Инструкция по медицинскому применениюлекарственного препарата Ингавирин® для детей с 3-х лет

Фармакодинамика

Противовирусный препарат.

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата Ингави-рин® в отношении вирусов гриппа типа A (A(h2N1), в т.ч. пандемический штамм A(h2N1)pdm09 («свиной»), A(h4N2), A(H5N1)) и типа В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса; в доклинических исследованиях: коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов, в том числе вируса Коксаки и риновируса.

Ингавирин® снижает вирусную нагрузку, ускоряет элиминацию вирусов, сокращает про-должительность болезни, снижает риск развития осложнений. Механизм действия реализу-ется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммуни-тета, подавляемых вирусными белками. В экспериментальных исследованиях, в частности, показано, что препарат Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона первого типа IFNAR на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток. Увеличение плотности интерфероновых рецепторов приводит к повышению чувствительности клеток к сигналам эндогенного интерферона. Процесс сопровождается активацией (фосфорилирова-нием) белка-трансмиттера STAT1, передающего сигнал в ядро клетки для индукции синтеза

противовирусных генов. Показано, что в условиях инфекции препарат активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингиби-рующий внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеиновых комплексов различных вирусов) и фосфорилированной формы PKR, подавляющей трансляцию вирусных белков, таким образом замедляя и останавливая процесс вирусной репродукции.

Действие препарата Ингавирин® заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цитодеструктивного действия вируса, снижении количества инфициро-ванных клеток, ограничении патологического процесса, нормализации состава и структуры клеток и морфологической картины тканей в зоне инфекционного процесса, как на ранних, так и на поздних его стадиях.

Противовоспалительное действие обусловлено подавлением продукции ключевых провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (IL-1β и IL-6)), снижением активности миелопероксидазы.

Проведенные экспериментальные токсикологические исследования свидетельствуют о низком уровне токсичности и высоком профиле безопасности препарата.

В экспериментальных исследованиях показано, что совместное использование препарата Ингавирин® с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка.

По параметрам острой токсичности препарат Ингавирин® относится к 4 классу токсичности ‒ «Малотоксичные вещества» (при определении LD50 в экспериментах по острой токсично-сти летальные дозы препарата определить не удалось).

Препарат не обладает мутагенными, иммунотоксическими, аллергизирующими и канцеро-генными свойствами, не оказывает местнораздражающего действия. Препарат Ингавирин® не влияет на репродуктивную функцию, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия.

Отсутствует влияние препарата Ингавирин® на систему кроветворения при приеме соответ-ствующей возрасту дозы рекомендованными схемой и курсом.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение.

В эксперименте с использованием радиоактивной метки установлено: действующее веще-ство быстро поступает в кровь из желудочно-кишечного тракта, распределяясь по внутрен-ним органам. В исследовании у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозе 90 мг максимальная концентрация (Cmax) составила 441,45 ± 252,99 нг/мл; время ее достижения (Tmax) – 1,30 ± 0,41 часа.

В доклинических исследованиях было установлено, что при курсовом приеме препарата один раз в сутки происходит его накопление во внутренних органах и тканях. При этом качественные характеристики фармакокинетических кривых после каждого введения препа-рата тождественны: быстрое повышение концентрации препарата после каждого введения через 0,5-1 час после приема и затем медленное снижение к 24 часам. Величины AUC (пло-щадь под фармакокинетической кривой «концентрация‒время») почек, печени и легких незначительно превышают AUC крови. Величины AUC для селезенки, надпочечников, лимфатических узлов и тимуса ниже AUC крови.

Метаболизм.

Препарат не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде.

Выведение.

В исследовании у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозе 90 мг период полувыведения (Т1/2) составил 1,82 ± 0,23 часа. В доклинических исследованиях было установлено, что основной процесс выведения происходит в течение 24 часов. За этот период выводится 80 % принятой дозы: 34,8 % выводится во временном интервале от 0 до 5 часов и 45,2 % во временном интервале от 5 до 24 часов.

Из них 77 % выводится через кишечник и 23 % ‒ через почки.

Ученые рассказали о современных исследованиях препаратов против SARS-CoV-2

Почему так сложно найти подходящее лекарство от коронавируса? Как действуют противовирусные препараты? На вопросы о поиске химиотерапевтических средств ответила ведущий научный сотрудник лаборатории фармакологически активных веществ Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН доктор химических наук Ольга Ивановна Яровая. 

 

Существуют два направления борьбы с вирусными заболеваниями человека. Первый — предупреждение: вакцинация и карантинные меры. Второй — лечение, к которому относится специфическая противовирусная терапия, то есть соединения, активные непосредственно против определенного вируса, а также сопровож​дающая терапия — лечение осложнений, вызванных вирусной инфекцией. 

 

Специфическая противовирусная терапия: почему важно использовать этот тип лечения? 

 

В начале заражения вирусная нагрузка на организм максимальная в течение нескольких дней. Когда вирус попадает в наш организм, вызванные им осложнения могут появляться не сразу. В случае коронавируса они возникают примерно с шестого-девятого дня и протекают по-разному. Есть пациенты, у которых болезнь проходит бессимптомно, а есть те, кто переносит ее весьма тяжело. Использование специфических противовирусных препаратов с самого начала инфицирования может позволить снизить вирусную нагрузку на организм. За счет этого осложнений становится меньше. 

 

​

Способы воздействия на SARS-CoV-2: какие есть сложности? 

 

Каждый этап жизненного цикла вируса может стать мишенью для химиотерапевтических средств.Можно ингибировать (снижать скорость химических реакций или подавлять их) поверхностный белок вируса, а также ингибировать каждую из стадий вирусной репликации внутри клетки. Помимо этого есть возможность влиять непосредственно на организм человека: блокировать ферменты клетки, которые отвечают за проникновение вируса. 

 

«С моей точки зрения, это не самый удачный путь, потому как клеточные ферменты задействованы во многих важных биологических процессах», — говорит Ольга Яровая.  

 

Существуют три этапа поиска новых противовирусных агентов: insilico (компьютерное моделирование),invitro, invivo. При исследовании специфических агентов, активных в отношении SARS-CoV-2, проблемы возникают на каждом этапе пути. Например, на этапе insilicoне всегда есть возможность провести молекулярное моделирование и понять, какие молекулы должны работать, так как не для всех белков, важных для репликации вируса, есть кристаллографические базы данных. Либо, если эти данные имеются, непонятно, в каком именно месте белковой единицы может находиться актуальный сайт связывания. Иными словами, для того, чтобы найти то место, где происходит докинг (стыковка) новых молекул, необходимо пересматривать полностью большую белковую единицу. При этапе invitroтоже свои сложности. Так, для того, чтобы работать с SARS-CoV-2, необходим высокий уровень безопасности — BSL-3. 

 

​«На данный момент официально аккредитованных лабораторий, которые могли бы проводить исследования, в нашей стране крайне мало», — объясняет Ольга Яровая.  

 

Совсем необязательно изучать непосредственно инфекционный вирус, можно брать его модели. Для этого существуют псевдовирусные системы, позволяющие создать безопасную вирусную единицу. На ее поверхности будет содержаться, например, SpikeGlycoprotein (S). Это позволяет ученым тестировать различные химические соединения и искать агенты, специфически активные непосредственно на этот поверхностный белок вируса. Кроме этого, можно создать тест-системы, в которых будут важные в SARS-CoV-2 белковые единицы, и тестировать вещества непосредственно на этой ферментной системе. После этого можно переходить к исследованиям invivo. В данном случае опять возникают свои сложности, потому что животных моделей, которые адекватно бы показывали эффективность изучения коронавируса не так много. 

 

​«Для изучения SARS-CoV-2 нужно использовать генномодифицированных мышей, — говорит исследователь. — К тому же в качестве модели обращаются к другим животным: сирийским хомячкам и макакам-резусам».  

 

После этих этапов необходимы клинические исследования, которые как минимум должны пройти три фазы. Первая отвечает исключительно за безопасность, но не отвечает за специфическую активность. Вторая дает информацию о том, эффективен ли препарат и какие у него есть побочные эффекты. Во время третьей фазы становится ясно, насколько хорошо действует это лекарство в сравнении с другими существующими средствами. 

​

Химиотерапевтические средства, которые используются или использовались при коронавирусе 

 

Когда началась эпидемия, в первую очередь ученые стали заниматься перепрофилированием — поиском уже допущенных к терапии средств, которые могут проявлять активность в отношении SARS-CoV-2. На сегодняшний момент существует множество научных исследований, посвященных изучению химических соединений, теоретически специфичных к вирусу. 

 

Хлорохин и гидроксихлорохин (Chloroquine и Hydroxychloroquine) 

 

Механизм хлорохина, возможно, заключается в том, что он блокирует вирусы на стадии раскрытия эндосом, которые обеспечивают перенос макромолекул с поверхности клетки в лизосомы. Изначально в Китае заявили, что для лечения коронавирусной инфекции используют хлорохин и гидроксихлорохин. Только после начала применения этого вещества китайцами FDA (Foodand Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США. — Прим. ред.) разрешает использовать хлорохин и гидроксихлорохин для лечения вируса нового типа. Уже в апреле соединение появляется в списке лекарств, рекомендованных российским Минздравом. В нашей стране за первые пять месяцев 2019 годабыло продано 92 000 упаковок препаратов, содержащих гидроксихлорохин. 

 

Одновременно хлорохин изучается в разных частях мира, проводятся клинические исследования, выходят серии публикаций. Было показано, что достоверного эффекта от применения хлорохина или гидрокисхлорохина при лечении коронавирусной инфекции нет. Однако на данный момент накопилось достаточно данных о неэффективности гидроксихлорохина как в профилактике, так и в лечении COVID-19. На основании полученных данных временное разрешение на применение гидроксихлорохина было отозвано американским национальным регулятором (FDA). 

 

В результате 4 июля Всемирная организация здравоохранения прекратила исследование этого препарата в своем международном проекте SOLIDARITY. Таким образом, сомнительная эффективность гидроксихлорохина и риски, связанные с его применением (особенно в сочетании с азитромицином), заставляют переоценить его место в национальных рекомендациях применения гидроксихлорохина для профилактики и лечения COVID-19 как в амбулаторном, так и стационарном режимах лечения. Этот же принцип касается хлорохина и мефлохина. 

 

Лопинавир и ритонавир (Lopinavir и Ritonavir) 

 

Это комбинированный противовирусный препарат, который перорально используют для лечения ВИЧ. Он был изучен на разных линиях клеток и проявлял определенную активность в отношении SARS-CoV-2. Тем не менее можно сказать, что эффективность этих двух соединений в отношении коронавируса не доказана.  

 

Фавипиравир (Favipiravir) 

 

Фавипиравир является новым противовирусным низкомолекулярным соединением. Из-за своей активности против широкого спектра семейств РНК-содержащих вирусов (все штаммы вирусов гриппа А, В, С,аренавирус, буньявирус, флавивирус, альфавирус, норовирус,1 вирусы Зика, Усуту2 и Эбола3), общейхорошей переносимости у людей и высокого барьера кразвитию устойчивости фавипиравир имеет перспективы применения в мировоймедицинской практике.Фавипиравир — это пролекарство, то есть в организме он претерпевает изменения и превращается в активную форму рибонуклеозидтрифосфатфавипиравира. 

 

В тоже время в современной литературе есть работы, в которых описано тератогенное действие (нарушение эмбрионального развитияс возникновением морфологических аномалий и пороков развития. — Прим. ред.) этого препарата. Данный препарат был разработан в Японии и допущен в качестве дополнительно средства для лечения опасных форм гриппа.  

 

«На текущий момент российские фармацевтические компании научились синтезировать фавипиравир и назвали его “Авифовир”. Подразумевается, что это новый эффективный способ лечения в отношении коронавируса. Однако его эффективность на данный момент не подтверждена», — говорит Ольга Яровая. 

​

Ремдесивир (Remdesivir) 

 

Ремдесивир является противовирусным препаратом, который ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу — фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов. Противовирусная активность есть не у самого ремдесивира, а у нуклеотидного трифосфата, то естьэто вещество тоже относится к пролекарствам. По данным исследований invitro можно сказать, что ремдесивиробладает высокой эффективностью на клетках печени и легких. Также по результатам исследования, в котором использовали макак-резусов, видно, что вирусная нагрузка на легкие животных, принимающих ремдесивир, действительно снижается. Существует множество публикаций о клинических исследованиях препарата. 

 

«У него есть реальный шанс быть лекарством в отношении коронавируса. Однако есть и плохая новость — в России он не аккредитован, и купить его крайне сложно. Сама стоимость препарата очень высока», — говорит исследователь. 

​

Поиск новых агентов 

 

Новых агентов, которые были бы эффективными в отношении коронавируса,немного, но всё же они появляются. Это молекулы, которые изучались и изучаются сейчас. Возможно, у них есть шанс стать лекарством. Например, препараты Apilimod и Aloxistatin (синтетический аналог природного соединения), у которых достаточно неплохая эффективностьinvitro. Противораковоесредство Camostat и природный алкалоид Emetine тоже активны в отношении SARS-CoV-2. Однако сам по себе Emetine токсичен и вызывает значительное количество негативных эффектов в организме. 

 

«Наш коллектив исследователей под руководством члена-корреспондента РАН Наримана Фаридовича Салахутдинова получил грант Российского фонда фундаментальных исследований на поиск новых ингибиторов SARS-Сov-2. Это реально — найти низкомолекулярные вещества, которые были бы эффективны на ранней стадии заражения, а при их широком использовании снижалась бы патогенность вируса. Нам необходимо доступное эффективное противовирусное средство. Без поиска эффективной химиотерапии человечество точно не справится», — утверждает Ольга Яровая. 

 

Анастасия Федотова 

 

Источники

Ученые рассказали о современных исследованиях препаратов против SARS-CoV-2
— Наука в Сибири (sbras.info), 28/07/2020

Ученые рассказали о современных исследованиях препаратов против SARS-CoV-2
— Новости сибирской науки (www.sib-science.info), 28/07/2020

Противовирусные препараты

Наступает пора сезонных простудных заболеваний, подавляющее большинство из которых вызывается вирусами различных штаммов. Они являются предшественниками более грозного возбудителя, который провоцирует ежегодные массовые эпидемии гриппа. К началу первой волны этой заразной болезни большинство людей уже успевает по нескольку раз переболеть различными респираторными инфекциями. За счет этого в значительной степени снижается иммунная защита, которая истощена бесконечной борьбой с патогенной микрофлорой. К тому в рационе питания снижается удельная доля свежих овощей и фруктов, которые являются природными источниками полезных микроэлементов и витаминов. Создается благоприятная почва для мгновенного заражения вирусом гриппа.

Избежать этого можно только одним способом. Это планомерное укрепление и повышение иммунитета. Для этого есть несколько групп препаратов. В первую входят аскорбиновая кислота и цинк. Витамин С укрепляет клеточную мембрану, сквозь которую трудно проникнуть вирусу. Цинк участвует в процессах выработки антител и клеток иммунной системы. Вторая группа – это стимуляторы. Они провоцируют выработку лейкоцитов, лимфоцитов и макрофагов. Широко известны эхинацея и иммунал. Использовать без контроля со стороны врача нельзя.

Наиболее безопасная категория – это противовирусные препараты. Они способствуют формированию специфического иммунитета, который способен выдерживать атаку вирусов. Рекомендуется принимать их с целью профилактики при любых признаках приближающейся массовой заболеваемости.

Как выбрать противовирусное средство для детей?

В детском возрасте защита от вирусов особенно актуальна в виду того, что большинство деток посещает детские сады и школы. В этих учреждениях велика вероятность мгновенного распространения любой инфекции за счет высокой степени скученности людей.

При выборе противовирусного препарата для детей необходимо предварительно проконсультироваться с педиатром. Можно порекомендовать детский арбидол, ремантадин, кагоцел, афлубин. Эти фармакологические средства имеют специальную детскую дозировку.

Нужно знать, что при появлении первых признаков простудного заболевания необходимо незамедлительно начать прием противовирусного средства. Спустя 48 часов это делать уже бесполезно. Дело в том, что в основе действия этих препаратов лежит принцип предупреждения процесса внедрения вируса и запуска его репликации (размножения). Противовирусный препарат запускает механизм выработки специфических антител, которые атакуют возбудитель на начальной стадии и предотвращают возможность его размножения. На уже адаптированный к вашей структуре вирус (внедренный в код ДНК) ни один современный препарат воздействовать не может.

Существует ли лучшее средство против вирусов?

В настоящее время лучшее средство против вирусов – это ваш собственный иммунитет. Для его поддержки важно правильное и полноценное питание, нормальный сон, регулярная физическая активность, достаточное количество витаминов и минеральных веществ и закаливание.

Если ваш род профессиональной деятельности связан с контактами с большим количеством людей, то рекомендуется своевременно сделать прививку против гриппа. Оптимальное для этого действия время – сентябрь и октябрь.  Но помните о том, что вакцинация не гарантия того, что вы не заболеете. Инфицирование и развитие полноценной клинической картины гриппа не исключено. Но при этом время реконвалесценции сокращается на 3 – 4 дня. Также снижается риск развития осложнений в виде пневмонии, пиелонефрита и миокардита.

Что касается приема противовирусных средств с целью профилактики, то рекомендуем обратить внимание на препараты последнего поколения. Это ингаверин и амиксин. Принимать их следует ежедневно.

Ну и не стоит забывать о тех фармакологических средствах, которыми пользовались еще наши мамы и бабушки. Одно из них – это оксолиновая мазь. Достаточно смазывать носовые ходы её каждый раз перед выходом из дома и вы будете надежно защищены от инфицирования. Также помогают интерфероны, анаферон и многое другое.

Профилактика гриппа

Природа создала множество эффективных способов защиты от гриппа. Человек тоже пополняет этот список, создавая лекарства и вакцины. Чтобы дать достойный отпор вирусу гриппа или значительно ослабить его удар по организму, нужно умело применять все известные на сегодняшний день способы, сочетать народные средства борьбы и профилактики гриппа с медикаментозными. Особенно актуальной эта тема становится в периоды межсезонья и во время эпидемий.

Меры и виды профилактики гриппа

Различают 3 типа профилактики:

• специфическая, направленная на борьбу с определенным вирусом с применением вакцин;
• профилактика с использованием медикаментозных противовирусных препаратов;
• неспецифическая, основанная на соблюдении правил общественной и личной гигиены, укреплении иммунитета и повышении стрессоустойчивости организма.

Любой человек, который какую-то часть времени находится в обществе, контактирует с коллегами на работе, одноклассниками в школе, одногруппниками в детском саду, рискует заразиться гриппом. Поэтому самый эффективный способ профилактики — ограничение контактов с больными и со всеми остальными (возможно здоровыми) людьми — практически неосуществим. Поэтому все известные методы профилактики направлены на то, чтобы человек подготовил свой организм к встрече с вирусом.

Вакцинопрофилактика

Самым надежным профилактическим средством от гриппа является вакцинация. Частицы ослабленного или убитого вируса попадают в организм человека с прививкой, запуская процесс выработки антител против данного штамма вируса. Этого иммунитета должно хватить на период от 6 месяцев до 1 года.

Делать прививку лучше не в разгар эпидемии, а приблизительно за месяц до ее начала, чтобы в организме успел выработаться достаточно крепкий защитный механизм против вируса гриппа.

Существуют категории людей, которым рекомендуют вакцинацию в обязательном порядке. По роду своей деятельности они контактируют с большим количеством людей, с больными или имеют какие-либо заболевания, при которых грипп может протекать в очень тяжелой форме, создавая дополнительную нагрузку на и без того ослабленный организм. В группе повышенного риска находятся:

1. дети в возрасте до 6 лет;
2. медицинские работники;
3. преподаватели и учителя;
4. работники дошкольных и других детских учреждений;
5. люди старше 65 лет;
6. люди любого возраста, страдающие сердечно-сосудистыми, легочными и различными хроническими заболеваниями.

К группе среднего риска относят:

• детей от 6 до 15 лет;
• взрослых старше 50 лет;
• работники сферы обслуживания;
• люди, задействованные в транспортной сфере;
• служащие воинских подразделений;
• беременные женщины во 2 и 3 триместре беременности.

Целью вакцинации против гриппа является не ликвидация этого вируса (полностью уничтожить вирус гриппа невозможно), а снижение случаев заболеваемости и смертности вследствие осложненного течения болезни.

Многие не могут пройти вакцинацию. Она противопоказана:

• людям с аллергией на куриный белок;
• детям в возрасте до 6 месяцев;
• гражданам, имеющим хронические заболевания в стадии обострения;
• всем, у кого во время предыдущей вакцинации обнаружилась аллергическая реакция на вакцину.

К тому же прививка защищает от нескольких наиболее распространенных штаммов вируса, а во время эпидемии может распространиться совершенно новый вид гриппа, тогда приобретенный иммунитет не сработает. Кроме этого не все успевают или хотят прививаться от гриппа. Поэтому эффективность прививки против гриппа составляет 15–20%. Это вовсе не означает, что прививаться не нужно.

Если вы находитесь в группе повышенного риска и сделали прививку, вероятность того, что вы окажетесь в числе этих 20% счастливчиков, которым грипп не страшен, очень велика. Для остальных существуют другие способы профилактики.

Препараты для профилактики вируса гриппа

Препараты для профилактики заболевания гриппом можно поделить на 2 группы:

• противовирусные средства: арбидол, ремантадин, амантадин, адапромин, оксолиновая мазь, тамифлю и др.;
• интерфероны (гриппферон, альфарон, интерферон альфа) и индукторы интерферонов (амиксин, циклоферон, кагоцел и др. ).

Проводить профилактику гриппа противовирусными препаратами в период эпидемии малоэффективно. Использовать их в качестве экстренного средства против вируса нельзя. Однократный прием тоже бесполезен. Противовирусные средства нужно принимать по определенной схеме в преддверии вирусного сезона и в начале заболевания. Дозировку и схемы доопределяет врач.

Эффективность такой профилактики составляет примерно 15%. Ведь действие данных лекарств направлено против определенного типа вирусов. Противопоказаниями к их применению является детский возраст до 1 года и беременность.

Относительно новыми противовирусными препаратами являются ингибиторы нейроминидазы — реленза и тамифлю. Они эффективны для лечения и профилактики всех типов гриппа, при условии первого приема препарата не позднее 2 суток от появления первых симптомов.

Применение интерферонов и их индукторов позволяет организму создать внутриклеточную невосприимчивость к вирусам и способствует повышению иммунитета. Но принимать их без изучения иммунного статуса пациента небезопасно, так как длительное использование может привести к снижению защитных функций организма.

Неспецифические мероприятия по профилактике гриппа

Этот вид профилактики включает в себя разные методы и средства. К ним относятся:

• соблюдение правил общественной и личной гигиены;
• ограничение контактов с заболевшими гриппом людьми;
• повышение сопротивляемости и стрессоустойчивости организма ведением здорового образа жизни, правильным сбалансированным питанием, закаливанием и занятиями спортом;
• прием иммуностимуляторов, например, иммунала.

Чтобы не заболеть гриппом в период эпидемии и не заразить окружающих, все должны соблюдать простые правила гигиены:

• избегать прямого контакта с заболевшим человеком;
• надевать стерильную маску в местах большого скопления людей, в присутствии больных гриппом, а также если сами заражены, менять маску нужно не реже чем через 2 часа использования;
• при чихании и кашле прикрывать нос и рот одноразовыми платочками;
• часто мыть руки с мылом;
• регулярно проветривать помещение и делать влажную уборку.

Мы подготовили для вас информацию, где подробно рассказали, что общего между ОРВИ и гриппом и на что обязательно обращать внимание при подозрении на заболевание.

Также читайте про острую респираторную вирусную инфекцию: как диагностировать её и защитить свой организм

Неспецифическая профилактика основана большей частью на ведении рационального образа жизни. Прием витаминных препаратов в осенне-зимний период, закаливание, полноценное питание, правильный режим сна и отдыха, умеренные физические и умственные нагрузки, занятия спортом, все это простые и важные способы защитить свой организм от вируса гриппа.

Немаловажными являются и средства народной медицины. Отличными противовирусными свойствами обладают лук, чеснок, мята, шиповник, облепиха, клюква, брусника, лимон. На основе различных трав, ягод, фруктов и овощей можно приготовить лекарство от любой болезни и средство для повышения иммунитета.

Разнообразие способов и средств профилактики вируса гриппа не ограждает нас от встречи с ним, а дает возможность подготовиться к очередной вспышке заболевания и дать ему достойный отпор. Даже подхватив грипп и соблюдая эти меры, можно перенести вирус в легкой форме и избежать осложнений. А комплексное и грамотное использование всех методов каждым отдельным человеком поможет сохранить здоровье всего населения в целом.

эффективное противовирусное средство для детей — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Почти в любой семье осенью и зимой кто-то болеет гриппом. Наибольшему риску подвержены дети, пожилые люди и беременные женщины. Приведем пару рекомендаций — это своего рода профилактика ОРЗ и ОРВИ, — которые помогут уберечься от инфекции в период массовой заболеваемости. Чтобы не заболеть, если можете — избегайте посещения мест скопления людей. Выходя из дома, нанесите на слизистую носа масло облепихи или прополисную мазь, чтобы помешать бактериям попасть вглубь организма. Так же можно делать и дома, когда член вашей семьи болеет. Регулярно проветривайте комнаты, в которых вы работаете. Применяйте дома ароматические лампы с маслами, с противовирусной активностью — к примеру, с маслом чайного дерева и т.д. Полноценно питайтесь, полезные вещества свежих фруктов хорошо укрепляют иммунитет. Избегайте тяжелых тренировок и диет. Обязательно спите по ночам, для того чтобы тело успело во сне как можно лучше восстановить силы. Когда вы ощущаете, что начинаете заболевать, вам помогут простые природные средства: например, лук и чеснок известны мощным оздоравливающим эффектом и могут на начальном этапе подавить начавшуюся болезнь, если использовать их в большом объеме. Полезно использовать народные средства от гриппа, а также различные травы, о которых народный травник Фадеев рассказывал во многих телепередачах. Но если вы уже болеете — не экспериментируйте на себе. Чтобы с уверенностью получить позитивный результат — закажите у этнотравника Фадеева особый противовирусный комплект «АНТИВИР». Тщательно подобранные лечебные растения — эффективная защита от гриппа, эти лечебные травы полностью заменяют антибиотики и — в отличие от них — эффективно справляются с вирусами и не опасны для полезных микроорганизмов кишечника. Травы помогут вашему организму укрепить иммунитет, справиться с вирусами и убрать внешние проявления болезни — сопли, кашель и пр. «АНТИВИР» можно применять при любой фазе заболевания и для надежной профилактики любых респираторных инфекций — особенно в сезон простуд. Так что обращайтесь на сайт травника Фадеева — вам обязательно помогут!

Противовирусные препараты – обзор

14.12.3.1 Противовирусные препараты

В идеале противовирусные препараты должны воздействовать только на специфические и основные функции вируса для получения благоприятного терапевтического индекса. Практически противовирусные препараты имеют множество побочных эффектов, иногда угрожающих жизни. Кроме того, перекрестные взаимодействия с другими препаратами того же класса или других категорий, такими как антигистаминные, антиаритмические и нейролептики, могут снижать или повышать концентрацию интересующего препарата в плазме с последующим снижением его эффективности или индукцией побочных эффектов, соответственно. .Противовирусные препараты представляют собой относительно новые молекулы, профили безопасности которых окончательно не определены и постоянно модифицируются на основе новых наблюдений и исследований, которые лучше проясняют их активность. Из-за неоптимального терапевтического индекса и поскольку вирусы имеют тенденцию мутировать свой геном и развивать устойчивость к лекарству, назначение двух или более разных лекарств в качестве комбинированной терапии во многих случаях является стандартом лечения (Schang, 2002).

В зависимости от их мишени противовирусные препараты можно классифицировать следующим образом: (1) блокаторы проникновения, препятствующие прикреплению и проникновению вируса в клетку-хозяин; (2) нуклеозидные/нуклеозидные аналоги и ненуклеозидные аналоги, которые препятствуют синтезу нуклеиновых кислот, блокируя вирусную ДНК-полимеразу или ретротранскриптазу в случае РНК-вирусов, и идентифицируются как НИОТ (нуклеоз(т)идные ингибиторы ретротранскриптазы) и ННИОТ (ненуклеозидные ретротранскриптазы). ингибиторы) соответственно; (3) IFN, которые ингибируют синтез белка, необходимого для репликации вируса; и (4) ингибиторы протеазы, препятствующие созреванию вируса и его инфекционности (De Clercq 2004).Классификация основных противовирусных препаратов представлена ​​в Таблица 2 .

Таблица 2. Антивирусные препараты — краткое изложение наиболее распространенных категорий

этап вирусной репликации Target Commonics Action Spectrum Профиль токсичности вложение и проникновение в Ячейка хоста ингибиторы входа / слияния Amantadine, Rimantadine Amantadine, эффекты на CNS IBalizumab, Enfuvirtide, Vicriviroc HIV Diarrea, тошнота, усталость Репликация генома Вирусные полимеразы (ДНК Pol and RT) Ингибиторы Nucleos (T) IDE (NRTI) Aciclovir, ValacyClovir герпесвирусы STAVUDINE (D4T), Lamivudine (3TC), диданозин (ddI) ВИЧ 9003 4 Zidovudine (AZT), Zalcitabine ВИЧ, HBV Специфика для лекарств 9002 Cidofovovir CMV, герпес Simplex Периферическая невропатия, миопатия, панкреатит и молочный ацидоз с стеатоз печени были зарегистрированы с этими агентами (Moyle 2000) Foscarnet ЦМВ, герпесвирусов, EBV Vidarabine Herpesviruses ганцикловира CMV ненуклеозидных (ННИОТ) Эфавиренц, невирапина, Rilpivirine, этравирин ВИЧ синтеза белок интерферонов HBV, HCV низкая лихорадка, астения, желудочно-кишечный тракт беспокоит Сборка и созревание Вирусная протеазарители атазанавир, фосампренавир, лопинавир, дарунавир, нельфинавир, индинавир, сакинавир, ритонавир HIV ВИЧ различные среди ингибиторов протеаз

входные блокировщики представляют собой многообещающий терапевтический вариант для пациентов, несущих наркотиков. , с лучшим профилем токсичности, чем другие противовирусные препараты.Многие из этих препаратов проходят клинические испытания. Энфувиртид получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для антиретровирусной терапии у пациентов, резистентных к другим схемам высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Он ингибирует слияние ВИЧ с поверхностью клетки-хозяина CD4, предотвращая проникновение вируса в клетку. Тошнота, диарея и утомляемость являются наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщают пациенты (Shibuyama et al. 2006).

Токсичность НИОТ и ННИОТ включает периферическую невропатию, миопатию, панкреатит и лактоацидоз со стеатозом печени.Один из механизмов, приводящих к этим обычным клиническим явлениям, может быть представлен митохондриальной токсичностью (Moyle 2000).

Некоторые вирусы, включая ВИЧ, кодируют фермент протеазу, которая расщепляет вирусный полипротеин на структурные и каталитические компоненты и представляет собой важную мишень для разработки противовирусных препаратов, известных как ингибиторы протеазы (Roberts et al. 1990) . Использование этих препаратов связано с широким спектром побочных эффектов, таких как гепатотоксичность, липодистрофия и гипергликемия (Shibuyama et al. 2006 г.).

Многие вирусные опухоли возникают у пациентов с коинфекцией ВИЧ, и поэтому лечение ВИЧ представляет собой важнейшую часть лечения таких опухолей. Современное лечение ВИЧ состоит в назначении циклов ВААРТ. Варианты ВААРТ представляют собой комбинации как минимум трех препаратов, принадлежащих как минимум к двум классам антиретровирусных препаратов. Типичные комбинации включают два НИОТ плюс либо ингибитор протеазы, либо ННИОТ.

Несмотря на увеличение количества противовирусных препаратов и их комбинаций для лечения различных заболеваний, ни один из этих препаратов не способен искоренить опухоль вирусного происхождения.Одна из наиболее распространенных причин заключается в том, что вирус представляет собой лишь один из различных факторов, способствующих онкогенезу.

Противовирусные препараты — Знание @ AMBOSS

Последнее обновление: 8 января 2022 г.

Резюме

Противовирусные препараты — это класс препаратов, которые используются для лечения вирусных инфекций. Большинство вирусных инфекций проходят спонтанно у иммунокомпетентных лиц. Целью противовирусной терапии является минимизация симптомов и инфекционности, а также сокращение продолжительности болезни.Эти препараты действуют, останавливая цикл репликации вируса на различных стадиях. В настоящее время противовирусная терапия доступна только для ограниченного числа инфекций. Большинство имеющихся в настоящее время противовирусных препаратов используются для лечения инфекций, вызванных ВИЧ, вирусами герпеса, вирусами гепатита В и С и вирусами гриппа А и В. Поскольку вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами, трудно найти лекарственные мишени, которые препятствуют репликации вируса, не нанося при этом вреда клеткам-хозяевам. В отличие от других противомикробных препаратов противовирусные препараты не дезактивируют и не уничтожают микроб (в данном случае вирус), а действуют путем ингибирования репликации. Таким образом, они предотвращают увеличение вирусной нагрузки до уровня, при котором она может вызвать патогенез, позволяя врожденным иммунным механизмам организма нейтрализовать вирус. В этой статье представлен обзор наиболее часто используемых противовирусных средств. Для получения дополнительной информации об антиретровирусных препаратах, используемых для лечения ВИЧ, известной как высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), см. «Обзор антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ».

Обзор

Вирусы являются облигатными патогенами, репликация которых зависит от механизма клетки-хозяина.Большинство противовирусных препаратов нацелены на ключевые ферменты, необходимые для репликации вируса (подробности см. в разделе «Жизненный цикл вируса»).

Противовирусные препараты против гепатита В и С

См. «Противовирусное лечение хронического гепатита С» и «Противовирусное лечение хронического гепатита В».

Противовирусные препараты против гепатита В и С

Ингибиторы протеазы, используемые для лечения ВИЧ, заканчиваются на «навир». Ингибиторы протеазы, используемые для лечения ВГС, заканчиваются на «превир».

Антивирусвы против вирусов герпеса

1 [3] ^[4] 4 [4] [5] [5] 7 20030 Системное лечение цитомегаловирусного ретинита у пациентов с ослабленным иммунитетом (например,г. , больные СПИДом)

CMV профилактика в трансплантации получателей

8346 ​​ Цидофовир

Механизм действия	показаний	Неблагоприятные эффекты	Механизм устойчивости к противовирусным препаратам
Ацикловир Валацикловир Пенцикловир Фамцикловир	Аналог гуанозина (аналог нуклеозида) HSV/VZV-кодируемая тимидинкиназа монофосфорилирует аналог гуанозина в активное промежуточное соединение → фосфорилирование клеточными киназами → ацикловиртрифосфат (ACV-TP) Фосфорилированное лекарственное средство включается в реплицирующуюся цепь вирусной ДНК → ингибирование вирусной ДНК-полимеразы посредством обрыва цепи Избирательное действие только на инфицированные клетки с минимальным воздействием на клетки-хозяева → меньше побочных эффектов
Ганцикловир Валганцикловир
1
1			7 Нефротоксичность желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота) CNS Гематологические аномалии
	Fomivirsen

противовирусных препаратов против вирусов гриппа

При гриппе А и В введение ингибиторов нейраминидазы в течение 2 дней после появления симптомов имеет жизненно важное значение для сокращения продолжительности болезни и облегчения симптомов.

Каталожные номера

1. Ланье Э.Р., Фостер С., Брандейдж Т. и др. Анализ мутаций в гене, кодирующем ДНК-полимеразу цитомегаловируса, в фазе 2 клинических испытаний профилактики бринцидофовиром. J Заразить Dis . 2016; 214 (1): стр. 32-35. дои: 10.1093/infdis/jiw073 . | Открыть в режиме чтения QxMD
2. Причард МН. Функция киназы UL97 цитомегаловируса человека при вирусной инфекции и ее ингибирование марибавиром. Rev Med Virol . 2009 г.; 19 (4): стр. 215-229. doi: 10.1002/rmv.615. | Открыть в режиме чтения QxMD
3. He Z, He YS, Kim Y и др. Белок UL97 цитомегаловируса человека представляет собой протеинкиназу, которая аутофосфорилирует серины и треонины. J Virol . 1997 год; 71 (1): стр. 405-11.
4. Руководство по ВГС: рекомендации по тестированию, ведению и лечению гепатита С. https://www.hcvguidelines.org/sites/default/files/full-guidance-pdf/AASLD-IDSA_HCVGuidance_August_27_2020. pdf . Обновлено: 27 августа 2020 г. Доступ: 3 декабря 2020 г.
5. Катцунг Б., Тревор А. Базовая и клиническая фармакология . Макгроу-Хилл Образование ; 2014
6. Актуально. Римантадин: информация о препарате. В: Post TW, изд. Обновление . Уолтем, Массачусетс: UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/rimantadine-drug-information?source=preview&search=Rimantadine&anchor=F216956#F216956 .. Доступ: 21 февраля 2017 г.
7. Занамивир. https://www.drugs.com/ppa/zanamivir.html . . Доступ: 21 февраля 2017 г.
8. Стивер Г. Лечение гриппа противовирусными препаратами. CMAJ . 2003 г.; 168 (1): стр. 49-57.

Антивирусный агент — обзор

Исторический взгляд

Первые неопределенные шаги

После открытия антибиотиков для лечения бактериальных инфекций в течение нескольких десятилетий считалось, что «безопасная» противовирусная химиотерапия будет трудной, если не невозможной. Самые ранние противовирусные соединения только подчеркивали проблемы. Марборан был представлен в начале 1960-х годов для лечения оспы и коровьей оспы; его эффективность была сомнительной, а его использование недолговечным. Амантадин и римантадин использовались для лечения гриппа с относительно небольшими побочными эффектами, но вирус гриппа стал устойчивым в течение нескольких дней после лечения, и устойчивый вирус легко распространился среди контактов. Первые аналоги нуклеозидов, обладающие противовирусной активностью, появились во время поиска лекарств для лечения рака.Активность первого из них, идоксуридина (IDU), была обнаружена доктором Уильямом (Биллом) Прусоффом в 1959 году против вирусов герпеса. Однако его токсичность ограничивала его применение только для местного лечения (например, при инфекциях глаз). Видарабин (Ара А) был немного более селективным; его основное системное применение заключалось в лечении герпесного энцефалита. Еще не было обнаружено убедительного селективного противовирусного соединения.

Большой прорыв

Открытие в 1978 году противогерпесного препарата ацикловира (ACV) стало важной вехой в противовирусной терапии.Впервые было продемонстрировано, что эффективный, нетоксичный противовирусный препарат является достижимой целью. Кроме того, хроническая супрессивная терапия ацикловиром в течение нескольких лет для предотвращения рецидивов герпеса возможна без побочных эффектов. Более чем два десятилетия использования во всем мире доказали, что ацикловир является одним из самых безопасных препаратов в клинической терапии. Ацикловир доказал, что не все аналоги нуклеозидов должны быть мутагенными и/или канцерогенными. Первоначальные сомнения относительно возможности открытия безопасных противовирусных агентов развеялись навсегда.

Селективность ацикловира в отношении вирусов герпеса зависит от того, что он активируется только в клетках, инфицированных вирусом герпеса. Важным начальным этапом этой активации является его фосфорилирование до ACV-монофосфата вирусной тимидинкиназой. Клеточные ферменты превращают монофосфат в трифосфат, который избирательно ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпеса. После открытия ацикловира были обнаружены другие селективные соединения вируса герпеса, включая BVDU, BvaraU и пенцикловир (PCV).В настоящее время ACV и PCV и их пролекарства валацикловир (VACV) и фамцикловир (FCV), соответственно, являются наиболее часто используемыми препаратами для лечения инфекций, вызванных HSV-1 и -2 и VZV. Было обнаружено, что другое соединение, ганцикловир (GCV), обладает хорошей активностью против ЦМВ. Подобно ACV и PCV, GCV активируется специфически в инфицированных вирусом клетках, но с помощью киназы, кодируемой геном UL97 CMV. Пролекарство GCV, валганцикловир (VGCV), является предпочтительной терапией для профилактики и лечения ЦМВ у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Импульс от проблемы ВИЧ

После появления СПИДа огромные исследовательские усилия во всем мире были направлены на поиск ингибиторов ВИЧ, что привело к появлению большого количества новых лекарств. Первоначально эти ингибиторы были аналогами нуклеозидов. Они должны были быть полностью фосфорилированы (активированы) до их трифосфата клеточными ферментами; ВИЧ не кодирует тимидинкиназу. Таким образом, селективность была полностью обусловлена ​​более сильным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, чем клеточных полимераз.Поскольку потребность в медицине была настолько велика, несколько ингибиторов были быстро введены в клиническое использование, хотя они были связаны с проблемами долгосрочной токсичности, например, митохондриальная токсичность диданозина (ddI) и зальцитибина (ddC) и нефротоксичность цидофовира (HPMPC). , используемый для лечения ЦМВ у больных СПИДом. Совсем недавно был достигнут большой прогресс в выборе аналогов нуклеозидов и нуклеотидов ( Таблица 1 ) с гораздо меньшим потенциалом токсичности, и поэтому долгосрочная терапия стала обычной практикой.После того, как было показано, что протеаза ВИЧ необходима для репликации ВИЧ, были открыты ингибиторы протеазы (ИП). Хотя эти ингибиторы обладают высокой степенью селективности в отношении протеазы ВИЧ, они не лишены некоторых побочных эффектов, включая развитие или перераспределение жировых масс. Однако один из ИП обычно включается в комбинированную терапию, теперь известную как ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия).

Расширение возможностей терапии других вирусов

Результат этой работы с ВИЧ привел к созданию ингибиторов других семейств вирусов, особенно вируса гепатита В (ВГВ).Ламивудин и адефовир стали препаратами выбора для лечения ВГВ. Между тем, похоже, был достигнут прогресс в обнаружении соединений, активных против пикорнавирусов (включая риновирусы, вызывающие простуду). Эти соединения связываются с карманом внутри вирусного капсида. Лучшим примером является плеконарил, хотя неприемлемые побочные эффекты остановили его разработку. Однако вирусы быстро стали устойчивыми, а некоторые штаммы даже стали зависимыми от «противовирусного» соединения. Таким образом, этот подход не привел к созданию каких-либо клинически полезных препаратов.

Когда структура нейраминидазы вируса гриппа стала известна, были открыты новые ингибиторы вирусов гриппа. Недавние достижения в области систем репликации вируса гепатита С (ВГС) позволили открыть соединения против ВГС. В настоящее время угроза биотерроризма побудила к успешному поиску препаратов, активных против поксвирусов, и в связи с надвигающейся перспективой следующей пандемии гриппа возобновились исследования, направленные на противогриппозные препараты. Существует не менее 25 ( Таблица 1 ) широко используемых лицензированных антивирусных агентов, и это число, по всей видимости, будет быстро расти в ближайшие годы.

История и развитие противовирусных препаратов: от ацикловира до противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения гепатита С заболевания требуют более сложных терапевтических средств, но процесс разработки этих стратегий до сих пор был медленным и полным препятствий.

Противовирусная химиотерапия развивалась черепашьими темпами, в отличие от антибиотиков, которые за 30 лет достигли продвинутой терапевтической стадии. Прошло 34 года с момента описания антибактериальной молекулы сальварсана, «волшебной пули», Эльрихом в 1910 г.,2 до открытия пенициллина Флемингом в 1929 г.,3 до описания Домагком пронтозила, предшественника сульфаниламидов, в 1935 г.4 и выделения стрептомицина, хлорамфеникола, эритромицина и тетрациклина Ваксманом в 1944 г.5 Однако для разработки противовирусных препаратов потребовалось почти 60 лет, чтобы достичь нынешнего уровня эффективности. Эволюция лечения гепатита С является хорошим примером того, насколько сложной может быть противовирусная разработка и как комбинированная и специфическая таргетная противовирусная терапия оказалась лучшим подходом для лечения вирусных заболеваний.

Вирус гепатита С (ВГС) поражает более 170 миллионов человек во всем мире, 80% из которых являются хронически инфицированными.6 Это в четыре раза превышает число людей, инфицированных ВИЧ, и примерно вдвое меньше, чем число людей, инфицированных вирусом гепатита В ( ВГВ). 7 ВГС вызывается гепатотропным вирусом, принадлежащим к семейству Flaviviridae, роду Hepacivirus. ВГС был открыт в 1989 году, и его вирусный геном представляет собой положительную одноцепочечную РНК длиной 9,6 т.п.н. Он кодирует один полипротеиновый предшественник из 3010 аминокислот и имеет внутренний сайт посадки рибосомы в 5′-нетранслируемой области.Этот предшественник полипротеина котрансляционно процессируется клеточными и вирусными протеазами в три структурных белка (кор, E1 и E2) и семь неструктурных белков (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B).8 Структурные белки связываются с геномной РНК, и вирусная частица собирается внутри липидной оболочки.

Лечение ВГС-инфекции прошло долгий путь. В период с 2001 по 2011 год во всем мире был установлен стандарт медицинской помощи (SOC) при хронической инфекции ВГС. Он состоял из комбинации пегилированного интерферона (ПЕГ-ИФН) и рибавирина (РБВ).В настоящее время одобрены новые специфические противовирусные препараты. В мае 2011 г. боцепревир и телапревир, два ингибитора протеазы NS3/4A первого поколения, были разрешены для использования в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавиринидом в течение 24-48-недельного курса лечения инфекций ВГС генотипа 1. Двумя годами позже (декабрь 2013 г.) симепревир (ингибитор протеазы NS3/4A второго поколения) был одобрен для применения с ПЕГ-ИФН и рибавирина в течение 12-недельного курса лечения ВГС генотипа 1, в то время как софосбувир (нуклеотид NS5B ингибитор полимеразы) был одобрен для использования с пегилированным интерфероном и/или рибавирином в течение 12/24-недельного курса лечения у пациентов с генотипами 1-4 ВГС.Было показано, что схемы без IFN дают лучшие результаты, потому что софосбувир в сочетании с симепревиром или ингибитором репликационного комплекса NS5A (ледипасвир или даклатасвир) с RBV или без него в течение 12-недельного лечения при генотипе 1 приводил к устойчивому вирусологическому ответу. (ОСР) >90%. Кроме того, схемы на основе ABT-450/r (усиленный ритонавиром ингибитор протеазы NS3/4A) в сочетании с другими противовирусными средствами прямого действия с RBV или без него в течение 12 недель при генотипе 1 продемонстрировали аналогичные результаты в отношении СВР.9

Препятствия для разработки противовирусных препаратов

Как мы видим из текста выше, терапия ВГС-инфекции оставалась практически неизменной с 2001 по 2011 год. темпами, которые почти соответствовали антиретровирусной терапии ВИЧ. — Почему это заняло так много времени? — важный вопрос, ответ на который может помочь в подходах к разработке лекарств против невылеченных заболеваний.Первой сложностью при изучении вируса являются ограничения в отношении систем in vitro и экспериментальных моделей на животных; во-вторых, низкая скорость открытия эффективных молекул-кандидатов и, в-третьих, тонкий баланс между эффективностью, токсичностью и устойчивостью к выбранному противовирусному препарату. Также необходимо учитывать дополнительные экономические аспекты. Здесь мы проанализировали каждый из этих аспектов в свете обещаний и ловушек, связанных с исследованиями и лечением гепатита С.

Инструменты для изучения ВГС

Вирусы — это внутриклеточные организмы, репликация которых зависит от клеточного механизма. Поэтому огромный прорыв в этой области был достигнут Эндерсом, Роббинсом и Веллером в 1951 г., когда они разработали систему размножения вируса in vitro в клеточной культуре. 10 С тех пор многие системы in vitro и in vivo были реализованы для изучения несколько вирусов, таких как полиомиелит и ВИЧ. Недавно были разработаны системы клеточных анализов для выявления инфекции и размножения ВГС. На начальном этапе исследований ВГС не существовало модели мелких животных для изучения инфекции ВГС, и шимпанзе, единственные животные, способные заразиться ВГС, были исключены из-за этических и функциональных трудностей.Разработка in vitro для исследований ВГС началась с системы культуры клеток с субгеномным репликоном, которая автономно реплицируется в клеточной линии гепатомы человека Huh-7, созданной Bartenschlager et al. в 2001 г.11,12 Эта модель субгеномного репликона была дополнительно усовершенствована идентификация и введение адаптивных мутаций, которые увеличили способность вируса к репликации и привели к созданию системы полноразмерных репликонов с использованием высокоразрешающей клеточной линии Huh-7.5.1 в 2003 г. Блайтом и Бартеншлагером и соавт., отдельно. 13–15 Эти разработки позволили изучить механизмы инфицирования ВГС, такие как упаковка, почкование и более точную оценку потенциальных противовирусных молекул. С другой стороны, разработка модели мелких животных, которые могут быть инфицированы ВГС, стала реальностью благодаря мышам с дефицитом Т- и В-клеток с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИН), которым трансплантировали человеческие гепатоциты. Первые исследования инфекции ВГС на этой модели были проведены Mercer et al. в 2001 г. В последние годы разработка трансгенных мышей с химерной печенью мыши-человека произвела революцию в исследованиях инфекции HCV, позволив оценить патологические и иммунологические профили заболевания.16 Сегодня ученые полагаются на комбинацию оценки противовирусной активности в системе культуры клеток репликона ВГС, систем клеточной инфекции и фармакокинетического профиля у животных в качестве косвенных индикаторов эффективности противовирусных препаратов, прежде чем приступать к клиническим испытаниям. 17

Процесс скрининга открытие противовирусных препаратов

Другим аспектом, из-за которого разработка противовирусных препаратов стала трудной задачей, было отсутствие структурированного и систематического метода разработки противовирусных препаратов. Три десятилетия назад большинство первых открытий противовирусных соединений были случайными, поскольку молекулы, первоначально разработанные для других целей, были выбраны в качестве кандидатов на противовирусные средства на основании их успеха в других медицинских дисциплинах.Эти методы обнаружения противовирусных средств были эмпирическими, и большую часть времени биологический механизм наблюдаемого противовирусного эффекта оставался неясным. Например, использование тио-семикарбазонов против вируса коровьей оспы, описанное в 1950 г. Hamre et al. и использованное позднее в качестве антибактериального препарата против туберкулеза.18 В 1959 г. был первоначально разработан для лечения рака, доказал свою противовирусную активность в отношении вируса герпеса, но из-за его высокой цитотоксичности его применение было ограничено местным применением. ПИН стимулировали разработку противовирусных препаратов, и с момента их открытия было предложено множество противовирусных молекул для лечения различных вирусных заболеваний. превратилась в структурированную и методическую науку.20 На момент открытия ПИН было известно лишь несколько вирусов, вызывающих заболевания у людей. Первые противовирусные препараты были направлены на лечение герпеса, полиомиелита, оспы и гриппа, так как они были наиболее актуальными вирусными заболеваниями того времени.Некоторые из них, которые мы можем упомянуть, следующие: трифтортимидин (TFT), аналог нуклеозида, используемый для лечения герпеса; аденин арабинозид (Ara-A) аналог нуклеозида против вируса простого герпеса21; 2-(α-гидроксибензил)бензимидазол для лечения полиомиелита; Марборан для лечения оспы и амантадин и римантадин для лечения гриппа, которые были идентифицированы с помощью традиционных биологических скрининговых анализов в начале 1960-х годов и показали ингибирующее действие на вирусы гриппа А в клеточных культурах и на животных моделях. За последние два десятилетия медицинская химия превратилась в признанную дисциплину, в которой ведущее соединение обычно идентифицировали путем скрининга большого набора молекул. Этот метод был улучшен с введением комбинаторной химии и высокопроизводительного скрининга.22 Сегодня при поиске новых противовирусных препаратов применяются более структурированные обоснования; простой скрининг, слепой скрининг и запрограммированный скрининг стали более сложными по мере развития инструментов для анализа структуры, взаимодействия белков и поведения вирусов.Для разработки терапии ВГС было предпринято много попыток лечения инфекции с довольно плохими результатами. молекул. Но только в 1986 году Хофнэгл сообщил о положительном эффекте интерферона альфа в пилотном исследовании по лечению гепатита ни А, ни В.24 Этот отчет положил начало буму терапии ВГС, и было проведено множество рандомизированных контролируемых клинических испытаний для улучшения ВГС. лечение.В 1990 г. рибавирин был впервые предложен для лечения ВГС-инфекции, а первые клинические испытания по оценке его эффективности начались в 1991 г. 25,26 была доказана, она стала стандартом лечения (SOC) при этом заболевании и, несмотря на свои недостатки (50%-я частота ответа и 50%-я частота рецидивов у пациентов, инфицированных генотипом 1b, и нежелательные побочные эффекты), оставалась таковой на протяжении более чем 15 лет.27,28 За это время с помощью подходов слепого скрининга было обнаружено, что некоторые молекулы снижают уровни РНК ВГС in vitro, но ни одно из них не было достаточно значительным для клинического применения. Лишь в мае 2011 года более глубокое понимание жизненного цикла ВГС привело к открытию, оценке и одобрению FDA ингибиторов протеазы ВГС телапревира и боцепревира, которые эффективно снижают вирусную нагрузку у хронических пациентов, инфицированных ВГС, при лечении ранее не получавших лечения пациентов. а также у ранее рецидивировавших и не ответивших на лечение.29,30 Телапревир и боцепревир были первыми противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), избирательно воздействующими на ВГС. Однако недавно к этому списку были добавлены новые DDA: симепревир (ингибитор протеазы), софосбувир (ингибитор полимеразы NS5b), даклатасвир (ингибитор белка NS5A) и фалдапревир (ингибитор протеазы NS3/4A второй волны). многообещающие результаты, и некоторые из них даже были предложены в качестве основы для безинтерфероновой терапии ВГС.31,32 Благодаря этим селективным ингибиторам протеазы ВГС внедрение терапии STAT-C стало реальностью.Сегодня несколько ПППД (включая ингибиторы протеазы ВГС, ингибиторы полимеразы и ингибиторы NS5A) находятся на различных стадиях клинической разработки. Текущие исследования направлены на улучшение фармакокинетики и переносимости этих препаратов, определение наилучших схем и стратегий лечения, обеспечивающих наилучшие результаты. Некоторые из этих ПППД поступят на рынок одновременно, и потребуются ресурсы для управления использованием этих препаратов. Также стоит упомянуть, что различные направления исследований в настоящее время оценивают другие способы улучшения химиотерапии ВГС.Например, тарибавирин, пролекарство давно известного нуклеозидного аналога рибавирина, проходит 3-ю фазу клинических испытаний и показал многообещающие результаты.33 Этот новый противовирусный препарат будет способствовать дальнейшему развитию терапии ВГС в ближайшие годы. На рис. 2 показаны основные потенциальные мишени ВГС для противовирусной химиотерапии.

Эффективность и токсичность при разработке действенного противовирусного препарата

С момента открытия ПИН 50 лет назад лишь несколько молекул доказали свою эффективность и безопасность при использовании для селективной противовирусной терапии.Огромным прорывом, который произошел благодаря лучшему пониманию взаимодействия вирус-хозяин, стало открытие 9-(2-гидроксиэтоксиметил)гуанина (ацикловира). Это был первый высокоселективный противовирусный препарат, являющийся субстратом для тимидинкиназы, кодируемой вирусом простого герпеса. Он проявлял прямое ингибирующее действие на репликацию вируса и практически не вызывал побочных эффектов на хозяина. Достижение селективной вирусной токсичности ацикловиром и другими подобными молекулами рассматривалось как начало новой терапевтической эры хорошо зарекомендовавшей себя, эффективной и безопасной противовирусной терапии.Ацикловир является пролекарством, что означает, что он должен подвергаться дальнейшему метаболизму in vivo перед попаданием в инфицированную клетку, где может потребоваться или не потребоваться дальнейший метаболизм для получения активного ингибитора. Ключом к специфичности ацикловира является селективное фосфорилирование ациклического гуанозинового нуклеозида пиримидиндезоксинуклеозидкиназой, кодируемой вирусом герпеса, что означает, что он будет активен только в инфицированных герпесом клетках. разработаны, все они обладают относительно высокой специфичностью (в таблице 1 приведен список наиболее важных противовирусных препаратов, включая их механизм действия).К сожалению, перед противовирусным лечением возникли новые проблемы. Было идентифицировано несколько устойчивых мутантов, что затрудняет достижение полной эрадикации вируса, и поэтому требования к успешной противовирусной терапии стали более сложными, включая многие аспекты, которые ранее не рассматривались. Одним из неоспоримых фактов является то, что большая часть наших современных знаний о вирусах и противовирусных препаратах исходит из изучения ВИЧ. Наука о противовирусных исследованиях была хорошо известна, когда в начале 1980-х годов ВИЧ/СПИД стал основным вирусным заболеванием. Увеличение числа исследований противовирусной терапии, не имеющее себе равных, произошло, когда были зарегистрированы первые случаи ВИЧ. Азидотимидин (АЗТ), среди других уже существующих противовирусных молекул, оказался избирательно токсичным против ВИЧ. Однако именно при лечении ВИЧ медицина столкнулась с новыми препятствиями. Концепция резистентных штаммов была давно известна в микробиологическом мире, но до того времени для молодой и развивающейся противовирусной территорией это не имело большого значения. ВИЧ был одним из первых хронических вирусных заболеваний, оказывающих значительное влияние на здоровье населения.Хотя противовирусные исследования и разработки были вызваны угрозой ВИЧ, многие пациенты с ВИЧ не реагировали на лечение. За открытием AZT последовало несколько других аналогов дидезоксинуклеозидов (ddN) (ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, FTC) (рис. 2). Все эти НИОТ действуют одинаково; после их фосфорилирования до трифосфатов они взаимодействуют как «терминаторы цепи» обратной транскриптазы ВИЧ, тем самым предотвращая образование провирусной ДНК. Несмотря на то, что они имели большой успех, лекарственная устойчивость вынудила лечение ВИЧ развиваться.Сегодня известно, что при планировании стратегии лечения вирусных хронических заболеваний необходимо учитывать два неизбежных и важных последствия противовирусной терапии. Во-первых, долгосрочная противовирусная терапия, учитывая ее природу, автоматически отбирает устойчивые мутанты, которые выживут и станут доминирующими штаммами. Устойчивые мутанты даже чаще встречаются при вирусных, чем при бактериальных инфекциях, и это становится более очевидным при лечении хронических вирусных инфекций, таких как ВИЧ и ВГС.35–37 В случае вирусных инфекций любая попытка атаковать метаболизм вируса может оказать влияние на клетки-хозяева. Таким образом, становится очевидным, что модификации этих двух аспектов противовирусной терапии могут улучшить результаты лечения хронических больных. Этот барьер был частично преодолен за счет использования комбинаторной терапии. В дополнение к этому, концепция широкого спектра или, по крайней мере, «пангенотипной» противовирусной молекулы, которая могла бы быть эффективной против широкого спектра вирусных патогенов, парадоксальным образом обречена на провал, если мы думаем, что специфичность необходима, чтобы избежать клеточной токсичности и наоборот. необходим для расширения спектра данной противовирусной молекулы.С нашими текущими знаниями о метаболизме вирусов и взаимодействии с хозяином противовирусное лечение может быть нацелено на три аспекта вирусной инфекции: ингибирование вирусных генов и белков, блокирование генов и ферментов хозяина, которые взаимодействуют с вирусными аналогами, и модуляция метаболических путей хозяина, участвующих в жизненный цикл вируса.

Проблемы борьбы с гепатитом С

Как мы упоминали ранее, в настоящее время наступает новая эра терапевтических средств для лечения гепатита С, поскольку разрабатываются несколько других противовирусных препаратов прямого действия против ВГС (ингибиторы протеазы: фалдапревир, асунапревир, данопревир, ванипревир, АВТ-450-ритонавир, MK5172, GS-9451; ингибиторы NS5A: ледипасвир, омбитасвир, GS-5816, PPI-668, MK-8742 и даклатасвир; ингибиторы NS5b: мерицитабин, VX-135, дасабувир, BMS-791325, GS- 9669), которые, как было показано, снижают уровни вирусной РНК, достигая УВО у 95% пролеченных пациентов. 38,39 Однако есть несколько проблем, которые необходимо решить для борьбы с ВГС с помощью новых препаратов. ПППД напрямую атакуют вирус гепатита С, и, подобно некоторым лекарствам, используемым для лечения ВИЧ, эти новые молекулы нацелены на ферменты, необходимые для обработки вирусных белков; вирус должен противостоять этому эффекту (рис. 2). Исходя из этого, генетическая изменчивость ВГС и лекарственная устойчивость являются более серьезными препятствиями, которые должны преодолеть ПППД. ВГС имеет высокую скорость репликации: 1012 вирионов продуцируется ежедневно, наряду с столь же высокой частотой мутаций, а это означает, что для любого конкретного лекарства у инфицированного субъекта уже присутствуют устойчивые мутанты, которые в конечном итоге сделают отдельные лекарства бесполезными.Однако резистентность к гепатиту С можно отсрочить или предотвратить, используя комбинации сильнодействующих противовирусных препаратов без профилей перекрестной резистентности и оптимизируя приверженность пациентов к терапии. 38 С другой стороны, доступность новых и одобренных методов лечения ВГС является проблемой в борьбе с C, в основном из-за высокой стоимости комбинированного лечения (от 100 000 до 250 000 долларов США). Наличие и доступность новых ингибиторов протеазы (ИП), телапревира, боцепревира, симепревира и недавно одобренного ингибитора РНК-полимеразы (ИРП) софосбувира зависит от региона, в котором находятся пациенты, и их доступа к государственным программам здравоохранения.В большинстве стран доступ к этим препаратам возможен только для тех пациентов, которые могут позволить себе лечение для себя, поскольку в системах общественного здравоохранения еще нет политики применения новой терапии ВГС для населения в целом через системы страхования.40 Для этого, вероятно, потребуется согласованная общественная и политическая мобилизация для оказания давления на компании-производители с целью снижения цен и стимулирования конкуренции с дженериками. Кроме того, более низкие цены могут сделать возможным широкий доступ к лечению ВГС в странах с низким и средним уровнем дохода.

Наше положение сегодня

По прошествии почти 20 лет с момента открытия ВГС, сегодня мы располагаем надежной, но не полностью эффективной терапией для борьбы с инфекцией гепатита. Во-первых, современные биомолекулярные диагностические инструменты используются для определения генотипа и вирусной нагрузки в качестве основы для разработки точного терапевтического режима; во-вторых, отслеживают динамику вирусной нагрузки с целью определения лекарственной устойчивости, в-третьих, оценивают состояние печени и наличие инфекции у пациентов, завершивших терапию.Стремясь предоставить сжатый набор руководств по лечению, Американская ассоциация болезней печени (AASL), Общество инфекционистов (IDSA) и Международное противовирусное общество (IAS-USA) разработали Руководства по лечению инфекции ВГС, основанные на данных пациента. предшествующее лечение, генотип ВГС, рецидивирующий профиль и статус печени.41 В таблице 2 мы приводим сводку последних рекомендаций по лечению инфекции ВГС. Для врачей важно оценить историю болезни пациента (наивного или нет), генотип ВГС, эффективность лечения и коинфекцию ВИЧ, чтобы избежать нежелательных лекарственных взаимодействий.

Выводы и перспективы

Противовирусная терапия – хорошо зарекомендовавшая себя дисциплина с многообещающим будущим. Исходя из экономического, научного и медицинского интереса, а также постоянной потребности в новых препаратах для предотвращения резистентности, наиболее вероятно, что разработка противовирусных препаратов в течение следующих 20 лет будет сосредоточена на ВИЧ и ВГС. Сегодня для ВГС и других вирусов доступны хорошо зарекомендовавшие себя системы диагностики и изучения. Новые мишени против HCV, такие как ингибиторы рецептора-мусорщика типа B1 (SR-B1) и CD81, нейтрализующие антитела против вирусных гликопротеинов и полимеразы NS5B, а также аутопротеазы NS2/3, геликазы NS3 и не ферментативные мишени, такие как белки NS4B и NS5A, находятся в разработке (рис.1). Другие потенциальные препараты, направленные на репликацию ВГС, включают соединения, активные в отношении элемента IRES и антисмыслового ингибирования. Как упоминалось ранее, вирусные факторы являются не только потенциальными мишенями для ингибирования, но и мишенями хозяина, включая микроРНК, клеточные рецепторы, молекулы адгезии и циклофилины. В ближайшем будущем комбинация хозяина и вирусных ингибиторов обеспечит различные режимы приема лекарств, подходящие для разных пациентов, что может привести к терапии без интерферона, которая может последовательно излечивать инфекцию.

Новая эра лечения ВГС и увеличение знаний о вирусах и механизмах их заражения в сочетании с быстрым открытием новых противовирусных стратегий и методов ускорит разработку новых противовирусных препаратов.

Финансирование

Финансовая поддержка была предоставлена ​​, номер гранта CB-2011-1-58781 для A.M.R.E.

Конфликт интересов

У авторов нет конфликта интересов.

Профилактика и лечение, антибиотики и противовирусные препараты — Национальная академия

Антибиотики — это сильнодействующие лекарства , которые борются с бактериальными инфекциями.Они либо убивают бактерии , либо останавливают их размножение, позволяя естественным защитным механизмам организма уничтожать патогены. При правильном использовании антибиотики могут спасти жизнь. Но растущая резистентность к антибиотикам сдерживает эффективность этих препаратов. Прием антибиотика в соответствии с указаниями даже после исчезновения симптомов является ключом к излечению инфекции и предотвращению развития резистентных бактерий.

Прием антибиотика в соответствии с указаниями даже после исчезновения симптомов является ключом к излечению инфекции и предотвращению развития резистентных бактерий.

Антибиотики не действуют против вирусных инфекций, таких как простуда или грипп. В таких случаях врачи часто назначают противовирусные препараты, которые борются с инфекцией, подавляя способность вируса к размножению. В противовирусном семействе есть несколько различных классов препаратов, каждый из которых используется для лечения определенных видов вирусных инфекций. (В отличие от антибактериальных препаратов, которые могут воздействовать на широкий спектр патогенов, противовирусные препараты используются для лечения более узкого круга организмов. ) В настоящее время доступны противовирусные препараты для лечения ряда вирусов, включая грипп, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), герпес. и гепатиты В и С.Как и бактерии, вирусы со временем мутируют и вырабатывают устойчивость к противовирусным препаратам.

Современная медицина нуждается в новых видах антибиотиков и противовирусных препаратов для лечения лекарственно-устойчивых инфекций. Но поток новых лекарств иссякает. Последним одобренным новым классом антибиотиков были липопептиды (например, даптомицин), открытые в 1987 г.

Крупные фармацевтические компании не заинтересованы в выделении ресурсов на рынок антибиотиков, потому что эти краткосрочные препараты не так прибыльны, как препараты для лечения хронических заболеваний и заболеваний, связанных с образом жизни, таких как высокое кровяное давление или высокий уровень холестерина.Исследования и разработки антибиотиков также дороги, рискованны и требуют много времени. Окупаемость этих инвестиций может быть непредсказуемой, учитывая, что устойчивость к антибиотикам развивается со временем и в конечном итоге делает их менее эффективными.

Не хватает и новых противовирусных препаратов. Эти лекарства было гораздо сложнее разработать, чем антибактериальные препараты, потому что противовирусные препараты могут повреждать клетки-хозяева, в которых находятся вирусы. Сегодня существует больше противовирусных препаратов от ВИЧ, чем от любого другого вирусного заболевания, что превращает инфекцию, которая когда-то считалась смертным приговором, в управляемое хроническое состояние.Но для борьбы с другими эпидемическими вирусными инфекциями, такими как грипп и гепатит B, необходимы новые лекарства.

Было разработано несколько программ для стимулирования исследований и разработки новых вакцин и лекарств. В 2007 году Министерство здравоохранения и социальных служб США сформировало Управление передовых биомедицинских исследований и разработок, которое обеспечивает комплексный, систематический подход к разработке и закупке вакцин, лекарств, методов лечения и диагностических инструментов, необходимых для оказания неотложной медицинской помощи в области общественного здравоохранения. Эта группа поддержала разработку нескольких методов лечения и вакцин.

Положение Сети ускорения лечения (CAN) Закона о защите пациентов и доступном медицинском обслуживании, подписанное президентом Обамой в марте 2010 года, предназначено для продвижения научных открытий к безопасным и эффективным методам лечения путем предоставления грантов через Национальные институты здравоохранения (NIH). ) биотехнологическим компаниям, университетам и группам защиты интересов пациентов. В 2012 году CAN был переведен в недавно уполномоченный Национальный центр развития трансляционных наук (NCATS) в рамках NIH.CAN продолжает изучать способы ускорения движения «лекарств для острой необходимости», включая лекарства, от скамьи к постели. А некоммерческие организации, занимающиеся ускорением открытия и клинической разработки новых методов лечения инфекционных заболеваний, объединяют филантропов, фонды медицинских исследований, лидеров отрасли и других ключевых заинтересованных сторон для налаживания эффективного сотрудничества.

Наряду с усилиями по разработке новых вакцин и лекарств необходимо проявлять повышенную бдительность, чтобы сократить общее использование антибиотиков.Это может быть достигнуто за счет снижения инфекций, которые в первую очередь приводят к необходимости применения антибиотиков. Повышение уровня вакцинации, улучшение санитарии и доступность чистой воды во всем мире — вот три эффективных способа достижения этой цели. Другие стратегии включают отказ от использования антибиотиков для стимуляции роста у животных и ограничение использования важных с медицинской точки зрения лекарств как у людей, так и у животных. Политики, поддерживающие эти стратегии и ограничивающие общее использование, должны продлевать эффективность антибиотиков.

Новое лекарство от COVID молнупиравир от Merck получает рассмотрение FDA : уколы

Молнупиравир, противовирусный препарат для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести, находится на рассмотрении FDA для возможного разрешения. Мерк скрыть заголовок

переключить заголовок Мерк

Молнупиравир, противовирусный препарат для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести, находится на рассмотрении FDA на предмет возможного разрешения.

Мерк

Консультативный комитет Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов проголосовал во вторник за рекомендацию молнупиравира, новой противовирусной таблетки, производимой фармацевтическими компаниями Merck и Ridgeback Biotherapy, для лечения COVID-19.

Если агентство разрешит использование препарата, это будет первое пероральное противовирусное лечение COVID-19 для использования в домашних условиях.

Таблетки, которые можно взять на дом, могут изменить правила игры в борьбе с COVID-19 и помочь людям выздороветь на ранних стадиях заболевания.

«С омикроном [вариант], дышащим нам в затылок, нам нужны лекарства, нам нужны действительно эффективные противовирусные препараты, и нам нужно их больше», — говорит Карл Диффенбах, директор отдела СПИДа в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний. , который возглавляет антивирусную разработку.

Если FDA согласится с рекомендацией комиссии и одобрит ее, молнупиравир станет первым пероральным домашним средством для лечения COVID-19 легкой и средней степени тяжести. Вторая противовирусная таблетка, Paxlovid, от фармацевтической компании Pfizer, проходит проверку FDA, и вскоре может последовать разрешение.

В настоящее время единственным разрешенным FDA методом лечения пациентов с COVID-19, не находящихся на госпитализации, являются моноклональные антитела, которые обычно требуют внутривенного вливания в клинических условиях. Напротив, таблетки дешевле производить, их легче распространять и принимать.

«Это [может быть] огромным для мира с точки зрения того, что мы можем сделать, чтобы замедлить и, надеюсь, остановить передачу этого вируса», — говорит доктор Филлис Тьен, специалист по инфекционным заболеваниям из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Франсиско и член группы рекомендаций по лечению COVID-19 Национального института здравоохранения.

Тьен и другие специалисты отмечают, что препараты предназначены не для замены вакцинации, а для оказания дополнительной поддержки заболевшим людям, особенно пожилым людям или людям с ослабленным иммунитетом, у которых нет сильного ответа на вакцины.

«Ты не можешь принять таблетку, пока не заболеешь», — говорит Диффенбах. «Значит, вы все еще хотите избежать болезни. Я думаю, что это правило № 1».

NPR проконсультировалось с экспертами по лечению COVID-19, чтобы узнать их мнение об обещаниях и подводных камнях таблеток, а также о том, что будет дальше на горизонте лечения COVID-19.

Насколько эффективны эти таблетки?

Согласно анализу данных Merck, молнупиравир снижает риск госпитализации и смерти у пациентов с COVID-19 на 30%, если прием таблеток начинается в течение пяти дней после появления симптомов.

Эксперты в области здравоохранения считают эти результаты тусклыми. «Было бы здорово, если бы молнупиравир сохранил [более высокий уровень эффективности], потому что в некотором смысле он мог бы быть козырем в рукаве. Но это не так», — говорит Диффенбах.

Результаты по-прежнему значительны для этой таблетки с точки зрения снижения госпитализаций и смертей.Но таблетка оказывается значительно менее эффективной, чем лечение моноклональными антителами, которые снижают риск тяжелого течения COVID-19 на 70-85%.

Учитывая более высокую эффективность лечения антителами, «я думаю, что мы продолжим использовать их, особенно для людей с высоким риском», — говорит доктор Раджеш Ганди, врач-инфекционист Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы, который работает с COVID -19 групп рекомендаций по лечению для NIH и Американского общества инфекционных заболеваний.

Паксловид, препарат Pfizer, может быть намного эффективнее — компания объявила предварительные результаты, показывающие, что препарат снижает риск госпитализаций и смерти на 89%, хотя эти цифры могут измениться после того, как будут проанализированы полные результаты исследования.

Молнупиравир и Паксловид представляют собой серию таблеток, которые принимают два раза в день в течение пяти дней. Паксловид принимают с дополнительной бустерной таблеткой ритонавира, препарата, который помогает дольше сохранять активность препарата в организме.

Как они работают?

Когда коронавирус проникает в человеческую клетку, он создает множество своих копий — больше вирусов, которые затем могут распространяться по всему телу и выходить из него, чтобы заразить других. Обе таблетки останавливают размножение вируса, воздействуя на части процесса репликации.

«Для того, чтобы вирус мог создать себя, ему сначала нужно создать очень длинную цепочку белков, которые являются строительными блоками, из которых будет построен следующий вирус», — объясняет Диффенбах.

Молнупиравир изменяет порядок аминокислот, входящих в состав белков, поэтому белки становятся дефектными, а созданный новый вирус разрушается и не может заражать новые клетки или воспроизводить себя.

Паксловид, препарат компании Pfizer, вмешивается в следующий этап репликации — когда вирус использует протеазу, особый тип фермента, для разрезания белковой нити в нужных местах для создания строительных блоков. Препарат блокирует фермент и удерживает вирус на этом этапе.«Он разрушает работу и убивает клетку, вызывая сильный иммунный ответ», — говорит Диффенбах.

Оба препарата предназначены для того, чтобы помочь вашему организму бороться с инфекцией COVID-19. «Если ваша вирусная нагрузка снижается быстро, вашему организму не нужно прилагать столько усилий, чтобы попытаться избавиться от этого вируса», — говорит Тьен.

Молнупиравир нарушает репликацию SARS-CoV-2. Препарат работает, изменяя порядок аминокислот в белках, которые он производит для создания новых вирусов, поэтому белки дефектны, и новые вирусы не могут заражать новые клетки или размножаться. Хуан Гертнер/Science Source скрыть заголовок

переключить заголовок Хуан Гертнер/Science Source

Молнупиравир нарушает репликацию SARS-CoV-2. Препарат работает, изменяя порядок аминокислот в белках, которые он производит для создания новых вирусов, поэтому белки дефектны, и новые вирусы не могут заражать новые клетки или размножаться.

Хуан Гертнер/Science Source

Известны ли какие-либо риски или побочные эффекты?

Некоторые эксперты высказывают опасения, что молнупиравир может препятствовать развитию плода во время беременности или ускорять развитие новых вариантов вируса. На данный момент эти опасения по поводу безопасности лекарств в значительной степени гипотетичны, но они важны для сопоставления рисков препарата и его преимуществ, заявили члены комиссии на заседании консультативного комитета FDA.

Поскольку препарат Pfizer работает по другому механизму, опасения по поводу молнупиравира не относятся напрямую к Паксловиду, хотя компания еще не обнародовала свои данные по безопасности. Ритонавир, бустер Паксловида, — это препарат, который использовался для лечения ВИЧ и, как известно, вызывает тошноту, рвоту и горький металлический привкус.

Кому они помогут?

По словам Тьена, обе таблетки продемонстрировали наилучший эффект при приеме на ранних стадиях инфекции у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания.В клинических испытаниях молнупиравир и паксловид вводили пациентам в течение пяти дней после появления симптомов.

Это потому, что COVID-19 можно условно разделить на две фазы — вирусную фазу и фазу иммунной дисрегуляции. «Цель лекарств — помочь в процессе действительно сильного удара по вирусу, чтобы иммунитет мог его прикончить», — говорит Диффенбах.

На более поздних стадиях болезни проблема со здоровьем часто переходит в гипервоспаление, когда собственный иммунный ответ человека вызывает многие симптомы тяжелой болезни. Затем подавление иммунного ответа лекарствами, такими как стероиды, более полезно для выздоровления.

Остановить вирусную фазу было бы здорово, но есть одна загвоздка: поскольку таблетки работают лучше всего, если их принимать в течение нескольких дней после заражения, тестирование и лечение идут рука об руку, говорит Ганди.

«Когда у кого-то появляются симптомы, они [должны быть] в состоянии пройти тест и быстро получить результат, и если у них высокий риск прогрессирования, начните с таблеток», — говорит он. Если вместо этого человек ждет несколько дней, чтобы пройти тестирование, и еще несколько дней, чтобы получить результаты, период, когда эти таблетки наиболее эффективны, вероятно, прошел.

Будут ли они эффективны против вариантов, включая омикрон?

Возможно. Вполне вероятно, что противовирусные таблетки останутся эффективными против вариантов коронавируса, даже если защита от существующих вакцин и методов лечения антителами ослабнет, хотя для подтверждения этого необходимы исследования, говорит Диффенбах.

Это потому, что противовирусные таблетки нацелены на другую часть жизненного цикла вируса.

Вакцины и препараты для лечения моноклональными антителами нацелены на вирус через его шиповидный белок, который он использует для прикрепления и проникновения в клетки.По словам Диффенбаха, эта часть вируса находится под «интенсивным селективным давлением» — новые варианты, вызывающие озабоченность, включая дельта и омикрон, часто имеют изменения в шиповидном белке, что может способствовать более легкому распространению вируса.

Противовирусные таблетки, с другой стороны, нацелены на «копирующий вирус вирус» или ферменты, которые помогают вирусу размножаться, когда он находится внутри клетки, говорит Ганди: «Поэтому есть основания для оптимизма в том, что эти лекарства будут продолжать быть эффективным против вариантов, включая омикрон», даже если иммунитет от вакцинации снижается.

В электронном письме NPR в понедельник представитель Merck согласился, написав, что «мы считаем, что молнупирвир, вероятно, будет активен против [варианта омикрон]» и отметив, что препарат «продемонстрировал постоянную эффективность» для вирусных вариантов гамма, дельта и мю .

Однако и Диффенбах, и Ганди говорят, что для подтверждения этой догадки необходимы специальные исследования, в которых противопоставляются таблетки конкретным вариантам.

Что дальше?

Эти противовирусные таблетки, если они будут одобрены FDA, могут быть полезными инструментами, но есть возможности для разработки более эффективных противовирусных препаратов, говорит Диффенбах.И этого следовало ожидать: «Только когда у нас были лекарства от ВИЧ в течение шести, семи или восьми лет, мы действительно получили коктейль из трех лекарств, которые было легче принимать и которые не имели довольно серьезных побочных эффектов», — сказал он. говорит.

Ганди хотел бы видеть таблетки, безопасность и эффективность которых доказана для конкретных уязвимых групп населения. «Я надеюсь на лекарство, которое мы сможем безопасно давать беременным женщинам, потому что они подвержены высокому риску тяжелого течения COVID», — говорит он. Он также хотел бы увидеть испытания для людей с ослабленным иммунитетом, у которых может быть более длительное окно возможностей для противовирусного лечения, потому что им, как правило, требуется больше времени, чтобы вывести вирус из их систем.

В будущем может возникнуть необходимость в разработке методов лечения COVID-19, которые обходят лекарственную устойчивость, говорит Тьен, если коронавирус эволюционирует и сделает определенные цели неэффективными. Снова извлекая урок из лечения ВИЧ, говорит она, использование комбинаций терапии может быть одной из стратегий против вариантов.

Даже когда лечение становится лучше, его не следует рассматривать как замену вакцинам, говорит Ганди. «Омикрон говорит мне наиболее убедительно, что, пока мы не снизим уровень заболеваемости COVID во всем мире, эти варианты будут продолжаться», — говорит он.Что касается лечения: «Это запасной план. Они являются дополнением. Они не являются основным способом избавления от этой пандемии».

Новые лекарства от COVID — это нечто большее, чем люди думают

Обновлено в 21:45. ET от 29 ноября 2021 г.

Хотя маски, дистанцирование, вентиляция легких, тестирование и отслеживание контактов помогли предотвратить крах американской системы здравоохранения под тяжестью COVID-19, пандемия будет взята под контроль в Есть только два пути: профилактические меры — особенно вакцины — будут использовать иммунную систему людей, чтобы они не заразились, не заболели и не распространили коронавирус, в то время как целевые терапевтические средства дадут надежду тем, у кого уже развились симптомы. Появление Omicron, вызывающего беспокойство нового варианта коронавируса, подчеркивает необходимость использования нескольких инструментов для борьбы с болезнью. При инфекционных заболеваниях борьба с патогеном означает уменьшение его воздействия, даже если он остается эндемичным в мире. К счастью, Соединенные Штаты готовы разрешить два пероральных противовирусных препарата: молнупиравир и паксловид. Первое — это общее название препарата, производимого Merck and Ridgeback Biotherapys; последнее является торговым названием комбинации препаратов, производимой Pfizer.Оба выпускаются в форме таблеток, и пятидневный курс лечения каждым из них принесет определенным пациентам значительные преимущества.

Эти чудодейственные лекарства появились с минимальной помпой, но представляют собой самый большой прогресс в лечении пациентов, уже инфицированных COVID-19. Запасы вакцин в США в течение некоторого времени превышали спрос, и власти недавно расширили критерии, включив в них детей в возрасте от 5 лет, но их использование не является всеобщим. Миллионы американцев по разным причинам решили не делать прививки, в то время как многим другим по всему миру вакцина еще не предложена.И хотя вакцины остаются удивительно эффективными против тяжелых заболеваний, некоторые пациенты, особенно пожилые или с ослабленным иммунитетом, по-прежнему подвержены риску госпитализации в случае прорыва инфекции. Широкое использование пероральных препаратов для лечения гриппа намекает на ценность лекарств от COVID, которые можно назначать в амбулаторных условиях и снижать тяжесть симптомов как у непривитых, так и у вакцинированных пациентов.

Прочтите: Своевременность — это все для противовирусной таблетки Merck

Молнупиравир и Паксловид особенно интересны, потому что противовирусные препараты, которые эффективно воздействуют на вирусы в определенные моменты их жизненного цикла, являются «Святым Граалем» вирусной терапии — как показал прошлый опыт с другими вирусами .Заражение ВИЧ было смертельным почти для всех пациентов, пока не были разработаны противовирусные препараты против ферментов, имеющих решающее значение для репликации вируса, и исследователи не выяснили, как комбинировать эти препараты, чтобы максимизировать их эффективность и ограничить появление устойчивых штаммов вируса. Эти изменения произвели революцию в лечении ВИЧ, значительно улучшив прогноз для людей, имевших доступ к противовирусным препаратам. Вместо развития тяжелой болезни пролеченные пациенты могли жить здоровой жизнью и рассчитывать на нормальную продолжительность жизни.

Разработка этих высокоактивных пероральных противовирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции заняла полтора десятилетия после того, как болезнь впервые была обнаружена; невероятный прогресс в терапии COVID-19 занял 18 месяцев.Интересно, что исследования по лечению COVID-19 позаимствовали многие идеи из области ВИЧ; два новых лекарства от COVID-19 сосредоточены на тех же путях жизненного цикла вируса, на которые нацелены лекарства от ВИЧ. По сути, эти препараты предотвращают размножение целевого вируса. Поскольку они работают иначе, чем большинство вакцин против COVID-19, которые учат иммунную систему идентифицировать и атаковать характерный шиповидный белок коронавируса, противовирусные препараты остаются эффективными против мутантных вариантов, чьи шиповидные белки труднее распознать иммунным клеткам.Разработка, производство и распространение вакцин, обновленных для новых вариантов, потребуют времени, поэтому наличие противовирусных препаратов будет еще более важным.

Быстрая разработка вакцин против COVID-19 — чего еще не существует для ВИЧ — затмила прогресс в лечении. И тем не менее потребность и общественный спрос на эффективные лекарства очевидны. Врачи и пациенты искали потенциальные пероральные препараты для лечения COVID-19, включая такие препараты, как гидроксихлорохин и ивермектин, которые не доказали свою эффективность в клинических испытаниях.Но исследователям нужно продолжать работать над этим вопросом, потому что COVID-19 будет с нами надолго. Хотя эксперты в области здравоохранения согласны с тем, что профилактика болезни лучше, чем лечение ее симптомов, не все будут вакцинированы. Люди, которые заражаются, достойны сострадания и заботы, независимо от обстоятельств их заражения, а медикаментозное лечение, сокращающее период передачи вируса и удерживающее непривитых пациентов от COVID-19 на больничных койках, защитит всех.

Методы лечения COVID-19, показавшие некоторую эффективность до настоящего времени, имеют существенные недостатки. Ремдесивир — внутривенный противовирусный препарат, используемый для госпитализированных пациентов с COVID-19. Но к моменту госпитализации пациента вирус может уже нанести значительный ущерб, и репликация вируса может быть остановлена. Внутривенный препарат имеет гораздо меньше возможностей повлиять на траекторию пандемии, чем доступные, эффективные и короткие курсы пероральных таблеток. До сих пор единственным амбулаторным средством лечения COVID-19 было лечение моноклональными антителами, которые эффективны для предотвращения тяжелого заболевания у пациентов с высоким риском.Но они дороги и требуют внутривенного вливания или подкожной инъекции, и медицинские работники должны внимательно следить за их введением.

Хотя молнупиравир, названный в честь молота скандинавского бога Тора, Мьёльнира, тестировался для лечения вируса Эбола, исследователи не определились с назначением препарата до появления SARS-CoV-2. Ранние исследования молнупиравира показали, что его реципиенты избавлялись от коронавируса быстрее, чем реципиенты плацебо.Препарат не помог пациентам, которые уже были госпитализированы, но у амбулаторных пациентов с заболеванием легкой и средней степени тяжести, у которых была высокая уязвимость к тяжелому заболеванию, он снижал риск госпитализации или смерти на 30 процентов, если его вводили в течение пяти дней после появления симптомов. Препарат оказался настолько полезным, что клиническое исследование было прекращено досрочно. Компания Merck подала заявку на разрешение на экстренное использование, и ожидается, что FDA рассмотрит препарат на этой неделе. Компания Merck пообещала поделиться своей технологией с Патентным пулом лекарственных средств (MPP), что обеспечит более доступный глобальный доступ к молнупиравиру.

Паксловид, формула, разработанная в значительной степени с нуля для нынешней пандемии, на самом деле представляет собой ингибитор протеазы РНК-вируса под названием PF-07321332, усиленный другим препаратом под названием ритонавир. Он также был предметом клинических испытаний, которые были остановлены досрочно, потому что лечение выглядело очень эффективным. Амбулаторные пациенты, у которых был как COVID-19, так и заболевания, которые подвергали их высокому риску тяжелого заболевания, имели на 89 процентов меньше шансов быть госпитализированными, если они получали Паксловид два раза в день в течение пяти дней, чем если бы они получали плацебо.FDA, вероятно, рассмотрит этот важный терапевтический препарат до конца года. Правительство США закупило миллионы курсов молнупиравира и паксловида для американцев в ожидании разрешения обоих. Более того, Pfizer пообещала ускорить доступ к Paxlovid во всем мире посредством соглашения с MPP.

Читайте: Широко разрекламированное лекарство от COVID-19 почти идентично лекарству для кошек с черного рынка

Важность этих двух долгожданных противовирусных препаратов для амбулаторного лечения COVID-19 невозможно переоценить.Оба препарата изучались на непривитых людях, которых много в США и других странах мира. Для привитых «прорывные» инфекции, как правило, протекают в легкой форме, но они могут привести к потере работы и необходимости ограничения контактов с другими людьми. Быстрое лечение одним из этих двух противовирусных препаратов должно не только сократить симптомы прорывных инфекций (как в случае с гриппом), но и быстрое снижение вирусной нагрузки путем ингибирования репликации вируса должно ограничить передачу.

Продолжается дальнейшее изучение новых лекарств от COVID-19 для потенциального использования у лиц с низким уровнем риска и в качестве профилактических препаратов. Разработка противовирусных препаратов против ВИЧ также привела к разработке «постконтактной профилактики» — стратегии, при которой люди, контактировавшие с этим вирусом, принимают противовирусные препараты, чтобы не заразиться ВИЧ. Новые лекарства от COVID, по крайней мере, могут обеспечить аналогичную пользу. Более того, разработка этих двух противовирусных препаратов стимулирует исследования других противовирусных препаратов, специфичных для COVID-19.