.M. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32:1124-8.

24. Murray L.J., Gabello M., Rudolph D.S., Farrell C.P., Morgan M., Martin A.P., Underwood J.C., Valenzano M.C., Mullin J.M. Transmucosal gastric leak induced by proton pump inhibitors. Dig Dis Sci 2009; 54:1408-17.

25. Mullin J.M., Gabello M., Murray L.J., Farrell C.P., Bellows J., Wolov K.R., Kearney K.R., Rudolph D., Thornton J.J. Proton pump inhibitors: actions and reactions. Drug Discov Today 2009; 14:647-60.

26. Pascua M.F., Kedia P., Weiner M.G., Holmes J., Ellenberg J., Lewis J.D. Microscopic colitis and medication use. Clin Med Insights Gastroenterol 2010; 2010(3):11-9.

27. Valuck R.J., Ruscin J.M. A case-control study on adverse effects: h3 blocker or proton pump inhibitor use and risk of vitamin B12 deficiency in older adults. J Clin Epidemiol 2004; 57:422-8.

28. Den Elzen W.P., Groeneveld Y., de Ruijter W., Souverijn J.H., le Cessie S., Assendelft W.J., Gussekloo J. Long-term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27(6):491-7.

29. Ito T., Jensen R.T. Association of long-term proton pump inhibitor therapy with bone fractures and effects on absorption of calcium, vitamin B12, iron, and magnesium. Curr Gastroenterol Rep 2010; 12(6):448-57.

30. Sharma V.R., Brannon M.A., Carloss E.A. Effect of omeprazole on oral iron replacement in patients with iron deficiency anemia. South Med J 2004; 97(9):887-9.

31. Koop H., Bachem M.G. Serum iron, ferritin, and vitamin B12 during prolonged omeprazole therapy. J Clin Gastroenterol 1992; 14(4):288-92.

32. Stewart C.A., Termanini B., Sutliff V.E., Serrano J., Yu F., Gibril F., Jensen R.T. Iron absorption in patients with Zollinger-Ellison syndrome treated with long-term gastric acid antisecretory therapy. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12(1):83-98.

33. Cundy T., Dissanayake A. Severe hypomagnesaemia in long-term users of proton pump inhibitors. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69(2):338-48.

(PDF) The strategy for choosing a new-generation proton pump inhibitor dexlansoprazole in the treatment of gastroesophageal reflux disease

41

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА

ЛИТЕРАТУРА

1. Евсютина Ю.В. Эффективность эзомепразола

при лечении пациентов с гастроэзофагеаль-

ной рефлюксной болезнью. Российский жур-

нал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.,

2017, 27(1): 44-49. /Evsyutina YuV. The efficacy

of esomeprazole in the treatment of patients

with gastroesophageal reflux disease.

Rossiyskiy Zhurnal Gastroenterol., Gepatol.,

Koloproktol., 2017, 27 (1): 44-49.

2. Кардашева С.С., Шульпекова Ю.О., Лещенко В.И.

Гастроэзофагеальный рефлюкс: новые пер-

спективы лечения. Медицинский совет, 2017,

11: 92-99. Kardasheva SS, Shulpecova YuO,

Leshchenko VI, et al. Gastroesophageal reflux:

new treatment prospects. Meditsinsky Sovet,

2017, 11: 92-99.

3. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Перспективы

лечения кислотозависимых заболеваний.

Клинические перспективы гастроэнтерол.,

гепатол., 2014, 2: 15-24. /Kucheryavy YuA,

Andreev DN Prospects for treatment of acid-

dependent diseases. Klinicheskie Perspektivy

Gastroenterol., Gepatol. 2014, 2: 15-24.

4. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н.

Перспективы применения ингибитора про-

тонной помпы нового поколения декслансо-

празола в терапии гастроэзофагеальной реф-

люксной болезни. Фарматека, 2015, 2(295):

8-13. /Maev IV, Samsonov AA, Andreev DN.

Prospects for the use of the new-generation

proton pump inhibitor dexlansoprazole in the

therapy of gastroesophageal reflux disease.

Farmateka, 2015, 2 (295): 8-13.

5. Масловский Л.В., Минушкин О.Н. Терапевти-

ческие аспекты гастроэзофагеальной рефлюкс-

ной болезни. Эффективная фармакотерапия в

гастроэнтерологии, 2008, 1: 2-7./ Maslovsky LV,

Minushkin ON. Therapeutic aspects of gastroe-

sophageal reflux disease. Effektivnaya

Farmakoterapiya v Gastroenterologii, 2008, 1: 2-7.

6. Самсонов А. А ., Андреев Д.Н., Юренев Г.Л.,

Лежнева Ю. А. Современные ингибиторы про-

тонной помпы в терапии гастроэзофагеаль-

ной рефлюксной болезни. Врач, 2014, 5:

24-28. /Samsonov AA, Andreev DN, Yurenev GL,

Lezhneva YuA. Modern proton pump inhibitors

in the therapy of gastroesophageal reflux dis-

ease. Vrach, 2014, 5: 24-28.

7. Стремоухов А.А. Семиотика болезней пище-

вода. Наука, 2006. 139 с. /Stremoukhov AA.

Semiotics of esophagus diseases. Science,

2006. 139 p.

8. Andersson T, Weidolf L. Stereoselective disposi-

tion of proton pump inhibitors. Clin Drug

Investig, 2008, 28(5): 263-79.

9. Boulanger L, Mody R, Bao Y et al.Does the

Dosing Frequency of Proton Pump Inhibitors

(PPIs) affect medication adherence among

patients diagnosed with gastroesophageal

reflux disease (GERD)? Gastroenterology, 2008,

134(4 Suppl.1): A-321-2.

10. Chey WD, Mody RR, Izat E. Patient and physi-

cian satisfaction with proton pump inhibitors

(PPIs): are there opportunities for improve-

ment? Dig Dis Sci, 2010, 55: 3415–3422.

11. Chiba N, Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed

of healing and symptom relief in grade II to IV

gastroesophageal reflux disease: A meta-analy-

sis. Gastroenterology, 1997, 112: 1798-1810.

12. Chao-Hung K, Chien-Yu Lu, Hsiang-Yao Shih et

al. CYP2C19 polimorphism influences

Helicobacter pilori eradication. World J

Gastroenterol, 2014, 20(43): 16029-16036.

13. Dulta U, Armstrong D. Novel pharmaceutical

approaches to refluxe disease. Gastroenterol

Clin North America, 2013, 42(1):93-117.

14. Fass R, Chey WD, Zakko SF et al. Clinical trial:

the effects of the proton pump inhibitor dex-

lansoprazole MRon daytime and nighttime

heartburn in patients with non-erosive reflux

disease. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(12):

1261–1272.

15. Fass R, Johnson DA, Orr WC et al. The effect of

dexlansoprazole MR on noctumal heartbum

and GERD-related sleep disturbances in

patients and symptomatic GERD. Amer J

Gastroenterol, 2011, 106(3): 421-431.

16. Fass R, Inadomi J, Han C et al. Maintenance of

heartburn relief after step-down from twice-

daily proton pump inhibitor to once-daily dex-

lansoprazole modified release. Clin

Gastroenterol Hepatol, 2012, 10(3): 247–263.

17. Frelinger AL, Lee RD, Mulford DJ et al. A rand-

omized, 2-period, cross-over design study to

assess the effects of dexlansoprazole, lanso-

prazole, esomeprazole and omeprazole on the

steady-state pharmacokinetics and pharmaco-

dynamics of clopidogrel in healthy volunteers.

J Amer Coll Cardiol, 2012,5 9(14): 1304-1411.

18. Haastrup PF, Paulsen MS, Christensen RD,

Sonder gaard J, Hansen JM, Jarbol DE. Medical

and non-medical predictors of initiating

longterm use of proton pump inhibitors: a

nationwide cohort study of first-time users

during a 10-year period. Aliment Pharmacol

Ther, 2016, 44(1): 78-87.

19. Jaspersen D, Kulig M, Labenz J et al. Prevalence

of extra-oesophageal manifestations in gastro-

oesophageal reflux disease: an analysis based

on the ProGERD Study. Aliment Pharmacol Ther,

2003, 17(12): 1515–1520.

20. Krznaric Z, Ljubas Keletic D, Rustemovic N еt al.

Pharmaceutical principles of acid inhibitors:

unmet needs. Dis Dis, 2011, 29(5): 469-475.

21. Kukulka M, Corey Eisenberg C, Nudurupati S.

Comparator pH Studu to evaluate the single-

dose pharmacodynamics of dual delayed-

release dexlansoprazole 60 mg and delayed-

release esomeprazole 40 mg. Clin Exp

Gastroenterol, 2011, 4: 213-220.

22. Lee RD, Vakily M, Mulford D, Wu J, Atkinson SN.

Clinical trial: the effect and timing of food on

the pharmacokinetics and pharmacodynamics

of dexlansoprazole MR, a novel dual delayed

release formulation of a proton pump inhibi-

tor– evidence for dosing flexibility. Aliment

Pharmacol Ther, 2009, 29(8): 824–833.

23. Lee RD, Mulford D, Wu J, Atkinson SN. The effect

of time-of-day dosing on the pharmacokinetics

and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR

evidence for dosing flexibility with a Dual

Delayed Reltase proton pump inhibitor. Aliment

Pharmacol Ther, 2010, 31(9): 1001–1011.

24. Mayer MD, Vakily M, Witt G, Mulford DJ. The

Pharmacokinetics of TAK-39OMR 60 mg,a dual

delayed release formulation of the proton

pump inhibitor TAK-390, and lansoprazole 60

mg: a retrospective analysis. Gastroenterology,

2008, 134(Suppl.1): A-176.

25. Metz DC, Howden CW, Perez MC et al. Clinical

trial dexlansoprazole MR a proton pump inhibitor

with dual delayed– release technology, effec-

tively controls symptoms and prevents relapse in

patients with healed erosive oesophagitis.

Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(7): 742-754.

26. Metz DC, Vakily M, Dixit T, Mulford D. Review

article dual delayed release formulation of

dexlansoprazole MR, a novel approach to over-

come the limitatation of conventional single

release proton pump inhibitor therapy. Aliment

Pharmacol Ther, 2009, 29(9): 928-937.

27. Mermelstein J, Mermelstein АС, Chait ММ.

Proton pump inhibitors for the treatment of

patients with erosive esophagitis and gastroe-

sophageal reflux disease: current evidence and

safety of dexlansoprazole. Clin Exp

Gastroenterol, 2016, 9: 163-172.

28. Peura DA, Pilmer B, Hunt B, Mody R, Perez MC.

The effects of increasing body mass index on

heartburn severity, frequency and response to

treatment with dexlansoprazole or lansoprazole.

Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37(8): 810–818.

29. Sharma P, Shaheen NJ, Perez MC, et al. Clinical

trials: healing of erosive oesophagitis with dex-

lansoprazole MR, a proton pump inhibitor with

a novel dual delayed-release formulation -

results from two randomized controlled studies.

Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(7): 731-741.

30. Solem C, Mody R, Stephens J et al. Mealtime-

related dosing directions for proton-pump

inhibitors in gastroesophageal reflux disease:

Physician knowledge, patient adherence. J Am

Pharm Ass, 2014, 54(2): 144-153.

31. Vakil N, van Zanten SV, Kahnlas P et al. Global

Consensus Group. The Montreal definition and

classification of gastroesophageal reflux dis-

ease a global evidence-based consensus. Amer

J Gastroenterol, 2006, 101: 900-920.

32. Vakily M, Zhang W, Wu J еt al. Pharmacokinetics

and pharmacodynamics of a known active PPI

with a novel Dual Delaed Release thechnology,

dexlansoprazole MR: a combined analysis of

randomized controlled clinical trials. Curr Res

Opin, 2009, 25: 527-538.

33. Wahlqvist P, Carlsson J, Stаlhammar NO,

Wiklund I. Validity of a Work Productivity and

Activity Impairment questionnaire for patients

with symptoms of gastro-esophageal reflux

disease (WPAI-GERD)–results from a cross-sec-

tional study. Value Health, 2002, 5(2): 102-113.

34. Farup C, Kleinman L, Sloan S et al. The impact

of nocturnal symptoms associated with gastroe-

sophageal reflux disease on health-related

quality of life. Arch Intern Med, 2001, 161: 45-52.

35. Dean BB, Aguilar D, Johnson LF et al. The rela-

tionship between the prevalence of nighttime

gastroesophageal reflux disease and disease

severity. Dig Dis Sci, 2009, 55: 952–9.

36. Mody R, Bolge SC, Kannan H et al. Effects of gas-

troesophageal reflux disease on sleep and out-

comes. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7: 953-9.

37. Shaker R, Castell DO, Schoenfeld PS et al.

Nighttime heartburn is an under-appreciated

clinical problem that impacts sleep and day-

time function: the results of a Gallup survey

conducted on behalf of the American Gastro-

enterological Association. Am J Gastroenterol,

2003, 98: 1487-93.

38. Calleja JL, Bixquert M, Maldonado J. Impact of

nocturnal heartburn on quality of life, sleep,

and productivity: the SINERGE study. Dig Dis

Sci, 2007, 52: 2858-65.

39. Dubois RW, Aguilar D, Fass R et al. Consequen-

ces of frequent nocturnal gastrooesophageal

reflux disease among employed adults: symp-

tom severity, quality of life and work productiv-

ity. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25: 487-500.

40. Dean BB, Crawley JA, Schmitt CM et al. The

burden of illness of gastrooesophageal reflux

disease: impact on work productivity. Aliment

Pharmacol Ther, 2003, 17: 1309–17.

41. Manocchia M, Keller S, Ware JE. Sleep problems,

health-related quality of life, work functioning

and health care utilization among the chroni-

cally ill. Qual Life Res, 2001, 10: 331–45.

42. Peghini PL, Katz PO, Bracy NA, Castell DO.

Nocturnal recovery of gastric acid secretion

with twice-daily dosing of proton pump inhibi-

tors. Am J Gastroenterol, 1998, 93(5): 763-767.

43. Dent J, Tytgat G. Reflux disease management

strategy: initial therapy. Aliment Pharmacol Ther,.

2003, 17(Suppl. 1): 28-52.

44. Castiglione F, Emde С, Armstrong D, Schneider

C, Bauerfeind P, Stacker G, Blum AL. Nocturnal

oesophageal motor activity is dependent on

sleep stage. Gut, 1993, 34(12): 1653-1659.

45. Or WC, Goodrich S, Fernstrom P, Hasselgren G.

Occurrence of nighttime gastroesophageal

reflux in disturbed and normal sleepers. Clin

Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(10): 1099-1104.

46. Freidin N, Fisher MJ, Taylor W, Boyd D, Surratt P,

McCallum RW, Mittal RK. Sleep and nocturnal

acid reflux in normal subjects and patients with

reflux oesophagitis. Gut, 1991, 32(11): 1275-1279.

Ингибитор протонной помпы заменяет операцию

July 29, 2014 8:49am

Язвенная болезнь и многие другие нарушения пищеварительной системы человека напрямую связаны с повышением кислотности желудка. Самым современным способом борьбы с этим канцерогенным фактором является препарат – ингибитор протонной помпы, пришедший на смену хирургическому вмешательству.


Наиболее перспективная область в разработке такого рода противоязвенных лекарств  - обратимые ингибиторы, созданием которых занимаются и в России.

 

Для чего нужна протонная помпа

Организм человека порой сравнивают с работой завода. Когда-то такую метафору применяли к органам, представавшим как бесперебойно функционирующие механизмы. Теперь, с расширением наших знаний, всё чаще ее применяют к процессам, действующим на молекулярном уровне.

В частности, для работы системы пищеварения организм должен сыграть роль химического завода, производящего соляную кислоту. В нашем желудке кислая среда. В среднем ее водородный показатель (pH) равен двум. Для достижения этого необходимо постоянно поддерживать концентрацию ионов водорода Н+ внутри желудка.

Схема работы протонной помпы.

Внутри окружающих желудок клеток кислотность значительно ниже (рН = 7,4). Сами по себе ионы водорода не пойдут из места, где их меньше, туда, где их больше. Их нужно заставить выйти из клеток наружу, чтобы поддержать необходимый уровень кислотности. Для этого существует механизм, названный «протонной помпой». Он действительно работает как насос, переправляющий протоны (то есть ионы водорода) из клетки в полость желудка.

Представляет собой протонная помпа всего лишь одну молекулу фермента аденозинтрифосфотазы (кратко – АТФаза). Молекула погружена в клеточную мембрану так, что одна из ее частей находится внутри клетки, а другая снаружи. При этом внутренняя часть реакционного центра молекулы способна присоединить к себе ион водорода, а наружная – ион калия. Водорода много снаружи и мало внутри, калия наоборот мало снаружи, но много внутри клетки. Сами по себе ни водород, ни калий не устремятся через клеточную мембрану. Чтобы помпа заработала, необходима энергия. «Топливом» в клетках служат молекулы аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Наш фермент АТФаза способен отщеплять от молекулы АТФ одну фосфорную группу с выделением энергии. Когда это происходит, конфигурация молекулы АТФазы меняется так, что ион водорода оказывается снаружи клеточной мембраны, а ион калия внутри. Насос заработал!

Но это еще не всё. Ион калия внутри клетки стремится выйти наружу. И ему удается пройти через клеточную мембрану при помощи другого механизма. Но этот механизм устроен так, что он выпустит ион калия, только если тот захватит с собой ион хлора. В результате внутри желудка повышается концентрация ионов водорода и ионов хлора, то есть фактически возникает соляная кислота, которая, как и положено в растворе, диссоциирована на ионы. Теперь при помощи этой кислоты можно переваривать пищу.

 

Когда кислота становится проблемой

Однако очень часто случается, что кислота в желудке начинает приносить вред. Приязвенной болезни она разрушает слизистую оболочку стенок желудка. Аналогичные явления происходят при некоторых других заболеваниях, таких как, например рефлюксная болезнь (рефлюксэзофагит), при которой содержимое желудка периодически забрасывается наверх – в пищевод. Это не только вызывает неприятные ощущения, но и служит достаточно сильным канцерогенным фактором. Язвы на стенках желудка и двенадцатиперстной кишки возникают не только во время собственно язвенной болезни, но и вызываются некоторыми видами опухолей. Во всех этих случаях выработку кислоты следует снизить.

Практика показывает, что понижение кислотности желудка – самый простой и быстрый способ помочь при язвенной болезни. Но чтобы добиться этого понижения, надо снизить активность протонных помп – молекул АТФазы. Если мы этого не сделаем, а попытаемся снизить кислотность, давая пациенту щелочные препараты, большого успеха мы не добьемся, так как организм на это просто ответит увеличением синтеза кислоты (это явление медики назвали «кислотным рикошетом»).

 

Первые ингибиторы протонной помпы и борьба с язвенной болезнью

Прогресса в этой области ученые смогли достичь в середине 70-х, когда создали первые ингибиторы протонной помпы. Эти вещества блокируют работу АТФазы, а значит, эффективно понижают кислотность желудка. Молекула ингибитора присоединяет к молекуле АТФазы, делая ее неспособной транспортировать ионы водорода. Ингибитор выводит из строя помпу навсегда, но в клеточных мембранах постоянно возникают новые молекулы АТФазы, так что для эффективного лечения необходимо продолжать прием лекарства.

Именно благодаря ингибиторам протонной помпы в наши дни хирургические операции при язве желудка стали куда более редким явлением. Теперь врачи прибегают к ним только в экстренных случаях, когда, например, наступает прободение язвы. Но при своевременной терапии до этого развитие болезни просто не доходит.

В середине XX века для лечения язвенной болезни врачи часто прибегали к ваготомии – перерезанию блуждающего нерва. Этот нерв от головного мозга доходит до брюшной полости, где его ветви, в частности, иннервируют клетки, выделяющие кислоту в полость желудка. Когда хирург перерезал соответствующую ветвь блуждающего нерва, клетки переставали работать и кислотность в желудке падала. Но эта операция часто несла очень неприятные осложнения. Нарушалась иннервация других отделов желудка, что вело к перебоям в их работе, часто даже более опасным для жизни больного, чем имевшаяся у него язвенная болезнь. Появление ингибиторов протонной помпы позволило врачам отказаться от применения ваготомии при язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Это произошло в 1993 году на конгрессе гастроэнтерологов в Иельском университете.

Ингибиторы протонной помпы стали одним из самых популярных и коммерчески успешных классов лекарств, так как проблемы с повышенной кислотностью желудка распространены очень широко. Сейчас существует несколько препаратов из группы ингибиторов протонной помпы, отличающихся некоторыми своими свойствами, что позволяет врачам подбирать наиболее подходящий в конкретном случае вариант.

 

Российские разработки новых ингибиторов 

Продолжается и разработка новых ингибиторов. В России этой работой занимает томская компания ООО ИФАР («Иновационные фармакологические разработки»), аккредитованный центр доклинических и клинических испытаний лекарств Фонда «Сколково». 

Кирилл Каем.

Кирилл Каем, исполнительный директор кластера биомедицинских технологий Сколково, отмечает инновационную составляющую подобных работ: «Развитие понимания патогенеза и этиологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также изменения подходов к терапии заболевания – прекрасный пример инновационного подхода в лечении распространенных заболеваний, который уже сегодня помогает пациентам. Медицина двигалась от ваготомии к коррекции симптома, а затем и лечению причин заболевания. Инновационная работа по коррекции патогенетического фактора язвенной болезни сегодня продолжается, и Сколково с большим интересом поддерживает перспективный проект ИФАР по созданию ингибитора протонной помпы нового поколения».

Ингибитор на основе пиридопиразиндиона, который создается специалистами ИФАР, в отличие от существующих аналогов относится к так называемым обратимым ингибиторам, то есть его действие на молекулу фермента может прекращаться. Создатели препарата уверены, что он поможет врачам избежать целого ряда негативных побочных эффектов, имеющихся у существующих ингибиторов протонной помпы. В частности, он снизит риск возникающих при применении ингибиторов протонной помпы «ночных кислотных прорывов» – кратковременных, продолжительностью около часа, периодов резкого повышения кислотности желудка. Также новый препарат сможет помочь той части пациентов, организм которых облагает врожденной устойчивостью к действию существующих ингибиторов. Препарат запатентован в России и США, подана заявка на патен ЕС.

В этой работе ученым ИФАР приходится участвовать в гонке со специалистами из других стран. Обратимые ингибиторы – наиболее перспективная область поиска новых противоязвенных средств, поэтому разработки таких препаратов ведутся также в Японии и Южной Корее.

    

Источник: polit.ru

Ингибитор протонной помпы заменяет операцию – аналитический портал ПОЛИТ.РУ

Язвенная болезнь и многие другие нарушения пищеварительной системы человека напрямую связаны с повышением кислотности желудка. Самым современным способом борьбы с этим канцерогенным фактором является препарат – ингибитор протонной помпы, пришедший на смену хирургическому вмешательству. Наиболее перспективная область в разработке такого рода противоязвенных лекарств  - обратимые ингибиторы, созданием которых занимаются и в России.

Для чего нужна протонная помпа

Организм человека порой сравнивают с работой завода. Когда-то такую метафору применяли к органам, представавшим как бесперебойно функционирующие механизмы. Теперь, с расширением наших знаний, всё чаще ее применяют к процессам, действующим на молекулярном уровне.

В частности, для работы системы пищеварения организм должен сыграть роль химического завода, производящего соляную кислоту. В нашем желудке кислая среда. В среднем ее водородный показатель (pH) равен двум. Для достижения этого необходимо постоянно поддерживать концентрацию ионов водорода Н+ внутри желудка.

 

Схема работы протонной помпы

Внутри окружающих желудок клеток кислотность значительно ниже (рН = 7,4). Сами по себе ионы водорода не пойдут из места, где их меньше, туда, где их больше. Их нужно заставить выйти из клеток наружу, чтобы поддержать необходимый уровень кислотности. Для этого существует механизм, названный «протонной помпой». Он действительно работает как насос, переправляющий протоны (то есть ионы водорода) из клетки в полость желудка.

Представляет собой протонная помпа всего лишь одну молекулу фермента аденозинтрифосфотазы (кратко – АТФаза). Молекула погружена в клеточную мембрану так, что одна из ее частей находится внутри клетки, а другая снаружи. При этом внутренняя часть реакционного центра молекулы способна присоединить к себе ион водорода, а наружная – ион калия. Водорода много снаружи и мало внутри, калия наоборот мало снаружи, но много внутри клетки. Сами по себе ни водород, ни калий не устремятся через клеточную мембрану. Чтобы помпа заработала, необходима энергия. «Топливом» в клетках служат молекулы аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Наш фермент АТФаза способен отщеплять от молекулы АТФ одну фосфорную группу с выделением энергии. Когда это происходит, конфигурация молекулы АТФазы меняется так, что ион водорода оказывается снаружи клеточной мембраны, а ион калия внутри. Насос заработал!

Но это еще не всё. Ион калия внутри клетки стремится выйти наружу. И ему удается пройти через клеточную мембрану при помощи другого механизма. Но этот механизм устроен так, что он выпустит ион калия, только если тот захватит с собой ион хлора. В результате внутри желудка повышается концентрация ионов водорода и ионов хлора, то есть фактически возникает соляная кислота, которая, как и положено в растворе, диссоциирована на ионы. Теперь при помощи этой кислоты можно переваривать пищу.

Когда кислота становится проблемой

Однако очень часто случается, что кислота в желудке начинает приносить вред. Приязвенной болезни она разрушает слизистую оболочку стенок желудка. Аналогичные явления происходят при некоторых других заболеваниях, таких как, например рефлюксная болезнь (рефлюксэзофагит), при которой содержимое желудка периодически забрасывается наверх – в пищевод. Это не только вызывает неприятные ощущения, но и служит достаточно сильным канцерогенным фактором. Язвы на стенках желудка и двенадцатиперстной кишки возникают не только во время собственно язвенной болезни, но и вызываются некоторыми видами опухолей. Во всех этих случаях выработку кислоты следует снизить.

Практика показывает, что понижение кислотности желудка – самый простой и быстрый способ помочь при язвенной болезни. Но чтобы добиться этого понижения, надо снизить активность протонных помп – молекул АТФазы. Если мы этого не сделаем, а попытаемся снизить кислотность, давая пациенту щелочные препараты, большого успеха мы не добьемся, так как организм на это просто ответит увеличением синтеза кислоты (это явление медики назвали «кислотным рикошетом»).

Первые ингибиторы протонной помпы и борьба с язвенной болезнью

Прогресса в этой области ученые смогли достичь в середине 70-х, когда создали первые ингибиторы протонной помпы. Эти вещества блокируют работу АТФазы, а значит, эффективно понижают кислотность желудка. Молекула ингибитора присоединяет к молекуле АТФазы, делая ее неспособной транспортировать ионы водорода. Ингибитор выводит из строя помпу навсегда, но в клеточных мембранах постоянно возникают новые молекулы АТФазы, так что для эффективного лечения необходимо продолжать прием лекарства.

Именно благодаря ингибиторам протонной помпы в наши дни хирургические операции при язве желудка стали куда более редким явлением. Теперь врачи прибегают к ним только в экстренных случаях, когда, например, наступает прободение язвы. Но при своевременной терапии до этого развитие болезни просто не доходит.

В середине XX века для лечения язвенной болезни врачи часто прибегали к ваготомии – перерезанию блуждающего нерва. Этот нерв от головного мозга доходит до брюшной полости, где его ветви, в частности, иннервируют клетки, выделяющие кислоту в полость желудка. Когда хирург перерезал соответствующую ветвь блуждающего нерва, клетки переставали работать и кислотность в желудке падала. Но эта операция часто несла очень неприятные осложнения. Нарушалась иннервация других отделов желудка, что вело к перебоям в их работе, часто даже более опасным для жизни больного, чем имевшаяся у него язвенная болезнь. Появление ингибиторов протонной помпы позволило врачам отказаться от применения ваготомии при язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Это произошло в 1993 году на конгрессе гастроэнтерологов в Иельском университете.

Ингибиторы протонной помпы стали одним из самых популярных и коммерчески успешных классов лекарств, так как проблемы с повышенной кислотностью желудка распространены очень широко. Сейчас существует несколько препаратов из группы ингибиторов протонной помпы, отличающихся некоторыми своими свойствами, что позволяет врачам подбирать наиболее подходящий в конкретном случае вариант.

Российские разработки новых ингибиторов 

Продолжается и разработка новых ингибиторов. В России этой работой занимает томская компания ООО ИФАР («Иновационные фармакологические разработки»), аккредитованный центр доклинических и клинических испытаний лекарств Фонда «Сколково». 

 

Кирилл Каем, исполнительный директор кластера биомедицинских технологий Сколково, отмечает инновационную составляющую подобных работ: «Развитие понимания патогенеза и этиологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также изменения подходов к терапии заболевания – прекрасный пример инновационного подхода в лечении распространенных заболеваний, который уже сегодня помогает пациентам. Медицина двигалась от ваготомии к коррекции симптома, а затем и лечению причин заболевания. Инновационная работа по коррекции патогенетического фактора язвенной болезни сегодня продолжается, и Сколково с большим интересом поддерживает перспективный проект ИФАР по созданию ингибитора протонной помпы нового поколения».

Ингибитор на основе пиридопиразиндиона, который создается специалистами ИФАР, в отличие от существующих аналогов относится к так называемым обратимым ингибиторам, то есть его действие на молекулу фермента может прекращаться. Создатели препарата уверены, что он поможет врачам избежать целого ряда негативных побочных эффектов, имеющихся у существующих ингибиторов протонной помпы. В частности, он снизит риск возникающих при применении ингибиторов протонной помпы «ночных кислотных прорывов» – кратковременных, продолжительностью около часа, периодов резкого повышения кислотности желудка. Также новый препарат сможет помочь той части пациентов, организм которых облагает врожденной устойчивостью к действию существующих ингибиторов. Препарат запатентован в России и США, подана заявка на патен ЕС.

В этой работе ученым ИФАР приходится участвовать в гонке со специалистами из других стран. Обратимые ингибиторы – наиболее перспективная область поиска новых противоязвенных средств, поэтому разработки таких препаратов ведутся также в Японии и Южной Корее.

РАННЕЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ВЕЩЕСТВАМИ ПРИЖИГАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ | Ильяшенко

1. Медицинская токсикология: нац. рук-во / под ред. Е.А.Лужникова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 928 с. Luzhnikov E.A., ed. Meditsinskaya toksikologiya [Medical toxicology]. Moscow: GEOTAR-MediaPubl., 2012. 928 p. (In Russian).

2. Волков С.В. Химические ожоги пищевода и желудка (Эндоскопическая диагностика и лазеротерапия) / С.В. Волков, А.С. Ермолов, Е.А. Лужников. – М: МЕДПРАКТИКА-М, 2005. – 120 с. Volkov S.V., Ermolov A.S., Luzhnikov E.A. Khimicheskie ozhogi pishchevoda i zheludka (Endoskopicheskaya diagnostika i lazeroterapiya) [Chemical burns of the esophagus and stomach (Endoscopic diagnostics and laser therapy)]. Moscow: MEDPRAKTIKA-M Publ., 2005. 120 p. (In Russian).

3. Песня–Прасолова Е.А., Ильяшенко К.К., Пинчук Т.П. и др. Нарушения кислотообразующей функции желудка у больных с отравлениями прижигающими жидкостями // Анестезиология и реаниматология. – 2005. – № 6. – С. 64–67. Pesnya–Prasolova E.A., Il’yashenko K.K., Pinchuk T.P. et al. Narusheniya kislotoobrazuyushchey funktsii zheludka u bol’nykh s otravleniyami prizhigayushchimi zhidkostyami [Impaired gastric acid secretion in patients poisoned by cauterizing liquids]. Anesteziologiya ireanimatologiya. 2005; 6: 64–67. (In Russian).

4. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Лебедева Е.Г., Парцваниа-Виноградова Е.В. Фармакологические основы применения ингибиторов протонной помпы // Фарматека. – 2014. – № 14. – С. 62–69. Andreev D.N., Dicheva D.T., Lebedeva E.G., Partsvania-Vinogradova E. V. Farmakologicheskie osnovy primeneniya ingibitorov protonnoy pompy [Pharmacological basis for the use of proton pump inhibitors]. Farmateka. 2014; 14: 62–69. (In Russian).

5. Wolfe M.M., Sachs G. Acid suppression: Optimizing therapy for gastroduodenal healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome // Gastroenterology. – 2000. –Vol. 118, N. 2. Suppl. 1. – S. 9–31.

6. Welage L.S. Overview of pharmacologic agents for acid suppression in critically ill patients // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2005. – Vol. 62, N. 10. Suppl. 2. – S. 4–10.

7. Khuroo M.S., Yattoo G.N., Javid G. et al. A comparison of omeprazole and placebo for bleeding peptic ulcer // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 336, N. 15. – P. 1054–1058.

8. Щербаков П. Л., Михеева О.М., Васнев О.С. Использование инъекционных форм кислотоподавляющих препаратов в гастроэнтерологии // Лечащий врач. – 2008. – № 6. – С. 27–30. Shcherbakov P. L., Mikheeva O.M., Vasnev O.S. Ispol’zovanie in”ektsionnykh form kislotopodavlyayushchikh preparatov v gastroenterologii [The use of injectable acid-suppresseddrugs in gastroenterology]. Lechashchiy vrach. 2008; 6: 27–30. (In Russian).

9. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2004. – № 3. – С. 32–40. Pasechnikov V.D. Klyuchi k vyboru optimal’nogo ingibitora protonnoy pompy dlya terapii kislotozavisimykh zabolevaniy [Keys to select the optimal proton pump inhibitor for treatment of acid-related diseases]. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2004; 3: 32–40. (In Russian).

10. Horn J. Review article relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors – focus on rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 20, Suppl. 6. – S. 11–19.

11. Лужников Е.А. Клиническая токсикология: учебник. – 3-е изд., парераб. и доп. – М.: Медицина, 1999. – 416 с. Luzhnikov E.A. Klinicheskaya toksikologiya: uchebnik [Clinical toxicology]. 3rd ed., ed. and exp. Moscow: Meditsina Publ., 1999. 416 p. (In Russian).

12. Green F.W., Kaplan M.M., Curtis L.E., Levine P.H. Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation: A possible contributor to prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage // Gastroenterology. – 1978. –Vol. 74, N. 1. – P. 38–43.

13. Fennerty M.B. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: Rationale for therapeutic benefits of acid suppression // Crit. Care Med. – 2002. – Vol. 30, N. 6. – S. 351–355.

Эффективность и безопасность ингибиторов протонной помпы при лечении пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью: сетевой метаанализ

  • 1

    Дент, Дж., Эль-Сераг, HB, Валландер, М.А., и Йоханссон, С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: систематический обзор. Кишечник 54 , 710–717, DOI: 10.1136 / gut.2004.051821 (2005).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 2

    Fujiwara, Y.& Аракава, Т. Эпидемиология и клинические характеристики ГЭРБ у населения Японии. J Гастроэнтерол 44 , 518–534, DOI: 10.1007 / s00535-009-0047-5 (2009).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 3

    Зонтаг, С. Дж. Медицинское лечение рефлюкс-эзофагита. Роль антацидов и ингибирования кислоты. Gastroenterol Clin North Am 19 , 683–712 (1990).

