что есть, чтобы не заболеть — Министерство здравоохранения ПМР

Различные эндокринные расстройства стали настоящей бедой XXI века. Так, на сегодняшний день в Приднестровье около 12 тыс. человек страдает сахарным диабетом. Светлана Аркадьевна Бурлак, главный внештатный эндокринолог Минздрава, рассказала о способах профилактики заболевания и о том, как вести себя человеку, которому уже поставили диагноз «сахарный диабет».

«Сахарный диабет – это многокомплексная патология. Она, в какой-то степени, напоминает айсберг: вершина видна, а все изменения, происходящие изнутри, нам незаметны».

— Что такое диабет и преддиабет?

Преддиабет – это промежуточное состояние, когда содержание сахара в крови уже выше нормы, но еще недостаточно для постановки диагноза «сахарный диабет».

Заболевание бывает двух типов. Диабет второго типа характеризуется повышением уровня сахара в крови, в результате чего страдают все виды обмена – жировой, углеводный, минеральный и белковый.

Т.е при данном заболевании инсулин в организме вырабатывается, даже в большом количестве, но его действие нарушено. У таких пациентов наряду с диетой, модифицированием образа жизни применяются различные лекарственные таблетированные препараты. Если развивается и присоединяется абсолютная недостаточность инсулина, тогда уже добавляют и препараты инсулина.

В том случае, если поджелудочная железа не вырабатывает инсулин или же вырабатывает, но в меньшем количестве – развивается диабет первого типа. Возникает чаще всего из-за генетической предрасположенности или вирусной инфекции. Чаще всего выявляется он у детей и лечение характеризуется диетотерапией и препаратами инсулина.

— Какой уровень сахара считается нормальным?

Уровень сахара в крови до 6,2 ммоль/л венозной крови натощак считается нормальным показателем.

— Какие основные факторы риска развития диабета?

На настоящий момент, говоря о сахарном диабете, как об эпидемии мирового масштаба (в мире около 400 млн. человек страдает вторым типом диабета) мы рассказываем о так называемых факторах, которые предрасполагают к развитию этого заболевания. К ним относятся: возраст свыше 40 лет, избыточный вес или ожирение, отягощенная наследственность по диабету, наличие различных сердечно-сосудистых заболеваний, малоподвижный образ жизни, табакокурение, употребление алкоголя и других вредностей в виде перченой, жареной, соленой пищи и т.д. У женщин к тому же это наличие в анамнезе гестационного диабета и рождение плода весом более 4 кг.

— Как часто нужно проверять уровень сахара в крови?

Если вы не попадаете в группу риска, при отсутствии симптомов уровень глюкозы в крови нужно проверять один раз в год при обращении к участковому терапевту . Если ваш возраст более 40 лет – один раз в полгода при нормальных показателях. Если сахар в крови повышен — чаще.

— Какие признаки должны насторожить пациента, чтобы он обратился к эндокринологу?

Основные симптомы сахарного диабета – это жажда и частое обильное мочеиспускание. Также стоит обратить внимание на такие признаки, как сухость в ротовой полости, зуд кожных покровов, быстрая утомляемость, снижение массы тела – это уже симптомы явного клинического сахарного диабета. К сожалению, они появляются уже тогда, когда мы уже имеем хронические осложнения. Опасность диабета второго типа в том, что многие годы он протекает бессимптомно.

— Какие осложнения вызывает сахарный диабет?

Как правило, если заболевание не лечить могут развиться такие острые осложнения, как комы – диабетическая, кетоацидотическая, гиперосмолярная и так далее. Хронические же осложнения говорят о том, что диабет не лечат или лечат неадекватно. Это поражение сосудов нижних конечностей, ведущее к ампутации, поражение сосудов сердца (острый инфаркт миокарда), поражение сосудов головного мозга (инсульт), а также поражение сосудов почек (почечная недостаточность) и глазного дна (снижение остроты зрения вплоть до слепоты).

— У людей с избыточным весом всегда развивается диабет?

Нет, не всегда. Это один из факторов риска, но те, у которых имеется избыточный вес или ожирение имеет гораздо больший риск заболеть.

— Какие симптомы у детей могут указывать на сахарный диабет? На что стоит родителям обратить внимание?

У детей диабет развивается быстро. В течение 7-14 дней полностью проявляется клиническая картина. Симптомы при заболевании протекают ярко, пропустить его невозможно. Это также жажда, снижение веса, потеря аппетита, частое обильное мочеиспускание.

— Какие продукты питания следует включить в рацион, чтобы не спровоцировать диабет?

Необходимо помнить, что рацион не должен состоять из большого количества легкоусвояемых углеводов (сладостей, выпечки, соков, газированных напитков и т.д.). Они повышают уровень глюкозы в крови и обладают высокой калорийностью. Питание больного диабетом и преддиабетом ничем не должно отличаться от здорового питания. Нужно принимать в достаточном количестве жиры, белки и углеводы, при этом расставляя определенные акценты. Преимущество в питании должно быть отдано овощам, крупам (за исключением манной крупы и шлифованного риса), нежирному мясу и рыбе. Обязательно присутствие в рационе молочных продуктов в виде одного стакана молока или кефира в день.

— Как быть человеку, которому поставили диагноз «сахарный диабет»?

Прежде всего нужно понять, что это не приговор. Да, это хроническое заболевание, но мы к этому подходим так – это состояние, с которым нужно научиться жить. Человек, страдающим сахарным диабетом должен понимать – он питается также, как и здоровый человек, только с определенными ограничениями, поддерживает физическую активность, отказывается от всех вредных привычек. Благодаря этому личному вкладу будет минимизировано назначение таблетированных препаратов и обменные процессы будут поддерживаться на максимально приближенному здоровому уровню. Таким образом, мы замедляем перевод на инсулинотерапию.

— Есть ли какие-то универсальные способы профилактики сахарного диабета?

Способы профилактики диабета – это, опять же, здоровый образ жизни, в который входит обязательная физическая активность: катание на велосипеде, плавание, ходьба, занятие теннисом, лечебная физкультура.

Занимаясь спортом, мы сжигаем лишние калории и не даем весу увеличиваться.

— Лечится ли данное заболевание?

Полностью вылечиться от диабета пока что нельзя, но замедлить его развитие и не дать сформироваться хроническим осложнениям можно. Уже доказано, что есть множество способов профилактики диабета и лекарственных препаратов, которые благополучно воздействуют на звенья данного заболевания, предотвращая его дальнейшее прогрессирование.

Для предотвращения нежелательных состояний, вызванных патологией, важно своевременно обратиться к специалисту. Если вы попадаете в группу риска или же у вас имеются перечисленные выше симптомы явного заболевания – рекомендуется обратиться к участковому терапевту и, в первую очередь, определить уровень глюкозы в крови. По необходимости врач назначит дальнейшее обследование и лечение.

 

Худые тоже в опасности. Эндокринолог Лисичко

В России сахарным диабетом страдают более пяти миллионов человек. Эта цифра увеличивается с каждым годом. Врач-эндокринолог Олег Лисичко в интервью Anews объясняет, что нужно знать о сахарном диабете тем, кто уже болеет и тем, кто хочет избежать этого недуга.

Текст представляет собой резюме видеоинтервью. Полная версия видео доступна ниже.

Первый тип диабета и второй тип диабета: отличия и диагностика

Первый тип диабета – это абсолютная недостаточность инсулина. Это значит что своего инсулина у человека нет в принципе. При диабете второго типа инсулин есть, иногда его даже бывает слишком много, но его по какой-то причине не хватает. То есть принципиальная разница между первым и вторым типом диабета в том, что при первом типе есть абсолютный дефицит инсулина, а при втором – дефект инсулина, недостаточность инсулина, резистентность инсулина, но свой инсулин у пациента есть.

Есть анализы, которые показывают непосредственно количество с-пептида, это неактивный хвостик от инсулина. При первом типе диабета инсулин и c-пептид потихонечку сходят на нет вплоть до полного исчезновения. А при втором типе диабета, допустим, приходит пациент с высоким содержанием сахара в крови, которому лет 50 и он толстый, а сахар 20, мы смотрим, а инсулин у него выше нормы. Но сахар высокий. Вот и вся разница.

Плюс для диагностики первого типа диабета есть свои генетические маркеры, в основном это антитела, потому что это аутоиммунный процесс. В том числе, это антитела непосредственно к инсулину. Есть антитела к бета-клеткам и множество других антител.

При каком уровне сахара диагностируют диабет?

Тут всё просто: сахар натощак больше 7.1 ммоль/л, если мы берем кровь из вены, и больше 11.1 ммоль/л в случайных точках в течении дня. Это диагностические критерии сахарного диабета. Если, допустим, сахар 6.9 ммоль/л, то это преддиабет, а если 7.0 или 7.1 — это уже диабетический критерий.

Также диагностическим критерием диабета является не только глюкоза, но и гликированный гемоглобин. Диабетическим уровнем считается гликированный гемоглобин 6. 5% и выше. Чтобы поставить диагноз диабет нам нужны две цифры: либо две точки сахара, либо сахар и гликированный гемоглобин. Точка сахара — это исследование сахара в крови. Приходит в лабораторию пациент – вот одна точка сахара, он измеряет дома глюкометром – вот 3-5 точек сахара.

Важный момент —  анализы должны быть сданы в лаборатории. Глюкометр не является диагностическим прибором.

Как лечат сахарный диабет?

Диета — это самое основное лечение любых заболеваний, которые проявляются нарушением обмена веществ. Подагра тоже лечится диетой, почечная недостаточность лечится диетой, ожирение лечится диетой. Сахарный диабет без диеты далеко не уйдёт. Диета как раз и является самым сильным, самым эффективным способом лечения сахарного диабета, а таблеточки, инсулинчики и тому подобные лекарства — это уже вспомогательная терапия. Естественно, если диета не помогает, а пациенту с первым типом диабета она, естественно, не поможет, потому что ему нечем переваривать сахар – у него нет инсулина, то подключается инсулинотерапия.

Что касается преддиабета, то это состояние нужно лечить, потому что через год-два он станет полноценным диабетом со всеми вытекающими последствиями. Что касается лечения преддиабета — мы сначала изменяем образ жизни, соблюдаем диету, влияем на факторы развития сахарного диабета: снижаем гипертонию, снижаем массу тела, увеличиваем активность жизни.

Если не помогает или ситуационно доктор видит, что нет, здесь понятно, что диета не сработает вообще никак, потому что пациент кое-как входит в дверь, понятно, что он не успеет в ближайшее время так сильно похудеть, чтобы избежать диабета, естественно, в таких случаях назначаются сахароснижающие препараты. Дальше есть нюанс: не все сахароснижающие препараты можно официально принимать без диагноза сахарный диабет. Фактически их только два: Метформин, препарат первой линии, и относительно новая группа препаратов, очень перспективная и очень дорогая, агонисты глюкагоноподобного пептида, один из них — Лираглутид, он же Саксенда или Виктоза.

Саксенда – это препарат для лечения ожирения, хотя изначально он был зарегистрирован как препарат для лечения диабета второго типа. Просто впоследствии, когда производитель провел дополнительные исследования, то ввел новое показание – ожирение. Хотя это полноценный сахароснижающий препарат. Поэтому при преддиабете у нас только два препарата: Метформин и какие-то агонисты глюкагоноподобного пептида. Формально – Лираглутид. Остальные препараты идут на усмотрение врача и согласие пациента. Но в любом случае начинаем с диеты, образа жизни, только потом подключаем препараты при необходимости.

В каком возрасте может возникнуть диабет?

Диабет первого типа считается диабетом молодых, от 0 до 30 лет. А вот LADA-диабет (латентный аутоиммунный диабет взрослых) может начаться гораздо позже, после 35 лет и при отсутствии ожирения. Да, это иммуноопосредованный диабет, иногда и каких-то иммунных маркеров не обнаруживается, без какой-то явной причины идет. Но в принципе, диабет первого типа – это иммуноопосредованное заболевание, плюс он банально может передаваться по наследству.

И отец может передать, и мать может передать. Естественно, если оба родителя диабетики первотипники, такие пары тоже бывают, то возрастает шанс, что у потомства будет диабет первого типа.

Что касается причин развития диабета второго типа. Основная – инсулиновая резистентность на фоне избыточной массы тела, грубо говоря, ожирение. Это основная причина развития диабета второго типа. Если человек ест много сладкого, но у него нет лишнего веса, диабет не разовьется. Кариес будет, но диабет не разовьется. Все-таки нужно, чтобы было много жировой ткани, с которой не справляется инсулин. Естественно, если сладкоежка разъедается до ожирения третьей степени, то риск развития диабета будет гораздо выше.

Но стоит помнить, что диабет второго типа бывает и у худых. Скажем так, у людей без выраженного избытка массы тела. Полноценный диабет может развиться у пожилого человека банально по возрасту, когда внутрисекреторная функция поджелудочной железы просто истощается и инсулина не хватает.

Диабет может развиться на фоне алкоголизма, здесь опять-таки повреждение поджелудочной железы.

Есть еще много различных видов диабета. Например, так называемый MODY, дефектный диабет — дефекта инсулина, дефект выработки инсулина, дефект рецепторов к инсулину и так далее. Их большое количество. В большинстве случаев диабет типа MODY не диагностируется, просто ставят диабет второго типа, хотя на самом деле там дефектный MODY-диабет, который может лечиться совсем по-другому. Просто диагностика очень дорогая – это генетические исследования. В подавляющем большинстве случаев эндокринологи просто пропускают эти типы диабета. Хотя это, конечно, неправильно, но в наших реалиях, когда все очень дорого, получается вот так.

Можно ли вылечить сахарный диабет?

Я один раз снимал диагноз сахарный диабет. Изначально он был с ожирением, от которого имел все возможные осложнения. И ему была выполнена бариатрическая операция, грубо говоря, ему отрезали часть желудка, он похудел до нормы, и у него ушли сахара. То есть он не получал никакую сахароснижающую терапию, у него был абсолютно нормальный сахар. И у меня просто не было выбора, не было диагностических критериев диабета.

Что касается пересадки поджелудочной железы. Мы пока не умеем выращивать полноценные органы, хотя работы в этом направлении, конечно, ведутся. И было бы здорово взять свои стволовые клетки и вырастить новую поджелудочную железу. Но тут есть нюанс. Если взять, допустим, стволовые клетки и вырастить поджелудочную железу, а это не проблема абсолютно, можно хоть в стакане вырастить поджелудку, хоть из лейкоцитов, что даже в России делается. Однако это будет точная копия наших же клеток. И иммунная система, опять обнаружив их внутри, также быстро их сожрет. Такие работы уже проводились: выращивали свои бета-клетки, свои островки. На какое-то время их хватало, но потом опять диабет первого типа убивает эту поджелудочную.

Дальше. Донорская поджелудочная железа. Тут другие клетки, своя иммунная система в этом ключе их не видит. Естественно, своя иммунная система без иммунодепрессантов также уничтожит и чужую поджелудочную железу, но как способ лечения диабета первого типа трансплантация всё-таки работает. Да, так делают. Но только первый тип диабета, второй тип диабета так не лечится, потому что там есть свой инсулин, но он не справляется с другими проблемами, которые есть в организме.

Про ограничения при диабете

Есть такое выражение, что пациенту с диабетом можно есть все, ничего страшного, нужно лишь добавить сахароснижающего лечения. Имеются в виду диабетики первого типа. Но если честно, человек этой фразой очень жестоко убил огромное количество молодых людей. Потому что «доколки» инсулином не всегда справляются с декомпенсацией диабета. На какое-то время сахар повысится, что приведет к развитию осложнений. То же самое касается и диабета второго типа.

Мое частное мнение, я его менять не собираюсь: диабет — это тяжелое, жизнеугрожающее заболевание. ВОЗ причислила сахарный диабет к особо опасному, угрожающему человечеству заболеванию. Это первое неинфекционное заболевание, угрожающее выживанию человечества.

Диабет всегда будет накладывать ограничения на человека. Причем эти ограничения будут с человеком до конца дней, и они будут достаточно жесткими. Если их не соблюдать, жизненный цикл этого человека будет очень сильно сокращаться. И это нужно понять и усвоить. Диабет — это не приговор, сейчас для его лечения есть огромное количество препаратов, инсулинов на все случаи жизни: короткие, длинные, сверхдлинные и так далее. Придумывают назальные формы инсулина, инсулин в таблетках, чтобы не колоться, а глотать.

Есть огромное количество глюкометров, сенсоров мониторинга сахаров. Все есть. Только соблюдай диету, соблюдай правила диабета, и все будет хорошо. Можно жить с ним, но да, жить с ним вместе, а не параллельно. Как только пациент, страдающий диабетом, начинает отрицать наличие у него этого диагноза, или не принимает его, то он начинает страдать. Это нужно понять и принять решение, что я живу с ним, с диабетом, или гори оно все синим пламенем, и получится как получится.

Как часто здоровому человеку нужно проверяться на диабет?

Если нет факторов риска развития диабета, то не нужно. Что касается диабета первого типа, то, скажем так, если у родителей нет диабета первого типа, то и проверяться не нужно. Диабетом первого типа так и так можно заболеть, даже если у родителей его не было. Проводить мониторинг не обязательно, это нужно делать только в том случае, если есть факторы риска. Если нет факторов риска диабета ни первого, ни второго типа, никаких чекапов проводить не нужно. Это именно по диабету.

Раньше у нас существовал механизм диспансеризации. Сейчас его благополучно уничтожили, потому что это очень дорого, наша медицинская система это не тянет. Но в принципе, если человек после 30 лет раз в год просто будет сдавать анализы, то ничего плохого в этом нет. Ведь в них есть и сахара. Диабеты бывают и скрытые. Тот же самый LADA-диабет может начинаться не так жестко, не так резко, как первый тип диабета, то есть до 7 ммоль/л может быть сахар, а никаких симптомов нет. Но если факторов риска (ожирение, гипертония, возраст) нет, то и проверяться непосредственно на диабет смысла нет.

Очень хорошая параллель с заболеваниями щитовидной железы. Сейчас всем направо и налево из каждого поста в интернете, с каждой рекламы клиники звучит: «Проверьте свою щитовидную железу! А вдруг там что!». Но все рекомендации во всех странах мира диктуют только одно: если нет показаний, то проверять щитовидку не нужно. Не делать УЗИ.  Почему? Найдешь узел и будешь потом с этим узлом бегать как с писаной торбой и драть на себе волосы. Поэтому нет. У всего есть свои показания. Естественно, должен быть какой-то семейный врач, к которому можно прийти, показаться, что у меня так-то и так-то, померять давление, сдать раз в год биохимию, кровь, мочу. Но не более того.

польза и вред для организма человека

Полезное действие при диабете

Вещество metformin приносит пользу людям с повышенной концентрацией глюкозы в крови, снижением реакции к гормону рецепторов зависимых от инсулина тканей. Метформин влияет на печень: без вреда для органа активируется синтез протеинкиназы. Этот фермент участвует в переработке глюкозы, жировом обмене и подавляет глюконеогенез.

В результате действия Метформина:

• уменьшается концентрация сахара в крови;
• не нарушается секреция инсулина;
• не появляется энергетическое голодание клеток;
• замедляется всасывание глюкозы сквозь оболочки кишечника;
• останавливается набор веса на фоне гипергликемии;
• повышается потребление глюкозы мышцами;
• активируется выработка гликогена;
• увеличивается захват глюкозы в процессе транспортировки и образования гликогена;
• понижается концентрация холестерина и липопротеинов класса ЛПНП;
• уменьшается содержание триглицеридов;
• повышается чувствительность клеток-мишеней к панкреатическому гормону инсулин;
• подавляется ощущение голода;
• не происходит перерастание преддиабета в диабет 1―2 типа.

Остается под сомнением польза и вред от Метформина при лечении диабета у беременных, кормящих женщин, пожилых людей и подростков. Вещество проникает сквозь плаценту и в грудное молоко. Поскольку не проводились контролируемые клинические испытания пациентов этих групп, им лекарство назначают в случае превышения ожидаемой пользы над возможным вредом для здоровья.

На заметку! По мнению немецких медиков при лечении гестационного диабета от Метформина проявляется предрасположенность у ребенка к нарушению толерантности к инсулину.

Полезное действие при ожирении

Не однозначна польза от приема Метформина с целью коррекции веса. В инструкции четко оговорено, что масса тела может оставаться стабильной при неинсулинзависимом диабете. Здоровому человеку, чтобы снизить вес, нужно одновременно выполнять усиленные аэробные нагрузки, соблюдать малоуглеводную диету и лишь месяц пить препарат.

Не доказана абсолютная польза лекарства для похудения, но побочное действие чаще наносит вред ЖКТ. У одного из 10 человек начинается понос, вздутие, боль живота, рвота.

Другие полезные действия

Дерматологи считают уместным применение Метформина при акне и других кожных заболеваниях. Польза от таблеток наступит, если патологии развиваются на фоне гипергликемии. Искусственное понижение глюкозы и липоптротеинов в крови способствует заживлению неглубоких повреждений и воспаления эпидермальных тканей.

Прочая польза для организма от действия метформина:

• замедляет старение клеток мозга;
• тормозит развитие остеопороза;
• способствует регенерации нейронов;
• улучшает структуру нервных волокон;
• препятствует увеличению атеросклеротических бляшек;
• предупреждает ожирение;
• способствует нормализации функций яичников, эрекции.

Последние исследования показали, что вещество metformin оказывает косвенное влияние на продление продолжительности жизни. Метформин предупреждает развитие ХОБЛ, всех видов рака, приносит пользу для функционирования сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной и пищеварительной системы. Препарат эффективен и при лечении поликистоза яичников, осложнений сахарного диабета, обратимого бесплодия.

Вредное влияние на организм

Сперва метформин использовали в лечении гриппа. Сейчас лекарство противопоказано при инфекционных болезнях. В ходе исследований выявили, что metformin несовместим с этанолом, а ряд НПВП, антибиотиков, антивирусных и противомикробных препаратов нарушает действие вещества. От неправильной комбинации вред наносится почкам и печени. У органов возможно развитие воспаления оболочек, недостаточности.

Иной вред Метформина:

• дерматит;
• кожный зуд;
• сыпь;
• нарушение вкуса;
• отвращение к пище;
• анемия вследствие снижения всасывания витаминов группы B;
• падение глюкозы ниже нормы;
• гипогликемический шок, кома.

Препарат плохо переносится. Чаще всего вред получает ЖКТ. У человека из-за Метформина бывает рвота, диарея, диспепсия. Эти побочные эффекты могут пройти после снижения дозы или через пару недель приема таблеток.

Опасен вред лекарства из-за влияния на жировой метаболизм. У человека при длительном приеме Метформина возможно развитие молочнокислого ацидоза. Патология сопровождается мышечной болью, нарушением сердечного ритма и функций респираторной системы, слабостью, снижением давления. Эта болезнь резко ухудшает здоровье и опасна для жизни.

Заключение

Преобладает польза для организма, если Метформин принимать с соблюдением рекомендаций врача и указаний инструкции. Вред возрастает в разы в случае передозировки вещества metformin, употреблении лекарства при наличии противопоказаний. Прием препарата опасно комбинировать с иными медикаментами без ведома лечащего врача. При неверном сочетании веществ возможен цирроз печени, почечная недостаточность, гипогликемический криз.

Источники:

Видаль: https://www.vidal.ru/drugs/metformin-5
ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ac45cb5c-4394-42ca-8479-a60a7a67e0b0&t=

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Препараты для похудения все

Ключевые теги: лучший сахарозаменитель отзывы для похудения, маложрание для похудения, для чего нужно термобелье для похудения.

---

Когда заниматься для похудения, салат из овощей для похудения рецепты, купить фитогели для похудения, арбузные корки для похудения, метформин для снижения веса здоровому человеку.

Принцип действия Keto Beauty средство для похудения

Keto Beauty средство для похудения способствует улучшению состояния всего вашего организма Помогает оздоровить организм Способствует поддержанию результата Облегчает детоксикацию организма Помогает избавиться от лишнего жира Как средство Keto Beauty средство для похудения поможет вам избавиться от лишнего жира Жиросжигание Тиамин, L-карнитин и вытяжка из грейпфрута переносят жирные кислоты в митохондрии, где они используются, как источник энергии (вместо гликогена) Выведение жидкости Вытяжка из лайма и петрушки, обладающие мочегонным действием, выводят из организма излишки жидкости без вреда для здоровья Очищение ЖКТ Концентрат из стеблей сельдерея, петрушки и кресс-салата, богатые растительной клетчаткой, быстро очистят кишечник и желудок от шлаков

Метформин для снижения веса здоровому человеку одежда для похудения это, суточная калорийность для похудения калькулятор. Капли для похудения апитекс ароматерапия для похудения м василенко, безжировая диета для похудения наиболее эффективный тренажер для похудения. Ароматерапия для похудения м василенко кремы для похудения буренка, арбузные корки для похудения.

Официальный сайт Keto Beauty средство для похудения

Состав Keto Beauty средство для похудения

Купить капсулы для похудения сколько калорий принимать в день для похудения по весу, диета для похудения при климаксе. Бульон с сухариками для похудения наиболее эффективный тренажер для похудения, всоколинский лишний вес комбинируя для похудения. Для похудения молочную сыворотку в антицеллюлитное белье для похудения брюки turbo, препарат для очищения организма и похудения. Линдинет 30 лишний вес купить фитогели для похудения, наиболее эффективный тренажер для похудения.

Результаты клинических испытаний Keto Beauty средство для похудения

Месячный рацион для похудения гречка на кефире для похудения рецепт отзывы и сколько скидывают, лучший сахарозаменитель отзывы для похудения. Блюда для похудения с говядиной купить фитогели для похудения, lite weights бриджи для похудения купить всоколинский лишний вес. Липокарнит lipocarnit капсулы для похудения в беларуси сколько нужно съедать грейпфрута в день для похудения, процедуры для похудения ног и бедер.

Мнение специалиста

Безусловно, Keto Beauty средство для похудения одно из лучших на сегодняшний день средств для похудения, которое обеспечивает гарантированный сброс лишних килограммов без вреда для здоровья. Кто бы что ни говорил, но до сих пор единственным способом похудения являются диеты. Однако далеко не все имеют железную силу волю и готовы бороться с чувством голода. Keto Beauty средство для похудения позволяет в значительной мере облегчить этот процесс и сделать похудение по-настоящему комфортным. За счет высокого содержания компонентов макадамии препарат эффективно подавляет чувство голода и снижает аппетит. Keto Beauty средство для похудения помогает снижать вес даже при отсутствии физических нагрузок с необходимой поддержкой организма. Ксения Валерьевна Врач-диетолог-нутрициолог, стаж практики 22 года

Фитнес гель для похудения и коррекции шорты-сауна для похудения torneo, что давать детям для похудения. Диеты для похудения за месяц на 15 кг безжировая диета для похудения, комбинируя для похудения как составлять тренировку для похудения. Салат из овощей для похудения рецепты для похудения молочную сыворотку в, массажные вибропояса для похудения.

Способ применения Keto Beauty средство для похудения

Как применять Keto Beauty средство для похудения Курс применения Keto Beauty средство для похудения — от 30 дней Выпейте за 30 минут до еды. Капсула действует в течение всего дня, расщепляя липиды (жиры) и нормализуя аппетит Ежедневно — по 1 капсуле 2 раза в день — запить 100 мл воды

Когда заниматься для похудения эффективные диеты для похудения при климаксе, асаны для похудения 10. Термоплёнка для похудения , шорты-сауна для похудения torneo хорошее средство для похудения в аптеке отзывы. Для похудения пантогам правильное питание для похудения меню на неделю для мужчин, липокарнит lipocarnit капсулы для похудения в беларуси.

Как заказать Keto Beauty средство для похудения?

Заполните форму для консультации и заказа Keto Beauty средство для похудения. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Эффективная длительная диета для похудения бульон с сухариками для похудения, салат из овощей для похудения рецепты. Серьга для похудения в минске jiao su для похудения отзывы, наиболее эффективный тренажер для похудения как правильно приготовить гречку с кефиром для похудения. Капучино для похудения цена безжировая диета для похудения, хорошее средство для похудения в аптеке отзывы. Таблетки для похудения из 3 букв термоплёнка для похудения, тыквенные семечки польза и вред для женщин для похудения.

Капли для похудения апитекс, фитнес пояс для похудения живота, наиболее эффективный тренажер для похудения, как проверить есть ли у вас лишний вес, бульон с сухариками для похудения, арбузные корки для похудения, салат из овощей для похудения рецепты.
Официальный сайт Keto Beauty средство для похудения

Купить Keto Beauty средство для похудения можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Девчата, не слушайте никого, что у вас не получиться или вы не сможете. Я же смогла и это после троих родов. А вы сможете ещё больше! Всем советую Keto Beauty средство для похудения, только он и помог! Особенно пока его по акции дают пробуйте.

Круто, если это реально работает. Хотя я скептик. И больше могу поверить в силу препарата, чем какого-то фрукта. Но чего не сделаешь ради фигуры, буду заказывать.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Глюкофаж 1000 для похудения за месяц. Как принимать глюкофаж для похудения

Catad_pgroup Пероральные сахароснижающие средства

Регистрационный номер: ЛСР – 002098/10
Торговое название: Глюкофаж ® Лонг
МНН: Метформин (Меtformin)

Лекарственная форма:

Таблетки пролонгированного действия

Состав:

1 таблетка содержит
Активное вещество: метформина гидрохлорид — 500 мг
Вспомогательные вещества: кармеллоза натрия, гипромеллоза 2910, гипромеллоза 2208, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Описание

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с гравировкой «500» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов.

Код АТХ: А10ВА02

Фармакологические свойства

Метформин – бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Фармакокинетика

Всасывание
После перорального приема дозы в форме таблетки пролонгированного действия, всасывание метформина замедленно по сравнению с таблеткой с обычным высвобождением метформина. Время достижения максимальной концентрации (TC max) составляет 7 часов. В то же время TC max для таблетки с обычным высвобождением составляет 2,5 часа.

После однократного приёма внутрь 2000 мг метформина в форме таблеток пролонгированного действия площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) аналогична наблюдаемой после приёма 1000 мг метформина в форме таблеток с обычным высвобождением два раза в сутки. Колебания максимальной концентрации метформина (C max) и AUC у отдельных пациентов в случае приема метформина в форме таблеток пролонгированного действия сравнимы с теми же показателями, как и в случае приема таблеток с обычным профилем высвобождения. Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приёма пищи. Не наблюдается кумуляции при многократном приёме до 2000 мг метформина в форме таблеток пролонгированного действия.

Распределение
Связь с белками плазмы незначительна. Метформин частично связывается с эритроцитами. С max в крови ниже С max в плазме, и достигается примерно через такое же время. При обычных терапевтических дозах кумуляции метформина в плазме не наблюдается, за исключением случаев нарушения функции почек. Средний объем распределения колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм
Метформин не участвует в обмене веществ, и, поскольку связь с белками плазмы незначительна, метаболизируетcя в несвязанной форме. Метаболитов у человека не обнаружено. Метформин выводится в неизменённом виде почками.

Выведение
Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема период полувыведения составляет около 6,5 часов.

При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально клиренсу креатинина, увеличивается период полувыведения, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.

Показания к применению

• лечение сахарного диабета 2 типа у взрослых при неэффективности диетотерапии (особенно у больных, страдающих ожирением) в качестве монотерапии, или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или с инсулином.

Противопоказания

C осторожностью

Применять препарат у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема препарата Глюкофаж ® Лонг, препарат должен быть отменен, и назначена инсулинотерапия. Пациентка должна информировать врача о наступлении беременности на фоне приема препарата Глюкофаж ® Лонг. Так как данных по проникновению метформина в грудное молоко нет, то данный препарат противопоказан при грудном вскармливании.

При необходимости применения препарата Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия назначают внутрь. Таблетки проглатывают, не разжевывая, во время ужина (1 раз в день) или во время завтрака и ужина (2 раза в день). Таблетки следует принимать только во время еды.

Доза препарата определяется , исходя из содержания глюкозы в плазме крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами

Обычная начальная доза

Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия 500 мг: 1 таблетка 1 раз в день во время ужина.

При переходе с препарата Глюкофаж ® с обычным высвобождением активного компонента начальная доза препарата Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия должна быть равной суточной дозе препарата Глюкофаж ® с обычным высвобождением активного компонента.

Титрование дозы
В зависимости от содержания глюкозы в плазме крови, через каждые 10-15 дней дозу медленно увеличивают на 500 мг до максимальной суточной дозы.

Максимальная суточная доза
Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия 500 мг: 4 таблетки 1 раз в день во время ужина.

Если контроль содержания глюкозы не достигается при максимальной суточной дозе, принимаемой 1 раз в день, то можно рассмотреть возможность разделения этой дозы на несколько приемов в день по следующей схеме:
Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия 500 мг: 2 таблетки во время завтрака и 2 таблетки во время ужина.

Комбинация с инсулином
При применении препарата Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия совместно с инсулином обычная начальная доза препарата составляет 1 таблетку один раз в день, а дозу инсулина подбирают, исходя из результатов измерения содержания глюкозы в плазме крови.

Длительность лечения
Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Пропуск дозы
В случае пропуска очередной дозы следующую дозу следует принять в обычное время. Нельзя удваивать дозу препарата.

Пожилые пациенты и пациенты со сниженной функцией почек
Пожилым пациентам и пациентам со сниженной функцией почек дозу корректируют на основании оценки почечной функции, которую необходимо проводить регулярно не менее 2 раз в год.

Дети
Препарат Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия не следует применять у детей и подростков до 18 лет из-за отсутствия данных по применению.

Побочное действие

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом:

• Очень частые: ≥ 1/10
• Частые: ≥ 1/100,
• Нечастые: ≥ 1/1000,
• Редкие: ≥ 1/10 000,
• Очень редкие:
• Единичные: не могут оцениваться при имеющихся данных.

Побочное действие представлено в порядке снижения значимости:

Нервная система:
Часто: нарушение вкуса (металлический привкус во рту — 3 %).

Желудочно-кишечные нарушения: Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита.
Наиболее часто они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин во время или после приема пищи, разделив суточную дозу на 2 приема в день. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость. При длительном сохранении симптомов следует прекратить прием препарата и обратиться за консультацией к врачу.

Кожа и подкожная клетчатка:
Очень редко: кожные реакции такие, как эритема, зуд, крапивница.

Нарушения обмена веществ:
Очень редко: лактоацидоз (См. ).
У пациентов, получавших лечение метформином длительное время, может наблюдаться снижение всасывания витамина В12, сопровождающееся снижением его концентрации в сыворотке крови. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии. Ранними симптомами лактоацидоза являются тошнота, рвота, диарея, снижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

Гепато-билиарные расстройства:
Имеются единичные сообщения о нарушении показателей функции печени или гепатитах; после отмены метформина нежелательные явления полностью исчезают.
Если диспептические симптомы не исчезают, лечение метформином следует прекратить.

Передозировка

При применении метформина в дозе 85 г (в 42,5 раз превышающей максимальную суточную дозу) развития гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае наблюдалось развитие лактоацидоза.

Лечение: В случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, больного срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Противопоказанные комбинации
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Назначение препарата Глюкофаж ® Лонг следует отменить за 48 часов до и не возобновлять ранее 2 дней после рентгенологического исследования с использованием йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

• недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты
• печеночной недостаточности.

Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие особой осторожности
Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы Глюкофаж ® Лонг под контролем содержания глюкозы.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата Глюкофаж ® Лонг под контролем уровня гликемии.

Глюкокортикостероиды (ГКС) системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают гликемию, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС, и после прекращения приема последних, требуется коррекция дозы препарата Глюкофаж ® Лонг под контролем уровня гликемии.

Диуретики: одновременный прием петлевых диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать Глюкофаж ® Лонг, если клиренс креатинина ниже 60 мл/мин.

Назначаемые в виде инъекций бета-2 симпатомиметики: повышают гликемию вследствие стимуляции бета-2-рецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и другие антигипертензивные лекарственные средства могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

При одновременном применении препарата Глюкофаж ® Лонг с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Нифедипин повышает абсорбцию и C max .

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют за канальцевые транспортные системы.

Особые указания

Лактоацидоз является крайне редким, но серьёзным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков таких, как мышечные боли, судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами, болью в животе, общей слабостью и сильным недомоганием. В этом случае необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Применение метформина должно быть прекращено за 48 часов до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 часов после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения, и регулярно в последующем, необходимо определять содержание и/или клиренс креатинина в сыворотке: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы. Терапию препаратом Глюкофаж ® Лонг в форме таблеток пролонгированного действия рекомендуется начинать после оценки функции почек. При снижении клиренса креатинина функцию почек следует контролировать не реже 2 — 4 раз в год.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов, при одновременном применении гипотензивных препаратов, диуретиков или НПВП. Пациент должен сообщить врачу о появлении бронхолегочной инфекции или инфекционного заболевания мочеполовых органов.

Следует регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Во время лечения необходимо воздерживаться от приема алкоголя.

Необходимо предупредить пациента, что неактивные компоненты препарата Глюкофаж® Лонг в форме таблеток пролонгированного действия могут выделяться в неизмененном виде через кишечник, что не влияет на терапевтическую активность препарата Глюкофаж ® Лонг.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Монотерапия препаратом Глюкофаж ® Лонг пролонгированного действия не вызывает гипогликемии, и поэтому не влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Тем не менее, следует предостеречь пациентов о риске гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглинид).

Форма выпуска

Таблетки пролонгированного действия 500 мг.
По 15 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги, по 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Список Б.
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

МЕРК САНТЭ с.а.с.
MERCK SANTE s.a.s.

Юридический адрес:

37 РЮ СЕН РОМЕН, 69379 ЛИОН СЕДЕКС 08, Франция
37 RUE SAINT ROMAIN, 69379 LYON CEDEX 08, France

Адрес производственной площадки:

СЕНТР ДЕ ПРОДУКСЬОН ДЕ СЕМУА, 2 РЮ ДЮ ПРЕССУАР ВЕР, СЕМУА, 45400, ФРАНЦИЯ
CENTRE DE PRODUCTION DE SEMOY, 2 RUE DU PRESSOIR VERT, SEMOY, 45400, FRANCE

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»:
119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1

Стройность – это один из главных критериев красоты в наше время. Высказывание о том, что «хорошего человека должно быть много», давно устарело. Некоторые мужчины лукавят, говоря о том, что предпочитают «пухленьких» дам. Но в душе каждый мечтает о красотке с шикарной фигурой. Пути обретения идеального подтянутого тела у всех разные. Одни люди идут по тропе модного сегодня правильного питания и ЗОЖа. Другие худеют с помощью изнурительных диет и походов в спортзал.

Тем, кто не хочет себя затруднять применяет «волшебные пилюли» и ждет результата без какого-либо изменения рациона или добавления физической активности. Есть и такая группа людей, которая при борьбе с лишними килограммами использует препарат, изобретенный для лечения такого недуга как сахарный диабет 2-ого типа. На этой нише свое почетное место занял эффективный препарат под названием Глюкофаж Лонг 500 для похудения . Давайте поподробнее разберемся, что это за средство и как оно влияет на вес.

Глюкофаж Лонг выпускается в виде продолговатых таблеток белого цвета. На одной стороне мы видим надпись «Merck». Это имя компании-производителя. На другой стороне можно увидеть нанесенную цифру «500». Она указывает на количество мг в одной таблетке главного действующего вещества — гидрохлорид метформина. Каждая таблетка Глюкофаж Лонг 500 заключает в себе ровно 500 мг активного вещества.

Производится препарат во Франции компанией MERCK SANTE s.a.s. Вспомогательных веществ у лекарства пять: Повидон, Гипромеллоза, Натрия кармеллоза, Магния стеарат, Микрокристаллическая целлюлоза.

Механизм действия

Фармакология активного вещества Глюкофажа – это оказание воздействие на уровень сахара в крови. Точнее регуляция его процента, который может возрастать от приема каких-либо продуктов питания. Для нашего тела данный процесс носит естественный характер. Происходит вовлечение в него работы поджелудочной железы, отвечающей за выработку инсулина. Именно данное вещество расщепляет глюкозу до жировых клеток.

Функции, которые выполняет Глюкофаж Лонг 500, как медицинский препарат против сахарного диабета и снижения веса:

• Стабилизация метаболизма липидов.
• Контролирование распада углеводов и их преобразования в жировые клетки.
• Нормализация уровня глюкозы и такого вредного для нашего здоровья холестерина.
• Естественное продуцирование инсулина.

При падении уровня глюкозы в крови, молекулы сахара двигаются сразу по направлению к мышцам. Обнаружив для себя хорошее место локализации, сахар выгорает, жирные кислоты подвергаются процессу окисления, а поглощение углеводов происходит в несколько раз медленнее, чем обычно. Именно поэтому желание кушать притупляется, а жир на теле не начинает накапливаться.

Применение Глюкофаж Лонг с количеством 500 мг активного вещества в виде таблеток рекомендовано в следующих случаях:

• Лечение диабета 2 типа у взрослых,
• Лечение диабетиков — детей и подростков,
• Монолечение,
• Необходимое применение в комплексе с некоторыми другими медицинскими препаратами (пациенты старше 18 лет),
• Усиление эффективности от диет и спорта при борьбе с ожирениями,

При употреблении таблеток Глюкофаж Лонг 500 согласно инструкции влияние на процесс снижения веса происходит в нескольких направлениях. Происходит следующее:

• Интенсивное окисление жирных кислот.
• Снижение скорости переработки пищевых углеводов.
• Замедление выработки телом своего инсулина, преобразующего потребленные калории в жировую прослойку.
• Улучшение работы поджелудочной железы. Когда у человека наблюдается наличие избыточного веса, либо присутствует ожирение, при потреблении пищи происходит резкое возрастание инсулина в крови. Поджелудочная железа вырабатывает дополнительные порции данного вещества, трансформирующего пищу в жир. Данный процесс не нужен, так как затрудняет похудение.
• Регулирование Глюкофажем Лонг 500 чувства аппетита за счет уровня инсулина. Чувство насыщения приходит быстро и надолго.

Не стоит беспокоиться за излишнюю выработку инсулина пищеварительной системой. У людей, не имеющих проблем с эндокринной системой, остается в норме.

Необходимо учитывать, что эффективность препарата понижается с увеличением кислотности. Этому могут поспособствовать интенсивные физические нагрузки, повышающие содержание молочной кислоты. Отрегулируйте частоту и нагрузку тренировок. Они должны быть умеренными и четко спланированными.

Цена на Глюкофаж Лонг

В представленной ниже таблице мы указали приблизительные цены на Глюкофаж Лонг в зависимости от дозировки и количества таблеток в упаковке.

Схема применения

Такой медикамент как Глюкофаж Лонг 500 уникален тем, что обладает продолжительным всасыванием активных веществ из желудка. Благодаря этому они усваиваются организмом постепенно, удерживая метморфин в крови довольно долгий период времени. Поэтому достаточно выпивать одну таблетку в день. Инструкция по применению Глюкофаж Лонг 500 для похудения говорит о том, что следует принимать его в течение 10 – 20 дней. Затем сделать перерыв продолжительностью 1 – 2 месяца. В дальнейшем в зависимости от индивидуальных особенностей его либо повторяют, либо нет. Злоупотребление Глюкофажем лонг 500, как средством для похудения, не несет положительного эффекта, так как организм привыкает к метформину и уже не выполняет полноценную функцию жиросжигания.

Важно! Необходимую дневную концентрацию препарата определяет специалист-эндокринолог, исходя из таких особенностей пациента, как возраст, рост, вес и состояние здоровья. Минимальная дневная доза Глюкофажа Лонг составляет 500 мг. Часто специалисты прописывают двойное употребление препарата – 1000 мг (в обед и вечером). Иногда дозировку повышают до трех приемов. Пьют таблетки либо до приема пищи, либо во время. Максимальная дневная норма Глюкофажа Лонга на одни сутки не может превышать 3000 мг.

Если ваш специалист подобрал именно эту дозировку, то целесообразным будет приобрести курс Глюкофаш 1000 мг и пить 3 пилюли в день. Постепенное поступление в организм метформина хорошо сказывается на системе пищеварения. Пик концентрации метморфина в крови достигается через 6-8 часов после приема таблетки. Скорость распространения активного вещества и дополнительных ингредиентов по организму высокая, но в кровяные клетки они не вторгаются. Выводится препарат мочевыделительной системой, однако, при почечной недостаточности препарат может задерживаться в органических структурах, в остальных случаях он выводится с помощью мочеполовой системы.

Противопоказания

Если вы собрались использовать Глюкофаж Лонг 500 для потери ненавистных килограмм, обязательно проконсультируйтесь с диетологом и эндокринологом. Любой медицинский препарат имеет свои противопоказания.

У Глюкофажа они следующие:

• Беременность и лактация.
• Алкогольная интоксикация.
• Нарушения работы печени.
• Кетоацидоз.
• Острая стадия инфаркта миокарда.
• Нарушение процесса мочеиспускания (отечность тела).
• Недостаточность дыхательной и сердечно-сосудистой системы.
• Посттравматический или послеоперационный период.
• Ухудшение функционирования почек
• Клиренс креатинина не более 60 мл/ мин. (показатель функциональности почек).

Внимание! Если вы на стадии планирования беременности, то стоит отказаться от применения Глюкофаж Лонг 500. Если зачатие случилось, когда вы уже принимаете препарат, необходимо оповестить об этом своего врача-гинеколога.

Если вам необходимо проведение рентгена с контрастными йодсодержащими соединениями, прекратить прием препарата на период за двое суток до процедуры и после.

К числу дополнительных предостережений к использованию Глюкофажа Лонг 500, как средства для похудения, являются:

• Возраст от 60 лет и более.
• Применение совместно с низкокалорийной диетой.
• Частые или излишне интенсивные физнагрузки.

Употребление таблеток Глюкофаж Лонг 500 оказывает более щадящее воздействие на организм в сравнении с Глюкофажем высокой дозировки. Мягкое воздействие объясняется пролонгированным всасыванием метформина пищеварительной системой и попаданием в кровеносную систему.

