Холестазом: Внутрипеченочный холестаз: от патогенеза до лечения

Содержание

Кожный зуд, ассоциированный с холестазом | Вялов С.С.

Холестаз выявляется при многих заболеваниях печени и желчевыводящих путей, которые приводят к внепеченочной билиарной обструкции и/или внутрипеченочному нарушению экскреции желчи. У части пациентов наиболее мучительным и вызывающим беспокойство симптомом, связанным с холестазом, является кожный зуд, который может иметь разную степень интенсивности, начиная от легкого, умеренного (приводящего к нарушению сна) и заканчивая тяжелым, при котором привычный ритм жизни пациентов полностью нарушается.

Патогенез кожного зуда при холестазе детально не изучен, но в настоящее время существует несколько основных гипотез, включая накопление желчных кислот и увеличение возбуждения опиоидных рецепторов [1].

Желчные кислоты

Одна из теорий предполагает увеличение уровня желчных кислот в коже пациентов с холестатическими заболеваниями, что приводит к появлению кожного зуда. Наблюдения последователей данной теории демонстрируют, что уменьшение количества желчных кислот в поверхностных слоях кожи у данной группы пациентов связано с интенсивностью зуда, хотя достоверность используемых для определения этого методов остается сомнительной [2]. Другие исследования показывают возможность того, что прием желчных кислот индуцирует и усиливает кожный зуд [3, 4].

Существуют, однако, три исследования, результаты которые не противоречат основной роли желчных кислот как причине кожного зуда:

  • случайное уменьшение кожного зуда, несмотря на продолжающийся холестаз и наличие высокого уровня желчных кислот в плазме [5];
  • отсутствие зуда у многих пациентов с холестазом и повышенным уровнем желчных кислот в плазме [5];
  • очевидный недостаток корреляции между наличием и тяжестью кожного зуда и концентрацией желчных кислот в коже пациентов с хроническим холестазом в большинстве тщательно проведенных исследований, посвященных этой проблеме [6].

Более того, холестирамин и холестипол – препараты, используемые для лечения холестатического кожного зуда, также приводят к уменьшению зуда у пациентов с уремией и истинной полицитемией, т. е. состояниями, не связанными с задержкой солей желчных кислот.

Относительность гипотез спутывается тем, что повышенный уровень желчных кислот в плазме вследствие гепатотоксичности влияет на кожный зуд в большей степени, нежели их прямой эффект на нервные окончания [7]. Очищенные желчные кислоты повреждают мембраны гепатоцитов, позволяя содержимому клеток (большая часть которого может вызывать кожный зуд) вытекать в общий кровоток.

Эндогенные опиоиды

Все больше значения придается роли эндогенных опиоидов в патогенезе кожного холестатического зуда [8]. Назначение опиатов с агонистической активностью к опиоидным μ-рецепторам может усиливать кожный зуд у здоровых людей, предположительно за счет центрального действия. Более важно, что эндогенный уровень опиатов увеличивается (по неясному механизму) у пациентов с хроническими заболеваниями печени [9, 10], и множество исследований показывают уменьшение холестатического кожного зуда у пациентов, получающих лечение антагонистами опиоидных рецепторов [8, 11–13].

Лизофосфатидная кислота и аутотаксин

Предварительные исследования подтверждают важность роли лизофосфатидной кислоты (ЛФК) при холестатическом кожном зуде [14]. ЛФК относится к фосфолипидам, образуемым под действием аутотаксина, который отщепляет группу холина от лизофосфатидилхолина. В сравнении с контролем пациенты с холестатическим зудом имеют значимо более высокий сывороточный уровень концентрации ЛФК и активность аутотаксина. Более того, инъекции ЛФК индуцируют реакции расчесывания у мышей. Эти исследования требуют подтверждения, но указывают на потенциальную роль ингибиторов аутотаксина как вариант терапевтической стратегии.

Лечение

Вариантом выбора при кожном зуде, ассоциированном с холестазом, может быть лечение основного заболевания печени и желчевыводящих путей. При внепеченочной билиарной обструкции в случаях, при которых основная терапия невозможна, обычно билиарный дренаж весьма эффективен в прекращении кожного зуда. При внутрипеченочном холестазе в случаях, при которых основная терапия невозможна, могут быть применены некоторые медикаментозные средства, что позволяет облегчить симптомы зуда.

Достаточно сложно оценить эффективность лекарственной терапии кожного зуда в клинических исследованиях, поскольку симптомы зуда являются весьма субъективными и могут усиливаться и ослабляться спонтанно. Однако исследователи сейчас имеют современное оборудование для мониторирования активности кожного зуда, которое позволяет регистрировать интенсивность расчесывания независимо от крупных движений тела, таким образом, учитывают поведенческую методологию в клинических исследованиях зуда [15]. И все же клинические исследования в своем большинстве небольшие и используют различные шкалы для оценки зуда, поэтому ограниченно сравнимы друг с другом [16].

В легких случаях зуд может контролироваться с помощью неспецифических мероприятий, таких как теплые ванны, смягчающие и успокаивающие средства. Однако многие из этих средств часто не оказывают эффекта при умеренном и тяжелом зуде или зуде, сопровождающемся экскориациями. В таких случаях используются следующие опции лечения.

Производные желчных кислот

Холестирамин и холестипол эффективны как первая линия препаратов в лечении умеренного и тяжелого холестатического зуда на основании их благоприятного профиля безопасности и результатов клинических исследований [17]. Клинических контролируемых исследований по их применению достаточно много [16].

Эти препараты не абсорбируются и содержат основные полистерины, которые связывают анионы в просвете кишечника. Они также снижают уровень желчных кислот посредством ингибирования реабсорбции желчных кислот примерно на 90%. Тем не менее, только связывание желчных кислот, к сожалению, не может объяснить их эффект, а более мощные секвестранты желчных кислот (холесевелам) неэффективны при холестатическом зуде по сравнению с плацебо в контролируемых исследованиях [18]. Они также уменьшают зуд при нехолестатических нарушениях, таких как уремия и истинная полицитемия, подтверждая, что воздействуют и на другие механизмы зуда.

Эффективная доза холестирамина находится в интервале от 4 до 16 г/сут. Кроме этого, эффективность может быть увеличена за счет назначения дозы до и после приема пищи у пациентов с интактным желчным пузырем и повышенной секрецией зудогенных веществ, которые, возможно, накапливаются в желчном пузыре в течение ночного периода. Однако приверженность к лечению является основной проблемой использования производных желчных кислот. Эти препараты относительно неприятные на вкус, могут провоцировать запоры и усиливать абсорбцию различных лекарственных препаратов, включая дигоксин, варфарин, пропранолол и тиазидные диуретики.

Рифампицин

Некоторые результаты исследований демонстрируют уменьшение холестатического зуда на дозе от 300 до 600 мг рифампицина в сутки [16, 19, 20]. Первоначально предполагалось, что рифампицин может уменьшать зуд вследствие конкурирования с желчными кислотами за захват в печени, таким образом минимизируя токсичность желчных кислот в отношении гепатоцитов. Напротив, рифампицин может индуцировать микросомальные ферменты, что усиливает 6-альфа-гидроксиляцию и последовательно глюкуронизацию токсичных солей желчных кислот. Однако эти эффекты не подтверждены, и механизм взаимодействия остается неясным.

Хотя токсичность рифампицина не была обнаружена в этих предварительных исследованиях, следует соблюдать осторожность при использовании рифампицина при холестатических состояниях в связи с иногда возникающими гепатитами и тяжелыми идиосинкратическими реакциями [16].

Антагонисты опиоидных рецепторов

Применение антагонистов опиоидов, таких как инъекционный налоксон (применяемый болюсно 0,4 мг с последующим введение 0,2 мкг/кг/мин. в течение суток), пероральный налмефен (от 60 до 120 мг/сут), пероральный налтрексон (от 12,5 до 50 мг/сут), часто ассоциируется с частичным облегчением холестатического зуда [11, 16, 21–24]. Это иллюстрируется контролируемым перекрестным исследованием на 29 пациентах, которое показало уменьшение потребности в расчесывании на 27% и значимое снижение восприятия зуда [21]. Похожее исследование на 16 пациентах, рандомизированных в группы налтрексона или плацебо, показало, что налтрексон был ассоциирован со значительным уменьшением симптомов зуда в дневное время (изменение интенсивности зуда -54% против -8%) также эффективно, как и в ночное время (-44% против -7%) [22]. Стойкое улучшение наблюдалось спустя 2 мес. по результатам третьего плацебо-контролируемого перекрестного исследования, включающего 20 пациентов [24]. У 9 больных отмечено уменьшение зуда более чем на 50%, и у 5 пациентов симптомы зуда были купированы полностью.

Антагонисты опиоидов обычно хорошо переносятся, за исключением ограниченных «синдромов отмены», которые чаще всего разрешаются самостоятельно в течение 2 дней [24]. Эти проблемы более очевидны при приеме налмефена, который в настоящее время доступен только для экспериментального использования [23]. Возникновение и интенсивность «синдрома отмены» могут быть уменьшены путем осторожного инициирующего внутривенного введения (т. к. налоксон вводится внутривенно медленно со скоростью 0,002 мкг/кг/мин и скорость введения постепенно повышается до достижения терапевтической дозы) и перехода на последующую пероральную терапию [25]. В дополнение антагонисты опиоидов могут приводить к неконтролируемому болевому синдрому у пациентов, имеющих боли различного генеза (например, постгерпетическая невралгия) [26]. К тому времени, когда роль эндогенных опиоидов при холестатическом зуде будет лучше изучена, использование этих препаратов, в т. ч. для перорального приема, станет более распространено в клинической практике.

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) природного происхождения – желчная кислота, назначаемая экзогенно, она изменяет пул желчных кислот на более гидрофильные [27, 28]. Остается неясным, вызван ли этот эффект конкуренцией при кишечной абсорбции эндогенных желчных кислот или повышением печеночного клиренса эндогенных желчных кислот. УДХК используется в лечении некоторых форм холестатических заболеваний печени, в т. ч. первичного билиарного цирроза.

Эффект УДХК в отношении зуда, однако, остается неясным [29]. Два больших клинических исследования по первичному билиарному циррозу, например, не показали уменьшения зуда при дозировке УДХК от 13 до 15 мг/кг/сут [30, 31]. Для сравнения: терапия высокими дозами (30 мг/кг/сут, разделенные на 3 приема) в других исследованиях показала значительное облегчение симптомов зуда [32]. В проведенных позднее исследованиях зуд исчезал у 6 из 7 пациентов менее чем за 1 мес.

Другие средства

В лечении зуда могут найти применение и множество других препаратов, однако количество исследований, проведенных с их применением, весьма ограниченно и включает лишь небольшое число пациентов.

Совместное использование колхицина и метотрексата значимо уменьшает зуд в контролируемом двойном слепом исследовании, включающем 85 пациентов с первичным билиарным циррозом, которые вели ежедневник по оценке зуда [33]. Фенобарбитал показал эффект в ряде исследований [34, 35].

Клинические примеры и небольшие контролируемые исследования подтверждают возможную эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Сертралин (от 75 до 100 мг/сут) был эффективен по результатам ретроспективного анализа группы пациентов с первичным билиарным циррозом, которые были частью исследования УДХК с метотрексатом и без него [36], а также в небольшом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с зудом при различных заболеваниях печени [37]. Пароксетин показал хороший результат у пациентов с тяжелым недерматологическим зудом (большинство из которых имели не связанные с заболеваниями печени причины зуда) [38].

Фототерапия с использованием ультрафиолета (UV–B) имела эффект в ряде исследований [39–41]. Механизм уменьшения зуда неясен, хотя гипотеза предполагает нарушение кожной чувствительности к веществам, вызывающим зуд, или изменение пула желчных кислот посредством мобилизации желчных кислот кожи. В нашем опыте фототерапия не имела эффекта более чем у 80% пациентов с первичным билиарным циррозом, которые не ответили на терапию холестирамином.

Некоторые исследования демонстрируют облегчение симптомов зуда после проведения плазмафереза у пациентов с холестазом [42–44]. Однако клинический опыт достаточно противоречив и неоднороден. Эта техника слишком многовариантна для оценки и трудноприменима для рутинного использования. Но плазмаферез может играть определенную роль в том случае, если остальные методы неэффективны, а также у пациентов с циррозом печени для уменьшения зуда.

Пропофол – седативный анестетик, назначали 3 пациентам внутривенно в субгипнотических дозах [45]. Было отмечено значимое уменьшение зуда без отключения седации. Предполагаемый механизм связан с ингибированием вентральных и дорсальных рогов спинного мозга, модулированным опиоидоподобными лигандами.

Андрогены (такие как норетандролон, метилтестостерон, станозолол) увеличивают содержание в сыворотке желчных кислот и ухудшают желтуху, также они парадоксально облегчают симптомы зуда у пациентов с холестазом [46]. Механизм этого воздействия остается неясным, но множество побочных эффектов ограничивают применение подобных препаратов.

Дельта-9-тетрагидроканнабинол облегчает симптомы зуда в некоторых наблюдениях [47].

Молекулярная адсорбционная система кровообращения (устройства для гемофильтрации) также была эффективна в нескольких сериях наблюдений [48–51].

Трансплантация печени

Тяжелый кожный зуд, рефрактерный к другим средствам терапии, может являться относительным показанием для трансплантации печени у пациентов с тяжелыми формами холестаза. Функционирующий трансплантат печени компенсирует основное заболевание и способствует быстрому разрешению зуда.

Стандарты Американской ассоциации по изучению печени (AASLD, 2009)

Рекомендуют следующий подход для лечения зуда при холестазе, ассоциированном с заболеваниями печени. Терапию начинают секвестрантами желчных кислот. Они назначаются от 2 до 4 р./сут до или после приема УДХК. У пациентов с зудом, рефрактерным к лечению секвестрантами желчных кислот, в качестве следующего шага терапии может быть использован: рифампицин (от 150 до 300 мг 2 р./сут ) или пероральные антагонисты опиатов, например налтрексон (50 мг/сут). Сертралин (от 75 до 100 мг/сут) может быть использован при неэффективности остальных методов (рис. 1).

Выводы и рекомендации

1. Лечение кожного зуда, ассоциированного с холестазом, в первую очередь должно быть сконцентрировано на терапии основного заболевания гепатобилиарной системы. Принципиально отличается тактика лечения внепеченочной билиарной обструкции и внутрипеченочного холестаза – основных приводящих к развитию зуда состояний.

2. Оптимальное лечение кожного зуда при холестазе окончательно не определено, хотя некоторые исследования изучили ряд возможностей для лечения (в скобках указан класс доказанности). В качестве основного критерия выбора терапии служит тяжесть и интенсивность зуда.

  • Для коррекции зуда легкой степени рекомендуются общие мероприятия, такие как теплые ванны с приемом или без антигистаминных средств (Класс 2С).
  • Для коррекции умеренного и тяжелого зуда или легкого зуда при неэффективности общих мероприятий рекомендуются холестирамин или холестипол (Класс 2В). Эффективная доза холестирамина – от 4 до 16 г/сут. Эффективность может повышаться при назначении до или после приема пищи у пациентов с интактным желчным пузырем.
  • Для коррекции зуда у пациентов, не ответивших на холестирамин и холестипол, рекомендуется рифампицин 150 мг 2 р./сут (Класс 2В).

Он иногда используется и в первой линии терапии. У не ответивших на рифампицин пациентов рекомендуется фенобарбитал (90 мг однократно на ночь), хотя в течение первой недели приема возможна сонливость (Класс 2С).

  • Для лечения зуда у пациентов с заболеваниями печени рекомендуется УДХК в высокой дозировке 25–30 мг/кг/сут, разделенная на 3 приема. Для лечения зуда у пациентов с первичным билиарным циррозом рекомендуется в добавление к УДХК назначение колхицина и метотрексата – для не ответивших пациентов (Класс 2С).
  • Для лечения тяжелого зуда и у не ответивших на другую терапию рекомендуются антагонисты опиоидов (Класс 2В).

.

Состояние свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты при экспериментальном холестазе

Холестаз — клинический синдром, обусловленный нарушением образования и выделения желчи в двенадцатиперстную кишку. Причины холестаза могут быть самыми разнообразными: от патологических изменений гепатоцитов с нарушением транспорта билирубина через клеточную мембрану до нарушения проходимости желчевыводящих путей вплоть до фатерова соска [3, 8].

В основе синдрома внепеченочного холестаза лежит нарушение оттока желчи вследствие механической обтурации внепеченочных желчных протоков. Наиболее частыми причинами внепеченочного холестаза служат желчнокаменная болезнь с обтурацией камнем общего желчного протока и онкологические заболевания, в частности рак поджелудочной железы, желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков.

Желчные кислоты (ЖК) являются конечными продуктами обмена холестерина и основными компонентами желчи и играют важную роль в процессах переваривания и всасывания жиров, способствуя росту и функционированию нормальной кишечной микрофлоры [8, 10]. При холестазе нарушается синтез ЖК в гепатоцитах, перераспределяется соотношение первичных (холевая, хенодезоксихолевая) и вторичных (литохолевая, дезоксихолевая, урсодезоксихолевая) ЖК с увеличением количества гидрофобных ЖК [3, 10].

По данным литературы [3, 10], основными факторами, повреждающими гепатоциты, являются гидрофобные ЖК (литохолевая, дезоксихолевая), которые повреждают липидный бислой клеточных мембран гепатоцитов и запускают механизм оксидативного стресса, в результате чего происходит повреждение рецепторов, белковых переносчиков, а также встроенных в мембрану ферментов. Вследствие выхода кальция и натрия в клетку происходит набухание и повреждение клеточных митохондрий, выход цитохрома С в клетку и ее гибель по механизмам некроза и апоптоза.

Гидрофильные ЖК (урсодезоксихолевая, хенодезоксихолевая) оказывают цитопротективное действие, уменьшая пул гидрофобных ЖК, участвующих в энтерогепатической циркуляции, и таким образом снижая степень токсического повреждения гепатоцитов гидрофобными ЖК.

При холестазе повышается уровень свободных радикалов не только в системе желчевыделения, но и в других органах и системах, анатомически и функционально связанных между собой. Так, уровень супероксидного радикала (O2) на 10-й день после перевязки экспериментальным животным общего желчного протока возрастал в печени на 96%, в кишечнике на 110%, в почках на 118% и в головном мозге на 142% [9].

Летальность пациентов с обструктивной механической желтухой обусловлена развитием не только печеночной, но и почечной недостаточности, геморрагическими и тромбоэмболическими осложнениями [1], возможным пусковым механизмом которых является оксидативный стресс.

Инфузионный гепатопротектор ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН») — сбалансированный полиионный инфузионный раствор, оказывающий гепатопротекторное действие. Препарат содержит активные компоненты — янтарную кислоту, рибоксин, никотинамид, метионин, а также электролиты — натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид и сольстабилизирующий агент N-метилглюкамин. Показанием к назначению ремаксола являются нарушения функции печени вследствие острого или хронического ее повреждения (токсические, алкогольные, лекарственные гепатиты) [5-7].

Цель данного исследования — изучение состояния процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты на модели экспериментальной обтурационной механической желтухи у крыс, а также влияния инфузионного гепатопротектора ремаксола на эти показатели.

Материал и методы

Исследование выполняли на 28 крысах-самцах линии Вистар (возраст 18 нед, масса 270-300 г), полученных из питомника «Рапполово» РАМН (Санкт-Петербург). Все эксперименты проводили под анестезией (тиопентал натрия 50 мг/кг внутрибрюшинно).

Экспериментальный холестаз моделировали путем перевязки общего желчного протока [8]. Крысам под общей анестезией производили срединную лапаротомию, органы брюшной полости сдвигали и выделяли общий желчный проток. Последний перевязывали лигатурой 4-0, после чего органы брюшной полости крысы аккуратно возвращали в прежнее положение и послойно ушивали операционную рану. Ложнооперированным животным производили срединную лапаротомию без перевязки общего желчного протока.

Животные (n=28) были разделены на три группы: ложнооперированные (n=7), группа животных, которым перевязывали общий желчный проток и вводили физиологический раствор (n=11), группа животных, которым перевязывали общий желчный проток и вводили ремаксол (n=10). Препараты исследования вводили ежедневно в течение 10 дней в хвостовую вену крыс в объеме 1мл на 100 г. На 10-й день после моделирования холестаза животных выводили из опыта, печень и кровь забирали для дальнейшего исследования.

Стабилизированную кровь лабораторных животных для выделения эритроцитов центрифугировали в течение 10 мин в центрифуге К-24 D (Германия) при 3000 об/мин (3000 g) и температуре 2°C. Полученную эритроцитную массу замораживали, погружая в жидкий азот, после чего хранили в холодильной камере при –60оС.

Печень отмывали холодным физиологическим раствором от крови в течение 35-50 с, замораживали в жидком азоте и до начала исследований хранили в холодильной камере при –60оС.

Концентрацию восстановленного глутатиона, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансферазы, каталазы, малонового диальдегида и диеновых конъюгатов в тканях печени и эритроцитах определяли спектрофотометрическим методом.

Концентрацию восстановленного глутатиона определяли по методике G. Ellman (1959) (А.И. Карпищенко (ред.), 2002) и выражали в мкмоль на 1 г ткани (для гомогенатов ткани) или в мкмоль на 1 г гемоглобина (для гемолизата эритроцитов).

Определение концентрации диеновых конъюгатов осуществляли по методике И.Д. Стальной (1977) (А.И. Карпищенко (ред.), 2002) и выражали ее в нмоль на 1 г ткани (для гомогенатов ткани) или в нмоль на 1 г гемоглобина (для гемолизата эритроцитов).

Концентрацию малонового диальдегида определяли по методу M. Uchiyama (1978) (А.И. Карпищенко А.И.(ред.), 2002) и выражали в нмоль на 1 г ткани (для гомогенатов ткани) и нмоль на 1 г гемоглобина (для гемолизата эритроцитов).

Определение активности глутатионпероксидазы (КФ 1.11.1.9) проводили по методу А.Н. Гавриловой (1986) и выражали в мкмоль/мин на 1 г белка (для гомогенатов ткани) или в мкмоль/мин на 1 г гемоглобина (для гемолизата эритроцитов).

Определение активности глутатионредуктазы (КФ 1.6.4.2) осуществляли методом I. Carlberg и B. Mannervik (1985) и выражали в мкмоль/мин на 1 г белка (для гомогенатов ткани) или в мкмоль/мин на 1 г гемоглобина (для гемолизата эритроцитов).

Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — ГЛ-6-ФДГ (КФ 1.1.1.49.) определяли по методу A. Kornberg и соавт. (1955) и выражали в мкмоль/мин на 1 г белка (для гомогенатов ткани) или мкмоль/мин на 1 г гемоглобина (для гемолизата эритроцитов).

Активность глутатион-S-трансферазы определяли по методу W. Habig и W. Jakoby (1981) и выражали в мкмоль/мин на 1 г белка (для гомогенатов ткани) или мкмоль/мин на 1 г гемоглобина (для гемолизата эритроцитов).

Для определения активности каталазы (КФ 1.11.1.6.) использовали метод М.А. Королюка и соавт. (1988). Результат выражали в мкмоль/мин на 1 г белка) (для гомогенатов ткани) или мкмоль/мин на 1 г гемоглобина (для гемолизата эритроцитов).

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2007 и StatSoft Statistica 6.0. В работе приведены средние значения и их стандартные отклонения, а также медианы и процентили. В статистическом анализе использовали непараметрический метод сравнения Манна-Уитни. Значения считали достоверными при заданном критерии вероятности p≤0,01 и p≤0,05.

Результаты и обсуждение

В течение первых нескольких дней после перевязки общего желчного протока у всех экспериментальных животных появлялась и в последующие 10 дней нарастала желтушность слизистых, стул становился ахоличным, моча темнела. Во всех группах животных летальных исходов не было.

О развитии у экспериментальных животных оксидативного стресса можно судить по изменению показателей глутатионового звена антиоксидантной защиты и уровня первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ).

В группе с холестазом и введением физиологического раствора отмечали усиление свободнорадикальных процессов и снижение антиоксидантной активности в тканях печени, что выражалось в снижении в 2 раза уровня восстановленного глутатиона по сравнению с таковым в группе ложнооперированных животных, угнетении активности глутатионзависимых антиоксидантных ферментов — глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, достоверном повышении уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ — диеновых конъюгатов и малонового диальдегида (р=0,0005) (табл. 1).

В группе животных с холестазом и введением ремаксола отмечалось достоверное повышение показателей глутатионового звена антиоксидантной защиты, расщепляющих перекись водорода и органические перекиси, в том числе гидроперекиси полиненасыщенных жирных кислот по сравнению с таковыми в группе животных, получавших физиологический раствор. Кроме того, достоверно повышался уровень глутатионпероксидазы (р=0,0002) и глутатионредуктазы (р=0,0002), как и уровень ГЛ-6-ФДГ, способствующей образованию восстановленного НАДФ в реакциях пентозофосфатного пути окисления глюкозы, необходимого для глутатионредуктазной реакции (р=0,0001).

Также достоверно по сравнению в группой физиологического раствора был повышен уровень каталазы (р=0,001), являющейся основным ферментом, расщепляющим перекись водорода, и синергистом глутатионпероксидазы.

Глутатион-S-трансфераза, участвующая в инактивации эндогенных метаболитов, осуществляет одну из реакций печеночного метаболизма 2-й фазы — конъюгацию глутатиона с токсичными продуктами ПОЛ, которые образуются при повреждении гепатоцитов гидрофобными ЖК [2, 4, 10]. В группе с введением ремаксола ее содержание также достоверно повышалось по сравнению с группой физиологического раствора (р=0,0035).

На фоне введение ремаксола достоверно по сравнению с группой физиологического раствора снижался уровень показателей промежуточных и конечных продуктов ПОЛ — малонового диальдегида (р=0,0001) и диеновых конъюгатов (р=0,0006).

В табл. 2 приведены результаты измерения тех же показателей в эритроцитах экспериментальных животных. В группе с холестазом и введением физиологического раствора в эритроцитах животных, как и в тканях печени, отмечалось усиление свободнорадикальных процессов и уменьшение антиоксидантной активности, что выражалось в снижении уровня восстановленного глутатиона по сравнению с группой ложнооперированных животных в 1,7 раза (р=0,003) и угнетении активности глутатионзависимых антиоксидантных ферментов — глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, достоверном повышении уровня первичных и вторичных продуктов ПОЛ -диеновых конъюгатов (0,0009) и малонового диальдегида (р=0,0067).

Отмечалась некоторая разница в динамике показателей глутатионового звена антиоксидантной защиты в группе животных с введением ремаксола и физиологического раствора в тканях печени и эритроцитах.

Так, в группе с ремаксолом в эритроцитах, как и в тканях печени, регистрировалась достоверная разница показателей глутатионредуктазной реакции по сравнению с группой физиологического раствора, повышался уровень глутатионредуктазы (р=0,0019) и ГЛ-6-ФДГ, способствующей образованию восстановленного НАДФ в реакциях пентозофосфатного пути окисления глюкозы, необходимого для глутатионредуктазной реакции (р=0,0001).

В эритроцитах не было динамики значений фермента глутатионпероксидазы по сравнению с таковой в группе физиологического раствора (р=0,158). Поскольку на этом фоне достоверно повышался уровень каталазы (р=0,0001), и максимальная ее активность отмечалась именно в эритроцитах [2, 4], можно предположить, что в эритроцитах антиоксидантная защита осуществляется именно этим ферментом.

Активность и стабильность ключевых ферментов антиоксидантной защиты являются взаимосвязанными и действуют однонаправлено. Только согласованное действие этих ферментов — глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и каталазы необходимо для защиты от инактивирующего воздействия оксидативного стресса.

Поскольку однонаправленная антиоксидантная активность ремаксола отмечалась как в тканях печени, так и в эритроцитах, этот инфузионный гепатопротектор можно рассматривать и как инфузионный субстратный антигипоксант. Антиоксидантное действие ремаксола, возможно, связано с входящей в его состав янтарной кислотой, которая стимулирует дыхание и энергообразование в клетках, улучшает процессы утилизации кислорода тканями и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты [6, 7].

Таким образом, при остром экспериментальном холестазе отмечается усиление свободнорадикальных процессов и снижение антиоксидантной активности в тканях печени и эритроцитах, что выражается в снижении уровня восстановленного глутатиона, угнетении активности глутатионзависимых антиоксидантных ферментов — глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, и глутатион-S-трансферазы, повышении уровня первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов — диеновых коньюгатов и малонового диальдегида.

Инфузионный гепатопротектор ремаксол оказывает антиоксидантное действие, поскольку после его 10-дневного введения происходили следующие изменения:

— повышался уровень ферментов, участвующих в восстановлении окисленной формы глутатиона, — глутатионредуктазы и ключевого фермента пентозофосфатного цикла глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, способствующей образованию восстановленного НАДФ в реакциях пентозофосфатного пути окисления глюкозы;

— достоверно повышался уровень глутатионзависимых антиоксидантных ферментов — глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансферазы, как и каталазы — основного фермента, расщепляющего перекись водорода и являющегося синергистом глутатионпероксидазы;

— снижался уровень продуктов перекисного окисления липидов — малонового диальдегида и диеновых конъюгатов по сравнению с таковым в группе животных, получавших физиологический раствор.

Антибиотик-ассоциированное лекарственно-индуцированное поражение печени с холестазом: актуализация проблемы в эпоху COVID-19 | Остроумова

1. Официальный сайт Агентства по контролю безопасности лекарственных средств и продукции медицинского назначения Новой Зеландии Medsafe. Available at: https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/AntibioticsSept2012.htm (дата обращения: 26.02.2021).

2. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. 2-е изд. В. Т. Ивашкин, М.: ИД М-Вести. 2005. 536 с.

3. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, McCashland TM, Shakil AO, Hay JE, Hynan L, Crippin JS, Blei AT, Samuel G, Reisch J, Lee WM; U. S. Acute Liver Failure Study Group. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med. 2002 Dec 17; 137 (12): 947–54. https://doi.org/10.7326/0003–4819–137-12–200212170–00007.

4. Laura Morales M., Natalia Vélez L., Octavio Germán Muñoz M. Hepatotoxicity: A Drug-Induced Cholestatic Pattern. Rev Col Gastroenterol. 2016; 31 (1): 34–45.

5. Fontana RJ, Hayashi PH, Gu J, Reddy KR, Barnhart H, Watkins PB, Serrano J, Lee WM, Chalasani N, Stolz A, Davern T, Talwakar JA; DILIN Network. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset. Gastroenterology. 2014 Jul; 147 (1): 96–108. e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.03.045

6. Лазебник Л. Б., Голованова Е. В., Хлынова О. В., Алексеенко С. А., Арямкина О. Л., Бакулин И. Г., Бакулина Н. В., Барановский А.Ю., Бондаренко О. А., Варганова А. Н., Волкова Т. В., Вологжанина Л. Г., Волчегорски й И.А., Демичева Т. П., Долгушина А. И., Маев И. В., Минушкин О. Н., Райхельсон К.Л., Смирнова ЕН., Тарасова Л. В., Цыганова Ю. В. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 174 (2): 29–54. https://doi.org/10.31146/1682–8658-ecg-174–2–29–54.

7. Галимова С. Ф. Лекарственные поражения печени (часть 1). Трансплантология. 2011; (1): 13–21.

8. Ивашкин В. Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л. К., Маевская М. В., Кондрашина Э. А., Марченко Н. В., Некрасова Т. П., Никитин И. Г. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29 (1): 101–131. https://doi.org/10.22416/1382–4376–2019-29–1–101–131

9. Burt A. D., Portmann B. C., Ferrell L. D. MacSween’s Pathology of the Liver, Sixth Edition, 2012: 645–760.

10. Ortega-Alonso A, Stephens C, Lucena MI, Andrade RJ. Case Characterization, Clinical Features and Risk Factors in Drug-Induced Liver Injury. Int J Mol Sci. 2016; 17 (5): 714. Published 2016 May 12. DOI: 10.3390/ijms17050714.

11. Bhamidimarri KR, Schiff E. Drug-induced cholestasis. Clin Liver Dis. 2013; 17 (4): 519-vii. https://doi.org/10.1016/j.cld.2013.07.015

12. Tajiri K, Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury. World J Gastroenterol. 2008; 14 (44): 6774–6785. https://doi.org/10.3748/wjg.14.6774

13. Переверзев А. П., Остроумова О. Д. Лекарственно-ассоциированная жировая болезнь печени. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8 (2): 66–76.

14. Переверзев А. П., Остроумова О. Д., Кочетков А. И. Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени. Качественная клиническая практика. 2020; (3): 61–74.

15. Переверзев А. П., Остроумова О. Д. Противоопухолевые ЛС и лекарственно-индуцированные поражения печени с холестазом. Медицинский алфавит. 2020; (19): 47–55.

16. Остроумова О. Д., Переверзев А. П., Павлеева Е. Е., Комарова А. Г. Лекарственно-индуцированное повреждение печени с холестазом. Часть 1: фокус на препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Фарматека. 2020; 27 (13): 49–57.

17. Остроумова О. Д., Переверзев А. П., Гусенбекова Д. Г., Павлеева Е. Е. Лекарственно-индуцированное повреждение печени с холестазом. Часть 2: фокус на сахароснижающие лекарственные средства. Фарматека. 2020; 27 (№ 14): 28–36.

18. Andrade RJ, Tulkens PM. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother. 2011; 66 (7): 1431–46. https://doi.org/10.1093/jac/dkr159. Epub 2011 May 17.

19. LiverTox ® – ресурс для специалистов практического здравоохране ния по вопросам лекарственнного поражения печени. Available at: https://livertox.nih.gov/Phenotypes_lact.html (дата обращения 16.02.2021). LiverTox® is a resource for healthcare practitioners on liver drug damage. Available at: https://livertox.nih.gov/Phenotypes_lact.html (date accessed 02.16.2021).

20. Clay KD, Hanson JS, Pope SD, Rissmiller RW, Purdum PP 3rd, Banks PM. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med. 2006; 144 (6): 415–20. https://doi.org/10.7326/0003–4819–144–6–200503210–00121.

21. Public statement on Levviax (Telithromycin): Withdrawal of the marketing authorization in the European Union. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/public-statement-levviax-telithromycin-withdrawal-marketing-authorisation-european-union_en.pdf (дата обращения 16.02.2021).

22. James E. Tisdale, Douglas A. Miller. Drug-Induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. Am J Pharm Educ. 2018. 3rd edition. ISBN: 978–1–58528–530–3.

23. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, Lee W, Stolz A, Talwalkar J, Reddy KR, Watkins PB, Navarro V, Barnhart H, Gu J, Serrano J; United States Drug Induced Liver Injury Network. Features and Outcomes of 899 Patients with Drug-Induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology. 2015; 148 (7): 1340–52. e7. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.03.006.

24. Peroux JL, Peroux E, Jais F, Philit F, Chichmanian RM. Hépatotoxicité de l’Augmentin: responsabilité de l’acide clavulanique? A propos d’un cas [Augmentin hepatotoxicity: responsibility of clavulanic acid? Apropos of a case]. Gastroenterol Clin Biol. 1992; 16 (1): 102–3. French.

25. Zimmerman HJ. Hepatic injury from the treatment of infectious and parasitic diseases. In, Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: the adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, 1999, pp. 589–638.

26. van den Broek JW, Buennemeyer BL, Stricker BH. Cholestatische hepatitis door de combinatie amoxicilline en clavulaanzuur (Augmentin) [Cholestatic hepatitis caused by a combination of amoxicillin and clavulanic acid (Augmentin)]. Ned Tijdschr Geneeskd. 1988; 132 (32): 1495–7. In Dutch.

27. Dowsett JF, Gillow T, Heagerty A, Radcliffe M, Toadi R, Isle I, Russell RCG. Amoxycillin/clavulanic acid (Augmentin)-induced intrahepatic cholestasis. Dig Dis Sci. 1989; 34: 1290–3.

28. Moseley RH. Hepatotoxicity of antimicrobials and antifungal agents. In, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Drug-induced liver disease. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier, 2013, pp. 463–82.

29. Cleau D, Jobard JM, Alves T, Gury S, Rey B, Vuillemard M, Noirot A, Floriot C, Wagschal G, Vieille J, et al. Hépatite cholestatique due à l’association amoxicilline-acide clavulanique. Un cas et revue de la littérature [Cholestatic hepatitis induced by the amoxicillin-clavulanic acid combination. A case and review of the literature]. Gastroenterol Clin Biol. 1990; 14 (12): 1007–9. French.

30. Hunt CM. Mitochondrial and immunoallergic injury increase risk of positive drug rechallenge after drug-induced liver injury: a systematic review. Hepatology. 2010; 52: 2216–22.

31. McDonald C, Cotta MO, Little PJ, McWhinney B, Ungerer JP, Lipman J, Roberts JA. Is high-dose β-lactam therapy associated with excessive drug toxicity in critically ill patients? Minerva Anestesiol. 2016; 82 (9): 957–65.

32. deLemos AS, Ghabril M, Rockey DC, Gu J, Barnhart HX, Fontana RJ, Kleiner DE, Bonkovsky HL; Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN). Amoxicillin-Clavulanate-Induced Liver Injury. Dig Dis Sci. 2016; 61 (8): 2406–2416. https://doi.org/10.1007/s10620–016–4121–6.

33. Chawla A, Kahn E, Yunis EJ, Daum F. Rapidly progressive cholestasis: An unusual reaction to amoxicillin/clavulanic acid therapy in a child. J Pediatr. 2000; 136 (1): 121–3. https://doi.org/10.1016/s0022–3476(00)90064–7.

34. Devereaux BM, Crawford DH, Purcell P, Powell LW, Roeser HP. Flucloxacillin associated cholestatic hepatitis. An Australian and Swedish epidemic? Eur J Clin Pharmacol. 1995; 49 (1–2): 81–5. https://doi.org/10.1007/BF00192363.

35. In, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Drug-induced liver disease. 3rd ed. Amsterdam: Elsevier, 2013, pp. 463–82.

36. Longo G, Valenti C, Gandini G, Ferrara L, Bertesi M, Emilia G. Azithromycin-induced intrahepatic cholestasis. Am J Med 1997; 102: 217–8.

37. Chandrupatla S, Demetris AJ, Rabinovitz M. Azithromycin-induced in trahepatic cholestasis. Dig Dis Sci. 2002; 47 (10): 2186–8. https://doi.org/10.1023/a:1020170807742.

38. Baciewicz AM, Al-Nimr A, Whelan P. Baciewicz AM, Al-Nimr A, Whelan P. Azithromycin-induced hepatoxicity. Am J Med. 2005 Dec; 118 (12): 1438–9. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.06.048.

39. Norrby SR. Side effects of cephalosporins. Drugs 1987; 34 (Suppl 2): 105–20

40. Hernández N, Bessone F, Sánchez A, di Pace M, Brahm J, Zapata R, A Chirino R, Dávalos M, Méndez-Sánchez N, Arrese M, Schinoni M, Lucena MI, Andrade RJ. Profile of idiosyncratic drug induced liver injury in Latin America: an analysis of published reports. Ann Hepatol. 2014; 13 (2): 231–9.

41. Orman ES, Conjeevaram HS, Vuppalanchi R, Freston JW, Rochon J, Kleiner DE, Hayashi PH; DILIN Research Group. Clinical and histopathologic features of fluoroquinolone-induced liver injury. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9 (6): 517–523. e3. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2011.02.019.

42. Paterson JM, Mamdani MM, Manno M, Juurlink DN; Canadian Drug Safety and Effectiveness Research Network. Fluoroquinolone therapy and idiosyncratic acute liver injury: a population-based study. CMAJ. 2012 Oct 2; 184(14):1565–70. https://doi.org/10.1503/cmaj.111823.

43. Alshammari TM, Larrat EP, Morrill HJ, Caffrey AR, Quilliam BJ, LaPlante KL. Risk of hepatotoxicity associated with fluoroquinolones: a national case-control safety study. Am J Health Syst Pharm. 2014; 71 (1): 37–43. https://doi.org/10.2146/ajhp130165.

44. No authors listed. Moxifloxacin – a new fluoroquinolone antibacterial. Drug Ther Bull. 2004; 42: 61–2.

45. Iannini PB. The safety profile of moxifloxacin and other fluoroquinolones in special patient populations. Curr Med Res Opin. 2007; 23 (6): 1403–13. https://doi.org/10.1185/030079907X188099. Epub 2007 May 8. Erratum in: Curr Med Res Opin. 2007; 23 (9): 2303. Dosage error in article text.

46. Paterson JM, Mamdani MM, Manno M, Juurlink DN; Canadian Drug Safety and Effectiveness Research Network. Fluoroquinolone therapy and idiosyncratic acute liver injury: a population-based study. CMAJ. 2012 Oct 2; 184 (14): 1565–70. https://doi.org/10.1503/cmaj.111823.

47. Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson S. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013 Jun; 144 (7): 1419–25, 1425. e1–3; quiz e19–20. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.02.006.

48. Martines G, Butturini L, Menozzi I, Restori G, Boiardi L, Bernardi S, Baldassarri P. Amikacin-induced liver toxicity: correlations between biochemical indexes and ultrastructural features in an experimental model. Rev Med Univ Navarra. 1988 Jan-Mar; 32 (1): 41–5.

49. Lietman PS. Liver disease, aminoglycoside antibiotics and renal dysfunc tion. Hepatology. 1988 Jul-Aug; 8 (4): 966–8. https://doi.org/10.1002/hep.1840080442.

50. Ghoda A, Ghoda M. Liver Injury in COVID-19 Infection: A Systematic Review. Cureus. 2020 Jul 31; 12 (7): e9487. https://doi.org/10.7759/cureus.9487.

51. Alqahtani SA, Schattenberg JM. Liver injury in COVID-19: The current evidence. United European Gastroenterol J. 2020 Jun; 8 (5): 509–519. https://doi.org/10.1177/2050640620924157.

52. Yang Z, Xu M, Yi JQ, Jia WD. Clinical characteristics and mechanism of liver damage in patients with severe acute respiratory syndrome. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2005 Feb; 4 (1): 60–3.

53. Farcas GA, Poutanen SM, Mazzulli T, Willey BM, Butany J, Asa SL, Faure P, Akhavan P, Low DE, Kain KC. Fatal severe acute respiratory syndrome is associated with multiorgan involvement by coronavirus. J Infect Dis. 2005 Jan 15; 191 (2): 193–7. https://doi.org/10.1086/426870.

54. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L, Tai Y, Bai C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J, Wang FS. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020; 8 (4): 420–422. https://doi.org/10.1016/S2213–2600(20)30076-X. Epub 2020 Feb 18. Erratum in: Lancet Respir Med. 2020 Feb 25.

55. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE 2 and TMPRSS 2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Apr 16; 181 (2): 271–280. e8. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052.

56. Liu F, Long X, Zou W, et al. Highly ACE 2 expression in pancreas may cause pancreas damage after SARS-CoV-2 infection. medrxiv Preprint 3 March 2020: 2020.2002. 2028.20029181. https://doi.org/10.1101/2020.02.28.20029181.

57. Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE 2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. biorxiv Preprint 4 February 2020: 2020.2002.2003.931766. https://doi.org/10.1101/2020.02.03.931766.

58. Fan Z, Chen L, Li J, et al. Clinical Features of COVID- 19 related liver damage. medRxiv Preprint 28 February 2020: 2020.2002. 2026.20026971. https://doi.org/10.1101/2020.02.26.20026971.

59. Zhang C, Shi L, Wang FS. Liver injury in COVID-19: management and challenges. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 May; 5 (5): 428–430. https://doi.org/10.1016/S2468–1253(20)30057–1.

60. Xu L, Liu J, Lu M, et al. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver Int. Epub ahead of print 14 March 2020. https://doi.org/10.1111/liv.14435.

61. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10223): 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140–6736(20)30183–5. Epub 2020 Jan 24. Erratum in: Lancet. 2020 Jan 30.

62. Cui Y, Tian M, Huang D, Wang X, Huang Y, Fan L, Wang L, Chen Y, Liu W, Zhang K, Wu Y, Yang Z, Tao J, Feng J, Liu K, Ye X, Wang R, Zhang X, Zha Y. A 55-Day-Old Female Infant Infected With 2019 Novel Coronavirus Disease: Presenting with Pneumonia, Liver Injury, and Heart Damage. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1775–1781. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa113. Erratum in: J Infect Dis. 2020; 222 (3): 519.

63. McDonald B, Kubes P. Innate Immune Cell Trafficking and Function During Sterile Inflammation of the Liver. Gastroenterology. 2016; 151 (6): 1087–1095. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.09.048.

64. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагнос тика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 9 (26.10.2020). Available at: https://minzdrav.gov.ru (дата обращения: 25.01.2021).

65. Официальный сайт Агентства по контролю лекарственных средств и изделий медицинского применения Японии (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA) Report on the Deliberation Results: Avigan Tablet 200 mg (Favipiravir). Available at: https://www.pmda.go.jp/files/000210319.pdf (дата обращения: 26.02.2021).

66. Информационный ресурс для специалистов практического здравоохранения Drugbank. Available at: https://www.drugbank.com (дата обращения: 26.02.2021).

67. Информационный ресурс для специалистов практического здравоохранения clinicaltrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04358380Liver Injury in Patients With COVID-19 (дата обращения: 26.02.2021).

68. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009; 51 (2): 237–267. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.04.009

69. Садовникова И. В., Садовникова В. В. Клинико-экспериментальное обоснование урсосанотерапии при токсическом медикаментозном гепатите. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007; (17): 1: 69.

70. Sundaram V, Björnsson ES. Drug-induced cholestasis. Hepatol Commun. 2017; 1 (8): 726–735. Published 2017 Sep 11. DOI: 10.1002/hep4.1088.

71. Ahmed S, Onteddu NK, Jabur A, Vulasala SSR, Kolli S. Delayed Presentation of Drug-Induced Hepatic Injury. Cureus. 2020;12(8): e9713. Published 2020 Aug 13. https://doi.org/10.7759/cureus.9713

72. Lang SM, Ortmann J, Rostig S, Schiffl H. Ursodeoxycholic acid attenuates hepatotoxicity of multidrug treatment of mycobacterial infections: A prospective pilot study. Int J Mycobacteriol. 2019; 8 (1): 89–92. https://doi.org/10.4103/ijmy.ijmy_159_18

73. Yi-Shin Huang. The Therapeutic Efficacy of Ursodeoxy-cholic Acid (UDCA) in Drug-Induced Liver Injury: Results of a Randomized Controlled Trial. Available at: https://www.gastrojournal.org/article/S0016–5085(10)63727–4/pdf (дата обращения: 11.02.2021).

74. Wree A, Dechêne A, Herzer K, et al. Steroid and ursodesoxycholic Acid combination therapy in severe drug-induced liver injury. Digestion. 2011; 84 (1): 54–59. https://doi.org/10.1159/000322298

75. Lang SM, Ortmann J, Rostig S, Schiffl H. Ursodeoxycholic acid attenuates hepatotoxicity of multidrug treatment of mycobacterial infections: A prospective pilot study. Int J Mycobacteriol. 2019 Jan-Mar; 8 (1): 89–92. https://doi.org/10.4103/ijmy.ijmy_159_18.

76. El-Sherbiny GA, Taye A, Abdel-Raheem IT. Role of ursodeoxycholic acid in prevention of hepatotoxicity caused by amoxicillin-clavulanic acid in rats. Ann Hepatol. 2009 Apr-Jun; 8 (2): 134–40.

77. Chen X, Xu J, Zhang C, Yu T, Wang H, Zhao M, Duan ZH, Zhang Y, Xu JM, Xu DX. The protective effects of ursodeoxycholic acid on isoniazid plus rifampicin induced liver injury in mice. Eur J Pharmacol. 2011 May 20; 659 (1): 53–60. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.03.007.

78. Ali FEM, Hassanein EHM, Bakr AG, El-Shoura EAM, El-Gamal DA, Mahmoud AR, Abd-Elhamid TH. Ursodeoxycholic acid abrogates gentamicin-induced hepatotoxicity in rats: Role of NF-κB-p65/TNF-α, Bax/Bcl-xl/Caspase-3, and eNOS/ iNOS pathways. Life Sci. 2020 Aug 1; 254: 117760. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117760. Epub 2020 May 8.

79. Марцевич С. Ю., Кутишенко Н. П., Дроздова Л. Ю., Лерман О. В., Невзорова В. А., Резник И. И. и др. Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность лечения статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и (или) желчевыводящих путей (исследование РАКУРС). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014; (10) 2: 147–52.

80. Ивашкин В. Т., Жаркова М. С., Маевская М. В., Лапшин А. В. Случай тяжелого лекарственного гепатита, индуцированного длительным приемом кордарона. Российские медицинские вести. 2009; (2): 78–83.

81. Сивякова О. Н., Шманова Н. Ю., Дулеба А. П. Случай множественных побочных эффектов амиодарона. Consilium Medicum. 2018; 20 (5): 71–74. https://doi.org/10.26442/2075–1753_2018.5.71–74

82. Государственный реестр лекарственных средств Available at: https://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 11.02.2021).

Клиника, диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза беременных | Успенская

1. Keitel V., DrÖge C., Stepanow S. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP): case report and review of the literature. Z. Gastroenterol 2016; 54: 1327-33.

2. Герок В., Блюм Х.Е. Заболевания печени и жёлчевыделительной системы (пер. с нем.). М. «МЕДпрессинформ» 2009

3. Maier K.P. Hepatitis — Hepatitisfolgen. 6.Auflage. Bern, Hans Huber Verlag 2010.

4. Бурков С.Г., Положенкова Л.А. Болезни органов пищеварения и беременность // Руководство по гастроэнтерологии (под ред. Ф.И. Комарова и А.Л. Гребенева). М., 1996, т.3.: 677-701.

5. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология. Рига, «Звайгзне», 1984.

6. Успенская Ю.Б., Гончаренко Н.В. Современное состояние проблемы холестаза у беременных. Проблемы женского здоровья 2017 (3): 70-7.

7. Abu-Hayyeh S., Ovadia C., Lieu T.M. et al. Prognostic and Mechanistic Potential of Progesterone Sulfates in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Pruritus Gravidarum. Hepatology 2016; 63 (4): 11287-298

8. Floreany A., Carderi L., Paternoster D. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: three novel MDR3 gene mutations. Aliment. Pharmacol. Ther 2006; 23 (11): 1649-53.

9. Jacquemin E., De Vree J.M., Cresteil D. et al. The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology 2001; 120 (6): 1448-58.

10. Sookofan S., Castano G., Burgueno A. et al. Association of the multidrug-resistsnce-associated protein gene (ABCC2) variants with intrahepatiс cholestasis of pregnancy. J Hepatol 2008; 48:125.

11. Pařizek A., Hill M., Dušková M. A comprehensive evaluation of steroid metabolism in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. PLoS ONE2016; 11 (8): e0159203. Doi: 10.1371/journal pone.0159203.

12. Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology: principles and practice. Springer Verlag. Berlin-Heidelberg-NewYork 2002.

13. Riely C.A., Davila R. Pregnancy-related hepatic and gastrointestinal disorders. In: Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophy siology, diagnosis, management [ed. by M. Feldman, L.S. Friedman, Sleisenger M.H.]. -7th ed. 2002.

14. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С. и др. Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии. М., «МЕДпресс-информ», 2-е изд. 2017.

15. Pařizek A., Šimják P., Černý A. Efficacy and safety or ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Hepatol 2016; 15 (5):757-61.

16. Feng D., He W. Asymptomatic elevated total serum bile aсids represent ting an unusual form of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Int J Gynecol Obstet 2016; 134 (3):343-4.

17. Feng D., Yang X.J. A clinical dilemma: pregnancy with asymptomatic elevated total serum bile acid levels. J Obstet Gynecol 2014.; 34 (5):444-5.

18. Pascual M., Serrano M.A., El-Mir M.Y., et al. Relationship between asymptomatic hypercholanaemia of pregnancy and progesterone metabolism. Clin.Sci (Lond) 2002;102 (5):587-93.

19. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. М., Анахарсис, 2005.

20. Lee R.H., Kwok K.M., Ingles S., et al. Pregnancy outcomes during an era of aggressive management for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am.J. Perinatol 2008; 25:341-5.

21. Glantz A., Marshall H.U., Mattsson L.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complications rates. Hepatology 2004; 40(2):467-74.

22. Estu M.C., Frailuna M.A., Otero C. et al. Relationship between early onset severe intrahepatic cholestasis of pregnancy and higher risk of meconium-stained fluid. PLoS ONE2017; 12(4): e0176504.

23. Bacq Y., Sentilhes L., Reyes H.B. et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2012; 143 (6): 1492-501.

24. Serrano M.A., Macias R.I., Vallejo M. et al. Effect of ursodeoxycholic acid on the impairment induced by maternal cholestasis in the rat placents-maternal liver tandem excretory pathway. J Pharmacol Exp Ther 2003; 305: 515-24.

25. Kong X., Kong X., Zhang F. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis (a prisma-compliant study). Medicine (Baltimore) 2016; 95 (40): e4949.

26. Bacq Y., Le Besco M., Lecuyer A.-I. Ursodeoxycholic acid therapy in intrahepatic cholestasis of pregnancy: Results in real-world conditions and factors predictive of response to treatment. Dig Liver Dis 2017; 49:63-9.

27. Zhang Y., Lu L., Victor D.M., et al. Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. Hepat Mon 2016; 16 (8):e38558.

Первичный билиарный цирроз / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Симптомы ПБЦ

На начальных стадиях заболевания (в доклинической стадии, часто при «случайном» выявлении изменений в анализах) при первичном билиарном циррозе человека может ничего не беспокоить.

Но при развитии клинической картины, все проявления ПБЦ можно разделить на три группы:

1. Симптомы, обусловленные собственно первичным билиарным циррозом.

2. Осложнения цирроза печени.

   1. Проявления сопутствующих аутоиммунных синдромов

ПБЦАссоциированные заболеванияОсложнения цирроза печени
Повышенная утомляемостьАутоиммунный тиреодитОтеки и асцит
Кожный зудСиндром Шегрена
Кровотечение из варикозно-расширенных вен
Метаболические заболевания костей (остеопороз)Синдром РейноПеченочная энцефалопатия
КсантомыСклеродермияГиперспленизм
Недостаточность жирорастворимых витаминовРевматоидный артритГепатоцеллюлярная карцинома
Желтуха
Целиакия
 
ГиперпигментацияВоспалительные заболевания кишечника 
 

Инфекция мочевыводящей системы

 

Наиболее распространенным симптомом ПБЦ является усталость (повышенная утомляемость), которая возникает у 70% больных. Следует отметить, что значительная усталость может быть причиной нарушения сна или депрессивного состояния.

Часто такие пациенты в первой половине дня чувствуют себя хорошо, но отмечают «упадок сил» уже в послеобеденное время, что требует отдыха или даже сна. Большинство людей с ПБЦ отмечают, что сон не придает им сил.

Заболевание начинается внезапно, чаще всего с зуда кожи на ладонях рук и подошвах ног, не сопровождающегося желтухой. Позже он может распространиться на все тело. Интенсивность кожного зуда может усиливаться ночью и уменьшаться в течение дня. Ночной зуд часто нарушает сон и приводит к усилению усталости. Причина развития зуда на сегодняшний день остается неясной.

Люди, страдающие от первичного билиарного цирроза (особенно при наличии желтухи), могут испытывать боли в спине (часто в грудном или поясничном отделе позвоночника), по ходу ребер. Эта боль может быть обусловлена развитием одного из двух метаболических заболеваний костей — остеопороза (иногда именуемого «истончением» костей) или остеомаляции («размягчение» кости). Причиной развития поражения костей в случае ПБЦ является длительный хронический холестаз.

Примерно у 25% больных ПБЦ на момент постановки диагноза выявляют ксантомы. Появлению ксантом предшествует длительное (более 3 месяцев) повышение уровня холестерина в крови более 11.7 мкмоль/л.

Разновидность ксантом — ксантелазмы — плоские или слегка возвышающиеся мягкие безболезненный образования желтого цвета, обычно располагающиеся вокруг глаз. Но ксантомы могут так же наблюдаться в ладонных складках, под молочными железами, на шее груди или спине. Они исчезают при разрешении (исчезновении) холестаза и нормализации уровня холестерина, а так же при развитии конечной стадии заболевания (печеночной недостаточности) в связи с нарушением синтеза холестерина в поврежденной печени.

Так же при хроническом холестазе ПБЦ (в связи с нарушенным выделением желчи) развивается нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К), что может привести к диарее, потере веса и недостатку данных витаминов.

Дефицит витамина А вызывает снижение зрения в темноте. Дефицит витамина Е может проявляться неприятными ощущениями на коже или мышечной слабостью. Дефицит витамина D способствует прогрессированию костных изменений (остеомаляции, остеопороза). Дефицит витамина К приводит к снижению синтеза печенью белков свертывающей системы и, следовательно, к склонности к кровотечениям.

Желтуха, как правило, первый «заметный» признак болезни — пожелтение белков глаз и кожи. Она отражает повышение уровня билирубина в крови. Легкий оттенок желтушности можно обнаружить только при солнечном свете, а не при искусственном освещении.

Хроническое нарушение оттока желчи повышает синтез темного пигмента — меланина, который содержится в коже. Потемнение кожи называется гиперпигментация. Она может выглядеть как загар кожи, но выявляется даже на закрытых участках тела. Кроме того, при зуде и на месте «хронических» царапин более выражена пигментация, что придает коже пестрый вид

Факторы риска неблагоприятных исходов беременности у женщин с внутрипеченочным холестазом беременных

1. Floreani A, Carderi I, Paternoster D et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: three novel MDR3 gene mutations. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (11): 1649–53.
2. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol 2014; 124 (1): 120–33.
3. Joshi D, James A, Quaglia A et al. Liver disease in pregnancy. Lancet 2010. 375 (9714): 594–605.
4. Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000. 33 (6): 1012–21.
5. Dixon PH, Weerasekera N, Linton KJ et al. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking. Hum Mol Genet 2000; 9 (8): 1209–17.
6. Schneider G, Paus TC, Kullak-Ublick GA et al. Linkage between a new splicing site mutation in the MDR3 alias ABCB4 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology 2007; 45 (1): 150–8.
7. Pan C, Perumalswami PV. Pregnancy-related liver diseases. Clin Liver Dis 2011; 15 (1): 199–208.
8. Poupon R. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: from bedside to bench to bedside. Liver Int 2005; 25 (3): 467–8.
9. Keitel V, Drӧge C, Stepanow S et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP): case report and review of the literature. Z Gastroenterol 2016; 54: 1327–33.
10. Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004; 40: 467–74.
11. Geenes V, Chappell LC, Seed PT et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. Hepatology 2014; 59 (4): 1482–91.
12. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371 (9606): 75–84.
13. Краснопольский В.И., Новикова С.В., Цивцивадзе Е.Б., Жарова А.А. Ведение беременности и родов при многоплодной беременности. Альманах клин. мед. 2015; 37: 32–40. / Krasnopol’skii V.I., Novikova S.V., Tsivtsivadze E.B., Zharova A.A. Vedenie beremennosti i rodov pri mnogoplodnoi beremennosti. Al’manakh klin. med. 2015; 37: 32–40. [in Russian]
14. Steegers EA, vonDadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet 2010, 21; 376 (9741): 631–44.
15. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008; 47 (3): 1067–76.

________________________________________________

1. Floreani A, Carderi I, Paternoster D et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: three novel MDR3 gene mutations. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (11): 1649–53.
2. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol 2014; 124 (1): 120–33.
3. Joshi D, James A, Quaglia A et al. Liver disease in pregnancy. Lancet 2010. 375 (9714): 594–605.
4. Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000. 33 (6): 1012–21.
5. Dixon PH, Weerasekera N, Linton KJ et al. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking. Hum Mol Genet 2000; 9 (8): 1209–17.
6. Schneider G, Paus TC, Kullak-Ublick GA et al. Linkage between a new splicing site mutation in the MDR3 alias ABCB4 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology 2007; 45 (1): 150–8.
7. Pan C, Perumalswami PV. Pregnancy-related liver diseases. Clin Liver Dis 2011; 15 (1): 199–208.
8. Poupon R. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: from bedside to bench to bedside. Liver Int 2005; 25 (3): 467–8.
9. Keitel V, Drӧge C, Stepanow S et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP): case report and review of the literature. Z Gastroenterol 2016; 54: 1327–33.
10. Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004; 40: 467–74.
11. Geenes V, Chappell LC, Seed PT et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. Hepatology 2014; 59 (4): 1482–91.
12. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371 (9606): 75–84.
13. Krasnopol’skii V.I., Novikova S.V., Tsivtsivadze E.B., Zharova A.A. Vedenie beremennosti i rodov pri mnogoplodnoi beremennosti. Al’manakh klin. med. 2015; 37: 32–40. [in Russian]
14. Steegers EA, vonDadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet 2010, 21; 376 (9741): 631–44.
15. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008; 47 (3): 1067–76.

Страница статьи : Российский педиатрический журнал

Morotti RA, Suchy FJ, Magid MS. Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) type 1, 2, and 3: a review of the liver pathology findings. Semin Liver Dis. 2011;31(1):3-10. doi: 10.1055/s-0031-1272831.

Hori T, Nguyen JH, Uemoto S. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010;9(6):570-8. PMID: 21134824

Colombo C, Vajro P, Degiorgio D, Coviello DA, Costantino L, Tornillo L. et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 related to ABCB4 mutations. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(1):73-83. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181f50363.

Degiorgio D, Crosignani A, Colombo C, Bordo D, Zuin M, Vassallo E, et al. ABCB4 mutations in adult patients with cholestatic liver disease: impact and phenotypic expression. J Gastroenterol. 2016;51(3):271-80. doi: 10.1007/s00535-015-1110-z.

Gordo-Gilart R, Hierro L, Andueza S, Muñoz-Bartolo G, López C, Díaz C, et al. Heterozygous ABCB4 mutations in children with cholestatic liver disease. Liver Int. 2016;36(2):258-67. doi: 10.1111/liv.12910.

Knisely AS, Strautnieks SS, Meier Y, Stieger B, Byrne JA, Portmann BC, et al. Hepatocellular carcinoma in ten children under five years of age with bile salt export pump deficiency. Hepatology. 2006;44(2):478-86. doi: 10.1002/hep.21287

Sambrotta M, Thompson RJ. Mutations in TJP2, encoding zona occludens 2, and liver disease. Tissue Barriers. 2015;3(3):e1026537. doi: 10.1080/21688370.2015.1026537.

Gomez-Ospina N, Potter CJ, Xiao R, Manickam K, Kim MS, Kim KH, et al. Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat Commun. 2016;7:10713. doi: 10.1038/ncomms10713.

Herbst SM, Schirmer S, Posovszky C, Jochum F, Rödl T, Schroeder JA. et al. Taking the next step forward — Diagnosing inherited infantile cholestatic disorders with next generation sequencing. Mol Cell Probes. 2015;29(5):291-8. doi: 10.1016/j.mcp.2015.03.001.

Sambrotta M, Strautnieks S, Papouli E, Rushton P, Clark BE, Parry DA, et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat Genet. 2014;46(4):326-8. doi: 10.1038/ng.2918.

Qiu YL, Gong JY, Feng JY, Wang RX, Han J, Liu T, et al. Defects in myosin VB are associated with a spectrum of previously undiagnosed low γ-glutamyltransferase cholestasis. Hepatology. 2017;65(5):1655-1669. doi: 10.1002/hep.29020.

Gonzales E, Taylor SA, Davit-Spraul A, Thébaut A, Thomassin N, Guettier C. et al. MYO5B mutations cause cholestasis with normal serum gamma-glutamyl transferase activity in children without microvillous inclusion disease. Hepatology. 2017;65(1):164-73. doi: 10.1002/hep.28779.

Paulusma CC, Elferink RP, Jansen PL. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1. Semin Liver Dis. 2010;30(2):117-24. doi: 10.1055/s-0030-1253221.

Gonzales E, Grosse B, Schuller B, Davit-Spraul A, Conti F, Guettier C. et al. Targeted pharmacotherapy in progressive familial intrahepatic cholestasis type 2: Evidence for improvement of cholestasis with 4-phenylbutyrate. Hepatology. 2015;62(2):558-66. doi: 10.1002/hep.27767.

Naoi S, Hayashi H, Inoue T, Tanikawa K, Igarashi K, Nagasaka H, et al. Improved liver function and relieved pruritus after 4-phenylbutyrate therapy in a patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Pediatr. 2014;164(5):1219-1227.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.12.032.

Varma S, Revencu N, Stephenne X, Scheers I, Smets F, Beleza-Meireles A, et al. Retargeting of bile salt export pump and favorable outcome in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. Hepatology. 2015;62(1):198-206. doi: 10.1002/hep.27834.

Kubitz R, Dröge C, Stindt J, Weissenberger K, Häussinger D. The bile salt export pump (BSEP) in health and disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36(6):536-53. doi: 10.1016/j.clinre.2012.06.006.

Colombo C, Vajro P, Degiorgio D, Coviello DA, Costantino L, Tornillo L. et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 related to ABCB4 mutations. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(1):73-83. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181f50363.

Degiorgio D, Crosignani A, Colombo C, Bordo D, Zuin M, Vassallo E. et al. ABCB4 mutations in adult patients with cholestatic liver disease: impact and phenotypic expression. J Gastroenterol. 2016;51(3):271-80. doi: 10.1007/s00535-015-1110-z.

Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E. The spectrum of liver diseases related to ABCB4 gene mutations: pathophysiology and clinical aspects. Semin Liver Dis. 2010;30(2):134-46. doi: 10.1055/s-0030-1253223.

Keitel V, Burdelski M, Warskulat U, Kühlkamp T, Keppler D, Häussinger D. et al. Expression and localization of hepatobiliary transport proteins in progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology. 2005;41(5):1160-72. doi: 10.1002/hep.20682

Jacquemin E, Hermans D, Myara A, Habes D, Debray D, Hadchouel M. et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology. 1997;25(3):519-23. doi: 10.1002/hep.510250303

Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, Houwen RH. Liver disease associated with canalicular transport defects: current and future therapies. J Hepatol. 2010;52(2):258-71. doi: 10.1016/j.jhep.2009.11.012.

Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(1):25-36. doi: 10.1016/j.jceh.2013.10.005.

Davis AR, Rosenthal P, Newman TB. Nontransplant surgical interventions in progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Surg. 2009;44(4):821-7. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2008.07.018.

Lykavieris P, van Mil S, Cresteil D, Fabre M, Hadchouel M, Klomp L, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1 and extrahepatic features: no catch-up of stature growth, exacerbation of diarrhea, and appearance of liver steatosis after liver transplantation. J Hepatol. 2003;39(3):447-52.

Siebold L, Dick AA, Thompson R, Maggiore G, Jacquemin E, Jaffe R, et al. Recurrent low gamma-glutamyl transpeptidase cholestasis following liver transplantation for bile salt export pump (BSEP) disease (posttransplant recurrent BSEP disease). Liver Transpl. 2010;16(7):856-63. doi: 10.1002/lt.22074.

Stindt J, Kluge S, Dröge C, Keitel V, Stross C, Baumann U. et al. Bile salt export pump-reactive antibodies form a polyclonal, multi-inhibitory response in antibody-induced bile salt export pump deficiency. Hepatology. 2016;63(2):524-37. doi: 10.1002/hep.28311.

Misawa T, Hayashi H, Makishima M, Sugiyama Y, Hashimoto Y. E297G mutated bile salt export pump (BSEP) function enhancers derived from GW4064: structural development study and separation from farnesoid X receptor-agonistic activity. Bioorg Med Chem Lett. 2012;22(12):3962-6. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.04.099.

Folvik G, Hilde O, Helge GO. Benign recurrent intrahepatic cholestasis: review and long-term follow-up of five cases. Scand J Gastroenterol. 2012;47(4):482-8. doi: 10.3109/00365521. 2011.650191.

Lam P, Soroka CJ, Boyer JL. The bile salt export pump: clinical and experimental aspects of genetic and acquired cholestatic liver disease. Semin Liver Dis. 2010;30(2):125-33. doi: 10.1055/s-0030-1253222.

Luketic VA, Shiffman ML. Benign recurrent intrahepatic cholestasis. Clin Liver Dis. 2004;8(1):133-49, vii. doi: 10.1016/S1089-3261(03)00133-8

Stange J, Hassanein TI, Mehta R, Mitzner SR, Bartlett RH. The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: a summary of preclinical investigations, prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers. Artif Organs. 2002;26(2):103-10.

Hollands CM, Rivera-Pedrogo FJ, Gonzalez-Vallina R, Loret-de-Mola O, Nahmad M, Burnweit CA. Ileal exclusion for Byler’s disease: an alternative surgical approach with promising early results for pruritus. J Pediatr Surg. 1998;33(2):220-4.

Stindt J, Ellinger P, Weissenberger K, Dröge C, Herebian D, Mayatepek E, et al. A novel mutation within a transmembrane helix of the bile salt export pump (BSEP, ABCB11) with delayed development of cirrhosis. Liver Int. 2013;33(10):1527-35. doi: 10.1111/liv.12217.

van der Woerd WL, van Mil SW, Stapelbroek JM, Klomp LW, van de Graaf SF, Houwen RH. Familial cholestasis: progressive familial intrahepatic cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(5):541-53. doi: 10.1016/j.bpg.2010.07.010.

Westbrook RH, Dusheiko G, Williamson C. Pregnancy and liver disease. J Hepatol. 2016;64(4):933-45. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.030.

Ovadia C, Seed PT, Sklavounos A, Geenes V, Di Ilio C, Chambers J. et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses. Lancet. 2019;393(10174):899-909. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31877-4.

Williamson C, Hems LM, Goulis DG, Walker I, Chambers J, Donaldson O. et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG. 2004;111(7):676-81. doi: 10.1111/j.1471-0528.2004.00167.x.

Vallejo M, Briz O, Serrano MA, Monte MJ, Marin JJ. Potential role of trans-inhibition of the bile salt export pump by progesterone metabolites in the etiopathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol. 2006;44(6):1150-7. doi: 10.1016/j.jhep.2005.09.017

Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014;124(1):120-33. doi: 10.1097/AOG.0000000000000346.

Pauli-Magnus C, Meier PJ, Stieger B. Genetic determinants of drug-induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Semin Liver Dis. 2010;30(2):147-59. doi: 10.1055/s-0030-1253224.

Schneider G, Paus TC, Kullak-Ublick GA, Meier PJ, Wienker TF, Lang T. et al. Linkage between a new splicing site mutation in the MDR3 alias ABCB4 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology. 2007;45(1):150-8. doi: 10.1002/hep.21500

Painter JN, Savander M, Ropponen A, Nupponen N, Riikonen S, Ylikorkala O. et al. Sequence variation in the ATP8B1 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur J Hum Genet. 2005;13(4):435-9. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201355

Dixon PH, Sambrotta M, Chambers J, Taylor-Harris P, Syngelaki A, Nicolaides K, et al. An expanded role for heterozygous mutations of ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2 and TJP2 in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Sci Rep. 2017;7(1):11823. doi: 10.1038/s41598-017-11626-x.

Kong X, Kong Y, Zhang F, Wang T, Yan J. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis (a prisma-compliant study). Medicine (Baltimore). 2016;95(40):e4949. doi: 10.1097/MD.0000000000004949.

Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol. 2015;62(Suppl.1):25-37. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.023.

Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology. 2005;129(3):894-901. doi: 10.1053/j.gastro.2005.06.019

Ropponen A, Sund R, Riikonen S, Ylikorkala O, Aittomäki K. Intrahepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of liver and biliary diseases: a population-based study. Hepatology. 2006;43(4):723-8. doi: 10.1002/hep.21111

Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, Boyer JL. Drug-induced cholestasis. Hepatology. 2011;53(4):1377-87. doi: 10.1002/hep.24229.

Nakanishi Y, Saxena R. Pathophysiology and Diseases of the Proximal Pathways of the Biliary System. Arch Pathol Lab Med. 2015;139(7):858-66. doi: 10.5858/arpa.2014-0229-RA.

Garzel B, Yang H, Zhang L, Huang SM, Polli JE, Wang H. The role of bile salt export pump gene repression in drug-induced cholestatic liver toxicity. Drug Metab Dispos. 2014;42(3):318-22. doi: 10.1124/dmd.113.054189.

Dröge C, Bonus M, Baumann U, Klindt C, Lainka E, Kathemann S, et al. Sequencing of FIC1, BSEP and MDR3 in a large cohort of patients with cholestasis revealed a high number of different genetic variants. J Hepatol. 2017;67(6):1253-64. doi: 10.1016/j.jhep.2017.07.004

Vitale G, Gitto S, Raimondi F, Mattiaccio A, Mantovani V, Vukotic R, et al. Cryptogenic cholestasis in young and adults: ATP8B1, ABCB11, ABCB4, and TJP2 gene variants analysis by high-throughput sequencing. J Gastroenterol. 2018;53(8):945-58. doi: 10.1007/s00535-017-1423-1.

Bessone F, Robles-Diaz M, Hernandez N, Medina-Caliz I, Lucena MI, Andrade RJ. Assessment of Serious Acute and Chronic Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury in Clinical Practice. Semin Liver Dis. 2019. doi: 10.1055/s-0039-1685519.

Lucena MI, García-Cortés M, Cueto R, Lopez-Duran J, Andrade RJ. Assessment of drug-induced liver injury in clinical practice. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58. doi: 10.1111/j.1472-8206.2008.00566.x.

Danan G, Teschke R. Roussel Uclaf Causality Assessment Method for Drug-Induced Liver Injury: Present and Future. Front Pharmacol. 2019;10:853. doi: 10.3389/fphar.2019.00853

Rosmorduc O, Poupon R. Low phospholipid associated cholelithiasis: association with mutation in the MDR3/ABCB4 gene. Orphanet J Rare Dis. 2007;11(2):29. doi: 10.1186/1750-1172-2-29

Erlinger S. Low phospholipid-associated cholestasis and cholelithiasis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36(Suppl 1):36-40. doi:10.1016/S2210-7401(12)70019-0.

Poupon R, Rosmorduc O, Boëlle PY, Chrétien Y, Corpechot C, Chazouillères O. et al. Genotype-phenotype relationships in the low-phospholipid-associated cholelithiasis syndrome: a study of 156 consecutive patients. Hepatology. 2013;58(3):1105-10. doi: 10.1002/hep.26424.

Strautnieks SS, Byrne JA, Pawlikowska L, Cebecauerová D, Rayner A, Dutton L, et al. Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families. Gastroenterology. 2008;134(4):1203-14. doi: 10.1053/j.gastro.2008.01.038.

Bass LM, Patil D, Rao MS, Green RM, Whitington PF. Pancreatic adenocarcinoma in type 2 progressive familial intrahepatic cholestasis. BMC Gastroenterol. 2010;10:30. doi: 10.1186/1471-230X-10-30.

Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorakova K, Garewal H. Bile acids as carcinogens in human gastrointestinal cancers. Mutat Res. 2005;589(1):47-65. doi: 10.1016/j.mrrev.2004.08.001

Scheimann AO, Strautnieks SS, Knisely AS, Byrne JA, Thompson RJ, Finegold MJ. Mutations in bile salt export pump (ABCB11) in two children with progressive familial intrahepatic cholestasis and cholangiocarcinoma. J Pediatr. 2007;150(5):556-9. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.02.030

Zhou S, Hertel PM, Finegold MJ, Wang L, Kerkar N, Wang J. et al. Hepatocellular carcinoma associated with tight-junction protein 2 deficiency. Hepatology. 2015;62(6):1914-6. doi: 10.1002/hep.27872.

Внутрипеченочный холестаз беременности: MedlinePlus Genetics

Генетические изменения в гене ABCB11 или ABCB4 могут увеличить вероятность развития внутрипеченочного холестаза у женщины.

Ген ABCB11 предоставляет инструкции по созданию белка, называемого насосом экспорта солей желчной кислоты (BSEP). Этот белок содержится в печени, и его основная роль заключается в выводе солей желчи (компонента желчи) из клеток печени, что важно для нормального выделения желчи.Изменения в гене ABCB11 , связанные с внутрипеченочным холестазом беременных, уменьшают количество или функцию белка BSEP, хотя в большинстве случаев функции остается достаточной для достаточной секреции желчи. Исследования показывают, что гормоны эстроген и прогестерон (и продукты, образующиеся при их распаде), которые повышаются во время беременности, еще больше снижают функцию BSEP, что приводит к нарушению секреции желчи и особенностям внутрипеченочного холестаза при беременности.

Ген ABCB4 предоставляет инструкции по созданию белка, который помогает перемещать определенные жиры, называемые фосфолипидами, через клеточные мембраны и выделять их в желчь. Фосфолипиды присоединяются (связываются) с желчными кислотами (еще один компонент желчи). Большое количество желчных кислот может быть токсичным, если они не связаны с фосфолипидами. Мутация в одной копии гена ABCB4 слегка снижает продукцию белка ABCB4. Однако в большинстве случаев доступно достаточно белка, чтобы вывести достаточное количество фосфолипидов из клеток печени для связывания с желчными кислотами.Хотя механизм неясен, функция оставшегося белка ABCB4, по-видимому, нарушена во время беременности, что может еще больше уменьшить перемещение фосфолипидов в желчь. Недостаток фосфолипидов, способных связываться с желчными кислотами, приводит к накоплению токсичных желчных кислот, которые могут нарушать функцию печени, в том числе регулировать отток желчи.