    CAS PubMed Google ученый

  • 4

    Фукс, К.H. et al. Рекомендации EAES по лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Surg Endosc 28 , 1753–1773, DOI: 10.1007 / s00464-014-3431-z (2014).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 5

    Mearin, F. et al. Частота и клинические последствия надпищеводных и диспепсических симптомов при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Eur J Gastroenterol Hepatol 24 , 665–674, doi: 10.1097 / MEG.0b013e3283512139 (2012).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 6

    Фасс Р., Шапиро М., Декель Р. и Сьюэлл Дж. Систематический обзор: неэффективность ингибитора протонной помпы при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - что дальше? Aliment Pharmacol Ther 22 , 79–94, DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2005.02531.x (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 7

    Лихтенштейн, Д.R. et al. Роль эндоскопии в лечении ГЭРБ. Gastrointest Endosc 66 , 219–224, DOI: 10.1016 / j.gie.2007.05.027 (2007).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 8

    Гастроэнтерология, I. S. o. Национальный консенсус в отношении лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в Индонезии. Acta Med Indonesia 46 , 263–271 (2014).

    Google ученый

  • 9

    Кац, П.О., Герсон, Л. Б. и Вела, М. Ф. Рекомендации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Am J Гастроэнтерол 108 , 308–328; викторина 329, DOI: 10.1038 / ajg.2012.444 (2013).

    ADS Статья PubMed Google ученый

  • 10

    Ниаз, С. К. и др. Рекомендации по гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. J Pak Med Assoc 65 , 532–541 (2015).

    PubMed Google ученый

  • 11

    Вакиль Н., ван Зантен, С. В., Карилас, П., Дент, Дж. и Джонс, Р. Монреальское определение и классификация гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: глобальный консенсус, основанный на фактических данных. Am J Гастроэнтерол 101 , 1900–1920; викторина 1943 г., DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2006.00630.x (2006).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 12

    Sigterman, KE, van Pinxteren, B., Bonis, PA, Lau, J. & Numans, ME Кратковременное лечение ингибиторами протонной помпы, антагонистами h3-рецепторов и прокинетиками при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, подобной симптомы и эндоскопия отрицательная рефлюксная болезнь. Кокрановская база данных Syst Rev 5 , Cd002095, DOI: 10.1002 / 14651858.CD002095.pub5 (2013).

    Артикул Google ученый

  • 13

    Zhang, J. X. et al. Ингибитор протонной помпы при неэрозивной рефлюксной болезни: метаанализ. World J Gastroenterol 19 , 8408–8419, DOI: 10.3748 / wjg.v19.i45.8408 (2013).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 14

    Ву, М.С., Тан, С. С. и Сюн, Т. Непрямое сравнение рандомизированных контролируемых исследований: сравнительная эффективность декслансопразола и эзомепразола при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Aliment Pharmacol Ther 38 , 190–201, DOI: 10.1111 / apt.12349 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15

    Bytzer, P., Blum, A., De Herdt, D. & Dubois, D. Шестимесячное испытание рабепразола 10 мг по требованию поддерживает облегчение симптомов у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью. Aliment Pharmacol Ther 20 , 181–188, DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2004.01999.x (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 16

    Fass, R. et al. Клинические испытания: влияние ингибитора протонной помпы декслансопразола MR на дневную и ночную изжогу у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью. Aliment Pharmacol Ther 29 , 1261–1272, DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2009.04013.x (2009 г.).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17

    Kahrilas, P.J. et al. Эффективность рабепразола при лечении симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Dig Dis Sci 50 , 2009–2018, DOI: 10.1007 / s10620-005-3000-3 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 18

    Кац, П. О., Кастелл, Д.О. и Левин, Д. Эзомепразол устраняет хроническую изжогу у пациентов без эрозивного эзофагита. Aliment Pharmacol Ther 18 , 875–882 (2003).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 19

    Киношита Ю., Ашида К. и Хонго М. Рандомизированное клиническое исследование: многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности рабепразола в дозе 5 мг или 10 мг один раз в сутки у пациентов. при неэрозивной рефлюксной болезни. Aliment Pharmacol Ther 33 , 213–224, DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2010.04508.x (2011).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20

    Киношита Ю. и др. Фармакодинамический эффект омепразола 10 мг и 20 мг один раз в сутки у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью в Японии. J Гастроэнтерол 41 , 554–561, DOI: 10.1007 / s00535-006-1804-3 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21

    Линд, Т.и другие. Изжога без эзофагита: эффективность терапии омепразолом и особенности, определяющие терапевтический ответ. Scand J Gastroenterol 32 , 974–979, DOI: 10.3109 / 0036552970

  • 12 (1997).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 22

    Lind, T. et al. Терапия омепразолом по требованию для длительного лечения пациентов с изжогой без эзофагита - плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Aliment Pharmacol Ther 13 , 907–914 (1999).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23

    Miner, P., Jr., Orr, W., Filippone, J., Jokubaitis, L. & Sloan, S. Рабепразол при неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Am J Gastroenterol 97 , 1332–1339, DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2002.05769.x (2002).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24

    Рихтер, Дж.Э., Кэмпбелл, Д. Р., Карилас, П. Дж., Хуанг, Б. и Флудас, С. Сравнение лансопразола с ранитидином для лечения неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Arch Intern Med 160 , 1803–1809 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25

    Рихтер, Дж. Э., Пеура, Д., Бенджамин, С. Б., Йоелссон, Б. и Уиппл, Дж. Эффективность омепразола для лечения симптоматической кислотной рефлюксной болезни без эзофагита. Arch Intern Med 160 , 1810–1816 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26

    Talley, N.J. et al. Эзомепразол 20 мг поддерживает контроль симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, отрицательной при эндоскопии: контролируемое испытание терапии «по требованию» в течение 6 месяцев. Aliment Pharmacol Ther 15 , 347–354 (2001).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 27

    Талли, Н.J. et al. Эзомепразол 40 мг и 20 мг эффективен при долгосрочном лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, отрицательной при эндоскопии: плацебо-контролируемое испытание терапии по требованию в течение 6 месяцев. Eur J Gastroenterol Hepatol 14 , 857–863 (2002).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28

    Тан, В. П. и др. Лечение неэрозивной рефлюксной болезни ингибитором протонной помпы у китайских пациентов: рандомизированное контролируемое исследование. J Гастроэнтерол 46 , 906–912, DOI: 10.1007 / s00535-011-0402-1 (2011).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 29

    Uemura, N. et al. Эффективность и безопасность омепразола у японских пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью. J Гастроэнтерол 43 , 670–678, DOI: 10.1007 / s00535-008-2214-5 (2008).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30

    Хиггинс, Дж.P. et al. Инструмент Кокрановского сотрудничества для оценки риска систематической ошибки в рандомизированных исследованиях. Bmj 343 , d5928, DOI: 10.1136 / bmj.d5928 (2011).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 31

    Бейкер, С. Г. и Крамер, Б. С. Переходная ошибка для рандомизированных испытаний: если A лучше B, а B лучше C в отдельных испытаниях, то A лучше, чем C? BMC Med Res Methodol 2 , 13 (2002).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32

    Хиггинс, Дж. П. и др. Последовательность и непоследовательность в сетевом метаанализе: концепции и модели для многосторонних исследований. Res Synth Methods 3 , 98–110, DOI: 10.1002 / jrsm.1044 (2012).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33

    Саланти, Г., Адес, А. Э. и Иоаннидис, Дж. П. Графические методы и числовые сводки для представления результатов метаанализа с множественными обработками: обзор и учебное пособие. J Clin Epidemiol 64 , 163–171, DOI: 10.1016 / j.jclinepi.2010.03.016 (2011).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 34

    Уайт И. Р. Многомерный мета-анализ случайных эффектов. Stata Journal 9 , 40–56 (2009).

    Артикул Google ученый

  • 35

    Уайт И. Р. Многомерная мета-регрессия со случайными эффектами: обновления для mvmeta. Stata Journal 11 , 255–270 (2011).

    Артикул Google ученый

  • 36

    Чаймани А., Хиггинс Дж. П., Мавридис Д., Спиридонос П. и Саланти Г. Графические инструменты для сетевого мета-анализа в STATA. PLoS One 8 , e76654, DOI: 10.1371 / journal.pone.0076654 (2013).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Изучение кислых блокаторов, конкурирующих с калием: новое поколение ИПП

    Лечение заболеваний, связанных с кислотой, быстро развивается, так как на рынке появились новые препараты, такие как блокаторы кислоты, конкурирующие с калием (P-CAB). Поскольку заболеваемость язвенной болезнью и желудочно-пищеводным заболеванием увеличилась, клиницистам будет помогать понимание основных механизмов и связанной с этим эффективности этого терапевтического варианта.

    Обзор этих лекарств, включая обзор механизмов действия, терапевтических преимуществ и возможных побочных эффектов, был недавно опубликован в World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics

    История P-CAB

    Впервые разработанные в начале 1980-х годов, P-CAB обратимо связываются с ионами K +, блокируя ферменты H + K + АТФазы, предотвращая выработку кислоты. Первыми двумя препаратами этой группы были SCh38080, антисекреторный препарат, и AZD0865, a мощный ингибитор ферментов H + K + АТФазы.Фазы 2 и 3 клинических испытаний показали, что AZD0865 продемонстрировал эффективность, аналогичную эзомепразолу при лечении эзофагита, а также в обеспечении симптоматического облегчения неэрозивной рефлюксной болезни. Несмотря на многообещающий потенциал, дальнейшие испытания на предмет гепатотоксичности не проводились.

    YH-1885, или Revanex, был первым P-CAB, использованным в клинической практике.1 Однако этот препарат не превосходил существующие в настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП). TAK-438, или вонопразан фумарат, был вторым лекарством, введенным в клиническую практику, который стал популярным благодаря своим превосходным свойствам, включая быстрое начало действия, длительную продолжительность действия и «последовательное и сильное подавление кислоты» по сравнению с традиционными ИПП.¹

    P-CAB являются слабыми основаниями, которые ингибируют фермент H + K + ATPase. Значения константы кислотной диссоциации (pKa) линапразана и вонопразана составляют 6,1 и 9,3 соответственно, что делает эти препараты менее склонными к проникновению через мембраны и, вероятно, концентрируются в секретирующих кислоту канальцах париетальных клеток.

    Использование P-CAB в качестве лечения

    И ИПП, и антагонисты рецепторов h3 являются препаратом выбора при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).По мнению авторов обзора, основными целями лечения этого состояния являются облегчение симптомов, выздоровление и остаточная ремиссия эрозивного эзофагита, а также предотвращение осложнений при одновременном улучшении качества жизни пациентов.

    В настоящее время существует множество неудовлетворенных потребностей в лечении ГЭРБ, в том числе неспособность достичь полного заживления при эрозивном эзофагите, рецидив симптомов в течение 6 месяцев после начала поддерживающей терапии, сохранение симптомов при неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ), несмотря на лечение стандартной дозой ИПП, и «Клинически неутешительное» лечение внепищеводных проявлений ГЭРБ.²

    Несмотря на наличие неудовлетворенных терапевтических потребностей, P-CAB могут быть эффективным вариантом лечения нескольких состояний, включая язвенную болезнь, эрадикацию Helicobacter pylori ( H pylori ) и профилактику нестероидными противовоспалительными препаратами ( НПВП) -индуцированное повреждение слизистой оболочки желудка.

    В Японии вонопразан был одобрен для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки. 3 В 2 рандомизированных контролируемых исследованиях около 93,5% пациентов с язвой желудка получали вонопразан и 93 пациента.8% пациентов, получавших лансопразол, достигли излечения. Разница лишь в 0,3% была отмечена в частоте излечения между двумя препаратами. У пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки 95,5% и 98,3% пациентов, получавших вонопразан и лансопразол, достигли излечения, с разницей в частоте излечения 2,8%. Возникшие за время лечения нежелательные явления были несколько ниже у пациентов с язвой желудка, получавших вонопразан, и один случай смерти был зарегистрирован в группе язвы двенадцатиперстной кишки, получавшей фонопразан. Исследователи пришли к выводу, что вонопразан 20 мг по переносимости аналогичен лансопразолу 30 мг.¹, ⁴

    В 2017 году было проведено многоцентровое исследование для оценки безопасности и эффективности тройной терапии на основе фонопразана в эрадикации H. pylori . Терапия включала лечение вонопразаном, амоксициллином и кларитромицином или метронидазолом., ⁵

    Исследователи анализа протоколов терапии первой и второй линии обнаружили, что эрадикация среди 799 пациентов в когорте исследования составила 94,4% и 97,1% соответственно. Частота нежелательных явлений составила 4.4%, что привело исследователей к выводу, что тройная терапия на основе фонопразана была безопасной и эффективной для уничтожения H pylori . ¹, ⁵

    Дополнительные клинические исследования, проведенные в Японии, оценили, продемонстрировали ли P-CAB превосходство по сравнению с ИПП при эрадикационной терапии H. pylori . Исследователи ретроспективно проанализировали 573 пациентов, получавших кларитромицин, амоксициллин, а также лансопразол, рабепразол, эзомерпразол или вонопразол дважды ежедневно в течение 1 недели.Искоренение в целом прошло успешно; пациенты, получавшие вонопразан, имели «значительную и лучшую» ¹ степень эрадикации 83% и 85% в группах назначенного лечения и анализа согласно протоколу. ¹, ⁶

    Лечение искусственных язв, вызванных эндоскопической диссекцией подслизистой оболочки (ЭСД), с помощью вонопразана «не превосходило никакие ИПП», по словам доктора Роула и его коллег. В одном рандомизированном проспективном исследовании сравнивали эффекты лечения вонопразаном и лансопразолом у пациентов с ранним раком желудка в период с апреля 2015 года по май 2017 года.⁷ Исследователи не обнаружили существенной разницы между двумя группами с точки зрения площади и коэффициента уменьшения язв через 4 и 8 недель., ⁷ Таким образом, исследователи пришли к выводу, что оба препарата одинаково эффективны при лечении искусственных язв, вызванных ESD.

    Наконец, вонопразан 10 мг и 20 мг хорошо переносились и были эффективны в предотвращении рецидива язвенной болезни, вызванной НПВП. В Японии было одобрено ежедневное введение вонопразана в дозе 10 мг для лечения этого состояния. «Предполагается, что вонопразан может стать основным вариантом лечения нежелательных явлений, связанных с НПВП, у пациентов с высоким риском», - написали д-р Роула и его коллеги.¹

    Неблагоприятные события при использовании P-CAB

    Несмотря на общие положительные клинические данные для P-CABs, все же существует возможность побочных реакций и побочных эффектов, связанных с лечением. Ранние P-CAB, включая SCh38080 и AZD0865, больше не используются клинически из-за их короткой продолжительности действия и связанной с ними гепатотоксичности.

    В ходе 3-й фазы двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования с участием японских пациентов в параллельных группах было обнаружено 27 нежелательных явлений, возникших при лечении.7% и 28% при лечении вонопразаном 10 мг и 20 мг соответственно. Наиболее частым явлением был ринофарингит, и большинство явлений были легкими.

    Будущее P-CAB

    Надежные клинические данные позволили продолжить разработку новых препаратов P-CAB. Одним из таких препаратов является тегопразан, который недавно изучался в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 1, проведенном в Южной Корее. 56 здоровых добровольцев получили дозы 50, 100, 200 и 400 мг. ; исследователи измерили концентрацию в плазме и метаболита M1 с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии.Сообщалось о нескольких легких побочных эффектах, и исследователи пришли к выводу, что тегопразан хорошо переносится здоровыми пациентами.

    «Это исследование могло бы… успешно выяснить фармакокинетику препарата и его метаболита, а также фармакодинамику pH желудочного сока, тем самым предоставив клинические доказательства того, что препарат можно использовать для лечения кислотных расстройств», - отметили д-р Роула и его коллеги. ¹

    Тегопразан в настоящее время одобрен для использования в Корее под торговой маркой K-Cab.Вонопразан (Takecab®, Takeda) в настоящее время одобрен для использования в Японии. В ожидании успешных результатов клинических испытаний, исследователи указывают, что эти препараты следует направить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для исследования и мониторинга фазы 4. но еще не утвержден ни в Европе, ни в США. ¹²

    «За последние 40 лет произошли огромные изменения в лечении заболеваний, связанных с кислотой, от диеты и хирургического вмешательства до антагонистов рецептора h3, а затем и ИПП», - заключили д-р Роула и его коллеги.«Из-за переносимости и повышенной эффективности P-CABs очень вероятно, что они изменят будущее лечения связанных с кислотой расстройств». ¹

    Список литературы

    1. Равла П., Сункара Т., Офосу, Гадупути В. Блокаторы кислоты, конкурирующие с калием - являются ли они следующим поколением ингибиторов протонной помпы? World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2018; 9 (7): 63-68
    2. Maradey-Romero C, Fass R. Новые и будущие разработки лекарств от гастроэзофегальной рефлюксной болезни. J Neurogastroenterol Motil. 2014; 20 (1): 6-16.
    3. Грэм Д.Ю., Доре депутат. Обновленная информация об использовании фонопразана: конкурентного блокатора кислоты. Гастроэнтерология . 2018; 154 (3): 462-466.
    4. Miwa H, Uedo N, Watari J, et al. Рандомизированное клиническое исследование: эффективность и безопасность вонопразана по сравнению с лансопразолом у пациентов с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки - результаты двух рандомизированных контролируемых исследований фазы 3 не меньшей эффективности. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 45 (2): 240-252.
    5. Танабе Х., Андо К., Сато К. и др. Эффективность тройной терапии на основе фонопразана для эрадикации Helicobacter pylori : многоцентровое исследование и обзор литературы. Dig Dis Sci. 2017; 62 (11): 3069-3076.
    6. Shinozaki S, Nomoto H, Kondo Y, et al. Сравнение ингибиторов фонопразана и протонной помпы для эрадикации Helicobacter pylori. Kaohsiung J Med Sci. 2016; 32 (5): 255-260.
    7. Хираи А., Такеучи Т., Такахаши Ю. и др. Сравнение эффектов вонопразана и лансопразола при лечении искусственных язв, вызванных эндоскопической диссекцией подслизистой оболочки. Dig Dis Sci. 2018; 63 (4): 974-981.
    8. Kinoshita Y, Sakurai Y, Shiino M, et al. Оценка эффективности и безопасности вонопразана у пациентов с неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы. Curr Ther Res Clin Exp. 2016; 81-82: 1-7.
    9. Хан М.Х., Парк С., Ли Д.С. и др. Цитопротекторные эффекты эскулетина против окислительного стресса связаны с повышающей регуляцией Nrf2p-опосредованной экспрессии NQO1 через активацию пути ERK. Int J Mol Med. 2017; 39 (2): 380-386
    10. Национальный центр развития переводческих наук. Ревапразан. https://drugs.ncats.io/drug/5P184180P5. По состоянию на 11 сентября 2019 г.
    11. Йоханек Э. Лекарства от язвенной болезни: что вам нужно знать. Руководящий орган по управлению здравоохранением. Опубликовано 4 июля 2019 г. https://www.managedhealthcareexecutive.com/pharmacy/peptic-ulcer-disease-drug-pipeline-what-you-need-know. По состоянию на 11 сентября 2019 г.
    12. Oshima T, Miwa H.Сильные блокаторы кислоты, конкурирующие с калием: новая эра в лечении заболеваний, связанных с кислотой. J Neurogastroenterol Motil. 2018; 24 (3): 334-344.

    Ингибиторы протонной помпы: изменения PBS Май 2019

    Рецепты на ИЦП, написанные до 1 мая 2019 г., по-прежнему будут действительны для субсидии PBS в течение всего срока действия рецепта.

    Однако, чтобы подготовиться к введению новых и измененных списков ИПП, лица, назначающие препараты, и фармацевты должны убедиться, что их программное обеспечение для прописывания и выдачи лекарств обновлено.

    Департамент социальных служб (DHS) управляет PBS в соответствии с законодательством, определенным Департаментом здравоохранения. Если ограничение PBS не допускает увеличения количества и повторяется, DHS не имеет полномочий изменять эти ограничения.

    Информация для врачей

    Для получения субсидии PBS для списков, требуемых уполномоченным органом (по телефону), лица, выписывающие рецепты, должны заполнить форму предписания органа и получить предварительное одобрение DHS по телефону 1800 888 333.

    Тем не менее, для получения разрешений от властей нет необходимости звонить. 10

    Для субсидии PBS для списков, требуемых уполномоченными органами (упрощенных), лица, выписывающие рецепты, должны заполнить форму предписания органа и подтвердить рецепт действующим упрощенным кодом.

    Лица, выписывающие рецепты, также могут запросить одобрение органов власти для большинства пунктов PBS через систему онлайн-полномочий PBS. Сюда входят увеличенные количества и повторы - если это разрешено. 10

    Онлайн-систему можно использовать для:

    • запросить новое разрешение органа PBS, чтобы предписать элемент полномочий
    • отменить или изменить запрос, поданный на утверждение органа PBS (если он еще не отправлен) в течение 1 года после того, как он был предписан
    • запросить одобренные, отмененные или отклоненные разрешения органа PBS в течение 2 года прописывания.

    Разрешения органов власти можно запросить онлайн в любое время с помощью обновленного клинического программного обеспечения или программного обеспечения для выписывания рецептов (при его наличии) или через медицинские профессиональные онлайн-услуги (HPOS). 10

    Информация для фармацевтов

    Поскольку ИПП, субсидируемые PBS, часто назначаются лекарствами, фармацевтам напоминают о необходимости выбора кода продукта PBS, соответствующего упрощенному коду органа, выбранному врачом.

    Пациенты должны соответствовать определенным критериям ограничения PBS для получения продукта, а упрощенный код будет отражать показания, для которых прописан PPI.Рецепты PBS должны быть подтверждены правильным упрощенным кодексом полномочий, чтобы пациенты получали субсидию на лекарства.

    Информационный бюллетень об упрощенных органах власти доступен на веб-сайте PBS.

    Если во время обработки заявки отображается код предупреждения или отклонения, фармацевты должны решить все проблемы до предоставления фармацевтических льгот, включая товары с ИПП.

    На веб-сайте DHS есть информация для фармацевтов о причинах отказа и кодах отказа PBS.

    границ | Долгосрочное использование ИПП: риск неврологических нежелательных явлений?

    Введение

    В результате роста числа стареющих групп населения во всем мире увеличивается количество стареющих болезней. В частности, психические и неврологические расстройства среди пожилых людей составляют 6,6% от общей инвалидности, из которых деменция и депрессия являются наиболее распространенными и разрушительными. Они затрагивают примерно от 5 до 7% пожилого населения мира (1).Это поднимает другие проблемы, такие как экономическое и социальное бремя (2). Как сообщает Langa (3), экономический эффект от деменции намного больше, чем от хронических заболеваний (например, рака или сердечного приступа). Во всем мире он достигает около 600 миллиардов долларов США. Точно так же депрессия считается серьезной проблемой общественного здравоохранения. По данным ВОЗ (4), депрессия - четвертая по частоте причина заболеваемости. Фактически, к 2020 году он должен выйти на первое место. Он поражает около 22% мужчин и 28% женщин в возрасте 65 лет и старше.Кроме того, по оценкам, 85% пожилых людей, страдающих депрессией, вообще не получают помощи от Национальной службы здравоохранения (5). По оценкам, глобальные затраты на проблемы психического здоровья составляют 2,5 триллиона долларов США, что снова больше, чем в случае сердечно-сосудистых заболеваний, хронических респираторных заболеваний, рака и диабета (6).

    Таким образом, прилагаются усилия для предотвращения этих психических и неврологических расстройств, чтобы снизить экономическое бремя и сохранить качество жизни этих пожилых людей.В настоящее время не существует надежного лекарства от деменции (7) и депрессии (8). Тем не менее, существует несколько стратегий, таких как психосоциальные вмешательства и прием лекарств, которые могут помочь в лечении их симптомов. По сравнению с психосоциальными вмешательствами существует множество различных широко используемых лекарств, например, антидепрессанты, которые могут иметь множество побочных эффектов, таких как тошнота, повышенный аппетит и увеличение веса, потеря полового влечения и другие сексуальные проблемы, такие как эректильная дисфункция и снижение оргазма, усталость и сонливость или бессонница (9).То же самое и с деменцией. В настоящее время существует только четыре клинически одобренных препарата (например, донепезил, галантамин, мемантин и ривастигмин), которые могут помочь пациентам задержать развитие болезни на некоторое время, но они довольно дороги, могут иметь отрицательные побочные эффекты и они не совсем помогают людям улучшить их физические или социальные условия (10).

    Цель этого обзорного исследования - выявить потенциальную угрозу одного типа таких широко используемых и свободно распространяемых препаратов, которые являются ингибиторами протонной помпы, которые могут быть причиной как деменции, так и депрессии.

    Методы

    Авторы провели обзор литературы по имеющимся исследованиям по теме исследования, описывающим неблагоприятное действие ингибиторов протонной помпы (ИПП) (омепразол, эзомепразол, лансопразол, декслансопразол, рабепразол, пантопразол, дексрабепразол, илапразол). Этот обзор посвящен исследованиям, в которых побочные неврологические эффекты (аффективные и когнитивные расстройства) были обнаружены после приема ИПП. Исследования были отобраны на основе тематики исследований.Ключевыми поисковыми словосочетаниями / словами были неблагоприятный неврологический эффект, деменция, депрессия, ингибиторы протонной помпы (ИПП) и лечение , найденные во всемирно признанных базах данных Web of Science, PubMed, Springer и Scopus. Поиск не ограничивался каким-либо периодом. Эти исследования были классифицированы в соответствии с их актуальностью. В конце концов, в окончательный анализ были включены 54 исследования, включая веб-страницы. Информация, полученная в выбранных исследованиях по деменции, депрессии, неврологическим побочным эффектам в связи с использованием ИПП, была тщательно проанализирована и описана и обсуждена в следующих разделах.

    Ингибиторы протонной помпы

    Ингибиторы протонной помпы относятся к одной из ведущих групп активных веществ (11, 12). Они доступны как по рецепту, так и без рецепта. Расходы на эти рецептурные препараты во всем мире в 2009 году составили 13 миллиардов долларов. В эту сумму не включены ИЦП, свободно продаваемые в аптеке (безрецептурные препараты) (13). Более того, с ростом потребления наркотиков ожидается, что теперь их количество будет еще выше.

    Название этой группы происходит от их механизма действия.Узкоспециализированная транспортная система - протонный насос - отвечает за выработку желудочного сока. Заменяя ионы калия (K + ), он высвобождает протоны водорода (H + ) и приводит к секреции соляной кислоты. Вещество PPI ковалентно присоединяется к этому насосу, необратимо подавляет его, и секреция HCl прекращается. Активность секреции можно восстановить только путем синтеза de novo протонной помпы, но не ранее, чем в течение 24 часов. Преимущество ИПП в том, что он подавляет секрецию кислоты желудочного сока независимо от источника раздражителя и, таким образом, универсален (14, 15).

    Первой молекулой, одобренной для использования в клинической практике, был омепразол в 1989 г. (США, Великобритания). Затем последовали другие молекулы (таблица 1) (в разных странах мира независимо друг от друга), такие как эзомепразол, лансопразол, декслансопразол, рабепразол, пантопразол, дексрабепразол, илапразол (15).

    Таблица 1 . Обзор всех продаваемых в мире ИЦП (в период 2016–2018 гг.) И их очевидных доз (мг) для перорального приема.

    Применение ИПП по утвержденным показаниям довольно широкое: лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также рефлюксной болезни пищевода.ИПП также входят в состав комбинаций эрадикации; они служат для предотвращения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Пищевод Барретта и синдромы гиперсекреции (например, синдром Золлингера-Эллисона) являются менее распространенными показаниями (15, 19). Несмотря на такой диапазон показаний, по имеющимся данным, например, из Италии, 40–60% ИПП назначаются неадекватно и за пределами обозначенных показаний (12, 20). Такую же тенденцию можно ожидать во всем мире, т.е.е., ИПП чрезмерно используются, в частности, при неутвержденных показаниях (например, при диспепсии, неопределенных расстройствах пищеварения или связанных с питанием проблемах). Кроме того, поскольку некоторые из этих продуктов продаются без рецепта, медицинская проверка количества бесплатных препаратов ИПП не проводится.

    Долгое время ИПП считались полностью безопасными лекарственными средствами как для краткосрочного, так и для длительного применения. В последние годы были проведены противоречивые исследования абсолютной безопасности, особенно у пациентов, долгое время принимавших ИПП (15).В дополнение к нежелательным эффектам, которые легко устраняются, появились ссылки на долгосрочную взаимосвязь ИПП и неврологических проблем (12, 19). В настоящее время, когда среди населения растет депрессия и слабоумие, это очень тревожный факт, который необходимо подчеркнуть и который необходимо тщательно изучить и оценить, в идеале пытаясь предотвратить это.

    Ингибиторы протонной помпы - побочные эффекты

    PPI имеют очень хороший профиль безопасности для краткосрочного применения (таблица 2).Однако этого больше нельзя гарантировать при увеличении частоты длительного приема (Таблица 2), что становится обычным явлением для различных типов указанных пациентов (24). В этом разделе представлен краткий обзор текущих данных и взглядов на эту группу лекарств, особенно с точки зрения потенциальных побочных эффектов, которые стимулировали профессиональное обсуждение дефицита витамина B 12 , дефицита железа, гипомагниемии, переломов костей, кишечных инфекций и побочных эффектов на аффективность и познание (24, 25).Две последние названные единицы (то есть депрессия и деменция) более подробно описаны в этой статье.

    Таблица 2 . Сообщалось о нежелательных явлениях (НЯ) у пациентов, получавших ИПП (21, 22).

    Таблица 3 . Базовый анализ побочного действия препарата (отсортированный по общему количеству отчетов, возрастной группе, полу, географическому региону).

    Присутствие HCI в желудке необходимо для абсорбции витамина B 12 , и поэтому был проведен ряд исследований, чтобы продемонстрировать или противодействовать отрицательному влиянию ИПП на уровень витамина B в крови 12 .Было обнаружено, что популяция здорового питания не достигается при обычно используемых дозах ИПП с дефицитом B 12 . Дефицит витамина B 12 подвержен риску для пожилых людей и пациентов, длительное время страдающих расстройствами питания, у которых в 2–4 раза повышен риск дефицита витамина B 12 (26). Для полноты картины следует добавить, что существует более раннее исследование, не демонстрирующее этот риск (27).

    HCl в желудке также способствует всасыванию солей железа, содержащихся в пище или в обычных железосодержащих лекарствах.Результаты двух исследований Sarzynski et al. (28) и Ajmera et al. (29) показывают, что необходимо подумать о возможности снижения всасывания железа и что эта группа риска представлена ​​пожилыми людьми. В первом исследовании средний возраст пациентов составлял 56 лет, и было обнаружено, что даже после одного года использования ИПП наблюдалось значительное снижение гемоглобина и гематокрита в крови. Во втором исследовании пациенты с гипохромной анемией со средним возрастом 50 лет получали омепразол в течение длительного времени.Результаты показали, что неадекватный ответ на лечение пероральной анемии железом наблюдался в 84% случаев. В этом случае следует отметить, что есть исследование Stewart et al. (30), в которых не было доказательств дефицита железа или даже снижения общих запасов железа у пациентов с синдромом Золлингера-Элисона, принимавших ИПП в течение 6 лет.

    Редкая, но потенциально очень опасная гипомагниемия - дефицит магния - была описана как нежелательный эффект лечения ИПП в нескольких десятках сообщений о случаях с 2006 г. (31).Пациенты испытывали дефицит постоянного, по крайней мере, одного года использования ИПП. Пока не известно, почему это происходит у некоторых пациентов. Известно, что снижение происходит постепенно после отмены ИПП, обратимо (нормализация в течение 1-2 недель), но при повторном развертывании ИПП дефицит снова проявляется (примерно в днях) (32).

    Доказательства ИПП для минерализации костей и переломов костей еще не согласованы, однако преобладают положительные ассоциации, преобладающие для ассоциации ИПП и риска переломов.Ян и др. (33) показали повышенный риск только у пациентов старше 65 лет. Вестергаард и др. (34) подтвердили эти результаты. Targownik et al. (35) обнаружили только риск более 6 лет приема ИПП. Напротив, Corley et al. (36) не обнаружили статистически значимого риска в общей популяции. Несмотря на очевидные противоречия в медицинской литературе, в 2010 году Управление США по контролю за продуктами и лекарствами отреагировало и потребовало обновить информацию о лекарствах, содержащих ИПП. Поэтому лекарства должны включать предупреждение о том, что ИПП может повысить риск переломов проксимального конца бедренной кости, дистального конца предплечья и позвонков.

    Другой зарегистрированный побочный эффект, связанный с длительным лечением ИПП, - это повышенный риск инфекций . Инфекции, связанные с избыточным бактериальным ростом тонкой кишки (SIBO), нетифоидными сальмонеллами и кампилобактерными инфекциями, инфекциями Clostridium difficile (CDI) и тотальными (пневмония). Связь между использованием PPI и развитием SIBO не вызывает сомнений у экспертов. Единственное различие в исследовании - несоответствие между показателями повышенного реактивного риска.Если исследователи используют анализ аспирина для выявления SIB, риск SIBO увеличивается в 6-20 раз (37, 38), тогда как при использовании дыхательного теста уровень риска только в 2 раза больше (39). В контексте развития инфекции сальмонеллы или кампилобактерии исследование Bavishi и Dupont (40) указывает на 3-кратное повышение риска кишечной инфекции при терапии ИПП. Было показано, что пациенты, принимающие ИПП, имеют более высокий риск диареи, вызванной Clostridium difficile, на 74–136%. Более высокий риск был продемонстрирован у пожилых людей, у пациентов, получавших АТБ и пренебрегающих гигиеной (41).

    Ингибиторы протонной помпы - риск неврологических побочных эффектов?

    Впервые в 1997 году Fireman et al. (42) сообщили о трех случаях тяжелого расстройства центральной нервной системы во время лечения омепразолом, которые исчезли после прекращения лечения. С тех пор ИПП отслеживают на предмет потенциальных неврологических побочных эффектов.

    Деменция

    Поскольку Fireman et al. (42) опубликовали свой отчет, прошло более 20 лет и было написано несколько оригинальных публикаций по когнитивным нарушениям и использованию ИПП (19, 43–45).Совсем недавно был опубликован сводный обзор (46). Эта тема до сих пор остается противоречивой (47, 48). Обзор и характеристики отдельных клинических испытаний, оценивающих влияние ИПП на возможное развитие неврологических нежелательных явлений, представлены в Таблице 4 ниже.

    Таблица 4 . Обзор и характеристики отдельных клинических испытаний, оценивающих влияние ИПП на возможное развитие неврологических нежелательных явлений.

    Бадиола и его команда первыми опубликовали в 2013 году исследование возможной ассоциации лансопразола (перенесенного на другие ИПП) об увеличении продукции бета-амилоида (Aβ) не только в культурах клеток, но и на моделях животных. Badiola et al. .(54). Хотя точный механизм остается неизвестным, авторы предполагают, что лансопразол увеличивал уровни Aβ37, Aβ40, Aβ42, а также снижал уровень Aβ38 в моделях AD. Кроме того, лансопразол, по-видимому, также влияет на ферментативную активность β-, γ-секретаз, веществ, необходимых для расщепления белка-предшественника амилоида, из которого образуется токсичный Aβ. В моделях на животных лансопразол стимулировал повышение уровня Aβ40, что может указывать на то, что лансопразол может также in vivo нарушать продукцию Aβ.

    Исследование другого типа, которое также указывает на возможную связь с деменцией, было опубликовано Haenisch et al. (44). Это эпидемиологическое исследование данных длительного многоцентрового когортного исследования пожилых пациентов, получающих первичную медико-санитарную помощь в Германии. Целью было оценить возможную связь между использованием ИПП и риском деменции у пожилых людей. Всего в опросе приняли участие 3327 человек в возрасте 75 лет и старше. В течение 18-месячного периода авторы обнаружили в общей сложности 431 пациента с деменцией (без определения вида), в том числе 260 пациентов с болезнью Альцгеймера.Используя передовые статистические методы, пациенты с ИПП имели значительно повышенный риск деменции (ОР = 1,38, 95% ДИ 1,04–1,83) и болезни Альцгеймера (ОР = 1,44, 95% ДИ 1,01–2,06) по сравнению с теми, кто не принимал ИПП. По мнению авторов, отказ от использования ИПП у пожилых людей может быть важным элементом профилактики деменции.

    В свете предыдущих публикаций Akter et al. (43) решили провести плацебо-контролируемый эксперимент с 60 здоровыми молодыми добровольцами (в возрасте 20–26 лет, оба пола в равной степени), чтобы оценить влияние 5 конкретных ИПП (омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол) на различные когнитивные функции. .Тестирование проводилось с использованием программного обеспечения Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), в котором для этой цели были выбраны 5 частей (Motor Screening Test, Paired Associates Learning, быстрая обработка визуальной информации и пространственная рабочая память). Поскольку в некоторых разделах было больше подразделов, общее количество тестов составило 9. Добровольцы завершили этот тест до введения ИПП и после 7 дней использования ИПП. К удивлению, было обнаружено, что все ИПП показали одинаковое отрицательное влияние на когнитивные функции.Значительное снижение ( p <0,05) наблюдалось для омепразола в 7 тестах для лансопразола и пантопразола в 5, для рабепразола в 4. Эзомепразол лучше всего проявился в группе 5 ИПП и значительно повлиял на когнитивные функции только в 3 тестах. Несмотря на то, что это пилотное исследование с ИПП имеет свои недостатки (например, небольшая выборка исследования), оно служит предупредительным сигналом для врачей и фармацевтов, которые должны учитывать возможные риски и преимущества назначения ИПП.

    Вторым в последовательности, пытавшимся найти связь между введением ИПП и повышенным риском когнитивных дефектов в пожилом возрасте и у большего числа пациентов, был Gomm et al.(19). В 2016 году они опубликовали проспективное когортное исследование, основанное на данных пациентов от крупнейшей немецкой страховой компании (AOK). Для целей исследований использовался период с 2004 по 2011 годы. Для целей диагностики использовалась кодификация Немецкой статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятая редакция), и в качестве представляющих интерес фармацевтических препаратов были выбраны следующие: омепразол, пантопразол, лансопразол, эзомепразол или рабепразол.Используя зависящую от времени регрессию Кокса, авторы попытались устранить возможные другие причины деменции, такие как возраст, пол, сопутствующие заболевания или полипрагмия. В общей сложности было обследовано 73 679 пациентов старше 75 лет, у которых не было деменции в начале, т.е. в 2004 году. В результате группа пациентов с длительным приемом ИПП ( n = 2950; средний возраст [SD] 83,8 [5,4] года, 77,9% женщины) по сравнению с пациентами, которые не использовали ИПП ( n = 70 729; средний [SD] возраст 83,0 [5,6] года 73.6% женщин) имели значительно повышенный риск деменции (HR = 1,44 [95% ДИ 1,36–1,52]; P <0,001). Авторы приходят к выводу, что результаты соответствуют ранее опубликованным исследованиям и что отказ от использования ИПП у пациентов из группы риска может предотвратить развитие у них деменции.

    На основании опубликованных опасений по поводу возможной связи между использованием ИПП и развитием деменции группа тайваньских ученых (45) решила провести эпидемиологическую оценку населения Азии.Данные были получены из Тайваньской национальной исследовательской базы данных по медицинскому страхованию в период с 2000 по 2003 год. В целом у 15 726 пациентов старше 40 лет изначально диагностировано отсутствие деменции. С помощью передового статистического метода (регрессия Кокса) было обнаружено, что пациенты, использующие ИПП ( n = 7863; средний период наблюдения 8,44 года), были значительно более подвержены риску развития деменции, чем пациенты без лечения ИПП ( n = 7 863; средний срок наблюдения 8,44 года). Результаты были опубликованы в скорректированном HR = 1.22; 95% ДИ: 1,05–1,42. Проанализировав подгруппы, которые никем не были опубликованы, авторы пришли к выводу, что риск деменции у пациентов с ИПП повышается из-за сопутствующих заболеваний, таких как депрессия (скорректированный HR = 2,73, 95% CI: 1,91–3,89), гиперлипидемия (скорректированный HR = 1,81; 95% ДИ: 1,38–2,38), ишемической болезни сердца (скорректированный HR = 1,55; 95% CI: 1,12–2,14) и гипертония (скорректированный HR = 1,54: 95% ДИ: 1,21–1,95). Авторы пришли к выводу, что возможная связь между использованием ИПП и деменцией была выявлена, и механизм того, как это можно сделать, остается неясным.

    Противоположная точка зрения на этот вопрос была представлена ​​в исследовании Booker et al. (47). Целью их исследования было выявить факторы риска деменции у немецких пациентов первичной медико-санитарной помощи. Эпидемиологическое наблюдение включало пациентов в возрасте 70–90 лет с первым диагнозом деменции по любой причине ( n = 11 956) в период с 2010 по 2014 г. В исследование была включена контрольная группа без деменции ( n = 11 956) в соотношении примерно 1: 1 по возрасту, полу, виду страховки и врачу.Были отслежены истории болезни пациентов за период до 10 лет до постановки диагноза деменции. Статистические методы показали, что факторы, которые значительно увеличивают риск деменции, включают диабет, нарушения липидного обмена, инсульт, болезнь Паркинсона, внутричерепное повреждение, ишемическую болезнь сердца, умеренный когнитивный дефицит, а также психические или поведенческие расстройства, вызванные алкоголем. В отличие от ранее опубликованных результатов, авторы не обнаружили никакой связи между использованием ИПП и деменцией (OR = 0.93; 95% ДИ: 0,90–0,97). Значения скорее указывают на небольшое снижение риска деменции. Авторы осознают различия в своих результатах и ​​поэтому предлагают провести дальнейшие исследования, подчеркнув при этом некоторые недостатки, присущие их исследованию.

    Кроме того, Goldstein et al. (48) оценили влияние ИПП на развитие умеренного когнитивного дефицита, деменции и особенно болезни Альцгеймера. Это было продолжительное обсервационное исследование, проведенное в центрах терапии болезни Альцгеймера (специализированные центры высшего образования).В их исследование были включены добровольцы в возрасте 50 лет и старше, у которых не было когнитивных нарушений на исходном уровне или у которых были легкие когнитивные нарушения. 884 пациента сообщили о регулярном длительном применении ИПП, 1925 - о прерывистом применении ИПП и 7 677 пациентов сообщили, что никогда не применяли ИПП. При продолжении использования ИПП (по сравнению с использованием типа , никогда не ) риск деменции (HR = 0,78, 95% CI 0,66–0,93) или риск умеренных когнитивных нарушений при деменции Альцгеймера (HR = 0,82, 95% ДИ = 0.69–0.98) не обнаружены. Такие же отрицательные результаты были получены авторами при оценке пациентов с периодическим приемом ИПП. Авторы приходят к выводу, что ИПП не должны быть связаны с повышенным риском деменции или болезни Альцгеймера, но авторы указывают, что самая большая слабость может заключаться в простом сообщении самих пациентов и отсутствии контроля доставки лекарств.

    Ситуация в отношении неопытности в использовании ИПП и возможного риска развития деменции была обобщена в систематическом обзоре Batchelor et al.(46). Они оценили все исследования, опубликованные в следующих базах данных: MEDLINE, EMBASE, Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований, PSYCinfo, Scopus, Web of Science и ClinicalTrials.gov до июня 2016 года. Обзор проводился стандартизированным образом, включая все типы исследований. Исключались пациенты в возрасте до 18 лет. Два независимых рецензента оценили качество и данные начальных исследований. Наконец, в исследование было включено 11 статей, из которых влияние ИПП и деменции изучалось в четырех исследованиях.Взаимосвязь между ИПП и немедленным когнитивным ухудшением рассматривалась в семи исследованиях. Три из четырех статей показали положительную корреляцию между ИПП и деменцией. В других исследованиях наблюдалась связь между ИПП и немедленным снижением когнитивной функции. Авторы пришли к выводу, что каждое опубликованное исследование имело определенный уровень неопределенности и риска систематической ошибки. В дополнение к плохо подобранному дизайну, небольшой выборке субъектов, нечеткому определению / классификации деменции, исследования также могут не принимать во внимание другие важные факторы, влияющие на развитие деменции.

    Расстройства аффективности

    Ингибиторы протонной помпы также не позволяют избежать сообщений о возможном психоневрологическом влиянии. Galati et al. (50) опубликовали исследование, в котором была предпринята попытка выявить возникновение вызванных лекарственными средствами непсихиатрических заболеваний или нежелательных эффектов в хирургических вмешательствах терапевтов. Данные исследования были взяты из итальянской базы данных, в которой фиксируются спонтанные сообщения врачей общей практики о побочных реакциях на лекарства. В период с 2002 по 2003 год 171 врач сообщил о 1131 побочном эффекте, из которых 440 были связаны с ЦНС (241 неврологический и 199 психиатрических).Для целей исследования было исключено 40 отчетов за их неполноту. В исследовании есть доказательства того, что было получено 10 отчетов по эзомепразолу и три отчета по рабепразолу. Сообщенные расстройства включают ненормальное мышление, галлюцинации и гиперкинезы.

    В 2007 г. Polimeni et al. (51) опубликовали отчет о болезни 55-летнего пациента, которому по поводу диспепсии назначили рабепразол (20 мг в день утром). Десять дней спустя пациент описал страх, панические атаки, ночные кошмары, эпизодическое замешательство и беспорядки.После отмены ИПП состояние пациента в течение 2 дней нормализовалось. Впоследствии пациенту назначили эзомепразол, и психоневрологические проблемы больше не возникали. Авторы рассмотрели ассоциацию гиперсекреции гастрина, индуцированной ИПП, из которых рабепразол имел наиболее сильную из всех выраженных ИПП, и психиатрических проблем.

    Ситуация в области нейропсихиатрических нежелательных эффектов (в частности, депрессии) после применения ИПП у пожилых людей была описана Laudisio et al.(12). Для 304 итальянских пожилых людей старше 75 лет была заполнена шкала гериатрической депрессии (GDS) из 30 пунктов, при этом депрессия была определена на уровне 11 или более. В результате было обнаружено, что использование ИПП было связано со значительно более высокой вероятностью депрессии (OR = 2,38; 95% CI = 1,02–5,58). Кроме того, было обнаружено, что более высокие дозы ИПП показывают более высокую вероятность депрессии. Напротив, не было обнаружено ассоциации с антацидами или блокаторами H 2 . Авторы выяснили, что 14% депрессии можно избежать, исключив ИПП.Авторы пришли к выводу, что использование ИПП может стать эпизодическим расстройством у пожилых людей, и поэтому предположили, что у пожилых людей следует регулярно оценивать настроение с помощью ИПП.

    Для полноты картины следует отметить, что опубликованная литература также содержит ссылки на возникновение делирия при приеме ИПП, но это больше касается историй болезни, а не исследований с участием большего числа пациентов. Однако данные расходятся даже в этом отношении. Некоторые статьи свидетельствуют о возможности делирия после ИПП (49, 52, 53), а некоторые отрицают это (55).

    Обсуждение и заключение

    Результаты большинства описанных выше исследований показывают, что существует прямая связь между началом деменции и депрессии, с одной стороны, и длительным применением ИПП, с другой.

    Хотя механизм действия ИПП при деменции не так ясен, одним из факторов может быть дефицит витамина B 12 . Лам и др. (26) утверждают, что длительное использование ИПП подавляет выработку желудочной кислоты и, таким образом, способствует мальабсорбции витамина B 12 .В своем исследовании с большой выборкой они показали, что пациенты, получавшие ИПП в течение двух или более лет (OR 1,65 [95% ДИ 1,58–1,73]), были связаны с повышенным риском дефицита витамина B 12 . Кроме того, Fallahzadeh et al. (56) указывают на то, что хроническое употребление ИПП может действовать как фактор риска возникновения болезни Альцгеймера, поскольку ИПП могут формировать лизосмы и препятствовать деградации бета-бета, что является одним из основных событий в патогенезе болезни Альцгеймера.

    Выводы о связи использования ИПП и развития деменции также были подтверждены в систематическом обзоре Batchelor et al. (46). Однако из-за неоднородности полученных данных и разных методологий их метаанализ провести не удалось. Следовательно, их результаты могут привести к завышенным эффектам. В заключение они предлагают проводить анализ риска и пользы при назначении ИПП, особенно пожилым людям.

    В заключение следует добавить, что терапия ИПП - не единственное существующее решение.Если врач или фармацевт считает, что использование ИПП не подходит для конкретного пациента или его необходимо прекратить (из-за побочных реакций), он / она может выбрать из множества других гастроэнтерологических продуктов с минимальным риском для центральной нервной системы. Он / она всегда должны руководствоваться серьезностью и характером выявленных симптомов. В то же время, используя альтернативные рецепты, пациент должен быть проинформирован об изменении образа жизни (например, ограничить курение или прекратить курение, снизить вес, регулярно заниматься спортом, носить свободную одежду, есть 5-6 небольших порций пищи или спать на кровати). левая сторона).Антациды - это безрецептурные вещества, которые уменьшают передозировку желудочного сока, но продолжительность их действия очень ограничена. Другой альтернативой могут быть блокаторы h3 (ранитидин, фамотидин), когда требуется более частый прием (до 3 раз в день). Другой способ лечения - усиление защитного слоя слизистой оболочки с помощью так называемых мукопротекторных средств (сукральфат, мизопростол, субсалицилат висмута). Совершенно новое поколение веществ - это одобренные в Японии празаны (вонопразан). Последней возможной альтернативой ИПП может быть хирургическое вмешательство, например.г., различные виды фундопликаций.

    Авторские взносы

    MN, BK и MV в равной степени внесли свой вклад в разработку, анализ и окончательную версию всей рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Эта работа была поддержана MH CZ - DRO (UHHK 00179906) и PROGRES Q40, проведенным на медицинском факультете Карлова университета, Чешская Республика.

    Список литературы

    1. Маресова П., Климова Б., Новотный М., Куца К. Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона: ожидаемые экономические последствия для Европы - призыв к единой европейской стратегии. J. Alzheimer's Dis. (2016) 54: 1123–33. DOI: 10.3233 / JAD-160484

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7. Климова Б., Валис М., Куца К. Танцы как инструмент вмешательства для людей с деменцией: мини-обзор. Curr Alzheimer Res. (2017) 14: 1264–9.DOI: 10.2174 / 1567205014666170713161422

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. Маресова П., Климова Б. Немедикаментозные подходы к лечению депрессии - сильные и слабые стороны использования мобильных приложений . В: Конспект лекций Института компьютерных наук, социальной информатики и телекоммуникационной техники 207. Cham: Springer (2018).

    Google Scholar

    10. Климова Б., Маресова П., Валис М., Хорт Дж., Куца К.Болезнь Альцгеймера и языковые нарушения: социальное вмешательство и лечение. Clin Interv Aging (2015) 10: 1401–8. DOI: 10.2147 / CIA.S89714

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Лаудизио А., Антонелли Инкалци Р., Джемма А., Джованнини С., Ло Монако М. Р., Ветрано Д. Л. и др. Использование ингибиторов протонной помпы связано с депрессией: популяционное исследование. Int Psychogeriatr (2018) 30: 153–9. DOI: 10.1017 / S1041610217001715

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19.Гомм В., фон Хольт К., Томе Ф., Бройх К., Майер В., Финк А. и др. Связь ингибиторов протонной помпы с риском деменции: анализ данных фармакоэпидемиологических заявлений. JAMA Neurol. (2016) 73: 410–6. DOI: 10.1001 / jamaneurol.2015.4791

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Эусеби Л.Х., Рабитти С., Артезиани М.Л., Джелли Д., Монтаньяни М., Загари Р.М. и др. Ингибиторы протонной помпы: риски при длительном применении. J Gastroenterol Hepatol. (2017) 32: 1295–302.DOI: 10.1111 / jgh.13737

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    21. Мартин Р. М., Данн Н. Р., Фримантл С., Шакир С. Частота общих нежелательных явлений, зарегистрированных во время лечения ингибиторами протонной помпы, используемыми в общей практике в Англии: когортные исследования. Br J Clin Pharmacol. (2000) 50: 366–72. DOI: 10.1046 / j.1365-2125.2000.00262.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23. EUDRAVIGILANCE - Европейская база данных отчетов о предполагаемых нежелательных реакциях на лекарства.EUDRAVIGILANCE (2018). Доступно в Интернете по адресу: http://www.adrreports.eu/ (по состоянию на 30 ноября 2018 г.).

    25. Фридберг Д.Е., Ким Л.С., Ян YX. Риски и преимущества длительного использования ингибиторов протонной помпы: обзор экспертов и рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации. Гастроэнтерология (2017) 152: 706–15. DOI: 10.1053 / j.gastro.2017.01.031

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Лам Дж. Р., Шнайдер Дж. Л., Чжао В., Корли Д. А..Использование ингибиторов протонной помпы и антагонистов рецепторов гистамина 2 и дефицит витамина B12. JAMA (2013) 310: 2435–42. DOI: 10.1001 / jama.2013.280490

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W., Souverijn JH, le Cessie S, Assendelft WJ, et al. Длительный прием ингибиторов протонной помпы и статус витамина B12 у пожилых людей. Aliment Pharmacol Ther. (2008) 27: 491–7. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2008.03601.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Сарзински Э., Путтараджаппа С., Се Y, Гровер М., Лэрд-Фик Х. Связь между использованием ингибиторов протонной помпы и анемией: ретроспективное когортное исследование. Dig Dis Sci. (2011) 56: 2349–53. DOI: 10.1007 / s10620-011-1589-y

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Аджмера А.В., Шастри Г.С., Гаджера М.Дж., судья Т.А. Субоптимальный ответ на сульфат железа у пациентов с дефицитом железа, принимающих омепразол. Am J Ther. (2012) 19: 185–9. DOI: 10.1097 / MJT.0b013e3181f9f6d2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30. Стюарт К.А., Терманини Б., Сатлифф В.Е., Серрано Дж., Ю Ф., Гибрил Ф. и др. Абсорбция железа у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, получающих длительную антисекреторную терапию кислотой желудочного сока. Aliment Pharmacol Ther. (1998) 12: 83–98. DOI: 10.1046 / j.1365-2036.1998.00274.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32.Cheungpasitporn W., Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W, Srivali N, Edmonds PJ, Ungprasert P, et al. Ингибиторы протонной помпы, связанные с гипомагниемией: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований. Ren Fail (2015) 37: 1237–41. DOI: 10.3109 / 0886022X.2015.1057800

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34. Вестергаард П., Рейнмарк Л., Мосекилде Л. Ингибиторы протонной помпы, антагонисты гистаминовых рецепторов h3 и другие антацидные препараты и риск переломов. Calcif Tissue Int. (2006) 79: 76–83. DOI: 10.1007 / s00223-006-0021-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie WD. Использование ингибиторов протонной помпы и риск переломов, связанных с остеопорозом. CMAJ (2008) 179: 319–26. DOI: 10.1503 / cmaj.071330

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Корли Д.А., Кубо А., Чжао В., Кузенберри С. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты рецепторов гистамина-2 связаны с переломами шейки бедра у пациентов из группы риска. Гастроэнтерология (2010) 139: 93–101. DOI: 10.1053 / j.gastro.2010.03.055

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Льюис С.Дж., Франко С., Янг Г., О'Киф С.Дж. Нарушение функции кишечника и избыточный бактериальный рост в двенадцатиперстной кишке у пациентов, получавших омепразол. Aliment Pharmacol Ther. (1996) 10: 557–61. DOI: 10.1046 / j.1365-2036.1996.d01-506.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Pereira SP, Gainsborough N, Dowling RH.Гипохлоргидрия, вызванная лекарственными препаратами, вызывает у пожилых людей высокое количество бактерий в двенадцатиперстной кишке. Aliment Pharmacol Ther. (1998) 12: 99–104. DOI: 10.1046 / j.1365-2036.1998.00275.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Ло В.К., Чан WW. Использование ингибиторов протонной помпы и риск избыточного бактериального роста в тонком кишечнике: метаанализ. Клин Гастроэнтерол Гепатол. (2012) 11: 483–90. DOI: 10.1016 / j.cgh.2012.12.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40.Bavishi C, Dupont HL. Систематический обзор: использование ингибиторов протонной помпы и повышенная восприимчивость к кишечной инфекции. Aliment Pharmacol Ther. (2011) 34: 1269–181. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2011.04874.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Пожарный З., Копельман Ю., Штернберг А. Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы после лечения ингибиторами протонной помпы. Дж Клин Гастроэнтерол. (1997) 25: 718. DOI: 10.1097 / 00004836-199712000-00047

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43.Актер С., Хасан М.Р., Шахриар М., Актер Н., Аббас М.Г., Бхуйян М.А. Когнитивное воздействие после кратковременного воздействия различных ингибиторов протонной помпы: оценка с использованием программного обеспечения CANTAB. Alzheimers Res Ther. (2015) 7:79. DOI: 10.1186 / s13195-015-0164-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Хениш Б., фон Хольт К., Визе Б., Прокейн Дж., Ланге С., Эрнст А. и др. Риск развития деменции у пожилых пациентов при применении ингибиторов протонной помпы. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. (2015) 265: 419–28. DOI: 10.1007 / s00406-014-0554-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45. Тай С.Ю., Чиен С.Й., Ву Д.К., Лин К.Д., Хо Б.Л., Чанг Ю.Х. и др. Риск деменции от использования ингибиторов протонной помпы в азиатской популяции: общенациональное когортное исследование, проведенное на Тайване. PLoS ONE (2017) 12: e0171006. DOI: 10.1371 / journal.pone.0171006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. Бэтчелор Р., Гилмартин Дж. Ф., Кемп В., Хоппер И., Лью Д.Деменция, когнитивные нарушения и терапия ингибиторами протонной помпы: систематический обзор. J Gastroenterol Hepatol. (2017) 32: 1426–35. DOI: 10.1111 / jgh.13750

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47. Букер А., Якоб Л. Е., Рапп М., Болкен Дж., Костев К. Факторы риска для диагностики деменции в практике оказания первичной медицинской помощи в Германии. Int Psychogeriatr. (2016) 28: 1059–65. DOI: 10.1017 / S1041610215002082

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48.Goldstein FC, Steenland K, Zhao L, Wharton W, Levey AI, Hajjar I. Ингибиторы протонной помпы и риск легких когнитивных нарушений и деменции. J Am Geriatr Soc. (2017) 65: 1969–74. DOI: 10.1111 / jgs.14956

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Отремба И., Вильчински К., Шевичек Ю. Делирий в гериатрическом отделении: ингибиторы протонной помпы и другие факторы риска. Clin Interv Aging (2016) 11: 397–405. DOI: 10.2147 / CIA.S103349

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50.Галатти Л., Джустини С.Е., Сесса А., Полимени Дж., Сальво Ф, Спина Е. и др. Психоневрологические реакции на лекарства: анализ спонтанных сообщений терапевтов в Италии. Pharmacol Res. (2005) 51: 211–6. DOI: 10.1016 / j.phrs.2004.08.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Бадиола Н., Алькальд В., Пухоль А., Мюнтер Л. М., Мультхауп Г., Ллео А. и др. Ингибитор протонной помпы лансопразол усиливает выработку бета-амилоида. PLoS ONE (2013) 8: e58837.DOI: 10.1371 / journal.pone.0058837

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Fujii S, Tanimukai H, Kashiwagi Y. Сравнение и анализ делирия, вызванного антагонистами рецептора гистамина H 2 и ингибиторами протонной помпы у онкологических больных. Case Rep Oncol. (2012) 5: 409–12. DOI: 10.1159 / 000341873

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. Фаллахзаде М.К., Борхани Хагхиги А., Намази MR. Ингибиторы протонной помпы: факторы предрасположенности к болезни Альцгеймера? J Clin Pharm Ther. (2010) 35: 125–6. DOI: 10.1111 / j.1365-2710.2009.01100.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фармакологический профиль и профиль безопасности декслансопразола: новый ингибитор протонной помпы

    @article {889ba64963ee453d9e1fbcb0c18ebb0b,

    title = «Фармакологический профиль и профиль безопасности декслансопразола: новый тихоокеанский ингибитор протонной помпы при лечении желудочно-кишечного заболевания - последствия ",

    abstract =" Хотя гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь не так распространена в Азии, как в западных странах, ее распространенность за последнее десятилетие существенно возросла.Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь связана со значительным снижением субъективного благополучия и производительности труда, а также с увеличением обращения за медицинской помощью. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в настоящее время являются наиболее эффективным средством лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Однако есть ограничения, связанные с этими препаратами с точки зрения частичного ответа и отсутствия ответа. Декслансопразол - это первый ИПП с составом двойного отсроченного высвобождения, предназначенный для обеспечения 2 отдельных высвобождений лекарства для увеличения продолжительности эффективной концентрации лекарства в плазме.Доказано, что декслансопразол эффективен для лечения эрозивного эзофагита и улучшает субъективное самочувствие, контролируя суточные симптомы. Также было показано, что декслансопразол достигает хорошей концентрации в плазме крови независимо от приема с пищей, обеспечивая гибкую дозировку. Исследования на здоровых добровольцах не показали клинически значимых эффектов воздействия активного метаболита клопидогреля или ингибирования тромбоцитов, вызванного клопидогрелом, при этом не требуется корректировка дозы клопидогреля при одновременном назначении.В этом обзоре обсуждается роль ИПП нового поколения, декслансопразола, в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в Азии. »,

    keywords =« Азия, препараты замедленного действия, декслансопразол, гастроэзофагеальный рефлюкс, ингибиторы протонной помпы »,

    автор = "Го, {Хин Ли} и Чой, {Мён Гю} и Сю, {Пинг И.} и Чун, {Хун Джай} и Вароча Махачай, и Удом Качинторн и Сомчай Лилакусолвонг, и Наён Ким и Рани, {Абдул Азиз} и Вонг, {Бенджамин С.Y.} и Джастин Ву и Чиу, {Ченг Тан}, Викрам Шетти и Бокобо, {Джозеф К.} и Чан, {Мельчор М.} и Лин, {Jaw Town} ",

    note =" Авторское право издателя: { \ textcopyright} 2016 Корейское общество нейрогастроэнтерологии и моторики. Авторские права: Copyright 2017 Elsevier BV, Все права защищены. ",

    год =" 2016 ",

    doi =" 10.5056 / jnm15150 ",

    language =" English ",

    volume =" 22 ",

    страниц = "355-366",

    journal = "Журнал нейрогастроэнтерологии и моторики",

    issn = "2093-0879",

    publisher = "Корейское общество нейрогастроэнтерологии и моторики",

    number = "3" ,

    }

    Пантопразол | DrugBank Online

    Название
    Пантопразол
    Регистрационный номер
    DB00213
    Описание

    Пантопразол - ингибитор протонной помпы (ИПП) первого поколения, используемый для лечения рефлюксной болезни желудочно-кишечного тракта (ИПП). ГЭРБ), для защиты желудка с целью предотвращения рецидива язвы желудка или повреждения желудка от хронического использования НПВП, а также для лечения патологических гиперсекреторных состояний, включая Z Синдром Оллингера-Эллисона (ZE).Его также можно найти в четырехместных схемах лечения инфекций H. pylori вместе с другими антибиотиками, включая, например, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол. 10 23 Считается, что его эффективность аналогична эффективности других препаратов из класса ИПП, включая омепразол, эзомепразол, лансопразол, декслансопразол и рабепразол.

    Пантопразол оказывает подавляющее действие на желудочную кислоту, предотвращая заключительный этап выработки желудочной кислоты путем ковалентного связывания с сульфгидрильными группами цистеина, обнаруженными на ферменте (H +, K +) - АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка.Этот эффект приводит к подавлению как основной, так и стимулированной секреции кислоты желудочного сока, независимо от раздражителя. Поскольку связывание пантопразола с ферментом (H +, K +) - АТФазой необратимо, и для возобновления секреции кислоты необходимо экспрессировать новый фермент, продолжительность антисекреторного действия пантопразола сохраняется более 24 часов. Этикетка

    Благодаря хорошему профилю безопасности и тому, что некоторые ИПП доступны без рецепта, в настоящее время их использование в Северной Америке широко распространено.Однако длительное использование ИПП, таких как пантопразол, было связано с возможными побочными эффектами, включая повышенную восприимчивость к бактериальным инфекциям (включая желудочно-кишечные C. difficile ), снижение всасывания микронутриентов, включая железо и B12, и повышенный риск развития гипомагниемии. и гипокальциемия, которая может способствовать остеопорозу и переломам костей в более позднем возрасте. 12

    Было также показано, что

    ИПП, такие как пантопразол, ингибируют активность диметиларгининдиметиламиногидролазы (DDAH), фермента, необходимого для здоровья сердечно-сосудистой системы.Ингибирование DDAH вызывает последующее накопление асимметричного диметиларгинина ингибитора синтазы оксида азота (ADMA), что, как считается, вызывает ассоциацию ИПП с повышенным риском сердечно-сосудистых событий у пациентов с нестабильными коронарными синдромами. 14,15

    Дозы пантопразола следует медленно снижать или постепенно снижать до прекращения приема, поскольку быстрое прекращение приема ИПП, таких как пантопразол, может вызвать обратный эффект и кратковременное усиление гиперсекреции. 13

    Тип
    Малая молекула
    Группы
    Утверждено
    Структура
    Вес
    Среднее значение: 383,37
    Моноизотопный: 383,075133083
    9057 9057 9057 H 9057 9057 9057 9057 9057 9095 3 O 4 S
    Синонимы
    • Пантопразол
    • Пантопразол
    • Пантопразол

    Ускоритель

    Ускорьте разработку данных только с помощью исследований в области разработки лекарств

    Машинное обучение

    Data Science

    Drug Discovery

    Ускорьте свои исследования по открытию лекарств с помощью нашего полностью подключенного набора данных ADMET

    Показания

    Пантопразол для инъекций :

    Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, связанной с эрозивным эзофагитом в анамнезе

    Пантопразол для инъекций показан для краткосрочного лечения (7-10 дней) пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) с эрозивным эзофагитом в анамнезе в качестве альтернативы пероральному лечению у пациентов, которые не могут продолжать прием пантопразола с отсрочкой- выпускают таблетки. Безопасность и эффективность инъекции пантопразола в качестве начального лечения пациентов с ГЭРБ и эрозивным эзофагитом в анамнезе в настоящее время не продемонстрированы . Этикетка

    Патологическая гиперсекреция, связанная с синдромом Золлингера-Эллисона

    Пантопразол для инъекций показан для лечения патологических гиперсекреторных состояний, связанных с синдромом Золлингера-Эллисона или другими неопластическими состояниями. Этикетка

    Пероральная суспензия пантопразола с отсроченным высвобождением :

    Краткосрочное лечение эрозивного эзофагита, связанного с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ)

    Показан взрослым и детям в возрасте пяти лет и старше для краткосрочного лечения (до 8 недель) для лечения и облегчения симптомов эрозивного эзофагита.Для взрослых пациентов, которые не выздоровели после 8 недель лечения, можно рассмотреть возможность проведения дополнительного 8-недельного курса пантопразола. Безопасность лечения более 8 недель у педиатрических пациентов не определена. 19

    Поддержание заживления эрозивного эзофагита

    Предназначен для лечения эрозивного эзофагита и снижения частоты рецидивов дневных и ночных симптомов изжоги у взрослых пациентов с ГЭРБ. 19

    Патологические гиперсекреторные состояния, включая синдром Золлингера-Эллисона

    Предназначен для длительного лечения вышеуказанных состояний. 19

    Сопутствующие условия
    Противопоказания и предупреждения для «черного ящика»

    Противопоказания и предупреждения для «черного ящика»

    С нашими коммерческими данными вы получите доступ к важной информации о опасных рисках, противопоказаниях, и побочных эффектах.

    Наши предупреждения Blackbox покрывают риски, противопоказания и побочные эффекты.

    Фармакодинамика

    Этот препарат снижает секрецию желудочного сока, что снижает кислотность желудка.Введение пантопразола приводит к длительному угнетению секреции желудочного сока. 16

    Общие эффекты

    Было показано, что пантопразол уменьшает симптомы, связанные с кислотным рефлюксом, лечит воспаление пищевода и улучшает качество жизни пациентов более эффективно, чем антагонисты рецепторов гистамина-2 (блокаторы h3). Этот препарат имеет отличный профиль безопасности и низкую частоту лекарственных взаимодействий. Его можно безопасно использовать в различных группах пациентов с высоким риском, включая пожилых людей и людей с почечной недостаточностью или умеренным нарушением функции печени. 1

    Благодаря хорошему профилю безопасности и тому, что некоторые ИПП доступны без рецепта, в настоящее время их использование в Северной Америке широко распространено. Однако длительное использование ИПП, таких как пантопразол, было связано с возможными побочными эффектами, включая повышенную восприимчивость к бактериальным инфекциям (включая желудочно-кишечные C. difficile ), снижение всасывания микронутриентов, включая железо и B12, и повышенный риск развития гипомагниемии. и гипокальциемия, которая может способствовать остеопорозу и переломам костей в более позднем возрасте. 12

    Было также показано, что

    ИПП, такие как пантопразол, ингибируют активность диметиларгининдиметиламиногидролазы (DDAH), фермента, необходимого для здоровья сердечно-сосудистой системы. Ингибирование DDAH вызывает последующее накопление асимметричного диметиларгинина ингибитора синтазы оксида азота (ADMA), что, как полагают, вызывает ассоциацию ИПП с повышенным риском сердечно-сосудистых событий у пациентов с нестабильными коронарными синдромами 14,15 .