В начале приема любого медицинского препарата стоит ознакомиться с некоторыми его негативными воздействиями на организм:

• Желудочно-кишечный тракт. В некоторых случаях может появляться привкус металла во рту, приступ тошноты и рвоты, понос, метеоризм. В этом случае следует ограничить потребление простой пищи, богатой углеводами (сахар и выпечка). Если изменение рациона не помогает, начинают прием спазмолитиков. Если симптомы не уменьшаются, необходим поход в клинику.
• Метаболизм. Выражается побочный эффект дисбалансом молочной кислоты, так как уменьшаются выделения органических соединений. На начальной стадии это проявляется выделением ацетоуксусной кислоты с мочой, на тяжелой – коматозным состоянием. Второй вариант неудачного развития событий при употреблении Глюкофажа возникает при бесконтрольном применении препарата.
• Лактацидоз. Данное явление крайне нечасто, но довольно опасно для организма. Причиной могут стать почечные дисфункции. Если Глюкофаж вызывает боли в мышцах, затруднение и учащение дыхания, понижение температуры, а также спутанность и потерю сознания, необходимо немедленно остановить приём препарата и обсудить со своим врачом целесообразность приема.
• Аллергические реакции. Могут проявляться при индивидуальной непереносимости метформина.

Диета при применении Глюкофажа Лонг

Данный принцип питания имеет два правила:

• Отказ от продуктов, содержащих высокий уровень глюкозы. К ним относятся: виноград, картошка, бананы, мед и сухофрукты.
• Включение в меню растительной пищи с грубыми волокнами. Это бобовые и зерновые культуры.

Кроме того, питание должно быть сбалансированным (полноценным и низкокалорийным).

Выводы

Главное правило. Снижение веса происходит в комплексе и постепенно. Не ждите результатов за одну неделю. Потеряв килограммы быстро, вы так же быстро их и вернете, только в двойном размере.

Что включает в себя комплексное похудение:

• Здоровое сбалансированное полноценное питание;
• Умеренная физическая активность;
• Дополнительные к спорту одежда и процедуры, помогающие терять вес;
• Здоровый ежедневный сон;
• Позитивный взгляд на жизнь;
• Использование натуральных природных трав и настоек для снижения веса.

01-11-2018

94 021

Проверенная информация

Эта статья основана на научных данных, написанных экспертами и проверенных экспертами. Наша команда лицензированных диетологов и косметологов стремится быть объективной, непредвзятой, честной и представить обе стороны аргумента.

Сегодня тема похудения как никогда актуальна. Все чаще и чаще с экранов телевизоров на нас смотрят стройные красотки, которые то и дело рассказывают о том, как они худеют и как им удается удерживать свой вес.

Естественно, что обычные женщины, смотря на это все, то же хотят выглядеть как они, те самые красотки, а потому начинают испробовать на себе все методики похудения. Сначала они начинают ограничивать себя в еде, потом изнурять свой организм силовыми тренировками, затем «садятся» на самые строгие диеты, но результат, как правило, не дает повода для радости.

И если кому-то из них удается сбросить лишние килограммы, то удержать свой вес могут лишь единицы. В результате образуется замкнутый круг, который состоит из диет, тренировок, небольшая радость из-за достигнутого, разочарование, снова диет и т.д.

А все потому что многие хотят получить быстрых результатов, не взирая на физиологические потребности организма. – это неправильный метод, который ведет не только к ухудшению здоровья, но и к такому же быстрому возврату потерянных килограмм.

Поэтому худеть нужно постепенно, чтобы организм успевал привыкать к новому образу жизни и не откладывать жир в прозапас при каждом удобном случае. В идеале здоровый человек должен в месяц, не более.

Диетологи отмечают, что при резком снижении веса на коже часто образуются растяжки. Чтобы избежать их появления, специалисты рекомендуют использовать моделирующий крем. Выбирать подходящее косметическое средство надо очень внимательно. Крупные компании используют в процессе производства косметики такие компоненты, как парабены, животные жиры, минеральные масла и другие «прелести». Они способны нанести вред Вашему организму. Специалисты индустрии красоты рекомендуют использовать продукцию компании Mulsan Cosmetic. Она изготавливается только из натуральных ингредиентов и помогает создать идеальную фигуру. Ознакомиться с широким ассортиментом натуральной и безопасной косметики можно на сайте mulsan.ru

А когда вы то и дело постоянно придерживаетесь , затем снова возвращаетесь к своему привычному рациону, ваш метаболизм начинает колебаться и нарушается. Результатом таких изменений является очень медленное снижение веса и очень быстрый его возврат. А когда это происходит без специальных пилюлей не обойтись. Например, вы можете употреблять Глюкофаж для похудения. Рассмотрим этот препарат более подробно и выясним, каким же образом он влияет на процесс снижения веса.

Глюкофаж – это лекарственный препарат, предназначенный для поддержания хорошего самочувствия людей, больных . В его составе присутствуют вещества, которые снижают уровень сахара в крови и инсулина, что приводит к сжиганию подкожных жировых отложений.

Именно из-за того свойства этот препарат стали использовать для похудения. В отличие от других препаратов, которые обладают способностью сжигать жировые клетки, глюкофаж имеет очень мало побочных эффектов, да и возникают они только при неправильном приеме препарата.

Основная цель, которую преследует глюкофаж – снижение уровня плохого холестерина и глюкозы в крови, которые довольно часто завышены у людей, страдающих ожирением. Данный препарат также обладает такими способностями, как:

• снижать усвоение углеводов, которые и являются причиной появления лишнего веса;
• окислять в течение короткого времени жирные кислоты, которые поступают в организм при приеме пищи;
• активировать АМФ-киназу, которая заставляет жировые клетки разрушаться;
• подавлять синтез глюкозы в печени;
• улучшать процесс доставления глюкозы к мышцам, тем самым увеличив их питание, что очень важно при похудении;
• увеличивать уровень чувствительности к инсулину рецепторов.

Учеными было не однократно доказано, что как только еда поступает в организм, уровень глюкозы в крови начинает резко увеличиваться, в результате чего в работу включается поджелудочная железа, которая производит выработку большого количества инсулина. Именно его появление в организме приводит к тому, что глюкоза начинает откладываться в тканях и образовывать жировые клетки.

Именно по этой причине диетологи не рекомендуют употреблять в пищу продукты с высоким содержанием сахара, способные спровоцировать сильное повышение уровня глюкозы в крови. Прием глюкофажа приводит к притуплению голода и снижению аппетита, вызывающего инсулином.

Прием Глюкофажа позволяет нормализовать все процессы обмена и усвоения питательных элементов. Данный препарат снижает и контролирует выработку глюкозы и инсулина, а это означает только одно, что жировые отложения перестанут откладываться и вы перестанете поправляться.

А так как организму будет не откуда брать энергию, он начнет сжигать собственные запасы, растворяя жировые клетки, располагающиеся на таких проблемных участках тела, как бедра и живот.

Подобными свойствами также обладает еще одно лекарственное средство – , который изготавливают из корней одноименно растения и вытяжки. Однако вот специалисты рекомендуют использовать его для устранения лишних килограмм с осторожностью.

Но прием глюкофажа с целью снижения веса одобрен врачами, в этом и является его особенность. Однако они все же советуют в этот период соблюдать хотя бы некоторые ограничения в еде.

Особенно это касается легкоусвояемых углеводов, которые содержаться в шоколаде, булочках и прочих вкусностях. Если вы позволите себе съесть хоть одну булочку, то вы сведете к нулю все действие препарата и процесс откладывания глюкозы возобновиться.

Осуществлять прием данного препарата нужно ежедневно 3 раза в сутки. Пить его следует в количестве 0,5 г непосредственно перед едой. Если такая доза окажется для вас слишком высокой (это легко определить по самочувствию – появляются головокружения, тошнота и прочие побочные эффекты), то требуется снизить эту дозу минимум в 2 раза.

Если вы решили принимать глюкофаж для похудения, то вам следует знать, что длительность его приема не должна быть меньше 18 дней, но при этом не превышать 22 дней. После прохождения курса организму нужно дать передышку в несколько месяцев. После чего можно снова возобновить прием препарата.

Человеческий организм очень быстро приспосабливается к различным условиям, в том числе и к действию глюкофажа. И если делать перерыв между приемом данного препарата меньше 4 недель, то его действие, как , будет практически не заметен.

Схема приема Глюкофажа для снижения веса

Если вы решили худеть при помощи данного лекарственного препарата, то вы должны четко понимать, как принимать глюкофаж. А его прием с целью похудения начинается с небольших доз. Первые несколько дней вам нужно будет употреблять не более 1000 мг этого лекарственного средства. И если вы не будете наблюдать каких-либо побочных эффектов в этот период, то дозировку можно постепенно увеличивать.

Идеальная дозировка глюкофажа составляет 1500-2000 мг в сутки. Если же такая дозировка не приносит положительных результатов, то ее можно увеличить до 3000 мг в сутки. Однако эта доза является предельной и превышать ее ни в коем случае нельзя.

И помните, будете ли вы принимать препарат до еды или во время нее, неважно. Главное, это запить его большим количеством воды. Желательно при этом использовать негазированную минеральную воду.

Глюкофаж Лонг эта одна из разновидностей препарата Глюконаж. Отличается более длительным действием, так как в отличие от таблеток обладает длительной всасываемостью. Выпускается данное средство в двух формах: 500 мг и 850 мг.

Применять Глюкофаж Лонг нужно во время еду утром и вечером. Уже через пару часов уровень активных компонентов в крови достигнут своего уровня, что поспособствует уменьшению аппетита в обеденное и ночное время.

Особенность этого препарата также в том, что он не оказывает влияние на печень. Его компоненты выводятся из организма естественным путем посредством мочи.

Глюкофаж 1000

Эта еще одна разновидность препарата Глюкофаж, которая отличается своей большой дозировкой. Применяют его по-разному. Кому и двух таблеток в сутки достаточно, чтобы запустить механизм сжигания жира, а кому-то требуется три.

Принимается Глюкофаж 1000 также, как и другие виды этого препарата: по одной таблетки до еды или во время нее. Запивать большим количеством воды.

Помните, чтобы этот препарат приносил положительные результаты, следует отказаться от употребления различных сладостей, мучного и всех других продуктов, в которых содержатся легкоусвояемые углеводы.

Какие могут наблюдаться побочные эффекты?

Глюкофаж, как и любое лекарственное средство, имеет свои побочные эффекты. Как правило, прием этого препарата сопровождается ими редко и то, только при условии пренебрежения рекомендаций производителя, касающихся употребления глюкофажа, или при наличии индивидуальной непереносимости входящих в состав средства веществ.

Прием Глюкофажа может сопровождаться следующими побочными эффектами:

• рвота;
• диарея/запор;
• поражение печени;
• полное исчезновение аппетита;
• поражение крови;
• нарушение обменных процессов;
• кожные аллергические реакции.

Довольно часто такие явления возникают в первые несколько дней применения препарата. Затем их выраженность снижается и они полностью исчезают.

Если у вас во время приема препарата открылась сильная рвота, поднялась температура, появились режущие боли в животе – вам срочно нужно прекратить прием этого средства, госпитализироваться и провести гемодиализ.

Помимо побочных эффектов, Глюкофаж также имеет и противопоказания, при которых его применение является недопустимым. А таковыми являются:

• любые нарушения функциональности почек;
• алкогольная зависимость, так как одновременный прием глюкофажа и алкоголя может привести к развитию необратимых процессов в организме и даже к летальному исходу;
• период вынашивания ребенка;
• кормление грудью;
• послеоперационный период.

Тем же, кто все-таки решил начать прием Глюкофажа с целью похудения, требуется придерживаться некоторых правил. Чтобы снижение веса происходило эффективно и безопасно для организма, вам придется придерживаться особой диеты, которая исключает употребление простых углеводов.

Кроме того, во время приема препарата нужно откорректировать не только свой рацион, но и на свой распорядок дня. Постарайтесь кушать в одно и то же время, увеличьте свою физическую активность и откажитесь от вредных привычек.

Важно!

Глюкофаж – мощный препарат, который приводит к снижению уровня глюкозы в крови и влияет на процесс выработки инсулина. Поэтому применять его вместе с другими препаратами подобного действия нельзя. В противном случае вас ожидают сильные проблемы со здоровьем.

Принимать прием глюкофажа следует под контролем врачей. Ведь каждый организм может по-своему отреагировать на действие данного лекарственного средства. Кому-то оно полностью не подходит, провоцируя появление диареи, сильных болей и общего плохого самочувствия. А кто-то остается полностью доволен приемом Глюкодажа и добивается поставленных целей.

Такие явления также возможны, но чаще всего они обуславливаются неправильным питанием во время приема препарата и полного отсутствия физической нагрузки. Именно поэтому мы советуем вам не пренебрегать простыми правилами применения Глюкофажа (сбалансированное питание, поддержание распорядка дня, физическая активность и т.д.).

Только комплексный подход к процессу похудения, позволит вам добиться желаемых результатов. А Глюкофаж только ускорит процесс достижения поставленной цели.

Преимущества приема Глюкофажа для похудения

Глюкофаж – это лекарственный препарат, который оказывает многогранное действие на человеческий организм, при этом довольно редко вызывая появление побочных эффектов.
Этот лекарственный препарат не только производит контроль над уровнем сахара в крови, но еще и:

• способствует снижению веса;
• восстановлению обменных процессов;
• регулирует выработку инсулина и глюкозы;
• освобождает организм от излишков вредного холестерина;
• очищает кровеносную систему;
• тонизирует стенки сосудов.

Благодаря таким свойствам происходит не только снижение веса, но и укрепление всего организма. После прохождения курса приема Глюкофажа, человек ощущает прилив сил, для него перестают быть угрозой различные заболевания крови и сердца. А это немало и стоит того, чтобы осуществлять прием этого препарата даже при отсутствии показаний к этому, просто в качестве профилактики.

Глюкофаж – это лекарственное средство, а не , которая способствует снижению веса. Поэтому перед его применением необходимо в обязательном порядке проконсультироваться с врачом. Ведь у вас может быть индивидуальная непереносимость компонентов, входящих в состав препарата, из-за чего могут возникнуть серьезные проблемы со здоровьем.

Довольно часто прием Глюкофажа сопровождается сыпью на теле, которая говорит об аллергической реакции организма на препарат. Оставлять ее без внимания нельзя. Вам придется отказаться от этого средства, так как постоянное воздействие аллергенов может привести к снижению иммунитета и развитию отека Квинке, который может спровоцировать летальный исход.

Стоит избегать приема данного лекарственного средства тем, кто находится на этапе восстановления после хирургического вмешательства. Беременным и кормящим матерям также противопоказан прием Глюкофажа, отзывы которого можно легко найти на просторах интернета.

Стоит также отметить, что для эффективного похудения требуется , однако она провоцирует выработку молочной среды, которая снижает действие Глюкофажа. Отказываться от тренировок ни в коем случае не стоит, но потребуется уменьшить количество силовых занятий. В этот период можно заниматься легким фитнесов, плаванием или такими играми, как волейбол или теннис.

Не стоит пренебрегать данными рекомендациями, так как это может плохо сказаться на вашем здоровье и самочувствии. Также не нужно забывать и о необходимости правильного питания.
и режим дня во время приема препарата, вы сможете придерживаться их и после прекращения приема Глюкофажа. Таким образом вы не только достигните желаемых результатов, но и сможете надолго сохранить свой идеальный вес!

Видео о глюкофаже для похудения

Так случилось, что лекарственное средство, предназначенное для людей с , стало очень популярным среди тех, кто борется с .

Но все равно доктора-эндокринологи настаивают на том, что при похудении использовать не следует.

Это объясняется тем, что препарат является достаточно серьезным медикаментом, способным вызвать смертельно опасные болезни и реакции организма, вплоть до развития . Но многие пренебрегают этим запретом в стремлении поскорее сбросить избыточный вес.

Чтобы избежать нежелательного исхода, мы в нашей статье попробуем разобраться с тем, как правильно использовать это средство. Здесь описана эффективная и полностью безопасная диета при приёме Глюкофажа для похудения.

Состав

Это гипогликемическое средство, предназначенное исключительно для перорального приема. Оно входит в группу бигуанидов.

Таблетки Глюкофаж 1000 мг

Основным ингредиентом выступает гидрохлорид . Дополнительными компонентами являются повидон, стеарат магния.

Механизм действия

После очередной трапезы в крови человека постепенно повышается уровень глюкозы. Это обусловлено тем, что начинает усиленно функционировать.

Данный орган вырабатывает инсулин – собственный . Далее ткани усиленно поглощают глюкозу, прекращая ее в липиды.

После приема Глюкофажа жирные кислоты начинают окисляться намного быстрее, а сахар усваивается медленнее. Еще это лекарственное средство обладает способностью угнетать повышенный аппетит.

Некоторые доктора настаивают на том, что в ходе использования этого медикамента нужно какое-то время прекратить заниматься привычными . Поскольку эффективность при высоком уровне кислотности в крови понижается примерно в несколько раз. Данное явление происходит потому, что при нагрузках физического плана продуцируется молочная кислота.
Стоит обратить внимание, что после приема очередной дозы Глюкофажа в организме понижается содержание инсулина.

Еще он дает возможность быстро и качественно наладить .

Таким образом, прекращается продуцирование глюкозы.

Медикамент способствует постепенному снижению веса, а также эффективно борется с таким заболеванием, как сахарный диабет.

Он снижает содержание вредных жиров – холестерина в крови. А он, как известно, является чуть ли не главной причиной и сердечной мышцей. Помимо всего прочего, употребление такого препарата, как Глюкофаж способствует восстановлению жирового обмена.

Он замедляет процессы всасывания в кишечнике углеводистых соединений и глюконеогенеза. Благодаря множеству положительных особенностей, данное лекарство одобрено специалистами из области медицины, а также считается абсолютно безвредным.

Для получения максимальных результатов следует полностью исключить употребление , жирных и мучных блюд.

Желательно ограничить быстрые в рационе. Немаловажное значение нужно уделить распорядку дня и питанию.

Препарат можно принимать не более одного месяца. После этого нужно сделать перерыв на 60-90 дней. Дозировка лекарственного средства, продолжительность лечения и иные моменты оговариваются с личным врачом в индивидуальном порядке.

Стоит ли принимать препарат для похудения?

Для тех, кто не знал, Глюкофаж – это специальные таблетки, которые прописываются пациентам при .

Но тех женщин, которые желают получить идеальную фигуру, сложно остановить на пути к совершенству. Часто их не устраивает прием специализированных препаратов, поэтому они ищут что-то новое.

И тогда они приступают к борьбе с лишним весом, используя все допустимые и недопустимые медикаменты, которые смогут найти в аптеках. Глюкофаж особенно часто тестируется женщинами с неидеальным весом.

На данный момент неизвестно, почему выбор пал именно на это лекарство. Вполне возможно, что представительницы прекрасного пола соблазнились названием препарата, которое в точном переводе имеет многообещающее словосочетание “пожиратель жира”.

А может быть, они просто не теряют надежды, что Глюкофаж действительно поможет избавиться от сантиметров на талии. Так помогает ли он в борьбе с лишними килограммами или нет?

Как уже было подмечено, лекарство Глюкофаж создано с одной целью: помочь диабетикам справиться с недугом.

Основное активное вещество препарата под названием метформин известно своей способностью понижать уровень сахара в крови. А вот побочное действие компонента состоит в его сжигании жировых накоплений.

Именно из-за этого нежелательного эффекта данного препарата люди, страдающие ожирением, начали использовать его для своих целей. Не нужно забывать о том, что среди диабетиков много тех, кто имеет избыточную массу тела.

Среди так называемых “плюсов” данного препарата:

1. полное восстановление нарушенного жирового обмена в организме;
2. торможение процесса расщепления углеводов;
3. замедление превращения углеводов в жир;
4. регулирование содержания глюкозы и вредного холестерина в плазме крови;
5. естественное угнетение аппетита (обычно понижается тяга к сладкой пище). Это обусловлено тем, что приходит в норму процесс продуцирования инсулина.

На данный момент есть несколько похожих на Глюкофаж препаратов, и с ними хорошо знакомы те, кто старается похудеть быстро и эффективно. К ним можно отнести и .

Главное действующее соединение, имеющееся в таблетках против диабета, также присутствует в Багомете, Гликоне, Метоспанине, Глиминфоре, Глиформине, Ланжерине, Форметине, Метадиене и прочих.

Лень человека поистине безгранична, поскольку многие девушки и женщины вместо того, чтобы начать правильно питаться и ходить в тренажерный зал, ищут легкие пути решения вопроса.

Они проводят время в поисках действенных медицинских препаратов, обладающих “волшебным” эффектом. Но, как известно, это весьма сомнительные лекарства, которые могут не только не помочь, но и навредить человеку.

Таблетки для похудения Багомет

На данный момент уже достаточно трудно вспомнить, кто же первым начал использовать Глюкофаж для снижения массы тела. Это лекарственное средство было разработано с целью лечения такого эндокринного заболевания, как сахарный диабет.

Все же, сколько бы врачи-эндокринологи не предупреждали о вреде использования этого медикамента, серьезно настроенных девушек это ничуть не пугает. А ведь если задуматься, то прием препарата может спровоцировать появление опасных проблем, связанных с работоспособностью внутренних органов.

Помимо этого не исключено, что процесс “похудения” может закончиться больничной койкой или и того хуже – комой, из которой не все выходят.

Если пренебрегать такими последствиями, то можно подумать, что Глюкофаж для похудения действительно работает. Все дело состоит в том, что его применение не дает усваиваться углеводам.

Многие полагают, что это констатирует возможность в неограниченных количествах употреблять булочки, хлеб, и , некоторые калорийные . Ведь они поступают в организм, а потом, без последующего усвоения, его покидают.

Правда, многих абсолютно не пугает тот факт, что нередко такой процесс провоцирует возникновение сильнейших болевых ощущений. Он сопровождается жидким стулом и обилием газов.

В результате того, что глюкоза в кровь не поступает, не возникнет никаких неприятных голодных мук. Также полностью исключены скачки сахара. Помимо всего прочего, не получая энергии из углеводов, организм примется расщеплять имеющиеся жировые отложения. Вот именно в этом и кроется процесс стремительного похудения.

Когда не стоит применять?

Поскольку данный препарат является медикаментозным средством, то он имеет некоторые противопоказания.

Он запрещен к использованию при , особенно если клиренс креатинина составляет меньше 59 мл/мин.

Диета при приеме лекарства Глюкофаж

Минимально допустимая доза препарата составляет 500 мг.

Этого количества вполне достаточно для постепенного похудения. Лекарство нужно принимать примерно три или два раза в сутки.

Желательно это делать одновременно с приемом пищи. Запивать таблетку необходимо достаточным количеством .

Прием лекарственного средства разрешен только в течение трех месяцев. Повторный курс нужно проводить через 90 дней.

Что касается правил использования, то нужно запомнить, что применять средство одновременно с категорически запрещено. Это может обернуться летальным исходом.

Также препарат и кормящим матерям.

Специалисты отмечают, что во время приема Глюкофажа нельзя употреблять .

Как принимать?

Как уже отмечалось, нужно принимать по 500 мг перед каждым приемом пищи. Количество таблеток нужно рассчитывать самостоятельно.

При правильном использовании лекарство не приносит вреда организму.

Видео по теме

После приема Глюкофажа в организме понижается количество инсулина. Еще он помогает привести в норму обменные процессы, протекающие в нем. В итоге прекращается выработка глюкозы.

Как сложно порой сбросить вес, хотя он так мешает и создает массу неудобств. В погоне за стройностью придумано много методик и одна из них – это похудение с помощью специально разработанных диабетических препаратов на основе . В России он известен под торговым названием Глюкофаж Лонг 500 для похудения .

Согласно исследованиям, метформин может помочь некоторым людям сбросить вес. Однако неясно, почему это происходит. Одна из теорий заключается в том, что этот препарат блокирует мозговой центр, который отвечает за чувство голода, из-за этого свойства аппетит резко уменьшается. Он также может изменить распределение жира и места его хранения в организме. Хотя исследования показали, что Глюкофаж Лонг может помочь с потерей веса, он не является быстродействующим решением. Согласно исследованиям, потеря массы от метформина имеет тенденцию происходить постепенно в течение одного-двух лет. Количество потерянного веса также варьируется от человека к человеку.

Прием средства без здоровых привычек и может не привести к потере веса. Люди, которые следуют здоровой диете и упражнениям при приеме Глюкофаж, как правило, худеют больше. Это может быть связано с тем, что метформин, как полагают, увеличивает количество калорий, которые сжигаются во время тренировки. Если вы не тренируетесь, то, скорее всего, не получите этого преимущества.

Обратите внимание: Кроме того, любая потеря веса длится только до тех пор, пока принимается лекарство. Это означает, что если вы прекратите принимать Глюкофаж Лонг, будут все условия, чтобы вернуться к своему первоначальному размеру. И даже в процессе приема частичное возвращение жировых отложений вполне возможно. Ранее мы уже об этом писали, рекомендуем прочитать в статье .

Другими словами, Глюкофаж, возможно, не волшебная диета, которую некоторые люди ждали. Он используется у диабетиков для блокировки сахара в крови, а снижение веса – лишь дополнительная функция. Одним из преимуществ Глюкофаж является то, что даже если он не вызовет похудения, он не приведет к полноте. Это не относится к пациентам, которые используют его для лечения диабета 2 типа.

Форма выпуска

Глюкофаж Лонг 500 выпускается в виде таблеток пролонгированного действия. Одна таблетка содержит 500 мг гидрохлорида метформина с пролонгированным высвобождением, что соответствует 390 мг чистого метформина. Имеет белый цвет, двояковыпуклую форму, с одной стороны выгравировано «500». Глюкофаж Лонг выпускается французским производителем распространением через аптечную сеть по рецепту.

Таблетки находятся в картонной пачке с 2 или 4 блистерами из алюминия, по 15 таблеток в блистере. В упаковке также находится инструкция по применению Глюкофаж Лонг 500 для похудения, в ней необходимо изучить разделы дозировки и побочных реакций.

Цена

В таблице указана примерная стоимость Глюкофаж Лонг для разных дозировок и упаковок, в конкретных аптеках цены могут отличаться как в большую, так и в меньшую сторону.

Механизм действия

Глюкофаж Лонг – это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое используется для контроля уровня глюкозы в крови у людей с сахарным диабетом 2-го типа. Оно работает, воздействуя на печень и кишечник, чтобы уменьшить выделение и абсорбцию глюкозы в кровь. Это также повышает чувствительность к инсулину в мышцах и тканях тела, так что они быстрее усваивают гликогены.

Начиная курс, в организме начнут происходить следующие изменения:

• снижение концентрации холестерина и ЛПНП (липопротеины низкой плотности) в сыворотке крови;
• стабилизация или снижение массы тела;
• снижение уровня глюкозы в крови до 20%.

Все эти процессы приводят к тому, что постепенно уравновешивается метаболизм в организме, пропадает интерес к сладкому, активизируются естественный процесс производства инсулина.

Важно: Наш организм устроен таким образом, что в нем вырабатывается инсулин в момент приема пищи. Поэтому для нашего мозга повышенный инсулин в крови равнозначен сигналу о том, что в кровь скоро должны поступить питательные вещества. Глюкофаж Лонг «обманывает» мозг, производя инсулин в обход приему пищи. Таким образом, мозг, получив сигнал об инсулине, полагает, что организм насыщен и отключает сигналы, свидетельствующие о голоде.

Именно этот механизм действия, как предполагается, влияет на похудение. По этой же причине необходимо соблюдать сбалансированную диету, чтобы обеспечить поступление всех питательных веществ.

Показания к применению

Не смотря на то, что Глюкофаж Лонг имеет показание для лечения диабета, его полезные свойства, которые заключаются в блокировании всасывания глюкозы из кишечника, нашли применение в бьюти среде.

Таблетки могут быть назначены для следующих целей:

• снижение риска или задержка начала развития сахарного диабета 2-го типа у взрослых пациентов;
• высокий риск развития открытого сахарного диабета 2 типа;
• прогрессирующий сахарный диабет 2-го типа;
• альтернативное похудение.

Благодаря свойствам метформина Глюкофаж вызывает наименьшее количество побочных реакций, самые частые из которых – кишечные расстройства.

Как происходит снижение веса

Метформин стимулирует выработку инсулина с одновременным усвоением гликогена клетками, когда он не успевает усвоиться в жировую прослойку. Таким образом, организм быстрее получает насыщение необходимыми соединениями и не требует ее выработки от печени, в кишечнике этот процесс также замедляется.

Попадая в кишечник, действующее вещество из лекарства легко и быстро абсорбируется, попадая в кровь и органы. Там оно образует соединения, которые в основной своей массе идут по прямому назначению лекарства, а частично удаляются из организма вместе с мочой.

В первую очередь происходит синтез гликогена, благодаря чему и возможен процесс, описанный выше. Все остальные процессы, запущенные ускоренной переработкой глюкозы, влияют на конечный результат – снижение веса. Чтобы правильно понять, как принимать глюкофаж лонг для снижения веса, необходимо обратиться к эндокринологу, ведь для подходящей схемы лечения необходим анализ анамнеза и физиологии.

Инструкция по применению для похудения

Терапия должна начинаться с одной таблетки один раз в день с ужином. По причине постепенного накопления действующего вещества в организме, длительного периода полувыведения, а также для минимизации побочных реакций от использования дозу увеличивают очень медленно.

Важно! Схему лечения при этом назначает только врач, исходя из данных анамнеза, веса и других показателей. Увеличение дозы улучшает переносимость желудочно-кишечного тракта. Максимальная рекомендуемая доза – 4 таблетки (2000 мг) один раз в день с ужином. Для похудения после 10-15 дней рекомендуется прервать лечение, так как длительный прием лекарства вызовет привыкание и может привести к диабету. Повторять курс при этом рекомендуется не раньше, чем через месяц.

Решение о переоценке терапии также требуется, если впоследствии пациент внедряет усовершенствования диеты и/или физических упражнений или если изменения в состоянии здоровья позволят увеличить вмешательство в образ жизни. Похудение должно основываться на показателях гликемического контроля и в том числе вероятности сердечнососудистого риска. Глюкофаж используется как монотерапия или в сочетании с другими пероральными противодиабетическими средствами или с инсулином.

Противопоказания

Острые состояния с возможностью изменения функции почек, такие как:

• обезвоживание;
• тяжелая инфекция;
• анафилактический шок.

Заболевания, которые могут вызвать тканевую гипоксию (особенно острое заболевание или ухудшение состояния хронического заболевания).

Например:

• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• нарушение дыхания;
• недавний инфаркт миокарда;
• Печеночная недостаточность;
• острая алкогольная интоксикация;
• алкоголизм.

Пациенты с сердечной недостаточностью более подвержены гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью Глюкофаж Лонг используется с регулярным контролем сердечной и почечной функции. Для пациентов с острой и нестабильной сердечной недостаточностью Глюкофаж Лонг противопоказан.

Побочные реакции

Как и при любом лечении, Глюкофаж Лонг вызывает нежелательные побочные действия, которые могут быть незначительными или более серьезными:

• Женщины могут испытывать общее недомогание, усталость и периодические боли. Недомогание бывает вызвано другими эффектами от лекарства на печени, почках, желудке и кишечнике.
• Ограниченный объем данных об использовании метформина у беременных женщин не указывает на возможность врожденных аномалий. Исследования на животных не указывают на вредные эффекты в отношении беременности, эмбрионального развития или развития плода, родов или постнатального развития. Однако следует воздерживаться по причине скудности сведений.
• При планировании беременности не рекомендуется использование медикамента, так как может развиться мальформация плода.
• Метформин выводится в грудное молоко человека. Никаких побочных эффектов у грудных детей/младенцев не наблюдалось. Однако, поскольку имеются только ограниченные данные, грудное вскармливание не рекомендуется при лечении Глюкофаж Лонг.
• Лактоацидоз очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего встречается при остром обострении почечной функции, сердечно-дыхательной болезни или сепсиса. Накопление Метформина происходит при остром ухудшении функции почек и влияет на развитие лактоацидоза.
• В случае обезвоживания (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или снижение потребления жидкости) Глюкофаж Лонг следует временно прекратить, и рекомендуется обратиться к врачу.

Все пациенты должны продолжать привычное питание с регулярным распределением потребления углеводов в течение дня. Как больные диабетом, так и здоровые должны продолжать свою диету с нужным количеством калорий.

Выводы

Основное свойство, делающее диету с помощью Глюкофаж Лонг эффективной – регулярное проведение физических упражнений. Во время тренировок активизируются процессы усваивания глюкозы, что повышает в разы эффективность. Но не следует переусердствовать: при изнурительных нагрузках быстро наступает обезвоживание. При обезвоживании возможна чрезмерная нагрузка на сердце и почки. Поэтому курс лечения лучше всего проводить следует под контролем врача.

Липокортин для похудения

Ключевые теги: короткие диеты для похудения отзывы, разрешенные в россии препараты для похудения, диета для похудения бедер для женщин.

---

L карнитин для похудения что это такое, обертывания для похудения с красным перцем и медом, семя льна и кефир для похудения, сколько нужно дней для похудения, кремы для похудения тела.

Принцип действия KetoBiotic капсулы для похудения

KetoBiotic капсулы для похудения способствует улучшению состояния всего вашего организма Помогает оздоровить организм Способствует поддержанию результата Облегчает детоксикацию организма Помогает избавиться от лишнего жира Как средство KetoBiotic капсулы для похудения поможет вам избавиться от лишнего жира Жиросжигание Тиамин, L-карнитин и вытяжка из грейпфрута переносят жирные кислоты в митохондрии, где они используются, как источник энергии (вместо гликогена) Выведение жидкости Вытяжка из лайма и петрушки, обладающие мочегонным действием, выводят из организма излишки жидкости без вреда для здоровья Очищение ЖКТ Концентрат из стеблей сельдерея, петрушки и кресс-салата, богатые растительной клетчаткой, быстро очистят кишечник и желудок от шлаков

Молокочай для похудения отзывы и результаты разрешенные в россии препараты для похудения, суп для похудения минус отзывы. Метформин для похудения отзывы-правда питание для бодибилдинга похудение, йога для похудения дыхательная йога для похудения фруктовая диета для похудения на 10 кг за месяц. Кавитация для похудения минусы зарядки для талии и похудения, рецепт настоев для похудения.

Официальный сайт KetoBiotic капсулы для похудения

Состав KetoBiotic капсулы для похудения

Санекса для похудения купить жевательная резинка для похудения atax drdiet, рецепт настоев для похудения. Пояс на живот для похудения нужен или нет плод для похудения 4 букв, пластырь для похудения живот не дорогие но эфективные средства для похудения. Кардио или силовые тренировки для похудения детокс отзывы для похудения, обертывание для тела для похудения. Коктейл для похудение крем корректор для интенсивного похудения, похудение для рук быстро.

Результаты клинических испытаний KetoBiotic капсулы для похудения

Санекса для похудения пить алкоголь лишний вес, йога для начинающих для похудения ног. Купить жевательная резинка для похудения atax drdiet гречка и творог для похудения, белье для похудения на авито план питания для похудения беременной. Белье для похудения на авито кавитация для похудения минусы, лучше бегать до или после силовой тренировки для похудения.

Мнение специалиста

Безусловно, KetoBiotic капсулы для похудения одно из лучших на сегодняшний день средств для похудения, которое обеспечивает гарантированный сброс лишних килограммов без вреда для здоровья. Кто бы что ни говорил, но до сих пор единственным способом похудения являются диеты. Однако далеко не все имеют железную силу волю и готовы бороться с чувством голода. KetoBiotic капсулы для похудения позволяет в значительной мере облегчить этот процесс и сделать похудение по-настоящему комфортным. За счет высокого содержания компонентов макадамии препарат эффективно подавляет чувство голода и снижает аппетит. KetoBiotic капсулы для похудения помогает снижать вес даже при отсутствии физических нагрузок с необходимой поддержкой организма. Ксения Валерьевна Врач-диетолог-нутрициолог, стаж практики 22 года

Элькар для похудения уколы блюдо для похудения с замороженными овощами, пить алкоголь лишний вес. Жиросжигатели природные для похудения женщинам овсянка с кефиром на завтрак для похудения отзывы, пластырь для похудения chinfond диета для похудения online. Пояс на живот для похудения нужен или нет сбор для похудения со стевией, бифиформ для похудения.

Способ применения KetoBiotic капсулы для похудения

Как применять KetoBiotic капсулы для похудения Курс применения KetoBiotic капсулы для похудения — от 30 дней Выпейте за 30 минут до еды. Капсула действует в течение всего дня, расщепляя липиды (жиры) и нормализуя аппетит Ежедневно — по 1 капсуле 2 раза в день — запить 100 мл воды

Гималаи средство для похудения отзывы семя льна и кефир для похудения, танцы для похудения липецк. Кто прописывает таблетки для похудения йога для похудения дыхательная йога для похудения, зарядки для талии и похудения гречка польза и вред для похудения. Таблетки для интенсивного похудения как заваривать имбирь в термосе для похудения, бад для похудение отзывы.

Как заказать KetoBiotic капсулы для похудения?

Заполните форму для консультации и заказа KetoBiotic капсулы для похудения. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Коктейль для похудения купить интернет магазин weex купить жевательная резинка для похудения atax drdiet, метформин для похудения отзывы-правда. Бриджи для похудения купить в курске блюдо для похудения с замороженными овощами, простейшие диеты для похудения для мужчин суп для похудения минус отзывы. Зарядки для талии и похудения купить жевательная резинка для похудения atax drdiet, диеты для похудения для мужчин 65 лет. Метформин для похудения здоровому человеку кремы для похудения тела, масло соль для похудения.

Что поесть после тренировки для похудения для женщин, яблочная диета для похудения на 7 дней меню на каждый день отзывы, детокс отзывы для похудения, масло соль для похудения, виктоза инструкция по применению цена для похудения, холосас инструкция для похудения, рецепт настоев для похудения.
Официальный сайт KetoBiotic капсулы для похудения

Купить KetoBiotic капсулы для похудения можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Девчата, не слушайте никого, что у вас не получиться или вы не сможете. Я же смогла и это после троих родов. А вы сможете ещё больше! Всем советую KetoBiotic капсулы для похудения, только он и помог! Особенно пока его по акции дают пробуйте.

Круто, если это реально работает. Хотя я скептик. И больше могу поверить в силу препарата, чем какого-то фрукта. Но чего не сделаешь ради фигуры, буду заказывать.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Повышенный инсулин старит тело и мозг. Как снизить его уровень и продлить себе жизнь

Важный показатель здоровья и продолжительности жизни – уровень инсулина в крови. Риск смерти в результате заболевания диабетом и сердечно-сосудистых заболеваний занимает лидирующие позиции в соответствующей статистике в мире. Корень этих заболеваний в большом количестве углеводов в рационе, беспорядочных перекусах и отсутствии активного движения в жизни. 

Сегодня в мире с диабетом живет один из 11 человек. При этом каждый второй заболевший не знает о своем диагнозе. За последние 40 лет количество людей с диабетом увеличилось в четыре раза. 

70% людей, пришедших на консультацию к нутрициологу, имеют инсулинорезистентность, а это первая ступенька к заболеванию сахарным диабетом. Инсулинорезистентность – это когда уровень инсулина в крови выше 8 мкЕд/мл. В идеале инсулин натощак должен быть менее 5 мкЕд/мл. 

Повышенный инсулин истощает углеводные запасы печени и крови. Если результат анализа показал повышенный уровень, следует начинать отказываться от употребления в пищу простых углеводов – сахара, сухофруктов, всего мучного, полуфабрикатов, сладких фруктов, и ограничивать количество сложных углеводов – круп и некоторых овощей. Обязательно следите за нормальной концентрацией гормонов в организме. Помните, что только оптимальное количество инсулина сможет обеспечивать утилизацию ненужной глюкозы. 

Как снизить уровень инсулина

Когда в крови много глюкозы, надо просто избавиться от нее. Как? Не загружать ею свой организм и сжигать уже накопившийся сахар. Вот и все. 

1. Отказаться от всего сладкого и рафинированных углеводов

Точно стоит убрать из рациона простые рафинированные углеводы: сладкое, сухофрукты, все мучное, пасты, нецельнозерновые крупы, например, нецельный овес или гранолу. Также стоит контролировать гликемический индекс (ГИ) углеводов: найти в интернете таблицы ГИ продуктов и убрать из рациона те, в которых он высокий. Плюс отказаться от молочных и кисломолочных продуктов, алкоголя и кофеина, так как они тоже поднимают уровень глюкозы в крови. 

Что же есть? Натуральные жиры, которые содержатся в авокадо, оливковом и сливочном масле, орехах, семечках, яйцах. Они дают чувство насыщения, но, в отличие от углеводов, не насыщают клетки сахаром и не повышают инсулин. Поэтому часто можно услышать, что людям с проблемами высокого инсулина, глюкозы и гликированного гемоглобина назначают кето-диету, основанную на потреблении жиров. Я против любых диет, лишь в крайних случаях. Если есть возможность, стоит правильно подойти к решению проблемы: снизить потребление углеводов, добавить в рацион жиры и понять, какой белок следует есть. Можно взять за основу средиземноморскую диету.

Из всех трех макронутриентов жиры меньше всего воздействуют на инсулин. Поэтому, с одной стороны, уменьшение количества углеводов, особенно простых, а с другой – увеличение в рационе жиров приводят к снижению инсулина.

Некоторые виды белка тоже могут повышать инсулин. По этой причине красное мясо стоит есть только на обед, а на ужин идеально подойдут овощи плюс легкий белок: рыба, морепродукты, яйца, иногда мясо птицы, кролика. 

2. Сжечь накопившийся сахар

Силовые тренировки с использованием тренажеров и аэробные тренировки, такие как бег, велотренировки, плавание, благотворно влияют на состояние здоровья и особенно на снижение уровня глюкозы и инсулина в крови. Но это не значит, что можно поесть сладкого, а потом пойти на тренировку, успокаивая себя, что сейчас отработаешь эту глюкозу. 

Инсулин и старение 

У здорового человека выработка и высвобождение инсулина – это строго регулируемый процесс, позволяющий организму сбалансировать свои метаболические потребности. Если вы начинаете набирать вес, первое, что надо проверить, это инсулин и гормоны щитовидной железы. 

Инсулин ускоряет старение? Или это просто страшилка? 

Да, ускоряет. Ученые проводят много исследований и экспериментов и пока сходятся на том, что один из основных механизмов увеличения продолжительности жизни – это ограничение калорийности. Но тут тоже есть «двойное дно». Если слишком сильно уменьшить калорийность вашего дневного рациона, то можно значительно замедлить метаболизм, набирать вес и при этом почти ничего не есть.

Высокий уровень инсулина в крови – следствие резких колебаний глюкозы. Из-за высоких уровней передачи сигналов инсулина клетка начинает активно расти при общем снижении способности к восстановлению. Увеличение роста и снижение восстановления приводят к повышения количества продуктов жизнедеятельности, которые накапливаются внутри клетки и в конечном итоге вызывают старение на клеточном уровне.

Повышение уровня инсулина обычно вызывает усиление синтеза белка. Это плохо, так как происходит увеличение количества неправильно свернутых белков, которые не могут правильно синтезироваться. А это один из основных факторов старения. 

Инсулин стимулирует mTOR-киназу – белок, при излишней активации работы которого начинается процесс бесконтрольного деления клеток.

Гликация – age-фактор №1

Но основной враг нашей красоты и молодости – это гликация. Она возникает в двух случаях:

• при неправильном приготовлении пищи (например, обжаривании до черной корочки) 
• самостоятельно, если в организме уровень глюкозы и гликированного гемоглобина повышен и происходят постоянные скачки инсулина из-за частых перекусов и присутствия в рационе углеводов, особенно простых.

После гликации получаем образование «конечных продуктов гликирования» (КПГ, или age-фактор), которые играют роль клеточного мусора и заставляют наш организм стареть быстрее. Иными словами, КПГ засоряют клетки и сокращают молодость всего организма.

Этот эффект старения может быть связан с накоплением сахара, прилипающего к коллагену и мешающего ему сохранять кожу эластичной. Кроме того, глюкоза препятствует выработке инсулина, который тоже влияет на старение.

Более того, инсулин играет ключевую роль в увеличении веса, поскольку заставляет жировые клетки поглощать циркулирующие липиды. И хотя накопление жира само по себе не обязательно вызывает старение, оно повышает склонность к воспалительным процессам, особенно в организме, метаболизм которого уже нарушен.

Исследование, проведенное Медицинским центром Лейденского университета в Нидерландах и отделом исследований и разработок Unilever, показало, что при высоком уровне глюкозы организм стареет быстрее, чем обычно. Согласно результатам, при повышении уровня сахара в крови на каждый ммоль/литр участники исследования выглядели примерно на пять месяцев старше своего фактического возраста.

Ученые также обнаружили снижение умственных способностей у людей с недиагностированным диабетом и у людей с преддиабетом или инсулинорезистентностью. Диабет снижает когнитивные способности, ускоряя старение мозга в пять раз. 

Ген DAF-16: эликсир молодости 

Ведущие генетики разгадали главную загадку старения. Они доказали, что высокий уровень инсулина способствует старению, а продукты с низким гликемическим индексом (ГИ) помогают жить дольше и здоровее.

Было обнаружено, что низкокалорийная диета меняет поведение двух важнейших генов. Она отключала ген, контролирующий инсулин, и взамен активизировала другой ген, который действовал как «эликсир жизни». Первый ген был назван Grim Reaper, он сокращал продолжительность жизни. Второй ген обладал всеми антивозрастными свойствами – его назвали DAF 16, или Sweet Sixteen. Этот ген программировал целый ряд генов восстановления и обновления. В итоге запас природных антиоксидантов увеличивался, подавляя вредные свободные радикалы.

Ген DAF 16 также усиливает соединения, которые обеспечивают правильную работу кожных и мышечных белков, иммунная система становится более активной в борьбе с инфекциями, а гены, активные при раке, отключаются. Кстати, обнаружение гена Grim Reaper побудило руководителя исследования кардинально изменить свою диету, сократив потребление углеводов. А все потому, что углеводы вынуждают организм вырабатывать больше инсулина. 

Уменьшение выработки инсулина достигается как за счет меньшего количества углеводов, так и за счет употребления углеводов с низким содержанием ГИ – и всегда с белком. Растворимые волокна, содержащиеся, например, в бобах, горохе, овсе, ячмене, яблоках и цитрусовых, дополнительно контролируют уровень инсулина. Я также рекомендую принимать добавки с хромом, который улучшает связывание инсулина, увеличивает количество рецепторов инсулина, а также повышает его эффективность, что способствует тому, что организм будет сам производить меньше инсулина.

Изменение образа жизни – путь к молодости и здоровью

Сейчас у человечества есть три глобальных и повсеместных проблемы со здоровьем: повышенный инсулин, повышенный холестерин и онкозаболевания. И эти проблемы связаны с высоким потребление углеводов и высоким инсулином. 

В условиях быстро стареющего населения диапазон потенциальных осложнений диабета очень велик. И хотя диабет 2 типа можно лечить с помощью лекарств, изменение образа жизни остается важным средством профилактики. Сюда входит здоровое питание, регулярные занятия спортом, отказ от курения и поддержание здоровой массы тела. Это не только поможет снизить риск развития данной патологии, но и уменьшит вероятность развития других, связанных с ней, осложнений, таких как болезни сердца, инсульт, высокое кровяное давление, повышенный холестерин и заболевания почек.

Материалы по теме

Преимущества метформина для здоровья: почему они могут выйти за рамки диабета 2 типа

«Метформин настолько популярен, потому что он недорогой и может снизить уровень глюкозы и A1C [средний уровень сахара в крови за три месяца] в большей степени по сравнению с другими лекарствами от диабета», — говорит Доктор Грибелер.

В обзоре, опубликованном в июле 2014 года в журнале Journal of Research in Medical Sciences , сообщается, что метформин на 30 процентов более эффективен в снижении риска смерти и осложнений, чем инсулин, глибенкламид и хлорпропамид, которые являются сульфонилмочевинами, классом диабета. наркотики.

СВЯЗАННЫЙ: Как лечить диабет изнутри

Метформин обычно является частью плана поддержки диабета и работает в сочетании со здоровым питанием и тренировками. По данным Mayo Clinic, его обычно принимают дважды в день во время еды, и может потребоваться от одной недели до двух месяцев, чтобы увидеть улучшение уровня сахара в крови.

Торговые наименования метформина

Метформин доступен под торговыми марками Fortamet, Glucophage, Glumetza и Riomet, согласно MedlinePlus.По данным MedlinePlus, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение метформина только для людей с диабетом 2 типа. Также было показано, что это полезная профилактическая мера для людей с риском развития заболевания и людей с преддиабетом, который является предшественником диабета 2 типа, хотя FDA еще не одобрило метформин для этих целей.

Стоимость метформина

Сьюзан Л. Бессер, доктор медицины, дипломат Американского совета по медицине ожирения и врач первичного звена медицинского центра Mercy в Оверли, штат Мэриленд, говорит, что метформин широко доступен, хотя и по рецепту. и относительно доступен.Грибелер говорит, что в некоторых местах трехмесячная поставка может стоить всего 10 долларов. Также известно, что он безопасен с минимальными побочными эффектами. Исследователи, написавшие обзор, опубликованный в августе 2017 года в журнале Drug Design, Development, and Therapy , сообщили, что он имеет «хороший профиль безопасности и связан с низкой стоимостью».

СВЯЗАННЫЙ: Метформин вызывает потерю веса? Что нужно знать перед приемом

Изученные преимущества метформина для предотвращения осложнений диабета 2 типа

Метформин назначается для лечения высокого уровня сахара в крови, но исследователи обнаружили, что он имеет много других преимуществ, которые можно предложить пациентам с диабетом 2 типа и может снизить риск ряда других проблем со здоровьем, в том числе:

• Рак В исследовании, опубликованном в Gastroenterology , участники имели на 62% меньший риск рака поджелудочной железы при приеме метформина.В исследовании также сообщается, что лекарство может помочь замедлить распространение клеток рака толстой кишки, груди, яичников, простаты и легких, возможно, из-за его антиоксидантной активности.
• Инсульт В исследовании, опубликованном в феврале 2014 года в журнале Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases , в течение четырех лет наблюдались пациенты с диабетом 2 типа, и было обнаружено, что у 9,2 процента тех, кто принимал метформин, был инсульт, по сравнению с 17,5 процентами тех, кто принимал метформин. кто не брал.
• Деменция Метформин может снизить риск развития деменции, которой подвержены люди с диабетом 2 типа, согласно исследованию, опубликованному в октябре 2014 года в журнале The Journals of Gerontology, Series A: Biological Sciences and Medical Sciences . . Болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции, на которую, по оценкам, приходится от 60 до 80 процентов случаев деменции, отмечает Ассоциация Альцгеймера.
• Проблемы с сердцем Обзор, опубликованный в августе 2017 года в журнале Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases , показал, что метформин помогает защитить от коронарных событий и сердечной недостаточности. «Метформин также может улучшить профиль [человека] холестерина», — говорит Грибелер. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), люди с диабетом в 2 раза чаще умирают от болезней сердца, чем люди без диабета.
• Диабет 1 типа Метформин может помочь контролировать уровень сахара в крови при втором наиболее распространенном типе диабета 1 типа, особенно у людей с избыточным весом или ожирением. В небольшом годовом исследовании, опубликованном в 2018 году в BMC Endocrine Disorders , у людей, получавших метформин и инсулиновую терапию, наблюдались более низкие уровни глюкозы, снижение маркеров метаболического синдрома и меньшая зависимость от инсулина по сравнению с участниками, получавшими только инсулин. Хотя вышеупомянутые улучшения здоровья произошли независимо от изменений веса и уровня липидов в крови, авторы исследования сообщили, что в среднем люди, принимавшие метформин и инсулин, теряли больше веса, чем люди, принимавшие только инсулин. Тем не менее, поскольку исследование было небольшим и относительно краткосрочным, необходимы дополнительные исследования.
• Возрастная дегенерация желтого пятна (AMD) Метформин также потенциально полезен для вашего зрения. Фактически, лекарства от диабета могут снизить риск AMD на 58 процентов, согласно ретроспективному исследованию, опубликованному в апреле 2019 года в журнале Investigative Ophthalmology and Visual Science . По данным Национального института глаз, AMD является наиболее частой причиной слепоты среди людей в возрасте 50 лет и старше.В ходе исследования исследователи обнаружили, что метформин, но не другие лекарства (такие как ингибиторы DPP-4, СИОЗС, антидепрессанты и статины), были связаны с уменьшением вероятности развития AMD.

СВЯЗАННЫЕ С: Как связаны диабет и болезни сердца

Потенциальные преимущества метформина помимо лечения диабета 2 типа

Все больше и больше исследований показывают, что преимущества этого лекарства не предназначены только для людей с диабетом 2 типа. Грибелер говорит, что, хотя метформин одобрен только для лечения диабета 2 типа, он используется не по назначению для лечения снижения веса, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), бесплодия, профилактики диабета, предотвращения осложнений при беременности и ожирения.

Было показано, что он оказывает положительное влияние на следующие проблемы со здоровьем людей без диабета:

Остеоартрит Согласно исследованию , опубликованному в мае 2019 года в Arthritis Research and Therapy , метформин может помочь людям с ожирением и остеоартроз. Исследователи обнаружили, что метформин помогает людям терять хрящи в меньшей степени, чем те, кто не принимал метформин, и они заметили, что это лекарство снижает риск участников нуждаться в полной замене коленного сустава, что является возможным осложнением этого состояния здоровья.

СВЯЗАННЫЕ С: Диабетические препараты могут защитить от остеоартроза. Повреждение коленного сустава

Болезнь Альцгеймера Исследование, опубликованное в апреле 2017 года в журнале Болезнь Альцгеймера и связанные с ней расстройства с участием 20 человек без диабета 2 типа, показало, что метформин улучшает навыки управления , память и внимание. Однако рандомизированное контролируемое исследование было коротким (восемь недель) и небольшим (всего 21 участник), поэтому необходимы дополнительные исследования.

Ожирение Было показано, что метформин приводит к потере веса среди людей с диабетом 2 типа, по данным Mayo Clinic, поэтому исследователи интересовались, будут ли результаты аналогичными для людей без диабета.«Было проведено несколько исследований, согласно которым, когда люди [не страдающие диабетом, но] имеют избыточный вес, принимают метформин, он помогает сбросить вес», — говорит д-р Бессер.

В исследовании, опубликованном в журнале Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes , в течение шести месяцев принимали метформин 154 человека, у которых не было диабета. Участники исследования потеряли в среднем почти 13 фунтов (фунтов), и исследователи обнаружили, что это лекарство помогло людям с избыточным весом и ожирением с инсулинорезистентностью, повысив их чувствительность к гормону. Инсулинорезистентность увеличивает риск набора веса, отмечает клиника Мэйо.

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, опубликованный в декабре 2018 года в журнале Endocrine , также показал, что метформин может помочь сбросить вес людям с ожирением. «Я использовал [метформин] для лечения ожирения — некоторым с нормальным сахаром, некоторым с преддиабетом — и это помогает», — говорит Бессер. «Это не конец, делать все — это не чудодейственное средство, но, похоже, это помогает». Она говорит, что следует ожидать лишь небольшого снижения веса, 10 или 15 фунтов, но этого может быть достаточно, чтобы вдохновить людей оставаться на пути похудания.«Этого достаточно, чтобы начать работу, и для любого, у кого много лишнего веса, любая потеря веса обнадеживает и заставляет их хотеть продолжать», — говорит Бессер.

СВЯЗАННЫЕ: 6 надежных способов похудеть для лечения диабета и здоровья сердца

Артрит Исследование, опубликованное в 2019 году в журнале Current Rheumatology Reviews , показало, что метформин может защитить кости, особенно на ранних стадиях ревматоидного артрита, и уменьшить воспаление. «Я подозреваю, что это потому, что метформин может оказывать противовоспалительное действие», — говорит Бессер.

СПКЯ Метформин может способствовать овуляции у женщин, не страдающих ожирением, с СПКЯ, которое, как и диабет 2 типа, связано с инсулинорезистентностью, согласно статье, опубликованной в июне 2014 года в Annals of Translational Medicine . «Диабет не вызывает СПКЯ, но люди с СПКЯ имеют более высокий риск развития диабета», — говорит Бессер. Она использовала метформин для лечения людей с СПКЯ, паре из которых удалось забеременеть после того, как они начали его принимать. По данным клиники Майо, метформин может также улучшить показатели фертильности у женщин с СПКЯ.

СВЯЗАННЫЕ С: Подробное руководство по вариантам лечения СПКЯ

Итог по использованию метформина для лечения заболеваний

Хотя FDA одобрило только метформин для лечения диабета 2 типа, исследования показывают, что он может помочь с множеством другие преимущества для здоровья людей с диабетом или без него. Фактически, согласно списку исследований на веб-сайте журнала Frontiers , в дополнение к перечисленным выше состояниям здоровья метформин в настоящее время исследуется как способ лечения и этих проблем:

• Старение
• Метаболизм условия
• Воспаление

Дополнительный отчет Лоры Макардл.

Метформин и его преимущества при различных заболеваниях

Фронт-эндокринол (Лозанна). 2020; 11: 191.

Ziquan Lv

² Отделение молекулярной эпидемиологии, Шэньчжэньский центр по контролю и профилактике заболеваний, Шэньчжэнь, Китай

Яцзе Го

¹ Восьмая больница при Университете Сунь Ятсена, Шэньчжэнь , Китай

¹ Восьмая дочерняя больница Университета Сунь Ятсена, Шэньчжэнь, Китай

² Отделение молекулярной эпидемиологии Шэньчжэньского центра по контролю и профилактике заболеваний, Шэньчжэнь, Китай

Под редакцией: Hiu Yee Kwan , Гонконгский баптистский университет, Гонконг

Рецензент: Марта Летиция Хрибал, Университет Катандзаро, Италия; Майлз Дуглас Томпсон, Калифорнийский университет, Сан-Диего, США

Эта статья была отправлена ​​в Cellular Endocrinology, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

Поступила 12 августа 2019 г . ; Принята в печать 18 марта 2020 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Метформин — широко используемый препарат бигуанида благодаря его безопасности и низкой стоимости. Он использовался более 60 лет для лечения диабета 2 типа на ранних стадиях из-за его выдающейся способности снижать уровень глюкозы в плазме. Со временем были обнаружены различные применения метформина, и была подтверждена польза метформина при различных заболеваниях и даже при старении. Эти заболевания включают рак (например, рак груди, рак эндометрия, рак костей, колоректальный рак и меланому), ожирение, заболевания печени, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек. Метформин оказывает разные эффекты через разные сигнальные пути. Однако механизмы, лежащие в основе этих различных преимуществ, еще предстоит выяснить. Цель этого обзора — предоставить краткое изложение преимуществ метформина и обсудить возможные основные механизмы.

Ключевые слова: метформин, преимущества, заболевания, комплекс I митохондриальной дыхательной цепи, AMPK

Введение

Метформин, производное бигуанида, является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения диабета 2 типа (T2D), и он используется уже почти столетие (1).В 1918 году у животных было обнаружено, что гуанидин обладает антидиабетическими свойствами, но, к сожалению, в клинических испытаниях он оказался токсичным (2, 3). Это побудило ученых искать более безопасные замены. В 1920-х годах был синтезирован метформин (гидрохлорид 1,1-диметилбигуанида). С тех пор метформин стал препаратом первого выбора для лечения СД2 из-за его замечательной способности снижать уровень глюкозы в плазме (3–5). В последние годы было обнаружено много дополнительных неожиданных, но эффективных ролей метформина. Исследования показали, что метформин оказывает сильное влияние на многие виды рака (6, 7), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (8), заболевания печени (9), ожирение (10), нейродегенеративные заболевания (11) и заболевания почек (12).Единственное лекарство или комбинированная терапия с другими лекарствами доказали свою эффективность при лечении различных заболеваний.

Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I (13, 14), что приводит к активации AMPK (аденозин-5′-монофосфат-активируемая протеинкиназа) (15). Митохондриальный комплекс I жизненно важен для транспорта электронов. В результате продукция АТФ (аденозинтрифосфата) снижается, а внутриклеточная концентрация АДФ (аденозиндифосфата) увеличивается. Следовательно, клеточные уровни AMP (аденозинмонофпсфата) повышаются, в конечном итоге активируя AMPK (14, 16).Более того, недавнее исследование показало, что метформин может активировать AMPK через лизосомный путь, то есть путь AXIN / LKB1-v-ATPase-Regulator (17). AMPK является ключевым регулятором множества метаболических путей, включая метаболизм глюкозы, метаболизм липидов и энергетический гомеостаз (18, 19). Кроме того, метформин играет важную роль, подавляя передачу сигналов рецептора инсулина и IGF, что приводит к изменениям метаболического гомеостаза (20). Недавно с помощью hd PCA (анализы комплементации белков и фрагментов «гомомерной динамики»), стратегии, которая позволяет картировать функции генов и пути воздействия лекарств, было обнаружено, что уровни белков, которые отвечают за широкий набор клеточных процессов, включая энергетический обмен, старение и рак, были изменены метформином (21).Однако механизмы, лежащие в основе действия метформина в регуляции заболеваний, до сих пор полностью не изучены. Здесь мы суммируем функции метформина и обсуждаем лежащие в основе механизмы с различных точек зрения, что может помочь сделать выводы для будущих исследований.

Метформин и диабет

Многочисленные исследования и клинические испытания показали, что монотерапия метформином или комбинированная терапия с другими сахароснижающими препаратами эффективна при лечении СД2. В отчете 1995 года показано, что метформин способен снижать уровень глюкозы в плазме, и в последующие десятилетия были обнаружены новые роли метформина при диабете. В исследовании 1995 года, проведенном Defronzo et al., 289 пациентов с диабетом лечились метформином или плацебо. Через 29 недель в группе метформина были выявлены более низкие средние уровни глюкозы в плазме натощак и HbA _1c (22). В исследовании 1997 года, проведенном Гарбером, 451 больному диабетом давали разные дозы метформина (от 500 до 2000 мг в день).Через 14 недель было обнаружено, что эффективность метформина зависит от дозы (23). В 2006 году было опубликовано 5-летнее рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, в котором метформин сравнивали с глибенкламидом и розиглитазоном, другими антидиабетическими препаратами. Результаты показали, что уровни глюкозы в плазме натощак меньше всего снижались розиглитазоном и больше всего глибенкламидом, при этом метформин проявлял промежуточные эффекты (24).

В некоторых случаях метформин используется в сочетании с другими антидиабетическими препаратами или реагентами.Например, в 29-недельном исследовании с участием 632 человек комбинация метформина и глибенкламида показала лучший контроль глюкозы, чем один метформин (22). Глимепирид показал аналогичные результаты в клиническом исследовании с участием 372 человек (25). Другое исследование показало, что метформин и троглитазон приводят к более сильному снижению уровня глюкозы в плазме натощак и постпрандиального уровня глюкозы после 3 месяцев лечения, чем лечение одним метформином (26). Более того, исследования показали, что комбинированная терапия метформином с ингибиторами DPP4, ингибиторами SGLT2 или агонистами рецепторов GLP1 также показала эффективный контроль уровня глюкозы без дополнительного риска гипогликемии (27, 28).Комбинация метформина и инсулина — еще один способ лечения диабета. В исследовании с участием 96 пациентов эта комбинация показала лучший контроль уровня глюкозы и набора веса, чем лечение одним метформином (29). В другом исследовании с участием 390 пациентов комбинация с инсулином также показала лучший контроль глюкозы, чем лечение одним метформином (30).

Кроме того, метформин улучшает чувствительность к инсулину и снижает уровень инсулина натощак у пациентов с когнитивными нарушениями и аномальным метаболизмом глюкозы (31).Метформин — рациональный выбор для лечения беременных с СД2, гестационным диабетом (ГСД) и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Было показано, что метформин оказывает более сильное снижающее воздействие на массу тела пациентов с СПКЯ, чем розиглитазон. По данным in vitro и in vivo исследований, включая исследования на животных и клинические испытания, использование метформина во время беременности становится все более распространенным во всем мире (32). Тем не менее, безопасность вызывает споры. Исследования показали, что у детей, подвергшихся воздействию метформина, может быть более высокая распространенность ожирения, ИМТ, объема брюшного жира или артериального давления (33, 34). Другое исследование показало, что пациенты, принимавшие метформин более 10 лет, имели повышенный риск недостаточности бета-клеток и инсулинорезистентности (35). Хотя для изучения возможных эффектов метформина на клетки и ткани человека могут потребоваться длительные последующие исследования, метформин, несомненно, является предпочтительным вариантом лечения пациентов с диабетом.

Метформин проявляет свои антигипергликемические эффекты в основном за счет подавления продукции глюкозы в печени через AMPK-зависимые (36, 37) или независимые пути (38, 39).С одной стороны, метформин ингибирует глюконеогенез за счет AMPK-зависимой активации SHP (малого гетеродимерного партнера) и ингибирования фосфорилирования CBP (CREB-связывающего белка) (40), подавляя, таким образом, экспрессию глюконеогенных генов, таких как G6Pase (глюкоза 6 фосфатаза), PEPCK (фосфоенолпируваткарбоксиказа) и PC (пируваткарбоксилаза) (41). Более того, активация AMPK приводит к ингибированию mTORC1 (мишень рапамицинового комплекса I у млекопитающих), что также приводит к подавлению глюконеогенеза (42). С другой стороны, метформин ингибирует выработку глюкозы в печени AMPK-независимым образом. Исследования показали, что метформин ослабляет способность глюкагона (43) или ингибирует митохондриальный GPD (глицерин-3-фосфатдегидрогеназу), что впоследствии приводит к нарушению утилизации лактата для глюконеогенеза (39). Недавнее исследование также продемонстрировало, что метформин напрямую нацелен на FBP1 (фруктозо-1,6-бисфосфатаза-1), фермент, контролирующий скорость глюконеогенеза, ингибирующий выработку глюкозы в печени (44).Другие исследования показали, что метформин может также усиливать опосредованный GLUT1 (переносчик глюкозы 1) транспорт глюкозы в гепатоциты за счет активации IRS2 (второй субстрат инсулинового рецептора), снижая уровень глюкозы в плазме (45).

Помимо снижения выработки глюкозы в печени, метформин также снижает уровень глюкозы за счет увеличения (i) опосредованного GLUT4 (транспортера глюкозы 4) захвата глюкозы скелетными мышцами (46) и (ii) абсорбции глюкозы в кишечнике (47). Метформин также стимулирует высвобождение GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), тем самым увеличивая секрецию инсулина и снижая уровни глюкозы в плазме.Более того, недавние исследования показали, что микробиота кишечника может быть мишенью для метформина. Все большее количество исследований показало дисбактериоз кишечной микробиоты у пациентов с СД2 (48, 49). В рандомизированном двойном слепом исследовании ученые обнаружили, что метформин влияет на состав и функцию микробиоты кишечника (50), обеспечивая новое понимание механизма, лежащего в основе антидиабетических эффектов метформина. После кратковременного приема метформина количество Bacteroides fragilis в кишечнике снизилось, что привело к увеличению уровня GUDCA (гликурсодексойхолевой кислоты).Повышение уровня GUDCA подавляет кишечный FXR (рецептор фарнезоида X), что улучшает толерантность к глюкозе (51).

Метформин и рак

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метформин подавляет рост, выживание и метастазирование различных типов опухолевых клеток, в том числе опухолевых клеток молочной железы, печени, костей, поджелудочной железы, эндометрия, колоректального рака, почек и легких (52). Противораковые свойства метформина зависят от его прямого и косвенного регулирования метаболизма клеток. Прямые эффекты опосредуются AMPK-зависимыми и независимыми путями.(i) Метформин активирует AMPK, что приводит к ингибированию передачи сигналов mTOR, и в результате нарушается синтез белка, а рост и пролиферация клеток подавляются (53). Например, метформин может ингибировать перекрестные помехи между рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR) (54) и системами передачи сигналов рецептора инсулина, что, возможно, способствует ингибированию пролиферации рака поджелудочной железы (55). Р53 считается критическим геном-супрессором опухолей при раке человека (56). Исследования показали, что р53 участвует в противораковых эффектах метформина (57).Метформин активирует AMPK, а затем индуцирует фосфорилирование p53 для предотвращения клеточной инвазии и метастазирования (57). (ii) Метформин также ингибирует mTORC1, ключевой регулятор роста клеток, который может интегрировать внутриклеточные и внеклеточные стимулы (58) независимым от AMPK образом (59). Кроме того, метформин подавляет митохондриальный комплекс I, тем самым предотвращая образование активных форм кислорода (АФК) и дополнительно уменьшая повреждение ДНК, подавляя развитие рака (60). Предыдущие исследования также показали, что метформин может подавлять развитие рака, активируя аутофагию и апоптоз через AMPK-независимый путь.

Учитывая косвенные положительные эффекты метформина при раке, исследования показали, что метформин может регулировать ангиогенез, фибробласты, опухолевые макрофаги и иммуносупрессию, изменяя микроокружение опухоли (61). Как противодиабетический препарат, метформин снижает уровень глюкозы в плазме, тем самым подавляя пролиферацию и выживаемость раковых клеток (62). В других исследованиях сообщалось, что метформин может активировать иммунный ответ против раковых клеток (16) или снижать активность NF-κB (ядерного фактора-κB), что приводит к снижению секреции провоспалительных цитокинов (63).Кроме того, предполагается, что микроРНК опосредует одно из противораковых действий метформина. Исследования показали, что метформин может индуцировать экспрессию DICER in vitro и in vivo , ключевого фермента в регуляции биогенеза микроРНК (64). Недавнее исследование показало, что метформин в сочетании с гипогликемией, индуцированной натощак, синергетически снижает метаболическую пластичность и рост опухоли по оси PP2A / GSK3β / MCL-1 (65). Было высказано предположение, что опухолевые клетки чередуют гликолиз и окислительное фосфорилирование (OXPHOS), чтобы адаптироваться к метаболическим проблемам.Ограничение диеты посредством прерывистого голодания (IF) — это новый подход к подавлению развития опухолей (66), в то время как метформин является ингибитором OXPHOS. Было обнаружено, что комбинация метформина и прерывистого голодания показала самое сильное снижение роста опухоли, не вызывая потери веса или токсичности. Это предполагает, что в будущем могут быть разработаны другие потенциальные стратегии лечения опухолей с помощью метформина.

Рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин. Он управляется множеством клеточных путей, и его частота увеличивается с возрастом (67). Клеточный метаболизм глюкозы тесно связан с распространением и развитием рака груди. Несколько исследований показали, что метформин снижает частоту рака груди у пациентов с СД2 (68). Раковые клетки демонстрируют повышенное усвоение и метаболизм глюкозы и предпочитают гликолиз OXPHOS, что называется «эффектом Варбурга». Отмеченная особенность метформина заключается в снижении уровня глюкозы, тем самым ограничивая доступность энергии для раковых клеток.Также было показано, что метформин снижает экспрессию FAS, важного компонента пути синтеза жирных кислот, тем самым влияя на выживаемость раковых клеток.

Тройной отрицательный рак груди (TNBC) — это вид рака груди, который трудно вылечить из-за отсутствия одобренных таргетных методов лечения и эффективной химиотерапии с низкой токсичностью (69). Сообщалось, что BACh2 (BTB и CNC homology 1) является основным регулятором гликолиза и OXPHOS в TNBC и, следовательно, связан с эффектом Варбурга. Предыдущее исследование показало, что гем может подавлять экспрессию BACh2 и полезен при лечении TNBC (70). Недавнее исследование показало, что комбинированная терапия гема и метформина значительно подавляет рост опухоли и сильно подавляет TNBC (71). Эти результаты дают нам новое представление об использовании метформина в сочетании с другими препаратами для лечения опухолей.

Рак крови

В прогрессировании и лечении множественной миеломы (ММ) передача сигналов AKT занимает важное место.При ММ экспрессия AKT всегда высока, даже на поздних стадиях (72). Исследования показали, что метформин ингибирует передачу сигналов AKT / mTOR, тем самым нарушая пролиферацию клеток MM. Кроме того, метформин может также ингибировать GRP78 (регуляторный белок 78 глюкозы), чтобы еще больше нарушить образование аутофагосом и увеличить апоптоз, усиливая антимиеломные эффекты бротезомиба (73).

На лейкоз приходится 2,8% всех онкологических заболеваний и 3,4% смертей от рака во всем мире. Аберрантная активация пути PI3K / AKT / mTOR является одним из наиболее частых биохимических признаков лейкемии (74).Метформин подавляет передачу сигналов AKT / mTOR и, следовательно, может быть эффективным методом лечения лейкемии. Метформин играет полезную роль в лимфоме человека, подавляя передачу сигналов mTOR без участия AKT, а подавление mTOR впоследствии приводит к подавлению роста В-клеток и Т-клеток (75).

Колоректальный рак

Колоректальный рак (CRC) также является одним из наиболее распространенных видов рака в мире, и его заболеваемость растет в странах с низким и средним уровнем доходов.Недавно многочисленные исследования, включая фундаментальные, клинические и эпидемиологические исследования, показали, что метформин может быть кандидатом на химиопрофилактику для снижения риска развития CRC. В 2004 году отчет продемонстрировал взаимосвязь между метформином и CRC (76), а в последующие годы о благотворном влиянии метформина на регуляцию развития CRC сообщалось в нескольких исследованиях (77). Метформин может оказывать свои фармакодинамические эффекты через ось кишечник-мозг-печень, но эти механизмы требуют дальнейшего изучения.В кишечнике метформин увеличивает поглощение глюкозы и концентрацию лактата. Введение метформина увеличивает пул желчных кислот в кишечнике, что может влиять на секрецию GLP-1 и уровень холестерина. Кроме того, метформин изменяет микробиом, влияя на регуляцию метаболизма, такого как гомеостаз глюкозы, метаболизм липидов и энергетический обмен (78). Эти изменения способствуют торможению развития и прогресса CRC.

Рак эндометрия

Рак эндометрия занимает пятое место среди злокачественных новообразований у женщин, частота которых растет как в развитых, так и в развивающихся странах (79).Нарушение метаболизма, вызванное метаболическим синдромом, таким как ожирение и гипергликемия, связано с развитием рака эндометрия. Метформин — эффективный противодиабетический препарат, исследования показали благотворное влияние метформина на развитие рака эндометрия. Исследования показали, что прием метформина улучшает выживаемость больных диабетом и раком эндометрия (80). Механизмы, участвующие в эффекте метформина при лечении рака эндометрия, — это в основном подавление митохондриального OXPHOS и активация AMPK, которые впоследствии ингибируют различные метаболические пути, включая STAT3, ZEB-1, ACC, mTOR и IGF-1.Это приводит к снижению синтеза белка и жирных кислот, усилению апоптоза и аутофагии, снижению пролиферации клеток и прогрессии клеточного цикла, что все вносит вклад в подавление рака эндометрия.

Меланома

Меланома — это наиболее агрессивный вид рака кожи, на который приходится почти 80% смертей, связанных с раком кожи. Из-за своей сильной инвазивной способности меланома часто метастазирует в лимфатические узлы, печень, легкие и даже центральную нервную систему (81).Из-за сильной резистентности к терапии и способности избежать иммунного ответа меланома представляет собой сложную проблему для общественного здравоохранения. В настоящее время доступны два антитела для лечения меланомы: ипилимумаб (анти-CTLA-4) и ниволумаб (анти-PD-1) (82). Однако 55–60% пациентов не реагируют на эти методы лечения, и срочно требуются новые стратегии лечения. Метформин может вызывать остановку клеточного цикла в фазе G0 – G1 в клетках меланомы. Другое исследование показало, что метформин может ослаблять рост и метастазирование меланомы за счет ингибирования экспрессии TRB3 (трибблс псевдокиназы 3) на моделях недиабетических и диабетических мышей (83).Благодаря активирующему эффекту AMPK метформин может влиять на гибель и пролиферацию клеток меланомы, а также на микроокружение опухоли. Было бы интересно изучить эффекты комбинированного лечения метформином с существующими терапиями или другими лекарствами для лечения меланомы.

Рак костей

По сравнению с раком, начинающимся в самой костной ткани, инвазия метастатического рака, особенно рака груди, легких и предстательной железы, в кости более распространена (84). Все типы рака костей влияют на остеолитический процесс, и метастазы остеобластов возникают из-за активации остеокластов или стимулирующих факторов, которые ответственны за пролиферацию, дифференцировку и образование остеобластов (85).RANKL (активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B) играет важную роль в подавлении пролиферации и дифференцировки остеокластов, которые ингибируются AMPK при лечении метформином. Более того, метформин подавляет пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака кости через сигнальный путь AMPK / mTOR / S6 или MMP2 / MMP9 (86).

Метформин и ожирение

Заболеваемость ожирением в последние годы резко возросла из-за изменений в образе жизни. Ожирение — это многофакторное хроническое заболевание, сопровождающееся другими связанными с ним метаболическими синдромами, такими как диабет, ожирение печени и сердечно-сосудистые заболевания.Ожирение вызвано дисбалансом между потреблением и расходом энергии (87). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метформин может быть потенциальным средством лечения ожирения и связанных с ним метаболических дисфункций. Было показано, что у людей, не страдающих диабетом, метформин оказывает слабое, но благотворное влияние на потерю веса. У мышей лечение метформином в течение 14 недель значительно предотвращало ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, и связанный с ним воспалительный ответ за счет увеличения экспрессии FGF21 (фактора роста фибробластов 21), ключевого метаболического гормона, который улучшает липолиз в белой жировой ткани для предотвращения накопления жира ( 88).Более того, метформин может предотвратить ожирение у мышей, увеличивая метаболическую активность коричневой жировой ткани (BAT), ткани с большим количеством митохондрий. Благодаря действию UCP1 (разобщающий белок 1) BAT может рассеивать химически связанную энергию в виде тепла — процесс, известный как термогенез. С помощью ПЭТ / КТ-визуализации было обнаружено, что метформин в основном поглощается BAT in vivo за счет повышенной экспрессии OCT (переносчика органических катионов) (10). Было показано, что метформин оказывает свое действие против ожирения за счет усиления митохондриального биогенеза, снижения поглощения жирных кислот и стимуляции термогенеза (89).Более того, исследование показало, что у крыс метформин модулирует микробиоту кишечника и предотвращает ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, что увеличивает количество бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, и снижает микробное разнообразие (90). Способность увеличивать метаболизм глюкозы также может способствовать уменьшению ожирения.

Метформин и болезни печени

Печень, которая играет важную роль в физиологии всего организма, особенно в гомеостазе глюкозы и метаболизме липидов, является основным органом-мишенью метформина.Дисфункция печени может приводить ко многим заболеваниям, таким как диабет, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), цирроз, неалкогольный гепатит (НАСГ) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Исследования показали, что метформин безопасен для пациентов с циррозом печени и снижает риск смерти на 57%. У пациентов с диабетом метформин приводил к снижению заболеваемости ГЦК на 50% и повышению выживаемости, главным образом, за счет влияния на рост клеток и ангиогенез через сигнальный путь PI3K / AKT / mTOR (91). Однако преимущества метформина при лечении НАЖБП и гепатита по-прежнему остаются спорными.В испытаниях на животных было обнаружено, что метформин предотвращает развитие жировой болезни печени, вызванной диетой с высоким содержанием жиров, у мышей ob / ob, которые демонстрируют пониженное содержание триглицеридов в печени (92). Было также обнаружено, что у людей метформин снижает частоту ожирения печени и вызывает гистологический ответ (93). Однако другие исследования показали, что метформин не улучшил гистологию печени, стеатоз печени и воспаление (94). Сообщалось менее чем о 10 случаях гепатотоксичности метформина, что можно объяснить одновременным приемом других потенциально гепатотоксичных препаратов (95).

Основным фактором НАЖБП является нарушение липогенеза в печени de novo , процесса, относящегося к нескольким факторам транскрипции, включая SREBP (белок, связывающий регуляторный элемент стерола), ChREBP (белок, связывающий элемент углеводного ответа) и LXR ( Х-рецептор печени). Эти факторы влияют на экспрессию ключевых ферментов липогенеза, таких как FAS (синтаза жирных кислот) и SCD1 (стеароил-КоА-десатураза 1) (96). Инсулинорезистентность также может вызывать НАЖБП согласно известной теории «двух ударов».Лечение метформином вызывает активацию AMPK, что приводит к снижению ингибирования ACC (ацетил-CoA-карбоксилазы) или SREBP1c, что, в свою очередь, снижает окисление жирных кислот и подавляет синтез жирных кислот. Между тем, метформин модулирует синтез адипокинов, таких как TNF-альфа и IL-6, которые увеличивают окисление жирных кислот и уменьшают липогенез de novo (9). Путь mTOR может играть важную роль в этих эффектах, особенно при ГЦК. Было также высказано предположение, что метформин может индуцировать экспрессию FGF21, следовательно, предотвращая ожирение печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, у мышей (88).

Метформин и сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смерти и инвалидности в мире. Причины сердечно-сосудистых заболеваний разнообразны и включают курение, диабет, ожирение, гиперлипемию и гипертонию. Диабет, как диабет 1 типа, так и сахарный диабет 2 типа, часто сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями (97). Гипергликемия вызывает окислительный стресс, что приводит к дисфункции липопротеинов и эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Метформин, распространенный антигипергликемический препарат, снижает частоту сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом.Активируя AMPK, метформин ингибирует опосредованную альфа-дикарбонилом модификацию остатков аполипопротеина, в результате улучшая дисфункцию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшая модификации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Уменьшение дисфункции ЛПВП улучшает транспорт холестерина и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, метформин улучшает уровень эндотелиального окислительного стресса и ослабляет воспаление, вызванное гипергликемией, уменьшая частоту сердечно-сосудистых заболеваний (98).

СД2 также ассоциируется с более высокой частотой сердечной недостаточности.Отчеты показали, что на пациентов с диабетом приходится почти треть случаев сердечной недостаточности (99). Было показано, что метформин улучшает энергетический статус миокарда за счет улучшения клеточного метаболизма липидов и глюкозы с помощью AMPK (100). Недавно рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов с ишемической болезнью сердца без диабета продемонстрировало, что метформин значительно снижает гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), один из самых сильных прогностических факторов при ишемической болезни сердца.Это исследование показало, что метформин в значительной степени снижает массу левого желудочка в зависимости от роста, массы левого желудочка, массы тела и окислительного стресса (101). В нескольких исследованиях сообщалось о преимуществах метформина при сердечно-сосудистых заболеваниях и сердечной недостаточности у пациентов с диабетом или без него, и будет интересно изучить другие возможные применения метформина в будущем.

Метформин и старение

Старение считается неизбежным фактом жизни, который определяется генетическими и диетическими факторами.Качество жизни людей постепенно ухудшается, в конечном итоге они теряют способность к самообслуживанию и попадают в больницу. С древних времен до наших дней люди постоянно искали различные виды лекарств, чтобы увеличить продолжительность своей жизни или здоровья (102). Снижение способности регенерировать поврежденные ткани и ухудшение гомеостатических процессов рассматриваются как биологические особенности старения (103). Старение увеличивает вероятность многих последствий для здоровья, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца, рак, депрессию, остеопороз и особенно нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП).Обычно основными причинами старения являются повреждение ДНК и аутофагия. Старение является результатом повреждения ДНК, которое может быть вызвано АФК, алкилированием, гидролизом, химическими веществами, а также ультрафиолетовым и другим излучением (104). Генетические факторы и факторы окружающей среды, участвующие в регуляции аутофагии, также являются критическими факторами в процессе старения (105). Клиническое применение метформина при старении только началось. В исследовании Caenorhabditis elegans было показано, что метформин увеличивает продолжительность жизни, но у людей не наблюдалось явного воздействия на старение.Однако метформин лечит заболевания, связанные со старением, такие как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные расстройства, что приводит к увеличению продолжительности жизни у этих пациентов. У пациентов с СД2 метформин снижал риск смерти от диабета на 42% (106). Другое клиническое испытание продемонстрировало, что лечение метформином в течение примерно 24 недель улучшало когнитивные функции и уменьшало симптомы депрессии (107).

Механизмы, с помощью которых метформин влияет на процесс старения, частично зависят от регуляции метаболизма глюкозы.Ингибируя митохондриальный комплекс I, метформин снижает эндогенное производство АФК и, следовательно, уменьшает повреждение ДНК (60). Активируя AMPK, метформин способен подавлять передачу сигналов NF-κB и ослаблять клеточное воспаление (108). Метформин также приводит к снижению уровня инсулина и подавляет передачу сигналов IGF-1 и mTOR, что все вместе приводит к подавлению воспаления и аутофагии, что благоприятно для процесса старения (109). Кроме того, было показано, что метформин играет роль в регуляции микробиома, что может быть другим способом влиять на старение (110).Кроме того, метформин уменьшает повреждение нейронов и улучшает депривацию кислорода / глюкозы, тем самым улучшая выживаемость нейронов и нейропротекторные функции (108). Благодаря своей защитной роли метформин может быть хорошим выбором для фармакологического вмешательства против старения и связанных со старением заболеваний у людей с диабетом или без него.

Метформин и заболевания почек

Острое повреждение почек (ОПН) и хроническая болезнь почек (ХБП) — это два основных заболевания почек, которые определяются как быстрая потеря функции почек, которая происходит в течение нескольких часов или дней, и прогрессирующая потеря почечной недостаточности. функция, которая происходит через несколько месяцев или лет соответственно (111).По-прежнему отсутствуют эффективные методы лечения этих заболеваний. Диабет считается важной причиной почечных заболеваний, а метформин — интересный кандидат для лечения почечных заболеваний, хотя его использование ранее было ограничено (112). Исследования показали, что ежедневный пероральный прием метформина может уменьшить фиброз почек и нормализовать структуру и функцию почек. Эти эффекты могут быть опосредованы сигнальным путем AMPK, который может регулировать рост клеток и использование энергии. Другое исследование показало, что на модели мышей с ХЗП метформин может подавлять повреждение почек и улучшать функцию почек за счет AMPK-опосредованной передачи сигналов ACC (113).У людей метформин также полезен при заболеваниях почек. За исключением эффектов у пациентов с поражением почек, вызванным диабетом, клинические испытания показали, что непрерывное введение метформина улучшает функцию почек и выживаемость у пациентов с ОПН и ХБП (114). Следует отметить, что правильная дозировка метформина очень важна при лечении почечных заболеваний. Механизмы, лежащие в основе этих защитных функций почек, могут быть связаны с регуляцией утилизации глюкозы, уменьшением клеточного воспаления и окислительного стресса.

Выводы

Метформин — широко используемый клинический препарат с многочисленными преимуществами (), которые передаются через различные пути передачи сигналов (). Самая замечательная особенность метформина — это антигипергликемия. Клеточные исследования и исследования на животных показали, что метформин подавляет экспрессию глюконеогенных генов в AMPK-зависимом пути или независимом пути, подавляя продукцию глюкозы в печени. Кроме того, метформин снижает уровень глюкозы за счет нарушения утилизации лактата для глюконеогенеза, увеличения транспорта и поглощения глюкозы или изменения микробиоты кишечника.Накопленные клинические испытания показали, что метформин оказывает положительное влияние на различные виды рака. Метформин предотвращает рост, выживание и метастазирование опухолевых клеток, а также изменяет микросреду опухоли, подавляя развитие рака. Основные молекулярные механизмы включают ингибирование передачи сигналов mTOR, активацию p53, аутофагию и апоптоз, снижение генерации ROS, повреждение ДНК и воспалительную реакцию. Кроме того, было показано, что метформин благотворно влияет на заболевания печени, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, возрастные заболевания и заболевания почек, что в конечном итоге снижает риск смерти.Эти действия метформина были связаны с активацией AMPK или ингибированием митохондриального комплекса I, что впоследствии влияло на метаболизм клеток. Все эти знания помогают нам понять действие метформина на заболевания, что может стать новыми потенциальными терапевтическими мишенями. Однако функции метформина сложны и требуют дальнейшего изучения. Учитывая его известную безопасность и долгосрочное применение у людей, метформин становится многообещающим вариантом лечения многих заболеваний.

Таблица 1

Благоприятное влияние метформина на болезни.

мг трижды в день) в течение 29 недель (25) Лечение метформином и троглитазоном в течение 3 месяцев ( 68) Рост и метастазирование подавлено

Болезнь	Субъекты	Характеристики	Эффекты	Ссылки
мг		человек			Уровень глюкозы в плазме натощак и HbA 1c снизился	(22)
	Человек	451 пациент, получавший метформин (500–2000 мг в день) в течение 14 недель	Пост Уровни глюкозы в плазме снизились дозозависимым образом	(23)
	Человек	5-летнее рандомизированное двойное слепое клиническое исследование	Снижение уровня глюкозы в плазме натощак	(24)
	Человек	632 человека, получающие метформин и глибенкламид в течение 29 недель 903 42	Лучший контроль глюкозы, чем монотерапия метформином	(22)
	Человек	372 человека, получающие метформин и глимепририд	Лучший контроль глюкозы, чем монотерапия метформином		Более низкий уровень глюкозы в плазме натощак, чем при монотерапии метформином	(26)
	Человек	Комбинация метформина с ингибиторами DPP4, ингибиторами SGLT2, контрольными агонистами рецептора GLP1 9034, чем у агонистов глюкозы GLP1 9034 Монотерапия метформином	(27, 28)
	Человек	96 или 390 пациентов, получающих метформин и инсулин	Лучший контроль глюкозы и веса по сравнению с терапией метформином	(29, 30)
	Человек	Когнитивные нарушения в год пациенты с аномальным метаболизмом глюкозы, получающие метформин	Чувствительность к инсулину улучшилась, уровни инсулина натощак снизились	(31)
Рак груди	Человек	Пациенты с СД2, получавшие метформин	Заболеваемость раком груди при СД2 снизилась на
	Опухолевые клетки человека и мыши	Комбинированная терапия гемом и метформином	Подавление роста опухоли	(71)
Рак крови	Линии клеток и	стволовые клетки человека, стволовые клетки метформин отдельно или в комбинации с другими агентами	Рост и пролиферация клеток нарушены	(73, 75)
Колоректальный рак	Клеточные линии и человеческие	Клеточные линии или пациенты, получающие метформин	Развитие и прогрессирование CRC подавлено	(77, 78)
Эндометр иальный рак	Человек	Диабетические пациенты с раком эндометрия, получающие метформин	Выживаемость этих пациентов увеличилась	(80)
Меланома	Клетки человека и мыши	Клетки или мыши, получавшие метформин	(83)
Рак кости	Человек и крыса	Пациенты или крысы, получавшие метформин	Подавление роста и пролиферации клеток	(86)
		Мыши и люди Лечение метформином у людей и мышей с ожирением	Потеря веса у человека; улучшенный липолиз и термогенез у мышей	(89, 90)
ГЦК	Человек	Пациенты с диабетом, получавшие метформин	Риск смерти увеличился	(91)
	мыши и человек	Человек или мыши с ожирением печени, получавшие метформин	Снижение содержания триглицеридов в печени	(92, 93)
Сердечно-сосудистые заболевания	Человек	Пациенты с диабетом или без него, получавшие метформин	Частота сердечно-сосудистых заболеваний снизилась	(98, 101)
Старение	Человек	Пациенты с когнитивными нарушениями, получавшие метформин	Заболевания, связанные со старением, улучшились, а риск смерти снизился	(107–109)
AKI и		AKI и CKD	Человек	Пациенты, принимающие метформин перорально	Структура почек и f дезинфекция улучшилась	(113, 114)

Резюме метформина при различных заболеваниях и основных основных механизмах.

