Сенолитики что это: новый класс лекарств против стареющих клеток

Содержание

новый класс лекарств против стареющих клеток

«В будущем вы можете омолаживать любую систему вашего организма или даже стать вашим собственным источником молодости», – уверены разработчики нового класса препаратов, который окрестили сенолитиками. То есть лекарствами, «разрушающими старость».

«В будущем вы можете омолаживать любую систему вашего организма или даже стать вашим собственным источником молодости», – уверены разработчики нового класса препаратов, который окрестили сенолитиками. То есть лекарствами, «разрушающими старость».

Как работают лекарства «от возраста»?

Сенолитики – это лекарственные агенты, специфически нацеленные на стареющие клетки: они индуцируют апоптоз (гибель) исключительно стареющих, но молодых клеток. По определению, мишенью сенолитиков являются стареющие клетки, а не отдельная молекула или сигнальный путь. Причем эти препараты не должны постоянно присутствовать в системе кровообращения.

Область разработки сенолитиков – «препаратов от старости» – поистине инновационна: первое клиническое исследование сенолитических агентов было опубликовано только в январе 2019 года. В целом, до сих пор лечение этими препаратами (в контексте клинических исследований) прошло менее 150 субъектов, участвовавших всего в трех испытаниях.

Схема терапии старости

Идея о том, что выведение из организма стареющих клеток – дряхлых, «утомленных жизнью», которые перестают делиться – может избавить организм от токсичных белков, индуцирующих хроническое воспаление, была одной из наиболее выдающихся гипотез в области anti-age. Исследователи из клиники Майо (США) смогли найти этой гипотезе экспериментальное подтверждение и даже получили первые результаты предварительных исследований на людях, которые подтверждают существование лекарств, которые способны элиминировать наши дряхлые клетки. Причем лекарств, которые уже не просто находятся на стадии разработки, а давно одобренных на рынке препаратов.

Авторы нового исследования сообщили в издании EBioMedicine, что комбинация из двух лекарств, дазатиниба и кверцетина, помогла пациентам с хронической нефропатией, опосредованной диабетом, устойчиво снизить темпы клеточного старения. По словам авторов, хроническая болезнь почек – это лишь одно из многих возрастных заболеваний, которые сенолитики могут предотвращать или лечить. Ранее краткий курс дазатиниба и флавоноида кверцетина улучшал физические функции у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом. Этими же авторами была впервые подтверждена сенолитическая активность дазатиниба и кверцетина в моделях стареющих и нестареющих клетках человека.

Труд, приведший к открытию этой комбинации сенолитиков, берет начало из исследования 2004 года, определившего молекулярные принципы старения организма и предложившего методы противодействия. Оно позволило предположить, что меры, направленные на снижение нагрузки от стареющих клеток могут продлить период молодости организма и облегчить бремя возрастных заболеваний. Сейчас же ученым из клиники Майо просто удалось, наконец, найти эффективные соединения при помощи высокопроизводительного скрининга – а их поиски продолжались ни много ни мало 15 лет.

Еще одно потенциальное омолаживающее лекарство

Не так давно другие американские ученые заявили, что экзосомная терапия способна более эффективно восстанавливать поврежденную ультрафиолетом и другими факторами старения кожу, чем существующие на данный момент средства.В исследовании, подтверждающем эту концепцию, сотрудники Университета штата Северная Каролина показали, что экзосомы, собранные из клеток кожи человека, более эффективны в восстановлении поврежденных солнцем клеток кожи у мышей, чем популярные методы лечения на основе ретинола или стволовых клеток, используемые в настоящее время. Кроме того, экзосомы из клеток кожи нанометровых масштабов могут доставляться к клеткам-мишеням без инъекций.

Экзосомы представляют собой крошечные «мешочки» (30-150 нм в ширине), которые выделяются и поглощаются клетками. Они переносят из клетки в клетку ДНК, РНК или белки, воздействуя таким образом на функции клетки-реципиента.

В области регенеративной медицины экзосомы тестируются не в качестве активных ингредиентов, а носителей: они доставляют препараты клеточной терапии разных заболеваний, начиная от болезней сердца и заканчивая респираторными расстройствами.

«Думайте об экзосоме как о конверте с инструкциями внутри – будто одна клетка отправляет письмо в другую клетку и говорит ей, что делать. В нашем случае оболочка содержит микроРНК, некодирующую РНК, которая инструктирует клетку-реципиент синтезировать больше коллагена», – объясняют сотрудники кафедры молекулярно-биомедицинских наук в университете штата Северная Каролина.

Чтобы проверить, эффективными ли экзосомы для омоложения кожи, они сначала вырастили эти структуры, для чего использовали коммерчески доступные клетки дермальных фибробластов человека, размножив их в суспензионной культуре, которая позволяла клеткам прилипать друг к другу, образуя сфероиды. Полученные сфероиды выделяли экзосомы в среду. Выяснилось, что эти трехмерные структуры генерируют больше проколлагена за счет более мощных конгломератов экзосом. Их проверили на состаренной ультрафиолетом коже мышиной модели, сравнив с эффективностью ретиноидного крема, стандартных экзосом и препаратов на основе мезенхимальных стволовых клеток.

Результаты сравнивались после лечения по показателям плотности кожи и выработке коллагена. Оказалось, что плотность кожи, обработанной «3-D экзосомами», была на 20% выше, чем у необработанной, и на 5% выше по сравнению с ретиноидами и клеточными препаратами. Кроме того, в плане повышения синтеза коллагена экспериментальное лечение было 30% эффективнее, чем терапия стволовыми клетками (этот вариант оказался на втором месте по продуктивности).

Авторы подчеркивают, что у экзосом есть два основных преимущества:

  • Во-первых, можно использовать донорские клетки кожи у любого человека, чтобы выращивать и собирать эти структуры.
  • Во-вторых, их применение не требует инъекций – экзосомы достаточно малы, чтобы проникать в кожу с помощью давления или такого метода, как безыгольное впрыскивание.

Обязательная ремарка

Представленные здесь данные являются по большей степени предварительными результатами продолжающегося на сегодня испытания сенолитиков. Ученые опасаются, что малоисследованный класс сенолитиков способен оказывать серьезные побочные эффекты, хотя на данный момент таковые еще не известны и эти препараты даже проверили в популяции пациентов с хроническим заболеванием почек, связанным с сахарным диабетом. Но все же специалисты предостерегают от использования сенолитических средств вне контекста клинических испытаний, хотя бы до тех пор, пока не станет известно больше об их эффектах и побочных эффектах.

Для подтверждения результатов клинических исследований сенолитиков, о которых сообщалось в рецензируемых журналах, необходимо провести еще немало испытаний по различным показаниям и с использованием различных препаратов и комбинаций.

Сенолитики как перспективный метод борьбы со старостью и болезнями связанными с возрастом

Katarina Zimmer

Автоматический перевод

Ноги маленькой черной мышки болтались над столом, а животное двумя передними лапами хваталось за горизонтальную проволоку.

Спустя всего несколько секунд он потерял хватку и упал на груду постельного белья внизу.

Для мыши ее возраста - всего шесть месяцев, обычно в расцвете сил - это было довольно необычно. Молодые мыши обычно когда они умудрялись поднять задние лапы на проволоку,  в висе на всех четырех конечностях, могли продержаться минуты, а иногда и часы.

Был конец 2016 года, и два ветеринара отвечали за тестирование физических возможностей десятков молодых мышей в рамках исследования, проведенного гериатром из клиники Мэйо Джеймсом Киркландом .

Эксперимент был слепым, поэтому Инман и Джонсон ничего не знали о методах лечения животных, но позже они узнали, почему эта мышь, вместе с пятью другими, так плохо справилась с заданием на проволоку: две недели назад, жировые клетки-предшественники от другой мыши, которая подверглась облучению , были имплантированы в нижнюю часть ее живота.

Трансплантированные клетки были переведены в зомби-подобное состояние в результате этого, так называемый SASP фенотип; они не могут размножаться, но и не умрут. Они достигли клеточного старения. 

На протяжении десятилетий ученые игнорировали стареющие клетки, которые находятся в состоянии длительной остановки клеточного цикла, считая их артефактами клеточной культуры, не имеющими значения внутри живых организмов.

Но в последние годы Киркланд и другие исследователи обнаружили, что  старение как важный физиологический процесс, играет противоположные роли in vivo.

С одной стороны, считается, что стареющие клетки опосредуют развитие тканей, когда они формируются в эмбрионе, а также способствуют регенерации тканей и заживлению ран в более позднем возрасте.

Однако, поскольку эти зомби-клетки с возрастом накапливаются, то  они могут выделять воспалительные белки, которые, как считается, вызывают дисфункцию тканей и подталкивают соседние клетки к старению.

Исследования на животных показали, что разрушение стареющих клеток может замедлить связанный с возрастом физический упадок и улучшить общее состояние здоровья, и поэтому многие исследователи теперь рассматривают старение как движущую силу физического угасания и развитию сопутствующих заболеваний.

Киркланд считает, что стареющие клетки мало чем отличаются от патогенов, которые поражают множество тканей и вызывают различные заболевания.

Имплантация 1 миллиона стареющих клеток каждой из шести молодых мышей ухудшила их физическую форму по сравнению с контрольными мышами, которым имплантировали обычные жировые клетки.

Повторение процедуры всего с полумиллиона клеток  группе мышей немного более старшего возраста увеличивало риск  их смерти в течение года - обычно из-за рака, заболеваний легких и кишечника или нейродегенерации - в сравнении с контрольной группой.

«Пересадка стареющих клеток ускорила большинство или все болезни, от которых мыши умирают в старости», - говорит Киркланд

В другом эксперименте специалисты кормили 20-месячных мышей - примерно эквивалентно 57-67-летним людям - смесью двух препаратов, которые, как ранее продемонстрировал Киркланд, которые могут избирательно убивать стареющие клетки: дазатиниб,  и кверцетин-флавоноидом, содержащимся в луке и яблоках.

Всего через две недели после получения комбинированного лечения мыши пробежали дальше, лучше справлялись с другими физическими тестами и имели на 36 процентов меньше шансов умереть в следующем году по сравнению с животными, которым вводили стареющие клетки, но не принимали лекарственный коктейль,

Об это Киркланд и его коллеги сообщили в 2018 году.

Вместе с другими исследованиями эти результаты подтвердили идею о том, что уничтожение стареющих клеток может спасти старых животных от физического ухудшения, которое приходит с возрастом, и продлить продолжительность здоровой жизни без болезней. 

В настоящее время  исследователи, фармацевтические компании и инвесторы работают над способами уничтожения стареющих клеток в надежде, что однажды они уменьшат разрушительное воздействие старости на людей.

В последние годы появилось несколько биотехнологических компаний, которые пытались идентифицировать соединения, нацеленные на стареющие клетки, и испытывать такие «сенолитические» препараты на людях.

Национальные институты здравоохранения (NIH) недавно выделили несколько семизначных грантов для поддержки, например, тестирования фазы 2 сенолитиков для лечения рака, и, как сообщается, появилась перспектива преодоления возрастной слабости.

Привлечены инвестиции от миллиардеров, таких как соучредитель PayPal Питер Тиль и генеральный директор Amazon Джефф Безос.

Пользуясь всплеском интереса, Киркланд и другие осторожно начали волну клинических исследований, чтобы оценить, способны ли сенолитические средства лечить серьезные возрастные заболевания, такие как остеоартрит, фиброз почек и легких, а также болезнь Альцгеймера.

Хотя остается много вопросов о старении и его роли в процессе старения, эти исследователи утверждают, что в отличие от других агентов, рекламируемых как эликсиры молодости концепция сенолитиков выдержит испытание временем. 

«Избавления от стареющих клеток достаточно для эффективного омоложения животного - это говорит о том, что они действительно являются важным фактором старения», - говорит Лорна Харрис , молекулярный генетик из Университета Эксетера в Великобритании, изучающая старение клеток.

«Это может быть теория месяца, но, на мой взгляд, она одна из самых убедительных». 

 

Взаимодействие клеточного старения и старения 

С возрастом стареющие клетки накапливаются. Это может привести к более высокому уровню определенных белков секреторного фенотипа, ассоциированного со старением (SASP), которые, по мнению исследователей, управляют процессами, связанными со старением, и способствуют заболеваниям, связанным со старением. Ученые начинают понимать, что старение само по себе опосредуется клеточными процессами, связанными со старением.

Как связанные со старением клеточные процессы вызывают старение

Выяснение того, какие клеточные процессы вызывают старение, является серьезной проблемой для исследователей, отчасти потому, что эти пути взаимосвязаны. Кроме того, вполне может быть множество факторов, которые способствуют накоплению стареющих клеток, включая ткань или орган, о которых идет речь, генетический состав человека и факторы стресса окружающей среды, которым он подвергается.

 

Теломерная дисфункция 

Это может происходить, когда теломеры на концах хромосом становятся короче при последовательных делениях клеток или когда их внутренняя структура раскрывается, процесс, называемый «распаковкой теломер». Было показано, что оба механизма вызывают старение in vitro.

 

Потенциально онкогенные мутации

Поскольку механизмы репарации ДНК с возрастом разрушаются, клетки могут приобретать определенные мутации, особенно те, которые активируют онкогены, которые подталкивают клетки к старению.

 

Реактивные метаболиты

Некоторые клеточные органеллы, особенно митохондрии, могут генерировать активные формы кислорода (АФК), которые повреждают как митохондриальные, так и ядерные геномы и тем самым вызывают старение. Считается, что производство ROS увеличивается с возрастом.

Прочие процессы

Некоторые другие механизмы могут вызывать старение. Например, механический стресс может привести к старению клеток в суставах, и считается, что эпигенетический механизм, управляющий экспрессией генов, с возрастом не регулируется, что может каким-то образом вызывать старение.

Как старение может управлять процессами, связанными со старением

Считается, что хроническое воспаление и истощение стволовых клеток являются наиболее значительными последствиями старения стареющих тканей, хотя изучаются и другие эффекты. Важность этих процессов может различаться в зависимости от рассматриваемого состояния.

 

Хроническое воспаление

Стареющие клетки секретируют провоспалительные цитокины, которые вызывают хронические иммунные реакции, которые могут вызывать многие заболевания, связанные со старением.

 

Истощение стволовых клеток

С возрастом стволовые клетки по всему телу, вероятно, стареют, что ограничивает способность организма регенерировать ткань и в конечном итоге ставит под угрозу функцию ткани.

 

Старение в соседних клетках

Стареющие клетки могут побуждать другие клетки вокруг себя претерпевать старение за счет секреции определенных сигнальных белков, процесс, называемый «паракринным старением».

Прочие процессы

Некоторые исследования предполагают, что секреция стареющих клеток может вызывать митохондриальную дисфункцию в соседних клетках, генерируя АФК, которые вызывают повреждение тканей и старение клеток в окружающих тканях. Старые клетки также участвуют в образовании неправильно свернутых белков, таких как тау и амилоид-β, скопления которых связаны с нейродегенеративными заболеваниями и, как предполагается, сами управляют старением.

Обоюдоострый меч

Молодой Леонард Хейфлик не упустил из виду, что, хотя раковые клетки, кажется, размножаются  вечно в культуре, здоровые человеческие фибробласты - нет.

В какой-то момент после 50 делений клеток фибробласты становятся увеличенными и уплощенными и отказываются пролиферировать. Когда Хейфлик из Института Вистар в Филадельфии впервые сделал это наблюдение.в конце 1950-х большинство исследователей обвиняли неадекватные условия культивирования в очевидном отсутствии роста клеток.

Но с помощью серии экспериментов с цитогенетиком Полом Мурхедом Хейфлик продемонстрировал, что клетки вошли в состояние, которое он назвал старением, по-видимому, в ответ на длительный репликативный стресс.

Тем не менее, эта концепция была первоначально отвергнута научным сообществом, и даже когда клеточное старение в клеточной культуре стало постепенно приниматься в течение следующего десятилетия, исследователи продолжали считать, что это явление не имеет отношения к живым организмам. 

В 1990-х годах благодаря работе Мануэля Серрано , который наблюдал ту же увеличенную и уплощенную морфологию, которую Хейфлик описал десятилетиями ранее - на этот раз в ответ на сверхэкспрессию онкогенной формы гена регулятора роста клеток Ras.в мышиных фибробластах.

Возможно, клетки стареют, чтобы не стать злокачественными, предположил Серрано.

Когда клетки подвергаются формам стресса, которые обычно вызывают рак - например, повреждение ДНК из-за продолжительной репликации или другие клеточные повреждения, возникающие в старости, - они могут подвергнуться старению, чтобы избежать передачи повреждений дочерним клеткам. 

«Это и более поздние исследования дали« биологическую причину »существования стареющих клеток, которая заключалась в защите от рака», - говорит Билл Киз , клеточный биолог, изучающий старение в Институте генетики и молекулярной и клеточной биологии во Франции.

Эта идея с тех пор была подтверждена, в то время как Киз и другие обнаружили, что стареющие клетки могут влиять на биологические процессы от эмбриогенеза до индукции родов и заживления ран. (См. «Яркую сторону старения» ниже.) 

Однако вскоре стало ясно, что у старения есть и обратная сторона. Заинтересовавшись наблюдениями за накоплением стареющих клеток в стареющих тканях у людей, клеточный и молекулярный биолог Джудит Кампизи из Института исследований старения Бака в Калифорнии решила внимательнее изучить гены и белки, экспрессируемые стареющими клетками.

В 2008 году она и ее коллеги сообщили, что секреты стареющих клеток содержат десятки белков, таких как воспалительные и иммуномодулирующие цитокины, которые могут повредить соседние клетки.

Эти белки позже помогут объяснить многие патологические эффекты стареющих клеток в стареющих тканях. 

Тем временем генетик Mayo Clinic Ян ван Дерсен исследовал высокие концентрации стареющих клеток, которые он обнаружил у мутантной линии мышей, которые демонстрировали ускоренное старение или прогерию.

После того, как некоторые эксперименты показали, что клетки могут быть причиной симптомов у животных, ван Дерсен, Киркланд и другие разработали метод, который запускает апоптоз только в клетках, продуцирующих белок p16 - несовершенный маркер старения.

В 2011 году команда сообщила, что использование этого подхода для уничтожения стареющих клеток задерживает начало катаракты и других возрастных патологий в тканях тела животных и дольше поддерживает их мышечную функцию.

Позже команда ван Дерсена продемонстрировала что лечение имело аналогичный эффект у естественно стареющих мышей.

«Это была ключевая демонстрация того, что на самом деле, если вы очищаете [стареющие клетки], это существенно влияет на здоровье» , - говорит Пол Роббинс , молекулярный биолог из Университета Миннесоты, об исследовании ван Дерсена 2011 года.

Роббинс добавляет, что вместе с исследованиями Кампизи «это изменило все представления» о клеточном старении. 

Светлая сторона старения 

Исследователи обнаружили не только темную сторону старения, но и его очевидное положительное влияние на живые организмы.

В 1990 - х годах, клеточный биолог  Мануэль Serrano предположил , что старение может выступать в качестве механизма для подавления образования опухолей.

Серрано и другие исследователи утверждают, что когда клетки подвергаются генетическому или клеточному повреждению, которое обычно вызывает неконтролируемую репликацию, программа старения будет активирована как средство полного прекращения роста. Это спасет клетку от передачи повреждений ее потомству, а организм - от растущих опухолей. «Старение защищает нас от рака», - говорит Серрано. 

Стареющие клетки также могут иметь решающее значение на ранних этапах развитии. Только в прошлом году, например, Рамкумар Менон из Техасского университета  , изучающий связь плода и матери,  обнаружил,  что клетки в мембранах, окружающих человеческий плод, стареют, когда плод полностью развит, и генерируют воспалительные сигналы в матке, которые, по его мнению, действуют как сигнал к телу матери, чтобы начать роды

Исследования,  проведенные  Биллом Кизом , клеточным биологом из Института генетики и молекулярной и клеточной биологии во Франции, показывают, что стареющие клетки могут управлять развитием куриных эмбрионов.

В конечности стареющая клетка может «стать секреторной и начать инструктировать, информировать и сообщать другим клеткам. . . каким типом ячеек стать и как  формировать узор конечность », - объясняет Киз.

Многие исследователи теперь рассматривают старение как полезный процесс, который превратился в механизм развития и предотвращения рака, но он пришел с компромиссом с ущербом, который стареющие клетки могут вызывать по мере их накопления с возрастом.

Есть еще много безответных вопросов о том, как эти клетки функционируют, но ученым уже ясно, что стареющие клетки влияют на ряд возрастных патологий, по крайней мере, у грызунов.

Генетическое удаление стареющих клеток снижает количество атеросклеротических бляшек у мышей, улучшает развитие хряща в моделях остеоартрита на мышах, повышает прочность костей в моделях остеопороза на мышах и даже предотвращает нейродегенеративные симптомы на моделях болезни Альцгеймера .

Эти результаты заставили многих ученых задуматься: если очищение стареющих клеток оказало такое благотворное влияние на здоровье, можно ли разработать лекарства для этого? 

Рождение сенолитиков

Группа Киркланда в Мэйо начала поиск сенолитических агентов задолго до того, как научное сообщество убедилось в роли стареющих клеток в старении, но ему потребовались годы, чтобы разработать хорошую стратегию их идентификации.

В середине 2000-х его команда пыталась разработать токсины или антитела, которые нацелены на стареющие клетки, но ни один из этих подходов не смог убить стареющие клетки при сохранении незрелых. 

В 2013 году команде Киркланда пришло в голову нацелить на молекулярный механизм, который, как известно, используется стареющими клетками для противодействия апоптотических процессов, которые обычно возникают после воздействия высоких уровней продуцируемых ими вредных белков.

Используя биоинформатический подход, исследователи идентифицировали несколько антиапоптотических путей, которые активируются в стареющих клетках, включая определенные пути, используемые злокачественными В-клетками, чтобы избежать апоптоза и образования лимфом.

Затем они проверили одобренные лекарства и натуральные продукты, которые нацелены на эти пути и, таким образом, выборочно убивают стареющие клетки. 

К удивлению группы, два соединения оказались очень эффективными в уничтожении стареющих клеток in vitro, а также у мышей: дазатиниб, одобренный в США для лечения определенных лейкозов и лимфом, и кверцетин, который используется в качестве пищевой добавки.

«Я думал, что нам придется проверить миллионы соединений, чтобы получить лекарства, регулирующие старение», - вспоминает Роббинс, принимавший участие в этой работе. Но чтобы получить первые результаты, потребовалось менее 50 препаратов. 

Эффективность препаратов сильно различалась в зависимости от типа клеток, потому что разные типы стареющих клеток, по-видимому, использовали разные пути для предотвращения гибели клеток.

Дазатиниб, который блокирует фермент, регулирующий выживание клеток, убивает только стареющие мезенхимальные клетки, такие как предшественники адипоцитов и некоторые миобласты.

Кверцетин, который влияет на  несколькие антиапоптотические пути, в основном удаляет стареющие эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные и лимфатические сосуды животных.

Используемые в комбинации в мышиной модели тяжелого дегенеративного заболевания легких, называемого идиопатическим фиброзом легких (IPF), инфузии дазатиниба и кверцетина улучшали функцию легких и улучшали физическое здоровье.

Исследователи NIH сообщили о модели болезни Альцгеймера на мышах. что тот же лекарственный коктейль уменьшил повреждение мозга и воспаление, а также замедлил скорость потери памяти в этих моделях. 

Хотя эти результаты обнадеживают, ван Дерсен ставит под сомнение сенолитический механизм, который, как считается, лежит в основе наблюдаемых терапевтических эффектов.

Он отмечает, что дазатиниб и кверцетин действуют на многочисленные биологические пути, что затрудняет приписывание их эффектов исключительно уничтожению стареющих клеток.

Но Киркланд утверждает, что его наблюдения, скорее всего, связаны с уничтожением стареющих клеток.

По его словам, поскольку препараты недолговечны и вводятся с перерывами, они исчезают до того, как повлекут за собой какие-либо последствия, кроме сенолитического. 

Тем не менее, многие исследователи ищут соединения, которые более точно нацелены на пути, участвующие в старении.

Три отдельные исследовательские группы, в том числе Kirkland лет, были определены сенолитические  свойства навитоклакса, экспериментальный препарат химиотерапии , который ингибирует компоненты конкретной B - клеточной лимфомы (BCL) путями.

Unity разработали три целевых сенолитических соединения и начали тестировать их на ранних стадиях испытаний: UBX1967 и UBX1325, которые ингибируют пути BCL, и UBX0101, который раскрывает ген супрессора опухолей р53, запускающий апоптоз.

Правда такие подходы также могут влиять и на клетки, которые вырабатывают высокие уровни белков выживания, предупреждает Киркланд.

Например, навитоклакс может оказывать побочное действие на тромбоциты и нейтрофилы, которые естественным образом производят большое количество белков BCL.

Некоторые исследователи, проводящие клинические исследования и исследования на животных, применяют эти целевые сенолитики локально, чтобы снизить риск таких побочных эффектов,  сообщили о хороших результатах.

Например, в 2017 году, Campisi и ее коллеги поставил UBX0101 Unity для испытания на мышах с экспериментальным остеоартритом, вводя сенолитики в месте повреждения. 9

К удивлению исследователей, устранение стареющих клеток не только уменьшило воспаление, как и ожидалось, но и ускорило развитие хряща.

«Это было неожиданно простым удалением клеток. . . вы действительно можете восстановить ткань », - отмечает Дженнифер Элиссефф , биомедицинский инженер из Университета Джона Хопкинса, принимавшая участие в исследовании.

На данный момент описано более 20 сенолитических препаратов, некоторые из которых уже были протестированы на мышах, и исследователи работают над поиском большего количества и опробованием новых подходов для этого.

Серрано, который сейчас руководит лабораторией в Барселонском институте исследований биомедицины и консультирует компанию по производству сенолитиков, которую он соучредил, говорит, что некоторые из его коллег работают над созданием Т-клеток, которые нацелены на стареющие клетки и уничтожают их, стратегия, аналогичная некоторым недавно одобренным раком. иммунотерапия.

И исследование Харриса предполагает, что, вопреки давно устоявшейся точке зрения, что старение является перманентным, этот процесс может быть обратимым за счет восстановления способности старых клеток поддерживать правильную экспрессию генов - способности, которая, как считается, снижается с возрастом.

У нее есть патент на определенные соединения, которые могут вызывать это изменение в стареющих клетках.

В настоящее время проводится несколько испытаний фазы 1, в которых сенолитики борются с возрастными заболеваниями у людей.

В феврале 2019 года Киркланд вместе с сотрудниками из Техасского университета и Университета Уэйк-Форест в Северной Каролине опубликовал результаты 14 пациентов с IPF, участвовавших в испытании Фазы 1 коктейля дазатиниб / кверцетин.

Хотя основная цель заключалась в оценке безопасности лечения, они действительно увидели признаки того, что лекарства могут работать. После приема трех пероральных доз в неделю в течение трех недель пациенты могли ходить за шесть минут дальше, чем в начале испытания, и они лучше справлялись с другими тестами своих физических способностей, такими как вставание со стула. 

В сентябре прошлого года команда сообщила об еще одном обнадеживающие  предварительные данные от девяти пациентов с заболеванием почек, связанных с диабетом и которые получали сенолитический комбо в рамках исследования безопасности фазы 1.

На основе биопсии жировой ткани, взятой у пациентов до и после лечения, команда Киркланда обнаружила, что количество клеток, положительных по p16, маркеру старения, значительно уменьшилось в крови, жире и коже.

Unity Biotechnologies в исследовании фазы 1 с участием четырех десятков пациентов с остеоартритом заявили, что через три месяца после одной инъекции UBX0101 в коленные суставы исследуемые почувствовали меньшую боль в коленях.

Врачи обнаружили общее улучшение функции суставов пациентов за тот же период времени по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо.

«[Эффект] зависел от дозы: чем выше доза, которую мы вводили, тем сильнее сигнал», - говорит он. 

Стареющие клетки в культуре

Все три препарата, преодолели требования  к безопасности, предъявляемым FDA и одобрено начало 2 фазы  исследования коктейля дазатиниб / кверцетин для лечения IPF и фиброза поче к, связанного с диабетом.

Для исследователей Unity FDA дало зеленый свет 2 фазы для UBX0101 / у 180 пациентов с остеоартритом.

Ни группа Mayo, ни Unity не ожидают побочных эффектов от самих препаратов  и подчеркивают, что дазатиниб и кверцетин имеют хорошие показатели безопасности для людей.

Но Киркланд обеспокоен тем, что убийство стареющих клеток может иметь и неблагоприятные последствия.

Если клетки, даже находящиеся в состоянии старения, сразу погибнут в большом количестве, то они могут изливать внутриклеточное содержимое в окружающие ткани, потенциально вызывая органную дисфункцию - явление, наблюдаемое у некоторых онкологических больных во время сурового лечения и что иммунная система пожилых людей может оказаться недостаточно эффективной, хотя   вероятность возникновения этих проблем низкая, учитывая относительно небольшое количество стареющих клеток в отдельных тканях.

По оценкам исследователей Unity , стареющие клетки составляют менее 7 процентов клеток в биоптатах тканей коленей пациентов с остеоартритом. 

Кампизи задается вопросом о последствиях от утраты возможностей, которые дают стареющие клетки.

Она отмечает, что некоторые из белков, секретируемых этими клетками, которые ее группа определила на протяжении многих лет, имеют решающее значение для заживления ран, и может пострадать способность организма справляться с травмами.

 Исследователи Mayo Clinic и Unity продвигаются вперед. Киркланд говорит, что его команда планирует еще несколько испытаний для лечения серьезных заболеваний, включая остеопороз и болезнь Альцгеймера , а Unity планирует испытания других своих сенолитических соединений, UBX1967 и UBX1325, для лечения возрастных глазных заболеваний, таких как дегенерация желтого пятна.

В дальнейшем исследователи надеются изучить возможность применения сенолитических препаратов в качестве профилактических средств, чтобы помочь здоровым людям, но с высоким уровнем стареющих клеток, отсрочить наступление физиологического угасания  и болезней. 

Исследователи из Кампизи, Киркленда и Unity предостерегают от слишком быстрого продвижения по этому пути.

Некоторые представители антивозрастной индустрии уже ухватились за перспективу сбыта пищевых добавок, таких как кверцетин, в качестве новообретенных эликсиров молодости.

Эксперименты Киркланда и ван Дерсена увеличили среднюю продолжительность жизни грызунов - а это означает, что меньше животных умирает молодыми, - но устранение стареющих клеток не могло продлить максимальную продолжительность жизни животных.  

«У нас нет доказательств того, что эта стратегия - или какая-либо стратегия - продлит абсолютные годы жизни, - говорит Кампизи, - но это продлит годы здоровой жизни, которые могут быть на горизонте - если эти лекарства сработают в клинике». 

Катарина Циммер - независимый журналист из Нью-Йорка

Ссылка на оригинал: https://www.the-scientist.com/features/can-destroying-senescent-cells-treat-age-related-disease--67136

Сердечные стимуляторы избавили печень мышей от старых клеток

Международная группа ученых обнаружила еще одну группу веществ, которые могут работать как сенолитики, то есть убивать старые клетки в тканях. Это сердечные гликозиды — препараты, которые в малых дозах стимулируют сокращение сердечной мышцы, а в больших становятся ядом. Преимущество новообнаруженных сенолитиков в том, что они действуют на разные типы старых клеток, а также могут предупредить возникновение опухолей. Работа опубликована в журнале Nature Metabolism.

Старение сопровождается накоплением в тканях сенесцентных, или старых (хотя более точный перевод был бы «дряхлые») клеток. Они не размножаются, но и не умирают, а также выделяют провоспалительные вещества, которые привлекают в ткань иммунные клетки. Все это пагубно сказывается на работе отдельных органов. Поэтому в последнее время сразу несколько научных групп занялись поиском сенолитиков — препаратов, которые могли бы очистить ткань от этих клеток.

Сенолитики удобно искать среди готовых медицинских препаратов, про которые уже известно, в каких дозах и для каких тканей они безопасны или токсичны. Поэтому, например, многие из уже известных сенолитиков — это противоопухолевые лекарства, например, дазатиниб. Или, например, вещества растительного происхождения, которые давно изучают в других контекстах — кверцетин, куркумин, фисетин.

Однако проблема со многими сенолитиками в том, что они избирательно действуют только на некоторые типы тканей. Поэтому их можно использовать для лечения конкретных болезней, вызванных накоплением старых клеток в отдельных органах (например, воспаления суставов), но для продления жизни в целом они могут оказаться бесполезны.

Ана Герреро (Ana Guerrero) с коллегами из Англии и Германии проверила 1280 фармакологических препаратов на способность уничтожать сенесцентные клетки. В качестве мишени они выбрали клетки с оверэкспрессией RAS: это известный онкоген, а его гиперактивность часто заставляет клетку досрочно состариться, чтобы не превратиться в опухолевую. Среди наиболее эффективных препаратов оказался уабаин (он же строфантин) — алкалоид из африканских растений.

Чтобы проверить универсальность уабаина, исследователи взяли еще одну модель старения: они обрабатывали клетки этопозидом — это вещество, которое мешает клетке ремонтировать свою ДНК, в результате чего она накапливает повреждения и стареет. И в этой ситуации уабаин тоже оказался эффективен — в живых осталось лишь около 25 процентов старых клеток.

Как именно уабаин осуществляет свое действие, понятно не до конца. Известно, что, как и все сердечные гликозиды, он блокирует работу Na/K-АТФазы — фермента, с помощью которого клетка поддерживает необходимые концентрации ионов внутри и снаружи от мембраны. Ученые обнаружили, что в сенесцентных клетках концентрации ионов изначально отличаются от здоровых клеток, поэтому, вероятно, первые менее устойчивы к блокаде фермента.

Известно, что удаление сенесцентных клеток из тканей благоприятно сказывается на здоровье животного в целом. Поэтому исследователи проверили, что происходит с организмом пожилых (2 года) мышей, если им регулярно вводить уабаин в небольших дозах. По сравнению с контрольными мышами, у экспериментальных животных исчезли некоторые признаки старения: в крови повысилась концентрация альбумина и фосфатов, усилился мышечный хват и они стали дольше удерживаться на вращающейся планке — показатель двигательной активности и координации. В их почках, печени и сердце снизилось число сенесцентных клеток, а также иммунных клеток — то есть сенолитик справился не только с количеством клеток, но и с последствиями их активности.

Сенесцентные клетки и опухолевые клетки связаны сложной сетью взаимодействий. С одной стороны, сенесцентные клетки вызывают воспаление, разрушение и перестройку ткани, что удобно опухолевым клеткам для размножения. С другой стороны, опухолевые клетки создают некомфортные условия для жизни своих соседей по ткани, в результате чего те стареют. Когда мы пытаемся бороться с опухолью с помощью радио- или химиотерапии, «мирные» жители ткани тоже испытывают стресс и стареют — чем помогают выжить раковым клеткам.

Поэтому авторы работы предложили свою двухступенчатую модель борьбы с раком: сначала курс химиотерапии, который вызывает старение клеток, в том числе и опухолевых, а потом «удар» уабаином, который вычищает сенесцентные клетки из ткани. Свой метод они опробовали на культуре клеток рака кишечника, груди и меланомы — в живых остались порядка 10 процентов клеток.

Таким образом, сенолитики оказываются потенциально многофункциональными лекарствами. С одной стороны, они могут справиться с нарушением работы отдельных тканей, с другой — улучшить состояние организма в целом, с третьей — помочь не только бороться с раком, но еще и предупредить его — поскольку действуют на клетки, которые стали сенесцентными из-за оверэкспресии онкогенов.

Несмотря на сложные и не до конца ясные механизмы действия, сенолитики очень быстро движутся из лаборатории в клинику. В 2016 году появились серьезные основания считать, что они могут улучшить здоровье и продлить жизнь лабораторным животным, и всего через три года мы видим итоги клинических испытаний, согласно которым они уничтожают сенесцентные клетки и в организме пациентов, страдающих разнообразными возрастными болезнями.

Полина Лосева

лекарства от старости — Новости и публикации — Pharmedu.ru

С возрастом мы приобретаем не только опыт, но и, увы, массу заболеваний. Сердечно-сосудистые патологии, дегенерация хрящевой и суставной ткани, нарушение памяти и, конечно, злокачественные новообразования, — все они считаются данью времени. Впрочем с появлением сенолитиков ситуация может измениться в лучшую сторону. Что это за препараты и каковы их перспективы?

Как это работает?

Известно, что с годами некоторые клетки перестают делиться. Постепенно они накапливаются в организме, ускоряя процессы старения и провоцируя развитие возрастных заболеваний. В чем-то стареющие клетки схожи со злокачественными: они так же, как и раковые, вырабатывают специфические молекулы, позволяющие эффективно противостоять нормальному физиологическому процессу программируемой гибели — апоптозу.

Кроме того, стареющие клетки влияют на микросреду, вырабатывая медиаторы воспаления. Последние поддерживают процессы старения, распространяя их на соседние клетки. Хронические воспалительные процессы, в свою очередь, провоцируют развитие множества заболеваний. В их списке диабет, ожирение, инсульт, офтальмологические патологии, остеоартроз и рак. Сенолитики (от латинского senesco – стареть и lysis– уничтожение) призваны «очистить» организм от стареющих клеток за счет активации процессов физиологического апоптоза. Таким образом токсичные клетки удаляются из организма без вреда для здоровых, функционирующих.

Клинические исследования свидетельствуют, что удаление стареющих клеток задерживает манифестацию и замедляет прогрессирование возрастных заболеваний.

Группа сенолитиков еще очень молода и пока малочисленна. На сегодня продемонстрирована сенолитическая активность нескольких препаратов и биологически активных веществ.

Комбинация дазатиниба и кверцетина

Одним из первых средств с доказанным сенолитическим эффектом стала комбинация противоопухолевого препарата дазатиниба и флавоноида кверцетина. Первый способен разрушать стареющие жировые клетки, а второй — стареющие клетки сосудов. При этом доказано, что комбинация проявляет более мощный сенолитический эффект, чем каждый препарат в отдельности.

Исследования показали, что после введения дазатиниба и кверцетина мышам происходила системная регенерация — замедление развития остеопороза, улучшение функции сердечно-сосудистой системы, повышение физической выносливости. Кроме того, комбинация двух препаратов продемонстрировала эффективность и в отношении животных, которые были ослаблены вследствие лучевой терапии, причем результат однократной инъекции сохранялся на протяжении семи месяцев.

Сочетание дазатиниба и кверцетина еще не зарегистрировано. Более того: сама формула находится в стадии изучения, и до создания препарата пока довольно далеко.

Физетин

Растительный полифенол из группы флавоноидов, который содержится во многих ярко окрашенных фруктах, овощах, ягодах — клубнике, яблоках, хурме, луке, огурцах. Физетин продемонстрировал противораковую активность в исследованиях на клетках и лабораторных животных, однако, чтобы полномасштабно изучить противоопухолевые эффекты флавоноида, необходимы дальнейшие исследования.

В экспериментах на диких мышах было показано, что физетин — эффективный сенолитик, обеспечивающий снижение маркеров старения в тканях, уменьшение прогрессирования возрастных патологий и увеличение продолжительности жизни в целом. Эти свойства обусловлены способностью флавоноида блокировать активность провоспалительных цитокинов и стимулировать активность антиоксиданта глутатиона.

С октября 2018 года в США проводятся клинические испытания, цель которых – продемонстрировать эффективность физетина при использовании у людей.

Навитоклакс

Новый экспериментальный препарат, который изначально позиционировался как противоопухолевое средство для лечения рака. Навитоклакс избирательно связывается с белками, подавляющими апоптоз клеток, которые экспрессируются в большом количестве при лимфомах, раке молочной и предстательной железы, легкого, толстой кишки.

В ходе клинических испытаний был выявлен и сенолитический эффект Навитоклакса. В исследованиях на животных установлено, что он индуцирует апоптоз стареющих клеток. Пероральное введение препарата мышам приводило к достоверному уменьшению количества стареющих клеток, включая стволовые клетки, клетки костного мозга и мышечные. Это обеспечивало замедление старения кроветворной системы и омоложение организма. Кроме того, в исследованиях на мышах была продемонстрирована эффективность Навитоклакса при потере памяти на фоне болезни Альцгеймера.

Пайперлонгумин

Натуральное биологически активное вещество, которое содержится в плодах перца длинного, встречающегося в южной Индии и юго-восточной Азии. В экспериментах этот продукт избирательно уничтожает некоторые виды раковых клеток. По данным исследования американских ученых, пайперлонгумин обладает мощными сенолитическими свойствами за счет способности индуцировать апоптоз стареющих фибробластов.

Азитромицин и Рокситромицин

Результаты клинического исследования, опубликованного в 2018 году, показали, что известные антибиотики из группы макролидов азитромицин и рокситромицин обладают сенолитическими свойствами. В эксперименте на мышах показано, что азитромицин защищает легкие от радиационного повреждения, которое, в свою очередь, активирует повреждение ДНК, выработку свободных радикалов, окислительный стресс, воспаление и фиброз.

Рокситромицин, как свидетельствуют результаты исследования, способствует росту волос, что, предположительно, связано со стимуляцией производства нормальных стволовых клеток волосяных фолликулов. Но эти безусловно интересные данные — не повод к бесконтрольному применению антибактериальных препаратов. Впрочем, как и других средств, проявляющих сенолитическую активность. Чтобы изучить возможности сенолитиков и, тем более, ввести их в клиническую практику, потребуются еще годы, а, может, и десятилетия. Однако день, когда они появятся на полках наших аптек, безусловно, настанет. 

Марина Поздеева, Pharmedu

Сенолитики продлили мышам жизнь и улучшили ее качество

Одной из причин старения организма считается накопление старых, или сенесцентных, клеток. Недавнее исследование показало, что пересадка этих клеток молодым мышам ускоряет старение организма. Напротив, избирательное уничтожение сенесцентных клеток с помощью препаратов-сенолитиков улучшает здоровье мышей и продлевает им жизнь. Более того, уже сейчас начинаются клинические испытания сенолитиков для лечения старческих болезней у людей.

В течение жизни организма его клетки постепенно стареют (см. Клеточное старение). Однако под этим понимается не столько возраст клеток (который может быть разным в зависимости от ткани), сколько изменение их активности. Они теряют способность к делению, хуже выполняют свои функции в организме и вместо этого стимулируют воспаление и перестройку тканей. Такие клетки называют «сенесцентными», чтобы не путать старение организма в целом со старением отдельных клеток (см. Клетки голых землекопов стареют не так, как клетки мышей, «Элементы», 28.02.2018). На данный момент не существует однозначного объяснения, почему обычные клетки превращаются в сенесцентные. Вероятно, это происходит в результате действия множества факторов: в ходе делений укорачиваются хромосомы, накапливаются мутации в ДНК и повреждения в белках. Затем, согласно теории гиперфункционирования, если поврежденная клетка продолжает получать сигналы о том, что нужно делиться и расти, чего она сделать уже не может, она становится сенесцентной (M. V. Blagosklonny, 2012. Answering the ultimate question «What is the Proximal Cause of Aging?»).

Обнаружить сенесцентные клетки в организме можно несколькими способами. Например, часто используют окраску на ассоциированную со старением бета-галактозидазу — фермент, активность которого изменяется в сенесцентных клетках. Другой вариант — измерять активность генов, блокирующих клеточную гибель: ведь сенесцентные клетки, подобно раковым, несут в себе множество повреждений и, чтобы не погибнуть, должны быть устойчивы к апоптозу (программируемой клеточной гибели). Наконец, третий вариант — обратить внимание на вещества, которые эти клетки выделяют наружу. Оказалось, что это фиксированный набор молекул, специфичный для сенесцентных клеток, — его называют SASP (Senescence-associated secretory phenotype). В него входят, среди прочих, белки-протеазы), расщепляющие межклеточное вещество и запускающие его перестройку, факторы роста для окружающих клеток и провоспалительные сигнальные молекулы (цитокины), привлекающие иммунные клетки.

Влияние SASP на другие клетки в организме оказывается неоднозначным. В небольших дозах оно скорее благоприятное и стимулирует стволовые клетки делиться и обновлять клеточный состав тканей (см. B. Ritschka et al., 2017. The senescence-associated secretory phenotype induces cellular plasticity and tissue regeneration). Но когда белков SASP накапливается много, они действуют на соседние клетки угнетающе, и «заражают их старостью» — соседи тоже становятся сенесцентными (аналогичные процессы описаны и при действии экстрактов старых организмов на клетки молодых, см. Экстракт из старых сородичей ускоряет старение, «Элементы», 20.02.2017).

Авторы обсуждаемой статьи проверяли влияние сенесцентных клеток на старение мышей. Для этого они забирали жировые стволовые клетки одной мыши (поскольку такие клетки хорошо приживаются при пересадке), вызывали в них старение (двумя способами — с помощью облучения или с помощью токсических веществ, нарушающих синтез ДНК) и трансплантировали другой мыши. Чтобы отслеживать судьбу пересаженных клеток, в качестве мыши-донора использовали трансгенное животное, производящее люциферазу — биолюминесцентный фермент. На рис. 1 можно видеть, как с помощью люциферазы отследили место расположения трансплантированных клеток в организме мыши; они сохранялись там в течение примерно 40 дней.

Здоровье мышей оценивали по множеству параметров: максимальная скорость бега, мышечная сила (при захвате предметов), физическая выносливость (время, в течение которого мышь может бежать по беговой дорожке и висеть на проволоке), интенсивность дневной активности, потребление еды и масса тела. Не все эти параметры изменялись при трансплантации сенесцентных клеток по сравнению с трансплантацией здоровых клеток или уколами чистого раствора для инъекций (рис. 2). Но некоторые показали значительное снижение (например, скорость бега или сила захвата). Это позволяет авторам говорить о том, что сенесцентные клетки действительно ухудшают здоровье организма, в который попадают. При этом 200 000 клеток недостаточно, чтобы вызвать серьезное ухудшение, а начиная с 500 000 клеток изменения становятся достоверными. Пересчитав это на общее количество клеток в организме мыши, авторы заключили, что одной сенесцентной клетки на 7–15 тысяч клеток в теле (0,01–0,03%) или одной из 350 клеток в жировой ткани (0,28%) достаточно, чтобы вызвать видимые ухудшения здоровья (такие как снижение скорости бега или силы захвата).

Затем авторы статьи проверили остальные, изначально здоровые, клетки организма-реципиента на маркеры старения (ассоциированную со старением бета-галактозидазу и другие). Оказалось, что через 2 месяца после трансплантации в организме мыши можно обнаружить 10 15% сенесцентных клеток. При этом люциферазы в них нет, то есть это не клетки донора, а собственные клетки реципиента. Это значит, что «старость» клеток действительно заразна и сенесцентные клетки влияют на своих соседей.

Для того чтобы бороться с сенесцентными клетками, необходимо придумать стратегию их избирательного уничтожения. Вещества, которые позволяют это сделать, называют сенолитиками. Общий принцип их работы следующий: подобно раковым клеткам, сенесцентные клетки устойчивы к апоптозу, то есть в них активны специальные белки, и эти белки можно заблокировать. Так работают многие противораковые лекарства, и их же можно попробовать применить и в качестве сенолитиков. Одними из первых кандидатов на эту роль стали дазатиниб и кверцетин — первый уже активно используется в борьбе с раком, эффективность второго не столь очевидна. Однако многие ученые полагают, что их сочетание может оказаться более успешным, чем применение каждого из них поодиночке (см. Yi Zhu et al., 2015. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs).

Прежде чем переходить к испытаниям на животных, авторы обсуждаемой статьи протестировали действие дазатиниба и кверцетина на клеточных культурах. Они использовали жировую ткань, полученную от пациентов с ожирением в ходе операции (считается, что ожирению сопутствует ускоренное старение клеток; см. C. Franceschi, 2017. Healthy ageing in 2016: Obesity in geroscience — is cellular senescence the culprit?). Сразу после операции клетки в течение двух дней обрабатывали сенолитиками или чистым раствором. Через два дня измеряли количество сенесцентных клеток (несущих соответствующие маркеры) и количество SASP в среде культивирования. Оба параметра существенно уменьшились под действием сенолитиков, а также вырос уровень апоптоза в культуре — значит, противоапоптотические механизмы удалось заблокировать.

Наконец, чтобы оценить действие сенолитиков на животных, авторы статьи использовали немолодых мышей, возрастом 20 месяцев (средняя продолжительность жизни мыши — около двух лет). В течение четырех месяцев одна группа (контрольная) получала плацебо, вторая (опытная) — комбинацию сенолитиков. После этого авторы снова оценивали их здоровье по множеству параметров, и опытная группа оказалась успешнее во всём (рис. 3). А количество белков SASP в их организме снизилось.

После этого авторы проверили влияние сенолитиков на продолжительность жизни мышей. Они давали препараты очень старым мышам, возрастом 24–27 месяцев (что соответствует 75–90 годам у человека). Эти животные жили на 36% дольше, чем их сверстники, получавшие плацебо (рис. 4), и до последних недель физическая активность мышей-долгожителей оставалась не ниже, чем у контрольной группы.

Это позволяет говорить, о том что сенолитики продлевают полноценную жизнь без ущерба для здоровья (рис. 5).

Более того, набор возрастных заболеваний, которые могли стать причиной смерти, у контрольной и опытной групп не различался (рис. 6).

Таким образом, дазатиниб и кверцетин показали себя очень хорошо на мышах, снижая количество SASP в их организме и продлевая им жизнь. При этом не было обнаружено никаких побочных эффектов и новых угрожающих жизни заболеваний, а физическая активность сохранялась до самой смерти. Не стоит, конечно, делать преждевременных выводов о том, насколько подобная терапия могла бы помочь людям. Сами авторы работы предупреждают о необходимости доклинических исследований, которые бы проверили возможную токсичность препаратов для здоровых клеток. К тому же не всегда то, что хорошо работает у мышей, оказывается таким же эффективным для человека.

В то же время, компания UNITY Biotechnology недавно объявила о начале клинических испытаний сенолитиков. Компания предлагает два продукта: это не дазатиниб и кверцетин, а другие препараты, но механизм работы похож — они тоже нацелены на противоапоптотические белки. В пробном клиническом исследовании первый сенолитик будет использован для лечения остеоартроза. Это заболевание связано с возрастом, и считается, что одним из его механизмов является накопление сенесцентных клеток. Таким образом, маленькими шагами, начиная с терапии отдельных заболеваний, мы приближаемся к клиническим испытаниям лекарств, замедляющих старение, на людях.

Источник: Ming Xu, Tamar Pirtskhalava, Joshua N. Farr, Bettina M. Weigand, Allyson K. Palmer, Megan M. Weivoda, Christina L. Inman, Mikolaj B. Ogrodnik, Christine M. Hachfeld, Daniel G. Fraser, Jennifer L. Onken, Kurt O. Johnson, Grace C. Verzosa, Larissa G. P. Langhi, Moritz Weigl, Nino Giorgadze, Nathan K. LeBrasseur, Jordan D. Miller, Diana Jurk, Ravinder J. Singh, David B. Allison, Keisuke Ejima, Gene B. Hubbard, Yuji Ikeno, Hajrunisa Cubro, Vesna D. Garovic, Xiaonan Hou, S. John Weroha, Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer, Sundeep Khosla, Tamara Tchkonia & James L. Kirkland. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age // Nature Medicine. 2018. DOI: 10.1038/s41591-018-0092-9.

Полина Лосева

ГЕРОПРОТЕКТОР, СЕНОЛИТИК, АКТИВАТОР АУТОФАГИИ – NOBELBAD

Обратите внимание, что продукция не является лекарственным препаратом, но даже в этом случае, мы рекомендуем проконсультироваться на предмет целесообразности приема с вашим лечащим врачом, так как может быть индивидуальная непереносимость компонентов и несовместимость с ранее назначенными медицинскими препаратами.

Указанные на страницах сайта ссылки на научные публикации предназначены исключительно для информирования специалистов, а не потребителей. Для решения вопроса врачом о целесообразности приема на фоне имеющихся у потребителя сопутствующих заболеваний и принимаемых им в связи с эти лекарственных препаратов и не служит прямым побуждением к приобретению данных средств. Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Профессор Токийского технологического института Ёсинори Осуми удастоен Нобелевской Премии 2016 года за открытие эффекта АУТОФАГИИ.

Аутофагия – это естественный процесс регенерации, происходящий на клеточном уровне, уменьшающий вероятность возникновения некоторых заболеваний и продлевающий жизнь.

  • Это процесс, посредством которого клетки разрушают и перерабатывают свои компоненты
  • После попадания в организм инфекции посредством аутофагии могут быть уничтоженные бактерии и вирусы
  • Клетки используют аутофагию, чтобы избавляться от поврежденных белков и органелл и таким образом бороться с негативными последствиями старения организма

В каждой клетке нашего организма со временем накапливается «мусор». Аутофагия — это процесс, когда лизосомы (внутренние органоиды клеток) нашего организма переваривают внутриклеточный мусор — в том числе перерабатывают поврежденные клеточные структуры, что вызывает омоложение клетки изнутри.

Аутофагия может быть вызвана голоданием и препаратами, которые имитируют голодание, они получили название: индукторы аутофагии. К ним относятся лекарственные препараты атакующие мишень – белок mTOR, но имеющие опасные побочные эффекты и безопасные растительные: экстракт косточек белого грейпфрута содержащего СПЕРМИДИН и экстракт фукуса, содержащего ФУКОКСАНТИН, входящие в состав препарата NOBELbad.

АУТОФАГИЯ И КОРОНАВИРУС

Вещества, вызывающие аутофагию, в том числе некоторые лицензированные лекарственные средства, способны резко снизить скорость размножения вируса.

www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200129125600.htm?

ФУКОИДАНЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ КОВИД-19

Бурые водоросли содержат в своем составе фукоидан и фукоксантин – вещества, которые перспективны в отношение профилактики тромбозов при КОВИД-19.

Сложные сульфатированные полисахариды (фукоиданы), экстрагированные из морских водорослей способны конкурировать с гепарином.

Продолжительность жизни в ответ на пониженную передачу сигналов инсулина требует глицин-N-метилтрансфераззависимой продукции спермидина

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13043?

Спермидин сохраняет митохондриальную функцию, обладает противовоспалительными свойствами и предотвращает старение стволовых клеток. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29371440

Прием спермидина может продлить продолжительность жизни модельных организмов, включая дрожжи, нематоды, мух и мышей. Последние эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что повышенное потребление спермидина с пищей также снижает общую, сердечно-сосудистую и связанную с раком смертность у людей. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6128428/

Фукоксантин обладает противовоспалительным действием, а воспаление – один из главных признаков процесса старения.

Воспаление — защитная реакция организма против различных патогенных возбудителей, которое характеризуется привлечением большого количества лейкоцитов (нейтрофилов, моноцитов-макрофагов, тучных клеток) к воспаленной области, к которой эти клетки вызываются посредством воспалительных медиаторов, генерируя при этом супероксид анион и нитроксильный радикал, что может стать саморазрушительным процессом. Противовоспалительные средства должны уменьшить воспалительный ответ, подавляя производство воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1β, интерлейкин-6, и воспалительные медиаторы, включая синтез нитроксильного радикала и простагландина Е2, индуцируя синтез NO-синтазы и циклооксигеназы. В результате исследований было показано, что фукоксантин ингибирует воспалительные цитокины и медиаторы в липополисахарид-активированных клетках макрофага (RAW 264.7), подавляет дегрануляцию тучных клеток in vivo (Peng et al., 2011; D’Оrazio et al., 2012).

ПОЧЕМУ МЫ РЕКОМЕНДУЕМ ПРИНИМАТЬ NOBELbad с нашим специально разработанным революционным антивозрастным кремом NOBELbad?

Применение фукоксантина в косметологии. Коллаген составляет 90 % дермы кожи. Он распределен по всей дерме, делая кожу достаточно эластичной. Когда фермент коллагеназа активирован и коллаген расщепляется, начинают проявляться такие возрастные явления, как морщины и провисание кожи. Гиалуроновая кислота широко представлена в организме человека, она входит в состав кожи, суставной жидкости, стекловидного тела и связок. Она выполняет различные функции, например связывание и защиту клеток, формирование тканей кожи, сохранение влаги в тканях и поддержание эластичности кожи. Когда количество гиалуроновой кислоты снижается, кожа становится дегидратированной и теряет прочность, в результате появляются морщины. Гиалуроновая кислота в организме расщепляется гиалуронидазой. Клинические исследования показали, что экстракт бурой водоросли, содержащий 8,6 % фукоксантина, замедляет активацию гиалуронидазы, понижая её концентрацию от 30 до 1 мкг/мл, ингибируя тем самым расщепление гиалуроновой кислоты и коллагена.

Подобным образом происходит ингибирование активности эластазы (Heo, Jeon, 2009; Urikura et al., 2011). Темный цвет и темные пятна на коже вызваны меланином. Допахинон в пигментных клетках (меланоцитах) продуцируется из тирозина в организме под действием тирозиназы. Затем путем последовательных неэнзиматических реакций, включая циклизацию и окислительную полимеризацию, допахинон превращается в 5,6-дигидрохиндол и 5,6-дигидрохиндол-2-карбоксиловую кислоту. Синтезируемые соединения включаются в высокомолекулярный полимер — меланин (эумеланин). Клинические испытания показали, что 8,6 %-й раствор фукоксантина ингибирует активность тирозиназы, снижая концентрацию от 10 до 1 мкг/мл. В исследованиях in vivo морские свинки с вызванной УФ-светом пигментацией получали продукт, содержащий 1 %-й раствор фукоксантина. В результате на 12-й день эксперимента темное пятно значительно посветлело, а на 15-й день практически исчезло. Таким образом, каротиноид значительно ускоряет процесс удаления пигментных пятен (Shimoda et al., 2010; Urikura et al., 2011).

NAD+ (NR)

NAD+ (NR) ЦИРКАДНЫЙ РИТМ и СТАРЕНИЕ

Нарушенный сон-бодрствование и молекулярные циркадные ритмы являются особенностью старения, связанного с метаболическими заболеваниями и снижением уровня NAD +. Дополнения с NAD + прекурсором никотинамидом (NR) заметно перепрограммируют метаболические и стрессовые пути реагирования, которые снижаются со старением путем ингибирования PER2. Эти результаты показывают влияние NAD + на обмен веществ и циркадную систему со старением через пространственный контроль молекулярных часов.

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276520302367?

Восполнение NAD + сохраняет женскую фертильность во время репродуктивного старения

www.biorxiv.org/content/10.1101/721985v1?fbclid=IwAR1adzHKvmvLqVBm2yB-uDjfoxqRnAR7Ks9KYvRn0jJRq7Tl9elr0vf4NoU

ПРОФИЛАКТИРУЕТ МЫШЕЧНУЮ САРКОПЕНИЮ

С возрастом мышцы деградируют. Восполнение NAD+ восстанавливает мышцы.

NR повышает метаболизм NAD + в мышцах, что проявляется в увеличении продуктов клиренса адениндинуклеотида никотиновой кислоты и никотинамида. Секвенирование мышечной РНК выявило NR-опосредованное подавление энергетического метаболизма и путей митохондрий. NR также снижает уровень циркулирующих воспалительных цитокинов. Принимаемый per os NR доступен для пожилых человеческих мышц и выявляет противовоспалительные эффекты NR.

www.biorxiv.org/content/10.1101/680462v1?fbclid=IwAR2DREObNr9_8C673ud_odaZJZlGVOkhXAWCTo7FSEphhFULDhDCsA4GFcI

NR источник NAD+ обновляет и восстанавливает уровень стволовых клеток ЖКТ за 6 недель.

Клетки, выстилающие кишечный тракт, обновляются каждые несколько дней, и этот процесс зависит от здоровой популяции стволовых клеток кишечника. С возрастом эти клетки теряют свою способность к производству, что приводит к возникновению желудочно-кишечных заболеваний и старению, но этот процесс оказался обратим. Достаточно ввести в организм вещество, помогающее укрепить популяцию стволовых клеток кишечника.

Оно стимулирует сигнальный путь, в который входят белки сиртуины, связанные с долголетием. Они защищают кишечник от повреждений, возникающих в старости. После шести недель употребления рибозида никотинамида у старых мышей повысился уровень кишечных стволовых клеток до нормального. И эти клетки стали создавать органоиды так же, как это происходит у молодых мышей.

Чтобы проверить, как влияет повышенная активность стволовых клеток на здоровье, исследователи дали старым мышам препарат, вызывающий колит. И обнаружили, что теперь их организм успешно справляется с воспалением.

onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12935

NMN останавливает дисфункцию теломер и обращает фиброз печени у мышей с нокаутом теломеразы www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413119301299?via%3Dihub&fbclid=IwAR2MHuMg4V3NhsqX3cal84MJ2AxA5uX7RiBwXKYVBxnLVnJCzI2SNeLc5Kw

Укороченные теломеры вызывают снижение выработки сиртуинов. Эти белки сокращались в печени и других тканях. Увидев эту взаимосвязь, исследователи применили воздействие молекулы NMN на грызунов и добились стабилизации теломер.www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413119301299?via%3Dihub

Взрослые стволовые клетки (СК) необходимы для поддержания и регенерации тканей, но при старении подвержены старению. Мы демонстрируем важность количества окисленной формы клеточного никотинамидадениндинуклеотида (NAD (+)) и его влияние на митохондриальную активность в качестве ключевого переключателя для модуляции старения мышечных SC (MuSC) стволовых клеток. NR также предотвращал старение MuSC в мышиной модели мышечной дистрофии у мышей mdx (C57BL / 10ScSn-Dmd (mdx) / J). Кроме того, мы демонстрируем, что NR задерживает старение нервных SC и SC меланоцитов и увеличивает продолжительность жизни мыши. Стратегии, которые сохраняют клеточный NAD (+), могут перепрограммировать дисфункциональные SC и улучшить продолжительность жизни у млекопитающих.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27127236

NAD + является основным метаболитом, участвующим в клеточной биоэнергетике, геномной стабильности, митохондриальном гомеостазе, адаптивных реакциях на стресс и выживании клеток. Множественные NAD + -зависимые ферменты участвуют в синаптической пластичности и устойчивости нейронов к стрессу. В новой работе раскрыта ключевая роль NAD + и связанных с ним метаболитов в адаптации нейронов к широкому спектру физиологических стрессоров и в противодействии процессам при нейродегенеративных заболеваниях, таких как процессы, возникающие при болезнях Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, и амиотрофических боковой склероз.

www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/31577933/?fbclid=IwAR2bGBWDGPQh3yY1fjt3WZRUFJhijVYghpCYX-GfTx-RLKq6VT-nj705tss

Новое исследование рассматривает различные агенты положительно влияющие на стволовые клетки и долголетие. Повышение уровней NAD + путем добавления различных предшественников улучшает многие фенотипы старения.
Исследования показывают, что бустеры НАД + могут оказывать положительное влияние на старые стволовые клетки человека. Действительно, исследования на людях показали многообещающие результаты, поскольку добавка NR обладает высокой биодоступностью, хорошо переносится взрослыми и, как было показано, способствует снижению систолического артериального давления, жесткости аорты и уровней воспалительных цитокинов.
Лечение куркумином in vitro защищает MSC, полученные из жировой ткани (aMSC) человека от гибели при воздействии h3O2 и усиливает остеогенный потенциал за счет ослабления окислительного стресса и подавления передачи сигналов Wnt / β-catenin.

https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/stem.3234?

Для специалистов детальный обзор NAD+

brain.forever-healthy.org/display/EN/Rejuvenation+Now?fbclid=IwAR1zk1VQbXVP-eLpyF8X8KDqIQ7s0zmeVUGpvLnSrqDgW61NTSuTGKMJ_9w

SIRT6 относится к (НАД +) и играет разнообразную роль в старении, метаболизме и болезнях. Его функция аналогична (SIR2), который продлевает продолжительность жизни и регулирует стабильность генома, целостность теломер, транскрипцию и восстановление ДНК. Было продемонстрировано, что повышение уровня сиртуинов увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод и мух. Дефицит SIRT6 вызывает хроническое воспаление, нарушение аутофагии и нестабильность теломер. Кроме того, эти клеточные процессы могут приводить к возникновению и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как атеросклероз, гипертрофическая кардиомиопатия и сердечная недостаточность.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8039379/?

ПОЧЕМУ NOBELbad РЕКОМЕНДОВАНО ПРИНИМАТЬ КУРСАМИ ВМЕСТЕ С “ЭКВИЛИБРИУМ-ТЕЛОМЕРОЗУМАБОМ”?

Очевидно, что прекурсор NAD+ вместе с ингибиторами его истощителей можно поставлять в организм диетически просто отрегулировав рацион питания, но это не только большие объемы особой пищи, это невозможность контроля дозы. А учитывая особенности пищевого поведения человека, просто диетические интервенции в большинстве случаев обречены на неудачу. В тоже время, более перспективно введение прекурсоров в виде пищевой добавки. Повышение уровня NAD + в клетках оказывает благотворное влияние, из-за активации сиртуинов. CD38 является основной NAD + -азой у млекопитающих. Кроме того, мыши, нокаутированные по CD38, имеют более высокие уровни NAD + и защищены от ожирения и метаболического синдрома. Новое исследование показало, что CD38 регулирует глобальное ацетилирование белка посредством изменения уровней NAD + и активности сиртуина (два ингибитора CD38: кверцетин и апигенин). Фармакологическое ингибирование CD38 приводит к более высоким внутриклеточным уровням NAD + и что обработка клеточных культур апигенином снижает общее ацетилирование, а также ацетилирование р53 и RelA-p65. Введение апигенина мышам с ожирением увеличивает уровни NAD +, снижает общее ацетилирование белка и улучшает некоторые аспекты гомеостаза глюкозы и липидов. CD38 является новой фармакологической мишенью для лечения метаболических заболеваний с помощью NAD + -зависимых путей.

Апигенин ингибитор cd38 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3609577/

Доказано, что ингибиторы поли (АДФ-рибозо) полимеразы (ПАРП) представляют собой превосходные клинические агенты, нацеленные на механизмы репарации ДНК в терапии рака. Исследован эффект ингибирования PARP природных и синтетических флавоноидов (кверцетин, рутин) их протестировали синтетическую летальность в мутированных клетках BRCA2. Анализ ELISA in vitro показал, что флавоноиды оказывают ингибирующее действие на активность PARP, но модификации глюкозила снижают ингибирующий эффект. Тесты на цитотоксичность клеток китайского хомяка, дефектных по гену BRCA2 (V-C8) и его родительских клеток V79, показали BRCA2-зависимую синтетическую летальность при обработке флавоноидами. Мутантные клетки BRCA2 были в три раза более чувствительны к флавоноидам, чем клетки дикого типа и гены, комплементированные геном. Снижение токсичности наблюдалось в зависимости от модификации глюкозила. Настоящее исследование обеспечивает поддержку для клинического использования новых лекарственных препаратов и является началом потенциального применения флавоноидов в профилактике рака и периодического потребления соответствующих флавоноидов для снижения риска развития рака у людей, несущих мутантный аллель гена BRCA2.


Кверцетин ингибирует PARP1
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3896521/

Действие отдельных компонентов БАДа при тех или иных заболеваниях не может быть полностью перенесено для комплексного препарата. Имеются противопоказания. БАД не является лекарством.

АНТИВОЗРАСТНОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ВОЗРАСТНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Старение вызывает множество молекулярных, клеточных и физиологических нарушений, включая сердечную недостаточность, нейродегенерацию, метаболическую дезадаптацию, истощение теломер и выпадение волос. На молекулярном уровне способность вызывать аутофагию, процесс рециклинга и очистки клеток, снижается с возрастом у большого спектра модельных организмов и считается ответственной за подмножество возрастных изменений. 6-месячного введения естественного индуктора аутофагии спермидина в питьевую воду пожилым мышам достаточно для значительного ослабления различных возрастных фенотипов. К ним относятся модуляция метаболизма глюкозы в головном мозге, подавление отдельных параметров сердечного воспаления, уменьшение количества патологических проявлений в почках и печени и уменьшение облысения, вызванного возрастом. Интересно, что опосредованная спермидином защита возраста была связана со снижением истощения теломер, что свидетельствует в пользу нового клеточного механизма, лежащего в основе антивозрастных эффектов введения спермидина.

link.springer.com/article/10.1007/s11357-020-00310-0

NAD+ (SIRT 3) ОМОЛАЖИВАЕТ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ

Сиртуин 3 (SIRT3) представляет собой NAD + -зависимую деацетилазу, связанную с широким спектром физиологических и патологических процессов, включая старение и связанные со старением заболевания (онкология, диабет, Альцгеймер).
Экспрессия SIRT3 подавляется в стареющих мезенхимальных стволовых клетках человека (hMSC).  Введение SIRT3 стабилизирует гетерохроматин и противодействует старению hMSC, обеспечивая новые потенциальные терапевтические мишени для облегчения заболеваний, связанных со старением.

academic.oup.com/nar/article/49/8/4203/6168313

SIRT6 оптимизирует энергетический гомеостаз в пожилом возрасте, чтобы отсрочить слабость и сохранить здоровое старение. Сверхэкспрессия SIRT6 приводит к снижению “дряхлости” и увеличению продолжительности жизни. NAD + -зависимая деацилаза SIRT6 регулирует старение и метаболизм. Регулирует многие молекулярные пути связанные с раком, старостью.

www.nature.com/articles/s41467-021-23545-7#:~:text=Aging%20leads%20to%20a%20gradual,mechanisms%20that%20largely%20remain%20unknown.&text=These%20findings%20show%20that%20SIRT6,frailty%20and%20preserve%20healthy%20aging

ВОЗМОЖНА ИНДИВИДУАЛЬНАЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ИЛИ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ОТДЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ПРЕПАРАТА. РЕКОМЕНДУЕТСЯ ПЕРЕД УПОТРЕБЛЕНИЕМ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ С ВРАЧОМ НА ПРЕДМЕТ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ПРИЕМА

Остановись, старение! Какие вещества отодвигают возрастные болезни? | Здоровая жизнь | Здоровье

В США опубликованы данные о небывалом росте популярности препаратов против старения. К 2025-му их будут продавать на фантастическую сумму в 158 млрд долл. и ежегодно продажи будут расти на 13,4%.

Погоня человечества за вечной молодостью сказалась не только на особой популярности препаратов для кожи и волос. Речь идёт и о геро­протекторах. Что это за средства, рассказывает извест­ный биогеронтолог, профессор, доктор биологических наук Алексей Москалёв:

– Геропротекторы делают жизнь длиннее и отодвигают на более поздний срок развитие возрастных болезней. Таких веществ немало. Они есть и в составе продуктов (см. инфо­графику), и среди лекарств (см. таблицу). Есть и такие, которые производит наша микробиота – бактерии, обитающие в кишечнике. Мы потребляем в пищу продукты, содержащие предшественников этих веществ, бактерии их перерабатывают – и получаются геропротекторы. Так образуются витамин К₂, бутират, спермидин, уролитин А. Например, последнее соединение получается из эллаговой кислоты. Её много в гранатовом соке, клубнике, малине, клюкве, ежевике, грецких орехах. Поэтому какие-то из этих продуктов нужно стараться понемногу по­треблять каждый день. Делать это лучше постоянно – геропротекторы принимают долго, иногда всю жизнь. Вне сезона ягоды можно есть замороженными или сушёными.

 

При чём тут дрожжи?

У нематод (круглые черви) уролитин А увеличивал продолжительность жизни на 40%.  А у мышей ещё и обращал вспять саркопению – потерю мышечной массы, возникающую с возрастом. Поэтому сейчас клинические испытания уролитина А ведутся на людях с целью замедлить у них развитие саркопении.

Такая цепочка испытаний от более простых моделей (дрожжи, нематоды, дрозофилы) к более сложным (грызуны, приматы и т. д.) и до человека типична для геропротекторов. Меня часто спрашивают, какое отношение к продлению жизни у человека могут иметь результаты, полученные на дрожжах или дрозофилах. Мол, у нас с ними нет ничего общего. Но это не так. В клетках человека, дрожжей и практически всех животных есть общие гены и регулируемые ими процессы, которые играют одинаковую роль. Но, поскольку испытания на людях будут очень длинными, сегодня можно говорить лишь о потенциальных геропротекторах.

Мы уже несколько лет ведём свою базу по таким веществам, и сейчас в неё входят 259 геро­протекторов.

 

Процесс пошёл

Что касается геропротекторов-лекарств, то некоторые из них применяются уже давно – в лечении сахарного диабета, гипертонии, болезней суставов и др. В инструкциях к этим лекарствам, конечно, не указано, что они могут продлевать жизнь. Всё дело в том, что поскольку старение не признаётся болезнью, то такие испытания и не проводили.

Первое клиническое исследование лекарства по замедлению старения началось только в 2016 г. в США. Его одобрило управление по пищевым продуктам и лекарствам. Оценивают эффективность метформина. Препарат используют при сахарном диабете 2-го типа, но известно, что он продлевает жизнь у животных. Некоторые люди без диабета уже принимают его самостоятельно. Однако ряд специалистов указывает на возможные нежелательные эффекты от применения метформина. Будем надеяться, что исследование внесёт ясность.

Ещё один препарат – рапамицин. Во многих экспериментах он продлевал жизнь дрожжей, нематод, дрозофил и старых мышей. Причём на мышах его действие было подтверждено в восьми разных независимых исследованиях. Рапамицин блокирует определённый белок и тем самым вызывает в организме такие же изменения, как и при низкокалорийном питании (доказано, что такая диета способствует продлению жизни). Сам препарат используют для лечения грибковых заболеваний и после пересадки органов, чтобы они не отторгались.

В исследованиях «откладывал на потом» старость и препарат эналаприл, которым часто лечат гипертонию. Но сейчас из-за COVID-19 его назначают реже. Не исключено, что он делает заражение коронавирусом легче.

Эти примеры показывают, что геропротекторы-лекарства должны быть достаточно без­опасными, поскольку их надо принимать очень долго. И не все препараты-кандидаты могут широко использоваться из-за этого.

В качестве обнадёживающего примера можно привести испытание совместного приёма лекарства дазатиниб и природного геропротектора кверцетина. Вместе они работают как сенолитики – такие геропротекторы стимулируют гибель так называемых стареющих (сенесцентных) клеток. Они ускоряют процесс старения организма и развитие ряда возрастных болезней. В испытании препараты реально помогали больным, тормозя у них прогресс фиброза лёгких и улучшая состояние дыхательной системы. Кстати, это может быть очень востребовано сейчас, ведь COVID-19 нередко приводит к фиброзу лёгких.

Что такое сенолитики и как они могут вам помочь

Что, если бы существовал способ увеличить продолжительность жизни и отсрочить возникновение возрастных заболеваний на клеточном уровне с помощью неинвазивных методов лечения? Что, если симптомы старости, от истончения волос до болезни Альцгеймера, можно отсрочить, просто приняв лекарство? Научное сообщество надеется, что это станет возможным с сенолитиками, и пока исследования показали многообещающие результаты.

В Aspire Regenerative мы постоянно оцениваем клинические данные и следим за прогрессом в новых научных границах, чтобы мы могли предложить нашим пациентам лучшие доступные варианты лечения.Сенолитики демонстрируют огромный потенциал в широком спектре возможных применений в будущем, и мы продолжим внимательно следить за предстоящими испытаниями и исследованиями.

Что такое Senolytics ?

Сенолитики - это термин, используемый для описания любых сенолитических соединений (лекарств, экстрактов растений или пептидов) или методов лечения, очищающих клетки, которые работают для удаления стареющих клеток из организма. Примеры сенолитиков включают теафлавины (полученные из черного чая), дазатиниб и кверцетин (флаванол, содержащийся во многих растениях).

Как работает Senolytics ?

Правильная регенерация клеток необходима для долгой жизни и здорового функционирования всех органов, костей и систем человеческого тела. Здоровые клетки в нашем организме постоянно подвергаются процессу деления, регенерации и замены новыми клетками и стволовыми клетками с разной скоростью. Клетки кожи регенерируют примерно каждые 27 дней, что является частью того, что позволяет нашей коже заживать после порезов или соскобов.Регенерация клеток крови дает нам возможность сдавать кровь, не заболевая серьезно.

С возрастом этот процесс нарушается. Некоторые из наших стволовых клеток и не стволовых клеток начинают входить в состояние старения, что означает, что они перестают делиться и регенерировать. Стареющие клетки, иногда называемые «клетками-зомби», не могут поддерживать функцию тканей, частью которых они являются, и, что еще хуже, они излучают химические сигналы, которые могут привести к тому, что соседние клетки также войдут в состояние старения.

Старые клетки обычно удаляются из организма нашей иммунной системой или в результате процесса запрограммированной гибели клеток, известного как апоптоз. Однако с возрастом наша иммунная система становится менее эффективной, а стареющие клетки не выводятся из организма должным образом.

Когда эти стареющие клетки накапливаются, они могут стать катализатором развития многих возрастных заболеваний. Накопление стареющих клеток может привести к хроническому воспалению, ухудшению функции тканей, повышенному риску рака и возникновению многих других возрастных заболеваний.

Сенолитики нацелены на эти стареющие клетки, предотвращая их быстрое накопление и фактически замедляя процесс старения на клеточном уровне в организме, тем самым способствуя правильному функционированию тканей и органов в организме.

Что мы узнали о Senolytics На данный момент?

Сенолитики были впервые изучены на предмет их антивозрастного потенциала в 2011 году командой из клиники Майо в США, и с тех пор сенолитики привлекли внимание ученых всего мира.Исследование 2016 года показало увеличение продолжительности жизни лабораторных мышей, которым давали сенолитики, на 17-35 процентов.

Основываясь на этих выводах, многие ученые сейчас ищут способы воздействовать на стареющие клетки, пытаясь лечить ряд возрастных заболеваний. В Медицинском центре Университета Эразма в Нидерландах исследователи идентифицировали пептид, который убивает стареющие клетки, не повреждая окружающие здоровые клетки. Когда этот пептид вводили лабораторным мышам, результаты были значительными.На их шерсти начали расти участки отсутствующей шерсти, и они смогли пробежать вдвое дальше, чем мыши из контрольной группы, которым не вводили пептид.

Хотя еще предстоит провести много исследований, прежде чем сенолитики можно будет производить в форме таблеток или вводить пациентам в больших масштабах, несколько исследователей начали предварительные испытания на людях. Испытания показали, что теоретически возможно, что сенолитики могут стать доступными для пациентов для лечения определенных заболеваний в течение следующего десятилетия.

Первое испытание на людях, проведенное исследователями Техасского университета в Сан-Антонио в сотрудничестве с клиникой Майо и медицинской школой Уэйк-Форест, показало многообещающие результаты в использовании сенолитиков для лечения идиопатического фиброза легких, или IPF, типа заболевания легких. что приводит к рубцеванию легочной ткани. Пациенты, включенные в это испытание, показали улучшение их шестиминутной дистанции ходьбы в среднем на 21,5 метра, чего не было показано ни одним другим лекарством или терапией, доступными в настоящее время.

Что можно использовать для лечения Senolytics ?

Возможные применения сенолитиков настолько широко распространены, что исследования сенолитиков привлекли внимание и финансовую поддержку некоторых очень известных деятелей, в том числе Питера Тиля и Джеффа Безоса.

Помимо увеличения продолжительности жизни человека, сенолитики получили известность благодаря своему потенциалу увеличивать продолжительность жизни (или период жизни, в течение которого человек практически не испытывает боли, болезней и страданий).Увеличивая продолжительность здоровья человека, сенолитики, очевидно, могут улучшить качество жизни отдельных пациентов, но они также могут повлиять на экономику на более макро уровне. Снижение затрат на здравоохранение для пожилых людей и увеличение продолжительности времени, в течение которого люди могут работать физически, если они этого хотят, окажут чрезвычайно положительное влияние на страны и мировую экономику.

Выборочное удаление стареющих клеток в организме человека потенциально может быть использовано для лечения десятков возрастных заболеваний, включая, помимо прочего:

  • Рак
  • Болезнь сердца
  • Остеопороз
  • Артроз
  • Атеросклероз
  • Сердечные приступы
  • Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона
  • Саркопения
  • Нарушения обмена веществ, такие как диабет
  • Болезнь кровеносных сосудов
  • Эмфизема
  • Ход
  • Ожирение
  • Потеря зрения
  • Потеря слуха
  • Дегенерация позвоночного диска
  • Легочный фиброз
  • Стеатоз печени

Сенолитики - это действительно захватывающий новый рубеж в научных инновациях.Если вы хотите узнать больше о сенолитиках или изучить ряд передовых методов лечения, которые доступны в настоящее время, врачи Aspire Regenerative всегда готовы вам помочь. Запланируйте индивидуальную консультацию и позвольте нам составить план, который поможет вам достичь ваших целей в отношении здоровья и хорошего самочувствия.

Что такое сенолитики? | Lifespan.io

Сегодня у нас есть гостевая статья доктора Марион Тибл, ученого и автора в блоге Long Long Life, посвященном исследованиям старения.Далее следует введение в методы лечения стареющих клеток, известных как сенолитики, эти методы лечения готовы к испытаниям на людях и в случае успеха могут революционизировать то, как мы лечим возрастные заболевания.

Что такое сенолитики?

Обнаруженные в 2015 году командой из клиники Мэйо и Исследовательского института Скриппса в США, сенолитики - растущая тенденция в антивозрастном сообществе. Это очень многообещающие препараты в борьбе с клеточным старением - признаком старения.

В нашем организме есть стволовые клетки, способные заменять клетки, которые умирают каждый день. Во время старения эти стволовые клетки могут перестать делиться и дифференцироваться, становясь стареющими и ставя под угрозу нашу способность заменять умирающие клетки. Параллельно с этим аналогичное явление происходит в не стволовых клетках, усугубляя проблему и перегружая нашу иммунную систему очистки [1]. Когда стареющих клеток слишком много, они накапливают и секретируют провоспалительные факторы, которые способствуют развитию возрастных заболеваний [2].

Благодаря инструментам биоинформатики было идентифицировано несколько десятков потенциальных методов лечения клеточного старения. Некоторые из них уже были испытаны на животных и дали замечательные результаты. Было показано, что у мышей, генетически модифицированных для экспрессии каспазы 8, добавление одного класса сенолитиков снижает количество стареющих клеток до 30%, тем самым продлевая их продолжительность жизни [3]. После этого успеха исследователи попытались увеличить апоптоз стареющих клеток, тем самым помогая иммунной системе избавиться от них.Этот подход позволил идентифицировать несколько новых лекарств и комбинаций лекарств, и их применение привело к улучшению функции сердца, уменьшению остеопороза и увеличению продолжительности жизни [4].

Лекарства, относящиеся к сенолитическим

Самая первая публикация, в которой сообщалось, что сенолитики изучали кверцетин (флавоноид) и дазатиниб (Sprycel) [4]. Эти два лечения позволили снизить маркеры старения как в исследованиях in vitro, так и in vivo. В более позднем исследовании той же команды навитоклакс, противораковое средство, был идентифицирован как сенолитик [5].Также той же командой сообщалось, что ингибиторы физетина, пиперлонгумина и BCl-2 обладают специфическим действием на старение [6]. В настоящее время еще слишком рано устанавливать правильную дозировку для людей, поскольку испытания проводились только на мышах, а неправильные дозы некоторых сенолитических препаратов имеют сильные побочные эффекты.

Сенолитики от каких болезней?

Клеточное старение не влияет на все органы одинаково, и сердечно-сосудистая система особенно уязвима для него.Во время старения могут появиться такие патологии, как атеросклероз, сердечные приступы и артериальная жесткость, и клеточное старение играет важную роль в этих заболеваниях. Лечение сенолитиками снижает кальцификацию артерий у мышей с гиперхолестеринемией [7], что снижает риск атеросклероза. В другом исследовании регуляция специфических сигнальных путей сенолитиками приводила к целевому апоптозу раковых клеток [8]. Разрабатываются методы лечения многих других состояний, включая нейродегенеративные заболевания, саркопению, метаболические заболевания и остеопороз.

Заключение

Нацеливаясь на особо важные процессы и уменьшая клеточное старение, сенолитики являются очень многообещающими инструментами в исследованиях против старения. Хотя это уменьшение редко превышает 15-30% от общего пула стареющих клеток, это уменьшение кажется достаточным, чтобы вызвать резкие изменения в возрастных патологиях. Если эту терапию можно перенести на людей, она потенциально может предложить еще один способ улучшить нашу жизнь и предотвратить возрастные заболевания.

Если вам понравилась эта статья, вы должны прочитать недавнюю статью Марион «Сенолитики: война со старением продолжается!» В Long Long Life.

Литература

[1] Сюэ В., Зендер Л., Митинг С., Дикинс Р.А., Эрнандо Е., Крижановский В., Кордон-Кардо С., Лоу С.В., Старение и очистка опухоли запускаются восстановлением p53 в карциномах печени мыши. Природа. 2007; 445 (7128): 656-60

[2] JP de Magalhães, JF Passos, Стресс, старение клеток и старение организма, Механизмы старения и развития, 2018; 170: 2-9

[3] Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van Deursen JM, Очистка p16Ink4a-позитивных стареющих клеток задерживает связанные со старением расстройства, Nature, 2011; 479 (7372): 232-6

[4] Чжу Ю., Чконя Т., Пирцхалава Т. и др.Ахиллесова пята стареющих клеток: от транскриптома до сенолитических препаратов. Ячейка старения. 2015; 14 (4): 644-658

[5] Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann ‐ Stroissnigg H, et al. Идентификация нового сенолитического агента, навитоклакса, нацеленного на семейство антиапоптотических факторов Bcl-2. Ячейка старения. 2016; 15 (3): 428-435

[6] Zhu Y, Doornebal EJ, Pirtskhalava T, et al. Новые агенты, нацеленные на стареющие клетки: флавон, физетин и ингибиторы BCL-XL, A1331852 и A1155463. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк).2017; 9 (3): 955-963

[7] Роос К.М., Чжан Б., Палмер А.К. и др. Хроническое сенолитическое лечение облегчает установленную вазомоторную дисфункцию у старых или атеросклеротических мышей. Ячейка старения. 2016; 15 (5): 973-977

[8] Стол С., Каминский В.О., Эфазат Г., Хирслова Вакулова А., Родригес-Ньето С., Мошфег А., Левенсон Р., Викторссон К., Животовский Б. Ингибирование передачи сигналов выживания, опосредованной эфрином B3, способствует усилению реакции клеточной смерти не -клетки мелкоклеточной карциномы легкого после комбинированного лечения ионизирующим излучением и PKC 412.Cell Death Dis. 2013; 4: e454

Отправить сенолитиков | Nature Biotechnology

Идея терапевтического воздействия на старение уходит своими корнями в лабораторию Яна ван Дерсена, молекулярного биолога, который руководил центром по изучению трансгенных и нокаутных мышей в клинике Майо более 20 лет.

В начале 2000-х Ван Дерсен создал линию мышей с низким уровнем митотического контрольного белка BubR1, который помогает поддерживать правильную сегрегацию хромосом во время деления клеток.Он ожидал, что в результате нестабильность хромосом приведет к образованию опухоли. Но практически ни у одной мыши не развился рак. Вместо этого они просто преждевременно состарились 1 .

К тому времени, когда мышам исполнилось несколько месяцев, их глаза были покрыты катарактой, их кожа стала тонкой, их мышцы истощались, и - что заметно - их органы были забиты стареющими клетками, застрявшими в состоянии длительной остановки клеточного цикла, как у комаров в янтаре. Клетки перестали делиться, но умирать отказались.

В то время это похожее на зомби состояние клеточного существования, впервые описанное 2 биогеронтологом Леонардом Хейфликом и цитогенетиком Полом Мурхедом из Института Вистар в 1961 году, в основном понималось как защитный механизм от рака. Считалось, что перед лицом репликативного стресса клетки вступают в стадию старения, чтобы избежать злокачественных новообразований.

Но у мышей ван Дерсена казалось, что у клеток есть темная сторона. Они сдерживали опухоли, но также способствовали процессу старения с помощью токсичной смеси секретируемых интерлейкинов, хемокинов, факторов роста, ферментов и других молекул, которые вызывали местное воспаление и повреждали близлежащие клетки.Джудит Кампизи, клеточный биолог из Института исследований старения Бака в Новато, Калифорния, возглавлявшая одну из трех групп, впервые описавших эту сложную сеть иммуномодулирующих молекул, дала этому феномену название: секреторный фенотип, связанный со старением, или SASP 3 (рис.1).

Рис. 1: Ориентация на старение.

Одна из стратегий вмешательства в процесс старения заключается в предотвращении высвобождения стареющими клетками факторов, связанных с SASP, которые способствуют развитию рака и возрастных заболеваний.Авторы и права: Джудит Кампизи, Институт Бака; адаптировано с разрешения.

Многим исследователям подавление SASP казалось наиболее очевидным способом борьбы с недугами старения для лечения рака и болезней старения. Но в 2011 году ван Дерсен, работая с коллегой Мэйо, геронтологом Джеймсом Киркландом, показал, что вместо этого можно просто покончить с дряхлыми клетками. В их статье подробно описана трансгенная стратегия (разработанная Киркландом и адаптированная на основе методики 4 , впервые разработанной Филиппом Шерером, исследователем жировых клеток, ныне работающим в Юго-западном медицинском центре Техасского университета в Далласе) для выборочной очистки мышей от клеток со стабильным репликативным арестом. воздействуя на белок, характерный для старения: супрессор опухоли p16 lnk4a (ref. 5 ). У быстро стареющих мышей старение задерживает многие аспекты обычной быстрой дегенерации тканей.

Через несколько недель после этого отчета ван Дерсен объединился с серийным предпринимателем в области биотехнологий Недом Дэвидом. Они зациклились на Кампизи, который в то время работал над аналогичной моделью трансгенных мышей для избирательного разрушения стареющих клеток, и так родился Unity (первоначально известный как Cenexys). Мыши van Deursen потеряли свои стареющие клетки из-за уловки генной инженерии.Теперь цель состояла в том, чтобы найти лекарственные препараты, способные делать то же самое с людьми.

Первые выводы в основном пришли из мира онкологии, цель которого также состоит в том, чтобы вызвать гибель клеток. Но в то время как лекарство от рака должно уничтожать все опухолевые клетки, чтобы избежать рецидива заболевания, сенолитическое средство все еще может быть эффективным, если оно очищает только значительную часть. И в то время как быстрые темпы развития рака обычно требуют частого введения высоких доз лекарства, нацеливание на старение часто работает при более низких дозах, вводимых с перерывами.«Это действительно беглый путь», - говорит Пол Роббинс, молекулярный биолог из Медицинской школы Университета Миннесоты в Миннеаполисе.

Первый многообещающий кандидат Unity поступил из лаборатории Кампизи, где исследователи обнаружили, что низкомолекулярный ингибитор MDM2 под названием нутлин-3a обладает сенолитической активностью. (Форма этого соединения в конечном итоге стала UBX0101.) Еще одно замечание было получено в результате проверки на наркотики, проведенной Даохонг Чжоу, исследователем рака, ныне работающим в Университете Флориды в Гейнсвилле, который в 2014 году стал научным соучредителем Unity.Он и его коллеги определили navitoclax Эбботта, экспериментальный ингибитор семейства белков антиапоптотической B-клеточной лимфомы 2 (BCL-2), как сильнодействующее сенолитическое средство 6 . UBX1325, который нацелен на один из этих белков, BCL-xL, вошел в фазу 1 тестирования в октябре для лечения диабетического макулярного отека.

Но Юнити была не одинока в поисках сенолитических агентов. Киркланд вскоре предпринял попытку перепрофилирования лекарств в поисках одобренных агентов с активностью против старения; наиболее многообещающие отведения сейчас проходят клинические испытания.А на коммерческом фронте вскоре образовалось множество других компаний, в том числе та, которой даже удалось вывести на рынок сенолитический продукт, хотя и в виде добавки, не подпадающей под те же правила, что и лекарственные препараты (вставка 1).

Как и Unity, большинство этих стартапов черпали вдохновение в статье Ван Дерсена 2011 года 5 и последующем отчете 7 , показывающем обещание очищения стареющих клеток для защиты от возрастной порчи органов и у нормально стареющих мышей.«Я называю этих мышей [в лаборатории ван Дерсена] мышами, которые запустили тысячу кораблей», - говорит Мэтью Шольц, соучредитель и генеральный директор Oisín Biotechnologies, компании, специализирующейся на генной терапии сенолитиков.

Когда дело доходит до сбора средств, многие из этих сенолитических «кораблей» в последние месяцы натолкнулись на скалистые воды. Из-за провала испытания UBX0101 некоторые инвесторы - уже однажды обожженные шумихой вокруг злополучной компании по борьбе со старением Sirtris Pharmaceuticals ( Nat. Biotechnol . 28 , 185–186, 2010) и опасаясь повторения с такими компаниями, как Unity, уклонялись от вливания дополнительных денег на рынок антистатических препаратов.

Тем не менее, инсайдеры отрасли говорят, что проблема с испытанием Unity была больше связана со спецификой этого препарата и протоколом его исследования, чем со стратегией сенолиза в целом. «Конечно, мы с тревогой следим за их успехами в клинике, и мы тоже разочарованы», - говорит Льюис Грубер, генеральный директор и руководитель службы безопасности SIWA Therapeutics, компании, разрабатывающей препарат на основе антител, направленный против типа конечного продукта улучшенного гликирования. обнаруживается на поверхности стареющих клеток.«Но фактические технические результаты, по крайней мере, пока, нас не беспокоят», - говорит он. «Мы не видим в этом проблемы для сенолитиков в целом».

Box 1 Skin в игре

Уже существует одна компания, ориентированная на старение, которая вывела продукт на рынок, хотя и не подчиняется таким же строгим нормативным требованиям, как большинство терапевтических товаров. 21 октября OneSkin выпустила свой первый коммерческий продукт - добавку для местного применения, которая, по словам компании, может снизить количество стареющих клеток в популяциях клеток кожи до 40% в лабораторных экспериментах.

Генеральный директор Каролина Рейс де Оливейра и ее коллеги обнаружили активный ингредиент добавки путем фенотипического скрининга около 1000 пептидов, отслеживая маркеры старения в культивируемых клетках кожи. Параллельно они разработали алгоритм, который объединяет паттерны метилирования ДНК примерно на 2200 участках генома клеток дермальных фибробластов и кератиноцитов в единую метрику, специфичный для кожи предиктор биологического возраста 23 .

Используя этот инструмент, исследователи во главе с ОГО Алессандрой Зонари вместе с соучредителями Марианой Борони, биоинформатиком из Бразильского национального института рака в Рио-де-Жанейро, и Джулианой Лотт де Карвалью, биологом стволовых клеток из Католического университета Бразилиа. - подтверждена способность верхнего предела экрана изменять биологический возраст кожи.В трехмерных моделях кожи и образцах биопсии молекула - короткий линейный пептид, названный OS-01 - усиливает механизмы репарации ДНК и подавляет сигнальные пути, связанные со старением. Со временем клетки кожи, обработанные этим пептидом, накапливали меньше маркеров старения, независимо от индуктивного триггера.

Неопубликованное исследование с участием 22 пожилых людей показало, что в течение 12 недель местная добавка улучшила барьерную функцию кожи на 18% и улучшила другие аспекты здоровья кожи, такие как эластичность, ровность и упругость.По мнению Рейса де Оливейры, укрепление кожного барьера предполагает «очень хорошую корреляцию между нашими данными in vitro и тем, что мы видим на реальной коже людей».

Сейчас планируется еще одно испытание, в котором участники будут применять продукт OneSkin в течение года, прежде чем пожертвовать небольшой кусочек кожи за ухом. Рейс де Оливейра и ее коллеги планируют провести метиломный анализ старения кожи, чтобы определить, действительно ли лечение приводит к снижению биологического возраста кожи in vivo.

При цене 120 долларов за 50-миллилитровую бутылку - меньше с подпиской - продукт OneSkin не совсем соответствует обещаниям блокбастера по получению дохода от терапевтических средств, направленных на старение. Но это только начало.

Наука о сенолитиках: как новая таблетка может положить конец старению | Старение

Наука продления жизни - предмет болезненного увлечения, вызывая в воображении образ старых миллиардеров, замороженных криогенным способом. Но представьте, если бы вместо таблетки, которую вы могли бы принять, чтобы жить вечно, была бы таблетка, которая могла бы замедлить процесс старения - лекарство, которое могло бы предотвратить хрупкость, остеоартрит, потерю памяти, дегенерацию желтого пятна и рак, от которых страдает старость. .

Это могло случиться с наукой о сенолитиках: развивающейся и долгожданной области медицины против старения. Многие ведущие геронтологи мира уже продемонстрировали возможности на животных и сейчас начинают клинические испытания на людях, дающие многообещающие результаты. Если исследования будут и дальше быть столь же успешными, как ожидалось, люди среднего возраста могут стать первым поколением пожилых людей, которые дольше остаются молодыми - с небольшой медицинской помощью.

Большинство ученых, изучающих долголетие, больше озабочены продлением того, что они называют «продолжительностью здоровья», чем продолжительностью жизни: то есть, помогая людям стареть с меньшими болями и болезнями, с лучшим качеством жизни.Это было бы хорошо не только для пожилых людей, но и во времена бума пожилого населения во всем мире, это было бы здорово для экономики.

В Англии и Уэльсе ожидаемая продолжительность жизни выросла почти на 25 лет за последнее столетие; Управление национальной статистики прогнозирует, что население Великобритании, состоящее из лиц старше 65 лет, вырастет на 8,6 миллиона человек (примерно по сравнению с населением Лондона) в ближайшие 50 лет. Это будет дорого: Национальная служба здравоохранения тратит на 65-летних более чем в два раза больше, чем на 30-летних; 85-летние стоят более чем в пять раз дороже.

Д-р Мин Сюй. Фотография: Mayo Clinic

«Здоровое старение - это огромный проект, он может принести много пользы как правительствам, так и самим пожилым пациентам», - говорит Мин Сюй, доцент Центра по проблемам старения Университета Коннектикута. Как отмечает Сюй, старение - это самый большой фактор риска для большинства хронических заболеваний; цель его лаборатории - найти новые способы замедлить процесс старения и одновременно предотвратить болезни.

Сюй работает над сенолитиками, отраслью медицины, нацеленной на стареющие клетки; различные дефектные ячейки, которые были определены как способствующие нашей окончательной кончине.Эти так называемые «зомби» клетки задерживаются и размножаются с возрастом, выделяя вещества, которые вызывают воспаление и делают другие здоровые клетки стареющими, что в конечном итоге приводит к повреждению тканей по всему телу.

Сюй был частью команды в Mayo Clinic, академическом медицинском центре в Миннесоте, которая в 2011 году показала, что «использование генетического трюка для избавления от этих стареющих клеток может значительно улучшить здоровье и продолжительность жизни» у недоношенных мышей. В 2016 году та же группа достигла аналогичных результатов на мышах естественного возраста, выпустив захватывающее изображение двух пожилых грызунов, рожденных из одного помета.Тот, кто очищен от сенолитических клеток, кажется живым и блестящим, в то время как его собрат сморщенный, седеющий и выглядит на свой возраст.

Однопометники, почти двухлетние; у мыши справа были очищены стареющие клетки, и она выглядит моложе мыши слева. Фотография: Ян ван Дерсен

Одна только фотография помогла привлечь миллионы от инвесторов, включая Джеффа Безоса и соучредителя PayPal Питера Тиля, которые видели перспективу воспроизведения тех же результатов на людях. Кевин Перротт, президент Вашингтонского института политики глобального здравоохранения, заявил в 2018 году, что ответ показал, что Кремниевая долина склонна рассматривать старение как проблему, которую можно решить «при наличии достаточного времени и достаточных шагов»: возврат огромен.Если вы можете представить что-то подобное на рынке, у вас есть то, что нужно повсюду ».

Однако «генетический трюк», использованный для уничтожения стареющих клеток в исследованиях на мышах, оказался нежизнеспособным в качестве безопасного лечения для людей, поэтому была создана новая компания под названием Unity Biotech для сбора средств на разработку лекарства, которое могло бы безопасно избавиться от зомби. клетки человеческого тела.

Первым препятствием - для них и других ученых, исследующих неизвестные тонкости сенолитиков - было определить, что именно они пытались лечить.Чтобы лекарство было одобрено, оно должно быть доказано, что оно эффективно при лечении заболевания; но старение - это естественный встроенный процесс, и, помимо локальной проблемы, он включает в себя комплексную системную деградацию.

Испытания сенолитиков изначально нацелены на конкретные состояния, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, глаукома и хроническая обструктивная болезнь легких (включая эмфизему). Большинство из них находятся на начальной стадии, работают с грызунами или тканями человека в чашках Петри, хотя в феврале небольшое раннее исследование на людях показало улучшение расстояния, на которое пациенты могли ходить.

Также в этом году пилотное доклиническое испытание инъекции сенолитического препарата в колени людям с остеоартритом дало многообещающие, хотя и неоднозначные результаты. В первой части исследования, где пациенты получали различные дозы препарата, наблюдались значительные улучшения в отношении боли и функции, тогда как во втором эксперименте, в котором пациенты получали максимальную дозу, значительных преимуществ не наблюдалось. Есть надежда, что в конечном итоге появится ряд сенолитических препаратов, которые потенциально могут воздействовать на разные типы стареющих клеток, но в настоящее время большая часть исследований включает комбинацию лекарства от лейкемии под названием дазатиниб и кверцетина, полифенола, распространенного в растениях.

Д-р Себастьян Грёнке. Фотография: Институт биологии старения Макса Планка

Это чрезвычайно новая область исследований. «Вот почему такой интерес», - говорит Себастьян Грёнке из Института биологии старения им. Макса Планка в Кельне. По его словам, сенолитики особенно интересны, потому что «они, кажется, все еще работают очень поздно» ... «Так можно будет быстрее изучить, действительно ли они работают у людей, и применимы ли они к людям уже в конце жизни». их жизней.

Сюй говорит, что, по крайней мере теоретически, невозможно создать устойчивость к лекарствам, «потому что стареющие клетки не могут размножаться». Что еще более важно, говорит он, есть важные данные, которые показывают, «что вам не нужно лечить этих пациентов каждый божий день. Вы просто лечите их один раз в неделю или один раз в месяц ... прерывистого лечения более чем достаточно, чтобы получить огромные преимущества ».

Сенолитические препараты также могут играть определенную роль при других состояниях. Сюй обнаружил, что ожирение может вызывать преждевременное развитие стареющих клеток.«Мы также обнаружили, что очищение стареющих клеток улучшает чувствительность к инсулину. Итак, сенолитические препараты действуют не только на старение, но и на ожирение ... Старение - это связь между этими двумя очень распространенными состояниями ». Во время лечения мышей с ожирением сенолитиками Сюй заметил, что их уровень тревожности также снизился.

Это не единственные потенциальные дополнительные преимущества. Грёнке говорит, что стареющие клетки «играют большую роль после лечения рака», развиваясь в результате химиотерапии и лучевой терапии.«Если можно будет использовать сенолитики, чтобы помочь устранить поврежденные клетки до того, как они начнут распространяться, пагубный побочный эффект лечения рака может быть уменьшен».

Сюй обычно вводит сенолитики мышам в возрасте от 70 до 80 лет у людей. «Вы не хотите принимать его в молодости, поскольку это не даст никакого эффекта или вреда, - но вы не хотите оставлять его слишком поздно. Когда начинать давать лекарство - это огромный проект, на который нам предстоит ответить в течение следующих нескольких десятилетий.Он ожидает, что идеальный возраст для лечения будет отличаться от человека к человеку, и что в конечном итоге ученые разработают анализ крови или мочи, который сможет оценить уровень имеющегося старения. «Некоторые люди стареют очень быстро, а некоторые - очень медленно, поэтому это может сильно варьироваться», - говорит он.

Итак, что может сделать тот, кто решил сдержать изнурительные эффекты возраста, пока мы ждем чудесных лекарств? Прерывистое голодание может иметь эффект старения. Грёнке говорит, что ограничение калорийности, при котором «люди в целом едят меньше», было связано со здоровым старением и долголетием.Испытания на мышах показали, что они могут жить на 30-50% дольше, чем контрольные животные, способные есть столько, сколько они хотят. «Также хорошо известно, что у этих животных меньше стареющих клеток в сопоставимом возрасте». Существует также диета, разработанная геронтологом Вальтером Лонго из Университета Южной Калифорнии, которая имитирует эффекты голодания для тех, кто слишком слаб, чтобы пропускать приемы пищи.

Конечно, риски заболеваний, которые возрастают с возрастом, повышаются из-за малоподвижного образа жизни, алкоголизма и неправильного питания.Грёнке рекомендует, наряду со здоровой диетой, «сократить количество потребляемого животного белка - вы можете есть мясо, но в идеале, может быть, один раз в неделю, максимум». Он говорит, что у людей хорошо известна связь между низким потреблением белка и долголетием. «В идеале белок должен поступать из овощей, а не из мяса».

Так же, как ожирение увеличивает количество стареющих клеток в тканях, упражнения могут уменьшить его, говорит Сюй. Но эффекты были зарегистрированы на тучных мышах, которые подвергались интенсивным физическим нагрузкам: «Я не думаю, что пожилые люди могут выполнять такие интенсивные упражнения.

Итак, некоторые признаки являются многообещающими, и потенциал огромен, но многое еще остается неизвестным о сенолитиках для старения. В стадии разработки находятся клинические испытания, в которых лидерами являются лекарства от остеоартрита, но эффективная таблетка, доступная для всех, определенно не является неизбежной. Сюй говорит, что через 5–12 лет: «Теоретически я уверен». Тем, кто хочет жить вечно, было бы разумно записаться на прием к криогеникам, на всякий случай.

Сенолитики: потенциал для облегчения диабета и его осложнений | Эндокринология

Аннотация

Терапевтические препараты, нацеленные на клеточное старение, включая новые «сенолитические» соединения, открывают большие перспективы для лечения или профилактики метаболической дисфункции, вызванной ожирением, диабета 2 типа и множественных осложнений диабета и ожирения.Сенолитики выборочно очищают стареющие клетки, которые накапливаются с возрастом и ожирением и представляют собой фундаментальный механизм старения, который способствует метаболической дисфункции и патогенезу диабета. Помимо улучшения метаболической функции, нацеливание на стареющие клетки перспективно в качестве превентивной стратегии для снижения частоты и тяжести осложнений диабета. Режим прерывистого введения, используемый для сенолитической терапии, может дать преимущества с точки зрения улучшения приверженности и ограничения побочных эффектов.Необходимо разработать эффективные клинические испытания, которые позволят безопасно преобразовать открытия доклинических моделей в исследования на людях, которые могут проложить путь к новому терапевтическому классу для лечения ожирения, диабета и их осложнений. В этом обзоре мы кратко описываем то, что известно о роли клеточного старения в патогенезе диабета 2 типа и его осложнений, представляем доказательства из доклинических моделей, что нацеливание на клеточное старение является полезным, рассматриваем сенолитические препараты и обрисовываем особенности клинических испытаний, изучающих роль нацеливания на стареющие клетки при диабете.

Нацеленность на фундаментальные механизмы старения, такие как клеточное старение, имеет широкий потенциал для предотвращения, лечения или облегчения нескольких возрастных состояний одновременно, а не по отдельности. Эта концепция получила название геолого-геофизическая гипотеза . Сам диабет является основным фактором риска преждевременного развития возрастных состояний, включая когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, почечную дисфункцию и другие. Текущие терапевтические варианты сосредоточены в основном на гликемическом контроле в качестве превентивной меры и не нацелены на повреждение органов-мишеней, когда оно присутствует.Следовательно, необходимы новые терапевтические средства для борьбы с диабетом и его осложнениями. Стареющие клетки накапливаются при ожирении, атеросклерозе и старении. Стареющие клетки, которые, по-видимому, играют роль в развитии диабета и связанных с ним состояний, являются многообещающей терапевтической мишенью на основании растущих доклинических данных. Сенолитические препараты, или лекарства, направленные на старение, находятся в стадии разработки и изучаются в ходе ранних клинических испытаний при различных заболеваниях. Сенолитики особенно перспективны при метаболической дисфункции, связанной с ожирением, и при диабете.Для изучения сенолитических агентов при диабете и его осложнениях необходимы хорошо спланированные испытания.

Клеточное старение при ожирении, старении и диабете: особенности и последствия

Клеточное старение - это судьба клетки, которая влечет за собой остановку клеточного цикла и происходит в ответ на различные стрессоры, включая метаболические сигналы (включая гипергликемию, насыщенные липиды и активные формы кислорода), повреждение ДНК, активацию онкогенов и укорочение теломер. Некоторые стареющие клетки увеличиваются, отчасти из-за повышенного синтеза белка, и претерпевают изменения в экспрессии генов, чтобы произвести связанный со старением секреторный фенотип, или SASP, который включает воспалительные факторы, ферменты ремоделирования матрикса, хемокины, цитокины, биоактивные липиды (простеноиды, брадикины, церамиды) и нуклеотиды (включая микроРНК и иммуномодулирующую митохондриальную ДНК) (1-3).Старение и ожирение, основные факторы риска диабета 2 типа, связаны с увеличением количества стареющих клеток, которые накапливаются во многих тканях тела (4-6). Несмотря на то, что они представляют собой небольшой процент клеток в какой-либо конкретной ткани, стареющие клетки участвуют в большом количестве заболеваний и дисфункций органов, а также в снижении физической активности и ранней смертности (7-9).

Считается, что клеточное старение играет роль в развитии инсулинорезистентности и диабетических осложнениях; однако диабетическое состояние также может вызывать образование дополнительных стареющих клеток, например, из-за воздействия высоких уровней глюкозы или липидов, которые сами по себе могут вызывать клеточное старение (10, 11).Как только формируются стареющие клетки, SASP может распространять старение паракринным или эндокринным способом на ранее нормальные локальные или удаленные клетки (2, 9, 12-14). Стареющие клетки обладают способностью избегать апоптоза за счет активации антиапоптотических путей, включая пути PI3K / AKT, p53 / p21 , CIP1 / серпин, HIF-1α и BCL-2 / BCL-X L (15). Опора на эти пути, названные антиапоптотическими путями стареющих клеток, или SCAP, дает стареющим клеткам способность противостоять проапоптотическим и тканевым факторам, которые являются компонентами их собственного SASP (15, 16).Благодаря этим механизмам образуется патогенная петля, которая вызывает большее клеточное старение. Согласно нашей «Пороговой теории клеточного старения», когда популяция стареющих клеток превосходит способность иммунной системы очищать их, стареющие клетки накапливаются быстрее и вызывают усиление патологии (17). В соответствии с этой теорией, хотя трансплантация относительно небольшого количества стареющих клеток здоровым молодым животным вызывает раннее начало возрастных заболеваний и дряхлости, требуется меньшее количество клеток, чтобы оказывать этот эффект у старых животных, в дополнение к их более высокому ранее существовавшему бремени. стареющие клетки (9, 18).Ожирение, как и старение, связано с накоплением стареющих клеток и, следовательно, может снизить порог дополнительных стареющих клеток, необходимых для возникновения системной дисфункции.

Жировая ткань может составлять значительный резервуар стареющих клеток, особенно при ожирении и диабете (4, 5, 18). Висцеральная жировая ткань содержит наибольшее количество стареющих клеток у мышей с ожирением, вызванным диетой, и, как правило, является местом миграции стареющих клеток при внутрибрюшинной трансплантации экспериментальным животным (9).Нагрузка стареющих клеток коррелирует с размером жировых клеток даже у людей, не страдающих диабетом, и может увеличиваться еще до развития диабета 2 типа у людей с генетической предрасположенностью к диабету (4, 18, 19). Полиморфизм маркеров клеточного старения, например CDKN2A (который кодирует p16 INK2A ), повышает риск развития диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний (20). Точно так же люди с некоторыми прогероидными синдромами, такими как те, которые связаны с мутациями ламина-A ( LMNA ), которые включают увеличение нагрузки стареющих клеток, также связаны с липодистрофией, метаболическим синдромом и диабетом (21, 22).Супрессор опухолей p53 связан с клеточным старением и активируется в жировой ткани при ожирении, диабете 2 типа и старении (5, 23, 24). p53 играет важную роль в подавлении нормального адипогенеза при ожирении и подавляет инсулинозависимый транспорт глюкозы и индукцию липолиза (25). Эти действия способствуют воспалению и инсулинорезистентности. Клеточное старение также ограничивает адипогенез клеточно-автономным образом, а также через паракринные и эндокринные эффекты факторов SASP, таких как активин A, фактор некроза опухоли-α и интерлейкин 6 (26-28).Снижение адипогенеза ограничивает способность жировой ткани накапливать избыточные липиды и, вероятно, способствует увеличению эктопического отложения липидов в других тканях, что может способствовать инсулинорезистентности (29). Кроме того, стареющие клетки, по-видимому, играют роль в хемоаттракции макрофагов в висцеральную жировую ткань, что связано с инсулинорезистентностью (18).

Накопление стареющих клеток в других органах обмена веществ, таких как мышцы и печень, вероятно, также играет роль в развитии инсулинорезистентности (18, 30).В поджелудочной железе гены, связанные со старением клеток, такие как p16 Ink4a , увеличиваются с возрастом, и это связано со снижением пролиферативной способности β-клеток. Однако было обнаружено, что вместо снижения секреции инсулина p16 Ink4a -положительные β-клетки фактически секретируют больше инсулина, что согласуется с наблюдением, что у пожилых животных наблюдается повышенная секреция базального инсулина (31). Другие исследования показали, что клиренс стареющих β-клеток на мышиной модели диабета 1 типа на самом деле улучшает секрецию инсулина, эффект, который может быть более актуальным при тяжелом дефиците инсулина, наблюдаемом при диабете 1 типа (32).Необходима дополнительная работа для дальнейшего выяснения взаимосвязи между клеточным старением и секрецией инсулина поджелудочной железой.

Сенолитики: препараты, воздействующие на стареющие клетки

В 2004 году было обнаружено, что ограничение калорийности - вмешательство, которое продлевает продолжительность жизни и здоровья и задерживает возрастные патологии у мышей, - было связано с задержкой возрастного накопления стареющих клеток, что указывает на связь между бременем стареющих клеток и продолжительностью здоровья (33 ). Это побудило усилия по идентификации фармакологических агентов, которые нацелены на стареющие клетки, чтобы уменьшить бремя возрастных расстройств и заболеваний (17, 34).Успешная идентификация сенолитиков началась с открытия антиапоптотических путей стареющих клеток, или SCAP. Ранее было известно, что стареющие клетки устойчивы к апоптозу (35). Необходимость каждого SCAP для выживания стареющих клеток проверяли с использованием РНК-интерференции, сравнивая выживаемость стареющих и не стареющих клеток после нокдауна ключевых узлов на разных SCAP. Лекарства были идентифицированы с помощью биоинформатических подходов, нацеленных на эти ключевые узлы SCAP, идентифицированные с помощью РНК-интерференции (15).Используя этот механизированный подход, первыми открытыми сенолитиками были дазатиниб (D) и кверцетин (Q), впервые опубликованные в начале 2015 года (15). Было обнаружено, что эти препараты преимущественно вызывают апоптоз стареющих клеток без значительного воздействия на пролиферирующие или покоящиеся клетки. D - это ингибитор тирозинкиназы, используемый для лечения рака, но в отличие от большинства других ингибиторов тирозинкиназы, он ингибирует киназы Src (36). Q - природный флавоноид и ингибитор PI3K, других киназ и серпинов (37, 38).Впоследствии были обнаружены дополнительные сенолитические препараты, включая навитоклакс (ABT263) (16, 39) и физетин (40). Сенолитические препараты по-разному действуют на разные типы стареющих клеток. Например, D является относительно селективным для стареющих клеток-предшественников жировой ткани человека, тогда как Q вызывает апоптоз стареющих эндотелиальных клеток человека. Следовательно, комбинации сенолитических препаратов (таких как D + Q) нацелены на более широкий диапазон типов стареющих клеток, чем отдельные агенты, особенно агенты с единственной молекулярной мишенью, которые, как правило, нацелены только на ограниченный круг стареющих клеток и могут иметь больше побочных эффектов. эффекты, чем агенты или комбинации, которые действуют в сетях SCAP (17, 34, 41, 42).

Сенолитики не препятствуют образованию стареющих клеток. Это важно, потому что образование стареющих клеток в значительной степени является противораковым механизмом, ограничивающим способность предраковых или раковых клеток к дальнейшему делению. Кроме того, стареющие клетки обладают некоторыми полезными эффектами, в том числе при раннем заживлении ран (43). Следовательно, было бы неразумно разрабатывать методы лечения, которые подавляют способность клеток стареть. Терапия, направленная на клеточное старение, должна действовать после того, как стареющие клетки уже сформированы, особенно на 30–70% стареющих клеток, которые имеют разрушающий ткань SASP.Это может быть достигнуто путем их удаления с помощью сенолитиков или ограничения их воздействия на другие клетки и ткани, например, путем ингибирования их SASP (2, 7).

Поскольку стареющим клеткам могут потребоваться недели для развития и приобретения SASP, и поскольку достаточно лишь кратковременного воздействия сенолитиков на стареющие клетки, чтобы вызвать их удаление путем апоптоза, введение сенолитических препаратов может происходить «в мгновение ока». мода, очень похожая на антибиотики или химиотерапию. Фактически, стареющие клетки могут очищаться волнами во время каждого цикла сенолитической терапии.Это может быть лучше подходов, которые только смягчают эффекты стареющих клеток, например, ингибиторов SASP, поскольку ингибиторы SASP и родственные им агенты необходимо вводить непрерывно. Эффект сенолитиков длительный, потому что стареющие клетки подвергаются апоптозу в ответ на сенолитическую терапию и поэтому удаляются из ткани. В качестве примера стойкости ответа на сенолитическую терапию положительное влияние одного раунда сенолитического лечения на подвижность мышей, подвергшихся облучению одной задней лапы, длилось не менее 7 месяцев, несмотря на период полувыведения каждого препарата. всего несколько часов (15, 44-46).Скорость накопления стареющих клеток, вероятно, будет определять оптимальный график введения сенолитиков для любого конкретного показания. Например, одного курса сенолитического лечения может быть достаточно для дисфункции, вызванной стареющими клетками, вызванными терапевтическим облучением или химиотерапией; однако при диабете могут потребоваться более частые курсы лечения из-за продолжающихся метаболических нарушений, вызывающих продолжающееся образование новых стареющих клеток.

Ожидается, что сенолитики, как и все лекарства, будут иметь побочные эффекты.Они хорошо известны для некоторых сенолитических препаратов, таких как D и Q, которые одобрены для использования у людей. D используется в качестве химиотерапии постоянно, в некоторых случаях в течение многих лет, с допустимым профилем побочных эффектов. Плевральный выпот и легочная гипертензия могут наблюдаться при терапии D и, как правило, обратимы при отмене препарата или предотвращаются при снижении дозы (47). Q использовался в качестве пищевой добавки с редкими побочными эффектами; однако он может вызывать нефротоксичность в более высоких дозах или в сочетании с другими нефротоксическими агентами (48).Навитоклакс, другой сенолитический препарат, может вызывать преходящую тромбоцитопению и прямую цитотоксичность для остеобластов (49). Фисетин не был связан с какими-либо побочными эффектами (50). В качестве сенолитиков эти препараты следует вводить периодически, например, один раз в несколько недель. Эта стратегия прерывистого дозирования в сочетании с коротким периодом полувыведения сенолитических препаратов может ограничивать токсичность лекарств и те побочные эффекты, которые возникают из-за постоянной занятости лекарством рецептора или ингибирования фермента (45, 46).Фактически было показано, что прерывистый режим дозирования улучшает переносимость D у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (51). Прерывистое дозирование также может быть полезным для приверженности к лечению, учитывая, что сенолитики можно принимать только часть дней в неделю или месяц. Теоретические побочные эффекты из-за клиренса стареющих клеток, а не из-за нецелевых действий самих лекарств, в настоящее время являются теоретическими. Однако, основываясь на доклинических данных, они могут включать негативное влияние на заживление ран или фиброз во время регенерации печени (43, 52).

Начальные клинические испытания сенолитиков на людях продолжаются, и результаты нескольких небольших исследований уже опубликованы (17, 53, 54). В открытом пилотном исследовании пациентов с идиопатическим легочным фиброзом сенолитическая (D + Q) терапия улучшила физическую функцию, включая 6-минутную прогулку, скорость походки, время стояния на стуле и короткую батарею физических показателей (54). В другом открытом исследовании фазы 2 у пациентов с диабетической болезнью почек сенолитическая терапия снижала количество стареющих клеток, макрофагов и короноподобных структур в жировой ткани, а также факторы SASP в крови (53).Начинаются или продолжаются дополнительные исследования остеоартрита, остеопороза, болезни Альцгеймера, коронавирусной болезни 2019 у госпитализированных пациентов и пациентов домов престарелых, слабости у пожилых женщин и выживших после рака в детстве (идентификаторы ClinicalTrials.gov: NCT 04210986, 0431363, 04685590, 04476953, 04476953, 03430037 и 04733534 соответственно).

Нацеливание на стареющие клетки улучшает диабетические фенотипы и осложнения

У мышей с ожирением, вызванным диетой, клиренс стареющих клеток имеет много положительных эффектов на функцию жировой ткани и системный метаболизм.После клиренса стареющих клеток средний размер адипоцитов меньше, а распределение жировой ткани благоприятствует подкожным депо, а не висцеральным, без снижения массы тела (18). Также снижается эктопическое отложение липидов в мышцах и печени (18, 30). Эти особенности коррелируют с чувствительностью к инсулину, которая улучшается после выведения стареющих клеток (18). Клиренс стареющих клеток у старых мышей снижает возрастную потерю жировой ткани за счет улучшения адипогенеза (27). В дополнение к этим метаболическим преимуществам у мышей с ожирением также были улучшены или предотвращены некоторые осложнения диабета, включая микроальбуминурию, диастолическую сердечную дисфункцию, стеатоз печени и тревожность, вызванную ожирением (18, 27, 55, 56).Также было показано, что остеоартрит, атеросклероз и реактивность сосудов улучшаются после сенолитического лечения у экспериментальных животных (57, 58). Как упоминалось ранее, уменьшение количества стареющих клеток в жировой ткани было замечено в небольшом исследовании сенолитиков на людях, что указывает на то, что сенолитическое лечение может облегчить диабетические фенотипы у людей (53).

Мало что известно о влиянии современных методов лечения диабета на количество или функцию стареющих клеток у людей. Было показано, что некоторые существующие методы лечения, включая метформин и акарбозу, увеличивают продолжительность жизни у мышей, не страдающих диабетом, в большей степени у самцов, чем у самок, хотя в этих исследованиях не измерялось количество стареющих клеток (59).В экспериментах на клеточных культурах метформин может ослаблять SASP за счет активации Nrf2-Gpx7 и ингибирования ядерного фактора κB (60, 61). Также было показано, что метформин улучшает пролиферативную способность клеток в культуре, включая мезенхимальные стволовые клетки, выделенные от мышей с хроническим заболеванием почек (62). Кроме того, известно, что метформин облегчает диабетические осложнения и метаболический синдром и может снизить риск рака у пациентов с диабетом (63). Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, опосредованы ли эти эффекты предотвращением старения, ингибированием SASP или некоторой комбинацией этих механизмов.Кроме того, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить влияние, которое другие методы лечения диабета (например, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2, сульфонилмочевины, агонисты глюкагоноподобного пептида 1, ингибиторы дипептидилпептидазы-4) могут оказывать на клеточное старение и его последующие эффекты.

Дизайн клинического исследования сенолитиков

Сенолитические препараты показали большие перспективы в доклинических исследованиях метаболической дисфункции и диабета, вызванных ожирением. Необходим тщательный дизайн клинических испытаний, чтобы проверить, проявляются ли эти преимущества и у людей, и безопасны ли сенолитики для людей.Исследования, направленные на определение того, могут ли сенолитические препараты предотвратить развитие диабета, неосуществимы в качестве первого шага, учитывая время, необходимое для проверки этой гипотезы. Оптимально, первоначальные испытания должны быть сосредоточены на состояниях, при которых текущие методы лечения неэффективны, учитывая, что профиль риска и пользы сенолитических препаратов у людей еще не известен. В контексте диабета показаниями, которые может иметь смысл нацеливаться на ранние испытания, являются диабетические осложнения, такие как ретинопатия, диабетические язвы и диабетическая болезнь почек, потому что в настоящее время ограничены или отсутствуют текущие методы лечения нескольких таких осложнений, и они являются трудными. управлять однажды присутствующим.Исследования сенолитических эффектов при диабетических осложнениях могут быть завершены в разумные сроки. Поскольку сенолитические препараты удаляют стареющие, дисфункциональные клетки, которые могут усугубить диабетические осложнения, они могут иметь значительный терапевтический потенциал по этим показаниям.

Если клинические испытания серьезных диабетических осложнений, таких как незаживающие диабетические кожные раны, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, нефропатия или ретинопатия, покажут эффективность и профили риска сенолитических препаратов являются благоприятными, тогда можно продолжить дополнительные исследования.Например, можно было бы изучить способность сенолитической терапии предотвращать, а не лечить диабетические осложнения. Могут быть интересны прямые измерения чувствительности к инсулину, такие как тестирование на толерантность к глюкозе или инсулину или гипергликемическое пережатие, или клинические измерения, такие как изменение необходимой дозы инсулина после сенолитического лечения. В случае успеха можно продолжить исследования, направленные на предотвращение состояний, связанных со старением, таких как предотвращение инсулинорезистентности при ожирении или предотвращение диабетической хронической болезни почек.Конечно, необходим разумный мониторинг безопасности, поскольку долгосрочные эффекты очистки стареющих клеток у людей неизвестны. До назначения сенолитиков пациентам вне клинических исследований должны быть доступны результаты рандомизированных контролируемых исследований.

Как упоминалось ранее, необходимы серьезные исследования для определения оптимального графика приема сенолитиков (т.е. еженедельно, ежемесячно, раз в два месяца) для каждого отдельного болезненного состояния в соответствии со скоростью повторного накопления стареющих клеток при этом заболевании.Для достижения оптимального клиренса стареющих клеток в определенных тканях или заболеваниях может потребоваться исследование различных сенолитиков и их комбинаций. Также могут быть факторы пациента, такие как фармакокинетические различия, которые влияют на эффективность различных сенолитиков для определенной подгруппы людей. Целенаправленная доставка сенолитических препаратов в определенные ткани может рассматриваться в будущем как стратегия. Это может быть особенно полезно в случае локализованных патологий, таких как диабетическая ретинопатия.

Выводы

Нагрузка стареющих клеток увеличивается при ожирении и диабете и, вероятно, играет роль в развитии диабета и его осложнений. Были идентифицированы новые сенолитические препараты, которые могут удалять стареющие клетки, обезвреживая их пути выживания, называемые SCAP. В доклинических исследованиях было показано, что сенолитики облегчают множество заболеваний, включая инсулинорезистентность и диабетические осложнения на животных моделях, а также могут снижать количество стареющих клеток в жировой ткани человека.Необходимы дальнейшие доклинические исследования, чтобы определить преимущества или не меньшую эффективность сенолитиков по сравнению с современными методами лечения диабета, а также продемонстрировать их безопасность. В конце концов, необходимы рандомизированные контролируемые клинические испытания для дальнейшего изучения возможности применения сенолитиков при ожирении и диабете у людей. Поскольку в настоящее время не существует специфических методов лечения диабетических осложнений, они могут быть подходящими целями для ранних испытаний сенолитических препаратов у пациентов с диабетом.Перед тем, как пациенты будут получать сенолитические препараты вне клинических испытаний, необходимы данные хорошо спланированных клинических испытаний. Сенолитики представляют собой потенциально новый терапевтический класс для профилактики и лечения диабета и его осложнений.

Сокращения

    Сокращения

  • D

  • SASP

    Секреторный фенотип, связанный со старением

  • SCAP

    Антиапоптотический путь стареющих клеток

  • Q

  • 9010 Благодарности1 9010

    Финансовая поддержка: Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения (грант NIH No.R37AG013925, P01AG062413, R01AG 072301 и R01DK120292), Трансляционная геронаучная сеть (грант № R33AG061456), Ассоциация Альцгеймера, часть облачной программы, Роберт и Арлин Когод, группа Коннор, Роберт Дж. И Тереза ​​У. Райан, а также Фонд Ноабера.

    Дополнительная информация

    Раскрытие информации: J.L.K., A.K.P. и T.T. имеют финансовый интерес, связанный с этим исследованием. Патентами на сенолитические препараты владеет клиника Мэйо.Это исследование было рассмотрено Комиссией по рассмотрению конфликта интересов клиники Мэйо и проводилось в соответствии с политиками клиники Мэйо в отношении конфликта интересов.

    Доступность данных

    Совместное использование данных не применимо к этой статье, потому что в ходе настоящего исследования не были созданы или проанализированы наборы данных.

    Список литературы

    1.

    Береза ​​

    Дж

    ,

    Гил

    Дж

    .

    Старение и SASP: многие терапевтические возможности

    .

    Genes Dev.

    2020

    ;

    34

    (

    23-24

    ):

    1565

    -

    1576

    .2.

    Iske

    J

    ,

    Seyda

    M

    ,

    Heinbokel

    T

    и др.

    Сенолитики предотвращают воспаление, вызванное mt-ДНК, и способствуют выживанию старых органов после трансплантации

    .

    Nat Commun.

    2020

    ;

    11

    (

    1

    ):

    4289

    . 3.

    Coppé

    JP

    ,

    Desprez

    PY

    ,

    Krtolica

    A

    ,

    Campisi

    J

    .

    Секреторный фенотип, связанный со старением: темная сторона подавления опухоли

    .

    Annu Rev Pathol.

    2010

    ;

    5

    :

    99

    -

    118

    .4.

    Tchkonia

    T

    ,

    Morbeck

    DE

    ,

    Von Zglinicki

    T

    и др.

    Жировая ткань, старение и клеточное старение

    .

    Ячейка старения.

    2010

    ;

    9

    (

    5

    ):

    667

    -

    684

    .5.

    Minamino

    T

    ,

    Orimo

    M

    ,

    Shimizu

    I

    и др.

    Решающая роль р53 жировой ткани в регуляции инсулинорезистентности

    .

    Nat Med.

    2009

    ;

    15

    (

    9

    ):

    1082

    -

    1087

    .6.

    Chen

    YW

    ,

    Harris

    RA

    ,

    Hatahet

    Z

    ,

    Chou

    KM

    .

    Удаление гена XP-V вызывает старение жировой ткани и метаболические нарушения

    .

    Proc Natl Acad Sci U S A.

    2015

    ;

    112

    (

    33

    ):

    E4556

    -

    E4564

    .7.

    Киркланд

    JL

    ,

    Tchkonia

    T

    .

    Клеточное старение: трансляционная перспектива

    .

    EBioMedicine.

    2017

    ;

    21

    :

    21

    -

    28

    .8.

    Муньос-Эспин

    D

    ,

    Серрано

    M

    .

    Клеточное старение: от физиологии к патологии

    .

    Nat Rev Mol Cell Biol.

    2014

    ;

    15

    (

    7

    ):

    482

    -

    496

    .9.

    Xu

    M

    ,

    Пирцхалава

    T

    ,

    Farr

    JN

    и др.

    Сенолитики улучшают физическое состояние и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте

    .

    Nat Med.

    2018

    ;

    24

    (

    8

    ):

    1246

    -

    1256

    .10.

    Palmer

    AK

    ,

    Tchkonia

    T

    ,

    LeBrasseur

    NK

    ,

    Chini

    EN

    ,

    Xu

    M

    ,

    Kirkland

    Клеточное старение при диабете 2 типа: терапевтические возможности

    .

    Диабет.

    2015

    ;

    64

    (

    7

    ):

    2289

    -

    2298

    .11.

    Kuki

    S

    ,

    Imanishi

    T

    ,

    Kobayashi

    K

    ,

    Matsuo

    Y

    ,

    Obana

    M

    ,

    Akasaka 9.

    Гипергликемия ускоряет старение эндотелиальных клеток-предшественников за счет активации митоген-активируемой протеинкиназы p38

    .

    Circ J.

    2006

    ;

    70

    (

    8

    ):

    1076

    -

    1081

    .12.

    Acosta

    JC

    ,

    Banito

    A

    ,

    Wuestefeld

    T

    и др.

    Сложная секреторная программа, управляемая инфламмасомой, контролирует паракринное старение

    .

    Nat Cell Biol.

    2013

    ;

    15

    (

    8

    ):

    978

    -

    990

    . 13.

    Wang

    B

    ,

    Liu

    Z

    ,

    Chen

    VP

    и др.

    Пересадка клеток от старых, но не молодых доноров вызывает физическую дисфункцию у пожилых реципиентов

    .

    Ячейка старения.

    2020

    ;

    19

    (

    3

    ):

    e13106

    .14.

    Kim

    SR

    ,

    Jiang

    K

    ,

    Ferguson

    CM

    и др.

    Пересаженные стареющие почечные разбросанные трубчатые клетки вызывают повреждение почек мыши

    .

    Am J Physiol Renal Physiol.

    2020

    ;

    318

    (

    5

    ):

    F1167

    -

    F1176

    . 15.

    Zhu

    Y

    ,

    Tchkonia

    T

    ,

    Пирцхалава

    T

    и др.

    Ахиллесова пята стареющих клеток: от транскриптома до сенолитических препаратов

    .

    Ячейка старения.

    2015

    ;

    14

    (

    4

    ):

    644

    -

    658

    . 16.

    Zhu

    Y

    ,

    Tchkonia

    T

    ,

    Fuhrmann-Stroissnigg

    H

    и др.

    Идентификация нового сенолитического агента, навитоклакса, нацеленного на антиапоптотические факторы семейства Bcl-2

    .

    Ячейка старения.

    2016

    ;

    15

    (

    3

    ):

    428

    -

    435

    . 17.

    Киркланд

    JL

    ,

    Tchkonia

    T

    .

    Сенолитические препараты: от открытия до перевода

    .

    J Intern Med.

    2020

    ;

    288

    (

    5

    ):

    518

    -

    536

    . 18.

    Palmer

    AK

    ,

    Xu

    M

    ,

    Zhu

    Y

    и др.

    Нацеленность на стареющие клетки облегчает метаболическую дисфункцию, вызванную ожирением

    .

    Ячейка старения.

    2019

    ;

    18

    (

    3

    ):

    e12950

    .19.

    Gustafson

    B

    ,

    Nerstedt

    A

    ,

    Smith

    U

    .

    Пониженный подкожный адипогенез при гипертрофическом ожирении человека связан со стареющими клетками-предшественниками

    .

    Nat Commun.

    2019

    ;

    10

    (

    1

    ):

    2757

    .20.

    Hannou

    SA

    ,

    Wouters

    K

    ,

    Paumelle

    R

    ,

    Staels

    B

    .

    Функциональная геномика локуса CDKN2A / B при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях: что мы узнали из GWAS?

    Trends Endocrinol Metab.

    2015

    ;

    26

    (

    4

    ):

    176

    -

    184

    . 21.

    Гарг

    А

    .

    Клинический обзор №: липодистрофии: генетические и приобретенные нарушения жировой прослойки

    .

    J Clin Endocrinol Metab.

    2011

    ;

    96

    (

    11

    ):

    3313

    -

    3325

    . 22.

    Caron

    M

    ,

    Auclair

    M

    ,

    Donadille

    B

    и др.

    Липодистрофии человека, связанные с мутациями в ламинах А-типа и терапией ингибиторами протеазы ВИЧ, связаны с накоплением преламина А, окислительным стрессом и преждевременным клеточным старением

    .

    Cell Death Differ.

    2007

    ;

    14

    (

    10

    ):

    1759

    -

    1767

    . 23.

    Кунг

    CP

    ,

    Мерфи

    ME

    .

    Роль супрессора опухолей p53 в метаболизме и диабете

    .

    J Endocrinol.

    2016

    ;

    231

    (

    2

    ):

    R61

    -

    R75

    .24.

    Wu

    D

    ,

    Prives

    C

    .

    Релевантность оси p53-MDM2 для старения

    .

    Cell Death Differ.

    2018

    ;

    25

    (

    1

    ):

    169

    -

    179

    . 25.

    Huang

    Q

    ,

    Liu

    M

    ,

    Du

    X

    и др.

    Роль p53 в дифференцировке преадипоцитов

    .

    Cell Biol Int.

    2014

    ;

    38

    (

    12

    ):

    1384

    -

    1393

    . 26.

    Zaragosi

    LE

    ,

    Wdziekonski

    B

    ,

    Villageois

    P

    , et al.

    Активин А играет решающую роль в пролиферации и дифференцировке предшественников жировой ткани человека

    .

    Диабет.

    2010

    ;

    59

    (

    10

    ):

    2513

    -

    2521

    . 27.

    Xu

    M

    ,

    Palmer

    AK

    ,

    Ding

    H

    и др.

    Нацеленные на стареющие клетки усиливают адипогенез и метаболические функции в пожилом возрасте

    .

    Элиф.

    2015

    ;

    4

    :

    e12997

    .28.

    Mitterberger

    MC

    ,

    Lechner

    S

    ,

    Mattesich

    M

    ,

    Zwerschke

    W

    .

    Адипогенная дифференцировка нарушена в репликативно стреющих стромальных / предшественниках подкожных жировых клетках человека

    .

    J Gerontol A Biol Sci Med Sci.

    2014

    ;

    69

    (

    1

    ):

    13

    -

    24

    ,29.

    Hammarstedt

    A

    ,

    Gogg

    S

    ,

    Hedjazifar

    S

    ,

    Nerstedt

    A

    ,

    Smith

    U

    .

    Нарушение адипогенеза и дисфункциональная жировая ткань при гипертрофическом ожирении человека

    .

    Physiol Rev.

    2018

    ;

    98

    (

    4

    ):

    1911

    -

    1941

    .30.

    Огродник

    M

    ,

    Miwa

    S

    ,

    Tchkonia

    T

    и др.

    Клеточное старение вызывает возрастной стеатоз печени

    .

    Nat Commun.

    2017

    ;

    8

    :

    15691

    .31.

    Helman

    A

    ,

    Klochendler

    A

    ,

    Azazmeh

    N

    и др.

    p16 Ink4a -индуцированное старение бета-клеток поджелудочной железы усиливает секрецию инсулина

    .

    Nat Med.

    2016

    ;

    22

    (

    4

    ):

    412

    -

    420

    .32.

    Thompson

    PJ

    ,

    Shah

    A

    ,

    Ntranos

    V

    ,

    Van Gool

    F

    ,

    Atkinson

    M

    ,

    Bhushan 9.

    Целенаправленное удаление стареющих бета-клеток предотвращает диабет 1 типа

    .

    Cell Metab.

    2019

    ;

    29

    (

    5

    ):

    1045

    -

    1060.e10

    .33.

    Кришнамурти

    J

    ,

    Торрис

    C

    ,

    Ramsey

    MR

    и др.

    Экспрессия Ink4a / Arf является биомаркером старения

    .

    J Clin Invest.

    2004

    ;

    114

    (

    9

    ):

    1299

    -

    1307

    .34.

    Wissler Gerdes

    EO

    ,

    Zhu

    Y

    ,

    Tchkonia

    T

    ,

    Kirkland

    JL

    .

    Открытие, разработка и будущее применение сенолитиков: теории и прогнозы

    .

    FEBS J.

    2020

    ;

    287

    (

    12

    ):

    2418

    -

    2427

    .35.

    Ван

    E

    .

    Стареющие фибробласты человека сопротивляются запрограммированной гибели клеток, и неспособность подавить bcl2 участвует

    .

    Cancer Res.

    1995

    ;

    55

    (

    11

    ):

    2284

    -

    2292

    .36.

    Montero

    JC

    ,

    Seoane

    S

    ,

    Ocaña

    A

    ,

    Pandiella

    A

    .

    Ингибирование киназ семейства SRC и рецепторных тирозинкиназ дазатинибом: возможные комбинации в солидных опухолях

    .

    Clin Cancer Res.

    2011

    ;

    17

    (

    17

    ):

    5546

    -

    5552

    .37.

    Olave

    NC

    ,

    Grenett

    MH

    ,

    Cadeiras

    M

    ,

    Grenett

    HE

    ,

    Higgins

    PJ

    .

    Вышестоящий стимулирующий фактор-2 опосредует индуцированное кверцетином подавление экспрессии гена PAI-1 в эндотелиальных клетках человека

    .

    J Cell Biochem.

    2010

    ;

    111

    (

    3

    ):

    720

    -

    726

    0,38.

    Брюнинг

    А

    .

    Ингибирование передачи сигналов mTOR кверцетином при лечении и профилактике рака

    .

    Противораковые агенты Med Chem.

    2013

    ;

    13

    (

    7

    ):

    1025

    -

    1031

    .39.

    Chang

    J

    ,

    Wang

    Y

    ,

    Shao

    L

    и др.

    Удаление стареющих клеток с помощью ABT263 омолаживает старые кроветворные стволовые клетки у мышей

    .

    Nat Med.

    2016

    ;

    22

    (

    1

    ):

    78

    -

    83

    .40.

    Zhu

    Y

    ,

    Doornebal

    EJ

    ,

    Pirtskhalava

    T

    , et al.

    Новые агенты, нацеленные на стареющие клетки: флавон, физетин и ингибиторы BCL-X L , A1331852 и A1155463

    .

    Старение (Олбани, штат Нью-Йорк).

    2017

    ;

    9

    (

    3

    ):

    955

    -

    963

    .41.

    Pignolo

    RJ

    ,

    Passos

    JF

    ,

    Khosla

    S

    ,

    Tchkonia

    T

    ,

    Kirkland

    JL

    .

    Снижение количества стареющих клеток при старении и болезнях

    .

    Trends Mol Med.

    2020

    ;

    26

    (

    7

    ):

    630

    -

    638

    .42.

    Tchkonia

    T

    ,

    Palmer

    AK

    ,

    Kirkland

    JL

    .

    Новые горизонты: новые подходы к увеличению продолжительности жизни за счет воздействия на клеточное старение и связанные с ним механизмы старения

    .

    J Clin Endocrinol Metab.

    2021

    ;

    106

    (

    3

    ):

    e1481

    -

    e1487

    .43.

    Demaria

    M

    ,

    Ohtani

    N

    ,

    Youssef

    SA

    , et al.

    Существенная роль стареющих клеток в оптимальном заживлении ран за счет секреции PDGF-AA

    .

    Dev Cell.

    2014

    ;

    31

    (

    6

    ):

    722

    -

    733

    . 44.

    Киркланд

    JL

    ,

    Tchkonia

    T

    ,

    Zhu

    Y

    ,

    Niedernhofer

    LJ

    ,

    Robbins

    PD

    .

    Клинический потенциал сенолитических препаратов

    .

    J Am Geriatr Soc.

    2017

    ;

    65

    (

    10

    ):

    2297

    -

    2301

    .45.

    Кристофер

    LJ

    ,

    Cui

    D

    ,

    Wu

    C

    и др.

    Метаболизм и распределение дазатиниба после перорального приема людям

    .

    Drug Metab Dispos.

    2008

    ;

    36

    (

    7

    ):

    1357

    -

    1364

    .46. ​​

    Graefe

    EU

    ,

    Wittig

    J

    ,

    Mueller

    S

    и др.

    Фармакокинетика и биодоступность кверцетиновых гликозидов у человека

    .

    J Clin Pharmacol.

    2001

    ;

    41

    (

    5

    ):

    492

    -

    499

    . 47.

    Fox

    LC

    ,

    Cummins

    KD

    ,

    Costello

    B

    и др.

    Частота и естественное течение осложнений дазатиниба при лечении хронического миелолейкоза

    .

    Blood Adv.

    2017

    ;

    1

    (

    13

    ):

    802

    -

    811

    . 48.

    Андрес

    S

    ,

    Певны

    S

    ,

    Ziegenhagen

    R

    и др.

    Аспекты безопасности при использовании кверцетина в качестве пищевой добавки

    .

    Mol Nutr Food Res.

    2018

    ;

    62

    (

    1

    ) .49.

    Sharma

    AK

    ,

    Roberts

    RL

    ,

    Benson

    RD

    Jr, et al.

    Сенолитический препарат навитоклакс (ABT-263) вызывает потерю трабекулярной кости и нарушение функции остеопрогенитора у старых мышей

    .

    Front Cell Dev Biol.

    2020

    ;

    8

    :

    354

    .50.

    Махер

    П

    .

    Как физетин снижает влияние возраста и болезней на функцию ЦНС

    .

    Front Biosci (Schol Ed).

    2015

    ;

    7

    :

    58

    -

    82

    . 51.

    La Rosée

    P

    ,

    Martiat

    P

    ,

    Leitner

    A

    и др.

    Повышение переносимости модифицированной схемы прерывистого лечения дазатинибом для пациентов с хроническим миелолейкозом, резистентным или непереносимым иматинибом

    .

    Ann Hematol.

    2013

    ;

    92

    (

    10

    ):

    1345

    -

    1350

    . 52.

    Крижановский

    В

    ,

    Йон

    М

    ,

    Дикинс

    RA

    и др.

    Старение активированных звездчатых клеток ограничивает фиброз печени

    .

    Ячейка.

    2008

    ;

    134

    (

    4

    ):

    657

    -

    667

    . 53.

    Hickson

    LJ

    ,

    Langhi Prata

    LGP

    ,

    Bobart

    SA

    и др.

    Сенолитики уменьшают стареющие клетки у людей: предварительный отчет о клиническом испытании дазатиниба плюс кверцетин у людей с диабетической болезнью почек

    .

    EBioMedicine.

    2019

    ;

    47

    :

    446

    -

    456

    .54.

    Justice

    JN

    ,

    Nambiar

    AM

    ,

    Tchkonia

    T

    , et al.

    Сенолитики при идиопатическом фиброзе легких: результаты первого открытого пилотного исследования с участием людей

    .

    EBioMedicine.

    2019

    ;

    40

    :

    554

    -

    563

    . 55.

    Kim

    SR

    ,

    Jiang

    K

    ,

    Ogrodnik

    M

    и др.

    Повышенное клеточное старение почек у мышей с высоким содержанием жиров: эффект сенолитического препарата кверцетина

    .

    Transl Res.

    2019

    ;

    213

    :

    112

    -

    123

    . 56.

    Огродник

    M

    ,

    Zhu

    Y

    ,

    Langhi

    LGP

    и др.

    Вызванное ожирением клеточное старение вызывает тревогу и нарушает нейрогенез

    .

    Cell Metab.

    2019

    ;

    29

    (

    5

    ):

    1233

    . 57.

    Фарр

    JN

    ,

    Xu

    M

    ,

    Weivoda

    MM

    и др.

    Ориентация на клеточное старение предотвращает возрастную потерю костной массы у мышей

    .

    Nat Med.

    2017

    ;

    23

    (

    9

    ):

    1072

    -

    1079

    . 58.

    Roos

    CM

    ,

    Zhang

    B

    ,

    Palmer

    AK

    и др.

    Хроническое лечение сенолитами облегчает установленную вазомоторную дисфункцию у старых или атеросклеротических мышей

    .

    Ячейка старения.

    2016

    ;

    15

    (

    5

    ):

    973

    -

    977

    .59.

    Harrison

    DE

    ,

    Strong

    R

    ,

    Allison

    DB

    и др.

    Акарбоза, 17-α-эстрадиол и нордигидрогваяретиновая кислота увеличивают продолжительность жизни мышей, преимущественно у самцов

    .

    Ячейка старения.

    2014

    ;

    13

    (

    2

    ):

    273

    -

    282

    .60.

    Клык

    J

    ,

    Ян

    J

    ,

    Wu

    X

    и др.

    Метформин снижает клеточное старение человека за счет активации глутатионпероксидазы эндоплазматического ретикулума 7

    .

    Ячейка старения.

    2018

    ;

    17

    (

    4

    ):

    e12765

    .61.

    Моисеева

    O

    ,

    Дешен-Симар

    X

    ,

    Сен-Жермен

    E

    и др.

    Метформин ингибирует секреторный фенотип, связанный со старением, препятствуя активации IKK / NF-κB

    .

    Ячейка старения.

    2013

    ;

    12

    (

    3

    ):

    489

    -

    498

    .62.

    Ким

    H

    ,

    Yu

    MR

    ,

    Lee

    H

    и др.

    Метформин ингибирует вызванное хроническим заболеванием почек повреждение ДНК и старение мезенхимальных стволовых клеток

    .

    Ячейка старения.

    2021

    ;

    20

    (

    2

    ):

    e13317

    .63.

    Noto

    H

    ,

    Goto

    A

    ,

    Tsujimoto

    T

    ,

    Noda

    M

    .

    Риск рака у пациентов с диабетом, получавших метформин: систематический обзор и метаанализ

    .

    PloS One.

    2012

    ;

    7

    (

    3

    ):

    e33411

    .

    © Автор (ы) 2021. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества эндокринологов.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 /), который разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение работы на любом носителе, при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что работа правильно процитирована . По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]

    Сенолитическая терапия и поиски лечения старения

    Хотя термин «сенолитическая терапия» может быть немного чужд широкой публике, сами агенты не являются чем-то новым для ученых, которые обращались к ним, чтобы найти способы лечения множества недугов. которые вызывают старение людей.Некоторые ученые говорят, что мы всего в нескольких годах от лекарств, которые, если будут доказаны, что они эффективны и безопасны для людей, могут замедлить или предотвратить старение в целом.

    Исследование, опубликованное в июле в журнале Nature Medicine , описало работу группы исследователей, которая обнаружила, что сенолитики улучшают физическую функцию и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте. Они сообщили, что лечение комбинацией двух сенолитических препаратов - дазатиниба и кверцетина - может предотвратить повреждение клеток, отсрочить физическую дисфункцию и продлить жизнь у естественно стареющих мышей.

    Хотя дазатиниб является химиотерапевтическим препаратом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения лейкемии, кверцетин является естественным флавоноидным соединением, содержащимся во фруктах, овощах и некоторых напитках, таких как чай. В недавних исследованиях используются не только сенолитические препараты, но и добавки с сенолитическими свойствами. Они спрашивают: «Зачем ждать испытаний на людях?» в попытках продать свои продукты, которые, по их словам, содержат добавки, использованные в исследованиях.

    Не так быстро, говорят некоторые источники, в том числе FightAging! который утверждает, что «кверцетин, вероятно, не является полезным сенолитиком» сам по себе.

    «Сенолитические соединения - это те соединения, которые преимущественно разрушают стареющие клетки. Поскольку эти клетки являются одной из основных причин старения, существует значительный интерес к обнаружению, а затем количественной оценке эффективности сенолитических соединений ... Да, это правда, что мышь 2015 года Исследование химиотерапевтических дазатиниба и кверцетина показало, что оба вместе очищают больше стареющих клеток, чем один дазатиниб, но синергизм с другими соединениями - это совсем другая история, чем односторонние эффекты », - утверждает FightAging!«Кверцетин - это широко используемая и тщательно проверенная добавка. Любое существенное влияние на здоровье одного кверцетина, вероятно, было обнаружено много лет назад ».

    Тем не менее, согласно Fight Aging! Некоторые сенолитические методы лечения возрастных заболеваний уже перешли из лабораторий в фармацевтические препараты. онлайн-ресурс новостей о медицинских технологиях, улучшающих здоровье и долголетие.

    «За последние пять лет, когда исследовательское сообщество, наконец, начало добиваться прогресса в способах избирательного уничтожения стареющих клеток, присутствие этих клеток было напрямую связано с широким спектром возрастных заболеваний», - Боритесь со старением! утверждает.«Они вызывают фиброз. Они вызывают кальцификацию кровеносных сосудов. Они помогают нарушить баланс поддержания костей и вызвать остеопороз. Они лежат в основе локализованных воспалительных состояний, таких как остеоартрит. Они вредят функции легких. И так далее и тому подобное по длинному списку проблем ... Бесчисленное количество клеток в организме изо дня в день стареют ... Клетки также стареют в ответ на травму, токсическую клеточную среду или повреждение ДНК, которое может привести к раку. Опять же, их судьба - быстрое уничтожение.Однако очень крошечная часть стареющих клеток избегает этой участи, чтобы оставаться на неопределенный срок. Эти старые клетки выделяют мощную смесь молекул, которая вызывает хроническое воспаление, повреждает окружающие тканевые структуры и меняет поведение соседних клеток в худшую сторону. Вред увеличивается по мере увеличения количества стареющих клеток. К счастью, работа над сенолитическими препаратами, способными избирательно разрушать стареющие клетки, вышла из лаборатории в ряд начинающих компаний ».

    Ученые действительно занимаются повреждением стареющих клеток человеческого тела, а также рассматривают сенолитические методы лечения как потенциальное лекарство от многих из них.Буквально в прошлом месяце исследователи из UT Health в Сан-Антонио впервые выявили тип клеточного стресса, который, как известно, вовлечен в рак и старение, в болезнь Альцгеймера.

    Согласно статье на веб-сайте UT Health и информации, опубликованной исследователями в журнале Aging Cell , «команда обнаружила, что стресс, называемый клеточным старением, связан с вредными клубками тау-белка, которые являются признаком 20 заболеваний мозга человека. , включая болезнь Альцгеймера и черепно-мозговую травму.Исследователи идентифицировали стареющие клетки в посмертной ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, а затем обнаружили их в посмертной ткани от другого заболевания мозга, прогрессирующего надъядерного паралича »,

    Боритесь со старением! описывает несколько стратегий борьбы со старением клеток с помощью сенолитической терапии. Они говорят, что многочисленные фармацевтические препараты могут вызвать самоуничтожение стареющих клеток, вмешиваясь в механизмы, которые имеют большое значение только в стареющем состоянии, и Unity Biotechnology - стартап биотехнологической компании, которая стремится разработать лекарства, нацеленные на стареющие клетки с целью продления жизни. span-продвигается вперед с некоторыми из них.«Oisin Biotechnologies является пионером в области программируемой генной терапии, которая может разрушать клетки на основе их внутренней биохимии. SIWA Therapeutics работает над иммунотерапевтическим подходом к проблеме стареющих клеток. В ближайшие годы появятся и другие - на рынке есть много места, где каждый взрослый старше 40 лет является потенциальным покупателем. Эффективная сенолитическая терапия, вероятно, будет проводиться не чаще одного раза в несколько лет, чтобы количество стареющих клеток оставалось слишком низким, чтобы вызывать серьезные проблемы, таким образом укрощая этот вклад в дегенеративное старение.До этого прогресса в клинической медицине осталось всего несколько лет ».

    Даже исследователи одного из крупнейших и самых престижных академических медицинских центров мира в прошлом году оценили клинический потенциал сенолитических препаратов.

    В статье в журнале Американского гериатрического общества эксперты по старению из клиники Мэйо заявили, что, если будет доказано, что они эффективны и безопасны для людей, эти препараты могут быть «преобразующими», предотвращая или отсрочивая хронические состояния как группу, а не один за раз.

    «Исследователи из Центра по проблемам старения имени Роберта и Арлин Когод при клинике Мэйо разработали первые сенолитические препараты, нацеленные на эти вредные клетки», - говорится в статье Мэйо. «В недавнем исследовании, проведенном Исследовательским институтом Скриппса, исследователи из Mayo Clinic и другие подтвердили, что сенолитические препараты, обнаруженные в Mayo, эффективно очищают стареющие клетки, не затрагивая нормальные клетки. В исследовании, опубликованном в Nature Communications , также описана новая платформа для скрининга для поиска дополнительных сенолитических препаратов, которые будут более оптимально воздействовать на стареющие клетки.Платформа вместе с дополнительными анализами клеток человека определила и подтвердила новую категорию сенолитических препаратов, которые называются ингибиторами HSP90 ».

    «Эта платформа», - сказал Джеймс Киркланд, доктор медицины, доктор философии - директор Центра старения «Когод» и один из авторов исследования «Сенолитики улучшают физическую функцию и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте», опубликованного в журнале Nature Medicine в июле. , —Поможет исследователям определить другие лекарства, которые нацелены на процессы старения. «В последние несколько лет мы быстро продвинулись вперед, и все больше похоже на то, что сенолитические препараты, в том числе недавно открытые ингибиторы HSP90, оказывают влияние на огромное количество заболеваний.Нам нужно будет продолжить тестирование, существуют ли более оптимальные лекарства или комбинации лекарств, чтобы расширить диапазон целевых типов стареющих клеток », - сказал Киркланд.

    Киркланд и авторы обзорной статьи «Клинический потенциал сенолитических препаратов» говорят, что, хотя тестирование продолжительности жизни и здоровья в долгосрочной перспективе затруднено, новые парадигмы клинических испытаний, такие как тестирование «влияния сенолитических препаратов на сопутствующие заболевания». заболеваемость, состояния, подобные ускоренному старению, болезни с локальным скоплением стареющих клеток, потенциально смертельные заболевания, связанные с накоплением стареющих клеток, возрастная потеря физиологической устойчивости и хрупкость ».

    «Новый репертуар сенолитических препаратов показывает, что они влияют на огромное количество заболеваний», - сказал Киркланд в статье. «Наша цель - добиться того же успеха на людях, что и на доклинических моделях животных, в усилиях по предотвращению или отсрочке состояний, связанных со старением».

    Для получения дополнительной информации об использовании сенолитических препаратов для избавления организма от стареющих клеток щелкните здесь.

    границ | Оценка ценности использования сенолитиков и сеностатиков на основе нутрицевтиков при старении

    Введение

    Старение - это связанное со временем ухудшение физиологических функций, необходимых для выживания и фертильности (Gilbert, 2000).На клеточном уровне старение сопровождается накоплением клеток, которые принимают определенный фенотип, известный как старение, процесс, который сохраняется у всех видов. Старение в основном характеризуется необратимой остановкой клеточного цикла и секрецией группы факторов, известных как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), при сохранении метаболической активности (Wiley and Campisi, 2016). Со временем стареющие клетки накапливаются во всех тканях и органах, что способствует их функциональному ухудшению (van Deursen, 2014).Постоянное прекращение клеточной пролиферации рассматривается как способ избежать неопластического разрастания, что означает, что в этом контексте старение можно рассматривать как механизм подавления опухоли (Dimri, 2005). Для остановки роста стареющие клетки увеличивают экспрессию циклинзависимых ингибиторов киназ (CDKI), таких как p21, p16 или p27 (Alcorta et al., 1996; Hernández-Segura et al., 2018).

    SASP, который способен способствовать восстановлению и регенерации тканей, создает микросреду, которая может приводить соседние клетки к пролиферации или даже старению, тем самым способствуя нарушению гомеостаза тканей (Rodier and Campisi, 2011).Следовательно, с полезными свойствами в раннем возрасте и пагубными последствиями в конце жизни феномен старения является примером так называемой антагонистической плейотропии (Rodier and Campisi, 2011; Giaimo and d’Adda di Fagagna, 2012).

    Из-за общей недостаточной специфичности для идентификации стареющих клеток необходимо рассматривать и валидировать одновременно несколько маркеров. Эти маркеры включают, помимо прочего, окрашивание бета-галактозидазой, ассоциированное со старением (SA-β-Gal), остановку клеточного цикла, морфологические и ядерные изменения и экспрессию определенных белков (Hooten and Evans, 2017).Важно отличать стареющие клетки от покоящихся и окончательно дифференцированных клеток, таких как нейроны, макрофаги и мышечные клетки (Rodier and Campisi, 2011). Покоящиеся клетки сохраняют способность повторно входить в цикл роста при стимуляции сигналами роста и являются ключом к регенерации тканей, поддерживая постоянное состояние сбалансированной пролиферации (Yao, 2014).

    Причины клеточного старения

    Репликативное старение

    Хейфлик и Мурхед впервые наблюдали старение в соматических клетках, последовательно пассированных в культуре (Hayflick and Moorhead, 1961).Нормальные клетки претерпевают множественные митотические клеточные деления, в конечном итоге достигая предела, при котором их пролиферативные способности теряются. Это теперь называется репликативным старением. Фибробласты человека, первоначально описанный тип клеток, имели предел около 50 пассажей. С тех пор другие формы старения были обнаружены и применены в моделях in vitro и in vivo исследований .

    Большинство типов старения в значительной степени запускается путями реакции на повреждение ДНК (DDR) (Fumagalli et al., 2014). DDR состоит из вышестоящих компонентов, таких как ATM (мутированная атаксия телеангиэктазии) и ATR (атаксия телеангиэктазия и связанные с Rad3) киназы, которые активируют белки контрольных точек клеточного цикла CHK1 и CHK2. В конце концов, циклинзависимые киназы (CDK) ингибируются, чтобы остановить клеточный цикл (Jackson and Bartek, 2009). В стареющих клетках основными белками, участвующими в остановке пролиферации, являются CDKI p21 и p16. Было обнаружено, что они сверхэкспрессируются и часто используются в качестве маркеров остановки клеточного цикла и старения.

    При репликативном старении активация DDR запускается через укорочение теломер. Изменение содержания ДНК после потери длины теломера распознается как повреждение, приводящее к инициированию ответа DDR (Serrano and Muñoz-Espín, 2014). Теломеры представляют собой комплексы, состоящие из белков и нуклеотидов повторов TTAGGG на концах эукариотических хромосом, которые считаются защитными структурами (Bernadotte et al., 2016). Когда клетка делится, хромосомы реплицируются, и теломеры укорачиваются в длину с каждым делением клетки.Увеличение присутствия связанных с теломерами очагов наблюдается в связи со старением (Hewitt et al., 2012). Было высказано предположение, что потеря длины теломеры является предпочтительным биомаркером репликативного старения (Bernadotte et al., 2016). Следует отметить, что выбор образа жизни, такой как курение, диета, стресс и упражнения, может влиять на истощение теломер (Shammas, 2011). Истощение теломер происходит в клетках, в которых экспрессия теломеразы подавлена, как это имеет место в соматических клетках взрослого человека (Calado and Dumitriu, 2013).Напротив, мыши регулируют длину теломер и активность теломеразы иначе, чем люди, и, следовательно, по своей природе ограничены в исследованиях репликативного старения (Zhang et al., 2016).

    Преждевременное старение, вызванное стрессом (SIPS)

    Одно- и двухцепочечные разрывы ДНК (вызванные воздействием радиации, сверхэкспрессией онкогенов, окислительным стрессом и т. Д.) Приводят к активации DDR и могут в конечном итоге привести к индуцированному стрессом преждевременному старению (SIPS), которое не зависит от длина теломер (Boothman, Suzuki, 2008). In vitro Модели SIPS были созданы с использованием окислительного стресса, ионизирующего излучения или таких агентов, как блеомицин, вызывающих повреждение ДНК (González-Hunt et al., 2018).

    Было обнаружено, что сверхэкспрессия онкогена ras в клетках человека и грызунов вызывает фенотип, сходный с клеточным старением, подтверждая тот факт, что старение является механизмом подавления опухоли. С тех пор было обнаружено, что другие онкогены вызывают старение, в том числе; Raf, c-Myc, Akt и E2F3 (Serrano et al., 1997; Astle et al., 2011; Цянь и Чен, 2012; Ко и др., 2018).

    Модели SIPS in vivo включают ускоренное старение мышей в результате дефектов генов. Например, мутации в гене LMNA у мышей могут привести к возникновению синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда, дефицит nfkb1 может привести к фенотипу раннего старения у мышей среднего возраста, а у мышей с дефицитом белка WRN развивается синдром Вернера, a болезнь преждевременного старения (Kõks et al., 2016).Недавние модели включают сингенную трансплантацию стареющих клеток мышам, ведущую к признакам физической дисфункции (Xu et al., 2018). Эти модели стали основой для исследований старения, особенно для тестирования потенциальных препаратов против старения.

    ХАРАКТЕРИСТИКИ КЛЕТОЧНОГО СМЫСЛА

    Как показано ниже и проиллюстрировано на Рисунке 1, стареющие клетки обнаруживают изменения в морфологии, увеличение определенных белков, связанных с клеточным циклом, ядерные изменения и присутствие SASP.

    Рисунок 1. Характеристики клеточного старения. Стареющие клетки претерпевают множественные изменения: морфология становится больше и более плоской, повышается экспрессия активности SA-β -Gal, нарушается целостность ядерной мембраны, прекращается пролиферация клеток и выработка SASP, включая повышенную экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMPs). ), цитокины и хемокины.

    Морфология

    Стареющие клетки в культуре имеют характерную морфологию, которая делает их отличными от пролиферирующих клеток (Dimri, 1995).В процессе старения клетки становятся более плоскими, а ядро ​​увеличивается. Причина этих морфологических изменений до конца не изучена, но увеличение размера клеток может быть связано с процессом остановки клеточного цикла, когда дисбаланс соотношения ДНК: цитоплазма сам по себе может способствовать старению (Neurohr et al., 2019).

    Активность SA-β-Gal

    Цитоплазматическое содержание стареющих клеток также изменяется с увеличением активности лизосомальной SA-β-Gal. Считается, что этот фермент присутствует в лизосомах клеток, размер которых увеличивается с возрастом.Следовательно, в стареющих клетках можно ожидать высокой активности SA-β-Gal. Однако это не считается исключительным, так как оно также может быть обнаружено в других типах клеток не стареющей природы и в некоторых случаях не может быть установлено при старении (Dimri, 1995; Lee et al., 2006; Huang and Rivera -Перес, 2014).

    Блокировка цикла ячейки

    Комплексы CDK / Cyclin необходимы для прохождения клеточного цикла. В стареющих клетках это взаимодействие между циклинами и CDKs блокируется с помощью CDKIs (Blagosklonny, 2011).Ген INK4A кодирует белок p16, который ингибирует комплекс Cyclin D / CDK4 / 6, чтобы остановить переход фазы G1 в фазу S (Jingwen et al., 2017). Он часто используется в качестве маркера стареющих клеток из-за повышенного уровня экспрессии. Ген CDKN1A кодирует p21, который ингибирует комплексы Cyclin E / CDK2 и Cyclin B / CDK1 (Jingwen et al., 2017). Ингибитор также обычно используется в качестве маркера, но он менее специфичен, поскольку он может быть активирован в других ситуациях (Hernández-Segura et al., 2018).

    Ядерные изменения

    Помимо увеличения размера ядра, стареющие клетки имеют изменения ядерной пластинки, которые влияют на ядерную стабильность (Hernández-Segura et al., 2018). Ядерная пластинка состоит из белков ламина, которые представляют собой промежуточные филаменты типа V, и разбираются и собираются заново при каждом митотическом делении (Freund et al., 2012). Ламин B1 по-разному экспрессируется между стареющими и стареющими клетками: в различных линиях первичных фибробластов человека можно наблюдать снижение экспрессии белка и мРНК ламина B1, что позволяет предположить его использование в качестве биомаркера стареющих клеток (Freund et al., 2012).

    Изменения в структуре хроматина также проявляются в стареющих клетках. Гетерохроматин становится более заметным, с областями ядра, имеющими более плотные окрашенные DAPI (диамидинофенилиндолом) фокусы, которые были названы связанными со старением гетерохроматиновыми фокусами (SAHFs) и могут участвовать в подавлении генов генов пролиферации (Aird and Zhang, 2012). Эти SAHF также можно отличить с помощью специфических эпигенетических маркеров, таких как h4K9me3, h4K27me3 и macroh3A, факультативный вариант гистона гетерохроматина (Parry and Narita, 2016).Паттерны метилирования ДНК также меняются в процессе старения с гипометилированием в гетерохроматических областях и фокальным гиперметилированием в связанных с генами цитозин-гуаниновых островках (CGI) (Ciccarone et al., 2018). Модификации гистонов могут вызывать репрессию определенных генов, заставляя замолчать те, которые участвуют в развитии клеточного цикла.

    SASP

    SASP состоит из набора молекул, секретируемых стареющими клетками, которые формируют микросреду. Эти молекулы включают протеазы и факторы роста, хемокины и цитокины, такие как IL-6, IL-8 и IL-1β (Borodkina et al., 2018). Интерлейкины принимают участие в активации сигнальных путей, таких как Jak / STAT, PI3K и MAPK (Garbers et al., 2013). Протеазы, такие как матриксные металлопротеазы (ММР) и сериновые протеазы, участвуют в развитии и регенерации внеклеточного матрикса. Ингибиторы этих белков и сигнальных молекул также секретируются стареющими клетками для регулирования их функций (Бородкина и др., 2018), поэтому чистый эффект зависит от этого баланса. Хотя SASP способствует восстановлению и регенерации тканей и стимулирует иммунный надзор, он также может быть вредным для здоровья.Например, за счет паракринной индукции перехода эпителия в мезенхиму и привлечения иммунодепрессивных иммунных клеток он может способствовать онкогенезу и метастазированию при раке (González-Meljem et al., 2018).

    Химические подходы к регулированию накопления и активности стареющих клеток

    Определение характеристик соединений, которые могут противодействовать процессу старения, в последнее время стало приоритетной задачей, учитывая их огромный терапевтический потенциал. Эти соединения против старения делятся на две категории: сенолитики и сеностатики.Сенолитические препараты - это агенты, которые избирательно вызывают апоптоз стареющих клеток. Впервые они были обнаружены Чжу и др. (2015), в работе которых комбинация кверцетина и дазатиниба продемонстрировала потенциальную апоптотическую активность в устранении стареющих клеток (Zhu et al., 2015). С другой стороны, сеностатики - это лекарства, способные препятствовать прогрессированию клеток, вступающих в старение, или модулировать их активность, уменьшая генерацию SASP (Short et al., 2019).

    Сенолитики могут работать, перекрывая антиапоптотические пути в стареющих клетках (Short et al., 2019). Одним из наиболее хорошо изученных сенолитиков является комбинация дазатиниба и кверцетина. Дазатиниб - это признанный противораковый препарат, который при введении мышам вместе с кверцетином выборочно устраняет стареющие клетки, что приводит к улучшению физических функций и увеличению выживаемости in vivo (Xu et al., 2018). Эта комбинация сейчас проходит испытания в рамках клинических испытаний для изучения ее потенциала у пациентов с идиопатическим фиброзом легких, причем предварительные результаты уже показывают улучшение сердечно-легочной функции (Justice et al., 2019). Многие соединения исследуются на предмет их потенциальных сенолитических свойств. Другие синтетические сенолитические препараты включают ингибитор BCL ABT-737, панобиностат, ингибиторы HSP90 или сердечные гликозиды (Yosef et al., 2016; Fuhrmann-Stroissnigg et al., 2017; Samaraweera et al., 2017; Xu et al., 2018; Guerrero et al., 2019; Triana-Martínez et al., 2019).

    Сеностатики могут работать, подавляя паракринную передачу сигналов или противодействуя эффектам SASP при старении (Short et al., 2019).Они также могут предотвращать появление стареющих клеток, блокируя основные этапы эффекторных механизмов фенотипа, такие как активация пути p53 (Althubiti et al., 2016). Примеры сеностатической терапии, которая доказала свою эффективность на моделях мышей, включают рапамицин и метформин (Short et al., 2019). Рапамицин - это природный антибиотик с дополнительными противогрибковыми и иммунодепрессивными свойствами. Макролидное соединение является ингибитором mTOR, замедляет прогрессирование старения и улучшает здоровье на животных моделях (Blenis et al., 2014; Wang et al., 2017). Метформин, первоначально полученный из Galega officinalis , также известного как Goat's Rue (Bailey, 2017), является хорошо зарекомендовавшим себя антидиабетическим препаратом, который, как ранее было показано, ингибирует SASP, вмешиваясь в путь NFκB (Моисеева и др. , 2013).

    Сенолитики и сеностатики на основе нутрицевтиков

    Синтетические соединения с сенолитическими или сеностатическими свойствами могут быть эффективными, однако они неспецифичны, а системные побочные эффекты могут быть серьезными и вредными для здоровых клеток (Malavolta et al., 2018). Следовательно, началось движение к исследованию соединений на натуральной основе (нутрицевтиков) с потенциальными свойствами против старения. Нутрицевтики - это биоактивные соединения, полученные из пищевых продуктов, включая растительный материал, с физиологическими преимуществами для профилактики или лечения заболеваний (Rafieian-Kopaei et al., 2014). Например, полифенолы, в большом количестве присутствующие в растениях, представляют собой биоактивные соединения с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, что делает их потенциальными сеностатиками, отрицая прооксидантную и провоспалительную передачу сигналов стареющих клеток (Gurău et al., 2018). Остается цель найти потенциальные антивозрастные методы лечения, которые были бы эффективными, но проявляли бы минимальные побочные эффекты, и некоторые натуральные соединения на основе растений могли бы соответствовать этому критерию. Ниже мы обсудим изученные примеры нутрицевтиков, которые могут действовать как сенолитики или сеностатики, как показано на рисунке 2.

    Оливковые фенолы

    Растение оливкового масла содержит большое количество фенольных соединений, которые обладают потенциально полезными свойствами в отношении здоровья сердца, защиты от рака и противомикробных эффектов (Tuck and Hayball, 2002; Marković et al., 2019). In vitro , два оливковых фенола, называемые гидрокситирозолом (HT) и олеуропеин-агликоном (OLE), показали свою способность противодействовать старению за счет значительного снижения окрашивания SA-β-Gal, уровней p16 и уровней SASP в предстареющих фибробластах легких человека (MRC5) и неонатальные дермальные фибробласты человека (Menicacci et al., 2017). ГТ также исследовалась на модели УФ-А-индуцированного старения в дермальных фибробластах человека (HDF), и после лечения наблюдалось значительное снижение уровня SA-β-Gal и экспрессии мРНК генов, связанных с SASP (Jeon and Choi, 2018).

    OLE снижает окислительный стресс и ингибирует mTOR, который является ключевым модулятором старения (Johnson et al., 2013; Sun et al., 2017). Однако пока нет данных о потенциальном влиянии OLE на старение организма. В процессе старения происходит накопление неправильно свернутых и поврежденных белков, которые разрушаются и удаляются благодаря активности протеасом (Sáez and Vílchez, 2014). Было показано, что OLE улучшает протеасомную активность, тем самым замедляя старение фибробластов человека.Кроме того, было показано, что непрерывная обработка OLE эмбриональных фибробластов человека раннего пассажа снижает уровни АФК, сдерживает прогрессирование фенотипа старения за счет уменьшения морфологических изменений, наблюдаемых при старении, и снижает смертность клеток (Katsiki et al., 2007; Giovannelli, 2012 ; Menicacci et al., 2017).

    Катехины зеленого чая

    Катехин - это танин, содержащийся в зеленом чае, который обладает высокими антиоксидантными свойствами. Как полифенол, он существует в нескольких формах, включая галлат эпигаллокатехина (EGCG), который в большом количестве содержится в чайных листьях (Unno, 2016).Исследования, посвященные изучению эффектов EGCG против репликативного старения в первичных клетках (клетки гладких мышц сосудов крыс, HDF (человеческие фибробласты кожи) и суставные хондроциты человека), показали потенциальные сеностатические эффекты нутрицевтиков (Han et al., 2012). Окрашивание SA-β-Gal клеток HDF, обработанных EGCG, на ранних и поздних пассажах показало меньше положительных клеток в обработанных, чем в контроле (Han et al., 2012). Более того, было показано, что p53 значительно снижается в клетках, обработанных EGCG (Han et al., 2012). Однако анализ клеточного цикла HDF с обработкой EGCG и без нее показал, что обработанные клетки имели такой же процент клеток в S-фазе, как и контрольные клетки.

    Было обнаружено, что

    EGCG подавляет преждевременное старение в преадипоцитах, при этом обработанные клетки демонстрируют значительное подавление ROS, SASP и остановку клеточного цикла, опосредованную p53, в дополнение к подавлению антиапоптотического белка BCL-2 и увеличению гибели клеток (Kumar и др., 2018). Это говорит о том, что EGCG может обладать сенолитическими свойствами.

    Влияние катехинов зеленого чая на старение было изучено с использованием модели мыши с ускоренным старением (SAMP 10 ), которая демонстрирует короткую продолжительность жизни, церебральную атрофию и когнитивную дисфункцию (Unno et al., 2006). В возрасте от 1 до 15 месяцев мышей кормили катехинами зеленого чая в дозе 35 мг / кг / день. Анализ крови и ткани мозга обнаружил уменьшение окислительного повреждения ДНК у мышей, получавших катехин, наряду с более высоким сохранением памяти (Unno et al., 2006). Исследование, посвященное изучению эффектов EGCG у здоровых крыс, показало среднее увеличение продолжительности жизни на 8–12 недель по сравнению с контрольной группой.Наблюдалось значительное снижение уровней IL-6 и ROS в печени и почках в группе, получавшей EGCG, оба из которых, как известно, усиливаются с возрастом (Niu et al., 2013). Это показывает потенциальные полезные системные эффекты EGCG в различных органах.

    Однако была проведена программа интервенционных испытаний, в которой экстракт зеленого чая вводили генетически гетерогенной мышиной модели с раннего возраста. Результаты не показали значительных изменений продолжительности жизни (Strong et al., 2012). Хотя ограниченные исследования EGCG в связи со старением не позволяют сделать определенные выводы, он широко использовался в качестве косметического средства из-за его потенциальных защитных эффектов для кожи и широко исследовался как косметическая добавка, показавшая защитные эффекты для кожи (Kim et al., 2018) и коммерчески доступен в форме таблеток экстракта зеленого чая.

    Фисетин

    Фисетин - это биоактивная молекула флавонола, содержащаяся во фруктах и ​​овощах, таких как огурцы, яблоки, виноград и лук, с самой высокой концентрацией в клубнике (Khan et al., 2013). Он обладает антиоксидантными, апоптотическими и антипролиферативными свойствами (Khan et al., 2013). Применение 5 мкМ физетина в течение 48 часов привело к значительному снижению положительности SA-β-Gal в стареющих эмбриональных фибробластах мыши, вызванных окислительным стрессом (Yousefzadeh et al., 2018b). Прогероид Ercc1 - / Δ и старые мыши дикого типа, получавшие диету с добавлением физетина в течение двух 14-дневных периодов в течение 14 недель в концентрации 60 мг / кг / день, значительно снизили экспрессию p16 в жировой ткани, в дополнение к снижению. SASP.У мышей C57BL / 6 естественного возраста, получавших перорально в возрасте 22–24 месяцев 100 мг / кг физетина в течение 5 дней, наблюдалось снижение количества стареющих клеток в белой жировой ткани (Yousefzadeh et al., 2018b). Этот результат был имитирован на эксплантатах жировой ткани человека, которые обрабатывали физетином и культивировали ex vivo , показывая снижение маркеров SASP, активности IL-6, IL-8, MCP-1 и SA-β-Gal (Yousefzadeh et al. др., 2018б). Кроме того, лечение физетином в возрасте 85 недель значительно увеличило продолжительность жизни этих мышей еще на 3 месяца.

    Это исследование послужило основанием для клинического исследования «Снятие физетином дряхлости, воспаления и связанных с ними мер у пожилых людей» (AFFIRM-LITE). В настоящее время на этапе набора участников в исследование надеются привлечь 40 участников в возрасте от 70 до 90 лет для приема пероральной двухдневной дозы плацебо или физетина в дозе 20 мг / кг / день с анализом, направленным на маркеры дряхлости, воспаления и т. Д. инсулинорезистентность и метаболизм костей (Clinicaltrials.gov, 2019a).

    Ресвератрол

    Ресвератрол - это полифенол стильбена, который обычно содержится в пигментированных фруктах и ​​овощах, таких как виноград и ягоды (Risuleo, 2016; Salehi et al., 2018). Биологическая активность ресвератрола включает противоопухолевое, фитоэстрогенное, антиоксидантное и противовирусное действие (Risuleo, 2016). В процессе старения ресвератрол исследовали на предмет его воздействия на человеческие фибробласты WI-38 и клетки HT-1080 с индуцибельным эктопическим р21. Применение ресвератрола в дозе 50 мкМ предотвратило стареющую морфологию обоих типов клеток, основанных на модели SIPS, что свидетельствует о сеностатическом эффекте. Более того, при этих концентрациях количество клеток увеличивалось в 2 раза, что свидетельствует о том, что ресвератрол помогает преодолеть остановку клеточного цикла.Следует отметить, что полифенол оказался цитотоксичным только при концентрациях более 200 мкМ (Демиденко, Благосклонный, 2009).

    Обработка

    ресвератролом эндотелиальных клеток-предшественников (EPC) также показала предотвращение репликативного старения с уменьшением положительного окрашивания SA-β-Gal по сравнению с контролем (Xia et al., 2009). Лечение также продемонстрировало увеличение пролиферативной и мигрирующей способности EPC, наряду с дозозависимым увеличением активности теломеразы, что дополнительно подчеркивает потенциальные эффекты ресвератрола против старения.Это увеличение активности теломеразы было приписано активации пути PI3K-AKT, который, как было показано, фосфорилируется в зависимости от дозы ресвератрола (Xia et al., 2009).

    Более того, когда крупномасштабное исследование in vivo ресвератрола на генетически гетерогенных (аутбредных) мышах было проведено параллельно с лечением рапамицином, анализ активности показал, что не было существенной разницы между контрольными мышами и мышами, получавшими ресвератрол. Однако у мышей, получавших рапамицин, медиана выживаемости у самцов и самок увеличилась на 10% и 18% соответственно (Miller et al., 2010). Исследование подчеркнуло минимальный эффект ресвератрола на общую выживаемость in vivo, , даже несмотря на то, что исследования in vitro показали потенциальные свойства против старения. В соответствии с этим, исследование in vivo из Программы тестирования интервенций, в котором изучали влияние введения ресвератрола на генетически гетерогенную модель мышей с раннего возраста, не выявило значительных положительных или отрицательных эффектов в отношении продолжительности жизни (Strong et al., 2012 ).

    Тем не менее, клинические испытания, включающие назначение ресвератрола пожилым пациентам, продолжаются, участники принимают плацебо в дозировке 1000 или 1500 мг в день в форме капсул.В исследовании будут рассмотрены митохондриальные и физические функции, с упором на влияние на мышцы. Показатели выхода включают уровни митохондриальных ферментов, скорость ходьбы, уровень глюкозы в крови, артериальное давление, уровни белка AMPK и устойчивость к мышечной усталости (REVIVE - Clinicaltrials.gov, 2019b). Несмотря на то, что исследования ресвератрола все еще проводятся, он также широко доступен для населения в форме таблеток и содержится во многих косметических средствах на основе антивозрастных средств.

    Заключение: впереди долгий путь

    В связи с увеличением ожидаемой продолжительности жизни и увеличением гериатрического населения с хроническими заболеваниями, лечение пожилых людей должно быть сосредоточено на предотвращении тканевой дисфункции и поддержании лучшего качества жизни в течение более длительного времени, что известно как увеличение продолжительности здоровья.В последнее десятилетие в области старения появились сенолитические методы лечения, которые интенсивно изучаются в рамках исследований in vivo, и, в последнее время, переход к клиническим испытаниям. В настоящее время не существует универсального стандарта исследования старения. Различные группы смогли создать модели in vitro , используя несколько индукторов, чтобы вызвать повреждение ДНК. Все исследования должны быть направлены на тестирование нутрицевтиков сначала на модели in vitro , предпочтительно на человеческих клетках, которые вступили в репликативное старение в результате многократного пассирования.Однако такой вид клеточного препарата требует много времени для достижения старения и дает лишь конечное количество клеток для тестирования. Альтернативно, использование модели репликативного старения in vitro у мышей более осуществимо, так как клетки перестают пролиферировать после 5-6 пассажей (Khan and Gasser, 2016). Затем можно применять сенолитики или сеностатики in vivo с использованием старых мышей дикого типа. Несмотря на это, существует множество моделей мышей для тестирования сенолитического и сеностатического применения, таких как прогероидные мыши, которые имитируют человеческий синдром, известный как прогерия.Мыши естественным образом достигают полного срока беременности в течение 6 месяцев и могут возникать из штаммов Δ BubR1 H / H , Zmpste24 - / - , Sod1 - / - или Ercc - / (Yousefzadeh et al., 2018a).

    Сенолитики можно использовать в качестве профилактического средства у пожилых людей, как добавку для очистки стареющих клеток, чтобы таким образом улучшить или поддержать здоровье тканей и органов. Их также рассматривают как адъювантную терапию рака с целью очистки вызванных лечением стареющих клеток и, таким образом, снижения вероятности рецидива (Tabasso et al., 2019). Их также исследуют в биологии теломер. Теломераза способна обращать вспять эрозию теломер и нацелена на мононуклеарные клетки периферической крови активаторами теломеразы растительного происхождения (Tsoukalas et al., 2019). TA-65, производное Astragalusmbranaceus , как было показано, удлиняет теломеразу на модели мышей с дефицитом теломер (de Jesus et al., 2011).

    Недавние исследования доказывают патогенную роль стареющих клеток, которые могут способствовать развитию ряда заболеваний, связанных со старением, таких как остеоартрит (Jeon et al., 2018), сердечно-сосудистых заболеваний (Childs et al., 2018) и катаракты (Fu et al., 2016). Стареющие клетки обнаруживаются при когнитивном снижении, связанном со старением, но также при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона (Baker and Petersen, 2018), которые обычно выявляются клинически и дополнительно характеризуются с помощью визуализации или вскрытия. Следовательно, возможное применение сенолитиков в широком диапазоне клинических сценариев становится привлекательной концепцией (Paez-Ribes et al., 2019).

    Однако, чтобы сенолитики широко применялись у пожилых, но в остальном здоровых людей, для предотвращения тканевой дисфункции, нежелательные побочные эффекты должны быть сведены к минимуму. Использование сенолитиков на основе нутрицевтиков может привести к меньшему количеству осложнений, сохраняя при этом антистарческие эффекты. Несмотря на многообещающие отчеты in vitro , данные об эффективности нутрицевтических сенолитиков in vivo все еще скудны и, в некоторых случаях, противоречивы. Таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли они быть привлекательной альтернативой наиболее часто используемым химическим сенолитикам, таким как дазатиниб + кверцетин, которые показали многообещающие результаты в предварительных краткосрочных клинических испытаниях (Hickson et al., 2019).

    Также следует принять во внимание, что эта терапевтическая область является новой, и использование нутрицевтиков в качестве сенолитиков также может иметь свои недостатки. Потенциальная токсичность соединений и их неблагоприятное взаимодействие с существующими методами лечения других проблем со здоровьем требует тщательного изучения. В связи с этим вызывает беспокойство тот факт, что некоторые из этих соединений стали известны широкой общественности без надлежащей валидации или полных исследований безопасности. При работе с ними следует проявлять осторожность.Принятие нутрицевтических сенолитиков в качестве безвредных добавок, возможно, не будет поощряться до тех пор, пока не будет доступна дополнительная информация.

    Авторские взносы

    AK исследовал и составил рукопись. CS обсудил данные. CS и SM отредактировали рукопись.

    Финансирование

    AK получает стипендию по программе MIBTP (Партнерство по комплексному обучению биологических наук Мидлендса), финансируемой BBSRC (Совет по исследованиям в области биотехнологии и биологических наук).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    Алькорта Д., Сюн Ю., Фелпс Д., Хэннон Г., Бич Д. и Барретт Дж. (1996). Участие ингибитора циклин-зависимой киназы p16 (INK4a) в репликативном старении нормальных фибробластов человека. Proc. Natl. Акад. Sci. НАС.А. 93, 13742–13747. DOI: 10.1073 / pnas.93.24.13742

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Альтубити, М., Рада, М., Самуэль, Дж., Эскорса, Дж., Наджиб, Х., Ли, К. и др. (2016). BTK модулирует активность p53 для усиления апоптотических и стареющих реакций. Cancer Res. 76, 5405–5414. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-0690

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Астле, М., Ханнан, К., Нг, П., Ли, Р., Джордж, А., Hsu, A., et al. (2011). AKT вызывает старение в клетках человека через mTORC1 и p53 в отсутствие повреждения ДНК: последствия для нацеливания на mTOR во время злокачественных новообразований. Онкоген 31, 1949–1962. DOI: 10.1038 / onc.2011.394

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бейкер Д. Дж. И Петерсен Р. К. (2018). Клеточное старение при старении мозга и нейродегенеративных заболеваниях: доказательства и перспективы. J. Clin. Расследование. 128, 1208–1216. DOI: 10.1172 / JCI95145

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бернадотт А., Михельсон В., Спивак И. (2016). Маркеры клеточного старения. Укорочение теломер как маркер клеточного старения. Старение 8, 3–11. DOI: 10.18632 / старение.100871

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бородкина А.В., Дерябин П.И., Глукова А.А., Никольский Н.Н. (2018). «Социальная жизнь» стареющих клеток: что такое SASP и зачем его изучать? Acta Nat. 10, 4–14. DOI: 10.32607 / 20758251-2018-10-1-4-14

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ciccarone, F., Tagliatesta, S., Caiafa, P., and Zampieri, M. (2018). Динамика метилирования ДНК при старении: насколько мы далеки от понимания механизмов? мех. Возраст. Dev. 174, 3–17. DOI: 10.1016 / j.mad.2017.12.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    де Хесус, Б., Шнеебергер, К., Вера, Э., Техера, А., Харли, К., и Бласко, М. (2011). Активатор теломеразы TA-65 удлиняет короткие теломеры и увеличивает продолжительность здоровья взрослых / старых мышей без увеличения заболеваемости раком. Ячейка старения 10, 604–621. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2011.00700.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Демиденко З. Н., Благосклонный М. В. (2009). В концентрациях, которые ингибируют mTOR, ресвератрол замедляет клеточное старение. Cell Cycle 8, 1901–1904.DOI: 10.4161 / cc.8.12.8810

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fu, Q., Qin, Z., Yu, J., Yu, Y., Tang, Q., Lyu, D., et al. (2016). Влияние стареющих эпителиальных клеток хрусталика на тяжесть возрастной корковой катаракты у людей. Медицина 95: 3869. DOI: 10.1097 / MD.0000000000003869

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fuhrmann-Stroissnigg, H., Ling, Y., Zhao, J., McGowan, S., Zhu, Y., Brooks, R., и другие. (2017). Идентификация ингибиторов HSP90 как нового класса сенолитиков. Nat. Commun. 8: 422. DOI: 10.1038 / s41467-017-00314-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фумагалли М., Россиелло Ф., Монделло К. и д’Адда ди Фаганья Ф. (2014). Стабильное клеточное старение связано со стойкой активацией DDR. PLoS One 9: 110969. DOI: 10.1371 / journal.pone.0110969

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гарберс, К., Kuck, F., Aparicio-Siegmund, S., Konzak, K., Kessenbrock, M., Sommerfeld, A., et al. (2013). Клеточное старение или передача сигналов EGFR индуцирует экспрессию рецептора интерлейкина 6 (IL-6), контролируемую млекопитающим-мишенью рапамицина (mTOR). Cell Cycle 12, 3421–3432. DOI: 10.4161 / cc.26431

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гилберт, С. Ф. (2000). «Биология развития», в издании Aging: The Biology of Senescence , 6th Edn, под ред. T. J. Mauch и G.К. Шенвольф (Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates).

    Google Scholar

    Джованнелли, Л. (2012). Благотворное влияние фенолов оливкового масла на процесс старения: экспериментальные данные и возможные механизмы действия. Nutr. Старение 1, 207–223. DOI: 10.3233 / nua-130016

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гонсалес-Хант, К., Вадхва, М., и Сандерс, Л. (2018). Повреждение ДНК окислительным стрессом: стратегии измерения двух геномов. Curr.Opin. Toxicol. 7, 87–94. DOI: 10.1016 / j.cotox.2017.11.001

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гонсалес-Мельем, Дж., Ас, Дж., Фрейзер, Х. и Мартинес-Барбера, Дж. (2018). Паракринная роль клеточного старения в способствовании онкогенезу. Br. J. Cancer 118, 1283–1288. DOI: 10.1038 / s41416-018-0066-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Герреро, А., Эрранц, Н., Сан, Б., Вагнер, В., Галлаж, С., Гихо, Р., и другие. (2019). Сердечные гликозиды - сенолитики широкого спектра действия. Nat. Метаб. 1, 1074–1088. DOI: 10.1038 / s42255-019-0122-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гурэу, Ф., Балдони, С., Праттичиццо, Ф., Эспиноза, Э., Амента, Ф., Прокопио, А., и др. (2018). Соединения против старения: потенциальные нутрицевтики, способствующие здоровому старению. Aging Res. Ред. 46, 14–31. DOI: 10.1016 / j.arr.2018.05.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хан, Д.У., Ли, М. Х., Ким, Б., Ли, Дж. Дж., Хён, С. Х. и Парл, Дж. К. (2012). Профилактические эффекты эпигаллокатехин-3-O-галлата против репликативного старения, связанного с ацетилированием р53 в дермальных фибробластах человека. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2012: 850684.

    Google Scholar

    Hayflick, L. и Moorhead, P. (1961). Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека. Exp. Cell Res. 25, 585–621. DOI: 10.1016 / 0014-4827 (61)

    -6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хьюитт, Г., Jurk, D., Marques, F., Correia-Melo, C., Hardy, T., Gackowska, A., et al. (2012). Теломеры являются предпочтительными мишенями для стойкой реакции на повреждение ДНК при старении и старении, вызванном стрессом. Nat. Commun. 3: 708. DOI: 10.1038 / ncomms1708

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hickson, L., Langhi Prata, L., Bobart, S., Evans, T., Giorgadze, N., Hashmi, S., et al. (2019). Сенолитики уменьшают количество стареющих клеток у людей: предварительный отчет о клинических испытаниях дазатиниба и кверцетина у людей с диабетической болезнью почек. EBioMedicine 47, 446–456. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2019.08.069

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хутен, Н., Эванс, М. (2017). Методы индукции и количественной оценки клеточного старения. J. Vis. Exp. 123: 55533.

    Google Scholar

    Хуанг, Т., и Ривера-Перес, Дж. (2014). Связанная со старением активность β-галактозидазы отмечает висцеральную энтодерму эмбрионов мыши, но не указывает на старение. Бытие 52, 300–308.DOI: 10.1002 / dvg.22761

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чон С. и Чой М. (2018). Противовоспалительное и омолаживающее действие гидрокситирозола на фибробласты кожи человека (HDF). Biomed. Дерматол. 2:21.

    Google Scholar

    Jingwen, B., Yaochen, L., and Guojun, Z. (2017). Регуляция клеточного цикла и открытие противоопухолевых препаратов. Cancer Biol. Med. 14, 348–362.

    Google Scholar

    Джастис Дж., Nambiar, A., Tchkonia, T., LeBrasseur, N., Pascual, R., Hashmi, S., et al. (2019). Сенолитики при идиопатическом фиброзе легких: результаты первого открытого пилотного исследования с участием людей. EBioMedicine 40, 554–563. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2018.12.052

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кацики М., Чондроджианни Н., Чиноу И., Риветт А. и Гонос Э. (2007). Олеуропеин, входящий в состав оливок, проявляет стимулирующие протеасомы свойства in vitro и увеличивает продолжительность жизни эмбриональных фибробластов человека. Rejuvenat. Res. 10, 157–172. DOI: 10.1089 / rej.2006.0513

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, Э., Хван, К., Ли, Дж., Хан, С., Ким, Э., Парк, Дж. И др. (2018). Кожный защитный эффект галлата эпигаллокатехина. Внутр. J. Mol. Sci. 19: 173. DOI: 10.3390 / ijms1

73

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ко, А., Хан, С., Чой, К., Чо, Х., Ли, М., Ким, С. и др. (2018). Онкоген-индуцированное старение, опосредованное c-Myc, требует USP10-зависимого деубиквитинирования и стабилизации p14ARF. Cell Death Diff. 25, 1050–1062. DOI: 10.1038 / s41418-018-0072-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кыкс, С., Доган, С., Туна, Б., Гонсалес-Наварро, Х., Поттер, П., и Ванденбрук, Р. (2016). Мышиные модели старения и их отношение к болезням. мех. Aging Dev. 160, 41–53. DOI: 10.1016 / j.mad.2016.10.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кумар, Р., Шарма, А., Кумари, А., Гулати, А., Падвад, Ю., и Шарма, Р. (2018). Галлат эпигаллокатехина предотвращает преждевременное старение преадипоцитов за счет ингибирования пути PI3K / Akt / mTOR и вызывает гибель стареющих клеток за счет регуляции пути Bax / Bcl-2. Биогеронтология 20, 171–189. DOI: 10.1007 / s10522-018-9785-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Б., Хан, Дж., Им, Дж., Моррон, А., Джунг, К., Гудвин, Э. и др. (2006). Связанная со старением β-галактозидаза представляет собой лизосомальную β-галактозидазу. Ячейка старения 5, 187–195. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2006.00199.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Malavolta, M., Bracci, M., Santarelli, L., Sayeed, M., Pierpaoli, E., Giacconi, R., et al. (2018). Индукторы старения, токсичные соединения и сенолитики: множество граней Nrf2-активирующих фитохимических веществ в адъювантной терапии рака. Медиаторы воспаления. 2018, 1–32. DOI: 10.1155 / 2018/4159013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маркович, А.К., Торич, Дж., Барбарич, М., и Брала, К. Дж. (2019). Гидрокситирозол, тирозол и производные и их потенциальное воздействие на здоровье человека. Молекулы 24: 2001. DOI: 10.3390 / молекулы24102001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Menicacci, B., Cipriani, C., Margheri, F., Mocali, A., and Giovannelli, L. (2017). Модуляция ассоциированного со старением воспалительного фенотипа в фибробластах человека оливковыми фенолами. Внутр. J. Mol. Sci. 18: 2275.DOI: 10.3390 / ijms18112275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миллер Р., Харрисон Д., Астл К., Баур Дж., Бойд А., де Кабо Р. и др. (2010). Рапамицин, но не ресвератрол или симвастатин, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. J. Gerontol. Сер. А 66А, 191–201. DOI: 10.1093 / gerona / glq178

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Моисеева О., Дешен-Симар X., Сен-Жермен Э., Игельманн, С., Хуот, Г., Кадар, А. и др. (2013). Метформин подавляет секреторный фенотип, связанный со старением, препятствуя активации IKK / NF-κB. Ячейка старения 12, 489–498. DOI: 10.1111 / acel.12075

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Neurohr, G., Terry, R., Lengefeld, J., Bonney, M., Brittingham, G., Moretto, F., et al. (2019). Чрезмерный рост клеток вызывает разжижение цитоплазмы и способствует старению. Ячейка 176, 1083–1097.DOI: 10.1016 / j.cell.2019.01.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ню, Ю., На, Л., Фэн, Р., Гонг, Л., Чжао, Ю., Ли, К. и др. (2013). Фитохимический препарат, EGCG, увеличивает продолжительность жизни за счет уменьшения нарушения функции печени и почек и улучшения возрастного воспаления и окислительного стресса у здоровых крыс. Ячейка старения 12, 1041–1049. DOI: 10.1111 / acel.12133

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паэз-Рибес, М., Гонсалес-Гуальда, Э., Доэрти, Г., и Муньос-Эспин, Д. (2019). Ориентация на стареющие клетки в трансляционной медицине. EMBO Mol. Med. 11: e10234.

Google Scholar

Рафиян-Копай, М., Ширзад, Х., Барадаран, А., и Насри, Х. (2014). Новые концепции нутрицевтиков как альтернативы фармацевтическим препаратам. Внутр. J. Prevent. Med. 5, 1487–1499.

Google Scholar

Рисулео, Г. (2016). Ресвератрол. Биологически активные добавки 5, 453–464.

Google Scholar

Саез И. и Вилчес Д. (2014). Механистические связи между активностью протеасом, старением и возрастными заболеваниями. Curr. Геномика 15, 38–51. DOI: 10.2174 / 1389202

140306113344

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Салехи Б., Мишра А., Нигам М., Сенер Б., Килич М., Шарифи-Рад М. и др. (2018). Ресвератрол: палка о двух концах в пользе для здоровья. Биомедицина 6:91.DOI: 10.3390 / biomedicines6030091

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Самаравира, Л., Адомако, А., Родригес-Габен, А., и МакДэйд, Х. (2017). Новое показание к применению панобиностата в качестве сенолитического препарата при НМРЛ и HNSCC. Sci. Отчет 7: 1900. DOI: 10.1038 / s41598-017-01964-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Серрано М., Лин А., МакКеррач М., Бич Д. и Лоу С. (1997). Онкогенный ras вызывает преждевременное старение клеток, связанное с накоплением p53 и p16INK4a. Cell 88, 593–602. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 81902-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стронг Р., Миллер Р., Астле К., Баур Дж., Де Кабо Р., Фернандес Э. и др. (2012). Оценка ресвератрола, экстракта зеленого чая, куркумина, щавелевоуксусной кислоты и масла среднецепочечных триглицеридов на продолжительности жизни генетически гетерогенных мышей. J. Gerontol. Сер. Биол. Sci. Med. Sci. 68, 6–16. DOI: 10.1093 / gerona / gls070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вс, W., Фрост Б. и Лю Дж. (2017). Олеуропеин, неожиданная польза! Oncotarget 8: 17409.

Google Scholar

Табассо, А., Джонс, Д., Джонс, Г., и Макип, С. (2019). Вызванное лучевой терапией старение и его влияние на реакцию на лечение. Clin. Онкол. 31, 283–289. DOI: 10.1016 / j.clon.2019.02.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Триана-Мартинес, Ф., Пикалос-Рабина, П., Да Силва-Альварес, С., Пьетрокола, Ф., Льянос, С., Родилла, В., и др. (2019). Идентификация и характеристика сердечных гликозидов как сенолитических соединений. Nat. Commun. 10: 4731. DOI: 10.1038 / s41467-019-12888-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цукалас Д., Фрагкиадаки П., Доча А. О., Алегакис А. К., Саранди Э., Танасула М. и др. (2019). Открытие мощных активаторов теломеразы: открытие новых терапевтических и антивозрастных перспектив. Mol. Med. Rep. 20, 3701–3708. DOI: 10.3892 / mmr.2019.10614

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Унно, К. (2016). Профилактика старения мозга с помощью компонентов зеленого чая: роль катехинов и теанина. J. Phys. Фитнес Спорт Мед. 5, 117–122. DOI: 10.7600 / jpfsm.5.117

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Унно, К., Такабаяси, Ф., Йошида, Х., Чоба, Д., Фукутоми, Р., Кикунага, Н., и др. (2006). Ежедневное потребление катехина зеленого чая задерживает регресс памяти у старых мышей. Биогеронтология 8, 89–95. DOI: 10.1007 / s10522-006-9036-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, R., Yu, Z., Sunchu, B., Shoaf, J., Dang, I., Zhao, S., et al. (2017). Рапамицин подавляет секреторный фенотип стареющих клеток по Nrf2-независимому механизму. Ячейка старения 16, 564–574. DOI: 10.1111 / acel.12587

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wiley, C., and Campisi, J. (2016).От древних путей к стареющим клеткам - соединение метаболизма и клеточного старения. Cell Metab. 23, 1013–1021. DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.05.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ся, Л., Ван, X., Ху, X., Го, X., Шан, Y., Chen, H., et al. (2009). Ресвератрол снижает старение эндотелиальных клеток-предшественников за счет увеличения активности теломеразы за счет Akt-зависимых механизмов. Br. J. Pharmacol. 155, 387–394. DOI: 10.1038 / bjp.2008.272

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, M., Pirtskhalava, T., Farr, J., Weigand, B., Palmer, A., Weivoda, M., et al. (2018). Сенолитики улучшают физическую функцию и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте. Nat. Med. 24, 1246–1256. DOI: 10.1038 / s41591-018-0092-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йосеф Р., Пильпель Н., Токарски-Амиэль Р., Биран А., Овадья Ю., Коэн С. и др. (2016).Направленное удаление стареющих клеток путем ингибирования BCL-W и BCL-XL. Nat. Commun. 7: 11190. DOI: 10.1038 / ncomms11190

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юсефзаде, М., Мелос, К., Анджелини, Л., Бурд, К., Роббинс, П., и Нидернхофер, Л. (2018a). Мышиные модели ускоренного клеточного старения. Methods Mol. Биол. 1896, 203–230. DOI: 10.1007 / 978-1-4939-8931-7_17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юсефзаде, М., Zhu, Y., McGowan, S., Angelini, L., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Xu, M., et al. (2018b). Фисетин - это сенотерапевтическое средство, продлевающее здоровье и продолжительность жизни.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *