Протонная помпа это: Ингибиторы протонной помпы повышают риск развития патологии печени

Содержание

Ингибиторы протонной помпы – публикации клиники «ТрастМед»

Британские исследователи обеспокоены ситуацией с дефицитом микроэлементов в связи с приемом ИПП (ингибиторов протонной помпы), которые используются для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. По результатам работы сотрудников больницы Барнет (Barnet Hospital) и Королевского общедоступного фонда Национальной системы здравоохранения (Royal Free NHS Trust), врачи обычно не следят за уровнем витаминов и минералов, даже у пациентов с высокой степенью риска.

Авторы работы проанализировали медицинские записи 41 пациента с диагнозом пищевод Барретта, которые длительно получали ИПП. Данные 27 мужчин (средний возраст составил 66 лет) и 14 женщин (средний возраст был равен 73 года) изучались на предмет определения уровня витамина B₁₂, ферритина и магния.

Выяснилось, что содержание микроэлементов у половины пациентов (48,8%) не оценивалось в течение последних пяти лет. Только у одного пациента проводился анализ уровня микроэлементов в течение предыдущих 12 месяцев. У шести пациентов дефицит витамина B₁₂, фолиевой кислоты, фосфатов и ферритина был обнаружен случайно при проведении стандартного анализа крови. Уровень магния в сыворотке крови не определялся в течение предшествующего года у 92,7% пациентов и никогда не проверялся у 36,6%. Сывороточные уровни ферритина и витамина B₁₂ не оценивались за последний год у 78,1% и никогда у 21,5%. При этом средняя концентрация магния у исследуемых больных была на нижней границе нормы, а у одного пациента был выявлен дефицит витамина B₁₂.

«Удивительно, но уровень микроэлементов у некоторых пациентов не определялся десятилетиями, говорит Тарек Эль Менабавей (Tareq El Menabawey) ординатор в отделении гастроэнтерологии в больнице. Тем не менее, назначение ингибиторов протонной помпы сейчас весьма распространено, а прошлые исследования показали, что эти препараты способны провоцировать развитие дефицита витаминов и минеральных веществ в организме, что наблюдалось даже в нашей небольшой группе пациентов. Также в литературе описаны случаи судорог, связанных с дефицитом магния на фоне приема ИПП. Таким образом, при длительном приеме этих препаратов врачи должны контролировать уровни микроэлементов, чтобы своевременно скорректировать их содержание в организме».

«Это одноцентровое исследование с очень малым размером выборки, поэтому трудно делать какие-либо выводы, считает доктор Ян Юйсяо.

Ингибиторы протонной помпы в практике терапевта

информация для специалистов
Ингибиторы протонной помпы в практике терапевта

Среди заболеваний органов пищеварения наиболее распространены кислотозависимые. Они развиваются среди населения в широких возрастных пределах: от подросткового возраста до глубокой старости, имея в каждом из периодов жизни человека свои особенности течения.

К кислотозависимым заболеваниям относят гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), желудочную диспепсию, гастриты, дуодениты, желудочную, дуоденальную и гастро-еюнальную язвы, синдром Золлингера-Эллисона, а также ряд обозначенных в МКБ-10 синдромов.

По данным многоцентровых исследований, симптомы ГЭРБ отмечаются у 40-50% взрослого населения; клинические проявления в виде желудочной диспепсии составляют 30-35%; распространенность хронического гастрита в популяции достигает 80%; пептические язвы выявляются примерно у 5-10% взрослого населения. С учетом гиперсекреторных состояний при эндокринных нарушениях, а также кислотоассоциированных синдромов и неуточненных состояний (изжога, абдоминальная боль и др.), которые практически не отражены в официальной статистике, становится неопровержимым факт широкой распространенности кислотозависимых заболеваний. В целом в мире эта патология имеет тенденцию к росту, что делает актуальными вопросы антисекреторной фармакотерапии (1,2).

В основе купирования кислотозависимых заболеваний лежит курсовая или поддерживающая терапия антисекреторными препаратами. Степень и продолжительность повышения значений рН — прогностические факторы при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, для заживления язвы двенадцатиперстной кишки оптимальным условием является поддержание рН выше 3 в течение 18 - 20 часов в сутки; для лечения ГЭРБ — рН более 4 , для эрадикации Helicobacter pylori — рН более 5 (3).

Секреция хлористоводородной кислоты клетками слизистой оболочки желудка осуществляется при помощи специфического транспортного белка-фермента париетальных клеток желудка— Н/К+-АТФазы (так называемого «протонного насоса» или «протонной помпы»), функция которого заключается в переносе протонов (ионов Н

+) из париетальной клетки, а ионов К+ внутрь ее. Ион К+ в дальнейшем способствует электронейтральному переносу анионов Сl‾, необходимых для образования хлористоводородной кислоты. Активируется данный процесс преимущественно биогенными веществами — гистамином, гастрином и ацетилхолином почти в равной степени. Поэтому применение блокаторов рецепторов паретальной клетки (Н2-гистаминовых, гастриновых и ацетилхолиновых) оказывается недостаточно эффективной мерой для подавления кислотопродукции. И некогда популярные препараты — блокаторы М-холино-, Н2-гистаминовых рецепторов в последнее десятилетие практически полностью уступили место более эффективным антисекреторным средствам — ингибиторам протонной помпы (ИПП).

ИПП — самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции. Они угнетают выработку НСl на 100%. При этом ввиду необратимости взаимодействия с ферментами, эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н++-АТФазы определяется количеством ингибитора, накопившегося в канальцах париетальной клетки, и периодом полужизни протонного насоса. Для того чтобы клетка снова начала продуцировать НCl, необходимо вновь синтезировать протонные помпы, свободные от связи с ингибитором. Продолжительность эффекта блокирования обусловлена скоростью обновления протонных помп. Обычно половина помп обновляется у человека за 30 - 48 часов.

ИПП избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки (с рН в пределах от 0,8 до 1), где их концентрация в 1000 раз превосходит концентрацию в крови. В секреторных канальцах эти лекарственные средства претерпевают ряд изменений, в результате которых переходят в активную форму (сульфенамид). К протонному насосу, состоящему из двух белковых субъединиц — а и b, как раз и прикрепляются все ИПП (а именно, к SH-группе его b-субъединицы), создавая прочные ковалентные связи, исключающие возможность конформационных переходов фермента, и необратимо блокируют его работу, несмотря на стимуляцию гистаминовых, гастриновых и ацетилхолиновых рецепторов париетальной клетки. Выделение протона в просвет желудка прекращается до тех пор, пока не будет синтезирована новая молекула Н++-АТФазы. Поэтому ИПП обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств. Они эффективно контролируют интрагастральный рН, что доказано многочисленными работами с 24-часовой внутрижелудочной рН-метрией. Влияние этих лекарственных средств на кислотную продукцию и рН дозозависимо. Стандартная доза омепразола (20 мг) при ежедневном назначении позволяет снизить интрагастральную кислотность на 80 %. Для сравнения — процент снижения интрагастральной кислотности при применении стандартных доз ранитидина 300 мг или фамотидина 40 мг составляет 69 % и 70 % соответственно.

Длительность действия различных ИПП при использовании равных доз у пациентов с уровнем интрагастральной рН менее 2,0 практически одинакова. Повышение дозы ИПП приводит к увеличению его концентрации и усилению антисекреторного эффекта. Однако есть некоторые несоответствия во временных характеристиках фармакокинетики и фармакодинамики препаратов. Максимальная антисекреторная активность лекарственного вещества отмечается тогда, когда его уже нет в плазме. ИПП присущ феномен функциональной кумуляции (в силу необратимости ингибирования протонной помпы идет накопление эффекта, а не препарата). После отмены ИПП восстановление продукции НС1 происходит на 4—5-й день в результате ресинтеза фермента. Важно отметить отсутствие феномена "рикошета" после отмены лекарственных средств этой группы.(4,6)

Поскольку для образования действующей формы ИПП необходима кислая среда, оптимальная эффективность достигается при приеме препаратов за 30 минут до еды, чтобы ко времени максимальной активизации всех помп в париетальных клетках (после приема пищи) ингибитор уже присутствовал в крови. Метаболизм ИПП происходит в печени при участии двух изоформ цитохрома Р450 — CYP2C19 и CYP3A4, которые обеспечивают окисление СН3-группы пиримидинового цикла, атома серы молекулы омепразола и его аналогов до гидроксисульфонов. Метаболиты выводятся из организма главным образом почками и в меньшей степени кишечником.

ИПП, особенно препараты последних поколений, селективно связываются с двумя молекулами цистеина протонного канала и оказывают более сильное воздействие на Н++-АТФа-зу, почти не влияя на цитохром Р450 и не взаимодействуя с другими лекарственными средствами, что позволяет использовать их в различных терапевтических комбинациях.

Применение современных ИПП редко сопровождается побочными эффектами. Вместе с тем при длительном применении большинства данных средств развивается умеренная гипергастринемия с некоторым увеличением количества энтерохромаффиноподобных (ECL)-клеток, что обусловлено реакцией G-клеток слизистой оболочки желудка и ДПК в ответ на повышение рН в антральном отделе желудка.

Все вышесказанное объясняет лидирующее положение данного класса лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний.

По своей химической структуре ИПП относятся к классу бензимидазолов, отличающихся друг от друга радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. К препаратам этой группы относятся омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол. Активная форма этих соединений — сульфенамид, который является катионом и не проходит через клеточные мембраны, оставаясь внутри канальцев и не оказывая, таким образом, побочных эффектов. Скорость активации и эффективность применения ингибиторов Н++-АТФазы зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рК) для каждого препарата. Оптимальным для всех видов ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0.

Первые ИПП (тимопразол и омепразол) были синтезированы в 1976 году. Тимопразол не нашел широкого применения, а омепразол стал «золотым стандартом» в лечении кислотозависимых заболеваний. Эффективность этого препарата подтверждена результатами многочисленных рандомизированных исследований с участием более 50 тыс. пациентов с различными заболеваниями. Омепразол сменил ранитидин, который длительное время был препаратом первого выбора в лечении кислотозависимых заболеваний. При сравнении эффективности терапии Н

2-блокаторами и омепразолом выявлялось явное преимущество ИПП в скорости купирования клинических симптомов и явлений воспаления, заживления дефектов слизистой оболочки (даже у больных с гастриномой). Одновременно омепразол значительно усиливал антихеликобактерный эффект антибактериальных средств, входящих в эрадикационные схемы лечения. Биодоступность омепразола составляет 40—60 %, связывание с белками плазмы — 95 %, максимальная концентрация омепразола в плазме достигается через 1-3 часа после приема, период полужизни — 0,7 часа. В стандартных схемах лечения омепразол назначают по 40 мг/сут в два приема (утро и вечер). При использовании данной дозы препарата в течение четырех недель частота рубцевания язвенного дефекта луковицы ДПК составляет 85 – 90%, а язвы желудка — 80 - 83 %.

Лансопразол является слабым основанием и адекватно всасывается только из тонкой кишки, поэтому выпускается в кислотоустойчивых капсулах. Имея большую, по сравнению с омепразолом, липофильность, лансопразол быстро проникает внутрь париетальной клетки. Активация лансопразола происходит в кислой среде благодаря реакции протонирования, в результате которой молекула вещества приобретает положительный заряд, превращаясь в циклический сульфенамид — активную форму лансопразола. Последняя немедленно вступает в ковалентную связь с SH-группами протонной помпы, блокируя кислотную продукцию. Лансопразол способен превращаться в активную форму при рН не выше 4,0. Причем, чем ниже значение рН, тем быстрее и в более полном объеме активируются молекулы лансопразола, и наоборот. Лансопразол отличается от омепразола структурой радикалов на пиридиновом и имидазольном кольцах, что обусловливает более быстрое наступление антисекреторного эффекта и обратимость его связывания с Н++-АТФазой. В ряде исследований показано, что в сравнении с блокаторами Н2-рецепторов гистамина лансопразол, подобно омепразолу, достоверно эффективнее подавляет желудочную секрецию. Биодоступность лансопразола составляет 80-90% (максимальная среди всех ИПП), связывание с белками плазмы достигает 95-97%, максимальная концентрация лансопразола в плазме достигается через 1,5—2,2 часа после приема, период полужизни равен 1 часу. Кроме того, лансопразол более выраженно ингибирует уреазу Helicobacter pylori по сравнению с омепразолом и пантопразолом, что следует из его более низкой минимальной ингибирующей концентрации (6,25 мг/л для лансопразола, 50 мг/л — омепразола и 128 мг/л — пантопразола).

Результаты контролируемых перекрестных сравнительных исследований антисекреторной активности различных ИПП в стандартных дозах к 5-му дню приема свидетельствуют, что лансопразол удерживал рН в желудке выше 4,0 в течение 11,5 часа, опережая по этому показателю пантопразол (10 часов) и уступая лишь эзомепразолу и рабепразолу. Использование лансопразола два раза в сутки оказывает более выраженный антисекреторный эффект, чем его однократный прием. Чтобы не снижать биодоступность препарата, его следует принимать строго за 30 минут до еды и не сочетать с антацидами. После приема 30 мг лансопразола его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-2,2 часа и увеличивается пропорционально принятой дозе. Рекомендуемые дозы лансопразола составляют 15, 30 и 60 мг в сутки. По данным MEDLINE, лечебная суточная доза препарата составляет 30 мг. Рубцевание язвы при лечении лансопразолом в течение месяца достигается в 90 - 95% случаев.(15).

Биодоступность пантопразола — 77%, связывание с белками плазмы — 98%, максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 2-4 часа после приема. По данным ряда исследований, для пантопразола характерна выраженная индивидуальная вариабельность антисекреторного эффекта. Так, после приема препарата в течение 5 дней уровень рН колебался в пределах от 2,3 до 4,3. В сравнении с блокаторами Н2-рецепторов гистамина пантопразол достоверно эффективнее подавлял желудочную секрецию. Прием пищи, а также пути введения препарата (пероральный или внутривенный) не оказывают влияния на его фармакокинетику. При лечении кислотозависимой патологии пантопразол рекомендуется использовать в дозе 40 мг/сут, причем более эффективное подавление желудочной секреции происходит при приеме препарата утром. При использовании дозы 20 мг/сут отмечается выраженная вариабельность антисекреторного эффекта. По данным многоцентровых двойных слепых исследований, частота рубцевания язв желудка и 12-перстной кишки при приеме 40 мг пантопразола в течение четырех недель составляет 92-97%. Применение пантопразола возможно с целью длительной поддерживающей терапии язвенной болезни (ЯБ). По данным H. Heinze, J. Preinfalk et al., использование пантопразола для лечения больных ЯБ в течение 10 и более лет не сопровождалось рецидивами заболевания и существенными побочными эффектами (13).

Рабепразол также отличается от омепразола структурой радикалов на пиридиновом и имидазольном кольцах. Особенность его химического строения обеспечивает более быстрое ингибирование протонной помпы благодаря способности активироваться в достаточно широком диапазоне рН. Кроме того, часть рабепразола метаболизируется неферментным путем. Биодоступность рабепразола составляет 51,8% и не изменяется после повторного приема препарата, связывание с белками плазмы – до 96%, максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 часа после приема, а период полужизни составляет 1 час.

Подавление желудочной секреции при применении этого препарата является дозозависимым. Так, при использовании рабепразола в дозе 20 мг/сут уровень рН на седьмой день приема составил 4,2 (до лечения — 1,86, в первый день приема — 3,7), а в дозе 40 мг/сут — 4,7 (до лечения — 2,0, в первый день приема — 4,4). Как показано в ряде исследований, прием пищи достоверно влияет на фармакокинетику препарата. Частота рубцевания язв желудка и 12-перстной кишки при приеме рабепразола в дозе 40 мг/сут через четыре недели лечения составляет 90-92% (20).

В 2008 г. в Беларуси зарегистрирован ИПП нового поколения – эзомепразол. Эзомепразол, содержит моноизомерную структуру, тогда как большинство биологически активных веществ существует в форме стереоизомеров.

Пары оптических изомеров обозначаются как R (rectus — «по часовой стрелке») и S (sinister — «против часовой стрелки»). Изомеры существенно различаются по биологической активности. Более высокую эффективность одного из пары оптических изомеров можно использовать, если создать моноизомер, отвечающий заданным фармакологическим требованиям. Однако до недавнего времени это было неосуществимо. В обычных условиях был возможен синтез только рацематов — смеси оптических изомеров в пропорции 50 и 50%.

В 2001 году лауреатами Нобелевской премии в области химии стали Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори, которые разработали ассиметричный синтез со специальными катализаторами, что сделало возможным создание молекул с принципиально новыми свойствами. На основе этих новейших технологий был синтезирован эзомепразол — моноизомер омепразола, первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, чистый оптический изомер.

Эзомепразол — это S-изомер омепразола, в то время как все другие ингибиторы протонной помпы являются смесью изомеров, или рацематом. После перорального приема всасывание эзомепразола происходит в тонкой кишке и препарат попадает в кровоток. Он транспортируется к месту действия — париетальной клетке слизистой оболочки желудка, и путем диффузии накапливается в просвете секреторных канальцев. Там происходит переход эзомепразола в активную форму — сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и ингибирование этого фермента. Особенность эзомепразола состоит в том, что он, как моноизомер, по-другому метаболизируется. После всасывания в тонкой кишке ингибиторы протонной помпы попадают в печень, где совершается так называемый метаболизм «первого прохождения». Метаболизм любого из этих препаратов осуществляется печеночным ферментом цитохромом Р450. И эзомепразол и R-изомер омепразола метаболизируются двумя изоформами цитохрома P450 — CYP2C19 и CYP3A4, с образованием неактивных метаболитов. Важно, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселективно: S-изомер и R-изомер омепразола поразному взаимодействуют с цитохромом Р450. Соотношение метаболизируемого CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73%), чем R-изомера (98%) (7). Клиренс эзомепразола ниже, чем омепразола и R-изомера. Следствие этого — более высокая биодоступность эзомепразола по сравнению с омепразолом. Другими словами, большая доля каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма «первого прохождения». Таким образом, большая часть из каждой дозы достигает фермента-мишени, увеличивая количество препарата для ингибирования протонной помпы париетальной клетки.

В рандомизированном плацебо контролируемом исследовании T.Andersson и соавт. сравнивалось действие 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола на кислотную продукцию, стимулированную пентагастрином, у здоровых добровольцев.

Эзомепразол оказался более мощным ингибитором желудочной секреции. Так, уже в первый день приема эзомепразола было достигнуто подавление кислотной продукции на 46%, при приеме омепразола — на 35%. (8, 9, 12)

C.WilderSmith и соавт. было проводено сравнительное изучение эффективности 40 мг эзомепразола и 40 мг пантопразола у больных ГЭРБ. По данным рН-метрии, отмечалось преимущество эзомепразола: среднесуточный рН на 2-й день — 4,7, у пантопразола — 3,9 (20). K.Rohss и соавт. в более позднем исследовании сравнивали антисекреторный эффект стандартных доз эзомепразола (40 мг), омепразола (20 мг) и пантопразола (40 мг) у больных ГЭРБ, а в другом варианте - эзомепразола (40 мг), ланзопразола (30 мг) и рабепразола (20 мг) у здоровых добровольцев. В этих исследованиях также отмечался более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с другими ИПП (11, 17, 22).

В двух мультицентровых, двойных слепых исследованиях сравнивалась эффективность эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) с омепразолом (в стандартной дозе 20 мг) для купирования симптомов рефлюкс-эзофагита. Степени эзофагитов при вовлечении больных в исследование оценивали в соответствии с критериями Лос-Анжелесской классификации. В исследованиях участвовало 3729 человек. Эзомепразол оказался более эффективным, чем омепразол, и в купировании симптомов и в заживлении эзофагита. Принципиальное значение имел тот факт, что эзомепразол был одинаково эффективен независимо от степени эзофагита, зафиксированной в начале лечебного курса. Причем тяжелые степени эзофагита (B, C и D по Лос-Анжелесской классификации), лечение которых — сложная терапевтическая проблема, значительно легче поддавались терапии эзомепразолом. С утяжелением степени эзофагита увеличивался процент терапевтического выигрыша, полученного при применении моноизомера по сравнению с омепразолом. (14, 16) Недавно были опубликованы данные последнего исследования EAZEE, охватившего 5241 больных с ГЭРБ и эрозивным эзофагитом. Получены аналогичные результаты (10, 19).

Эзомепразол (в половинной от стандартной дозе) использовали для поддерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита. Доля больных, у которых через 6 месяцев при эндоскопии выявлялась ремиссия, составила при применении эзомепразола 20 мг/сут 79 и 93% в двух исследованиях, а при применении плацебо — 29%.

Эффективность эзомепразола в 7-дневных схемах антихеликобактерной терапии была изучена в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях, включавших по 446 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе ремиссии (21) и в фазе обострения (18). В обоих исследованиях пациенты получали эзомепразол 20 мг 2 раза в день или омепразол в той же дозе, а также амоксициллин 1000 мг 2 раза в день и кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней. Затем больные с обострением язвенной болезни, которые получали схему на основе омепразола, продолжили прием омепразола в виде монотерапии еще в течение 3 недель, а больные, получавшие схему на основе эзомепразола, принимали в течение того же времени плацебо18. При обследовании больных в этом исследовании спустя 4-6 недель после прекращения приема препаратов оказалось, что эрадикация Helicobacter pylori, по данным дыхательного теста и гистологического исследования, наступила у 86% больных, получавших схему на основе эзомепразола, и у 88% больных, получавших схему на основе омепразола (анализ в популяции больных, начавших лечение). Эндоскопическое же исследование спустя 4 недели после начала терапии показало, что язвы зарубцевались у 91% и 92% больных (анализ в популяции больных, начавших лечение), соответственно. По данным метаанализа, выполненного в 2002 г. В. А. Исаковым, частота рубцевания язв у пациентов, выполнивших протокол лечения, составляет 91,4-99,8%. Таким образом, 7-дневная эрадикационная терапия на основе эзомепразола обеспечивает высокую частоту эрадикации. Важно отметить, что такая однонедельная терапия обеспечила такую же частоту рубцевания дуоденальных язв, как и трехнедельная последующая монотерапия омепразолом после завершения эрадикационной терапии, основанной на омепразоле.

Накоплен клинический опыт применения эзомепразола у детей разного возраста: от 1 года до 11 лет и с 12 лет и старше. В исследованиях была показана хорошая переносимость, высокая эффективность терапии, улучшение качества жизни пациентов. Изучены фармакокинетические особенности применения эзомепразола у детей (12, 14, 16, 22).

С 2009 г. в практике здравоохранения Беларуси эзомепразол представлен препаратом Эзокар, который выпускается в виде капсул, содержащих микрогранулы эзомепразола, по 20 мг и 40 мг, производства компании «Pharmacare Int. Co.»

Таким образом, эзомепразол — это новый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, единственный препарат — моноизомер, с доказанной эффективностью в лечении килотозависимых заболеваний. Эзомепразол позволяет добиться стойкого купирования симптомов, быстрого заживления эрозий и язв и служит надежной защитой от рецидивов кислотозависимых заболеваний.

 

Литература:

1. Ивашкин В. Т., Шептулин А.А. Избранные лекции по гастроэнтерологии. М., 2001.

2. Лапина Т.П. Современные подходы к лечению кислотозависимых и Н. pylori-ассоциирован­ных заболеваний // Клинические перспекти­вы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 1. С. 21-26.

3. Пиманов СИ, Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. Руководство для врачей. М., 2000.

4. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // Россий­ский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. № 3. С. 32-40.

5. Шептулин А.А. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении синдрома функциональной диспепсии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. № 1. С. 19-25.

6. Исаков В.А. Безопасность ингибиторов про­тонного насоса при длительном применении // Клиническая фармакология и терапия. 2004. № 13(1). С. 26-32.

7. Abelo A., Andersson T.B., Bredberg E. et al. Stereoselective metabolism by human liver CYP enzymes of a substituted benzimidazole // Drug. Metab. Dispos. — 2000. — V. 28. — P. 5864.

8. Andersson T., Bredberg E., Sunzel M. et al.Pharmacokinetics and effect on pentagastrin stimulated peak acid output of omeprazole and its 2 optical isomers, Someprazole/esomeprasole and Rоmeprazole. // Gastroenterology. — 2000. — V. 118. — A1210.

9. Andersson T., Rohss K., HassanAlin M., Bredberg E. Pharmacokinetics and doseresponse relationship of esomeprasole // Gastroenterology. — 2000. — V. 118. — A1210.

10. Castell D., Castell D.O., Kahrilas P.J. et al. Esomeprazoleprovides more effective healing than lansoprazole in GERD patients with erosive oesophagitis. // Gut. — 2001. — V. 49 (suppl.III). — A 3363.

11. Edwards S.J., Lind T., Lundell L. Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux esophagitis// Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — V. 15. — P.17291736.

12. Johnson D.A., Benjamin S.B., Vakil N.B. et al. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive eosophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, doubleblind, placebocontrolled study of efficacy and safety // Amer. J. Gastroenterol.— 2001. — V.96. — P. 2734.

13. Heinze H, Preinfalk 1, Athmann C, et al. Clinical efficacy and safety of pantoprasole in severe acid-peptic disease during up to 10 years main-tenanse treatment. Gut 2003;52(Suppl. VI):A63

14. Kahrilas P.J., Falk J.V., Johnson D.A. et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — V. 14. —P.12491258.

15. Mearin F, Ponce J. Potent acid inhibition: sum­mary of the evidence and clinical application. Drugs 2005;65(Suppl. 1):113-26.

16. Richter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J. et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive oesophagitis: a randomized controlled trial //Amer. J. Gastroenterol. — 2001. — V. 96. — P.656-665.

17. Rohss K., WilderSmith C.H., ClaarNilsson C. et al. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than standard doses of all other proton pump inhibitors // Gastroenterology. — 2001. — V. 120. — A2140.

18. Tulassay Z, Kryszewski A, Dite P, Kleczkowski, Rudzinski J, Bartuzi Z, et al. One week of treatment with esomeprazole-based triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:1457–1465.

19. Vakil N.B., Shaker R., Johnson D.A. et al. The new protonpump inhibitor esomeprazole is effective as a maintanence therapy in GERD patients with healed erosive esophagitis: a 6month, randomized, doubleblind, placebocontrolled study of efficacy andsafety // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — V.15. P. 927935.

20. Varil N, Fennerty M. Systematic review: direct comparative trialsof the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oes-ophageal reflux disease and peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2002:16:1301-07.

21. Veldhuyzen Van Zanten S., Lauritsen K., Delchier J. et al. One-week triple therapy with esomeprazole provides effective eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 1605-1611.

22. WilderSmith C., Rohss K., Lundin C., Rydholm H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole 40 mg. // Gastroenterology. 2000 V. 118. A22.

 

Воронина Л.П.

«Медицинские новости» 2009 №8, ст. 29-32

 

Применение ингибиторов протонной помпы и фамотидина ассоциируется с более тяжелым течением COVID-19

Ранее были опубликованы работы, указывающие на возможную ассоциацию между приемом ингибиторов протонной помпы (ИПП) и негативным прогнозлм у пациентов с COVID-19. Более тяжелое течение заболевания было отмечено у тех лиц, которые принимают препараты в данный момент (в том числе, постоянно), но не выявлялось у лиц, ранее принимавших препараты. Возможным механизмом негативного влияния ИПП на течение COVID-19 является снижение кислотности желудочного сока, вследствие чего он хуже нейтрализует вирусы SARS-CoV2. Для фамотидина, напротив, была продемонстрирована ассоциация между его приемом и улучшение прогноза пациентов с COVID-19. Принимая во внимание противоречивые результаты опубликованных на данный момент работ, группа ученых из Гонк-Конга выполнило еще одно наблюдательное исследование, посвященное данному вопросу.

В исследование было включено 4445 пациентов, перенесших COVID-19. Из них 524 получали ИПП, 519 – фамотидин. Применение ИПП ассоциировалось с существенно более высокой частотой развития первичной конечной точки (перевод в ПИТ, ИВЛ, смерть): 28,8% против 1,6% (p<0.0001). При выделении группы контроля, сбалансированной по основной сопутствующей патологии с принимающими ИПП пациентами в соотношении 5:1, сохранялась та же тенденция: частота первичной конечной точки в группе ИПП составила 28,8%, в сформированной группе контроля – 6,6% (p<0.0001). Аналогично, прием фамотидина также ассоциировался с большей частотой первичной конечной точки как при анализе всей когорты (13.9% vs 3.6%; p<0.0001), так и при сравнении подгруппы фамотидина со сформированной группой контроля (13.9% vs 7.6%; p<0.0001). Многофакторный анализ с учетом пола, возраста, ССЗ, почечной функции, инсульта, показателей ОАК, альбумина, глюкозы, приема Калетры и сопутствующей терапии, подтвердил выявленные тенденции. Так, во всей когорте ОШ для принимающих ИПП против всех остальных пациентов составило 2.73, 95% ДИ 2.05 - 3.64, p<0.0001, для фамотидина 1.81, 95% ДИ 1.28 - 2.58, p<0.0001 (очень близкие значения были получены в анализе с выделением групп контроля).

Т.о., применение ИПП и фамотидина ассоциируется с более тяжелым течением COVID-19.

По материалам:

Zhou J, Wang X, Lee S, Wu WKK, Cheung BMY, Zhang Q, Tse G. Proton pump inhibitor or famotidine use and severe COVID-19 disease: a propensity score-matched territory-wide study. Gut. 2020 Dec 4:gutjnl-2020-323668. doi: 10.1136/gutjnl-2020- 323668. Epub ahead of print. PMID: 33277346.

https://gut.bmj.com/

Текст: Шахматова О.О.

почему неэффективна терапия? / Блог / Клиника ЭКСПЕРТ

Изжога – один из наиболее частых симптомов, с которыми пациенты обращаются к врачам-терапевтам и гастроэнтерологам. В то же время 2/3 людей, испытывая изжогу, за медицинской помощью не обращаются вовсе.

Что же такое изжога?

Поскольку это субъективное ощущение, очень важно, чтобы и врач и пациент, говоря об изжоге, имели в виду один и тот же симптом. Изжога ― это ощущение жжения за грудиной. Оно часто возникает после приема пищи, при наклонах, в положении лежа, а также может беспокоить в ночное время.

Традиционно изжога считается одним из главных симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Это одно из наиболее распространенных заболеваний пищеварительного тракта: в среднем около 20% населения земного шара имеет ГЭРБ.

ГЭРБ развивается в том случае, когда содержимое желудка (соляная кислота, желудочные ферменты, нередко – желчь) попадает в пищевод и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку этого органа. Забросы из желудка в пищевод (рефлюксы) случаются и у здоровых лиц, однако они непродолжительны по времени и их количество в течение суток невелико. Такие рефлюксы называют физиологическими, т.е. нормальными. При ГЭРБ количество и длительность рефлюксов увеличены (патологические рефлюксы).

В чем же причина возникновения забросов? Между пищеводом и желудком имеется анатомический барьер, который представлен мышечным кольцом, называемым «нижний пищеводный сфинктер». Сокращения и расслабления этого сфинктера обеспечивают с одной стороны свободное прохождение пищи и жидкости из пищевода в желудок во время еды, а с другой – препятствуют обратному забросу содержимого желудка в пищевод. При ГЭРБ основной причиной патологических рефлюксов является более длительное и частое расслабление нижнего пищеводного сфинктера, чем у здорового человека.

Типичные симптомы ГЭРБ (прежде всего изжога) дают возможность поставить предварительный диагноз ГЭРБ даже без дополнительных исследований. Однако, для того, чтобы установить степень повреждения слизистой оболочки пищевода, с целью исключения осложнения необходимо выполнить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС). В 30-40% случаев в пищеводе выявляются эрозии или язвы, однако у остальных больных эндоскопическое исследование значимых изменений со стороны слизистой пищевода не находит.

Терапия препаратами, которые подавляют выработку соляной кислоты клетками желудка, обычно эффективна у большинства пациентов с ГЭРБ. Эти препараты позволяют сделать менее кислым содержимое желудка, которое забрасывается в пищевод. При этом повреждение пищевода уменьшается, постепенно происходит заживление слизистой оболочки этого органа. К препаратам, снижающим кислотопродукцию, относятся ингибиторы протонной помпы и h3-гистаминоблокаторы. Клинические исследования показали высокую эффективность этих средств (особенно ингибиторов протонной помпы) в лечении ГЭРБ.

Однако у части пациентов изжога не исчезает полностью и не уменьшается даже на фоне самой современной терапии. Почему это происходит?

Во-первых, может быть недостаточной доза препарата, или снижение его эффективности в течение суток. Часть пациентов с выраженным эрозивным поражением пищевода или очень выраженными патологическим рефлюксами требуют двойной дозы ингибиторов протонной помпы. Кому-то необходимо разделить эту дозу на два приема в течение суток. Усиление изжоги в ночное время может быть проявлением так называемого «ночного кислотного прорыва». Этот феномен характеризуется кислыми рефлюксами из желудка в пищевод (с pH<4) в ночное время, в горизонтальном положении, и возникает он даже в случае приема ингибиторов протонной помпы.

Во-вторых, патологические рефлюксы при ГЭРБ не всегда являются «кислыми», то есть в пищевод забрасывается не только кислота. У части больных отмечаются так

называемые «некислые» рефлюксы, для которых характерна pH забрасываемого содержимого >4. В этом случае в пищевод забрасывается смесь из кислоты и желчи. Логично, что препараты, снижающие кислотность, в этой ситуации будут недостаточно эффективны.

Наконец, еще одной из причин неэффективности стандартной терапии изжоги может быть наличие другого заболевания. То есть у пациента есть изжога, но это не ГЭРБ. Тогда что?

Помимо ГЭРБ, существует еще два заболевания, которое проявляется изжогой: гиперчувствительность к рефлюксу и функциональная изжога.

Гиперчувствительность к рефлюксу ― это заболевание, которое отличается от ГЭРБ. Еще раз напомним, для ГЭРБ характерны патологические (длительные и частые) забросы содержимого желудка в пищевод. У лиц с гиперчувствительностью к рефлюксам частота и длительность забросов мало отличаются от нормы. В то же время, эти пациенты имеют повышенную чувствительность нервных окончаний (по-научному висцеральную гиперчувствительность) ― часто встречающийся феномен, лежащий в основе развития некоторых желудочно-кишечных заболеваний. При этом феномене порог чувствительности нервных окончаний (рецепторов) снижается, и даже небольшое по силе и длительности воздействие на них воспринимается как беспокоящее. Воздействие может быть механическим (растяжение), температурным или химическим. При гиперчувствительности к рефлюксу отмечается повышенная чувствительность нервных окончаний пищевода к химическим воздействиям. Поэтому даже незначительное изменение кислотности в пищеводе может восприниматься как изжога.

Пациенты с гиперчувствительностью к рефлюксу могут плохо отвечать на стандартную кислотоподавляющую терапию, хотя двойные дозы ингибиторов протонной помпы могут быть эффективны. Наиболее действенными считаются антидепрессанты ― препараты, снижающие повышенную чувствительность нервных окончаний.

В основе развития функциональной изжоги также лежит феномен висцеральной гиперчувствительности. При этом симптомы возникают тогда, когда никаких забросов в пищевод не происходит. Изжога у таких пациентов часто возникает или усиливается не в положении лежа или после приема пищи, а при стрессах, переживаниях или депрессии. Ингибиторы протонной помпы редко бывают эффективны (скорее, это эффект плацебо), а основное лечение функциональной изжоги ― это антидепрессанты и немедикаментозная психотерапия.

Как же разделить эти три заболевания между собой, особенно учитывая схожесть симптомов (во всех случаях пациента беспокоит изжога)? В сложных ситуациях на помощь врачу приходит современный метод диагностики ― суточная pH-импедансометрия пищевода.

Суточная pH-импедансометрия пищевода, как следует из названия, позволяет определять в течение суток колебания pH в пищеводе. В результате врач получает информацию не только о кислых, но и «некислых» забросах, при которых в пищевод попадает желчь, смешанная с желудочным содержимым. В ходе исследования оценивается частота и длительность забросов, связь их с симптомами.

Патологические (длительные и частые) рефлюксы в пищевод, ассоциируемые с изжогой ― проявление истинной ГЭРБ.

Кратковременные и нечастые забросы, во время которых пациент отмечает изжогу, могут быть признаком гиперчувствтительности к рефлюксу.

Наконец, наличие симптомов в тот период, когда исследование не фиксирует забросов в пищевод, позволяет поставить диагноз «функциональная изжога».

Резюме: тщательный анализ жалоб, изучение истории заболевания, оценка эффективности проводимой терапии в сочетании с современными методами диагностики позволяет врачу-гастроэнтерологу диагностировать заболевание и скорректировать лечение.

Протонная помпа - Справочник химика 21

    На рисунке схематично изображены принципы, лежащие в основе хемиосмотической теории окислительного фосфорилирования. Р, и Ро - белковые субъединицы, ответственные за фосфорилирование. Основной поток протонов создается сопряжением окисления с транслокацией протонов, переносимых с внутренней на наружную сторону мембраны эта транслокация осуществляется комплексами дыхательной цепи I, 111 и IV, каждый из которых действует как протонная помпа. Разобщители, например, динитрофенол, вызывают утечку Н через мембрану, сильно снижая электрохимический протонный градиент. Олигомицин специфически блокирует поток протонов через Рц [c.88]
    Протонная помпа в хлоропластах может играть по крайней мере троякую роль. Во-первых, за счет изменения pH внутри хлоропластов могут происходить изменения конформации белков ламелл и растворимых белков, что должно отразиться на их функциях. Во-вторых, сильнее повышение концентрации протонов в хлоропластах приводит к изменениям в обмене ионов (катионов и анионов) с окружающей средой. Так как послед- [c.212]

    Физиологическое действие гиббереллинов проявляется главным образом в стимуляции ростовых процессов за счет усиления растяжения клеток и повышения митотической активности меристематических тканей. Стимулирование растяжения клеток под действием гиббереллина не связано с активацией протонной помпы, в отличие от действия ауксинов, а обусловлено усилением синтеза материала клеточной стенки. [c.339]

    Фитогормональные эффекты АБК весьма разнообразны. Они связаны как с ингибированием, так и со стимуляцией важнейших физиологических процессов. Абсцизовая кислота — фитогормон с мощным ингибиторным действием. Она ускоряет распад нуклеиновых кислот, белков, хлорофилла, ингибирует активность протонной помпы. Под действием АБК закрываются устьица и прерывается фотосинтетическое фосфорилирование. [c.341]

    Протонная помпа — процесс переноса протонов через клеточные мембраны с помощью специализированных белков. [c.465]

    Цитохромоксидаза как редокс-зависимая протонная помпа [c.213]

    Общие свойства. В основе функционирования Бр как протонной помпы лежит его способность за счет энергии света переносить протоны с цитоплазматической на внешнюю сторону клеточной мембраны. [c.393]

    С ионными насосами связана работа органов пищеварения и выделения различных животных, они принимают участие во всасывании продуктов пищеварения, выделении отходов метаболизма и др. В специальных клетках желудка позвоночных имеется протонная помпа. Она выкачивает в просвет желудка положительно заряженные ионы водорода, за которыми идут отрицательные ионы хлора так в желудке вырабатывается соляная кислота. [c.108]

    Работа ионных насосов (100). Какие еще бывают насосы (103) Протонная помпа (105). Зачем невозбудимым клеткам потенциал покоя (105). Как организмы используют свои ионные насосы (107). Ионные каналы (109). [c.285]

    В связи с этим необходимо отметить, что роль К" в мембранном транспорте веществ, в частности сахаров, давно обсуждалась в литературе [595], но не нашла пока четкой интерпретации. Хотя значение К+ как иона, компенсирующего изменение заряда поверхностной мембраны при вторичном транспорте, признается рядом авторов [316, 366], характер сопряжения потока этого иона с работой протонной помпы и вторичных систем транспорта веществ недостаточно ясен. По нашим данным, роль К" " в этих процессах весьма неоднозначна. [c.79]


    Принципиально важный вопрос состоит в том. является ли сопряжение потока К+ с первичной и вторичной транспортными системами прямым или косвенным. Если судить по нашим данным, это сопряжение может носить косвенный характер. В описанных выше опытах компенсационные потоки К+ значительно блокировались блокатором калиевых каналов ТЭА (см. рис. 20). Это позволяет говорить о наличии на плазмалемме компенсационного диффузионного калиевого русла, общего как для протонной помпы, так и для вторичных транспортных систем. Таким образом, интегральный калиевый поток через эту мембрану есть отражение взаимодействия первичных и вторичных транспортных систем. Существование такого взаимодействия подтверждают результаты опытов нашей лаборатории, в которых при наличии активного вторичного транспорта сахарозы наблюдалась стимуляция активности Н+-АТФазы плазматических мембран флоэмы борщевика по сравнению с контролем (без вторичного транспорта сахарозы) или с вариантом, где вместе с сахарозой находился флоридзин [273]. [c.80]

    Для выполнения этой задачи в клетках и была сформирована локализованная в ЦПМ АТФ-зависимая протонная помпа. Энергия гидролиза АТФ, осуществляемого АТФазой, использовалась для выталкивания протонов из клетки во внешнюю среду. Гидролиз одной молекулы АТФ приводит к переносу 2 протонов и созданию таким путем трансмембранного электрохимического протонного градиента. Экспериментально это было показано для молочнокислых бактерий и клостридиев, у которых нет дыхания, но в ЦПМ локализованы АТФазы, расщепляющие молекулы АТФ, образующиеся при брожении. [c.349]

    Несмотря на кажущуюся простоту, очевидно, что бакгериородопси-новая протонная помпа представляет собой сложную систему. Прежде всего путь, который должен пройти Н"", чтобы пересечь мембрану, составляет не менее 5 нм, т.е. значительно превышает расстояние, на которое он может быть перенесен при любом кон-формационном изменении ретиналя. Это означает, что поглощение кванта света должно приводить к возникновению напряженной конформации всего бактериородопсинового комплекса, служащей в дальнейшем источником энергии для переноса Н+ против электрохимического градиента. В организации такого переноса принимают участие ориентированные поперек мембраны а-спи-ральные тяжи и мембранные липиды, формирующие протонные каналы, природа и механизм действия которых пока не известны. [c.422]

    Галобактерии имеют своеобразный тип фотосинтеза, осуществляемый ими с участием бактериородопсина, комплекса белка с пигментом ретиналем, сходным со светочувствительным пигментом глаза. Под воздействием света бактериородопин претерпевает изменения, позволяющие ему функционировать как протонная помпа. Это приводит к энергизации мембраны и образованию АТФ. Этот тип фотосинтеза связан с высокими интенсивностями света, которые наблюдаются в испарительных прудах и лагунах. [c.205]

    Хемиосмотическая гипотеза Митчелла связывает образование АТФ из АДФ с возникновением отрицательного градиента pH в хлоропластах но отношению к внешней среде при транспорте электронов под действием света (протонная помпа) [49]. Трансмембранный градиент pH в хлоропластах создает электрохимический потенциал, обеспечивающий фосфорилирование. Ингибиторы фосфорилирования и так называемые разобщители (среди них ионы аммония) могут уменьшить трансмембранный градиент pH из-за повышения проницаемости мембран хлоропластов, а не разрушать промежуточный X. Доводом в пользу хемиосмотической гипотезы является то, что синтез АДФ—>-АТФ возможен и в темноте, без всякого действия света, если в изолированных хлоропластах создать искусственно градиент pH [50]. Для этого их сначала помещают в раствор с низким pH, а затем быстро в раствор с высоким pH. Существует мнение о конкурентном образовании АТФ и трансмембранного протонного градиента из макроэргиче-ского соединения X  [c.34]

    Протонная помпа может играть большую роль в изменении объема хлоропластов. Способность хлоропластов изменять объем была обнаружена давно. В начале нашего века рядом авторов было показано, что хлоропласты набухают в воде. Позже было обнаружено и детально изучено свойство хлоропластов сжиматься в гипертонической среде и принимать первоначальный вид при обратном перемещении в изо-или гипотонический раствор. Хлоропласты 1п vivo тоже могут изменять свой объем. В 1942 году Бюннинг сообщил о суточной периодичности изменения формы хлоропластов у некоторых растений. В более поздних публикациях многих авторов этот факт был [c.214]

    Переносчики располагаются в мембране асимметрично, по разные стороны мембраны (рис. 80). При переносе электрона одновременно происходит и транслокация протона, который высвобождается на внешней стороне мембраны. Так как мембрана непроницаема для протонов, во внешней среде их становится больше и наводится трансмембранный потенциал, имеющий электрическую и химическую, составляющие Д л.н+ = А1 / + АрН (может быть АрЫа). В мембране наряду с переносчиками содержится АТФазная система, образующая АТФ за счет закачивания протонов протонная помпа ). Часть трансмембранного потенциала расходуется непосредственно на транспорт веществ в клетку и движение жгутиков. С другой стороны, при необходимости АТФазная система может с затратой энергии наводить трансмембранный потенциал. [c.110]


    Ярким примером быстрых реакций растения на фитогормон может служить стимуляция растяжения клеток колеоптиля под действием ауксина, которая отмечается уже через 5 мин после начала обработки. Данный эффект объясняется тем, что ауксин при взаимодействии со своим рецептором, локализованным в плазмапемме, активирует работу протонной помпы — ферментативной транспортной системы, производящей перенос протонов из клетки в область клеточной стенки. Происходящее при этом подкисление гемицеллюлоз и пектиновых веществ, входящих в состав клеточной стенки, приводит к тому, что связи между ее компонентами ослабляются и за счет тургорного давления, создаваемого вакуолью, клетка растягивается. [c.335]

    Как уже отмечалось, механизм растяжения клеток под действием ауксина обусловлен активацией протонной помпы, приводящей к подкисле-нию клеточной стенки, и ее последующим растяжением за счет тургорного давления вакуоли. [c.336]

    Растяжение клеток и размягчение клеточных стенок под действием ауксин-активируемой протонной помпы может играть важную роль в процессах дедифференцировки и последующего деления, наряду с активацией ферментов, участвующих в разрыхлении клеточной стенки— целлюлазы и пектиназ. [c.336]

    Аттрагирующее (т. е. притягивающее) свойство ауксина определяет и такое важное в жизни растения свойство, как апикальное доминирование. Апекс, продуцирующий этот фитогормон, представляет собой мобилизационный центр, к которому притекают питательные вещества и другие фитогормоны (гиббереллины и цитокинины). Вследствие этого питательные вещества и фитогормоны практически не поступают к пазушным почкам, которые поэтому не растут или растут гораздо медленнее, чем верхушечная почка (А.Л. Курсанов, 1976). Механизм аттрагирующего действия практически не изучен. Есть основания полагать, что он связан с активацией протонной помпы. [c.337]

    Среди аналогов ауксина особое место занимает группа фенилпроиз-водных 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4-Д) 4-хлорфеноксиук-сусная кислота (4-Х) 2, 4, 5-трихлорфеноксиуксусная кислота (2, 4,5-Т) 2(2, 4, 5-трихлорфенокси) пропионовая кислота (2, 4, 5-ТП). Все эти соединения обладают крайне высокой ауксиновой активностью в том участке спектра действия этого фитогормона, который связан с активностью протонной помпы и обусловливает процессы тропизмов, растяжения клеток, дедифференцировки. В малых концентрациях (0,5—2,0 мг/л) указанные вещества применяют при получении каллусной ткани, а в больших — как гербициды, действие которых основано на необратимой раз-балансировке гормональной системы растений. Токсичность аналогов ауксина данной группы несколько ниже, чем у представителей других групп, однако они имеют существенную экологическую опасность из-за мощного мутагенного воздействия. [c.344]

    Эксперименты с применением рН-индикаторных красителей на модельных си-стемах (замкнутые везикулы, содержащие ПМ в такой же ориентации, как и в нативной клетке) показали, что выброс протона происходит на внешней стороне ПМ, а захват — на цитоплазматической. Следовательно, наблюдающееся закисление среды, суспендирования клеток галобактерий при их освещении обусловлено выходом протонов при функционировании протонной помпы, роль которой выполняет Бр. Кроме того, при освещении суспензии галобактерий наблюдается увеличение содержания АТФ в клетках и торможение дыхания. Процессы фотоиндуцированного переноса протонов через ПМ включают электрогенные стадии, протекание которых сопровождается образованием на мембране фотопотенциала.  [c.393]

    В биологии очень важно сравнивать между собой разные объекты, чтобы уберечься от ложных заключений, переноса свойств одного животного на весь органический мир. И что же показало такое сравнительное изучение Оказалось, что все клетки имеют ПП Причем у разных клеток он может создаваться разными способами в нервном волокне — за счет градиента концентрации калия, а у гриба нейроспоры — за счет работы протонной помпы. [c.105]

    Лизосомы специализируются ни внутриклеточном расщеплении веществ. Они содержат уникальные мембранные делки и большое количество разных гидролитических ферментов, которые лучше всего работают при кислых точениях pH (рН5), характерных для содержимого лизосо.м. Кислый pH в лизосомах поддерживается при помощи АТР-зависимой протонной помпы в их мембранах. Вновь синтезированные белки лизосом переносятся в полость ЭР, затем транспортируются через аппарат Гольджи и из транс-сети Голъджи с помощью транспортных пузырьков доставляются в промежуточный компартмент (эндолизосому). [c.74]

    Носле того, как незрелые секреторные пузырьки отпочкуются от транс-сети Г ольджи, они утрачивают кайму, и их содержимое сильно концентрируется. Такая конденсация происходит резко и, возможно, вызывается закислепием среды в полости пузырька за счет работы АТР-зависимой протонной помпы в его мембране. Агрегация секретируемых белков (или других компонентов) и последующая их конденсация в секреторных пузырьках обусловливает увеличение концентрации этих белков в 200 раз по сравнению с аппаратом Гольджи. Благодаря этому секреторные пузырьки имеют возможность высвобождать по команде большие количества материала [c.76]

    Существенно, что абсолютная величина Е , генерируемого в везикулах тонопласта, как правило, невелика и варьирует в пределах 5+ 20 мВ [286, 346, 400, 452], хотя способность этой мембраны дисси-пировать протонный градиент в несколько раз меньше, чем у плазмалеммы [487]. Лишь по некоторым наблюдениям, Е может достигать 100 мВ [303]. Трудно сказать, связано ли данное обстоятельство со свойствами выделенных везикул условиями наблюдения или отражает меньшую мощность протонных помп тонопласта по сравнению с таковыми плазмалеммы. [c.43]

    Факт деполяризации плазмалеммы при вторичном транспорте сахаров и других веществ неоднократно показан на самых разных растительных объектах и разными методами [393, 468, 489, 491, 595]. Однако существенно, что деполяризация носит, как правило, кратковременный характер и сменяется реполяризацией. В результате Еп выходит на уровень, близкий к первоначальному. Причина реполяризации не представляется окончательно выясненной. Наиболее простой путь считать, что по принципу обратной связи закисление цитоплазмы в результате симпортного переноса протона активирует протонную помпу, что приводит к устранению деполяризации. Однако, как показали эксперименты, реполяризация начинается раньше, чем прекращается защелачивание наружного раствора. Это наводит на мысль, что кроме протонной помпы в процесс регулирования Е при вторичном транспорте вовлечены и другие, возможно, более лабильные процессы, к числу последних следует отнести прежде всего компенсационный диффузионный выход К+ из клетки. Не подлежит сомнению, что этот процесс должен протекать значительно быстрее, чем активация ферментных систем, входящих в состав протонного насоса. [c.79]

    С одной стороны. К" " может входить внутрь клетки по Е . создаваемому протонной помпой. В результате происходит конверсия Е на мембране в АрН, определенная величина которого необходима для нормального функционирования вторичных транспортных систем. Это подтверждается экспериментами, в которых в присутствии К и валиномицина на везикулах плазматических мембран флоэмы борщевика генерировался значительно больший АТФ, зависимый градиент pH, чем в контроле ( К без валиномицина), а выход К+ из везикул (соответствует входу К" " в клетку, так как везикулы вывернуты) значительно ускорялся в присутствии АТФ, причем ДЦКД снижал этот эффект (рис.20) [100, 101, 184]. [c.79]

    Рнс. 2.11. Виды ионных насосов а - К+-Ма+-АТФаза в цитоплазматических мембранах (К -Ма+-насос) б - Са +-АТФаза (Са +-насос) в - Н+-АТФаза в энергосопрягающих мембранах митохондрий, хлоропластов (Н+-насос, или протонная помпа) [c.45]


Подбор дозы ингибиторов протонной помпы в частной клинике в Москве

Миклухо-Маклая Россия,Москва +7 495 735 88 99 +7 495 134 25 26

Ленинский проспект Россия,Москва +7 495 735 88 77 +7 495 134 25 26

Подбор дозы ингибиторов протонной помпы требует обязательного прохождения ДНК-диагностики. Для выбора нужной дозировки препарата пациент сдает венозную кровь. После изучения биоматериала врач-генетик выдает заключение с интерпретацией результатов и рекомендациями по индивидуальному применению лекарств.

Ингибиторы протонной помпы — это лекарственные средства, которые предназначены для терапии кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта. ИПП относят к антисекреторным препаратам. Их особенность заключается в подавлении секреции соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка. Одним из наиболее изученных и распространенных в медицине ингибиторов является омепразол.

Терапевтический эффект ИПП, как и любых других лекарственных препаратов, в первую очередь зависит от скорости выведения лекарства из организма. Метаболизм ингибиторов происходит в печени при участии фермента цитохрома P450 2C19. При наличии мутаций в гене CYP2C19, кодирующем этот цитохром, у пациента изменяется период полувыведения и кислотоингибирующий эффект ИПП, что может привести к нежелательным реакциям организма. Чтобы не допустить возникновения опасных побочных действий, необходимо пройти ДНК-диагностику.

Как происходит подбор?

Венозную кровь для подбора дозы ингибиторов можно сдавать в любое удобное время, не обязательно натощак. По результатам ДНК-теста врач-генетик выдаст заключение с рекомендациями по индивидуальному приему препаратов.

У пациентов с мутациями в гене CYP2C19 кислотоингибирующий эффект ИПП повышен, поэтому во избежание интоксикации и передозировки необходимо снижение дозы препарата. При обнаружении активирующих мутаций гена CYP2C19 рекомендуется, наоборот, увеличить дозу для достижения нужного терапевтического результата. Прием или отмена любых лекарств, а также изменение дозировок должны походить только под контролем лечащего врача.

Медицинский клинико-диагностический центр "Доктор Анна" на Ленинском проспекте и Миклухо-Маклая проводит широкий спектр ДНК-тестов, в том числе анализы для подбора дозы ингибиторов. Цену исследований и другие подробности уточняйте у администраторов. Запись на прием — по телефону.


Записаться на прием

Введите пожалуйста свои данные

Ингибиторы протонной помпы и риск межлекарственных взаимодействий

Статья опубликована на с. 18-20 (Мир)

 

Введение

То, что многие лекарственные средства (ЛС) имеют токсический потенциал, который может причинять организму человека значительный вред, давно известно и общепризнано. Еще в 1870-х годах в некоторых странах Европы были сформированы специальные комитеты для исследования случаев потенциальной токсичности ЛС. Например, в 1870 году один из первых таких комитетов изучал случаи внезапной смерти, вызванной действием хлороформа. В 1922 году другой комитет изучал случаи желтухи у пациентов, которые принимали сальварсан. Знаковое исследование было проведено в 1937 году, когда в США сульфаниламид привел к смерти 107 человек [7]. После этого инцидента, а также многих других случаев зарегистрированной токсичности ЛС правительство США учредило Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA). Подобные организации сейчас существуют практически во всех странах мира.

Побочные реакции на ЛС являются ненамеренными вредными событиями, которые могут возникать при применении доз, используемых как для терапии, так и для профилактики любого состояния. Необходимо осознавать, что нет практически ни одного ЛС без потенциальной токсичности. Следовательно, все наши терапевтические вмешательства требуют взвешивания соотношения риска и пользы для каждого конкретного препарата. Особенно часто побочные реакции на ЛС встречаются у госпитализированных пациентов, которые обычно одновременно получают несколько препаратов. Так, один из метаанализов показал, что на 100 госпитализированных пациентов в среднем приходится 6,7 серьезной побочной реакции и 0,3 фатальной побочной реакции. Подсчитано, что побочные реакции на ЛС в США ежегодно приводят к смерти до 100 000 человек. Считается, что среди ведущих причин смерти побочные реакции на ЛС занимают 4–6-е место [7].

Перечень доступных современному практическому врачу средств для медикаментозного лечения желудочно-кишечных расстройств в последние годы резко расширился. Хотя многие новые препараты приводят к существенному и очень желаемому улучшению жизни пациентов, к сожалению, они имеют и негативную сторону — высокий потенциал серьезной токсичности. Такая токсичность основана как на естественном вредном для пациента потенциале новых препаратов, так и на постоянно возрастающей возможности нежелательных и потенциально опасных межлекарственных взаимодействий.

Межлекарственное взаимодействие лекарственных препаратов

Современный этап развития медицины характеризуется огромным прогрессом в фармакотерапии различных заболеваний, который привел к увеличению средней ожидаемой продолжительности жизни. Поскольку все больше и больше людей с хроническими заболеваниями доживают до преклонного возраста, существенно увеличивается и частота полифармации, то есть одновременного применения нескольких препаратов для лечения сочетанной патологии. Скорее всего, по мере дальнейшего старения населения полипрагмазия будет возрастать и в будущем. Исследования, проведенные в разных странах, свидетельствуют о том, что количество рецептов, которые выписываются пациентам, с возрастом увеличивается. Например, в США пациентам в возрасте свыше 80 лет в среднем выписывается 22 рецепта в год на более чем пять различных препаратов [12].

Следует сказать, что полифармация в клинической практике встречается достаточно часто, однако ее опасность практическими врачами недооценивается [24, 39]. Так, в возрасте 65 лет в среднем пациенты принимают 3–8 прописываемых и непрописываемых препаратов. Более 40 % пожилых пациентов принимают по меньшей мере одно лекарство, о котором не сообщают своему лечащему врачу [7]. Все это повышает вероятность возникновения нежелательных лекарственных взаимодействий, осуществляющихся системой CYP Р450. Так, если при совместном приеме 2 препаратов частота межлекарственных взаимодействий составляет 5 %, то при совместном приеме 5 препаратов они встречаются уже в каждом втором случае, а при совместном приеме 8 препаратов — наблюдаются всегда [24, 39, 40]. К препаратам, часто применяющимся в клинике и метаболизирующимся цитохромной системой, относятся ингибиторы протонной помпы (ИПП), диазепам, фенитоин, R-варфарин, бета-блокаторы, дигоксин, теофиллин, диклофенак, этанол, фенацетин, ацетаминофен, кларитромицин и многие другие [15, 16, 19].

Полифармация безусловно необходима, если у больного имеется сразу несколько серьезных заболеваний. Однако во многих случаях необходимости в полипрагмазии нет. Поэтому очень важно, чтобы думающие врачи всегда это осознавали и при возможности упрощали или рационализировали фармакотерапию у всех пациентов, особенно у пожилых людей, которые подвержены высокому риску возникновения побочных реакций на ЛС. Одним из наиболее важных видов медикаментозной токсичности является неблагоприятный результат взаимодействия нескольких лекарственных препаратов.

В практической гастроэнтерологии существует множество примеров неблагоприятного межлекарственного взаимодействия, которое может быть потенциально опасно для пациентов. Это касается многих гастроэнтерологических препаратов, включая ИПП, которые ввиду доказанной эффективности и безопасности считаются наиболее распространенными и популярными лекарственными средствами. Омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол используют в лечении нарушений, обусловленных действием соляной кислоты: гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), пищевода Барретта, пептической язвенной болезни, функциональной диспепсии, синдрома Золлингера — Эллисона и других, более редких кислотозависимых заболеваний. Кроме того, ИПП являются обязательным компонентом эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori и применяются для профилактики и лечения НПВП-гастропатий. В настоящее время ИПП стоят на первом месте среди 5 наиболее распространенных препаратов как по количеству потребителей, так и по общей стоимости (продажи ИПП превышают 10 миллиардов долларов США в год).

Ниже рассмотрены некоторые наиболее важные механизмы и случаи неблагоприятного межлекарственного взаимодействия на примере ИПП, которые относятся к одним из наиболее широко применяемых в мире ЛС (табл. 1) [15].

ИПП и препараты, требующие для всасывания кислой среды (итраконазол, кетоконазол, дигоксин)

Пациенты, принимающие омепразол или другие ИПП, имеют риск снижения биологической усвояемости итраконазола и кетоконазола — имидазольных противогрибковых препаратов, применяемых при лечении серьезных диссеминированных грибковых инфекций, особенно у пациентов с иммунной недостаточностью, а также дигоксина — основного сердечного гликозида для лечения сердечной недостаточности и мерцательной аритмии. Такое взаимодействие препаратов является примером того, когда один препарат блокирует всасывание другого, что приводит к снижению уровня препарата в крови. Это происходит из-за того, что указанные препараты требуют кислой среды для всасывания [7].

ИПП и препараты, метаболизирующиеся системой CYP Р450

ИПП могут изменять метаболизм других препаратов путем индукции или ингибирования изоферментов цитохромной системы CYP Р450, таких как CYP2C19, 2D6 и 1A2, осуществляющих печеночный окислительный метаболизм многих ЛС [3, 6, 10–14]. Это особенно важно учитывать в случае с пациентами, которые одновременно с ИПП принимают препараты с узким терапевтическим окном, такие как диазепам, фенитоин и варфарин [15]. Феномен полиморфизма указанных ферментов Р450 имеет по крайне мере 2 клинически значимых эффекта. Во-первых, он может быть причиной генетически обу–словленной индивидуальной вариабельности фармакологического эффекта некоторых препаратов, взаимодействующих с указанными энзимами. Во-вторых, если два или более препарата метаболизируются одним из этих ферментов, то это неизбежно приведет к их взаимодействию и, возможно, к взаимному антагонизму, что может вызвать повышение концентрации препарата в сыворотке крови, увеличить период его полураспада и в худшем случае — привести к побочным токсическим действиям [13].

Установлено, что омепразол, эзомепразол и лансопразол обладают большим потенциалом нежелательных межлекарственных взаимодействий с такими группами препаратов, как антиконвульсанты, седативные препараты и миорелаксанты (например, фенитоин, мефенитоин, диазепам, флунитразепам, фенобарбитал, гексобарбитал, мефобарбитал и карисопродол). К еще более важным субстратам CYP2C19 относятся многие антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, венлафаксин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин, амитриптилин, нортриптилин и моклобемид), а также некоторые другие лекарства, например пропранолол, варфарин, прогестерон, тестостерон и циклофосфамид [10–13, 16]. В отличие от омепразола, эзомепразола и лансопразола пантопразол демонстрирует существенно более низкий потенциал лекарственного взаимодействия, чем прочие ИПП, и наиболее хорошо изучен в этом отношении (табл. 2) [9, 15, 20, 24–26].

Клопидогрель и ИПП

В нескольких недавних исследованиях сообщалось о повышении кардиоваскулярной заболеваемости и смертности среди пациентов, одновременно принимающих клопидогрель и ИПП. Как известно, клопидогрель назначается после острого инфаркта миокарда или постановки коронарного стента, при этом очень часто для профилактики гастроинтестинального кровотечения назначаются и ИПП. Клопидогрель, как и ИПП, подвергается метаболизму в печени с участием изофермента CYP2C19 (CYP3A4) до своей активной формы [18, 37].

Антитромбоцитарный эффект клопидогреля разнится между пациентами. Так, пациенты с медленным метаболизмом препарата не могут эффективно преобразовывать клопидогрель в его активную форму, что приводит к пониженному антитромбоцитарному эффекту. В связи с этим в последнее время в фокусе интереса кардиологов и гастроэнтерологов оказались появившиеся сведения о негативном влиянии ИПП на антитромбоцитарное действие клопидогреля. Этот феномен, по-видимому, возникает по причине конкуренции между ИПП и клопидогрелем за один и тот же фермент CYP2C19. Генетические изменения в CYP2C19 связаны с более чем 50% повышением риска серьезных клинических исходов, включая смерть в результате сердечно-сосудистой патологии, инфаркта миокарда или инсульта, а также c троекратным повышением риска тромбоза стента у пациентов, получающих клопидогрель [13, 14, 18].

Обсервационные исследования и вторичные анализы данных клинических исследований по этому вопросу показали противоречивые результаты. Так, в исследовании среди 8205 ветеранов, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, смерть вследствие повторной госпитализации была отмечена у 615 (20,8 %), получавших клопидогрель без ИПП, и у 1561 (29,8 %), получавшего клопидогрель в сочетании с ИПП, что повышало риск смерти или повторной госпитализации (добавочный относительный риск — 1,25). Другие исследования также подтвердили эти клинические наблюдения. Так, большое ретроспективное исследование стентированных пациентов, в течение 1 года получавших клопидогрель, показало большую частоту развития острого коронарного синдрома у 4521 больного, принимавшего клопидогрель и ИПП, чем у 9862 больных, принимавших клопидогрель как монотерапию (32,5 против 21,2 %). В другом ретроспективном исследовании Juurlink и соавт. показали, что среди 13 636 пациентов, которым клопидогрель назначался после выписки из больницы, где они находились по поводу острого инфаркта миокарда, дополнительное назначение ИПП в течение 30 дней ассоциировалось с повторными инфарктами (дополнительный относительный риск — 1,27) [2, 14, 25, 35, 38]. Было отмечено также, что только назначение пантопразола, который не ингибирует изофермент CYP2C19, не ассоциировалось с повторными инфарктами.

С другой стороны, в последнем двойном слепом клиническом исследовании COGENT с двойной имитацией фазы III «Клопидогрель и оптимизация клинических событий со стороны желудочно-кишечного тракта» («Clopidrogel and the Optimization of Gastrointestinal Events») были получены другие результаты. В этом исследовании пациенты с коронарными нарушениями получали двойную антитромбоцитарную терапию комбинацией аспирина и клопидогреля. Участники исследования были рандомизированы в группу приема ИПП (омепразол в дозе 20 мг) либо в группу приема плацебо. Было обследовано 3863 пациента, из которых 3627 пациентов были включены в исследование со средним сроком наблюдения 133 дня. У этих пациентов было зафиксировано 136 кардиоваскулярных (омепразол — 69; плацебо — 67; Р > 0,05) и 105 гастроинтестинальных (омепразол — 38; плацебо — 67; Р = 0,007) событий. Полученные данные показали, что применение омепразола в сочетании с клопидогрелем снижало риск развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с комбинацией клопидогреля и плацебо и не приводило при этом к повышению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Таким образом, исследование COGENT не подтвердило гипотезу о том, что омепразол оказывает негативное влияние на антитромбоцитарную активность клопидогреля [20, 21]. Однако в письме от имени другой группы исследователей (Southworth и соавт.) относительно данного исследования говорилось, что клинические усло–вия и конечные точки по сердечно-со–судистым явлениям, которые оценивались в исследовании COGENT, необходимо считать несостоятельными и ограничивающими возможность интерпретировать полученные данные [34]. Авторы письма предположили, что необходимо избегать совместного назначения клопидогреля и омепразола, о чем говорится в инструкции по применению клопидогреля.

Поэтому Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) недвусмысленно указывает, что «FDA напоминает общественности о своем постоянном преду–преждении о невозможности совместного применения препарата Plavix® (клопидогрель) и омепразола, поскольку такой комбинированный прием может вызвать значительное снижение уровней активных метаболитов клопидогреля и его антитромбоцитарной активности» [8]. Говоря о препаратах из группы ИПП, необходимо учесть, что данная рекомендация касается только омепразола, а не всех ИПП. Не все ИПП обладают одинаковым ингибирующим эффектом на изофермент CYP2C19, который играет решающую роль в преобразовании клопидогреля в его активную форму. В качестве альтернативного препарата из группы ИПП в данном случае следует рассматривать пантопразол. Это слабый ингибитор фермента CYP2C19, он оказывает менее существенный, чем омепразол, эффект на фармакологическую активность клопидогреля.

Учитывая противоречивость имеющихся на сегодняшний день данных, Американский колледж кардиологии, Американская кардиологическая ассоциация и Американский колледж гастроэнтерологии опубликовали заявление относительно совместного применения ИПП и клопидогреля. Суть этого заявления состоит в том, что, поскольку межлекарственные взаимодействия между ИПП и клопидогрелем пока не изучены на большом числе пациентов и не получены окончательные доказательства того, что применение ИПП снижает способность клопидогреля предупреждать коронарные синдромы, пациенты, получающие эти препараты, не должны менять свои медикаментозные режимы до тех пор, пока это специально не порекомендует их лечащий врач. Пациенты с наличием кислотозависимой патологии и высоким риском развития НПВП-гастропатий при необходимости приема НПВП или малых доз аспирина по-прежнему должны обязательно параллельно принимать ИПП [1, 4, 5].

Преимущества пантопразола при межлекарственных взаимодействиях ИПП

Важные клинические данные о потенциале лекарственных взаимодействий ИПП наиболее подробно изучены на примере омепразола и пантопразола. В частности, установлено, что омепразол и эзомепразол не только ингибируют свой собственный, опосредованный CYP2C19 метаболизм, но также могут влиять на особенности деградации других препаратов, метаболизм которых опосредован изоферментом CYP2C19 [3]. С клинической точки зрения одним из самых важных примеров лекарственного взаимодействия, индуцированного омепразолом, является снижение на 25 ± 50 % клиренса диазепама по причине конкурентного ингибирования CYP2C19 [6]. О возможном взаимодействии омепразола с другими бензодиазепинами, которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450, также необходимо помнить, в частности, это касается алпразолама, хлордиазепоксида, клоназепама и мидазолама. Поэтому пациентам, которые длительно получают терапию препаратами из группы бензодиазепинов, омепразол и эзомепразол назначать нельзя, в таких случаях препаратом выбора является пантопразол.

За исключением стандартных для ИПП взаимодействий с другими препаратами, которые связаны с повышением рН желудочного сока (взаимодействие с кетоконазолом, итраконазолом и дигоксином), в отношении пантопразола отмечены только единичные примеры лекарственного взаимодействия. В отличие от омепразола пантопразол не вызывает взаимодействия при одновременном введении с фенитоином, варфарином, диазепамом, R-варфарином, бета-блокаторами, теофиллином, диклофенаком, фенацетином, ацетаминофеном, кларитромицином и другими препаратами, метаболизирующимися с участием CYP2C19 и CYP3A4 [24, 26]. Поэтому при необходимости длительного сочетанного применения ИПП и этих медикаментов он рассматривается как препарат выбора. В тех случаях, когда рекомендуется эрадикация инфекции H.pylori, наилучшим базисным препаратом также является пантопразол, который не вступает в конкурентные взаимоотношения с кларитромицином — основным антибиотиком в составе антихеликобактерной терапии, также метаболизирующимся цитохромной системой Р450 [10]. Такое сочетание снижает вероятность возникновения побочных эффектов и повышает эффективность лечения. Пантопразол также не вызывает клинически значимых перекрестных реакций с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в первую очередь с диклофенаком, который является одним из наиболее часто применяемых препаратов этой группы [31, 35]. Поэтому при высоком риске возникновения НПВП-гастропатий, когда требуется дополнительное превентивное назначение ИПП, или при необходимости продолжения приема диклофенака даже в случае развития НПВП-гастропатии дополнительным лечебным препаратом выбора также является пантопразол.

Кроме того, пантопразол также является наиболее безопасным ИПП и наилучшим по переносимости. При его приеме незначительные побочные эффекты фиксируются только у 1,1 % больных [8]. Программы контроля за результатами клинического применения показали, что среди 100 000 пациентов с кислотозависимыми расстройствами, получающих пантопразол, какие-либо неблагоприятные эффекты наблюдались только у 0,77 % [26, 30, 33]. Очень важно и то, что фармакокинетика пантопразола существенно не отличается у молодых и пожилых людей, которые являются основным контингентом пациентов, которым назначаются многочисленные препараты по поводу сопутствующей патологии. Кроме того, даже легкая и среднетяжелая дисфункция печени не влияет на фармакокинетику пантопразола, что обес–печивает стабильность его фармакологического эффекта [9, 33].

В отличие от других ИПП, которые обратимо связывают в протонной помпе или цистеин-813, или цистеин-321, пантопразол связывается сразу с двумя цистеинами ПП — 813 и 822. Именно цистеин-822 обеспечивает устойчивость связи и длительность ингибиции протонной помпы и кислотной продукции. Поэтому если после прекращения приема других ИПП кислотность возвращается за счет прерывания химической связи с протонной помпой, то в случае с пантопразолом — за счет синтеза новых протонных помп, на который необходимо время. Поэтому и время для восстановления ингибированной секреции кислоты составляет для лансопразола около 15 часов, для омепразола и рабепразола — около 30 часов, в то время как для пантопразола — примерно 46 часов. То есть пантопразол обеспечивает наиболее продолжительный кислотоснижающий эффект и является одним из наиболее эффективных и безопасных ИПП [9, 30, 32]. Хотя по конечному клиническому эффекту, особенно при пептических язвах, все ИПП примерно одинаковы, считается, однако, что в лечении язв желудка эффективность 4-недельного лечения пантопразолом достоверно выше, чем другими ИПП.

Заключение

Вопросы токсичности и непереносимости ЛС, а также неблагоприятных межлекарственных взаимодействий находятся в центре внимания регулирующих органов во всем мире. Наши основные надежды на решение этой проблемы в будущем связаны с дальнейшим развитием и внедрением в клиническую практику фармакогенетических исследований.

Опираясь на примеры, приведенные выше, можно сделать вывод, что существует два основных механизма взаимодействия препаратов. Первый представляет собой фармакокинетическое взаимодействие, при котором один препарат может менять концентрацию другого препарата в крови или в месте действия. Чаще всего такие взаимодействия препаратов происходят в результате конкурентного ингибирования ферментов, ответственных за метаболизм препарата. То есть когда совместно применяются два субстрата, метаболизирующиеся одним определенным ферментом, например каким-либо изоферментом цитохрома Р450, метаболизм препарата со сниженной аффинностью к этому изоферменту будет значительно замедлен, что приведет к снижению его выведения и повышению уровня в крови, если доза препарата не будет уменьшена. Как уже было сказано, в случае использования лекарств с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся такими полиморфными изоферментами, как CYP2C19, 2D6 и 1A2, их генетически обусловленная сниженная активность у «медленных» и «промежуточных» метаболизаторов может приводить к повышению уровня препарата в крови, экстремальному изменению картины крови и неконтролируемым фармакологическим воздействиям. Этот механизм хорошо изучен и в настоящее время всегда учитывается в процессе разработки новых ЛС. В частности, многие фармацевтические компании крайне неохотно разрабатывают вещества, которые расщепляются с помощью изофермента CYP2D6, который обеспечивает распад большого числа высокоэффективных фармакологических субстанций в самых разных органах [40].

Второй механизм взаимодействия препаратов заключается в фармакодинамическом взаимодействии. При этом ни один взаимодействующий препарат не влияет на концентрацию другого, но их фармакологическое действие либо взаимно усиливается, либо уменьшается. Это взаимодействие менее распространено, чем фармакокинетическое, но клинически может быть очень серьезным.

Всестороннее понимание побочных эффектов ЛС крайне важно для практических врачей, поскольку лечение пациентов с применением постоянно появляющихся новых препаратов все время усложняется. Токсичность лекарственных препаратов в гастроэнтерологии и гепатологии остается существенной проблемой, которая, по всей видимости, будет усугубляться, поскольку продолжительность жизни пациентов увеличивается и они все чаще лечатся с применением большого количества препаратов. Возникновение значительного количества побочных эффектов ЛС можно объяснить нежелательным взаимодействием препаратов.

Определена структура желудочного протонного насоса

Сильнокислая среда в желудке необходима для пищеварения. Кроме того, он действует как важный барьер для проникновения патогенов оральным путем. Однако чрезмерное закисление желудка приводит к язве. Хотя это не опасное для жизни состояние, оно может значительно ухудшить здоровье людей. Подавление кислотности в сочетании с антибиотиками является признанным лечением для уничтожения бактерий Helicobacter pylori, фактора риска рака желудка.Эта среда ph2 регулируется желудочной H + (ионы водорода), K + (ионы калия) -АТФаза, класс ферментов, которые катализируют транспорт H + из нейтрального цитозольного раствора (pH 7) в кислый просвет желудка (pH 1), питаемый за счет источник клеточной энергии АТФ. Следовательно, H +, K + -АТФаза желудка является важной мишенью для лекарств, которые лечат избыточную секрецию кислоты в желудке.

Главный вопрос исследования в этой области - как создать такую ​​высококислотную среду в желудке. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо сначала выяснить структуру H +, K + -ATPase, что и было сделано командой исследователей из Нагойского университета.Команда недавно опубликовала свои выводы в Nature.


«В нашем исследовании мы использовали рентгеновскую кристаллографию для определения структуры желудочной H +, K + -АТФазы, связанной с двумя ингибиторами протонной помпы, вонопразаном и SCh38080», - объясняет первый автор исследования Казухиро Абэ. «Эта информация важна как для усовершенствования существующих лекарств, так и для открытия новых».


Рентгеновская кристаллография - это метод, который использует дифрактограммы рентгеновских лучей для определения трехмерных структур с высоким разрешением таких молекул, как белки, небольшие органические молекулы и материалы.


Команда успешно решила кристаллическую структуру H +, K + -АТФазы в комплексе либо с вонопразаном, либо с SCh38080 с разрешением 2,8 Å - достаточно высоким, чтобы выявить, что лекарства частично перекрываются, но имеют четко определенные режимы связывания в их сайты связывания, обнаруженные в середине канала, идущего от просвета желудка к сайту связывания катионов.


"Кристаллические структуры предполагают, что плотная конфигурация в сайте связывания катионов снижает значение pKa (показатель силы кислоты) глутаминовой кислоты в остатке 820 в достаточной степени, чтобы обеспечить высвобождение протона даже в среде с pH 1 желудок (рис.3) », - говорит старший автор Йошинори Фудзиёси.« Эти структуры определяют молекулярное взаимодействие между P-CAB (K + -конкурентные блокаторы кислоты) и H +, K + -АТФазой и показывают, как H +, K + -АТФаза выталкивает H + в желудок даже при ph2. Такая информация внесет значительный вклад в базу знаний для открытия лекарств для состояний, связанных с чрезмерным закислением желудка ».

Эта статья была переиздана на основе материалов, предоставленных Университетом Нагоя. Примечание: материал мог быть отредактирован по объему и содержанию.Для получения дополнительной информации, пожалуйста, свяжитесь с цитируемым источником.

Ссылка
Кристаллические структуры желудочного протонного насоса. Казухиро Абе, Кацумаса Ирие, Ханайо Наканиши, Хироши Судзуки и Ёсинори Фудзиёси, природа, DOI: 10.1038 / s41586-018-0003-8.

Протонный насос

- Creative Diagnostics

Введение протонного насоса

Протонный насос присутствует в биопленке и представляет собой мембранный белок, который активно переносит H + против разности электрохимических потенциалов (ΔμH +) H с обеих сторон мембраны.В узком смысле это относится к разложению АТФ для транспортировки H + или к синтезу АТФ за счет энергии H. H + -. АТФаза присутствует в митохондриях и хлоропластах и ​​является основным средством получения энергии в живых организмах. В широком смысле, он также включает бактериородопсин, который напрямую преобразует световую энергию в энергию переноса протонов, а также цитохром-с-оксидазу и НАДН-НАДФ трансгидрогеназу, которые переносят протоны за счет энергии переноса электронов. Обратимая АТФаза способна транспортировать H + за счет обратной концентрации, вызванной внешней энергией.В дыхательной цепи внутренней мембраны митохондрий есть три ферментных комплекса с функцией протонного насоса, которые могут транспортировать H + из внутренней полости во внешнюю. Это цитохром с оксидаза, кофермент Qh3-цитохром с редуктаза и НАДН-кофермент Q редуктаза. Протонные насосы распространены на плазматической мембране бактерий, а некоторые из них сопровождаются компонентами дыхательной цепи. Бактериородопсин на галофильной мембране управляется светом, и H + может переноситься в бактерии для концентрации.

Член семейства Proton Pump и их конструкции соответственно

Перенос электрона приводит к конформационному изменению комплекса. Перенос протона является результатом изменения значения pK боковой цепи аминокислоты. Конформационное изменение вызывает изменение значения pK боковой цепи аминокислоты, в результате чего боковая цепь, действующая как протонный насос, подвергается воздействию и поочередно воздействует на внутреннюю или внешнюю часть внутренней митохондриальной мембраны, тем самым вызывая протонный сдвиг.Эта система представляет собой механизм протонной помпы. Существует три типа протонных насосов: P-типа, V-типа и F-типа. Протонный насос P-типа имеет клеточную мембрану эукариот и характеризуется переносом H +. Процесс включает фосфорилирование и дефосфорилирование белков-носителей с использованием АТФ для фосфорилирования самих себя, претерпев конформационные изменения для переноса протонов или других ионов, таких как насосы H + на мембранах растительных клеток, насосы Na + -K + для животных клеток, насосы ионов Ca2 + и H + - K +. АТФаза (находится в эпидермальных клетках желудка, секретирует желудочную кислоту).Протонный насос V-типа расположен на мембране везикулы (лизосомная мембрана животной клетки, эндоцитарное тело животной клетки, везикулярная мембрана аппарата Гольджи и вакуолярная мембрана растения). Он обладает характеристиками гидролиза АТФ для выработки энергии, но не подвергается аутофосфорилированию. Однако он поддерживает стабильный pH в цитоплазматическом матриксе и органелле. Протонный насос F-типа расположен на митохондриальной мембране и эндометрии растений и представляет собой трубчатую структуру, состоящую из множества субъединиц.H + движется по градиенту концентрации, а высвобождаемая энергия связана с синтезом АТФ, поэтому его также называют АТФ-синтазой. Протонный насос F-типа расположен на плазматической мембране, внутренней мембране митохондрий и тилакоидной мембране хлоропластов. Протонный насос F-типа может не только преобразовывать АДФ в АТФ за счет динамического потенциала протона, но также переносить протон за счет энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ.

Механизм протонной помпы и их клиническое применение

Lindberg P et al. обнаружил, что препарат, который ингибирует H + -K + -ATPase, имеет три структуры: пиридиновое кольцо, SO-группу и бензимидазольное кольцо. Большинство продаваемых ингибиторов протонной помпы представляют собой бензимидазолы, которые представляют собой слабоосновные соединения с низкой активностью. Они могут быстро всасываться в кровоток и транспортироваться к клеткам слизистой оболочки желудка в кишечном тракте. Они ионизируются H + и теряют липофильность. В свою очередь, проницаемость мембраны теряется, концентрация лекарственного средства быстро увеличивается, и оно превращается в биологически активное сульфенамидное соединение, которое дегидратируется и связывается с тиоловой группой на остатке цистеина α-субъединицы H + -K + -АТФазы.Действие образует ковалентную дисульфидную связь, тем самым ингибируя активность Н + -К + -АТФазы и проявляя кислотоподавляющую функцию протонного насоса. В настоящее время применяемые в клинической практике лекарственные средства усиливают функцию ингибирования кислоты желудочного сока за счет различных модификаций пиридинового кольца или бензимидазольного кольца. Ингибиторы протонной помпы можно использовать для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь относится к клиническим синдромам, характеризующимся изжогой и кислотным рефлюксом, которые в основном вызваны содержимым сердца и двенадцатиперстной кишки, включая неэрозивную рефлюксную болезнь, эрозивный эзофагит и пищевод Барретта.Исследования показали, что после приема ингибитора протонной помпы у пациента могут значительно облегчиться симптомы кислотного рефлюкса и изжоги. Ингибиторы протонной помпы, обычно используемые при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, представляют собой эзомепразол, омепразол, лансопразол и рабепразол. Ингибиторы протонной помпы используются для лечения пептических язв, которые в основном представляют собой язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются чаще, чем язвы желудка, в основном у людей молодого и среднего возраста, а язвы желудка встречаются у людей среднего и пожилого возраста.У мужчин процент язвенной болезни выше, чем у женщин. Частота излечения язвы двенадцатиперстной кишки и желудка с помощью обычных доз ингибиторов протонной помпы может достигать более 90%, начало быстрое, а время лечения короткое. Протонные насосы можно использовать для уничтожения Helicobacter pylori, которые могут вызывать хронический гастрит и язвы желудочно-кишечного тракта. С одним антибактериальным препаратом скорость излечения обычно составляет <20%, и легко вызвать лекарственную устойчивость. Чтобы эффективно способствовать заживлению язвы и уменьшить ее рецидивы и злокачественную трансформацию, текущее лечение первой линии для ликвидации Helicobacter pylori представляет собой тройную терапию с двумя антибактериальными препаратами и ингибитором протонной помпы.В Европе все ингибиторы протонной помпы могут использоваться в тройной терапии эрадикации Helicobacter pylori в течение 7 дней. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует применять омепразол, эзомепразол и лансопразол в течение 10–14 дней для тройной терапии и 7 дней для рабепразола. Лечение тройной терапией в Китае обычно составляет 7 дней. После рецидива необходимо скорректировать план приема лекарств или курс лечения. В настоящее время предпочтительной тройной терапией для искоренения Helicobacter pylori является омепразол, кларитромицин и амоксициллин.Протонные насосы используются для лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Есть много распространенных причин, вызывающих кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, например язвы пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, острое повреждение слизистой оболочки желудка, варикозное расширение вен пищевода и рак желудка. Ингибиторы протонной помпы могут быстро подавлять секрецию желудочного сока, увеличивать значение pH в желудке и достигать цели гемостаза, что полезно для профилактики и лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно язвенной болезни в сочетании с кровотечением.Омепразол - препарат первого выбора для лечения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Протонная помпа также может использоваться для лечения синдрома Чжо-Ай. Синдром Чжо-Ай - редкое заболевание. Основная патофизиологическая основа заключается в том, что гастринома вызывает секрецию большого количества кислоты в желудке, повреждает слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки и вызывает эрозию и изъязвление. Клинические исследования показали, что для лечения этого заболевания можно использовать ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, иансопразол и рабепразол.Когда доза в 2–3 раза превышает обычную дозу, она может эффективно снизить секрецию кислоты желудочного сока до <10 ммоль / ч для достижения цели контроля симптомов и лечения язв. Пищевод Барретта и связанное с ним заболевание связаны с гастроэзофагеальным рефлюксом. Исследования показали, что прием ингибиторов протонной помпы может уменьшить дисплазию пищевода Барретта, частично или полностью восстановить слизистую пищевода и снизить частоту возникновения аденокарциномы пищевода. В настоящее время эндоскопическая микроволновая коагуляция в сочетании с рабепразолом используется для лечения пищевода Барретта и связанных с ним заболеваний.Протонные насосы также достигли определенного прогресса в клиническом применении в педиатрии. Поскольку физиология детей сильно отличается от физиологии взрослых, до сих пор существуют разногласия по поводу целесообразности использования ингибиторов протонной помпы при лечении детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, язвенной болезнью с Helicobacter pylori. Клинически капсула с энтеросолюбильным покрытием омепразола первого поколения с ингибитором протонной помпы используется для лечения детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, язвенной болезнью, вызванной Helicobacter pylori, 0.6 ~ 0,8 мг / кг, курс лечения от 2 до 4 недель. Ингибиторы протонной помпы второго и третьего поколения, такие как таблетки эзомепразола с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием пантопразола, капсулы с энтеросолюбильным покрытием рабепразола и капсулы с энтеросолюбильным покрытием лансопразола, не связаны с педиатрическими препаратами, и их безопасность и эффективность еще предстоит провести дальнейшую оценку.

Артикул:

  1. Вей Ч., Похорилл А. Протонный канал M2: к модели примитивного протонного насоса. Происхождение жизни и эволюция биосферы Журнал Международного общества изучения происхождения жизни. 2015, 45 (1-2): 241.
  2. Лин К, Чен Х, Ли З, и др. Ингибиторы протонной помпы, а также ингибиторы фибрилляции предсердий. Европейский журнал фармакологии. 2013, 718 (1–3): 435-440.
  3. Фогт А., Го Й., Цунода С. П., и др. . Преобразование светового протонного насоса в светозатворный ионный канал. научных отчетов. 2015, 5 (403-408): 16450.
  4. Зигбан П. Э., Бломберг М. Р. Мутации в D-канале цитохром с оксидазы вызывают утечку протонного насоса. Febs Letters. 2014, 588 (4): 545-548.

Твиттер Facebook

Как работают протонные насосы | Спросите у биолога

Клеточную мембрану можно рассматривать как плотину. Щелкните для получения более подробной информации.

Протонные насосы

Если мы подумаем о клеточной мембране как о плотине, мы сможем лучше понять, как работают переносчики в мембранах.Поскольку вода накапливается на одной стороне плотины, градиент концентрации высок и имеет много потенциальной энергии. Если вода пропускается через водосброс или шлюз, она может вращать турбину и создавать энергию.

Точно так же клеточные мембраны поддерживают высокий градиент концентрации водорода. Когда ион водорода проходит вниз по градиенту концентрации через транспортер, он делает эту потенциальную энергию доступной. Эта энергия может быть использована для того, чтобы взять молекулу изнутри клетки и вывести ее наружу, или может помочь в превращении АТФ в специальный фермент.

Однако ионы водорода могут перемещаться и в другую сторону, в области с высокой концентрацией. Так поддерживаются градиенты концентрации. В плотине это похоже на использование насосов для поддержания высокого уровня воды в резервуаре за плотиной. Чтобы переместить воду вверх по градиенту концентрации, может потребоваться много энергии. Но когда этот уровень воды (или градиент концентрации) поддерживается на высоком уровне, накапливается больше энергии, которую можно использовать для других целей.

Выталкивание водорода

Когда вода или ионы движутся вниз через градиент концентрации, энергия может быть использована или сохранена.Щелкните для получения более подробной информации.

По ячейкам очень похоже. Протонные насосы - это особый вид транспортера, который выталкивает ионы водорода из областей с низкой концентрацией в области с высокой концентрацией. Ионы, движущиеся вниз по градиенту, выделяют энергию, но когда они движутся вверх по градиенту, они забирают энергию. Затем диффузия может использовать этот градиент для повторного захвата энергии, когда ионы движутся вниз.

В клетке использование энергии для перемещения ионов вверх, когда их уже много, кажется немного странным.Тем не менее, эта работа приносит много пользы организмам, в том числе растениям. Если бы растения этого не делали, в конечном итоге не было бы больше градиента концентрации для высвобождения энергии, и растение погибло бы. Растения также могут связывать молекулу сахара с ионом водорода, который переносится через мембрану. Таким образом, когда концентрация ионов водорода высока, растение может переместить больше сахара в ткани растения.

Итак, у нас есть ионы водорода, движущиеся вниз по транспортерам и высвобождающие энергию. У нас также есть эти ионы, движущиеся вверх, в области с более высокой концентрацией, с помощью протонного насоса.Прокачка против уклона может быть трудной, поэтому работа протонных насосов - тяжелая работа. Есть один насос, который не такой мощный и поэтому ведет себя немного необычно. Он называется протон-пирофосфатазным насосом.

Границы | Улучшенная модель кристаллической структуры протонной помпы, полученная с помощью гибкого фитинга интерактивной молекулярной динамики, расширяет механистическую модель транслокации протонов в АТФазах P-типа

Введение

Плазматическая мембрана Arabidopsis thaliana H + -АТФаза 2 (AHA2) является членом подтипа P III суперсемейства АТФаз P-типа.Он выкачивает протоны из клетки для поддержания крутого электрохимического градиента H + и потенциала через плазматическую мембрану (Serrano et al., 1986; Blatt et al., 1987). H + -АТФазы имеют фундаментальное значение для растений и грибов, а также для некоторых прокариот (Pedersen et al., 2014). Они поддерживают мембранный потенциал на уровне около -150 мВ у растений, даже до -300 мВ у грибов, контролируют внутриклеточный гомеостаз H + и внеклеточное закисление, а также усиливают вторичные переносчики, участвующие в e.g., потребление питательных веществ (Briskin, 1990).

P III -тип H + -АТФазы существенно отличаются по последовательности и функции от АТФаз P II -подтипа, таких как желудочные H + / K + -АТФазы у животных. Всего 11 изоформ H + -АТФаз были идентифицированы у A. thaliana (Harper et al., 1994), из которых AHA1 и AHA2 экспрессируются в плазматической мембране в наибольшей степени. AHA1 и AHA2 могут компенсировать друг друга, в то время как делеция обоих генов приводит к летальному исходу (Haruta et al., 2010). Neurospora crassa имеет только одну плазматическую мембрану H + -АТФаза (PMA), которая необходима для роста клеток. В Saccharomyces cerevisiae обнаружены две изоформы (PMA1 и PMA2), из которых PMA1 конститутивно экспрессируется и является существенным (Serrano et al., 1986), но AHA2 может компенсировать нокаут PMA1 (Palmgren and Christensen, 1993). Из-за важной роли H + -АТФаз плазматической мембраны для клеточной жизни растений и грибов и их значительных отличий от человеческих насосов, они представляют собой привлекательные мишени для противогрибковых и гербицидных стратегий (Schubert and Peura, 2008; Yatime et al. al., 2009).

В целом плазматическая мембрана типа P III H + -АТФазы делят схожую складку с подсемейством P II , включая Na + / K + -ATPases, H + / K + -АТФазы и Ca 2+ -АТФазы присутствуют в клетках животных (Bublitz et al., 2011). Структурная организация AHA2 включает цитоплазматический головной убор, образованный тремя доменами; домен связывания нуклеотида (N), домен фосфорилирования (P) и домен исполнительного механизма (A), а также мембранный домен, состоящий из 10 трансмембранных сегментов, несущих сайт связывания протона и путь транслокации (Рисунок 1A; Pedersen et al. ., 2007). Кроме того, подобно другим членам подсемейства P III (Mandala и Slayman, 1989; Portillo et al., 1989), AHA2 имеет N- и C-концевые удлинения, участвующие в ауторегулирующих функциях (Ekberg et al., 2010a). ), последний значительно длиннее и называется R-доменом. Первое и пока единственное прямое определение структуры H + -АТФазы было получено AHA2 в 2007 году на основе сильно анизотропных кристаллографических данных с низким разрешением (Pedersen et al., 2007). Построение и уточнение моделей со сложными данными такого рода остается очень сложной задачей даже сегодня, и модель 2007 года отразила это, хотя она явно расширила наши знания о пространственной организации и архитектуре AHA2 и предоставила модели транспортного механизма.

Рис. 1. Общее сходство AHA2-AMPPCP с комплексом SERCA-SLN. (A) Суперпозиция измененной структуры AHA2-AMPPCP (домены, окрашенные, как указано) и комплекса SERCA-SLN (серый; pdb id: 4h2W), оба представляют состояние E1.Структуры накладываются только на положение Cα доменов TM или P. Ионы Mg 2+ и K + показаны зелеными и пурпурно-синими сферами соответственно. Пространственная организация цитоплазматических доменов сходна в обеих структурах состояний E1. Две петли, соединяющие A-домен с TM1 и TM3, соответственно, хорошо выравниваются в AHA2 и SERCA, хотя для последнего TM1 длиннее и изгибается в короткую спираль, параллельную мембране. Коннектор TM3 образует более длинную спираль в A-домене SERCA по сравнению с AHA2.N-домен сдвинут немного ближе к A-домену в структуре SERCA. Часть аденинового основания молекулы AMPPCP координируется боковыми цепями Asp372 и Asp375 и кислородом основной цепи Ser457. Основные различия между P-доменами видны в области между Pro533 AHA2 и Asp559 AHA2 , которая покрывает одну петлю и две короткие спирали. (B) Вид сбоку выровненных насосов (наложенных на домены TM2 – TM10, среднеквадратичное значение 3,07 Å для 159 атомов Cα), демонстрирующий наклон цитоплазматической головной части AHA2 (в цветах) относительно SERCA (серый).Головная часть N- и P-домена AHA2 наклонена на ~ 25 ° (измерено между Cα Ser436 AHA2 и Thr538 SERCA для N-домена и между Cα Pro550 AHA2 и Pro662 SERCA для P-домен, используя Cα Lys625 AHA2 в TM5 в обоих случаях в качестве вершины). Звездочками отмечены спирали из P- и N-домена AHA2. (C) Выравнивание трансмембранной области. Вид сверху с плоскости, отмеченной пунктирной линией в сегменте A. Каталитически важные остатки AHA2 и консервативные Asp800 SERCA помечены. (D) Суперпозиция N-домена AHA2 и SERCA-SLN (среднеквадратичное значение 0,97 Å для 123 атомов, наложенных на атомы Cα), как в состояниях E1, так и демонстрируя перекрывающееся связывание β-γ фосфатов AMPPCP. Молекула AMPCPP представляет собой обновленную модель AHA2.

Здесь мы использовали новые инструменты для построения и уточнения моделей, чтобы представить новую усовершенствованную атомарную модель AHA2, которую можно использовать для более точных структурных сравнений и моделей транспорта. При перестройке и уточнении использовался новый подход к интерактивной молекулярной динамике и гибкой подгонке (iMDFF) (Croll and Andersen, 2016) в сочетании с phenix.уточнить (Adams et al., 2010) и привел к значительно улучшенной модели с новыми особенностями, появившимися на картах электронной плотности. Пересмотренная модель, а также совокупность опубликованных данных с 2007 года предлагают повторить взаимосвязь структура / функция, а также позволяют проводить предварительные исследования с помощью моделирования молекулярной динамики в среде липидного бислоя.

Материалы и методы

Восстановление и усовершенствование

Пересмотр модели AHA2, представляющей две копии (цепочки A и B) в асимметричном блоке кристаллической формы P2 1 2 1 2 1 , был инициирован из координат записи банка данных белков 3B8C, с помощью нескольких раундов восстановления в среде iMDFF (Croll et al., 2016), вперемешку с уточнением в PHENIX. Параметры для моделирования молекул AMPPCP и DDM в iMDFF были получены с использованием сервера CGENFF (Vanommeslaeghe and MacKerell, 2012; Vanommeslaeghe et al., 2012), а для уточнения в phenix.refine - с помощью phenix.elbow. Первые несколько раундов восстановления / уточнения были выполнены с использованием эллиптически усеченных данных, используемых для большей части циклов уточнения / восстановления в исходном анализе, но позже мы заметили, что использование данных, повторно обработанных без эллиптического усечения, существенно повысило стабильность уточнений, и это использовалось с тех пор.Как уже отмечалось ранее (Croll and Andersen, 2016), мы обнаружили, что использование модели B-фактора только TLS (то есть без индивидуального уточнения B-фактора) улучшает интерпретируемость карт, особенно во время начальных раундов. Стоит отметить, что сочетание этой упрощенной модели B-фактора и строгой обработки несвязанных взаимодействий в среде iMDFF привело к первоначальному резкому увеличению R бесплатно с 0,366 до ~ 0,42 в качестве областей, создающих неблагоприятные взаимодействия. были вытеснены из плотности, и потребовалось несколько раундов перестройки и уточнения, прежде чем R-факторы начали падать ниже значений исходной модели.

В каждом раунде восстановления вся структура проверялась от начала до конца с помощью локализованных имитаций iMDFF, с типичным моделированием, содержащим 100 смежных остатков, а также окружающую оболочку остатков, приближающихся в пределах 5 Å от них. Вторичная структура визуализировалась с помощью стандартного карикатурного наложения на атомы основной цепи и обновлялась каждые 50 шагов моделирования, в то время как статус остатков на графике Рамачандрана отображался в цвете атомов Cα и обновлялся каждые пять шагов.Небольшие исправления, такие как ротамеры боковых цепей или геометрия основной цепи, фиксировались на лету, либо просто подтягивая атомы с помощью тактильного интерфейса, либо применяя заданные силы для направления двугранных боковых цепей к целевым значениям библиотеки. Там, где считались необходимыми более существенные перестройки (например, перестановка гибкого контура или сдвиг регистра элемента вторичной структуры), выполнялись более локализованные симуляции, как для ограничения воздействия на окружающую среду, так и для обеспечения достаточной производительности симуляции для интерактивности.Сдвигам регистров способствовали заданные в сценарии силы, применяя позиционные мишени к атомам Cα, чтобы сделать сдвиг, и двугранные мишени к углам φ и ψ основной цепи для сохранения геометрии вторичной структуры. Все моделирование проводилось в условиях обобщенного неявного растворителя Борна. Во время большей части интерактивного ремоделирования температура моделирования поддерживалась на уровне 100 K. Перед записью координат для кристаллографического уточнения вся структура была установлена ​​путем снижения температуры со 100 до 0 K с шагом 20 K в течение 10–20 пс времени моделирования.

Уточнение в PHENIX обычно осуществлялось по следующему протоколу. Модель B-фактора только для TLS была сначала уточнена за 4–8 раундов с фиксированными координатами. За этим последовали следующие 5–10 раундов уточнения координат и TLS с ограничениями по углу кручения с использованием входной модели в качестве эталона. Затем были выпущены ограничители эталонной модели, и были проведены еще 5–10 раундов с ограничениями NCS с торсионным углом. В последних нескольких раундах восстановления / уточнения был добавлен последний этап уточнения для уточнения индивидуальных B-факторов.

Моделирование молекулярной динамики

Моделирование равновесия в явной среде мембрана / вода проводилось в NAMD (Phillips et al., 2005) с использованием силового поля CHARMM36 (Huang and MacKerell, 2013) в ансамбле NPT с периодическими граничными условиями со скоростью 1 фс на шаг времени. Взаимодействия Ван-дер-Ваальса рассчитывались каждые два временных шага, а электростатика - каждые четыре временных шага. Была установлена ​​температура 298 К и давление 1 атмосфера. Липидный бислой POPC был построен в VMD (Humphrey et al., 1996), и одиночный мономер (цепочка B) уточненных координат, внедренный в него. AMPPCP обрабатывали как ATP. Молекулы фосфолипидов с атомами, перекрывающими атомы белков, удаляли, и полученную конструкцию сольватировали в коробке из 46 503 молекул воды TIP3P и нейтрализовали 0,15 М KCl. Энергия системы была минимизирована на 2000 шагов и уравновешена в течение 1 нс со всеми атомами белка и АТФ, фиксированными в пространстве, чтобы обезвоживать мембрану и обеспечивать осаждение липидов вокруг белка. Моделирование продолжалось еще 3 нс при свободном перемещении атомов боковой цепи и АТФ, но с атомами основной цепи, удерживаемыми гармоническими ограничениями.Наконец, моделирование проводилось без ограничений в течение 30 нс.

Сводка основных изменений в модели AHA2

На первый взгляд структура кажется похожей, но результатом является заметное улучшение показателей качества по сравнению с исходной моделью (Pedersen et al., 2007), примером чего является снижение показателя MolProbity с 4,52 до 1,67 (Chen et al. , 2010). Вторичная структура улучшена повсюду, и теперь 94% остатков попадают в наиболее благоприятные области участка Рамачандрана. R свободный снижен с 36,6% (с анизотропным усечением) до 32,8% (без анизотропного усечения). Хотя это все еще довольно высокое значение, мы объясняем его большей частью анизотропной природой набора данных с низким разрешением. Среднеквадратичное отклонение (среднеквадратичное отклонение) между исходной и измененной структурой [с использованием команды «выровнять» в PyMOL (Шредингер)] составляет 1,86 Å (4648 атомов), в то время как для атомов Cα среднеквадратичное отклонение. составляет 1,32 Å (569 атомов).

Возможно, наиболее важным пересмотром модели является перестройка трансмембранных спиралей 7 и 8, которые на N -концево сдвинуты на 4 и 3 остатка соответственно, т.е.е., ~ 1 оборот (рисунок 2). Первоначально моделирование этих спиралей было затруднено из-за плохого определения промежуточной петли, отсутствия значительной идентичности последовательности, например, SERCA, и протягивания петли после спирали 8 через трубку с высокой плотностью, которая, однако, теперь кажется более совместимой с дисахаридной головкой. группа молекулы детергента DDM, не идентифицированная на исходных картах.

Рисунок 2. Усовершенствование модели AHA2. (A) Начальная модель AHA2 (идентификатор PDB: 3B8C). (B) Окончательная, доработанная модель после доработки (pdb id: 5KSD). Сферы отмечают изменения в положении атомов Cα между двумя моделями (раскраска согласно легенде ниже). Указаны N- и C-концы; DDM указывает на связанный н-додецил-β-D-мальтозид. (C) Карта электронной плотности, очерченная при среднеквадратичном значении 1,0 для пары Asn106-Asp684. (D) Карта электронной плотности, построенная при среднеквадратичном значении 2,0. для сайта связывания ионов K + .

По большей части плотность, связанная с цитоплазматическими доменами, была значительно слабее, чем в трансмембранной области.Однократные сдвиги регистров были также применены к частям N-домена (остатки 414–424 и 344–364), что значительно изменило аденозиновый карман сайта связывания АТФ. Мы также смогли разрешить консервативный сайт связывания K + в непосредственной близости от Asp617 (Ekberg et al., 2010b) P-домена, и были произведены значительные перестройки N -концевых остатков 12-50 и остатков 529–548 на обратной стороне домена P.

Структурный и функциональный анализ AHA2

Каталитический цикл АТФазы P-типа

Конформационные изменения АТФаз P-типа, перемещающиеся между состояниями E1 и E2 через фосфоэнзимные промежуточные соединения E1P и E2P, описываются циклом Пост-Альберса (рисунок 3; Albers et al., 1963; Пост и Сен, 1965; Педерсен и Карафоли, 1987). Результирующий механизм транспорта с альтернативным доступом, при котором сайт связывания белка доступен только с одного сайта мембраны в любой момент, является предпосылкой для активного транспорта (Jardetzky, 1966). Со структурной точки зрения цикл особенно хорошо описан для SERCA с общими характеристиками, которые также должны быть репрезентативными для P III -ATPases.

Рисунок 3. Обзор цикла АТФаз P-типа .Схематическое изображение структурных изменений, происходящих во время каталитического цикла АТФаз P-типа, представленных структурами SERCA. На вставках показаны изменения относительной ориентации остатков, участвующих в образовании связывания иона SERCA на протяжении транспортного цикла. Белыми пунктирными линиями отмечены плоскости, соответствующие увеличенным сечениям. Цитоплазматические домены окрашены как P-домен в синий цвет, N-домен в красный, A-домен в желтый. Трансмембранный домен показан зеленым цветом. Лиганды и ионы показаны в виде сфер (K + пурпурно-синим, Na + пурпурным, Ca 2+ у пшеницы, Mg 2+ зеленым), а также в виде шариков и палочек для нуклеотидов и палочек. металлофториды.SERCA1a [структуры 4h2W (Winther et al., 2013), 1T5T (Sørensen et al., 2004), 3B9B (Olesen et al., 2007), 2C8K (Jensen et al., 2006)]. Структуры были выровнены по их TM доменам на TM7-TM10.

В состоянии E1 АТФазы P-типа цитоплазматический субстрат (H + в случае AHA2, Ca 2+ в случае SERCA) связывается с высоким сродством на мембранном сайте (ах). Это, в свою очередь, запускает перестройку спиралей M1-M4 для надежной окклюзии, а также A-домена для стабилизации плотного приближения N-домена со связанным АТФ к P-домену с сайтом связывания Mg 2+ . который координирует γ-фосфат АТФ по консервативному мотиву Asp-Lys-Thr-Gly (DKTG).Присутствие иона Mg 2+ и боковой цепи Lys в DKTG компенсирует противоположные отрицательные заряды γ-фосфата и боковой цепи Asp (Asp329 в AHA2) и способствует переносу фосфорила (Sørensen et al., 2004; Toyoshima et al. ., 2004), приводя к образованию полностью окклюзированного ковалентного промежуточного соединения аспартилфосфоангидрида (E1P).

Перенос γ-фосфата разрывает опосредованную АТФ связь между P- и N-доменами и обеспечивает переход помпы в обращенное наружу состояние E2P, наблюдаемое для SERCA, Na + , K + -ATPase и P1B-АТФазы (Olesen et al., 2007; Ятиме и др., 2011; Андерссон и др., 2014; Wang et al., 2014), где транспортируемые ионы вытесняются из участков с низким сродством. Переход вызван удалением N-домена, который дает пространство для A-домена, чтобы тесно взаимодействовать с фосфорилированным P-доменом. При этом A-домен поворачивается на ~ 120 ° и помещает консервативный мотив TGES в тесное взаимодействие с фосфорилированным мотивом DKTG P-домена, который в целом поворачивается на ~ 15 ° относительно мембраны. Движение A-домена влияет на конфигурацию трансмембранных спиралей и сайта (ов) связывания иона в трансмембранном домене, что приводит к открытию пути выхода к внеклеточному сайту мембраны.

Взаимодействия противоионов в мембранном сайте стимулируют повторное закрытие пути внеклеточного доступа. Окклюзия вызывает небольшое вращение A-домена, который задействует боковую цепь Glu мотива TGES, чтобы катализировать гидролиз фосфорилированной боковой цепи Asp. Последующее высвобождение высвобожденного фосфата способствует дальнейшему вращению A-домена от P-домена. Теперь помпа может вернуться в цитоплазматически ориентированное состояние E1 вместе с высвобождением противоиона в цитоплазму для тех АТФаз P-типа, которые также осуществляют этот транспорт.

Общая структура комплекса AHA2 E1-AMPPCP

Структура AHA2, полученная при pH 6,0 и с аналогом АТФ AMPPCP, показывает общее типичное расположение доменов E1 и прямой угол цитоплазматической головной части относительно мембранного домена (Møller et al., 2010), хотя и не идентичен SERCA. Важно отметить, что состояние E1, наблюдаемое в структуре SERCA с сарколипином (SLN), о котором сообщалось в 2013 г. (Toyoshima et al., 2013; Winther et al., 2013), по-видимому, функционально эквивалентно состоянию AHA2, которое стабилизируется AMPPCP и три цитоплазматических домена приближаются к закрытой конформации E1P (Рисунок 1).Наложение высококонсервативного P-домена (rmsd = 0,94 Å на атомах Cα) выявляет перекрывающееся положение N-домена (рис. 1A), которое, однако, заметно меньше в AHA2 и повернуто на ~ 25 °, когда структуры выровнены на трансмембранные домены (рис. 1В).

Выравнивание структур AHA2 и SERCA E1 (Figure 1A) показывает, что цитоплазматические домены AHA2 принимают более компактную конформацию вокруг связанного AMPPCP. Детали координации нуклеотида отличаются от ранее описанных для AHA2.Адениновое основание AMPPCP повернуто на ~ 60 °, что приводит к конформации, подходящей для взаимодействия с N-доменом через остатки Asp372 и Asp375, в то время как Ser457 взаимодействует с рибозой (рис. 4) AMPPCP. Γ-фосфат AMPPCP расположен на ~ 5 Å от Asp329 и координируется только остатками P домена (Thr331, Thr511, Gly512) и соседним ионом Mg 2+ , который также взаимодействует с β-фосфатом. Второй Mg 2+ координирует Asp372 N-домена.

Рисунок 4.Связывание AMPPCP. (A) Связывание фосфатных групп AMPPCP включает два иона Mg 2+ , боковые цепи Thr511 и Thr331 и атомы основной цепи Gly512 и Thr331. Основание аденина может взаимодействовать с боковыми цепями Asp375 и Asp372, последняя из которых также взаимодействует с ионом Mg 2+ , который координирует α-фосфатную группу. Кольцо рибозы взаимодействует с карбонилом основной цепи Ser457. (B) Связывание AHA2 AMPPCP (зеленые атомы углерода) по сравнению со связыванием ADP-AlF4- (серый) с SERCA в E1P-подобном состоянии, pdb id: 1T5T (Sørensen et al., 2004). Mg 2+ - зеленые сферы из AHA2, серые сферы из SERCA.

Связывание ионов и окклюзия в мембранном сайте сопровождает формирование каталитически компетентного E1P-подобного состояния (Olesen et al., 2007; Toyoshima et al., 2013; Winther et al., 2013). Трансмембранная (TM) область, однако, не перекрывается, когда две структуры выровнены своими P-доменами, что указывает на то, что структуры SERCA и AHA2 E1 могут быть захвачены в разных промежуточных звеньях траектории E2-E1P (Рисунок 5).Спираль TM1 (см. Выравнивание на рис. 6) размещается по-разному, но показывает как для AHA2, так и для SERCA амфипатическую связь с мембранным интерфейсом (рис. 7). Сегменты 2–10 TM совпадают со среднеквадратичным значением 3,07 Å для атомов Cα. Сайт связывания K + был предварительно визуализирован с использованием AHA2 E1-AMPPCP, сокристаллизованного с хлоридом рубидия (Ekberg et al., 2010b). Повторно очищенная структура AHA2 выявила этот сайт непосредственно в домене P, где K + координируется атомами кислорода позвоночника Lys597, Ala599, Asp600, Ala615 и атомами кислорода боковой цепи высококонсервативного Asp617 (рис. 2).

Рисунок 5. Сравнение модели AHA2-AMPPCP с доступными структурами SERCA . Ориентация эталонной спирали из P-домена (синий) показывает, что структура AHA2-E1 принимает промежуточное состояние перехода между состояниями SERCA-E2 и SERCA-E1. Структуры выравнивали с помощью спиралей TM5-TM9. TM5 отмечен зеленым. Соответствующие спирали из N-домена отмечены красным.

Рисунок 6. Выравнивание последовательностей AHA2, SERCA, PMA1, ZntA .Маркировка вторичной структуры (под выровненными последовательностями) основана на кристаллической структуре AHA2 с трубками для α-спирали, стрелками – β-цепью и линиями для спирали. Выравнивание было выполнено с помощью MUSCLE (Эдгар, 2004) с использованием CLC Workbench (Genomics Workbench 7.7). и инвентарные номера: AHA2 – P19456; PMA1 – P05030; SERCA1a – P04191; ZntA – Q3YW59.

Рисунок 7. Обзор структуры AHA2-AMPPCP. (Слева) AHA2 (желтый рисунок) в виде липидного бислоя. Ионы и AMPPCP показаны сферой.Круг приближается к отрицательно заряженному карману, сформированному между TM1 и TM2 в непосредственной близости от пары Asn106-Asp684. (справа) Общий поверхностный электростатический потенциал AHA2 ± 5 K b T / e c обозначен синим (положительным) и красным (отрицательным) цветом, нанесенным на изображение поверхности. Отрицательный электростатический заряд исходит от двух остатков Glu, расположенных в спирали 2. Неструктурированная петля, соединяющая домен A и TM1, несет положительные заряды (синий цвет), которые могут взаимодействовать с головными группами липидов.

Сайт связывания протона на консервативном Asp684

Что касается транспорта протонов и комплементации для нокаута дрожжевого PMA, Asp684 из AHA2 является незаменимым титруемым остатком в TM-домене (Buch-Pedersen et al., 2000). Поэтому он считается центральным сайтом связывания в транспорте протонов. Суперпозиция TM-доменов AHA2 и SERCA показывает замечательное перекрытие Asp684 и критического Asp800 SERCA, которое координирует Ca 2+ в обоих сайтах I и II в SERCA (Toyoshima et al., 2000). Полость в AHA2, локализованная между спиралями TM 4, 5 и 6, соединяет Asp684, который спарен с Asn106 TM2 в текущей структуре, и остаток Arg655 TM 5 (рисунок 8 и см. Ниже).

Рис. 8. Сравнение AHA2 и Zn 2+ -ATPase . Несмотря на различную общую структуру, TM-домены AHA2 и Shigella sonnei Zn 2+ -ATPase ZntA демонстрируют значительное сходство в отношении распределения заряженных остатков в TM-спиралях, связанных с транспортом.В обоих случаях спираль TM 2 содержит остаток, участвующий в закрытии лигандного пути от цитоплазматического сайта. Phe210 ZntA служит закрывающим остатком, в то время как перекрывающийся Asn106 AHA2 участвует в стабилизации закрытого протонированного Asp684. Боковые цепи Asp, помещенные в обоих случаях в TM6 (Asp684 AHA2 и Asp714 ZntA ), вероятно, выполняют сходные роли. Связывание цинка в ZntA, скорее всего, включает Asp714 (и два консервативных цистеина TM4, не показаны), тогда как высвобождение цинка и фосфорилирование стабилизируются за счет взаимодействий с консервативным Lys693 TM5.В AHA2 эквивалентный Asp684 необходим для транспорта и, скорее всего, становится депротонированным при взаимодействии с Arg655 TM5 вместе с дефосфорилированием E2P.

Некоторые мутанты Asp684 все еще являются функциональными АТФазами, но не обнаруживают транспорта протонов, за исключением мутации D684E, которая также дополняет нокаут дрожжевого PMA. Примечательно, что мутанты Asp684 были более чем в 1000 раз менее чувствительны к ванадату, что позволяет предположить, что они накапливаются в состоянии E1P (Buch-Pedersen and Palmgren, 2003), что также подтверждается анализом протеолитического расщепления (Buch-Pedersen et al., 2000). Другими словами, закрытая структура, вероятно, доступна для поддержки фосфорилирования мутантных форм Asp684, но никакой механизм высвобождения протонов не будет впоследствии стимулировать оборот фосфоэнзима, который, следовательно, накапливается в E1P.

Окклюзия протона в паре Asp684-Asn106

Важная роль Asn106 была очевидна из структуры AHA2 (Pedersen et al., 2007). Он консервативен во всех H + -АТФазах P III -типа и расположен рядом с большой внутримембранной полостью (фиг. 9), где он соединяется с Asp684.Близость двух остатков совместима с образованием пары с нейтральными водородными связями между протонированными Asp684 и Asn106 в качестве основы для стабильного сайта связывания протонов, связанного с закрытым состоянием E1P (рис. 8). Сходным образом окклюзия пары Asp684-Asn106, вероятно, увеличивает pKa Asp684 и, следовательно, стабилизирует протонирование (Buch-Pedersen et al., 2009). Важная функциональная роль Asn106 была дополнительно подчеркнута мутационными исследованиями (Ekberg et al., 2013). Различные точечные мутации (N106A, N106D, N106K, N106Q и N106T) могут дополнять нокаут PMA1 и поддерживать мембранный потенциал.Кинетическая характеристика очищенных мутантных белков подтвердила их способность гидролизовать АТФ и переносить протоны, однако со сниженными скоростями по сравнению с насосом WT и с кислотным сдвигом в зависимости от pH, чего действительно следовало ожидать от пониженной стабилизации протонированного Asp684. Примечательно, что трехкратное повышение чувствительности мутанта N106D к ванадату указывает на то, что по сравнению с диким типом он смещен в сторону ориентированного вовне состояния E2 (Ekberg et al., 2013).

Рисунок 9.Полость для растворителя в TM-домене AHA2. (A) Обзор расположения полости в домене TM. В этой конструкции насоса полость, вероятно, содержит 8–10 связанных молекул воды. (B) Увеличенное изображение полости в плоскости мембраны. Полость образована атомами остова Ile282, Gly283 и Ile285 вместе с Gly 284, Pro286 и боковыми цепями консервативных Tyr645, Tyr648, Tyr653 и Arg655 TM5 и Asn683 TM6. (C) Моделирование молекулярной динамики показывает, что непрерывная цепочка молекул воды (показана зеленым) может достигать от цитоплазмы остатка Asp684, предполагаемого сайта связывания протона, т.е.е., открытый путь транслокации протонов, который должен закрываться позже в функциональном цикле, скорее всего, вместе с образованием E1P. Две стабильные молекулы воды достигли почти половины пути через мембрану в домен TM, где они могут взаимодействовать с Ile282, Thr653 и кислородом основной цепи Ala649 и Cys247, рядом с центральной полостью растворителя.

Путь входа протонов

Связанный с функцией E1, предполагаемый путь входа цитоплазматических протонов расположен в N-концевой части мембранного домена на цитоплазматическом интерфейсе.Меньшая полость очевидна над парой TM2 Asn106- TM6 Asp684 и определяется остатками спиралей TM2, 4, 5, 6 и 8, включая два отрицательно заряженных глутамата (Glu113 и 114 TM2), которые могут оба притягивают протоны и отталкивают отрицательно заряженные липиды от блокировки полости. МД моделирования, основанные на улучшенной модели, предполагают U-образный туннель для растворителя между TM1, 2, 4 и 6 и поддерживают более раннее предположение (Pedersen et al., 2007) о том, что растворитель попадает в полость из цитоплазматической среды и тем самым обеспечивает передача протона паре Asp684-Asn106.

N-конец TM1 находится в непосредственной близости от полости и предполагаемого туннеля для растворителя. TM1 значительно короче по сравнению с другими спиралями с Pro68 (консервативными среди членов типа P III ; Axelsen and Palmgren, 1998), определяющими N-концевую отправную точку. Предыдущий линкер A / TM1 плохо определен в кристаллической структуре. Два положительно заряженных остатка лизина (Lys57 и Lys60) могут взаимодействовать с головными группами фосфолипидной мембраны. Действительно, моделирование методом МД показывает, что эта область разделяется на поверхность раздела мембраны через амфипатическую спираль для остатков 56–64 и вызывает локальную депрессию в мембране, которая может облегчить доступ растворителя к паре Asp684-Asn106 в текущем состоянии E1 (рис. 9).Подобная короткая и изогнутая спираль TM1 также наблюдается в SERCA, а для связанной с SLN структуры E1 SERCA она также погружена в мембрану и может способствовать проникновению Ca 2+ , описанному как «механизм раздвижной двери» (Winther и др., 2013). Сходная структура TM1 наблюдается для Na + , K + -АТФазы (Morth et al., 2007) и предполагаемая роль в входе Na + (Einholm et al., 2007; Laursen et al., 2009). ). Транспортирующие тяжелые металлы P 1B -АТФазы демонстрируют иную N-концевую топологию с доменом связывания тяжелого металла и двумя дополнительными N-концевыми трансмембранными сегментами MA и MB, но и здесь спираль MB короткая и изогнутая, и она была повреждена. участвует в механизме проникновения тяжелых металлов в мембранный сайт (Gourdon et al., 2011; Wang et al., 2014). Изогнутая (почти) N-концевая спираль, искажающая поверхность раздела цитоплазматической мембраны, поэтому выступает в качестве общего медиатора проникновения субстрата в АТФазы P-типа.

Путь транспорта протонов через мембранную полость

Высвобождение протона связано с состоянием E2P, которое обычно характеризуется низким сродством к АТФ и субстрату E1. Предлагаемый транспортный механизм с боковой цепью Asp684, функционирующей как титруемый акцепторный / донорный сайт протонов, поднимает вопрос о том, как протоны затем вытесняются в открытую наружу форму E2P? Рядом с Asp684, по направлению к внеклеточной стороне, мы наблюдаем большую внутримембранную полость ~ 265 Å 3 , образованную между спиралями TM4-TM6.Эта полость в основном обусловлена ​​размотанной структурой спирали TM4 на консервативных остатках Pro286 и Pro290 (Bukrinsky et al., 2001), а также вносит свой вклад выпуклая структура в позиции Asp684. Подобная деформация спирали TM4 присутствует, например, в SERCA, Na + , K + -АТФаза, CopA и ZntA, но в совершенно другом контексте координации катионов металлов. Карбонильные и амидные группы основной цепи из остатков AHA2 Ile282, Gly283 и Ile285 вместе с Gly284, Pro286 и боковыми цепями консервативных Tyr645, Tyr648, Tyr653 и Arg655 TM5 и Asn683 TM6 определяют поверхность полости, которая поэтому кажется удивительно полярной.Ile282 участвует в транслокации протонов (Fraysse et al., 2005). Наши модели МД также предполагают роль Ile282 и Tyr653 в обеспечении проникновения молекул воды в полость (рис. 9).

Гомологическое моделирование состояния E2P подтвердило важную роль Arg655 в TM спирали 5, приближающейся к паре Asp684 и Asn106, чтобы стимулировать депротонирование. Также моделирование E2P предполагает, что заполненная водой полость сливается с глубоким сольватированным путем экструзии, ведущим от Asp684, и передает Arg655 во внеклеточную среду (Рис. 8).Arg655 является консервативным среди всех растительных PM H + -АТФаз и соответствует остатку His с аналогичной функциональностью в грибах (см. Ниже). Эквивалентным остатком в SERCA является Ca 2+ , связывающий Glu771 (фиг. 6), который действительно обращен к внеклеточному пути в состоянии E2P. Точная конформация и взаимодействия положительно заряженной боковой цепи Arg655 в AHA2 не могут быть надежно определены при текущем разрешении, хотя влияние ее близости на депротонирование Asp684 и его взаимодействие с заполненной водой полостью представляется весьма вероятным и представляет собой простую модель функции.

Роль Arg655 в каталитическом цикле AHA2 была исследована с помощью обширного мутагенеза и функциональных анализов (Buch-Pedersen and Palmgren, 2003). Сообщалось, что из трех подготовленных мутантов (R655K, R655A, R655D) мутант R655K поддерживает рост на уровне WT в штамме дрожжей с нокаутом PMA1, в то время как R655A и R655D вообще не комплементарны. Сродство к АТФ не изменялось для всех мутантов (подтверждая правильную укладку и сохраняющуюся функциональность N-домена), и pH-зависимость фермента сохранялась, указывая на сохраненную функцию связывания протонов.Однако гидролитическая активность мутантных насосов была значительно снижена. Нечувствительность к ванадату и уровни фосфорилирования фермента указывают на накопление в состоянии E1P (Buch-Pedersen and Palmgren, 2003), что полностью согласуется с предполагаемой ролью в высвобождении протонов. Двойные мутанты сайтов Asp684 и Arg655 показали, что только R655K / D684E был способен до некоторой степени поддерживать рост дрожжей при нокауте PMA.

Важно отметить, что аналогичный механизм был предложен для бактериальной Zn 2+ -АТФазы, где высвобождению Zn 2+ в состоянии E2P может способствовать положительно заряженный остаток K693, который действительно стабилизирует связывание Zn 2+ . Asp714 как встроенный противоион (Wang et al., 2014) в состоянии E2 Pi без Zn 2+ (рисунок 8). Локализация этого лизина на выходе из ионного пути предполагает, что он также может блокировать повторный вход, в данном случае внеклеточных ионов Zn 2+ в трансмембранный домен (Wang et al., 2014). Функциональные эксперименты не смогли идентифицировать какой-либо встречно транспортируемый лиганд для протонных насосов грибов и растений, поддерживающих модель Arg655 как встроенного противоиона (Pedersen et al., 2007). В протонном насосе грибов, который поддерживает даже более сильную поляризацию мембранного потенциала, чем растительный белок (Blatt et al., 1987), позиция, соответствующая Arg655, занимает His701 (нумерация дрожжевого PMA1) и в непосредственной близости от Arg649, расположенного рядом с заполненной водой полостью. Такое кластерное расположение положительно заряженных остатков на пути высвобождения протона может объяснить удивительно крутые мембранные потенциалы, которые могут быть достигнуты в клетках грибов благодаря активности PMA.

Сравнение с другими переносчиками протонов

Функциональная роль Arg655 и Asp684 в механизме транспорта протонов AHA2 аналогична концепции многих других белков, транспортирующих протоны, таких как бактериородопсин (Pebay-Peyroula et al., 1997; Luecke et al., 1998) и АТФаз F- / V-типа (Hutcheon et al., 2001; Fillingame and Dmitriev, 2002), где Arg-зависимый сдвиг pKa боковой цепи карбоновой кислоты облегчает перенос протона (Buch-Pedersen и др., 2009). Локализация Arg655 на пути выхода предполагаемого протонного транспортного канала предполагает, что он также может функционировать как встроенный противоион, который способствует окклюзии и дефосфорилированию E2P, а также как положительно заряженный блок для повторного входа внеклеточных протонов (Pedersen et al., 2007). Предлагаемое поведение остатков Asp684 и Arg655 в AHA2 напоминает механизмы, используемые другими переносчиками протонов. В случае F 1 F 0 -ATPase, предложенное стробирование периплазматической H + основано на периодическом образовании солевого мостика на границе раздела трансмембранной субъединицы и ротороподобного c субъединица. Относительное положение вовлеченных остатков a Arg210 и c Asp61 способствует либо образованию солевого мостика, который способствует высвобождению протонов в цитоплазматический полуканал АТФ-синтазы, либо, когда солевой мостик разрушен из-за движения субъединицы , запускаемой подкислением, позволяет протонировать доступный остаток c Asp61 (Dong and Fillingame, 2010).

Механизм, аналогичный функции пары Asn106-Asp684, наблюдаемой в AHA2, был предложен для Escherichia coli ClCec Cl - / H + антипортера и цитохром С оксидазы. Основываясь на кристаллической структуре первого белка, было предложено, что остаток Glu148, расположенный в начале пути транслокации, служит воротами для ионов, изменяя конформацию своей боковой цепи в ответ, например, на pH (Dutzler et al. , 2003; Аккарди, Миллер, 2004).В цитохром с оксидазе протонный путь имеет форму полости длиной ~ 25 Å, образованной полярными остатками и несколькими упорядоченными молекулами воды. Из кристаллических структур было замечено, что остаток Asn139 влияет на формирование целостности водной цепи, которая поддерживает транслокацию протонов (Iwata et al., 1995; Tsukihara et al., 1996; Svensson-Ek et al., 2002; Qin et al. ., 2006). Моделирование свободной энергии визуализировало метастабильное состояние ротамера, в котором остаток изменяет конформацию боковой цепи и открывает канал для формирования функционального пути транслокации ионов (Henry et al., 2009).

Выводы

Применение среды iMDFF для уточнения белковых структур с низким разрешением было успешно описано в исследованиях эктодомена человеческого рецептора инсулина (Croll et al., 2016), и мы применили его здесь к исходным кристаллографическим данным с высокоанизотропным разрешением 3,6 Å. полученные из кристаллов AHA2 (Pedersen et al., 2007). Структурные изменения пересмотренной модели AHA2 включают локальную перестройку трансмембранных спиралей 7 и 8, где наблюдается сдвиг регистра N-конца на ~ 1 оборот, и локальные изменения в кармане связывания нуклеотидов N-домена.Кроме того, улучшение качества модели позволило включить консервативный сайт связывания K + , расположенный в P-домене.

Улучшенное качество модели обеспечивает более надежную основу предлагаемого транспортного механизма H + , используемого АТФазами P III -типа. Путь транслокации протонов, который сосредоточен на ранее идентифицированных остатках Asn106, Asp684 и Arg655, начинается на цитоплазматической стороне домена TM, откуда протоны доставляются к паре Asn-Asp через туннель растворителя, расположенный между TM1, 2, 4, и 6.Доступность входа протона для растворителя обеспечивается характерной короткой спиральной структурой TM1. Кроме того, угол между Р-доменом и мембраной может быть важным для функции этого пути входа. Основываясь на моделировании конформационных изменений E1P-E2P, протоны, вероятно, транспортируются через большую заполненную растворителем полость, которая сливается с выходным путем к внеклеточной стороне мембраны. Arg655, расположенный проксимальнее полости, стимулирует депротонирование Asp684 и высвобождение протонов, выступая в качестве встроенного противоиона, необходимого для закрытия и дефосфорилирования E2P, а также перехода E2-E1 насоса.

Структура AHA2 раскрывает механистические концепции, которые также могут быть распознаны в других трансмембранных системах транспорта протонов / катионов, однако будущие структуры состояний E2 потребуются для полного выяснения функциональных переходов P III -типа H + -ATPases. Интересно, что были проведены исследования функции AHA2 с помощью отдельных молекул, которые также предполагают, что неактивные состояния и протеин-опосредованная утечка протонов должны рассматриваться как часть функционального цикла (Veshaguri et al., 2016), поэтому многие структурные и механистические вопросы еще предстоит решить, чтобы получить полное представление о внутренней работе протонного насоса плазматической мембраны.

Примечание автора

Мы посвящаем эту статью памяти покойной Кэролайн Слейман, пионера в области протонной накачки плазматической мембраны.

Примечание

Повторно уточненные координаты доступны в банке данных белков под номером доступа 5KSD.

Авторские взносы

TC выполнил новую доработку при содействии BP и PN.DF подготовил документ и выполнил структурный анализ. ВР и PN курировали проект.

Финансирование

TC был поддержан стипендией приглашенных ученых Исследовательского фонда Орхусского университета (AUFF). ВР была поддержана стипендией со-фонда Марии Кюри Орхусского института перспективных исследований (AIAS) и стипендией Sapere Aude от Датского совета независимых исследований (DFF-FNU). Работа была поддержана Центром передового опыта PUMPkin Датского национального исследовательского фонда и центром DANDRITE, софинансируемым Lundbeckfonden и Орхусским университетом.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Список литературы

Адамс, П. Д., Афонин, П. В., Бункоци, Г., Чен, В. Б., Дэвис, И. В., Эколс, Н. и др. (2010). PHENIX: комплексная система на основе Python для решения макромолекулярных структур. Acta Crystallogr.Биол. Кристаллогр. 66 (Pt 2), 213–221. DOI: 10.1107 / S049025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Альберс, Р. В., Фан, С., и Коваль, Г. Дж. (1963). Роль ионов натрия в активации аденозинтрифосфатазы электрофорного органа. Proc. Natl. Акад. Sci. США 50, 474–481. DOI: 10.1073 / pnas.50.3.474

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Андерссон, М., Мэттл, Д., Ситсел, О., Климчук, Т., Нильсен, А. М., Мёллер, Л. Б. и др. (2014). АТФазы P-типа, транспортирующие медь, используют уникальный путь высвобождения ионов. Nat. Struct. Мол. Биол. 21, 43–48. DOI: 10.1038 / nsmb.2721

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блатт, М. Р., Родригес-Наварро, А., и Слейман, К. Л. (1987). Калий-протонный симпорт в Neurospora: кинетический контроль с помощью pH и мембранного потенциала. J. Membr. Биол. 98, 169–189. DOI: 10.1007 / BF01872129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бух-Педерсен, М. Дж., И Палмгрен, М. Г. (2003). Консервативный Asp684 в трансмембранном сегменте M6 плазматической мембраны растений протонного насоса P-типа AHA2 является молекулярным детерминантом транслокации протонов. J. Biol. Chem. 278, 17845–17851. DOI: 10.1074 / jbc.M212729200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бух-Педерсен, М. Дж., Педерсен, Б. П., Вейерсков, Б., Ниссен, П., и Палмгрен, М. Г. (2009). Протоны и как они переносятся протонными насосами. Pflugers Arch. 457, 573–579. DOI: 10.1007 / s00424-008-0503-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бух-Педерсен, М. Дж., Венема, К., Серрано, Р., и Палмгрен, М. Г. (2000). Отмена протонной перекачки и накопления в конформационном состоянии E1P Н + -АТФазы плазматической мембраны растений путем замены консервативного аспартильного остатка в трансмембранном сегменте 6. J. Biol. Chem. 275, 39167–39173. DOI: 10.1074 / jbc.M007537200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Букринский, Дж. Т., Бух-Педерсен, М. Дж., Ларсен, С., и Палмгрен, М. Г. (2001). Предполагаемый сайт связывания протона Н ( + ) -АТФазы плазматической мембраны идентифицирован посредством моделирования гомологии. FEBS Lett. 494, 6–10. DOI: 10.1016 / S0014-5793 (01) 02301-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, В.Б., Арендалл, В. Б. III., Хедд, Дж. Дж., Киди, Д. А., Иммормино, Р. М., Капрал, Г. Дж. И др. (2010). MolProbity: проверка структуры всех атомов для кристаллографии макромолекул. Acta Crystallogr. Биол. Кристаллогр. 66 (Pt 1), 12–21. DOI: 10.1107 / S049073

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кролл Т. И., Андерсен Г. Р. (2016). Повторная оценка кристаллических структур низкого разрешения с помощью интерактивной гибкой подгонки молекулярной динамики (iMDFF): тематическое исследование в дополнении C4. Acta Crystallogr. Struct. Биол. 72 (Pt 9), 1006–1016. DOI: 10.1107 / S2059798316012201

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кролл, Т. И., Смит, Б. Дж., Маргеттс, М. Б., Уиттакер, Дж., Вайс, М. А., Уорд, К. В. и др. (2016). Структура эктодомена человеческого рецептора инсулина с более высоким разрешением: мультимодальное включение домена вставки. Структура 24, 469–476. DOI: 10.1016 / j.str.2015.12.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Донг, Х.и Филлингейм Р. Х. (2010). Химическая реакционная способность замен цистеина в субъединице А АТФ-синтазы определяет остатки, управляющие транспортом H + с каждой стороны мембраны. J. Biol. Chem. 285, 39811–39818. DOI: 10.1074 / jbc.M110.175844

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эйнхольм, А. П., Андерсен, Дж. П., и Вилсен, Б. (2007). Роли трансмембранного сегмента M1 Na + , K + -АТФазы и Ca 2 -АТФазы, привратника и стержня. J. Bioenerg. Биомембр. 39, 357–366. DOI: 10.1007 / s10863-007-9106-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Экберг, К., Палмгрен, М. Г., Вейерсков, Б., и Бух-Педерсен, М. Дж. (2010a). Новый механизм аутоингибирования АТФазы Р-типа с участием обоих концов белка. J. Biol. Chem. 285, 7344–7350. DOI: 10.1074 / jbc.M109.096123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Экберг, К., Педерсен, Б. П., Соренсен, Д. М., Нильсен, А. К., Вейерсков, Б., Ниссен, П. и др. (2010b). Структурная идентификация карманов связывания катионов в протонном насосе плазматической мембраны. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107, 21400–21405. DOI: 10.1073 / pnas.1010416107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Экберг, К., Виландт, А. Г., Бух-Педерсен, М. Дж., И Палмгрен, М. Г. (2013). Консервированный аспарагин в протонном насосе P-типа необходим для эффективного стробирования протонов. J. Biol. Chem. 288, 9610–9618. DOI: 10.1074 / jbc.M112.417345

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Филлингейм, Р. Х., Дмитриев О. Ю. (2002). Структурная модель трансмембранного вращающегося сектора Fo H + -транспортной АТФ-синтазы, полученной с помощью ЯМР в растворе и межсубъединичного сшивания in situ . Biochim. Биофиз. Acta 1565, 232–245. DOI: 10.1016 / S0005-2736 (02) 00572-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фрейсс, А.С., Мёллер, А. Л., Поульсен, Л. Р., Волленвебер, Б., Бух-Педерсен, М. Дж., И Палмгрен, М. Г. (2005). Систематическое исследование мутагенеза Ile-282 в трансмембранном сегменте M4 плазматической мембраны H + -ATPase. J. Biol. Chem. 280, 21785–21790. DOI: 10.1074 / jbc.M4130

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gourdon, P., Liu, X.Y., Skjørringe, T., Morth, J.P., Møller, L.B., Pedersen, B.P., et al. (2011). Кристаллическая структура АТФазы PIB-типа, переносящей медь. Nature 475, 59–64. DOI: 10.1038 / nature10191

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Харпер, Дж. Ф., Мэнни, Л., и Сассман, М. Р. (1994). Семейство генов H (+) - АТФазы плазматической мембраны у Arabidopsis: геномная последовательность AHA10, которая экспрессируется главным образом в развивающихся семенах. Мол. Genet Genet. 244, 572–587. DOI: 10.1007 / BF00282747

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Haruta, M., Burch, H.Л., Нельсон, Р. Б., Барретт-Уилт, Г., Клайн, К. Г., Мохсин, С. Б. и др. (2010). Молекулярная характеристика мутантных растений Arabidopsis со сниженной активностью протонной помпы плазматической мембраны. J. Biol. Chem. 285, 17918–17929. DOI: 10.1074 / jbc.M110.101733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Генри, Р. М., Ю, К. Х., Родинджер, Т., и Помес, Р. (2009). Функциональная гидратация и конформационное регулирование захвата протонов цитохром с оксидазой. Дж.Мол. Биол. 387, 1165–1185. DOI: 10.1016 / j.jmb.2009.02.042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг Дж. И МакКерелл А. Д. (2013). Полностью атомное аддитивное силовое поле белка CHARMM36: проверка основана на сравнении с данными ЯМР. J. Comput. Chem. 34, 2135–2145. DOI: 10.1002 / jcc.23354

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хатчон, М. Л., Дункан, Т. М., Нгаи, Х., и Кросс, Р. Л. (2001).Управляемое энергией вращение субъединицы на границе раздела между субъединицей а и олигомером с в секторе F (O) АТФ-синтазы Escherichia coli . Proc. Natl. Акад. Sci. США 98, 8519–8524. DOI: 10.1073 / pnas.151236798

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ивата С., Остермайер К., Людвиг Б. и Мишель Х. (1995). Структура цитохром-с-оксидазы с разрешением 2,8 A из Paracoccus denitrificans . Природа 376, 660–669.DOI: 10.1038 / 376660a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йенсен, А. М., Соренсен, Т. Л., Олесен, К., Мёллер, Дж. В., и Ниссен, П. (2006). Модуляторный и каталитический режимы связывания АТФ кальциевым насосом. EMBO J. 25, 2305–2314. DOI: 10.1038 / sj.emboj.7601135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лаурсен, М., Бублиц, М., Монкок, К., Олесен, К., Мёллер, Дж. В., Янг, Х. С. и др. (2009).Циклопиазоновая кислота образует комплекс с ионом двухвалентного металла при связывании с Са 2+ -АТФазой саркоплазматического ретикулума. J. Biol. Chem. 284, 13513–13518. DOI: 10.1074 / jbc.C

1200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Люке Х., Рихтер Х. Т. и Ланьи Дж. К. (1998). Пути переноса протона в бактериородопсине с разрешением 2,3 ангстрем. Наука 280, 1934–1937. DOI: 10.1126 / science.280.5371.1934

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мандала, С.М. и Слейман К. В. (1989). Амино- и карбоксильные концы Н + -АТФазы плазматической мембраны Neurospora расположены в цитоплазме. J. Biol. Chem. 264, 16276–16281.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Мёллер, Дж. В., Олесен, К., Винтер, А. М., и Ниссен, П. (2010). Саркоплазматическая Ca2 + -АТФаза: конструкция идеального хемиосмотического насоса. Q. Rev. Biophys. 43, 501–566. DOI: 10.1017 / S003358351000017X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морт, Дж.П., Педерсен, Б. П., Туструп-Йенсен, М. С., Соренсен, Т. Л., Петерсен, Дж., Андерсен, Дж. П. и др. (2007). Кристаллическая структура натрий-калиевого насоса. Nature 450, 1043–1049. DOI: 10.1038 / nature06419

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Олесен, К., Пикард, М., Винтер, А.М., Гируп, К., Морт, Дж. П., Оксвиг, К. и др. (2007). Структурная основа транспорта кальция кальциевым насосом. Nature 450, 1036–1042. DOI: 10.1038 / природа06418

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пальмгрен, М. Г., и Кристенсен, Г. (1993). Комплементация in situ гена H ( + ) -АТФазы pma1 плазматической мембраны дрожжей геном H ( + ) -АТФазы из гетерологичного вида. FEBS Lett. 317, 216–222. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (93) 81279-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pebay-Peyroula, E., Rummel, G., Розенбуш, Дж. П., и Ландау, Э. М. (1997). Рентгеновская структура бактериородопсина при 2,5 ангстрем от микрокристаллов, выращенных в липидной кубической фазе. Science 277, 1676–1681. DOI: 10.1126 / science.277.5332.1676

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Педерсен, Б. П., Бух-Педерсен, М. Дж., Морт, Дж. П., Палмгрен, М. Г., и Ниссен, П. (2007). Кристаллическая структура протонного насоса плазматической мембраны. Nature 450, 1111–1114. DOI: 10.1038 / nature06417

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Педерсен, Б.П., Ифрим, Г., Либориуссен, П., Аксельсен, К. Б., Палмгрен, М. Г., Ниссен, П. и др. (2014). Крупномасштабная идентификация и категоризация белковых последовательностей с использованием структурированной логистической регрессии. PLoS ONE 9: e85139. DOI: 10.1371 / journal.pone.0085139

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Педерсен, П. Л., и Карафоли, Э. (1987). Ион-двигательные АТФазы. I. Свойства повсеместности и значение для функции клеток. Trends Biochem. Sci. 12, 146–150.DOI: 10.1016 / 0968-0004 (87) -5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Филлипс, Дж. К., Браун, Р., Ван, В., Гамбарт, Дж., Тайхоршид, Э., Вилла, Э. и др. (2005). Масштабируемая молекулярная динамика с NAMD. J. Comput. Chem. 26, 1781–1802. DOI: 10.1002 / jcc.20289

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Портильо, Ф., де Ларриноа, И. Ф., и Серрано, Р. (1989). Делеционный анализ H + -АТФазы плазматической мембраны дрожжей и идентификация регуляторного домена на карбоксильном конце. FEBS Lett. 247, 381–385. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (89) 81375-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цинь Л., Хисер К., Муличак А., Гаравито Р. М. и Фергюсон-Миллер С. (2006). Идентификация консервативных участков связывания липидов / детергентов в структуре мембранного белка цитохром с оксидазы с высоким разрешением. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 16117–16122. DOI: 10.1073 / pnas.0606149103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шредингер, Л. Система молекулярной графики PyMOL , версия 1.7.0.3.

Серрано Р., Килланд-Брандт М. К. и Финк Г. Р. (1986). АТФаза плазматической мембраны дрожжей необходима для роста и гомологична (Na + + K + ), K + - и Ca 2+ -АТФазам. Nature 319, 689–693. DOI: 10.1038 / 319689a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Свенссон-Эк, М., Абрамсон, Дж., Ларссон, Г., Торнрот, С., Бжезинский П. и Ивата С. (2002). Рентгеновские кристаллические структуры мутантных цитохром с оксидаз дикого типа и EQ (I-286) из Rhodobacter sphaeroides . J. Mol. Биол. 321, 329–339. DOI: 10.1016 / S0022-2836 (02) 00619-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тоошима, К., Ивасава, С., Огава, Х., Хирата, А., Цуеда, Дж., И Инеси, Г. (2013). Кристаллические структуры кальциевого насоса и сарколипина в состоянии E1, связанном с Mg 2+ . Nature 495, 260–264. DOI: 10.1038 / природа11899

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тоошима, К., Накасако, М., Номура, Х. и Огава, Х. (2000). Кристаллическая структура кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума при разрешении 2,6 A. Nature 405, 647–655. DOI: 10.1038 / 35015017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тоошима, К., Номура, Х., Цуда, Т. (2004). В кристаллических структурах кальциевого насоса с фосфатными аналогами выявлен люменальный стробирующий механизм. Природа 432, 361–368. DOI: 10.1038 / nature02981

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tsukihara, T., Aoyama, H., Yamashita, E., Tomizaki, T., Yamaguchi, H., Shinzawa-Itoh, K., et al. (1996). Вся структура 13-субъединичной окисленной цитохром с оксидазы при 2,8 А. Science 272, 1136–1144. DOI: 10.1126 / science.272.5265.1136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vanommeslaeghe, K., и МакКерелл, А. Д. мл. (2012). Автоматизация общего силового поля CHARMM (CGenFF) I: восприятие связей и типирование атомов. J. Chem. Инф. Модель. 52, 3144–3154. DOI: 10.1021 / ci300363c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vanommeslaeghe, K., Raman, E. P., and MacKerell, A. D. Jr. (2012). Автоматизация общего силового поля CHARMM (CGenFF) II: задание связанных параметров и частичных атомных зарядов. J. Chem. Инф. Модель. 52, 3155–3168.DOI: 10.1021 / ci3003649

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вешагури С., Кристенсен С. М., Кеммер Г. К., Гейл Г., Мёллер М. П., Лор К. и др. (2016). Прямое наблюдение протонной перекачки эукариотической АТФазой P-типа. Science 351, 1469–1473. DOI: 10.1126 / science.aad6429

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван К., Сицель О., Мелони Г., Аутцен Х. Э., Андерссон М., Климчук Т., и другие. (2014). Структура и механизм Zn 2+ -транспортных АТФаз P-типа. Nature 514, 518–522. DOI: 10.1038 / природа13618

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Винтер А. М., Бублиц М., Карлсен Дж. Л., Моллер Дж. В., Хансен Дж. Б., Ниссен П. и др. (2013). Связанный с сарколипином кальциевый насос стабилизирует участки кальция, открытые для цитоплазмы. Природа 495, 265–269. DOI: 10.1038 / природа11900

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ятиме, Л., Бух-Педерсен, М. Дж., Мусгаард, М., Морт, Дж. П., Лунд Винтер, А. М., Педерсен, Б. П. и др. (2009). АТФазы P-типа как мишени для лекарств: инструменты для медицины и науки. Biochim. Биофиз. Acta 1787, 207–220. DOI: 10.1016 / j.bbabio.2008.12.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ятиме, Л., Лаурсен, М., Морт, Дж. П., Эсманн, М., Ниссен, П., Федосова, Н. У. (2011). Структурные данные о высоком сродстве связывания кардиотонических стероидов с Na + , K + -АТФазой. J. Struct. Биол. 174, 296–306. DOI: 10.1016 / j.jsb.2010.12.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лечение изжоги и гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭРБ): осторожное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Лечение изжоги и гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭРБ): осторожное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Изжога - это чувство жгучей боли в нижней части грудной клетки за грудиной.Это происходит из-за того, что кислота попадает из желудка в горло. Возможно, вы видели на американских каналах рекламу препаратов от изжоги, таких как пантопразол (например, Tecta), омепразол (например, Losec), эзомепразол (Nexium) или лансопразол (Prevacid). Эти препараты называются ИПП (ингибиторы протонной помпы). Они не дают желудку вырабатывать слишком много кислоты.

В большинстве случаев вам не нужен ИПП при изжоге. Вы можете получить облегчение от менее сильного лекарства. А когда вам действительно нужен ИПП, вы должны принимать самую низкую дозу в течение как можно более короткого времени.Вот почему:

Вам нужен PPI?

ИПП - сильнодействующие препараты. Исследования показывают, что более половины людей, принимающих ИПП, вероятно, не нуждаются в них. Простую изжогу можно облегчить с помощью антацидов или других менее сильных препаратов.

  • У вас то и дело возникает изжога - например, после обильной острой еды? Такая изжога доставляет дискомфорт, но это не серьезно. Вам не нужен PPI. Обычно вы можете получить облегчение от антацидов, таких как Rolaids или Tums, или блокаторов h3, таких как Pepcid AC или Zantac.
  • Были ли у вас изжоги чаще двух раз в неделю в течение нескольких недель? Тогда у вас может быть ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь). Это когда кислота, вырабатываемая в желудке, попадает в горло. Со временем он повреждает слизистую оболочку пищевода (трубку, идущую от горла к желудку). Если ваш лечащий врач считает, что у вас ГЭРБ, вам может потребоваться ИПП.

ИЦП имеют риски.

Если вам нужен ИПП, вероятно, безопасно принимать низкие дозы менее года.Но использование PPI в течение года или дольше было связано с:

  • Более высокий риск перелома бедра.
  • Низкий уровень минерального магния в крови. Это может вызвать дрожь, мышечные судороги и нерегулярное сердцебиение.
  • Пневмония.
  • Кишечная инфекция под названием Clostridium difficile, которая может привести к тяжелой диарее, лихорадке и, в редких случаях, к смерти.

ИПП могут изменить способ действия других лекарств.

ИПП взаимодействуют с некоторыми распространенными лекарствами, отпускаемыми по рецепту.Например, некоторые ИПП могут снижать разжижающий кровь эффект препарата Плавикс (дженерик клопидогреля). Это может увеличить риск сердечного приступа и даже смерти.

Когда следует рассматривать ИЦП?

Если у вас ГЭРБ, вам, вероятно, понадобится ИЦП. Поговорите со своим врачом, если:

  • У вас изжога не реже двух раз в неделю в течение нескольких недель.
  • Пища часто снова попадает в горло.
  • Ваша изжога не проходит после того, как вы измените диету и образ жизни, перечисленные в синем разделе ниже, и примете антациды или блокаторы h3.

Если ваш лечащий врач считает, что вам нужен ИЦП:

  • Попросите начать с низкой дозы генерического ИПП, например рабепразола (Ацифекс), Лосека (10 или 20 мг) или Превацида (15 или 30 мг).
  • Если изжога пройдет через несколько недель, постарайтесь постепенно прекратить использование ИПП.
  • Медленно уменьшите дозу. Попробуйте принимать через день. В дни, когда вы не принимаете ИПП, вместо этого примите антацид.

Облегчить изжогу без лекарств:

Многим людям, страдающим изжогой, лекарства вообще не нужны.Они могут почувствовать себя лучше, изменив свой рацион и образ жизни. Попробуйте эти вещи, прежде чем принимать наркотики:

Смотрите, что вы едите. Постарайтесь выяснить, какие продукты и напитки вызывают изжогу. Тогда постарайтесь их избегать. Продукты и напитки, которые могут вызвать изжогу, включают:

  • Спирт
  • Жареные продукты
  • Острая пища
  • Чеснок и лук
  • Апельсины и другие цитрусовые
  • Шоколад и мята перечная
  • Кофе и другие напитки с кофеином, например кока-кола
  • Продукты с большим количеством помидоров, такие как пицца, сальса и соус из красной пасты

Ешьте небольшими порциями и не ложитесь спать сразу после еды. Не перегружайте желудок. И не ложитесь в течение двух часов после еды.

Бросьте курить. Если вам нужна причина, чтобы бросить курить, может быть изжога. Исследования показывают, что курение повышает риск изжоги и ГЭРБ.

Похудеть. Было доказано, что потеря всего нескольких лишних килограммов может помочь уменьшить последствия изжоги и ГЭРБ.

Ослабить. Не носите тесную одежду или тугие ремни, которые давят на талию.Дополнительное давление может усилить изжогу.

Спите с поднятой головой. Поднимите верхнюю часть тела подушками. Или поднимите изголовье кровати примерно на 15–20 см (от шести до восьми дюймов). Попробуйте подложить под верхние ножки кровати деревянные бруски.

Ассоциация ингибиторов протонной помпы с риском деменции: анализ данных фармакоэпидемиологических заявлений | Деменция и когнитивные нарушения | JAMA Neurology

Важность Лекарства, влияющие на риск развития деменции у пожилых людей, могут быть полезны для профилактики деменции.Ингибиторы протонной помпы (ИПП) широко используются для лечения желудочно-кишечных заболеваний, но также было показано, что они потенциально участвуют в снижении когнитивных функций.

Объектив Изучить связь между использованием ИПП и риском развития деменции у пожилых людей.

Дизайн, обстановка и участники Мы провели проспективное когортное исследование с использованием данных наблюдений с 2004 по 2011 год, полученных от крупнейшей государственной страховой компании Германии Allgemeine Ortskrankenkassen (AOK).Данные о стационарных и амбулаторных диагнозах (закодированных немецкой модификацией Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем , десятая редакция ) и рецептах на лекарства (сгруппированные в соответствии с Системой анатомо-терапевтической химической классификации) были доступны на ежеквартальной основе. Анализ данных проводился с августа по ноябрь 2015 года.

Экспозиции Назначение омепразола, пантопразола, лансопразола, эзомепразола или рабепразола.

Основные результаты и мероприятия Основным результатом был диагноз случайного слабоумия, кодированного немецкой модификацией Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем , десятая редакция . Связь между использованием ИПП и деменцией была проанализирована с помощью временной регрессии Кокса. Модель была скорректирована с учетом возможных смешивающих факторов, включая возраст, пол, сопутствующие заболевания и полипрагмазию.

Результаты Всего было проанализировано 73679 участников в возрасте 75 лет и старше, не страдающих деменцией на исходном уровне.Пациенты, получающие регулярное лечение ИПП (n = 2950; средний [SD] возраст, 83,8 [5,4] года; 77,9% женщины), имели значительно повышенный риск развития деменции по сравнению с пациентами, не принимавшими лекарства ИПП (n = 70729; среднее значение) [SD] возраст, 83,0 [5,6] года; 73,6% женщин) (отношение рисков 1,44 [95% ДИ 1,36–1,52]; P <0,001).

Выводы и актуальность Отказ от лечения ИПП может предотвратить развитие деменции. Этот вывод подтверждается недавним фармакоэпидемиологическим анализом первичных данных и согласуется с моделями мышей, в которых использование ИПП увеличивало уровни β-амилоида в мозге мышей.Для более детального изучения этой связи необходимы рандомизированные проспективные клинические испытания.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) показаны для лечения гастроэзофагеального рефлюкса и язвенной болезни. 1 , 2 Использование ИПП резко возросло, особенно среди пожилых людей. 3 , 4 Ингибиторы протонной помпы относятся к наиболее часто используемым классам лекарств. 5 , 6 За последние 10 лет количество прописанных ИПП в Германии увеличилось в 4 раза 7 ; в 2013 году 3.Было прописано 178 миллиардов определенных суточных доз. 7 Обсервационные исследования 8 , 9 показали, что от 40% до 60% всех назначений ИПП были признаны несоответствующими без надлежащей документации для постановки диагноза желудочно-кишечного тракта. Есть свидетельства того, что использование ИПП может повлиять на познавательные способности. Лам и др. 10 сообщают о значительной связи предыдущего и текущего использования ИПП с дефицитом витамина B 12 в выборке из популяции.Доказано, что дефицит витамина B 12 связан со снижением когнитивных функций. 11 В другом исследовании было обнаружено, что 12 ИПП увеличивают уровни β-амилоида (Aβ) в мозге мышей, воздействуя на ферменты β- и γ-секретазы. Модуляция деградации Aβ лизосомами в микроглии может быть другим функциональным аспектом увеличения уровней Aβ с помощью PPI. 13 -16

Мы проанализировали подробные данные проспективного лонгитюдного многоцентрового когортного исследования пожилых пациентов первичного звена, Немецкого исследования старения, когнитивных функций и деменции у пациентов первичного звена (AgeCoDe), 17 , включая 3327 местных жителей в возрасте 75 лет. или старше.Последующие оценки в исследовании AgeCoDe 17 проводились каждые 18 месяцев. Интервью включали подробное нейропсихологическое тестирование и подробную запись истории болезни и лекарств. Принимая во внимание большое количество потенциальных смешивающих факторов, таких как возраст, пол, уровень образования, статус аллеля аполипопротеина E4 (ApoE4), депрессия, диабет, инсульт, ишемическая болезнь сердца и полипрагмазия, мы обнаружили значительную связь между использованием ИПП и инцидентом. деменция в исследовании AgeCoDe 17 (отношение рисков [HR], 1.38 [95% ДИ 1,04–1,83]). В настоящем исследовании мы использовали большой набор продольных данных из стандартных данных по заявкам, чтобы изучить влияние использования ИПП на риск развития деменции и, таким образом, подтвердить наши предыдущие выводы.

Рамка Ссылка ID
Ключевые моменты
  • Вопрос: Есть ли связь между использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) и возникновением деменции у пожилых людей?

  • Выводы: В этом когортном исследовании с участием более 70000 участников и с использованием данных продольного наблюдения, полученных от государственной страховой компании Германии Allgemeine Ortskrankenkassen (AOK), пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше, получающие лекарства ИПП, имели значительную повышенный риск развития деменции по сравнению с пациентами в возрасте 75 лет и старше, не получающими ИПП.

  • Значение: Ограниченное использование ИПП может помочь предотвратить развитие деменции.

Анализы проводились на продольной выборке пожилых пациентов крупнейшей государственной страховой компании Германии Allgemeine Ortskrankenkassen (AOK). Данные включают информацию о возрасте, поле, стационарных и амбулаторных диагнозах (классифицированных в соответствии с немецкой модификацией Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем , кодами десятой редакции [ ICD-10 ]), а также о рецептах на лекарства ( классифицируются в соответствии с кодами Анатомо-терапевтической химической классификации (АТХ) на ежеквартальной основе за 2004-2011 годы.Чтобы сравнить результаты настоящего анализа с предыдущими результатами исследования AgeCoDe, 17 , для которого последующие оценки проводились каждые 18 месяцев, мы агрегировали данные по интервалам, начиная с 1-летнего исходного уровня в 2004 году, затем 18-месячные интервалы. В силу структуры данных последний интервал (2011 г.) составляет всего 12 месяцев. Доступ к данным был официально одобрен Wissenschaftliches Institut der Ortskrankenkassen. Исследование основано на анонимных данных административных требований, которые никогда не касались напрямую пациентов.Невозможно идентифицировать отдельных пациентов, и представленные анализы не влияют на пациентов, анонимные записи которых использовались.

Критерии включения: возраст на момент начала исследования 75 лет и старше, отсутствие противоречий в данных, а также отсутствие деменции или смерти в исходном интервале. Диагноз деменции определяется по одному из следующих кодов МКБ-10 : G30, F00, F01, F03, F05.1, G31.1, G31.82 и G31.9. Мы считали диагноз деменции действительным (случайная деменция), если он был зарегистрирован как минимум в 2 из 6 кварталов 18-месячного интервала. Мы не делали различий между подтипами деменции.

Использование ИПП было определено как минимум 1 рецепт на четверть омепразола, пантопразола, лансопразола, эзомепразола или рабепразола (коды ATC A02BC01-05). Мы определили регулярное использование PPI как рецепт PPI ​​в каждой четверти интервала, а мы определили неиспользование как отсутствие рецепта в интервале вообще.Пациенты, которые время от времени использовали ИПП (определяемые как назначение ИПП через 1–5 четвертей интервала), были исключены. Мы отобрали пациентов, которые либо не использовали, либо регулярно использовали для анализа все интервалы времени. Использование PPI было включено в анализ как переменная, зависящая от времени. Окончание наблюдения определялось как первое проявление деменции, смерти или окончание исследования (2011 г.). Для оценки использования одного PPI мы определили регулярное использование одного PPI в каждом квартале интервала.

Возможные мешающие факторы

Чтобы устранить потенциальную предвзятость, мы априори выбрали ряд потенциальных смешивающих факторов, которые были вероятными факторами для изменения риска развития деменции и которые также использовались в предыдущем анализе исследования AgeCoDe 17 , информация о котором была доступна.Мы ввели в анализ в качестве ковариат следующие смешивающие факторы: возраст, пол, полипрагмазия (определяемая как ≥5 назначений лекарств, помимо ИПП) и сопутствующие заболевания инсульта ( МКБ-10, коды I63 и I64), депрессия ( МКБ). -10 коды F32 и F33), ишемическая болезнь сердца ( коды I20-22, I24 и I25 по МКБ-10 ) и диабет ( коды E10-E14 по МКБ-10 ).

Диагноз считался присутствующим, если он был зарегистрирован как минимум в 2 кварталах 12- или 18-месячного интервала.Мы отбирали только пациентов с достоверной информацией об отсутствии или наличии всех сопутствующих заболеваний во все интервалы до цензурирования.

Мы исследовали влияние использования ИПП по сравнению с отсутствием его использования на случайную деменцию. Мы применили зависимые от времени регрессионные модели Кокса, чтобы оценить связь между использованием ИПП и риском развития деменции в следующем интервале. Зависимой переменной была частота случаев деменции. Модель регрессии Кокса была скорректирована с учетом уже упомянутых потенциальных мешающих факторов, из которых следующие были включены как зависящие от времени ковариаты: полипрагмазия и сопутствующие заболевания депрессии, диабета, ишемической болезни сердца и инсульта.Кроме того, мы рассчитали отношение рисков (HR) без ковариант.

Все расчеты были выполнены с использованием SAS для Windows 9.3 (SAS Institute Inc). Мы считали P <0,05 (двусторонний) статистически значимым.

Исследуемая популяция состояла из 218493 человек в возрасте 75 лет и старше на начало периода исследования в 2004 г. (Рисунок 1). Из этих 218493 человек 144814 были исключены после фильтрации контроля качества (104 из-за неполных или противоречивых данных, 24346 из-за смерти в 2004 году, 36634 из-за того, что им поставили диагноз деменции в 2004 году, 17722 из-за того, что они получили только 1 подтвердили диагноз деменции, а 66008 - потому, что они не использовали регулярно ИПП).Мы выявили 29510 пациентов, у которых за период исследования развилось слабоумие. Из этих 29510 пациентов 9056 (30,7%) получили диагноз неуточненной деменции ( МКБ-10, код F03), 805 (2,7%) получили диагноз только болезнь Альцгеймера ( МКБ-10, коды F00 и G30). ), 1834 (6,2%) получили диагноз только сосудистая деменция ( МКБ-10, код F01), 24 (0,1%) получили диагноз только делирий с деменцией ( МКБ-10 код F05.1), 387 (1,3%) получили диагноз только старческая дегенерация ( код по МКБ-10, G31.1 и G31.9), а 17404 (59,0%) получили диагноз по крайней мере 2 различных типов деменции. Из-за большого количества диагнозов неуточненной и смешанной деменции мы не различали подтипы деменции в следующих анализах.

Регулярное использование ИПП (т. Е. По крайней мере 1 назначение ИПП в каждую четверть 18-месячного интервала) наблюдалось у 2950 человек (таблица 1). Омепразол, пантопразол и эзомепразол были наиболее часто назначаемыми ИПП при регулярном применении среди 1340, 659 и 308 пациентов соответственно (таблица 1 в Приложении).Данные о регулярных пользователях ИЦП показывают, что количество постоянных пользователей, использующих дополнительные ИЦП, относительно невелико (среднее количество кварталов на человека составляет 1,0–2,0; таблица 1 в Приложении). Характеристики пользователей и не пользователей PPI приведены в таблице 1 для регрессии Кокса с зависящими от времени ковариатами. Использование ИПП было связано со значительным повышенным риском развития деменции (ОР 1,44 [95% ДИ 1,36–1,52]; P <0,001) (Таблица 2). Возникновение случаев деменции при применении ИПП было несколько более выражено у мужчин (HR, 1.52 [95% ДИ 1,33–1,74]), а не пациенток (ОР 1,42 [95% ДИ 1,33–1,51]). Из возможных мешающих факторов, которые были включены в анализ, депрессия (HR, 1,28 [95% ДИ, 1,24–1,32]) и инсульт (HR, 1,37 [95% ДИ, 1,29–1,46) показали наибольшее увеличение риска развития деменции. . Кроме того, возраст в год оказал значительное влияние на риск развития деменции (ОР 1,083 [95% ДИ 1,081–1,085]). Другие включенные факторы повышали риск деменции незначительно, но значительно (HR, 1.15 [95% ДИ, 1,11–1,18] для женского пола; ОР 1,05 [95% ДИ 1,02–1,08] для диабета; и HR 1,16 [95% ДИ 1,13–1,19] для полипрагмазии). Данные о пациентах с ишемической болезнью сердца показали незначительное снижение риска развития деменции (ОР 0,93 [95% ДИ 0,91–0,95]). Визуализация связи использования ИПП и возникающей деменции как функции выживаемости представлена ​​на рисунке 2. Исключение всех потенциальных мешающих факторов привело к немного более высокому HR для связи между использованием ИПП и возникшей деменцией (HR, 1.66 [95% ДИ 1,57–1,76]) (Таблица 2).

Включение в модель определенного класса лекарств (а именно, антихолинергических препаратов), который, как было показано, влияет на когнитивные функции 18 , привело к почти таким же результатам для использования ИПП (ОР 1,44 [95% ДИ 1,36–1,53]; P <0,001) и для других ковариат (данные не показаны). Мы включили антихолинергические препараты с высокой холинолитической активностью (уровни 3 и 4 согласно Chew et al. 19 ). Как и ожидалось, употребление холинолитиков само по себе было фактором риска развития деменции (HR, 1.80 [95% ДИ, 1,65-1,96]; P <0,001).

Чтобы изучить влияние продолжительности воздействия ИПП, мы проанализировали случайное использование ИПП (определяемое как назначение ИПП в течение <6 кварталов в пределах интервала). Мы наблюдали более низкую ЧСС при эпизодическом использовании ИПП (ЧСС 1,16, 95% ДИ 1,13–1,19) (таблица 2 в Приложении).

Для 3 наиболее назначаемых ИПП (омепразол, пантопразол и эзомепразол) мы провели анализ подгрупп. Включая все предыдущие ковариаты, мы обнаружили аналогичный повышенный риск деменции для омепразола (HR, 1.51 [95% ДИ, 1,40–1,64]) и пантопразола (ОР 1,58 [95% ДИ, 1,40–1,79]) и несколько более выраженное увеличение риска для эзомепразола (ОР, 2,12 [95% ДИ, 1,82–2,47]) (Таблица 3 в Приложении; образцы характеристик анализа подгрупп см. в Таблицах 4-6 Приложения).

Для анализа возрастных групп мы разделили выборку на 3 группы (75-79, 80-84 и ≥85 лет). Риск развития деменции при применении ИПП постепенно снижался с возрастом (ОР 1,69 [95% ДИ 1.49-1.92] на 75-79 лет; HR 1,49 [95% ДИ 1,35–1,66] для 80–84 лет; и ОР 1,32 [95% ДИ 1,22–1,43] для ≥85 лет) (Таблица 3). Кроме того, влияние потенциальных смешивающих факторов, таких как депрессия, диабет, инсульт и полипрагмазия, уменьшалось с возрастом (Таблица 3).

Деменция характеризуется совокупным снижением когнитивных функций и прогрессирующей неспособностью жить самостоятельно. Анализ данных немецкой системы обязательного медицинского страхования показал, что распространенность деменции увеличивается с возрастом. 20 Около одной трети немцев в возрасте 90 лет страдают деменцией. 20 Глобальная распространенность деменции увеличится с примерно 35 миллионов человек сегодня до более 80 миллионов человек в 2040 году. 21 , 22 Помимо значительного бремени для пациентов и их семей, деменция также влияет на системы здравоохранения во всем мире. Терапия и уход при деменции оказывают заметное социально-экономическое воздействие. В 2010 году оценочная стоимость деменции во всем мире составила 604 миллиарда долларов. 23 Сообщается, что наибольший эффект на снижение частоты возникновения деменции оказывает первичная профилактика (а именно снижение риска деменции). 24 Следовательно, эффективным шагом по профилактике деменции является выявление факторов риска деменции у людей с повышенным риском (например, пожилых людей). Часто используемые препараты представляют особый интерес как факторы риска развития деменции у пожилых людей, особенно данные о последствиях их длительного приема.

Наш анализ данных АОК выявил значительный повышенный риск деменции (HR, 1.44 [95% ДИ, 1,36–1,52]) с использованием ИЦП. Таким образом, результаты подтверждают выводы нашего предыдущего исследования с набором данных AgeCoDe (HR, 1,38 [95% ДИ, 1,04–1,83]). 17 Анализ подгрупп для 3 наиболее часто используемых ИПП (омепразол, пантопразол и эзомепразол) показал сходную величину эффекта с несколько более выраженным риском деменции при применении эзомепразола. Основной механизм, с помощью которого ИПП могут влиять на развитие деменции, еще предстоит определить. Есть данные, свидетельствующие о том, что потребление ИПП связано со снижением когнитивных функций.Во-первых, некоторые ИПП (например, лансопразол и омепразол), как сообщается, проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому могут напрямую влиять на мозг. 25 , 26 Бадиола и др. 12 показали, что ИПП могут взаимодействовать с ферментами мозга. Они наблюдали повышенные уровни Aβ в модели амилоидных клеток и в мозге мышей после лечения ИПП. 12 Они предполагают механизм обратной модуляции γ-секретазы в сочетании с повышенной активностью β-секретазы BACE1, которая приводит к накоплению уровней Aβ. 12 Пептиды Aβ являются основным патологическим признаком деменции в ходе болезни Альцгеймера. 27

Другое объяснение обогащения Aβ PPIs может включать модуляцию деградации Aβ лизосомами в микроглии. 13 Клиренс фибриллярного Aβ микроглией зависит от pH, и этот процесс индуцируется подкислением лизосом. Протонные насосы вакуолярного типа H + –аденозинтрифосфатаза (V-ATPase) опосредуют это закисление, 14 и PPI обладают ингибирующими свойствами в отношении V-ATPases. 15 В результате ИПП могут способствовать ингибированию подкисления, снижению деградации Aβ и повышению уровней Aβ. 16 Еще один намек на возможное участие ИПП в познании дается в исследовании Lam et al, 10 , в котором сообщается о связи предыдущего и текущего использования ИПП с наличием дефицита витамина B 12 ( отношение шансов 1,65 [95% ДИ 1,58–1,73]). Низкий уровень витамина B 12 был описан как отрицательно влияющий на познавательные способности и способствующий неврологическим повреждениям, вероятно, из-за нарушения синтеза ДНК, метилирования и нейротоксичности гомоцистеина. 28 , 29

Для анализа данных по претензиям мы смогли включить почти все потенциальные смешивающие факторы, которые также были включены в анализ исследования AgeCoDe. 17 Двумя исключениями являются статус аллеля ApoE4 и уровень образования, переменные, по которым у нас отсутствуют данные о заявках. Из включенных ковариат возраст в год, инсульт, депрессия, диабет и полипрагмазия значительно повышали риск деменции. Это согласуется с результатами анализа данных исследования AgeCoDe, 17 , в котором возраст в год, инсульт, депрессия и диабет были значительно связаны с риском деменции, в то время как полипрагмазия способствовала повышенному риску слабоумия, которое не помогло. быть статистически значимым.Женский пол был незначительно, но значительно связан с повышенным риском деменции в анализе данных претензий; При анализе данных исследования AgeCoDe, 17 , не было четкого сигнала, специфичного для пола, для развития деменции.

HR в нашем исследовании были очень похожи на HR в анализе данных исследования AgeCoDe 17 для возраста в год (1,083 [95% ДИ, 1,081–1,085] против 1,12 [95% ДИ, 1,10–1,15]) и полипрагмазия (1,16 [95% ДИ, 1,13–1,19] против 1,14 [95% ДИ, 0.92-1.42]). Повышенный риск деменции в связи с сопутствующими заболеваниями, связанными с инсультом и диабетом, был менее выражен (на 25-50%) в анализе данных претензий. Для депрессии значение HR было на 1,0 выше в анализе данных исследования AgeCoDe 17 по сравнению с анализом данных по заявлениям. Это можно объяснить комплексными и подробными нейропсихологическими оценками, проведенными для исследования AgeCoDe, 17 , в то время как диагноз депрессии может быть упущен из виду во время обычного посещения терапевта, что отражено в данных AOK.В анализе данных исследования AgeCoDe 17 ковариантная ишемическая болезнь сердца не была достоверно связана с деменцией, но в анализе данных претензий показала HR 0,93 (95% ДИ, 0,91–0,95). Этот эффект может быть связан с одновременным лечением гипотензивными препаратами. Популяционные исследования показали, что антигипертензивные препараты, такие как блокаторы кальциевых каналов и блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, могут быть полезными для предотвращения снижения когнитивных функций и деменции у пожилых людей. 30

Анализ возрастных групп показал, что риск развития деменции при использовании ИПП постепенно снижался с возрастом, с самым высоким HR в возрастной группе от 75 до 79 лет. То же самое было верно в отношении потенциальных смешивающих факторов, таких как депрессия и инсульт, которые также показали меньшую величину эффекта с увеличением возраста. Это может отражать уменьшение влияния внешних и внутренних факторов на прогрессирование деменции с возрастом, возможно, из-за уже начатого процесса болезни.

Чтобы исключить вероятность того, что постоянные пользователи ИПП могут иметь более высокие шансы получить диагноз деменции из-за более широкого использования системы здравоохранения, мы определили процент ежеквартальных вводов данных в течение всего периода исследования (2004-2011 гг.) Как прокси-переменная для использования системы здравоохранения в целом. Мы наблюдали в среднем 94% и 93% ежеквартальных вводов данных для обычных пользователей PPI и нерегулярных пользователей PPI, соответственно. Таким образом, обе группы регулярно пользуются системой здравоохранения, при этом различия между группами незначительны и вряд ли могут вызвать более вероятный диагноз деменции у пользователей ИПП.

У нашего исследования есть несколько сильных сторон. Выборка пациентов - это популяционная выборка, охватывающая продольные данные с 2004 по 2011 год, полученные от крупнейшей немецкой системы обязательного государственного медицинского страхования - AOK. АОК составляет треть населения Германии и до 50% пожилого населения. 31 Это позволило нам выполнить анализ в реальных условиях на неотобранной популяции пациентов. Данные о заявках на медицинское обслуживание охватывают все население, включая людей, проживающих в таких учреждениях, как дома престарелых или дома престарелых.Кроме того, смещения выборки или смещения отзыва удалось избежать благодаря использованию стандартных записей в базе данных.

С другой стороны, существуют также ограничения, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов. Остаточное искажение данных о претензиях - это проблема, которую нельзя полностью исключить. Тем не менее, мы скорректировали наш анализ, включив несколько возможных смешивающих факторов, таких как возраст, пол, сопутствующие заболевания и полипрагмазия. Другие факторы риска деменции (например, носитель аллеля ApoE4 или более низкий образовательный уровень) не могли быть включены в анализ, потому что в данных AOK не хватает генетической информации или подробных социально-демографических параметров.Поскольку мы проанализировали данные претензий с высокой частотой диагнозов неуточненной и смешанной деменции, мы не смогли провести различие между различными этиологиями деменции, такими как деменция в ходе болезни Альцгеймера или сосудистая деменция. Однако, поскольку мы обнаружили при анализе данных исследования AgeCoDe 17 только незначительные различия между результатами пациентов со всеми различными типами деменции и результатами пациентов с деменцией в течение болезни Альцгеймера, а также потому, что деменция смешанного типа формы перевешивают чистые формы деменции, 32 , 33 этот факт не должен быть основным ограничением в настоящем анализе.

Мы проанализировали большой продольный набор данных о претензиях в Германии и подтвердили результаты нашего предыдущего анализа на меньшем наборе первичных данных о том, что использование ИПП связано с повышенным риском развития деменции. Таким образом, отказ от лечения ИПП может способствовать предотвращению деменции. Настоящее исследование может предоставить только статистическую связь между использованием ИПП и риском деменции. Возможный причинно-следственный биологический механизм должен быть исследован в будущих исследованиях.Для оценки и установления прямых причинно-следственных связей между использованием ИПП и проявлением деменции у пожилых людей необходимы рандомизированные проспективные клинические испытания.

Принято к публикации: 9 декабря 2015 г.

Автор для переписки: Бритта Хениш, доктор философии, Немецкий центр нейродегенеративных заболеваний, c / o Федеральный институт лекарств и медицинских устройств, Курт-Георг-Кизингер-Аллее 3, 53175 Бонн, Германия ([email protected]).

Опубликовано в Интернете: 15 февраля 2016 г. doi: 10.1001 / jamaneurol.2015.4791.

Вклад авторов: Доктора Гомм и Хениш имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Доктора Гомм и фон Хольт внесли равный вклад в эту работу.

Концепция и дизайн кабинета: Haenisch.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

Составление рукописи: Gomm, von Holt, Maier, Haenisch.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: Gomm, von Holt, Haenisch.

Административная, техническая или материальная поддержка: Gomm, von Holt, Thomé, Fink.

Руководитель исследования: Broich, Maier, Doblhammer, Haenisch.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

Дополнительные материалы: Мы благодарны Научно-исследовательскому институту АОК (т.е. Wissenschaftliches Institut der Ortskrankenkassen) за предоставленные данные. Научно-исследовательский институт не получил компенсации от спонсора исследования.

1. кац ПО, Герсон LB, Vela MF. Рекомендации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ам Дж. Гастроэнтерол .2013; 108 (3): 308-328. PubMedGoogle ScholarCrossref 2. Лондон. W, Барт H, Дамманн HG, и другие. Дозозависимое лечение язвы двенадцатиперстной кишки с помощью ингибитора протонной помпы лансопразол. Алимент Фармакол Тер . 1991; 5 (3): 245-254. PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Hollingworth С, Дункан Э.Л., Мартин JH. Заметный рост использования ингибиторов протонной помпы в Австралии. Pharmacoepidemiol Drug Saf . 2010; 19 (10): 1019-1024.PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Цай С, Гарсиа Родригес Лос-Анджелес, Массо-Гонсалес EL, Эрнандес-Диас S. Неосложненная язвенная болезнь в Великобритании: тенденции с 1997 по 2005 год. Aliment Pharmacol Ther . 2009; 30 (10): 1039-1048.PubMedGoogle ScholarCrossref 6. Мазер-Амиршахи М, Маллинз Премьер-министр, ван ден Анкер Дж., Мельцер A, сосны JM. Растущие темпы назначения ингибиторов протонной помпы в отделениях неотложной помощи США. Am J Emerg Med . 2014; 32 (6): 618-622.PubMedGoogle ScholarCrossref 7.

Schwabe U, Паффрат D, ред. Arzneiverordnungs-Report 2014: Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare . Берлин, Германия: Springer; 2014.

8. Пасина L, Нобили А, Теттаманти М, и другие; REPOSI Следователи. Распространенность и целесообразность назначения лекарств при язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в когорте госпитализированных пожилых людей. Eur J Intern Med .2011; 22 (2): 205-210.PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Heidelbaugh JJ, Голдберг KL, Инадоми JM. Масштабы и экономический эффект чрезмерного использования антисекреторной терапии в амбулаторных условиях. Am J Manag Care . 2010; 16 (9): e228-e234.PubMedGoogle Scholar10.Lam JR, Шнайдер JL, Чжао W, Корли DA. Использование ингибиторов протонной помпы и антагонистов рецепторов гистамина 2 и дефицит витамина B 12 . JAMA . 2013; 310 (22): 2435-2442.PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Vogiatzoglou А, Смит AD, Нурк E, и другие. Когнитивная функция у пожилых людей: взаимодействие между статусом витамина B12, депрессией и аполипопротеином E ε4: исследование Hordaland Homocysteine. Психосом Мед . 2013; 75 (1): 20-29.PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Badiola N, Алькальд V, Пуйоль А, и другие. Ингибитор протонной помпы лансопразол усиливает выработку бета-амилоида. PLoS One .2013; 8 (3): e58837.PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Маджумдар А, Круз D, Асамоа N, и другие. Активация микроглии подкисляет лизосомы и приводит к деградации амилоидных фибрилл Альцгеймера. Клетка Mol Biol . 2007; 18 (4): 1490-1496.PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Pillay CS, Эллиотт Э, Деннисон C. Эндолизосомальный протеолиз и его регуляция. Biochem J . 2002; 363 (pt 3): 417-429.PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Mattsson JP, Väänänen K, Wallmark B, Лоренцон П.Омепразол и бафиломицин, два ингибитора протонной помпы: дифференциация их действия на желудок, почки и кости. H + -транслоцирующая АТФазы. Biochim Biophys Acta . 1991; 1065 (2): 261-268.PubMedGoogle ScholarCrossref 16. Фаллахзаде МК, Борхани Хагиги А, Намази МИСТЕР. Ингибиторы протонной помпы: факторы предрасположенности к болезни Альцгеймера? Дж. Клин Фарм Тер . 2010; 35 (2): 125-126.PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Haenisch Б., фон Хольт K, Визе B, и другие.Риск развития деменции у пожилых пациентов при применении ингибиторов протонной помпы. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci . 2015; 265 (5): 419-428.PubMedGoogle ScholarCrossref 18.Jessen Ф, Кадушкевич H, Daerr М, и другие. Использование антихолинергических препаратов и риск развития деменции: цель профилактики деменции. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci . 2010; 260 (приложение 2): S111-S115.PubMedGoogle ScholarCrossref 19. Chew ML, Mulsant BH, Поллок BG, и другие.Антихолинергическая активность 107 лекарств, обычно используемых пожилыми людьми. J Am Geriatr Soc . 2008; 56 (7): 1333-1341.PubMedGoogle ScholarCrossref 20. Циглер U, Доблхаммер G. Распространенность и частота деменции в Германии - исследование, основанное на данных государственных больничных касс в 2002 г. [на немецком языке]. Gesundheitswesen . 2009; 71 (5): 281-290.PubMedGoogle ScholarCrossref 21. Ферри КП, князь М., Брейн C, и другие; Международная ассоциация болезни Альцгеймера.Глобальная распространенность деменции: исследование консенсуса Delphi. Ланцет . 2005; 366 (9503): 2112-2117.PubMedGoogle ScholarCrossref 23.Wimo А, Йёнссон L, Bond J, принц М, Винблад B; Международная организация по болезни Альцгеймера. Мировое экономическое влияние деменции 2010. Alzheimers Dement . 2013; 9 (1): 1-11.PubMedGoogle ScholarCrossref 24.Wu YT, Fratiglioni L, Мэтьюз ИП, и другие. Деменция в Западной Европе: эпидемиологические данные и значение для разработки политики. Ланцет Нейрол . 2016; 15 (1): 116-124.PubMedGoogle ScholarCrossref 25. Ченг ФК, Хо YF, Hung LC, Чен CF, Цай TH. Определение и фармакокинетический профиль омепразола в крови, мозге и желчи крыс с помощью микродиализа и высокоэффективной жидкостной хроматографии. J Хроматограф A . 2002; 949 (1-2): 35-42.PubMedGoogle ScholarCrossref 26.Rojo LE, Альзате-Моралес J, Сааведра IN, Дэвис П, Макчони РБ.Селективное взаимодействие лансопразола и астемизола с тау-полимерами: новые возможности клинического использования в диагностике болезни Альцгеймера. Дж. Болезнь Альцгеймера . 2010; 19 (2): 573-589.PubMedGoogle Scholar28.O’Leary Ф, Аллман-Фаринелли М, Самман S. Статус витамина B₁₂, снижение когнитивных функций и деменция: систематический обзор проспективных когортных исследований. Br J Nutr . 2012; 108 (11): 1948-1961.PubMedGoogle ScholarCrossref 30.Rouch L, Cestac П, Ханон О, и другие.Антигипертензивные препараты, профилактика снижения когнитивных функций и деменции: систематический обзор обсервационных исследований, рандомизированных контролируемых исследований и метаанализов с обсуждением потенциальных механизмов. Препараты для ЦНС . 2015; 29 (2): 113-130.PubMedGoogle ScholarCrossref 31. Доблхаммер G, Fink А, Фриц T. Краткосрочные тенденции распространенности деменции в Германии в период с 2007 по 2009 год. Alzheimers Dement . 2015; 11 (3): 291-299.PubMedGoogle ScholarCrossref 32.Шнайдер JA, Арванитакис Z, Bang W, Беннетт DA. Смешанные патологии головного мозга являются причиной большинства случаев деменции у пожилых людей, проживающих в общинах. Неврология . 2007; 69 (24): 2197-2204.PubMedGoogle ScholarCrossref 33.Heneka MT, Финк А, Доблхаммер G. Влияние препаратов пиоглитазона на частоту развития деменции. Энн Нейрол . 2015; 78 (2): 284-294.PubMedGoogle ScholarCrossref

Почему сердечным больным прописывают ингибиторы протонной помпы?

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) подавляют кислотность желудка и часто назначаются пациентам с сердечными заболеваниями.Старшая кардиологическая медсестра Кристофер Аллен узнает почему от профессора Пали Хунгин, профессора общей практики и первичной медико-санитарной помощи в Даремском университете.

Что такое ингибиторы протонной помпы?

ИПП - это лекарство, подавляющее выработку кислоты в желудке. Хотя всем нужна кислота для переваривания пищи, у некоторых она может вызывать неприятные симптомы, такие как несварение желудка и изжога.

Они работают, прерывая часть процесса производства желудочной кислоты (протонный насос), тем самым уменьшая симптомы, связанные с кислотой.

Есть разные типы?

ИПП, таких как омепразол, лансопразол и другие препараты, оканчивающиеся на «азол», используются с начала 1990-х годов. Это очень распространенные лекарства, и только в Западной Европе примерно пять процентов людей принимали их на краткосрочной или долгосрочной основе.

Они доступны по рецепту в Великобритании, хотя некоторые также доступны без рецепта в более низких дозах.

При покупке без рецепта лучше сначала проконсультироваться с терапевтом, особенно если вы принимаете другие лекарства или имеете другие проблемы со здоровьем, и помните, что их нельзя принимать более двух недель, если они не прописаны на более длительный срок.

Зачем мне нужны ингибиторы протонной помпы?

В основном их назначают людям с кислотным рефлюксом, который вызывает такие симптомы, как несварение желудка и изжога. Но некоторые пациенты с сердечными заболеваниями тоже принимают ИПП. Это необходимо для противодействия побочным эффектам некоторых антиагрегантов, таких как аспирин и клопидогрель.

Эти препараты, прописанные для снижения риска образования тромба, могут вызывать раздражение пищеварительного тракта. ИПП могут быть назначены для предотвращения кровотечений, воспалений или язв.Их чаще назначают пожилым людям, которые более склонны к этим побочным эффектам.

Как мне их взять?

ИПП широко используются и очень часто назначаются, а побочные эффекты встречаются довольно редко

Обычно вы принимаете один PPI каждый день. Лучшее время для приема - за 20 минут до еды, потому что выработка кислоты стимулируется поступлением пищи в желудок. Если вы принимаете ИПП для защиты пищеварительного тракта от других лекарств, рекомендуется также 20-минутная пауза между приемом ИПП и другими лекарствами.

Вам следует продолжать принимать ИПП до тех пор, пока вам посоветовал врач. Если после сердечного приступа вы принимаете аспирин на протяжении всей жизни, вам может потребоваться и ИПП на протяжении всей жизни, особенно если вы старше или подвержены высокому риску развития заболеваний верхних отделов брюшной полости. Возможно, вам также придется принимать ИПП в течение длительного времени, если у вас уже были проблемы с кровотечением или язвой желудка.

Все препараты длительного действия следует пересматривать регулярно, поэтому, если вы не уверены, почему принимаете ИПП, или считаете, что его не пересматривали в течение длительного времени, проконсультируйтесь с вашим терапевтом.

Каковы риски или побочные эффекты?

ИПП широко используются и очень часто назначаются, а побочные эффекты возникают довольно редко. Они могут включать тошноту, рвоту, боль в животе, метеоризм, диарею, запор и головные боли.

Если вы испытываете какие-либо из этих симптомов во время приема ИПП, запишитесь на прием к терапевту, поскольку вам может больше подойти другой препарат из того же семейства ИПП.

Если у вас непереносимость ИПП, ваш врач также сможет предложить альтернативные решения.Большинство людей могут принимать ИПП, но, как и все другие лекарства, их обычно избегают во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Могу ли я еще что-нибудь сделать, чтобы избавиться от проблем с желудком?

Похудение и поддержание здорового ИМТ могут иметь огромное положительное значение для любых симптомов, которые у вас есть, но также помогут сохранить здоровье вашего сердца. Вы также можете попробовать отказаться от курения и сократить потребление алкоголя.

Постарайтесь отслеживать любую еду или напитки, которые могут вызывать симптомы.Обычно к ним относятся кислые напитки, такие как апельсиновый сок, газированные напитки, кофе, сельдерей и острая пища.

Могу ли я принимать ингибиторы протонной помпы вместе с клопидогрелом?

По крайней мере, одно исследование показало возможную связь между приемом ИПП и повышенным риском сердечного приступа. На данный момент мы не знаем наверняка, вызвана ли эта ссылка PPI или чем-то еще. Требуются дополнительные исследования.

Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения заявляет, что прием антитромбоцитарного препарата клопидогрель с ИПП омепразолом или эзомепразолом «не рекомендуется, если он не считается необходимым», и что вместо этого следует рассмотреть другие ИПП.

Есть некоторые свидетельства того, что омепразол или эзомепразол могут препятствовать такому действию клопидогреля, что приводит к увеличению числа сердечных приступов у людей, принимавших оба препарата. Однако эти доказательства ограничены, и некоторые испытания показали, что проблемы может не быть. Если у вас есть проблемы, поговорите со своим врачом.

Боль в груди или несварение желудка?

Симптомы стенокардии или сердечного приступа варьируются от человека к человеку, и они могут включать ощущение жжения в груди, которое может ощущаться как несварение желудка или изжога.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *