Гемоглобин 147 у женщины что это значит: Ваш браузер устарел

Содержание

О чем расскажет анализ крови на гемоглобин

Анализ на гемоглобин – важнейшее исследование, которое назначается медицинскими специалистами разных профилей от терапевта до хирурга. Основная цель его проведения – сбор ценной информации об уровне вещества в крови. От количества гемоглобина напрямую зависит снабжение организма кислородом и эффективность транспортировки углекислого газа на вывод.

Подробнее об анализе крови читайте в нашей статье «Гематологические анализы: нормы и расшифровка результатов«.

Какова роль гемоглобина в организме

Гемоглобин – это физиологическое белковое соединение, красящее вещество, присутствующее в эритроцитах. В молекулах гемобелка находятся атомы железа, которые связывают кислород, отвечают за холестериновый и кислородный обмен, участвуют в кроветворном процессе. В здоровом теле содержится около 4 г железа. В селезенке, мозге и печени – 1,5 г, в гемоглобине – 2,5 г.

Опираясь на результаты анализа крови на гемоглобин, лечащий врач может

  • установить причину слабости, быстрой утомляемости, снижения скорости метаболизма;
  • оценить качество снабжения клеток кислородом;
  • определить уровень кислотно-щелочного баланса – рН;
  • распознать признаки развивающейся анемии.

На самочувствии человека негативно отражается как повышенное содержание железосодержащего гемобелка, так и пониженное. При дефиците гемоглобина в крови замедляются обменные процессы, ухудшается самочувствие, развивается целый букет недомоганий. Превышающий норму показатель в анализе на гемоглобин может указывать на развитие сердечно-сосудистых заболеваний или наличие серьезных патологий в организме.

Пока все показатели находятся в пределах нормы, человек чувствует себя бодрым и полным сил. Ресурса гемобелка хватает для того, чтобы в каждую клеточку доставить кислород и через легкие вывести углекислый газ, предотвращая закисление организма.

Когда необходимо сдать анализ на гемоглобин

В современной медицинской практике анализ крови на гемоглобин считается базовым. Исследование назначается при постановке беременных на учет, для уточнения диагноза при подозрении на малокровие или развитие других патологий. Жизнь в условиях ухудшающейся экологии, постоянные психические и физические перегрузки требуют внимательного отношения к своему здоровью. Хроническая усталость, частые депрессии, потеря интереса к жизни – серьезный повод для визита к врачу и получения направления на прохождение исследования крови.

Показаниями к назначению анализа на гемоглобин являются:

  • частые головные боли;
  • появление сухости во рту;
  • вялость, сонливость или мучительная бессонница;
  • побледнение кожных покровов, длительно не сходящие синяки;
  • сильная жажда и участившиеся позывы к мочеиспусканию;
  • ухудшение зрения и памяти;
  • плохая заживляемость порезов и ран;
  • нестабильность психоэмоционального состояния.

Уточнение показателя уровня гемобелка в крови особенно важно для беременных женщин, вынашивающих ребенка, родителей, планирующих пополнение в семье, больных стойкой гипергликемией.

Сам анализ крови на гемоглобин проблемы не устраняет, но может подтолкнуть к кардинальным изменениям образа жизни. Отказ от вредных привычек, сбалансированное питание и полноценный отдых способны уберечь от необратимых изменений в эндокринной системе. Чтобы улучшить качество жизни, спокойно встречать каждый новый день, достаточно периодически выделять несколько минут, чтобы сдать биоматериал на исследование.

Онлайн консультация Врача-терапевта Исаевой Наталии Анатольевны

Консультация онлайн

В рамках консультации вы сможете озвучить свою проблему, врач уточнит ситуацию, расшифрует анализы, ответит на ваши вопросы и даст необходимые рекомендации.

Как сдается анализ крови на гемоглобин

Для сдачи крови, особая подготовка не нужна, но есть правила, которых следует придерживаться. От них зависит получение максимально достоверного результата:

  • анализ на гемоглобин сдается утром натощак;
  • последний прием пищи осуществляется за 10-12 часов до забора крови;
  • накануне похода в лабораторию рекомендуется избегать тяжелого физического труда, усиленных тренировок, стрессовых ситуаций;
  • за 24 часа из рациона необходимо исключить жирные продукты и алкоголь, которые искажают данные.

Для проведения процедуры берется венозная либо капиллярная кровь (из пальца). В целях профилактики достаточно проходить исследование на уровень гемобелка 1 раз в 2-3 года.

Нормы и отклонения гемоглобина в результате анализа

Норма гемоглобина в крови – гарантия хорошего самочувствия взрослых и детей. Показатель для каждого человека до определенного возраста находится приблизительно на одном уровне. У 2-недельных малышей составляет 135-200 г/л, в 1 год – 100-140, а в 12 лет уже 114-145 г/л. Концентрация гемобелка в крови крепких здоровых детей всегда выше.

Норма для мужчин и женщин отличается. Для сильной половины человечества характерен показатель анализа на гемоглобин, равный 130-160 г/л, для девушек и женщин от 18 лет – 120-155. В период месячных может понижаться до уровня 100 г/л. После 45 лет содержание гемобелка у обоих полов может изменяться в сторону повышения.

Повышенный уровень гемоглобина, зафиксированный в результате анализа, в некоторых случаях указывает на наличие онкологических проблем, сердечных и кишечных патологий.

Низкий показатель часто бывает связан с недоеданием, низкоуглеводным скудным питанием, скрытыми кровопотерями и болезнями крови. Наблюдается у людей, страдающих сахарным диабетом, опухолями поджелудочной железы, встречается у беременных женщин.

Важно! Какими бы ни были результаты анализа крови на гемоглобин, самостоятельно ставить диагноз и заниматься самолечением категорически не рекомендуется. Опытный специалист медицинского центра Здоровье Нации проведет тщательное обследование, определит точную причину недомогания, назначит грамотное лечение.

Здоровье – главное богатство, которым природа наградила человека. Заботу о нем нужно доверять профессионалам.

особенности, необходимость и возможность коррекции. Обзор литературы. – Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова

Ю.П. Орлов1, Н.В. Говорова1, Ю.А. Ночная1, В.А. Руднов2

1 ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» МЗ РФ

2 ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» МЗ РФ

Для корреспонденции: Орлов Юрий Петрович, д-р мед. наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск; e-mail: orlov-up@mail.ru

Для цитирования: Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Ночная Ю.А., Руднов В.А. Анемия воспаления: особенности, необходимость и возможность коррекции. Обзор литературы. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;1:20–35. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-1-20-35


Реферат

Цель написания обзора. Анализ публикаций в поисковых системах о физиологии и патологии метаболизма железа, патогенезе анемии воспаления у пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии для определения показаний и противопоказаний для терапевтического вмешательства.

Методы. Проанализированы статьи в базах данных медицинской литературы Pubmed, Medline, EMBASE. Для стратегии поиска использовали слова: «анемия воспаления», «железо и инфекции», «анемия и сепсис», «свободный гемоглобин», «обмен железа» — в период с 1990 по 2018 г. включительно и доступные работы в отечественной (e-library) литературе. Использованы материалы ведущих мировых организаций: World Health Organization, Cochrane Reviews, WSACS, ARDS Clinical Trials Network, European Society of Intensive Care Medicine, European Society of Anesthesiologists, Socety of Critical Care Medicine.

Заключение. Анемия как симптом при критическом состоянии в первую очередь требует определения ее роли в генезе гипоксии. Это должно подтверждаться не только уровнем гемоглобина, как носителя кислорода, но и конкретными критериями гипоксии: анализом газов крови, оценки высоты зубца ST по данным ЭКГ и, конечно, уровня лактата крови (более 2 ммоль/л). Анемия же при сепсисе обусловлена внутрисосудистым гемолизом, а гипоферремия — это следствие природной компенсаторной защиты от возможной манифестации инфекции. Введение таким пациентам препаратов железа или донорской крови сопряжено с обеспечением доступа бактерий к железу. В условиях сепсиса и продолжающегося гемолиза целесообразно использование хелаторов, если выявлены высокий уровень ферритина, низкая концентрация гаптоглобина и трансферрина. Решения о переливании крови или введении препаратов железа должны быть индивидуализированы с учетом конкретных факторов пациента, а любые потенциальные преимущества терапии препаратами железа должны быть сбалансированы с риском побочных эффектов.

Ключевые слова: анемия воспаления, железо, метаболизм железа

Поступила: 24.12.2018

Принята к печати: 01.03.2019

Читать статью в PDF


Введение

Анеми́я (от др.-греч. ἀν- — приставка со значением отрицания + αἷμα — «кровь»), или малокровие, — группа клинико-гематологических синдромов, общим моментом для которых является снижение концентрации гемоглобина в крови, чаще при одновременном уменьшении числа эритроцитов (или общего объема эритроцитов). Термин «анемия» без уточнения не определяет конкретного заболевания, т. е. анемию следует считать одним из симптомов различных патологических состояний.

Анемия воспаления является наиболее распространенным гематологическим расстройством и рассматривается сегодня как неспецифическая анемия, которая может вызвать не только диагностические трудности, но и терапевтические проблемы, особенно у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). В обсервационном когортном исследовании CRIT был проведен анализ 4892 больных, которые находились в критическом состоянии в реанимационных отделениях [1, 2], где было показано, что анемия воспаления развивается у тяжелобольных в течение 30 дней. Средний уровень гемоглобина у тяжелобольных прогрессивно снижался за 30-дневный период, несмотря на переливание крови, и являлся независимым предиктором увеличения смертности и продолжительности пребывания у тяжелобольных пациентов [2].

В недавнем исследовании Joosten E., Lioen P. среди госпитализированных пожилых пациентов с анемией (191 человек) в 70 % случаев отмечалась анемия воспаления. Развитие анемии у 16 % больных было неразрывно связано с хронической почечной недостаточностью.

Но из числа всех больных с воспалительной анемией 71 % страдали острой инфекцией, 12 % — раком, 16 % — хронической инфекцией [3].

В классическом исследовании Cartwright G.E. было показано, что анемия воспаления — это анемия тяжелых пациентов, длительно находящихся в ОРИТ по различным причинам (политравма, сепсис, острые расстройства мозгового кровообращения, пневмония) и подвергающихся постоянной бактериальной агрессии. Анемия воспаления обычно легкой или средней степени тяжести, и эритроциты, как и уровень общего гемоглобина, не могут показать какие-либо стигмы дефицита железа, т. к. именно дефицит железа в данном случае отсутствует или часто несущественный, а в ряде случаев, напротив, выявляется высокий уровень железа [4].

Целью для написания настоящего обзора являлся анализ публикаций о физиологическом и патологическом метаболизме железа, патогенезе анемии воспаления, развивающейся у пациентов в ОРИТ, для определения возможных показаний и противопоказаний для терапевтического вмешательства. Проанализированы статьи в базах данных медицинской литературы Pubmed, Medline, EMBASE. Для стратегии поиска использовались запросы по ключевым словам: «анемия воспаления», «железо и инфекции», «анемия и сепсис», «свободный гемоглобин», «обмен железа» в период с 1990 по 2018 г. включительно и доступные работы в отечественной (e-library) литературе. Также использовались материалы ведущих мировых организаций: World Health Organization, Co- chrane Reviews, WSACS, ARDS Clinical Trials Network, Eu- ropean Society of Intensive Care Medicine, European Society of Anesthesiologists, Society of Critical Care Medicine.

Физиология метаболизма железа

Гемоглобин (от др.-греч. αἷμα — кровь + лат. globus — шар) (Hb или Hgb) — сложный железосодержащий белок животных, обладающих кровообращением, способный обратимо связываться с кислородом, обеспечивая его перенос в ткани. Если слышишь слово «анемия», то следующее слово — «гемоглобин». Большой вклад в исследование структуры и функционирования гемоглобина внес Макс Фердинанд Перуц, получивший за это в 1962 г. Нобелевскую премию и показавший структуру гемоглобина, который является сложным белком класса хромопротеинов, т. е. в качестве простетической группы здесь выступает гем — порфириновое ядро, содержащее железо.

У здоровых людей количество железа в организме поддерживается в пределах 4–5 г (80–95 мг/кг у женщин и 120–125 мг/кг у мужчин) [5]. Сегодня хорошо изучены процессы поглощения и рециркуляции железа, которые обеспечивают ежедневную потребность в синтезе гемоглобина. Деградация стареющих эритроцитов с помощью селезеночных макрофагов составляет 90 % от общей переработки железа, чем обеспечиваются основные потребности в железе, а остальные 10 % поступают из пищевого рациона [6].

Из-за высокой токсичности общее количество железа в организме строго отрегулировано, что создает фактически закрытую систему. Универсальность железа для организма обусловлена его способностью активно участвовать в окислительно-восстановительных реакциях за счет перехода между Fe3+ и Fe2+ валентным состоянием [7], что позволяет ионам Fe2+ реагировать с пероксидами и образовывать разрушительные гидроксильные и липидные радикалы [8]. Поэтому гомеостаз железа жестко регулируется на клеточном, тканевом и системном уровнях [9].

В организме взрослого человека большая часть железа присутствует в клетках: 2,6 г (57 %) в гемоглобине эритроцитов, 0,4 г (9 %) в миоглобине, 1,5 г приходится на негемовые запасы — ферритин и трансферрин, гемосидерин. Принципиально, что у млекопитающих нет известных активных систем для выведения железа [10]. Выделение железа в организме человека практически отсутствует, не превышая 32–285 мкг с мочой и калом и посредством шелушения кожи. И наоборот, употребление железа из рациона млекопитающих строго регламентировано. Оно происходит в двенадцатиперстной кишке и только в двухвалентной форме (Fe2+). В пище железо может присутствовать в двух видах: (Fe3+) — окисная форма и (Fe2+), или закисная форма. Из поступающих с пищей ежедневно 10–20 мг железа абсорбируется только 1–2 мг, но у беременных абсорбция может достигать и 3–5 мг [10].

В проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки железо связывается с белком-транспортером (DMT- 1). DMT-1 — это специальный белок-носитель, который переносит железо (Fe3+) через мембрану энтероцита в кровоток один раз, и на его синтез требуется 4–6 ч, по- этому при частом приеме препаратов железа адсорбция снижается, а количество железа в кишечнике, напротив увеличивается  [10].

Транспорт и депонирование железа осуществляются трансферрином (Fe3+) c помощью трансферринового рецептора и ферритином (Fe3+) [10]. В крови оно окисляется до Fe3+ церулоплазмином и присоединяется к апотрансферрину.  Трансферрин пиноцитируется клетками ретикулоэндотелиальной системы и оказывается внутри лизосом, где от него отщепляется железо и восстанавливается до Fe2+ эндогенными восстановителями: НАДН, аскорбатом, цистеином, глутатионом. Апотрансферрин выводится обратно в кровь, образуя свободный пул железа (или «транзиторный пул»), которое транспортируется в места синтеза железосодержащих белков (печень) либо попадает в так называемый «медленно обменивающийся пул» [10].

В сыворотке крови и лимфе железо полностью и прочно связано с белком (Fe3+), и общее его количество не превышает обычно 7 мг. Содержание свободного железа в различных средах организма не превышает 10−18 мкмоль, что можно рассматривать как нулевой уровень [11]. Степень связи столь тесна, что при достаточном синтезе трансферрина в печени исключается (даже теоретически) факт присутствия 1 атома железа в литре крови [11–12]. Константа связывания железа трансферрином составляет 1030, а количество свободного железа в равновесии с трансферрином — 6 × 10−9 мкмолей, что в 108 раз меньше, чем требуется для роста бактерий [11]. Свойства трансферрина тесно связаны с присутствием другого белка сыворотки — церулоплазмина, обладающего ферроксидазной активностью [13]. В окислительных реакциях с участием ионов Fe2+ церулоплазмин является основным антиоксидантом плазмы крови, или своеобразной «ловушкой» для активных форм кислорода [13]. Поэтому увеличение концентрации церулоплазмина приводит к усилению антиоксидантной защиты [10, 13].

Запасы железа наилучшим образом отражает ферритин, и сегодня он является одним из немногих маркеров расстройств обмена железа. Из ферритина железо может вернуться в свободный пул. Но для этого необходимо, чтобы внутрь ферритина проник восстановитель, способный восстановить Fe3+ из гидроокиси [10]. В форме Fe2+ оно выходит из ферритина и попадает в транзиторный пул только в кислой среде [10].

Регуляция железа в сыворотке крови осуществляется с участием ряда белков, гепсидина, церулоплазмина, ферритина, трансферрина, гаптоглобина, гемопексина, лактоферрина и других. Физиологическая роль присутствия указанных белков в сыворотке заключается в том, чтобы сводить до минимума количество свободного (ионизированного) Fe2+ железа, содержащегося как внутри клетки, так и во внеклеточных жидкостях [9]. Они всегда находятся в железодефицитном состоянии (Fe3+), и это имеет глубокий физиологический смысл. В клетках тканей железо сконцентрировано в митохондриях, где оно включено в состав ферментов цитохромов (Fe3+), ответственных за процессы тканевого дыхания [13].

Железо также включено в состав различных ферментов, сконцентрированных в многочисленных клетках, как крови, так и различных тканей. Клетки эритроидного ряда костного мозга, тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы ретикулоэндотелиальной системы всегда находятся в только в восстановленном (Fe3+) состоянии [13].

Контроль за постоянным физиологическим гемолизом стареющих эритроцитов опять же осуществляет целый блок белков. Как отмечено в работе J.D. Belcher,

«…Несмотря на важность гема для аэробной жизни, организм делает все возможное, чтобы защитить себя от гема, который сбежал из своего нормального клеточного отсека. Внеклеточный и внутриклеточный механизмы защиты эволюционировали так, чтобы защитить организм от гема, создав гаптоглобин, гемопексин, альбумин, α1-микроглобулин, гемоксигеназу-1, ферритин, трансферрин и лактоферрин» [14]. На рис. 1 показано, что в процессе жизни нарушения гомеостаза железа связаны с различными патофизиологическими состояниями, которые включают анемии (iron deficiency) и перегрузки железа (iron overload). В частности, непрерывно возрастает накопление тканевого железа с возрастом (aging), которое играет важную роль при воспалении и инфекции (inflammation & infection), раковых (cancer), генетических (genetic disorders), сердечно-сосудистых (cardiovascular diseases) и нейродегенеративных заболеваниях (neurodegenerative diseases).

Рис. 1. Важность железа в патофизиологических условиях (пояснение в тексте). Адаптировано по Gozzelino R., Arosio P. [10]

Баланс железа жестко регулируется для предотвращения пагубных последствий, не столько его дефицита, сколько перегрузки железом. Гепсидин (или «антимикробный пептид», как он назывался первоначально) является ключевой фигурой в регуляции гомеостаза системного железа [15]. Он подавляет поглощение железа из кишечника и его освобождение из эритроцитов и макрофагов. Гепсидин изменяет общее количество железа, хранимого в организме, и регулирует доступность железа не только для эритропоэза, но и для бактерий [16]. Производство гепсидина в печени модулируется множественными физиологическими стимулами, включая загрузку железа, его блокаду при воспалении и эритропоэтическую активность при гипоксии [17, 18].

Таким образом, большинство авторов постулируют:

  • анемия при воспалении имеет место всегда, и это обусловлено наличием классических признаков воспаления (где ведущими являются отек, ишемия), приводящих к расстройствам микроциркуляции, гипоксии, ацидозу повреждению мембраны эритроцита;
  • метаболизм железа строго контролируется, что обусловлено его высоким восстановительно- окислительным потенциалом, его токсичностью для любых клеточных структур;
  • наличие свободного от связей железа (Fe2+) в организме исключается полностью, что обеспечивает некий вариант «стерильности» тканей и не позволяет манифестировать бактериальной агрессии;
  • железо всегда доступно только для основных биологических функций, это не позволяет железу проявлять его цитотоксические эффекты;
  • механизмов для экскреции железа в организме человека нет, и это общебиологическая тенденция для всех зависимых от кислорода живых существ.

Патологические аспекты метаболизма железа и их реализация в условиях воспаления

Самые тяжелые окислительные повреждения клеточных мембран генерируются только с участием железа в окислительно-восстановительных реакциях (реакция Фентона, Хабера—Вайса, Осипова) с продукцией гидроксильного и липидного радикалов. Как было показано во многих исследованиях, это является основной причиной запрограммированной гибели клеток и повреждения тканей, которое может быть повышено только за счет неправильной компартментализации этого металла, а не его общего накопления [19].

Метаболизм железа в условиях активации процессов свободнорадикального окисления

В условиях развития воспаления (ишемия, гипоксия, ацидоз, инфекция), массивного повреждения тканей, развития шока на уровне клетки создаются условия для реализации процессов свободнорадикального окисления (СРО). Ишемия, гипоксия и ацидоз индуцируют чрезмерный синтез свободных радикалов (О2 и Н2О), что при несостоятельности системы антиоксидантной защиты приводит к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) [10, 13]. Именно СРО и ПОЛ создают условия для повреждения клеточных мембран (в первую очередь эритроцитов и эндотелиоцитов) и мембран митохондрий [20, 21]. Гемолиз эритроцитов и выход свободного гемоглобина в кровоток, как и появление цитохромов в цитозоли клетки, способствует развитию реакций Фентона, Хабера—Вайса и Осипова даже в условиях минимального количества кислорода:

Fe 2+ + O → Fe 3+ + O 2 (реакция Фентона).

Дальнейшее превращение супероксидного радикала может пойти разными путями. Супероксид под действием супероксиддисмутазы (СОД) превращается в перекись водорода или разлагается нерадикальным путем под действием каталазы и глутатионпероксидазы [21]. Однако при взаимодействии О 2 с окисью азота образуется пероксинитрит (мощный вазоконстриктор), повреждающий эпителий и нарушающий регуляцию сосудистого тонуса и артериального давления [22]. Некоторые исследования указывают на факт инактивации СОД в очаге повреждения даже при сравнительно небольшом снижении уровня рН [21].

Во втором случае мощный гидроксильный ради- кал образуется при наличии в биологической системе (клетке) перекиси водорода и опять же Fe 2+:

Fe 2+ + H2O2 Fe 3+ + OH + OH· (реакция Хабера-Вайса).

Третий путь окислительного повреждения биомолекул связан с появлением новых  свободных радикалов в результате взаимодействия несвязанных ионов железа с органическими гидроперекисями:

Fe 2+ + LOOH → Fe 3+ + OH· + LO· (реакция Осипова).

Образующийся при этом липоксидрадикал (LO·) дает начало новым цепям окисления липидов [21].

Три перечисленные выше реакции являются универсальным физиологическим процессом, характерным для любого вида клеток и тканей [12]. При любом критическом состоянии универсальный процесс синтеза свободных радикалов принимает катастрофические размеры и скорости. Причиной тому является избыток ионов Fe 2+ [20].

Следует отметить, что трансферрин, лактоферрин и церулоплазмин являются белками острой фазы воспаления и способны быстро и значительно повышать свою концентрацию в результате нарушения гомеостаза при воспалении [23]. Авторы также отмечают, что снижение уровня сывороточного железа при развитии многих воспалительных  процессов объясняет существенное снижение концентрации трансферрина и, напротив, рост концентрации лактоферрина. Kruzel M.L. et al. отмечают важную роль лактоферрина в межклеточной кооперации фагоцитирующих клеток, что выражается в способности мононуклеарных фагоцитов поглощать лактоферрин. Это, в свою очередь, приводит к угнетению образования гидроксильного радикала и тем самым к защите клетки от аутопероксидации мембран [24].

Роль гемолиза и свободного гемоглобина при воспалении

Исследования многих авторов указывают на параллелизм между степенью сосудистой агрегации эритроцитов и тяжестью течения основного заболевания, будь то геморрагический или травматический шок или перитонит [25], что в дальнейшем приводит к полной закупорке капилляров, остановке капиллярного кровообращения и, естественно, к внутрисосудистому гемолизу эритроцитов [26].

Гемолиз приводит к высвобождению гемоглобина, а катаболизм гемоглобина продуцирует гем, который является высокоцитотоксическим прооксидантом [27]. В устойчивом состоянии белок-поглотитель гаптоглобин связывает гемоглобин, а гем катаболизируется ферментом гемоксигеназой-2 (НО-2). Но когда этот гомеостатический процесс перегружен (выраженный гемолиз или массивное повреждение тканей с выходом в кровоток миоглобина), свободный гем нейтрализуется гемопексином и деградирует до моноксида углерода, железа и биливердина, индуцируемого изоформой гемоксигеназы HO-1 [28]. Поэтому высокая исходная концентрация билирубина (как продукта метаболизма гема) отмечается у большинства пациентов с политравмой, с сепсисом и является следствием массивного гемолиза, сопряженного с высоким уровнем сывороточного железа [29, 30].

Роль гемолиза и свободного гемоглобина при реперфузии

Именно свободному гемоглобину принадлежит отдельная, если не основная, роль в инициации воспалительного каскада и развития эндотелиальной дисфункции [31]. За сутки система транспорта и депонирования железа может перенести и депонировать только от 50 до 98 мг железа [10]. Выход же большого количества свободного железа (свободный гемоглобин в условии ацидоза быстро окисляется до конечного этапа — Fe 2+) происходит при отсутствии должного кровотока и должного количества железосвязывающих и железотранспортирующих белков в локальном участке кровообращения [31–33]. Количество разрушенных эритроцитов можно представить, например, с учетом интенсивности кровообращения в кишечнике, протяженности капиллярного русла кишечника c постоянным наличием в капилляре как минимум 30–40 эритроцитов [34]. Недостаточность «трансферриновой емкости» способствует циркуляции свободного гемоглобина и ионов Fe 2+ в кровотоке (что подтверждается увеличением концентрации свободного гемоглобина в период реперфузии), поступлению в микроциркуляторное русло печени, кишечника и поджелудочной железы, где железо оказывает прямое токсическое действие на мембраны клеток [31–33], свидетельствующих в первую очередь о тяжести тканевой гипоксии [35].

Роль гемолиза и свободного гемоглобина при сепсисе

Свободный гемоглобин все больше и больше играет центральную роль в патогенезе сепсиса, будучи мощным предиктором исхода пациента. Поэтому ряд авторов подчеркивает необходимость продолжения изучения механизмов гемолиза, вызванного сепсисом, с целью определения возможных терапевтических принципов. Сегодня уже известны наиболее важные и ранние триггеры гемолиза при сепсисе. Это сочетание ряда факторов: реакция активации комплемента; диссеминированная внутрисосудистая коагуляция; остановка потока крови в капиллярах; ограничение глюкозы в эритроцитах; изменение свойств мембраны красных кровяных клеток; наличие гемолитических патогенов и апоптоз эритроцитов [36].

В исследовании Brauckmann S. et al. проверили гипотезу центральной роли свободного гемоглобина в патогенезе сепсиса и выяснили, что как токсичный липополисахарид (LPS), так и нетоксичный (RS-LPS) вызывают гемолиз с помощью прямых мембранных эффектов. При этом гемолиз не зависит от системы комплемента и активации толл зависимых рецепторов (TLR-4). Авторами было установлено, что инкубация эритроцитов с LPS приводит к выраженному и зависимому, как по времени, так и по концентрации, повышению уровня свободного гемоглобина и активности лактатдегидрогеназы как в цельной крови, так и в промытых эритроцитах. Изменение целостности и уменьшение жесткости мембран эритроцитов были обусловлены уменьшением их осмотического сопротивления [37].

Говоря о роли железа в развитии сепсиса, нужно отметить, что все бактерии нуждаются в железе для своего развития [38]. Более того, существует строгая корреляция между доступностью ионов железа и вирулентностью микроорганизма [38–41]. Патогенные микробы эволюционировали и создали специализированные механизмы для получения железа от хозяина во время инфекции (некое «железное пиратство»). Железо и содержащие его белки представляют прямой интерес для всех патогенных бактерий, и в данном случае снижение общего гемоглобина без наличия активного кровотечения является следствием конкуренции бактерий с макроорганизмом за ионы железа [42]. В связи с этим вполне закономерно, что снижение концентраций сывороточного железа, ферритина и уменьшение степени насыщения трансферрина при сепсисе трактуется авторами как проявление защитного природного механизма [38–41].

В исследовании Yamaguchi M. было обнаружено, что S. pneumoniaе уклоняются от агрессивного влияния антибиотиков, нейтрофилов и h3O2 в присутствии эритроцитов человека. Общепризнано, что вторжение в эритроциты обеспечивает бактериальные патогены рядом преимуществ, включая защиту от иммунной системы, снижение эффективности лечения антибиотиками и питательную ценность. Таким образом, эритроциты предоставляют приют для S. pneumoniaе. Кроме того, вполне возможно, считают авторы, что эта способность к вторжению связана с фактом — пенициллин G не убивает S. pneumoniaе после того, как они вторглись в эритроциты [43].

В этом же случае ферритин, депонированный в кишечнике и вышедший в кровоток с целью связывания железа, в условиях ацидоза и при воздействии супероксидного радикала меняет свою валентность (Fe 3+ → Fe 2+) и становится «легкой добычей» для бактерий [13]. Доступность железа для бактерий обеспечивается за счет собственных гемолитических свойств [39] или за счет активации процессов СРО, повреждения активными радикалами кислорода мембран эритроцитов, последующего гемолиза, выхода свободного гемоглобина и его метаболизма по пути «гем → гемин → Fe 2+». Данная ситуация усугубляется тем, что в очаге воспаления отсутствуют нормальный кровоток и должное количество железосвязывающих белков, за исключением лактоферрина, сконцентрированного в нейтрофилах [39].

Компенсаторные механизмы при анемии воспаления

Острая или хроническая анемия приводит к включению компенсаторных реакций, налагающих дополнительную нагрузку на тяжелобольных пациентов, многие из которых имеют ранее существовавшие сердечно-легочные заболевания. Да, острое изоволемическое уменьшение концентрации гемоглобина ниже 50 г/л среди здоровых людей приводит к прогрессивным повышениям «цены» сердечной деятельности в виде снижения доставки и потребления кислорода и снижения сердечного индекса, но без доказательств гипоксии тканей [44]. В исследовании Weiskopf R.B. у добровольцев до и после удаления 900 мл крови измеряли сердечно-сосудистые параметры, артериальное и смешанное венозное содержание кислорода, насыщение оксигемоглобином и уровень лактата в артериальной крови. Оказалось, что острое изоволемическое снижение концентрации Hb в крови до 50 г/л у здоровых людей не дает признаков недостаточной доставки кислорода, что подтверждается отсутствием изменений концентрации кислорода в артериальной и венозной крови и уровня лактата в плазме. Анализ мониторинга показывает, что при данной концентрации гемоглобина в этой здоровой популяции ишемия миокарда будет происходить крайне нечасто [44].

Даже более тяжелая анемия может быть «терпима» в хроническом ее варианте (анемия воспаления) вследствие изменений на клеточном уровне, обусловленных транскрипцией генов и увеличением гипоксического выживания [45]. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких есть более высокая минутная вентиляция при наличии анемии [46] и, наоборот, меньшая вентиляция — у пациентов с полицитемией во время физических упражнений [47]. Однако в какой степени эти впечатляющие компенсаторные изменения могут произойти у тяжелобольных пациентов, неизвестно.

Причины анемии у больных отделений реанимации и интенсивной терапии

Как было описано более чем 60 лет назад, заметное снижение концентрации сывороточного железа в организме человека и у собак отмечалось уже в течение первых нескольких дней после развития системной инфекции или воспаления [48, 49].

Сегодня роль железа в интенсивности бактериального роста и увеличение риска заражения при введении препаратов железа являются биологически обоснованным и доказанным фактом [50–54]. Развитие гипоферремии наблюдалось у мышей с экспериментальной менингококковой инфекцией или воспалением — в ответ на введение разных агрессивных сред [55–58]. Гипоферремия, вероятно, способствует защите организма-хозяина от инфекции за счет уменьшения доступности железа для микробов [59, 60], т. к. обычно большая часть железа, поставляемого в плазму (около 20–25 мг/сут), утилизируется макрофагами, участвующими в переработке старых эритроцитов. И только 1–2 мг/сут поступает при абсорбции железа из двенадцатиперстной кишки, с дополнительными малыми количествами, получаемыми из железа, хранящегося в гепатоцитах [61]. Оказалось, что воспаление или инфекция приводили к задержке появления радиоактивного железа не только в микроциркуляции, но и в костном мозге. И напротив, накопление железа было отмечено в макрофагах (ретикулоэндотелиальная система), как у пациентов, так и у экспериментальных животных [62, 63].

В исследовании Spitalnik S.L. было отмечено, что экстраваскулярный гемолиз, обусловленный поглощением эритроцитов клетками мононуклеарной системы фагоцитов (например, клетками Купфера в печени и селезеночными макрофагами), является особенно важным механизмом для очистки как нормально стареющих эритроцитов, так и патологически поврежденных. Макрофаги, как пишут авторы, поглощают эритроциты через сигналы «найди меня» и сигналы «съешь меня» [64].

