Ингибиторы протонной помпы: классификация поколений

Заболевания, связанные с нарушениями кислотности желудочно-кишечного тракта, прослеживаются в среднем у половины взрослого населения планеты. К данной категории патологий ЖКТ относится целый ряд синдромов, описанных в Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Особенно распространены:

• гастриты,
• дуодениты,
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ),
• язвенные болезни ЖКТ,
• желудочная диспепсия.

Гастриты наблюдаются у 80 процентов населения, желудочная диспепсия охватывает 30-35 процентов. Вполне понятно, что при такой неутешительной статистике, проблема излечения желудочно-кишечных патологий является особенно злободневной.

Что такое протонная помпа?

Ингибиторы протонной помпы сдерживают выработку кислоты в желудке

Помпа — технический термин, означающий одну из разновидностей насоса. И немного странно видеть данное название в анатомии человеческого организма. Тем не менее, термин протоновая помпа, применяемый в отношении к водородно-калиевой аденозинтрифосфатазе, способен объяснить функцию данного ферментного белка, осуществляющего перемещение положительных электронов через межклеточную перегородку.

Протонную помпу также называют протоновым насосом. Это сложная полипептидная цепь, состоящая из аминокислотных остатков, и содержащая в своей структуре положительные ионы водорода и калия. Н+/К+-АТФаза была выделена сорок лет назад, как ферментный белок гидролаза, и тогда же была названа протонной помпой. Она принимает участие в выработке соляной кислоты и фермента, который переводит витамин В12 из пассивной формы в активную.

Водородно-калиевая аденозинтрифосфатаза содержится в париентальных клетках слизистой желудка. В них же образуется соляная кислота. Она переносит положительно заряженные протоны водорода (H+) из цитоплазмы париентальной (пристеночной) клетки в полость желудка через верхнюю межклеточную перегородку. При этом, ион калия (K+) перемещается внутрь клетки. Одновременно, в область желудка транспортируются анионы хлора (CL-).

Протоны Н+ выделяются в результате разложения угольной кислоты (Н2СО3) под действием фермента карбоангидразы. Оставшиеся катионы (НСО3-) переносятся в кровь вместо катионов хлора, которые переместившись в желудок, и соединившись там с водородом, образуют молекулы соляной кислоты. Таким образом в просвет желудка при участии Н+/К+-АТФазы выделяется соляная кислота в виде ионов Н+ и Clв€’, а ионы К+ возвратным образом перемещаются через мембрану.

Что такое ингибиторы протонной помпы, и для чего они нужны

Омез: капсулы

Ингибирование означает сдерживание. В данном случае — сдерживание синтеза HCl. Задача ингибиторов протонного насоса — подавить выработку хлористоводородной кислоты в желудке, которая достигается блокированием транспортировки ионов калия и водорода из клетки. Ингибирование оказалось результативным в терапии кислотозависимых заболеваний ЖКТ, таких как 

Ингибиторы протонной помпы в разной степени блокируют выработку хлороводородной кислоты. К этим препаратам не развивается привыкание, не отмечаются побочные действия. Поэтому данная категория лекарственных средств была принята Всемирным конгрессом гастроэнтерологов в 1988 году в Риме, как основная группа кислоторегулирующих лекарственных веществ.

Каждая последующая разработка ИПП отличается от своего предшествующего более высокой активностью и длительностью действия. Но на фактическую эффективность влияют определенные факторы, первое место из которых занимает индивидуальная восприимчивость организма.

Механизм действия ИПП

Препараты протонной помпы принимаются внутрь, в виде таблеток или капсул. Из желудка лекарственное вещество проникает в тонкую кишку, здесь растворяется и всасывается в кровь, которая сначала переносит молекулы ингибитора в печень, и только потом они попадают в обкладочные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливаются в секреторных канальцах.

ИПН преобразуются в тетрациклический сульфенамид, не выходящий за пределы секреторных канальцев, связываются ионными остатками помпы и блокируют ее. Таким образом, Н+/К+-АТФаза исключается из процесса образования хлористоводородной кислоты. Чтобы этот процесс возобновился, нужна выработка нового фермента Н+/К+-АТФазы, которая происходит через 1,5-2суток. Это время определяет длительность лечебного действия  ингибиторов протонового насоса.

При первом или одноразовом употреблении препарата, его действенность не столь значительная, так как не все протоновые насосы к данному моменту внедрены в секреторную оболочку, часть их находится внутри клетки. Эти микрочастицы, вместе с вновь синтезированными водородно-калиевыми аденозинтрифосфатазами появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами лекарства, и его антисекреторное действие выполняется полностью.

Антисекреторная терапия позволяет купировать заболевания, зависимые от концентрации соляной кислоты. Так, язва ДПК затягивается при поддерживаемой рН выше 3 на протяжении 18–20 часов в сутки; для терапии ГЭРБ необходим рН более 4 , бактерия Helicobacter pylori –уничтожается в слабокислой среде при рН более 5.

Что такое рН?

Ингибиторы протонной помпы

Здесь позвольте сделать небольшое отступление, в котором вы найдете пояснение водородного показателя рН (пе-аш). Оно нужно для последующего объяснения кислотного состояния желудочно-кишечного тракта и того, как работают лекарственные препараты ИПП.

Шкалу водородного числа рН, определяющую кислотно-щелочную природу жидких веществ и растворов — можно сравнить с математической прямой на которой располагаются положительные и отрицательные числа.

Водородный показатель рН насчитывает 14 единиц. Химически нейтральное вещество вода (сравнимо с нулем на математической шкале) равняется рН7. Вещества, имеющие рН меньше7, это кислые. Те, что выше числа 7 — щелочные. Соответственно, чем меньше число рН, тем выше кислотность вещества или раствора и наоборот, чем выше рН, тем кислотность ниже, но повышается уровень щелочной среды.

Характеристика ингибиторов протонного насоса

ИПП признаны особенно действенными лекарственными препаратами в терапии язвенных заболеваний, связанных с повышенной кислотностью, и занимают ведущее место в числе медикаментозных противоязвенных средств. Противосекреторный результат в данном случае достигается путем непосредственного влияния на образование соляной кислоты.

Эта категория лекарственных препаратов превосходит все другие антисекреторные средства по действенности и безвредности воздействия. В число ИПП входит 5 поколений препаратов, первый из них, омепразол, разработан в 1989 году.

Омепразол

На сегодняшний день это один из самых широко распространенных и применяемых препаратов. Его результативность подтверждается итогами исследований, в которых участвовали свыше 50000 больных с различными патологиями ЖКТ. В сравнении омепразола с h3-блокаторами, наблюдается преимущество ингибитора протонной помпы в эффективности купирования воспалительных процессов и при этом язвенный абсцесс слизистой явно затягивался.

Даже у пациентов с гастриномой (злокачественной опухолью, вырабатывающей гормон гастрин, стимулирующий выработку HCl), наблюдалась положительная динамика. Кроме этого, Омепразол усиливал противогеликобактерный эффект принимаемых антибиотиков. Биодоступность, то есть количество лекарственного средства, доходящее до зоны его воздействия в организме, колеблется в пределах 50 %, 95 процентов из них связывается с белками плазмы.

Наибольшее содержание данного медикамента в крови концентрируется через час после приема и сохраняется до 3-х часов. Стандартная терапевтическая схема предполагает прием препарата 2 раза в сутки по 20 мг за прием. В течение месяца язвенные раны ДПК зарубцовываются на 97 %, а язва желудка на 80%.

Лансопразол

Этот препарат обладает самой высокой в группе препаратов, сдерживающих выработку соляной кислоты, биодоступностью, составляющей 80-90%. Лансопразол отличается от своего предшественника конструкцией радикалов, обеспечивающих получение противосекреторного эффекта.

Исследования показали, что на 5-й день употребления Лансопразол обеспечивает pH в желудке выше 4, на протяжении 11,5 часа (для сравнения, пантопразол удерживал такую же кислотность 10 часов). Лансопразол рекомендуется принимать по 15, 30 и 60 мг в сутки ( в зависимости от тяжести патологии). В 95% случаев язва зарубцовывается за 4 недели.

Пантопразол

Пантопразол привлекателен тем, что допускает долговременное применение с целью закрепления терапевтического эффекта в лечении язвенной болезни. Несмотря на вариабельность результата (кислотно-щелочной уровень колебался в пределах 2,3 — 4,3), методы введения средства не оказывают существенного влияния на его фармакокинетику.

Иными словами, Пантопразол применяется и внутривенно, и перорально. Десятилетнее наблюдение за больными, принимавшими лечение пантопразолом, показало, что рецидивы после применения данного препарата не возникали.

Рабепразол

Рабепразол тоже имеет на пиридиновом и имидазольном кольцах отличительные черты от омепразола, которые обеспечивают более эффективное связывание протонов калия и водорода аденозинтрифосфатаМЃзы. Рабепразол усваивается организмом и достигается лечебный эффект на 51,8%, связывается с белками крови на 96,3%. При ежедневном применении данного препарата по 40 мг в сутки в течение месяца, язва зарубцовывается на 91%.

Эзомепразол

В структурной формуле Эзомепразола только один S-изомер, и поэтому препарат не так подвержен гидроксилированию со стороны печени, как его предшественники, имеющие R-изомеры, и не так быстро выводится из организма. Эти факторы увеличивают количество ингибиторов, достигающих протонных помп в париетальных клетках. Эзомепразол принимаемый по 40мг в сутки, удерживает водородный показатель больше 4 на протяжении 14 часов. Это самый высокий лечебный эффект, который был достигнут на сегодняшний день.

Хеликобактер пилори и ИПП

Всего есть 5 поколений ингибиторов протонной помпы

Говоря о кислотозависимых заболеваниях и причинах, их порождающих, нельзя не вспомнить о грамотрицательной спиралеподобной бактерии Helicobacter pylori, поскольку ученые пришли к выводу, что эта бактерия является своеобразным катализатором, пусковым крючком для возникновения данных заболеваний.

И именно эта бактерия, поселяющаяся в желудке, провоцирует воспалительные рецидивы ЖКТ. Поэтому терапия кислотозависимых патологий проводится в комплексе с антибиотиками тетрациклиновой группы, и в частности, с Метронидазолом.

Заключение. Работа над ИПП продолжается

Пять поколений ингибиторов протонного насоса повсеместно разрешены и успешно используются. Шесть лет назад на рынок был выпущен новый препарат Декслансопразол, разрешенный к использованию при лечении ГЭРБ.
Сейчас в Японии разрабатывается и проходит испытания новый ИПН. Это — Тенатопразол. Является производным имидазопиридина. Правда, некоторые специалисты считают, что данный препарат в целом повторяет предыдущие поколения.

Немногим ранее в Корее был разработан Илапразол, который превышает по эффективности Омепразол в 2-3 раза. Но в США, странах ЕС и в России нет разрешения на его применение. Сейчас и этот препарат Япония пытается продвинуть на западный рынок.

О безопасности ингибиторов протонной помпы — в видеолекции:

Заметили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter, чтобы сообщить нам.

Расскажите друзьям! Расскажите об этой статье своим друзьям в любимой социальной сети с помощью социальных кнопок. Спасибо!

Поделиться

Поделиться

Твит

Телеграм

Класс

Вотсап

pishhevarenie.com

смена лидера, стандарта или мировоззрения?

Авторы: С.М. Ткач

Статья в формате PDF

Большинство имеет определенное мировоззрение, которое определено меньшинством.
Станислав Ежи Лец

Сейчас сложно поверить, что относительно недавно, в начале ХХ столетия, лечение язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) заключалось в назначении щелочных продуктов питания – молока, яиц, пюре. Несколько позже первую скрипку в терапии этих заболеваний стала играть питьевая сода – она облегчала состояние больных, но, к сожалению, не предотвращала развитие осложнений. В середине ХХ столетия появились холиноблокаторы, и на сцену вышел атропин, частично ингибировавший продукцию соляной кислоты посредством блокады мускариновых рецепторов париетальных клеток. Незначительная эффективность, многочисленные побочные эффекты не позволили атропину длительное время удерживать лидирующие позиции в лечении кислотозависимых заболеваний (КЗЗ), и ему на смену пришли блокаторы Н

2-рецепторов.

Настало время ранитидина и фамотидина – они внесли существенные изменения в устоявшиеся принципы лечения КЗЗ: механизм их действия заключался в блокировании гистаминовых рецепторов в париетальных клетках, что сопровождалось достижением непродолжительного контроля над синтезом соляной кислоты.

Несмотря на более высокую эффективность по сравнению с М-холиноблокаторами, применение Н₂-блокаторов редко приводило к полному восстановлению и заживлению дефектов слизистой по причине неспособности этих препаратов длительно блокировать секрецию соляной кислоты и долго удерживать целевое рН.

И вот, наконец, на небосклоне появилась новая путеводная звезда – омепразол, представитель ранее неизвестной группы лекарственных средств, а именно: ингибиторов протонной помпы (ИПП). Эффект, произведенный появлением омепразола, часто сравнивают с масштабной терапевтической революцией: высокая афинность к протонной помпе париетальных клеток желудка и более благоприятный по сравнению с предшественниками профиль побочных действий перевернули ранее господствовавшие представления о лечении КЗЗ. .

Годы широкомасштабного клинического применения, множество сравнительных клинических исследований убедительно подтвердили превосходство первого представителя класса ИПП над Н₂-блокаторами. Такая убедительная победа омепразола в лечении язвенной болезни и ГЭРБ создали предпосылки для синтеза других ИПП. И вскоре семейство ИПП пополнилось новыми членами – лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол присоединились к своему родоначальнику в борьбе с КЗЗ. Количество назначений ИПП быстро возросло: только в течение 8 лет (с 2000 по 2008 год) частота применения ИПП увеличилась на 200,8%, тогда как число назначений Н

2-блокаторов значительно сократилось. Вот так постепенно, с появлением новых препаратов и современных знаний менялись мировоззрение, стандарты и подходы к лечению КЗЗ.

Немного фармакологии

ИПП, попадая в ­организм в неактивном виде, пролекарства активируются ­исключительно в ­суперкислой среде (при рН 1,0-2,0), которая создается исключительно в протоках париетальных клеток желудка. Краткость, необратимость и избирательность действия ИПП позволяют быстро и надежно вывести из строя активированные протонные насосы. Возобновление синтеза соляной кислоты возможно только через определенный промежуток времени, необходимый для синтеза новых белковых молекул, входящих в состав протонной помпы.

ИПП – очень недолго живущие препараты (период полувыведения – 0,5-2 ч) – способны обеспечить чрезвычайно длительный кислотосупрессивный эффект при однократном приеме в течение суток. В настоящее время ИПП продолжают прочно удерживать пальму первенства среди всех существующих классов антисекреторных лекарственных средств: они способны удерживать рН в желудке ≥4,0 на протяжении 18 ч в течение суток. После приема стандартной дозы ИПП синтез соляной кислоты полностью возобновляется только спустя 72-96 ч, а биодоступность препаратов возрастает с приемом каждой ­последующей дозы.

Короткий период полувыведения ИПП обуславливает низкую токсичность препаратов этой группы, даже у пожилых больных или пациентов с почечной/печеночной недостаточностью. Только в случаях выраженной печеночной недостаточности может понадобиться уменьшение дозы этих препаратов.

В отличие от ИПП, Н₂-блокаторы начинают действовать значительно быстрее, однако прием этих препаратов сопровождается развитием тахифилаксии, а выраженность их антисекреторного действия начинает снижаться уже спустя первые 12-24 ч после приема данных лекарственных средств.

В настоящее время Н₂-блокаторы используются достаточно редко и назначаются для лечения крайне ограниченного круга заболеваний (легкая неэрозивная ГЭРБ, легкое течение функциональной диспепсии, гиперчувствительность к ИПП), тогда как спектр применения ИПП гораздо шире (табл. 1).

В руководстве Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по лечению острого ­коронарного синдрома у пациентов без персистирующего повышения ­сегмента ST, увидевшего свет в 2016 г., приводится еще одно показание для ­назначения ИПП (табл. 2).

Упорное соревнование, жаркие споры и неожиданный парадокс

Ситуацию равенства и братства в семействе ИПП нарушило желание учеников превзойти учителя: кто-то казался сильнее, кто-то – быстрее, а кто-то – длительнее. Однако выраженность кислотосупрессивного действия оказалась сопоставимой с таковой остальных ИПП, а длительность поддержания внутрижелудочного рН ≈4 омепразола (11,8 ч), хотя и уступала эзомепразолу (14 ч) и рабепразолу (12 ч), но превосходила лансопразол (11,5 ч) и пантопразол (10,1 ч) (Miner et al., 2003). Доказано, что использование омепразола у больных, принимающих ДАТТ с включением низких доз АСК, предотвращает повреждение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ и уменьшает риск кровотечений (Дорофеев А. Э., 2017).

Изучение механизмов действия омепразола позволило установить, что, помимо значительного снижения секреции соляной кислоты, под влиянием омепразола достоверно увеличивается экспрессия гена Bcl‑2 и синтез протеина Ki‑67 у больных с НПВП-ассоциированными язвами, осложненными кровотечением. Именно благодаря этим свойствам ограничивается активность апоптоза и стимулируется пролиферация эпителия ­желудочно-кишечного тракта, ускоряется репарация эрозивно-язвенных поражений, вызванных приемом НПВП (Rantanen T. et. al., 2014).

Однако самые жаркие споры о превосходстве одного ИПП над другими разгорелись на почве безопасности их применения в отдельной группе больных – у пациентов, получающих ДАТТ ацетилсалициловой кислотой и ингибитором P2Y12 (клопидогрель). В ходе наблюдательных исследований, изучавших возможные взаимодействия при одновременном приеме ИПП и клопидогреля, были получены неоднозначные результаты: некоторые свидетельствовали об ухудшении сердечно-сосудистых исходов, другие не подтверждали наличие подобной связи. Тщательный анализ вероятных неблагоприятных последствий сочетанного применения ИПП и ингибитора P2Y12 показал, что возможная причина их возникновения кроется в особенностях метаболизма указанных медикаментов.

Оказалось, что метаболизм этих препаратов происходит в печени с участием преимущественно трех изоферементов системы цито­хрома Р450: CYP2С19, CYP2С9, CYP3А4. Высказано предположение, что ИПП, вступая во взаимодействие с перечисленными ферментами, тем самым ингибируют превращение клопидогреля в его активный метаболит, снижая эффективность последнего и косвенно усиливая агрегацию тромбоцитов.

На первый взгляд все оказалось достаточно просто: клопидогрель метаболизируется посредством CYP2С19, следовательно, при необходимости одновременного приема клопидогреля и ИПП необходимо использовать такой кислотосупрессивный препарат, который бы не воздействовал на указанный изофермент.

Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA, 2009) поспешило опубликовать предостережение о нежелательности применения клопидогреля и ИПП, особенно омепразола и эзомепразола (наиболее изученных представителей этого класса лекарственных средств в то время), и рекомендовало к применению менее изученный препарат – пантопразол, который, предположительно, не влиял на CYP2С19.

Последовавшее за этой публикацией активное клиническое применение пантопразола, а также тщательное изучение свойств других ИПП заставило экспертов усомниться в правильности сделанных умозаключений. Оказалось, что метаболизм клопидогреля осуществляется не только за счет CYP2С19, но и при помощи CYP2С9, CYP3А4, а разные представители группы ИПП оказывают различное воздействие на метаболизм системы цитохрома Р450. Поэтому влияние ИПП на метаболизм клопидогреля и последующие сердечно-сосудистые исходы могут существенно отличаться. 

Три сокрушительных удара по устоявшемуся стереотипу

Вскоре появились результаты клинических исследований и метаанализов. Первый сокрушительный удар, поколебавший устоявшийся стереотип в ­отношении способности омепразола ­увеличивать сердечно-сосудистый риск у больных, получающих ДАТТ, нанесло исследование COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial, 2010).

Это международное рандомизированное двойное слепое контролируемое с помощью двух плацебо параллельное групповое исследование (n=3873) эффективности и безопасности фиксированной комбинации клопидогреля (75 мг) и омепразола (20 мг) по сравнению с монотерапией клопидогрелем предоставило неожиданные результаты (все пациенты в этом исследовании дополнительно принимали ацетилсалициловую кислоту).

На протяжении всего периода наблюдения, длительность которого составляла 180 дней, поражение желудочно-кишечного тракта (явное / скрытое кровотечение, симптоматические гастродуоденальные язвы / эрозии, обструкция, перфорация) зафиксировано у 51 пациента, при этом они достоверно реже возникали у больных, получавших омепразол (1,1%), по сравнению с участниками, принимавшими плацебо (2,9%; отношение рисков для омепразола 0,3; 95% ДИ 0,03-0,56; р=0,001).

При этом частота возникновения нефатального инфаркта миокарда, инсульта, ­реваскуляризации, летального исхода по кардиоваскулярным причинам достоверно не отличалась в группах омепразола (4,9%) и плацебо (5,7%; ОР 0,99; 95% ДИ 0,68-1,44; р=0,96). ­Опубликовав полученные данные (табл. 3, рис. 1), авторы ­исследования ­резюмировали, что не зафиксировано значимых ­кардиоваскулярных взаимодействий между клопидогрелем и омепразолом, но эти результаты не позволяют в полной мере исключить клинически значимые различия в кардиоваскулярных событиях, обусловленных применением ИПП (табл. 3).

Сформулированные выводы были восприняты медицинской ­общественностью с большой настороженностью – всего лишь год перед этим FDA настоятельно рекомендовало применение пантопразола. Еще одним объяснением данному факту может стать досрочное завершение исследования: в соответствии с планами авторов проекта в этом трайле должны были принять 5 тыс. больных, но ­медленный набор пациентов и небольшое число кардиоваскулярных событий явились поводом для прекращения финансирования и закрытия исследования COGENT. Однако спустя 6 лет результаты исследования COGENT были проанализированы и перепроверены другой группой ученых, не принимавших непосредственного участия в его проведении.

М. Vaduganathan и соавт. (2016) полностью подтвердили выводы, сформулированные D. Bhatt и соавт.: у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (n=2676), омепразол значительно уменьшал вероятность развития гастроинтестинальных событий без значимого повышения риска кардиоваскулярных событий по сравнению с плацебо (5,4 vs 6,3%, соответственно; ОР 1,0; 95% ДИ 0,67-1,50; р=1,00). Аналогично в когорте больных острым коронарным синдромом (n=1573) омепразол предупреждал появление значимых гастроинтестинальных событий, не провоцируя возрастание вероятности появления кардиоваскулярных событий по сравнению с плацебо (5,6 vs 4,5% соответственно; ОР 1,4; 95% ДИ 0,77-2,53; р=0,27).

Вторым, не менее серьезным ударом по кардиологическому образу пантопразола стала публикация в авторитетном журнале Американской кардиологической ассоциации систематического обзора, подготовленная под руководством М. Sherwood (2015).

Метаанализ 6 отобранных исследований выявил повышение риска возникновения нежелательных кардиоваскулярных событий у пациентов, принимавших пантопразол (ОР 1,38; 95% ДИ 1,12-1,70), лансопразол (ОР 1,29; 95% ДИ 1,09-1,52) или эзомепразол (ОР 1,27; 95% ДИ 1,02-1,58) по сравнению с больными, не получающими ИПП. Ученые особо подчеркнули тот факт, что упомянутая связь не была значимой для омепразола (ОР 1,16; 95% ДИ 0,93-1,44), т.  е. омепразол может использоваться при проведении ДАТТ, т.  к. не оказывает негативного влияния на cердечно-сосудистый риск (рис. 2).

Комментируя полученные данные, М. Sherwood и соавт. высказали предположение, что анализ показателей относительно безопасности приема ИПП при проведении ДАТТ следует проводить для каждого представителя этой группы в отдельности, не обобщая все данные в одну группу и не рассматривая вопрос с позиции «польза / вред всех ИПП».

Чрезвычайно интересны результаты обсервационного исследования, выполненного под руководством А. Guérin (2016). Исследователи постарались установить, как повлияла рекомендация FDA по предпочтительному назначению пантопразола при проведении ДАТТ.

Ученые ­констатировали два важных факта: публикация рекомендации FDA привела к уменьшению общего количества пациентов, которым была назначена комбинация клопидогреля – ИПП; однако, несмотря на снижение доли больных, получавших комбинацию клопидогрела и ИПП, омепразол оставался наиболее часто используемым препаратом, назначаемым совместно с клопидогрелем.

Третий удар нанесли Т. Shamliyan и соавт. (2017), авторы широкомасштабной работы, в основу которой легли ­результаты 17 систематических обзоров и метаанализов, 16 рандомизированных контролированных исследований и 16 обсервационных исследований.

Команда ученых анализировала особенности сочетанного приема ИПП с 10 различными классами лекарственных средств. Изучив полученные данные, Т. Shamliyan и соавт. резюмировали: «В отношении конкретных ИПП одновременный прием пантопразола или эзомепразола, но не омепразола и лансопразола, ассоциирован с повышением риска общей летальности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта».

Цирроз печени и ИПП – все совсем не просто

Еще одним камнем преткновения в проблеме безопасного применения ИПП стал цирроз печени. Больным циррозом печени, вне зависимости от этиологической причины заболевания, свойственен высокий риск развития портальной гипертензивной гастропатии, появления вариксов в пищеводе и желудке, а также возникновения ­кровотечения из ­варикозно-расширенных вен. Для лечения и профилактики указанных осложнений используются ИПП.

Однако оказалось, что эта простая на первый взгляд рекомендация влечет за собой ряд серьезных проблем: применение ИПП у больных циррозом печени ассоциируется с резким возрастанием риска возникновения инфекционных осложнений и печеночной энцефалопатии. Незамедлительно последовала реакция медицинской общественности: одни ученые рекомендовали значительно ограничить показания к назначению ИПП в данной категории больных, другие высказали более радикальное мнение: считать цирроз печени противопоказанием к назначению этих лекарственных средств.

Сгустившиеся тучи над ИПП развеяла статья R. Weersink и соавт., опубликованная в апреле 2018 г. в авторитетном журнале British Journal of Clinical Pharmacology. Эта группа ученых последовала рекомендациям М. Sherwood и проанализировала безопасность применения ИПП, не объединяя все препараты в одну группу. Основываясь на результатах анализа 69 исследований, авторы ­метаанализа доказали, что применение только трех ИПП не ассоциировано с появлением «дополнительных известных рисков».

В данную категорию вошли омепразол, эзомепразол и рабепразол. R. Weersink и соавт. установили, что безопасность приема ­перечисленных ИПП зависит от степени тяжести цирроза, определенной по шкале Чайлд-Пью: больным циррозом печени, состояние которых соответствует классу А и В, можно назначать омепразол и рабепразол, но желательно уменьшить максимальную суточную дозу перечисленных лекарственных средств.

Пациентам, находящимся в крайне тяжелом состоянии (класс С), следует рекомендовать только эзомепразол в максимальной суточной дозе 20 мг. Пантопразол и лансопразол признаны «небезопасными препаратами», т.  к. их прием ассоциирован с 4-8-кратным увеличением риска различных осложнений. 

Заключение, или Продолжение следует?

В настоящее время вопрос безопасности одновременного применения ИПП и клопидогреля в составе ДАТТ продолжает оставаться открытым. По мнению ряда ведущих международных экспертов, следует ожидать обновления рекомендаций различных кардиологических обществ по выбору ИПП при проведении ДАТТ.

Ремарка. Омез^®

Среди множества генерических омепразолов, представленных на отечественном рынке, наибольшей известностью пользуется препарат Омез^®, представляемый фирмой «Dr. Reddy’s Laboratories Limited». За спиной у Омеза – клинический опыт его активного применения во многих странах мира, равный нескольким десятилетиям. За это время Омез^® успел доказать свою терапевтическую ­эквивалентность оригинальному ­омепразолу.

Небрендированный омепразол производства «Др. Реддис ­Лабораторис» занял достойное место в известной Orange Book, публикуемой FDA. Применение Омеза обсуждалось международной экспертной группой Gastrosphere 1.0 и 2.0 для профилактики и лечения НПВП-индуцированных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Омез^® в дозе 10-20 мг может использоваться для проведения безопасной кислотосупрессивной терапии у больных циррозом печени класса А-В по шкале Чайлд-Пью.

Выводы

На основании вышеизложенного можно утверждать, что в настоящее время омепразол является одним из наиболее изученных препаратов в своем классе. Важно также отметить, что омепразол является одним из наиболее часто назначаемых ИПП и как ИПП входит в стандарты лечения КЗЗ в США и странах Европы. На украинском фармацевтическом рынке среди генерических омепразолов наибольшую популярность получил препарат Омез^®.

Литература

1.    Miner PJr, Katz PO, Chen Y, et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: A five-way crossover study. Am J Gastroenterol 2003;98:2616-20. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.08783.x.
2.    Food and Drug Administration. Follow-Up to the January 26, 2009, Early Communication about an Ongoing Safety Review of Clopidogrel Bisulfate (marketed as Plavix) and Omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC) [Internet]. U. S. Food and Drug Administration; 2009 [cited 1 Jan 2015]. Available: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsand
Providers/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm190784.htm.
3.    Holmes DR, Dehmer GJ, Kaul S, Leifer D, O’Gara PT, Stein CM. ACCF/AHA clopidogrel clinical alert: approaches to the FDA “boxed warning”: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart Association endorsed by the Society for Cardiova. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 321-41. doi: 10.1016/j.jacc.2010.05.013 PMID:20633831.
4.    Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010; 363: 1909-17. doi: 10.1056/NEJMoa1007964 PMID: 20925534.
5.    Vaduganathan M. Efficacy and Safety of Proton-Pump Inhibitors in High-Risk Cardiovascular Subsets of the COGENT Trial. Am J Med. 2016 Sep;129(9):1002-5. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.03.042. Epub 2016 Apr 30.
6.    Roffi М. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2016) 37, 267-315. doi:10.1093/eurheartj/ehv320.
7.    Guérin A, Mody R, Carter V, Ayas C, Patel H, Lasch K, et al. (2016) Changes in Practice Patterns of Clopidogrel in Combination with Proton Pump Inhibitors after an FDA Safety Communication. PLoS ONE11(1): e0145504. doi:10.1371/journal. pone.0145504.
8.    Shamliyan TA. Patient-centered Outcomes with Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Other Drugs. Clin Ther. 2017 Feb;39(2):404-427.e36. doi: 10.1016/j.clinthera.2017.01.011. Epub 2017 Feb 9.
9.    Российские стандарты по лечению инфаркта миокарда (2015).
10. Matthew W. Sherwood. Individual Proton Pump Inhibitors and Outcomes in Patients With Coronary Artery Disease on Dual Antiplatelet Therapy: A Systematic Review. J Am Heart Assoc. 2015; 
4: e002245 doi: 10.1161/JAHA.115.002245.
11. Weersink RA. Safe use of proton pump inhibitors in patients with cirrhosis. Br J Clin Pharmacol. 2018 Apr 24. doi: 10.1111/bcp.13615.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (434-435), липень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

01.12.2019 Терапія та сімейна медицина Мобільні прилади та здоров’я

Цифрові технології в сучасному світі дедалі більше охоплюють усі сфери життя, в тому числі галузь охорони здоров’я. Пропонуємо до уваги читачів огляд сучасних можливостей віддаленої діагностики та терапії захворювань за допомогою мобільних девайсів. При цьому зупинимося й на різноманітних організаційних, правових та етичних викликах, що постають перед суспільством у зв’язку із впровадженням технологій мобільного здоров’я….

01.12.2019 Терапія та сімейна медицина Эффективность вейпинга в отказе от табакокурения: данные доказательной медицины

Электронные сигареты (е-сигареты, или вейпы) изначально создавались и разрабатывались как средство, помогающее полностью отказаться от вредной привычки – ​курения табака. В настоящее время отношение общества к вейпингу достаточно противоречиво: есть как ярые сторонники, так и непримиримые противники. Однако, несмотря на то что смеси для парения, содержащие никотин, не являются абсолютно безопасными для организма, риск для здоровья при применении вейпов снижается до 5% по сравнению с использованием традиционных сигарет (McNeill А. et al., 2018)….

www.health-ua.com

Декслансопразол – ​ингибитор протонной помпы нового поколения

Авторы: Б. Скржидло-Радоманская, П. Радван

Статья в формате PDF.

Б. Скржидло-Радоманская

Ингибиторы протонной помпы (ИПП), использующиеся в лечении кислотозависимых заболеваний, являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов во всем мире. Их популярность объясняется высокой эффективностью в подавлении желудочной секреции соляной кислоты, селективностью действия и низкой частотой побочных эффектов. Внедрение ИПП в клиническую практику радикальным образом изменило подход к лечению заболеваний, обусловленных избыточной секрецией кислого желудочного содержимого. В настоящее время ИПП являются наиболее часто используемыми и самыми сильными антисекреторными препаратами. Высокая эффективность в подавлении продукции соляной кислоты в желудке достигается за счет воздействия ИПП на базальную и стимулированную секрецию.

Механизм действия ИПП основан на ингибировании активности фермента водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы (Н⁺/K⁺-АТФазы), известной также как протонная помпа и располагающейся в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Н⁺/K⁺-АТФаза принимает участие в секреции хлористоводородной (соляной) кислоты (HCl) – гидролизует АТФ и обменивает ионы Н⁺ из цитоплазмы на ионы K⁺ в секреторных канальцах, в результате чего осуществляется секреция HCl в просвет желудка. Ингибиторы протонной помпы являются бензимидазоловыми соединениями и назначаются в форме пролекарств. Все ИПП демонстрируют высокую степень активации в кислой среде. После пассажа через печень они попадают в париетальные клетки желудка, активирующиеся во время еды, где подвергаются протонированию с последующей конверсией в сульфенамид – активную форму препарата. Путем ковалентного связывания с SH-группами цистеиновых остатков Н⁺/K⁺-АТФазы сульфенамид ингибирует активность протонной помпы и, следовательно, транспорт ионов водорода в просвет желудка.

Показания к лечению ИПП
Ингибиторы протонной помпы широко используются в лечении кислотозависимых заболеваний, в том числе для уменьшения симптомов и заживления эрозивного эзофагита; в лечении осложнений и профилактике рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), пептической язвы желудка и двенадцати­перстной кишки, эрадикации Helicobacter pylori; при функциональной диспепсии, в профилактике и лечении повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами; при синдроме Золлингера-Эллисона и системном мастоцитозе. Помимо вышеуказанных показаний, ИПП также применяются при других клинических состояниях, например, в фармакотерапии неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, профилактике аспирационной пневмонии, в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) для профилактики стресс-индуцированного повреждения слизистой оболочки у тяжелобольных.
Первым ингибитором протонной помпы и прототипом для других ИПП является омепразол, доступный на фармацевтическом рынке с 1989 г. В последующем в клиническую практику были успешно внедрены другие ИПП, включая лансопразол, рабепразол и пантопразол. Все вышеперечисленные ИПП являются рацемическими смесями энантиомеров, то есть оптических право- и левовращающих изомеров. В 2001 г. на фармрынок вышел эзомепразол – первый ИПП, произведенный в форме оптического изомера и представляющий собой левовращающий (S)-изомер омепразола. Новейшим препаратом этого класса, доступным для антисекреторной терапии с 2009 г. в США и с 2015 г. в Польше (второй стране в Европе после Швейцарии), является декслансопразол – правовращающий (R)-изомер лансопразола, маркетируемый под брендом Дексилант.

Характеристики и фармакологические свойства декслансопразола
Благодаря уникальной формуле декслансопразол можно считать ИПП нового поколения. Модификация химической структуры и лекарственной формы препарата позволила улучшить его биодоступность и метаболизм, а также повысить эффективность ингибирования протонной помпы в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Фармацевтическая форма декслансопразола основана на уникальной технологии модифицированного двойного высвобождения. Активный ингредиент высвобождается в два этапа при различных значениях рН и с временным интервалом. В результате достигаются две пиковые концентрации препарата в крови, а общая концентрация декслансопразола в сыворотке в три раза выше, чем у левовращающего энантиомера. Кроме того, декслансопразол имеет более низкую скорость выведения, чем S-лансопразол, и дольше сохраняется в сыворотке. Он ингибирует секрецию кислоты в течение более длительного периода времени, и значения его AUC (площади под кривой «концентрация-время») в 3-5 раз выше, чем у рацемической смеси или левовращающего изомера. Действующее вещество за счет лекарственной формы в виде двух типов гранул высвобождается из капсулы Дексиланта за два этапа при различных значениях рН. Одна часть, составляющая 25% от дозы препарата, высвобождается при рН 5,5 в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки. Оставшаяся часть (75%) высвобождается в дистальных отделах тонкого кишечника, где рН составляет 6,75. Такой двойной механизм позволяет достичь двух пиковых концентраций препарата в сыворотке крови: одна в пределах 1-2 ч, а другая – через 4-5 ч после приема. В результате декслансопразол модифицированного высвобождения обеспечивает наиболее длительной период пребывания препарата в кровотоке и самый сильный ингибирующий эффект среди всех доступных ИПП. Как известно, при использовании всех ИПП необходимо соблюдать определенные условия приема с междозовым интервалом. Препарат следует принимать за 30-60 мин до еды, чтобы затем, после абсорбции в желудочно-кишечном тракте и пассажа через ферментную систему печени, он мог достичь активных (активированных пищей) протонных помп и максимально эффективно ингибировать их функцию. Декслансопразол в этом отношении является исключением: при его назначении не требуются строгое соблюдение режима питания и привязка приема препарата к приему пищи, поскольку эффективность препарата не зависит от этих факторов. В ряде исследований было продемонстрировано, что рекомендаций по применению ИПП придерживаются только 40% пациентов, что обусловливает сниженную эффективность кислотосупрессии и является одной из причин терапевтических неудач. Несоблюдение условий приема также объясняет наблюдаемые различия в эффективности ИПП в клинических исследованиях и повседневной практике. Участники клинических исследований – это тщательно отобранная группа пациентов, метод лечения которых не может быть перенесен в повседневную практику. Кроме того, фактором, оказывающим значительное влияние на эффективность классических ИПП, является строгий мониторинг времени приема препарата, имеющий место в клиничес­ких исследованиях.
В результате эффективность лечения в клинических исследованиях оказывается значительно выше, чем в повседневной практике. Следовательно, важнейшим преимуществом, обеспечивающим оптимальное соблюдение условий приема и высокую эффективность лечения, является то, что время приема Дексиланта после или до завтрака, обеда, ужина или перекуса перед сном не оказывает клинически значимого эффекта на степень контроля рН желудка на протяжении суток.
Средний процент времени, на протяжении которого уровень рН в желудке превышал 4 составил 71, 74, 70 и 64% соответственно при приеме препарата перед вышеперечисленными приемами пищи. В результате декслансопразол поддерживает необходимые плазменные концентрации и терапевтический эффект дольше, чем ИПП с однофазным высвобождением, а эффективность Дексиланта не зависит от времени приема пищи.
Эффективность ИПП в подавлении секреции соляной кислоты протонными помпами выражается в длительности поддержания рН >4 в течение 24-часового периода, поскольку при этом условии активность пепсина, возникающего из активирующегося в кислой среде пепсиногена, резко снижается и остается на минимальном уровне. Устранение деструктивного эффекта пепсина при повышении рН способствует заживлению морфологических дефектов слизистой в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (эрозий и язв) и устраняет субъективные симптомы.

Декслансопразол в лечении
гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
На сегодняшний день основным показанием к назначению декслансопразола является ГЭРБ во всех ее формах, включая неэрозивную рефлюксную болезнь (НЭРБ) с дневными или ночными симптомами и эрозивный эзофагит любой степени тяжести. Пациенты с тяжелым эрозивным эзофагитом (стадии С и D по Лос-Анджелесской классификации, при которых сливающиеся эрозии слизистой захватывают значительную часть или всю окружность пищевода), нуждаются в особо интенсивной кислотоснижающей терапии. Заживление таких дефектов требует мощной супрессии продукции кислого желудочного содержимого с использованием поддерживающего лечения фиксированными терапевтическими дозами, поскольку частота рецидива эрозивного эзофагита при этой форме ГЭРБ достигает 90% в течение 6 мес.
У некоторой части пациентов с ГЭРБ (17-35%) лечение омепразолом или другими ИПП не устраняет ­симптомы заболевания. Исследования показали, что до 35,4% пациентов и до 34,8% врачей не полностью удов­летворены результатами терапии, основанной на традиционных ИПП. Резистентность к кислотоснижающему лечению может быть обусловлена различными факторами, связанными с действиями врача (непра­вильный диагноз, неадекватная доза препарата, недостаточная длительность лечения), особенностями пациента (низкая приверженность лечению; гено­типи­ческие особенности, определяющие метаболизм препарата) или собственно ИПП (длительность поддержания рН >4). Кроме того, причинами неэффективности ИПП при ГЭРБ могут быть некислотный рефлюкс и так ­называемый ночной кислотный прорыв, сопровож­дающийся нарушениями сна. Еще одна проблема свя­зана с ошибками в диагностике: диагноз ГЭРБ может быть поставлен пациентам с функциональной изжогой, ­эозинофильным эзофагитом, на ранних стадиях ахалазии кардии, аутоиммунными или сопутствующими психическими заболеваниями. Следовательно, помимо верификации диагноза, для улучшения результатов лечения следует рассмотреть использование и других под­ходов, в частности пролонгации терапии, повышения дозы или замены одного ИПП другим. Среди препаратов этой группы самым новым является декслансопразол. Сравнительное исследование, проведенное у здоровых добровольцев с целью оценки влияния однократной дозы декслансопразола 60 мг и эзомепразола 40 мг на среднее значение рН желудка на протяжении 24 ч и процент времени, в течение которого рН превышает 4, показало статистически значимое преимущество декслансопразола: 4,3 vs 3,7 (р=0,003) и 58 vs 48% (р<0,0001) соответственно.
В отличие от исследований, в которых сравнивалось влияние различных ИПП на продукцию соляной кислоты в желудке в физиологических условиях у здоровых добровольцев, в исследованиях с участием пациентов с ГЭРБ по клинической эффективности эти препараты существенно не различались. Однако декслансопразол показал очень благоприятные результаты в опубликованных за последние годы хорошо спланированных исследованиях.
В клинических исследованиях оценивали эффективность декслансопразола при ГЭРБ в отношении устранения дневных и ночных симптомов, в том числе нарушения сна, и заживления дефектов слизистой при эрозивном эзофагите, поддержания заживления эрозий. В исследовании, включившем пациентов с НЭРБ, после 4 недель лечения изжога устранялась у 50% больных, получавших декслансопразол MR 60 мг, у 55% – в дозе 30 мг и у 19% пациентов группы плацебо. Непрямое сравнение рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность декслансопразола 60 мг и эзомепразола 40 мг у пациентов с ГЭРБ, показало, что два ИПП обладают сопоставимой эффективностью в заживлении эрозий, однако декслансопразол значительно эффективнее устранял симптомы у больных НЭРБ. За счет уникальных фармакодинамических свойств декслансопразол ожидаемо обеспечивает выраженное облегчение у пациентов, страдающих от ночной изжоги и нарушений сна, вызванных ГЭРБ. В 4-недельном исследовании с участием 947 пациентов с НЭРБ, разделенных на три группы для получения декслансопразола 30 или 60 мг либо плацебо, декслансопразол 30 мг обеспечил значительно больший процент дней без изжоги в течение 24 ч и ночей без изжоги (54,9 и 80,8% соответственно) по сравнению с плацебо (18,5 vs 51,7% соответственно). Важно, что другая использованная в данном исследовании доза препарата – 60 мг – не дала никаких дополнительных преимуществ по сравнению с дозой 30 мг. В рандомизированном многоцентровом исследовании 305 пациентов с ночной изжогой и обусловленными ГЭРБ нарушениями сна принимали декслансопразол 30 мг 1 р/сут или плацебо в течение 4 недель. Исследуемый препарат обеспечил значительно больший процент ночей без изжоги (73,1%) по сравнению с плацебо (35,7%), при этом по окончании лечения процент пациентов без нарушений сна составил 69,7 vs 47,9% соответственно (р<0,001).
Заживление рефлюксного эрозивного эзофагита изучалось в двух рандомизированных исследованиях с контролем в виде стандартного лечения, включивших 4092 пациента с эндоскопически подтвержденным эрозивным эзофагитом по Лос-Анджелесской классификации. Как показал анализ, в целом, после 8 недель терапии эрозии зажили у 92,3-93,1% и у 86,1-91,5% пациентов, получавших декслансопразол 60 мг или лансопразол 30 мг соответственно. В подгруппе больных со среднетяжелым или тяжелым эзофагитом (степени С и D) эти показатели в группах декслансопразола и лансопразола составили 88,9 vs 74,5% соответственно. Следует отметить, что в том же исследовании изучили декслансопразол 90 мг, однако дополнительной пользы от повышенной дозы не наблюдалось.
Рефлюксный эзофагит характеризуется высокой частотой рецидива. На протяжении 6-12 мес заболевание рецидивирует в 89-90% случаев. У пациентов с эзофагитом степени С или D снижение дозы ИПП является причиной рецидива в 41% случаев в течение 6 мес. В рандомизированном плацебо-контролированном исследовании наблюдали 445 пациентов, успешно завершивших лечение эрозивного эзофагита (с эндоскопичес­кой верификацией). Поддержание терапевтического эффекта и облегчение симптомов оценивали для декс­лансопразола в дозах 30 и 60 мг на протяжении 6-месячного периода. Показатели заживления при рефлюкс-эзофагите для обеих дозировок препарата составили 74,9 и 82,5% соответственно, что было значительно выше по сравнению с плацебо (27,2%) как в общей популяции пациентов, так и подгруппе больных с более тяжелым эзофагитом (степени С и D). Показатель поддержания облегчения изжоги также был статистически значимо выше в группах декслансопразола. Средний процент дней без изжоги в течение 24 ч составил 96,1; 90,9 и 28,6% для декслансопразола 30, 60 мг и плацебо соответственно, средний процент ночей без изжоги – 98,9; 96,2 и 71,7% соответственно. В поддерживающей терапии в течение 6 мес статистически значимых различий между двумя дозировками декслансопразола не наблюдалось. Результаты исследования показали, что декслансопразол 60 мг обеспечивает высокий (92%) показатель заживления эрозивного эзофагита в течение 8 недель, а декслансопразол 30 мг характеризуется высоким противорецидивным эффектом.
Интересные результаты были получены в многоцентровом слепом исследовании с участием 178 пациентов с ГЭРБ с симптомами, которые ранее были успешно пролечены ИПП в режиме приема 2 р/сут. Больным назначали декслансопразол 30 мг утром и плацебо вечером на протяжении 6 недель. Хороший контроль симптомов определялся как среднее количество эпизодов изжоги ≤1 в неделю. После перехода с приема традиционного ИПП 2 р/сут на декслансопразол 30 мг 1 р/сут хороший контроль изжоги сохранялся у 88% пациентов.

