Полиморфизм гена MTHFR является ведущей причиной гипергомоцистеинемии (HHct), и от десяти до двадцати процентов гомозиготны по MTHFR 677C> T или 1298A> C [2].Ген MTHFR расположен на хромосоме 1p36.3 и состоит из 11 экзонов. На сегодняшний день в этом гене обнаружено множество изменений последовательности ДНК; 677CT и 1298AC — самые известные. 677CT трансформирует аланин по аминокислоте 222 в валин, что приводит к снижению активности гена. По сравнению с генотипом СС генотип ТТ проявлял только 10-20% генной активности. Между тем генотип CT на 60% выполнял функцию гена [1]. 1298AC заменяет глутамат по аминокислоте 249 на аланин. Следовательно, это влияет на активность и термостабильность гена MTHFR [1, 3].Витамины B ₆ и B ₁₂ и фолиевая кислота играют жизненно важную роль в влиянии на функциональность Hct. Сообщается, что фолиевая кислота улучшает эффективность рассеянного склероза, который зависит от витамина B ₁₂ для преобразования Hct в метионин [4]. Кроме того, Hct связан с метаболизмом липидов, хотя точный механизм подчеркивания не ясен. Исследования показали, что HHct приводит к гипометилированию и накоплению жира в тканях [5]. Таким образом, неправильный рацион питания и малоподвижный образ жизни могут привести к HHct и ожирению.

Многочисленные факторы вызывают HHct, включая генетические дефекты, недостаток фолиевой кислоты, дефицит витамина B ₆ и B ₁₂ , гипотиреоз, лекарства, старение и почечную дисфункцию [6]. HHct соответствует более 15 ммоль / л натощак или более 51 ммоль / л после введения метионина небеременным женщинам. И оба значения превышают 97,5-й процентиль [7]. Повышенный уровень Hct в периферической крови может привести к сосудистым заболеваниям [8], дисфункции коронарных артерий [9], атеросклеротическим изменениям [8, 10] и эмболическим заболеваниям [11].Производство оксида азота (NO) и простациклина может быть факторами, которые заставляют HHct вызывать тромбоз, который запускает процесс коагуляции, что в конечном итоге приводит к повреждению эндотелия [12]. Исследования показали, что Hct может снижать активность утилизации NO, увеличивать окислительный стресс, способствовать пролиферации гладких клеток сосудов и увеличивать воспалительные цитокины, продуцируемые эндотелиальными клетками сосудов [13].

По сравнению с небеременными женщинами уровень Hct ниже при нормальной беременности.Более низкий уровень Hct обусловлен гемодилюцией, вызванной увеличением объема крови и повышенной скоростью клубочковой фильтрации, и плод может абсорбировать часть Hct во время беременности [14]. Уровень Hct снижается на ранних сроках беременности; достигает минимального значения во втором триместре; после этого он неуклонно увеличивается на поздних сроках беременности, пока не достигнет уровня беременности на ранних сроках [15]. Нормальные значения Hct во время беременности следующие: 3,9–7,3 ммоль / л до 16 недель гестации 3.5–5,3 ммоль / л между 20 и 24 неделями беременности и 3,3–7,5 ммоль / л после 36 недель беременности [15]. В таблице 1 показаны уровни Hct на разных стадиях нормальной беременности, о которых сообщалось в предыдущих исследованиях. Несмотря на то, что значение Hct на поздних сроках беременности ниже, чем до беременности, беременные женщины более восприимчивы к HHct [30]. HHct способствует образованию свободных радикалов перекиси водорода и супероксида. Эти невзгоды приведут к окислительному повреждению эндотелиальных клеток [31], уменьшению кровеносных сосудов в ворсинках и снижению кровообращения на границе раздела матери и плода и, в конечном итоге, приведут к ухудшению материнского и неонатального окончаний.Кроме того, HHct способствует апоптозу клеток, который вызывает дисфункцию трофобластов [32]. HHct снижает выброс NO эндотелиальными клетками, индуцирует накопление тромбоцитов и способствует тромбозу [33], что, в свою очередь, влияет на перфузию плаценты [34].

Согласно недавним исследованиям, HHct был связан с многочисленными осложнениями беременности, включая повторяющуюся потерю беременности (RPL) [34–39], преэклампсию (PE) [40, 41], преждевременные роды [42, 43], отслойка плаценты [3, 44, 45], задержка роста плода (FGR) [46–48] и гестационный сахарный диабет (GDM) [49, 50].Однако некоторым из этих результатов не хватает согласованности [16, 36, 51–61]. Клинически многие практикующие врачи игнорируют определение Hct, в основном потому, что им не хватает понимания его роли во время беременности. Этот обзор направлен на рассмотрение прогресса в исследованиях Hct и связанных с ним осложнений беременности; Проделанная работа помогает акушерам повысить вероятность положительного исхода при осложнениях беременности. Два независимых исследователя провели поиск статей в PubMed по следующим медицинским тематическим заголовкам (MeSH): «гомоцистеин», «повторяющееся невынашивание беременности», «повторяющиеся выкидыши», «преэклампсия», «отслойка плаценты», «ограничение роста плода», «гестационный период». сахарный диабет »или« беременность.«Все статьи были опубликованы на английском языке с января 1998 года по ноябрь 2020 года. Мы исключили письма.

2. Hct и RPL

RPL относится к трем или более абортам Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) [62]; однако Американское общество репродуктивной медицины рассматривает это как два или более самопроизвольных аборта [63]. Заболеваемость РПН среди пар детородного возраста составляет 5% [64]. Многие причины могут привести к RPL, такие как генетические проблемы [65], хромосомные аномалии, анатомические деформации, эндокринные проблемы и иммунные заболевания [66].

Наследственные тромбофильные дефициты и повышенная экспрессия tHct или сочетание этих двух патогенных проблем при RPL приводят к генетической предрасположенности к венозному тромбозу [35]. У трети пациентов с RPL был HHct [35]. Поскольку повышенный уровень Hct может вызвать повреждение эндотелиальных клеток, он может повредить кровеносные сосуды плаценты, что приведет к RPL. Исследования показали, что повышенные воспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли- (TNF-) , α и HHct, связаны с инсулинорезистентностью (ИР) и эндокринными дисфункциями [67, 68].Вероятно, что ИР приведет к преждевременному аборту; он снижает кровоток эндотелиальных клеток и нарушает целостность кровеносных сосудов [68]. Сообщается, что высокий уровень Hct натощак или после еды, а также пониженный уровень фолиевой кислоты являются факторами высокого риска RPL [69].

Очевидно, по сравнению с женщинами с генотипами MTHFR 677CC или 677CT, женщины с генотипом MTHFR 677TT проявляли более низкую экспрессию витамина D, более высокие уровни Hct и повышенную цитотоксичность естественных киллеров (NK) клеток [37].Дефицит витамина D может повысить уровень Hct за счет снижения уровня фермента C β S, который участвует в метаболизме Hct. C β S является мишенью для рецептора витамина D; таким образом, витамин D влияет на уровень Hct. У женщин с генотипом MTHFR 677TT как HHct, так и пониженная экспрессия 25 (OH) VD могут быть ответственны за RPL [37]. Сообщается, что аллель C оказывает специфический антагонистический эффект на повышенный уровень Hct. Однако аллель T может повышать уровень Hct и быть фактором риска RPL [70].Генотип MTHFR 677CT может повышать заболеваемость RPL в два-три раза [38]. Недавно проведенное исследование показало, что мутации генов MTHFR 677CT и MTRR 66AG оказывают вредное воздействие на экспрессию Hct в сыворотке [71]. Однако одно исследование показало, что не было значительных различий в экспрессии Hct и экспрессии эритроцитов (RBC), фолиевой кислоты и витамина B ₁₂ с точки зрения появления гомозиготных и гетерозиготных мутаций гена MTHFR между 60 необъяснимыми RPL и 30 нормальными беременные женщины хотя бы с одним новорожденным [36].В тунисской популяции 350 женщин с RPL и 200 нормальных контрольных женщин были протестированы на уровни tHct, и результаты исследования не обнаружили какой-либо значимой корреляции между tHct и RPL [34]. Отрицательная ассоциация подразумевает, что RPL имеет разнообразную этиологию, которая включает многочисленные генетические пути. На ранних сроках беременности инвазивная способность трофобласта определяет, достаточен ли кровоток на границе раздела матери и плода для содействия развитию плода; однако он отличается от кровообращения в других органах.Мутации материнского гена приводят к эмболическим заболеваниям почек или сердца; однако они могут не оказывать одинакового вредного воздействия на плацентарное кровообращение в течение первого триместра беременности [34]. Есть 7 статей, которые соответствуют MeSH для раздела RPL: ​​5 статей поддерживаются и 2 статьи отвергают связь между уровнями Hct и RPL (таблица 2). Несогласованные результаты объясняются разной популяцией исследуемых и разным дизайном исследований.

Существует положительная корреляция между генотипом MTHFR 677CT и экспрессией липопротеинов в RPL [78].Из-за положительной связи между MTHFR 677CT и 1298AC и экспрессией Hct в сыворотке [79, 80] и положительной функциональностью Hct в отношении продукции липидов [79], авторы предположили, что генотипы MTHFR 677CT и 1298AC и повышенный уровень Hct в совокупности увеличивают аномальный липид. метаболизм у пациентов с RPL.

3. Hct и PE

В целом ПЭ характеризуется как гипертензия (≥140 / 90 мм рт. Ст.), Сопровождающаяся протеинурией, которая обнаруживается после 20 недель гестации [81]. Это заболевание, поражающее несколько органов, включая нервную систему, почки, печень и систему кровообращения.Хотя этиология этого заболевания до сих пор не ясна, эндотелиальная дисфункция, воспаление и иммунные нарушения являются несколькими возможными причинами [82].

В этом разделе было найдено 16 связанных статей: 11 статей поддержали и 5 статей выступили против взаимосвязи между уровнями Hct и PE. Недавние исследования показали, что уровни экспрессии Hct у женщин с ПЭ были значительно выше, чем у беременных с нормальным АД [74–76] (Таблица 2). Однако существенной разницы между пациентами с ТЭЛА и небеременными женщинами не было обнаружено [72], что означает, что HHct при ТЭЛА может быть вызван изменением объема крови, а не мутацией гена MTHFR [72].Недавно исследование случай-контроль показало, что после корректировки вмешивающихся факторов в моделях логистической регрессии значение OR для PE составляло 1,16 (95% ДИ: 1,05–1,27) для увеличения 1SD при Hct [77]. Исследование показало, что высокий уровень сывороточного Hct у матери является фактором риска ПЭ [77]. Статистически, Hct напрямую связан с серьезностью гипертонии во время беременности [76]. Несмотря на то, что уровни фолиевой кислоты и витамина B ₁₂ у пациентов с ПЭ идентичны таковым у здоровых беременных женщин, уровень экспрессии Hct в группе ПЭ был все же выше [73].Повышенный уровень Hct отрицательно связан с уровнем докозагексаеновой кислоты (DHA), который снижается при ПЭ [73]. Снижение уровня антиоксидантов и чрезмерный окислительный стресс приводят к снижению DHA, которая является основной причиной ПЭ [83]. Повышенный уровень Hct в плазме у беременных женщин может привести к снижению уровня фосфолипидов эритроцитов DHA у новорожденных, что повлияет на развитие нервной системы новорожденных [84].

Дисбаланс Hct-асимметричного пути диметиларгинин- (ADMA-) NO также может быть связан с ПЭ, и это критический признак серьезности ПЭ [40].По сравнению со здоровыми беременными женщинами и Hct, и ADMA в сыворотке крови при ПЭ с ранним началом и при позднем начале ПЭ были значительно выше [41]. Между тем, по мере появления клинических симптомов у пациентов с ранним началом ТЭЛА Hct и ADMA повышались [41]. Согласно этому исследованию, снижение повышенного уровня экспрессии Hct может помочь при ТЭЛА при сосудистых заболеваниях. В будущем анализе необходимо обсудить влияние минимизации уровней Hct и ADMA при ПЭ с помощью крупномасштабного проспективного исследования. Сообщается, что эксперименты на животных показали, что HHct не вызывает симптомов, связанных с ПЭ у беременных крыс; однако HHct может подавлять развитие плода и увеличивать вероятность внутриутробной гибели плода [85].По сравнению с группой контрольных крыс, вес при рождении был значительно меньше у крыс, получавших метионин, а доля гибели плода была на 15% выше [85].

Несколько эмпирических исследований нацелены на изучение возможности использования Hct для прогнозирования ПЭ у беременных из группы низкого риска [16, 58, 86–88]. Оглядываясь назад, можно сказать, что Hct был обнаружен в зарезервированных образцах крови в течение первого триместра [87, 88] или второго триместра беременности [16, 58, 86]. В результате, выражения Hct были явно связаны с PE в трех исследованиях [86–88], но не имели отношения к двум другим [16, 58].Причина высокого уровня Hct на ранних сроках беременности может быть связана с поражением эндотелиальных клеток сосудов в первом триместре. По мере протекания беременности это повреждение усугубляет ишемию плаценты, что в конечном итоге приводит к ТЭЛА [88]. Более того, в исследовании измеряли уровень Hct во втором триместре у беременных с хронической гипертензией, и эти тесты использовались для прогнозирования возникновения ПЭ в третьем триместре [59]. Каждому участнику перорально вводили фолиевую кислоту [59]. Чувствительность и специфичность Hct для прогнозирования ПЭ составила 13% и 95%.1% соответственно [59]. Следовательно, уровень экспрессии Hct во втором триместре не помогает прогнозировать ПЭ у беременных с хронической гипертензией.

В другом исследовании изучали сывороточный Hct у женщин с нормотензивной () и гипертонической () беременностью [89]. Исследование показало, что по сравнению с нормальной беременностью, показатель гипертонии, вызванной беременностью (PIH), был связан с более высоким уровнем Hct в сыворотке на 4,5% () и с увеличением в 1,6 раза шансов выявления повышенного уровня Hct [89]. Через несколько лет после беременности уровень Hct повысился у женщин с ИПГ в анамнезе.Через несколько лет экспрессия Hct является ценным индикатором сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Hct и преждевременные роды

Преждевременные роды — это прерывание беременности до 37 недель беременности по медицинским причинам или самопроизвольным родам. Это по-прежнему серьезное акушерское заболевание, которое вызывает серьезную озабоченность в обществе. В Китае распространенность преждевременных родов составляет 7,2%; для сравнения, в США он составляет 9,6% [90, 91]. Ежегодно в мире происходит около 15 миллионов преждевременных родов [92].Существует множество причин преждевременных родов, включая пороки развития половых органов, системное воспаление и другие осложнения беременности [93]. В последнее время многочисленные исследования подтвердили связь между мутациями генов, связанных с метаболизмом фолиевой кислоты, и преждевременными родами [94].

Поскольку воздействие Hct на эндотелиальные клетки может привести к обструкции сосудов, HHct может быть связан с преждевременными родами. Мы нашли 7 соответствующих статей: 6 поддержали и 1 статью отвергли связь между уровнем Hct и преждевременными родами.В исследовании «случай-контроль» было проанализировано 277 преждевременных родов и 444 доношенных беременности [42]. Экспрессия Hct была значительно выше у пациентов с сосудистыми поражениями децидуальной оболочки; однако распространенность децидуальной васкулопатии не показала статистической значимости при преждевременных родах [42]. Следовательно, как и при ишемической болезни сердца [95], повышенный уровень Hct может привести к или стать потенциальным маркером сосудистого заболевания плаценты. Это может вызвать или ускорить процесс, стимулируя секрецию гормона и образование воспаления или увеличивая межклеточные промежутки, вызывая преждевременную доставку [42].Аналогичное исследование, проведенное в Китае, включало 300 недоношенных беременных женщин вместе с их новорожденными и 300 контрольных женщин с нормальным сроком беременности [43]. Было обнаружено, что уровни Hct в сыворотке у недоношенных новорожденных были намного выше, чем у здоровых новорожденных, и эти данные соответствовали тенденции экспрессии Hct в сыворотке крови матери [43]. Причина может заключаться в том, что новорожденный связан с матерью через пуповину. В результате уровень экспрессии вещества в сыворотке новорожденного совпадает с уровнем экспрессии матери.Идентичная картина сохраняется и через сутки после родов. Уровень Hct в сыворотке крови матери является эффективным предиктором преждевременных родов, и его можно рассматривать как новый объективный показатель для предотвращения и лечения преждевременных родов [43]. В экспериментах in vitro на миометрии, полученном во время кесарева сечения, они обнаружили, что Hct может способствовать идиопатическому сокращению миометрия [96]. HHct может ингибировать активацию метилтрансферазы и делать сокращения матки более частыми с большей амплитудой, что вызывает преждевременные роды [97].

Уровень Hct был связан с преждевременными родами в анамнезе [98]. По сравнению с пациентами с нижним квартилем tHct плазмы, у пациентов с верхним квартилем вероятность преждевременных родов была на 38% выше [98]. Соответственно, исследование показало значительную корреляцию между историей преждевременных родов и уровнями Hct в плазме матери, достигнутыми через несколько лет после родов. Другое исследование показало, что уровни общего цистеина (tCys) имеют значительную связь с преждевременными родами в анамнезе [99].Уровни tHct были связаны с преждевременными родами только при повышении уровня tCys [99]. Повышение tCys характеризует ухудшение функции почек, что приводит к увеличению экспрессии как tHct, так и tCys [100]. Кроме того, в другом исследовании анализировалась взаимосвязь между уровнями Hct до зачатия и риском преждевременных родов при индексной беременности. В него вошли 29 преждевременных родов и 405 нормальных беременностей [101]. Уровни Hct измеряли в условиях отсутствия голодания [101]. По результатам, если уровень Hct превышал 12.4 μ моль / л до беременности частота преждевременных родов была в четыре раза выше () [101]. Исследование показало значительную корреляцию между Hct до зачатия и преждевременными родами среди населения Китая.

Был проведен системный обзор рукописей, опубликованных с января 1980 г. по май 2014 г. [102]. Три из включенных рукописей обсуждали связь между Hct и спонтанными преждевременными родами. Две статьи предположили, что повышенные уровни Hct во втором триместре и во время родов были связаны с преждевременными родами [42, 103].Однако в одной статье показано, что экспрессия Hct на поздних сроках беременности не связана с преждевременными родами [51]. Результаты этих исследований дополнительно помогают практикующим врачам понять этиологию преждевременных родов. Кроме того, роль Hct в преждевременных родах связана с повреждением сосудов, вызванным HHct на эндотелиальных клетках [104].

5. Hct и отслойка плаценты

Отслойка плаценты — это разрыв спиральных артерий матки, который вызывает частичную или полную сегрегацию плаценты перед родами.Диагноз отслойки плаценты зависит от клинических симптомов или признаков. У пациентов с отслойкой плаценты могут быть явные боли в животе и вагинальное кровотечение. Диагноз подтверждается патологическим исследованием ткани плаценты после родов [45].

Всего 5 статей соответствовали MeSH для этого раздела: 4 статьи поддержали и 1 статья отвергла связь между уровнями Hct и отслойкой плаценты. Эмпирическое исследование среди населения Нидерландов показало, что HHct появился у 26 из 84 пациенток (31%) с сосудистыми заболеваниями плаценты (включая отслойку плаценты) в послеродовом периоде (6-49 месяцев) по сравнению с 4 из 46 нормальных беременностей (9%) ( ) [44].Кроме того, уровни Hct натощак у пациенток с отслойкой плаценты были заметно выше, чем при нормальной беременности [44]. В ретроспективном исследовании случай-контроль приняли участие 77 пациенток с отслойкой плаценты и 77 беременных с нормальным течением беременности без признаков или симптомов пренатального кровотечения [45]. Согласно однофакторному анализу, повышенная экспрессия Hct (OR: 45,55; 95% CI: 7,05–458,93) представляет собой значительный фактор риска отслойки плаценты [45]. Кроме того, в другом исследовании участвовали 46 женщин с отслойкой плаценты (экспериментальная группа) и 100 здоровых беременных женщин (контрольная группа), у которых было хотя бы одно нормальное рождение [3].Кровь брали у всех беременных в третьем триместре [3]. Соответственно, средний уровень Hct в плазме в экспериментальной группе был значительно выше по сравнению с контрольной группой (против мкМ и моль / л) [3]. Исследование показало, что высокий уровень Hct может прогнозировать отслойку плаценты [3]. Систематический обзор, содержащий 18 исследований, показал, что HHct как при приеме метионина натощак, так и после приема метионина значительно преобладала у пациентов с отслойкой плаценты [105]. Однако качество тестов в этом обзоре находится на общем уровне, и выбор контрольных групп недостаточно строг; в результате могут быть ошибки в различных лабораторных измерениях.Для определения согласованности этих результатов необходимы обширные исследования. Надежные результаты помогут при диагностике и лечении отслойки плаценты.

Другое эмпирическое исследование с большой выборкой включало 5883 женщины (40-42 года), у которых было в общей сложности 14 492 беременности [98]. Ретроспективно проанализированы исходы беременностей и осложнений [98]. Сравнение верхнего квартиля tHct плазмы и нижнего квартиля не показало какой-либо значимой связи между tHct и отслойкой плаценты [98].Однако сравнение пациентов с более высоким уровнем tHct (более 15 ммоль / л) с пациентами с более низким квартилем показало, что распространенность отслойки плаценты была статистически выше в первой группе () [98]. Более того, в другом исследовании приняли участие 7587 человек [52]. Авторы выполнили многомерные расчеты логистической регрессии, используя Hct в качестве первой постоянной переменной. После регулирования гестационных недель во время забора крови и общих характеристик субъектов, авторы обнаружили, что повышенный уровень Hct не был связан с отслойкой плаценты [52].Разница в экспериментальных результатах может быть связана с разными определениями HHct.

6. Hct и FGR

FGR — это состояние, при котором плод не может достичь своего уровня развития. С клинической точки зрения FGR обычно определяет, что вес при рождении должен быть ниже 10-го процентиля или 2 стандартных отклонений от среднего веса того же гестационного возраста или не должен превышать 2500 г после 37 недель гестации [106]. Этиология FGR связана с материнскими факторами, проблемами плаценты или пуповины или аномальным развитием плода [107].

Мы подтвердили 10 связанных статей: 7 из них поддержали, а 3 статьи отвергли связь между выражениями Hct и FGR. Высокий уровень Hct может повлиять на перенос аминокислот через плаценту, что может вызвать FGR [48]. Возможные механизмы следующие. Во-первых, для FGR характерно снижение активности плацентарных переносчиков нейтральных аминокислот, таких как системы A и L [108]. Во-вторых, при FGR снижается абсорбция плацентарной аминокислоты [109]. HHct более распространен в FGR, и он может сдерживать перенос эндогенных аминокислот через плаценту.Это очень важный процесс, поскольку незаменимые аминокислоты абсолютно необходимы для роста и развития плода. Если материнский HHct может индуцировать FGR, ингибируя перенос аминокислот, это дает негенетическую гипотезу наследования сердечно-сосудистых заболеваний между матерями и младенцами. В экспериментах in vitro умеренный HHct мог препятствовать переносу аминокислот и индуцировать FGR [48].

Метаанализ с участием 21 326 беременных женщин из девятнадцати исследований показал, что частота FGR была выше, когда Hct превышал 95-й перцентиль (OR 1.25; 95% ДИ: 1,09–1,44) [110]. Более того, этот обзор также показал, что, когда Hct превышает 90-й перцентиль, на 25% выше риск рождения ребенка с малым для гестационного возраста возрастом [110]. В ходе эмпирического исследования, проведенного в Австралии, были взяты образцы крови 137 беременных женщин в течение 18–20 недель гестации для анализа на Hct [111]. Анализ показал, что по сравнению с нормальной беременностью уровни Hct у пациенток с FGR были значительно выше [111]. Этот вывод также был подтвержден в странах с низким уровнем дохода, таких как страны Южной Азии [112].В другом эмпирическом исследовании была взята венозная кровь у 40 женщин FGR и 45 женщин, родивших новорожденного с нормальным весом при рождении, и сборы были сделаны в течение 24 часов после родов [113]. Было подтверждено, что экспрессия Hct у женщин с FGR была значительно выше, чем у здоровых беременных женщин [113]. Таким образом, исследование показало, что уровень Hct в плазме крови матери может служить прогностическим фактором для FGR. Тем не менее, эти результаты еще предстоит подтвердить в других исследованиях [16, 60, 61].Это может быть связано с изолированным FGR, где повреждение эндотелиальных клеток ограничивается маточным и плацентарным кровообращением. Кроме того, отрицательные результаты были обнаружены среди афроамериканок [16].

С другой стороны, некоторые авторы считали, что риск рождения женщины новорожденного с FGR снижается с повышением tHct [114]. Затем результат был поставлен под сомнение [55]. Во-первых, авторы отметили, что тесты на Hct проводились в течение 48 часов после родов [114]. Таким образом, измерения не могут отразить фактический уровень tHct во время доставки, поскольку вполне вероятно, что уровни Hct могли значительно измениться через 48 часов после доставки [55].Оптимальный экспериментальный план состоит в том, чтобы брать кровь для тестирования на Hct в разные моменты времени, включая преждевременное зачатие, раннюю беременность, середину беременности, позднюю беременность, сразу после родов и через одну неделю после родов. По этим значениям гораздо надежнее судить о статистической значимости. Во-вторых, было поставлено под сомнение отсутствие конкретных статистических данных, подтверждающих выводы о том, что результаты для tHct значительно различались между контрольными новорожденными и экспериментальными младенцами или между их матерями [55].Следовательно, необходимы подробные данные, чтобы подтвердить неожиданные результаты [114] относительно связи между Hct и FGR.

7. Hct и GDM

GDM — это тип нарушения толерантности к глюкозе, который возникает или диагностируется впервые во время беременности [115]. В настоящее время существует два типа метаболических проблем при ГСД, а именно, ИР и аномалии клеток β . Они выполняют жизненно важную функцию в этиологии GDM [116]. Некоторые испытания показали, что степень ИР положительно связана с высокой экспрессией Hct [117].Таким образом, некоторые эмпирические исследования подчеркнули роль Hct в плазме при ГСД.

Девять статей соответствовали MeSH для этого раздела: 5 статей были одобрены, а 4 статьи отвергли связь между выражениями Hct и GDM. Сообщается, что повышенные уровни Hct связаны с GDM в нескольких [49, 50, 118], но не во всех перекрестных исследованиях в западных странах [119–121]. Примечательно, что уровень Hct в сыворотке был повышен у пациентов с GDM и имел значительную связь с 2-часовым значением глюкозы OGTT [49].По сравнению с нормальной беременностью, уровни сывороточного Hct между 24 и 28 неделями беременности были повышены у пациенток с GDM [50]. Однако исследование, проведенное в Польше, проверило экспрессию Hct в сыворотке у 60 пациентов с GDM и 19 здоровых беременных женщин [57]. Исследование не обнаружило разницы в уровнях Hct между двумя группами [57]. Hct не был связан с глюкозой крови натощак и гликозилированным гемоглобином [57]. Отрицательные результаты могут быть связаны с небольшим количеством субъектов контрольной группы () в этом исследовании.

Исследование случай-контроль было проведено в Китае; в нем было 350 женщин с GDM и 346 беременных с нормальной толерантностью к глюкозе (NGT) [122]. Пациенты с GDM демонстрировали повышенную экспрессию tHct в плазме, чем женщины с NGT () [122]. Риск ГСД был в 1,79 раза выше у пациентов с повышенным уровнем tHct (≥7,29 мкм моль / л) по сравнению с женщинами с более низким уровнем экспрессии tHct (<5,75 мкм моль / л) [122]. Связь между Hct и GDM в анамнезе также была проанализирована в эмпирическом исследовании [123].У пациентов с GDM в анамнезе наблюдался более высокий уровень Hct [123]. Мета-анализ выявил повышенную экспрессию tHct у женщин с GDM, чем у нормальных беременных [124]. Однако количество образцов в каждом исследовании в этом метаанализе было менее 250 случаев. Следовательно, для подтверждения результатов необходимо расширение исследования с использованием выборки большего размера.

Напротив, исследования показали, что повышенные уровни Hct были связаны с уменьшением количества глюкозы натощак и 2-часовым уровнем глюкозы, а также с уменьшением вероятности GDM [120].Этот результат не согласуется с теорией, согласно которой HHct приводит к IR [125]. Были получены противоречивые данные о корреляции между Hct и GDM; это могло быть связано с пороговыми значениями Hct в различных исследованиях. Пороговое значение для высокого уровня Hct в этом исследовании [120] было значительно ниже, чем стандарт обычно определяемого HHct (> 16 ммоль / л) [126], а также ниже, чем значение, связанное с GDM в других исследованиях (≥6 ммоль / L) [49, 50, 118]. В результате этот уровень Hct не смог достичь степени индуцирования метаболических изменений.

8. Hct и вес при рождении

Девять статей соответствовали MeSH для этой части: 8 поддержали статьи и 1 статья отвергла связь между выражениями Hct и массой тела при рождении. Вес новорожденного при рождении и уровни Hct у матери отрицательно коррелировали [127]. Это могло быть связано с ролью 1-C в синтезе нуклеиновых кислот и влиянием метилирования ДНК на развитие плода, поскольку 1-C поставляет незаменимую аминокислоту метионин для синтеза белка [128]. Многочисленные эмпирические исследования с участием животных показали, что метил, получаемый с ежедневным рационом, имеет решающее значение для развития плода [129].Кроме того, HHct может нанести вред эндотелию сосудов, уменьшая NO и усиливая воспалительную реакцию и пути окислительного стресса, влияя на перфузию и функцию плаценты [130]. Другие клинические испытания выявили умеренное снижение веса у новорожденных, матери которых имели повышенную экспрессию Hct по сравнению с женщинами с нормальным весом при рождении [131, 132]. Используя расчет множественной линейной регрессии, было определено, что тенденция к отрицательному влиянию на массу тела при рождении наличия наивысшего материнского уровня ОГТ по сравнению с низким-средним уровнями существовала до зачатия, 8, 20, 32 недели беременности и во время родов [133 ].Значения tHct пуповинной крови матери и плода были обратно пропорциональны массе тела при рождении [134]. HHct показал сильную связь с низкой массой тела при рождении до беременности или через 10 лет после родов [98]. Если материнское значение Hct находилось в верхнем квартиле (≥10,7 моль / л), риск рождения детей с очень низкой массой тела увеличивался в 2,07 раза по сравнению с нижним квартилем [98]. Увеличение Hct на одну единицу приводит к потере веса плода на 33,3 грамма [135]. Аналогичным образом, другое исследование, проведенное среди населения Индии, дало идентичные результаты [127].В проспективном исследовании повышенный уровень Hct и низкий уровень фолиевой кислоты на ранних сроках беременности были связаны с более светлой плацентой и более низким весом плода [136].

В ходе ретроспективного исследования Hct образцы крови были взяты у 498 беременных женщин во время первого акушерского ультразвукового исследования. Результаты исследования показали, что материнский Hct не был связан с массой плода [56]. Наиболее важно то, что высокий уровень Hct был связан с курением матери и низким экономическим статусом, и оба эти фактора были связаны с низкой массой тела при рождении [56].В результате анализа был сделан вывод о том, что при анализе связи между Hct и массой тела при рождении плода следует учитывать два смешанных вопроса, а именно курение матери и низкий экономический статус [56].

9. Выводы

Активность Hct при нормальной беременности и ее осложнениях широко обсуждалась. По данным литературы, уровень Hct при беременности непостоянен; это связано с географическими, культурными и социальными характеристиками женщин. Очевидно, повышенный уровень материнского Hct и полиморфизм родственных генов в метаболизме Hct связаны с осложнениями беременности.Преимущество понимания взаимосвязи между ВИЧ-инфекцией и беременностью человека, несомненно, будет подтверждено проспективными испытаниями, оптимально — от предварительного зачатия на всех этапах беременности до детского периода. Однако клинический эксперимент такого рода требует больших ресурсов. В случае отсутствия данных до зачатия и послеродового периода, уровни Hct можно получить, по крайней мере, на ранних сроках беременности. Снижение уровня Hct с помощью высоких доз добавок фолиевой кислоты во время следующей беременности может быть полезно для женщин, перенесших осложнения беременности из-за HHct.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Чуче Дай, Имин Фэй, Цзяньмин Ли и Ян Ши внесли равный вклад в эту работу.

Гомоцистеин-индуцированная эндотелиальная дисфункция — FullText — Annals of Nutrition and Metabolism 2015, Vol. 67, № 1

Абстрактные

В этом обзоре обсуждаются и, в частности, акцентируются потенциальные клеточные пути и вовлеченные биологические процессы, которые приводят к индуцированной гомоцистеином эндотелиальной дисфункции, в частности, в аспекте нарушенной эндотелиально-зависимой дилатации.Гипергомоцистеинемия — это независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с атеросклеротическими заболеваниями сосудов и ишемическими сердечными приступами. Потенциальные механизмы, с помощью которых повышенный уровень гомоцистеина в плазме приводит к снижению биодоступности оксида азота, включают разрушающее разобщение активности синтазы оксида азота и тушение оксида азота окислительным стрессом, ферментативное ингибирование асимметричным диметиларгинином, стресс эндоплазматического ретикулума с возможным апоптозом эндотелиальных клеток, и хронические воспаления / протромботические состояния.Вызванная гомоцистеином эндотелиальная дисфункция предположительно влияет на биодоступность сильнодействующего вазодилататора «оксида азота», и такую ​​дисфункцию можно легко контролировать с помощью метода расширения, опосредованного потоком, с использованием ультразвука. Понимание механизмов, с помощью которых гомоцистеин в плазме изменяет выработку оксида азота эндотелием, поэтому важно для понимания индуцированного гомоцистеином нарушения эндотелиально-зависимой дилатации и его связи с сердечно-сосудистым риском и его патофизиологией.

© 2015 S. Karger AG, Базель

Введение

Гипергомоцистеинемия определяется как патологическое состояние повышенного уровня гомоцистеина в плазме (нормальный уровень гомоцистеина колеблется от 4 до 12,3 мкмоль / л) [1]. В 1969 году, когда было обнаружено, что дети с гомоцистеинурией имеют высокую предрасположенность к преждевременной смерти из-за тяжелого атеросклероза и тромботических окклюзий, McCully et al. [2] предложили понятие гипергомоцистеинемии как независимого сердечно-сосудистого фактора риска.С тех пор постоянно появлялись доказательства того, что повышенный уровень гомоцистеина в плазме в диапазоне 15-25 мкмоль / л коррелирует с ишемической болезнью сердца [3], инсультом [4], стенозом периферических артерий [5], венозным тромбозом [6] и диетическим питанием. дефицит фолиевой кислоты [7]. Аналогичным образом, исследование метаанализа показало, что на каждые 5 мкМ увеличения в плазме гомоцистеин может увеличивать опасность ишемической болезни сердца на 60% для взрослых мужчин и 80% для взрослых женщин [8]. Другое аналогичное исследование метаанализа также сообщило о 7-кратном увеличении смертности у пациентов с гипергомоцистеинемией по сравнению с нормальными субъектами [9].Кроме того, большое проспективное когортное исследование (3056 последовательных пациентов, прошедших коронарную ангиографию) также продемонстрировало, что высокий уровень гомоцистеина в плазме был связан со степенью распространенности коронарного атеросклероза в Италии. Более того, несколько интервенционных исследований продемонстрировали, что добавление фолиевой кислоты пациентам с бессимптомной гипергомоцистеинемией может улучшить эндотелиально-зависимую дилатацию [10,11,12]. В 2015 году McCully et al. [13] дополнительно дополнили свою точку зрения в экспертном обзоре о том, что повышение уровня гомоцистеина в плазме может привести к атеросклерозу в общей популяции.Тем не менее, сегодня существует множество клинических испытаний, в которых утверждается, что гомоцистеин в плазме является всего лишь фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Например, крупномасштабное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование показало умеренное снижение общего гомоцистеина после инцидента, не приводящего к инвалидности, церебрального инфаркта, не показало улучшения сосудистых исходов [14]. Неудача этих клинических испытаний может быть связана с множеством факторов, включая возраст, исходный уровень гомоцистеина, статус витамина B12, функцию почек и лекарства, которые влияют на эффективность терапии витамином B в отношении индуцированного гомоцистеином сосудистого риска [15].

