Различают следующие типы идиопатических воспалительных миопатий: 
— Первичный полимиозит (ПМ)
— Первичный дерматомиозит (ДМ)
— Ювенильный дерматомиозит
— Миозит, ассоциированный с другими диффузными заболеваниями соединительной ткани (перекрестный синдром)
— Миозит в сочетании со злокачественными новообразованиями
— Миозит с внутриклеточными включениями

Дерматомиозит (полимиозит) — заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани, характеризующееся преимущественно воспалительным процессом в поперечно-полосатой и гладкой мускулатуре с нарушением двигательной функции этих мышц. При вовлечении кожи в системный процесс используется термин «дерматомиозит», в остальных случаях используется термин «полимиозит».
Заболеваемость ПМ/ДМ колеблется от 2 до 10 человек на 1 млн. населения. Наблюдаются 2 возрастных пика заболеваемости: в 10-15 лет и в 45-55 лет. Соотношение мужчин и женщин 2:1.
Причина этих заболеваний в настоящее время остается неизвестной. Предполагается, что основную роль в развитии заболевания может играть вирусная инфекция, однако многочисленные исследования в данной области пока подтвердить эту гипотезу не смогли. Важным звеном патогенеза является также аутоиммунный процесс. В 20% всех вышеперечисленных миопатий имеется связь с онкологическим заболеванием, при этом чаще возникает именно ДМ.
Заболевание наиболее часто начинается с недомогания, общей слабости, повышения температуры тела, похудания, потери аппетита, поражения кожи с последующим прогрессирующим нарастанием слабости в проксимальных группах мышц (плечи, бедра). Заболевание может развиваться как медленно (в течение нескольких недель и месяцев), так и остро (что чаще происходит у лиц молодого возраста).
Основные клинические проявления идиопатических воспалительных миопатий: 
1. Мышечная слабость проявляется в виде затруднения при причёсывании, вставании с низкого стула и кровати, посадке в транспорт, подъеме по лестнице, неуклюжей походке. Иногда возникает затруднение глотания, поперхивание, нарушение речи. У половины больных отмечаются боли в мышцах.
2. Поражение кожи: 
— эритематозная (гелиотропная) сыпь, локализованная на верхних скулах, крыльях носа, в области носогубной складки, на груди и верхней части спины, в области декольте.
— эритематозные шелушащиеся высыпания над мелкими суставами кистей, реже над локтевыми и коленными суставами (симптом Готтрона).
— эритема волосистой части головы.
— кожный зуд.
— покраснение, шелушение и трещины на коже ладоней («рука механика»).
— телеангиэктазии («сосудистые звездочки» — расширения преимущественно капилляров кожи).
— фотодерматит (повышенная чувствительность к солнечным лучам).
— сетчатое ливедо.
— инфаркты и отечность околоногтевого ложа.
* у части пациентов поражение кожи может предшествовать развитию мышечной слабости (за несколько лет) – т.н. амиопатический миозит.
3. Поражение легких: 
— слабость дыхательной мускулатуры может приводить в гиповентиляции, что, в свою очередь, обуславливает высокий риск развития пневмонии.
— интерстициальная болезнь легких (быстропрогрессирующий синдром фиброзирующего альвеолита, интерстициальный легочный фиброз).
4. Поражение суставов проявляется в виде симметричного неэрозивного артрита мелких суставов кистей и лучезапястных суставов, реже – коленных и локтевых.
5. Поражение сердца может прогрессировать медленно и чаще всего выявляется нарушения ритма и проводимости, реже — кардиомиопатия.
6. Поражение почек происходит очень редко (протеинурия, нефротический синдром, острая почечная недостаточность на фоне миоглобинурии).
7. Синдром Шёгрена (сухость слизистых).
8. Синдром Рейно (спастическая реакция мелких сосудов пальцев руки и ног на холод или эмоциональные нагрузки, проявляющаяся изменением цвета кожного покрова).
9. Подкожный кальциноз развивается преимущественно у детей.
Стоит отдельно выделить антисинтетазный синдром, чаще всего начинающийся остро с наличием лихорадки, симметричного неэрозивного артрита, интерстициального поражения легких, синдрома Рейно, поражения кожи по типу «руки механика». Для этого синдрома характерно выявление в крови антител к Jo-1 и других антисинтетазных антител, неполный ответ на терапию глюкокортикоидами, дебют заболевания чаще в весенний период.
Также стоит отметить миозит с включениями, который характеризуется: 
— медленным развитием мышечной слабости не только в проксимальных, но и дистальных (предплечья, голени) группах мышц.
— асимметричностью поражения.
— нормальными значениями мышечных ферментов.
— отсутствие специфических антител в крови.
— плохой ответ на стандартную базисную терапию.
При лабораторном исследовании отмечается: 
— увеличение содержания КФК, МВ-фракции КФК, альдолазы, ЛДГ, АЛТ, АСТ.
— повышение концентрации креатинина и мочевины (редко).
— ускорение СОЭ, повышение С-реактивного белка.
— Миоглобинурия.
— антинуклеарный фактор (50-80% пациентов).
— миозитспецифические и антисинтетазные антитела (Jo-1, PL-12, Pl-7, KJ, OJ).
— повышение уровня РФ (менее чем у 50% пациентов).
Инструментальные методы исследования: 
1. Электронейромиография (ЭНМГ) важный метод для подтверждения и уточнения выраженности мышечного поражения, мониторинга эффективности терапии. Также необходим для исключения неврологической патологии.
2. МРТ и Р-спектроскопия – чувствительные методы выявления мышечного воспаления.
3. ЭКГ — нарушение ритма и проводимости.
4. Рентгенологическое исследование легких (чаще КТ с высоким разрешением) необходимо для выявления базального пневмосклероза и интерстициального легочного фиброза.
5. Рентгенологическое исследование пищевода с бариевой взвесью – для уточнения причин дисфагии.
Биопсия мышечной ткани является необходимой для подтверждения диагноза (наиболее информативная биопсия мышцы, вовлеченной в патологический процесс).
Перед постановкой диагноза ДМ/ПМ очень важным является исключение онкологического процесса (онкомаркеры, ФГДС, колоноскопия, УЗИ малого таза, маммография и т.д.).
В лечении дерматомиозита (полимиозита) препаратом выбора являются глюкокортикоиды в начальной дозе 1-2мг/кг в сутки. При этом в дальнейшем при положительной клинико-лабораторной динамике дозу медленно снижают до поддерживающей. Пульс-терапия при данном заболевании редко бывает эффективной, чаще используется при быстром прогрессировании дисфагии и развитии системных проявлений (миокардит, альфеолит).
Раннее начало лечения ассоциируется с более благоприятным прогнозом.
При недостаточной эффективности терапии глюкокортикоидами назначают цитостатики (препарат выбора при интерстициальном фиброзе легких – циклофосфан, в остальных случаях — метотрексат).
Для поддерживающей терапии используются низкие дозы аминохинолиновых препаратов.
Использование внутривенного иммуноглобулина позволяет преодолеть резистентность (неэффективность) к стандартной терапии.
Плазмаферез следует использовать преимущественно у больных с тяжелым и резистентным течением.
Для постановки диагноза дерматомиозит (полимиозит) консультация ревматолога является обязательной. При этом самолечение может привести к прогрессированию заболевания и серьезным осложнениям, угрожающим жизни.
Пройти консультацию врача-ревматолога для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики ведения Вы можете у нас в «Клинической ревматологической больнице №25»
Подробности о работе врача-ревматолога и процедуру обращения можно уточнить на сайте

КОНСУЛЬТАЦИЯ ВРАЧА РЕВМАТОЛОГА

В Новосибирске количество заражённых детей в «красной зоне» уменьшилось

Тяжёлых случаев заболеваний коронавирусом, сообщают в областном Минздраве, становится меньше. Меньше больных и в детской «красной зоне». Пик пройден. А ещё месяц назад здесь не хватало мест. Третья волна ударила по детям.

В одной из палат детской инфекционной больницы лечится семья. Коронавирус ─ даже у самого младшего, 10-месячного Димы. Дети идут на поправку, но домой ещё не скоро. КТ показало более 40% поражение лёгких.

Детская городская больница № 3 в Новосибирске с начала пандемии работает как ковид-госпиталь. Третья волна пандемии оказалась самой сложной для детей. Маленькие пациенты стали болеть тяжелее.

«Мы увидели в третью волну более серьёзные поражения лёгких в связи с тем, что родители поздно обращаются, не обращают внимания на такие симптомы, как температура, кашель, слабость и рассчитывают на то, что пройдет самостоятельно», ─ прокомментировала ситуацию заведующая ковид-госпиталем Детской городской клинической больницы № 3 Новосибирска Марина Михайленко.

«Красная зона» оборудована на 100 коек. Ещё месяц назад свободных мест здесь не было. Среди пациентов были даже младенцы. Дети болели тяжелее, у многих наблюдалась пневмония, они нуждались в кислородной поддержке. В настоящее время маленьких пациентов в ковид-госпитале значительно меньше ─ 39 человек. Это дети с подозрением на коронавирус и подтверждённым диагнозом. В реанимации находится один ребёнок. Тяжесть его заболевания врачи связывают в первую очередь с сопутствующими патологиями.

Следует отметить, что родители почти всех тяжёлых пациентов не были привиты от коронавируса.

«Случаев, когда родители комплексно вакцинированы, но при этом заболели дети, мы не наблюдали. А взрослые, которые получили полный комплекс вакцинации, болеют легче, чем те, которые не вакцинированы», ─ констатировала главный врач Детской городской клинической больницы № 3 Новосибирска Татьяна Комиссарова.

С начала 2021 года здесь пролечили более 200 ковид-положительных детей. В эти дни в приёмном покое больницы ─ затишье. Врачи говорят, не исключено, что временно. Впереди ─ новый учебный год. Пока нет детской вакцины, родителей просят сделать прививки, чтобы защитить себя и своих малышей.

границ | Системная интерстициальная болезнь легких, связанная со склерозом: новые направления в лечении заболеваний

Введение

Склеродермия или системный склероз (SSc) — системное мультиорганное заболевание, характеризующееся аутоиммунитетом, системным воспалением, повреждением сосудов и фиброзом тканей (1). Гиппократ представил первое описание их «утолщенной» текстуры кожи около 400 г. до н.э., после чего Курцио назвал кожу «подобной дереву» (2). В 1836 году Фантонетти применил термин «склеродермия», образованный от греческих слов skleros (твердый или затвердевший) и derma (кожа), для описания кожи и заболеваний суставов человека, проявляющихся стянутой темной кожной кожей, ведущей к нарушению подвижности суставов (2). .

Классификация пациентов с СС основана на степени поражения кожи — диффузный кожный склероз (dcSSc) или ограниченный кожный склероз (lcSSc), последний характеризуется склерозом кожи только на руках, лице, шее и дистальных отделах конечностей (3). Хотя ССЗ в основном поражает кожу, легочные проявления имеют непредсказуемое течение и остаются основной причиной заболеваемости и смертности (4).

Эпидемиология

Общий уровень заболеваемости ССЗ среди взрослого населения США составляет примерно 20 на миллион в год (5) и примерно у одного человека на 10 000 во всем мире (1).Уровни заболеваемости и распространенности довольно схожи для Европы, США, Австралии и Аргентины, предполагая распространенность 150–300 случаев на миллион; Скандинавия, Япония, Великобритания, Тайвань и Индия сообщают о более низкой распространенности (6). Исследование Европейской лиги против ревматизма (EULAR) показало, что средняя продолжительность заболевания составляет 7,1 года для пациентов с dcSSc и 15,0 лет для lcSSc (7). Соотношение женщин и мужчин, у которых развивается ССД, составляет 4: 1 в возрасте 45–55 лет на момент обращения (8). Курение сигарет увеличивает тяжесть заболевания, но не связано с риском развития СС-ВЗЛ (9).

В обзоре пациентов с СС-ВЗЛ на легочный фиброз приходилось 19% смертей, а на легочную гипертензию (ЛГ) — 14% (4). В итальянской когорте выживаемость пациентов с SSc-ILD составляла 29–69% через 10 лет после постановки диагноза при соотношении женщин и мужчин 9,7: 1 (10). Пациенты афроамериканской склеродермии имеют более раннее начало и более тяжелое заболевание легких. Однако афроамериканская раса не является значительным фактором риска смертности после поправки на социально-экономические факторы (11).Аль-Шейх сообщил, что белые испытуемые европейского происхождения (55%, 95% ДИ 51–60) имеют более низкую выживаемость по сравнению с латиноамериканцами (81,3%, 95% ДИ 63–100). У жителей Восточной Азии самая большая средняя продолжительность жизни (43,3 года), а у арабов — самая короткая средняя продолжительность жизни (15 лет) (12). Независимо от расы более низкий средний доход домохозяйства предсказывал повышение смертности (11).

Механизм фиброза в SSc-ILD

Подобно другим фиброзным заболеваниям легких, повреждение эпителиальных клеток, активация врожденного и адаптивного иммунитета, а также рекрутирование и активация фибробластов могут приводить к избыточной продукции внеклеточного матрикса и рубцеванию при SSc-ILD (13).Факторы, которые способствуют активации и увеличению матричной продукции фиброгенных фибробластов в SSc-ILD, изучены недостаточно. Однако недавние данные предполагают, что дифференцировка и пролиферация миофибробластов являются ключевыми патологическими механизмами, управляющими фиброзом при SSc-ILD (14).

В жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов с SSc-ILD повышены провоспалительные цитокины интерлейкин (IL) -8, фактор некроза опухоли-a (TNF) и воспалительный белок макрофагов-1a (15).Биопсия легких пациентов с SSc-ILD демонстрирует повышенную экспрессию Toll-подобного рецептора (TLR) 4 в фибробластах (11, 16). TLR4 широко известен как центральный элемент врожденного ответа на грамотрицательные бактерии, но он также может активироваться эндогенными лигандами, генерируемыми клеточным повреждением, аутоиммунным ответом и окислительным стрессом. Активация TLR4 усиливает передачу сигналов TGF-β и подавляет антифибротические микроРНК (miR-101, miR 18a5p, miR-1343, miR-153, miR-326, miR-27b, miR-489, miR26a) (11, 17).TGF-β посредством непрямого воздействия на цитокины, в первую очередь на фактор роста тромбоцитов (PDGF), способствует фиброгенезу (18). Повышенные уровни IL-33 коррелировали с тяжестью фиброза кожи и легких (19).

Другие легочные проявления в SSc

Поражение легких, включая ILD, PH или комбинацию ILD и PH, встречается более чем у 70% пациентов с СС. Заболевания легочных сосудов, в первую очередь легочная артериальная гипертензия, встречаются у 10–40% пациентов с СС.Недавно сообщалось о сосуществующей ЛГ в большой когорте SSc-ILD, часто возникающей на ранней стадии после постановки диагноза SSc-ILD (20).

Клиническая диагностика SSc-ILD

Диагноз SSc-ILD основан на обнаружении ILD на HRCT грудной клетки у пациента с известным SSc, сопровождаемым нормальными или аномальными легочными функциональными тестами, показывающими ограничение. Примерно одна треть пациентов с СС имеет положительные антитела к топоизомеразе (Scl-70); эти пациенты имеют большую вероятность развития ILD, чем пациенты с lcSSc или пациенты с положительными антицентромерными антителами (21).В анализе EULAR 53% случаев с dcSSc и 35% случаев с lcSSc имели SSc-ILD (22). Исторически сложилось так, что афроамериканская этническая принадлежность, более высокий показатель кожи по шкале Родмана (показатель толщины кожи), высокий уровень креатинина и сывороточного КФК, гипотиреоз и поражение сердца связаны с повышенным риском развития ВЗЛ (23, 24). Текущие факторы риска прогрессирования включают диффузное заболевание или ограниченное заболевание, продолжительность заболевания> 5 лет, степень паренхиматозного заболевания на КТВР> 20%, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <70% и обнаружение антител к топоизомеразе. антитело (25).

Диагностика SSc-ILD

Наиболее частыми симптомами ССЗ-ВЗЛ являются одышка, утомляемость и непродуктивный кашель (26). Ранние ИВЗ часто протекают бессимптомно. В рамках диагностической оценки пациента с СС-ВЗЛ при аускультации тонких бибазилярных инспираторных хрипов у основания легких следует провести КТ грудной клетки (27). Наиболее частой рентгенологической находкой является неспецифическая интерстициальная пневмония с периферическим бибазилярным распределением помутнений матового стекла (28, 29) (рис. 2).Типичная интерстициальная пневмония, характеризующаяся ячеистыми кистами и тракционными бронхоэктазами, также может наблюдаться почти у трети пациентов с СС-ВЗЛ (29). Наличие помутнений матового стекла может предвещать развитие легочного фиброза (30).

Наиболее частой гистопатологической находкой при биопсии легкого является фиброзный NSIP (31) (рис. 3). Также можно увидеть обычную интерстициальную пневмонию (UIP). По сравнению с биопсией легких пациентов с идиопатическим фиброзом легких, у пациентов с ССЗ-МВЗ больше зародышевых центров и меньше очагов фибробластов (32).

Почти все пациенты с SSc-ILD имеют положительные антинуклеарные антитела; это может сопровождаться анти-топоизомеразой I (анти-Scl-70), анти-Th / To, анти-U3 рибонуклеопротеином (RNP), анти-U11 / U12 RNP и редко антицентромерными антителами (33). Чувствительность и специфичность этих аутоантител при СС варьирует в зависимости от этнической принадлежности, географического региона происхождения и метода обнаружения (34).

Функциональные легочные пробы могут быть нормальными при поступлении, но могут быть полезны при последующем наблюдении за SSc-ILD (35).Принудительная жизненная емкость легких ниже 80%, низкая диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) и пожилой возраст являются прогностическими факторами смертности при SSc-ILD (15, 36). Быстрое снижение DLCO может быть единственным наиболее значимым предиктором неблагоприятного исхода и распространенности ILD (37–39).

Анализ ЖБАЛ пациентов с СС-ВЗЛ обычно показывает повышенное количество гранулоцитов, особенно нейтрофилов и эозинофилов, а иногда и повышенный уровень лимфоцитов и тучных клеток (40). В серии из 156 пациентов с SSc-ILD высокий процент нейтрофилов в BAL был связан с увеличением риска смерти на 30% (41).

Диагноз SSc-ILD основан на обнаружении ILD на HRCT грудной клетки у пациента с известным SSc, и за исключением других этиологий паренхиматозного заболевания легких, таких как лекарственная токсичность для легких, сердечная недостаточность или рецидивирующая аспирация. Биопсия легкого может быть рассмотрена при подозрении на злокачественное новообразование или гранулематозное заболевание (40).

Биомаркеры в диагностике SSc-ILD

Биомаркеры, которые являются частью стандартного диагностического обследования, отсутствуют.В двух группах исследования, в которые вошли 427 человек с ССД, белок сурфактанта легочного эпителия (SP-D) был идентифицирован как потенциальный биомаркер СС-ILD. Предполагается, что повышенные уровни SP-D в сыворотке увеличивают риск обнаружения легочного фиброза на снимках грудной клетки в 3 раза (OR: 3,15 [1,81–5,48], p <0,001) (42). Хемокиновый (мотив C-C) лиганд 18 (CCL18) является еще одним биомаркером, который может предсказывать прогрессирование ILD. CCL18 является профиброзным фактором, его уровень повышен в сыворотке крови, ЖБАЛ и легочной ткани у пациентов с ИЛФ или СС-ВЗЛ (43).CCL18 секретируется преимущественно альвеолярными макрофагами и отражает активное повреждение легких (44).

Уровни Krebs von den Lungen-6 (KL-6), гликопротеина, обнаруживаемого преимущественно в пневмоцитах II типа и альвеолярных макрофагах, повышены в сыворотке крови пациентов с СС-ВЗЛ и могут коррелировать с наличием пневмонита и радиологических оценка фиброза у пациентов с ССД (45). KL-6 использовался в качестве маркера остроты фиброза легких и наличия пневмонита (42).При исследовании биопсии легких у 112 пациентов уровень KL-6 был значительно выше у пациентов с клинически активным пневмонитом (1497 +/- 560 Ед / мл) по сравнению с неактивным пневмонитом (441 ± 276 Ед / мл ( p < 0,001) (46).

Клиническое ведение пациентов с SSc-ILD

Важность снижения функции легких и выживаемости у пациентов с ССД была отмечена Ферри (47). SSc-ILD классифицируется как ограниченный или обширный на основании результатов компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT) и функции легких FVC (15).Считается, что пациенты с отклонениями HRCT> 20% имеют обширное заболевание легких, а пациенты с изменениями HRCT <20% - ограниченным заболеванием. Если FVC <70%, пациенты имеют обширное заболевание легких, а если FVC> 70%, пациенты имеют ограниченное заболевание (15). Пациенты с обширным заболеванием имеют более высокую смертность и риск ухудшения функции легких (15).

Лечение SSc-ILD было сосредоточено на иммуносупрессивной терапии, в частности, на циклофосфамиде (CYC) и микофенилатмофетиле (MMF) на основе результатов двух основных клинических испытаний.Результаты исследования Scleroderma Lung Study 1 показали изменение FVC на 1% в группе плацебо по сравнению с изменением FVC на 2,6% у субъектов, получавших SSc, через 12 и 18 месяцев (31). Через 24 месяца различий между группами не было (48, 49). Результаты исследования Scleroderma Lung Study I поддерживали CYC в качестве стандарта лечения до тех пор, пока в более мелких исследованиях не сообщалось о положительных эффектах MMF при SSc-ILD. Это привело к тому, что в исследовании Scleroderma Lung Study II, сравнивавшем CYC и MMF, было показано, что MMF был таким же эффективным и безопасным, чем CYC, в течение 24-месячного периода времени (54).Несмотря на то, что в этом испытании был большой процент выбывших и отсутствовала группа плацебо, MMF попал в стандарт лечения SSc-ILD (54). Goldin et al. недавно сообщили, что изменения количественной оценки фиброза по HRCT в SLS II коррелировали с FVC и индексом переходной одышки (50). Несмотря на ранее отрицательное испытание с ингибитором тирозинкиназы иматинибом (51), недавно завершенное испытание SENSCIS, в котором 50 % субъектов, получавших стабильную дозу ММФ, продемонстрировали улучшение ФЖЕЛ при добавлении нинтеданиба (52).Следует отметить, что у 50% был диффузный SSc, а у 60% участников были положительные антитела к топоизомеразе.

Оптимальное лечение SSc-ILD не известно. Целью исследования является разработка методов лечения, которые предотвращали бы прогрессирование ССЗ-МВЗ, а не регрессию заболевания (39). Текущее лечение включает начало иммуносупрессивного лечения SSc-ILD с постоянными доказательствами прогрессирования заболевания на основе снижения PFT или рентгенологического ухудшения. Первоначальная терапия не включает стероиды в связи с риском почечного криза, особенно у пациентов с dsSSc.Пациенты с большей вероятностью получат пользу от терапии иммунодепрессантами на раннем этапе заболевания, прежде чем произойдет существенная потеря функции легких (53). Наиболее быстрое снижение ФЖЕЛ происходит в течение первых 3 лет от начала заболевания (54). В начале терапии следует контролировать толерантность к физической нагрузке и PFT с 6-месячными интервалами (55). Частые изображения HRCT не рекомендуются и могут быть повторены при изменении клинических симптомов. (56) Большинство врачей, по-видимому, лечат пациентов с обширным заболеванием легких (показания при КТ и биопсии легких с рисунком UIP и доказательства помутнения матового стекла, занимающего более 10% легких (рисунки 1, 2).После завершения более рандомизированных клинических испытаний новые методы лечения с использованием или без принятых иммунодепрессантов могут продемонстрировать эффективность при SSc-ILD.

Рисунок 1 . Патогенез SSc-ILD включает сосудистые, иммунологические и фиброзные процессы. Первоначальное повреждение начинается с повреждения эндотелиальных и альвеолярных клеток, которое активирует молекулы адгезии и хемокины для привлечения лейкоцитов, которые обеспечивают как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ. Антитела к топоизомеразе 1 образуют иммунные комплексы, поглощаются рецепторами Fc и активируют эндосомные Toll-подобные рецепторы в иммунных клетках, что приводит к продукции интерферона I типа.Высвобождение IFN может индуцировать экспрессию TLR 3 на поверхности фибробластов, вызывая выработку проколлагена. Лиганды для Toll-подобных рецепторов (TLR) стимулируют дендритные клетки к продукции IFN-α и интерлейкина (IL) -6, которые, в свою очередь, активируют клетки Th3, продуцируют IL-4 и IL-13 и стимулируют профиброзные макрофаги. Макрофаги продуцируют множество профибротических факторов, включая: TGFβ, фактор роста соединительной ткани (CTGF) и PDGF, которые способствуют привлечению, инвазии и пролиферации фибробластов. Затем происходит активация фибробластов, и дифференциация по фенотипу сократительных миофибробластов приводит к перепроизводству и накоплению внеклеточного матрикса, что приводит к прогрессирующему фиброзу. ^* Иммунодепрессанты: микофенолятмофетил, циклофосфамид, такролимус, циклоспорин, тоцилизумаб, ритуксимаб.

Рисунок 2 . КТВР с типом обычной интерстициальной пневмонии (UIP), характеризующейся сотами (красные стрелки) и тракционными бронхоэктазами (синяя стрелка). Нормальная легочная ткань обозначена зелеными стрелками.

Рисунок 3 . Фиброзная неспецифическая интерстициальная пневмония (NSIP).

Микофенолят мофетил (MMF)

Микофенолятмофетил (MMF) является ингибитором пролиферации лимфоцитов и часто используется в качестве терапии первой линии у пациентов с SSc-ILD, которые подвержены риску прогрессирования ILD (57).Роль MMF в SSc-ILD изучалась в исследовании Scleroderma Lung Study II, в котором оценивали 142 пациентов с SSc-ILD с FVC <80% и помутнением матового стекла на HRCT. Участникам давали либо 1500 мг MMF два раза в день в течение 24 месяцев, либо пероральный циклофосфамид (CYC), титрованный до максимальной дозы 1,8–2,3 мг / кг в течение 12 месяцев. MMF переносился лучше, чем CYC, и имел более низкую частоту лейкопении и тромбоцитопении (57). Подавление костного мозга и желудочно-кишечные симптомы (ЖКТ) были наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами MMF.Перед началом терапии и во время лечения следует сделать общий анализ крови. Целевая доза MMF обычно составляет от 1,5 до 3 г в день, как правило, в два приема, чтобы избежать побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

В обсервационном исследовании 13 пациентов получали антитимоцитарный глобулин плюс преднизолон в течение 5 дней с последующей поддерживающей терапией MMF в течение 12 месяцев. Долгосрочный MMF хорошо переносился, но не было изменений в средней FVC или диффузионной способности после приема этой комбинированной терапии (58).

Циклофосфамид (CYC)

Циклофосфамид (CYC) считается альтернативой MMF на основании результатов исследования Scleroderma Lung Study II. Профиль неблагоприятных побочных эффектов включает бесплодие, оппортунистические инфекции, геморрагический цистит, рак мочевого пузыря и нейтропению (59). Ежемесячное внутривенное введение CYC предпочтительнее перорального из-за более низкого эффекта кумулятивной дозы, менее частых побочных эффектов и способности обеспечить адекватную гидратацию перед введением (28).Рекомендуется шесть ежемесячных внутривенных инфузий CYC (60) с ежемесячным мониторингом количества лейкоцитов, функции почек и анализа мочи. Импульсы кортикостероидов использовались с CYC с благоприятными результатами, но не в качестве монотерапии (61). После завершения курса CYC лечение обычно переключают на менее токсичный поддерживающий агент, такой как MMF или азатиоприн. Улучшение функции легких после лечения CYC имеет тенденцию к снижению после прекращения лечения (62). По этой причине рекомендуется поддерживающая терапия, предпочтительно ММФ (57).

Азатиоприн

Азатиоприн — менее эффективная начальная терапия SSc-ILD, чем CYC. В рандомизированном двойном слепом исследовании 60 пациентов с ранними СС-ВЗЛ получали либо азатиоприн, либо CYC. В течение первых 6 месяцев терапии пациенты также получали преднизон, который впоследствии был снижен. Через 18 месяцев показатели FVC (-11,1 ± 1%) и DLCO (-11,6 ± 1,3%) были значительно хуже ( p <0,001) в группе азатиоприна. В группе CYC DLCO и FVC остались неизменными (63).

Циклоспорин и такролимус

Циклоспорин и такролимус селективно ингибируют кальциневрин, тем самым нарушая транскрипцию ИЛ-2 и некоторых других цитокинов в Т-лимфоцитах. Циклоспорин — это иммунодепрессант, который в основном используется для лечения отторжения органов после трансплантации. Циклоспорин является сильно нефротоксичным агентом, вызывающим снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и уменьшение клиренса креатинина (64). В ретроспективном наблюдательном исследовании такролимус может иметь некоторые преимущества при SSc-ILD.Двадцать пациентов с SSc-ILD, получавших CYC, были разделены на две группы: одна получала такролимус и низкие дозы кортикостероидов после CYC, а другая получала низкие дозы кортикостероидов после CYC. Не наблюдалось различий в PFT на исходном уровне в каждой группе (% VC: 79,5 ± 16,1% против 87,4 ± 18,8%,% DLCO: 59,5 ± 11,5% против 63,7 ± 14,6%). Через 3 года наблюдения; пациенты, получавшие такролимус, не демонстрировали прогрессирования заболевания (65). Ни CYC, ни такролимус не считаются стандартом ведения пациентов с SSc-ILD.

Бозентан

Бозентан — неселективный антагонист рецепторов эндотелина, используемый при лечении легочной гипертензии. Известно, что эндотелиновая система участвует в патогенезе SSc и может задерживать прогрессирование SSc-ILD. Проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах было проведено для оценки изменений тестового расстояния 6-минутной ходьбы, изменений FVC и DLCO. Было включено 163 пациента, 77 были рандомизированы для получения бозентана и 86 были рандомизированы для получения плацебо в течение 12 месяцев.Не наблюдалось значительных различий между группами лечения по изменению 6-минутной дистанции ходьбы. В этой исследовательской группе не было смертей. FVC и DLCO остались стабильными. В заключение, эти данные не подтверждают использование антагонистов рецепторов эндотелина в качестве терапии SSc-ILD (66).

Биологическая иммунотерапия

Ритуксимаб

Ритуксимаб, моноклональное антитело, нацеленное на CD20-положительные В-лимфоциты, предлагается пациентам с рефрактерными SSC-ILD (67). В пилотном исследовании ритуксимаб плюс стандартная терапия (преднизон, CYC и / или MMF) по сравнению со стандартной терапией показало, что 8 пациентов в группе ритуксимаба имели значительно лучший FVC и DLCO (средний процент улучшения 10.25 и 19,46% соответственно) через 1 год, чем у остальных 6 пациентов, получавших только стандартную терапию (68). Необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности ритуксимаба при SSc-ILD (69).

ТоциИизумаб

TociIizumab, гуманизированное моноклональное антитело против человеческого рецептора IL-6 цепи , одобрено для лечения ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита и болезни Кастлемана (70). У пациентов с SSc-ILD более высокие уровни сывороточного IL-6, по-видимому, являются предиктором раннего прогрессирования заболевания у пациентов с легкими ILD, что может быть использовано для целевого лечения этой группы пациентов (71).В рандомизированном 48-недельном исследовании 87 пациентов с dcSSc, FVC был значительно улучшен через 24 недели в группе тоцилизумаба (-34 против -171 мл соответственно, p = 0,0368). Однако не было обнаружено значительных различий в FVC между обработанной и контрольной группами через 48 недель (72).

Помалидомид (ПОМ)

Помалидомид (ПОМ) — иммуномодулятор с антиангиогенными свойствами и цитотоксической активностью. Одобрен для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы (73).Было проведено 52-недельное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование 23 пациентов с SSc-ILD для оценки безопасности и эффективности POM на FVC и mRSS. Двадцать три пациента были включены в исследование и рандомизированы для получения ПОМ или плацебо. FVC ухудшилась в обоих вариантах лечения (POM −5,2%, плацебо −2,7%), mRSS (POM −2,7, плацебо −3,7). Поскольку в исследование было включено очень мало субъектов, результаты были неубедительными (74).

Бортезомиб

Бортезомиб, одобренный FDA препарат для лечения множественной миеломы.Бортезомиб ингибирует передачу сигналов TGF- in vitro , способствует нормальному восстановлению и предотвращает фиброз легких. Цель исследования — установить безопасность и переносимость бортезомиба у пациентов с ССД, а также изучить влияние на ФЖЕЛ. Участники получали MMF (1,5 г два раза в день перорально) и бортезомиб (1,3 мг / м ² ) подкожно один раз в неделю в течение первых 2 недель по сравнению с MMF плюс плацебо (физиологический раствор) в течение 24 недель. Завершение судебного разбирательства запланировано на июнь 2019 года.

Антифиброзные средства

Нинтеданиб и пирфенидон обладают антифиброзным действием и одобрены для использования у пациентов с идиопатическим фиброзом легких (IPF).В серии случаев из пяти пациентов с SSc-ILD пирфенидон (1200–1800 мг / день) был связан с уменьшением одышки и увеличением VC (10%) по сравнению с исходным уровнем (75). LOTUSS, 16-недельное открытое исследование фазы II безопасности и переносимости пирфенидона у пациентов с ССЗ-ВЗП, пирфенидон в целом хорошо переносился, но не было значительных изменений в ФЖЕЛ (76). SLS III, двойное слепое, рандомизированное и плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах, в настоящее время проводится у пациентов с СС-ВЗЛ.Участники должны быть наивными. Целью данного исследования является определение эффективности и безопасности комбинации ММФ с пирфенидоном. Субъекты будут рандомизированы 1: 1 для получения MMF плюс пирфенидон или MMF плюс плацебо. Завершение судебного разбирательства запланировано на май 2021 года.

Нинтеданиб, является ингибитором тирозинкиназы (77) фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF) и рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) (78), замедляет прогрессирование заболевания и улучшает выживаемость пациентов с ИЛФ.В исследовании SENCSIS, двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, оценивалась эффективность и безопасность перорального приема нинтенадиба (150 мг 2 раза в день) в течение не менее 52 недель у пациентов с СС-ВЗЛ (79). В исследовании SENSCIS 50% субъектов имели dsSSc и получали стабильную дозу MMF. Субъектам был поставлен диагноз СС с появлением первого не-Рейно симптома в течение последних 7 лет до поступления в исследование, а также КТВР показала фиброз, поражающий не менее 10% легких. Первичной конечной точкой были ежегодные темпы снижения FVC.Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютные изменения по сравнению с исходным уровнем в модифицированном кожном балле Роднана (MRSS) и в общем балле по респираторному опроснику Святого Георгия (SGRQ). Ни одна из двух вторичных конечных точек не достигла статистической значимости, подчеркивая вариабельность и плохую воспроизводимость MRSS и сомнительную применимость SGRQ для понимания одышки при SSc-ILD. Скорректированная годовая скорость изменения ФЖЕЛ составила -52,4 мл в год в группе нинтеданиба и -93,3 мл в год в группе плацебо (разница 41.0 мл в год; 95% [ДИ], 2,9–79,0; P = 0,04). У пациентов, получавших стабильную дозу MMF, не наблюдалось дальнейшего улучшения при дополнительной терапии нинтенадибом.

Диарея, наиболее частое нежелательное явление, была зарегистрирована у 75,7% пациентов в группе нинтеданиба и у 31,6% пациентов в группе плацебо (52). Расширенное исследование SENSCIS-ON будет оценивать долгосрочную безопасность лечения пероральным нинтеданибом у 450 субъектов, завершивших исследование SENSCIS. Это испытание должно быть завершено к июлю 2021 года.

Другие методы лечения

Трансплантация легких

Трансплантация легких должна рассматриваться на ранней стадии дыхательной недостаточности для всех пациентов с хроническими заболеваниями легких. Однако сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, которые часто наблюдаются у пациентов с СС-ВЗЛ, могут затруднить оценку трансплантата (80). Систематический обзор Khan et al. был проведен для выявления исследований результатов выживаемости после трансплантации легкого между пациентами с СС и пациентами без СС (пациенты с ILD, нуждающиеся в трансплантации легкого) (81).Выживаемость SSc после трансплантации варьировала 69–91% через 30 дней, 69–85% через 6 месяцев, 59–93% через 1 год, 49–80% через 2 года и 46–79% через 3 года. лет (82–85). Краткосрочная и промежуточная выживаемость после трансплантации легкого аналогична выживаемости пациентов с ILD, которым требуется трансплантация легкого.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (AHSCT)

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (AHSCT) была предложена в качестве потенциального лечения тяжелого заболевания SSc (86). В метааналитическом исследовании с участием пациентов с ССЗ-ВЗЛ на циклофосфамиде, перенесших АТГСК, АТГСК снизила смертность от всех причин (отношение рисков [RR], 0.5 [95% доверительный интервал, 0,33–0,75]) и улучшение ФЖЕЛ (средняя разница [M] 9,58% [95% ДИ, 3,89–15,18]), общая емкость легких (M, 6,36% [95% ДИ, 1,23–11,49] ]), а оценка качества жизни (QOL) с использованием краткого опроса о состоянии здоровья показала улучшение (M, 6,99% [95% ДИ, 2,79–11,18]) (87). Связанная с лечением смертность значительно варьировала между испытаниями, но в целом была выше при АТГСК (ОР 9,00 [95% ДИ 1,57–51,69]). В исследовании ASSIST терапия HSCT и антитимоцитарным глобулином, предшествовавшая CYC и филграстиму, превосходила CYC по количеству кожных баллов и объему легких, хотя по DLco разницы не наблюдалось. Ни в одной из групп в течение 24 месяцев наблюдения не было смертей (88) .Недавно было проведено исследование SCOT (Scleroderma: CYC или трансплантация) у пациентов с тяжелым dcSSc с поражением почек или легких, цель которого состояла в том, чтобы определить безопасность и эффективность иммуносупрессивной терапии высокими дозами с последующей AHSCT по сравнению с одним CYC. Исследование продемонстрировало, что AHSCT с миелоаблативным CD34 + способствует большей бессобытийной выживаемости (выживаемость без значительного повреждения органов или смерти), чем 12 месяцев CYC. Улучшение выживаемости также было отмечено через 54 месяца (79 против 50%) и через 72 месяца (74 против 50%).47%) (89). В таблицах 1, 2 представлена ​​сводка текущих и завершенных клинических испытаний лечения Ssc-ILD.

Таблица 1 . Завершены клинические испытания на пациентах с ССЗ-ВЗЛ.

Таблица 2 . Текущие клинические испытания для пациентов с СС-ИЛЗ.

Выводы

Хотя не существует единого мнения, определяющего критерии SSc-ILD, HRCT и PFT служат в качестве основных диагностических и этапных параметров для установления диагноза.Хотя MMF был первоначальным выбором для лечения SSc-ILD из-за более безопасных профилей токсичности и результатов, более поздние испытания поднимают вопрос о выборе антифибротических препаратов или комбинированной иммуномодулирующей / антифибротической терапии в качестве потенциальных новых методов лечения пациентов с SSc-ILD. Трансплантацию легкого следует рассматривать как вариант, но серьезные сопутствующие заболевания, связанные с ССД, включая сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, следует рассматривать с помощью медицинского и хирургического обследования до направления на трансплантацию.

Многие вопросы остаются без ответа.Когда следует начинать лечение SSc-ILD? Какая схема лечения наиболее эффективна? Как долго следует лечить пациента SSc-ILD? С развитием более сложных критериев классификации и оценки HRCT, доступности надежных и воспроизводимых биомаркеров и молекулярного профилирования ответы на эти вопросы повлияют на стратегии лечения пациентов с SSc-ILD.

Авторские взносы

ПБ провела обзор литературы, предварительный анализ и помогла разработать первый вариант рукописи.MG помогал в разработке первого варианта рукописи. MM провел обзор литературы, провел предварительный анализ и разработал окончательную версию рукописи.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим доктора Арье Фишера, предоставившего изображения HRCT для этого обзора.

Список литературы

6. Barnes J, Mayes MD. Эпидемиология системного склероза: заболеваемость, распространенность, выживаемость, факторы риска, злокачественные новообразования и триггеры окружающей среды. Curr Opin Rheumatol . (2012) 24: 165–70. DOI: 10.1097 / BOR.0b013e32834ff2e8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Tyndall AJ, Bannert B., Vonk M, Airò P, Cozzi F, Carreira PE, et al. Причины и факторы риска смерти при системном склерозе: исследование из базы данных EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR). Энн Рум Дис . (2010) 69: 1809–15. DOI: 10.1136 / ard.2009.114264

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Сингх Д., Парихар А.К., Патель С., Шривастава С., Диван П., Сингх М.Р. Склеродермия: понимание причин, патогенеза и стратегий лечения. Патофизиология . (2019) 26: 103–14. DOI: 10.1016 / j.pathophys.2019.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Чаудхари П., Чен Х, Ассасси С., Горлова О., Дрегер Х., Харпер Б. Е. и др.Курение сигарет не является фактором риска системного склероза. Ревматический артрит . (2011) 63: 3098–102. DOI: 10.1002 / art.30492

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Ло Монако А., Бруски М., Ла Корте Р., Вольпинари С., Тротта Ф. Эпидемиология системного склероза в районе Северной Италии. Clin Exp Rheumatol . (2011) 29 (2 доп. 65): S10–4.

PubMed Аннотация | Google Scholar

11. Bhattacharyya S, Kelley K, Melichian DS, Tamaki Z, Fang F, Su Y, et al.Передача сигналов Toll-подобного рецептора 4 усиливает трансформирующие ответы фактора роста-бета: новый механизм для поддержания и усиления фиброза при склеродермии. Am J Pathol. (2013) 182: 192–205. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2012.09.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Аль-Шейх Х., Ахмад З., Джонсон С.Р. Этнические различия в проявлениях системного склероза, поражении внутренних органов и смертности. Дж Ревматол . (2019) 46: 1103–8.DOI: 10.3899 / jrheum.180042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Валенци Э., Булик М., Табиб Т., Морс К., Сембрат Дж., Трехо Биттар Х. и др. Одноклеточный анализ выявляет гетерогенность фибробластов и миофибробластов в интерстициальном заболевании легких, ассоциированном с системным склерозом. Энн Рум Дис . (2019) 78: 1379–87. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2018-214865

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, et al.Интерстициальное заболевание легких при системном склерозе: простая система стадий. Am J Respir Crit Care Med . (2008) 177: 1248–54. DOI: 10.1164 / rccm.200706-877OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Bhattacharyya S, Midwood KS, Yin H, Varga J. Передача сигналов толл-подобного рецептора-4 приводит к постоянной активации фибробластов и предотвращает разрешение фиброза при склеродермии. Уход за ранами . (2017) 6: 356–69. DOI: 10.1089 / рана.2017.0732

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Ямакаге А., Кикучи К., Смит Е.А., Лерой Е.К., Трояновска М. Селективная регуляция альфа-рецепторов тромбоцитов фактора роста путем трансформации фактора роста бета в фибробластах склеродермии. J Exp Med . (1992) 175: 1227–34. DOI: 10.1084 / jem.175.5.1227

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Янаба К., Йошизаки А., Асано Ю., Кадоно Т., Сато С. Уровни ИЛ-33 в сыворотке повышены у пациентов с системным склерозом: связь со степенью склероза кожи и тяжестью фиброза легких. Клин Ревматол . (2011) 30: 825–30. DOI: 10.1007 / s10067-011-1686-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Янг А., Вуммиди Д., Висоватти С., Гомер К., Вильхальм Х., Уайт Е.С. и др. Распространенность, лечение и исходы сосуществующей легочной гипертензии и интерстициального заболевания легких при системном склерозе. Ревматический артрит . (2019) 71: 1339–49. DOI: 10.1002 / art.40862

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Fischer A, Swigris JJ, Groshong SD, Cool CD, Sahin H, Lynch DA и др. Клинически значимое интерстициальное заболевание легких при ограниченной склеродермии: гистопатология, клинические особенности и выживаемость. Сундук . (2008) 134: 601–5. DOI: 10.1378 / сундук.08-0053

CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Walker UA, Tyndall A, Czirják L, Denton C, Farge-Bancel D, Kowal-Bielecka O, et al. Оценка клинического риска органных проявлений при системном склерозе: отчет из базы данных группы EULAR Scleroderma Trials And Research. Энн Рум Дис . (2007) 66: 754–63. DOI: 10.1136 / ard.2006.062901

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. McNearney TA, Reveille JD, Fischbach M, Friedman AW, Lisse JR, Goel N, et al. Поражение легких при системном склерозе: ассоциации с генетическими, серологическими, социально-демографическими и поведенческими факторами. Ревматический артрит . (2007) 57: 318–26. DOI: 10.1002 / art.22532

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Greidinger EL, Flaherty KT, White B, Rosen A, Wigley FM, Wise RA. Афроамериканская раса и антитела к топоизомеразе I связаны с повышенной тяжестью склеродермии легких. Сундук . (1998) 114: 801–7. DOI: 10.1378 / сундук.114.3.801

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Goh NS, Hoyles RK, Denton CP, Hansell DM, Renzoni EA, Maher TM и др. Краткосрочные тенденции изменения функции легких позволяют прогнозировать смертность от интерстициального заболевания легких, связанного с системным склерозом. Ревматический артрит . (2017) 69: 1670–8. DOI: 10.1002 / art.40130

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Капелли С., Белландо Рандоне С., Камичиоттоли Дж., Де Паулис А., Гвидуччи С., Матуччи-Цериник М. Интерстициальное заболевание легких при системном склерозе: где мы находимся? Eur Respir Ред. . (2015) 24: 411–9. DOI: 10.1183 / 16000617.00002915

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Ташкин Д.П., Елашофф Р., Клементс П.Дж., Голдин Дж., Рот М.Д., Фурст Д.Е. и др.Циклофосфамид в сравнении с плацебо при склеродермии легких. N Engl J Med . (2006) 354: 2655–66. DOI: 10.1056 / NEJMoa055120

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Голдин Дж. Г., Линч Д. А., Стролло Д. К., Сух Р. Д., Шрауфнагель Д. Е., Клементс П. Дж. И др. Результаты компьютерной томографии высокого разрешения у пациентов с симптоматическим интерстициальным заболеванием легких, связанным со склеродермией. Сундук . (2008) 134: 358–67. DOI: 10.1378 / сундук.07-2444

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Реми-Жардин М., Реми Дж., Валларт Б., Батай Д., Хатрон П. Я. Поражение легких при прогрессирующем системном склерозе: последовательная оценка с помощью КТ, тестов функции легких и бронхоальвеолярного лаважа. Радиология . (1993) 188: 499–506. DOI: 10.1148 / радиология.188.2.8327704

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Fujita J, Yoshinouchi T, Ohtsuki Y, Tokuda M, Yang Y, Yamadori I, et al. Неспецифическая интерстициальная пневмония как поражение легких системным склерозом. Энн Рум Дис . (2001) 60: 281–3. DOI: 10.1136 / ard.60.3.281

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Сонг Дж. У., До К. Х., Ким М. Ю., Чан С. Дж., Колби ТВ, Ким Д. С.. Патологические и радиологические различия между идиопатической и обычной интерстициальной пневмонией, связанной с заболеванием коллагеновых сосудов. Сундук . (2009) 136: 23–30. DOI: 10.1378 / сундук.08-2572

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Хамагучи Ю.Профили аутоантител при системном склерозе: прогностическая ценность для клинической оценки и прогноза. Дж Дерматол . (2010) 37: 42–53. DOI: 10.1111 / j.1346-8138.2009.00762.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Winstone TA, Assayag D, Wilcox PG, Dunne JV, Hague CJ, Leipsic J, et al. Предикторы смертности и прогрессирования интерстициального заболевания легких, связанного со склеродермией: систематический обзор. Сундук . (2014) 146: 422–36. DOI: 10.1378 / сундук.13-2626

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Plastiras SC, Karadimitrakis SP, Ziakas PD, Vlachoyiannopoulos PG, Moutsopoulos HM, Tzelepis GE. Склеродермия легких: начальная форсированная жизненная емкость легких как предиктор снижения легочной функции. Ревматический артрит . (2006) 55: 598–602. DOI: 10.1002 / art.22099

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Гулер С.А., Уинстон Т.А., Мерфи Д., Гаага К., Сун Дж., Сулейман Н. и др.Сгорает ли интерстициальное заболевание легких, связанное с системным склерозом? Специфические фенотипы прогрессирования заболевания. Анн Ам Торак Соц . (2018) 15: 1427–33. DOI: 10.1513 / AnnalsATS.201806-362OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Бурос Д., Уэллс А.Ю., Николсон А.Г., Колби Т.В., Полихронопулос В., Пантелидис П. и др. Гистопатологические подгруппы фиброзного альвеолита у пациентов с системным склерозом и их связь с исходом. Am J Respir Crit Care Med .(2002) 165: 1581–6. DOI: 10.1164 / rccm.2106012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Коваль-Белецкая О., Коваль К., Хайленд КБ, Сильвер РМ. Бронхоальвеолярный лаваж при интерстициальной склеродермии легких: технические аспекты и клинические корреляции: обзор литературы. Семин Артрит Ревматол . (2010) 40: 73–88. DOI: 10.1016 / j.semarthrit.2008.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Киндер Б.В., Браун К.К., Шварц М.И., Ix JH, Кервицкий А., Кинг Т.Э. Исходная нейтрофилия БАЛ прогнозирует раннюю смертность при идиопатическом фиброзе легких. Сундук . (2008) 133: 226–32. DOI: 10.1378 / сундук.07-1948

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Эльхай М., Хоффманн-Фольд А.М., Авуак Дж., Пезет С., Кауве А., Леблонд А. и др. Характеристики сывороточных биомаркеров-кандидатов для интерстициального заболевания легких, связанного с системным склерозом. Ревматический артрит .(2019) 71: 972–82. DOI: 10.1002 / art.40815

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Прассе А, Печковский Д.В., Тойс Г.Б., Шефер М., Эггелинг С., Людвиг С. и др. CCL18 как индикатор фиброзной активности легких при идиопатических интерстициальных пневмониях и системном склерозе. Ревматический артрит . (2007) 56: 1685–93. DOI: 10.1002 / art.22559

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Хант Ф. Н., Людвика-Брэдли А., Ван Х. Дж., Ли Н., Элашофф Р., Ташкин Д. П. и др.Сурфактантный белок D и KL-6 как сывороточные биомаркеры интерстициального заболевания легких у пациентов со склеродермией. Дж Ревматол . (2009) 36: 773–80. DOI: 10.3899 / jrheum.080633

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Огуз Е.О., Кучуксахин О., Тургай М., Йылдызгорен М.Т., Атес А., Демир Н. и др. Связь уровней KL-6 в сыворотке с интерстициальным заболеванием легких у пациентов с заболеванием соединительной ткани: поперечное исследование. Клин Ревматол .(2016) 35: 663–6. DOI: 10.1007 / s10067-015-3167-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Ферри С., Валентини Дж., Коцци Ф., Себастьяни М., Мичеласси С., Ла Монтанья Дж. И др. Системный склероз: демографические, клинические и серологические особенности и выживаемость у 1012 итальянских пациентов. Медицина . (2002) 81: 139–53. DOI: 10.1097 / 00005792-200203000-00004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Фолькманн Э.Р., Ташкин Д.П., Сим М., Ли Н., Ханна Д., Рот М.Д. и др.Циклофосфамид для лечения интерстициального заболевания легких, связанного с системным склерозом: сравнение исследования легких со склеродермией I и II. Дж Ревматол . (2019) 46: 1316–25. DOI: 10.3899 / jrheum.180441

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Kafaja S, Clements PJ, Wilhalme H, Tseng CH, Furst DE, Kim GH, et al. Надежность и минимальные клинически важные различия форсированной жизненной емкости легких: результаты исследований склеродермии легких (SLS-I и SLS-II). Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 644–52. DOI: 10.1164 / rccm.201709-1845OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Голдин Дж. Г., Ким Дж. Х. Дж., Ценг С. Х., Фолькманн Э., Фурст Д., Клементс П. и др. Продольные изменения количественной интерстициальной болезни легких на компьютерной томографии после иммуносупрессии в исследовании легких со склеродермией II. Анн Ам Торак Соц . (2018) 15: 1286–95. DOI: 10.1513 / AnnalsATS.201802-079OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51.Fraticelli P, Gabrielli B, Pomponio G, Valentini G, Bosello S, Riboldi P и др. Низкие дозы перорального иматиниба в лечении интерстициального заболевания легких системного склероза, не отвечающего на циклофосфамид: пилотное исследование фазы II. Arthritis Res Ther. (2014) 16: R144. DOI: 10.1186 / ar4606

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Дистлер О., Хайленд КБ, Гахлеманн М., Азума А., Фишер А., Майес М.Д. и др. Нинтеданиб для лечения интерстициального заболевания легких, связанного с системным склерозом. N Engl J Med . (2019) 380: 2518–28. DOI: 10.1056 / NEJMoa1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Мур О.А., Го Н., Корте Т., Роуз Х., Хеннесси О., Таккар В. и др. Степень заболевания легких при компьютерной томографии высокого разрешения является предиктором снижения и смертности от интерстициального заболевания легких, связанного с системным склерозом. Ревматология . (2013) 52: 155–60. DOI: 10.1093 / ревматология / kes289

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54.Стин В.Д., Медсгер Т.А. Младший. Тяжелое вовлечение органов в системный склероз с диффузной склеродермией. Ревматический артрит . (2000) 43: 2437–44. DOI: 10.1002 / 1529-0131 (200011) 43:11 <2437 :: AID-ANR10> 3.0.CO; 2-U

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Rizzi M, Sarzi-Puttini P, Airoldi A, Antivalle M, Battellino M, Atzeni F. Работоспособность оценивалась с помощью теста с 6-минутной ходьбой: 5-летние результаты у пациентов с диффузным системным склерозом и начальным интерстициальным заболеванием легких. Clin Exp Rheumatol . (2015) 33 (4 доп. 91): S142–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

56. Катцен Дж. Б., Рапария К., Агравал Р., Патель Дж. Д., Радемейкер А., Варга Дж. И др. Выявление рака легких на ранней стадии при системном склерозе не предвещает повышения выживаемости: перекрестное исследование. PLOS ONE . (2015) 10: e0117829. DOI: 10.1371 / journal.pone.0117829

CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Ташкин Д.П., Рот М.Д., Клементс П.Дж., Фурст Д.Е., Ханна Д., Клеруп Е.С. и др.Сравнение микофенолятмофетила с пероральным циклофосфамидом при интерстициальном заболевании легких, связанном со склеродермией (SLS II): рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах. Ланцет Респир Мед . (2016) 4: 708–19. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (16) 30152-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Страттон Р.Дж., Уилсон Х., Блэк CM. Экспериментальное исследование антитимоцитарного глобулина в сочетании с микофенолятмофетилом при недавно возникшей диффузной склеродермии. Ревматология .(2001) 40: 84–8. DOI: 10.1093 / ревматология / 40.1.84

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Ферст Д.Э., Ценг С.Х., Клементс П.Дж., Стрэндж К.С., Ташкин Д.П., Рот М.Д. и др. Неблагоприятные события во время исследования склеродермии легких. Am J Med. (2011) 124: 459–67. DOI: 10.1016 / j.amjmed.2010.12.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Хойлс Р.К., Эллис Р.В., Уэллсбери Дж., Лис Б., Ньюлендс П., Го Н.С. и др. Многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование кортикостероидов и внутривенного циклофосфамида с последующим пероральным приемом азатиоприна для лечения фиброза легких при склеродермии. Ревматический артрит . (2006) 54: 3962–70. DOI: 10.1002 / art.22204

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Яннопулос Г., Пастромас В., Антонопулос И., Катсиберис Г., Каллиолиас Г., Лиосис С.Н. и др. Комбинация внутривенных импульсов циклофосфамида и метилпреднизолона у пациентов с системным склерозом и интерстициальной болезнью легких. Ревматол Инт . (2007) 27: 357–61. DOI: 10.1007 / s00296-006-0217-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Ташкин Д.П., Элашофф Р., Клементс П.Дж., Рот М.Д., Фурст Д.Е., Сильвер Р.М. и др. Влияние 1-летнего лечения циклофосфамидом на результаты через 2 года при склеродермии легких. Am J Respir Crit Care Med . (2007) 176: 1026–34. DOI: 10.1164 / rccm.200702-326OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Надашкевич О., Дэвис П., Фрицлер М., Коваленко В. Рандомизированное неслепое испытание циклофосфамида по сравнению с азатиоприном в лечении системного склероза. Клин Ревматол . (2006) 25: 205–12. DOI: 10.1007 / s10067-005-1157-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Tapia C, Basehore BM, Zito PM. Циклоспорин, в StatPearls . Остров сокровищ, Флорида: StatPearls Publishing (2019).

Google Scholar

65. Точимото А., Кавагути Ю., Хара М., Татейши М., Фукасава С., Такаги К. и др. Эффективность и безопасность внутривенной пульс-терапии циклофосфамидом с пероральным преднизолоном при лечении интерстициального заболевания легких с системным склерозом: наблюдение через 4 года. Мод Ревматол . (2011) 21: 296–301. DOI: 10.1007 / s10165-010-0403-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Сейболд Дж. Р., Дентон С. П., Ферст Д. Е., Гильевин Л., Рубин Л. Дж., Уэллс А. и др. Рандомизированное проспективное плацебо-контролируемое исследование бозентана при интерстициальном заболевании легких, вторичном по отношению к системному склерозу. Ревматический артрит . (2010) 62: 2101–8. DOI: 10.1002 / art.27466

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67.Даусси Д., Лиосис С.Н., Цамандас А.С., Калогеропулу С., Палиогианни Ф., Сириниан С. и др. Влияние длительного лечения ритуксимабом на функцию легких и фиброз кожи у пациентов с диффузным системным склерозом. Clin Exp Rheumatol. (2012) 30 (2 доп. 71): S17–22.

PubMed Аннотация | Google Scholar

68. Даусси Д., Лиосис С.Н., Цамандас А.С., Калогеропулу С., Казанци А., Сириниан С. и др. Опыт применения ритуксимаба при склеродермии: результаты годичного исследования, подтверждающего принцип действия. Ревматология . (2010) 49: 271–80. DOI: 10.1093 / ревматология / kep093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Джордан С., Дистлер Дж. Х., Маурер Б., Хушер Д., Ван Лаар Дж. М., Алланор Ю. и др. Эффекты и безопасность ритуксимаба при системном склерозе: анализ, проведенный группой европейских исследований и исследований склеродермии (EUSTAR). Энн Рум Дис . (2015) 74: 1188–94. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2013-204522

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71.Де Лауретис А., Сестини П., Пантелидис П., Хойлс Р., Ханселл Д.М., Го Н.С. и др. Сывороточный интерлейкин 6 предсказывает раннее функциональное снижение и смертность при интерстициальном заболевании легких, связанном с системным склерозом. Дж Ревматол . (2013) 40: 435–46. DOI: 10.3899 / jrheum.120725

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Ханна Д., Дентон С. П., Джахрейс А., ван Лаар Дж. М., Фрех Т. М., Андерсон М. Е. и др. Безопасность и эффективность подкожного введения тоцилизумаба у взрослых с системным склерозом (faSScinate): рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Ланцет . (2016) 387: 2630–40. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (16) 00232-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Сюй В.М., Дентон С.П., Домсик Р.Т., Фурст Д.Е., Ришмюллер М., Станислав М. и др. Помалидомид у пациентов с интерстициальным заболеванием легких, вызванным системным склерозом: фаза II, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Дж Ревматол . (2018) 45: 405–10. DOI: 10.3899 / jrheum.161040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75.Миура Й., Сайто Т., Фудзита К., Цунода Ю., Танака Т., Такой Х. и др. Клинический опыт применения пирфенидона у пяти пациентов с интерстициальным заболеванием легких, связанным со склеродермией. Саркоидоз Vasc Diffuse Lung Dis . (2014) 31: 235–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

76. Ханна Д., Альбера С., Фишер А., Халиди Н., Рагху Г., Чунг Л. и др. Открытое исследование фазы II безопасности и переносимости пирфенидона у пациентов с интерстициальным заболеванием легких, связанным со склеродермией: исследование LOTUSS. Дж Ревматол . (2016) 43: 1672–9. DOI: 10.3899 / jrheum.151322

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Wollin L, Wex E, Pautsch A, Schnapp G, Hostettler KE, Stowasser S, et al. Механизм действия нинтеданиба при лечении идиопатического фиброза легких. Евро Респир J . (2015) 45: 1434–45. DOI: 10.1183 / 0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Ричелди Л., Костабель Ю., Селман М., Ким Д.С., Ханселл Д.М., Николсон А.Г. и др.Эффективность ингибитора тирозинкиназы при идиопатическом фиброзе легких. N Engl J Med . (2011) 365: 1079–87. DOI: 10.1056 / NEJMoa1103690

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Дистлер О., Браун К.К., Дистлер Дж. Х. У., Ассасси С., Махер Т. М., Коттин В. и др. Дизайн рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования нинтеданиба у пациентов с интерстициальным заболеванием легких, связанным с системным склерозом (SENSCIS). Clin Exp Rheumatol . (2017) 35 (доп.106): 75–81.

Google Scholar

80. Бернштейн Э. Дж., Петерсон Э. Р., Селл Дж. Л., Д’Овидио Ф., Аркасой С. М., Батон Дж. М. и др. Выживаемость взрослых с системным склерозом после трансплантации легких: общенациональное когортное исследование. Ревматический артрит . (2015) 67: 1314–22. DOI: 10.1002 / art.39021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Хан И.Ю., Сингер Л.Г., де Перро М., Грантон Дж. Т., Кешавджи С., Чау С. и др. Выживаемость после трансплантации легкого при системном склерозе.Систематический обзор. Respir Med. (2013) 107: 2081–7. DOI: 10.1016 / j.rmed.2013.09.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Massad MG, Powell CR, Kpodonu J, Tshibaka C., Hanhan Z, Snow NJ, et al. Результаты трансплантации легких у больных склеродермией. Мир J Surg . (2005) 29: 1510–5. DOI: 10.1007 / s00268-005-0017-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Schachna L, Medsger TA, Dauber JH, Wigley FM, Braunstein NA, White B, et al.Трансплантация легких при склеродермии в сравнении с идиопатическим фиброзом легких и идиопатической легочной артериальной гипертензией. Ревматический артрит . (2006) 54: 3954–61. DOI: 10.1002 / art.22264

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Шитрит Д., Амиталь А., Пелед Н., Равив Ю., Медальон Б, Сауте М. и др. Трансплантация легких у пациентов со склеродермией: серия случаев, обзор литературы и критерии трансплантации. Клиническая трансплантация .(2009) 23: 178–83. DOI: 10.1111 / j.1399-0012.2009.00958.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Саггар Р., Ханна Д., Фурст Д. А., Белперио Д. А., Парк Г. С., Вейгт С. С. и др. Системный склероз и двусторонняя трансплантация легких: опыт единого центра. Eur Respir J. (2010) 36: 893–900. DOI: 10.1183 / 0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. van Laar JM, Farge D, Sont JK, Naraghi K, Marjanovic Z, Larghero J, et al.Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток против внутривенного импульсного циклофосфамида при диффузном кожном системном склерозе: рандомизированное клиническое испытание. ЯМА . (2014) 311: 2490–8. DOI: 10.1001 / jama.2014.6368

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Шуваль Р., Фури Н., Раанани П., Наглер А., Гафтер-Гвили А. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при системном склерозе: систематический обзор и метаанализ. Пересадка костного мозга Biol .(2018) 24: 937–44. DOI: 10.1016 / j.bbmt.2018.01.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Берт Р.К., Шах С.Дж., Дилл К., Грант Т., Георгиад М., Шредер Дж. И др. Сравнение аутологичной немиелоаблативной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с пульс-циклофосфамидом один раз в месяц при системном склерозе (ASSIST): открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет . (2011) 378: 498–506. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (11) 60982-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Салливан К.М., Гольдмунц Э.А., Киз-Эльштейн Л., МакСвини П.А., Пинкни А., Уэлч Б. и др. Миелоаблативная трансплантация аутологичных стволовых клеток при тяжелой склеродермии. N Engl J Med . (2018) 378: 35–47. DOI: 10.1056 / NEJMoa1703327

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Как связаны системный склероз и ILD?

Может ли у вас одновременно быть системный склероз и интерстициальное заболевание легких? да.

Если у вас системный склероз (SSc), редкое аутоиммунное заболевание, часто в качестве осложнения развивается интерстициальное заболевание легких (ILD).Эта комбинация называется SSc-ILD. Это может вызвать воспаление легких и рубцевание, что приводит к нарушению дыхания. По крайней мере, половина людей с диагнозом ССЗ также страдает ИЛЗ.

Симптомы SSc-ILD включают одышку и сухой кашель. У некоторых людей проблемы с дыханием сначала отсутствуют или возникают очень легкие. У некоторых людей это заболевание может быстро ухудшиться. Вы можете умереть, если ваши легкие настолько покрыты рубцами, что больше не могут снабжать ваше сердце кислородом. ИЛЗ — основная причина смерти людей с ССЗ.

Чем похожи SSc и ILD

Системный склероз — это тип склеродермии, аутоиммунного заболевания, при котором соединительная ткань растет слишком быстро. Соединительная ткань делает именно то, что следует из названия: она соединяет органы и другие части вашего тела, поэтому все они держатся вместе.

SSc может вызывать фиброз или жесткую рубцовую ткань, которая распространяется по коже и внутренним органам, например, легким.

Ранние признаки SSc включают:

• Феномен Рейно или кровеносные сосуды в пальцах, которые становятся белыми или синими при холоде
• Плотная, сухая, зудящая кожа на кончиках пальцев, кистях рук и лице
• Набухшие кровеносные сосуды в виде красных кожных поражений
• Кальциевые узлы на пальцах, руках или коленях
• Изжога, запор или диарея

ИЛБ — группа заболеваний легких.Ткань воспаляется, утолщается и затвердевает в интерстиции, которая является частью структуры легких. Ранними симптомами ИЛЗ обычно являются одышка, утомляемость и кашель.

Симптомы ILD могут быть легкими у одних людей и тяжелыми у других. У некоторых нет проблем с дыханием. Это заболевание может оставаться неизменным годами, но также может очень быстро ухудшиться. Ткань легких может стать жесткой. Дыхание становится очень затрудненным.

Что за ссылка?

Примерно у 70% людей с ССД развиваются легочные осложнения, такие как ВЗЛ или легочная артериальная гипертензия (ЛАГ).Если вам поставили диагноз ССД, врач проверит вас на наличие ILD, чтобы вы могли начать лечение на ранней стадии.

Воспаление, вызванное сверхактивной иммунной системой, является основным связующим звеном между SSc и ILD. Это может привести к образованию слишком большого количества фибробластов — клеток соединительной ткани и кожи. Фибробласты бесконтрольно растут. В легких развивается фиброз или воспаление рубцовой ткани.

Если у вас SSc-ILD, в вашей легочной жидкости могут быть высокие уровни цитокинов (воспалительных белков), таких как интерлейкин-8 (IL-8), фактор некроза опухоли (TNF), толл-подобный рецептор 4 (TLR4) или интерлейкин- 33 (Ил-33).Большинство людей с SSc-ILD имеют антинуклеарные антитела (ANA). У них часто наблюдается высокий уровень лейкоцитов, таких как нейтрофилы, эозинофилы и лимфоциты, в легочной жидкости.

Кто подвергается повышенному риску SSc-ILD?

Мужчины и афроамериканцы с РСЖ более склонны к развитию международных заболеваний. Ваш риск также может возрасти, если вы:

• У вас диффузный ССД с широко распространенными кожными симптомами вместо ограниченного ССД, который в основном поражает ваши руки и ноги
• Развил SSc в более старшем возрасте
• Недавно был диагностирован SSc
• Положительный результат теста на антитело против Scl-70 / топоизомеразы I
• Отрицательный результат на антицентромерные антитела

Твои гены. Ранние исследования показывают, что гены в области HLA, IRF5, STAT4, CD247 и других могут предсказать, кто подвергается более высокому риску SSc-ILD. Однако не у всех с фактором риска развивается СС-ВЗЛ.

Пройдите тестирование

Поскольку это настолько распространенное осложнение, каждый, у кого есть SSc, должен пройти тест на ILD с помощью нескольких тестов:

• Физический экзамен
• Тест с 6-минутной ходьбой
• Функциональный тест легких
• КТ грудной клетки с высоким разрешением
• Эхокардиограмма

ILD с большей вероятностью разовьется на ранней стадии SSc.Пройдите курс лечения, чтобы улучшить ваше состояние при этом заболевании. Если вам поставили диагноз ССД, вам следует проходить тестирование на ВЗЛ один раз в 4-6 месяцев в течение первых 3 лет.

вариантов лечения системного склероза интерстициальной болезни легких (SSc-ILD)

Интерстициальное заболевание легких (ILD), также называемое фиброзом легких, является частым и серьезным осложнением у людей с системным склерозом (SSc). Когда у вас SSc-ILD, ваши легкие воспаляются и покрываются рубцами.Эти проблемы в легких со временем могут затруднить дыхание.

Врачи до сих пор не знают, как лучше лечить СС-ВЗЛ. Но есть все больше вариантов лечения.

Начало лечения

Если тесты вашей функции легких и сканирование легких обнаруживают ILD, ваш врач может порекомендовать вам внимательно подождать. Это наиболее вероятно, если ILD не так уж и плох и есть небольшой риск его ухудшения. В этом случае вы не будете лечить ILD, но ваш врач будет следить за вами, чтобы убедиться, что состояние не ухудшается.Врачи часто делают это, потому что лечение имеет побочные эффекты.

Если сканирование показывает, что ваш ILD находится в легкой или тяжелой форме и из-за этого у вас возникают проблемы с дыханием, ваш врач может посоветовать вам начать лечение. Целью лечения является поддержание стабильности ILD или замедление его прогрессирования. Когда ILD ухудшается или доставляет вам неприятности, лучше всего начать лечение пораньше, прежде чем вы слишком сильно потеряете функцию легких.

Выбор лечения

Если вы и ваш врач решили, что пора начинать лечение, вы, скорее всего, начнете с лекарства, подавляющего иммунную систему.К ним относятся:

• Азатиоприн
• Циклофосфамид
• Микофенолятмофетил (ММФ)

Обычно врачи начинают с ММФ, потому что он безопаснее циклофосфамида. Если вы не можете принимать ни один из этих препаратов, возможно, вам подойдет азатиоприн. Неясно, как долго следует продолжать лечение этими препаратами, но люди могут принимать MMF годами, если это работает. Лечение циклофосфамидом обычно не дает эффекта от 6 месяцев до года.

Независимо от того, какой препарат вы принимаете, ваш врач будет контролировать вас на предмет побочных эффектов, которые могут включать:

• Подавление костного мозга, приводящее к изменению количества клеток крови
• Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, диарею или спазмы
• Изменения функции почек
• Выкидыш
• Бесплодие

Другие варианты лечения

Если ваша функция легких продолжает ухудшаться, несмотря на иммуносупрессивное лечение, можно рассмотреть другие варианты.К ним относятся биологические препараты, такие как:

• Нинтеданиб, антифиброзный (то есть предотвращающий рубцевание)
• Ритуксимаб, замедляющий прогрессирование заболевания
• Тоцилизумаб, замедляющий потерю функции легких

Варианты экспериментального лечения

Исследования, посвященные изучению других способов лечения SSc-ILD, продолжаются. Экспериментальные варианты включают:

• Пирфенидон, антифиброзное средство, используемое при других типах фиброза легких
• Абатацепт, противовоспалительное средство, используемое при ревматоидном артрите и некоторых других ревматических состояниях
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, при которой поврежденные стволовые клетки заменяются здоровыми из вашего собственного костного мозга или от донора

Обзор лечения

В то время как MMF был основой лечения SSc-ILD, количество вариантов постоянно растет.Комбинированные методы лечения также могут помочь. Врачи все еще работают над тем, чтобы понять, как лучше всего лечить или предотвращать ССЗ-ВЗЛ.

Если лекарства не работают, можно сделать пересадку легкого. Это наиболее вероятно, если у вас начальная респираторная недостаточность. Но трансплантация легкого — сложная процедура, доступная лишь для меньшинства людей с СС-ВЗЛ. Если вы заинтересованы в изучении других вариантов, спросите своего врача, есть ли какие-либо новые клинические испытания, которые следует рассмотреть. Также неплохо спросить, есть ли еще что-то, что вы можете сделать, чтобы почувствовать себя лучше и улучшить качество своей жизни с помощью SSc-ILD.

Предикторы терминальной стадии заболевания легких при системном склерозе

Заболевания легких в настоящее время являются ведущей причиной смерти пациентов со склеродермией. Из 2000 пациентов в базе данных Питтсбургской склеродермии 211 пациентов умерли от болезней легких за последние 20 лет. Сто тринадцать умерли от изолированной легочной гипертензии и 98 умерли от легочного интерстициального фиброза. На их долю приходится 21,5% из 981 случая смерти и 44% смертей, связанных со склеродермией.В последнее время был достигнут прогресс в лечении конкретных проблем с легкими при склеродермии, поэтому крайне важно, чтобы мы лучше понимали предикторы этих осложнений. Наиболее важным является признание и признание того, что при склеродермии есть два типа заболеваний легких, которые очень различаются по своему патогенезу, клиническим ассоциациям, прогностическим факторам и лечению. Исследователи «Предикторов терминальной стадии заболевания легких в когорте пациентов со склеродермией» в этом выпуске журнала Annals признают, что ограничением их исследования было то, что они не могли разделить своих пациентов на два типа заболевания легких. ¹ Объединив эти два типа заболеваний легких, они не смогли идентифицировать факторы, которые, вероятно, были предикторами одной из форм заболевания легких. Чрезвычайно важно внимательно рассматривать два типа заболеваний легких по отдельности и не объединять их все вместе как конечную стадию заболевания легких.

МЕЖДУНАРОДНАЯ ФИБРОЗ ЛЕГКИХ

Считается, что интерстициальный фиброз легких является результатом альвеолита, который приводит к интерстициальному фиброзу. ² У некоторых пациентов может быть значительный сосудистый компонент, как и при других проявлениях болезни. Однако взаимодействие этих двух компонентов до конца не изучено, и поэтому мы сосредоточимся в первую очередь на компоненте воспаления и фиброза. При интерстициальном заболевании легких лечение циклофосфамидом может быть полезным при воспалительных аспектах заболевания, которые возникают до развития тяжелого фиброза, хотя это все еще экспериментально. Компьютерная томография высокого разрешения и бронхоальвеолярный лаваж являются основными инструментами, используемыми для определения степени продолжающегося воспаления у пациентов со склеродермией, но перед проведением этих тестов мы должны выявить пациентов с высоким риском воспаления. ³

Принудительная жизненная емкость легких

Исследование пациентов с тяжелым интерстициальным фиброзом показало, что, хотя симптомы заболевания легких не развивались на ранней стадии, потеря объема при тестировании функции легких была наибольшей в первые четыре года болезни. ⁴ Это согласуется с исследованием Моргана, ¹ , которое подтвердило, что наличие аномальной форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) на ранней стадии заболевания является одним из наиболее важных факторов риска терминальной стадии заболевания легких.В другом исследовании мы обнаружили, что 62% пациентов, у которых когда-либо достигалась ФЖЕЛ <55% от прогнозируемого значения, делали это в течение первых пяти лет после появления у них самого первого симптома, связанного со склеродермией. ⁵

«Ранняя аномальная ФЖЕЛ является важным фактором риска конечной стадии интерстициального заболевания легких»

Пациенты с более чем пятилетним заболеванием, у которых ранее были нормальные или лишь незначительно отклоняющиеся от нормы ФЖЕЛ, гораздо реже разовьются тяжелой фиброзной болезнью на более позднем этапе их болезни.У них может быть выраженное рестриктивное заболевание, которое развилось на ранней стадии их болезни, но несколько исследований показали, что в отличие от идиопатического фиброза легких, прогрессирование болезни при склеродермии не всегда происходит. ⁶ Многие пациенты имеют стабилизирующееся заболевание от легкой до средней степени тяжести. У этих пациентов может наблюдаться дальнейшее медленное снижение ФЖЕЛ, но похоже, что раннее заболевание — это время, когда пациенты подвергаются наибольшему риску воспаления и последующего прогрессирующего интерстициального фиброзного заболевания.

Таким образом, в первые пять лет болезни пациенты должны проходить тесты функции легких (PFT) каждые шесть месяцев до тех пор, пока функция легких не стабилизируется. Пациенты с очень ранним заболеванием, у которых уже наблюдается снижение ФЖЕЛ, и пациенты с документально подтвержденным снижением ФЖЕЛ — это те, кого следует идентифицировать для дальнейшего исследования, даже если они бессимптомны. В нашей серии пациентов с тяжелым заболеванием легких, хотя пациенты умерли после 10 лет болезни, у большинства из этих пациентов не возникало никаких легочных симптомов до тех пор, пока они не значительно уменьшили ФЖЕЛ. ⁴

Рассеивающая способность

Диффузионная способность обычно параллельна снижению жизненной емкости, и это не первый или самый чувствительный тест для выявления пациентов с повышенным риском фиброза. ⁷ Сосудистый компонент при склеродермии влияет на диффузионную способность, не позволяя ему быть хорошим маркером в отрыве от жизненной емкости. Позже мы увидим, что именно диффузионная способность является наиболее важной мерой при выявлении пациентов с риском васкулопатии, вызывающей легочную гипертензию.

Антитело к антитопоизомеразе

к антитопоизомеразе постоянно ассоциировалось с интерстициальным фиброзом, хотя оно не предсказывает тяжелый фиброз. ⁴ Некоторые пациенты с антителами имеют только легкий фиброз, а другие пациенты без антител имеют тяжелый фиброз. Однако антитело идентифицирует пациентов с повышенным риском фиброза. Антицентромерные антитела постоянно отрицательно связаны с тяжелым интерстициальным фиброзом. ⁸ У этих пациентов почти никогда не бывает тяжелого фиброза. Однако пациенты с ограниченной склеродермией с антитопоизомеразой имеют повышенный риск тяжелого фиброза. При интерстициальном заболевании легких маркеры антител являются более сильными предикторами, чем подгруппы склеродермии при ограниченной и диффузной склеродермии. Несколько исследований не показали сильной связи между тяжестью фиброза и степенью и серьезностью утолщения кожи. ^{9, 10} Это отчасти связано с тем, что есть пациенты с ограниченной склеродермией (часто с антителами к антитопоизомеразе) с фиброзом, а также пациенты с диффузной склеродермией и анти-РНК-полимеразой III, у которых наблюдается наиболее сильное утолщение кожи, но у них меньше частота тяжелых заболеваний легких. ¹¹ Ядрышковые аутоантитела, антитела против РНП U3 и антитела к TH / To также связаны с повышенным риском легочных заболеваний. ¹² Сильная связь анти-U3 RNP и антитопоизомеразы с афроамериканской расой явно делает этих пациентов со склеродермией значительно повышенным риском тяжелого интерстициального фиброза. ¹³ Связь этих антител с определенными типами аномалий легких является убедительным доказательством того, что они отражают нечто в патогенезе общего заболевания, которое дифференцирует пациентов по тому или иному типу заболевания.

Прочие факторы

Другие характеристики, такие как скорость оседания и протеинурия (как указано в этой статье), слишком неспецифичны, чтобы быть очень полезными для выявления пациентов с повышенным риском, в частности, интерстициального заболевания легких. Долгое время считалось, что нарушение моторики пищевода играет потенциальную роль в развитии интерстициального заболевания легких, ¹⁴ , но поскольку оно присутствует почти повсеместно, оно также не особенно полезно. Курение не было связано с повышением заболеваемости фиброзом легких, хотя есть вопросы относительно того, является ли оно более тяжелым у курильщиков и повышается ли риск злокачественных новообразований. ¹⁵

ЛЕГКАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Изолированная легочная гипертензия — это васкулопатия легочных сосудов, которая характерна для пациентов с давней ограниченной склеродермией без значительного интерстициального фиброза. В лечении легочной гипертензии произошли новые кардинальные изменения. Непрерывные инфузии простациклинов, новое, недавно одобренное лечение с использованием блокатора эндотелина (бозентан, Траклир, хорошо переносимый пероральный препарат), и экспериментальное использование судинафила (Виагра) революционизируют лечение этого ранее неизлечимого осложнения. ^{16, 17} Таким образом, чрезвычайно важно, чтобы мы знали, как распознавать, диагностировать и определять факторы риска этой формы заболевания по сравнению с интерстициальным фиброзом. Об изолированной легочной гипертензии, независимой от легочного фиброза, впервые сообщили в начале 1970-х годов. Пациенты имели длительную ограниченную склеродермию (или ранее использовавшийся термин CREST-синдром), обычно с симптомами Рейно не менее 5–10 лет до постановки диагноза легочной гипертензии.Средняя продолжительность болезни Рейно у наших пациентов составляла 14 лет. ¹⁸

Коэффициент переноса окиси углерода

Фактор переноса окиси углерода (Tlco) — лучший ключ для прогнозирования развития изолированной легочной гипертензии. У подавляющего большинства пациентов со склеродермией на момент постановки диагноза «легочная гипертензия» заметно снижается Tlco. ¹⁸

«ТИКО — лучший предиктор легочной гипертензии»

Наше недавно завершенное исследование факторов риска «случай-контроль» у 106 пациентов с легочной гипертензией показало, что Tlco составлял в среднем 52% от прогнозируемого значения за пять лет до постановки диагноза легочной гипертензии (по сравнению с 80% у пациентов без легочной гипертензии). . ¹⁹ В небольшой подгруппе пациентов, у которых в течение 15 лет до постановки диагноза легочная гипертензия наблюдались серийные ПФП, наблюдалось линейное снижение Tlco с 80% от прогнозируемого значения во время первого ПФП до 40% от прогнозируемого значения. прогнозируемое значение на момент диагностики легочной гипертензии. У большинства этих пациентов интерстициальное заболевание было минимальным или отсутствовало, и, таким образом, их ФЖЕЛ были> 70% от прогнозируемого нормального значения. У пациентов с некоторым фиброзом и умеренно сниженным FVC соотношение FVC / Tlco равно 1.6–1,8 помогает определить повышенную вероятность развития легочной гипертензии. ⁷

Эхокардиограммы

Эхокардиограммы могут использоваться для скрининга легочной гипертензии, хотя давление в легочной артерии часто ненадежно или не может быть определено по техническим причинам. ²⁰ Кроме того, у значительного числа пациентов наблюдается ложноположительное или низкое повышение легочного давления. Катетеризация правых отделов сердца необходима для подтверждения наличия и степени легочной гипертензии.Необходимы дополнительные исследования для определения значимости и естественного течения этого «легкого» типа легочной гипертензии и, что более важно, того, может ли раннее вмешательство с использованием этих новых агентов предотвратить или облегчить развитие смертельной формы легочной гипертензии.

Антицентромерные антитела

Антицентромерные антитела тесно связаны с ограниченной склеродермией и подтвердили впечатления о повышенной частоте изолированной легочной гипертензии при ограниченной склеродермии.Однако пациенты с ограниченной склеродермией без антицентромерных антител имеют аналогичный риск развития этого типа легочной гипертензии. ⁸ Пациенты с типичной диффузной склеродермией и / или антитопоизомеразой гораздо реже заболевают изолированной легочной гипертензией, хотя у них действительно развивается легочная гипертензия, вторичная по отношению к тяжелому интерстициальному фиброзу. Существует подгруппа пациентов, многие из которых имеют структуру ядрышковых антинуклеарных антител, либо U3-RNP, либо антител против Th, у которых на ранних стадиях заболевания развивается умеренная степень интерстициального фиброза, а затем развивается тяжелая легочная гипертензия. пропорционально степени выраженности фиброза.Отношение FVC к Tlco, как описано выше, может помочь дифференцировать тип заболевания легких у этих пациентов.

Таким образом, афроамериканские пациенты с диффузной склеродермией менее пяти лет с антителами к топоизомеразе и сниженным ФЖЕЛ имеют наибольший риск развития тяжелого легочного фиброза. Напротив, пациенты с ограниченной склеродермией более 10 лет и антицентромерными антителами и заметным снижением Tlco имеют наибольший риск развития изолированной легочной гипертензии.В таблице 1 перечислены различные ассоциации и факторы риска двух форм заболевания легких, которые с наибольшей вероятностью могут иметь отдельные пациенты. Это поможет врачам оценить и решить, доступно ли лечение. Тем не менее, всем пациентам следует часто делать PFT и эхокардиограммы, чтобы определить тип и частоту заболевания легких. Благодаря лучшему пониманию различных типов заболеваний легких и использованию более конкретных методов, таких как компьютерная томография высокого разрешения, бронхоальвеолярный лаваж и катетеризация правых отделов сердца, у нас есть лучшие шансы идентифицировать пациентов с ранним альвеолитом или легочной гипертензией, чтобы может быть назначено соответствующее лечение.Дальнейшее лечение этих осложнений, вероятно, будет направлено конкретно на фиброз интерстиция или легочных сосудов или даже на то и другое вместе. Надеемся, что новые лекарства сделают эти легочные осложнения такими же излечимыми, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при почечном кризе.

Алгоритм диагностики заболеваний легких при системном склерозе

ССЫЛКИ

1. ↵

   Morgan C , Knight C, Lunt M, Black CM, Silman AJ.Предикторы терминальной стадии заболевания легких в когорте больных склеродермией. Ann Rheum Dis, 2003; 62: 146–50.

2. ↵

   White B , Moore WC, Wigley FM, Xiao HQ, Wise RA. Циклофосфамид влияет на легочную функцию и увеличивает выживаемость у пациентов со склеродермией и альвеолитом. Ann Intern Med2000; 132: 947–54.

3. ↵

   Серебро RM . Склеродермия. Клинические проблемы.Легкие. Rheum Dis Clin North Am1996; 22: 825–40.

4. ↵

   Steen VD , Conte C, Owens GR, Medsger TA Jr. Тяжелая рестриктивная болезнь легких при системном склерозе. Arthritis Rheum 1994; 37: 1283–9.

5. ↵

   Стин В.Д. , Медсгер Т.А. Младший. Тяжелое поражение органов при системном склерозе с диффузной склеродермией. Arthritis Rheum 2000; 43: 2437–44.

6. ↵

   Peters-Golden M , Wise RA, Schneider P, Hochberg M, Stevens MB, Wigley F.Клинико-демографические предикторы потери легочной функции при системном склерозе. Медицина (Балтимор) 1984; 63: 221–31.

7. ↵

   Steen VD , Graham G, Conte C, Owens G, Medsger TA Jr. Изолированное снижение диффузионной способности при системном склерозе. Arthritis Rheum 1992; 35: 765–70.

8. ↵

   Стин В.Д. , Пауэлл Д.Л., Медсгер Т.А. Младший. Клинические корреляции и прогноз на основе аутоантител в сыворотке у пациентов с системным склерозом.Arthritis Rheum 1988; 31: 196–203.

9. ↵

   Morelli S , Barbieri C, Sgreccia A, Ferrante L, Pittoni V, Conti F, и др. . Взаимосвязь между поражением кожи и легких при системном склерозе. J Rheumatol1997; 24: 81–5.

10. ↵

    Ташкин Д.П. , Клементс П.Дж., Райт Р.С., Гонг Х. младший, Симмонс М.С., Лахенбрух П.А., и др. . Взаимосвязь между легочными и внелегочными поражениями при системном склерозе.Продольный анализ. Chest1994; 105: 489–95.

11. ↵

    Окано Ю. , Стин В. Д., Медсгер Т. А. Младший. Аутоантитела, реагирующие с РНК-полимеразой III при системном склерозе. Ann Intern Med, 1993; 119: 1005–13.

12. ↵

    Стин В.Д. . Аутоантитела при системном склерозе. Bull Rheum Dis 1996; 45: 6–8.

13. ↵

    Greidinger EL , Flaherty KT, White B, Rosen A, Wigley FM, Wise RA.Афроамериканская раса и антитела к топоизомеразе I связаны с повышенной тяжестью склеродермии легких. Chest1998; 114: 801–7.

14. ↵

    Кинуя К. , Накадзима К., Кинуя С., Мичигиси Т., Тонами Н., Такехара К. Гипомотия пищевода при системном склерозе: тесная связь с поражением легких. Энн Нукл Мед 2001; 15: 97–101.

15. ↵

    Steen VD , Owens GR, Fino GJ, Rodnan GP, ​​Medsger TA Jr.Поражение легких при системном склерозе (склеродермии). Arthritis Rheum 1985; 28: 759–67.

16. ↵

    Badesch DB , Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, et al . Непрерывное внутривенное введение эпопростенола при легочной гипертензии из-за склеродермического спектра заболевания. Рандомизированное контролируемое исследование [см. Комментарии]. Ann Intern Med2000; 132: 425–34.

17. ↵

    Rubin LJ , Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, et al .Бозентан терапия легочной артериальной гипертензии. N Engl J Med2002; 346: 896–903.

18. ↵

    Ступи AM , Стин В.Д., Оуэнс Г.Р., Барнс Е.Л., Роднан Г.П., Медсгер Т.А. Младший. Легочная гипертензия в варианте синдрома CREST системного склероза. Arthritis Rheum 1986; 29: 515–24.

19. ↵

    Стин В.Д. , Медсгер ТА. Факторы риска развития изолированной легочной гипертензии (ЛГТ) при системном склерозе.Arthritis Rheum 1999; 42 (приложение 9): S189.

20. ↵

    Macgregor AJ , Canavan R, Knight C, Denton CP, Davar J, Coghlan J, et al . Легочная гипертензия при системном склерозе: факторы риска прогрессирования и последствия для выживания. Ревматология (Оксфорд) 2001; 40: 453–9.

Улучшение диагностики и достижения в лечении

28 апреля 2020

1 мин чтения

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на