Взаимодействие декслансопразола с другими препаратами
Важным аспектом, который должен учитывать практикующий врач при назначении лечения, является риск потенциальных лекарственных взаимодействий. Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и восстановления с последующей конъюгацией с сульфатами, глюкуронатом и глутатионом до неактивных метаболитов. Метаболиты окисления образуются при участии ферментной системы цитохрома Р450 (CYP) путем гидроксилирования, преимущественно посредством CYP2C19, и окисления до сульфона при помощи CYP3A4. У пациентов с умеренной и высокой активностью CYP2C19 главными метаболитами в плазме являются 5-гидроксидекслансопразол и его глюкуронат, тогда как у пациентов с низкой активностью этого изофермента в плазме содержится преимущественно сульфонный метаболит. Препараты, ингибирующие CYP2C19 (например, флувоксамин) могут повышать системную экспозицию декслансопразола. И наоборот, препараты – индукторы CYP2C19 и CYP3A4 (рифампицин, экстракт зверобоя) могут снижать плазменные концентрации декслансопразола.
Как и другие ИПП, декслансопразол может изменять абсорбцию препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока. Декслансопразол не следует назначать одновременно с атазанавиром и нелфинавиром вследствие сниженной системной экспозиции этих препаратов. Абсорбция кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба также зависит от низких значений рН, поэтому их одновременного назначения с декслансопразолом следует избегать. На фармакокинетику фенитоина, теофиллина и диазепама декслансопразол не влияет. Однако при одновременном лечении дигоксином и такролимусом декслансопразол может повышать их плазменные концентрации. Следовательно, концентрации этих препаратов должны мониторироваться в начале и в конце терапии с коррекцией дозы при необходимости. В случае с такролимусом это особенно важно у пациентов, перенесших трансплантацию и имеющих низкую или умеренную метаболичес­кую активность CYP2C19 (такролимус является субстратом изофермента CYP3A4).
Важнейшим свойством декслансопразола явля­ется отсутствие клинически значимых взаимодействий с тиенопиридиновыми производными, в частности клопидогрелем. Следовательно, при одновременном назначении этих препаратов коррекция дозы не требуется.

Безопасность
Клинический опыт, накопленный в популяции >4500 паци­ентов – участников 7 клинических исследований, свидетельствует о том, что декслансопразол обладает благоприятным профилем безопасности и очень редко вызывает побочные реакции, при этом последние, как правило, не требуют отмены препарата. Безопасность пероральной терапии декслансопразолом в дозах 30, 60 и 90 мг оценивалась в клинических исследованиях длительностью до 1 года. Наблюдаемые побочные реакции были легкими или умеренно выраженными, их частота была сравнима с таковой или ниже, чем в группах плацебо и лансопразола. Наиболее частые побочные эффекты включали диарею (причина отмены лечения в 0,7% случаев), боль в желудке, головную боль, тошноту, дискомфорт в животе, метеоризм и запор.
В Польше декслансопразол не одобрен для использования у детей. Тем не менее опубликован ряд исследований, в которых изучались фармакокинетика и безопасность декслансопразола в лечении ГЭРБ с симптомами у подростков в возрасте 12-17 лет и у детей в возрасте от 1 года до 11 лет. Было установлено, что у детей и подростков декслансопразол хорошо переносится и имеет такую же фармакокинетику, как и у взрослых пациентов.
Согласно медицинским показаниям, некоторые формы и осложнения ГЭРБ требуют длительного приема ИПП. К таким показаниям, в частности, относятся эрозивный эзофагит степени С и D (по Лос-Андже­лес­ской классификации), пищевод Барретта и стриктура пищевода. С этой точки зрения целесообразно привести результаты исследования, продемонстрировавшие эф­фективность и безопасность долгосрочной терапии декслансопразолом (12 мес). Помимо уровней гастрина, в исследовании также оценивались морфологи­чес­кие характеристики биоптатов слизистой, полученных во время контрольных гастроскопий, такие как гиперплазия энтерохромаффинных клеток, признаки дисплазии или кишечной метаплазии. На протяжении 12-месячного периода значимых отклонений исследуемых параметров не наблюдалось. Как и при использовании других ИПП, уровни гастрина повысились более чем в 2 раза в первые 3 мес лечения, после чего стабилизировались без каких-либо клинических или морфологических последствий. Эффективность долгосрочной терапии в отношении контроля симптомов рефлюкса и улучшения качества жизни пациентов сохранялась на протяжении всего курса 12-месячной поддерживающей терапии.

Заключение
Декслансопразол – ИПП нового поколения, знаменующий значительный прогресс в лечении кислотозависимых заболеваний, прежде всего ГЭРБ в любых формах. Терапия декслансопразолом может быть особенно эффективной у пациентов с симптомами ночного рефлюкса и нарушениями сна, обусловленными ГЭРБ. Кроме того, декслансопразол демонстрирует очень высокую эффективность в заживлении и поддержании заживления дефектов слизистой при рефлюксном эрозивном эзофагите. Декслансопразол является правовра­щаю­щим энантиомером лансопразола, имеющим более высокую эффективность в подавлении продукции кислоты в желудке. В отличие от остальных ИПП декс­лансопразол обладает уникальным механизмом высво­бождения действующего вещества, благодаря чему кон­центрация препарата в крови и кислотоснижающий эффект сохраняются значительно дольше. Эффективность ­действия декслансопразола не зависит от приема пищи, что гарантирует большую приверженность пациентов к лечению и высокую эффективность в повседневной клинической практике. Важнейшими преимуществами препарата являются оптимальный профиль безопасности и низкий риск лекарственных взаимодействий. Декслансопразол устраняет значительную часть ранее неудовлетворенных потребностей в лечении ГЭРБ.

Список литературы находится в редакции.

Skrzydlo-Radomanska B., Radwan P. Dexlansoprazole – a new-generation proton pump inhibitor. Prz Gastroenterol. 2015;
10 (4): 191-196.

Перевел с англ. Алексей Терещенко

UA/ (PPIF)/0317/0007

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

30.11.2019 Гастроентерологія Коморбідність у гастроентерології: нові виклики у веденні пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки

24 жовтня відбулася міжнародна науково-практична конференція у форматі телемосту, присвячена такій актуальній сьогодні міждисциплінарній проблемі, як неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), а також її етіопатогенетичному зв’язку з цілою низкою супутніх захворювань….

30.11.2019 Гастроентерологія Кишкова мікробіота – важливий «гравець» у патогенезі захворювань людини

Десятого жовтня відбулася монотематична відеоконференція, присвячена всебічному розгляду ролі, яку, згідно із сучасними уявленнями, відіграє кишкова мікробіота в патогенезі різних захворювань людини. У рамках заходу відомі вітчизняні вчені представили цікаві та змістовні доповіді. Завдяки інтерактивному формату долучитися до телемосту змогли близько 800 лікарів (терапевтів, педіатрів, сімейних лікарів, гастроентерологів, інфекціоністів) із 17 міст. …

www.health-ua.com

Ингибиторы протоновой помпы – оптимальный выбор при кислотозависимой патологии | Махов В.М., Соколова А.А.

В общемедицинской и гастроэнтерологической практике все чаще приходится обращаться к лекарствам, снижающим секрецию соляной кислоты. Речь идет о больших группах заболеваний, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), патологии желудка, развивающейся при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП–гастропатиях), функциональной диспепсии, симптоматических язвах верхнего отдела пищеварительного тракта, синдроме Золингера–Эллисона и других.

Эти и другие заболевания объединены в группы кислотозависимой патологии, поскольку соляная кислота вместе с активированным ею пепсином являются основным агрессивным агентом для слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
Выделение кислотозависимых заболеваний не только подчеркивает важное патогенетическое звено объединенных в особую группу болезней (гиперпродукция соляной кислоты), но и выделяет ведущую задачу терапии – снижение кислотопродукции. Поэтому практически важным является выбор лекарства, позволяющего максимально и длительно уменьшать кислотность желудочного сока.
В настоящее время в снижении секреции соляной кислоты в соответствии с механизмами образования соляной кислоты и регуляции этого процесса мы можем задействовать холиноблокаторы, блокаторы гистминовых Н2–рецепторов, блокаторы протонной помпы, ваготомию, а также ингибирующие секрецию соляной кислоты гастроинтестинальные гормоны (соматостатин, секретин, глюкагон).
Все это является причиной наличия в арсенале антисекреторных средств большого количества препаратов, различающихся по механизму действия на процесс секреции соляной кислоты, по эффективности применения при разных болезнях, по набору побочных эффектов и по фармакоэкономическим показателям.
Сегодня ушедшими в прошлое считают холиноблокаторы, даже селективные из–за недлительного периода действия (8–10 часов), что требует 2–3–кратного приема, и невысокой способности снижать кислотопродукцию.
Сейчас в практической работе терапевта и гастроэнтеролога широко используют блокаторы Н2–рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы.
Первое поколение блокаторов, осуществив революционные успехи в терапии в первую очередь язвенной болезни, имели значительные побочные эффекты (гепатотоксичность, повышение уровня пролактина). Более современные (II и III поколение) эффективно снижают кислотопродукцию, снижая стимулирующий эффект гистамина на париетальные клетки.
В самом механизме влияния этих средств на кислотопродукцию заложены их недостатки. Понятно, что после выключения влияния гистамина на обкладочную клетку продолжается воздействие других стимуляторов (ацетилхолин, гастрин). Действие лекарств продолжается только при его циркуляции в кровотоке; длительный прием Н2–блокаторов приводит к «усталости рецепторов» и снижению эффективности препарата.
Быстрая отмена лекарств этой группы приводит к эффекту «отдачи», когда высокая гипергастринемия, возникшая при длительном подавлении кислотопродукции, приводит к резкому повышению секреции соляной кислоты.
Оптимально использовать для подавления продукции HCl средства, непосредственно влияющие на процесс ее секреции. К таким лекарствам относят ингибиторы протонной помпы (ИПП). Протонная помпа – белок, встроенный в апикальную мембрану обкладочной клетки. Помпа осуществляет обмен внутриклеточных Н+ на внеклеточные К+. Это требует энергии, в связи с чем происходит гидролизация АТФ в АДФ, так как протонная помпа – белок, являющийся АТФ–азой.
Первый препарат группы ИПП – омепразол вошел в практику в1989 г.
Список заболеваний, отвечающих понятию кислотозависимых, т.е. в патогенезе которых важную роль играет повышение кислотопродукции, весьма широк.
Самое распространенное – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). ГЭРБ возникает как следствие нарушений функции гастроэзофагеальной системы и повторяющихся забросов в пищевод желудочного и дуоденального содержимого. Поступление желудочного и дуоденального рефлюктанта в пищевод приводит к клиническим проявлениям – изжоге, отрыжке, срыгиванию, дисфагии – это жалобы пищеводного происхождения. В клинике ГЭРБ и внепищеводные осложнениям с поражением бронхолегочной системы, ЛОР–органов, стоматологической патологии, рефлекторной стенокардей. Выделяют по результатам ЭГДС эндоскопически негативную форму ГЭРБ, эрозивные рефлюкс–эзофагит и пищевод Баррета.
Вне зависимости от разнообразия патогенеза (снижение функции нижнего пищеводного сфинктера, снижение клиренса пищевода, повышение агрессивности рефлюктанта, снижение резистентности слизистой пищевода) ведущим в развитии симптоматики и повреждения слизистой пищевода является воздействие на нее кислого желудочного содержимого, что происходит при рН ниже 4,0.
Симптомы ГЭРБ наблюдаются у 30% взрослого населения. Эзофагиты при ЭГДС выявляют в 5–7%.
По данным отечественного исследования МЭГРЕ, для лечения изжоги 88% респондентов принимали антациды, 32% — блокаторы Н2–рецепторов гистамина и только 23% — ИПП [4]. Результаты позволяют считать, что ИПП явно недооценены. Согласно Генвальским рекомендациям [5] больным с изжогой без тревожных симптомов может быть сразу назначено лечение препаратом группы ИПП, который назначается один раз в сутки без предшествующей эндоскопии. С такой тактикой трудно согласиться. При терапии без предшествующей ЭГДС можно «пропустить» ряд тяжелых заболеваний, таких как рак пищевода и желудка, язвы, эрозии, а также своевременно не выявить колонизацию H. pylori.
При эндоскопически негативной форме терапию можно начать с общих рекомендаций по изменению образа жизни, диеты и назначения антацидов или альгинатов. Больным с эрозивным рефлюкс–эзофагитом сразу после ЭГДС–диагностики назначают ИПП, лечение которыми, как правило, длительное.
 С учетом того, что при ГЭРБ нередко показана продолжительная терапия ИПП, наиболее важна проблема безопасности лечения. Несмотря на риск развития возможных нежелательных явлений ИПП [17], потенциальная польза от долгосрочного приема ИПП больными с осложненной ГЭРБ выше потенциального риска развития побочных эффектов от них. При этом постоянная терапия ИПП – это эффективная и адекватная форма поддерживающей терапии для многих больных ГЭРБ [18]. Безусловно, это положение не является абсолютным и успехи эндоскопической хирургии позволяют надеяться на внедрение этой техники при ГЭРБ. В качестве медикаментозной терапии ГЭРБ альтернативы ИПП пока нет. Высокая рН–селективность и низкий профиль лекарственных взаимодействий пантопразола  (Контролок®) делают его наиболее безопасным при длительном приеме.
Появление в России нового ингибитора протонной помпы – пантопразола с пролонгированным антисекреторным действием до 46 часов открывает дополнительные возможности в лечении кислотозависимых заболеваний, в том числе ассоциированных с Helicobacter pylori. Проведенные исследования подтверждают рациональность, эффективность и безопасность использования пантопразола в терапии эрозивного и неэрозивного эзофагита, язвенной болезни луковицы двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка (особенно у пациентов старше 50 лет). Особо подчеркивается возможность предсказуемости фармакокинетики пантопразола при значениях рН, близких к нейтральным, что важно в эрадикационной терапии, а также способность длительное время удерживать показатель рН > 6 в теле желудка.
Пантопразол (Контролок®) представляет собой ингибитор протонного насоса (Н+/К+–АТФазы) третьего поколения, который гарантированно снижает уровень базальной и стимулированной секреции соляной кислоты в желудке. Для заживления большинства пептических язв двенад­цатиперстной кишки необходимо тормозить образование НСl в желудке до рН более 3 в течение 18 часов в сутки; в терапии ГЭРБ – при рН более 4 в течение 18 часов. По результатам исследований времени восстановления секреции соляной кислоты, этот период для пантопразола составляет 46 часов, показатели лансопразола – менее 15 часов, для омепразола и рабепразола – около 23 часов, что является существенным фактором в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, так как снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Кро­ме того, пантопразол обладает собственной противомикробной активностью в отношении этой бактерии, что делает его особенно ценным в составе тройной антихеликобактерной терапии.
Пантопразол хорошо абсорбируется, его абсолютная биодоступность составляет около 77%, связывается с белками плазмы на 98%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 2 часа. Пантопразол стабилен при более низких значениях рН и близких к нейтральным из–за особенности в структуре радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах, что позволяет рассчитывать на его прогнозируемые фармакокинетические свойства.
Показаниями к назначению пантопразола является краткосрочный (до 16 недель) курс лечения эрозивного эзофагита на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), для поддерживающей терапии эрозивного эзофагита, для лечения острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки и их поддерживающей терапии, лечения патологических гиперсекреторных состояний, а также в составе антихеликобактерной терапии.
Препарат представляет собой ингибитор «протонного насоса» (Н+, К+–АТФазы). Снижает уровень базальной и стимулированной (независимо от вида раздражителя) секреции соляной кислоты в желудке. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, такое снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Продолжительность действия пантопразола, как и других препаратов из этой группы, зависит от скорости регенерации новых молекул «протонного насоса», а не от времени циркуляции препарата в организме. Препарат хорошо переносится. К числу его побочных эффектов относят головную боль, диарею и боль в животе. Рекомендуемая доза при лечении эрозивного эзофагита составляет 40 мг в сутки (per os) на протяжении 8 недель. У пациентов с выраженным гастроэофагеальным рефлюксом, которые не в состоянии принимать препарат в таблетированной форме, пантопразол вводится внутривенно по 40 мг на протяжении 15 минут один раз в сутки.
Продолжительность действия ингибиторов «протонного насоса» зависит от скорости регенерации новых «протонных насосов», а не от продолжительности нахождения препарата в организме. Среднее время полужизни пантопразола после его однократного внутривенного введения в дозе 40 мг составляет около одного часа [19], однако несмотря на это подавление секреции соляной кислоты сохраняется примерно в течение трех суток. Это обусловлено достижением определенного баланса между количеством вновь синтезируемых молекул «протонного насоса» и количеством ингибированных молекул [20].
Пантопразол неустойчив к воздействию кислоты, поэтому он выпускается в таблетках с кишечнорастворимой оболочкой. Пантопразол отличается быстрым всасыванием и его максимальная концентрация достигается примерно через 2,5 часа после однократного или повторного приема per os. Пантопразол в незначительной степени подвергается метаболизму первого прохождения. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи или антацидных средств. Объем распределения равен примерно 11,0–23,6 литрам, а процент связывания с белками около 98%. В печени пантопразол подвергается экстенсивному метаболизму при участии цитохромной системы Р450. Пантопразол не аккумулируется в организме и повторные приемы препарата в течение суток не влияют на его фармакокинетику. Нет необходимости в специальном подборе дозы пантопразола у пожилых пациентов или у пациентов с почечной недостаточностью, а также с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Время полужизни пантопразола у пациентов с тяжелым циррозом печени увеличивается до 7–9 часов [21]. Пока не опубликованы данные относительно особенностей фармакокинетики пантопразола у лиц моложе 18 лет [22].
Язвенная болезнь (ЯБ) при всем разнообразии клинических проявлений, в период обострения четко документируется локальными пептическими язвами, т.е. дефектом слизистой оболочки желудка или ДПК, возникающими при агрессии кислотно–пептического фактора. Эпидемиологические исследования демонстрируют значительную распространенность ЯБ – 7–10% популяции. В последние годы отмечено снижение заболеваемости г.о. ЯБ ДПК, в отличие от увеличения выявляемости ГЭРБ. Это в первую очередь можно связать с проводимой эрадикационной терапией. При ЯБ ДПК этиологическим фактором в 92–95% является H. pylori. Этот микроорганизм объединяет патогенез и ЯБ ДПК и Нр–ассоциированного хронического антрального гастрита. Патогенез следующий – колонизация пилорическим геликобактером антрального отдела желудка сопровождается повышением кислотопродукции. Воздей­ствие Н. pylori инфекции в слизистой оболочке желудка на нейтрофилы приводит к повышению образования цитокинов (ИЛ–1, ФНО–α), а они, в свою очередь, стимулируют G–клетки, вызывая гипергастринемию. Гипер­гастрине­мия, помимо стимуляции обкладочных клеток, способствует гиперплазии ECL–клеток с повышением уровня гистамина. Повышенная продукция HCl в сочетании с нарушением моторной функции желудка, обусловленной также Н. pylori – инфекцией, сопровождается значительной ацидитацией ДПК, что приводит к метаплазии кишечного эпителия ДПК желудочным эпителием, с последующей адгезией Н. pylori на нем и образованием пептических язв ДПК. Н. pylori является также и причиной возникновения 75% язв желудка. Один из синонимов Н. pylori–ассоциированного антрального гастрита, подчеркивающий характер продукции HCl – гиперсекреторный. Пантопразол (Контролок®) оказался эффективным препаратом для лечения эрозивного эзофагита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, было установлено, что препарат эффективен в качестве дополнительного средства при его комбинации с антибиотиками при эрадикации Helicobacter pylori. Панто­празол позволяет контролировать уровень кислотообразования при синдроме Золлингера–Элли­сона.
Повышенная продукция HCl, ассоциированная и не ассоциированная с Н. pylori, помимо эрозий и язв слизистой пищевода, желудка, ДПК, играет важную роль в развитии острого панкреатита и обострении хронического. Это обстоятельство учитывается при снижении внешнесекреторной функции поджелудочной железы – создании «покоя» органа. Это обеспечивается блокированием стимуляторов секреции железы, для чего в первую очередь подавляется кислотопродукция с целью свести до минимума поступление HCl в ДПК, тем самым уменьшив продукцию секретина и частично холецистокинина. Вводится режим голодания и используются ингибиторы протоновой помпы. Эта группа препаратов продемонстрировала свое преимущество в подавлении кислотопродукции при остром и при обострении хронического панкреатита. До появления в клинической практике омепразола для парентерального введения больным применяли препараты блокаторы гистаминовых Н2–рецепторов, т.к. имелись их лекарственные формы для парентерального введения. При этом отмечали непродолжительный кислотоподавляющий эффект, связанный с недлительным периодом полувыведения, что требовало болюсного или непрерывного введения препаратов. Большие же дозы блокаторов Н2–рецепторов могли приводить к негативному воздействию на функциональное состояние печени из–за вызываемого ими угнетения системы цитохрома Р450. В перечень побочных эффектов Н2–блокаторов входят экстрасистолия и атрио–вентрикулярная блокада. В настоящее время для внутривенного введения существуют лекарственные формы омепразола, лансопразола и пантопразола.
Для снижения панкреатической секреции при остром панкреатите и обострении хронического панкреатита в настоящее время применяют ингибиторы протонной помпы, в частности, пантопразол. Этот представитель ингибиторов имеет наибольшее время воздействия (до 48 часов) на Н,К–АТФазу, обеспечивая надежное снижение продукции соляной кислоты в желудке. В отличие от других представителей ингибиторов протонной помпы пантопразол после введения не метаболизируется в печени с использованием цитохрома P450 и его коферментов, поэтому пантопразол не вступает во взаимодействие с лекарственными препаратами, претерпевающими метаболизм в печени, не конкурирует с ними и его можно сочетать с другими. Начальная суточная доза пантопразола составляет 80 мг – дозу можно регулировать, увеличивая или уменьшая. При дозах, превышающих 80 мг в сутки, их необходимо разделить на два введения. Для парентерального введения порошок растворяют в 10 мл физиологического раствора. Этот раствор можно вводить болюсно или в 100 мл физиологического раствора или 5%–го раствора глюкозы. Внутривенное введение следует выполнять в течение 2–15 мин. Внутривенное введение пантопразола продолжается до стихания болей и нормализации активности амилазы в крови и в моче. Далее следует перейти на пероральный прием. Длительность и дозы определяются индивидуально.
Применением пантопразола при обострении хронического панкреатита и при остром панкреатите не исчерпываются возможности использования препарата в панкреатологии. Препарат эффективен, как средство профилактики панкреатогенных осложнений при операциях на желчевыводящих путях и желудочно–кишечном тракте.
Прием пантопразола целесообразен у пациентов с хроническим панкреатитом, сочетающимся с язвенной болезнью ДПК и хроническим Н. pylori–ас­социирован­ным гастритом (гиперсекреторным).
В терапии хронического панкреатита одной из задач является сохранение нутритивного статуса больного. Прогрессирующая внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы может усугубляться из–за денатурации поступающих в ДПК панкреатических ферментов вследствие ацидитации ДПК. Известно, что оптимум действия как собственных, так и принятых в виде заместительной терапии панкреатических ферментов находится в интервале рН 5–7. Поэтому создание стойкой щелочной среды в ДПК при хроническом панкреатите, достигаемое назначением ИПП, вносит вклад в оптимизацию пищеварения. При этом следует учесть, что закисление ДПК сопровождается и преципитацией желчных кислот, а это негативно влияет на переваривание жиров и на моторику кишечника.
Все большее внимание привлекает патология желудка и других участков пищеварительного тракта, возникающая при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При приеме НПВП патологические изменения слизистой оболочки желудка и ДПК возникают в 70% случаев. Отмечено, что у трети употребляющих НПВП отсутствуют жалобы при том, что ЭГДС выявляет эрозивный геморрагический гастрит, дуоденит и даже язвенные дефекты. К врачу приводят жалобы на тошноту, ощущение переполнения в эпигастрии, метеоризм, нарушение стула. НПВП–ассоциированная гастропатия более выражена при пероральном приеме препаратов, но другие пути введения не гарантируют защиту от возникновения повреждения слизистой пищеварительной системы. Прием неселективных НПВП (индометацина, кетопрофена) сопровождается большим повреждающим эффектом, а использование ибупрофена, диклофенака – меньшим.
Колонизация слизистой оболочки желудка Н. pylori является дополнительным независимым фактором риска наряду с такими факторами риска НПВП–гастропатии, как одновременный прием ацетилсалициловой кислоты или глюкокортикоидов, а также прием антикоагулянтов, язвенная болезнь в анамнезе, а также пожилой и старческий возраст.
Оптимальным в лечении НПВП–гастропатии в настоящее время считается назначение средств, подавляющих кислотопродукцию. При назначении таких средств достигается следующие эффекты: сдвиг рН выше 4,0 снижает активацию пепсина из пепсиногена, что в целом снижает потенциально агрессивные возможности кислотно–пептического фактора. При высоком рН оптимизируется продукция гидрокарбонатов слизистой желудка, уменьшается обратная диффузия водородных ионов.
При сравнении лечебного эффекта приема блокаторов рецепторов гистамина и ИПП достоверно продемонстрировано преимущество ИПП. Этот убедительный опыт позволяет рекомендовать для лечения гастропатии, вызванной НПВП, препараты ИПП.
Таким образом, ИПП можно объективно оценивать, как основную группу, как рекомендуемую группу лекарств при лечении и профилактике НПВП–гастропатий. При этом, если выявлена Н. pylori, то следует в соответствии с рекомендациями Маастрихтского соглашения IV (сентябрь 2011) провести эрадикацию.
Самое тяжелое осложнение НПВП–гастропатии – кровотечение. ИПП хорошо зарекомендовали себя и при таких тяжелых состояниях, как желудочно–кишечные кровотечения, возникающие при симтоматических в том числе и НПВП–ассоциированных и стрессовых язвах.
Очень часто ГЭРБ, НПВП–гастропатия и другие кислотозависимые заболевания сочетаются с ИБС и другой патологией, требующей назначение антиагрегантов и антикоагулянтов. FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогрела при приеме омепразола и о нежелательности использования такой комбинации. Напротив, пантопразол практически не оказывает влияния на фармакокинетику клопидогрела.
Список возможных лекарственных взаимодействий ИПП не ограничивается клопидогрелом и включает варфарин, глибенкламид, диазепам, дигоксин, диклофенак, карбамазепин, кофеин, L–тироксин, метопролол, напроксен, нифедипин, оральные контрацептивы, пироксикам, теофиллин, феназон, фенитоин, циклоспорин этанол и др. Ни с одним из вышеперечисленных препаратов пантопразол не имеет лекарственного взаимодействия [10,11]. Вот почему, если больному, получающему ИПП, показан одновременный прием других лекарств, препаратом выбора является пантопразол (Контролок®), профиль взаимодействия которого наиболее хорошо изучен и описан.
У всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC), которая отражает количество препарата, достигшего протонной помпы [12]. После первого приема ИПП наибольший показатель AUC у пантопразола, что обеспечивает наибольшую продолжительность его антисекреторного эффекта в дневной и ночной периоды [13–15].
Пантопразол (Контролок®) является наиболее рН–селективным ИПП. Он быстро активируется при низких значениях рН и практически прекращает превращение в активное вещество при рН≤5, что ограничивает возможное нежелательное влияние на SH–группы тканей, не имеющих отношения к секреции соляной кислоты [16]. Эта особенность фармакокинетики делает пантопразол наиболее безопасным при длительной терапии.
Пантопразол оказывает наиболее длительное угнетение продукции хлористоводородной кислоты по сравнению с другими препаратами, он безопасен и совместим с другими лекарствами.

Литература
1. Златкина А.Р, Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Силиверстова Т.Р. Современная терапия хронического панкреатита. 2–я Гастр. неделя. 1996. Отдельн. выпуск. 4 с.
2. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика–М. 2003. 411 с.
3. Heartburn across America: a Gallop Organization National Survey. Princeton, NJ: Gallop Organization, 1998. 1342 p.
4. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009; 6: 4–12.
5. Dent J., Brun J., Fendrick A. M. et al. An evidence–based appraisal of reflux dis–ease management — the Genval Workshop report // Gut. 1999; 44: 1–16.
6. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское соглашение) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 5: 113–118.
7. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G. et al. Long–term clinical outcome of elderly patients with reflux esophagitis: A six–month to three–year follow–up study // Amer. J. Ther. 2002. Vol. 9. Р. 295–300.
8. Thomson A. B. Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent? A comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole // Curr Gastroenterol Rep. 2000; 2 (6):482–493.
9. Cuisset T., Frere C., Quilici J. et al. Comparison of omeprazole and pantoprazole influence on a high 150–mg clopidogrel maintenance dose // J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 1149–1153.
10. Beil W., Staar U., Sewing K. F. Pantoprazole: a novel H+/K+–ATPasa inhibitor with an improved pH stabili ty // Eur. J. Pharmacol. 1992. 218. 265–271.
11. Blume H. et al. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibi–tors // Drug Safety. 2006. 29 (9). 15–20.
12. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «Академкнига», 2001, с. 14.
13. Thomson A. B. Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent? A comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole // Curr Gastroenterol Rep. 2000; 2 (6):482–493.
14. Katashima M., Yamamoto K., Tokuma Y., Hata T., Sawada Y., Iga T. Compare–tive pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of the proton pump inhibitors omeprazole, lan–soprazole and pantoprazole, in humans // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1998. 23. 19–2630
15. Pisegna J. R., Martin P., McKeand W., Ohning G., Walsh J. H., Paul J. Inhibition of pentagastrin–induced gastric acid secretion by intravenous pantoprazole: a dose–response study // Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. 2874 м2880.
16. Bardou M., Martin J. Pantoprazole: from drug metabolism to clinical relevance // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008; 4: 471–483.
17. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Каратеев А.Е., Бакулин И.Г., Пахомова И.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенетические основы дифференцированной тактики лечения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009..№ 2, с. 104–114.
18. DeVault K.R., Castell D.O. Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology //Am. J. Gastroenterol. 1999. 94. 1434–1442.
19. Bliesath H, Huber R, Hartmann H et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new Н+, К+–ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(suppl 1):S18–24.
20. Hartmann М, Ehrlich А, Fuder H et al. Equipotent inhibition of gastric acid secre–tion by equal doses of oral or intravenous pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:1027–32.
21. Huber R, Hartmann М, Bliesath Н et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996; 34(suppl 1): S7–16.
22. Protonix (pantoprazole sodium) delayed–release tablets package insert. Philadel–phia: Wyeth Laboratories; 2000.

www.rmj.ru

Применение ингибиторов протонной помпы и связанные с этим риски | Кропова О.Е., Шиндина Т.С., Максимов М.Л.

Статья посвящена возможностям применения ингибиторов протонной помпы и связанным с этим риском

    История применения антисекреторных средств для лечения и контроля желудочного кислотообразования насчитывает не одно столетие. В 1979 г. впервые был синтезирован ингибитор протонной помпы (ИПП). В настоящее время ИПП занимают центральное место среди противоязвенных лекарственных средств. ИПП, как правило, хорошо переносятся и при наступлении неблагоприятных событий, как сообщается, сопоставимы с плацебо в рандомизированных исследованиях [1].
    Различают 2 группы ИПП. 
    I группа ИПП на основе рацематов: омепразол (вышел на рынок в 1988 г.), лансопразол (1991 г.), пантопразол (1994 г.), рабепразол (1998 г.), тенатопразол (проходит клинические испытания), иллапразол (проходит клинические испытания).
    II группа ИПП на основе энантиомеров: эзомепразол (S-омепразол; вышел на рынок в 2001 г.), декслансопразол (R-лансопразол; 2009 г.), S-рабепразол (проходит клинические испытания), S-тенатопразол (проходит клинические испытания) [2].
    В Российской Федерации зарегистрировано 6 наименований ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол и декслансопразол.

    Фармакодинамика

    Все соединения ИПП быстро активируются в сильно кислой среде (рН менее 3,0). Препараты снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя. Их клиническая эффективность – самая высокая среди противоязвенных средств. Все ИПП в различной степени подвергаются биотрансформации в печени, что повышает их гидрофильность и тем самым способствует выведению из организма. Окислительный метаболизм ИПП проходит с участием субстрат-специфичных изоферментов 2-го и 3-го семейств цитохрома Р450. В ходе метаболизма с участием изоформы CYP2C19 образуются гидроксиметилированные и деметилированные метаболиты, а через окисление CYP3A4 – сульфон. Максимальной аффинностью к CYP2C19 обладают омепразол (тестовый субстрат) и эзомепразол, что объясняет их высокий потенциал действия. При одновременном применении омепразола и эзомепразола с препаратами, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2C19 (циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин), может увеличиться концентрация этих препаратов в плазме крови и соответственно потребоваться уменьшение их дозы [3, 4].
    Рабепразол (Разо^®) имеет преимущественно неэнзиматический нецитохромовый метаболизм. Основным метаболитом рабепразола является тиоэфир. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгатов меркаптуровой кислоты и карбоновой кислоты. Оставшаяся часть рабепразола натрия выводится с калом. Суммарное выведение препарата из организма составляет 99,8%.
    Несмотря на то что ИПП относятся к пролекарствам и, взаимодействуя только с протонными помпами в желудке, относительно безопасны (отпускаются без рецепта), накапливаются данные о возможных неблагоприятных последствиях длительного их применения [5]. Опубликовано множество рандомизированных контролируемых исследований, метаанализов в целях изучения эффектов длительного приема антисекреторных препаратов [6].

    Эффекты ИПП

    В ходе клинических исследований зафиксированы неспецифические неблагоприятные, нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (по разным данным, у 1 пациента из 100 или 1 из 10) возникали жалобы на головную боль, боль в животе, запор, диарею, метеоризм и тошноту [3, 4].
    Широко обсуждались в литературе класс-специфические побочные эффекты препаратов: снижение рН-зависимой абсорбции кальция, магния, железа и витамина В12 [7, 8]. Значительно реже ИПП приводят к развитию клостридиальной кишечной инфекции, некоторых заболеваний почек, деменции [9]. Регистрируются также и случаи непереносимости ИПП, требующие отмены препарата. Врач должен рационально комбинировать лекарственные средства в соответствии с их фармакологическими особенностями и характером заболевания. 
    Наиболее разноречивы данные о влияния ИПП на сердечно-сосудистые заболевания с риском неблагоприятного исхода [10]. В основном это связано с особенностями межлекарственных взаимодействий. Кардиологи рекомендуют использовать ИПП на фоне двойной (ацетилсалициловая кислота + ингибитор P2Y12 рецептора) и тройной (ацетилсалициловая кислота + ингибитор P2Y12 рецептора + антикоагулянт) антитромботической терапии у пациентов высокого риска желудочно-кишечного кровотечения [11]. Однако, как было показано, некоторые ИПП могут приводить к снижению антитромботического эффекта клопидогрела при одновременном их применении, за счет чего повышается риск сердечно-сосудистых осложнений. 
    В опубликованном в 2016 г. метаанализе [12], посвященном взаимодействию ИПП и клопидогрела, авторы провели системный поиск в базах данных MEDLINE, EMBASE и в Кохрановской библиотеке исследований, в которых регистрировалась частота возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов, одновременно принимавших клопидогрел и ИПП в период до февраля 2015 г. 
    Всего в анализ включены результаты 21 исследования: омепразол изучался в 7, лансопразол – в 4-х, эзомепразол – в 2-х, пантопразол – в 6, рабепразол – в 3-х. Общее число пациентов – 97 696, из них 60 326 составили группу монотерапии клопидогрелом, 37 310 – группу комбинированной терапии клопидогрелом и ИПП. Проведена оценка риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений у пациентов, принимавших и не принимавших ИПП. Основное внимание авторы уделили влиянию ИПП на эффективность клопидогрела у пациентов с вариантами аллели CYP2C19 и без таковых (определяется тип метаболизаторов, у быстрых метаболизаторов риски осложнений при комбинированной терапии с клопидогрелом возрастают). 
    В 7 исследованиях омепразола продемонстрирован значительно увеличенный риск тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОШ: 1,40; 95% ДИ: 1,15–1,70) с умеренной неоднородностью (I2=33%). В 2-х из 4-х исследований лансопразола продемонстрировано значимое взаимодействие между лансопразолом и клопидогрелом. В среднем в исследованиях лансопразола демонстрируется значительное увеличение общего риска (ОШ: 1,51; 95% ДИ: 1,29–1,77) без значительной неоднородности (I2=0%). 
    В 2-х исследованиях эзомепразола сообщалось о повышении риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОШ: 1,59; 95% ДИ: 1,29–1,95) без значительной неоднородности (I2=23%). Кроме того, обобщенные данные 6 исследований применения пантопразола указывают на значительное увеличение риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ОШ: 1,52; 95% ДИ: 1,13–2,05), хотя ценность полученного результата ограничена ввиду значительной неоднородности исследований (I2=70%).
    Анализ 3-х исследований рабепразола показал, что повышение риска было незначимым (ОШ: 1,03; 95% ДИ: 0,55–1,95) при отсутствии существенной неоднородности (I2=0%).
    Таким образом, показано, что рабепразол в сравнении с другими ИПП с меньшей вероятностью приводит к увеличению риска тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений при комбинированной терапии с клопидогрелом и рассматривается в качестве препарата выбора из группы ИПП при комбинированной терапии с клопидогрелом [12, 13].
    Еще в ряде исследований и обзоров, не вошедших в рассмотренный метаанализ, были получены сходные данные о минимальных рисках сердечно-сосудистых осложнений при комбинированной терапии рабепразолом и клопидорелом [14–16]. 
    В последние годы постепенно накапливается информация о связи ИПП не только с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но и с повышенным риском развития ишемического инсульта.
    В исследовательской работе, спонсированной Датским кардиологическим фондом, использовались датские национальные регистры, с помощью которых были идентифицированы все жители страны в возрасте старше 30 лет, которым в период с 1997 по 2012 г. была выполнена плановая гастроскопия. Пациенты с исходным наличием сердечно-сосудистых заболеваний исключались. Эта база данных была связана с Датским регистром лекарственных препаратов, что позволило идентифицировать пациентов, которые принимали различные препараты, в т. ч. ИПП и h3–блокаторы. [17].
    В общей сложности в исследование были включены 244 679 человек (средний возраст – 57 лет). Приблизительно 44% из них получали по рецепту ИПП. В течение периода наблюдения произошло 9489 (3,9%) случаев первого в жизни инсульта. Результаты исследования показали, что без учета поправок заболеваемость инсультом на 10 000 человеко-лет составила 88,9 на фоне применения ИПП и 55,7 – без применения ИПП.
    После коррекции по возрасту, полу, наличию фибрилляции предсердий, артериальной гипертензии, сахарного диабета, сердечной недостаточности, пептической язвы, злокачественных новообразований, хронической болезни почек и применению нестероидных противовоспалительных препаратов оказалось, что продолжающееся применение ИПП ассоциировалось с увеличением риска инсульта на 20%, чему соответствовало отношение частоты заболеваемости 1,19 (95% ДИ: 1,14–1,24; p
    На фоне низких доз увеличение риска не обнаруживалось; этот эффект появлялся только на фоне средних доз, но большинство пациентов в данном исследовании принимали средние или высокие дозы. Авторы считают, что, хотя обсервационные исследования не подходят для формулирования выводов о причинно-следственной связи, обнаруженная дозозависимость должна быть принята во внимание. Отсутствие повышенного риска на фоне h3-блокаторов также подтверждает, что обнаруженные при приеме ИПП сердечно-сосудистые риски не могут быть лишь следствием того, что ИПП назначались пациентам с уже имеющимся высоким риском инсульта. Если бы это было так, то риск, скорее всего, был бы повышен и на фоне h3-блокаторов. 
    Интересное ретроспективное общенациональное исследование приведено из базы данных Тайваньского национального медицинского страхования (с участием лиц в возрасте от 20 лет). Результаты исследования опубликованы в Американском гастроэнтерологическом журнале [19].
    В течение периода исследования (10 лет), было проанализировано 198 148 курсов лечения ИПП и столько же контрольных периодов без применения данной группы препаратов. Из рисунка 1 видно, что риск ишемического инсульта повышался у пациентов, получавших омепразол, пантопразол, лансопразол, эзомепразол. В абсолютных числах это эквивалентно 379 дополнительным госпитализациям в связи с развившимся ишемическим инсультом на один миллион курсов терапии ИПП.

    В резюме авторы делают выводы, что использование ИПП в общей популяции связано с повышенным риском впервые возникшего ишемического инсульта, при этом риск не зависит от антитромботической терапии. Однако указывают, что этот риск, на самом деле, скромен по сравнению с хорошо документированными положительными эффектами ИПП, снижающими риск расстройств ЖКТ. Кроме того, механизмы, лежащие в основе указанной ассоциации, не ясны и требуют, по мнению авторов, дальнейшего исследования.
    Касательно ИПП актуальна проблема выбора между оригинальным препаратом и генериком. Целью генериковых лекарственных препаратов является повышение доступности лекарственного обеспечения для всех слоев населения.
    Общепризнанные критерии выбора генерических препаратов: соответствие производства критериям надлежащей производственной практики, биоэквивалентность оригинальному препарату, включение препарата в «Оранжевую книгу» Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств США, репутация компании-производителя, ценовая доступность. Всем перечисленным критериям соответствует новый рабепразол компании «Д-р Редди’с» – Разо® [20, 21], появившийся в 2016 г. на российском фармацевтическом рынке. Препарат имеет благоприятное сочетание свойств: высокое качество (эффективность и безопасность) при доступной цене.

    Заключение

    Обобщая все вышесказанное, можно сделать следующие выводы:
    – ИПП являются наиболее эффективными антисекреторными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний;
    – врачу при назначении ИПП следует оценивать и контролировать риски развития класс-специфических нежелательных явлений;
    – короткие курсы лечения кислотосупрессивными препаратами практически не сопровождаются клинически значимыми нежелательными эффектами;
    – использование нескольких лекарственных средств повышает вероятность их действия;
    – рабепразол (Разо^®) является наиболее изученным и безопасным ИПП    у коморбидных пациентов, требующих клинически оправданной полипрагмазии;
    – связь ИПП с повышенным риском ишемического инсульта требует дальнейшего исследования.

www.rmj.ru

Вопросы безопасности ингибиторов протонной помпы | #08/16

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным препаратам во всем мире и широко используются для подавления кислотопродукции с 1989 г. Особенно резко возросло их назначение в связи с их эффективностью в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и язвенной болезни. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП, а ежегодные продажи возросли до 13,9 биллионов долларов. С 2009 г. по 2013 г. количество назначений ИПП выросло с 146 до 164 млн. Например, в Испании доля их продаж заняла 5,5% всего оборота лекарственных средств по стране [1].

Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках широкомасштабных клинических исследований показаны безопасность и широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов, как и прием омепразола в дозе 400 мг. Прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как и прием омепразола в дозе 560 мг и рабепразола в дозе 160 мг. Минимальные нежелательные реакции не потребовали лечения [2, 3].

В реальной клинической практике длительность приема ИПП возрастает согласно рекомендациям международных исследований [1]. Так, необходимость длительного приема ИПП возникает при часто рецидивирующих кислотозависимых заболеваниях (КЗЗ), тяжелых формах ГЭРБ, пищеводе Барретта, приеме низких доз Аспирина в группах риска.

Но, как и любой лекарственный препарат, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным действием считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований ИПП были зафиксированы нежелательные реакции, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера, частота которых колебалась от 1% до 3%. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до < 1/10 пациентов) возникали жалобы на головную боль, боль в животе, запор, диарею, метеоризм и тошноту.

ИПП представляют собой пролекарства — замещенные бензимидазолы, проявляющие слабоосновные свойства. Активация пролекарств происходит в кислой среде в два этапа: сначала к атому азота пиридинового кольца присоединяется протон (H⁺), что, в свою очередь, приводит к внутримолекулярной перестройке и образованию дополнительного цикла между бензимидазольной группировкой и пиридиновым кольцом. Образующийся циклический сульфенамид необратимо связывается с Н⁺/К⁺-АТФазой секреторных канальцев секреторно-активных обкладочных клеток, подавляя их способность вырабатывать соляную кислоту. В желудке препарат активируется в два этапа: сначала образуется его сульфеновое соединение, которое, в свою очередь, соединяется с ионами водорода и превращается в бензимидазол, необратимо связывающийся с канальцевой Н⁺/К­-АТФазой [5]. Все ИПП имеют короткий период полувыведения (Т_1/2). Элиминация ИПП следует кинетике первого порядка; препараты метаболизируются печенью (в основном, при участии цитохрома P450) и затем выводятся с мочой и, в меньшей степени, с калом [5].

По имеющимся данным, даже высокие суточные дозы ИПП подавляют не более 75% секреторной активности каждой обкладочной клетки, т. к. даже при максимальной стимуляции площадь поверхности секреторных канальцев недостаточна для размещения и активации всех внутриклеточных молекул Н⁺/К⁺-АТФазы [5]. Поэтому когда концентрация препарата снижается до уровня, при котором поступление дополнительного количества препарата-предшественника к секреторной поверхности канальцев прекращается, активация внутриклеточных молекул Н⁺/К⁺-АТФазы при последующем приеме пищи способна восстановить секрецию соляной кислоты.

Значимое внимание в настоящее время фокусируется на эффектах долгосрочного приема ИПП.

Одним из важнейших моментов оценки безопасности любого препарата является его эмбриотоксическое действие. Публикация 2010 г., выполненная на анализе 840 968 родов; 5082 беременных женщины получали ИПП за 4 недели до зачатия и в первый триместр беременности. Основной вывод данного масштабного исследования следующий: прием ИПП в первом триместре беременности не ассоциирован с увеличением больших дефектов при рождении [7].

Физиологически длительное применение ИПП может вызвать кислотно-щелочной дисбаланс в ЖКТ. Желудочный сок имеет рН ниже 4 и обладает мощным бактерицидным действием. Соляная кислота является одним из барьеров против проникновения инфекций из верхних отделов ЖКТ, по этой причине гипохлоргидрия связана с увеличением частоты кишечных и респираторных инфекций, вызванных микроаспирацией.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты при длительном лечении ИПП повышенный базальный рН желудочного сока подавляет секрецию соматостатина D-клетками антрального отдела желудка. При этом утрачивается его сдерживающее действие на секрецию гастрина G-клетками, сывороточная концентрация которого в результате повышается [5]. Исследования всех имеющихся на рынке ИПП показали повышение уровня гастрина на фоне лечения у большинства больных, который достигал максимума через 1–3 года и больше не повышался. У пациентов с гастритом, инфицированных Helicobacter pylori, отмечена тенденция к большему повышению уровня гастрина, чем у неинфицированных [8].

Гастрин стимулирует рост нескольких типов эпителиальных клеток, в т. ч. клеток поджелудочной железы, желудка и слизистой оболочки толстой кишки. Исследование, вызвавшее опасение в отношении риска развития рака у человека, выполнено на трансгенных мышах с мутантной формой АРС (APCMin–/+). В эксперименте удалось показать влияние индуцированной омепразолом гипергастринемии на скорость пролиферации клеток аденомы и сокращение продолжительности жизни мышей на 23%. В эпидемиологическом исследовании, в котором участвовало 128 992 пациента из программы Kaiser Health, Thorburn и соавт. отметили увеличенный риск колоректального рака при повышенном сывороточном уровне гастрина [8].

Гипергастринемия у людей, длительно (от 5 до 15 лет) непрерывно принимающих ИПП, действительно сопровождалась гиперплазией энтерохромаффинноподобных клеток желудка, увеличением массы обкладочных клеток, увеличением уровня хромогранина А (CgA), но концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню в течение 1–2 недель после прекращения лечения, и ни в одном случае не отмечалось развития рака или нейроэндокринных опухолей [9]. И в других проведенных эпидемиологических исследованиях среди больных, более 5 лет получавших ИПП, не было выявлено повышенного риска развития рака ЖКТ [10].

В наиболее продолжительном исследовании при 15-летней непрерывной терапии оригинальным пантопразолом (Контролок®) больных с тяжелым течением КЗЗ показаны его высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность [9]. Имеются противоречивые данные относительно риска развития полипов желудка на фоне длительной терапии ИПП. Однако многолетние наблюдения позволяют сделать вывод о том, что риск малигнизации этих полипов крайне низок, особенно при условии эрадикации Helicobacter pylori [10].

Широко обсуждались вопросы возникновения различных инфекций при длительной терапии ИПП, в частности псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile.

По данным нескольких недавних обсервационных исследований и метаанализов в 23 исследованиях из 28 показан повышенный риск больничных и внебольничных инфекций, вызванных Clostridium difficile (от 1,4 до 2,5). В группу наиболее высокого риска попадают пожилые пациенты, полиморбидные пациенты, принимающие другие лекарственные препараты совместно с ИПП, в том числе разные антибактериальные средства, находящиеся на длительной госпитализации, после или на фоне химиотерапии, после трансплантации, с воспалительными заболеваниями кишечника [11].

При повышенном рН желудочного содержимого вегетативные формы Clostridium difficile сохраняют жизнеспособность, поэтому при приеме ИПП риск колонизации кишечника этими бактериями увеличивается [11].

Не исключено, что сильное подавление секреции соляной кислоты может повышать риск других кишечных инфекций. Метаанализ от 2007 г. обобщил 6 исследований такого риска [12]. Диагноз кишечной инфекции ставился на основании либо выделения возбудителя в культуре (Clostridium difficile, Escherichia coli, Salmonella spp., Campylobacter spp. и Shigella spp.), либо клинической картины (по критериям острых диарейных заболеваний). Все 6 исследований выявили повышенный риск острой бактериальной кишечной инфекции при приеме ИПП, отношение шансов (ОШ) составило 3,33 (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,84–6,02).

Кислотность желудочного сока имеет важное значение для всасывания витамина В₁₂. В большинстве исследований показано снижение всасывания связанного с белками витамина В₁₂ [13]. При ахлоргидрии нарушается переход пепсиногена в пепсин, что приводит к нарушению всасывания и развитию В₁₂-дефицитного состояния и анемии [13]. Результаты крупного сравнительного ретроспективного исследования 25 956 пациентов с верифицированной В₁₂-дефицитной анемией позволяют сделать вывод о том, что применение антисекреторной терапии в течение двух и более лет статистически значимо ассоциировано с повышением риска В₁₂-дефицита (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,58–1,73) [13].

Подавление секреции соляной кислоты может влиять и на всасывание железа, которое происходит в проксимальном отделе тонкой кишки. Большая часть железа в продуктах питания представляет собой негемовое железо (преимущественно трехвалентное). На гемовое железо приходится лишь около 20% общего содержания железа в рационе, однако оно обладает наибольшей биодоступностью (порядка 25–30%). Железо всасывается в тонкой кишке только после солюбилизации соляной кислотой и окисления до двухвалентной формы Fе (II). Кратковременная гипохлоргидрия и ахлоргидрия при нормальном рационе не приводит ни к латентному, ни к явному дефициту железа в организме. Однако длительная кислотосупрессивная терапия ИПП повышает риск развития железодефицитных состояний, вероятно, вследствие мальабсорбции железа [14].

Обсуждается вопрос о снижении минеральной плотности костной ткани вследствие подавления секреции соляной кислоты, приводящего к гипергастринемии и нарушению всасывания кальция и витамина В₁₂. Гипергастринемия стимулирует активность паращитовидных желез. Витамин В₁₂ участвует в функции остео­бластов и формировании костей [13]. Его дефицит повышает риск остеопороза (по данным исследований в 4–4,5 раза) [13]. В нескольких эпидемиологических исследованиях был выявлен повышенный риск переломов при лечении ИПП [15]. В популяционном исследовании в Великобритании лечение ИПП длительностью более года повышало риск переломов бедренной кости на 44% у лиц старше 50 лет, при этом риск зависел от дозы и длительности приема ИПП. В датском исследовании «случай-контроль» получены данные, сходные с результатами исследования GPRD в Великобритании; в 123 случаях недавнее или текущее лечение ИПП приводило к небольшому повышению риска остеопорозных переломов [15].

Зависимость риска от длительности лечения не оценивалась, однако наибольшая продолжительность терапии составляла всего 100 дней. Канадское популяционное исследование показало значительное повышение риска остеопорозных переломов (при приеме более 7 лет: ОШ 1,92; 95% ДИ 1,16–3,18) и особенно переломов бедренной кости при длительном лечении ИПП (более 5 лет) (ОШ 1,62; 95% ДИ 1,02–2,58), при приеме более 7 лет — ОШ 4,55 (95% ДИ 1,68–12,29) [15]. Однако результаты канадского мультицентрового популяционного исследования показали, что минеральная плотность костной ткани бедренной кости, тазобедренного и поясничного отдела позвоночника (L1-L4) исходно и через 5 и 10 лет на фоне приема ИПП не изменилась [16]. Заключение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) сформулировано следующим образом: риск переломов отсутствует при применении низких доз ИПП; только при приеме больших доз, при длительном, более одного года, приеме препаратов — особенно при приеме от 5 до 7 лет, у лиц старших возрастных групп и при наличии других факторов риска переломов (исходно при наличии остеопороза, малоподвижном образе жизни, дефиците витамина D, приеме некоторых других лекарственных средств имеется повышенный риск переломов бедра, позвоночника и запястья).

В литературе довольно часто появляются сообщения о повышении кардиоваскулярных рисков при длительном приеме ИПП. Частично такие риски связаны с развивающейся гипомагниемией. Первые случаи гипомагниемии были описаны при лечении омепразолом и эзомепразолом, позднее гипомагниемия отмечена и при применении других ИПП. Это означает, что данный побочный эффект является класс-специфичным. К 2011 г. зарегистрировано 38 случаев гипомагниемии в Adverse Event Reporting System (AERS) и 23 случая в литературе. Несмотря на единичные случаи, FDA опубликовало сообщение о гипомагниемии как о непредвиденном нежелательном явлении. Низкий уровень магния может привести к мышечному спазму (тетании), аритмиям, судорожному синдрому, к нарушению секреции паратгормона и к гипокалиемии.

Механизм развития гипомагниемии в настоящее время неясен. Возможно, он вызван генетическим дефектом всасывания магния, который усугубляется или провоцируется приемом ИПП.

Большое внимание уделяется вопросу лекарственных взаимодействий ИПП. Наиболее часто обсуждается проблема совместного применения ИПП с клопидогрелом. Ранее выполненная ретроспективная оценка нескольких исследований (с общим количеством пациентов более 20 тыс.), призванных оценить частоту острого коронарного синдрома в случае одновременного приема ИПП и клопидогрела (7,5 тысяч больных), показывает, что частота кардиоваскулярных событий увеличивается у пациентов, получающих ИПП с клопидогрелом, по сравнению с пациентами, получающими только клопидогрел [18].