Метаболический путь гомоцистеина

Гомоцистеин является побочным продуктом многих биологических процессов. Богатая метильными группами аминокислота метионин сначала активируется с образованием S-аденозилметионина (SAM), который служит донором метила в реакции переноса более чем 115 метила [7]. Потеря метильной группы приводит к образованию остаточного продукта S-аденозилгомоцистеина (SAH), а гидролиз SAH дает гомоцистеин [16]. Затем образующийся гомоцистеин метаболизируется двумя путями: он либо повторно метилируется в метионин N-5-метилтетрафолатом, чтобы начать другой цикл переноса метильной группы; или в сочетании с серином и необратимо транс-сульфуризованный ферментом цистатионин бета-синтазой с образованием цистатионина, и цистатионин впоследствии метаболизируется до цистеина, предшественника антиоксидантного глутатиона (GSH) [17].Этот транс-сульфурационный оборот гомоцистеина преимущественно осуществляется в печени, почках, поджелудочной железе и тонком кишечнике (рис. 1).

Рис. 1

Путь метаболизма гомоцистеина. Судьба гомоцистеина: он либо повторно метилируется в метионин N-5-метилтетрафолатом, чтобы начать другой цикл переноса метильной группы; или объединяются с серином и необратимо транс-сульфуризуются ферментом цистатионин-бета-синтазой с образованием цистатионина, и цистатионин впоследствии метаболизируется до цистеина, предшественника GSH.CBS = цистатион-бета-синтаза; CYS = цистатион-гамма-лизаза; MS = метионсинтаза; MTHFR = метилентрагидрофолатредуктаза; SHMT = серингидроксиметилтрансфераза.

Активация пути повторного метилирования и пути транс-сульфирования, определяющего судьбу гомоцистеина, частично регулируется поступлением метионина с пищей. Было показано, что уменьшение вдвое потребления метионина удвоит среднее количество циклов повторного метилирования, которое проходит на одну молекулу гомоцистеина [9].SAM внутренне опосредует это шунтирование гомоцистеина для поддержания стабильного цикла повторного метилирования. Было показано, что SAM активирует цистатионин-бета-синтазу, одновременно ингибируя метилентетрагидрофолатредуктазу, фермент, ответственный за синтез N-5-метилтетрафолата [18]. Таким образом, высокий уровень метионина с одновременным повышенным уровнем SAM будет способствовать пути транс-сульфирования и подавлять повторное метилирование, снижая уровень метионина и гомоцистеина до базального уровня.Любые дефекты любого пути приводят к накоплению гомоцистеина, который впоследствии экспортируется в кровоток, что приводит к гипергомоцистеинемии [19]. Однако как миокардиальные, так и сосудистые клетки, в отличие от большинства других тканей, по своей природе испытывают дефицит фермента цистатионин-бета-синтазы [20]. Таким образом, сердечно-сосудистые клетки неспособны стабилизировать избыток гомоцистеина посредством пути транс-сульфирования и ограничены путем повторного метилирования метаболизма гомоцистеина.Таким образом, эта гипотеза объясняет высокую восприимчивость сердечно-сосудистой системы к токсичности гомоцистеина [21].

Функциональность сосудистого эндотелия

Эндотелиальная дисфункция может быть описана как дисбаланс между сосудорасширяющими и сосудосуживающими средствами, продуцируемыми эндотелием, и считается основным системным патологическим статусом в процессе атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелий состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность просвета сосудов, между кровью и гладкомышечными клетками сосудов (VSMC) всех видов кровеносных сосудов и всей системы кровообращения.Он выполняет множество жизненно важных функций, включая регулирование сосудистого тонуса и воспалительного баланса (таблица 1). Расширение сосудов в ответ на напряжение сдвига кровотока частично зависит от производного эндотелия фактора релаксации — оксида азота (NO) [22]. NO в основном синтезируется эндотелиальной изоформой NO-синтазы (e-NOS) в ответ на стимул вазодилатации. Эндотелиальный NO диффундирует через VSMC, где он активирует цитозольную гуанилилциклазу, увеличивает производство циклического GMP и приводит к расслаблению гладких мышц сосудов [23].Следовательно, потеря эндотелиально-опосредованной вазодилататорной способности, которая характеризуется изменением сосудистого баланса в сторону аномально констриктивного, воспалительного и протромбомбического состояния, считается одним из самых ранних проявлений сердечно-сосудистого поражения и предшествует образованию атеросклеротических бляшек.

Таблица 1

Краткое изложение основных ролей эндотелия и связанных с ним химических медиаторов в сосудистой функции

Обширные экспериментальные исследования, как in vivo, так и in vitro, предоставили убедительные доказательства того, что высокие уровни гомоцистеина значительно нарушают зависимую от эндотелия вазодилатацию и привело к одновременному уменьшению биодоступности NO в ответ на стимул расширения, такой как ацетилхолин, что позволяет предположить, что индуцированная гомоцистеином эндотелиальная дисфункция, по крайней мере, частично является следствием потери эндотелий-зависимого расслабляющего фактора [20].Кроме того, наблюдаемые атеросклеротические изменения у пациентов с гипергомоцистеинемией были связаны с активацией тромбоцитов и свертывания крови, а также с нарушением фибринолиза и хроническим воспалением [24]. Тем не менее, сведения о путях, с помощью которых гомоцистеин вызывает снижение синтеза NO и уменьшение эндотелиально-зависимой дилатации, остаются фрагментированными и неполными. Данные многочисленных предыдущих исследований показывают, что гомоцистеин не подавляет напрямую e-NOS [25,26,27]. Иммуноблоттинг на культурах эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) показал, что различные концентрации гомоцистеина не влияют на экспрессию гена e-NOS.Таким образом, оказывается, что гомоцистеин вмешивается в производство NO и снижает биодоступность NO в эндотелиальных клетках посредством других косвенных механизмов, что приводит к нарушению зависимой от эндотелия дилатации. Таким образом, данная обзорная статья направлена ​​на обобщение возможных биологических событий, ведущих к индуцированному гомоцистеином нарушению эндотелиально-зависимой дилатации, с особым акцентом на использовании хорошо разработанного и неинвазивного ультразвукового метода, то есть дилатации, опосредованной потоком (FMD). ) метод [28].

Гомоцистеин и нарушение эндотелиально-зависимой дилатации

Из литературы и на основании нескольких предположений и гипотез о механизме ауторегуляции эндотелия мы суммировали 3 потенциальных механизма, с помощью которых гипергомоцистеинемия может приводить к нарушению эндотелиально-зависимой дилатации: (1) окислительный стресс. : разрушающее разобщение активности NO-синтазы, тушение NO и ферментативное ингибирование, и (2) стресс эндоплазматического ретикулума с возможным апоптозом эндотелиальных клеток, и (3) хроническое воспаление / протромботические состояния.

Состояние окислительного стресса, индуцированного гомоцистеином

Повышение уровня НАДФН-оксидазы

Было показано, что инкубация эндотелиальных клеток аорты при физиологическом уровне гомоцистеина (1 мМ) приводит к заметному увеличению продукции супероксида [29]. Поскольку антиоксиданты доказали свою эффективность в снижении эндотелиальной дисфункции, вызванной гомоцистеином, было высказано предположение, что окислительный стресс может играть роль в пагубном влиянии гомоцистеина на функцию эндотелия.Это подтверждается наблюдением, что супероксид снижает биодоступность NO, реагируя с ним с образованием пероксинитрита.

Гомоцистеин содержит высокореактивную сульфгидрильную (-SH) группу. Сульфгидрильная группа легко самоокисляется с образованием дисульфидной связи с другими свободными тиолами, наряду с образованием супероксидных радикалов в качестве побочного продукта [29]. В предыдущем исследовании сообщалось, что более 98% гомоцистеина плазмы находится в окисленном состоянии либо в форме димера дисульфида гомоцистеина, либо в виде смеси дисульфидов с белками [30].Таким образом, одно из более ранних исследований приписало наблюдаемое образование супероксида результату этого потенциального самоокисления тиола [31]. Это, однако, не может объяснить, почему цистеин, который является еще одним тиолом в гораздо большем количестве, не вызывает заметного окислительного стресса и, по-видимому, не повреждает эндотелий сосудов [30].

Более поздние исследования показали, что наблюдаемый окислительный стресс мог быть частично вызван активацией фермента «никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидаза» (НАДФН-оксидаза), который генерирует супероксид посредством реакции:

НАДФН + 2O ₂ ↔ НАДФ ⁺ + 2O ₂ ^— + H ⁺

Существует множество изоформ НАДФН-оксидазы (NOX), причем эндотелиальные клетки в основном демонстрируют изоформу NOX2.Гомоцистеин увеличивал экспрессию НАДФН-оксидазы эндотелиальных клеток в зависимости от времени и дозы [32]. HUVEC, инкубированный с гомоцистеином в течение 6 часов, продемонстрировал значительное увеличение экспрессии гена NOX2, накопление phox47 (белковая субъединица NOX2) в ядре и периъядерная локализация изоформы NOX4 [33,34]. Напротив, ингибитор НАДФН-оксидазы апоцинин почти полностью подавлял любую индуцированную гомоцистеином генерацию активных форм кислорода (АФК) в HUVEC. Однако повышение активности НАДФН-оксидазы далеко не объясняет огромного количества генерируемых АФК.Это наводит на мысль, что активированная НАДФН-оксидаза, вероятно, представляет собой инициирующий источник окислительного стресса в эндотелиальных клетках, который запускает другие спящие продуценты АФК при гипергомоцистеинемии. В другом исследовании на людях ящур был лучше у пациентов с наследственным дефицитом NOX2 [35].

Гомоцистеин-индуцированное снижение в системе y + CAT L-аргинин клеточный транспорт

Для генерации NO посредством e-NOS необходимы атомы азота, источником которых является аминокислота L-аргинин.В e-NOS L-аргинин реагирует с кислородными радикалами, восстановленными NADPH, с образованием радикалов NO и побочного продукта L-цитруллина [25]. Таким образом, постоянное поступление L-аргинина важно для поддержания достаточного производства NO. Последние данные указывают на снижение синтеза NO из-за нарушения транспорта L-аргинина гомоцистеином. Поглощение L-аргинина эндотелиальными клетками опосредуется системой y + транспортер катионных аминокислот (CAT). Jin et al. [25] показали, что длительная инкубация (> 24 ч) с клинически значимым уровнем гомоцистеина (0.5-2,5 мМ) в эндотелиальных клетках аорты крупного рогатого скота приводили к дозозависимому снижению экспрессии изоформы CAT-1. За этим следует последующее снижение трансмембранного транспорта L-аргинина, снижение общей продукции NO и подавление вазодилатации в ответ на ацетилхолин [26]. Хотя остается неясным, почему гомоцистеин подавляет транспорт L-аргинина CAT-1, было высказано предположение, что окислительный стресс, индуцированный гомоцистеином, играет роль, потому что функциональность системы y + может быть улучшена путем добавления антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота [25].

Разобщение e-NOS и производство пероксинитрита

Истощение запаса L-аргинина привело не только к истощенному синтезу NO, но также к другому явлению, называемому разъединением e-NOS [34]. e-NOS существует как гетеродимер, состоящий из 2 доменов редуктазы, «связанных» с другой парой кислородных доменов. В редуктазном домене электроны из НАДФН восстанавливают кислород с гемом в качестве кофактора, и образующийся комплекс двухвалентного железа впоследствии окисляет L-аргинин с образованием NO в оксигеназном домене [36,37].

Как показано на рисунке 2, в отсутствие достаточного количества L-аргинина кислородный домен, необходимый для производства NO, нарушается, но редуктазный домен продолжает восстанавливать кислород, что приводит к образованию супероксида [25,36]. Следовательно, e-NOS теперь ферментативно «разъединена» и перенаправляется с фермента, продуцирующего NO, на продуцент ROS [37]. Присутствие разобщения e-NOS в HUVEC, подвергающемся воздействию гомоцистеина, было хорошо задокументировано в экспериментах ex vitro, где генерация ROS была в значительной степени пропорциональна активности e-NOS, а внутриклеточная доступность Bh5, как было показано, снижалась до 80% в эндотелиальные клетки, обработанные гомоцистеином [26].Супероксид как несвязанной e-NOS, так и активированной NADPH-оксидазы тушит оставшийся NO из все еще функционирующей e-NOS и приводит к конечному продукту пероксинитриту, который является окислителем, который, как было показано, активно окисляет и истощает ключевой кофактор оксигеназного домена e-NOS «тетрагидробиоптерин» (Bh5) [37,38,39]. Прогрессирующая потеря Bh5 из-за продукции пероксинитрита может, в свою очередь, запустить порочный цикл дальнейшего усугубления разобщения e-NOS и разрушения Bh5 [40].

Рис. 2

Расцепление e-NOS из-за окисления Bh5 и образования супероксида. e-NOS в своей функциональной конформации существует в виде димера, каждый мономер которого имеет С-концевой домен редуктазы и N-концевой домен оксигеназы. 2 мономера связаны по мотиву Cys99, Cys94 и цинка в домене оксигеназы. Электроны из НАДФН, генерируемые в редуктазном домене одного мономера, впоследствии переходят к группе гема железа на противоположном мономере. Затем гемовая группа гидролизует L-аргинин и окисляет его до L-цитруллина и оксида азота. b В отсутствие достаточного количества субстрата L-аргинина e-NOS не связывается и приводит к образованию супероксидных радикалов вместо оксида азота. Окислительный стресс от пероксинитрита окисляет кофактор Bh5 до неактивной формы Bh4. В таких обстоятельствах восстановление поступления L-аргинина не может обратить вспять разобщение e-NOS и производство его супероксида.

Исследования флуоресценции показывают, что индуцированная гомоцистеином генерация ROS в HUVEC может быть ослаблена на 70% при обработке ингибитором e-NOS L-NAME, что указывает на то, что несвязанная e-NOS действительно является основным фактором окислительного стресса [37].Напротив, инфузия как поглотителя пероксинитрита «эбселена» [41], так и аскорбиновой кислоты-регенератора Bh5 [26] восстанавливает выработку NO в эндотелиальных клетках, обработанных гомоцистеином. Это, в свою очередь, поддерживает идею о том, что образование пероксинитрита и потеря Bh5 опосредуют разобщение e-NOS. Следовательно, возможно, что повышающая регуляция NOX, одновременное индуцированное гомоцистеином нарушение транспорта L-аргинина и последующее разобщение e-NOS из-за окислительного стресса на Bh5 ответственны за наблюдаемое усиление окислительного стресса и вносят свой вклад в наблюдаемое снижение продукция эндотелиального NO при гипергомоцистеинемии.Также стоит отметить, что гомоцистеин может подавлять глутатионпероксидазу, ключевой генератор внутриклеточного пула антиоксидантов, предполагая, что гомоцистеин способствует окислительному стрессу не только за счет увеличения генерации ROS, но также включает подавление антиоксидантной способности эндотелиальных клеток [42].

Потеря функции DDAH и накопление ADMA

Другой предполагаемый механизм индуцированного гомоцистеином нарушения эндотелиально-зависимой дилатации включает химическую молекулу асимметричного диметиларгинина (ADMA) [38].ADMA синтезируется, когда L-аргинин, включенный в белки, метилируется ферментом «протеин-аргининметилтрансфераза» во время посттрансляционной модификации белка [43]. Когда такие метилированные белки гидролизуются во время белкового обмена, высвобождаются остатки ADMA. Благодаря своей близкой структурной близости к L-аргинину, ADMA может действовать как эндогенный конкурентный ингибитор e-NOS [44] (рис. 3).

Рис. 3

Молекулярные структуры L-аргинина и ADMA. Обратите внимание на структурную близость L-аргинина и ADMA.ADMA действует как конкурентный ингибитор e-NOS.

Такое представление подтверждается наблюдениями в экспериментах по хемилюминесценции, что ADMA способен снижать выработку эндотелиальных разновидностей оксида азота, но такое снижение обратимо с инфузией L-аргинина [44]. Уже давно задокументировано, что ADMA является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Клинические исследования показали, что повышенный уровень АДМА сильнее коррелирует с эндотелиальной дисфункцией, чем уровень холестерина у пациентов с гиперхолестеринемией [45,], а АДМА считается вторым по важности предиктором сердечно-сосудистых событий у людей с хронической почечной недостаточностью [43]. ].В то время как аналог ADMA — «симметричный диметиларгинин» выводится исключительно с мочой, ADMA может дополнительно стабилизироваться до цитруллина с помощью фермента диметиларгининдиметиламиногидролазы (DDAH) [42,44]. Фармакологические исследования с использованием культур эндотелиальных клеток, наполненных бутановой кислотой 4124W [43], и исследование на животных с использованием трансгенных мышей DDAH [46] продемонстрировали, что уровень ADMA обратно пропорционален активности DDAH. Подразумевается, что ингибирование DDAH может вызвать накопление эндогенного ADMA и снижение синтеза NO.

О возможности того, что гомоцистеин может служить ингибитором DDAH, сообщалось в исследовании кинетики ферментов Stuhlinger et al. [45]. Они обнаружили, что активность фермента DDAH может быть подавлена ​​добавлением патофизиологически значимого уровня гомоцистеина (от 0 до 300 мкМ), что приводит к дозозависимому внутриклеточному накоплению ADMA в культивируемых эндотелиальных клетках бычьей аорты. Однако такое ингибирующее действие DDAH может быть отменено множественными антиоксидантами на основе тиолов, что позволяет предположить, что ингибирование DDAH может быть связано с прямой окислительной атакой на фермент.Сульфгидрильные группы четырехцистеиновых групп в DDAH считаются жизненно важными для каталитической способности DDAH, потому что агенты, ингибирующие сульфгидрилы, являются сильными ингибиторами DDAH [45]. Вопрос о том, вызывает ли снижение активности ДДАГ снижение синтеза ДДАГ, является предметом еще больших споров. Тяги и др. показали снижение экспрессии мРНК DDAH в обработанных гомоцистеином (0–100 мкМ) эндотелиальных клетках микрососудов [16], а Jia et al. [47] показали подавление экспрессии DDAH-2 гомоцистеином за счет увеличения экспрессии ДНК-метилтрансферазы и, как следствие, гиперметилирования гена промотора DDAH-2.Однако исследование Stuhlinger не продемонстрировало каких-либо эффектов гомоцистеина на экспрессию гена изоформы DDAH-1 в эндотелиальных клетках аорты крупного рогатого скота [45]. Несогласованные результаты могут быть связаны с использованием различных линий эндотелиальных клеток или различиями в тестируемой целевой изоформе DDAH. DDAH-2 является основной изоформой, обнаруживаемой в эндотелии сосудистой сети, тогда как DDAH-1 преимущественно обнаруживается в проксимальных канальцах почек [48]; таким образом, экспрессия двух изоформ DDAH может по-разному реагировать на гомоцистеин.Потеря каталитической способности DDAH, накопление ADMA и последующее подавление e-NOS, вероятно, частично вносят вклад в индуцированную гомоцистеином эндотелиальную дисфункцию.

Стресс эндоплазматического ретикулума, индуцированный гомоцистеином, и условия реакции развернутого белка произошли только из-за потери биодоступности NO, но также из-за фактической потери интактного эндотелия.Патологически значимый уровень гомоцистеина может вызывать апоптоз в культивируемых эндотелиальных клетках, опосредованный стрессом эндоплазматического ретикулума (ER) и ответом развернутого белка (UPR) [49].

ER — это сайт, где вновь синтезированные белки, претерпевающие посттрансляционные модификации, складываются в правильную конформацию. Чтобы предотвратить хаотическое сворачивание, этому процессу в основном помогают два класса белков: фолдаза (ферменты, участвующие в катализе сворачивания белков) и шапероны (молекулярные белки, предотвращающие нежелательное взаимодействие между развернутыми доменами белка и соседними белками) [50].Только правильно свернутые белки экспортируются в аппарат Гольджи, тогда как любые неправильно свернутые белки сохраняются в ER для повторной укладки или предназначены для связанной с ER деградации. Любое накопление развернутых и агрегированных белков приводит к стрессу ER и запускает каскад сигнальных путей, которые собирательно называются UPR [50].

UPR смягчает нагрузку неправильно свернутого белка за счет повышения способности к укладке белка ER за счет увеличения продукции шаперонов и подавления нагрузки белка ER путем подавления транскрипции и трансляции белка [50,51].Такой защитный ответ опосредуют три параллельных пути передачи сигнала: инозитол, требующий фермента 1 (IRE1), РНК-активируемая протеинкиназа, подобная ER-киназе (PERK), и активирующий фактор транскрипции 6. Однако, как известно, пролонгированная активация вышеупомянутых эффекторных путей UPR вызывает заставляют пути переключаться с защитной реакции на апоптоз [51]. Устойчивая активация указывает клеткам, что стресс ER не может быть устранен с помощью UPR, и в таких обстоятельствах более желательно устранение поврежденных клеток.

Гомоцистеин является элиситором ER стресса. Исследования с использованием как Вестерн-блоттинга, так и Нозерн-блоттинга показали, что гомоцистеин, аналогичный другим известным индукторам ER-стресса, туникамицину и тапсигаргину, повышает уровень молекул ответа UPR, включая GRP78 и GRP94, в культуре эндотелиальных клеток в зависимости от дозы. манера [49,52,53]. Было также продемонстрировано, что индуцированный гомоцистеином путь апоптоза зависит от эффекторного пути UPR: IRE1 и PERK стрессового ответа ER.

Цитотоксичность, индуцированная гомоцистеином, затрагивает как минимум два гена апоптоза. Первый — это активация CHOP / GADD153 (ген 153, индуцируемый задержкой роста и повреждением ДНК). Во-вторых, это активация TDAG51 (гена 51, связанного с гибелью Т-клеток) и инициация апоптоза, опосредованного отслоением [49,54]. CHOP / GADD153 принадлежит к семейству белков, связывающих энхансер CCAAT [55]. В покоящихся клетках экспрессия CHOP / GADD153 поддерживается на очень низком уровне. Сверхэкспрессия CHOP / GADD153 будет вызывать остановку клеточного цикла и апоптоз клеток, хотя точный нижестоящий механизм остается плохо изученным [52,55].Было обнаружено, что гомоцистеин увеличивает экспрессию CHOP / GADD153 дозозависимым образом, но в клетках с мутированным геном IRE1 или удаленными генами PERK как индукция CHOP / GADD153, так и гибель клеток были значительно ослаблены. Это указывает на то, что индуцированный гомоцистеином апоптоз CHOP / GADD153 является ответной реакцией стресса ER [52]. Было показано, что активация второго апоптотического гена TDAG51 зависит от фосфорилирования eIF2-альфа, ключевого преобразователя сигнала в пути PERK.Путь PERK активируется, когда eIF2 alpha фосфорилируется трансмембранной киназой EIF2AK3, чувствительной к ER-стрессу [51]. Следовательно, TDAG51 также классифицируется как ген ответа на стресс ER. TDAG51 запускает гибель эндотелиальных клеток посредством апоптоза, опосредованного отслоением (аноикис). Сверхэкспрессия TDAG51 в эндотелиальных клетках, как было показано, вызывает округление клеток, разрастание клеточных псевдопод, резкую потерю клеточной адгезии и зависимую от каспазы гибель клеток. Активация каспаз, вероятно, происходит после отслоения клеток, потому что ингибирование каспаз с помощью ZVAD ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток, но не потерю клеточной адгезии [54].Учитывая, что TDAG51 содержит мотив плекстрина, организующий цитоскелет, вполне вероятно, что сверхэкспрессия TDAG51 вызывает отслоение клеток за счет нарушения эндотелиального цитоскелета. Hossain et al. [54] показали, что 0,05-10 мМ гомоцистеина увеличивают экспрессию мРНК TDAG51 и белка. Это указывает на то, что активация TDAG51 и последующий аноикис могли частично объяснять индуцированное гомоцистеином шеддинг эндотелиальных клеток и эндотелиальную дисфункцию, наблюдаемую при гипергомоцистеинемии [34,49,54].И индукция генов CHOP / GADD153, и TDAG51 специфична для гомоцистеина. Добавление ни поглотителей супероксида, ни каталазы не подавляет их экспрессию и последующий апоптоз, индуцированный гомоцистеином, что указывает на то, что индуцированный гомоцистеином ER-стресс и связанная с ним апоптотическая гибель клеток не зависят от эффекта тиоловой группы гомоцистеина или окислительного стресса [52, 54].

Ошибка редактирования и тиолактон гомоцистеина

В то время как причина стресса ER, вызванного гомоцистеином, остается неясной, модификация белка тиолактоном гомоцистеина выступает в качестве одного из возможных посредников.Тиолактон гомоцистеина — результат редактирования ошибки [56]. Когда соотношение внутриклеточного гомоцистеина к метионину высокое, фермент, который связывает метионин с его конъюгированной т-РНК «метионил-тРНК-синтаза (MetRS)», будет неправильно активировать гомоцистеин вместо метионина, в результате чего тиольная группа и карбоксильная группа гомоцистеина соединятся с друг друга за счет тиоэфирной связи [54], что приводит к образованию циклического производного гомоцистеина тиолактона [57,58] (рис. 4).

Рис. 4

Образование тиолактона гомоцистеина из-за неправильной активации MetRS.Неактивный L-гомоцистеин, в результате чего тиоловая группа и карбоксильная группа гомоцистеина соединяются вместе тиоэфирной связью, что приводит к образованию циклического производного гомоцистеина тиолактона.

Тиоэфирная группа тиолактона активно объединяется с любыми остатками лизина в белках с образованием амидных связей в процессе, известном как N-гомоцистеинилирование [59], и скорость N-гомоцистеинилирования пропорционально увеличивается с увеличением количества остатков лизина [42,58 ] (рис. 5). Это включение тиолактона в функциональный белок изменяет конформацию белка и потенциально вредно для функции белка.N-гомоцистеинилированные белки имеют тенденцию к агрегации, и исследования показали, что многие богатые лизином белки, включая фибриноген [58,59], липопротеины высокой плотности [60], лизиноксидазу [59] и цитохром с [61], испытывают потерю функциональность после такого посттрансляционного включения тиолактона гомоцистеина.

Рис. 5

N-гомоцистеинилирование белка тиолактоном гомоцистеина.

Гомоцистеин тиолактон вызывает апоптоз в культурах эндотелиальных клеток in vitro и вызывает десквамацию эндотелия у павианов.L-метион необходим для человеческого организма и является предшественником L-гомоцистеина. Основная функция L-метиона включает синтез L-цистеина и различных белковых молекул. Дефицит L-метионина может привести к депрессии и аллергии. Тем не менее, когда L-метан превращается в стереоизомер L-гомоцистеина, он становится цитотоксичным. Это согласуется с наблюдением, что MetRS, который превращает гомоцистеин в тиолактон, может связываться только с L-гомоцистеином, но не с его изомерным аналогом — D-гомоцистеином.Эта специфичность стереоизомера предполагает, что цитотоксический эффект гомоцистеина проистекает из его превращения в тиолактон гомоцистеина. Таким образом, было высказано предположение, что в культуре эндотелиальных клеток, инкубированных гомоцистеином; наблюдаемый гомоцистеин-индуцированный стресс ER и апоптоз были приписаны повышенному уровню внутриклеточного гомоцистеин-тиолактона и N-гомоцистеинилирования белка, что вызвало широко распространенное внутриклеточное развертывание белка. У людей с нормальным метаболизмом гомоцистеина уровень тиолактона гомоцистеина в плазме находился в диапазоне от 0 до 24.8 нМ [56]. Было обнаружено, что у субъектов с врожденной гипергомоцистеинемией уровень гомоцистеина тиолактона в плазме в 59–72 раз выше, чем у субъектов с нормальным метаболизмом гомоцистеина [59]. Даже при физиологически низкой концентрации (менее 10 нМ) гомоцистеина тиолактона достаточно, чтобы вызвать значительное N-гомоцистеинилирование [57]; Таким образом, в эндотелиальных клетках у пациентов с гипергомоцистеинемией может происходить обширное N-гомоцистеинилирование белка. Гипотеза цитотоксичности тиолактона гомоцистеина также учитывает специфичность апоптоза, индуцированного гомоцистеином, поскольку тиолактон гомоцистеина может быть синтезирован только in vivo из гомоцистеина, но не из других сульфгидрилсодержащих аминокислот, таких как цистеин.

Гомоцистеин-индуцированные воспалительные / протромботические состояния

Гипергомоцистеинемия связана с повышенной агрегацией тромбоцитов и усилением сосудистого воспаления [62]; Повышенная экспрессия рецептора конечных продуктов гликирования, молекулы-1 адгезии сосудистых клеток, тканевого фактора и ММР-9 была обнаружена на мышиной модели с индуцированной метионином гипергомоцистеинемией [63]. Кроме того, окислительный стресс, вызванный гипергомоцистеинемией, может в дальнейшем привести к каскаду воспалений.В исследовании на людях было обнаружено повышение воспалительной активности и уровня гомоцистеина в плазме в группе пациентов с диабетом 2 типа с явным атеросклеротическим сосудистым заболеванием [64]. В другом исследовании на животных было обнаружено, что гипергомоцистеинемия ингибирует эндотелиально-зависимую дилатацию изолированных артериол сетчатки свиньи за счет продукции сосудистой NAD (P) H оксидазы через киназу p38 [65]. Однако противоречащие результатам предыдущего исследования показали, что воспалительная реакция, вызванная гомоцистеином, возникла в VSMC, а не в эндотелии, за счет стимуляции продукции CRP, которая опосредована сигналом NMDAr-ROS-ERK1 / 2 / p38-NF-κB. путь [66].Другое исследование также продемонстрировало, что повышенная концентрация гомоцистеина посредством годичного приема фолиевой кислоты не влияет на С-реактивный белок, растворимую молекулу внутриклеточной адгезии-1 и окисленный липопротеин низкой плотности [67]. Тем не менее, все эти наблюдения могут в определенной степени предполагать, что хроническое воспалительное состояние, вызванное гомоцистеином, может приводить к нарушению эндотелиально-зависимой дилатации. Необходимы дальнейшие исследования.

Гипергомоцистеинемия также вызывает протромботическое состояние [68], включая усиленную активацию тромбоцитов, усиленную коагуляцию [69] и ослабленный фибринолиз в результате посттрансляционной модификации фибриногена путем гомоцистеинилирования [70].В исследовании на животных краткосрочное лечение фолиевой кислотой заметно увеличивало уровни фолиевой кислоты в плазме и значительно подавляло индуцированное лазером образование тромба у мышей с двойным дефицитом аполипопротеина Е и рецептора липопротеинов низкой плотности [71]. Кроме того, после 2-летнего двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого терапевтического исследования у 158 здоровых братьев и сестер пациентов с гипергомоцистеинемией и преждевременным атеротромботическим заболеванием было обнаружено, что лечение витамином B6 и фолиевой кислотой связано со снижением частоты аномальных результатов электрокардиографии при физической нагрузке [72 ].Хотя точные механизмы, ответственные за ускоренный тромбоз, плохо изучены, одним из возможных механизмов является нарушение биодоступности NO, что приводит к последующему усилению активации тромбоцитов [73].

Заключение

Основная роль эндотелия заключается в регулировании тонуса сосудов посредством ауторегуляции, а эндотелиальная дисфункция рассматривается как ведущий этап развития атеросклероза. Широко признано, что повышенный уровень гомоцистеина связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, и обширные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что участие окислительного стресса и стресса ER является критической частью нарушения эндотелиально-зависимой дилатации.Во многих обзорных статьях уже были содержательные дискуссии о роли гомоцистеина в стабильности и / или тромбогенности бляшек. Однако может ли отсутствие гиперхолестеринемии или других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая добавки витамина B, защитить от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гипергомоцистеинемией — вопрос, на который еще предстоит ответить.

Таким образом, мы обсудили потенциальные клеточные механизмы, которые приводят к нарушению функции эндотелия, в частности, участие NO посредством гомоцистеинемии, предполагая, что, вероятно, могут быть задействованы несколько путей (рис.6). Есть свидетельства того, что индуцированное гомоцистеином нарушение транспортировки предшественника NO L-аргинина в эндотелиальные клетки и активация генерации ROS NADPH-оксидазой, возможно, нарушает реакцию генерации NO и генерирует дополнительные ROS в процессе, называемом разобщением e-NOS. Порочный круг дальнейшего разобщения и разрушения e-NOS приводит к снижению биодоступности NO и воспалению. Гомоцистеин также разрушает фермент DDAH и приводит к накоплению ингибитора e-NOS ADMA.В другой отдельной реакции гомоцистеин генерирует тиолактон гомоцистеина, который атакует богатые лизином белки и потенциально запускает эндотелиальный апоптотический ответ, связанный со стрессом ER. Все эти отрицательные эффекты гомоцистеина на биодоступность NO и жизнеспособность эндотелиальных клеток могут помочь объяснить некоторые патологические эффекты индуцированной гомоцистеином эндотелиальной дисфункции.

Рис. 6

Возможные механизмы гомоцистеин-индуцированной эндотелиальной дисфункции. Множественные пути вовлечены в индуцированную гомоцистеином эндотелиальную дисфункцию.

В заключение, понимание механизмов, с помощью которых гомоцистеин в плазме изменяет выработку эндотелиального NO, является важным для нашего понимания индуцированного гомоцистеином нарушения эндотелиально-зависимой дилатации и ассоциации сердечно-сосудистого риска и его патофизиологии. Хотя растущее количество исследований помогло создать фундамент для понимания, знания остаются в значительной степени неполными. Измерение функции эндотелия с использованием метода ящура неинвазивно, дешево и надежно, и, таким образом, этот метод может открыть больше возможностей для исследователей проверить, является ли повышенный уровень гомоцистеина в плазме фактором риска или маркером риска в дальнейших лекарствах и долгосрочных проектах.Ожидаются также новые и эффективные фармакологические подходы к профилактике и лечению эндотелиальной дисфункции.

Список литературы

1. Эльхавари Н.А., Хеведи Д., Араб А., Тима С., Шайба Х., Тайеб М. Т., Богари Н. Аллель MTHFR 677T может влиять на тяжесть и биохимические факторы риска болезни Альцгеймера у населения Египта.Dis Markers 2013; 35: 439-446.
2. Маккалли К.С.: Сосудистая патология гомоцистеинемии: значение для патогенеза артериосклероза. Am J Pathol 1969; 56: 111-128.
3. Arnesen E, Refsum H, Bonaa KH, Ueland PM, Forde OH, Nordrehaug JE: Общий гомоцистеин в сыворотке и ишемическая болезнь сердца.Int J Epidemiol 1995; 24: 704-709.
4. Сотрудничество в исследованиях гомоцистеина: гомоцистеин и риск ишемической болезни сердца и инсульта: метаанализ. JAMA 2002; 288: 2015-2022.
5. Грэм И.М., Дейли Л.Е., Рефсум Х.М., Робинсон К., Браттстрем Л.Е., Уеланд П.М., Пальма-Рейс Р.Дж., Берс Г.Х., Шихан Р.Г., Исраэльссон Б., Уитервал С.С., Меледи Р., Макмастер Д., Верхоф П., Виттеман Дж., Рубба П., Bellet H, Wautrecht JC, de Valk HW, Sales Luis AC, Parrot-Rouland FM, Tan KS, Higgins I, Garcon D, Medrano MJ, Candito M, Evans AE, Andria G: Гомоцистеин плазмы как фактор риска сосудистых заболеваний.Европейский проект согласованных действий. JAMA 1997; 277: 1775-1781.
6. den Heijer M, Rosendaal FR, Blom HJ, Gerrits WB, Bos GM: Гипергомоцистеинемия и венозный тромбоз: метаанализ. Тромб Хемост 1998; 80: 874-877.
7. Ченг З, Ян Х, Ван Х: Гипергомоцистеинемия и эндотелиальная дисфункция.Curr Hypertens Rev 2009; 5: 158-165.
8. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG: метаанализ гомоцистеина плазмы как фактора риска артериосклеротических сосудистых заболеваний и потенциальной профилактической роли фолиевой кислоты. Дев Кардиоваск Мед 1997; 196: 245-249.
9. Селхуб Дж .: Метаболизм гомоцистеина.Анну Рев Нутр 1999; 19: 217-246.
10. Woo KS, Chook P, Lolin YI, Sanderson JE, Metreweli C, Celermajer DS: Фолиевая кислота улучшает функцию эндотелия артерий у взрослых с гипергомоцистинемией. Дж. Ам Колл Кардиол 1999; 34: 2002-2006.
11. Беллами М.Ф., Макдауэлл И.Ф., Рэмси М.В., Браунли М., Ньюкомб Р.Г., Льюис М.Дж .: Оральный фолат усиливает эндотелиальную функцию у субъектов с гипергомоцистеинемией.Eur J Clin Invest 1999; 29: 659-662.
12. Лю И, Тянь Т., Чжан Х, Гао Л., Чжоу Х: Эффект снижения гомоцистеина терапии фолиевой кислотой на опосредованную потоком вазодилатацию у пациентов с ишемической болезнью сердца: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Атеросклероз 2014; 235: 31-35.
13. Маккалли К.С.: Гомоцистеин и патогенез атеросклероза. Эксперт Rev Clin Pharmacol 2015; 8: 211-219.
14. Тул Дж.Ф., Малинов М.Р., Чемблесс Л.Е., Спенс Дж.Д., Петтигрю Л.К., Ховард В.Дж., Сайдс Е.Г., Ван Ч.Х., Штампфер М. Снижение уровня гомоцистеина у пациентов с ишемическим инсультом для предотвращения повторного инсульта, инфаркта миокарда и смерти: витаминное вмешательство при инсульте рандомизированное контролируемое исследование профилактики (VISP).JAMA 2004; 291: 565-575.
15. Towfighi A, Arshi B, Markovic D, Ovbiagele B: Гомоцистеин-понижающая терапия и риск повторного инсульта, инфаркта миокарда и смерти: влияние возраста в исследовании VISP. Цереброваск Дис 2014; 37: 263-267.
16. Zhang W, He H, Wang H, Wang S, Li X, Liu Y, Jiang H, Jiang H, Yan Y, Wang Y, Liu X: Активация пути транссульфурации сальвианоловой кислотой. эффекты на окислительно-восстановительный гомеостаз у крыс с гиперлипидемией, вызванной диетой с высоким содержанием жиров.Нутр Метаб (Лондон) 2013; 10: 68.
17. Cao Y, Chai JG, Chen YC, Zhao J, Zhou J, Shao JP, Ma C, Liu XD, Liu XQ: Благоприятные эффекты даньшенсу, активного компонента сальвии miltiorrhiza, на метаболизм гомоцистеина через путь транс-сульфирования у крыс. . Br J Pharmacol 2009; 157: 482-490.
18. Herbig K, Chiang EP, Lee LR, Hills J, Shane B, Stover PJ: Цитоплазматическая серингидроксиметилтрансфераза опосредует конкуренцию между биосинтезом фолат-зависимого дезоксирибонуклеотида и S-аденозилметионина. J Biol Chem 2002; 277: 38381-38389.
19. Refsum H, Guttormsen AB, Fiskerstrand T, Ueland PM: О формировании и судьбе общего гомоцистеина плазмы.Дев Кардиоваск Мед 1997; 196: 23-29.
20. Chen P, Poddar R, Tipa EV, Dibello PM, Moravec CD, Robinson K, Green R, Kruger WD, Garrow TA, Jacobsen DW: метаболизм гомоцистеина в сердечно-сосудистых клетках и тканях: последствия для гипергомоцистеинемии и сердечно-сосудистых заболеваний. Adv Enzyme Regul 1999; 39: 93-109.
21. Гангули П., Алам С.Ф .: Роль гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Nutr J 2015; 14: 6.
22. Станкявичюс Э., Кевелайтис Э., Вайнориус Э., Симонсен У.: [Роль оксида азота и других факторов, производных эндотелия].Медицина (Каунас) 2003; 39: 333-341.
23. Динфилд Дж., Дональд А., Ферри С., Джаннаттазио С., Халкокс Дж., Халлиган С., Лерман А., Мансия Дж., Оливер Дж. Дж., Пессина А. и др .; Рабочая группа по эндотелину и эндотелиальным факторам Европейского общества гипертонии: функция и дисфункция эндотелия.Часть I: методологические вопросы оценки в различных сосудистых руслах: заявление рабочей группы по эндотелину и эндотелиальным факторам Европейского общества гипертонии. J Hypertens 2005; 23: 7-17.
24. Kolodziejczyk J, Malinowska J, Nowak P, Olas B: Сравнение эффекта гомоцистеина и его тиолактона на фибринолитическую систему с использованием плазмы человека и очищенного плазминогена.Mol Cell Biochem 2010; 344: 217-220.
25. Джин Л., Колдуэлл Р.Б., Ли-Мастерс Т., Колдуэлл Р.У .: Гомоцистеин вызывает эндотелиальную дисфункцию посредством ингибирования транспорта аргинина. J. Physiol Pharmacol 2007; 58: 191-206.
26. Topal G, Brunet A, Millanvoye E, Boucher JL, Rendu F, Devynck MA, David-Dufilho M: Гомоцистеин вызывает окислительный стресс, устраняя несинтазную активность за счет восстановления тетрагидробиоптерина.Free Radic Biol Med 2004; 36: 1532-1541.
27. Хайден MR, Tyagi SC: Гомоцистеин и активные формы кислорода при метаболическом синдроме, сахарном диабете 2 типа и атеросклеропатии: плейотропные эффекты добавок фолиевой кислоты. Нутр Ж 2004; 3: 4.
28. Lai C: Значение ультразвукового измерения дилатации, опосредованной потоком.OMICS J Radiol 2014; 2: 1.
29. McDowell IF, Lang D: Гомоцистеин и эндотелиальная дисфункция: связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями. J Nutr 2000; 130 (2S доп.): 369S-372S.
30. Якобсен DW: Гипергомоцистеинемия и оксидативный стресс: время проверить реальность? Артериосклер Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1182-1184.
31. Маккалли К.С.: Химическая патология гомоцистеина. IV. Эксайтотоксичность, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция и воспаление. Энн Клин Лаборатория Sci 2009; 39: 219-232.
32. Тяги Н., Седорис К.С., Стид М., Овечкин А.В., Мошаль К.С., Тяги С.К .: Механизмы окислительного стресса, вызванного гомоцистеином.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: h3649-h3656.
33. Sipkens JA, Hahn N, van den Brand CS, Meischl C, Cillessen SA, Smith DE, Juffermans LJ, Musters RJ, Roos D, Jakobs C, Blom HJ, Smulders YM, Krijnen PA, Stehouwer CD, Rauwerda JA, van Hinsbergh VW , Niessen HW: Гомоцистеин-индуцированный апоптоз в эндотелиальных клетках совпадает с ядерной активностью NOX2 и периъядерной активностью NOX4.Cell Biochem Biophys 2013; 67: 341-352.
34. Танияма Ю., Гриндлинг К.К.: Активные формы кислорода в сосудистой сети: молекулярные и клеточные механизмы. Гипертония 2003; 42: 1075-1081.
35. Violi F, Pignatelli P, Pignata C, Plebani A, Rossi P, Sanguigni V, Carnevale R, Soresina A, Finocchi A, Cirillo E, Catasca E, Angelico F, Loffredo L: снижение атеросклеротической нагрузки у субъектов с генетически обусловленным низким окислительным стрессом .Артериосклер Thromb Vasc Biol 2013; 33: 406-412.
36. Бермудес В., Бермудес Ф., Акоста Г., Акоста А., Анез Дж., Андара С., Лил Е., Кано С., Мануэль В., Эрнандес Р., Исраили З .: Молекулярные механизмы эндотелиальной дисфункции: от синтеза оксида азота до ингибирования адма. Am J Ther 2008; 15: 326-333.
37. Forstermann U, Munzel T: Эндотелиальная синтаза оксида азота при сосудистых заболеваниях: от чуда к угрозе. Циркуляция 2006; 113: 1708-1714.
38. Эндеманн Д.Х., Шиффрин Э.Л .: Эндотелиальная дисфункция.J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1983-1992.
39. Milstien S, Katusic Z: Окисление тетрагидробиоптерина пероксинитритом: последствия для функции эндотелия сосудов. Biochem Biophys Res Commun 1999; 263: 681-684.
40. Бир С.К., Коллуру Г.К., Фанг К., Кевил К.Г.: Редокс-баланс динамически регулирует рост и ремоделирование сосудов.Semin Cell Dev Biol 2012; 23: 745-757.
41. Чжан Х, Ли Х, Джин Х, Эбин З, Бродский С., Голигорский М.С.: Влияние гомоцистеина на выработку эндотелиального оксида азота. Am J Physiol Renal Physiol 2000; 279: F671-F678.
42. Frey D, Braun O, Briand C, Vasak M, Grutter MG: Структура регулятора NOS диметиларгинин диметиламиногидролазы млекопитающих: основа для разработки специфических ингибиторов.Структура 2006; 14: 901-911.
43. Leiper JM, Vallance P: Синтез и метаболизм асимметричного диметиларгинина (ADMA). Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 33-38.
44. Boger RH, Bode-Boger SM, Tsao PS, Lin PS, Chan JR, Cooke JP: Эндогенный ингибитор синтазы оксида азота регулирует адгезию эндотелия моноцитов.Дж. Ам Колл Кардиол 2000; 36: 2287-2295.
45. Stuhlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP: Гомоцистеин нарушает путь синтазы оксида азота: роль асимметричного диметиларгинина. Циркуляция 2001; 104: 2569-2575.
46. Дайуб Х, Ахан В., Адимоолам С., Якоби Дж., Стюлингер М.С., Ван Б., Цао П.С., Кимото М., Валланс П., Паттерсон А.Дж., Кук Дж. П.: Диметиларгининдиметиламиногидролаза регулирует синтез оксида азота: генетические и физиологические доказательства.Циркуляция 2003; 108: 3042-3047.
47. Jia SJ, Lai YQ, Zhao M, Gong T, Zhang BK: индуцированное гомоцистеином гиперметилирование промотора DDAh3 способствует апоптозу эндотелиальных клеток. Pharmazie 2013; 68: 282-286.
48. Palm F, Onozato ML, Luo Z, Wilcox CS: Диметиларгининдиметиламиногидролаза (DDAH): экспрессия, регуляция и функция в сердечно-сосудистой и почечной системах.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293: h4227-h4245.
49. Остин Р.К., Ленц С.Р., Верстак Г.Х .: Роль гипергомоцистеинемии в эндотелиальной дисфункции и атеротромботическом заболевании. Cell Death Differ 2004; 11 (приложение 1): S56-S64.
50. Шредер М., Кауфман Р.Дж.: ER стресс и развернутый белковый ответ.Мутат Рес 2005; 569: 29-63.
51. Уолтер П., Рон Д: развернутый белковый ответ: от стрессового пути к гомеостатической регуляции. Наука 2011; 334: 1081-1086.
52. Zhang C, Cai Y, Adachi MT, Oshiro S, Aso T, Kaufman RJ, Kitajima S: Гомоцистеин вызывает запрограммированную гибель клеток в эндотелиальных клетках сосудов человека посредством активации ответа развернутого белка.J Biol Chem 2001; 276: 35867-35874.
53. Скурк С, Уолш К.: Апоптоз, индуцированный рецептором смерти: новый механизм цитотоксичности эндотелиальных клеток, опосредованной гомоцистеином. Гипертония 2004; 43: 1168-1170.
54. Hossain GS, van Thienen JV, Werstuck GH, Zhou J, Sood SK, Dickhout JG, de Koning AB, Tang D, Wu D, Falk E, Poddar R, Jacobsen DW, Zhang K, Kaufman RJ, Austin RC: TDAG51 индуцируется гомоцистеином, способствует запрограммированной гибели клеток, опосредованной отслоением, и способствует развитию атеросклероза при гипергомоцистеинемии.J Biol Chem 2003; 278: 30317-30327.
55. Oyadomari S, Mori M: Роль CHOP / GADD153 в стрессе эндоплазматического ретикулума. Cell Death Differ 2004; 11: 381-389.
56. Якубовский Х .: Патофизиологические последствия избытка гомоцистеина.J Nutr 2006; 136 (6 доп.): 1741S-1749S.
57. Jakubowski H: Тиолактон гомоцистеина: метаболическое происхождение и гомоцистеинилирование белков у людей. J Nutr 2000; 130 (2S доп.): 377S-381S.
58. Перла-Каян Дж, Твардовски Т., Якубовски Х .: Механизмы токсичности гомоцистеина у людей.Аминокислоты 2007; 32: 561-572.
59. Якубовский Х .: Патофизиологическая гипотеза сосудистого заболевания, опосредованного гомоцистеином тиолактон. J. Physiol Pharmacol 2008; 59 (приложение 9): 155-167.
60. Jakubowski H, Zhang L, Bardeguez A, Aviv A: Гомоцистеин тиолактон и гомоцистеинилирование белка в эндотелиальных клетках человека: последствия для атеросклероза.Цирк Res 2000; 87: 45-51.
61. Мерси П., Гарнье О., Ласкост Л., Ренар М., Клосс С., Дюрье Ф., Марит Дж., Буассо Р. М., Беллок Ф .: Гомоцистеин-тиолактон индуцирует независимую от каспазы гибель эндотелиальных клеток сосудов с апоптотическими особенностями. Апоптоз 2000; 5: 403-411.
62. Дюран П., Люсье-Какан С., Блаш Д.: Острая гипергомоцистеинемия, вызванная нагрузкой метионином, усиливает агрегацию тромбоцитов, биосинтез тромбоксана и активность тканевого фактора макрофагов у крыс.Faseb J 1997; 11: 1157-1168.
63. Hofmann MA, Lalla E, Lu Y, Gleason MR, Wolf BM, Tanji N, Ferran LJ Jr, Kohl B, Rao V, Kisiel W., Stern DM, Schmidt AM: гипергомоцистеинемия усиливает сосудистое воспаление и ускоряет атеросклероз в модели на мышах. Дж. Клин Инвест 2001; 107: 675-683.
64. Акалин А, Алатас О, Колак О: Связь уровней гомоцистеина в плазме с атеросклеротическим сосудистым заболеванием и маркерами воспаления у пациентов с диабетом 2 типа. Eur J Endocrinol 2008; 158: 47-52.
65. Омаэ Т., Нагаока Т., Танано И., Йошида А: Гомоцистеин ингибирует эндотелий-зависимое опосредованное оксидом азота расширение артериол сетчатки свиньи за счет увеличения производства супероксида.Инвестируйте в офтальмол Vis Sci 2013; 54: 2288-2295.
66. Панг X, Лю Дж., Чжао Дж., Мао Дж., Чжан Х, Фэн Л., Хан С, Ли М., Ван С., Ву Д.: Гомоцистеин индуцирует экспрессию С-реактивного белка через сигнал NMDAr-ROS-MAPK-NF-κB. в гладкомышечных клетках сосудов крыс. Атеросклероз 2014; 236: 73-81.
67. Дурга Дж., Ван Титс Л.Дж., Схаутен Э.Г., Кок Ф.Дж., Верхоф П. Влияние снижения уровня гомоцистеина на маркеры воспаления: рандомизированное контролируемое исследование. Arch Intern Med 2005; 165: 1388-1394.
68. Dayal S, Wilson KM, Leo L, Arning E, Bottiglieri T, Lentz SR: Повышенная восприимчивость к артериальному тромбозу на мышиной модели гипергомоцистеинемии.Кровь 2006; 108: 2237-2243.
69. Ундас А, Брозек Дж, Щеклик А: Гомоцистеин и тромбоз: от фундаментальной науки до клинических данных. Тромб Хемост 2005; 94: 907-915.
70. Sauls DL, Lockhart E, Warren ME, Lenkowski A, Wilhelm SE, Hoffman M: Модификация фибриногена гомоцистеиновым тиолактоном увеличивает устойчивость к фибринолизу: потенциальный механизм тромботической тенденции при гипергомоцистеинемии.Биохимия 2006; 45: 2480-2487.
71. Тамура Ю., Иноуэ А., Иджири Ю., Наемура А., Ямамото Дж.: Кратковременное и долгосрочное лечение фолиевой кислотой подавляет образование тромба у атерогенных мышей in vivo. Патофизиология 2014; 21: 169-175.
72. Vermeulen EG, Stehouwer CD, Twisk JW, van den Berg M, de Jong SC, Mackaay AJ, van Campen CM, Visser FC, Jakobs CA, Bulterjis EJ, Rauwerda JA: Эффект снижения уровня гомоцистеина фолиевой кислотой плюс витамин B6 на прогрессирование субклинического атеросклероза: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Ланцет 2000; 355: 517-522.
73. Велч Г. Н., Лоскальцо Дж .: Гомоцистеин и атеротромбоз. N Engl J Med 1998; 338: 1042-1050.

Автор Контакты

Вай Кеунг Кристофер Лай

Департамент технологий здравоохранения и информатики

Гонконгский политехнический университет

Хунг Хом, Гонконг (Китай)

Электронная почта [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 2 декабря 2014 г.
Принято: 10 июня 2015 г.
Опубликовано в Интернете: 18 июля 2015 г.
Дата выпуска: август 2015 г.

Количество страниц для печати: 12
Количество рисунков: 6
Количество столов: 1

ISSN: 0250-6807 (печатный)
eISSN: 1421-9697 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/ANM

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Тест на гомоцистеин | Testing.com

Источники, использованные в текущем обзоре

Тест на гомоцистеин.MedlinePlus. Доступно в Интернете по адресу https://medlineplus.gov/labtests/homocysteinetest.html. Доступно 28.08.18.

(7 июля 2015 г.) Мутации гомоцистеина и MTHFR. Тираж . Доступно на сайте https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/circulationaha.114.013311. Доступно 28.08.18.

(2002) Возникший сердечно-сосудистый фактор риска: гомоцистеин. Прогресс в области сердечно-сосудистой медицины . Доступно на сайте https://www.medscape.com/viewarticle/431273_4.Доступно 28.08.18.

Три витамина группы B: фолиевая кислота, витамин B6 и витамин B12. Гарвард Т. Школа общественного здравоохранения Чан. Доступно в Интернете по адресу https://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/what-should-you-eat/vitamins/vitamin-b/. Доступно 28.08.18.

(март 2016 г.) Гомоцистинурия. Домашний справочник по генетике. Национальная медицинская библиотека США. Доступно в Интернете по адресу https://ghr.nlm.nih.gov/condition/homocystinuria#sourcesforpage. Доступно 28.08.18.

(10 января 2015 г.) Роль гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Журнал питания. Доступно на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4326479/. Доступно 28.08.18.

Источники, использованные в предыдущем обзоре

Томас, Клейтон Л., редактор (1997). Циклопедический медицинский словарь Табера. Компания F.A. Davis, Филадельфия, Пенсильвания [18-е издание].

Пагана, Кэтлин Д. и Пагана, Тимоти Дж. (2001). Справочник Мосби по диагностике и лабораторным испытаниям, 5-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. С. 488-490.

Стюарт. D. (26 июля 2004 г., обновлено). Гомоцистинурия. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001199.htm.

Пикер, Дж. И Леви, Х. (15 августа 2005 г., обновлено). Гомоцистинурия, вызванная дефицитом цистатионин-бета-синтазы. GeneReviews [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.genetests.org/query?dz=homocystinuria.

(23 сентября 2005 г.) Гомоцистинурия. Домашний справочник по генетике, Гомоцистинурия [Он-лайн информация].Доступно в Интернете по адресу http://ghr.nlm.nih.gov/condition=homocystinuria.

Генетические информационные бюллетени для родителей, аминокислотные заболевания. Расширенный скрининг новорожденных с помощью тандемной масс-спектрометрии. Финансовые, этические, юридические и социальные вопросы [онлайн-информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.newbornscreening.info/Parents/aminoaciddisorders/CBS.html.

(2 мая 2005 г., проверено). Генетические информационные бюллетени для специалистов, аминокислотные заболевания. Расширенный скрининг новорожденных с помощью тандемной масс-спектрометрии. Финансовые, этические, юридические и социальные вопросы [онлайн-информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.newbornscreening.info/Pro/aminoaciddisorders/CBS.html.

Гомоцистеин может вызвать инсульты. JS Online. Доступно в Интернете по адресу http://www.jsonline.com/alive/ap/feb01/ap-stroke-amino-ac021601.asp.

Гомоцистеин: новый возрастной фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гериатрия . Апрель 1999 г.

Дональд В. Якобсен, доктор философии, FAHA. Директор лаборатории исследования гомоцистеина, Департамент клеточной биологии, Исследовательский институт Лернера, Фонд клиники Кливленда, Кливленд, Огайо.(Сотрудник Американской кардиологической ассоциации; член Американской ассоциации клинической химии).

Пагана, К. Д. и Пагана, Т. Дж. (© 2007). Справочник Мосби по диагностике и лабораторным испытаниям, 8-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. С. 541-543.

Кларк В. и Дюфур Д. Р., редакторы (© 2006). Современная практика клинической химии: AACC Press, Вашингтон, округ Колумбия. С. 434-435.

Ву, А. (© 2006). Клиническое руководство по лабораторным исследованиям Тиц, 4-е издание: Saunders Elsevier, St.Луи, штат Миссури. С. 574-577.

Что такое гомоцистеин? Американская кардиологическая ассоциация [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=535. По состоянию на май 2009 г.

(обновлено в июле 2008 г.). Familydoctor.org. [Информация в Интернете] Доступно в Интернете по адресу http://familydoctor.org/online/famdocen/home/articles/249.html. По состоянию на май 2009 г.

(январь 2008 г.). Гомоцистинурия. Домашний справочник по генетике [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http: // ghr.nlm.nih.gov/condition=homocystinuria. По состоянию на май 2009 г.

(© 2009). Гомоцистеин, фолиевая кислота и сердечно-сосудистые заболевания. Американская кардиологическая ассоциация [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4677. По состоянию на май 2009 г.

Baloghova, J. et. al. (6 декабря 2006 г.). Гомоцистинурия. emedicine [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/1115062-overview. По состоянию на май 2009 г.

(обновлено в декабре 2008 г.).Сердечно-сосудистые заболевания (нетрадиционные маркеры риска) — маркеры риска — ССЗ (нетрадиционные). ARUP Consult [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/CardiacDz/CVDRiskMarkerNontrad.html. По состоянию на май 2009 г.

Национальная академия клинической биохимии. Практические рекомендации по лабораторной медицине: новые биомаркеры для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта (2009 г.). Гомоцистеин и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Стр. 51. PDF-файл доступен для загрузки по адресу http: // www.aacc.org/members/nacb/LMPG/OnlineGuide/PublishedGuidelines/risk/Documents/PublishedGuidelines.pdf.

Кларк Р., Беннетт Д.А., Пэриш С., Верхоф П., Дёч-Клерк М. и др. (2012) Гомоцистеин и ишемическая болезнь сердца: метаанализ исследований случай-контроль MTHFR, избегая предвзятости публикации. PLoS Med 9 (2): e1001177. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001177. По состоянию на февраль 2014 г.

Пагана, К. Д. и Пагана, Т. Дж. (© 2013). Справочник Мосби по диагностическим и лабораторным испытаниям, 11-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. Стр. 537-538.

(обновлено в феврале 2012 г.). Гомоцистинурия. Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001199.htm. По состоянию на февраль 2014 г.

(обновлено в июле 2010 г.). Ишемическая болезнь сердца | Высокий уровень гомоцистеина: как он влияет на ваши кровеносные сосуды. Familydoctor.org. Доступно в Интернете по адресу http://familydoctor.org/online/famdocen/home/articles/249.html. По состоянию на февраль 2014 г.

(обзор июль 2011 г.).Гомоцистинурия. Домашний справочник по генетике. Доступно в Интернете по адресу http://ghr.nlm.nih.gov/condition=homocystinuria. По состоянию на февраль 2014 г.

(обновлено 20 января 2012 г.). Гомоцистеин, фолиевая кислота и сердечно-сосудистые заболевания. Американская Ассоциация Сердца. Доступно на сайте http://www.americanheart.org. По состоянию на февраль 2014 г.

Mandava P. et al. (Обновлено 20 июня 2013 г.). Гомоцистинурия / Гомоцистеинемия. Medscape Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/1952251-overview#a30.По состоянию на февраль 2014 г.

Baloghova, J. et. al. (Обновлено 24 июля 2013 г.). Дерметологические проявления гомоцистинурии. Medscape. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/1115062-overview. По состоянию на февраль 2014 г.

(Обновлено 6 января 2013 г.) Национальный ресурсный центр по скринингу новорожденных и генетике. Национальный отчет о статусе скрининга новорожденных. Доступно в Интернете по адресу http://genes-r-us.uthscsa.edu/sites/genes-r-us/files/nbsdisorders.pdf. По состоянию на февраль 2014 г.

(Обновлено 26 мая 2013 г.) Проект «Скрининг, технологии и исследования в области генетики» (STAR-G), Информационный бюллетень по гомоцистинурии.Доступно в Интернете по адресу http://www.newbornscreening.info/Parents/aminoaciddisorders/CBS.html. По состоянию на февраль 2014 г.

Важность гомоцистеина | Системы клеточной науки

Об авторе

Доктор Дино Селеда имеет докторскую степень по биологии Университета Рупрехта Карла, Гейдельберг, Германия, где он специализировался на генетике человека. Опыт доктора Селеды включает в себя множество престижных должностей, таких как старший сотрудник по исследованиям и разработкам, соучредитель и директор по генетическому тестированию.В настоящее время он работает научным сотрудником по системам клеточных исследований.

В этой статье показано несколько упрощенных шагов по важности метилирования и соответствующих уровней гомоцистеина и их связи с определенными метаболическими процессами, такими как синтез глутатиона, выработка митохондриального АТФ, окислительный стресс и детоксикация. Более того, он демонстрирует, как все эти метаболические процессы взаимосвязаны и контролируются конкретными генами и как мутации (SNP) в этих генах влияют на эти метаболические пути.Кроме того, предлагаются определенные рекомендации по целевым добавкам, помогающим «обойти» SNP в этих генах. Это свидетельствует о важности индивидуального лечения, включая советы по составлению индивидуального плана питания и индивидуализированных добавок, что приводит к функциональному медико-генетическому подходу.

1. Гомоцистеин и метилирование

Повышенный уровень гомоцистеина известен как важный маркер риска сердечно-сосудистых заболеваний.Многочисленные исследовательские статьи также показали, что повышенный уровень гомоцистеина связан с определенными генетическими признаками ^{1,2,5,7,8,18,20} .

Считается, что ген метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) с мутациями в сайтах C677T и A1298C играет важную роль в балансе гомоцистеина ¹ .

MTHFR отвечает за биосинтез 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF), также известного как биоактивная фолиевая кислота.5-MTHF является первичным донором метила для гомоцистеина. Его метильная группа превращает гомоцистеин в метионин. Таким образом, низкие уровни 5-MTHF из-за SNP в гене MTHFR ответственны за накопление гомоцистеина в крови. Просто отсутствует достаточное количество 5-MTHF для эффективного превращения гомоцистеина в метионин ^1,11 .

Дополнение: Если присутствуют SNP в гене MTHFR, рекомендуется добавление продукта MTHFR, 5-MTHF ¹¹ .

При рассмотрении всего цикла гомоцистеин / метионин другие важные гены также участвуют в этом процессе. Определенные SNP в этих других генах также могут изменять уровни гомоцистеина и потенциал метилирования в организме (см. Таблицу 1).

MTR (5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфераза) кодирует метионинсинтазу (MS) ^17,18 . У него две задачи:

1. Чтобы присоединить метильную группу из 5-MTHF к витамину B12, образуя таким образом метилкобаламин (метилированный витамин B12)
2. Для получения метионина из гомоцистеина с использованием метильной группы ранее синтезированного метилкобаламина.Специфические SNP в этом гене связаны со сниженной активностью образующегося фермента и были описаны с повышенными уровнями гомоцистеина ¹² .

Дополнение: Если присутствуют SNP в гене MS, рекомендуется добавление продукта MS, метилкобаламина.

MTRR кодирует метионинсинтазоредуктазу (MSR) и поддерживает MS (метионинсинтаза) в реметилировании гомоцистеина до метионина ¹⁸ .Его задача — поддерживать фермент МС в активной форме. После многочисленных реакций MS может окисляться, теряя, таким образом, способность присоединять метильную группу из комплекса MS-метилкобаламин к своей мишени, гомоцистеину. Фермент MS необходимо реактивировать в так называемой реакции «пинг-понг» с помощью MSR. SNP в гене MTRR были связаны с повышенными уровнями гомоцистеина (в сочетании с SNP в MTHFR) и повышенным повреждением ДНК ⁸ .

Дополнение: Если присутствуют SNP в гене MTRR, рекомендуется добавление SAMe (S-аденозилметионина).SAMe используется в этой реакции в качестве восстанавливающего (активирующего) агента посредством MTRR.

Катехол-O-метилтрансфераза (COMT) отвечает за перенос метильной группы от s-аденозилметионина (SAMe). SAMe получает (в дополнительной реакции переноса) свою метильную группу из метионина (см. 3 и таблицу 1) и передает эту метильную группу с каталитической функцией COMT определенным веществам в организме для дальнейшей биосинтетической обработки (детоксикация, регулирование метаболитов …) ^3,9,13 .

COMT является одним из основных участников метилирования и участвует во многих реакциях организма, таких как метаболизм / клиренс лекарств, регуляция нейротрансмиттеров, экспрессия генов (метилирование ДНК) и детоксикация различных токсинов окружающей среды. Специфические мутации в гене COMT описаны со сниженной активностью образующегося фермента, что приводит к снижению метилирования, что снижает потенциал метилирования пациента.

Очень важно идентифицировать соответствующие SNP в COMT, особенно если пациент принимает лекарства-ингибиторы COMT, такие как энтакапон, толкапон и нитекапон.Кроме того, следует учитывать потребление природных ингибиторов СОМТ, таких как катехины чая и кверцетин, если присутствуют SNP и / или пациент принимает препараты ингибиторов СОМТ.

Дополнение: Если присутствуют мутации в гене COMT, рекомендуется добавление SAMe.

S-аденозилгомоцистеингидролаза (AHCY): После того, как COMT и SAMe отдают метильные группы веществам для дальнейшей биосинтетической обработки (детоксикация, регуляция метаболитов …) SAMe превращается в S-аденозилгомоцистеин (AdoHcy).На втором этапе AdoHcy необходимо снова превратить в гомоцистеин, чтобы поддерживать баланс цикла гомоцистеин / метионин ^8,11,17 .

AdoHcy — ингибитор всех процессов метилирования в организме человека. Соотношение между AdoMet и AdoHcy также называют потенциалом метилирования организма. Следовательно, очень важно, чтобы AdoHcy немедленно превращался в гомоцистеин и аденин с помощью фермента AHCY, чтобы не снижать потенциал метилирования ¹² .

AHCY — единственный известный фермент млекопитающих, который превращает AdoHcy в гомоцистеин. Соответствующие SNP в этом гене были связаны с нарушением функции и повышенными концентрациями AdoHcy, влияющими на потенциал метилирования. Исследования показывают, что эти специфические SNP являются причиной слабых потенциалов метилирования и связаны с тяжелыми миопатиями, задержкой развития и гиперметионемией.

Дополнение: Если присутствуют SNP в AHCY, рекомендуется добавление никотинамидадениндинуклеотида (NADH).НАДН служит кофактором фермента AHCY в этой реакции.

Успех индивидуального приема добавок и / или лечения контролируется уровнем гомоцистеина в крови. Поэтому рекомендуется периодический мониторинг уровня гомоцистеина, чтобы гарантировать и поддерживать прогресс лечения.

2. гомоцистеин, пируват и глутатион:

Гомоцистеин в основном рассматривался как участник процессов метилирования.

Однако у гомоцистеина есть еще одна важная задача. Это матрица для важных антиоксидантов глутатиона и пирувата (соли пировиноградной кислоты), которые используются в цикле Кребса. В пути транс-сульфирования гомоцистеин превращается в промежуточное соединение цистатионин ферментом цистатионин-β-синтазой (кодируемым геном CBS). На дополнительной стадии цистатионин превращается в аминокислоту L-цистеин ферментом цистахионин-β-лиазой, кодируемым геном CSE.В обеих реакциях витамин B6 (пиридоксальфосфат) служит кофактором ¹⁴ .

L-цистеин служит шаблоном для следующих реакций:

• Биосинтез пирувата , как дополнительный путь после образования пирувата при гликолизе. Пируват входит в цикл Кребса, давая важные соединения, такие как донор энергии GTP (гуанозинтрифосфат) и важный восстанавливающий агент НАДН (никотинамидадениндинуклеотид), участвующий в производстве дополнительного богатого энергией донорного соединения, аденозинтрифосфата (АТФ). в окислительном фосфорилировании в митохондриях ^13,14 .
• Биосинтез H ₂ H ₂ S считается эффективным веществом для защиты клеток, особенно нейронов и сердечно-сосудистой системы ¹⁴ .
• Биосинтез глутатиона глутатион-синтазой (кодируемой геном GSS) и глутамат-цистеинлигазой (ген GCL) с использованием L-цистеина, L-глутамата и L-глицина в качестве матрицы. Ген GCL состоит из двух важных субъединиц; каталитическая субъединица глутамат-цистеинлигазы, кодируемая геном GCLC, и регуляторная субъединица глутамат-цистеинлигазы, кодируемая геном GCLM.Оба фермента производят предшественник глутатиона, гамма-глутамилцистеин из L-цистеина и L-глутамата. Затем гамма-глутамилцистеин окончательно превращается в глутатион с помощью глутатион-синтазы и аминокислоты L-глицина ^14,15,16 .

Специфические SNP в генах CBS, CSE, GCLC и GCLM, которые в основном контролируют синтез L-цистеина и глутатиона, могут влиять на этот биосинтетический путь и способствовать повышению уровней гомоцистеина. Эти повышенные уровни гомоцистеина могут появиться, если отсутствуют мутации в основных генах пути метилирования и / или если целевые добавки или диета не влияют на повышенные уровни гомоцистеина.

В этой ситуации рекомендуется добавление витамина B6, L-цистеина, L-глутамата и L-глицина для поддержки важного биосинтеза L-цистеина и глутатиона.

3. Гомоцистеин, M итохондрии и окислительный стресс

До сих пор была представлена ​​связь между гомоцистеином, метилированием и синтезом глутатиона, пирувата и NADH.Вопрос в том, как эти 3 важные части тела связаны друг с другом и как они взаимодействуют? В таблице 1 представлены пути этих 3 процессов, а также показана тема 4 ^th : детоксикация электрофильных соединений, таких как металлы, с помощью глутатиона, генетически контролируемого глутатион-S трансферазами (например, GSTM1) ⁴ .

Перейдем к митохондриям. Основная задача митохондрий — производить АТФ, источник энергии тела в биосинтетическом пути, называемом окислительным фосфорилированием.Одним из основных соединений, участвующих в производстве АТФ, является НАДН. НАДН получается из пирувата в цикле Кребса, который был произведен из L-цистеина.

НАДН служит в окислительном фосфорилировании (производстве АТФ) в качестве донора электронов в сочетании с кислородом, выступающим в качестве акцептора электронов. Их взаимодействие производит богатое энергией соединение АТФ, необходимое для большинства клеточных процессов в качестве источника энергии. Однако на каждую молекулу образующегося АТФ приходится два супероксидных аниона (O ₂ . ^— ). Это момент, когда в игру вступает глутатион, синтезируемый по пути гомоцистеин / L-цистеин. В двухстадийной реакции (см. Таблицу 1) O ₂ . ^— расщепляется ферментом супероксиддисмутазой 2 (SOD2) до перекиси водорода (H ₂ O ₂ ). На дополнительной стадии фермент глутатионпероксидаза (GPX) расщепляет h3O2 на воду. Фермент GPX использует здесь глутатион для преобразования цитотоксической H ₂ O ₂ в воду ¹⁵ .

Специфические SNP в SOD2 и GPX приводят к снижению активности ферментов, вызывая повышенный уровень окислительного стресса. Если в этих генах присутствуют SNP, рекомендуется добавление марганца (Mn), меди (Cu), цинка (Zn) и селена. Эти микроэлементы являются кофакторами супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Дополнительные добавки L-цистеина, L-глицина и L-глутамата могут быть рекомендованы, если присутствуют SNP в основных генах синтеза глутатиона (CBS, CSE, GCLC и GCLM) ¹⁴ .

4. Гомоцистеин и детоксикация электрофильных соединений (металлов)

Глутатион, образующийся по пути гомоцистеин / L-цистеин, не только используется для противодействия митохондриальному окислительному стрессу, но и участвует в генетически контролируемой фазе II детоксикации электрофильных соединений, таких как металлы (см. Нижнюю часть таблицы 1). В этом пути специфические гены глутатион-S-трансферазы вместе с глутатионом участвуют в детоксикации.Глутатион-S-трансферазы в основном переносят электроны от серной группы L-цистеина к электрофильным соединениям, которые необходимо нейтрализовать. Считается, что из всех глутатион-S-трансфераз глутатион-S-трансферазы m? 1 играют главную роль в этом пути детоксикации. Однако около 50% европейцев лишены этого гена, чувствительность к металлам широко обсуждалась в литературе с этим генетическим полиморфизмом в GSTM1 ⁴ .

Добавление L-цистеина, L-глицина и L-глутамата может быть рекомендовано, если у человека отсутствует GSTM1, особенно если присутствуют SNP в основных генах синтеза глутатиона (CBS, CSE, GCLC и GCLM) ⁴ .

Эта статья предназначена для краткого обзора важности баланса гомоцистеин / метионин для основных метаболических процессов. Следует отметить, что гомоцистеин не является токсичным веществом, как иногда утверждают. Гомоцистеин служит шаблоном для генетически контролируемого биосинтеза большого количества важных веществ в организме. Поэтому очень важно поддерживать соответствующий уровень гомоцистеина, чтобы гарантировать здоровое и нормальное течение важных метаболических процессов.

Таблица 1: Гомоцистеин, донор метильных групп в метилировании и предшественник в биосинтезе глутатиона, важен для предотвращения митохондриального окислительного стресса и детоксикации фазы II.

Упрощенное представление связи между метилированием, балансом гомоцистеина / метионина, синтезом глутатиона, митохондриальным окислительным стрессом при окислительном фосфорилировании и детоксикации путем конъюгации глутатиона.

Литература

1. Барбоса П.Р. и др .: Связь между пониженным уровнем витаминов и полиморфизмами генов MTHFR, MTR и MTRR как детерминантами повышенных концентраций общего гомоцистеина у беременных. Европейский журнал клинического питания (2008) 62, 1010-1021.
2. Beetstra S. и др.: Фенотип зависимости от метионина в пути de novo у носителей муатаиона BRCA1 и BRCA2 с раком груди и без него. Биомаркеры эпидемиологии рака до 2008 г .; 17: 2565-2571
3. Cavalieri Ercole L. et al.: Катехоловые орто-хиноны: электрофильные соединения, которые образуют депуринирующие аддукты ДНК и могут вызывать рак и другие заболевания. Канцерогенез том 23 № 6 с. 1071-1077, 2012.
4. Celeda D .. Genetische Faktoren bei Metallunvertraeglichkeit. Ursachen fuer Individualuelle Unterschiede in der Vertraeglichkeit von Dentalmetallen, insbesondere Amalgam. GZM Praxis und Wissenschaft, 7.Jg, 1/2002
5. Дэвид В. и Дэвид С. Розенблатт. Обновление и новые концепции витаминно-зависимых нарушений транспорта и метаболизма фолиевой кислоты.J Inherit Metab Dis, DOI 10.1007 / s10545-011-9418-1, 2011 Джейн С.
6. Доулинг С. и др.: Катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ) -опосредованный метаболизм катехоловых эстрогенов: сравнение изоформ СОМТ дикого типа и вариантов. ИССЛЕДОВАНИЕ РАКА 61, 6716-6722, 15 сентября 2001 г.
7. Фигейредо Д. и др.: Глобальное гипометилирование ДНК (LINE-1) в характеристиках нормальной толстой кишки и образа жизни, диетических и генетических факторах. Prev. Биомаркеров эпидемиологии рака, 18 (4): 1041-1049, апрель 2009 г.
8. Gaughan DJ et al.: Полиморфизм A66G метионинсинтаза редуктазы (MTRR) является новым генетическим фактором, определяющим концентрацию гомоцистеина в плазме. Атеросклероз. 2001 август; 157 (2): 451-6.
9. Джусти Б. и др.: Высокопроизводительный мультиплексный анализ однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в генах, участвующих в метаболизме метионина. Biochem Genet (2008) 46: 406-423.
10. Джейн С. и др.: Глобальное гипометилирование ДНК (LINE-1) в характеристиках нормальной толстой кишки и образа жизни, диетических и генетических факторах.Предыдущие биомаркеры эпидемиологии рака, апрель 2009 г .; 18 (4): 1041-149
11. Mojgan H .: Роль полиморфизма метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (MTR) A2756G и риск рака молочной железы. POL J PATHOL 2013; 64 (3): 191-195
12. Qiping F. и др.: S-аденозилгомоцистеингидролаза человека: общие вариации последовательности гена и функциональная геномная характеристика. J. Neurochem. (2009) 110, 1806-1817.
13. Seong-Gene L. и др.: Ассоциация полиморфизма Ala72Ser с активностью фермента COMT и риском шизофрении у корейцев.Hum Genet, 116: 319-328, 2005.
14. Сибуя Н. и Кимура Х .: Производство сероводорода из D-цистеина и его терапевтический потенциал. Границы эндокринологии, июль 2013 г., Vol. 4, статья 87/1.
15. Сорренсен М. и др.: Однонуклеотидный полиморфизм Mn-супероксиддисмутазы rs4880 и однонуклеотидный полиморфизм глутатионпероксидазы 1 rs1050450 связаны со старением и долголетием у самых пожилых людей. Механизм старения и развития 130 (2009) 308-314.
16. Стипанук М.Х. и др.: Метаболизм цистеина у млекопитающих: новые взгляды на регуляцию метаболизма цистеина. J. Nutr. 136: 1652S-1659S, 2006.
17. Уоткинс Д. и др.: Гипергомоцистеинемия из-за дефицита метионин-синтазы, cblG: структура гена MTR, разнообразие генотипов и распознавание общей мутации, P1173L. Являюсь. J. Hum. Genet. 71: 143-153, 2002.
18. Вэнь-Син Ли и др.: Полиморфизмы генов метаболизма гомоцистеина (MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G и MTRR A66G) вместе повышают риск дефицита фолиевой кислоты. Питательные вещества 2015, 7, 6670-6687.
19. Xiang T. и Minhwu C. Связь между полиморфизмом катехол-O-метилтрансферазы rs4680 (G> A) и риском рака легких. Диагностическая патология, 9: 192, 2014
20. Чжоу Д. и др.: «Полиморфизмы в метилентетрагидрофолатредуктазе, метионинсинтазе, метионинсинтазе редуктазе и риске колоректального рака». Int. J. Biol. Sci. 8 (6): 819-830, 2012

Повышенный уровень гомоцистеина определен как фактор метаболического риска нейродегенеративных заболеваний, отчет ученых из Temple

Аминокислота гомоцистеин естественным образом встречается в организме человека и образуется как побочный продукт метаболизма метионина.Однако генетические заболевания или несбалансированная диета со слишком большим количеством красного мяса или недостатком витаминов группы B и фолиевой кислоты могут привести к высокому уровню гомоцистеина, состоянию, известному как гипергомоцистеинемия. Это состояние причиняет значительный вред сердцу, но также может повлиять на мозг.

Теперь, в новом исследовании, опубликованном в Интернете в журнале Molecular Psychiatry , исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца при Университете Темпл дополнительно раскрывают степень, в которой повышенный уровень гомоцистеина повреждает мозг.На мышах они показывают, что вызванное диетой повышение уровня гомоцистеина напрямую способствует развитию повреждающих нейрофибриллярных клубков, которые возникают в результате прогрессирующего накопления аномального тау-белка в головном мозге. Накопление тау-нейрофибриллярных клубков является основным фактором гибели нервных клеток, деменции и нейродегенеративных заболеваний.

«Аномальный тау-белок отвечает за образование нейрофибриллярных клубков в мозге при болезни Альцгеймера и других формах деменции», — пояснил Доменико Пратико, доктор медицины , председатель Фонда Северной звезды Скотта Ричардса по исследованиям болезни Альцгеймера, профессор кафедры фармакологии и медицины. Микробиолог, директор Центра болезни Альцгеймера в Темпле в Медицинской школе Льюиса Каца в Университете Темпл (LKSOM) и старший исследователь по новому отчету.«Из предыдущих исследований мы знали, что гипергомоцистеинемия является фактором риска болезни Альцгеймера, влияя на память и образование вредных бета-амилоидных бляшек в головном мозге. Однако было неясно, влияет ли он также на формирование нейрофибриллярного клубка тау-белка, который является вторым по значимости поражением мозга при болезни Альцгеймера, помимо амилоидных бляшек ».

Чтобы исследовать этот вопрос, доктор Пратико и его коллеги использовали диетический подход у мышей, вызывая повышение уровня гомоцистеина путем введения диеты с дефицитом фолиевой кислоты и витаминов B6 и B12.Исследователи специально использовали мышей, сконструированных для развития только клубков тау без образования амилоидных бляшек, что позволило им исследовать возможное прямое влияние гомоцистеина на развитие повреждений тау.

Начиная с четырехмесячного возраста мышей тау переводили на витаминно-дефицитную диету. Восемь месяцев спустя у животных были проверены их способности к обучению и памяти в тесте в водном лабиринте. По сравнению с контрольными мышами тау, которые ели обычную диету на протяжении всего исследования, мыши тау на витаминно-дефицитной диете показали значительно худшие результаты, демонстрируя нарушения в обучении новой задаче и, что наиболее важно, в их способности запоминать задачу.

Чтобы лучше понять, почему, исследователи изучили ткани мозга обеих групп мышей. «Мы заметили, что в мозге животных, получавших недостаточную диету, не только увеличился уровень гомоцистеина, но и на 50 процентов увеличилось количество клубков тау в гиппокампе и коре головного мозга по сравнению с контрольными животными», — сказал доктор Пратико. Уровни нерастворимого токсичного тау-белка, вызывающего гибель нейронов, также были повышены, и клетки демонстрировали нарушение целостности своих синапсов, соединений между нейронами, которые позволяют клеткам общаться.

Команда доктора Пратико также обнаружила, что одним из самых ранних изменений, вызванных повышенным уровнем гомоцистеина в головном мозге, является активация белка, называемого 5-липоксигеназой (5LO). Контролируя фермент cdk5, 5LO в конечном итоге отвечает за образование аномального тау и развитие клубков тау.

По словам доктора Пратико, следующий шаг — выяснить, можно ли заблокировать повреждение, вызванное высоким уровнем гомоцистеина и опосредованное 5LO. «Теперь, когда мы впервые знаем, что гомоцистеин действует через 5LO, вызывая аномальное образование клубков тау и гибель нервных клеток, теперь мы можем проверить, может ли блокирование 5LO предотвратить повреждение мозга, вторичное по отношению к высокому гомоцистеину», — сказал он.Его команда также заинтересована в том, чтобы проверить, может ли блокада 5LO обратить вспять вызванное гомоцистеином повреждение нервных клеток после того, как оно было установлено.

Другие исследователи, участвовавшие в исследовании, включают Антонио Ди Меко и Цзян-Го Ли из Центра болезни Альцгеймера в Темпле, LKSOM; и Карлос Барреро и Салим Мерали с факультета фармацевтических наук Темплского университета.

Исследование частично финансировалось грантами HL112966 и AG51684 Национальных институтов здравоохранения.

границ | Гомоцистеин в сыворотке крови связан с ЛПВП только у пациентов с инсультом и окклюзией мелких сосудов

Введение

Гомоцистеин (Hcy) — серосодержащий токсичный интермедиат метаболического пути метионина (1).Известно, что общие уровни Hcy связаны с сосудистыми осложнениями, смертностью и заболеваемостью после инсульта (2). Однако механизм, с помощью которого Hcy влияет на исход инсульта, до сих пор неизвестен.

Хотя все еще остается спорным, среди нескольких подтипов инсульта уровни Hcy, как было показано, связаны с различными компонентами заболевания мелких сосудов (SVD), включая гиперинтенсивность белого вещества (WMH), лакуны и церебральные микрокровоизлияния (3, 4). В предыдущих исследованиях сообщалось о возможной связи между гипергомоцистеинемией и дислипидемией (5–7), но исследования позволили сделать неоднозначные выводы.В этом отношении недавний анализ менделевской рандомизации опубликовал интересный результат, согласно которому генетически предсказанный Hcy был связан с SVD, но не был связан с атеросклерозом крупных артерий (LAA) или кардиоэмболическим (CE) инсультом (8). Кроме того, увеличение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 1 стандартное отклонение (SD) было связано со значительным снижением риска SVD (9). Учитывая эти результаты, Hcy может играть важную роль в конкретном подтипе инсульта. Однако академические данные о взаимосвязи между Hcy и липидными профилями, особенно в отношении определенных подтипов инсульта, ограничены.Текущие рекомендации не рекомендуют агрессивное лечение уровня Hcy. Однако, если роль Hcy в конкретном подтипе инсульта изменяется, контроль Hcy может быть вариантом лечения для профилактики инсульта.

Таким образом, целью данного исследования было оценить влияние сывороточных уровней Hcy на липидный профиль у пациентов с острым ишемическим инсультом (ОИИ) при различных подтипах инсульта.

Методы

Популяция исследования

Были обследованы пациенты с первым в истории ишемическим инсультом (ИИ) в течение 7 дней после появления симптомов, которые были госпитализированы в две университетские больницы высшего уровня с июля 2007 года по январь 2015 года.Критерии исключения были следующими: (1) пациенты с предыдущими заболеваниями; (2) пациенты с неустановленной или другой установленной этиологией инсульта; (3) субъекты без уровней Hcy в острой фазе (рис. 1).

Рисунок 1 . Изучите блок-схему популяции.

Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом (IRB № KANGDONG 2020-02-005).

Подтип штриха

Исследователи классифицировали все подтипы инсульта на основе обзора оригинальных изображений головного мозга.Трансгрудная эхокардиограмма была выполнена для оценки кардиоэмболического источника у всех пациентов. Были выполнены обширные обследования, включая ангиографию головы / шеи, 24-часовой холтеровский мониторинг и чреспищеводную эхокардиограмму. Использовалась модификация классификации Trial of Org 10172 (TOAST) (10). Атеросклероз крупных артерий был определен как симптоматический инсульт с индексным стенозом артерии> 50% или окклюзией, предположительно из-за атеросклероза. Поражения коры или мозжечка, ствола мозга или подкорковые поражения> 1.Диаметр 5 см на изображении считается источником ЛАА. Диагностические обследования должны исключить потенциальные источники кардиоэмболии (10). Согласно предыдущим сообщениям, инсульт CE был определен как наличие потенциального источника кардиоэмболии умеренного или высокого риска на основании данных об их относительной предрасположенности к эмболу (10). Чтобы определить этиологию КЭ, мы провели обширные обследования: ангиографию головы / шеи, 24-часовой холтеровский мониторинг. Трансторакальная эхокардиография была проведена практически всем пациентам.Чреспищеводная эхокардиография проводилась, когда стандартное кардиологическое обследование (трансторакальная эхокардиография или холтеровское мониторирование) не выявляло какого-либо источника ХЭ при высоком клиническом подозрении на кардиоэмболию. Окклюзия малых сосудов (SVO) была определена как клинический лакунарный инфаркт диаметром <15 мм (11). Потенциальные источники КЭ не должны присутствовать, а оценка индекса крупных артерий не должна показывать стеноз> 50%. Другая установленная этиология включает субъектов с редкими причинами инсультов, такими как гематологические нарушения, неатеросклеротический стеноз или статус гиперкоагуляции.Неустановленная этиология была определена как причина инсульта не может быть определена, несмотря на обширные оценки (отрицательные). В других случаях в эту категорию входят пациенты с 2 или более этиологией (2 или более) или пациенты с неполными оценками (неполные).

Биомаркеры

Hcy в сыворотке измеряли на базальном уровне в течение 7 дней после начала инсульта с помощью конкурентного иммуноанализа (Immulite 2000, DPC Biermann GmbH, Бад-Наухайм, Германия). Поскольку известно, что повышенная концентрация Hcy в крови увеличивает риск инсульта, она включена в этиологические исследования во многих больницах третичного уровня.В связи с этим, три больницы, участвовавшие в этом исследовании, провели этот Hcy-тест для всех пациентов с ИИ.

Уровни Hcy были разделены на тертили (1T, 1,0–9,09 мкмоль / л; 2T, 9,10–12,19 мкмоль / л; и 3T, 12,20–66,06 мкмоль / л). Уровни липидных профилей измеряли с помощью ферментативных и хроматометрических методов. Полученную сыворотку использовали для оценки общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием отдельной пробирки для сыворотки.

Согласно общим критериям диагностики дислипидемии, ЛПНП и ЛПВП были разделены на 2 группы (ЛПНП; ≤130 vs.> 130 мг / дл и ЛПВП; > 40 против ≤40 мг / дл).

Шкала штриха

Первоначальная тяжесть инсульта оценивалась по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) при поступлении. Функциональный результат оценивался через 3 месяца после начала инсульта с использованием модифицированной шкалы Рэнкина (mRS).

Статистика

Все статистические анализы были выполнены с использованием SPSS версии 21.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Распределение демографических, клинических и лабораторных данных анализировали с использованием критерия χ ² , теста Краскела-Уоллиса, в зависимости от ситуации.Поскольку данные не распределялись нормально, был проведен тест Краскела-Уоллиса, чтобы сравнить, есть ли значимость среди групп. Значения непрерывных переменных выражаются как средние значения ± стандартное отклонение (SD). ^* P для тренда рассчитывали с использованием линейной регрессии. Связи между переменными оценивались с помощью многомерного бинарного логистического регрессионного анализа. Для результатов и значений вероятности были выражены отношения шансов (OR) и 95% доверительный интервал (95% ДИ).Значение вероятности ≤0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Из 2324 пациентов без предшествующих заболеваний (предыдущий mRS = 0) были исключены пациенты с неустановленной или другой установленной этиологией инсульта ( n = 456). Из 1868 подходящих субъектов пациенты были исключены, потому что их концентрации Hcy в острой фазе ( n = 288) не были измерены. Наконец, в этот анализ было включено 1580 пациентов.Пациенты были классифицированы как тертили в соответствии с их уровнем Hcy (рис. 1). Уровни Hcy составляли 1,0–9,09 мкмоль / л (T1), 9,1–12,19 мкмоль / л (T2) и 12,20–66,06 мкмоль / л (T3). Пациенты с более высоким уровнем гомоцистеина были старше, с большей вероятностью имели гипертонию, курение и более высокий уровень азота мочевины в крови (таблица 1). Уровни общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП имели тенденцию к снижению во всех группах тертилей Hcy. Не было различий в тяжести инсульта или краткосрочных функциональных результатах в зависимости от уровня Hcy.

Таблица 1 . Исходные характеристики в соответствии с тертилями гомоцистеина.

Согласно подтипам инсульта, тенденция к снижению общего холестерина ( p = 0,003), ЛПНП ( p = 0,021) и HDL ( p <0,001) была значимой только у пациентов с SVO (Таблица 2 и Фигура 2). Тенденция к снижению HDL ( p = 0,048) была значимой у пациентов с LAA.

Таблица 2 . Липидный профиль в зависимости от уровня гомоцистеина и подтипа инсульта.

Рисунок 2 . Уровни липопротеинов высокой плотности в соответствии с тертилями гомоцистеина на основе подтипов инсульта.

Чтобы прояснить взаимосвязь между Hcy и липидными профилями по подтипам инсульта, мы выполнили многомерный бинарный логистический регрессионный анализ. После поправки на возраст, пол, курение, уровни Hcy, протромбиновое время, систолическое АД и поступление по шкале NIHSS у пациентов с подтипом LAA 1-повышенное систолическое АД (OR = 0,993, 95% CI = 0,986–1,000) и курение (OR = 1.536, 95% ДИ = 1,086–2,173) был связан с ЛПВП ≤ 40 мг / дл. У пациентов с подтипом SVO самый высокий уровень тертилей Hcy (Hcy T3) (OR = 1,648, 95% CI = 1,047–2,594) и курение (OR = 1,548, 95% CI = 1,050–2,282) были связаны с более низким уровнем ЛПВП. уровень (ЛПВП ≤ 40 мг / дл) (Таблица 3). Однако значимость исчезла у пациентов с подтипами LAA и CE.

Таблица 3 . Многофакторный анализ связи между уровнями гомоцистеина и более низким уровнем липопротеинов высокой плотности (HDL ≤ 40 мг / дл по сравнению с HDL> 40 мг / дл).

Кроме того, после корректировки на несколько переменных уровни Hcy не показали значимой связи с ЛПНП во всех подтипах инсульта (дополнительная таблица).

Обсуждение

Наше исследование показало, что повышенные уровни Hcy во время AIS значительно связаны со снижением общего холестерина, снижением ЛПНП и снижением ЛПВП. Согласно подтипам инсульта, взаимодействия между уровнями HDL и Hcy наблюдались только у пациентов с этиологией SVO. Насколько нам известно, это первый отчет, демонстрирующий взаимосвязь между Hcy и HDL с учетом этиологии инсульта.

Связи между Hcy и инсультом

Согласно предыдущим ретроспективным исследованиям, уровни Hcy были значительно выше у пациентов с ишемической болезнью сердца и инсультом (12, 13). Точные патологические механизмы, с помощью которых Hcy может способствовать инсульту, еще не выяснены. Однако в качестве гипотез были предложены протромботические эффекты, прооксидантные эффекты и генетические модификации. Hcy стимулирует активацию тромбоцитов и влияет на фибринолитические каскады (14).Разрастание гладких мышц сосудов, которое напрямую стимулируется Hcy, является ключевым компонентом атеросклероза (14). Кроме того, Hcy окисляет ЛПНП с образованием тиолированного-ЛПНП, ингибирует внутриклеточные антиоксидантные ферменты и снижает биодоступность оксида азота. В нашем исследовании у пациентов с более высоким уровнем Hcy был более низкий уровень ЛПНП. Хотя мы не можем объяснить причину, эта теория окисления может частично поддерживать механизм. Кроме того, в этом исследовании уровни Hcy не были связаны с краткосрочным функциональным результатом (mRS через 3 месяца).Мы думаем, что более мощные предикторы, такие как тяжесть инсульта (NIHSS) или общепринятые факторы риска (АГ, СД и ФП), могут повлиять на этот конечный результат.

Связи между Hcy и подтипами инсульта

Связь между гипергомоцистеинемией и подтипами инсульта противоречива. Поскольку ИИ является гетерогенным заболеванием, Hcy может играть определенную роль в различных подтипах инсульта. Недавнее исследование продемонстрировало, что Hcy в сыворотке коррелирует с показателями SVO, включая объем WMH, церебральные микрокровоизлияния и увеличенное периваскулярное пространство (3).У 377 китайских пациентов с ИИ пациенты с этиологией SVO с тяжелым лейкоареозом имели самые высокие уровни Hcy (15). В британской популяции с черным инсультом самые высокие уровни Hcy были обнаружены у пациентов с лакунарным инсультом с лейкоареозом (4). Недавний метаанализ, включающий 18 исследований с 5088 участниками, показал, что пациенты с подтипами SVD имеют значительно повышенные уровни Hcy по сравнению с уровнями в контроле (16). Однако в некоторых исследованиях были получены другие результаты (4). У пациентов молодого и среднего возраста с ИИ гипер-Hcy чаще встречались при ЛАА, особенно стенозе внутричерепных артерий, чем при стенозе экстракраниальных артерий (17).Среди 3799 пациентов с AIS, хотя у пациентов с наивысшими уровнями Hcy риск смертности повышался в 1,6 раза, этот результат был значимым только у пациентов с этиологией LAA (2). Несмотря на это открытие, недавнее исследование методом менделевской рандомизации подтвердило, что генетически предсказанное увеличение Hcy на 1 стандартное отклонение было связано с SVO [отношение шансов (OR): 1,34, 95% доверительный интервал (CI): 1,13–1,58], но не было связано с LAA. или ход CE (9). В нашем исследовании мы обнаружили, что повышенные уровни Hcy в значительной степени связаны с более низким уровнем ЛПВП только у пациентов с этиологией SVO.Хотя мы не можем объяснить биологическую связь между ними, мы предполагаем, что Hcy может играть ключевую роль в патологическом влиянии HDL на развитие SVO.

Связи между Hcy и липидами

Затем остается определить, почему Hcy связан с HDL у пациентов с AIS в нашем исследовании. Предыдущие исследования показали, как Hcy связан с липидными профилями в различных популяциях, включая популяцию на уровне сообщества (5), популяцию с ишемической болезнью сердца (6, 18), популяцию с заболеванием щитовидной железы (7) и группу пациентов, находящихся в условиях интенсивной терапии ( 19).Однако точный механизм, с помощью которого Hcy влияет на липидный профиль у пациентов с инсультом, не совсем понятен. Хотя дислипидемия является хорошо известным фактором риска инсульта, взаимосвязь между липидными профилями и подтипами IS остается спорной. В общей сложности у 4660 китайцев, проживающих в общинах, гипергомоцистеинемия была независимо связана с повышенным уровнем триглицеридов и снижением уровней ЛПВП (5). У 126 пациентов с инфарктом миокарда наблюдалась отрицательная корреляция между HDL и Hcy и положительная корреляция между LDL и Hcy (6).У 94 пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии, была обнаружена отрицательная связь между Hcy и HDL с коэффициентом корреляции Пирсона (19). Однако исследования, изучающие ассоциации между Hcy и липидными профилями, показали неоднозначные выводы (20, 21). Несмотря на это, наиболее последовательный консенсус указывает на то, что повышенные уровни Hcy связаны со снижением ЛПВП (5). Это согласуется с нашими выводами, но, насколько нам известно, ни в одном исследовании не анализировались профили Hcy и липидов в контексте подтипов инсульта.

Связи между липидами и подтипами инсульта

Предыдущие обсервационные исследования сообщили о противоречивых выводах относительно взаимосвязи липидных профилей с ИИ (22-24). Кроме того, в большинстве исследований подтипы инсульта не проводились. Недавно Сеть генетиков по инсульту обнаружила, что генетическое увеличение HDL на 1 SD было связано со снижением риска SVO (OR 0,79, 95% CI 0,67–0,90) в многопараметрическом менделевском рандомизированном исследовании (8). В связи с этим, хотя наше исследование не предоставляет причинно-следственную связь, мы предполагаем, что Hcy может играть посредническую роль между развитием инсульта ЛПВП и SVO.

В дополнение к большому количеству включенных пациентов с документацией МРТ сильной стороной этого исследования является то, что это первое исследование, в котором изучается, какие липидные параметры связаны с Hcy, с учетом подтипов инсульта. Поскольку этиология инсульта неоднородна, очень полезно определить, какие биомаркеры следует лечить. Наши результаты могут иметь новое значение, что повышенный Hcy может быть полезным биомаркером, связанным с HDL, по крайней мере, в подтипах SVO. Несмотря на эту новую силу, у этого исследования есть некоторые ограничения.Во-первых, это ретроспективное обсервационное исследование, поэтому оно не демонстрирует причинно-следственных связей между Hcy, липидами и подтипами инсульта. Тем не менее, это исследование окажет академическую поддержку для разработки будущих исследований. Во-вторых, время измерения Hcy и липидов важно, потому что уровни в плазме могут изменяться. Хотя время измерения было другим, образец крови был взят на следующий день после госпитализации в течение 1 недели после AIS. В-третьих, у пациентов с этиологией LAA у пациентов с более высоким уровнем Hcy были более низкие уровни LDL.Согласно предыдущему отчету, Hcy может окислять ЛПНП и объединяться с частицами ЛПНП с образованием Hcy-тиолактон (14, 18). Это может повлиять на неоднозначный результат, но более низкий уровень ЛПНП может быть связан с предыдущим применением статинов. К сожалению, мы не оценивали историю приема лекарств. Наконец, результат не может быть распространен на другие когорты.

Заключение

В заключение мы отметили, что повышенные уровни Hcy были достоверно связаны с более низкими уровнями ЛПВП только у пациентов с подтипом SVO.Следовательно, результаты настоящего исследования могут предполагать, что Hcy может играть посредническую роль между развитием инсульта ЛПВП и SVO. Текущие рекомендации не рекомендуют агрессивное лечение уровня Hcy. Однако, если роль Hcy в конкретном подтипе инсульта изменяется, контроль Hcy может быть вариантом лечения для профилактики инсульта. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить роль Hcy в метаболизме липидов в развитии инсульта.

Данные не могут быть переданы из-за эмбарго на наборы данных.Анонимные данные будут предоставлены по запросу любого квалифицированного исследователя.

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены IRB No. KANGDONG 2020-02-005. Письменное информированное согласие на участие не требовалось для этого исследования в соответствии с национальным законодательством и институциональными требованиями.

Авторские взносы

YK: дизайн исследования, сбор, анализ и интерпретация клинических и графических данных, а также основная ответственность за написание рукописи.B-CL и J-HL: дизайн исследования, интерпретация данных, критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания и руководство исследованием. S-HL, YJK, CK, MUJ, SJ, J-SL, MSO и K-HY: сбор данных и критические. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование было поддержано Программой фундаментальных научных исследований через Национальный исследовательский фонд Кореи (NRF), финансируемым Министерством науки и ИКТ (NRF-2018R1C1B5086320) и поддержанным грантом №.2019-08 из Фонда больницы священного сердца Кангдон (YK) и финансируется Исследовательскими центрами Кореи по контролю и профилактике заболеваний (2020-ER6303-00) (K-HY).

Конфликт интересов

B-CL сообщает о следующих отношениях: Boehringer-Ingelheim, Bayer, Daiichi-Sankyo, Esai и AstraZeneca.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.565506/full#supplementary-material

Список литературы

1. Лехоцкий Дж., Тотова Б., Ковальская М., Доброта Д., Бенова А., Каленска Д. и др. Роль гомоцистеина в ишемическом инсульте и развитии ишемической толерантности. Front Neurosci. (2016) 10: 538. DOI: 10.3389 / fnins.2016.00538

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2.Shi Z, Guan Y, Huo YR, Liu S, Zhang M, Lu H и др. Повышенный уровень общего гомоцистеина при остром ишемическом инсульте связан с долговременной смертностью. Инсульт. (2015) 46: 2419–25. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.115.009136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Нам К.В., Квон Х.М., Чон Х.Й., Пак Дж.Х., Квон Х., Чон С.М. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови связан с заболеванием мелких сосудов головного мозга у здорового населения. Неврология. (2019) 92: e317–25.DOI: 10.1212 / WNL.0000000000006816

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Хан У., Кроссли С., Калра Л., Радд А., Вулф С.Д., Коллинсон П. и др. Гомоцистеин и его связь с подтипами инсульта у чернокожего населения Великобритании: этническая принадлежность южного Лондона и исследование инсульта. Инсульт. (2008) 39: 2943–9. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.107.513416

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Момин М., Цзя Дж., Фан Ф, Ли Дж., Доу Дж., Чен Д. и др.Взаимосвязь между уровнем гомоцистеина в плазме и профилями липидов в китайском населении. Lipids Health Dis. (2017) 16:54. DOI: 10.1186 / s12944-017-0441-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Qujeq D, Omran TS, Hosini L. Корреляция между общим гомоцистеином, холестерином липопротеинов низкой плотности и холестерином липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови пациентов с инфарктом миокарда. Clin Biochem. (2001) 34: 97–101.DOI: 10.1016 / S0009-9120 (01) 00187-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Салех А.А. Липидный профиль и уровни гомоцистеина и общая антиоксидантная способность в плазме крови крыс с экспериментальными заболеваниями щитовидной железы. J Basic Appl Zool. (2015) 72: 173–8. DOI: 10.1016 / j.jobaz.2015.01.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Хинди Дж., Энгстром Дж., Ларссон С. К., Трейлор М., Маркус Х. С., Меландер О. и др. Роль липидов крови в развитии ишемического инсульта и его подтипов: исследование методом менделевской рандомизации. Инсульт. (2018) 49: 820–7. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.117.019653

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Адамс HP-младший, Бендиксен Б.Х., Каппелле Л.Дж., Биллер Дж., Лав Б.Б., Гордон Д.Л. и др. Классификация подтипа острого ишемического инсульта. Определения для использования в многоцелевом клиническом исследовании. ТОСТ. Испытание Org 10172 в лечении острого инсульта. Инсульт. (1993) 24: 35–41. DOI: 10.1161 / 01.STR.24.1.35

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Чунг Дж. У., Пак Ш., Ким Н., Ким У. Дж., Пак Дж. Х., Ко Й и др. Испытание ORG 10172 в классификации лечения острого инсульта (TOAST) и сосудистой территории поражений ишемического инсульта, диагностированных с помощью диффузионно-взвешенной визуализации. J Am Heart Assoc. (2014) 3: e001119. DOI: 10.1161 / JAHA.114.001119

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Нурк Э., Телль Г.С., Воллсет С.Е., Найгард О., Рефсум Х., Уеланд П.М. Общий гомоцистеин в плазме и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний: исследование гомоцистеина Hordaland. Arch Intern Med. (2002) 162: 1374–81. DOI: 10.1001 / archinte.162.12.1374

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Штампфер М.Дж., Малинов М.Р., Виллетт В.С., Новичок Л.М., Апсон Б., Ульманн Д. и др. Проспективное исследование гомоцист (е) плазмы и риска инфаркта миокарда у американских врачей. JAMA. (1992) 268: 877–81. DOI: 10.1001 / jama.268.7.877

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Tayal D, Goswami B, Ch B, Mallika V. Роль гомоцистеина и липопротеина (A) в атеросклерозе: обновленная информация. Biomed Res. (2011) 22: 391–405.

Google Scholar

15. Ма И, Чжао Х, Чжан В., Лю Л., Ван И, Фанг Р. и др. Гомоцистеин и подтип ишемического инсульта: исследование взаимосвязи у китайских пациентов. Neurol Res. (2010) 32: 636–41. DOI: 10.1179 / 016164109X12445616596445

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Пяо Х, Ву Г, Ян П, Шен Дж, Де А, Ву Дж и др. Связь между гомоцистеином и заболеванием мелких сосудов головного мозга: метаанализ. J Stroke Cerebrovasc Dis. (2018) 27: 2423–30. DOI: 10.1016 / j.jstrokecerebrovasdis.2018.04.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Gungor L, Polat M, Ozberk MB, Avci B., Abur U. Какой подтип ишемического инсульта связан с гипергомоцистеинемией? J Stroke Cerebrovasc Dis. (2018) 27: 1921–9.DOI: 10.1016 / j.jstrokecerebrovasdis.2018.02.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar