Сенолитики перечень: Сенолитики как способ борьбы со старением, перечень веществ

Содержание

Сенолитики как способ борьбы со старением, перечень веществ

С возрастом в нашем организме накапливается определенное количество сенесцентных, «состарившихся» клеток, которые функционируют уже не так эффективно. Это одна из основных причин старения и снижения работоспособности.

Исследования показывают, что сегодня можно уменьшить количество «старых» клеток и, таким образом, добиться реального омоложения тканей и органов. Считается, что это также дает возможности предотвращения дегенеративных заболеваний и увеличения продолжительности жизни.

Особую роль в деле омоложения организма исследователи отводят сенолитикам – веществам, которые воздействуют как раз на сенесцентные клетки.

Проблема клеточного старения

Сенесцентные клетки - это те, что фактически закончили свой цикл, во время которого они делятся и обновляются, но не подвержены запрограммированной клеточной гибели (апоптозу). Так, состарившиеся клетки остаются в наших тканях, хотя уже не работают.

Благодаря иммунной системе организм знает, как избавиться от этих нефункциональных клеток. Однако с возрастом иммунитет ослабевает, и телу становится все сложнее справляться с процессом клеточного старения.

У стареющих клеток есть несколько характерных признаков:

  • Их ДНК аномальны. Помимо этого, зачастую теломеры ДНК сенесцентных клеток слишком коротки, что является известным маркером старения.

  • Их митохондрии не справляются и производят чрезмерное количество свободных радикалов, а это еще одна причина ускорения процессов деградации организма.

  • Они выделяют вещества, способствующие хроническому воспалению, которое является провокатором развития заболеваний, в том числе, связанных с возрастом.

Влияние клеточного старения на наш организм

Опыты на мышах показали, что увеличение количества стареющих клеток вызывает дегенеративные нарушения в работе организма. И, наоборот, сокращение их количества позволяет замедлить эту дегенерацию (например, при остеоартрите).

Когда сенесцентных клеток накапливается слишком много, они становятся токсичными для соседних клеток. Так они «засоряют» ткани и делают их менее функциональными. В частности, «старые» клетки вызывают воспаление, влияющее на работу всех органов.

Так, например, кожа с возрастом теряет тонус и эластичность, в основном, из-за стареющих клеток, которые в ней накапливаются.

Кроме того, выяснилось, что увеличение количества стареющих клеток коррелирует с хроническими заболеваниями, связанными со старением.

В последние годы все чаще говорят о возможностях «лечения» клеточного старения. И одна из них – применение сенолитиков. Предположительно, они способны повернуть вспять некоторые разрушительные для организма процессы.

Действие сенолитиков

Как избавиться от постаревших клеток, которые только мешают нормальному функционированию организма? Ученые нашли решение в сенолитиках. Это вещества, которые способствуют гибели сенесцентных клеток. При этом они действуют избирательно, не затрагивая здоровые.

Сегодня известны как синтетические сенолитики, так и природного происхождения.Так, природное омолаживающее вещество кверцетин содержится во многих овощах и фруктах. А, например, в лаборатории был создан сенолитик дазатиниб – это противоопухолевый препарат, который применяется, в том числе, для лечения лейкемии.

Опыты на животных подтвердили эффективность таких веществ. Исследования с участием мышей показали, что грызуны, принимавшие сенолитики, пробегают дистанцию вдвое длиннее, чем те, кто их не принимал. Кроме того, у «обработанных» животных отросла шерсть, они стали активнее в целом, а функция их почек улучшилась.

Ученые также добились в лабораторных условиях удаления стареющих клеток из организма мышей, что продлило их жизнь на 26%.

Исследователи также протестировали лечение сенолитиками, объединив кверцетин и дазатиниб. Так им удалось спровоцировать гибель стареющих клеток и снизить уровень вызванного ими воспаления. В этом случае продолжительность жизни грызунов увеличилась на 36%, а количество их заболеваний сократилось.

Методы лечения сенолитиками еще предстоит проверить на научном поле, чтобы выявить их возможные побочные эффекты для людей. Однако уже есть обнадеживающие результаты исследований на пациентах с тяжелыми заболеваниями.

Как сенолитики могут помочь продлению молодости?

Результаты первых оптимистичных результатов исследований с участием людей было опубликованы в 2019 году.

Ученые из клиники Майо и партнерских больниц проводили терапию сенолитиками пациентам с заболеванием легких, идиопатическим легочным фиброзом. В частности, они использовали сочетание кверцетина и дазатиниба.

Для этой болезни характерны прогрессирующие изменения в легочной ткани, которые мешают получать необходимое количество кислорода. Это вызывает проблемы с дыханием, серьезное ухудшение самочувствия и даже может привести к смерти пациента. Считается, что один из ключевых факторов возникновения легочного фиброза – клеточное старение.

Испытуемым в течение трех недель давали определенные дозировки кверцетина и дазатиниба. И хотя терапия не была длительной, ученые зафиксировали у пациентов улучшение их физических возможностей.

Так, проверочная прогулка показала, что они прошли расстояние на 5% больше, чем раньше, а скорость их ходьбы увеличилась на 9%.

И хотя это исследование нельзя назвать масштабным, это, в любом случае, серьезный шаг в изучении сенолитиков и их влияния на здоровье человека.

Натуральные сенолитики

На сегодняшний день не только кверцетин известен как природное вещество, способное разрушать нефункциональные стареющие клетки.

Перечень сенолитиков, которые доказали свою ценность:

  • Физетин. Исследователи из университета Миннесоты и клиники Майо обнаружили, что молекула растения, содержащаяся во многих продуктах (включая клубнику и некоторые водоросли), может улучшить продолжительность жизни, помогая организму избавляться от старых и поврежденных клеток. Это физетин из семейства флавонолов (антиоксидантов), который содержится во фруктах и ​​овощах.

  • Кверцетин. Это флавоноидный антиоксидант, также полученный из растений (яблока, лука). Он известен как пищевая добавка. Считается, что его суточная доза 50 мг/кг веса для человека воспроизводит те же концентрации в тканях с сенолитическим эффектом, что и полученные в исследовании на мышах. Также известно, что кверцетин защищает от некоторых сердечно-сосудистых заболеваний (цереброваскулярные нарушения, сердечные приступы и т. д.). Его действие может быть усилено ресвератролом, антивозрастные свойства которого тоже известны.

  • Пиперлонгумин. Эта молекула, полученная из длинного перца, пиппали, тоже имеет сенолитическую активность. Она способствует апоптозу (гибели постаревших клеток) и легко усваивается в процессе пищеварения.

  • Ашитаба. Это японская трава, которая традиционно используется при гипертонии и расстройствах пищеварения. Считается, что и она обладает свойствами сенолитиков.

ЭТО ИНТЕРЕСНО: Согласно данным недавнего исследования, аналогичным эффектом обладает гидроксибутират, который вырабатывается организмом во время голодания или во время состояния кетоза, достигнутого в результате ограничения углеводов в рационе.

Кроме того, известно, что физические упражнения тоже, по сути, действуют как сенолитики.

Иммунитет – главная защита от старости?

Эту мысль подтверждает исследование Научного института Вейцмана. Когда накапливаются сенесцентные клетки, это ослабляет иммунитет, и в результате увеличивается количество возрастных заболеваний. Ученые института Вейцмана вводили мышам сенолитический препарат и наблюдали заметное улучшение их физического состояния и работоспособности.

Исследование показало, что иммунная система играет определяющую роль в устранении стареющих клеток и что ее деградация может привести к развитию возрастных патологий. А как известно, наш иммунитет ослабевает с возрастом, особенно после 60 лет.

Таким образом, поддержание хорошего иммунитета – один из главных способов увеличения продолжительности жизни и сокращения проявлений возрастных заболеваний.

Краткие выводы

  • С возрастом в нашем организме накапливаются сенесцентные, «состарившиеся» клетки, которые не разрушаются и мешают нормальному функционированию всего организма.

  • Иммунная система, которая регулирует естественный процесс избавления от них, с возрастом хуже справляется с этой задачей.

  • Согласно научным данным, сенесцентные клетки провоцируют дегенеративные процессы в организме и ускоряют старение.

  • Особые вещества, сенолитики, избирательно уничтожают “старые” клетки, не затрагивая “хорошие”, функциональные.

  • Сенолитики содержатся в некоторых растениях, а также синтезированы в лабораториях.

  • Опыты на животных показали, что применение сенолитиков улучшает состояние здоровья и продлевает жизнь.

  • Исследования с участием людей также были успешными, но требуется дополнительное изучение сенолитиков и возможных побочных эффектов от их применения.

  • При этом укрепление иммунитета естественными методами помогает лучше справляться с выведением “состарившихся” клеток.

Список использованной литературы

  1. Ming Xu et al. - Сенолитики улучшают физическую функцию и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте, Nature Medicine, август 2018.

  2. Хондроджианни Н., Капета С., Чиноу И., Вассилату К., Папассидери И., Гонос Е.С. Антивозрастное и омолаживающее действие кверцетина. Exp Gerontol. Октябрь 2010.

  3. Флавоноид кверцетин в профилактике и лечении заболеваний: факты и фантазии - Мария Руссо Кармела Спаньоло Идоло Тедеско Стефания Билотто Джан Луиджи Руссо - Биохимическая фармакология, Том 83, выпуск 1, январь 2012 г.

Проверка потенциальных сенолитиков на себе / Хабр

Мыши на фотографии – ровесники, но у правой убрали 50% сенесцентных клеток

Данный пост следует рассматривать как часть продолжающегося и ещё не законченного процесса рассуждений об экспериментах на себе с целью проверки кандидатов в сенолитики. Речь идёт о веществах, которые, как показали исследования на животных, в той или иной мере избирательно уничтожают сенесцентные клетки. Для некоторых из них был продемонстрирован положительный эффект в различных экспериментах на животных ещё за годы до текущей волны интереса к сенолитикам, и некоторые из отмеченных эффектов могут быть с определённой вероятностью отнесены на счёт удаления сенесцентных клеток. Некоторые из них испытывались в качестве потенциальных средств от рака, или обезболивающих, или в иных целях. Некоторые имеют серьёзные побочные эффекты, как и большинство потенциальных средств химиотерапии. Они предназначены для уничтожения клеток, и их избирательность далека от желаемой. Тем не менее, все эти потенциальные сенолитики есть в продаже, и потому доступны для проведения экспериментов на себе.


У экспериментов на себе долгая и яркая история в научном сообществе. Многие известные исследователи получили первые результаты испытаний на людях экспериментируя на себе, и мне это кажется наиболее этичным подходом: исследователь берет на себя риски. Дистанцируясь на некоторое время от рисков, основной вывод из подобных историй в их бессмысленности без проведения измерений и публикации процесса эксперимента и полученных результатов. Попытки угадать результаты или использовать потенциальные препараты просто в надежде, что их эффекты у людей будут похожи на аналогичные у мышей лишены смысла. То же можно сказать и о выборе показателей по принципу лёгкости их измерения. Объективная цель эксперимента – узнать нечто новое и сообщить об этом, что достижимо даже в условиях одного человека без контрольной группы, при условии, что искомые эффекты проявляются устойчиво и явно, и что эксперимент проведён правильно. В подобном контексте эксперименты на себе могут способствовать проведению методологически более строгих исследований группами, обладающими ресурсами, с целью более точного определения получаемых эффектов, оптимальной дозировки и т.п.

Вам понадобится помощь врача

В первую очередь вам нужно найти врача, который понимает, что вы собираетесь делать и с какой целью, и готового заказать соответствующие анализы. Вам понадобится проводник в мир местного медицинского сообщества, особенно для более дорогих видов анализов и тестов. Обычно, получить к ним доступ несложно, поскольку вы будете заказывать их на платной основе.

Найдите лабораторию – посредника

Вам понадобится организация, которая выполняла бы роль посредника при взаимодействии с поставщиками, поскольку многие из них не принимают заказы на сенолитики от частных лиц. В наше время ограничений на оборот медицинских препаратов поставка лекарства из заграницы упрощается, если она выполняется между лабораториями. Вам потребуется сотрудничать с компанией, у которой есть лаборатория или которая может играть роль посредника при обращении к лаборатории для получения нужных вам услуг. Лучше всего, если вы наладите сотрудничество с кем-либо из медицинского сообщества с помощью личных связей, так как в ином случае будет непросто найти организацию, которая согласится с вами работать.

Определите измеряемые параметры состояния здоровья

В идеальном случае набор данных, полученный по результатам испытаний сенолитика включает сведения о том (a) в какой степени были удалены сенесцентные клетки (b) в какой степени были обращены маркеры старения. В реальности же, с учётом текущего уровня развития медицинских исследований, в обоих вопросах приходится идти на компромисс. После ознакомления с литературой и размышлений о том, какие показатели, вероятно, будут затронуты старением клеток, на базе текущих знаний в этой сфере, я выбрал следующие анализы. Для анализа важно, чтобы нормальные показатели сильно изменялись между 30 и 60 годами, если только вы не находитесь в очень пожилом возрасте. Это условие не выполнено для большего числа доступных анализов, чем может показаться.

Прежде всего, есть стандартные анализы крови и мочи. Сравнение их показателей до и после приёма препарата, скорее всего, не покажет ничего интересного, особенно у людей, которым ещё нет 60, но они недороги и могут продемонстрировать, что не произошло ничего ужасного. Кроме того, некоторые показатели анализа крови нужны для других частей исследования. В частности, с их помощью можно обнаружить признаки синдрома лизиса опухоли в результате уничтожения сенесцентных клеток. Обнаружение характерного изменения данного показателя сразу после приёма сенолитика свидетельствует о том, что что-то происходит, и это полезная информация.

При рассмотрении функционирования печени ни один из показателей стандартного анализа крови не кажется особенно полезным. Показатели нормы мало варьируются с возрастом, но зато сильно зависят от условий и образа жизни. Однако результаты холесцинтиграфии значительно меняются с возрастом. Это пример ядерной медицины с использованием радиоактивного изотопа в качестве маркера, и стоит эта процедура соответственно.

Для функции почек желательный показатель – проба Реберга – Тареева. Результат может быть получен различными способами. Есть прямой и дорогостоящий способ с использованием радиоактивных изотопов, но есть и приближённые методы на основе данных обычного анализа крови. Разница в двух подходах описана в большом количестве литературы, например, в PDF из Национальной Почечной Ассоциации. К несчастью, оценочный метод не вполне точен в отношении показателей здорового человека. Формулу MDRD использовать не следует, но можно попробовать использовать формулу CKD-EPI.

С учётом имеющихся доказательств в пользу наличия связи между старением клеток и кальцификацией сосудов, сканирование и оценка уровня кальция, на первый взгляд, выглядят интересно. Это так, поскольку показатель уровня кальцификации очень трудно снизить; этот показатель увеличивается постепенно с годами и в большой степени зависит от образа жизни. Сканирование на уровень кальцификации – это просто компьютерная томография, после которой выполняется полуавтоматический анализ, результатом которого является показатель по шкале Агатсона или специфичный показатель кальцификации (lesion-specific calcium score). К несчастью, даже в зрелом возрасте большая доля людей получает нулевую оценку, например, более половины 40 и 50-летних. Если вам интересны эти показатели, есть онлайн калькулятор, созданный одной из исследовательских групп в данной области. Всё это делает оценку уровня кальцификации гораздо менее полезной, учитывая также и стоимость компьютерной томографии. Возможно, имеет смысл пробовать эту методику только для людей не моложе 70 и тем, кому уже известен их показатель, и он не нулевой.

Анализы лёгочных тканей свидетельствуют в пользу того, что удаление сенесцентных клеток может в некоторой степени обратить вспять потерю эластичности тканей. Стоит посмотреть на способы измерения эластичности кожи. Показатель может быть получен с помощью продаваемых на рынке кутометров или баллистометров, при этом в научных работах есть комментарии касательно надёжности получаемых результатов. Вам, возможно, придётся обратиться не в обычную дерматологическую клинику, а к пластическому хирургу или в одну из сомнительных клиник по омоложению. Возможно, более полезным является косвенный способ измерения эластичности сосудов на основе скорости пульсовой волны, который прост в измерении и результат которого значительно меняется в зрелом возрасте жизни. Вопрос здесь, как и в случае с остальными сердечно-сосудистым показателями, в какой степени нормальные показатели меняется из за первичных факторов старения (в том числе накопления сенесцентных клеток) или вторичных (набора веса, малоподвижного образа жизни). Использование данной метрики также проверяет и саму методику тестирования, наряду с испытанием сенолитиков. По этой причине нельзя просто ограничиться выбором одного вида анализа.

Другой показатель работы сердечно-сосудистой системы с подходящими характеристиками возрастных изменений – изменчивость сердечного ритма. Он прост для измерения. Отметим, что основатели Palo Alto Prize выбрали изменчивость сердечного ритма в качестве показателя биологического возраста для интервенций, разработанных конкурирующими командами.

Биомаркеры старения на основе метилирования ДНК сейчас становятся доступным средством исследования, хотя консенсус относительно методики их использования по-прежнему отсутствует. Тем не менее, компания Osiris Green предлагает оценку биологического возраста на основе метилирования ДНК по приемлемым ценам. Цена даёт повод рассмотреть подобный метод, хотя он и требует не меньших проверок, чем сенолитики.

Если есть возможность воспользоваться персонализированными лабораторными исследованиями, следует обратить внимание на существующие анализы клеточного старения или анализ образца кожи, причём оба вида анализов требуют биопсии. В первом случае есть специальные наборы для проведения анализа и тесты приняты научным сообществом, но с неопределённостью касательно влияния биопсии на старение клеток раны, что может сделать результаты ненадёжными. В последнем случае научная статья достаточно полно описывает методику для её воспроизведения, но остаётся гадать, насколько полезной она будет на практике. Это ещё один случай, когда калибровка методики исследования необходима не меньше, чем анализ результативности самих сенолитиков.

Выбор веществ – кандидатов в сенолитики

Прежде всего, давайте исключим из списка кандидатов

Dasanitib

,

Navitoclax

и схожие вещества, нацеленные на семейство белков

Bcl-2

. Это средства химиотерапии сравнительно неизбирательного воздействия, и почти все прочие вещества, определяемые научным сообществом как потенциальные сенолитики, лучше, судя по результатам экспериментов на животных – либо имеют меньше побочных эффектов, либо более эффективны, либо и то и другое. Из оставшихся веществ, имеет смысл попробовать комбинацию, поскольку некоторые исследования свидетельствуют в пользу наличия некоторого синергического эффекта между кандидатами и результативности разных сенолитиков против разных типов сенесцентных клеток. Кроме того, научные и корпоративные исследования на начальных стадиях редко проверяют комбинации веществ. Поэтому при их использовании повышаются шансы на новые интересные результаты.

Вещества, достойные более пристального внимания, относятся к двум категориям. Первая – лёгкие в получении, похожие на БАДы и сравнительно дешёвые препараты для приёма внутрь, которые считаются безопасными. К этой категории относятся Fisetin и Quercetin, хотя есть сомнения, что последний имеет какие-либо сенолитические свойства. Вторая – сенолитики, обнаруженные позднее, они сложнее в получении и использовании, и по ним почти нет данных о применении на людях и безопасности, но кажущиеся перспективными по результатам последних исследований. К этой категории относятся Piperlongumine и FOXO4-DRI. В любом случае вам нужно будет ознакомится с фармакологическими данными, с исследованиями, где использовался препарат, текущими представлениями о его работе, и решить, готовы ли вы рискнуть принять его. Вам придётся прочесть научные статьи и оценить готовность принять сопутствующий риск. Не следует слепо следовать чьему-либо совету, решайте сами.

Определение дозы и схемы приёма

Определение дозы для испытаний на людях требует чтения большого количества литературы по исследованиям на животных для определения наиболее подходящей дозы, использованной в каждом случае, которая часто выражается в мг/кг, и умножения её на вес. Вы вскоре обнаружите, что для большинства сенолитиков определить дозу нелегко, и вам придётся самостоятельно принимать подобные решения. Например, Piperlongumine пока что был протестирован только на клеточных культурах относительно его влияния на сенесцентные клетки. В литературе описано его

использование в качестве обезболивающего

с дозировкой 1-250 мг/кг, а для

подавления рака

– 2,5-5 мг/кг, для

повышения чувствительности раковых клеток к другим лекарствам

– 1 мг/кг и

прямого удаления раковых клеток

– 2,5 мг/кг. В одних случаях оценка проводилась после однократного применения, в иных применение длилось несколько недель.

Аналогично, для Fisetin, нет опубликованных исследований на животных касательно воздействия на сенесцентные клетки. Для прочих целей за последние годы есть информация о факмакокинетике для дозировок 10-250 мг/кг, в одном исследовании – 10-45 мг/кг дважды в день и ещё одно для подавления рака – 5 мг/кг дважды в течение 2 недель.

Для Quercetin можно посмотреть оригинальное исследование его в качестве сенолитика, где исследователи использовали однократный приём 50 мг/кг. Для FOXO4-DRI очень мало данных, за исключением одной недавней статьи о его воздействии и ещё одной столь же недавней, посвящённой раку. Доступ к обоим статьям платный и, к несчастью, данные о дозировке не входят в основной текст оригинальной статьи, а указаны в дополнительных материалах, которые я пока не получил. Но со временем я получу их.

Нужно понимать, что в начале вам следует попробовать очень маленькую дозировку и постепенно её увеличивать вплоть до целевой. Это разумная предосторожность по многим причинам. В одних случаях сенолитики недостаточно протестированы на людях. Во-вторых, насколько вы можете быть уверены, что поставщики сделали все правильно, и что проверка веществ прошла корректно? Более того, при тестировании нигде не описанных сочетаний можно столкнуться с непредвиденными эффектами взаимовлияния. Наконец, если вещество подействует, а у вас много сенесцентных клеток, которые разрушатся одновременно, есть опасность синдрома лизиса опухоли. Всё это очень веские причины повышать дозировку постепенно.

Безусловно, упомянутые препараты имеют различную опасность, от Quercetin (продаваемого в магазинах, и годами производимого многими компаниями) до FOXO4-DRI (сравнительно нового, мало производимого, поставляемого лишь по предзаказу, без данных по воздействию на людей и только с парой статей по воздействию на животных). Выбирая себе яд, осознавайте весь уровень риска, которому себя подвергаете.

Обдумайте способ употребления

Quercetin и Fisetin это препараты, которые можно поместить в банку, поставить на полку и хранить так месяцами. Это таблетки, предназначенные для приёма внутрь, что делает их применение достаточно простым. Piperlongumine требует низких температур хранения и, возможно, измельчения в порошок или включения в смесь для приёма внутрь. FOXO4-DRI это короткоживущей белок, который должен хранится при низких температурах, после чего восстановлен и введён инъекцией –

брюшной

для мышей, но, наверное,

внутривенная

больше всего подойдёт для людей. Если Вам знакомо то, как диабетики организуют приём препаратов, ситуация очень похожа.

Инъекции – это то, в чём желательно заручится помощью лаборатории и врача, а не то, чем нужно заниматься самостоятельно. Отметим, что с учётом нынешней нелепой войны с наркотиками, которая длится уже более трёх десятилетий, следует проявить осторожность при получении шприцев для инъекций. Это ещё одна причина организовать всё в сотрудничестве с дружественной лабораторией и врачом.

Определение поставщиков и продуктов

Поиск поставщиков имеет различную сложность для разных сенолитиков. Для Quercetin можно перейти через улицу, взять пару упаковок в ближайшем магазине и, при условии надёжности бренда, спокойно пропустить этап самостоятельной проверки вещества. Также можно найти обзор продуктов поставщика онлайн. Fisetin также может быть заказан в виде упаковок, но здесь количество и качество поставщиков менее известно, так что следует рассмотреть тестирование полученного вещества.

Для Piperlongumine вам придётся заказать препарат у поставщика и заплатить значительную сумму – сотни долларов за дозу, учитывая дозировки из исследований на животных. Для FOXO4-DRI, возможно, лучшее решение, учитывая малое количество поставщиков, – заказать синтез препарата у компании, специализирующейся на синтезе белков. Это дорого, и здесь понадобится содействие лаборатории. В обоих случаях, поставщики неохотно поставляют препарат тому, кто, по их мнению, будет использовать его для испытаний на людях вне рамок официальных исследовательских организаций.

Проверка вещества

Помощь дружественной лаборатории также понадобится вам для проверки качества препаратов. Подобная проверка качества не столь проста и может потребовать использования специальных услуг, которые лучше получить через компанию, работающую в этой сфере, чем пытаться заказать их самостоятельно. Важно убедиться, что вы получаете то, за что платите, как во избежании бесполезных трат денег и времени на самостоятельные эксперименты, так и с точки зрения безопасности. Даже в оптимальных условиях отдельные партии веществ, не производимых массово, могут иметь плохое качество.

Проведение эксперимента

Первый этап – проведение всех анализов для определения начальных показателей. Для многих из них, таких как стандартный анализ крови, имеет смысл провести анализы дважды, возможно, с интервалом в несколько недель, поскольку результаты могут варьироваться в зависимости от внешних условий. Затем следует приём препарата согласно схеме. Потом ещё два этапа анализов, один через несколько дней после окончания приёма и один через несколько месяцев, и именно потому, что многие показатели зависят от образа жизни, важно не менять количество физических упражнений, диету и прочие условия в течение этого периода.

После того, как дело будет сделано, останется лишь изложить всё исследование и опубликовать его в сети Интернет для всеобщего доступа.

Выбор простых и сложных путей

Из данного текста становится ясно, что от выбора кандидата в сенолитики зависит сложность проведения успешного эксперимента на себе. Большое значение также имеет уровень принимаемого на себя риска. Я выбрал сенолитики частично для демонстрации этого обстоятельства. В простейшем и наиболее безопасном эксперименте можно использовать Fisetin и Quercetin и по большей части обойтись без услуг специализированных лабораторий, полагаясь лишь на помощь врача для проведения анализов крови, сердечно-сосудистой системы и иных медицинских анализов. В этом случае можно быть достаточно уверенным, что риск негативного развития событий ниже, чем для прочих препаратов. Увы, данные препараты имеют меньшую вероятность показать хорошие результаты по сравнению с остальными кандидатами; похоже, в этом вопросе нет очевидного оптимального варианта.

Перевод выполнила Pattern, группа SENS Volunteers

новый способ борьбы со старением

Новые исследования подтверждают, что стареющие клетки еще больше ускоряют старение. Но наука показывают заметные регенеративные улучшения, когда используются вещества – сенолитики, освобождающие  организм от большого объема этих стареющих клеток.

Опубликованные исследования, проведенные в Клинике Майо (США) и в других престижных научных институтах, указывают на революцию в медицине в теме сенолитиков и старения. Воздействие этих веществ может привести к торможению скорости старения и предупреждения неблагоприятных последствий старости.

Главным фактором в развитии старческих заболеваний является накопление старых клеток в тканях органов. Эти состарившиеся клетки приводят к различным проблемам со здоровьем:

  • Препятствуют нормальной работе внутренних органов
  • Создают хроническое воспаление
  • Выделяют ферменты, разрушающие белок
  • Сокращают время здоровой продолжительность жизни

Вещества, которые препятствуют формированию такого каскада неблагоприятных событий, называются – сенолитиками (senolytics). Где senile – старые клетки, а lytic – лизирующий, разрушающий старые клетки. Соединения-сенолитики избирательно разрушают старые клетки.

Несколько знаковых новых исследований по сенолитической терапии были недавно опубликованы. Они демонстрируют, что сенолитики не только способствуют здоровому долголетию, но и показывают перспективность их использования в качестве лечения для сердечной недостаточности, болезни Альцгеймера и заболеваний легких. (1, 2, 3)

Эти исследования, многие из которых были опубликованы в 2019 году, подтверждают потенциал сенолитиков для оживления стареющих тел путем удаления старых клеток.

В этой статье представлены новейшие исследования и описаны методы, которые могут помочь вам начать очищать свое тело от изношенности и очень токсических старых клеток.

Сенолитики устраняют старые клетки

Ученые задались целью найти способ избавиться от проблемных постаревших клеток, сохраняя при этом здоровые, функциональные клетки. Они нашли решение в сенолитиках, которые обладают способностью избирательно провоцировать гибель клеток при патологии или при их старении. (11)

СХЕМА ДЕЙСТВИЯ СЕНОЛИТИКОВ

Ряд этих веществ уже были обнаружены ранее, в том числе природные соединения и синтетические препараты. Наиболее широко изучение влияния сенолитиков было проведено в клинике Майо. В экспериментах применялись два сенолитика – природный и синтетический, которые использовались в комбинации – кверцетин и дазитаниб.

Кверцетин является природным соединением, содержащимся во многих фруктах и овощах, в то время как дазатиниб является препаратом, используемым для лечения лейкемии. Вместе они составили такую смесь, которая убивала старческие клетки и приводила к возврату от возрастных изменений к более молодому состоянию при опытах на клетках и на животных. (12)

График приема и дозы дазатиниба, используемого в этих исследованиях, были похожи на стандарт приема больных лейкемией.

Проблема клеточного старения

Наш организм постоянно сталкивается с ситуацией старения или повреждения части клеток. Такие клетки запрограммированы умирать через специальный вызываемый процесс – апоптоз, что предотвращает рост численности неблагополучных клеток в тканях тела.

С возрастом этот процесс меняется. Старые клетки перестают нормально работать, не справляются со своими обычными задачами и теряют способность к делению. Но вместо того, чтобы отмирать, эти клетки задерживаются и накапливаются в различных тканях.

Такая ситуация известна как клеточное старение. Ученые обнаружили, что эти дисфункциональные, более старые клетки являются главным фактором многих заболеваний, которые приходят с возрастом.

На самом деле, клеточное старение считается одной из основных причин старости, потери функций частями тела с возрастом и риска развития многих возрастных заболеваний, включая диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, потерю зрения, деменцию, артрит и рак. (4, 5, 6, 7, 8)

Стареющие клетки создают проблемы для здоровья 2-мя основными способами:
  1. Поскольку они не функционируют нормально, то они мешают окружающим клеткам и тканям функционировать с максимальной производительностью.

2. Они распространяют эту дисфункцию на окружающие здоровые клетки и по всему телу, выделяя вредные соединения, которые известны как ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP). (9, 10)

Схема ассоциированного со старением секреторного фенотипа (SASP)

Эти соединения побуждают другие клетки входить в такое же старческое состояние, поэтому этот разрушающий процесс продолжается с нарастанием и охватывая все большее количество клеток.

Кроме того старческие клетки также активизируют хроническое воспаление, которое уже давно признано основной причиной преждевременного старения и возрастных заболеваний, включая рак.

Первое исследование сенолитиков на человеке

Тестирование влияния сенолитической терапии на продолжительность жизни человека является сложным процессом, учитывая большие временные рамки, необходимые для того, чтобы наблюдать значительные изменения в организме. Но первые научные  доказательства концепции об обладании сенолитиками практического, клинического потенциала уже завершены и эти результаты были опубликованы в 2019 году. (2)

Ученые из Клиники Майо и больниц-партнеров провели исследование терапии сенолитиками – кверцетином и препаратом дазатинибом у пациентов с болезнью легких, известной как идиопатический легочный фиброз.

Это заболевание приводит к прогрессирующим изменениям в легочной ткани, которые делают трудным для легких получать достаточное количество кислорода. Что, в свою очередь, вызывает проблемы с дыханием и ухудшение физического состояния вплоть до смерти пациента. Хотя первопричина заболевания еще не очень хорошо изучена, но клеточное старение было определено как главный способствующий фактор.

После базового тестирования испытуемые были переведены на сенолитический режим, что включало в себя 1,250 мг/сут кверцетина и 100 мг/сут дазатиниба, которые пациенты получали подряд 3 дня в неделю в течение 3-х недель (всего 9 приемов).

Несмотря на небольшую продолжительность исследования по времени, ученые обнаружили некоторое улучшение физических возможностей пациентов после такого лечения.

Проверочная 6-ти минутная прогулка показала увеличение проходимого расстояния на 5%, скорость ходьбы на расстояние 4-х метров – увеличилась на 9%, и эксперимент с перемещением стульев был выполнен на 15% быстрее.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ СХЕМА ДЕЙСТВИЯ СЕНОЛИТИКОВ НА КЛЕТКИ

Хотя это исследование было относительно небольшим по количеству пациентов и времени, это важный шаг в изучении сенолитиков. Оно демонстрирует что подобная терапия возможна на людях и может оказывать влияние на физическое здоровье, связанное с хроническими заболеваниями.

Сенолитики и возрастные заболевания сердца

Еще одно исследование, опубликованное в 2019 году, было посвящено изучению влияния клеточного старения на сердце и возможностей сенолитиков по облегчению возрастного поражения сердца. (1)

Во-первых, ученые обнаружили, что накопление стареющих клеток воздействует на сердце людей в возрасте. Стареющие клетки участвуют в гипертрофии (увеличении) тканей сердечной мышцы, а также в фиброзе сердечной мышцы. Эти нарушения способствуют снижению сердечного ритма и играют определенную роль во многих случаях сердечной недостаточности.

Затем ученые проверили, могут ли сенолитики уменьшить такое повреждение сердца.

Использование синтетического соединения под названием navitoclax (препарат для лечения рака) в мышиной модели болезни сердца помогло ученым сделать два важных вывода:

  1. Терапия сенолитиком уменьшила число стареющих клеток сердечной мышцы в среднем на 80%
  2. Такое уменьшение старых клеток значительно снизило проявление гипертрофии и фиброза в сердцах пожилых мышей. А маркер гипертрофии сократился на 25% при сокращении зоны фиброза более чем на 40% 

При этом стоит учитывать, что клеточное старение также способствует развитию заболеваний кровеносных сосудов, включая атеросклероз. Подобные выводы имеют огромное значения для лечения болезни сердечно-сосудистой системы – самой  распространенной причиной смерти во всем мире. (13, 14)

Противоопухолевые механизмы теафлавинов

Теафлавины разделяют многие из эффектов сенсолитика – дазатиниба (таких как ингибирование регуляторного белка под названием BCL-2). Теафлавины – это антиоксидантные полифенолы, которые образуются в результате конденсации Flavan-3-ols в чайных листьях во время их ферментативного окисления (иногда ошибочно называемого ферментацией) черного чая.

Белковый фактор BCL-2 (Apoptosis regulator Bcl-2) – подавляет апоптоз во многих клеточных системах. BCL-2 локализован к наружной мембране митохондрий, где он играет важную роль в повышении выживания клеток и блокировании действия проапоптотических протеинов.

Поощрение аномальных клеток к апоптозу (программируемой гибели клеток) – это такая возможность, которую ищут те ученые и врачи, кто стремится предотвратить или лечить рак, а также подтолкнуть стареющие клетки к саморазрушению.

Таким образом, те соединения, которые подавляют (ингибируют) фактор BCL-2, будь то дазатиниб или теафлавины, по-видимому, являются чем-то полезным для вашего организма.

ТЕАФЛАВИНЫ В ЧЕРНОМ ЧАЕ

Известно, что стареющие клетки “..могут стимулировать рост неопластических клеток, опухолевый ангиогенез и метастазирование, тем самым способствуя развитию поздних раковых заболеваний при старении.”

Это и подобные исследования показывают, что механизмы, с помощью которых  теафлавины или препарат дазатиниб удаляют стареющие клетки, также могут оказывать противораковое действие.

Сенолитики как средство лечения болезни Альцгеймера

Исследования клеточного старения также привели к открытиям в области поиска эффективного лечения болезни Альцгеймера, наиболее частой причиной которой является деменция, характеризующаяся прогрессирующим снижением работы мозга.

При болезни Альцгеймера в головном мозге накапливаются аномальные белки, в частности бета-амилоид и тау-белок, что приводит к нарушению функции окружающих нервных клеток (нейронов). На сегодняшний день традиционные методы лечения, направленные на снижение накопления амилоидных бляшек в головном мозге, не дают клинических результатов улучшения когнитивных симптомов заболевания.

Тем не менее, многие исследователи из институтов здравоохранения в последнее время обнаружили, что важные клетки-помощники в головном мозге проявляют признаки старения при воздействии на них амилоидных бляшек. (3) Они подумали, что это старение играет важную роль в развитии и прогрессирования болезни Альцгеймера и поставили перед собой цель проверить эту теорию.

Используя мышей с моделью болезни Альцгеймера, эти ученые использовали сенолитики для лечения (дазатиниб и кверцетин), чтобы избавить от мозг этих стареющих клеток. Результаты, которые они обнаружили, были замечательными. В обработанных участках мозга воспаление уменьшилось, количество амилоида снизилось. И самое главное, нарушение работы мозга у этих мышей значительно сократилось.

Это новое исследование открывает двери для изучения терапии сенолитиками людей,  чтобы обратить вспять когнитивный спад, мучающий многих пожилых людей.

Растительные сенолитики

Описанные выше многообещающие исследования полагаются на синтетические фармацевтические препараты – навитоклакс и дазатиниб, побочные эффекты которых вызывают у многих людей отсутствие желания принимать их.

Но ученые нашли еще один способ удалять стареющие клетки, используя вещества из растений, содержащиеся в часто употребляемой пище, а также в напитках.

Кверцетин, один из сенолитиков, обслуженных ранее в этой статье, найден в небольших количествах в многих овощах и плодах, в том числе в луке, яблоках, ягодах и гречихе. Теафлавины, природные соединения, найденные в черном чае, также продемонстрировали эффекты сенолитиков в исследования на животных. (16)

На самом деле, теафлавины действуют по механизмам, которые имитируют действие  навитоклакса (экспериментального противоопухолевого препарата) и дазатиниба. Как и навитоклакс, теафлавины ингибируют Bcl-2 семейство белков, помогая стареющим клеткам переходит в стадию апоптоза. (17) Кроме того, они также уменьшают активность рецепторов киназы тирозина, одного из механизма, который дазатиниб  использует для того, чтобы остановить распространение злокачественных клеток. (18)

Теафлавины также модулируют клеточные пути, которые вовлечены в клеточный процесс старения. (16)

Путем комбинирования кверцетина и теафлавинов, ученые создали растительный компаунд, доступный и не требующий рецепта, который обеспечивает сенолитическое действие, не прибегая к фармацевтическим препаратам.

СОДЕРЖАНИЕ КВЕРЦЕТИНА В РАЗЛИЧНЫХ ПРОДУКТАХ ПИТАНИЯ

Итак … можно ли просто принимать высокие дозы кверцетина с черным чаем каждый день? Не помешает ли это решению этой проблемы, или чашки черного чая недостаточно, чтобы запустить этот сенолитический процесс?

Чашка черного чая содержит приблизительно 10 мг теафлавинов (Kobayashi M et al. Polyphenols in Human Health and Disease. 2014). Эффективное количество теафлавинов для восстановления стареющих клеток может составлять ~ 275 мг в неделю. Таким образом, может потребоваться несколько чашек черного чая в день, чтобы получить то, что может быть более эффективным. Этот уровень был определен путем оценки результатов доклинических исследований и может развиваться с дальнейшими исследованиями.

Клеточное старение и свертываемость крови

Один из способов, которым стареющие клетки способствуют хроническим болезням – это выброс сотен токсичных белков, которые разрушают здоровые ткани.

В дополнение к этому эффекту недавно опубликованное исследование показало, что многие из этих секретируемых белков также играют роль в контроле свертывания крови. (19) Ученые обнаружили, что эти выделения способствуют свертыванию крови, потенциально способствуя образованию опасных сгустков (тромбов), которые блокируют нормальные кровеносные сосуды и могут привести к глубокому венозному тромбозу, сердечному приступу, инсульту и другим связанным со свертыванием крови болезненным состояниям.

Многие факторы могут увеличить риск развития аномального свертывания крови, в том числе пожилой возраст, рак, малоподвижный образ жизни и другие. Этот эффект свертывания от воздействия стареющих клеток имеет важное значение для людей, которые уже подвергаются высокому риску свертывания из-за генетической предрасположенности или заболеваний.

Старение скелетных мышц занимает центральное место в патогенезе иммунного старения и саркопении. Изменяются множественные пути, в том числе недостаточная цитокиновая сигнализация (IL-6, IL-7, IL-15), смещение мембраносвязанных иммунных регуляторных факторов в сторону провоспалительного профиля, нарушение функции иммунных клеток и изменение состава тела. (источник)

Например, то же самое исследование показало, что распространенный препарат, используемый для лечения некоторых форм рака, называемый доксорубицином, повышает риск развития осложнений, связанных со свертыванием крови. Однако удаление стареющих клеток помогло предотвратить этот побочный эффект доксорубицина.

Эти данные позволяют предположить, что терапия сенолитиками может быть потенциально спасительной для жизни в клинических ситуациях, когда существует вероятность возникновения опасного свертывания крови.

Известные сенолитики

Сенолитики способны продлевать жизнь, но делают они это не настолько сильно, чтобы использовать их в одиночку. Лучшим выбором для продления жизни будет комбинация нескольких факторов, способствующих долголетию: периодическое голодание, физическая активность, снижение калорийности питания и уменьшение общего уровня воспаления.

Перечень известных и доступных сенолитиков:

Информация на этом сайте не была оценена какой либо медицинской организацией. Мы не стремимся диагностировать и лечить любые болезни. Информация на сайте предоставляется только в образовательных целях. Вы должны проконсультироваться с врачом, прежде чем действовать исходя из полученной информации из этого сайта, особенно, если вы беременны, кормящая мать, принимаете лекарства, или имеете любое заболевание.

Терапии против старения | Инновации | Фармацевтический блог


Голый землекоп

Старение самый большой убийца на земле- каждый день умирают сотни тысяч человек. Большинство людей не хотят умирать, и были бы счастливы прожить еще пару лет, или еще 10-15 лет. На самом краю смерти, люди понимают как они любят жизнь. Люди меняют свои привычное питание, бросают курить, худеют, бросают пить как только становится очевидным вред здоровью. Медицина лечит в основном пожилых людей. А если бы продлить здоровое долголетие миллионов людей экономический эффект был бы впечатляющий.

Не секрет, что у зрелых работников есть неоспоримые преимущества перед их более молодыми коллегами, в первую очередь богатый опыт и знания. В тоже время мы живем в уникальное время — наука на вершине своего могущества, и нам доступны сногсшибательные удобства жизни. Что еще больше подстегивает вкус к жизни для всех и нежелание умирать в ближайшее время. Мы точно знаем, что если не отменить старение, то значительно продлить человеческую жизнь можно, как минимум есть люди выглядящие моложе своих лет и те кто доживает до 90-100 лет. Также мы знаем — что существуют животные, стареющие не так, как мы (это хорошо описано в статьях — «Альтернативы смерти: как победить старение» и «Почему старения можно избежать: отрывок из книги Взламывая код старения»).
Вечные гидры, 30 лет голого землекопа, 200 лет Гренландского кита, 180 лет черепах, 30 лет ночницы Брандта. Животные стареют по разному и если и не отменить старение, то замедлить его кажется осуществимой задачей. Можно даже ожидать преодоления видового барьера в 120 лет.

Самый большой аргумент, что это возможно (увеличить здоровое долголетие), в том, что мы уже знаем множество происходящих с организмом изменений на молекулярном уровне. На уровне клеток, старение знаменуется такими нарушениями как повреждение ДНК в ядре и митохондриях, дисфункция митохондрий, приводящая к увеличению образования активных форм кислорода (ROS) и снижению производства АТФ, окислительное повреждение белков и других макромолекул, неправильное сворачивание белков и их агрегация, гликирование белков, активация синтеза провоспалительных цитокинов, укорочение теломер, прекращение клеточных делений и резкое сокращение популяции стволовых клеток, нестабильности генома, рост популяции сенесцентных клеток.

На уровне органов — свыше 300 изменений.

Геропротекторы
Вещества продлевающие жизнь, из них самый известный — рапамицин, найденный в пробах почвы на острове Пасхи в 70-х годах 20 века. Он на 25% продлил жизнь мышам, но применять человеку его небезопасно из-за иммуносупрессорных свойств.Идут испытания его более безопасного аналога — рапалога.
В сети появилась база данных геропротекторов www.geroprotectors.org.
Было бы хорошо, если ее дополнили бы вещества наиболее сильно сокративших жизнь дрозофилам и нематодам
Самый многообещающий опыт которое ждет нас, проект Скрининг — испытание 1000 лекарственных средств и биодобавок на 15000 тысячах мышах проведенное в Америке Алексеем Рязановым при финансировании Александра Чикунова. До публикации стало известно что магний значительно продлил жизнь мышам.

Далее из неопубликованной книги Дмитрия Джагарова «Старение и перспективные пути к долголетию».

Рапамицин
Важно отметить, что развитие методов лечения, которые направлены на сигнализацию mTOR, с целью задержать старение, потребует понимания тканеспецифичности сигнализации mTOR в разных органах.Так, нарушение сигнализации mTORC2 в печени и мышцах приводит к диабетическому фенотипу, тогда как в жировой ткани потеря активности mTORC2 не вызывает диабет Лекарственный препарат рапамицин, используемый для продления жизни и защиты от рака дает побочные эффекты, такие как иммуносупрессия и диабет, что ограничивает его полезность
Акарбоза
Гипогликемическое лекарственное средство, ингибитор альфа-глюкозидазы, тормозящий переваривание и всасывание углеводов в тонкой кишке и, как следствие, сокращающий рост концентрации глюкозы в крови после употребления углеводсодержащей пищи В опытах на животных (мышах) акарбоза увеличивала сроки жизни мужских особей в среднем на 22% (р
Метформин
Анти-гликемический препарат, используемый для лечения сахарного диабета типа II. Механизм действия метформина не связан с увеличением секреции инсулина. На фоне применения этого препарата снижается соотношение связанного инсулина к свободному и увеличивается соотношение инсулина к проинсулину, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности Предполагается, что метформин продлевает жизнь воздействуя на процесс митогормезиса (mitohormesis) — адаптивную реакцию митохондрий, сопровождаемую увеличением стрессоустойчивости
Сиртуины
В опытах с дрожжами было обнаружено, что небольшая активация гена SIR2 полифенольными молекулами (ресвератрол, пикеатаннол, птеростильбен, батеин) приводит к существенному продлению жизни, тогда как избыточная экспрессия этого гена может вызвать токсикоз.
Глюкозамин
Широко используемая пищевая добавка глюкозамин способствовала продлению жизни стареющих мышей примерно на 10%. Кроме того статистические исследования 7000 американцев показали, что использование глюкозамина было связано со значительным снижением риска смерти от рака и от болезней органов дыхания.
Горметины (hormetins)
Некоторые геронтологи предпологают, что подвергая клетки и организмы легкому стрессу (недостаточному для проявления вредных факторов) вызываемому с помощью радиации, токсинов можно активировать адаптивный, горметический ответ, приводящий к укреплению здоровья. Горметинами очевидно являются углеродные нанотрубки, некоторые, из которых (MWCNT 41) не ингибируют MTOR, и все же значительно активируют клеточную аутофагию. К числу горметинов следует отнести также фуллерен С60
Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты
Еще в 1970-е годы было обнаружено, что эскимосы Гренландии, потребляющие большое количество жирной рыбы, практически не болели сердечнососудистыми заболеваниями и не имели атеросклеротических повреждений. В исследованиях, проведенных в Италии, было обнаружено что люди, которые ели рыбу, по крайней мере, два раза в неделю, значительно реже болеют раком по сравнению с теми, кто ест рыбу реже, чем раз в неделю В 2004 году было официально признано, что потребление рыбьего жира содержащего полиненасыщенные жирные кислоты группы омега-3 такие как Эйкозапентаеновая кислота (EPA) и Докозагексаеновая кислота (DHA) может снизить риск развития ишемической болезни сердца

Сенолитики (анг. senolytics от слов senile — дряхлый и lytic — лизирующий, разрушающий) — условное название класса лекарственных препаратов, отличительной особенностью которых является способность избирательно инициировать гибель постаревших клеток. Некоторые из этих клеток подвергаются мутационным изменениям, что позволяет им снова вступить в состояние пролиферативной активности.

Если организм вовремя не уничтожит подобные клетки, они могут переродиться в злокачественные и вызвать онкологическое заболевание. Помимо того что постаревшие клетки хуже справляются со своими функциями, они ещё и обретают старческий секреторный фенотип SASP (senescence associated secretory phenotype) и, выделяя во внеклеточную среду множество растворимых факторов, вызывающих воспаление и изменения во внеклеточном матриксе, отрицательно влияют на микросреду ткани и на весь организм.

Недавно завершился сбор средств на программу теста комбинации сенолитиков на мышах, собрано 52000$ направленнных на опыт с сенолитиками Dasatinib and Venetoclax, Quercetin. Другой уже завершившийся опыт показал 25% увеличение продолжительности жизни мышей.

Разработано лекарство эффективно уничтожающее постаревшие клетки у мышей и состоящее из двух препаратов: противоопухолевого (антинеопластического) химиотерапевтического средства Дазатиниба, являющегося ингибитором протеинтирозинкиназ, а также Кверцетина, который по утверждению авторов устраняет стареющие эндотелиальные клетки человека.

Что могут сделать программисты в борьбе против старения
Наука уже нашла огромное скопление фактов о том какие терапии продлевают жизнь, какие гены и мутации в них способствуют долголетию. Вы можете ознакомиться с подборкой исследований в обзоре исследований о продление жизни.

Программисты могут помочь в компьютерном моделировании синергии этих исследований.Поскольку иногда одно заболевание ослабляет негативный эффект другого требуется расчетная компьютерная модель предсказывающая эффекты вмешательства геропротекторов, генной терапии, геростарителей в организм как здорового, так и больного человека.

Компьютерное моделирование старения делиться на две области: моделирования старения клетки и моделирование всего организма. Моделирование клетки представлено системой схемой старения человека Фурбера из компании LegendaryPharma.com. По русски вы можете увидеть Системную схему старения человека тут.
Теперь стоит задача проверить эту модель в динамике и в персональной медицине — поэтому я советую набор данный снайдером (исследование экспресии, метаболома, генома одного человека в течении 18 месяцев).

Другой подход в компьютерном моделировании клетки человека состоит в тренировки глубоких нейронных сетей и их ансамблей, на клетку какой либо ткани человека(например эритроцитов, клеток печени). Чтобы потом протестировать лекарства на геропротекторные свойства, токсичность, водорастворимость, другие свойства Архитектура нейронной сети такая на вход транскриптомные и мета-транскриптомные данные, на выход показатель токсичности для данного типа клеток.
Кто- то если хочет поэксперементировать самостоятельно то вот база данных для того. (экспрессия основных генов при ответе ткани на лекарственное соединение) LINCS.

Компьютерное моделирование организма
Мы можем определять старение организма либо по кумулятивному старению всех органов, либо по самому слабому (постаревшему) органу. Для этого желательно разработать тест который по транскриптому, метаболому крови определял биологический возраст каждой ткани(органа). Для того чтобы подсчитать как стареет организм было бы полезно составить модель организма человека, который по главным показателям работы всех органов считывал их биологический возраст и строил прогноз дожития, и появления возрастных заболеваний.

Возраст-зависимые изменения организма для мозга выглядит так инволюции тимуса, стареющий гипоталамус, нарушение формирования синапсов, усвоения железа, метаболизма липидов и моноаминов, изменение концентрации внеклеточного кальция. Все главные факторы старения актуальны и для мозга: воспаление, нарушение синтеза белков и дисфункция митохондрий.


Гидра

Биомаркеры старения
Возраст хронологический отмечает сколько нам лет по паспорту, а возраст биологический определяет нашу молодость и здоровье. Для чего нужны биомаркеры старения — Человек живет в развитых странах до 80 лет, это уже очень долго, по сравнению среднем временем жизни 100 лет назад. Мы не можем протестировать каким образом подействовала терапия на человека при клинических испытаниях, продлило она ему жизнь или нет, если у нас нет панели хороших маркеров, например по анализу крови (метаболому или транскриптому)говорящих что сейчас человек здоров или прожил 37 среднестатистических лет. И насколько терапия снизила темп скорости старения (еще один показатель — rate of aging). Также хорошим показателем является отклик на терапию (Если у нас есть когорты и мы можем сравнивать с другими пациентами). Поэтому биомаркеры старения являются строго необходимым показателем, для оценки результатов геропротекторов.

Устоявшиеся биомаркеры старения на сегодня такие: длина теломер у лейкоцитов, клиренс креатинина, холестерин липопротеинов высокой плотности, общий холестерол, количество белых кровянных тельц, высокочувствительный С-реактивный белок, hs-CRP, Триглицериды, азот мочевины, Аполипопротеин B\ Аполипопротеин A1, Индекс массы тела, Гликированный гемоглобин, или гликогемоглобин, Среднее артериальное давление

Также хорошо показали себя в предсказывании хронологического возраста с ошибкой всего лишь в 2 года эпигенитические 353 маркера метилирования днк Steve Horvath
Изменение экспресии генов человека (транскриптом) при старении можно посмотреть здесь.

Теперь если у нас есть данные транскриптома (100$ цена транскриптома крови) или метаболома крови есть два хороших алгоритма вывести биологический возраст. Натренировать сеть глубокого обучения — в этом исследовании из 60000 образцов данных типичной биохимии крови, выводиться биологический возраст и пол. 6 Лет средний разброс результатов получили.Ансамбль DNN вывел пять самых значимых показателей — альбумин, глюкоза, щелочная фосфатаза, мочевина и эритроциты.

Пойти брутфорсом и выбрать из 1000 анализов крови 20 самых похожих на наш анализ, после подсчитать средний возраст этих 20.

Комбинаторный взрыв: как множество маленьких терапий превратить в одну мощную.
Нам уже известно впечетляюще много о старении, и о терапиях способных его замедлить.
На уровне молекулярном происходит перекисное окисление липидов мембран, неферментативное гликолизирование, прекрестные сшивки между мембранами, мутации в ДНК — мы можем CRISPR исправлять наиболее частые мутации, изобрести нетоксичные молекулы разбивающие глюкозепан. Или средства сглаживающие токсичность разбивателя глукозепана.

Также CRISPR может помочь внести изменения в геном человека, чтобы сделать его более похожим на геном долгожителей.

Исследование ядерного генома долгожителей (в возрасте более 90 лет) выявило связь продолжительности жизни с аллелями генов APOE и EBP1. Вариант rs4420638 в гене ApoE, регулирующем соотношение плохого и хорошего холестерина в крови, резко увеличивает риск смертности от всех возраст-зависимых причин. Напротив, носители однобуквенной замены rs2149954 (T) в гене EBP1, участвующем в передаче внутрь клетки сигналов от гормоноподобных белков – факторов роста, имеют сниженный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Избавляться от мусора внутри клеток можно, разрабатывая новые ферменты, удаляющие мусор из клеток.

На уровне Клетки старение проявляет себя сдвигом экспрессии генов.
Это можно лечить изменяя экспрессию генов к молодому состоянию ураганом малых молекул. (Тестирование отдельных молекул на изменения экспрессии производиться такими программами как LINCS).
Повреждение митохондрий — восстанавливать мощными антиоксидантами такими как ионы скулачева.
Накопление липофусцина — Можно лечить Синтезом низкомолекулярных активаторов лизосомальных ферментов для расщепления липофусцина
Гиперфункция PI3K, nf-kb, mTOR — подавляется геропротекторами

На уровне Ткани старение проявляет себя через Клеточное старение, Избыточный Апоптоз, нарушение межклеточных коммуникаций, утрата воспроизводства стволовых клеток — лечится терапией стволовых клеток и сенолитиками.

Тромбы в сосудах — лечатся и предотвращаются магнитотромботической системой тут.

Потеря чувствительности клеток гипоталамуса к гомеостатическим сигналам. — Гипоталамус это небольшой нейроэндокринный участок мозга, связывающем функционально сенсорные входы нервной системы с эндокринной системой и управляющем процессами роста, обмена веществ и размножения. Лечится Клеточной терапией стволовыми клетками.

На уровне организма старение выражает себя через хронические воспалительными процессами — что можно лечить аспирином и другими препаратами того же класса.А также сдвиг гормонального фона, меньший уровень тестостерона и экстрогена, Нарушение циркадных ритмов — решается гормонотерапией и правильным сном.

Вывод таков, что уже мы знаем сногсшибательно много о процессах внутри клетки и организма, и то как влиять на них. Остается очень сложно построить модель организма, на которой можно исследовать комбинации терапий, но при наличии статистически значимого количества людей принимающих терапии против старения и регулярно сдающих кровь на биомаркеры старения мы сможем следить за откликом на лечение у тысяч людей. Причем сам отклик на терапию тоже является биомаркером старения.

Проблема, что данных слишком много — и надо как-то выработать комплексную успешную терапию.Но к сожалению у таких терапий как использование индуцированных стволовых клеток невозможно подсчитать эффективность. Поэтому вся надежда на эффективные биомаркеры старения и масштабные клинические испытания комплексных терапий на человеке. Тут представлены 25 идей для продления жизни, в том числе набор перспективных геропротекторов. Представьте а что будет, если одновременно испытать все геропротекторы (там есть те, что нет в базе geroprotectors.org, то есть они статистически не значимы оказались (меньше 5% продление жизни). Но это не значит что если сложить даже 1-3 % увеличение продолжительности жизни, данное грелином+ эстроген для самок — не значит что они не сработают) описанные в этой монографии.

Активисты продления жизни в США и России
RAAD festival — это самое большое собрание энтузиастов радикального продления жизни.

В России активисты представлены Фондом Наука за продление жизни. Они кстати организуют первые в истории Клинические испытания геропротектора. О чем вы можете прочитать внизу. Почти каждый день обновляется блог fightaging.org — там много информации по последним научным открытиям, комментирование научных статей, в целом они поддерживают программу SENS Обри де Грея. Еще существует приз Мафусаиловой мыши — которым награждается исследователь больше всего продлившее максимальную продолжительности жизни лабораторной мыши.

У сообщества трансгуманистов есть собственный сайт краундфандинга с успешно завершившимися двумя сборами средств: Тестирование сенолитиков на мышах и перенос митохондриального генома внутрь ядра клетки
Журнал Лонгевити репортер, там относительно редко публикуют статьи по заболеваниям связанным со старением.

Недавно в Москву приезжала Лиз Пэрриш и вызвала волну споров по принятой ей генной терапии, принимала ли она hTERC ген необходимый для достройки теломеразы, достаточен ли процент увеличения длины теломер 9%, по проведенному в одной и той же лаборатории тесту и покрывает ли он ошибку в 10% от теста к тесту разными методиками и лабораториями. Сама она утверждает что ее гены омолодились и снизилась вероятность рака.

Существует зонтичная организация для всех партий продления жизни в мире — longevityalliance.org. В частности в России существует группа Партии Продления жизни с 2.5 тысячами участников.

Недавно вышли очередные книги профессора Москалева: Потенциальные геропротекторы и Биомаркеры старения.

А это выдержка из книги 120 лет жизни – только начало.Как победить старение? Про пренебрежимы стареющие виды — то есть те животные вероятность умереть которых не растет с возрастом.

В список пренебрежимо стареющих видов сегодня законно входят гренландский кит – максимальная продолжительность жизни (МПЖ) которого достигает 211 лет, алеутский морской окунь – МПЖ 205 лет, флоридская коробчатая черепаха –138 лет, морской ёж Красного моря – 205 лет, двустворчатый моллюск исландская циприна – 507 лет. Даниэл Мартинес в своей работе 1998 года показал, что потенциальным бессмертием обладают пресноводные гидры (Hydra sp.). Гидры – маленькие пресноводные полипы, дальние родственники кораллов, актиний и медуз. Особи, размножающиеся почкованием, в течение четырехлетнего эксперимента постоянно росли, их репродуктивная способность не снижалась и они не умирали. Однако, как показал другой ученый, Стивен Остад, процесс полового размножения гидр все-таки вызывает возраст-зависимую смертность и физиологические признаки старения.

Перечень стартапов, цель которых связана с борьбой со старением или здоровым долголетием. Российская GERO, которая разрабатывает теорию 4 главных влияний на старение: эффективный размер генома, эффективная связанность генома, скорость оборот белков, степень репарации ДНК. Вот их недавняя статья arxiv.org/abs/1502.04307, посвященная закону Гомперца — Ускорение вероятности смерти организма с возрастом.

Для инвестиций в области продления жизни обращайтесь в компанию ivao.com.

А если вы хотите принять участие в клинических испытаниях геропротекторов (прежде всего метформина), то обращайтесь в Фонд — «Наука за продление жизни».

По материалам: Geektimes

Российские ученые при помощи искусственного интеллекта выявили список потенциальных средств против коронавируса

Экспертами компании Gero, являющейся резидентом Кластера биомедицинских технологий Фонда «Сколково», при помощи искусственного интеллекта найдено восемнадцать потенциальных действующих веществ против коронавируса. Поиск осуществлялся по базе существующих лекарств и экспериментальных препаратов, ранее прошедших клинические исследования. 

ИИ были исследованы десятки тысяч профилей экспрессии генов в ответ на лекарственные воздействия с целью выявления лекарств, которые способны оказать максимальный эффект против репликации широкого спектра вирусов, включая короновирусы SARS-Cov и SARS-Cov-2.

В аннотации к опубликованной по данной теме статье основатель компании Gero Пётр Федичев написал: «Мы использовали глубокую нейронную сеть для поиска противовирусных препаратов-мишеней среди экспериментальных и одобренных лекарств с потенциальной активностью против болезней, порождённых коронавирусом. Для достижения этой цели мы искали признаки экспрессии генов молекулярных возмущений, наиболее близких к эффектам нокаута гена COPB2, поскольку COPB2 необходим для репликации генетически сходного вируса SARS-CoV. Большинство наиболее эффективных молекул уже были предложены для использования в качестве противовирусных препаратов широкого спектра действия. Один из утверждённых препаратов из списка, нитазоксанид, недавно продемонстрировал активность против SARS-CoV-2.»

Более подробно об этом специалисты могут прочитать в научной работе, размещённой в открытом доступе ResearchGate. Там же можно ознакомиться со списком обнаруженных препаратов.

Среди выявленных средств, ранее разрабатываемых для лечения других заболеваний, шесть препаратов одобрены, три отозваны, девять находятся на стадии клинических испытаний.

Часть предлагаемых для включения в схему лечения препаратов давно изучены и проверены в клинической практике, они уже прошли регистрацию в ряде стран и применяются в медицине или ветеринарии. Другие продемонстрировали эффективность в лабораторных моделях коронавирусной инфекции (вирусы SARS-CoV и SARS-CoV-2). Противовирусное действие ряда препаратов ещё не было исследовано. Кроме того ИИ предложил два лекарства — Niclosamide и Nitazoxanide из числа рекомендованных для экспериментального лечения пациентов с коронавирусной инфекцией во Франции, Niclosamide также применялся врачами в Сингапуре.

В перечень потенциально эффективных лекарств дополнительно включено несколько сенолитиков. Сенолитики (молекулы, которые «убивают» так называемые сенесцентные или повреждённые клетки) попали в центр внимания учёных и биотехнологической индустрии благодаря своему потенциалу в лечении геронтологических заболеваний и торможения процессов старения. Возможно, что использование сенолитиков для лечения вирусных инфекций приведёт к решению главной проблемы сегодняшней пандемии — защиты организма наиболее уязвимой группы пожилых и страдающих хроническими заболеваниями пациентов.

Опубликованный российскими учеными список должен послужить основой для немедленного лабораторного тестирования и клинических исследований.

«Принимая во внимание чрезвычайный характер ситуации, а также юридический и регуляторный статус ряда предложенных препаратов, при подтверждении их противовирусной активности в лаборатории, существует незамедлительная возможность приступить к клиническим испытаниям против COVID-19. Мы также приглашаем к сотрудничеству фармацевтические компании и организации здравоохранения для реализации этого проекта», призывает Пётр Федичев.

По всему миру сотни вирусологов борются за поиск лекарств, которые могут быть эффективными для лечения людей, инфицированных коронавирусом.

 В рамках амбициозного международного сотрудничества исследователи определили 50 препаратов, которые требуется протестировать. Некоторые учёные ищут средства, которые атакуют сам вирус. Другие исследовательские группы сосредоточились на том, чтобы отыскать лекарства, которые защитят белки, от которых зависит развитие и размножение коронавируса, в наших собственных клетках. Но в обоих случаях должны учитываться важные этические решения, например, можно ли назначить лечение с побочными эффектами.

Недавно Всемирная организация здравоохранения объявила о запуске «Солидарности», всемирного исследования наиболее перспективных препаратов для лечения Ковид-19. В их число вошли:

  • ремдесивир (код разработки GS-5734), входящий в программу антиретровирусного лечения Эболы;
  • хлорохин и гидроксихлорохин — оба противомалярийные средства;
  • ритонавир, применяемый при лечении ВИЧ;
  • интерферон, показавший эффективность в лечении гепатита С.

 Вашингтонский исследовательский институт Кайзер Перманенте в Сиэтле и Китайская академия военно-медицинских наук на прошлой неделе объявили о начале испытаний на людях новых возможных вакцин. Около 30 других исследовательских групп по всему миру работают над вакцинами.

Но, по оценкам ВОЗ, вакцина не будет готова до июня 2021 года. Существуют требования, которые необходимо соблюдать. Золотой стандарт для такого рода исследований — клиническое испытание — введение вакцины большому количеству людей в контролируемых условиях и измерение её эффекта. Обычно исследователи ждут 14 месяцев, чтобы проконтролировать эффективность и возможные побочные эффекты — вот почему, возможно, придётся подождать до следующего лета. Испытания коронавирусной вакцины сталкиваются со следующей дилеммой: людям нужно быстрое лечение, но они также должны быть уверены, что лекарство будет работать. Наихудшим результатом для медицинской промышленности станет вакцина, которая либо не работает, либо, что ещё хуже, является вредной или имеет побочные эффекты. Во всём мире вера в вакцины уже на рекордно низком уровне.

Однако даже многообещающие возможные методы лечения могут оказаться неэффективными или даже вредными. Ремдесивир, хлорохин, ритонавир и интерферон имеют серьёзные побочные эффекты, в том числе нарушения ритма сердца.

Одним из способов открытия вакцин является умышленное заражение человека, чтобы посмотреть, как вирус ведёт себя, и использовать эти доказательства для поиска наиболее перспективных вакцин. Во время предшествующих эпидемий здоровые люди намеренно заражались гриппом, простудой, брюшным тифом, малярией, лихорадкой денге и стрептококковыми инфекциями для изучения этих болезней и ускорения разработки вакцин и методов лечения.

 Аналогичные испытания были предложены по самозаражению Covid-19. HVIVO, группа клинических исследований в Лондоне, привлекла более 20 000 добровольцев, желающих заразиться более лёгким коронавирусом, который не вызывает серьезных симптомов. Каждому из них заплатят £ 3500. Однако полезность изучения родственного вируса может быть ограничена.

Были высказаны предположения о проведении исследований с заражением молодых участников с более низким риском осложнений Covid-19. Это сопряжено с опасностями и глубокими этическими последствиями, но может спасти тысячи жизней. По данным на 26 марта: заражены 471 тысяча человек, 21 тысяча скончались, 114 тысяч выздоровели.

Другой альтернативой стал призыв на работу людей с низким уровнем риска, которые в любом случае могут подвергнуться воздействию Covid-19 для испытаний вакцин. Польза от этого будет состоять в получении большой выборочной группы, что поможет определить, можно ли проводить лечение для больших групп населения. Из зарубежных источников стало известно, что тестирование вакцины в Китае могут проводиться на солдатах без их согласия.

В общей сложности более 100 клинических испытаний десятков потенциальных методов лечения уже начались во многих странах.

В прессе прошли сообщения, что врачи в Китае, Австралии и Индии вылечили пациентов коктейлем из лекарств, которые в основном используются для лечения ВИЧ и малярии. Они также добавили лекарства по своему выбору в смесь, в том числе травяные.

Хотя часть препаратов, имеющих потенциал лечения коронавируса, одобрена для применения при других медицинских показаниях и доступны в аптеках, компания Gero настоятельно просит не заниматься самолечением, а также соблюдать все применимые нормы, включая правила использования препаратов не по назначению (off-label).

Справочная информация

Gero — российско-сингапурская группа компаний, разрабатывающая новые лекарства против самых сложных болезней с использованием искусственного интеллекта для анализа больших биомедицинских данных. С результатами исследований можно ознакомиться на сайте https://gero.ai/COVID-19. Среди недавних публикаций Gero по репозиционированию (применению известных лекарств в новых терапевтических целях) с использованием машинного обучения против старения недавно была названа самой популярной работой 2019 года в журнале Nature Research - Scientific Reports. В 2019 года Gero также была признана в числе ведущих компаний в области ИИ наравне с Google и IBM. Gero сотрудничает с исследователями из ведущих Гарвардской медицинской школы, Массачусетского Технологического Института, Университета Эдинбурга, Национального университета Сингапура, Центра лечения онкологии Розвелл Парк и других мировых центров, специализирующихся на разработке новых терапий. ИИ платформа Геро в настоящее время активно задействована в процессах, включающих разработку новых и репозиционирование известных лекарств, а также в системах поддержки клинических решений врачей. Инвесторами Gero являются серийные предприниматели из сферы фармацевтического бизнеса и IT технологий, в том числе с историей продаж созданных компаний в Facebook, Google и Mail.ru

По материалам СМИ подготовила Надежда Данилова

Разработан новый класс лекарств, направленный на удлинение продолжительности жизни

Группа исследователей из TSRI (The Scripps Research Institute) обнаружили новый класс лекарств, которые существенно замедляют процессы старения в экспериментах на животных. Результаты исследования были опубликованы 9 мая в журнале «Aging Cell». Ученые назвали новый вид лекарств «сенолитики» (от латинского Senilis, старческий).

«Мы делаем сейчас первый шаг в направлении удлинения жизни и излечения болезней, связанных с возрастом, – утверждает профессор Paul Robbins, который совместно с профессором Laura Niedernhofer и провел это исследование на базе Скриппсовского исследовательского института. – Когда сенолитические вещества, комбинацию которых мы обнаружены, будут применены в клинике, нас ждут потрясающие результаты».

«Прототипы обнаруженных нами сенолитических агентов более чем доказали свою способность бороться с проявлениями возраста, – поддерживает Роббинса профессор James Kirkland из Mayo Clinic, который тоже принимал активное участие в исследовании новых лекарств. – Они могут реально предотвращать, ослаблять или полностью сводить на нет проявления различных хронических заболеваний или нарушений, причем сразу комплексно».

«Стареющие» клетки – клетки, процессы деления в которых прекратились, – накапливаются с течением времени и ускоряют процессы старения в организме. В эксперименте на мышах удалось добиться увеличения «здорового периода», т.е. времени жизни без болезней, путем уничтожения этих клеток, и ученые полагают, что аналогичный подход к лечению применим и для людей. Вопрос в том, как именно определить «стареющие» клетки и не повредить всем остальным.

Группа исследователей, работавшая над этой проблемой, предположила, что разгадка лежит в стойкости «стареющих» клеток к воздействию стресса и повреждений. При анализе их жизнедеятельности выяснилось, что гипотеза была правильной – «стареющие» клетки, так же как клетки новообразований, используют механизмы уклонения от апоптоза (плановой клеточной смерти). Понимание механизма этих процессов помогло определить кандидатов для лечения негативных последствий старения – противоопухолевого препарата дасатиниба (Sprycel, входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов) и кверцетина, натурального компонента, используемого как биодобавка с выраженным антигистаминным и противовоспалительным эффектом. Тесты, проведенные на клеточном материале, показали, что оба препарата достоверно увеличивают смертность «стареющих» клеток, причем каждый из них имеет свои сильные стороны. Дасатиниб уничтожает «стареющие» клетки-предшественники жировой ткани, в то время как кверцетин более эффективен в отношении клеток-предшественников эндотелия и костного мозга. В комбинации препараты работают максимально эффективно.

Следующим шагом были опыты на животных. «Мы обнаружили, что использование препаратов у мышей значительно удлиняет их «здоровый период», улучшает функции сердечно-сосудистой системы, увеличивает толерантность к нагрузкам, уменьшает проявления остеопороза, – рассказывает Niedernhofer, чьи опыты на животных были использованы в исследовании. – У некоторых особей таких результатов удалось добиться даже после одного курса лечения».

У старых мышей наблюдалось улучшение функций сердечно-сосудистой системы уже через 5 дней после однократного приема лекарств. Такой же однократный прием улучшал толерантность к нагрузкам у животных, которые были ослаблены противораковой радиационной терапией. Эффект наблюдался как минимум семь месяцев после лечения. Периодический прием лекарств удлинял «здоровый период», убирал симптомы, связанные с процессами старения, остеопороз и дегенеративные процессы в спинном мозге.

Кверцетин продлевает жизнь, убивая старые клетки

Флавоноид кверцетин свойства, применение, инструкция. Кверцетин или рутин улучшают работу почек, здоровье сердца, предупреждают рак, предупреждают дряхлость, улучшают выносливость, лечат остеопороз костей, продлевают жизнь, отодвигают наступление старости.

Кверцетин продлевает жизнь, убивая старые клетки

Стареющие клетки связаны с болезнями старости, такими как почечная недостаточность и сахарный диабет 2-го типа. В последние годы накапливаются данные исследований о том, что кверцетин, способен уничтожать стареющие (сенесцентные) клетки и продлевать жизнь животным.

Кверцетин продлевает период здоровой жизни (исследование 2011 года)

В 2011 году было показано, что устранение стареющих клеток с помощью кверцетина может отсрочить возраст зависимые заболевания у мышек и продлить период здоровой жизни. Правда, это исследование было выполнено на мышах, которые имели мутации, вызывающие преждевременное старение. И поэтому до 2016 года было непонятно будет ли данный эффект распространяться на мышек с нормальным старением, и будет ли это вообще продлевать жизнь обычным мышкам.

Ссылка на исследование 2011 года

  • www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature16932.html

Кверцетин продлевает не только период здоровой жизни, но и продлевает саму жизнь (исследование 2016 года)

Стареющие клетки утрачивают способность к делению, а значит к обновлению. Дазатиниб уничтожает стареющие клетки - предшественники адипоцитов, а кверцетин более эффективен для уничтожения стареющих эндотелиальных клеток и стареющих стволовых клеток костного мозга. Так исследование 2011 года показало, что еженедельная чистка организма мышей от стареющих клеток с помощью кверцетина (особенно вместе с Дазатинибом) имеет множество положительных эффектов для здоровья и продлевает жизнь:

  • улучшение работы почек
  • лучшее здоровье сердца
  • лучшая стрессоустойчивость
  • такие животные реже болеют раком (рак обнаруживается в более позднем возрасте)
  • продление жизни мышам на 20-30%
  • улучшение состояние мышц и предупреждение дряхлости (предупреждение саркопении)
  • омоложение иммунитета
  • улучшение выносливости
  • лечение остеопороза костей (хрупкости костей)

А исследование 2016 года показало, что уничтожение стареющих клеток с использованием трансгенного Гена самоубийства вызывает такие же эффекты и продлевает жизнь мышек с нормальным старением на 20-30%. Это ещё не окончательное доказательство целесообразности использования кверцетина и других сенолитиков для продления жизни, но очень похоже, что скоро это будет большим прорывом в науке.

Ссылки на исследования кверцетина для чистки организма от стареющих клеток

  • www.nature.com/news/destroying-worn-out-cells-makes-mice-live-longer-1.19287
  • http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12344/abstract

Кверцетин продлевает жизнь, убивая старые клетки

Кверцетин обладает способностью усиливать биодоступность многих лекарств

Кверцетин мощный ингибитор P-гликопротеина. Что это нам даёт? P-GP (P-гликопротеин или белок множественной лекарственной резистентности) — это белок, который есть у животных для защиты от ядовитых веществ — в том числе для защиты от лекарств. P-GP мешает лекарствам полностью проявить свои лечебные свойства. Некоторые виды рака вообще увеличивают уровень белка Р-GP, оказывая, таким образом, сопротивление к лекарственному лечению. Если устранить эту защиту, то можно будет значительно снижать дозировки антираковых лекарств, добиваясь того же действия, как и при более высоких дозах. А это очень полезно — ведь чем меньшую концентрацию лекарства мы используем, тем меньше вреда причиним нашему организму этим лекарством.

Ссылки на источник:

  • https://en.wikipedia.org/wiki/P-glycoprotein

Кверцетин, снижая активность белка P-GP, резко увеличивает количество доставки любых лекарств от злокачественных опухолей в головной мозг. И это очень заметно повышает шансы на выживание и полное излечение при устойчивых к лекарствам видах опухолей мозга.

В кишечнике также есть белок P-GP. Это сильно снижает всасывание многих таблеток. И кверцетин может усилить их биодоступность.

Кверцетин улучшает толерантность к физической нагрузке

Кверцетин улучшает выносливость спортсменов и производительность у людей тяжёлого физического труда.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19211721

Как ещё можно замедлить накопление стареющих клеток

Уменьшить скорость накопления стареющих клеток можно, избегая гиперактивации Инсулин подобного Фактора Роста ИФР-1 (подробно об этом можно прочитать здесь), либо периодическое стимулирование аутофагии (об аутофагии можно прочитать здесь).

 Ссылки:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3166214/
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24055102

Как продлевать жизнь и замедлять старение с помощью кверцетина

Биодоступность (усвоение организмом) кверцетина мала, но её можно увеличить с помощью пектина, который содержится в яблоках. Пектин из яблок может повысить биодоступность кверцетина путем изменения метаболической активности кишечной флоры.

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18034749
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19292474

Но ведь кверцетин можно получать и из рутина. А рутин гораздо дешевле.  И вообще рутин лучше кверцетина. Кверцетин усваивается быстро и быстро выводится. Рутин дольше усваивается. И применение рутина обеспечивает в разное время суток различные мощные эффекты: сначала уменьшение гликирования белков и снижение системного воспаления, а уже позже и уничтожение стареющих клеток.

Биодоступность кверцетина из рутина подтверждена экспериментально. Так 6-недельное рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование на людях показало, что 500 мг рутина значительно повышало уровень кверцетина в плазме.

Ссылка на исследование о получении кверцетина из рутина:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11083486

Рутин, судя по исследованиям, нужно принимать в дозировке 5 мг на 1 кг веса тела 1 раз в неделю. Так для человека весом 85 кг х 5 = 425 мг 1 раз в неделю в один приём вместе с яблоками, как источником пектина.

Дешёвый, но хороший рутин можно купить в интернете по ссылке - Now Foods, Рутин, 450 мг, 100 капсул на растительной основе. Этого хватит на полтора года. Дешевле рутин мне найти не удалось. Если читатель найдёт дешевле, то просьба сообщить в комментариях к статье. Рутину Российского производства доверять не советую. В России почти все БАДы - это пустышки, а стоимость вряд ли будет меньше. Если в аптеках будет рутин из США или из Европы, то можно его покупать.

Рутин защищает от старения, связанного с метаболической дисфункцией.

  • Рутин защищает желудок от гастрита
  • Защищает печень от неалкогольного стеатогепатита, снижает уровень ферментов печени АЛТ и АСТ, защищает от стеатоза печени, фиброза и жирового гепатоза печени. Рутин может обратить вспять инсулино резистентность печени. Тормозит воспаление в печени.
  • Предупреждает сахарный диабет 2-го типа, а иногда даже обращает сахарный диабет 2-го типа вспять.
  • Рутин также защищает организм от одной из важных причин старения - гликирования белков.
  • Рутин может обратить вспять некоторые нездоровые состояния сердца при метаболическом синдроме: тормозит воспаления в сердце, защищает от гипертрофии левого желудочка сердца.
  • Рутин уменьшает жир вокруг талии.
  • Рутин снижает уровень холестерина в крови.
  • Лечение рутином приводит к постепенному снижению артериального давления.
  • Рутин защищает от атеросклероза, улучшая эндотелиальную функцию.

Ссылки на исследования: 

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24879037
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21508207
  • http://jn.nutrition.org/content/141/6/1062.long
  • http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2016/FO/C5FO01036E

Рутин в дозировке 1,5-2 г в день при лечении в течение 5-ти лет показал способность лечить венозную недостаточность и отечность ног. Рутин в дозировке 1,5 г в сутки в течение 3-4 недель показал эффективность для лечения ишемии нижним конечностей.

Ссылки на исследования: 

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1282862
  • http://ang.sagepub.com/content/59/1_suppl/14S
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12143943
  • http://ang.sagepub.com/content/53/4/391

Рутин подавляет воспаление в нервных клетках головного мозга, задерживая старение мозга и, предупреждая болезнь Альцгеймера. Кроме того, рутин может также улучшить ряд вторичных повреждений головного мозга, таких как отек головного мозга, разрушение гематоэнцефалического барьера, неврологического дефицита и гибели нейронов.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26869040
  • http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11064-016-1863-7
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24512768

Материал данной статьи носит лишь информативный характер и не может быть использован, как инструкция для омоложения иммунитета без согласования с Вашим лечащим врачом.


Каждую неделю публикуются интересные открытия, и появляются эффективные средства для продления жизни. Наука развивается всё быстрее. Рекомендуем Вам стать подписчиком на свежие статьи блога nestarenie.ru, чтобы ничего не пропустить.

Уважаемый читатель. Если Вы считаете статьи данного блога полезными и хотите, чтобы эта информация была открыта всем, то можете помочь в развитии блога, уделив этому около пары минут Вашего времени. Для этого пройдите по ссылке. 

Рекомендуем также прочитать:

  1. Лечение остеохондроза шейного отдела позвоночника
  2. Новая книга известного учёного в области старения Москалёва Алексея (доктора биологических наук) о том, как победить свой возраст.
  3. Подробная программа омоложения организма.
  4. О том, как с помощью питания предупредить рак.
  5. Сартаны - возможно, самое мощное лекарство от старости.
  6. Витамин К способен уменьшить смертность на 43%
  7. Глюкозамин Сульфат эффективно продлевает жизнь и защищает от многих видов рака.

# 018: Обзор всех сенолитических компаний. - Натан Ченг

📡 В этом выпуске Longevity Marketcap Telemetry
  1. Последняя неделя в Longevity

  2. Longevity Futures

  3. Обзор всех компаний с ограничением ответственности

Ничто из этой информации не должно восприниматься как финансовый совет. Это только для образовательных целей.

Специальное примечание:

  • SENS Research Сбор средств: Несколько известных доноров (включая Джима Меллона и Майкла Антонова) сделали соответствующих пожертвований x3 (!) До конца года.SENS проводит невероятные фундаментальные исследования и исследования в области долголетия / борьбы со старением. Пожалуйста, рассмотрите возможность пожертвования - ваше пожертвование будет увеличено в 3 раза! Доходность фундаментальных исследований невозможно переоценить.

-Натан Ченг @realNathanCheng

LongevityMarketcap.com // LongevityList.com // BiohackStack.com

📝 Последняя неделя в Longevity
  • BioAge за машинное обучение Kristen C серии приносит $ 90 млн. Стартап по открытию лекарств и биомаркерам старения привлек 90 миллионов долларов в раунде серии C от a16z, Longevity Fund, Elad Gil и других.BioAge намерена довести свои производные от платформы препараты BGE-117 и BGE-175 до Фазы 2 испытаний в первой половине 2021 года.

  • Rubedo Life Sciences привлекает 12 миллионов долларов на посевной раунд . В посевном раунде участвовали Khosla Ventures, Longevity Fund и Refactor Capital.

  • Elevian привлекает финансирование в размере 15 миллионов долларов США. Elevian разрабатывает рекомбинантный GDF11, белок, который экспрессируется в крови молодых животных и обладает потенциальными регенеративными / антивозрастными свойствами.В финансировании участвовали Prime Movers Lab, Bold Capital Partners, For Good Ventures, Kizoo Ventures, Lauder Partners, Longevity Fund и другие.

📅 Фьючерсы на долголетие
  • 19 декабря 2020 года: Обри де Грей в прямом эфире с вопросами и ответами на / r / Futurology.

  • 26–28 января 2021 г .: 3-я ежегодная конференция по терапии долголетия. Будут представлены докладчики из Unity Biotechnology (Нед Дэвид), SENS Research Foundation (Обри де Грей), Insilico Medicine (Алекс Жаворонков), Alkahest, Stealth BioTherapeutics, Lineage Cell Therapeutics, Rubedo Life Sciences, Rejuversen, Лаура Деминг и другие.Онлайн. Стоимость: 1099 - 1899 долларов.

Ищете работу в сфере долголетия? Посетите longevitylist.com

Знакомство со всеми сенолитическими компаниями

Что такое стареющие клетки?

Стареющие клетки - это клетки, которые теряют способность делиться. Эта потеря пролиферации вызвана повреждением клетки, включая:

  1. Хроническое повреждение (старение): повреждение ДНК, окислительный стресс, эпигенетический стресс, эрозия теломер и т. Д.Примечательно, что соматические клетки могут делиться только конечное число раз, прежде чем их теломеры укорачиваются до критической длины. ( см. предел Хейфлика, исключения: стволовые клетки, раковые клетки, клетки, экспрессирующие теломеразу и т. Д. )

  2. Острое повреждение: Физические повреждения и раны, активация онкогенов, токсичность (часто от противораковых препаратов), и т. д.

Старые клетки: хорошо и плохо.

Старые клетки полезны для вас. Считается, что старение - это развитый клеточный механизм, который предотвращает разрастание поврежденных клеток в виде рака.Старые клетки также играют важную роль в заживлении ран и в раннем развитии плода.

Старые клетки вредны для вас. Поврежденные клетки обычно подвергаются апоптозу (самоубийству) или очищаются иммунной системой. Но некоторые стареющие клетки могут избежать клиренса и со временем накапливаться. Это вредно для окружающих тканей, потому что стареющие клетки все еще метаболически активны и имеют аномальную экспрессию генов (из-за повреждения). Стареющие клетки секретируют множество факторов, известных как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP ), которые могут вызывать воспаление, фиброз и способствовать развитию рака.

Что наиболее важно, есть убедительные доказательства того, что стареющие клетки связаны с возрастными заболеваниями и являются основной причиной старения .

Антивозрастная терапия, направленная на стареющие клетки

Знаковое открытие лаборатории Яна ван Дерсена (Mayo Clinic. Baker et al, 2016) продемонстрировало, что удаление стареющих клеток с помощью трансгена может обратить вспять фенотипы старения и увеличить среднюю продолжительность жизни у мышей естественного возраста.

Этот прорыв привел к огромному количеству исследователей и компаний, разрабатывающих антивозрастные препараты, нацеленные на стареющие клетки.Их усилия можно разделить на два подхода:

  1. Сенолитики : методы лечения, убивающие стареющие клетки.

  2. Senomorphics : методы лечения, которые модулируют стареющие клетки и их SASP.

К сожалению, универсальных биомаркеров стареющих клеток не существует. Стареющие клетки неоднородны по экспрессии генов и секреторному фенотипу SASP.

И что еще более усложняет ситуацию, современные биомаркеры, используемые для нацеливания на стареющие клетки, также можно найти в некоторых здоровых клетках.Основная задача сенолитиков состоит в том, чтобы создать терапию, которая могла бы убить достаточно плохих стареющих клеток, не убивая слишком много нормальных клеток. - по сути, та же проблема при раке.

На сегодняшний день в испытаниях на людях было дозировано в общей сложности три сенолитических препарата для лечения заболеваний путем клиренса стареющих клеток. Есть обнадеживающие признаки того, что эти препараты могут работать - или, по крайней мере, они могут очищать стареющие клетки у людей (см. Испытание фазы 1 клиники Майо для дазатиниба и кверцетина, Hickson et al.2019).

Обзор всех сенолитических компаний

Эли Долгин недавно написал в Nature отличную статью о примерно двух десятках компаний, разрабатывающих методы лечения стареющих клеток.

В этой статье я рассмотрю эти компании более подробно, чтобы определить, какие из них наиболее перспективны. На данный момент публичной является только одна компания (Unity Biotechnology), но по мере продвижения к клиническим испытаниям неизбежно станут публичными компании.

Как инвестор в индустрию долговечных биотехнологий, вы должны ознакомиться с этими компаниями - сенолитики - один из самых популярных подотраслей.Фундаментальная биология стареющих клеток убедительна, и я считаю, что по крайней мере одна сенолитическая компания добьется определенного успеха.

Список компаний:

  • Рыночная капитализация: 314 миллионов долларов

  • Дата создания: 2011, IPO 2018

  • Модальность: Маломолекулярные препараты

    • UBX1325 // Диабетический макулярный отек // Фаза 1

    • UBX1967 // Глазные болезни // Доклинические испытания

      • Ингибитор Bcl-xL (семейство Bcl-2)

      • Альтернатива Fast-Follow UB1325, возможна отдельная разработка

    • UBX0101 (Nutlin 3a) // Остеоартрит (колено) // Фаза 2 ( не удалось )

    • Preclinical Neurology pipeline (TBD)

    • 0

    • Lab
    • : Ян ван Дерсен (клиника Майо), Джудит Кампизи (Институт Бака)

    • Учредители: Натаниэль Дэвид, Ян ван Дерсен , Джудит Кампизи, Даохун Чжоу

    • Известные инвесторы: Longevity Fund, Bezos Expeditions, Founders Fund, ARCH Venture Partners

    • Ссылки:

    Общие примечания

    03

  • beare отрасли : Unity Biotechnology была первой компанией, производящей сенолитики, а также единственной компанией, выпускающей сенолитики, на сегодняшний день.Они получили 200 миллионов долларов венчурного финансирования и привлекли 85 миллионов долларов на IPO.

  • Текущая стратегия Unity Biotechnology перепрофилирует низкомолекулярные противораковые препараты для очистки стареющих клеток с помощью ряда различных путей апоптоза (MDM2, Bcl-xL).

  • Первый препарат Unity, UBX0101, потерпел неудачу в испытании фазы 2 для лечения остеоартрита в августе 2020 года. После этого акции упали на 66%.

  • В настоящее время компания сосредоточена на своей офтальмологической программе с испытанием Фазы 1 для диабетического макулярного отека (UBX1325), начатым в октябре 2020 года.

Истоки и финансирование

  • Компания была основана на открытиях лаборатории ван Дерсена в клинике Майо и лаборатории Кампизи в институте Бака, которые продемонстрировали, что удаление стареющих клеток может увеличить продолжительность жизни мышей и фенотипы обратного старения (Baker et al, 2016, Chang et al., 2016).

  • Натаниэль Дэвид, соучредитель: Серийный биотехнологический предприниматель, ранее был соучредителем Kythera Biopharmaceuticals, Syrrx, Achaogen и Sapphire Energy.Успешно использовали в косметических средствах против рака, чтобы вызвать гибель клеток в жировой ткани (Kythera).

  • Джудит Кампис, соучредитель : профессор биогеронтологии в Институте Бака. Сделал многие фундаментальные открытия в стареющих клетках (биомаркеры, SASP).

  • Ян ван Дерсен, соучредитель: Бывший профессор клиники Майо. Продемонстрировано изменение фенотипа старения с клиренсом стареющих клеток у мышей. Немного драмы: уволен из клиники Мэйо за издевательства.

  • Даохун Чжоу, соучредитель: Профессор фармакодинамики и радиационной онкологии, Университет Флориды.

  • Привлечено 210 миллионов долларов венчурного финансирования от таких знаменитостей, как Джефф Безос, Питер Тиль, ARCH Venture Partners и других.

  • Привлечено 85 млн долларов в результате IPO (2018).

Подробная информация о трубопроводе

  • UBX 1325 Испытание фазы 1 при диабетическом макулярном отеке (DME) , офтальмологическом заболевании, характеризующемся опуханием кровеносных сосудов и макулы сетчатки.Есть доказательства того, что стареющие клетки накапливаются в сетчатке и секретируют SASP, который повреждает эти сосуды (Oubaha et al, 2016, Binet et al, 2020).

    • Доклинические исследования на мышах показали, что UBX1325 избирательно ингибирует Bcl-xL (антиапоптотический белок), удаляет стареющие клетки сетчатки и улучшает сосудистую сеть сетчатки. (Неопубликовано? См. Слайд)

    • Текущий общий объем рынка лечения ДМО составляет ~ 3,7 миллиарда долларов, согласно одной оценке.

    • Текущим стандартом лечения ДМО является терапия против VEGF , которая подавляет рост кровеносных сосудов. Анти-VEGF-терапия требует регулярных инъекций и дает медленный ответ (от нескольких месяцев до года). Сенолитики могут быстро очищать клетки за одну дозу - потенциально лучший способ лечения ДМО.

    • UBX1325, как и UBX0101, также является лекарством от рака. Но UBX1325 нацелен на другой путь стареющих клеток: Bcl-xL .Они лицензировали UBX1325 у Ascentage, которая будет получать гонорары от коммерциализации.

    • Предварительные данные о безопасности и переносимости UBX1325 ожидаются в первом полугодии 2021 года. После завершения Unity инициирует небольшое испытание эффективности в начале 2021/2022 годов со считыванием результатов в середине 2022 года. В этом исследовании будут использоваться объективные измерения прогрессирования заболевания (ОКТ-ангиограмма), которые должны быть гораздо менее подвержены эффектам плацебо, в отличие от их исследования остеоартрита.

    • Если UBX1325 сталкивается с проблемами или кажется неоптимальным (относительно времени пребывания в ткани, воздействия на ткань), то Unity переключится на свою быстродействующую альтернативу UBX1967 (также ингибитор Bcl-xL) для своего офтальмологического трубопровода.

    • Дополнительная информация о Bcl-xL как целевом показателе долголетия (Borrás et al.2020)

  • Unity также планирует потенциально расширить свои офтальмологические показания, включив возрастных дегенераций желтого пятна и диабетиков. ретинопатия.

Перспективы Unity Biotechnology

  • Unity также имеет ранний конвейер для неврологии. Лаборатория Даррена Бейкера в клинике Майо связала стареющие глиальные клетки с тау-патологиями в головном мозге и нейродегенеративными заболеваниями (Bussian et al. 2018).

  • Текущий генеральный директор Анриван Гош был старшим вице-президентом и руководителем отдела исследований Biogen , компании, известной своими усилиями по разработке методов лечения болезни Альцгеймера.

  • На саммите Cantor Fitzgerald Healthcare в сентябре 2020 года генеральный директор Анриван Гош сообщил, что компания также изучает различных сенолитических модальностей .Unity имеет патенты на использование сенолитических пептидов , конъюгатов-пролекарств, а также на генную терапию , но это, по-видимому, довольно общие заявки.

Риски

  • Токсичность как ограничивающий фактор для доставки и дозы. Текущий подход Unity основан на использовании переделанных токсичных противораковых препаратов для уничтожения стареющих клеток. Они в основном вынуждены делать местные инъекции в малых дозах. Инсайдеры отрасли считают, что местные инъекции могут не противодействовать системным факторам SASP, вырабатываемым стареющими клетками в остальной части тела.Известно, что ингибиторы Bcl-xL (например, UBX1325) убивают тромбоциты, и при высоких дозах существует риск тромбоцитопении.

  • Наличными. Согласно их последней квартальной отчетности, у Unity достаточно денег, чтобы продержаться до середины 2022 года (132 миллиона долларов). Этого может быть достаточно, чтобы получить данные об их испытании доказательств эффективности концепции DME. Данные UBX1325 должны быть достаточно убедительными для инвесторов или кредиторов.

  • Сенолитические препараты 2-го поколения могут оказаться более эффективными, чем 1-го поколения. сенолитиков 1-го поколения были гипотетически перепрофилированными противораковыми препаратами, которые, как известно, нацелены на определенные антиапоптозные пути (дазатиниб, навитоклакс, UBX0101 и т. Д.). Они часто имеют нецелевые эффекты и убивают некоторые не стареющие клетки. В новых сенолитических подходах 2-го поколения используются высокопроизводительные скрининги для поиска лекарств, которые нацелены на стареющие клетки с более высокой селективностью. Сенолитики второго поколения также включают целевые стратегии, такие как генная терапия, системы доставки наночастиц, иммунотерапия и пролекарства (галакто-конъюгаты и т. Д.).

Награда

  • Диабетический макулярный отек имеет большой рынок с плохими текущими стандартами лечения (анти-VEGF, требует регулярных инъекций).

  • Возможное расширение этикетки для других глазных болезней. (DR, AMD)

  • Unity Biotechnology является лидером в индустрии сенолитиков с точки зрения клинических разработок. Ни у одной другой компании нет точной даты входа в клинику, пока Unity уже испытывает свой второй препарат.

  • Финансирование : Seed, дочерняя компания Life Biosciences

  • Начало: 2017

  • Метод: Мелкомолекулярный препарат, доставка наночастиц, моноклональное антитело 9009 (иммунотерапия)

  • Трубопровод:

    • STX519 // фиброз почек или легких? // Доклиническая зрелая программа публично не раскрыта

    • STX434 // фиброз почек или легких? // Доклиническая зрелая программа публично не раскрыта

    • STX255 // рак // Доклиническая

      • Моноклональные антитела, нацеленные на стареющий поверхностный белок клеток, рекрутируют иммунную систему для очистки стареющих клеток.

      • Удалите стареющие клетки, вызванные химиотерапией, которые вызывают рецидив рака.

      • Лицензия выдана швейцарской инвестиционной группе. (Rejurveron → Rejuversen ).

    • Проект NephroSEN // почечный фиброз (орфанная болезнь) // Готовность к фазе 2

    • Галакто-конъюгированные про лекарства

    • Система доставки наночастиц

  • Labuel Lineage: (IRB)

  • Учредители: Марк Рамис Кастельторт, Мануэль Серрано

  • Известные инвесторы: Life Biosciences

  • Ссылки:

    9 молекулярные препараты сенолитики, сеноморфики (блокаторы SASP), а также иммунотерапевтические сенолитические подходы.

  • Также разрабатывает пролекарств сенолитиков и систем доставки наночастиц для более целенаправленного подхода.

  • Разработана платформа обнаружения сенолитиков с использованием CRISPR.

  • Одна из дочерних компаний Life Biosciences Дэвида Синклера - делилась опытом, ресурсами и информацией.

  • Базируется в Барселоне и Бостоне.

Истоки и финансирование

  • Марк Рамис Кастельторт , Соучредитель и генеральный директор : Ph.Доктор биохимии в Оксфорде, серийный предприниматель в области биотехнологий (Nineveh Therapeutics, Rejurvesen AG, Chasing Science).

  • Мануэль Серрано, соучредитель: Исследователь из IRB Barcelona и один из первооткрывателей гена-супрессора опухолей p16 / маркера клеточного старения. Также соучредитель Rejuversen.

  • Финансируется Life Biosciences - мега-компанией Дэвида Синклера по долголетию . Финансирование, наверное, очень солидное. Life Biosciences собрала раунд серии B на 50 миллионов долларов при оценке в 500 миллионов долларов в 2018 году и рассчитывает собрать 100 миллионов долларов в этом году.

  • В настоящее время собирают деньги на исследования, обеспечивающие поддержку IND, согласно CSO Tim Cash (подкаст Simple Biotech).

Подробная информация о трубопроводе

  • Senolytic Therapeutics имеет две зрелые доклинические программы , которые они готовят к клиническим испытаниям: STX519 и STX434. Скрытный. Подробности не разглашаются, но CSO, Тим Кэш, указал, что это один сеноморфный препарат + один сенолитический препарат , нацеленный на фиброзное заболевание легких и фиброзное заболевание почек .Оба связаны со стареющими клетками.

  • STX255 представляет собой терапию моноклональными антителами , предназначенную для воздействия на стареющие клетки, вызванные химиотерапией. Считается, что передача сигналов от этих клеток может вызвать рецидив рака.

  • Разработка систем доставки лекарств в виде наночастиц , которые высвобождают свое содержимое в присутствии SA-бета-галактозидазы, маркера старения. Это достигается за счет помещения цитотоксических препаратов внутрь наночастицы, отверстия которой закрыты галактозой.

  • Также развиваются пролекарства посредством галакто-конъюгации. По сути, присоединение сенолитического препарата к молекуле ацетилированной галактозы. Клетки старения имеют высокий уровень SA-бета-галактозидазы, которая отщепляет молекулу галактозы от молекулы сенолитика. Затем сенолит убивает клетку.

Перспективы сенолитической терапии

  • Оптимизация платформы для открытия лекарств путем поиска новых целей. Использование генетического скрининга на основе CRISPR и др.

  • Сплоченная команда и финансирование / сеть от материнской компании Life Biosciences.

  • Сбор средств для исследований, способствующих IND. Зрелые сенолитические и сеноморфные программы при фиброзе легких и почек. Клинические испытания кажутся неизбежными в ближайшем будущем.

  • Зрелые доклинические сеноморфики, вероятно, нацелены на фиброзные заболевания (почек или легких) готовятся к клиническим испытаниям, но точных сроков пока нет.

  • Сенолитическая / сеноморфная терапия 2-го поколения. Определенно дальше всех в сеноморфном развитии. Их системы доставки пролекарств и наночастиц интересны. Но Тим Кэш, похоже, предположил, что система доставки наночастиц не была их основным направлением, а скорее побочным активом.

Риск

Вознаграждение

  • Проведение сеноморфной и сенолитической терапии .

  • Широкая модальность подхода (небольшие молекулы, иммунотерапия моноклональными антителами, пролекарства, системы доставки наночастиц).

  • Доступ к сети, ресурсам и финансированию Life Biosciences .

  • Одна из наиболее развитых сенолитических компаний. Приближаются клинические испытания.

  • Финансирование : Посев, 12 миллионов долларов

  • Начало: 2018

  • Модальность: Мелкомолекулярные препараты

  • 0003 Лаборатория 0003 Линия конвейера: 0003 Марко Кварта (Стэнфорд)

  • Учредители: Джулиан Кляйн, Марко Кварта, Марк Галлоп

  • Известные инвесторы: Khosla Ventures, Longevity Fund, Refactor Capital000, Shanda

Подробная информация об активах трубопроводов не разглашается.

  • Rubedo Life Sciences - это , возможно, , развивающие низкомолекулярные пролекарства , которые становятся активными только в присутствии SA-бета-галактозидазы , маркера стареющих клеток.

  • Программа включает терапию идиопатического легочного фиброза (IPF) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) .

  • Исследования по поддержке IND ожидаются в 2021 году.

  • Разработали ALEMBIC, платформу для поиска новых лекарств-кандидатов.

  • Основатель Марко Куарта также является учредителем Turn Bio .

  • Истоки и финансирование

    • Соучредитель / генеральный директор Марко Кварта: Директор по исследованиям в Центре регенерации, ремонта и восстановления тканей Стэнфордского университета. Также соучредитель Turn Biotechnologies, стартапа долголетия, который специализируется на эпигенетическом репрограммировании.

    • 3 декабря 2020 г. объявлено о начальном раунде на $ 12 млн, финансируемом Khosla Ventures, Longevity Fund, Refactor Capital и Shanda.

    Подробная информация о трубопроводе

    • Разработка неназванного лечения идиопатического фиброза легких (IPF) или Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) . Ожидаемые исследования по IND в 2021 году.

      • IPF - это заболевание, связанное со стареющими клетками (Schafer et al. 2017). Мировой рынок лечения IPF оценивается в 2 миллиарда долларов США. Современные стандарты лечения только замедляют прогрессирование заболевания.

    • Также ранние разработки в терапии рака, саркопении, слабости, а также фиброза печени и почек.

    • Возможно создание целевого пролекарства , которое становится цитотоксичным только в присутствии SA-бета-галактозидазы - фермента, повышенного в стареющих клетках. Возможно, их главный кандидат.

      • Опубликованный препринт in vivo Исследования на мышах их пролекарства 5FURGal , химиотерапевтического препарата 5-фторуридина, конъюгированного с бета-галактозой (5-фторуридин-5'-O-β-D-галактопиранозид).

      • Пролекарство 5FURGal оказалось нетоксичным для молодых мышей при эквимолярных уровнях, которые обычно были бы токсичными для 5FUR (160 мг / кг).

      • 5FURGal восстановленные стареющие клетки in vitro и in vivo (мыши). Также снижает количество стареющих клеток, индуцированных доксорубицином , химиотерапевтическим препаратом.

      • Старые мыши, которым вводили 5FURGal, показали улучшенную силу захвата, выносливость, баланс и пространственную обучающую память по сравнению с контрольной группой.

      • Мыши, получавшие химиотерапевтические препараты , показали меньшую потерю веса при лечении 5FURGal по сравнению с контролем.

      • Гериатрические мыши, получавшие 5FURGal, улучшили выживаемость (~ 40%), функции скелетных мышц, функции стволовых клеток и регенеративную способность.

    Перспективы Rubedo Life Sciences

    • Минимальные сведения о сроках их разработки доступны, кроме исследований, позволяющих использовать IND, для их исследования IPF / COPD в 2021 году.

    • Недавно завершился посевной раунд на $ 12 млн, проведенный Khosla Ventures, фондом долголетия и другими.

    • Может ли появиться больше новых кандидатов с помощью платформы для поиска лекарств ALEMBIC? Нет общедоступной информации об ALEMBIC.

    Риск

    Вознаграждение

    • Одна из более развитых сенолитических компаний. IND-исследование запланировано на 2021 год.

    • Пролекарственный подход имеет потенциал в качестве высокоцелевого подхода к очистке стареющих клеток.

    • Применение сенолитиков в сочетании с химиотерапией - многообещающий способ уменьшить химиотоксичность и повреждение, вызванное химиотерапией. Этим же занимаются и другие компании (Cleara Biotech).

    • Финансирование : Seed, 5 миллионов долларов

    • Начало: 2014

    • Модальность: Генная терапия

    • S0003 Pipeline

      Заболевание почек (вероятно, сиротское) // доклинические исследования токсикологии GLP.

    • OncoSenX (дочерняя компания) // Рак // доклинические исследования

  • Происхождение лаборатории: Джон Льюис (Университет Альберты), CSO

  • Основатели: Гэри Хадсон, Мэттью Хадсон

  • Известные инвесторы: Kizoo Technology Ventures, Methuselah Fund, SENS Research, Hedgewood

  • Ссылки:

  • Общие примечания

    • Oisin Biotechnologies разрабатывает новую гибкую платформу для генной терапии нацелены на стареющие клетки.

    • Разработка нейтрального липидно-белкового носителя для доставки полезной нагрузки транзиторной ДНК , содержащей ген самоубийства клетки , который активируется только в том случае, если в клетке транскрипционно активируется биомаркер сенесцентных клеток p16INK4a . Это достигается с помощью сконструированной плазмиды ДНК, содержащей промотор p16 и ген каспазы-9. (Также требуется отдельный химический димеризатор).

    • Технология платформы доставки генов Oisin дешевая, гибкая (может нацеливаться на выбранные клетки на основе экспрессии гена) и масштабируемая .Нет необходимости выращивать вирусные векторы в культурах клеток. Возможно повторное дозирование.

    • Oisin также имеет отделение онкологии OncoSenX , использующий ту же технологию платформы генной терапии. OncoSenX, похоже, находится дальше в разработке.

    • При поддержке SENS Research Foundation / Methuselah Fund.

    Истоки и финансирование

    • Основано предпринимателем, занимающимся компьютерной безопасностью, а ныне серийным и биотехнологическим предпринимателем, Мэтью Шольцем (основателем Immusoft) и Гэри Хадсоном , предпринимателем в космической отрасли и долгое время сторонник SENS.

    • Финансирование в размере 2,1 миллиона долларов США от SENS Research Foundation, Methuselah Fund, Kizoo Technology Ventures и нескольких бизнес-ангелов.

    • И Oisin, и OncoSenX лицензируют средство доставки протеин-липидных наночастиц Entos Pharmaceutical. Соучредителем Entos является Джон Льюис, CSO Oisin.

    • OncoSenX (отделение онкологии) привлек 11,4 млн долларов, включая начальное финансирование от Джима Меллона. Теперь они собираются собрать серию А в размере 30 миллионов долларов для финансирования своих клинических испытаний Фазы 1.(Entos получил грант в размере 4,5 млн долларов от Канадских институтов здравоохранения)

    Подробная информация о трубопроводе

    • Платформа SENSOlytic, основанная на таргетной генной терапии. Использует нейтральную белково-липидную наночастицу (Entos’s Fusogenix), несущую полезную нагрузку неинтегрирующейся ДНК (целевой промотор p16 + индуцибельный ген апоптоза каспазы-9). Отдельный химический индуктор димеризации используется для активации гена каспазы-9 и уничтожения клетки. Гибкая система, мишень взаимозаменяема.

    • Доклинические результаты: таргетная терапия p16 + p53 увеличила время выживания у мышей на 20%. Также увеличилась плотность костей. (Это неопубликованные результаты).

    • Безопасность и распространение: Подтвержденная безопасность на мышах, крысах, собаках и нечеловеческих приматах до 20 мг / кг. Широкое биораспространение. Повторяющаяся доставка.

    • В настоящее время проходит токсикологических исследований GLP.

    • Ожидаемые клинические испытания через 1-2 года .

    • Показания: Заболевание почек, возможно, орфанное заболевание.

    • OncoSenX нацелен на солидный рак легких или почки. Доклинические исследования показали, что однократная системная доза уменьшала размер опухоли у мышей на 90%.

    Перспективы Oisin Biotechnologies

    • В настоящее время основное внимание уделяется токсикологическим исследованиям GLP в рамках подготовки к IND. Клинические испытания (редко) почечной болезни будут продолжены.Точной даты нет.

    • OncoSENx продвигается дальше и, вероятно, будет первым, кто протестирует технологию доставки белково-липидных носителей.

    • Генеральный директор Мэтт Шольц упомянул потенциальные области применения домашних животных. В этом есть смысл. В отличие от лекарств и пептидов, которые зависят от структуры экспрессируемых белков, подход Ойсина более фундаментален и работает с экспрессируемыми генами. Я действительно удивлен, что они в настоящее время не разрабатывают и не лицензируют технологию для домашних животных, поскольку они уже провели токсикологические исследования на собаках.Celevity / Rejuvenate Bio / Animal Biosciences может увидеть серьезного конкурента.

    Риск

    • Совершенно новая система доставки. Требуется полное подтверждение токсикологии и иммуногенности. Также необходимо хорошее биораспределение в организме человека.

    • Системная доставка генов. Риск случайной интеграции в геном, даже если он разработан как временный. Тщательная проверка со стороны регулирующих органов.

    Награда

    • Гибкая, недорогая, масштабируемая платформа для доставки генов.Может быть легко модифицирован для других транскрипционных мишеней как наука о старческих изменениях.

    • Можно переделать. Важно для повторяющегося очищения стареющих клеток по мере их накопления.

    • Избегает многих проблем, связанных с вирусными векторами для доставки генов. (Повторное дозирование, ограничения по размеру упаковки, иммуногенность, трудоемкость производства)

    • Финансирование : Семя, неизвестно

    • Начало: 2018

    • Модальность: Пептид

    • 0 Пептид

    • 0

      • iProx // возрастное заболевание, возможно саркопения // доклинический

      • iProx // терапевтически резистентный рак // доклинический

    • Лаборатория Происхождение: Peter de Keizer

    • Учредители: Тобиас Мандл, Марко ДеМария, Питер де Кейзер

    • Известные инвесторы: Apollo Health Ventures, Kizoo Technology Ventures

    Общие примечания

    • Cleara Biotech - это компания, занимающаяся доклинической сенолитической терапией.

    • Разработка методов лечения сенолитического пептида , нацеленных на старение, (возрастные заболевания) и терапии устойчивого рака путем модуляции пути FOXO4-p53.

    • Родился в результате открытия пептида FOXO4-DRI соучредителем Питером де Кейзером, научным сотрудником UMC Utrecht.

    • В настоящее время разрабатывается более селективных версий пептида FOXO4-DRI для клинических испытаний.

    • Финансируется Apollo Health Ventures , венчурной фирмой, ориентированной на долголетие, базирующейся в Германии.

    Истоки и финансирование

    • Питер де Кейзер, соучредитель и генеральный директор: Ранее академический исследователь в Медицинском центре Эразмус, где он обнаружил путь старения FOXO-p53 и терапевтический пептид FOXO4-DRI. В настоящее время он является доцентом UMC Utrecht.

    • Тобиас Мадл, соучредитель: Доцент Медицинского университета Граца.

    • Марко Демария, соучредитель: Доцент ERIBA (Европейский научно-исследовательский институт биологии старения).

    • Медицинский центр Эразмус владеет интеллектуальной собственностью на FOXO4 и развивает его через дочернее предприятие под названием Numeric Biotech. де Кейзер считал, что FOXO4-DRI не был готов к испытаниям на людях, и расстался с Erasmus, чтобы разработать улучшенную версию пептида в Cleara.

    • Apollo Health Ventures обратилась к Питеру де Кейзеру с просьбой о создании компании Cleara Biotech, основываясь на успехе открытий де Кейзера в области пептида FOXO4-DRI.

    • Привлечено начальное финансирование, но сумма неизвестна.

    Сведения о конвейере

    • Основная программа : iProx, более избирательная версия FOXO4-DRI (проксофим), пептида, который препятствует взаимодействию FOXO4-p53. Запланированные показания: Рак / токсичность при химиотерапии, возрастное заболевание (неуточненное).

    • Не так много подробностей о проспективных исследованиях. Все еще доклинические.

    • Скорее всего, пойдет в клинику для проведения первых исследований рака т. Старение / возрастные заболевания позже.

    • Большая часть научных исследований старения FOXO4-p53 была открыта лабораторией Питера де Кейзера (соучредителя).

    • Доклинические данные (Baar et al., 2017):

      • Экспрессия FOXO4 повышена в стареющих клетках по сравнению с нормальными клетками.

      • Ингибирование взаимодействия FOXO4 с p53 вызывает апоптоз в стареющих клетках .

      • FOXO4-DRI представляет собой D-ретро-инверсный пептид домена взаимодействия FOXO4 p53.Используя D-аминокислоты (по сравнению с более естественными L-аминокислотами), пептид может легче сопротивляться протеолизу, но при этом сохраняет специфичность взаимодействия с p53.

      • FOXO4-DRI имеет в 11 раз более высокую селективность в отношении уничтожения (некоторых) стареющих клеток по сравнению с нормальными клетками in vitro. По данным исследования де Кейзера, он имеет лучшую селективность, чем дазатиниб и ингибиторы Bcl-xL, такие как ABT-263 (Navitoclax).

      • FOXO4-DRI может снизить токсичность химиотерапии путем удаления стареющих клеток, поврежденных химиотерапевтическими средствами (доксорубицином).

      • Неопубликованные данные свидетельствуют о том, что FOXO4-DRI может увеличивать продолжительность жизни мышей до 13%.

    Перспективы Cleara Biotech

    • Cleara все еще находится на ранней стадии разработки. Нет четкого графика, чтобы добраться до клиники. Нет ни слова об исследованиях, способствующих IND.

    • Де Кейзер указал, что они, вероятно, протестируют свою терапию от рака (комбинацию с химиотерапией) перед испытанием против старения.

    • Некоторые люди уже экспериментируют с FOXO4-DRI в качестве антивозрастной терапии.

    Риск

    • Numeric Biotech в настоящее время разрабатывает начальную версию пептида FOXO4-DRI, в то время как Cleara фокусируется на улучшенной версии. Возможно оригинал достаточно хорош.

    • Пока нет точных сроков проведения клинических испытаний.

    Награда

    • Сенолитик 2-го поколения, нацеленный на относительно новую мишень апоптоза (FOXO4-p53).

    • Потенциально высокая селективность для стареющих клеток (~ 10: 1).

    • Пептиды довольно легко производить. Стратегия D-ретро-инверсии является многообещающей с точки зрения токсикологии / устойчивости к протеолизу.

    • Чего это стоит, Reason @ FightAging! Считает, что эта компания - одна из лучших компаний в области сенолитиков.

    • Финансирование : Посев, 10 миллионов долларов

    • Начало: 2018

    • Модальность: Мелкомолекулярные препараты

    • 0003 Линия 9108 0003 Лаборатория 0003 Келси Муди

    • Учредители: Келси Муди

    • Известные инвесторы: Juvenescence, Kizoo Technology Ventures

    Общие примечания

    • FoxBio, совместное предприятие FoxBio и Antoxerene (дочерняя компания Kelsey Moody's Ichor Therapeutics).

    • Разработка низкомолекулярных сенолитиков, нацеленных на взаимодействие FOXO4-p53 .

    • Ожидается, что испытания фазы 1 начнутся в 2021 и 2022 годах. Считается, что показаниями являются остеоартроз и старение .

    Истоки и финансирование

    • Совместное предприятие между Juvenescence Джима Меллона и Antoxerene (дочерняя компания Ichor Therapeutics).

    • Ichor Therapeutics - это вертикально интегрированная компания Келси Муди по открытию новых лекарств / исследовательское учреждение, связанное с SUNY / CRO. Очень интересная предыстория.

    • Посевное финансирование в размере 10 миллионов долларов США. Джим Меллон сказал в прошлом, что они также планируют сотрудничать с другими фармацевтическими компаниями.

    Подробная информация о трубопроводе

    • Очень мало общедоступных сведений . Похоже, они находят кандидатов в лекарственные препараты с помощью высокопроизводительных скринингов с использованием разработанного ими анализа FOXO4-p53.

    • На одном из слайдов выступления Джима Меллона на EARD 2020 были показаны два разрабатываемых препарата FoxBio для лечения: 1. Остеоартрит и 2. « Aging» .

    • Фаза 1 клинических испытаний, как ожидается, начнется в 2021 и 2022 годах.

    • Сенолитические низкомолекулярные препараты, нацеленные на взаимодействие FOXO4-p53 - биомаркер некоторых стареющих клеток.

      • Путь старения FOXO4-p53 был открыт Питером де Кейзером, исследователем из UMC Utrecht и основателем Cleara.(Баар и др., 2017). Ингибирование FOXO4 у мышей «нейтрализовало химиотоксичность, вызванную доксорубицином, и восстановило физическую форму, плотность шерсти и функцию почек на моделях старения».

    Перспективы FoxBio

    • Juvenescence (материнская компания FoxBio) планирует выйти на биржу через IPO в течение 6 месяцев, по словам Джима Меллона.

    • Начните первую фазу клинических испытаний в 2021-2022 годах.

    Риск

    • Конкурируя с двумя другими компаниями, нацеленными на FOXO4-p53 (Numeric Biotech, Cleara Biotech).

    • Стандартные недостатки низкомолекулярных препаратов: могут иметь большую вероятность побочных эффектов и токсичности по сравнению с некоторыми другими сенолитическими подходами (пептиды, генная терапия, пролекарства)

    Reward

    • FOXO4-p53 относительно новый путь старения (de Keizer et al., 2017). Терапия, разработанная для этого пути, может быть более избирательной для стареющих клеток, чем препараты, нацеленные на Bcl-xL или MDM2 (Navitoclax и т. Д.).

    • Поддержка юношества. Доступ к их сети знаний, финансирования и т. Д.

    • Руководство компетентное и находчивое. Келси Муди начал с строительства собственной биотехнологической лаборатории в своей квартире. Теперь его компания владеет собственным исследовательским центром, и аспиранты могут получить степени SUNY, выполняя лабораторные работы в Ichor Therapeutics.

    • Низкомолекулярные препараты дешевы в производстве, просты в применении, а регуляторный путь хорошо проторчен.

    • Финансирование : Seed, 300 тыс. Евро

    • Начало: 2017

    • Модальность: Пептид

    • 0003 Линия 9108 0003 Pipeline9 de Keizer

    • Учредители: Ханс ван Беркум

    • Известные инвесторы: UNIIQ

    Общие примечания

    • Numeric Biotech - это дочерняя компания Erasmus Medical Center, которая разрабатывает оригинальный 9000OX3. DRI сенолитический пептид e, открытый Питером де Кейзером.Numeric является конкурентом Cleara Biotech де Кейзера.

    • Специализируется на нейровоспалительных и аутоиммунных заболеваниях.

    • Клинические испытания запланированы на второй квартал 2021 года.

    Истоки и финансирование

    • Спинаут из медицинского центра Erasmus, Роттердам. На основе открытия Питером де Кейзером FOXO4-p53 и пептида FOXO4-DRI. де Кейзер не согласился с Erasmus, полагая, что FOXO4-DRI недостаточно селективен для клиники.

    • Финансирование в размере 300 тыс. Евро от UNIIQ (инвестиционный консорциум ЕС и университетов Голландии)

    • Ханс ван Беркум, генеральный директор и соучредитель: Ранее генеральный директор Virosome и руководство AstraZeneca и Sanofi.

    Детали трубопровода

    • NBT-103: Сенолитический пептид FOXO4-DRI (проксофим), который ингибирует взаимодействие FOXO4-p53.

      • Целевые показания: нейровоспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания. Сосредоточьтесь на патологиях, связанных со стареющими клетками, которые проявляют секреторный фенотип интерлейкина-6. Также особое внимание уделяется использованию FOXO4-DRI для повышения регуляции функциональных регуляторных Т-клеток.

      • Клинические испытания ожидаются во втором квартале 2021 года.

    • Фон FOXO4-DRI (такой же, как у Cleara Biotech, Barr et al., 2017):

      • Экспрессия FOXO4 повышена в стареющих клетках по сравнению с нормальными клетками.

      • Ингибирование взаимодействия FOXO4 с p53 вызывает апоптоз в стареющих клетках .

      • FOXO4-DRI представляет собой D-ретро-инверсный пептид домена взаимодействия FOXO4 p53. Используя D-аминокислоты (по сравнению с встречающимися в природе L-аминокислотами), пептид может легче сопротивляться протеолизу, но при этом сохранять специфичность взаимодействия с p53.

      • FOXO4-DRI имеет в 11 раз более высокую селективность в отношении уничтожения (некоторых) стареющих клеток по сравнению с нормальными клетками in vitro. В исследовании де Кейзера он имел лучшую селективность, чем дазатиниб и ингибиторы Bcl-xL, такие как ABT-263 (навитоклакс).

      • FOXO4-DRI может снизить токсичность химиотерапии путем удаления стареющих клеток, поврежденных химиотерапевтическими средствами (доксорубицином).

      • Неопубликованные данные свидетельствуют о том, что FOXO4-DRI может увеличивать продолжительность жизни мышей до 13%.

    Риск

    • FOXO4-DRI (NBT-103) может быть недостаточно селективным в отношении стареющих клеток. Он убивает примерно 10 стареющих клеток на каждую нормальную клетку.

    • Непосредственно конкурирует с Cleara Biotech Питера де Кейзера, которая разрабатывает более избирательную версию FOXO4-DRI

    Reward

    • Зрелая разработка, ведущий кандидат уже выбран. Клинические испытания запланированы на второй квартал 2021 года.

    • Пептидный подход к ингибированию FOXO4-DRI может быть более селективным, чем низкомолекулярные препараты.

    Общие примечания

    • Siwa Therapeutics разрабатывает свою иммунотерапию моноклональными антителами 318H , которая нацелена на стареющие и раковые клетки с помощью нераскрытого антигенного маркера повышенного гликолиза.

    • Возможные области применения для стареющих клеток, рака и вирусных инфекций.

    • Нет общедоступных подробностей о сроках проведения клинических испытаний.

    Истоки и финансирование

    • Льюис Грубер, соучредитель, генеральный директор: В прошлом генеральный директор ZelleRX, Arryx и Hyseq.

    • IP был разработан собственными силами на основе работы, которую Грубер начал в аспирантуре.

    Подробная информация о трубопроводе

    • Siwa Therapeutics Иммунотерапия моноклональными антителами 318H для лечения рака и некоторых заболеваний, связанных с возрастом. Также разрабатывается 318H для лечения инфицированных вирусом клеток (COVID-19).

    • 318H связывается с клетками, имеющими антигенный маркер повышенного гликолиза, и задействует иммунную систему для разрушения клеток. Некоторые стареющие клетки и большинство раковых клеток обладают повышенным гликолизом («эффект Варбурга»).

    • Доклинические исследования и результаты:

      • 66% снижение количества стареющих клеток p16INK4a + у старых мышей, получавших 318H. Увеличение мышечной массы у мышей с естественным возрастом

      • Снижение на 30% метастазов у ​​мышей с тройным отрицательным раком груди.«Тенденция к уменьшению размера опухоли». (Такой язык всегда вызывает подозрение)

      • Патент

    • В литературе есть некоторые свидетельства существования антигенов клеточной поверхности, ассоциированных со старением. Frescas et al (2017), Kim et al (2017)

    Outlook for Siwa Therapeutics

    • Завершены исследования переносимости у нечеловеческих приматов и подготовлены приложения IND.

    • Сотрудничество с неназванным университетом для разработки 318H для рака поджелудочной железы.

    • Скорее всего, они сначала продвинутся вперед в разработке своих каналов сбыта рака, а не на пути развития возрастных заболеваний.

    Риск

    Вознаграждение

    • Финансирование : 339 657 долларов США, финансируется Национальным институтом здравоохранения

    • Начало: 2018 Pipeline

    • Модель:

    • Лаборатория Родословная: Эндрю Кофф

    • Учредители: Эндрю Кофф, Уильям Тэп

    • Известные инвесторы: Incite, LC Global Partners

    • Ссылки: 1

      900 Общие примечания

      • Atropos Therapeutics разрабатывает низкомолекулярные препараты, предотвращающие старение покоящихся клеток .(т.е. предотвращение старения после остановки роста).

      • Developed FATES (первый терапевтический препарат на основе ATRX для выяснения старения, фенотипический скрининг на основе клеток, который может идентифицировать соединения, которые подавляют старение (при возрастных заболеваниях) или стимулируют старение (при раке).

      • Сотрудничество с Estée Lauder разрабатывает сеномодуляторы.

      Истоки и финансирование

      • Эндрю Кофф, основатель: Исследователь в Memorial Sloan Kettering Cancer в течение 25 лет.Там открыла лабораторию исследования клеточного цикла. Специалист в области старения после остановки клеточного цикла, ингибиторы CDK4 при раке.

      • Уильям Д. Тэп, соучредитель: Руководитель службы медицинской онкологии саркомы в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна Кеттеринга.

      • Грант NIH в размере 339 657 долларов США.

      Детали трубопровода

      • Ранняя разработка. В настоящее время выполняется высокопроизводительный скрининг для поиска сеноморфных лекарств, которые предотвращают переход клеточного покоя в клеточное старение.

      • Сотрудничество со стартапом Atomwise в области искусственного интеллекта для поиска сеномодуляторов.

      • Косметическая линейка продуктов в сотрудничестве с Estée Lauder.

      • Предпосылки / подход ( Ковачева и др., 2017, ):

        • Используйте лекарства для нацеливания на путь очагов ATRX. ATRX - это фермент, который ремоделирует хроматин, а также необходим для индуцированного химиотерапией старения клетки из состояния покоя (временно непролиферативного).

        • Общая стратегия состоит в том, чтобы замедлить накопление стареющих клеток , а не полностью устранить их, чтобы сохранить полезные свойства стареющих клеток (заживление ран).

        • Изучение модуляции старения - потенциал для лечения рака с помощью сеностимуляторов.

      Перспективы Atropos Therapeutics

      Риск

      Вознаграждение

      • Финансирование : неизвестно, 5 долларов США.8 миллионов

      • Начало: 2018

      • Методика: Иммунотерапия, низкомолекулярные препараты?

      • Пайплайн:

      • Лаборатория Родословная: Анил Бхушан

      • Учредители: Анил Бхушан, Робин Мансукхани

      • 9000 crvight Известные инвесторы

      Общие примечания

      • Deciduous Therapeutics разрабатывает иммуномодуляторов , которые позволяют иммунной системе естественным образом очищать стареющие клетки.

      • Основано на работе Abil Bhushan (UCSF) по стареющим клеткам и иммунному надзору. Вероятным целевым показанием будет диабет T1?

      • Поддерживается фондом долголетия , 8VC и другими.

      • В основном в скрытом режиме . В настоящее время нет публичных подробностей об их разработке.

      Истоки и финансирование

      • Анил Бхушан, научный соучредитель: 16 лет в качестве профессора Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе изучает роль стареющих клеток в старении, автоматическом сближении и метаболических заболеваниях (особенно диабете Т1).

      • Робин Мансухани, генеральный директор Соучредитель: Серийный предприниматель. Ранее был соучредителем Alzeca Biosciences (МРТ-диагностика нейродегенеративных заболеваний) и Cense Biosciences (технология доставки инсулина).

      • Посевное финансирование в размере 5,8 миллиона долларов от Фонда долголетия, crv, 8VC, Presight Capital

      Подробная информация о трубопроводе

      • Иммунные модуляторы для лечения заболеваний, связанных с стареющими клетками. По-прежнему в скрытом режиме.Исследовательская работа Анила Бхушана сосредоточена на стареющих клетках и диабете 1 типа - это, вероятно, будет целевым показателем.

      • Мне не удалось найти ни одной опубликованной работы Анила Бхушана по очищению от стареющих клеток с помощью подходов иммунной системы. Большая часть его потенциальных трансляционных работ со стареющими клетками относится к диабету 1 типа, который является аутоиммунным заболеванием.

      • Научное обоснование, стареющие клетки и диабет 1 типа (Thompson et al, 2019):

        • При диабете 1 типа (T1D) бета-клетки, вырабатывающие инсулин в поджелудочной железе, ошибочно уничтожаются иммунной системой.

        • Бета-клетки стареют при T1D и секретируют фенотип, который вызывает старение в окружающих клетках и заставляет иммунную систему атаковать их.

        • Индуцирование апоптоза в стареющих клетках Бета-клетки с ингибиторами Bcl-2 (маркера старения) предотвращали T1D на моделях мышей с диабетом без ожирения.

        • Соответствующий патент

      Перспективы лечения лиственных пород

      • Все еще в скрытом режиме, без графика клинических испытаний, исследований, поддерживающих IND, или ведущих программ.

      Риск

      Вознаграждение

      • Финансирование : неизвестно,

      • Начало: 2018

      • Модальность: низкомолекулярные препараты

      • Лаборатория Родословная: Маддалена Адорно, Бенедетта ди Робилант

      • Учредители: Маддалена Адорно, Бенедетта ди Робилант

      • Известные инвесторы: Ycombinator

      -ингибитор сеноблокатора для предотвращения клеточного старения для лечения возрастных заболеваний, а также повышения жизнеспособности клеток при терапии CAR-T-клетками.

    • Основана двумя исследователями из Стэнфорда. Инкубируется Ycombinator (S18) и StartX

    • Очень ранняя стадия. Сроки проведения клинических испытаний пока нет.

    Истоки и финансирование

    • Маддалена Адорно, генеральный директор и соучредитель: Ранее занимала постдокторантуру в Стэнфордском университете, изучала стволовые клетки и биологию старения. Соучредитель Stemguard.

    • Бенедетта ди Робилант, CSO и соучредитель: Ранее работал докторантом в Стэнфордском университете в Институте биологии стволовых клеток и регенеративной медицины (ISCBRM).

    • Ycombinator Alum S18. Также квасцы ускорителя StartX.

    • Получен эксклюзивный патент на сеноблокатор T001, изобретенный соучредителями, когда они были в Стэнфорде.

    Подробная информация о трубопроводе

    • Разработка T001, «сеноблокатора», который ингибирует деубиквитинирующий фермент USP16 для предотвращения или задержки клеточного старения и улучшения обновления стволовых клеток.

    • Индикация цели : Остеоартрит .Также приложения для , повышающие жизнеспособность клеток в терапии CAR-T-клетками .

    • Убиквитин - это белок, обнаруженный во всех клетках. Он прикрепляется к другим белкам, чтобы изменить их функцию, местоположение или пометить их для разложения. USP16 удаляет белки убиквитина из других белков, в первую очередь из гистонов h3A - белков, участвующих в экспрессии и репарации ДНК.

    • Активная регуляция USP16 была связана с клеточным старением и дефектами соматических стволовых клеток через путь Wnt.(Adorno et al. 2018)

    • Применение CAR-T: Ex-vivo экспансия Т-клеток пациента вызывает ускоренное старение. В этом препринте основатели продемонстрировали, что модуляция USP16 снижает маркеры старения CAR-T-клеток in vitro , повышает приспособленность клеток и производит Т-клетки, которые на 60% эффективнее контролируют рост опухоли на мышиной модели лейкемии и нейробластомы.

    • Соответствующий патент

    Перспективы Dorian Therapeutics

    • Пока нет графика клинических разработок.Мое предположение: применение CAR-T вероятно раньше, чем лечение остеоартрита.

    • Заключено соглашение с Ubiquigent о доступе к их библиотеке новых соединений, модулирующих убиквитин. Скорее всего, занимаюсь экранами с высокой пропускной способностью.

    Риск

    Вознаграждение

    Rejuversen

    • Финансирование : Серия A, сумма неизвестна.

    • Начало: 2020

    • Модальность: Моноклональные антитела

    • Конвейер:

    • Лаборатория Происхождение: Мануэль Рамоун 10

    • 0009 Мануэль Серрано, Тим Кэш

    • Известные инвесторы: Rujeveron

    • Ссылки:

    Общие примечания

    • Rejuversen разрабатывает моноклональных антител, нацеленных на PD-L2 иммунная система для очистки стареющих клеток, которые способствуют рецидиву или метастазированию рака.

    • Среди соучредителей Марк Рамис Кастельторт, Мануэль Серрано, Тим Кэш - все члены команды из Senolytic Therapeutics.

    • Инвестиции швейцарской инвестиционной компании Rejuveron.

    Истоки и финансирование

    • На основе открытий в области стареющих клеток и рака, сделанных Мануэлем Серрано (Институт исследований в области биомедицины) в сотрудничестве с Cnio и VHIO. IP для препарата антител был первоначально создан в Senolytic Therapeutics (STX255) , но лицензирован для Rejuveron / Rejuversen.

    • Марк Рамис Кастельторт , Соучредитель и генеральный директор : доктор биохимии в Оксфорде, серийный предприниматель в области биотехнологий (Senolytic Therapeutics, Nineveh Therapeutics, Chasing Science).

    • Мануэль Серрано, соучредитель: Исследователь из IRB Barcelona и один из первооткрывателей гена-супрессора опухолей p16 / маркера клеточного старения. Также соучредитель Senolytic Therapeutics.

    • Тим Кэш, соучредитель: Также в настоящее время является директором по безопасности в Senolytic Therapeutics.

    • Серия Инвестиция Rejuveron, инвестиционной компании, расположенной в Цюрихе, Швейцария.

    Подробная информация о трубопроводе

    Перспективы Rejuversen

    • Кастельторт указал, что они ожидают начать клинические испытания через 3 года.

    • Патент на их моноклональное антитело PD-L2, по-видимому, предполагает расширение возможностей для лечения возрастных заболеваний и даже избавление от родинок на коже.

    Риск

    • Возможно, вы столкнетесь с теми же проблемами, что и иммунотерапия при раке: вариабельность ответа, риск иммуногенности и т. Д.

    Награда

    • Иммунотерапия оказалась успешным методом уничтожения раковых клеток, и есть основания надеяться, что он может работать и для стареющих клеток.

    • Разработка лечения рака, склонного к рецидивам и метастазам - крайне неудовлетворенная потребность.

    • Сильная команда и научные соучредители.

    • Финансирование : Неизвестно

    • Начало: 2019

    • Модальность: Мелкомолекулярные препараты

    • Pipeline:

      000

      000
    • , Андреа Алимонти

    • Учредители: Рене Бернардс, Андреа Алимонти

    • Известные инвесторы:?

    Общие примечания

    • Oncosence разрабатывает двухэтапную терапию («один-два удара»), которая сначала вызывает старение раковых клеток, а затем очищает их сенолитиками.

    • Спиноутная компания из работы Рене Бернара в Нидерландском онкологическом институте (NKI).

    • Все еще в начальной стадии разработки, не так много публичных подробностей.

    Истоки и финансирование

    • Спиноутная компания из работы Рене Бернара в Нидерландском онкологическом институте (NKI).

    • Рене Бернардс, соучредитель: Профессор молекулярного канцерогенеза в Нидерландском институте рака с 1992 года.

    • Андреа Алимонти, соучредитель: Профессор экспериментальной онкологии ETH Zurich. Руководитель группы в Институте онкологических исследований (IOR)

    • Рольф Ян Руттен, генеральный директор: Бывший основатель и генеральный директор Audion Therapeutics, основатель thromboDX (приобретенный Illumina) и DyblyAG.

    Подробная информация о трубопроводе

    • Разработка низкомолекулярных препаратов, вызывающих старение раковых клеток, с последующим введением второго препарата, который специфически очищает полученные стареющие клетки.(«Один-два удара»)

    • Доклинические данные (Wang et al, 2019) - Рак печени:

      • XL413 (ингибитор киназы CDC7) вызывает старение. AZD8055 (ингибитор mTOR) убивает XL413-индуцированные стареющие клетки.

      • Использовали генетический скрининг кинома (на основе CRISPR) для обнаружения 14 генов киназ, необходимых для пролиферации раковых клеток печени, имеющих мутацию TP53.

      • XL413, ингибитор киназы репликации ДНК CDC7, был идентифицирован посредством скрининга ингибиторов 14 критических генов киназ.XL413 вызывает старение в раковых клетках печени с мутацией TP53.

      • Химический скрининг продемонстрировал, что ингибиторы mTOR могут действовать как специфические сенолитики раковых клеток, сено-индуцированные XL413.

      • Эксперименты на мышах с раком печени показали, что комбинированная терапия сеностимулятором XL413 с последующим введением ингибитора mTOR (AZD8055) приводила к значительному уменьшению объема опухоли и увеличению выживаемости.

    • По некоторым данным, к 2025 году мировой рынок рака печени вырастет до 11 миллиардов долларов.5-летняя выживаемость при раке печени составляет 33%.

    • Высокопроизводительный экран (платформенная технология) для поиска новых соединений, вызывающих старение (Wang et al 2017)

    Перспективы Oncosence

    Риск

    Вознаграждение

    • Финансирование : неизвестно

    • Начало: 2020

    • Модальность: Олигонуклеотиды, низкомолекулярные препараты

    • Конвейер:

      • РНК

        Пульгонуклеотидный олигонуклеотид

        РНК 9000 9000 9000 Пульгонуклеотидный олигонуклеотид 9000 // // Остеоартрит, сухой ВМД // Доклинический

      • Низкомолекулярный препарат // Старение кожи // Доклинический

    • Лаборатория Родословная: Лорна Харрис

    • Учредители:

    • Лорна

      Известные инвесторы: ?

    Общие примечания

    • Senisca разрабатывает олигонуклеотидную сеноморфную терапию, которая обращает вспять клеточное старение путем модуляции факторов сплайсинга РНК , которые с возрастом становятся нерегулируемыми.

    • На основе исследования старения микроРНК, проведенного основателем Лорной Харрис, профессором молекулярной генетики в Медицинской школе Университета Эксетера.

    • Нацелены на заболевания, связанные со стареющими клетками. Показания к отведению включают IPF, остеоартрит

    • Также разрабатывается сеноморфный конвейер для косметики для кожи.

    Истоки и финансирование

    • Лорна Харрис, CSO и основатель: Профессор молекулярной генетики в Медицинской школе Университета Эксетера.Основная область исследований: факторы сплайсинга РНК и старение (Harries et al. 2011).

    • Получатель гранта Innovate UK. В настоящее время ищется финансирование для начального раунда 950 тыс. фунтов стерлингов, , который представляет собой 9-месячный денежный взлет.

    • Компания, инкубируемая в Университете Эксетера (доступ к лаборатории и т. Д.)

    Подробная информация о трубопроводе

    • Разработка олигонуклеотидов (короткие цепи РНК) для подавления специфических негативных регуляторов факторов сплайсинга РНК, тем самым омолаживая стареющие клетки.

      • Факторы сплайсинга РНК определяют, как последовательность пре-мРНК будет разрезана на мРНК, что позволяет одному гену экспрессировать более одной последовательности мРНК (альтернативный сплайсинг).

      • Уровни определенных факторов сплайсинга РНК снижаются с возрастом и связаны с клеточным старением (Lee et al. 2016).

      • Ингибирование или целенаправленный нокдаун генов (ERK, AKT, FOXO1, ETV6), которые негативно регулируют факторы сплайсинга РНК, снижают нагрузку на стареющие клетки и частично обращают вспять фенотипы множественного клеточного старения (SASP и т. Д.) В человеческих фибробластах in vitro (Latorre и другие.2018)

    • Показанием отведения является Идиопатический фиброз легких (IPF) , который связан со стареющими клетками (Schafer et al.2017).

    • Другие запланированные показания включают остеоартрит, дегенерацию желтого пятна (AMD), связанную с сухим возрастом, и старение кожи.

    • Олигонуклеотидная терапия включает антисмысловые олигонуклеотиды (ASO), короткие интерферирующие РНК (миРНК) и микроРНК (миРНК). Неясно, какая субмодальность развивается в Senisca.

    • Предлагаемые носители для доставки РНК: липидные носители, голые олигонуклеотиды, наночастицы.

    Перспективы Senisca

    • Все еще в начальной стадии разработки Поиск основных целей. Не тестировался in vivo еще . Отбор кандидатов ожидается к 2023 году. В настоящее время имеет 4 восходящих мишени сплайсинга РНК и будет проверять 20 нисходящих мишеней.

    • Привлечение финансирования посевного раунда в размере 950 000 фунтов стерлингов, что даст компании 9-месячный денежный взлет.

    • В настоящее время ведутся переговоры о сделке с крупной косметической компанией на лицензирование конвейера для старения кожи.

    Риск

    • Доставка олигонуклеотидов является проблемой для РНК-терапии, хотя в этой области был достигнут большой прогресс (10+ одобрений FDA, см. Ionis Pharmaceuticals)

    • В настоящее время количество наличных средств ограничено. Все еще находится на ранней стадии разработки - нет демонстраций in vivo и .

    • Возможность риска рака при обращении вспять старения в некоторых клетках?

    Вознаграждение

    Другие компании

    Есть ряд других компаний, которые я не включил в вышеупомянутый анализ - в основном потому, что о них не было достаточно публичной информации или они не разрабатывали терапевтическое средство.К ним относятся:

    • OneSkin: Продает крем для кожи, содержащий патентованный сенолитический пептид OS-1. Доклинические исследования и исследования ex vivo и показывают, что OS-1 снижает нагрузку на стареющие клетки. Но поскольку крем продается как косметическое средство, он не претендует на терапевтическое действие и не прошел клинических испытаний.

    • Geras Bio: Стартап Скотта Лоу (Memorial Sloan Kettering), основанный на сенолитической CAR-T-терапии.

    • NRTK Biosciences: Разработка более мощной формы физетина, растительного флавоноида, содержащегося в клубнике и других фруктах и ​​овощах.Считается, что физетин обладает некоторыми сенолитическими свойствами.

    • Eternans: Основано Османом Угуром Сезерманом, профессором Стамбульского университета. Eternas разрабатывает пептид, который нацелен на FOXO4 вместо взаимодействия FOXO4-p53.

    • 1E Therapeutics: Разработка антисмысловых сенолитиков РНК. Не удалось найти много общедоступной информации об этой компании, кроме той, что была в статье Эли Долгина в Nature.

    • Insilico Medicine x Taisho Pharmaceuticals: Insilico Medicine, стартап Алекса Жаворонкова, занимающийся разработкой искусственного интеллекта, объявил о партнерстве с Taisho Pharmaceuticals для поиска сенолитических препаратов.

    • Recursion Pharmaceuticals: Захватывающий стартап по открытию искусственного интеллекта и цифровой биологии, получивший грант Национального института здравоохранения на открытие сенолитических соединений и биомаркеров. Нет опубликованных результатов по этому поводу.

    • Newomics: Разработка микрофлюидного анализа, который может обнаруживать и подсчитывать стареющие клетки в образце крови в зависимости от размера клеток.

    • Velabs: Разработка сенолитических терапевтических средств на основе антител. Других подробностей нет.

    • TAmiRNA : Разработка технологии для обнаружения связанных со старением микроРНК в крови.

    Некоторые наблюдения, тенденции и прогнозы

    • Unity Biotechnology впереди всех: Никакой другой компании в клинике нет (хотя в Mayo Clinic есть исследование фазы 2 дазатиниба + кверцетина). Unity уже завершила Фазу 2 (UBX0101, не удалось), и в настоящее время они проводят новую Фазу 1 (UBX1325). Но первое - не всегда лучший вариант - подход Unity несколько груб по сравнению с целевыми подходами более новых сенолитических компаний.Но, возможно, этого будет достаточно.

    • Грядут новые исследования сенолитиков: Unity недолго останется в одиночестве на клинической стадии. Я считаю, что FoxBio, Senolytic Therapeutics, Numeric Biotech и Rubedo Life Science будут в клинике в течение 12-24 месяцев.

    • 1-е поколение против 2-го поколения: Дазатиниб, Navitoclax, UBX0101 были сенолитиками 1-го поколения, разработанными на основе гипотезы: существующие препараты, нацеленные на антиапоптотические пути, могут также очищать стареющие клетки.К сожалению, многие из этих препаратов 1-го поколения имеют нецелевые эффекты, которые также убивают не стареющие клетки.

      Теперь кажется, что большая часть отрасли сосредотачивается на терапии 2-го поколения с помощью высокопроизводительных экранов для повышения селективности. Также разрабатываются новые целевые методы (пептиды, mAb, генная терапия, иммунотерапия, РНК) и доставки (наночастицы и конъюгированные пролекарства).

    • Будет больше публичных компаний ?: Unity Biotechnology - единственная сенолитическая компания, которая на данный момент стала публичной.Однако Juvenescence планирует стать публичным в течение ~ 6 месяцев, после чего вы сможете владеть частью FoxBio. Текущий рынок поддается IPO, поэтому я не удивлюсь, если другая сенолитическая компания выйдет на биржу незадолго до начала Фазы 1 - возможно, в ближайшие два-три года, если рынки останутся прежними.

    • Senomorphics против сенолитиков: Большинство компаний сосредоточены на уничтожении стареющих клеток сенолитиками. Однако у четырех компаний есть сеноморфные каналы (Senolytic Therapeutics, Senisca, Atropos Therapeutics, Dorian Therapeutics).Мне интересно увидеть, какой из подходов окажется наиболее эффективным, хотя я менее оптимистичен в отношении клинических перспектив подходов, которые просто замедляют старение.

    • Разнообразие показаний: Количество различных применений сенолитиков (и сеноморфиков) довольно велико: рак, возрастные заболевания, не связанные с возрастом заболевания - почти все, что связано с поврежденными клетками. Наиболее частые показания - рак и фиброзные заболевания (особенно почек и легких).

    • Пансенолитический? Обещание того, что я называю «Великой объединенной теорией медицины долголетия», заключается в том, что терапевтическое средство, обращающее вспять процесс старения, будет применимо ко многим возрастным заболеваниям.

      К сожалению, стареющие клетки имеют разные фенотипы. Некоторые препараты действуют лучше на определенные типы стареющих клеток, чем на другие. И не существует известного универсального биомаркера старения. Таким образом, хотя цель (стареющие клетки) универсальна, может быть трудно найти один пансенолитик, который работал бы со всеми типами стареющих клеток и связанных с ними заболеваний.

      Но, возможно, нам и не нужен пансенолитик. Может быть, полисенолитика или комбинации разных сенолитиков достаточно для лечения большого количества возрастных заболеваний.

    • Повлияет ли неудача 2nd Unity Biotechnology на будущее сенолитиков? Да и нет. Unity - лишь одна из многих компаний, разрабатывающих сенолитики, и их текущие клинические испытания проверяют только самую раннюю сенолитическую стратегию (1-го поколения). В ближайшие два года гораздо больше компаний, производящих сенолитики, намерены провести клинические испытания, и некоторые из них будут тестировать таргетную терапию 2-го поколения.

      Если UBX1325 потерпит неудачу на Фазе 2, немедленным эффектом будет уменьшение несложного капитала в пространстве сенолитиков - от тех, кто не понимает других многообещающих целей и способов разработки. В краткосрочной перспективе это может быть заметная сумма денег, но в долгосрочной перспективе я с оптимизмом смотрю на сенолитики. Все, что нужно, - это один успех, чтобы шлюзы открылись.

    Разные примечания

    • Локальная и системная доставка: Unity Biotechnology использует местный путь инъекций для проведения своей сенолитической терапии.У них нет выбора, учитывая токсичность и умеренную избирательность первых генсенолитиков. Но как насчет следующей группы клинических компаний? Я предполагаю, что большинство из них по-прежнему будет поставляться на месте, если только они не добьются прорыва в высоко адресной доставке (пролекарства, наночастицы и т. Д.).

    • Продолжительность жизни в сравнении с продолжительностью жизни: мышей, получавших сенолитические препараты. Похоже, что только дазатиниб дает результат в отношении продолжительности жизни: Xu et a (2018) провели исследование с дазатинибом + кверцетином, которое показало, что у старых мышей продолжительность жизни после лечения на 36% выше по сравнению с контрольной группой.У Питера де Кейзера также есть неопубликованные результаты, которые показали, что FOXO4-DRI может увеличить продолжительность жизни мышей на 13%.

      Однако существует множество исследований сенолитиков, демонстрирующих изменение фенотипа старения, улучшение когнитивных и физических функций. (например, продолжительность здоровья), которые более актуальны для клинических испытаний.

    • Сенолитики: сначала используйте, потом подтвердите гипотезу. Сенолитики могут иметь огромное терапевтическое действие.Но поскольку у нас нет простого способа обнаружения стареющих клеток в большинстве тканей пациентов, многие из этих клинических испытаний не смогут подтвердить удаление стареющих клеток. Неудачный UBX0101 от Unity не отвечал гипотезе стареющих клеток (у людей), и предстоящие испытания тоже не ответят. Однако, если мы получим серию успешных испытаний фазы 2, мы сможем обоснованно сделать вывод, что гипотеза стареющих клеток верна.

    • Ранняя разработка требует времени. Многие небольшие компании находятся на ранней стадии разработки. На данном этапе они больше похожи на научные эксперименты, чем на фармацевтические компании. Не ждите подробных (публичных) указаний по срокам. На перенос первоначальной идеи из лаборатории в клинику может уйти 5+ лет.

    • Долина смерти финансирования: Большинство компаний находятся на начальной стадии. Как ни странно, есть много инвесторов, готовых выписать чеки на миллион долларов для стартапов на долголетие.Но если эти компании захотят перейти к испытаниям на Фазе 1/2, им нужно будет собрать гораздо больше денег (десятки миллионов).

    • Сенолитики Steelmanning. Как они могут потерпеть неудачу? Легко поддаться обещанию сенолитической терапии, особенно если посмотреть, насколько хорошо они действуют на мышах. Но люди - это не мыши . Мой самый сильный аргумент против сенолитиков состоит в том, что у нас есть только исследования на мышах в качестве доказательства омоложения. Я полагаю, что это обычное дело для большинства лекарств.Я не смог найти в литературе никаких демонстраций сенолитического омоложения у других млекопитающих. Может оказаться, что мыши просто иначе реагируют на удаление стареющих клеток, чем люди, хотя это кажется необычным и случайным. Возможно, сверхдлинные теломеры мышей играют роль в наблюдаемом ими омоложении, связанном с сенолитами. Просто предположение - понятия не имею. Меня беспокоит, что предстоящие клинические испытания сенолитиков потерпят неудачу, но мы не знаем, произошло ли это из-за того, что терапия не очистила стареющие клетки-мишени или потому, что очистка стареющих клеток не имеет терапевтического эффекта.

    База данных (в процессе)

    База данных сенолитических препаратов:

    Клинический потенциал сенолитических препаратов - Mayo Clinic

    TY - JOUR

    T1 - Клинический потенциал сенолитических препаратов

    AU - James L Kirkland,

    AU - Tchkonia, Tamara

    AU - Zhu, Yi

    AU - Niedernhofer, Laura J.

    AU - Robbins, Paul D.

    N1 - Информация о финансировании: Авторы признательны за помощь Жаклин Армстронг.Эта работа финансировалась Национальными институтами здравоохранения по грантам AG013925, AG044396 и AG043376; Американская федерация исследований старения; Aldabra Biosciences; Коннор Групп; и фонды Ноабера, Гленна и Теда Нэша. Авторские права издателя: © 2017 г., авторские права на сборник журнала авторов © 2017 г., Американское гериатрическое общество

    PY - 2017/10

    Y1 - 2017/10

    N2 - Сенолитические препараты - это агенты, которые избирательно вызывают апоптоз стареющих клеток. Эти клетки накапливаются во многих тканях с возрастом и в местах патологии при множественных хронических заболеваниях.В исследованиях на животных нацеливание на стареющие клетки с использованием генетических или фармакологических подходов задерживает, предотвращает или облегчает множественные возрастные фенотипы, хронические заболевания, гериатрические синдромы и потерю физиологической устойчивости. Среди хронических состояний, которые успешно лечатся истощением стареющих клеток в доклинических исследованиях, являются слабость, сердечная дисфункция, гипореактивность и кальцификация сосудов, сахарный диабет, стеатоз печени, остеопороз, дегенерация позвоночного диска, фиброз легких и радиационно-индуцированные повреждения.Сенолитические агенты проходят испытание в рамках проверочных клинических испытаний. Для этого разрабатываются новые парадигмы клинических испытаний для тестирования сенолитиков и других агентов, нацеленных на фундаментальные механизмы старения, поскольку использование долгосрочных конечных точек, таких как продолжительность жизни или продолжительность здоровья, нецелесообразно. Эти стратегии включают тестирование воздействия на мультиморбидность, состояния, подобные ускоренному старению, заболевания с локальным накоплением стареющих клеток, потенциально смертельные заболевания, связанные с накоплением стареющих клеток, возрастную потерю физиологической устойчивости и хрупкость.Если сенолитики или другие вмешательства, направленные на фундаментальные процессы старения, окажутся эффективными и безопасными в клинических испытаниях, они могут трансформировать гериатрическую медицину, позволяя одновременно предотвращать или лечить несколько заболеваний и функциональных нарушений, а не по одному.

    AB - Сенолитические препараты - это агенты, избирательно индуцирующие апоптоз стареющих клеток. Эти клетки накапливаются во многих тканях с возрастом и в местах патологии при множественных хронических заболеваниях. В исследованиях на животных нацеливание на стареющие клетки с использованием генетических или фармакологических подходов задерживает, предотвращает или облегчает множественные возрастные фенотипы, хронические заболевания, гериатрические синдромы и потерю физиологической устойчивости.Среди хронических состояний, которые успешно лечатся истощением стареющих клеток в доклинических исследованиях, являются слабость, сердечная дисфункция, гипореактивность и кальцификация сосудов, сахарный диабет, стеатоз печени, остеопороз, дегенерация позвоночного диска, фиброз легких и радиационно-индуцированные повреждения. Сенолитические агенты проходят испытание в рамках проверочных клинических испытаний. Для этого разрабатываются новые парадигмы клинических испытаний для тестирования сенолитиков и других агентов, нацеленных на фундаментальные механизмы старения, поскольку использование долгосрочных конечных точек, таких как продолжительность жизни или продолжительность здоровья, нецелесообразно.Эти стратегии включают тестирование воздействия на мультиморбидность, состояния, подобные ускоренному старению, заболевания с локальным накоплением стареющих клеток, потенциально смертельные заболевания, связанные с накоплением стареющих клеток, возрастную потерю физиологической устойчивости и хрупкость. Если сенолитики или другие вмешательства, направленные на фундаментальные процессы старения, окажутся эффективными и безопасными в клинических испытаниях, они могут трансформировать гериатрическую медицину, позволяя одновременно предотвращать или лечить несколько заболеваний и функциональных нарушений, а не по одному.

    KW - SCAPs

    KW - клеточное старение

    KW - хронические заболевания

    KW - геронаучная гипотеза

    KW - сенолитики

    UR - http://www.scopus.com/inward/record.url?scp= 85028699170 и partnerID = 8YFLogxK

    UR - http://www.scopus.com/inward/citedby.url?scp=85028699170&partnerID=8YFLogxK

    U2 - 10.1111 / jgs.14969

    000 M - 10gs.14969

    000 D - 10 Артикул

    C2 - 28869295

    AN - SCOPUS: 85028699170

    VL - 65

    SP - 2297

    EP - 2301

    JO - Журнал Американского гериатрического общества

    JF - Журнал американского гериатрического общества

    SN - 0002-8614

    IS - 10

    ER -

    Как спланировать и провести простой эксперимент на себе, испытание на одном человеке с кандидатами на химиотерапевтические сенолитические препараты - борьба со старением!

    В этом длинном посте рассматривается процесс настройки и проведения эксперимента на себе - испытания одного - с кандидатными сенолитическими препаратами, способными удалять некоторую часть стареющих клеток, которые накапливаются с возрастом, вызывая старение и возрастные заболевания.Показатели оцениваются заранее и после этого, чтобы пролить свет на то, сработало это или нет, в смысле достижения некоторой степени омоложения, отмены конкретных показателей возрастного спада.

    Схема здесь оптимизирована для простоты, стоимости и возможности проведения эксперимента без особой внешней помощи, а не для максимальной эффективности. Существуют лучшие лекарственные препараты-кандидаты и лучшие показатели, на которых остановились здесь, по крайней мере, с точки зрения вероятной эффективности, меньшего количества побочных эффектов и соответствия поставленной задаче, но они требуют больше работы, больше средств, более сложная логистика , а также помощь лабораторий и врачей.Принимая во внимание эти наложенные на себя ограничения, это действительно означает, что план здесь в конечном итоге сосредоточен на перепрофилированных химиотерапевтических препаратах, которые составляют большинство нынешних кандидатов в сенолитические препараты. Это, в свою очередь, означает, что побочные эффекты и связанные с ними риски для здоровья являются важным фактором.

    Цель публикации этого плана не в том, чтобы побудить людей немедленно следовать ему. Если вы уходите, думая, что вам следует сделать именно это и как можно скорее, значит, вы не смогли понять прочитанное.Этот пост предназначен для того, чтобы проиллюстрировать, как следует относиться к экспериментам над собой в этой области: установите ограничения; определить вероятные подходы; проведите исследование, чтобы заполнить необходимые детали; составить план действий; возможно, опробуйте некоторые его части заранее, например, части измерения, поскольку они никогда не работают должным образом; и, что наиболее важно, определить, стоит ли на самом деле опробовать весь план, учитывая все, что известно о сопутствующих рисках. В конечном итоге это должен быть личный выбор.

    Содержание

    Зачем экспериментировать с сенолитиками?

    Сенолитические методы лечения - это методы, избирательно разрушающие стареющие клетки. Накопление стареющих клеток - одна из причин старения. Таким образом, очевидно, что одна надежда состоит в том, чтобы получить личную пользу от такой терапии раньше, чем это могло бы быть в противном случае, уравновешивая это с некоторой неизвестной степенью риска неудачи или вреда. Первые испытания на людях, те, которые устанавливают цифры для этого риска, потребуют еще нескольких лет, чтобы прийти к убедительным выводам, и еще несколько лет потребуются, чтобы медицинское сообщество захотело прописывать сенолитики в целом.Кроме того, почти все эти испытания будут проверять только один кандидат на терапию, и имеющиеся на сегодняшний день данные на мышах свидетельствуют о том, что разные сенолитики с разными механизмами тканеспецифичны в своем влиянии на стареющие клетки. Несколько разных соединений могут быть более эффективными, чем одно, но это не будет обнаружено в ходе формального процесса испытаний. Наконец, хорошо проведенные эксперименты на себе, проведенные рядом людей и результаты которых публикуются, могут помочь направить направление дальнейших формальных исследований.

    Все эти причины должны быть сбалансированы с трезвой оценкой рисков, связанных с получением и использованием фармацевтических соединений, и принятием личной ответственности за последствия, если кто-то решит пойти на такой риск.

    Более подробно

    Здесь необходимо учитывать две области личной ответственности. Во-первых, это прием химиотерапевтических препаратов с известными побочными эффектами. Следует прочитать соответствующие статьи об их эффектах, побочных эффектах и ​​дозировках и принять индивидуальное решение о риске и уровне комфорта на основе этой информации.Это верно для любого фармацевтического препарата, одобренного для использования или нет. Не доверяйте другим мнениям, которые вы можете прочитать в Интернете: обратитесь к первоисточникам, научным статьям и прочтите их. Поймите, что там, где первичные данные немногочисленны, они вполне могут быть неправильными или неполными, что может оказаться вредным. Также следует понимать, что физиология пожилых людей может быть хрупкой и уязвимой к побочным эффектам определенных химиотерапевтических препаратов, чего не происходит у молодых людей и которые не охвачены исследованиями; Фармакокинетические исследования, необходимые для установления побочных эффектов и переносимости, обычно не проводятся на очень старых людях, и в большинстве исследований рака есть участники, которые почти полностью относятся к возрастной группе 50-80 лет.

    Во-вторых, получение и использование фармацевтических препаратов описанным здесь образом является незаконным: выбор в пользу этого был бы вопросом гражданского неповиновения, как и в случае с любым, кто получает лекарства вне установленной национальной системы рецептов и правил. Людей в США редко просят делать это для личного пользования - подумайте о легионах тех, кто покупает лекарства за границей по соображениям стоимости, несмотря на то, что это незаконно, - но «редко» не означает «никогда»."Если вы считаете, что закон несправедлив, то всеми средствами выступите против него, но примите тот факт, что это влечет за собой очевидный риск ареста, осуждения, потери средств к существованию и всех других способов, которыми винтики современного общества сокрушают те, кто не согласен с власть имущими.

    Наконец, сенолитики - быстро меняющаяся область. Этот пост довольно быстро устареет в деталях, касающихся лекарственных препаратов-кандидатов, по мере появления новых знаний и новых подходов к лечению.Тем не менее, общий план должен быть полезной основой для разработки новых экспериментов на себе, включающих более поздние и, надеюсь, более совершенные соединения, а также тесты, требующие дополнительных логистических усилий.

    Выбор кандидатов в сенолитические препараты

    Критериями выбора кандидатов в сенолитические препараты для целей данного обзора являются: (а) его следует принимать перорально, а не путем инъекции, поскольку материально-техническое обеспечение сбора материалов и проведения инъекций значительно сложнее; (б) он должен был продемонстрировать сенолитические эффекты в исследованиях на животных, а не только в исследованиях на клетках, поскольку в фармацевтических разработках слишком много неудач для перехода от клетки к мыши; (c) должно быть достаточно данных о людях для определения эффектов и побочных эффектов используемых доз.Фактически, чем больше человеческих данных, тем лучше. Поиск списка сенолитиков и их оценка по этим критериям включает исследование: копайтесь в PubMed в поисках сенолитических исследований и обзорных статей, а затем просматривайте цепочки ссылок, чтобы найти другие статьи. Внимательно проверьте величину и другие детали результатов, заявленных в исследованиях на животных: одни сенолитики лучше других. Вооружившись именами кандидатов в лекарства, поищите исследования дозировки и воздействия на рак и другие испытания как на мышах, так и на людях.Не все статьи находятся в открытом доступе. Там, где это не так, лучший способ получить копию - воспользоваться усилиями еретиков авторского права Sci-Hub.

    В настоящее время вышеперечисленные критерии сужают область до нескольких перепрофилированных химиотерапевтических средств, один из которых, как было показано, действует синергетически с флавоноидом кверцетином. Это: (а) дазатиниб в комбинации с кверцетином, хотя данные показывают, что не стоит пробовать ни один из них самостоятельно, (б) навитоклакс / ABT-263 и (в) альвеспимицин / 17-DMAG.Однако у Navitoclax есть побочные эффекты, которые достаточно распространены и достаточно серьезны, чтобы их можно было избежать; он вызывает потерю тромбоцитов в крови до такой степени, что вызывает заметные медицинские последствия, и это произошло примерно у половины участников испытаний рака.

    Существует также Venetoclax / ABT-199, который следует рассмотреть, однако, это модифицированная форма navitoclax, предназначенная (и показанная) для уменьшения наихудших из его разрушающих тромбоциты побочных эффектов, но отсутствуют данные о сенолитических эффектах на животных. Навитоклакс и венетоклакс являются ингибиторами семейства BCL-2, действующими примерно по одному и тому же механизму, а другой член этого семейства фармацевтических препаратов, ABT-737, обладает сенолитическим действием.Таким образом, хотя у Venetoclax нет данных о сенолитических эффектах на мышах, на первый взгляд имеет смысл включить его в тест: компромисс заключается в потере некоторых неприятных побочных эффектов и получении неопределенности в отношении того, имеют ли сенолитические эффекты. перенесет. Несколько лет назад вышла очень полезная статья, в которой описывается взаимосвязь между этими ингибиторами семейства BCL-2 и которая хорошо объясняет, почему венетоклакс является предпочтительной альтернативой навитоклаксу, по крайней мере, для сообщества исследователей рака.

    Из других соединений, которые мы могли бы рассмотреть, A1331852, A1155463, пиперлонгумин и физетин исключены из-за отсутствия опубликованных данных о сенолитических эффектах на животных. FOXO4-DRI исключен из-за того, что он вводится путем инъекций и из-за отсутствия каких-либо данных для человека о дозировке или побочных эффектах - хотя в принципе, он должен быть лучшим из всех подобных лекарств, обнаруженных до сих пор, если данные о животных переносятся на человека. тесты. ABT-737 исключен для инъекций - в отличие от других ингибиторов семейства BCL-2, он на самом деле не взаимодействует эффективно с биохимией млекопитающих при проглатывании.

    Установление дозировок

    Единственный точный способ установить дозировку фармацевтического препарата для достижения заданного эффекта - это провести множество тестов на людях. Тестирование на мышах может только определить вероятную отправную точку для экспериментов по определению дозы для человека, но способ, которым вы рассчитываете эту отправную точку, довольно хорошо установлен для большинства случаев. Этот установленный алгоритм по существу одинаков для большинства принимаемых внутрь и внутривенно (или внутрибрюшинно для мелких животных) лекарств, но не обязательно применим к другим путям инъекций.Взаимосвязь между различными формами инъекций, дозировками и эффектами на самом деле является сложной и на удивление плохо обозначенной темой, и здесь мы отложим ее в сторону. Некоторые соединения - как всегда - являются исключениями из правил, и единственный способ, которым ученые обнаруживают, что какое-либо конкретное соединение является исключением, - это тестирование в различных дозах на различных видах.

    Учитывая это, обсуждение здесь должно применяться только к пероральным лекарствам, так как это намеренно ограниченный объем этого сообщения.Далее, рассматривая фармацевтическую дозировку, важно подчеркнуть, что больше - не лучше; К этому нельзя подходить так, как люди склонны наивно подходить к (чрезмерному) использованию пищевых добавок. Основная цель, если вы экспериментируете с собой, состоит в том, чтобы принимать как можно меньше любого химиотерапевтического, сенолитического соединения, поскольку все они токсичны в любой значимой дозе. Я призываю внимательно прочитать статьи, в которых описаны побочные эффекты у пациентов при химиотерапевтических дозах и продолжительности лечения, а также исследования, показывающие, что агрессивная химиотерапия вызывает более высокую, а не более низкую нагрузку стареющих клеток.О том, что от дозы образуется яд - это древняя пословица, но не менее верная сегодня.

    Шаги для определения подходящей отправной точки для испытания на людях перорального сенолитического фармацевтического препарата следующие: сначала прочтите исследования на мышах для рассматриваемого сенолитического соединения, чтобы узнать, сколько было дано мышам и как долго. Дозы для большинства представляющих интерес фармацевтических препаратов обычно выражаются в мг / кг. Во-вторых, примените стандартный множитель, чтобы масштабировать это до человеческих доз, которые вы можете найти в документе открытого доступа «Простое практическое руководство по преобразованию доз между животными и людьми».Не умножайте просто на вес человека в килограммах - это не так. Относительная площадь поверхности двух видов является более важным параметром масштабирования. Прочтите статью и ссылки на нее, чтобы понять, почему это так. Опять же, обратите внимание, что результат является лишь приблизительным предположением относительно начальной точки размера дозы. Однако продолжительность лечения имеет прямое значение. В течение периода лечения начните с того же количества доз, интервалов между дозами и продолжительности, которые имеют место в сенолитических исследованиях на мышах.

    Если данных недостаточно, чтобы сделать больше, чем предположить дозу, то это хороший показатель, чтобы списать это конкретное соединение. Подождите, пока появятся дополнительные данные, или поищите другие соединения с более точными существующими данными.

    Дазатиниб и кверцетин

    В случае комбинации дастиниба и кверцетина в исследовании сенолитических эффектов на мышах использовалась разовая доза дазатиниба 5 мг / кг плюс 50 мг / кг кверцетина. Для человека весом 60 кг это составляет чуть менее 25 мг дазатиниба и 250 мг кверцетина.Для сравнения, можно найти исследования дазатиниба в качестве химиотерапевтического средства на мышах, которые использовали 50 мг / кг в день в течение нескольких дней, чтобы оценить его способность убивать раковые клетки. В очень полезном исследовании эффектов дозы и продолжительности действия дазатиниба на людях использовалась доза 100 мг на добровольцах, и вы можете найти другие испытания дазатиниба в качестве лечения рака в этой дозе. Кверцетин - это хорошо зарекомендовавшая себя и широко продаваемая добавка, и, судя по данным токсикологии, было бы настоящей проблемой потреблять его в достаточном количестве, чтобы вызвать какие-либо побочные эффекты, не говоря уже о значительных.

    Другой способ думать о дозировке - стремиться к достижению той же концентрации фармацевтического препарата в крови, которая использовалась в исследованиях клеточных культур или наблюдалась в исследованиях на мышах. Для этого вам потребуются существующие данные о людях о том, как доза соотносится с концентрацией в крови или тканях. Вышеупомянутое исследование сенолитических мышей и полезное исследование на людях предоставили достаточное количество, чтобы сделать оценку. В разделе культуры клеток исследования на мышах эффективная концентрация 100-200 нМ / л (наномоль на литр) - большее, чем это, не дает большего преимущества.Учитывая молекулярную массу дазатиниба, можно преобразовать наблюдаемую концентрацию в крови 104,5 нг / мл (нанограмм на миллилитр) в исследовании на людях в дозу 100 мг, чтобы получить примерно 200 нМ / л. Почему не все используют одни и те же единицы? Что ж, мы бы не хотели, чтобы это было слишком просто. Исследование на людях также предоставляет результаты для дозы 180 мг, если вы хотите попробовать увеличить или уменьшить дозу, чтобы оценить дозу, необходимую для достижения различных концентраций.

    Таким образом, с помощью одного метода разовая доза для человека весом 60 кг составляет 25 мг дазатиниба и 250 мг кверцетина.При использовании другого метода разовая доза составляет примерно 75-100 мг дазатиниба и 750-1000 мг кверцетина, при условии, что мы увеличиваем дозу кверцетина, чтобы соответствовать дазатинибу, и в зависимости от того, где мы нацелены на 100-200 нМ / л. концентрация. Вторая доза находится на экспериментальном уровне химиотерапии, но это однократная доза, а не ежедневная доза в течение недель или месяцев, поэтому воздействие, соответственно, будет более ограниченным. Вы можете посмотреть исследование однократной дозы, чтобы узнать о побочных эффектах этого уровня дозировки. Помните, что нет никаких доказательств того, что дозирование с сенолитическим лечением, таким как комбинация дазатиниба и кверцетина, часто дает лучший результат, чем дозирование один раз в несколько лет: лечение убивает стареющие клетки, которые оно способно убить, и до тех пор, пока их не станет больше. ячеек создается в значительном количестве, тогда дальнейшее лечение, скорее всего, не принесет никакой пользы.Очевидно, есть сенолитики-самоэкспериментаторы, регулярно принимающие дазатиниб; Думаю, это свидетельствует о плохом понимании ситуации и, вероятно, вредно.

    Venetoclax

    Поскольку нет опубликованных исследований сенолитического препарата венетоклакс, приближение к какой-то приблизительной дозе для человека для этой цели требует аналогий и обоснованных предположений. Подход состоит в том, чтобы сравнить исследования рака с навитоклаксом и венетоклаксом, которых много, а затем уменьшить дозу, полученную при исследовании рака венетоклакс, в соответствии с разницей между дозами навитоклакса при исследовании рака и сенолитика.Это далеко от идеала, но я включаю здесь это обсуждение, чтобы точно указать, почему следует выбирать фармацевтические препараты только с данными о сенолитических свойствах животных и человека; как только какие-либо из этих данных отсутствуют, приходится проводить слишком много проб, ошибок и догадок. Гораздо лучше подождать, чем окунуться в неизвестность, учитывая, что в ближайшие годы появятся новые данные и лучшие альтернативные сенолитики.

    Во-первых, сенолитическая доза навитоклакса для мышей из исследования 2015 года составляет 50 мг / кг в день в течение двух периодов по 7 дней с интервалом в 14 дней - во всех этих данных вы довольно быстро заметите, что ингибиторы семейства BCL-2 неблагоприятно сравнить с дазатинибом с точки зрения необходимого количества и продолжительности лечения.Это соответствует дозе около 250 мг для человека в 60 кг.

    Хорошим местом для начала исследования сравнительных дозировок венетоклакса и навитоклакса является итоговый документ 2015 года «ABT-199 (венетоклакс) и ингибиторы BCL-2 в клинической разработке». Отсюда и ссылки, химиотерапевтическая доза навитоклакса для человека стабилизировалась где-то в диапазоне 200-300 мг в день в течение 14-21 дня, прежде чем от него отказались в пользу других средств, причем верхний предел этого диапазона доз приводил к вышеупомянутые уродливые побочные эффекты, связанные с потерей тромбоцитов.С другой стороны, дозировка venetoclax для испытаний рака на людях является повсеместной: дозы варьируются от 200 до 1200 мг ежедневно в течение периода от нескольких недель до месяца, причем доза вводится циклически, иногда сложным образом. Чтобы не усложнять задачу, можно сравнить исследования навитоклакса и венетоклакса с исследованиями хронического лимфолейкоза, поскольку они очень похожи. Для навитоклакса проверенные дозы варьировались от 100 мг до 300 мг - по сути, то же самое, что и дозировка сенолитика.Для Venetoclax проверенные дозы составляли от 200 мг до 1200 мг. В обоих случаях это были ежедневные дозы, принимаемые в течение недели или более.

    Таким образом, если бы кто-то был вынужден поставить булавку на карту на основе этих чисел, сенолитическая доза венетоклакса для человека, вероятно, была бы в диапазоне 400-600 мг / день, каждый день в течение недели. Обратите внимание, что это строго относится к химиотерапии с территорией побочных эффектов, и нет никаких прямых подтверждающих доказательств эффективности у млекопитающих вообще. Все сказано и сделано, грубая обратная оценка конверта дает результат, который выглядит очень непривлекательным, учитывая, что мы ожидаем лучших вариантов в будущем.

    Альвеспимицин

    Альвеспимицин является ингибитором HSP90, и этот класс фармацевтических препаратов может вызывать сенолитические эффекты за счет менее прямого ингибирования семейства BCL-2. Конечно, эффекты и побочные эффекты во многом схожи с эффектами навитоклакса и венетоклакса. При исследовании этого соединения следует отметить, что оно используется как в инъекционной, так и в пероральной формах, поэтому нужно быть осторожным, работая только с документами, которые охватывают режим пероральной доставки, по крайней мере, в данном контексте.В сенолитическом исследовании на мышах использовалась пероральная доза 10 мг / кг, которую вводили 3 раза через день. Это масштабируется примерно до 50 мг с тем же графиком дозировки для человека весом 60 кг.

    Для сравнения, глядя на исследование рака на мышах, исследователи использовали дозировки в 5-15 мг / кг с различными ежедневными и прерывистыми графиками. В исследовании рака человека также использовался широкий диапазон доз, и это хороший ресурс, если вы хотите узнать о потенциальных побочных эффектах.Основываясь на своих данных, авторы рекомендовали либо 40 мг через день, либо 20 мг ежедневно в течение четырех недель каждые шесть недель для последующего исследования.

    Исходя из этих цифр, лечение сенолитом человека тремя дозами по 50 мг через день снова звучит как что-то, что поворачивает на территорию полномасштабной химиотерапии, но не в такой степени, как Venetoclax, описанный выше. Любой, кто задумывается об этом, должен будет принять собственное решение о риске, поскольку информации просто недостаточно, чтобы разумно говорить о риске и побочных эффектах, возникающих в результате гораздо более короткого воздействия, чем это проводилось в исследованиях рака у человека.

    Используйте небольшие тестовые дозы перед любым исследованием

    Почти все исследования химиотерапевтических препаратов начинаются с низких доз, составляющих десятую часть ожидаемой исследуемой дозы. Практически во всех исследованиях сообщается о паре пациентов, у которых наблюдается достаточная реакция на химиотерапевтическое средство в этих низких дозах, чтобы бросить его или потребовать корректировки протокола. Если вы рискуете использовать химиотерапевтические препараты для сенолитических целей, даже разовые дозы или дозы в течение короткого времени, все же важно сначала протестировать низкую дозу на уровне, равном одной десятой от желаемого, чтобы гарантировать отсутствие побочных реакций.Как и в случае со всеми остальными соображениями здесь, если вы попробуете это, вы полностью несете ответственность за выявление, понимание и управление сопутствующими рисками.

    Проверьте все вышеперечисленное

    Предположите, что все, что написано где-либо, кроме первичных материалов, может быть неверным или вводящим в заблуждение. Не верьте мне на слово ни в одной из приведенных выше сведений; ищите первоисточники, подсчитывайте и судите сами. Глупо ли экспериментировать с химиотерапевтическими средствами вместо того, чтобы ждать более качественной информации от испытаний на людях или появления какой-либо лучшей формы лечения? Только вы можете ответить на этот вопрос, и только вы несете ответственность за любые последствия, возникшие в результате ответа.

    Получение сенолитических лекарственных средств

    Для людей, не имеющих подходящих связей, самый простой способ получить фармацевтические препараты - это заказать их у производителей в Китае или других странах за рубежом. Как отмечалось в начале этого поста, это незаконно - это было бы актом гражданского неповиновения, потому что законы, касающиеся этих вопросов, несправедливы, хотя и применяются очень неравномерно. Многие люди регулярно заказывают лекарственные препараты из-за границы, по рецепту и без него, по разным экономическим и медицинским причинам, и все это является незаконным.Обычным худшим результатом для индивидуальных пользователей является периодическая конфискация товаров таможней, хотя в США ответственность за это исполнение фактически несет FDA, а не таможенные органы. Однако с людьми могут и случаться худшие вещи, даже если правоприменительные меры обычно нацелены на более крупную рыбу, на тех, кто хочет перепродавать значительные количества лекарств на сером рынке или кто занимается торговлей контролируемыми веществами. В Интернете по этой теме написано довольно много, и я рекомендую читать по этой теме.

    Открыть деловой почтовый ящик

    Потребуется почтовый ящик, способный принимать посылки с обязательной подписью от внутренних служб доставки, таких как DHL и FedEx. Хорошая идея - указать название компании и адрес. Не используйте адрес проживания.

    Используйте Alibaba для поиска производителей

    Alibaba - это основное средство для покупателей, не говорящих на китайском языке, для связи с китайскими производителями. Компания проделала большую работу по внедрению автоматического перевода, снижению рисков, созданию конкурентного рынка и повышению репутации компаний, но сейчас это довольно сложный в использовании сайт.Это культура сама по себе, со своими терминами и сокращениями. Существует множество руководств по Alibaba, которые, безусловно, помогают, даже если они в первую очередь нацелены на розничных продавцов, ищущих производителя, но многие из конкретных деталей быстро устаревают. В частности, международные платежные системы Alibaba всегда являются движущейся мишенью: названия, пользовательские интерфейсы и ограничения в этом году не будут такими же, как названия, пользовательские интерфейсы и ограничения в следующем году.

    Начните с поиска на Alibaba поставщиков интересующих сенолитических фармацевтических препаратов.В Китае есть множество торговых посредников и компаний-производителей биотехнологических продуктов для любой, даже немного охарактеризованной фармацевтической продукции или фармацевтических препаратов-кандидатов. Отфильтруйте список для небольших компаний, так как более крупные компании будут склонны (а) игнорировать отдельных покупателей в поисках небольших количеств соединения по всем очевидным экономическим причинам, и (б) в любом случае требовать доказательства всего необходимого импорта. лицензии и оформление документов. Присмотритесь к ценам - они могут различаться на порядок, и совсем не обязательно, что очень низкие цены указывают на какое-то мошенничество.Некоторые предметы действительно очень дешевы, чтобы получить их через некоторые китайские источники.

    Многие производители заявляют, что им требуется большой (часто до смешного) минимальный заказ; это можно игнорировать. Общайтесь только с золотым значком, поставщиками торговых гарантий с репутацией несколько лет и более и с достойной скоростью отклика. Убедитесь, что компании существуют за пределами Alibaba, хотя для многих вполне надежных китайских предприятий часто существуют значительные различия между витринами на Alibaba, присутствием в реальном мире, а также именами владельцев и банковских счетов.Используйте здравый смысл; с практикой станет легче.

    Закупка и доставка через Alibaba

    Зная имена нескольких поставщиков, обратитесь через систему обмена сообщениями Alibaba и попросите расценки на определенное количество рассматриваемого сенолитического фармацевтического препарата. Купите вдвое больше, чем вы думаете, что вам нужно, так как часть из них будет использоваться для проверки идентичности и качества партии компаундов, и купите столько, по крайней мере, у двух разных поставщиков, находящихся в сильно разнесенных регионах.Оплата, скорее всего, будет осуществляться посредством банковского перевода, который в Alibaba называется телеграфным переводом (TT). Alibaba предлагает ряд довольно удобных внутренних способов оплаты, которые могут быть подключены к кредитной карте или банковскому счету, но неизвестно, будут ли эти методы разрешены для той или иной транзакции. Запрашивать у продавца проформу счета-фактуры (PI), затем идти в банк, чтобы отправить перевод, и доверять их честности - этого достаточно для недорогих транзакций.Он должен отлично работать при работе с компаниями, у которых есть давний золотой значок.

    Чтобы включить доставку с отслеживанием через таких перевозчиков, как DHL, предпочтительный способ доставки для китайских поставщиков, осуществляющих доставку в США или Европу, вам необходимо указать адрес доставки, адрес электронной почты и номер телефона. Эти сведения попадут в базы данных спама, если вы имеете дело с более чем несколькими компаниями, и, конечно же, будут проданы самой Alibaba.Ожидайте роста спама после общения с поставщиками через Alibaba, поэтому подумайте об использовании одноразовых учетных данных, где это возможно.

    Китайские производители, работающие на Alibaba, знакомы с международной практикой доставки, а небольшие компании по собственной инициативе будут применять любое описание к упаковке, которая, скорее всего, пройдет таможню. Поскольку заявленные фармацевтические препараты могут быть изъяты и конфискованы, описание не будет включать фармацевтические препараты.Это так же мотивировано отношениями с таможней со стороны Китая, как и попыткой проталкивать дела мимо властей США; это снова форма широко распространенного гражданского неповиновения, которое отражает всеобщее пренебрежение мелкими законами и регуляторами, которые действуют как препятствия для полезной деятельности.

    Кверцетин - это добавка, купите в магазине

    Кверцетин продают в любом специализированном магазине витаминов, или, в худшем случае, его можно заказать онлайн в любом уважаемом розничном магазине.

    Хранение сенолитиков

    Дазатиниб, венетоклакс и аналогичные соединения производятся в виде довольно устойчивых порошков, а затем из них формируются таблетки, которые затем продаются как лекарства.В виде порошка или таблеток поместите их в герметичные контейнеры в холодильник, и они будут храниться в течение нескольких лет; конкретные рекомендации по хранению достаточно легко найти в Интернете. То же самое и с кверцетином. Это одно из больших преимуществ большинства принимаемых внутрь фармацевтических препаратов по сравнению с инъекционными фармацевтическими препаратами; они сравнительно неприхотливы, стабильны и долговечны. Это, в свою очередь, означает меньше логистического планирования и усилий.

    Проверка приобретенных сенолитиков

    Возможно, был заказан сенолитический состав, но это не значит, что то, что появляется у двери, является либо правильным невзрачным порошком, либо без примесей, либо иным образом хорошего качества.Даже если вы не заказываете продукцию у удаленных, нечастых поставщиков, регулярное тестирование партий является хорошей практикой в ​​любой отрасли. Как определить, соответствует ли соединение тому, о чем написано? Проведите соединение через процесс жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии и сравните результаты со стандартными данными для образца высокой чистоты этого соединения. Или, скорее, заплатите за это небольшой лабораторной компании.

    Получите необходимое оборудование

    Поскольку этот процесс будет включать взвешивание, разделение и транспортировку порошков в миллиграммах, потребуется несколько предметов: шпатели или совки для небольших количеств вещества; надежная ювелирная шкала типа Gemini-20; герметичные флаконы; небольшие сумки на молнии; этикетки; и отгрузочные и упаковочные материалы.Все это легко купить в Интернете. Рекомендуемый протокол доставки - тройная упаковка: флакон с этикеткой, помещенный в пакет с застежкой-молнией и скотч, а затем заключенный в мягкий конверт.

    Используйте Science Exchange для поиска лабораторных компаний

    Science Exchange - это довольно надежный способ определить поставщиков конкретных лабораторных услуг, запросить расценки и произвести платежи. Здесь снова выберите небольшую лабораторную компанию для работы после поиска услуг ЖХ-МС (жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии).Крупные компании захотят, чтобы все шаблонные регистрации и юридические процедуры были расставлены точками и пересечены, и, как правило, с ними также трудно справиться большинством других способов. Компании, зарегистрированные в Science Exchange, в большинстве случаев не предоставляют свои расценки без обсуждения, но чуть более 100 долларов за образец - это справедливая цена для ЖХ-МС для проверки идентичности и чистоты соединения.

    Работа с компанией по организации услуги

    Процесс запроса, предложения, принятия и оплаты управляется через веб-сайт Science Exchange, а вопросы и ответы размещаются на доске обсуждений по заданию.Обязательно спрашивайте, есть ли у вас вопросы; большинство провайдеров с радостью ответят на вопросы тех, кто менее знаком с используемыми технологиями. Поставщики услуг, как правило, хотят иметь описание соединений, подлежащих тестированию, и их стандартные листы данных из соображений передовой практики и безопасности. Достаточно хорошо дать название признанным фармацевтическим препаратам, поскольку таблицы данных, профили масс-спектрометрии и другая подробная информация находятся в свободном доступе в Интернете из таких баз данных, как DrugBank.

    Отправка образцов

    Отмерьте 5 мг или около того из каждого отдельного заказа в качестве отдельного образца, тщательно промаркируйте его, убедитесь, что у вас есть запись, связывающая этикетку с образцом с конкретным поставщиком, и упакуйте его. Больше в образце лучше, чем меньше, так как может потребоваться несколько попыток, чтобы получить хороший результат на используемых машинах, но для каждой попытки действительно требуется очень небольшое количество соединения. Отправьте образец через службу доставки, например DHL, UPS или FedEx.Некоторые сервисные компании ЖХ-МС могут предоставить инструкции или рекомендации по транспортировке. Обычно это какие-то разновидности здравого смысла: добавить к посылке описание и счет; укажите идентификатор заказа, отправителя и получателя; четкая маркировка контейнеров для проб; и защитная упаковка с тремя слоями упаковки; и так далее.

    Изучите результаты

    После запуска процесса ЖХ-МС лабораторная компания должна предоставить краткое описание того, действительно ли соединение является правильным, и цифры для оценки чистоты.Также предоставляются масс-спектры, которые можно сравнить со стандартными спектрами для соединения, которые можно найти в DrugBank или других источниках в Интернете.

    Логистика приема порошков

    Чтобы соответствовать способу приема проглоченных соединений в большинстве исследований, в форме таблеток, вероятно, лучше всего приготовить капсулы для таблеток, а не просто, например, взять порцию порошка в воде или завернуть в хлеб. С этим довольно легко справиться, учитывая уже имеющиеся инструменты для измерения небольших образцов порошка.Специализированные магазины витаминов и ряд других продавцов продают пустые желатиновые капсулы для энтузиастов пищевых добавок, и здесь они прекрасно подойдут. Рассыпка порошка в капсулы - занятие непростое, и с возрастом оно только усугубляется; Я бы посоветовал попробовать это с мукой, если вы еще этого не делали. Это намного сложнее, чем можно было подумать. К счастью, есть множество простых и недорогих инструментов, которые помогут в этом; ссылки и видеогиды легко найти, выполнив поиск в Интернете.По крайней мере, если у вас нет трех рук, необходим лоток для капсул, и я бы порекомендовал какую-нибудь небольшую воронку для порошка.

    Установление тестов и мер

    К сожалению, не существует установленного, проверенного и полезного теста, который мог бы напрямую оценить уровень стареющих клеток у человека или биопсии человека. Можно использовать иммуногистохимию для оценки клеточной чувствительности в образцах тканей, что является стандартным подходом в исследованиях на животных, но, похоже, никто еще не подтвердил это на людях, учитывая биопсии, взятые у живого человека.Поскольку стареющие клетки временно образуются в результате ранения, вполне возможно, что все, что начинается с биопсии, окажется бесполезным в качестве меры сравнения до и после сенолитических испытаний - измеренные уровни могут не иметь никакого сходства с нормальными уровнями в отсутствие ранить.

    Без прямых измерений мы должны прибегнуть к косвенным оценкам пагубного воздействия стареющих клеток. Целью здесь является набор тестов, которые каждый может провести без необходимости привлекать врача, так как это всегда требует значительных затрат времени и средств.Поскольку нас действительно интересует только идентификация значительных и надежных эффектов в результате вмешательства, мы можем с правдоподобием ожидать, что будет полезен набор более дешевых и простых мер, которые, как известно, коррелируют с возрастом. После того, как этот холм пройден, решите, идти или нет дальше - не откусывайте больше, чем легко проглотить для первого выхода.

    Из более раннего исследования вероятных тестов я выбрал следующие пункты на основе вероятной связи с действиями стареющих клеток, разумной стоимости и усилий, а также способности проводить тест без участия врача.Обратите внимание, что это действительно исключает, чтобы выбрать один пример, интересное и актуальное исследование функции почек и печени, поскольку оно должно быть выполнено с помощью методов радиоактивных индикаторов в ядерной медицине для получения достойных результатов. Таким образом, приведенные ниже тесты полностью сосредоточены на (а) сердечно-сосудистой системе, особенно на измерениях, на которые влияет жесткость сосудов, и (б) воспалительных и других маркерах в кровотоке:

    Показатели здоровья сердечно-сосудистой системы в этом списке - это те, на которые влияют изменения эластичности или функциональной способности кровеносных сосудов, которые, как ожидается, в некоторой степени произойдут после любой омолаживающей терапии, направленной на стареющие клетки, хроническое воспаление или другие факторы, которые укрепляют кровеносные сосуды, такие как кальцификация или перекрестное сшивание.Положительное изменение средних значений по большинству этих показателей достижимо, если на физическую подготовку затрачивается значительное время и усилия, поэтому изменение показателей за короткий период времени в результате лечения должно быть интересной точкой данных.

    Bloodwork

    Существуют онлайн-сервисы, такие как WellnessFX, где можно заказать анализ крови, а на следующий день отправиться на его выполнение в одну из широко доступных компаний по оказанию клинических услуг.Из набора тестовых пакетов, предлагаемых WellnessFX, Baseline, вероятно, все, что нужно для текущих целей. Но присмотритесь к магазинам; это не единственный провайдер.

    Частота пульса и артериальное давление в состоянии покоя

    Простой, но надежный инструмент, такой как Omron 10, - это все, что вам нужно для измерения пульса и артериального давления. Здесь стоит отметить несколько общих принципов сердечно-сосудистых мероприятий. Во-первых, чем дальше от центра тела проводится измерение, тем оно менее надежно - тем больше на него влияет любое количество обстоятельств, таких как положение, настроение, стресс, время суток и т. Д.Устройства для пальцев удобны, но далеко не так полезны, как что-то вроде Omron 10, которое использует давление на плечо. Во-вторых, все вышеупомянутые позиции также влияют на все показатели сердечно-сосудистой системы, поэтому, когда вы создаете базовый уровень или измеряете изменения по сравнению с этим базовым уровнем, выполняйте каждое измерение в одном и том же положении, в одно и то же время дня и выполняйте несколько измерений. в течение недели, чтобы получить более точное представление о состоянии вашей физиологии. Omron 10 надежен: он просто работает и кажется довольно надежным.

    Вариабельность сердечного ритма

    Удивительно, но немногие из многочисленных потребительских инструментов для измерения вариабельности сердечного ритма на самом деле предоставляют базовые значения, используемые в исследовательских работах, а не некоторую форму совокупной оценки, полученной поставщиком; первое необходимо для любого серьезного тестирования, а второе бесполезно. Будьте осторожны с покупателем и внимательно читайте отзывы. В качестве альтернативы потребительским товарам некоторыми регулируемыми медицинскими устройствами довольно легко управлять, но удачи в навигации по системе, чтобы получить его.Самый простой способ - купить подержанное медицинское оборудование на одной из основных торговых площадок, открытых для реселлеров, но это требует значительных затрат времени и усилий, что возвращается к правилу о простоте с самого начала.

    После некоторого чтения по теме я остановился на комбинации устройства Polar h20 в сочетании с Android-приложением SelfLoops HRV. Я также попробовал приложение EliteHRV. Несмотря на множество рекомендаций по оборудованию Polar, я не смог убедить ни одну установку производить разумные числа для данных вариабельности сердечного ритма: все, что я получил в ходе все более тщательного и контролируемого тестирования, было очень зашумленным набором явно нереалистичных результатов, далеких от значений, указанных в документах. по теме.Тем не менее, многие люди в количественном самооценке заявляют, что эти системы работают достаточно хорошо, поэтому, возможно, другим повезет больше, чем мне. Воспринимайте мой опыт как предостережение и сравнивайте данные с данными из литературы, прежде чем вкладывать много времени. в измерении.

    Скорость импульсной волны

    Что касается скорости пульсовой волны, то выбор потребительских инструментов значительно более ограничен. Опять же, внимательно отметьте, будет ли устройство и соответствующее приложение предоставлять фактические базовые данные, используемые в исследовательских работах, а не выдуманный совокупный рейтинг поставщиков.Мне пришлось попробовать пальцевое устройство iHeart, которое было выбрано как более надежное и простое в использовании, чем линейка весов, измеряющих скорость пульсовой волны. Многочисленные источники предполагают, что достаточно надежные данные о скорости пульсовой волны от неинвазивных устройств будут получены только путем измерений в аорте и других местах ядра или при использовании более сложных регулируемых медицинских устройств, которые используют манжеты и датчики в нескольких местах на теле. .

    Тем не менее, менее надежные данные можно до некоторой степени сгладить, взяв среднее значение измерений с течением времени и согласовав положение, палец, используемый для кончика пальца, время суток и т. Д. При проведении измерения.Достаточно легко продемонстрировать степень, в которой эти элементы могут изменять выходной сигнал - просто используйте устройство кончика пальца на разных пальцах по очереди и наблюдайте за результатом. Все это компромисс. Хороший подход - принять две меры одновременно, используя один и тот же палец левой и правой руки, чтобы продемонстрировать последовательность. При тестировании устройства iHeart таким способом мне действительно удалось получить согласованные и разумные данные, хотя изо дня в день наблюдаются большие различия, даже если я стараюсь сохранить как можно больше переменных согласованными.Такой большой разброс означает, что могут быть обнаружены только значительные эффекты.

    Метилирование ДНК

    Тесты на метилирование ДНК можно заказать в Osiris Green или Epimorphy / Zymo Research - обратите внимание, что в последнем случае доставка занимает несколько недель. Исходя из разговоров с людьми из двух компаний, нормальный уровень вариабельности для повторных тестов из одной и той же выборки составляет примерно 1,7 года для теста Zymo Research и 4,8 года для тестов Osiris Green.Уровень ежедневных или внутридневных вариаций между разными образцами от одного и того же человека остается скорее вопросительным знаком на данный момент, хотя мне сказали, что они очень согласованы по измерениям, разделенным месяцами. Тем не менее, что касается сердечно-сосудистых показателей, разумно попытаться сделать все как можно более похожим при прохождении теста до и после лечения: время дня, время приема пищи или упражнений, недавняя диета и т. Д.

    Пример набора ежедневных мер

    Пример одного из подходов к ежедневным измерениям сердечно-сосудистой системы заключается в следующем, добавляя дополнительные меры, чтобы продемонстрировать уровень согласованности в инструментах:

    • Наденьте Polar h20; этого достаточно, чтобы немного увеличить частоту сердечных сокращений на короткий период времени, так что сначала избавьтесь от этого.
    • Сядьте в удобное положение и расслабьтесь на несколько минут.
    • Измерьте артериальное давление и пульс на левой руке с помощью Omron 10.
    • Измерьте артериальное давление и пульс на правой руке с помощью Omron 10.
    • Измерьте скорость пульсовой волны на кончике указательного пальца левой руки в течение 30 секунд с помощью системы iHeart.
    • Измерьте скорость пульсовой волны на кончике указательного пальца правой руки в течение 30 секунд с помощью системы iHeart.
    • Измеряйте вариабельность сердечного ритма в течение десяти минут с помощью Polar 10 и Selfloops.

    Согласованность очень важна

    В ходе эксперимента, от первого до последнего измерения, важно поддерживать постоянный вес, диету и уровень упражнений. Значительные изменения в образе жизни могут привести к результатам, которые могут помешать выявлению каких-либо результатов применения сенолитического фармацевтического препарата первого поколения с использованием описанных здесь простых тестов.Кроме того, при измерении будьте последовательны во времени дня, расстоянии во времени от последнего упражнения или приема пищи и положении тела. Эксперименты с измерительными приборами быстро продемонстрируют, насколько большое влияние могут оказать эти позиции.

    Предполагаемая стоимость

    Приведенные здесь затраты округлены для удобства и в некоторых случаях представляют собой размытые средние значения, соответствующие диапазону наблюдаемых цен в реальных условиях.

    • Деловой почтовый ящик, например, от UPS: 250 долларов в год
    • Базовые тесты от WellnessFX: 220 долларов за тест
    • Комплекты MyDNAage: 310 долл. США / комплект
    • Наборы образцов Osiris Green: 70 долларов США за набор
    • Тонометр Omron 10: 80 долларов США
    • Кардиомонитор Polar h20
    • : 100 долларов
    • Монитор iHeart: 210 долларов
    • American Weigh Gemini-20 Microscale: 90 долларов США.
    • долларов США.
    • Различное оборудование: шпатели, этикетки, флаконы, капсулы для таблеток и т. Д .: 60 долларов
    • 2 заказа дазатиниба по 2 г через Alibaba: 300 долларов
    • Заказ Venetoclax 2 x 5g через Alibaba: 1300 долларов США
    • 2 заказа по 2 г альвеспимицина через Alibaba: $ 400
    • Капсулы с кверцетином, купленные в магазине: 10 900 10 долл. США
    • Доставка и анализ образцов методом ЖХ-МС: 120 долларов США за образец

    Расписание для самоэксперимента

    Можно ожидать, что процесс открытия, чтения по теме, заказа материалов и проверки фармацевтических препаратов займет пару месяцев.Как только все решения будут приняты и материалы будут готовы, выберите дату начала. График самостоятельного эксперимента следующий:

    • День 1-10: Один или два раза в день измеряйте артериальное давление, скорость пульсовой волны и вариабельность сердечного ритма.
    • День 10: Анализ крови и метилирование ДНК.
    • День 11-15: Испытайте 1/10 дозы используемых сенолитических соединений один за другим и прекратите попытки, если возникнут проблемы.
    • День 16: Начало выполнения программы лечения.
    • День 31-40: Повторите измерения артериального давления, скорости пульсовой волны и вариабельности сердечного ритма.
    • День 40: Повторите анализ крови и метилирование ДНК.

    Точное время на самом деле не важно, но рекомендуется дать достаточно времени после окончания дозировки, чтобы все успокоилось. В исследованиях на животных сенолитические эффекты проявились довольно быстро, как и положительные эффекты, но выделение нескольких недель времени для эксперимента на самом человеке все еще кажется хорошей идеей.Конечно, такой шаг ничего не стоит.

    Где опубликовать?

    Если вы проведете эксперимент над собой и держите результаты при себе, то вы помогли только себе. Истинное преимущество рационального, продуманного экспериментирования над собой начинает проявляться только тогда, когда многие члены сообщества делятся своими данными до такой степени, что это может помочь в проведении официальных испытаний и направлении исследований и разработок. Существует множество сообществ людей, члены которых с разной степенью строгости экспериментируют с различными соединениями и вмешательствами.Один из них можно найти, например, на форумах LongeCity, и это подходящее место для публикации деталей и результатов личного испытания с сенолитиками. Точно так же, если у вас есть собственный веб-сайт или блог, почему бы не там?

    При публикации укажите все измеренные данные, принимаемые соединения и дозы, продолжительность лечения, а также возраст, вес и пол. Допускается нечеткое определение возраста до менее четкого пятилетнего диапазона (например, от 40 до 50 лет). Если вы хотите опубликовать анонимно, это должно быть достаточно безопасно, поскольку никакие из этих данных не могут быть отслежены до вас без доступа к поставщику анализа крови.Никому из обычных подозреваемых не будет интересно заходить так далеко. Отрицательные результаты так же важны, как и положительные. Например, с учетом мер, предложенных в этом посте, вполне вероятно, что положительные изменения в результате нынешнего сенолитического лечения у практически здорового человека в конце 40 или начале 50 будут слишком малы, чтобы их идентифицировать - они будут в том же диапазоне, что и случайные. шум и погрешность измерения. Данные, подтверждающие это ожидание, по-прежнему важны и полезны для сообщества, поскольку они помогут направить будущие и более эффективные усилия.

    Последние мысли: почему бы не подождать?

    Учитывая все вышеперечисленные предостережения, почему бы не подождать? Ожидание может быть очень разумной стратегией. Состояние сенолитической терапии быстро прогрессирует. Появляются новые и менее химиотерапевтические сенолитики, такие как FOXO4-DRI. В какой-то момент в ближайшие несколько лет появятся надежные прямые тесты на старение, которые позволят гораздо лучше понять, действительно ли эти методы лечения достигают заявленных результатов. Тем не менее, это не повредит планировать, и не повредит повозиться с некоторыми составными частями плана.Вот как мы можем определить, стоит ли экспериментировать сейчас или ждать, чтобы экспериментировать позже с лучшими инструментами.

    Неинвазивный биомаркер может отслеживать и проверять эффективность сенолитического препарата

    Клеточное старение - сложный клеточный процесс, который включает необратимую остановку клеточного цикла; другими словами, клетки навсегда перестают делиться. Стареющие клетки не «мертвые»; их сложный секретом - секреторный фенотип, связанный со старением, или SASP - вовлечен в биологические процессы, такие как воспаление и иммунные ответы.Все больше исследований демонстрируют, что патофизиология многих возрастных заболеваний связана со старением клеток. Следовательно, все больше работ направлено на разработку сенолитических препаратов, эти фармакологические средства способны выборочно устранять стареющие клетки.

    Отсутствие биомаркера для измерения и отслеживания эффективности сенолитических препаратов до сих пор является препятствием для исследований, говорит профессор Джудит Кампизи. Лаборатория Кампизи Института исследований старения Бака изучает регуляцию и характеристики клеточных состояний, уделяя особое внимание клеточному старению.

    В новом исследовании, опубликованном в Cell Metabolism, Кампизи и его коллеги делятся своим открытием нового неинвазивного теста на биомаркеры, который можно использовать для измерения и отслеживания эффективности сенолитических препаратов. Биомаркер, уникальный сигнальный липидный метаболит, высвобождается, когда стареющие клетки вынуждены умирать. Следовательно, его можно собирать и тестировать с помощью неинвазивных механизмов, таких как сбор мочи или забор крови.

    Technology Networks взяли интервью у Кампизи и Кристофера Уайли, ведущего ученого по этому проекту и исследователя из Исследовательского центра по проблемам старения Министерства сельского хозяйства США в области питания человека Джин Майер, чтобы узнать больше об этом исследовании и его клиническом значении.

    Молли Кэмпбелл (MC): Почему важно иметь возможность измерять и отслеживать эффективность сенолитических препаратов?

    Джудит Кампизи (JC):
    Большинство сенолитических препаратов сначала тестируются на мышах. Люди живут в 30-35 раз дольше мышей (примерно три года против 100). Таким образом, если сенолитику требуется несколько недель или месяцев для исправления патологии у мышей, то для исправления этой патологии у людей может потребоваться несколько лет. Но как мы узнаем, убивает ли этот препарат стареющие клетки живых людей? Биомаркер, который легко обнаруживается в плазме или моче, позволит быстро оценить, был ли сенолитик активен у людей.

    Christopher Wiley (CW): Учитывая количество заболеваний, на которые могут быть нацелены сенолитические препараты, и растущее число сенолитических препаратов, нам действительно нужна неинвазивная стандартная свеча для сенолиза - то, на что люди могут взглянуть и согласиться с тем, что сенолиз происходит в людях. Пока мы еще не достигли цели (мы не тестировали на людях), но наши результаты многообещающие.

    MC: Растет число возрастных заболеваний, связанных со старением клеток.Вы можете привести примеры этих болезней?

    JC:
    Список длинный! Он включает болезнь Альцгеймера и другие формы снижения когнитивных функций, некоторые аспекты сердечно-сосудистых заболеваний, метастазирование рака, катаракту, диабетические осложнения, фиброз легких, остеоартрит, остеопороз, несколько побочных эффектов некоторых лекарств, используемых для лечения рака и ВИЧ-СПИДа, саркопении и т. Д. и другие.

    CW: Добавьте к этому болезнь Паркинсона, некоторые формы диабета и инсулинорезистентности, жировую болезнь печени, выпадение волос, дегенерацию межпозвонковых дисков и ретинопатию.Список начал расти так быстро, что становится трудно угнаться за быстрыми темпами появления новых болезней, причиной которых, как считается, является старение.

    MC: Какие ключевые методы вы использовали в этом исследовании, которые позволили открыть биомаркер?

    JC:
    Наши методы включают культивирование человеческих клеток, модели трансгенных мышей, секвенирование полного транскриптома и масс-спектрометрию.

    CW: Мы использовали платформу масс-спектрометрии для измерения липидов в стареющих клетках.Первоначально мы обнаружили ряд простагландинов, поэтому мы расширили наш поиск на все известные простагландины и предполагаемые простагландины. В то время Dihomo-15d-PGJ2 был гипотетическим липидом - и с тех пор о нем сообщалось только как часть списка липидов в одной дополнительной рукописи без проверки. Поэтому мы проверили его, используя синтезированный стандарт дигомо-15d-PGJ2.

    Считается, что большинство простагландинов являются секретируемыми факторами, но мы обнаружили дигомо-15d-PGJ2 только внутри стареющих клеток, но не в культуральной среде.Это было ключевое наблюдение, которое подсказало нам, что он может быть полезным в качестве биомаркера сенолиза. Поскольку dihomo-15d-PGJ2 имеет небольшой размер (около 344 Да), мы предположили, что он, вероятно, ускользнет из стареющих клеток, когда они умрут. Мы проверили это, дав контрольным и стареющим клеткам очень высокую дозу сенолитика - достаточно высокую, чтобы убить контрольные клетки. Только стареющие клетки плюс сенолитик приводили к высвобождению дигомо-15d-PGJ2. Важно отметить, что мы воспроизвели это на мышиной модели индуцированного химиотерапией старения, показав, что биомаркер специфичен для сенолиза у млекопитающих.

    Существует также коммерчески доступный ELISA для 15d-PGJ2, но мы обнаружили, что он не различает 15d-PGJ2 (родственный простагландин с на 2 атома углерода меньше, который лучше изучен) и дигомо-15d-PGJ2. Тем не менее, он очень хорошо работал для обнаружения сенолиза в наших моделях и теоретически мог использоваться вместо масс-спектрометрии для более быстрого тестирования в клинике.

    Лаура Лэнсдаун (LL): Не могли бы вы поговорить с нами о биомаркере дигомо-15d-PGJ2? Как вы продемонстрировали, что он уникален для стареющих клеток?

    CW:
    Дигомо-15d-PGJ2 накапливается внутри стареющих клеток до микромолярных уровней, что очень много для оксилипина.Он практически не изучен и был, по сути, гипотетическим метаболитом, пока мы не обнаружили его внутри стареющих клеток. Хотя это может происходить в других биологических контекстах, его было так много в стареющих клетках, что мы предположили, что он будет избирательным для сенолиза, когда болюс липида будет высвобождаться по мере отмирания стареющих клеток.

    Получив стандарт дигомо-15d-PGJ2, мы проанализировали несколько типов клеток, включая иммунные клетки и активированные тромбоциты. Макрофаги действительно имели низкие уровни липидов, но они не увеличивались во время поляризации / активации M1 или M2 и никогда не достигали уровней, наблюдаемых внутри стареющих клеток.У мышей мы наблюдали дигомо-15d-PGJ2 только тогда, когда мышам с большим количеством стареющих клеток (мы показали это для химиотерапевтического препарата доксорубицин в статье) давали сенолитик.

    Что наиболее важно, дигомо-15d-PGJ2 не обнаруживался ни в одном из изученных нами состояний (например, химиотерапия, старение, антиретровирусная терапия), если мы не лечили сенолитиками. Хотя в рукописи мы использовали исключительно ABT-263, с тех пор мы проверили использование трансгенных моделей сенолиза и неопубликованных сенолитиков, обнаруженных в Баке, и мы обнаруживаем только дигомо-15d-PGJ2 во время сенолиза.

    LL: Почему липидные компоненты SASP изучены недостаточно?

    JC:
    Огромный прогресс был достигнут в характеристике транскриптомов и протеомов клеток. Так много недавних исследований было сосредоточено на этих клеточных компонентах. Однако в настоящее время растет интерес к клеточным метаболитам, включая липиды.

    CW: Лаборатория Кампизи первоначально охарактеризовала SASP с помощью белковых биомаркеров, а липиды в целом, как правило, недостаточно изучены.Частично это, вероятно, связано с меньшим количеством инструментов в космосе, а доступные инструменты, такие как масс-спектрометрия, как правило, более дороги. Для сравнения, транскриптомика довольно стандартна и относительно дешева, а многие РНК кодируют белки. Большинство антител вырабатываются к белкам, поэтому инструменты для изучения белков более доступны.

    Для сравнения, РНК не кодируют липиды, и очень мало липидов можно анализировать с помощью антител, поэтому вам действительно нужно использовать такие инструменты, как масс-спектрометрия, которые более дороги и требуют дополнительных знаний для изучения.Развитие новых технологий, таких как метаболомика и липидомика, меняет это, поэтому я ожидаю, что мы увидим аналогичные открытия в будущем.

    MC: Почему полезен биомаркер, который можно измерить с помощью неинвазивного тестирования?

    JC:
    Если бы вы или ваш врач захотели узнать, подействовали ли лекарство или вмешательство, вы бы предпочли помочиться в чашку или вставить инородный предмет в ваше тело?

    CW: С сенолитиками, участвующими в клинических испытаниях при большом количестве состояний, есть два ключевых фактора, которые необходимо установить в ходе этих испытаний:

    1.Что лекарства эффективны при лечении болезни.

    2. Происходит сенолиз.

    В настоящее время единственный способ установить, что происходит сенолиз, - это извлечь ткань до и после лечения и проверить ткань на маркеры старения. Например, биопсии жировой ткани и кожи были взяты до и после сенолитического лечения в одном из первых испытаний, которые установили, что сенолитическое средство работает на людях. Этот биомаркер позволил нам обнаружить сенолиз в крови и моче мышей, получавших сенолитики, в том виде, в котором он происходил.Так что, если вы хотите обнаружить сенолиз без проведения биопсии, это лучший способ.

    LL: Каковы ваши следующие шаги в этом направлении и какое клиническое воздействие, по вашему мнению, может оказать эта работа?

    JC:
    Сейчас мы сосредоточены на том, чтобы лучше понять, что делают эти ассоциированные со старением липиды как внутри, так и вне стареющей клетки. Мы надеемся определить, взаимодействуют ли липиды, связанные со старением, с другими клеточными компонентами, и как влияют на них (например,g., белки, мелкие метаболиты).

    CW: Во-первых, после того, как мы нашли этот маркер, мы вернулись и посмотрели на наш нецелевой липидомный профиль, и обнаружили 4-5 других липидов-кандидатов, которые также могут быть полезны в качестве биомаркеров. Мы рассматриваем дигомо-15d-PGJ2 как доказательство принципа обнаружения других биомаркеров.

    Затем мы хотим проверить наши биомаркеры на людях и нечеловеческих приматах. Это наиболее важный шаг на пути к широко используемому диагностическому тесту на сенолиз у пациентов.

    Что касается клинического воздействия, мы предполагаем два основных применения этого биомаркера:

    1. Показ того, что препарат работает, когда людей лечат сенолитиками от болезней, вызванных старением.

    2. В качестве дополнения к клиническим испытаниям с использованием новых сенолитиков. Мы надеемся, что мы сможем сделать обнаружение дигомо-15d-PGJ2 стандартом для сенолитического тестирования, чтобы избежать этих инвазивных биопсий и образцов тканей, и вместо этого использовать биологические жидкости. Мы показали на бумаге кровь и мочу, но можно было представить себе слезы, спинномозговую жидкость, межклеточную жидкость и т. Д.как потенциально поддающийся анализу.

    Например, если вы хотите лечить болезнь Альцгеймера сенолитиками, вы не собираетесь делать биопсию головного мозга человека для анализа на удаление стареющих клеток, но вы можете провести спинномозговую пункцию и анализ на дигомо-15d-PGJ2.

    Джудит Кампизи и Кристофер Уайли разговаривали с Молли Кэмпбелл, научным писателем, и Лорой Лэнсдаун, управляющим редактором Technology Networks.

    Национальный институт старения, семинар: Переделка лекарств или пищевых добавок для их сенолитических или сеноморфных эффектов: соображения для клинических испытаний | Журналы геронтологии: серия A

    Аннотация

    Предпосылки

    Клеточное старение участвует во многих возрастных состояниях.Лекарства и пищевые добавки, разработанные для различных целей, убивают стареющие клетки (сенолитики) или подавляют их секрецию (сеноморфизм). Есть интерес к перепрофилированию таких лекарств для лечения или профилактики возрастных заболеваний. На сегодняшний день проведены лишь мелкомасштабные предварительные испытания.

    Метод

    На семинаре, созванном Национальным институтом старения в августе 2019 года, академические, промышленные и правительственные ученые рассмотрели вопросы фазы II испытаний потенциально повторно используемых лекарств или пищевых добавок, чтобы оценить преимущества и риски их сенолитических ( уничтожение стареющих клеток) или сеноморфные (изменение фенотипов стареющих клеток) эффекты при лечении или профилактике возрастных состояний.

    Результаты

    Участники рассмотрели механизмы и эффекты клеточного старения, сенолитики и сеноморфики нескольких классов и их потенциальную роль в лечении или профилактике заболеваний, модуляторы секреторного фенотипа, связанного со старением, потребности в маркерах старения, данные и ресурсы для образцов, инфраструктура для планирования испытаний и потенциальное влияние на исходы у пожилых пациентов с мультиморбидностью и полипрагмазией.

    Выводы

    Участники отметили важность рассмотрения потенциальных эффектов лекарственных препаратов-кандидатов на множественные исходы старения.Важно оценить специфичность лекарств для уничтожения стареющих клеток и баланс между сенолитическим и цитотоксическим эффектами. Маркеры определенных типов стареющих клеток необходимы для оценки реакции на вмешательство. У пожилых людей есть потенциальные взаимодействия с сопутствующими заболеваниями и методами их лечения. Стандартизированные меры могут улучшить сравнение и объединение данных. Дополнительная характеристика фенотипов сенесцентных клеток человека необходима для разработки лучших и более специфичных сенолитиков и сеноморфиков.

    Этот семинар был первым в серии, запланированной Отделением гериатрии и клинической геронтологии, для рассмотрения вариантов клинических испытаний на ранней стадии вмешательств, модулирующих фундаментальные процессы старения. Клеточное старение было выбрано из-за недавних научных достижений, включая идентификацию нескольких классов лекарств, которые могут быть перепрофилированы из-за их сенолитических или сеноморфных свойств, разработка новых соединений биотехнологическими компаниями и недавнее начало исследовательских клинических испытаний (1).

    Рекомендации по терапевтическим стратегиям

    Стареющие клетки, характеризующиеся прерыванием клеточного цикла, относительной устойчивостью к апоптозу, секреторным фенотипом, связанным со старением (SASP), а также несколькими типами макромолекулярного повреждения и метаболической дисрегуляции, увеличиваются во многих стареющих тканях (2). SASP чрезвычайно сложен и включает более 400 белков, а также простаноиды, церамиды, лейкотриены и нуклеотиды и варьируется в зависимости от типа клетки (3,4).В дополнение к прямым эффектам SASP стареющие клетки также вызывают старение в не стареющих клетках (5,6).

    Доказательства роли стареющих клеток в возрастных расстройствах накапливаются (5,7). Однако клеточное старение также играет положительную роль в эмбриональном развитии, восстановлении тканей и заживлении ран и может как ингибировать, так и стимулировать онкогенез (8).

    Сигналы, вызывающие старение, могут быть быстрыми, но стареющие фенотипы, по-видимому, созревают в течение нескольких дней и недель, что является важной особенностью для сроков вмешательства и схем лечения.В клеточных культурах требуется 2–6 недель для установления старения и приобретения полного SASP. Соответственно, сенолитики могут быть эффективными при периодическом введении, например, один раз в день, раз в две недели или один раз в месяц, в зависимости от скорости образования стареющих клеток. Такой подход «беги и беги» мог бы уменьшить побочные эффекты и, если он эффективен, предоставить более убедительные доказательства того, что эффекты лекарства опосредованы уничтожением стареющих клеток, а не эффектами, которые требуют постоянного присутствия лекарства.

    Основная стратегия разработки сенолитических лекарств основана на способности стареющих клеток противостоять апоптотическим стимулам, что подразумевает усиление защиты от выживания и / или антиапоптотической защиты. Цель состоит в том, чтобы разработать лекарства, которые убивают стареющие клетки путем временного отключения сетей просуществования, которые защищают стареющие клетки от их собственного SASP, который может вызвать апоптоз в соседних нонсенсирующих клетках. Разработка сенолитиков сосредоточена на таких сетях выживания, включая эфрины (EFNB1 или 3), PI3Kδ, p21, BCL-xL, активированный плазминоген ингибитор-2, члены семейства BCL-2 или белок теплового шока-90 (HSP-90). (9,10), а также метаболические мишени в стареющих клетках, которые отличаются от таковых в не стареющих клетках.

    Поскольку разные типы стареющих клеток зависят от разных путей выживания, оптимальным подходом было бы определение лекарств или комбинаций лекарств, затрагивающих несколько мишеней в этих сетях, некоторые компоненты которых являются избыточными. Следовательно, может потребоваться прервать более одного пути, чтобы убить определенные типы стареющих клеток. Убийство по крайней мере одного резервуара стареющих клеток полезно, даже если оно не является основным источником заболевания, потому что эти клетки больше не могут распространять старение.

    Сенолитики первого поколения, такие как дазатиниб, кверцетин и физетин, а также другие препараты, рассматриваемые для использования в качестве сенолитиков, были выбраны из препаратов, которые, как известно, влияют на мишени, связанные со старением клеток и устойчивостью к апоптозу (9,11). Сенолитическая активность также оценивалась для соединений, увеличивающих продолжительность жизни, протестированных в Программе тестирования мышей Национального института старения (NIA), и в регуляторах аутофагии (10). Дополнительные сенолитики теперь выявляются с использованием высокопроизводительных подходов, таких как скрининг библиотеки лекарств.

    Поскольку пути, связанные со старением, влияют на другие клеточные процессы, помимо устойчивости к апоптозу, важным соображением при скрининге сенолитиков-кандидатов является их специфичность в отношении уничтожения стареющих клеток по сравнению с нестареющими клетками. Это было оценено путем сравнения летальности ностареющих клеток мыши и человека с вызванными излучением стареющими клетками (9) или старением из-за дефектной репарации ДНК (10). Некоторые соединения обладали частичной специфичностью в отношении летальности стареющих клеток. Сенолитики, предназначенные для нацеливания на сети, поражающие преимущественно стареющие клетки, могут вызывать меньше побочных эффектов in vivo, чем препараты, менее специфичные для стареющих клеток, которые могут запускать апоптоз нецелевых типов клеток с большим количеством побочных эффектов (9).

    Многие препараты с сенолитическими свойствами были первоначально разработаны как противоопухолевые препараты, нацеленные на механизмы, общие для раковых и стареющих клеток. Среди этих препаратов те, которые имели более специфический сенолитический эффект по сравнению с более широким цитотоксическим действием, рассматривались в качестве кандидатов для лечения состояний, связанных со старением клеток. Чрезмерная токсичность и низкая эффективность, ограничивающие использование этих соединений при лечении рака, могут вызывать меньшее беспокойство, когда эти агенты используются в качестве сенолитиков, поскольку стареющие клетки не размножаются и, в отличие от раковых клеток, не нужно полностью уничтожать.Следовательно, более низкие дозы и прерывистые схемы лечения могут решить проблемы токсичности и эффективности (12). Однако человеческий опыт применения потенциальных сенолитиков ограничен, и потенциальные преимущества следует тщательно взвешивать с учетом возможных пагубных последствий, таких как снижение иммунного надзора за раком, возвращение стареющих раковых клеток в клеточный цикл, а также нарушение восстановления и регенерации тканей.

    Senomorphics, которые подавляют компоненты SASP или SASP, не убивая стареющие клетки, представляют альтернативный подход.Скрининг клеточной культуры выявил сеноморфные соединения на основе связанных с пониженным старением бета-галактозидаз-положительных клеток без уменьшения количества клеток (10).

    Senomorphics необходимо применять непрерывно, а значит, требуются более эффективные профили безопасности. Учитывая разнообразие SASP в разных типах стареющих клеток, любой один сеноморфный может не ингибировать все компоненты SASP во всех типах стареющих клеток. Компоненты SASP меняются в зависимости от типа стареющих клеток и с течением времени. Они включают белки и пептиды, простаноиды, церамиды, лейкотриены, нуклеотиды, экзосомы и изменения клеточных мембран, влияющие на иммунный клиренс стареющих клеток.Целевая специфичность сеноморфизма может быть повышена за счет понимания биологической значимости различных популяций стареющих клеток и эффектов их компонентов SASP (4). Эта информация необходима для оценки их относительной важности в патофизиологии различных состояний, что может позволить разработать более селективные соединения для нацеливания на определенные компоненты SASP или клетки для конкретных условий или комбинаций состояний.

    Опыт работы с отдельными классами сенолитиков

    Навитоклакс и другие ингибиторы семейства BCL-2 / BCL-xL

    Выживание некоторых, но не всех типов стареющих клеток человека зависит от члена семейства BCL-2, BCL-xL (9).Ингибиторы семейства BCL и соединения, нацеленные на взаимодействие H / Mdm2-p53, представляют собой противораковые препараты, которые активируют p53 и приводят клетки к апоптозу. В моделях на животных навитоклакс, ингибитор Bcl-2, предотвращал нейродегенерацию (13) и подавлял образование и рост атеросклеротических бляшек, устраняя стареющие клетки (14). Ингибитор H / Mdm2, UBX0101, предотвращал разрушение хряща в коленных суставах мышиной модели остеоартрита. В фазе I плацебо-контролируемого исследования однократная инъекция UBX0101 в коленные суставы 48 участников с остеоартритом была хорошо переносимой и безопасной (15).По сравнению с плацебо, высокие дозы UBX0101 (1–4 мг) значительно уменьшали боль и маркеры клеточного старения с положительной тенденцией к улучшению функции измерения, но исследование не имело возможности оценить влияние на этот результат.

    На клиническую разработку ингибиторов семейства BCL в качестве противоопухолевых препаратов повлияла ограничивающая дозу тромбоцитопения из-за клиренса зрелых тромбоцитов (16). Этот побочный эффект можно контролировать с помощью переливания тромбоцитов. Из-за их сенолитических свойств ингибиторы семейства BCL можно вводить с перерывами, ограничивая воздействие парой дней.Кроме того, дозировка ингибитора семейства BCL может быть уменьшена за счет «апоптотического прайминга», то есть одновременного введения таких препаратов, как ингибиторы тирозинкиназы Брутона (например, ибрутиниб), для увеличения зависимости стареющих клеток от BCL (17) и, таким образом, повышения безопасности ингибитора BCL. профили.

    Ингибиторы HSP-90

    Исследования клеточных культур показали, что обработка старых мезенхимальных стволовых клеток гелданамицином, ингибитором HSP-90, значительно увеличивает апоптоз стареющих мезенхимальных стволовых клеток, не затрагивая незрелые клетки.В животной модели клеточного старения ингибитор HSP-90 17-DMAG (альвеспимицин) удалял стареющие клетки. Аналогичным образом, обработка мышей Ercc1 - / ∆ 17-DMAG снижает экспрессию маркеров SASP IL-1β, TNFα и p16 и облегчает патологию межпозвонкового диска. Доклинические исследования показывают, что сенолитические эффекты ингибиторов HSP-90 опосредуются воздействием на митохондриальную изоформу TRAP1 (белок 1, связанный с рецептором фактора некроза опухоли) и комплекс HSP-90-cdc37. Эти препараты, по отдельности или в сочетании с другими сенотерапевтическими средствами, могут уменьшить количество стареющих клеток в различных тканях (10).

    Ингибиторы HSP90 используются в качестве противоопухолевых препаратов для воздействия на многочисленные белки, важные для выживания и пролиферации раковых клеток. Гелданамицин и радицикол являются природными ингибиторами HSP90, но гепатотоксичность и структурная нестабильность ограничивают их клиническое применение (18). Разработка 17-DMAG была прекращена из-за нейро- и нефротоксичности, гематологической злокачественности и неполного восстановления костного мозга в ранней фазе клинических испытаний (19). Разработка других аналогов гелданамицина была приостановлена ​​или прекращена из-за низкой активности или неприемлемых побочных эффектов, таких как куриная слепота и тяжелая диарея (20–22).Исследования на грызунах показывают, что длительное ингибирование сетчатки HSP-90 вызывает гибель фоторецепторных клеток, которая обратима после прекращения приема препаратов (23).

    Есть обнадеживающие первые результаты тестирования нескольких аналогов, не являющихся гелданамицином. Однако эти агенты также показали ограничивающую дозу токсичность и низкую эффективность в последующих онкологических исследованиях (24,25). PU-H71, пуриновый каркас, который связывает N-концевой АТФ-связывающий домен HSP90, продемонстрировал значительную активность и хорошо переносился в клинических испытаниях фазы I, проведенных Национальным институтом рака (NCI).Исследование было остановлено из-за отсутствия лекарств (26). В целом, токсичность для глаз и печени, диарея и утомляемость ограничивают клиническую применимость ингибиторов HSP-90.

    дазатиниб

    Дазатиниб, ингибитор пантирозинкиназы, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США в 2006 году для лечения устойчивых к иматинибу хронических миелогенных лейкозов и острых лимфобластных лейкозов, положительных по филадельфийской хромосоме. Он хорошо всасывается и быстро метаболизируется ферментом CYP3A4 P450 и относительно хорошо переносится, при этом токсичность исчезает после прекращения приема препарата.

    Дазатиниб сам по себе или в комбинации с кверцетином (см. Ниже) обладает сенолитическим действием в отношении нескольких типов культивируемых клеток, включая миофибробласты, β-клетки поджелудочной железы, эмбриональные фибробласты мышей с дефицитом Ercc1 и первичные фибробласты легких человека (9,27). Введение дазатиниба в культивируемые мезенхимальные стволовые клетки женщин с преэклампсией устраняет стареющие клетки (28).

    При постоянном применении в качестве противоопухолевого препарата обычными токсическими эффектами дазатиниба являются миелосупрессия, кровотечение, задержка жидкости, включая плевральный выпот, и побочные эффекты со стороны сердца.Не было различий в фармакокинетике, эффективности или безопасности между пожилыми или более молодыми людьми. Однако участники в возрасте 65 лет и старше чаще испытывали усталость, дозозависимый плевральный выпот, одышку, застойную сердечную недостаточность и снижение веса. Были также постмаркетинговые отчеты о фибрилляции предсердий и трепетании предсердий у пациентов, получавших препарат (29).

    Из 130 пациентов, участвовавших в I – III фазах клинических испытаний дазатиниба, 72% с хроническим миелолейкозом имели нейтропению и / или тромбоцитопению 2–4 степени.Средняя продолжительность развития цитопении составила 27 дней (30). При длительном лечении дазатинибом среднее время до появления плеврального выпота составляло 114 недель, и пациенты старшего возраста были подвержены более высокому риску (31). При такой продолжительности периодическое введение и / или более низкие дозы дазатиниба при использовании в качестве сенолитика могут снизить частоту и тяжесть этих нежелательных явлений. Исследования на крысиной модели плеврального выпота, вызванного дазатинибом, показывают, что совместное лечение антиоксидантами может снизить риск плеврального выпота (32).

    Флавоноиды , такие как кверцетин и физетин, действуют на многочисленные биологические процессы, поэтому трудно приписать их действие исключительно удалению стареющих клеток. Было показано, что физетин нацелен на стареющие клетки путем ингибирования эффекторов про-старения, таких как p16 и p21 (11), а кверцетин - путем воздействия на PI3K и другие киназы (33). Несмотря на короткий период полураспада (3 часа для физетина), они облегчают множественные состояния, связанные со старением, в моделях на животных, даже если вводить их каждые несколько недель.Эта эффективность «беги и беги» больше совместима с сенолитической активностью, чем с побочными эффектами, которые зависят от постоянного занятия рецепторов или модуляции биохимических путей или ферментов. Кверцетин был первым флавоноидом, идентифицированным как сенолитик. Он подавляет жизнеспособность стареющих клеток больше, чем жизнеспособность пролиферирующих клеток. Физетин более эффективен, чем кверцетин, и значительно снижает уровень β-галактозидазы, связанной со старением, и несколько факторов SASP в тканях животных и человека (34). Другие эффекты включали снижение окислительного стресса и повышение антиоксидантной защиты.У лабораторных животных физетин подавлял уровни p16 Ink4a , маркера старения. Этот эффект продолжался после отмены физетина, подтверждая мнение о том, что очищение стареющих клеток дает продолжительный эффект. Введение очень старым мышам увеличивало среднюю и максимальную продолжительность жизни примерно на 15%, снижало сывороточные уровни ферментов печени, уменьшало перекисное окисление липидов и повышало уровни глутатиона (11).

    В исследованиях на культуре клеток и in vivo кверцетин и физетин имеют мишени, соответствующие их сенотерапевтическим свойствам.Они могут быть как сенолитическими, так и сеноморфными. Физетин и другие флавоноиды обладают нейропротективным действием в моделях многих видов и заболеваний, а физетин полезен в моделях диабета, астмы и рака на животных (35). В исследованиях на лабораторных животных не наблюдалось никаких побочных эффектов при дозах физетина до 3 г / кг в день в течение месяца.

    Физетин и кверцетин быстро конъюгированы, что усложняет анализ биодоступности. Деконъюгация может происходить на участках воспаления, что приводит к локализованному высвобождению, что может способствовать терапевтическому эффекту.И кверцетин, и физетин обратимо ингибируют цитохром P450 2C8, что может влиять на биодоступность других препаратов (36).

    Оба соединения в изобилии содержатся во фруктах и ​​овощах, а потребление с пищей увеличивает уровни циркуляции. Высокое потребление коррелирует с более низким содержанием липидов в сыворотке крови и снижением смертности от ишемической болезни сердца (37). Доказательств неблагоприятного воздействия физетина и других флавоноидов на человека мало, но контролируемых клинических испытаний нет. Безопасность и эффективность флавоноидов оцениваются в более чем 60 клинических испытаниях, в основном по нейропротекторным эффектам кверцетина.

    Дазатиниб плюс кверцетин

    Комбинация этих 2 сенолитиков влияет на различные узлы антиапоптотической сети стареющих клеток и, таким образом, может убивать более широкий спектр типов клеток, чем любое соединение по отдельности. Таким образом, дазатиниб убивает стареющие преадипоциты, но не эндотелиальные клетки сосудов, и кверцетин наоборот. Комбинация обоих препаратов более эффективна, чем любой по отдельности, для уничтожения определенных типов стареющих клеток (9).

    В моделях мышей лечение дазатинибом плюс кверцетином (D + Q) привело к исчезновению трансплантированных стареющих преадипоцитов, уменьшению хрупкости и возрастных жировых отложений, улучшению памяти и увеличению здоровья и продолжительности жизни у старых мышей.(5). В исследованиях на мышах D + Q также уменьшал множественное старение и возрастные фенотипы, включая потерю костной массы (38), вазомоторную дисфункцию (39) и когнитивные нарушения (40).

    Был интерес к потенциальным преимуществам D + Q для пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (IPF), смертельным заболеванием, которое в первую очередь поражает людей старше 60 лет. Маркеры старения накапливаются в легких пациентов IPF и повышается экспрессия p16 INK4a , очаги повреждения ДНК, дисфункция теломер и факторы SASP связаны с повышенной тяжестью IPF (27).В мышиной модели IPF, индуцированной блеомицином, прерывистые дозы D + Q уменьшали нагрузку на стареющие клетки и улучшали физическую функцию, состав тела, легочную функцию и способность к физической нагрузке (27).

    В открытом неконтролируемом исследовании с участием 14 пациентов с IPF D + Q вводили с перерывами в течение 3 недель для оценки безопасности и возможности дальнейших исследований. Участники сообщили об одном серьезном нежелательном явлении, не связанном с вмешательством, и нескольких несерьезных нежелательных явлениях, включая головные боли, легочные симптомы и усталость, варьирующуюся по интенсивности от умеренной до тяжелой.Скорость походки после лечения, пройденное расстояние и показатель короткой физической активности батареи улучшились по сравнению с предварительным лечением. Однако, поскольку эти меры влияют на обучение, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью. Изменения фактора SASP умеренно коррелировали с изменениями физической функции, легочной функции и индекса слабости (41).

    2-недельное открытое неконтролируемое исследование с участием 9 пациентов с диабетом почек (средний возраст 69 лет) оценивало 3-дневный курс перорального приема D + Q.Желудочно-кишечных и других симптомов, но серьезных побочных эффектов отмечено не было. Доля клеток жировой ткани с маркерами старения, включая p16, p21 и клетки, экспрессирующие бета-галактозидазу, была уменьшена, как и несколько циркулирующих факторов SASP (42).

    Избранные модуляторы SASP (Senomorphics)

    рапамицин

    Рапамицин увеличивает продолжительность жизни и здоровье нескольких моделей лабораторных животных и обладает множественными клеточными эффектами.Он подавляет клеточное старение в широком диапазоне клеток, но его механизм полностью не установлен. Гепатоциты мышей, получавших рапамицин в течение 6 месяцев, имели повышенные уровни Nrf2, белка, регулирующего защиту от окислительного повреждения, вызванного травмой и воспалением (43). Роль Nrf2 в опосредовании эффектов рапамицина на клеточное старение была выяснена в исследованиях нокаута Nrf2 на грызунах: индуцированное рапамицином снижение маркеров старения p16 и p21 требовало Nrf2, а уменьшение бета-галактозидазы и SASP рапамицином - нет (44).

    Рапамицин был одобрен FDA в 1999 году для предотвращения отторжения трансплантата и (в стентах с лекарственным покрытием) для ограничения рестеноза коронарных артерий. Три рапалога одобрены FDA по нескольким показаниям. В культурах клеток человека рапамицин сдерживал воспалительное плечо SASP, подавляя трансляцию IL-1-α и подавляя протуморигенные эффекты стареющих клеток у мышей (45).

    В большинстве исследований системного введения рапамицина и рапалогов на людях участвовали пациенты с трансплантатами, принимавшие комбинации иммунодепрессантов.Таким образом, интерпретация их безопасности ошибочна. Наиболее частыми побочными эффектами, поражающими> 20% пациентов после трансплантации, являются стоматит / язвы во рту, сыпь и гиперлипидемия. Редкие (<5%) и очень серьезные эффекты включают пневмонит и угнетение костного мозга. У пациентов с трансплантатом также наблюдаются положительные побочные эффекты, включая меньшее количество раковых заболеваний кожи, неходжкинских лимфом, вирусные инфекции и уменьшение васкулопатии сердечного аллотрансплантата.

    Клинический опыт применения рапамицина и рапалогов у пожилых людей без состояний, при которых препараты одобрены FDA, ограничен.В неконтролируемом пилотном исследовании с участием 13 кардиологических реабилитационных пациентов (средний возраст 74 ± 8 лет) была проверена безопасность и переносимость 0,5–2,0 мг рапамицина в день (46). Рапамицин относительно хорошо переносился, но у 62% участников развился понос. В плацебо-контролируемом исследовании изучались эффекты рапамицина в дозе 1 мг в течение 8–16 недель у 28 пожилых людей в возрасте 70–95 лет (47). Для исследования подходили здоровые люди и люди со стабильными хроническими заболеваниями, такими как гипертония, астма и ишемическая болезнь сердца.Небольшое снижение гемоглобина, уровней гематокрита, количества эритроцитов и массы тела в группе рапамицина значительно отличалось от изменений в контроле, но клиническое значение этих изменений не определено. На уровни циркуляции многочисленных цитокинов, включая компоненты SASP, рапамицин существенно не влиял, за исключением увеличения TNF-альфа. У двух участников, принимавших рапамицин, и одного, принимавшего плацебо, развился стоматит. Еще двое, принимавшие рапамицин, прекратили исследование, один из-за диареи и один из-за лицевой сыпи.Более крупные контролируемые испытания рапалога эверолимуса (RAD001) и ингибитора mTOR дактолизиба (RTB101) выявили улучшение реакции на вакцинацию против гриппа и профилактику инфекций у пожилых людей (48,49). В этих испытаниях исследуемые препараты относительно хорошо переносились, но с более высокой частотой побочных эффектов, включая язвы во рту и повышение уровня холестерина в сыворотке. Нет данных ни в одном из вышеупомянутых исследований на людях о влиянии in vivo на фенотип клеточного старения, например, активность p16 или p21.

    Ингибиторы янус-киназы

    Путь трансдуктора сигнала киназы Janus и активатора транскрипции (JAK / STAT) регулирует пролиферацию, дифференциацию, миграцию, апоптоз и выработку про- и противовоспалительных цитокинов, факторов роста и многих метаболических цитокинов. На 4 вида киназ Janus по-разному влияют разные ингибиторы JAK.

    In vitro, ингибиторы JAK значительно снижали количество цитокинов SASP, включая IL-6, MCP-1, MCP-3 и GM-GSF, в преадипоцитах человека и эндотелиальных клетках сосудов, которые стареют в результате облучения или серийного пассажа, но не в бессревших. клетки.In vivo маркеры активности пути JAK / STAT, старения клеток и воспалительных компонентов SASP выше в жировой ткани старых мышей по сравнению с молодыми мышами (50). Введение руксолитиниба в дозе 60 мг / кг в течение 2 месяцев 24-месячным мышам значительно снизило уровни циркулирующих воспалительных маркеров, уменьшило воспаление в жировой ткани и потерю жира, связанную с возрастом. Ингибитор JAK улучшил фенотипы костей (38) и метаболическую функцию (51), включая уровни триглицеридов в крови и печени, циркулирующие свободные жирные кислоты и чувствительность к инсулину.Мыши, получавшие руксолитиниб, имели более высокий уровень активности, большую выносливость, силу захвата и скорость ходьбы (50). У молодых мышей руксолитиниб не влиял на фенотип костей, а также на физическую или метаболическую функцию (38,50,51).

    Ингибиторы JAK одобрены FDA для лечения нескольких состояний: руксолитиниб при миелофиброзе и истинной полицитемии, тофацитиниб при ревматоидном и псориатическом артрите и барицитиниб при ревматоидном артрите. В клиническом исследовании руксолитиниба при миелофиброзе наиболее частыми побочными эффектами были анемия, нейтропения и тромбоцитопения (52).Эти эффекты могут быть видоспецифичными или специфичными для болезни, поскольку у мышей они не наблюдались (50).

    Данные о потенциальной терапевтической роли ингибиторов JAK в качестве сеноморфных состояний ограничены. Неясно, в какой степени их терапевтический эффект опосредован воздействием на стареющие клетки по сравнению с нестареющими клетками. Кроме того, не изучались преимущества и риски длительного лечения, которое может потребоваться для отсрочки или купирования состояний, связанных со старением. Также неясно, какие компоненты SASP вносят вклад в конкретные состояния и могут быть индивидуально нацелены, что может обеспечить более благоприятные профили польза-риск.Потенциальные эффекты комбинирования ингибиторов JAK с другими лекарствами, ингибирующими SASP, такими как метформин и рапамицин, также еще не исследованы.

    Биомаркеры наличия и / или фенотипа стареющих клеток в тканях

    Человеческие биомаркеры клеточного старения in vivo будут иметь решающее значение во II фазе испытаний сенолитиков и сеноморфных препаратов для выявления целевых популяций вмешательства с высоким содержанием стареющих клеток, оценки степени вмешательства и специфичности воздействия на мишень и определения их способности устранять стареющие клетки и / или или модулировать их фенотипы.В исследованиях перепрофилирования лекарств такие маркеры также могут определять разработку новых сенолитических или сеноморфных лекарств с повышенной эффективностью и безопасностью.

    Маркеры клеточного старения связаны с заболеваниями человека, связанными со старением, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, атеросклероз и преждевременную коронарную болезнь сердца (2). Они были оценены по нескольким вопросам и типам клеток, которые можно было измерить в исследованиях вмешательства человека. Снижение экспрессии генов компонентов SASP в клетках кожи коррелировало с клиническим улучшением в небольшом исследовании дазатиниба у пациентов с системным склерозом в одной группе (53).In vitro мезенхимальные стволовые клетки брюшного жира от женщин с преэклампсией обладают повышенной экспрессией бета-галактозидазы, связанной со старением, и активацией компонентов SASP по сравнению с клетками из контрольной группы (28). Нагрузка стареющих клеток и фенотип, проявляющийся в экспрессии генов p16, p53, IL-6 и MCP-1, были активированы в клетках субъектов с ожирением по сравнению с контролем (54).

    Общие меры клеточного старения, такие как связанная со старением бета-галактозидаза и p16 INK4a , не специфичны для стареющих клеток.Поскольку ни один отдельный маркер не является полностью специфичным для старения, а фенотипы старения различаются в зависимости от тканей, для количественной оценки и характеристики стареющих клеток в отдельных тканях человека рекомендуется комбинация клеточных маркеров (2).

    Исследования 3 индукторов старения: облучение рентгеновскими лучами, онкогенная сверхэкспрессия RAS и атазанавир (ингибитор протеазы, используемый при ВИЧ-СПИДе), выявили ядро ​​белков SASP, общих для всех 3 индукторов и среди разных типов клеток. Некоторые из них вредны, а некоторые полезны (4).Эти результаты имеют отношение к исследованиям циркулирующих факторов, которые могут быть системными индикаторами активности SASP у людей. В плазме человека циркулирующие уровни нескольких белков SASP, включая GDF15, STC1, SERPINs и MMP1, значительно варьировались в зависимости от возраста донора (4,55).

    Исследования на животных моделях профилируют различные популяции клеток с использованием RNA-seq для генерации сигнатур, связанных со стареющими клетками, для субпопуляций стареющих клеток и основных сигнатур для разных типов стареющих клеток.Эти связанные со старением сигнатуры могут идентифицировать субпопуляции стареющих клеток и помогать в открытии и разработке сенолитиков, нацеленных на них.

    Признаки старения зависят от индукторов старения, типа клеток и продолжительности после индукции старения при оценке фенотипов. Репликативное старение, старение, индуцированное онкогенами, и индуцированное ионизирующим излучением старение, повышающее или понижающее регуляцию, создают различные зависимые от стресса сигнатуры. Набор генов, лежащих в основе фенотипа старения, не зависит от вызывающего старение стрессора, таким образом создавая независимые от стрессора сигнатуры.Четыре типа стареющих клеток: фибробласты, меланоциты, кератиноциты и астроциты, значительно различаются по экспрессии генов, что позволяет идентифицировать характерные особенности клеточного старения. Однако ядро ​​из 55 генов не регулировалось независимо от типа клеток (56). Примечательно, что экспрессия многих генов, связанных со старением, не зависит от времени, прошедшего с момента индукции старения, тогда как экспрессия других зависит от времени, что указывает на динамическое развитие фенотипа старения.

    Ресурсы и вопросы исследований для будущих испытаний

    В то время как вмешательства, направленные на клеточное старение и другие механизмы старения, были протестированы на животных моделях, исследования на людях еще не оценили степень, в которой нацеливание на такие механизмы могло задержать, предотвратить или облегчить множественные возрастные расстройства.Испытания по оценке таких вмешательств сталкиваются с другими проблемами, нежели традиционная парадигма «одно лекарство - одна мишень - одно заболевание».

    Трансляционная Геронаучная сеть

    Для решения таких проблем Трансляционная геронаучная сеть (TGN) при поддержке NIA предоставит инфраструктуру и анализ для фаз I или II испытаний условий, связанных с одним или несколькими механизмами старения. По этическим и практическим соображениям его первоначальное внимание уделяется симптоматическим состояниям, пациенты которых могут получить прямую пользу от лечения, особенно тем, у кого в настоящее время нет вариантов лечения.Целевые группы могут включать людей с множественными сопутствующими заболеваниями (для каждого из них оценивается эффект лечения) или состояниями с признаками ускоренного старения (например, рак у выживших после лечения, ВИЧ, диабет, связанный с ожирением, и прогероидные синдромы). Испытания, направленные на старение клеток, также могут касаться тканеспецифических состояний, которые можно лечить местным введением лекарств, таких как остеоартрит или кожные заболевания. Испытания также могут касаться возрастных нарушений реакции на стрессовые факторы, такие как инфекции или хирургическое вмешательство.После оценки эффективности и безопасности в таких исследованиях, клинические испытания могут быть расширены до профилактических исследований с участием лиц, подверженных риску таких состояний.

    TGN разработает стандартные рабочие процедуры, клинические протоколы и протоколы анализов, а также набор биомаркеров, которые можно будет использовать в исследованиях для оценки воздействия лекарств на несколько механизмов старения и клинических исходов, а также для сбора данных из нескольких исследований. Набор биомаркеров в испытаниях также полезен для оценки влияния нацеливания одного процесса старения на другие процессы старения.TGN будет предоставлять биостатистические консультации, биобанкинг и помощь в соблюдении нормативных требований FDA. Он также будет координировать усилия нескольких учреждений и служить ресурсом для обучения и обмена информацией.

    Анализ данных и образцов из предыдущих или текущих исследований

    Анализ данных или образцов из предыдущих испытаний соединений, рассматриваемых для повторного использования в качестве сенолитиков или сеноморфных средств, может помочь в разработке исследований для проверки их потенциала для этого использования, например, путем выявления дополнительных пораженных путей или фенотипов.Такой анализ еще не проводился для данных или образцов из испытаний сенолитиков для лечения рака. Базы данных и репозитории рака могут быть полезны при оценке потенциальных эффектов сенолитических или сеноморфных препаратов. В рамках проекта «Атлас генома рака» (TCGA), поддерживаемого NCI, было собрано и проанализировано более 20 000 биологических образцов из 11 000 случаев рака различных типов. Он может предоставить клинические, фармакологические, патологические, генетические и молекулярные данные от лиц, участвовавших в этих исследованиях (https: // www.race.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-genomics/tcga). Такие данные можно анализировать для оценки взаимосвязи различных элементов SASP с различными фенотипами, эффектами лекарств и клиническими исходами. Другие источники данных и образцов, связанные с раком, включают Национальную сеть клинических испытаний NCI и Cancer Moonshot Biobank.

    Данные и образцы клинических испытаний вмешательств, которые могут повлиять на механизмы старения, например, испытания метформина и изменения образа жизни в рамках Программы профилактики диабета, могут быть проанализированы для оценки воздействия лечения на клеточное старение или компоненты SASP, а также взаимосвязь этих эффектов с клинические исходы и другие механизмы старения.Аналогичный анализ можно провести на образцах и данных наблюдательных когортных исследований. Для исследований с генетическими данными, но без молекулярных данных о биопрепаратах (например, Биобанк Великобритании), можно использовать методы менделевской рандомизации для определения фенотипов SASP или связанных со старением молекулярных изменений, для которых установлены генетические отношения.

    Лекарственные взаимодействия

    Пожилые потенциальные люди, которые могут быть кандидатами на сенолитическое или сеноморфное лечение, часто имеют несколько сосуществующих состояний и принимают несколько лекарств.Таким образом, важно учитывать сенолитические и сеноморфные лекарственные взаимодействия (DDI), а также взаимодействия лекарств с заболеванием.

    Ключевой тип DDI состоит из воздействия одного препарата на выведение или транспортировку других. FDA требует информации о существенных фармакокинетических DDI в процессе утверждения лекарств. Следовательно, существует значительная информация DDI о лекарствах, одобренных FDA, которые рассматриваются для использования в качестве сенолитиков. Руксолитиниб, дазатиниб, навитоклакс и рапамицин метаболизируются путем цитохрома P450 CYP3A и взаимодействуют с множеством других препаратов, которые ингибируют или индуцируют этот путь.Абсорбция дазатиниба в желудке зависит от pH и, таким образом, может зависеть от применения антацидов или ингибиторов протонной помпы. Некоторые ингибиторы JAK снижают клиренс креатинина (57), что указывает на возможные фармакокинетические эффекты на другие препараты, зависящие от почечной экскреции.

    Меньше информации о фармакокинетике DDI имеется по флавоноидам, таким как кверцетин или физетин (который также метаболизируется CYP3A). Для этих и других потенциальных сенолитических / сеноморфных соединений, не одобренных FDA, будет важным испытание взаимодействий in vitro и in vivo с использованием утвержденных субстратов и ингибиторов ферментов и переносчиков индекса (58).

    Фармакодинамические взаимодействия сенолитиков или сеноморфных препаратов могут иметь не меньшее значение, чем фармакокинетические взаимодействия. Клинические фармакологические исследования возможных побочных эффектов взаимодействия с лекарствами, широко используемыми пожилыми людьми, будут важны для принятия решения о том, является ли одновременное применение безопасным, требует осторожности или должно быть противопоказано различным группам пациентов. Связанное с рапамицином снижение гемоглобина и гематокрита (47) указывает на необходимость оценки безопасности у пациентов, принимающих антикоагулянтные и антитромбоцитарные препараты.Снижение тромбоцитов, вызванное дазатинибом, может увеличить риск кровотечений у многих пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и другими состояниями, которые принимают эти препараты. Его влияние на задержку жидкости может усугубляться применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и может повышать риск у многих пожилых пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих НПВП для лечения остеоартрита. Продление реполяризации сердца дазатинибом также может быть особенно опасным для пациентов, принимающих препараты с эффектами реполяризации потенциала действия, такие как ранолазин.

    Чрезвычайно высокая распространенность полипрагмазии (например, ≥5 препаратов) среди пожилых людей создает высокую вероятность лекарственного взаимодействия с сенолитическими или сеноморфными препаратами. Разнообразные комбинации лекарств, обнаруживаемые у пожилых пациентов, могут способствовать неожиданным взаимодействиям, которые не были бы обнаружены в исследованиях взаимодействий с одним лекарством или ферментом, метаболизирующим лекарство. Испытание рапамицина на относительно здоровых пожилых людях выявило значительную полипрагмазию, хотя люди, принимавшие препараты, влияющие на активность CYP3A, были исключены (47).Высокая степень полипрагмазии отражает высокую распространенность множественных сопутствующих заболеваний и факторов риска у пожилых людей. Мультиморбидность, не зависящая от DDI, может создавать проблемы при употреблении сенолитических или сеноморфных препаратов. Таким образом, например, необходима информация о том, в какой степени снижение гематокрита и гемоглобина рапамицином может усугубить субклиническую анемию, которая часто встречается у пожилых людей. Повышенный риск, который представляют собой ингибиторы JAK для опоясывающего герпеса и других инфекций (57), следует рассматривать с точки зрения их использования в качестве сеноморфных препаратов, особенно у пожилых людей с возрастными нарушениями иммунной функции.

    Ключевым вопросом для сенолитической терапии является степень, в которой периодическое или хроническое введение может уменьшить нежелательные лекарственные взаимодействия. Также необходимы данные о рисках и преимуществах временной приостановки приема лекарств, которые отрицательно взаимодействуют с сенолитиками во время периодического приема сенолитиков. Фармакокинетических данных об элиминации лекарств, вероятно, будет недостаточно для полного ответа на этот вопрос, поскольку клинические эффекты многих лекарств сохраняются даже после того, как они полностью исчезнут.

    Дополнительная биологическая и клинико-патологическая информация, необходимая для дизайна и анализа клинических испытаний

    Дополнительная информация о старении клеток человека и его связи с клиническими исходами будет иметь решающее значение для оптимизации дизайна будущих фаз I и II испытаний сенолитиков и сеноморфных средств и интерпретации их результатов.Такие данные могут быть предоставлены исследованиями на людях, включая (но не ограничиваясь ими) исследования ранней фазы вмешательства, которые могут решить следующие проблемы дизайна испытаний.

    Старые типы клеток и / или компоненты SASP для цели

    Различные типы стареющих клеток можно охарактеризовать разными клеточными маркерами и компонентами SASP. Создание и проверка панели маркеров для различения типов стареющих клеток в разных тканях может прояснить их связь с существующими клиническими состояниями и риском будущих событий.Эти маркеры также можно использовать для оценки степени и специфичности киллинга или модификации фенотипа сенолитическими и сеноморфными препаратами.

    Выбор целевых групп клинического исследования и методов для скрининга потенциальных участников

    Приведенная выше информация может быть использована для определения взаимосвязи между бременем стареющих клеток и серьезностью заболевания и риском, что необходимо для выявления лиц с высоким бременем, которые могут иметь наиболее благоприятное соотношение потенциальных выгод и рисков от сенолитического или сеноморфного лечения.

    Определение графика приема сенолитических препаратов

    Потенциальная прерывистая сенолитическая лекарственная терапия «насквозь» ставит задачу оценки скорости повторного накопления стареющих клеток после эпизода лечения и взаимосвязи повторного накопления с изменениями клинического статуса. Это, вероятно, потребует разработки специфических маркеров старения, которые можно будет повторно оценивать у человека.

    Возможные меры по определению типа стареющих клеток, их нагрузки и вовлеченности в клинические исследования

    Разработка индикаторов типа стареющих клеток и нагрузки для тканей, из которых невозможно отобрать пробы (или отобрать образцы повторно) в испытательных скринах или участниках, представляет собой проблему.Эту проблему можно было бы решить, если бы можно было найти корреляцию между количеством стареющих клеток (или изменениями в нагрузке) в таких тканях и уровнями (или изменениями уровней) маркеров SASP в крови (например, IL-1α, IL-2, MMP-2). , и MMP-9) или с маркерами старения в тканях, которые можно отбирать, таких как кожа или подкожный жир (например, p16, p21 или Sa-βgal).

    Меры лечения

    Поскольку сенолитики и сеноморфики влияют не только на клеточное старение, но и на другие механизмы, важна оценка благоприятных и неблагоприятных побочных эффектов.Измерения этих эффектов могут также облегчить анализ степени, в которой эффекты лечения на первичный результат опосредованы воздействием на клеточное старение или другими механизмами. Кроме того, учитывая присутствие стареющих клеток во многих тканях, испытания системно вводимых сенолитиков или сеноморфиков должны оценивать влияние на множественные связанные со старением изменения и факторы риска, а также индикаторы других механизмов старения, на которые влияет старение клеток.

    Возможные преимущества стандартизации мер

    Сравнение результатов сенолитических и сеноморфных вмешательств в исследованиях и анализ объединенных данных, где это необходимо, улучшили бы понимание эффектов сенолитических и сеноморфных препаратов.Для этого потребуется базовый набор протоколов для хранения образцов, анализов и процедур контроля качества, которые можно было бы использовать в исследованиях или проводить в центральной лаборатории для нескольких исследований. Такие общие показатели результатов для нескольких связанных со старением фенотипов и факторов риска, а также индикаторы состояния предполагаемых механизмов старения могли бы улучшить понимание широты воздействия сенолитических и сеноморфных вмешательств.

    Заключение

    Ключевые соображения семинара, обсуждавшиеся в предыдущих разделах, кратко представлены в Таблице 1.

    • Некоторые лекарства и другие соединения убивают стареющие клетки (сенолитики) или подавляют их секреторные фенотипы, связанные со старением (сеноморфизм).
    • Клеточное старение связано с множеством возрастных состояний. Планирование перепрофилирования препарата с сенолитическим или сеноморфным действием должно учитывать потенциальное воздействие более чем на одно состояние.
    • Поскольку компоненты путей, связанных со старением, влияют на другие процессы, следует оценивать специфичность лекарственных препаратов-кандидатов для стареющих и не стареющих клеток.
    • Противоопухолевые препараты с благоприятными профилями сенолитических эффектов по сравнению с более широкими цитотоксическими эффектами могут быть перспективными кандидатами на сенолитические методы лечения.
    • Поскольку стареющие клетки не размножаются и не нуждаются в полном уничтожении, более низкие дозы и периодическое лечение при перепрофилировании противораковых препаратов в качестве сенолитиков могут снизить токсичность, но преимущества необходимо сопоставить с потенциальными рисками.
    • Сеноморфные препараты, которые не убивают стареющие клетки, необходимо будет вводить непрерывно, и, следовательно, они требуют лучших профилей безопасности.
    • Анализ данных или образцов из предыдущих испытаний соединений, рассматриваемых для использования в качестве сенолитиков или сеноморфных препаратов, может помочь в разработке дизайна испытаний путем выявления пораженных путей или фенотипов.
    • Маркеры, позволяющие различать типы стареющих клеток в различных тканях человека, необходимы для выяснения их связи с различными состояниями, на которые могут быть нацелены клинические испытания.
    • Маркеры определенных типов стареющих клеток, которые можно оценивать повторно, необходимы в клинических испытаниях для скрининга людей с высоким содержанием стареющих клеток, оценки взаимодействия с мишенью, измерения элиминации стареющих клеток или модуляции их фенотипов и определения графиков прерывистое лечение путем измерения скорости исчезновения и повторного накопления стареющих клеток.
    • Подтвержденные индикаторы циркуляции стареющих клеток и их нагрузки необходимы для тканей, образцы которых невозможно отобрать на скринах или участниках исследования.
    • Учитывая распространенность мультиморбидности и полипрагмазии среди пожилых людей, необходимо учитывать сенолитические и сеноморфные лекарственные взаимодействия и лекарственные препараты и болезни, потенциальные противопоказания и последствия для планирования приема лекарств.
    • Важно оценить нецелевые эффекты, степень, в которой эффекты лечения опосредованы влиянием на старение клеток, а также влияние на различные связанные со старением изменения, факторы риска и другие механизмы старения, на которые влияет клетка. старение.
    • Стандартизированные измерения в исследованиях улучшили бы сопоставимость результатов вмешательств и анализа объединенных данных, чтобы обеспечить большую мощность для оценки эффектов вмешательства.
    • Дополнительная характеристика типов стареющих клеток человека и компонентов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, а также их физиологических и клинических эффектов необходима для разработки сенолитических или сеноморфных препаратов с повышенной эффективностью и безопасностью и их тестирования в клинических испытаниях.
    • Некоторые лекарства и другие соединения убивают стареющие клетки (сенолитики) или подавляют их секреторные фенотипы, связанные со старением (сеноморфизм).
    • Клеточное старение связано с множеством возрастных состояний. Планирование перепрофилирования препарата с сенолитическим или сеноморфным действием должно учитывать потенциальное воздействие более чем на одно состояние.
    • Поскольку компоненты путей, связанных со старением, влияют на другие процессы, следует оценивать специфичность лекарственных препаратов-кандидатов для стареющих и не стареющих клеток.
    • Противоопухолевые препараты с благоприятными профилями сенолитических эффектов по сравнению с более широкими цитотоксическими эффектами могут быть перспективными кандидатами на сенолитические методы лечения.
    • Поскольку стареющие клетки не размножаются и не нуждаются в полном уничтожении, более низкие дозы и периодическое лечение при перепрофилировании противораковых препаратов в качестве сенолитиков могут снизить токсичность, но преимущества необходимо сопоставить с потенциальными рисками.
    • Сеноморфные препараты, которые не убивают стареющие клетки, необходимо будет вводить непрерывно, и, следовательно, они требуют лучших профилей безопасности.
    • Анализ данных или образцов из предыдущих испытаний соединений, рассматриваемых для использования в качестве сенолитиков или сеноморфных препаратов, может помочь в разработке дизайна испытаний путем выявления пораженных путей или фенотипов.
    • Маркеры, позволяющие различать типы стареющих клеток в различных тканях человека, необходимы для выяснения их связи с различными состояниями, на которые могут быть нацелены клинические испытания.
    • Маркеры определенных типов стареющих клеток, которые можно оценивать повторно, необходимы в клинических испытаниях для скрининга людей с высоким содержанием стареющих клеток, оценки взаимодействия с мишенью, измерения элиминации стареющих клеток или модуляции их фенотипов и определения графиков прерывистое лечение путем измерения скорости исчезновения и повторного накопления стареющих клеток.
    • Подтвержденные индикаторы циркуляции стареющих клеток и их нагрузки необходимы для тканей, образцы которых невозможно отобрать на скринах или участниках исследования.
    • Учитывая распространенность мультиморбидности и полипрагмазии среди пожилых людей, необходимо учитывать сенолитические и сеноморфные лекарственные взаимодействия и лекарственные препараты и болезни, потенциальные противопоказания и последствия для планирования приема лекарств.
    • Важно оценить нецелевые эффекты, степень, в которой эффекты лечения опосредованы влиянием на старение клеток, а также влияние на различные связанные со старением изменения, факторы риска и другие механизмы старения, на которые влияет клетка. старение.
    • Стандартизированные измерения в исследованиях улучшили бы сопоставимость результатов вмешательств и анализа объединенных данных, чтобы обеспечить большую мощность для оценки эффектов вмешательства.
    • Дополнительная характеристика типов стареющих клеток человека и компонентов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, а также их физиологических и клинических эффектов необходима для разработки сенолитических или сеноморфных препаратов с повышенной эффективностью и безопасностью и их тестирования в клинических испытаниях.
    • Некоторые лекарства и другие соединения убивают стареющие клетки (сенолитики) или подавляют их секреторные фенотипы, связанные со старением (сеноморфизм).
    • Клеточное старение связано с множеством возрастных состояний. Планирование перепрофилирования препарата с сенолитическим или сеноморфным действием должно учитывать потенциальное воздействие более чем на одно состояние.
    • Поскольку компоненты путей, связанных со старением, влияют на другие процессы, следует оценивать специфичность лекарственных препаратов-кандидатов для стареющих и не стареющих клеток.
    • Противоопухолевые препараты с благоприятными профилями сенолитических эффектов по сравнению с более широкими цитотоксическими эффектами могут быть перспективными кандидатами на сенолитические методы лечения.
    • Поскольку стареющие клетки не размножаются и не нуждаются в полном уничтожении, более низкие дозы и периодическое лечение при перепрофилировании противораковых препаратов в качестве сенолитиков могут снизить токсичность, но преимущества необходимо сопоставить с потенциальными рисками.
    • Сеноморфные препараты, которые не убивают стареющие клетки, необходимо будет вводить непрерывно, и, следовательно, они требуют лучших профилей безопасности.
    • Анализ данных или образцов из предыдущих испытаний соединений, рассматриваемых для использования в качестве сенолитиков или сеноморфных препаратов, может помочь в разработке дизайна испытаний путем выявления пораженных путей или фенотипов.
    • Маркеры, позволяющие различать типы стареющих клеток в различных тканях человека, необходимы для выяснения их связи с различными состояниями, на которые могут быть нацелены клинические испытания.
    • Маркеры определенных типов стареющих клеток, которые можно оценивать повторно, необходимы в клинических испытаниях для скрининга людей с высоким содержанием стареющих клеток, оценки взаимодействия с мишенью, измерения элиминации стареющих клеток или модуляции их фенотипов и определения графиков прерывистое лечение путем измерения скорости исчезновения и повторного накопления стареющих клеток.
    • Подтвержденные индикаторы циркуляции стареющих клеток и их нагрузки необходимы для тканей, образцы которых невозможно отобрать на скринах или участниках исследования.
    • Учитывая распространенность мультиморбидности и полипрагмазии среди пожилых людей, необходимо учитывать сенолитические и сеноморфные лекарственные взаимодействия и лекарственные препараты и болезни, потенциальные противопоказания и последствия для планирования приема лекарств.
    • Важно оценить нецелевые эффекты, степень, в которой эффекты лечения опосредованы влиянием на старение клеток, а также влияние на различные связанные со старением изменения, факторы риска и другие механизмы старения, на которые влияет клетка. старение.
    • Стандартизированные измерения в исследованиях улучшили бы сопоставимость результатов вмешательств и анализа объединенных данных, чтобы обеспечить большую мощность для оценки эффектов вмешательства.
    • Дополнительная характеристика типов стареющих клеток человека и компонентов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, а также их физиологических и клинических эффектов необходима для разработки сенолитических или сеноморфных препаратов с повышенной эффективностью и безопасностью и их тестирования в клинических испытаниях.
    • Некоторые лекарства и другие соединения убивают стареющие клетки (сенолитики) или подавляют их секреторные фенотипы, связанные со старением (сеноморфизм).
    • Клеточное старение связано с множеством возрастных состояний. Планирование перепрофилирования препарата с сенолитическим или сеноморфным действием должно учитывать потенциальное воздействие более чем на одно состояние.
    • Поскольку компоненты путей, связанных со старением, влияют на другие процессы, следует оценивать специфичность лекарственных препаратов-кандидатов для стареющих и не стареющих клеток.
    • Противоопухолевые препараты с благоприятными профилями сенолитических эффектов по сравнению с более широкими цитотоксическими эффектами могут быть перспективными кандидатами на сенолитические методы лечения.
    • Поскольку стареющие клетки не размножаются и не нуждаются в полном уничтожении, более низкие дозы и периодическое лечение при перепрофилировании противораковых препаратов в качестве сенолитиков могут снизить токсичность, но преимущества необходимо сопоставить с потенциальными рисками.
    • Сеноморфные препараты, которые не убивают стареющие клетки, необходимо будет вводить непрерывно, и, следовательно, они требуют лучших профилей безопасности.
    • Анализ данных или образцов из предыдущих испытаний соединений, рассматриваемых для использования в качестве сенолитиков или сеноморфных препаратов, может помочь в разработке дизайна испытаний путем выявления пораженных путей или фенотипов.
    • Маркеры, позволяющие различать типы стареющих клеток в различных тканях человека, необходимы для выяснения их связи с различными состояниями, на которые могут быть нацелены клинические испытания.
    • Маркеры определенных типов стареющих клеток, которые можно оценивать повторно, необходимы в клинических испытаниях для скрининга людей с высоким содержанием стареющих клеток, оценки взаимодействия с мишенью, измерения элиминации стареющих клеток или модуляции их фенотипов и определения графиков прерывистое лечение путем измерения скорости исчезновения и повторного накопления стареющих клеток.
    • Подтвержденные индикаторы циркуляции стареющих клеток и их нагрузки необходимы для тканей, образцы которых невозможно отобрать на скринах или участниках исследования.
    • Учитывая распространенность мультиморбидности и полипрагмазии среди пожилых людей, необходимо учитывать сенолитические и сеноморфные лекарственные взаимодействия и лекарственные препараты и болезни, потенциальные противопоказания и последствия для планирования приема лекарств.
    • Важно оценить нецелевые эффекты, степень, в которой эффекты лечения опосредованы влиянием на старение клеток, а также влияние на различные связанные со старением изменения, факторы риска и другие механизмы старения, на которые влияет клетка. старение.
    • Стандартизированные измерения в исследованиях улучшили бы сопоставимость результатов вмешательств и анализа объединенных данных, чтобы обеспечить большую мощность для оценки эффектов вмешательства.
    • Дополнительная характеристика типов стареющих клеток человека и компонентов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, а также их физиологических и клинических эффектов необходима для разработки сенолитических или сеноморфных препаратов с повышенной эффективностью и безопасностью и их тестирования в клинических испытаниях.

    Благодарности

    Спикеры семинара: Джуди Кампизи, доктор философии (Институт Бака по исследованию старения), Элис Чен, доктор медицины (Национальный институт рака), Марко Демария, доктор философии (Университет Гронингена), Латония Хиксон, доктор медицины (клиника Майо), Джейми Джастис, доктор философии (Медицинская школа Уэйк Форест), Дин Келлог, доктор медицины, доктор наук (Центр медицинских наук Техасского университета в Сан-Антонио и GRECC, Система здравоохранения ветеранов Южного Техаса), Джеймс Киркланд, доктор медицины, доктор философии (клиника Мэйо), Энтони Летай, доктор медицины (Институт рака Дана-Фарбер), Ануп Намбиар, доктор медицины (Техасский университет в Сан-Антонио), Лаура Нидернхофер, доктор медицины, доктор философии (Университет Миннесоты), Вивиана I.Перес, доктор философии (Университет штата Орегон), Пол Роббинс, доктор философии (Университет Миннесоты), Дженис Шварц, доктор медицины (Калифорнийский университет в Сан-Франциско), Наоко Такебе, доктор медицины, доктор философии (Национальный институт рака), Тамара Чкония, доктор философии (Майо Clinic), Ян ван Дерсен, доктор философии (клиника Майо), Томас фон Зглиницки, доктор философии (Университет Ньюкасла), и Минг Сю, доктор философии (Университет Коннектикута). Мы высоко ценим вклад следующих дополнительных участников в обсуждения вышеуказанных тем на семинаре: Харви Коэн, доктор медицины (Университет Дьюка), Стивен Кричевски, доктор философии (Медицинская школа Уэйк Форест), Джордж Кучел, доктор медицины, (Университет Коннектикута), Наталья Митина, PhD (Healthspan Diagnostics, LLC), Николас Муси (Техасский университет, Сан-Антонио), Марк Рамис-Кастеллторт, PhD (Senolytic Therapeutics Inc.), Эшли Роско, доктор медицины (Университет штата Огайо), и Деннис Виллареал, доктор медицины (Медицинский колледж Бейлора).

    Финансирование

    Не объявлено.

    Конфликт интересов

    Не объявлено.

    Вклад автора

    Все авторы в равной степени участвовали в написании статьи.

    Заявление об отказе от ответственности

    Ответственность за содержание этой рукописи несут исключительно авторы и не обязательно отражают официальную точку зрения Национального института старения, Национальных институтов здравоохранения или U.S. Департамент здравоохранения и социальных служб.

    Список литературы

    1.

    Топпил

    H

    ,

    Риабоволь

    К

    .

    Сенолитики: переходный мост между клеточным старением и старением организма

    .

    Front Cell Dev Biol

    .

    2019

    ;

    7

    :

    367

    . DOI: 10.3389 / fcell.2019.003672.

    Горгулис

    В

    ,

    Адамс

    PD

    ,

    Алимонти

    A

    и др.

    Клеточное старение: определение пути вперед

    .

    Ячейка

    .

    2019

    ;

    179

    (

    4

    ):

    813

    -

    827

    . DOI: 10.1016 / j.cell.2019.10.0053.

    Басисты

    N

    ,

    Kale

    A

    ,

    Jeon

    OH

    и др.

    Протеомный атлас секретомов, связанных со старением, для развития биомаркеров старения

    .

    ПЛоС Биол

    .

    2020

    ;

    18

    (

    1

    ):

    e3000599

    . DOI: 10.1371 / journal.pbio.30005994.

    Басисты

    N

    ,

    Kale

    A

    ,

    Patel

    S

    ,

    Campisi

    J

    ,

    Schilling

    B

    .

    Возможности протеомики для мониторинга секреторных фенотипов, связанных со старением, и не только: к клиническим приложениям

    .

    Эксперт Рев Протеомика

    .

    2020

    ;

    17

    :

    297

    -

    308

    . DOI: 10.1080 / 14789450.2020.17669765.

    Сюй

    кв.м

    ,

    Пирцхалава

    Т

    ,

    Фарр

    JN

    и др.

    Сенолитики улучшают физическое состояние и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте

    .

    Нат Мед

    .

    2018

    ;

    24

    (

    8

    ):

    1246

    -

    1256

    . DOI: 10.1038 / s41591-018-0092-96.

    да Силва

    ПФЛ

    ,

    Огродник

    М

    ,

    Кучерявенко

    О

    и др.

    Эффект наблюдателя способствует накоплению стареющих клеток in vivo

    .

    Ячейка старения

    .

    2019

    ;

    18

    (

    1

    ):

    e12848

    . DOI: 10.1111 / acel.128487.

    Киркланд

    JL

    ,

    Tchkonia

    T

    .

    Клеточное старение: трансляционная перспектива

    .

    EBioMedicine

    .

    2017

    ;

    21

    :

    21

    -

    28

    . DOI: 10.1016 / j.ebiom.2017.04.0138.

    Myrianthopoulos

    В

    ,

    Evangelou

    K

    ,

    Vasileiou

    PVS

    и др.

    Старение и сенотерапия: новое направление в терапии рака

    .

    Pharmacol Ther

    .

    2019

    ;

    193

    :

    31

    -

    49

    . DOI: 10.1016 / j.pharmthera.2018.08.0069.

    Чжу

    Я

    ,

    Тчкония

    Т

    ,

    Пирцхалава

    Т

    и др.

    Ахиллесова пята стареющих клеток: от транскриптома до сенолитических препаратов

    .

    Ячейка старения

    .

    2015

    ;

    14

    (

    4

    ):

    644

    -

    658

    . DOI: 10.1111 / acel.1234410.

    Fuhrmann-Stroissnigg

    H

    ,

    Ling

    YY

    ,

    Zhao

    J

    и др.

    Идентификация ингибиторов HSP90 как нового класса сенолитиков

    .

    Нац Коммуна

    .

    2017

    ;

    8

    (

    1

    ):

    422

    . DOI: 10.1038 / s41467-017-00314-z11.

    Юсефзаде

    МДж

    ,

    Zhu

    Y

    ,

    McGowan

    SJ

    и др.

    Фисетин - сенотерапевтическое средство, продлевающее здоровье и продолжительность жизни

    .

    EBioMedicine

    .

    2018

    ;

    36

    :

    18

    -

    28

    . DOI: 10.1016 / j.ebiom.2018.09.01512.

    ван Дерсен

    JM

    .

    Сенолитическая терапия для здорового долголетия

    .

    Наука

    .

    2019

    ;

    364

    (

    6441

    ):

    636

    -

    637

    . DOI: 10.1126 / science.aaw129913.

    Русский

    ТДж

    ,

    Aziz

    A

    ,

    Meyer

    CF

    ,

    Swenson

    BL

    ,

    van Deursen

    JM

    ,

    Baker

    DJ

    .

    Удаление стареющих глиальных клеток предотвращает тау-зависимую патологию и снижение когнитивных функций

    .

    Природа

    .

    2018

    ;

    562

    (

    7728

    ):

    578

    -

    582

    .DOI: 10.1038 / s41586-018-0543-y14.

    Чайлдс

    BG

    ,

    Baker

    DJ

    ,

    Wijshake

    T

    ,

    Conover

    CA

    ,

    Campisi

    J

    ,

    van Deursen

    JM

    .

    Старые пенистые клетки интимы вредны на всех стадиях атеросклероза

    .

    Наука

    .

    2016

    ;

    354

    (

    6311

    ):

    472

    -

    477

    .DOI: 10.1126 / science.aaf665915.

    Hsu

    Б

    ,

    Visich

    J

    ,

    Genovese

    M

    и др.

    Безопасность, переносимость, фармакокинетика и клинические результаты лечения болезненного остеоартрита коленного сустава сенолитической молекулой UBX0101 [аннотация]

    .

    Остеоартр Карти

    .

    2020

    ;

    28

    (

    доп.1

    ):

    S479

    -

    S480

    .doi.org/10.1016/j.joca.2020.02.752.16.

    Ганди

    л

    ,

    Camidge

    DR

    ,

    Ribeiro de Oliveira

    M

    , et al.

    Фаза I исследования Navitoclax (ABT-263), нового ингибитора семейства Bcl-2, у пациентов с мелкоклеточным раком легкого и другими солидными опухолями

    .

    Дж. Клин Онкол

    .

    2011

    ;

    29

    (

    7

    ):

    909

    -

    916

    . DOI: 10.1200 / JCO.2010.31.620817.

    Дэн

    Дж

    ,

    Isik

    E

    ,

    Fernandes

    SM

    ,

    Brown

    JR

    ,

    Letai

    A

    ,

    Davids

    MS

    .

    Ингибирование тирозинкиназы Брутона увеличивает зависимость BCL-2 и повышает чувствительность к venetoclax при хроническом лимфолейкозе

    .

    Лейкемия

    .

    2017

    ;

    31

    (

    10

    ):

    2075

    -

    2084

    .DOI: 10.1038 / leu.2017.3218.

    Амолины

    МВт

    ,

    Благг

    БС

    .

    Ингибиторы Hsp90 из натуральных продуктов: потенциальные возможности для открытия новых лекарств

    .

    Мини Рев Мед Хим

    .

    2009

    ;

    9

    (

    2

    ):

    140

    -

    152

    . DOI: 10,2174 / 13895570978731605619.

    Куммар

    S

    ,

    Gutierrez

    ME

    ,

    Gardner

    ER

    и др.

    Фаза I испытания 17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигельданамицина (17-DMAG), ингибитора белка теплового шока, вводимого два раза в неделю пациентам с запущенными злокачественными новообразованиями

    .

    евро J Рак

    .

    2010

    ;

    46

    (

    2

    ):

    340

    -

    347

    . DOI: 10.1016 / j.ejca.2009.10.02620.

    Солит

    DB

    ,

    Osman

    I

    ,

    Polsky

    D

    и др.

    Фаза II исследования 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицина у пациентов с метастатической меланомой

    .

    Clin Cancer Res

    .

    2008

    ;

    14

    (

    24

    ):

    8302

    -

    8307

    . DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-100221.

    Секвист

    LV

    ,

    Geter

    S

    ,

    Senzer

    NN

    и др.

    Активность IPI-504, нового ингибитора белка теплового шока 90, у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, определенным на молекулярном уровне

    .

    Дж. Клин Онкол

    .

    2010

    ;

    28

    (

    33

    ):

    4953

    -

    4960

    . DOI: 10.1200 / JCO.2010.30.833822.

    Вагнер

    AJ

    ,

    Chugh

    R

    ,

    Rosen

    LS

    и др.

    Исследование фазы I ингибитора HSP90 гидрохлорида ретаспимицина (IPI-504) у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта или саркомами мягких тканей

    .

    Clin Cancer Res

    .

    2013

    ;

    19

    (

    21

    ):

    6020

    -

    6029

    . DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0

    .

    Чжоу

    D

    ,

    Liu

    Y

    ,

    Ye

    J

    и др.

    Модель повреждения сетчатки крысы предсказывает потенциальные клинические нарушения зрения, вызванные ингибиторами Hsp90

    .

    Toxicol Appl Pharmacol

    .

    2013

    ;

    273

    (

    2

    ):

    401

    -

    409

    .DOI: 10.1016 / j.taap.2013.09.01824.

    До

    К

    ,

    Speranza

    G

    ,

    Chang

    LC

    и др.

    Ориентация на клеточное старение предотвращает возрастную потерю костной массы у мышей

    .

    Нат Мед

    .

    2017

    ;

    23

    (

    9

    ):

    1072

    -

    1079

    . DOI: 10,1038 / нм. 4385 [Исправление: Nat Med . 2017; 23 (11): 1384. DOI: 10,1038 / нм1117-1384c].25.

    Шапиро

    GI

    ,

    Kwak

    E

    ,

    Dezube

    BJ

    и др.

    Первое исследование фазы I повышения дозы на людях не ансамицинового ингибитора HSP90 второго поколения, AT13387, у пациентов с распространенными солидными опухолями

    .

    Clin Cancer Res

    .

    2015

    ;

    21

    (

    1

    ):

    87

    -

    97

    . DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14–0979.26.

    Сперанца

    г

    ,

    Андерсон

    L

    ,

    Чен

    AP

    и др.

    Первое исследование ингибитора эпихаперома PU-H71 на людях: клинические результаты и метаболический профиль

    .

    Инвестируйте новые лекарства

    .

    2018

    ;

    36

    (

    2

    ):

    230

    -

    239

    . DOI: 10.1007 / s10637-017-0495-327.

    Schafer

    МДж

    ,

    Белый

    TA

    ,

    Иидзима

    K

    и др.

    Клеточное старение опосредует фиброзное заболевание легких

    .

    Нац Коммуна

    .

    2017

    ;

    8

    :

    14532

    . DOI: 10,1038 / ncomms1453228.

    Суваков

    S

    ,

    Cubro

    H

    ,

    Белый

    WM

    и др.

    Ориентация на старение улучшает ангиогенный потенциал мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, у пациентов с преэклампсией

    .

    Биол Разница по полу

    .

    2019

    ;

    10

    (

    1

    ):

    49

    .DOI: 10.1186 / s13293-019-0263-530.

    Кинтас-Кардама

    А

    ,

    De Souza Santos

    FP

    ,

    Kantarjian

    H

    , et al.

    Динамика и лечение цитопений, связанных с терапией дазатинибом, у пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе после неэффективности иматиниба

    .

    Рак

    .

    2009

    ;

    115

    (

    17

    ):

    3935

    -

    3943

    .DOI: 10.1002 / cncr.2443231.

    Хьюз

    TP

    ,

    Laneuville

    P

    ,

    Rousselot

    P

    и др.

    Заболеваемость, исходы и факторы риска плеврального выпота у пациентов, получающих терапию дазатинибом по поводу лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой

    .

    Haematologica

    .

    2019

    ;

    104

    (

    1

    ):

    93

    -

    101

    . DOI: 10,3324 / гематол.2018.18898732.

    Фан

    С

    ,

    Jutant

    EM

    ,

    Tu

    L

    и др.

    Дазатиниб увеличивает проницаемость эндотелия, что приводит к плевральному выпоту

    .

    Eur Respir J

    .

    2018

    ;

    51

    (

    1

    ):

    1701096

    . DOI: 10.1183 / 139

    .01096-2017.33.

    Брюнинг

    А

    и другие.

    Ингибирование передачи сигналов mTOR кверцетином при лечении и профилактике рака

    .

    Противораковые агенты Med Chem

    .

    2013

    ;

    13

    (

    7

    ):

    1025

    -

    1031

    . DOI: 10,2174 / 187152061131399
    34.

    Чжу

    Я

    ,

    Doornebal

    EJ

    ,

    Пирцхалава

    T

    и др.

    Новые агенты, нацеленные на стареющие клетки: флавон, физетин и ингибиторы BCL-XL, A1331852 и A1155463

    .

    Старение (Олбани, штат Нью-Йорк)

    .

    2017

    ;

    9

    (

    3

    ):

    955

    -

    963

    . DOI: 10.18632 / старение.10120235.

    Хан

    N

    ,

    Syed

    DN

    ,

    Ahmad

    N

    ,

    Mukhtar

    H

    .

    Физетин: диетический антиоксидант для укрепления здоровья

    .

    Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал

    .

    2013

    ;

    19

    (

    2

    ):

    151

    -

    162

    .DOI: 10.1089 / ars.2012.4

    .

    Шреста

    R

    ,

    Kim

    JH

    ,

    Nam

    W

    ,

    Lee

    HS

    ,

    Lee

    JM

    ,

    Lee

    S

    .

    Селективное ингибирование CYP2C8 физетином и его метилированным метаболитом, геральдолом, в микросомах печени человека

    .

    Лекарство Метаб Фармакокинет

    .

    2018

    ;

    33

    (

    2

    ):

    111

    -

    117

    .DOI: 10.1016 / j.dmpk.2017.12.00637.

    Холлман

    ПК

    ,

    de Vries

    JH

    ,

    van Leeuwen

    SD

    ,

    Mengelers

    MJ

    ,

    Katan

    MB

    .

    Поглощение пищевых гликозидов кверцетина и кверцетина у здоровых добровольцев после илеостомии

    .

    Ам Дж. Клин Нутр

    .

    1995

    ;

    62

    (

    6

    ):

    1276

    -

    1282

    .DOI: 10.1093 / ajcn / 62.6.127638.

    Фарр

    JN

    ,

    Xu

    M

    ,

    Weivoda

    MM

    и др.

    Ориентация на клеточное старение предотвращает возрастную потерю костной массы у мышей

    .

    Нат Мед

    .

    2017

    ;

    23

    (

    9

    ):

    1072

    -

    1079

    . DOI: 10,1038 / нм 4385,39.

    Ру

    СМ

    ,

    Zhang

    B

    ,

    Palmer

    AK

    и др.

    Хроническое сенолитическое лечение облегчает установленную вазомоторную дисфункцию у старых или атеросклеротических мышей

    .

    Ячейка старения

    .

    2016

    ;

    15

    (

    5

    ):

    973

    -

    977

    . DOI: 10.1111 / acel.1245840.

    Чжан

    П

    ,

    Кишимото

    Y

    ,

    Grammatikakis

    I

    и др.

    Сенолитическая терапия облегчает старение клеток-предшественников олигодендроцитов, связанных с Aβ, и когнитивные нарушения в модели болезни Альцгеймера

    .

    Nat Neurosci

    .

    2019

    ;

    22

    (

    5

    ):

    719

    -

    728

    . DOI: 10.1038 / s41593-019-0372-941.

    Правосудие

    JN

    ,

    Nambiar

    AM

    ,

    Tchkonia

    T

    и др.

    Сенолитики при идиопатическом фиброзе легких: результаты первого открытого пилотного исследования с участием людей

    .

    EBioMedicine

    .

    2019

    ;

    40

    :

    554

    -

    563

    .DOI: 10.1016 / j.ebiom.2018.12.05242.

    Хиксон

    LJ

    ,

    Langhi Prata

    LGP

    ,

    Bobart

    SA

    и др.

    Сенолитики уменьшают количество стареющих клеток у людей: предварительный отчет о клиническом исследовании дазатиниба плюс кверцетин у лиц с диабетической болезнью почек

    .

    EBioMedicine

    .

    2019

    ;

    47

    :

    446

    -

    456

    . DOI: 10.1016 / j.ebiom.2019.08.069 [Исправление: EBioMedicine. 2020; 52: 102595. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2019.12.004] .43.

    Стейнбо

    МДж

    ,

    Sun

    LY

    ,

    Bartke

    A

    ,

    Miller

    RA

    .

    Активация генов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, является общей характеристикой моделей мышей с увеличенной продолжительностью жизни

    .

    Am J Physiol Endocrinol Metab

    .

    2012

    ;

    303

    (

    4

    ):

    E488

    -

    E495

    .DOI: 10.1152 / ajpendo.00110.201244.

    Ван

    R

    ,

    Yu

    Z

    ,

    Sunchu

    B

    и др.

    Рапамицин подавляет секреторный фенотип стареющих клеток по Nrf2-независимому механизму

    .

    Ячейка старения

    .

    2017

    ;

    16

    (

    3

    ):

    564

    -

    574

    . DOI: 10.1111 / acel.1258745.

    Лаберже

    RM

    ,

    Sun

    Y

    ,

    Orjalo

    AV

    и др.

    mTOR регулирует секреторный фенотип, связанный со старением опухолей, путем стимулирования трансляции IL-1a

    .

    Nature Cell Biol

    .

    2015

    ;

    17

    (

    8

    ):

    1049

    -

    61

    . DOI: 10,1038 / ncb3195.46.

    Сингх

    кв.м

    ,

    Jensen

    MD

    ,

    Lerman

    A

    и др.

    Влияние низких доз рапамицина на маркеры старения и физическое функционирование у пожилых людей с ишемической болезнью сердца: результаты пилотного исследования

    .

    J Хрупкое старение

    .

    2016

    ;

    5

    (

    4

    ):

    204

    -

    207

    . DOI: 10.14283 / jfa.2016.11247.

    Kraig

    E

    ,

    Linehan

    LA

    ,

    Liang

    H

    и др.

    Рандомизированное контрольное испытание для установления возможности и безопасности лечения рапамицином у пожилых людей: иммунологические, физические характеристики и когнитивные эффекты

    .

    Опыт Геронтол

    .

    2018

    ;

    105

    :

    53

    -

    69

    . DOI: 10.1016 / j.exger.2017.12.02648.

    Манник

    JB

    ,

    Del Giudice

    G

    ,

    Lattanzi

    M

    и др.

    Ингибирование mTOR улучшает иммунную функцию у пожилых людей

    .

    Научный перевод медицины

    .

    2014

    ;

    6

    (

    268

    ):

    268ra179

    . DOI: 10.1126 / scitranslmed.300989249.

    Манник

    JB

    ,

    Моррис

    M

    ,

    Хоккей

    HP

    и др.

    Ингибирование TORC1 усиливает иммунную функцию и снижает количество инфекций у пожилых людей

    .

    Научный перевод медицины

    .

    2018

    ;

    10

    (

    449

    ):

    eaaq1564

    . DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaq156450.

    Сюй

    кв.м

    ,

    Tchkonia

    T

    ,

    Ding

    H

    и др.

    Ингибирование JAK снижает секреторный фенотип, связанный с клеточным старением, и ослабление в пожилом возрасте

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    .

    2015

    ;

    112

    (

    46

    ):

    E6301

    -

    E6310

    . DOI: 10.1073 / pnas.151538611251.

    Сюй

    кв.м

    ,

    Palmer

    AK

    ,

    Ding

    H

    и др.

    Нацеленные на стареющие клетки усиливают адипогенез и метаболические функции в пожилом возрасте

    .

    Элиф

    .

    2015

    ;

    4

    :

    e12997

    . DOI: 10.7554 / eLife.1299752.

    Верстовсек

    S

    ,

    Меса

    RA

    ,

    Готлиб

    J

    и др.

    Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование руксолитиниба при миелофиброзе

    .

    N Engl J Med

    .

    2012

    ;

    366

    (

    9

    ):

    799

    -

    807

    . DOI: 10.1056 / NEJMoa111055753.

    Мартьянов

    В

    ,

    Whitfield

    ML

    ,

    Varga

    J

    .

    Сигнатура старения в биоптатах кожи пациентов с системным склерозом, получавших сенолитическую терапию: потенциальный предиктор клинического ответа?

    Ревматический артрит

    .

    2019

    ;

    71

    (

    10

    ):

    1766

    -

    1767

    . DOI: 10.1002 / art.40.

    Конли

    SM

    ,

    Hickson

    LJ

    ,

    Kellogg

    TA

    и др.

    Ожирение у человека вызывает дисфункцию и раннее старение мезенхимальных стромальных / стволовых клеток жировой ткани

    .

    Front Cell Dev Biol

    .

    2020

    ;

    8

    :

    197

    . DOI: 10.3389 / fcell.2020.0019755.

    Танака

    т

    ,

    Biancotto

    A

    ,

    Moaddel

    R

    и др. ;

    Консорциум ОМС

    .

    Протеомные признаки возраста в плазме здоровых людей

    .

    Ячейка старения

    .

    2018

    ;

    17

    :

    e12799

    . DOI: 10.1111 / acel.1279956.

    Эрнандес-Сегура

    А

    ,

    de Jong

    TV

    ,

    Melov

    S

    ,

    Guryev

    V

    ,

    Campisi

    J

    ,

    Demaria

    M

    .

    Разоблачение транскрипционной гетерогенности стареющих клеток

    .

    Курр Биол

    .

    2017

    ;

    27

    (

    5

    ):

    2652

    -

    2660.е4

    . DOI: 10.1016 / j.cub.2017.07.03357.

    Винтроп

    KL

    .

    Новый профиль безопасности ингибиторов JAK при ревматических заболеваниях

    .

    Нат Ревматол

    .

    2017

    ;

    13

    (

    4

    ):

    234

    -

    243

    . DOI: 10.1038 / nrrheum.2017.23.58.

    Торнио

    А

    ,

    Filppula

    AM

    ,

    Niemi

    M

    ,

    Backman

    JT

    .

    Клинические исследования лекарственных взаимодействий, включая метаболизм и транспорт: методология, подводные камни и интерпретация

    .

    Clin Pharmacol Ther

    .

    2019

    ;

    105

    (

    4

    ):

    1345

    -

    1361

    . DOI: 10.1002 / cpt.1435

    Опубликовано Oxford University Press от имени Геронтологического общества Америки 2021.

    Эта работа написана (а) государственным служащим (ами) США и находится в открытом доступе в США.

    Открытие биомаркеров может помочь в разработке сенолитических препаратов против возрастных заболеваний

    Исследователи Buck Institute обнаружили новый биомаркер, обнаруживаемый в крови и моче, который может лечь в основу неинвазивного теста для измерения и отслеживания эффективности сенолитиков, класса лекарств, которые выборочно уничтожают стареющие клетки. Биомаркер оксилипина, 15-дезокси-дельта-12, 14-простагландин J2 (дигомо-15d-PGJ2), представляет собой молекулу сигнального липидного метаболита оксилипина, которая обычно накапливается внутри клеток, но высвобождается, когда стареющие клетки умирают, и может быть обнаружена в моча и кровь.Результаты недавно опубликованных исследований на культивируемых клетках и на мышах могут помочь в разработке сенолитических препаратов против ряда хронических возрастных состояний, таких как артрит, заболевание легких, болезнь Альцгеймера и глаукома. И с растущим списком таких методов лечения в разработке, обнаружение дигомо-15d-PGJ2 оксилипина с помощью сопутствующей диагностики может проверить эффективность кандидатов в сенолит.

    «Список возрастных заболеваний, окончательно связанных со старением клеток, продолжает расти, как и количество биотехнологических компаний, стремящихся разработать лекарства для устранения стареющих клеток», - сказала Джудит Кампизи, доктор философии, профессор Института Бака и старший научный сотрудник исследования. .«Хотя эта область никогда не была столь многообещающей, отсутствие простого биомаркера для измерения и отслеживания эффективности этих методов лечения было препятствием для прогресса. Мы рады представить этот новый биомаркер в полевых условиях и надеемся, что он будет использоваться в клинике ».

    Кампизи и его коллеги сообщили о своих открытиях в Cell Metabolism в статье под названием «Биосинтез оксилипина усиливает клеточное старение и позволяет обнаруживать сенолиз».

    Во время клеточного старения стрессовые или поврежденные клетки навсегда перестают делиться, что является предполагаемым механизмом защиты от рака.Однако стареющие клетки не мертвы, и они выделяют массу биоактивных молекул, которые способствуют заживлению ран и хроническому воспалению, последнее играет важную роль во многих возрастных заболеваниях, поскольку клетки накапливаются с течением времени. Это биоактивное тушеное мясо известно как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), и его белковый состав и вредные эффекты хорошо изучены. «Этот связанный со старением секреторный фенотип был охарактеризован в основном для секретируемых белков, которые участвуют в эмбриогенезе, заживлении ран, воспалении и многих возрастных патологиях», - пишут авторы.Напротив, липидные компоненты SASP менее изучены.

    Посредством своих недавно опубликованных исследований команда Института Бака показала, что стареющие клетки также синтезируют большой набор оксилипинов, которые представляют собой биоактивные метаболиты, полученные в результате оксигенации полиненасыщенных жирных кислот. «Липидные компоненты SASP были в значительной степени недостаточно изучены», - сказал ведущий ученый Кристофер Уайли, доктор философии, бывший доцент-исследователь в университете Бак, ныне работающий в Исследовательском центре питания человека Министерства сельского хозяйства США Джин Майер по проблемам старения в Университете Тафтса.Тем не менее, как отметили исследователи, «оксилипины обладают разнообразными физиологическими эффектами, включая воспаление, лихорадку, сужение сосудов и расширение сосудов, боль, выпадение волос, астму и фиброз».

    Wiley и Campisi ранее показали, что старение и SASP связаны со значительными изменениями метаболизма, включая метаболизм липидов. Метаболизм жирных кислот изменяется таким образом, что свободные полиненасыщенные жирные кислоты накапливаются внутри заблокированных клеток, где они используются для производства оксилипинов.Исследования липидного профиля культивируемых стареющих клеток выявили некоторые из этих изменений. «… Некоторые группы липидов значительно увеличиваются или уменьшаются при старении», - писали они. «Наиболее заметным было поразительное повышение относительного содержания оксилипинов: класса мощных сигнальных липидов, полученных из 20- и 22-углеродных жирных кислот, таких как арахидоновая (AA) и адреновая кислота (AdA)». Уайли далее объяснил: «Биосинтез этих сигнальных липидов способствует продвижению сегментов SASP и усиливает постоянную остановку роста стареющих клеток.

    Исследователи идентифицировали одну из этих жирных кислот, дигомо-15d-PGJ2, как уникальную для стареющих клеток. Они обнаружили, что этот оксилипин накапливается внутри стареющих клеток и высвобождается, когда клетки умирают. «Примечательно, что стареющие клетки синтезируют и накапливают неизученный внутриклеточный простагландин, 1a, 1b-дигомо-15-дезокси-дельта-12,14-простагландин», - писали они. Затем была проведена серия исследований in vivo на мышах, которым была назначена химиотерапия, которая вызывает обширное старение, а затем сенолитическое лекарство.Результаты подтвердили, что биомаркер дигомо-15d-PGJ2 был обнаружен только в крови и моче животных, получавших как химиотерапию, так и сенолитический препарат, а не какое-либо лечение отдельно, что подтвердило специфичность сенолиза.

    Биосинтез оксилипина усиливает клеточное старение и позволяет обнаруживать сенолизи. [Christopher Wiley, PhD]

    Исследователи также показали, что дигомо-15d-PGJ2 играет функциональную роль в старении. Подавление его синтеза позволило подмножеству клеток избежать старения и продолжить деление, а также продемонстрировать менее воспалительный профиль SASP.Напротив, добавление дигомо-15d-PGJ2 к нестареющим клеткам приводило их к старению за счет активации RAS, гена, способствующего развитию рака, который, как известно, также вызывает старение. «Учитывая, что для старения необходим синтез простагландинов, данные показывают, что простагландин-опосредованная активация RAS является общей и необходимой особенностью по крайней мере некоторых форм клеточного старения», - заключила команда.

    «… наше открытие, что высвобожденный дигомо-15d-PGJ2 может использоваться в качестве биомаркера сенолиза, имеет несколько потенциальных применений», - заключила команда.«Сенолитические препараты все чаще используются в исследованиях старения и связанных с ними исследованиях и, что немаловажно, уже прошли ранние клинические испытания. Определение того, что происходит сенолиз, важно для оценки этих соединений как терапевтических агентов. Обнаружение дигомо-15d-PGJ2 в биологических жидкостях может позволить быстро оценить эффективность этих соединений ».

    Кампизи прокомментировал: «Мы надеемся, что идентификация и включение этих биоактивных липидов в SASP побудит исследователей, работающих в широком диапазоне областей, по-новому взглянуть на клеточное старение.Тот факт, что один из этих липидов в конечном итоге становится простым неинвазивным биомаркером для отслеживания эффективности лечения, является огромным плюсом для тех из нас, кто работает над устранением разрушительных последствий возрастных заболеваний ».

    Wiley добавил: «Эта работа обеспечивает новый способ понимания и изучения патологии, вызванной старением», - сказал он. Оксилипины участвуют во многих воспалительных состояниях, включая сердечно-сосудистые заболевания и болевую реакцию. Многие широко используемые лекарства, такие как аспирин и ибупрофен, действуют, предотвращая синтез оксилипина.

    сенолитиков: новое оружие в войне со старением

    Стареть означает вести войну, в которой никогда не выиграешь. Наши тела и так каждый день сражаются за нас с бактериями и вирусами, мутантными клетками, вредными химическими веществами и медленным течением времени. Но с возрастом наши тела начинают замедляться - вплоть до клеточного уровня. Это замедление означает угрозу того, что круги множества хронических болезней, похожие на стервятников, все ближе.

    Исследования комплексных причин этих заболеваний были основным направлением медицины на протяжении десятилетий.Ученые выяснили многие пути и механизмы, с помощью которых они наносят вред нашему телу. Они создали новые и лучшие методы лечения. Но окончательные способы лечения остаются далекими.

    Теперь новая область исследований намекает на то, что может быть лучший способ избавиться от болезней старения, который обещает лечить не одну болезнь, а все они. Некоторые ученые считают, что ключом к этому является то, что происходит с клетками организма, когда они повреждены или становятся дефектными.

    Когда клетки повреждены и не подлежат восстановлению, они могут войти в защитное состояние, известное как старение, при котором они перестают делиться.В то же время клетка начинает запрограммированную последовательность самоуничтожения, процесс, известный как апоптоз. Этот самоотверженный поступок предотвращает распространение поврежденных или раковых клеток, содержащих повреждения внутри нашего тела.

    Но в некоторых случаях эти поврежденные клетки отказываются смириться со своей судьбой, сохраняясь как зомби в наших тканях. И эти клетки-зомби могут начать вредить другим клеткам вокруг себя, и исследователи начинают связывать это с некоторыми фундаментальными проблемами, вызванными старением.По мере того, как мы становимся старше, стареющие клетки начинают накапливаться в больших количествах в нашем организме, хотя ученые до сих пор не знают, почему.

    «Очень трудно убить [стареющие клетки]», - говорит Джеймс Киркланд, исследователь из клиники Мэйо, специализирующийся на клеточном старении. «Если вы выращиваете их в условиях, которые убивают нормальную клетку… они выживут, а иногда и годами в этих условиях».

    Ориентация на стареющие клетки

    Стареющие клетки не всегда вредны для нас.Старение - это принципиально защитное действие, которое происходит, когда клетка понимает, что она слишком повреждена, чтобы продолжать делиться, и поэтому замедляет свой рост. Например, клетка может стареть из-за того, что в ней развилась злокачественная мутация, которая может привести к тому, что она начнет неконтролируемое деление и образует опухоль. Поврежденные клетки, вызванные ранами, тоже могут стареть - в этом случае это крик о помощи от тела.

    Но эти стареющие клетки также начинают вымывать вредную смесь белков и других соединений, которые могут повредить клетки вокруг них, что приведет к воспалению и, в конечном итоге, к гибели клеток.Когда стареющая клетка сопротивляется апоптозу, повреждение может продолжаться, гнойная рана проникает глубоко в наши ткани. Ученые теперь думают, что этот дружественный огонь может быть причиной различных состояний, от артрита до диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

    Ранние исследования показали, что удаление стареющих клеток из тканей может помочь в лечении некоторых заболеваний, связанных со старением - предварительное доказательство того, что сенолитические методы лечения могут помочь нам бороться со старостью. Но лекарства, убивающие стареющие клетки, должны быть точно нацелены.Неизбирательное лечение также может убить здоровые клетки.

    В 2004 году, вдохновленный исследованием, которое показало, что различные методы лечения, продлевающие жизнь мышей, также очищают их тела от стареющих клеток, Киркланд начал поиск способов воздействия на стареющие клетки для удаления у людей. Работа окупилась в 2015 году, когда он и его коллеги опубликовали статью в журнале Aging Cell, в которой показано, что два уже доступных препарата способны выборочно удалять стареющие клетки из тканей человека.Они назвали эти соединения сенолитиками.

    The Quest for Anti-Aging Compounds

    Два сенолитических соединения, идентифицированных Киркландом и его командой, называются дазатинибом и кверцетином. Дазатиниб ранее был разработан как лекарство от рака и одобрен для использования у людей, а кверцетин естественным образом содержится в некоторых фруктах и ​​овощах. Команда Киркланда обнаружила, что каждый из них нацелен на несколько клеточных путей, которые поддерживают жизнь стареющих клеток. Два препарата вместе поставили в тупик их тактику выживания.

    «Мы обнаружили стареющие клетки, которые не реагируют на дазатиниб или кверцетин, но когда мы объединяем их, мы убиваем их», - говорит он. В исследовании на мышах, проведенном в 2017 году, изучалось влияние соединений на идиопатический фиброз легких, смертельное заболевание, характеризующееся рубцеванием легких. Состояние мышей с разновидностью этого заболевания, получавших дазатиниб и кверцетин, улучшилось после лечения, что указывает на то, что очистка стареющих клеток может быть жизнеспособным лечением.

    Доказательства были достаточно сильными, чтобы команда Киркланда приступила к клиническим испытаниям на людях.В исследовании 2019 года Киркланд давал небольшой группе пациентов с диабетом почек оба соединения в течение трех дней. Последующие наблюдения показали, что количество стареющих клеток в их организме было уменьшено, что является ключевым шагом на пути к одобрению лекарств FDA. Затем им нужно будет явно доказать, что лекарства напрямую убивают стареющие клетки, а также показать, что лекарства помогли улучшить состояние пациентов.

    Исследование 2015 года показало, что другое соединение, навитоклакс, также эффективно очищает стареющие клетки мышей, подвергшихся воздействию вредных уровней радиации.Лечение также помогло восполнить стареющие стволовые клетки, что особенно взволновало автора исследования Даохун Чжоу.

    «Вы не только избавляетесь от плохих клеток, но и способствуете размножению здоровых стволовых клеток для регенерации нормальных клеточных тканей», - говорит Чжоу, профессор Фармацевтического колледжа Университета Флориды. «Так что это почти как фонтан молодости ... вы можете омолодить свои старые стволовые клетки ... и они могут генерировать нормальные здоровые клетки для повторного заселения тканей.

    Другие исследования, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, изучают такие различные состояния, как болезнь Альцгеймера, остеопороз и дегенерация желтого пятна, а также исследуют выживших после детского рака, которые несут большое количество стареющих клеток в результате химиотерапевтического лечения.

    Панацея от старения?

    Перспективы сенолитических препаратов - это панацея, панацея от болезней старения. Но до утверждения FDA эти соединения, скорее всего, дойдут годы. Исследования, которые до сих пор завершены, являются предварительными, и необходимы более крупные испытания, чтобы повторить результаты Киркланда и доказать, что дазатиниб и кверцетин действительно ответственны за уничтожение стареющих клеток.Поскольку известно очень мало, Киркланд подчеркивает, что сенолитические препараты пока не следует принимать пациентам.

    «Мы тратим много времени на то, чтобы убедить людей не принимать эти лекарства, а врачей - не прописывать их», - говорит Киркланд, добавляя, что его преследует возможность опасных побочных эффектов. «Я думаю, что все, что звучит слишком хорошо, чтобы быть правдой, вероятно, так и есть. Я думаю, что по пути мы обнаружим побочные эффекты, но не знаю, что это такое ».

    Одна из самых больших проблем при тестировании антивозрастных препаратов - это огромное количество времени, которое требуется, чтобы выяснить, работают ли они.Тесты на мышах, которые быстро размножаются и растут, могут занять месяцы или годы. На людей испытание единственного лекарства против старения займет десятилетия. Участники исследования должны будут посвятить работе значительную часть своей жизни, а ученым необходимо будет гарантировать, что финансирование не иссякнет.

    «Вам действительно нужно изучать людей в течение огромного количества времени, чтобы узнать, работают ли лекарства, работают ли они у всех и оказывают ли они побочные эффекты на некоторых людей, а не на других», - говорит Джон Морли, гериатр в Санкт-ПетербургУниверситет Луи.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *