Холестаз как лечить: причины, симптомы, диагностика (анализы), лечение (диета) холестатического синдрома у взрослых, беременных и детей

Содержание

Холестаз: как лечить застой желчи

При различных поражениях печени может возникнуть синдром холестаза, проще говоря – застой желчи. Важно лечить это заболевание комплексно, чтобы предупредить развитие осложнений.

Холестаз (застой желчи) – синдром, при котором происходит уменьшение или прекращение выделения желчи, в результате патологий печени, желчного пузыря и его протоков, верхних отделов тонкого кишечника. Выделяют два типа этого синдрома: холестаз в результате нарушении внутри печени, и холестаз, возникший при патологиях вне печени.

Застой желчи без должного лечения может привести к осложнениям: остеопорозу, образованию камней в желчном пузыре, циррозу печени и печеночной недостаточности.

Причины холестаза

Причиной холестаза является повышенная активность желчных кислот при высокой их концентрации в организме. К этому приводят различные заболевания и состояния, вызванные интоксикацией. Их разделяют на два типа. Первый тип – нарушения, связанные с образованием желчи, например:

  • Гепатиты

  • Влияние алкоголя

  • Последствия приема токсичных для печени лекарств

  • Врожденные нарушения метаболизма

  • Цирроз печени

  • Хромосомные патологии

  • Гепатоз беременных

Второй тип – заболевания, препятствующие выделению и выводу желчи:

  • Холангиты

  • Желчнокаменная болезнь

  • Сужение желчных протоков

  • Онкологические заболевания поджелудочной железы

Симптомы холестаза

Какие симптомы возникнут при холестазе, зависит от конкретных веществ, составляющих желчь (билирубина, солей желчных кислот, холестерина). Высокая концентрация в крови этих компонентов приводит к признакам холестаза, которые могут быть следующими:

  • Зуд кожных покровов

  • Высыпания на веках желтого цвета (ксантелазмы)

  • Желтые образования на теле (ксантомы)

  • Гнойники на теле

  • Желтушные проявления

  • Повышенная температура

  • Изменения цвета кала и мочи

  • Тошнота

  • Снижение аппетита

  • Кровотечения

  • Диарея

Диагностика холестаза

При обнаружении признаков холестаза требуется тщательная диагностика, которая выявит основное заболевание, приведшее к застою желчи и определит, насколько тяжело поражены органы брюшной полости и, особенно, печень. Для этого делают общий анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи, УЗИ и МРТ брюшной полости.

Лечение холестаза

Лечение застоя желчи, прежде всего, ориентировано на устранение причин его возникновения. Его должен проводить врач-гастроэнтеролог. Также терапия будет направлена на симптомы холестаза, уменьшение интоксикации и поддержания печени для ее скорейшего восстановления. Если причина холестаза кроется во внепеченочных заболеваниях, может потребоваться помощь хирурга. Назначают следующие препараты:

  • Гепатопротекторы, содержащие урсодезоксихоливые кислоты.
    Применяют для защиты клеток печени от повреждений.

  • Фенобарбитал и холестирамин.
    Помогут справиться с зудом кожных покровов, связывая соли желчных кислот.

  • Витамин К.
    Показан при кровотечениях, вызванных холестазом.

Для того, чтобы вылечить застой желчи и восстановить печень, кроме приема препаратов нужно придерживаться диеты. Питание при холестазе, в основном, ориентировано на облегчение пищеварения путем ограничения потребляемых жирных, жареных, острых продуктов, и замены жиров животного происхождения растительными. Чаще всего больным холестазом рекомендуют стол №5.

При этой диете разрешены:

  • Некислые соки

  • Компоты

  • Чай

  • Нежирные молочные продукты

  • Хлеб ржаной

  • Сахар и мед

  • Овощи и фрукты

  • Овощные супы

  • Нежирное мясо, рыба

  • Каши

Нельзя употреблять:

  • Алкоголь

  • Черный кофе и какао

  • Мороженое

  • Кондитерские изделия

  • Острые приправы

  • Маринады

  • Копчения

  • Жареные яйца

  • Жирное мясо и рыбу

Теги:

гепатология, холестаз, методы лечения холестаза, застой желчи,

Читайте нас в социальных сетях

Подпишитесь на обновления

Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (болезнь Байлера)

Болезнь Байлера, несомненно, является редким заболеванием. Однако оно представляет большой интерес и с клинической, и с патофизиологической точки зрения. Впервые данное нарушение было описано у детей Джакоба Байлера и с тех пор названо его именем.

До недавнего времени понятия «прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз» (ПСВХ) и «болезнь Байлера» отождествлялись. На сего­дняшний день, благодаря достижениям в области молекулярной генетики, выделяют три типа ПСВХ. Первым из них является болезнь Байлера.

Развитие ПСВХ обусловлено генетически детерминированным нарушением структуры канальцевой мембраны гепатоцита. Данное заболевание имеет аутосомно-рецесссивный тип наследования и включает три типа (табл. 1).

Наиболее изученным является ПСХВ I типа — болезнь Байлера. В основе этого типа нарушений лежит дефицит мембраносвязанного фермента — П-типа АТФазы, которая играет важную роль в транспорте желчных кислот через канальцевую мембрану гепатоцита. Как следствие, первичные желчные кислоты накапливаются в клетках печени и повреждают их.

В то же время первичные желчные кислоты не поступают в желчную систему и далее в кишечник. Это ведет к нарушению всасывания, в том числе жирорастворимых витаминов А, D, Е, К.

Первые признаки холестаза чаще всего отмечаются уже у новорожденных, реже — в возрасте 1–10 мес. жизни. Особенностью лабораторных изменений при I типе ПСВХ является низкая активность гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП) и низкий уровень холестерина крови. Одновременно отмечается повышение показателей других маркеров холестаза, в том числе активности щелочной фосфатазы (ЩФ), уровней прямой фракции билирубина и желчных кислот.

Фермент ГГТП является мембрано­связанным, локализуется он в основном в эпителиальных клетках внутрипеченочных желчных протоков. Его выделение стимулируют преимущественно желчные кислоты, которые при данном заболевании во внутрипеченочной желчной системе отсутствуют. Ген, ответственный за развитие заболевания, локализуется в регионе длинного плеча 18-й хромосомы (18q21).

При II типе ПСВХ преимущественно нарушается экскреция через канальцевую мембрану гепатоцита хенодезоксихолевой кислоты из-за отсутствия на ее поверхности П-гликопротеина. Патогенез изменений аналогичен изменениям при I типе ПСВХ. Лабораторными особенностями также являются низкая активность ГГТП и низкий уровень холестерина сыворотки крови, повышение активности ЩФ. Так как происходит нарушение экскреции только одной первичной желчной кислоты, течение данного типа менее тяжелое в сравнении с I типом.

ПСВХ II типа описан в изолированных популяциях на Среднем Востоке, в Гренландии и Швеции. Ген, ответственный за синтез П-гликопротеина, локализуется во 2-й хромосоме (2q24). Молекулярная структура гена похожа на структуру гена, ответственного за развитие I типа ПСВХ.

В основе III типа ПСВХ лежит нарушение экскреции фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина) через канальцевую мембрану гепатоцита, которое связано с отсутствием на ее поверхности MDR-3-П-гликопротеина.

В норме фосфолипиды соединяются с желчными кислотами в мицеллы, предотвращая токсическое действие свободных желчных кислот на эпителиальные клетки внутрипеченочных желчных протоков. При III типе ПСВХ фосфолипиды не поступают во внутрипеченочную желчную систему. Это приводит к разрушению протоков под действием желчных кислот. Деструкция канальцев приводит к развитию синдрома холестаза, который проявляется повышением активности ГГТП и уровня холестерина сыворотки крови. Это является основным отличием от I и II типов ПСВХ. Ген, ответственный за развитие ПСВХ III типа, локализуется в 7-й хромосоме (7q21.1).

Обязательными клиническими симптомами ПСВХ являются желтуха и зуд. Вначале холестаз (желтуха) самостоятельно разрешается через несколько недель или месяцев. Затем интенсивность желтухи постепенно нарастает, присоединяется мучительный зуд. Печень и селезенка существенно увеличиваются. Кроме того, наблюдается стеаторея.

Желтуха имеет перемежающийся характер и связана с повторяющимися эпизодами холестаза. Рецидивы холестаза могут провоцировать респираторные инфекции верхних дыхательных путей. Желтуха сопровождается потемнением мочи и светлым стулом. У пациентов с болезнью Байлера имеются нарушения роста, рахит, явления геморрагического диатеза.

При гистологическом исследовании на раннем этапе заболевания печень сохраняет нормальную архитектонику, далее наступает перегруппировка гепатоцитов, образующих тубулярные структуры, псевдоканальцы. Иногда обнаруживается гиперплазия желчных протоков или их редукция. Холестаз выражен и в желчных канальцах, и в гепатоцитах. Прогрессирование болезни приводит к формированию классической картины билиарного цирроза.

Прогноз у данного заболевания неблагоприятный. Большинство пациентов умирает в возрасте от 2 до 15 лет от осложнений цирроза печени. Однако описаны отдельные больные с продолжительностью жизни до 25 лет. Возможно развитие на фоне цирроза рака печени.

Лечение болезни Байлера аналогично лечению билиарного цирроза. Больным обычно назначают симптоматическое лечение, предусматривающее профилактику и коррекцию осложнений синдрома холестаза. Назначаются витамины А, D, Е, К для компенсации эндогенного дефицита. В комплексе с витамином D применяют глюконат кальция. Для уменьшения кожного зуда назначают: холестирамин (4–16 г/сут), фенобарбитал (5 мг/кг/сут), рифампицин (8–10 мг/кг/сут). Также для лечения используют мочегонные препараты (верошпирон, фуросемид) и желчегонные средства.

Одним из способов лечения является трансплантация печени. По данным ряда авторов, катамнез больных в первые 5–10 лет после пересадки печени позволяет говорить об эффективности этого метода и отсутствии рецидивов заболевания.

На основании вышеизложенного можно сказать, что болезнь Байлера как редкое наследственное заболевание вызывает значительные диагностические трудности. Отставание ребенка в развитии, кожный зуд часто могут быть ведущими, а иногда первыми клиническими проявлениями. Волнообразное течение холестаза, при котором отмечаются низкая активность ГГТП и низкий уровень холестерина вместе с повышением показателей других маркеров холестаза, является основным диагностическим критерием заболевания.

Благодаря своевременно начатой симптоматической терапии значительно улучшается качество жизни ребенка и увеличивается ее продолжительность. Основная причина смерти больных, не получающих лечение, — желудочно-кишечное кровотечение, вызванное дефицитом витамина К. Однако его можно предотвратить назначением препаратов витамина К.

Единственным радикальным методом лечения болезни Байлера является ортотопическая трансплантация печени.

Мукоцеле желчного пузыря у собак

Водянка (мукоцеле) желчного пузыря – это патологический процесс, характеризующийся избыточным скоплением желчи и/или слизи в полости желчного пузыря с последующим загустением и растяжением стенок органа. Это может приводить к обструкции внепеченочных желчных путей, некрозу стенки желчного пузыря и возможному разрыву с последующим перитонитом.

Причины возникновения и механизм развития

Этиология мукоцеле желчного пузыря не совсем понятна до конца, но предполагается, что она многофакторна.

Большую роль в образовании данной патологии играют эндокринологические патологии. Так исследование Mesishetal (2009) показало, что у собак, у которых ранее был диагностирован гиперадренокортицизм, вероятность развития мукоцеле желчного пузыря была в 29 раз выше, чем у животных, не страдающих данным эндокринным расстройством. Это же исследование показало, что у собак с гипотиреозом риск развития мукоцеле в три раза выше, чем у здоровых животных (вероятно за счет участия тироксина в процессе расслабления сфинктера Одди).

Другие гормоны (например, стероиды) приводят к зависимой от концентрации блокировке моторики желчного пузыря, приводя к развитию холестаза, который, в свою очередь, предрасполагает животных к мукоцеле, увеличивая время нахождения желчи в пузыре и давая возможность ей сконцентрироваться.

Наконец, остается неясным связь между осадком желчи и мукоцеле но маловероятно, что заболевание развивается из нормальной желчи без образования микропреципитатов (Kooketal. 2012).

Диагностика

Владельцы обращают внимание на появление вялости, рвоты и анорексии. Данные симптомы не специфичны, но встречаются более чем в половине случаев. Также тревожным симптомом является боль при пальпации брюшной полости. Ингода отмечают желтуху.

При обследовании питомца в ветеринарной клинике врач отмечает повышение печеночных ферментов в сыворотке крови, может быть лейкоцитоз, повышение уровня билирубина, но достоверных маркеров, указывающих на развитие мукоцеле у собак, не выявлено.

Более достоверные  и типичные изменения выявляют при ультразвуковом исследовании – отмечают растянутый и заполненный эхогенной массой желчный пузырь. Также УЗИ при мукоцеле позволяет выявить очаги разрыва желчного пузыря.

Вид мукоцеле желчного пузыря при УЗИ

Дополнительным методом диагностики мукоцеле у собак является компьютерная томограмма, позволяющая оценить состояние самого пузыря, печени и топографию сосудов. Полезным будет проведение бактериологического исследования желчи, так как 13,5% случаев мукоцеле желчного пузыря у собак могут иметь бактериальный компонент.

Лечение мукоцеле желчного пузыря у собак

В основе лечения данной патологии у собак лежит прием желчегонных и гепатопротекторных препаратов. Наиболее эффективным на сегодняшний день желчегонным средством для собак являются препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты, которая представляет собой гидрофильную желчную кислоту, оказывающее желчегонное и гепатопротективное действие. Ее назначают в дозе 10 – 15 мг/кг в виде разовой дозы или разделенной на два приема. Также рекомендуется использовать S-аденозилметионин, являющегося природным предшественником цистеина, в дозе 18 – 20 мг/кг/сутки (Mitchell 2010; Norwich 2011). Дополнительно рекомендуется диета с низким уровнем жиров и лечение сопутствующей эндокринологической патологии (при наличии).

Хирургически мукоцеле желчного пузыря лечится путем холецистэктомии – удаление желчного пузыря. Данная операция выполняется как томически – со вскрытием брюшной стенки, так и лапароскопически – путем введения волоконной оптики и манипуляторов в брюшную полость (но только в случае полного исключения разрыва желчного пузыря и/или обструкции желчных путей).

Холецистотомия (вскрытие желчного пузыря с последующим промыванием) не рекомендуется ввиду возможных микронекрозов стенки, которые в последствии могут привести к некрозу органа.

Холецистоэнтеростомия (создание соустья между желчным пузырем и 12-перстной кишкой) возможна, однако данная методика сопряжена с большей частотой осложнений.

Прогноз

Общая выживаемость после хирургических вмешательств на желчном пузыре составляет 66%, причем при холецистоэнтеротомии результаты хуже. Летальность составляет 21,7 – 40% и происходит в течение первых двух недель по причине желчного перитонита, диссеминированного внутрисосудистого свертывания или несостоятельности швов (Norwich 2011). При этом длительная выживаемость является превосходной.

Профилактика заболевания

К профилактическим мерам относится строгая диета с исключением из рациона животного жирной, солёной и кислой пищи. Также целесообразно своевременно проходить диагностику пищеварительной системы животного (1 раз в год при отсутствии симптомов заболевания).

Клинический случай лечения мукоцеле желчного пузыря у собаки

Орхидея Фея пришла на прием с диагностированной опухолью печени, владелец был очень расстроен, так как в клинике, где наблюдалась Фея, рекомендовали эутаназию.

После проведённого обследования диагноз был опровергнут, диагностировано мукоцеле желчного пузыря (загустевание желчи в желчном пузыре) и перитонит. Принято решение о срочной операции. При проведении операции отмечен разрыв желчного пузыря с истечением желчи, перитонит. Проведено удаление поражённого желчного пузыря и промывание брюшной полости. Проведен курс реабилитации.

Через две недели Фея чувствует себя хорошо и жалобы отсутствуют.

Желаем Фее долгой и счастливой жизни!

Ветеринарный врач хирург, онколог, кандидат ветеринарных наук Каблуков Александр Дмитриевич

Автор статьи:
кандидат ветеринарный наук, ветеринарынй врач хирург, онколог Каблуков А. Д.

Холестаз Симптомы, причины и лечение / медицина | Thpanorama

холестаз или холестаз Это заболевание, которое поражает печень. Его можно определить как уменьшение или блокирование потока желчи из-за изменения секреции клетками печени (гепатоцитами) или из-за обструкции потока желчи через желчные протоки внутри или вне печени..

Желчь — это жидкость, вырабатываемая печенью, которая помогает перевариванию пищи, особенно жиров. Не все вещества, обычно выделяемые с желчью, сохраняются в одинаковой степени при различных холестатических расстройствах..

Очевидное удержание нескольких веществ необходимо для установления диагноза холестаза. Когда поток желчи не проходит в кишечник, происходит задержка билирубина, а также желчных кислот и канальцевых ферментов гепатоцитов..

Это важные признаки холестаза, демонстрируемые лабораторными исследованиями. Когда холестаз сохраняется, накопление элементов желчи токсично для печени, и если оно сохраняется достаточно долго, конечным результатом является фиброзная атрофия, известная как цирроз печени..

индекс

  • 1 Типы
    • 1.1 Внутрипеченочный холестаз
    • 1.2 Внепеченочный холестаз
  • 2 Симптомы
  • 3 причины
    • 3.1 Лекарства
    • 3.2 Заболевания
  • 4 Холестаза беременности
    • 4.1 Наследственный фактор
    • 4.2 Гормоны
    • 4.3 Другие возможные причины
  • 5 Лечение
  • 6 Ссылки

тип

Существует два типа холестаза: внутрипеченочный холестаз и внепеченочный холестаз.

Внутрипеченочный холестаз

Внутрипеченочный холестаз возникает в желчных канальцах в печени и может иметь несколько причин.

Среди этих причин выделяется широкий спектр инфекций: от вирусного гепатита до даже инвазии паразита желчного протока (clonorquis sinensis).

Генетические аномалии, присущие метаболизму, также являются важной причиной, а также потреблением определенных лекарств, среди других причин.

Внепеченочный холестаз

Внепеченочный холестаз вызван физическим барьером для желчных протоков. Они могут быть вызваны закупоркой желчных камней, кист и опухолей, которые ограничивают поток желчи.

симптомы

Пациенты с холестазом могут быть представлены клинически по-разному, в зависимости от процесса заболевания. Некоторые симптомы могут быть:

— Темная моча.

— Боль в верхней правой части живота.

— Тошнота или рвота.

— усталость.

— Невозможность переваривать определенные продукты.

— Табуреты из глины или белого цвета.

— Желтая кожа или глаза.

— Чрезмерный зуд.

Другим важным физическим признаком у пациентов с холестазом, особенно у детей, может быть снижение роста и снижение массы тела из-за плохой абсорбции жира..

Не у всех людей с холестазом есть симптомы, и у взрослых с хроническим холестазом часто нет никаких симптомов.

причины

Одной из основных причин в порядке частоты возникновения холестаза является развитие камней в желчном пузыре, которые мигрируют в желчные протоки, затрудняя их.

Есть много факторов риска для желчных камней, таких как женский пол, ожирение, история нескольких беременностей, среди других.

наркотики

Некоторые лекарства могут быть токсичными или более трудными для метаболизма в печени, что играет важную роль в метаболизме лекарств..

Другие могут способствовать образованию камней в желчном пузыре, которые, как мы обсуждали ранее, являются важным фактором, который необходимо принимать во внимание. Некоторые из них:

— Антибиотики, такие как амоксициллин, цефтриаксон и миноциклин.

— Анаболические стероиды.

— Оральные контрацептивы.

— Некоторые нестероидные противовоспалительные средства, такие как ибупрофен.

— Некоторые лекарства (противоэпилептические, противогрибковые, антипсихотические, противомикробные).

болезни

Холестаз может быть вызван различными заболеваниями, которые могут вызывать рубцевание или воспаление желчных протоков, такими как:

— Вирусы, такие как ВИЧ, гепатит, цитомегаловирус и Эпштейна-Барр.

— Аутоиммунные заболевания, такие как первичный билиарный цирроз печени, которые могут вызвать атаку иммунной системы и повреждение желчных протоков.

— Генетические расстройства.

— Некоторые виды рака, такие как рак печени и поджелудочной железы, а также лимфомы.

— Синдром Алагилля

Холестаз беременности

Это также называют внутрипеченочным холестазом беременности или акушерским холестазом. Это частая акушерская патология в третьем триместре беременности..

Холестаз беременности может принести возможные осложнения. Из-за риска осложнений, преждевременные роды часто рекомендуются.

Интенсивный зуд является основным симптомом холестаза беременности, хотя сыпи нет. Большинство женщин чувствуют зуд на ладонях или подошвах ног; часто зуд обычно усиливается ночью, затрудняя сон.

Эта модальность также может сопровождаться другими распространенными симптомами холестаза. Известно, что существуют некоторые генетические, гормональные и экологические факторы, которые могут вызывать патологию..

Наследственный фактор

Наследственный фактор часто является причиной. Если у матери или сестры было это состояние во время беременности, это может означать повышенный риск развития акушерского холестаза.

гормоны

Гормоны беременности также могут вызывать это состояние. Это потому, что они могут влиять на функцию желчного пузыря, вызывая накопление желчи в органе. В результате соли желчи, наконец, попадают в кровоток.

Другие возможные причины

Изменения в диете, особенно в пищевых маслах, сезонные или сезонные изменения также могут быть причиной этого состояния..

Наличие близнецов или более детей может увеличить риск акушерского холестаза.

Большинство случаев не угрожают матери, но могут вызвать такие осложнения, как преждевременные роды, дистресс плода или рождение мертвого ребенка..

В расследовании, опубликованном в Журнал гепатологии, женщины, у которых был холестаз во время беременности, имели в три раза более высокий риск развития рака печени в более позднем возрасте, чем женщины, у которых не было холестаза во время беременности.

лечение

Большая часть медицинской помощи пациентам с холестазом зависит от заболевания, вызывающего.

Например, если установлено, что причиной заболевания является определенное лекарственное средство, врач может порекомендовать другое лекарство..

Если обструкция, такая как камни в желчном пузыре или опухоль, вызывает накопление желчи, врач может порекомендовать операцию.

При хроническом холестазе особое внимание должно быть уделено предотвращению дефицита жирорастворимых витаминов, которые являются частыми осложнениями у педиатрических пациентов с хроническим холестазом. Это достигается путем введения жирорастворимых витаминов и контроля реакции на терапию..

В большинстве случаев акушерский холестаз проходит после родов, подвергая пострадавших женщин медицинскому контролю..

В число профилактических мер входит вакцинация против гепатита А и В, если есть риск, не использовать внутривенные препараты и не делить иглы.

ссылки
  1. Что такое холестазия ?, (2017), Health Network UC. Christus: redsalud.uc.cl
  2. Dra. Carolina Pavez O, s.f, Конфронтация Колестазии, Папский университет Католической Республики Чили: smschile.cl
  3. Персонал клиники Майо, (2017), Холестаз беременных, Майо Циник: mayoclinic.org
  4. Хишам Назер, MB, BCh, FRCP, DTM & H, (2017), Лечение и лечение холестаза, Medscape: emedicine.medscape.com
  5. Алана Биггерс, MD, (2017), Все, что вы должны знать о холестазе, HealthLine: healthline.com
  6. Холестаз, с.ф., МедЛайнПлюс: medlineplus.gov

Внутрипеченочный холестаз беременных

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) (син.: холестатический гепатоз) — это обратимая форма холестаза, характерная для беременности и проявляющаяся интенсивным кожным зудом, повышением уровня желчных кислот в сыворотке крови и/или ферментов печени, со спонтанным разрешением в послеродовом периоде (как правило, в течение 2–6 нед.) при отсутствии альтернативных причин. В статье приведены современные данные об этиологии, патогенезе и диагностических маркерах ВХБ. Представлен алгоритм ведения беременных пациенток (в т. ч. мониторинга функционального состояния плода), основанный на минимизации рисков перинатальной заболеваемости и смертности. Особое внимание уделено диагностическим критериям холестаза беременных, значимости изменения активности ферментов печени, а также вопросам дифференциальной диагностики основных осложнений беременности, связанных с риском материнской смертности, в т. ч. преэклампсии, острого жирового гепатоза, HELLP-синдрома. Обоснование медикаментозной терапии ВХБ, а также акушерской тактики ведения, в т. ч. сроков и метода родоразрешения, представлено с учетом современных данных отечественной и зарубежной литературы, методических рекомендаций профессиональных медицинских сообществ. Ключевые слова: беременность, холестаз беременных, внутрипеченочный холестаз, ферменты печени, лечение.
Для цитирования: Козлов П.В., Самсонова И.В. Внутрипеченочный холестаз беременных. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(4):274-279. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-4-274-279.

P.V. Kozlov1, I.V. Samsonova2

1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

2City Clinical Hospital No. 52, Moscow, Russian Federation

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a reversible form of cholestasis which occurs in pregnant women and manifests with itchy skin, elevated serum bile acids and/or liver enzymes, and postnatal spontaneous resolution (within 2 to 6 weeks) without any other causes. The paper addresses recent data on the etiology, pathogenesis, and diagnostic markers of ICP. Pregnancy management algorithms (including fetal functional monitoring) to minimize the risks of prenatal morbidity and mortality are described. Diagnostic criteria for intrahepatic cholestasis of pregnancy, the importance of the changes in liver enzyme activity, and differential diagnostic aspects of pregnancy complications associated with higher risks of maternal death (i.e., preeclampsia, acute fatty liver of pregnancy, HELLP syndrome etc.) are highlighted. Pharmacotherapy for ICP as well as obstetric management approaches including terms and methods of delivery are discussed considering recent domestic and fore ign published data and guidelines provided by professional healthcare societies.

Keywords: pregnancy, cholestasis of pregnancy, intrahepatic cholestasis, liver enzymes, treatment.

For citation: Kozlov P.V., Samsonova I.V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(4):274–279.



Введение

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) (син.: холестатический гепатоз) — это обратимая форма холестаза, характерная для беременности и проявляющаяся интенсивным кожным зудом, повышением уровня желчных кислот в сыворотке крови и/или ферментов печени, со спонтанным разрешением в послеродовом периоде (как правило, в течение 2–6 нед.) при отсутствии альтернативных причин. ВХБ осложняет течение 0,7% всех беременностей в мультиэтнической популяции [1]. Патогенез ВХБ связан с генетическими, гормональными факторами, а также воздействием окружающей среды. Например, у женщин Индо-Азиатского и Пакистано-Азиатского регионов ВХБ осложняет течение 1,2–1,5% беременностей, в Чили — 2,4%, в Скандинавских странах — 2,8%, а наибольшая частота ВХБ в мире наблюдается у беременных араукано-
индейской народности. В странах Европы распространенность ВХБ составляет менее 1% [2].

Факторами риска развития ВХБ являются наследственность, хронические заболевания печени, в т. ч. гепатит С и желчнокаменная болезнь, прием медикаментов, многоплодная беременность, индуцированная беременность (экстракорпоральное оплодотворение) [3]. Наиболее значимыми факторами риска являются наследственная предрасположенность и ВХБ в анамнезе. В таких случаях частота развития ВХБ в последующие беременности составляет 45–90% [2].

Диагностика ВХБ

Диагностика ВХБ основывается на анализе клинической картины, лабораторных и инструментальных исследованиях [4]. Критериями диагноза являются наличие кожного зуда (который не может быть объяснен другими причинами) и повышение уровня ферментов печени и желчных кислот в сыворотке крови. При ВХБ зуд возникает у 23% беременных, как правило, после 24 нед. и нередко в течение длительного времени остается единственным симптомом. Типичная локализация зуда — ладони, стопы, живот, где, как правило, выявляются расчесы. Интенсивность зуда возрастает в ночное время, поскольку процесс желчеобразования непрерывен, и в ночной период суток практически весь пул желчных кислот (около 4 г) остается в желчном пузыре. Это снижает качество жизни беременных. Зуд может появиться за несколько дней до изменений биохимических маркеров функции печени [5]. В 10% случаев наблюдается легкая желтуха за счет конъюгированного билирубина. Крайне редкими симптомами холестаза являются светлый стул (стеаторея) и темная моча. Однако ВХБ не является доминирующей причиной желтухи и зуда, и с целью исключения других причин необходимо проведение дополнительных исследований [4].

Ранними лабораторными (биохимическими) маркерами и основанием для постановки диагноза при бессимптомном течении ВХБ является повышение концентрации в сыворотке крови желчных кислот и/или ферментов печени, а в дальнейшем конъюгированного билирубина. У большинства беременных отмечается увеличение 1–2 ферментов печени [5]. Уровень желчных кислот является самым чувствительным маркером ВХБ и может повышаться до изменения других печеночных проб. Во время беременности уровень желчных кислот в сыворотке крови остается в пределах нормы для небеременных, но может несколько повышаться в III триместре за счет изменения метаболизма желчных кислот в результате высоких уровней циркулирующих эстрогенов и прогестерона и свидетельствовать о риске развития холестаза при нормальной беременности. Изолированное повышение сывороточного уровня желчных кислот и билирубина встречается редко, однако нормальные концентрации не исключают диагноз ВХБ. Оценка концентрации желчных кислот и ферментов печени должна проводиться с учетом референсных значений для беременных строго натощак, т. к. уровень желчных кислот в плазме крови значительно увеличивается после приема пищи. Верхняя граница физиологических значений печеночных проб у беременных на 20% ниже, чем у небеременных. Нормальными показателями биохимических параметров следует считать концентрацию желчных кислот <14 мкмоль/л, концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) <32 МЕ/л [4, 5].

Дифференциальный диагноз ВХБ

Дифференциальный диагноз ВХБ необходимо проводить с кожными болезнями, в т. ч. экземой, атопическим дерматитом, пиодермией, фолликулитом и др.; осложнениями беременности: преэклампсией, HELLP-синдромом [Н (hemolysis) — внутрисосудистый гемолиз, EL (elevated liver enzimes) — повышение печеночных ферментов, LP (low platelet count) — снижение уровня тромбоцитов], острой жировой дистрофией печени; желчнокаменной болезнью; гепатитами А, В, С; инфекционным мононуклеозом (вирус Эпштейна — Барр) и цитомегаловирусной инфекцией; первичным билиарным циррозом (антимитохондриальные антитела, антитела к гладкомышечным волокнам) (табл. 1) [6].


Отдельного рассмотрения заслуживают случаи лекарственного холестаза, встречающиеся с частотой от 1 случая на 10 000 до 1 случая на 100 000 пациентов, принимающих лекарства в терапевтических дозах (рис. 1) [5, 6].


Лекарственные поражения печени (ЛПП) могут быть обусловлены ингибированием экспрессии и/или функции гепатобилиарных транспортеров, приводящим к нарушению секреции желчи на гепатоцеллюлярном уровне, либо индукцией воспаления по типу идиосинкразии или гиперчувствительности на холангиоцеллюлярном уровне. Индивидуальная чувствительность к развитию холестаза под действием различных лекарственных препаратов может быть обусловлена генетически детерминированной экспрессией гепатобилиарных транспортеров и энзимов, участвующих в реакциях биотрансформации. ЛПП принято подразделять в зависимости от уровня повышения основных печеночных проб на гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Если уровень АЛТ повышен более чем в 5 раз от верхней границы нормы и индекс R (отношение АЛТ к щелочной фосфатазе (ЩФ)) ≥5, то следует предполагать гепатоцеллюлярное поражение печени. Повышение уровня ЩФ более чем в 2 раза и индекс R≤2 свидетельствуют о холестатическом поражении печени. Доля холестатических поражений печени среди всех лекарственных гепатопатий составляет около 30%. Как правило, холестатические ЛПП протекают легче, чем гепатоцеллюлярные, но разрешаются значительно медленнее. При смешанном ЛПП отмечается одновременное повышение уровней АЛТ и ЩФ более чем в 2 раза от верхней границы нормы, а индекса R — от 2 до 5 [6].

При диагностированном ЛПП рекомендуется прекращение приема препарата и тщательное наблюдение за клинической симптоматикой и биохимическими показателями (III/С2). Применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и кортикостероидов при ЛПП часто бывает эффективно, однако доказательная база в виде контролируемых исследований отсутствует (III/С2) [6].

Мониторинг холестаза беременных

При постановке диагноза ВХБ мониторирование концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот должно проводиться не реже 1 р./нед. до родоразрешения. В случаях персистирующего зуда и нормальных биохимических показателей необходимо проведение повторного анализа печеночных ферментов и желчных кислот не реже 1 р./нед. до появления патологических результатов или прекращения зуда [5]. Возвращение концентрации печеночных ферментов к нормальным значениям, вероятно, свидетельствует о неправильном диагнозе ВХБ.

Клиническое значение и перинатальные риски при беременности, осложненной ВХБ

Развитие ВХБ связано с потенциальным риском преждевременных родов (4–12%), в первую очередь ятрогенных (7–25%), увеличением частоты кесарева сечения
(с 10 до 36%), пассажа мекония (при доношенной беременности до 25–44,3% в сравнении с 7,6–12% в популяции, при недоношенной — до 18 при 3% соответственно) и послеродовых кровотечений (с 2 до 22%) [7, 8]. Риск перинатальных осложнений, в т. ч. преждевременных родов, мекониального пассажа и асфиксии плода, значительно повышается при раннем начале зуда (до 34 нед. беременности) и концентрации желчных кислот >40 мкмоль/л [9]. Так, частота мекониального пассажа возрастает линейно на 19,7% при увеличении концентрации желчных кислот на каждые 10 мкмоль/л и при концентрации желчных кислот >40 мкмоль/л составляет 10–44%. Риск мертворождения при развитии ВХБ составляет 0–11‰, при этом более 70% случаев наблюдаются до 37 нед. беременности [7–10]. Достоверные биохимические критерии и специфические методы антенатального мониторинга плода, прогнозирующие мертворождение, отсутствуют. Гибель плода при ВХБ, как правило, внезапная и не имеет связи с критериями плацентарной недостаточности, в т. ч. с задержкой роста плода, маловодием и патологическими параметрами допплерометрии.

Мониторинг состояния плода включает субъективную оценку шевеления плода, данные ультразвуковой эхографии, кардиотокографии (КТГ), амниоскопии (с 36–37 нед. при установленном диагнозе ВХБ). Прогностическая ценность ультразвуковой эхографии и КТГ в отношении оценки состояния плода и перинатального исхода при холестазе слабая [11].

Родоразрешение при ВХБ

При ВХБ показана дородовая госпитализация в 36 нед. с целью решения вопроса о времени и методе родоразрешения, в т. ч. об индукции родов. Доказательных данных о необходимости досрочного родоразрешения при ВХБ нет, однако существует практика индукции родов при тяжелых формах холестаза с выраженной гиперферментемией и концентрацией желчных кислот >40 мкмоль/л [5, 7]. При обсуждении вопроса о родоразрешении необходимо предупредить о невозможности точного прогнозирования перинатальных осложнений при ВХБ и целесообразности досрочного родоразрешения с целью снижения риска мертворождения. Также необходимо предупредить о риске проведения интенсивной терапии новорожденным. Так, частота госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных при досрочной индукции родов в 37 нед. составляет 7–11%, в 38 нед.— 6% и в 39 нед.— 1,5%. Решение о родоразрешении должно основываться не только на лабораторных результатах, но и на других факторах риска, т. к. сильной корреляции уровня печеночных ферментов и исхода для плода не выявлено. Принятие окончательного решения о времени и методе родоразрешения возможно только после полного информирования беременной о рисках для плода при индукции родов и возможном ухудшении состояния плода при пролонгировании беременности [5].

Лечение

При развитии зуда или повышении уровня печеночных ферментов необходимо по возможности прервать медикаментозную терапию. В первую очередь исключаются медикаменты, часто вызывающие холестаз, в т. ч. эритромицин, амоксициллин + клавулановая кислота.

Местное лечение. Водорастворимые кремы и гели с ментолом временно уменьшают интенсивность зуда и безопасны при беременности. Однако доказательная база, подтверждающая их эффективность, отсутствует. Возможен кратковременный эффект.

Системная терапия

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) уменьшает интенсивность зуда и нормализует функцию печени. УДХК замещает в желчи более гидрофобные эндогенные желчные кислоты и снижает их повреждающий эффект на мембраны гепатоцитов. УДХК обладает плейотропными свойствами, цитопротективным, антиоксидантным и антифибротическим эффектами, снижает восприимчивость гепатоцитов к воспалительным агентам и нормализует спектр липидов. Комбинация УДХК и витамина E имеет цитопротективный и метаболический эффекты, способствует снижению скорости апоптоза, активности сывороточных трансаминаз, восстанавливает циркулирующий уровень адипонектина [12]. При холестерин-ассоциированной патологии билиарного тракта, в т. ч. билиарном сладже, холецистолитиазе и холестерозе желчного пузыря, заместительная урсотерапия значительно снижает уровень холестерина и приводит к устранению билиарного сладжа. Для лечения клинически манифестных холестатических заболеваний печени у беременных УДХК применяется во II и III триместрах (I/В1). При ВХБ прием УДХК уменьшает выраженность зуда и концентрацию печеночных ферментов (I/В1) [6, 13, 14]. Однако достоверное снижение перинатальной смертности при применении УДХК отсутствует [15]. Рекомендуемая доза составляет 10 мг на 1 кг массы тела в сутки. Начальная доза может составлять 1 г/сут (по 250 мг 4 раза) и быть увеличена до 1,5 г/сут. Принимать препарат целесообразно с приемом пищи или сразу после еды. Побочных эффектов применения УДХК у матерей и новорожденных не зафиксировано [16].

Антигистаминные препараты — блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов — могут иметь положительный седативный эффект при приеме на ночь, но не оказывают существенного влияния на интенсивность зуда [16].

Адеметионин образуется из метионина в процессе АТФ-зависимой реакции, катализируемой метионин-аденозилтрансферазой, и участвует в биохимических реакциях трансметилирования, транссульфатирования, трансаминирования и декарбоксилирования. Реакции метилирования необходимы для синтеза эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах. В реакциях транссульфатирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глутатиона. Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот, в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе. В реакциях трансметилирования (85% которых протекает в печени) адеметионин является донором метильной группы для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот и белков. При ВХБ адеметионин снижает выраженность кожного зуда и концентрацию ферментов печени. Оказывает холеретическое и гепатопротективное действие, сохраняющееся до 3 мес. после прекращения лечения. Рекомендованная доза и режим введения адеметионина составляет 400–800 мг/сут (1–2 флакона) внутривенно в течение 2 нед. Поддерживающая пероральная терапия — 800–1600 мг/сут в течение 2–4 нед. [5, 16]. Препарат противопоказан в I и II триместрах беременности.

Глюкокортикоиды не являются препаратами терапии холестаза первой линии. Рандомизированные доказательные исследования эффективности препаратов отсутствуют. В некоторых исследованиях рекомендована схема применения дексаметазона по 10 мг перорально в течение 7 дней с перерывом в 3 дня [5, 16]. Использование преднизолона безопасно во II и III триместрах беременности и при лактации, однако при применении в I триместре увеличивается риск развития расщелины твердого неба у детей [6].

Витамин К. ВХБ возникает в результате сниженной абсорбции пищевого жира вследствие недостаточной секреции желчных кислот в ЖКТ и снижения формирования мицелия. Увеличенная экскреция жира при ВХБ может быть субклинической (но с повышенным содержанием жира в кале) или клинической (стеаторея), что влияет на абсорб­цию витамина К, который необходим для синтеза факторов II, VII, IX, X. У женщин с жировой мальабсорбцией, в первую очередь при обструкции желчевыводящих путей и заболеваниях печени, может наблюдаться дефицит витамина К. Водорастворимый витамин К (менадиона натрия бисульфит) может применяться при ВХБ и при увеличении протромбинового времени в дозе 5–10 мг/сут с 34 нед. беременности до родоразрешения с целью снижения риска послеродовых кровотечений более чем в 3 раза (III/С2), при этом необходимо соотнести пользу для матери и риск для плода [5, 6]. В случаях холестаза, стеатореи или доказанного низкого уровня жирорастворимых витаминов рекомендуется комплексное применение витаминов А, Е и К (III/С2) [6].

Ведение в послеродовом периоде

Снижение гиперферментемии после родов подтверждает диагноз ВХБ. Родильницам с ВХБ необходимо проведение биохимического анализа крови в течение 7–10 дней после родов с целью подтверждения диагноза, а с целью оценки динамики снижения концентрации печеночных ферментов и/или желчных кислот — через 6 и 8 нед. после родов [5, 16]. Если после родов симптоматика не купируется (или прогрессирует), необходимо провести дифференциальную диагностику с другими хроническими заболеваниями печени, в т. ч. с первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом, хроническим гепатитом С, при которых кожный зуд может появиться на последних неделях беременности.

Родильницам с ВХБ целесообразно избегать эстрогенсодержащие методы контрацепции, которые провоцируют появление зуда у 10% женщин.

Заключение

Ввиду прогрессивного увеличения возраста беременных и сопутствующей экстрагенитальной патологии вопросы своевременной диагностики нарушений функции печени и желчевыводящих путей и рациональной акушерской тактики являются актуальными и требуют дифференцированного подхода. Некоторые осложнения беременности, в т. ч. преэклампсия, HELLP-синдром, нередко имеют неспецифические симптомы печеночной дисфункции. Таким образом, знание алгоритмов дифференциальной диагностики и акушерской тактики позволяет достоверно уменьшить риски материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (рис. 2).


Сведения об авторах:

1Козлов Павел Васильевич — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-9916-6128;

2Самсонова Инна Владимировна — к.м.н., заместитель главного врача по медицинской части, врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-1228-1765.

1ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

2ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ». 123182, Россия, г. Москва, ул. Пехотная, д. 3.

Контактная информация: Козлов Павел Васильевич, e-mail:
[email protected] Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.08.2019.



Литература

1. Kenyon A.P., Tribe R.M., Nelson-Piercy C. et al. Pruritus in pregnancy: a study of anatomical distribution and prevalence in relation to the development of obstetric cholestasis. Obstet Med. 2010;3:25–29. DOI: 10.1258/om.2010.090055. 2. Williamson C., Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014;124(1):120–133. DOI: 10.1097/AOG.0000000000000346. 3. Bolukbas F.F., Bolukbas C.Y., Balaban H.I. et al. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: Spontaneous vs in vitro Fertilization. Euroasian J Hepatogastroenterol. 2017;7(2):126–129. DOI: 10.5005/jp-journals-10018-1232. 4. Wood A.M., Livingston E.G., Hughes B.L., Kuller J.A. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Review of Diagnosis and Management. Obstet Gynecol Surv. 2018;73(2):103–109. DOI: 10.1097/OGX.0000000000000524. 5. Royal College of obstetritians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. RCOG: Green-top Guideline. 2011. (Electronic resourse). URL: https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg43. Access date: 02.08.2019. 6. Клинические рекомендации по диагностике и лечению холестаза. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Российская гастроэнтерологическая ассоциация. Российское общество по изучению печени. М.; 2013. [Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of cholestasis. Ministry of Health of the Russian Federation. Russian Gastroenterological Association. Russian Society for the Study of the Liver. М.; 2013 (in Russ.)]. 7. Ovadia C., Seed P.T., Sklavounos A. et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses. Lancet. 2019;393(10174):899–909. DOI: 10.1016/S0140-6736 (18) 31877-4. 8. Senocak G.N.C., Yilmaz E.P.T. Maternal and Fetal Outcomes in Pregnancies Complicated by Intrahepatic Cholestasis. Eurasian J Med. 2019;51(3):270–272. DOI: 10.5152/eurasianjmed.2019.18447. 9. Lin J., Gu W., Hou Y. Diagnosis and prognosis of early-onset intrahepatic cholestasis of pregnancy: a prospective study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017;7:1–7. DOI: 10.1080/14767058.2017.1397124. 10. Li L., Chen Y.H., Yang Y.Y., Cong L. Effect of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy on Neonatal Birth Weight: A Meta-Analysis. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2018;10(1):38–43. DOI: 10.4274/jcrpe.4930. 11. Çelik S., Çalışkan C.S., Çelik H. et al. Predictors of adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ginekol Pol. 2019;90(4):217–222. DOI: 10.5603/GP.2019.0039. 12. Balmer M.L., Siergrist K., Zimmermann A., Dufuour J.F. Effects of ursodeoxycholic acid in combination with vitamin E on adipokines and apoptosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2009;29;8:1184–1188. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2009.02037.x. 13. Gurung V., Middleton P., Milan S.J. et al. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;24; (6): CD000493. DOI: 10.1002/14651858.CD000493.pub2. 14. Kong X., Kong Y., Zhang F. et al. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis (a prisma-compliant study). Medicine (Baltimore). 2016;95(40): e4949. DOI: 10.1097/MD.0000000000004949. 15. Chappell L.C., Bell J.L., Smith A. et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (PITCHES): a randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10201):849–860. DOI: 10.1016/S0140-6736 (19) 31270-X. 16. Bicocca M.J., Sperling J.D., Chauhan S.P. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Review of six national and regional guidelines. Eur J Obstet Gynecol Reprod. Biol. 2018;231:180–187. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2018.10.041.





Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Предыдущая статья

Следующая статья


Лечение холестаза медикаментозно и народными средствами при застое желчи, питание

Холестаз относится к патологическому состоянию, при котором наблюдается снижение выделения желчи и ее поступление в кишечник в результате нарушения ее продукции или экскреции.

В медицинской практике принято говорить о Синдроме холестаза, который не возникает сам по себе. Такому явлению предшествуют определенные причины. Если у пациента появляются запоры и болезненные ощущения с правой стороны, принято говорить о возникновении болезни. Но чтобы вылечить недуг, нужно обратиться к опытному специалисту.

Диагностирование патологии

Сыпь на теле

Поставить диагноз холестаз для опытного врача не составит особого труда. Во время приема пациента первым делом опрашивают и узнают, какие симптомы его преследуют. Основным признаком появления недуга считается возникновение зуда и сыпи на кожном покрове. Такой процесс обусловливается тем, что желчь не поступает в нужном количестве в кишечник, а потому пища плохо переваривается.

Также пациент может пожаловаться на быструю утомляемость и постоянную слабость. Ко всему этому, у больного появляются запоры. При дефекации можно обнаружить, что каловые массы приобрели бесцветный оттенок.

При постепенном поражении печени и застое желчи в желчном пузыре у пациента проявляется желтуха. Это характеризуется отсутствием всасывания важных витаминов и жиров из продуктов питания.

Чтобы понять, как лечить застой желчи, нужно провести обследование пациента. На основе жалоб доктор проводит пальпирование правой области, где обнаруживает значительное увеличение печени.

Для постановки точного диагноза проводится ультразвуковое диагностирование. Это поможет выявить причину развития заболевания. Если во время исследования будет выявлено расширение протоков, то назначается холангиография.

Чтобы определить точные симптомы и лечение, нужно провести биопсию печени. Такой метод обследования позволяет оценить форму холестаза. Если проигнорировать этот фактор, то у пациента может развиться желчный перитонит.

Лечение холестаза медикаментами

Лечение холестаза должно проводиться под строгим наблюдением лечащего доктора. Заниматься самолечением категорически запрещается, так как застой желчи может быть вызван образованием камней.

Чтобы выявить и устранить холестаз, симптомы, лечение, нужно распознать причину возникновения заболевания. Если застой желчи был вызван воспалительным процессом, то больному назначаются антибактериальные средства.

Холестирамин

Также лечение холестаза включает устранение основного признака болезни, которым выступает зуд и высыпания на кожном покрове. Самым эффективным способом купирования кожных проявлений считается дренирование желчных путей при помощи наружного или внутреннего метода. Через двое суток после такого лечения кожный зуд и сыпь проходят.

Рекомендуем почитать:

Если у больного имеются противопоказания к выполнению дренирования, то доктор рекомендует употреблять Холестирамин. Действие препарата направлено на устранение кожного зуда. Длительность лечебного процесса составляет пять дней. В течение процесса пациенту необходимо ежедневно принимать до четырех грамм данного средства.

Если у больного возникла гипопротромбинемия, то Холестирамин заменяется на Урсодезоксихолевую кислоту. Этот медикамент покажет отличный результат у тех людей, которые страдают первичным билиарным циррозом.

При полном отсутствии результата данные препараты заменяются на седативные средства и глюкокортикостероидные медикаменты.

При внутрипеченомном холестазе назначаются гепатопротекторные средства. Чаще всего назначается Гептрал. Длительность лечебного курса при парентеральном применении составляет до четырнадцати дней. После этого пациента переводят на таблетированную форму. Продолжительность такого лечения составляет восемь недель.

Такой же эффект может оказать Рифампицин. Препарат способен улучшить кислотную микрофлору. Пить средство нужно по сто пятьдесят грамм в сутки в течение двенадцати недель.

При застое желчи в желчном пузыре назначаются желчегонные препараты в виде Холосаса, Магнезии.

К холикинетическому и холеритическому средству относят Аллохол. Его действие направлено не только на стимулирование выработки желчи, но и на сокращение желчного пузыря.

Чтобы у пациента не возникло тошноты и рвоты, выписывается Церукал в уколах или таблетках.

Лечение народными методами

Если возник холестаз, лечение может заключаться в применении народных средств. Их действие направлено на поддержание здоровья печени, стимулирование вырабатывания желчи и ее отток из желчного пузыря, расширение желчных путей, дробление и выведение камней.

Лечение народными средствами включает несколько рецептов:

  • Напиток из березовых листьев. Для его приготовления нужно взять несколько сушеных листьев березы и залить их двумя кружками кипяченой воды. Потом поставить на огонь и дать провариться в течение десяти минут. После этого напиток нужно процедить и принимать по половине кружке до трех раз за день.
  • Травяной отвар. Для его приготовления следует взять в равном соотношении траву Зверобоя, кукурузные рыльца, цветки Бессмертника. Залить кружкой кипяченой воды и поставить на огонь на тридцать — сорок минут. После приготовления отвар процеживается. Принимать напиток нужно за двадцать минут до потребления пищи до трех раз за день.
  • Отвар из крапивы и шиповника. Для приготовления настоя потребуется двадцать грамм плодов Шиповника и десять грамм листьев Крапивы. Компоненты тщательно измельчаются и заливаются кружкой кипяченой воды. Напитку нужно дать настояться в течение сорока минут. Потом процедить и употреблять до двух раз за сутки.
  • Масляное средство. Для его приготовления необходимо взять ложку меда и добавить туда три капли мятного масла. Употреблять такое лекарство нужно до трех раз в день в течение четырех недель.
  • Лимонное масло. В морс, компот, чай или сок нужно добавить одну каплю лимонного масла. Использовать такой метод следует до двух раз в сутки. Длительность лечебного курса составляет четыре недели.
  • Свекольный сок. Для приготовления средства нужно взять одну свеклу, очистить ее от кожуры и натереть на мелкой терке. Потом при помощи марли выжать сок и добавить туда сок из редьки. Ингредиенты перемешиваются в равном соотношении. Данное лекарство необходимо принимать в утренние часы после сна по одной кружке. Продолжительность лечебного курса составляет двенадцать недель.

Дополнительные методы лечения

Застаиваться желчь в желчном пузыре может быть по разнообразным причинам. Чтобы их выявить, нужно обратиться к доктору. Он проведет обследование и назначит соответствующее лечение.

Рекомендуем почитать:

Физиотерапия

В качестве дополнительных методов может применяться физиотерапия. Она включает выполнение комплекса упражнений в виде березки, позы наклона к ногам. Такие упражнения позволят улучшить отход желчи.

Также используют висцеральную терапию. Ее суть заключается в оказании давления на желчный пузырь при помощи кулака. При равномерном давлении происходит массаж внутреннего характера. Такой процесс улучшает отход желчи и ведет к гепатофункции.

Питание в период лечения

Во время лечебного процесса и после устранения желчного пузыря пациенту необходимо соблюдать правильный рацион. Он позволит улучшить работу пищеварительных органов и понизить риск развития желчнокаменного заболевания.

Еда должна приниматься маленькими порциями до шести раз за сутки. При этом должны исключаться горячие и холодные блюда.

Рацион должен включать фруктовые и овощные блюда, цельнозерновой хлеб, овсяные хлопья, рис и гречку, нежирные сорта мяса в виде курицы и говядины, рыбные блюда.

Каждый вечер на ночь для оказания послабляющего эффекта на кишечник нужно пить кефир или ряженку.
Диета при холестазе исключает употребление спиртных напитков и газированных напитков, кофе, жирных бульонов, выпечку и сладости, грибы и консервы, шоколад и какао.

Чтобы желчь не застаивалась в желчном пузыре и своевременно поступала в кишечник, нужно пить много жидкости. Пусть это будет вода, морсы, компоты и соки. Но в день должно поступать не меньше двух литров жидкости.

Также следует вовремя проводить очищение организма при помощи минеральной воды, сорбита или магнезии.

Профилактические мероприятия

После лечебного процесса пациенту нужно обратить внимание на профилактические меры. Они позволят сохранить здоровье печени и желчного пузыря, избежать повторных рецидивов и застаивания желчи.

Профилактические мероприятия заключаются:

  • В своевременном лечении заболеваний хронического характера в органах желчевыводящей системы.
  • В постоянном обследовании у врача органов пищеварительной функции.
  • В осуществлении легкого бега трусцой и спортивной ходьбе в утренние часы.
  • В длительных прогулках на свежем воздухе.
  • В выполнении специальных упражнений.
  • В занятии плаваньем.
  • В проведении лечебного массажа.

При соблюдении всех вышеперечисленных рекомендаций и предписаний врача можно поддерживать здоровье органов пищеварительной системы. Нельзя доводить до того, чтобы желчь застаивалась в желчном пузыре.

Холестаз

Что такое холестаз?

Холестаз (синдром холестаза) — патологический процесс, при котором нарушается поступление желчи в двенадцатиперстную кишку, сокращается ее участие в процессе пищеварения (в частности, в расщеплении и всасывании жиров), желчь «застаивается» в печени и ее компоненты могут попадать в кровь.


Какой бывает холестаз?

Когда «застой» желчи происходит «внутри печени» (на уровне гепатоцитов (клеток печени) и мелких внутрипеченочных желчных протоков), холестаз называют «внутрипеченочным». Он может возникать при алкогольных поражениях печени, отравлениях и токсических поражениях печени (яды, соли тяжелых металлов), вирусных гепатитах, лекарственных поражениях печени (при приеме некоторых лекарственных препаратов, оказывающих токсическое воздействие на печень), при циррозе печени (когда нормальная ткань печени замещается грубой соединительной тканью).

«Внепеченочный» холестаз – это тоже нарушение оттока желчи, но в результате механических препятствий. Чаще всего он возникает при камнях в желчном пузыре и желчных протоках. Причиной внепеченочного холестаза могут быть опухоли печени, желчных протоков, поджелудочной железы, сужение внепеченочных желчных протоков и др.


Как проявляется холестаз?

«…Желчь существует – она необузданным свойственна людям, Всех и во всем превзойти эта личность стремится;
Много он ест, превосходно растет и легко восприимчив,
Вечно взъерошен, лукав, раздражителен, смел и несдержан…
…Только про черную желчь мы еще ничего не сказали; Странных людей порождает она, молчаливых и мрачных. Бодрствуют вечно в трудах и не предан их разум дремоте; Тверды в намереньях, но лишь опасностей ждут отовсюду. Жадны, печальны, их зависть грызет, своего не упустят,
Робки, не чужд им обман, а лицо их землистого цвета…»

Салернский кодекс здоровья, XIV век

Употребление слова «желчный» применительно к характеру человека возникло, вероятно, потому, что люди, страдающие «застоем» желчи, как правило, раздражительны и агрессивны. Дело в том, что компоненты желчи, попавшие в кровь и накопившиеся в тканях, раздражают нервные окончания, заложенные в коже, и, как правило, вызывают зуд. Какой бы ни была причина холестаза, кожный зуд является наиболее частым его симптомом. Он долгое время может оставаться единственным проявлением этого неблагополучия. Как правило, зуд усиливается ночью, днем уменьшается. У больных нарушается сон, они становятся беспокойными и раздражительными, страдают от головных болей и плохого настроения. Из-за сильного зуда на коже появляются расчесы. Некоторые больные отмечают усиление зуда зимой.

Еще один, хорошо известный симптом холестаза, желтуха — окрашивание в желтый цвет кожи, слизистых оболочек (глаз, ротовой полости), склер глаз. Признаком нарушения обмена билирубина при холестазе также могут быть потемнение мочи и обесцвечивание кала.

За счет избыточного отложения в коже меланина (особого химического соединения, которое придает коже цвет), может наблюдаться усиление окраски кожи, ее потемнение (гиперпигментация).

Из-за нарушений жирового обмена, на коже (вокруг глаз, около молочных желез, на спине) могут появляться небольшие образования желтого или коричневатого цвета – так называемые ксантомы.

В связи с недостаточным участием желчи в процессе пищеварения, и избыточным присутствием жира в каловых массах, может наблюдаться послабление стула.

В результате длительного холестаза может нарастать дефицит жирорастворимых витаминов и развиваться нарушение зрения, ломкость костей, повышенная кровоточивость и другие симптомы.


Как лечить холестаз?

Прежде всего, необходимо устранить причину, вызвавшую «застой» желчи.Если это механическое препятствие оттоку желчи (опухоли, камни и др.), то чаще всего основным способом лечения является хирургический.

Общим для всех пациентов с холестазом является необходимость коррекции питания. Как правило, это диета №5, предполагающая уменьшение количества потребляемой жирной, жареной, острой пищи, животных жиров, замена их на растительные.

В качестве медикаментозной терапии синдрома холестаза препаратами выбора считается урсодезоскихолевая кислота.

Применяется комплекс мер, направленных на уменьшение кожного зуда, дополнительно назначаются жирорастворимые витамины, направленные на восполнение их дефицита (К, А, Е, D), а также кальций.

Главное правило успешного лечения холестаза – терапию должен назначать врач. Поэтому, при подозрении на холестаз, прежде всего необходимо обратиться к врачу-гастроэнтерологу.


Симптомы, причины, методы лечения и выздоровление

Обзор

Что такое холестаз при беременности?

Холестаз во время беременности — распространенное заболевание печени, вызывающее сильный зуд на поздних сроках беременности. Он также известен как внутрипеченочный холестаз беременности (ВЧД) или акушерский холестаз.

ВЧД временно ухудшает (снижает) функцию печени у некоторых беременных женщин. Это поражение печени заставляет желчь (вещество, вырабатываемое печенью, которое помогает пищеварению) накапливаться в печени и кровотоке.Когда уровень желчи в крови достигает определенного значения, возникает зуд.

Холестаз беременности может вызвать осложнения как у будущей мамы, так и у ребенка.

Насколько часто встречается холестаз при беременности?

Холестаз — распространенное заболевание печени во время беременности. Приблизительно у 1-2 из 1000 беременных женщин развивается ВЧД. У женщин скандинавского, индийского, пакистанского или чилийского происхождения больше шансов заболеть этим заболеванием.

Симптомы и причины

Что вызывает холестаз при беременности?

Желчь — это вещество, вырабатываемое печенью.Помогает расщеплять жиры во время пищеварения. У некоторых людей, когда во время беременности повышается уровень гормонов, таких как эстроген, поток желчи в печени останавливается или замедляется. Это замедление может привести к тому, что желчь скопится в печени и попадет в кровоток.

Холестаз беременных обычно развивается в третьем триместре, когда уровень гормонов беременности самый высокий. В некоторых случаях он является генетическим, то есть передается среди членов семьи.

Каковы симптомы холестаза при беременности?

Основной симптом холестаза при беременности — сильный зуд (кожный зуд).Этот зуд начинается на руках и ногах и распространяется на другие части тела. Зуд обычно усиливается ночью. Это не связано с сыпью.

Менее распространенные признаки акушерского холестаза могут включать:

  • Тошнота
  • Темная моча
  • Стул светлый
  • Усталость (сильная усталость)
  • Пониженный аппетит
  • Боль в правом верхнем углу живота
  • Желтуха (пожелтение кожи и глаз)

Диагностика и тесты

Как диагностируется холестаз при беременности?

Врач диагностирует холестаз беременных с помощью медицинского осмотра и анализов крови.Эти тесты говорят врачу, как работает печень. Они также измеряют уровень желчных кислот в крови.

Анализы подтверждают диагноз, когда общее количество желчных кислот составляет 10 микромоль на литр и выше. (Микромоль — это мера крошечных количеств для некоторых медицинских тестов.)

Ваш врач может регулярно проверять вашу кровь во время беременности, чтобы контролировать уровень желчи в крови.

Ведение и лечение

Как управляется или лечится холестаз беременных?

Врачи используют лекарство под названием урсодезоксихолевая кислота (УДХК, Actigall®) для лечения холестаза при беременности.Это лекарство может улучшить способность печени функционировать и снизить уровень желчи в крови.

К лечению симптомов холестаза при беременности относятся:

  • Лекарства от зуда
  • Ношение мягкой и свободной одежды
  • Остальное

Если лекарства не снижают уровень желчи, ваш врач может порекомендовать рожать ребенка раньше срока. Ранние роды могут снизить риск серьезных осложнений, включая преждевременные роды (ребенок рождается недоношенным) и мертворождение (ребенок умер до рождения).Врачи обычно вызывают роды примерно на 37 или 38 неделе беременности, чтобы снизить риск осложнений холестаза беременности.

Какие осложнения связаны с холестазом беременности?

Холестаз при беременности может вызвать осложнения для будущей матери и ребенка. У матери проблемы с усвоением витамина К могут увеличить риск кровотечения (сильное внутреннее кровотечение).

Осложнения для ребенка, связанные с холестазом беременности, включают:

  • Преждевременные роды: ребенок, родившийся до полного развития внутренних органов.
  • Мертворождение: ребенок, умерший до родов.
  • Дистресс плода: аномальная частота сердечных сокращений или снижение подвижности.
  • Проблемы с дыханием: Меконий (первый стул ребенка) может попасть в околоплодные воды еще до рождения. Если ребенок вдохнет это густое вещество, это может вызвать проблемы с дыханием.

Ваш врач может родить ребенка раньше срока, чтобы снизить риск этих осложнений.

Профилактика

Можно ли предотвратить холестаз при беременности?

Невозможно предотвратить холестаз при беременности.Генетическое тестирование может помочь вам понять вероятность передачи этого заболевания вашему ребенку.

Каковы факторы риска холестаза при беременности?

Женщины подвергаются более высокому риску развития холестаза при беременности, если у них есть:

  • Член семьи с состоянием
  • Беременность двумя и более детьми
  • Пройдены процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)
  • Поражение печени в анамнезе
  • Хронический гепатит С

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) для людей с холестазом беременности?

Холестаз беременности проходит сразу после рождения ребенка.После родов уровень желчи нормализуется. На этом этапе женщины могут прекратить прием препаратов УДХК под руководством врача.

У большинства женщин с этим заболеванием больше не будет проблем с печенью, если они не забеременеют снова. Женщины, у которых холестаз развивается во время одной беременности, с большей вероятностью разовьются на более поздних сроках беременности.

Жить с

Когда мне позвонить врачу?

Обратитесь к врачу, если у вас появится сильный зуд, который не проходит во время беременности.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

Если у вас холестаз во время беременности, вы можете спросить своего врача:

  • Насколько серьезен холестаз при беременности?
  • Какие у меня варианты лечения?
  • Как я могу защитить себя и своего ребенка?
  • Что мне следует знать о будущих беременностях, если у меня был ДЦП?

Когда я смогу вернуться к своим обычным занятиям?

Большинство женщин с холестазом во время беременности возвращаются к нормальному образу жизни после рождения ребенка.

Симптомы, причины, методы лечения и выздоровление

Обзор

Что такое холестаз при беременности?

Холестаз во время беременности — распространенное заболевание печени, вызывающее сильный зуд на поздних сроках беременности. Он также известен как внутрипеченочный холестаз беременности (ВЧД) или акушерский холестаз.

ВЧД временно ухудшает (снижает) функцию печени у некоторых беременных женщин. Это поражение печени заставляет желчь (вещество, вырабатываемое печенью, которое помогает пищеварению) накапливаться в печени и кровотоке.Когда уровень желчи в крови достигает определенного значения, возникает зуд.

Холестаз беременности может вызвать осложнения как у будущей мамы, так и у ребенка.

Насколько часто встречается холестаз при беременности?

Холестаз — распространенное заболевание печени во время беременности. Приблизительно у 1-2 из 1000 беременных женщин развивается ВЧД. У женщин скандинавского, индийского, пакистанского или чилийского происхождения больше шансов заболеть этим заболеванием.

Симптомы и причины

Что вызывает холестаз при беременности?

Желчь — это вещество, вырабатываемое печенью.Помогает расщеплять жиры во время пищеварения. У некоторых людей, когда во время беременности повышается уровень гормонов, таких как эстроген, поток желчи в печени останавливается или замедляется. Это замедление может привести к тому, что желчь скопится в печени и попадет в кровоток.

Холестаз беременных обычно развивается в третьем триместре, когда уровень гормонов беременности самый высокий. В некоторых случаях он является генетическим, то есть передается среди членов семьи.

Каковы симптомы холестаза при беременности?

Основной симптом холестаза при беременности — сильный зуд (кожный зуд).Этот зуд начинается на руках и ногах и распространяется на другие части тела. Зуд обычно усиливается ночью. Это не связано с сыпью.

Менее распространенные признаки акушерского холестаза могут включать:

  • Тошнота
  • Темная моча
  • Стул светлый
  • Усталость (сильная усталость)
  • Пониженный аппетит
  • Боль в правом верхнем углу живота
  • Желтуха (пожелтение кожи и глаз)

Диагностика и тесты

Как диагностируется холестаз при беременности?

Врач диагностирует холестаз беременных с помощью медицинского осмотра и анализов крови.Эти тесты говорят врачу, как работает печень. Они также измеряют уровень желчных кислот в крови.

Анализы подтверждают диагноз, когда общее количество желчных кислот составляет 10 микромоль на литр и выше. (Микромоль — это мера крошечных количеств для некоторых медицинских тестов.)

Ваш врач может регулярно проверять вашу кровь во время беременности, чтобы контролировать уровень желчи в крови.

Ведение и лечение

Как управляется или лечится холестаз беременных?

Врачи используют лекарство под названием урсодезоксихолевая кислота (УДХК, Actigall®) для лечения холестаза при беременности.Это лекарство может улучшить способность печени функционировать и снизить уровень желчи в крови.

К лечению симптомов холестаза при беременности относятся:

  • Лекарства от зуда
  • Ношение мягкой и свободной одежды
  • Остальное

Если лекарства не снижают уровень желчи, ваш врач может порекомендовать рожать ребенка раньше срока. Ранние роды могут снизить риск серьезных осложнений, включая преждевременные роды (ребенок рождается недоношенным) и мертворождение (ребенок умер до рождения).Врачи обычно вызывают роды примерно на 37 или 38 неделе беременности, чтобы снизить риск осложнений холестаза беременности.

Какие осложнения связаны с холестазом беременности?

Холестаз при беременности может вызвать осложнения для будущей матери и ребенка. У матери проблемы с усвоением витамина К могут увеличить риск кровотечения (сильное внутреннее кровотечение).

Осложнения для ребенка, связанные с холестазом беременности, включают:

  • Преждевременные роды: ребенок, родившийся до полного развития внутренних органов.
  • Мертворождение: ребенок, умерший до родов.
  • Дистресс плода: аномальная частота сердечных сокращений или снижение подвижности.
  • Проблемы с дыханием: Меконий (первый стул ребенка) может попасть в околоплодные воды еще до рождения. Если ребенок вдохнет это густое вещество, это может вызвать проблемы с дыханием.

Ваш врач может родить ребенка раньше срока, чтобы снизить риск этих осложнений.

Профилактика

Можно ли предотвратить холестаз при беременности?

Невозможно предотвратить холестаз при беременности.Генетическое тестирование может помочь вам понять вероятность передачи этого заболевания вашему ребенку.

Каковы факторы риска холестаза при беременности?

Женщины подвергаются более высокому риску развития холестаза при беременности, если у них есть:

  • Член семьи с состоянием
  • Беременность двумя и более детьми
  • Пройдены процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)
  • Поражение печени в анамнезе
  • Хронический гепатит С

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) для людей с холестазом беременности?

Холестаз беременности проходит сразу после рождения ребенка.После родов уровень желчи нормализуется. На этом этапе женщины могут прекратить прием препаратов УДХК под руководством врача.

У большинства женщин с этим заболеванием больше не будет проблем с печенью, если они не забеременеют снова. Женщины, у которых холестаз развивается во время одной беременности, с большей вероятностью разовьются на более поздних сроках беременности.

Жить с

Когда мне позвонить врачу?

Обратитесь к врачу, если у вас появится сильный зуд, который не проходит во время беременности.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

Если у вас холестаз во время беременности, вы можете спросить своего врача:

  • Насколько серьезен холестаз при беременности?
  • Какие у меня варианты лечения?
  • Как я могу защитить себя и своего ребенка?
  • Что мне следует знать о будущих беременностях, если у меня был ДЦП?

Когда я смогу вернуться к своим обычным занятиям?

Большинство женщин с холестазом во время беременности возвращаются к нормальному образу жизни после рождения ребенка.

Симптомы, причины, методы лечения и выздоровление

Обзор

Что такое холестаз при беременности?

Холестаз во время беременности — распространенное заболевание печени, вызывающее сильный зуд на поздних сроках беременности. Он также известен как внутрипеченочный холестаз беременности (ВЧД) или акушерский холестаз.

ВЧД временно ухудшает (снижает) функцию печени у некоторых беременных женщин. Это поражение печени заставляет желчь (вещество, вырабатываемое печенью, которое помогает пищеварению) накапливаться в печени и кровотоке.Когда уровень желчи в крови достигает определенного значения, возникает зуд.

Холестаз беременности может вызвать осложнения как у будущей мамы, так и у ребенка.

Насколько часто встречается холестаз при беременности?

Холестаз — распространенное заболевание печени во время беременности. Приблизительно у 1-2 из 1000 беременных женщин развивается ВЧД. У женщин скандинавского, индийского, пакистанского или чилийского происхождения больше шансов заболеть этим заболеванием.

Симптомы и причины

Что вызывает холестаз при беременности?

Желчь — это вещество, вырабатываемое печенью.Помогает расщеплять жиры во время пищеварения. У некоторых людей, когда во время беременности повышается уровень гормонов, таких как эстроген, поток желчи в печени останавливается или замедляется. Это замедление может привести к тому, что желчь скопится в печени и попадет в кровоток.

Холестаз беременных обычно развивается в третьем триместре, когда уровень гормонов беременности самый высокий. В некоторых случаях он является генетическим, то есть передается среди членов семьи.

Каковы симптомы холестаза при беременности?

Основной симптом холестаза при беременности — сильный зуд (кожный зуд).Этот зуд начинается на руках и ногах и распространяется на другие части тела. Зуд обычно усиливается ночью. Это не связано с сыпью.

Менее распространенные признаки акушерского холестаза могут включать:

  • Тошнота
  • Темная моча
  • Стул светлый
  • Усталость (сильная усталость)
  • Пониженный аппетит
  • Боль в правом верхнем углу живота
  • Желтуха (пожелтение кожи и глаз)

Диагностика и тесты

Как диагностируется холестаз при беременности?

Врач диагностирует холестаз беременных с помощью медицинского осмотра и анализов крови.Эти тесты говорят врачу, как работает печень. Они также измеряют уровень желчных кислот в крови.

Анализы подтверждают диагноз, когда общее количество желчных кислот составляет 10 микромоль на литр и выше. (Микромоль — это мера крошечных количеств для некоторых медицинских тестов.)

Ваш врач может регулярно проверять вашу кровь во время беременности, чтобы контролировать уровень желчи в крови.

Ведение и лечение

Как управляется или лечится холестаз беременных?

Врачи используют лекарство под названием урсодезоксихолевая кислота (УДХК, Actigall®) для лечения холестаза при беременности.Это лекарство может улучшить способность печени функционировать и снизить уровень желчи в крови.

К лечению симптомов холестаза при беременности относятся:

  • Лекарства от зуда
  • Ношение мягкой и свободной одежды
  • Остальное

Если лекарства не снижают уровень желчи, ваш врач может порекомендовать рожать ребенка раньше срока. Ранние роды могут снизить риск серьезных осложнений, включая преждевременные роды (ребенок рождается недоношенным) и мертворождение (ребенок умер до рождения).Врачи обычно вызывают роды примерно на 37 или 38 неделе беременности, чтобы снизить риск осложнений холестаза беременности.

Какие осложнения связаны с холестазом беременности?

Холестаз при беременности может вызвать осложнения для будущей матери и ребенка. У матери проблемы с усвоением витамина К могут увеличить риск кровотечения (сильное внутреннее кровотечение).

Осложнения для ребенка, связанные с холестазом беременности, включают:

  • Преждевременные роды: ребенок, родившийся до полного развития внутренних органов.
  • Мертворождение: ребенок, умерший до родов.
  • Дистресс плода: аномальная частота сердечных сокращений или снижение подвижности.
  • Проблемы с дыханием: Меконий (первый стул ребенка) может попасть в околоплодные воды еще до рождения. Если ребенок вдохнет это густое вещество, это может вызвать проблемы с дыханием.

Ваш врач может родить ребенка раньше срока, чтобы снизить риск этих осложнений.

Профилактика

Можно ли предотвратить холестаз при беременности?

Невозможно предотвратить холестаз при беременности.Генетическое тестирование может помочь вам понять вероятность передачи этого заболевания вашему ребенку.

Каковы факторы риска холестаза при беременности?

Женщины подвергаются более высокому риску развития холестаза при беременности, если у них есть:

  • Член семьи с состоянием
  • Беременность двумя и более детьми
  • Пройдены процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)
  • Поражение печени в анамнезе
  • Хронический гепатит С

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) для людей с холестазом беременности?

Холестаз беременности проходит сразу после рождения ребенка.После родов уровень желчи нормализуется. На этом этапе женщины могут прекратить прием препаратов УДХК под руководством врача.

У большинства женщин с этим заболеванием больше не будет проблем с печенью, если они не забеременеют снова. Женщины, у которых холестаз развивается во время одной беременности, с большей вероятностью разовьются на более поздних сроках беременности.

Жить с

Когда мне позвонить врачу?

Обратитесь к врачу, если у вас появится сильный зуд, который не проходит во время беременности.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

Если у вас холестаз во время беременности, вы можете спросить своего врача:

  • Насколько серьезен холестаз при беременности?
  • Какие у меня варианты лечения?
  • Как я могу защитить себя и своего ребенка?
  • Что мне следует знать о будущих беременностях, если у меня был ДЦП?

Когда я смогу вернуться к своим обычным занятиям?

Большинство женщин с холестазом во время беременности возвращаются к нормальному образу жизни после рождения ребенка.

От патобиологии к фармакологическим мишеням

World J Gastroenterol. 2006 28 июля; 12 (28): 4445–4451.

Густав Паумгартнер, Медицинский факультет II, Клиника Гроссхадерн, Мюнхенский университет, Мюнхен, Германия

Для корреспонденции: Доктору Густаву Паумгартнеру, профессору, Клиникум Гроссхадерн, Marchioninistr. 15, 81377 Мюнхен, Германия. [email protected]

Телефон: + 49-89-70954608 Факс: + 49-89-70957609

Получено 21 декабря 2005 г .; Пересмотрено 12 января 2006 г .; Принята в печать 24 января 2006 г.

Авторские права © 2006 Baishideng Publishing Group Co., Limited. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Секреция желчи зависит от скоординированных функций ряда гепатобилиарных транспортных систем. Холестаз может быть вызван нарушением секреции желчи, препятствием оттока желчи или сочетанием этих двух факторов. Обычным последствием всех форм холестаза является задержка желчных кислот и других потенциально токсичных соединений в гепатоцитах, что приводит к апоптозу или некрозу гепатоцитов и, в конечном итоге, к хронической холестатической болезни печени.При некоторых холестатических расстройствах также наблюдается утечка желчных кислот в перибилиарное пространство, вызывая воспаление воротной вены и фиброз. Можно выделить следующие фармакологические цели для лечения внутрипеченочного холестаза: стимуляция ортоградной желчной секреции и ретроградной секреции желчных кислот и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения через почки, чтобы уменьшить их задержку в гепатоцитах; стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот и других токсичных соединений до более гидрофильных, менее токсичных метаболитов; защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических желчных кислот; угнетение фиброза, вызванного утечкой желчных кислот в перибилиарное пространство.Клинические результаты терапии первичного билиарного цирроза урсодеоксхолевой кислотой можно рассматривать как первый успех этой стратегии.

Ключевые слова: Секреция желчи, билиарный транспорт, холестаз, ядерные рецепторы, холестатическая болезнь печени, первичный билиарный цирроз, урсодезоксихолевая кислота

ВВЕДЕНИЕ

За последнее десятилетие был достигнут большой прогресс в нашем понимании молекулярных основ желчи. формирование и патобиология холестаза [1-3].Были определены цели для медикаментозной терапии холестаза, которые помогают понять существующие методы лечения и способствуют разработке новых лекарств от холестатической болезни печени. В этом кратком обзоре кратко обобщены современные концепции образования желчи и холестаза, а лечение холестатических заболеваний печени проиллюстрировано на примере первичного билиарного цирроза (ПБЦ), модельного заболевания хронического холестатического заболевания печени.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ЖЕЛЧЕК

Гепатоцеллюлярная желчь образуется в результате активного транспорта растворенных веществ в желчные каналы.Таким образом, устанавливается локальный осмотический градиент между желчью канальцев и синусоидальной плазмой. Это вызывает поток воды, электролитов и мелких растворенных веществ в желчные каналы, в основном через параклеточный путь через плотные контакты, которые проявляют селективность химической завивки и непроницаемы для крупных и отрицательно заряженных растворенных веществ [4].

Наиболее важной движущей силой образования гепатоцеллюлярной желчи является секреция желчных кислот из синусоидальной крови в желчь [3].Конъюгированные желчные кислоты, которые представляют собой основную фракцию желчных кислот в крови, транспортируются через базолатеральную мембрану гепатоцитов вместе с натрием с помощью котранспортера таурохолата натрия (NTCP, SLC10A1 ). Неконъюгированные желчные кислоты и большое количество других органических анионов, включая билирубин, поглощаются гепатоцитами через органический анион-транспортный полипептид 2 (OATP2, SLC21A6 ). Лимитирующим этапом образования желчи является активный транспорт желчных кислот и других растворенных веществ через канальцевую мембрану гепатоцитов.Эта стадия концентрирования управляется рядом АТФ-зависимых экспортных насосов (АТФ-связывающие кассетно-транспортные белки, также известные как ABC-транспортеры). Соли желчных кислот транспортируются насосом экспорта солей желчных кислот (BSEP, ABCB11 ), в то время как диглюкуронид билирубина, глутатион, конъюгаты двухвалентных желчных кислот и большое количество других конъюгированных органических анионов транспортируются белком 2, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2, ). ABCC2 ) [2].

Специальный ABC-транспортер, а именно P-гликопротеин 3 с множественной лекарственной устойчивостью (MDR3, ABCB4), перемещает фосфолипиды с внутреннего на внешний листок канальцевой мембраны.Эта флиппаза обеспечивает фосфотидилхолин для желчи, которая образует смешанные мицеллы с желчными кислотами и холестерином [2].

Образование и окончательный состав желчи зависит от дополнительных транспортеров в канальцевой мембране гепатоцитов, а также транспортеров в холангиоцитах, которые добавляют холангиоцеллюлярную желчь к гепатоцеллюлярной желчи. Среди них хлорид-бикарбонатный анионообменник 2 (AE2, SLC10A2 ) присутствует в апикальной мембране как гепатоцитов, так и эпителиальных клеток желчных протоков, тогда как регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR, ABCC7 ), хлоридный канал , располагается только в апикальной мембране эпителиальных клеток желчных протоков [2].

Базолатеральная мембрана гепатоцитов обладает рядом транспортеров, которые экспрессируются во время холестаза и ретроградно транспортируют растворенные вещества обратно в кровь (см. Ниже). Это MRP4 ( ABCC4 ), который транспортирует желчные кислоты вместе с глутатионом [5], MRP3 ( ABCC3 ), который транспортирует конъюгированный билирубин и другие органические анионы [2,6], и OSTα / OSTβ, гетеромерный переносчик органических растворенных веществ, который транспортирует желчные кислоты [7]. Во время холестаза MRP3 [8] и OSTα / OSTβ также активируются в базолатеральной мембране холангиоцитов [9].

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ХОЛИСТИЧЕСКОГО СТАЗА

Холестаз можно определить как нарушение оттока желчи. Последствиями являются задержка желчных кислот, билирубина и других холефилов в печени и крови и дефицит желчных кислот в кишечнике. Различные формы холестаза могут быть вызваны нарушением секреции желчи, препятствием оттока желчи или их комбинацией (рисунок).

Причины холестаза. КПБ: первичный билиарный цирроз печени; PFIC: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз; ПСХ: первичный склерозирующий холангит; VBDS: синдром исчезающего желчного протока.Подробности см. В тексте.

Нарушение секреции желчи может быть врожденным, например, при различных формах прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC), доброкачественного рецидивирующего внутрипеченочного холестаза (BRIC) или кистозного фиброза, а также может быть вызвано воспалением, токсинами, лекарствами или гормонами. [8,10].

Врожденные дефекты секреции желчи: Если BSEP является дефектным из-за мутации гена, может возникнуть PFIC2 или BRIC2 [11]. PFIC2 можно идентифицировать с помощью иммуноокрашивания BSEP в биоптатах печени [12].

Мутации MRP2 вызывают синдром Дубина Джонсона, который представляет собой не полный холестаз, а более избирательный дефект желчной секреции органических анионов, таких как глюкуронид билирубина. Мутации MDR3 вызывают PFIC3, а мутации CFTR вызывают муковисцидоз [2,8].

Приобретенное нарушение секреции желчи: При воспалительных заболеваниях, таких как сепсис, бактериальные инфекции, вирусный гепатит, а также токсин или лекарственный гепатит, воспалительные цитокины могут нарушать секрецию желчи.Таким образом, TNFα и IL-1β подавляют NTCP и BSEP, которые отвечают за транспорт желчных кислот, а также OATP2 и MRP2, которые отвечают за транспорт билирубина и множества других органических ионов [13,14].

Лекарства могут вызывать холестаз, подавляя функцию транспортных белков печени и желчевыводящих путей. Известно, что некоторые препараты ингибируют BSEP непосредственно изнутри гепатоцитов, что называется цис-ингибированием. Примерами являются циклоспорин А, глибенкламид, троглитазон и бозентан [15,16].Другие препараты, такие как эстрадиол 17β-D-глюкуронид, должны сначала транспортироваться в просвет канала с помощью MRP2, а затем воздействовать на BSEP со стороны просвета, что называется транс-ингибированием [17].

Нарушение оттока желчи также может быть вызвано врожденными заболеваниями, например при муковисцидозе или PFIC3, и он может быть приобретен, например, при PBC, первичном склерозирующем холангите (PSC) или синдроме исчезающих желчных протоков (VBDS). Гораздо чаще обструктивный холестаз вызывается камнями или опухолями.

При холестатических расстройствах, вызванных начальным повреждением холангиоцитов (например, иммунологическим повреждением в случае ПБЦ), гидрофобные желчные кислоты в желчи (в миллимолярных концентрациях) могут усугубить поражение желчных протоков и способствовать разрушению и потере желчных протоков. приводящий к прогрессирующему обструктивному холестазу. Это можно назвать внеклеточной цитотоксичностью желчных кислот в отличие от токсичности внутриклеточных желчных кислот, когда желчные кислоты накапливаются в гепатоцитах (в микромолярных концентрациях).Внеклеточная токсичность желчных кислот также проявляется в отношении нормального билиарного эпителия при низком уровне фосфолипидов в желчи, как при врожденном дефекте PFIC3 или при других «низкофосфолипидных синдромах», при низкофосфолипидной желчнокаменной болезни [18] или при дисбалансе фосфолипидов желчных кислот в желчи после трансплантация печени [19].

АДАПТИВНЫЕ ОТВЕТЫ НА ХОЛЕСТАЗ

Чтобы компенсировать потерю выделительной функции желчевыводящих путей при холестазе и ограничить гепатоцеллюлярное накопление потенциально токсичных компонентов желчных путей, адаптивные ответы на холестаз возникают в печени [6,8,14,20,21 ], почки [20-23] и кишечник [22,24].Далее обсуждаются только адаптивные изменения в печени.

Понижающая регуляция NTCP и OATP2 снижает захват желчных кислот и других органических анионов при холестазе и, таким образом, защищает гепатоциты от перегрузки желчными кислотами и билирубином [3,25,26]. В то же время происходит активация MRP3 и MRP4 в базолатеральной мембране [14,22,27-29]. Эти переносчики обычно выражаются только на низком уровне. MRP4 перекачивает соли желчных кислот и конъюгаты солей желчных кислот вместе с глутатионом из клеток в кровь и, таким образом, снижает удержание желчных кислот в холестатических гепатоцитах.MRP3 в основном экспортирует другие органические анионы. Перед вытеснением из гепатоцитов гидрофобные желчные кислоты и многие ксенобиотики метаболизируются до более гидрофильных и менее токсичных соединений ферментами цитохрома P-450 (CYP) 3A. Большая часть желчных кислот сульфатируется ферментом сульфотрансферазой 2А1 (рисунок).

Адаптивные реакции на холестаз. BSEP: насос для отвода желчных солей; CAR: конститутивный рецептор андростана; CYP3A: фермент цитохрома P450 3A; FXR: рецептор Фарнезоида X; OATP: органический полипептид, переносящий анион; OST: Органический транспортер растворенных веществ; MRP: белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью; NTCP: полипептид, совместно транспортирующий таурохолат натрия; PXR: рецептор прегнана X; SULT2A1: сульфотранфераза 2A1.Подробнее см. Tect.

Основными участниками этих адаптивных регуляций являются ядерные рецепторы FXR, PXR и CAR [30]. Фарнезоидный X-рецептор (FXR), сенсор желчной кислоты, в основном участвует в понижающей регуляции NTCP, в поддержании функции BSEP и в повышающей регуляции MRP4 и MDR3. Рецептор прегнана X (PXR), с которым связываются многие ксенобиотики, в основном отвечает за активацию MRP3 и различных ферментов CYP, особенно семейства ферментов CYP3A. Есть свидетельства того, что более одного из этих ядерных рецепторов могут действовать на один и тот же переносчик.Недавно было продемонстрировано, что конститутивный рецептор андростана (CAR) активирует сульфотрансферазу 2A1 и MRP4 скоординированным образом, облегчая конъюгацию и экспорт гидрофобных желчных кислот [31]. Помимо PXR, рецептор, активируемый периоксисомами-пролифератором α (PPARα), активирует MDR3 (рисунок).

Представляет значительный интерес тот факт, что помимо природных желчных кислот, производные желчных кислот, такие как этилхенодезоксихолевая кислота, являются лигандами для FXR [32,33]. Лиганды для PXR — это многие ксенобиотики и лекарства, такие как рифампицин.Билирубин и фенобарбитал являются лигандами для CAR и фибратов, а также статины (например, правастатин) связываются с PPARα.

Эти открытия открывают путь для разработки лекарств, которые связываются с ядерными рецепторами, которые усиливают нормальные компенсаторные механизмы холестаза для элиминации токсичных соединений через альтернативных экскреторных путей.

ЦЕЛИ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Общим последствием всех форм холестаза является задержка желчных кислот в гепатоцитах.Повышенный уровень желчных кислот может привести к апоптозу или некрозу гепатоцитов и, в конечном итоге, к хронической холестатической болезни печени [34]. При некоторых холестатических расстройствах также происходит утечка желчных кислот в перибилиарное пространство, вызывая воспаление воротной вены и фиброз через индукцию хемокинов и цитокинов [35]. Соответственно, можно выделить следующие фармакологические цели для лечения внутрипеченочного холестаза (рисунок): стимуляция ортоградной секреции желчных путей и ретроградной секреции желчных кислот и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками с целью уменьшения их удержания в гепатоцитах; стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот и других токсичных соединений до более гидрофильных, но менее токсичных метаболитов; защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических желчных кислот; угнетение фиброза, вызванного утечкой желчных кислот в перибилиарное пространство.

Мишени для лечения внутрипеченочного холестаза. БА: Желчные кислоты. Подробности см. В тексте.

Стимуляция секреции

Секрецию желчных кислот и других потенциально токсичных соединений в желчь и кровь можно стимулировать путем усиления экспрессии и / или функции транспортера на разных уровнях, а именно на уровнях транскрипции, трансляции, нацеливания и активации белков.

У мышей как холевая кислота (ХК), так и УДХК стимулируют экспрессию мРНК Bsep и Mrp2 [36].Однако следует понимать, что эти результаты могут не соответствовать действительности для мужчин, поскольку существуют значительные межвидовые различия в отношении связывания желчных кислот с ядерными рецепторами и регуляции экспрессии переносчиков ядерными рецепторами. Рифампицин, лиганд PXR, стимулирует экспрессию MRP2 на уровне транскрипции у человека [37].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) стимулирует нацеливание транспортеров Bsep и Mrp2 на канальцевую мембрану у крыс посредством по крайней мере двух различных сигнальных каскадов [38-40].Иммуноэлектронная микроскопия с золотыми частицами используется для оценки локализации Bsep в канальцевой мембране и в субапикальном компартменте печени крысы. Bsep и Mrp2 в канальцевой мембране заметно снижаются, когда тауролитохолевая кислота (TLCA) вводится в перфузируемую печень крыс, но сохраняется при добавлении тауроурсодезоксихолевой кислоты (TUDCA) [38,40]. Повышенная экспрессия BSEP при лечении УДХК у мужчин может способствовать лучшему выведению желчных кислот из крови. Как показали Poupon et al [41], в сотрудничестве с нашей группой, УДХК снижает сывороточные уровни гидрофобной желчной кислоты, хенодезоксихолевой кислоты (CDCA) при ПБЦ.Как показали Zollner et al [14], экспрессия мРНК MRP2 и белка увеличивается с обогащением УДХК в печени во время лечения пациентов с ПБЦ и УДХК. Соответственно, как показано Poupon et al [42], УДХК улучшает экскреторную функцию при ПБЦ. Таким образом, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в течение двух лет у пациентов с ПБЦ билирубин в сыворотке был значительно ниже в группе УДХК, чем в группе плацебо.

Также может происходить активация транспортеров в канальцевой мембране с помощью УДХК и фосфорилирование [43], что еще недостаточно изучено.

Стимуляция метаболизма

Стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот дает более гидрофильные и менее токсичные соединения. Рифампицин, препарат, используемый для лечения холестатического зуда, стимулирует экспрессию мРНК CYP3A4 у пациентов с камнями в желчном пузыре. В соответствии с этим, Dilger et al [44] показали, что у пациентов с ранней стадией ПБЦ рифампицин стимулирует метаболическую активность CYP3A, по оценке 6β-гидроксикортизола в моче, тогда как УДХК не оказывает никакого эффекта.

Защита холангиоцитов

Защита холангиоцитов, делая желчь более гидрофильной и менее токсичной, по-видимому, является важной терапевтической целью.УДХК выполняет это требование, поскольку делает желчный кислотный состав желчи более гидрофильным и увеличивает секрецию желчных фосфолипидов [45].

Ингибирование апоптоза

Ингибирование апоптоза, вызванного повышенными уровнями гидрофобных желчных кислот [46,47], также может быть терапевтической мишенью при холестазе. Как показали Родригес и др. [48,49], скармливание крысам гидрофобной желчной кислоты дезоксихолевой кислоты (DCA) увеличивает апоптоз гепатоцитов, что оценивается по количеству туннельно-положительных гепатоцитов.Добавление УДХК подавляет этот эффект. Токсичные желчные кислоты, такие как CDCA, могут вызывать апоптоз гепатоцитов через рецептор CD95 с образованием сигнального комплекса, индуцирующего гибель (DISC) и активацией каспазы 8. Затем каспаза 8 вызывает переход проницаемости митохондриальной мембраны (MMPT), что приводит к активации эффекторные каспазы и апоптоз. Кроме того, УДХК стабилизирует митохондриальную мембрану и ингибирует MMPT и апоптоз [48,49]. Антиапоптотический эффект УДХК был также продемонстрирован на гепатоцитах человека [50].

Подавление фиброза

Подавление фиброза может стать важной терапевтической целью в будущем. У крыс с перевязкой общего желчного протока фиброз может подавляться 6-этил CDCA (6-ECDCA). Антифибротический эффект 6-ECDCA, по-видимому, опосредуется через FXR и SHP [33]. Недавно был описан антифибротический эффект NOR-UDCA у мышей с нокаутом Mdr2 [51]. Остается показать, относятся ли эти данные к холестатическим заболеваниям печени человека, но они указывают на многообещающий новый способ разработки лекарств для подавления холестатического фиброза.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ХОЛЕСТАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Далее первичный билиарный цирроз (ПБЦ), модельное заболевание хронической холестатической болезни печени, используется в качестве примера лечения хронических холестатических заболеваний печени с помощью УДХК. ПБЦ характеризуется воспалительным поражением междольковых желчных протоков, которое приводит к разрушению желчных протоков и может прогрессировать до фиброза и цирроза. Поскольку этиология заболевания неизвестна, доступные в настоящее время методы лечения направлены на подавление основных патогенетических процессов и замедление прогрессирования заболевания.

Патогенез этого медленно прогрессирующего заболевания включает до сих пор неизвестное иммунологическое повреждение небольших межлобулярных желчных протоков; обострение поражения желчных протоков цитотоксическими желчными кислотами; непроходимость и потеря мелких желчных протоков с последующим холестазом и задержкой желчных кислот; повреждение гепатоцитов, апоптоз, некроз, фиброз и, в конечном итоге, цирроз печени с печеночной недостаточностью.

УДХК в настоящее время является единственным одобренным препаратом для лечения ПБЦ. Похоже, что он оказывает положительное воздействие, делая состав желчи менее токсичным для поврежденного билиарного эпителия, уменьшая задержку желчных кислот в гепатоцитах и ​​подавляя апоптоз [10,34].Иммунодепрессанты имеют ограниченный успех. Было обнаружено, что они полезны в комбинации с УДХК у отдельных пациентов [52,53].

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях УДХК в дозах 13-15 мг / кг массы тела в день может улучшить сывороточные тесты печени, включая сывороточный билирубин и другие сывороточные маркеры холестаза [42,54-56], данные Mayo оценка риска [56] и гистология печени [42,55]. Как показано Pares et al [54] и Poupon et al [57], UDCA подавляет гистологическое прогрессирование на ранней стадии PBC.Как показано Corpechot et al [58], УДХК ингибирует прогрессирование до тяжелого фиброза или цирроза печени на ранней стадии ПБЦ. В соответствии с этим наблюдением, УДХК задерживает начало варикозного расширения вен пищевода [59]. Комбинированный анализ трех крупнейших исследований показал, что лечение УДХК в дозах 13-15 мг / кг в день на срок до 4 лет может отсрочить трансплантацию печени или привести к смерти [60]. Однако в течение первых 2 лет лечения улучшения выживаемости не наблюдалось. Дозы ниже 10 мг / кг в день УДХК малоэффективны при ПБЦ [61].Метаанализ 8 рандомизированных исследований, который не показал различий между УДХК и плацебо по влиянию на частоту смерти, трансплантацию печени и смерть или трансплантацию печени [62], имеет ряд недостатков. В 6 из 8 исследований лечение оценивалось только до 24 месяцев, а доза УДХК составляла 10 мг / кг в день или ниже в двух исследованиях. Следовательно, улучшение выживаемости без трансплантата с помощью УДХК, как показано в объединенном анализе трех крупнейших исследований с дозами 13-15 мг / кг в день и последующим наблюдением в течение 4 лет, возможно, не было обнаружено в этом метаанализе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Более глубокое понимание патобиологии холестаза предоставило новые концепции фармакологической терапии холестатических заболеваний печени. Среди них наиболее изучена терапия УДХК. При ПБХ, модельном заболевании холестатического заболевания печени, которое было выделено в этом обзоре, положительные эффекты УДХК были задокументированы рандомизированными контролируемыми исследованиями. Лечение УДХК оказывается полезным также при ряде других холестатических заболеваний, таких как первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [63–65], внутрипеченочный холестаз при беременности [66,67], заболевание печени при муковисцидозе [68–70]. , прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПВХВ) [71] и некоторые формы лекарственного холестаза [10].

Сноски

S-редактор Wang J L- редактор Wang XL E-Editor Ma WH

Ссылки

1. Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Молекулярный патогенез холестаза. N Engl J Med. 1998; 339: 1217–1227. [PubMed] [Google Scholar] 2. Куллак-Ублик Г.А., Бойерс У., Паумгартнер Г. Гепатобилиарный транспорт. J Hepatol. 2000; 32: 3–18. [PubMed] [Google Scholar] 3. Куллак-Ублик Г.А., Стигер Б., Мейер П.Дж. Энтерогепатические переносчики солей желчных кислот в нормальной физиологии и при заболеваниях печени. Гастроэнтерология.2004. 126: 322–342. [PubMed] [Google Scholar] 4. Натансон MH, Boyer JL. Механизмы и регуляция желчеотделения. Гепатология. 1991; 14: 551–566. [PubMed] [Google Scholar] 5. Rius M, Nies AT, Hummel-Eisenbeiss J, Jedlitschky G, Keppler D. Котранспорт восстановленного глутатиона с солями желчных кислот с помощью MRP4 (ABCC4), локализованного на базолатеральной мембране гепатоцитов. Гепатология. 2003. 38: 374–384. [PubMed] [Google Scholar] 6. Бохан А., Чен В.С., Денсон Л.А., Хелд Массачусетс, Бойер Дж.Л. Альфа-зависимая регуляция фактора некроза опухоли Lrh-1 и Mrp3 (Abcc3) снижает повреждение печени при обструктивном холестазе.J Biol Chem. 2003; 278: 36688–36698. [PubMed] [Google Scholar] 7. Ballatori N, Christian WV, Lee JY, Dawson PA, Soroka CJ, Boyer JL, Madejczyk MS, Li N. OSTalpha-OSTbeta: основной базолатеральный переносчик желчных кислот и стероидов в эпителии кишечника, почек и желчных протоков человека. Гепатология. 2005; 42: 1270–1279. [PubMed] [Google Scholar] 8. Trauner M, Wagner M, Fickert P, Zollner G. Молекулярная регуляция гепатобилиарных транспортных систем: клиническое значение для понимания и лечения холестаза. J Clin Gastroenterol.2005; 39: S111 – S124. [PubMed] [Google Scholar] 9. Сорока К., Цолльнер Дж., Менноне А., Баллатори Н., Траунер М., Бойер Дж. Л.. Гетеромерный переносчик органических растворенных веществ, OST альфа-OST бета, активируется в печени пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и по-разному индуцируется в холангиоцитах крыс и мышей после перевязки желчных протоков. Гепатология. 2005; 42: 414A. [Google Scholar] 10. Паумгартнер Г., Бойерс У. Механизмы действия и терапевтическая эффективность урсодезоксихолевой кислоты при холестатической болезни печени.Clin Liver Dis. 2004; 8: 67–81, vi. [PubMed] [Google Scholar] 11. ван Мил С.В., ван дер Верд В.Л., ван дер Брюгге Г., Штурм Э., Янсен П.Л., Булл Л.Н., ван ден Берг И.Е., Бергер Р., Хаувен Р.Х., Кломп Л.В. Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз 2 типа вызывается мутациями в ABCB11. Гастроэнтерология. 2004. 127: 379–384. [PubMed] [Google Scholar] 12. Jansen PL, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, Sokal EM, Hooiveld GJ, Koning JH, De Jager-Krikken A, Kuipers F, Stellaard F, et al. Дефицит насоса экспорта гепатоканаликулярной соли желчи у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом.Гастроэнтерология. 1999; 117: 1370–1379. [PubMed] [Google Scholar] 13. Trauner M, Fickert P, Stauber RE. Холестаз, вызванный воспалением. J Gastroenterol Hepatol. 1999; 14: 946–959. [PubMed] [Google Scholar] 14. Zollner G, Fickert P, Zenz R, Fuchsbichler A, Stumptner C, Kenner L, Ferenci P, Stauber RE, Krejs GJ, Denk H, et al. Экспрессия гепатобилиарного транспортера в чрескожной биопсии печени у пациентов с холестатическими заболеваниями печени. Гепатология. 2001; 33: 633–646. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фаттингер К., Фанк С., Панце М., Вебер С., Райхен Дж., Стигер Б., Мейер П.Дж.Антагонист эндотелина бозентан подавляет канальцевую помпу экспорта солей желчи: потенциальный механизм нежелательных реакций со стороны печени. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69: 223–231. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бирн Дж. А., Страутниекс С. С., Миели-Вергани Г., Хиггинс К. Ф., Линтон К. Дж., Томпсон Р. Дж.. Насос экспорта желчных солей человека: характеристика субстратной специфичности и идентификация ингибиторов. Гастроэнтерология. 2002; 123: 1649–1658. [PubMed] [Google Scholar] 17. Стигер Б., Фаттингер К., Мадон Дж., Куллак-Ублик Г.А., Мейер П.Дж.Холестаз, индуцированный лекарственными средствами и эстрогенами, за счет ингибирования гепатоцеллюлярного насоса экспорта солей желчных кислот (Bsep) печени крысы. Гастроэнтерология. 2000. 118: 422–430. [PubMed] [Google Scholar] 18. Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. Дефект гена MDR3 у взрослых с симптоматическим холестериновым холестерином холестерина и желчного пузыря. Гастроэнтерология. 2001; 120: 1459–1467. [PubMed] [Google Scholar] 19. Geuken E, Visser D, Kuipers F, Blokzijl H, Leuvenink HG, de Jong KP, Peeters PM, Jansen PL, Slooff MJ, Gouw AS и др.Быстрое увеличение секреции солей желчных кислот связано с повреждением желчных протоков после трансплантации печени человека. J Hepatol. 2004. 41: 1017–1025. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ли Дж., Аззароли Ф., Ван Л., Сорока Си Джей, Джильоцци А., Сетчелл К. Д., Крамер В., Бойер Дж. Л. Адаптивная регуляция переносчиков желчных солей в почках и печени при обструктивном холестазе у крыс. Гастроэнтерология. 2001; 121: 1473–1484. [PubMed] [Google Scholar] 21. Денсон Л.А., Бохан А., Хелд Массачусетс, Бойер Дж.Л. Органоспецифические изменения в RAR-альфа: обилие RXR-альфа регулируют экспрессию Mrp2 (Abcc2) крыс при обструктивном холестазе.Гастроэнтерология. 2002; 123: 599–607. [PubMed] [Google Scholar] 22. Zollner G, Fickert P, Fuchsbichler A, Silbert D, Wagner M, Arbeiter S, Gonzalez FJ, Marschall HU, Zatloukal K, Denk H, et al. Роль ядерного рецептора желчной кислоты, FXR, в адаптивной регуляции переносчика ABC холевой и урсодезоксихолевой кислотой в печени, почках и кишечнике мышей. J Hepatol. 2003. 39: 480–488. [PubMed] [Google Scholar] 23. Trauner M, Boyer JL. Транспортеры солей желчных кислот: молекулярная характеристика, функция и регуляция.Physiol Rev.2003; 83: 633–671. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дитрих К.Г., Гейер А., Салейн Н., Ламмерт Ф., Роб Э., Ауд Эльферинк Р.П., Матерн С., Гартунг С. Последствия обструкции желчных протоков на экспрессию в кишечнике и функцию белка, связанного с множественной лекарственной устойчивостью. 2. Гастроэнтерология. 2004; 126: 1044–1053. [PubMed] [Google Scholar] 25. Юнг Д., Куллак-Ублик Г.А. Ядерный фактор гепатоцитов 1 альфа: ключевой медиатор влияния желчных кислот на экспрессию генов. Гепатология. 2003. 37: 622–631. [PubMed] [Google Scholar] 26.Гартунг С., Анантанараянан М., Рахман М.А., Шуэле С., Нунди С., Сорока С.Дж., Штольц А., Сухи Ф.Дж., Бойер Дж.Л. Подавление экспрессии и функции котранспортера Na + / желчных кислот в печени крыс при внепеченочном холестазе. Гастроэнтерология. 1996; 110: 199–209. [PubMed] [Google Scholar] 27. Wagner M, Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Silbert D, Tsybrovskyy O, Zatloukal K, Guo GL, Schuetz JD, Gonzalez FJ, et al. Роль рецептора фарнезоида X в определении экспрессии печеночного транспортера ABC и повреждении печени у мышей с перевязкой желчных протоков.Гастроэнтерология. 2003; 125: 825–838. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кейтель В., Бурдельски М., Варскулат Ю., Кюлькамп Т., Кепплер Д., Хойссингер Д., Кубиц Р. Экспрессия и локализация белков гепатобилиарного транспорта при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Гепатология. 2005; 41: 1160–1172. [PubMed] [Google Scholar] 29. Денк ГУ, Сорока CJ, Такеяма Y, Chen WS, Schuetz JD, Boyer JL. Белок 4, связанный с множественной лекарственной устойчивостью, активируется в печени, но снижается в почках при обструктивном холестазе у крыс.J Hepatol. 2004. 40: 585–591. [PubMed] [Google Scholar] 30. Boyer JL. Лиганды ядерных рецепторов: рациональная и эффективная терапия хронической холестатической болезни печени. Гастроэнтерология. 2005. 129: 735–740. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ассем М., Шуэц Э. Г., Леггас М., Сан Д., Ясуда К., Рид Дж., Зельцер Н., Адачи М., Стром С., Эванс Р. М. и др. Взаимодействие между печеночным Mrp4 и Sult2a, выявленное конститутивным рецептором андростана и мышами с нокаутом Mrp4. J Biol Chem. 2004. 279: 22250–22257. [PubMed] [Google Scholar] 32.Pellicciari R, Costantino G, Camaioni E, Sadeghpour BM, Entrena A, Willson TM, Fiorucci S, Clerici C, Gioiello A. Производные желчных кислот как лиганды рецептора фарнезоида X. Синтез, оценка и взаимосвязь структура-активность ряда аналогов хенодезоксихолевой кислоты, модифицированных по телу и боковым цепям. J Med Chem. 2004. 47: 4559–4569. [PubMed] [Google Scholar] 33. Fiorucci S, Antonelli E, Rizzo G, Renga B, Mencarelli A, Riccardi L, Orlandi S, Pellicciari R, Morelli A. Ядерный рецептор SHP опосредует ингибирование звездчатых клеток печени с помощью FXR и защищает от фиброза печени.Гастроэнтерология. 2004; 127: 1497–1512. [PubMed] [Google Scholar] 34. Паумгартнер Г., Бойерс У. Урсодезоксихолевая кислота при холестатической болезни печени: пересмотр механизмов действия и терапевтического использования. Гепатология. 2002; 36: 525–531. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фикерт П., Фуксбихлер А., Вагнер М., Цолльнер Г., Касер А., Тилг Х., Краузе Р., Ламмерт Ф., Лангнер С., Затлукал К. и др. Регургитация желчных кислот из протекающих желчных протоков вызывает склерозирующий холангит у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4). Гастроэнтерология. 2004. 127: 261–274.[PubMed] [Google Scholar] 36. Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Stumptner C, Pojer C, Zenz R, Lammert F, Stieger B, Meier PJ, Zatloukal K, et al. Влияние кормления урсодезоксихолевой и холевой кислотой на экспрессию гепатоцеллюлярного переносчика в печени мышей. Гастроэнтерология. 2001; 121: 170–183. [PubMed] [Google Scholar] 37. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Fickert P, Diczfalusy U, Gumhold J, Silbert D, Fuchsbichler A, Benthin L, Grundström R и др. Дополнительная стимуляция гепатобилиарного транспорта и систем детоксикации рифампицином и урсодезоксихолевой кислотой у людей.Гастроэнтерология. 2005. 129: 476–485. [PubMed] [Google Scholar] 38. Beuers U, Bilzer M, Chittattu A, Kullak-Ublick GA, Keppler D, Paumgartner G, Dombrowski F. Тауроурсодезоксихолевая кислота вставляет апикальный насос экспорта конъюгата, Mrp2, в мембраны каналов и стимулирует секрецию органических анионов с помощью протеинкиназы C-зависимых механизмов в холестатическая печень крысы. Гепатология. 2001; 33: 1206–1216. [PubMed] [Google Scholar] 39. Курц А.К., Граф Д., Шмитт М., Вом Даль С., Хауссинджер Д. Холерез, вызванный тауроурсодезоксихолатом, включает активацию p38 (MAPK) и транслокацию насоса экспорта солей желчных кислот у крыс.Гастроэнтерология. 2001; 121: 407–419. [PubMed] [Google Scholar] 40. Домбровски Ф., Стигер Б., Бойерс У. Тауроурсодезоксихолевая кислота вставляет насос для экспорта солей желчных кислот в канальцевые мембраны холестатической печени крысы. Lab Invest. 2006. 86: 166–174. [PubMed] [Google Scholar] 41. Poupon RE, Chretien Y, Poupon R, Paumgartner G. Сывороточные желчные кислоты при первичном билиарном циррозе: эффект терапии урсодезоксихолевой кислотой. Гепатология. 1993; 17: 599–604. [PubMed] [Google Scholar] 42. Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R.Многоцентровое контролируемое исследование урсодиола для лечения первичного билиарного цирроза. Исследовательская группа UDCA-PBC. N Engl J Med. 1991; 324: 1548–1554. [PubMed] [Google Scholar] 43. Ноэ Дж., Хагенбух Б., Мейер П.Дж., Сен-Пьер М.В. Характеристика насоса экспорта желчных солей мышей, сверхэкспрессируемого в бакуловирусной системе. Гепатология. 2001; 33: 1223–1231. [PubMed] [Google Scholar] 44. Dilger K, Denk A, Heeg MH, Beuers U. Отсутствует значимое влияние урсодезоксихолевой кислоты на метаболизм цитохрома P450 3A при первичном билиарном циррозе.Гепатология. 2005; 41: 595–602. [PubMed] [Google Scholar] 45. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Theilmann L. Желчная секреция желчных кислот и липидов при первичном склерозирующем холангите. Влияние холестаза и эффект лечения урсодезоксихолевой кислотой. J Hepatol. 1995; 23: 283–289. [PubMed] [Google Scholar] 46. Reinehr R, Becker S, Keitel V, Eberle A, Grether-Beck S, Häussinger D. Апоптоз, индуцированный солями желчных кислот, включает активацию изоформы НАДФН-оксидазы. Гастроэнтерология. 2005; 129: 2009–2031. [PubMed] [Google Scholar] 47.Юн Дж. Х., Горс Дж. Дж. Апоптоз, опосредованный рецепторами смерти, и печень. J Hepatol. 2002; 37: 400–410. [PubMed] [Google Scholar] 48. Родригес СМ, Фан Джи, Ма Х, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции возмущения митохондриальной мембраны. J Clin Invest. 1998. 101: 2790–2799. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Родригес СМ, Фан Джи, Вонг ПЙ, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Урсодезоксихолевая кислота может ингибировать апоптоз, индуцированный дезоксихолевой кислотой, модулируя митохондриальный трансмембранный потенциал и продукцию активных форм кислорода.Mol Med. 1998. 4: 165–178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Benz C, Angermuller S, Otto G, Sauer P, Stremmel W, Stiehl A. Влияние тауроурсодезоксихолевой кислоты на апоптоз, индуцированный желчной кислотой, в первичных гепатоцитах человека. Eur J Clin Invest. 2000; 30: 203–209. [PubMed] [Google Scholar] 51. Фикерт П., Вагнер М., Маршалл Х.Ю., Фуксбихлер А., Цолльнер Г., Цыбровский О., Затлукал К., Лю Дж., Ваалкес М.П., ​​Обложка С и др. 24-норурсодезоксихолевая кислота превосходит урсодезоксихолевую кислоту при лечении склерозирующего холангита у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4).Гастроэнтерология. 2006; 130: 465–481. [PubMed] [Google Scholar] 52. Rautiainen H, Kärkkäinen P, Karvonen AL, Nurmi H, Pikkarainen P, Nuutinen H, Färkkilä M. Будесонид в сочетании с УДХК для улучшения гистологии печени при первичном билиарном циррозе: трехлетнее рандомизированное исследование. Гепатология. 2005. 41: 747–752. [PubMed] [Google Scholar] 53. Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, Rosmorduc O, Poupon R. Долгосрочные результаты и ответ на терапию синдрома перекрытия первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита.J Hepatol. 2006. 44: 400–406. [PubMed] [Google Scholar] 54. Парес А., Кабаллерия Л., Родес Дж., Бругера М., Родриго Л., Гарсия-Плаза А, Беренгер Дж., Родригес-Мартинес Д., Меркадер Дж., Велиция Р. Долгосрочные эффекты урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе: результаты двойного -слепое контролируемое мультицентрическое исследование. UDCA-Cooperative Group Испанской ассоциации изучения печени. J Hepatol. 2000. 32: 561–566. [PubMed] [Google Scholar] 55. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, Bailey RJ, Blendis LM, Ghent CN, Michieletti P, Minuk GY, Pappas SC, Scully LJ.Канадское многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гепатология. 1994; 19: 1149–1156. [PubMed] [Google Scholar] 56. Линдор К.Д., Диксон Э.Р., Балдус В.П., Йоргенсен Р.А., Людвиг Дж., Мерто П.А., Харрисон Дж.М., Визнер Р.Х., Андерсон М.Л., Ланге С.М. Урсодезоксихолевая кислота в лечении первичного билиарного цирроза. Гастроэнтерология. 1994; 106: 1284–1290. [PubMed] [Google Scholar] 57. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ.Комбинированный анализ влияния лечения урсодезоксихолевой кислотой на гистологическое прогрессирование первичного билиарного цирроза. J Hepatol. 2003; 39: 12–16. [PubMed] [Google Scholar] 58. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Влияние терапии урсодезоксихолевой кислотой на прогрессирование фиброза печени при первичном билиарном циррозе. Гепатология. 2000; 32: 1196–1199. [PubMed] [Google Scholar] 59. Линдор К.Д., Йоргенсен Р.А., Терно TM, Малинчок М., Диксон ER. Урсодезоксихолевая кислота задерживает развитие варикозного расширения вен пищевода при первичном билиарном циррозе.Mayo Clin Proc. 1997. 72: 1137–1140. [PubMed] [Google Scholar] 60. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Комбинированный анализ рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология. 1997. 113: 884–890. [PubMed] [Google Scholar] 61. Eriksson LS, Olsson R, Glauman H, Prytz H, Befrits R, Ryden BO, Einarsson K, Lindgren S, Wallerstedt S, Weden M. Лечение урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным циррозом. Шведское многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.Сканд Дж Гастроэнтерол. 1997. 32: 179–186. [PubMed] [Google Scholar] 62. Гулис Дж., Леандро Дж., Берроуз АК. Рандомизированные контролируемые испытания терапии первичного билиарного цирроза урсодезоксихолевой кислотой: метаанализ. Ланцет. 1999; 354: 1053–1060. [PubMed] [Google Scholar] 63. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Benz C, Stremmel W, Walker S, Theilmann L. Эффективность лечения урсодезоксихолевой кислотой и эндоскопической дилатации стенозов основных протоков при первичном склерозирующем холангите. 8-летнее проспективное исследование. J Hepatol.1997. 26: 560–566. [PubMed] [Google Scholar] 64. Митчелл С.А., Банси Д.С., Хант Н., Фон Бергманн К., Флеминг К.А., Чепмен Р.В. Предварительное испытание высоких доз урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите. Гастроэнтерология. 2001; 121: 900–907. [PubMed] [Google Scholar] 65. Stiehl A, Rudolph G, Kloters-Plachky P, Sauer P, Walker S. Развитие доминантных стенозов желчных протоков у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, получавших урсодезоксихолевую кислоту: исход после эндоскопического лечения. J Hepatol.2002; 36: 151–156. [PubMed] [Google Scholar] 66. Пальма Дж., Рейес Х., Рибалта Дж., Эрнандес И., Сандовал Л., Альмуна Р., Лиепинс Дж., Лира Ф., Седано М., Сильва О. и др. Урсодезоксихолевая кислота в лечении холестаза беременных: рандомизированное двойное слепое исследование, контролируемое плацебо. J Hepatol. 1997. 27: 1022–1028. [PubMed] [Google Scholar] 67. Mazzella G, Rizzo N, Azzaroli F, Simoni P, Bovicelli L, Miracolo A, Simonazzi G, Colecchia A, Nigro G, Mwangemi C и др. Введение урсодезоксихолевой кислоты пациентам с холестазом беременности: влияние на первичные желчные кислоты у младенцев и матерей.Гепатология. 2001; 33: 504–508. [PubMed] [Google Scholar] 68. Коломбо С., Баттезати П.М., Подда М., Беттинарди Н., Джунта А. Урсодезоксихолевая кислота для лечения заболеваний печени, связанных с муковисцидозом: двойное слепое многоцентровое исследование. Итальянская группа по изучению урсодезоксихолевой кислоты при муковисцидозе. Гепатология. 1996; 23: 1484–1490. [PubMed] [Google Scholar] 69. Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Двухлетнее проспективное исследование влияния урсодезоксихолевой кислоты на экскрецию желчных кислот с мочой и морфологию печени при заболевании печени, связанном с муковисцидозом.Гепатология. 1998. 27: 166–174. [PubMed] [Google Scholar] 70. van de Meeberg PC, Houwen RH, Sinaasappel M, Heijerman HG, Bijleveld CM, Vanberge-Henegouwen GP. Низкие дозы урсодезоксихолевой кислоты по сравнению с высокими дозами при холестатической болезни печени, связанной с муковисцидозом. Результаты рандомизированного исследования с периодом наблюдения 1 год. Сканд Дж Гастроэнтерол. 1997. 32: 369–373. [PubMed] [Google Scholar] 71. Jacquemin E, Hermans D, Myara A, Habes D, Debray D, Hadchouel M, Sokal EM, Bernard O. Терапия урсодезоксихолевой кислотой у педиатрических пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом.Гепатология. 1997; 25: 519–523. [PubMed] [Google Scholar]

От патобиологии к фармакологическим мишеням

World J Gastroenterol. 2006 28 июля; 12 (28): 4445–4451.

Густав Паумгартнер, Медицинский факультет II, Клиника Гроссхадерн, Мюнхенский университет, Мюнхен, Германия

Для корреспонденции: Доктору Густаву Паумгартнеру, профессору, Клиникум Гроссхадерн, Marchioninistr. 15, 81377 Мюнхен, Германия. [email protected]

Телефон: + 49-89-70954608 Факс: + 49-89-70957609

Получено 21 декабря 2005 г .; Пересмотрено 12 января 2006 г .; Принята в печать 24 января 2006 г.

Авторские права © 2006 Baishideng Publishing Group Co., Limited. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Секреция желчи зависит от скоординированных функций ряда гепатобилиарных транспортных систем. Холестаз может быть вызван нарушением секреции желчи, препятствием оттока желчи или сочетанием этих двух факторов. Обычным последствием всех форм холестаза является задержка желчных кислот и других потенциально токсичных соединений в гепатоцитах, что приводит к апоптозу или некрозу гепатоцитов и, в конечном итоге, к хронической холестатической болезни печени.При некоторых холестатических расстройствах также наблюдается утечка желчных кислот в перибилиарное пространство, вызывая воспаление воротной вены и фиброз. Можно выделить следующие фармакологические цели для лечения внутрипеченочного холестаза: стимуляция ортоградной желчной секреции и ретроградной секреции желчных кислот и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения через почки, чтобы уменьшить их задержку в гепатоцитах; стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот и других токсичных соединений до более гидрофильных, менее токсичных метаболитов; защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических желчных кислот; угнетение фиброза, вызванного утечкой желчных кислот в перибилиарное пространство.Клинические результаты терапии первичного билиарного цирроза урсодеоксхолевой кислотой можно рассматривать как первый успех этой стратегии.

Ключевые слова: Секреция желчи, билиарный транспорт, холестаз, ядерные рецепторы, холестатическая болезнь печени, первичный билиарный цирроз, урсодезоксихолевая кислота

ВВЕДЕНИЕ

За последнее десятилетие был достигнут большой прогресс в нашем понимании молекулярных основ желчи. формирование и патобиология холестаза [1-3].Были определены цели для медикаментозной терапии холестаза, которые помогают понять существующие методы лечения и способствуют разработке новых лекарств от холестатической болезни печени. В этом кратком обзоре кратко обобщены современные концепции образования желчи и холестаза, а лечение холестатических заболеваний печени проиллюстрировано на примере первичного билиарного цирроза (ПБЦ), модельного заболевания хронического холестатического заболевания печени.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ЖЕЛЧЕК

Гепатоцеллюлярная желчь образуется в результате активного транспорта растворенных веществ в желчные каналы.Таким образом, устанавливается локальный осмотический градиент между желчью канальцев и синусоидальной плазмой. Это вызывает поток воды, электролитов и мелких растворенных веществ в желчные каналы, в основном через параклеточный путь через плотные контакты, которые проявляют селективность химической завивки и непроницаемы для крупных и отрицательно заряженных растворенных веществ [4].

Наиболее важной движущей силой образования гепатоцеллюлярной желчи является секреция желчных кислот из синусоидальной крови в желчь [3].Конъюгированные желчные кислоты, которые представляют собой основную фракцию желчных кислот в крови, транспортируются через базолатеральную мембрану гепатоцитов вместе с натрием с помощью котранспортера таурохолата натрия (NTCP, SLC10A1 ). Неконъюгированные желчные кислоты и большое количество других органических анионов, включая билирубин, поглощаются гепатоцитами через органический анион-транспортный полипептид 2 (OATP2, SLC21A6 ). Лимитирующим этапом образования желчи является активный транспорт желчных кислот и других растворенных веществ через канальцевую мембрану гепатоцитов.Эта стадия концентрирования управляется рядом АТФ-зависимых экспортных насосов (АТФ-связывающие кассетно-транспортные белки, также известные как ABC-транспортеры). Соли желчных кислот транспортируются насосом экспорта солей желчных кислот (BSEP, ABCB11 ), в то время как диглюкуронид билирубина, глутатион, конъюгаты двухвалентных желчных кислот и большое количество других конъюгированных органических анионов транспортируются белком 2, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2, ). ABCC2 ) [2].

Специальный ABC-транспортер, а именно P-гликопротеин 3 с множественной лекарственной устойчивостью (MDR3, ABCB4), перемещает фосфолипиды с внутреннего на внешний листок канальцевой мембраны.Эта флиппаза обеспечивает фосфотидилхолин для желчи, которая образует смешанные мицеллы с желчными кислотами и холестерином [2].

Образование и окончательный состав желчи зависит от дополнительных транспортеров в канальцевой мембране гепатоцитов, а также транспортеров в холангиоцитах, которые добавляют холангиоцеллюлярную желчь к гепатоцеллюлярной желчи. Среди них хлорид-бикарбонатный анионообменник 2 (AE2, SLC10A2 ) присутствует в апикальной мембране как гепатоцитов, так и эпителиальных клеток желчных протоков, тогда как регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR, ABCC7 ), хлоридный канал , располагается только в апикальной мембране эпителиальных клеток желчных протоков [2].

Базолатеральная мембрана гепатоцитов обладает рядом транспортеров, которые экспрессируются во время холестаза и ретроградно транспортируют растворенные вещества обратно в кровь (см. Ниже). Это MRP4 ( ABCC4 ), который транспортирует желчные кислоты вместе с глутатионом [5], MRP3 ( ABCC3 ), который транспортирует конъюгированный билирубин и другие органические анионы [2,6], и OSTα / OSTβ, гетеромерный переносчик органических растворенных веществ, который транспортирует желчные кислоты [7]. Во время холестаза MRP3 [8] и OSTα / OSTβ также активируются в базолатеральной мембране холангиоцитов [9].

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ХОЛИСТИЧЕСКОГО СТАЗА

Холестаз можно определить как нарушение оттока желчи. Последствиями являются задержка желчных кислот, билирубина и других холефилов в печени и крови и дефицит желчных кислот в кишечнике. Различные формы холестаза могут быть вызваны нарушением секреции желчи, препятствием оттока желчи или их комбинацией (рисунок).

Причины холестаза. КПБ: первичный билиарный цирроз печени; PFIC: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз; ПСХ: первичный склерозирующий холангит; VBDS: синдром исчезающего желчного протока.Подробности см. В тексте.

Нарушение секреции желчи может быть врожденным, например, при различных формах прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC), доброкачественного рецидивирующего внутрипеченочного холестаза (BRIC) или кистозного фиброза, а также может быть вызвано воспалением, токсинами, лекарствами или гормонами. [8,10].

Врожденные дефекты секреции желчи: Если BSEP является дефектным из-за мутации гена, может возникнуть PFIC2 или BRIC2 [11]. PFIC2 можно идентифицировать с помощью иммуноокрашивания BSEP в биоптатах печени [12].

Мутации MRP2 вызывают синдром Дубина Джонсона, который представляет собой не полный холестаз, а более избирательный дефект желчной секреции органических анионов, таких как глюкуронид билирубина. Мутации MDR3 вызывают PFIC3, а мутации CFTR вызывают муковисцидоз [2,8].

Приобретенное нарушение секреции желчи: При воспалительных заболеваниях, таких как сепсис, бактериальные инфекции, вирусный гепатит, а также токсин или лекарственный гепатит, воспалительные цитокины могут нарушать секрецию желчи.Таким образом, TNFα и IL-1β подавляют NTCP и BSEP, которые отвечают за транспорт желчных кислот, а также OATP2 и MRP2, которые отвечают за транспорт билирубина и множества других органических ионов [13,14].

Лекарства могут вызывать холестаз, подавляя функцию транспортных белков печени и желчевыводящих путей. Известно, что некоторые препараты ингибируют BSEP непосредственно изнутри гепатоцитов, что называется цис-ингибированием. Примерами являются циклоспорин А, глибенкламид, троглитазон и бозентан [15,16].Другие препараты, такие как эстрадиол 17β-D-глюкуронид, должны сначала транспортироваться в просвет канала с помощью MRP2, а затем воздействовать на BSEP со стороны просвета, что называется транс-ингибированием [17].

Нарушение оттока желчи также может быть вызвано врожденными заболеваниями, например при муковисцидозе или PFIC3, и он может быть приобретен, например, при PBC, первичном склерозирующем холангите (PSC) или синдроме исчезающих желчных протоков (VBDS). Гораздо чаще обструктивный холестаз вызывается камнями или опухолями.

При холестатических расстройствах, вызванных начальным повреждением холангиоцитов (например, иммунологическим повреждением в случае ПБЦ), гидрофобные желчные кислоты в желчи (в миллимолярных концентрациях) могут усугубить поражение желчных протоков и способствовать разрушению и потере желчных протоков. приводящий к прогрессирующему обструктивному холестазу. Это можно назвать внеклеточной цитотоксичностью желчных кислот в отличие от токсичности внутриклеточных желчных кислот, когда желчные кислоты накапливаются в гепатоцитах (в микромолярных концентрациях).Внеклеточная токсичность желчных кислот также проявляется в отношении нормального билиарного эпителия при низком уровне фосфолипидов в желчи, как при врожденном дефекте PFIC3 или при других «низкофосфолипидных синдромах», при низкофосфолипидной желчнокаменной болезни [18] или при дисбалансе фосфолипидов желчных кислот в желчи после трансплантация печени [19].

АДАПТИВНЫЕ ОТВЕТЫ НА ХОЛЕСТАЗ

Чтобы компенсировать потерю выделительной функции желчевыводящих путей при холестазе и ограничить гепатоцеллюлярное накопление потенциально токсичных компонентов желчных путей, адаптивные ответы на холестаз возникают в печени [6,8,14,20,21 ], почки [20-23] и кишечник [22,24].Далее обсуждаются только адаптивные изменения в печени.

Понижающая регуляция NTCP и OATP2 снижает захват желчных кислот и других органических анионов при холестазе и, таким образом, защищает гепатоциты от перегрузки желчными кислотами и билирубином [3,25,26]. В то же время происходит активация MRP3 и MRP4 в базолатеральной мембране [14,22,27-29]. Эти переносчики обычно выражаются только на низком уровне. MRP4 перекачивает соли желчных кислот и конъюгаты солей желчных кислот вместе с глутатионом из клеток в кровь и, таким образом, снижает удержание желчных кислот в холестатических гепатоцитах.MRP3 в основном экспортирует другие органические анионы. Перед вытеснением из гепатоцитов гидрофобные желчные кислоты и многие ксенобиотики метаболизируются до более гидрофильных и менее токсичных соединений ферментами цитохрома P-450 (CYP) 3A. Большая часть желчных кислот сульфатируется ферментом сульфотрансферазой 2А1 (рисунок).

Адаптивные реакции на холестаз. BSEP: насос для отвода желчных солей; CAR: конститутивный рецептор андростана; CYP3A: фермент цитохрома P450 3A; FXR: рецептор Фарнезоида X; OATP: органический полипептид, переносящий анион; OST: Органический транспортер растворенных веществ; MRP: белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью; NTCP: полипептид, совместно транспортирующий таурохолат натрия; PXR: рецептор прегнана X; SULT2A1: сульфотранфераза 2A1.Подробнее см. Tect.

Основными участниками этих адаптивных регуляций являются ядерные рецепторы FXR, PXR и CAR [30]. Фарнезоидный X-рецептор (FXR), сенсор желчной кислоты, в основном участвует в понижающей регуляции NTCP, в поддержании функции BSEP и в повышающей регуляции MRP4 и MDR3. Рецептор прегнана X (PXR), с которым связываются многие ксенобиотики, в основном отвечает за активацию MRP3 и различных ферментов CYP, особенно семейства ферментов CYP3A. Есть свидетельства того, что более одного из этих ядерных рецепторов могут действовать на один и тот же переносчик.Недавно было продемонстрировано, что конститутивный рецептор андростана (CAR) активирует сульфотрансферазу 2A1 и MRP4 скоординированным образом, облегчая конъюгацию и экспорт гидрофобных желчных кислот [31]. Помимо PXR, рецептор, активируемый периоксисомами-пролифератором α (PPARα), активирует MDR3 (рисунок).

Представляет значительный интерес тот факт, что помимо природных желчных кислот, производные желчных кислот, такие как этилхенодезоксихолевая кислота, являются лигандами для FXR [32,33]. Лиганды для PXR — это многие ксенобиотики и лекарства, такие как рифампицин.Билирубин и фенобарбитал являются лигандами для CAR и фибратов, а также статины (например, правастатин) связываются с PPARα.

Эти открытия открывают путь для разработки лекарств, которые связываются с ядерными рецепторами, которые усиливают нормальные компенсаторные механизмы холестаза для элиминации токсичных соединений через альтернативных экскреторных путей.

ЦЕЛИ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Общим последствием всех форм холестаза является задержка желчных кислот в гепатоцитах.Повышенный уровень желчных кислот может привести к апоптозу или некрозу гепатоцитов и, в конечном итоге, к хронической холестатической болезни печени [34]. При некоторых холестатических расстройствах также происходит утечка желчных кислот в перибилиарное пространство, вызывая воспаление воротной вены и фиброз через индукцию хемокинов и цитокинов [35]. Соответственно, можно выделить следующие фармакологические цели для лечения внутрипеченочного холестаза (рисунок): стимуляция ортоградной секреции желчных путей и ретроградной секреции желчных кислот и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками с целью уменьшения их удержания в гепатоцитах; стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот и других токсичных соединений до более гидрофильных, но менее токсичных метаболитов; защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических желчных кислот; угнетение фиброза, вызванного утечкой желчных кислот в перибилиарное пространство.

Мишени для лечения внутрипеченочного холестаза. БА: Желчные кислоты. Подробности см. В тексте.

Стимуляция секреции

Секрецию желчных кислот и других потенциально токсичных соединений в желчь и кровь можно стимулировать путем усиления экспрессии и / или функции транспортера на разных уровнях, а именно на уровнях транскрипции, трансляции, нацеливания и активации белков.

У мышей как холевая кислота (ХК), так и УДХК стимулируют экспрессию мРНК Bsep и Mrp2 [36].Однако следует понимать, что эти результаты могут не соответствовать действительности для мужчин, поскольку существуют значительные межвидовые различия в отношении связывания желчных кислот с ядерными рецепторами и регуляции экспрессии переносчиков ядерными рецепторами. Рифампицин, лиганд PXR, стимулирует экспрессию MRP2 на уровне транскрипции у человека [37].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) стимулирует нацеливание транспортеров Bsep и Mrp2 на канальцевую мембрану у крыс посредством по крайней мере двух различных сигнальных каскадов [38-40].Иммуноэлектронная микроскопия с золотыми частицами используется для оценки локализации Bsep в канальцевой мембране и в субапикальном компартменте печени крысы. Bsep и Mrp2 в канальцевой мембране заметно снижаются, когда тауролитохолевая кислота (TLCA) вводится в перфузируемую печень крыс, но сохраняется при добавлении тауроурсодезоксихолевой кислоты (TUDCA) [38,40]. Повышенная экспрессия BSEP при лечении УДХК у мужчин может способствовать лучшему выведению желчных кислот из крови. Как показали Poupon et al [41], в сотрудничестве с нашей группой, УДХК снижает сывороточные уровни гидрофобной желчной кислоты, хенодезоксихолевой кислоты (CDCA) при ПБЦ.Как показали Zollner et al [14], экспрессия мРНК MRP2 и белка увеличивается с обогащением УДХК в печени во время лечения пациентов с ПБЦ и УДХК. Соответственно, как показано Poupon et al [42], УДХК улучшает экскреторную функцию при ПБЦ. Таким образом, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в течение двух лет у пациентов с ПБЦ билирубин в сыворотке был значительно ниже в группе УДХК, чем в группе плацебо.

Также может происходить активация транспортеров в канальцевой мембране с помощью УДХК и фосфорилирование [43], что еще недостаточно изучено.

Стимуляция метаболизма

Стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот дает более гидрофильные и менее токсичные соединения. Рифампицин, препарат, используемый для лечения холестатического зуда, стимулирует экспрессию мРНК CYP3A4 у пациентов с камнями в желчном пузыре. В соответствии с этим, Dilger et al [44] показали, что у пациентов с ранней стадией ПБЦ рифампицин стимулирует метаболическую активность CYP3A, по оценке 6β-гидроксикортизола в моче, тогда как УДХК не оказывает никакого эффекта.

Защита холангиоцитов

Защита холангиоцитов, делая желчь более гидрофильной и менее токсичной, по-видимому, является важной терапевтической целью.УДХК выполняет это требование, поскольку делает желчный кислотный состав желчи более гидрофильным и увеличивает секрецию желчных фосфолипидов [45].

Ингибирование апоптоза

Ингибирование апоптоза, вызванного повышенными уровнями гидрофобных желчных кислот [46,47], также может быть терапевтической мишенью при холестазе. Как показали Родригес и др. [48,49], скармливание крысам гидрофобной желчной кислоты дезоксихолевой кислоты (DCA) увеличивает апоптоз гепатоцитов, что оценивается по количеству туннельно-положительных гепатоцитов.Добавление УДХК подавляет этот эффект. Токсичные желчные кислоты, такие как CDCA, могут вызывать апоптоз гепатоцитов через рецептор CD95 с образованием сигнального комплекса, индуцирующего гибель (DISC) и активацией каспазы 8. Затем каспаза 8 вызывает переход проницаемости митохондриальной мембраны (MMPT), что приводит к активации эффекторные каспазы и апоптоз. Кроме того, УДХК стабилизирует митохондриальную мембрану и ингибирует MMPT и апоптоз [48,49]. Антиапоптотический эффект УДХК был также продемонстрирован на гепатоцитах человека [50].

Подавление фиброза

Подавление фиброза может стать важной терапевтической целью в будущем. У крыс с перевязкой общего желчного протока фиброз может подавляться 6-этил CDCA (6-ECDCA). Антифибротический эффект 6-ECDCA, по-видимому, опосредуется через FXR и SHP [33]. Недавно был описан антифибротический эффект NOR-UDCA у мышей с нокаутом Mdr2 [51]. Остается показать, относятся ли эти данные к холестатическим заболеваниям печени человека, но они указывают на многообещающий новый способ разработки лекарств для подавления холестатического фиброза.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ХОЛЕСТАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Далее первичный билиарный цирроз (ПБЦ), модельное заболевание хронической холестатической болезни печени, используется в качестве примера лечения хронических холестатических заболеваний печени с помощью УДХК. ПБЦ характеризуется воспалительным поражением междольковых желчных протоков, которое приводит к разрушению желчных протоков и может прогрессировать до фиброза и цирроза. Поскольку этиология заболевания неизвестна, доступные в настоящее время методы лечения направлены на подавление основных патогенетических процессов и замедление прогрессирования заболевания.

Патогенез этого медленно прогрессирующего заболевания включает до сих пор неизвестное иммунологическое повреждение небольших межлобулярных желчных протоков; обострение поражения желчных протоков цитотоксическими желчными кислотами; непроходимость и потеря мелких желчных протоков с последующим холестазом и задержкой желчных кислот; повреждение гепатоцитов, апоптоз, некроз, фиброз и, в конечном итоге, цирроз печени с печеночной недостаточностью.

УДХК в настоящее время является единственным одобренным препаратом для лечения ПБЦ. Похоже, что он оказывает положительное воздействие, делая состав желчи менее токсичным для поврежденного билиарного эпителия, уменьшая задержку желчных кислот в гепатоцитах и ​​подавляя апоптоз [10,34].Иммунодепрессанты имеют ограниченный успех. Было обнаружено, что они полезны в комбинации с УДХК у отдельных пациентов [52,53].

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях УДХК в дозах 13-15 мг / кг массы тела в день может улучшить сывороточные тесты печени, включая сывороточный билирубин и другие сывороточные маркеры холестаза [42,54-56], данные Mayo оценка риска [56] и гистология печени [42,55]. Как показано Pares et al [54] и Poupon et al [57], UDCA подавляет гистологическое прогрессирование на ранней стадии PBC.Как показано Corpechot et al [58], УДХК ингибирует прогрессирование до тяжелого фиброза или цирроза печени на ранней стадии ПБЦ. В соответствии с этим наблюдением, УДХК задерживает начало варикозного расширения вен пищевода [59]. Комбинированный анализ трех крупнейших исследований показал, что лечение УДХК в дозах 13-15 мг / кг в день на срок до 4 лет может отсрочить трансплантацию печени или привести к смерти [60]. Однако в течение первых 2 лет лечения улучшения выживаемости не наблюдалось. Дозы ниже 10 мг / кг в день УДХК малоэффективны при ПБЦ [61].Метаанализ 8 рандомизированных исследований, который не показал различий между УДХК и плацебо по влиянию на частоту смерти, трансплантацию печени и смерть или трансплантацию печени [62], имеет ряд недостатков. В 6 из 8 исследований лечение оценивалось только до 24 месяцев, а доза УДХК составляла 10 мг / кг в день или ниже в двух исследованиях. Следовательно, улучшение выживаемости без трансплантата с помощью УДХК, как показано в объединенном анализе трех крупнейших исследований с дозами 13-15 мг / кг в день и последующим наблюдением в течение 4 лет, возможно, не было обнаружено в этом метаанализе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Более глубокое понимание патобиологии холестаза предоставило новые концепции фармакологической терапии холестатических заболеваний печени. Среди них наиболее изучена терапия УДХК. При ПБХ, модельном заболевании холестатического заболевания печени, которое было выделено в этом обзоре, положительные эффекты УДХК были задокументированы рандомизированными контролируемыми исследованиями. Лечение УДХК оказывается полезным также при ряде других холестатических заболеваний, таких как первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [63–65], внутрипеченочный холестаз при беременности [66,67], заболевание печени при муковисцидозе [68–70]. , прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПВХВ) [71] и некоторые формы лекарственного холестаза [10].

Сноски

S-редактор Wang J L- редактор Wang XL E-Editor Ma WH

Ссылки

1. Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Молекулярный патогенез холестаза. N Engl J Med. 1998; 339: 1217–1227. [PubMed] [Google Scholar] 2. Куллак-Ублик Г.А., Бойерс У., Паумгартнер Г. Гепатобилиарный транспорт. J Hepatol. 2000; 32: 3–18. [PubMed] [Google Scholar] 3. Куллак-Ублик Г.А., Стигер Б., Мейер П.Дж. Энтерогепатические переносчики солей желчных кислот в нормальной физиологии и при заболеваниях печени. Гастроэнтерология.2004. 126: 322–342. [PubMed] [Google Scholar] 4. Натансон MH, Boyer JL. Механизмы и регуляция желчеотделения. Гепатология. 1991; 14: 551–566. [PubMed] [Google Scholar] 5. Rius M, Nies AT, Hummel-Eisenbeiss J, Jedlitschky G, Keppler D. Котранспорт восстановленного глутатиона с солями желчных кислот с помощью MRP4 (ABCC4), локализованного на базолатеральной мембране гепатоцитов. Гепатология. 2003. 38: 374–384. [PubMed] [Google Scholar] 6. Бохан А., Чен В.С., Денсон Л.А., Хелд Массачусетс, Бойер Дж.Л. Альфа-зависимая регуляция фактора некроза опухоли Lrh-1 и Mrp3 (Abcc3) снижает повреждение печени при обструктивном холестазе.J Biol Chem. 2003; 278: 36688–36698. [PubMed] [Google Scholar] 7. Ballatori N, Christian WV, Lee JY, Dawson PA, Soroka CJ, Boyer JL, Madejczyk MS, Li N. OSTalpha-OSTbeta: основной базолатеральный переносчик желчных кислот и стероидов в эпителии кишечника, почек и желчных протоков человека. Гепатология. 2005; 42: 1270–1279. [PubMed] [Google Scholar] 8. Trauner M, Wagner M, Fickert P, Zollner G. Молекулярная регуляция гепатобилиарных транспортных систем: клиническое значение для понимания и лечения холестаза. J Clin Gastroenterol.2005; 39: S111 – S124. [PubMed] [Google Scholar] 9. Сорока К., Цолльнер Дж., Менноне А., Баллатори Н., Траунер М., Бойер Дж. Л.. Гетеромерный переносчик органических растворенных веществ, OST альфа-OST бета, активируется в печени пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и по-разному индуцируется в холангиоцитах крыс и мышей после перевязки желчных протоков. Гепатология. 2005; 42: 414A. [Google Scholar] 10. Паумгартнер Г., Бойерс У. Механизмы действия и терапевтическая эффективность урсодезоксихолевой кислоты при холестатической болезни печени.Clin Liver Dis. 2004; 8: 67–81, vi. [PubMed] [Google Scholar] 11. ван Мил С.В., ван дер Верд В.Л., ван дер Брюгге Г., Штурм Э., Янсен П.Л., Булл Л.Н., ван ден Берг И.Е., Бергер Р., Хаувен Р.Х., Кломп Л.В. Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз 2 типа вызывается мутациями в ABCB11. Гастроэнтерология. 2004. 127: 379–384. [PubMed] [Google Scholar] 12. Jansen PL, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, Sokal EM, Hooiveld GJ, Koning JH, De Jager-Krikken A, Kuipers F, Stellaard F, et al. Дефицит насоса экспорта гепатоканаликулярной соли желчи у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом.Гастроэнтерология. 1999; 117: 1370–1379. [PubMed] [Google Scholar] 13. Trauner M, Fickert P, Stauber RE. Холестаз, вызванный воспалением. J Gastroenterol Hepatol. 1999; 14: 946–959. [PubMed] [Google Scholar] 14. Zollner G, Fickert P, Zenz R, Fuchsbichler A, Stumptner C, Kenner L, Ferenci P, Stauber RE, Krejs GJ, Denk H, et al. Экспрессия гепатобилиарного транспортера в чрескожной биопсии печени у пациентов с холестатическими заболеваниями печени. Гепатология. 2001; 33: 633–646. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фаттингер К., Фанк С., Панце М., Вебер С., Райхен Дж., Стигер Б., Мейер П.Дж.Антагонист эндотелина бозентан подавляет канальцевую помпу экспорта солей желчи: потенциальный механизм нежелательных реакций со стороны печени. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69: 223–231. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бирн Дж. А., Страутниекс С. С., Миели-Вергани Г., Хиггинс К. Ф., Линтон К. Дж., Томпсон Р. Дж.. Насос экспорта желчных солей человека: характеристика субстратной специфичности и идентификация ингибиторов. Гастроэнтерология. 2002; 123: 1649–1658. [PubMed] [Google Scholar] 17. Стигер Б., Фаттингер К., Мадон Дж., Куллак-Ублик Г.А., Мейер П.Дж.Холестаз, индуцированный лекарственными средствами и эстрогенами, за счет ингибирования гепатоцеллюлярного насоса экспорта солей желчных кислот (Bsep) печени крысы. Гастроэнтерология. 2000. 118: 422–430. [PubMed] [Google Scholar] 18. Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. Дефект гена MDR3 у взрослых с симптоматическим холестериновым холестерином холестерина и желчного пузыря. Гастроэнтерология. 2001; 120: 1459–1467. [PubMed] [Google Scholar] 19. Geuken E, Visser D, Kuipers F, Blokzijl H, Leuvenink HG, de Jong KP, Peeters PM, Jansen PL, Slooff MJ, Gouw AS и др.Быстрое увеличение секреции солей желчных кислот связано с повреждением желчных протоков после трансплантации печени человека. J Hepatol. 2004. 41: 1017–1025. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ли Дж., Аззароли Ф., Ван Л., Сорока Си Джей, Джильоцци А., Сетчелл К. Д., Крамер В., Бойер Дж. Л. Адаптивная регуляция переносчиков желчных солей в почках и печени при обструктивном холестазе у крыс. Гастроэнтерология. 2001; 121: 1473–1484. [PubMed] [Google Scholar] 21. Денсон Л.А., Бохан А., Хелд Массачусетс, Бойер Дж.Л. Органоспецифические изменения в RAR-альфа: обилие RXR-альфа регулируют экспрессию Mrp2 (Abcc2) крыс при обструктивном холестазе.Гастроэнтерология. 2002; 123: 599–607. [PubMed] [Google Scholar] 22. Zollner G, Fickert P, Fuchsbichler A, Silbert D, Wagner M, Arbeiter S, Gonzalez FJ, Marschall HU, Zatloukal K, Denk H, et al. Роль ядерного рецептора желчной кислоты, FXR, в адаптивной регуляции переносчика ABC холевой и урсодезоксихолевой кислотой в печени, почках и кишечнике мышей. J Hepatol. 2003. 39: 480–488. [PubMed] [Google Scholar] 23. Trauner M, Boyer JL. Транспортеры солей желчных кислот: молекулярная характеристика, функция и регуляция.Physiol Rev.2003; 83: 633–671. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дитрих К.Г., Гейер А., Салейн Н., Ламмерт Ф., Роб Э., Ауд Эльферинк Р.П., Матерн С., Гартунг С. Последствия обструкции желчных протоков на экспрессию в кишечнике и функцию белка, связанного с множественной лекарственной устойчивостью. 2. Гастроэнтерология. 2004; 126: 1044–1053. [PubMed] [Google Scholar] 25. Юнг Д., Куллак-Ублик Г.А. Ядерный фактор гепатоцитов 1 альфа: ключевой медиатор влияния желчных кислот на экспрессию генов. Гепатология. 2003. 37: 622–631. [PubMed] [Google Scholar] 26.Гартунг С., Анантанараянан М., Рахман М.А., Шуэле С., Нунди С., Сорока С.Дж., Штольц А., Сухи Ф.Дж., Бойер Дж.Л. Подавление экспрессии и функции котранспортера Na + / желчных кислот в печени крыс при внепеченочном холестазе. Гастроэнтерология. 1996; 110: 199–209. [PubMed] [Google Scholar] 27. Wagner M, Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Silbert D, Tsybrovskyy O, Zatloukal K, Guo GL, Schuetz JD, Gonzalez FJ, et al. Роль рецептора фарнезоида X в определении экспрессии печеночного транспортера ABC и повреждении печени у мышей с перевязкой желчных протоков.Гастроэнтерология. 2003; 125: 825–838. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кейтель В., Бурдельски М., Варскулат Ю., Кюлькамп Т., Кепплер Д., Хойссингер Д., Кубиц Р. Экспрессия и локализация белков гепатобилиарного транспорта при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Гепатология. 2005; 41: 1160–1172. [PubMed] [Google Scholar] 29. Денк ГУ, Сорока CJ, Такеяма Y, Chen WS, Schuetz JD, Boyer JL. Белок 4, связанный с множественной лекарственной устойчивостью, активируется в печени, но снижается в почках при обструктивном холестазе у крыс.J Hepatol. 2004. 40: 585–591. [PubMed] [Google Scholar] 30. Boyer JL. Лиганды ядерных рецепторов: рациональная и эффективная терапия хронической холестатической болезни печени. Гастроэнтерология. 2005. 129: 735–740. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ассем М., Шуэц Э. Г., Леггас М., Сан Д., Ясуда К., Рид Дж., Зельцер Н., Адачи М., Стром С., Эванс Р. М. и др. Взаимодействие между печеночным Mrp4 и Sult2a, выявленное конститутивным рецептором андростана и мышами с нокаутом Mrp4. J Biol Chem. 2004. 279: 22250–22257. [PubMed] [Google Scholar] 32.Pellicciari R, Costantino G, Camaioni E, Sadeghpour BM, Entrena A, Willson TM, Fiorucci S, Clerici C, Gioiello A. Производные желчных кислот как лиганды рецептора фарнезоида X. Синтез, оценка и взаимосвязь структура-активность ряда аналогов хенодезоксихолевой кислоты, модифицированных по телу и боковым цепям. J Med Chem. 2004. 47: 4559–4569. [PubMed] [Google Scholar] 33. Fiorucci S, Antonelli E, Rizzo G, Renga B, Mencarelli A, Riccardi L, Orlandi S, Pellicciari R, Morelli A. Ядерный рецептор SHP опосредует ингибирование звездчатых клеток печени с помощью FXR и защищает от фиброза печени.Гастроэнтерология. 2004; 127: 1497–1512. [PubMed] [Google Scholar] 34. Паумгартнер Г., Бойерс У. Урсодезоксихолевая кислота при холестатической болезни печени: пересмотр механизмов действия и терапевтического использования. Гепатология. 2002; 36: 525–531. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фикерт П., Фуксбихлер А., Вагнер М., Цолльнер Г., Касер А., Тилг Х., Краузе Р., Ламмерт Ф., Лангнер С., Затлукал К. и др. Регургитация желчных кислот из протекающих желчных протоков вызывает склерозирующий холангит у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4). Гастроэнтерология. 2004. 127: 261–274.[PubMed] [Google Scholar] 36. Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Stumptner C, Pojer C, Zenz R, Lammert F, Stieger B, Meier PJ, Zatloukal K, et al. Влияние кормления урсодезоксихолевой и холевой кислотой на экспрессию гепатоцеллюлярного переносчика в печени мышей. Гастроэнтерология. 2001; 121: 170–183. [PubMed] [Google Scholar] 37. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Fickert P, Diczfalusy U, Gumhold J, Silbert D, Fuchsbichler A, Benthin L, Grundström R и др. Дополнительная стимуляция гепатобилиарного транспорта и систем детоксикации рифампицином и урсодезоксихолевой кислотой у людей.Гастроэнтерология. 2005. 129: 476–485. [PubMed] [Google Scholar] 38. Beuers U, Bilzer M, Chittattu A, Kullak-Ublick GA, Keppler D, Paumgartner G, Dombrowski F. Тауроурсодезоксихолевая кислота вставляет апикальный насос экспорта конъюгата, Mrp2, в мембраны каналов и стимулирует секрецию органических анионов с помощью протеинкиназы C-зависимых механизмов в холестатическая печень крысы. Гепатология. 2001; 33: 1206–1216. [PubMed] [Google Scholar] 39. Курц А.К., Граф Д., Шмитт М., Вом Даль С., Хауссинджер Д. Холерез, вызванный тауроурсодезоксихолатом, включает активацию p38 (MAPK) и транслокацию насоса экспорта солей желчных кислот у крыс.Гастроэнтерология. 2001; 121: 407–419. [PubMed] [Google Scholar] 40. Домбровски Ф., Стигер Б., Бойерс У. Тауроурсодезоксихолевая кислота вставляет насос для экспорта солей желчных кислот в канальцевые мембраны холестатической печени крысы. Lab Invest. 2006. 86: 166–174. [PubMed] [Google Scholar] 41. Poupon RE, Chretien Y, Poupon R, Paumgartner G. Сывороточные желчные кислоты при первичном билиарном циррозе: эффект терапии урсодезоксихолевой кислотой. Гепатология. 1993; 17: 599–604. [PubMed] [Google Scholar] 42. Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R.Многоцентровое контролируемое исследование урсодиола для лечения первичного билиарного цирроза. Исследовательская группа UDCA-PBC. N Engl J Med. 1991; 324: 1548–1554. [PubMed] [Google Scholar] 43. Ноэ Дж., Хагенбух Б., Мейер П.Дж., Сен-Пьер М.В. Характеристика насоса экспорта желчных солей мышей, сверхэкспрессируемого в бакуловирусной системе. Гепатология. 2001; 33: 1223–1231. [PubMed] [Google Scholar] 44. Dilger K, Denk A, Heeg MH, Beuers U. Отсутствует значимое влияние урсодезоксихолевой кислоты на метаболизм цитохрома P450 3A при первичном билиарном циррозе.Гепатология. 2005; 41: 595–602. [PubMed] [Google Scholar] 45. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Theilmann L. Желчная секреция желчных кислот и липидов при первичном склерозирующем холангите. Влияние холестаза и эффект лечения урсодезоксихолевой кислотой. J Hepatol. 1995; 23: 283–289. [PubMed] [Google Scholar] 46. Reinehr R, Becker S, Keitel V, Eberle A, Grether-Beck S, Häussinger D. Апоптоз, индуцированный солями желчных кислот, включает активацию изоформы НАДФН-оксидазы. Гастроэнтерология. 2005; 129: 2009–2031. [PubMed] [Google Scholar] 47.Юн Дж. Х., Горс Дж. Дж. Апоптоз, опосредованный рецепторами смерти, и печень. J Hepatol. 2002; 37: 400–410. [PubMed] [Google Scholar] 48. Родригес СМ, Фан Джи, Ма Х, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции возмущения митохондриальной мембраны. J Clin Invest. 1998. 101: 2790–2799. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Родригес СМ, Фан Джи, Вонг ПЙ, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Урсодезоксихолевая кислота может ингибировать апоптоз, индуцированный дезоксихолевой кислотой, модулируя митохондриальный трансмембранный потенциал и продукцию активных форм кислорода.Mol Med. 1998. 4: 165–178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Benz C, Angermuller S, Otto G, Sauer P, Stremmel W, Stiehl A. Влияние тауроурсодезоксихолевой кислоты на апоптоз, индуцированный желчной кислотой, в первичных гепатоцитах человека. Eur J Clin Invest. 2000; 30: 203–209. [PubMed] [Google Scholar] 51. Фикерт П., Вагнер М., Маршалл Х.Ю., Фуксбихлер А., Цолльнер Г., Цыбровский О., Затлукал К., Лю Дж., Ваалкес М.П., ​​Обложка С и др. 24-норурсодезоксихолевая кислота превосходит урсодезоксихолевую кислоту при лечении склерозирующего холангита у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4).Гастроэнтерология. 2006; 130: 465–481. [PubMed] [Google Scholar] 52. Rautiainen H, Kärkkäinen P, Karvonen AL, Nurmi H, Pikkarainen P, Nuutinen H, Färkkilä M. Будесонид в сочетании с УДХК для улучшения гистологии печени при первичном билиарном циррозе: трехлетнее рандомизированное исследование. Гепатология. 2005. 41: 747–752. [PubMed] [Google Scholar] 53. Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, Rosmorduc O, Poupon R. Долгосрочные результаты и ответ на терапию синдрома перекрытия первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита.J Hepatol. 2006. 44: 400–406. [PubMed] [Google Scholar] 54. Парес А., Кабаллерия Л., Родес Дж., Бругера М., Родриго Л., Гарсия-Плаза А, Беренгер Дж., Родригес-Мартинес Д., Меркадер Дж., Велиция Р. Долгосрочные эффекты урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе: результаты двойного -слепое контролируемое мультицентрическое исследование. UDCA-Cooperative Group Испанской ассоциации изучения печени. J Hepatol. 2000. 32: 561–566. [PubMed] [Google Scholar] 55. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, Bailey RJ, Blendis LM, Ghent CN, Michieletti P, Minuk GY, Pappas SC, Scully LJ.Канадское многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гепатология. 1994; 19: 1149–1156. [PubMed] [Google Scholar] 56. Линдор К.Д., Диксон Э.Р., Балдус В.П., Йоргенсен Р.А., Людвиг Дж., Мерто П.А., Харрисон Дж.М., Визнер Р.Х., Андерсон М.Л., Ланге С.М. Урсодезоксихолевая кислота в лечении первичного билиарного цирроза. Гастроэнтерология. 1994; 106: 1284–1290. [PubMed] [Google Scholar] 57. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ.Комбинированный анализ влияния лечения урсодезоксихолевой кислотой на гистологическое прогрессирование первичного билиарного цирроза. J Hepatol. 2003; 39: 12–16. [PubMed] [Google Scholar] 58. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Влияние терапии урсодезоксихолевой кислотой на прогрессирование фиброза печени при первичном билиарном циррозе. Гепатология. 2000; 32: 1196–1199. [PubMed] [Google Scholar] 59. Линдор К.Д., Йоргенсен Р.А., Терно TM, Малинчок М., Диксон ER. Урсодезоксихолевая кислота задерживает развитие варикозного расширения вен пищевода при первичном билиарном циррозе.Mayo Clin Proc. 1997. 72: 1137–1140. [PubMed] [Google Scholar] 60. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Комбинированный анализ рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология. 1997. 113: 884–890. [PubMed] [Google Scholar] 61. Eriksson LS, Olsson R, Glauman H, Prytz H, Befrits R, Ryden BO, Einarsson K, Lindgren S, Wallerstedt S, Weden M. Лечение урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным циррозом. Шведское многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.Сканд Дж Гастроэнтерол. 1997. 32: 179–186. [PubMed] [Google Scholar] 62. Гулис Дж., Леандро Дж., Берроуз АК. Рандомизированные контролируемые испытания терапии первичного билиарного цирроза урсодезоксихолевой кислотой: метаанализ. Ланцет. 1999; 354: 1053–1060. [PubMed] [Google Scholar] 63. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Benz C, Stremmel W, Walker S, Theilmann L. Эффективность лечения урсодезоксихолевой кислотой и эндоскопической дилатации стенозов основных протоков при первичном склерозирующем холангите. 8-летнее проспективное исследование. J Hepatol.1997. 26: 560–566. [PubMed] [Google Scholar] 64. Митчелл С.А., Банси Д.С., Хант Н., Фон Бергманн К., Флеминг К.А., Чепмен Р.В. Предварительное испытание высоких доз урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите. Гастроэнтерология. 2001; 121: 900–907. [PubMed] [Google Scholar] 65. Stiehl A, Rudolph G, Kloters-Plachky P, Sauer P, Walker S. Развитие доминантных стенозов желчных протоков у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, получавших урсодезоксихолевую кислоту: исход после эндоскопического лечения. J Hepatol.2002; 36: 151–156. [PubMed] [Google Scholar] 66. Пальма Дж., Рейес Х., Рибалта Дж., Эрнандес И., Сандовал Л., Альмуна Р., Лиепинс Дж., Лира Ф., Седано М., Сильва О. и др. Урсодезоксихолевая кислота в лечении холестаза беременных: рандомизированное двойное слепое исследование, контролируемое плацебо. J Hepatol. 1997. 27: 1022–1028. [PubMed] [Google Scholar] 67. Mazzella G, Rizzo N, Azzaroli F, Simoni P, Bovicelli L, Miracolo A, Simonazzi G, Colecchia A, Nigro G, Mwangemi C и др. Введение урсодезоксихолевой кислоты пациентам с холестазом беременности: влияние на первичные желчные кислоты у младенцев и матерей.Гепатология. 2001; 33: 504–508. [PubMed] [Google Scholar] 68. Коломбо С., Баттезати П.М., Подда М., Беттинарди Н., Джунта А. Урсодезоксихолевая кислота для лечения заболеваний печени, связанных с муковисцидозом: двойное слепое многоцентровое исследование. Итальянская группа по изучению урсодезоксихолевой кислоты при муковисцидозе. Гепатология. 1996; 23: 1484–1490. [PubMed] [Google Scholar] 69. Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Двухлетнее проспективное исследование влияния урсодезоксихолевой кислоты на экскрецию желчных кислот с мочой и морфологию печени при заболевании печени, связанном с муковисцидозом.Гепатология. 1998. 27: 166–174. [PubMed] [Google Scholar] 70. van de Meeberg PC, Houwen RH, Sinaasappel M, Heijerman HG, Bijleveld CM, Vanberge-Henegouwen GP. Низкие дозы урсодезоксихолевой кислоты по сравнению с высокими дозами при холестатической болезни печени, связанной с муковисцидозом. Результаты рандомизированного исследования с периодом наблюдения 1 год. Сканд Дж Гастроэнтерол. 1997. 32: 369–373. [PubMed] [Google Scholar] 71. Jacquemin E, Hermans D, Myara A, Habes D, Debray D, Hadchouel M, Sokal EM, Bernard O. Терапия урсодезоксихолевой кислотой у педиатрических пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом.Гепатология. 1997; 25: 519–523. [PubMed] [Google Scholar]

От патобиологии к фармакологическим мишеням

World J Gastroenterol. 2006 28 июля; 12 (28): 4445–4451.

Густав Паумгартнер, Медицинский факультет II, Клиника Гроссхадерн, Мюнхенский университет, Мюнхен, Германия

Для корреспонденции: Доктору Густаву Паумгартнеру, профессору, Клиникум Гроссхадерн, Marchioninistr. 15, 81377 Мюнхен, Германия. [email protected]

Телефон: + 49-89-70954608 Факс: + 49-89-70957609

Получено 21 декабря 2005 г .; Пересмотрено 12 января 2006 г .; Принята в печать 24 января 2006 г.

Авторские права © 2006 Baishideng Publishing Group Co., Limited. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Секреция желчи зависит от скоординированных функций ряда гепатобилиарных транспортных систем. Холестаз может быть вызван нарушением секреции желчи, препятствием оттока желчи или сочетанием этих двух факторов. Обычным последствием всех форм холестаза является задержка желчных кислот и других потенциально токсичных соединений в гепатоцитах, что приводит к апоптозу или некрозу гепатоцитов и, в конечном итоге, к хронической холестатической болезни печени.При некоторых холестатических расстройствах также наблюдается утечка желчных кислот в перибилиарное пространство, вызывая воспаление воротной вены и фиброз. Можно выделить следующие фармакологические цели для лечения внутрипеченочного холестаза: стимуляция ортоградной желчной секреции и ретроградной секреции желчных кислот и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения через почки, чтобы уменьшить их задержку в гепатоцитах; стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот и других токсичных соединений до более гидрофильных, менее токсичных метаболитов; защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических желчных кислот; угнетение фиброза, вызванного утечкой желчных кислот в перибилиарное пространство.Клинические результаты терапии первичного билиарного цирроза урсодеоксхолевой кислотой можно рассматривать как первый успех этой стратегии.

Ключевые слова: Секреция желчи, билиарный транспорт, холестаз, ядерные рецепторы, холестатическая болезнь печени, первичный билиарный цирроз, урсодезоксихолевая кислота

ВВЕДЕНИЕ

За последнее десятилетие был достигнут большой прогресс в нашем понимании молекулярных основ желчи. формирование и патобиология холестаза [1-3].Были определены цели для медикаментозной терапии холестаза, которые помогают понять существующие методы лечения и способствуют разработке новых лекарств от холестатической болезни печени. В этом кратком обзоре кратко обобщены современные концепции образования желчи и холестаза, а лечение холестатических заболеваний печени проиллюстрировано на примере первичного билиарного цирроза (ПБЦ), модельного заболевания хронического холестатического заболевания печени.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ЖЕЛЧЕК

Гепатоцеллюлярная желчь образуется в результате активного транспорта растворенных веществ в желчные каналы.Таким образом, устанавливается локальный осмотический градиент между желчью канальцев и синусоидальной плазмой. Это вызывает поток воды, электролитов и мелких растворенных веществ в желчные каналы, в основном через параклеточный путь через плотные контакты, которые проявляют селективность химической завивки и непроницаемы для крупных и отрицательно заряженных растворенных веществ [4].

Наиболее важной движущей силой образования гепатоцеллюлярной желчи является секреция желчных кислот из синусоидальной крови в желчь [3].Конъюгированные желчные кислоты, которые представляют собой основную фракцию желчных кислот в крови, транспортируются через базолатеральную мембрану гепатоцитов вместе с натрием с помощью котранспортера таурохолата натрия (NTCP, SLC10A1 ). Неконъюгированные желчные кислоты и большое количество других органических анионов, включая билирубин, поглощаются гепатоцитами через органический анион-транспортный полипептид 2 (OATP2, SLC21A6 ). Лимитирующим этапом образования желчи является активный транспорт желчных кислот и других растворенных веществ через канальцевую мембрану гепатоцитов.Эта стадия концентрирования управляется рядом АТФ-зависимых экспортных насосов (АТФ-связывающие кассетно-транспортные белки, также известные как ABC-транспортеры). Соли желчных кислот транспортируются насосом экспорта солей желчных кислот (BSEP, ABCB11 ), в то время как диглюкуронид билирубина, глутатион, конъюгаты двухвалентных желчных кислот и большое количество других конъюгированных органических анионов транспортируются белком 2, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2, ). ABCC2 ) [2].

Специальный ABC-транспортер, а именно P-гликопротеин 3 с множественной лекарственной устойчивостью (MDR3, ABCB4), перемещает фосфолипиды с внутреннего на внешний листок канальцевой мембраны.Эта флиппаза обеспечивает фосфотидилхолин для желчи, которая образует смешанные мицеллы с желчными кислотами и холестерином [2].

Образование и окончательный состав желчи зависит от дополнительных транспортеров в канальцевой мембране гепатоцитов, а также транспортеров в холангиоцитах, которые добавляют холангиоцеллюлярную желчь к гепатоцеллюлярной желчи. Среди них хлорид-бикарбонатный анионообменник 2 (AE2, SLC10A2 ) присутствует в апикальной мембране как гепатоцитов, так и эпителиальных клеток желчных протоков, тогда как регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR, ABCC7 ), хлоридный канал , располагается только в апикальной мембране эпителиальных клеток желчных протоков [2].

Базолатеральная мембрана гепатоцитов обладает рядом транспортеров, которые экспрессируются во время холестаза и ретроградно транспортируют растворенные вещества обратно в кровь (см. Ниже). Это MRP4 ( ABCC4 ), который транспортирует желчные кислоты вместе с глутатионом [5], MRP3 ( ABCC3 ), который транспортирует конъюгированный билирубин и другие органические анионы [2,6], и OSTα / OSTβ, гетеромерный переносчик органических растворенных веществ, который транспортирует желчные кислоты [7]. Во время холестаза MRP3 [8] и OSTα / OSTβ также активируются в базолатеральной мембране холангиоцитов [9].

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ХОЛИСТИЧЕСКОГО СТАЗА

Холестаз можно определить как нарушение оттока желчи. Последствиями являются задержка желчных кислот, билирубина и других холефилов в печени и крови и дефицит желчных кислот в кишечнике. Различные формы холестаза могут быть вызваны нарушением секреции желчи, препятствием оттока желчи или их комбинацией (рисунок).

Причины холестаза. КПБ: первичный билиарный цирроз печени; PFIC: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз; ПСХ: первичный склерозирующий холангит; VBDS: синдром исчезающего желчного протока.Подробности см. В тексте.

Нарушение секреции желчи может быть врожденным, например, при различных формах прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC), доброкачественного рецидивирующего внутрипеченочного холестаза (BRIC) или кистозного фиброза, а также может быть вызвано воспалением, токсинами, лекарствами или гормонами. [8,10].

Врожденные дефекты секреции желчи: Если BSEP является дефектным из-за мутации гена, может возникнуть PFIC2 или BRIC2 [11]. PFIC2 можно идентифицировать с помощью иммуноокрашивания BSEP в биоптатах печени [12].

Мутации MRP2 вызывают синдром Дубина Джонсона, который представляет собой не полный холестаз, а более избирательный дефект желчной секреции органических анионов, таких как глюкуронид билирубина. Мутации MDR3 вызывают PFIC3, а мутации CFTR вызывают муковисцидоз [2,8].

Приобретенное нарушение секреции желчи: При воспалительных заболеваниях, таких как сепсис, бактериальные инфекции, вирусный гепатит, а также токсин или лекарственный гепатит, воспалительные цитокины могут нарушать секрецию желчи.Таким образом, TNFα и IL-1β подавляют NTCP и BSEP, которые отвечают за транспорт желчных кислот, а также OATP2 и MRP2, которые отвечают за транспорт билирубина и множества других органических ионов [13,14].

Лекарства могут вызывать холестаз, подавляя функцию транспортных белков печени и желчевыводящих путей. Известно, что некоторые препараты ингибируют BSEP непосредственно изнутри гепатоцитов, что называется цис-ингибированием. Примерами являются циклоспорин А, глибенкламид, троглитазон и бозентан [15,16].Другие препараты, такие как эстрадиол 17β-D-глюкуронид, должны сначала транспортироваться в просвет канала с помощью MRP2, а затем воздействовать на BSEP со стороны просвета, что называется транс-ингибированием [17].

Нарушение оттока желчи также может быть вызвано врожденными заболеваниями, например при муковисцидозе или PFIC3, и он может быть приобретен, например, при PBC, первичном склерозирующем холангите (PSC) или синдроме исчезающих желчных протоков (VBDS). Гораздо чаще обструктивный холестаз вызывается камнями или опухолями.

При холестатических расстройствах, вызванных начальным повреждением холангиоцитов (например, иммунологическим повреждением в случае ПБЦ), гидрофобные желчные кислоты в желчи (в миллимолярных концентрациях) могут усугубить поражение желчных протоков и способствовать разрушению и потере желчных протоков. приводящий к прогрессирующему обструктивному холестазу. Это можно назвать внеклеточной цитотоксичностью желчных кислот в отличие от токсичности внутриклеточных желчных кислот, когда желчные кислоты накапливаются в гепатоцитах (в микромолярных концентрациях).Внеклеточная токсичность желчных кислот также проявляется в отношении нормального билиарного эпителия при низком уровне фосфолипидов в желчи, как при врожденном дефекте PFIC3 или при других «низкофосфолипидных синдромах», при низкофосфолипидной желчнокаменной болезни [18] или при дисбалансе фосфолипидов желчных кислот в желчи после трансплантация печени [19].

АДАПТИВНЫЕ ОТВЕТЫ НА ХОЛЕСТАЗ

Чтобы компенсировать потерю выделительной функции желчевыводящих путей при холестазе и ограничить гепатоцеллюлярное накопление потенциально токсичных компонентов желчных путей, адаптивные ответы на холестаз возникают в печени [6,8,14,20,21 ], почки [20-23] и кишечник [22,24].Далее обсуждаются только адаптивные изменения в печени.

Понижающая регуляция NTCP и OATP2 снижает захват желчных кислот и других органических анионов при холестазе и, таким образом, защищает гепатоциты от перегрузки желчными кислотами и билирубином [3,25,26]. В то же время происходит активация MRP3 и MRP4 в базолатеральной мембране [14,22,27-29]. Эти переносчики обычно выражаются только на низком уровне. MRP4 перекачивает соли желчных кислот и конъюгаты солей желчных кислот вместе с глутатионом из клеток в кровь и, таким образом, снижает удержание желчных кислот в холестатических гепатоцитах.MRP3 в основном экспортирует другие органические анионы. Перед вытеснением из гепатоцитов гидрофобные желчные кислоты и многие ксенобиотики метаболизируются до более гидрофильных и менее токсичных соединений ферментами цитохрома P-450 (CYP) 3A. Большая часть желчных кислот сульфатируется ферментом сульфотрансферазой 2А1 (рисунок).

Адаптивные реакции на холестаз. BSEP: насос для отвода желчных солей; CAR: конститутивный рецептор андростана; CYP3A: фермент цитохрома P450 3A; FXR: рецептор Фарнезоида X; OATP: органический полипептид, переносящий анион; OST: Органический транспортер растворенных веществ; MRP: белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью; NTCP: полипептид, совместно транспортирующий таурохолат натрия; PXR: рецептор прегнана X; SULT2A1: сульфотранфераза 2A1.Подробнее см. Tect.

Основными участниками этих адаптивных регуляций являются ядерные рецепторы FXR, PXR и CAR [30]. Фарнезоидный X-рецептор (FXR), сенсор желчной кислоты, в основном участвует в понижающей регуляции NTCP, в поддержании функции BSEP и в повышающей регуляции MRP4 и MDR3. Рецептор прегнана X (PXR), с которым связываются многие ксенобиотики, в основном отвечает за активацию MRP3 и различных ферментов CYP, особенно семейства ферментов CYP3A. Есть свидетельства того, что более одного из этих ядерных рецепторов могут действовать на один и тот же переносчик.Недавно было продемонстрировано, что конститутивный рецептор андростана (CAR) активирует сульфотрансферазу 2A1 и MRP4 скоординированным образом, облегчая конъюгацию и экспорт гидрофобных желчных кислот [31]. Помимо PXR, рецептор, активируемый периоксисомами-пролифератором α (PPARα), активирует MDR3 (рисунок).

Представляет значительный интерес тот факт, что помимо природных желчных кислот, производные желчных кислот, такие как этилхенодезоксихолевая кислота, являются лигандами для FXR [32,33]. Лиганды для PXR — это многие ксенобиотики и лекарства, такие как рифампицин.Билирубин и фенобарбитал являются лигандами для CAR и фибратов, а также статины (например, правастатин) связываются с PPARα.

Эти открытия открывают путь для разработки лекарств, которые связываются с ядерными рецепторами, которые усиливают нормальные компенсаторные механизмы холестаза для элиминации токсичных соединений через альтернативных экскреторных путей.

ЦЕЛИ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Общим последствием всех форм холестаза является задержка желчных кислот в гепатоцитах.Повышенный уровень желчных кислот может привести к апоптозу или некрозу гепатоцитов и, в конечном итоге, к хронической холестатической болезни печени [34]. При некоторых холестатических расстройствах также происходит утечка желчных кислот в перибилиарное пространство, вызывая воспаление воротной вены и фиброз через индукцию хемокинов и цитокинов [35]. Соответственно, можно выделить следующие фармакологические цели для лечения внутрипеченочного холестаза (рисунок): стимуляция ортоградной секреции желчных путей и ретроградной секреции желчных кислот и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками с целью уменьшения их удержания в гепатоцитах; стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот и других токсичных соединений до более гидрофильных, но менее токсичных метаболитов; защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических желчных кислот; угнетение фиброза, вызванного утечкой желчных кислот в перибилиарное пространство.

Мишени для лечения внутрипеченочного холестаза. БА: Желчные кислоты. Подробности см. В тексте.

Стимуляция секреции

Секрецию желчных кислот и других потенциально токсичных соединений в желчь и кровь можно стимулировать путем усиления экспрессии и / или функции транспортера на разных уровнях, а именно на уровнях транскрипции, трансляции, нацеливания и активации белков.

У мышей как холевая кислота (ХК), так и УДХК стимулируют экспрессию мРНК Bsep и Mrp2 [36].Однако следует понимать, что эти результаты могут не соответствовать действительности для мужчин, поскольку существуют значительные межвидовые различия в отношении связывания желчных кислот с ядерными рецепторами и регуляции экспрессии переносчиков ядерными рецепторами. Рифампицин, лиганд PXR, стимулирует экспрессию MRP2 на уровне транскрипции у человека [37].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) стимулирует нацеливание транспортеров Bsep и Mrp2 на канальцевую мембрану у крыс посредством по крайней мере двух различных сигнальных каскадов [38-40].Иммуноэлектронная микроскопия с золотыми частицами используется для оценки локализации Bsep в канальцевой мембране и в субапикальном компартменте печени крысы. Bsep и Mrp2 в канальцевой мембране заметно снижаются, когда тауролитохолевая кислота (TLCA) вводится в перфузируемую печень крыс, но сохраняется при добавлении тауроурсодезоксихолевой кислоты (TUDCA) [38,40]. Повышенная экспрессия BSEP при лечении УДХК у мужчин может способствовать лучшему выведению желчных кислот из крови. Как показали Poupon et al [41], в сотрудничестве с нашей группой, УДХК снижает сывороточные уровни гидрофобной желчной кислоты, хенодезоксихолевой кислоты (CDCA) при ПБЦ.Как показали Zollner et al [14], экспрессия мРНК MRP2 и белка увеличивается с обогащением УДХК в печени во время лечения пациентов с ПБЦ и УДХК. Соответственно, как показано Poupon et al [42], УДХК улучшает экскреторную функцию при ПБЦ. Таким образом, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в течение двух лет у пациентов с ПБЦ билирубин в сыворотке был значительно ниже в группе УДХК, чем в группе плацебо.

Также может происходить активация транспортеров в канальцевой мембране с помощью УДХК и фосфорилирование [43], что еще недостаточно изучено.

Стимуляция метаболизма

Стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот дает более гидрофильные и менее токсичные соединения. Рифампицин, препарат, используемый для лечения холестатического зуда, стимулирует экспрессию мРНК CYP3A4 у пациентов с камнями в желчном пузыре. В соответствии с этим, Dilger et al [44] показали, что у пациентов с ранней стадией ПБЦ рифампицин стимулирует метаболическую активность CYP3A, по оценке 6β-гидроксикортизола в моче, тогда как УДХК не оказывает никакого эффекта.

Защита холангиоцитов

Защита холангиоцитов, делая желчь более гидрофильной и менее токсичной, по-видимому, является важной терапевтической целью.УДХК выполняет это требование, поскольку делает желчный кислотный состав желчи более гидрофильным и увеличивает секрецию желчных фосфолипидов [45].

Ингибирование апоптоза

Ингибирование апоптоза, вызванного повышенными уровнями гидрофобных желчных кислот [46,47], также может быть терапевтической мишенью при холестазе. Как показали Родригес и др. [48,49], скармливание крысам гидрофобной желчной кислоты дезоксихолевой кислоты (DCA) увеличивает апоптоз гепатоцитов, что оценивается по количеству туннельно-положительных гепатоцитов.Добавление УДХК подавляет этот эффект. Токсичные желчные кислоты, такие как CDCA, могут вызывать апоптоз гепатоцитов через рецептор CD95 с образованием сигнального комплекса, индуцирующего гибель (DISC) и активацией каспазы 8. Затем каспаза 8 вызывает переход проницаемости митохондриальной мембраны (MMPT), что приводит к активации эффекторные каспазы и апоптоз. Кроме того, УДХК стабилизирует митохондриальную мембрану и ингибирует MMPT и апоптоз [48,49]. Антиапоптотический эффект УДХК был также продемонстрирован на гепатоцитах человека [50].

Подавление фиброза

Подавление фиброза может стать важной терапевтической целью в будущем. У крыс с перевязкой общего желчного протока фиброз может подавляться 6-этил CDCA (6-ECDCA). Антифибротический эффект 6-ECDCA, по-видимому, опосредуется через FXR и SHP [33]. Недавно был описан антифибротический эффект NOR-UDCA у мышей с нокаутом Mdr2 [51]. Остается показать, относятся ли эти данные к холестатическим заболеваниям печени человека, но они указывают на многообещающий новый способ разработки лекарств для подавления холестатического фиброза.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ХОЛЕСТАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Далее первичный билиарный цирроз (ПБЦ), модельное заболевание хронической холестатической болезни печени, используется в качестве примера лечения хронических холестатических заболеваний печени с помощью УДХК. ПБЦ характеризуется воспалительным поражением междольковых желчных протоков, которое приводит к разрушению желчных протоков и может прогрессировать до фиброза и цирроза. Поскольку этиология заболевания неизвестна, доступные в настоящее время методы лечения направлены на подавление основных патогенетических процессов и замедление прогрессирования заболевания.

Патогенез этого медленно прогрессирующего заболевания включает до сих пор неизвестное иммунологическое повреждение небольших межлобулярных желчных протоков; обострение поражения желчных протоков цитотоксическими желчными кислотами; непроходимость и потеря мелких желчных протоков с последующим холестазом и задержкой желчных кислот; повреждение гепатоцитов, апоптоз, некроз, фиброз и, в конечном итоге, цирроз печени с печеночной недостаточностью.

УДХК в настоящее время является единственным одобренным препаратом для лечения ПБЦ. Похоже, что он оказывает положительное воздействие, делая состав желчи менее токсичным для поврежденного билиарного эпителия, уменьшая задержку желчных кислот в гепатоцитах и ​​подавляя апоптоз [10,34].Иммунодепрессанты имеют ограниченный успех. Было обнаружено, что они полезны в комбинации с УДХК у отдельных пациентов [52,53].

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях УДХК в дозах 13-15 мг / кг массы тела в день может улучшить сывороточные тесты печени, включая сывороточный билирубин и другие сывороточные маркеры холестаза [42,54-56], данные Mayo оценка риска [56] и гистология печени [42,55]. Как показано Pares et al [54] и Poupon et al [57], UDCA подавляет гистологическое прогрессирование на ранней стадии PBC.Как показано Corpechot et al [58], УДХК ингибирует прогрессирование до тяжелого фиброза или цирроза печени на ранней стадии ПБЦ. В соответствии с этим наблюдением, УДХК задерживает начало варикозного расширения вен пищевода [59]. Комбинированный анализ трех крупнейших исследований показал, что лечение УДХК в дозах 13-15 мг / кг в день на срок до 4 лет может отсрочить трансплантацию печени или привести к смерти [60]. Однако в течение первых 2 лет лечения улучшения выживаемости не наблюдалось. Дозы ниже 10 мг / кг в день УДХК малоэффективны при ПБЦ [61].Метаанализ 8 рандомизированных исследований, который не показал различий между УДХК и плацебо по влиянию на частоту смерти, трансплантацию печени и смерть или трансплантацию печени [62], имеет ряд недостатков. В 6 из 8 исследований лечение оценивалось только до 24 месяцев, а доза УДХК составляла 10 мг / кг в день или ниже в двух исследованиях. Следовательно, улучшение выживаемости без трансплантата с помощью УДХК, как показано в объединенном анализе трех крупнейших исследований с дозами 13-15 мг / кг в день и последующим наблюдением в течение 4 лет, возможно, не было обнаружено в этом метаанализе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Более глубокое понимание патобиологии холестаза предоставило новые концепции фармакологической терапии холестатических заболеваний печени. Среди них наиболее изучена терапия УДХК. При ПБХ, модельном заболевании холестатического заболевания печени, которое было выделено в этом обзоре, положительные эффекты УДХК были задокументированы рандомизированными контролируемыми исследованиями. Лечение УДХК оказывается полезным также при ряде других холестатических заболеваний, таких как первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [63–65], внутрипеченочный холестаз при беременности [66,67], заболевание печени при муковисцидозе [68–70]. , прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПВХВ) [71] и некоторые формы лекарственного холестаза [10].

Сноски

S-редактор Wang J L- редактор Wang XL E-Editor Ma WH

Ссылки

1. Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Молекулярный патогенез холестаза. N Engl J Med. 1998; 339: 1217–1227. [PubMed] [Google Scholar] 2. Куллак-Ублик Г.А., Бойерс У., Паумгартнер Г. Гепатобилиарный транспорт. J Hepatol. 2000; 32: 3–18. [PubMed] [Google Scholar] 3. Куллак-Ублик Г.А., Стигер Б., Мейер П.Дж. Энтерогепатические переносчики солей желчных кислот в нормальной физиологии и при заболеваниях печени. Гастроэнтерология.2004. 126: 322–342. [PubMed] [Google Scholar] 4. Натансон MH, Boyer JL. Механизмы и регуляция желчеотделения. Гепатология. 1991; 14: 551–566. [PubMed] [Google Scholar] 5. Rius M, Nies AT, Hummel-Eisenbeiss J, Jedlitschky G, Keppler D. Котранспорт восстановленного глутатиона с солями желчных кислот с помощью MRP4 (ABCC4), локализованного на базолатеральной мембране гепатоцитов. Гепатология. 2003. 38: 374–384. [PubMed] [Google Scholar] 6. Бохан А., Чен В.С., Денсон Л.А., Хелд Массачусетс, Бойер Дж.Л. Альфа-зависимая регуляция фактора некроза опухоли Lrh-1 и Mrp3 (Abcc3) снижает повреждение печени при обструктивном холестазе.J Biol Chem. 2003; 278: 36688–36698. [PubMed] [Google Scholar] 7. Ballatori N, Christian WV, Lee JY, Dawson PA, Soroka CJ, Boyer JL, Madejczyk MS, Li N. OSTalpha-OSTbeta: основной базолатеральный переносчик желчных кислот и стероидов в эпителии кишечника, почек и желчных протоков человека. Гепатология. 2005; 42: 1270–1279. [PubMed] [Google Scholar] 8. Trauner M, Wagner M, Fickert P, Zollner G. Молекулярная регуляция гепатобилиарных транспортных систем: клиническое значение для понимания и лечения холестаза. J Clin Gastroenterol.2005; 39: S111 – S124. [PubMed] [Google Scholar] 9. Сорока К., Цолльнер Дж., Менноне А., Баллатори Н., Траунер М., Бойер Дж. Л.. Гетеромерный переносчик органических растворенных веществ, OST альфа-OST бета, активируется в печени пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и по-разному индуцируется в холангиоцитах крыс и мышей после перевязки желчных протоков. Гепатология. 2005; 42: 414A. [Google Scholar] 10. Паумгартнер Г., Бойерс У. Механизмы действия и терапевтическая эффективность урсодезоксихолевой кислоты при холестатической болезни печени.Clin Liver Dis. 2004; 8: 67–81, vi. [PubMed] [Google Scholar] 11. ван Мил С.В., ван дер Верд В.Л., ван дер Брюгге Г., Штурм Э., Янсен П.Л., Булл Л.Н., ван ден Берг И.Е., Бергер Р., Хаувен Р.Х., Кломп Л.В. Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз 2 типа вызывается мутациями в ABCB11. Гастроэнтерология. 2004. 127: 379–384. [PubMed] [Google Scholar] 12. Jansen PL, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, Sokal EM, Hooiveld GJ, Koning JH, De Jager-Krikken A, Kuipers F, Stellaard F, et al. Дефицит насоса экспорта гепатоканаликулярной соли желчи у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом.Гастроэнтерология. 1999; 117: 1370–1379. [PubMed] [Google Scholar] 13. Trauner M, Fickert P, Stauber RE. Холестаз, вызванный воспалением. J Gastroenterol Hepatol. 1999; 14: 946–959. [PubMed] [Google Scholar] 14. Zollner G, Fickert P, Zenz R, Fuchsbichler A, Stumptner C, Kenner L, Ferenci P, Stauber RE, Krejs GJ, Denk H, et al. Экспрессия гепатобилиарного транспортера в чрескожной биопсии печени у пациентов с холестатическими заболеваниями печени. Гепатология. 2001; 33: 633–646. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фаттингер К., Фанк С., Панце М., Вебер С., Райхен Дж., Стигер Б., Мейер П.Дж.Антагонист эндотелина бозентан подавляет канальцевую помпу экспорта солей желчи: потенциальный механизм нежелательных реакций со стороны печени. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69: 223–231. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бирн Дж. А., Страутниекс С. С., Миели-Вергани Г., Хиггинс К. Ф., Линтон К. Дж., Томпсон Р. Дж.. Насос экспорта желчных солей человека: характеристика субстратной специфичности и идентификация ингибиторов. Гастроэнтерология. 2002; 123: 1649–1658. [PubMed] [Google Scholar] 17. Стигер Б., Фаттингер К., Мадон Дж., Куллак-Ублик Г.А., Мейер П.Дж.Холестаз, индуцированный лекарственными средствами и эстрогенами, за счет ингибирования гепатоцеллюлярного насоса экспорта солей желчных кислот (Bsep) печени крысы. Гастроэнтерология. 2000. 118: 422–430. [PubMed] [Google Scholar] 18. Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. Дефект гена MDR3 у взрослых с симптоматическим холестериновым холестерином холестерина и желчного пузыря. Гастроэнтерология. 2001; 120: 1459–1467. [PubMed] [Google Scholar] 19. Geuken E, Visser D, Kuipers F, Blokzijl H, Leuvenink HG, de Jong KP, Peeters PM, Jansen PL, Slooff MJ, Gouw AS и др.Быстрое увеличение секреции солей желчных кислот связано с повреждением желчных протоков после трансплантации печени человека. J Hepatol. 2004. 41: 1017–1025. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ли Дж., Аззароли Ф., Ван Л., Сорока Си Джей, Джильоцци А., Сетчелл К. Д., Крамер В., Бойер Дж. Л. Адаптивная регуляция переносчиков желчных солей в почках и печени при обструктивном холестазе у крыс. Гастроэнтерология. 2001; 121: 1473–1484. [PubMed] [Google Scholar] 21. Денсон Л.А., Бохан А., Хелд Массачусетс, Бойер Дж.Л. Органоспецифические изменения в RAR-альфа: обилие RXR-альфа регулируют экспрессию Mrp2 (Abcc2) крыс при обструктивном холестазе.Гастроэнтерология. 2002; 123: 599–607. [PubMed] [Google Scholar] 22. Zollner G, Fickert P, Fuchsbichler A, Silbert D, Wagner M, Arbeiter S, Gonzalez FJ, Marschall HU, Zatloukal K, Denk H, et al. Роль ядерного рецептора желчной кислоты, FXR, в адаптивной регуляции переносчика ABC холевой и урсодезоксихолевой кислотой в печени, почках и кишечнике мышей. J Hepatol. 2003. 39: 480–488. [PubMed] [Google Scholar] 23. Trauner M, Boyer JL. Транспортеры солей желчных кислот: молекулярная характеристика, функция и регуляция.Physiol Rev.2003; 83: 633–671. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дитрих К.Г., Гейер А., Салейн Н., Ламмерт Ф., Роб Э., Ауд Эльферинк Р.П., Матерн С., Гартунг С. Последствия обструкции желчных протоков на экспрессию в кишечнике и функцию белка, связанного с множественной лекарственной устойчивостью. 2. Гастроэнтерология. 2004; 126: 1044–1053. [PubMed] [Google Scholar] 25. Юнг Д., Куллак-Ублик Г.А. Ядерный фактор гепатоцитов 1 альфа: ключевой медиатор влияния желчных кислот на экспрессию генов. Гепатология. 2003. 37: 622–631. [PubMed] [Google Scholar] 26.Гартунг С., Анантанараянан М., Рахман М.А., Шуэле С., Нунди С., Сорока С.Дж., Штольц А., Сухи Ф.Дж., Бойер Дж.Л. Подавление экспрессии и функции котранспортера Na + / желчных кислот в печени крыс при внепеченочном холестазе. Гастроэнтерология. 1996; 110: 199–209. [PubMed] [Google Scholar] 27. Wagner M, Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Silbert D, Tsybrovskyy O, Zatloukal K, Guo GL, Schuetz JD, Gonzalez FJ, et al. Роль рецептора фарнезоида X в определении экспрессии печеночного транспортера ABC и повреждении печени у мышей с перевязкой желчных протоков.Гастроэнтерология. 2003; 125: 825–838. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кейтель В., Бурдельски М., Варскулат Ю., Кюлькамп Т., Кепплер Д., Хойссингер Д., Кубиц Р. Экспрессия и локализация белков гепатобилиарного транспорта при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Гепатология. 2005; 41: 1160–1172. [PubMed] [Google Scholar] 29. Денк ГУ, Сорока CJ, Такеяма Y, Chen WS, Schuetz JD, Boyer JL. Белок 4, связанный с множественной лекарственной устойчивостью, активируется в печени, но снижается в почках при обструктивном холестазе у крыс.J Hepatol. 2004. 40: 585–591. [PubMed] [Google Scholar] 30. Boyer JL. Лиганды ядерных рецепторов: рациональная и эффективная терапия хронической холестатической болезни печени. Гастроэнтерология. 2005. 129: 735–740. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ассем М., Шуэц Э. Г., Леггас М., Сан Д., Ясуда К., Рид Дж., Зельцер Н., Адачи М., Стром С., Эванс Р. М. и др. Взаимодействие между печеночным Mrp4 и Sult2a, выявленное конститутивным рецептором андростана и мышами с нокаутом Mrp4. J Biol Chem. 2004. 279: 22250–22257. [PubMed] [Google Scholar] 32.Pellicciari R, Costantino G, Camaioni E, Sadeghpour BM, Entrena A, Willson TM, Fiorucci S, Clerici C, Gioiello A. Производные желчных кислот как лиганды рецептора фарнезоида X. Синтез, оценка и взаимосвязь структура-активность ряда аналогов хенодезоксихолевой кислоты, модифицированных по телу и боковым цепям. J Med Chem. 2004. 47: 4559–4569. [PubMed] [Google Scholar] 33. Fiorucci S, Antonelli E, Rizzo G, Renga B, Mencarelli A, Riccardi L, Orlandi S, Pellicciari R, Morelli A. Ядерный рецептор SHP опосредует ингибирование звездчатых клеток печени с помощью FXR и защищает от фиброза печени.Гастроэнтерология. 2004; 127: 1497–1512. [PubMed] [Google Scholar] 34. Паумгартнер Г., Бойерс У. Урсодезоксихолевая кислота при холестатической болезни печени: пересмотр механизмов действия и терапевтического использования. Гепатология. 2002; 36: 525–531. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фикерт П., Фуксбихлер А., Вагнер М., Цолльнер Г., Касер А., Тилг Х., Краузе Р., Ламмерт Ф., Лангнер С., Затлукал К. и др. Регургитация желчных кислот из протекающих желчных протоков вызывает склерозирующий холангит у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4). Гастроэнтерология. 2004. 127: 261–274.[PubMed] [Google Scholar] 36. Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Stumptner C, Pojer C, Zenz R, Lammert F, Stieger B, Meier PJ, Zatloukal K, et al. Влияние кормления урсодезоксихолевой и холевой кислотой на экспрессию гепатоцеллюлярного переносчика в печени мышей. Гастроэнтерология. 2001; 121: 170–183. [PubMed] [Google Scholar] 37. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Fickert P, Diczfalusy U, Gumhold J, Silbert D, Fuchsbichler A, Benthin L, Grundström R и др. Дополнительная стимуляция гепатобилиарного транспорта и систем детоксикации рифампицином и урсодезоксихолевой кислотой у людей.Гастроэнтерология. 2005. 129: 476–485. [PubMed] [Google Scholar] 38. Beuers U, Bilzer M, Chittattu A, Kullak-Ublick GA, Keppler D, Paumgartner G, Dombrowski F. Тауроурсодезоксихолевая кислота вставляет апикальный насос экспорта конъюгата, Mrp2, в мембраны каналов и стимулирует секрецию органических анионов с помощью протеинкиназы C-зависимых механизмов в холестатическая печень крысы. Гепатология. 2001; 33: 1206–1216. [PubMed] [Google Scholar] 39. Курц А.К., Граф Д., Шмитт М., Вом Даль С., Хауссинджер Д. Холерез, вызванный тауроурсодезоксихолатом, включает активацию p38 (MAPK) и транслокацию насоса экспорта солей желчных кислот у крыс.Гастроэнтерология. 2001; 121: 407–419. [PubMed] [Google Scholar] 40. Домбровски Ф., Стигер Б., Бойерс У. Тауроурсодезоксихолевая кислота вставляет насос для экспорта солей желчных кислот в канальцевые мембраны холестатической печени крысы. Lab Invest. 2006. 86: 166–174. [PubMed] [Google Scholar] 41. Poupon RE, Chretien Y, Poupon R, Paumgartner G. Сывороточные желчные кислоты при первичном билиарном циррозе: эффект терапии урсодезоксихолевой кислотой. Гепатология. 1993; 17: 599–604. [PubMed] [Google Scholar] 42. Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R.Многоцентровое контролируемое исследование урсодиола для лечения первичного билиарного цирроза. Исследовательская группа UDCA-PBC. N Engl J Med. 1991; 324: 1548–1554. [PubMed] [Google Scholar] 43. Ноэ Дж., Хагенбух Б., Мейер П.Дж., Сен-Пьер М.В. Характеристика насоса экспорта желчных солей мышей, сверхэкспрессируемого в бакуловирусной системе. Гепатология. 2001; 33: 1223–1231. [PubMed] [Google Scholar] 44. Dilger K, Denk A, Heeg MH, Beuers U. Отсутствует значимое влияние урсодезоксихолевой кислоты на метаболизм цитохрома P450 3A при первичном билиарном циррозе.Гепатология. 2005; 41: 595–602. [PubMed] [Google Scholar] 45. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Theilmann L. Желчная секреция желчных кислот и липидов при первичном склерозирующем холангите. Влияние холестаза и эффект лечения урсодезоксихолевой кислотой. J Hepatol. 1995; 23: 283–289. [PubMed] [Google Scholar] 46. Reinehr R, Becker S, Keitel V, Eberle A, Grether-Beck S, Häussinger D. Апоптоз, индуцированный солями желчных кислот, включает активацию изоформы НАДФН-оксидазы. Гастроэнтерология. 2005; 129: 2009–2031. [PubMed] [Google Scholar] 47.Юн Дж. Х., Горс Дж. Дж. Апоптоз, опосредованный рецепторами смерти, и печень. J Hepatol. 2002; 37: 400–410. [PubMed] [Google Scholar] 48. Родригес СМ, Фан Джи, Ма Х, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции возмущения митохондриальной мембраны. J Clin Invest. 1998. 101: 2790–2799. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Родригес СМ, Фан Джи, Вонг ПЙ, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Урсодезоксихолевая кислота может ингибировать апоптоз, индуцированный дезоксихолевой кислотой, модулируя митохондриальный трансмембранный потенциал и продукцию активных форм кислорода.Mol Med. 1998. 4: 165–178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Benz C, Angermuller S, Otto G, Sauer P, Stremmel W, Stiehl A. Влияние тауроурсодезоксихолевой кислоты на апоптоз, индуцированный желчной кислотой, в первичных гепатоцитах человека. Eur J Clin Invest. 2000; 30: 203–209. [PubMed] [Google Scholar] 51. Фикерт П., Вагнер М., Маршалл Х.Ю., Фуксбихлер А., Цолльнер Г., Цыбровский О., Затлукал К., Лю Дж., Ваалкес М.П., ​​Обложка С и др. 24-норурсодезоксихолевая кислота превосходит урсодезоксихолевую кислоту при лечении склерозирующего холангита у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4).Гастроэнтерология. 2006; 130: 465–481. [PubMed] [Google Scholar] 52. Rautiainen H, Kärkkäinen P, Karvonen AL, Nurmi H, Pikkarainen P, Nuutinen H, Färkkilä M. Будесонид в сочетании с УДХК для улучшения гистологии печени при первичном билиарном циррозе: трехлетнее рандомизированное исследование. Гепатология. 2005. 41: 747–752. [PubMed] [Google Scholar] 53. Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, Rosmorduc O, Poupon R. Долгосрочные результаты и ответ на терапию синдрома перекрытия первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита.J Hepatol. 2006. 44: 400–406. [PubMed] [Google Scholar] 54. Парес А., Кабаллерия Л., Родес Дж., Бругера М., Родриго Л., Гарсия-Плаза А, Беренгер Дж., Родригес-Мартинес Д., Меркадер Дж., Велиция Р. Долгосрочные эффекты урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе: результаты двойного -слепое контролируемое мультицентрическое исследование. UDCA-Cooperative Group Испанской ассоциации изучения печени. J Hepatol. 2000. 32: 561–566. [PubMed] [Google Scholar] 55. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, Bailey RJ, Blendis LM, Ghent CN, Michieletti P, Minuk GY, Pappas SC, Scully LJ.Канадское многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гепатология. 1994; 19: 1149–1156. [PubMed] [Google Scholar] 56. Линдор К.Д., Диксон Э.Р., Балдус В.П., Йоргенсен Р.А., Людвиг Дж., Мерто П.А., Харрисон Дж.М., Визнер Р.Х., Андерсон М.Л., Ланге С.М. Урсодезоксихолевая кислота в лечении первичного билиарного цирроза. Гастроэнтерология. 1994; 106: 1284–1290. [PubMed] [Google Scholar] 57. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ.Комбинированный анализ влияния лечения урсодезоксихолевой кислотой на гистологическое прогрессирование первичного билиарного цирроза. J Hepatol. 2003; 39: 12–16. [PubMed] [Google Scholar] 58. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Влияние терапии урсодезоксихолевой кислотой на прогрессирование фиброза печени при первичном билиарном циррозе. Гепатология. 2000; 32: 1196–1199. [PubMed] [Google Scholar] 59. Линдор К.Д., Йоргенсен Р.А., Терно TM, Малинчок М., Диксон ER. Урсодезоксихолевая кислота задерживает развитие варикозного расширения вен пищевода при первичном билиарном циррозе.Mayo Clin Proc. 1997. 72: 1137–1140. [PubMed] [Google Scholar] 60. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Комбинированный анализ рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология. 1997. 113: 884–890. [PubMed] [Google Scholar] 61. Eriksson LS, Olsson R, Glauman H, Prytz H, Befrits R, Ryden BO, Einarsson K, Lindgren S, Wallerstedt S, Weden M. Лечение урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным циррозом. Шведское многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.Сканд Дж Гастроэнтерол. 1997. 32: 179–186. [PubMed] [Google Scholar] 62. Гулис Дж., Леандро Дж., Берроуз АК. Рандомизированные контролируемые испытания терапии первичного билиарного цирроза урсодезоксихолевой кислотой: метаанализ. Ланцет. 1999; 354: 1053–1060. [PubMed] [Google Scholar] 63. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Benz C, Stremmel W, Walker S, Theilmann L. Эффективность лечения урсодезоксихолевой кислотой и эндоскопической дилатации стенозов основных протоков при первичном склерозирующем холангите. 8-летнее проспективное исследование. J Hepatol.1997. 26: 560–566. [PubMed] [Google Scholar] 64. Митчелл С.А., Банси Д.С., Хант Н., Фон Бергманн К., Флеминг К.А., Чепмен Р.В. Предварительное испытание высоких доз урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите. Гастроэнтерология. 2001; 121: 900–907. [PubMed] [Google Scholar] 65. Stiehl A, Rudolph G, Kloters-Plachky P, Sauer P, Walker S. Развитие доминантных стенозов желчных протоков у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, получавших урсодезоксихолевую кислоту: исход после эндоскопического лечения. J Hepatol.2002; 36: 151–156. [PubMed] [Google Scholar] 66. Пальма Дж., Рейес Х., Рибалта Дж., Эрнандес И., Сандовал Л., Альмуна Р., Лиепинс Дж., Лира Ф., Седано М., Сильва О. и др. Урсодезоксихолевая кислота в лечении холестаза беременных: рандомизированное двойное слепое исследование, контролируемое плацебо. J Hepatol. 1997. 27: 1022–1028. [PubMed] [Google Scholar] 67. Mazzella G, Rizzo N, Azzaroli F, Simoni P, Bovicelli L, Miracolo A, Simonazzi G, Colecchia A, Nigro G, Mwangemi C и др. Введение урсодезоксихолевой кислоты пациентам с холестазом беременности: влияние на первичные желчные кислоты у младенцев и матерей.Гепатология. 2001; 33: 504–508. [PubMed] [Google Scholar] 68. Коломбо С., Баттезати П.М., Подда М., Беттинарди Н., Джунта А. Урсодезоксихолевая кислота для лечения заболеваний печени, связанных с муковисцидозом: двойное слепое многоцентровое исследование. Итальянская группа по изучению урсодезоксихолевой кислоты при муковисцидозе. Гепатология. 1996; 23: 1484–1490. [PubMed] [Google Scholar] 69. Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Двухлетнее проспективное исследование влияния урсодезоксихолевой кислоты на экскрецию желчных кислот с мочой и морфологию печени при заболевании печени, связанном с муковисцидозом.Гепатология. 1998. 27: 166–174. [PubMed] [Google Scholar] 70. van de Meeberg PC, Houwen RH, Sinaasappel M, Heijerman HG, Bijleveld CM, Vanberge-Henegouwen GP. Низкие дозы урсодезоксихолевой кислоты по сравнению с высокими дозами при холестатической болезни печени, связанной с муковисцидозом. Результаты рандомизированного исследования с периодом наблюдения 1 год. Сканд Дж Гастроэнтерол. 1997. 32: 369–373. [PubMed] [Google Scholar] 71. Jacquemin E, Hermans D, Myara A, Habes D, Debray D, Hadchouel M, Sokal EM, Bernard O. Терапия урсодезоксихолевой кислотой у педиатрических пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом.Гепатология. 1997; 25: 519–523. [PubMed] [Google Scholar]

От патобиологии к фармакологическим мишеням

World J Gastroenterol. 2006 28 июля; 12 (28): 4445–4451.

Густав Паумгартнер, Медицинский факультет II, Клиника Гроссхадерн, Мюнхенский университет, Мюнхен, Германия

Для корреспонденции: Доктору Густаву Паумгартнеру, профессору, Клиникум Гроссхадерн, Marchioninistr. 15, 81377 Мюнхен, Германия. [email protected]

Телефон: + 49-89-70954608 Факс: + 49-89-70957609

Получено 21 декабря 2005 г .; Пересмотрено 12 января 2006 г .; Принята в печать 24 января 2006 г.

Авторские права © 2006 Baishideng Publishing Group Co., Limited. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Секреция желчи зависит от скоординированных функций ряда гепатобилиарных транспортных систем. Холестаз может быть вызван нарушением секреции желчи, препятствием оттока желчи или сочетанием этих двух факторов. Обычным последствием всех форм холестаза является задержка желчных кислот и других потенциально токсичных соединений в гепатоцитах, что приводит к апоптозу или некрозу гепатоцитов и, в конечном итоге, к хронической холестатической болезни печени.При некоторых холестатических расстройствах также наблюдается утечка желчных кислот в перибилиарное пространство, вызывая воспаление воротной вены и фиброз. Можно выделить следующие фармакологические цели для лечения внутрипеченочного холестаза: стимуляция ортоградной желчной секреции и ретроградной секреции желчных кислот и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения через почки, чтобы уменьшить их задержку в гепатоцитах; стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот и других токсичных соединений до более гидрофильных, менее токсичных метаболитов; защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических желчных кислот; угнетение фиброза, вызванного утечкой желчных кислот в перибилиарное пространство.Клинические результаты терапии первичного билиарного цирроза урсодеоксхолевой кислотой можно рассматривать как первый успех этой стратегии.

Ключевые слова: Секреция желчи, билиарный транспорт, холестаз, ядерные рецепторы, холестатическая болезнь печени, первичный билиарный цирроз, урсодезоксихолевая кислота

ВВЕДЕНИЕ

За последнее десятилетие был достигнут большой прогресс в нашем понимании молекулярных основ желчи. формирование и патобиология холестаза [1-3].Были определены цели для медикаментозной терапии холестаза, которые помогают понять существующие методы лечения и способствуют разработке новых лекарств от холестатической болезни печени. В этом кратком обзоре кратко обобщены современные концепции образования желчи и холестаза, а лечение холестатических заболеваний печени проиллюстрировано на примере первичного билиарного цирроза (ПБЦ), модельного заболевания хронического холестатического заболевания печени.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ ЖЕЛЧЕК

Гепатоцеллюлярная желчь образуется в результате активного транспорта растворенных веществ в желчные каналы.Таким образом, устанавливается локальный осмотический градиент между желчью канальцев и синусоидальной плазмой. Это вызывает поток воды, электролитов и мелких растворенных веществ в желчные каналы, в основном через параклеточный путь через плотные контакты, которые проявляют селективность химической завивки и непроницаемы для крупных и отрицательно заряженных растворенных веществ [4].

Наиболее важной движущей силой образования гепатоцеллюлярной желчи является секреция желчных кислот из синусоидальной крови в желчь [3].Конъюгированные желчные кислоты, которые представляют собой основную фракцию желчных кислот в крови, транспортируются через базолатеральную мембрану гепатоцитов вместе с натрием с помощью котранспортера таурохолата натрия (NTCP, SLC10A1 ). Неконъюгированные желчные кислоты и большое количество других органических анионов, включая билирубин, поглощаются гепатоцитами через органический анион-транспортный полипептид 2 (OATP2, SLC21A6 ). Лимитирующим этапом образования желчи является активный транспорт желчных кислот и других растворенных веществ через канальцевую мембрану гепатоцитов.Эта стадия концентрирования управляется рядом АТФ-зависимых экспортных насосов (АТФ-связывающие кассетно-транспортные белки, также известные как ABC-транспортеры). Соли желчных кислот транспортируются насосом экспорта солей желчных кислот (BSEP, ABCB11 ), в то время как диглюкуронид билирубина, глутатион, конъюгаты двухвалентных желчных кислот и большое количество других конъюгированных органических анионов транспортируются белком 2, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2, ). ABCC2 ) [2].

Специальный ABC-транспортер, а именно P-гликопротеин 3 с множественной лекарственной устойчивостью (MDR3, ABCB4), перемещает фосфолипиды с внутреннего на внешний листок канальцевой мембраны.Эта флиппаза обеспечивает фосфотидилхолин для желчи, которая образует смешанные мицеллы с желчными кислотами и холестерином [2].

Образование и окончательный состав желчи зависит от дополнительных транспортеров в канальцевой мембране гепатоцитов, а также транспортеров в холангиоцитах, которые добавляют холангиоцеллюлярную желчь к гепатоцеллюлярной желчи. Среди них хлорид-бикарбонатный анионообменник 2 (AE2, SLC10A2 ) присутствует в апикальной мембране как гепатоцитов, так и эпителиальных клеток желчных протоков, тогда как регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR, ABCC7 ), хлоридный канал , располагается только в апикальной мембране эпителиальных клеток желчных протоков [2].

Базолатеральная мембрана гепатоцитов обладает рядом транспортеров, которые экспрессируются во время холестаза и ретроградно транспортируют растворенные вещества обратно в кровь (см. Ниже). Это MRP4 ( ABCC4 ), который транспортирует желчные кислоты вместе с глутатионом [5], MRP3 ( ABCC3 ), который транспортирует конъюгированный билирубин и другие органические анионы [2,6], и OSTα / OSTβ, гетеромерный переносчик органических растворенных веществ, который транспортирует желчные кислоты [7]. Во время холестаза MRP3 [8] и OSTα / OSTβ также активируются в базолатеральной мембране холангиоцитов [9].

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ХОЛИСТИЧЕСКОГО СТАЗА

Холестаз можно определить как нарушение оттока желчи. Последствиями являются задержка желчных кислот, билирубина и других холефилов в печени и крови и дефицит желчных кислот в кишечнике. Различные формы холестаза могут быть вызваны нарушением секреции желчи, препятствием оттока желчи или их комбинацией (рисунок).

Причины холестаза. КПБ: первичный билиарный цирроз печени; PFIC: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз; ПСХ: первичный склерозирующий холангит; VBDS: синдром исчезающего желчного протока.Подробности см. В тексте.

Нарушение секреции желчи может быть врожденным, например, при различных формах прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (PFIC), доброкачественного рецидивирующего внутрипеченочного холестаза (BRIC) или кистозного фиброза, а также может быть вызвано воспалением, токсинами, лекарствами или гормонами. [8,10].

Врожденные дефекты секреции желчи: Если BSEP является дефектным из-за мутации гена, может возникнуть PFIC2 или BRIC2 [11]. PFIC2 можно идентифицировать с помощью иммуноокрашивания BSEP в биоптатах печени [12].

Мутации MRP2 вызывают синдром Дубина Джонсона, который представляет собой не полный холестаз, а более избирательный дефект желчной секреции органических анионов, таких как глюкуронид билирубина. Мутации MDR3 вызывают PFIC3, а мутации CFTR вызывают муковисцидоз [2,8].

Приобретенное нарушение секреции желчи: При воспалительных заболеваниях, таких как сепсис, бактериальные инфекции, вирусный гепатит, а также токсин или лекарственный гепатит, воспалительные цитокины могут нарушать секрецию желчи.Таким образом, TNFα и IL-1β подавляют NTCP и BSEP, которые отвечают за транспорт желчных кислот, а также OATP2 и MRP2, которые отвечают за транспорт билирубина и множества других органических ионов [13,14].

Лекарства могут вызывать холестаз, подавляя функцию транспортных белков печени и желчевыводящих путей. Известно, что некоторые препараты ингибируют BSEP непосредственно изнутри гепатоцитов, что называется цис-ингибированием. Примерами являются циклоспорин А, глибенкламид, троглитазон и бозентан [15,16].Другие препараты, такие как эстрадиол 17β-D-глюкуронид, должны сначала транспортироваться в просвет канала с помощью MRP2, а затем воздействовать на BSEP со стороны просвета, что называется транс-ингибированием [17].

Нарушение оттока желчи также может быть вызвано врожденными заболеваниями, например при муковисцидозе или PFIC3, и он может быть приобретен, например, при PBC, первичном склерозирующем холангите (PSC) или синдроме исчезающих желчных протоков (VBDS). Гораздо чаще обструктивный холестаз вызывается камнями или опухолями.

При холестатических расстройствах, вызванных начальным повреждением холангиоцитов (например, иммунологическим повреждением в случае ПБЦ), гидрофобные желчные кислоты в желчи (в миллимолярных концентрациях) могут усугубить поражение желчных протоков и способствовать разрушению и потере желчных протоков. приводящий к прогрессирующему обструктивному холестазу. Это можно назвать внеклеточной цитотоксичностью желчных кислот в отличие от токсичности внутриклеточных желчных кислот, когда желчные кислоты накапливаются в гепатоцитах (в микромолярных концентрациях).Внеклеточная токсичность желчных кислот также проявляется в отношении нормального билиарного эпителия при низком уровне фосфолипидов в желчи, как при врожденном дефекте PFIC3 или при других «низкофосфолипидных синдромах», при низкофосфолипидной желчнокаменной болезни [18] или при дисбалансе фосфолипидов желчных кислот в желчи после трансплантация печени [19].

АДАПТИВНЫЕ ОТВЕТЫ НА ХОЛЕСТАЗ

Чтобы компенсировать потерю выделительной функции желчевыводящих путей при холестазе и ограничить гепатоцеллюлярное накопление потенциально токсичных компонентов желчных путей, адаптивные ответы на холестаз возникают в печени [6,8,14,20,21 ], почки [20-23] и кишечник [22,24].Далее обсуждаются только адаптивные изменения в печени.

Понижающая регуляция NTCP и OATP2 снижает захват желчных кислот и других органических анионов при холестазе и, таким образом, защищает гепатоциты от перегрузки желчными кислотами и билирубином [3,25,26]. В то же время происходит активация MRP3 и MRP4 в базолатеральной мембране [14,22,27-29]. Эти переносчики обычно выражаются только на низком уровне. MRP4 перекачивает соли желчных кислот и конъюгаты солей желчных кислот вместе с глутатионом из клеток в кровь и, таким образом, снижает удержание желчных кислот в холестатических гепатоцитах.MRP3 в основном экспортирует другие органические анионы. Перед вытеснением из гепатоцитов гидрофобные желчные кислоты и многие ксенобиотики метаболизируются до более гидрофильных и менее токсичных соединений ферментами цитохрома P-450 (CYP) 3A. Большая часть желчных кислот сульфатируется ферментом сульфотрансферазой 2А1 (рисунок).

Адаптивные реакции на холестаз. BSEP: насос для отвода желчных солей; CAR: конститутивный рецептор андростана; CYP3A: фермент цитохрома P450 3A; FXR: рецептор Фарнезоида X; OATP: органический полипептид, переносящий анион; OST: Органический транспортер растворенных веществ; MRP: белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью; NTCP: полипептид, совместно транспортирующий таурохолат натрия; PXR: рецептор прегнана X; SULT2A1: сульфотранфераза 2A1.Подробнее см. Tect.

Основными участниками этих адаптивных регуляций являются ядерные рецепторы FXR, PXR и CAR [30]. Фарнезоидный X-рецептор (FXR), сенсор желчной кислоты, в основном участвует в понижающей регуляции NTCP, в поддержании функции BSEP и в повышающей регуляции MRP4 и MDR3. Рецептор прегнана X (PXR), с которым связываются многие ксенобиотики, в основном отвечает за активацию MRP3 и различных ферментов CYP, особенно семейства ферментов CYP3A. Есть свидетельства того, что более одного из этих ядерных рецепторов могут действовать на один и тот же переносчик.Недавно было продемонстрировано, что конститутивный рецептор андростана (CAR) активирует сульфотрансферазу 2A1 и MRP4 скоординированным образом, облегчая конъюгацию и экспорт гидрофобных желчных кислот [31]. Помимо PXR, рецептор, активируемый периоксисомами-пролифератором α (PPARα), активирует MDR3 (рисунок).

Представляет значительный интерес тот факт, что помимо природных желчных кислот, производные желчных кислот, такие как этилхенодезоксихолевая кислота, являются лигандами для FXR [32,33]. Лиганды для PXR — это многие ксенобиотики и лекарства, такие как рифампицин.Билирубин и фенобарбитал являются лигандами для CAR и фибратов, а также статины (например, правастатин) связываются с PPARα.

Эти открытия открывают путь для разработки лекарств, которые связываются с ядерными рецепторами, которые усиливают нормальные компенсаторные механизмы холестаза для элиминации токсичных соединений через альтернативных экскреторных путей.

ЦЕЛИ ДЛЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Общим последствием всех форм холестаза является задержка желчных кислот в гепатоцитах.Повышенный уровень желчных кислот может привести к апоптозу или некрозу гепатоцитов и, в конечном итоге, к хронической холестатической болезни печени [34]. При некоторых холестатических расстройствах также происходит утечка желчных кислот в перибилиарное пространство, вызывая воспаление воротной вены и фиброз через индукцию хемокинов и цитокинов [35]. Соответственно, можно выделить следующие фармакологические цели для лечения внутрипеченочного холестаза (рисунок): стимуляция ортоградной секреции желчных путей и ретроградной секреции желчных кислот и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками с целью уменьшения их удержания в гепатоцитах; стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот и других токсичных соединений до более гидрофильных, но менее токсичных метаболитов; защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических желчных кислот; угнетение фиброза, вызванного утечкой желчных кислот в перибилиарное пространство.

Мишени для лечения внутрипеченочного холестаза. БА: Желчные кислоты. Подробности см. В тексте.

Стимуляция секреции

Секрецию желчных кислот и других потенциально токсичных соединений в желчь и кровь можно стимулировать путем усиления экспрессии и / или функции транспортера на разных уровнях, а именно на уровнях транскрипции, трансляции, нацеливания и активации белков.

У мышей как холевая кислота (ХК), так и УДХК стимулируют экспрессию мРНК Bsep и Mrp2 [36].Однако следует понимать, что эти результаты могут не соответствовать действительности для мужчин, поскольку существуют значительные межвидовые различия в отношении связывания желчных кислот с ядерными рецепторами и регуляции экспрессии переносчиков ядерными рецепторами. Рифампицин, лиганд PXR, стимулирует экспрессию MRP2 на уровне транскрипции у человека [37].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) стимулирует нацеливание транспортеров Bsep и Mrp2 на канальцевую мембрану у крыс посредством по крайней мере двух различных сигнальных каскадов [38-40].Иммуноэлектронная микроскопия с золотыми частицами используется для оценки локализации Bsep в канальцевой мембране и в субапикальном компартменте печени крысы. Bsep и Mrp2 в канальцевой мембране заметно снижаются, когда тауролитохолевая кислота (TLCA) вводится в перфузируемую печень крыс, но сохраняется при добавлении тауроурсодезоксихолевой кислоты (TUDCA) [38,40]. Повышенная экспрессия BSEP при лечении УДХК у мужчин может способствовать лучшему выведению желчных кислот из крови. Как показали Poupon et al [41], в сотрудничестве с нашей группой, УДХК снижает сывороточные уровни гидрофобной желчной кислоты, хенодезоксихолевой кислоты (CDCA) при ПБЦ.Как показали Zollner et al [14], экспрессия мРНК MRP2 и белка увеличивается с обогащением УДХК в печени во время лечения пациентов с ПБЦ и УДХК. Соответственно, как показано Poupon et al [42], УДХК улучшает экскреторную функцию при ПБЦ. Таким образом, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в течение двух лет у пациентов с ПБЦ билирубин в сыворотке был значительно ниже в группе УДХК, чем в группе плацебо.

Также может происходить активация транспортеров в канальцевой мембране с помощью УДХК и фосфорилирование [43], что еще недостаточно изучено.

Стимуляция метаболизма

Стимуляция метаболизма гидрофобных желчных кислот дает более гидрофильные и менее токсичные соединения. Рифампицин, препарат, используемый для лечения холестатического зуда, стимулирует экспрессию мРНК CYP3A4 у пациентов с камнями в желчном пузыре. В соответствии с этим, Dilger et al [44] показали, что у пациентов с ранней стадией ПБЦ рифампицин стимулирует метаболическую активность CYP3A, по оценке 6β-гидроксикортизола в моче, тогда как УДХК не оказывает никакого эффекта.

Защита холангиоцитов

Защита холангиоцитов, делая желчь более гидрофильной и менее токсичной, по-видимому, является важной терапевтической целью.УДХК выполняет это требование, поскольку делает желчный кислотный состав желчи более гидрофильным и увеличивает секрецию желчных фосфолипидов [45].

Ингибирование апоптоза

Ингибирование апоптоза, вызванного повышенными уровнями гидрофобных желчных кислот [46,47], также может быть терапевтической мишенью при холестазе. Как показали Родригес и др. [48,49], скармливание крысам гидрофобной желчной кислоты дезоксихолевой кислоты (DCA) увеличивает апоптоз гепатоцитов, что оценивается по количеству туннельно-положительных гепатоцитов.Добавление УДХК подавляет этот эффект. Токсичные желчные кислоты, такие как CDCA, могут вызывать апоптоз гепатоцитов через рецептор CD95 с образованием сигнального комплекса, индуцирующего гибель (DISC) и активацией каспазы 8. Затем каспаза 8 вызывает переход проницаемости митохондриальной мембраны (MMPT), что приводит к активации эффекторные каспазы и апоптоз. Кроме того, УДХК стабилизирует митохондриальную мембрану и ингибирует MMPT и апоптоз [48,49]. Антиапоптотический эффект УДХК был также продемонстрирован на гепатоцитах человека [50].

Подавление фиброза

Подавление фиброза может стать важной терапевтической целью в будущем. У крыс с перевязкой общего желчного протока фиброз может подавляться 6-этил CDCA (6-ECDCA). Антифибротический эффект 6-ECDCA, по-видимому, опосредуется через FXR и SHP [33]. Недавно был описан антифибротический эффект NOR-UDCA у мышей с нокаутом Mdr2 [51]. Остается показать, относятся ли эти данные к холестатическим заболеваниям печени человека, но они указывают на многообещающий новый способ разработки лекарств для подавления холестатического фиброза.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ХОЛЕСТАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Далее первичный билиарный цирроз (ПБЦ), модельное заболевание хронической холестатической болезни печени, используется в качестве примера лечения хронических холестатических заболеваний печени с помощью УДХК. ПБЦ характеризуется воспалительным поражением междольковых желчных протоков, которое приводит к разрушению желчных протоков и может прогрессировать до фиброза и цирроза. Поскольку этиология заболевания неизвестна, доступные в настоящее время методы лечения направлены на подавление основных патогенетических процессов и замедление прогрессирования заболевания.

Патогенез этого медленно прогрессирующего заболевания включает до сих пор неизвестное иммунологическое повреждение небольших межлобулярных желчных протоков; обострение поражения желчных протоков цитотоксическими желчными кислотами; непроходимость и потеря мелких желчных протоков с последующим холестазом и задержкой желчных кислот; повреждение гепатоцитов, апоптоз, некроз, фиброз и, в конечном итоге, цирроз печени с печеночной недостаточностью.

УДХК в настоящее время является единственным одобренным препаратом для лечения ПБЦ. Похоже, что он оказывает положительное воздействие, делая состав желчи менее токсичным для поврежденного билиарного эпителия, уменьшая задержку желчных кислот в гепатоцитах и ​​подавляя апоптоз [10,34].Иммунодепрессанты имеют ограниченный успех. Было обнаружено, что они полезны в комбинации с УДХК у отдельных пациентов [52,53].

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях УДХК в дозах 13-15 мг / кг массы тела в день может улучшить сывороточные тесты печени, включая сывороточный билирубин и другие сывороточные маркеры холестаза [42,54-56], данные Mayo оценка риска [56] и гистология печени [42,55]. Как показано Pares et al [54] и Poupon et al [57], UDCA подавляет гистологическое прогрессирование на ранней стадии PBC.Как показано Corpechot et al [58], УДХК ингибирует прогрессирование до тяжелого фиброза или цирроза печени на ранней стадии ПБЦ. В соответствии с этим наблюдением, УДХК задерживает начало варикозного расширения вен пищевода [59]. Комбинированный анализ трех крупнейших исследований показал, что лечение УДХК в дозах 13-15 мг / кг в день на срок до 4 лет может отсрочить трансплантацию печени или привести к смерти [60]. Однако в течение первых 2 лет лечения улучшения выживаемости не наблюдалось. Дозы ниже 10 мг / кг в день УДХК малоэффективны при ПБЦ [61].Метаанализ 8 рандомизированных исследований, который не показал различий между УДХК и плацебо по влиянию на частоту смерти, трансплантацию печени и смерть или трансплантацию печени [62], имеет ряд недостатков. В 6 из 8 исследований лечение оценивалось только до 24 месяцев, а доза УДХК составляла 10 мг / кг в день или ниже в двух исследованиях. Следовательно, улучшение выживаемости без трансплантата с помощью УДХК, как показано в объединенном анализе трех крупнейших исследований с дозами 13-15 мг / кг в день и последующим наблюдением в течение 4 лет, возможно, не было обнаружено в этом метаанализе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Более глубокое понимание патобиологии холестаза предоставило новые концепции фармакологической терапии холестатических заболеваний печени. Среди них наиболее изучена терапия УДХК. При ПБХ, модельном заболевании холестатического заболевания печени, которое было выделено в этом обзоре, положительные эффекты УДХК были задокументированы рандомизированными контролируемыми исследованиями. Лечение УДХК оказывается полезным также при ряде других холестатических заболеваний, таких как первичный склерозирующий холангит (ПСХ) [63–65], внутрипеченочный холестаз при беременности [66,67], заболевание печени при муковисцидозе [68–70]. , прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПВХВ) [71] и некоторые формы лекарственного холестаза [10].

Сноски

S-редактор Wang J L- редактор Wang XL E-Editor Ma WH

Ссылки

1. Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Молекулярный патогенез холестаза. N Engl J Med. 1998; 339: 1217–1227. [PubMed] [Google Scholar] 2. Куллак-Ублик Г.А., Бойерс У., Паумгартнер Г. Гепатобилиарный транспорт. J Hepatol. 2000; 32: 3–18. [PubMed] [Google Scholar] 3. Куллак-Ублик Г.А., Стигер Б., Мейер П.Дж. Энтерогепатические переносчики солей желчных кислот в нормальной физиологии и при заболеваниях печени. Гастроэнтерология.2004. 126: 322–342. [PubMed] [Google Scholar] 4. Натансон MH, Boyer JL. Механизмы и регуляция желчеотделения. Гепатология. 1991; 14: 551–566. [PubMed] [Google Scholar] 5. Rius M, Nies AT, Hummel-Eisenbeiss J, Jedlitschky G, Keppler D. Котранспорт восстановленного глутатиона с солями желчных кислот с помощью MRP4 (ABCC4), локализованного на базолатеральной мембране гепатоцитов. Гепатология. 2003. 38: 374–384. [PubMed] [Google Scholar] 6. Бохан А., Чен В.С., Денсон Л.А., Хелд Массачусетс, Бойер Дж.Л. Альфа-зависимая регуляция фактора некроза опухоли Lrh-1 и Mrp3 (Abcc3) снижает повреждение печени при обструктивном холестазе.J Biol Chem. 2003; 278: 36688–36698. [PubMed] [Google Scholar] 7. Ballatori N, Christian WV, Lee JY, Dawson PA, Soroka CJ, Boyer JL, Madejczyk MS, Li N. OSTalpha-OSTbeta: основной базолатеральный переносчик желчных кислот и стероидов в эпителии кишечника, почек и желчных протоков человека. Гепатология. 2005; 42: 1270–1279. [PubMed] [Google Scholar] 8. Trauner M, Wagner M, Fickert P, Zollner G. Молекулярная регуляция гепатобилиарных транспортных систем: клиническое значение для понимания и лечения холестаза. J Clin Gastroenterol.2005; 39: S111 – S124. [PubMed] [Google Scholar] 9. Сорока К., Цолльнер Дж., Менноне А., Баллатори Н., Траунер М., Бойер Дж. Л.. Гетеромерный переносчик органических растворенных веществ, OST альфа-OST бета, активируется в печени пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и по-разному индуцируется в холангиоцитах крыс и мышей после перевязки желчных протоков. Гепатология. 2005; 42: 414A. [Google Scholar] 10. Паумгартнер Г., Бойерс У. Механизмы действия и терапевтическая эффективность урсодезоксихолевой кислоты при холестатической болезни печени.Clin Liver Dis. 2004; 8: 67–81, vi. [PubMed] [Google Scholar] 11. ван Мил С.В., ван дер Верд В.Л., ван дер Брюгге Г., Штурм Э., Янсен П.Л., Булл Л.Н., ван ден Берг И.Е., Бергер Р., Хаувен Р.Х., Кломп Л.В. Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз 2 типа вызывается мутациями в ABCB11. Гастроэнтерология. 2004. 127: 379–384. [PubMed] [Google Scholar] 12. Jansen PL, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, Sokal EM, Hooiveld GJ, Koning JH, De Jager-Krikken A, Kuipers F, Stellaard F, et al. Дефицит насоса экспорта гепатоканаликулярной соли желчи у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом.Гастроэнтерология. 1999; 117: 1370–1379. [PubMed] [Google Scholar] 13. Trauner M, Fickert P, Stauber RE. Холестаз, вызванный воспалением. J Gastroenterol Hepatol. 1999; 14: 946–959. [PubMed] [Google Scholar] 14. Zollner G, Fickert P, Zenz R, Fuchsbichler A, Stumptner C, Kenner L, Ferenci P, Stauber RE, Krejs GJ, Denk H, et al. Экспрессия гепатобилиарного транспортера в чрескожной биопсии печени у пациентов с холестатическими заболеваниями печени. Гепатология. 2001; 33: 633–646. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фаттингер К., Фанк С., Панце М., Вебер С., Райхен Дж., Стигер Б., Мейер П.Дж.Антагонист эндотелина бозентан подавляет канальцевую помпу экспорта солей желчи: потенциальный механизм нежелательных реакций со стороны печени. Clin Pharmacol Ther. 2001; 69: 223–231. [PubMed] [Google Scholar] 16. Бирн Дж. А., Страутниекс С. С., Миели-Вергани Г., Хиггинс К. Ф., Линтон К. Дж., Томпсон Р. Дж.. Насос экспорта желчных солей человека: характеристика субстратной специфичности и идентификация ингибиторов. Гастроэнтерология. 2002; 123: 1649–1658. [PubMed] [Google Scholar] 17. Стигер Б., Фаттингер К., Мадон Дж., Куллак-Ублик Г.А., Мейер П.Дж.Холестаз, индуцированный лекарственными средствами и эстрогенами, за счет ингибирования гепатоцеллюлярного насоса экспорта солей желчных кислот (Bsep) печени крысы. Гастроэнтерология. 2000. 118: 422–430. [PubMed] [Google Scholar] 18. Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. Дефект гена MDR3 у взрослых с симптоматическим холестериновым холестерином холестерина и желчного пузыря. Гастроэнтерология. 2001; 120: 1459–1467. [PubMed] [Google Scholar] 19. Geuken E, Visser D, Kuipers F, Blokzijl H, Leuvenink HG, de Jong KP, Peeters PM, Jansen PL, Slooff MJ, Gouw AS и др.Быстрое увеличение секреции солей желчных кислот связано с повреждением желчных протоков после трансплантации печени человека. J Hepatol. 2004. 41: 1017–1025. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ли Дж., Аззароли Ф., Ван Л., Сорока Си Джей, Джильоцци А., Сетчелл К. Д., Крамер В., Бойер Дж. Л. Адаптивная регуляция переносчиков желчных солей в почках и печени при обструктивном холестазе у крыс. Гастроэнтерология. 2001; 121: 1473–1484. [PubMed] [Google Scholar] 21. Денсон Л.А., Бохан А., Хелд Массачусетс, Бойер Дж.Л. Органоспецифические изменения в RAR-альфа: обилие RXR-альфа регулируют экспрессию Mrp2 (Abcc2) крыс при обструктивном холестазе.Гастроэнтерология. 2002; 123: 599–607. [PubMed] [Google Scholar] 22. Zollner G, Fickert P, Fuchsbichler A, Silbert D, Wagner M, Arbeiter S, Gonzalez FJ, Marschall HU, Zatloukal K, Denk H, et al. Роль ядерного рецептора желчной кислоты, FXR, в адаптивной регуляции переносчика ABC холевой и урсодезоксихолевой кислотой в печени, почках и кишечнике мышей. J Hepatol. 2003. 39: 480–488. [PubMed] [Google Scholar] 23. Trauner M, Boyer JL. Транспортеры солей желчных кислот: молекулярная характеристика, функция и регуляция.Physiol Rev.2003; 83: 633–671. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дитрих К.Г., Гейер А., Салейн Н., Ламмерт Ф., Роб Э., Ауд Эльферинк Р.П., Матерн С., Гартунг С. Последствия обструкции желчных протоков на экспрессию в кишечнике и функцию белка, связанного с множественной лекарственной устойчивостью. 2. Гастроэнтерология. 2004; 126: 1044–1053. [PubMed] [Google Scholar] 25. Юнг Д., Куллак-Ублик Г.А. Ядерный фактор гепатоцитов 1 альфа: ключевой медиатор влияния желчных кислот на экспрессию генов. Гепатология. 2003. 37: 622–631. [PubMed] [Google Scholar] 26.Гартунг С., Анантанараянан М., Рахман М.А., Шуэле С., Нунди С., Сорока С.Дж., Штольц А., Сухи Ф.Дж., Бойер Дж.Л. Подавление экспрессии и функции котранспортера Na + / желчных кислот в печени крыс при внепеченочном холестазе. Гастроэнтерология. 1996; 110: 199–209. [PubMed] [Google Scholar] 27. Wagner M, Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Silbert D, Tsybrovskyy O, Zatloukal K, Guo GL, Schuetz JD, Gonzalez FJ, et al. Роль рецептора фарнезоида X в определении экспрессии печеночного транспортера ABC и повреждении печени у мышей с перевязкой желчных протоков.Гастроэнтерология. 2003; 125: 825–838. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кейтель В., Бурдельски М., Варскулат Ю., Кюлькамп Т., Кепплер Д., Хойссингер Д., Кубиц Р. Экспрессия и локализация белков гепатобилиарного транспорта при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Гепатология. 2005; 41: 1160–1172. [PubMed] [Google Scholar] 29. Денк ГУ, Сорока CJ, Такеяма Y, Chen WS, Schuetz JD, Boyer JL. Белок 4, связанный с множественной лекарственной устойчивостью, активируется в печени, но снижается в почках при обструктивном холестазе у крыс.J Hepatol. 2004. 40: 585–591. [PubMed] [Google Scholar] 30. Boyer JL. Лиганды ядерных рецепторов: рациональная и эффективная терапия хронической холестатической болезни печени. Гастроэнтерология. 2005. 129: 735–740. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ассем М., Шуэц Э. Г., Леггас М., Сан Д., Ясуда К., Рид Дж., Зельцер Н., Адачи М., Стром С., Эванс Р. М. и др. Взаимодействие между печеночным Mrp4 и Sult2a, выявленное конститутивным рецептором андростана и мышами с нокаутом Mrp4. J Biol Chem. 2004. 279: 22250–22257. [PubMed] [Google Scholar] 32.Pellicciari R, Costantino G, Camaioni E, Sadeghpour BM, Entrena A, Willson TM, Fiorucci S, Clerici C, Gioiello A. Производные желчных кислот как лиганды рецептора фарнезоида X. Синтез, оценка и взаимосвязь структура-активность ряда аналогов хенодезоксихолевой кислоты, модифицированных по телу и боковым цепям. J Med Chem. 2004. 47: 4559–4569. [PubMed] [Google Scholar] 33. Fiorucci S, Antonelli E, Rizzo G, Renga B, Mencarelli A, Riccardi L, Orlandi S, Pellicciari R, Morelli A. Ядерный рецептор SHP опосредует ингибирование звездчатых клеток печени с помощью FXR и защищает от фиброза печени.Гастроэнтерология. 2004; 127: 1497–1512. [PubMed] [Google Scholar] 34. Паумгартнер Г., Бойерс У. Урсодезоксихолевая кислота при холестатической болезни печени: пересмотр механизмов действия и терапевтического использования. Гепатология. 2002; 36: 525–531. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фикерт П., Фуксбихлер А., Вагнер М., Цолльнер Г., Касер А., Тилг Х., Краузе Р., Ламмерт Ф., Лангнер С., Затлукал К. и др. Регургитация желчных кислот из протекающих желчных протоков вызывает склерозирующий холангит у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4). Гастроэнтерология. 2004. 127: 261–274.[PubMed] [Google Scholar] 36. Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, Stumptner C, Pojer C, Zenz R, Lammert F, Stieger B, Meier PJ, Zatloukal K, et al. Влияние кормления урсодезоксихолевой и холевой кислотой на экспрессию гепатоцеллюлярного переносчика в печени мышей. Гастроэнтерология. 2001; 121: 170–183. [PubMed] [Google Scholar] 37. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Fickert P, Diczfalusy U, Gumhold J, Silbert D, Fuchsbichler A, Benthin L, Grundström R и др. Дополнительная стимуляция гепатобилиарного транспорта и систем детоксикации рифампицином и урсодезоксихолевой кислотой у людей.Гастроэнтерология. 2005. 129: 476–485. [PubMed] [Google Scholar] 38. Beuers U, Bilzer M, Chittattu A, Kullak-Ublick GA, Keppler D, Paumgartner G, Dombrowski F. Тауроурсодезоксихолевая кислота вставляет апикальный насос экспорта конъюгата, Mrp2, в мембраны каналов и стимулирует секрецию органических анионов с помощью протеинкиназы C-зависимых механизмов в холестатическая печень крысы. Гепатология. 2001; 33: 1206–1216. [PubMed] [Google Scholar] 39. Курц А.К., Граф Д., Шмитт М., Вом Даль С., Хауссинджер Д. Холерез, вызванный тауроурсодезоксихолатом, включает активацию p38 (MAPK) и транслокацию насоса экспорта солей желчных кислот у крыс.Гастроэнтерология. 2001; 121: 407–419. [PubMed] [Google Scholar] 40. Домбровски Ф., Стигер Б., Бойерс У. Тауроурсодезоксихолевая кислота вставляет насос для экспорта солей желчных кислот в канальцевые мембраны холестатической печени крысы. Lab Invest. 2006. 86: 166–174. [PubMed] [Google Scholar] 41. Poupon RE, Chretien Y, Poupon R, Paumgartner G. Сывороточные желчные кислоты при первичном билиарном циррозе: эффект терапии урсодезоксихолевой кислотой. Гепатология. 1993; 17: 599–604. [PubMed] [Google Scholar] 42. Poupon RE, Balkau B, Eschwège E, Poupon R.Многоцентровое контролируемое исследование урсодиола для лечения первичного билиарного цирроза. Исследовательская группа UDCA-PBC. N Engl J Med. 1991; 324: 1548–1554. [PubMed] [Google Scholar] 43. Ноэ Дж., Хагенбух Б., Мейер П.Дж., Сен-Пьер М.В. Характеристика насоса экспорта желчных солей мышей, сверхэкспрессируемого в бакуловирусной системе. Гепатология. 2001; 33: 1223–1231. [PubMed] [Google Scholar] 44. Dilger K, Denk A, Heeg MH, Beuers U. Отсутствует значимое влияние урсодезоксихолевой кислоты на метаболизм цитохрома P450 3A при первичном билиарном циррозе.Гепатология. 2005; 41: 595–602. [PubMed] [Google Scholar] 45. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Theilmann L. Желчная секреция желчных кислот и липидов при первичном склерозирующем холангите. Влияние холестаза и эффект лечения урсодезоксихолевой кислотой. J Hepatol. 1995; 23: 283–289. [PubMed] [Google Scholar] 46. Reinehr R, Becker S, Keitel V, Eberle A, Grether-Beck S, Häussinger D. Апоптоз, индуцированный солями желчных кислот, включает активацию изоформы НАДФН-оксидазы. Гастроэнтерология. 2005; 129: 2009–2031. [PubMed] [Google Scholar] 47.Юн Дж. Х., Горс Дж. Дж. Апоптоз, опосредованный рецепторами смерти, и печень. J Hepatol. 2002; 37: 400–410. [PubMed] [Google Scholar] 48. Родригес СМ, Фан Джи, Ма Х, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции возмущения митохондриальной мембраны. J Clin Invest. 1998. 101: 2790–2799. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Родригес СМ, Фан Джи, Вонг ПЙ, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Урсодезоксихолевая кислота может ингибировать апоптоз, индуцированный дезоксихолевой кислотой, модулируя митохондриальный трансмембранный потенциал и продукцию активных форм кислорода.Mol Med. 1998. 4: 165–178. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Benz C, Angermuller S, Otto G, Sauer P, Stremmel W, Stiehl A. Влияние тауроурсодезоксихолевой кислоты на апоптоз, индуцированный желчной кислотой, в первичных гепатоцитах человека. Eur J Clin Invest. 2000; 30: 203–209. [PubMed] [Google Scholar] 51. Фикерт П., Вагнер М., Маршалл Х.Ю., Фуксбихлер А., Цолльнер Г., Цыбровский О., Затлукал К., Лю Дж., Ваалкес М.П., ​​Обложка С и др. 24-норурсодезоксихолевая кислота превосходит урсодезоксихолевую кислоту при лечении склерозирующего холангита у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4).Гастроэнтерология. 2006; 130: 465–481. [PubMed] [Google Scholar] 52. Rautiainen H, Kärkkäinen P, Karvonen AL, Nurmi H, Pikkarainen P, Nuutinen H, Färkkilä M. Будесонид в сочетании с УДХК для улучшения гистологии печени при первичном билиарном циррозе: трехлетнее рандомизированное исследование. Гепатология. 2005. 41: 747–752. [PubMed] [Google Scholar] 53. Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, Rosmorduc O, Poupon R. Долгосрочные результаты и ответ на терапию синдрома перекрытия первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита.J Hepatol. 2006. 44: 400–406. [PubMed] [Google Scholar] 54. Парес А., Кабаллерия Л., Родес Дж., Бругера М., Родриго Л., Гарсия-Плаза А, Беренгер Дж., Родригес-Мартинес Д., Меркадер Дж., Велиция Р. Долгосрочные эффекты урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе: результаты двойного -слепое контролируемое мультицентрическое исследование. UDCA-Cooperative Group Испанской ассоциации изучения печени. J Hepatol. 2000. 32: 561–566. [PubMed] [Google Scholar] 55. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, Bailey RJ, Blendis LM, Ghent CN, Michieletti P, Minuk GY, Pappas SC, Scully LJ.Канадское многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гепатология. 1994; 19: 1149–1156. [PubMed] [Google Scholar] 56. Линдор К.Д., Диксон Э.Р., Балдус В.П., Йоргенсен Р.А., Людвиг Дж., Мерто П.А., Харрисон Дж.М., Визнер Р.Х., Андерсон М.Л., Ланге С.М. Урсодезоксихолевая кислота в лечении первичного билиарного цирроза. Гастроэнтерология. 1994; 106: 1284–1290. [PubMed] [Google Scholar] 57. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ.Комбинированный анализ влияния лечения урсодезоксихолевой кислотой на гистологическое прогрессирование первичного билиарного цирроза. J Hepatol. 2003; 39: 12–16. [PubMed] [Google Scholar] 58. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Влияние терапии урсодезоксихолевой кислотой на прогрессирование фиброза печени при первичном билиарном циррозе. Гепатология. 2000; 32: 1196–1199. [PubMed] [Google Scholar] 59. Линдор К.Д., Йоргенсен Р.А., Терно TM, Малинчок М., Диксон ER. Урсодезоксихолевая кислота задерживает развитие варикозного расширения вен пищевода при первичном билиарном циррозе.Mayo Clin Proc. 1997. 72: 1137–1140. [PubMed] [Google Scholar] 60. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Комбинированный анализ рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология. 1997. 113: 884–890. [PubMed] [Google Scholar] 61. Eriksson LS, Olsson R, Glauman H, Prytz H, Befrits R, Ryden BO, Einarsson K, Lindgren S, Wallerstedt S, Weden M. Лечение урсодезоксихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным циррозом. Шведское многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.Сканд Дж Гастроэнтерол. 1997. 32: 179–186. [PubMed] [Google Scholar] 62. Гулис Дж., Леандро Дж., Берроуз АК. Рандомизированные контролируемые испытания терапии первичного билиарного цирроза урсодезоксихолевой кислотой: метаанализ. Ланцет. 1999; 354: 1053–1060. [PubMed] [Google Scholar] 63. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Benz C, Stremmel W, Walker S, Theilmann L. Эффективность лечения урсодезоксихолевой кислотой и эндоскопической дилатации стенозов основных протоков при первичном склерозирующем холангите. 8-летнее проспективное исследование. J Hepatol.1997. 26: 560–566. [PubMed] [Google Scholar] 64. Митчелл С.А., Банси Д.С., Хант Н., Фон Бергманн К., Флеминг К.А., Чепмен Р.В. Предварительное испытание высоких доз урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите. Гастроэнтерология. 2001; 121: 900–907. [PubMed] [Google Scholar] 65. Stiehl A, Rudolph G, Kloters-Plachky P, Sauer P, Walker S. Развитие доминантных стенозов желчных протоков у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, получавших урсодезоксихолевую кислоту: исход после эндоскопического лечения. J Hepatol.2002; 36: 151–156. [PubMed] [Google Scholar] 66. Пальма Дж., Рейес Х., Рибалта Дж., Эрнандес И., Сандовал Л., Альмуна Р., Лиепинс Дж., Лира Ф., Седано М., Сильва О. и др. Урсодезоксихолевая кислота в лечении холестаза беременных: рандомизированное двойное слепое исследование, контролируемое плацебо. J Hepatol. 1997. 27: 1022–1028. [PubMed] [Google Scholar] 67. Mazzella G, Rizzo N, Azzaroli F, Simoni P, Bovicelli L, Miracolo A, Simonazzi G, Colecchia A, Nigro G, Mwangemi C и др. Введение урсодезоксихолевой кислоты пациентам с холестазом беременности: влияние на первичные желчные кислоты у младенцев и матерей.Гепатология. 2001; 33: 504–508. [PubMed] [Google Scholar] 68. Коломбо С., Баттезати П.М., Подда М., Беттинарди Н., Джунта А. Урсодезоксихолевая кислота для лечения заболеваний печени, связанных с муковисцидозом: двойное слепое многоцентровое исследование. Итальянская группа по изучению урсодезоксихолевой кислоты при муковисцидозе. Гепатология. 1996; 23: 1484–1490. [PubMed] [Google Scholar] 69.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *