Воспаление эндометрия матки симптомы лечение: Страница не найдена (404 Not Found)

Содержание

Миометрит у женщин. Диагностика и лечение в Москве — Клиника Гинеко.

Одно из наиболее часто встречающихся воспалительных заболеваний у женщин на сегодняшний день — это миометрит. Особенно подвержены ему женщины детородного возраста 25-35 лет. Данное заболевание в начальных стадиях может протекать без явных симптомов, однако если его запустить — это может привести к серьезным осложнениям вплоть до трудности с зачатием и вынашиванием ребенка.

Миометрит — это воспаление мышечного слоя в матке. Возникнуть оно по может по ряду причин или из-за наличия болезнетворных микроорганизмов.

На сегодняшний день различают следующие формы этого заболевания:

Острая — ярко выраженные симптомы (высокая температура, слабость, головная боль, головокружение, озноб, боль внизу живота, а также в районе паха и крестца, увеличение матки).
Подострая — на этой стадии степень болезненных ощущений снижается, однако появляются кровянистые и гнойно-слизистые выделения из влагалища. На месте разрушенных волокон миометрия появляются спайки.
Хроническая — симптомы не выражены сильно, однако дальнейшее развитие метрита может привести к закупорке сосудов малого таза и бесплодию.
А так же можно встретить еще одну форму — хронический миометрит с фиброзом. Он отличается тем, что возникает в случае постоянного травмирования, например, маточной спиралью. Протекает заболевание спокойно, боли внизу живота несильные, тянущие, выделений практически нет.

Основные симптомы заболевания

Боль внизу живота
Боль в поясничном отделе
Выделения различного вида

Диагностика миометрита

Предварительный диагноз врач может поставить после осмотра пациента. Но для точного диагноза необходимо провести тщательное обследование:

Мазки из влагалища и цервикального канала

Клинический анализ крови
УЗИ. При миометрите структура мышечного слоя матки будет неоднородной
Возможна биопсия эндометрия
Анализ на чувствительность к антибиотикам

Причины миометрита

Наиболее часто встречается у женщин в послеродовом периоде. Это различные септические состояния при патологических родах и в случае операционного вмешательства. Возможно восходящее инфицирование родовых путей микроорганизмами, которые и являются причиной миометрита. Другая распространенная причина — хронические заболевания внутренних половых органов. Некоторые заболевания без надлежащего лечения могут перейти в хроническое состояния, очаг инфекции может спровоцировать развитие миометрита. Третья причина — наличие частых урогенитальных заболеваний И последняя причина — инфицирование за счет установления противозачаточных средств, таких как маточные спирали.

Последствия миометрита

Как уже говорилось выше, миометрит может привести к образованию спаек, а в результате их — к бесплодию. Помимо этого, из-за расположению очага заболевания, оно может распространиться на органы малого таза и брюшную полость. А так же есть опасность развития сепсиса.

Лечение

Основная задача при лечении миометрита — ликвидация очага заболевания, снятие воспаления и восстановление мышечного слоя. Наиболее часто применяются антибиотики широкого спектра и противовоспалительные средства местного действия. При любых симптомах мы настоятельно рекомендуем обратиться к врачу за помощью.

Клиника Гинеко — это первоклассные специалисты, атмосфера заботы и внимания. Наши доктора проведут тщательное обследование и смогут подобрать оптимальное лечение.

Лечение эндометрита в Эс Класс Клиник Ульяновск по доступной цене

Эндометрит – воспалительный процесс, который возникает на слизистой оболочке матки. Традиционно существует две формы заболевания – острая и хроническая. Соответственно, лечение назначается с учетом формы недуга, а также общего состояния пациентки.

Не нужно стесняться обратиться к гинекологу, ведь в медицинском центре врач гарантирует полную анонимность, а также сможет в короткие сроки избавить от заболевания.

Причины возникновения

Вы не единственны в своей проблеме, у 2% женщин, которые пришли на прием гинеколога, обнаруживается эта болезнь. Можно выделить такие факторы, которые вызывают поражение эндометрия матки:

Роды, которые происходили с осложнениями.
Наличие инфекционных заболеваний половых органов.
Использование внутриматочных средств контрацепции.
Аборты.
Общая слабость организма.

Таким образом, эндометрит может быть вызван множеством факторов. Его возбудители – условно-патогенные микроорганизмы, которые проникают в слизистую оболочку матки. Там они вызывают сложнейшие реакции, которые приводят к воспалению. Описанный механизм характерен для острого эндометрита. Если его надлежащим образом не лечить, то заболевание перейдет в хроническую форму и избавиться от него будет гораздо сложнее.

Симптомы воспаления матки

Симптомы любой из форм заболевания могут проявиться через 3-7 дней после заражения. В основном они выражаются следующим образом:

— сильное кровотечение, которое проявляется даже между менструациями;

— тянущая или острая боль внизу живота;

— выделения с явными вкраплениями гноя;

— сбой менструального цикла.

При обнаружении любого из этих симптомов, не нужно заниматься самолечением. Немедленно запишитесь на прием к гинекологу, для того чтобы узнать, каким будет лечение и получить рецепт врача.

Диагностика хронического и острого эндометрита

Для того, чтобы подтвердить или опровергнуть наличие у женщины заболевания, наша клиника предлагает пройти полное обследование. Изначально гинеколог, в беседе с пациенткой узнает симптомы недуга, собирает сведения о других перенесенных заболеваниях. Затем начинается гинекологический осмотр, во время которого слизь из влагалища берется на биометрический анализ. В последующем, женщина должна сдать для клинического исследования кровь и мочу. При подозрении на хронический эндометрит, пациентка направляется для прохождения ультразвукового исследования. Также у нее берется соскоб с внутренней стенки влагалища, так как гистологическое исследование измененного эндометрия позволяет поставить самый точный диагноз.

Огромный плюс обращения в нашу клинику – наличие высокоточного оборудования, которое позволяет провести все необходимые клинические исследования непосредственно в медицинском центре.

Лечение эндометрита в Эс Класс Клиник

При диагностике хронической формы эндометрита, женщина проходит лечение в стационаре, так как очень высок риск развития патологий и других заболеваний. Основой медикаментозного лечения выступают антибиотики, которые сочетаются с иммуномодуляторами. Для снижения симптомов интоксикации используются солевые и белковые растворы. При наличии сильных болевых ощущений могут прописывать обезболивающие. После снятия симптомов острой формы, врачи рекомендуют поддерживать здоровый образ жизни, заниматься лечебной физкультурой.

Здоровье каждой женщины – самое главное, что можно придумать. Мы понимаем, что не у каждой дамы есть финансовая возможность проходить полное обследование и приобретать дорогие лекарства. Именно поэтому, цена на наши услуги довольно демократична и доступна для любой пациентки.

Полезное от клиники «Геном» в Томске

Эндометрит – это воспаление слизистой оболочки полости матки (эндометрия). Если в процесс вовлекается мышечный слой матки, то говорят об эндомиометрите.

Эндометрием называется слой матки, выстилающий её изнутри. Он состоит из 2-х слоёв — базального и функционального. Функциональный изменяется на протяжении менструального цикла, готовясь принять оплодотворённую яйцеклетку. Если оплодотворения не произошло, то он отторгается с менструальными выделениями, а затем нарастает вновь. От состояния эндометрия зависит успех имплантации эмбриона и ход беременности. Патологии эндометрия являются частой причиной бесплодия, невынашивания, послеродовых осложнений, безуспешных попыток ЭКО.

В норме полость матки надежно защищена от проникновения инфекции. Только при определенных условиях инфекционные возбудители могут попасть в матку и вызвать воспалительную реакцию ее внутреннего слоя. По характеру течения воспалительного процесса эндометрит разделяют на острый и хронический.

Острый эндометрит наступает после внутриматочных манипуляций и хирургических вмешательств, прерывания беременности, родов. Послеродовый эндометрит встречается после естественных родов в 20% случаев, а после кесарева сечения с ним сталкивается до 40% женщин. Развитию острого воспалительного процесса благоприятствуют неполное удаление остатков плодного яйца, плаценты, скопление жидкой крови и сгустков. Усугубляют ситуацию состояния, приводящие к снижению общего иммунитета – это могут быть гормональные или иммунные нарушения, различные заболевания.

Острый эндометрит проявляется через 3-4 дня после инфицирования такими ярко выраженными симптомами как повышение температуры, боли внизу живота, выделения с неприятным запахом, болезненное мочеиспускание, озноб. При гинекологическом обследовании в этом случае определяется умеренно увеличенная и болезненная матка, сукровичные или серозно-гнойные выделения. Острая стадия длится до 10 дней. Эффективная терапия приводит к излечению, а в противном случае острая форма переходит в хронический эндометрит.

Хронический эндометрит. Его проявления зависят от глубины изменений в структуре эндометрия. Основные симптомы — это нарушение менструального цикла, маточные кровотечения, патологические серозно-гнойные или кровянистые выделения, ноющие боли в нижних отделах живота, болезненный половой акт. Хронический эндометрит в 10% случаев является причиной бесплодия, в 60% — невынашивания беременности.

Эндометрит, в зависимости от природы происхождения, может быть:
— специфическим (инфекционным). Это вирусные, хламидийные, бактериальные, протозойные, грибковые и паразитарные эндометриты. Они могут быть вызваны вирусом простого герпеса, цитомегаловирусыом, хламидииями, микобактериями туберкулеза, токсоплазмы, микоплазмы, кандиды, лучистыми грибками, гонококками и т. д.
— неспецифическим. При этой форме болезнетворная флора в матке не выявляется. Причиной такого эндометрита может быть бактериальный вагинозоз, ВИЧ-инфекция, наличие внутриматочной спирали, прием гормональных контрацептивов.

Диагностика острого эндометрита включает сбор анамнеза, гинекологический осмотр, клинического анализа крови и бактериоскопического исследования мазков. Лечение проводится стационарно, в связи с риском развития тяжелых септических осложнений (параметрит, пельвиоперитонит, перитонит).

Решение проблемы хронического эндометрита предполагает комплексный подход, включающий противомикробное, иммуномодулирующее, общеукрепляющее, физиотерапевтическое лечение. В ряде случаев прибегают к раздельному диагностическому выскабливанию с биопсией и последующим гистологическим исследованием, гистероскопии.

Эффективность лечения хронического эндометрита оценивают по следующим критериям:
— восстановление морфологической структуры эндометрия (по результатам УЗИ)
— восстановление менструального цикла.
— устранение инфекции
— исчезновение патологических симптомов (болей, кровотечений)
— восстановление детородной функции

После перенесенного эндометрита возможно формирование спаечного процесса в матке (внутриматочные синехии), образование полипов и кист эндометрия. При эндометрите в воспалительный процесс могут вовлекаться яичники и маточные трубы, может развиваться перитонит, спайки кишечника и органов малого таза (спаечная болезнь).

границ | Макрофаги, связанные с эндометриозом: происхождение, фенотип и функция

Фон

Эндометриоз определяется наличием эндометриоподобной ткани вне матки («поражения»), как правило, на слизистой оболочке тазовой полости (брюшине) или на яичниках. Эндометриоз является гетерогенным заболеванием, и поражения можно разделить на три подтипа: поверхностный перитонеальный, глубокий (инфильтрирующий) и яичниковый («эндометриомы»), где у одного и того же пациента может существовать более одного подтипа, и поверхностный перитонеальный эндометриоз. является наиболее распространенной формой заболевания (1, 2).Это связано с изнурительной хронической тазовой болью, бесплодием и усталостью. По оценкам, им страдают 6–10% женщин репродуктивного возраста (3), до 50% женщин с бесплодием (4) и преобладают у 71–97% женщин с хронической тазовой болью (5). Симптомы, связанные с эндометриозом, могут негативно влиять на психическое, физическое и социальное благополучие и качество жизни (6). Неблагоприятные исходы беременности также связаны с заболеванием, включая преждевременные роды, преэклампсию, внематочную беременность, выкидыш и задержку внутриутробного развития (7).Эндометриоз оказывает значительное социально-экономическое воздействие, ежегодно обходясь Великобритании примерно в 8,5 млрд фунтов стерлингов, при этом социальные издержки в основном связаны с потерей производительности (8, 9). Диагноз с момента появления симптомов может занять в среднем 7–8 лет. Как правило, диагноз эндометриоза ставится путем лапароскопической оценки таза, однако для диагностики глубоких поражений и эндометриом могут использоваться такие методы визуализации, как трансвагинальная сонография и магнитно-резонансная томография (10–12).

Поражения при эндометриозе характеризуются наличием эктопической эндометриоподобной ткани, содержащей железы и строму, однако недавняя переоценка определения заболевания предполагает, что фиброз и гладкомышечные клетки являются более устойчивыми признаками поражений (13). Эндометриоз классифицируется как эстрогензависимое хроническое воспалительное состояние : симптомы модулируются гормонами яичников, а поражения вызывают интенсивное воспаление в полости таза. Поражения также васкуляризируются и инфильтрируются чувствительными нервными волокнами (рис. 1).Эктопические клетки эндометрия и локальная воспалительная среда активируют нервные волокна в очагах поражения, устанавливая диалог с центральной нервной системой и вызывая болевые ощущения. Поражения ведут себя как эутопический эндометрий и демонстрируют циклические кровотечения в полость таза в ответ на гормоны яичников, что усиливает воспаление (14). Классификация заболеваний (rAFS/rASRM) в настоящее время основывается на размере поражения, локализации, степени инфильтрации поражения в ткани и наличии спаек.Классификация варьируется от стадии I («минимальная») до стадии IV («тяжелая») (15).

Рисунок 1 . Эндометриоз является хроническим воспалительным заболеванием. Эндометриоз характеризуется наличием эндометриоподобной ткани, обнаруживаемой вне матки, чаще всего в брюшной полости. Очаги эндометриоза гетерогенны, но обычно содержат эндометриальные стромальные клетки и эпителиальные железы, инфильтраты иммунных клеток, васкуляризированы и иннервированы нервами. Создано с помощью BioRender.ком.

Современные методы лечения эндометриоза направлены на облегчение боли, связанной с эндометриозом, и/или на лечение бесплодия, связанного с этим заболеванием, и включают хирургическое и медикаментозное лечение (2, 3). Подавление яичников ограничивает активность и рост поражений, что приводит к уменьшению болевых симптомов. Общие методы подавления яичников включают пероральные контрацептивы и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (16) с ЗГТ прикрытия. В то время как подавление яичников может облегчить болевые симптомы, лечение также является контрацептивным и поэтому не подходит для женщин, стремящихся к зачатию.Кроме того, агонисты ГнРГ связаны с побочными эффектами, такими как потеря памяти, бессонница и приливы, в недавнем исследовании пациентов с эндометриозом при длительном применении (17). Лечение также может включать нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен, однако долгосрочное обезболивание у женщин с эндометриозом часто включает комбинацию методов лечения. Наряду с медикаментозной терапией лапароскопическая хирургия по удалению поражений может облегчить симптомы у некоторых пациентов, однако до 50% женщин испытывают рецидив симптомов в течение 2 лет после операции (11). Существующие варианты лечения не имеют значительных клинически доказанных преимуществ и направлены на облегчение симптомов, а не на лечение болезни (18). Следовательно, существует острая клиническая потребность в новых негормональных методах лечения, которые имеют меньше побочных эффектов и эффективно лечат эндометриоз на протяжении всей жизни, без необходимости повторных операций или подавления фертильности.

Этиология и естественная история

Широко признано, что эндометриоз является многофакторным заболеванием, и патофизиология эндометриоза, безусловно, может быть связана с рядом элементов, которые явно способствуют заболеванию.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эндометриоз имеет наследственный компонент из-за высокой семейной заболеваемости (19–22). Метаанализ восьми полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) выявил шесть локусов, связанных с эндометриозом (23). Гены, вовлеченные в заболевание, включали гены, участвующие в регуляции эпителиальных клеток и метаболизме гормонов, особенно гены, участвующие в регуляции гормональных ответов в тканях (24, 25). Эти результаты GWAS не удивительны, поскольку симптомы эндометриоза модулируются половыми стероидами яичников; ранний возраст наступления менархе является фактором риска развития эндометриоза, что позволяет предположить, что повышенное воздействие эстрогена может привести к повышенному риску заболевания (26).Очаги эндометриоза аберрантно экспрессируют ряд стероидогенных ферментов, включая ароматазу и 17β-гидроксистериоддегидрогеназу (17β-HSD), что приводит к увеличению синтеза и снижению метаболизма эстрогена (27–29), так что местные уровни остаются высокими. Передача сигналов эстрогена модулирует большое количество последующих болезненных процессов в очагах эндометриоза, обзор которых представлен Yilmaz and Bulun (30), Liang et al. (31) и Ризнер (32). Дисфункция иммунных клеток также неразрывно связана с патофизиологией эндометриоза.Изменения в популяциях иммунных клеток наблюдались в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом; в частности, у женщин с эндометриозом больше перитонеальных макрофагов (33), нейтрофилов и дендритных клеток (34). Функция также нарушается: NK-клетки обладают сниженной цитотоксичностью (35, 36), а тяжесть заболевания положительно коррелирует со способностью NK-клеток к уничтожению (37). Перитонеальные макрофаги также демонстрируют нарушение фагоцитоза (38). Макрофаги являются наиболее многочисленными иммунными клетками, присутствующими в очагах эндометриоза, и, очевидно, играют центральную роль в патофизиологии эндометриоза.В то время как исследования выявили четкую функциональную роль макрофагов в заболевании, мало что известно о происхождении и фенотипической гетерогенности макрофагов при эндометриозе.

Наше понимание этиологии эндометриоза остается ограниченным. Все чаще признается, что разные подтипы эндометриоза могут возникать по разным причинам, однако доказательства этого все еще ограничены (39, 40). Ниже обсуждается ряд теорий, и мы размышляем о том, как происхождение и роль макрофагов могут различаться в каждом сценарии:

Наиболее широко принятая теория была постулирована в 1927 году Джоном Сэмпсоном, который заметил, что во время менструации ткань эндометрия может рефлюксировать вверх по фаллопиевым трубам и в полость малого таза, физиологический процесс, известный как « ретроградная менструация» . «Хотя этот процесс происходит примерно у 90% женщин, только у некоторых рефлюксная ткань эндометрия образует очаги эндометриоза (41), а механизмы, лежащие в основе прикрепления ткани эндометрия и развития поражения, остаются неясными. Это можно было предсказать, и исследования на мышах показали, что макрофаги, происходящие из эндометрия, способствуют поражению перитонеального эндометриоза (42). Эти эндометриальные макрофаги могут играть ключевую роль в возникновении поражений, поскольку ранее было продемонстрировано, что макрофаги, перемещающиеся в эндометрий, наиболее распространены во время восстановления после разрыва и отторжения эндометрия с предполагаемой ролью в восстановлении оголенного функционального слоя эндометрия (43).Однако доказательства, подтверждающие эту гипотезу, до сих пор отсутствуют. Другая теория, основанная на диссеминации клеток из матки в брюшную полость, предполагает, что неонатальный ретроградный рефлюкс стволовых/прогениторных клеток эндометрия может быть ответственным за развитие поражений. Видимое вагинальное кровотечение наблюдается у 3-5% новорожденных женского пола, тогда как скрытое кровотечение может возникать с частотой от 25 до 60% (44). Кровотечения в ближайшем послеродовом периоде сходны с менструальными кровотечениями, поскольку они возникают в ответ на отмену гормонов в результате воздействия прогестерона в период внутриутробного развития.Эта теория предполагает, что стволовые клетки/клетки-предшественники могут имплантироваться в стенку брюшины, где они могут оставаться в состоянии покоя до подросткового возраста, когда повышенный уровень эстрогена может затем способствовать пролиферации и росту засеянных клеток эндометрия. Хотя эта теория представляет правдоподобный механизм образования поражения, в настоящее время отсутствуют доказательства того, что эндометриальные стволовые/прогениторные клетки присутствуют в перитонеальной ткани девочек препубертатного возраста. Теория целомической метаплазии предполагает, что очаги эндометриоза возникают в результате метапластической дифференцировки целомического эпителия в клетки эндометрия, и подтверждается данными, свидетельствующими о том, что очаги эндометриоза могут быть обнаружены у женщин без матки (45). Формирование очагов эндометриоза на участках, удаленных от брюшной полости (46, 47), а также идентификация у мужчин в редких случаях (48) подтверждают теорию. При развитии поражений в начале в подростковом возрасте (теория неонатальных стволовых клеток) или после метаплазии можно было бы ожидать, что моноциты рекрутируются в место поражения и/или что перитонеальные макрофаги могут перемещаться в развивающееся поражение и активировать процессы восстановления, которые облегчают создание новых эндометриоподобных эксплантатов.Примечательно, что известно, что стволовые клетки и макрофаги имеют взаимные отношения, при которых стволовые клетки могут способствовать активации макрофагов и фенотипу во время регенеративных процессов, а макрофаги могут диктовать накопление клеток-предшественников/стволовых клеток (49). При эндометриозе мезенхимальные стволовые клетки способствуют принятию макрофагами фенотипа, способствующего восстановлению (50), но дальнейшие исследования взаимосвязи между стволовыми клетками и макрофагами при эндометриозе в настоящее время ограничены. Müllerianosis (мюллеровы остатки; нормальная эндометриальная, эндосальпингеальная и эндоцервикальная ткань) предполагает, что смещенная в процессе развития ткань включается в нормальные органы во время органогенеза (51).Возникновение глубокого инфильтративного эндометриоза особенно поддается этой теории, когда ткань эндометрия находится глубоко внутри структуры органа. Предположение может свидетельствовать о роли резидентных в тканях макрофагов в поражениях, возникающих в результате смещения в процессе развития ткани, подобной эндометрию. При активации «спящего» поражения, заложенного во время органогенеза, резидентные в ткани макрофаги могут изменить фенотип и пролиферировать таким образом, что они будут способствовать воспалению, росту и инвазии поражения.Воспаление, возникающее при активации дремлющего поражения, может также приводить к рекрутированию моноцитов, которые дифференцируются в макрофаги, так что макрофаги, резидентные при эндометриозном поражении, состоят из макрофагов, резидентных в тканях и происходящих из моноцитов, подобно тому, что происходит в опухолях (52). Любые различия, существующие в происхождении, фенотипе и функции макрофагов при различных подтипах поражений эндометриоза, остаются неизвестными.

Макрофаг: сложная клетка в центре загадочного состояния

Воспаление и дисфункция иммунных клеток занимают центральное место в патофизиологии эндометриоза.В то время как количество и функция ряда лейкоцитов при эндометриозе изменены, очевидно, что макрофаги играют непревзойденную роль в патогенезе заболевания. Мы и другие продемонстрировали, что макрофаги имеют решающее значение для лицензирования роста поражения, стимулирования васкуляризации и иннервации, а также способствуют возникновению боли при расстройстве (53–55). Уроки из различных тканей также ставят макрофаги в центр болезненных состояний, таких как повреждение печени (56), рассеянный склероз (57) и рак (52).Тканевой контекст в конечном итоге диктует роль, которую макрофаги играют в заболевании, но повторяющаяся тема указывает на то, что онтогенез макрофагов в пораженных тканях определяет, как они реагируют и вносят свой вклад в патогенез. Ниже мы рассмотрим доступную литературу по онтогенезу, фенотипу и функциям макрофагов в норме, а затем сосредоточимся на их роли во время воспаления и болезненных состояний. В конечном счете, мы обсуждаем роль, которую макрофаги играют при эндометриозе, в свете того, что можно узнать из других болезненных состояний.

Макрофаги имеют разное происхождение и разные фенотипы

Онтогенез макрофагов

Макрофаги представляют собой мононуклеарные фагоциты, играющие важную роль в иммунитете (фагоцитирующие патогены, апоптотические клетки и дебрис, презентация антигена и модуляция других популяций лейкоцитов). Они присутствуют во всех тканях организма (58, 59) и играют различные тканеспецифические роли в поддержании гомеостаза. Большая часть наших знаний об онтогенезе макрофагов получена из исследований, проведенных на мышах.Макрофаги происходят из трех ключевых популяций; желточный мешок эмбриона, печень плода и постнатально, кроветворение в костном мозге (рис. 2). Самые ранние макрофаги возникают из эритромиелоидных предшественников (EMP), продуцируемых во время примитивного кроветворения во внеэмбриональном желточном мешке на 7,5 и 8,25 дня эмбрионального развития (Е). После установления кровообращения макрофаги, полученные из ЭМИ, засевают ткань плода. За исключением микроглии, эти макрофаги частично или полностью замещаются моноцитами, происходящими из печени плода, которые в тканях дифференцируются в макрофаги.Макрофаги, происходящие из моноцитов печени плода, могут сохраняться во взрослом возрасте и формировать популяцию резидентных макрофагов в тканях, подвергаясь самообновлению, например, в брюшине, селезенке, легких, коже и печени. В других органах тканевые макрофаги, полученные из моноцитов печени плода, постепенно замещаются рекрутированными моноцитами из костного мозга. Этот процесс происходит в таких тканях, как кишечник и дерма (60–64).

Рисунок 2 . Макрофаги — мононуклеарные фагоциты. Тканевые макрофаги высеваются во время внутриутробной жизни из печени плода и желточного мешка и подвергаются самообновлению.У взрослых предшественники моноцитов выходят из костного мозга в кровоток, где они затем могут проникать в ткани и дифференцироваться в макрофаги. В тканях макрофаги модулируют свой фенотип в зависимости от местных цитокинов и факторов роста до специфических тканевых или ассоциированных с заболеванием фенотипов.

У человека моноциты периферической крови образуют две основные популяции; CD14 ^hi CD16 ^lo и CD14 ^lo CD16 ^hi , хотя можно идентифицировать промежуточную популяцию.Субпопуляция CD14 ^hi CD16 ^lo (классическая) наиболее распространена в крови. При воспалении классические моноциты проникают в ткани, дифференцируются в макрофаги или дендритные клетки (65) и выполняют такие функции, как удаление апоптотических телец, стимуляция ангиогенеза и восстановление целостности тканей (66). CD14 ^lo CD16 ^hi («неклассические») моноциты также проявляют экстравазацию в ткани во время воспаления, но они инфильтрируют ткани позже в ходе воспалительного процесса и проявляют склонность к дифференцировке в «ранозаживляющие» макрофаги (67). Ключевая роль неклассической популяции моноцитов заключается в патрулировании кровеносных сосудов вдоль слоя эндотелиальных клеток, обеспечивая иммунный надзор за сосудами и окружающими тканями (68). Классические моноциты также патрулируют ткани и играют гомеостатическую роль в стационарных условиях, не дифференцируясь в макрофаги (69). Классические и неклассические моноциты у человека аналогичны Ly6C ^hi классическим и Ly6C ^lo неклассическим моноцитам у мышей и проявляют значительную гомологию при транскрипционном анализе (70, 71).У мышей классические моноциты могут быть классифицированы как Ly6c ^Hi CX3CR1 ^Lo CD43 ^Lo CD43 ^HI и не классические моноциты Ly6C ^LO CX3CR1 ^HI CD43 ^HI CCR2 ^LO, с все популяции моноцитов представляют собой CD11b ^hi F4/80 ^int (65).

Фенотип макрофагов

Макрофаги реагируют на местное микроокружение и изменяют как свой транскриптом, так и фенотип в ответ на локальные сигналы (72). Исторически сложилось так, что макрофаги были разделены либо на «M1» классически, либо на «M2» альтернативно активированные клетки. Классически активированные макрофаги связаны с воспалением и экспрессируют провоспалительные маркеры. Альтернативно активированные макрофаги связаны с гомеостазом, заживлением ран и иммуномодуляцией (73). Эти экстремальные состояния поляризации действительно существуют только in vitro , где исследования обычно используют стимуляцию гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) и цитокином IFN-γ (интерферон γ) для образования макрофагов M1, а также стимуляцию колонией макрофагов. -стимулирующий фактор (M-CSF) и цитокины интерлейкин-4 (IL-4) и интерлейкин-10 (IL-10) для образования M2-активированных макрофагов (74).Хотя эта классификационная система является полезным инструментом для исследования макрофагов в крайних случаях активации, в настоящее время признано, что макрофагов in vivo демонстрируют широкий спектр фенотипов, специфичных для тканей и заболеваний, и система M1/M2 не может представлять разнообразные природа и сложность фенотипа макрофагов (75, 76). Транскрипционный анализ популяций мышиных макрофагов из разных тканей демонстрирует минимальное перекрытие в экспрессии мРНК, что отражает расхождение в паттернах экспрессии генов (77).Эта гетерогенность отражает способность макрофагов модулировать экспрессию своих генов в ответ на локальные тканевые сигналы, становясь специализированными в своей тканевой нише, будь то в здоровом или больном состоянии. При заболевании макрофаги могут модулировать свой фенотип в зависимости от стадии или тяжести заболевания, и механизмы, лежащие в основе этого, имеют решающее значение для понимания их точной роли в патогенезе. Таким образом, определение фенотипов макрофагов при болезненных состояниях с потенциалом модуляции фенотипа макрофагов или специфического воздействия на макрофаги, специфичные для заболевания, для клинической пользы является ключевым направлением исследований (72, 78–80).

Эндометриальные макрофаги

Эндометрий является уникальной и очень динамичной тканью, которая подвергается циклической пролиферации, дифференцировке, отторжению (менструации) и репарации в ответ на эстроген и прогестерон яичников во время менструального цикла. В эндометрии с нормальным циклом приток макрофагов происходит во время секреторной и менструальной фаз наряду с сопутствующим увеличением цитокинов и протеаз макрофагов (81). Данные мышиной модели разрушения и восстановления эндометрия выявили приток классических моноцитов, которые дифференцировались в макрофаги в эндометрии во время фазы восстановления менструального цикла (43).Экссудация моноцитов из кровеносных сосудов в эндометрий регулируется CCL2 (82, 83) и хемокиновым рецептором 1 CX3C (CX3CR1) (84). Приток макрофагов в эндометрий соответствует многочисленным ролям, которые они, как предполагается, играют в модуляции дифференцировки, разрушения и восстановления эндометрия. Предполагается, что во время пролиферативной фазы макрофаги играют роль в регенерации и пролиферации функционального слоя эндометрия и экспрессируют маркеры активации и адгезии CD54, CD69 и CD71 (85).Макрофаги также участвуют в регуляции ремоделирования желез (86) и ангиогенеза во время секреторной фазы посредством продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (87). Во время менструации макрофаги играют роль в инициации отторжения эндометрия, секретируя матриксные металлопротеиназы (ММП) (88). В частности, секреция ММП-12, ММП-9 и ММП-14 необходима для разрушения функционального слоя эндометрия во время менструации (89–91).

В ответ на эстроген макрофаги увеличивают свою пролиферативную способность и подвергаются активации, чтобы принять фенотип, который представляет собой популяцию, более «подобную заживлению ран» (92).Таким образом, передача сигналов эстрогена может ускорить процесс заживления ран, и это частично регулируется увеличением продукции протеаз макрофагов, ММП, фактора роста фибробластов, VEGF и цитокинов, таких как резистин-подобный альфа (RELMα) (92–94). Макрофаги эндометрия не экспрессируют рецептор прогестерона (95), однако экспрессия генов макрофагов значительно изменяется в ответ на прогестерон (96), что указывает на непрямой метод регуляции. Интересно, что воздействие кортизола увеличивает экспрессию ангиогенных генов, таких как CXCL2, CXCL8 и VEGFC, в макрофагах in vitro , что позволяет предположить, что локальные уровни кортизола могут быть важны для регуляции ангиогенеза в ремоделирующемся эндометрии (97). В совокупности эти данные указывают на то, что макрофаги являются ключевыми игроками в усилении динамического ремоделирования и восстановления в эндометрии, и это регулируется воздействием местных цитокинов, факторов роста и гормонов, которые модулируют их фенотип, функцию и рекрутирование в течение менструального цикла. Однако по сравнению с другими тканевыми макрофагами фенотип и функция эндометриальных макрофагов, а также механизмы, регулирующие их привлечение и активацию, охарактеризованы значительно хуже.

Перитонеальные макрофаги

Мышь

Макрофаги брюшной полости являются одной из наиболее изученных популяций макрофагов у мышей, в основном из-за простоты их выделения. Две подгруппы перитонеальных макрофагов распознаются у мышей на основе дифференциальной экспрессии F4/80 и MHC II. Тканевые резиденты, так называемые «крупные» (из-за их большего размера) перитонеальные макрофаги (LpM) — это F4/80 ^hi , MHC II ^lo , а «малые» перитонеальные макрофаги (SpM) из моноцитов — F4. /80 ^lo MHC II ^привет (98).LpM представляют собой наиболее обильную популяцию макрофагов в брюшной полости в равновесном состоянии и образуют резидентную популяцию в тканях, они являются фагоцитами и выполняют функции иммунного надзора и гомеостата в брюшной полости (98), а также опосредуют рекрутирование и поддержание B1 B-клеток. Они также связаны с регуляцией кишечного иммунитета (99). LpM самообновляется, и пролиферативная способность LpM регулируется GATA-связывающим фактором 6 (Gata6), транскрипционным фактором, уникально экспрессируемым LpM в брюшной полости, который также регулирует фенотип макрофагов (100).У мышей популяция LpM состоит в основном из клеток эмбрионального происхождения, однако макрофаги моноцитарного происхождения действительно замещают LpM эмбрионального происхождения с течением времени, процесс, который сильно зависит от пола и возраста и медленнее у самок. Со временем моноциты Ly6C ^hi проникают в брюшную полость CCR2-зависимым образом и транзиентно дифференцируются в SpM перед переходом в резидентные в ткани LpM (101). Т.о., LpM составляют как эмбриональные клетки, так и клетки, происходящие из моноцитов, и было показано, что эти две популяции транскрипционно отличаются друг от друга (101).СпМ вовлечены в воспалительную реакцию в брюшной полости, однако их роль в стабильном состоянии брюшной полости остается неясной (102).

Человек

У человека макрофаги составляют 50% лейкоцитов брюшной полости (103). Тканевые резидентные перитонеальные макрофаги определялись высокой экспрессией рецептора комплемента суперсемейства иммуноглобулинов (CRIg) и низкой экспрессией CCR2. Эти клетки обладают высокой фагоцитарной активностью и более многочисленны в стационарном состоянии, а также демонстрируют профили транскрипции, сходные с популяцией LpM мыши (104).Макрофаги, происходящие из моноцитов человека, в брюшной полости, аналогичные F4/80 ^lo MHC II ^hi SpM мыши, были определены как CRIg ^lo, CCR2 ^hi. Эта популяция CRIg ^hi, CCR2 ^hi у людей имеет сниженную фагоцитарную способность и меньшее количество по сравнению с тканевыми макрофагами CRIg ^hi CCR2 ^lo, что согласуется с характеристиками SpM. Однако следует отметить, что у людей было обнаружено, что Gata6 более активен в провоспалительной популяции CRIg ^lo CCR2 ^hi (104), что подчеркивает наличие ключевых различий между перитонеальными макрофагами человека и мыши, и критически необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить эти различия.

Динамика перитонеальных макрофагов во время воспаления

При воспалении LpM реагируют на раздражители в виде феномена, известного как реакция исчезновения макрофагов (MDR) (105): у мышей количество LpM резко сокращается в основном за счет миграции в сальник, опосредованной ретиноевой кислотой и Gata6 ( 106). Степень потери в популяции LpM сильно зависит от дозы воспалительных стимулов и изучалась на ряде воспалительных моделей, таких как липополисахаридный (LPS), зимозановый или тиогликолятный перитонит (107–109).Было высказано предположение, что LpM, которые сохраняются во время воспаления, играют регулирующую роль в брюшной полости за счет секреции IL-10, противовоспалительного цитокина, который, как также было показано, регулирует количество воспалительных SpM (109). LpM также играют ключевую роль в клиренсе апоптотических клеток во время воспаления (108) и демонстрируют высокую экспрессию Т-клеточного иммуноглобулина и домена муцина, содержащего 4 (Tim4), который распознает фосфатидил-серин на телах апоптотических клеток (110). После разрешения воспаления истощенная популяция LpM увеличивает свою пролиферативную способность посредством механизма, опосредованного колониестимулирующим рецептором фактора 1 (Csf-1r), для восстановления количества LpM (107).Интересно, что было показано, что LpM проникают в печень несосудистым путем в ответ на молекулу АТФ, ассоциированную с повреждением (DAMP), где они играют ключевую роль в регенерации и восстановлении ткани в печени после стерильного повреждения, модулируя их фенотип в ответ на локальные сигналы тканевого микроокружения (111). Эта миграция подразумевает, что LpM обладают способностью выполнять заживление ран и регенерацию тканей во внутренних органах. Кроме того, при снижении числа LpM наблюдается одновременное увеличение SpM и воспалительных моноцитов Ly6C ^hi в ряде мышиных моделей воспаления брюшины (105). SpM проявляют провоспалительный ответ при воздействии LPS in vitro , продуцируя высокие уровни хемокинового (CC-мотив) лиганда 5 (Ccl5), хемокинового (CC-мотив) лиганда 3 (Ccl3) и фактора некроза опухоли-α (Tnf -α), в отличие от LpM, которые продуцируют G-CSF и GM-CSF под действием LPS (102). В модели перитонита in vivo SpM также продуцирует большое количество провоспалительных цитокинов, включая Tnf-α, интерлейкин-1β (IL-1β) и Ifn-γ (112), и имеет решающее значение для элиминации инфекции в брюшная полость после бактериального заражения мыши (113).Способность SpM реагировать на воспалительные стимулы, продуцируя провоспалительные цитокины, обеспечивает быстрый ответ на иммунологический вызов в брюшной полости. Было показано, что при разрешении воспаления SpM подвергаются апоптозу (108), но также могут мигрировать в локальные дренирующие лимфатические узлы (114). Однако также было показано, что SpM сохраняются в полости и могут в конечном итоге дифференцироваться в клетки F4/80 ^hi MHC II ^lo (115), что позволяет предположить, что воспаление может изменять состав популяций макрофагов брюшной полости, даже после восстановления гомеостаза. Множественные судьбы SpM отражают гетерогенность этого клеточного компартмента, но роль субпопуляций SpM в воспалении все еще в значительной степени не определена. Таким образом, в стационарных/гомеостатических условиях LpM проявляют иммунно-надзорную и иммунорегуляторную роль и удаляют апоптотические и стареющие клетки. Роль SpM менее четко определена, но маркеры, которые они экспрессируют, предполагают роль в презентации антигена и активации Т-клеток. Воспалительная провокация тиогликолатом, зимозаном или ЛПС (липополисахаридом) вызывает потерю LpM и увеличение количества SpM за счет рекрутирования и дифференцировки моноцитов.Новые SpM являются провоспалительными, экспрессируют высокие уровни Tnfα, IL-1β и Ifnγ и лучше способны поглощать микробы по сравнению с гомеостатическими SpM. Следует отметить, что воспаление типа 2, характеризующееся повышенным уровнем IL-4, не вызывает МЛУ, а вместо этого F4/80 ^hi LpM накапливается в брюшной полости и проявляет фенотип, способствующий восстановлению (116). Таким образом, кажется, что при различных воспалительных воздействиях LpM склонны проявлять фенотип, способствующий восстановлению, в то время как SpM принимают фенотип, способствующий воспалению.Механистические исследования перитонеальных макрофагов у людей сложны, и поэтому знания об этом физиологическом процессе у людей минимальны.

Макрофаги могут способствовать заболеванию

Уникальная и разнообразная роль, которую макрофаги играют в поддержании здоровых тканей, отражается в их ключевой роли в развитии, поддержании и прогрессировании ряда заболеваний (72). Возмущения макрофагов перитонеальной полости и функциональная дисрегуляция связаны с рядом неблагоприятных клинических исходов.Например, увеличение перитонеальных макрофагов было связано с негативными исходами у пациентов с перитонитом (109), а нарушение регуляции перитонеальных макрофагов было связано с острым панкреатитом, когда перитонеальные макрофаги продуцируют повышенные уровни провоспалительных цитокинов, которые усугубляют заболевание (115). . И наоборот, было показано, что макрофаги защищают от образования спаек, частого осложнения после абдоминальной хирургии (117), что указывает на то, что дисфункция макрофагов может способствовать образованию спаек.Таким образом, макрофаги неразрывно связаны с заболеванием брюшной полости у человека.

Хотя эндометриоз является доброкачественным заболеванием, можно провести ряд параллелей между этим состоянием и раком (118). Макрофаги однозначно находятся в центре патофизиологии обоих заболеваний. Инфильтрация макрофагов в опухолях является предиктором неблагоприятных клинических исходов при злокачественных новообразованиях (119, 120), что связано с тем, что макрофаги способствуют возникновению, прогрессированию и метастазированию в большинстве случаев рака (75).В последнее десятилетие основное внимание уделялось определению популяций, которые составляют макрофаги, ассоциированные с опухолью (ТАМ). В мышиной модели рака молочной железы воспалительные моноциты Ly6C ^hi рекрутируются в места метастазирования посредством CCR2/CCL2-опосредованного механизма для образования ТАМ. Ингибирование передачи сигналов CCL2/CCR2 антителом против CCL2 ингибировало рекрутирование моноцитов, тем самым ингибируя метастазирование и продлевая выживаемость мышей (121). Сходным образом мышиные модели карциномы легкого Льюиса продемонстрировали, что ТАМ были получены из CCR2-управляемого рекрутирования моноцитов Ly6C ^hi, а блокирование CCL2 уменьшало рост опухоли (122, 123).Кроме того, резидентные в тканях макрофаги также участвуют в патофизиологии рака и могут вносить вклад в популяцию ТАМ. Например, в мышиной модели аденокарциномы протоков поджелудочной железы Zhu et al. продемонстрировали с использованием модели парабиоза, что ТАМ были получены как из эмбрионально полученных тканевых резидентных макрофагов, так и из циркулирующих моноцитов Ly6C ^hi. Во время развития опухоли макрофаги эмбрионального происхождения размножались за счет пролиферации in situ и играли профиброзную роль в опухолях.При использовании нейтрализующего антитела Csf-1r и липосомы клодроната для истощения макрофагов, находящихся в тканях, наблюдалось уменьшение размера опухоли и повышение выживаемости мышей. Однако макрофаги, происходящие из моноцитов, играли ключевую роль в презентации антигена. Использование мышей с нокаутом CCR2 или ингибитора CCR2 для предотвращения рекрутирования моноцитов Ly6C ^hi не влияло на рост опухоли (52). Это исследование подчеркивает важность определения онтогенеза ТАМ, чтобы расшифровать, какие популяции принципиально необходимы для роста опухоли, с целью улучшения клинических результатов.

Хотя ТАМ могут иметь множественное происхождение, было продемонстрировано, что микроокружение опухоли может модулировать фенотип макрофагов, способствуя злокачественности, указывая на то, что происхождение не полностью определяет функцию, когда макрофаги подвергаются воздействию цитокинов и факторов роста локально в опухоли. Описан ряд различных популяций макрофагов в опухолях, которые играют разные роли и имеют разные фенотипы. Например, были описаны популяции инвазивных, периваскулярных, ассоциированных с метастазами, ангиогенных (Tie2 ⁺) и иммуносупрессивных макрофагов, которые секретируют высокие уровни IL-10 (75). Подробное профилирование биоптатов гепатоцеллюлярной карциномы продемонстрировало присутствие в опухолях различных подтипов макрофагов, обладающих как про-, так и противоопухолевыми свойствами (124).

Роль макрофагов при эндометриозе

Онтогенез макрофагов при эндометриозе

Хотя роль макрофагов в патофизиологии эндометриоза установлена (и обсуждается ниже), онтогенез макрофагов, связанных с эндометриозом, все еще плохо изучен. Гривз и др. продемонстрировано на сингенной мышиной модели эндометриоза, что резидентные макрофаги поражения происходят как из (донорского) эндометрия, так и из (реципиентных) инфильтрирующих популяций макрофагов (42) (рис. 3).Эти инфильтрирующие популяции макрофагов, вероятно, представляют собой перитонеальные или рекрутированные макрофаги, происходящие из моноцитов, однако точное происхождение этих популяций в настоящее время неизвестно. Хотя перитонеальные макрофаги способствуют воспалению при эндометриозе, остается неизвестным, инфильтрируют ли они очаги эндометриоза, и, таким образом, роль этих клеток в эктопической ткани неизвестна. Использование химер костного мозга Sekiguchi et al. продемонстрировали, что клетки CD11b ⁺ из костного мозга инфильтрируют и накапливаются в очагах эндометриоза на мышиной модели (125).Эти клетки могут представлять собой популяцию моноцитов/макрофагов, хотя клетки CD11b ⁺ могут также представлять собой нейтрофилы, эозинофилы и/или некоторые подмножества дендритных клеток (126). Капобьянко и др. продемонстрировали, что клетки Tie2 ⁺, полученные из костного мозга, инфильтрировали очаги эндометриоза на мышиной модели, снова продемонстрировав, что клетки, происходящие из костного мозга, которые в конечном итоге экспрессируют маркеры макрофагов в поражениях, могут рекрутироваться из кровеносных сосудов (127).

Рисунок 3 .Очаги эндометриоза инфильтрированы кровеносными сосудами, нервами и макрофагами. Резидентные макрофаги поражения происходят из макрофагов, происходящих из эндометрия, и рекрутированных макрофагов. Макрофаги взаимодействуют с кровеносными сосудами и нервами, стимулируя их рост. Передача сигналов также происходит между макрофагами и стромальными клетками, что увеличивает их клональную экспансию и инвазивные свойства. Создано с помощью Biorender.com.

Фенотип и функция макрофагов при эндометриозе

Эндометриальные макрофаги проявляют дифференциальные свойства при эндометриозе.Отражая теорию ретроградной менструации и исследования на мышах, идентифицирующие эндометриальные макрофаги в очагах поражения, присутствие макрофагов в рефлюксированной эндометриальной ткани у женщин может усиливать развитие заболевания в брюшной полости. Ряд исследований продемонстрировал возмущения в популяциях макрофагов в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом. Женщины с эндометриозом имеют больше эндометриальных макрофагов, которые экспрессируют более низкие уровни «ранозаживляющего» маркера CD163 по сравнению с женщинами без заболевания, однако точные механизмы, лежащие в основе этих изменений, неизвестны (128, 129).Аналогично этому, повышенные уровни CCL2 можно наблюдать в эндометрии женщин с заболеванием, которое соответствует тяжести заболевания, что предполагает повышенный приток моноцитов при заболевании, которые затем могут дифференцироваться в макрофаги (130). Увеличение матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), совместно локализованной с макрофагами CD68 ⁺ в эндометрии женщин с эндометриозом, свидетельствует об увеличении количества макрофагов, участвующих в ремоделировании ткани. Это может повысить способность эктопических отложений эндометриальной ткани имплантироваться в брюшную полость (131).Хотя существуют доказательства макрофагальных нарушений в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом, роль эндометриальных макрофагов в эндометриозе не определена, поскольку функциональные исследования в этой области отсутствуют.

Женщины с эндометриозом, очевидно, имеют повышенное количество перитонеальных макрофагов, которые проявляют дисфункциональный фенотип. Перитонеальные макрофаги, собранные у женщин с эндометриозом, имеют сниженную фагоцитарную способность из-за низкого уровня и активности матриксной металлопротеиназы 9, которая необходима для деградации внеклеточного матрикса и регулируется простагландином E2 (PGE2) (38). В системе совместного культивирования в присутствии эндометриальных стромальных клеток, выделенных из эктопических тканей эндометрия, макрофаги, происходящие из моноцитов, секретировали IL-10 и TGF-β, которые, в свою очередь, подавляли цитотоксичность и жизнеспособность NK-клеток (132), предполагая, что макрофаги являются иммуносупрессивными в присутствии эктопических эндометриальных стромальных клеток и могут подавлять NK-клетки в брюшной полости. Хотя в нескольких исследованиях изучались перитонеальные макрофаги у женщин с эндометриозом, клетки оценивались как глобальная популяция, и нет исследований, касающихся строения и функции отдельных популяций CRIg ^hi и CRIg ^lo этих клеток: Численность и поведение популяции CRIg ^hi у женщин с эндометриозом неизвестны, хотя воспаление и выживание ткани эндометрия с рефлюксом предполагает, что при эндометриозе эта резидентная популяция ткани может действовать, создавая пермиссивную и митогенную среду для образования поражений. Аналогично этому, исследование Beste et al. продемонстрировали повышенную экспрессию как про-, так и противовоспалительных цитокинов макрофагами, собранными из перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом, это может отражать наличие смешанной популяции клеток (133). Повышенное количество перитонеальных макрофагов у женщин с эндометриозом свидетельствует о том, что в состоянии «реакции исчезновения макрофагов» (МЛУ) не возникает. Действительно, ранее было продемонстрировано, что при воспалении типа 2, характеризующемся высоким уровнем IL-4, МЛУ не происходит, и перитонеальные макрофаги накапливаются в результате пролиферации in situ (116).Концентрация ИЛ-4 повышена в перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом (134), что позволяет предположить, что это может быть механизмом накопления макрофагов. Однако, поскольку численность различных популяций не была охарактеризована, эту гипотезу еще предстоит доказать. Модели эндометриоза на мышах предоставляют противоречивые данные о динамике перитонеальных макрофагов: Yuan et al. продемонстрировали, что в модели, в которой интактным мышам вводили сингенные, обработанные эстрадиолом фрагменты эндометрия, у мышей с эндометриозом наблюдались значительно более низкие количества LpM и более обильные SpM по сравнению с контрольными мышами, что согласуется с MDR.Эти нарушения в популяциях перитонеальных макрофагов проявлялись в период от 0,25 до 42 дней после инъекции ткани (135). Однако в модели с инъекцией «менструальноподобной» ткани эндометрия реципиентам после овариэктомии, получавшим эстрадиола валерат, потери LpM не наблюдалось, а у мышей с эндометриозом было больше LpM по сравнению с необработанными и ложными животными [хотя увеличение не было статистически значимым (54)]. Второе исследование, по-видимому, более точно отражает динамику макрофагов у женщин с эндометриозом, хотя данные очень ограничены.Различия, наблюдаемые в этих двух исследованиях, могут быть результатом нескольких различий в дизайне эксперимента, включая природу донорского эндометрия, введенного в брюшную полость, а также манипуляции, проводимые на мышах-реципиентах. Юань и др. также продемонстрировали, что у мышей с эндометриозом LpM проявляет «провоспалительное» состояние активации, а SpM по своей природе более «прорепаративный» (135). Эта интерпретация была основана на экспрессии NOS2 (воспаление) и CD206 (восстановление) и противоречит другим исследованиям, сообщающим о провоспалительном статусе SpM и статусе прорепарации LpM в ответ на различные воспалительные стимулы.

Хотя было продемонстрировано, что моноциты рекрутируются в очаги поражения из костного мозга, существует мало данных, чтобы охарактеризовать их роль и динамику после их инфильтрации эктопической ткани. Йохан и др. исследовали фенотип инфильтрирующих макрофагов с течением времени в очагах эндометриоза на модели гетерологичных мышей и обнаружили, что фенотип макрофагов постепенно менялся с течением времени. Макрофаги первоначально экспрессировали провоспалительные маркеры iNOS и главный комплекс гистосовместимости II (MHC II), однако через 7 и 14 дней после индукции поражения более высокая доля макрофагов экспрессировала аргиназу 1 и CD204 (рецептор-мусорщик А), которые в большей степени связаны с тканью. фенотип ремоделирования (136).Таким образом, это исследование демонстрирует, что фенотип макрофагов в поражениях эндометриоза является динамичным и прогрессивно изменяется по мере развития поражений в брюшной полости. Однако, как и в других исследованиях, ограниченное количество оцениваемых маркеров затрудняет точное повторение сложного фенотипа макрофагов в ткани.

Очаги эндометриоза у женщин сильно инфильтрированы макрофагами CD68+, которые присутствуют в строме ткани, а также могут быть обнаружены в непосредственной близости от желез (42, 53).Исследования на женщинах явно указывают на роль макрофагов в эндометриозе, но механистические исследования, проведенные на экспериментальных моделях, значительно улучшили наше понимание роли макрофагов в этом состоянии. На сегодняшний день исследования в основном сосредоточены на определении роли макрофагов в сингенных моделях мышей с использованием различных подходов к истощению клеток. Обычно используемый метод истощения использует липосомы, инкапсулирующие бисфосфонаты. Эти липосомы поглощаются фагоцитирующими клетками, которые разрушают липосомы, высвобождая бисфосфонат и вызывая последующую гибель клеток.Таким образом, этот метод избирательно истощает фагоцитирующие клетки и не токсичен для нефагоцитирующих клеток и обычно используется для истощения популяций фагоцитирующих макрофагов (137). В сингенной мышиной модели заболевания Bacci et al. использовали клодронатные липосомы и моноклональное анти-F4/80 антитело для истощения/ингибирования функции перитонеальных макрофагов у мышей с индуцированным эндометриозом и продемонстрировали, что оба вида лечения вызывают снижение роста и образования кровеносных сосудов в очагах поражения (53). Адаптивный перенос in vitro генерировал «провоспалительный» (стимулированный IFN-γ), «противовоспалительный» (стимулированный макрофагально-колониестимулирующим фактором и IL-10) или «неполяризованный» (стимулированный IL-10). макрофаг-колониестимулирующий фактор) макрофаги приводят к дифференцированному влиянию на развитие поражения. «Неполяризованные» макрофаги не влияли на количество или вес поражения, однако адоптивный перенос провоспалительных макрофагов уменьшал вес поражения. И наоборот, адоптивный перенос противовоспалительных макрофагов вызывал увеличение массы поражения. Авторы отметили, что архитектура поражения также была нарушена у мышей, которым был проведен адоптивный перенос провоспалительных макрофагов (53). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что противовоспалительные/восстановительные макрофаги могут быть важны для роста и развития поражений, а провоспалительные макрофаги обладают антагонистическим эффектом, очищая эктопическую ткань эндометрия и нарушая архитектуру поражения.Хотя эти данные дают важное представление о роли фенотипов макрофагов при эндометриозе, использование парадигмы M1/M2 ограничено, а точный фенотип и фенотипическая гетерогенность макрофагов при эндометриозе и их роль в заболевании в настоящее время неизвестны. Капобьянко и др. идентифицировали макрофаги, экспрессирующие Tie-2, которые проникли в очаги поражения у мышей и человека. Истощение макрофагов Tie-2 ⁺ было достигнуто с использованием химеры костного мозга от мышей, экспрессирующих суицидный ген (тимидинкиназа вируса простого герпеса типа 1), экспрессируемый под контролем промотора Tie2, в мышей дикого типа.После лечения ганцикловиром (противовирусным препаратом) клетки Tie2 ⁺, полученные из костного мозга, избирательно истощались, и рост поражений эндометриоза подавлялся с потерей неоваскуляризации и железистой организации в образовавшихся поражениях (127). Секигучи и др. продемонстрировали, что мыши с нокаутом VEGFR1 имели меньшие по размеру и менее васкуляризированные поражения, чем WT, в мышиной модели, где срезы матки были пришиты к стенке брюшины. Используя химеры костного мозга, они продемонстрировали, что клетки VEGFR1 ⁺ в поражениях были макрофагами CD11b ⁺, происходящими из костного мозга (125).Мышей WT с эндометриозом также лечили клофосомой N, которая истощала фагоцитарные клетки в брюшной полости во время индукции эндометриоза и продемонстрировала снижение роста и ангиогенеза в очагах поражения (125). Аналогичное исследование с использованием липосомального бисфосфоната для истощения фагоцитарной перитонеальной популяции также продемонстрировало снижение роста поражений эндометриоза на крысиной модели (138). Таким образом, кажется очевидным, что в экспериментальных моделях эндометриоза истощение популяций перитонеальных фагоцитирующих макрофагов ингибирует рост и ангиогенез индуцированных поражений.

Очаги эндометриоза демонстрируют циклические кровотечения в ответ на стероиды яичников в том же контексте, что и эутопический эндометрий, таким образом, поражения могут восприниматься как раны, подвергающиеся рецидивирующему повреждению ткани и репарации (40). Было описано, что процесс в поражениях включает эпителиально-мезенхимальный переход, трансдифференцировку фибробластов-миофибробластов, метаплазию гладкомышечных клеток и фиброз (139). Макрофаги имеют решающее значение для успешного восстановления и регенерации тканей; они стимулируют дифференцировку местных фибробластов в миофибробласты, что способствует сокращению раны (140). Во время заживления раны пролиферация и экспансия локальных стромальных клеток также регулируется макрофагами, и если повреждение тяжелое, макрофаги могут активировать дополнительные популяции стволовых клеток и местных клеток-предшественников, которые участвуют в заживлении (49). В соответствии с этой установленной ролью в повреждении и восстановлении тканей исследования in vitro были направлены на оценку взаимодействия между эндометриальными стромальными клетками и макрофагами при эндометриозе. В системе совместного культивирования культивирование стромальных клеток эндометрия с аутологичными макрофагами, выделенными от женщин с эндометриозом, увеличивало инвазивную и клоногенную способность стромальных клеток (141).Также было показано, что совместное культивирование с эктопическими стромальными клетками эндометрия снижает фагоцитарную способность макрофагов и увеличивает выживаемость и пролиферацию стромальных клеток по сравнению с эутопическими стромальными клетками эндометрия в исследовании Mei et al. (142). Об аналогичном эффекте также сообщили Shao et al. (143). Таким образом, между эктопическими эндометриальными стромальными клетками и макрофагами, по-видимому, происходит реципрокная передача сигналов, которая может способствовать их выживанию и формированию очагов эндометриоза в брюшной полости, однако точные механизмы еще предстоит выяснить, а конкретные вовлеченные популяции макрофагов неизвестны.Было обнаружено, что стромальные клетки, полученные из эндометриомы яичника, экспрессируют маркеры мезенхимальных стромальных клеток (МСК), образуют колониеобразующие единицы и проявляют мультипотентность, что свидетельствует о характеристиках мезенхимальных стволовых клеток. МСК из эндометриом способствовали дифференцировке моноцитов в веретенообразные про-репаративные/иммуносупрессивные макрофаги in vitro (50). Результаты показывают, что МСК влияют на макрофаги таким образом, что они проявляют иммуносупрессивный фенотип и поддерживают рост поражений.Координация состояний активации моноцитов и макрофагов во время воспаления и репарации жестко и во времени контролируется. Если в какой-либо момент процесса возникают нарушения, это может привести к аберрантному восстановлению и формированию патологического фиброза (49). Например, постоянная активация и устойчивое рекрутирование макрофагов, способствующих восстановлению, может способствовать патологическому фиброзу (144). Поскольку очаги эндометриоза подвергаются постоянным и повторяющимся эпизодам повреждения и заживления, а поражения имеют фиброзное содержимое, события, необходимые для эффективного безрубцового заживления, могут быть нарушены.Исследования истощения показали, что истощение макрофагов значительно снижает фиброз в очагах поражения. Более того, адоптивный перенос макрофагов, поляризованных in vitro для проявления фенотипа M2a (активированных IL-4), увеличивал фиброзное содержание поражений (139). Таким образом, кажется, что в отличие от физиологического процесса заживления ран, очаги эндометриоза не могут вступить в фазу разрешения воспаления и заживления, а местная воспалительная среда вызывает постоянную активацию макрофагов, способствующих восстановлению, которые способствуют фиброзу.

В литературе установлена роль макрофагов в нейрогенезе поражений эндометриоза, что предполагает роль в возникновении боли, связанной с эндометриозом. Действительно, инфильтрация нервов в очагах поражения положительно коррелирует с более высокими показателями боли у женщин (145). Холинергические, адренергические, чувствительные нервные волокна Aδ и C были идентифицированы в поражениях (146, 147), а макрофаги густо заселены в областях с высокой плотностью нервов (55, 148). Гривз и др. сообщили, что в ответ на эстрадиол нервные волокна секретировали CCL2 и CSF-1, которые привлекали макрофаги, которые, в свою очередь, секретировали нейротрофин 3 и мозговой нейротрофиновый фактор, стимулируя нейрогенез (55).Недавно также была описана роль макрофагального инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) в качестве ключевого сигнала для роста нервов и сенсибилизации при эндометриозе (54): истощение перитонеальных макрофагов клодронатными липосомами обращало вспять аномальное болевое поведение у мышей с индуцированным эндометриозом и заметно уменьшало количество поражений в брюшной полости, обеспечивая прямую связь между макрофагами и развитием болей/поражений, связанных с эндометриозом. Макрофаги, обработанные перитонеальной жидкостью женщин с эндометриозом, демонстрируют повышающую регуляцию ИФР-1 на уровне мРНК, и механистически полученный из макрофагов ИФР-1 увеличивал рост эксплантатов ганглия задних корешков эмбрионов крысы, и это было обращено вспять ингибитором ИФР-1. .Точно так же ингибирование ИФР-1 ингибитором рецептора ИФР-1 линситинибом в мышиной модели может обратить вспять аномальное поведение при боли (54). Взятые вместе, макрофаги, очевидно, играют ключевую роль в облегчении нейрогенеза и генерации болевых симптомов, связанных с эндометриозом, и это, по крайней мере, частично опосредовано ИФР-1. Таким образом, взаимная передача сигналов между макрофагами и нервными волокнами имеет решающее значение для регуляции нейрогенеза при поражениях, а нейровоспаление является ключевым фактором патофизиологии эндометриоза.

Исследования механистически показывают, что макрофаги играют ключевую роль в росте, васкуляризации и нейрогенезе при поражениях, а также в возникновении боли в состоянии, и эти эксперименты дали представление о некоторых факторах, экспрессируемых макрофагами. Однако фенотип макрофагов при эндометриозе до конца не охарактеризован. Макрофаги в очагах эндометриоза уже давно описываются как ранозаживляющие и «М2-подобные», однако в немногих исследованиях учитывались сложности фенотипа макрофагов, где провоспалительные и ранозаживляющие маркеры часто сосуществуют в ответ на сложные сигналы от местного тканевого микроокружения (76).У людей резидентные макрофаги поражения экспрессируют рецепторы-мусорщики CD163 и CD206, связанные с удалением гемоглобина и бесшумным удалением дебриса (53). Коминелли и др. также идентифицировали макрофаги CD163 ⁺ CD206 ⁺ в поверхностных поражениях у женщин, которые также экспрессировали высокие уровни матриксной металлопротеиназы-27, связанные с ремоделированием тканей (149). Дуан и др. охарактеризовали синтазы оксида азота (iNOS ⁺) провоспалительные и CD163 ⁺ ранозаживляющие макрофаги в очагах эндометриоза у мышей (139).В модели эндометриоза макаки-резуса очаги были сильно инфильтрированы макрофагами CD163 ⁺ (150). В то время как макрофаги в поражениях эндометриоза, обладающие фенотипом «заживления ран», синергичны с их ролью в росте и ангиогенезе в поражениях, требуется более полный анализ фенотипа макрофагов в поражениях эндометриоза. Также неизвестно, существуют ли различные фенотипы в очагах эндометриоза, которые могут играть разную роль в патологии, и идентификация этих популяций является ключом к пониманию того, какие популяции макрофагов вызывают патологию.

Идентификация макрофагов эндометрия и макрофагов, происходящих из моноцитов костного мозга, в поражениях эндометриоза демонстрирует, что макрофаги, связанные с эндометриозом, имеют различное происхождение, однако дифференциальная роль этих популяций еще не исследована. Возможно, эндометриальные макрофаги в очагах поражения происходят из моноцитов, поскольку во время восстановления эндометрия наблюдается быстрый приток классических моноцитов в эндометрий. Доказательства эмбрионального происхождения резидентных в тканях макрофагов в поражениях еще предстоит продемонстрировать. Предыдущие исследования показали, что истощение перитонеальных макрофагов оказывает выраженное влияние на размер поражения и васкуляризацию (53), истощение этой популяции приводит к уменьшению количества макрофагов в поражениях и ослаблению боли у мышей (54). Остается неизвестным, как эндометрий и рекрутированные моноциты способствуют возникновению и поддержанию поражения. Истощение различных популяций макрофагов до индуцирования эндометриоза у мышей и в разные моменты времени в течение жизни поражения даст важные сведения о роли этих ключевых клеток в заболевании.Хотя были описаны макрофаги 3-х источников, истинная гетерогенность фенотипа макрофагов в очагах поражения и в перитонеальной жидкости при эндометриозе неизвестна. Применение методов обнаружения отдельных клеток и цифровой молекулярной патологии может предоставить жизненно важную информацию о сложностях фенотипа макрофагов, связанных с эндометриозом, а в сочетании с функциональными исследованиями in vivo выявление популяции, способствующей заболеванию, которая демонстрирует уникальные маркеры, которые отличаются от здоровых макрофагов, может быть возможным.

Будущее: таргетная терапия макрофагов

Макрофаги представляют собой привлекательную терапевтическую мишень из-за их инструментальной роли при ряде патологий (79). Ингибирование передачи сигналов или рекрутирования макрофагов, а также переобучение ассоциированных с заболеванием макрофагов в «здоровый» фенотип может иметь клиническую пользу для пациентов, у которых макрофаги вовлечены в патофизиологию заболевания. Идентификация популяций макрофагов, способствующих заболеванию, и детальное понимание их регуляции, рекрутирования и фенотипа является фундаментальным шагом до того, как станет возможной разработка терапевтических средств, специально нацеленных на ассоциированные с заболеванием макрофаги.Из-за ключевой роли, которую макрофаги играют во многих видах рака, терапия, направленная на макрофаги, получила большое внимание в литературе, и ряд исследований in vivo и клинических испытаний продемонстрировали эффективность использования опосредованной макрофагами терапии для улучшения клинических исходов (79). ). Подмножество исследований направлено на распространение ТАМ с целью облегчения опухолевой нагрузки и улучшения клинических результатов. Страчан и др. продемонстрировали, что нацеливание на рецептор Csf-1 низкомолекулярным ингибитором ослабляло скорость оборота ТАМ и уменьшало рост опухоли в мышиных моделях рака молочной железы и шейки матки (151).Исследование фазы I продемонстрировало значительное снижение количества макрофагов в солидных опухолях после лечения анти-Csf-1r (152), а ингибирование Csf-1r показало улучшение клинических исходов, включая улучшение симптомов у пациентов с гигантоклеточными опухолями диффузного типа (152). 153). Таким образом, ингибирование пролиферации макрофагов, по-видимому, приносит клиническую пользу в моделях рака и подгруппах больных раком. Будущие методы лечения должны быть нацелены конкретно на популяции макрофагов, ассоциированных с заболеванием; Csf-1 является ключевым регулятором пролиферации и выживания макрофагов в большинстве тканей, и нейтрализация или ингибирование могут повлиять на здоровые популяции макрофагов и, как таковые, не являются идеальной терапией (154). Пролиферативная способность макрофагов, резидентных в поражении эндометриоза, в настоящее время неизвестна, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, будет ли эта стратегия лечения полезна для женщин с эндометриозом.

Другим потенциальным механизмом терапевтического вмешательства может быть блокирование рекрутирования популяций макрофагов, способствующих заболеванию. Механизм рекрутирования CCL2/CCR2 вовлечен в ряд онкологических заболеваний, и ингибитор CCR2, который следует вводить вместе с химиотерапией, в настоящее время находится на стадии испытаний 1b (155).Ингибирование рекрутирования может быть полезным для блокирования инфильтрации макрофагов в очаги эндометриоза, однако механизмы, которые регулируют рекрутирование в очаги поражения, в настоящее время плохо изучены.

Несмотря на то, что исследования в области терапии, нацеленной на макрофаги, обнадеживают, современные методы лечения не нацелены конкретно на макрофаги, способствующие развитию болезни, но могут воздействовать на популяции макрофагов по всему телу. Однако по мере того, как наше понимание макрофагов, измененных болезнью, улучшается, становится очевидным, что установление происхождения макрофагов и гетерогенности фенотипа при заболевании является важнейшей областью исследований, прежде чем можно будет разработать конкретные целевые методы лечения (72).Поэтому крайне необходима будущая работа, описывающая субпопуляции макрофагов, активные механизмы рекрутирования и фенотип макрофагов при эндометриозе, прежде чем лечение, нацеленное на макрофаги, станет возможным для женщин с эндометриозом.

Вклад авторов

CH выполнил поиск литературы и написал рукопись. AH предоставил обратную связь. EG разработала концепцию рукописи, предоставила обратную связь и написала рукопись.

Финансирование

EG финансировалась Премией за развитие карьеры Совета медицинских исследований (MRC) (MR/M009238/1).CH был поддержан MRC Ph.D. стипендия в рамках гранта Центра MRC (MR/N022556/1).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Спасибо Ронни Гранту за графический дизайн. Некоторые рисунки были созданы с помощью BioRender.com.

Ссылки

2. Джонсон Н.П., Хуммельшой Л., Адамсон Г.Д., Кекштейн Дж., Тейлор Х.С., Абрао М.С. и соавт.Консенсус Всемирного общества эндометриоза по классификации эндометриоза. Hum Репрод. (2017) 32:315–24. doi: 10.1093/humrep/dew293