    Примечания к отклонениям лабораторных исследований

    Во время лечения антисекреторными лекарственными средствами, такими как пантопразол, уровень гастрина в сыворотке (пептидный гормон, стимулирующий секрецию кислоты желудочного сока) увеличивается в ответ на снижение секреции кислоты, вызванное ингибированием протонной помпы.Повышенный уровень гастрина может помешать исследованиям нейроэндокринных опухолей. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что прием ингибиторов протонной помпы следует прекратить за 14 дней до измерения хромогранина А (CgA). Это позволяет уровням хромогранина А, которые могут быть ошибочно повышены после лечения ингибитором протонной помпы, вернуться к нормальному референсному диапазону. 21

    Сообщалось о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, получавших большинство ингибиторов протонной помпы, включая пантопразол.Следует использовать подтверждающий метод. 21

    Механизм действия

    Секреция соляной кислоты (HCl) в просвет желудка - это процесс, регулируемый в основном H (+) / K (+) - АТФазой протонного насоса, экспрессируемой в больших количествах париетальными клетками желудок. 9 АТФаза - это фермент на мембране париетальной клетки, который способствует обмену водорода и калия через клетку, что обычно приводит к экструзии калия и образованию HCl (желудочной кислоты).

    Ингибиторы протонной помпы, такие как пантопразол, представляют собой замещенные производных бензимидазола, , слабые основания, которые накапливаются в кислотном пространстве париетальной клетки перед превращением в каналах (малом канале) париетальных клеток желудка, кислой среде, в активных сульфенамидов производных. Эта активная форма затем образует дисульфидные связи с важными цистеинами в насосе желудочного сока, подавляя его функцию. 6 В частности, пантопразол связывается с сульфгидрильной группой Н +, К + -АТФазы, которая является ферментом, участвующим в ускорении последней стадии пути секреции кислоты.Фермент инактивирован, подавляя секрецию желудочного сока. 7 Подавление секреции кислоты желудочного сока сильнее с ингибиторами протонной помпы, такими как пантопразол, и длится дольше, чем с антагонистами H (2). 9

    Абсорбция

    Пантопразол абсорбируется после перорального приема в виде таблетки с энтеросолюбильным покрытием с максимальной концентрацией в плазме, достигаемой в течение 2–3 часов, и биодоступностью 77%, которая не меняется при многократном приеме 6 .После перорального приема 40 мг Cmax составляет приблизительно 2,5 мкг / мл с tmax от 2 до 3 часов. AUC составляет примерно 5 мкг.ч / мл. Нет влияния пищи на AUC (биодоступность) и Cmax. 22

    Таблетки с отсроченным высвобождением готовят в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием, так что абсорбция пантопразола начинается только после того, как таблетка покидает желудок.

    Объем распределения

    Кажущийся объем распределения пантопразола составляет приблизительно 11.0-23,6 л, распределяется в основном во внеклеточной жидкости. Этикетка

    Связывание с белками

    Примерно 98% Этикетка

    Метаболизм

    Пантопразол в значительной степени метаболизируется в печени системой цитохрома P450 (CYP). Метаболизм пантопразола не зависит от пути введения (внутривенного или перорального). Основным метаболическим путем является деметилирование , , ферментом цитохрома печени CYP2C19, , с последующим сульфатированием; другие метаболические пути включают окисление CYP3A4.Нет никаких доказательств того, что какой-либо из метаболитов пантопразола фармакологически активен. 19

    После метаболизма в печени почти 80% пероральной или внутривенной дозы выводится в виде метаболитов с мочой; остальная часть содержится в кале и возникает из желчных путей. 8

    Наведите указатель мыши на продукты ниже, чтобы увидеть партнеров по реакции

    Путь выведения

    После однократного перорального или внутривенного (в / в) приема пантопразола, меченного 14C, здоровым субъектам с нормальным метаболизмом было выведено около 71% дозы. с мочой, при этом 18% выводится с калом с желчью.Пантопразол в неизмененном виде не выводился почками. 19

    Период полураспада

    Около 1 часа 19

    Клиренс

    Взрослые : Общий клиренс при внутривенном введении пантопразола экстенсивным метаболизаторам составляет 7,6-14,0 л / ч. 16 В популяционном фармакокинетическом анализе общий клиренс увеличивался с увеличением массы тела нелинейным образом. 16

    Дети : значения клиренса у детей от 1 до 5 лет с эндоскопически подтвержденной ГЭРБ имели среднее значение 2.4 л / ч. 19

    Побочные эффекты

    Сократите количество медицинских ошибок

    и улучшите результаты лечения с помощью наших полных и структурированных данных о побочных эффектах лекарств.

    Сокращение числа медицинских ошибок и улучшение результатов лечения с помощью наших данных о побочных эффектах

    Токсичность

    Крыса Пероральный LD 50 747 мг / кг 17

    Онкогенность

    Из-за хронического характера ГЭРБ существует вероятность длительного приема пантопразола.В долгосрочных исследованиях на грызунах пантопразол был канцерогенным, и его введение приводило к редким типам опухолей желудочно-кишечного тракта. Релевантность этих результатов для развития опухолей у людей в настоящее время неизвестна. 19

    Тератогенные эффекты

    Этот препарат относится к категории B для беременных. Исследования репродукции были выполнены на крысах при пероральных дозах, в 88 раз превышающих рекомендованные для человека (RHD), а также на кроликах при пероральных дозах, в 16 раз превышающих RHD, и не показали никаких доказательств нарушения фертильности или вреда для плода. вызвано пантопразолом.Адекватных и хорошо контролируемых исследований на беременных женщинах не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, этот препарат следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости. 19

    Кормящие матери

    Пантопразол и его метаболиты выделяются с молоком крыс. Выведение пантопразола с грудным молоком было обнаружено в исследовании, проведенном с участием одинокой кормящей матери после приема одной пероральной дозы 40 мг.Клиническая значимость этого открытия не известна, однако рекомендуется принять его во внимание при рассмотрении вопроса об использовании пантопразола во время кормления грудью. Многие препараты, выделяемые с грудным молоком человека, имеют риск серьезных побочных эффектов у грудных детей. 19

    Затронутые организмы
    Пути пути
    Фармакогеномные эффекты / нежелательные реакции
    (s13329)
    Взаимодействующий ген / фермент Имя аллеля Генотип (ы) Определяющее изменение типа Описание Детали
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 2A Недоступно 681G> A Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор препарата. Подробности
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 2B Недоступно 681G> A Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор препарата. Подробности
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 3 Недоступно 636G> A Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор препарата. Подробности
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 4 Недоступно 1A> G Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор препарата. Подробности
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 5 Недоступно 1297C> T Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор препарата. Подробности
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 6 Недоступно 395G> A Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор препарата. Подробности
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 7 Недоступно 19294T> A Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор препарата. Подробности
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 22 Недоступно 557G> C / 991A> G Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор препарата. Подробности
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 24 Недоступно 99C> T / 991A> G… показать все Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор лекарства. Детали
    Цитохром P450 2C19 CYP2C19 * 35 Недоступно 12662A> G Предполагаемый эффект Плохой метаболизатор препарата. Подробности

    Ингибиторы протонной помпы влияют на микробиом кишечника

    Предпосылки и цели

    Ингибиторы протонной помпы (ИПП) входят в десятку наиболее широко используемых лекарств в мире. В 2013 г. 7% населения Нидерландов употребляли омепразол. В том же году эзомепразол был вторым по величине лекарственным средством в США по объему выручки.1, 2 ИПП используются для лечения ГЭРБ и профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.3, 4 Из общего населения 25% сообщают о изжоге. не реже одного раза в месяц, что объясняется большим спросом на ИЦП.4 Тем не менее, ИПП часто назначают или принимают в течение длительного времени без доказательных показаний.5, 6

    Использование ИПП было связано с повышенным риском кишечных инфекций.5, 7–9 Метаанализ 23 исследований, включающих почти У 300 000 пациентов наблюдалось 65% -ное увеличение заболеваемости Clostridium difficile -ассоциированной диареей среди пациентов, принимавших ИПП.9 В медицинских учреждениях использование ИПП также увеличивает риск повторных инфекций, вызванных C. difficile .5 Другой метаанализ 11 280 пациентов из шести исследований, оценивающих Salmonella , Campylobacter и другие кишечные инфекции, также обнаружил повышенный риск из-за подавления кислотности с большей ассоциацией с ИПП, чем с H 2 -рецептором. антагонисты.8 Недавно Голландский национальный институт общественного здравоохранения и окружающей среды заметил заметное увеличение случаев кампилобактериоза, связанного с увеличением использования ИПП в Нидерландах.7

    Микробиом кишечника играет важную роль в этих кишечных инфекциях.10–13 Микробиота кишечника может противодействовать или способствовать микробной колонизации кишечника C. difficile и другим кишечным инфекциям посредством нескольких механизмов, которые либо непосредственно подавляют рост бактерий, либо усиливают иммунную систему.10, 11 Более того, замещая микробиоту кишечника Было доказано, что пациенты с диареей, ассоциированной с C. difficile, и здоровым микробиомом, посредством фекальной трансплантации излечивают инфекцию C. difficile .14 Повышенная частота кишечных инфекций у пользователей ИПП и важность состава микробиома кишечника в развитии Эти инфекции побудили нас исследовать влияние ИПП на микробиом кишечника.

    Методы

    Когорты

    Мы изучили влияние ИПП на микробный состав кишечника в трех независимых когортах из Нидерландов. Эти когорты вместе составляют 1815 взрослых людей, включая здоровых субъектов и пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Когорта 1 состоит из 1174 человек, которые участвуют в общем популяционном исследовании LifeLines-DEEP в северных провинциях Нидерландов.15 Когорта 2 состоит из 300 пациентов с ВЗК из отделения гастроэнтерологии и гепатологии Медицинского центра Университета Гронингена (UMCG), Нидерланды. .Когорта 3 состоит из 189 пациентов с СРК и 152 контрольных пациентов из Медицинского центра Маастрихтского университета (MUMC), Нидерланды.

    Использование лекарств

    Текущее использование лекарств во время сбора стула у участников когорты 1 было извлечено из стандартизированной анкеты16. Два врача проверили все лекарства для 1174 участников. Использование ИПП оценивалось, если участники принимали омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол, декслансопразол или рабепразол.Чтобы исключить другие возможные эффекты лекарств на микробиом кишечника, их использование оценивалось по восьми категориям, что позволяло позднее скорректировать параметры или исключить некоторых участников. Эти категории были лекарствами, которые: (1) изменяют дефекацию или частоту стула, (2) понижают уровень триглицеридов, (3) понижают уровень холестерина, (4) противодиабетические препараты (пероральные и инсулиновые), (5) системные противовоспалительные препараты. лекарства (за исключением НПВП), (6) местные противовоспалительные препараты, (7) системные антибиотики, включая противогрибковые и противомалярийные препараты, и (8) антидепрессанты, включая серотонин-специфические ингибиторы обратного захвата (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонин-норадреналина (ИОЗСН) , миртазапин и трициклические антидепрессанты (ТЦА).Определения этих категорий описаны в дополнительном онлайн-приложении. Анализ лекарств, использованных в когорте 2, был основан на электронной карте пациента, относящейся к ВЗК, в UMCG. Текущее использование ИПП, а также текущие лекарства от ВЗК (месалазины, тиопурины, метотрексат, стероиды, ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF) -α и другие биологические препараты) оценивались во время отбора проб гастроэнтерологом, лечащим пациента с ВЗК. Текущее потребление ИПП в когорте 3 случай-контроль СРК было основано на анкетах, заполненных самими пациентами.Исследователям были предоставлены псевдонимизированные данные по всем трем когортам.

    Жалобы на кишечник и другие клинические характеристики

    Информация о возрасте, поле и индексе массы тела (ИМТ) была доступна для всех трех когорт. В когорте 1 жалобы на кишечник исследовались с использованием обширного вопросника, который включал частоту дефекации и Бристольскую шкалу стула. Возможный СРК и функциональная диарея или запор определялись с использованием критериев ROME III, о которых сообщали сами пациенты. Пациентам с ВЗК в когорте 2 был поставлен диагноз на основании принятой радиологической, эндоскопической и гистопатологической оценки.Все случаи ВЗК, включенные в наше исследование, соответствовали клиническим критериям ВЗК. СРК в когорте 3 был диагностирован гастроэнтерологом в соответствии с критериями ROME III.

    Сбор образцов кала и слизи из ротовой полости

    Всего было собрано 1815 образцов стула и 116 образцов слизи из полости рта. Когорты 1 и 2 использовали идентичные протоколы для сбора образцов стула. Участников когорты 1 и 2 попросили собрать один образец стула дома. Образцы стула замораживали в течение 15 минут после образования стула в домашнем морозильнике участников и оставались замороженными до выделения ДНК.Медсестра-исследователь посетила всех участников, чтобы собрать образцы стула вскоре после производства, и они были транспортированы и сохранены при –80 ° C. Участников когорты 3 попросили принести образец стула в исследовательский центр в течение 24 часов после производства стула. Эти образцы сразу же замораживали по прибытии при -80 ° C.

    Образцы слизи из полости рта были собраны у 116 здоровых добровольцев с помощью буккальных мазков.

    Выделение ДНК и анализ состава микробиоты

    Микробную ДНК из образцов стула выделяли с помощью набора Qiagen AllPrep DNA / RNA Mini Kit (кат.№ 80204). Выделение ДНК из мазков из полости рта проводили с использованием набора для выделения микробной ДНК UltraClean (каталожный № 12224) от MoBio Laboratories (Карлсбад, Калифорния, США). Для определения бактериального состава образцов кала и слизи ротовой полости секвенирование вариабельной области V4 гена 16S рРНК проводили с помощью Illumina MiSeq. Выделение ДНК описано в разделе «Методы» дополнительного онлайн-приложения.

    Определение таксономии

    Бактериальная таксономия была определена путем кластеризации считываний последовательностей с помощью UCLUST (V.1.2.22q) с порогом расстояния 97%, используя Greengenes (V.13.8) в качестве справочной базы данных таксономии. Секвенирование и определение таксономии описаны в разделе «Методы» дополнительного онлайн-приложения.

    Статистический анализ

    В каждой когорте дифференциально многочисленные таксоны в кишечном микробиоме между пользователями ИЦП и пользователями, не использующими ИПП, были проанализированы с использованием многомерной статистической основы MaAsLin.17 MaAsLin выполняет усиленные, аддитивные, общие линейные модели между метаданными и данными о численности микробов. .После проведения ассоциативных исследований в отдельных когортах мы выполнили метаанализ трех когорт, используя метод взвешенных Z-баллов. Q-критерий Кохрана использовался для проверки неоднородности. Граница значимости для критерия Q Кохрана была определена поправкой Бонферрони для 92 значимых результатов: p <5,43 × 10 -4 . Различия в богатстве (количество видов в образце), анализе основных координат (PCoA) и анализе разнообразия Шеннона определяли с помощью программного обеспечения для анализа микробиома QIIME.18 Тест Вилкоксона и корреляции Спирмена использовались для выявления различий в разнообразии Шеннона и отношений между оценками PCoA пользователей PPI и пользователей, не использующих PPI, в то время как тест χ 2 , точный критерий Фишера, корреляция Спирмена и Уилкоксона-Манна-Уитни Тест (тест WMW) использовался для определения различий в возрасте, поле, ИМТ, использовании антибиотиков и кишечных жалобах между пользователями ИПП и непользователями. Во всех анализах микробиома множественные тестовые поправки основывались на частоте ложных обнаружений (FDR).Значение FDR 0,05 использовалось в качестве статистически значимого порогового значения.

    В дополнение к эффекту ИПП, мы также протестировали влияние других часто используемых лекарств в когорте 1. Используя MaAsLin с настройками, аналогичными описанным выше, мы протестировали микробные изменения, связанные с использованием других лекарств, с коррекцией и без нее. для ИПП, а также изменения при включении этих распространенных препаратов в качестве корректирующего фактора в анализ ИПП по сравнению с не-ИПП.

    Значимые результаты были графически представлены в кладограммах с использованием GraPhlAn.19 Более подробную информацию о статистическом анализе можно найти в разделе «Методы» (см. Дополнительное онлайн-приложение).

    Поправка на факторы, влияющие на микробиоту кишечника

    Дифференциально распространенные таксоны были скорректированы по нескольким параметрам, которые были идентифицированы статистическим анализом когортных фенотипов или однофакторными прогонами MaAsLin и впоследствии добавлены в качестве кофакторов в аддитивную линейную модель. Анализы в общей популяции Когорта 1 были скорректированы на возраст, пол, ИМТ, использование антибиотиков, глубину считывания последовательности и диагноз ROME III (СРК-запор (СРК-З), СРК-диарея (СРК-Д), смешанный СРК (СРК). -M), СРК-неопределенный (СРК-Н), функциональное вздутие живота, функциональный запор, функциональная диарея или ее отсутствие).Анализ пациентов с ВЗК в когорте 2 был скорректирован на возраст, пол, ИМТ, использование антибиотиков, глубину считывания последовательности, диагноз (болезнь Крона или ЯК) в сочетании с локализацией заболевания (толстая кишка, подвздошная кишка или и то, и другое) и лекарствами от ВЗК (использование месалазинов. , стероиды, тиопурины, метотрексат или антитела против TNF). Анализ Когорты 3 с СРК случай-контроль был скорректирован на возраст, пол, ИМТ, глубину считывания последовательности и статус СРК в соответствии с критериями ROME III. В метаанализе все данные микробиома были скорректированы с учетом возраста, пола, ИМТ, использования антибиотиков и глубины считывания последовательности.

    Результаты

    Использование ИПП связано с пожилым возрастом и более высоким ИМТ

    ИПП использовали 211 (11,6%) из 1815 участников: 8,4% от общей популяции (когорта 1), 20,0% пациентов с ВЗК ( Когорта 2) и 15,2% участников Когорты 3 случай-контроль. Женщины используют ИПП чаще, чем мужчины: 9,2% против 7,4%, хотя это не было статистически значимым (p = 0,61, χ 2 тест ). Пользователи ИПП, как правило, были старше: 51,6 (стандартное отклонение 13,4) года по сравнению с 44,4 (стандартное отклонение 14.7) лет (p = 2,50 × 10 -11 WMW тест) и имеют более высокий ИМТ 26,9 (стандартное отклонение 5,0) по сравнению с 24,9 (стандартное отклонение 4,2) для лиц, не употребляющих наркотики (p = 1,89 × 10 -8 , WMW тест). Антибиотики одновременно использовали 2% из 99 пользователей ИПП в когорте 1 и 33% из 60 пользователей ИПП в когорте 2. Не было совпадения между пользователями ИПП и пользователями антибиотиков в когорте 3. На основе наших данных мы включили возраст, пол, ИМТ и антибиотики как кофакторы в анализе микробиома. В таблице 1 представлен обзор характеристик каждой когорты и использования ИЦП.

    Таблица 1

    Характеристики трех независимых когорт в этом исследовании

    Состав кишечной микробиоты

    Преобладающим типом в каждой когорте были Firmicutes с численностью 76,7%, 73,8% и 77,4% в когортах 1, 2 и 3, соответственно. . Информация о составе микробиома кишечника для всех трех когорт и на всех таксономических уровнях представлена ​​на дополнительных рисунках S1, S2 и в таблице S1. Независимо от использования ИПП, общий высокоуровневый бактериальный состав кишечника был однородным во всех трех когортах (по типу, классу и уровню порядка, корреляции Спирмена: r> 0.94; p <1,6 × 10 −13 ).

    Уменьшение разнообразия кишечного микробиома, связанного с использованием ИПП

    Во всех трех когортах мы выявили более низкое видовое богатство и более низкое разнообразие Шеннона, хотя и незначительное (когорта 1, p = 0,85; когорта 2, p = 0,16; когорта 3, p = 0,53), однако при комбинированном анализе всех трех наборов данных, которые мы определили, умеренное, но значительное снижение α-разнообразия кишечника пользователей ИПП наблюдалось в метаанализе всех 1815 образцов микробиома кишечника: индекс Шеннона (p = 0.01) и видовое богатство (p = 0,02) (см. Дополнительные рисунки S3 и S4 в Интернете).

    Мета-анализ: различия в микробиоме кишечника, связанные с использованием ИПП

    Мета-анализ по всем трем когортам показал статистически значимые изменения в 92 из 460 бактериальных таксонов (FDR <0,05). Эти изменения отображены на кладограмме на рисунке 1, тепловой карте на рисунке 2 и на дополнительном онлайн-рисунке S5. Подробная информация о каждом таксоне, включая индивидуальное направление, коэффициент, значение p и FDR для каждой когорты, а также метаанализ, представлены в дополнительных онлайн-таблицах S2 и S3.Q-тест Кохрана использовался для проверки неоднородности. Ни одна из 92 сообщенных ассоциаций не была существенно гетерогенной при пороговом значении p, скорректированном по Бонферрони (p <5,43 × 10 -4 ) (см. Дополнительную онлайн-таблицу S2).

    Рисунок 1

    Связанные с ИПП статистически значимые различия в микробиоме кишечника. Метаанализ трех независимых когорт, включающих 1815 образцов фекалий, демонстрирующих кладограмму (круговое иерархическое дерево) 92 значительно увеличенных или уменьшенных бактериальных таксонов в микробиоме кишечника пользователей ИПП по сравнению с лицами, не принимающими ИПП (FDR <0.05). Каждая точка представляет бактериальный таксон. Две самые внутренние точки представляют собой высший уровень таксономии в наших данных: царства Archea и Bacteria (прокариоты), за которыми следуют более низкие уровни: тип, класс, порядок, семейство, род и вид. Красные точки представляют значительно увеличенные таксоны. Синие точки обозначают значительно уменьшившиеся таксоны. FDR - коэффициент ложного обнаружения; ИПП, ингибитор протонной помпы.

    Рисунок 2

    Значительно измененные семьи у пользователей ИЦП соответствуют трем когортам.Мета-анализ трех независимых когорт, включающих 1815 проб фекалий. На тепловой карте показано, что в 19 семей значительно увеличилось или уменьшилось количество ИПП в кишечном микробиоме для каждой когорты и для метаанализа (метаанализ FDR <0,05). FDR - коэффициент ложного обнаружения; ИПП, ингибитор протонной помпы.

    Общее различие микробиома кишечника, связанное с использованием ИПП, также наблюдалось в PCoA всех наборов данных вместе (рисунок 3 и см. Дополнительный рисунок S6 онлайн).Тот же PCoA с отдельными цветами для каждой когорты был добавлен на дополнительном онлайн-рисунке S7. Примечательно, что мы наблюдали статистически значимые различия между пользователями PPI и непользователями по двум основным координатам (PCoA1: p = 1,39 × 10 −20 , PCoA3: p = 0,0004, тест Вилкоксона).

    Рисунок 3

    Анализ основных координат 1815 образцов микробиома кишечника и 116 образцов микробиома полости рта. Микробиом кишечника пользователей PPI значительно отличается от пользователей без PPI по первой координате (PCoA1: p = 1.39 × 10 −20 , критерий Вилкоксона). Для основной координаты 1 наблюдается значительный сдвиг микробиома кишечника пользователей ИПП в сторону микробиома полости рта. PCoA, анализ главных координат; ИПП, ингибитор протонной помпы.

    Подобные изменения в трех независимых когортах были связаны с использованием ИПП

    Порядок Actinomycetales, семейства Streptococcoceae , Micrococcoceae , род Rothia и вид Lactobacillus salivarius увеличились в каждой группе участников, использующих PPI .Ни одна из отдельных когорт не содержала значительно уменьшенных таксонов (FDR <0,05). В общей популяции (когорта 1) 41 из 829 бактериальных таксонов были значительно увеличены, включая класс Gammaproteobacteria, семейство Enterococcoceae и роды Streptococcus , Veillonella и Enterococcus (FDR <0,05) (см. интерактивная дополнительная таблица S4). У пациентов с ВЗК (когорта 2) использование ИПП было связано с увеличением на 12 из 667 бактериальных таксонов, включая семейство Lactobacillaceae , а также роды Streptococcus и Lactobacillus (FDR <0.05) (см. Дополнительную онлайн-таблицу S5). В Когорте 3 случай-контроль СРК 18 из 624 таксонов были значительно увеличены, включая отряд Lactobacillales (FDR <0,05) (см. Дополнительную онлайн-таблицу S6).

    Бактерии полости рта более многочисленны в микробиоме кишечника пользователей ИПП

    Мы предположили, что изменения в микробиоме кишечника, связанные с использованием ИПП, вызваны пониженной кислотностью желудка и последующим выживанием большего количества бактерий, которые попадают в организм с пищей. и слизь из полости рта.Действительно, некоторые из статистически значимо увеличенных бактерий у пользователей ИПП (например, Rothia dentocariosa , Rothia mucilaginosa , роды Scardovia и Actinomyces и семейство Micrococcaceae) обычно встречаются в микробиоме полости рта 20. Проанализировав 116 образцов микробиома полости рта от участников когорты 1, мы смогли сравнить общий состав бактерий в микробиоме полости рта с составом микробиома кишечника.Мы наблюдали статистически значимый сдвиг в главной координате 1 в образцах микробиома кишечника пользователей ИПП в сторону пероральных образцов по сравнению с теми, кто не принимал ИПП (p = 1,39 × 10 -20 , тест Вилкоксона) (рис. 3). На дополнительном онлайн-рисунке S8 чрезмерная представленность бактерий полости рта в кишечнике пользователей ИПП изображена на кладограмме.

    Использование ИПП не зависит от частоты дефекации и консистенции стула

    Некоторые из значительно увеличенных таксонов были более многочисленны в тонкой кишке.11 Чтобы убедиться, что изменения, наблюдаемые в составе микробиоты, не были вызваны диареей и / или более частыми испражнениями, мы проверили среди нашей общей популяции, чаще ли клинические симптомы диареи проявлялись у пользователей ИПП. Ни диарейных жалоб (СРК-Д и функциональная диарея, p = 0,22, точный тест Фишера), ни консистенции стула, как определено по Бристольской шкале стула (r = 0,027, p = 0,36, корреляция Спирмена), ни частоты дефекации (r = -0,001). , p = 0,98, корреляция Спирмена) участников когорты 1 были связаны с использованием ИПП.

    ИПП, антибиотики и другие часто используемые препараты

    В когорте 1 16 таксонов были связаны с антибиотиками и другими часто используемыми категориями лекарств, помимо ИПП (см. Дополнительную онлайн-таблицу S7). После корректировки на использование ИПП, только шесть таксонов остались ассоциированными с определенными лекарствами: статинами, фибратами и лекарствами, изменяющими дефекацию. Все 92 изменения бактериальных таксонов, связанных с использованием ИПП, остались статистически значимыми, если мы исправим анализ микробиома на антибиотики и другие часто используемые препараты.

    Выводы

    Мы показываем, что использование ИПП неизменно связано с глубокими изменениями микробиома кишечника. В нашем исследовании эти изменения были более заметными, чем изменения, связанные либо с антибиотиками, либо с другими обычно используемыми лекарствами. Хотя ИПП доказали свою эффективность в профилактике и лечении язв и ГЭРБ, они также были связаны с повышенным риском заражения C. difficile , Salmonella spp, Shigella spp, Campylobacter spp , и другие кишечные инфекции.4, 5, 7–9 Повышенный риск заражения одной из этих кишечных инфекций, вероятно, связан с изменениями в микробиоме кишечника пользователя PPI. Микробиота кишечника может противостоять или способствовать колонизации C. difficile и другим кишечным инфекциям посредством механизмов, которые либо непосредственно подавляют рост бактерий, либо усиливают иммунную систему.10–13 В случае C. difficile могут прорасти спор. легче из-за метаболитов, синтезируемых некоторыми кишечными бактериями.12, 13

    Мы предположили, что ИПП изменяют микробиом кишечника за счет своего прямого воздействия на кислоту желудка.Эта кислотность образует одну из основных защит против притока бактерий, сопровождающих прием пищи и слизи из ротовой полости. ИПП снижают кислотность желудка, позволяя большему количеству бактерий преодолеть этот барьер. Мы показали здесь, что виды в микробиоме полости рта более многочисленны в микробиоме кишечника пользователей ИПП. Более того, исследование, изучающее влияние ИПП на микробиом пищевода и желудка при эзофагите и пищеводе Баррета, показало аналогичные бактериальные таксоны, связанные с использованием ИПП, включая повышенные уровни Enterobacteriaceae, Micrococcaceae, Actinomycetaceae и Erysipelotricha.21 Операция обходного желудочного анастомоза нарушает кислотный барьер желудка и приводит к изменениям микробиома кишечника, аналогичным изменениям, связанным с ИПП, в этом исследовании, тем самым подтверждая нашу гипотезу 22

    Таблица 2

    Таксоны и аспекты микробиома, связанные с использованием ИПП и повышенным риском C .difficile инфекция

    Мы изучили роль микробиома кишечника в инфекциях C. difficile , которые вызывают 12,1% всех нозокомиальных инфекций и являются причиной полумиллиона инфекций и связаны с 29000 смертей в США в 2011 г. .23, 24 Вирулентные штаммы C. difficile могут колонизировать только чувствительный кишечник, после чего образуются токсины и разлетаются споры. Это приводит к широкому спектру симптомов, варьирующихся от легкой диареи до молниеносной рецидивирующей диареи и псевдомембранозного колита.25 Недавние исследования на людях, животных и in vitro показывают частичное совпадение между специфическими изменениями микробиоты кишечника, обнаруженными в этом исследовании, и бактериальными. изменения, приводящие к повышенной восприимчивости к C.difficile . Снижение альфа-разнообразия у пользователей ИПП связано с повышенной восприимчивостью к инфекции C. difficile (13, 27, 28), связанной с ИПП, для семейства Ruminococcoceae и рода Bifidobacterium, , а также для PPI- ассоциированное увеличение класса Gammaproteobacteria , семейств Enterobacteriaceae , Enterococcoceae, Lactobacillaceae и родов Enterococcus и Veillonella, были последовательно связаны с повышенной чувствительностью к C.difficile (таблица 2) 10, 13, 26–32

    Семейство Ruminococcaceae значительно снижено у пациентов с C. difficile и обогащено у здоровых контролей28, 29, 31 Более того, мыши, которые были заражены обработанные смесью антибиотиков, которые не вызывают клинического заболевания после заражения C. difficile , имеют более высокие уровни Ruminococcaceae .26 Внутри семейства Ruminococcaceae количество Faecalibacterium значительно увеличилось у пациентов, выздоровевших от С.difficile , тогда как он был значительно снижен у пациентов с C. difficile с активным заболеванием.31 Наконец, снижение Ruminococcus Torques операционных таксономических единиц (OTU) было значительно связано с инфекцией C. difficile в другом исследовании, хотя их выборка OTU была сделана с использованием другой справочной базы данных, а ассоциации были выполнены с использованием уровня OTU, что затрудняло прямое сравнение с нашим исследованием.13

    Виды рода Bifidobacterium : Bifidobacterium longum , Bifidobacterium lactis , pseudocatenulatum , Bifidobacterium breve , Bifidobacterium pseudolongum , Bifidobacterium adolescentis и Было показано, что Bifidobacterium animalis lactis подавляет или предотвращает появление C.difficile .10 Введение антибиотиков, которые увеличивают восприимчивость к C. difficile на модели кишечника in vitro, также значительно снижает количество представителей рода Bifidobacterium .30. Бифидобактерии у пожилых пациентов.29

    Класс Gammaproteobacteria и семейство Enterobacteriaceae имеют с значительный рост у пользователей ИПП. Gammaproteobacteria обогащены у пациентов с C. difficile по сравнению со здоровым контролем28. В пределах класса Gammaproteobacteria семейство Enterobacteriaceae доминирует в микробиоме кишечника мыши после введения клиндамицина. У тех мышей, которые заболели клинически после введения коктейля антибиотиков, содержащего клиндамицин и заражения C. difficile , в микробиоме кишечника значительно повысились уровни Enterobacteriaceae , в то время как у мышей, которые не заболели клинически, микробиом кишечника преимущественно состояли из фирмикутов.26 Семейство Enterobacteriaceae также увеличивается у хомяков, которых лечили клиндамицином и впоследствии инфицировали C. difficile . 32

    Род Enterococcus , который также более распространен среди пользователей ИПП, значительно обогащен C. difficile. -инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми контрольными пациентами.28, 31 Enterococcus faecalis OTU и Enterococcus avium OTU значительно связаны с повышенной восприимчивостью к C.difficile у мышей.13 Более того, OTU Enterococcus avium также в значительной степени ассоциирована с C. difficile у людей.13 Введение антибиотика цефтриаксона привело к увеличению рода Enterococcus и повысило восприимчивость к C. difficile в модели кишечника in vitro.30

    Повышенная численность семейства Lactobacillaceae у пользователей ИПП была связана с повышенным риском заражения C.difficile в нескольких исследованиях. Мыши, получавшие коктейль из антибиотиков (состоящий из канамицина, гентамицина, колистина, метронидазола и ванкомицина), цефоперазона или комбинации клиндамицина и цефоперазона, имеют более высокие уровни Lactobacillaceae в кишечнике26. Инфекция C. difficile после заражения патогеном также имела более высокий уровень - Lactobacillaceae .26 Внутри семейства Lactobacillaceae , род Lactobacillus значительно обогащен у пациентов с C.difficile по сравнению со здоровым контролем.28 plantarum и Lactobacillus reuteri OTU повышали устойчивость к колонизации до C. difficile .10, 13 Однако, в соответствии с повышенным риском, OTU Lactobacillus johnsonii повышала C.difficile .13

    Наконец, род Veillonella , который увеличивается у пользователей ИПП, значительно обогащен у пациентов с C. difficile по сравнению со здоровым контролем.28

    Профилактика C. difficile, связанных со здоровьем, инфекции являются приоритетом в США, и были установлены целевые показатели сокращения на 2020 год.5, 33 Недавнее исследование, посвященное влиянию ИПП на риск развития рецидивов инфекции C. difficile , показало, что из 191 пользователя ИПП, госпитализированных в больницу , всего 47.1% имели доказательные показания к применению ИПП.5 Более того, использование ИПП было прекращено только в 0,6% случаев.5 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США уже рекомендует ограничить использование ИПП минимальной дозой и продолжительностью.34 Несмотря на эти рекомендации , ИПП по-прежнему часто назначаются с завышением.5, 6 Риск ненужного использования антибиотиков уже учтен.35 Однако ограничение ненужного использования ИПП также следует учитывать для предотвращения C. difficile и других кишечных инфекций.

    Микробиом интенсивно изучается при различных заболеваниях и состояниях, включая ВЗК, СРК, ожирение, пожилой возраст, неалкогольный стеатогепатит и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП).36 Пользователи ИПП чрезмерно представлены в этих группах, поскольку они с большей вероятностью будут иметь жалобы со стороны ЖКТ или испытывать ГЭРБ, либо из-за состояния здоровья, либо из-за своего образа жизни. Известные исследования микробиома, изучающие ожирение, ВЗК и НАЖБП, включают результаты, которые исследователи внесли в изучаемое состояние, но мы показываем, что они также связаны с использованием ИПП.17, 37 Вполне возможно, что некоторые из наблюдаемых эффектов скорее должны были быть связано с использованием ИЦП. Поэтому в будущих исследованиях микробиома на людях всегда следует учитывать влияние ИПП на микробиом кишечника.

    В этой статье сообщается о крупнейшем на сегодняшний день исследовании, посвященном влиянию ИПП на микробиом кишечника.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *