Вступительное слово Генерального директора на пресс брифинге по COVID-19 – 16 октября 2020 г.

• Согласно предварительным результатам клинического исследования лекарственных препаратов “Solidarity”, два других исследуемых препарата – ремдесивир и интерферон – обладают незначительной или нулевой эффективностью с точки зрения профилактики смертности от COVID-19 или сокращения продолжительности госпитализации пациентов.
• Кортикостероидный препарат дексаметазон пока остается единственным лекарственным средством с доказанной эффективностью при лечении COVID-19 у тяжелобольных пациентов.
• Хотя по сравнению с мартом за прошлую неделю в Европе было зарегистрировано гораздо меньше случаев смерти, количество госпитализаций растет, и из многих городов поступают сообщения о том, что в ближайшие недели фонд койко-мест в отделениях интенсивной терапии будет заполнен.
• Благодаря мерам, принятым для профилактики COVID-19, зимняя заболеваемость гриппом и смертность от него в Южном полушарии были ниже обычного уровня. Мы, однако, не можем рассчитывать на повторение этой тенденции в течение сезона гриппа в Северном полушарии.
• В некоторых странах спрос на противогриппозные вакцины может превышать предложение. Поэтому, с учетом потребностей пяти групп риска на фоне пандемии COVID-19, Стратегическая консультативная группа экспертов по иммунизации рекомендует в первоочередном порядке обеспечивать вакцинацией против гриппа работников здравоохранения и пожилых людей. Еще одной недостаточно широко используемой мерой является применение противовирусных препаратов для лечения больных гриппом. Мы настоятельно рекомендуем всем странам задействовать весь спектр доступных им мер.
• Сегодня отмечается Всемирный день борьбы с гипертонией. Для содействия странам в принятии мер по борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями ВОЗ разработала пакет мер HEARTS с описанием шести ключевых условий противодействия угрозам здоровью сердечно-сосудистой системы, включая гипертонию.

———

Доброе утро, добрый день и добрый вечер!

Шесть месяцев назад ВОЗ приступила к проведению клинического исследований “Solidarity”, призванного оценить эффективность четырех препаратов в лечении COVID‑19.

Исследование “Solidarity” представляет собой крупнейшее в мире рандомизированное контролируемое клиническое испытание лекарственных препаратов против COVID-19 и охватывает почти 13 000 пациентов в 500 стационарах 30 стран.

В июне мы объявили о прекращении изысканий в группах лечения гидроксихлорохином, а в июле сообщили о прекращении набора пациентов для получения комбинации лопинавира и ритонавира.

Теперь в рамках исследования получены предварительные результаты о том, что еще два исследуемых препарата – ремдесивир и интерферон – обладают незначительной или нулевой эффективностью с точки зрения профилактики смертности от COVID-19 или сокращения продолжительности госпитализации пациентов.

Мы ожидаем, что полученные результаты будут в ближайшее время подробно освещены в одном из ведущих научных журналов.

Мы хотим поблагодарить всех пациентов и медицинских работников, которые уже приняли участие в этом беспрецедентном исследовании, а также страны и больницы, которые приняли на себя расходы по проведению исследования.

Каждый месяц к исследованию “Solidarity” привлекается около 2000 пациентов; запланировано изучение других препаратов, в том числе моноклональных антител и новых противовирусных средств.

Кортикостероидный препарат дексаметазон пока остается единственным лекарственным средством с доказанной эффективностью при лечении COVID-19 у тяжелобольных пациентов.

В рамках Дорожной карты научных исследований и разработок для борьбы с COVID-19 осуществляется много других клинических исследований лекарственных средств.

ВОЗ по-прежнему всецело привержена делу ускорения разработки вакцин, средств диагностики и лекарственных препаратов для борьбы с COVID-19 и обеспечения их справедливого распределения в рамках Инициативы ACT.

В соответствии с этим мы приветствуем усилия по повышению доступности тест-систем, лекарственных препаратов и вакцин для борьбы с COVID-19, в частности недавнее предложение Южной Африки и Индии Всемирной торговой организации о приостановке действия патентных прав на медицинскую продукцию против COVID-19 до конца пандемии.

Первым шагом к ликвидации пандемии являются сотрудничество и обмен ресурсами на всех уровнях мирового сообщества.

Это в том числе обмен данными, знаниями и объектами интеллектуальной собственности, имеющими отношение к важнейшей, жизненно необходимой медицинской продукцией.

Вот почему в конце мая этого года ВОЗ и Коста-Рика представили Пул доступных технологий для борьбы с COVID-19 – добровольную инициативу, которая призвана обеспечить передачу и справедливое распределение полезных результатов научных исследований. В связи с чем мы, пользуясь настоящей возможностью, хотели бы поблагодарить Южную Африку и Индию.

===

С приближением зимы в Северном полушарии рост заболеваемости COVID-19 происходит во всем мире, особенно в Европе, где страны усиливают меры по сдерживанию инфекции, а многие люди по понятным причинам устали от негативного воздействия, оказываемого пандемией на их жизнь и возможность получения доходов.

На прошлой неделе в Европе было выявлено почти втрое больше случаев заражения, чем на пике первой волны в марте.

Хотя по сравнению с мартом за прошлую неделю в Европе было зарегистрировано гораздо меньше случаев смерти, количество госпитализаций растет, и из многих городов поступают сообщения о том, что в ближайшие недели фонд койко-мест в отделениях интенсивной терапии будет заполнен.

Каждая больничная койка, занятая больным COVID-19, не позволяет разместить в стационаре пациента с другим заболеванием или осложнением, например больного гриппом.

Каждый год в мире происходит до 3,5 миллиона случаев тяжелого сезонного гриппа и до 650 000 случаев смерти от причин, связанных с респираторными заболеваниями.

Благодаря мерам, принятым для профилактики COVID-19, зимняя заболеваемость гриппом и смертность от него в Южном полушарии были ниже обычного уровня.

Мы, однако, не можем рассчитывать на повторение этой тенденции в течение сезона гриппа в Северном полушарии.

Одновременная циркуляция вирусов гриппа и COVID-19 может создавать сложности в работе систем здравоохранения и медицинских учреждений, поскольку у обоих заболеваний много общих симптомов.

По этой причине ВОЗ содействует странам в выработке комплексного подхода к обеспечению готовности к распространению всех респираторных заболеваний, включая грипп и COVID-19, их профилактике, сдерживанию и лечению.

Многие из эффективных мер профилактики COVID-19, в том числе физическое дистанцирование, гигиена рук, прикрывание рта при кашле, вентиляция помещений и ношение масок, могут также эффективно применяться для профилактики гриппа.

И хотя у нас пока нет безопасной и эффективной вакцины против COVID-19, у нас имеются безопасные и эффективные противогриппозные вакцины.

ВОЗ рекомендует вакцинировать от гриппа пять целевых групп: беременных, лиц, страдающих фоновыми заболеваниями, пожилых людей, работников здравоохранения и детей.

Эти групп остаются приоритетными получателями противогриппозных вакцин.

Однако в настоящее время мы сталкиваемся с тем, что в некоторых странах спрос на противогриппозные вакцины превышает предложение.

Поэтому, с учетом потребностей пяти групп риска на фоне пандемии COVID-19, Стратегическая консультативная группа экспертов по иммунизации рекомендует в первоочередном порядке обеспечивать вакцинацией против гриппа работников здравоохранения и пожилых людей.

Еще одной недостаточно широко используемой мерой является применение противовирусных препаратов для лечения больных гриппом. Мы настоятельно рекомендуем всем странам задействовать весь спектр доступных им мер.

===

Наконец, сегодня отмечается Всемирный день борьбы с гипертонией.

Сегодняшний день для меня особенный, потому что я вхожу в число 1,13 миллиарда человек, живущих с гипертонией.

У меня есть возможность получать хорошее медицинское обслуживание. Но многим людям, тоже страдающим гипертонией, повезло гораздо меньше.

Девять из 10 человек с гипертонией не получают лечения, и двое из пяти даже не подозревают о том, что они гипертоники.

Гипертоникам угрожают повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, поражения почек и инсульта, а также тяжелого течения COVID-19 и смерти от нее; при этом более чем в половине стран пандемия привела к перебоям в оказании помощи лицам с гипертонией.

Для содействия странам в принятии мер по борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями ВОЗ разработала комплекс мероприятий HEARTS с описанием шести ключевых направлений деятельности в области профилактики и лечения болезней сердечно-сосудистой системы, включая гипертонию.

Пандемия COVID-19 закончится. Однако более 1 миллиарда человек будут и дальше жить с гипертонией.

При всем нашем стремлении положить конец пандемии мы должны помнить, что COVID‑19 – лишь одна из многочисленных угроз здоровью.

Поэтому главная цель ВОЗ по-прежнему заключается в обеспечении наивысшего достижимого уровня здоровья для каждого человека, где бы они ни находился, то есть здоровья для всех.

Благодарю вас. 

Доказательная база по препарату Арбидол

Арбидол – оригинальный противовирусный препарат для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.

• Включен экспертами Международного общества по гриппу и другим ОРВИ в перечень противовирусных средств для лечения гриппа (ISIRV)
• Включен в клинические рекомендации Министерства Здравоохранения Российской Федерации
• Включен в рубрикатор Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)

Арбидол блокирует раннюю стадию размножения вирусов, препятствуя проникновению вируса в клетку за счет блокирования слияния вирусов с мембраной клетки.
Американскими учеными из ведущего научного центра The Scripps Research Institute, La Jolla, (Сан Диего, Калифорния), в котором работают несколько лауреатов Нобелевской премии в области естественных наук, подтверждена «точка» связывания препарата Арбидол с вирусом гриппа. В конце декабря 2016 года в авторитетном международном журнале PNAS (второе по цитируемости специализированное издание в мире) опубликована статья, посвященная результатам исследования по механизму противовирусного действия российского препарата Арбидол.

1
Ранее было продемонстрировано, что мишенью действия оригинального российского противовирусного препарата Арбидол является поверхностный белок вируса гриппа НА (гемагглютинин).²

Арбидол – оригинальная разработка российских ученых с международным признанием. В изучении препарата принимали участие страны: Россия, США, Великобритания, Австралия, Япония, Китай, Турция, Украина, Бельгия, Чехия, Франция, Италия, Испания, Италия, Индия и др. Научный интерес к молекуле умифеновир растет!

В клинические исследования по препарату Арбидол в терапии гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей, а также в лечении острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей в общей сложности было включено свыше 23 000 пациентов, в том числе более 6 500 детей.

В исследованиях препарата Арбидол принимали участие ведущие научные институты и медицинские учреждения России:

• — НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера;
• — НИИ вирусологии имени Д.И. Ивановского;
• — НИИ гриппа Министерства здравоохранения РФ;
• — НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи;
• — Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова;
• — Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г. Н. Габричевского.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ «АРБИТР».

Рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование препарата АРБИДОЛ в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ (2011-2017)^3,4.

Цель исследования: Изучение эффективности и безопасности препарата Арбидол при лечении и профилактике гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ)

• — 359 пациентов от 18 до 65 лет на амбулаторном лечении
• — 15 аккредитованных исследовательских центров

Данное исследование проведено в соответствии с Национальным стандартом ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», который соответствует стандартам Руководства по Надлежащей клинической практике (ICH-GCP) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения у человека (ICH).

РЕЗУЛЬТАТЫ: оценка снижения тяжести заболевания и риска осложнений

• — Доля «выздоровевших» пациентов выше до 20% уже на 4-е сутки заболевания
• — Арбидол повышает долю пациентов с легким течением инфекционного заболевания на 25% и снижает длительность острого периода заболевания в 5,7 раз через 36 и 60 часов после начала терапии, соответственно.
• — Доля пациентов с быстрой элиминацией вируса выше до 40%
• — Доля пациентов с осложнениями ниже в 1,5 раза

Публикация промежуточных результатов (2015)
Публикация финальных результатов (2019)

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ «ЭГИДА»

Крупномасштабное фармакоэпидемическое исследование ЭГИДА^6,7

Минздрав обновил рекомендации по лечению COVID-19: что изменилось

На этой неделе Минздрав России выпустил обновленную, 11-ю версию Временных методических рекомендаций (ВМР) «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».

— Из рекомендаций окончательно исчезли противомалярийные препараты, что является безусловным плюсом, — отмечает врач, фармаколог, эксперт по безопасности пациентов и персонализированной медицине, кандидат медицинских наук, доцент норвежского университета OsloMet (Столичный университет Осло, Oslo Metropolitan University) Юрий Киселев.

Напомним, вплоть до 10-й версии методички в ней сохранялся пункт о том, что для лечения ковида может назначаться лекарство из этой группы — гидроксихлорохин. В Москве, например, пациентам с диагнозом COVID-19 его приносили бесплатно участковые терапевты. Однако эксперты уже давно обращали внимание, что убедительные доказательства пользы противомалярийных препаратов для профилактики или лечения коронавирусной инфекции отсутствуют. Более того, гидроксихлорохин может давать весьма опасные побочные эффекты.

ЧЕМ БОРОТЬСЯ С ВИРУСОМ

В обновленном варианте ВМР перечисляются такие лекарства для этиотропного применения, то есть направленные непосредственно против вируса SARS-CoV-2: фавипиравир, ремдесивир, умифеновир и интерферон-альфа.

— Мне сложно оценить эффективность препаратов, перечисленных в разряде противовирусной терапии, — комментирует фармаколог Юрий Киселев. — Опубликованные исследования (проверка эффективности этих лекарств при ковиде. — Ред.) включают лишь небольшое число пациентов и имеют некоторые недостатки дизайна, что затрудняет интерпретацию их результатов.

Более выигрышно в смысле качества клинических испытаний из перечисленных препаратов выглядит ремдесивир, но, увы, его эффективность сравнительно невелика, отмечает эксперт. «Отсутствие радикально эффективных средств, действующих собственно против коронавируса — общемировая, а не только российская проблема», — поясняет врач.

Эксперты напоминают, что фавипиравир не разрешен для рутинного применения (то есть в повседневной клинической практике) против коронавируса даже в стране его разработки – Японии. Клинические исследования эффективности и безопасности этого лекарства специалисты критикуют за методологические недостатки, не позволяющие сделать обоснованных выводов. Такую же претензию многие высказывают и к исследованиям умифеновира при ковиде.

ИНГАЛЯЦИИ ПРОТИВ ВОСПАЛЕНИЯ

В целом, по данным Всемирной организации здравоохранения до сих пор так и не появилось антиковидного противовирусного лекарства с доказанной высокой эффективностью. В то же время, к счастью, уже есть работоспособные вакцины. А при оказании медпомощи заболевшим авторитетные врачи рекомендуют сосредоточиться не на противовирусных, а на препаратах для патогенетического лечения. То есть таких, которые воздействуют не на самого возбудителя болезни, а на вызванные заболеванием опасные процессы в организме. В числе лекарств, эффективность которых при ковиде уже подтверждена, в частности, гормональные противовоспалительные препараты (кортикостероиды) и антикоагулянты, препятствующие образованию тромбов.

— В обновленной версии методических рекомендаций появилось упоминание о возможности применения ингаляционных стероидов, что отражает последние научные данные, — говорит Юрий Киселев. — Большой раздел посвящен использованию препаратов на основе антител, человеческого иммуноглобулина и сыворотки переболевших. Но исследования не позволяют сказать что-то определенное об их эффективности.

Напомним, в начале апреля было объявлено о создании в России первого в мире лекарства, «приготовленного» из человеческих антител к коронавирусу. На производство препарата под названием «КОВИД-глобулин» пошло 2,5 тонны плазмы доноров, переболевших ковидом. Результатов клинических исследований с данными об эффективности этого препарата пока не опубликовано.

— Зарубежные антительные препараты прошли ряд клинических испытаний, но не без проблем — например, новые варианты вируса могут быть к ним устойчивы, — поясняет Юрий Киселев. — FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США. — Ред.) отозвало разрешение на применение первого из таких лекарств, бамланивимаба. Теперь он разрешен к использованию только в комбинации с другими средствами из этой группы. А средства эти весьма дороги, что ограничивает их широкое применение.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ — С БОЛЬШОЙ ОСТОРОЖНОСТЬЮ

— Отдельного внимания заслуживает то, что в рекомендациях подробно освещены вопросы безопасности пациентов: четко ограничены показания к амбулаторному применению антикоагулянтов и стероидов, а также обозначены риски антицитокиновых средств, — говорит эксперт.

В частности, при лечении ковида дома, в амбулаторных условиях, врачам рекомендуется назначать антикоагулянты при среднетяжелой форме болезни, если у пациента есть высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений, при этом низкий риск кровотечений (это опасная побочка антикоагулянтов), и человек не получает антикоагулянтного лечения по другим показаниям (например, для лечения хронических сердечно-сосудистых заболеваний).

«При амбулаторном назначении антикоагулянтов следует уделять особое внимание наличию противопоказаний (прежде всего – выраженной почечной недостаточности), во время их использования необходимо повторно оценивать риск и активно искать признаки кровотечений», — подчеркивается в документе.

Длительность применения антикоагулянтов при амбулаторном лечении COVID-19 «не ясна, и, по-видимому, может продолжаться вплоть до 30 суток в зависимости от динамики клинического состояния пациента и сроков восстановления двигательной активности», говорится в Рекомендациях.

ДОБАВЛЕНЫ НОВЫЕ ВАКЦИНЫ

В раздел о профилактике ковида добавлены две новые вакцины, прошедшие регистрацию в 2021 году. Это:

— инактивированная цельновирионная вакцина «КовиВак», разработанная Центром им. Чумакова () — зарегистрирована 19.02.2021 г.;

— вакцина «Спутник Лайт», выпущенная Научным исследовательским центром им. Гамалеи — зарегистрирована 06.05.2021 г.

ВМЕСТО ВЫВОДА

Как показывает практика, обновленные рекомендации могут начать работать не сразу. Не факт, что врачи районных поликлиник моментально «перейдут на новые рельсы». Поэтому пациентам тоже нужно проявлять внимательность, советуют специалисты. В частности, если после постановки диагноза COVID-19 вам по старинке выписывают противомалярийный препарат (гидроксихлорохин, торговое название «Плаквенил»), то применять его не следует. А при назначении антикоагулянтов и гормональных противовоспалительных лекарств нужно попросить доктора оценить возможные противопоказания и необходимость применения этих препаратов в случае конкретного пациента, исходя из новой, 11-й версии Методических рекомендаций Минздрава.

Доказательная медицина: что эффективно от ОРВИ

+ A —

Люди любят говорить, что грипп лечится за неделю, а не лечится — за семь дней

Иногда это народное заблуждение заканчивается печально: тяжелыми осложнениями и даже летальными исходами. Врачи не сомневаются: противовирусная терапия при гриппе и ОРВИ необходима. И все же нередко можно услышать о том, что противовирусные препараты неэффективны. Чаще всего под такую критику попадают российские фармпрепараты. Так это или нет? Есть ли в России противовирусные препараты, которые доказано могут влиять на течение заболевания?

Начнем с того, что ни один препарат, получающий звание лекарственного, не появляется на полках аптек, если он не прошел клинических исследований (КИ). Именно в их ходе можно получить доказательства того, что лекарство эффективно и безопасно. Сначала исследования проводятся в лаборатории: на клеточном уровне, затем животных. Следующий этап – вовлечение в процесс людей-добровольцев, количество которых на каждой стадии исследований (а их четыре) наращивается. Количество пациентов, участвующих в КИ, зависит от множества факторов и может варьироваться от нескольких десятков до тысяч волонтеров.

При этом важно, чтобы исследования проводились по всем правилам: с учетом соблюдения международных норм. Самыми точными в мире признаны двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования. Процедура рандомизации означает, что пациенты распределяются по группам случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (последний называют плацебо, поэтому исследования – плацебо-контролируемые). Когда о разбиении на группы не знают ни участники групп, ни исследователь, а только внешний контролёр, исследование называется двойным слепым. Именно такие КИ являются эталонным международным подходом к формированию доказательной базы эффективности и механизма действия лекарственных средств. Очень важно, чтобы такие исследования проводили и российские фармкомпании, заявила недавно известная телеведущая, врач, д.м.н. и профессор Елена Малышева в своей программе «Жить здорово».

Есть ли у нас в стране противовирусные средства, доказавшие свою эффективность в ходе таких эталонных исследований? «Доказательная медицина – это когда компания тратит деньги не на рекламу, а на доказательства того, что таблетка действует… Русские препараты практически никогда не имеют никаких слепых исследований. Но у русского препарата Ингавирин появились двойные слепые плацебо-контролируемые исследования», — заявила Елена Малышева.

На сайте компании указано, что Ингавирин относится к новому поколению противовирусных средств и имеет особый механизм действия на широкий спектр вирусов. Этому есть научные подтверждения. Двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования показали, что прием препарата у взрослых приводит к снижению общей интоксикации организма и температуры на 24 часа раньше, чем в группе плацебо. Кроме того, в группе, которой давали исследуемый препарат, было меньше бактериальных осложнений. Среди детей у тех, кто принимал Ингавирин, на 11 часов раньше купировалась температура, и выздоровление в целом наступало быстрее, чем в группе плацебо; кроме того, у первой группы снижалась выраженность и продолжительность катаральных симптомов, а вирус выводился из крови по «ускоренной программе». «633 взрослых пациента было включено в это исследование, они получали терапию от ОРВИ, и в среднем на 24 часа быстрее у них купировалась температура, они выздоравливали быстрее, у них снижались риски бактериальных осложнений после вирусных инфекций», — рассказывает врач педиатр-иммунолог Андрей Продеус.

Сегодня препарат отнесен к классу лекарств с самым высоким профилем безопасности – IV классу. Это означает, что значимых побочных эффектов в ходе КИ у него не выявлено.

В 2019 году Всемирная Организация Здравоохранения включила российский Ингавирин в международную систему классификации лекарственных средств в группу «Противовирусные препараты прямого действия». В нашей стране препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, в современные стандарты и рекомендации по лечению гриппа и ОРВИ, а также в минимальный аптечный ассортимент препаратов.

А это значит, что лекарства, доказавшие свою эффективность и безопасность в соответствии с самыми строгими мировыми требованиями, в нашей стране все же есть.

«Авифавир» стал первым зарегистрированным препаратом от коронавируса с доказанной клинической эффективностью

Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ) игруппа компаний«ХимРар» сообщили о получении регистрационного удостоверения Министерства здравоохранения на препарат «Авифавир», выпускаемый совместным предприятием РФПИ и «ХимРара». Именно на него возлагаются большие надежды в лечении пациентов с коронавирусной инфекцией. Таким образом, Россия стала первой страной в мире, где зарегистрирован специальный препарат для терапии коронавируса. Это позволит существенно увеличить скорость лечения и повысить его эффективность.

Китайский след японского происхождения

Китай одним из первых столкнулся не только с эпидемией COVID-19, но и с теми результатами, которые получались при различных способах лечения инфицированных пациентов. В ход вынуждены были идти различные противопростудные и противовирусные, а также поддерживающие препараты – ведь специализированного средства для терапии коронавирусной инфекции до сегодняшнего момента просто не существовало.

Первые обнадеживающие результаты пришли из эпицентра заражения – городов Ухань и Шэньчжэнь.

Их обнародовал председатель Национального центра развития биотехнологий КНР Чжан Синьминь, особо выделивший действие препарата фавипиравир, который вдвое снижал время нахождения коронавируса в организме пациентов и в полтора раза увеличивал долю тех, у кого улучшалось состояние пораженных легких.

Фавипиравир под торговой маркой «Авиган» более пяти лет назад появился в Японии как средство для лечения тяжелых форм гриппа. Однако эффективность этого сильнодействующего препарата зачастую вызывала вопросы, поэтому особой популярностью он не пользовался.

В поисках ответов на вызовы пандемии ученые и врачи обращали взор на все возможные препараты.

Вот почему против коронавируса фавипиравир испытывался наряду с другими средствами, изначально созданными для борьбы с вирусной инфекцией, малярией, ВИЧ и др.

Благодатная российская почва

Разработкой инновационного средства от гриппа занималась в России и группа компаний «ХимРар». РФПИ, собиравший и анализировавший информацию о ситуации с распространением коронавируса, эффективных и перспективных мерах по его противодействию от своих партнеров из 20 стран мира, сфокусировал внимание на возможностях поддержки российских проектов, способных максимально быстро реализовать самые передовые решения.

Несмотря на появившуюся информацию об успехах фавипиравира, приобрести его практически невозможно – в свободной продаже препарат отсутствует. А потенциальные поставки, причем в чисто символических объемах, японский производитель обуславливает целым рядом обязательств.

Но главное, что этот препарат не зарегистрирован как средство от коронавируса – соответствующие клинические испытания только проводятся.

К тому же у «Авигана» кончился срок действия патентной защиты, а «ХимРар» достаточно далеко продвинулся в своей работе по созданию препарата на основе того же самого лекарственного вещества. Объединение же усилий РФПИ и «ХимРара» позволило продолжить работу над препаратом, перейти к его клиническим исследованиям и организации серийного производства в рекордно короткие сроки.

Клиническая картина

Сейчас исследования «Авифавира» проходят в 35 центрах по всей России с участием 330 пациентов подтвержденной коронавирусной инфекцией. До этого были получены очень хорошие результаты по итогам 10 дней исследования препарата на 60 пациентах. Оказалось, что с «Афифавиром» вирус в среднем уходит у пациентов за 4 дня, тогда как на традиционной терапии – за 9 дней.

По итогам первых 4 дней лечения 65% пациентов, принимавших «Авифавир», имели отрицательный тест на коронавирус, это в 2 раза выше, чем в группе стандартной терапии. К 10 дню число пациентов с отрицательным тестом достигло 90%.

У 68% пациентов, принимавших «Авифавир», температура тела нормализовалась вдвое быстрее, чем в контрольной группе — на 3-й день вместо 6-го. И, что немаловажно, никаких неожиданных побочных эффектов не выявлено.

«Препарат обладает понятным механизмом действия – он блокирует репликацию вируса внутри клетки, тем самым нарушая цикл его развития. При этом не подавляются аналогичные процессы, происходящие в клетках человека, и по этой причине препарат нетоксичен для них», — говорит ученый секретарь Научного Совета РАН по медицинской химии Константин Балакин.

Полученные результаты позволяют рассматривать препарат как реальную возможность для существенного улучшения ситуации с терапией коронавируса, считает он.

Гонка препаратов России и США

«Китайский след» в возникновении поразившего мир вируса придал проблеме COVID-19 дополнительное политическое звучание. По сути, мы являемся свидетелями новой «гонки вооружений» на мировой арене, когда ключевые мировые державы – Россия, США и Китай – решают судьбу человечества, создавая препарат по лечению коронавируса. Первый, кто создаст и выведет на мировой рынок эффективное средство по лечению Covid, сможет формировать новую международную повестку наступающего третьего десятилетия XXI века.

Но дело не только в политике.

Российский препарат для лечения коронавирусной инфекции «Авифавир»может оказаться эффективнее, чем американский «Ремдесивир», ситает кандидат медицинских наук, эксперт Российской академии наук (РАН) Александр Мелерзанов.

«Предположительно, этот препарат покажет более высокий процент выздоровления пациентов в более короткие сроки по сравнению с гилеадовским препаратом (американский препарат «Ремдесивир». — «Газета.Ru»)», — заявил Мелерзанов.

Он уточнил, что первые результаты исследований позволяют говорить о более высокой эффективности российского лекарства. По его словам, у 2/3 пациентов, принимавших «Авифавир», температура нормализовалась раньше, чем в контрольной группе.

«Это крайне важно, смысл противовирусной «анти-COVID» терапии заключается в быстрой элиминации вируса до того, как активизируется так называемый цитокиновый шторм, являющийся предполагаемой причиной тяжелых осложнений у пациентов, инфицированных COVID-19», — добавил эксперт.

Доктор химических наук, ученый секретарь научного совета РАН по медицинской химии Константин Балакин подробно описал механизм действия «Авифавира».

«Он блокирует репликацию вируса внутри клетки, тем самым нарушая цикл его развития. При этом фавипиравир («Авифавир». — «Газета.Ru») не подавляет аналогичные процессы, происходящие в клетках человека, и по этой причине нетоксичен для них. Это существенно отличает фавипиравир от многих применяемых сейчас противовирусных средств, механизмы действия которых непонятны и требуют всестороннего изучения», — уточнил ученый.

Он полагает, что полученные на сегодня результаты позволяют рассматривать препарат как реальную возможность для существенного улучшения терапии при коронавирусной инфекции.

Путь к больному

Оценили полученные результаты и в Министерстве здравоохранения, выдав «Авифавиру» регистрационное удостоверение. Таким образом, «Авифавир» стал первым в мире препаратом, официально зарегистрированным для терапии коронавирусной инфекции.

Теперь больницы по всей стране смогут его приобретать для своих пациентов.

В аптеки препарат не попадет, поскольку он должен приниматься только в стационаре под контролем врача. А попав в больницы, препарат сократит время пребывания там пациентов, а значит существенно снизит нагрузку на коечный фонд.

Кирилл Дмитриев, генеральный директор Российского фонда прямых инвестиций (РФПИ), подчеркнул, что «Афивавир» является не только первым антивирусным препаратом, зарегистрированным против коронавируса в России, но и, возможно, самым многообещающим лекарством против COVID-19 в мире.

«Он был разработан и протестирован в ходе клинических испытаний в России в рекордные сроки, что позволило ему стать первым зарегистрированным средством на основе «Фавипиравира» в мире», — отметил Дмитриев.

Лечение на весь мир

РФПИ и «ХимРар» далеко не единственные, кто работает над препаратом для терапии коронавирусной инфекции. Многие выделяют японский аналог – «Авиган», а также американский «Ремдесивир».

Но оба этих препарата проходят испытания на дорегистрационном этапе.

И, несмотря на ряд восторженных откликов в отношении «Ремдесивира», он, судя по доступным источникам, уступает «Авифавиру»в эффективности (требуя 11 вместо 4-5 дней на элиминацию вируса) и безопасности (более 20% нежелательных явлений против 5%). Судя по всему, японские власти также продолжают испытания, чтобы убедиться в достаточной безопасности и эффективности «Авигана».

В настоящее время сложно говорить о различиях препаратов, поскольку даже небольшие нюансы в технологии их производства и схеме применения способны оказывать значительное влияние на конечный результат. Их успешная регистрация и распространение будет общим прогрессом, поскольку поможет человечеству эффективнее справлять с коронавирусом.

Почему покупать «Арбидол» для защиты от коронавируса — не самая лучшая идея

https://www.znak.com/2020-02-21/pochemu_pokupat_arbidol_dlya_zachity_ot_koronavirusa_ne_samaya_luchshaya_ideya

2020.02.21

Национальная комиссия Министерства здравоохранения КНР выпустила шестую версию рекомендаций по лечению коронавирусной пневмонии, согласно которым в качестве противовирусного средства было предложено три раза в день принимать по 200 мг препарата «Абидол». Скорее всего, «Абидол» — дженерик российского препарата «Арбидол», который не имеет доказанной эффективности даже при лечении обычного гриппа. 

Jiang Kehong / Xinhua / Global Look Press

Что такое «Арбидол»?

Международное непатентованное наименование «Арбидола» — умифеновир (этиловый эфир метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты). Этот препарат относится к фармакологической группе «иммуномодуляторы» — то есть предназначен для «стимуляции иммунных процессов и активации иммунокомпетентных клеток». 

Согласно заявлению производителя, препарат был в разработан в 1974 году учеными Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института (ВНИХФИ). От разработки молекулы до регистрации препарата прошло 14 лет. «За этот период в ходе множества экспериментов были получены исчерпывающие сведения о механизме действия препарата, о его высокой безопасности и эффективности в ходе ряда успешных экспериментов на животных и при изучении клинического действия препарата».

Однако Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала клинические испытания препарата Аrbidol, проведенные с 1993 по 2004 год, недостаточно качественными, чтобы соответствовать требованиям доказательной медицины.

Международное медицинское сообщество эффективность умифеновира и «Арбидола» не проверяло. В Кокрановском регистре контролируемых испытаний есть ссылки исключительно на исследования российских ученых. Неудивительно, что в рекомендациях ВОЗ по лечению гриппа «Арбидол» отсутствует.

Почему же тогда Китай включил «Арбидол» в клинические рекомендации?

В одной из научных работ было показано, что умифеновир способен связываться с вирусами гриппа, мешая им проникать в клетки. Хотя эффект был получен только в пробирке, а не на живых людях, этот факт позволяет считать препарат «потенциально эффективным» при респираторных вирусных инфекциях. 

Согласно разработанному ВОЗ «Руководству по решению этических проблем, связанных с инфекционными заболеваниями», если во время эпидемии нет лекарств с доказанной эффективностью, допустимо включать в национальные рекомендации потенциально эффективные средства. Однако это не означает автоматического международного признания эффективности «Арбидола» в качестве «антикоронавирусного» препарата. 

Включение в рекомендации — своеобразный «аванс» препарату, который еще должен будет доказать свою эффективность в строгих клинических испытаниях, качество которых будет признано международным медицинским сообществом. А пока их нет, утверждать, что «Арбидол» помогает от коронавируса, нельзя.

Хочешь, чтобы в стране были независимые СМИ? Поддержи Znak.com

Выбор оптимального препарата для лечения больных гриппом uMEDp

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, только ингибиторы нейраминидазы обладают противовирусной активностью, подтвержденной результатами многоцентровых исследований. Наиболее изученным, эффективным и безопасным признан осельтамивир, выпускаемый под торговыми названиями Тамифлю и Номидес.

Таблица. Основные противовирусные препараты, применяемые для лечения больных гриппом

Острые респираторные инфекции (ОРИ) остаются наиболее распространенной патологией как среди взрослого населения, так и среди детей [1, 2]. Каждый ребенок переносит в среднем по пять – восемь случаев ОРИ в год [1]. По официальной статистике, взрослые заболевают значительно реже. Однако реальную заболеваемость оценить сложно, поскольку во многих случаях происходит самолечение без обращения в медицинские учреждения. У большинства пациентов ОРИ протекает в легкой форме. Выраженность симптоматики, длительность течения и риск развития осложнений зависят от особенностей возбудителя, его количества, а также от ответной реакции иммунной системы пациента, наличия хронических заболеваний и проводимой терапии. Вирусы гриппа в этиологической структуре  ОРИ составляют 10–15% [3]. При эпидемических вспышках их доля достигает 50% и более [4, 5]. С гриппом связано наибольшее число тяжелых гипертоксических форм, сердечно-сосудистых и легочных осложнений, в том числе завершившихся летальными исходами [6–8]. Так, в 1918–1919 гг. при отсутствии на то время возможностей этиотропной противовирусной терапии пандемия гриппа, распространившегося по многим странам, унесла около 40 млн жизней. В наше время уже при наличии большого выбора лекарственных средств пандемия «свиного» гриппа, начавшая распространение в 2009 г., стала причиной 18 000 летальных исходов среди заболевших [9].

Грипп – острое вирусное заболевание верхних и нижних отделов дыхательных путей, которое поражает все возрастные группы человеческой популяции. Заражение чаще происходит воздушно-капельным путем, реже – контактно-бытовым [1, 2, 5, 8]. Восприимчивость населения, не имеющего типоспецифичных антител к конкретному штамму вируса, высока. Инкубационный период обычно составляет один-два дня. Заболевание начинается остро, с быстрого повышения температуры до 38–40 °С, головной боли, выраженной слабости, мышечных и суставных болей, озноба или жара. Несколько позднее, как правило спустя сутки, присоединяются першение или боли в горле, сухой кашель. Достаточно быстро, особенно в отсутствие адекватной терапии, при гриппе могут развиваться осложнения: пневмония, менингит, арахноидит, миокардит, нефрит и др. [8].

Диагноз гриппа может быть поставлен на основании лабораторных данных исследования мазка из носоглотки, по нарастанию титра антител в сыворотке крови или по эпидемическим данным. Для сокращения продолжительности болезни и успешной профилактики осложнений лечение необходимо начинать уже при первом осмотре пациента, то есть в возможно более ранние сроки, до 48 часов от момента начала заболевания. Поэтому в повседневной практике врачу следует ориентироваться на типичную клиническую симптоматику. При определении схемы терапии врачу нужно учитывать сведения о характере циркулирующих в данный момент штаммов вируса на конкретной территории. Оценка чувствительности и резистентности возбудителей к применяемым препаратам проводится регулярно.

Для лечения гриппа назначают противовирусную терапию, местные антисептики и жаропонижающие. Иногда при наличии соответствующих показаний рекомендуют иммуномодулирующие и антигистаминные препараты [1, 2, 10, 11].

В связи с высоким риском неблагоприятного течения заболевания при гриппе необходимость применения этиотропной противовирусной терапии не вызывает сомнений.

В настоящее время имеется большой выбор препаратов, рекомендуемых производителями для лечения и профилактики гриппа. Однако далеко не все соответствуют международным стандартам и имеют доказанную на сегодняшний день в многоцентровых рандомизированных исследованиях клиническую эффективность.

Используемые в терапии гриппа противовирусные лекарственные средства по механизму действия можно разделить на восемь групп, которые представлены в таблице. Из них общепризнанными во всем мире эффективными препаратами, рекомендуемыми Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), являются только ингибиторы нейраминидазы: занамивир и осельтамивир.

В течение нескольких десятков лет успешно применялись ингибиторы М₂-каналов вируса. Однако с течением времени большое число циркулирующих штаммов стали обладать резистентностью к этому виду препаратов, в связи с чем в настоящее время не могут быть рекомендованы для лечения гриппа [10, 12–14].

В Российской Федерации в качестве противогриппозных используются и другие противовирусные лекарственные средства широкого спектра действия, указанные в таблице [3, 5, 9–13, 15]. Но наиболее убедительными на сегодняшний день остаются результаты исследований, подтверждающих эффективность и безопасность ингибиторов нейраминидазы.

Нейраминидаза представляет собой белок, расщепляющий нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, что помогает освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток. Помимо этого  нейраминидаза расщепляет нейраминовую кислоту в носовой слизи, облегчая таким образом прохождение вируса через респираторный тракт [9, 16]. Под воздействием занамивира или осельтамивира вирус не может проникнуть в клетку или покинуть ее, в результате чего репликация становится невозможна и возбудитель погибает. Такой комплексный механизм воздействия обеспечивает высокую эффективность препарата.

Применение занамивира, производимого только в ингаляционной форме, существенно ограничено из-за развития бронхоспазма в ответ на ингаляцию вещества, что чаще наблюдается у детей и пациентов пожилого и старческого возраста. Осельтамивир – другой представитель этой группы препаратов оказывает эффективное противовирусное системное действие. В настоящее время это действующее вещество выпускается в виде пролекарства – осельтамивира фосфата в капсулах под торговыми названиями Номидес и Тамифлю. В организме из него образуется активный метаболит – осельтамивира карбоксилат.

Номидес – первый отечественный аналог препарата Тамифлю. Он производится в России на заводе, работающем в соответствии с международными стандартами GMP (Good Manufacturing Practicе – надлежащей производственной практики), что, несомненно, гарантирует качество производимой продукции. Российский аналог по стоимости примерно на 40% дешевле оригинального препарата.

Клинические исследования показали, что применение осельтамивира для лечения гриппа приводит к сокращению средней длительности заболевания на 37%. Продолжительность таких симптомов, как головная боль, кашель, озноб, насморк, слабость, сокращается на 30–38%, на 67% уменьшается частота осложнений гриппа: пневмонии, бронхита, синусита, отита [16]. Последние исследования показали, что применение осельтамивира на 71% снижает смертность от осложнений у пожилых лиц, относящихся к группе повышенного риска. При профилактике гриппозной инфекции применение осельтамивира в период эпидемической вспышки гриппа позволяет сократить число заболевших на 80–90% [16–19]. 

Препарат хорошо переносится больными, иногда наблюдаются незначительные побочные эффекты в виде тошноты и рвоты. При наблюдении за пациентами, получавшими осельтамивир, регистрировали головные боли, головокружения, боли в животе, диарею, бессонницу, изменения поведения, в единичных случаях – бред и галлюцинации. Однако все эти симптомы могут проявляться под воздействием самого вируса как в отсутствие терапии, так и при применении каких-либо лекарственных средств.

В 1999 г. осельтамивир был утвержден для лечения и профилактики гриппа А и В у взрослых и детей. В многочисленных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях была показана его эффективность против различных штаммов вируса [16–23].

В настоящее время препарат производится в виде капсул по 75 мг для взрослых, для детей от трех до восьми лет – по 30 и 45 мг. Также зарегистрирован порошок для приема внутрь в виде суспензии, который можно назначать с 12 месяцев. Осельтамивир применяют для лечения гриппа у взрослых по одной капсуле два раза в сутки в течение пяти дней. Детям старше года рекомендуют разовую дозу от 30 до 75 мг в зависимости от веса. Содержимое капсулы можно растворить в небольшом количестве жидкости приятного для употребления вкуса, что бывает необходимо в детской практике.

Для экстренной профилактики гриппа после контакта с больным назначают по одной капсуле осельтамивира в течение десяти дней, а во время сезонных вспышек эпидемии – по одной капсуле в сутки в течение шести недель. 

При исследованиях эффективности ингибиторов нейраминидазы большое внимание уделяется изучению резистентности циркулирующих штаммов к ним. Из более чем 1000 изолятов, отобранных в различных частях мира в 1996–1999 гг., до применения ингибиторов нейраминидазы, не было обнаружено ни одного, имеющего изначальную устойчивость [24]. Исследования последних лет показывают, что частота резистентности к осельтамивиру у взрослых сейчас составляет примерно 0,3%, у детей она несколько выше – около 4%, а по единичным сообщениям в некоторых популяциях достигает 18% [16, 25]. Неэффективность препарата среди некоторых групп детей объясняется тем, что при отсутствии антитела к вирусу гриппа репликация вируса подавляется не полностью, что ведет к появлению резистентных штаммов. Дальнейшие клинические исследования в таких группах детей показали, что предупредить развитие резистентности у пациентов, не имеющих иммунитета к гриппу, можно путем применения препарата в повышенных дозах и/или более продолжительными курсами [16]. В настоящий момент возможность передачи резистентных к осельтамивиру штаммов от человека человеку не подтверждена. В то же время резистентные изоляты сохраняют чувствительность к другим ингибиторам нейраминидазы [25–27]. Однако это не снижает роли осельтамивира как препарата первого выбора в терапии гриппа.

С выходом на рынок отечественного препарата Номидес эффективное лечение стало значительно доступнее.

Таким образом, Номидес рекомендуется для лечения и профилактики гриппа у взрослого населения и детей в возрасте старше трех лет. Эффективность препарата обусловлена действующим веществом – осельтамивиром, относящимся к ингибиторам нейраминидазы, рекомендованным ВОЗ на основании результатов проведенных многочисленных исследований.

Эффективность и безопасность фавипиравира в лечении COVID-19: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний

COVID-19, вызывающий острое респираторное заболевание SARS-CoV-2, быстро распространяется и привел к пандемия с разрушительными последствиями в течение нескольких месяцев ноября 2019 г. ³⁸ . Число инфицированных, а также уровень смертности, связанной с этим вирусом, во всем мире астрономически вырос. Основная проблема COVID-19 — отсутствие одобренных фармакотерапии и вакцинации, а также отсутствие доказательств надежных вариантов лечения ³⁸ .Хотя различные агенты проходят клинические испытания, безотлагательность ситуации заставила ученых перепрофилировать противовирусные агенты.

Фавипиравир, как аналог рибонуклеотида и селективный ингибитор фермента вирусной РНК-полимеразы, может вызывать широкую противовирусную активность против вирусов, несущих РНК, тем самым предотвращая репликацию и транскрипцию вирусного генома ³⁹ . Он был одобрен для лечения новых вирусов гриппа в Японии и Китае. Также было показано, что он эффективен против вирусов Эбола и РНК, вызываемых вирусной геморрагической лихорадкой ³¹ .

Однако ни одно из руководящих принципов общества и организаций (руководящие принципы IDSA, руководящие принципы Всемирной организации здравоохранения, руководящие принципы национальных институтов здравоохранения) не рекомендует использовать фавипиравир для лечения COVID-19, учитывая различные результаты существующих данных клинических испытаний ³⁶ . Более того, этот препарат показал противоречивые результаты в различных клинических испытаниях, проведенных на COVID-19. Поэтому мы решили изучить безопасность и эффективность фавипиравира при лечении COVID-19.Наш метаанализ был проведен в девяти подходящих исследованиях с 827 пациентами.

Полученные результаты продемонстрировали, что клиническое улучшение после семи и 14 дней госпитализации было более значительным у пациентов, принимавших фавипиравир, чем у пациентов, получавших другие препараты. Другой метаанализ, проведенный Shrestha et al. продемонстрировали, что клиническое улучшение наблюдалось как на седьмой, так и на 14-й день лечения ⁴⁰ . Удвадиа и др. сообщили, что время клинического улучшения было значительно быстрее у пациентов в группе фавипиравира, чем у пациентов, не достигших ³⁶ .

Вирусный клиренс после 14 дней госпитализации у пациентов, принимавших фавипиравир, был больше, чем у пациентов, принимавших другие препараты. Однако эта разница не была статистически значимой через семь и десять дней, что могло быть связано с несоответствующей дозой и продолжительностью лечения фавипиравиром ³⁵ . В другом метаанализе, проведенном Shrestha et al., Было заявлено, что клиренс вируса на седьмом и 14-м числах был незначительным между фавипиравиром и контрольной группой ⁴⁰ .

Это различие между результатами нашего анализа и упомянутого метаанализа может быть связано с недостаточным количеством исследований и небольшим размером выборки в Shrestha et al. метаанализ. Адольфо Перес-Гарсия и др. сообщили, что рандомизированное исследование с участием 80 пациентов с COVID-19 легкой степени показало, что группа фавипиравира сократила время выведения вируса на 50% по сравнению с группой лопинавира / ритонавира ³⁹ .

Наше исследование показало, что потребность в дополнительной кислородной терапии у пациентов, принимавших фавипиравир, была меньше, чем у пациентов, принимавших контрольные препараты.Дхан Бахадур Шреста и др. также показали, что пациенты, получавшие фавипиравир, меньше нуждались в кислороде и неинвазивной механической вентиляции ⁴⁰ .

Результаты настоящего исследования показали, что группы, получавшие фавипиравир, имели меньшую вероятность побочных эффектов по сравнению с контрольными группами. Этот вывод согласуется с метаанализом, проведенным Shrestha et al. ⁴⁰ . Khamis et al. также обнаружили, что вмешательство с применением фавипиравира не имело значительных побочных эффектов, включая гиперурикемию, аномалии ферментов печени или удлинение QTc ³⁴ .

Erdem et al. обнаружили, что побочные эффекты возникали у 13% пациентов во время лечения фавипиравиром. Наиболее частыми побочными эффектами были повышение уровня ферментов печени, общего билирубина и мочевой кислоты, а также желудочно-кишечные расстройства. В этом исследовании участвовали пять пациентов, и у всех пяти наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов от легкого до умеренного, у трех из них тошнота и у одного нейтропения. Все побочные эффекты были купированы самостоятельно. Не было никакой связи между основным заболеванием и серьезными побочными эффектами, и ни один из пациентов не прекратил прием Фавипиравира из-за побочных эффектов ³⁸ .Виктория Пилкингтон и др. продемонстрировали, что пациенты, принимавшие фавипиравир, не имели серьезных побочных эффектов. Однако повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови остается проблемой, и анализ исследований показал некоторые доказательства дозозависимого увеличения этого биохимического параметра. Другие осложнения, включая тератогенный потенциал и удлинение интервала QT, изучены недостаточно ⁴¹ . Денис Мальви и др. также сообщалось, что фавипиравир хорошо переносится и безопасен при кратковременном применении.Тем не менее, необходимы дополнительные доказательства, чтобы сделать вывод о долгосрочной безопасности ⁴² . Удвадиа и др. сообщили, что большинство побочных эффектов были от слабых до умеренных, а наиболее частыми побочными эффектами были бессимптомное преходящее повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке и ферментов печени. С другой стороны, желудочно-кишечные расстройства были минимальными ³⁶ .

В целом, вмешательство с применением фавипиравира вызвало незначительные переносимые побочные эффекты, включая тошноту, рвоту, диарею и повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. Серьезных опасных для жизни побочных эффектов после лечения фавипиравиром не было.Возможные побочные эффекты нельзя отнести к единственному приему фавипиравира. Пациенты в группах фавипиравира получали другие препараты во всех трех исследованиях ⁴⁰ .

Наш анализ показал, что необходимость госпитализации в ОИТ не является статистически значимой между группами фавипиравира и контрольными группами. Khamis et al. также выявили отсутствие значительных различий между группами фавипиравира и гидроксихлорохина в случае перевода в отделение интенсивной терапии ³⁴ . Кроме того, Ян Лу и др.обнаружили, что только двое из 22 пациентов в группе фавипиравира и один пациент в группе балоксавира марбоксила были переведены в отделение интенсивной терапии в течение семи дней после начала вмешательства ³⁵ .

По результатам анализа отмечено снижение общей смертности у пациентов, принимавших фавипиравир, по сравнению с теми, кто принимал лекарства под контролем. В исследовании, проведенном Даббоусом, у одного пациента из группы гидроксихлорохина скончался. Однако в группе фавипиравира ³¹ летальных исходов не зарегистрировано.

Учитывая важность лечения пациентов с COVID-19, рекомендуются дальнейшие исследования роли фавипиравира в лечении пациентов с COVID-19. Несмотря на ограничение, настоящее исследование предоставило информацию, необходимую для лечения COVID-19, предполагая, что фавипиравир связан со значительным клиническим и лабораторным улучшением у большинства пациентов и является безопасным лекарством без серьезных побочных эффектов ³⁸ .

Имеются некоторые данные, подтверждающие безопасность и переносимость фавипиравира при краткосрочном применении.Однако необходимы дополнительные доказательства для точной оценки долгосрочных эффектов этого вмешательства. Из-за ограниченных данных и других конкретных проблем безопасности следует соблюдать осторожность при широком использовании фавипиравира против эпидемии COVI D-19 ⁴³ .

Ограничения

Включенные исследования имеют некоторые ограничения. Во-первых, размер выборки в каждом исследовании невелик. Во-вторых, из-за множественной лекарственной фармакотерапии пациентов с COVID-19 в наиболее включенном исследовании, следовательно, существовал риск влияния на эффективность, а также на безопасность вмешательства с помощью фавипиравира.В-третьих, дозировка и продолжительность лечения фавипиравиром различаются в разных исследованиях. В-четвертых, трудно определить клиническое улучшение, обнаруженное у пациентов, получавших фавипиравир, в зависимости от тяжести заболевания, возраста и состояния здоровья в различных исследованиях.

Клинические испытания противовирусных препаратов против COVID ‐ 19: некоторый прогресс и многие разбитые надежды — Брюссов — — Экологическая микробиология

Ремдесивир: слишком маленький шаг в правильном направлении

Ремдесивир является ингибитором вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы и продемонстрировал активность in vitro и против SARS-CoV-2, активность in vivo против коронавируса MERS на модели инфекции приматов и клинически использовался у пациентов с Эболой.Ремдесивир был разработан Центром открытия и разработки противовирусных препаратов (AD3C) Национального института здоровья (NIH) в США. Поскольку ремдесивир сложно синтезировать и, следовательно, он дорог и требует внутривенного введения, AD3C также разработала второй противовирусный препарат, молнупиравир, который легче синтезировать и который подходит для перорального применения. В настоящее время Merck проводит клинические испытания эффективности молнупиравира (Dolgin, 2021).

Клинические испытания ремдесивира показали различные результаты у пациентов с COVID-19.Раннее китайское испытание, которое не достигло запланированного набора пациентов из-за быстрого контроля эпидемии в Китае, не продемонстрировало разницы во времени до клинического улучшения, смерти или продолжительности выделения вируса у 237 китайских пациентов, госпитализированных с тяжелым COVID- 19 (Ван и др. ., 2020).

ACTT-1 испытание

В многоцентровом клиническом исследовании Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) -1 1062 пациента с COVID-19 были рандомизированы на ремдесивир (10 дней лечения) или плацебо.У пациентов, получавших ремдесивир, в целом время восстановления было значительно короче, чем у пациентов, получавших плацебо: 10 дней против 15. Однако не наблюдалось значительного эффекта у пациентов с легкой формой заболевания (определяемых как пациенты, не нуждающиеся в дополнительном кислороде, 4 балла по шкале ВОЗ), а также у пациентов с более тяжелым течением заболевания, нуждающихся в устройствах с высокой скоростью потока кислорода (балл болезни 6) или механической вентиляции (балл болезни оценка 7). Эффект ремдесивира был значительным только у пациентов с болезнью 5 баллов (потребность в кислороде с низким потоком).В целом, шансы на улучшение клинической оценки были выше в группе ремдесивира, чем в группе плацебо, но опять же ограничивались пациентами с категорией заболевания 5, которые составляли 40% пациентов. На 15 день смертность была ниже в группе ремдесивира (6,7%), чем в группе плацебо (11,9%), но статистическая значимость была потеряна при сравнении смертности на 29 день (смертность ремдесивира 11,4% и плацебо 15,2%). Опять же, наибольшая разница наблюдалась у пациентов 5 категории. У пациентов, получавших Ремдесивир, клиническое улучшение на одну категорию было достигнуто на 2 дня раньше, а улучшение на две категории — на 3 дня раньше, чем у получателей плацебо.При анализе подгрупп эффекты ремдесивира были лучше у белых, чем у чернокожих пациентов, у пациентов моложе 40 лет и у пациентов с продолжительностью симптомов менее 10 дней. Клиницисты пришли к выводу, что одного лечения ремдесивиром недостаточно. Таким образом, текущие стратегии оценивают ремдесивир в сочетании с модификаторами иммунного ответа (ингибитор киназы JAK, интерферон) (Beigel et al ., 2020).

Короткое и долгое лечение

Всего 400 пациентов с тяжелой формой COVID-19, но не нуждающихся в ИВЛ, были отнесены к 5-дневному или 10-дневному курсу ремдесивира в открытом исследовании.Через 14 дней у 64% пациентов в группе 5-дневного лечения отмечалось клиническое улучшение по сравнению с 54% в группе 10-дневного лечения. Летальность составила 8% и 11% соответственно. Интерпретация того, лучше ли более короткий курс ремдесивира, чем более длительный, затруднена, поскольку пациенты, которым назначен 10-дневный курс, на исходном уровне выявляли более тяжелое заболевание, чем пациенты, получавшие 5-дневный курс (Goldman et al ., 2020).

Компания Gilead, которая разрабатывает ремдесивир как лекарство, рандомизировала 600 пациентов с COVID-19 средней степени тяжести, независимо от кислородной терапии, на 5-дневный или 10-дневный курс ремдесивира или стандартное лечение.Клинический статус сравнивали через 11 дней с использованием рекомендованной ВОЗ шкалы из семи категорий. 5-дневный курс ремдесивира, но не 10-дневный курс ремдесивира, показал значительно лучший клинический результат, чем стандартная терапия. Смертность была небольшой (1–2%) и не отличалась между ремдесивиром и стандартным лечением (Spinner et al ., 2020). Редакционная статья JAMA пришла к выводу, что существуют важные пробелы в знаниях относительно эффективности ремдесивира, таких как оптимальная популяция пациентов, продолжительность терапии и клиническая важность лечебных эффектов ремдесивира.Ввиду проблем со стоимостью и производством редакторы попросили провести более убедительные испытания ремдесивира, прежде чем рассматривать его широкое применение (McCreary and Angus, 2020).

Исследование ВОЗ СОЛИДАРНОСТЬ

15 октября 2020 года консорциум исследований ВОЗ SOLIDARITY опубликовал промежуточный анализ четырех перепрофилированных противовирусных препаратов против COVID-19, который также включал ремдесивир (2743 пациента, что в три раза превышает количество всех ранее опубликованных исследований).В исследовании не было группы плацебо, но каждая группа сравнивалась с контрольной группой, получавшей стандартное лечение, не содержащее четырех указанных препаратов, что составило 4088 пациентов. Всего было рандомизировано 11 266 взрослых из 405 больниц в 30 странах; 25% имели диабет как фактор риска, но только 8% нуждались в вентиляции на исходном уровне. Различные группы были хорошо сбалансированы, и у 62% пациентов рандомизация для лечения началась через 1 день после госпитализации. При 1253 смертельных случаях общая 28-дневная смертность составила 11.8%. Риск смерти зависел от нескольких факторов, в частности от возраста (20%, если ≥70 лет и 6%, если <50 лет) и потребности в вентиляции (39% при искусственной вентиляции легких и 10% при невентилируемых пациентах). Соблюдение режима приема лекарств было высоким. Первичной конечной точкой была смертность. Общий эффект ремдесивира был разочаровывающим: не наблюдалось никакого влияния на смертность ни в целом ( P > 0,10), ни в какой-либо подгруппе, определяемой возрастом или состоянием вентиляции на момент поступления, другими характеристиками поступления или географическим регионом. Коэффициенты смертности (ОР) ремдесивира по сравнению с контролем (с 95% доверительным интервалом ДИ, значением P и числом смертей / включенных в исследование пациентов, принимающих лекарство, по сравнению с контрольным показателем).контроль) были RR = 0,95 (ДИ: 0,81–1,11, P = 0,50; 301/2743 против 303/2708).

Вместе с метаанализом всех опубликованных исследований ремдесивира и анализом подгрупп в зависимости от тяжести заболевания на исходном уровне, ученые SOLIDARITY пришли к выводу, что данные указывают на некоторую пользу ремдесивира у пациентов с низким риском и некоторую опасность у пациентов с высоким риском в стационаре. абсолютная польза для пациентов с низким риском меньше, чем абсолютный риск для пациентов с высоким риском (Консорциум исследований солидарности ВОЗ et al ., 2021).

Авторы SOLIDARITY пришли к выводу, что более узкие доверительные интервалы были бы полезны для ремдесивира, но основная потребность заключается в улучшении лечения. Они признают, что исследование ACTT-1, которое показало более раннюю выписку из больницы в группе ремдесивира по сравнению с контрольной группой (10 дней против 15), было плацебо-контролируемым, в отличие от исследования SOLIDARITY. Однако в то же время они отметили, что доля пациентов с более низким риском (т. Е. Тех, кто еще не получал высокопоточный кислород или вентиляцию) оказалась значительно выше в группе ремдесивира, чем в группе плацебо, получавшей ACTT-1. испытание.Этот случайный дисбаланс может объяснить некоторые различия во времени восстановления между ACTT-1 и исследованием SOLIDARITY (Консорциум испытаний солидарности ВОЗ и др., , 2021).

Иммунопатология COVID-19 может объяснить неутешительные результаты ремдесивира. Начальная фаза интенсивной репликации вируса переходит в гипервоспалительную фазу; во второй фазе вирусные концентрации значительно ниже, чем в первую неделю болезни, что делает противовирусные препараты менее полезными (Young et al ., 2021). Таким образом, можно спросить, следует ли использовать ремдесивир для лечения пациентов с более низкими факторами риска, получивших раннее лечение (Harrington et al ., 2021). Выдающиеся редакторы говорили о ремдесивире «Шаг в правильном направлении» (Rubin et al ., 2020). Поскольку польза от этого невелика, постмаркетинговый фармаконадзор будет важен для обеспечения низкого риска этого внутривенного противовирусного препарата, особенно при раннем лечении пациентов из группы низкого риска.Другой комментарий отметил высокую цену лечения. Основываясь на ожидаемом снижении предельного риска смертности на 1,6% для пациентов с низким риском, эти врачи подсчитали, что 62 пациента нуждаются в лечении для предотвращения одной смерти, что приводит к очень высоким затратам общественного здравоохранения в размере 146 250 долларов США на одну спасенную жизнь, что составляет очень высокий для стран с ограниченными ресурсами (Dal-Ré et al ., 2021).

Исследования клинической ценности ремдесивира продолжаются: небольшое ретроспективное исследование эффективности с участием 342 госпитализированных пациентов с COVID-19 в США, получавших ремдесивир, показало клиническое улучшение к 28 дню у 83% реципиентов по сравнению с 75% в контрольной группе 1957 года.Время до улучшения составило 5 дней в тесте и 7 дней в контрольной группе. 28-дневная смертность составила 7,7% в тесте и 14% в контрольной группе, но разница не была статистически значимой (Garibaldi et al ., 2021).

Гидроксихлорохин: слишком большой шаг в неверном направлении

Гидроксихлорохин (HCQ) и хлорохин использовались для лечения малярии и ревматологических состояний и продемонстрировали in vitro, ингибирование SARS-CoV-2.Плохо проведенное небольшое французское клиническое испытание вызвало стремительный рост этого препарата, что после некоторых безрезультатных клинических испытаний привело к разрешению на экстренное использование (EUA) FDA 15 июня 2020 года, которое было отозвано только через 11 недель. После ажиотажа в СМИ и политического давления в отношении использования HCQ без достаточных доказательств дальнейшая путаница была вызвана впоследствии отозванной статьей Lancet , в которой сообщалось о значительном вреде, связанном с лечением HCQ, статье, основанной на некорректном анализе коммерческого многонационального реестра, составляющего лечение. режимы и клинические исходы для 96000 пациентов с COVID-19 (Ledford, 2020; Piller and Servick, 2020; Servick and Enserink, 2020).Ясность в отношении роли HCQ была в конечном итоге достигнута благодаря значительным усилиям клинических испытаний и научных исследований. Но шумиха из плохой газеты, некорректные данные, опубликованные в элитных медицинских журналах, и чрезмерное политическое давление подорвали доверие к науке, что особенно важно в чрезвычайной ситуации разворачивающейся пандемии. Журнал New England Journal of Medicine — сама жертва отзыва наспех написанного отчета — выразил сожаление по поводу того, что средства массовой информации и социальные силы, а не медицинские данные, определяют клинические решения и глобальную повестку дня исследований во время пандемии.Возникает дилемма: в ClinicalTrials. gov было перечислено не менее 203 испытаний COVID-19 с HCQ, 60 из которых были посвящены профилактике (Cohen, 2020). Такое высокое число вряд ли оправдано и указывает на отсутствие международной координации и стратегии в испытаниях лекарств от COVID-19.

Испытания лечения

Бразильские клиницисты провели многоцентровое исследование с участием 500 пациентов с подтвержденной вирусной РНК, госпитализированных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, рандомизированных по стандартному лечению, HCQ или HCQ плюс антибиотик азитромицин (AZ).После 15 дней лечения не было связано никаких клинических преимуществ использования HCQ или HCQ / AZ по сравнению со стандартным лечением. Серьезные побочные эффекты заключались в удлинении интервала QT (интервал от деполяризации и реполяризации желудочков, указывающий время, в течение которого происходит сокращение желудочков и последующее расслабление) на электрокардиограммах, известный побочный эффект HCQ. Авторы критиковали, что назначение HCQ увеличилось на 2000% в Соединенных Штатах после поддержки FDA, и что HCQ официально рекомендован Министерством здравоохранения Бразилии без клинических доказательств (Cavalcanti et al ., 2020).

В исследованиях UK RECOVERY 1561 пациенту с COVID-19 было назначено лечение HCQ, а 3155 человек получили обычную помощь (RECOVERY Collaborative Group, 2021). В целом 60% пациентов нуждались в дополнительном кислороде, 17% — даже в инвазивной механической вентиляции легких. Первичным результатом была смерть через 28 дней, которая составила 27% у получателей HCQ и 25% у получателей обычной помощи. Согласованные результаты были замечены во всех заранее определенных подгруппах, показывая в целом незначительную тенденцию для пациентов, получающих обычную помощь, которые чувствуют себя лучше, чем получатели HCQ.Незначительное увеличение смертности в группе HCQ по сравнению с группой обычного лечения было связано с повышением риска смерти от сердечных причин на 0,4%, основного токсического эффекта HCQ. Исследование RECOVERY показало, что HCQ не было эффективным лечением, и исключило любую разумную возможность значимого улучшения смертности от лечения HCQ. HCQ использовался в верхней части схемы дозирования HCQ при ревматоидном артрите (РА), исключая слишком низкую концентрацию как причину отсутствия эффективности. В качестве вторичных исходов группа HCQ имела более длительную госпитализацию (16 дней против13 дней) и несколько меньшая вероятность выпадения живым в течение 28 дней (60% против 63%). Результаты были согласованы по подгруппам, отсортированным по возрасту, полу, расе и времени с начала заболевания, уровню респираторной поддержки и исходному прогнозируемому риску (RECOVERY Collaborative Group et al ., 2020).

В группе HCQ исследования ВОЗ SOLIDARITY смерть наступила у 104 из 947 пациентов с COVID-19, получавших HCQ, и у 84 из 906 контрольных пациентов (Консорциум исследований солидарности ВОЗ et al ., 2021). RR смерти HCQ по сравнению с контролем составил RR = 1,19 (CI: 0,89–1,59, P = 0,23). Анализ подгрупп по возрасту или состоянию вентиляции при поступлении, другим характеристикам при поступлении или географическому региону также не выявил преимущества. Для HCQ доверительный интервал исключил какую-либо материальную пользу от этого препарата для госпитализированных пациентов. Статистический анализ совместим с некоторыми опасностями, но не доказывает опасность. Никакой существенной разницы во времени до выписки между HCQ и контрольной группой или новым началом вентиляции не наблюдалось.Поэтому набор в группу HCQ был остановлен.

Профилактические испытания

В общей сложности 821 субъект в США, контактировавший с пациентами с COVID-19, в течение 4 дней были рандомизированы для получения высоких доз HCQ или плацебо; 11,8% и 14,3% соответственно заболели. Авторы пришли к выводу, что HCQ не влияет на постконтактную профилактику COVID-19 (Boulware et al ., 2020). У исследования есть ограничения, поскольку инфекционный статус через 14 дней после заражения определялся только клинически, а не путем обнаружения вирусной РНК.

HCQ — одобренный препарат для лечения ревматоидного артрита (РА). В Англии 31 000 из 195 000 зарегистрированных пациентов с РА получали HCQ. В популяционном когортном исследовании с использованием национальных данных первичной медико-санитарной помощи и связанных регистраций смертей на платформе OpenSAFELY было зарегистрировано 547 случаев смерти от COVID-19 среди населения РА во время эпидемии весны 2020 года. Кумулятивная смертность от COVID-19 составила 0,23% среди пользователей HCQ и 0,22% среди тех, кто не употреблял. После учета возраста, пола, этнической принадлежности и использования других иммунодепрессантов связи HCQ со смертностью от COVID-19 не наблюдалось (Rentsch et al ., 2021).

Из 672 случаев индекса COVID-19 из Испании 2525 контактов были рандомизированы по HCQ, полученным в терапевтических дозах или без лечения (Mitja et al ., 2021). В течение 14-дневного наблюдения у 6,0% пациентов был подтвержденный ПЦР симптоматический эпизод COVID-19 без разницы между контактами, получавшими HCQ (5,7%) и нелеченными (6,2%) (первичный результат). Из 2000 контактов, у которых исходный тест на ПЦР был отрицательным, 18,2% либо стали ПЦР-положительными, либо у них развились симптомы, опять же без разницы между HCQ (18.7%) и контрольной группы (17,8%) (вторичный результат).

Бразильские врачи пришли к выводу, что фармацевтические вмешательства, которые не показали клинической пользы в условиях стационара, могут по-прежнему проявлять эффект у амбулаторных пациентов, находящихся на более ранней стадии заболевания. Они рандомизировали 214 амбулаторных пациентов с COVID-19 в группу HCQ, 244 — в группу лопинавир-ритонавир и 227 — в группу плацебо. Первичные исходы включали госпитализацию в связи с COVID-19 и смерть через 90 дней после рандомизации.Не было замечено значительных различий в частоте госпитализаций или смертности между тремя группами, а также не было различий в вирусном клиренсе до 14 дня (Reis et al ., 2021).

Лопинавир: неэффективность перепрофилированного препарата

Лопинавир — это ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) -1, который сочетается с ритонавиром для увеличения периода полувыведения из плазмы. Лопинавир обладает in vitro ингибирующей активностью против SARS-CoV-2 и снижает клинические симптомы SARS-CoV-2 на модели хорька.

Испытания в Китае

Китайские врачи рандомизировали 199 пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19, для получения лопинавира – ритонавира (LR) или стандартной помощи в рамках открытого исследования. Не наблюдалось значительного эффекта лечения для первичной конечной точки, времени до клинического улучшения (16 дней) или смертности на 28 день (19% против 25%). Процент пациентов с обнаруживаемой вирусной РНК в разные моменты времени был одинаковым. В модифицированном анализе намерения лечить пациенты, прошедшие лечение, показали умеренное сокращение времени на 1 и 2 дня до улучшения или до выписки из больницы, соответственно (Cao et al ., 2020). Последующее меньшее китайское исследование с участием пациентов с COVID-19 с легким / умеренным заболеванием также не смогло продемонстрировать влияние LR на положительное превращение вирусной РНК в горло или клиническое улучшение (Li et al ., 2020a). .

ВОССТАНОВЛЕНИЕ пробное

В исследовании UK RECOVERY 374 (23%) из 1616 госпитализированных пациентов с COVID-19, отнесенных к LR, и 767 (22%) из 3424 пациентов с COVID-19, которым была оказана обычная помощь, умерли в течение 28 дней.Отсутствие различий было постоянным во всех заранее определенных подгруппах пациентов. Исследователи не наблюдали существенной разницы во времени до выписки из больницы живыми (в среднем 11 дней в обеих группах) или доли пациентов, выписанных из больницы живыми в течение 28 дней. Среди пациентов, не получавших инвазивную механическую вентиляцию легких на исходном уровне, не было значительных различий в доле, у которых достигнута комбинированная конечная точка перехода на инвазивную механическую вентиляцию или смерть. Британские клиницисты пришли к выводу, что L-R не является эффективным средством лечения COVID-19, поскольку размер исследования исключает любую разумную возможность значимого снижения смертности (RECOVERY Collaborative Group, 2020).

