Схематический вид сигмовидной кишки с несколькими сальниковыми придатками

a, b Ультрасонографический аспект нормальных придатков (стрелки), наблюдаемый у пациентов с язвенным колитом и асцитом (A). S сигмовидной кишки

3 Клинические проявления

Большинство пациентов сообщают об остром начале боли в животе и хорошо локализованной болезненности.Боль может усиливаться при кашле, глубоком дыхании или растяжении, а также при оттягивании кожной складки кверху; это связано с прилипанием воспаленных придатков к париетальной брюшине. Некоторые пациенты могут испытывать сначала легкие симптомы, которые усиливаются в первые дни. Симптомы постепенно улучшаются в течение 5–7 дней после их появления, но в некоторых случаях они могут длиться до 2–3 недель.

Другие заметные жалобы или клинические проявления, такие как лихорадка> 38 ° C, тошнота, рвота или диарея, обычно отсутствуют.

Основные биохимические характеристики пациентов с сальниковым аппендагитом, о которых сообщила самая большая серия пациентов, опубликованная в литературе

4 Ультразвук

Заживление ран | Безграничная анатомия и физиология

Этапы восстановления тканей

Заживление ран делится на четыре перекрывающихся состояния: 1) гомеостаз, 2) воспалительный, 3) пролиферативный и 4) ремоделирование.

Цели обучения

Опишите перекрывающиеся фазы восстановления тканей

Ключевые выводы

Ключевые моменты

• Заживление ран — это процесс самовосстановления кожи после травмы.
• Заживление ран можно разделить на четыре перекрывающихся процесса; поддержание гомеостаза, воспалительной реакции, фазы пролиферации и ремоделирования.
• Поддержание гомеостаза достигается за счет образования тромбов в любых поврежденных участках системы кровообращения.
• Воспалительная реакция очищает рану от мусора и предотвращает инфицирование.
• Во время фазы пролиферации закладываются новая ткань и внеклеточный матрикс для поддержки восстановления тканей.
• Во время стадии ремоделирования быстро отложившаяся ткань изменяется, чтобы более точно имитировать окружающие зрелые ткани.
• Процесс заживления ран может быть прерван, что приведет к образованию хронических ран или развитию фиброза.

Ключевые термины

• фибрин : волокнистый белок, участвующий в свертывании крови.
• фибронектин : белок внеклеточного матрикса, часто закладываемый в качестве компонента временной грануляционной ткани, наблюдаемой при заживлении ран.
• Грануляция : Временная соединительная ткань, отложившаяся во время заживления раны для облегчения закрытия раны.

Заживление ран

Заживление ран — это процесс, при котором кожа или любой травмированный орган восстанавливается после травмы. Основная цель заживления ран — предотвратить или ограничить дальнейшее повреждение, очистить и закрыть рану от инфекции, восстановить прочность ткани и, если возможно, функцию ткани.

Раны на коже могут быть классифицированы как эпидермальные (неглубокие, при которых дерма остается неповрежденной) или глубокие (при которых дерма повреждена; это иногда называют раной на всю толщину).

Фазы процесса заживления ран

Процесс заживления раны можно охарактеризовать четырьмя перекрывающимися фазами:

1. Первоначальный ответ для поддержания гомеостаза.
2. Воспалительная реакция для предотвращения инфекции.
3. Пролиферативная фаза восстановления раны.
4. Фаза ремоделирования, при которой восстанавливаются прочность и функция тканей.

Критические изменения, происходящие во время локализованной воспалительной реакции : фазы заживления ран во время воспалительной реакции на инфекцию. Пределы варьируются в пределах определенных интервалов, в основном, в зависимости от размера раны и условий заживления. На изображении не показаны серьезные нарушения, вызывающие хронические раны.

Гомеостаз

При ранении первая фаза раневой реакции связана с поддержанием гомеостаза в организме.Большинство ран, даже поверхностные неглубокие, приводят к повреждению системы кровообращения. Чтобы предотвратить потерю крови и снизить вероятность распространения инфекции по телу, циркулирующие в крови тромбоциты начинают образовывать фибриновый сгусток, который герметизирует место раны.

Кроме того, сначала возникает вазоконстрикция вокруг раневого участка как средство изоляции раневого участка. Однако вскоре за этим следует вазодилатация, так что необходимые клетки могут быть привлечены к месту раны.Факторы высвобождаются из поврежденных клеток, и те, которые находятся вокруг раны, инициируют воспалительную реакцию. Этот этап очень быстрый.

Воспалительное

Иммунные клетки, такие как нейтрофилы и макрофаги, привлекаются факторами, высвобождаемыми из места раны, и начинают накапливаться, путешествуя по кровеносной системе. Эти клетки отвечают за удаление мусора и уничтожение бактерий, которые легко колонизируют место раны, и подготавливают рану к фазе пролиферации / ремоделирования.

Пролиферативный

Саму пролиферативную фазу можно разделить на четыре фазы; в случае неглубоких ран первые два шага могут не выполняться:

• Реваскуляризация: вокруг раны образуются новые кровеносные сосуды для снабжения клеток и питательных веществ, необходимых для ремоделирования раны.
• Грануляция: Фибробласты, привлеченные к месту раны, быстро откладывают временный внеклеточный матрикс, состоящий из коллагена и фибронектина, на котором может быть восстановлен эпидермис.
• Реэпителизация: точный механизм реэпителизации плохо изучен. Считается, что уцелевшие эпителиальные клетки вокруг края раны становятся более подвижными и растягиваются, чтобы покрыть рану. Как только образуется сплошной эпидермис, они теряют подвижность и начинают делиться.
• Сокращение: Считается, что реэпителизация происходит одновременно с сокращением, когда миофибробласты, набираемые вокруг раны, притягиваются друг к другу, сокращая размер раны.

Реконструкция

После закрытия раны может произойти ремоделирование. Эпидермис разрастается и возвращается к своему нормальному виду; фибробласты и иммунные клетки, которые были привлечены к участку, разрушаются; и временный внеклеточный матрикс, который был заложен, реконструируется в более прочную и постоянную структуру.

Проблемы с заживлением ран

Вышеупомянутый механизм описывает наилучший сценарий, который приводит к восстановлению полностью функциональной дермы и эпидермиса.Однако, поскольку основная цель процесса заживления ран на начальном этапе — предотвратить дальнейшее повреждение или инфекцию, начальные этапы могут привести к неоптимальному результату, о чем свидетельствует образование рубцов. Чем крупнее и тяжелее рана, тем больше вероятность, что это произойдет.

Реакция на ранение также подвержена нарушениям, которые могут привести к образованию хронических, не рассасывающихся ран, таких как язвы; или развитие фиброза, если пролиферативная фаза не проходит.

Заживление эпидермальных ран

Эпидермальное заживление ран описывает механизм, с помощью которого кожа восстанавливается после травмы.

Цели обучения

Характеристика заживления эпидермальных ран

Ключевые выводы

Ключевые моменты

• Эпидермальные раны обычно менее серьезны, чем раны дермы.
• Свертывание не может произойти, если нет нарушения сосудистой сети; тем не менее, иммунный ответ по-прежнему возникает, поскольку место раны восприимчиво к инфекции.
• Пролиферации не требуется, так как дерма остается неповрежденной и способна самостоятельно восстанавливать базальную мембрану, необходимую для реэпителизации.
• Кератиноциты, окружающие место раны, и эпидермальные клетки, обнаруженные в дермальных придатках (например, волосяных фолликулах), способны реэпителизировать раневое место.
• Произойдет небольшое ремоделирование, поскольку исходный зрелый внеклеточный матрикс останется нетронутым.
• Эпидермальные раны часто заживают быстро и имеют меньше потенциальных проблем, чем более глубокие раны.

Заживление эпидермальных ран относится к восстановлению эпидермиса в ответ на ранение. Эпидермальные раны обычно менее серьезны, чем раны, поражающие дерму, поэтому стадии заживления ран могут быть пропущены.

Поскольку эпидермис сам по себе не васкуляризирован — он получает кровь из дермы, — в реакции свертывания и вазоконстрикции часто нет необходимости. Иммунные клетки все еще могут быть привлечены к месту раны, потому что удаление эпидермального барьера делает рану восприимчивой к инфекции.

Поскольку дерма не повреждена, местные фибробласты могут вносить вклад в формирование новой базальной мембраны, на которой располагается эпидермис. В очень небольших ранах даже базальная мембрана может оставаться нетронутой, что способствует быстрой реэпителизации.

Кератиноциты — клетки эпидермиса — вокруг раны мигрируют через рану и закрывают ее. Кроме того, эпидермальные клетки из дермальных придатков, таких как волосяные фолликулы, могут способствовать закрытию раны.

Поскольку дерма и подлежащая ткань не были повреждены, требуется очень небольшое ремоделирование. Таким образом, небольшие раны только в эпидермисе обычно заживают быстро и часто не наблюдаются (например, из-за образования рубцовой ткани) в течение нескольких месяцев.

Заживление глубоких ран

Глубокая рана затрагивает внутренние, более глубокие слои кожи (дерму).

Цели обучения

Описать процесс заживления глубоких ран

Ключевые выводы

Ключевые моменты

• Глубокие раны заживают труднее, так как могут быть разрушены базальная мембрана и / или придатки кожи (волосяные фолликулы, потовые и сальные железы).
• Заживление глубоких ран может происходить только по краям раны, при этом рубцовая ткань покрывает центр раны.
• Потеря физиологической функции часто связана с глубокими ранами, поскольку они не заживают правильно.
• После заживления ткань, лежащая в основе глубокой раны, может быть слабее окружающей зрелой ткани, что повышает вероятность повторного повреждения.

Ключевые термины

• базальная мембрана : Контролирует движение клеток и молекул между дермой и эпидермисом и обеспечивает поддержку эпидермальным клеткам.
• придаток кожи : Связанные с кожей структуры, которые выполняют определенную функцию, включая ощущения, сократимость, смазку и потерю тепла.

Глубокие раны, которые повреждают дерму или даже основные мышцы и жир, заживают труднее, чем неглубокие раны, покрытые только эпидермисом. Процессы заживления ран могут увеличиваться, и вероятно образование рубцовой ткани из-за неправильной реэпителизации.

Кроме того, глубокие раны более восприимчивы к инфекции, а также к развитию системной инфекции через систему кровообращения, а также к нарушению регуляции, которое приводит к хроническим ранам, таким как язвы.

Фазы заживления ран : Это изображение иллюстрирует фазы заживления ран. Пределы варьируются в пределах затемненных интервалов, в основном, в зависимости от размера раны и условий заживления, но изображение не включает основные нарушения, которые вызывают хронические раны.

Процесс заживления глубоких ран аналогичен процессу заживления неглубоких ран. Однако при удалении дермы и связанных с ней придатков кожи реэпителизация может происходить только с края раны, без участия дермального компартмента.

Следовательно, надлежащее восстановление эпидермиса часто наблюдается только на краю раны с фиброзной рубцовой тканью, образованной из внеклеточного матрикса (ЕСМ), отложившейся во время фазы пролиферации, покрывающей остальную часть раны.

При образовании рубца первоначальные физиологические свойства ткани утрачиваются. Например, рубцы менее эластичны, чем кожа, и на них нет потовых желез или волосяных фолликулов.

ВЦМ, образующийся во время заживления раны, также может быть слабее в глубоких ранах, что делает участок более восприимчивым к дополнительным более поздним ранениям.Временный внеклеточный маточный слой, образующийся во время фазы пролиферации, богат фибронектином и коллагеном III, которые в сочетании обеспечивают более быстрое движение клеток через рану, что очень важно во время заживления раны.

Однако ВКМ зрелой кожи богат коллагеном I. В больших глубоких ранах может не произойти ремоделирование ВКМ, богатого фибронектином и коллагеном III, в ВКМ, богатое коллагеном I, что приводит к ослаблению ткани.

Newton Chiropractic & Wellness Center

Appendage Relief

«Я периодически хожу в Центр хиропрактики и оздоровления Newton уже более 10 лет.Практика доктора Берка всегда помогала мне обрести общее чувство благополучия, больше энергии и комфортных и эффективных движений. Во время одного из перерывов в практике я почувствовал болезненный отек левой стопы. Боль была мучительной, ограничивала мою подвижность и не поддавалась никакому лечению, предложенному ортопедами или ортопедами. Еще в конце июня я спросил мнение доктора Берка и начал лечение. Через несколько месяцев я снова стал ходить без боли.Отек рассосался, и я сбросила 15 фунтов. План лечения включал корректировки, план питания, Ultra Clear PH, добавки и замечательный массаж ног Джиной был полностью успешным. Я очень впечатлен и признателен! »- Линда Б.Р.N.

« До того, как я пришла в Newton Chiropractic, я испытывала изнуряющую боль в левом запястье из-за травмы, которую я получил более полутора лет назад. Врачи не смогли успешно вылечить мою травму или сказали, что боль пройдет.В первый раз, когда доктор Берк работал с моими запястьями, я был так потрясен, что через несколько секунд мое травмированное запястье почувствовало себя прежним. Это было так просто, и мои врачи пробовали лекарства, но никогда не рекомендовали мануального терапевта. Благодаря лечению, которое мне оказали в Newton Chiropractic, я чувствую, что теперь полностью функционирует. Лишь изредка болезненность доставляла мне дискомфорт после посещения, но я продолжал лечение, потому что все, от осанки до дыхания, чувствовалось, что улучшилось. Я чувствую, что Центр хиропрактики Ньютон не только устранил мои травмы и проблемы, но и повысил уровень моей жизни.Ненавижу думать, какой жизнью я бы жил, если бы не лечился в Центре хиропрактики Ньютона ». — Кэролайн Д.

« Я зажала пальцы несколько недель назад, и у меня была боль и снижение подвижности этих пальцев. С одной корректировкой у меня почти полный диапазон движений этими пальцами без боли. Я жил с болью в течение нескольких недель, с которыми я мог бы справиться примерно за 5 минут »- K.M.

« У меня больше нет боли в спине или запястьях. Мое плечо не постоянно напрягается и не болит.Сначала было очень трудно вписаться в свой рабочий график, но я научился обходиться без встреч. Я лучше осознаю свое тело, когда стою, отдыхаю и т. Д., И пытаюсь исправить свою осанку и глубже дышать «. Андреа Б.

» Я обращалась к доктору Бёрку за помощью уже более 15 лет. Она эффективно лечила синдром запястного канала, боль в шее, нервно-мышечную боль, травмы колена и голени, восстановление после операции и эмоциональную разрядку. Я также приношу к ней своих детей, чтобы они скорректировали привычку быстро ходить.Я часто отправляю к ней своих пациенток (беременных) по поводу ишиаса, CTS, боли в пояснице и коррекции таза. Все улучшения отчета. Доктор Джули Берк — неотъемлемая часть моего жизненного здоровья ». — CB

.« Участвуя на сто процентов в моем плане оздоровления, я не только избавляюсь от боли в седалищном нервах, но и получаю лечение от напряжения в ногах и боль в бурсите, о которой я даже не мечтал, я могу избавиться от нее… »- IS

Внеклеточные пузырьки: новые методы лечения кожных покровов

Введение

Внеклеточные везикулы (EV) представляют собой гетерогенную группу наноразмерных мембранных везикул, высвобождаемых клетками, и их можно широко разделить на экзосомы (50–150 нм) и микровезикулы (50–1000 нм) в зависимости от их биогенеза и биофизических свойств (рис. 1А). ¹ Кроме того, также были выделены эктосомы, мембранные частицы и апоптотические тельца. ^1,2 Хотя первоначально считалось, что это клеточный мусор, в настоящее время электромобили все чаще признаются за их роль в межклеточной коммуникации и циркулирующих биомаркерах болезни, поскольку их груз в основном включает ДНК, РНК, белки и липиды. ¹ Кроме того, ЭМ можно модифицировать, манипулируя их родительскими клетками, посредством генетической или метаболической инженерии или путем импорта экзогенного материала в ЭМ. ³ Следовательно, электромобили можно использовать в качестве нановекторов после модернизации. В данной статье обобщается биосинтез электромобилей и освещаются последние исследования по использованию электромобилей в дерматологии, включая инфекционные заболевания, иммунные кожные нарушения, пигментацию, алопецию, заживление ран, шрамы, омоложение кожи и рак кожи (Рисунок 2). Примечательно, что в обзоре особое внимание уделяется использованию ЭВ растительного происхождения в дерматологии.

Кожа является самым большим органом тела по массе и первой линией защиты, поскольку она действует как барьер, защищающий организм от вредных внешних факторов окружающей среды, таких как патогены, механические повреждения и ультрафиолетовое (УФ) излучение (рис. 1B). ). ⁴ Поскольку кожа имеет множество сложных компонентов и физиологических функций, нарушение ее нормальной структуры и функций может вызвать различные кожные аномалии, включая воспаление, иммунные кожные нарушения и старение кожи.Несколько методов использовались для улучшения состояния кожи и лечения кожных заболеваний, включая использование косметики, лекарств, лазерной терапии и клеточной терапии. ⁵ Тем не менее, эти методы не достигли идеального эффекта и могут иметь побочные эффекты. Следовательно, очень важно разработать эффективные и безопасные терапевтические средства для восстановления и регенерации кожи. В этом обзоре дается обзор существующих доказательств и преимуществ наномедицины на основе ЭМ для клинического использования.

Кожа и внеклеточные везикулы, полученные из кожи

Кожа состоит из трех слоев: эпидермиса, дермы и гиподермы. ⁶ Эпидермис — это самый внешний слой, который в основном состоит из кератиноцитов. Кроме того, кератиноциты размножаются и дифференцируются, обновляя эпидермис и, в конечном итоге, образуют роговой слой, который действует как главный кожный барьер. ⁷ Другие клетки базального слоя эпидермиса включают меланоциты, клетки Меркеля и клетки Лангерганса. ^4,6

Дерма отделена от эпидермиса базальной мембраной. Он в основном состоит из внеклеточного матрикса (ECM, в основном коллагеновых волокон) и фибробластов, обеспечивающих прочность и эластичность кожи. ⁸ Кожные фибробласты дифференцируются от мезенхимальных клеток и отвечают за синтез и деградацию белков ЕСМ. Дерма также содержит широкий спектр иммунных клеток (таких как макрофаги, дендроциты дермы и тучные клетки), придатки кожи, мелкие кровеносные сосуды и сенсорные нервы. ⁹

Гиподерма — это самый внутренний слой кожи, также называемый подкожной клетчаткой. Он состоит из адипоцитов, мезенхимальных стволовых клеток (МСК), соединительной ткани и кровеносных сосудов. ^5,7 Этот слой обеспечивает защитные прокладки и служит резервуаром для хранения энергии для тела. Кроме того, адипоциты продуцируют биоактивные липидные медиаторы и пептидные гормоны, чтобы другие клетки кожи участвовали в росте волос, воспалении и заживлении ран. ^7,10

Сообщалось, что большинство клеток кожи, упомянутых выше, высвобождают ЭВ, участвующие в межклеточной коммуникации в коже. ^5,11 Например, кератиноциты, составляющие 90% клеток эпидермиса, могут связываться с другими клетками кожи, такими как фибробласты, меланоциты и иммунные клетки, через электромобили. ^12,13 Также сообщалось, что кератиноциты-EV могут стимулировать экспрессию металлопротеиназы-1 (MMP1) в дермальных фибробластах для модификации ECM. ¹² Кроме того, EV кератиноцитов и иммортализованные кератиноциты человека (HaCaT) -EVs стимулируют миграцию фибробластов и индуцируют опосредованное фибробластами образование эндотелиальных трубок, активируя пути передачи сигналов ERK1 / 2, JNK, Smad и p38, тем самым опосредуя заживление ран. ¹⁴ Более того, кератиноциты-EV могут влиять на другие кератиноциты, макрофаги, дендритные клетки и нейтрофилы во время воспаления кожи. ¹⁵ Кроме того, кератиноциты-EV, несущие выбранные микроРНК (miRNA), модулируют меланогенез в меланоцитах. ^16–18 Однако ЭВ, полученные из других клеток кожи, также могут влиять на кератиноциты. В предыдущем исследовании сообщалось, что во время клеточного старения стареющие дермальные фибробласты выделяют EV в кератиноциты, ингибируя дифференцировку кератиноцитов и барьерную функцию, ¹⁹ , тем самым нарушая гомеостаз кожи. Было также показано, что меланоциты-EV стимулируют пролиферацию кератиноцитов после воздействия ультрафиолета и могут влиять на обновление эпидермиса. ²⁰ Кроме того, дермальные фибробласты и дермальные клетки сосочков (DPC) обладают способностью усиливать рост волос посредством EV, и это будет подробно обсуждаться в следующих разделах. ^21,22 Помимо кожных поражений, ЭВ, полученные из клеток кожи, также могут использоваться для лечения других заболеваний. Например, сообщалось, что полученные из кожи шванновские клетки-предшественники (SKP-SC) обладают нейропротекторным действием в периферической нервной системе. Предыдущие исследования показали, что SKP-SC-EV могут не только способствовать возобновлению роста аксонов и регенерации мотонейронов через путь Akt / mTOR / p70S6K, но также улучшать рост и выживаемость сенсорных нейронов через ось PTEN / PI3K / Akt. ^23,24

ЭВ также можно выделить из всех жидкостей организма, включая кровь, ²⁵ грудное молоко, ²⁶ мочу, ²⁷ слюну ²⁸ и спинномозговую жидкость. ²⁹ Вирусы, бактерии, паразиты и грибы выделяют электромобили в процессе заражения. ³⁰ Интересно, что хотя растительные EV были идентифицированы еще в 1967 году, ³¹ их роль в межклеточной коммуникации и терапевтическом потенциале появилась только недавно. ³²

Растительные ЭВ при кожных заболеваниях

Хотя заводские ЭМ были идентифицированы еще в 1967 году, до недавнего времени о них было мало что известно. Существующие данные свидетельствуют о том, что растительные EV играют роль в защите растений и симбиозе растение-микроб, ³² Кроме того, они вносят вклад не только в перекрестные помехи растений, но и в коммуникацию между царствами. ³³ Фактически, растительные ЭВ имеют сходные характеристики (включая биогенез) с ЭВ млекопитающих и бактерий.Однако не существует сообщений об иммуногенных ответах, индуцированных растительными ЭВ, предполагающих, что они могут быть безопасными и биосовместимыми, но иммуногенность и биосовместимость каждой композиции ЭВ необходимо оценивать in vitro и in vivo. ³⁴ Например, ЭВ из четырех растений — Dendropanax morbifera (DM), Pinus densiflora (PD), Thuja occidentalis (TO) и Chamaecyparis obtusa (CO) оценивали цитотоксические эффекты различных типов опухолевых клеток. ³⁵ DM-EV и PD-EV были цитотоксичны по отношению к злокачественным опухолевым клеткам кожи, но не к нормальным клеткам.Напротив, TO-EV и CO-EV не показали цитотоксического действия на большинство опухолевых клеток. ³⁵

Кроме того, исследования показали, что ЭВ, полученные из различных растений, в том числе имбиря, грейпфрута, винограда, моркови, апельсина, клубники, пшеницы, листьев арабидопсиса, брокколи и цитрусовых лимона, имеют широкий спектр терапевтических функций, включая иммунологическую модуляцию, подавление опухолей и гепатопротекцию. . ^32,33,36 Например, Teng et al. Сообщили, что наночастицы, подобные экзосомам имбиря (GELN), преимущественно поглощались Lactobacillaceae липид-зависимым образом и содержали микроРНК, нацеленные на различные гены в Lactobacillus rhamnosus . (LGG). ³⁷ Было также показано, что GELN-РНК могут ослаблять колит у мышей посредством IL-22-зависимых механизмов, и это было связано с улучшением барьерной функции. ³⁷ You et al. Сообщили, что нанопузырьки, выделенные из капусты (Cabex) и красной капусты (Rabex), способствовали пролиферации клеток млекопитающих и подавляли воспаление в иммунных клетках и апоптоз в кератиноцитах и ​​фибробластах человека. ³⁸ Более того, недавнее исследование показало, что ЭВ, полученные из брокколи, обладают способностью инкапсулировать флуоресцентные продукты в кератиноциты и проникать в глубокие слои кожи. ³⁹ ЭВ растений могут потенциально использоваться для трансдермальной доставки лекарств.

Однако имеется мало сообщений о роли растительных ЭВ в кожных заболеваниях. Например, Шахин и др. Исследовали влияние экзосом, полученных из пшеницы, на процесс заживления ран. ⁴⁰ Экзосомы, полученные из сока ростков пшеницы, влияли на пролиферацию и миграцию эндотелиальных, эпителиальных и дермальных фибробластов в зависимости от дозы in vitro. И анализ ПЦР в реальном времени показал увеличение экспрессии мРНК коллагена I типа.Экзосомы пшеницы также усиливают образование трубчатых структур, указывая на то, что они играют важную роль в васкуляризации во время заживления ран.

Женьшень — это традиционное лекарственное средство на травах, которое в основном используется в странах Восточной Азии. В предыдущем исследовании изучались биологические эффекты ЭВ из корней женьшеня (GrEV) или культуральных супернатантов клеток женьшеня (GcEV), полученных из Panax ginseng C.A. Meyer , на клетках кожи человека. ⁴¹ Результаты показали, что GrEV или GcEV обладают эффектом против старения и против пигментации фибробластов кожи человека или меланоцитов человека, обработанных УФ-излучением, соответственно, путем подавления активности связанной со старением β-галактозидазы (SA-β-Gal). , Маркеры SA и белки, связанные с меланогенезом.

В другом исследовании изучалось антимеланогенное действие ЭВ, экстрагированных из листьев и стеблей Dendropanax morbifera . ⁴² EV из листьев (LEV) и EV из стебля (SEV) снижали уровни активности меланина и тирозиназы (TYR) в клеточной линии меланомы мыши B16-BL6 дозозависимым образом. И LEV, и SEV оказывали большее отбеливающее действие на клетки меланомы, чем арбутин, без какой-либо цитотоксичности, регулируя гены и белки, связанные с меланогенезом.К ним относятся фактор транскрипции, связанный с меланогенезом (MITF), TYR, тирозиназоподобный белок (TRP) -1 и TRP-2. Аналогичным образом, на модели эпидермиса человека LEV оказывали более сильное ингибирующее действие на синтез меланина, чем арбутин.

Подобно электромобилям из других царств, растительные электромобили также могут быть модернизированы для формирования наноплатформ для доставки лекарств, называемых «нановекторами, производными от растительных электромобилей». ⁴³ Изменяя или загружая груз на поверхность электромобилей, заводские электромобили могут достичь мощного биологического потенциала. ^33,36 Кроме того, некоторые консервативные лиганды на поверхности электромобилей могут функционировать как метки биологической визуализации. ³³ Например, сообщалось, что полученные из грейпфрута нановекторы, меченные красителем DiR, можно отслеживать in vivo с помощью флуоресценции. ⁴³

ЭМ в дерматологии

Инфекционные болезни

Во время вирусных, бактериальных, паразитарных и грибковых инфекций ЭВ могут высвобождаться как от патогена, так и от хозяина. ^30,44 ЭВ, полученные из клеток-хозяев, могут активировать иммунные ответы для борьбы с инфекцией.С другой стороны, ЭВ, происходящие от патогенов, могут переносить молекулы патогенов, чтобы регулировать защиту и иммунитет хозяина или индуцировать иммуносупрессию во время инфекции. ³⁰ Благодаря многочисленным биомолекулам, ЭМ потенциально могут использоваться для лечения инфекций, доставки лекарств, приготовления вакцин и в качестве диагностических маркеров. ^30,41

Вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1) — распространенный патоген, поражающий более 80% населения мира. Вирус в первую очередь поражает мукоэпителиальные клетки и находится в ганглиях нейронов. ⁴⁵ Предыдущее исследование Белло-Моралеса и др. Показало, что ЭВ, выпущенные инфицированными HSV-1 клетками, были эндоцитозированы наивными клетками, что позволяет предположить, что вирус может использовать ЭВ для уклонения от иммунных ответов хозяина. Кроме того, ЭВ несут вирусную РНК и стимулятор генов IFN (STING) к неинфицированным клеткам, что указывает на то, что HSV-1 может ограничивать распространение инфекции от клетки к клетке, чтобы контролировать его вирулентность и повышать его способность распространяться между людьми. . ⁴⁶

Кроме того, известно, что кожная инфекция, вызванная Staphylococcus aureus , усиливает атопический дерматит (АД), хотя точный механизм до сих пор неизвестен. ⁴⁷ Недавние исследования показали, что ЭВ из S. aureus повышают уровень провоспалительных цитокинов in vitro и in vivo со смешанным иммунным ответом типа Th2 / Th3 и Th27 в поражениях кожи, подобных БА. ^47,48 Кроме того, S. aureus выделяет электромобили, которые несут порообразующий α-токсин. ⁴⁴ HaCaT, нацеленный на эти EV, может эндоцитозировать их токсинсодержащие клеточные мембраны и, наоборот, образовывать экзосомы, которые содержат как моно-, так и мультимерные токсины, и могут быть активированы после поглощения наивным HaCaT. ^44,49 Это показало, что EV тесно связаны с патогенностью S. aureus и AD.

Вульгарные угри — наиболее распространенное заболевание кожи у молодых людей, а Propionibacterium acnes способствует развитию акне. ⁵⁰ Choi et al. Показали, что EV , производные P.acnes (PEV), могут вызывать акне-подобные фенотипы как в кератиноцитах, так и в модели кожи человека, запуская высвобождение воспалительных цитокинов и нарушая регуляцию дифференцировки эпидермиса посредством TLR2-зависимой передачи сигналов. путь. ⁵⁰

Грибы вида Malassezia являются одними из наиболее доминирующих представителей микробиоты кожи человека. Сообщалось, что Malassezia sympodialis может выделять ЭВ, которые несут аллергены грибка и вызывают воспалительные цитокиновые ответы со значительно высокой продукцией ИЛ-4 в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с БА. ⁵¹ Кроме того, эти EV могут повышать экспрессию молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) на кератиноцитах человека, возможно, привлекая иммунные клетки.Эти данные свидетельствуют о том, что EV могут играть важную роль в защите кожи против M. sympodialis . ⁵¹ Более того, другие грибы, такие как Cryptococcus neoformans и Candida albicans , также могут выделять ЭМ, способствуя развитию инфекции. ⁵² Однако необходимы дополнительные исследования для разработки механизма, лежащего в основе роли ЭВ при грибковых инфекциях.

Лейшманиоз — это трансмиссивное паразитарное заболевание, связанное с бедностью, которое ассоциируется примерно с 0.7–1 миллион новых случаев ежегодно из почти 100 эндемичных стран. ⁵³ Предыдущее исследование продемонстрировало, что Leishmania секретирует микровезикулы во внеклеточное пространство, которые, в свою очередь, доставляют груз к клеткам-мишеням хозяина, опосредуя иммуносупрессию и вторжение паразита. ⁵⁴ Кроме того, сообщалось, что Leishmania EV, высвобождаемые в кишечнике москитов, обостряли кожный лейшманиоз, повышая уровень IL-23 / IL-17 в лимфатических узлах мышей Balb / c. ⁵⁵

Кроме того, с использованием бактериальных ЭВ была сконструирована мультиантигенная нановакцина против устойчивого к лекарствам S.aureus . Эксперименты с кожными инфекциями показали, что вакцина не только предотвращает поверхностную инфекцию, но также снижает бактериальную инвазивность, способствуя созреванию дендритных клеток (ДК) и улучшая презентацию антигена. ⁵⁶ Аналогичным образом исследовали происходящий из DC EV, содержащий главный антиген Leishmania . Было доказано, что везикула индуцирует иммунитет против кожного лейшманиоза, способствуя пролиферации Т-клеток и секреции IL-12 при использовании в качестве вакцины. ⁵⁷

Таким образом, существующие данные убедительно подтверждают роль электромобилей в патологическом процессе инфекционных заболеваний. Тем не менее возможность лечения и клинического применения электромобилей против воспаления требует дальнейшего изучения.

Воспалительные заболевания кожи

Все большее внимание в исследованиях уделяется иммуномодулирующей роли EV при воспалительных заболеваниях кожи, включая псориаз, атопический дерматит, красный плоский лишай, буллезный пемфигоид, системную красную волчанку (SLE) и системный склероз (SSc). ⁵ В ряде обзоров также подчеркивается, что ЭВ, секретируемые иммунными или неиммунными клетками, могут влиять как на врожденные, так и на адаптивные иммунные ответы. ^{13,30,58–60} Таким образом, они могут использоваться в качестве диагностических и прогностических биомаркеров или терапевтических агентов при воспалительных заболеваниях кожи. ^6,55 Более конкретно, кератиноциты, которые являются основными компонентами эпидермиса, могут также выделять EV и регулировать гомеостаз кожи, включая иммунные реакции и заживление ран. ^11,62–64

Новые данные также подтверждают, что miRNAs участвуют в прогрессировании иммунных заболеваний. ^59,65 Примечательно, что EV содержат большое количество груза miRNA и доказали свою иммунологическую активность, а их уровни были связаны с активностью заболевания у пациентов, страдающих воспалительными кожными заболеваниями. ^6,60 Поскольку ЭВ присутствуют в жидкостях организма, упомянутых ранее, их также можно использовать для оценки прогрессирования заболеваний и эффективности лечения.Подробный отчет об интегральной роли ЭВ в воспалительных заболеваниях кожи был освещен в ранее опубликованной литературе. ^59,61,66 Здесь основное внимание уделялось роли электромобилей в лечении воспалительных заболеваний кожи (см. Таблицу 1).

Важно отметить, что ЭМ, как нано-векторы, предлагают мощную систему доставки для противовоспалительной терапии. ^59,61 Например, факторы транскрипции ядерного фактора κB (NF-κB) играют ключевую роль в модуляции воспалительных каскадов при различных заболеваниях, включая сепсис и псориаз. ⁶⁷ Таким образом, была реализована оптогенетически сконструированная экзосомная система для загрузки большого количества суперпрессорного ингибитора NF-κB в EV. Эти сконструированные ЭМ смогли снизить уровень смертности и системного воспаления на моделях септических мышей, ⁶⁷ , что указывает на важную роль ЭМ в воспалении кожи.

Заживление ран и шрамов

Кожа играет решающую роль в защите организма от вторжения микроорганизмов и в восприятии раздражителей окружающей среды, включая загрязнители воздуха. Однако кожа часто повреждается из-за травм и может не зажить в случае таких заболеваний, как сахарный диабет и использование глюкокортикоидов или иммунодепрессантов. ⁴ Хотя за последние десятилетия мы стали свидетелями огромного прогресса в способствовании заживлению ран, все еще существуют проблемы в восстановлении хронических ран, поскольку заживление ран — это сложный и динамичный физиологический процесс, который включает гемостаз, воспаление, ангиогенез, пролиферацию и ремоделирование. ^61,68 Поскольку EV обладают потенциалом нацеливаться на определенные клетки-реципиенты и ряд биомолекулярных каскадов, они считаются многообещающими терапевтическими агентами, которые могут улучшать заживление ран. Недавние обзоры показали, что груз ЭВ из нескольких типов клеток, включая МСК, амниотические эпителиальные клетки человека, эндотелиальные клетки-предшественники, стволовые клетки, полученные из мочи, макрофаги, кератиноциты и фиброциты, обладают способностью специфически и эффективно модулировать внутриклеточные сигнальные пути и медиаторы воспаления, которые регулировать заживление кожных ран. ^64,65 Кроме того, экзосомы в биологических жидкостях также могут участвовать в заживлении кожных ран. ⁵

Предыдущие исследования показали, что мезенхимальные стволовые клетки жировой ткани (ASC) -экзосомы (Exos) могут значительно ускорить заживление ран и увеличить выработку коллагена I и III на ранних стадиях заживления ран. ⁶⁹ Однако Exos может подавлять экспрессию коллагена, чтобы уменьшить образование рубцов на поздних стадиях заживления ран, подчеркивая сложную функцию EV во время процесса. ⁶⁹ И Ван и др. Обнаружили, что гипоксические экзосомы ASC могут способствовать заживлению диабетических ран и подавлять воспаление через сигнальный путь PI3K / AKT. ⁷⁰ Недавнее исследование показало, что ЭМ, полученные из одних и тех же тканей у разных видов, могут быть загружены одинаковым содержимым для ускорения восстановления, регенерации и заживления ран. ⁷¹

Что касается реорганизации электромобилей для ускорения заживления ран, Ян и др. Местно применили экзосомы, полученные из MSC (huMSC) человека из пуповины, инкапсулированные в термочувствительный гидрогель Pluronic F-127 (PF-127), на кожную рану в диабетическая модель крысы. ⁷² По сравнению с huMSC-exos, только PF-127 или контрольным лечением, комбинированное лечение привело к ускоренному заживлению ран, усилению регенерации грануляционной ткани и усилению экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), а также трансформирующий фактор роста (TGF) бета-1. ⁷² Дополнительное исследование также разработало инъекционный, самовосстанавливающийся и антибактериальный полипептидный гидрогель на основе FHE (состоящий из плюроника F127, окислительной гиалуроновой кислоты и поли-ε-L-лизина) с ASC-Exos.Примечательно, что [защищенный по электронной почте] гидрогель улучшал заживление диабетических кожных ран и уменьшал образование рубцов in vivo. ⁷³ Ву и др. Изготовили новые экзосомы (мезенхимальные стволовые клетки mag-Bone (BMSC) -Exos) из BMSC со стимуляцией магнитных наночастиц (MNP) и статического магнитного поля (SMF) для улучшения заживления ран. Mag-BMSC-Exos показал повышенный потенциал заживления ран по сравнению с BMSC-Exos за счет улучшения ангиогенеза и функции фибробластов за счет активации miR-21-5p. ⁷⁴ Экзосомы с контролируемым высвобождением, полученные из MSC синовиальной оболочки, сверхэкспрессирующих miR-126-3p, в сочетании с хитозаном, были протестированы и привели к ускоренной реэпителизации, активированию ангиогенеза и стимулированию созревания коллагена. ⁷⁵ Ао Ши и др. Разработали продукт экзосом тромбоцитов (PEP), обогащенный TFG-β, который вводили в инъекционный хирургический фибриновый герметик. ⁷⁶ ПЭП способствовал заживлению хронических ран и полной регенерации кожи in vivo и in vitro.Наноматериалы на основе графена (GBN) как наноматериалы следующего поколения продемонстрировали значительный потенциал в качестве системы доставки MSC-Exos. ⁷⁷ Недавний обзор показал, что GBN имеют большую площадь поверхности и скорость нагрузки, что увеличивает эффективную дозу и способность замедленного высвобождения MSC-Exos при заживлении ран. ⁷⁷ Таким образом, эти исследования открывают путь для будущих исследований применения ксеногенных электромобилей и комбинации других материалов для достижения полной регенерации кожи.

Помимо хронических ран, ненормальный процесс заживления может привести к гипертрофическим рубцам и образованию келоидов. ^78,79 Гипертрофические рубцы и келоиды являются косметическими проблемами и могут привести к функциональным проблемам, таким как контрактуры, которые существенно влияют на качество жизни пациентов. ⁷⁸ Традиционное лечение этих заболеваний включает использование кортикостероидов, ревизию рубцов, криотерапию, лучевую терапию, лазерную терапию и 5-фторурацил. ⁸⁰ Однако результаты лечения остаются неудовлетворительными.Предыдущие исследования показали, что внутривенная или местная инъекция ASC-Exos увеличивала соотношение коллаген III: коллаген I, TGF-β3: TGF-β1 и MMP3: тканевый ингибитор металлопротеиназы (TIMP) 1 в послеоперационных ранах мышей. Лечение также регулировало дифференцировку фибробластов, что уменьшало образование рубцов и реконструировало ECM. ⁸¹ Дальнейшие исследования продемонстрировали, что EV способствуют пролиферации и миграции фибробластов и оптимизируют отложение коллагена через сигнальный путь PI3K / Akt. ⁸² Кроме того, ЭВ, полученные из индуцированных человеком MSC, происходящих из плюрипотентных стволовых клеток, MSC, происходящих из менструальной крови, hu-MSC и плазмы пуповинной крови человека, аналогичным образом снижали образование рубцов. ^83–87 Более того, MSC-Exos в менструальной крови усиливали неоангиогенез за счет увеличения уровня фактора роста эндотелия сосудов A (VEGFA), ускоряли реэпителизацию за счет активации сигнального пути NF-κB и снижали образование рубцов за счет уменьшения соотношения коллаген I в коллаген III. ⁸⁴ Кроме того, Exos из пуповинной крови, содержащие miR-21-3p, ускоряли реэпителизацию, уменьшали ширину рубцов и усиливали ангиогенез за счет ингибирования гомолога фосфатазы и тензина (PTEN) и гомолога отростка 1 (SPRY1). ⁸⁵ Экзосомальные miRNA МСК пуповины (uMSC) также снижали образование рубцов и подавляли дифференцировку миофибробластов путем ингибирования пути TGF-β2 / SMAD2 на мышиной модели дефекта кожи. ⁸⁶ Аналогичное исследование показало, что uMSCs-Exos подавляет переход дермальные фибробласты-миофибробласты путем ингибирования сигнального пути TGF-β1 / Smad2 / 3. ⁸⁷

Содействие росту волос

Алопеция (один из наиболее частых случаев в дерматологии) — это гетерогенная группа нарушений облысения, включающая такие состояния, как андрогенетическая алопеция, гнездная алопеция и рубцовая алопеция. ^88,89 Лечение болезни в основном включает использование миноксидила, финастерида, экстрактов трав, внутриочаговые инъекции глюкокортикоидов, индукцию контактной аллергии и трансплантацию волос, в зависимости от типа алопеции. ^88,90 Были разработаны некоторые новые методы лечения, включая использование плазмы, богатой тромбоцитами (PRP), терапию стволовыми клетками жирового происхождения, среду, кондиционированную кератиноцитами, и низкоуровневую лазерную терапию (LLLT). ^88,90 Однако ни один из этих методов не показал удовлетворительных результатов. Примечательно, что рост волос и развитие волосяных фолликулов (HF) связаны с взаимодействием между эпителиальными и мезенхимальными клетками. Клетки кожных сосочков (DPC) и клетки оболочки наружного корня (ORSC), происходящие из мезенхимы и эпителия, соответственно, являются ключевыми регуляторами развития и роста HF, причем DPC являются более важными. ⁹¹ Недавние исследования показали, что DPC регулируют рост HF главным образом посредством паракринного механизма. Более того, было показано, что ЭВ, полученные из других клеток, также регулируют рост волос (см. Таблицу 2). Таким образом, электромобили представляют собой многообещающий метод лечения алопеции.

Cao et al вводили NV, экструдированный из клеток ReNcell VM (ReN), линии клеток-предшественников нейронов, на мышиной модели. ⁹² Результаты показали, что NV способствует пролиферации DPC и ускоряет циклический переход HF с помощью miR-100 для активации пути передачи сигналов Wnt / β-catenin. ⁹² Таким образом, это исследование выявило возможный метод крупномасштабного производства электромобилей в будущем.

Пигментация

Витилиго — это приобретенное хроническое депигментационное расстройство и наиболее частая причина депигментации во всем мире, с оценочной распространенностью от 0,5% до 2%. ^93,94 Предыдущие исследования показали, что происходящие из кератиноцитов экзосомы модулируют меланогенез в меланоцитах. ^15–17 Кроме того, EVs, несущие выбранные miRNAs, нацелены и модулируются в меланоцитах. ⁹⁵ Например, miR-330-5p в экзосомах, происходящих из кератиноцитов, может ингибировать меланогенез за счет снижения экспрессии MITF в меланоцитах. ^18,95 Однако другие исследования показали, что miR-3196 и miR-203 активируют меланогенез за счет увеличения экспрессии либо MITF, либо TYR. ¹⁶ Более того, предыдущее исследование показало, что экзосомы, секретируемые кератиноцитами при витилиго, обладают более слабой способностью способствовать меланогенезу в меланоцитах.Кроме того, сообщалось, что miR-200c, который усиливает экспрессию генов, связанных с меланогенезом, подавляя SOX1 для активации β-catenin, подавляется в экзосомах кератиноцитов при поражениях витилиго. ⁹⁶ Фактически было доказано, что шаперон 70 кДа белка теплового шока (HSP70) играет роль в прогрессирующей депигментации на модели мышей с витилиго. Карраско и др. Также предположили, что высвобождение везикул, содержащих HSP70, происходящих из меланоцитов, может способствовать заболеванию.

Кроме того, гиперпигментация возникает из-за гиперфункциональных меланоцитов, которые откладывают чрезмерное количество меланина в эпидермисе и дерме. Считается, что подавление некодирующей РНК h29 стимулирует меланогенез у пациентов с меланодермией. ¹⁸ Kim et al. Также предположили, что miR-675, происходящая из keratinocyte-Exos, может нацеливаться на MITF и участвует в h29-стимулированном меланогенезе. ¹⁸ Кроме того, Бин и др. Продемонстрировали, что ЭВ, обогащенные фибронектином, участвуют в выживании меланоцитов после УФ-В-излучения.Исследование также показало, что внеклеточное пространство вокруг меланоцитов содержит больше фибронектина по сравнению с нормальной кожей в гиперпигментированных поражениях у пациентов с меланодермией, предполагая, что фибронектин участвует в поддержании меланоцитов в патологических состояниях. ⁹⁷ Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы раскрыть, как электромобили влияют на пигментацию при гипер- или гипопигментных заболеваниях.

Омоложение кожи

Старение кожи вызывается как внутренними, так и внешними факторами (особенно УФ-излучением), что приводит к появлению морщин, шероховатости, дряблости, телеангиэктазии и пигментации.Что еще более важно, старение кожи увеличивает риск кожных заболеваний. ⁹⁸ Несколько отличительных признаков старения, включая клеточное старение. ^99,100 Клеточное старение включает необратимую остановку клеточного цикла и способствует снижению регенеративного потенциала тканей. ¹⁰¹ Кроме того, стареющие клетки могут секретировать SASP (секреторный фенотип, связанный со старением), включая провоспалительные цитокины и хемокины, или выделять EV для поддержания или разрушения гомеостаза кожи. ¹⁰⁰ Предыдущие исследования показали, что стареющие дермальные фибробласты человека (HDF) продуцируют больше EV, чем молодые HDF, за счет повышения активности нейтральной сфингомиелиназы (nSMase) и изменения лизосомальной активности с одновременным увеличением> 80% всех miRNA для проапоптоза. белки. Более того, было показано, что EV, полученные из стареющей HDF, менее эффективны в поддержке дифференцировки кератиноцитов и барьерной функции, чем те, которые получены из молодой HDF. ^102,103 Кроме того, EV и miRNA могут переноситься из дермальных фибробластов в кератиноциты в 2D клеточной культуре и в 3D модели кожи. ¹⁹ Следовательно, электромобили получили огромное внимание в омоложении кожи против старения (см. Таблицу 3).

Недавнее исследование также показало, что клеточно-инженерные нанопузырьки (CENV) имеют ряд преимуществ перед обычными электромобилями в отношении массового производства. ¹⁰⁴ В исследовании применялись CENV путем последовательной экструзии ИПСК человека на стареющие HDF человека.Результаты показали, что CENV не только стимулировали пролиферацию и миграцию как молодых, так и стареющих HDF, но также восстанавливали связанные со старением изменения в экспрессии генов. Это включало снижение активности SA-β-Gal в стареющих HDF и подавление экспрессии p53 и p21, которые являются ключевыми факторами, участвующими в остановке клеточного цикла, апоптозе и сигнальных путях клеточного старения. ¹⁰⁵ В целом, эти результаты позволяют предположить, что iPSC-CENV может быть многообещающей альтернативой iPSC-exo для лечения старения кожи.

Рак кожи

Рак кожи является наиболее распространенным типом злокачественных новообразований в Северной Америке и в основном делится на меланому и немеланомный рак кожи. ¹⁰⁶ Немеланомный рак кожи включает базальную и плоскоклеточную карциномы (BCC и SCC, соответственно). ¹⁰⁷ Хотя меланома составляет лишь около 3% всех случаев рака кожи в США, она связана примерно с 75% всех смертей, связанных с раком кожи. ¹⁰⁸ Немеланомный рак кожи является огромным физическим и психологическим бременем как для пациентов, так и для общества.

В частности, канцерогенез — это долгосрочный процесс, который включает в себя инициирование, стимулирование и прогрессирование рака. ¹⁰⁹ Следовательно, необходимы специфические маркеры инициации и прогрессирования для облегчения раннего выявления метастатической меланомы, что, в свою очередь, улучшает клиническое вмешательство и выживаемость пациентов. ¹¹⁰ Стоит отметить, что жидкая биопсия является новым методом диагностики рака, который позволяет избежать болезненных биопсий тканей или вредных методов визуализации. ¹¹¹ Наиболее распространенными циркулирующими маркерами являются циркулирующие опухолевые клетки, циркулирующие опухолеспецифические нуклеиновые кислоты, EV и аутоантитела. ¹¹¹ Поскольку электромобили предлагают стабильные и многочисленные средства для тестирования и могут быть обогащены или ими можно управлять с помощью различных технологий, электромобили обладают большим потенциалом в качестве диагностических и прогностических маркеров рака. ^111–114

Примечательно, что наиболее широко изученная патологическая функция экзосом включает их модулирующую роль в биологии опухолей.Экзосомы, выделяемые опухолевыми клетками, участвуют в процессе канцерогенеза, включая ангиогенез опухоли, переход от эпителия к мезенхиме (EMT), иммуносупрессию опухоли, образование дометастатических ниш и устойчивость к лекарствам. ^58,114–116 Raghavendra et al. Всесторонне рассмотрели роль ЭВ в метастазировании и прогрессировании меланомы. ¹¹⁰ Вкратце, раковые клетки активно выделяют EV, которые передают биоинформацию (такую ​​как miRNA и белки) соседним раковым клеткам или доброкачественным клеткам, таким образом опосредуя процессы опухоли, такие как ангиогенез, иммунная регуляция и модификация тканевого микроокружения, способствуя развитию и метастазированию рака. ^11,58,110 Несколько исследований также показали, что различные miRNA и белки, участвующие в росте, развитии, миграции, метастазировании и апоптозе клеток, высоко экспрессируются в EV, высвобождаемых из клеток меланомы. ^117–120

Помимо меланомы, опухолевые экзосомы (TDE) при плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC) также участвуют в инициации, инвазии и прогрессировании рака, терапевтическом применении и устойчивости к лечению. ¹²¹ Лучевая терапия — распространенная форма терапии HNSCC. ¹²² Однако сообщалось, что радиация сама по себе может увеличивать подвижность раковых клеток, тем самым увеличивая их способность к инвазии и миграции. ¹²³ Также сообщалось, что облучение может увеличивать высвобождение экзосом в клеточных линиях HNSCC и увеличивать поглощение экзосом клетками-реципиентами. Следовательно, экзосомы из клеток HNSCC оказывают влияние на выживание реципиентных клеток, способствуя пролиферации и радиорезистентности. ¹²³ Более того, Jelonek et al. Показали, что воздействие ионизирующего излучения может изменять экзосомный груз из клеток HNSCC, который участвует в транскрипции, трансляции, обмене белков, делении клеток и передаче сигналов. ¹²⁴ Mutschelknaus et al. Далее обнаружили радиационно-индуцированные изменения в экзосомальном грузе. Они сообщили, что экзосомы, полученные из облученных клеток HNSCC, способствовали AKT-зависимой миграции в реципиентных клетках. ¹²² Хотя существующие данные свидетельствуют о том, что экзосомы могут участвовать в патогенезе рака, точная роль и механизм экзосом в SCC остается неясным.

Карцинома из клеток Меркеля (MCC) — редкая и агрессивная форма рака кожи, которая связана с плохим прогнозом. ¹²⁵ Таким образом, биомаркеры крайне необходимы для раннего выявления и эффективного лечения МКР. Учитывая, что полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV), по-видимому, является основным возбудителем MCC, сравнивали секретомы двух MCPyV-отрицательных и двух MCPyV-положительных линий клеток MCC. ¹²⁶ Результаты выявили 164 общих белка, которые участвовали в подвижности, метастазировании и прогрессировании опухоли. Такие белки включают интегрины, тетраспанины, внутриклеточные сигнальные молекулы, шапероны, протеасомные компоненты и факторы трансляции. ¹²⁶

Эти исследования показали, что TDE присутствуют во всех жидкостях организма онкологических больных, и их уровни меняются с прогрессированием или регрессом заболевания. Поэтому их можно использовать в качестве диагностических и терапевтических биомаркеров. ^127,128

Более того, иммуномодулирующая эффективность ЭВ может быть усилена за счет разработки передовых вакцин на основе экзосом. TDE характеризуются свойством нахождения в опухоли и, следовательно, имеют большой потенциал для использования в качестве носителей лекарств, которые нацелены не только на первичную опухоль, но также на метастазы и преметастатическую нишу.Моришита и др. Сконструировали основанную на экзосомах систему совместной доставки опухолевых антигенов и адъюванта с использованием генно-инженерных экзосом, полученных из клеток меланомы мыши B16-BL6, содержащих эндогенные опухолевые антигены и иммуностимулирующую ДНК CpG. Доказано, что вакцины на основе CpG-SAV-экзо (SAV: гибридный белок стрептавидина) обладают более сильным противоопухолевым действием, чем простое совместное введение экзосом и CpG ДНК. ¹²⁹

Помимо кожных заболеваний, упомянутых выше, двумя тяжелыми кожными реакциями, вызванными лекарствами, являются синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN).Недавнее исследование демонстрирует, что экзосомы, выделенные из плазмы пациентов с SJS / TEN, играют роль в индукции апоптоза кератиноцитов через miR-375-3p и могут быть новыми маркерами заболевания и терапевтическими средствами при SJS / TEN. ¹³⁰ Здесь мы суммировали содержание ЭВ и их роль в поражениях кожи (Таблица 4).

Клинические испытания

В настоящее время зарегистрировано 303 клинических испытания на основе электромобилей или связанных с ними клинических испытаний (11 июля 2021 года), большинство из которых в основном сосредоточены на диагностических, терапевтических или прогностических стратегиях при различных формах рака, сердечно-сосудистых заболеваниях и нейродегенеративных заболеваниях.Эти клинические испытания пока продемонстрировали, что аутологичное введение терапевтических средств на основе ЭМ и платформ доставки лекарств не имеет явной токсичности и побочных эффектов, что подчеркивает их безопасность и осуществимость. ¹¹⁵ Тем не менее, в настоящее время проводится лишь несколько клинических испытаний кожных заболеваний. Примечательно, что предыдущие исследования показали, что полученные из сыворотки экзосомы ускоряют заживление кожных ран у мышей BALB / c, поэтому в настоящее время проводится испытание, в котором аутологичные экзосомы из плазмы будут применяться к язвам участников ежедневно в течение 28 дней.Затем будет оцениваться заживление кожной раны на основе длины, ширины и глубины раны (ClinicalTrials.gov: NCT02565264). В другом исследовании фазы 1 / 2A аллогенные ЭВ, полученные из нормальных донорских МСК, названные AGLE-102, вводили на поверхность раны пациентов с дистрофическим буллезным эпидермолизом (DEB). Это исследование направлено на выяснение, есть ли клиническая польза (закрытие> 50%) от применения BM-MSC EV для DEB-ран (ClinicalTrials. Gov: NCT04173650). Кроме того, в пилотное исследование будут включены 10 пациентов с двусторонней венозной язвой, резистентной к традиционному лечению.Затем будет проведена инъекция в рану ЭВ, полученных из аутологичной сыворотки, для оценки их эффективности. В частности, инъекция везикул вокруг раны будет выполняться в стерильной среде с применением стерильной марли и эластичной компрессионной повязки. Контралатеральная язва лечится стандартной повязкой и эластичной компрессионной повязкой. Пациенты будут оцениваться амбулаторно на 3-й день, а затем еженедельно (ClinicalTrials.gov: NCT04652531). Более того, в рамках фазы I клинического исследования ранней осуществимости в настоящее время изучается эффективность Hemopurifier в сочетании с пембролизумабом в устранении иммуносупрессивных экзосом у пациентов с прогрессирующим и / или метастатическим HNSCC.Комбинация направлена ​​на снижение подавления иммунитета и обеспечение общего эффекта восстановления иммунной системы. Будут собраны серийные образцы крови для оценки уровней общего белка экзосом (TEP), профилей экзосом и кинетики восстановления уровней экзосом и TEP. (ClinicalTrials.gov: NCT04453046). Кроме того, в настоящее время существует пять зарегистрированных клинических испытаний, основанных на растительных ЭВ, в том числе полученных из винограда, цитрусового лимона, алоэ и имбиря (ClinicalTrials.gov: NCT01668849; NCT04698447; NCT03493984; NCT01294072; NCT04879810), с упором на мукозит полости рта, связанный с химиотерапией. лечение, сердечно-сосудистые факторы риска, синдром поликистозных яичников, рак толстой кишки и воспалительное заболевание кишечника соответственно.

Вызовы и перспективы

На данный момент не существует одобренного лечения, основанного на ЭВ, и упомянутые здесь результаты в основном получены в исследованиях на животных и анализах in vitro. Основной проблемой клинического применения электромобилей является отсутствие надежных и конкретных методов для выделения и анализа обогащенной популяции электромобилей среди других неспецифических электромобилей из-за нескольких технологических проблем. ^111,131 Кроме того, перед использованием электромобилей в клинической практике все еще существует ряд клинических проблем.

Технологические вызовы

Необходимо рассмотреть несколько важных вопросов, включая определение размера образца, сбор, хранение и обработку образцов перед анализом. В связи с этим Международное общество внеклеточных везикул предоставило рекомендации по выделению и анализу ЭВ на основе доказательной базы. ¹³² Методы выделения электромобилей включают сверхскоростное центрифугирование, ультрафильтрацию, иммуноаффинный захват, осаждение полимеров на основе нейтрализации заряда, эксклюзионный хроматограф и микрофлюидные методы. ^{131 133 134} Однако существующие методы изоляции электромобилей не могут удовлетворить универсальное требование. Например, ультрацентрифугирование остается наиболее часто используемым методом выделения. ¹³⁵ Но это требует много времени и точного оборудования. Кроме того, во время высокоскоростного центрифугирования это может вызвать механическое повреждение электромобилей и агрегацию белков. ¹³⁴ Поскольку EV включают в себя широкий спектр мембранных везикул, частично перекрывающихся по размеру, форме и биогенезу, чистое выделение EV остается обременительным. ¹³⁶ Следовательно, необходимо рассмотреть возможность сочетания различных методов выделения для селективного выделения и анализа конкретного EV с высокой степенью чистоты. ¹³⁴

Во время выделения ЭМ могут также собираться контаминанты, включая липопротеины, микробы, микросомы, ДНК / хроматин и белковые агрегаты. ¹³² Выбор конкретного метода выделения или сочетание этих методов и расщепления ДНКазой может решить указанные выше проблемы. ^132,134

Помимо трудностей с изоляцией, еще одной проблемой является точное измерение груза электромобилей. ¹¹² EV имеют обильный груз, среди них miRNA привлекли значительное внимание при диагностике заболеваний, поэтому точное обнаружение miRNA кажется важным. Однако некоторые методы обнаружения могут не обладать достаточной точностью и чувствительностью из-за меньшего количества груза. ⁶⁵

И различные методы исследований ставят под сомнение воспроизводимость производства электромобилей. ¹³⁷ Следовательно, существует острая необходимость в улучшении стандартизации и воспроизводимости производства электромобилей.Международное общество внеклеточных везикул (ISEV) предложило в 2018 г. руководство по минимальной информации для исследования внеклеточных везикул («MISEV»), в котором представлены рекомендации по экспериментальным методам и минимальная информация об исследованиях ЭМ. ¹³⁸

Клинические проблемы

На состояние электромобилей могут влиять многие генетические, физиологические и экологические факторы, которые могут приводить к гетерогенности и изменению электромобилей, тем самым влияя на анализ и воспроизводимость. ^{131 137 138} Например, факторы, включая возраст, пол, индекс массы тела, использование лекарств, физическую активность и этническую принадлежность, будут влиять на уровень электромобилей. ^112,132 Следовательно, для оценки неоднородности электромобилей необходимы большие хорошо изученные когортные исследования.

Кроме того, перед использованием электромобилей в клинической практике необходимо решить несколько вопросов. К ним относятся скрытая токсичность, взаимосвязь между дозой и токсичностью, правильный терапевтический подход, лечебная доза и режим. ¹³⁹ Таким образом, будущие исследования должны стандартизировать эти аспекты на доклинической стадии для лучшего понимания электромобилей.

Другой проблемой является масштабируемое производство электромобилей для клинического применения. Хотя были сообщения о быстрой очистке экзосом в крупных масштабах, ¹⁴⁰ этот метод все еще требует распространения на различные типы клеток и жидкости организма.

Перспективы

Как упоминалось выше, ЭМ можно химически или биологически модифицировать для расширения, изменения или усиления их терапевтических возможностей.Есть две основные стратегии, которые включают манипулирование родительскими клетками и прямую функционализацию электромобилей. ³ Первая стратегия в основном связана с генетической или метаболической инженерией или введением экзогенного материала, который впоследствии включается в секретируемые EV. С другой стороны, последнее включает прямую функционализацию EV с помощью таких методов, как гидрофобная вставка, химия ковалентной поверхности и мембранная проницаемость. Тем не менее, эти методы могут повлиять на биоактивность и эффективность созданных электромобилей.

Кроме того, были созданы новые наночастицы, подобные электромобилям, чтобы преодолеть ограничения электромобилей. К ним относятся биоинженерные EV, EV-миметические нанопузырьки и полусинтетические везикулы на основе EV. ¹⁴¹ Более того, другие наночастицы также показали большой потенциал для лечения заболеваний. Например, чтобы улучшить загрузочную способность и эффективность доставки экзосом, созданы гибридные экзосомоподобные нанопузырьки и замаскированные мембраной наночастицы. ¹¹⁵ Примечательно, что эффективность загрузки электромобилей обычно составляет менее 30%, что намного ниже, чем у синтетических наночастиц (до 94%). ^115,142 Кроме того, Ченг и др. Разработали платформу наночастиц металлоорганического каркаса (MOF), подобную EV, которая показала высокую эффективность (до 94%) и высокую нагрузочную способность (до 50 раз). Кроме того, EV-подобные наночастицы могут защищать белки от переваривания протеазой и уклоняться от иммунного клиренса. Кроме того, сообщалось, что терапевтический белок гелонин в наночастицах значительно ингибировал рост опухоли и увеличивал терапевтическую эффективность в 14 раз. ¹⁴²

Заключение

В заключение, в этой статье были рассмотрены некоторые основные характеристики электромобилей и недавние открытия о терапевтической роли электромобилей при кожных заболеваниях, включая инфекции, воспалительные заболевания кожи, рубцы, алопецию, пигментацию, омоложение кожи и рак кожи (рис. 2).Хотя сложные механизмы, управляющие функциями электромобилей при этих заболеваниях, остаются неуловимыми, есть свидетельства того, что электромобили могут диагностировать и лечить кожные заболевания. Данные, рассмотренные в настоящем документе, свидетельствуют о том, что ЭВ растительного происхождения обладают полезными свойствами для заживления ран, противостоят старению и пигментации кожи. Такие проблемы, как низкая эффективность выделения и очистки, ограничивают доклиническое и клиническое применение ЭВ. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы расширить наше понимание роли электромобилей в качестве диагностических маркеров и терапевтических агентов для лечения кожных заболеваний.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить всех членов Li ’Group, которые помогли внести ценные предложения по этой рукописи.

Авторские взносы

57

65. Мори М.А., Людвиг Р.Г., Гарсия-Мартин Р., Брандао Б.Б., Кан ЧР. Внеклеточные миРНК: от биомаркеров до медиаторов физиологии и болезней. Ячейка Метаб . 2019; 30 (4): 656–673. DOI: 10.1016 / j.cmet.2019.07.011

66. Ван WM, Wu C, Jin HZ. Экзосомы при хронических воспалительных заболеваниях кожи и опухолях кожи. Эксперимент Дерматол . 2019; 28 (3): 213–218. DOI: 10.1111 / exd.13857

67. Choi H, Kim Y, Mirzaaghasi A, et al. Доставка суперрепрессора IκBα на основе экзосом снижает повреждение органов и смертность от сепсиса. Научный руководитель . 2020; 6 (15): 1–10. DOI: 10.1126 / sciadv.aaz6980

68. Кабрал Дж., Райан А. Э., Гриффин М. Д., Риттер Т.Внеклеточные везикулы как модуляторы заживления ран. Adv Drug Deliv Rev. . 2018; 129: 394–406. DOI: 10.1016 / j.addr.2018.01.018

69. Ху Л., Ван Дж., Чжоу X и др. Экзосомы, полученные из мензенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека, ускоряют заживление кожных ран за счет оптимизации характеристик фибробластов. Научная репутация . 2016; 6 (август): 1–11. DOI: 10.1038 / srep32993

70. Wang J, Wu H, Peng Y, Zhao Y, Qin Y, Zhang Y. Экзосомы, полученные из стволовых клеток гипоксии, способствуют качественному заживлению диабетической раны, включая активацию путей PI3K / Akt. Дж. Нанобиотехнологии . 2021; 19: 1–13. DOI: 10.1186 / s12951-021-00942-0

71. Dong J, Wu Y, Zhang Y, Yu M, Tian W. Сравнение терапевтического эффекта аллогенных и ксеногенных мелких внеклеточных пузырьков при восстановлении мягких тканей. Int J Nanomedicine . 2020; 15: 6975–6991. DOI: 10.2147 / IJN.S269069

72. Ян Дж., Чен З., Пан Д., Ли Х., Шен Дж. Экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток пуповины, в сочетании с плюроновым гидрогелем F127 способствуют заживлению хронических диабетических ран и полной регенерации кожи. Int J Nanomedicine . 2020; 15: 5911–5926. DOI: 10.2147 / IJN.S249129

73. Wang C, Wang M, Xu T, et al. Разработка биоактивного самовосстанавливающегося гидрогеля с антибактериальными экзосомами для ускорения заживления хронических диабетических ран и полной регенерации кожи. Тераностика . 2019; 9 (1): 65–76. DOI: 10.7150 / thno.29766

74. Wu D, Kang L, Tian J, et al. Экзосомы, полученные из костных мезенхимальных стволовых клеток с помощью стимуляции наночастиц Fe3 O4 и статического магнитного поля, усиливают заживление ран за счет активации miR-21-5p. Int J Nanomedicine . 2020; 15: 7979–7993. DOI: 10.2147 / IJN.S275650

75. Тао С.К., Го С.К., Ли М., Ке К.Ф., Го Ю.П., Чжан С.К. Хитозановые раневые повязки, включающие экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток, сверхэкспрессирующих микроРНК-126, обеспечивают длительное высвобождение экзосом и заживляют дефекты кожи полной толщины на модели крыс с диабетом. Стволовые клетки Transl Med . 2017; 6 (3): 736–747. DOI: 10.5966 / sctm.2016-0275.

76. Ши А., Ли Дж., Цю Х и др. Экзосома, нагруженная TGF-β, усиливает заживление ишемической раны in vitro и in vivo. Тераностика . 2021. 11 (13): 6616–6631. DOI: 10.7150 / thno 57701

77. Ван Ю. Достижения в области наноматериалов на основе графена и экзосом, полученных из мезенхимальных стволовых клеток, применяемых для заживления кожных ран. Int J Nanomedicine . 2021; 16: 2647–2665.

78. Ли HJ, Jang YJ. Последние знания в области биологии, профилактики и лечения гипертрофических рубцов и келоидов. Int J Mol Sci . 2018; 19 (3): 711. DOI: 10.3390 / ijms111

79.Zhang T, Wang XF, Wang ZC и др. Текущие потенциальные терапевтические стратегии, направленные на сигнальный путь TGF-β / Smad, для ослабления образования келоидов и гипертрофических рубцов. Биомед Фармакотер . 2020; 129 (3): 110287. DOI: 10.1016 / j.biopha.2020.110287

80. Lin S, Quan G, Hou A, et al. Стратегия лечения гипертрофических рубцов: улучшенная доставка триамцинолона ацетонида с использованием механически прочного концентрированного на кончике растворимого набора микроигл. J Control Release . 2019; 306: 69–82.DOI: 10.1016 / j.jconrel.2019.05.038

81. Ван Л., Ху Л., Чжоу X и др. Экзосомы, секретируемые мезенхимальными стволовыми клетками жировой ткани человека, способствуют восстановлению кожи без рубцов, регулируя ремоделирование внеклеточного матрикса. Научная репутация . 2017; 7 (1): 1–12. DOI: 10.1038 / s41598-017-12919-x

82. Чжан В., Бай Х, Чжао Б. и др. Бесклеточная терапия, основанная на экзосомах, полученных из стволовых клеток жировой ткани, способствует заживлению ран через сигнальный путь PI3K / Akt. Exp Cell Res . 2018; 370 (2): 333–342.DOI: 10.1016 / j.yexcr.2018.06.035

83. Zhang J, Guan J, Niu X и ​​др. Экзосомы, высвобождаемые из индуцированных человеком МСК, полученных из плюрипотентных стволовых клеток, способствуют заживлению кожных ран, способствуя синтезу коллагена и ангиогенезу. J Transl Med . 2015; 13 (1): 1–14. DOI: 10.1186 / s12967-015-0417-0

84. Dalirfardouei R, Jamialahmadi K, Jafarian AH, Mahdipour E. Многообещающие эффекты экзосом, выделенных из мезенхимальных стволовых клеток, полученных из менструальной крови, на процесс заживления ран в модели мышей с диабетом. J Tissue Eng Regen Med . 2019; 13 (4): 555–568. DOI: 10.1002 / term.2799

85. Hu Y, Rao SS, Wang ZX, et al. Экзосомы из пуповинной крови человека ускоряют заживление кожных ран за счет опосредованного miR-21-3p стимулирования ангиогенеза и функции фибробластов. Тераностика . 2018; 8 (1): 169–184. DOI: 10.7150 / thno.21234

86. Fang S, Xu C, Zhang Y, et al. Экзосомные микроРНК, полученные из мезенхимальных стволовых клеток из пуповины, подавляют дифференцировку миофибробластов путем ингибирования пути трансформирующего фактора роста-β / SMAD2 во время заживления ран. Стволовые клетки Transl Med . 2016; 5 (10): 1425–1439. DOI: 10.5966 / sctm.2015-0367

87. Hu J, Chen Y, Huang Y, Su Y. Экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток пуповины человека, подавляют переход дермальных фибробластов-миофиброблатов посредством ингибирования сигнального пути TGF-β1 / Smad 2/3. Опыт Мол Патол . 2020; 115: 104468. DOI: 10.1016 / j.yexmp.2020.104468

88. Адил А., Годвин М. Эффективность лечения андрогенетической алопеции: систематический обзор и метаанализ. J Am Acad Dermatol . 2017; 77 (1): 136–141.e5. DOI: 10.1016 / j.jaad.2017.02.054

89. Тагиабади Э., Нилфороушзаде М.А., Агдами Н. Поддержание индуктивности волос в клетках кожных сосочков человека: обзор эффективных методов. Skin Pharmacol Physiol . 2020; 33 (5): 280–292. DOI: 10.1159 / 000510152

90. Прогресс М, Гилхар А., Эциони А., Паус Р. Ореховая алопеция. N Engl J Med . 2012; 366: 1515–1525.

91. Янь Х., Гао И, Дин Кью и др. Экзосомные микро-РНК, полученные из клеток дермального сосочка, опосредуют пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток волосяного фолликула. Int J Biol Sci . 2019; 15 (7): 1368–1382. DOI: 10.7150 / ijbs.33233

92. Cao L, Tian T, Huang Y, et al. Нановезикулы, полученные из клеток-предшественников нервных клеток, способствуют росту волосяных фолликулов с помощью miR-100. Дж. Нанобиотехнологии . 2021; 19 (1): 1–13. DOI: 10.1186 / s12951-020-00757-5

93. Родригес М., Эззедин К., Хамзави И., Пандья А.Г., Харрис Дж. Э. Новые открытия в патогенезе и классификации витилиго. J Am Acad Dermatol . 2017; 77 (1): 1–13. DOI: 10.1016 / j.jaad.2016.10.048

94. Эззедин К., Элефтериаду В., Уиттон М., Ван Гил Н. Витилиго. Ланцет . 2015; 386 (9988): 74–84. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60763-7

95. Лю И, Сюэ Л., Гао Х и др. Экзосомальная миРНК, происходящая из кератиноцитов, регулирует пигментацию меланоцитов. J Dermatol Sci . 2019; 93 (3): 159–167. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2019.02.001

96. Zhao C, Wang D, Wang X, et al. Подавление экзосомальной miR-200c, происходящей из кератиноцитов в очагах витилиго, подавляет меланогенез. Дж. Cell Mol Med . 2020; 24 (20): 12164–12175. DOI: 10.1111 / jcmm.15864

97. Бин Б.Х., Ким Д.К., Ким Н.Х. и др. Внеклеточные везикулы, содержащие фибронектин, защищают меланоциты от цитотоксичности, вызванной ультрафиолетовым излучением. Дж Инвест Дерматол . 2016; 136 (5): 957–966. DOI: 10.1016 / j.jid.2015.08.001

98. Гу И, Хан Дж, Цзян Ц., Чжан Ю. Биомаркеры, окислительный стресс и аутофагия при старении кожи. Aging Res Rev. . 2020; 59 (февраль): 101036. DOI: 10.1016 / j.arr.2020.101036

99. Лопес-Отин С., Бласко М.А., Партридж Л., Серрано М., Кремер Г. Признаки старения. Ячейка . 2013; 153 (6): 1194. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.05.039

100. Toutfaire M, Bauwens E, Debacq-Chainiaux F. Влияние клеточного старения на старение кожи: понятие мозаики и терапевтических стратегий. Биохим Фармакол . 2017; 142: 1–12. DOI: 10.1016 / j.bcp.2017.04.011

101. Эрнандес-Сегура А., Нехме Дж., Демария М. Признаки клеточного старения. Trends Cell Biol . 2018; 28 (6): 436–453. DOI: 10.1016 / j.tcb.2018.02.001

102. Чой Э.Дж., Кил И.С., Чо Э.Г. Внеклеточные везикулы, происходящие из стареющих фибробластов, ослабляют кожный эффект на дифференцировку кератиноцитов. Int J Mol Sci . 2020; 21 (3): 1022. DOI: 10.3390 / ijms21031022

103. Terlecki-Zaniewicz L, Lämmermann I, Latreille J, et al. Небольшие внеклеточные везикулы и их груз miRNA являются антиапоптотическими членами секреторного фенотипа, ассоциированного со старением. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) . 2018; 10 (5): 1103–1132. DOI: 10.18632 / старение.101452

104. Cha H, Hong S, Park JH, Park HH. Экзосомы и нанопузырьки, полученные из стволовых клеток: стимуляция пролиферации, миграции и антистарения клеток для лечения повреждений ран и старения кожи. Фармацевтика . 2020; 12 (12): 1–18. DOI: 10.3390 / фармацевтика12121135

105. Ли Х, Ча Х, Парк Дж. Х. Получение созданных клетками нанопузырьков из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток и их защитное действие на старение дермальных фибробластов. Int J Mol Sci . 2020; 21 (1): 343. DOI: 10.3390 / ijms21010343

106. Ганди С.А., Кампп Дж. Эпидемиология рака кожи, обнаружение и лечение. Мед Клин Норт Ам . 2015. 99 (6): 1323–1335. DOI: 10.1016 / j.mcna.2015.06.002

107. Чен А.С., Мартин А.Дж., Чой Б. и др. Рандомизированное исследование фазы 3 никотинамида для химиопрофилактики рака кожи. N Engl J Med . 2015; 373 (17): 1618–1626. DOI: 10.1056 / nejmoa1506197

108. Нараянан Д.Л., Салади Р.Н., Фокс Дж.Л.Ультрафиолетовое излучение и рак кожи. Инт Дж Дерматол . 2010. 49 (9): 978–986. DOI: 10.1111 / j.1365-4632.2010.04474.x

109. Сингх М., Суман С., Шукла Ю. Новое понимание химиопрофилактики рака кожи с помощью фитохимических веществ: исследования in vitro и in vivo и лежащие в основе механизмы. Биомед Рес Инт . 2014; 2014 (iv): 1–18. DOI: 10.1155 / 2014/243452

110. Рагхавендра Г., Робертсон Б.М., Айер С., Барри Дж., Динавахи С.С., Робертсон Г.П. Роль экзосом в метастазировании и прогрессировании меланомы. Лечение рака Ред. . 2020; 85: 101975. DOI: 10.1016 / j.ctrv.2020.101975

111. Сода Н, Рем БГА, Сонар П, Нгуен Н.Т., Шиддики MJA. Передовые технологии жидкой биопсии для обнаружения циркулирующих биомаркеров. J Mater Chem B . 2019; 7 (43): 6670–6704. DOI: 10.1039 / c9tb01490j

112. Мэтью М., Заде М., Мезгани Н., Патель Р., Ван И, Момен-Херави Ф. Внеклеточные везикулы как биомаркеры в иммунотерапии рака. Раки (Базель) . 2020; 12 (10): 1–21. DOI: 10.3390 / Cancers12102825

113.Ван З., Чен Дж. К., Лю Дж., Тиан Л. Экзосомы в микросреде опухоли: новые переносчики и биомаркеры. J Transl Med . 2016; 14 (1): 1–9. DOI: 10.1186 / s12967-016-1056-9

114. У М, Ван Г, Ху В, Яо Й, Ю XF. Новые роли и терапевтическое значение экзосом в метастазировании рака. Молочный рак . 2019; 18 (1): 1–11. DOI: 10.1186 / s12943-019-0964-8

115. Лу М., Хуанг Ю. Биоинспирированные экзосомоподобные терапевтические средства и наноплатформы доставки. Биоматериалы .2020; 242 (ноябрь 2019 г.): 119925. DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2020.119925

116. Namee NM, O’Driscoll L. Внеклеточные везикулы и устойчивость к противораковым лекарствам. Biochim Biophys Acta Rev Cancer . 2018; 1870 (2): 123–136. DOI: 10.1016 / j.bbcan.2018.07.003

117. Пфеффер С., Гроссманн К., Кэссиди П. и др. Обнаружение экзосомальных миРНК в плазме больных меланомой. Дж. Клин Мед . 2015; 4 (12): 2012–2027. DOI: 10.3390 / jcm4121957

118. Tengda L, Shuping L, Mingli G и др.МикроРНК экзосом в сыворотке крови как мощные циркулирующие биомаркеры меланомы. Melanoma Res . 2018; 28 (4): 295–303. DOI: 10.1097 / CMR.0000000000000450

119. Xiao D, Ohlendorf J, Chen Y, et al. Определение профилей мРНК, микроРНК и белков экзосом меланомы. PLoS One . 2012; 7 (10): e46874. DOI: 10.1371 / journal.pone.0046874

120. Lazar I, Clement E, Ducoux-Petit M, et al. Протеомная характеристика экзосом меланомы выявляет специфические признаки метастатических клеточных линий. Pigment Cell Melanoma Res . 2015; 28 (4): 464–475. DOI: 10.1111 / PCMr.12380

121. Сяо Ц., Сун Ф., Чжэн Ю.Л., Лв Дж., Ван Ч.Ф., Сюй Н. Экзосомы в плоскоклеточном раке головы и шеи. Передний Oncol . 2019; 9 (сентябрь): 1–13. DOI: 10.3389 / fonc.2019.00894

122. Mutschelknaus L, Azimzadeh O, Heider T, et al. Радиация изменяет состав экзосом, высвобождаемых из плоскоклеточных раковых клеток головы и шеи, что способствует миграции клеток-реципиентов. Научная репутация . 2017; 7 (1): 1–13.DOI: 10.1038 / s41598-017-12403-6

123. Mutschelknaus L, Peters C., Winkler K, et al. Экзосомы, полученные из плоскоклеточного рака головы и шеи, способствуют выживанию клеток после ионизирующего излучения. PLoS One . 2016; 11 (3): 1–16. DOI: 10.1371 / journal.pone.0152213

124. Jelonek K, Wojakowska A, Marczak L, et al. Ионизирующее излучение влияет на белковый состав экзосом, секретируемых in vitro плоскоклеточным раком головы и шеи. Acta Biochim Pol . 2015; 62 (2): 265–272.DOI: 10.18388 / abp.2015_970

125. Konstatinell A, Coucheron DH, Sveinbjørnsson B, Moens U. МикроРНК как потенциальные биомаркеры в клеточной карциноме Меркеля. Int J Mol Sci . 2018; 19 (7): 1873. DOI: 10.3390 / ijms173

126. Константинелл А., Бруун Дж. А., Олсен Р. и др. Секретомный анализ внеклеточных везикул, происходящих из полиомавирус-отрицательных и полиомавирус-положительных линий клеток карциномы клеток Меркеля. Протеомика . 2016. 16 (19): 2587–2591. DOI: 10.1002 / pmic.201600223

127. Czystowska-Kuzmicz M, Whiteside TL. Потенциальная роль экзосом опухолевого происхождения в диагностике, прогнозе и ответе на терапию рака. Экспертное мнение Biol Ther . 2021. 21 (2): 241–258. DOI: 10.1080 / 14712598.2020.1813276

128. Ebnoether E, Muller L. Диагностическое и терапевтическое применение экзосом при раке с особым акцентом на плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC). Int J Mol Sci . 2020; 21 (12): 1–18. DOI: 10.3390 / ijms21124344

129.Моришита М., Такахаши Ю., Мацумото А., Нисикава М., Такакура Ю. Совместная доставка опухолевых антигенов и адъюванта на основе экзосом с использованием генно-инженерных экзосом, полученных из опухолевых клеток, с иммуностимулирующей ДНК CpG. Биоматериалы . 2016; 111: 55–65. DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2016.09.031

130. Zhang C, Zhu ZL, Gao JX, et al. Плазменный экзосомальный miR-375-3p регулирует митохондриозависимый апоптоз кератиноцитов, воздействуя на XIAP при тяжелых кожных реакциях, вызванных лекарствами. Научный перевод .2020; 12 (574): 1–14. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaw6142

131. Boriachek K, Islam MN, Möller A, et al. Биологические функции и текущие достижения в области выделения и стратегии обнаружения нанопузырьков экзосом. Малый . 2018; 14 (6): 1–21. DOI: 10.1002 / smll.201702153

132. Witwer KW, Buzás EI, Bemis LT, et al. Стандартизация методов сбора, выделения и анализа проб при исследовании внеклеточных везикул. J Экстраклеточные везикулы . 2013; 2 (1): 20360. DOI: 10.3402 / jev.v2i0.20360

133. Ли П., Каслан М., Ли С.Х., Яо Дж., Гао З. Прогресс в методах выделения экзосом. Тераностика . 2017; 7 (3): 789–804. DOI: 10.7150 / thno.18133

134. Ян Д., Чжан В., Чжан Х. и др. Прогресс, возможности и перспективы выделения экзосом — усилия по эффективной тераностике на основе экзосом. Тераностика . 2020; 10 (8): 3684–3707. DOI: 10.7150 / thno 41580

135. Гардинер С., Визио Д., Саху С. и др. Методы, используемые для выделения и характеристики внеклеточных везикул: результаты всемирного исследования. J Экстраклеточные везикулы . 2016; 5 (1): 32945. DOI: 10.3402 / jev.v5.32945

136. Шах Р., Патель Т., Фридман Дж. Э. Циркулирующие внеклеточные везикулы при заболеваниях человека. N Engl J Med . 2018; 379 (10): 958–966. DOI: 10.1056 / nejmra1704286

137. Clayton A, Boilard E, Buzas EI, et al. Соображения относительно дорожной карты для сбора, обработки и хранения внеклеточных пузырьков крови. J Экстраклеточные везикулы . 2019; 8 (1): 1647027. DOI: 10.1080 / 20013078.2019.1647027

138.Тери С., Витвер К.В., Айкава Э. и др. Минимум информации для исследований внеклеточных везикул 2018 (MISEV2018): заявление о позиции международного сообщества в отношении внеклеточных везикул и обновление рекомендаций MISEV2014. J Экстраклеточные везикулы . 2018; 7 (1): 1535750. DOI: 10.1080 / 20013078.2018.1535750

139. Colao IL, Corteling R, Bracewell D, Wall I. Производство экзосом: многообещающая терапевтическая платформа. Trends Mol Med . 2018; 24 (3): 242–256. DOI: 10.1016 / j.молмед.2018.01.006

140. Лю С., Су С. Стратегии дизайна и прогресс применения терапевтических экзосом. Тераностика . 2019; 9 (4): 1015–1028. DOI: 10.7150 / thno.30853

141. Циапалис Д., О’Дрисколл Л. Внеклеточные везикулы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток, для применения в тканевой инженерии и регенеративной медицине. Ячейки . 2020; 9 (4): 991. DOI: 10.3390 / Cell91

142. Cheng G, Li W, Ha L, et al. Самосборка внеклеточных везикулоподобных металлоорганических каркасных наночастиц для защиты и внутриклеточной доставки биофункциональных белков. Дж. Ам Хем Соц . 2018; 140 (23): 7282–7291. DOI: 10.1021 / jacs.8b03584

143. Чо БС, Ким Джо, Ха DH, Йи Ю. Экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека, облегчают атопический дерматит. Ресурс стволовых клеток . 2018; 9 (1): 1–5. DOI: 10.1186 / s13287-018-0939-5

144. Shin K-O, Ha DH, Kim JO, et al. Экзосомы из мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани человека, способствуют восстановлению эпидермального барьера, индуцируя de novo синтез церамидов при атопическом дерматите. Ячейки . 2020; 9 (3): 680. DOI: 10.3390 / Cell
80

145. Kwon H Il, Jeong NH, Jun SH, et al. Тимол ослабляет обострение атопического дерматита, вызванного мембранными везикулами Staphylococcus aureus. Инт Иммунофармакол . 2018; 59 (апрель): 301–309. DOI: 10.1016 / j.intimp.2018.04.027

146. Kim MH, Choi SJ, Choi H Il, et al. Внеклеточные везикулы, происходящие из Lactobacillus plantarum, защищают атопический дерматит, вызванный внеклеточными везикулами, происходящими от Staphylococcus aureus. Allergy Asthma Immunol Res . 2018; 10 (5): 516–532. DOI: 10.4168 / aair.2018.10.5.516

147. Раджендран Р.Л., Гангадаран П., Бак С.С. и др. Внеклеточные везикулы, полученные из МСК, активируют клетки дермального сосочка in vitro и способствуют превращению волосяного фолликула из телогена в анаген у мышей. Научная репутация . 2017; 7 (1): 1–12. DOI: 10.1038 / s41598-017-15505-3

148. Rajendran RL, Gangadaran P, Seo CH, et al. Внеклеточные пузырьки, происходящие из макрофагов, способствуют росту волос. Ячейки .2020; 9 (4): 856. DOI: 10.3390 / Cell
56

149. Zhou L, Wang H, Jing J, Yu L, Wu X, Lu Z. Регулирование развития волосяных фолликулов с помощью экзосом, полученных из клеток дермального сосочка. Biochem Biophys Res Commun . 2018; 500 (2): 325–332. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2018.04.067

150. Hu S, Li Z, Lutz H, et al. Кожные экзосомы, содержащие miR-218-5p, способствуют регенерации волос, регулируя передачу сигналов β-катенина. Научный руководитель . 2020; 6 (30): eaba1685. DOI: 10.1126 / sciadv.aba1685

151.Чен Ю., Хуанг Дж., Чен Р. и др. Длительное высвобождение экстрацеллюлярных везикул, происходящих из дермальных сосочков, из инъекционного микрогеля способствует росту волос. Тераностика . 2020; 10 (3): 1454–1478. DOI: 10.7150 / thno 39566

152. Chen Y, Huang J, Liu Z, et al. miR-140-5p в небольших внеклеточных пузырьках из клеток сосочка человека стимулирует рост волос, способствуя пролиферации внешней оболочки корня и клеток волосяного матрикса. Front Cell Dev Biol . 2020; 8 (декабрь): 1–20. DOI: 10.3389 / fcell.2020.593638

153. le Riche A, Aberdam E, Marchand L, et al. Внеклеточные везикулы из активированных дермальных фибробластов стимулируют рост волосяных фолликулов за счет норрина, секретируемого дермальными сосочками. Стволовые клетки . 2019; 37 (9): 1166–1175. DOI: 10.1002 / стержень.3043

154. Zöller M, Zhao K, Kutlu N, et al. Иммунорегуляторные эффекты экзосом миелоидных клеток-супрессоров на мышиной модели очаговой аутоиммунной алопеции. Фронт Иммунол . 2018; 9 (6): 1279. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.01279

155. Ким С., Ли С.К., Ким Х, Ким Т.М. Экзосомы, секретируемые из индуцированных мезенхимальных стволовых клеток, полученных из плюрипотентных стволовых клеток, ускоряют пролиферацию клеток кожи. Int J Mol Sci . 2018; 19 (10): 3119. DOI: 10.3390 / ijms1¹⁹

156. О М., Ли Дж., Ким Ю. Дж., Ри В. Дж., Пак Дж. Х. Экзосомы, полученные из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток, улучшают старение фибробластов кожи. Int J Mol Sci . 2018; 19 (6): 1–18. DOI: 10.3390 / ijms1

15

157. Hu S, Li Z, Cores J, et al.Безыгольная инъекция экзосом, полученных из сфероидов фибробластов кожи человека, улучшает фотостарение кожи. САУ Нано . 2019; 13 (10): 11273–11282. DOI: 10.1021 / acsnano.9b04384

158. Choi JS, Cho WL, Choi YJ, et al. Восстановление функции в фотоповрежденных фибробластах кожи человека внеклеточными везикулами стволовых клеток, полученных из жировой ткани. J Экстраклеточные везикулы . 2019; 8 (1): 1565885. DOI: 10.1080 / 20013078.2019.1565885

159. Xiong M, Zhang Q, Hu W, et al. Экзосомы из стволовых клеток, полученных из жировой ткани: новые роли и применения в регенерации тканей в пластической и косметической хирургии. Front Cell Dev Biol . 2020; 8 (сентябрь): 1–17. DOI: 10.3389 / fcell.2020.574223

160. Dong C, Zhou Q, Fu T, et al. Циркулирующие экзосомы, производные от miR-146a пациентов с системной красной волчанкой, регулируют старение мезенхимальных стволовых клеток. Биомед Рес Инт . 2019; 2019: 1–10. DOI: 10.1155 / 2019/6071308

161. Паскуали Л., Сведбом А., Шривастава А. и др. Циркулирующие микроРНК во внеклеточных пузырьках как потенциальные биомаркеры псориатического артрита у пациентов с псориазом. J Eur Acad Dermatol Venereol . 2020; 34 (6): 1248–1256. DOI: 10.1111 / jdv.16203

162. Cheung KL, Jarrett R, Subramaniam S, et al. Псориатические Т-клетки распознают неолипидные антигены, генерируемые фосфолипазой тучных клеток, доставляемой экзосомами и представляемой CD1a. J Exp Med . 2016; 213 (11): 2399–2412. DOI: 10.1084 / JEM.20160258

163. Li L, Zuo X, Liu D, Luo H, Zhu H. Профили miRNA и lncRNA в экзосомах нейтрофилов периферической крови при диффузном кожном системном склерозе. J Dermatol Sci . 2020; 98 (2): 88–97. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2020.02.009

164. Накамура К., Джиннин М., Харада М. и др. Измененная экспрессия CD63 и экзосом в дермальных фибробластах склеродермии. J Dermatol Sci . 2016; 84 (1): 30–39. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2016.06.013

165. Li L, Zuo X, Xiao Y, Liu D, Luo H, Zhu H. Экзосома, полученная из нейтрофилов системного склероза, подавляет пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток. Biochem Biophys Res Commun .2020; 526 (2): 334–340. DOI: 10.1186 / s12943-019-0964-8

166. Chen C, Wang D, Moshaverinia A, et al. Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток мышам с плотной кожей определяет miR-151-5p как терапевтическую мишень для системного склероза. Ячейка Res . 2017; 27 (4): 559–577. DOI: 10.1038 / cr.2017.11

167. Да Фонсека Феррейра А., Да Силва Кунья П., Каррегал В.М. и др. Внеклеточные везикулы из мезенхимальных стволовых / стромальных клеток, полученных из жировой ткани, ускоряют миграцию и активируют путь AKT в кератиноцитах и ​​фибробластах человека независимо от активности mir-205. Стволовые клетки Инт . 2017; 2017: 9841035. DOI: 10.1155 / 2017/9841035

168. Bae YU, Son Y, Kim CH, et al. Произведенный из эмбриональных стволовых клеток mmu-mir-291a-3p ингибирует клеточное старение в дермальных фибробластах человека посредством пути рецептора 2 TGF-. Дж. Геронтол . 2019; 74 (9): 1359–67. DOI: 10.

No related posts.