У большинства женщин с внутрипеченочным холестазом во время беременности нет генетических изменений в гене ABCB11 или ABCB4 .Другие генетические факторы и факторы окружающей среды, вероятно, играют роль в повышении восприимчивости к этому состоянию.

Холестаз | Кишечник

Наименьшая функциональная единица печени — это долька, в которой гепатоциты расположены пластинками, по которым кровь течет от воротных ворот к центральным венам. Внутри этих пластинок небольшие апикальные домены соседних гепатоцитов образуют трубчатый просвет, канальец, который является местом первичного образования желчи. Из канальцевой сети желчь течет в малые протоки, а затем в более крупные протоки (таблица 1).

Таблица 1

Транспортеры, участвующие в первичном желчеобразовании

Образование желчи — это осмотический процесс, означающий, что образованию потока воды предшествует активная секреция растворенных веществ с последующим осмотическим притяжением воды. Секреция растворенных веществ на канальцевом уровне — это процесс, который опосредуется первичными активными переносчиками. Основными составляющими первичной желчной жидкости являются соли желчных кислот; следовательно, поток в основном зависит от степени секреции желчных солей.Действительно, классические эксперименты продемонстрировали на нескольких видах 1, 2 , что существует более или менее линейная зависимость между выделением желчных солей и желчным потоком. Экстраполяция потока на очень низкие скорости секреции желчных солей предполагает, что также существует так называемая независимая от желчных солей фракция желчного потока, и более поздние исследования действительно показали, что канальцевая секреция глутатиона 3, 4 и протоковая секреция бикарбоната 5 также способствуют общему оттоку печеночной желчи.Основным фактором, определяющим общий поток желчи, является объем воды, образующейся на канальцевом уровне.

ЭНТЕРОГЕПАТИЧЕСКИЙ ЦИКЛ СОЛЕЙ ЖЕЛЧИ

Поглощение желчных солей печенью очень эффективно и в основном опосредуется, главным образом, котранспортирующим пептидом Na + -таурохолат, NTCP 6 (официальный код гена SLC10A1 ). Поскольку этот транспорт управляется градиентом натрия, он способен концентрировать соли желчных кислот в гепатоците. Этот белок экспрессируется исключительно в печени и локализуется в базолатеральной мембране гепатоцита.NTCP имеет сродство как к конъюгированным, так и к неконъюгированным солям желчных кислот. 7– 9 Долгое время считалось, что внутриклеточный транспорт желчных солей может включать везикулярный транспорт, но окончательных доказательств этого нет, и текущая парадигма состоит в том, что объемный транспорт желчных солей включает только связывание с цитозольной желчной солью. связывающие белки. Наиболее важным из этих белков является 3αOH-стероиддегидрогеназа, которая присутствует в чрезвычайно высокой концентрации в цитозоле гепатоцитов. 10, 11 Это связывание кажется важным не только с точки зрения детергентных свойств солей желчных кислот при более высоких концентрациях, но также из-за их сильной способности вызывать апоптоз в гепатоцитах при низких концентрациях. 12, 13

Соли желчных кислот транспортируются через мембрану канальцев первично активным АТФ-зависимым образом, 14, 15 , который опосредуется насосом экспорта солей желчных кислот (BSEP, код гена ABCB11 ). 16– 19 BSEP является подлинным транспортером связывающей кассеты АТФ (ABC) в соответствии с классической парадигмой 12 трансмембранных охватывающих доменов и складок связывания АТФ. Различные члены семейства переносчиков ABC экспрессируются во многих тканях организма, и многие из них участвуют в активном внешнем транспорте молекул через плазматическую мембрану.

Достигнув кишечника, соли желчных кислот эффективно резорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки по натрийзависимому механизму с помощью апикального переносчика солей желчи (обозначенного как ASBT и ранее IBAT, официальный код гена: SLC10A2 ). 20– 22 При трансфекции в клетки COS человеческий ASBT 22 распознает как первичные, так и вторичные соли желчных кислот в их неконъюгированной, а также в их конъюгированной с таурином форме. В энтероцитах соли желчных кислот связаны с белком, связывающим соли желчных кислот подвздошной кишки. Недавно было продемонстрировано, что экспрессия этого белка сильно регулируется преобладающими концентрациями солей желчных кислот, что позволяет предположить, что он может играть роль в регуляции энтерогепатического цикла солей желчных кислот.Эта регуляция осуществляется парой ядерных рецепторов FXR / RXR. 23 FXR распознает дигидроксильные соли желчных кислот, такие как дезоксихолат и хенодезоксихолат. 24 Сейчас становится ясно, что ядерные рецепторы регулируют несколько этапов метаболизма и транспорта желчных солей. 25– 31

Как соли желчных кислот покидают энтероцит на базолатеральном полюсе, в настоящее время неизвестно. MRP3 (официальный код гена ABCC3 ) был недавно идентифицирован как еще один переносчик органических анионов. 32– 37 Этот белок локализован в базолатеральной мембране энтероцитов и, как было показано, переносит соли желчных кислот. 37 Еще предстоит определить, является ли MRP3 физиологически значимым транспортером для высвобождения солей желчных кислот в кровь. Интересно отметить, что экспрессия MRP3 в печени также низкая, что сильно индуцируется при различных типах холестаза. В отличие от канальцевого MRP2, MRP3 локализуется в базолатеральной мембране гепатоцитов. 35, 38 Таким образом, повышенная экспрессия MRP 3 может представлять собой путь выхода для выведения накопленных органических анионов в кровь, которые обычно выводятся с желчью, но в отсутствие MRP2 не могут покинуть гепатоцит.

Вышеописанные механизмы гарантируют, что соли желчных кислот подвергаются обширной энтерогепатической циркуляции, во время которой теряются лишь небольшие количества (1–3% за цикл). Следует подчеркнуть, что это описание механизма круговорота солей желчных кислот в кишечнике относится только к основным солям желчных кислот, то есть к холату и хенодезоксихолату, конъюгированным с таурином или глицином.В кишечнике происходит обширная деконъюгация и дегидроксилирование, в результате чего образуются многие вторичные соли желчных кислот и метаболиты солей желчных кислот, некоторые из которых обладают холестатическими свойствами. В зависимости от изучаемых видов, эти метаболиты могут быть более или менее эффективно регидроксилированы и конъюгированы с образованием менее токсичных солей желчных кислот. Важным примером этого является литохолат, продукт бактериального дегидроксилирования хенодезоксихолата. Точные механизмы энтерогепатического цикла таких метаболитов изучены недостаточно.Тем не менее, это будет очень важно, учитывая сильные холестатические свойства некоторых из этих соединений.

ДВОЙНАЯ СЕКРЕЦИЯ ЛИПИДОВ

Второй по важности класс компонентов желчных путей — липиды. Билиарные липиды в основном состоят из фосфолипидов (почти исключительно фосфатидилхолина (PC)) и холестерина. Сравнительно высокая концентрация холестерина в желчи человека (по сравнению с желчью других видов) представляет собой основной фактор риска образования желчных камней.При получении мышей с нокаутом гена Mdr2 было обнаружено, что кодируемый транспортер важен для секреции липидов желчных путей. 39 В отсутствие Mdr2 мыши Pgp не секретируют ни фосфолипид, ни холестерин. Впоследствии в различных экспериментальных системах было продемонстрировано, что мышиный Mdr2 Pgp, а также человеческий ортолог MDR3 Pgp являются транслокаторами PC. 40– 42

На основе имеющихся данных мы предложили модель 43 , в которой ПК после доставки во внутренний листок канальцевой плазматической мембраны перемещается к внешнему листку и впоследствии находится в богатых ПК липидных доменах, которые разделены латерально. из более жестких, богатых сфинголипидами липидов листка наружной канальцевой мембраны.Этот жесткий липидный слой необходим для предотвращения растворения канальцевой мембраны из-за высоких концентраций желчных солей в канальце (рис. 1).

Рисунок 1

Транспортеры, участвующие в формировании канальцевой желчи. В левой канальцевой мембране указаны транспортеры ABC, функция которых установлена. В правой канальцевой мембране нарисован гетеродимер ABCG5 и ABCG8, но это предположение, поскольку присутствие этих двух полупереносов в канальцевой мембране еще не было продемонстрировано.Также еще не доказано, что фитостерины транспортируются этой парой транспортеров.

Механизм секреции холестерина в желчь до сих пор в значительной степени неизвестен. Пока нет прямых доказательств участия белка-транслокатора, который, по аналогии с Mdr2 / MDR3 Pgp для фосфолипидов, будет катализировать перемещение холестерина через мембрану. Существуют разногласия по поводу скорости спонтанного перехода холестерина через биологические мембраны.Холестерин не выделяется с желчью в отсутствие секреции фосфолипидов; это вызвано тем фактом, что простые мицеллы желчных солей обладают очень плохой способностью растворять холестерин, особенно мицеллы более гидрофильных видов желчных солей, таких как мурихолат (основная соль желчной соли мышей) и урсодезоксихолат. Это наблюдение, однако, не исключает возможности того, что для транслокации холестерина необходим белок-переносчик. Действительно, недавние данные свидетельствуют о том, что два полупереносных ABCG5 и ABCG8, которые экспрессируются в печени и кишечнике, участвуют в элиминации растительных стеролов.

ДВОЙНАЯ СЕКРЕЦИЯ БИЛИРУБИНА, ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ТОКСИНОВ

К настоящему времени в канальцевой мембране идентифицированы три переносчика ABC для амфипатических соединений: P-гликопротеин MDR1 (код гена ABCB1 ), MRP2 (ген ABCC2 ) и BCRP (код гена ABCG2 ).В трансфицированных клетках и / или выбранных клеточных линиях все три транспортера придают множественную лекарственную устойчивость к широкому спектру цитотоксических агентов. Р-гликопротеин MDR1 перекачивает множество нейтральных и положительно заряженных органических соединений через плазматическую мембрану из клетки. Ввиду разнообразия транспортируемых соединений определение его субстратной специфичности остается трудным. Ясно, что молекулярная масса, объем молекулы и заряд молекулы являются важными параметрами. 46 Роль MDR1 Pgp в защите от ксенобиотиков была твердо установлена ​​поколением мышей с нокаутом как для гена Mdr1a , так и для гена Mdr1b (у мышей два гена Mdr1 выполняют функцию одного MDR1 Ген у человека).Это животное с нокаутом является сверхчувствительным к ряду токсичных соединений, и важными участками экспрессии являются гематоэнцефалический барьер, кишечный эпителий и гепатоканаликулярная мембрана. 47, 48 На данный момент не известно ни одного заболевания человека, связанного с дефектом гена MDR1 . Однако интересно отметить, что Panwala et al 49 обнаружили высокую частоту колита у мышей Mdr1a — / -. Это хроническое воспаление кишечника можно предотвратить путем лечения смесью антибиотиков широкого спектра действия, что позволяет предположить, что кишечные бактерии и / или их продукты играют определенную роль в этом явлении.Полиморфизмы были обнаружены в гене MDR1 50, 51 , и они могут быть связаны с изменениями пероральной биодоступности некоторых фармаков. 52 Было обнаружено, что полиморфизм C3435T связан со сниженной экспрессией MDR1 Pgp в двенадцатиперстной кишке, и это коррелирует с повышенной пероральной биодоступностью дигоксина. 50 С другой стороны, изменений биодоступности циклоспорина А не наблюдалось. 53

MRP2 (код гена ABCC2 ) транспортирует широкий спектр органических анионов, включая конъюгированный билирубин и другие конъюгаты глюкуронида, а также конъюгаты глутатиона и сульфата.MRP2 также переносит неконъюгированные органические анионы, такие как антибиотик цефтриаксон, цефалоспорин, который чрезвычайно эффективно выводится с желчью. Совсем недавно стало ясно, что MRP2 может также вмещать незаряженные амфипатические соединения вместе с молекулой глутатиона в механизме совместного транспорта. Эксперименты с везикулами плазматической мембраны, содержащими MRP1, показали, что этот транспортер не перекачивает винкристин в значительной степени. Однако добавление GSH сильно стимулировало транслокацию винкристина. 54 Аналогичное участие GSH было обнаружено для MRP2-опосредованного транспорта незаряженного пищевого канцерогена PhIP. 55 Этот механизм значительно увеличивает универсальность этих транспортеров. В кишечнике MRP2 может играть ту же роль, что и MDR1 Pgp, в защите от токсичных соединений в просвете кишечника. 55

Другой член этого подсемейства, MRP3, уже упоминался выше. Этот переносчик также экспрессируется в базолатеральной мембране холангиоцитов и портальных гепатоцитов.Во время холестаза его экспрессия сильно индуцируется в обоих типах клеток. Он может действовать как механизм спасения холестатических гепатоцитов, предотвращая внутриклеточное накопление солей желчных кислот и органических анионов (см. Ниже).

Совсем недавно BCRP (белок, родственный раку молочной железы, также называемый MXR или ABCP, код гена ABCG2 ) был идентифицирован как еще один переносчик ABC, который сверхэкспрессируется в линиях клеток, устойчивых к антрациклину. 56 После клонирования его кДНК, оказалось, что это полупереносчик, то есть белок, состоящий всего из шести трансмембранных спиралей и одного нуклеотидсвязывающего домена по сравнению с классическим дублированным мотивом.Другие члены подсемейства ABCG (а также некоторые члены из других подсемейств) также являются полутранспортерами. В общем, считается, что эти полупереносчики димеризуются либо в виде гомодимеров, либо в виде гетеродимеров в функциональные насосы.

Трансфекция кДНК ABCG2 в клетках придает устойчивость к митоксантрону, топотекану, доксорубицину, даунорубицину и родамину 123. 56 Используя моноклональные антитела против продукта гена ABCG2, Maliepaard et al. 57 недавно продемонстрировали, что этот белок присутствует в плазматической мембране эндотелиальных клеток и в апикальной мембране эпителиальных клеток кишечника (как толстой, так и тонкой кишки) и гепатоцитов.Последний убедительно свидетельствует о том, что он также участвует в желчной секреции амфипатов. Используя специфический ингибитор BCRP, GF120918, Jonker et al. 58 показали, что этот переносчик снижает пероральную биодоступность топотекана и других субстратов BCRP в кишечнике, закачивая эти соединения обратно в просвет. Таким образом, BCRP, а также MDR1 и MRP2 важны для снижения пероральной биодоступности лекарств и токсинов.

ХОЛЕСТАЗ

Генетические формы холестаза

Давно известно, что существует группа педиатрических пациентов, страдающих наследственной формой прогрессирующего внутрипеченочного холестаза.Первое сообщение выявило это заболевание в семье амишей (семья Байлер), где семь членов четырех родственных братьев страдали теми же симптомами. 59 У этих детей были стеаторея, диарея, желтуха с перемежающимися обострениями, гепатоспленомегалия и задержка развития. Исход болезни, как правило, был фатальным из-за печеночной недостаточности в течение первого десятилетия жизни. Появление трансплантации печени детям дало возможность вылечить этих пациентов.В дальнейших исследованиях биохимические и гистологические особенности подтвердили гетерогенность этого заболевания, хотя клиническое развитие было очень сходным. В первую очередь группа разделилась на две части: одна подгруппа пациентов с высокой сывороточной активностью γ-глутамилтрансферазы (GGT), а другая — с нормальной сывороточной активностью GGT. 60, 61 В последнюю группу входят пациенты из родословной Байлера. Гистология печени пациентов с высоким GGT PFIC выявила заметную пролиферацию желчных протоков и цирроз, которые отсутствовали или были гораздо менее выраженными у пациентов с низким GGT.За последние несколько лет был достигнут значительный прогресс в идентификации генетического фона этой группы пациентов, хотя следует подчеркнуть, что еще не все вовлеченные гены были идентифицированы. Существует по крайней мере три группы, которые в настоящее время обычно обозначаются ПСВХ типа 1, типа 2 и типа 3. Пациенты типа 1 и типа 2 имеют низкую активность GGT в сыворотке, в то время как пациенты типа 3 имеют высокую активность GGT в сыворотке.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз типа 1 (ранее называвшийся болезнью Байлера)

Болезнь Байлера проявляется прежде всего как хронический внутрипеченочный холестаз.Концентрация солей желчных кислот в сыворотке высока, а в желчи — очень низкая, что позволяет предположить, что печеночный транспорт нарушен. Кроме того, пациенты с ПСВХ 1 типа страдают водянистой диареей. Желтуха у этих пациентов рассматривается как вторичное последствие недостаточного оттока желчи, которое зависит от секреции солей желчи. С пациентами из родословной Байлера и членами их семей был проведен генетический скрининг для определения очага заболевания. 62 Он был расположен на хромосоме 18q21-q22, той же хромосомной области, на которой был локализован очень похожий тип заболевания, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (см. Ниже).Комбинированный поиск двух локусов болезни привел к идентификации мутировавшего гена FIC1 (код гена ATP8B1 ) и его мутаций в группе пациентов, в том числе из исходной родословной Байлера. 63 Однако многие вопросы, касающиеся функции продукта гена FIC1 , остаются загадкой. Экспрессия FIC1 в печени на самом деле довольно низкая, тогда как ген сильно экспрессируется в кишечнике и поджелудочной железе. 63 Экспрессия также обнаруживается во многих других тканях.Таким образом, неясно, почему отсутствие FIC1 во многих тканях приводит в первую очередь к фенотипу в печени и кишечнике. На основании гомологии последовательностей этот ген кодирует АТФазу P-типа. В семействе АТФаз P-типа были идентифицированы подгруппы транспортеров с различными функциями, включая ионные насосы и фосфолипидные флиппазы. Недавно Ujhazy и др. экспрессировали FIC1 в клетках CHO и наблюдали повышенную транслокацию аналогов NBD-аминофосфолипидов из внешнего во внутренний листок плазматической мембраны.Это говорит о том, что FIC1 является внутренним флиппазой для аминофосфолипидов. Как отсутствие этой функции связано с развитием холестаза, еще предстоит объяснить.

Интересно, что прерывание энтерогепатической циркуляции (хроническое отведение желчи) резко улучшает клиническую картину пациентов с низким уровнем GGT PFIC. Whitington и др. 64 описали процедуру, в которой хроническое частичное внешнее отведение желчи было достигнуто через стому тощей кишки у четырех пациентов.У этих пациентов резко уменьшился зуд, а уровни желчных солей в сыворотке крови упали с> 200 мкМ до менее 10 мкМ. Несколько более поздних исследований показали аналогичные результаты. 65– 67 Однако это наблюдалось не у всех пациентов, и было бы очень интересно различить положительный эффект этой процедуры при ПСВХ 1 типа по сравнению с пациентами 2 типа (см. Ниже).

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC)

После идентификации локуса заболевания для PFIC типа 1 и ответственного гена, FIC1 , стало ясно, что один и тот же ген мутирован в BRIC.BRIC, скорее всего, представляет собой легкую форму ПСВС типа 1. ПСВХ типа 1 может начинаться с приступов холестаза и постепенно перерастать в хронический стойкий холестаз, но у пациентов BRIC фенотип остается ограниченным периодами холестаза, которые проходят через несколько дней или месяцев. Важно отметить, что после исчезновения холестаза не остается заметных повреждений печени. Основными особенностями BRIC являются повышенная концентрация желчных солей в сыворотке крови, желтуха и зуд. Более мягкий фенотип BRIC по сравнению с PFIC типа 1, по-видимому, коррелирует с мутациями, обнаруженными в этих двух группах пациентов. 63 Секвенирование ДНК гена FIC1 показало, что делеции, сдвиги рамки считывания и бессмысленные мутации, по-видимому, приводят к фенотипу PFIC типа 1, в то время как у пациентов BRIC обычно обнаруживаются миссенс-мутации. Это позволяет предположить, что белок FIC1 с мутациями BRIC может иметь остаточную активность, в то время как белок отсутствует или нефункциональный у пациентов с ПСВС 1 типа. 63

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 2 типа

Фенотип этой формы ПСВХ очень похож на фенотип типа 1.Strautnieks и др. 68 продемонстрировали, что локус заболевания у этой подгруппы пациентов находится на хромосоме 2q24. Впоследствии они обнаружили, что у этих пациентов есть мутации в гене BSEP , который присутствует в этой области. 19 Тот факт, что мутации в гене BSEP приводят к фактическому отсутствию желчных солей в желчи, привел к заключению, что BSEP является основным переносчиком желчных солей в канальцевой мембране. Это подтверждается исследованиями, в которых крысиный и мышиный Bsep были трансфицированы в клетки Sf9, и было показано, что они транспортируют несколько желчных солей. 18, 69 Данные о транспортных характеристиках BSEP человека пока отсутствуют. Как бессмысленные, так и миссенс-мутации, и делеции в гене BSEP были обнаружены у некоторых пациентов с низким GGT PFIC, и теперь они описаны как имеющие тип 2 PFIC. 68 Очень важно, что дальнейший скрининг Strautnieks et al. 70 , по-видимому, указывает на то, что существует еще одна подгруппа пациентов, у которых локус заболевания не локализуется ни в области FIC1 , ни в области BSEP .Это означало бы, что еще один ген участвует в ПСВХ с низким GGT.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3 типа

Как упоминалось выше, эта форма ПСВХ принципиально отличается от типов 1 и 2 тем, что у этих пациентов наблюдается высокая активность GGT в сыворотке крови. Начало болезни несколько позже, чем у двух других форм, но гистологическая картина более тяжелая; наблюдается сильное разрастание желчных протоков и цирроз печени. Наиболее характерными признаками заболевания являются портальная гипертензия, гепатоспленомегалия, желтуха и кожный зуд.При отсутствии лечения заболевание перерастает в печеночную недостаточность. Генетический фон этой подгруппы пациентов с ПСВС был выяснен после того, как было обнаружено, что мыши с нарушением в гене Mdr2 , мышином ортологе MDR3 , развивают аналогичный фенотип. Это привело Делёза и др. 71 к исследованию возможного участия этого гена в ПСВС. Впоследствии в группе из 31 пациента с высоким уровнем GGT PFIC у 17 была обнаружена мутация в гене MDR3 . 72, 73 Поскольку ген не был полностью секвенирован у всех этих пациентов, неясно, имеют ли оставшиеся 14 пациентов еще не идентифицированные мутации или что другой ген может быть вовлечен в эту форму ПСВС. Р-гликопротеин MDR3 участвует в транслокации фосфатидилхолина, тем самым облегчая секрецию этого фосфолипида в желчь. Секреция фосфолипидов имеет решающее значение для защиты клеточных мембран желчного дерева от высоких концентраций детергентов на основе солей желчных кислот. 43

Лечение пациентов урсодезоксихолатом оказалось эффективным примерно в половине случаев. 72 Учитывая тот факт, что поражение печени вызывается солями желчных кислот, это рациональное лечение, поскольку урсодезоксихолат представляет собой гидрофильную соль желчных кислот с низкой цитотоксичностью. Действительно, у мышей Mdr2 — / — с аналогичным дефектом кормление этой желчной солью также остановило процесс заболевания. 74, 75 Наблюдение, что не у всех пациентов улучшается состояние при лечении урсодезоксихолатом, можно объяснить тем фактом, что введение этой соли желчных кислот недостаточно замещает эндогенный пул солей желчных кислот.Таким образом, у пациентов, у которых вообще отсутствует активность MDR3 Pgp, снижение цитотоксичности желчных солей урсодезоксихолатом недостаточно, в то время как у пациентов с остаточной секрецией фосфолипидов урсодезоксихолат может снизить общую цитотоксичность желчных солей ниже критического порога. Действительно, ни один из пациентов с усеченным геном MDR3 не улучшился при приеме урсодезоксихолата, в то время как у некоторых пациентов с миссенс-мутациями наблюдались улучшения. 72

Интересно, что совсем недавно стало ясно, что дефекты гена MDR3 не только вызывают заболевание печени у детей.Jacquemin и др. сообщили 76 , что мать пациентки с ПСВХ 3 и несколько других женщин из этой семьи страдали внутрипеченочным холестазом во время беременности. Эти женщины оказались гетерозиготами по мутации в гене MDR3, вызвавшей ПСВХ 3-го типа у пациентки с гомозиготным индексом. Более того, Rosmorduc et al 77 сообщили о шести пациентах с желчнокаменной болезнью, у которых были обнаружены мутации в гене MDR3. Это включало гомозиготные и гетерозиготные миссенс-мутации, а также гетерозиготную вставку в 1 п.н., приводящую к сдвигу и усечению рамки.Ни одна из этих мутаций не наблюдалась в> 100 хромосомах от контрольных субъектов, что позволяет предположить, что они могут быть связаны с фенотипом заболевания. Эти две публикации предполагают, что помимо тяжелого фенотипа, связанного с полным или почти полным отсутствием функции MDR3, существуют также более мягкие фенотипы, которые связаны со снижением, но не полным отсутствием функции MDR3 Pgp.

Холестаз беременности

Внутрипеченочный холестаз беременности (ВЧБ) — это обратимая форма холестаза, которая может развиться в третьем триместре беременности и обычно быстро проходит после родов.Частота ВЧД составляет от 10 до 100 случаев на 10 000 беременностей, но это явление имеет сильную этническую подоплеку. Примечательно, что в чилийской популяции ВЧД развивается в 16% беременностей, а в арауканской индийской субпопуляции — даже в 28%. 78 Основные симптомы — зуд и, в меньшей степени, желтуха. Уровень желчных солей в сыворотке повышен. 79– 81 Сообщалось об увеличении частоты дистресса плода, преждевременных родов и даже мертворождения в связи с ДЦП (для обзора см. Lammert et al. 82 ).

Jacquemin et al. 76 сообщили о сосуществовании ПСВС типа 3 и ДЦП в родственной семье. В этой семье у шести женщин был по крайней мере один эпизод ВЧД, из которых четыре были гетерозиготными по мутации в гене MDR3 . ДНК двух других не анализировалась. Эти данные предполагают, что снижение активности MDR3 Pgp предрасполагает к развитию ВЧД. Предрасположенность к ВЧД наблюдается не только при мутациях MDR3 и ; уже в оригинальном описании синдрома Байлера Клейтоном и др. 59 было отмечено, что мать пациента с этим наследственным заболеванием (теперь характеризуемым как дефект в гене FIC1 , см. выше) страдала ДЦП. .Впоследствии это было подтверждено в более поздних исследованиях. 83, 84 Беременность может также выявить невыявленный до сих пор синдром Дубина Джонсона, вызванный мутациями в гене MRP2 . 85– 87 В целом эти данные позволяют предположить, что во время беременности наблюдается более или менее общее снижение образования желчи и, в сочетании с ранее существовавшим субклиническим дефектом любой из этих транспортных систем, это может вызвать клинические симптомы. холестаза. Механизм снижения образования желчи во время беременности неизвестен, но преобладает гипотеза, что это связано с высоким уровнем циркулирующих гормонов в течение последнего триместра.Наиболее важным наблюдением в поддержку этой гипотезы является то, что использование оральных контрацептивов может также вызывать внутрипеченочный холестаз. В самом деле, женщины с ВЧД в анамнезе также склонны к холестазу, вызванному пероральными контрацептивами, и наоборот. 88 Какие гормоны или гормональные метаболиты ответственны, также неясно. Эксперименты in vivo на крысах предполагают, что конъюгированные метаболиты эстрогенов могут быть холестатическими, но прогестероны также могут играть определенную роль, поскольку они вырабатываются с высокой скоростью во время последней фазы беременности. 82 Эти гормоны могут оказывать ингибирующее действие на канальцевые транспортеры, но поскольку затрагиваются несколько транспортных процессов, также возможно изменение состава мембраны или общее снижение экспрессии транспортеров или усиление деградации.

Холестаз, связанный с воспалением и сепсисом

Сепсис связан с нарушением секреции желчевыводящих путей. У пациентов с сепсисом часто развивается конъюгированная гипербилирубинемия, что свидетельствует о нарушении секреции билирубина с желчью. 89 Эти эффекты были воспроизведены во многих исследованиях с грызунами путем инъекции LPS, и эти исследования показывают, что Mrp2 сильно подавляется в этих условиях. Roelofsen et al. 90 продемонстрировали снижение секреции билирубина в желчь у крыс через 16 часов после инъекции LPS, а Вос и др. 91 впоследствии показали, что в этих условиях экспрессия Mrp2 очень сильно подавляется. Недавно стало ясно, что члены семейства ядерных рецепторов играют решающую роль в качестве факторов транскрипции в регуляции экспрессии многих обсуждаемых генов транспортеров, включая MRP2.Ядерные рецепторы функционируют как гетеродимеры, которые регулируют транскрипцию генов в присутствии родственных им лигандов. 92 MRP, по-видимому, регулируется несколькими из этих рецепторов (CAR и PXR / SXR), которые димеризуются с рецептором ретиноида X, RXR. 93 Экспрессия RXR сильно подавляется во время эндотоксемии у хомяков, и это ведет к подавлению активности Mrp2. 94 Экспрессия насоса желчных солей, BSEP, также регулируется димером ядерного рецептора, а именно RXR: FXR. 95, 96 Кроме того, экспрессия NTCP, которая участвует в захвате желчной соли гепатоцитами, регулируется диммером RXR: RAR. 97 Следовательно, экспрессия как NTCP, так и BSEP также может быть подвержена подавлению во время сепсиса. Исследования на грызунах показали, что сепсис действительно приводит к резкому подавлению экспрессии Ntcp, но оказывает лишь умеренное влияние на экспрессию Bsep. Эти явления на людях до сих пор изучены недостаточно. Однако интересно, что недавний отчет Hinoshita et al. 98 продемонстрировал значительное снижение экспрессии MRP2 у пациентов с инфекцией ВГС, что коррелировало с тяжестью заболевания.Кроме того, Zollner и др. 99 наблюдали снижение уровней белка BSEP и MRP2 у пациентов с ПБЦ. Дальнейшие исследования у пациентов с несколькими формами воспаления печени и сепсиса должны будут продемонстрировать, в какой степени подавление экспрессии печеночного транспортера способствует холестазу.

Зуд

Зуд — очень характерный признак холестаза. Патофизиологический механизм зуда, связанного с холестазом, до сих пор неизвестен.Существуют косвенные доказательства связи зуда с высоким уровнем опиоидов (энцефалинов). Действительно, эксперименты с холестатическими крысами продемонстрировали повышенный уровень энцефалина в плазме, и лечение пациентов с холестатическим зудом опиоидными антагонистами, такими как налтрексон, облегчило зуд во многих, но не во всех случаях. 100 С другой стороны, считается, что зуд связан с высокими концентрациями желчных солей в сыворотке и тканях, но количественная связь между периферическими уровнями желчных солей и тяжестью зуда никогда не была установлена. 101 Тем не менее, интересно отметить, что рифампицин в нескольких случаях снижает зуд, связанный с холестазом. 102 Недавно было обнаружено, что рифампицин является лигандом для ядерного рецептора SXR / PXR, и активация лиганда этого рецептора индуцирует экспрессию изоформ цитохрома P450, которые способны детоксифицировать гидрофобные соли желчных кислот. 103, 104

Гиперхолестеринемия холестаза

Хорошо известно, что у пациентов, страдающих хроническим холестазом, развивается гиперхолестеринемия.Профиль липопротеинов плазмы у холестатических пациентов показывает аномальную фракцию липопротеинов в области ЛПНП. Этот аномальный «холестатический» липопротеин был охарактеризован как однослойный пузырь с водным просветом и обозначен как липопротеин X (LpX). 105

В нескольких исследованиях пациентов с низким уровнем GGT PFIC было замечено, что эти пациенты имеют нормальную концентрацию холестерина в плазме по сравнению с другими формами холестаза. 59, 106, 107 Совсем недавно это также было зарегистрировано для пациентов с ПСВС 3 типа. 72 Используя Mdr2 — / — мышей, животную модель ПСВХ типа 3, можно было показать, что образование LpX зависит от функции аппарата канальцевой секреции. 108 У мышей дикого типа развивается гиперхолестеринемия после перевязки желчных протоков, и это связано с присутствием больших количеств LpX в плазме, но LpX полностью отсутствует в плазме мышей Mdr2 — / -. 108 По-видимому, во время холестаза образование желчных пузырьков продолжается, и высвобождение этих пузырьков перенаправляется в компартмент плазмы.Действительно, было показано, что во время лигирования желчных протоков экспрессия Bsep , а также Mdr2 не регулируется вниз, и что белки перераспределяются из канальцевой мембраны во внутриклеточный субапикальный компартмент, где они могут продолжать функционировать. в образовании желчных пузырьков. Вывод из этих данных состоит в том, что во время обструктивного холестаза продолжающееся образование липидных пузырьков с помощью Mdr2 / MDR3 Pgp и высвобождение в плазму приводит к нарушению регуляции гомеостаза холестерина.

ССЫЛКИ

  1. Уиллер Н . Секреция желчных кислот печенью и их роль в образовании печеночной желчи. Arch Intern Med, 1972; 130: 533–41.

  2. Hofmann AF . Секреция желчных кислот, выделение желчи и секреция липидов желчных путей у человека. Гепатология 1990; 12: 17–25S.

  3. Ballatori N , Truong AT.Связь между экскрецией глутатиона с желчью и желчью, не зависящей от желчных кислот. Am J Physiol1989; 256: g22–30.

  4. Paulusma CC , van Geer MA, Evers R, и др. . Канальцевый мультиспецифический переносчик органических анионов / белок 2 множественной лекарственной устойчивости опосредует низкоаффинный транспорт восстановленного глутатиона. Biochem J1999; 338: 393–401.

  5. Маринелли РА , Ла-Руссо, федеральная земля.Водные каналы аквапоринов в печени: их значение в желчеобразовании. Гепатология 1997; 26: 1081–4.

  6. Мейер ПДж . Молекулярные механизмы транспорта желчных солей печени из синусоидальной крови в желчь. Am J Physiol Gastrointest1995; 32: G801–12.

  7. Kouzuki H , Suzuki H, Stieger B, и др. . Характеристика транспортных свойств органического анион-транспортирующего полипептида 1 (oatp1) и Na (+) / таурохолат-котранспортного полипептида (Ntcp): сравнительные исследования ингибирующего действия их возможных субстратов в гепатоцитах и ​​клетках COS-7, трансфицированных кДНК.J. Pharmacol Exp Ther2000; 292: 505–11.

  8. Kouzuki H , Suzuki H, Ito K, и др. . Вклад полипептида, ко-транспортирующего таурохолат натрия, в поглощение его возможных субстратов гепатоцитами крысы. J Pharmacol Exp Ther1998; 286: 1043–50.

  9. Schroeder A , Eckhardt U, Stieger B, и др. . Субстратная специфичность Na (+) — котранспортера солей желчных кислот печени крысы в ​​ооцитах Xenopus laevis и в клетках СНО.Am J Physiol1998; 274: G370–5.

  10. Stolz A , Takikawa H, Sugiyama Y, и др. . 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназная активность связывающих Y ’желчных кислот в цитозоле печени крысы. Идентификация, кинетика и физиологическое значение. Дж. Клин Инвест, 1987; 79: 427–34.

  11. Кроуфорд Дж. М. . Роль путей транспорта, опосредованных пузырьками, в секреции гепатоцеллюлярной желчи.Semin Liver Dis 1996; 16: 169–89.

  12. Faubion WA , Guicciardi ME, Miyoshi H, и др. . Токсичные соли желчных кислот вызывают апоптоз гепатоцитов грызунов посредством прямой активации Fas. Дж. Клин Инвест, 1999; 103: 137–45.

  13. Faubion WA , Gores GJ. Рецепторы смерти в биологии и патобиологии печени. Гепатология, 1999; 29: 1–4.

  14. Nishida T , Gatmaitan Z, Che MX, и др. .Везикулы канальцевой мембраны печени крысы содержат атр-зависимую транспортную систему желчных кислот. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 6590–4.

  15. Stieger B , O’Neill B, Meier PJ. АТФ-зависимый транспорт желчных солей в канальцевых плазматических мембранных везикулах печени крыс. Biochem J1992; 284: 67–74.

  16. Lecureur V , Sun D, ​​Hargrove P, и др. . Клонирование и экспрессия мышиной сестры P-гликопротеина выявляет более различающий переносчик, чем MDR1 / P-гликопротеин.Мол Pharmacol2000; 57: 24–35.

  17. Зеленый RM , Hoda F, Ward KL. Молекулярное клонирование и характеристика насоса для экспорта солей желчи мышей. Gene2000; 241: 117–23.

  18. Ноэ Дж. , Хагенбух Б., Мейер П.Дж., и др. . Характеристика насоса экспорта желчных солей мышей, сверхэкспрессируемого в бакуловирусной системе. Гепатология, 2001; 33: 1223–31.

  19. Strautnieks SS , Bull LN, Knisely AS, и др. .Ген, кодирующий печеночно-специфический транспортер abc, мутирует при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Нат Генет 1998; 20: 233–8.

  20. Wong MH , Oelkers P, Craddock AL, и др. . Клонирование экспрессии и характеристика натрийзависимого переносчика желчных кислот подвздошной кишки хомяка. J Biol Chem1994; 269: 1340–7.

  21. Shneider BL , Dawson PA, Christie DM, и др. .Клонирование и молекулярная характеристика онтогенеза натрийзависимого транспортера желчных кислот подвздошной кишки крысы. Дж. Клин Инвест, 1995; 95: 745–54.

  22. Craddock AL , Love MW, Daniel RW, и др. . Экспрессия и транспортные свойства человеческого подвздошного и почечного натрийзависимого транспортера желчных кислот. Am J Physiol1998; 274: G157–69.

  23. Makishima M , Okamoto AY, Repa JJ, и др. .Идентификация ядерного рецептора желчных кислот. Science1999; 284: 1362–5.

  24. Parks DJ , Blanchard SG, Bledsoe RK, et al . Желчные кислоты: природные лиганды орфанного ядерного рецептора. Science1999; 284: 1365–8.

  25. del Castillo-Olivares A , Gil G. Роль FXR и FTF в опосредованном желчными кислотами подавлении транскрипции холестерин-7альфа-гидроксилазы.Nucleic Acids Res2000; 28: 3587–93.

  26. Goodwin B , Jones SA, Price RR, и др. . Регуляторный каскад ядерных рецепторов FXR, SHP-1 и LRH-1 подавляет биосинтез желчных кислот. Mol Cell2000; 6: 517–26.

  27. Sinal CJ ​​, Tohkin M, Miyata M, и др. . Целенаправленное нарушение ядерного рецептора FXR / BAR нарушает гомеостаз желчных кислот и липидов.Cell2000; 102: 731–44.

  28. Bramlett KS , Yao S, Burris TP. Корреляция рекрутирования коактиватора рецептора фарнезоида X и репрессии гена холестерин-7альфа-гидроксилазы желчными кислотами. Мол Генет Metab2000; 71: 609–15.

  29. Chiang JY , Kimmel R, Weinberger C, и др. . Рецептор фарнезоида X реагирует на желчные кислоты и подавляет транскрипцию гена холестерин-7альфа-гидроксилазы (CYP7A1).J Biol Chem2000; 275: 10918–24.

  30. Chiang JY , Kimmel R, Stroup D. Регулирование транскрипции гена холестерин-7альфа-гидроксилазы (CYP7A1) сиротским рецептором печени (LXRalpha). Gene2001; 262: 257–65.

  31. Denson LA , Auld KL, Schiek DS, и др. . Интерлейкин-1бета подавляет ретиноидную трансактивацию двух генов печеночных транспортеров, участвующих в образовании желчи.J Biol Chem2000; 275: 8835–43.

  32. Kool M , van der Linden M, de Haas M, и др. . MRP3, переносчик органических анионов, способный транспортировать противораковые препараты. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 6914–19.

  33. Hirohashi T , Suzuki H, Sugiyama Y. Характеристика транспортных свойств клонированного крысиного белка 3, связанного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP3).J Biol Chem1999; 274: 15181–5.

  34. Kiuchi Y , Suzuki H, Hirohashi T, и др. . Клонирование кДНК и индуцируемая экспрессия человеческого белка 3, связанного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP3). FEBS Lett1998; 433: 149–52.

  35. Scheffer GL , Kool M, Heijn M, и др. . Специфическое обнаружение белков множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2, MRP3, MRP5 и MDR3 P-гликопротеина с панелью моноклональных антител.Cancer Res2000; 60: 5269–77.

  36. Kool M , де Хаас М., Шеффер Г.Л., и др. . Анализ экспрессии cMOAT (MRP2), MRP3, MRP4 и MRP5, гомологов гена белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1), в линиях раковых клеток человека. Cancer Res1997; 57: 3537–47.

  37. Zeng H , Liu G, Rea PA, и др. . Транспорт амфипатических анионов человеческим белком множественной лекарственной устойчивости 3.Cancer Res2000; 60: 4779–84.

  38. Konig J , Rost D, Cui Y, и др. . Характеристика изоформы белка множественной лекарственной устойчивости человека MRP3, локализованной на базолатеральной мембране гепатоцитов. Гепатология, 1999; 29: 1156–63.

  39. Smit JJM , Schinkel AH, Oude Elferink RPJ, и др. . Гомозиготное нарушение гена p-гликопротеина mdr2 мыши приводит к полному отсутствию фосфолипидов в желчи и к заболеванию печени.Cell1993; 75: 451–62.

  40. Ruetz S , Gros P. Фосфатидилхолиновая транслоказа: физиологическая роль гена mdr2. Cell1994; 77: 1071–82.

  41. Smith AJ , Timmermans-Hereijgers JLPM, Roelofsen B, и др. . Р-гликопротеин MDR3 человека способствует транслокации фосфатидилхолина через плазматическую мембрану фибробластов трансгенных мышей.FEBS Lett1994; 354: 263–6.

  42. van Helvoort A , Smith AJ, Sprong H, и др. . Р-гликопротеин MDR1 представляет собой липидную транслоказу с широкой специфичностью, в то время как Р-гликопротеин MDR3 специфически транслоцирует фосфатидилхолин. Cell1996; 87: 507–17.

  43. Oude Elferink RP , Tytgat GN, Groen AK. Печеночная канальцевая мембрана 1: Роль mdr2 P-гликопротеина в транспорте липидов гепатобилиарной системы.FASEB Journal 1997; 11: 19–28.

  44. Berge KE , Tian H, Graf GA, Yu L, и др. . Накопление пищевого холестерина при ситостеринемии, вызванной мутациями в соседних переносчиках ABC. Science2000; 290: 1771–5.

  45. Lee MH , Lu K, Hazard S, и др. . Идентификация гена ABCG5, важного для регуляции абсорбции холестерина с пищей.Нат Генет, 2001; 27: 79–83.

  46. Ueda K , Yoshida A, Amachi T. Последние достижения в исследованиях P-гликопротеина. Противораковое лекарство Des1999; 14: 115–21.

  47. Schinkel AH , Wagenaar E, Mol CA, и др. . Р-гликопротеин гематоэнцефалического барьера мышей влияет на проникновение в мозг и фармакологическую активность многих лекарств. Дж. Клин Инвест, 1996; 97: 2517–24.

  48. Schinkel AH , Mayer U, Wagenaar E, и др. . Нормальная жизнеспособность и измененная фармакокинетика у мышей, лишенных Р-гликопротеинов mdr1-типа (переносящих лекарственные средства). Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 4028–33.

  49. Panwala CM , Jones JC, Viney JL. Новая модель воспалительного заболевания кишечника: у мышей с дефицитом гена множественной лекарственной устойчивости, mdr1a, спонтанно развивается колит.J Immunol1998; 161: 5733–44.

  50. Hoffmeyer S , Burk O, von Richter O, et al . Функциональные полиморфизмы гена множественной лекарственной устойчивости человека: множественные вариации последовательности и корреляция одного аллеля с экспрессией и активностью P-гликопротеина in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 3473–8.

  51. Cascorbi I , Gerloff T, Johne A, и др. .Частота однонуклеотидных полиморфизмов в гене переносчика лекарственных средств P-гликопротеина MDR1 у белых субъектов. Clin Pharmacol Ther2001; 69: 169–74.

  52. Lown KS , Mayo RR, Leichtman AB, и др. . Роль кишечного P-гликопротеина (mdr1) в вариации пероральной биодоступности циклоспорина у разных пациентов. Clin Pharmacol Ther1997; 62: 248–60.

  53. von Ahsen N , Richter M, Grupp C, и др. .Никакого влияния полиморфизма C3435T MDR-1 или полиморфизма промотора CYP3A4 (CYP3A4-V Allele) на минимальные концентрации циклоспорина A или частоту отторжения у стабильных реципиентов почечного трансплантата не оказывает. Clin Chem, 2001; 47: 1048–52.

  54. Ло DW , Дили Р.Г., Коул С.П. Характеристика транспорта винкристина белком множественной лекарственной устойчивости (MRP) M (r) 190,000: данные о котранспорте с восстановленным глутатионом. Cancer Res1998; 58: 5130–6.

  55. Дитрих К.Г. , де Ваарт Д.Р., Оттенхофф Р., и др. . Повышенная биодоступность пищевого канцерогена 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридина у крыс с дефицитом MRP2. Mol Pharmacol2001; 59: 974–80.

  56. Дойл Л.А. , Ян В., Абруццо Л.В., и др. . Переносчик множественной лекарственной устойчивости из клеток рака молочной железы человека MCF-7.Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 15665–70.

  57. Maliepaard M , Scheffer GL, Faneyte IF, и др. . Субклеточная локализация и распределение переносчика белка устойчивости к раку молочной железы в нормальных тканях человека. Cancer Res2001; 61: 3458–64.

  58. Jonker JW , Smit JW, Brinkhuis RF, и др. . Роль белка устойчивости к раку молочной железы в биодоступности и проникновении топотекана в плод.J Natl Cancer Inst2000; 92: 1651–6.

  59. Clayton RJ IF , Ruebner BH. Болезнь Байлера. Смертельный семейный внутрипеченочный холестаз у родственников амишей. Ам Дж. Дис Чайлд, 1969; 117: 112–24.

  60. Maggiore G , Bernard O, Hadchouel M, и др. . Диагностическое значение активности сывороточной гамма-глутамилтранспептидазы при заболеваниях печени у детей. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1991; 12: 21–6.

  61. Maggiore G , Bernard O, Riely CA, и др. . Нормальная активность гамма-глутамил-транспептидазы в сыворотке позволяет идентифицировать группы младенцев с идиопатическим холестазом с плохим прогнозом. J Pediatr1987; 111: 251–2.

  62. Carlton VEH , Knisely AS, Freimer NB. Картирование локуса прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (болезнь Байлера) на 18q21-q22, область доброкачественного рецидивирующего внутрипеченочного холестаза.Hum Mol Genet1995; 4: 1049–53.

  63. Bull LN , van Eijk MJ, Pawlikowska L, и др. . Ген, кодирующий АТФазу P-типа, мутировал в двух формах наследственного холестаза. Нат Генет 1998; 18: 219–24.

  64. Whitington PF , Whitington GL. Частичное отведение желчи наружу для лечения неизлечимого зуда, связанного с внутрипеченочным холестазом.Гастроэнтерология 1988; 95: 130–6.

  65. Emond JC , Whitington PF. Селективное хирургическое лечение прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (болезнь Байлера). J Pediatr Surg, 1995; 30: 1635–41.

  66. Ismail H , Kalicinski P, Markiewicz M, et al . Лечение прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза: трансплантация печени или частичное отведение наружных желчевыводящих путей.Pediatr Transplant1999; 3: 219–24.

  67. Ng VL , Ryckman FC, Porta G, и др. . Отдаленные результаты после частичного отвода наружных желчных протоков по поводу неизлечимого зуда у пациентов с внутрипеченочным холестазом. J Pediatr Gastroenterol Nutr2000; 30: 152–6.

  68. Strautnieks SS , Kagalwalla AF, Tanner MS, и др. . Идентификация локуса прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза PFIC2 на хромосоме 2q24.Am J Hum Genet 1997; 61: 630–3.

  69. Gerloff T , Stieger B, Hagenbuch B, и др. . Сестра Р-гликопротеина представляет собой канальцевую помпу экспорта желчных солей из печени млекопитающих. J Biol Chem1998; 273: 10046-50.

  70. Strautnieks SS , Бирн Дж., Солер А., и др. . Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз: анализ мутаций и доказательства третьего локуса.Дж. Hepatol2001; 34: 184.

  71. Deleuze JF , Jacquemin E, Dubuisson C, и др. . Дефект экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости 3 в подтипе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Гепатология 1996; 23: 904–8.

  72. Jacquemin E , de Vree JML, Cresteil D, и др. . Широкий спектр дефицита MDR3 у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 3 типа: от холестаза новорожденных до цирроза печени во взрослом возрасте.Гастроэнтерология, 2001; 120: 1448–58.

  73. de Vree JM , Jacquemin E, Sturm E, и др. . Мутации в гене MDR3 вызывают прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 282–7.

  74. Van Nieuwkerk CM , OudeElferink RP, Groen AK, и др. . Влияние кормления урсодезоксихолатом и холатом на заболевание печени у мышей FVB с нарушенным геном p-гликопротеина mdr2.Гастроэнтерология 1996; 111: 165–71.

  75. van Nieuwkerk CM , Groen AK, Ottenhoff R, и др. . Роль солевого состава желчных кислот в патологии печени мышей mdr2 (- / -): различия между самцами и самками. J Hepatol1997; 26: 138–45.

  76. Jacquemin E , Cresteil D, Manouvrier S, и др. . Гетерозиготная бессмысленная мутация гена MDR3 при семейном внутрипеченочном холестазе беременности.Lancet1999; 353: 210–11.

  77. Rosmorduc O , Hermelin B, Poupon R. Дефект гена MDR3 у взрослых с симптоматическим холестериновым холестерином внутри печени и желчного пузыря. Гастроэнтерология, 2001; 120: 1459–67.

  78. Reyes H , Gonzalez MC, Ribalta J, и др. . Распространенность внутрипеченочного холестаза у беременных в Чили. Ann Intern Med 1978; 88: 487–93.

  79. Laatikainen T , Tulenheimo A. Уровни желчных кислот в сыворотке крови матери и дистресс плода при холестазе беременности. Int J Gynaecol Obstet 1984; 22: 91–4.

  80. Sjovall K , Sjovall J. Уровни желчных кислот в сыворотке крови при беременности с зудом (желчные кислоты и стероиды 158). Clin Chim Acta, 1966; 13: 207–11.

  81. Bacq Y , Myara A, Brechot MC, и др. .Профиль конъюгированных желчных кислот в сыворотке крови при внутрипеченочном холестазе беременности. J Hepatol1995; 22: 66–70.

  82. Ламмерт Ф. , Маршалл Х.Ю., Гланц А, и др. . Внутрипеченочный холестаз беременности: молекулярный патогенез, диагностика и лечение. J Hepatol2000; 33: 1012–21.

  83. de Pagter AG , van Berge Henegouwen GP, ​​ten Bokkel Huinink JA, и др. .Семейный доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз. Взаимосвязь с внутрипеченочным холестазом беременности и приемом оральных контрацептивов? Гастроэнтерология, 1976; 71: 202–7.

  84. Whitington PF , Freese DK, Alonso EM, и др. . Клинические и биохимические данные при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1994; 18: 134–41.

  85. Линдберг MC .Гепатобилиарные осложнения пероральных контрацептивов. J Gen Intern Med, 1992; 7: 199–209.

  86. Селигсон U , Шани М. Синдром Дубина Джонсона и беременность. Acta Hepatogastroenterol (Stuttg) 1977; 24: 167–9.

  87. Коэн Л. , Льюис К., Ариас И.М. Беременность, оральные контрацептивы и хроническая семейная желтуха с преимущественно конъюгированной гипербилирубинемией (синдром Дубина-Джонсона).Гастроэнтерология, 1972; 62: 1182–90.

  88. Bacq Y , Sapey T, Brechot MC, и др. . Внутрипеченочный холестаз беременности: проспективное исследование во Франции. Гепатология 1997; 26: 358–64.

  89. Trauner M , Мейер П.Дж., Бойер Дж.Л. Молекулярный патогенез холестаза. N Engl J Med1998; 339: 1217–27.

  90. Рулофсен H , Vanderveere CN, Ottenhoff R, и др. .Снижение транспорта билирубина в перфузируемой печени крыс с эндотоксемией. Гастроэнтерология, 1994; 107: 1075–84.

  91. Vos T , Hooiveld GJ, Koning H, и др. . Повышающая регуляция генов множественной лекарственной устойчивости, Mrp1 и Mdr1b, и понижающая регуляция переносчика органических анионов, Mrp2, и переносчика желчных солей, Spgp, в печени крыс с эндотоксемией. Гепатология 1998; 28: 1637–44.

  92. Олефский J .Серия мини-обзоров ядерных рецепторов. Журнал биологии химии, 2001; 276: 36863–4.

  93. Kast HR , Goodwin B, Tarr PT, и др. . Регулирование белка 2, связанного с множественной лекарственной устойчивостью (ABCC2), ядерными рецепторами, рецептором прегнана X, рецептором, активируемым фарнезоидом X, и конститутивным рецептором андростана. J Biol Chem, 2002; 277: 2908-15.

  94. Beigneux A , Moser AH, Shigenaga JK, и др. .Реакция острой фазы связана с репрессией рецептора ретиноида X в печени грызунов. J Biol Chem2000; 275: 16390–9.

  95. Ananthanarayanan M , Balasubramanian N, Makishima M, и др. . Промотор насоса экспорта желчных солей человека трансактивируется рецептором фарнезоида X / рецептором желчной кислоты. J Biol Chem, 2001; 276: 28857–65.

  96. Plass JR , Mol O, Heegsma J, и др. .Рецептор фарнезоида X и соли желчных кислот участвуют в регуляции транскрипции гена, кодирующего насос экспорта желчных солей человека. Гепатология, 2002; 35: 589–96.

  97. Trauner M , Arrese M, Lee H, и др. . Эндотоксин подавляет экспрессию гена ntcp в печени крыс за счет снижения активности критических факторов транскрипции. Дж. Клин Инвест, 1998; 101: 2092–100.

  98. Hinoshita E , Taguchi K, Inokuchi A, и др. .Снижение экспрессии переносчика АТФ-связывающей кассеты, MRP2, в печени человека при инфицировании вирусом гепатита С. J Hepatol2001; 35: 765–73.

  99. Zollner G , Fickert P, Zenz R, и др. . Экспрессия гепатобилиарного транспортера в чрескожной биопсии печени у пациентов с холестатическими заболеваниями печени. Гепатология, 2001; 33: 633–46.

  100. Джонс EA , Бергаса, NV.Зуд холестаза и опиоидной системы. JAMA1992; 268: 3359–62.

  101. Джонс EA , Бергаса, NV. Зуд холестаза. Гепатология, 1999; 29: 1003–6.

  102. Gregorio GV , Ball CS, Mowat AP, и др. . Эффект рифампицина при лечении зуда при холестазе печени. Arch Dis Child, 1993; 69: 141–3.

  103. Xie W , Radominska-Pandya A, Shi Y, et al .Существенная роль ядерных рецепторов SXR / PXR в детоксикации холестатических желчных кислот. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 3375–80.

  104. Staudinger JL , Goodwin B, Jones SA, и др. . Ядерный рецептор PXR представляет собой датчик литохолевой кислоты, который защищает от токсического действия на печень. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 3369–74.

  105. Гамильтон Р.Л. , Гавел Р.Дж., Кейн Дж.П., и др. .Холестаз: пластинчатая структура аномального липопротеина сыворотки крови человека. Science 1971; 172: 475–8.

  106. Whitington PF , Freese DK, Alonso EM, и др. . Клинические и биохимические данные при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1994; 18: 134–41.

  107. Alonso EM , Snover DC, Montag A, и др. . Гистологическая патология печени при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе.J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1994; 18: 128–33.

  108. Oude Elferink RP , Ottenhoff R, van Marle J, и др. . Р-гликопротеины класса III опосредуют образование липопротеина X у мышей. Дж. Клин Инвест, 1998; 102: 1749–57.

Типы холестаза | Больница общего профиля Тампы

Желчь — важная часть пищеварительного процесса организма, поскольку она расщепляет жиры и позволяет им усваиваться организмом.Холестаз возникает, когда отток желчи из печени снижается или блокируется, или когда печень не вырабатывает желчь.

Типы и причины холестаза

Существует несколько типов холестаза, которые можно разделить на внутрипеченочные и внепеченочные категории.

Внутрипеченочный холестаз связан с заболеванием печени, которое, среди прочего, может быть вызвано алкогольной болезнью печени, лимфомой, туберкулезом и вирусным гепатитом. Внутрипеченочный холестаз также может возникать на поздних сроках беременности, потенциально вызывая серьезные осложнения для ребенка.

Внепеченочный холестаз возникает в результате состояния за пределами печени и может быть вызван:

  • Опухоли в желчных протоках или около них
  • Кисты
  • Воспаленная поджелудочная железа
  • Камни в желчном протоке

Симптомы холестаза

Симптомы внутрипеченочного и внепеченочного холестаза схожи и включают:

  • Желтуха (пожелтение кожи и глаз)
  • Зудящая кожа
  • Темная моча
  • Светлый табурет
  • Боль в животе
  • Усталость
  • тошнота
  • Плохое пищеварение
  • Рвота

Диагностика холестаза

Когда у человека проявляются симптомы холестаза, диагностический процесс будет включать анализ симптомов и истории болезни пациента, а также физический осмотр.Могут быть назначены анализы крови для проверки ферментов печени на наличие признаков холестаза. Для подтверждения диагноза могут потребоваться дополнительные тесты, такие как УЗИ, МРТ или биопсия печени.

Лечение холестаза

Стратегия лечения холестаза варьируется в зависимости от основной причины состояния. В некоторых случаях закупоренный проток можно открыть с помощью стентов, а в других случаях можно удалить камни, препятствующие протоку желчного протока. Некоторым пациентам проводят частичную операцию по удалению наружных желчных протоков, при которой используется часть кишечника для обхода непроходимости.

Поскольку многие случаи холестаза в конечном итоге связаны с циррозом (рубцеванием) печени, который мешает правильному функционированию органа, трансплантация печени может стать вариантом. В рамках программы трансплантации печени больницы общего профиля Тампа проводится тщательная оценка взрослых пациентов с тяжелым циррозом, независимо от того, вызван ли он холестатическими заболеваниями или другими факторами.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз | Orphanet Journal of Rare Diseases

  • 1.

    Jacquemin E: Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз: генетические основы и лечение.В кн .: Детская печень. Clin Liver Dis. 2000, 4: 753-763. 10.1016 / S1089-3261 (05) 70139-2.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 2.

    Van Mil SWC, Houwen RHJ, Klomp LWJ: Генетика внутрисемейных синдромов холестаза. J Med Genet. 2005, 42: 449-463. 10.1136 / jmg.2004.026187.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 3.

    Baussan C, Cresteil D, Gonzales E, Raynaud N, Dumont M, Bernard O, Hadchouel M, Jacquemin E: Генетические холестатические заболевания печени: пример прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза и связанных с ним заболеваний. Acta Gastroenterol Belg. 2004, 64 (3): 179-183.

    Google ученый

  • 4.

    Bull LN, Carlton VEH, Stricker NL, Baharloo S, DeYoung JA, Freimer NB, Magid MS, Kahn E, Markowitz J, DiCarlo FJ, McLoughlin L, Boyle JT, Dahms BB, Faught PR, Fitzgerald J , Piccoli DA, Witzleben CL, O’Connell NC, Setchell KD, Agostini RM, Kocoshis SA, Reyes J, Knisely AS: Генетические и морфологические данные прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (болезнь Байлера [PFIC-1] и синдром Байлера): Доказательства. на неоднородность.Гепатология. 1997, 26: 155-164. 10.1002 / hep.510260121.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Jansen PLM, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, Sokal EM, Hooiveld GJEJ, Koning JH, de Jager-Krikken A, Kuipers F, Stellard F, Bijleveld CMA, Gouw A, van Goor H, Thompson Р.Дж., Мюллер М.: Дефицит насоса экспорта соли желчи в печени и канальцев у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом. Гастроэнтерология.1999, 117: 1370-1379. 10.1016 / S0016-5085 (99) 70287-8.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 6.

    Van Mil SWC, Klomp L, Bull LN, Houwen RH: болезнь FIC1: спектр внутрипеченочных холестатических расстройств. Семин Лив Дис. 2001, 21: 535-544. 10.1055 / с-2001-19034.

    CAS Статья Google ученый

  • 7.

    Thompson R, Strautnieks S: BSEP: функция и роль в прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе.Семин Лив Дис. 2001, 21: 545-550. 10.1055 / с-2001-19038.

    CAS Статья Google ученый

  • 8.

    Chen HL, Chang PS, Hsu HC, Ni YH, Hsu HY, Lee JH, Jeng YM, Shau WY, Chang MH: дефекты FIC1 и BSEP у тайваньских пациентов с хроническим внутрипеченочным холестазом с низким уровнем гамма-глутамилтранспептидазы . J Pediatr. 2002, 140: 119-124. 10.1067 / mpd.2002.119993.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    Lykavieris P, van Mil S, Cresteil D, Fabre M, Hadchouel M, Klomp L, Bernard O, Jacquemin E: Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1 типа и внепеченочные особенности: отсутствие догоняющего роста роста, обострение диареи и внешний вид стеатоза печени после трансплантации печени. J Hepatol. 2003, 39: 447-452. 10.1016 / S0168-8278 (03) 00286-1.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 10.

    Jacquemin E: Роль дефицита множественной лекарственной устойчивости 3 при заболеваниях печени у детей и взрослых: один ген для трех заболеваний.Семин Лив Дис. 2001, 21: 551-562. 10.1055 / с-2001-19033.

    CAS Статья Google ученый

  • 11.

    Jacquemin E, de Vree JLM, Cresteil D, Sokal EM, Sturm E, Dumont M, Scheffer GL, Paul M, Burdelski M, Bosma PJ, Bernard O, Hadchouel M, Oude Elferink RPJ: широкий спектр дефицита множественной лекарственной устойчивости 3: от холестаза новорожденных до цирроза печени. Гастроэнтерология. 2001, 120: 1448-1458. 10.1053 / gast.2001.23984.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Bull LN, van Eijk MJT, Pawlikowska L, DeYoung JA, Juijn JA, Liao M, Klomp LWJ, Lomri N, Berger R, Scharschmidt BR, Knisely AS, Houwen RHJ, ген A Freimer, кодирующий: АТФаза P-типа мутировала в двух формах наследственного холестаза. Нат Жене. 1998, 18: 219-224. 10.1038 / ng0398-219.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 13.

    Klomp LWJ, Bull LN, Knisely AS, Doelen van Der MA, Juijn JA, Berger R, Forget S, Nielsen IM, Eiberg H, Houwen RH: миссенс-мутация в FIC1 связана с семейным холестазом в Гренландии. Гепатология. 2000, 32: 1337-1341. 10.1053 / jhep.2000.20520.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 14.

    Ujhazy P, Ortiz D, Misra S, Li S, Moseley J, Jones H, Arias IM: Семейный внутрипеченочный холестаз 1: исследования локализации и функции.Гепатология. 2001, 34: 768-775. 10.1053 / jhep.2001.27663.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Eppens EF, van Mil SW, de Vree JM, Mok KS, Juijn JA, Oude Elferink RP, Berger R, Houwen RH, Klomp LW: локализован белок FIC1, пораженный двумя формами наследственного холестаза. в холангиоците и канальцевой мембране гепатоцита. J Hepatology. 2001, 35: 436-443. 10.1016 / S0168-8278 (01) 00158-1.

    CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Demeilliers C, Jacquemin E, Barbu V, Mergey M, Paye F, Fouassier L, Chignard N, Housset C, Lomri NE: Измененная экспрессия гепатобилиарного гена в PFIC1: дефект гена ATP8B1 связан с подавлением CFTR. Гепатология. 2006, 43: 1125-1134. 10.1002 / hep.21160.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Paulusma CC, Groen A, Kunne C, Ho-Mok KS, Spijkerboer AL, Rudi de Waart D, Hoek FJ, Vreeling H, Hoeben KA, van Marle J, Pawlikowska L, Bull LN, Hofmann AF, Knisely AS, Oude Elferink RP: дефицит Atp8b1 у мышей снижает устойчивость канальцевой мембраны к гидрофобным солям желчных кислот и нарушает транспорт солей желчных кислот. Гепатология. 2006, 44: 195-204. 10.1002 / hep.21212.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 18.

    Chen F, Ananthanarayanan M, Emre S, Neimark E, Bull LN, Knisely AS, Strautnieks SS, Thompson RJ, Magid MS, Gordon R, Balasubramanian N, Suy FJ, Shneider BL: Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, тип 1 связан со снижением активности фарнезоидных рецепторов.Гастроэнтерология. 2004, 126: 756-764. 10.1053 / j.gastro.2003.12.013.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 19.

    Alvarez L, Jara P, Sánchez-Sabaté E, Hierro L, Larrauri J, Díaz MC, Camarena C, De la Vega A, Frauca E, López-Collazo E, Lapunzina P: Снижение экспрессии фарнезоида в печени × рецептор при наследственном холестазе, связанном с мутацией в ATP8B1. Hum Mol Genet. 2004, 13: 2451-2460. 10.1093 / hmg / ddh361.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Эгава Х., Йорифудзи Т., Сумадзаки Р., Кимура А., Хасегава М., Танака К.: трудноизлечимая диарея после трансплантации печени при болезни Байлера: успешное лечение адсорбционной смолой желчи. Пересадка печени. 2002, 8: 714-716. 10.1053 / jlts.2002.34384.

    Артикул Google ученый

  • 21.

    Klomp LWJ, Vargas JC, Van Mil SWC, Pawlikowska L, Strautnieks SS, Van Eijk MJT, Juijn JA, Pabón-Peña C., Smith LB, DeYoung JA, Byrne JA, Gombert Der Van, Брюгге Дж. , Berger R, Jankowska J, Villa E, Knisely AS, Thompson RJ, Freimer NB, Houwen RHJ, Bull LN: Характеристика мутаций в ATP8B1, связанных с наследственным холестазом.Гепатология. 2004, 40: 27-38. 10.1002 / hep.20285.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 22.

    Müllenbach R, Bennett A, Tetlow N, Patel N, Hamilton G, Cheng F, Chambers J, Howard R, Taylor-Robinson SD, Williamson C: Мутации ATP8B1 в британских случаях с внутрипеченочным холестазом беременных. Кишечник. 2005, 54: 829-834. 10.1136 / gut.2004.058115.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Painter JN, Savander M, Ropponen A, Nuponnen N, Riikonen S, Ylikorkala, Lehesjoki AE, Aittomaki K: изменение последовательности в гене ATP8B1 и внутрипеченочный холестаз беременных. Eur J Hum Genet. 2005, 13: 435-439. 10.1038 / sj.ejhg.5201355.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Strautnieks SS, Bull LN, Knisely AS, Kocoshis SA, Dahl N, Arnell H, Sokal E, Dahan K, Childs S, Ling V, Tanner MS, Kagalwalla AF, Németh A, Pawlowska J, Baker A , Mieli-Vergani G, Freimer NB, Gardiner RM, Thompson RJ: Ген, кодирующий печеночно-специфический транспортер ABC, мутировал при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе.Нат Жене. 1998, 20: 233-238. 10.1038 / 3034.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Strautnieks SS, Byrne JA, Pawlikowska L, Cebecauerová D, Rayner A, Dutton L, Meier Y, Antoniou A, Stieger B, Arnell H, Ozçay F, Al-Hussaini HF, Bassas AF, Verkade Фишлер Б., Немет А., Коталова Р., Шнейдер Б.Л., Целецка-Кушик Дж., МакКлин П., Уайтингтон П.Ф., Сокал Е., Йирса М., Вали С.Х., Янковска И., Павловска Ю., Мели-Вергани Г., Книзели А.С., Бык Л.Н. RJ: Тяжелая недостаточность экспортной помпы желчной соли: 82 различные мутации ABCB11 в 109 семьях.Гастроэнтерология. 2008, 134: 1203-1214. 10.1053 / j.gastro.2008.01.038.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26.

    Hayashi H, Takada T, Suzuki H, Akita H, Sugiyama Y: Две распространенные мутации PFIC2 связаны с нарушением мембранного транспорта BSEP / ABCB11. Гепатология. 2005, 41: 916-924. 10.1002 / hep.20627.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 27.

    Hayashi H, Sugiyama Y: 4-фенилбутират усиливает экспрессию на клеточной поверхности и транспортную способность насосов экспорта солей желчных кислот дикого типа и мутантов. Гепатология. 2007, 45: 1506-1516. 10.1002 / hep.21630.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Lam P, Pearson CL, Soroka CJ, Xu S, Mennone A, Boyer JL: Уровни экспрессии плазматической мембраны при прогрессирующих и доброкачественных мутациях насоса экспорта желчной соли (Bsep / Abcb11) коррелируют с тяжестью холестатического болезни.Am J Physiol Cell Physiol. 2007, 293: C1709-16. 10.1152 / ajpcell.00327.2007.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 29.

    Kagawa T, Watanabe N, Mochizuki K, Numari A, Ikeno Y, Itoh J, Tanaka H, ​​Arias IM, Mine T: Фенотипические различия в PFIC2 и BRIC2 коррелируют со стабильностью белка мутантного Bsep и нарушенной секрецией таурохолата. в клетках MDCK II. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008, 294: G58-67.10.1152 / ajpgi.00367.2007.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Van Mil SWC, Woerd Van den WL, Brugge Van den G, Sturm E, Jansen PLM, Bull LN, Berg Van den IET, Berger R, Houwen RHJ, Klomp LWJ: вызывается доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз 2 типа мутациями в ABCB11. Гастроэнтерология. 2004, 127: 379-384. 10.1053 / j.gastro.2004.04.065.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 31.

    Kong FM, Sui CY, Li YJ, Guo KJ, Guo RX: Гепатобилиарные мембранные транспортеры, участвующие в образовании холестеринового камня. Гепатобилиарный панкреат Dis Int. 2006, 5: 286-289.

    CAS PubMed Google ученый

  • 32.

    Pauli-Magnus C, Lang T, Meier Y, Zodan-Marin T, Jung D, Breymann C, Zimmermann R, Kenngott S, Beuers U, Reichel C, Curb R, Penger A, Meier PJ, Kullak -Ulbick GA: Анализ последовательности насоса экспорта желчных солей (ABCB11) и p-гликопротеина 3 с множественной лекарственной устойчивостью (ABCB4, MDR3) у пациенток с внутрипеченочным холестазом беременных.Фармакогенетика. 2004, 14: 91-102. 10.1097 / 00008571-200402000-00003.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Паули-Магнус С., Мейер П.Дж.: Гепатобилиарные транспортеры и лекарственный холестаз. Гепатология. 2006, 44: 778-787. 10.1002 / hep.21359.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Hermeziu B, Sanlaville D, Girard M, Léonard C, Lyonnet S, Jacquemin E: Гетерозиготный дефицит насоса для экспорта солей желчных кислот: возможная генетическая предрасположенность к преходящему неонатальному холестазу.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006, 42: 7-8. 10.1097 / 01.mpg.0000188739.54004.db.

    Артикул Google ученый

  • 35.

    Ziol M, Barbu V, Rosmorduc O, Frassati-Biaggi A, Barget N, Hermelin B, Scheffer GL, Bennouna S, Trinchet JC, Beaugrand M, Ganne-Carrié N: мутации гетерозиготного гена ABCB4, связанные с мутациями фиброзного гена холестатическая болезнь печени у взрослых. Гастроэнтерология. 2008, 135: 131-141. 10.1053 / j.gastro.2008.03.044.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 36.

    Deleuze JF, Jacquemin E, Dubuisson C, Cresteil D, Dumont M, Erlinger S, Bernard O, Hadchouel M: Дефект экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости 3 в подтипе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Гепатология. 1996, 23: 904-908. 10.1002 / hep.510230435.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 37.

    De Vree JML, Jacquemin E, Sturm E, Cresteil D, Bosma PJ, Aten J, Deleuze JF, Desrochers M, Burdelski M, Bernard O, Oude Elferink RPJ, Hadchouel M: Мутации в MDR3 ген вызывает прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз.Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95: 282-287. 10.1073 / pnas.95.1.282.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Gottesman MM, Hrycyna CA, Schoenlein PV, Germann UA, Pastan I. Генетический анализ переносчика нескольких лекарственных препаратов. Анну Рев Жене. 1995, 29: 607-649. 10.1146 / annurev.ge.29.120195.003135.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 39.

    Beaudet L, Urbatsch IL, Gros P: Мутации в сайтах связывания нуклеотидов P-гликопротеина, которые влияют на специфичность субстрата, модулируют индуцированную субстратом активность аденозинтрифосфатазы. Биохимия. 1998, 37: 9073-9082. 10.1021 / bi972656j.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 40.

    Urbatsch IL, Beaudet L, Carrier I, Gros P: Мутации в любом нуклеотид-связывающем сайте P-гликопротеина (Mdr3) предотвращают ванадатный захват нуклеотида на обоих сайтах.Биохимия. 1998, 37: 4592-4602. 10.1021 / bi9728001.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Morita SY, Kobayashi A, Takanezawa Y, Kioka N, Handa T, Arai H, Matsuo M, Ueda K: зависимый от желчных солей отток клеточных фосфолипидов, опосредованный АТФ-связывающим кассетным белком B4. Гепатология. 2007, 46: 188-199. 10.1002 / hep.21591.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Риордан JR: Муковисцидоз как заболевание неправильной обработки гликопротеина, регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза. Am J Hum Genet. 1999, 64: 1499-1504. 10.1086 / 302429.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Dixon PH, Weerasekera N, Linton KJ, Donaldson O, Chambers J, Egginton E, Weaver J, Nielson-Piercy C, De Sweit M, Warnes G, Elias E, Higgins CF, Johnston DG, McCarty MI , Williamson C: Гетерозиготная MDR3 миссенс-мутация, связанная с внутрипеченочным холестазом беременных: доказательства нарушения в торговле белками.Hum Mol Genet. 2000, 9: 1209-1217. 10.1093 / hmg / 9.8.1209.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Durand-Schneider AM, Abarane A, Delautier D, Ait Slimane T, Delaunay JL, Gora S, Trugnan G, Jacquemin E, Maurice M: Эффект миссенс-мутаций гена MDR3, выявленных у пациентов с прогрессирующей семейной внутрипеченочный холестаз III типа. Гепатология. 2003, 44: 622A.

    Google ученый

  • 45.

    Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S, Boute O, Hadchouel M: Гетерозиготная бессмысленная мутация гена MDR3 при семейном внутрипеченочном холестазе беременности. Ланцет. 1999, 353: 210-211. 10.1016 / S0140-6736 (05) 77221-4.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 46.

    Müllenbach R, Linton KJ, Wiltshire S, Weerasekera N, Chambers J, Elias E, Higgins CF, Johnston DG, McCarthy MI, Williamson C: изменение последовательности гена ABCB4 у женщин с внутрипеченочным холестазом во время беременности.J Med Genet. 2003, 40: e70-74. 10.1136 / jmg.40.5.e70.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 47.

    Gendrot C, Bacq Y, Brechot MC, Lansac J, Andres C: вторая гетерозиготная нонсенс-мутация MDR3, связанная с внутрипеченочным холестазом беременных. J Med Genet. 2003, 40: e32-34. 10.1136 / jmg.40.3.e32.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 48.

    Кейтель В., Фогт С., Хауссингер Д., Кубиц Р. Комбинированные мутации белков канальцевого транспортера вызывают тяжелый внутрипеченочный холестаз при беременности. Гастроэнтерология. 2006, 131: 624-629. 10.1053 / j.gastro.2006.05.003.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 49.

    Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R: дефект гена MDR3 у взрослых с симптоматическим холестериновым холестерином и холестерином холестерина в желчном пузыре. Гастроэнтерология.2001, 120: 1459-1467. 10.1053 / gast.2001.23947.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 50.

    Rosmorduc O, Hermelin B, Boelle PY, Parc R, Taboury J, Poupon R: холелитиаз, связанный с мутацией гена ABCB4, у взрослых. Гастроэнтерология. 2003, 125: 452-459. 10.1016 / S0016-5085 (03) 00898-9.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 51.

    Кано М., Шода Дж., Сумазаки Р., Ода К., Нимур Ю., Танака Н.: Мутации, выявленные в гене множественной лекарственной устойчивости человека P-гликопротеина 3 (ABCB4) у пациентов с первичным гепатолитиазом.Hepatol Res. 2004, 29: 160-166. 10.1016 / j.hepres.2004.03.002.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 52.

    Rosmorduc O, Poupon R: Холелитиаз, связанный с низким содержанием фосфолипидов: ассоциация с мутацией в гене MDR3 / ABCB4. Orphanet J Rare Dis. 2007, 2: 29-34. 10.1186 / 1750-1172-2-29.

    PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 53.

    Ganne-Carrié N, Baussan C, Grando V, Gaudelus J, Cresteil D, Jacquemin E: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3 типа, выявленный при приеме оральных противозачаточных таблеток. J Hepatol. 2003, 38: 693-694. 10.1016 / S0168-8278 (03) 00049-7.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 54.

    Траунер М., Фикерт П., Вагнер М: дефекты MDR3 (ABCB4): парадигма генетики холестатических синдромов у взрослых. Semin Liver Dis. 2007, 27: 77-98.10.1055 / с-2006-960172.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 55.

    Lang C, Meier Y, Stieger B, Ulrich B, Lang T, Curb R, Kullak-Ublick GA, Meier PJ, Pauli-Magnus C: Мутации и полиморфизмы в насосе экспорта солей желчных кислот и множественная лекарственная устойчивость белок 3, связанный с лекарственным поражением печени. Pharmacogenet Genomics. 2007, 17: 47-60.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 56.

    Юнг Ц., Дрианкур Ц., Бауссан Ц., Затер М., Хадшуэль М., Менье-Ротиваль М., Гиошон-Мантель А., Жакмен Э.: Пренатальная молекулярная диагностика наследственных холестатических заболеваний. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007, 44: 453-458.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 57.

    Lucena JF, Herrero JI, Quiroga J, Sangro B, Garcia-Foncillas J, Zabalegui N, Sola J, Herraiz M, Medina JF, Prieto J: Мутация 3 гена множественной лекарственной устойчивости, вызывающая холелитиаз, холестаз беременных , и билиарный цирроз во взрослом возрасте.Гастроэнтерология. 2003, 124: 1037-1042. 10.1053 / gast.2003.50144.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 58.

    Balistreri WF: Врожденные нарушения биосинтеза и транспорта желчных кислот: новая форма метаболических заболеваний печени. Гастроэнтерол Clin North Am. 1999, 28: 145-172. 10.1016 / S0889-8553 (05) 70048-0.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Debray D, Pariente D, Urvoas E, Hadchouel M, Bernard O: Склерозирующий холангит у детей. J Pediatr. 1994, 124: 49-56. 10.1016 / S0022-3476 (94) 70253-5.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 60.

    Балистрери В.Ф., Беззера Дж.А., Янсен П., Карпен С.Дж., Шнейдер Б.Дж., Сухи Ф.К .: Внутрипеченочный холестаз: краткое изложение тематической конференции Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология. 2005, 42: 222-235.10.1002 / hep.20729.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 61.

    Houdayer C, Dehainault C, Mattler C, Michaux D, Caux-Moncoutier V, Pages-Berhouet S, Dubois d’Enghein, Laugé A, Castera L, Gauthier-Villars M, Stoppa-Lyonnet D: оценка инструментов in silico для принятия решений в области молекулярной диагностики. Human Mut. 2008, 29: 975-982. 10.1002 / humu.20765.

    CAS Статья Google ученый

  • 62.

    Лю С., Ароноу Б.Дж., Джегга А.Г., Ван Н., Митке А., Мурья Р.: Новый чип для повторного секвенирования, настроенный для диагностики мутаций у пациентов с наследственными синдромами внутрипеченочного холестаза. Гастроэнтерология. 2007, 132: 119-126. 10.1053 / j.gastro.2006.10.034.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 63.

    Morton DH, Salen G, Batta AK, Shefer S, Tint GS, Belchis D, Shneider B, Puffenberger E, Bull L, Knisely AS: Патологический синусоидальный транспорт желчной кислоты в печени у амишей не связан с FIC1 и улучшен урсодиолом.Гастроэнтерология. 2000, 119: 188-195. 10.1053 / gast.2000.8547.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 64.

    Carlton VEH, Harris BZ, Puffenberger EG, Batta AK, Knisely AS, Robinson DL, Strauss KA, Shneider BL, Lim WA, Salen G, Morton DH, Bull LN: комплексное наследование семейной гиперхоланемии с ассоциированными мутациями в TJP2 и BAAT. Нат Жене. 2003, 34: 91-96. 10.1038 / ng1147.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 65.

    Филлипс М.Дж., Азума Т., Мередит С.Л., Сквайр Дж.А., Акерли К.А., Плутеро Ф.Г., Робертс Е.А., Суперина Р.А., Леви Г.А., Марсден П.А.: Нарушения экспрессии гена ворсинок и структуры канальцевых микроворсинок при прогрессирующей холестатической болезни печени в детском возрасте. Ланцет. 2003, 362: 1090-1091. 10.1016 / S0140-6736 (03) 14467-4.

    Артикул Google ученый

  • 66.

    Shneider BL, Fox VL, Schwarz KB, Watson CL, Ananthanarayanan M, Thevananther S, Christie DM, Hardikar W, Setchell KD, Mieli-Vergani G, Suy FJ, Mowat AP: базолатеральный печеночный натрий-зависимый Экспрессия переносчика желчных кислот в двух необычных случаях гиперхоланемии и атрезии внепеченочных желчных протоков.Гепатология. 1997, 2: 1176-1183. 10.1002 / hep.510250521.

    Артикул Google ученый

  • 67.

    Zhu QS, Xing W, Qian B, von Dippe P, Shneider BL, Fox VL, Levy D: Ингибирование экспрессии гена m-эпоксидгидролазы человека в случае гиперхоланемии. Biochim Biophys Acta. 2003, 1638: 208-216.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 68.

    Gissen P, Johnson CA, Morgan NV, Stapelbroek JM, Forshew T., Cooper WN, McKiernan PJ, Klomp LW, Morris AA, Wraith JE, McClean P, Lynch SA, Thompson RJ, Lo B, Quarrell , Di Rocco M, Trembath RC, Mandel H, Wali S, Karet FE, Knisely AS, Houwen RH, Kelly DA, Maher ER: Мутации в VPS33B, кодирующие регулятор SNARE-зависимого слияния мембран, вызывают артрогрипоз-почечную дисфункцию-холестаз (ARC) синдром.Нат Жене. 2004, 36: 400-404. 10.1038 / ng1325.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 69.

    Hadj-Rabia S, Baala L, Vabres P, Hamel-Teillac D, Jacquemin E, Fabre M, Lyonnet S, De Prost Y, Munnich A, Hachouel M, Smahi A: мутации гена Claudin-1 в неонатальный склерозирующий холангит, связанный с ихтиозом: болезнь плотного соединения. Гастроэнтерология. 2004, 127: 1386-1390. 10.1053 / j.gastro.2004.07.022.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 70.

    Chagnon P, Michaud J, Mitchell G, Mercier J, Marion JF, Drouin E, Rasquin-Weber A, Hudson TJ, Richter A: миссенс-мутация (R565W) цирроза печени (FLJ14728) при циррозе у детей в Северной Америке. Am J Hum Genet. 2002, 71: 1443-1449. 10.1086 / 344580.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 71.

    Bull LN, Roche E, Song EJ, Pedersen J, Knisely AS, Hagen van Der CB, Eiklid K, Aagenaes O, Freimer NB: Сопоставление локуса синдрома холестаза-лимфедемы (синдром Агенеса) с 6.6-см интервал на хромосоме 15q. Am J Hum Genet. 2000, 67: 994-999. 10.1086 / 303080.

    PubMed Central CAS Статья PubMed Google ученый

  • 72.

    Jacquemin E, Hermans D, Myara A, Habes D, Debray D, Hadchouel M, Sokal EM, Bernard O: Терапия урсодеихолевой кислотой у педиатрических пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом. Гепатология. 1997, 25: 519-523. 10.1002 / hep.510250303.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 73.

    Modi BP, Suh MY, Jonas MM, Lillehei C, Kim HB: Исключение подвздошной кишки для рефрактерного симптоматического холестаза при синдроме Алажиля. J Pediatr Surg. 2007, 42: 800-805. 10.1016 / j.jpedsurg.2006.12.032.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 74.

    Bustorff-Silva J, Sbraggia Neto L, Olímpio H, de Alcantara RV, Matsushima E, De Tommaso AM, Brandão MA, Hessel G: Частичное внутреннее отведение желчевыводящих путей через холецистоеюноколонический анастомоз — новый хирургический подход для пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом: предварительное сообщение.J Pediatr Surg. 2007, 42: 1337-1340. 10.1016 / j.jpedsurg.2007.03.029.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 75.

    Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, Venneman NG, Schwartz TP, van Berge Henegouwen GP, ​​Devlin J, van Nieuwkerk CM, Knisely AS, Houwen RH: назобилиарный дренаж вызывает длительную ремиссию внутрипеченочный холестаз. Гепатология. 2006, 43: 51-53. 10.1002 / hep.20998.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 76.

    Субран О., Готье Ф., Де Виктор Д., Бернар О, Валайер Дж., Хуссен Д., Шапюи И .: Ортотопическая трансплантация печени при болезни Байлера. Трансплантация. 1990, 50: 804-806. 10.1097 / 00007890-1900-00012.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 77.

    De Vree JML, Ottenhoff R, Bosma PJ, Smith AJ, Aten J, Oude Elferink RPJ: Коррекция заболевания печени трансплантацией гепатоцитов на мышиной модели прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза.Гастроэнтерология. 2000, 119: 1720-1730. 10.1053 / gast.2000.20222.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 78.

    Boyer JL: Лиганды ядерных рецепторов: рациональная и эффективная терапия хронической холестатической болезни печени. Гастроэнтерология. 2005, 129: 735-740.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 79.

    Trauner M, Wagner M, Ficket P, Zollner G: Молекулярная регуляция гепатобилиарных транспортных систем.Клинические значения для понимания и лечения холестаза. J Clin Gastroenterol. 2005, 39: S111-124. 10.1097 / 01.mcg.0000155551.37266.26.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 80.

    Knisely AS, Strautnieks SS, Meier Y, Stieger B, Byrne JA, Portmann BC, Bull LN, Pawlikowska L, Bilezikçi B, Ozçay F, László A, Hiszlavicz L, Moore J, Raftos , Fischler B, Németh A, Papadogiannakis N, Cielecka-Kuszyk J, Jankowska I, Pawłowska J, Melín-Aldana H, Emerick KM, Whitington PF, Mieli-Vergani G, Thompson RJ: гепатоцеллюлярная карцинома у детей десяти лет при недостаточности насоса отвода желчной соли.Гепатология. 2006, 44: 478-486. 10.1002 / hep.21287.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 81.

    Van Mil SWC, Milona A, Dixon PH, Mullenbach R, Geenes VL, Chambers J, Shevchuck V, Moore GE, Lammert F, Glantz AG, Mattson LA, Whittaker J, Parker MG, White R, Williamson C: Функциональные варианты центрального датчика желчной кислоты FXR, идентифицированные при внутрипеченочном холестазе беременных. Гастроэнтерология. 2007, 133: 507-516.10.1053 / j.gastro.2007.05.015.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 82.

    Paulusma CC, Folmer DE, Ho-Mok KS, de Waart DR, Hilarius PM, Verhoeven AJ, Oude Elferink RP: ATP8B1 требует вспомогательного белка для выхода из эндоплазматического ретикулума и активности липидфлиппазы плазматической мембраны. Гепатология. 2008, 47: 268-278. 10.1002 / hep.21950.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 83.

    Ортис Д., Ариас И.М.: Мутации MDR3: взгляд в ящик Пандоры и будущее канальцевой патофизиологии. Гастроэнтерология. 2001, 120: 1549-1552. 10.1053 / gast.2001.24399.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 84.

    Cutillo L, Najimi M, Smets F, Janssen M, Reding R, de Ville de Goyet J, Sokal EM: Безопасность живой трансплантации печени при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Педиатр трансплантологии.2006, 10: 570-574. 10.1111 / j.1399-3046.2006.00524.x.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 85.

    Smit JJ, Schinkel AH, Oude Elferink RP, Groen AK, Wagenaar E, van Deemter L, Mol CA, Ottenhoff R, Lugt van der NM, Van Roon MA: Гомозиготное разрушение мышиного p-гликопротеина mdr2 ген приводит к полному отсутствию фосфолипидов в желчи и в печени. Клетка. 1993, 75: 451-462. 10.1016 / 0092-8674 (93) -9.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 86.

    Wang R, Lam P, Liu L, Forrest D, YousSef IM, Mignault Diane, Phillips MJ, Ling V: Тяжелый холестаз, вызванный кормлением холевой кислотой у мышей с нокаутом сестры P-гликопротеина. Гепатология. 2003, 38: 1489-1499.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 87.

    Pawlikowska L, Groen A, Eppens EF, Kunne C, Ottenhoff R, Looije N, Knisely AS, Killeen NP, Bull LN, Oude Elferink RPJ, Freimer NB: генетическая модель мыши для семейного холестаза, вызванного ATP8B. мутации выявляют нарушенный гомеостаз солей желчи, но не нарушение секреции желчи.Human Mol Gen. 2004, 13: 881-892. 10.1093 / hmg / ddh200.

    CAS Статья Google ученый

  • 88.

    Хендерсон С.Дж., Пасс Г.Дж., Роланд Вольф С: Мышь с нулевым цитохромом Р450 редуктазы в печени как инструмент для идентификации успешного объекта-кандидата. Письма токсикологии. 2006, 162: 111-117. 10.1016 / j.toxlet.2005.10.016.

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Границы | Детская холестатическая болезнь печени: обзор метаболизма желчных кислот и обсуждение текущих и новых методов лечения

    Введение

    Причины хронического поражения печени у детей включают широкий спектр врожденных и приобретенных заболеваний.Первичные холестатические болезни младенчества и детства часто симптоматичны и часто быстро прогрессируют. Эти хронические холестатические заболевания, которые проявляются в детстве, включают атрезию желчных путей (наиболее частую причину холестатической болезни печени у детей), синдром Алажиля, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), дефекты синтеза желчной кислоты, заболевание печени, связанное с муковисцидозом, аномалии протоковых пластин. включая синдром Кароли и врожденный фиброз печени, первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и некоторые метаболические заболевания.

    Многим пациентам в конечном итоге требуется трансплантация печени, и в педиатрической популяции холестатические заболевания печени остаются основным показанием для трансплантации печени у детей в США, составляя почти половину всех педиатрических пациентов, включенных в список для трансплантации печени (1). В этой статье мы рассмотрим формирование и секрецию сигналов желчной и желчной кислоты с акцентом на мутации, вызывающие заболевание, а также рассмотрим текущие и новые методы лечения, которые потенциально могут снизить холестатическое повреждение и изменить прогрессирование заболевания при холестатических заболеваниях печени у детей.Всесторонний обзор поддерживающих методов лечения пациентов с холестатом, таких как лечение дефицита питания и симптоматическое лечение зуда, выходит за рамки данной рукописи, хотя они важны для результатов лечения пациентов.

    Холестаз

    Холестаз описывает нарушение оттока желчи, приводящее к накоплению компонентов желчи (желчных кислот, билирубина, холестерина и фосфолипидов), что часто приводит к клиническим симптомам и лабораторным отклонениям сыворотки.На производство желчи большое влияние оказывают энтерогепатическая циркуляция и рециркуляция желчных кислот. Нарушение оттока желчи при холестазе может быть вызвано обструктивными причинами (например, атрезия желчных путей, обструктивные кисты холедоха, обструкция общего желчного протока) или вторичным по отношению к любому нарушению соответствующего синтеза или секреции компонентов желчи из гепатоцитов и холангиоцитов. Образование желчи и ее поступление в просвет кишечника служит как выделительной функцией печени в рамках ее роли по метаболизму и детоксикации веществ, так и помощником в переваривании жиров и жирорастворимых витаминов.Когда желчные кислоты задерживаются в клетках, их детергентная природа и индуцированные сигнальные пути могут привести к значительному повреждению клеток. Точный механизм повреждения в моделях холестаза у людей и животных, вероятно, является многофакторным (т. Е. Измененные воспалительные реакции, усиление фибриногенеза, индукция апоптоза или аутофагии) и может отличаться в зависимости от точного характера повреждения, условий повреждения ( in vivo по сравнению с in vitro ) и виды, подвергшиеся травме; и эти подробные механизмы холестатического повреждения были подробно рассмотрены в другом месте (2).Поскольку синтез и транспорт желчных кислот происходит в основном внутри гепатоцитов и холангиоцитов с потенциально высокими внутриклеточными концентрациями желчных кислот, печень является основным местом повреждения в условиях холестаза.

    Синтез желчи

    Холестерин является предшественником синтеза желчных кислот. Внутри гепатоцита холестерин превращается в первичные желчные кислоты, холевую кислоту (CA) и хенодезоксихолевую кислоту (CDCA) у людей сложным биохимическим путем с участием ряда различных печеночных ферментов в рамках «нейтрального» (классического) пути или «кислотного» пути. Пути синтеза желчных кислот.На начальном этапе, ограничивающем скорость в нейтральном пути, холестерин модифицируется путем добавления гидроксильной группы в положение C-7 микросомальным цитохромом P450, печеночно-специфическим ферментом холестерин 7α-гидроксилазой (CYP7A1) (3, 4). В кислотном пути, который вносит значительный вклад в производство хенодезоксихолевой кислоты, митохондриальный цитохром P450 (стерол-27-гидроксилаза, CYP27A1) приводит к начальному окислению холестерина в боковой цепи (5). После этих начальных этапов нейтрального или кислотного пути происходят продолжающиеся модификации, достигающие кульминации в конечных продуктах холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.В нейтральном пути 12α-гидроксилирование продуктов (с помощью специфической для печени микросомальной цитохрома P450 12α-гидроксилазы, CYP8b1) направляет промежуточные продукты на производство холевой кислоты и, следовательно, важно для определения соотношения производства холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты. (6). Интересно, что соотношение холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты меняется в зависимости от развития человека. В частности, в желчи плода преобладает хенодезоксихолевая кислота с соотношением холевой: хенодезоксихолевой кислоты, как сообщается, ~ 0.85, что свидетельствует об изменении активности фермента 12a-гидроксилазы или об альтернативных путях производства желчных кислот во время жизни плода (7). Новорожденные и взрослые имеют преобладание холевой кислоты, но заметно различаются соотношения холевая: хенодезоксихолевая кислота ~ 2,5 и 1,6 соответственно (7, 8).

    После образования первичных желчных кислот они конъюгируются либо с глицином, либо с таурином в основном внутри пероксисом (9). Было описано несколько врожденных недостатков ферментов, участвующих в путях синтеза желчных кислот, которые широко называются дефектами синтеза желчных кислот (BASD).BASD включают заболевания, которые характеризуются дефектами отдельных ферментов (SED) в белках пути синтеза желчных кислот, или заболеваниями образования пероксисом, такими как расстройства спектра Зеллвегера, которые могут приводить к накоплению токсичных промежуточных продуктов желчных кислот и могут проявляться в виде значительного холестаза в организме. период новорожденности (10). У новорожденного преобладают желчные кислоты, конъюгированные с таурином, тогда как у младенцев старшего возраста и взрослых преобладают желчные кислоты, конъюгированные с глицином (8, 11, 12).Кроме того, существует значительная вариация видов в отношении специфического биосинтеза желчных кислот, метаболизма и пропорции конъюгации глицина или таурина с первичными желчными кислотами, что важно при оценке эффектов потенциальных лекарственных средств, изменяющих желчные кислоты, на животных моделях. Например, люди в основном продуцируют СА и CDCA, как описано выше, однако мыши преимущественно продуцируют соляные кислоты; и люди в основном образуют сопряженные с глицином желчные кислоты (но обладают способностью образовывать конъюгаты с таурином), однако мыши образуют почти исключительно конъюгаты с таурином (12, 13).Эти различия приводят к гораздо менее гидрофобному пулу желчных кислот у мышей (14). Читателю отсылают к прекрасным обзорам метаболизма желчных кислот у разных видов животных для более подробного обзора (2, 15).

    После конъюгирования желчные кислоты должны секретироваться в просвет канальцев, чтобы стать компонентом желчи, которая в конечном итоге будет выводиться в просвет кишечника. Желчные кислоты секретируются через канальцевую мембрану через переносчик кассеты АТФ, известный как насос экспорта солей желчных кислот (BSEP), который кодируется геном ABCB11 .Мутации в ABCB11 приводят к заболеванию PFIC 2 типа у человека (16). После секреции желчные кислоты могут подвергаться «холегепатической» циркуляции, в результате чего желчные кислоты могут реабсорбироваться обратно через границу холангиоцитов и транспортироваться обратно в гепатоциты или портальную циркуляцию. Этот предполагаемый механизм «холегепатического шунтирования», вероятно, особенно актуален для определенных производных желчных кислот, включая нор-урсодезоксихолевую кислоту (17–20).

    В дополнение к BSEP существует несколько других специфических транспортеров на канальцевой мембране, которые ответственны за вывод других компонентов желчи через эту мембрану.Фосфолипиды, в первую очередь фосфатидилхолин (PC), секретируются у человека через P-гликопротеин 3 с множественной лекарственной устойчивостью (MDR3, ген ABCB4 ), который у мышей известен как mdr2 (21, 22). В то время как гомозиготные мутации в пределах ABCB4 могут приводить к ПСВХ 3 типа, пациенты с легким фенотипом или гетерозиготные по мутациям в ABCB4 все чаще обнаруживаются в нескольких холестатических состояниях взрослого возраста, включая синдром холелитиаза с низким содержанием фосфолипидов (LPAC). ) и внутрипеченочный холестаз беременности (ВЧД) (23, 24).Заболевание PFIC типа 1 у людей вызывается гомозиготными мутациями с белком FIC1 (кодируемым членом АТФазы , геном ATP8B1 ), который расположен на канальцевой мембране гепатоцита и апикальной мембране холангиоцитов и энтероцитов (25). Точный механизм, приводящий к холестазу, вторичному по отношению к мутациям ATP8B1 , остается неясным, однако данные свидетельствуют о том, что FIC1 является переносчиком аминофосфолипидов, который регулирует содержание внутренних и внешних липидов в плазматической мембране и в случае мутации может изменять целостность канальцевой мембраны; кроме того, мутации FIC1 могут приводить к изменениям активности рецептора фарнезоида X (FXR), ядерного рецептора, критически важного для гомеостаза желчных кислот (26, 27).Дополнительные мутации, недавно обнаруженные в белке плотных контактов 2 (TJP2, ген TJP2 ), также известном как zona-occludens 2, могут приводить к прогрессирующему внутрипеченочному холестазу и упоминаются как PFIC4, однако как более недавно обнаруженные причины наследственного прогрессирующего При обнаружении холестаза предпочтительнее называть заболевания внутрипеченочного холестаза на основе мутировавшего гена, а не на основе системы нумерации, первоначально разработанной до идентификации ответственных мутаций.

    Холестерин секретируется через гетеродимерный транспортер ABCG5 / ABCG8 (гены ABCG5 / ABCG8 ), также называемый стеролином, а мутации в генах ABCG5 / ABCG8 могут вызывать ситостеролемию, которая имеет разнообразную клиническую картину, включая ассоциированное заболевание печени (28, 29). ). Конъюгированный билирубин и другие глюкоронидированные молекулы секретируются через белок 2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2, ген ABCC2 ), а мутации в ABCC2 приводят к синдрому Дубина-Джонсона (30).Синдром ротора — еще одно заболевание, характеризующееся доброкачественным повышением конъюгированного билирубина, вызванным одновременными мутациями в двух членах семейства OATP (OATP1B1, ген SLCO1A2 и OATP1B3, ген SLCO1B3 ), локализованных на синусоидальной мембране гепатоцитов, которые служат для реверсирования синусоидальной оболочки гепатоцитов. конъюгированный билирубин (31).

    Другие компоненты желчи, такие как вода, бикарбонат, хлорид и другие электролиты, играют важную роль в гомеостазе желчи и регулируются холангиоцитами (32).Регулятор трансмембранной проводимости мембранного белка при муковисцидозе (CFTR, ген CFTR ), хлоридный канал, важный для секреции бикарбоната в желчь, расположен на апикальной мембране холангиоцитов, а хлорид / бикарбонатный обменник AE2 (ген SLC4A2 ) — на апикальной мембране холангиоцитов и на поверхности канальцевой мембраны (33). Мутации в пределах CFTR приводят к муковисцидозу и заболеванию печени, связанному с муковисцидозом (CFRLD). У мышей с нокаутом AE2 развивается фенотип, аналогичный первичному билиарному холанигиту (ПБХ) при холестатическом заболевании печени у взрослых (34).Оттоку желчи и составу воды также способствуют водные каналы или аквапорины (AQP) внутри мембран холангиоцитов (33).

    Кроме того, мутации, приводящие к аномалиям нормального развития желчевыводящей системы, могут приводить к холестазу, как это происходит при синдроме Алажиля и пороках развития протоковой пластинки. Синдром Алагилля — аутосомно-доминантное мультисистемное заболевание, которое часто затрагивает печень, классически характеризующееся малочисленностью желчных протоков при патологии и вызывается мутациями в Jagged1 ( JAG1 ) или Notch3 .Пороки развития протоковой пластинки относятся к холангиопатиям, связанным с отсутствием нормального развития и ремоделирования внутрипеченочных желчных протоков, которое происходит вдоль ветвей развивающейся воротной вены. К ним относятся такие состояния, как синдром Кароли и врожденный фиброз печени, которые чаще всего связаны с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек (ARPKD), вторичной по отношению к мутациям в гене PKHD1 , который кодирует фиброцистин (35). Список этих обсуждаемых холестатических заболеваний, связанных с транспортом желчи и передачей сигналов, можно найти в таблице 1.

    Таблица 1 . Холестатические заболевания, связанные с транспортом желчи и передачей сигналов.

    Энтерогепатическое кровообращение

    После производства и конъюгации первичных желчных кислот в гепатоцитах эти соединения затем секретируются вместе с другими компонентами желчи в кишечник, где они в конечном итоге метаболизируются бактериальными ферментами во вторичные желчные кислоты. Холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота деконъюгированы, а затем могут дегидроксилироваться до дезоксихолевой (DCA) и литохолевой кислоты (LCA), соответственно, которые составляют большинство желчных кислот, выделяемых с калом у людей (33, 36, 37).Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) также может образовываться в результате эпимеризации CDCA, но обычно в низких концентрациях обнаруживается у людей (38, 39). В то время как 3-5% желчных кислот выводится с калом, большинство первичных и вторичных желчных кислот реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки и возвращаются в печень через воротную вену, где они снова выводятся через процесс, известный как энтерогепатическая циркуляция ( 40). Гидрофобность желчных кислот влияет на их солюбилизирующие свойства (детергентные эффекты) и, следовательно, их вредное воздействие на клеточные мембраны, передачу сигналов клеток, а также их влияние на холерез (41).Гидрофильная желчная кислота UDCA и ее тауриновый конъюгат, тауроурсодезоксихолевая кислота (TUDCA), являются более слабыми детергентами и не вызывают значительной мембранно-клеточной токсичности, тогда как LCA очень гидрофобна и цитотоксична (42).

    Поглощение желчной кислоты происходит в энтероците через апикальный натрийзависимый транспортер желчных солей (ASBT), также известный как подвздошный транспортер желчных кислот (IBAT), кодируемый геном SLC10A2 (43, 44). ASBT также обнаруживается на просветной мембране крупных желчных протоков и желчного пузыря (33).ASBT транспортирует конъюгированные соли желчных кислот в энтероцит, которые взаимодействуют с белком, связывающим желчные кислоты подвздошной кишки (I-BABP) в цитозоле (45). Затем желчные кислоты транспортируются через базолатеральную мембрану через гетеромерный переносчик, переносчик органических растворенных веществ альфа и бета (OSTα-OSTβ). Помимо энтероцитов терминального отдела подвздошной кишки, OSTα-OSTβ находится на базолатеральной мембране гепатоцитов и холангиоцитов, а также в некоторых других тканях и может при необходимости экспортировать желчные кислоты из гепатоцита обратно в синусоидальную кровь (33, 46 ).Затем через базолатеральную мембрану гепатоцитов желчные кислоты транспортируются из синусоидальной крови в клетку через полипептид, переносящий таурохолат натрия (NTCP), в первую очередь у людей, но также и членами семейства анион-транспортирующих полипептидов (OATP) у мышей (47, 48). Затем они снова выводятся с желчью, замыкая энтерогепатический контур (рис. 1). Во время холестатических состояний базолатеральная мембрана гепатоцитов также имеет насосы, которые служат для оттока желчных кислот обратно в синусоидальную кровь, включая MRP3 (кодируется геном ABCC3 ) и MRP4 (кодируется геном ABCC4 ), в дополнение к OSTα-OSTβ как упомянуто выше (49).Подробный обзор энтерогепатической циркуляции желчных кислот с уделением особого внимания метаболизму желчных кислот в кишечнике можно найти в другом месте (50).

    Рисунок 1 . Энтерогепатическая циркуляция компонентов желчи.

    Рецепторы, активируемые желчными кислотами и регуляция синтеза и потока желчных кислот

    В дополнение к более глубокому пониманию рециркуляции желчных кислот, за последние 20 лет было обнаружено несколько рецепторов, идентифицированных как рецепторы, активируемые желчной кислотой (BAR), которые активируются желчными кислотами и которые оказывают значительное влияние на регуляцию желчной кислоты. синтез и обмен веществ.В частности, открытие первого BAR, фарнезоидного рецептора X (FXR), привело к резкому изменению понимания жесткой регуляции этого процесса. FXR (кодируемый геном NR1h5 — ядерный рецептор подсемейства 1, группа H, член 4) представляет собой рецептор ядерного гормона, который влияет на синтез желчной кислоты, образуя гетеродимер с рецептором ретиноида X (RXR) и связываясь непосредственно с регуляторными элементами ( FXR-чувствительные элементы, FXR-RE) его генов-мишеней, а также за счет регуляции нижестоящего фактора транскрипции small heterodimer partner (SHP) (51-54).Мутации в NR1h5 могут приводить к другому фенотипу прогрессирующего внутрипеченочного холестаза у детей, который ранее упоминался как PFIC5, но лучше описывается как холестаз, вторичный по отношению к мутациям NR1h5 (55).

    После активации желчными кислотами FXR регулирует несколько аспектов транспортировки и производства желчных кислот. FXR индуцирует экспрессию SHP, который связывает другой рецептор, LRH-1 (гомолог рецептора печени 1), предотвращая его взаимодействие с промоторными областями как CYP7A1, так и CYP8B1, тем самым негативно регулируя синтез желчных кислот в гепатоците (56).FXR также регулирует высвобождение фактора роста фибробластов-19 (FGF-19) (FGF-15 у мышей) из энтероцитов подвздошной кишки, который перемещается через портальную циркуляцию к гепатоцитам и связывает рецептор FGF FGFR4 и β-Klotho (KLB), еще один трансмембранный белок, который функционирует как корецептор, необходимый для связывания FGF-19 в печени (57). В печени передача сигналов FGF19 подавляет синтез желчной кислоты путем подавления экспрессии CYP7A1 (58). В присутствии опосредованной желчной кислотой активации FXR в подвздошной кишке активация SHP приводит к снижению экспрессии ASBT за счет репрессии LRH-1, что приводит к снижению обновления желчных кислот подвздошной кишкой (59).

    FXR через SHP подавляет экспрессию NTCP и OATP, что, следовательно, снижает обратный захват желчных кислот из портального кровотока обратно в гепатоциты (60). Кроме того, FXR увеличивает транскрипцию гена BSEP ABCB11 (61, 62). Таким образом, чистый эффект активации FXR заключается в стимулировании экскреции желчных кислот и снижении обновления желчных кислот, помогая поддерживать гомеостаз в гепатоцитах. На базолатеральной стороне гепатоцита активация FXR приводит к повышенной экспрессии OSTα / β, MRP3 и MRP4, которые в условиях холестаза могут отталкивать соли желчных кислот с базолатеральной поверхности гепатоцита, чтобы снизить внутриклеточные концентрации желчных кислот и, следовательно, смягчить токсические эффекты. желчных кислот в клетку (46, 63).

    Помимо FXR, существует несколько других рецепторов, активируемых желчной кислотой, включая рецептор X печени (LXR), рецептор прегненолона X (PXR; известный как стероидный и ксенобиотический рецептор или SXR у людей), рецептор витамина D (VDR). и конститутивный рецептор андростана (CAR). PXR активируется LCA и, вероятно, служит для снижения токсичности желчных кислот посредством регуляции CYP7a1 и других ферментов цитохрома p450, OATP2 и MRP2 (64–66).

    Альтернативное семейство рецепторов, известное как семейство рецепторов, связанных с G-белком, наиболее известным из которых является GPBAR1, также известный как TGR5 (ранее также называвшийся M-BAR), также способно связывать желчные кислоты (в частности, вторичные желчные кислоты). кислоты) (67–69).TGR5 (GPBAR1) обладает несколькими клеточными сигнальными и иммунорегуляторными эффектами при заболеваниях печени из-за его присутствия на клетках Купфера и клетках естественных киллеров (NK). Кроме того, благодаря своей экспрессии на сенсорных нервах TGR5 (GPBAR1) может играть роль в регулировании зуда (70–72).

    Структура и конъюгация каждой желчной кислоты влияет на ее гидрофобность, которая влияет на способность активировать различные рецепторы, описанные выше. CDCA является наиболее мощным природным лигандом FXR, за которым следует DCA = LCA> CA (69, 73, 74).Вторичные желчные кислоты (LCA и DCA) являются мощными активаторами TGR5 (GPBAR1) (68, 69).

    Помимо регуляции синтеза желчных кислот рецепторами желчных кислот, недавно были обнаружены другие пути, регулирующие синтез желчных кислот. Развернутый белковый ответ (UPR) — это путь адаптивного клеточного ответа на стресс эндоплазматического ретикулума (ER), который регулирует гомеостаз белка, но также может запускать апоптоз. Активация UPR была описана при нескольких заболеваниях печени, включая жировую болезнь печени, вирусный гепатит и холестаз (75, 76).Однако недавно полученные данные на животных и in vitro показали, что функции UPR снижают стресс ER и повреждение печени, а также регулируют синтез и транспорт желчных кислот, и что активация FXR, в свою очередь, также влияет на UPR (77). Было показано, что стресс ER подавляет CYP7A1-зависимую продукцию желчных кислот независимо от путей, регулируемых FXR, и изменяет экспрессию транспортеров желчных кислот BSEP и MRP3 (78, 79).

    Медицинское лечение холестаза у детей

    Исторически сложилось так, что педиатрический хронический холестаз, вызванный всеми причинами, в основном лечился симптоматически.Педиатрические пациенты с холестатическими заболеваниями печени часто страдают серьезными симптомами и осложнениями, включая замедленный рост вследствие мальабсорбции жира, дефицит жирорастворимых витаминов, остеодистрофию печени и осложнения, связанные с прогрессирующей портальной гипертензией, такие как асцит и желудочно-кишечное кровотечение. Значительный хронический зуд часто встречается при некоторых генетических синдромах и является важной причиной серьезных заболеваний. Такие агенты, как урсодезоксихолевая кислота, секвестранты желчных кислот и рифампицин, были основой лечения в течение многих лет с пониманием того, что они могут способствовать развитию холереза ​​или изменять состав пула желчных кислот.Однако реакция пациентов на эти лекарства часто недостаточна, и данные, показывающие, что они влияют на прогрессирование заболевания в большинстве состояний, остаются недостаточными. Пациентам часто требуются высококалорийные добавки для лечения недостаточности питания, вторичной по отношению к мальабсорбции жиров, а также антигистаминные и другие лекарства, помогающие контролировать зуд и улучшать сон. Уровень жирорастворимых витаминов следует тщательно контролировать и при необходимости пополнять, хотя дефицит может быть трудно исправить (80, 81).Однако в свете улучшенного понимания сложных сигнальных путей, участвующих в метаболизме БА, разрабатываются и рассматриваются новые стратегии лечения, которые надеются изменить прогрессирование заболевания. Также вероятно, что при более глубоком понимании основ этиологии пациентов с холестазом можно будет использовать комбинированную терапию, адаптированную для конкретных пациентов. В следующих абзацах и в таблице 2 будут освещены текущие и потенциальные будущие медицинские методы лечения холестатических заболеваний печени у детей.

    Таблица 2 . Современные и потенциальные методы лечения холестатических заболеваний печени у детей.

    Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

    Урсодезоксихолевая кислота, гидрофильная желчная кислота, десятилетиями использовалась для лечения внутрипеченочных и внепеченочных холестатических заболеваний у детей. Хотя первоначально он был одобрен для растворения желчных камней, он считается терапией первой линии для лечения первичного билиарного холангита (ПБХ) у взрослых и, как было показано, улучшает долгосрочные результаты, включая снижение риска смерти или необходимости трансплантации печени для пациентов с ПБХ (82 ).Однако надежных данных, свидетельствующих о долгосрочном улучшении исходов при хронических холестатических заболеваниях у детей, нет. Путем обогащения пула БА гидрофильной УДХК первоначально предполагалось, что это лечение снижает токсические эффекты, которые гидрофобные желчные кислоты могут оказывать на клетки в условиях холестаза, однако было доказано, что размер пула гидрофобных желчных кислот остается неизменным. с лечением УДХК, несмотря на улучшение холестаза (83). Было показано, что UDCA способствует развитию холереза ​​и изменяет экспрессию транспортера BA BSEP, а также MDR3 (84, 85).Частично желчегонный эффект УДХК может быть вторичным по отношению к повышенной секреции хлоридов и бикарбонатов холангиоцитами (86, 87). УДХК также может снижать апоптоз за счет своего благотворного воздействия на стабилизацию митохондриальной мембраны (88, 89). УДХК, конъюгированная с таурином (TUDCA), снижает ER-стресс у мышей с ожирением, а также может влиять на пул желчных кислот (90). Наконец, УДХК может снижать выработку иммуноглобулинов и цитокинов, что делает его потенциально полезным для уменьшения воспалительных последствий холестаза (91, 92).Примечательно, что большая часть этой работы была выполнена in vitro и на моделях грызунов, и полный спектр эффектов при заболеваниях человека все еще остается неопределенным. Было проведено несколько исследований у взрослых с ПСХ, которые показали улучшение биохимических маркеров УДХК (при дозах от 10 до 15 мг / кг / день), но не показали улучшения долгосрочных результатов (93–96). Кроме того, исследование с использованием высоких доз УДХК (28-30 мг / кг / день) для лечения ПСХ взрослых привело к улучшению биохимических маркеров печени, но значительно увеличило риск серьезных событий, включая портальную гипертензию, смерть и трансплантацию печени по сравнению с плацебо ( 97).Текущие рекомендации AASLD для взрослых не рекомендуют использовать УДХК при ПСХ в качестве лекарственной терапии (98). Однако педиатрические пациенты с ПСХ не относятся к той же популяции, что и взрослые пациенты, и важно оценивать применение УДХК у этих пациентов отдельно. Ретроспективные исследования у детей с ПСХ показали улучшение биохимических маркеров после лечения более стандартными дозами УДХК, и хотя ни в одном из этих исследований не было обнаружено улучшения долгосрочных результатов, специфичных для УДХК, пациенты, получавшие УДХК, с большей вероятностью имеют нормализацию биохимических маркеров, что является предиктором улучшения долгосрочных результатов (99–102).Недавнее пилотное исследование (NCT01088607) по изучению отмены и последующего восстановления УДХК в педиатрических ПСХ было завершено в 2017 году, которое показало, что примерно у 1/3 пациентов не произошло значительных изменений в лабораторных условиях после отмены УДХК, в то время как 1/3 пациентов соответствовали критериям для обострение заболевания с отменой УДХК, хотя о долгосрочных различиях в этих двух подгруппах не сообщалось (103). Это говорит о том, что может быть подгруппа пациентов, у которых есть биохимические свидетельства ответа на УДХК, и что у этих пациентов могут быть улучшенные результаты, что является аргументом в пользу продолжения у этих пациентов УДХК.У пациентов с ПСВС, особенно ПСВС-3, УДХК может быть эффективным средством уменьшения зуда и улучшения лабораторных показателей у большинства пациентов, однако доказанных долгосрочных преимуществ в отношении прогрессирования заболевания нет (104). Недавний Кокрановский обзор использования УДХК при заболеваниях печени, связанных с кистозным фиброзом, показал, что не было никаких доказательств относительно его влияния на долгосрочные результаты, а также убедительных доказательств его эффективности при этом заболевании (105).

    Несмотря на отсутствие убедительных доказательств в пользу его использования, учитывая низкий профиль риска побочных эффектов стандартной дозы УДХК (10–20 мг / кг / день), ее часто применяют в случаях хронического холестаза у детей.

    24-норрсодезоксихолевая кислота (NorUDCA)

    NorUDCA похож на UDCA, но имеет укороченную боковую цепь и является сильнодействующим желчегонным агентом (18, 106). Он сильно индуцирует секрецию бикарбоната в желчь и относительно устойчив к амидированию (конъюгации) (в отличие от UCDA, который конъюгирован с глицином или таурином). Он снижает количество фосфолипидов и секрецию холестерина по сравнению с желчными кислотами в желчи (18). Учитывая, что NorUDCA устойчив к амидированию, он подвергается обширной «холегепатической» циркуляции, предлагаемому процессу, при котором желчные кислоты абсорбируются через границу канальцев холангиоцитов и транспортируются обратно в портальную систему кровообращения и гепатоциты, где они могут повторно секретироваться.Это, вероятно, способствует значительной индукции секреции бикарбоната и холереза ​​холангиоцитов, наблюдаемых при использовании NorUDCA (17). В нескольких моделях заболевания печени на грызунах, включая модель PSC и PFIC3 на мышах mdr2 ( — / — ), NorUDCA оказался более эффективным, чем UDCA, в предотвращении прогрессирования заболевания печени, и есть некоторые свидетельства того, что NorUDCA может иметь антифиброзные эффекты (107, 108). В модели муковисцидоза у мышей с нокаутом CFTR NorUDCA приводит к увеличению секреции бикарбоната желчных путей и жидкости (20).В исследовании, в котором использовалась модель дефицита A1AT на мышах, NorUDCA приводил к снижению накопления неправильно свернутого белка и улучшению заболевания печени, вероятно, за счет усиления механизмов аутофагии (109, 110). Исследование NorUDCA у взрослых пациентов с ПСХ продемонстрировало значительное снижение уровня щелочной фосфатазы и отличный профиль безопасности, и в настоящее время проводится клиническое исследование фазы 3, в котором участвуют пациенты в возрасте 16 лет (NCT03872921) (111). Учитывая эти особенности, NorUDCA может оказаться более полезным при некоторых детских заболеваниях печени, включая заболевание печени, связанное с муковисцидозом, дефицит A1AT и ПСХ, однако необходимы дальнейшие исследования.

    Холевая кислота

    Нарушения синтеза желчной кислоты (BASD) представляют собой группу редких метаболических заболеваний, которые характеризуются дефектами отдельных ферментов (SED) в белках пути синтеза желчных кислот или нарушениями спектра Зеллвегера (ZSD). Холевая кислота для перорального применения была одобрена для использования при BASD в 2015 году, и было показано, что она снижает синтез токсичных промежуточных соединений желчных кислот и улучшает гистологические характеристики при биопсии печени у некоторых пациентов с BASD (112, 113). Хотя у некоторых пациентов, получавших холевую кислоту в открытом исследовании, продолжалось прогрессирование заболевания, предполагается, что эти пациенты имели далеко зашедшее заболевание печени до начала лечения и что для пациентов, которым впервые был поставлен диагноз этих редких заболеваний, если лечение начато незамедлительно, заболевание можно остановить прогрессирование и избежать трансплантации печени (112).Это отличается от УДХК, которая не обеспечивает удовлетворительного снижения уровня атипичных промежуточных соединений желчных кислот при БАСН, а при комбинированной терапии с холевой кислотой не дает дополнительных преимуществ и, возможно, снижает эффективность холевой кислоты (113). Учитывая эти результаты, холевая кислота является одним из немногих эффективных лекарственных средств лечения хронического холестатического заболевания у детей, которое, как было показано, влияет на прогрессирование заболевания, и его следует рассматривать для лечения BASD.

    Рифампицин

    Рифампицин — антибиотик, который часто используется не по назначению у детей и взрослых пациентов с холестатическим зудом (114, 115).Рифампицин является сильным агонистом ядерного рецептора PXR, который индуцирует печеночные транспортные белки и метаболические ферменты, включая «детоксицирующие» цитохромы P450. Это может объяснить некоторую его эффективность при зуде, связанном с холестазом, хотя точные зудящие агенты остаются неясными. Активация PXR может снизить токсичность желчных кислот за счет подавления CYP7a1 и индукции экспрессии OATP2 и MRP2, а также за счет увеличения активности фермента CYP3A, который действует для дальнейшей детоксикации желчных кислот посредством гидроксилирования и экскреции с мочой (85).Хотя некоторые исследования фактически показали повышение активности CYP7a1 у людей при лечении рифампицином (в отличие от данных in vitro ), эти исследования также показали снижение вторичных, гидрофобных желчных кислот (LCA и DCA). Следовательно, альтернативные объяснения уменьшения зуда могут включать изменения кишечной флоры, которые изменяют выработку вторичных желчных кислот или дополнительную экскрецию других, возможно, зудящих соединений, за счет повышенной экспрессии MRP2 или других транспортеров канальцевых мембран печени (85, 116, 117).Однако рифампицин ассоциирован с лекарственным гепатитом, и поэтому педиатрические пациенты с холестатической болезнью печени должны регулярно наблюдаться, если это лекарство прописано (118). Однако, поскольку он обычно хорошо переносится, он все еще часто используется для лечения зуда у педиатрических пациентов, но дополнительные исследования могут быть полезны для выяснения любых преимуществ, влияющих на заболевание.

    Секвестранты желчных кислот

    Холестирамин и колесевелам представляют собой секвестранты желчных кислот, которые также часто используются не по назначению для лечения холестатического зуда у детей, но также отсутствуют убедительные данные о том, что они влияют на какие-либо долгосрочные исходы, связанные с хроническим заболеванием печени у педиатрических пациентов (119).Хотя эти препараты изначально были разработаны для лечения гиперхолестеринемии, связывая желчные кислоты, они могут усиливать секрецию желчных кислот фекалиями и могут быть эффективны для некоторых пациентов с зудом (120). Примечательно, что лечение колесевеламом значительно уменьшало воспаление и фиброз на животной модели PSC и PFIC 3 (mdr2 — / — мышей) за счет нескольких предложенных механизмов, включая увеличение гидрофильных желчных кислот печени / желчных путей и увеличение количества ЖК, связанных со смолой толстой кишки, которые являются более обильное количество лигандов TGR5, что увеличивает возможность конкретных преимуществ секвестрантов желчных кислот при PSC и PFIC3 помимо простого лечения зуда (121).В этом исследовании также было предложено возможное преимущество улучшенной пролиферации соответствующих холангиоцитов в условиях травмы, что может предотвратить прогрессирование протоковой пении, что повышает вероятность того, что это потенциально может быть полезно при других протоковых пенических заболеваниях, включая синдром Аладжиля. Требуются дальнейшие хорошо контролируемые педиатрические исследования конкретных холестатических заболеваний. Поскольку секвестранты желчных кислот в течение десятилетий использовались в педиатрии не по прямому назначению, они обычно считаются безопасными, но нередко связаны с побочными эффектами со стороны ЖКТ, включая запор, вздутие живота и дискомфорт в животе.Кроме того, их плохая вкусовая привлекательность часто создает проблему для педиатрической популяции, а длительное использование секвестрантов желчных кислот может привести к мальабсорбции жира и дефициту жирорастворимых витаминов, поэтому их необходимо контролировать у пациентов во время терапии.

    Химические шапероны и модуляторы стресса эндоплазматической сети (ER)

    При холестатических заболеваниях печени у детей, вторичных по отношению к генетическим мутациям, которые изменяют функциональность канальцевых транспортных белков, химические шапероны, которые могут способствовать сворачиванию белка и увеличивать функциональную доставку белка к мембранам, являются потенциально терапевтическими.4-фенилбутират (4-PBA) был использован для лечения гипераммониемии, вторичной по отношению к дефектам цикла мочевины, с учетом его способности поглощать азот. Однако это также химический шаперон, который может связываться с участками неправильно свернутого белка, предотвращая агрегацию, улучшая правильную укладку белка и, следовательно, увеличивая доставку таких белков к их целевым местоположениям (122). Было показано, что 4-PBA снижает маркеры стресса эндоплазматического ретикулума и снижает гибель клеток на животных моделях нескольких заболеваний, и поэтому его преимущества могут быть многофакторными (123–125).Отчеты о случаях у пациентов с ПСВХ 1 и 2 предполагают улучшение симптоматического зуда после лечения 4-PBA и даже демонстрируют усиленный перенос белков BSEP и FIC1 на канальцевую мембрану в других исследованиях (126–130). 4-PBA в клеточных и мышиных моделях дефицита A1AT продемонстрировали улучшенную секрецию мутантного белка A1AT из клеток, однако предварительное небольшое исследование на людях не показало повышенных уровней A1AT в сыворотке после 14 дней пероральной терапии 4-PBA (131, 132) .У некоторых пациентов лечение также приводит к побочным эффектам, включая тошноту, рвоту и повышение уровня мочевой кислоты. Химические соединения, разработанные для усиления сворачивания CFTR, могут также улучшить перенос FIC1 на поверхности мембран канальцев и, следовательно, могут быть потенциальным терапевтическим вариантом при множественных заболеваниях печени (133). Модели диабета 2 типа на грызунах показали, что лечение TUDCA снижает стресс ER и, вероятно, улучшает способность к сворачиванию белка (90). Следует отметить, что имеются сообщения о случаях потенциальных значительных побочных эффектов 4-PBA, включая тяжелую гепатотоксичность и психические заболевания (134, 135).Кроме того, пациенты с мутациями, отличными от миссенс-мутаций, которые приводят к снижению трафика белков, могут не получить пользу от этих типов лекарств. Однако перспектива шаперонов и модуляторов стресса ER является областью потенциальных новых терапевтических мишеней, и необходимы дальнейшие исследования.

    Ингибирование апикального натрийзависимого переносчика желчных кислот (ASBT)

    Учитывая его важную роль в энтерогепатической циркуляции желчных кислот, ASBT является потенциальной терапевтической мишенью при холестатических заболеваниях.Исследования на животных ранее продемонстрировали, что лечение ингибиторами ASBT снижает общий состав желчных кислот и улучшает химический состав печени и фиброз у мышей mdr2 — / — (136, 137). Было проведено несколько исследований, посвященных изучению ингибитора ASBT мараликсибата (LUM001) или линериксибата (GSK2330672) у взрослых как с ПСХ, так и с ПБЦ (NCT02061540, NCT018) (138). При приеме этих препаратов обычно сообщалось о диарее и других желудочно-кишечных симптомах, и хотя некоторые исследования показали улучшение зуда, в других не было значительных различий в оценках зуда.Несколько исследований продемонстрировали улучшение содержания желчных кислот, а одно исследование продемонстрировало умеренное улучшение биохимических характеристик заболевания, таких как билирубин и щелочная фосфатаза, хотя эти изменения не были явно клинически значимыми, и нет никаких доказательств того, что эти ингибиторы ASBT влияли на долгосрочное естественное течение. PBC или PSC в этих испытаниях.

    В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2b педиатрических пациентов с синдромом Алажилля не было обнаружено значительных различий в побочных эффектах между мараликсибатом и плацебо, а также не было значительных изменений желчных кислот в сыворотке крови или химического состава печени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, что свидетельствует об этом. препарат безопасен для использования в педиатрической практике (139).Хотя это исследование не показало значительного снижения показателей зуда между всеми дозами препарата и плацебо, наблюдалось значительное уменьшение подгруппы пациентов, принимавших 2 более низкие дозы препарата (139). Примечательно, что это исследование позволило рандомизировать только 6 пациентов в группу с максимальной дозировкой мараликсибата, и ограниченный размер пациента, возможно, способствовал отрицательным результатам. Фазы 2, 3 и долгосрочные исследования безопасности / эффективности ингибитора ASBT мараликсибата (LUM001) продолжаются в различных центрах по всему миру у педиатрических пациентов с холестатическими заболеваниями печени, включая, помимо прочего, PFIC и синдром Аладжиля (NCT02057718, NCT02047318, NCT02117713, NCT02160782). , NCT04168385, NCT030, NCT04185363).Другой ингибитор ASBT, одевиксибат (A4250), в настоящее время проходит фазу 3 исследования у педиатрических пациентов с ПСВХ 1 и 2 типа (NCT03566238, NCT03659916).

    Большинство этих исследований в первую очередь оценивают улучшение клинических симптомов, таких как зуд, или улучшение лабораторных показателей сыворотки, включая желчные кислоты сыворотки, но они могут помочь определить, есть ли у пациентов также какое-либо долгосрочное преимущество, такое как снижение частоты трансплантации или увеличение выживаемости с естественным печень.

    Агонисты FXR и TGR5 (GPBAR1)

    Учитывая его обширное влияние на регуляцию желчных кислот, агонисты FXR были разработаны для лечения холестаза.Первый синтетический лиганд FXR GW4064 широко изучался на животных, но имел низкую биодоступность и не использовался для разработки лекарств для человека. Однако было разработано полусинтетическое производное CDCA (6-этил-CDCA), теперь обычно называемое обетихолевой кислотой (OCA), которое обладает активностью агониста FXR, которая в 100 раз выше, чем CDCA (140, 141). ГКА изучалась у взрослых, в первую очередь с первичным билиарным холангитом (ПБХ), и было показано, что она улучшает уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови у пациентов, которые не переносят или не имеют адекватного ответа на УДХК, но также в значительной степени усиливают зуд. пациентов (142–144).Кроме того, ОСА может быть потенциально полезной при неалкогольном стеатогепатите, хотя может вызывать дислипидемию и обострять инсулинорезистентность. У взрослых ОСА теперь одобрена для пациентов с ПБЦ с неадекватным ответом или непереносимостью УДХК, но также изучается у взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), ПСХ и другими заболеваниями печени.

    Кроме того, был разработан агонист FXR второго поколения (INT-767), который, как сообщается, является в 3 раза более сильным лигандом FXR, чем OCA, а также является лигандом TGR5 (GPBAR1).В модели PSC и PFIC3 на мышах mdr2 ( — / — ) обработка INT-767 приводила к улучшению фиброза желчных путей и воспалению печени, а также индуцировала продукцию желчи, богатую бикарбонатом, которая превосходила улучшения, наблюдаемые в селективных FXR и TGR5 (GPBAR1 ) только лечения (145). Учитывая присутствие TGR5 (GPBAR1) на клетках Куппфера и иммунных клетках, как описано выше, это может быть дополнительным путем, с помощью которого лиганды рецепторов желчных кислот могут служить для смягчения эффектов хронического холестаза.

    Испытания дополнительных модуляторов FXR, не являющихся желчной кислотой (цилофексор и тропифексор), продолжаются у взрослых с ПБЦ, ПСХ и НАСГ, и предварительные испытания на людях показывают, что они могут иметь потенциальную терапевтическую пользу с меньшим количеством побочных эффектов, включая зуд (146–148). Принимая во внимание эти многообещающие исследования у взрослых, особенно те, которые показывают улучшенные маркеры фиброза, можно рассмотреть будущие испытания холестатических заболеваний печени у детей с участием агонистов FXR и TGR5 и других лигандов рецепторов желчных кислот.

    FGF19 Аналоги

    Активация

    FXR способствует высвобождению FGF19 в подвздошной кишке (человеческий гомолог мышиного FGF15), который подавляет синтез желчных кислот путем подавления экспрессии CYP7A1, и поэтому аналоги FGF19 могут быть потенциальной терапевтической мишенью для лечения холестатических заболеваний печени у детей. Однако есть опасения, что чрезмерная экспрессия FGF19 у мышей приводит к гепатоцеллюлярной карциноме, а также опасения по поводу потенциального риска развития холангиокарциномы при холестатических заболеваниях желчевыводящих путей (149).Однако был разработан аналог FGF19, который, как сообщается, не является канцерогенным, что вызвало повышенный интерес для использования людьми (150). Этот якобы не канцерогенный аналог FGF19 (NGM282) был оценен у взрослых пациентов с ПСХ и снизил уровни БА в сыворотке, а также значения АЛТ / АСТ, но не снизил уровни щелочной фосфатазы (151). Обнадеживает, что было также снижено количество сывороточных биомаркеров фиброза печени, однако исследование, возможно, не было достаточной продолжительностью, чтобы продемонстрировать, есть ли какие-либо долгосрочные улучшения у этих пациентов.Исследования этого лечения продолжаются у пациентов с ПБЦ, а также с НАСГ, и его потенциальное использование у детей может рассматриваться в ожидании новых данных о безопасности и эффективности. Важно отметить, что агонисты FXR также могут индуцировать выработку эндогенного FGF19. Кроме того, поскольку канцерогенные стимулы могут иметь длительный латентный период до образования опухоли, опасения относительно любого канцерогенного потенциала FGF19 могут потребовать долгосрочных исследований безопасности, чтобы более окончательно продемонстрировать его безопасность.

    Противовоспалительные и антифибротические средства

    Учитывая часто быстро прогрессирующую природу фиброза и фибровоспалительного поражения печени при многих холестатических заболеваниях у детей, желательны агенты, которые конкретно уменьшают воспаление и фиброз печени.К сожалению, ограниченное количество клинических испытаний, в которых пытались модулировать фибровоспалительные реакции при атрезии желчных путей, особенно с помощью кортикостероидов и внутривенного иммуноглобулина, не продемонстрировали какого-либо улучшения результатов (152, 153). У взрослых проводятся активные клинические исследования, посвященные модуляции нескольких сигнальных путей фиброза. Ценикривирок (CVC) направлен на предотвращение рекрутирования моноцитов, макрофагов, лимфоцитов и звездчатых клеток печени посредством двойного ингибирования CCR2 / CCR5.CVC ранее продемонстрировал улучшение факторов воспаления и фиброза на модели индуцированного тиоацетамидом фиброза печени у крыс и модели индуцированного диетой НАСГ на мышах (154). Хотя это не холестатические модели заболевания печени, улучшение фиброза может быть актуальным, и текущие исследования продолжаются у взрослых с заболеванием печени (NCT02217475). Если они эффективны, эти агенты могут быть изучены при детских холестатических заболеваниях со значительным фиброзом печени, особенно с атрезией желчевыводящих путей.

    Трансплантация гепатоцитов, инфузии стволовых клеток и генная терапия

    Гепатоциты, которые могут повторно заселить печень полностью функциональными клетками, могут быть полезны не только при холестатических заболеваниях печени у детей, но также при некоторых нехолестатических заболеваниях и заболеваниях печени у взрослых.В одном исследовании, конкретно относящемся к детской холестатической болезни печени, инъекция в селезенку мышей mdr2 — / — с MDR3-экспрессирующими гепатоцитами при соблюдении стандартной диеты привела к умеренному улучшению экскреции фосфолипидов у мышей, но действительно привела к гистологическому улучшению заболевания и по-видимому, снижает развитие опухолей печени (155). Более недавнее исследование с мышью mdr2 — / — , введенной через воротную вену гепатоцитами mdr2 + / + , улучшило скорость приживления при одновременном введении тринитрата глицерина (сосудорасширяющего средства) (156).Предыдущая работа с мышами, лишенными BSEP (модель PFIC 2 человека), также продемонстрировала благоприятные результаты после трансплантации гепатоцитов дикого типа (157). Однако у большинства людей с холестатическими заболеваниями, получавших трансплантацию гепатоцитов, эффекты были менее обнадеживающими, чем в исследованиях на животных. В обзоре, проведенном почти 15 лет назад, сообщалось об использовании инфузионных гепатоцитов у педиатрических пациентов с ПСВХ 2 без улучшения заболевания, хотя, по-видимому, без значительных осложнений (158). В этом исследовании также обобщены результаты нескольких других метаболических заболеваний печени (хотя и не в первую очередь холестатических) с трансплантацией гепатоцитов, которые имели переменную степень успеха и могут представлять интерес для читателя (158).Последующее исследование после этого, в котором рассматривались исходы у тех же пациентов, которым потребовалась трансплантация печени через несколько месяцев после трансплантации гепатоцитов, не было обнаружено доказательств приживления донорских гепатоцитов в пластинки клеток печени на эксплантированной печени (159). Хотя за прошедшие годы были достигнуты успехи, в области трансплантации гепатоцитов человека в качестве лечения заболеваний печени все еще работает над оптимизацией качества / хранения клеток, увеличением скорости приживления и обеспечения долгосрочного мониторинга этих клеток.Недавний обзор современного состояния трансплантации гепатоцитов человека при заболеваниях печени и циррозе можно найти в других источниках (160, 161).

    Инфузии стволовых клеток для пациентов с заболеваниями печени были предложены для лечения воспаления и фиброза печени, что делает их возможным благоприятным средством лечения холестатических заболеваний печени у детей. Кроме того, если используются аутологичные стволовые клетки, тогда не будет необходимости в иммуносупрессии (в отличие от трансплантации гепатоцитов).В мышиной модели атрезии желчных путей животным вводили мезенхимальные стволовые клетки костного мозга посредством внутрибрюшинной инъекции, и авторы сообщили о значительном улучшении АСТ, АЛТ, общего и прямого билирубина, а также улучшенных гистологических характеристиках и маркерах фиброза печени 14 дней спустя (162). ). Имеется сообщение о клиническом случае введения человеческих клеток-предшественников через печеночную артерию годовалому пациенту с атрезией желчных путей, в котором сообщалось об улучшении нескольких лабораторных показателей, включая билирубин, через 2 месяца после инфузии (163).Они сообщили, что наблюдали за пациентом в течение как минимум 6 месяцев после инфузии, однако в этом отчете о случае не сообщалось о каких-либо дополнительных лабораторных показателях через 2 месяца после инфузии или о долгосрочных результатах для пациента. В исследовании, проведенном в Индии 26 пациентов с атрезией желчных путей, 11 пациентам была проведена инфузия аутологичных мононуклеарных стволовых клеток костного мозга через печеночную артерию или воротную вену во время их оперативной оценки +/- Хирургия Касаи по поводу атрезии желчных путей (2/11 пациенты не получали операцию Касаи из-за серьезности портальной гипертензии на момент постановки диагноза), в то время как оставшиеся 15 пациентов получали стандартную помощь (2/15 пациентов не получали Касаи из-за тяжести портальной гипертензии на момент постановки диагноза), а затем наблюдали пациентов в течение не менее 1 года или до смерти (164).Авторы сообщают о значительном снижении послеоперационного билирубина в сыворотке крови при использовании инфузии стволовых клеток по сравнению с группой без инфузии стволовых клеток через 7 дней после операции и через 6 месяцев после операции. Однако примечательно, что в группе пациентов, которые не получали инфузии стволовых клеток, было значительно больше эпизодов холангита, которые могут ускорить снижение печеночной атрезии желчных протоков и могут быть смешивающим фактором в этом исследовании, а также высокий уровень смертности в этой серии и отсутствие существенной разницы в средней послеоперационной выживаемости, хотя авторы предположили, что инфузия стволовых клеток могла продлить жизнь в раннем младенчестве.В настоящее время также проводится открытое испытание (NCT03468699) с участием пациентов в возрасте 1–15 лет с вторичной атрезией желчных протоков цирроза после прохождения портоэнтеростомии Касаи, при котором лечение будет включать 2 введения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга, введенных через печеночную артерию. Превосходные обзоры использования различных методов лечения стволовыми клетками для лечения различных заболеваний печени у детей и взрослых доступны в других источниках (165, 166).

    Учитывая распространенность заболеваний с известными мутациями одного гена в области хронического педиатрического холестаза, технологии редактирования генов являются привлекательным терапевтическим вариантом в будущем.Были люди, которых лечили CRISPR-отредактированными Т-клетками и гемопоэтическими стволовыми клетками и клетками-предшественниками, и клинические испытания продолжаются (NCT03399448, NCT03745287). Хотя в настоящее время не ведутся исследования детского холестаза, редактирование генов CRISPR / Cas-9 или другие основные инструменты редактирования могут предложить многообещающие будущие методы лечения генного редактирования для пациентов с одним геном или другими известными мутациями.

    Заключение

    Хронические холестатические заболевания печени являются важной причиной заболеваемости и смертности в педиатрической популяции, и существует заметная нехватка конкретных медицинских методов лечения, которые улучшили бы исходы у этих пациентов.Однако за последние несколько десятилетий новое понимание сложных сигнальных путей, участвующих в метаболизме и транспорте желчных кислот, привело к появлению новых мишеней для лечения этих заболеваний у педиатрических пациентов. К ним относятся стратегии ограничения цитотоксичности за счет изменения гидрофобности пула желчных кислот, усиления сворачивания белков, изменения экспрессии желчной кислоты и других транспортеров печени и подвздошной кишки для развития холереза, усиления печеночных детоксифицирующих ферментов, нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот и уменьшения выработки желчных кислот. желчные кислоты.Другие стратегии могут быть нацелены на сигнальные пути для уменьшения воспаления и фиброза при заболеваниях печени, и потенциальные будущие методы лечения редактирования генов могут быть многообещающими при выявленных дефектах генов. Основываясь на нашем постоянно растущем и более детальном понимании основных этиологий конкретных генотипов пациентов и фенотипов с детским холестазом, в будущем могут применяться комбинированные методы лечения, адаптированные к конкретным пациентам. Однако необходимы дополнительные исследования для выяснения потенциальных терапевтических агентов для людей, которые являются эффективными, а также имеют благоприятную переносимость и низкий риск долгосрочных побочных эффектов.

    Взносы авторов

    AK и RG внесли свой вклад в эту рукопись, в концепцию работы, в составление и редактирование рукописи, дали окончательное одобрение рукописи и согласны нести ответственность за все аспекты работы.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    1.Ким В. Р., Лейк-Дж. Р., Смит Дж. М., Шладт Д. П., Скеанс М. А., Норин С. М. и др. Годовой отчет OPTN / SRTR за 2017 год: печень. Am J Transplant. (2019) 19 (Дополнение 2): 184–283. DOI: 10.1111 / ajt.15276

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Даниэльссон Х., Эйнарссон К., Йоханссон Г. Влияние дренажа желчевыводящих путей на индивидуальные реакции превращения холестерина в таурохловую кислоту. Желчные кислоты и стероиды 180. Eur J Biochem. (1967) 2: 44–9. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1967.tb00103.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4. Шефер С., Хаузер С., Мосбах Э. 7-альфа-гидроксилирование холестанола микросомами печени крысы. Дж. Липид Рез. . (1968) 9: 328–33.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    5. Бьоркхем И. Механизм деградации боковой цепи стероида при образовании желчных кислот. J Lipid Res. (1992) 33: 455–71.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    6.Исида Х., Ноширо М, Окуда К., Енот MJ. Очистка и характеристика 7 альфа-гидрокси-4-холестен-3-он 12 альфа-гидроксилазы. J Biol Chem. (1992) 267: 21319–23.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    7. Коломбо К., Зулиани Дж., Ронки М., Брейденштейн Дж., Сетчелл К.Д. Состав желчных желчных кислот у плода человека на ранних сроках беременности. Pediatr Res. (1987) 21: 197–200. DOI: 10.1203 / 00006450-198702000-00017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8.Encrantz JC, Sjovall J. О желчных кислотах в дуоденальном содержимом младенцев и детей. Желчные кислоты и стероиды 72. Clin Chim Acta. (1959) 4: 793–9. DOI: 10.1016 / 0009-8981 (59) -0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    9. Касе Б.Ф., Придз К., Бьоркхем И., Педерсен Дж. Конъюгация холевой кислоты с таурином и глицином пероксисомами печени крысы. Biochem Biophys Res Commun. (1986) 138: 167–73. DOI: 10.1016 / 0006-291X (86)

    -5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11.Сетчелл К.Д., Дюмасвала Р., Коломбо С., Рончи М. Метаболизм желчных кислот в печени на раннем этапе развития, выявленный при анализе желчи желчного пузыря плода человека. J Biol Chem. (1988) 263: 16637–44.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    13. Фалани С.Н., Фортинберри Х., Лейтер Э.Х., Барнс С. Клонирование, экспрессия и хромосомная локализация КоА желчной кислоты печени мыши: N-ацилтрансфераза аминокислоты. J Lipid Res. (1997) 38: 1139–48.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    16.Страутниекс С.С., Булл Л.Н., Книзели А.С., Кодошис С.А., Даль Н., Арнелл Х. и др. Ген, кодирующий печеночно-специфический транспортер ABC, мутирует при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Nat Genet. (1998) 20: 233–8. DOI: 10.1038 / 3034

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17. Юн Й.Б., Хейджи Л.Р., Хофманн А.Ф., Гуранц Д., Микелотти Е.Л., Штайнбах Дж. Х. Влияние укорочения боковой цепи на физиологические свойства желчных кислот: печеночный транспорт и влияние на секрецию желчью 23-нор-урсодезоксихолата у грызунов. Гастроэнтерология. (1986) 90: 837–52. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (86) -0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18. Хофманн А.Ф., Закко С.Ф., Лира М., Клеричи К., Хейджи Л.Р., Ламберт К.К. и др. Новая биотрансформация и физиологические свойства норрсодезоксихолевой кислоты у человека. Гепатология. (2005) 42: 1391–8. DOI: 10.1002 / hep.20943

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19. Alpini G, Glaser S, Baiocchi L, Francis H, Xia X, Lesage G.Активация секретином апикального Na + -зависимого переносчика желчных кислот связана с холегепатическим шунтированием у крыс. Гепатология. (2005) 41: 1037–45. DOI: 10.1002 / hep.20653

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Halilbasic E, Fiorotto R, Fickert P, Marschall HU, Moustafa T., Spirli C, et al. Структура боковой цепи определяет уникальные физиологические и терапевтические свойства норрсодезоксихолевой кислоты у мышей Mdr2 — / -. Гепатология. (2009) 49: 1972–81.DOI: 10.1002 / hep.22891

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    21. Делёз Дж. Ф., Жакмен Э., Дюбюиссон С., Крестей Д., Дюмон М., Эрлингер С. и др. Дефект экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости 3 в подтипе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Гепатология. (1996) 23: 904–8. DOI: 10.1002 / hep.510230435

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Смит Дж. Дж., Шинкель А. Х., Ауде Эльферинк Р. П., Гроен А. К., Вагенаар Е., ван Деемтер Л. и др.Гомозиготное нарушение гена p-гликопротеина mdr2 мыши приводит к полному отсутствию фосфолипидов в желчи и к заболеванию печени. Ячейка. (1993) 75: 451–62. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (93) -9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23. Пупон Р., Росмордук О., Боэль П.Й., Кретьен И., Корпечо С., Шазуйлерс О. и др. Отношения генотип-фенотип при синдроме холелитиаза, связанного с низким содержанием фосфолипидов: исследование 156 последовательных пациентов. Гепатология. (2013) 58: 1105–10. DOI: 10.1002 / hep.26424

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Флореани А., Кардери И., Патерностер Д., Соардо Дж., Аззароли Ф., Эспозито В. и др. Гепатобилиарный транспортер фосфолипидов ABCB4, варианты гена MDR3 в большой группе итальянских женщин с внутрипеченочным холестазом во время беременности. Dig Liver Dis. (2008) 40: 366–70. DOI: 10.1016 / j.dld.2007.10.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25.Булл Л.Н., ван Эйк М.Дж., Павликовска Л., ДеЯнг Дж.А., Джуйн Дж.А., Ляо М. и др. Ген, кодирующий АТФазу P-типа, мутировал в двух формах наследственного холестаза. Nat Genet. (1998) 18: 219–24. DOI: 10.1038 / ng0398-219

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Тан X, Халлек М.С., Шлегель Р.А., Уильямсон П. Подсемейство АТФаз P-типа с активностью транспортировки аминофосфолипидов. Наука. (1996) 272: 1495–7. DOI: 10.1126 / science.272.5267.1495

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. Чен Ф., Анантанараянан М., Эмре С., Неймарк Э., Булл Л.Н., Книзели А.С. и др. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз типа 1 связан со снижением активности рецептора фарнезоида X. Гастроэнтерология. (2004) 126: 756–64. DOI: 10.1053 / j.gastro.2003.12.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Берге К.Е., Тиан Х., Граф Г.А., Ю.Л., Гришин Н.В., Шульц Дж. И др.Накопление пищевого холестерина при ситостеринемии, вызванной мутациями в соседних переносчиках ABC. Наука. (2000) 290: 1771–5. DOI: 10.1126 / science.290.5497.1771

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Miettinen TA, Klett EL, Gylling H, Isoniemi H, Patel SB. Трансплантация печени больному ситостеролемией и циррозом. Гастроэнтерология. (2006) 130: 542–7. DOI: 10.1053 / j.gastro.2005.10.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30.Keitel V, Nies AT, Brom M, Hummel-Eisenbeiss J, Spring H, Keppler D. Распространенная мутация синдрома Дубина-Джонсона нарушает созревание белка и транспортную активность MRP2 (ABCC2). Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2003) 284: G165–74. DOI: 10.1152 / ajpgi.00362.2002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. van de Steeg E, Stranecky V, Hartmannova H, Noskova L, Hrebicek M, Wagenaar E, et al. Полный дефицит OATP1B1 и OATP1B3 вызывает синдром ротора человека, прерывая обратный захват конъюгированного билирубина печенью. J Clin Invest. (2012) 122: 519–28. DOI: 10.1172 / JCI59526

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34. Салас Дж. Т., Баналес Дж. М., Сарвид С., Рекальде С., Феррер А., Уриарте И. и др. У мышей с дефицитом Ae2a, b вырабатываются антимитохондриальные антитела и другие признаки, напоминающие первичный билиарный цирроз. Гастроэнтерология. (2008) 134: 1482–93. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.02.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35.Onuchic LF, Furu L, Nagasawa Y, Hou X, Eggermann T., Ren Z, et al. PKHD1, ген поликистоза почек и печени 1, кодирует новый большой белок, содержащий несколько иммуноглобулиноподобных доменов фактора транскрипции плексина и параллельные повторы бета-спирали 1. Am J Hum Genet. (2002) 70: 1305–17. DOI: 10.1086 / 340448

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Сетчелл К.Д.Р., О’Коннелл, Северная Каролина. Нарушения синтеза и метаболизма желчных кислот: метаболическая основа заболеваний печени.В: Сучы Ф.Ж., Сокол Р.Ж., Балистрери В.Ф., редакторы. Болезни печени у детей . 3-е изд. Кембридж: Издательство Кембриджского университета (2007). п. 736–66. DOI: 10.1017 / CBO9780511547409.033

    CrossRef Полный текст

    38. Федоровский Т., Сален Г., Тинт Г.С., Мосбах Э. Трансформация хенодезоксихолевой кислоты и урсодезоксихолевой кислоты кишечными бактериями человека. Гастроэнтерология. (1979) 77: 1068–73. DOI: 10.1016 / S0016-5085 (79) 80079-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39.Вуллетт Л.А., Бакли Д.Д., Яо Л., Джонс П.Дж., Гранхольм Н.А., Толли Е.А. и др. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на абсорбцию и метаболизм холестерина у людей. J Lipid Res. (2003) 44: 935–42. DOI: 10.1194 / мл. M200478-JLR200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43. Вонг М.Х., Элкерс П., Доусон, Пенсильвания. Идентификация мутации в гене натрийзависимого транспортера желчных кислот подвздошной кишки, который отменяет транспортную активность. J Biol Chem. (1995) 270: 27228–34.DOI: 10.1074 / jbc.270.45.27228

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Вонг М.Х., Рао П.Н., Петтенати М.Дж., Доусон, Пенсильвания. Локализация гена котранспортера натрий-желчных кислот подвздошной кишки (SLC10A2) на хромосоме 13q33 человека. Геномика. (1996) 33: 538–40. DOI: 10.1006 / geno.1996.0233

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45. Гонг Ю.З., Эверетт Е.Т., Шварц Д.А., Норрис Д.С., Уилсон Ф.А. Молекулярное клонирование, распределение в тканях и экспрессия 14 кДа белка, связывающего желчные кислоты из цитозоля подвздошной кишки крысы. Proc Natl Acad Sci USA. (1994) 91: 4741–5. DOI: 10.1073 / pnas.91.11.4741

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. Бойер Дж. Л., Траунер М., Менноне А., Сорока С. Дж., Цай С. Ю., Мустафа Т. и др. Повышение регуляции базолатерального FXR-зависимого переносчика оттока желчных кислот OSTalpha-OSTbeta при холестазе у людей и грызунов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2006) 290: G1124–30. DOI: 10.1152 / ajpgi.00539.2005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47.Hagenbuch B, Meier PJ. Молекулярное клонирование, хромосомная локализация и функциональная характеристика котранспортера Na + / желчной кислоты в печени человека. J Clin Invest. (1994) 93: 1326–31. DOI: 10.1172 / JCI117091

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Slijepcevic D, Abbing RLPR, Katafuchi T., Blank A, Donkers JM, van Hoppe S, et al. Поглощение печенью конъюгированных желчных кислот опосредуется как полипептидом, транспортирующим таурохолат натрия, так и полипептидами, транспортирующими органический анион, и модулируется кишечным зондированием уровней желчных кислот в плазме у мышей. Гепатология. (2017) 66: 1631–43. DOI: 10.1002 / hep.29251

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Гейер А., Вагнер М., Дитрих К.Г., Траунер М. Принципы регуляции печеночного переносчика органических анионов во время холестаза, воспаления и регенерации печени. Biochim Biophys Acta. (2007) 1773: 283–308. DOI: 10.1016 / j.bbamcr.2006.04.014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    51. Макисима М., Окамото А.Ю., Репа Дж.Дж., Ту Х., Learned RM, Лук А. и др.Идентификация ядерного рецептора желчных кислот. Наука. (1999) 284: 1362–5. DOI: 10.1126 / science.284.5418.1362

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Паркс Д.И., Бланшар С.Г., Бледсо Р.К., Чандра Дж., Конслер Т.Г., Кливер С.А. и др. Желчные кислоты: природные лиганды орфанного ядерного рецептора. Наука. (1999) 284: 1365–8. DOI: 10.1126 / science.284.5418.1365

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53.Соль В., Чой Х.С., Мур Д.Д. Рецептор орфанного ядерного гормона, у которого отсутствует ДНК-связывающий домен и который гетеродимеризуется с другими рецепторами. Наука. (1996) 272: 1336–9. DOI: 10.1126 / science.272.5266.1336

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Ван Х., Чен Дж., Холлистер К., Сауэрс Л.С., Форман Б.М. Эндогенные желчные кислоты являются лигандами ядерного рецептора FXR / BAR. Mol Cell. (1999) 3: 543–53. DOI: 10.1016 / S1097-2765 (00) 80348-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55.Гомес-Оспина Н., Поттер С.Дж., Сяо Р., Маникам К., Ким М.С., Ким К.Х. и др. Мутации в ядерном рецепторе желчных кислот FXR вызывают прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз. Nat Commun. (2016) 7: 10713. DOI: 10.1038 / ncomms10713

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

    56. Гудвин Б., Джонс С. А., Прайс Р. Р., Уотсон М. А., Макки Д. Д., Мур Л. Б. и др. Регуляторный каскад ядерных рецепторов FXR, SHP-1 и LRH-1 подавляет биосинтез желчных кислот. Mol Cell. (2000) 6: 517–26.DOI: 10.1016 / S1097-2765 (00) 00051-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    58. Инагаки Т., Чой М., Москетта А., Пенг Л., Cummins CL, McDonald JG и др. Фактор роста фибробластов 15 действует как энтерогепатический сигнал для регулирования гомеостаза желчных кислот. Cell Metab. (2005) 2: 217–25. DOI: 10.1016 / j.cmet.2005.09.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59. Чен Ф., Ма Л., Доусон П.А., Синал С.Дж., Сехайек Э., Гонсалес Ф.Дж. и др.Гомолог-1 печеночного рецептора опосредует специфичную для вида и клеточной линии зависимую от желчных кислот регуляцию отрицательной обратной связи апикального натрий-зависимого переносчика желчных кислот. J Biol Chem. (2003) 278: 19909–16. DOI: 10.1074 / jbc.M2070

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Денсон Л.А., Штурм Э., Эчеваррия В., Циммерман Т.Л., Макишима М., Мангельсдорф Д.Д. и др. Рецептор орфанного ядра, shp, опосредует индуцированное желчной кислотой ингибирование переносчика желчной кислоты крысы, ntcp. Гастроэнтерология. (2001) 121: 140–7. DOI: 10.1053 / gast.2001.25503

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Анантанараянан М., Баласубраманян Н., Макишима М., Мангельсдорф Д.Дж., Сухи Ф.Дж. Промотор насоса экспорта желчных солей человека трансактивируется рецептором фарнезоида X / рецептором желчной кислоты. J Biol Chem. (2001) 276: 28857–65. DOI: 10.1074 / jbc.M011610200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62.Лю Й., Бинз Дж., Нумерик М.Дж., Деннис С., Луо Дж., Десаи Б. и др. Гепатопротекция агонистом рецептора фарнезоида X GW4064 в моделях внутри- и внепеченочного холестаза на крысах. J Clin Invest. (2003) 112: 1678–87. DOI: 10.1172 / JCI18945

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63. Анакк С., Ватанабе М., Охснер С.А., Маккенна, штат Нью-Джерси, Файнджолд М.Дж., Мур Д.Д. Комбинированная делеция Fxr и Shp у мышей индуцирует Cyp17a1 и приводит к ювенильному началу холестаза. J Clin Invest. (2011) 121: 86–95. DOI: 10.1172 / JCI42846

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    64. Какизаки С., Ямадзаки Ю., Такидзава Д., Негиси М. Новые сведения о ядерных рецепторах, чувствительных к ксенобиотикам, при заболеваниях печени — CAR и PXR. Curr Drug Metab. (2008) 9: 614–21. DOI: 10.2174 / 138

    8785821666

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65. Штаудингер Дж. Л., Гудвин Б., Джонс С. А., Хокинс-Браун Д., Маккензи К. И., ЛаТур А. и др.Ядерный рецептор PXR представляет собой датчик литохолевой кислоты, который защищает от токсического действия на печень. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98: 3369–74. DOI: 10.1073 / pnas.051551698

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66. Xie W., Radominska-Pandya A, Shi Y, Simon CM, Nelson MC, Ong ES, et al. Существенная роль ядерных рецепторов SXR / PXR в детоксикации холестатических желчных кислот. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98: 3375–80. DOI: 10.1073 / pnas.051014398

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Маруяма Т., Миямото Ю., Накамура Т., Тамай Ю., Окада Н., Сугияма Е. и др. Идентификация рецептора мембранного типа для желчных кислот (M-BAR). Biochem Biophys Res Commun. (2002) 298: 714–9. DOI: 10.1016 / S0006-291X (02) 02550-0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68. Кавамата Ю., Фуджи Р., Хосоя М., Харада М., Йошида Н., Мива М. и др. Рецептор, связанный с G-белком, реагирующий на желчные кислоты. J Biol Chem. (2003) 278: 9435–40. DOI: 10.1074 / jbc.M209706200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70. Кейтель В., Райнер Р., Гациос П., Руппрехт С., Горг Б., Зельбах О. и др. Связанный с G-белком рецептор солей желчных кислот TGR5 экспрессируется в синусоидальных эндотелиальных клетках печени. Гепатология. (2007) 45: 695–704. DOI: 10.1002 / hep.21458

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72. Alemi F, Kwon E, Poole DP, Lieu T., Lyo V, Cattaruzza F, et al.Рецептор TGR5 опосредует зуд и обезболивание, вызванное желчной кислотой. J Clin Invest. (2013) 123: 1513–30. DOI: 10.1172 / JCI64551

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    73. Патак П., Лю Х., Беме С., Се С., Краус К.В., Гонсалес Ф. и др. Рецептор фарнезоида X индуцирует перекрестное взаимодействие рецептора 5 G-белка такеда для регулирования синтеза желчных кислот и метаболизма в печени. J Biol Chem. (2017) 292: 11055–69. DOI: 10.1074 / jbc.M117.784322

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76.Тамаки Н., Хатано Е., Таура К., Тада М., Кодама Ю., Нитта Т. и др. Дефицит CHOP ослабляет фиброз печени, вызванный холестазом, за счет уменьшения повреждения гепатоцитов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2008) 294: G498–505. DOI: 10.1152 / ajpgi.00482.2007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77. Лю Х, Го Г.Л., Конг Б., Хилберн Д.Б., Хубчак С.К., Парк С. и др. Передача сигналов рецептора Фарнезоида X активирует печеночный путь связывания X-box белка 1 in vitro и у мышей. Гепатология. (2018) 68: 304–16. DOI: 10.1002 / hep.29815

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    78. Хенкель А.С., ЛеКуйер Б., Оливарес С., Грин Р.М. Стресс эндоплазматического ретикулума регулирует метаболизм желчных кислот в печени у мышей. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. (2017) 3: 261–71. DOI: 10.1016 / j.jcmgh.2016.11.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79. Лю Х, Хенкель А.С., ЛеКуйер Б.Е., Хубчак С.К., Схипма М.Дж., Чжан Э. и др.Печеночная делеция X-box-связывающего белка 1 нарушает метаболизм желчных кислот у мышей. J Lipid Res. (2017) 58: 504–11. DOI: 10.1194 / мл. M071266

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    80. Шнейдер Б.Л., Маги Дж. К., Безерра Дж. А., Хабер Б., Карпен С. Дж., Рагхунатан Т. и др. Эффективность добавления жирорастворимых витаминов у младенцев с атрезией желчных путей. Педиатрия. (2012) 130: e607–14. DOI: 10.1542 / peds.2011-1423

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81.Шен Ю.М., Ву Дж.Ф., Сюй Х.Й., Ни Ю.Х., Чанг М.Х., Лю Ю.В. и др. Состав перорального всасываемого жирорастворимого витамина у педиатрических пациентов с холестазом. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2012) 55: 587–91. DOI: 10.1097 / MPG.0b013e31825c9732

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82. Поупон Р.Э., Линдор К.Д., Кош-Дудек К., Диксон Е.Р., Пупон Р., Хиткот Э.Дж. Комбинированный анализ рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология. (1997) 113: 884–90. DOI: 10.1016 / S0016-5085 (97) 70183-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83. Бойерс У., Шпенглер У., Цвибель Ф.М., Паулетцки Дж., Фишер С., Паумгартнер Г. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на кинетику основных гидрофобных желчных кислот в здоровье и при хронической холестатической болезни печени. Гепатология. (1992) 15: 603–8. DOI: 10.1002 / hep.1840150409

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84.Бойерс У., Траунер М., Янсен П., Поупон Р. Новые парадигмы в лечении холестаза печени: от УДХК до FXR, PXR и других. J Hepatol. (2015) 62: S25–37. DOI: 10.1016 / j.jhep.2015.02.023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    85. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Fickert P, Diczfalusy U, Gumhold J, et al. Дополнительная стимуляция гепатобилиарного транспорта и систем детоксикации рифампицином и урсодезоксихолевой кислотой у людей. Гастроэнтерология. (2005) 129: 476–85. DOI: 10.1053 / j.gastro.2005.05.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    86. Фиоротто Р., Спирли С., Фабрис Л., Кадамуро М., Околиксани Л., Страззабоско М. Урсодезоксихолевая кислота стимулирует секрецию холангиоцитарной жидкости у мышей посредством CFTR-зависимой секреции АТФ. Гастроэнтерология. (2007) 133: 1603–13. DOI: 10.1053 / j.gastro.2007.08.071

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    87.Ли Кью, Датта А., Кресге С., Бугде А., Феранчак А.П. Желчные кислоты стимулируют секрецию жидкости холангиоцитами за счет активации трансмембранных каналов 16A Cl (-). Гепатология. (2018) 68: 187–99. DOI: 10.1002 / hep.29804

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    88. Родригес С.М., Фан Джи, Ма Х, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции возмущения митохондриальной мембраны. J Clin Invest. (1998) 101: 2790–9.DOI: 10.1172 / JCI1325

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    89. Амарал Д.Д., Виана Р.Дж., Рамальо Р.М., Стир С.Дж., Родригес С.М. Желчные кислоты: регуляция апоптоза урсодезоксихолевой кислотой. J Lipid Res. (2009) 50: 1721–34. DOI: 10.1194 / мл. R1-JLR200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90. Озкан У., Йилмаз Э., Озкан Л., Фурухаши М., Вайланкур Э., Смит Р. О. и др. Химические шапероны снижают стресс ER и восстанавливают гомеостаз глюкозы у мышей с диабетом 2 типа. Наука. (2006) 313: 1137–40. DOI: 10.1126 / science.1128294

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    91. Йошикава М., Цудзи Т., Мацумура К., Ямао Дж., Мацумура Ю., Кубо Р. и др. Иммуномодулирующее действие урсодезоксихолевой кислоты на иммунные реакции. Гепатология. (1992) 16: 358–64. DOI: 10.1002 / hep.1840160213

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    93. Бойерс Ю., Шпенглер Ю., Круис В., Айдемир Ю., Вибеке Б., Хельдвайн В. и др.Урсодезоксихолевая кислота для лечения первичного склерозирующего холангита: плацебо-контролируемое исследование. Гепатология. (1992) 16: 707–14. DOI: 10.1002 / hep.1840160315

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    94. O’Brien CB, Senior JR, Arora-Mirchandani R, Batta AK, Salen G. Урсодезоксихолевая кислота для лечения первичного склерозирующего холангита: 30-месячное пилотное исследование. Гепатология. (1991) 14: 838–47. DOI: 10.1002 / hep.1840140516

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    96.Lindor KD. Урсодиол при первичном склерозирующем холангите. Группа исследования первичного склерозирующего холангита Майо и урсодезоксихолевой кислоты. N Engl J Med. (1997) 336: 691–5. DOI: 10.1056 / NEJM199703063361003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    97. Линдор К.Д., Каудли К.В., Лукетич В.А., Харрисон М.Э., МакКэшленд Т., Бефелер А.С. и др. Высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты для лечения первичного склерозирующего холангита. Гепатология. (2009) 50: 808–14.DOI: 10.1002 / hep.23082

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    98. Чепмен Р., Февери Дж., Каллоо А., Нагорни Д.М., Боберг К.М., Шнейдер Б. и др. Диагностика и лечение первичного склерозирующего холангита. Гепатология. (2010) 51: 660–78. DOI: 10.1002 / hep.23294

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    99. Гилгер М.А., Ганн М.Е., Опекун А.Р., Глисон В.А., мл. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении первичного склерозирующего холангита у детей. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . (2000) 31: 136–41. DOI: 10.1097 / 00005176-200008000-00009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    100. Feldstein AE, Perrault J, El-Youssif M, Lindor KD, Freese DK, Angulo P. Первичный склерозирующий холангит у детей: долгосрочное катамнестическое исследование. Гепатология. (2003) 38: 210–7. DOI: 10.1053 / jhep.2003.50289

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    101. Дено М.Р., Мак К., Абду Р., Амин М., Амир А., Аут М. и др.Снижение гамма-глутамилтрансферазы связано с благоприятными исходами при первичном склерозирующем холангите у детей. Hepatol Commun. (2018) 2: 1369–78. DOI: 10.1002 / hep4.1251

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    102. Дено М., Перито Е., Риччиуто А., Гупта Н., Камат Б.М., Палле С. и др. Терапия урсодезоксихолевой кислотой при первичном склерозирующем холангите у детей: предикторы нормализации гамма-глутамилтрансферазы и благоприятное клиническое течение. J Pediatr. (2019) 209: 92–6 e91. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2019.01.039

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    103. Блэк Д.Д., Мак К., Керкар Н., Милох Т., Сундарам С.С., Ананд Р. и др. Проспективное исследование отмены и восстановления урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите у детей. Hepatol Commun. (2019) 3: 1482–95. DOI: 10.1002 / hep4.1421

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    104.Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, Houwen RH. Заболевания печени, связанные с дефектами канальцевого транспорта: современные и будущие методы лечения. J Hepatol. (2010) 52: 258–71. DOI: 10.1016 / j.jhep.2009.11.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    106. Schteingart CD, Hofmann AF. Синтез производных 24-нор-5-бета-холан-23-овой кислоты: удобное и эффективное одноуглеродное разложение боковой цепи природных желчных кислот. J Lipid Res. (1988) 29: 1387–95.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    107. Fickert P, Wagner M, Marschall HU, Fuchsbichler A, Zollner G, Tsybrovskyy O, et al. 24-норурсодезоксихолевая кислота превосходит урсодезоксихолевую кислоту при лечении склерозирующего холангита у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4). Гастроэнтерология . (2006) 130: 465–81. DOI: 10.1053 / j.gastro.2005.10.018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    108. Буко В.Ю., Лукивская О.Ю., Нарута Е.Е., Белоновская Е.Б., Таушель HD.Защитные эффекты норрсодезоксихолевой кислоты по сравнению с урсодезоксихолевой кислотой при фиброзе печени крыс, индуцированном тиоацетамидом. J Clin Exp Hepatol. (2014) 4: 293–301. DOI: 10.1016 / j.jceh.2014.02.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    109. Тан Й., Бломенкамп К.С., Фикерт П., Траунер М., Текман Дж. Х. NorUDCA способствует деградации мутантного белка Z по альфа-1-антитрипсину, вызывая аутофагию через путь AMPK / ULK1. PLoS ONE. (2018) 13: e0200897.DOI: 10.1371 / journal.pone.0200897

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    110. Tang Y, Fickert P, Trauner M, Marcus N, Blomenkamp K, Teckman J. Аутофагия, индуцированная экзогенными желчными кислотами, является терапевтической на модели болезни печени с дефицитом альфа-1-AT. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2016) 311: G156–65. DOI: 10.1152 / ajpgi.00143.2015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    111. Фикерт П., Хиршфилд Г.М., Денк Г., Маршалл Х.Ю., Алторджай И., Фарккила М. и др.норУрсодезоксихолевая кислота улучшает холестаз при первичном склерозирующем холангите. J Hepatol. (2017) 67: 549–58. DOI: 10.1016 / j.jhep.2017.05.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    112. Heubi JE, Bove KE, Setchell KDR. Холевая кислота для перорального применения эффективна и хорошо переносится пациентами с нарушениями синтеза желчной кислоты и спектром Зеллвегера. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2017) 65: 321–6. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000001657

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    113.Сетчелл К.Д., Хьюби Дж. Э. Нарушения биосинтеза желчных кислот — диагностика и лечение. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2006) 43 (Дополнение 1): S17–22. DOI: 10.1097 / 01.mpg.0000226386.79483.7b

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    114. Ерушалми Б., Сокол Р.Дж., Наркевич М.Р., Смит Д., Каррер Ф.М. Использование рифампицина при сильном зуде у детей с хроническим холестазом. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (1999) 29: 442–7. DOI: 10.1097 / 00005176-1990-00013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    115.Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Рифампицин снимает кожный зуд у детей с холестатической болезнью печени. Гастроэнтерология. (1990) 98: 1013–6. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (90) -X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    116. Lutjohann D, Hahn C, Prange W., Sudhop T, Axelson M, Sauerbruch T, et al. Влияние рифампицина на сывороточные маркеры холестерина и синтеза желчных кислот у мужчин. Int J Clin Pharmacol Ther. (2004) 42: 307–13. DOI: 10.5414 / CPP42307

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    118. Prince MI, Burt AD, Jones DE. Гепатит и дисфункция печени при лечении рифампицином зуда при первичном билиарном циррозе. Gut. (2002) 50: 436–9. DOI: 10.1136 / gut.50.3.436

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    119. Feldman AG, Sokol RJ. Неонатальный холестаз: новые методы молекулярной диагностики и потенциальные новые методы лечения. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2019) 16: 346–60. DOI: 10.1038 / s41575-019-0132-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    120. Zema MJ. Колесевелам гидрохлорид: доказательства его использования при лечении гиперхолестеринемии и сахарного диабета 2 типа с пониманием механизма действия. Core Evid. (2012) 7: 61–75. DOI: 10.2147 / CE.S26725

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    121. Fuchs CD, Paumgartner G, Mlitz V, Kunczer V, Halilbasic E, Leditznig N, et al.Колесевелам ослабляет холестатическое повреждение печени и желчных протоков у мышей Mdr2 (- / -) путем модуляции состава, передачи сигналов и экскреции желчных кислот фекалий. Gut. (2018) 67: 1683–91. DOI: 10.1136 / gutjnl-2017-314553

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    123. Луо Т., Чен Б., Ван X. 4-PBA предотвращает вызванную перегрузкой давлением гипертрофию миокарда и интерстициальный фиброз, ослабляя стресс эндоплазматического ретикулума. Chem Biol Interact. (2015) 242: 99–106.DOI: 10.1016 / j.cbi.2015.09.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    124. Цзэн М., Санг В., Чен С., Чен Р., Чжан Х., Сюэ Ф. и др. 4-PBA ингибирует LPS-индуцированное воспаление путем регулирования стресса ER и аутофагии в моделях острого повреждения легких. Toxicol Lett . (2017) 271: 26–37. DOI: 10.1016 / j.toxlet.2017.02.023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    125. Гуо Х.Л., Хассан Х.М., Дин П.П., Ван С.Дж., Чен Х, Ван Т. и др.Гепатотоксичность, вызванная пиразинамидом, снижается с помощью 4-PBA посредством ингибирования пути PERK-eIF2alpha-ATF4-CHOP. Токсикология. (2017) 378: 65–75. DOI: 10.1016 / j.tox.2017.01.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    126. Гонсалес Э., Гросс Б., Шуллер Б., Давит-Спраул А., Конти Ф., Геттье С. и др. Таргетная фармакотерапия при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе 2 типа: данные об улучшении холестаза с помощью 4-фенилбутирата. Гепатология. (2015) 62: 558–66. DOI: 10.1002 / hep.27767

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127. van der Velden LM, Stapelbroek JM, Krieger E, van den Berghe PV, Berger R, Verhulst PM, et al. Дефекты сворачивания АТФ 8B1 P-типа, связанные с наследственным холестазом, улучшаются 4-фенилбутиратом. Гепатология. (2010) 51: 286–96. DOI: 10.1002 / hep.23268

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    128.Hayashi H, Sugiyama Y. 4-фенилбутират усиливает экспрессию на клеточной поверхности и транспортную способность насосов экспорта солей желчных кислот дикого типа и мутантов. Гепатология. (2007) 45: 1506–16. DOI: 10.1002 / hep.21630

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    129. Hasegawa Y, Hayashi H, Naoi S, Kondou H, Bessho K, Igarashi K и др. Неизлечимый зуд, купируемый терапией 4-фенилбутиратом у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 1 типа. Orphanet J Rare Dis. (2014) 9:89. DOI: 10.1186 / 1750-1172-9-89

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    130. Наои С., Хаяси Х., Иноуэ Т., Таникава К., Игараси К., Нагасака Х. и др. Улучшение функции печени и уменьшение зуда после терапии 4-фенилбутиратом у пациента с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 2 типа. J Pediatr. (2014) 164: 1219–27.e1213. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2013.12.032

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    131.Берроуз Дж.А., Уиллис Л.К., Перлмуттер Д.Х. Химические шапероны опосредуют повышенную секрецию мутантного альфа-1-антитрипсина (альфа-1-АТ) Z: потенциальная фармакологическая стратегия для предотвращения повреждения печени и эмфиземы при дефиците альфа-1-АТ. Proc Natl Acad Sci USA. (2000) 97: 1796–801. DOI: 10.1073 / pnas.97.4.1796

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    132. Teckman JH. Отсутствие влияния перорального 4-фенилбутирата на сывороточный альфа-1-антитрипсин у пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина: предварительное исследование. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2004) 39: 34–7. DOI: 10.1097 / 00005176-200407000-00007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    133. van der Woerd WL, Wichers CG, Vestergaard AL, Andersen JP, Paulusma CC, Houwen RH, et al. Спасение дефектного трафика ATP8B1 с помощью корректоров CFTR как терапевтическая стратегия семейного внутрипеченочного холестаза. J Hepatol. (2016) 64: 1339–47. DOI: 10.1016 / j.jhep.2016.02.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    134.Витале Дж., Симонетти Дж., Пирилло М., Тарускио Дж., Андреоне П. Биполярные и связанные с ними расстройства, вызванные 4-фенилбутиратом натрия у подростка мужского пола с болезнью, связанной с недостаточностью экспортного насоса желчных солей. Психиатрическое расследование. (2016) 13: 580–2. DOI: 10.4306 / pi.2016.13.5.580

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    135. Шнейдер Б.Л., Моррис А., Фокли Дж. Возможная гепатотоксичность фенилацетата во время терапии 4-фенилбутиратом болезни Байлера. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2016) 62: 424–8. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000001082

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    136. Miethke AG, Zhang WJ, Simmons J, Taylor AE, Shi T., Shanmukhappa SK, et al. Фармакологическое ингибирование апикального натрийзависимого переносчика желчных кислот изменяет состав желчи и блокирует прогрессирование склерозирующего холангита у мышей с нокаутом по множественной лекарственной устойчивости 2. Гепатология. (2016) 63: 512–23. DOI: 10.1002 / hep.27973

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    137.Багдасарян A, Fuchs CD, Osterreicher CH, Lemberger UJ, Halilbasic E, Pahlman I, et al. Ингибирование кишечной абсорбции желчных кислот улучшает холестатическое повреждение печени и желчных протоков на мышиной модели склерозирующего холангита. J Hepatol. (2016) 64: 674–81. DOI: 10.1016 / j.jhep.2015.10.024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    138. Хегейд В.С., Кендрик С.Ф., Доббинс Р.Л., Миллер С.Р., Томпсон Д., Ричардс Д. и др. Эффект ингибитора транспортера желчных кислот в подвздошной кишке GSK2330672 на зуд при первичном билиарном холангите: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование фазы 2а. Ланцет. (2017) 389: 1114–23. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 30319-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    139. Шнейдер Б.Л., Спино С., Камат Б.М., Маги Дж. К., Басс Л. М., Сетчелл К. Д. и др. Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование ингибитора кишечного транспорта солей желчи для лечения зуда при синдроме Алажиля. Hepatol Commun. (2018) 2: 1184–98. DOI: 10.1002 / hep4.1244

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    140.Maloney PR, Parks DJ, Haffner CD, Fivush AM, Chandra G, Plunket KD и др. Идентификация химического средства для орфанного ядерного рецептора FXR. J Med Chem. (2000) 43: 2971–4. DOI: 10.1021 / jm0002127

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    141. Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, et al. 6-альфа-этил-хенодезоксихолевая кислота (6-ECDCA), мощный и селективный агонист FXR, обладающий антихолестатической активностью. J Med Chem . (2002) 45: 3569–72. DOI: 10.1021 / jm025529g

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    142. Kowdley KV, Luketic V, Chapman R, Hirschfield GM, Poupon R, Schramm C, et al. Рандомизированное исследование монотерапии обетихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом. Гепатология. (2018) 67: 1890–902. DOI: 10.1002 / hep.29569

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    143. Невенс Ф., Андреоне П., Маццелла Дж., Штрассер С.И., Боул С., Инверницци П. и др.Плацебо-контролируемое исследование обетихолевой кислоты при первичном билиарном холангите. N Engl J Med. (2016) 375: 631–43. DOI: 10.1056 / NEJMoa1509840

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    144. Хиршфилд Г.М., Мейсон А., Лукетич В., Линдор К., Гордон С.К., Мейо М. и др. Эффективность обетихолевой кислоты у пациентов с первичным билиарным циррозом печени и неадекватным ответом на урсодезоксихолевую кислоту. Гастроэнтерология. (2015) 148: 751–61.e758. DOI: 10.1053 / j.gastro.2014.12.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    145. Багдасарян А., Клодель Т., Гумхолд Дж., Силберт Д., Адорини Л., Рода А. и др. Двойной фарнезоидный рецептор X / агонист TGR5 INT-767 снижает повреждение печени в модели холангиопатии мышей Mdr2 — / — (Abcb4 — / -), способствуя выделению билиарного HCO (-) (3). Гепатология. (2011) 54: 1303–12. DOI: 10.1002 / hep.24537

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    146.Траунер М., Гуламхусейн А., Хамид Б., Колдуэлл С., Шиффман М.Л., Лэндис С. и др. Цилофексор, агонист фарнезоидных рецепторов X (GS-9674), улучшает маркеры холестаза и повреждения печени у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Гепатология. (2019) 70: 788–801. DOI: 10.1002 / hep.30509

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    147. Венецанаки В., Карабута З., Полизос С.А. Агонисты ядерных рецепторов Фарнезоида X для лечения неалкогольного стеатогепатита. Eur J Pharmacol. (2019) 863: 172661. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2019.172661

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    148. Талли Д.К., Ракер П.В., Чианелли Д., Уильямс Дж., Видал А., Альпер П.Б. и др. Открытие тропифексора (LJN452), сильнодействующего агониста FXR, не содержащего желчных кислот, для лечения холестатических заболеваний печени и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). J Med Chem. (2017) 60: 9960–73. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00907

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    149.Nicholes K, Guillet S, Tomlinson E, Hillan K, Wright B, Frantz GD и др. Модель гепатоцеллюлярной карциномы на мышах: эктопическая экспрессия фактора роста фибробластов 19 в скелетных мышцах трансгенных мышей. Am J Pathol. (2002) 160: 2295–307. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 61177-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    150. Чжоу М., Ван Х, Фунг В., Линдхаут Д.А., Мондал К., Хсу Дж.Й. и др. Отделение онкогенности от регуляторной активности желчных кислот эндокринного гормона FGF19. Cancer Res. (2014) 74: 3306–16. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0208

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    151. Hirschfield GM, Chazouilleres O, Drenth JP, Thorburn D., Harrison SA, Landis CS, et al. Эффект NGM282, аналога FGF19, при первичном склерозирующем холангите: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II. J Hepatol. (2019) 70: 483–93. DOI: 10.1016 / j.jhep.2018.10.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    152.Мак К.Л., Спино С., Алонсо Е.М., Безерра Дж. А., Мур Дж., Гудхью С. и др. Исследование фазы I / IIa внутривенного введения иммуноглобулина после портоэнтеростомии при атрезии желчевыводящих путей. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2019) 68: 495–501. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000002256

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    153. Безерра Дж. А., Спино С., Маги Дж. К., Шнейдер Б. Л., Розенталь П., Ван К. С. и др. Использование кортикостероидов после гепатопортоэнтеростомии для оттока желчи у младенцев с атрезией желчевыводящих путей: рандомизированное клиническое исследование START. JAMA. (2014) 311: 1750–9. DOI: 10.1001 / jama.2014.2623

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    154. Лефевр Э., Мойл Г., Решеф Р., Ричман Л. П., Томпсон М., Хонг Ф. и др. Антифибротические эффекты двойного антагониста CCR2 / CCR5 ценикривирока на животных моделях фиброза печени и почек. PLoS ONE. (2016) 11: e0158156. DOI: 10.1371 / journal.pone.0158156

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    155.Де Вре Дж. М., Оттенхофф Р., Босма П. Дж., Смит А. Дж., Атен Дж., Ауд Эльферинк Р. П.. Коррекция заболевания печени трансплантацией гепатоцитов на мышиной модели прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Гастроэнтерология. (2000) 119: 1720–30. DOI: 10.1053 / gast.2000.20222

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    156. Boudechiche L, Tranchart H, Branchereau S, Davit-Spraul A, Lainas P, Groyer-Picard MT, et al. Повышение эффективности трансплантации гепатоцитов на модели mdr2 — / — мышей с помощью тринитрата глицерина. Трансплантация. (2015) 99: 36–40. DOI: 10.1097 / TP.0000000000000463

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    157. Chen HL, Chen HL, Yuan RH, Wu SH, Chen YH, Chien CS, et al. Трансплантация гепатоцитов у мышей с дефицитом экспорта солей желчных кислот: преимущество избирательного роста донорских гепатоцитов при стрессе желчных кислот. J Cell Mol Med. (2012) 16: 2679–89. DOI: 10.1111 / j.1582-4934.2012.01586.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    159.Quaglia A, Lehec SC, Hughes RD, Mitry RR, Knisely AS, Devereaux S и др. Печень после трансплантации гепатоцитов при нарушениях метаболизма печени у детей. Пересадка клеток. (2008) 17: 1403–14. DOI: 10.3727 / 0963687648083

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    160. Iansante V, Mitry RR, Filippi C, Fitzpatrick E, Dhawan A. Трансплантация гепатоцитов человека при заболевании печени: текущее состояние и перспективы на будущее. Pediatr Res. (2018) 83: 232–40. DOI: 10.1038 / pr.2017.284

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    161. Сквайрс Дж. Э., Солтис К. А., Маккирнан П., Сквайрс Р. Х., Стром С. К., Фокс И. Дж. И др. Клиническая трансплантация гепатоцитов: что дальше? Curr Transplant Rep. (2017) 4: 280–9. DOI: 10.1007 / s40472-017-0165-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    162. Лэй Дж., Чай Й., Сяо Дж., Ху Х., Лю З., Сяо Й. и др. Антифибротический потенциал мезенхимальных стволовых клеток костного мозга у мышей с атрезией желчевыводящих путей. Mol Med Rep. (2018) 18: 3983–8. DOI: 10.3892 / mmr.2018.9353

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    163. Хан А.А., Парвин Н., Махабуб В.С., Раджендрапрасад А., Равиндрапракаш Х.Р., Венкатесварлу Дж. И др. Управление гипербилирубинемией при атрезии желчных путей путем трансплантации печеночных клеток-предшественников через печеночную артерию: отчет о клиническом случае. Transplant Proc. (2008) 40: 1153–5. DOI: 10.1016 / j.transproceed.2008.03.110

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    164.Шарма С., Кумар Л., Моханти С., Кумар Р., Датта Гупта С., Гупта Д. К.. Инфузия мононуклеарных стволовых клеток костного мозга улучшает биохимические параметры и сцинтиграфию у младенцев с атрезией желчевыводящих путей. Pediatr Surg Int. (2011) 27: 81–9. DOI: 10.1007 / s00383-010-2712-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Холестаз — обзор | Темы ScienceDirect

    Холестаз

    Холестаз определяется как нарушение или остановка оттока желчи. В настоящее время холестаз можно охарактеризовать одним из трех способов: биохимическим, физиологическим или морфологическим.Биохимически холестаз определяется измененными составляющими сыворотки, то есть гипербилирубинемией, желчной ацидемией и повышенными ферментами, такими как щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтранспептидаза. С физиологической точки зрения холестаз заключается в снижении оттока желчи и может быть оценен только с помощью экспериментальных препаратов, в которых желчный проток канюлирован.

    Морфологически острый холестаз характеризуется наличием зеленоватых желто-оранжевых восковых пробок в гепатоцеллюлярных канальцах, наиболее заметных в центрилобулярных областях у многих видов (рис.27). Дифференциацию желчи от других пигментов можно подтвердить с помощью гистохимических красителей, таких как окрашивание по Холлу (рис. 45.28). Это изменение часто сопровождается деформацией и потерей канальцевых микроворсинок, хотя это можно наблюдать только с помощью электронной микроскопии. Желчь также может быть обнаружена в клетках Купфера, а в случаях выраженного холестаза — в цитоплазме гепатоцитов. В случае выраженной обструкции желчь может также обнаруживаться в просвете холангиол и желчных протоков малого калибра.Также может быть обнаружен отек воротного тракта и небольшие скопления воспалительных клеток, в том числе макрофаги с пигментом. Вакуолизация гепатоцитов, часто с желчной пигментацией, может наблюдаться у некоторых видов грызунов, но редко у собак. Канальцевый холестаз редко, если вообще наблюдается, у крыс и лишь изредка наблюдается у мышей. Для хронического холестаза характерны концентрические скопления веретеновидных клеток, скорее всего, миофибробластов, и отложение внеклеточного матрикса. Пигментированные макрофаги также могут присутствовать в соединительной ткани воротного тракта.

    РИСУНОК 45.27. Канальцевый холестаз, характеризующийся наличием желчных пробок в канальцах между соседними гепатоцитами. Собака.

    РИСУНОК 45.28. Каналевидный холестаз с желчными пробками в канальцах. Гистохимическое пятно Холла. Собака.

    Холестаз может развиваться по внутрипеченочным и внепеченочным причинам. Внепеченочный холестаз может возникать в результате обструкции общего желчного протока по внутрипротоковым и экстрадуктальным причинам. Внутрипротоковая непроходимость может возникнуть из-за холелитов и паразитов, таких как сосальщики, но ни один из них не считается обычным явлением у лабораторных животных.Экстрадуктальная компрессия может развиться в результате экспериментальной перевязки или регионарной опухоли в результате таких процессов, как абсцессы, острый панкреатит или неоплазия.

    Внутрипеченочный холестаз имеет ряд возможных причин и проявлений. Блочный холестаз — это категория, при которой холестаз очевиден, но при этом не наблюдается сопутствующего гистологического повреждения желчевыводящих путей или гепатоцитов. Блочный холестаз может возникать из-за сепсиса, вызванного эндотоксином, который препятствует выведению билирубина с помощью молекулярных экспортных насосов, и, в некоторых случаях, токсинами, продуцируемыми грамположительными бактериями.Некоторые препараты, в том числе анаболические стероиды, также могут вызывать это поражение у людей. Холестаз при остром холангите чаще всего наблюдается при острой непроходимости. Гистологически нейтрофилы присутствуют в соединительной ткани воротного тракта, и есть свидетельства повреждения или некроза желчного эпителия. Химические вещества, которые могут вызвать острый холангит и холестаз, включают ANIT, хлорпромазин, аллопуринол и амоксициллин-клавуланат.

    От молекулярных механизмов к клиническим последствиям

    Холестаз характеризуется нарушением секреции желчи и накоплением солей желчных кислот в организме.Наследственный холестаз — это гетерогенная группа редких аутосомно-рецессивных заболеваний печени, которые характеризуются внутрипеченочным холестазом, зудом и желтухой и вызваны дефектами генов, связанных с секрецией и транспортом солей желчных кислот и липидов. Фенотипические проявления сильно различаются: от прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC) — с началом в раннем младенчестве и прогрессированием до терминальной стадии заболевания печени — до более легкой прерывистой, в основном непрогрессивной формы, известной как доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC).Сообщалось о случаях первоначально доброкачественного эпизодического холестаза, который впоследствии переходит в стойкую прогрессирующую форму заболевания. Таким образом, BRIC и PFIC представляют собой две крайности непрерывного спектра фенотипов, составляющих одно заболевание. К настоящему времени описано пять представителей PFIC (названных PFIC1-5), вызванных патогенными мутациями, присутствующими в обоих аллелях ATP8B1 , ABCB11 , ABCB4 , TJP2, и NR1h5 .Помимо семейного внутрипеченочного холестаза, частичные дефекты в ATP8B1 , ABCB11, и ABCB4 предрасполагают пациентов к лекарственному холестазу и внутрипеченочному холестазу во время беременности. В этом обзоре суммируются текущие знания о клинических проявлениях, генетике и молекулярных механизмах этих заболеваний и кратко излагаются терапевтические варианты, как консервативные, так и инвазивные, с перспективой будущих индивидуальных терапевтических стратегий.

    1.Введение

    Холестаз характеризуется нарушением секреции и транспорта желчи, что приводит к последующему накоплению токсичных компонентов желчи в организме. Соли желчных кислот (BS), основные органические растворенные вещества в желчи, являются физиологическими детергентами, которые способствуют усвоению и транспортировке липидов, витаминов и питательных веществ. BS также играет важную роль в передаче клеточных сигналов как часть ключевых метаболических процессов.

    2. Синтез желчных солей

    BS синтезируются из холестерина в печени.Размер общего пула BS у взрослых людей составляет 3-4 г [1, 2]. Есть два основных пути синтеза BS. Классический (нейтральный) путь биосинтеза, локализованный исключительно в печени и составляющий не менее 75% общего пула BS, начинается с модификации кольца стерола с последующими реакциями расщепления боковой цепи для синтеза холевой и хенодезоксихолевой кислоты, составляющих первичную BS у человека. Первым и ограничивающим скорость ферментом в этом пути является микросомальная холестерин-7-альфа-гидроксилаза (CYP7A1).В альтернативном (кислотном) пути синтеза BS окисление боковой цепи предшествует модификации стеринового кольца. Первым ферментом альтернативного пути является митохондриальная стерол-27-гидроксилаза (кодируется CYP27A1 ). Первичные BS конъюгированы в боковой цепи либо с таурином, либо с глицином, тогда как водорастворимые конъюгаты выводятся с желчью, где они быстро включаются в смешанные мицеллы, содержащие фосфолипиды (преимущественно фосфатидилхолин) и холестерин. После этого они транспортируются в кишечник, где деконъюгируются, окисляются и дегидроксилируются с образованием 7-дезоксихолевой и литохолевой кислоты как часть реакции, катализируемой бактериальными 7 альфа-дегидроксилазами.Наконец, большая часть кишечного БС (95%) реабсорбируется в дистальной части тонкой кишки и транспортируется в печень через портальную кровь и, в меньшей степени, через печеночную артерию в процессе, известном как энтерогепатическая циркуляция. Бассейн BS перерабатывается 4-12 раз в день. Потерянные BS с фекалиями (0,2-0,6 г / сут) восполняются за счет de novo синтеза в печени [1–3].

    3. Переносчики желчных солей и липидов

    Желчные кислоты образуют диссоциированные соли натрия или калия в жидкостях организма с нейтральным pH.Таким образом, транспортеры BS сконструированы как транспортеры анионов. Энтерогепатическая циркуляция BS управляется несколькими специфическими транспортными системами, экспрессируемыми преимущественно в гепатоцитах, желчном и кишечном эпителии (Рисунок 1).


    В гепатоцитах Na + -зависимый котранспортирующий таурохолат пептид (NTCP, также известный как котранспортер натрия / желчных кислот), кодируемый SLC10A1 (растворенный носитель семейства 10 член 1), представляет собой основную систему захвата конъюгированной БС из кровь, составляющая 80% транспортной емкости.NTCP локализован в базолатеральной (синусоидальной) мембране, и его движущая сила, градиент концентрации Na + , поддерживается Na + / K + -АТФазой [4, 5]. Недавно было показано, что дефицит NTCP вызывает тяжелую семейную преимущественно конъюгированную гиперхоланемию без холестатической желтухи, зуда и заболеваний печени [6].

    Неконъюгированные BS переносятся мультиспецифическими АТФ- и Na + -независимыми переносчиками базолатерального захвата, органическим анион-транспортирующим полипептидом 1B1 (OATP1B1, также называемым OATP-C, OATP2, SLC21A6 или LST-1 SLC, кодируемым 9 ) и 1B3 (OATP1B3, синонимы OATP8, SLC21A8 или LST3, кодируется SLCO1B3 ) [4, 7, 8].Они играют второстепенную роль в поглощении печенью конъюгированных BS, поскольку присутствие обоих OATP1B только частично компенсирует дефицит NTCP [6].

    Базолатеральный домен гепатоцитов также обладает несколькими АТФ-зависимыми насосами оттока, которые составляют подсемейство белков множественной лекарственной устойчивости (MRP) (ABCC). Белки ABCC транспортируют органические анионы, в том числе BS [9, 10].

    MRP3 (кодируется ABCC3 ) является базолатеральным переносчиком BS, глюкуронида и анионных конъюгатов, включая глутатион [11–13].В печени MRP3 экспрессируется преимущественно в центрилобулярных гепатоцитах, и его экспрессия низкая в физиологических условиях. Скорость экспрессии MRP3 повышается во время холестаза и независимо от каких-либо холестатических проявлений у людей с синдромом Дубина-Джонсона или после повторного введения этинилэстрадиола [11, 14, 15]. Как и в гепатоцитах, Нозерн-блоттинг различных тканей человека указывает на присутствие MRP3 в эпителии желчных протоков, желчном пузыре, кишечнике, поджелудочной железе и почках [16].

    MRP4 (ген ABCC4 ) является индуцибельным базолатеральным транспортером, кото- рый совместно переносит таурин и глициновые конъюгаты холевой кислоты с глутатионом. Он также является высокоаффинным переносчиком сульфатированного BS, дегидроэпиандростерона сульфата, эйкозаноидов и мочевой кислоты, а также сигнальных молекул, таких как цАМФ и цГМФ [17]. Хотя экспрессия MRP4 в печени низкая, она может быть индуцирована БС при холестазе [18, 19]. Сильная повышающая регуляция MRP4 человека была продемонстрирована у пациентов с дефицитом экспортного насоса BS (BSEP) [20].

    Гетеродимерный переносчик органических растворенных веществ OST α -OST β , первоначально идентифицированный как базолатеральная система оттока BS в энтероцитах (см. Ниже), также локализуется в синусоидальной мембране гепатоцитов [21]. Экспрессия OST α -OST β увеличивается у пациентов с первичным билиарным циррозом и у грызунов с перевязкой желчных протоков [22]. Таким образом, при холестазе MRP3, MRP4 и OST α -OST β могут обеспечить эффективную защиту от перегрузки гепатоцеллюлярной BS.

    Перенос BS из печени в желчный канал определяется несколькими транспортными белками канальцевой (апикальной) мембраны гепатоцитов, в основном АТФ-зависимыми BSEP и MRP.

    BSEP, кодируемый ABCB11 , отвечает за АТФ-зависимый транспорт преимущественно моновалентно конъюгированных BS через канальцевую мембрану гепатоцитов. Он экспрессируется исключительно в печени и локализуется преимущественно в канальцевидной микровиллярной (но не межмикровиллярной) мембране и в меньшей степени в субканаликулярных (субапикальных) пузырьках [23].Экспрессия BSEP чувствительна к потоку BS через гепатоциты. Промотор BSEP содержит инвертированный повторяющийся элемент ДНК (IR-1), сайт связывания для рецептора фарнезоида X (FXR), который играет важную роль в поддержании гомеостаза BS (см. Ниже).

    Белок 3 множественной лекарственной устойчивости (MDR3, ген ABCB4 ), как предполагается, действует как флоппаза, которая перемещает фосфолипиды из внутреннего в наружный листок липидного бислоя канальцевой мембраны [24]. Мутации в ABCB4 вызывают холестаз, который характеризуется сниженным выходом лецитина желчи, нарушением образования смешанных мицелл и образованием более гидрофильной желчи с мощными детергентными свойствами, что приводит к повреждению мембран [25, 26].

    Семейный транспортер внутрипеченочного холестаза типа 1 (FIC1, ген ATP8B1 ), член подсемейства АТФаз P-типа (АТФаза P4) типа 4, представляет собой флиппазу, которая опосредует транслокацию аминофосфолипидов из внешнего (экзоплазматического) внутренний (цитоплазматический) листок плазматической мембраны [27]. В большинстве эукариотических клеток фосфатидилхолин и сфинголипиды сконцентрированы в экзоплазматической створке, тогда как аминофосфолипиды (фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин) в основном ограничены цитоплазматической створкой.FIC1, таким образом, помогает в поддержании характеристик асимметрии и текучести плазматических мембран, необходимых предпосылок для правильного функционирования встроенных трансмембранных насосов [27].

    Холангиоциты являются важными модификаторами состава желчи. Конъюгированные БС необходимо активно транспортировать в холангиоциты через апикальный натрий-зависимый транспортер желчных кислот (ASBT, ген SLC10A2 ) и экспортировать в перибилиарное капиллярное сплетение через гетеродимерный транспортер OST α -OST β и через MRP3 [ 28, 29].В физиологических условиях переносчики BS в холангиоцитах могут играть важную роль в регуляции внутриклеточных концентраций BS как сигнальных молекул. При обструктивном холестазе холангиоклеточные рецепторы БС могут способствовать удалению БС из застойной желчи [3, 28, 29].

    Важным шагом в поддержании гомеостаза BS является реабсорбция BS в просвете кишечника, преимущественно в подвздошной кишке. Эпителиальные клетки кишечника реабсорбируют большую часть секретируемого BS через ASBT, локализованные в мембране щеточной каймы энтероцитов.ASBT человека, также называемый переносчиком желчных кислот подвздошной кишки или натрийзависимым переносчиком желчных кислот подвздошной кишки, состоит из 348 аминокислот. Он транспортирует конъюгированные и неконъюгированные BS с более высоким сродством к хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислотам, чем к таурохолату [30]. После поглощения энтероцитом трансцеллюлярное движение BS опосредуется цитозольным белком подвздошной желчной кислоты, также известным как белок 6, связывающий жирные кислоты, или гастротропин (IBABP, FABP6, ген FABP6 ), который цитоплазматически присоединен к ASBT. [30].

    Гетеродимерный переносчик органических растворенных веществ OST α -OST β (OST α , ген SLC51A ; OST β , ген SLC51B ) экспрессируется в базолатеральной мембране BS энтероцитов и оттока. портальная кровь. У человека OST α -OST β экспрессируется на высоком уровне в различных тканях и является основным переносчиком BS в системный кровоток [21, 22, 30].

    Более того, MRP3 может также участвовать в базолатеральном транспорте BS в энтероцитах человека, хотя его общий вклад невелик [10].

    4. Регуляция синтеза и передачи желчных солей

    Биосинтез BS и энтерогепатическая циркуляция жестко регулируются на многих уровнях, но особенно с помощью транскрипционных и посттранскрипционных механизмов [2, 3]. Ключевым регулятором синтеза BS и энтерогепатического кровотока является ядерный фарнезоидный X-рецептор (FXR), основной фактор транскрипции, активируемый лигандом BS, с высоким сродством к нескольким основным эндогенным BS [2, 31, 32]. Уровни экспрессии гена FXR (также известного как ген NR1h5 — подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 4) наиболее высоки в кишечнике, преимущественно в эпителии подвздошной кишки, печени и почках [31, 32].

    FXR действует как агонист-зависимый активатор транскрипции своих прямых генов-мишеней. Предпочтительная ДНК-связывающая последовательность для FXR в его промоторах-мишенях представляет собой вариант инвертированного мотива повтора-1 (IR-1), с которым FXR связывается как гетеродимер с ретиноидным X-рецептором (RXR). FXR также может подавлять транскрипцию специфических генов-мишеней косвенно через другой ядерный рецептор, небольшой гетеродимерный партнер (SHP, ген NR0B2 ). SHP — атипичный орфанный ядерный рецептор без ДНК-связывающего домена.Он действует как репрессор ядерных рецепторов, а также факторов транскрипции, принадлежащих к другим семействам белков [2, 31, 33].

    FXR играет ключевую роль в контроле энтерогепатической циркуляции BS, в основном за счет прямого регулирования экспрессии нескольких гепатобилиарных транспортеров (Рисунок 1). В печени гетеродимер FXR-RXR индуцирует экспрессию BSEP путем связывания с элементом IR-1 на промоторе [34, 35]. Сходным образом FXR может напрямую трансактивировать гены ABCC2, ABCB4, и SLCO1B3 [36, 37].

    Комплекс FXR-RXR непосредственно индуцирует экспрессию OST α -OST β (в энтероцитах подвздошной кишки и в базолатеральной мембране гепатоцитов), а также кишечную экспрессию белка, связывающего желчные кислоты кишечника (IBABP) [ 22, 37].

    Помимо прямой активации основных систем оттока BS в холестатических условиях, FXR одновременно подавляет основные системы поглощения BS, в первую очередь NTCP в базолатеральной мембране гепатоцитов и ASBT в эпителии подвздошной кишки.OATP1B1 также подавляется FXR-зависимым путем во время холестаза. FXR-опосредованная репрессия генов-мишеней является косвенной и в основном осуществляется через SHP [2, 33, 37].

    Помимо регуляции транспортных систем, участвующих в энтерогепатическом потоке BS, FXR репрессирует транскрипцию генов, которые кодируют регуляторные ферменты как в классических, так и в альтернативных путях биосинтеза BS, преимущественно CYP7A1 и CYP27A1 [2, 33].

    Существует два важных FXR-зависимых механизма для индуцированного BS ингибирования транскрипции гена CYP7A1 : путь FXR / SHP в печени и путь FXR / FGF19 / FGFR4 в кишечнике [2, 37].

    В печени гетеродимер FXR / RXR после связывания ретиноевой кислоты и BS индуцирует экспрессию SHP. Взаимодействие SHP с гомологом рецептора печени-1 (LRH-1, также NR5A2, ген NR5A2 ) и ядерным фактором гепатоцитов-4 α (HNF4 α , также NR2A1, ген HNF4A ) ингибирует C транскрипция [2, 32, 33]. В гене CYP27A1 элемент ответа BS содержит ДНК-связывающий сайт только для HNF4 α , но не для LRH-1 [2, 31].

    В кишечнике FXR индуцирует кишечный гормон, фактор роста фибробластов 19 (FGF19, ген FGF19 ), который активирует печеночный рецептор FGF 4 (FGFR4, ген FGFR4 ) и подавляет синтез BS, подавляя экспрессию CYP71A . Путь FXR / FGF19 / FGFR4, по-видимому, является физиологическим механизмом регуляции биосинтеза BS с обратной связью. Более того, аутокринный путь FGF19 существует в печени человека [2, 31, 37, 38].

    Наряду с FXR-зависимой регуляцией биосинтеза BS существует несколько FXR-независимых механизмов ингибирования CYP7A1 , опосредованных рецептором прегнана X (PXR), рецептором витамина D (VDR), цитокиновым фактором некроза опухоли α (TNF α ) и интерлейкин 1 β (IL-1 β ), трансформирующий фактор роста β 1 (TGF β 1), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и другие.Эти факторы активируют сигнальные пути, которые играют роль в защите от токсичности БС при холестатическом поражении печени [2, 31, 32, 37].

    Наконец, FXR также напрямую трансактивирует гены, кодирующие ферменты, метаболизирующие BS, такие как человеческая уридин-5’-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза 2B4 (UGT2B4, кодируется UGT2B4 ). Интересно, что FXR связывает промотор UGT2B4 как мономер без предварительной гетеродимеризации с RXR [32].

    Некоторые ядерные рецепторы, такие как FXR, RXR, LXR и SHP, также экспрессируются в холангиоцитах, но их роль в биологии желчных протоков еще предстоит выяснить [29].

    5. Семейный внутрипеченочный холестаз

    Повышение и подавление транспортных систем, участвующих в образовании желчи, может объяснить нарушение поглощения печенью и выведения компонентов желчи, что приводит к холестазу и желтухе при некоторых наследственных и многих распространенных приобретенных заболеваниях печени. Наследственные заболевания, характеризующиеся гепатоканаликулярным холестазом, который вызван дефектами гепатобилиарных транспортеров, их регулятором FXR и плотностью эпителия печени, включают прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC) 1-5 типов, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC) 1 и 2, семейный холелитиаз, вызванный недостаточной секрецией фосфолипидов желчью (холелитиаз, ассоциированный с низким содержанием фосфолипидов или заболевание желчного пузыря-1), внутрипеченочный холестаз беременных (ICP) и несколько других редких заболеваний.Наследственная предрасположенность также играет важную роль в лекарственном внутрипеченочном холестазе, включая холестаз, вызванный гормональными контрацептивами [39, 40].

    5.1. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз

    PFIC, впервые описанный в 1969 году [41], представляет собой генетически гетерогенную группу аутосомно-рецессивных заболеваний, вызванных мутациями в генах, которые кодируют гепатоканаликулярные переносчики BS и фосфолипидов, их регулятор FXR и TJP2, необходимый для герметичности. клеточных соединений между эпителиальными клетками, выстилающими желчные протоки.Точная частота ПСВП неизвестна, но, по оценкам, она находится в диапазоне от 1/50000 до 1/100000 рождений. Оба пола одинаково поражены [42]. Клинически ПСВХ обычно проявляется на первом году жизни и характеризуется желтухой, сильным зудом, гепатоспленомегалией, стеатореей и задержкой роста и умственного развития. Другие симптомы, вызванные дефицитом жирорастворимых витаминов, включают коагулопатию, остеопению и нервно-мышечные расстройства. Без адекватного лечения заболевание прогрессирует до фиброза и цирроза печени и обычно заканчивается смертью из-за печеночной недостаточности в первом или, реже, во втором десятилетии жизни [40, 42].

    Группа PFIC состоит из пяти представителей (PFIC 1-5), которые классифицируются на две основные категории в соответствии с уровнями сывороточной активности ɣ -глутамилтрансферазы (GGT). GGT считается холестатическим ферментом, и при его повышении он связан с повреждением апикальных мембран желчных протоков и нарушением межклеточных связей из-за высоких концентраций BS в желчи. Однако при некоторых холестатических заболеваниях синтез или канальцевая секреция BS фактически отсутствует, и нет условий, которые предрасполагают ни к высвобождению мембранного GGT из поврежденных холангиоцитов, ни к утечке желчи во внеклеточное пространство, а затем в кровь.Это объясняет, почему при наследственном холестазе активность GGT увеличивается только при нарушениях секреции фосфолипидов (PFIC3).

    5.1.1. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз типа 1 (PFIC1)

    PFIC1 ( ATP8B1 болезнь, OMIM # 211600), ранее называвшаяся болезнью Байлера [41], является следствием тяжелого дефекта в гене, кодирующем АТФазу, ATP8B1 / FIC1 (семейный внутрипеченочный холестаз 1), локализованный в длинном плече 18 хромосомы (18q21) [43, 44].Дефицит ATP8B1, вызывающий асимметрию фосфолипидов мембран канальцевой мембраны, снижает способность печени секретировать желчь [45, 46]. Помимо ранее описанных общих симптомов ПСВС, клинические проявления ПСВХ1 также включают широкий спектр внепеченочных симптомов. Внепеченочные проявления болезни ATP8B1 включают повышенную концентрацию хлоридов пота, задержку полового созревания и роста, водянистую диарею, а также нарушение слуха и / или панкреатит [47].Эти симптомы часто сохраняются, в то время как диарея имеет тенденцию к ухудшению после трансплантации печени (LTX). Аллотрансплантаты печени у пациентов с PFIC1 могут демонстрировать диффузный стеатоз с вариабельным некровоспалительным компонентом с последующим фиброзом [48]. И диарея, и стеатоз / стеатогепатит могут улучшиться после отвода желчевыводящих путей [49].

    Лабораторные исследования PFIC1 сообщили о холестазе с низким уровнем GGT в сыворотке, повышенными концентрациями первичного BS в сыворотке и нормальным уровнем холестерина.Аминотрансферазы изначально находятся в пределах нормы, но по мере прогрессирования заболевания они постепенно увеличиваются до десяти раз [41]. Гистопатологические изменения в основном связаны с канальцевым холестазом с усилением вокруг центральных вен. Межлобулярные протоки могут быть гипоплазированы из-за субнормального оттока желчи. Гигантоклеточные изменения гепатоцитов при биопсии обычно не наблюдаются. Прогрессирование фиброза печени соответствует стадии заболевания и может заканчиваться циррозом печени.Типичным ультраструктурным признаком является наличие крупнозернистой желчи типа Байлера в желчных каналах [50]. Молекулярная диагностика основана на обнаружении патогенных мутаций в обоих аллелях гена ATP8B1 . Более легкая прерывистая непрогрессивная форма дефицита ATP8B1 называется BRIC1 (см. Ниже).

    5.1.2. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 2 типа (PFIC2)

    PFIC2 ( ABCB11 болезнь, OMIM # 601847) вызывается мутациями в ABCB11 , который расположен на длинном плече второй хромосомы (2q24) и кодирует каналикулярный транспорт. белок ABCB11 / BSEP [51].Клинические и лабораторные данные в отношении PFIC2 аналогичны PFIC1, но внепеченочные симптомы отсутствуют. Кроме того, при PFIC2 может происходить образование камней в желчном пузыре и раннее повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови. Развитие злокачественных новообразований печени и желчных путей, как гепатоцеллюлярной карциномы, так и холангиокарциномы, может быть серьезным осложнением PFIC2, чего не наблюдается при PFIC1 [52, 53]. Скрининг на опухоли печени рекомендуется с первого года жизни пациентам с ПСВХ2.

    За исключением PFIC2, мутации в ABCB11 могут привести к более легкой непрогрессивной форме PFIC2, известной как BRIC2, а также к другим формам холестаза, таким как ICP и / или холестаз, вызванный лекарствами (см. Ниже).

    Гистологически типичными находками при биопсии печени у пациентов с PFIC2 являются гигантоклеточный (синцициальный) гепатит с гепатоканаликулярным холестазом, в то время как экстрамедуллярный гемопоэз часто виден внутри долек. Межлобулярные желчные протоки могут быть гипопластическими, и обычно наблюдается пролиферация протоков на периферии портальных триад.Белок ABCB11 / BSEP обычно не определяется иммуногистохимически (рис. 2). Ультраструктурно канальцевая желчь может быть аморфной или нитчатой, но не крупнозернистой [51].

    Необработанная ПСВС-2 обычно приводит к прогрессирующему фиброзу и циррозу печени, которые развиваются быстрее, чем ПСВС-1. Одним из методов лечения пациентов с PFIC2 является LTX. В отличие от PFIC1, стеатоз и стеатогепатит не присутствуют в аллотрансплантатах печени в случае PFIC2. Однако у некоторых пациентов после LTX наблюдался рецидив фенотипа PFIC2, сопровождающийся повышенными уровнями BS и билирубина в сыворотке с почти нормальной активностью GGT [54, 55].Было показано, что канальцевое иммуноокрашивание белков BSEP, MDR3 и MRP2 сохраняется в биоптатах трансплантата печени, и не сообщалось о заметных изменениях в распределении иммунореактивности BSEP между апикальной мембраной и цитоплазмой; Тем не менее, de novo поликлональных ингибирующих антител, направленных против первой внеклеточной петли BSEP, наблюдались в сыворотке после трансплантации пациентов, состояние, известное как аутоиммунная болезнь BSEP (AIBD) [56, 57].Точный механизм, с помощью которого транспорт BS ингибируется антителами против BSEP, до сих пор неизвестен. Предполагается, что перекрестное сшивание молекул BSEP, которое, в свою очередь, нарушает структуру и функцию канальцевых мембран, и / или прямая механическая закупорка поры BSEP, может объяснять ингибирующие эффекты антител [56, 57]. Подсчитано, что до 8% пациентов с трансплантированной PFIC2 вырабатывают антитела против BSEP [56]. Это может быть объяснено недостаточной аутотолерантностью к BSEP, проявляемой у некоторых пациентов с тяжелыми мутациями ABCB11 , что приводит к полному отсутствию белка BSEP.Причинная связь между рецидивирующим холестазом в трансплантатах печени пациентов с PFIC2 и появлением de novo антител, направленных против BSEP, дополнительно подтверждается наблюдениями, что плазмаферез и введение антител к CD20 (ритуксимаб) могут облегчить симптомы холестаза [54 –57].

    Интересно, что посттрансплантационное развитие ингибирующих аутоантител, направленных против переносчиков FIC1 и MDR3 с соответствующими фенотипами, еще не было зарегистрировано у пациентов с PFIC1 и PFIC3 соответственно [44].

    5.1.3. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3 типа (PFIC3)

    PFIC3 ( ABCB4 болезнь, OMIM # 602347) вызывается мутациями в обоих аллелях гена ABCB4 / MDR3 , который кодирует фосфолипидный транспортер MDR3 (апикальный канальцевый). мембрана гепатоцитов [26]. Помимо PFIC3, есть доказательства того, что либо двуаллельные, либо моноаллельные дефекты ABCB4 могут вызывать или предрасполагать пациентов к широкому спектру заболеваний печени человека, таким как синдром холелитиаза, ассоциированного с низким содержанием фосфолипидов (LPAC, OMIM # 600803), внутрипеченочный холестаз Беременность (ICP, OMIM # 147480), лекарственное поражение печени, преходящий неонатальный холестаз, склерозирующий холангит малых протоков и билиарный фиброз или цирроз у взрослых [58–61].Более того, гепатоцеллюлярная карцинома и внутрипеченочная холангиокарцинома были зарегистрированы у пациентов с мутациями ABCB4 / MDR3 [61].

    Клинические и лабораторные данные, связанные с PFIC3, соответствуют двум другим формам PFIC, но характеризуются отсутствием внепеченочных симптомов (за исключением желчнокаменной болезни). В отличие от PFIC1 и PFIC2, обычно наблюдается повышенная активность GGT в сыворотке и нормальный уровень холестерина, о чем свидетельствует дефицит MDR3 [26, 62].

    Гистопатологические данные в связи с заболеванием ABCB4 различны. В ткани печени наблюдались синцитиальные (гигантоклеточные) изменения, холестаз, портальный воспалительный инфильтрат и перипортальная пролиферация протоков, сопровождающиеся различными стадиями фиброза. Можно увидеть кристаллы липидов в желчных протоках и фиброоблитерирующие поражения желчных протоков. Иммуногистохимия показала отсутствие канальцевого белка MDR3, преимущественно в формах с ранним началом; однако его использование ограничено по сравнению с PFIC2.Ультраструктурно желчь в PFIC3 плотная и аморфная [26, 61].

    Длительный холестаз при PFIC3 связан со значительным накоплением меди в тканях печени и с повышенным выделением меди с мочой, т.е. результаты, которые частично совпадают с диагностическими критериями болезни Вильсона [63, 64].

    5.1.4. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз типа 4 (PFIC4)

    Четвертая форма PFIC (PFIC4, дефицит TJP2 , OMIM # 615878), впервые описанная в 2014 г. [65], клинически подобна PFIC2 и вызвана гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями. в гене TJP2 , расположенном в хромосоме 9q12.Белок плотных контактов 2 (TJP2, также zona occludens-2) является цитоплазматическим компонентом комплексов межклеточных соединений, экспрессируемых в большинстве эпителий, и создает связь между трансмембранными белками плотных контактов и актиновым цитоскелетом. Полный дефицит TJP2 связан со значительным снижением интегрального белка плотных контактов, клаудина-1, преимущественно в канальцевых мембранах клеток печени, что впоследствии приводит к нарушению межклеточных связей и утечке желчи через параклеточное пространство в печень. паренхима [65, 66].

    Пациенты с дефицитом TJP2 демонстрируют тяжелую прогрессирующую холестатическую болезнь печени в раннем детстве, что подвергает их повышенному риску развития гепатоцеллюлярной карциномы [67]. Активность GGT в сыворотке нормальна или, в лучшем случае, немного повышена, в то время как экспрессия канальцевых белков BSEP и MDR3 сохраняется. Помимо поражения печени, у пациентов с PFIC4 были выявлены внепеченочные особенности, включая неврологические и респираторные расстройства [66]. Одиночная гомозиготная миссенс-мутация в TJP2 была ранее описана как вызывающая доброкачественную семейную гиперхоланемию, редкое нарушение олигогенного наследования, которое обычно проявляется повышенными концентрациями сывороточного BS, зудом и мальабсорбцией жира, но не приводит к развитию заболевание печени [68].

    5.1.5. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз типа 5 (PFIC5)

    PFIC5 (OMIM # 617049), впервые описанный в 2016 году [69], представляет собой холестатическое заболевание, вызванное мутациями в NR1h5 , гене, расположенном в 12q23.1, который кодирует FXR, ключевой регулятор метаболизма БС (см. выше). Гомозиготная потеря функции FXR связана с тяжелым неонатальным холестазом и ранним началом витамин К-независимой коагулопатии, которая быстро прогрессирует до терминальной стадии заболевания печени. Невосприимчивость коагулопатии к лечению витамином К, вероятно, является прямым следствием потери функции FXR, что представляет собой важный отличительный диагностический признак холестаза, связанного с NR1h5 .Помимо низкой (или нормальной) активности GGT, сывороточные уровни альфа-фетопротеина обычно повышены [69].

    Биопсия печени показала диффузную гигантоклеточную трансформацию гепатоцитов с гепатоцеллюлярным холестазом и пролиферацией протоков. Прогрессирующий фиброз и даже микронодулярный цирроз становятся очевидными на более поздних стадиях. BSEP не обнаруживается в апикальных доменах гепатоцитов, что согласуется с низкой активностью GGT; С другой стороны, экспрессия MDR3 сохраняется [69].

    Поскольку FXR влияет на несколько метаболических путей, некоторые вариации NR1h5 могут быть связаны с восприимчивостью к различным заболеваниям человека. NR1h5 Однонуклеотидный полиморфизм , по-видимому, коррелирует с различиями в гомеостазе глюкозы, формировании желчных камней, ВЧД, воспалительном заболевании кишечника и некоторых других расстройствах [70, 71].

    5.2. Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC)

    BRIC — это группа генетически гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся периодическими эпизодами холестаза. Они вызваны мутациями в генах ATP8B1 и ABCB11 (таких же, как в генах PFIC1 и PFIC2) и, вероятно, по крайней мере в одном еще не идентифицированном гене [72].Существует две генетически охарактеризованные формы BRIC: BRIC1 (синдром Summerskill-Walshe-Tygstrup, OMIM # 243300) и BRIC2 (OMIM # 605479), вызванный частичным дефицитом ATP8B1 [39, 73] и ABCB11 [74], соответственно. Заболевание обычно проявляется до второго десятилетия жизни, но возраст первого проявления может сильно различаться. Такая же изменчивость была зарегистрирована в продолжительности холестатических эпизодов (от нескольких дней до нескольких месяцев) и их интенсивности. Инфекция или беременность могут выступать в качестве триггерного фактора.Клинические проявления включают желтуху, зуд, утомляемость, анорексию и стеаторею. Повышение уровня билирубина и BS в сыворотке наблюдалось во время холестатических атак, но активность GGT и уровни холестерина в сыворотке обычно в норме. Активность аминотрансфераз обычно нормальная или незначительно повышена, в то время как биохимические параметры находятся в пределах нормы. Биопсия печени, проведенная во время приступов холестата, продемонстрировала гепатоканаликулярный холестаз без фиброза. В бессимптомный период гистологическая картина полностью нормальная.Поскольку канальцевая экспрессия белка BSEP в гепатоцитах в основном сохраняется, иммуногистология в этих случаях имеет ограниченное значение. Диагностика BRIC1 и BRIC2 основана на демонстрации доказательств мутаций в обоих аллелях соответствующих генов: ATP8B1 и ABCB11 .

    В то время как мутации, вызывающие PFIC, часто локализуются в консервативных областях генов, кодирующих консервативные функциональные домены соответствующих белков, мутации в BRIC лишь частично влияют на функцию и экспрессию белка.Однако сообщалось о нескольких случаях изначально доброкачественного эпизодического холестаза, который впоследствии перешел в стойкую прогрессирующую форму заболевания [75]. Таким образом, BRIC и PFIC представляют собой две крайности непрерывного спектра фенотипов одного заболевания.

    Назначение статинов, кортикостероидов, холестирамина или урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) обычно не очень эффективно у пациентов с BRIC. Уменьшение зуда и сокращение симптоматической фазы было описано у пациентов BRIC, получавших антибиотик рифампицин, мощный человеческий активатор PXR [76, 77].Однако сообщалось о тяжелой гепатотоксичности после длительного приема рифампицина у пациентов с холестатическими расстройствами [77, 78]. Назобилиарный дренаж, по-видимому, оказывает быстрое действие во время холестатических эпизодов, но механизм действия остается неясным [79].

    5.3. Внутрипеченочный холестаз при беременности (ВЧД)

    ВЧД (OMIM № 147480), также известный как акушерский холестаз, характеризуется холестазом и зудом с началом беременности, обычно в третьем триместре.Это связано с нарушением функции печени при отсутствии других заболеваний печени и полностью проходит после родов [80, 81]. Заболеваемость ДЦП зависит от географического положения и этнической принадлежности. Сезонные колебания указывают на более высокую заболеваемость в зимние месяцы, как сообщается в некоторых странах, и чаще всего это происходит в связи с многоплодной беременностью и после экстракорпорального оплодотворения. В Европе ДЦП поражает около 1% всех беременностей [81]. Типичный симптом — сильный зуд, обычно локализованный в ладонях и подошвах, который прогрессирует во время беременности.Повышенные уровни сывороточного BS и повышенная активность аминотрансферазы печени являются типичными лабораторными данными в таких случаях. Повышенный уровень билирубина в сыворотке крови наблюдался в небольшом количестве случаев, в то время как желтуха редко возникает у пораженных женщин [81].

    ПКИ обычно проходит вскоре после родов. Хотя заболевание считается относительно доброкачественным для матери, повышается частота неблагоприятных исходов для плода, включая дистресс плода, асфиксию плода, мертворождение или даже внутриутробную смерть: все известные осложнения ВЧД [81, 82].ВЧД также может быть связан с аномальным метаболическим профилем у пораженных женщин, особенно с более высокой распространенностью дислипидемии, нарушением толерантности к глюкозе и сопутствующими заболеваниями матери, например гестационным диабетом и преэклампсией [82, 83]. Введение УДХК улучшает клинические симптомы, преимущественно зуд, и может даже снизить риск преждевременных родов [84–86].

    Мутации в ABCB4, ABCB11, и ATP8B1 были идентифицированы у некоторых пациентов, страдающих ДЦП [87–90].Кроме того, вариации в NR1h5 могут быть вовлечены в ICP, возможно, через подавление экспрессии BSEP [71].

    6. Выводы и перспективы

    Идентификация генов, участвующих в наследственном холестазе, продвинула наше понимание молекулярных механизмов образования и транспорта желчи.

    Недавно мутации в TJP2 и NR1h5 были обнаружены у пациентов с явным дефицитом BSEP, нормальной сывороточной активностью GGT и отсутствием мутаций в ABCB11 .Однако есть редкие случаи генетического холестаза, причины которого еще не установлены. Следовательно, кажется вероятным, что другие, еще не идентифицированные гены, участвующие в секреции и / или транспорте холефилов, могут быть ответственны за FIC-подобные фенотипы.

    Текущие терапевтические схемы у пациентов с ИКД включают нехирургический и хирургический подходы. Нехирургическая терапия включает лекарственные препараты, преимущественно УДХК и рифампицин, и назобилиарный дренаж, последний в основном используется у пациентов BRIC с трудноизлечимым зудом во время длительных холестатических эпизодов [76, 77, 79].Однако механизм, ответственный за мгновенное и полное избавление от зуда, до сих пор неясен.

    Помимо холестирамина, фенобарбитал, S-аденозилметионин, антагонисты опиатов, УДХК, рифампицин, антагонисты серотонина и его ингибиторы обратного захвата, по-видимому, полезны для лечения рефрактерного зуда у пациентов с ПСВХ [77, 91, 92]. Кроме того, клинические и биохимические улучшения наблюдались у пациентов BRIC с трудноизлечимым зудом после использования системы рециркуляции молекулярного адсорбента (MARS) и системы Prometheus, экстракорпоральной поддерживающей терапии печени, основанной на фракционированном разделении плазмы и адсорбции [93].

    Хирургические методы лечения включают частичное отведение желчных протоков, т. Е. Механическое прерывание энтерогепатической циркуляции BS для предотвращения реабсорбции зудящих генов (пока не идентифицированных) и их предшественников, что в первую очередь полезно для детей без цирроза с низким GGT PFIC, постоянным холестазом и / или или интенсивный рефрактерный зуд, и ортотопический LTX, который до сих пор является основным методом лечения для многих пациентов с ПСВС [91]. Однако, помимо рисков, связанных с этими инвазивными процедурами, сообщалось о других серьезных послеоперационных осложнениях, особенно у пациентов с PFIC1 с экстрадигестивными симптомами, которые могут сохраняться или даже ухудшаться, скорее всего, из-за внепеченочной экспрессии FIC1 [47].Более того, развитие стеатоза и стеатогепатита, ведущих к прогрессирующему фиброзу аллотрансплантата печени у пациентов с PFIC1 [48], и рецидив фенотипа PFIC2 при дефиците ABCB11 могут представлять другие серьезные осложнения после LTX, а для некоторых пациентов может даже потребоваться повторная трансплантация [54– 57].

    Важно отметить, что из-за нехватки трупных доноров LTX, связанный с родительской жизнью, часто рассматривается у пациентов с ПСВС. Поскольку гетерозиготные состояния могут вызывать легкое или умеренное проявление болезни при определенных обстоятельствах, использование кровных родственников в качестве доноров считается спорным.В таких случаях вполне вероятно, что гетерозиготный статус донорского аллотрансплантата может представлять риск осложнений в поздний посттрансплантационный период, таких как литиаз или холестаз, которые могут быть спровоцированы инфекциями или лекарствами, вводимыми пациенту. Однако результаты недавнего исследования показывают, что гетерозиготный статус ПСВХ донора органов не увеличивает риск дисфункции печени [94].

    Ограниченная эффективность текущих консервативных процедур наряду с осложнениями инвазивных методов, особенно LTX, подчеркивают необходимость разработки и внедрения новых вариантов лечения.Полное отведение желчных протоков, фармакологическое отведение BS и трансплантация гепатоцитов, а также фармакотерапия, направленная на гены и мутации, представляют собой многообещающие будущие терапевтические подходы. Последние два метода обеспечивают основу для индивидуальной стратегии лечения пациентов с ИК. Фармакологические шапероны (например, 4-фенилбутират), агонисты ядерных рецепторов (например, статины, фибраты, 6-этилхенодезоксихолевая кислота), ингибиторы деградации, связанные с эндоплазматическим ретикулумом (MG132), и некоторые другие специфические для мутаций лекарственные средства могут использоваться для увеличения экспрессия функциональных белков и смягчение или даже устранение дефектных фенотипов [95–97].

    Тем не менее, несмотря на неоспоримый прогресс в лечении пациентов с ИК, повышенный риск гепатобилиарных злокачественных новообразований, особенно в связи с дефицитом ABCB11 , по-прежнему остается серьезными опасными для жизни осложнениями. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения сложного патогенеза холестаза, раскрытия механизма холестатического зуда и улучшения клинического ведения как наследственных, так и приобретенных холестатических заболеваний печени.

    Сокращения
    -ABCB35 член 11 альфа-холестерин 356 CYP560 -гидролаз 6 CYP27A1:
    ABC: Подсемейство АТФ-связывающих кассет
    ABCB4: АТФ-связывающая кассета, подсемейство B, член 4
    -ABCB35, связывающая кассета
    AIBD: Аутоиммунное заболевание BSEP
    ASBT: Апикальный натрийзависимый транспортер желчных кислот
    ATP8B1: ATPphase, тип Iippid, тип 1
    BRIC: Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз
    BS: Соли желчных кислот
    BSEP: Насос для экспорта солей желчных кислот
    Стерол-27 гидроксилаза
    FGF19: Фактор роста фибробластов 19
    FGFR4: Рецептор фактора роста фибробластов 4
    FIC: Семейный внутрипеченочный холестаз
    FXR: Фарнезоидный рецептор GutamoGut 9355 трансфераза
    HNF4 α : Ядерный фактор гепатоцитов 4 α
    IBABP: Белок, связывающий желчные кислоты кишечника
    -1: Инвертированный повторяющийся элемент ДНК с интервалом в 1 нуклеотид
    LPAC: Синдром холелитиаза, ассоциированного с низкими фосфолипидами
    LTX: X3557 Трансплантация аллотрансплантата печени Liver трансплантация
    MDR3: Защита от множественной лекарственной устойчивости in 3
    MRP: Белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью
    NR1h5: Подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 4
    NTCP: Na + -пепептидный политиковый носитель 10 член 1
    OATP: Органический анион-транспортный полипептид
    OMIM: Электронная база данных Менделирующее наследование в Интернете в ManTM
    OST: Органический растворенный переносчик Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз
    PXR: Рецептор прегнана X
    RXR: Ретиноидный рецептор X
    SHP: Малый гетеродимерный носитель Семейство носителей Sol.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    © 2019 - Правила здоровья и долголетия