Вклад авторов

ZL и YG изучали данные, писали, рецензировали и редактировали рукопись. YG имел полный доступ ко всем данным в исследовании и взял на себя ответственность за рукопись.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Глоссарий

Аббревиатуры

9032 903-1625 аденозин-коденозин-5′-коденозин 5′- трифосфат 9025 9033 гестационный сахарный диабет 9025 полициклический 9025 9025 полициклический 906 трансформер 6-бисфосфатазы-12 9062 5 Тройной отрицательный рак груди TRB3 9034 BAT разобщающий белок 1 гепатит 906 25 протеин, связывающий регуляторный элемент стерола 9025 9034 левый желудочек 9025

T2D	Сахарный диабет 2 типа
CVD	сердечно-сосудистые заболевания
AMPK
AMPK
ADP	аденозиндифосфат
AMP	аденозинмонофпсат
GDM	гестационный диабет
CBP	CREB-связывающий белок
G6Pase	глюкозо-6-фосфатаза
PEPCK	фосфоенолпируват карбоксикиназа
карбоксил-карбокси RC1	млекопитающее-мишень комплекса рапамицина I
GPD	глицерин-3-фосфатдегидрогеназа
FBP1, фруктоза-1	6-бисфосфатаза-1
IRS2	субстрат инсулинового рецептора два
GLUT4	переносчик глюкозы 4
GLP-1	глюкагоноподобный пептид-1
FX1625 GUDCA	фарнезоидный рецептор X
ROS	реактивные формы кислорода
NF-κB	ядерный фактор-κB
OXPHOS	BCAF	Рак груди
TNBC
BACh2	BTB и гомология ЧПУ 1
MM	множественная миелома
GRP78	глюкозный регуляторный белок 78
	трибблс псевдокиназа 3
RANKL	активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B
FGF21	фактор роста фибробластов 21
OCT	переносчик органических катионов
NAFLD	Неалкогольная жировая болезнь печени
NASH	неалкогольный гепатит
ChREBP	белок, связывающий элемент углеводного ответа
LXR	Х-рецептор печени
FAS	синтаза жирных кислот	A синтаза жирных кислот	A-синтаза SC	6 1
ACC	ацетил-КоА карбоксилаза
ЛПВП	липопротеин высокой плотности
ЛПНП	липопротеин низкой плотности	Болезнь Альцгеймера
PD	Болезнь Паркинсона
AKI	Острое повреждение почек
CKD	Хроническая болезнь почек.

Сноски

Финансирование. Работа поддержана грантом Национального фонда естественных наук (81700750).

Ссылки

1. Бейли С.Дж. Метформин: исторический обзор. Диабетология. (2017) 60: 1566–76. 10.1007 / s00125-017-4318-z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Дункан Л.Дж., Кларк Б.Ф. Фармакология и механизм действия гипогликемических сульфонилмочевины и дигуанидов. Annu Rev Pharmacol. (1965) 5: 151–62. 10.1146 / аннурьев.pa.05.040165.001055 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Папанагну П., Стивару Т., Цирони М. Неиспользованные антинеопластические эффекты коммерчески доступных антидиабетических препаратов. Фармацевтика. (2016) 9:24 10.3390 / ph

24 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Блондинка L, Dipp S, Cadena D. Планы комбинированной глюкозоснижающей терапии при СД2: рассмотрение каждого случая. Adv Ther. (2018) 35: 939–65. 10.1007 / s12325-018-0694-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Гандини С., Пунтони М., Хекман-Стоддард Б.М., Данн Б.К., Форд Л., Десенси А. и др.. Метформин, риск и смертность от рака: систематический обзор и метаанализ с учетом предвзятости и искажающих факторов. Рак Пред. Рез. (2014) 7: 867–85. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Моралес Д.Р., Моррис А.Д. Метформин в лечении и профилактике рака. Annu Rev Med. (2015) 66: 17–29. 10.1146 / annurev-med-062613-0

[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Влияние метформина на сердечно-сосудистые события и смертность: метаанализ рандомизированных клинических испытаний.Диабет ожирения Metab. (2011) 13: 221–8. 10.1111 / j.1463-1326.2010.01349.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бхат А., Себастьяни Г., Бхат М. Систематический обзор: профилактическое и терапевтическое применение метформина при заболеваниях печени. Мир J Hepatol. (2015) 7: 1652–9. 10.4254 / wjh.v7.i12.1652 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Брейнинг П., Дженсен Дж. Б., Сунделин Е. И., Гормсен Л. К., Якобсен С., Буск М. и др. . Метформин воздействует на коричневую жировую ткань in vivo и снижает потребление кислорода in vitro .Диабет ожирения Metab. (2018) 20: 2264–73. 10.1111 / dom.13362 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Патрон С., Эрикссон О., Линдхольм Д. Лекарства от диабета и неврологические расстройства: новые взгляды и терапевтические возможности. Ланцет Диабет Эндокринол. (2014) 2: 256–62. 10.1016 / S2213-8587 (13) 70125-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Невен Э., Вервет Б., Бренд К., Готвальд-Хосталек Ю., Опдебек Б., Де Маре А. и др. . Метформин предотвращает развитие тяжелой хронической болезни почек и связанных с ней минеральных и костных нарушений.Kidney Int. (2018) 94: 102–13. 10.1016 / j.kint.2018.01.027 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Batandier C, Guigas B, Detaille D, El-Mir MY, Fontaine E, Rigoulet M и др. . Производство АФК, индуцированное обратным потоком электронов в комплексе 1 дыхательной цепи, затрудняется метформином. J Bioenerg Biomembr. (2006) 38: 33–42. 10.1007 / s10863-006-9003-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Виоллет Б., Гигас Б., Санс Гарсия Н., Леклерк Дж., Форец М., Андреелли Ф. Клеточные и молекулярные механизмы метформина: обзор.Clin Sci =. (2012) 122: 253–70. 10.1042 / CS20110386 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Чжоу Дж., Майерс Р., Ли Й, Чен Й, Шен Х, Феник-Мелоди Дж. И др. . Роль АМФ-активированной протеинкиназы в механизме действия метформина. J Clin Invest. (2001) 108: 1167–74. 10.1172 / JCI13505 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Чжан С.С., Ли М., Ма Т, Цзун И, Цуй Дж., Фэн Дж. В. и др. . Метформин активирует AMPK через лизосомный путь. Cell Metab. (2016) 24: 521–2. 10.1016 / j.cmet.2016.09.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Лин СК, Харди Д.Г. AMPK: определение уровня глюкозы, а также энергетического статуса клеток. Cell Metab. (2018) 27: 299–313. 10.1016 / j.cmet.2017.10.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мартин М., Марэ Р. Метформин: лекарство от диабета от рака или лекарство от рака для диабетиков? J Clin Oncol. (2012) 30: 2698–700. 10.1200 / JCO.2012.42.1677 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Стайнен Б., Абд-Раббо Д., Коварзик Дж., Миллер-Флеминг Л., Аулах С.К., Гарно П. и др.. В динамике гомомерного комплекса белков выявляются изменения биохимического состояния клеток. Клетка. (2018) 175: 1418–29. 10.1016 / j.cell.2018.09.050 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Дефронцо Р.А., Гудман А.М.. Эффективность метформина у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом. Многоцентровая группа по изучению метформина. N Engl J Med. (1995) 333: 541–9. 10.1056 / NEJM199508313330902 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Гарбер А.Дж., Дункан Т.Г., Гудман А.М., Миллс Д.Дж., Рольф Дж.Л. Эффективность метформина при диабете II типа: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования зависимости реакции от дозы.Am J Med. (1997) 103: 491–7. 10.1016 / S0002-9343 (97) 00254-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Кан С.Е., Хаффнер С.М., Хайзе М.А., Герман У.Х., Холман Р.Р., Джонс Н.П. и др. Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом. N Engl J Med. (2006) 355: 2427–43. 10.1056 / NEJMoa066224 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Шарпантье Г., Флери Ф., Кабир М., Ваур Л., Халими С. Улучшение гликемического контроля за счет добавления глимепирида к монотерапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа. Diabet Med.(2001) 18: 828–34. 10.1046 / j.1464-5491.2001.00582.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Эффект комбинированной терапии метформином и розиглитазоном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. (2000) 283: 1695–702. 10.1001 / jama.283.13.1695 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розенсток Дж., Чак Л., Гонсалес-Ортис М., Мертон К., Крейг Дж., Капуано Дж. И др. . Первоначальная комбинированная терапия канаглифлозином и метформином в сравнении с каждым компонентом в качестве монотерапии при сахарном диабете 2 типа, не получавшем лекарств.Уход за диабетом. (2016) 39: 353–62. 10.2337 / dc15-1736 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Softeland E, Meier JJ, Vangen B, Toorawa R, Maldonado-Lutomirsky M, Broedl UC. Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым линаглиптином и метформином: 24-недельное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах. Уход за диабетом. (2017) 40: 201–9. 10.2337 / dc16-1347 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T., Vanamo R, Heikkila M.Сравнение схем инсулина перед сном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Рандомизированное контролируемое исследование. Ann Intern Med. (1999) 130: 389–96. 10.7326 / 0003-4819-130-5-199

0-00002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger Van Der Burg B и др. . Комбинация инсулина и метформина в лечении диабета 2 типа. Уход за диабетом. (2002) 25: 2133–40. 10.2337 / diacare.25.12.2133 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Лин И, Ван К., Ма Ц., Ван Х, Гонг З., Чжан Р. и др.Оценка метформина на улучшение когнитивных функций у пациентов с когнитивными нарушениями сосудов без деменции и аномальным метаболизмом глюкозы. Front Aging Neurosci. (2018) 10: 227 10.3389 / fnagi.2018.00322 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Li Y, Tan J, Wang Q, Duan C, Hu Y, Huang W. Сравнение индивидуальных эффектов метформина и розиглитазона и их комбинации у тучных женщин с синдромом поликистозных яичников: рандомизированное контролируемое исследование. Fertil Steril. (2019) 113: 197–204.10.1016 / j.fertnstert.2019.09.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Роуэн Дж. А., Гаага В. М., Гао В., Баттин М. Р., Мур депутат. Метформин против инсулина для лечения гестационного диабета. N Engl J Med. (2008) 358: 2003–15. 10.1056 / NEJMoa0707193 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Роуэн Дж. А., Раш Э. К., Планк Л. Д., Лу Дж., Оболонкин В., Пальто С. и др. . Метформин при гестационном диабете: наблюдение за потомством (МиГ ТОФУ): состав тела и метаболические исходы в возрасте 7-9 лет. BMJ Open Diabetes Res Care.(2018) 6: e000456. 10.1136 / bmjdrc-2017-000456 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Черный ДЗИ, Лам ТКТ. Инстинктивное ощущение метформина. Cell Metab. (2018) 28: 808–10. 10.1016 / j.cmet.2018.11.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Шоу Р.Дж., Ламия К.А., Васкес Д., Ку С.Х., Бардиси Н., Депиньо Р.А. и др. . Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина. Наука. (2005) 310: 1642–6. 10.1126 / science.1120781 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37.Фуллертон, доктор медицины, Галич С., Марсинко К., Сиккема С., Пулинилкуннил Т., Чен З.П. и др. . Единичные сайты фосфорилирования в Acc1 и Acc2 регулируют гомеостаз липидов и инсулино-сенсибилизирующие эффекты метформина. Nat Med. (2013) 19: 1649–54. 10.1038 / nm.3372 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G и др. . Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени.J Clin Invest. (2010) 120: 2355–69. 10.1172 / JCI40671 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Мадираджу А.К., Эрион Д.М., Рахими Й., Чжан Х.М., Брэддок Д.Т., Олбрайт Р.А. и др. . Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа. (2014) 510: 542–6. 10.1038 / nature13270 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. He L, Sabet A, Djedjos S, Miller R, Sun X, Hussain MA и др. . Метформин и инсулин подавляют глюконеогенез в печени за счет фосфорилирования связывающего белка CREB.Клетка. (2009) 137: 635–46. 10.1016 / j.cell.2009.03.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Херциг С., Лонг Ф., Джала США, Хедрик С., Куинн Р., Бауэр А. и др. . CREB регулирует глюконеогенез в печени через коактиватор PGC-1. Природа. (2001) 413: 179–83. 10.1038 / 350

[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хауэлл Дж. Дж., Хеллберг К., Тернер М., Тэлботт Дж., Колар М. Дж., Росс Д. С. и др. . Метформин подавляет передачу сигналов mTORC1 в печени посредством дозозависимых механизмов, включающих AMPK и комплекс TSC.Cell Metab. (2017) 25: 463–71. 10.1016 / j.cmet.2016.12.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Миллер Р.А., Чу К., Се Дж., Форец М., Виоллет Б., Бирнбаум М.Дж. Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Природа. (2013) 494: 256–60. 10.1038 / nature11808 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Хантер Р. У., Хью Си С., Лантье Л., Сунделин Е. И., Пегги М., Зекирадж Е. и др. . Метформин снижает выработку глюкозы в печени за счет ингибирования фруктозо-1-6-бисфосфатазы.Nat Med. (2018) 24: 1395–406. 10.1038 / s41591-018-0159-7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Гантон Дж. Э., Делханти П. Дж., Такахаши С., Бакстер Р. Метформин быстро увеличивает активацию рецептора инсулина в печени человека и передает сигналы преимущественно через субстрат-2 рецептора инсулина. J Clin Endocrinol Metab. (2003) 88: 1323–32. 10.1210 / jc.2002-021394 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кристенсен JM, Treebak JT, Schjerling P, Goodyear L, Wojtaszewski JF. Две недели лечения метформином индуцируют AMPK-зависимое усиление инсулино-стимулированного захвата глюкозы камбаловидной мышцей мышей.Am J Physiol Endocrinol Metab. (2014) 306: E1099–109. 10.1152 / ajpendo.00417.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Гу С., Ши Дж., Тан З., Сони М., Ху Х, Ши Л. и др. . Сравнение глюкозоснижающего эффекта метформина и акарбозы при сахарном диабете 2 типа: метаанализ. PLoS ONE. (2015) 10: e0126704. 10.1371 / journal.pone.0126704 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F и др. . Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа.Природа. (2012) 490: 55–60. 10.1038 / nature11450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergstrom G, Behre CJ, Fagerberg B и др. . Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа. (2013) 498: 99–103. 10.1038 / nature12198 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ву Х., Эстев Э., Тремароли В., Хан М. Т., Цезарь Р., Маннерас-Холм Л. и др. . Метформин изменяет микробиом кишечника людей с диабетом 2 типа, ранее не получавшим лечения, что способствует терапевтическому эффекту препарата.Nat Med. (2017) 23: 850–8. 10,1038 / нм.4345 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Sun L, Xie C, Wang G, Wu Y, Wu Q, Wang X и др. . Микробиота кишечника и кишечная FXR опосредуют клинические преимущества метформина. Nat Med. (2018) 24: 1919–29. 10.1038 / s41591-018-0222-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Подгорецкая М., Ибанез Б., Дмошинская А. Метформин — его потенциальные противораковые и антивозрастные эффекты. Postepy Hig Med Dosw. (2017) 71: 170–5. 10.5604 / 01.3001.0010.3801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53.Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф., Михайлова М.М., Мери А., Васкес Д.С. и др. . Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма. Mol Cell. (2008) 30: 214–26. 10.1016 / j.molcel.2008.03.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Thompson MD, Cole DE, Jose PA, Chidiac P. G, дополнительные белки рецептора, связанные с белком, и передача сигналов: фармакогеномные идеи. Методы Мол биол. (2014) 1175: 121–52. 10.1007 / 978-1-4939-0956-8_7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кишфалви К., Эйбл Дж., Синнетт-Смит Дж., Розенгурт Э.Метформин разрушает перекрестные помехи между сигнальными системами рецептора, связанного с G-белком, и рецептора инсулина и подавляет рост рака поджелудочной железы. Cancer Res. (2009) 69: 6539–45. 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0418 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Холлштейн М, Сидранский Д., Фогельштейн Б., Харрис СС. мутации p53 при раке человека. Наука. (1991) 253: 49–53. 10.1126 / science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Сересо М., Тишет М., Аббе П., Оханна М., Лехрайки А., Руо Ф. и др.. Метформин блокирует инвазию меланомы и развитие метастазов AMPK / p53-зависимым образом. Mol Cancer Ther. (2013) 12: 1605–15. 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-1226-T [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Saxton RA, Sabatini DM. Передача сигналов mTOR при росте, метаболизме и болезнях. Клетка. (2017) 169: 361–71. 10.1016 / j.cell.2017.03.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Календер А., Селварадж А., Ким С.Ю., Гулати П., Брюле С., Виоллет Б. и др. . Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом.Cell Metab. (2010) 11: 390–401. 10.1016 / j.cmet.2010.03.014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Algire C, Моисеева O, Deschenes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, et al. . Метформин снижает количество эндогенных активных форм кислорода и связанное с ними повреждение ДНК. Рак Пред. Рез. (2012) 5: 536–43. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0536 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Курелак И., Умеш Ганеш Н., Иорио М., Порчелли А. М., Гаспар Г. Многогранные эффекты метформина на микросреду опухоли.Semin Cell Dev Biol. (2019) 98: 90–7. 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Суй X, Сюй Y, Ван X, Хан В., Пан Х, Сяо М. Метформин: новый, но неоднозначный препарат в профилактике и лечении рака. Мол Фарм. (2015) 12: 3783–91. 10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00577 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Моисеева О., Дешен-Симард Х, Сен-Жермен Э., Игельманн С., Хуот Г., Кадар А.Е. и др. . Метформин подавляет секреторный фенотип, связанный со старением, препятствуя активации IKK / NF-kappaB.Ячейка старения. (2013) 12: 489–98. 10.1111 / acel.12075 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Бландино Дж., Валерио М., Чиоче М., Мори Ф., Касадей Л., Пулито С. и др. . Метформин вызывает противоопухолевые эффекты за счет последовательной модуляции DICER и c-MYC. Nat Commun. (2012) 3: 865. 10.1038 / ncomms1859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Эльгенды М., Чиро М., Хоссейни А., Вайсманн Дж., Маццарелла Л., Феррари Е и др. . Комбинация гипогликемии и метформина ухудшает метаболическую пластичность и рост опухоли за счет модуляции оси PP2A-GSK3beta-MCL-1.Раковая клетка. (2019) 35: 798–815 e795. 10.1016 / j.ccell.2019.03.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Раффагелло Л., Ли С., Сафди Ф.М., Вей М., Мадиа Ф., Бьянки Дж. И др. Дифференциальная устойчивость к стрессу, зависящая от голода, защищает нормальные, но не раковые клетки от высокодозной химиотерапии. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105: 8215–20. 10.1073 / pnas.0708100105 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Tao Z, Shi A, Lu C, Song T, Zhang Z, Zhao J. Рак груди: эпидемиология и этиология.Cell Biochem Biophys. (2015) 72: 333–8. 10.1007 / s12013-014-0459-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Бьянкини Дж., Балко Дж. М., Майер И. А., Сандерс М. Е., Джанни Л. Тройной отрицательный рак груди: проблемы и возможности гетерогенного заболевания. Нат Рев Клин Онкол. (2016) 13: 674–90. 10.1038 / nrclinonc.2016.66 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Зенке-Кавасаки Ю., Дохи Ю., Катох Ю., Икура Т., Икура М., Асахара Т. и др. . Гем вызывает убиквитинирование и деградацию фактора транскрипции Bach2.Mol Cell Biol. (2007) 27: 6962–71. 10.1128 / MCB.02415-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Ли Дж., Yesilkanal AE, Wynne JP, Frankenberger C, Liu J, Yan J и др. . Эффективная комбинированная терапия рака молочной железы, направленная на BACh2 и митохондриальный метаболизм. Природа. (2019) 568: 254–8. 10.1038 / s41586-019-1005-x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Keane NA, Glavey SV, Krawczyk J, O’dwyer M. AKT как терапевтическая мишень при множественной миеломе. Мнение эксперта — цели.(2014) 18: 897–915. 10.1517 / 14728222.2014.7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Джаганнатан С., Абдель-Малек М.А., Малек Э., Вад Н., Латиф Т., Андерсон К.С. и др. . Фармакологические исследования выявляют метформин, который подавляет GRP78-зависимую аутофагию, чтобы усилить противомиеломный эффект бортезомиба. Лейкемия. (2015) 29: 2184–91. 10.1038 / leu.2015.157 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Polak R, Buitenhuis M. Модуль передачи сигналов PI3K / PKB как ключевой регулятор гемопоэза: значение для терапевтических стратегий при лейкемии.Кровь. (2012) 119: 911–23. 10.1182 / blood-2011-07-366203 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ши В.Й., Сяо Д., Ван Л., Донг Л.Х., Ян ZX, Шен ZX и др. . Терапевтическая активация метформина / AMPK блокировала рост клеток лимфомы за счет ингибирования пути mTOR и индукции аутофагии. Cell Death Dis. (2012) 3: e275. 10.1038 / cddis.2012.13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Ян YX, Хеннесси S, Льюис JD. Инсулинотерапия и риск колоректального рака у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Гастроэнтерология. (2004) 127: 1044–50. 10.1053 / j.gastro.2004.07.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G и др. . Снижение риска колоректального рака при терапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа: метаанализ. Уход за диабетом. (2011) 34: 2323–8. 10.2337 / dc11-0512 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Фицморис С., Аллен С., Барбер Р.М., Баррегард Л., Бхутта З.А., Бреннер Х. и др. . Глобальная, региональная и национальная заболеваемость раком, смертность, потерянные годы жизни, годы, прожитые с инвалидностью, и годы жизни с поправкой на инвалидность для 32 онкологических групп, 1990–2015 годы: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней.JAMA Oncol. (2017) 3: 524–48. 10.1001 / jamaoncol.2016.5688 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Ко Э.М., Уолтер П., Джексон А., Кларк Л., Франасиак Дж., Болак С. и др. . Метформин увеличивает выживаемость при раке эндометрия. Gynecol Oncol. (2014) 132: 438–42. 10.1016 / j.ygyno.2013.11.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Demierre MF. Эпидемиология и профилактика меланомы кожи. Варианты лечения Curr Oncol. (2006) 7: 181–6. 10.1007 / s11864-006-0011-z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.Эггермонт А.М., Шпатц А., Роберт С. Меланома кожи. Ланцет. (2014) 383: 816–27. 10.1016 / S0140-6736 (13) 60802-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Ли К., Чжан Т.Т., Ван Ф, Цуй Б., Чжао С.Х., Ю Дж.Дж. и др. . Метформин подавляет прогрессирование меланомы, ингибируя KAT5-опосредованное ацетилирование SMAD3, транскрипционную активность и экспрессию TRIB3. Онкоген. (2018) 37: 2967–81. 10.1038 / s41388-018-0172-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Линнард-Палмер Л. Использование моделирования в педиатрической онкологии. Принципы безопасности медсестер: обеспечение компетентной практики за счет использования мнемоники, дорожных карт химиотерапии и обучения на основе конкретных случаев.J Pediatr Nurs. (2012) 27: 283–6. 10.1016 / j.pedn.2012.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Манди ГР. Метастазы в кость: причины, последствия и терапевтические возможности. Нат Рев Рак. (2002) 2: 584–93. 10.1038 / nrc867 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Lee YS, Kim YS, Lee SY, Kim GH, Kim BJ, Lee SH и др. . Киназа AMP действует как негативный регулятор RANKL при дифференцировке остеокластов. Кость. (2010) 47: 926–37. 10.1016 / j.bone.2010.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87.Despres JP, Lemieux I. Абдоминальное ожирение и метаболический синдром. Природа. (2006) 444: 881–7. 10.1038 / nature05488 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Ким EK, Ли SH, Jhun JY, Byun JK, Jeong JH, Lee SY и др. . Метформин предотвращает ожирение печени и улучшает баланс белого / коричневого жира на модели мышей с ожирением, индуцируя FGF21. Медиаторы Inflamm. (2016) 2016: 5813030. 10.1155 / 2016/5813030 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Карисе I, Баргут ТК, Дель Соль М, Агила МБ, Мандарим-Де-Ласерда, Калифорния.Метформин усиливает митохондриальный биогенез и термогенез в коричневых адипоцитах мышей. Biomed Pharmacother. (2019) 111: 1156–65. 10.1016 / j.biopha.2019.01.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Zhang X, Zhao Y, Xu J, Xue Z, Zhang M, Pang X и др. . Модуляция кишечной микробиоты берберином и метформином во время лечения ожирения у крыс, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Научный доклад (2015) 5: 14405. 10.1038 / srep14405 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Сингх С., Сингх П.П., Сингх А.Г., Мурад М.Х., Санчес В.Антидиабетические препараты и риск гепатоцеллюлярного рака: систематический обзор и метаанализ. Am J Gastroenterol. (2013) 108: 881–91. 10.1038 / ajg.2013.5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, Kuhajda F, Ronnet G, Diehl AM. Метформин обращает вспять жировую болезнь печени у мышей с ожирением и дефицитом лептина. Nat Med. (2000) 6: 998–1003. 10.1038 / 79697 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Лавин Дж. Э., Швиммер Дж. Б., Ван Натта М. Л., Моллестон Дж. П., Мюррей К. Ф., Розенталь П. и др.. Влияние витамина Е или метформина на лечение неалкогольной жировой болезни печени у детей и подростков: рандомизированное контролируемое исследование TONIC. ДЖАМА. (2011) 305: 1659–68. 10.1001 / jama.2011.520 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Тийккайнен М., Хаккинен А.М., Коршенинникова Э., Найман Т., Макиматтила С., Ики-Ярвинен Х. Влияние розиглитазона и метформина на содержание жира в печени, инсулинорезистентность печени, клиренс инсулина и экспрессию генов в жировой ткани у пациентов с диабетом 2 типа.Сахарный диабет. (2004) 53: 2169–76. 10.2337 / диабет.53.8.2169 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Cone CJ, Bachyrycz AM, Murata GH. Гепатотоксичность, связанная с терапией метформином при лечении сахарного диабета 2 типа с неалкогольной жировой болезнью печени. Энн Фармакотер. (2010) 44: 1655–9. 10.1345 / aph.1P099 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Musso G, Cassader M, Gambino R. Неалкогольный стеатогепатит: новые молекулярные мишени и терапевтические стратегии. Nat Rev Drug Discov. (2016) 15: 249–74.10.1038 / nrd.2015.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Raber I., Mccarthy CP, Vaduganathan M, Bhatt DL, Wood DA, Cleland JGF, et al. . Повышение и снижение аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Ланцет. (2019) 393: 2155–67. 10.1016 / S0140-6736 (19) 30541-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Хенизер К.Г., Кашьяп С.Р., Касумов Т. Систематический обзор: оценка влияния метформина на модификацию и функцию липопротеинов. Obes Sci Pract. (2019) 5: 36–45. 10.1002 / osp4.309 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Мохан М., Аль-Талабани С., Маккинни А., Морди И.Р., Сингх Дж.С.С., Ганди С.Дж. и др. . Рандомизированное контролируемое исследование метформина при гипертрофии левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца без диабета: исследование MET-REMODEL. Eur Heart J. (2019) 40: 3409–17. 10.1093 / eurheartj / ehz203 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Лосордо DW, Генри TD. Новое определение старения? Измерение регенеративной способности пациентов.Circ Res. (2016) 119: 774–5. 10.1161 / CIRCRESAHA.116.309622 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Hoeijmakers JH. Повреждение ДНК, старение и рак. N Engl J Med. (2009) 361: 1475–85. 10.1056 / NEJMra0804615 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Рубинштейн Д.К., Марино Г., Кремер Г. Аутофагия и старение. Клетка. (2011) 146: 682–95. 10.1016 / j.cell.2011.07.030 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34) Группа перспективных исследований диабета Великобритании (UKPDS).Ланцет. (1998) 352: 854–65. 10.1016 / S0140-6736 (98) 07037-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Го М., Ми Дж., Цзян К. М., Сюй Дж. М., Тан Й.Й., Тиан Дж. И др. . Метформин может оказывать антидепрессивное действие за счет улучшения когнитивных функций у пациентов с депрессией и сахарным диабетом. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2014) 41: 650–6. 10.1111 / 1440-1681.12265 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Валенсия WM, Palacio A, Tamariz L, Florez H. Метформин и старение: улучшение результатов старения за пределами контроля гликемии.Диабетология. (2017) 60: 1630–8. 10.1007 / s00125-017-4349-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Сон Ю.М., Ли Ю.Х., Ким Дж.В., Хам Д.С., Канг Э.С., Ча Б.С. и др. . Метформин облегчает гепатостеатоз, восстанавливая опосредованную SIRT1 индукцию аутофагии через АМФ-активируемый протеинкиназно-независимый путь. Аутофагия. (2015) 11: 46–59. 10.4161 / 15548627.2014.984271 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Чавла Л.С., Киммел П.Л. Острое повреждение почек и хроническая болезнь почек: интегрированный клинический синдром.Kidney Int. (2012) 82: 516–24. 10.1038 / ki.2012.208 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA. Лактоацидоз у больных сахарным диабетом, принимающих метформин. N Engl J Med. (1998) 338: 265–6. 10.1056 / NEJM199801223380415 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Ли М., Катерелос М., Глейх К., Галич С., Кемп Б.Э., Маунт П.Ф. и др. . Фосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы с помощью AMPK снижает фиброз почек и имеет важное значение для антифибротического действия метформина.J Am Soc Nephrol. (2018) 29: 2326–36. 10.1681 / ASN.2018010050 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Белл С., Фарран Б., Макгурнаган С., Маккриммон Р. Дж., Лиз Г. П., Петри Дж. Р. и др. . Риск острого повреждения почек и выживаемость у пациентов, получавших метформин: наблюдательное когортное исследование. BMC Nephrol. (2017) 18: 163. 10.1186 / s12882-017-0579-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Метформин и его преимущества при различных заболеваниях

Фронт-эндокринол (Лозанна).2020; 11: 191.

Ziquan Lv

² Отделение молекулярной эпидемиологии, Шэньчжэньский центр по контролю и профилактике заболеваний, Шэньчжэнь, Китай

Яцзе Го

¹ Восьмая больница при Университете Сунь Ятсена, Шэньчжэнь , Китай

¹ Восьмая дочерняя больница Университета Сунь Ятсена, Шэньчжэнь, Китай

² Отделение молекулярной эпидемиологии Шэньчжэньского центра по контролю и профилактике заболеваний, Шэньчжэнь, Китай

Под редакцией: Hiu Yee Kwan , Гонконгский баптистский университет, Гонконг

Рецензент: Марта Летиция Хрибал, Университет Катандзаро, Италия; Майлз Дуглас Томпсон, Калифорнийский университет, Сан-Диего, США

Эта статья была отправлена ​​в Cellular Endocrinology, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

Поступила 12 августа 2019 г .; Принята в печать 18 марта 2020 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Метформин — широко используемый препарат бигуанида благодаря его безопасности и низкой стоимости. Он использовался более 60 лет для лечения диабета 2 типа на ранних стадиях из-за его выдающейся способности снижать уровень глюкозы в плазме. Со временем были обнаружены различные применения метформина, и была подтверждена польза метформина при различных заболеваниях и даже при старении. Эти заболевания включают рак (например, рак груди, рак эндометрия, рак костей, колоректальный рак и меланому), ожирение, заболевания печени, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек.Метформин оказывает разные эффекты через разные сигнальные пути. Однако механизмы, лежащие в основе этих различных преимуществ, еще предстоит выяснить. Цель этого обзора — предоставить краткое изложение преимуществ метформина и обсудить возможные основные механизмы.

Ключевые слова: метформин, преимущества, заболевания, комплекс I митохондриальной дыхательной цепи, AMPK

Введение

Метформин, производное бигуанида, является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения диабета 2 типа (T2D), и он используется уже почти столетие (1).В 1918 году у животных было обнаружено, что гуанидин обладает антидиабетическими свойствами, но, к сожалению, в клинических испытаниях он оказался токсичным (2, 3). Это побудило ученых искать более безопасные замены. В 1920-х годах был синтезирован метформин (гидрохлорид 1,1-диметилбигуанида). С тех пор метформин стал препаратом первого выбора для лечения СД2 из-за его замечательной способности снижать уровень глюкозы в плазме (3–5). В последние годы было обнаружено много дополнительных неожиданных, но эффективных ролей метформина. Исследования показали, что метформин оказывает сильное влияние на многие виды рака (6, 7), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (8), заболевания печени (9), ожирение (10), нейродегенеративные заболевания (11) и заболевания почек (12).Единственное лекарство или комбинированная терапия с другими лекарствами доказали свою эффективность при лечении различных заболеваний.

Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I (13, 14), что приводит к активации AMPK (аденозин-5′-монофосфат-активируемая протеинкиназа) (15). Митохондриальный комплекс I жизненно важен для транспорта электронов. В результате продукция АТФ (аденозинтрифосфата) снижается, а внутриклеточная концентрация АДФ (аденозиндифосфата) увеличивается. Следовательно, клеточные уровни AMP (аденозинмонофпсфата) повышаются, в конечном итоге активируя AMPK (14, 16).Более того, недавнее исследование показало, что метформин может активировать AMPK через лизосомный путь, то есть путь AXIN / LKB1-v-ATPase-Regulator (17). AMPK является ключевым регулятором множества метаболических путей, включая метаболизм глюкозы, метаболизм липидов и энергетический гомеостаз (18, 19). Кроме того, метформин играет важную роль, подавляя передачу сигналов рецептора инсулина и IGF, что приводит к изменениям метаболического гомеостаза (20). Недавно с помощью hd PCA (анализы комплементации белков и фрагментов «гомомерной динамики»), стратегии, которая позволяет картировать функции генов и пути воздействия лекарственных средств, было обнаружено, что уровни белков, которые отвечают за широкий набор клеточных процессов, включая энергетический обмен, старение и рак, были изменены метформином (21).Однако механизмы, лежащие в основе действия метформина в регуляции заболеваний, до сих пор полностью не изучены. Здесь мы суммируем функции метформина и обсуждаем лежащие в основе механизмы с различных точек зрения, что может помочь сделать выводы для будущих исследований.

Метформин и диабет

Многочисленные исследования и клинические испытания показали, что монотерапия метформином или комбинированная терапия с другими сахароснижающими препаратами эффективна при лечении СД2.В отчете 1995 года показано, что метформин способен снижать уровень глюкозы в плазме, и в последующие десятилетия были обнаружены новые роли метформина при диабете. В исследовании 1995 года, проведенном Defronzo et al., 289 пациентов с диабетом лечились метформином или плацебо. Через 29 недель в группе метформина были выявлены более низкие средние уровни глюкозы в плазме натощак и HbA _1c (22). В исследовании 1997 года, проведенном Гарбером, 451 больному диабетом давали разные дозы метформина (от 500 до 2000 мг в день).Через 14 недель было обнаружено, что эффективность метформина зависит от дозы (23). В 2006 году было опубликовано 5-летнее рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, в котором метформин сравнивали с глибенкламидом и розиглитазоном, другими антидиабетическими препаратами. Результаты показали, что уровни глюкозы в плазме натощак меньше всего снижались розиглитазоном и больше всего глибенкламидом, при этом метформин проявлял промежуточные эффекты (24).

В некоторых случаях метформин используется в сочетании с другими антидиабетическими препаратами или реагентами.Например, в 29-недельном исследовании с участием 632 человек комбинация метформина и глибенкламида показала лучший контроль глюкозы, чем один метформин (22). Глимепирид показал аналогичные результаты в клиническом исследовании с участием 372 человек (25). Другое исследование показало, что метформин и троглитазон приводят к более сильному снижению уровня глюкозы в плазме натощак и постпрандиального уровня глюкозы после 3 месяцев лечения, чем лечение одним метформином (26). Более того, исследования показали, что комбинированная терапия метформином с ингибиторами DPP4, ингибиторами SGLT2 или агонистами рецепторов GLP1 также показала эффективный контроль уровня глюкозы без дополнительного риска гипогликемии (27, 28).Комбинация метформина и инсулина — еще один способ лечения диабета. В исследовании с участием 96 пациентов эта комбинация показала лучший контроль уровня глюкозы и набора веса, чем лечение одним метформином (29). В другом исследовании с участием 390 пациентов комбинация с инсулином также показала лучший контроль глюкозы, чем лечение одним метформином (30).

Кроме того, метформин улучшает чувствительность к инсулину и снижает уровень инсулина натощак у пациентов с когнитивными нарушениями и аномальным метаболизмом глюкозы (31).Метформин — рациональный выбор для лечения беременных с СД2, гестационным диабетом (ГСД) и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Было показано, что метформин оказывает более сильное снижающее воздействие на массу тела пациентов с СПКЯ, чем розиглитазон. По данным in vitro и in vivo исследований, включая исследования на животных и клинические испытания, использование метформина во время беременности становится все более распространенным во всем мире (32). Тем не менее, безопасность вызывает споры. Исследования показали, что у детей, подвергшихся воздействию метформина, может быть более высокая распространенность ожирения, ИМТ, объема брюшного жира или артериального давления (33, 34).Другое исследование показало, что пациенты, принимавшие метформин более 10 лет, имели повышенный риск недостаточности бета-клеток и инсулинорезистентности (35). Хотя для изучения возможных эффектов метформина на клетки и ткани человека могут потребоваться длительные последующие исследования, метформин, несомненно, является предпочтительным вариантом лечения пациентов с диабетом.

Метформин проявляет свои антигипергликемические эффекты в основном за счет подавления продукции глюкозы в печени через AMPK-зависимые (36, 37) или независимые пути (38, 39).С одной стороны, метформин ингибирует глюконеогенез за счет AMPK-зависимой активации SHP (малого гетеродимерного партнера) и ингибирования фосфорилирования CBP (CREB-связывающего белка) (40), подавляя, таким образом, экспрессию глюконеогенных генов, таких как G6Pase (глюкоза 6 фосфатаза), PEPCK (фосфоенолпируваткарбоксиказа) и PC (пируваткарбоксилаза) (41). Более того, активация AMPK приводит к ингибированию mTORC1 (мишень рапамицинового комплекса I у млекопитающих), что также приводит к подавлению глюконеогенеза (42).С другой стороны, метформин ингибирует выработку глюкозы в печени AMPK-независимым образом. Исследования показали, что метформин ослабляет способность глюкагона (43) или ингибирует митохондриальный GPD (глицерин-3-фосфатдегидрогеназу), что впоследствии приводит к нарушению утилизации лактата для глюконеогенеза (39). Недавнее исследование также продемонстрировало, что метформин напрямую нацелен на FBP1 (фруктозо-1,6-бисфосфатаза-1), фермент, контролирующий скорость глюконеогенеза, ингибирующий выработку глюкозы в печени (44).Другие исследования показали, что метформин может также усиливать опосредованный GLUT1 (переносчик глюкозы 1) транспорт глюкозы в гепатоциты за счет активации IRS2 (второй субстрат инсулинового рецептора), снижая уровень глюкозы в плазме (45).

Помимо снижения выработки глюкозы в печени, метформин также снижает уровень глюкозы за счет увеличения (i) опосредованного GLUT4 (транспортера глюкозы 4) захвата глюкозы скелетными мышцами (46) и (ii) абсорбции глюкозы в кишечнике (47). Метформин также стимулирует высвобождение GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), тем самым увеличивая секрецию инсулина и снижая уровни глюкозы в плазме.Более того, недавние исследования показали, что микробиота кишечника может быть мишенью для метформина. Все большее количество исследований показало дисбактериоз кишечной микробиоты у пациентов с СД2 (48, 49). В рандомизированном двойном слепом исследовании ученые обнаружили, что метформин влияет на состав и функцию микробиоты кишечника (50), обеспечивая новое понимание механизма, лежащего в основе антидиабетических эффектов метформина. После кратковременного приема метформина количество Bacteroides fragilis в кишечнике снизилось, что привело к увеличению уровня GUDCA (гликурсодексойхолевой кислоты).Повышение уровня GUDCA подавляет кишечный FXR (рецептор фарнезоида X), что улучшает толерантность к глюкозе (51).

Метформин и рак

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метформин подавляет рост, выживание и метастазирование различных типов опухолевых клеток, в том числе опухолевых клеток молочной железы, печени, костей, поджелудочной железы, эндометрия, колоректального рака, почек и легких (52). Противораковые свойства метформина зависят от его прямого и косвенного регулирования метаболизма клеток. Прямые эффекты опосредуются AMPK-зависимыми и независимыми путями.(i) Метформин активирует AMPK, что приводит к ингибированию передачи сигналов mTOR, и в результате нарушается синтез белка, а рост и пролиферация клеток подавляются (53). Например, метформин может ингибировать перекрестные помехи между рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR) (54) и системами передачи сигналов рецептора инсулина, что, возможно, способствует ингибированию пролиферации рака поджелудочной железы (55). Р53 считается критическим геном-супрессором опухолей при раке человека (56). Исследования показали, что р53 участвует в противораковых эффектах метформина (57).Метформин активирует AMPK, а затем индуцирует фосфорилирование p53 для предотвращения клеточной инвазии и метастазирования (57). (ii) Метформин также ингибирует mTORC1, ключевой регулятор роста клеток, который может интегрировать внутриклеточные и внеклеточные стимулы (58) независимым от AMPK образом (59). Кроме того, метформин подавляет митохондриальный комплекс I, тем самым предотвращая образование активных форм кислорода (АФК) и дополнительно уменьшая повреждение ДНК, подавляя развитие рака (60). Предыдущие исследования также показали, что метформин может подавлять развитие рака, активируя аутофагию и апоптоз через AMPK-независимый путь.

Учитывая косвенные положительные эффекты метформина при раке, исследования показали, что метформин может регулировать ангиогенез, фибробласты, опухолевые макрофаги и иммуносупрессию, изменяя микроокружение опухоли (61). Как противодиабетический препарат, метформин снижает уровень глюкозы в плазме, тем самым подавляя пролиферацию и выживаемость раковых клеток (62). В других исследованиях сообщалось, что метформин может активировать иммунный ответ против раковых клеток (16) или снижать активность NF-κB (ядерного фактора-κB), что приводит к снижению секреции провоспалительных цитокинов (63).Кроме того, предполагается, что микроРНК опосредует одно из противораковых действий метформина. Исследования показали, что метформин может индуцировать экспрессию DICER in vitro и in vivo , ключевого фермента в регуляции биогенеза микроРНК (64). Недавнее исследование показало, что метформин в сочетании с гипогликемией, индуцированной натощак, синергетически снижает метаболическую пластичность и рост опухоли по оси PP2A / GSK3β / MCL-1 (65). Было высказано предположение, что опухолевые клетки чередуют гликолиз и окислительное фосфорилирование (OXPHOS), чтобы адаптироваться к метаболическим проблемам.Ограничение диеты посредством прерывистого голодания (IF) — это новый подход к подавлению развития опухолей (66), в то время как метформин является ингибитором OXPHOS. Было обнаружено, что комбинация метформина и прерывистого голодания показала самое сильное снижение роста опухоли, не вызывая потери веса или токсичности. Это предполагает, что в будущем могут быть разработаны другие потенциальные стратегии лечения опухолей с помощью метформина.

Рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин.Он управляется множеством клеточных путей, и его частота увеличивается с возрастом (67). Клеточный метаболизм глюкозы тесно связан с распространением и развитием рака груди. Несколько исследований показали, что метформин снижает частоту рака груди у пациентов с СД2 (68). Раковые клетки демонстрируют повышенное усвоение и метаболизм глюкозы и предпочитают гликолиз OXPHOS, что называется «эффектом Варбурга». Отмеченная особенность метформина заключается в снижении уровня глюкозы, тем самым ограничивая доступность энергии для раковых клеток.Также было показано, что метформин снижает экспрессию FAS, важного компонента пути синтеза жирных кислот, тем самым влияя на выживаемость раковых клеток.

Тройной отрицательный рак груди (TNBC) — это вид рака груди, который трудно вылечить из-за отсутствия одобренных таргетных методов лечения и эффективной химиотерапии с низкой токсичностью (69). Сообщалось, что BACh2 (BTB и CNC homology 1) является основным регулятором гликолиза и OXPHOS в TNBC и, следовательно, связан с эффектом Варбурга.Предыдущее исследование показало, что гем может подавлять экспрессию BACh2 и полезен при лечении TNBC (70). Недавнее исследование показало, что комбинированная терапия гема и метформина значительно подавляет рост опухоли и сильно подавляет TNBC (71). Эти результаты дают нам новое представление об использовании метформина в сочетании с другими препаратами для лечения опухолей.

Рак крови

В прогрессировании и лечении множественной миеломы (ММ) передача сигналов AKT занимает важное место.При ММ экспрессия AKT всегда высока, даже на поздних стадиях (72). Исследования показали, что метформин ингибирует передачу сигналов AKT / mTOR, тем самым нарушая пролиферацию клеток MM. Кроме того, метформин может также ингибировать GRP78 (регуляторный белок 78 глюкозы), чтобы еще больше нарушить образование аутофагосом и увеличить апоптоз, усиливая антимиеломные эффекты бротезомиба (73).

На лейкоз приходится 2,8% всех онкологических заболеваний и 3,4% смертей от рака во всем мире. Аберрантная активация пути PI3K / AKT / mTOR является одним из наиболее частых биохимических признаков лейкемии (74).Метформин подавляет передачу сигналов AKT / mTOR и, следовательно, может быть эффективным методом лечения лейкемии. Метформин играет полезную роль в лимфоме человека, подавляя передачу сигналов mTOR без участия AKT, а подавление mTOR впоследствии приводит к подавлению роста В-клеток и Т-клеток (75).

Колоректальный рак

Колоректальный рак (CRC) также является одним из наиболее распространенных видов рака в мире, и его заболеваемость растет в странах с низким и средним уровнем доходов.Недавно многочисленные исследования, включая фундаментальные, клинические и эпидемиологические исследования, показали, что метформин может быть кандидатом на химиопрофилактику для снижения риска развития CRC. В 2004 году отчет продемонстрировал взаимосвязь между метформином и CRC (76), а в последующие годы о благотворном влиянии метформина на регуляцию развития CRC сообщалось в нескольких исследованиях (77). Метформин может оказывать свои фармакодинамические эффекты через ось кишечник-мозг-печень, но эти механизмы требуют дальнейшего изучения.В кишечнике метформин увеличивает поглощение глюкозы и концентрацию лактата. Введение метформина увеличивает пул желчных кислот в кишечнике, что может влиять на секрецию GLP-1 и уровень холестерина. Кроме того, метформин изменяет микробиом, влияя на регуляцию метаболизма, такого как гомеостаз глюкозы, метаболизм липидов и энергетический обмен (78). Эти изменения способствуют торможению развития и прогресса CRC.

Рак эндометрия

Рак эндометрия занимает пятое место среди злокачественных новообразований у женщин, частота которых растет как в развитых, так и в развивающихся странах (79).Нарушение метаболизма, вызванное метаболическим синдромом, таким как ожирение и гипергликемия, связано с развитием рака эндометрия. Метформин — эффективный противодиабетический препарат, исследования показали благотворное влияние метформина на развитие рака эндометрия. Исследования показали, что прием метформина улучшает выживаемость больных диабетом и раком эндометрия (80). Механизмы, участвующие в эффекте метформина при лечении рака эндометрия, — это в основном подавление митохондриального OXPHOS и активация AMPK, которые впоследствии ингибируют различные метаболические пути, включая STAT3, ZEB-1, ACC, mTOR и IGF-1.Это приводит к снижению синтеза белка и жирных кислот, усилению апоптоза и аутофагии, снижению пролиферации клеток и прогрессии клеточного цикла, что все вносит вклад в подавление рака эндометрия.

Меланома

Меланома — это наиболее агрессивный вид рака кожи, на который приходится почти 80% смертей, связанных с раком кожи. Из-за своей сильной инвазивной способности меланома часто метастазирует в лимфатические узлы, печень, легкие и даже центральную нервную систему (81).Из-за сильной резистентности к терапии и способности избежать иммунного ответа меланома представляет собой сложную проблему для общественного здравоохранения. В настоящее время доступны два антитела для лечения меланомы: ипилимумаб (анти-CTLA-4) и ниволумаб (анти-PD-1) (82). Однако 55–60% пациентов не реагируют на эти методы лечения, и срочно требуются новые стратегии лечения. Метформин может вызывать остановку клеточного цикла в фазе G0 – G1 в клетках меланомы. Другое исследование показало, что метформин может ослаблять рост и метастазирование меланомы за счет ингибирования экспрессии TRB3 (трибблс псевдокиназы 3) на моделях недиабетических и диабетических мышей (83).Благодаря активирующему эффекту AMPK метформин может влиять на гибель и пролиферацию клеток меланомы, а также на микроокружение опухоли. Было бы интересно изучить эффекты комбинированного лечения метформином с существующими терапиями или другими лекарствами для лечения меланомы.

Рак костей

По сравнению с раком, начинающимся в самой костной ткани, инвазия метастатического рака, особенно рака груди, легких и предстательной железы, в кости более распространена (84). Все типы рака костей влияют на остеолитический процесс, и метастазы остеобластов возникают из-за активации остеокластов или стимулирующих факторов, которые ответственны за пролиферацию, дифференцировку и образование остеобластов (85).RANKL (активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B) играет важную роль в подавлении пролиферации и дифференцировки остеокластов, которые ингибируются AMPK при лечении метформином. Более того, метформин подавляет пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака кости через сигнальный путь AMPK / mTOR / S6 или MMP2 / MMP9 (86).

Метформин и ожирение

Заболеваемость ожирением в последние годы резко возросла из-за изменений в образе жизни. Ожирение — это многофакторное хроническое заболевание, сопровождающееся другими связанными с ним метаболическими синдромами, такими как диабет, ожирение печени и сердечно-сосудистые заболевания.Ожирение вызвано дисбалансом между потреблением и расходом энергии (87). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метформин может быть потенциальным средством лечения ожирения и связанных с ним метаболических дисфункций. Было показано, что у людей, не страдающих диабетом, метформин оказывает слабое, но благотворное влияние на потерю веса. У мышей лечение метформином в течение 14 недель значительно предотвращало ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, и связанный с ним воспалительный ответ за счет увеличения экспрессии FGF21 (фактора роста фибробластов 21), ключевого метаболического гормона, который улучшает липолиз в белой жировой ткани для предотвращения накопления жира ( 88).Более того, метформин может предотвратить ожирение у мышей, увеличивая метаболическую активность коричневой жировой ткани (BAT), ткани с большим количеством митохондрий. Благодаря действию UCP1 (разобщающий белок 1) BAT может рассеивать химически связанную энергию в виде тепла — процесс, известный как термогенез. С помощью ПЭТ / КТ-визуализации было обнаружено, что метформин в основном поглощается BAT in vivo за счет повышенной экспрессии OCT (переносчика органических катионов) (10). Было показано, что метформин оказывает свое действие против ожирения за счет усиления митохондриального биогенеза, снижения поглощения жирных кислот и стимуляции термогенеза (89).Более того, исследование показало, что у крыс метформин модулирует микробиоту кишечника и предотвращает ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, что увеличивает количество бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, и снижает микробное разнообразие (90). Способность увеличивать метаболизм глюкозы также может способствовать уменьшению ожирения.

Метформин и болезни печени

Печень, которая играет важную роль в физиологии всего организма, особенно в гомеостазе глюкозы и метаболизме липидов, является основным органом-мишенью метформина.Дисфункция печени может приводить ко многим заболеваниям, таким как диабет, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), цирроз, неалкогольный гепатит (НАСГ) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Исследования показали, что метформин безопасен для пациентов с циррозом печени и снижает риск смерти на 57%. У пациентов с диабетом метформин приводил к снижению заболеваемости ГЦК на 50% и повышению выживаемости, главным образом, за счет влияния на рост клеток и ангиогенез через сигнальный путь PI3K / AKT / mTOR (91). Однако преимущества метформина при лечении НАЖБП и гепатита по-прежнему остаются спорными.В испытаниях на животных было обнаружено, что метформин предотвращает развитие жировой болезни печени, вызванной диетой с высоким содержанием жиров, у мышей ob / ob, которые демонстрируют пониженное содержание триглицеридов в печени (92). Было также обнаружено, что у людей метформин снижает частоту ожирения печени и вызывает гистологический ответ (93). Однако другие исследования показали, что метформин не улучшил гистологию печени, стеатоз печени и воспаление (94). Сообщалось менее чем о 10 случаях гепатотоксичности метформина, что можно объяснить одновременным приемом других потенциально гепатотоксичных препаратов (95).

Основным фактором НАЖБП является нарушение липогенеза в печени de novo , процесса, относящегося к нескольким факторам транскрипции, включая SREBP (белок, связывающий регуляторный элемент стерола), ChREBP (белок, связывающий элемент углеводного ответа) и LXR ( Х-рецептор печени). Эти факторы влияют на экспрессию ключевых ферментов липогенеза, таких как FAS (синтаза жирных кислот) и SCD1 (стеароил-КоА-десатураза 1) (96). Инсулинорезистентность также может вызывать НАЖБП согласно известной теории «двух ударов».Лечение метформином вызывает активацию AMPK, что приводит к снижению ингибирования ACC (ацетил-CoA-карбоксилазы) или SREBP1c, что, в свою очередь, снижает окисление жирных кислот и подавляет синтез жирных кислот. Между тем, метформин модулирует синтез адипокинов, таких как TNF-альфа и IL-6, которые увеличивают окисление жирных кислот и уменьшают липогенез de novo (9). Путь mTOR может играть важную роль в этих эффектах, особенно при ГЦК. Было также высказано предположение, что метформин может индуцировать экспрессию FGF21, следовательно, предотвращая ожирение печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, у мышей (88).

Метформин и сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смерти и инвалидности в мире. Причины сердечно-сосудистых заболеваний разнообразны и включают курение, диабет, ожирение, гиперлипемию и гипертонию. Диабет, как диабет 1 типа, так и сахарный диабет 2 типа, часто сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями (97). Гипергликемия вызывает окислительный стресс, что приводит к дисфункции липопротеинов и эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Метформин, распространенный антигипергликемический препарат, снижает частоту сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом.Активируя AMPK, метформин ингибирует опосредованную альфа-дикарбонилом модификацию остатков аполипопротеина, в результате улучшая дисфункцию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшая модификации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Уменьшение дисфункции ЛПВП улучшает транспорт холестерина и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, метформин улучшает уровень эндотелиального окислительного стресса и ослабляет воспаление, вызванное гипергликемией, уменьшая частоту сердечно-сосудистых заболеваний (98).

СД2 также ассоциируется с более высокой частотой сердечной недостаточности.Отчеты показали, что на пациентов с диабетом приходится почти треть случаев сердечной недостаточности (99). Было показано, что метформин улучшает энергетический статус миокарда за счет улучшения клеточного метаболизма липидов и глюкозы с помощью AMPK (100). Недавно рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов с ишемической болезнью сердца без диабета продемонстрировало, что метформин значительно снижает гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), один из самых сильных прогностических факторов при ишемической болезни сердца.Это исследование показало, что метформин в значительной степени снижает массу левого желудочка в зависимости от роста, массы левого желудочка, массы тела и окислительного стресса (101). В нескольких исследованиях сообщалось о преимуществах метформина при сердечно-сосудистых заболеваниях и сердечной недостаточности у пациентов с диабетом или без него, и будет интересно изучить другие возможные применения метформина в будущем.

Метформин и старение

Старение считается неизбежным фактом жизни, который определяется генетическими и диетическими факторами.Качество жизни людей постепенно ухудшается, в конечном итоге они теряют способность к самообслуживанию и попадают в больницу. С древних времен до наших дней люди постоянно искали различные виды лекарств, чтобы увеличить продолжительность своей жизни или здоровья (102). Снижение способности регенерировать поврежденные ткани и ухудшение гомеостатических процессов рассматриваются как биологические особенности старения (103). Старение увеличивает вероятность многих последствий для здоровья, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца, рак, депрессию, остеопороз и особенно нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП).Обычно основными причинами старения являются повреждение ДНК и аутофагия. Старение является результатом повреждения ДНК, которое может быть вызвано АФК, алкилированием, гидролизом, химическими веществами, а также ультрафиолетовым и другим излучением (104). Генетические факторы и факторы окружающей среды, участвующие в регуляции аутофагии, также являются критическими факторами в процессе старения (105). Клиническое применение метформина при старении только началось. В исследовании Caenorhabditis elegans было показано, что метформин увеличивает продолжительность жизни, но у людей не наблюдалось явного воздействия на старение.Однако метформин лечит заболевания, связанные со старением, такие как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные расстройства, что приводит к увеличению продолжительности жизни у этих пациентов. У пациентов с СД2 метформин снижал риск смерти от диабета на 42% (106). Другое клиническое испытание продемонстрировало, что лечение метформином в течение примерно 24 недель улучшало когнитивные функции и уменьшало симптомы депрессии (107).

Механизмы, с помощью которых метформин влияет на процесс старения, частично зависят от регуляции метаболизма глюкозы.Ингибируя митохондриальный комплекс I, метформин снижает эндогенное производство АФК и, следовательно, уменьшает повреждение ДНК (60). Активируя AMPK, метформин способен подавлять передачу сигналов NF-κB и ослаблять клеточное воспаление (108). Метформин также приводит к снижению уровня инсулина и подавляет передачу сигналов IGF-1 и mTOR, что все вместе приводит к подавлению воспаления и аутофагии, что благоприятно для процесса старения (109). Кроме того, было показано, что метформин играет роль в регуляции микробиома, что может быть другим способом влиять на старение (110).Кроме того, метформин уменьшает повреждение нейронов и улучшает депривацию кислорода / глюкозы, тем самым улучшая выживаемость нейронов и нейропротекторные функции (108). Благодаря своей защитной роли метформин может быть хорошим выбором для фармакологического вмешательства против старения и связанных со старением заболеваний у людей с диабетом или без него.

Метформин и заболевания почек

Острое повреждение почек (ОПН) и хроническая болезнь почек (ХБП) — это два основных заболевания почек, которые определяются как быстрая потеря функции почек, которая происходит в течение нескольких часов или дней, и прогрессирующая потеря почечной недостаточности. функция, которая происходит через несколько месяцев или лет соответственно (111).По-прежнему отсутствуют эффективные методы лечения этих заболеваний. Диабет считается важной причиной почечных заболеваний, а метформин — интересный кандидат для лечения почечных заболеваний, хотя его использование ранее было ограничено (112). Исследования показали, что ежедневный пероральный прием метформина может уменьшить фиброз почек и нормализовать структуру и функцию почек. Эти эффекты могут быть опосредованы сигнальным путем AMPK, который может регулировать рост клеток и использование энергии. Другое исследование показало, что на модели мышей с ХЗП метформин может подавлять повреждение почек и улучшать функцию почек за счет AMPK-опосредованной передачи сигналов ACC (113).У людей метформин также полезен при заболеваниях почек. За исключением эффектов у пациентов с поражением почек, вызванным диабетом, клинические испытания показали, что непрерывное введение метформина улучшает функцию почек и выживаемость у пациентов с ОПН и ХБП (114). Следует отметить, что правильная дозировка метформина очень важна при лечении почечных заболеваний. Механизмы, лежащие в основе этих защитных функций почек, могут быть связаны с регуляцией утилизации глюкозы, уменьшением клеточного воспаления и окислительного стресса.

Выводы

Метформин — широко используемый клинический препарат с многочисленными преимуществами (), которые передаются через различные пути передачи сигналов (). Самая замечательная особенность метформина — это антигипергликемия. Клеточные исследования и исследования на животных показали, что метформин подавляет экспрессию глюконеогенных генов в AMPK-зависимом пути или независимом пути, подавляя продукцию глюкозы в печени. Кроме того, метформин снижает уровень глюкозы за счет нарушения утилизации лактата для глюконеогенеза, увеличения транспорта и поглощения глюкозы или изменения микробиоты кишечника.Накопленные клинические испытания показали, что метформин оказывает положительное влияние на различные виды рака. Метформин предотвращает рост, выживание и метастазирование опухолевых клеток, а также изменяет микросреду опухоли, подавляя развитие рака. Основные молекулярные механизмы включают ингибирование передачи сигналов mTOR, активацию p53, аутофагию и апоптоз, снижение генерации ROS, повреждение ДНК и воспалительную реакцию. Кроме того, было показано, что метформин благотворно влияет на заболевания печени, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, возрастные заболевания и заболевания почек, что в конечном итоге снижает риск смерти.Эти действия метформина были связаны с активацией AMPK или ингибированием митохондриального комплекса I, что впоследствии влияло на метаболизм клеток. Все эти знания помогают нам понять действие метформина на заболевания, что может стать новыми потенциальными терапевтическими мишенями. Однако функции метформина сложны и требуют дальнейшего изучения. Учитывая его известную безопасность и долгосрочное применение у людей, метформин становится многообещающим вариантом лечения многих заболеваний.

Таблица 1

Благоприятное влияние метформина на болезни.

мг трижды в день) в течение 29 недель (25) Лечение метформином и троглитазоном в течение 3 месяцев ( 68) Рост и метастазирование подавлено

Болезнь	Субъекты	Характеристики	Эффекты	Ссылки
мг		человек			Уровень глюкозы в плазме натощак и HbA 1c снизился	(22)
	Человек	451 пациент, получавший метформин (500–2000 мг в день) в течение 14 недель	Пост Уровни глюкозы в плазме снизились дозозависимым образом	(23)
	Человек	5-летнее рандомизированное двойное слепое клиническое исследование	Снижение уровня глюкозы в плазме натощак	(24)
	Человек	632 человека, получающие метформин и глибенкламид в течение 29 недель 903 42	Лучший контроль глюкозы, чем монотерапия метформином	(22)
	Человек	372 человека, получающие метформин и глимепририд	Лучший контроль глюкозы, чем монотерапия метформином		Более низкий уровень глюкозы в плазме натощак, чем при монотерапии метформином	(26)
	Человек	Комбинация метформина с ингибиторами DPP4, ингибиторами SGLT2, контрольными агонистами рецептора GLP1 9034, чем у агонистов глюкозы GLP1 9034 Монотерапия метформином	(27, 28)
	Человек	96 или 390 пациентов, получающих метформин и инсулин	Лучший контроль глюкозы и веса по сравнению с терапией метформином	(29, 30)
	Человек	Когнитивные нарушения в год пациенты с аномальным метаболизмом глюкозы, получающие метформин	Чувствительность к инсулину улучшилась, уровни инсулина натощак снизились	(31)
Рак груди	Человек	Пациенты с СД2, получавшие метформин	Заболеваемость раком груди при СД2 снизилась на
	Опухолевые клетки человека и мыши	Комбинированная терапия гемом и метформином	Подавление роста опухоли	(71)
Рак крови	Линии клеток и	стволовые клетки человека, стволовые клетки метформин отдельно или в комбинации с другими агентами	Рост и пролиферация клеток нарушены	(73, 75)
Колоректальный рак	Клеточные линии и человеческие	Клеточные линии или пациенты, получающие метформин	Развитие и прогрессирование CRC подавлено	(77, 78)
Эндометр иальный рак	Человек	Диабетические пациенты с раком эндометрия, получающие метформин	Выживаемость этих пациентов увеличилась	(80)
Меланома	Клетки человека и мыши	Клетки или мыши, получавшие метформин	(83)
Рак кости	Человек и крыса	Пациенты или крысы, получавшие метформин	Подавление роста и пролиферации клеток	(86)
		Мыши и люди Лечение метформином у людей и мышей с ожирением	Потеря веса у человека; улучшенный липолиз и термогенез у мышей	(89, 90)
ГЦК	Человек	Пациенты с диабетом, получавшие метформин	Риск смерти увеличился	(91)
	мыши и человек	Человек или мыши с ожирением печени, получавшие метформин	Снижение содержания триглицеридов в печени	(92, 93)
Сердечно-сосудистые заболевания	Человек	Пациенты с диабетом или без него, получавшие метформин	Частота сердечно-сосудистых заболеваний снизилась	(98, 101)
Старение	Человек	Пациенты с когнитивными нарушениями, получавшие метформин	Заболевания, связанные со старением, улучшились, а риск смерти снизился	(107–109)
AKI и		AKI и CKD	Человек	Пациенты, принимающие метформин перорально	Структура почек и f дезинфекция улучшилась	(113, 114)

Резюме метформина при различных заболеваниях и основных основных механизмах.

Вклад авторов

ZL и YG изучали данные, писали, рецензировали и редактировали рукопись. YG имел полный доступ ко всем данным в исследовании и взял на себя ответственность за рукопись.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Глоссарий

Аббревиатуры

9032 903-1625 аденозин-коденозин-5′-коденозин 5′- трифосфат 9025 9033 гестационный сахарный диабет 9025 полициклический 9025 9025 полициклический 906 трансформер 6-бисфосфатазы-12 9062 5 Тройной отрицательный рак груди TRB3 9034 BAT разобщающий белок 1 гепатит 906 25 протеин, связывающий регуляторный элемент стерола 9025 9034 левый желудочек 9025

T2D	Сахарный диабет 2 типа
CVD	сердечно-сосудистые заболевания
AMPK
AMPK
ADP	аденозиндифосфат
AMP	аденозинмонофпсат
GDM	гестационный диабет
CBP	CREB-связывающий белок
G6Pase	глюкозо-6-фосфатаза
PEPCK	фосфоенолпируват карбоксикиназа
карбоксил-карбокси RC1	млекопитающее-мишень комплекса рапамицина I
GPD	глицерин-3-фосфатдегидрогеназа
FBP1, фруктоза-1	6-бисфосфатаза-1
IRS2	субстрат инсулинового рецептора два
GLUT4	переносчик глюкозы 4
GLP-1	глюкагоноподобный пептид-1
FX1625 GUDCA	фарнезоидный рецептор X
ROS	реактивные формы кислорода
NF-κB	ядерный фактор-κB
OXPHOS	BCAF	Рак груди
TNBC
BACh2	BTB и гомология ЧПУ 1
MM	множественная миелома
GRP78	глюкозный регуляторный белок 78
	трибблс псевдокиназа 3
RANKL	активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B
FGF21	фактор роста фибробластов 21
OCT	переносчик органических катионов
NAFLD	Неалкогольная жировая болезнь печени
NASH	неалкогольный гепатит
ChREBP	белок, связывающий элемент углеводного ответа
LXR	Х-рецептор печени
FAS	синтаза жирных кислот	A синтаза жирных кислот	A-синтаза SC	6 1
ACC	ацетил-КоА карбоксилаза
ЛПВП	липопротеин высокой плотности
ЛПНП	липопротеин низкой плотности	Болезнь Альцгеймера
PD	Болезнь Паркинсона
AKI	Острое повреждение почек
CKD	Хроническая болезнь почек.

Сноски

Финансирование. Работа поддержана грантом Национального фонда естественных наук (81700750).

Ссылки

1. Бейли С.Дж. Метформин: исторический обзор. Диабетология. (2017) 60: 1566–76. 10.1007 / s00125-017-4318-z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Дункан Л.Дж., Кларк Б.Ф. Фармакология и механизм действия гипогликемических сульфонилмочевины и дигуанидов. Annu Rev Pharmacol. (1965) 5: 151–62. 10.1146 / аннурьев.pa.05.040165.001055 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Папанагну П., Стивару Т., Цирони М. Неиспользованные антинеопластические эффекты коммерчески доступных антидиабетических препаратов. Фармацевтика. (2016) 9:24 10.3390 / ph

24 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Блондинка L, Dipp S, Cadena D. Планы комбинированной глюкозоснижающей терапии при СД2: рассмотрение каждого случая. Adv Ther. (2018) 35: 939–65. 10.1007 / s12325-018-0694-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Гандини С., Пунтони М., Хекман-Стоддард Б.М., Данн Б.К., Форд Л., Десенси А. и др.. Метформин, риск и смертность от рака: систематический обзор и метаанализ с учетом предвзятости и искажающих факторов. Рак Пред. Рез. (2014) 7: 867–85. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Моралес Д.Р., Моррис А.Д. Метформин в лечении и профилактике рака. Annu Rev Med. (2015) 66: 17–29. 10.1146 / annurev-med-062613-0

[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Влияние метформина на сердечно-сосудистые события и смертность: метаанализ рандомизированных клинических испытаний.Диабет ожирения Metab. (2011) 13: 221–8. 10.1111 / j.1463-1326.2010.01349.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бхат А., Себастьяни Г., Бхат М. Систематический обзор: профилактическое и терапевтическое применение метформина при заболеваниях печени. Мир J Hepatol. (2015) 7: 1652–9. 10.4254 / wjh.v7.i12.1652 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Брейнинг П., Дженсен Дж. Б., Сунделин Е. И., Гормсен Л. К., Якобсен С., Буск М. и др. . Метформин воздействует на коричневую жировую ткань in vivo и снижает потребление кислорода in vitro .Диабет ожирения Metab. (2018) 20: 2264–73. 10.1111 / dom.13362 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Патрон С., Эрикссон О., Линдхольм Д. Лекарства от диабета и неврологические расстройства: новые взгляды и терапевтические возможности. Ланцет Диабет Эндокринол. (2014) 2: 256–62. 10.1016 / S2213-8587 (13) 70125-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Невен Э., Вервет Б., Бренд К., Готвальд-Хосталек Ю., Опдебек Б., Де Маре А. и др. . Метформин предотвращает развитие тяжелой хронической болезни почек и связанных с ней минеральных и костных нарушений.Kidney Int. (2018) 94: 102–13. 10.1016 / j.kint.2018.01.027 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Batandier C, Guigas B, Detaille D, El-Mir MY, Fontaine E, Rigoulet M и др. . Производство АФК, индуцированное обратным потоком электронов в комплексе 1 дыхательной цепи, затрудняется метформином. J Bioenerg Biomembr. (2006) 38: 33–42. 10.1007 / s10863-006-9003-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Виоллет Б., Гигас Б., Санс Гарсия Н., Леклерк Дж., Форец М., Андреелли Ф. Клеточные и молекулярные механизмы метформина: обзор.Clin Sci =. (2012) 122: 253–70. 10.1042 / CS20110386 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Чжоу Дж., Майерс Р., Ли Й, Чен Й, Шен Х, Феник-Мелоди Дж. И др. . Роль АМФ-активированной протеинкиназы в механизме действия метформина. J Clin Invest. (2001) 108: 1167–74. 10.1172 / JCI13505 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Чжан С.С., Ли М., Ма Т, Цзун И, Цуй Дж., Фэн Дж. В. и др. . Метформин активирует AMPK через лизосомный путь. Cell Metab. (2016) 24: 521–2. 10.1016 / j.cmet.2016.09.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Лин СК, Харди Д.Г. AMPK: определение уровня глюкозы, а также энергетического статуса клеток. Cell Metab. (2018) 27: 299–313. 10.1016 / j.cmet.2017.10.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мартин М., Марэ Р. Метформин: лекарство от диабета от рака или лекарство от рака для диабетиков? J Clin Oncol. (2012) 30: 2698–700. 10.1200 / JCO.2012.42.1677 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Стайнен Б., Абд-Раббо Д., Коварзик Дж., Миллер-Флеминг Л., Аулах С.К., Гарно П. и др.. В динамике гомомерного комплекса белков выявляются изменения биохимического состояния клеток. Клетка. (2018) 175: 1418–29. 10.1016 / j.cell.2018.09.050 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Дефронцо Р.А., Гудман А.М.. Эффективность метформина у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом. Многоцентровая группа по изучению метформина. N Engl J Med. (1995) 333: 541–9. 10.1056 / NEJM199508313330902 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Гарбер А.Дж., Дункан Т.Г., Гудман А.М., Миллс Д.Дж., Рольф Дж.Л. Эффективность метформина при диабете II типа: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования зависимости реакции от дозы.Am J Med. (1997) 103: 491–7. 10.1016 / S0002-9343 (97) 00254-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Кан С.Е., Хаффнер С.М., Хайзе М.А., Герман У.Х., Холман Р.Р., Джонс Н.П. и др. Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом. N Engl J Med. (2006) 355: 2427–43. 10.1056 / NEJMoa066224 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Шарпантье Г., Флери Ф., Кабир М., Ваур Л., Халими С. Улучшение гликемического контроля за счет добавления глимепирида к монотерапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа. Diabet Med.(2001) 18: 828–34. 10.1046 / j.1464-5491.2001.00582.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Эффект комбинированной терапии метформином и розиглитазоном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. (2000) 283: 1695–702. 10.1001 / jama.283.13.1695 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розенсток Дж., Чак Л., Гонсалес-Ортис М., Мертон К., Крейг Дж., Капуано Дж. И др. . Первоначальная комбинированная терапия канаглифлозином и метформином в сравнении с каждым компонентом в качестве монотерапии при сахарном диабете 2 типа, не получавшем лекарств.Уход за диабетом. (2016) 39: 353–62. 10.2337 / dc15-1736 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Softeland E, Meier JJ, Vangen B, Toorawa R, Maldonado-Lutomirsky M, Broedl UC. Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым линаглиптином и метформином: 24-недельное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах. Уход за диабетом. (2017) 40: 201–9. 10.2337 / dc16-1347 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T., Vanamo R, Heikkila M.Сравнение схем инсулина перед сном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Рандомизированное контролируемое исследование. Ann Intern Med. (1999) 130: 389–96. 10.7326 / 0003-4819-130-5-199

0-00002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger Van Der Burg B и др. . Комбинация инсулина и метформина в лечении диабета 2 типа. Уход за диабетом. (2002) 25: 2133–40. 10.2337 / diacare.25.12.2133 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Лин И, Ван К., Ма Ц., Ван Х, Гонг З., Чжан Р. и др.Оценка метформина на улучшение когнитивных функций у пациентов с когнитивными нарушениями сосудов без деменции и аномальным метаболизмом глюкозы. Front Aging Neurosci. (2018) 10: 227 10.3389 / fnagi.2018.00322 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Li Y, Tan J, Wang Q, Duan C, Hu Y, Huang W. Сравнение индивидуальных эффектов метформина и розиглитазона и их комбинации у тучных женщин с синдромом поликистозных яичников: рандомизированное контролируемое исследование. Fertil Steril. (2019) 113: 197–204.10.1016 / j.fertnstert.2019.09.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Роуэн Дж. А., Гаага В. М., Гао В., Баттин М. Р., Мур депутат. Метформин против инсулина для лечения гестационного диабета. N Engl J Med. (2008) 358: 2003–15. 10.1056 / NEJMoa0707193 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Роуэн Дж. А., Раш Э. К., Планк Л. Д., Лу Дж., Оболонкин В., Пальто С. и др. . Метформин при гестационном диабете: наблюдение за потомством (МиГ ТОФУ): состав тела и метаболические исходы в возрасте 7-9 лет. BMJ Open Diabetes Res Care.(2018) 6: e000456. 10.1136 / bmjdrc-2017-000456 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Черный ДЗИ, Лам ТКТ. Инстинктивное ощущение метформина. Cell Metab. (2018) 28: 808–10. 10.1016 / j.cmet.2018.11.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Шоу Р.Дж., Ламия К.А., Васкес Д., Ку С.Х., Бардиси Н., Депиньо Р.А. и др. . Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина. Наука. (2005) 310: 1642–6. 10.1126 / science.1120781 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37.Фуллертон, доктор медицины, Галич С., Марсинко К., Сиккема С., Пулинилкуннил Т., Чен З.П. и др. . Единичные сайты фосфорилирования в Acc1 и Acc2 регулируют гомеостаз липидов и инсулино-сенсибилизирующие эффекты метформина. Nat Med. (2013) 19: 1649–54. 10.1038 / nm.3372 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G и др. . Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени.J Clin Invest. (2010) 120: 2355–69. 10.1172 / JCI40671 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Мадираджу А.К., Эрион Д.М., Рахими Й., Чжан Х.М., Брэддок Д.Т., Олбрайт Р.А. и др. . Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа. (2014) 510: 542–6. 10.1038 / nature13270 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. He L, Sabet A, Djedjos S, Miller R, Sun X, Hussain MA и др. . Метформин и инсулин подавляют глюконеогенез в печени за счет фосфорилирования связывающего белка CREB.Клетка. (2009) 137: 635–46. 10.1016 / j.cell.2009.03.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Херциг С., Лонг Ф., Джала США, Хедрик С., Куинн Р., Бауэр А. и др. . CREB регулирует глюконеогенез в печени через коактиватор PGC-1. Природа. (2001) 413: 179–83. 10.1038 / 350

[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хауэлл Дж. Дж., Хеллберг К., Тернер М., Тэлботт Дж., Колар М. Дж., Росс Д. С. и др. . Метформин подавляет передачу сигналов mTORC1 в печени посредством дозозависимых механизмов, включающих AMPK и комплекс TSC.Cell Metab. (2017) 25: 463–71. 10.1016 / j.cmet.2016.12.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Миллер Р.А., Чу К., Се Дж., Форец М., Виоллет Б., Бирнбаум М.Дж. Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Природа. (2013) 494: 256–60. 10.1038 / nature11808 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Хантер Р. У., Хью Си С., Лантье Л., Сунделин Е. И., Пегги М., Зекирадж Е. и др. . Метформин снижает выработку глюкозы в печени за счет ингибирования фруктозо-1-6-бисфосфатазы.Nat Med. (2018) 24: 1395–406. 10.1038 / s41591-018-0159-7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Гантон Дж. Э., Делханти П. Дж., Такахаши С., Бакстер Р. Метформин быстро увеличивает активацию рецептора инсулина в печени человека и передает сигналы преимущественно через субстрат-2 рецептора инсулина. J Clin Endocrinol Metab. (2003) 88: 1323–32. 10.1210 / jc.2002-021394 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кристенсен JM, Treebak JT, Schjerling P, Goodyear L, Wojtaszewski JF. Две недели лечения метформином индуцируют AMPK-зависимое усиление инсулино-стимулированного захвата глюкозы камбаловидной мышцей мышей.Am J Physiol Endocrinol Metab. (2014) 306: E1099–109. 10.1152 / ajpendo.00417.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Гу С., Ши Дж., Тан З., Сони М., Ху Х, Ши Л. и др. . Сравнение глюкозоснижающего эффекта метформина и акарбозы при сахарном диабете 2 типа: метаанализ. PLoS ONE. (2015) 10: e0126704. 10.1371 / journal.pone.0126704 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F и др. . Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа.Природа. (2012) 490: 55–60. 10.1038 / nature11450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergstrom G, Behre CJ, Fagerberg B и др. . Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа. (2013) 498: 99–103. 10.1038 / nature12198 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ву Х., Эстев Э., Тремароли В., Хан М. Т., Цезарь Р., Маннерас-Холм Л. и др. . Метформин изменяет микробиом кишечника людей с диабетом 2 типа, ранее не получавшим лечения, что способствует терапевтическому эффекту препарата.Nat Med. (2017) 23: 850–8. 10,1038 / нм.4345 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Sun L, Xie C, Wang G, Wu Y, Wu Q, Wang X и др. . Микробиота кишечника и кишечная FXR опосредуют клинические преимущества метформина. Nat Med. (2018) 24: 1919–29. 10.1038 / s41591-018-0222-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Подгорецкая М., Ибанез Б., Дмошинская А. Метформин — его потенциальные противораковые и антивозрастные эффекты. Postepy Hig Med Dosw. (2017) 71: 170–5. 10.5604 / 01.3001.0010.3801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53.Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф., Михайлова М.М., Мери А., Васкес Д.С. и др. . Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма. Mol Cell. (2008) 30: 214–26. 10.1016 / j.molcel.2008.03.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Thompson MD, Cole DE, Jose PA, Chidiac P. G, дополнительные белки рецептора, связанные с белком, и передача сигналов: фармакогеномные идеи. Методы Мол биол. (2014) 1175: 121–52. 10.1007 / 978-1-4939-0956-8_7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кишфалви К., Эйбл Дж., Синнетт-Смит Дж., Розенгурт Э.Метформин разрушает перекрестные помехи между сигнальными системами рецептора, связанного с G-белком, и рецептора инсулина и подавляет рост рака поджелудочной железы. Cancer Res. (2009) 69: 6539–45. 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0418 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Холлштейн М, Сидранский Д., Фогельштейн Б., Харрис СС. мутации p53 при раке человека. Наука. (1991) 253: 49–53. 10.1126 / science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Сересо М., Тишет М., Аббе П., Оханна М., Лехрайки А., Руо Ф. и др.. Метформин блокирует инвазию меланомы и развитие метастазов AMPK / p53-зависимым образом. Mol Cancer Ther. (2013) 12: 1605–15. 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-1226-T [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Saxton RA, Sabatini DM. Передача сигналов mTOR при росте, метаболизме и болезнях. Клетка. (2017) 169: 361–71. 10.1016 / j.cell.2017.03.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Календер А., Селварадж А., Ким С.Ю., Гулати П., Брюле С., Виоллет Б. и др. . Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом.Cell Metab. (2010) 11: 390–401. 10.1016 / j.cmet.2010.03.014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Algire C, Моисеева O, Deschenes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, et al. . Метформин снижает количество эндогенных активных форм кислорода и связанное с ними повреждение ДНК. Рак Пред. Рез. (2012) 5: 536–43. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0536 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Курелак И., Умеш Ганеш Н., Иорио М., Порчелли А. М., Гаспар Г. Многогранные эффекты метформина на микросреду опухоли.Semin Cell Dev Biol. (2019) 98: 90–7. 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Суй X, Сюй Y, Ван X, Хан В., Пан Х, Сяо М. Метформин: новый, но неоднозначный препарат в профилактике и лечении рака. Мол Фарм. (2015) 12: 3783–91. 10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00577 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Моисеева О., Дешен-Симард Х, Сен-Жермен Э., Игельманн С., Хуот Г., Кадар А.Е. и др. . Метформин подавляет секреторный фенотип, связанный со старением, препятствуя активации IKK / NF-kappaB.Ячейка старения. (2013) 12: 489–98. 10.1111 / acel.12075 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Бландино Дж., Валерио М., Чиоче М., Мори Ф., Касадей Л., Пулито С. и др. . Метформин вызывает противоопухолевые эффекты за счет последовательной модуляции DICER и c-MYC. Nat Commun. (2012) 3: 865. 10.1038 / ncomms1859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Эльгенды М., Чиро М., Хоссейни А., Вайсманн Дж., Маццарелла Л., Феррари Е и др. . Комбинация гипогликемии и метформина ухудшает метаболическую пластичность и рост опухоли за счет модуляции оси PP2A-GSK3beta-MCL-1.Раковая клетка. (2019) 35: 798–815 e795. 10.1016 / j.ccell.2019.03.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Раффагелло Л., Ли С., Сафди Ф.М., Вей М., Мадиа Ф., Бьянки Дж. И др. Дифференциальная устойчивость к стрессу, зависящая от голода, защищает нормальные, но не раковые клетки от высокодозной химиотерапии. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105: 8215–20. 10.1073 / pnas.0708100105 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Tao Z, Shi A, Lu C, Song T, Zhang Z, Zhao J. Рак груди: эпидемиология и этиология.Cell Biochem Biophys. (2015) 72: 333–8. 10.1007 / s12013-014-0459-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Бьянкини Дж., Балко Дж. М., Майер И. А., Сандерс М. Е., Джанни Л. Тройной отрицательный рак груди: проблемы и возможности гетерогенного заболевания. Нат Рев Клин Онкол. (2016) 13: 674–90. 10.1038 / nrclinonc.2016.66 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Зенке-Кавасаки Ю., Дохи Ю., Катох Ю., Икура Т., Икура М., Асахара Т. и др. . Гем вызывает убиквитинирование и деградацию фактора транскрипции Bach2.Mol Cell Biol. (2007) 27: 6962–71. 10.1128 / MCB.02415-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Ли Дж., Yesilkanal AE, Wynne JP, Frankenberger C, Liu J, Yan J и др. . Эффективная комбинированная терапия рака молочной железы, направленная на BACh2 и митохондриальный метаболизм. Природа. (2019) 568: 254–8. 10.1038 / s41586-019-1005-x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Keane NA, Glavey SV, Krawczyk J, O’dwyer M. AKT как терапевтическая мишень при множественной миеломе. Мнение эксперта — цели.(2014) 18: 897–915. 10.1517 / 14728222.2014.7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Джаганнатан С., Абдель-Малек М.А., Малек Э., Вад Н., Латиф Т., Андерсон К.С. и др. . Фармакологические исследования выявляют метформин, который подавляет GRP78-зависимую аутофагию, чтобы усилить противомиеломный эффект бортезомиба. Лейкемия. (2015) 29: 2184–91. 10.1038 / leu.2015.157 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Polak R, Buitenhuis M. Модуль передачи сигналов PI3K / PKB как ключевой регулятор гемопоэза: значение для терапевтических стратегий при лейкемии.Кровь. (2012) 119: 911–23. 10.1182 / blood-2011-07-366203 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ши В.Й., Сяо Д., Ван Л., Донг Л.Х., Ян ZX, Шен ZX и др. . Терапевтическая активация метформина / AMPK блокировала рост клеток лимфомы за счет ингибирования пути mTOR и индукции аутофагии. Cell Death Dis. (2012) 3: e275. 10.1038 / cddis.2012.13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Ян YX, Хеннесси S, Льюис JD. Инсулинотерапия и риск колоректального рака у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Гастроэнтерология. (2004) 127: 1044–50. 10.1053 / j.gastro.2004.07.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G и др. . Снижение риска колоректального рака при терапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа: метаанализ. Уход за диабетом. (2011) 34: 2323–8. 10.2337 / dc11-0512 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Фицморис С., Аллен С., Барбер Р.М., Баррегард Л., Бхутта З.А., Бреннер Х. и др. . Глобальная, региональная и национальная заболеваемость раком, смертность, потерянные годы жизни, годы, прожитые с инвалидностью, и годы жизни с поправкой на инвалидность для 32 онкологических групп, 1990–2015 годы: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней.JAMA Oncol. (2017) 3: 524–48. 10.1001 / jamaoncol.2016.5688 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Ко Э.М., Уолтер П., Джексон А., Кларк Л., Франасиак Дж., Болак С. и др. . Метформин увеличивает выживаемость при раке эндометрия. Gynecol Oncol. (2014) 132: 438–42. 10.1016 / j.ygyno.2013.11.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Demierre MF. Эпидемиология и профилактика меланомы кожи. Варианты лечения Curr Oncol. (2006) 7: 181–6. 10.1007 / s11864-006-0011-z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.Эггермонт А.М., Шпатц А., Роберт С. Меланома кожи. Ланцет. (2014) 383: 816–27. 10.1016 / S0140-6736 (13) 60802-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Ли К., Чжан Т.Т., Ван Ф, Цуй Б., Чжао С.Х., Ю Дж.Дж. и др. . Метформин подавляет прогрессирование меланомы, ингибируя KAT5-опосредованное ацетилирование SMAD3, транскрипционную активность и экспрессию TRIB3. Онкоген. (2018) 37: 2967–81. 10.1038 / s41388-018-0172-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Линнард-Палмер Л. Использование моделирования в педиатрической онкологии. Принципы безопасности медсестер: обеспечение компетентной практики за счет использования мнемоники, дорожных карт химиотерапии и обучения на основе конкретных случаев.J Pediatr Nurs. (2012) 27: 283–6. 10.1016 / j.pedn.2012.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Манди ГР. Метастазы в кость: причины, последствия и терапевтические возможности. Нат Рев Рак. (2002) 2: 584–93. 10.1038 / nrc867 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Lee YS, Kim YS, Lee SY, Kim GH, Kim BJ, Lee SH и др. . Киназа AMP действует как негативный регулятор RANKL при дифференцировке остеокластов. Кость. (2010) 47: 926–37. 10.1016 / j.bone.2010.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87.Despres JP, Lemieux I. Абдоминальное ожирение и метаболический синдром. Природа. (2006) 444: 881–7. 10.1038 / nature05488 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Ким EK, Ли SH, Jhun JY, Byun JK, Jeong JH, Lee SY и др. . Метформин предотвращает ожирение печени и улучшает баланс белого / коричневого жира на модели мышей с ожирением, индуцируя FGF21. Медиаторы Inflamm. (2016) 2016: 5813030. 10.1155 / 2016/5813030 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Карисе I, Баргут ТК, Дель Соль М, Агила МБ, Мандарим-Де-Ласерда, Калифорния.Метформин усиливает митохондриальный биогенез и термогенез в коричневых адипоцитах мышей. Biomed Pharmacother. (2019) 111: 1156–65. 10.1016 / j.biopha.2019.01.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Zhang X, Zhao Y, Xu J, Xue Z, Zhang M, Pang X и др. . Модуляция кишечной микробиоты берберином и метформином во время лечения ожирения у крыс, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Научный доклад (2015) 5: 14405. 10.1038 / srep14405 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Сингх С., Сингх П.П., Сингх А.Г., Мурад М.Х., Санчес В.Антидиабетические препараты и риск гепатоцеллюлярного рака: систематический обзор и метаанализ. Am J Gastroenterol. (2013) 108: 881–91. 10.1038 / ajg.2013.5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, Kuhajda F, Ronnet G, Diehl AM. Метформин обращает вспять жировую болезнь печени у мышей с ожирением и дефицитом лептина. Nat Med. (2000) 6: 998–1003. 10.1038 / 79697 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Лавин Дж. Э., Швиммер Дж. Б., Ван Натта М. Л., Моллестон Дж. П., Мюррей К. Ф., Розенталь П. и др.. Влияние витамина Е или метформина на лечение неалкогольной жировой болезни печени у детей и подростков: рандомизированное контролируемое исследование TONIC. ДЖАМА. (2011) 305: 1659–68. 10.1001 / jama.2011.520 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Тийккайнен М., Хаккинен А.М., Коршенинникова Э., Найман Т., Макиматтила С., Ики-Ярвинен Х. Влияние розиглитазона и метформина на содержание жира в печени, инсулинорезистентность печени, клиренс инсулина и экспрессию генов в жировой ткани у пациентов с диабетом 2 типа.Сахарный диабет. (2004) 53: 2169–76. 10.2337 / диабет.53.8.2169 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Cone CJ, Bachyrycz AM, Murata GH. Гепатотоксичность, связанная с терапией метформином при лечении сахарного диабета 2 типа с неалкогольной жировой болезнью печени. Энн Фармакотер. (2010) 44: 1655–9. 10.1345 / aph.1P099 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Musso G, Cassader M, Gambino R. Неалкогольный стеатогепатит: новые молекулярные мишени и терапевтические стратегии. Nat Rev Drug Discov. (2016) 15: 249–74.10.1038 / nrd.2015.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Raber I., Mccarthy CP, Vaduganathan M, Bhatt DL, Wood DA, Cleland JGF, et al. . Повышение и снижение аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Ланцет. (2019) 393: 2155–67. 10.1016 / S0140-6736 (19) 30541-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Хенизер К.Г., Кашьяп С.Р., Касумов Т. Систематический обзор: оценка влияния метформина на модификацию и функцию липопротеинов. Obes Sci Pract. (2019) 5: 36–45. 10.1002 / osp4.309 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Мохан М., Аль-Талабани С., Маккинни А., Морди И.Р., Сингх Дж.С.С., Ганди С.Дж. и др. . Рандомизированное контролируемое исследование метформина при гипертрофии левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца без диабета: исследование MET-REMODEL. Eur Heart J. (2019) 40: 3409–17. 10.1093 / eurheartj / ehz203 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Лосордо DW, Генри TD. Новое определение старения? Измерение регенеративной способности пациентов.Circ Res. (2016) 119: 774–5. 10.1161 / CIRCRESAHA.116.309622 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Hoeijmakers JH. Повреждение ДНК, старение и рак. N Engl J Med. (2009) 361: 1475–85. 10.1056 / NEJMra0804615 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Рубинштейн Д.К., Марино Г., Кремер Г. Аутофагия и старение. Клетка. (2011) 146: 682–95. 10.1016 / j.cell.2011.07.030 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34) Группа перспективных исследований диабета Великобритании (UKPDS).Ланцет. (1998) 352: 854–65. 10.1016 / S0140-6736 (98) 07037-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Го М., Ми Дж., Цзян К. М., Сюй Дж. М., Тан Й.Й., Тиан Дж. И др. . Метформин может оказывать антидепрессивное действие за счет улучшения когнитивных функций у пациентов с депрессией и сахарным диабетом. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2014) 41: 650–6. 10.1111 / 1440-1681.12265 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Валенсия WM, Palacio A, Tamariz L, Florez H. Метформин и старение: улучшение результатов старения за пределами контроля гликемии.Диабетология. (2017) 60: 1630–8. 10.1007 / s00125-017-4349-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Сон Ю.М., Ли Ю.Х., Ким Дж.В., Хам Д.С., Канг Э.С., Ча Б.С. и др. . Метформин облегчает гепатостеатоз, восстанавливая опосредованную SIRT1 индукцию аутофагии через АМФ-активируемый протеинкиназно-независимый путь. Аутофагия. (2015) 11: 46–59. 10.4161 / 15548627.2014.984271 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Чавла Л.С., Киммел П.Л. Острое повреждение почек и хроническая болезнь почек: интегрированный клинический синдром.Kidney Int. (2012) 82: 516–24. 10.1038 / ki.2012.208 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA. Лактоацидоз у больных сахарным диабетом, принимающих метформин. N Engl J Med. (1998) 338: 265–6. 10.1056 / NEJM199801223380415 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Ли М., Катерелос М., Глейх К., Галич С., Кемп Б.Э., Маунт П.Ф. и др. . Фосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы с помощью AMPK снижает фиброз почек и имеет важное значение для антифибротического действия метформина.J Am Soc Nephrol. (2018) 29: 2326–36. 10.1681 / ASN.2018010050 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Белл С., Фарран Б., Макгурнаган С., Маккриммон Р. Дж., Лиз Г. П., Петри Дж. Р. и др. . Риск острого повреждения почек и выживаемость у пациентов, получавших метформин: наблюдательное когортное исследование. BMC Nephrol. (2017) 18: 163. 10.1186 / s12882-017-0579-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Метформин и его преимущества при различных заболеваниях

Фронт-эндокринол (Лозанна).2020; 11: 191.

Ziquan Lv

² Отделение молекулярной эпидемиологии, Шэньчжэньский центр по контролю и профилактике заболеваний, Шэньчжэнь, Китай

Яцзе Го

¹ Восьмая больница при Университете Сунь Ятсена, Шэньчжэнь , Китай

¹ Восьмая дочерняя больница Университета Сунь Ятсена, Шэньчжэнь, Китай

² Отделение молекулярной эпидемиологии Шэньчжэньского центра по контролю и профилактике заболеваний, Шэньчжэнь, Китай

Под редакцией: Hiu Yee Kwan , Гонконгский баптистский университет, Гонконг

Рецензент: Марта Летиция Хрибал, Университет Катандзаро, Италия; Майлз Дуглас Томпсон, Калифорнийский университет, Сан-Диего, США

Эта статья была отправлена ​​в Cellular Endocrinology, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

Поступила 12 августа 2019 г .; Принята в печать 18 марта 2020 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Метформин — широко используемый препарат бигуанида благодаря его безопасности и низкой стоимости. Он использовался более 60 лет для лечения диабета 2 типа на ранних стадиях из-за его выдающейся способности снижать уровень глюкозы в плазме. Со временем были обнаружены различные применения метформина, и была подтверждена польза метформина при различных заболеваниях и даже при старении. Эти заболевания включают рак (например, рак груди, рак эндометрия, рак костей, колоректальный рак и меланому), ожирение, заболевания печени, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек.Метформин оказывает разные эффекты через разные сигнальные пути. Однако механизмы, лежащие в основе этих различных преимуществ, еще предстоит выяснить. Цель этого обзора — предоставить краткое изложение преимуществ метформина и обсудить возможные основные механизмы.

Ключевые слова: метформин, преимущества, заболевания, комплекс I митохондриальной дыхательной цепи, AMPK

Введение

Метформин, производное бигуанида, является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения диабета 2 типа (T2D), и он используется уже почти столетие (1).В 1918 году у животных было обнаружено, что гуанидин обладает антидиабетическими свойствами, но, к сожалению, в клинических испытаниях он оказался токсичным (2, 3). Это побудило ученых искать более безопасные замены. В 1920-х годах был синтезирован метформин (гидрохлорид 1,1-диметилбигуанида). С тех пор метформин стал препаратом первого выбора для лечения СД2 из-за его замечательной способности снижать уровень глюкозы в плазме (3–5). В последние годы было обнаружено много дополнительных неожиданных, но эффективных ролей метформина. Исследования показали, что метформин оказывает сильное влияние на многие виды рака (6, 7), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (8), заболевания печени (9), ожирение (10), нейродегенеративные заболевания (11) и заболевания почек (12).Единственное лекарство или комбинированная терапия с другими лекарствами доказали свою эффективность при лечении различных заболеваний.

Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I (13, 14), что приводит к активации AMPK (аденозин-5′-монофосфат-активируемая протеинкиназа) (15). Митохондриальный комплекс I жизненно важен для транспорта электронов. В результате продукция АТФ (аденозинтрифосфата) снижается, а внутриклеточная концентрация АДФ (аденозиндифосфата) увеличивается. Следовательно, клеточные уровни AMP (аденозинмонофпсфата) повышаются, в конечном итоге активируя AMPK (14, 16).Более того, недавнее исследование показало, что метформин может активировать AMPK через лизосомный путь, то есть путь AXIN / LKB1-v-ATPase-Regulator (17). AMPK является ключевым регулятором множества метаболических путей, включая метаболизм глюкозы, метаболизм липидов и энергетический гомеостаз (18, 19). Кроме того, метформин играет важную роль, подавляя передачу сигналов рецептора инсулина и IGF, что приводит к изменениям метаболического гомеостаза (20). Недавно с помощью hd PCA (анализы комплементации белков и фрагментов «гомомерной динамики»), стратегии, которая позволяет картировать функции генов и пути воздействия лекарств, было обнаружено, что уровни белков, которые отвечают за широкий набор клеточных процессов, включая энергетический обмен, старение и рак, были изменены метформином (21).Однако механизмы, лежащие в основе действия метформина в регуляции заболеваний, до сих пор полностью не изучены. Здесь мы суммируем функции метформина и обсуждаем лежащие в основе механизмы с различных точек зрения, что может помочь сделать выводы для будущих исследований.

Метформин и диабет

Многочисленные исследования и клинические испытания показали, что монотерапия метформином или комбинированная терапия с другими сахароснижающими препаратами эффективна при лечении СД2.В отчете 1995 года показано, что метформин способен снижать уровень глюкозы в плазме, и в последующие десятилетия были обнаружены новые роли метформина при диабете. В исследовании 1995 года, проведенном Defronzo et al., 289 пациентов с диабетом лечились метформином или плацебо. Через 29 недель в группе метформина были выявлены более низкие средние уровни глюкозы в плазме натощак и HbA _1c (22). В исследовании 1997 года, проведенном Гарбером, 451 больному диабетом давали разные дозы метформина (от 500 до 2000 мг в день).Через 14 недель было обнаружено, что эффективность метформина зависит от дозы (23). В 2006 году было опубликовано 5-летнее рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, в котором метформин сравнивали с глибенкламидом и розиглитазоном, другими антидиабетическими препаратами. Результаты показали, что уровни глюкозы в плазме натощак меньше всего снижались розиглитазоном и больше всего глибенкламидом, при этом метформин проявлял промежуточные эффекты (24).

В некоторых случаях метформин используется в сочетании с другими антидиабетическими препаратами или реагентами.Например, в 29-недельном исследовании с участием 632 человек комбинация метформина и глибенкламида показала лучший контроль глюкозы, чем один метформин (22). Глимепирид показал аналогичные результаты в клиническом исследовании с участием 372 человек (25). Другое исследование показало, что метформин и троглитазон приводят к более сильному снижению уровня глюкозы в плазме натощак и постпрандиального уровня глюкозы после 3 месяцев лечения, чем лечение одним метформином (26). Более того, исследования показали, что комбинированная терапия метформином с ингибиторами DPP4, ингибиторами SGLT2 или агонистами рецепторов GLP1 также показала эффективный контроль уровня глюкозы без дополнительного риска гипогликемии (27, 28).Комбинация метформина и инсулина — еще один способ лечения диабета. В исследовании с участием 96 пациентов эта комбинация показала лучший контроль уровня глюкозы и набора веса, чем лечение одним метформином (29). В другом исследовании с участием 390 пациентов комбинация с инсулином также показала лучший контроль глюкозы, чем лечение одним метформином (30).

Кроме того, метформин улучшает чувствительность к инсулину и снижает уровень инсулина натощак у пациентов с когнитивными нарушениями и аномальным метаболизмом глюкозы (31).Метформин — рациональный выбор для лечения беременных с СД2, гестационным диабетом (ГСД) и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Было показано, что метформин оказывает более сильное снижающее воздействие на массу тела пациентов с СПКЯ, чем розиглитазон. По данным in vitro и in vivo исследований, включая исследования на животных и клинические испытания, использование метформина во время беременности становится все более распространенным во всем мире (32). Тем не менее, безопасность вызывает споры. Исследования показали, что у детей, подвергшихся воздействию метформина, может быть более высокая распространенность ожирения, ИМТ, объема брюшного жира или артериального давления (33, 34).Другое исследование показало, что пациенты, принимавшие метформин более 10 лет, имели повышенный риск недостаточности бета-клеток и инсулинорезистентности (35). Хотя для изучения возможных эффектов метформина на клетки и ткани человека могут потребоваться длительные последующие исследования, метформин, несомненно, является предпочтительным вариантом лечения пациентов с диабетом.

Метформин проявляет свои антигипергликемические эффекты в основном за счет подавления продукции глюкозы в печени через AMPK-зависимые (36, 37) или независимые пути (38, 39).С одной стороны, метформин ингибирует глюконеогенез за счет AMPK-зависимой активации SHP (малого гетеродимерного партнера) и ингибирования фосфорилирования CBP (CREB-связывающего белка) (40), подавляя, таким образом, экспрессию глюконеогенных генов, таких как G6Pase (глюкоза 6 фосфатаза), PEPCK (фосфоенолпируваткарбоксиказа) и PC (пируваткарбоксилаза) (41). Более того, активация AMPK приводит к ингибированию mTORC1 (мишень рапамицинового комплекса I у млекопитающих), что также приводит к подавлению глюконеогенеза (42).С другой стороны, метформин ингибирует выработку глюкозы в печени AMPK-независимым образом. Исследования показали, что метформин ослабляет способность глюкагона (43) или ингибирует митохондриальный GPD (глицерин-3-фосфатдегидрогеназу), что впоследствии приводит к нарушению утилизации лактата для глюконеогенеза (39). Недавнее исследование также продемонстрировало, что метформин напрямую нацелен на FBP1 (фруктозо-1,6-бисфосфатаза-1), фермент, контролирующий скорость глюконеогенеза, ингибирующий выработку глюкозы в печени (44).Другие исследования показали, что метформин может также усиливать опосредованный GLUT1 (переносчик глюкозы 1) транспорт глюкозы в гепатоциты за счет активации IRS2 (второй субстрат инсулинового рецептора), снижая уровень глюкозы в плазме (45).

Помимо снижения выработки глюкозы в печени, метформин также снижает уровень глюкозы за счет увеличения (i) опосредованного GLUT4 (транспортера глюкозы 4) захвата глюкозы скелетными мышцами (46) и (ii) абсорбции глюкозы в кишечнике (47). Метформин также стимулирует высвобождение GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), тем самым увеличивая секрецию инсулина и снижая уровни глюкозы в плазме.Более того, недавние исследования показали, что микробиота кишечника может быть мишенью для метформина. Все большее количество исследований показало дисбактериоз кишечной микробиоты у пациентов с СД2 (48, 49). В рандомизированном двойном слепом исследовании ученые обнаружили, что метформин влияет на состав и функцию микробиоты кишечника (50), обеспечивая новое понимание механизма, лежащего в основе антидиабетических эффектов метформина. После кратковременного приема метформина количество Bacteroides fragilis в кишечнике снизилось, что привело к увеличению уровня GUDCA (гликурсодексойхолевой кислоты).Повышение уровня GUDCA подавляет кишечный FXR (рецептор фарнезоида X), что улучшает толерантность к глюкозе (51).

Метформин и рак

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метформин подавляет рост, выживание и метастазирование различных типов опухолевых клеток, в том числе опухолевых клеток молочной железы, печени, костей, поджелудочной железы, эндометрия, колоректального рака, почек и легких (52). Противораковые свойства метформина зависят от его прямого и косвенного регулирования метаболизма клеток. Прямые эффекты опосредуются AMPK-зависимыми и независимыми путями.(i) Метформин активирует AMPK, что приводит к ингибированию передачи сигналов mTOR, и в результате нарушается синтез белка, а рост и пролиферация клеток подавляются (53). Например, метформин может ингибировать перекрестные помехи между рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR) (54) и системами передачи сигналов рецептора инсулина, что, возможно, способствует ингибированию пролиферации рака поджелудочной железы (55). Р53 считается критическим геном-супрессором опухолей при раке человека (56). Исследования показали, что р53 участвует в противораковых эффектах метформина (57).Метформин активирует AMPK, а затем индуцирует фосфорилирование p53 для предотвращения клеточной инвазии и метастазирования (57). (ii) Метформин также ингибирует mTORC1, ключевой регулятор роста клеток, который может интегрировать внутриклеточные и внеклеточные стимулы (58) независимым от AMPK образом (59). Кроме того, метформин подавляет митохондриальный комплекс I, тем самым предотвращая образование активных форм кислорода (АФК) и дополнительно уменьшая повреждение ДНК, подавляя развитие рака (60). Предыдущие исследования также показали, что метформин может подавлять развитие рака, активируя аутофагию и апоптоз через AMPK-независимый путь.

Учитывая косвенные положительные эффекты метформина при раке, исследования показали, что метформин может регулировать ангиогенез, фибробласты, опухолевые макрофаги и иммуносупрессию, изменяя микроокружение опухоли (61). Как противодиабетический препарат, метформин снижает уровень глюкозы в плазме, тем самым подавляя пролиферацию и выживаемость раковых клеток (62). В других исследованиях сообщалось, что метформин может активировать иммунный ответ против раковых клеток (16) или снижать активность NF-κB (ядерного фактора-κB), что приводит к снижению секреции провоспалительных цитокинов (63).Кроме того, предполагается, что микроРНК опосредует одно из противораковых действий метформина. Исследования показали, что метформин может индуцировать экспрессию DICER in vitro и in vivo , ключевого фермента в регуляции биогенеза микроРНК (64). Недавнее исследование показало, что метформин в сочетании с гипогликемией, индуцированной натощак, синергетически снижает метаболическую пластичность и рост опухоли по оси PP2A / GSK3β / MCL-1 (65). Было высказано предположение, что опухолевые клетки чередуют гликолиз и окислительное фосфорилирование (OXPHOS), чтобы адаптироваться к метаболическим проблемам.Ограничение диеты посредством прерывистого голодания (IF) — это новый подход к подавлению развития опухолей (66), в то время как метформин является ингибитором OXPHOS. Было обнаружено, что комбинация метформина и прерывистого голодания показала самое сильное снижение роста опухоли, не вызывая потери веса или токсичности. Это предполагает, что в будущем могут быть разработаны другие потенциальные стратегии лечения опухолей с помощью метформина.

Рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин.Он управляется множеством клеточных путей, и его частота увеличивается с возрастом (67). Клеточный метаболизм глюкозы тесно связан с распространением и развитием рака груди. Несколько исследований показали, что метформин снижает частоту рака груди у пациентов с СД2 (68). Раковые клетки демонстрируют повышенное усвоение и метаболизм глюкозы и предпочитают гликолиз OXPHOS, что называется «эффектом Варбурга». Отмеченная особенность метформина заключается в снижении уровня глюкозы, тем самым ограничивая доступность энергии для раковых клеток.Также было показано, что метформин снижает экспрессию FAS, важного компонента пути синтеза жирных кислот, тем самым влияя на выживаемость раковых клеток.

Тройной отрицательный рак груди (TNBC) — это вид рака груди, который трудно вылечить из-за отсутствия одобренных таргетных методов лечения и эффективной химиотерапии с низкой токсичностью (69). Сообщалось, что BACh2 (BTB и CNC homology 1) является основным регулятором гликолиза и OXPHOS в TNBC и, следовательно, связан с эффектом Варбурга.Предыдущее исследование показало, что гем может подавлять экспрессию BACh2 и полезен при лечении TNBC (70). Недавнее исследование показало, что комбинированная терапия гема и метформина значительно подавляет рост опухоли и сильно подавляет TNBC (71). Эти результаты дают нам новое представление об использовании метформина в сочетании с другими препаратами для лечения опухолей.

Рак крови

В прогрессировании и лечении множественной миеломы (ММ) передача сигналов AKT занимает важное место.При ММ экспрессия AKT всегда высока, даже на поздних стадиях (72). Исследования показали, что метформин ингибирует передачу сигналов AKT / mTOR, тем самым нарушая пролиферацию клеток MM. Кроме того, метформин может также ингибировать GRP78 (регуляторный белок 78 глюкозы), чтобы еще больше нарушить образование аутофагосом и увеличить апоптоз, усиливая антимиеломные эффекты бротезомиба (73).

На лейкоз приходится 2,8% всех онкологических заболеваний и 3,4% смертей от рака во всем мире. Аберрантная активация пути PI3K / AKT / mTOR является одним из наиболее частых биохимических признаков лейкемии (74).Метформин подавляет передачу сигналов AKT / mTOR и, следовательно, может быть эффективным методом лечения лейкемии. Метформин играет полезную роль в лимфоме человека, подавляя передачу сигналов mTOR без участия AKT, а подавление mTOR впоследствии приводит к подавлению роста В-клеток и Т-клеток (75).

Колоректальный рак

Колоректальный рак (CRC) также является одним из наиболее распространенных видов рака в мире, и его заболеваемость растет в странах с низким и средним уровнем доходов.Недавно многочисленные исследования, включая фундаментальные, клинические и эпидемиологические исследования, показали, что метформин может быть кандидатом на химиопрофилактику для снижения риска развития CRC. В 2004 году отчет продемонстрировал взаимосвязь между метформином и CRC (76), а в последующие годы о благотворном влиянии метформина на регуляцию развития CRC сообщалось в нескольких исследованиях (77). Метформин может оказывать свои фармакодинамические эффекты через ось кишечник-мозг-печень, но эти механизмы требуют дальнейшего изучения.В кишечнике метформин увеличивает поглощение глюкозы и концентрацию лактата. Введение метформина увеличивает пул желчных кислот в кишечнике, что может влиять на секрецию GLP-1 и уровень холестерина. Кроме того, метформин изменяет микробиом, влияя на регуляцию метаболизма, такого как гомеостаз глюкозы, метаболизм липидов и энергетический обмен (78). Эти изменения способствуют торможению развития и прогресса CRC.

Рак эндометрия

Рак эндометрия занимает пятое место среди злокачественных новообразований у женщин, частота которых растет как в развитых, так и в развивающихся странах (79).Нарушение метаболизма, вызванное метаболическим синдромом, таким как ожирение и гипергликемия, связано с развитием рака эндометрия. Метформин — эффективный противодиабетический препарат, исследования показали благотворное влияние метформина на развитие рака эндометрия. Исследования показали, что прием метформина улучшает выживаемость больных диабетом и раком эндометрия (80). Механизмы, участвующие в эффекте метформина при лечении рака эндометрия, — это в основном подавление митохондриального OXPHOS и активация AMPK, которые впоследствии ингибируют различные метаболические пути, включая STAT3, ZEB-1, ACC, mTOR и IGF-1.Это приводит к снижению синтеза белка и жирных кислот, усилению апоптоза и аутофагии, снижению пролиферации клеток и прогрессии клеточного цикла, что все вносит вклад в подавление рака эндометрия.

Меланома

Меланома — это наиболее агрессивный вид рака кожи, на который приходится почти 80% смертей, связанных с раком кожи. Из-за своей сильной инвазивной способности меланома часто метастазирует в лимфатические узлы, печень, легкие и даже центральную нервную систему (81).Из-за сильной резистентности к терапии и способности избежать иммунного ответа меланома представляет собой сложную проблему для общественного здравоохранения. В настоящее время доступны два антитела для лечения меланомы: ипилимумаб (анти-CTLA-4) и ниволумаб (анти-PD-1) (82). Однако 55–60% пациентов не реагируют на эти методы лечения, и срочно требуются новые стратегии лечения. Метформин может вызывать остановку клеточного цикла в фазе G0 – G1 в клетках меланомы. Другое исследование показало, что метформин может ослаблять рост и метастазирование меланомы за счет ингибирования экспрессии TRB3 (трибблс псевдокиназы 3) на моделях недиабетических и диабетических мышей (83).Благодаря активирующему эффекту AMPK метформин может влиять на гибель и пролиферацию клеток меланомы, а также на микроокружение опухоли. Было бы интересно изучить эффекты комбинированного лечения метформином с существующими терапиями или другими лекарствами для лечения меланомы.

Рак костей

По сравнению с раком, начинающимся в самой костной ткани, инвазия метастатического рака, особенно рака груди, легких и предстательной железы, в кости более распространена (84). Все типы рака костей влияют на остеолитический процесс, и метастазы остеобластов возникают из-за активации остеокластов или стимулирующих факторов, которые ответственны за пролиферацию, дифференцировку и образование остеобластов (85).RANKL (активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B) играет важную роль в подавлении пролиферации и дифференцировки остеокластов, которые ингибируются AMPK при лечении метформином. Более того, метформин подавляет пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака кости через сигнальный путь AMPK / mTOR / S6 или MMP2 / MMP9 (86).

Метформин и ожирение

Заболеваемость ожирением в последние годы резко возросла из-за изменений в образе жизни. Ожирение — это многофакторное хроническое заболевание, сопровождающееся другими связанными с ним метаболическими синдромами, такими как диабет, ожирение печени и сердечно-сосудистые заболевания.Ожирение вызвано дисбалансом между потреблением и расходом энергии (87). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метформин может быть потенциальным средством лечения ожирения и связанных с ним метаболических дисфункций. Было показано, что у людей, не страдающих диабетом, метформин оказывает слабое, но благотворное влияние на потерю веса. У мышей лечение метформином в течение 14 недель значительно предотвращало ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, и связанный с ним воспалительный ответ за счет увеличения экспрессии FGF21 (фактора роста фибробластов 21), ключевого метаболического гормона, который улучшает липолиз в белой жировой ткани для предотвращения накопления жира ( 88).Более того, метформин может предотвратить ожирение у мышей, увеличивая метаболическую активность коричневой жировой ткани (BAT), ткани с большим количеством митохондрий. Благодаря действию UCP1 (разобщающий белок 1) BAT может рассеивать химически связанную энергию в виде тепла — процесс, известный как термогенез. С помощью ПЭТ / КТ-визуализации было обнаружено, что метформин в основном поглощается BAT in vivo за счет повышенной экспрессии OCT (переносчика органических катионов) (10). Было показано, что метформин оказывает свое действие против ожирения за счет усиления митохондриального биогенеза, снижения поглощения жирных кислот и стимуляции термогенеза (89).Более того, исследование показало, что у крыс метформин модулирует микробиоту кишечника и предотвращает ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, что увеличивает количество бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, и снижает микробное разнообразие (90). Способность увеличивать метаболизм глюкозы также может способствовать уменьшению ожирения.

Метформин и болезни печени

Печень, которая играет важную роль в физиологии всего организма, особенно в гомеостазе глюкозы и метаболизме липидов, является основным органом-мишенью метформина.Дисфункция печени может приводить ко многим заболеваниям, таким как диабет, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), цирроз, неалкогольный гепатит (НАСГ) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Исследования показали, что метформин безопасен для пациентов с циррозом печени и снижает риск смерти на 57%. У пациентов с диабетом метформин приводил к снижению заболеваемости ГЦК на 50% и повышению выживаемости, главным образом, за счет влияния на рост клеток и ангиогенез через сигнальный путь PI3K / AKT / mTOR (91). Однако преимущества метформина при лечении НАЖБП и гепатита по-прежнему остаются спорными.В испытаниях на животных было обнаружено, что метформин предотвращает развитие жировой болезни печени, вызванной диетой с высоким содержанием жиров, у мышей ob / ob, которые демонстрируют пониженное содержание триглицеридов в печени (92). Было также обнаружено, что у людей метформин снижает частоту ожирения печени и вызывает гистологический ответ (93). Однако другие исследования показали, что метформин не улучшил гистологию печени, стеатоз печени и воспаление (94). Сообщалось менее чем о 10 случаях гепатотоксичности метформина, что можно объяснить одновременным приемом других потенциально гепатотоксичных препаратов (95).

Основным фактором НАЖБП является нарушение липогенеза в печени de novo , процесса, относящегося к нескольким факторам транскрипции, включая SREBP (белок, связывающий регуляторный элемент стерола), ChREBP (белок, связывающий элемент углеводного ответа) и LXR ( Х-рецептор печени). Эти факторы влияют на экспрессию ключевых ферментов липогенеза, таких как FAS (синтаза жирных кислот) и SCD1 (стеароил-КоА-десатураза 1) (96). Инсулинорезистентность также может вызывать НАЖБП согласно известной теории «двух ударов».Лечение метформином вызывает активацию AMPK, что приводит к снижению ингибирования ACC (ацетил-CoA-карбоксилазы) или SREBP1c, что, в свою очередь, снижает окисление жирных кислот и подавляет синтез жирных кислот. Между тем, метформин модулирует синтез адипокинов, таких как TNF-альфа и IL-6, которые увеличивают окисление жирных кислот и уменьшают липогенез de novo (9). Путь mTOR может играть важную роль в этих эффектах, особенно при ГЦК. Было также высказано предположение, что метформин может индуцировать экспрессию FGF21, следовательно, предотвращая ожирение печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, у мышей (88).

Метформин и сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смерти и инвалидности в мире. Причины сердечно-сосудистых заболеваний разнообразны и включают курение, диабет, ожирение, гиперлипемию и гипертонию. Диабет, как диабет 1 типа, так и сахарный диабет 2 типа, часто сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями (97). Гипергликемия вызывает окислительный стресс, что приводит к дисфункции липопротеинов и эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Метформин, распространенный антигипергликемический препарат, снижает частоту сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом.Активируя AMPK, метформин ингибирует опосредованную альфа-дикарбонилом модификацию остатков аполипопротеина, в результате улучшая дисфункцию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшая модификации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Уменьшение дисфункции ЛПВП улучшает транспорт холестерина и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, метформин улучшает уровень эндотелиального окислительного стресса и ослабляет воспаление, вызванное гипергликемией, уменьшая частоту сердечно-сосудистых заболеваний (98).

СД2 также ассоциируется с более высокой частотой сердечной недостаточности.Отчеты показали, что на пациентов с диабетом приходится почти треть случаев сердечной недостаточности (99). Было показано, что метформин улучшает энергетический статус миокарда за счет улучшения клеточного метаболизма липидов и глюкозы с помощью AMPK (100). Недавно рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов с ишемической болезнью сердца без диабета продемонстрировало, что метформин значительно снижает гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), один из самых сильных прогностических факторов при ишемической болезни сердца.Это исследование показало, что метформин в значительной степени снижает массу левого желудочка в зависимости от роста, массы левого желудочка, массы тела и окислительного стресса (101). В нескольких исследованиях сообщалось о преимуществах метформина при сердечно-сосудистых заболеваниях и сердечной недостаточности у пациентов с диабетом или без него, и будет интересно изучить другие возможные применения метформина в будущем.

Метформин и старение

Старение считается неизбежным фактом жизни, который определяется генетическими и диетическими факторами.Качество жизни людей постепенно ухудшается, в конечном итоге они теряют способность к самообслуживанию и попадают в больницу. С древних времен до наших дней люди постоянно искали различные виды лекарств, чтобы увеличить продолжительность своей жизни или здоровья (102). Снижение способности регенерировать поврежденные ткани и ухудшение гомеостатических процессов рассматриваются как биологические особенности старения (103). Старение увеличивает вероятность многих последствий для здоровья, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца, рак, депрессию, остеопороз и особенно нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП).Обычно основными причинами старения являются повреждение ДНК и аутофагия. Старение является результатом повреждения ДНК, которое может быть вызвано АФК, алкилированием, гидролизом, химическими веществами, а также ультрафиолетовым и другим излучением (104). Генетические факторы и факторы окружающей среды, участвующие в регуляции аутофагии, также являются критическими факторами в процессе старения (105). Клиническое применение метформина при старении только началось. В исследовании Caenorhabditis elegans было показано, что метформин увеличивает продолжительность жизни, но у людей не наблюдалось явного воздействия на старение.Однако метформин лечит заболевания, связанные со старением, такие как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные расстройства, что приводит к увеличению продолжительности жизни у этих пациентов. У пациентов с СД2 метформин снижал риск смерти от диабета на 42% (106). Другое клиническое испытание продемонстрировало, что лечение метформином в течение примерно 24 недель улучшало когнитивные функции и уменьшало симптомы депрессии (107).

Механизмы, с помощью которых метформин влияет на процесс старения, частично зависят от регуляции метаболизма глюкозы.Ингибируя митохондриальный комплекс I, метформин снижает эндогенное производство АФК и, следовательно, уменьшает повреждение ДНК (60). Активируя AMPK, метформин способен подавлять передачу сигналов NF-κB и ослаблять клеточное воспаление (108). Метформин также приводит к снижению уровня инсулина и подавляет передачу сигналов IGF-1 и mTOR, что все вместе приводит к подавлению воспаления и аутофагии, что благоприятно для процесса старения (109). Кроме того, было показано, что метформин играет роль в регуляции микробиома, что может быть другим способом влиять на старение (110).Кроме того, метформин уменьшает повреждение нейронов и улучшает депривацию кислорода / глюкозы, тем самым улучшая выживаемость нейронов и нейропротекторные функции (108). Благодаря своей защитной роли метформин может быть хорошим выбором для фармакологического вмешательства против старения и связанных со старением заболеваний у людей с диабетом или без него.

Метформин и заболевания почек

Острое повреждение почек (ОПН) и хроническая болезнь почек (ХБП) — это два основных заболевания почек, которые определяются как быстрая потеря функции почек, которая происходит в течение нескольких часов или дней, и прогрессирующая потеря почечной недостаточности. функция, которая происходит через несколько месяцев или лет соответственно (111).По-прежнему отсутствуют эффективные методы лечения этих заболеваний. Диабет считается важной причиной почечных заболеваний, а метформин — интересный кандидат для лечения почечных заболеваний, хотя его использование ранее было ограничено (112). Исследования показали, что ежедневный пероральный прием метформина может уменьшить фиброз почек и нормализовать структуру и функцию почек. Эти эффекты могут быть опосредованы сигнальным путем AMPK, который может регулировать рост клеток и использование энергии. Другое исследование показало, что на модели мышей с ХЗП метформин может подавлять повреждение почек и улучшать функцию почек за счет AMPK-опосредованной передачи сигналов ACC (113).У людей метформин также полезен при заболеваниях почек. За исключением эффектов у пациентов с поражением почек, вызванным диабетом, клинические испытания показали, что непрерывное введение метформина улучшает функцию почек и выживаемость у пациентов с ОПН и ХБП (114). Следует отметить, что правильная дозировка метформина очень важна при лечении почечных заболеваний. Механизмы, лежащие в основе этих защитных функций почек, могут быть связаны с регуляцией утилизации глюкозы, уменьшением клеточного воспаления и окислительного стресса.

Выводы

Метформин — широко используемый клинический препарат с многочисленными преимуществами (), которые передаются через различные пути передачи сигналов (). Самая замечательная особенность метформина — это антигипергликемия. Клеточные исследования и исследования на животных показали, что метформин подавляет экспрессию глюконеогенных генов в AMPK-зависимом пути или независимом пути, подавляя продукцию глюкозы в печени. Кроме того, метформин снижает уровень глюкозы за счет нарушения утилизации лактата для глюконеогенеза, увеличения транспорта и поглощения глюкозы или изменения микробиоты кишечника.Накопленные клинические испытания показали, что метформин оказывает положительное влияние на различные виды рака. Метформин предотвращает рост, выживание и метастазирование опухолевых клеток, а также изменяет микросреду опухоли, подавляя развитие рака. Основные молекулярные механизмы включают ингибирование передачи сигналов mTOR, активацию p53, аутофагию и апоптоз, снижение генерации ROS, повреждение ДНК и воспалительную реакцию. Кроме того, было показано, что метформин благотворно влияет на заболевания печени, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, возрастные заболевания и заболевания почек, что в конечном итоге снижает риск смерти.Эти действия метформина были связаны с активацией AMPK или ингибированием митохондриального комплекса I, что впоследствии влияло на метаболизм клеток. Все эти знания помогают нам понять действие метформина на заболевания, что может стать новыми потенциальными терапевтическими мишенями. Однако функции метформина сложны и требуют дальнейшего изучения. Учитывая его известную безопасность и долгосрочное применение у людей, метформин становится многообещающим вариантом лечения многих заболеваний.

Таблица 1

Благоприятное влияние метформина на болезни.

мг трижды в день) в течение 29 недель (25) Лечение метформином и троглитазоном в течение 3 месяцев ( 68) Рост и метастазирование подавлено

Болезнь	Субъекты	Характеристики	Эффекты	Ссылки
мг		человек			Уровень глюкозы в плазме натощак и HbA 1c снизился	(22)
	Человек	451 пациент, получавший метформин (500–2000 мг в день) в течение 14 недель	Пост Уровни глюкозы в плазме снизились дозозависимым образом	(23)
	Человек	5-летнее рандомизированное двойное слепое клиническое исследование	Снижение уровня глюкозы в плазме натощак	(24)
	Человек	632 человека, получающие метформин и глибенкламид в течение 29 недель 903 42	Лучший контроль глюкозы, чем монотерапия метформином	(22)
	Человек	372 человека, получающие метформин и глимепририд	Лучший контроль глюкозы, чем монотерапия метформином		Более низкий уровень глюкозы в плазме натощак, чем при монотерапии метформином	(26)
	Человек	Комбинация метформина с ингибиторами DPP4, ингибиторами SGLT2, контрольными агонистами рецептора GLP1 9034, чем у агонистов глюкозы GLP1 9034 Монотерапия метформином	(27, 28)
	Человек	96 или 390 пациентов, получающих метформин и инсулин	Лучший контроль глюкозы и веса по сравнению с терапией метформином	(29, 30)
	Человек	Когнитивные нарушения в год пациенты с аномальным метаболизмом глюкозы, получающие метформин	Чувствительность к инсулину улучшилась, уровни инсулина натощак снизились	(31)
Рак груди	Человек	Пациенты с СД2, получавшие метформин	Заболеваемость раком груди при СД2 снизилась на
	Опухолевые клетки человека и мыши	Комбинированная терапия гемом и метформином	Подавление роста опухоли	(71)
Рак крови	Линии клеток и	стволовые клетки человека, стволовые клетки метформин отдельно или в комбинации с другими агентами	Рост и пролиферация клеток нарушены	(73, 75)
Колоректальный рак	Клеточные линии и человеческие	Клеточные линии или пациенты, получающие метформин	Развитие и прогрессирование CRC подавлено	(77, 78)
Эндометр иальный рак	Человек	Диабетические пациенты с раком эндометрия, получающие метформин	Выживаемость этих пациентов увеличилась	(80)
Меланома	Клетки человека и мыши	Клетки или мыши, получавшие метформин	(83)
Рак кости	Человек и крыса	Пациенты или крысы, получавшие метформин	Подавление роста и пролиферации клеток	(86)
		Мыши и люди Лечение метформином у людей и мышей с ожирением	Потеря веса у человека; улучшенный липолиз и термогенез у мышей	(89, 90)
ГЦК	Человек	Пациенты с диабетом, получавшие метформин	Риск смерти увеличился	(91)
	мыши и человек	Человек или мыши с ожирением печени, получавшие метформин	Снижение содержания триглицеридов в печени	(92, 93)
Сердечно-сосудистые заболевания	Человек	Пациенты с диабетом или без него, получавшие метформин	Частота сердечно-сосудистых заболеваний снизилась	(98, 101)
Старение	Человек	Пациенты с когнитивными нарушениями, получавшие метформин	Заболевания, связанные со старением, улучшились, а риск смерти снизился	(107–109)
AKI и		AKI и CKD	Человек	Пациенты, принимающие метформин перорально	Структура почек и f дезинфекция улучшилась	(113, 114)

Резюме метформина при различных заболеваниях и основных основных механизмах.

Вклад авторов

ZL и YG изучали данные, писали, рецензировали и редактировали рукопись. YG имел полный доступ ко всем данным в исследовании и взял на себя ответственность за рукопись.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Глоссарий

Аббревиатуры

9032 903-1625 аденозин-коденозин-5′-коденозин 5′- трифосфат 9025 9033 гестационный сахарный диабет 9025 полициклический 9025 9025 полициклический 906 трансформер 6-бисфосфатазы-12 9062 5 Тройной отрицательный рак груди TRB3 9034 BAT разобщающий белок 1 гепатит 906 25 протеин, связывающий регуляторный элемент стерола 9025 9034 левый желудочек 9025

T2D	Сахарный диабет 2 типа
CVD	сердечно-сосудистые заболевания
AMPK
AMPK
ADP	аденозиндифосфат
AMP	аденозинмонофпсат
GDM	гестационный диабет
CBP	CREB-связывающий белок
G6Pase	глюкозо-6-фосфатаза
PEPCK	фосфоенолпируват карбоксикиназа
карбоксил-карбокси RC1	млекопитающее-мишень комплекса рапамицина I
GPD	глицерин-3-фосфатдегидрогеназа
FBP1, фруктоза-1	6-бисфосфатаза-1
IRS2	субстрат инсулинового рецептора два
GLUT4	переносчик глюкозы 4
GLP-1	глюкагоноподобный пептид-1
FX1625 GUDCA	фарнезоидный рецептор X
ROS	реактивные формы кислорода
NF-κB	ядерный фактор-κB
OXPHOS	BCAF	Рак груди
TNBC
BACh2	BTB и гомология ЧПУ 1
MM	множественная миелома
GRP78	глюкозный регуляторный белок 78
	трибблс псевдокиназа 3
RANKL	активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B
FGF21	фактор роста фибробластов 21
OCT	переносчик органических катионов
NAFLD	Неалкогольная жировая болезнь печени
NASH	неалкогольный гепатит
ChREBP	белок, связывающий элемент углеводного ответа
LXR	Х-рецептор печени
FAS	синтаза жирных кислот	A синтаза жирных кислот	A-синтаза SC	6 1
ACC	ацетил-КоА карбоксилаза
ЛПВП	липопротеин высокой плотности
ЛПНП	липопротеин низкой плотности	Болезнь Альцгеймера
PD	Болезнь Паркинсона
AKI	Острое повреждение почек
CKD	Хроническая болезнь почек.

Сноски

Финансирование. Работа поддержана грантом Национального фонда естественных наук (81700750).

Ссылки

1. Бейли С.Дж. Метформин: исторический обзор. Диабетология. (2017) 60: 1566–76. 10.1007 / s00125-017-4318-z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Дункан Л.Дж., Кларк Б.Ф. Фармакология и механизм действия гипогликемических сульфонилмочевины и дигуанидов. Annu Rev Pharmacol. (1965) 5: 151–62. 10.1146 / аннурьев.pa.05.040165.001055 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Папанагну П., Стивару Т., Цирони М. Неиспользованные антинеопластические эффекты коммерчески доступных антидиабетических препаратов. Фармацевтика. (2016) 9:24 10.3390 / ph

24 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Блондинка L, Dipp S, Cadena D. Планы комбинированной глюкозоснижающей терапии при СД2: рассмотрение каждого случая. Adv Ther. (2018) 35: 939–65. 10.1007 / s12325-018-0694-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Гандини С., Пунтони М., Хекман-Стоддард Б.М., Данн Б.К., Форд Л., Десенси А. и др.. Метформин, риск и смертность от рака: систематический обзор и метаанализ с учетом предвзятости и искажающих факторов. Рак Пред. Рез. (2014) 7: 867–85. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Моралес Д.Р., Моррис А.Д. Метформин в лечении и профилактике рака. Annu Rev Med. (2015) 66: 17–29. 10.1146 / annurev-med-062613-0

[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Влияние метформина на сердечно-сосудистые события и смертность: метаанализ рандомизированных клинических испытаний.Диабет ожирения Metab. (2011) 13: 221–8. 10.1111 / j.1463-1326.2010.01349.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бхат А., Себастьяни Г., Бхат М. Систематический обзор: профилактическое и терапевтическое применение метформина при заболеваниях печени. Мир J Hepatol. (2015) 7: 1652–9. 10.4254 / wjh.v7.i12.1652 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Брейнинг П., Дженсен Дж. Б., Сунделин Е. И., Гормсен Л. К., Якобсен С., Буск М. и др. . Метформин воздействует на коричневую жировую ткань in vivo и снижает потребление кислорода in vitro .Диабет ожирения Metab. (2018) 20: 2264–73. 10.1111 / dom.13362 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Патрон С., Эрикссон О., Линдхольм Д. Лекарства от диабета и неврологические расстройства: новые взгляды и терапевтические возможности. Ланцет Диабет Эндокринол. (2014) 2: 256–62. 10.1016 / S2213-8587 (13) 70125-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Невен Э., Вервет Б., Бренд К., Готвальд-Хосталек Ю., Опдебек Б., Де Маре А. и др. . Метформин предотвращает развитие тяжелой хронической болезни почек и связанных с ней минеральных и костных нарушений.Kidney Int. (2018) 94: 102–13. 10.1016 / j.kint.2018.01.027 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Batandier C, Guigas B, Detaille D, El-Mir MY, Fontaine E, Rigoulet M и др. . Производство АФК, индуцированное обратным потоком электронов в комплексе 1 дыхательной цепи, затрудняется метформином. J Bioenerg Biomembr. (2006) 38: 33–42. 10.1007 / s10863-006-9003-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Виоллет Б., Гигас Б., Санс Гарсия Н., Леклерк Дж., Форец М., Андреелли Ф. Клеточные и молекулярные механизмы метформина: обзор.Clin Sci =. (2012) 122: 253–70. 10.1042 / CS20110386 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Чжоу Дж., Майерс Р., Ли Й, Чен Й, Шен Х, Феник-Мелоди Дж. И др. . Роль АМФ-активированной протеинкиназы в механизме действия метформина. J Clin Invest. (2001) 108: 1167–74. 10.1172 / JCI13505 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Чжан С.С., Ли М., Ма Т, Цзун И, Цуй Дж., Фэн Дж. В. и др. . Метформин активирует AMPK через лизосомный путь. Cell Metab. (2016) 24: 521–2. 10.1016 / j.cmet.2016.09.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Лин СК, Харди Д.Г. AMPK: определение уровня глюкозы, а также энергетического статуса клеток. Cell Metab. (2018) 27: 299–313. 10.1016 / j.cmet.2017.10.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мартин М., Марэ Р. Метформин: лекарство от диабета от рака или лекарство от рака для диабетиков? J Clin Oncol. (2012) 30: 2698–700. 10.1200 / JCO.2012.42.1677 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Стайнен Б., Абд-Раббо Д., Коварзик Дж., Миллер-Флеминг Л., Аулах С.К., Гарно П. и др.. В динамике гомомерного комплекса белков выявляются изменения биохимического состояния клеток. Клетка. (2018) 175: 1418–29. 10.1016 / j.cell.2018.09.050 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Дефронцо Р.А., Гудман А.М.. Эффективность метформина у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом. Многоцентровая группа по изучению метформина. N Engl J Med. (1995) 333: 541–9. 10.1056 / NEJM199508313330902 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Гарбер А.Дж., Дункан Т.Г., Гудман А.М., Миллс Д.Дж., Рольф Дж.Л. Эффективность метформина при диабете II типа: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования зависимости реакции от дозы.Am J Med. (1997) 103: 491–7. 10.1016 / S0002-9343 (97) 00254-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Кан С.Е., Хаффнер С.М., Хайзе М.А., Герман У.Х., Холман Р.Р., Джонс Н.П. и др. Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом. N Engl J Med. (2006) 355: 2427–43. 10.1056 / NEJMoa066224 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Шарпантье Г., Флери Ф., Кабир М., Ваур Л., Халими С. Улучшение гликемического контроля за счет добавления глимепирида к монотерапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа. Diabet Med.(2001) 18: 828–34. 10.1046 / j.1464-5491.2001.00582.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Эффект комбинированной терапии метформином и розиглитазоном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. (2000) 283: 1695–702. 10.1001 / jama.283.13.1695 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розенсток Дж., Чак Л., Гонсалес-Ортис М., Мертон К., Крейг Дж., Капуано Дж. И др. . Первоначальная комбинированная терапия канаглифлозином и метформином в сравнении с каждым компонентом в качестве монотерапии при сахарном диабете 2 типа, не получавшем лекарств.Уход за диабетом. (2016) 39: 353–62. 10.2337 / dc15-1736 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Softeland E, Meier JJ, Vangen B, Toorawa R, Maldonado-Lutomirsky M, Broedl UC. Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым линаглиптином и метформином: 24-недельное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах. Уход за диабетом. (2017) 40: 201–9. 10.2337 / dc16-1347 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T., Vanamo R, Heikkila M.Сравнение схем инсулина перед сном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Рандомизированное контролируемое исследование. Ann Intern Med. (1999) 130: 389–96. 10.7326 / 0003-4819-130-5-199

0-00002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger Van Der Burg B и др. . Комбинация инсулина и метформина в лечении диабета 2 типа. Уход за диабетом. (2002) 25: 2133–40. 10.2337 / diacare.25.12.2133 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Лин И, Ван К., Ма Ц., Ван Х, Гонг З., Чжан Р. и др.Оценка метформина на улучшение когнитивных функций у пациентов с когнитивными нарушениями сосудов без деменции и аномальным метаболизмом глюкозы. Front Aging Neurosci. (2018) 10: 227 10.3389 / fnagi.2018.00322 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Li Y, Tan J, Wang Q, Duan C, Hu Y, Huang W. Сравнение индивидуальных эффектов метформина и розиглитазона и их комбинации у тучных женщин с синдромом поликистозных яичников: рандомизированное контролируемое исследование. Fertil Steril. (2019) 113: 197–204.10.1016 / j.fertnstert.2019.09.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Роуэн Дж. А., Гаага В. М., Гао В., Баттин М. Р., Мур депутат. Метформин против инсулина для лечения гестационного диабета. N Engl J Med. (2008) 358: 2003–15. 10.1056 / NEJMoa0707193 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Роуэн Дж. А., Раш Э. К., Планк Л. Д., Лу Дж., Оболонкин В., Пальто С. и др. . Метформин при гестационном диабете: наблюдение за потомством (МиГ ТОФУ): состав тела и метаболические исходы в возрасте 7-9 лет. BMJ Open Diabetes Res Care.(2018) 6: e000456. 10.1136 / bmjdrc-2017-000456 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Черный ДЗИ, Лам ТКТ. Инстинктивное ощущение метформина. Cell Metab. (2018) 28: 808–10. 10.1016 / j.cmet.2018.11.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Шоу Р.Дж., Ламия К.А., Васкес Д., Ку С.Х., Бардиси Н., Депиньо Р.А. и др. . Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина. Наука. (2005) 310: 1642–6. 10.1126 / science.1120781 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37.Фуллертон, доктор медицины, Галич С., Марсинко К., Сиккема С., Пулинилкуннил Т., Чен З.П. и др. . Единичные сайты фосфорилирования в Acc1 и Acc2 регулируют гомеостаз липидов и инсулино-сенсибилизирующие эффекты метформина. Nat Med. (2013) 19: 1649–54. 10.1038 / nm.3372 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G и др. . Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени.J Clin Invest. (2010) 120: 2355–69. 10.1172 / JCI40671 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Мадираджу А.К., Эрион Д.М., Рахими Й., Чжан Х.М., Брэддок Д.Т., Олбрайт Р.А. и др. . Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа. (2014) 510: 542–6. 10.1038 / nature13270 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. He L, Sabet A, Djedjos S, Miller R, Sun X, Hussain MA и др. . Метформин и инсулин подавляют глюконеогенез в печени за счет фосфорилирования связывающего белка CREB.Клетка. (2009) 137: 635–46. 10.1016 / j.cell.2009.03.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Херциг С., Лонг Ф., Джала США, Хедрик С., Куинн Р., Бауэр А. и др. . CREB регулирует глюконеогенез в печени через коактиватор PGC-1. Природа. (2001) 413: 179–83. 10.1038 / 350

[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хауэлл Дж. Дж., Хеллберг К., Тернер М., Тэлботт Дж., Колар М. Дж., Росс Д. С. и др. . Метформин подавляет передачу сигналов mTORC1 в печени посредством дозозависимых механизмов, включающих AMPK и комплекс TSC.Cell Metab. (2017) 25: 463–71. 10.1016 / j.cmet.2016.12.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Миллер Р.А., Чу К., Се Дж., Форец М., Виоллет Б., Бирнбаум М.Дж. Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Природа. (2013) 494: 256–60. 10.1038 / nature11808 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Хантер Р. У., Хью Си С., Лантье Л., Сунделин Е. И., Пегги М., Зекирадж Е. и др. . Метформин снижает выработку глюкозы в печени за счет ингибирования фруктозо-1-6-бисфосфатазы.Nat Med. (2018) 24: 1395–406. 10.1038 / s41591-018-0159-7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Гантон Дж. Э., Делханти П. Дж., Такахаши С., Бакстер Р. Метформин быстро увеличивает активацию рецептора инсулина в печени человека и передает сигналы преимущественно через субстрат-2 рецептора инсулина. J Clin Endocrinol Metab. (2003) 88: 1323–32. 10.1210 / jc.2002-021394 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кристенсен JM, Treebak JT, Schjerling P, Goodyear L, Wojtaszewski JF. Две недели лечения метформином индуцируют AMPK-зависимое усиление инсулино-стимулированного захвата глюкозы камбаловидной мышцей мышей.Am J Physiol Endocrinol Metab. (2014) 306: E1099–109. 10.1152 / ajpendo.00417.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Гу С., Ши Дж., Тан З., Сони М., Ху Х, Ши Л. и др. . Сравнение глюкозоснижающего эффекта метформина и акарбозы при сахарном диабете 2 типа: метаанализ. PLoS ONE. (2015) 10: e0126704. 10.1371 / journal.pone.0126704 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F и др. . Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа.Природа. (2012) 490: 55–60. 10.1038 / nature11450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergstrom G, Behre CJ, Fagerberg B и др. . Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа. (2013) 498: 99–103. 10.1038 / nature12198 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ву Х., Эстев Э., Тремароли В., Хан М. Т., Цезарь Р., Маннерас-Холм Л. и др. . Метформин изменяет микробиом кишечника людей с диабетом 2 типа, ранее не получавшим лечения, что способствует терапевтическому эффекту препарата.Nat Med. (2017) 23: 850–8. 10,1038 / нм.4345 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Sun L, Xie C, Wang G, Wu Y, Wu Q, Wang X и др. . Микробиота кишечника и кишечная FXR опосредуют клинические преимущества метформина. Nat Med. (2018) 24: 1919–29. 10.1038 / s41591-018-0222-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Подгорецкая М., Ибанез Б., Дмошинская А. Метформин — его потенциальные противораковые и антивозрастные эффекты. Postepy Hig Med Dosw. (2017) 71: 170–5. 10.5604 / 01.3001.0010.3801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53.Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф., Михайлова М.М., Мери А., Васкес Д.С. и др. . Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма. Mol Cell. (2008) 30: 214–26. 10.1016 / j.molcel.2008.03.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Thompson MD, Cole DE, Jose PA, Chidiac P. G, дополнительные белки рецептора, связанные с белком, и передача сигналов: фармакогеномные идеи. Методы Мол биол. (2014) 1175: 121–52. 10.1007 / 978-1-4939-0956-8_7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кишфалви К., Эйбл Дж., Синнетт-Смит Дж., Розенгурт Э.Метформин разрушает перекрестные помехи между сигнальными системами рецептора, связанного с G-белком, и рецептора инсулина и подавляет рост рака поджелудочной железы. Cancer Res. (2009) 69: 6539–45. 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0418 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Холлштейн М, Сидранский Д., Фогельштейн Б., Харрис СС. мутации p53 при раке человека. Наука. (1991) 253: 49–53. 10.1126 / science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Сересо М., Тишет М., Аббе П., Оханна М., Лехрайки А., Руо Ф. и др.. Метформин блокирует инвазию меланомы и развитие метастазов AMPK / p53-зависимым образом. Mol Cancer Ther. (2013) 12: 1605–15. 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-1226-T [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Saxton RA, Sabatini DM. Передача сигналов mTOR при росте, метаболизме и болезнях. Клетка. (2017) 169: 361–71. 10.1016 / j.cell.2017.03.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Календер А., Селварадж А., Ким С.Ю., Гулати П., Брюле С., Виоллет Б. и др. . Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом.Cell Metab. (2010) 11: 390–401. 10.1016 / j.cmet.2010.03.014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Algire C, Моисеева O, Deschenes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, et al. . Метформин снижает количество эндогенных активных форм кислорода и связанное с ними повреждение ДНК. Рак Пред. Рез. (2012) 5: 536–43. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0536 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Курелак И., Умеш Ганеш Н., Иорио М., Порчелли А. М., Гаспар Г. Многогранные эффекты метформина на микросреду опухоли.Semin Cell Dev Biol. (2019) 98: 90–7. 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Суй X, Сюй Y, Ван X, Хан В., Пан Х, Сяо М. Метформин: новый, но неоднозначный препарат в профилактике и лечении рака. Мол Фарм. (2015) 12: 3783–91. 10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00577 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Моисеева О., Дешен-Симард Х, Сен-Жермен Э., Игельманн С., Хуот Г., Кадар А.Е. и др. . Метформин подавляет секреторный фенотип, связанный со старением, препятствуя активации IKK / NF-kappaB.Ячейка старения. (2013) 12: 489–98. 10.1111 / acel.12075 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Бландино Дж., Валерио М., Чиоче М., Мори Ф., Касадей Л., Пулито С. и др. . Метформин вызывает противоопухолевые эффекты за счет последовательной модуляции DICER и c-MYC. Nat Commun. (2012) 3: 865. 10.1038 / ncomms1859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Эльгенды М., Чиро М., Хоссейни А., Вайсманн Дж., Маццарелла Л., Феррари Е и др. . Комбинация гипогликемии и метформина ухудшает метаболическую пластичность и рост опухоли за счет модуляции оси PP2A-GSK3beta-MCL-1.Раковая клетка. (2019) 35: 798–815 e795. 10.1016 / j.ccell.2019.03.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Раффагелло Л., Ли С., Сафди Ф.М., Вей М., Мадиа Ф., Бьянки Дж. И др. Дифференциальная устойчивость к стрессу, зависящая от голода, защищает нормальные, но не раковые клетки от высокодозной химиотерапии. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105: 8215–20. 10.1073 / pnas.0708100105 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Tao Z, Shi A, Lu C, Song T, Zhang Z, Zhao J. Рак груди: эпидемиология и этиология.Cell Biochem Biophys. (2015) 72: 333–8. 10.1007 / s12013-014-0459-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Бьянкини Дж., Балко Дж. М., Майер И. А., Сандерс М. Е., Джанни Л. Тройной отрицательный рак груди: проблемы и возможности гетерогенного заболевания. Нат Рев Клин Онкол. (2016) 13: 674–90. 10.1038 / nrclinonc.2016.66 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Зенке-Кавасаки Ю., Дохи Ю., Катох Ю., Икура Т., Икура М., Асахара Т. и др. . Гем вызывает убиквитинирование и деградацию фактора транскрипции Bach2.Mol Cell Biol. (2007) 27: 6962–71. 10.1128 / MCB.02415-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Ли Дж., Yesilkanal AE, Wynne JP, Frankenberger C, Liu J, Yan J и др. . Эффективная комбинированная терапия рака молочной железы, направленная на BACh2 и митохондриальный метаболизм. Природа. (2019) 568: 254–8. 10.1038 / s41586-019-1005-x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Keane NA, Glavey SV, Krawczyk J, O’dwyer M. AKT как терапевтическая мишень при множественной миеломе. Мнение эксперта — цели.(2014) 18: 897–915. 10.1517 / 14728222.2014.7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Джаганнатан С., Абдель-Малек М.А., Малек Э., Вад Н., Латиф Т., Андерсон К.С. и др. . Фармакологические исследования выявляют метформин, который подавляет GRP78-зависимую аутофагию, чтобы усилить противомиеломный эффект бортезомиба. Лейкемия. (2015) 29: 2184–91. 10.1038 / leu.2015.157 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Polak R, Buitenhuis M. Модуль передачи сигналов PI3K / PKB как ключевой регулятор гемопоэза: значение для терапевтических стратегий при лейкемии.Кровь. (2012) 119: 911–23. 10.1182 / blood-2011-07-366203 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ши В.Й., Сяо Д., Ван Л., Донг Л.Х., Ян ZX, Шен ZX и др. . Терапевтическая активация метформина / AMPK блокировала рост клеток лимфомы за счет ингибирования пути mTOR и индукции аутофагии. Cell Death Dis. (2012) 3: e275. 10.1038 / cddis.2012.13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Ян YX, Хеннесси S, Льюис JD. Инсулинотерапия и риск колоректального рака у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Гастроэнтерология. (2004) 127: 1044–50. 10.1053 / j.gastro.2004.07.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G и др. . Снижение риска колоректального рака при терапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа: метаанализ. Уход за диабетом. (2011) 34: 2323–8. 10.2337 / dc11-0512 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Фицморис С., Аллен С., Барбер Р.М., Баррегард Л., Бхутта З.А., Бреннер Х. и др. . Глобальная, региональная и национальная заболеваемость раком, смертность, потерянные годы жизни, годы, прожитые с инвалидностью, и годы жизни с поправкой на инвалидность для 32 онкологических групп, 1990–2015 годы: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней.JAMA Oncol. (2017) 3: 524–48. 10.1001 / jamaoncol.2016.5688 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Ко Э.М., Уолтер П., Джексон А., Кларк Л., Франасиак Дж., Болак С. и др. . Метформин увеличивает выживаемость при раке эндометрия. Gynecol Oncol. (2014) 132: 438–42. 10.1016 / j.ygyno.2013.11.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Demierre MF. Эпидемиология и профилактика меланомы кожи. Варианты лечения Curr Oncol. (2006) 7: 181–6. 10.1007 / s11864-006-0011-z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.Эггермонт А.М., Шпатц А., Роберт С. Меланома кожи. Ланцет. (2014) 383: 816–27. 10.1016 / S0140-6736 (13) 60802-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Ли К., Чжан Т.Т., Ван Ф, Цуй Б., Чжао С.Х., Ю Дж.Дж. и др. . Метформин подавляет прогрессирование меланомы, ингибируя KAT5-опосредованное ацетилирование SMAD3, транскрипционную активность и экспрессию TRIB3. Онкоген. (2018) 37: 2967–81. 10.1038 / s41388-018-0172-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Линнард-Палмер Л. Использование моделирования в педиатрической онкологии. Принципы безопасности медсестер: обеспечение компетентной практики за счет использования мнемоники, дорожных карт химиотерапии и обучения на основе конкретных случаев.J Pediatr Nurs. (2012) 27: 283–6. 10.1016 / j.pedn.2012.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Манди ГР. Метастазы в кость: причины, последствия и терапевтические возможности. Нат Рев Рак. (2002) 2: 584–93. 10.1038 / nrc867 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Lee YS, Kim YS, Lee SY, Kim GH, Kim BJ, Lee SH и др. . Киназа AMP действует как негативный регулятор RANKL при дифференцировке остеокластов. Кость. (2010) 47: 926–37. 10.1016 / j.bone.2010.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87.Despres JP, Lemieux I. Абдоминальное ожирение и метаболический синдром. Природа. (2006) 444: 881–7. 10.1038 / nature05488 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Ким EK, Ли SH, Jhun JY, Byun JK, Jeong JH, Lee SY и др. . Метформин предотвращает ожирение печени и улучшает баланс белого / коричневого жира на модели мышей с ожирением, индуцируя FGF21. Медиаторы Inflamm. (2016) 2016: 5813030. 10.1155 / 2016/5813030 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Карисе I, Баргут ТК, Дель Соль М, Агила МБ, Мандарим-Де-Ласерда, Калифорния.Метформин усиливает митохондриальный биогенез и термогенез в коричневых адипоцитах мышей. Biomed Pharmacother. (2019) 111: 1156–65. 10.1016 / j.biopha.2019.01.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Zhang X, Zhao Y, Xu J, Xue Z, Zhang M, Pang X и др. . Модуляция кишечной микробиоты берберином и метформином во время лечения ожирения у крыс, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Научный доклад (2015) 5: 14405. 10.1038 / srep14405 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Сингх С., Сингх П.П., Сингх А.Г., Мурад М.Х., Санчес В.Антидиабетические препараты и риск гепатоцеллюлярного рака: систематический обзор и метаанализ. Am J Gastroenterol. (2013) 108: 881–91. 10.1038 / ajg.2013.5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, Kuhajda F, Ronnet G, Diehl AM. Метформин обращает вспять жировую болезнь печени у мышей с ожирением и дефицитом лептина. Nat Med. (2000) 6: 998–1003. 10.1038 / 79697 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Лавин Дж. Э., Швиммер Дж. Б., Ван Натта М. Л., Моллестон Дж. П., Мюррей К. Ф., Розенталь П. и др.. Влияние витамина Е или метформина на лечение неалкогольной жировой болезни печени у детей и подростков: рандомизированное контролируемое исследование TONIC. ДЖАМА. (2011) 305: 1659–68. 10.1001 / jama.2011.520 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Тийккайнен М., Хаккинен А.М., Коршенинникова Э., Найман Т., Макиматтила С., Ики-Ярвинен Х. Влияние розиглитазона и метформина на содержание жира в печени, инсулинорезистентность печени, клиренс инсулина и экспрессию генов в жировой ткани у пациентов с диабетом 2 типа.Сахарный диабет. (2004) 53: 2169–76. 10.2337 / диабет.53.8.2169 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Cone CJ, Bachyrycz AM, Murata GH. Гепатотоксичность, связанная с терапией метформином при лечении сахарного диабета 2 типа с неалкогольной жировой болезнью печени. Энн Фармакотер. (2010) 44: 1655–9. 10.1345 / aph.1P099 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Musso G, Cassader M, Gambino R. Неалкогольный стеатогепатит: новые молекулярные мишени и терапевтические стратегии. Nat Rev Drug Discov. (2016) 15: 249–74.10.1038 / nrd.2015.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Raber I., Mccarthy CP, Vaduganathan M, Bhatt DL, Wood DA, Cleland JGF, et al. . Повышение и снижение аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Ланцет. (2019) 393: 2155–67. 10.1016 / S0140-6736 (19) 30541-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Хенизер К.Г., Кашьяп С.Р., Касумов Т. Систематический обзор: оценка влияния метформина на модификацию и функцию липопротеинов. Obes Sci Pract. (2019) 5: 36–45. 10.1002 / osp4.309 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Мохан М., Аль-Талабани С., Маккинни А., Морди И.Р., Сингх Дж.С.С., Ганди С.Дж. и др. . Рандомизированное контролируемое исследование метформина при гипертрофии левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца без диабета: исследование MET-REMODEL. Eur Heart J. (2019) 40: 3409–17. 10.1093 / eurheartj / ehz203 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Лосордо DW, Генри TD. Новое определение старения? Измерение регенеративной способности пациентов.Circ Res. (2016) 119: 774–5. 10.1161 / CIRCRESAHA.116.309622 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Hoeijmakers JH. Повреждение ДНК, старение и рак. N Engl J Med. (2009) 361: 1475–85. 10.1056 / NEJMra0804615 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Рубинштейн Д.К., Марино Г., Кремер Г. Аутофагия и старение. Клетка. (2011) 146: 682–95. 10.1016 / j.cell.2011.07.030 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34) Группа перспективных исследований диабета Великобритании (UKPDS).Ланцет. (1998) 352: 854–65. 10.1016 / S0140-6736 (98) 07037-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Го М., Ми Дж., Цзян К. М., Сюй Дж. М., Тан Й.Й., Тиан Дж. И др. . Метформин может оказывать антидепрессивное действие за счет улучшения когнитивных функций у пациентов с депрессией и сахарным диабетом. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2014) 41: 650–6. 10.1111 / 1440-1681.12265 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Валенсия WM, Palacio A, Tamariz L, Florez H. Метформин и старение: улучшение результатов старения за пределами контроля гликемии.Диабетология. (2017) 60: 1630–8. 10.1007 / s00125-017-4349-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Сон Ю.М., Ли Ю.Х., Ким Дж.В., Хам Д.С., Канг Э.С., Ча Б.С. и др. . Метформин облегчает гепатостеатоз, восстанавливая опосредованную SIRT1 индукцию аутофагии через АМФ-активируемый протеинкиназно-независимый путь. Аутофагия. (2015) 11: 46–59. 10.4161 / 15548627.2014.984271 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Чавла Л.С., Киммел П.Л. Острое повреждение почек и хроническая болезнь почек: интегрированный клинический синдром.Kidney Int. (2012) 82: 516–24. 10.1038 / ki.2012.208 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA. Лактоацидоз у больных сахарным диабетом, принимающих метформин. N Engl J Med. (1998) 338: 265–6. 10.1056 / NEJM199801223380415 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Ли М., Катерелос М., Глейх К., Галич С., Кемп Б.Э., Маунт П.Ф. и др. . Фосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы с помощью AMPK снижает фиброз почек и имеет важное значение для антифибротического действия метформина.J Am Soc Nephrol. (2018) 29: 2326–36. 10.1681 / ASN.2018010050 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Белл С., Фарран Б., Макгурнаган С., Маккриммон Р. Дж., Лиз Г. П., Петри Дж. Р. и др. . Риск острого повреждения почек и выживаемость у пациентов, получавших метформин: наблюдательное когортное исследование. BMC Nephrol. (2017) 18: 163. 10.1186 / s12882-017-0579-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Метформин и его преимущества при различных заболеваниях

Фронт-эндокринол (Лозанна).2020; 11: 191.

Ziquan Lv

² Отделение молекулярной эпидемиологии, Шэньчжэньский центр по контролю и профилактике заболеваний, Шэньчжэнь, Китай

Яцзе Го

¹ Восьмая больница при Университете Сунь Ятсена, Шэньчжэнь , Китай

¹ Восьмая дочерняя больница Университета Сунь Ятсена, Шэньчжэнь, Китай

² Отделение молекулярной эпидемиологии Шэньчжэньского центра по контролю и профилактике заболеваний, Шэньчжэнь, Китай

Под редакцией: Hiu Yee Kwan , Гонконгский баптистский университет, Гонконг

Рецензент: Марта Летиция Хрибал, Университет Катандзаро, Италия; Майлз Дуглас Томпсон, Калифорнийский университет, Сан-Диего, США

Эта статья была отправлена ​​в Cellular Endocrinology, раздел журнала Frontiers in Endocrinology

Поступила 12 августа 2019 г .; Принята в печать 18 марта 2020 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Метформин — широко используемый препарат бигуанида благодаря его безопасности и низкой стоимости. Он использовался более 60 лет для лечения диабета 2 типа на ранних стадиях из-за его выдающейся способности снижать уровень глюкозы в плазме. Со временем были обнаружены различные применения метформина, и была подтверждена польза метформина при различных заболеваниях и даже при старении. Эти заболевания включают рак (например, рак груди, рак эндометрия, рак костей, колоректальный рак и меланому), ожирение, заболевания печени, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек.Метформин оказывает разные эффекты через разные сигнальные пути. Однако механизмы, лежащие в основе этих различных преимуществ, еще предстоит выяснить. Цель этого обзора — предоставить краткое изложение преимуществ метформина и обсудить возможные основные механизмы.

Ключевые слова: метформин, преимущества, заболевания, комплекс I митохондриальной дыхательной цепи, AMPK

Введение

Метформин, производное бигуанида, является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения диабета 2 типа (T2D), и он используется уже почти столетие (1).В 1918 году у животных было обнаружено, что гуанидин обладает антидиабетическими свойствами, но, к сожалению, в клинических испытаниях он оказался токсичным (2, 3). Это побудило ученых искать более безопасные замены. В 1920-х годах был синтезирован метформин (гидрохлорид 1,1-диметилбигуанида). С тех пор метформин стал препаратом первого выбора для лечения СД2 из-за его замечательной способности снижать уровень глюкозы в плазме (3–5). В последние годы было обнаружено много дополнительных неожиданных, но эффективных ролей метформина. Исследования показали, что метформин оказывает сильное влияние на многие виды рака (6, 7), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (8), заболевания печени (9), ожирение (10), нейродегенеративные заболевания (11) и заболевания почек (12).Единственное лекарство или комбинированная терапия с другими лекарствами доказали свою эффективность при лечении различных заболеваний.

Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I (13, 14), что приводит к активации AMPK (аденозин-5′-монофосфат-активируемая протеинкиназа) (15). Митохондриальный комплекс I жизненно важен для транспорта электронов. В результате продукция АТФ (аденозинтрифосфата) снижается, а внутриклеточная концентрация АДФ (аденозиндифосфата) увеличивается. Следовательно, клеточные уровни AMP (аденозинмонофпсфата) повышаются, в конечном итоге активируя AMPK (14, 16).Более того, недавнее исследование показало, что метформин может активировать AMPK через лизосомный путь, то есть путь AXIN / LKB1-v-ATPase-Regulator (17). AMPK является ключевым регулятором множества метаболических путей, включая метаболизм глюкозы, метаболизм липидов и энергетический гомеостаз (18, 19). Кроме того, метформин играет важную роль, подавляя передачу сигналов рецептора инсулина и IGF, что приводит к изменениям метаболического гомеостаза (20). Недавно с помощью hd PCA (анализы комплементации белков и фрагментов «гомомерной динамики»), стратегии, которая позволяет картировать функции генов и пути воздействия лекарственных средств, было обнаружено, что уровни белков, которые отвечают за широкий набор клеточных процессов, включая энергетический обмен, старение и рак, были изменены метформином (21).Однако механизмы, лежащие в основе действия метформина в регуляции заболеваний, до сих пор полностью не изучены. Здесь мы суммируем функции метформина и обсуждаем лежащие в основе механизмы с различных точек зрения, что может помочь сделать выводы для будущих исследований.

Метформин и диабет

Многочисленные исследования и клинические испытания показали, что монотерапия метформином или комбинированная терапия с другими сахароснижающими препаратами эффективна при лечении СД2.В отчете 1995 года показано, что метформин способен снижать уровень глюкозы в плазме, и в последующие десятилетия были обнаружены новые роли метформина при диабете. В исследовании 1995 года, проведенном Defronzo et al., 289 пациентов с диабетом лечились метформином или плацебо. Через 29 недель в группе метформина были выявлены более низкие средние уровни глюкозы в плазме натощак и HbA _1c (22). В исследовании 1997 года, проведенном Гарбером, 451 больному диабетом давали разные дозы метформина (от 500 до 2000 мг в день).Через 14 недель было обнаружено, что эффективность метформина зависит от дозы (23). В 2006 году было опубликовано 5-летнее рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, в котором метформин сравнивали с глибенкламидом и розиглитазоном, другими антидиабетическими препаратами. Результаты показали, что уровни глюкозы в плазме натощак меньше всего снижались розиглитазоном и больше всего глибенкламидом, при этом метформин проявлял промежуточные эффекты (24).

В некоторых случаях метформин используется в сочетании с другими антидиабетическими препаратами или реагентами.Например, в 29-недельном исследовании с участием 632 человек комбинация метформина и глибенкламида показала лучший контроль глюкозы, чем один метформин (22). Глимепирид показал аналогичные результаты в клиническом исследовании с участием 372 человек (25). Другое исследование показало, что метформин и троглитазон приводят к более сильному снижению уровня глюкозы в плазме натощак и постпрандиального уровня глюкозы после 3 месяцев лечения, чем лечение одним метформином (26). Более того, исследования показали, что комбинированная терапия метформином с ингибиторами DPP4, ингибиторами SGLT2 или агонистами рецепторов GLP1 также показала эффективный контроль уровня глюкозы без дополнительного риска гипогликемии (27, 28).Комбинация метформина и инсулина — еще один способ лечения диабета. В исследовании с участием 96 пациентов эта комбинация показала лучший контроль уровня глюкозы и набора веса, чем лечение одним метформином (29). В другом исследовании с участием 390 пациентов комбинация с инсулином также показала лучший контроль глюкозы, чем лечение одним метформином (30).

Кроме того, метформин улучшает чувствительность к инсулину и снижает уровень инсулина натощак у пациентов с когнитивными нарушениями и аномальным метаболизмом глюкозы (31).Метформин — рациональный выбор для лечения беременных с СД2, гестационным диабетом (ГСД) и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Было показано, что метформин оказывает более сильное снижающее воздействие на массу тела пациентов с СПКЯ, чем розиглитазон. По данным in vitro и in vivo исследований, включая исследования на животных и клинические испытания, использование метформина во время беременности становится все более распространенным во всем мире (32). Тем не менее, безопасность вызывает споры. Исследования показали, что у детей, подвергшихся воздействию метформина, может быть более высокая распространенность ожирения, ИМТ, объема брюшного жира или артериального давления (33, 34).Другое исследование показало, что пациенты, принимавшие метформин более 10 лет, имели повышенный риск недостаточности бета-клеток и инсулинорезистентности (35). Хотя для изучения возможных эффектов метформина на клетки и ткани человека могут потребоваться длительные последующие исследования, метформин, несомненно, является предпочтительным вариантом лечения пациентов с диабетом.

Метформин проявляет свои антигипергликемические эффекты в основном за счет подавления продукции глюкозы в печени через AMPK-зависимые (36, 37) или независимые пути (38, 39).С одной стороны, метформин ингибирует глюконеогенез за счет AMPK-зависимой активации SHP (малого гетеродимерного партнера) и ингибирования фосфорилирования CBP (CREB-связывающего белка) (40), подавляя, таким образом, экспрессию глюконеогенных генов, таких как G6Pase (глюкоза 6 фосфатаза), PEPCK (фосфоенолпируваткарбоксиказа) и PC (пируваткарбоксилаза) (41). Более того, активация AMPK приводит к ингибированию mTORC1 (мишень рапамицинового комплекса I у млекопитающих), что также приводит к подавлению глюконеогенеза (42).С другой стороны, метформин ингибирует выработку глюкозы в печени AMPK-независимым образом. Исследования показали, что метформин ослабляет способность глюкагона (43) или ингибирует митохондриальный GPD (глицерин-3-фосфатдегидрогеназу), что впоследствии приводит к нарушению утилизации лактата для глюконеогенеза (39). Недавнее исследование также продемонстрировало, что метформин напрямую нацелен на FBP1 (фруктозо-1,6-бисфосфатаза-1), фермент, контролирующий скорость глюконеогенеза, ингибирующий выработку глюкозы в печени (44).Другие исследования показали, что метформин может также усиливать опосредованный GLUT1 (переносчик глюкозы 1) транспорт глюкозы в гепатоциты за счет активации IRS2 (второй субстрат инсулинового рецептора), снижая уровень глюкозы в плазме (45).

Помимо снижения выработки глюкозы в печени, метформин также снижает уровень глюкозы за счет увеличения (i) опосредованного GLUT4 (транспортера глюкозы 4) захвата глюкозы скелетными мышцами (46) и (ii) абсорбции глюкозы в кишечнике (47). Метформин также стимулирует высвобождение GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1), тем самым увеличивая секрецию инсулина и снижая уровни глюкозы в плазме.Более того, недавние исследования показали, что микробиота кишечника может быть мишенью для метформина. Все большее количество исследований показало дисбактериоз кишечной микробиоты у пациентов с СД2 (48, 49). В рандомизированном двойном слепом исследовании ученые обнаружили, что метформин влияет на состав и функцию микробиоты кишечника (50), обеспечивая новое понимание механизма, лежащего в основе антидиабетических эффектов метформина. После кратковременного приема метформина количество Bacteroides fragilis в кишечнике снизилось, что привело к увеличению уровня GUDCA (гликурсодексойхолевой кислоты).Повышение уровня GUDCA подавляет кишечный FXR (рецептор фарнезоида X), что улучшает толерантность к глюкозе (51).

Метформин и рак

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метформин подавляет рост, выживание и метастазирование различных типов опухолевых клеток, в том числе опухолевых клеток молочной железы, печени, костей, поджелудочной железы, эндометрия, колоректального рака, почек и легких (52). Противораковые свойства метформина зависят от его прямого и косвенного регулирования метаболизма клеток. Прямые эффекты опосредуются AMPK-зависимыми и независимыми путями.(i) Метформин активирует AMPK, что приводит к ингибированию передачи сигналов mTOR, и в результате нарушается синтез белка, а рост и пролиферация клеток подавляются (53). Например, метформин может ингибировать перекрестные помехи между рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR) (54) и системами передачи сигналов рецептора инсулина, что, возможно, способствует ингибированию пролиферации рака поджелудочной железы (55). Р53 считается критическим геном-супрессором опухолей при раке человека (56). Исследования показали, что р53 участвует в противораковых эффектах метформина (57).Метформин активирует AMPK, а затем индуцирует фосфорилирование p53 для предотвращения клеточной инвазии и метастазирования (57). (ii) Метформин также ингибирует mTORC1, ключевой регулятор роста клеток, который может интегрировать внутриклеточные и внеклеточные стимулы (58) независимым от AMPK образом (59). Кроме того, метформин подавляет митохондриальный комплекс I, тем самым предотвращая образование активных форм кислорода (АФК) и дополнительно уменьшая повреждение ДНК, подавляя развитие рака (60). Предыдущие исследования также показали, что метформин может подавлять развитие рака, активируя аутофагию и апоптоз через AMPK-независимый путь.

Учитывая косвенные положительные эффекты метформина при раке, исследования показали, что метформин может регулировать ангиогенез, фибробласты, опухолевые макрофаги и иммуносупрессию, изменяя микроокружение опухоли (61). Как противодиабетический препарат, метформин снижает уровень глюкозы в плазме, тем самым подавляя пролиферацию и выживаемость раковых клеток (62). В других исследованиях сообщалось, что метформин может активировать иммунный ответ против раковых клеток (16) или снижать активность NF-κB (ядерного фактора-κB), что приводит к снижению секреции провоспалительных цитокинов (63).Кроме того, предполагается, что микроРНК опосредует одно из противораковых действий метформина. Исследования показали, что метформин может индуцировать экспрессию DICER in vitro и in vivo , ключевого фермента в регуляции биогенеза микроРНК (64). Недавнее исследование показало, что метформин в сочетании с гипогликемией, индуцированной натощак, синергетически снижает метаболическую пластичность и рост опухоли по оси PP2A / GSK3β / MCL-1 (65). Было высказано предположение, что опухолевые клетки чередуют гликолиз и окислительное фосфорилирование (OXPHOS), чтобы адаптироваться к метаболическим проблемам.Ограничение диеты посредством прерывистого голодания (IF) — это новый подход к подавлению развития опухолей (66), в то время как метформин является ингибитором OXPHOS. Было обнаружено, что комбинация метформина и прерывистого голодания показала самое сильное снижение роста опухоли, не вызывая потери веса или токсичности. Это предполагает, что в будущем могут быть разработаны другие потенциальные стратегии лечения опухолей с помощью метформина.

Рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин.Он управляется множеством клеточных путей, и его частота увеличивается с возрастом (67). Клеточный метаболизм глюкозы тесно связан с распространением и развитием рака груди. Несколько исследований показали, что метформин снижает частоту рака груди у пациентов с СД2 (68). Раковые клетки демонстрируют повышенное усвоение и метаболизм глюкозы и предпочитают гликолиз OXPHOS, что называется «эффектом Варбурга». Отмеченная особенность метформина заключается в снижении уровня глюкозы, тем самым ограничивая доступность энергии для раковых клеток.Также было показано, что метформин снижает экспрессию FAS, важного компонента пути синтеза жирных кислот, тем самым влияя на выживаемость раковых клеток.

Тройной отрицательный рак груди (TNBC) — это вид рака груди, который трудно вылечить из-за отсутствия одобренных таргетных методов лечения и эффективной химиотерапии с низкой токсичностью (69). Сообщалось, что BACh2 (BTB и CNC homology 1) является основным регулятором гликолиза и OXPHOS в TNBC и, следовательно, связан с эффектом Варбурга.Предыдущее исследование показало, что гем может подавлять экспрессию BACh2 и полезен при лечении TNBC (70). Недавнее исследование показало, что комбинированная терапия гема и метформина значительно подавляет рост опухоли и сильно подавляет TNBC (71). Эти результаты дают нам новое представление об использовании метформина в сочетании с другими препаратами для лечения опухолей.

Рак крови

В прогрессировании и лечении множественной миеломы (ММ) передача сигналов AKT занимает важное место.При ММ экспрессия AKT всегда высока, даже на поздних стадиях (72). Исследования показали, что метформин ингибирует передачу сигналов AKT / mTOR, тем самым нарушая пролиферацию клеток MM. Кроме того, метформин может также ингибировать GRP78 (регуляторный белок 78 глюкозы), чтобы еще больше нарушить образование аутофагосом и увеличить апоптоз, усиливая антимиеломные эффекты бротезомиба (73).

На лейкоз приходится 2,8% всех онкологических заболеваний и 3,4% смертей от рака во всем мире. Аберрантная активация пути PI3K / AKT / mTOR является одним из наиболее частых биохимических признаков лейкемии (74).Метформин подавляет передачу сигналов AKT / mTOR и, следовательно, может быть эффективным методом лечения лейкемии. Метформин играет полезную роль в лимфоме человека, подавляя передачу сигналов mTOR без участия AKT, а подавление mTOR впоследствии приводит к подавлению роста В-клеток и Т-клеток (75).

Колоректальный рак

Колоректальный рак (CRC) также является одним из наиболее распространенных видов рака в мире, и его заболеваемость растет в странах с низким и средним уровнем доходов.Недавно многочисленные исследования, включая фундаментальные, клинические и эпидемиологические исследования, показали, что метформин может быть кандидатом на химиопрофилактику для снижения риска развития CRC. В 2004 году отчет продемонстрировал взаимосвязь между метформином и CRC (76), а в последующие годы о благотворном влиянии метформина на регуляцию развития CRC сообщалось в нескольких исследованиях (77). Метформин может оказывать свои фармакодинамические эффекты через ось кишечник-мозг-печень, но эти механизмы требуют дальнейшего изучения.В кишечнике метформин увеличивает поглощение глюкозы и концентрацию лактата. Введение метформина увеличивает пул желчных кислот в кишечнике, что может влиять на секрецию GLP-1 и уровень холестерина. Кроме того, метформин изменяет микробиом, влияя на регуляцию метаболизма, такого как гомеостаз глюкозы, метаболизм липидов и энергетический обмен (78). Эти изменения способствуют торможению развития и прогресса CRC.

Рак эндометрия

Рак эндометрия занимает пятое место среди злокачественных новообразований у женщин, частота которых растет как в развитых, так и в развивающихся странах (79).Нарушение метаболизма, вызванное метаболическим синдромом, таким как ожирение и гипергликемия, связано с развитием рака эндометрия. Метформин — эффективный противодиабетический препарат, исследования показали благотворное влияние метформина на развитие рака эндометрия. Исследования показали, что прием метформина улучшает выживаемость больных диабетом и раком эндометрия (80). Механизмы, участвующие в эффекте метформина при лечении рака эндометрия, — это в основном подавление митохондриального OXPHOS и активация AMPK, которые впоследствии ингибируют различные метаболические пути, включая STAT3, ZEB-1, ACC, mTOR и IGF-1.Это приводит к снижению синтеза белка и жирных кислот, усилению апоптоза и аутофагии, снижению пролиферации клеток и прогрессии клеточного цикла, что все вносит вклад в подавление рака эндометрия.

Меланома

Меланома — это наиболее агрессивный вид рака кожи, на который приходится почти 80% смертей, связанных с раком кожи. Из-за своей сильной инвазивной способности меланома часто метастазирует в лимфатические узлы, печень, легкие и даже центральную нервную систему (81).Из-за сильной резистентности к терапии и способности избежать иммунного ответа меланома представляет собой сложную проблему для общественного здравоохранения. В настоящее время доступны два антитела для лечения меланомы: ипилимумаб (анти-CTLA-4) и ниволумаб (анти-PD-1) (82). Однако 55–60% пациентов не реагируют на эти методы лечения, и срочно требуются новые стратегии лечения. Метформин может вызывать остановку клеточного цикла в фазе G0 – G1 в клетках меланомы. Другое исследование показало, что метформин может ослаблять рост и метастазирование меланомы за счет ингибирования экспрессии TRB3 (трибблс псевдокиназы 3) на моделях недиабетических и диабетических мышей (83).Благодаря активирующему эффекту AMPK метформин может влиять на гибель и пролиферацию клеток меланомы, а также на микроокружение опухоли. Было бы интересно изучить эффекты комбинированного лечения метформином с существующими терапиями или другими лекарствами для лечения меланомы.

Рак костей

По сравнению с раком, начинающимся в самой костной ткани, инвазия метастатического рака, особенно рака груди, легких и предстательной железы, в кости более распространена (84). Все типы рака костей влияют на остеолитический процесс, и метастазы остеобластов возникают из-за активации остеокластов или стимулирующих факторов, которые ответственны за пролиферацию, дифференцировку и образование остеобластов (85).RANKL (активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B) играет важную роль в подавлении пролиферации и дифференцировки остеокластов, которые ингибируются AMPK при лечении метформином. Более того, метформин подавляет пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака кости через сигнальный путь AMPK / mTOR / S6 или MMP2 / MMP9 (86).

Метформин и ожирение

Заболеваемость ожирением в последние годы резко возросла из-за изменений в образе жизни. Ожирение — это многофакторное хроническое заболевание, сопровождающееся другими связанными с ним метаболическими синдромами, такими как диабет, ожирение печени и сердечно-сосудистые заболевания.Ожирение вызвано дисбалансом между потреблением и расходом энергии (87). Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что метформин может быть потенциальным средством лечения ожирения и связанных с ним метаболических дисфункций. Было показано, что у людей, не страдающих диабетом, метформин оказывает слабое, но благотворное влияние на потерю веса. У мышей лечение метформином в течение 14 недель значительно предотвращало ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, и связанный с ним воспалительный ответ за счет увеличения экспрессии FGF21 (фактора роста фибробластов 21), ключевого метаболического гормона, который улучшает липолиз в белой жировой ткани для предотвращения накопления жира ( 88).Более того, метформин может предотвратить ожирение у мышей, увеличивая метаболическую активность коричневой жировой ткани (BAT), ткани с большим количеством митохондрий. Благодаря действию UCP1 (разобщающий белок 1) BAT может рассеивать химически связанную энергию в виде тепла — процесс, известный как термогенез. С помощью ПЭТ / КТ-визуализации было обнаружено, что метформин в основном поглощается BAT in vivo за счет повышенной экспрессии OCT (переносчика органических катионов) (10). Было показано, что метформин оказывает свое действие против ожирения за счет усиления митохондриального биогенеза, снижения поглощения жирных кислот и стимуляции термогенеза (89).Более того, исследование показало, что у крыс метформин модулирует микробиоту кишечника и предотвращает ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, что увеличивает количество бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, и снижает микробное разнообразие (90). Способность увеличивать метаболизм глюкозы также может способствовать уменьшению ожирения.

Метформин и болезни печени

Печень, которая играет важную роль в физиологии всего организма, особенно в гомеостазе глюкозы и метаболизме липидов, является основным органом-мишенью метформина.Дисфункция печени может приводить ко многим заболеваниям, таким как диабет, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), цирроз, неалкогольный гепатит (НАСГ) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Исследования показали, что метформин безопасен для пациентов с циррозом печени и снижает риск смерти на 57%. У пациентов с диабетом метформин приводил к снижению заболеваемости ГЦК на 50% и повышению выживаемости, главным образом, за счет влияния на рост клеток и ангиогенез через сигнальный путь PI3K / AKT / mTOR (91). Однако преимущества метформина при лечении НАЖБП и гепатита по-прежнему остаются спорными.В испытаниях на животных было обнаружено, что метформин предотвращает развитие жировой болезни печени, вызванной диетой с высоким содержанием жиров, у мышей ob / ob, которые демонстрируют пониженное содержание триглицеридов в печени (92). Было также обнаружено, что у людей метформин снижает частоту ожирения печени и вызывает гистологический ответ (93). Однако другие исследования показали, что метформин не улучшил гистологию печени, стеатоз печени и воспаление (94). Сообщалось менее чем о 10 случаях гепатотоксичности метформина, что можно объяснить одновременным приемом других потенциально гепатотоксичных препаратов (95).

Основным фактором НАЖБП является нарушение липогенеза в печени de novo , процесса, относящегося к нескольким факторам транскрипции, включая SREBP (белок, связывающий регуляторный элемент стерола), ChREBP (белок, связывающий элемент углеводного ответа) и LXR ( Х-рецептор печени). Эти факторы влияют на экспрессию ключевых ферментов липогенеза, таких как FAS (синтаза жирных кислот) и SCD1 (стеароил-КоА-десатураза 1) (96). Инсулинорезистентность также может вызывать НАЖБП согласно известной теории «двух ударов».Лечение метформином вызывает активацию AMPK, что приводит к снижению ингибирования ACC (ацетил-CoA-карбоксилазы) или SREBP1c, что, в свою очередь, снижает окисление жирных кислот и подавляет синтез жирных кислот. Между тем, метформин модулирует синтез адипокинов, таких как TNF-альфа и IL-6, которые увеличивают окисление жирных кислот и уменьшают липогенез de novo (9). Путь mTOR может играть важную роль в этих эффектах, особенно при ГЦК. Было также высказано предположение, что метформин может индуцировать экспрессию FGF21, следовательно, предотвращая ожирение печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, у мышей (88).

Метформин и сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смерти и инвалидности в мире. Причины сердечно-сосудистых заболеваний разнообразны и включают курение, диабет, ожирение, гиперлипемию и гипертонию. Диабет, как диабет 1 типа, так и сахарный диабет 2 типа, часто сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями (97). Гипергликемия вызывает окислительный стресс, что приводит к дисфункции липопротеинов и эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Метформин, распространенный антигипергликемический препарат, снижает частоту сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом.Активируя AMPK, метформин ингибирует опосредованную альфа-дикарбонилом модификацию остатков аполипопротеина, в результате улучшая дисфункцию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшая модификации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Уменьшение дисфункции ЛПВП улучшает транспорт холестерина и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, метформин улучшает уровень эндотелиального окислительного стресса и ослабляет воспаление, вызванное гипергликемией, уменьшая частоту сердечно-сосудистых заболеваний (98).

СД2 также ассоциируется с более высокой частотой сердечной недостаточности.Отчеты показали, что на пациентов с диабетом приходится почти треть случаев сердечной недостаточности (99). Было показано, что метформин улучшает энергетический статус миокарда за счет улучшения клеточного метаболизма липидов и глюкозы с помощью AMPK (100). Недавно рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов с ишемической болезнью сердца без диабета продемонстрировало, что метформин значительно снижает гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), один из самых сильных прогностических факторов при ишемической болезни сердца.Это исследование показало, что метформин в значительной степени снижает массу левого желудочка в зависимости от роста, массы левого желудочка, массы тела и окислительного стресса (101). В нескольких исследованиях сообщалось о преимуществах метформина при сердечно-сосудистых заболеваниях и сердечной недостаточности у пациентов с диабетом или без него, и будет интересно изучить другие возможные применения метформина в будущем.

Метформин и старение

Старение считается неизбежным фактом жизни, который определяется генетическими и диетическими факторами.Качество жизни людей постепенно ухудшается, в конечном итоге они теряют способность к самообслуживанию и попадают в больницу. С древних времен до наших дней люди постоянно искали различные виды лекарств, чтобы увеличить продолжительность своей жизни или здоровья (102). Снижение способности регенерировать поврежденные ткани и ухудшение гомеостатических процессов рассматриваются как биологические особенности старения (103). Старение увеличивает вероятность многих последствий для здоровья, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическую болезнь сердца, рак, депрессию, остеопороз и особенно нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП).Обычно основными причинами старения являются повреждение ДНК и аутофагия. Старение является результатом повреждения ДНК, которое может быть вызвано АФК, алкилированием, гидролизом, химическими веществами, а также ультрафиолетовым и другим излучением (104). Генетические факторы и факторы окружающей среды, участвующие в регуляции аутофагии, также являются критическими факторами в процессе старения (105). Клиническое применение метформина при старении только началось. В исследовании Caenorhabditis elegans было показано, что метформин увеличивает продолжительность жизни, но у людей не наблюдалось явного воздействия на старение.Однако метформин лечит заболевания, связанные со старением, такие как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные расстройства, что приводит к увеличению продолжительности жизни у этих пациентов. У пациентов с СД2 метформин снижал риск смерти от диабета на 42% (106). Другое клиническое испытание продемонстрировало, что лечение метформином в течение примерно 24 недель улучшало когнитивные функции и уменьшало симптомы депрессии (107).

Механизмы, с помощью которых метформин влияет на процесс старения, частично зависят от регуляции метаболизма глюкозы.Ингибируя митохондриальный комплекс I, метформин снижает эндогенное производство АФК и, следовательно, уменьшает повреждение ДНК (60). Активируя AMPK, метформин способен подавлять передачу сигналов NF-κB и ослаблять клеточное воспаление (108). Метформин также приводит к снижению уровня инсулина и подавляет передачу сигналов IGF-1 и mTOR, что все вместе приводит к подавлению воспаления и аутофагии, что благоприятно для процесса старения (109). Кроме того, было показано, что метформин играет роль в регуляции микробиома, что может быть другим способом влиять на старение (110).Кроме того, метформин уменьшает повреждение нейронов и улучшает депривацию кислорода / глюкозы, тем самым улучшая выживаемость нейронов и нейропротекторные функции (108). Благодаря своей защитной роли метформин может быть хорошим выбором для фармакологического вмешательства против старения и связанных со старением заболеваний у людей с диабетом или без него.