Негативный эффект комбинации клопидогрела и ИПП связан с тем, что некоторые ИПП могут ингибировать цитохром P450 (изоформу CYP2C19), изменяя фармакокинетику клопидогрела [18]. Примером может служить омепразол, который метаболизируется в основном изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исходное соединение обладает почти в 10 раз большей аффинностью к CYP2C19, чем к CYP3A4 [5].

Учитывая биотрансформацию, опосредованную изоферментами CYP2С19 и CYP3А4 системы цитохрома, представляется убедительным объяснение взаимодействия омепразола с другими субстратами или ингибиторами данной системы цитохрома. Омепразол и эзомепразол (чистый S-энантиомер омепразола) подвержены одинаковым метаболическим превращениям.

Рекомендации осторожного применения клопидогрела совместно с ИПП, в метаболизме которых преимущественно участвует цитохром CYP2С19 (омепразол), опубликованы на официальном сайте FDA в 2009 г. [www.fda.gov.]. В 2011 г. к омепразолу добавился эзомепразол.

17 марта 2010 г. на официальном сайте Европейского медицинского агентства по оценке лекарственных препаратов на соответствие требованиям, изложенным в Европейской Фармакопее (European Medicines Agency, EMEA), размещен документ «Public statement on interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors», также не рекомендующий применение клопидогрела совместно с омепразолом и эзомепразолом из-за возможных межлекарственных взаимодействий.

В настоящее время к ингибиторам CYP2С19 относят омепразол и эзомепразол.

Пантопразол также метаболизируется с участием CYP2C19 и CYP3A4, но, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы, обладает меньшей аффинностью к ферменту CYP2C19 [19].

В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев и пациентов, продемонстрировано отсутствие значимых метаболических взаимодействий при применении пантопразола в комбинации с антацидами, феназоном, кофеином, карбамазепином, цинакальцетом, кларитромицином, циклоспорином, диазепамом, диклофенаком, пироксикамом, варфарином и многими другими препаратами [5].

Таким образом, пантопразол в настоящее время является самым безопасным ИПП с позиции изученности и риска лекарственных взаимодействий. Известна и широко цитируется работа D. N. Juurlink с соавт., основанная на исследовании «случай-контроль», включающем 16 636 больных после острого инфаркта миокарда, показавшая увеличение риска повторного инфаркта миокарда при применении ИПП и клопидогрела (OШ 1,27; 95% ДИ 1,03–1,57) за исключением пантопразола. Его назначение не увеличивало риск повторного инфаркта миокарда (OШ 1,02; 95% ДИ 0,76–1,47) [18]. Аналогичные данные были получены K. M. Stockl с соавт. Ретроспективное когортное исследование, включавшее более 1000 больных, показало увеличение риска госпитализации в 1,93 раза (95% доверительный интервал 1,05–3,54) по поводу повторного острого инфаркта миокарда при применении клопидогрела и ИПП, за исключением пантопразола (OШ 2,18; 95% ДИ 0,88–5,39) [20].

Таким образом, пантопразол не вызывает существенного ингибирования CYP2C19 и не влияет на скорость метаболической активации клопидогрела, тогда как другие ИПП (омепразол и эзомепразол) уменьшают положительные (дезагрегантные) эффекты клопидогрела, вследствие замедления его перехода из пролекарства в собственно активную субстанцию.

Однако национальное когортное исследование, проводившееся в Дании и включавшее 56 406 больных после перенесенного инфаркта миокарда, показало рост на 30% различных кардиоваскулярных событий (повторный инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) в течение первого месяца при приеме ИПП независимо от приема клопидогрела [21]. Похожие данные были получены также в Дании у больных после коронарного стентирования в течение 1-летнего наблюдения и также независимо от приема клопидогрела [22].

Метаанализ 23 исследований показал, что в 7 из них (107 423 больных) выявлена ассоциация между приемом ИПП и увеличением кардиоваскулярного риска (OШ 1,28; 95% CI 1,14–1,44) [23].

Недавний анализ 16 млн документов из двух независимых баз данных выявил увеличение случаев инфаркта миокарда при назначении ИПП независимо от возраста и приема клопидогрела (OШ 1,16; 95% CI 1,09–1,24). Однако обзор Melloni и соавт., включающий 35 исследований, выявил что в 31 из 34 исследований не прослеживалось связи между кардиоваскулярными событиями и приемом ИПП [25].

Среди возможных механизмов влияния ИПП на частоту кардиоваскулярных событий обсуждаются электролитные нарушения, дефицит витаминов, в том числе вследствие мальабсорбции, а также уменьшение активности NO-синтазы оксида азота и ряда других ферментов, участвующих в регуляции сосудистого гомеостаза и функционирования эндотелия [25, 26].

Одной из активно изучаемых проблем является вопрос о влиянии приема ИПП на развитие когнитивных нарушений. Так, в нескольких исследованиях было показано, что риск деменции у лиц пожилого возраста, длительно получающих ИПП, повышен. Последние, преодолевая гематоэнцефалический барьер, могут блокировать вакуолярный тип H⁺-АТФаз (vacuolar-type H⁺-ATPase, V-ATPase), что приводит к повышению рН микроглиальных лизосом, уменьшению деградации амилоидных субстанций; формированию провоспалительных цитокинов, обладающих нейродегенеративными свойствами. Определенный вклад, возможно, вносит и дефицит ряда витаминов, например, витамина В1 [27].

В когортном исследовании, проведенном в Германии и включавшем 3327 пациентов в возрасте старше 75 лет, было продемонстрировано, что лица, принимавшие ИПП, имели более высокий риск развития деменции (ОШ 1,38; 95% ДИ 1,04–1,83) и болезни Альцгеймера (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,01–2,06) по сравнению с теми, кто не принимал данные препараты [27].

Однако в исследовании A. Brooker с соавт., опубликованном в 2016 г., на основании анализа данных 11 956 пациентов по типу случай-контроль среди факторов, повышающих риск деменции, были выявлены сахарный диабет, дислипидемия, инсульт, болезнь Паркинсона, наличие в анамнезе черепно-мозговых травм, ишемической болезни сердца, злоупотребление алкоголем. К факторам, уменьшающим риск деменции, были отнесены: прием статинов (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,90–0,99) и ИПП (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,90–0,97) и гипотензивная терапия (ОШ 0,96; 95% ДИ 0,94–0,99) [29].

Результаты некоторых проводимых исследований в отношении побочных эффектов ИПП указывали на наличие связи между приемом данных препаратов и развитием пневмонии [6]. Однако в последующем стало ясно, что имела место протопатическая ошибка, т. е. симптомы, которые послужили основанием для назначения препарата, были связаны с развившимся позднее заболеванием. В исследовании Dublin et al. авторы также не обнаружили повышенного риска внебольничной пневмонии при приеме ИПП. Такая точка зрения подкрепляется данными последующего метаанализа: с учетом вероятности протопатической ошибки не было обнаружено ассоциации между приемом ИПП и внебольничной пневмонией [6].

Официально зарегистрирован очень редкий побочный эффект у рабепразола — подострая кожная форма красной волчанки. Это касается приема препарата при высокой солнечной инсоляции.

Однако наряду с вышеописанными нежелательными эффектами выявляются и некоторые интересные эффекты ИПП, которые можно отнести к плейотропным. Так, начиная с 2009 г. стали появляться работы, связывающие прием ИПП со снижением гликированного гемоглобина и уровня глюкозы крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. В большинстве исследований в качестве ИПП был использован пантопразол. Трудно пока сказать, присущ ли этот эффект всем ИПП или только пантопразолу. Возможный механизм действия связан с влиянием гастрина на рецепторы бета-клеток поджелудочной железы, вызывающих усиление их репликации и увеличение их количества, либо с иммуномодулирующим эффектом этой группы препаратов, либо прямым влиянием на гликемический профиль [30].

Таким образом, ИПП — широко назначаемая группа лекарственных препаратов, в целом имеющая относительно небольшое число побочных эффектов. Однако по мере увеличения длительности их приема возможно развитие неблагоприятных сопутствующих ситуаций, которые необходимо иметь в виду. Поэтому ИПП, как и любые другие препараты, должны назначаться по показаниям в минимально эффективных дозировках. Несмотря на большое сходство, между отдельными представителями класса ИПП имеются существенные различия, которые целесообразно учитывать при выборе конкретного препарата, тем самым максимально индивидуализируя лечение.

Литература

1. Raghunath A. S., O’Morain C., McLoughlin R. C. Review article: the long-term use of proton-pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2005. № 22 (Suppl 1). Р. 55–63.
2. grls.rosminzdrav.ru (Нексиум рег. №: П N013775/01 от 31.05.07, Эманера рег. №: ЛП-002047 от 11.04.13, Лосек МАПС рег. №: П N013848/01 от 29.09.11, Ортанол рег. №: ЛСР-007825/08 от 06.10.08, Нольпаза рег. №: ЛСР-009049/08 от 19.11.08, Контролок рег. №: П N011341/01 от 28.04.08, Париет рег. №: П N011880/01 от 15.09.11).
3. http://www.fda.gov/drugs: SDI, Vector One®: Total Patient Tracker (TPT). 2002–2009. Data extracted 3–24–10.
4. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
5. Shi S., Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics // Eur J Clin Pharmacol. 2008. № 64. Р. 935–951.
6. Shin J. M., Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors // Curr Gastroenterol Rep. 2008. № 10. Р. 528–534.
7. Pasternak B., Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects // N Engl J Med. 2010. № 25. Р. 63 (22): 2114–2123.
8. Hunfeld N. G. M., Geus W. R. Kuipers E. J. Systematic review: rebound acid hypersecretion after therapy with proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2007. № 25. Р. 39–46.
9. Brunner G., Athmann C., Schneider A. Long-term, open-label trial: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease // Aliment Pharmacol Ther. 2012. № 36 (1). Р. 37–47.
10. Van Soest E. M., Van Rossum L. G. M., Dieleman J. R. et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer // Am J Gastroenterol. 2008. № 103. Р. 966–973.
11. Buendgens L., Bruensing J., Matthes M. et al. Administration of proton pump inhibitors in critically ill medical patients is associated with increased risk of developing Clostridium difficile-associated diarrhea // J Crit Care. 2014. № 29 (4). Р. 696.e11–5
12. Leonard J., Marshall J. K., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression // Am J Gastroenterol. 2007. № 102. Р. 2047–2056.
13. Lam J. R., Schneider J. L., Zhao W., Corley D. A. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency // JAMA. 2013. № 11; 310 (22). Р. 2435–2442.
14. Tempel M., Chawla A., Messina C., Celiker M. Y. Effects of omeprazole on iron absorption: preliminary study // Turk J Haematol.. 2013. № 30 (3). Р. 307–310.
15. Yang Y.-X., Lewis J. D., Epstein S. et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture // JAMA. 2006. № 296. Р. 2947–2953.
16. Madanick R. D. Cohort study: Proton pump inhibitors do not induce change in bone mineral density in a long-term observational study // Evid Based Med. 2013. № 18: 5. Р. 192–193.
17. Tamura T. et al. Omeprazole- and Esomeprazole-associated Hypomagnesaemia: Data Mining of the Public Version of the FDA Adverse Event Reporting System // Int. J. Med. Sci. 2012. № 9 (5). Р. 322–326.
18. Juurlink D. N., Gomes T., Ko D. T. et al. CMAJ. Ho P. M., Maddox T. M., Wang L. et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome // JAMA. 2009. № 301 (9). Р. 937–944.
19. Guérin A., Mody R., Carter V., Ayas C., Patel H., Lasch K., Wu. Changes in Practice Patterns of Clopidogrel in Combination with Proton Pump Inhibitors after an FDA Safety Communication. PLoS One. 2016. Jan 4; 11 (1): e0145504.
20. Stockl K. M. et al. Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor // Arch. Intern. Med. 2010. № 170. P. 704–710.
21. Charlot M., Ahlehoff O., Norgaard M. L., Jorgensen C. H., Sorensen R., Abildstrom S. Z. et al. Proton-pump inhibitors are associated How May PPIs Impair Cardiovascular Health? with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use: a nationwide cohort study // Ann Intern Med. 2010. № 153 (6). Р. 378–386.
22. Schmidt M., Johansen M. B., Robertson D. J., Maeng M., Kaltoft A., Jensen L. O. et al. Concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors is not associated with major adverse cardiovascular events following coronary stent implantation // Aliment Pharmacol Ther. № 2012. № 35 (1). Р. 165–174.
23. Kwok C. S., Jeevanantham V., Dawn B., Loke Y. K. No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: meta-analysis // Int J Cardiol. 2013. № 167 (3). Р. 965–974.
24. Shah N. H., LePendu P., Bauer-Mehren A., Ghebremariam Y. T., Iyer S. V., Marcus J. et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population // PLoS One. 2015. № 10 (6): e0124653.
25. Melloni C., Washam J. B., Jones W. S., Halim S. A., Hasselblad V., Mayer S. B. et al. Conflicting results between randomized trials and observational studies on the impact of proton pump inhibitors on cardiovascular events when coadministered with dual antiplatelet therapy: systematic review // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015. № 8 (1). Р. 47–55.
26. Sukhovershin R. A., Cooke J. P. How May Proton Pump Inhibitors Impair Cardiovascular Health? // Am J Cardiovasc Drugs. DOI: 10.1007/s40256–016–0160–9.
27. Sanjida Akter, Md. Rajib Hassan, Mohammad Shahriar, Nahia Akter, Md. Golam Abbas and Mohiuddin Ahmed Bhuiyan1 Akter et al. Cognitive impact after short-term exposure to different proton pump inhibitors: assessment using CANTAB software // Alzheimer’s Research & Therapy. 2015. 7: 79. DOI: 10.1186/s13195–015–0164–8.
28. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015. № 265 (5). Р. 419–428.
29. Anke Booker, Louis E. C. Jacob, Michael Rapp, Jens Bohlken, Karel Kostev. Risk factors for dementia diagnosis in German primary care practices // International Psychogeriatrics. 2016. № 12. Р. 456–490.
30. Takebayashi K., Inukai T. Effect of proton pump inhibitors on glycemic control in patients with diabetes // World J Diabetes. 2015. № 25; 6 (10). Р. 1122–1131.

---

М. Ф. Осипенко*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
М. А. Скалинская*, кандидат медицинских наук
М. А. Ливзан**, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
** ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: [email protected]

Купить номер с этой статьей в pdf

www.lvrach.ru