Пробная версия СОЛИДАРНОСТИ

Этот вывод был подтвержден результатами исследования ВОЗ SOLIDARITY (WHO Solidarity Trial Consortium et al ., 2021), в котором лечились 1339 госпитализированных пациентов с COVID-19 с L-R, которые сравнивались с 1372 контрольными пациентами, получавшими стандартную помощь. Первичной конечной точкой была смертность. Смерть наступила у 148 пролеченных и 146 контрольных пациентов. RR смерти (с доверительным интервалом CI и значением P ) составил RR = 1.00 (ДИ: 0,79–1,25, P = 0,97). Никакой существенной разницы во времени до выписки по сравнению с контрольной группой не наблюдалось. Никаких доказательств пользы или опасности не было обнаружено ни в одной подгруппе.

Амбулаторное исследование

В ходе бразильского исследования 244 амбулаторных пациента с COVID-19 лечились LR по сравнению с 277 контрольными пациентами. Не было обнаружено значительных различий в отношении перехода к госпитализации, связанной с COVID-19, и смерти, оцененной через 90 дней после рандомизации между группами, что указывает на то, что более раннее лечение LR также не дало положительных эффектов (Reis et al ., 2021).

Плазма выздоравливающих: смешанные результаты с классической концепцией

Пассивный иммунитет с очищенными иммуноглобулинами человека — классический подход к лечению и профилактике инфекционных заболеваний. Таким образом, было логично изучить клиническую ценность переливаний плазмы выздоравливающих (КП) выздоровевших пациентов с COVID-19 для лечения пациентов с COVID-19. Предыдущий опыт продемонстрировал эффективность этого подхода против гриппа и SARS (Cheng et al ., 2005).

Китай

Раннее исследовательское исследование с участием пяти пациентов с тяжелым COVID-19 показало, что переливание ХП было связано со значительно более высоким клиренсом вируса по сравнению с 11 контрольной группой (Zeng et al ., 2020).

В последующем китайском испытании (Li et al ., 2020b) 52 пациента получили ХП и показали сокращение времени до улучшения на 2 дня по сравнению с 51 контрольной группой.Пациенты, лечившиеся ХП, имели значительное снижение вирусной нагрузки, и большинство из них были вирус-отрицательными через 3 дня после инфузии; У 91% серьезно пораженных COVID-19 пациентов, получавших ХП, улучшилось состояние по сравнению с 68% в контрольной группе; смертность составила 16% и 24% соответственно, но разница не была статистически значимой.

США

В одной из больниц Нью-Йорка клиницисты оценили ретроспективное исследование метода случай-контроль лечения ХП у 39 пациентов с тяжелым или опасным для жизни COVID-19 по сравнению с 120 контрольными пациентами с подобранной оценкой (Liu et al ., 2020). Кислородный статус ухудшился у 18% реципиентов ХП по сравнению с 28% в контроле. Смертность составила 12,8% при ХП и 24,4% в контрольной группе. Разница оставалась значительной после поправки на коварианты. Донорскую плазму проверяли на нейтрализующие антитела; титры варьировались от 40 до 300, но корреляции между титром и выживаемостью не наблюдалось.

Разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях (EUA) было выдано FDA для использования CP 23 августа 2020 года без четких данных об эффективности и прозрачности процесса утверждения.На момент принятия этого решения единственные опубликованные данные показали относительную безопасность переноса плазмы у 5000 человек с тяжелой формой COVID-19. При переливании крови уровень смертности составил 0,3% в первые 4 часа после вмешательства. NIH предупредил, что недостаточно данных, чтобы рекомендовать либо за, либо против использования CP в лечении COVID-19. В редакционной статье подчеркивается, что в то время, когда наукой манипулируют и игнорируют, крайне важно, чтобы FDA поддерживало свои стандарты и свою объективность, свободное от политического вмешательства в процесс утверждения (Baden et al ., 2020).

Впоследствии более 80 000 американцев в США с COVID-19 прошли курс лечения CP, предоставленный Управлением передовых биомедицинских исследований и разработок (BARDA). Из них 36 226 пациентов с тяжелым заболеванием (52% в отделении интенсивной терапии, 28% на ИВЛ) из почти 2000 больниц приняли участие в открытом исследовании без контроля. Клиницисты определили эффективность лечения ХП на основании двух наблюдений. Во-первых, 30-дневная смертность составила 22,2% у пациентов, которым перелили кровь в течение 3 дней с момента постановки диагноза COVID-19, а у 29.5% у пациентов, которым переливали кровь через 4 и более дней после постановки диагноза. Во-вторых, был замечен градиент смертности в отношении уровней антител IgG к SARS-CoV-2 в переливаемой плазме, что было определено в подвыборке из 3000 пациентов. 30-дневная смертность составила 22,3%, 27,4% и 29,6% у пациентов, получавших плазму с высоким, средним и низким титрами противовирусных антител, соответственно. Анализ подгрупп показал, что влияние ЦП с высоким титром на смертность было ограничено пациентами, которые не получали ИВЛ (Joyner et al., ., 2021).

Индия

Испытание, проведенное в Индии с участием 464 пациентов с COVID-19 средней степени тяжести, рандомизированных для получения ХП или стандартной терапии, показало прогрессирование до тяжелого заболевания или смерти в течение месяца у 19% пациентов, получавших ХП, и у 18% пациентов из контрольной группы; 15% пациентов, получавших лечение плазмой, и 14% пациентов из контрольной группы умерли. Более высокая доля пациентов в группе вмешательства продемонстрировала разрешение одышки и усталости на 7-й день и более высокую скорость возврата к отрицательному результату теста на вирусную РНК.Ограничением исследования было то, что по соображениям безопасности использовалась плазма от молодых пациентов с COVID-19 легкой степени, которая показывала только нейтрализующий титр 20 (Agarwal et al ., 2020).

Аргентина

В исследовании, проведенном в Аргентине, 334 взрослых пациента с тяжелой пневмонией COVID-19 были рандомизированы на вливание ХП или плацебо через 8 дней после появления симптомов. Вливали 500 мл плазмы с титром нейтрализующих антител 300. Титры сывороточных антител были выше в группе CP на 2-й день после инфузии по сравнению с контролем, но не на 7-й день.На 30-й день не было отмечено значительной разницы между группами по клиническим исходам или смертности (11%). Поступление в реанимацию составило 54% ​​и 60%, а потребность в инвазивной искусственной вентиляции легких составляла 27% и 23% в группе ХП и контрольной группе соответственно (Simonovich et al ., 2021).

Аргентинские клиницисты пришли к выводу, что антитела могут быть более эффективными, если их вводить на ранних этапах болезни. Они пролечили 160 амбулаторных пациентов в течение 72 часов после появления легких симптомов COVID-19 с помощью ХП или плацебо.Тяжелое респираторное заболевание развилось у 16% больных ХП по сравнению с 31% получателей плацебо. Снижение риска было еще больше, когда пациенты получали ХП с нейтрализующими титрами 3000. 5% получавших ХП и 12% получавших плацебо имели опасное для жизни респираторное заболевание. Лечение было безопасным и стоило 190 долларов на пациента дешево (Libster et al ., 2021).

UK RECOVERY испытание

В исследовании RECOVERY 11 500 госпитализированных пациентов с COVID-19 были рандомизированы для получения ХП или обычного лечения; 87% пациентов получали кислород, 5% находились на ИВЛ.Кортикостероиды получали 92% пациентов обеих групп. От появления симптомов до рандомизации прошло в среднем 9 дней. Первая единица CP была введена в течение 36 часов после рандомизации. Не наблюдалось значительных различий в отношении смертности на 28-й день, которая составила 24% в обеих группах; смертность была выше у пациентов, которые были серонегативными при рандомизации, но CP снова не оказал никакого влияния на смертность 32% против 34% в двух группах. У пациентов, которые были серопозитивными на исходном уровне, смертность была ниже, но снова не зависела от переливания ХП: 19% vs.Смертность 18% в группе лечения по сравнению с контролем, соответственно. Среднее время до выписки было сопоставимым (12 дней по сравнению с 11 днями), а переход к ИВЛ был идентичным в обеих группах (29%). Клиницисты исключили две причины отрицательного результата исследования: титр антител, использованный в исследовании RECOVERY, был значительно выше, чем титр антител, использованный в сыворотках с высоким титром из США, как это установлено стандартами FDA. Никаких различий в результатах испытаний не наблюдалось до и после того, как альфа-вариант стал доминирующим в Соединенном Королевстве, за исключением несоответствия между антителами к CP и вариантным вирусом как причиной отрицательного результата (RECOVERY Collaborative Group, 2021).

Проба СИРЕНЫ

Стратегия инноваций в сети клинических испытаний неотложной помощи (SIREN) использовала ХП с титром нейтрализации 600 у 511 амбулаторных пациентов с по крайней мере одним фактором риска тяжелой формы Covid-19. Амбулаторные пациенты были рандомизированы по группе CP или плацебо. Первичным результатом было прогрессирование заболевания в течение 15 дней, что произошло у 30% пациентов, получавших ХП, и 31,9% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Пять пациентов в группе ХП и один пациент в группе плацебо умерли.Дни без госпитализации были одинаковыми в двух группах. Авторы этого исследования в США пришли к выводу, что ХП не предотвращает прогрессирование заболевания (Korley et al ., 2021).

Мета-анализ пришел к выводу, что лечение ХП не было значимо связано со снижением смертности от всех причин или с какой-либо пользой для других клинических исходов (Janiaud et al ., 2021).

Авторы исследований ХП с отрицательным исходом указали на некоторые причины неэффективности лечения ХП.Это включало слишком низкие титры нейтрализующих антител в CP и несоответствие между специфичностью антител и циркулирующим вирусом. В целом этот подход потерпел неудачу как в стационарных, так и в амбулаторных условиях — остается вероятность того, что лечение ХП может защитить еще неинфицированные контакты пациентов с COVID-19 от заражения инфекциями и заболеваниями, но это еще предстоит доказать. Поскольку временная взаимосвязь между вирус-индуцированной и иммунной патологией окончательно не установлена, вмешательство в ХП как у амбулаторных, так и у стационарных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 может произойти слишком поздно.Поскольку ХП — это метод лечения, который доступен на ранних этапах новой эпидемии, до того, как будет охарактеризована природа инфекционного агента, печально наблюдать, что этот классический подход не работал с COVID-19. Лечение ХП имеет рациональную основу, но лечение ХП при COVID-19 показывает, что даже в чрезвычайной ситуации никакие рациональные доводы не должны заменять доказательные методы лечения, основанные на рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, призванных предоставить надежные данные. Только такие доказательства, а не «мнение экспертов» могут избавить пациентов от бесполезных или даже потенциально вредных методов лечения и подготовить почву для эффективных вмешательств во время более поздних волн инфекции.

Нейтрализующие моноклональные антитела для защиты контактов?

BLAZE-1

Нейтрализующее моноклональное антитело (mab) LY-CoV555 (также называемое бамланивимабом), разработанное Eli Lilly, с высокой аффинностью связывается с рецептор-связывающим доменом шипового белка SARS-CoV-2. Это mab было протестировано в испытании «Блокирование прикрепления вирусов и проникновения клеток» (BLAZE) -1 в дозах 0,7 г, 2,8 г или 7 г, вводимых внутривенно, у 317 субъектов, у которых были только легкие симптомы, но наблюдались высокие титры вируса, в то время как 150 пациентов получали плацебо.По сравнению с плацебо, на вирусную нагрузку на 11-й день после лечения наблюдалось лишь небольшое влияние mab, которое наблюдалось только при дозе 2,8 г. На 29 день госпитализировали 1,6% пациентов, получавших лечение антителами, по сравнению с 6,3% пациентов, получавших плацебо (Chen et al ., 2021).

BLAZE-2

В испытании BLAZE-2 приняли участие 588 участников, получавших 4,2 г mab LY-CoV555, и 587 участников, получавших плацебо.В общей сложности 300 участников были жителями домов престарелых в США и 666 сотрудников; все жители и 41% персонала имели факторы риска развития тяжелой формы COVID-19. К 57 дню у 8,8% по сравнению с 22,5% жителей, получавших внутривенное введение mab или контрольной группы, соответственно, развился симптоматический COVID-19. Среди сотрудников 8,4% против 12,2% заболели COVID-19, разница незначительная. В ходе исследования произошло пять смертей, связанных с COVID, все они наблюдались в группе плацебо. Среди жителей инфузия антител была связана со значительно более низкой частотой инфицирования SARS-CoV-2 по сравнению с плацебо (15% vs.32%), но не среди персонала (19% против 20%). Вирусная нагрузка была в 10 раз ниже у инфицированных субъектов, получавших антитела, и у меньшего числа пациентов, получавших лечение, вырабатывались естественные антитела против инфекции, чем в контрольной группе (3% против 15%) (Cohen et al ., 2021). Хотя испытания BLAZE показали некоторый эффект пассивного иммунитета с mab LY-CoV555, этот эффект не был подтвержден в следующем испытании, которое привело сначала к одобрению, а затем к отмене этого режима лечения FDA.

TICO

В исследовании TICO 314 госпитализированных пациентов с COVID-19 из США, Дании и Сингапура были рандомизированы на лечение mab LY-CoV555 или плацебо до того, как у них развилась органная дисфункция.TICO (Therapeutics for Inpatients with COVID-19) — это основной протокол для оценки безопасности и эффективности нескольких исследуемых агентов, направленных на изменение иммунного ответа хозяина на инфекцию SARS-CoV-2 или на усиление вирусного контроля с целью ограничения прогрессирования заболевания. В целом 95% включенных в исследование пациентов дополнительно лечились ремдесивиром, 50% — глюкокортикоидами и 50% — антикоагулянтами в качестве стандартной терапии. Через пять дней после лечения разницы в легочных порядковых исходах не наблюдалось, а на 28 день выписка из больницы произошла у 88% и 90% пациентов, получавших лечение, и пациентов контрольной группы, соответственно.Четырнадцать пациентов умерли: девять в группе лечения и пять в группе плацебо; 12 смертей были связаны с обострением COVID-19. Испытание было остановлено на промежуточном анализе на предмет бесполезности (ACTIV-3 / TICO LY-CoV555 Study Group et al ., 2021).

Испытание бамланивимаба и этесевимаба

FDA предоставило разрешение на экстренное использование монотерапии бамланивимабом в ноябре 2020 года, но позже это разрешение было отозвано. Поэтому Eli Lilly разработала коктейль, содержащий два нейтрализующих моноклональных антитела, бамланивимаб и этесевимаб, выделенных от выздоравливающего пациента из США и китайского пациента с COVID-19 соответственно.Коктейль, содержащий 5,6 г mab или плацебо, вводили через 4 дня после появления симптомов 1035 амбулаторным пациентам, 77% из которых имели COVID-19 в легкой форме. Пациенты подвергались риску развития тяжелых симптомов, поскольку у них был ИМТ> 34. 2% получавших mab по сравнению с 7% контрольной группы были госпитализированы по поводу COVID-19. К 29 дню девять получателей плацебо умерли от COVID-19, в то время как в группе, получавшей mab, смерти не наблюдалось. Высокая вирусная нагрузка на 7 день наблюдалась у 30% получавших плацебо и 10% реципиентов mab, у пациентов, получавших mab, вирусный титр был в 16 раз ниже, и в группе лечения не наблюдалось мутантов, ускользавших от вируса (Dougan et al ., 2021).

Regeneron

Regeneron Pharmaceuticals разработала коктейль из двух нейтрализующих моноклональных антител, REGN10933 и REGN10987, нацеленных на различные структурные эпитопы рецепторсвязывающего домена из вирусного шипового белка, чтобы предотвратить ускользание вируса от нейтрализации антитела в результате единственной мутации. Двести шестьдесят девять амбулаторных пациентов с симптомами COVID-19 были рандомизированы в группу плацебо или 2,4 г или 8 человек.0 г коктейля из антител. В целом 3% получателей mab и 6% получателей плацебо достигли заранее указанной ключевой клинической конечной точки при посещении с медицинским наблюдением до 29-го дня для COVID-19 (определение, данное в публикации). Исходно 123 пациента были серопозитивными, а 113 — серонегативными. В серонегативной подгруппе 15% реципиентов плацебо и 6% реципиентов антител достигли этой клинической конечной точки. Лечение антителами было связано с умеренным снижением вирусной нагрузки только у субъектов, изначально серонегативных.Не наблюдалось значительного влияния лечения на вирусную нагрузку у субъектов, серопозитивных на исходном уровне (Weinreich et al ., 2021). Эффективность коктейля антител Regeneron для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 в настоящее время проверяется в исследовании RECOVERY.

После этого коктейль антител Регенерон вводили подкожно в дозе 1,2 г 753 серонегативным домашним контактам пациентов с индексом COVID-19, в то время как 752 контакта получали плацебо.Симптоматическая инфекция SARS-CoV-2 развилась у 1,5% получавших mab и у 7,8% получателей плацебо, что соответствует снижению риска на 81%. Бессимптомные инфекции наблюдались у 3,3% контактировавших с МАТ и у 6,4% лиц, получавших плацебо. Участники, которые заразились, несмотря на лечение антителами, имели более низкую пиковую вирусную нагрузку и более короткую на 2 недели продолжительность симптомов, чем получатели плацебо (O’Brien et al ., 2021).

Ввиду неутешительных результатов пассивного иммунитета сывороток выздоравливающих, ценность пассивного иммунитета с моноклональными нейтрализующими антителами должна быть подтверждена в крупных контролируемых клинических испытаниях как у стационарных, так и у амбулаторных пациентов.Имеющиеся данные, по-видимому, предполагают защитный эффект у неинфицированных пациентов, контактировавших с COVID-19.

Интерфероны: неоднозначные результаты

Во время вирусных инфекций рецепторы распознавания образов обнаруживают вирусные нуклеиновые кислоты, вызывая выработку интерферонов (IFN). У пациентов с тяжелыми и критическими заболеваниями, в отличие от пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, наблюдался нарушенный ответ на ИНФН 1 типа без выявляемого ИНФ-β и низкой продукции ИНФ-α.IFN типа I организуют скоординированную противовирусную программу. Низкий уровень INF-α предшествовал клиническому ухудшению состояния пациентов с COVID-19 и переводу в реанимацию (Hadjadj et al ., 2020). На основании этих данных исследований была возложена надежда на подходы к лечению интерфероном.

Комбинированная терапия

Восемьдесят шесть госпитализированных пациентов с COVID-19 были приписаны комбинированному лечению, состоящему из ингибитора протеазы лопинавира, нуклеотидного аналога рибавирина и интерферона бета-1b, в то время как контрольная группа получала только лопинавир.Комбинированная группа показала за 7 дней значительно меньшее время до исчезновения вируса в носоглотке по сравнению с 12 днями в контрольной группе, а также показала значительное клиническое улучшение по сравнению с контролем и более короткое пребывание в больнице. Благодаря ретроспективному анализу подгруппы клиницисты приписали положительный эффект интерферону, а не рибавирину (Hung et al ., 2020).

Вдыхал INF

Небольшое исследование в Великобритании рандомизировало 98 пациентов с COVID-19, получавших ингаляционный небулайзерный интерферон бета-1a или плацебо.В течение 14-дневного периода лечения вероятность выздоровления пациентов в группе интерферона была более чем в два раза выше, чем в контрольной группе. Три случая смерти произошли в группе плацебо и ни одной смерти в группе интерферона (Monk et al ., 2021).

Пегилированный INF

Канадские врачи случайным образом распределили 60 субъектов для однократной подкожной инъекции пегилированного INF лямбда или плацебо; лечение было в течение 7 дней с момента появления симптомов. Пегилирование использовали для увеличения периода полужизни INF in vivo.Снижение РНК SARS-CoV-2 было значительно больше у получателей INF, чем у реципиентов плацебо, со 100-кратной разницей в вирусных копиях на 7 день (Feld et al ., 2021).

СОЛИДАРНОСТЬ и INF

В рамках исследования ВОЗ SOLIDARITY было проведено лечение 2050 госпитализированных пациентов с COVID-19 с INF-β1a, в основном путем подкожного введения. Первичной конечной точкой была смертность, которая произошла у 243 из 2050 пациентов, получавших ИНФ, и у 216 из 2050 пациентов контрольной группы.Отношение относительного риска составило 1,16, что указывает на незначительное ( P = 0,11) повышенный риск смерти при лечении ИНФ (Консорциум испытаний солидарности ВОЗ, 2021 г.). Интерферон, вводимый на более позднем этапе инфекционного процесса, может иметь отрицательные эффекты, поскольку сообщалось, что IFN-λ нарушает пролиферацию эпителиальных клеток легких во время выздоровления от вирусной пневмонии (Grajales-Raya and Colonna, 2020).

Gilead объявляет о результатах исследования фазы 3 исследовательского противовирусного ремдесивира у пациентов с тяжелой формой COVID-19

— Исследование демонстрирует аналогичную эффективность при 5- и 10-дневной продолжительности дозирования ремдесивира —

ПРИЕМНЫЙ ГОРОД, Калифорния.- (ДЕЛОВОЙ ПРОВОД) — Компания Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) объявила сегодня первые результаты открытого исследования SIMPLE фазы 3, в котором оценивалась продолжительность дозирования исследуемого противовирусного ремдесивира в течение 5 и 10 дней у госпитализированных пациентов с тяжелыми проявлениями COVID-19. . Исследование показало, что пациенты, получавшие 10-дневный курс лечения ремдесивиром, достигли аналогичного улучшения клинического статуса по сравнению с пациентами, принимавшими 5-дневный курс лечения (отношение шансов: 0,75 [95% ДИ 0.51 — 1.12] в день 14). Новых сигналов о безопасности ремдесивира в обеих группах лечения выявлено не было. Gilead планирует представить полные данные для публикации в рецензируемом журнале в ближайшие недели.

«В отличие от разработки традиционных лекарств, мы пытаемся оценить исследуемый агент в условиях развивающейся глобальной пандемии. Множественные параллельные исследования помогают понять, является ли ремдесивир безопасным и эффективным средством лечения COVID-19 и как лучше всего использовать это лекарство », — сказал Мердад Парси, доктор медицинских наук, главный врач Gilead Sciences.«Эти результаты дополняют данные плацебо-контролируемого исследования ремдесивира, проведенного Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, и помогают определить оптимальную продолжительность лечения ремдесивиром. Исследование демонстрирует возможность для некоторых пациентов лечиться по 5-дневному режиму, что может значительно увеличить число пациентов, которых можно лечить с помощью нашего текущего запаса ремдесивира. Это особенно важно в условиях пандемии, чтобы помочь больницам и медицинским работникам лечить больше пациентов, нуждающихся в срочной медицинской помощи.”

Ремдесивир еще не лицензирован и не одобрен нигде в мире, и еще не было продемонстрировано, что он безопасен или эффективен для лечения COVID-19. Это исследование было направлено на то, чтобы определить, сможет ли более короткий 5-дневный курс ремдесивира достичь таких же результатов эффективности, как и 10-дневный режим лечения, использованный в нескольких продолжающихся исследованиях ремдесивира. Вторичные цели включали частоту нежелательных явлений и дополнительные показатели клинического ответа в обеих группах лечения. Пациенты должны были иметь доказательства пневмонии и пониженного уровня кислорода, которые не требовали искусственной вентиляции легких на момент включения в исследование.Клиническое улучшение определялось как улучшение на два или более балла от исходного уровня по заранее определенной семибалльной шкале, в диапазоне от выписки из больницы до повышения уровня кислородной поддержки до смерти. Пациенты достигли клинического выздоровления, если им больше не требовалась кислородная поддержка и медицинская помощь или они были выписаны из больницы.

В этом исследовании время до клинического улучшения для 50 процентов пациентов составляло 10 дней в группе 5-дневного лечения и 11 дней в группе 10-дневного лечения.Более половины пациентов в обеих группах лечения были выписаны из больницы к 14 дню (5 дней: 60,0%, n = 120/200 против 10 дней: 52,3%, n = 103/197; p = 0,14). На 14-й день у 64,5 процента (n = 129/200) пациентов в группе 5-дневного лечения и 53,8 процента (n = 106/197) пациентов в группе 10-дневного лечения достигнуто клиническое выздоровление.

Клинические исходы варьировались в зависимости от географии. За пределами Италии общий уровень смертности на 14-й день составил 7 процентов (n = 23/320) в обеих группах лечения, при этом 64 процента (n = 205/320) пациентов испытали клиническое улучшение на 14-й день и 61 процент (n = 196/320) пациентов, выписанных из больницы.

Влияние более раннего лечения

В исследовательском анализе пациенты в исследовании, которые получали ремдесивир в течение 10 дней с момента появления симптомов, имели улучшенные результаты по сравнению с пациентами, получавшими лечение после более чем 10 дней появления симптомов. Если собрать данные по группам лечения, то к 14-му дню 62 процента пациентов, получивших лечение на раннем этапе, смогли быть выписаны из больницы, по сравнению с 49 процентами пациентов, которые лечились поздно.

«Эти данные обнадеживают, поскольку они указывают на то, что пациенты, которые прошли более короткий 5-дневный курс ремдесивира, испытали такое же клиническое улучшение, как и пациенты, прошедшие 10-дневный курс лечения», — сказал Аруна Субраманян, доктор медицины, клинический профессор медицины, главный врач. Инфекционные заболевания хозяина с ослабленным иммунитетом, Медицинская школа Стэнфордского университета, и один из ведущих исследователей исследования.«Хотя по-прежнему необходимы дополнительные данные, эти результаты помогают лучше понять, как можно оптимизировать лечение ремдезивиром, если оно окажется безопасным и эффективным».

Ремдесивир в целом хорошо переносился как в 5-дневной, так и в 10-дневной группах лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникающими у более чем 10 процентов пациентов в обеих группах, были тошнота (5 дней: 10,0%, n = 20/200 против 10 дней: 8,6%, n = 17/197) и острая дыхательная недостаточность. (5 дней: 6,0%, n = 12/200 против 10 дней: 10.7%, n = 21/197). Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ) 3 степени или выше наблюдалось у 7,3% (n = 28/385) пациентов, при этом 3,0% (n = 12/397) пациентов прекращали лечение ремдесивиром из-за повышенных показателей печеночных тестов.

Ключевые результаты исследования эффективности и безопасности представлены в таблице ниже.

	5-дневный RDV	10-дневный RDV	Базовый уровень скорректирован
	n = 200	n = 197	p-значение 1
Результаты клинической эффективности на 14-й день
≥ 2-балльное улучшение по порядковой шкале	129 (65)	107 (54)	0.16
Клиническое выздоровление	129 (65)	106 (54)	0,17
Увольнять	120 (60)	103 (52)	0,44
Смерть	16 (8)	21 (11)	0.70
Безопасность
Любое нежелательное явление (НЯ)	141 (71)	145 (74)	0,86
НЯ, связанное с исследуемым препаратом, степени ≥3	8 (4)	10 (5)	0.65
Серьезное нежелательное явление, связанное с исследуемым препаратом (СНЯ)	3 (2)	4 (2)	0,73
НЯ, ведущее к прекращению приема	9 (5)	20 (10)	0.07

¹ С поправкой на исходный клинический статус

О простых испытаниях

Компания Gilead инициировала два рандомизированных открытых многоцентровых клинических исследования фазы 3 ремдесивира, SIMPLE, в странах с высокой распространенностью инфекции COVID-19.

Первое исследование SIMPLE оценивает безопасность и эффективность 5-дневного и 10-дневного режимов дозирования ремдесивира у госпитализированных пациентов с тяжелыми проявлениями COVID-19.На начальном этапе исследования было рандомизировано 397 пациентов в соотношении 1: 1, которые получали ремдесивир в дозе 200 мг в первый день, а затем ремдесивир в дозе 100 мг каждый день до 5-го или 10-го дня, вводимый внутривенно в дополнение к стандартному лечению. Недавно была добавлена ​​расширенная фаза исследования, в которую войдут еще 5600 пациентов, включая пациентов на ИВЛ. Исследование проводится в 180 исследовательских центрах по всему миру, включая центры в США, Китае, Франции, Германии, Гонконге, Италии, Японии, Корее, Нидерландах, Сингапуре, Испании, Швеции, Швейцарии, Тайване и США. Королевство.

Второе исследование SIMPLE оценивает безопасность и эффективность 5-дневного и 10-дневного дозирования ремдесивира внутривенно у пациентов с умеренными проявлениями COVID-19 по сравнению со стандартным лечением. Результаты первых 600 пациентов этого исследования ожидаются в конце мая.

О Ремдесивире

Ремдесивир представляет собой исследуемый аналог нуклеотидов с широким спектром противовирусной активности как in vitro, и in vivo, так и на животных моделях против множества новых вирусных патогенов, включая Эбола, Марбург, MERS и SARS. In vitro Тестирование , проведенное Gilead, продемонстрировало, что ремдесивир активен против вируса, вызывающего COVID-19. Безопасность и эффективность ремдесивира для лечения COVID-19 оцениваются в ходе нескольких продолжающихся клинических испытаний фазы 3.

О компании Gilead Sciences

Gilead Sciences, Inc. — это биофармацевтическая компания, основанная на исследованиях, которая обнаруживает, разрабатывает и продает инновационные лекарства в областях, где медицинские потребности неудовлетворены.Компания стремится преобразовать и упростить уход за людьми с опасными для жизни заболеваниями по всему миру. Gilead имеет представительства в более чем 35 странах по всему миру со штаб-квартирой в Фостер-Сити, Калифорния.

Для получения дополнительной информации о реакции Gilead на вспышку коронавируса посетите специальную страницу компании: https://www.gilead.com/purpose/advancing-global-health/covid-19.

Заявление о перспективах

Этот пресс-релиз включает в себя прогнозные заявления по смыслу Закона о реформе судебных разбирательств по частным ценным бумагам 1995 года, которые подвержены рискам, неопределенностям и другим факторам.Ремдесивир — это исследовательский агент, который не был лицензирован и не одобрен нигде в мире, и не было продемонстрировано, что он безопасен или эффективен для любого использования, в том числе для лечения COVID-19. Существует вероятность неблагоприятных результатов текущих и дополнительных клинических испытаний ремдесивира, а также вероятность того, что компания Gilead и другие стороны могут оказаться не в состоянии завершить одно или несколько таких испытаний в предполагаемые в настоящее время сроки или вообще. Кроме того, возможно, что компания Gilead примет стратегическое решение о прекращении разработки ремдесивира или что FDA и другие регулирующие органы могут не одобрить ремдесивир, и любые маркетинговые разрешения, если они предоставлены, могут иметь значительные ограничения на его использование.В результате ремдесивир, возможно, никогда не будет успешно коммерциализирован. Все заявления, кроме заявлений об историческом факте, являются заявлениями, которые могут рассматриваться как прогнозные заявления. Эти риски, неопределенности и другие факторы могут привести к тому, что фактические результаты будут существенно отличаться от тех, которые указаны в прогнозных заявлениях. Читателю рекомендуется не полагаться на эти прогнозные заявления. Эти и другие риски подробно описаны в периодических отчетах Gilead, поданных в U.S. Комиссия по ценным бумагам и биржам, включая текущие отчеты по форме 8-K, квартальные отчеты по форме 10-Q и годовые отчеты по форме 10-K. Все прогнозные заявления основаны на информации, доступной в настоящее время Gilead, и Gilead не берет на себя никаких обязательств по обновлению таких прогнозных заявлений.

Для получения дополнительной информации о Gilead посетите веб-сайт компании www.gilead.com, подпишитесь на Gilead в Twitter (@GileadSciences) или позвоните в Gilead по связям с общественностью по телефону 1-800-GILEAD-5 или 1-650-574-3000.

См. Исходную версию на businesswire.com: https://www.businesswire.com/news/home/2020042

24/en/

Дуглас Маффеи, доктор философии, инвесторы
(650) 522-2739

Соня Чой, СМИ
(650) 425-5483

Источник: Gilead Sciences, Inc.

Новые противовирусные препараты для лечения COVID-19 — полный текст

• Дизайн и методология исследования:

Этот поиск будет сосредоточен на пациентах с инфекцией COVID 19. Это исследование является проспективным когортным исследованием, основанным на анализе ответа в сравнительной панели между двумя группами нитазоксанида, рибавирина и ивермектина плюс цинк и другой группой без какого-либо вмешательства в отношении безопасности и эффективность и рентабельный результат.Двухлетней продолжительности проекта будет достаточно, чтобы охватить этапы работы, указанные ниже в временном плане. На начальном этапе сбора материалов и клинических данных пациентов каждый пациент проходит строгий период наблюдения для выявления клинической, лабораторной и радиологической реакции. Процедуры должны быть одобрены институциональным этическим комитетом.

Дизайн исследования:

После получения информированного согласия субъектов и одобрения IRB медицинского факультета Мансура.

Технический проект:

Предлагаемое исследование будет кросс-секционным исследованием на базе больниц.

Инструменты и методы сбора данных:

1-Пакет клинической работы: Целью тропического отделения Университета Мансура в рамках WP1 является внедрение моделей наблюдения, диагностики и мониторинга для ведения пациентов с инфекцией COVID 19 в соответствии с текущими научными данными. Они будут оценивать клиническую полезность применения терапевтических клинических испытаний для улучшения исходов болезни и снижения затрат, связанных с бременем болезни.

Вкратце, подход будет состоять из следующих шагов:

1. Диагностика пациента с инфекцией COVID 19 с помощью мазка и ПЦР
2. Индивидуальная терапевтическая стратегия для пациентов с инфекцией COVID 19, получающих лечение нитазоксанидом, рибавирином и ивермектином плюс цинк (это осуществляется в сотрудничестве с биохимическим отделением и отделением клинической патологии Университета Мансура).
3. Пациенты из другой группы не будут подвергаться никакому вмешательству.
4. Специфический лабораторный анализ РНК COVID 19 с помощью полимеразной цепной реакции в мазках из носоглотки и ротоглотки не подходит для обеих групп.
5. Мониторинг реакции на лечение в период наблюдения.

Описание работы и роли участников:

Обоснование исследования: COVID-19 — это развивающаяся инфекция с относительно высокой скоростью передачи от здоровых носителей к их контактам. Не существует известного лекарства, устраняющего вирус из носоглотки.

Цели исследования: сравнить скорость и время выведения вируса у субъектов, получавших комбинацию нитазоксанида, рибавирина и ивермектина, по сравнению с контрольной группой (без какого-либо вмешательства). Гипотеза исследования: комбинация нитазоксанида, рибавирина, ивермектина и цинка имеет более высокие показатели. скорость выведения вируса раньше, чем в контрольной группе

Население и методы:

• Место исследования: субъект с подтвержденной COVID-инфекцией помещен в карантинные центры больниц Университета Мансура
• Дизайн исследования: последовательное клиническое исследование с таким размером выборки не фиксируется заранее.Вместо этого данные будут оцениваться по мере их сбора, и дальнейший отбор проб будет остановлен в соответствии с заранее определенным правилом остановки, как только будут получены существенные результаты. После того, как «n» (10 субъектов в каждой группе) будут доступны в каждой группе, будет проведен промежуточный анализ. Будет проведен статистический тест для сравнения двух групп, и если нулевая гипотеза отклоняется, испытание прекращается; в противном случае испытание продолжается, будут набраны еще n субъектов на группу, и статистический тест проводится снова, включая всех субъектов.Если нуль отклонен, испытание прекращается, в противном случае оно продолжается с периодическими оценками до тех пор, пока не будет выполнено максимальное количество промежуточных анализов, после чего проводится последний статистический тест и испытание прекращается [25].
• Целевая группа: любой субъект с мазком из глотки, положительный на ПЦР COVID-19 и направленный на вышеупомянутый карантин, без каких-либо сопутствующих заболеваний, без чувствительности или противопоказаний к трем препаратам.
• Размер выборки: будет зависеть от последовательного анализа до тех пор, пока не будет обнаружен значительный эффект с максимум 100 субъектами в каждой группе.
• Рандомизация: пациенты будут распределены по каждой руке методом блочной рандомизации с запечатанными непрозрачными оболочками. Каждый блок будет включать 10 субъектов (которые будут распределены случайным образом по 5 в каждой группе)
• Операция:

A) Группа лечения: получит комбинацию нитазоксанида, рибавирина и ивермектина B) Контрольная группа: ничего не получит

• Сбор данных будет включать: социально-демографические данные, историю болезни, результаты наблюдения (ежедневно или в зависимости от клинической ситуации)

• Последующее наблюдение: для регистрации любых побочных эффектов лекарств будет взят мазок для ПЦР

  2-Пакет лабораторно-исследовательских работ:

Пациенты проходят следующие лабораторные обследования:

Задача 2-1: базовый лабораторный анализ сыворотки по следующим параметрам: трансаминазы (AST, ALT), альбумин, билирубин, протромбиновое время, полная картина крови, оценка почек (креатинин или клиренс, если необходимо), CRP, насыщение кислородом

Задача 2-2: специфический лабораторный анализ (при наличии в каждом конкретном случае):

Образцы сыворотки крови каждого пациента собираются для анализа в разное время на определение ферритина, триглицеридов, ЛДГ,

Пакет работ по 3-исследовательской радиологии:

Этот пакет включает рентген грудной клетки и / или компьютерную томографию высокого разрешения

Frontiers | Недостаточная эффективность перепрофилированных препаратов для лечения COVID-19

Введение

Масштабы пандемии коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19), вызванной тяжелым острым респираторным синдромом, коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), побудили перепрофилировать несколько лекарств, чтобы быстро остановить заболеваемость, смертность и распространение этого нового заболевания. .Перепрофилированные препараты, протестированные для борьбы с COVID-19, были выбраны в основном на основе многообещающей in vitro эффективности против SARS-CoV-2 или предыдущих терапевтических результатов с другими коронавирусными заболеваниями человека, такими как тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и средний Восточный респираторный синдром (MERS) (1). Многочисленные клинические испытания уже завершены, но на сегодняшний день не было обнаружено перепрофилированного препарата, который мог бы существенно повлиять на течение пандемии COVID-19 (2).

Наш опыт борьбы с предыдущими вирусными пандемиями, такими как вирус иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) и вирус гепатита С (HCV), научил нас, что точный дизайн и целевая специфичность будут иметь важное значение для получения эффективных и эффективных противовирусных препаратов против SARS-CoV. -2.

Неудача перепрофилированных лекарств

Перепрофилированные препараты, которые были более тщательно изучены с начала пандемии COVID-19, включают ремдезивир, фавипиравир, лопинавир-ритонавир, рибавирин, интерферон и гидроксихлорохин (1). Фавипиравир, аналог пуриновых нуклеозидов, ингибитор широкого спектра действия вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), одобренный для лечения вирусной инфекции гриппа в Японии, был выбран из-за его активности in vitro и против SARS-CoV-2, тем не менее, нет данных о его клинической эффективности.Проспективное рандомизированное открытое исследование раннего и позднего применения фавипиравира у госпитализированных пациентов с COVID-19 показало, что фавипиравир существенно не улучшил клиренс вируса (3). Лопинавир-ритонавир, ингибитор протеазы ВИЧ-1, был исследован из-за его противовирусной активности SARS-CoV в культуре тканей и у инфицированных пациентов. Однако комбинация лопинавира и ритонавира не показала клинической пользы против SARS-CoV-2 (4). С самого начала пандемии COVID-19 ремдесивир был самым многообещающим препаратом против SARS-CoV-2.Это пролекарство аналога аденозиннуклеотида, потенциально ингибитор RdRp, было первоначально разработано Gilead Sciences для лечения филовирусов, таких как вирус Эбола, и было исследовано из-за его противовирусной активности широкого спектра в культуре тканей и животных моделях против филовирусов, парамиксовирусов, пневмовирусы и патогенные коронавирусы, включая SARS-CoV и MERS-CoV. Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ) не выявили влияния ремдесивира на смертность (5). Этот препарат был одобрен для лечения COVID-19 в США и Европе, но окончательных результатов в поддержку использования ремдесивира нет (6, 7).

Использование аминохинолиновых препаратов хлорохина и гидроксихлорохина является примером неэффективности перепрофилированных препаратов для лечения COVID-19. Эти дешевые лекарства представляют собой противомалярийные препараты-генерики, используемые для лечения амебного абсцесса печени и ревматических заболеваний. Первые многообещающие результаты этих двух препаратов, показывающих противовирусную активность против SARS-CoV-2 при микромолярных концентрациях в культуре тканей, и их клиническая польза в сомнительных наблюдательных испытаниях с участием нескольких пациентов, поставили их на передний план возможных методов лечения COVID-19.Однако крупные наблюдательные клинические испытания и РКИ не показали эффекта гидроксихлорохина в отношении снижения смертности и / или мобильности (2). Более того, в некоторых исследованиях более тяжелое течение инфекции наблюдалось у госпитализированных пациентов, получавших эти аминохинолины (8). Важно отметить, что недавние исследования показали, что хлорохин не подавляет инфицирование клеток легких человека SARS-CoV-2 (9). Предыдущие исследования показали, что хлорохин и гидроксихлорохин подавляют способность SARS-CoV-2 инфицировать клетки Vero, полученные из почек африканских зеленых обезьян.Однако, когда клетки Vero были сконструированы для экспрессии TMPRSS2, клеточная протеаза, которая активирует SARS-CoV-2 для проникновения в клетки легких, сделала инфицированные SARS-CoV-2 клетки Vero нечувствительными к хлорохину (9). Кроме того, хлорохин не блокирует заражение SARS-CoV-2 в клетках Calu-3 легких человека, экспрессирующих TMPRSS2, что указывает на то, что хлорохин нацелен на путь вирусной активации, который не активен в клетках легких и вряд ли защитит от распространения SARS. -CoV-2.

Эти результаты подчеркивают необходимость проявлять осторожность в отношении наблюдаемого лекарственного ингибирования репликации вируса в культуре ткани.Ивермектин, еще один дешевый противопаразитарный препарат с in vitro эффективностью против SARS-CoV-2, назначается в качестве профилактического средства против COVID-19. Однако доказательства того, что ивермектин защищает людей от COVID-19, ограничены (10). Мы должны с осторожностью использовать ивермектин или другие потенциальные препараты вне клинических испытаний. В некоторых странах ивермектин также вводят пациентам, инфицированным SARS-CoV-2. Были использованы разные дозы и дозировки, и были получены противоречивые результаты.Недавнее пилотное клиническое испытание не выявило существенных различий в обнаружении РНК SARS-CoV-2 в мазках из носоглотки на четвертый и седьмой дни после лечения однократной пероральной дозой 400 мкг / кг ивермектина (11). Перед началом лечения пациентов, инфицированных вирусом, необходимо протестировать и продемонстрировать специфичность вируса-мишени (например, выделение вирусов или вирусов с лекарственной устойчивостью). Поскольку гидроксихлорохин не оказывает никакого эффекта на инфекцию SARS-CoV-2 у нечеловеческих приматов (12), перед переносом этих препаратов на людей будет предпочтительнее испытать модели на животных.

Бей рано, бей крепко

В дополнение к лекарствам, специально предназначенным для подавления репликации SARS-CoV-2, также были протестированы терапевтические средства, которые модулируют воспаление, и в этом случае они, по-видимому, являются более эффективной терапевтической стратегией для лечения заболеваемости и смертности от COVID-19. Иммуномодуляторы проходят несколько клинических испытаний для лечения цитокинового шторма, вызванного SARS-CoV-2. Однако данные, подтверждающие использование одного из наиболее изученных соединений для модуляции воспаления, тоцилизумаба, моноклонального антитела против рецепторов интерлейкина-6, в основном получены из наблюдательных исследований (13).Крупные РКИ с тоцилизумабом должны дать ответы относительно его клинической пользы.

Иммуномодуляторы, которые, похоже, работают, — это кортикостероиды. Недавний RTC, выполненный с дексаметазоном, показал, что у пациентов с умеренным или тяжелым COVID-19 дексаметазон в сочетании со стандартным лечением значительно увеличивает выживаемость и снижает заболеваемость (14, 15). Другие препараты, которые могут оказывать клиническое действие, несмотря на отсутствие конкретных доказательств COVID-19, включают антиандрогены, статины, N-ацетилцистеин, ингибиторы ACE2, блокаторы рецепторов ангиотензина и прямые ингибиторы TMPRSS-2 (16).

Хотя иммуномодуляторы могут быть отличным клиническим инструментом, желательно эффективно и конкретно остановить репликацию SARS-CoV-2 после появления первых симптомов COVID-19, чтобы избежать патогенного течения болезни. В идеале мы должны остановить SARS-CoV-2 в первые дни заражения. Например, ингибиторы нейраминидазы могут не оказывать какого-либо заметного эффекта у пациента, госпитализированного с тяжелой инфекцией вируса гриппа, но могут быть полезны для предотвращения развития тяжелого заболевания.Поэтому наиболее подходящей целью терапии острой вирусной инфекции является не излечение тяжелого заболевания, а предотвращение его развития и госпитализации. Лечение на ранних этапах болезни также может ограничить передачу инфекции от человека к человеку.

Способом остановить раннее распространение SARS-CoV-2 будет стерилизующая вакцина. Антитела, нейтрализующие SARS-CoV-2, связаны с защитой (17). Это неудивительно, поскольку естественная инфекция индуцирует как ответы антител слизистой оболочки (секреторный IgA), так и системные ответы антител (IgG).Верхние дыхательные пути в основном защищены секреторным IgA, тогда как нижние дыхательные пути в основном защищены IgG. Поскольку большинство вакцин, разрабатываемых в настоящее время, будут вводиться внутримышечно или внутрикожно, они будут индуцировать в основном IgG, но не секреторный IgA (18). Следовательно, эти вакцины, вероятно, предотвратят болезнь, но не вызовут стерилизующий иммунитет; то есть они все еще могут допускать передачу вируса (18). В этом сценарии текущая пандемия потребует различных стратегий, используемых совместно, включая эффективную вакцину и компетентные противовирусные препараты.

ВИЧ: история успеха

Терапия против ВИЧ, возможно, является одной из самых успешных в лечении любого отдельного заболевания человека. Успех терапевтических средств против ВИЧ подтверждается количеством доступных антиретровирусных препаратов и уникальных классов лекарств (19). На сегодняшний день Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило 23 препарата для лечения ВИЧ-инфекции. На основании их молекулярного механизма и профиля устойчивости к лекарствам антиретровирусные препараты подразделяются на восемь различных классов: ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, ингибиторы слияния, которые блокируют проникновение ВИЧ в CD4 + клетки, антагонисты CCR5, которые блокируют CCR5 co -рецептор, который необходим ВИЧ для проникновения в клетки, ингибиторы интегразы, ингибиторы прикрепления, которые связывают гликопротеин 120 ВИЧ, и ингибиторы пост-прикрепления, которые блокируют клеточный рецептор CD4.В дополнение к антиретровирусным препаратам был одобрен один фармакокинетический усилитель для повышения антиретровирусной эффективности. В отличие от диффузных вирусных мишеней большинства перепрофилированных лекарств, упомянутых выше, специфичность антиретровирусной мишени определялась посредством отбора in vitro или in vivo вариантов, устойчивых к ВИЧ для различных лекарств. Из-за отсутствия конкретной вирусной мишени ни один антиретровирусный препарат не был одобрен.

Хотя вирус был обнаружен в 1983 году, до 1996 года существовало несколько вариантов антиретровирусного лечения ВИЧ-инфекции.Терапия против ВИЧ заключалась в основном в профилактике против обычных условно-патогенных микроорганизмов и в лечении заболеваний, связанных со СПИДом. Разработка ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ в середине 1990-х годов, а также введение схем приема лекарств, сочетающих эти два класса ингибиторов для повышения их эффективности, полностью изменили клинический подход к ВИЧ. Эти комбинированные методы лечения превратили ВИЧ-инфекцию из опасного для жизни заболевания в управляемое хроническое заболевание. Успех антиретровирусной терапии сильно повлиял на разработку методов лечения других вирусных инфекций.Лучшим примером является гепатит С, еще одна пандемическая опасная для жизни вирусная инфекция человека, обнаруженная в 1989 году.

Первое поколение одобренных FDA препаратов для лечения гепатита С включало интерферон альфакон-1 (год утверждения: 1997, прекращен в 2013 году из-за тяжелых побочных эффектов), рибавирин (1998), пегилированный интерферон альфа-2b (2001) и пегилированный интерферон альфа. 2а (2002) (20). Хотя эти препараты имели низкую частоту излечения, продолжительность лечения 48 недель и могли вызывать серьезные побочные эффекты, они были единственным стандартным лечением более десяти лет.Интерфероны и рибавирин были выбраны потому, что они проявляли определенную ингибирующую способность против других вирусных инфекций, а их низкая эффективность во многом объясняется их низкой специфичностью против ВГС. К счастью, разработка противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), нацеленных на два основных фермента ВГС, протеазу NS3 и RdRp (20), сократила продолжительность лечения до 8 недель и повысила показатель излечения почти до 100%. ПППД-терапия — один из лучших примеров успеха в борьбе с вирусными инфекциями.ПППД изменили методы лечения ВГС и открыли дверь к глобальной ликвидации ВГС.

Обсуждение

Пациенты, инфицированные ВИЧ или ВГС, имеют длительное течение инфекции, измеряемое месяцами или годами, в течение которого они протекают бессимптомно или в легкой форме, что дает широкие возможности для вмешательства с помощью противовирусных препаратов. Поскольку виремия является продолжительной и относительно устойчивой, пациент может сам контролировать действие препарата. Хотя ситуация иная для пациентов, у которых развился COVID-19, быстро прогрессирующее заболевание, при котором может быть труднее ожидать от противовирусного средства поддающегося обнаружению эффекта и труднее диагностировать на ранних стадиях, когда противовирусные подходы с большей вероятностью Чтобы быть эффективными, примеры ВИЧ-1 и ВГС должны быть зеркалом, в котором мы должны искать противовирусные решения.

Можно возразить, что перепрофилированный препарат, который не показал никакой пользы у госпитализированных пациентов с COVID-19, все еще может быть полезен для замедления развития болезни, предотвращения тяжелого заболевания и устранения необходимости в госпитализации. В отсутствие вакцин перепрофилированное лекарство с ограниченной противовирусной активностью можно было бы назначать лицам, которые контактировали с инфицированным человеком или находятся в ситуации, при которой контакт может иметь место (пост- или доконтактная профилактика). Однако такое преимущество было бы труднее продемонстрировать, чем стандартное рандомизированное контролируемое исследование, но все же его можно было бы протестировать.Комбинаторный подход перепрофилирования лекарств, нацеленных как на вирус, так и на механизмы-мишени хозяина, также был предложен для управления тяжестью COVID-19 (21). Недавнее разрешение кристаллических структур трех наиболее вероятных нацеленных на SARS-CoV-2 белков (шип, RdRp и основная протеаза) позволяет идентифицировать антивирусные препараты, специфичные для SARS-CoV-2 первого поколения (22–24) . Даже если преимущества противовирусных препаратов, специфичных для SARS-CoV-2, еще предстоит выяснить, мы должны быстро переместить эти специфические и мощные противовирусные препараты первого поколения в клинику.

Противовирусные препараты, одобренные для лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусами человека, за последние десятилетия спасли десятки миллионов людей. Задача состоит в том, чтобы разработать эффективные, малотоксичные и хорошо переносимые лекарственные средства, которые улучшили бы соблюдение пациентом режима лечения и прием лекарств. Тем не менее, эффективные противовирусные препараты положительно повлияют на терапию COVID-19, передачу и искоренение SARS-CoV-2.

Успех антиретровирусной и противовирусной терапии, разработанной против ВИЧ и ВГС, должен стать отправной точкой для разработки лекарств от SARS-CoV-2 и дорожной картой для разработки новых стратегий профилактики COVOD-19.

Авторские взносы

MM разработал и написал эту рукопись.

Финансирование

Работа была поддержана Министерством науки и инноваций Испании (PID2019-103955RB-100).

Конфликт интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

3. Дои Ю., Хибино М., Хасе Р., Ямамото М., Касамацу И., Хиросе М. и др.Проспективное рандомизированное открытое исследование раннего и позднего применения фавипиравира у госпитализированных пациентов с COVID-19. Противомикробные агенты Chemother . (2020) 64: e01897–20. DOI: 10.1128 / AAC.01897-20

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Цао Б., Ван И, Вэнь Д., Лю В., Ван Дж., Фань Г. и др. Испытание лопинавира – ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым Covid-19. N Engl J Med . (2020) 382: 1787–99. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Ван И, Чжан Д., Ду Г, Ду Р, Чжао Дж, Джин И и др. Ремдесивир у взрослых с тяжелой формой COVID-19: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. Ланцет . (2020) 395: 1569–78. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31022-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Бейгель Дж. Х., Томашек К. М., Додд Л. Е., Мехта А. К., Зингман Б. С., Калил А. С. и др. Ремдесивир для лечения Covid-19 — окончательный отчет. N Engl J Med . (2020) 383: 1813–26.DOI: 10.1056 / NEJMoa2007764

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, et al. Ремдесивир в течение 5 или 10 дней у пациентов с тяжелым Covid-19. N Engl J Med . (2020) 238: 1827–37. DOI: 10.1056 / NEJMoa2015301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Маганьоли Дж., Нарендран С., Перейра Ф., Каммингс Т.Х., Хардин Дж. В., Саттон С.С. и др. Результаты использования гидроксихлорохина ветеранами США, госпитализированными с COVID-19. Мед . (2020) 1: 114–27. DOI: 10.1016 / j.medj.2020.06.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Hoffmann M, Mösbauer K, Hofmann-Winkler H, Kaul A, Kleine-Weber H, Krüger N, et al. Хлорохин не подавляет инфицирование клеток легких человека SARS-CoV-2. Природа . (2020) 585: 588–90. DOI: 10.1038 / s41586-020-2575-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Чаккур С., Каселлас А., Бланко-Ди Маттео А., Пинеда I, Фернандес-Монтеро А., Руис-Кастильо П. и др.Влияние раннего лечения ивермектином на вирусную нагрузку, симптомы и гуморальный ответ у пациентов с нетяжелым COVID-19: пилотное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование. Медицинская клиника . (2021) 100720. doi: 10.1016 / j.eclinm.2020.100720

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Maisonnasse P, Guedj J, Contreras V, Behillil S, Solas C., Marlin R, et al. Использование гидроксихлорохина против инфекции SARS-CoV-2 у приматов, кроме человека. Природа . (2020) 585: 584–7. DOI: 10.1038 / s41586-020-2558-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Стоун Дж. Х., Фриго М. Дж., Серлинг-Бойд Н. Дж., Фернандес А. Д., Харви Л., Фоулкс А. С. и др. Эффективность тоцилизумаба у пациентов, госпитализированных с Covid-19. N Engl J Med . (2020) 383: 2333–44. DOI: 10.1056 / NEJMoa2028836

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Хорби П. У., Мафхэм М., Белл Дж. Л., Линселл Л., Стэплин Н., Эмберсон Дж.Дексаметазон у госпитализированных пациентов с Covid-19 — предварительный отчет. N Engl J Med . (2020) 396: 1345–52. DOI: 10.1056 / NEJMoa2021436

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Томазини Б.М., Майя И.С., Кавальканти А.Б., Бервангер О., Роза Р.Г., Вейга В.К. и др. Влияние дексаметазона на количество дней жизни и без ИВЛ у пациентов с умеренным или тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом и COVID-19: рандомизированное клиническое исследование CoDEX. Дж. Ам Мед Ассо .(2020) 324: 1307–16. DOI: 10.1001 / jama.2020.17021

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Каделиани Ф.А. Перепрофилирование существующих лекарств от COVID-19: эндокринологическая перспектива. BMC Эндокринное заболевание . (2020) 20: 149. DOI: 10.1186 / s12902-020-00626-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Аддетия А., Кроуфорд К.Х.Д., Дингенс А., Чжу Х., Ройчоудхури П., Хуанг М.-Л. и др. Нейтрализующие антитела коррелируют с защитой от SARS-CoV-2 у людей во время вспышки болезни на рыболовных судах с высокой частотой атак. Дж. Клин Микробиол . (2020) 58: e02107–20. DOI: 10.1128 / JCM.02107-20

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Arts EJ, Hazuda DJ. Антиретровирусная терапия ВИЧ-1. Колд Спринг Харб Перспект Мед . (2012) 2: a007161. DOI: 10.1101 / cshperspect.a007161

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Шарма Д., Кунамнени А. Недавний прогресс в перепрофилировании лекарств / молекул для управления COVID-19. Expert Rev Anti Infect Ther . (2020) 1–9. DOI: 10.1080 / 14787210.2021.1860020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Гао Й, Ян Л., Хуанг И, Лю Ф., Чжао И, Цао Л. и др. Структура РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса COVID-19. Наука . (2020) 368: 779–82. DOI: 10.1126 / science.abb7498

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Лан Дж., Дж. Дж., Ю Дж., Шань С., Чжоу Х., Фан С. и др.Структура спайк-связывающего домена SARS-CoV-2, связанного с рецептором ACE2. Природа . (2020) 581: 215–20. DOI: 10.1038 / s41586-020-2180-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Zhang L, Lin D, Sun X, Curth U, Drosten C., Sauerhering L, et al. Кристаллическая структура основной протеазы SARS-CoV-2 является основой для создания улучшенных ингибиторов α-кетоамида. Наука . (2020) 368: 409–12. DOI: 10.1126 / science.abb3405

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Проверяется многообещающий антивирус на коронавирус, но результатов еще нет

Поскольку вспышка коронавируса продолжает распространяться по всему миру и все больше людей заболевают в критическом состоянии, ученые спешат найти лечение, которое поможет переломить ситуацию.Десятки лекарств проходят клинические испытания в Китае — а теперь и в США — для лечения болезни, официально названной COVID-19. Некоторые из них являются противовирусными препаратами, которые уже используются для узконаправленной борьбы с другими вирусами. Эксперты говорят, что эти лекарства вряд ли что-то сделают против нового коронавируса. Некоторые данные свидетельствуют о том, что другие тестируемые препараты, такие как противовирусный ремдесивир широкого спектра действия, разработанный Gilead Sciences, могут оказаться весьма эффективными. Но только тщательные контролируемые клинические исследования, которые сейчас проводятся, смогут подтвердить эту возможность.

На момент написания этой статьи от вспышки COVID-19 во всем мире заболели более 82000 человек и более 2800 из них погибли. Вакцины или прямого лечения в настоящее время не существует. В Китае проводится более 80 клинических испытаний препаратов, разработанных для лечения таких заболеваний, как ВИЧ / СПИД, малярия и Эбола. Эти кандидаты включают противовирусные препараты против ВИЧ, называемые ингибиторами протеазы, которые действуют, блокируя ферменты, необходимые вирусу для репликации, и лекарство от малярии, называемое хлорохином, которое не является противовирусным, но показало некоторую эффективность против COVID-19 в лабораторной посуде.Тем не менее, эксперты говорят, что лекарства, специально нацеленные на другие патогены, вряд ли будут работать достаточно хорошо.

«В наши дни обычно совершают ошибку, полагая, что [просто] любой антивирус может быть эффективным против [коронавируса]. Это, конечно, неправда », — говорит Эрик Де Клерк, заслуженный профессор медицины KU Leuven в Бельгии, который помог открыть противовирусный тенофовир против ВИЧ. Де Клерк считает, что ученым следует сосредоточиться на разработке соединений, адаптированных к новому вирусу. «Вместо того, чтобы спешить [тестировать] все известные соединения — то, что они теперь называют« перепрофилированием соединения », — нам действительно нужны новые соединения, которые специфичны для [коронавируса] и станут предметом клинических испытаний», — сказал он. говорит.Но до тех пор, пока такие соединения не будут разработаны и протестированы, Де Клерк надеется, что ремдесивир — экспериментальный препарат, который первоначально был разработан для лечения лихорадки Эбола, а также доказал свою эффективность против вирусов SARS и MERS in vitro, — может оказаться эффективным. (Компания Gilead, производящая ремдесивир, разработала тенофовир и другие противовирусные препараты на основе соединений, совместно открытых Де Клерк.)

Ремдесивир действует путем ингибирования фермента, известного как РНК-зависимая РНК-полимераза, который многие РНК-вирусы, включая коронавирусы, используют для самовоспроизведения.Напротив, ретровирусы, такие как ВИЧ, представляют собой РНК-вирусы, которые используют фермент, называемый обратной транскриптазой, который создает ДНК из схемы РНК. Но наши собственные клетки также полагаются на ферменты, которые расшифровывают ДНК, поэтому гораздо сложнее подавить такие ферменты, не нанося вреда нашим собственным клеткам. Де Клерк отмечает, что поскольку коронавирусы используют РНК-зависимые ферменты, противовирусный препарат, такой как ремдесивир, имеет хорошие шансы противостоять им.

Тимоти Патрик Шихан, доцент кафедры эпидемиологии Школы глобального общественного здравоохранения Гиллингс Университета Северной Каролины, является одним из тех, кто работает в США.С. работает над противовирусными препаратами от COVID-19. Как и Де Клерк, он скептически относится к тому, что многие из уже имеющихся на рынке антивирусных препаратов подействуют. «Я сомневаюсь, что существующие одобренные лекарства от других инфекционных заболеваний будут обладать какими-то волшебными свойствами против этого нового коронавируса», — говорит он. «Большинство противовирусных препаратов разработаны так, чтобы обладать исключительной чувствительностью и эффективностью против одной конкретной вещи». И часть этого процесса разработки включает в себя избавление от «нецелевых» эффектов, даже если они могут подавлять другие вирусы.Шихан также отмечает, что сообщество исследователей коронавируса «страдало от отсутствия рандомизированных контролируемых испытаний». Существующие противовирусные препараты также были опробованы против SARS (тяжелого острого респираторного синдрома), который был впервые выявлен в 2003 году, и MERS (ближневосточный респираторный синдром), о котором впервые было сообщено в 2012 году. Но Шихан говорит, что эти исследования плохо контролировались. Напротив, нынешняя вспышка даст ученым возможность испытать эти препараты гораздо более тщательно, используя рандомизированные контролируемые испытания, говорит он.

Шихан и его коллеги опубликовали несколько работ, показывающих, что ремдесивир эффективен против SARS, MERS и родственных коронавирусов летучих мышей, а также некоторых коронавирусов простуды. Сейчас они тестируют его на новом вирусе. Лаборатория Шихана также работает с группой из Университета Эмори над разработкой другого противовирусного препарата широкого спектра действия, который действует аналогично ремдесивиру: он имитирует нуклеиновую кислоту, используемую ферментом РНК-полимеразы, и вместо этого обманом заставляет вирус включить лекарство в свой геном.Его команда планирует вскоре представить некоторые из своих работ для публикации.

Из соображений сострадания ремдесивир был дан первому пациенту с коронавирусом в США: мужчине в штате Вашингтон, который недавно вернулся из эпицентра вспышки в Ухане, Китай. И он хорошо поправился. Но этот пациент, конечно, всего лишь один человек, и для определения эффективности препарата потребуется более крупная выборка. В настоящее время в Китае проводятся два испытания ремдесивира: одно для тяжелых случаев COVID-19, а другое — для легких и умеренных случаев.Результаты обоих испытаний ожидаются в апреле. Еще одно клиническое испытание планируется в США, и его проведут Медицинский центр Университета Небраски и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний. Это испытание будет проводиться в 50 центрах по всему миру и будет проверять ремдесивир в сравнении с плацебо.

Лиза Гралински, доцент кафедры эпидемиологии и коллега Шихана по школе Гиллингса, также оптимистично считает ремдесивир перспективным кандидатом для лечения нового коронавируса.«Я думаю, что это будет действительно эффективно», если вы сможете доставить его пациенту в течение первой или второй недели, — говорит она. Но «вы не сможете прийти и дать это лекарство тому, у кого болезнь легких приближается к последней стадии, и улучшить его исход». В этот момент повреждение легких больше не вызывается репликацией вируса, а происходит из-за собственного иммунного ответа организма, поэтому противовирусное средство, вероятно, не будет эффективным. Тем не менее, если доступно достаточное количество препарата, говорит Гралински, она дала бы его во время постановки диагноза.

Что касается разработки новых антивирусных препаратов, она думает, что, вероятно, не будет достаточно большого рынка, чтобы сделать их коммерчески целесообразными. «Это самая крупная вспышка тяжелого заболевания коронавируса человека, которую мы когда-либо видели», — говорит Гралински. Но цифры достаточно низкие, так что это все еще «нецелесообразно лечить для фармацевтической компании». Как и в случае с предыдущими вспышками, такими как вирус Зика, вирус может сгореть до того, как будет разработан новый препарат, и в нем больше не будет необходимости. Но, добавляет она, «если у нас уже есть что-то, что в основном находится в процессе разработки, как, к счастью, было в случае с ремдесивиром, вы можете очень быстро донести это до людей.Однако, даже если лекарство окажется эффективным, его производство в достаточном количестве и распространение среди всех нуждающихся не гарантируется.

Подробнее о вспышке коронавируса читайте здесь.

Оральное лечение Covid от Merck снижает риск госпитализации и смерти наполовину для некоторых пациентов

Merck и Ridgeback Biotherapeutics заявили в пятницу, что они разработали препарат, который снижает риск госпитализации или смерти примерно на 50% для пациентов с легкой или средней степенью случаи Covid.

Компании планируют запросить экстренное разрешение на противовирусное лечение Covid после того, как лекарство покажет «убедительные результаты» в клинических испытаниях.

Препарат молнупиравир вводится перорально и действует путем подавления репликации коронавируса в организме.

Промежуточный анализ исследования фазы 3 показал, что 7,3% пациентов, получавших молнупиравир, были госпитализированы в течение 29 дней. 14,1% пациентов, получавших плацебо, были госпитализированы или умерли к 29 дню.Не было зарегистрировано случаев смерти среди пациентов, получавших молнупиравир в течение 29-дневного периода, в то время как у пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано восемь смертей.

«Новости об эффективности этого конкретного противовирусного препарата, безусловно, являются очень хорошими новостями», — сказал главный медицинский советник Белого дома доктор Энтони Фаучи на брифинге Covid в пятницу. «Компания, когда они информировали нас вчера вечером, упомянула, что в ближайшее время представит свои данные в FDA».

«FDA рассмотрит данные и, как обычно, очень эффективно и действенно, изучит данные как можно быстрее, а затем они будут взяты оттуда», — сказал Фаучи.

Все 775 участников испытания имели лабораторно подтвержденный симптоматический Covid-19 и получали молнупиравир или плацебо в течение пяти дней после появления симптомов.

Каждый участник не был вакцинирован и имел по крайней мере один основной фактор, который подвергал их большему риску развития более тяжелого случая вируса. К наиболее распространенным факторам риска относятся ожирение, возраст старше 60 лет и диабет или сердечные заболевания.

Часть 3 фазы исследования была проведена более чем в 170 центрах в странах, включая США.С., Бразилия, Италия, Япония, ЮАР, Тайвань и Гватемала.

Как показало исследование, эффективность молнупиравира не зависела от времени появления симптомов или основных факторов риска у пациентов. Он также оказался неизменно эффективным при лечении всех вариантов Covid, включая широко распространенный и высоко трансмиссивный дельта-штамм.

Нежелательные явления были сопоставимы в группах молнупиравира и плацебо, около 10% сообщали о нежелательных явлениях. Только 1,3% участников группы молнупиравира прекратили терапию из-за нежелательного явления — меньше 3.4% из группы плацебо, которые это сделали.

Набор для участия в исследовании прекращается досрочно из-за положительных результатов, по рекомендации независимого комитета по мониторингу данных и после консультаций с Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.

Merck также тестирует молнупиравир в отдельном глобальном исследовании фазы 3, чтобы оценить его эффективность в предотвращении распространения Covid в домашних хозяйствах.

«Глубокое воздействие»

Роберт М. Дэвис, генеральный директор и президент Merck, заявил в пятницу в пресс-релизе, что компания сделает все возможное, чтобы как можно быстрее доставить молнупиравир пациентам.

«Имея эти убедительные результаты, мы надеемся, что молнупиравир может стать важным лекарством в рамках глобальных усилий по борьбе с пандемией», — сказал он.

Генеральный директор Ridgeback Biotherapeutics Венди Холман добавила: «Поскольку вирус продолжает широко циркулировать, и поскольку доступные в настоящее время терапевтические варианты вводятся или требуют доступа к медицинскому учреждению, противовирусные препараты, которые можно принимать дома, чтобы не допустить людей с Covid-19 больницы критически необходимы.«

« Мы очень воодушевлены результатами промежуточного анализа и надеемся, что молнупиравир, если он будет разрешен к применению, может оказать серьезное влияние на борьбу с пандемией », — сказала она.

Разрешение на использование в экстренных случаях

Merck заявила в пятницу как можно скорее получить разрешение на применение препарата в США в экстренных случаях.Компания также планирует подавать маркетинговые заявки в другие международные регулирующие органы по лекарственным средствам.

Если это разрешено регулирующими органами, молнупиравир может стать первым пероральным противовирусным препаратом от Covid.Применяемые сейчас противовирусные препараты, такие как ремдесивир, вводятся внутривенно.

Компания «Мерк» уже начала производство молнупиравира. Фармацевтический гигант рассчитывает произвести 10 миллионов курсов лечения к концу 2021 года и больше доз в 2022 году.

Ранее в этом году компания согласилась поставить в США около 1,7 миллиона курсов молнупиравира, если получит разрешение на применение в экстренных случаях или полное лечение. одобрение FDA. Федеральное правительство также имеет возможность закупить дополнительные дозы, если лекарство будет одобрено, заявил на брифинге в пятницу координатор реагирования на коронавирус Белого дома Джефф Зиентс.

Merck также заключила соглашения о поставках и закупках этого препарата с правительствами других стран — в ожидании разрешения регулирующих органов — и ведет переговоры с правительствами других стран о поставках молнупиравира.

Компания заявила, что планирует внедрить многоуровневый подход к ценообразованию, основанный на критериях дохода страны Всемирного банка, чтобы обеспечить доступ к молнупиравиру во всем мире. Ранее компания Merck объявила о заключении неисключительных соглашений о добровольном лицензировании молнупиравира с производителями генериков, что было направлено на оказание помощи странам с низким и средним уровнем доходов в получении доступа к лечению.Эти соглашения также ожидают одобрения или разрешения на чрезвычайные ситуации со стороны местных регулирующих органов.