Метформин и заболевания почек

Острое повреждение почек (ОПН) и хроническая болезнь почек (ХБП) — это два основных заболевания почек, которые определяются как быстрая потеря функции почек, которая происходит в течение нескольких часов или дней, и прогрессирующая потеря почечной недостаточности. функция, которая происходит через несколько месяцев или лет соответственно (111).По-прежнему отсутствуют эффективные методы лечения этих заболеваний. Диабет считается важной причиной почечных заболеваний, а метформин — интересный кандидат для лечения почечных заболеваний, хотя его использование ранее было ограничено (112). Исследования показали, что ежедневный пероральный прием метформина может уменьшить фиброз почек и нормализовать структуру и функцию почек. Эти эффекты могут быть опосредованы сигнальным путем AMPK, который может регулировать рост клеток и использование энергии. Другое исследование показало, что на модели мышей с ХЗП метформин может подавлять повреждение почек и улучшать функцию почек за счет AMPK-опосредованной передачи сигналов ACC (113).У людей метформин также полезен при заболеваниях почек. За исключением эффектов у пациентов с поражением почек, вызванным диабетом, клинические испытания показали, что непрерывное введение метформина улучшает функцию почек и выживаемость у пациентов с ОПН и ХБП (114). Следует отметить, что правильная дозировка метформина очень важна при лечении почечных заболеваний. Механизмы, лежащие в основе этих защитных функций почек, могут быть связаны с регуляцией утилизации глюкозы, уменьшением клеточного воспаления и окислительного стресса.

Выводы

Метформин — широко используемый клинический препарат с многочисленными преимуществами (), которые передаются через различные пути передачи сигналов (). Самая замечательная особенность метформина — это антигипергликемия. Клеточные исследования и исследования на животных показали, что метформин подавляет экспрессию глюконеогенных генов в AMPK-зависимом пути или независимом пути, подавляя продукцию глюкозы в печени. Кроме того, метформин снижает уровень глюкозы за счет нарушения утилизации лактата для глюконеогенеза, увеличения транспорта и поглощения глюкозы или изменения микробиоты кишечника.Накопленные клинические испытания показали, что метформин оказывает положительное влияние на различные виды рака. Метформин предотвращает рост, выживание и метастазирование опухолевых клеток, а также изменяет микросреду опухоли, подавляя развитие рака. Основные молекулярные механизмы включают ингибирование передачи сигналов mTOR, активацию p53, аутофагию и апоптоз, снижение генерации ROS, повреждение ДНК и воспалительную реакцию. Кроме того, было показано, что метформин благотворно влияет на заболевания печени, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, возрастные заболевания и заболевания почек, что в конечном итоге снижает риск смерти.Эти действия метформина были связаны с активацией AMPK или ингибированием митохондриального комплекса I, что впоследствии влияло на метаболизм клеток. Все эти знания помогают нам понять действие метформина на заболевания, что может стать новыми потенциальными терапевтическими мишенями. Однако функции метформина сложны и требуют дальнейшего изучения. Учитывая его известную безопасность и долгосрочное применение у людей, метформин становится многообещающим вариантом лечения многих заболеваний.

Таблица 1

Благоприятное влияние метформина на болезни.

мг трижды в день) в течение 29 недель (25) Лечение метформином и троглитазоном в течение 3 месяцев ( 68) Рост и метастазирование подавлено

Болезнь	Субъекты	Характеристики	Эффекты	Ссылки
мг		человек			Уровень глюкозы в плазме натощак и HbA 1c снизился	(22)
	Человек	451 пациент, получавший метформин (500–2000 мг в день) в течение 14 недель	Пост Уровни глюкозы в плазме снизились дозозависимым образом	(23)
	Человек	5-летнее рандомизированное двойное слепое клиническое исследование	Снижение уровня глюкозы в плазме натощак	(24)
	Человек	632 человека, получающие метформин и глибенкламид в течение 29 недель 903 42	Лучший контроль глюкозы, чем монотерапия метформином	(22)
	Человек	372 человека, получающие метформин и глимепририд	Лучший контроль глюкозы, чем монотерапия метформином		Более низкий уровень глюкозы в плазме натощак, чем при монотерапии метформином	(26)
	Человек	Комбинация метформина с ингибиторами DPP4, ингибиторами SGLT2, контрольными агонистами рецептора GLP1 9034, чем у агонистов глюкозы GLP1 9034 Монотерапия метформином	(27, 28)
	Человек	96 или 390 пациентов, получающих метформин и инсулин	Лучший контроль глюкозы и веса по сравнению с терапией метформином	(29, 30)
	Человек	Когнитивные нарушения в год пациенты с аномальным метаболизмом глюкозы, получающие метформин	Чувствительность к инсулину улучшилась, уровни инсулина натощак снизились	(31)
Рак груди	Человек	Пациенты с СД2, получавшие метформин	Заболеваемость раком груди при СД2 снизилась на
	Опухолевые клетки человека и мыши	Комбинированная терапия гемом и метформином	Подавление роста опухоли	(71)
Рак крови	Линии клеток и	стволовые клетки человека, стволовые клетки метформин отдельно или в комбинации с другими агентами	Рост и пролиферация клеток нарушены	(73, 75)
Колоректальный рак	Клеточные линии и человеческие	Клеточные линии или пациенты, получающие метформин	Развитие и прогрессирование CRC подавлено	(77, 78)
Эндометр иальный рак	Человек	Диабетические пациенты с раком эндометрия, получающие метформин	Выживаемость этих пациентов увеличилась	(80)
Меланома	Клетки человека и мыши	Клетки или мыши, получавшие метформин	(83)
Рак кости	Человек и крыса	Пациенты или крысы, получавшие метформин	Подавление роста и пролиферации клеток	(86)
		Мыши и люди Лечение метформином у людей и мышей с ожирением	Потеря веса у человека; улучшенный липолиз и термогенез у мышей	(89, 90)
ГЦК	Человек	Пациенты с диабетом, получавшие метформин	Риск смерти увеличился	(91)
	мыши и человек	Человек или мыши с ожирением печени, получавшие метформин	Снижение содержания триглицеридов в печени	(92, 93)
Сердечно-сосудистые заболевания	Человек	Пациенты с диабетом или без него, получавшие метформин	Частота сердечно-сосудистых заболеваний снизилась	(98, 101)
Старение	Человек	Пациенты с когнитивными нарушениями, получавшие метформин	Заболевания, связанные со старением, улучшились, а риск смерти снизился	(107–109)
AKI и		AKI и CKD	Человек	Пациенты, принимающие метформин перорально	Структура почек и f дезинфекция улучшилась	(113, 114)

Резюме метформина при различных заболеваниях и основных основных механизмах.

Вклад авторов

ZL и YG изучали данные, писали, рецензировали и редактировали рукопись. YG имел полный доступ ко всем данным в исследовании и взял на себя ответственность за рукопись.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Глоссарий

Аббревиатуры

9032 903-1625 аденозин-коденозин-5′-коденозин 5′- трифосфат 9025 9033 гестационный сахарный диабет 9025 полициклический 9025 9025 полициклический 906 трансформер 6-бисфосфатазы-12 9062 5 Тройной отрицательный рак груди TRB3 9034 BAT разобщающий белок 1 гепатит 906 25 протеин, связывающий регуляторный элемент стерола 9025 9034 левый желудочек 9025

T2D	Сахарный диабет 2 типа
CVD	сердечно-сосудистые заболевания
AMPK
AMPK
ADP	аденозиндифосфат
AMP	аденозинмонофпсат
GDM	гестационный диабет
CBP	CREB-связывающий белок
G6Pase	глюкозо-6-фосфатаза
PEPCK	фосфоенолпируват карбоксикиназа
карбоксил-карбокси RC1	млекопитающее-мишень комплекса рапамицина I
GPD	глицерин-3-фосфатдегидрогеназа
FBP1, фруктоза-1	6-бисфосфатаза-1
IRS2	субстрат инсулинового рецептора два
GLUT4	переносчик глюкозы 4
GLP-1	глюкагоноподобный пептид-1
FX1625 GUDCA	фарнезоидный рецептор X
ROS	реактивные формы кислорода
NF-κB	ядерный фактор-κB
OXPHOS	BCAF	Рак груди
TNBC
BACh2	BTB и гомология ЧПУ 1
MM	множественная миелома
GRP78	глюкозный регуляторный белок 78
	трибблс псевдокиназа 3
RANKL	активатор рецептора ядерного фактора лиганда каппа-B
FGF21	фактор роста фибробластов 21
OCT	переносчик органических катионов
NAFLD	Неалкогольная жировая болезнь печени
NASH	неалкогольный гепатит
ChREBP	белок, связывающий элемент углеводного ответа
LXR	Х-рецептор печени
FAS	синтаза жирных кислот	A синтаза жирных кислот	A-синтаза SC	6 1
ACC	ацетил-КоА карбоксилаза
ЛПВП	липопротеин высокой плотности
ЛПНП	липопротеин низкой плотности	Болезнь Альцгеймера
PD	Болезнь Паркинсона
AKI	Острое повреждение почек
CKD	Хроническая болезнь почек.

Сноски

Финансирование. Работа поддержана грантом Национального фонда естественных наук (81700750).

Ссылки

1. Бейли С.Дж. Метформин: исторический обзор. Диабетология. (2017) 60: 1566–76. 10.1007 / s00125-017-4318-z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Дункан Л.Дж., Кларк Б.Ф. Фармакология и механизм действия гипогликемических сульфонилмочевины и дигуанидов. Annu Rev Pharmacol. (1965) 5: 151–62. 10.1146 / аннурьев.pa.05.040165.001055 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Папанагну П., Стивару Т., Цирони М. Неиспользованные антинеопластические эффекты коммерчески доступных антидиабетических препаратов. Фармацевтика. (2016) 9:24 10.3390 / ph

24 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Блондинка L, Dipp S, Cadena D. Планы комбинированной глюкозоснижающей терапии при СД2: рассмотрение каждого случая. Adv Ther. (2018) 35: 939–65. 10.1007 / s12325-018-0694-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Гандини С., Пунтони М., Хекман-Стоддард Б.М., Данн Б.К., Форд Л., Десенси А. и др.. Метформин, риск и смертность от рака: систематический обзор и метаанализ с учетом предвзятости и искажающих факторов. Рак Пред. Рез. (2014) 7: 867–85. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-13-0424 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Моралес Д.Р., Моррис А.Д. Метформин в лечении и профилактике рака. Annu Rev Med. (2015) 66: 17–29. 10.1146 / annurev-med-062613-0

[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Влияние метформина на сердечно-сосудистые события и смертность: метаанализ рандомизированных клинических испытаний.Диабет ожирения Metab. (2011) 13: 221–8. 10.1111 / j.1463-1326.2010.01349.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бхат А., Себастьяни Г., Бхат М. Систематический обзор: профилактическое и терапевтическое применение метформина при заболеваниях печени. Мир J Hepatol. (2015) 7: 1652–9. 10.4254 / wjh.v7.i12.1652 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Брейнинг П., Дженсен Дж. Б., Сунделин Е. И., Гормсен Л. К., Якобсен С., Буск М. и др. . Метформин воздействует на коричневую жировую ткань in vivo и снижает потребление кислорода in vitro .Диабет ожирения Metab. (2018) 20: 2264–73. 10.1111 / dom.13362 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Патрон С., Эрикссон О., Линдхольм Д. Лекарства от диабета и неврологические расстройства: новые взгляды и терапевтические возможности. Ланцет Диабет Эндокринол. (2014) 2: 256–62. 10.1016 / S2213-8587 (13) 70125-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Невен Э., Вервет Б., Бренд К., Готвальд-Хосталек Ю., Опдебек Б., Де Маре А. и др. . Метформин предотвращает развитие тяжелой хронической болезни почек и связанных с ней минеральных и костных нарушений.Kidney Int. (2018) 94: 102–13. 10.1016 / j.kint.2018.01.027 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Batandier C, Guigas B, Detaille D, El-Mir MY, Fontaine E, Rigoulet M и др. . Производство АФК, индуцированное обратным потоком электронов в комплексе 1 дыхательной цепи, затрудняется метформином. J Bioenerg Biomembr. (2006) 38: 33–42. 10.1007 / s10863-006-9003-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Виоллет Б., Гигас Б., Санс Гарсия Н., Леклерк Дж., Форец М., Андреелли Ф. Клеточные и молекулярные механизмы метформина: обзор.Clin Sci =. (2012) 122: 253–70. 10.1042 / CS20110386 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Чжоу Дж., Майерс Р., Ли Й, Чен Й, Шен Х, Феник-Мелоди Дж. И др. . Роль АМФ-активированной протеинкиназы в механизме действия метформина. J Clin Invest. (2001) 108: 1167–74. 10.1172 / JCI13505 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Чжан С.С., Ли М., Ма Т, Цзун И, Цуй Дж., Фэн Дж. В. и др. . Метформин активирует AMPK через лизосомный путь. Cell Metab. (2016) 24: 521–2. 10.1016 / j.cmet.2016.09.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Лин СК, Харди Д.Г. AMPK: определение уровня глюкозы, а также энергетического статуса клеток. Cell Metab. (2018) 27: 299–313. 10.1016 / j.cmet.2017.10.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Мартин М., Марэ Р. Метформин: лекарство от диабета от рака или лекарство от рака для диабетиков? J Clin Oncol. (2012) 30: 2698–700. 10.1200 / JCO.2012.42.1677 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Стайнен Б., Абд-Раббо Д., Коварзик Дж., Миллер-Флеминг Л., Аулах С.К., Гарно П. и др.. В динамике гомомерного комплекса белков выявляются изменения биохимического состояния клеток. Клетка. (2018) 175: 1418–29. 10.1016 / j.cell.2018.09.050 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Дефронцо Р.А., Гудман А.М.. Эффективность метформина у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом. Многоцентровая группа по изучению метформина. N Engl J Med. (1995) 333: 541–9. 10.1056 / NEJM199508313330902 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Гарбер А.Дж., Дункан Т.Г., Гудман А.М., Миллс Д.Дж., Рольф Дж.Л. Эффективность метформина при диабете II типа: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования зависимости реакции от дозы.Am J Med. (1997) 103: 491–7. 10.1016 / S0002-9343 (97) 00254-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Кан С.Е., Хаффнер С.М., Хайзе М.А., Герман У.Х., Холман Р.Р., Джонс Н.П. и др. Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом. N Engl J Med. (2006) 355: 2427–43. 10.1056 / NEJMoa066224 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Шарпантье Г., Флери Ф., Кабир М., Ваур Л., Халими С. Улучшение гликемического контроля за счет добавления глимепирида к монотерапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа. Diabet Med.(2001) 18: 828–34. 10.1046 / j.1464-5491.2001.00582.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Эффект комбинированной терапии метформином и розиглитазоном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование. ДЖАМА. (2000) 283: 1695–702. 10.1001 / jama.283.13.1695 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Розенсток Дж., Чак Л., Гонсалес-Ортис М., Мертон К., Крейг Дж., Капуано Дж. И др. . Первоначальная комбинированная терапия канаглифлозином и метформином в сравнении с каждым компонентом в качестве монотерапии при сахарном диабете 2 типа, не получавшем лекарств.Уход за диабетом. (2016) 39: 353–62. 10.2337 / dc15-1736 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Softeland E, Meier JJ, Vangen B, Toorawa R, Maldonado-Lutomirsky M, Broedl UC. Эмпаглифлозин в качестве дополнительной терапии у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым линаглиптином и метформином: 24-недельное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах. Уход за диабетом. (2017) 40: 201–9. 10.2337 / dc16-1347 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T., Vanamo R, Heikkila M.Сравнение схем инсулина перед сном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Рандомизированное контролируемое исследование. Ann Intern Med. (1999) 130: 389–96. 10.7326 / 0003-4819-130-5-199

0-00002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger Van Der Burg B и др. . Комбинация инсулина и метформина в лечении диабета 2 типа. Уход за диабетом. (2002) 25: 2133–40. 10.2337 / diacare.25.12.2133 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Лин И, Ван К., Ма Ц., Ван Х, Гонг З., Чжан Р. и др.Оценка метформина на улучшение когнитивных функций у пациентов с когнитивными нарушениями сосудов без деменции и аномальным метаболизмом глюкозы. Front Aging Neurosci. (2018) 10: 227 10.3389 / fnagi.2018.00322 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Li Y, Tan J, Wang Q, Duan C, Hu Y, Huang W. Сравнение индивидуальных эффектов метформина и розиглитазона и их комбинации у тучных женщин с синдромом поликистозных яичников: рандомизированное контролируемое исследование. Fertil Steril. (2019) 113: 197–204.10.1016 / j.fertnstert.2019.09.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Роуэн Дж. А., Гаага В. М., Гао В., Баттин М. Р., Мур депутат. Метформин против инсулина для лечения гестационного диабета. N Engl J Med. (2008) 358: 2003–15. 10.1056 / NEJMoa0707193 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Роуэн Дж. А., Раш Э. К., Планк Л. Д., Лу Дж., Оболонкин В., Пальто С. и др. . Метформин при гестационном диабете: наблюдение за потомством (МиГ ТОФУ): состав тела и метаболические исходы в возрасте 7-9 лет. BMJ Open Diabetes Res Care.(2018) 6: e000456. 10.1136 / bmjdrc-2017-000456 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Черный ДЗИ, Лам ТКТ. Инстинктивное ощущение метформина. Cell Metab. (2018) 28: 808–10. 10.1016 / j.cmet.2018.11.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Шоу Р.Дж., Ламия К.А., Васкес Д., Ку С.Х., Бардиси Н., Депиньо Р.А. и др. . Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина. Наука. (2005) 310: 1642–6. 10.1126 / science.1120781 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37.Фуллертон, доктор медицины, Галич С., Марсинко К., Сиккема С., Пулинилкуннил Т., Чен З.П. и др. . Единичные сайты фосфорилирования в Acc1 и Acc2 регулируют гомеостаз липидов и инсулино-сенсибилизирующие эффекты метформина. Nat Med. (2013) 19: 1649–54. 10.1038 / nm.3372 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G и др. . Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени.J Clin Invest. (2010) 120: 2355–69. 10.1172 / JCI40671 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Мадираджу А.К., Эрион Д.М., Рахими Й., Чжан Х.М., Брэддок Д.Т., Олбрайт Р.А. и др. . Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа. (2014) 510: 542–6. 10.1038 / nature13270 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. He L, Sabet A, Djedjos S, Miller R, Sun X, Hussain MA и др. . Метформин и инсулин подавляют глюконеогенез в печени за счет фосфорилирования связывающего белка CREB.Клетка. (2009) 137: 635–46. 10.1016 / j.cell.2009.03.016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Херциг С., Лонг Ф., Джала США, Хедрик С., Куинн Р., Бауэр А. и др. . CREB регулирует глюконеогенез в печени через коактиватор PGC-1. Природа. (2001) 413: 179–83. 10.1038 / 350

[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хауэлл Дж. Дж., Хеллберг К., Тернер М., Тэлботт Дж., Колар М. Дж., Росс Д. С. и др. . Метформин подавляет передачу сигналов mTORC1 в печени посредством дозозависимых механизмов, включающих AMPK и комплекс TSC.Cell Metab. (2017) 25: 463–71. 10.1016 / j.cmet.2016.12.009 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Миллер Р.А., Чу К., Се Дж., Форец М., Виоллет Б., Бирнбаум М.Дж. Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Природа. (2013) 494: 256–60. 10.1038 / nature11808 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Хантер Р. У., Хью Си С., Лантье Л., Сунделин Е. И., Пегги М., Зекирадж Е. и др. . Метформин снижает выработку глюкозы в печени за счет ингибирования фруктозо-1-6-бисфосфатазы.Nat Med. (2018) 24: 1395–406. 10.1038 / s41591-018-0159-7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Гантон Дж. Э., Делханти П. Дж., Такахаши С., Бакстер Р. Метформин быстро увеличивает активацию рецептора инсулина в печени человека и передает сигналы преимущественно через субстрат-2 рецептора инсулина. J Clin Endocrinol Metab. (2003) 88: 1323–32. 10.1210 / jc.2002-021394 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кристенсен JM, Treebak JT, Schjerling P, Goodyear L, Wojtaszewski JF. Две недели лечения метформином индуцируют AMPK-зависимое усиление инсулино-стимулированного захвата глюкозы камбаловидной мышцей мышей.Am J Physiol Endocrinol Metab. (2014) 306: E1099–109. 10.1152 / ajpendo.00417.2013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Гу С., Ши Дж., Тан З., Сони М., Ху Х, Ши Л. и др. . Сравнение глюкозоснижающего эффекта метформина и акарбозы при сахарном диабете 2 типа: метаанализ. PLoS ONE. (2015) 10: e0126704. 10.1371 / journal.pone.0126704 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Qin J, Li Y, Cai Z, Li S, Zhu J, Zhang F и др. . Метагеномное ассоциативное исследование микробиоты кишечника при диабете 2 типа.Природа. (2012) 490: 55–60. 10.1038 / nature11450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergstrom G, Behre CJ, Fagerberg B и др. . Метагеном кишечника у европейских женщин с нормальным, нарушенным и диабетическим контролем уровня глюкозы. Природа. (2013) 498: 99–103. 10.1038 / nature12198 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ву Х., Эстев Э., Тремароли В., Хан М. Т., Цезарь Р., Маннерас-Холм Л. и др. . Метформин изменяет микробиом кишечника людей с диабетом 2 типа, ранее не получавшим лечения, что способствует терапевтическому эффекту препарата.Nat Med. (2017) 23: 850–8. 10,1038 / нм.4345 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Sun L, Xie C, Wang G, Wu Y, Wu Q, Wang X и др. . Микробиота кишечника и кишечная FXR опосредуют клинические преимущества метформина. Nat Med. (2018) 24: 1919–29. 10.1038 / s41591-018-0222-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Подгорецкая М., Ибанез Б., Дмошинская А. Метформин — его потенциальные противораковые и антивозрастные эффекты. Postepy Hig Med Dosw. (2017) 71: 170–5. 10.5604 / 01.3001.0010.3801 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53.Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф., Михайлова М.М., Мери А., Васкес Д.С. и др. . Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма. Mol Cell. (2008) 30: 214–26. 10.1016 / j.molcel.2008.03.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Thompson MD, Cole DE, Jose PA, Chidiac P. G, дополнительные белки рецептора, связанные с белком, и передача сигналов: фармакогеномные идеи. Методы Мол биол. (2014) 1175: 121–52. 10.1007 / 978-1-4939-0956-8_7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Кишфалви К., Эйбл Дж., Синнетт-Смит Дж., Розенгурт Э.Метформин разрушает перекрестные помехи между сигнальными системами рецептора, связанного с G-белком, и рецептора инсулина и подавляет рост рака поджелудочной железы. Cancer Res. (2009) 69: 6539–45. 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0418 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Холлштейн М, Сидранский Д., Фогельштейн Б., Харрис СС. мутации p53 при раке человека. Наука. (1991) 253: 49–53. 10.1126 / science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Сересо М., Тишет М., Аббе П., Оханна М., Лехрайки А., Руо Ф. и др.. Метформин блокирует инвазию меланомы и развитие метастазов AMPK / p53-зависимым образом. Mol Cancer Ther. (2013) 12: 1605–15. 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-1226-T [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Saxton RA, Sabatini DM. Передача сигналов mTOR при росте, метаболизме и болезнях. Клетка. (2017) 169: 361–71. 10.1016 / j.cell.2017.03.035 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Календер А., Селварадж А., Ким С.Ю., Гулати П., Брюле С., Виоллет Б. и др. . Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом.Cell Metab. (2010) 11: 390–401. 10.1016 / j.cmet.2010.03.014 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Algire C, Моисеева O, Deschenes-Simard X, Amrein L, Petruccelli L, Birman E, et al. . Метформин снижает количество эндогенных активных форм кислорода и связанное с ними повреждение ДНК. Рак Пред. Рез. (2012) 5: 536–43. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-11-0536 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Курелак И., Умеш Ганеш Н., Иорио М., Порчелли А. М., Гаспар Г. Многогранные эффекты метформина на микросреду опухоли.Semin Cell Dev Biol. (2019) 98: 90–7. 10.1016 / j.semcdb.2019.05.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Суй X, Сюй Y, Ван X, Хан В., Пан Х, Сяо М. Метформин: новый, но неоднозначный препарат в профилактике и лечении рака. Мол Фарм. (2015) 12: 3783–91. 10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00577 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Моисеева О., Дешен-Симард Х, Сен-Жермен Э., Игельманн С., Хуот Г., Кадар А.Е. и др. . Метформин подавляет секреторный фенотип, связанный со старением, препятствуя активации IKK / NF-kappaB.Ячейка старения. (2013) 12: 489–98. 10.1111 / acel.12075 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Бландино Дж., Валерио М., Чиоче М., Мори Ф., Касадей Л., Пулито С. и др. . Метформин вызывает противоопухолевые эффекты за счет последовательной модуляции DICER и c-MYC. Nat Commun. (2012) 3: 865. 10.1038 / ncomms1859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Эльгенды М., Чиро М., Хоссейни А., Вайсманн Дж., Маццарелла Л., Феррари Е и др. . Комбинация гипогликемии и метформина ухудшает метаболическую пластичность и рост опухоли за счет модуляции оси PP2A-GSK3beta-MCL-1.Раковая клетка. (2019) 35: 798–815 e795. 10.1016 / j.ccell.2019.03.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Раффагелло Л., Ли С., Сафди Ф.М., Вей М., Мадиа Ф., Бьянки Дж. И др. Дифференциальная устойчивость к стрессу, зависящая от голода, защищает нормальные, но не раковые клетки от высокодозной химиотерапии. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105: 8215–20. 10.1073 / pnas.0708100105 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Tao Z, Shi A, Lu C, Song T, Zhang Z, Zhao J. Рак груди: эпидемиология и этиология.Cell Biochem Biophys. (2015) 72: 333–8. 10.1007 / s12013-014-0459-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Бьянкини Дж., Балко Дж. М., Майер И. А., Сандерс М. Е., Джанни Л. Тройной отрицательный рак груди: проблемы и возможности гетерогенного заболевания. Нат Рев Клин Онкол. (2016) 13: 674–90. 10.1038 / nrclinonc.2016.66 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Зенке-Кавасаки Ю., Дохи Ю., Катох Ю., Икура Т., Икура М., Асахара Т. и др. . Гем вызывает убиквитинирование и деградацию фактора транскрипции Bach2.Mol Cell Biol. (2007) 27: 6962–71. 10.1128 / MCB.02415-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Ли Дж., Yesilkanal AE, Wynne JP, Frankenberger C, Liu J, Yan J и др. . Эффективная комбинированная терапия рака молочной железы, направленная на BACh2 и митохондриальный метаболизм. Природа. (2019) 568: 254–8. 10.1038 / s41586-019-1005-x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Keane NA, Glavey SV, Krawczyk J, O’dwyer M. AKT как терапевтическая мишень при множественной миеломе. Мнение эксперта — цели.(2014) 18: 897–915. 10.1517 / 14728222.2014.7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Джаганнатан С., Абдель-Малек М.А., Малек Э., Вад Н., Латиф Т., Андерсон К.С. и др. . Фармакологические исследования выявляют метформин, который подавляет GRP78-зависимую аутофагию, чтобы усилить противомиеломный эффект бортезомиба. Лейкемия. (2015) 29: 2184–91. 10.1038 / leu.2015.157 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Polak R, Buitenhuis M. Модуль передачи сигналов PI3K / PKB как ключевой регулятор гемопоэза: значение для терапевтических стратегий при лейкемии.Кровь. (2012) 119: 911–23. 10.1182 / blood-2011-07-366203 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ши В.Й., Сяо Д., Ван Л., Донг Л.Х., Ян ZX, Шен ZX и др. . Терапевтическая активация метформина / AMPK блокировала рост клеток лимфомы за счет ингибирования пути mTOR и индукции аутофагии. Cell Death Dis. (2012) 3: e275. 10.1038 / cddis.2012.13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Ян YX, Хеннесси S, Льюис JD. Инсулинотерапия и риск колоректального рака у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Гастроэнтерология. (2004) 127: 1044–50. 10.1053 / j.gastro.2004.07.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G и др. . Снижение риска колоректального рака при терапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа: метаанализ. Уход за диабетом. (2011) 34: 2323–8. 10.2337 / dc11-0512 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Фицморис С., Аллен С., Барбер Р.М., Баррегард Л., Бхутта З.А., Бреннер Х. и др. . Глобальная, региональная и национальная заболеваемость раком, смертность, потерянные годы жизни, годы, прожитые с инвалидностью, и годы жизни с поправкой на инвалидность для 32 онкологических групп, 1990–2015 годы: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней.JAMA Oncol. (2017) 3: 524–48. 10.1001 / jamaoncol.2016.5688 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Ко Э.М., Уолтер П., Джексон А., Кларк Л., Франасиак Дж., Болак С. и др. . Метформин увеличивает выживаемость при раке эндометрия. Gynecol Oncol. (2014) 132: 438–42. 10.1016 / j.ygyno.2013.11.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Demierre MF. Эпидемиология и профилактика меланомы кожи. Варианты лечения Curr Oncol. (2006) 7: 181–6. 10.1007 / s11864-006-0011-z [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.Эггермонт А.М., Шпатц А., Роберт С. Меланома кожи. Ланцет. (2014) 383: 816–27. 10.1016 / S0140-6736 (13) 60802-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Ли К., Чжан Т.Т., Ван Ф, Цуй Б., Чжао С.Х., Ю Дж.Дж. и др. . Метформин подавляет прогрессирование меланомы, ингибируя KAT5-опосредованное ацетилирование SMAD3, транскрипционную активность и экспрессию TRIB3. Онкоген. (2018) 37: 2967–81. 10.1038 / s41388-018-0172-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Линнард-Палмер Л. Использование моделирования в педиатрической онкологии. Принципы безопасности медсестер: обеспечение компетентной практики за счет использования мнемоники, дорожных карт химиотерапии и обучения на основе конкретных случаев.J Pediatr Nurs. (2012) 27: 283–6. 10.1016 / j.pedn.2012.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Манди ГР. Метастазы в кость: причины, последствия и терапевтические возможности. Нат Рев Рак. (2002) 2: 584–93. 10.1038 / nrc867 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Lee YS, Kim YS, Lee SY, Kim GH, Kim BJ, Lee SH и др. . Киназа AMP действует как негативный регулятор RANKL при дифференцировке остеокластов. Кость. (2010) 47: 926–37. 10.1016 / j.bone.2010.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87.Despres JP, Lemieux I. Абдоминальное ожирение и метаболический синдром. Природа. (2006) 444: 881–7. 10.1038 / nature05488 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Ким EK, Ли SH, Jhun JY, Byun JK, Jeong JH, Lee SY и др. . Метформин предотвращает ожирение печени и улучшает баланс белого / коричневого жира на модели мышей с ожирением, индуцируя FGF21. Медиаторы Inflamm. (2016) 2016: 5813030. 10.1155 / 2016/5813030 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Карисе I, Баргут ТК, Дель Соль М, Агила МБ, Мандарим-Де-Ласерда, Калифорния.Метформин усиливает митохондриальный биогенез и термогенез в коричневых адипоцитах мышей. Biomed Pharmacother. (2019) 111: 1156–65. 10.1016 / j.biopha.2019.01.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Zhang X, Zhao Y, Xu J, Xue Z, Zhang M, Pang X и др. . Модуляция кишечной микробиоты берберином и метформином во время лечения ожирения у крыс, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Научный доклад (2015) 5: 14405. 10.1038 / srep14405 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Сингх С., Сингх П.П., Сингх А.Г., Мурад М.Х., Санчес В.Антидиабетические препараты и риск гепатоцеллюлярного рака: систематический обзор и метаанализ. Am J Gastroenterol. (2013) 108: 881–91. 10.1038 / ajg.2013.5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, Kuhajda F, Ronnet G, Diehl AM. Метформин обращает вспять жировую болезнь печени у мышей с ожирением и дефицитом лептина. Nat Med. (2000) 6: 998–1003. 10.1038 / 79697 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Лавин Дж. Э., Швиммер Дж. Б., Ван Натта М. Л., Моллестон Дж. П., Мюррей К. Ф., Розенталь П. и др.. Влияние витамина Е или метформина на лечение неалкогольной жировой болезни печени у детей и подростков: рандомизированное контролируемое исследование TONIC. ДЖАМА. (2011) 305: 1659–68. 10.1001 / jama.2011.520 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Тийккайнен М., Хаккинен А.М., Коршенинникова Э., Найман Т., Макиматтила С., Ики-Ярвинен Х. Влияние розиглитазона и метформина на содержание жира в печени, инсулинорезистентность печени, клиренс инсулина и экспрессию генов в жировой ткани у пациентов с диабетом 2 типа.Сахарный диабет. (2004) 53: 2169–76. 10.2337 / диабет.53.8.2169 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Cone CJ, Bachyrycz AM, Murata GH. Гепатотоксичность, связанная с терапией метформином при лечении сахарного диабета 2 типа с неалкогольной жировой болезнью печени. Энн Фармакотер. (2010) 44: 1655–9. 10.1345 / aph.1P099 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Musso G, Cassader M, Gambino R. Неалкогольный стеатогепатит: новые молекулярные мишени и терапевтические стратегии. Nat Rev Drug Discov. (2016) 15: 249–74.10.1038 / nrd.2015.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Raber I., Mccarthy CP, Vaduganathan M, Bhatt DL, Wood DA, Cleland JGF, et al. . Повышение и снижение аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Ланцет. (2019) 393: 2155–67. 10.1016 / S0140-6736 (19) 30541-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Хенизер К.Г., Кашьяп С.Р., Касумов Т. Систематический обзор: оценка влияния метформина на модификацию и функцию липопротеинов. Obes Sci Pract. (2019) 5: 36–45. 10.1002 / osp4.309 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Мохан М., Аль-Талабани С., Маккинни А., Морди И.Р., Сингх Дж.С.С., Ганди С.Дж. и др. . Рандомизированное контролируемое исследование метформина при гипертрофии левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца без диабета: исследование MET-REMODEL. Eur Heart J. (2019) 40: 3409–17. 10.1093 / eurheartj / ehz203 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Лосордо DW, Генри TD. Новое определение старения? Измерение регенеративной способности пациентов.Circ Res. (2016) 119: 774–5. 10.1161 / CIRCRESAHA.116.309622 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Hoeijmakers JH. Повреждение ДНК, старение и рак. N Engl J Med. (2009) 361: 1475–85. 10.1056 / NEJMra0804615 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Рубинштейн Д.К., Марино Г., Кремер Г. Аутофагия и старение. Клетка. (2011) 146: 682–95. 10.1016 / j.cell.2011.07.030 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34) Группа перспективных исследований диабета Великобритании (UKPDS).Ланцет. (1998) 352: 854–65. 10.1016 / S0140-6736 (98) 07037-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Го М., Ми Дж., Цзян К. М., Сюй Дж. М., Тан Й.Й., Тиан Дж. И др. . Метформин может оказывать антидепрессивное действие за счет улучшения когнитивных функций у пациентов с депрессией и сахарным диабетом. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2014) 41: 650–6. 10.1111 / 1440-1681.12265 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Валенсия WM, Palacio A, Tamariz L, Florez H. Метформин и старение: улучшение результатов старения за пределами контроля гликемии.Диабетология. (2017) 60: 1630–8. 10.1007 / s00125-017-4349-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Сон Ю.М., Ли Ю.Х., Ким Дж.В., Хам Д.С., Канг Э.С., Ча Б.С. и др. . Метформин облегчает гепатостеатоз, восстанавливая опосредованную SIRT1 индукцию аутофагии через АМФ-активируемый протеинкиназно-независимый путь. Аутофагия. (2015) 11: 46–59. 10.4161 / 15548627.2014.984271 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Чавла Л.С., Киммел П.Л. Острое повреждение почек и хроническая болезнь почек: интегрированный клинический синдром.Kidney Int. (2012) 82: 516–24. 10.1038 / ki.2012.208 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA. Лактоацидоз у больных сахарным диабетом, принимающих метформин. N Engl J Med. (1998) 338: 265–6. 10.1056 / NEJM199801223380415 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Ли М., Катерелос М., Глейх К., Галич С., Кемп Б.Э., Маунт П.Ф. и др. . Фосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы с помощью AMPK снижает фиброз почек и имеет важное значение для антифибротического действия метформина.J Am Soc Nephrol. (2018) 29: 2326–36. 10.1681 / ASN.2018010050 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Белл С., Фарран Б., Макгурнаган С., Маккриммон Р. Дж., Лиз Г. П., Петри Дж. Р. и др. . Риск острого повреждения почек и выживаемость у пациентов, получавших метформин: наблюдательное когортное исследование. BMC Nephrol. (2017) 18: 163. 10.1186 / s12882-017-0579-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] Преимущества метформина

: еще один пример механизма субстрата альтернативной энергии? | Уход за диабетом

В основополагающем исследовании UKPDS пациенты, получавшие метформин, по сравнению с традиционной группой, имели снижение риска на 32% (95% ДИ 13–47, P = 0.002) для любой конечной точки, связанной с диабетом, 42% для смерти, связанной с диабетом (9–63, P = 0,017), и 36% для смертности от всех причин (9–55, P = 0,011). Более того, метформин показал больший эффект, чем хлорпропамид, глибенкламид или инсулин, в отношении любой конечной точки, связанной с диабетом ( P = 0,0034), смертности от всех причин ( P = 0,021) и инсульта ( P = 0,032). . Защита от сердечно-сосудистых заболеваний была подтверждена в ходе последующего 10-летнего наблюдения, показавшего, что, несмотря на аналогичный гликемический контроль у лиц, получавших метформин, по сравнению с теми, кто получал традиционную терапию, у первых сохранялось значительное снижение риска для любой конечной точки, связанной с диабетом, диабета. -смерть, смерть от всех причин и инфаркт миокарда (10).Несмотря на эти впечатляющие результаты, количество рандомизированных контрольных вмешательств, направленных на подтверждение защиты от сердечно-сосудистых заболеваний метформином, остается ограниченным. По сравнению с UKPDS, в исследование «Гиперинсулинемия: результат его метаболических эффектов» (HOME) были включены пациенты с СД2 с большей продолжительностью заболевания, которым к существующей инсулиновой терапии были добавлены плацебо или метформин (11). Хотя исследование не показало значительных эффектов метформина на первичный комплекс макро- и микрососудистых конечных точек, оно показало значительные преимущества (даже после поправки на изменения уровня HbA _1c , суточной дозы инсулина и систолического артериального давления) для вторичная макрососудистая конечная точка с отношением рисков (HR) 0.34 (95% ДИ 0,21–0,56, P = 0,001). В исследовании Han et al. (12), пациенты с СД2, страдающие ишемической болезнью сердца, рандомизированные либо на метформин, либо на глипизид, показали значительные преимущества метформина в отношении первичных композитных конечных точек CV (HR 0,54, 95% ДИ 0,30–0,90, P = 0,026). Этот защитный эффект от сердечно-сосудистых заболеваний в значительной степени, хотя и не повсеместно, подтвержден обсервационными исследованиями. В целом эти исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистые заболевания по сравнению с изменением образа жизни, препаратами сульфонилмочевины и акарбозой (13).Благоприятные эффекты метформина были очевидны у пациентов с СД2 с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, ишемической болезнью сердца и повышенными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая курение, а также у пациентов с сердечной недостаточностью и хроническим заболеванием почек (ХБП) (13). Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты метформина могут также применяться к пациентам с сахарным диабетом 1 типа, о чем свидетельствуют результаты исследования «Восстановление с помощью метформина по поводу сосудистых поражений» (REMOVAL) (14). В этом исследовании метформин существенно не уменьшал прогрессирование средней толщины интима-медиа сонной артерии (-0.005 мм в год, 95% ДИ от -0,012 до 0,002, P = 0,1664), что было основной конечной точкой исследования, хотя максимальная толщина интима-медиа сонной артерии (предварительно определенный третичный исход) была значительно снижена (-0,013 мм). в год, от -0,024 до -0,003, P = 0,0093).

Распространенных лекарств от диабета перспективны в качестве лечения воспаления легких, вызванного COVID-19

Метформин — широко назначаемый препарат для снижения уровня сахара в крови. Его часто используют в качестве ранней терапии (в сочетании с изменением диеты и образа жизни) при диабете 2 типа, которым страдают более 34 миллионов американцев.

Метформин снижает выработку глюкозы в печени, снижая уровень сахара в крови, что, в свою очередь, улучшает реакцию организма на инсулин. Но ученые также отметили, что метформин обладает противовоспалительными свойствами, хотя основа этого действия не была известна.

Майкл Карин, доктор философии, заслуженный профессор фармакологии и патологии и заведующий кафедрой митохондриальных и метаболических заболеваний Бена и Ванды Хилдьярд в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.

В исследовании, опубликованном в Интернете 8 июня 2021 г. в журнале Immunity , группа из нескольких учреждений, возглавляемая исследователями из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета, определила молекулярный механизм противовоспалительной активности метформина и в исследованиях на мышах обнаружила, что метформин предотвращает легочные или легочные воспаления у животных, инфицированных SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19.

За последний год в нескольких ретроспективных клинических исследованиях сообщалось, что использование метформина пациентами с диабетом и ожирением до госпитализации по поводу COVID-19 коррелировало со снижением тяжести заболевания и смертности. И диабет, и ожирение являются признанными факторами риска COVID-19 и связаны с более тяжелыми исходами. Примечательно, что другие препараты, используемые для контроля уровня сахара в крови, похоже, не дают аналогичного эффекта.

Но хотя эти клинические исследования показали, что противовоспалительная активность метформина, а не снижение уровня глюкозы в крови, может быть ответственной за снижение тяжести COVID-19 и смертности, ни одно из исследований не предложило объяснения или побудило провести крупные рандомизированные клинические испытания, необходимые для получения окончательные ответы.

«Клинические исследования сопровождались ошибками, из-за которых трудно было прийти к заключениям. В их выводах был некоторый скептицизм », — сказал автор соответствующего исследования Майкл Карин, доктор философии, заслуженный профессор фармакологии и патологии и заведующий кафедрой митохондриальных и метаболических заболеваний Бена и Ванды Хилдьярд в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего. «А поскольку метформин — дешевый препарат, на который не распространяется патент, у него мало стимулов для проведения крупномасштабных испытаний, которые довольно дороги.

Карин вместе со старшим автором Эльзой Санчес-Лопес, доктором наук, доцентом кафедры ортопедической хирургии, докторантом Хунсю Сянь, доктором философии и другими, обратили свое внимание на мышиную модель острого респираторного дистресс-синдрома ( ARDS), опасное для жизни состояние, при котором жидкость просачивается в легкие, затрудняя дыхание и ограничивая подачу кислорода к основным органам.

ARDS вызывается травмой и бактериальными или вирусными инфекциями. Это частая причина смерти пациентов, госпитализированных с COVID-19.Исследователи обнаружили, что метформин, вводимый мышам до или после воздействия бактериального эндотоксина, заменителя бактериальной пневмонии, приводил к подавлению начала ОРДС и уменьшению его симптомов. Метформин также приводил к заметному снижению смертности у мышей, зараженных эндотоксином, и подавлял продукцию IL-1β и сборку инфламмасом в альвеолярных макрофагах — иммунных клетках, обнаруженных в легких.

IL-1β, наряду с IL-6, представляют собой небольшие белки, называемые цитокинами, которые вызывают воспаление как ранний иммунный ответ.Их количество часто сильно повышено у людей, инфицированных SARS-CoV-2, создавая «цитокиновые бури», при которых организм начинает атаковать собственные клетки и ткани. Это признаки того, что острая иммунная реакция пошла не так, как надо.

Производство IL-1β зависит от большого белкового комплекса, называемого инфламмасомой, присутствие которого в легочной ткани значительно увеличивается у умерших пациентов с COVID-19, открытие, сделанное соавторами Моше Ардити, доктором медицины, и Тимоти Р. Кротер, доктор философии, в Медицинском центре Сидарс-Синай в Лос-Анджелесе.

Работая с коллегами из Исследовательского института Скриппса, исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего подтвердили, что метформин ингибирует активацию инфламмасом и предотвращает вызванное SARS-CoV-2 воспаление легких у мышей.

Исследования клеточных культур с использованием макрофагов выявили основной механизм, с помощью которого метформин проявляет свою противовоспалительную активность: снижение выработки АТФ митохондриями. АТФ — это молекула, которую митохондрии используют для хранения химической энергии для клеток. Он важен для всех клеточных процессов, но снижение выработки АТФ в клетках печени отвечает за эффект снижения уровня глюкозы метформином.

Более низкое количество АТФ в макрофагах привело к ингибированию синтеза митохондриальной ДНК, которое было ранее идентифицированный лабораторией Карин как критический этап активации инфламмасомы NLRP3. Последующие исследования показали, что удаление поврежденных митохондрий снижает активность инфламмасомы NLRP3 и уменьшает воспаление.

Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего также подтвердили, что специфическое вмешательство в синтез митохондриальной ДНК в макрофагах, вызванное удалением фермента CMPK2 (цитидинмонофосфаткиназа 2), ингибирует выработку IL-1β (но не IL-6) и предотвращает возникновение ОРДС.

«Эти эксперименты убедительно свидетельствуют о том, что улучшенная доставка метформина или ингибиторов CMPK2 в макрофаги легких может обеспечить новые методы лечения тяжелой формы COVID-19 и других форм ОРДС», — сказал Санчес Лопес.

Авторы говорят, что результаты показывают, что метформин может иметь терапевтический потенциал для лечения различных нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний, в которых активация инфламмасомы NLRP3 является одним из факторов. «Ингибирование активации инфламмасом может также объяснить плохо объясняемый антивозрастной эффект метформина», — сказала Карин.

Соавторы: Александра Рундберг Нильссон, Рафаэлла Гатчалиан и Сара Канг, Калифорнийский университет в Сан-Диего; Уоррен Дж.