Исходя из этих представлений, авторы разработали «железную гипотезу» (рис. 2), которая постулирует, что общая концепция роли железа при воспалении связана с быстрым внесосудистым гемолизом, происходящим в результате любого повреждающего процесса. В здоровых условиях (steady stat) единственными эритроцитами, удаляемыми из циркуляции, являются те, которые проходят через нормальное старение (~1 % всех эритроцитов в день). При патологическом фагоцитозе (pathological phagocitosis) метаболизм большого количества гемоглобина из «проглоченных» эритроцитов быстро повышает внутриклеточные «свободные» уровни железа (голубые круги, рис. 2) в лабильном внутриклеточном бассейне. Через сигнальный канал трансдукции усиливаются выработка и секреция провоспалительных цитокинов (inflammatory cytokines; зеленые круги, рис. 2), что приводит к выраженности синдрома системного воспалительного ответа (exacerbation of SIRS). Кроме того, избыточное «свободное» железо экспортируется из клетки через ферропортин (голубой цилиндр), или физиологический канал экспорта железа. Если же количество экспортируемого железа превышает связывающую способность трансферрина, то синтезируется специальный трансферрин (non-transferrin bound iron — NTBI) — неспособный связать железо, что вызывает окислительный стресс (oxidative demage) и усиливает пролиферацию патогена (infection risk) [64]. В моделях животных было показано, что размножение бактерий может быть управляемым процессом достаточности для них железа и, напротив, подавления размножения путем железного «голода» [65]. Кроме того, железо-перегруженные мыши имели тенденцию к развитию более тяжелых кишечных инфекций [66].

Рис. 2. Схематическое представление «железной гипотезы» (пояснение в тексте). Адаптировано по Noyes W.D., Bothwell T.H., Finch C.A. [64]

LIP — лабильный пул железа; NTBI — трансферрин, не способный связать железо; ССВР — синдром системной воспалительной реакции

Главным «режиссером» анемии воспаления оказался гепсидин (или «антимикробный пептид»). Именно с его подачи при манифестации воспаления происходит угнетение синтеза эритроцитов с достаточным уровнем гемоглобина, что приводит к развитию анемии воспаления (рис. 3). Анемия воспаления характеризуется недостаточной выработкой эритроцитов в условиях низкого уровня сывороточного железа и низкой связывающей способности железа (т. е. низкого уровня трансферрина), несмотря на сохраненные или даже увеличенные запасы железа в макрофагах и в костном мозге.

Рис. 3. Гепсидин в ответ на воспаление обеспечивает гипоферремию путем блокировки главных путей поступления железа в плазму (главным образом железа от селезеночных и печеночных макрофагов, но также и железа, адсорбируемого из двенадцатиперстной кишки). Длительная гипоферремия ограничивает доступность железа для синтеза гемоглобина и эритропоэза, вызывая анемию воспаления. Адаптировано по Butt A.T., Thomas M.S. [40]

Только гепсидин тормозит недостаточное поступление железа для синтеза молодых эритроцитов [40]. Воспаление стимулирует повышение выработки железорегулирующего пептида — гепцидина в гепатоцитах и синтез провоспалительного цитокина интерлейкина-6 (ИЛ-6), что подавляет эритропоэз. Гепсидин уменьшает поставку железа от макрофагов к «новорожденным» эритроцитам. Это ухудшает развитие всего эритроидного ростка костного мозга и приводит к анемии. Когда же воспаление разрешается, уровни гепсидина и ИЛ-6 уменьшаются, что позволяет железу быть экспортированным от макрофагов к эритроцитам и повышать эритропоэз [40]. Анемия воспаления, без сомнения, является признаком критического заболевания и возникает у 95 % пациентов, находящихся в ОРИТ [67, 68]. Причиной анемии у этих пациентов часто является многофакторность, включая кровопотерю, низкое потребление питательных веществ, а также ятрогенные факторы, такие как гемодилюция и частый забор крови для лабораторного исследования. По мнению Sihler K.C и Napolitano L.M., анемия воспаления характеризуется снижением у пациентов выработки эритроцитов, сокращением продолжительности жизни красных клеток крови, что является следствием изменений в метаболизме железа, которые оказывают прямое влияние на эритропоэз [69].

Но дефицита железа при этом в организме нет! Так, по данным M. Piagnerelli, несмотря на одинаковый общий анализ крови (лейкоциты, лейкоцитарная формула) в 1-й день пациенты с сепсисом имели достоверные более низкие концентрации в сыворотке железа, трансферрина, коэффициент насыщения трансферрина, но высокие концентрации ферритина, основного показателя железного депо, чем пациенты без септического процесса [70]. Эти изменения были связаны с более низким количеством ретикулоцитов. Примечательно, что в 1-й день уровень С-реактивного белка отмечался выше у септических, чем у не септических больных и при этом был напрямую связан с высокими концентрациями ферритина и обратно коррелировал с концентрацией трансферрина и коэффициентом насыщения трансферрина. Через 3 дня концентрации в сыворотке железа и трансферрина были идентичны как у больных с сепсисом, так и у не септических и не изменялись до 5 суток пребывания в ОРИТ [70]. Авторы также заявляют, что выявленные изменения являются следствием расстройств в метаболизме железа, которые оказывают прямое влияние на эритропоэз.

Экспериментальные исследования среди добровольцев, которым вводили умеренные дозы липополисахарида, показали примерно 50%-е уменьшение сывороточного железа уже через 24 ч [61]. В другой группе добровольцев введение в течение 3 ч ИЛ-6 сопровождалось падением уровня железа в сыворотке крови в среднем на 30 % уже спустя 2 ч [71]. Сегодня известен факт влияния воспалительных цитокинов на обмен железа, что может препятствовать дифференциации эритроидных предшественников и вообще, по мнению Weiss G., может сократить продолжительность жизни зрелых эритроцитов. Так, например, инкубация эритроцитов здоровых доноров плазмы с кровью от пациентов с септическим шоком привела к увеличению объема эритроцитов, т. е. к изменениям, которые могут сократить выживаемость эритроцитов за счет угрозы гемолиза [72].

Наличие почечной недостаточности также может усугубить последствия воспаления, и этот факт снова связан с метаболизмом железа [73]. Уремия способствует накоплению активных форм кислорода и окислению мембранных белков эритроцитов. Считается, что эти изменения не только ускоряют разрушение эритроцитов, но и способствуют прямому повреждению тканей [74]. Например, по данным Brookhart M.A. et al., результаты клинических данных от 117 050 пациентов, находящихся на хроническом диализе, выявили связи между дозой железа и манифестацией инфекции. Это не явилось для авторов неожиданным, т. к. был выявлен риск инфекции, связанный с различными методами дозирования железа у пациентов, проходящих хронический гемодиализ [75]. Хотя относительный риск был мал, но абсолютный риск — большой, предполагающий, что введение болюсом препаратов железа может потенцировать дополнительные 25 случаев госпитализированных инфекций в год на 1000 диализных пациентов. Авторы также наблюдали увеличенный риск инфекции, связанный с ежемесячным приемом железа в дозе бо́ль- шей, чем 200 мг в сутки [75, 76].

Как показали  данные  некоторых  исследований, у большинства пациентов с анемией воспаления ферритин сыворотки имеет нормальный уровень или высокий, что отражает стимулирование синтеза ферритина как воспалением, так и нагрузкой железом макрофагов [59]. Давно известно, что для провокации латентного пиелонефрита рекомендуется введение 50 мг железа, а по истечении 3 ч собирается моча и исследуется содержание лейкоцитов. Проба считается положительной, если за 1 ч выделение лейкоцитов с мочой превышает 19 000 клеток и увеличивается на 100 % по сравнению с исходными данными. Это все написано в доступной литературе  [77].

По данным О.Ф. Лыковой и соавт., в ликворе у больных с гнойным менингитом регистрируется резкое (в 220 раз!) увеличение концентрации лактоферрина. Индивидуальные колебания варьировали в пределах, превышавших данные контроля в 790 раз [78]! В норме лактоферрин в ликворе вообще отсутствует!

Как правило, пациенты ОРИТ, особенно септические пациенты, сталкиваются с катаболическим состоянием, которое снижает  потребление  железа и увеличивает его выделение путем разрушения эритроцитов и других клеточных структур в различных тканях. И этот эффект дополнительно усиливается путем проведения частых переливаний крови [79]. Результаты исследования F. Tacke показывают, что параметры метаболизма железа, особенно насыщение трансферрина, которые отражают доступность железа в сыворотке, являются сильными предсказателями исхода у пациентов в ОРИТ. Сывороточное железо очень тесно коррелирует с летальным исходом, и полученные новые результаты должны инициировать будущие клинические исследования, оценивающие полезность железохелатирующей терапии при критических заболеваниях и сепсисе [79].

Заслуживает внимания исследование Lan Р. et al., куда были включены данные больных с диагнозом сепсиса по критериям «Сепсис-3» — 1891 человек, из них у 324 пациентов был диагностирован септический шок. Авторы с помощью ROC-анализа показали, что более высокий квартиль сывороточного железа был связан с увеличением 90-дневной смертности в этой большой когорте пациентов с сепсисом [80].

Варианты регуляции и оценка эффективности вмешательства в метаболизм железа при критических состояниях
Трансфузии крови

Конечно, переливание крови! Но как тогда ответить на вопрос: когда переливать? Уровень гемоглобина становится причиной и показанием (и даже конечной точкой) для переливания независимо от клинического состояния пациента. Конкретный уровень гемоглобина — это всего лишь лабораторное значение, склонное к погрешности при измерении [81]. Однако совершен- но ясно, что нет универсального уровня содержания гемоглобина или гематокритного триггера в диапазоне 60–100 г/л, однозначно указывающего на необходимость гемотрансфузии. Кроме того, при одном и том же уровне гемоглобина у некоторых пациентов по совокупности клинико-лабораторных параметров и течения основного заболевания можно констатировать различную тяжесть общего состояния или органной дисфункции. Не каждому пациенту необходимо переливание крови на уровне гемоглобина 70 г/ л, в то время как некоторым пациентам может потребоваться переливание крови и при более высоких уровнях гемоглобина [82].

В литературе можно найти публикации, где озвучиваются опасения, что острая доставка железа, либо в растворимой форме, либо в структуре эритроцита, предрасполагает пациентов к новым инфекциям, преобразует «доброкачественную» бактериальную колонизацию в вирулентную инфекцию или усиливает вирулентность уже существующих инфекций. Особенно это касается переливания эритроцитов длительного периода хранения. Названия публикаций говорят сами за себя: Youssef L.A., Spitalnik S.L. Iron: a double-edged sword — «Железо — обоюдоострый меч» [83]. Необходимо учитывать не только уровень гемоглобина, но и симптомы тканевой гипоксии (стенокардия, когнитивная дисфункция, диагностированная с помощью нейропсихологических тестов), отмечают Weiskopf R.B. et al. [84]. Vallet B., Robin E., Lebuffe G. обращают внимание на увеличение уровня лактата в крови [85] и снижение сатурации в смешанной венозной крови (ScvO2  < 70 %) или электро кардиографические изменения (подъем интервала ST на электрокардиограмме), указывающие, по мнению Vincent J.L., на миокардиальную ишемию [86].

В экспериментальной работе Hod E.A. et al. [87] по- казали, что переливание эритроцитов после хранения (более 5 суток) оказывает вредное воздействие, которое опосредуется железом и воспалением [87]. Между тем вполне вероятно, что данный факт характерен не только для экспериментальных животных, но и для пациентов в критическом состоянии. Дело в том, что, во-первых, у мышей и людей существует связь между уровнем внутриклеточного железа в макрофагах и уровнем цитокинов, выделяемых в ответ на различные воспалительные стимулы [87, 88]. Например, при гемохроматозе макрофаги снижают уровень внутриклеточного железа, что приводит к снижению продукции цитокинов, и наоборот, увеличение внутриклеточного железа способно усугубить синдром системного воспалительного ответа, что может привести к пагубным последствиям [89]. Во-вторых, увеличение циркуляции железа увеличивает пролиферацию некоторых патогенов [90, 91].

Тем не менее с момента публикации многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования (TRICC) Hebert et al. в 1999 г. [92], где были представлены доказательства того, что концентрации гемоглобина в диапазоне 70–90 г/л относительно хорошо переносятся большинством пациентов ОРИТ, других исследований, опровергающих данные эти, нет. А возрастающие требования к рестриктивной, ограничительной тактике переливания крови, наоборот, присутствуют [93].

Кроме уровня гемоглобина, есть другие косвенные показатели оксигенации, такие как снижение венозной сатурации кислорода (ScvO2), что также должно рассматриваться в качестве триггера для переливания крови.

Это возвращает нас к вопросу о том, что мы лечим — число гемоглобина или болезнь у конкретного больного?

Препараты железа

Имеющиеся клинические рекомендации по внутривенной терапии железом у критических пациентов с анемией воспаления на данный момент подвергаются критическим замечаниям и широко обсуждаются, потенцируя новые исследования с целью определения эффективности препаратов.

Так, результаты исследования Litton Е. могут только указать путь будущих исследований, где звучит призыв взвесить все факторы за и против [94]. В этом небольшом, но двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании у реанимационных пациентов без подтвержденного сепсиса введение внутривенного железа не уменьшило требования к количеству трансфузий, которое рассматривалось как основной исход. Тем не менее при выписке наблюдалось статистически значимое, хотя и скромное, но повышение уровня гемоглобина (107 г/л в группе, где вводились препараты железа, vs 100 г/л в группе, где использовалось плацебо), которое рассматривалось в качестве вторичного результата. Хотя уровень внутрибольничной инфекции был довольно высок в обеих группах (28,6 и 22,9 % в железе vs плацебо соответственно), разница по этому показателю не была статистически значимой [94].

В целом исследования по эффективности лечения препаратами железа у больных в критическом состоянии показали противоречивые результаты [95, 96]. Вызывает сомнение дозирование препаратов железа. В работе Brookhart M.A. et al. авторы наблюдали риск инфекции, связанный с внутривенным ежемесячным введением железа в дозе, превышающей 200 мг [75]. В результате возникает вопрос: если из принятого внутрь железа усваивается только максимум 5 мг, то может ли усвоиться 200 мг введенных внутривенно? Ведь это железо не включается в метаболизм — он  вообще исключает подобные объемы поступления. При физиологическом гемолизе трансферрин всей крови может связать одномоментно от 7 до 14,5 мг железа. Но время полураспада комплекса трансферрин–железо составляет 70–140 мин, что позволяет утилизировать 2,1–4,5 мг железа в час, а за сутки максимально — до 100 мг [12].

Недавний обзор Litton Е. et al. в гетерогенной группе критически больных пациентов, включивший в общей сложности 665 пациентов, из которых 368 получили железо различными путями и 297 не получили железа (плацебо), показал, что трудно повлиять на гепсидин [97]. Авторы одних исследований также не нашли достоверных доказательств того, что добавление железа (либо внутривенное, либо энтеральное) для лечения анемии у тяжелобольных пациентов снижает требования к переливанию крови или увеличивает концентрацию гемоглобина. Авторы же других публикаций отмечают, что в настоящее время полученные данные не поддерживают какую-либо конкретную стратегию планового введения железа для лечения пациентов с анемией в критическом состоянии [97–100].

Эритропоэтин

Эффективность эритропоэтина при анемии воспаления сегодня также часто обсуждается, однако единой позиции не сформировалось. Как следует из рис. 3, длительная гипоферремия ограничивает доступность железа для синтеза гемоглобина и эритропоэза из-за активной регуляции гепсидином всего метаболизма желе- за при наличии воспаления [40, 56, 59]. При взвешивании за и против многими специалистами делается вывод об отсутствии убедительных доказательств в поддержку концепций общего применения эритропоэтина у пациентов с системным воспалением [101].

Например, в исследовании van Iperen et al. введение высокой дозы эритропоэтина (300 МЕ/кг) через день в течение 9 дней вызвало только увеличение ретикулоцитов, в то время как концентрация гемоглобина оставалась неизменной [102], и не оказало существенного влияния на общую смертность, продолжительность пребывания в стационаре [103]. Авторы полагают, что эритропоэтин действует медленно, вызывая увеличение ретикулоцитов в крови через 3–4 дня. Дозы эритропоэтина, используемые для пациентов с сепсисом, очень высоки (40 000 МЕ 3 раза в неделю) и заметно удорожают терапию [104]. Только при крайне высокой концентрации эритропоэтина (от 36 000 до 160 000 МЕ) он может преодолеть тормозящее действие гепсидина, провоспалительных цитокинов и оказать стимулирующие влияние на пролиферацию эритроцитарных предшественников у больных в критическом состоянии [105].

Перспективы в лечении анемии воспаления

В плане потенциальных перспектив коррекции анемии воспаления хотелось бы обратить внимание на три субстанции.

Лактоферрин

Оказалось, что вполне вероятен и клинически удобен не вариант введения препаратов железа или трансфузий крови, а путь с учетом природного механизма метаболизма железа в организме. Наверное, излишне приводить пример, кто болеет чаще — дети на искусственном вскармливании или на грудном. Конечно, болеют меньше на грудном вскармливании, т. к. в грудном молоке мало железа, но много лактоферрина, а в коровьем — наоборот, железа много, а лактоферрина мало. Поэтому интерес к лактоферрину с целью его использования при воспалении сегодня высок, но не для лечения анемии, а для противостояния инфекции [106]. На основании результатов предварительных клинических наблюдений авторы предполагают благотворное влияние добавки лактоферрина при некротическом энтероколите у новорожденных с весом при рождении ниже 1250 г [106]. Иммуномодулирующий характер этого белка проистекает из его уникальной способности «осмысливать» иммунный активационный статус организма и действовать соответственно ситуации [107, 108]. Это приводит к ослаблению патологического повреждения за счет иммунных функций лактоферрина.

Гаптоглобин

Гаптоглобин связывает  внеклеточный  гемоглобин с высоким сродством и поэтому может потенциально уменьшить наличие железа и его оксидативную деятельность [40]. Как показали недавние исследования Remy K.E., гаптоглобин связывает свободный гемоглобин, компартментирует его молекулу во внутрисосудистое пространство, быстро очищает из циркуляции и уменьшает количество внутрисосудистого железа, доступного для бактерий [109]. Сегодня гаптоглобин даже предложен как маркер сепсиса, утверждающий его наличие при низких концентрациях гаптоглобина в плазме пациентов [110].

По мнению Immenschuh S., противоокислительные протеины, такие как гаптоглобин и гемопексин, надежно связывают и нейтрализуют внеклеточный гемоглобин и свободный гем в плазме соответственно. Гемоксигеназа ферментативно деградирует внутриклеточный гем для получения железа, моноксида углерода и биливердина, который преобразуется в билирубин биливердиновой редуктазой. Гаптоглобин и гемопексин могут быть вариантом потенциальной гем-нейтрализующей терапии [111].

Хелатор железа DIBI

Антибиотикорезистентность некоторых возбудителей — сегодня достаточно актуальная тема и имеет тесную связь с генераций активных форм кислорода, которые являются важной частью воспалительного каскада при сепсисе за счет генерации радикалов. Это может быть подавлено или предотвращено с помощью хелаторов железа. В не- давнем исследовании Thorburn T. et al. было изучено влияние нового хелатора DIBI — в сочетании с антибиотиками или на фоне стандартного лечения перитонита при экспериментальном сепсисе [112]. Авторы наблюдали снижение адгезии лейкоцитов на 55 % после введения DIBI и снижение на 40 % — после лечения имипенемом по сравнению с нелечеными животными (p < 0,05). Дальнейшее снижение количества ядерных лейкоцитов в венулах наблюдалось после комбинированного лечения с DIBI и имипенемом (66 %). Снижение количества колоний бактерий с 2200 до 100 колоний отмечалось в комбинированной группе, где использовали DIBI и имипенем. Число бактерий в перитонеальной жидкости также было меньше в группе с имипенемом, и в группе комбинации DIBI, и при сравнении с нелечеными животными [112].

DIBI, железо-хелатный полимер, по данным Ang M.T.C. et al., оказался сильным ингибитором для S. aureus — независимо от их источника (человека, крупного рогатого скота или собак) и от их характеристик устойчивости к антибиотикам. У больных с инфекцией метициллин-устойчивого золотистого стафилококка (MRSA) была сходная чувствительность. DIBI также подавлял воспаление, связанное с S. aureus, при местном применении на раны кожи или при интраназальном введении. Наблюдалось зависимое от дозы DIBI снижение бактериальной популяции и выраженности воспаления, связанного с раневой инфекцией [113].

Заключение

Как следует из данных обзора, анемия как симптом и анемия воспаления не всегда имеют единую природу и являются спутниками недостаточного количества железа, требуя переливания эритроцитарной массы или введения препаратов железа для увеличения уровня гемоглобина. Анемия как симптом при критическом состоянии вследствие тяжелой травмы в первую очередь требует определения ее роли в генезе гипоксии. Это должно подтверждаться не уровнем гемоглобина (свидетелем кровопотери) как носителя кислорода, а конкретными критериями гипоксии: анализом газов крови с обязательным определением ScvO2 (< 70 %), оценки высоты зубца ST на ЭКГ и, конечно, уровня лактата крови (более 2 ммоль/л). При наличии таких показаний нужна коррекция газотранспортной функции за счет дополнительных носителей кислорода в лице эритроцитов, но только при низком уровне гемоглобина. При этом нужен анализ метаболизма железа с выявлением возможной причины его недостатка.

Анемия же при сепсисе обусловлена внутрисосудистым гемолизом, а имеющаяся гипоферремия не является показателем истощения запасов железа в организме, это скорее следствие природной компенсаторной защиты от возможной манифестации инфекции. Введение таким пациентам препаратов железа или донорской крови сопряжено с обеспечением доступа бактерий к железу. Оценить запасы железа в организме можно посредством определения концентрации ферритина, рецепторов трансферрина и его насыщения. В условиях сепсиса и продолжающегося гемолиза целесообразно использование хелаторов, если выявлен высокий уровень ферритина, низкая концентрация гаптоглобина и трансферрина, тем более в случаях панрезистентной бактериальной флоры. У пациентов в критическом состоянии с анемией воспаления может и не быть эритропоэтического ответа на введение железа, а чаще и не бывает, потому что есть природный барьер, защищающий от манифестации инфекции.

Пациенты в ОРИТ очень «неоднородны» и по-разному реагируют на одно и то же вмешательство. Как таковые решения о переливании крови или введении препаратов железа должны быть индивидуализированы с учетом конкретных факторов пациента, таких как возраст и сопутствующие патологии, физиологические переменные, адаптация к анемии, оценка параметров обмена железа, и только в последнюю очередь — значение гемоглобина. Любые потенциальные преимущества терапии препаратами железа должны быть сбалансированы с риском побочных эффектов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Орлов Ю.П. — литературный поиск, подготовка обзора литературы; Говорова Н.В. — подготовка обзора литературы, редактирование обзора литературы; Ночная Ю.А. — литературный поиск, оформление в соответствии с правилами журнала; Руднов В.А. — подготовка концепции обзора литературы, редактирование обзора литературы.

ORCID авторов

Орлов Ю.П. — 0000-0002-6747-998X

Говорова Н.В. — 0000-0002-0495-902X

Ночная Ю.А. — 0000-0003-4204-4979Х

Руднов В.А. — 0000-0003-0830-786X


Литература
  1. Poggiali E., Migone De Amicis M., Motta I. Anemia of chronic disease: a unique defect of iron recycling for many different chronic diseases. Eur. J. Intern. Med. 2014; 25(1): 12–7. DOI: 10.1111/ggi.12371:10.1016/j.ejim
  2. Corwin H.L., Gettinger A., Pearl R.G., et al. The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill-current clinical practice in the United States. Crit. Care Med. 2004;32(1): 39–52. DOI: 10.1097/01.CCM.0000104112.34142.79
  3. Joosten E., Lioen P. Iron deficiency anemia and anemia of chronic disease in geriatric hospitalized patients: How frequent are comorbidities as an additional explanation for the anemia? Geriatr Gerontol Int. 2015; 15(8): 931–935. DOI: 10.1111/ggi.12371
  4. Cartwright G.E. The anemia of chronic disorders. Semin Hematol. 1966; 3: 351–375.
  5. Zhang D.L., Ghosh M.C., Rouault T.A. The physiological functions of iron regulatory proteins in iron homeostasis — an update. Front. Pharmacol. 2014; 5: 124. DOI: 10.3389/fphar.2014.00124
  6. Andrews N.C., Schmidt P.J. Iron homeostasis. Annu Rev. Physiol. 2007; 69: 69–85. DOI: 10.1146/annurev.physiol.69.031905.164337
  7. Pantopoulos K., Porwal S.K., Tartakoff A., Devireddy L. Mechanisms of mammalian iron homeostasis. Send to Biochemistry. 2012; 51(29): 5705–5724. DOI: 10.1021/bi300752r
  8. Schaer D.J, Buehler P.W., Alayash A.I, et al. Positive Iron Balance in Chronic Kidney Disease: How Much is Too Much and How to Tell? Send to Am. J. Nephrol. 2018; 47(2): 72–83. DOI: 10.1159/000486968
  9. Philpott C.C., Jadhav S. The ins and outs of iron: Escorting iron through the mammalian cytosol. Free Radic Biol. Med. 2018; S0891–5849(18)32167–1. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.411
  10. Gozzelino R., Arosio P. Iron Homeostasis in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(1): 130. DOI: 10.3390/ijms17010130
  11. Bullen J.J. The signifi cance of iron in infection. Rev. Infect. Dis. 1981; 3: 1127–1138.
  12. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. Учебник для студентов медицинских вузов. СПб.: ЭЛБИ-СПб. 2001: 688.
  13. [Zajchik A.Sh., CHurilov L.P. Osnovy patohimii. Uchebnik dlya studentov medicinskih vuzov). SPb.: EHLBI-SPb. 2001: 688. (In Russ)]
  14. Abbaspour N., Hurrell R., Kelishadi R. Review on iron and its importance for human health. J. Res. Med. Sci. 2014; 19(2): 164–174. PMCID PMC3999603
  15. Belcher J.D., Beckman J.D., Balla G., Balla J., Vercellotti G. Heme degradation and vascular injury. DOI: 10.1089/ars.2009.2822
  16. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J. Biol. Chem. 2001; 276: 7806–7810. DOI: 10.1074/jbc.M008922200
  17. Krause A., Neitz S., Mägert H.J., et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Lett. 2000; 480: 147–150. DOI.org/10.1016/S0014–5793(00)01920–7
  18. Finberg K.E. Unraveling mechanisms regulating systemic iron homeostasis. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2011; 2011:532–537. DOI: 10.1182/asheducation-2011.1.532
  19. Martins A.C., Almeida J.I., Lima I.S., et al. Iron Metabolism and the Inflammatory Response. DOI: 10.1002/iub.1635
  20. Madua Anazoeze J., Ughasoro Maduka D. Anaemia of Chronic Disease: An In-Depth Review. DOI: 10.1159/000452104
  21. Kell D.B. Iron behaving badly: inappropriate iron chelation as a major contributor to the aetiology of vascular and other progressive inflammatory and degenerative diseases. BMC Med. Genomics. 2009; 2: 2. DOI: 10.1186/1755-8794-2-2
  22. Wardman P., Candeias L.P. Fenton chemistry: An introduction. Rad. Res. 1996; 145: 523–531.
  23. Kehrer J.P. The Haber-Weiss reaction and mechanisms of toxicity. Toxicology. 2000; 149: 43–50. PMID 10963860
  24. Nadadur S.S., Srirama K., Mudipalli A. Iron transport & homeostasis mechanisms: their role in health & disease. Indian J. Med. Res. 2008;128(4): 533–544. PMID 19 106445
  25. Kruzel M.L., Zimecki M., Actor J.K. Lactoferrin in a Context of Inflammation-Induced Pathology. Front Immunol. 2017; 8: 1438. DOI: 10.3389/fimmu.
  26. Dutra F.F., Bozza M.T. Heme on innate immunity and inflammation. Front Pharmacol. 2014; 5: 115. DOI: 10.3389/fphar.
  27. Belcher J.D., Chen C., Nguyen J., et al. Heme triggers TLR4 signaling leading to endothelial cell activation and vaso-occlusion in murine sickle cell disease. Blood. 2014: 123377–390. DOI: 10.1182/blood-2013-04-495887
  28. Gozzelino R., Jeney V., Soares M.P. Mechanisms of cell protection by heme oxygenase-1. Annu Rev. Pharmacol Toxicol. 2010; 50: 323–354. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105600
  29. Larsen R., Gozzelino R., Jeney V., et al. A central role for free heme in the pathogenesis of severe sepsis. Sci Transl. Med. 2010; 2(51): 51ra71. DOI: 10.1126/scitranslmed.3001118
  30. Иванов А.В., Долгих В.Т., Лукач В.Н., Орлов Ю.П. Критические состояния как логическая и закономерная цепь событий в нарушении метаболизма железа (обобщение экспериментальных исследований). Биомедицинская химия. 2013; 59(6): 700–709.
  31. [Ivanov A.V., Dolgih V.T., Lukach V.N., Orlov Yu.P. Kriticheskie sostoyaniya kak logicheskaya i zakonomernaya cepʼ sobytij v narushenii metabolizma zheleza (obobshchenie ehksperimentalʼnyh issledovanij). Biomedicinskaya himiya. 2013; 59(6): 700–709. (In Russ)]
  32. Vinchi F., Tolosano E. Therapeutic approaches to limit hemolysis-driven endothelial dysfunction: scavenging free heme to preserve vasculature homeostasis. Oxid Med. Cell. Longev. 2013; 2013: 396527. DOI: 10.1155/2013/396527
  33. Li S., Fujino M., Takahara T., Li X.K. Protective role of heme oxygenase-1 in fatty liver ischemia-reperfusion injury. Med. Mol. Morphol. 2018; Aug 31. DOI: 10.1007/s00795-018-0204-0
  34. Zhang F.H., Sun Y.H., Fan K.L., et al. Protective effects of heme oxygenase-1 against severe acute pancreatitis via inhibition of tumor necrosis factor-α and augmentation of interleukin-10. BMC Gastroenterol. 2017; 17(1): 100. DOI: 10.1186/s12876-017-0651-4
  35. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Долгих В.Т., Соболева Е.Л., Иванова А.М. Роль ионов железа в нарушении микроциркуляции и реологических свойств крови при ишемии/реперфузии в эксперименте. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2012; 9(3): 51–54.
  36. [Orlov Yu.P., Lukach V.N., Dolgih V.T., Soboleva E.L., Ivanova A.M. Rolʼ ionov zheleza v narushenii mikrocirkulyacii i reologicheskih svojstv krovi pri ishemii/reperfuzii v ehksperimente. Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2012; 9(3): 51–54. (In Russ)]
  37. Мчедлишвили Г.И. Гемореология в системе микроциркуляции: ее специфика и практическое значение. Тромбоз, гемостаз и реология. 2002; 4(12): 18–24.
  38. [Mchedlishvili G.I. Gemoreologiya v sisteme mikrocirkulyacii: ee specifika i prakticheskoe znachenie. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2002; 4(12): 18–24. (In Russ)]
  39. Шидловский А.С., Салтанов А.И. Варианты механизмов изменения активности трансаминаз: клиническая интерпретация. Вестник интенсивной терапии, 2015, 1: 22–32.
  40. [Shidlovskij A.S., Saltanov A.I. Varianty mekhanizmov izmeneniya aktivnosti transaminaz: klinicheskaya interpretaciya. Vestnik intensivnoj terapii, 2015, 1: 22–32. (In Russ)]
  41. Effenberger-Neidnicht K., Hartmann M. Mechanisms of Hemolysis During Sepsis. Send to Inflammation. 2018; 41(5): 1569–1581. DOI: 10.1007/s10753-018-0810-y
  42. Brauckmann S., Effenberger-Neidnicht K., de Groot H., et al. Lipopolysaccharide-induced hemolysis: Evidence for direct membrane interactions. Sci Rep. 2016; 6: 35508. DOI: 10.1038/srep35508
  43. Gomes A.C., Moreira A.C., Mesquita G., Gomes M.S. Modulation of Iron Metabolism in Response to Infection: Twists for All Tastes. Send to Pharmaceuticals (Basel). 2018; 11(3): E84. DOI: 10.3390/ph21030084
  44. Butt A.T., Thomas M.S. Iron Acquisition Mechanisms and Their Role in the Virulence of Burkholderia Species. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7: 460. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00460
  45. Ganz T. Iron and infection. Int. J. Hematol. 2018; 107(1): 7–15. DOI: 10.1007/s12185-017-2366-2. Epub 2017 Nov 16
  46. Barber M.F., Elde N.C. Buried treasure: evolutionary perspectives on microbial iron piracy. Trends Genet. 2015; 31: 627–36. DOI: 10.1016/j.tig.2015.09.001
  47. Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., Щуплова Е.А. Антигемоглобиновая активность бактерий при взаимодействии с эритроцитами и ее роль в патогенезе анемии. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011; 4: 25–29.
  48. [Buharin O.V., Usvyacov B.Ya., Shchuplova E.A. Antigemoglobinovaya aktivnostʼ bakterij pri vzaimodejstvii s ehritrocitami i ee rolʼ v patogeneze anemii. Zhurnal mikrobiologii, ehpidemiologii i immunobiologii. 2011; 4: 25–29. (In Russ)]
  49. Yamaguchi M., Terao Y., Mori-Yamaguchi Y., et al. Streptococcus pneumoniae invades erythrocytes and utilizes them to evade human innate immunity. PLoS One. 2013; 8(10): e77282. DOI: 10.1371/journal.pone.0077282
  50. Weiskopf R.B., Viele M.K., Feiner J., et al. Human cardiovascular and metabolic response to acute, severe isovolemic anemia. JAMA. 1998; 279(3): 217–221.
  51. Semenza G.L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1. Physiology (Bethesda). 2009;24: 97–106. DOI: 10.1152/physiol.00045.2008
  52. Schönhofer B., Wenzel M., Geibel M., Köhler D. Blood transfusion and lung function in chronically anemic patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Crit. Care Med. 1998; 26: 1824–1828.
  53. Winslow R.M., Monge C.C., Brown E.G., et al. Effects of hemodilution on O2 transport in high-altitude polycythemia. J. Appl. Physiol. 1985; 59: 1495–1502.
  54. Cartwright G.E., Lauritsen M.A., Jones P.J., et al. The anemia of infection. I. Hypoferremia, hepercupremia, and alteration in porphyrin metabolism in patient. J. Clin Invest. 1946; 25: 65–80.
  55. Cartwright G.E., Lauritsen M.A., Humphreys S., et al. The anemia of infection. II. The experimental production of Hypoferremia and anemia in dogs. J. Clin. Invest. 1946; 25: 81–86.
  56. Besarab A., Frinak S., Yee J. An indistinct balance: The safety and efficacy of parenteral iron therapy. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 2029–2043.
  57. Cieri E. Does iron cause bacterial infections in patients with end stage renal disease? ANNA J. 1999; 26: 591–596.
  58. Fishbane S. Review of issues relating to iron and infection. Am. J. Kidney Dis. 1999; 34(Suppl. 2): S47–S52.
  59. Hoen B. Iron and infection: Clinical experience. Am. J. Kidney Dis. 1999; 34(Suppl. 2): S30–S34.
  60. Patruta S.I., Hörl W.H. Iron and infection. Kidney Int. Suppl. 1999; 69: S125–S130.
  61. Holbein B.E. Iron-controlled infection with Neisseria meningitidis in mice. Infect Immun. 1980; 29: 886–891.
  62. Beaumier D.L., Caldwell M.A., Holbein B.E. Inflammation triggers hypoferremia and de novo synthesis of serum transferrin and ceruloplasmin in mice. Infect Immun. 1984; 46: 489–494.
  63. Bertini R., Bianchi M., Erroi A., et al. Dexamethasone modulation of in vivo effects of endotoxin, tumor necrosis factor, and interleukin-1 on liver cytochrome P-450, plasma fibrinogen, and serum iron. J. Leukoc. Biol. 1989; 46: 254–262.
  64. Schaible U.E., Collins H.L., Priem F., Kaufmann S.H. Correction of the iron overload defect in beta-2-microglobulin knockout mice by lactoferrin abolishes their increased susceptibility to tuberculosis. J. Exp. Med. 2002; 196: 1507–1513. PMCID PMC2194267
  65. Ganz T., Nemeth E. Iron sequestration and anemia of inflammation. Semin. Hematol. 2009; 46:387–393. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2009.06.001
  66. Holbein B.E. Enhancement of Neisseria meningitidis infection in mice by addition of iron bound to transferrin. Infect Immun. 1981; 34: 120–125.
  67. Kemna E., Pickkers P., Nemeth E., van der Hoeven H., Swinkels D. Time-course analysis of hepcidin, serum iron, and plasma cytokine levels in humans injected with LPS. Blood. 2005; 106: 1864–1866. DOI: 10.1182/blood-2005-03-1159
  68. Fillet G., Cook J.D., Finch C.A. Storage iron kinetics. VII. A biologic model for reticuloendothelial iron transport. J. Clin. Invest. 1974; 53: 1527–1533.
  69. Noyes W.D., Bothwell T.H., Finch C.A. The role of the reticulo-endothelial cell in iron metabolism. Br. J. Haematol. 1960; 6: 43–55.
  70. Spitalnik S.L. Stored RBC Transfusions: Iron, Inflammation, Immunity, Infection 2013 Emily Cooley Lecture. Transfusion. 2014; 54(10): 2365–2371. DOI: 10.1111/trf.12848
  71. Freidank H.M., Billing H., Wiedmann-Al-Ahmad M. Influence of iron restriction on Chlamydia pneumoniae and C. trachomatis. Journal of medical microbiology. 2001; 50: 223–227. DOI: 10.1099/0022-1317-50-3-223
  72. Nairz M, et al. Genetic and Dietary Iron Overload Differentially Affect the Course of Salmonella Typhimurium Infection. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7: 110. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00110
  73. Prakash D. Anemia in the ICU: anemia of chronic disease versus anemia of acute illness. Crit. Care Clin. 2012; 28: 333–343. DOI: 10.1016/j.ccc.2012.04.012
  74. Pieracci F.M., Barie P.S. Diagnosis and management of iron-related anemias in critical illness. Crit. Care Med. 2006; 34: 1898–1905. DOI: 10.1097/01.CCM.0000220495.10510.C1
  75. Sihler K.C., Napolitano L.M. Anemia of inflammation in critically ill patients. J. Intensive Care Med. 2008; 23: 295–302. DOI: 10.1177/0885066608320836
  76. Piagnerelli M., Cotton F., Herpain A., et al. Time course of iron metabolism in critically ill patients. Acta Clin. Belg. 2013; 68(1): 22–27. DOI: 10.2143/ACB.68.1.2062715
  77. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V., et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J. Clin. Invest. 2004; 113: 1271–1276. DOI: 10.1172/JCI20945
  78. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352(10): 1011–1023. DOI: 10.1056/NEJMra041809
  79. Dinkla S., van Eijk L.T., Fuchs B., et al. Inflammation-associated changes in lipid composition and the organization of the erythrocyte membrane. BBA Clin. 2016; 5: 186–192. DOI: 10.1016/j.bbacli.2016.03.007
  80. Georgatzakou H.T., Antonelou M.H., Papassideri I.S., Kriebardis A.G. Red blood cell abnormalities and the pathogenesis of anemia in end-stage renal disease. Proteomics Clin. Appl. 2016; 10(8): 778–790. DOI: 10.1002/prca.201500127
  81. Brookhart M.A., Freburger J.K., Ellis A.R., et al. Infection Risk with Bolus versus Maintenance Iron Supplementation in Hemodialysis Patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 24(7): 1151–1158. DOI: 10.1681/ASN.2012121164
  82. Collins A.J., Ebben J., Ma J.Z., Xia H. Iron dosing patterns and mortality [Abstract] J. Am.Soc. Nephrol. 1998; 9: 250A.
  83. Кремлинг Х., Лутцайер В., Хайнтц Р. Гинекологическая урология и нефрология: пер. с нем. М.: Медицина, 1985.
  84. [Kremling H., Lutcajer V., Hajntc R. Ginekologicheskaya urologiya i nefrologiya: per. s nem. M.: Medicina, 1985. (In Russ)]
  85. Лыкова О.Ф., Захарова Е.В., Конышева Т.В., Хохлова З.А. Содержание лактоферрина в сыворотке крови и ликворе больных менингитом. Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 2007; 2: 80–84.
  86. [Lykova O.F., Zaharova E.V., Konysheva T.V., Hohlova Z.A. Soderzhanie laktoferrina v syvorotke krovi i likvore bolʼnyh meningitom. Zhurnal mikrobiologii ehpidemiologii i immunobiologii. 2007; 2: 80–84. (In Russ)]
  87. Tacke F., Nuraldeen R., Koch A., et al. Iron Parameters Determine the Prognosis of Critically Ill Patients. Crit. Care Med. 2016; 44(6): 1049–1058. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001607
  88. Lan P., Pan K.H., Wang S.J., et al. High Serum Iron level is Associated with Increased Mortality in Patients with Sepsis. Sci Rep. 2018; 8(1): 11072. DOI: 10.1038/s41598-018-29353-2
  89. Giraud B., Frasca D., Debaene B., et al. Comparison of haemoglobin measurement methods in the operating theatre. Br. J. Anaesth. 2013; 111: 946–54. DOI: 10.1093/bja/aet252
  90. Lelubre C., Vincent J.L. Red blood cell transfusion in the critically ill patient. Ann. Intensive Care. 2011; 1: 43. DOI: 10.1186/2110-5820-1-43
  91. Youssef L.A., Spitalnik S.L. Iron: a double-edged sword. Transfusion. 2017; 57(10): 2293–2297. DOI: 10.1111/trf.14296
  92. Weiskopf R.B., Kramer J.H., Viele M., et al. Acute severe isovolemic anemia impairs cognitive function and memory in humans. Anesthesiology. 2000; 92: 1646–1652.
  93. Vallet B., Robin E., Lebuffe G. Venous oxygen saturation as a physiologic transfusion trigger. Crit. Care. 2010; 14: 213. DOI: 10.1186/cc8854
  94. Yalavatti G.S., DeBacker D., Vincent J.L. Assessment of cardiac index in anemic patients. Chest. 2000; 118: 782–787.
  95. Hod E.A., Zhang N., Sokol S.A., et al. Transfusion of red blood cells after prolonged storage produces harmful effects that are mediated by iron and inflammation. Blood. 2010; 115(21): 4284–42892. DOI: 10.1182/blood-2009-10-245001
  96. Wang L., Johnson E.E., Shi H.N., et al. Attenuated inflammatory responses in hemochromatosis reveal a role for iron in the regulation of macrophage cytokine translation. J. Immunol. 2008; 181(4): 2723–2731. PMC 2561261
  97. Nixon A.M., Neely E., Simpson I.A., Connor J.R. The role of HFE genotype in macrophage phenotype. J. Neuroinflammation. 2018; 15(1): 30. DOI: 10.1186/s12974-018-1057-0.
  98. Gordeuk V.R., Ballou S., Lozanski G., Brittenham G.M. Decreased concentrations of tumor necrosis factor-alpha in supernatants of monocytes from homozygotes for hereditary hemochromatosis. Blood. 1992; 79(7): 1855–1860.
  99. von Bonsdorff L., Sahlstedt L., Ebeling F., et al. Apotransferrin administration prevents growth of Staphylococcus epidermidis in serum of stem cell transplant patients by binding of free iron. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003; 37(1): 45–51. DOI: 10.1016/S0928–8244(03)00109–3
  100. Hebert P.C., Wells G., Blajchman M.A., et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 409–417.
  101. García-Roa M., Del Carmen Vicente-Ayuso M., Bobes A.M., et al. Review Red blood cell storage time and transfusion: current practice, concerns and future perspectives. Blood Transfus. 2017; 15(3): 222–231. DOI: 10.2450/2017.0345–16
  102. Litton E., Baker S., Erber W.N., et al. Intravenous iron or placebo for anaemia in intensive care: the IRONMAN multicentre randomized blinded trial: A randomized trial of IV iron in critical illness. Intensive Care Med. 2016; 42(11): 1715–1722. DOI: 10.1007/s00134-016-4465-6
  103. Garrido-Martín P., Nassar-Mansur M.I., de la Llana-Ducrós R., et al. The effect of intravenous and oral iron administration on perioperative anaemia and transfusion requirements in patients undergoing elective cardiac surgery: a randomized clinical trial. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012; 15(6): 1013–1038; DOI: 10.1093/icvts/ivs344
  104. Pieracci F.M., Henderson P., Rodney J.R., et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of effects of enteral iron supplementation on anemia and risk of infection during surgical critical illness. Surg. Infect. (Larchmt). 2009; 10(1): 9–19. DOI: 10.1089/sur.2008.043
  105. Shah A., Roy N.B., McKechnie S., et al. Iron supplementation to treat anaemia in adult critical care patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2016; 20: 306. DOI: 10.1186/s13054-016-1486-z
  106. Litton E., Xiao J., Ho K.M. Safety and efficacy on intravenous iron therapy in reducing requirement for allogeneic blood transfusion: a systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2013; 347: f4822. DOI: 10.1136/bmj.f4822
  107. Pasricha S.R., Atkinson S.A., Armitage A.E., et al. Expression of the Iron Hormone Hepcidin Distinguishes Different Types of Anemia in African Children. Sci Transl. Med. 2014; 6: 235re3. DOI: 10.1126/scitranslmed.3008249
  108. Bregman D.B., Morris D., Koch T.A., et al. Hepcidin levels predict nonresponsiveness to oral iron therapy in patients with iron deficiency anaemia. Am. J. Hematol. 2013; 88: 97–101. DOI: 10.1002/ajh.23354
  109. Jelkmanna I., Jelkmannb W. Impact of Erythropoietin on Intensive Care Unit Patients. Transfus Med Hemother. 2013; 40(5): 310–318. DOI: 10.1159/000354128
  110. van Iperen C.E., Gaillard C.A., Kraaijenhagen R.J., et al. Response of erythropoiesis and iron metabolism to recombinant human erythropoietin in intensive care unit patients. Crit. Care Med. 2000; 28(8): 2773–2778.
  111. Vincent J.L., Spapen H.D., Creteur J., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-weekly subcutaneous epoetin alfa in critically ill patients: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Crit. Care Med. 2006;34(6): 1661–1667. DOI: 10.1097/01.CCM.0000217919.22155.85
  112. Georgopoulos D., Matamis D., Routsi C., et al. Recombinant human erythropoietin therapy in critically ill patients: a dose-response study. Crit Care. 2005; 9(5): R508–R515. DOI: 10.1186/cc3786
  113. Zarychanski R., Turgeon A.F., McIntyre L., Fergusson D.A. Erythropoietin-receptor agonists in critically ill patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. CMAJ. 2007; 177(7): 725–734. DOI: 10.1503/cmaj.071055
  114. Pammi M., Suresh G. Enteral lactoferrin supplementation for prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 6: CD007137. DOI: 10.1002/14651858.CD007137.pub5
  115. Lauterbach R., Kamińska E., Michalski P., Lauterbach J.P. Lactoferrin — a glycoprotein of great therapeutic potentials. Dev. Period. Med. 2016; 20(2): 118–125.
  116. Kruzel M.L., Zimecki M., Actor J.K. Lactoferrin in a Context of Inflammation-Induced Pathology. Front. Immunol. 2017; 8: 1438. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01438
  117. Remy K.E., Cortés-Puch I., Solomon S.B., et al. Haptoglobin improves shock, lung injury, and survival in canine pneumonia. JCI Insight. 2018; 3(18). DOI: 10.1172/jci.insight.123013
  118. Kelly B.J., Lautenbach E., Nachamkin I., et al. Combined biomarkers discriminate a low likelihood of bacterial infection among surgical intensive care unit patients with suspected sepsis. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2016; 85(1): 109–115. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2016.01.003
  119. Immenschuh S., Vijayan V., Janciauskiene S., Gueler F. Heme as a Target for Therapeutic Interventions. Front. Pharmacol. 2017; 8: 146. DOI: 10.3389/fphar.2017.00146
  120. Thorburn T., Aali M., Kostek L., et al. Anti-inflammatory effects of a novel iron chelator, DIBI, in experimental sepsis. Clin. Hemorheol. Microcirc. 2017; 67(3–4): 241–250. DOI: 10.3233/CH-179205
  121. Ang M.T.C., Gumbau-Brisa R., Allan D.S., et al. A 3-hydroxypyridin-4-one chelator iron-binding polymer with enhanced antimicrobial activity. Medchemcomm. 2018; 9(7): 1206–1212. DOI: 10.1039/c8md00192h

Польза хлорофилла: 5 причин окрасить рацион в зеленый цвет  

Зелень и зеленые овощи и фрукты – источник витаминов, минералов, растительных ферментов, антиоксидантов и эфирных масел.

Много в них и хлорофилла – пигмента, придающего растениям зеленый цвет. 

Из курса школьной биологии мы помним только, что хлорофилл как-то связан с фотосинтезом. Но если бы учитель упомянул, что пигмент влияет не только на цвет листьев, но и на организм человека, мы бы слушали его внимательнее.  

Химическая формула хлорофилла практически идентична формуле гемоглобина, вещества, окрашивающего кровь в красный цвет.

Отличие лишь в том, что в центре молекулы гемоглобина расположены атомы железа, а в центре хлорофилла – атомы магния.  

Польза хлорофилла похожа на эффект от оздоровительного переливания крови – он насыщает кровь кислородом и улучшает азотистый обмен (выведение токсинов из организма). 

И вы наверняка слышали про жидкий хлорофилл и хлорофилл в капсулах – конечно, хотелось бы разбавить каплю зеленой жидкости в стакане воды или выпить одну таблетку, чтобы получить эффект от применения хлорофилла, но не все так просто.

Вы не можете знать наверняка, какая именно зелень была использована при производстве БАДов – например, это могли быть продукты с нитратами или замороженные продукты (с каждой заморозкой количество хлорофилла падает примерно на 35 процентов).

Во-вторых, натуральный хлорофилл из продуктов лучше усваеватся организмом.

Больше всего его в люцерне, салате, шпинате и другой зелени, сельдерее, капусте, морских водорослях (спирулине и хлорелле) и ростках пшеницы.

Мы разработали новую детокс-программу “Go Green”, содержащую источники хлорофилла.

В дневной рацион входят:

  • 2 больших зелёных салата
  • лёгкий суп-пюре
  • фреш холодного отжима из сельдерея, огурца и яблока

Рассказываем, как такой рацион улучшит ваше здоровье. 

Вы понизите кислотность крови. 

Практически все, что нас окружает, повышает кислотность крови: некачественное питание, алкоголь, хронические воспаления, стрессы и спорт, что особенно обидно (во время физической активности в мышцах образуется молочная кислота). 

В кислотной среде развиваются бактерии, грибки и даже раковые клетки, поэтому кровь необходимо ощелачивать – включать в рацион ощелачивающие продукты. С этой задачей справляется хлорофилл – он понижает кислотность организма и насыщает клетки кислородом. 

У вас улучшится кожа. 

В кислотной среде уменьшается выработка коллагена, белка, делающего кожу эластичной, поэтому один из видимых результатов потребления хлорофилла – сияющая упругая кожа. 

Вы будете меньше нервничать и крепче спать.

Чувство тревоги и раздражительность, усталость и снижение работоспособности, нарушения сна – все это признаки недостатки магния. 

С начала ХХ века потребление магния упало в два раза – во-первых, мы стали есть меньше растительных продуктов, во-вторых, количество магния в продуктах уменьшилось из-за особенностей промышленного производства.

При этом потребность в магнии выросла в десятки раз из-за постоянно растущего уровня стресса. По краям молекулы хлорофилла расположены атомы магния, поэтому потребление хлорофилла нормализует количество магния в крови.

Вы укрепите иммунитет и замедлите старение.

Хлорофилл – сильный антиоксидант. Антиоксиданты выводят из организма токсины и свободные радикалы, которые ускоряют старение, понижают иммунитет, вызывают воспалительные процессы и даже мутацию клеток ДНК, что может привести к канцерогенным заболеваниям.

Хлорофилл – одно из немногих соединений, которое связывает и выводит из организма тяжелые металлы (они попадают в организм с продуктами, водой, воздухом и бытовой химией).

Количество свободных радикалов у жителей больших городов постоянно растёт – из-за хронических стрессов, загрязнённой атмосферы и некачественных продуктов. Обидно, что эти соединения образуются в организме и во время занятий спортом (из-за повышенного потребления кислорода). 

У вас повысится гемоглобин и улучшится работа сердца. 

Понижение гемоглобина – это не болезнь, а состояние, которое чаще всего вызвано неполноценным питанием.

Основная функция гемоглобина – перенос кислорода к тканям. Когда гемоглобин понижен, вы можете чувствовать головные боли и головокружение, слабость и повышенную утомляемость. 

Хлорофилл эффективно поднимает уровень гемоглобина в крови, а также очищает сосуды, делает кровь более текучей и нормализует давление. Результат вы увидите уже через несколько недель после того, как добавите в рацион источники хлорофилла.

Вы станете чувствовать себя более бодрыми и сконцентрированными, кожа очистится и будет сиять, снизится потливость и исчезнут неприятные запахи.

Добавляйте зелень во все блюда – салаты, смузи, супы и гарниры.

В YARO разработали уникальный рацион GO GREEN, насыщенный хлорофиллом, который оздоравливает на 100%

— Выводит токсины
— Очищает организм на клеточном уровне
— Наполняет клетки тела кислородом = способствует омоложениею
— Улучшает микрофлору и подавляет рост вредных бактерий.

Для кого программа GO GREEN?

В первую очередь, для людей, которые уже ведут здоровый образ жизни и питаются сбалансированно. Эта программа отправит вас в здоровое путешествие еще дальше и ещё глубже. Весь рацион богат зелеными продуктами, которые оздоравливают и насыщают клетки хлорофиллом — в рацион входит 2 больших зеленых салата, легкий суп, пюре и 100% сельдереевый фреш. 

Гемоглобин 96 у женщин: причины и что делать

Что делать если ваш гемоглобин 96, какие причины такого снижения? Вы обязательно почувствуете это отклонение по характерным признакам. Снижение железа у человека является опасным состоянием при его прогрессирующем развитии. Эритроциты, окрашивающие нашу кровь в красный цвет, содержат железосодержащие пигменты – гемоглобин. Если происходит его снижение, то врач диагностирует у пациента анемию. Это заболевание характеризуется нарушением главной задачи гемоглобина – транспортировки крови к клеткам и выводу углекислого газа.

Условия нормы

Железосодержащий пигмент образуется в организме человека в необходимом количестве если:

  1. В продуктах питания, поступающих в организм, содержится достаточно железа.
  2. Бесперебойное функционирование ЖКТ обеспечивает оптимальное всасывание железа.
  3. Говядина, свинина, птица и рыба присутствуют в рационе на постоянной основе.
  4. Прием пищи, содержащей витамин В12 и фолиевую кислоту, они играют важную роль в выработке железосодержащих пигментов.
  5. Отсутствуют болезни системы кроветворения.

Уровень гемоглобина часто меняется в широком диапазоне и зависит от многих факторов, большей частью от пола и возраста.

Референсные (нормативные) значения уровня гемоглобина считаются:

Норма, г/л Патология, г/л
У мужчин 130–160 ниже  130
У женщин 120–147 ниже 120
У женщин, которые беременны 110–150 ниже 110
У детей  1–6 лет 110–150 ниже 110
У детей  7–12 лет 115–150 ниже 115
Подростки 115–155 ниже 115

В зону риска, связанную с пониженным гемоглобином, часто попадают лица пожилого возраста. Причинами развития анемии в преклонном возрасте могут быть патологии ЖКХ (гастриты, панкреатиты), эндокринные заболевания, аутоиммунные болезни, нарушение функции всасывания железа.

С возрастом, чтобы предотвратить снижение гемоглобина, стоит кардинально пересмотреть свой режим питания. Большое поступление белковой пищи неблагоприятно сказывается на состоянии здоровья. Введение в рацион свежих фруктов и овощей позволит чувствовать себя лучше.

Важную роль в оценке состояния больного играют показатели: концентрация гемоглобина в эритроцитах; скорости оседания эритроцитов. А также другие параметры клинического исследования крови.

Заболевания, влияющие на норму гемоглобина

Достаточно часто анемия, является следствием ряда системных заболеваний или нарушением в работе организма.

Частые причины возникновения анемии:

  • Заболевания крови, при которых происходит разрушение эритроцитов.
  • Инфекции.
  • Наследственные заболевания.
  • Последствия после хирургических вмешательств.
  • Менструальный цикл у женщин.
  • Воспалительные явления, поражающие тонкий кишечник (энтерит).
  • Глисты.
  • Инфекции.

  • Геморрой.
  • Скрытые внутренние кровотечения.
  • Язвенная болезнь.
  • Рак.
  • Химиотерапия.
  • Поражение селезенки.
  • Желтуха.
  • Эндокринные заболевания.
  • Прием некоторых лекарственных средств.
  • Отказ почек.
  • Курение.
  • Стресс.
  • Вегетарианство, пользующееся популярностью у женщин.

Снижение уровня гемоглобина в крови сложно не заметить, ярко выраженная симптоматика проявляется в виде:

  • постоянное головокружение;
  • спутанность сознания;
  • сильная одышка, после незначительных нагрузок;
  • хроническая усталость;
  • шум в ушах;
  • развивается анорексия;

  • тошнота;
  • общая слабость, переходящая в неспособность что-либо делать;
  • апатия;
  • нарушение сна.

Негативное состояние нарастает постепенно, вначале человек связывает свое плохое самочувствие с переутомлением, и, как правило, обращение к врачу происходит при переходе анемии в состояние средней тяжести.

Больной отмечает:

  • рвоту;
  • неустойчивый стул;
  • повышенное давление;
  • угнетение дыхательной функции;
  • усиленные сердечные сокращения.

Плохое самочувствие отражается на внешнем виде пациента:

  • интенсивное выпадение волос, наблюдаемое часто у женщин;
  • наличие болевых ощущений во рту;
  • нездоровая бледность кожи;
  • болезненные судороги;
  • онемение в кончиках пальцев рук и стоп.

Причины кислородного голодания обусловлены недостаточностью кислорода, из-за нарушения транспортной функции эритроцитов.

Как следствие этого прогрессирующего процесса ацидоз, а также ряд других симптомов:

  • беспричинная тахикардия;
  • постоянные простудные заболевания, вызванные нарушением иммунитета;
  • «заеды» в уголках рта;
  • ухудшение памяти;
  • сильная отечность ног;
  • постоянное психологическое напряжение, переходящее в депрессию, а при длительном течении болезни, наблюдаются суицидные проявления;
  • сердечная и почечная недостаточность;
  • происходит увеличение печени.

Анемия негативно сказывается на работе мозга и нервной системы. Наблюдается дисфункция различных органов, которые недополучают кислород. Главной проблемой является тот факт, что не все органы человеческого организма имеют нервные окончания, развивающиеся в них патологические явления, протекают без болевого синдрома. Соответственно заболевания диагностируются на поздних стадиях, когда процесс уже перешел в хроническую форму.

В таком случае иммунитет ослаблен настолько, что любой сквозняк приводит к тяжелым осложнениям.

Начинаем действовать

Постановка любого диагноза осуществляется не только на основании жалоб больного и его внешнем виде, но и на основании лабораторных исследований и других инструментах диагностики.

Уровень гемоглобина определяется на основании анализа крови и других видах исследования:

  • Лейкоцитарная формула.
  • Железо, содержащееся в сыворотке.

  • Ферритин.
  • Трансферрин.
  • Растворимые рецепторы трансферрина.
  • Фолиевая кислота.
  • Витамин В12.
  • Билирубин, определяемый при печеночных пробах.
  • Бирубин, а также эритроциты, уробилин, гемоглобин в моче, определяемые при почечных пробах.
  • Эритропоэтин.
  • Осмотическая резистентность эритроцитов.

Ранее среди вышеуказанных исследований присутствовал цветной показатель, его заменяют эритроцитарные индексы.

Если, проведенные исследования показали низкий уровень гемоглобина, то следующим этапом является выявление причин этого изменения.

Получив результат анализа, выясняем причины возникновения патологии.

Фиброгастроскопия (ФГС) – изучение состояния слизистой поверхности двенадцатиперстной кишки и желудка, на выявление гастритов и язвенной болезни.

Ректороманоскопия – исследование прямой кишки.

 

Фиброколоноскопия – исследование толстого кишечника.

Консультация и осмотр хирурга, который проверит наличие болевого синдрома в брюшной полости, а также исключит геморрой.

Ирригоскопия  – рентген тонкого кишечника с применением контраста.

УЗИ малого таза, чтобы исключить  миому матки, наличие кист, полименорию.

Компьютерная или магниторезонансная томография с применением контраста.

По завершении исследования терапевт сообщит ваш диагноз или направит на консультацию к гематологу.

Анемии подразделяются:

  • железодефицитная;
  • В12-дефицитная;
  • фолиеводефицитная;
  • гемолитическая, характеризуется укороченным жизненным циклом эритроцитов.;
  • апластическая, вызванная снижением выработки костного мозга.

Если у девушки показатель гемоглобина внезапно снизился до 96, не стоит преждевременно паниковать. Купите тест, для диагностики беременности, может быть, жизнь приготовила для вас неоценимый дар – рождение новой жизни.

Вариабельность уровня гемоглобина: связь с сопутствующими заболеваниями, интеркуррентными событиями и госпитализацией

Резюме

Национальная политика оплаты нацелена на диапазон гемоглобина от 11 до 12,5 г / дл для пациентов с ТПН. Тем не менее, клинические осложнения и практика поставщиков услуг могут со временем вызывать большие колебания. В этом исследовании оценивалась частота, с которой пациенты поддерживают стабильный уровень гемоглобина ниже, в пределах и выше целевого диапазона Центров Medicare и Medicaid Services, и оценивались закономерности изменения уровня гемоглобина, которые приводили к большим колебаниям в целевом диапазоне в течение 6-месячного периода.Были изучены все пациенты, находящиеся на гемодиализе, которые выжили в первые 6 месяцев 2003 г., имели Medicare в качестве основного плательщика и имели амбулаторные заявки на эритропоэтин по программе Medicare в каждый из первых 6 месяцев 2003 г. ( n = 152 846). Шесть групп пациентов были определены на основе паттернов колебаний уровня гемоглобина: постоянно низкий (<11 г / дл), постоянно целевой диапазон (от 11 до 12,5 г / дл), постоянно высокий (≥12,5 г / дл), низкая амплитуда колебания с низким уровнем гемоглобина, колебания с низкой амплитудой с высоким уровнем гемоглобина и колебания с высокой амплитудой.Только 10,3% пациентов поддерживали стабильный уровень гемоглобина в течение 6 месяцев и только 6,5% в целевом диапазоне. Группа со стабильно низким показателем имела самый высокий процент госпитализаций и наибольшее количество сопутствующих состояний. Колебания с высокой амплитудой были наиболее распространенным паттерном (39,5%), когда уровни гемоглобина падали ниже и поднимались выше целевого диапазона в течение 6-месячного периода. Уровни гемоглобина почти у 90% пациентов в любой момент времени в той или иной степени изменяются, и это колебание в значительной степени связано с клиническими осложнениями и практикой поставщиков.

Лечение анемии значительно изменилось с момента появления эпоэтина альфа в июне 1989 года. Первоначальные клинические испытания были нацелены на уровень гематокрита 35%, но опасения по поводу гипертонии и судорог возникали, когда уровни повышались более чем на 4% в неделю (1). На основе этих наблюдений Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило эпоэтин альфа для клинического использования, установив целевой диапазон гематокрита от 30 до 36% и включая инструкции по маркировке, требующие снижения дозировки, когда уровни превышают верхний предел диапазона.Первоначальная политика центров Medicare и Medicaid Services (CMS) в отношении оплаты лечения эпоэтином позволяла устанавливать фиксированные 40 долларов за введение, что приводило к некоторым улучшениям в уровнях гематокрита, но приводило к неравенству между демографическими группами. Более поздняя политика оплаты позволяла проводить 11, затем 10, а теперь и 9,76 долларов за 1000 единиц эпоэтина, при этом пациенты, у которых уровень гематокрита превышает 37,5%, проверялись на медицинское обоснование. Эти изменения были связаны с повышением уровня гемоглобина, что уменьшило различия, отмеченные в соответствии с политикой фиксированных платежей.В 1997 году CMS стремилась сократить количество пациентов с уровнем гематокрита выше 36%, удерживая плату за лечение эпоэтином, если уровень превышал 37,5% (аудит измерения гематокрита). Впоследствии гематокриты на всех уровнях снизились, и CMS отменила политику (2).

Также в 1997 году Инициатива по качеству исходов заболеваний почек (K / DOQI) Национального фонда почек разработала клинические практические рекомендации по анемии, установив для пациентов целевой диапазон уровней гематокрита от 33 до 36% (уровень гемоглобина от 11 до 12 г / дл). с ESRD (3).CMS продолжала требовать медицинского обоснования для лечения эпоэтином, когда уровень гематокрита превышал 37,5%, а поставщиков, возможно, проверяли на предмет выплаты. Таким образом, поставщики могут прервать дозировку эпоэтина, чтобы поддерживать уровень гемоглобина в целевом диапазоне, что может привести к дальнейшим колебаниям со временем. К сожалению, в то время, когда проводилась политика, существовало мало данных относительно колебаний уровня гемоглобина, их причины или частоты возникновения.

Последующие обсервационные исследования показали значительные колебания во времени, при этом только 5% пациентов оставались в целевом диапазоне в течение 6-месячного периода (4).В дополнительных исследованиях сообщалось о клинических состояниях, связанных со стойкими уровнями гемоглобина ниже целевого диапазона (5). Частота, с которой уровни гемоглобина пациента колеблются в целевом диапазоне, и величина изменений во времени были недавно сообщены Fishbane и Berns (6), которые описали феномен циклического повышения и понижения уровней гемоглобина, проходящего через целевой диапазон от 11 до 12,5 г / дл, но последствия этого наблюдения неизвестны на национальном уровне.

Чтобы охарактеризовать степень колебаний уровня гемоглобина и соответствующие клинические обстоятельства, мы изучили частоту, с которой пациенты поддерживают стабильные уровни гемоглобина ниже, в пределах и выше целевого диапазона от 11 до 12,5 г / дл. Мы также оценили закономерности изменения уровня гемоглобина, которые приводят к большим колебаниям в целевом диапазоне в течение 6-месячного периода. В этом отчете резюмируются результаты и дается национальный взгляд на сложность коррекции коррекции анемии до определенного целевого диапазона.

Материалы и методы

Исследуемая популяция включала всех пациентов, находящихся на гемодиализе, которые выжили в первые 6 месяцев 2003 г., имели Medicare в качестве основного плательщика и имели амбулаторные заявки на эритропоэтин (EPO) Medicare в каждый из первых 6 месяцев 2003 г. ( n = 152846). Уровни гемоглобина были получены из заявлений ЕПВ, единственного источника этих данных, и классифицированы как низкие (<11,0 г / дл), в пределах целевого (от 11,0 до <12,5 г / дл) или высокие (≥12,5 г / дл) для каждый из 6 мес. Эта система классификации трех групп гемоглобина в каждую из 6 месяцев приводит к 729 (3 6 ) возможных паттернам колебаний уровня гемоглобина в течение 6-месячного периода.

Чтобы оценить частоту и размер колебаний уровня гемоглобина с течением времени, мы определили шесть групп пациентов на основе их общей картины колебаний: стабильно низкие (все 6 месяцев с низким уровнем гемоглобина), последовательно в пределах целевого показателя. диапазон (все 6 месяцев с целевым уровнем гемоглобина), постоянно высокий (все 6 месяцев с высоким уровнем гемоглобина), низкоамплитудные колебания с низким уровнем гемоглобина (LAL; все 6 месяцев с низким или целевым уровнем гемоглобина), низкий — колебания амплитуды с высоким уровнем гемоглобина (LAH; все 6 месяцев с целевым диапазоном или высоким уровнем гемоглобина) и колебанием с высокой амплитудой (HA; низкий, целевой диапазон и высокий уровень гемоглобина в течение 6-месячного периода).

Международная классификация болезней, девятая редакция, клиническая модификация кодов и Текущая процедурная терминология кодов использовались для определения коморбидных состояний по заявкам врачей / поставщиков Medicare, часть A и часть B. Коморбидное заболевание считалось присутствующим, если об этом указывалось в заявках Medicare Part A или Part B в течение 6-месячного периода исследования. Были включены следующие сопутствующие состояния: атеросклеротическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, аритмия, другие сердечные заболевания (включая пороки клапанов), нарушение мозгового кровообращения / транзиторная ишемическая атака, заболевание периферических сосудов, хроническая обструктивная болезнь легких, рак, желудочно-кишечное кровотечение и заболевание печени .

Число госпитализаций и количество дней госпитализации за период исследования было получено из стандартного аналитического файла стационарного лечения Medicare. Причина госпитализации была определена по основному диагностическому коду Международной классификации болезней, девятая редакция, клиническая модификация .

Для более полного описания взаимосвязи между паттерном колебаний и госпитализациями и сопутствующей патологией были созданы три модели логистической регрессии, каждая из которых скорректирована с учетом возраста, пола и расы, и каждая с паттерном колебаний в качестве основной независимой интересующей переменной.Зависимыми переменными для трех моделей были ( 1 ) госпитализация в течение 6-месячного периода исследования, да против нет; ( 2 ) как минимум одно сопутствующее заболевание, да против нет; и ( 3 ) инфекционная госпитализация, да против нет.

Результаты

Распределение месячных уровней гемоглобина для всей исследуемой популяции представлено на Рисунке 1, поперечное сечение, популяционное представление, показывающее процент пациентов, которые находились в группах с низким, целевым и высоким уровнем гемоглобина. и оставалась стабильной в течение 6-месячного периода.Напротив, на рисунке 2 представлены представления пациентов, показывающие средние за месяц и стандартное отклонение уровней гемоглобина для пациентов, которые были классифицированы как низкие, целевые или высокие в каждом месяце периода исследования. Панель 1 показывает данные для пациентов, которые были классифицированы в месяц 1; панель 2 показывает данные для пациентов, которые были классифицированы в месяц 2. Остальные панели показывают данные для пациентов, которые были классифицированы в месяцы с 3 по 6. В течение 1 месяца средний уровень гемоглобина для каждой группы начинает регрессировать к среднему по популяции.Через 6 месяцев средний уровень гемоглобина для каждой группы неотличим от среднего значения по популяции. Эти наблюдения согласуются с попытками медицинских работников со временем поднять уровень гемоглобина до рекомендуемого целевого диапазона.

Рисунок 1.

Распределение месячных уровней гемоглобина для всей исследуемой популяции.

Рисунок 2.

Среднемесячные значения и стандартное отклонение уровней гемоглобина для пациентов, которые были классифицированы как низкие, целевые или высокие. (Панель 1) Средние уровни гемоглобина в каждый месяц периода исследования для пациентов, которые были классифицированы как низкие, целевые или высокие в месяц 1.(Панель 2) Средние уровни гемоглобина в каждый месяц периода исследования для пациентов, которые были классифицированы как низкие, средние или высокие в месяц 2. Остальные панели показывают средние уровни гемоглобина в каждом месяце периода исследования для пациентов, которые были классифицированы по месяцам с 3 по 6. В течение 1 месяца средний уровень гемоглобина для каждой группы начинает снижаться до среднего значения для популяции. Через 6 мес. Средний гемоглобин для каждой группы неотличим от среднего популяции. Hb, гемоглобин. Черная линия, низкий уровень гемоглобина, <11 г / дл; пунктирная линия - целевой уровень гемоглобина от 11 до <12.5 г / дл; серая линия, высокий уровень гемоглобина, ≥12,5 г / дл.

Путем отслеживания пациентов вперед в течение 6 месяцев или в обратном направлении с шестого до первого месяца, на рис. 2 показано перераспределение пациентов на основе колебания уровня гемоглобина от месяца к месяцу с высоким стандартным отклонением. Следовательно, хотя процентное соотношение населения в каждой группе остается довольно постоянным во времени, разные пациенты составляют группы в любой момент времени.

Мы наблюдали 727 из 729 возможных моделей колебаний уровня гемоглобина в популяции нашего исследования.В таблице 1 показаны характеристики пациентов для групп с низким, целевым, высоким, LAL, LAH и HA уровнями гемоглобина. Пациенты, которые были отнесены к группам с низким (<11 г / дл; 1,8% пациентов), целевым диапазоном (от 11 до 12,5 г / дл; 6,5%) и высоким (≥12,5 г / дл; 2,0%) группами, оставались стабильными. в пределах исходного уровня гемоглобина в течение 6-месячного периода исследования. Эти группы составляют только 10,3% исследуемой популяции. Почти у 90% пациентов наблюдалась определенная закономерность колебаний уровня гемоглобина с течением времени, как показано на Рисунке 3, диаграмме Парето, отображающей процентное соотношение пациентов в каждой группе, упорядоченное по убыванию процента.

Рисунок 3.

Диаграмма Парето, показывающая процент пациентов в каждой группе колебаний уровня гемоглобина, отсортированный по убыванию доли в каждой категории. Линия показывает совокупную долю пациентов. ГА — высокоамплитудное колебание; LAH, низкоамплитудные колебания с высоким гемоглобином; LAL, низкоамплитудные колебания с низким гемоглобином.

Таблица 1.

Характеристики пациентов по классификации колебаний уровня гемоглобина a

Пациенты, классифицированные в LAL (21.3%) и LAH (28,9%) группы показали колебания уровня гемоглобина вблизи нижнего и верхнего уровней целевого диапазона, так что их уровни гемоглобина пересекали одну из границ на уровне 11 или 12,5 г / дл в течение 6-месячного периода. . У пациентов, которые были отнесены к группе HA, наблюдались большие колебания уровня гемоглобина, так что они пересекали как верхнюю, так и нижнюю границы целевого диапазона. Это был наиболее распространенный образец (39,5%) колебаний уровня гемоглобина с течением времени, когда уровни падали ниже или поднимались выше целевого диапазона от 11 до <12.5 г / дл в течение 6-месячного периода. Группа со стабильно низким уровнем гемоглобина была моложе и имела самый высокий процент чернокожих пациентов. В группе HA был самый низкий процент мужчин. Остальные характеристики были одинаковыми для разных групп.

В таблице 2 приведены результаты госпитализации и сопутствующих заболеваний. Пациенты со стабильно низким уровнем гемоглобина в течение периода исследования составляют 1,8% от исследуемой популяции и имели самый высокий процент госпитализаций, самый высокий процент госпитализаций по поводу инфекции, самый длительный срок пребывания в стационаре и самое большое количество сопутствующих состояний по сравнению с другими группами. .В группе с постоянным целевым уровнем гемоглобина был самый низкий процент госпитализаций, самый низкий процент госпитализаций по поводу инфекции, самый короткий срок пребывания в больнице и наименьшее количество сопутствующих заболеваний. Образцы были такими же для количества госпитализаций (данные не показаны). Мы проанализировали каждое из 10 сопутствующих состояний по отдельности, получив согласованные результаты по группам (данные не показаны).

Таблица 2.

Госпитализация и коморбидность по классификации колебаний уровня гемоглобина a

На рисунках с 4 по 6 показаны результаты моделей логистической регрессии, связывающие характер колебаний с частотой госпитализаций (рисунок 4), количеством сопутствующих заболеваний (рисунок 5), и частота инфекционных госпитализаций (Рисунок 6).Модели на трех рисунках схожи, показывая, что пациенты с шестью или более днями в стационаре, с двумя или более сопутствующими заболеваниями или с инфекционной госпитализацией значительно чаще попадают в группу со стабильно низким уровнем, чем в группу целевого диапазона. Эти пациенты также с большей вероятностью принадлежат к группе LAL или HA, чем к группе целевого диапазона. Благодаря большому размеру выборки почти все результаты статистически значимы.

Рис. 4.

Модель логистической регрессии, показывающая взаимосвязь между группой колебаний уровня гемоглобина и госпитализацией, да против нет.Все отношения шансов (OR) статистически значимы.

Рис. 5.

Модель логистической регрессии, показывающая взаимосвязь между группой колебаний уровня гемоглобина и количеством сопутствующих заболеваний, 1 или более против 0. Все OR статистически значимы.

Рисунок 6.

Модель логистической регрессии, показывающая взаимосвязь между группой колебаний уровня гемоглобина и инфекционными госпитализациями, да против нет. Все OR статистически значимы.

Обсуждение

Мы определили, что колебания уровня гемоглобина очень распространены, при этом почти у 90% пациентов уровень гемоглобина в какой-то момент изменяется. Наша детальная оценка возможных паттернов колебания уровня гемоглобина в течение 6-месячного периода исследования выявила 729 возможных паттернов, из которых 727 представлены в национальных данных. Характер колебаний уровня гемоглобина с течением времени был в значительной степени связан с сопутствующей патологией и серьезностью заболевания, что определялось по количеству госпитализаций, госпитализаций по поводу инфекции, продолжительности пребывания в больнице и количеству сопутствующих состояний.Неудивительно, что пациенты со стойко низким уровнем гемоглобина имели самую высокую степень сопутствующей патологии и госпитализации, что согласуется с более ранними исследованиями, в которых сообщалось о характеристиках людей со стойко низким уровнем гемоглобина (7). Удивительно, однако, что группа HA, у которой были большие колебания уровня гемоглобина, имела степени сопутствующей патологии и госпитализации, аналогичные тем, у которых уровень гемоглобина был близок к нижней границе целевого диапазона.

Клинический мониторинг уровня гемоглобина традиционно был сосредоточен на поперечном разрезе ежемесячных данных о гемоглобине, которые представляются плательщикам.На основе этого подхода общее распределение уровней гемоглобина в популяции, проходящей лечение, кажется, меняется очень мало (рис. 1). С этой точки зрения медицинские работники, похоже, не добились больших успехов в приближении уровня гемоглобина пациента к целевому диапазону K / DOQI. Однако, как показано на рисунке 2, когда пациенты, которые были классифицированы в первый месяц, наблюдаются с течением времени, уровни гемоглобина в группе регрессируют к среднему значению для популяции, перемещаясь в пределах целевого диапазона K / DOQI с большим SD.Когда пациенты, которые были классифицированы в конце 6-месячного периода исследования, отслеживаются в обратном направлении до 1-го месяца, их уровни гемоглобина также приближаются к среднему популяционному значению в пределах целевого диапазона в начале периода исследования. С этой точки зрения, уровни гемоглобина у пациентов с ХПН редко остаются стабильными.

Паттерны, описанные в нашем исследовании на уровне большой популяции, аналогичны паттернам, описанным Fishbane и Berns (6) как свидетельство смены уровня гемоглобина пациента во времени.Колебания уровня гемоглобина, по-видимому, являются обычным клиническим явлением и связаны с сопутствующими заболеваниями и инфекционными осложнениями. Fishbane и Berns (6) предположили, что корректировка доз эпоэтина, когда уровень гемоглобина пациента превышает контрольный уровень 12,5 г / дл, может быть основным источником колебаний уровня гемоглобина пациентов, когда они достигают этой точки. В нашем исследовании не использовались данные на уровне поставщиков; Влияние этой и других практик поставщиков следует подробно оценить на основе статуса собственности поставщика и его изменения с течением времени.

Хотя Фишбейн и Бернс (6) предложили методы оказания медицинских услуг в качестве основной причины циклического изменения уровней гемоглобина, их исследование также показало значительную степень сопутствующей патологии и госпитализации, даже несмотря на то, что они оценивали пациентов с менее чем 10-дневной госпитализацией в течение периода исследования. . В отличие от их анализа, мы обнаружили, что сопутствующие заболевания и госпитализация по поводу инфекции играют важную роль как случайные события, которые могут быть вне контроля поставщиков. Катетерные инфекции, пневмонии и эпизоды желудочно-кишечных кровотечений — все это способствует колебаниям уровня гемоглобина и помогает создать заметную нестабильность уровней гемоглобина с течением времени.Предотвратить эти клинические инфекционные явления может быть сложно, но попытки сделать это могут помочь снизить как заболеваемость, так и колебания уровня гемоглобина, что приведет к более экономичному лечению анемии. Программа Fistula First, инициированная CMS, способствует сокращению использования диализных катетеров и сопутствующих инфекционных осложнений и дорогостоящих госпитализаций. Вакцинация от гриппа и пневмококковой пневмонии потенциально может уменьшить эти осложнения. К сожалению, мало данных, указывающих на то, что эти меры изменят частоту колебаний уровня гемоглобина.

Наше исследование имеет важные ограничения, которые следует учитывать. Данные, доступные для этой крупной национальной оценки, были взяты из заявленных заявлений о лечении эпоэтином, которые требуют предоставления последнего уровня гемоглобина перед последней дозой эпоэтина за расчетный период. Многие поставщики медицинских услуг оценивают уровень гемоглобина еженедельно или каждые 2 недели, что, возможно, влияет на изменения дозировки эпоэтина и последующие уровни гемоглобина и затрудняет определение точной взаимосвязи уровня гемоглобина с изменением дозировки EPO.Клинические протоколы поставщиков, которые содержат рекомендации по корректировке доз эпоэтина, могут отличаться, но они не указаны в заявках CMS, что затрудняет оценку влияния различий между поставщиками и этим набором данных. Сходство результатов нашего исследования, основанного на большом размере выборки, и исследования Fishbane and Berns (6), основанного на всех данных об уровне гемоглобина от одного поставщика, указывает на вероятность того, что отмеченные закономерности сохранятся и могут представлять оба практика дозирования поставщиками и факторы заболеваемости.

Поскольку заявления EPO являются единственным источником данных об уровне гемоглобина, невозможно полностью оценить влияние исключения пациентов без заявлений в течение 1 или более месяцев периода исследования. Хотя дозы ЭПО можно удерживать, когда уровень гемоглобина у пациента повышен, это, как правило, случайное событие временного характера. Поскольку кажется, что некоторые поставщики вводят дозу даже при повышенных уровнях, удерживаемые дозы могут иметь незначительное влияние на наблюдения. Почти у 90% пациентов, получавших ЭПО, наблюдалась большая вариабельность, что свидетельствует о влиянии других паттернов.

Влияние колебаний уровня гемоглобина на исходы лечения пациентов неясно и требует оценки. Значительная связь между моделями колебаний и степенью заболеваемости и инфекционных осложнений позволяет предположить, что данные об уровне гемоглобина сильно искажены практикой медицинских работников и медицинскими осложнениями. Заметные колебания уровня гемоглобина с течением времени создают существенную систематическую ошибку, которая меняется даже в течение нескольких месяцев. Зависящий от времени характер колебаний уровня гемоглобина и частые события заболеваемости делают исследования исходов, связанных с анемией, более сложными, чем предполагалось ранее, так что результаты простой регрессии Кокса с фиксированными ковариатами могут иметь существенные смещения, основанные на неправильной классификации.Для решения этих сложных биохимических и коморбидных взаимосвязей могут потребоваться более продвинутые зависимые от времени маргинальные структурные модели и структурные вложенные модели. Дальнейшие анализы также должны быть выполнены для определения степени изменчивости; различать более сложные модели изменчивости и их влияние на результаты; определить методы корректировки дозирования врачом; и сосредоточить внимание на основных причинах вариабельности, таких как госпитализации при медицинских и хирургических вмешательствах, инфекции и желудочно-кишечные кровотечения.

По состоянию на апрель 2006 г., политика CMS требует снижения дозировки ЭПО на 25% для пациентов, у которых уровень гемоглобина превышает 13 г / дл в любой конкретный месяц, и снижает оплату на 25% независимо от того, снижена ли дозировка. Новая политика оплаты, вероятно, снизит дозировку ЭПО для пациентов, у которых уровень гемоглобина превышает 13 г / дл. Однако неясно, будет ли политика уменьшать, увеличивать или не влиять на изменчивость, и это следует оценивать по мере поступления данных.

В целом, наше исследование демонстрирует, что в течение 6-месячного периода уровни гемоглобина почти у 90% пациентов, по-видимому, изменяются через целевые границы K / DOQI, так что перекрестная оценка лечения анемии не может дать точную картину. лечение анемии.У 40% пациентов наблюдаются большие колебания уровня гемоглобина, которые могут представлять собой какой-то тип велосипедного движения, интеркуррентных осложнений или чрезмерной коррекции низкого уровня гемоглобина. Нестабильность уровней гемоглобина у пациентов может иметь большое значение в исследованиях исходов, которые пытаются оценить уровни гемоглобина, поскольку они связаны с заболеваемостью, смертностью и стоимостью. Точная взаимосвязь между практикой смены доз эпоэтина и сопутствующими патологиями, а также закономерностями колебаний требует дальнейшего изучения.Как минимум, лечение анемии кажется очень сложным, и уровни гемоглобина в любой момент времени следует оценивать с осторожностью, поскольку они могут измениться. Кроме того, уровни гемоглобина, усредненные по времени, также могут быть неточными, поскольку средние значения не учитывают изменение уровней почти у 90% и большие изменения у 40% пациентов, находящихся на гемодиализе. Исследователям необходимо рассмотреть эти сложные вопросы, прежде чем можно будет внести ясность в взаимосвязь между лечением анемии и сопутствующей заболеваемостью и смертностью.

Благодарности

Это исследование было поддержано неограниченным исследовательским грантом от Amgen Inc. (Thousand Oaks, CA).

Мы благодарим Чарену Ланкфорд и Нан Бут, MSW, MPH, Chronic Disease Research Group, за подготовку и редактирование рукописи, соответственно.

  • Получено 31 марта 2006 г.
  • Принято 19 июля 2006 г.
  • Авторские права © 2006 Американского общества нефрологов

Ссылки

  1. Эшбах Дж. У., Бровулхади М. Х. Б.Г., Даунинг М.Р., Эгри Дж. К., Эванс Р. В., Фридман Е. А., Грабер С. Е., Хейли Н. Р., и др.: Рекомбинантный эритропоэтин человека у пациентов с анемией и терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты многоцентрового клинического исследования III фазы. Энн Интерн Мед111 : 992– 1000,1989

  2. Berns JS, Fishbane S, Elzein H, Lynn RI, Deoreo PB, Tharpe DL, Meisels IS: Влияние изменения политики возмещения стоимости эпоэтина альфа на исходы анемии у пациентов, находящихся на гемодиализе. Гемодиал Int9 : 255– 263,2005

  3. National Kidney Foundation: Рекомендации DOQI по клинической практике лечения анемии при хронической почечной недостаточности.Am J Kidney Dis30 [Дополнение 3] : S194– S240,1997

  4. Lacson E Jr, Ofsthun N, Lazarus JM: Влияние вариабельности лечения анемии на исходы гемоглобина при ESRD. Am J Дисней почек41 : 111– 124,2003

  5. Li S, Foley RN, Gilbertson DT, Liu J, Collins AJ: Клинические факторы, связанные с достижением целевых показателей гемоглобина K / DOQI у пациентов, находящихся на гемодиализе. Внутри Урол Нефрол 35 : 399– 405,2003

  6. Fishbane S, Berns JS: Циклы гемоглобина у гемодиализных пациентов, получавших рекомбинантный эритропоэтин человека.Почки Int68 : 1337– 1343,2005

  7. Кауш А.Т., Солид С., Перейра Б.Дж., Коллинз А.Дж., Сент-Питер У.: Сложная анемия у гемодиализных пациентов: признак неоптимального ведения или маркер заболевания? Am J почек 45 : 136– 147,2005

Почему у женщин уровни эритропоэтина такие же, как у мужчин, но более низкие уровни гемоглобина? | Кровь

Средняя масса эритроцитов и уровни гематокрита у мужчин выше, чем у женщин.Как и почему это так, никогда не объяснялось. Если причиной снижения эритропоэза из-за потери железа или кровопотери у женщин или повышенного эритропоэза из-за андрогенов у мужчин, будет эффект обратной связи на выработку эритропоэтина, что приведет к более низким уровням эритропоэтина у мужчин. Однако контрольные диапазоны для эритропоэтина не различаются для мужчин и женщин. Это указывает на то, что у женщин более высокий уровень оксигенации тканей при данной массе эритроцитов. Это, в свою очередь, предполагает, что у самок должна быть более эффективная доставка эритроцитов в ткани.

При сравнении более 36000 парных проб венозной и капиллярной крови у доноров крови, где уровень капиллярного гемоглобина (Hb) был <12,4 г / дл у женщин (n = 25 762) и <13,4 г / дл у мужчин ( n = 10 496), уровень капилляров обычно был ниже венозного, в среднем 1,07 г / дл у мужчин и 0,67 г / дл у женщин. 1 Впоследствии мы наблюдали, что разрыв между уровнями капиллярного и венозного гемоглобина уменьшался как у мужчин, так и у женщин по мере увеличения уровня гемоглобина.Кроме того, кривые для мужчин и женщин были параллельны: они не перекрывались (рис. 1A). При анализе по возрастным группам средний разрыв капиллярно-венозного гемоглобина у женщин увеличивался после возрастного диапазона от 45 до 50 лет. У мужчин с возрастом наблюдалось постепенное снижение (рис. 1В).

Рисунок 1

Различия между уровнями венозного и капиллярного гемоглобина у мужчин и женщин . (A) Средняя разница и стандартная ошибка между уровнями венозного и капиллярного гемоглобина (ΔVC) в 35 985 парных капиллярных и венозных образцах были взяты у 25 557 женщин и 10 428 мужчин, у которых капиллярный гемоглобин был> 11.От 5 до <12,5 г / дл и от> 12,5 до <13,5 г / дл, соответственно, и от 81 мужчины и 74 женщин, впервые доноров крови, у которых уровни капиллярного гемоглобина были выше порогового значения для включения в исходную группу исследования. 1 Наблюдается значительное изменение при сравнении гемоглобина нижних капилляров с высоким венозным гемоглобином (по Крускалу-Уоллису, с последующим посттестом Данна). ΔVC увеличивается линейно, как измерено корреляцией Спирмена, как у женщин, так и у мужчин по мере того, как уровни капиллярного гемоглобина в группах снижаются (r = -0.9879, P <0,0001 для женской группы; r = −0,9152, P = 0,0005 для мужской группы). (B) Средняя разница и стандартная ошибка между уровнями венозного и капиллярного гемоглобина (ΔVC) по сравнению между возрастными группами. Точечный график показывает средний возраст по сравнению со средним значением ΔVC в каждой возрастной группе для мужчин и женщин. В мужской когорте наблюдалась отрицательная линейная корреляция; r = -0,978, P <0,0001. ΔVC ниже у женщин и повышается с возрастом. Линейная корреляция намного ниже, а наклон в противоположном направлении; г = 0.7818, P = 0,0102. Из точечного графика видно, что ΔVC у женщин остается стабильной до достижения ими 50-летнего возраста, когда наблюдается заметное увеличение. К возрасту 65-69 лет стандартная ошибка ΔVC у женщин перекрывается с таковой у мужчин.

Рисунок 1

Различия между уровнями венозного и капиллярного гемоглобина у мужчин и женщин . (A) Средняя разница и стандартная ошибка между уровнями венозного и капиллярного гемоглобина (ΔVC) в 35 985 парных капиллярных и венозных образцах были взяты у 25 557 женщин и 10 428 мужчин, у которых капиллярный гемоглобин был> 11.От 5 до <12,5 г / дл и от> 12,5 до <13,5 г / дл, соответственно, и от 81 мужчины и 74 женщин, впервые доноров крови, у которых уровни капиллярного гемоглобина были выше порогового значения для включения в исходную группу исследования. 1 Наблюдается значительное изменение при сравнении гемоглобина нижних капилляров с высоким венозным гемоглобином (по Крускалу-Уоллису, с последующим посттестом Данна). ΔVC увеличивается линейно, как измерено корреляцией Спирмена, как у женщин, так и у мужчин по мере того, как уровни капиллярного гемоглобина в группах снижаются (r = -0.9879, P <0,0001 для женской группы; r = −0,9152, P = 0,0005 для мужской группы). (B) Средняя разница и стандартная ошибка между уровнями венозного и капиллярного гемоглобина (ΔVC) по сравнению между возрастными группами. Точечный график показывает средний возраст по сравнению со средним значением ΔVC в каждой возрастной группе для мужчин и женщин. В мужской когорте наблюдалась отрицательная линейная корреляция; r = -0,978, P <0,0001. ΔVC ниже у женщин и повышается с возрастом. Линейная корреляция намного ниже, а наклон в противоположном направлении; г = 0.7818, P = 0,0102. Из точечного графика видно, что ΔVC у женщин остается стабильной до достижения ими 50-летнего возраста, когда наблюдается заметное увеличение. К возрасту 65-69 лет стандартная ошибка ΔVC у женщин перекрывается с таковой у мужчин.

Хорошо описано, что существует разрыв между капиллярным и венозным гематокритом. Общий гематокрит тела примерно в 0,91 раза больше венозного гематокрита. 2 Это происходит из-за эффекта Фахреуса, относительного разбавления эритроцитов в капиллярах, вызванного разницей в скоростях потока между более быстродействующими центрально сконцентрированными клетками и более медленным течением периферически смещенной плазмой. 3 Теперь мы показали, что разрыв находится под физиологическим контролем и зависит от пола, возраста и количества эритроцитов. Разрыв в среднем выше у мужчин и увеличивается по мере снижения содержания эритроцитов в капиллярах. В возрастном диапазоне от 45 до 50 лет у женщин разрыв увеличивается до уровня, наблюдаемого у мужчин.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как достигается такая модуляция эффекта Фахреуса.Возможные причинные или способствующие механизмы включают реологические эффекты, включая половые различия в скорости кровотока и изменения вязкости крови с концентрацией эритроцитов. Кроме того, повышающая регуляция eNOS эстрогеном у женщин в пременопаузе может модулировать эффект Фахреуса, увеличивая локальную продукцию NO, ведущую к вазодилатации, 4 , а эффект нитритредуктазы дезоксигемоглобина 5 может вызывать аналогичный эффект за счет увеличения вазодилатации, что и красный содержание клеток в капиллярной крови повышается.

Физиологическая модуляция эффекта Фахреуса, ведущая к более эффективной доставке эритроцитов в капиллярное кровообращение, может лежать в основе более низкой потребности в эритроцитах у женщин. Это также может способствовать снижению частоты сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в пременопаузе и может иметь важные последствия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и анемий, а также для переливания крови.

Авторство

Раскрытие конфликта интересов: Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих финансовых интересов.

Для корреспонденции: Уильям Мерфи, Национальный центр крови, Ирландская служба переливания крови, Джеймс-стрит, Дублин 8, Ирландия; электронная почта: nmd@indigo.ie или nmdsec@ibts.ie.

Список литературы

1« и др.

Уровни капиллярного и венозного гемоглобина у доноров крови: 42-месячное исследование 36 258 парных образцов.

,

Vox Sang

,

2010

, т.

98

4

(стр.

547

553

) 2,,.

Соотношение гематокрита тела / вен: его постоянство в широком диапазоне гематокрита.

,

Дж. Клин Инвест

,

1953

, т.

32

12

(стр.

1309

1316

) 3.

Регулирование капиллярного гематокрита.

,

Int J Microcirc Clin Exp

,

1984

, т.

3

2

(стр.

147

160

) 4« и др.

Эстроген увеличивает эндотелиальный оксид азота рецепторно-опосредованной системой.

,

Biochem Biophys Res Commun

,

1995

, т.

214

3

(стр.

847

855

) 5« и др.

Гипоксия, эритроциты и нитриты регулируют NO-зависимую гипоксическую вазодилатацию.

,

Кровь

,

2006

, т.

107

2

(стр.

566

574

)

© 2010 Американское общество гематологов

2010

Сравнение распределения гемоглобина в популяционных обследованиях с сопоставлением по стране и времени | BMC Public Health

Данные

Программа демографических и медицинских обследований (DHS) является одним из основных источников глобальных данных о гемоглобине и использует капиллярную кровь для оценки концентрации гемоглобина с помощью устройства HemoCue®.Второй набор обследований был получен в рамках проекта BRINDA — базы данных, состоящей из согласованных обследований микронутриентов. Эта база данных была создана в рамках межведомственного сотрудничества для решения программных проблем, связанных с воспалением, биомаркерами микронутриентов и этиологией анемии [23,24,25]. Подобно опросам программы DHS, существующий набор опросов в базе данных проекта BRINDA включает страны с низким и средним уровнем доходов из ряда регионов мира, включая страны Африки к югу от Сахары, Южную Азию и Центральную Азию.Рассматриваемые здесь исследования в базе данных проекта BRINDA использовали венозную кровь для оценки концентрации гемоглобина с помощью устройства HemoCue®.

Чтобы контролировать характеристики населения, мы сравнили различные репрезентативные на национальном уровне опросы проекта BRINDA и программы DHS в одной и той же стране с разницей в два года. Обе платформы осуществляют выборку домохозяйств из официальной национальной основы выборки. Таким образом, хотя выборки из пар обследований были независимыми, целевые группы населения были примерно одинаковыми.Одним из потенциально важных отличий между всеми парами обследований было использование венозной и капиллярной крови, при этом исследования в рамках проекта BRINDA использовали венозную кровь, а исследования программы DHS — капиллярную кровь.

Программа DHS собирает данные об анемии с помощью двух видов обследований — демографических и медицинских обследований (DHS) и обследований показателей малярии (MIS). Для каждого национального репрезентативного опроса программы DHS с данными о гемоглобине мы искали национально репрезентативное обследование в базе данных проекта BRINDA из той же страны, которое было в пределах двух лет после опроса DHS.Когда несколько подходящих опросов DHS или MIS были сопоставлены с одним опросом в базе данных проекта BRINDA, мы выбрали опрос DHS или MIS с датами собеседования, которые были наиболее близки к датам опроса в базе данных проекта BRINDA. Два набора данных проекта BRINDA были получены из тех же данных, что и соответствующее обследование DHS, и поэтому они были исключены из анализа. В результате этого процесса отбора в период с 2009 по 2016 год было проведено четыре пары опросов в четырех странах Африки к югу от Сахары и Южной Азии.

Все обследования были основаны на кластерной выборке, предназначенной для получения репрезентативных оценок населения на национальном уровне. В обследованиях DHS, использованных в этом анализе, концентрация гемоглобина оценивалась либо во всех домохозяйствах, либо в случайно выбранной подгруппе домохозяйств. В половине всех выбранных домохозяйств в одном обследовании DHS (Камерун) и одной трети домохозяйств в двух исследованиях DHS (Бангладеш и Малави) измерения гемоглобина проводились у всех детей (6–50 месяцев) и женщин репродуктивного возраста (15–15 лет) 49 лет) присутствует в домохозяйствах.В единственном обследовании MIS, включенном в эти анализы (Либерия), были отобраны все выбранные домохозяйства, и гемоглобин был собран у всех детей, но не у женщин репродуктивного возраста, в выбранных домохозяйствах (Таблица S1).

Среди обследований в базе данных проекта BRINDA были отобраны все отобранные домохозяйства в Либерии и Камеруне, тогда как 20% отобранных домохозяйств были отобраны в Бангладеш для измерения гемоглобина. В Малави все домохозяйства, включенные в выборку, были отобраны для сбора данных о гемоглобине у детей (6–59 месяцев), но только 45% домохозяйств были отобраны для женщин репродуктивного возраста (15–49 лет).В рамках выбранных домохозяйств в Камеруне случайным образом были отобраны один ребенок (12–59 месяцев) и одна женщина (15–49 лет), отвечающая критериям. В Бангладеш, Либерии и Малави были отобраны все отвечающие критериям лица из выбранных домохозяйств [дети (6–59 месяцев), женщины репродуктивного возраста (15–49 лет), за исключением детей в Либерии (6–35 месяцев)].

Обследование в Малави за 2015–2016 гг. В базе данных проекта BRINDA было проведено совместно с обследованием DHS Малави за 2015–2016 гг. И было собрано из подвыборки домохозяйств, выбранных для обследования DHS.

В исследованиях программы DHS и проекта BRINDA, проанализированных здесь, концентрации гемоглобина оценивались с помощью портативного гемоглобинометра. Тип устройства, использованного в четырех включенных здесь обзорах, неизвестен; во время этих опросов в опросах DHS и MIS обычно использовался Hemocue 201+, но иногда использовался Hemocue 301. Во всех опросах в базе данных проекта BRINDA использовался HemoCue 201+, за исключением Малави, где использовался HemoCue 301. В опросах DHS и MIS. протокол заключался в заборе крови из пяточных уколов у детей 6–11 месяцев и уколов пальцев у детей 12 месяцев и старше [22].В заключительных отчетах DHS и MIS не указывалось, какая капля крови использовалась, но типичная процедура заключалась в использовании третьей капли крови. Исключение составляют случаи, когда оценка концентрации гемоглобина сочетается с малярией или ВИЧ, и в этом случае используются четвертая и пятая капли крови соответственно [22]. В исследованиях, включенных в этот анализ, малярия измерялась среди детей в Либерии и Камеруне, а ВИЧ — среди женщин в странах Камеруна и Малави. В четырех исследованиях проекта BRINDA использовалась капля крови из вакутейнера (объединенная выборка).

Исключения

В соответствии с предыдущим анализом опросов, проведенных Программой DHS, мы включили в анализ только обычных жителей или жителей де-юре, чтобы убедиться, что измерения высоты соответствуют условиям жизни участников [22]. Такая информация не была доступна для исследований проекта BRINDA. Также был сделан ряд исключений для повышения сопоставимости между проектом BRINDA и Программой DHS. Во-первых, мы ограничили анализ случаями, в которых были значения возраста, пола и гемоглобина.Мы рассматриваем детей в возрасте 6–59 месяцев. Из-за ограниченности выборок в опросах в базе данных проекта BRINDA, при анализе Камеруна учитывались дети в возрасте от 12 до 59 месяцев, а в анализе Либерии — от 6 до 35 месяцев. Мы исключили женщин, которые сообщили о беременности. Основываясь на рекомендациях, предложенных предыдущими исследователями [26], мы исключили скорректированные концентрации гемоглобина за пределами следующих диапазонов — от 4,0 г / дл до 18,0 г / дл для женщин и детей [22, 26].

Поправка на высоту и дымность

Только некоторые исследования в базе данных проекта BRINDA включали данные о высоте.Чтобы обеспечить сопоставимость обследований из одной страны с поправкой на высоту, когда это возможно, мы делаем поправку на высоту только в странах, когда оба обследования для этой страны включают ее значения (Малави). Две другие страны всегда находились ниже 1000 м над уровнем моря и поэтому не нуждались в корректировке (Бангладеш и Либерия). В базе данных проекта BRINDA данные о высоте не были указаны в съемке Камеруна, поэтому корректировка не производилась; однако в этом случае могла иметь значение высота.

Не было пар стран BRINDA-DHS, в которых оба исследования включали бы информацию о курении. В тех странах, где было зарегистрировано курение, это было очень редко (<1% женщин в странах Камеруна и Малави). По оценкам Всемирного банка, в двух странах, где отсутствуют данные о курении для проекта BRINDA или программы DHS (Бангладеш и Либерия), курят менее 3% женщин [27]. Учитывая незначительную распространенность курения среди женщин во всех парах стран BRINDA-DHS, мы не вносим поправок для обеспечения сопоставимости опросов, проведенных в одной и той же стране.

Ключевые переменные

Для первичного анализа мы исследуем распределительные свойства гемоглобина, включая дисперсию, асимметрию и эксцесс, а также оценки любой, легкой, средней и тяжелой анемии. Мы также сообщаем о предпочтении цифр для конкретных опросов в дополнительных материалах (Таблица S1).

Распределение концентраций гемоглобина

Чтобы изучить различия в распределении гемоглобина между образцами из одной страны, мы оценили стандартное отклонение, асимметрию и эксцесс распределений концентраций.Насколько нам известно, не существует систематически проверенных руководящих принципов для разброса концентраций гемоглобина, которые отражали бы приемлемое качество данных. Однако в часто цитируемой обзорной статье предлагалось, что «обследования или системы наблюдения с явно приемлемой техникой качества с использованием HemoCue ©, как правило, находятся в диапазоне 1,1–1,5» — наблюдение, основанное на эмпирическом опыте авторов [26]. Основываясь на этом руководстве, мы отметили стандартные отклонения, которые лежат за пределами 1,1–1,5, как потенциально заслуживающие исследования [26].Мы сообщаем о них, потому что они могут представлять интерес для исследователей, но использование этого диапазона для определения приемлемого качества техники преждевременно в ожидании более систематического исследования.

Анемия

В соответствии с руководящими принципами ВОЗ мы определили различные уровни анемии на основе скорректированных концентраций гемоглобина (в г / дл) и следующих пороговых значений. Дети 6–59 месяцев: любая анемия <11,0, легкая 10,0–10,9, умеренная 7,0–9,9, тяжелая <7,0. Небеременные женщины 15–49 лет: любая анемия <12,0, легкая 11.0–11,9, средний 8,0–10,9, тяжелый <8,0 [4, 22].

Контекстные переменные

Если возможно, мы также сообщаем переменные уровня обследования — месяцы, в которые проводилось обследование, и распространенность приема добавок железа и малярии среди детей, — которые могут иметь отношение к оценкам анемии (таблица 2). Зарегистрированные данные о добавках железа среди детей за последние семь дней были собраны для обследований DHS в Бангладеш и Малави и обследований проекта BRINDA в Бангладеш и Камеруне. В исследовании, проведенном в Малави в рамках проекта BRINDA, сообщалось о добавлении железа в последний месяц.Детей проверяли на малярию с помощью: (1) быстрых диагностических тестов в обследованиях DHS в Либерии и Камеруне и обследований проекта BRINDA в Либерии и Малави, и (2) мазков крови в обследовании DHS в Либерии и обследовании проекта BRINDA из Камеруна. Приведены оценки численности населения для детей в возрасте от 6 до 59 месяцев, детей в Бангладеш и Малави, от 6 до 35 месяцев в Либерии и от 12 до 59 месяцев в Камеруне.

Анализы

Для каждой пары опросов мы использовали невзвешенный анализ и анализ не-дизайн-эффекта для оценок распределения (например,g., стандартные отклонения, асимметрия, эксцесс), чтобы сосредоточить внимание на дисперсии индивидуальных измерений, а не на оценках на уровне популяции. Среднее скорректированное значение гемоглобина и распространенность анемии, классифицируемой как любая, легкая, умеренная или тяжелая, были скорректированы для дизайна обследования, чтобы сравнить репрезентативные национальные оценки между обследованиями. Анализ в дополнительном файле 1: (Таблица S2) показывает, что оценки, не скорректированные и скорректированные с учетом плана обследования, сильно коррелировали (из 20 показателей, 15 с r> 0,90 и все, кроме одного, с r> 0.80; детская асимметрия). Мы также сообщили о среднем уровне гемоглобина (дополнительный файл 1: рис. S2) и распространенности анемии (рис. 3) по возрасту (6–11,9 месяцев, 12–23,9 месяцев, 24–35,9 месяцев и 36–59 месяцев для детей; 15– 19,9 года, 20–29,9 года, 30–39,9 года, 40–49,9 года для женщин).

Чтобы оценить любые потенциальные различия между парными опросами, мы использовали тесты, скорректированные с учетом дизайна опроса, чтобы убедиться, что выводы основаны на соответствующих стандартных ошибках. Мы использовали F-тест на основе дизайна для сравнения пропорций дихотомических переменных (неправдоподобные значения, любая, легкая, умеренная и тяжелая анемия) и t-тесты средней разницы для непрерывных переменных (скорректированные концентрации гемоглобина).Мы использовали дельта-метод для проверки различий в дисперсии, асимметрии и эксцессе [28]. Чтобы проверить, отклоняются ли распределения концентраций гемоглобина от нормы, мы использовали тест Шапиро-Уилка в качестве общего теста на нормальность, а также специальные тесты на асимметрию и эксцесс [29]. Учитывая большое количество тестов различий между парными опросами и отклонений от нормальности, мы установили альфа на 0,001 для этих тестов. Чтобы изучить корреляцию между средним значением и стандартным отклонением скорректированного гемоглобина во всех опросах, мы использовали коэффициент корреляции Пирсона.

Новое вмешательство, включающее индивидуальные рекомендации по питанию, снижает уровень гемоглобина A1c, использование лекарств и вес при диабете 2 типа

Описание:

Общие сведения: Диабет 2 типа (СД2) обычно лечится с помощью диеты с пониженным содержанием жиров и глюкозоснижающих препаратов, последние часто способствуют увеличению веса.

Цель: Мы оценили, можно ли обучить людей с СД2 с помощью группы на месте или удаленно поддерживать адекватное ограничение углеводов для достижения пищевого кетоза в рамках комплексного вмешательства, тем самым улучшая гликемический контроль, сокращая использование лекарств и позволяя клинически значимая потеря веса.

Методы: Это исследование было нерандомизированным, параллельным, амбулаторным вмешательством. Взрослые с СД2 (N = 262; средний возраст 54, SD 8, лет; средний индекс массы тела 41, SD 8, кг · м -2 ; 66,8% (175/262) женщин) были включены в амбулаторный протокол, предусматривающий интенсивное консультирование по вопросам питания и поведения, цифровая платформа для обучения и обучения, а также управление приемом лекарств под руководством врача. Первые 10 недель завершили в общей сложности 238 участников. Вес тела, уровни глюкозы в капиллярной крови и бета-гидроксибутирата (БОГВ) регистрировались ежедневно с помощью мобильного интерфейса.Гемоглобин A 1c (HbA 1c ) и связанные с ним биомаркеры T2D были оценены на исходном уровне и при 10-недельном последующем наблюдении.

Результаты: Исходный уровень HbA 1c составлял 7,6% (стандартное отклонение 1,5%), и только 52 из 262 (19,8%) участников имели уровень HbA 1c <6,5%. Через 10 недель уровень HbA 1c снизился на 1,0% (SD 1,1%; 95% CI от 0,9% до 1,1%, P <0,001), а процент людей с уровнем HbA 1c < 6.5% увеличились до 56,1% (147/262). Большинство участников (234/262, 89,3%) принимали по крайней мере одно лекарство от диабета на исходном уровне. К 10 неделям у 133/234 (56,8%) человек было уменьшено или отменено одно или несколько лекарств от диабета. При последующем наблюдении 47,7% участников (125/262) достигли уровня HbA 1c <6,5% при приеме только метформина (n = 86) или без лекарств от диабета (n = 39). Среднее снижение массы тела составило 7,2% (стандартное отклонение 3,7%; 95% доверительный интервал от 5,8% до 7,7%, P <0,001) от исходного уровня (117, стандартное отклонение 26, кг).Среднее значение BOHB за 10 недель составило 0,6 (стандартное отклонение 0,6) ммоль · л -1 , что указывает на постоянное ограничение углеводов. Последующее сравнение дистанционных и выездных средств обучения не выявило влияния метода доставки на изменение HbA 1c ( F 1,260 = 1,503, P = 0,22).

Выводы: Эти первоначальные результаты показывают, что индивидуализированная программа, предоставляемая и поддерживаемая удаленно, которая включает пищевой кетоз, может быть высокоэффективной в улучшении гликемического контроля и похудания у взрослых с СД2 при значительном сокращении использования лекарств.

Ссылка:

Маккензи (2018). «Новое вмешательство, включающее индивидуальные рекомендации по питанию, снижает уровень гемоглобина A1c, использование лекарств и вес при диабете 2 типа».

URL: https://diabetes.jmir.org/2017/1/e5/

Маркеры для дифференциации лейомиосаркомы матки

Введение

Лейомиома матки (ЛМ) — распространенное доброкачественное гинекологическое заболевание, которым страдают 40–60% всех репродуктивных женщин, в то время как саркома матки встречается редко.Лейомиосаркома (ЛМС) является наиболее распространенным типом саркомы матки, составляет 1-2% всех злокачественных новообразований матки и имеет мрачный прогноз. 1 Кроме того, риск LMS у женщин с предполагаемой LM низкий, но не незначительный. В нескольких исследованиях сообщалось о распространенности неожиданной саркомы у женщин, перенесших гистерэктомию, при предполагаемых доброкачественных нарушениях LM в диапазоне до 0,49%. 2

Предоперационная диагностика LMS матки является сложной задачей, поскольку болезнь может имитировать доброкачественную LM.Дифференциация LMS и LM требуется: 1) для предотвращения неадекватных хирургических процедур и травм матки, вызванных миомэктомией или механической морцеллой во время минимально инвазивной гистерэктомии, и 2) для предотвращения задержек диагностики из-за неправильного диагноза и облегчения быстрого лечения. Эта дифференциация также важна при выборе альтернатив гистерэктомии, сохраняющих фертильность, таких как эмболизация маточной артерии. Другой важной клинической проблемой, встречающейся в повседневной практике, является предполагаемая LM с дегенеративными изменениями, подозрительными на LMS, у пациентов, направленных из первичных гинекологических клиник из-за необычных ультразвуковых проявлений.В таких случаях важен точный дифференциальный диагноз и правильные ответы.

Однако ни один известный предоперационный диагностический тест не может надежно предсказать СДО матки, хотя были предложены различные инструменты. В некоторых клинических исследованиях сообщается, что возраст, менопаузальный статус, клинические проявления, размер опухоли и индекс массы тела могут быть полезными, но эти переменные не позволяют поставить точный диагноз. 3,4 Следовательно, необходимы более объективные, легкие и простые тесты. Некроз опухоли и кровоизлияние являются характерными признаками LMS, и предполагается, что некроз опухоли связан с местным воспалением, 1 , что предполагает, что маркеры сыворотки могут отражать эти связанные состояния.Ранее наша группа сообщила, что системные воспалительные маркеры могут служить прогностическими факторами при раке яичников и эндометрия и что интраэпителиальная неоплазия шейки матки играет диагностическую роль при эпителиальном раке яичников (EOC). 5–9 Другие исследователи также сообщили, что системные воспалительные маркеры имеют прогностическую и диагностическую ценность при различных злокачественных новообразованиях. 10,11 Однако значения предоперационных гематологических параметров для дифференциации LMS и LM полностью не определены.

Таким образом, целью данного исследования было изучение диагностической ценности дооперационных клинических характеристик и гематологических показателей у пациенток с LMS матки.

Материалы и методы

Предметы

Мы ретроспективно проанализировали истории болезни 336 пациентов, перенесших хирургическую резекцию опухоли матки в гинекологических онкологических центрах четырех участвующих учреждений в период с июля 2005 г. по август 2019 г. Пациенты с LM матки или LMS соответствовали критериям включения в исследование.Пациенты с LM или LMS матки соответствовали критериям включения. Однако пациенты с любым гинекологическим воспалительным заболеванием (например, аденомиозом или эндометриозом) или негинекологическими коморбидными заболеваниями (например, заболеваниями печени или сердца или другими злокачественными опухолями) были исключены из-за возможного влияния на результаты лабораторных исследований. Были проанализированы переменные клинического и предоперационного анализов крови. Все предметные стекла были проверены опытным гинекологом-патологом (К.У. Чой) на предмет согласованности.Это исследование было проведено в соответствии с этическими стандартами, описанными в Хельсинкской декларации, и было одобрено институциональным наблюдательным советом (IRB) больницы Пусанского национального университета, а письменное информированное согласие было отклонено из-за ретроспективного характера этого исследования. Данные были анонимными и сохранялись с соблюдением конфиденциальности.

Извлечение данных

Возраст пациентов, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), избыточный вес (≥23 кг / м 2 ) и размер опухоли на момент операции были получены из медицинских записей.Исследуемая популяция была стратифицирована на нормальную массу тела (ИМТ: 18,5–22,9 кг / м 2 ) и избыточную массу тела или ожирение (ИМТ ≥ 23 кг / м 2 ) в соответствии с категориями индекса массы тела (ИМТ), предложенными в мире. Организация здравоохранения азиатского населения. Лабораторные тесты включали: количество лейкоцитов (WBC), тромбоцитов, абсолютных нейтрофилов (ANC), абсолютных лимфоцитов (ALC) и абсолютных моноцитов (AMC), концентрации гемоглобина (Hb), среднего корпускулярного объема (MCV), ширины распределения эритроцитов. (RDW), средний объем тромбоцитов (MPV), ширина распределения тромбоцитов (PDW), C-реактивный белок (CRP), лактатдегидрогеназа (LDH) и раковый антиген 125 (CA125).

Лабораторные исследования были выполнены в течение 1-2 недель до операции. При сборе лабораторных результатов учитывались критерии контроля качества и контрольные диапазоны, принятые в различных учреждениях. Такие переменные, как NLR, отношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR), отношение лимфоцитов к моноцитам (LMR) и соотношение моноцитов к лимфоцитам (MLR), рассчитывали путем деления ANC на ALC, количества тромбоцитов на ALC, ALC на AMC и AMC от ALC соответственно. Анализ кривой ROC использовался для получения оптимальных пороговых значений для каждой переменной и их производных индексов для дифференциации LMS и LM матки.

Статистический анализ

Тест Манна-Уитни- U использовался для сравнения медианных значений групп LMS и LM, а тест Краскела-Уоллиса использовался для сравнения средних значений трех групп. Первоначальный набор переменных, включенных в анализ логистической регрессии, был следующим: возраст на момент постановки диагноза, количество лейкоцитов, концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов, уровень CA125, NLR, PLR, LMR и MLR. Такие переменные, как возраст на момент постановки диагноза, количество лейкоцитов, концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов и уровень CA125, были дихотомированы с использованием предварительно определенных пороговых значений.Однако оптимальные точки отсечки NLR, PLR, LMR и MLR для прогнозирования присутствия LMS были определены анализом кривой рабочей характеристики приемника (ROC). Логистический регрессионный анализ использовался для определения переменных, предсказывающих наличие LMS. Многофакторный анализ проводился с использованием переменных, которые достигли значимости в одномерном анализе и использовались для расчета отношения шансов (OR) и 95% доверительных интервалов (CI). Анализ проводился с использованием программного обеспечения R (версия 3.6.2), статистическая значимость принималась для значений P <0.05 повсюду.

Результаты

Семьдесят девять пациентов имели LMS матки и 257 пациентов LM. Все случаи были подтверждены патологически на хирургических препаратах. Клинические особенности и лабораторные показатели для этих двух групп перечислены в таблицах 1 и 2. Пациенты с LMS были сопоставлены с пациентами с LM, перенесшими гистерэктомию или миомэктомию в тот же период. Пациенты с LM также были разделены на подгруппы LM с дегенерацией (92 случая) и LM без дегенерации (165 случаев) для сравнительного анализа (таблица 2), поскольку дифференциация LMS матки от дегенерированной лейомиомы является важной клинической проблемой.

Таблица 1 Клинические признаки и лабораторные значения между лейомиосаркомой матки и лейомиомой

Таблица 2 Клинические признаки и лабораторные показатели между лейомиосаркомой матки, лейомиомой с дегенерацией и лейомиомой без дегенерации

Значительные различия наблюдались между группами LMS и LM для следующих переменных: возраст на момент постановки диагноза, статус менопаузы, количество лейкоцитов, ANC, CRP, LDH и NLR (все P <0.001) (таблица 1). Средний возраст пациентов в группах LMS и LM составлял 54 (диапазон 45–61 год) и 44 года (39–49 лет), соответственно, а доля женщин в постменопаузе составляла 58,2% и 16,0% соответственно. В группе LMS среднее количество лейкоцитов, ANC, CRP, LDH и NLR составляло 6690 / мкл (5740–8280 / мкл), 4314 мкл (3495–5438 / мкл), 1,00 мг / дл (0,28–2,46 мг / дл. ), 425,0 МЕ / л (248,0–628,5 МЕ / л) и 2,36 (1,84–3,84) соответственно, а соответствующие значения в группе LM составляли 5805 / мкл (4790–7282 / мкл), 3387 / мкл (2663– 4471 / мкл), 0.04 мг / дл (0,02–0,12 мг / дл), 185,5 МЕ / л (161–265 МЕ / л) и 1,91 (1,41–2,67) соответственно. Существенных различий между группами LMS и LM не наблюдалось для следующих переменных: масса тела, ИМТ, статус избыточного веса (≥23 кг / м 2 ) и размер опухоли (Таблица 1, Дополнительная таблица 1 ). Мы дополнительно проанализировали наши данные, особенно у женщин в пременопаузе, и наш набор данных оказался сильно несбалансированным: было зарегистрировано 216 случаев LM по сравнению с 33 случаями LMS. CRP и LDH показали значительные различия между группами LMS и LM (таблица 1).

Значительные различия наблюдались между вышеупомянутыми переменными в группе LMS и LM с или без подгруппы дегенерации (все P <0,001) (Таблица 2). После применения поправки Бонферрони не наблюдалось значительных различий между этими тремя группами с точки зрения возраста на момент постановки диагноза, статуса менопаузы, ANC, CRP, LDH или NLR (за исключением количества лейкоцитов). Однако значительные различия между LMS и LM с дегенерацией или без нее были отмечены с точки зрения возраста на момент постановки диагноза, статуса менопаузы, количества лейкоцитов, ANC, CRP, LDH и NLR.

Оптимальные пороги, определенные анализом кривой рабочих характеристик приемника (ROC), для возраста на момент постановки диагноза, количества лейкоцитов, ANC, CRP, LDH и NLR были; 49,5, 5940, 3404, 0,195, 339,5 и 2,157 соответственно (таблица 3). Были показаны AUC, чувствительность, специфичность и значение P для каждой переменной (таблица 4, таблица 5). Оптимальные точки отсечения, определенные анализом кривой ROC для PLR, LMR и MLR, составляли; 193,6 (AUC = 0,521; чувствительность 0,427, специфичность 0,695), 3,344 (AUC = 0,532; чувствительность 0.338, специфичность 0,801) и 0,299 (AUC = 0,532; чувствительность 0,338, специфичность 0,801), соответственно (рисунок 1, дополнительный рисунок , ).

Таблица 3 Одномерный и многомерный анализы для различения переменных, которые предсказывают лейомиосаркому матки

Таблица 4 Прогностическая эффективность клинических характеристик и лабораторных данных

Таблица 5 Сводка недавних исследований с использованием NLR в качестве предоперационного диагностического маркера

Рисунок 1 Кривые рабочих характеристик приемника (ROC) для ( A ) возраста на момент постановки диагноза, ( B ) количества лейкоцитов, ( C ) абсолютного количества нейтрофилов (ANC), ( D ) C-реактивного белок (CRP), ( E ) лактатдегидрогеназа (LDH), ( F ) отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), ( G ) LDH + NLR и ( H ) LDH + NLR + Возраст.

Следующие переменные были значительно связаны с LMS с помощью одномерного логистического регрессионного анализа: возраст на момент постановки диагноза, статус менопаузы, количество лейкоцитов, ANC, CRP, LDH и NLR (все P <0,001). Пациенты пожилого возраста или в постменопаузе с высоким количеством лейкоцитов, высоким уровнем АНК, высоким уровнем СРБ в сыворотке, высоким уровнем ЛДГ в сыворотке и высоким уровнем NLR чаще имели диагноз LMS. Анализ многомерной логистической регрессии показал постменопаузальный статус (OR = 3,40, 95% доверительный интервал [CI] = 1.54–7,49, P = 0,002), высокое количество лейкоцитов (OR = 2,09, 95% CI = 1,18–3,73, P = 0,012), высокое ANC (OR = 3,17, 95% CI = 1,68–6,02, P <0,001), высокий CRP (OR = 21,74, 95% CI = 5,59–84,62, P <0,001), высокий LDH (OR = 10,77, 95% CI = 4,50–25,76, P <0,001) и высокий NLR (OR = 2,58, 95% CI = 1,44–4,60, P = 0,001) независимо предсказал присутствие LMS (таблица 3).

Среди значений для каждой комбинации маркеров было обнаружено, что NLR + LDH и NLR + LDH + Age имели AUC = 0,845, чувствительность 0,667, специфичность 0,900 и AUC = 0,858, чувствительность 0.926, специфичность 0,700 соответственно (таблица 4).

Обсуждение

Хотя в предыдущих исследованиях сообщалось, что различные инструменты могут различать LMS и LM, результаты спорны, и не было представлено никаких доказательств того, что какой-либо инструмент может отличить LMS от доброкачественной LM. В этом исследовании одномерный и многомерный анализ логистической регрессии показал, что возраст на момент постановки диагноза ≥50 лет, постменопаузальный статус, лейкоциты ≥ 5940 (/ мкл), ANC ≥ 3404 (/ мкл), CRP ≥ 0,195 (мг / дл), LDH ≥ 339,5 (Ед / л) и NLR ≥ 2.157 значительно предсказал присутствие LMS.

LMS часто случайно подтверждается после первоначальной операции, выполненной с презумпцией LM, и многие случаи LMS матки часто первоначально лечатся консервативно без гистерэктомии на основе этого предположения. Как было рекомендовано ранее, врачи должны предоставить пациентам больше информации о рисках саркомы матки, рекомендуя гистерэктомию при доброкачественном заболевании, 12 как неадекватные хирургические процедуры, особенно те, которые связаны с травмой матки, такой как миомэктомия или морцелляция, во время малоинвазивной хирургии ухудшают прогноз.Когда LMS ошибочно диагностированы как доброкачественные поражения, отсроченная диагностика и неадекватное лечение неизбежно будут сопровождаться худшими прогнозами.

Учитывая агрессивный характер LMS, стратегии раннего обнаружения были в центре внимания нескольких недавно опубликованных исследований. 13 В настоящее время не существует надежного диагностического инструмента для дифференциации СДО и ЛМ матки до операции. В норвежском когортном исследовании около 54% ​​случаев LMS матки не были идентифицированы до операции, 14 , что адекватно демонстрирует, что надежный предоперационный инструмент срочно необходим для выбора правильного хирургического пути и обеспечения онкологической безопасности.

Клинические проявления, например, аномального маточного кровотечения, боли в животе и быстрого роста опухоли, вызывают подозрение на LMS, но эти проявления могут также возникать у пациентов с LM. Сообщалось о предоперационной системе оценки риска LMS, основанной на результатах сонографии и основных клинических характеристиках, 15 , и авторы рекомендовали принятие поэтапных диагностических процедур, таких как биопсия эндометрия, сывороточная ЛДГ, допплерография или МРТ у пациентов с предполагаемым риском. LMS.

Распространенность LMS увеличивается с возрастом, а частота LMS во время операции по поводу предполагаемой LM сообщается для разных возрастных групп. У женщин моложе 40 лет, от 40 до 49 лет и старше 49 лет распространенность оккультной LMS составляла 0%, 0,15% и 1,2% соответственно, 16 , что предполагает, что возраст может быть значительным. Предыдущие исследования также сообщили, что возраст ≥ 40 или ≥ 45 лет независимо предсказал LMS, 4,17 , и наши результаты согласуются с этими сообщениями.В настоящем исследовании пациенты в группе LMS были старше, чем пациенты в группе LM (54 против 44 лет, P <0,001), и возраст ≥ 50 лет независимо предсказал наличие LMS (Таблица 3). Также сообщалось, что менопаузальный статус связан с LMS. 18 Multinu et al. Показали, что частота неожиданных LMS во время операции по поводу LM среди женщин в пременопаузе и пери / постменопаузе составляла 0,35% и 0,57%, соответственно. 17 В нашем исследовании в группе LMS был более высокий процент женщин в постменопаузе (58.2% против 16,0%, р <0,001).

Часто LMS нельзя отличить от LM, используя только клинические критерии. Хотя различные методы визуализации, такие как допплерография, МРТ и позитронно-эмиссионная томография, были недавно предложены в качестве вспомогательных средств диагностики для LMS, их предоперационная прогностическая роль остается неясной. 19,20 Кроме того, эти диагностические инструменты не могут применяться ко всем пациентам с опухолью матки, когда требуется дифференциация из-за их стоимости и ограниченной доступности.Не было выявлено рентгенологических критериев, позволяющих провести окончательную дифференциацию. 21 Ультрасонография — это обычно используемый первый метод визуализации в гинекологии, но его диагностическая роль ограничена схожими сонографическими проявлениями LM и LMS. 22 Из этих методов визуализации недавние исследования показали, что некоторые функции МРТ могут позволить дифференцировать LMS и LM. 22 Характеристики LMS на МР-изображениях включают поля и формы, интенсивность сигнала на T1- и T2-взвешенных изображениях, улучшение изображений с контрастным усилением гадолиния и значения кажущегося коэффициента диффузии (ADC).Тем не менее, несмотря на текущие достижения в области визуализации, уверенная диагностика LMS остается сложной задачей, потому что внешний вид LMS на МР-изображениях варьируется, а изображения имеют дегенеративную лейомиому и перекрываются. 19 В этом ретроспективном анализе диагностическая роль МРТ не оценивалась, потому что она не проводилась у большинства испытуемых.

Исследования связи между лабораторными параметрами и предоперационной дифференциацией СДО матки отсутствуют. Известно, что некоторые индикаторы в периферической крови отражают воспалительную реакцию в микросреде опухоли, 23 и CRP является одним из таких системных воспалительных маркеров.Некроз опухолевых клеток и последующее воспаление в раковой ткани могут быть связаны с повышением уровня СРБ, а предварительное лечение с повышенным уровнем СРБ может быть прогностическим маркером у пациентов с саркомой мягких тканей. 24 Кроме того, небольшое количество исследований показало, что сывороточный СРБ может быть полезен для предоперационной дифференциации сарком матки. 1,25 Однако его диагностическая точность остается спорной. В настоящем исследовании уровень CRP в группе LMS был значительно выше, чем в группе LM (1.00 против 0,04 мг / дл, P <0,001), а уровень CRP ≥ 0,195 (мг / дл) независимо предсказал LMS (таблицы 1 и 3).

Было показано, что

LDH полезен для диагностики и прогнозирования исходов у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. 4 Этот фермент участвует в метаболизме раковых клеток и заставляет эти клетки подавлять иммунную систему и уклоняться от нее, изменяя микроокружение опухоли. 26 Хотя исследования сообщили о значительных различиях между уровнями ЛДГ у пациентов с LM и LMS, 4,15,21 использованные пороговые значения варьировались, и значение LDH для LMS не было определено.В этих исследованиях уровни ЛДГ ≥ 193 Ед / л,> 279 Ед / л и ≥ 300 Ед / л, как сообщалось, независимо предсказывали наличие саркомы матки до операции. В настоящем исследовании средний уровень ЛДГ в группе LMS был выше, чем в группе LM (425,0 против 185,5 Ед / л, P <0,001), а уровень ≥ 339,5 Ед / л независимо предсказал наличие LMS (таблицы 1 и 3). Недавние исследования дополнительно оценили роль изоферментов ЛДГ в различении доброкачественных образований в матке и саркомах. 27,28 Уровни изофермента LDH, особенно LDh4, значительно различались в обоих состояниях, и повышенное соотношение LDH5 / LDh2 указывало на саркому. Эти исследования показали, что оценка изоферментов ЛДГ может иметь значение для предоперационной диагностики саркомы матки.

В настоящее время широко признано, что воспаление и рак тесно связаны, и все больше данных указывает на то, что хроническое воспаление играет решающую роль в канцерогенезе, прогрессировании опухоли, терапевтическом ответе и клиническом исходе, 5,6 , что предполагает наличие маркеров системного воспаления. полезная информация относительно наличия злокачественности.Некроз опухоли и кровоизлияние являются характеристиками LMS, а первая связана с местным воспалением, 1 , что предполагает, что маркеры сыворотки могут отражать эти состояния. Кроме того, у пациентов со злокачественными новообразованиями наблюдаются некоторые гематологические изменения, такие как уменьшение количества лимфоцитов и увеличение количества нейтрофилов, и было установлено, что нейтрофилы участвуют в связи между воспалением и раком и в создании микроокружения опухоли, которое способствует ангиогенезу, раку. прогрессирование и метастазирование. 29 С другой стороны, лимфоциты участвуют в клеточно-опосредованном ответе на инфильтрацию опухоли, и низкое количество лимфоцитов может привести к неадекватному иммунному ответу и, таким образом, быть связано с неблагоприятными исходами. 11 В настоящем исследовании количество лимфоцитов было сходным при LMS и LM, но количество лейкоцитов и нейтрофилов было выше у пациентов с LMS (таблицы 1 и 3), что согласуется с предыдущими исследованиями, в которых сообщалось, что повышенное количество нейтрофилов было связано с предоперационная диагностика LMS. 4,18,30 Пороговые значения WBC и ANC в этом исследовании находятся в пределах нормы. Системные воспалительные маркеры в этом исследовании могут отражать основное воспалительное состояние, но не обязательно означают текущий или явный воспалительный статус. Подобные пороговые значения WBC и ANC в пределах нормы наблюдались в предыдущих исследованиях. 4,31 Количество лейкоцитов ≥ 5700 / мкл было значимым прогностическим фактором для саркомы и количества нейтрофилов (5400 ± 3200 против 3500 ± 1200 / мкл, P <0.001) в группе LMS была значительно выше, чем в контрольной группе.

Недавние исследования показывают, что NLR может быть полезным диагностическим и прогностическим маркером для различных видов рака. 11,32–36 Высокое значение NLR означает повышение иммуносупрессивного статуса и, как сообщается, связано с плохой выживаемостью при раке пищевода, желудка, толстой кишки, легких, молочной железы и урологических раках. 32,34 Что касается гинекологических злокачественных новообразований, высокий NLR связан с плохими клиническими исходами при раке яичников, эндометрия и шейки матки, а также при саркоме матки. 11,32,33,35 В метаанализе, проведенном Wu et al. При раке шейки матки, было обнаружено, что повышенный NLR тесно связан с плохими клиническими исходами и неблагоприятными клинико-патологическими факторами. 36 Точно так же Jeong et al сообщили, что повышенный предоперационный NLR (≥2,60) был связан с плохими клиническими исходами у пациентов с саркомой матки. 11

Однако в нескольких исследованиях изучались диагностические значения маркеров системного воспаления при различных формах рака (Таблица 5).При негинекологическом раке NLR был предложен для прогнозирования наличия лимфомы Ходжкина, глиомы, рака простаты или хрящевых опухолей (энхондрома и хондросаркома низкой степени злокачественности), 10,37-40 , тогда как при гинекологическом раке мы сообщали о полезности NLR в качестве диагностического маркера наличия EOC. 8 Kim et al. Описали эффективность NLR для предоперационной диагностики сарком матки и предположили, что NLR (≥2,12) может обеспечить более полезный и экономичный способ их предоперационной дифференциации, чем сыворотка CA-125. 30 Cho et al. Пришли к выводу, что NLR> 2,1 достоверно и независимо предсказал наличие саркомы матки, 3 и, что интересно, Zhang et al сообщили, что NLR ≥ 2,8 независимо предсказал LMS. 4 Точно так же мы обнаружили, что NLR ≥ 2,157 может быть полезным для дифференциации LMS и LM. Приведенные значения порогового значения NLR для NLR аналогичны полученным в настоящем исследовании, тогда как пороговое значение, указанное Zhang et al, было немного выше (Таблица 5).

LMS матки сложно диагностировать до операции и может имитировать появление доброкачественной LM матки клинически и радиологически. Недавно Fujibuchi и др. Сообщили, что повышенное количество лейкоцитов, уровень СРБ в сыворотке и уровень ЛДГ в сыворотке являются независимыми прогностическими маркерами сарком мягких тканей, и рекомендовали направлять пациентов с тремя или более прогностическими факторами к специалисту. 31 В настоящем исследовании многомерный анализ выявил предоперационный CRP> 0,195, LDH> 339.5 или NLR> 2,195 независимо предсказали присутствие LMS (таблица 3), а другие клинические и лабораторные переменные, включая количество лимфоцитов, количество моноцитов, размер опухоли, количество тромбоцитов, концентрацию Hb, RDW и уровень CA125, не показали ( Дополнительные таблицы S1 и S2 ). Однако следует отметить, что сообщаемые значения концентрации гемоглобина и размера опухоли варьируются между исследованиями. 3,4,18,31 LMR, MLR и PLR были проанализированы в этом исследовании, но они не показали значительных различий.

Недавно были опубликованы исследования, посвященные прогностическим биомаркерам или моделям саркомы матки, поскольку клинические характеристики пациентов с саркомой не могли эффективно различать пациентов с высокой или низкой выживаемостью, а эффективных и ответственных прогностических биомаркеров мало. Zhou et al. Идентифицировали сигнатуру экспрессии RNA-Seq для саркомы матки для улучшения клинических результатов. 41 Кроме того, были идентифицированы множественные соматические мутации и изменения числа копий, которые являются терапевтическими мишенями для карциносаркомы матки. 42

Одной из сильных сторон настоящего исследования является то, что мы разделили группу LM на подгруппы LM с дегенерацией или без нее и исследовали различия между клиническими и лабораторными переменными в LMS и LM с группами дегенерации, поскольку эта дифференциация является важной клинической проблемой, и ни одно из предыдущих исследований не проводилось. обратился к теме. Однако наше исследование также имеет несколько ограничений, которые заслуживают рассмотрения. Во-первых, мы не смогли подтвердить, что предоперационные WBC, ANC, CRP, LDH и NLR отличают LMS от LM, потому что использованные данные были собраны ретроспективно.Во-вторых, эти сывороточные маркеры являются неспецифическими маркерами воспаления, и хотя пациенты с любыми воспалительными состояниями, такими как аденомиоз или эндометриоз, были исключены, на результаты лабораторных тестов могли повлиять другие нераспознанные системные воспалительные состояния. В-третьих, из-за редкости этого заболевания размеры выборки в этом исследовании были относительно небольшими, и в результате мы не смогли точно определить пороговые значения CRP, LDH или NLR в присутствии LMS. Соответственно, пороговые значения, полученные с помощью анализа кривой ROC, могут отличаться от ранее сообщенных.

Таким образом, наши результаты показывают, что у пожилых пациентов или пациентов в постменопаузе высокое количество лейкоцитов, уровни ANC, CRP, LDH и NLR следует рассматривать как независимые биомаркеры для дифференциации LMS и LM. Учитывая, что эти сывороточные маркеры легко измерить и рассчитать, недороги и повсеместно доступны в клинических условиях, они могут иметь значительную ценность, хотя эта тема требует дальнейшего изучения. Легкодоступные инструменты для дифференциации LMS и LM важны для врачей первичного звена, которые лечат женщин с опухолью матки.Успешное прогнозирование наличия LMS матки с использованием этих простых клинических и лабораторных маркеров может предотвратить ошибочные диагнозы и улучшить прогнозы.

Благодарности

Эта работа была поддержана грантом на клинические исследования больницы Пусанского национального университета в 2021 году.

Авторские взносы

Все авторы внесли значительный вклад в представленную работу, будь то концепция, дизайн исследования, выполнение, сбор данных, анализ и интерпретация, или во всех этих областях; принимал участие в написании, редактировании или критическом рецензировании статьи; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; договорились о журнале, в который была подана статья; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

Раскрытие информации

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Список литературы

1. Nishigaya Y, Kobayashi Y, Matsuzawa Y, et al. Диагностическая ценность комбинированного анализа сыворотки на лактатдегидрогеназу, D-димер и C-реактивный белок для лейомиосаркомы матки. J Obstet Gynaecol Res . 2019; 45 (1): 189–194. DOI: 10.1111 / jog.13792

2. Цуй Р.Р., Райт Дж. Д.. Риск скрытой саркомы матки при предполагаемой миоме матки. Clin Obstet Gynecol .2016; 59 (1): 103–118. DOI: 10.1097 / GRF.0000000000000163

3. Чо Х.Й., Ким К., Ким И.Б., Нет. Дифференциальная диагностика саркомы матки и лейомиомы с использованием дооперационных клинических характеристик. J Obstet Gynaecol Res . 2016; 42 (3): 313–318. DOI: 10.1111 / jog.12915

4. Zhang G, Yu X, Zhu L, Fan Q, Shi H, Lang J. Система оценки предоперационных клинических характеристик для дифференциации лейомиосаркомы матки от миомы. BMC Рак . 2020; 20: 1–7.

5.Eo WK, Chang HJ, Kwon SH и др. Соотношение лимфоцитов и моноцитов позволяет прогнозировать выживаемость пациентов и агрессивность рака яичников. Дж Рак . 2016; 7 (3): 289. DOI: 10.7150 / jca.13432

6. Эо В.К., Квон С., Ко С.Б. и др. Соотношение лимфоцитов и моноцитов позволяет прогнозировать выживаемость пациента и агрессивность рака эндометрия. Дж Рак . 2016; 7 (5): 538. DOI: 10.7150 / jca.14206

7. Чун С., Шин К., Ким К.Х. и др. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов позволяет прогнозировать рецидив интраэпителиальной неоплазии шейки матки. Дж Рак . 2017; 8 (12): 2205. DOI: 10.7150 / jca.19173

8. Ео В.К., Ким К.Х., Парк Э.Дж. и др. Диагностическая точность воспалительных маркеров для различения злокачественных и доброкачественных новообразований яичников. Дж Рак . 2018; 9 (7): 1165. DOI: 10.7150 / jca.23606

9. Квон Б.С., Чон Д.Х., Бюн Дж.М. и др. Прогностическое значение предоперационного соотношения лимфоцитов и моноцитов у пациентов со светлоклеточным раком яичников. Дж Рак . 2018; 9 (7): 1127. DOI: 10.7150 / jca.24057

10.Япар А., Улучакей С., Сезгин Е.А., Аталай И.Б., Экиоглу М.Ф. Диагностическая роль отношения нейтрофилов к лимфоцитам и моноцитов к лимфоцитам у пациентов с энхондромой и хондросаркомой низкой степени злокачественности. Joint Dis Relat Surg . 2020; 31 (2): 286. DOI: 10.5606 / ehc.2020.73629

11. Джеонг MJ, Пак JH, Hur SY, Kim CJ, Nam HS, Lee YS. Предоперационное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов как прогностический фактор при саркоме матки. Дж Клин Мед . 2020; 9 (9): 2898. DOI: 10.3390 / jcm

98

12.Галликкио Л., Харви Л.А., Керульф К.Х. Боязнь рака среди женщин, перенесших гистерэктомию по поводу доброкачественных заболеваний. Психосом Мед . 2005. 67 (3): 420–424. DOI: 10.1097 / 01.psy.0000160472.69303.56

13. Риччи С., Стоун Р.Л., Фейдер А.Н. Лейомиосаркома матки: эпидемиология, современные стратегии лечения и влияние морцелляции матки. Гинекол Онкол . 2017; 145 (1): 208–216. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2017.02.019

14. Скорстад М., Кент А., Лиенг М. Лейомиосаркома матки — заболеваемость, лечение и влияние морцелляции.Общенациональное когортное исследование. Acta Obstet Gynecol Scand . 2016; 95 (9): 984–990. DOI: 10.1111 / aogs.12930

15. Келер Г., Фоллмер М., Нат Н. и др. Доброкачественное новообразование матки — отличия от лейомиосаркомы по предоперационной шкале риска: многоцентровое когортное исследование. Arch Gynecol Obstet . 2019; 300 (6): 1719–1727. DOI: 10.1007 / s00404-019-05344-0

16. Valzacchi GMR, Rosas P, Uzal M, Gil SJ, Viglierchio VT. Заболеваемость лейомиосаркомой при хирургическом вмешательстве по поводу предполагаемой миомы матки в разных возрастных группах. J Минимально инвазивный гинекол . 2020; 27 (4): 926–929. DOI: 10.1016 / j.jmig.2019.06.013

17. Multinu F, Casarin J, Tortorella L, et al. Частота саркомы у пациентов, перенесших гистерэктомию по доброкачественным показаниям: популяционное исследование. Am J Obstet Gynecol . 2019; 220 (2): 179.e1 – e10. DOI: 10.1016 / j.ajog.2018.11.1086

18. Лоулор Х., Уорд А., Маклин А. и др. Разработка предоперационного алгоритма диагностики лейомиосаркомы матки. Диагностика .2020; 10 (10): 735. DOI: 10.3390 / диагностика10100735

19. ДеМалдер Д., Ашер С.М. Лейомиосаркома матки: может ли МРТ дифференцировать лейомиосаркому от доброкачественной лейомиомы до лечения? Ам Дж. Рентгенол . 2018; 211 (6): 1405–1415. DOI: 10.2214 / AJR.17.19234

20. Ли Дж. У., Пак Дж. Й., Ли Х. Дж. И др. Предоперационный [18 F] FDG PET / CT индекс гетерогенности опухоли у пациенток с лейомиосаркомой матки: многоцентровое ретроспективное исследование. евро J Nucl Med Mol Imaging . 2018. 45 (8): 1309–1316.DOI: 10.1007 / s00259-018-3975-6

21. Нагай Т., Такай Ю., Акахори Т. и др. Новая оценка предоперационной диагностики саркомы матки позволяет прогнозировать необходимость хирургического вмешательства у пациенток с массой матки. Springerplus . 2014; 3 (1): 678. DOI: 10.1186 / 2193-1801-3-678

22. Сан С., Бонаффини П., Нугаре С. и др. Как отличить лейомиосаркому матки от лейомиомы с помощью визуализации. Диагностика интервалов изображений . 2019; 100 (10): 619–634. DOI: 10.1016 / j.diii.2019.07.007

23.Охтани Х. Фокус на TIL: прогностическое значение инфильтрирующих опухоль лимфоцитов при колоректальном раке человека. Арка иммунитета к раку . 2007; 7 (1).

24. Ван X, Лю С., Чжао X, Фанг Э, Чжао X. Значение С-реактивного белка как независимый прогностический индикатор выживаемости при конкретном заболевании у пациентов с саркомой мягких тканей: метаанализ. PLoS One . 2019; 14 (7): e0219215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0219215

25. Глори Н., Барт Т., Ван ден Бош Т., Кузманс А.Циркулирующие белковые биомаркеры для дифференциации сарком матки от лейомиом. Anticancer Res . 2019; 39 (8): 3981–3989. DOI: 10.21873 / anticanres.13553

26. Дин Дж., Карп Дж. Э., Эмади А. Повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) может быть маркером подавления иммунитета при раке: взаимодействие между гематологическими и твердыми неопластическими клонами и их микроокружением. Биомарк рака . 2017; 19 (4): 353–363. DOI: 10.3233 / CBM-160336

27. Ди Виолончель А, Борелли М, Марра М.Л. и др.Более точный метод интерпретации результатов изоферментов лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у пациентов с опухолями матки. евро J Obstet Gynecol Reprod Biol . 2019; 236: 143–147. DOI: 10.1016 / j.ejogrb.2019.03.017

28. Молло А., Раффон А., Траваглино А. и др. Повышенное соотношение LDH5 / LDh2 в предоперационной диагностике саркомы матки с неубедительными результатами МРТ и общей активностью ЛДГ, но с подозрением на КТ: отчет о клиническом случае. BMC Womens Health . 2018; 18 (1): 169. DOI: 10.1186 / s12905-018-0662-5

29.Эль-Кенави А., Хангги К., Руффелл Б. Иммунная микросреда и метастазирование рака. Колд Спринг Харб Перспект Мед . 2020; 10 (4): a037424. DOI: 10.1101 / cshperspect.a037424

30. Kim HS, Han K, Chung HH, et al. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов для предоперационной диагностики сарком матки: сравнение случаев. евро J Surg Oncol . 2010. 36 (7): 691–698. DOI: 10.1016 / j.ejso.2010.05.004

31. Фуджибути Т., Мияваки Дж., Кидани Т., Имаи Х., Миура Х. Прогнозирование саркомы мягких тканей на основе клинических характеристик и лабораторных данных. Раки . 2020; 12 (3): 679. DOI: 10.3390 / Cancers12030679

32. Конг Р., Конг Ф., Ма Дж., Ли К., Ву К., Ма X. Сочетание предоперационного соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, соотношения тромбоцитов и лимфоцитов и соотношения моноцитов и лимфоцитов: главный прогностический фактор рака эндометрия. BMC Рак . 2020; 20: 1–11. DOI: 10.1186 / s12885-020-06953-8

33. Чен В., Чжун С., Шань Б. и др. Сывороточный D-димер, альбумин и маркеры системного воспалительного ответа при светлоклеточном раке яичников и их прогностическое значение. J Ovarian Res . 2020; 13 (1): 89. DOI: 10.1186 / s13048-020-00693-w

34. Су С., Лю Л., Ли К., Чжан Дж., Ли С. Прогностическая роль полученного до лечения отношения нейтрофилов к лимфоцитам при урологическом раке: систематический обзор и метаанализ. Int J Surg . 2019; 72: 146–153. DOI: 10.1016 / j.ijsu.2019.10.043

35. Баерт Т., Ван Кэмп Дж., Ванбрабант Л. и др. Влияние CA125, количества тромбоцитов и соотношения нейтрофилов к лимфоцитам на иммунную систему больных раком яичников. Гинекол Онкол . 2018; 150 (1): 31–37. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2018.05.004

36. Wu J, Chen M, Liang C, Su W. Прогностическое значение соотношения нейтрофилов и лимфоцитов перед лечением при раке шейки матки: метаанализ и систематический обзор. Онкотоваргет . 2017; 8 (8): 13400. DOI: 10.18632 / oncotarget.14541

37. Tezol O, Bozlu G, Sagcan F, Tuncel DF, Citak C. Значение отношения нейтрофилов к лимфоцитам, отношения моноцитов к лимфоцитам, отношения тромбоцитов к лимфоцитам и ширины распределения красных кровяных телец для различения реактивных лимфаденопатия и лимфома у детей. Братисл Лек Листы . 2020; 121 (4): 287. DOI: 10.4149 / BLL_2020_045

38. Zheng SH, Huang JL, Chen M, Wang BL, Ou QS, Huang SY. Диагностическая ценность предоперационных воспалительных маркеров у пациентов с глиомой: многоцентровое когортное исследование. Дж Нейросург . 2018; 129 (3): 583–592. DOI: 10.3171 / 2017.3.JNS161648

39. olak M, Eravcı FC, Karakurt SE, Karakuş MF, Ikincioulları A, Özcan KM. Прогностическая ценность отношения нейтрофилов к лимфоцитам для диагностики лимфомы Ходжкина у пациентов с бессимптомной шейной лимфаденопатией. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg . 2019; 71 (1): 986–991. DOI: 10.1007 / s12070-019-01676-0

40. Адхьятма К.П., Праписка Ф.Ф., Сирегар Г.П., Варли С.М. Системный воспалительный ответ в прогнозировании рака простаты: диагностическая ценность отношения нейтрофилов к лимфоцитам. Открытый доступ Maced J Med Sci . 2019; 7 (10): 1628. DOI: 10.3889 / oamjms.2019.177

41. Zhou JG, Zhao HT, Jin SH, Tian X, Ma H. Идентификация сигнатуры на основе РНК-seq для улучшения прогноза саркомы матки. Гинекол Онкол . 2019; 155 (3): 499–507. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2019.08.033

42. Черняк А.Д., Шен Х., Вальтер В. и др. Комплексная молекулярная характеристика рака матки. Раковая клетка . 2017; 31 (3): 411–423. DOI: 10.1016 / j.ccell.2017.02.010

Обзоры

Meticore: важные обновления (исследование за июль 2021 г.)

Иногда бывает сложно найти подходящую добавку для похудения. Миллионы американцев были классифицированы как страдающие ожирением, и ожирение имеет серьезные последствия.У людей с избыточным весом гораздо больше шансов заболеть сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и другими опасными состояниями. Ежегодно миллионы людей умирают из-за сердечных заболеваний, связанных с их весом. Худшая часть? Ожирение в конечном итоге можно предотвратить. Хотя все люди разные, диета и упражнения — это проверенные временем и научно обоснованные способы похудеть с течением времени.

Все больше и больше мужчин и женщин с избыточным весом ищут пищевые добавки как потенциальный способ сбросить лишний вес.Очарование понятно; правильная добавка может помочь нам сбросить несколько лишних килограммов или даже полностью избавиться от ожирения. Однако неправильные добавки могут иногда вызывать опасный дисбаланс химических веществ в организме. Правильно: некоторые добавки могут негативно повлиять на способность пользователей терять вес.

Вот почему мы здесь. Сегодня в центре нашего обзора — Meticore. Согласно официальному сайту Meticore, добавка специально разработана, чтобы помочь потребителям повысить «внутреннюю температуру тела».Ссылаясь на несколько известных научных исследований, сайт уточняет, что температура тела способствует снижению веса, которую многие потребители недооценивают. Фактически, два исследования показали, что женщины, у которых «необъяснимо увеличился вес, имели одну общую черту … низкую внутреннюю температуру тела».

По заявлению Meticore, повышая температуру тела потребителей, они помогают им улучшить общее состояние здоровья по мере того, как они теряют все больше и больше веса. В любом случае, мы считаем, что лучший способ добиться результатов с любой формулой для похудения — это сочетать добавки с классикой, диетой и упражнениями.Благодаря комбинации этих методов и такой формулы, как Meticore, почти каждый может сбросить вес, который ему необходим, чтобы вести более здоровый образ жизни.

Является ли Meticore законным? Мы понимаем, как трудно доверять слову любой компании-производителя пищевых добавок, особенно на насыщенном рынке формул для похудения. Вот почему мы представляем вам сегодня полный обзор Meticore, а также компании, науки и ингредиентов, лежащих в основе этого.

Meticore Weight Loss Pills, обновление за февраль 2021 г.

Добавка для похудания Meticore действительно меняет правила игры, когда дело доходит до обеспечения оптимальной пользы для здоровья, независимо от того, есть ли у вас избыточный вес и / или ожирение.Любовь к формуле Meticore — это то, что нужно увидеть из-за ее передовой способности действовать как естественный катализатор, который повышает низкие внутренние температуры тела и оптимизирует гормональный фон, что создает благоприятную среду для сжигания жира для получения энергии.

Короче говоря, в мире добавок для естественной потери веса и таблеток для сжигания жира появился новый король, и это не что иное, как ускоритель метаболизма Meticore. Чтобы узнать обо всех доступных деталях, относящихся к этой единственной целевой формуле для определения низкой температуры тела, посетите официальный веб-сайт компании MyMeticore.com сегодня. Это лучший и самый безопасный способ получить самую низкую цену при покупке проверенных и проверенных на эффективность таблеток Meticore для контроля аппетита и уменьшения тяги к полуденному голоду, которая часто преследует очень многих людей.

Пришло время пересмотреть желанную формулу утреннего триггера метаболизма, чтобы увидеть, как доступные ингредиенты Meticore работают для обеспечения заявленных преимуществ без каких-либо побочных реакций или побочных эффектов. Кроме того, после изучения всех тонкостей того, что предлагает Meticore, есть руководство пользователя о том, как избежать всех неудачных мошенничеств с добавками Meticore, которые устанавливаются онлайн сегодня, а также стать VIP-клиентом Meticore.

Что такое Meticore?

Meticore — это добавка, которую пользователи могут использовать для улучшения своих целей по снижению веса без соблюдения диеты. Режим требует только капсулы каждый день, и нет необходимости тренироваться. Короче говоря, диетическая добавка для похудения Meticore призвана помочь, а не навредить.

Похудение кажется трудным делом для любого, и может казаться, что единственное, что человек теряет, — это ум. Существует так много путаницы в том, что есть и что нельзя, что кто-то теряет силу воли, даже не увидев платье меньшего размера.Прием пищевых добавок стал довольно популярным способом изменить ситуацию к лучшему, и Meticore не требует ничего лишнего от человека, который их употребляет.

Meticore фокусируется на том, чтобы помочь потребителям контролировать свой аппетит способом, который почти не требует усилий (помимо суточной дозы). Формула относительно удобна в использовании, даже если есть несколько ограничений. Когда пользователи принимают формулу, они заметят улучшения в работе своих основных органов и будут повышать уровень энергии по мере того, как их тело теряет вес.В качестве бонуса потребители также увидят изменения в своей пищеварительной системе.

Что такое смесь Meticore Formula Blend?

Meticore — это баланс ингредиентов, который вызывает определенные преимущества потери веса в организме. Он начинается с 10 мкг витамина B12 и 35 мкг хрома, обоих необходимых организму питательных веществ. Витамин B12 фокусируется на образовании в организме красных кровяных телец, что помогает предотвратить анемию и поддерживает организм от остеопороза. С другой стороны, хром является распространенным ингредиентом добавок для похудания, поскольку он уравновешивает реакцию организма на инсулин.

Насколько бы полезными ни были правильные витамины и минералы, создатели Meticore разработали патентованную смесь на 250 мг, названную Meticore Formula Blend. Хотя количество каждого ингредиента скрыто, формула включает:

  • Куркума
  • Африканское манго
  • Имбирь
  • Лист моринги
  • Цитрусовые биофлавоноиды
  • Фукоксантин

Давайте узнаем больше о каждом из этих ингредиентов, чтобы понять, какое влияние они могут оказать на потерю веса.

Куркума

Куркума нашла способ облегчить воспаление в индустрии пищевых добавок, и только на этом преимуществе сосредоточены многие люди и компании. Тем не менее, он имеет много других преимуществ, которые делают его идеальным ингредиентом для многих типов лекарств. Некоторые из лечебных преимуществ включают снижение накопления токсинов и блокировку свободных радикалов в пищеварительной системе.

Куркума содержит соединение под названием куркумин, которое снижает риск сердечных заболеваний.Он может способствовать более здоровой функции эндотелия, что имеет решающее значение для регулирования свертывания крови и артериального давления. Исследование о влиянии куркумы можно найти здесь.

Манго африканское

Африканское манго в последнее время стало популярным, потому что способствует похуданию, поэтому сейчас оно присутствует во многих рецептах. Ингредиент стимулирует похудание, помогая пользователю естественным образом обуздать аппетит. Манго, не входящие в состав формулы, полезны для организма, когда их не слишком много.

Если добавить африканское манго в рацион человека, его холестерин будет быстро снижен, чтобы справиться с любым ущербом, который его прежний рацион нанес их телу. Фактически, контроль распространяется на то, как африканское манго помогает с уровнем сахара в крови; это также безопасный и полезный ингредиент для людей, которые борются с проблемами сахара в крови. Исследование африканского манго доступно здесь.

имбирь

Имбирь в основном используется потребителями для облегчения тошноты благодаря успокаивающему эффекту, который он оказывает на организм.Содержащееся в нем активное соединение — гингерол — использовалось как полезный способ уменьшить проблемы с пищеварением и поддержать защиту организма от болезней. Подобно куркуме, это соединение может эффективно способствовать уменьшению воспаления и разрушать повреждения, вызванные окислительным стрессом.

Что касается потери веса, люди, страдающие ожирением, значительно снизили свой вес. Это снижает уровень сахара в крови и поддерживает уровень инсулина на оптимальном уровне для пользователя.Польза имбиря для похудания была хорошо подтверждена исследованиями на людях и животных, которые продемонстрировали его влияние на сердечные заболевания. Исследователи уже видели эффект имбиря, который можно найти здесь.

Лист моринги

Лист моринги — впечатляющий источник витаминов и минералов, содержащий многие из этих питательных веществ, ради которых потребители выбирают поливитамины — кальций, калий, витамин A, железо, цинк, витамин B1 и другие.С помощью этих витаминов волосы пользователя питаются от корней, защищая волосы, ногти и кожу от повреждений с течением времени.

Детоксифицирующие свойства помогают организму уменьшить воспаление, что приносит значительную пользу людям, которые страдают отеками или находятся в группе риска. Было обнаружено, что ниазимицин, соединение, обнаруженное в листьях моринги, ингибирует рост раковых клеток у некоторых людей. Экстракты, изготовленные из этого соединения, могут помочь укрепить кости и справиться с проблемами настроения. Это исследование демонстрирует дополнительные доказательства преимуществ и эффектов листа моринги.

Биофлавоноиды цитрусовых

Биофлавоноиды цитрусовых — это соединения, содержащиеся в цитрусовых, включая апельсины и грейпфрут (среди прочего). В большинстве формул этот ингредиент используется для улучшения кровотока у пользователя, что позволяет легко уменьшить воспаление во всем теле.

Исследования показывают, что это улучшение в организме может уменьшить симптомы острой геморроидальной болезни и диабета. Хотя есть некоторые исследования влияния биофлавоноидов цитрусовых на потерю костной массы у пожилых женщин, их недостаточно, чтобы эффективно утверждать, что они могут положительно изменить ситуацию.

Посмотрите, что ученые говорят о биофлавоноидах цитрусовых.

Фукоксантин

Фукоксантин в первую очередь направлен на снижение ожирения, хотя он снижает риск диабета и воспалений. Это соединение поступает из таких источников, как коричневые водоросли, что и является причиной коричневатого оттенка. Хотя фукоксантин иногда сочетают с маслом косточек граната, он помогает при похудании. У женщин, которые борются с ожирением, он может очистить жир, который иногда накапливается в печени.

Чтобы узнать больше о возможностях фукоксантина, ознакомьтесь с этим исследованием.

Почему контроль аппетита является эффективной формой похудания?

Как и многие другие формулы для похудения, представленные сегодня на рынке, Meticore учитывает влияние контроля аппетита на потерю веса, но почему? Контролируя аппетит, мозг получает сообщение о том, что ему не нужно есть, чтобы постоянно удовлетворять потребности организма. Многие люди набирают лишний вес из-за того, что потребляют слишком много калорий, поэтому зачастую первым шагом является сокращение этих калорий.Поскольку подсчет калорий может быть бесконечным и напряженным подходом, использование добавок для снижения аппетита уменьшает эту проблему.

Ингредиенты Meticore не обязательно делают человека менее голодным, но они снимают стресс, который может вызвать эмоциональное переедание. Когда организм имеет дело с высоким уровнем кортизола по всему телу, человек врожденно ищет способы улучшить свое самочувствие. Сладости, такие как шоколад, могут вызвать выработку мозгом «гормонов счастья», довольно быстро меняя настроение.Вот почему люди ходят за сладостями и другими угощениями, чтобы удовлетворить себя, и именно поэтому так много людей страдают пищевой зависимостью.

Снижение аппетита и снятие стресса — простые способы избавиться от привычки постоянно есть нездоровую пищу, чтобы справиться с опасностями и проблемами в жизни. Это изменение означает, что потребители потребляют меньше калорий, чем обычно, создавая естественный дефицит. Поскольку у организма не так много калорий, которые можно использовать, он естественным образом компенсирует и извлекает недостающие питательные вещества из того, что он уже накопил.

По мере того, как организм использует эти калории, он начинает терять вес. Однако он также перестает набирать новый вес, так как не нужно добавлять лишние калории. Потребителям не нужно придерживаться какой-либо специальной диеты, чтобы этот процесс работал на их вес с Meticore, и им даже не нужно начинать с какой-либо фитнес-программы. Хотя эти действия только усиливают результаты, эффекты Meticore естественным образом снижают вес, просто создавая дефицит.

Как пользователи принимают Meticore?

Чтобы получить желаемый эффект от Meticore, пользователям не нужно беспокоиться о том, чтобы нарушить всю свою жизнь и рутину, чтобы заставить ее работать.В конечном итоге пользователям требуется всего одна капсула в день, чтобы изменить ситуацию, и каждая бутылка содержит достаточно формулы, чтобы выдержать 30 дней использования.

Хотя эта формула, как правило, подходит для всех, некоторые условия не позволяют пользователю получить от нее максимальную отдачу. Во-первых, беременным женщинам и кормящим матерям следует держаться подальше от Метикора, но этим женщинам следует держаться подальше от любых формул для похудания. Их организм процветает за счет здорового аппетита, и это питательное вещество необходимо оставить для растущего ребенка.

Эту формулу также не следует использовать лицам с известным заболеванием. Любой человек старше 18 лет, который обеспокоен реакцией своего организма на Meticore, может захотеть поговорить с медицинским работником, прежде чем добавлять его в свой распорядок дня.

Покупка Meticore

Получить Meticore можно только через официальный сайт. Других вариантов нет ни в магазинах, ни в интернет-магазинах, поэтому пользователи должны знать, что любая другая версия — не более чем самозванец.

Делая покупки на официальном сайте, потребители могут получить товар за 59 долларов, что значительно ниже розничной стоимости в 297 долларов. Пользователи должны платить небольшую плату за доставку, которая рассчитывается при оформлении заказа.

Пользователи, которые хотят получить больше этого продукта за одну покупку, будут иметь возможность получить мультиупаковку — либо три бутылки по 147 долларов (49 долларов каждая), либо шесть бутылок по 234 доллара (39 долларов каждая). Стоимость доставки распространяется также на оба пакета.

Часто задаваемые вопросы о Meticore

Умный потребитель, который стал сообразительным, — это тот, кто заранее задает правильные вопросы.Вот самые известные вопросы относительно использования таблеток для похудения Meticore:

Есть ли побочные эффекты, связанные с Meticore?

Хотя многие люди использовали Meticore для снижения веса, о каких-либо побочных эффектах еще не сообщалось. В его состав входят такие же безопасные ингредиенты, как и витамины, которые некоторые люди потребляют ежедневно, и он производится на предприятии, прошедшем проверку FDA. Однако у него нет одобрения FDA, поскольку эта организация фактически не одобряет добавки.

Чего потребители могут ожидать от использования Meticore?

В первую очередь, формула поможет пользователям похудеть. Формула повышает температуру тела и способствует более быстрому метаболизму, что также улучшает эти усилия. Помимо потери веса, большинство людей видят явную разницу в пухлости кожи и шелковистости волос.

Что, если пользователи начнут терять слишком много веса?

Это не проблема. Если пользователю нужно уменьшить вес, который он теряет сразу, компания заявляет, что вместо этого он будет продолжать худеть с помощью одной капсулы через день.

Что делать, если эта формула не работает для пользователя?

Компания предлагает 60-дневное обещание возврата денег, при необходимости возвращая деньги.

Если в отдел обслуживания клиентов необходимо связаться с другими вопросами или проблемами, клиенты могут связаться с ними по электронной почте по адресу;

Поддержка метаболизма: 10 способов увеличить способность сжигать жир

Meticore — одна из самых многообещающих таблеток для похудания из-за своей фундаментальной способности воздействовать на очень специфические состояния, связанные с избыточным весом и ожирением; низкая внутренняя температура тела.Нет недостатка в достоверных доказательствах или научной поддержке, показывающих, как низкая внутренняя температура тела напрямую связана с замедлением метаболизма, что оправдывает увеличение веса. Итак, помимо приема добавки Meticore, каковы еще несколько способов повысить врожденную, врожденную интуитивную способность вашего тела быстро сжигать жир? Давайте рассмотрим десять простых методов, которые можно интегрировать в ваш ежедневный режим здоровья, чтобы добиться заметных результатов при использовании Meticore и 10-секундной утренней рутине.

Во всех программах и добавках для похудения, представленных сегодня на рынке, упоминается влияние метаболизма на организм.Но что такое метаболизм и почему это важно?

Несмотря на то, что метаболизм часто фокусируется только на потере веса, как в случае с добавкой Meticore, этот термин охватывает различные химические реакции в организме, которые поддерживают его жизнеспособность. Аспектом сжигания жира в этих процессах на самом деле является скорость метаболизма в организме, и эта скорость определяет, сколько калорий тело сжигает регулярно. Если скорость метаболизма высока, то организм сжигает потребляемые калории в более быстром темпе.Это основная цель преимуществ Meticore и то, почему он так эффективен в естественном увеличении выработки тепла внутри клеток и уровней активности.

Люди, которые хотят больше похудеть, часто хотят найти способы увеличить свой метаболизм, увеличивая свои шансы на успех. Вот десять способов, которыми потребители могут опробовать себя, чтобы сжигать больше калорий каждый день и приносить даже более эффективные результаты, чем полагаться только на ингредиенты Meticore.

Не отказывайся от протеина

Когда человек ест, метаболизм мгновенно ускоряется на несколько часов.Это усиление довольно типично, поскольку оно немедленно запускает TEF (тепловой эффект еды). Организм использует энергию для пережевывания, переваривания и удаления пищи, для чего требуются калории, которые у него уже есть внутри. Однако этот эффект применим к любой пище, которую ест пользователь, так что же отличает белок?

Когда кто-то потребляет белок, его тело насыщается дольше, чем если бы он ел углеводы, овощи или фрукты, что подтверждается многочисленными исследованиями. Если человек наелся, он не потребляет лишних калорий.Meticore помогает контролировать аппетит и чувство голода, но это не чудо и не заменитель еды.

Употребляя белок, организм также снижает потерю мышечной массы и позволяет ингредиентам Meticore работать более эффективно с потреблением высококачественного белка.

Гидрат холодной водой (НЕ комнатной температуры)

Любой, кто придерживается более здоровых привычек, должен пить больше воды и меньше сладких напитков. Сахар только увеличивает количество ненужных калорий и мешает организму использовать более здоровую пищу для питания.Однако метаболизм требует некоторой поддержки со стороны воды, а температура воды может сильно повлиять на эффект, который получает от нее пользователь.

Согласно недавним исследованиям, даже пол-литра воды за один прием питья может увеличить метаболизм до 30%. Однако питьевая холодная вода может иметь еще больший эффект. Чтобы обработать это увлажнение, организму нужно использовать дополнительную энергию, чтобы сделать холодную воду более теплой. Хотя холодная вода — не лучший способ быстро избавиться от обезвоживания, она сожжет лишние калории, чтобы снизить температуру.

Независимо от воды, которую кто-то пьет, она также может улучшить способность организма чувствовать себя менее голодным. Если пользователь хочет меньше есть во время следующего приема пищи, лучше всего выпить около 17 унций воды перед едой. Исследования показывают, что после этого единственного изменения можно сбросить почти на 50% больше веса. Вам уже нужно принимать одну таблетку Meticore в день для достижения оптимальных результатов, с тем же успехом можно сделать охлажденный стакан чистого h30.

Не отставайте от высокоинтенсивных тренировок

HIIT, или высокоинтенсивная интервальная тренировка, представляет собой план тренировки, который включает в себя интенсивные всплески активности, которые выполняются в относительно короткие сроки.Специалисты по фитнесу, которые выполняют эти упражнения, позволяют себе продолжать сжигать жир после окончания тренировки, поскольку организму все еще нужно остыть, как после обычной тренировки.

Причина, по которой так много людей выбирают этот тип программы, связана с тем, как она может работать в любом расписании, и резким изменением от обычной активности, которую она предлагает организму. Для мужчин с избыточным весом есть исследование, которое показывает, что вес превышает 4 фунта. потери больше с HIIT-тренировками, а не с обычной тренировкой.В то время как Meticore непреклонен в том, что формула поддержки здорового метаболизма может работать без лишних упражнений или диеты с ограничением калорий, решение, вероятно, состоит в том, почему бы не и то, и другое!

Используйте мышцы для подъема тяжестей

Какими бы эффективными ни были хорошие тренировки, упражнения для сердечно-сосудистой системы не сочетаются с наличием хорошей мышечной массы. В то время как кардио-тренировка может поддерживать сжигание калорий после ее завершения, для поддержания здоровья и силы мышц требуется больше энергии тела, чтобы просто поддерживать себя.Энергия поступает из калорий, которые потребляет пользователь, что поддерживает работу метаболизма.

Тренировки с отягощениями — один из самых простых способов справиться с этой тренировкой, укрепляя мышцы и поддерживая тело в состоянии сжигания жира. При регулярных тренировках с отягощениями и отягощениями мышцы могут оставаться в тонусе и помогать пользователю поддерживать результаты похудания. Ингредиенты Meticore помогают организму вырабатывать больше энергии за счет более высокой внутренней температуры тела, что помогает пользователям эффективно выполнять свои тренировки и упражнения.

Хватит так много сидеть!

Каждый, кто ведет сидячую работу, заметит, что ему труднее поддерживать нормальный уровень метаболизма, чем другим. Когда тело постоянно сидит, может возникнуть серьезное нарушение способности организма сжигать калории. На самом деле, некоторые эксперты в области здравоохранения говорят, что длительное сидение заставляет организм сжигать минимум калорий, и это может быть так же плохо для здоровья, как годы курения сигарет.

Для людей, которые проводят свой рабочий день стоя, это явное преимущество.В одном исследовании измерялось влияние сидения и стоя на тело, и было обнаружено, что последнее сжигает на 174 калории больше. Эта разница даже не учитывает людей, которые постоянно ходят и выполняют другие задачи.

Это не означает, что работа за столом должна тормозить метаболизм. Раз в час делайте перерыв, чтобы передвигаться по офису или дому, чтобы убедиться, что метаболизм активирован. В сети также есть столы, которые позволяют пользователям стоять, пока они работают на своих компьютерах и в других проектах.

Добавьте в свой рацион зеленый чай или чай улун

И зеленый чай, и чай улун могут быть невероятным источником поддержки метаболизма. Зеленый чай наполнен антиоксидантами, но то, что оба эти напитка могут использовать жир в качестве жирных кислот, может увеличить скорость сжигания жира в организме на 17%. Кроме того, оба напитка не содержат так много калорий, поэтому пользователям не нужно беспокоиться о добавлении слишком большого количества калорий.

Какими бы хорошими ни были оба этих чая, некоторые исследования показывают, что они не влияют напрямую на скорость метаболизма.Вместо этого, большая часть воздействия связана с пользой для здоровья, которую может получить организм, и тем, как они выводят токсины, препятствующие усвоению питательных веществ.

Добавьте специй к своим блюдам

Всем, кто любит такие продукты, как острые крылышки и перец, повезло — то, как они нагревают тело, может положительно повлиять на то, как организм сжигает калории. В перце содержится вещество под названием капсаицин, которое, как было установлено, способствует более здоровому обмену веществ.Однако исследования показывают, что одними перцем практически невозможно оказать такое значительное влияние на обменные процессы. В процессе пищеварения это вещество может значительно расщепляться, разводя его до почти нулевого уровня.

Хотя преимущества могут быть минимальными (в лучшем случае), есть преимущество, которое может сохраниться со временем в виде небольшого скачка.

Приоритет здорового сна

Исследования показывают, что существует большой риск ожирения для людей, которые плохо спят каждую ночь, но связь не так проста.Мозг и тело проходят множество процессов исцеления во время сна, и это исцеление невозможно в любом другом состоянии. Когда организм получает такой отдых, метаболические процессы работают так, как задумано, даже если во время отдыха оно сжигает меньше калорий. Вся энергия направлена ​​на исправление мозговых связей и регулирование всего остального, что делает мозг.

При меньшем количестве сна аппетит может стать более беспокойным, а уровень сахара в крови может значительно повыситься.Обязательно отдыхайте не менее 7-8 часов каждую ночь, чтобы эти проблемы не усугубились.

Выпейте чашку кофе ежедневно по утрам

Кофе является основным продуктом питания по утрам для многих людей, но он может значительно улучшить обмен веществ. Он содержит огромную дозу кофеина, хотя она может варьироваться в зависимости от темноты напитка. Кофеин больше подходит людям с более стройной фигурой, чем людям, которые все еще нуждаются в похудании.

Для худощавых тел регулярное употребление кофеина может повысить их метаболизм примерно на 29%, хотя для людей с ожирением он может составлять около одной трети этого уровня.

Выбирайте кокосовое масло при готовке

Кокосовое масло является богатым источником жиров со средней длиной цепи, которые гораздо более эффективны для скорости метаболизма, чем сливочное масло (которое является жиром с длинной цепью). Хотя длинноцепочечные жиры могут улучшить метаболизм примерно на 4%, жиры со средней длиной цепи могут работать в три раза быстрее.

Кокосовое масло можно найти в магазинах и в интернет-магазинах, в зависимости от того, где живет потребитель.

Когда кто-то хочет похудеть, нетрудно внести несколько изменений в свой распорядок дня, чтобы ускорить процесс сжигания калорий. Изменив эти привычки без плана диеты, пользователи не должны чувствовать себя подавленными или ограниченными планом тренировок, который только приносит больше пользы организму. Используя некоторые из этих рекомендаций, потребители могут вызвать изменения в своем теле, что намного проще, чем сразу перейти к совершенно новому образу жизни в дополнение к преимуществам для здоровья Meticore.

Щелкните здесь, чтобы заказать аутентичную добавку Meticore по самой низкой цене в Интернете и сэкономить БОЛЬШОЙ!

Избегайте угрожающих здоровью мошенников с Meticore

Теперь, когда мы изучили, что такое Meticore, как он работает, составлен список ингредиентов и где можно безопасно купить лучшие в мире таблетки для похудания, есть одно беспокойство потребителей, которое стоит упомянуть здесь. Как ясно указывает название этого раздела, в Интернете существуют опасные для здоровья мошенничества с Meticore, которых следует избегать любой ценой.От поддельных списков продуктов Meticore Amazon (в том числе на Ebay) до неподтвержденных мошеннических торговых порталов на веб-сайтах, призванных заманить клиентов по незнанию, — перед покупкой официальных таблеток Meticore, производимых компанией, необходимо знать довольно много опыта.

Но по правде говоря, на самом деле очень легко убедиться, что пользователи покупают и принимают подлинные капсулы Meticore, которые проверены на эффективность и чистоту ингредиентов. Все, что нужно сделать, это просто заказать на MyMeticore.com, единственном месте, где официальный бренд предлагает свою уникальную формулу поддержки здорового метаболизма для похудения.Все остальные списки товаров считаются дешевыми, поддельными или полными подделками. Слава, которую Meticore засвидетельствовала с момента запуска в августе и активизации своих маркетинговых усилий в октябре 2020 года, была не чем иным, как впечатляющей, но количество сомнительных интриганов, пытающихся обмануть людей, весьма тревожно. Используя несколько изображений бутылок или разную степень дозировки ингредиентов на этикетке с информацией о добавках, мошенничество с Meticore в Интернете созрело и легко может стать жертвой, если не уделить пристальное внимание перед совершением покупки сегодня.

К счастью, вы здесь и можете распознать разницу, а также знаете, как легко избежать всех видов путаницы среди потребителей и, возможно, даже опасных для здоровья побочных эффектов, которые дешевые таблетки Meticore неизбежно создадут при регулярном использовании.

Как запросить возврат средств за добавку Meticore?

К настоящему времени каждый потребитель должен знать, как важно покупать Meticore на официальном сайте MyMeticore.com, чтобы получить максимальную скидку при минимальной доступной стоимости.Что делает добавку Meticore безрисковой покупкой сегодня, так это тот факт, что существует простая в использовании политика возмещения, если формула, запускающая утренний метаболизм, не дает желаемых результатов потери веса, на которые вы надеялись. Вот наиболее важные детали, которые нужно знать о запросе возврата средств Meticore:

Каждая покупка добавки для естественного похудения Meticore обрабатывается авторитетным продавцом Digistore24. Это будет Digistore 24, который будет отображаться на вашей кредитной карте или в выписках по счетам.Если вы производите оплату с помощью чужой карты, не забудьте проинформировать их об этом. Если вы хотите обновить или добавить что-либо в свой заказ, такие покупки будут добавлены в новую транзакцию. Если вам нужна поддержка, свяжитесь с официальной службой поддержки клиентов Meticore по адресу contact@meticore.com.

Доставка

Торговец Digistore 24 предлагает доставку добавки для похудания Meticore в большинство стран мира. Удовлетворение потребностей клиентов является нашим приоритетом, поэтому мы стремимся отправлять заказы в тот же день, когда заказ был подтвержден.В противном случае они отправят его на следующий день или в течение 7 рабочих дней. Компания Meticore признает все праздничные и почтовые праздники США и исключает такие дни из маршрута доставки. Как только доставка будет обработана, вы получите уведомление вместе со ссылкой для отслеживания, которая позволит вам найти и отследить отправку вашего заказа, которая находится в пути. Если у вас есть какие-либо вопросы относительно доставки, вы можете связаться с брендом Meticore по адресу, указанному ниже.

Среднее время доставки:

США / Канада: 5-7 рабочих дней

Международный: 1-2 недели

Возврат товаров:

Чтобы получить полное возмещение за вашу добавку Meticore, вы должны вернуть все пустые, полные или частично полные бутылки, включая любые бонусные или бесплатные бутылки, которые вы получили как часть вашего заказа, обратно в наш центр выполнения по адресу адрес, указанный ниже, в течение 60 дней с даты размещения заказа вместе с оригинальной упаковочной ведомостью.

В случае, если вы потеряли свою посылочную квитанцию, вы должны подтвердить свой заказ, указав следующую информацию в примечании внутри возвращаемой посылки:

  • Добавьте свой идентификатор заказа Digistore 24, который вы найдете в квитанции
  • Ваше полное имя
  • Адрес доставки
  • Ваш адрес электронной почты
  • Ваш номер телефона

Чтобы получить полную компенсацию, заказ должен быть доставлен в наш центр исполнения в течение 60 дней с даты первоначальной покупки заказа.Если вы не укажете пустую, полную или частично заполненную бутылку, включая бесплатную или бонусную бутылку, полученную вместе с посылкой, ваш запрос на возврат средств станет недействительным.

Все детали заказа, указанные выше, должны быть четко написаны, чтобы персонал фулфилмент-центра мог их прочитать. Невыполнение этого приведет к невозможности вернуть вам деньги. Крайне важно, чтобы вы предоставили службе поддержки клиентов Meticore верную информацию. После того, как вы выполнили все соответствующие критерии, будет начат процесс возврата, и вы получите сумму возмещения на свой банковский счет в течение 3-5 дней.Помните, что сумма, отображаемая в вашей банковской выписке, зависит от банка-обработчика и может отличаться.

Обратный адрес:

  • Meticore
  • 1301 Риджвью Драйв
  • Mc Henry, IL 60050

Обратите внимание, что из-за затрат, связанных с международной доставкой, Meticore не возмещает стоимость доставки для заказов за пределами Соединенных Штатов Америки. Если вы сделали заказ в соответствии с политикой, компания Meticore, конечно же, вернет вам стоимость бутылок.Однако вы несете ответственность за уплату любых таможенных сборов, взимаемых с международных заказов, и они не подлежат возмещению.

Последние мысли о Meticore

Все имеющиеся у нас доказательства говорят о том, что Meticore является законным дополнением. Как и в случае с любой формулой для похудания, результаты могут отличаться от человека к человеку. Ингредиенты, используемые в Meticore, подтверждены значительными исследованиями авторитетных научных авторитетов. Сочетание Meticore со строгим режимом диеты и физических упражнений — самый верный способ похудеть.Простой прием Meticore без тренировок или упражнений вряд ли принесет те результаты, которых ждут большинство потребителей с избыточным весом.

Устраняя основную причину метаболической неэффективности — температуру тела, — Meticore претендует на звание одной из наиболее эффективных добавок для похудания на рынке. Официальный веб-сайт пищевых добавок наполнен полезной информацией, и компания кажется максимально прозрачной в растущем секторе пищевых добавок. Если у вас есть время и вы хотите что-то изменить, попробуйте Meticore.

В заключение, нельзя отрицать совпадение между возрастным замедлением метаболизма и низкой внутренней температурой тела, когда уровни клеточной активности упали из-за некачественного образа жизни и диетических привычек.

Meticore предназначен для всех, кто хочет набрать форму, оставаться в форме и уменьшить борьбу с собственными препятствиями для похудания. Поскольку для этого не требуется никаких усилий по снижению веса, помимо дневной дозы, пользователям не нужно нарушать свой распорядок дня, чтобы прийти в форму.Формула легко воздействует на пищеварительную систему, а ингредиенты натуральные и безопасные, а также оказывают существенную поддержку организму. Кроме того, существует политика возврата, с которой легко работать, если люди не видят изменений.

С учетом всех фактов о добавках Meticore, изложенных выше, легко сделать эту формулу потери веса твердой рекомендацией «зеленый свет». Сегодня покупка Meticore практически не сопряжена с риском, так как она безрисковая благодаря политике возврата денег с гарантией возврата средств компании, которая гордится своей хорошей репутацией и ориентированным на клиента подходом.Учитывая серьезность и ожидаемые последствия ожирения и избыточного веса для здоровья, помимо мощных натуральных ингредиентов без побочных эффектов или побочных реакций, обнаруженных в таблетках Meticore, вы можете принять обоснованное и информированное решение о том, действительно ли этот жир сжигание, ускорение обмена веществ, добавка для похудения — именно то, что вам нужно.

Для большой экономии и эксклюзивной скидки посетите официальный сайт MyMeticore.com, чтобы купить сегодня единственную и неповторимую таблетку для похудения Meticore.

Обзоры Meticore: Покупайте на официальном веб-сайте (экономия со скидкой) — избегайте мошеннических таблеток

Иногда бывает трудно найти подходящую добавку для похудения. Миллионы американцев были классифицированы как страдающие ожирением, и ожирение имеет серьезные последствия. У людей с избыточным весом гораздо больше шансов заболеть сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и другими опасными состояниями. Ежегодно миллионы людей умирают из-за сердечных заболеваний, связанных с их весом. Худшая часть? Ожирение в конечном итоге можно предотвратить.Хотя все люди разные, диета и упражнения — это проверенные временем и научно обоснованные способы похудеть с течением времени.

Все больше и больше мужчин и женщин с избыточным весом ищут пищевые добавки как потенциальный способ сбросить лишний вес. Очарование понятно; правильная добавка может помочь нам сбросить несколько лишних килограммов или даже полностью избавиться от ожирения. Однако неправильные добавки могут иногда вызывать опасный дисбаланс химических веществ в организме. Правильно: некоторые добавки могут негативно повлиять на способность пользователей терять вес.

Вот почему мы здесь. Сегодня в центре нашего обзора — Meticore. Согласно официальному сайту Meticore, добавка специально разработана, чтобы помочь потребителям повысить «внутреннюю температуру тела». Ссылаясь на несколько известных научных исследований, сайт уточняет, что температура тела способствует снижению веса, которую многие потребители недооценивают. Фактически, два исследования показали, что женщины, у которых «необъяснимо прибавили в весе», имели одну общую черту… низкую внутреннюю температуру тела.”

По заявлению Meticore, повышая температуру тела потребителей, они помогают им улучшить общее состояние здоровья по мере того, как они теряют все больше и больше веса. В любом случае, мы считаем, что лучший способ добиться результатов с любой формулой для похудения — это сочетать добавки с классикой, диетой и упражнениями. Благодаря комбинации этих методов и такой формулы, как Meticore, почти каждый может сбросить вес, который ему необходим, чтобы вести более здоровый образ жизни.

Является ли Meticore законным? Мы понимаем, как трудно доверять слову любой компании-производителя пищевых добавок, особенно на насыщенном рынке формул для похудения.Вот почему мы представляем вам сегодня полный обзор Meticore, а также компании, науки и ингредиентов, лежащих в основе этого.

Meticore Weight Loss Pills, февраль 2021 г. Обновить

Добавка для похудания Meticore действительно меняет правила игры, когда дело доходит до обеспечения оптимальной пользы для здоровья, независимо от того, есть ли у вас избыточный вес и / или ожирение. Любовь к формуле Meticore — это то, что нужно увидеть из-за ее передовой способности действовать как естественный катализатор, который повышает низкие внутренние температуры тела и оптимизирует гормональный фон, что создает благоприятную среду для сжигания жира для получения энергии.

Короче говоря, в мире добавок для естественной потери веса и таблеток для сжигания жира появился новый король, и это не что иное, как ускоритель метаболизма Meticore. Чтобы узнать обо всех доступных деталях, относящихся к этой единственной целевой формуле для определения низкой внутренней температуры тела, посетите официальный веб-сайт компании MyMeticore.com сегодня. Это лучший и самый безопасный способ получить самую низкую цену при покупке проверенных и проверенных на эффективность таблеток Meticore для контроля аппетита и уменьшения тяги к полуденному голоду, которая часто преследует очень многих людей.

Пришло время пересмотреть желанную формулу утреннего триггера метаболизма, чтобы увидеть, как доступные ингредиенты Meticore работают для обеспечения заявленных преимуществ без каких-либо побочных реакций или побочных эффектов. Кроме того, после изучения всех тонкостей того, что предлагает Meticore, есть руководство пользователя о том, как избежать всех неудачных мошенничеств с добавками Meticore, которые устанавливаются онлайн сегодня, а также стать VIP-клиентом Meticore.

Что такое Meticore?

Meticore — это добавка, которую пользователи могут использовать для улучшения своих целей по снижению веса без соблюдения диеты.Режим требует только капсулы каждый день, и нет необходимости тренироваться. Короче говоря, диетическая добавка для похудения Meticore призвана помочь, а не навредить.

Похудение кажется трудным делом для любого, и может казаться, что единственное, что человек теряет, — это ум. Существует так много путаницы в том, что есть и что нельзя, что кто-то теряет силу воли, даже не увидев платье меньшего размера. Прием пищевых добавок стал довольно популярным способом изменить ситуацию к лучшему, и Meticore не требует ничего лишнего от человека, который их употребляет.

Meticore фокусируется на том, чтобы помочь потребителям контролировать свой аппетит способом, который почти не требует усилий (помимо суточной дозы). Формула относительно удобна в использовании, даже если есть несколько ограничений. Когда пользователи принимают формулу, они заметят улучшения в работе своих основных органов и будут повышать уровень энергии по мере того, как их тело теряет вес. В качестве бонуса потребители также увидят изменения в своей пищеварительной системе.

Что такое смесь Meticore Formula Blend?

Meticore — это баланс ингредиентов, который вызывает определенные преимущества потери веса в организме.Он начинается с 10 мкг витамина B12 и 35 мкг хрома, обоих необходимых организму питательных веществ. Витамин B12 фокусируется на образовании в организме красных кровяных телец, что помогает предотвратить анемию и поддерживает организм от остеопороза. С другой стороны, хром является распространенным ингредиентом добавок для похудания, поскольку он уравновешивает реакцию организма на инсулин.

Насколько бы полезными ни были правильные витамины и минералы, создатели Meticore разработали патентованную смесь на 250 мг, названную Meticore Formula Blend.Хотя количество каждого ингредиента скрыто, формула включает:

● Куркума

● Африканское манго

● имбирь

● Лист моринги

● Биофлавоноиды цитрусовых

● Фукоксантин

Давайте узнаем больше о каждом из этих ингредиентов, чтобы понять, какое влияние они могут оказать на потерю веса.

Куркума

Куркума нашла способ облегчить воспаление в индустрии пищевых добавок, и только на этом преимуществе сосредоточены многие люди и компании.Тем не менее, он имеет много других преимуществ, которые делают его идеальным ингредиентом для многих типов лекарств. Некоторые из лечебных преимуществ включают снижение накопления токсинов и блокировку свободных радикалов в пищеварительной системе.

Куркума содержит соединение под названием куркумин, которое снижает риск сердечных заболеваний. Он может способствовать более здоровой функции эндотелия, что имеет решающее значение для регулирования свертывания крови и артериального давления. Исследование о влиянии куркумы можно найти здесь.

Африканское манго

Африканское манго в последнее время стало популярным, потому что способствует похуданию, поэтому сейчас оно присутствует во многих рецептах. Ингредиент стимулирует похудание, помогая пользователю естественным образом обуздать аппетит. Манго, не входящие в состав формулы, полезны для организма, когда их не слишком много.

Если добавить африканское манго в рацион человека, его холестерин будет быстро снижен, чтобы справиться с любым ущербом, который его прежний рацион нанес их телу.Фактически, контроль распространяется на то, как африканское манго помогает с уровнем сахара в крови; это также безопасный и полезный ингредиент для людей, которые борются с проблемами сахара в крови. Исследование африканского манго доступно здесь.

имбирь

Имбирь в основном используется потребителями для облегчения тошноты благодаря успокаивающему эффекту, который он оказывает на организм. Содержащееся в нем активное соединение — гингерол — использовалось как полезный способ уменьшить проблемы с пищеварением и поддержать защиту организма от болезней.Подобно куркуме, это соединение может эффективно способствовать уменьшению воспаления и разрушать повреждения, вызванные окислительным стрессом.

Что касается потери веса, люди, страдающие ожирением, значительно снизили свой вес. Это снижает уровень сахара в крови и поддерживает уровень инсулина на оптимальном уровне для пользователя. Польза имбиря для похудания была хорошо подтверждена исследованиями на людях и животных, которые продемонстрировали его влияние на сердечные заболевания.Исследователи уже видели эффект имбиря, который можно найти здесь.

Лист моринги

Лист моринги — впечатляющий источник витаминов и минералов, содержащий многие из этих питательных веществ, ради которых потребители выбирают поливитамины — кальций, калий, витамин A, железо, цинк, витамин B1 и другие. С помощью этих витаминов волосы пользователя питаются от корней, защищая волосы, ногти и кожу от повреждений с течением времени.

Детоксифицирующие свойства помогают организму уменьшить воспаление, что приносит значительную пользу людям, которые страдают отеками или находятся в группе риска.Было обнаружено, что ниазимицин, соединение, обнаруженное в листьях моринги, ингибирует рост раковых клеток у некоторых людей. Экстракты, изготовленные из этого соединения, могут помочь укрепить кости и справиться с проблемами настроения. Это исследование демонстрирует дополнительные доказательства преимуществ и эффектов листа моринги.

Биофлавоноиды цитрусовых

Биофлавоноиды цитрусовых — это соединения, содержащиеся в цитрусовых, включая апельсины и грейпфрут (среди прочего). В большинстве формул этот ингредиент используется для улучшения кровотока у пользователя, что позволяет легко уменьшить воспаление во всем теле.

Исследования показывают, что это улучшение в организме может уменьшить симптомы острой геморроидальной болезни и диабета. Хотя есть некоторые исследования влияния биофлавоноидов цитрусовых на потерю костной массы у пожилых женщин, их недостаточно, чтобы эффективно утверждать, что они могут положительно изменить ситуацию.

Посмотрите, что ученые говорят о биофлавоноидах цитрусовых.

фукоксантин

Фукоксантин в первую очередь направлен на снижение ожирения, хотя он снижает риск диабета и воспалений.Это соединение поступает из таких источников, как коричневые водоросли, что и является причиной коричневатого оттенка. Хотя фукоксантин иногда сочетают с маслом косточек граната, он помогает при похудании. У женщин, которые борются с ожирением, он может очистить жир, который иногда накапливается в печени.

Чтобы узнать больше о возможностях фукоксантина, ознакомьтесь с этим исследованием.

Почему контроль аппетита является эффективной формой похудания?

Как и многие другие формулы для похудения, представленные сегодня на рынке, Meticore учитывает влияние контроля аппетита на потерю веса, но почему? Контролируя аппетит, мозг получает сообщение о том, что ему не нужно есть, чтобы постоянно удовлетворять потребности организма.Многие люди набирают лишний вес из-за того, что потребляют слишком много калорий, поэтому зачастую первым шагом является сокращение этих калорий. Поскольку подсчет калорий может быть бесконечным и напряженным подходом, использование добавок для снижения аппетита уменьшает эту проблему.

Ингредиенты Meticore не обязательно делают человека менее голодным, но они снимают стресс, который может вызвать эмоциональное переедание. Когда организм имеет дело с высоким уровнем кортизола по всему телу, человек врожденно ищет способы улучшить свое самочувствие.Сладости, такие как шоколад, могут вызвать выработку мозгом «гормонов счастья», довольно быстро меняя настроение. Вот почему люди ходят за сладостями и другими угощениями, чтобы удовлетворить себя, и именно поэтому так много людей страдают пищевой зависимостью.

Снижение аппетита и снятие стресса — простые способы избавиться от привычки постоянно есть нездоровую пищу, чтобы справиться с опасностями и проблемами в жизни. Это изменение означает, что потребители потребляют меньше калорий, чем обычно, создавая естественный дефицит.Поскольку у организма не так много калорий, которые можно использовать, он естественным образом компенсирует и извлекает недостающие питательные вещества из того, что он уже накопил.

По мере того, как организм использует эти калории, он начинает терять вес. Однако он также перестает набирать новый вес, так как не нужно добавлять лишние калории. Потребителям не нужно придерживаться какой-либо специальной диеты, чтобы этот процесс работал на их вес с Meticore, и им даже не нужно начинать с какой-либо фитнес-программы. Хотя эти действия только усиливают результаты, эффекты Meticore естественным образом снижают вес, просто создавая дефицит.

Как пользователи принимают Meticore?

Чтобы получить желаемый эффект от Meticore, пользователям не нужно беспокоиться о том, чтобы нарушить всю свою жизнь и рутину, чтобы заставить ее работать. В конечном итоге пользователям требуется всего одна капсула в день, чтобы изменить ситуацию, и каждая бутылка содержит достаточно формулы, чтобы выдержать 30 дней использования.

Хотя эта формула, как правило, подходит для всех, некоторые условия не позволяют пользователю получить от нее максимальную отдачу. Во-первых, беременным женщинам и кормящим матерям следует держаться подальше от Метикора, но этим женщинам следует держаться подальше от любых формул для похудания.Их организм процветает за счет здорового аппетита, и это питательное вещество необходимо оставить для растущего ребенка.

Эту формулу также не следует использовать лицам с известным заболеванием. Любой человек старше 18 лет, который обеспокоен реакцией своего организма на Meticore, может захотеть поговорить с медицинским работником, прежде чем добавлять его в свой распорядок дня.

Покупка Meticore

Получить Meticore можно только через официальный сайт. Других вариантов нет ни в магазинах, ни в интернет-магазинах, поэтому пользователи должны знать, что любая другая версия — не более чем самозванец.

Делая покупки на официальном сайте, потребители могут получить товар за 59 долларов, что значительно ниже розничной стоимости в 297 долларов. Пользователи должны платить небольшую плату за доставку, которая рассчитывается при оформлении заказа.

Пользователи, которые хотят получить больше этого продукта за одну покупку, будут иметь возможность получить мультиупаковку — либо три бутылки по 147 долларов (49 долларов каждая), либо шесть бутылок по 234 доллара (39 долларов каждая). Стоимость доставки распространяется также на оба пакета.

Часто задаваемые вопросы о Meticore

Умный потребитель, который стал сообразительным, — это тот, кто заранее задает правильные вопросы.Вот самые известные вопросы относительно использования таблеток для похудения Meticore:

Есть ли побочные эффекты, связанные с Meticore?

Хотя многие люди использовали Meticore для снижения веса, о каких-либо побочных эффектах еще не сообщалось. В его состав входят такие же безопасные ингредиенты, как и витамины, которые некоторые люди потребляют ежедневно, и он производится на предприятии, прошедшем проверку FDA. Однако у него нет одобрения FDA, поскольку эта организация фактически не одобряет добавки.

Чего потребители могут ожидать от использования Meticore?

В первую очередь, формула поможет пользователям похудеть. Формула повышает температуру тела и способствует более быстрому метаболизму, что также улучшает эти усилия. Помимо потери веса, большинство людей видят явную разницу в пухлости кожи и шелковистости волос.

Что, если пользователи начнут терять слишком много веса?

Это не проблема. Если пользователю нужно уменьшить вес, который он теряет сразу, компания заявляет, что вместо этого он будет продолжать худеть с помощью одной капсулы через день.

Что делать, если эта формула не работает для пользователя?

Компания предлагает 60-дневное обещание возврата денег, при необходимости возвращая деньги.

Если в отдел обслуживания клиентов необходимо связаться с другими вопросами или проблемами, клиенты могут связаться с ними по электронной почте по адресу;

● contact@meticore.com

Поддержка метаболизма: 10 способов увеличить мощность сжигания жира

Meticore — одна из самых многообещающих таблеток для похудания из-за своей фундаментальной способности воздействовать на очень специфические состояния, связанные с избыточным весом и ожирением; низкая внутренняя температура тела.Нет недостатка в достоверных доказательствах или научной поддержке, показывающих, как низкая внутренняя температура тела напрямую связана с замедлением метаболизма, что оправдывает увеличение веса. Итак, помимо приема добавки Meticore, каковы еще несколько способов повысить врожденную, врожденную интуитивную способность вашего тела быстро сжигать жир? Давайте рассмотрим десять простых методов, которые можно интегрировать в ваш ежедневный режим здоровья, чтобы добиться заметных результатов при использовании Meticore и 10-секундной утренней рутине.

Во всех программах и добавках для похудения, представленных сегодня на рынке, упоминается влияние метаболизма на организм.Но что такое метаболизм и почему это важно?

Несмотря на то, что метаболизм часто фокусируется только на потере веса, как в случае с добавкой Meticore, этот термин охватывает различные химические реакции в организме, которые поддерживают его жизнеспособность. Аспектом сжигания жира в этих процессах на самом деле является скорость метаболизма в организме, и эта скорость определяет, сколько калорий тело сжигает регулярно. Если скорость метаболизма высока, то организм сжигает потребляемые калории в более быстром темпе.Это основная цель преимуществ Meticore и то, почему он так эффективен в естественном увеличении выработки тепла внутри клеток и уровней активности.

Люди, которые хотят больше похудеть, часто хотят найти способы увеличить свой метаболизм, увеличивая свои шансы на успех. Вот десять способов, которыми потребители могут опробовать себя, чтобы сжигать больше калорий каждый день и приносить даже более эффективные результаты, чем полагаться только на ингредиенты Meticore.

Не отказывайся от протеина

Когда человек ест, метаболизм мгновенно ускоряется на несколько часов.Это усиление довольно типично, поскольку оно немедленно запускает TEF (тепловой эффект еды). Организм использует энергию для пережевывания, переваривания и удаления пищи, для чего требуются калории, которые у него уже есть внутри. Однако этот эффект применим к любой пище, которую ест пользователь, так что же отличает белок?

Когда кто-то потребляет белок, его тело насыщается дольше, чем если бы он ел углеводы, овощи или фрукты, что подтверждается многочисленными исследованиями. Если человек наелся, он не потребляет лишних калорий.Meticore помогает контролировать аппетит и чувство голода, но это не чудо и не заменитель еды.

Употребляя белок, организм также снижает потерю мышечной массы и позволяет ингредиентам Meticore работать более эффективно с потреблением высококачественного белка.

Гидрат холодной водой (НЕ комнатной температуры)

Любой, кто придерживается более здоровых привычек, должен пить больше воды и меньше сладких напитков. Сахар только увеличивает количество ненужных калорий и мешает организму использовать более здоровую пищу для питания.Однако метаболизм требует некоторой поддержки со стороны воды, а температура воды может сильно повлиять на эффект, который получает от нее пользователь.

Согласно недавним исследованиям, даже пол-литра воды за один прием питья может увеличить метаболизм до 30%. Однако питьевая холодная вода может иметь еще больший эффект. Чтобы обработать это увлажнение, организму нужно использовать дополнительную энергию, чтобы сделать холодную воду более теплой. Хотя холодная вода — не лучший способ быстро избавиться от обезвоживания, она сожжет лишние калории, чтобы снизить температуру.

Независимо от воды, которую кто-то пьет, она также может улучшить способность организма чувствовать себя менее голодным. Если пользователь хочет меньше есть во время следующего приема пищи, лучше всего выпить около 17 унций воды перед едой. Исследования показывают, что после этого единственного изменения можно сбросить почти на 50% больше веса. Вам уже нужно принимать одну таблетку Meticore в день для достижения оптимальных результатов, с тем же успехом можно сделать охлажденный стакан чистого h30.

Не отставайте от тренировок высокой интенсивности

HIIT, или высокоинтенсивная интервальная тренировка, представляет собой план тренировки, который включает в себя интенсивные всплески активности, которые выполняются в относительно короткие сроки.Специалисты по фитнесу, которые выполняют эти упражнения, позволяют себе продолжать сжигать жир после окончания тренировки, поскольку организму все еще нужно остыть, как после обычной тренировки.

Причина, по которой так много людей выбирают этот тип программы, связана с тем, как она может работать в любом расписании, и резким изменением от обычной активности, которую она предлагает организму. Для мужчин с избыточным весом есть исследование, которое показывает, что вес превышает 4 фунта. потери больше с HIIT-тренировками, а не с обычной тренировкой.В то время как Meticore непреклонен в том, что формула поддержки здорового метаболизма может работать без лишних упражнений или диеты с ограничением калорий, решение, вероятно, состоит в том, почему бы не и то, и другое!

Используйте мышцы для подъема тяжестей

Какими бы эффективными ни были хорошие тренировки, упражнения для сердечно-сосудистой системы не сочетаются с наличием хорошей мышечной массы. В то время как кардио-тренировка может поддерживать сжигание калорий после ее завершения, для поддержания здоровья и силы мышц требуется больше энергии тела, чтобы просто поддерживать себя.Энергия поступает из калорий, которые потребляет пользователь, что поддерживает работу метаболизма.

Тренировка с отягощениями — один из самых простых способов выполнить эту тренировку, укрепляя мышцы и поддерживая тело в состоянии сжигания жира. При регулярных тренировках с отягощениями и отягощениями мышцы могут оставаться в тонусе и помогать пользователю поддерживать результаты похудания. Ингредиенты Meticore помогают организму вырабатывать больше энергии за счет более высокой внутренней температуры тела, что помогает пользователям эффективно выполнять свои тренировки и упражнения.

Хватит так много сидеть!

Каждый, кто ведет сидячую работу, заметит, что ему труднее поддерживать нормальный уровень метаболизма, чем другим. Когда тело постоянно сидит, может возникнуть серьезное нарушение способности организма сжигать калории. На самом деле, некоторые эксперты в области здравоохранения говорят, что длительное сидение заставляет организм сжигать минимум калорий, и это может быть так же плохо для здоровья, как годы курения сигарет.

Для людей, которые проводят свой рабочий день стоя, это явное преимущество.В одном исследовании измерялось влияние сидения и стоя на тело, и было обнаружено, что последнее сжигает на 174 калории больше. Эта разница даже не учитывает людей, которые постоянно ходят и выполняют другие задачи.

Это не означает, что работа за столом должна тормозить метаболизм. Раз в час делайте перерыв, чтобы передвигаться по офису или дому, чтобы убедиться, что метаболизм активирован. В сети также есть столы, которые позволяют пользователям стоять, пока они работают на своих компьютерах и в других проектах.

Добавьте в свой рацион зеленый чай или чай улун

И зеленый чай, и чай улун могут быть невероятным источником поддержки метаболизма. Зеленый чай наполнен антиоксидантами, но то, что оба эти напитка могут использовать жир в качестве жирных кислот, может увеличить скорость сжигания жира в организме на 17%. Кроме того, оба напитка не содержат так много калорий, поэтому пользователям не нужно беспокоиться о добавлении слишком большого количества калорий.

Какими бы хорошими ни были оба этих чая, некоторые исследования показывают, что они не влияют напрямую на скорость метаболизма.Вместо этого, большая часть воздействия связана с пользой для здоровья, которую может получить организм, и тем, как они выводят токсины, препятствующие усвоению питательных веществ.

Добавьте специй к своим блюдам

Всем, кто любит такие продукты, как острые крылышки и перец, повезло — то, как они нагревают тело, может положительно повлиять на то, как организм сжигает калории. В перце содержится вещество под названием капсаицин, которое, как было установлено, способствует более здоровому обмену веществ. Однако исследования показывают, что одними перцем практически невозможно оказать такое значительное влияние на обменные процессы.В процессе пищеварения это вещество может значительно расщепляться, разводя его до почти нулевого уровня.

Хотя преимущества могут быть минимальными (в лучшем случае), есть преимущество, которое может сохраниться со временем в виде небольшого скачка.

Приоритет здорового сна

Исследования показывают, что существует большой риск ожирения для людей, которые плохо спят каждую ночь, но связь не так проста. Мозг и тело проходят множество процессов исцеления во время сна, и это исцеление невозможно в любом другом состоянии.Когда организм получает такой отдых, метаболические процессы работают так, как задумано, даже если во время отдыха оно сжигает меньше калорий. Вся энергия направлена ​​на исправление мозговых связей и регулирование всего остального, что делает мозг.

При меньшем количестве сна аппетит может стать более беспокойным, а уровень сахара в крови может значительно повыситься. Обязательно отдыхайте не менее 7-8 часов каждую ночь, чтобы эти проблемы не усугубились.

Выпейте утреннюю чашку кофе каждый день

Кофе является основным продуктом питания по утрам для многих людей, но он может значительно улучшить обмен веществ.Он содержит огромную дозу кофеина, хотя она может варьироваться в зависимости от темноты напитка. Кофеин больше подходит людям с более стройной фигурой, чем людям, которые все еще нуждаются в похудании.

Для худощавых тел регулярное употребление кофеина может повысить их метаболизм примерно на 29%, хотя для людей с ожирением он может составлять около одной трети этого уровня.

Выбирайте кокосовое масло при готовке

Кокосовое масло является богатым источником жиров со средней длиной цепи, которые гораздо более эффективны для скорости метаболизма, чем сливочное масло (которое является жиром с длинной цепью).Хотя длинноцепочечные жиры могут улучшить метаболизм примерно на 4%, жиры со средней длиной цепи могут работать в три раза быстрее.

Кокосовое масло можно найти в магазинах и в интернет-магазинах, в зависимости от того, где живет потребитель.

Когда кто-то хочет похудеть, нетрудно внести несколько изменений в свой распорядок дня, чтобы ускорить процесс сжигания калорий. Изменив эти привычки без плана диеты, пользователи не должны чувствовать себя подавленными или ограниченными планом тренировок, который только приносит больше пользы организму.Используя некоторые из этих рекомендаций, потребители могут вызвать изменения в своем теле, что намного проще, чем сразу перейти к совершенно новому образу жизни в дополнение к преимуществам для здоровья Meticore.

Щелкните здесь, чтобы заказать аутентичную добавку Meticore по самой низкой цене в Интернете и сэкономить БОЛЬШОЙ!

Избегайте угрожающих здоровью мошенников с Meticore

Теперь, когда мы изучили, что такое Meticore, как он работает, составлен список ингредиентов и где можно безопасно купить лучшие в мире таблетки для похудания, есть одно беспокойство потребителей, которое стоит упомянуть здесь.Как ясно указывает название этого раздела, в Интернете существуют опасные для здоровья мошенничества с Meticore, которых следует избегать любой ценой. От поддельных списков продуктов Meticore Amazon (в том числе на Ebay) до неподтвержденных мошеннических торговых порталов на веб-сайтах, призванных заманить клиентов по незнанию, — перед покупкой официальных таблеток Meticore, производимых компанией, необходимо знать довольно много опыта.

Но по правде говоря, на самом деле очень легко убедиться, что пользователи покупают и принимают подлинные капсулы Meticore, которые проверены на эффективность и чистоту ингредиентов.Все, что нужно сделать, это просто заказать на MyMeticore.com, единственном месте, где официальный бренд предлагает свою уникальную формулу поддержки здорового метаболизма для похудения. Все остальные списки товаров считаются дешевыми, поддельными или полными подделками. Слава, которую Meticore засвидетельствовала с момента запуска в августе и активизации своих маркетинговых усилий в октябре 2020 года, была не чем иным, как впечатляющей, но количество сомнительных интриганов, пытающихся обмануть людей, весьма тревожно. Используя несколько изображений бутылок или разную степень дозировки ингредиентов на этикетке с информацией о добавках, мошенничество с Meticore в Интернете созрело и легко может стать жертвой, если не уделить пристальное внимание перед совершением покупки сегодня.

К счастью, вы здесь и можете распознать разницу, а также знаете, как легко избежать всех видов путаницы среди потребителей и, возможно, даже опасных для здоровья побочных эффектов, которые дешевые таблетки Meticore неизбежно создадут при регулярном использовании.

Как запросить возврат средств за добавку Meticore?

К настоящему времени каждый потребитель должен знать, как важно покупать Meticore на официальном сайте MyMeticore.com, чтобы получить максимальную скидку при минимальной доступной стоимости.Что делает добавку Meticore безрисковой покупкой сегодня, так это тот факт, что существует простая в использовании политика возмещения, если формула, запускающая утренний метаболизм, не дает желаемых результатов потери веса, на которые вы надеялись. Вот наиболее важные детали, которые нужно знать о запросе возврата средств Meticore:

Каждая покупка добавки для естественного похудения Meticore обрабатывается авторитетным продавцом Digistore24. Это будет Digistore 24, который будет отображаться на вашей кредитной карте или в выписках по счетам.Если вы производите оплату с помощью чужой карты, не забудьте проинформировать их об этом. Если вы хотите обновить или добавить что-либо в свой заказ, такие покупки будут добавлены в новую транзакцию. Если вам нужна поддержка, свяжитесь с официальной службой поддержки клиентов Meticore по адресу contact@meticore.com.

Доставка

Торговец Digistore 24 предлагает доставку добавки для похудания Meticore в большинство стран мира. Удовлетворение потребностей клиентов является нашим приоритетом, поэтому мы стремимся отправлять заказы в тот же день, когда заказ был подтвержден.В противном случае они отправят его на следующий день или в течение 7 рабочих дней. Компания Meticore признает все праздничные и почтовые праздники США и исключает такие дни из маршрута доставки. Как только доставка будет обработана, вы получите уведомление вместе со ссылкой для отслеживания, которая позволит вам найти и отследить отправку вашего заказа, которая находится в пути. Если у вас есть какие-либо вопросы относительно доставки, вы можете связаться с брендом Meticore по адресу, указанному ниже.

Среднее время доставки:

США / Канада: 5-7 рабочих дней

Международный: 1-2 недели

Возврат физических предметов:

Чтобы получить полное возмещение за вашу добавку Meticore, вы должны вернуть все пустые, полные или частично полные бутылки, включая любые бонусные или бесплатные бутылки, которые вы получили как часть вашего заказа, обратно в наш центр выполнения по адресу адрес, указанный ниже, в течение 60 дней с даты размещения заказа вместе с оригинальной упаковочной ведомостью.

В случае, если вы потеряли свою посылочную квитанцию, вы должны подтвердить свой заказ, указав следующую информацию в примечании внутри возвращаемой посылки:

● Добавьте свой идентификатор заказа Digistore 24, который вы найдете в квитанции.

● Ваше полное имя

● Адрес доставки

● Ваш адрес электронной почты

● Ваш номер телефона

Чтобы получить полную компенсацию, заказ должен быть доставлен в наш центр исполнения в течение 60 дней с даты первоначальной покупки заказа.Если вы не укажете пустую, полную или частично заполненную бутылку, включая бесплатную или бонусную бутылку, полученную вместе с посылкой, ваш запрос на возврат средств станет недействительным.

Все детали заказа, указанные выше, должны быть четко написаны, чтобы персонал фулфилмент-центра мог их прочитать. Невыполнение этого приведет к невозможности вернуть вам деньги. Крайне важно, чтобы вы предоставили службе поддержки клиентов Meticore верную информацию. После того, как вы выполнили все соответствующие критерии, будет начат процесс возврата, и вы получите сумму возмещения на свой банковский счет в течение 3-5 дней.Помните, что сумма, отображаемая в вашей банковской выписке, зависит от банка-обработчика и может отличаться.

Обратный адрес:

● Meticore

● 1301 Риджвью Драйв

● Mc Henry, IL 60050

Обратите внимание, что из-за затрат, связанных с международной доставкой, Meticore не возмещает стоимость доставки для заказов за пределами Соединенных Штатов Америки. Если вы сделали заказ в соответствии с политикой, компания Meticore, конечно же, вернет вам стоимость бутылок.Однако вы несете ответственность за уплату любых таможенных сборов, взимаемых с международных заказов, и они не подлежат возмещению.

Последние мысли о Метикоре

Все имеющиеся у нас доказательства говорят о том, что Meticore является законным дополнением. Как и в случае с любой формулой для похудания, результаты могут отличаться от человека к человеку. Ингредиенты, используемые в Meticore, подтверждены значительными исследованиями авторитетных научных авторитетов. Сочетание Meticore со строгим режимом диеты и физических упражнений — самый верный способ похудеть.Простой прием Meticore без тренировок или упражнений вряд ли принесет те результаты, которых ждут большинство потребителей с избыточным весом.

Устраняя основную причину метаболической неэффективности — температуру тела, — Meticore претендует на звание одной из наиболее эффективных добавок для похудания на рынке. Официальный веб-сайт пищевых добавок наполнен полезной информацией, и компания кажется максимально прозрачной в растущем секторе пищевых добавок. Если у вас есть время и вы хотите что-то изменить, попробуйте Meticore.

В заключение, нельзя отрицать совпадение между возрастным замедлением метаболизма и низкой внутренней температурой тела, когда уровни клеточной активности упали из-за некачественного образа жизни и диетических привычек.

Meticore предназначен для всех, кто хочет набрать форму, оставаться в форме и уменьшить борьбу с собственными препятствиями для похудания. Поскольку для этого не требуется никаких усилий по снижению веса, помимо дневной дозы, пользователям не нужно нарушать свой распорядок дня, чтобы прийти в форму.Формула легко воздействует на пищеварительную систему, а ингредиенты натуральные и безопасные, а также оказывают существенную поддержку организму. Кроме того, существует политика возврата, с которой легко работать, если люди не видят изменений.

С учетом всех фактов о добавках Meticore, изложенных выше, легко сделать эту формулу потери веса твердой рекомендацией «зеленый свет». Сегодня покупка Meticore практически не сопряжена с риском, так как она безрисковая благодаря политике возврата денег с гарантией возврата средств компании, которая гордится своей хорошей репутацией и ориентированным на клиента подходом.Учитывая серьезность и ожидаемые последствия ожирения и избыточного веса для здоровья, помимо мощных натуральных ингредиентов без побочных эффектов или побочных реакций, обнаруженных в таблетках Meticore, вы можете принять обоснованное и информированное решение о том, действительно ли этот жир сжигание, ускорение обмена веществ, добавка для похудения — именно то, что вам нужно.

Для большой экономии и эксклюзивной скидки посетите официальный сайт MyMeticore.com, чтобы купить сегодня единственную и неповторимую таблетку для похудения Meticore.

Окончательное возвращение | MLB.com

Для инфилдера Иволги Трея Манчини один из самых сложных дней в его борьбе с раком толстой кишки III стадии наступил в конце августа 2020 года, когда он приближался к концу шестимесячного курса химиотерапии. Пока его бой продолжался, бой другой талантливой молодой знаменитости закончился, к шоку и отчаянию поклонников по всему миру.

Чедвик Боузман ворвался на экран в 2013 году, сыграв главную роль в биографическом фильме 42 в роли деятеля Зала славы и символа гражданских прав Джеки Робинсона, который навсегда изменил игру в бейсбол, преодолев цветовой барьер в 1947 году.Изображение Боузмана супергероя Marvel Т’Чаллы в Black Panther получило широкое признание и было отмечено как значительное достижение в культуре чернокожих.

В то время как его популярность стремительно росла, Боузман спокойно вел борьбу за свою жизнь. Любимый актер, который снимался в блокбастерах за блокбастерами, вел четырехлетнюю битву с невидимым врагом с момента его диагноза рака толстой кишки III стадии в 2016 году. Даже когда болезнь прогрессировала до стадии IV, Боузман держал свой диагноз в тайне, и продолжал сниматься в таких фильмах, как Marshall , Da 5 Bloods , Ma Rainey и других, получая химиотерапию и перенося многочисленные операции.Только 28 августа 2020 года, когда его семья подтвердила его кончину, фанаты узнали о мужественной битве Боузмана со смертельной болезнью.

Хотя он никогда не встречался с Боузманом, известие о кончине актера пришло в голову Манчини, который был поражен драматической разницей их результатов, несмотря на схожесть диагнозов.

«Это был действительно трудный день», — поделился он. «Вы всегда хотите быть позитивным и думаете, что с вами все будет в порядке, но вы понимаете, что болезнь никого не дискриминирует, и это тяжелая борьба.Этот день определенно выделяется как тяжелый для меня, и я уверен для всех, кто болел [раком толстой кишки] ».

До своего собственного диагноза в марте 2020 года Манчини, как и Боузман, недавно увидел, что его карьера взлетела до новых высот. В 2019 году у него заканчивался карьерный год, когда местные СМИ проголосовали за него как победителя премии Луи М. Хаттера за самую ценную иволу после того, как он возглавил клуб в нескольких оскорбительных категориях и при этом стал рекордсменом по количеству хитов (175 ), парный раз (38), хоумран (35), забитые пробежки (106), RBI (97) и прогулки (63).Он был назван Игроком недели AL за период с 16 по 22 сентября, его первая награда «Игрок недели» в карьере. Его также назвали лауреатом премии Orioles Heart and Hustle и он стал фактическим лидером команды только за свой третий полный сезон.

Небо казалось пределом для тогдашнего 27-летнего Манчини, когда он прибыл на стадион Эда Смита в феврале 2020 года для весенних тренировок. Он находился на пике своей карьеры и провел насыщенное событиями межсезонье. В декабре 2019 года он стал партнером BMORE Around Town и деревенского дуэта LoCash, чтобы провести Purple Tailgate в поддержку суперфана Иволги и Вороны Мо Габа во время его четвертой битвы с раком.За неделю до того, как отправиться в Сарасоту, он отправился в путь на Birdland Caravan, привнеся впечатления о парке Иволга прямо к фанатам по всему региону.

Когда лагерь начался, Манчини понял, что что-то изменилось. Весенние тренировки были одним из его любимых времен года, а стадион Эда Смита в феврале был страной возможностей для игроков в мяч. Он хорошо отдохнул и должен был быть полон энергии, но после тренировок чувствовал себя более уставшим, чем обычно. Не имея других симптомов, которые могли бы вызвать тревогу, он полагал, что его усталость была лишь неизбежным побочным продуктом его возраста; ему было ближе к 30, чем к 25, и он сыграл не менее 147 игр в каждом из последних трех сезонов.

«Оглядываясь назад, я действительно не думал, что это было чем-то диковинным или сумасшедшим», — сказал Манчини во время телефонного разговора с журналистами Zoom в апреле 2020 года. «Я думал, что это было [потому что я] стал немного старше. Я еще молод, но мне уже нет 21 года. Может, я немного больше устаю, когда делаю 10 ударов в клетке. Я почувствовал себя немного более вялым ».

После обычного медицинского осмотра и анализа крови врачи обнаружили, что у Манчини низкий уровень железа.Последующий тест показал, что они упали еще ниже. Тем не менее, подумал он, худший вариант развития событий — это либо глютеновая болезнь, либо язва желудка. Но 6 марта врачи подтвердили то, о чем изначально никто не подозревал: у Манчини был рак толстой кишки III стадии.

В четверг, 12 марта, «Иволги» должны были отправиться в Форт-Майерс на весенний тренировочный матч против «Миннесотских близнецов». Манчини была назначена операция по удалению злокачественной опухоли из толстой кишки через 10 дней после игры в том, что оказалось его последней игрой в бейсбол в году.Операция Манчини прошла по плану. Соревнования «Весенняя тренировка» между Иволгами и Близнецами не прошли.

«Моя операция заняла полтора часа», — поделился Манчини. «В середине этого полуторачасового периода Spring Training была закрыта. Когда я вошел, чтобы сделать операцию, все были более осведомлены о [коронавирусе], но мы не знали, в какой степени, до середины моей операции. Я думаю, что накануне вечером была отменена игра НБА между Thunder и [Jazz], поэтому мы знали, что есть шанс, что то же самое произойдет и с бейсболом.Просыпаться от этого было просто сюрреалистично ».

Несмотря на успешное удаление опухоли, Манчини все еще предстоял долгий и трудный путь. Ему нужно будет пройти шестимесячный курс химиотерапии, в то время как отрасль здравоохранения борется с пандемией, которая случается раз в столетие, а это означает, что он попадет в больницу один. Он наверняка пропустит весь регулярный сезон (если он вообще случится), впервые с четырехлетнего возраста, когда он не будет играть в бейсбол в составе команды.2020 год был трудным для всех, и немногие люди столкнулись с большими проблемами, чем Манчини. Но если бы вы поговорили с ним, вы бы этого не узнали.

Может быть, это потому, что он считал, что позитивный настрой — единственный способ подойти к битве на всю жизнь. Может, потому, что он такой. Узнав о своем диагнозе рака, Манчини написал в The Players ’Tribune статью под названием« Мне так повезло », сосредоточившись не на плохих новостях, а вместо этого решив перечислить множество способов, которыми все могло бы быть хуже.

«Лучший способ добиться этого — иметь позитивный настрой», — поделился он. «Все могло бы быть намного хуже, если бы у меня не было этого анализа крови, чтобы сказать, что мой гемоглобин был очень низким и гематокрит был низким, все было просто безумно низким, поэтому мы знали, что что-то происходит. Итак, мне повезло, что медицинский осмотр сказал, что что-то не так, а затем я вошел, и мне повезло, что это излечимо, и его можно было удалить во время операции. Очевидно, необходимость пройти химиотерапию после [операции] не была идеальной, и это не та новость, на которую я надеялся.Я, очевидно, надеялся, что у меня была стадия II, но, опять же, это могла быть стадия IV, когда мне поставили диагноз. В этом смысле мне действительно повезло. У меня действительно не было никаких побочных эффектов. Какое-то время я бы не знал, что у меня рак толстой кишки ».

Может быть, это потому, что у него была потрясающая система поддержки. Его отец, Тони, у которого в 2011 году был диагностирован рак толстой кишки II стадии. Его мать, Бет, которая всегда была его самой большой поклонницей. Его сестры, Кэти и Мередит, которые помогли основать Фонд Трея Манчини, который работает, чтобы поддержать тех. кто переживает болезнь, дает силы тем, кто страдает от эмоциональной травмы, и оказывает помощь тем, кто испытывает трудности.Его девушка Сара, которая была рядом с ним на каждом шагу. Его менеджер, Брэндон Хайд, его товарищи по команде, тренеры и их семьи, которые сплотились вокруг него, гордо нося футболки # F16HT весь сезон. Его онколог, хирург, медсестры и практикующие медсестры, у которых есть постоянное приглашение от Манчини всякий раз, когда они хотят поймать игру или тренировку с мячом в Ориол-парке (как только фанаты могут безопасно вернуться). Его скаут Кирк Фредрикссон, который рискнул найти молодого игрока с низов из Университета Нотр-Дам в 2013 году.Персонал клуба, включая Банни Германа, сплотился вокруг него, чтобы поделиться своей поддержкой, когда Манчини сообщил своим товарищам по команде о своем диагнозе. И так много других на протяжении всей игры в бейсбол, в его родном городе Уинтер-Хейвен, штат Флорида, и в его альма-матер Нотр-Дам.

Может быть, это из-за его друга Мо Габа, чей позитивный настрой никогда не поколебался, пока он боролся с раком, и чья улыбка и заразительный смех освещали каждую комнату. Тот самый Мо Габа, который помог вывести Манчини из спада в 2019 году и который удивил своего друга на поле позже в том же году, когда Манчини был удостоен звания Самой ценной иволги.Мо Габа, 14-летний суперфан Иволги и Вороны, который был введен в Зал славы Иволги в 2020 году, который стал первым человеком в истории, объявившим драфтовый выбор НФЛ, написанный шрифтом Брайля в 2019 году, и который полюбился слушателям. спортивного радио в Балтиморе и по всей стране. Мо Габа, чья пожизненная борьба с раком закончилась 28 июля 2020 года, но чье наследие как одной из самых знаковых фигур в истории спорта Балтимора будет жить. Мо Габа, который первым позвонил Манчини после операции в тот день в начале марта.

«Он действительно помог мне, и он помог мне оставаться позитивным на протяжении многих моих процедур. Даже до того, как мне поставили диагноз «рак», я был в восторге от того, как он справлялся со всем, через что мы прошли », — поделился Манчини, который до сих пор думает о своем друге Мо каждый день. «После того, как моя операция была закончена, он был первым, кто мне позвонил, и он действительно был обеспокоен тем, как я себя чувствую. Это просто Мо, быть самим собой и беспокоиться о других. Он никогда не беспокоился о себе. Просто замечательный ребенок.”

Несмотря на всю позитивную реакцию и поддержку в мире, рак по-прежнему является грозным противником. Были хорошие дни, плохие дни и худшие дни.

«Я должен был публично рассказать о том, что мне пришлось пережить, потому что я пропустил сезон», — сказал Манчини. «Но Сара — единственная, кто действительно видел меня каждый день во время химиотерапии. Не буду врать, были дни, когда мне было очень тяжело. Я обычно не ел с понедельника до четверга со дня лечения.Я выглядел слабым. Я выглядел очень бледным. К счастью, к выходным я пришел в норму. А еще в апреле у нас родился щенок. Мы с щенком всегда казались больными одновременно. У Сары были двойные обязанности с нами двумя. Она научилась вынимать мой портвейн, когда пришло время вынуть капельницу, которую забирали домой. Ей пришлось купать меня в течение этих двух дней, потому что я не могла принять душ и не могла намочить все, что можно забрать домой. Она видела меня намного слабее, чем кто-либо когда-либо видел меня раньше.Она просто великолепна во всем. Она была такой сильной ».

***

«Я люблю бейсбол». Это было обычным рефреном в статье Манчини The Players ’Tribune в апреле прошлого года. После завершения курса химиотерапии в сентябре и того, что в ноябре он был официально объявлен здоровым от рака, ему не потребовалось много времени, чтобы заглянуть в будущее и вернуться к любимой игре.

От выполнения легких кардио-тренировок и силовых тренировок между курсами химиотерапии до выполнения импровизированных приседаний со своим щенком и Сарой, Олимпией, Манчини старался сохранить часть своей силы и атлетизма в ожидании подготовки к сезону 2021 года.Перед тем, как явиться на Spring Training, он, по сути, готовился, как и в обычное межсезонье, которое не было нарушено двойным кризисом его боя с раком толстой кишки и продолжающейся пандемией COVID-19.

«Бейсбол определенно отошел на задний план, пока я не закончил курс химиотерапии, а затем все мое внимание снова переключилось [на это]. Когда вы переживаете это, бейсбол — это последнее, о чем вы думаете. Вы просто хотите стать здоровым и думаете о желании прожить долгую жизнь. В течение этого времени вы просто переходите в режим боя и набираете силу », — поделился Манчини.

В середине регулярного сезона 2021 года бейсбол снова находится в центре внимания Манчини, который с момента возвращения в чемпионат показал .256 / .331 / .460 с 16 хоум-ранами, 18 дублями и 55 ИКР в 86 играх. состав для O’s. По статистике, это был не лучший сезон в его карьере, но он, несомненно, был самым впечатляющим после проблем, с которыми он столкнулся в 2020 году, и он был наполнен особыми моментами.

Когда он 8 апреля вернулся в Ориол-Парк на Камден-Ярдс, он получил громовые овации от верующих Бердленда.

В июле Иволги приветствовали доктора Нилофер Азад (в девичестве — лоу-фер Ах-Захд), профессора онкологии и руководителя Центра передового опыта в области колоректального рака онкологического центра Джонса Хопкинса Киммела, чтобы он представил церемониальную первую презентацию. Манчини перед домашним матчем. Доктор Азад имеет особую связь с Иволги как онколог, который работал с Манчини во время его прошлогодней битвы с раком толстой кишки III стадии.

29-летний отбивающий ударил 20 июня хоум-раны под номерами 99 и 100, став самым быстрым игроком в истории Иволги, начавшим свою карьеру в Балтиморе, сделав 100 хоумранов в карьере (531 матч), и только 28-й игрок в истории франшизы (с 1954 года), совершивший 100 хоум-ранов за карьеру в форме О.

По мере того как его возвращение продолжается, Манчини был выбран для участия в своем первом в карьере дерби MLB Home Run в Денвере, где ему предстоит сразиться с одними из самых результативных нападающих в игре с длинным мячом.

Но это не будет его первым опытом дерби; Манчини выиграл Дерби BIG EAST Home Run 2012 в Нотр-Даме в 2012 году. И сегодня вечером, когда он подойдет к тарелке, ему будет бросать знакомый питчер.

«Он тренер по питанию в Нотр-Даме. Его зовут Чак Ристано, — сказал Манчини.«Он был тренером по питанию, когда я был там [и] он был там с 2011 года, когда был мой первый сезон. Он бросил мне в Дерби BIG EAST Home Run, когда я был в нем еще в 2012 году. После того, как я выиграл, мы в шутку сказали, что если я когда-нибудь буду в настоящем Дерби Home Run, я пообещал ему, что он может бросить мне. , так что я сдерживаю это обещание ».

На протяжении всего первого тайма Манчини вдохновлял болельщиков по всей Birdland и по всей стране. Сегодня вечером он выходит на национальную арену — это последний триумф своей впечатляющей истории камбэка, опыт, который он никогда не примет как должное.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *