Продукты гликирования: Роль конечных продуктов гликирования в репродукции

Содержание

Роль конечных продуктов гликирования в репродукции

Гипергликемия является ведущим метаболическим фактором, приводящим к развитию сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) [1—4]. Изменения в микрососудистом русле при длительной гипергликемии приводят к гемодинамическим нарушениям в тканях и органах больных с декомпенсированным СД 1-го типа [3]. Генерализованное поражение сосудов у больных с длительной декомпенсацией СД 1-го и 2-го типов нарушает кровоснабжение органов репродуктивной системы [2, 4].

По данным М. Brownlee [5], токсическое действие гипергликемии проявляется в активации биохимических изменений, способствующих повреждению сосудистой стенки на клеточном и мембранном уровнях.

Механизм повреждающего действия гипергликемии связан с инициацией полиолового пути метаболизма глюкозы, накоплением в тканях ранних и конечных продуктов гликирования (КПГ), активации протеинкиназы С. Патологические процессы гликирования приводят к необратимому перекрестному связыванию белков, потере структуры и функции белка с последующим апоптозом клетки.

Конечные продукты гликирования

Гипергликемия как главный фактор усиленного гликирования белков — основная причина спонтанного нарушения структуры внутриклеточных и внеклеточных белков различных физиологических систем. Неферментативное гликирование белков является ключевым механизмом повреждения тканей при СД. КПГ, образующиеся при неферментативном гликировании и окислении белков, являются биомаркерами метаболического стресса у больных СД 1-го типа [6]. Формирование и накопление КПГ происходит во время процесса нормального старения организма, но ускоряется при гипергликемии, инсулинорезистентности (ИР), дислипидемии, окислительном стрессе и активации ренин-ангиотензиновой системы при СД [7]. В физиологических условиях реакция протекает медленно, поэтому наиболее подвержены гликированию такие белки, как коллаген и кристаллин [8]. КПГ представляют собой гетерогенную по химическому составу группу соединений (более 20 веществ), к которым относятся: глиоксаль, метилглиоксаль, N-карбоксиметил-лизин (CML), пентозидин, гидроимидазолон и предшественники 1,2-дикарбонильных соединений. Пентозидин (наиболее часто определяемый конечный продукт гликирования белков) представляет собой продукт поперечной «сшивки» между продуктом Амадори и остатком аргинина в любом положении белка. В коже и плазме крови больных СД, а также в тканях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера обнаружен пентозидин [8]. В экспериментальных работах показано, что накопление пентозидина и аргпиримидина в клетках эмбриона является результатом развития СД у матери [9].

Химическое взаимодействие глюкозы и белков впервые описал L. Camille Maillard в 1910 г. Известны два пути образования КПГ.

Первый путь — реакция гликирования (реакция Майяра) включает несколько этапов. Конденсация: реакция соединения глюкозы с аминокислотой приводит к дегидратации глюкозы с образованием воды. Продукт конденсации быстро теряет воду и образуется ранний продукт гликирования — нестабильные основания Шиффа. Перегруппировка Амадори: основание Шиффа приобретает кольцевидную структуру с образованием продуктов Амадори. Полимеризация: результатом этого этапа является образование конечных продуктов гликирования.

Второй путь — образование КПГ при действии гликотоксинов сразу, минуя две первые стадии. Формирование более быстрого пути образования КПГ происходит в реакции с гликотоксинами (глиоксалем и метилгиоксалем). Карбонильные соединения диальдегида глиоксаля, метилглиоксаля и 3-дезоксиглюкозона являются активными диальдегидами, образующимися при гликолизе триозофосфатов и перекисном окислении липидов [7]. Взаимодействуя с аминокислотными остатками лизина и аргинина, глиоксаль и метилглиоксаль образуют КПГ. Глиоксаль, метилглиоксаль и 3-дезоксиглюкозон обладают выраженной способностью к повреждению и гликированию белков [6]. Метилглиоксаль, пентозидин и аргпиримидин — маркеры интенсивности карбонильного стресса, способствующего повреждению клеток и развитию воспаления.

Возможность синтеза глиоксалазы, фермента, разрушающего метилглиоксаль, относят к цитопротективным свойствам некоторых клеток [10, 11]. КПГ могут повреждать клеточные структуры в результате образования поперечных связей между ключевыми молекулами в базальной мембране внеклеточного матрикса и взаимодействия с рецепторами на клеточных поверхностях, тем самым изменяя клеточную функцию и инициируя развитие стресса эндоплазматического ретикулума [12].

Принято считать, что гипергликемия активирует полиоловый путь метаболизма глюкозы с образованием вторичных продуктов — спиртов полиолов [4], нарушающих биодоступность оксида азота с формированием пероксинитрита и инициирующих образование активных форм кислорода. Полиолы являются осмолитическими веществами, накопление которых в цитозоле приводит к выраженному увеличению объема клеток и дисфункции митохондрий и пероксисом в самой клетке [13]. Установлено, что повреждающее действие КПГ связано со следующими патологическими процессами: ингибированием связывания регуляторных молекул, поперечной «сшивкой» гликированных белков и нарушением их пространственной структуры, снижением чувствительности к протеолизу, инактивацией ферментов, повышением проницаемости сосудов, снижением эластичности артерий, подавлением вазодилатации через образование связей КПГ с монооксидом азота, окислением липопротеинов низкой плотности, усилением свободно-радикального окисления, изменением заряда на поверхности белка, аномальным функционированием нуклеиновых кислот и усилением образования иммунных комплексов [13, 14].

Проведенное в 2007 г. исследование in vitro показало, что КПГ могут значительно увеличить экспрессию мРНК трансформирующего фактора роста бета 1-го типа TGF-β1, фактора роста соединительной ткани CTGF и экспрессию мРНК фибронектина Fn в клетках NRK-49 °F посредством усиления окислительного стресса. Авторы [15] предположили, что антиоксидантная терапия может предотвратить накопление КПГ и вызванное ими повреждение.

КПГ непосредственно связываются с белками мембраны, изменяют ее отрицательный заряд и повышают проницаемость для других белков. Гликированный гемоглобин HbA1c широко используется как кумулятивный ретроградный показатель гликемии в предшествующие 3 мес до исследования. HbA1c и гликоальбумин (фруктозамин), показатели компенсации углеводного обмена, по химической структуре являются промежуточными продуктами Амадори. В организме нет ферментов, способных гидролизировать соединения КПГ, в результате чего модифицированные белки являются необратимыми продуктами. Важно отметить, что изменения структуры белков носят необратимый характер и не уменьшаются при коррекции гипергликемии у больных СД [6, 7].

Рецепторы для конечных продуктов гликирования

Повреждающее действие КПГ проявляется как самостоятельно (рецепторнезависимое), так и посредством связывания с рецепторами КПГ (RAGE — receptor for advanced glycation end products). Известно, что рецепторы для КПГ являются мультилигандами трансмембранного гликопротеина I типа и принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов [16]. Рецепторы для КПГ способны связывать несколько лигандов, вовлеченных в различные хронические воспалительные состояния [17]. Рецепторы для КПГ связывают молекулы DAMPs (damage associated molecular patterns), молекулярные структуры, ассоциированные с повреждением и инициирующие неинфекционный воспалительный ответ. К специфическим лигандам рецепторов для КПГ относятся конечные продукты гликирования белков, HMGB (highmobility group box — амфотерин), члены семейства S100/кальгранулинов, кальпопротектин, амилоидный β-пептид и амилоид А. Кроме того, рецепторы для КПГ также связаны с патоген-ассоциированными фрагментами молекул PAMPs (pathogen associated molecular patterns), инициирующих воспалительный ответ на микробные и вирусные патогены, бактериальные эндотоксины, микробные и вирусные ДНК [18].

Известно, что полный рецептор для КПГ состоит из 5 доменов: цитозольного домена (отвечающего за передачу сигнала), трансмембранного домена (закрепляющего рецептор в клеточной мембране), вариабельного домена (связывающего лиганды) и двух константных доменов [16].

В нормальных физиологических условиях биосинтез рецепторов для КПГ низкий, исключение составляет легочная ткань. Программируемый биосинтез рецепторов для КПГ отмечается в клетках крови. Однако при различных патологических состояниях и при гипергликемии в ответ на увеличение количества лигандов к рецепторам к КПГ биосинтез последних может значительно усилиться. Существует несколько изоформ рецепторов к КПГ: одни могут быть продуктами альтернативного сплайсинга матричной РНК (мРНК), кодирующей полноценные рецепторы к КПГ, другие образуются за счет протеолитического отщепления экстраклеточной части рецептора для КПГ под действием дезинтегрина и металлопротеиназы 10 (ADAM10). Установлено, что ADAM10 является протеазой семейства белковых пептидаз, отщепляющих внеклеточный фрагмент мембранных белков. Изоформа рецепторов к КПГ, образующаяся в результате альтернативного сплайсинга (es-RAGE) и изоформа, которая образуется в результате протеолитического отщепления экстраклеточной части рецепторов для КПГ (cRAGE), являются растворимыми изоформами и обозначаются как растворимый рецептор для КПГ (sRAGE) [19].

Вероятно, рецепторы для КПГ могут опосредовать физиологические функции, связанные с ростом и регенерацией нейронов, участвовать в провоспалительных реакциях [17, 20]. Рецепторы для КПГ экспрессируются в центральной нервной системе, в клетках эндотелия, в гладкомышечных клетках, в мононуклеарных фагоцитах, перицитах, нейронах, кардиомиоцитах, гепатоцитах [16, 20]. Кроме того, рецепторы для КПГ обнаружены на клетках гранулезы и теки яичников здоровых женщин [21, 22]. Взаимодействие конечных продуктов гликирования белков и рецепторов для КПГ на мембране клеток приводит к активации транскрипционного ядерного фактора κB (NF-κB), что вызывает развитие провоспалительного процесса и способствует повреждению клеток [16, 20]. В исследованиях показано, что при активации внутриклеточного действия КПГ и рецепторов для КПГ индуцируется синтез реактивных форм кислорода и активируются различные протеиновые киназы (SAPK/JNK, фосфоинозитол-3киназа, p21ras, erk½, p38, JAK/STAT-сигнального пути [23, 24]. NF-κB является универсальным фактором транскрипции, контролирующим экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, таких как гены циклооксигеназы 2-го типа (COX-2), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкинов IL-1 и IL-6, гены, индуцирующие синтазу оксида азота (iNOS), а также гены антиапоптотических белков — Х-сцепленного ингибитора апоптоза (XIAP), антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы 2-го типа (BcL-2), антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы очень большого размера (Bc-ХL) и проангиогенных цитокинов (фактора роста эндотелия сосудов — VEGF). Кроме того, NF-κB подавляет гены, стимулирующие апоптоз (

p53, Bax и Bad) [24]. Нарушение регуляции NF-κB может инициировать воспалительный аутоиммунный процесс. Известно, что рецепторы для КПГ действуют как эндотелиальные адгезионные рецепторы для лейкоцитарных интегринов и усиливают миграцию лейкоцитов [23, 24]. Патологическое состояние (гипергликемия), при котором присутствует большое количество лигандов к рецепторам для КПГ, формирует цикл положительной обратной связи, способствующей развитию хронического воспаления. Принято считать, что длительный воспалительный процесс изменяет состояние микро- и макрососудистой системы и приводит к повреждению различных органов [25].

При этом внеклеточная растворимая изоформа рецептора КПГ sRAGE циркулирует в крови и считается благоприятным фактором, способным нейтрализовать КПГ до взаимодействия с клеточной мембраной [16, 17]. Следует отметить, что sRAGE может служить рецептором-ловушкой для лигандов к рецептору КПГ, тем самым блокируя их взаимодействие с рецепторами. Этот механизм способствует предотвращению неблагоприятных последствий взаимодействия лигандов с рецепторами к КПГ.

Конечные продукты гликирования и репродуктивная система

Установлено, что метаболический и окислительный стресс изменяют перифолликулярную васкуляризацию яичников [3, 4]. Длительная гипергликемия способствует накоплению в тканях яичников КПГ [26]. Эти изменения способны нарушать рост и созревание фолликулов [22, 26]. КПГ, взаимодействуя с их клеточными рецепторами, участвуют в патогенезе аномального развития фолликулов в яичниках [21, 22]. M. Jinno и соавт. [27] провели количественную оценку уровней токсичных КПГ — (ТКПГ) (TAGE — это КПГ, производные от глицеральдегида или глицер-AGE), пентозидина и карбоксиметил лизина (CML) в крови и фолликулярной жидкости у 157 пациентов во время протоколов экстракорпорального оплодотворения. Результаты исследования показали, что накопление ТКПГ, пентозидина и CML в фолликулярной жидкости и накопление ТКПГ в сыворотке отрицательно коррелируют с ростом фолликулов, оплодотворением и эмбриональным развитием (

p<0,05). Более низкие концентрации пентозидина в фолликулярной жидкости и ТКПГ в сыворотке крови являются наиболее значимыми предикторами прогрессирующей беременности, не связанными с возрастом обследованных женщин и уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). По мнению исследователей, повышение в сыворотке крови уровня ТКПГ (выше 7,24 Ед/мл) указывает на дисфункцию яичников, ассоциированную со снижением фертильности у женщин моложе 40 лет, имеющих нормальный уровень ФСГ (менее 10 МЕ/л). Авторы предполагают, что избыточное накопление продуктов гликирования белков отрицательно влияет на процессы фолликулогенеза в яичниках. Потенциальное накопление КПГ в тканях яичников связано с активацией реакции окислительного стресса.

Принято считать, что sRAGE связывают циркулирующие ТКПГ вне клетки, предотвращая неблагоприятное внутриклеточное действие КПГ во всех органах, включая яичники [28, 29]. В нескольких исследованиях [21, 29, 30] установлено, что sRAGE находились в фолликулярной жидкости. Кроме того, обнаружена положительная корреляция между уровнем антимюллерова гормона (AMГ) и содержанием sRAGE в фолликулярной жидкости [21]. Показано, что уровень sRAGE в фолликулярной жидкости положительно коррелирует с количеством извлеченных ооцитов при проведении процедуры вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Авторы предположили, что уровень sRAGE в фолликулярной жидкости является важным биологическим маркером, характеризующим овариальный резерв [21]. Принято считать, что AMГ экспрессируется клетками гранулезы с митотической активностью, взаимодействуя с митогенными факторами роста во время развития фолликула (эпидермальным фактором роста EGF, TGF-β и инсулиноподобным фактором роста IGF 1-го типа). КПГ участвуют в ингибировании клеточной пролиферации и усиливают апоптоз гранулезных клеток. Связывание sRAGE с КПГ вне клетки предотвращает неблагоприятное действие КПГ на внутриклеточные процессы растущего фолликула. Исследователи предположили, что высокий уровень sRAGE в фолликулярной жидкости является благоприятным прогностическим признаком для оценки овариального резерва [21, 28]. Напротив, низкий уровень sRAGE указывает на сниженный овариальный резерв у женщин репродуктивного возраста [31]. Ранее показано, что избыточное накопление конечных продуктов гликирования белков может ассоциироваться с синдромом преждевременной недостаточности яичников [22]. КПГ способствуют активации воспалительного и окислительного стресса в яичниках, что приводит к аутоиммунному повреждению яичников и прогрессивному снижению уровня АМГ.

Принято считать, что синдром поликистозных яичников (СПКЯ) ассоциирован с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, ИР, нарушение толерантности к глюкозе, СД [32]. ИР играет важную роль в патогенезе СПКЯ. Известно, что ИР связана как с процессами естественного старения организма, так и со стрессом, депрессией, ожирением, с малоподвижным образом жизни. Исследования последних лет показали, что патологический процесс гликирования белков участвует в патогенезе СПКЯ [21, 26, 31, 33]. Предполагают, что ИР индуцирует накопление КПГ, что в свою очередь повышает ИР, приводя к порочному циклу эскалации дисфункции яичников и бесплодия. В результатах исследования E. Diamanti-Kandarakis и соавт. [26] представлены данные о негативном влиянии избыточного накопления КПГ белков на фолликулогенез у женщин с СПКЯ. Ранее показано, что в клетках теки и гранулезы яичников женщин с СПКЯ увеличивалась экспрессия КПГ и рецепторов к КПГ. Кроме того, в других работах [34, 35] продемонстрировано, что КПГ белков нарушают действие лютеинизирующего гормона и инсулина на клетки гранулезы. Эти изменения могут частично объяснить индуцированный КПГ аномальный фолликулогенез у женщин с СПКЯ.

КПГ способствуют снижению чувствительности клеток гранулезы к глюкозе, потенцируя развитие ИР и ановуляцию при СПКЯ. В ряде исследований [31, 33] установлено, что у молодых женщин с СПКЯ, имеющих нормальный уровень гликемии, значения КПГ в сыворотке крови выше, чем у здоровых женщин без СПКЯ. Известно, что уровень sRAGE снижается при гипергликемии и ожирении [36]. Исследования показали, что система КПГ— рецепторы для КПГ (AGE—RAGE) тесно связана с инсулинорезистентностью и гиперандрогенемией, которые являются основными патофизиологическими процессами при СПКЯ. У женщин с ожирением в сыворотке крови повышен уровень КПГ белков, тогда как уровень sRAGE снижен у пациенток с СПКЯ и ожирением. Кроме того, отмечено, что сывороточные уровни растворимых рецепторов для КПГ понижены у пациентов с более выраженными ИР и гиперандрогенемией, оцененной по индексу свободных андрогенов (FAI) [37]. Таким образом, показатели уровня КПГ белков и уровня sRAGE могут быть потенциальными биомаркерами и многообещающими терапевтическими мишенями при лечении СПКЯ.

Доказано, что КПГ напрямую связаны с физиологией адипоцитов. Так, в работе с использованием жировой клеточной линии продемонстрировано, что КПГ метилглиоксаль стимулирует адипогенез. В модели на животных выявлено, что у нокаутных по RAGE мышей (RAGE–/–) имелось ускоренное увеличение веса по сравнению с мышами дикого типа (RAGE+/+) [38].

G. Antoniotti и соавт. [39] установили, что связанное с ожирением избыточное накопление КПГ белков негативно влияет на функцию эндометрия и способность к имплантации эмбрионов. В обследовании приняли участие 33 женщины с разным индексом массы тела (ИМТ). Исследовали уровень КПГ и клеточный состав в смыве из полости матки. С помощью иммуногистохимического метода оценивали количество рецепторов для КПГ и NF-kB (p65 NFκB) в тканях эндометрия. У женщин с высоким ИМТ отмечено повышенное количество рецепторов для КПГ в пролиферативную фазу менструального цикла по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела. Авторы предположили, что причиной нарушенной имплантации эмбрионов у женщин с ожирением явилось избыточное накопление КПГ в эндометрии. Высокие уровни КПГ при ожирении активируют воспалительную передачу сигналов (p65 NFκB) в эпителиальных клетках эндометрия и изменяют их функцию, вызывая метаболический и окислительный стресс эндоплазматического ретикулума в стромальных клетках эндометрия, а также нарушают децидуализацию эндометрия и имплантацию бластоцисты, ингибируют инвазию трофобласта. Ассоциированные с ожирением КПГ белков отрицательно влияют на функцию эндометрия и способность к имплантации эмбрионов [39].

По данным I. Sharma и соавт. [40], накопление КПГ связано с развитием и прогрессированием эндометриоза, дисменореей, хронической тазовой болью, дизурическими расстройствами. В ткани эндометриоидных очагов значительно усилена экспрессия мРНК и протеина RAGE. В исследовании Ю.С. Анциферовой и соавт. [41] установлено, что уровень экспрессии мРНК RAGE моноцитами и сывороточное содержание рецептора для КПГ значительно повышены у пациенток с эндометриозом и бесплодием. Авторы предположили, что именно повышенный сывороточный уровень рецептора для КПГ ассоциирован с нарушением репродуктивной функции у женщин с эндометриозом.

Согласно результатам исследования K. Walter и соавт. [42], увеличение уровня КПГ приводит к фосфорилированию α-рецепторов эстрогенов, в результате чего развивается резистентность к терапевтическому действию тамоксифена и происходит прогрессирование опухолевого процесса в молочной железе.

В коррекции нарушений, вызванных избыточным накоплением КПГ белков, предполагается использовать методы, направленные на предотвращение образования КПГ и развития вызываемых ими негативных эффектов. К соединениям, которые ингибируют образование КПГ in vitro, относят витамин С, бенфотиамин, пиридоксамин, альфа-липоевую кислоту, таурин, пимагедин, аспирин, карнозин, метформин, пиоглитазон и пентоксифиллин. Исследования на животных показали, что природные фенолы, такие как ресвератрол и куркумин могут предотвращать негативное воздействие КПГ. Изучена роль витамина D в физиологии яичников и в репродукции [43, 44]. В исследовании Е.И. Абашовой и соавт. [44] выявлено, что устранение дефицита витамина D способствовало восстановлению регулярного менструального цикла у 20% пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела. В другом исследовании [43] показано, что в результате применения витамина D3 в дозе 50 000 ЕД еженедельно в течение 8 нед у женщин с дефицитом витамина D и СПКЯ значительно повысился уровень sRAGE в сыворотке крови. Кроме того, при коррекции дефицита витамина D отмечено снижение аномально повышенного уровня AMГ в сыворотке крови у женщин с СПКЯ, чего не было у женщин без СПКЯ. У женщин с СПКЯ применение витамина D связано с увеличением уровня sRAGE (p=0,03) и снижением уровня AMГ в сыворотке крови (p<0,001). Увеличение уровня sRAGE положительно коррелировало с повышением уровня витамина D в сыворотке крови после применения холекальциферола у женщин с СПКЯ (r=0,6, p=0,01) [45]. Таким образом, у женщин с СПКЯ применение витамина D может способствовать защите от негативного действия КПГ путем увеличения уровня sRAGE. Нормализация уровня AMГ, индуцированная приемом витамина D, отражает возможную аллостерическую и эпигенетическую роль витамина D и предполагает улучшение фолликулогенеза у больных с СПКЯ [43].

Существует ли прямая причинно-следственная связь между уровнями продуктов конечного гликирования белков, растворимого рецептора конечных продуктов гликирования и веществами, способными изменять действие этих соединений на процессы репродукции, еще предстоит установить. Поэтому необходимо проведение дальнейших исследований для определения эффективности перечисленных соединений в клинической практике. Изучение влияния конечных продуктов гликирования на женскую репродуктивную систему является актуальным направлением в современной медицине.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Абашова Е.И. — к.м.н., старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» Министерства науки и высшего образования РФ, Санкт-Петербург, Россия, e-mail: [email protected];

Ярмолинская М.И. — д.м.н., проф. РАН, руководитель отдела эндокринологии репродукции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» Министерства науки и высшего образования РФ, Санкт-Петербург, Россия, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, e-mail: [email protected];

Булгакова О.Л. — клинический ординатор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Министерства науки и высшего образования РФ, Санкт-Петербург, Россия, e-mail: [email protected]

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Булгакова О.Л. Роль конечных продуктов гликирования в репродукции. Проблемы репродукции. 2019;25(4):-20. https://doi.org/10.17116/repro20195041

Хотите долго не стареть, сократите конечные продукты гликирования

Хотите знать, как сильно продлить нашу жизнь и замедлить старение? Если мы научимся разрушать «сшивки», которые происходят в результате действия конечных продуктов гликирования (КПГ), то сможем сильно продлить нашу жизнь. Наша кожа будет иметь гораздо меньше морщин, мы намного реже будем болеть сердечно-сосудистыми заболеваниями, будем намного медленнее стареть.

Но сегодня, пока мы этого делать не можем, мы всё же продолжаем есть пищу (сладости, мучное), которая вызывает гликирование внутри организма. Мы также едим много пищи, которая «загружает» наш организм уже готовыми конечными продуктами гликирования.

В то же время, если мы исключим из нашего рациона сладости и мучное, защитим себя от конечных продуктов гликирования специальными лекарствами и витаминами, а также сократим поступление конечных продуктов гликирования в наш организм извне, то сможем иметь куда лучшее здоровье и долгую жизнь.

Современное питание — источник конечных продуктов гликирования

А теперь давайте посмотрим, как мы питаемся. Современное питание включает в основном термически обработанные продукты. И, как следствие, содержит высокий уровень конечных продуктов гликирования. А о том, что конечные продукты гликирования (далее — КПГ) — одна из главных причин старения можно прочитать здесь. КПГ способствуют усилению оксидантного стресса и воспалению (воспаление — ещё одна из основных причин старения — читайте об этом по ссылке). В современном мире из-за КПГ мы наблюдаем настоящую эпидемию сахарного диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний (особенно это связано с сахаром — читайте подробнее по ссылке). Данная статья написана для того, чтобы показать практические шаги для снижения КПГ в нашем рационе питания. 

Где содержатся КПГ? Поджаривание пищи  способствует синтезу большого количества КПГ. А тот факт, что современная пища — это обильный источник КПГ хорошо подтверждено документально.

Ссылки на исследование этого факта:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2669832
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15281050

Раньше предполагалось, что КПГ, поступающие с пищей извне, плохо усваиваются и не приносят вреда. Но в настоящее время экспериментально подтверждено, что КПГ, поступающие с пищей достаточно усваиваются и накапливаются в организме в большом количестве. Накапливаясь, они повреждают почки, сосуды, сердце, вызывают морщины и т. д., а также сокращают продолжительность жизни.

Ссылка на исследование этого факта:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9177242
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10342821
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599606

КПГ вызывают целый каскад опасных заболеваний и последствий:

  • сахарный диабет 2-го типа и инсулинорезистентность.
  • почечная недостаточность
  • атеросклероз сосудов
  • сокращают продолжительность жизни,
  • удлиняют время заживления ран и травм,
  • системное старческое воспаление
  • тромбоз и закупорка сосудов
  • сахарный диабет 1-го типа и другие аутоиммунные заболевания
  • увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний

Ссылки на исследования:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599606
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12801603
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12112941
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12052477
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12765955
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12086936
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16046296
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14578300
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17452738
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12429856
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595509
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12955681

В то же время стратегия питания, направленная на сокращение КПГ, поступающих из пищи, задерживает старение, продлевает жизнь, а также имеет противоположные эффекты, перечисленным выше заболеваниям.

Не только в жареном много конечных продуктов гликирования, но и в полезной пище.

В США было проведено крупное исследование. В течение нескольких лет исследовалось влияние КПГ из пищи на здоровье. В исследовании использовались продукты питания, получившие термическую обработку: кипячение (100°С), поджаривание (225°с), жарка во фритюре (180°С), жарка в духовке (230°C) и обжарка (177°С). Из этого исследования можно увидеть, что чемпионом по содержанию КПГ является жареный бекон. В беконе столько КПГ, что остальные продукты питания просто меркнут перед ним. Кусок бекона снабжает организм таким количеством КПГ, что это, скорее всего, будет больше, чем все КПГ от всех других продуктов питания, съеденных за день в несколько раз.

Ссылка на таблицу из исследования о содержании КПГ в продуктах питания:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/table/T1/

Содержание Конечных Продуктов Гликирования (КПГ) в продуктах питания

Если внимательно изучить данные этого исследования, то можно увидеть, что очень многие полезные продукты питания могут содержать достаточно много КПГ. Но если мы будем избегать эти полезные продукты, то лишим себя многих полезных веществ. Поэтому избегать полезные продукты только потому, что в них много КПГ — это очень плохая идея. Что же тогда делать?

В последнее время наблюдается повышенный интерес к лечебным свойствам так называемой «кетоновой диеты». Кетоновая диета — это рацион с высоким содержанием белка и жира. а также с исключением быстрых углеводов (сладости, мучное) для снижения веса, лечения диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя в короткий период (1-2 года) этот тип питания довольно полезен, но в долгосрочной перспективе скорее навредит, так как такой рацион питания содержит слишком много КПГ. Поэтому всё хорошо в меру — и жиры в том числе. Сколько же можно тогда кушать жиров — об этом в этой статье поговорим позже.

Ссылки на исследования кетоновой диеты и её пользы в краткосрочный период:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20050018
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17341711
  • www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18155993
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17093250
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17045071
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18614716
  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18237574

Как же сократить конечные продукты гликирования (

КПГ) в нашем рационе, не исключая полезные продукты питания?

Полностью избегать КПГ не нужно. Глиоксалазная система организма успешно с ними справляется. Лучше глиоксалазной системы ничто не борется с гликированием. И кстати, сульфорафан из брокколи очень мощно стимулирует эту самую глиоксалазную систему. Нужно просто избавить наш организм от переизбытка КПГ. Для этого достаточно не кушать продукты с высоким гликемическим индексом (сладости, мучное и др.), так как они вызывают гликирование именно в самом организме, а также нужно по возможности кушать сырые продукты питания — овощи точно сырые. Чем дольше продукты проходили термическую обработку, тем больше в них КПГ. Чем выше была температура готовки блюда — тем больше в таком блюде КПГ. А теперь давайте посмотрим это наглядно. Вот, например, сравним сырые орехи и жареные.

Содержание конечных продуктов гликирования в сырых и жареных орехах и семенах

Изучая картинку с графиком, становится понятно, что орехи нужно кушать сырые. И в сырых орехах тоже есть много КПГ, но их в среднем на 1/3 часть меньше, чем в жареных. А ведь орехи сами по себе очень полезны.

Но если нам всё же приходится готовить блюдо, то, как узнать, какой способ готовки наиболее безопасен для здоровья с точки зрения КПГ? Чтобы в этом разобраться, давайте рассмотрим следующий рисунок с таблицей (см. таблицу внизу). Из таблицы мы видим, что чем выше температура приготовления, чем дольше время готовки, тем больше образуется КПГ. Так в сырой курице мало КПГ. В варёной курице, в приготовленной на микроволновке, или в тушёной — уже больше. А в жареной, и тем более, в приготовленной в духовке — ещё больше.

Количество конечных продуктов гликирования (КПГ) в куриной грудке в зависимости от способа термической обработки.

Ещё один интересный способ снижения КПГ в продуктах, прошедших термическую обработку — это обработка их уксусом или лимонной кислотой. Как показало исследование, такой способ сокращает содержание КПГ в приготовленном мясе в 2 и более раза.

Ссылка на исследование данного факта:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/figure/F1/

Маринованное перед запеканием мясо содержит в два раза меньше КПГ, чем просто запечённое мясо

Какой из этого можно сделать вывод? Если у Вас дома праздник, и Вы всё же решили пригласить гостей и приготовить запечённое мясо, то замаринуйте его сначала в уксусе или в лимонном соке. Это конечно не избавляет такое мясо от многих других вредных результатов жаренного мяса (о которых можно прочитать здесь), но такое мясо будет менее вредным. Причём, в исследовании указывается, что это не обязательно должен быть уксус или лимонный сок. Подойдёт любая кислая субстанция.

Теперь отдельное слово для любителей сыра. Как можно было увидеть в исследовании, сыры содержат довольно большое количество КПГ. Это, как делают выводы авторы исследования, возможно из-за долгого хранения сыров и пастеризации, используемых для приготовления сыра из молока.

Данный факт подтверждается:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15945118

Больше всего конечных продуктов гликирования в любых жирах (даже в оливковом масле), в мясе, в сырах. Но если эти продукты пожарить, то количество КПГ в них вырастает в несколько раз, а иногда и в десятки раз. Но это не значит, что их не нужно есть, ведь тогда мы себя лишаем многих других полезных веществ. Просто нужно есть их либо сырыми (орехи, масла, свиное сало и др.), либо в варёном, а не жареном виде (мясо и т.д.). И не нужно их кушать слишком много — умеренно. И действительно, как показывают исследования, мыши, которые были на низкокалорийной диете, но при этом эта диета содержала большой удельный вес жиров (особенно животных жиров), жили дольше. Поэтому жиры полезны в умеренных количествах. Но когда их слишком много, то они также и вредны высоким содержанием КПГ.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25313149
  • r

Меньше всего конечных продуктов гликирования в зерновых, в бобовых, в хлебе, в овощах, во фруктах, в молоке. Но не стоит забывать, что молоко содержит лактозу, которая сама по себе вызывает сильное гликирование внутри организма. Хлеб содержит крахмал, который расщепляется на глюкозу и др. и вызывает гликирование внутри организма. А фрукты содержат много фруктозы, которая в 10 раз сильнее глюкозы вызывает гликирование внутри организма. Поэтому вряд ли стоит делать упор на эти продукты.

Наиболее целесообразная, на мой взгляд, стратегия снижения конечных продуктов гликирования в рационе питания — это кушать все полезные продукты питания, список которых можно прочитать в специальной статье, но при этом:

  • избегать сладости и мучное — все продукты с высоким гликемическим индексом
  • резко сократить продукты питания, богатые лактозой (молоко и сыр)
  • избегать чрезмерного потребления фруктозы (фрукты и особенно мёд — его лучше вообще исключить), фрукты полезны, если их употреблять немного.
  • исключить чрезмерное употребление мяса — до 1-2 раз в неделю, но кушать 1-2 раза в неделю рыбу (в рыбе КПГ в разы меньше, чем в мясе).
  • масла и жиры кушать обязательно, но умеренно и только в сыром виде (оливковое масло или свиное сало, или жирный кефир)
  • не злоупотреблять орехами, но кушать их обязательно.
  • исключить всё жареное, печёное, кушать всё либо сырое, либо варёное. Долго не разваривать каши, если это возможно, лучше заваривать кипятком и настаивать до набухания и размягчения крупы.

Как на практике добиться сокращения конечных продуктов гликирования до оптимального уровня.

Полностью исключить конечные продукты гликирования невозможно. Если только вообще не кушать. Но тогда мы умрём от голода. А если будем кушать мало, то недополучим много важных веществ для долголетия и можем только проиграть. В будущем можно будет расщеплять «сшивки«, полученные в результате действия КПГ. А сегодня нужно оптимизировать количество КПГ в организме, чтобы жить дольше и иметь лучшее здоровье.

Давайте определим, что такое оптимальный объём КПГ для человека. Из исследований мы знаем, что средний рацион американцев содержит около 15 000 единиц КПГ в сутки. Значит, показатель свыше этого будет считаться опасным. Достаточно съесть всего 100 граммов жареного бекона, и вы получите 30 000 единиц КПГ.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/

Вообще сегодня для человека точное допустимое количество КПГ в сутки не установлено. Тем не менее, в исследованиях на животных показано, что сокращение КПГ всего на 50% в сутки сильно улучшало здоровье и продлевало жизнь. А значит, вероятно, лучше вообще стремиться к показателю в 7 500  единиц КПГ для человека.

Ссылка на исследование:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18599606

Для тех, кто хочет рассчитать, сколько единиц КПГ в Вашем рационе питания, то используйте либо таблицу, содержащую около 500 наименований блюд, взятую из исследования.

Ссылка на эту таблицу:

  • www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/table/T1/

Либо используйте калькулятор, который я сделал сам в программе Miсrosoft Office Excel, и который можно скачать по ссылке: https://nestarenie.ru/Final_products_of_glycation.xlsx

Примечания для пользования этим калькулятором:

  1. Скачайте калькулятор на свой компьютер.
  2. Убедитесь, что на Вашем компьютере есть программа Miсrosoft Office Excel или другая, способная открывать скачанный файл.
  3. Калькулятор содержит только полезные продукты питания. В нём нет жареного и т.п.
  4. Заполните белые поля калькулятора. В каждое поле напротив названия продукта напишите в граммах, сколько в течение недели Вы планируете скушать данного продукта.
  5. Вверху над таблицей в калькуляторе Вы увидите, сколько единиц КПГ содержит Ваш недельный и среднесуточный рацион питания.

На этом рисунке я показываю пример расчёта моего рациона питания (который я практикую в последний месяц, находясь на низкокалорийной диете) на данном калькуляторе. Как видите, мой рацион питания содержит в среднем 8 470 единиц КПГ в сутки. Это для меня нормально. Я и сам ростом большой — 190 см. А ещё я употребляю таблетки, которые ингибируют КПГ в моём организме.

Лекарства и витамины для нейтрализации КПГ

Если у Вас не хватает воли, чтобы держаться строгого режима по сокращению КПГ в рационе, а также если Вы хотите максимально ингибировать КПГ и получить максимально возможный на сегодняшний день результат, то наука о продлении жизни предлагает лекарства и витамины — ингибиторы конечных продуктов гликирования (КПГ), которые нейтрализуют КПГ в организме, продлевая нашу жизнь и задерживая старение. Вот список тех витаминов и лекарств, которые имеют подробное описание на этом сайте и могут ингибировать КПГ. Все эти средства могут продлевать жизнь.

Если Вы посмотрите комплексы лекарств для продления жизни, рассмотренные в статье по ссылке https://nestarenie.ru/denezhnye-rasxody-na-antistarenie.html, то увидите, что и утром и днём и вечером включены какие-либо лекарства, витамины или добавки для борьбы с конечными продуктами гликирования.

Гликирование также происходит и внутри нашего организма

Нельзя забывать, что не только извне поступают КПГ. Ещё гликирование происходит непосредственно в нашем организме под влиянием фруктозы, лактозы и глюкозы. Поэтому, несмотря на то, что во фруктах мало КПГ, но из-за высокого содержания фруктозы большое количество фруктов употреблять тоже вредно. Это очень важно помнить для вегетарианцев, которые могут после прочтения этой статьи «навалиться» на фрукты. А чтобы избежать чрезмерного гликирования внутри организма, нужно исключить из питания продукты с высоким гликемическим индексом, а также сократить продукты питания, содержащие много фруктозы — в том числе и мёд.

Выводы:

  1. Сократив КПГ, можно замедлить старение, предупредить опасные заболевания, замедлить появление морщин и сильно продлить жизнь.
  2. Включите в свой ежедневный рацион питания капусту брокколи (100 грамм в сутки) для стимулирования организма к борьбе с КПГ.
  3. Избегайте сладости и мучное — все продукты с высоким гликемическим индексом.
  4. Резко сократите продукты питания, богатые лактозой (молоко и сыр — 1 ломтик сыра и 1-2 стакана молока максимум).
  5. Перед приготовлением жареного мяса на праздничном столе предварительно его замаринуйте.
  6. Избегайте чрезмерного потребления фруктов, а также исключите мёд.
  7. Исключите чрезмерное употребление мяса — до 1-2 раз в неделю (полностью мясо исключать нежелательно). Также кушайте 1-2 раза в неделю рыбу (в рыбе КПГ в разы меньше, чем в мясе).
  8. Полезные масла и жиры кушать обязательно, но умеренно, и только в сыром виде (например: оливковое масло 3-6 столовых ложек в сутки, жирный кефир 2 стакана в сутки).
  9. Не злоупотребляйте орехами, но кушайте их обязательно (например: 25-50 гр. арахиса в сутки)
  10. Исключите всё жареное печёное, кушайте всё либо в сыром виде, либо в варёном. Долго не разваривайте крупы, если это возможно. Крупы лучше заваривать кипятком и настаивать до набухания и размягчения крупы.
  11. В идеале стремитесь в своём рационе питания к 7500-9000 единицам КПГ в сутки. Для этого используйте калькулятор Вашего рациона питания, который предлагается скачать по ссылке: https://nestarenie.ru/Final_products_of_glycation.xlsx, либо таблицу КПГ в продуктах питания www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3704564/table/T1/
  12. Количество КПГ в Вашем рационе выше 15 000 угрожает опасными заболеваниями и сильно сократит Вам жизнь.
  13. Для нейтрализации КПГ в Вашем организме используйте специальные лекарства, витамины или добавки: Витамин Б6, Витамин В1 (тиамин), Таурин (Дибикор), Глюкозамин Сульфат, Аспирин, Телмисартан (Микардис), Рутин, Эналаприл и Рамиприл.

Благодарность

Благодарю учёного в области продления жизни Александра Фединцева за предоставленный материал, который помог в написании данной статьи.

Лекарственные препараты, рассмотренные в данной статье, у некоторых людей могут оказывать побочные эффекты, которые также нужно учитывать. Использовать препараты можно только по назначению врача.


Каждую неделю публикуются интересные открытия, и появляются эффективные средства для продления жизни. Наука развивается всё быстрее. Рекомендуем Вам стать подписчиком на свежие статьи блога nestarenie.ru, чтобы ничего не пропустить.

Уважаемый читатель. Если Вы считаете статьи данного блога полезными и хотите, чтобы эта информация была открыта всем, то можете помочь в развитии блога, уделив этому около пары минут Вашего времени. Для этого пройдите по ссылке. 

Рекомендуем ещё почитать следующие статьи:

  1. Метформин — самое изученное лекарство, которое может продлевать жизнь, если назначено врачом оп показаниям.
  2. Подробная программа продления жизни научно обоснованными способами.
  3. Витамин K2 (МК-7) сокращает смертность
  4. Витамин B6+магний снижают смертность на 34%
  5. Глюкозамин Сульфат эффективно продлевает жизнь и защищает от многих видов рака
  6. Фолаты для предупреждения раннего старения
  7. Как победить метилглиоксаль — вещество, которое нас старит.

Конечные продукты гликирования - Age Factor

Конечные продукты гликирования (AGE – Advanced Glycation End Product) один из основных факторов старения организма человека.

Конечные продукты гликирования (КПГ) – это соединения образующиеся в ходе реакции углеводов с белками, в результате которой углеводы присоединяются к белкам и гликируют их. Гликирование – это процесс в ходе которого происходит условно “карамелизация” белков. Образование КПГ связано с проблемами углеводного обмена и нарушением чувствительности к инсулину. У диабетиков гликирование происходит намного быстрее, чем у здоровых людей и вызывает повышение уровня сахара в крови, а уровень самих AGE-продуктов увеличен на 20-30%.

Образование конечных продуктов гликирования

Есть два пути возникновения КПГ в нашем организме: в ходе биохимических реакций в организме и при употреблении продуктов питания их содержащих.

Присоединение глюкозы к белкам естественный процесс метаболизма. Гликирование белков и образование КПГ это длительный метаболический процесс в результате которого образуются различные виды конечных продуктов гликирования. Для человека основную роль играет такой КПГ как глюкозепан.
Однако, есть данные, что некоторые гликированные соединения могут быть и полезны для организма и имеют иммуномодулирующие, антиоксидантные и антимикробные свойства.

Причина ускоренного накопления КПГ:

– излишнее потребление быстрых углеводов (сахара, а также все что расщепляется на глюкозу) и жиров (особенно при сильном окислительном стрессе)
– потребление обработанных продуктов которые содержат большое количество КПГ

Как конечные продукты гликирования влияют на здоровье и старение человека?

КПГ со временем накапливаются в тканях и органах постепенно затрудняя их функции и вызывая возрастозависемые заболевания, которые в итоге приводят к смерти человека. Они замедляют протекающие реакции, вызывают внутриклеточное повреждение – модифицируют структуру и функцию белков, повреждают ДНК и в ходе гликации образуют межбелковые сшивки.

Межбелковых сшивки сковывают белки, приводят к потере эластичности сосудов и органов, эластичности коллагена, делая кожу стянутой, обвисшей и морщинистой. Скорость накопления межбелковых сшивок играют важную роль в изменениях организма связанных со старением. Поэтому уровень гликации соответствует биологическому возрасту человека и на 80% зависит от образа жизни. Например, возрастные пигментные пятна указывают на образование КПГ.

Межбелковые сшивки накапливаются у всех людей и на сегодняшний день нет препаратов и механизмов для нейтрализации или удаления уже образовавшихся сшивок из тканей и органов.
Образование сшивок можно только замедлить с помощью правильного питания, занятия спортом, отказа от употребления алкоголя. Исследования – 1.

Гликирование белков вызывает возрастозависемые заболевания:

– сахарный диабет 2 типа
– почечную недостаточность
– катаракту
– сердечно-сосудистые – инфаркт сердца, атеросклероз сосудов
– системное воспаление организма
– повреждение и изменение коллагена кожи и других органов, образование морщин и    обвисаний
– онкологические
– болезнь Альцгеймера
– ускоренное старение человека
Исследования на эту тему 1, 2, 3, 4

Маркером на содержание КПГ является биохимический анализ крови – Гликированный гемоглобин (HbA1c) или гликогемоглобин. Он отражает средний уровень сахара крови за последние 3 месяца. Гликированный гемоглобин (HbA1c) образуется в результате связывания гемоглобина с глюкозой, которая содержится в крови. Для здорового человека этот показатель составляет ≤5,6%.

Какие продукты содержат конечные продукты гликирования?

Основным источником КПГ являются сахаросодержащие и обработанные продукты. Соединения конечных продуктов гликирования которые присутствуют в приготовленной пище называют – гликотоксинами, они увеличивают оксидативный стресс и воспалительные процессы в организме, и ускоряют старение. Исследования на содержание КПГ в продуктах – 1, таблица содержания КПГ в продуктах – 2

Как показывают исследования, чем больше продукты поддаются термической обработке, тем выше содержание гликотоксинов. Например, мясо (особенно красное мясо), некоторые сыры, яичница, масло, сливочный сыр, маргарин, майонез, масла и орехи, молочные продукты. Рекорд по содержанию КПГ побил обжаренный бекон!

Золотистые и коричневые корочки приготовленных блюд, побурение в ходе жарки – вот основные признаки содержания КПГ. Продукты приготовленные в микроволновой печи, духовке, на огне, жарка во фритюре, выпекание – содержат глюкотоксины.

Попытайтесь ограничить употребление таких блюд и вместо этого выбрать целые, свежие и натуральные продукты, такие продукты, как фрукты, овощи и цельные зерна, они имеют более низкий уровень гликотоксинов даже после приготовления.

Как минимизировать вредное влияние КПГ на организм?

  • Не употребляйте продукты с высоким гликемическим индексом (все сладости, конфеты, мучное, сдоба, мед, финики, сиропы и сладкая газированная вода, соки и т.д).
  • Маринуйте мясо перед приготовлением, добавляя кислую основу – уксус, лимонный сок и т.д. Кислый pH задерживает образование КПГ.
  • Выбирайте более полезные способы приготовления: при низких температурах, на пару, отваривание, тушение, в течение короткого времени.
  • Готовьте на керамических поверхностях, а не на металле.
  • Препятствуют образованию КПГ естественные антиоксиданты витамин С, кверцетин, куркумин, кофейная кислота, растительные полифенолы – ресвератрол, феруловая, изоферуловая и галловая кислоты. Исследования – 1, 2.
  • Ограниченное питание (ограничение калорий) замедляет накопление КПГ.
  • Также замедляют гликирование белков Аспирин, Метформин, Ресвератрол, витамины В1 (тиамин), В6 (пиридоксин), а наиболее эффективным считается одна из форм витамина В6 – пиридоксамин. Также небольшие дозы Телмисартана довольно безопасны и эффективны.Исследования – 1, 2.

Срок нахождения в организме КПГ составляет от полугода до четырех лет. Поэтому не теряйте время – минимизируйте потребление продуктов с гликотоксинами для замедления старения и возникновения заболеваний.

Age Factor

ГЛИКОТОКСИНЫ И ПРОДУКТЫ ГЛИКИРОВАНИЯ ПРОТЕИНОВ, ГЛЮКОЗА

С позиций этиологии и патогенеза артериосклероз и атероматоз при атеросклерозе — это разные афизиологические процессы в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа, нарушающие структуру и функции стенки артерий. В итоге развивается биологическая реакция воспаления с последующим уплотнением (склерозированием) стенки крупных и средних артерий, потерей ими эластичности за счет нарушения структуры рыхлой соединительной ткани в интиме и медии.

Результат - уменьшение эластичности артерий, увеличение ригидности стенки артерий с развитием биологической реакции воспаления и фиброза и повышение скорости проведения пульсовой волны. Артериосклероз инициируют длительная гипергликемия, реакции химического гликирования цепей коллагена и эластина рыхлой соединительной ткани в результате химического воздействия глюкозы и ее метаболитов — гликотоксинов (глиоксаля и метилглиоксаля), формирования ими поперечных «сшивок» между волокнами коллагена и эластина. 

В отличие от артериосклероза при атероматозе — основном проявлении атеросклероза — поражение артерий эластического типа происходит за счет накопления в интиме липидов — этерифицированных спиртом холестерином эссенциальных ненасыщенных и полиеновых жирных кислот, формирования бляшек в местах локализации оседлых макрофагов в интиме, очагов некроза и кальциноза; атероматоз не затрагивает коллагеновые и эластические структуры в стенке артерий. Артериосклероз и атероматоз как проявление атеросклероза — это два самостоятельных патологических процесса в стенке артерий эластического типа.

Артериолосклероз является следствием гликирования цепей коллагена и эластина в стенке артериол мышечного типа, постартериол, в эндотелии и перицитах обменных капилляров. Микроангиопатии инициируют только процессы гликирования и действия гликотоксинов, поскольку в артериолах мышечного типа нет интимы, которая является локальной интерстициальной тканью для сбора и утилизации биологического «мусора» из крови, из внутрисосудистого пула межклеточной среды. Ключевые слова: глюкоза, метилглиоксаль, конечные продукты гликирования, атеросклероз, артериосклероз и артериолосклероз.

В структуре заболеваемости в развитых странах мира ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда, которые обусловлены развитием атеросклероза, его основных симптомов — атероматоза интимы артерий и гиперлипидемии, в первую очередь гипертриглицеридемии.

Зависимость между содержанием глюкозы в крови пациентов

Установлена прямая зависимость между содержанием глюкозы в крови пациентов и летальностью в течение года после перенесенного инфаркта миокарда. Все больше внимания уделяют функциональным параметрам артерий эластического ти- па; это касается не только атероматоза интимы при ате- росклерозе, но и нарушения метаболизма глюкозы, из- менения стенок артерий эластического типа — артерио- склероза, а также функционального состояния артериол мышечного типа (артериальных сфинктеров), прекапил- ляров и поражения обменных капилляров — артериоло- склероза.

Артериосклероз — патологический процесс, который развивается в прок- симальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа при длительной гипергликемии. Он проявляется потерей эластичности тканей крупных и средних артерий, увеличением их ригидности, наруше- нием структуры рыхлой соединительной ткани (РСТ).

Результатом этого является уменьшение эластичности артерий, увеличение ригидности стенки и повышение скорости проведения пульсовой волны. Происходит это главным образом за счет дегенеративных изменений в эластических структурах (длинных цепей коллагена и эластина) в РСТ артерий эластического и мышечно-эла- стического типов, преимущественно средних и крупных артерий.

При атеросклерозе поражение артерий эласти- ческого типа происходит за счет формирования атеро- матоза (накопление in situ липидов, формирования бля- шек), что, однако, не затрагивает коллагеновые и эласти- ческие структуры РСТ в стенке артерий. Атеросклероз и артериосклероз — два самостоятельных патологических процесса в интиме и медии артерий эластического типа; атеросклероз инициирует нарушение переноса жирных кислот (ЖК) в форме триглицеридов (ТГ) в составе ли- попротеинов очень низкой плотности и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с формированием бляшек из неполярных липидов в интиме артерий.

Артериосклероз инициируют гипергликемия, процесс химическо- го гликирования белковых цепей коллагена и эластина как результат химического воздействия глюкозы и ее токсичных метаболитов — гликотоксинов. Нарушения метаболизма глюкозы, образование гликотоксинов, про- межуточных продуктов гликирования и конечных про- дуктов гликирования (КПГ) рассматривают как факторы риска, которые инициируют развитие артериосклероза и прогрессирование атеросклероза; сахарный диабет; синдром резистентности к инсулину; микрососудистые осложнения, артериолосклероз, микроангиопатии. Реакция гликирования, биологическая функция эндоэкологии и биологическая реакция воспаления. Химическое взаимодействие глюкозы и белков описал Л. Мейлард.

Позже изложены два пути образования КПГ: первый — это реакция Мейларда с последователь- ным превращением продуктов взаимодействия глюко- зы и белка в основание Шиффа (связь —N=C—) в це- пи, а далее — перестройка в продукт Амадори.

Второй путь — образование КПГ при действии гликотоксинов сразу, минуя две первые стадии (рис. 1). Гликогемогло- бин и гликоальбумин (фруктозамин), которые использу- ют как тесты компенсации сахарного диабета, химиче- ски являются промежуточными продуктами Амадори. Гликированный гемоглобин в клинике рассматривают как интегральный ретроградный показатель гликемии в предшествующие 2 мес; физиологическое содержание его не превышает 7%; патологические результаты могут быть выше в 2—3 раза. Более быстрый, афизиологический путь образова- ния КПГ in vivo происходит в реакции не с глюкозой, а с гликотоксинами; формируется он при гипергликемии. Нарушения метаболизма глюкозы происходят разными путями: полиоловым, гексозаминовым и путем обра- зования гликотоксинов — глиоксаля и метилгиоксаля (МГ).

При гипергликемии происходит афизиологиче- ский метаболизм глюкозы (полиоловый путь) с обра- зованием вторичных продуктов — спиртов полиолов. Спирты, которые содержат в молекуле более трех ги- дроксильных (-ОН) групп, именуют полиолами. Они вступают в биохимические реакции, которые нарушают функцию клеток, инициируют формирование нейтро- филами активных форм кислорода (АФК).

Полиолы нарушают биодоступность оксида азота (NO) для гладко- мышечных клеток артериол с формированием перокси- нитрита (ONOO). Это нарушает микроциркуляцию на уровне артериол мышечного типа, постартериол и обменных капилля- ров. Полиолы являются осмолитами, накопление их в цитозоле приводит к выраженному увеличению объема клеток. Это нарушает функцию ми- тохондрий и пероксисом, приводя, в частности, к отеку головного мозга в условиях диабетического и иного по этиологии кетоацидоза.

Метаболизм глюкозы по гликоза- миновому пути коррелирует с син- дромом резистентности к инсулину; возможно, это определено гликиро- ванием рецепторов и нарушением передачи сигнала инсулина в клетки. Триозофосфаты, которые накапли- ваются в клетках при гликолизе, в свою очередь в результате внутримо- лекулярной перестойки могут пре- вращаться в α-глицерофосфат. На- копление триозофосфатов приводит к образованию карбонильных соеди- нений диальдегида глиоксаля, МГ и 3-дезоксиглюкозона; последние могут формировать КПГ с белками, липидами и даже с ДНК. Активные диальдегиды — глиоксаль и МГ — обладают токсичностью и поврежда- ют белки, липиды и нуклеотиды. Метаболиты глюкозы (глиоксаль, МГ) и конеч- ный продукт окисления ЖК — малоновый диальдегид (МДА) являются по сути изоформами бивалентных веществ, которые сразу формируют КПГ.

Глиоксаль — физиологический метаболит глюкозы, но при гипергли- кемии его образуется слишком много; клетки не успе- вают инактивировать его в физиологическом глиокси- латном цикле. Патологическим метаболитом глюкозы, ЖК, кетоновых тел является и МГ. Взаимодействуя с аминогруппами аминокислотных остатков, в первую очередь лизина и аргинина, глиоксаль и МГ образуют КПГ. Эксперименты и клинические данные показали, что интенсивность гликирования белков при действии МГ нарастает при сахарном диабете в большей степени, чем увеличивается содержание глюкозы. Эффективный контроль гликемии, однако, не уменьшает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Гликирование протеинов происходит медленно, не- ферментативно; примером является гликирование бел- ков хрусталика глаза и формирование катаракты.

Развитие постпрандиальной гипергликемии уже может повысить содержание в крови гликированного гемогло- бина. Удаление больших по молекулярной массе КПГ из стенки артерий эластического типа происходит только при формировании in situ биологической реакции вос- паления. Этот многостадийный процесс определен тем, что тoлл-подобные (от англ. toll — погребальный звон) рецепторы, которые составляют основу врожденного иммунитета, способны различать белки по принципу «свой — не свой». Локализованные на мембране клеток РСТ толл-подобные рецепторы определяют наличие эн- догенных флогогенов (инициаторы воспаления), в том числе и КПГ, как «не свои», фиксируя нарушение «чи- стоты» межклеточной среды, биологической функции эндоэкологии.

Они же для удаления большого «биоло- гического мусора» (более 70 кДа) запускают многоста- дийную биологическую реакцию воспаления. Употре- бление термина «биологический мусор» продиктовано тем, что уже десятки лет мы говорим о рецепторах- «мусорщиках» (скевенджер-рецепторах). Они распола- гаются на плазматической мембране оседлых макрофа- гов и предназначены для сбора и утилизации отработавших свой срок эндогенных молекул белков и иммунных комплексов. Формируемые при гликировании in vivo эндогенные флогогены — КПГ — часто являются структурирован- ными белками; деструкция их может происходить только in situ. Осуществляют это расположенные в интиме осед- лые макрофаги и моноциты гематогенного происхожде- ния, которые трансформируются в макрофаги в очаге биологической реакции воспаления.

Моноциты преодолевают монослой эндотелия per diapedesid и формируют инфильтрацию лейкоцитами. Утилизация КПГ происхо- дит не в интерстициальной ткани, а в местах, поврежден- ных гликированием коллагеновых и эластических струк- тур. Со временем биологическая реакция воспаления за- канчивается формированием фибробластами фиброзной ткани, что существенно нарушает свойства артерий эла- стического типа и естественно их функцию. Это и есть причина разрушения локальных структур стенки артери- альных сосудов эластического типа с развитием патоло- гических процессов. Длинные цепи (волокна) коллагена и эластина формируют продольный каркас, который и определяет эластичность артерий эластического типа, их способность к растяжению при прохождении пульсовой волны и возвращение в исходное состояние. Не очень длинные молекулы коллагена и эластина соединены мно- гочисленными продольными сшивками с образованием длинных волокон, которые располагаются по всей длине артерий эластического типа. При химическом (неферментативном) взаимодей- ствии глюкозы и гликотоксинов с аминокислотными остатками белка в межклеточной среде происходит об- разование афизиологических не продольных, а попереч- ных сшивок. При этом в стенке артерий эластического типа происходит формирование соединительноткан- ных структур наподобие сетки, которая ограничивает растяжение в поперечном направлении. При действии неспецифичных металлопротеиназ (внеклеточных про- теаз) в стенке артерий гидролизованные фрагменты кол- лагена и эластина вместе с КПГ появляются в межкле- точной среде. Присутствие их выявляют толл-подобные рецепторы; они инициируют биологическую реакцию воспаления. При этом часть КПГ выходит в межкле- точную среду.

Будучи эндогенными антигенами, КПГ становятся объектом наработки лимфоцитами аутоан- тител. Иммунокомпетентные клетки выставляют на плазматическую мембрану неспецифичные рецепторы- «мусорщики». Используя методы иммуноферментного анализа, КПГ и фрагменты растворимых рецепторов можно определить и в сыворотке крови.

+++ Рис. 2. Варианты химического образования КПГ (AGE1 —AGE 5) в метаболизме глюкозы в условиях гипергликемии и сахарного диабета и МГ как гликотоксин.

За гликированием белков следуют нарушение био- логической функция эндоэкологии — «замусоривание» межклеточной среды КПГ — эндогенными флогогенами; активация биологической реакции воспаления с одно- временной реализацией синдромов системного воспали- тельного ответа и компенсаторной противовоспалитель- ной защиты; синтез иммунокомпетентными клетками первичных и вторичных гуморальных медиаторов био- логической реакции воспаления; активация окисления КПГ (как и всех иных флогогенов) АФК при физиоло- гическом действии нейтрофилов. При «замусорива- нии» межклеточной среды, казалось бы, столь разными эндогенными флогогенами, как КПГ и липопротеины, ко- торые не сформировали лиганд, биологическая реакция воспаления является единой. Характерные черты ее in vivo определяют только особенности самих эндогенных флогогенов или экзогенных, инфекционных патогенов. Каковыми бы ни были этиологические особенности био- логического «мусора» в межклеточной среде, патогенез биологической реакции воспаления in vivo един.

Конечные продукты гликирования. In vivo КПГ (рис. 2) обладают спонтанной флюоресценцией. Уси- ление флюоресценции кожных покровов выявляют у пациентов с сахарным диабетом. С учетом длительной жизни РСТ и плотной (организованной) соединитель- ной ткани, такой как коллаген, предложено использовать спонтанную флюоресценцию кожи как интегральный тест гипергликемии. У пациентов с хронической по- чечной недостаточностью в плазме крови специфичные КПГ формируются и при гликировании белков в эритро- цитах. Гликотоксины могут гликировать аполипопроте- ины (апо)А-I, В-100, инсулин и даже ростовые факторы. Накапливаются КПГ и в ЛПНП, реагируя с апоВ-100, дальнейшее окисление КПГ АФК в интиме артерий эла- стического типа.

Комплексы КПГ+ЛПНП не связывают апоВ-100 рецепторы, и они длительно циркулируют в плазме крови. В результате химической реакции гликирования в интиме артерий повышается содержание попереч- но-сшитых волокон коллагена и фибронектина. Свя- зывание между КПГ и коллагеном, а также эластином увеличивает ригидность стенки артерий эластического типа. Гликирование ламинина и коллагена обусловли- вает усиление адгезии на матричных гликопротеинах эндотелия, активирует адгезию тромбоцитов, повышает содержание фибриногена, способствует атеротромбозу в проксимальном отделе артериального русла, в интиме артерий эластического типа. Как мужчины, так и жен- щины в возрасте старше 60 лет имеют в плазме крови более высокое содержание КПГ, чем в возрасте 45 лет. У практически здоровых людей содержание КПГ в эритроцитах, при определении методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии достоверно мень- ше — 0,42%; при сахарном диабете 2-го типа оно увели- чивается до 0,75%. Эта зависимость остается посто- янной при учете массы тела и количества потребляемых калорий. Достоверная позитивная корреляция при всех условиях сохраняется между содержанием в плазме крови гликотоксинов и КПГ. Позитивная зависимость прослежена для концентрации в плазме крови КПГ и ко- нечного продукта эндогенного окисления ЖК — МДА.

Столь же выраженная позитивная корреляция имеется между уровнем КПГ, МГ и синдромом резистентности к инсулину. Поглощение гликотоксинов с пищей поло- жительно коррелирует с содержанием в плазме крови КПГ и МГ. Уровень гликотоксинов в пище, содержание КПГ и МГ в плазме крови положительно коррелируют с содержанием С-реактивного белка при определении его высокочувствительным методом. Положительная зави- симость отмечена и для отношения С-реактивного белка и синдрома резистентности к инсулину. Высокозначимая зависимость между МГ и КПГ яви- лась причиной того, что определение в плазме крови МГ методом высокоэффективной жидкостной хроматогра- фии стали рассматривать как косвенное, но достоверное определение содержания КПГ in vivo как в белках, так и липидах. Содержание в плазме крови МГ, от- ражая уровень КПГ, является фактором риска развития ишемической болезни сердца и у пациентов без сахарного диабета. Повышенное содержание МГ в плаз- ме крови является фактором риска нарушения функции почек (диабетическая нефропатия) с явлениями гломе- рулосклероза и почечной недостаточности, а также по- казателем нарушения биологической функции эндоэко- логии и биологической реакции врожденного иммуни- тета.

Зависимость между высоким уровнем КПГ и резистентности к инсулину прослежена и у мышей при высокожировой диете и добавлением КПГ в пищу. Пища с высоким содержанием КПГ — фактор риска па- тологии артерий, сочетанных нарушений микро- и ма- кроциркуляторного отделов артериального русла. Ма- лые КПГ и гликотоксины могут быть профильтрованы в клубочках, и их можно определить в моче. Бóльшие же КПГ клетки эндотелия постартериол, капилляров путем биологической реакции трансцитоза переносят к мезан- гиальным клеткам. Утилизация КПГ в них инициирует воспаление и патологический процесс, который закон- чится формированием гломерулосклероза и хрониче- ской почечной недостаточности. Эндогенное образование КПГ медленно происходит и в физиологических условиях; оно существенно усили- вается при сахарном диабете и длительной гиперглике- мии. Образование КПГ происходит как в цитозоле кле- ток, так и в межклеточной среде. Формирование КПГ в клетках инициируют также моносахарид фруктоза, иные гексозы, такие как глюкозо-6-фосфат, и триозы — глицероальдегид-3-фосфат. Повышенное содержание КПГ в цитозоле клеток эндотелия можно определить уже через неделю гипергликемии. При хронической ги- пергликемии изменения в клетках эндотелия усиливают прокоагулянтные свойства, увеличивают экспрессию молекул взаимодействия клеток и активацию тканевых факторов роста. Роль КПГ в патологии артерий проксимального отде- ла артериального русла подтверждают и экспериментальные данные:

происходит накопление КПГ в местах по- ражения сосудов; введение предшественников КПГ или гликированных белков инициирует патологию стенки сосудов при сахарном диабете; на фоне изменения струк- туры белков в матриксе сосудов при действии КПГ in vitro развивается дисфункция клеток; ингибиторы обра- зования КПГ подавляют развитие патологического про- цесса. У крыс с повышенным содержанием КПГ в пище формируется синдром резистентности к инсулину . Содержание в плазме крови КПГ является достоверным фактором риска развития ишемической болезни сердца и коронарного атероматоза.

Длительное кормление мышей изокалорийной пищей с наполовину сниженным содержанием КПГ предотвращает характер- ное повышение с возрастом окисления субстратов АФК и увеличивает продолжительность их жизни.

Рецепторы для конечных продуктов гликирова- ния. Выведение КПГ из межклеточной среды происхо- дит путем связывания с рецепторами-«мусорщиками» на плазматической мембране клеток РСТ. Рецепторы для КПГ имеют на мембране клетки эндотелия, гладко- мышечные клетки, мононуклеарные фагоциты и нейроны. КПГ в межклеточной среде могут связываться и с рецепторами для иных лигандов, в частности для β-цепей амилоида, с рецепторами-«мусорщиками» макрофагов. Рецепторы экспрессированы на мембра- не клеток РСТ в межклеточной среде и в интерстици- альной ткани паракринных сообществ (печень, легкие, монослой эндотелия, моноциты, дендритные клетки нейроглии и нейроны). Далее клетки преодолевают мо- нослой эндотелия per diapedesis, появляются в интиме или межклеточной среде и «инфильтрируют» ткани в месте локальных очагов воспаления. Крысы с выбитым (knock-out) геном рецептора КПГ становятся резистентными и к экзогенным патогенам септического шока. Это указывает на то, что рецепторы КПГ являют- ся членами семейства толл-подобных рецепторов, но ис- полняют более широкий круг «обязанностей». Содержание «растворимых» рецепторов для КПГ отрицательно коррелирует с частотой сердечно-сосуди- стых заболеваний и у пациентов без сахарного диабета. Накопление в межклеточной среде растворимых фрагментов — рецепторов для КПГ — обусловливает повреждение стенки артерий, увеличивает трансцитоз макромолекул через монослой эндотелия и агрегацию тромбоцитов.

Накопление в интерстициальной ткани комплекса КПГ—рецептор способствует миграции мо- ноцитов в интиму артерий эластического типа и одно- временно инициирует наработку и секрецию нейтро- филами АФК. Повреждение эндотелия вызывает его дисфункцию в виде увеличения секреции эндотелина, уменьшения продукции NO и нарушения микроцирку- ляции в паракринных сообществах клеток. В зависи- мости от уровня гипергликемии КПГ образуются и при гликировании внутриклеточных белков. КПГ связывают и иные рецепторы-«мусорщики», локализованные на мембране оседлых макрофагов. Не исключено, что один лиганд может связывать и несколько рецепторов, формируя мультифасеточное вза- имодействие. Биологическая роль растворимых фраг- ментов рецепторов для КПГ, как и интегральных белков на мембране, состоит в удалении из межклеточной сре- ды и плазмы крови КПГ и далее их утилизации путем активации биологической реакции воспаления в интиме артерий.

Определяя в плазме крови количество МГ, КПГ или растворимых рецепторов для КПГ, можно оценить индивидуальный прогноз и эффективность терапии. У больных с почечной недостаточностью количество растворимых рецепторов для КПГ в крови увеличивается. Вероятно, они не могут быть удалены (экскретированы) с мочой, а связывание больших КПГ с рецепторами и поглощение их макрофагами происходят медленнее. У пациентов с артериальной гипертонией содержа- ние в плазме крови растворимых рецепторов для КПГ может быть снижено по причине увеличения гломеру- лярной фильтрации и экскреции с мочой. Одновремен- но происходит гликирование интегральных белков на плазматической мембране подоцитов, взаимодействие гликотоксинов с волокнами РСТ в базальной мембране почек и отложение комплексов растворимые рецепторы—КПГ между мезангиальными клетками с развитием диабетической нефропатии.

Содержание в плазме крови растворимых рецепторов для КПГ можно рас- сматривать и как прогностический фактор, который не- гативно коррелирует с коронарным атероматозом. При курении определенная роль принадлежит карбониль- ным соединениям, которые образуются при сгорании табака. Курильщики вдыхают с дымом и гликотоксины, которые реагируют с остатками лизина и аргинина, фор- мируют КПГ — флогогены, инициаторы биологической реакции воспаления. Вероятно, это и является причиной хронического воспалительного процесса в РСТ верхних дыхательных путей и паракринных сообществах пнев- моцитов. Вероятно, имеется сходство между экзо- генными патогенами, которые формируются при высо- кой температуре сгорания табака и при стерилизации растворов глюкозы для внутривенного введения. Растворимые рецепторы взаимодействуют с раство- римыми лигандами, далее их связывают фиксированные на мембране интегральные протеины. По одной версии, растворимый домен-рецептор оптимален для связыва- ния растворимого лиганда с растворимым рецептором и последующей ассоциацией комплекса с нерастворимым рецептором на мембране. Согласно другому мнению, растворимый домен-рецептор увеличивает число не- специфичных лигандов, которые может связать и погло- тить один рецептор-«мусорщик». Возможно, существу- ют и конкурентные отношения между растворимыми малыми КПГ. При этом отношение фиксированных на мембране и растворимых рецепторов в межклеточ- ной среде составляет 1:1.

Полагают, что связывание токсичных лигандов с растворимыми рецепторами еще до поглощения их оседлыми макрофагами является эле- ментом детоксикации. На фоне сахарного диабета экспрессия рецепторов для КПГ на мембране монослоя эндотелия усилива- ется, за ней происходят активация биологической реакции трансцитоза, сбор и утилизация эндогенных флогогенов в интиме как интерстициальной ткани для локального внутрисосудистого пула межклеточной среды.

Происходит это путем фагоцитоза оседлыми макро- фагами КПГ через рецепторы-«мусорщики»; напомним, что фагоцитоз чего-либо функциональными фагоцитами со времен И. И. Мечникова именуют биологической ре- акцией воспаления. Мыши с экспериментальным сахарным диабетом, у которых усилена экспрессия ре- цепторов для КПГ, склонны к нефропатии, а гомо- зиготные мыши с выбитым геном, напротив, являются резистентными. Есть основания полагать, что рецепторы для КПГ являются реальными инициаторами биологической реакции воспаления, активаторами окисления белков и ЖК в липидах. Артериолосклероз — гликирование коллагено- вых структур артериол мышечного типа, эндотелия, перицитов сети обменных капилляров и межклеточ- ного матрикса. Принципиальным отличием РСТ от других типов соединительной ткани является избыток внеклеточного матрикса при сравнительно небольшом числе клеток. Матрикс обеспечивает организованную среду, в которой мигрирующие клетки могут взаимодей- ствовать друг с другом. Все макромолекулы внеклеточ- ного матрикса синтезируют клетки РСТ; в основном это фибробласты и фенотипически измененные (секретор- ные) гладкомышечные клетки. В специализированных типах РСТ (хрящевая и костная ткань) матрикс нара- батывают хондробласты и остеобласты.

Матрикс РСТ состоит из трех основных компонентов: гелеобразного вещества, коллагеновых и эластиновых волокон. Ге- леобразная желатиновая среда является компонентом внеклеточного матрикса; она сформирована из протео- гликанов, многочисленных цепей из полипептидов и по- лисахаридов (гликозамингликанов), которые соединены ковалентными связями. Структура геля интимы артерий армирована волок- нами трех типов:

  • ● коллагеновые волокна формируют скелет соедини- тельной ткани;
  • ● гибкие волокна эластина и придают РСТ эластич- ность;
  • ● сетчатые (ретикулярные) волокна объединяют все остальные компоненты ткани.

Итогом гликирования РСТ являются:

  • формирование бифункциональными реагентами (гли- оксаль, МГ и МДА) «сшивок» между гликированны- ми белками;
  • необратимое образование КПГ в матриксе РСТ и из- менение субстрата для физиологического протеолиза;
  • инактивация ферментов — металлопротеиназ;
  • нарушение функции нуклеиновых кислот;
  • формирование антигенности гликированных протеинов с образования иммунных комплексов.

In vivо нет ферментов, которые могут гидролизовать КПГ; в результате они являются структурированным биоло- гическим «мусором». Нарушение при сахарном диа- бете эндотелийзависимой вазодилатации является следствием действия гипергликемии, реакции глики- рования и формирования КПГ.

При артериолосклерозе, при микроангиопатии (МАП) в ткани почек при сахарном диабете отмечено: ● наличие большого числа эндо- и экзосом, усиление биологической реакции трансцитоза; ● выраженное изменение формы перицитов, уменьше- ние площади соприкосновения эндотелиоцитов и пе- рицитов между собой и с базальной мембраной; ● значительное утолщение базальной мембраны ка- пилляров и венул.

При диабетической нефропатии одновременно можно выявить прогрессируюший гломерулосклероз, липоидоз и интерстициальный фиброз. При микроангиопатии кожа во всех об- ластях тела претерпевает сходные изменения. Основными нарушениями в микроциркуляторном русле кожи при сахарном диабете являются:

  • дистрофические изменения монослоя эндотелия с активацией биологической реакции трансцитоза;
  • повышение проницаемости барьера между плазмой крови (внутрисосудистым пулом) и локальными пу- лами межклеточной среды;
  • нарушение функции перицитов, подоцитов (увели- чение щелевых промежутков между ножками подо- цитов) и гладкомышечных клеток в постартериолах, капиллярах и венулах;
  • утолщение базальной мембраны в капиллярах и ве- нулах;
  • гиалиноз стенок артериол мышечного типа.

Утолщение базальной мембраны, на которой рас- полагается монослой клеток эндотелия, является след- ствием не ускоренного накопления матрикса, а процессом замедления его физиологической деградации, т. е. болезнью «накопления». Выраженные изменения микроциркуляции при са- харном диабете происходят и в миокарде. Даже у па- циентов без сахарного диабета, но с нарушенной толерантностью к глюкозе и синдромом резистентности к инсулину резервы коронарного кровотока уменьшаются.

Нарушение функции микроциркуляторного русла in vivo при сахарном диабете про- исходит столь системно, что можно, рассматривая нарушения микроциркуляторного русла в биоптате кожи, составить представление и о поражении капилляров, венул и в ткани миокарда. МАП — комплекс патологических изменений в стенке сосудов микроциркуля- ции в паракринных сообществах клеток, в капиллярах и венулах, в которых функционирует большое коли- чество малодифференцированных и функционально плюропотентных клеток — перицитов. Даже в рядом расположенных, но филогенетически более поздних структурах — артериолах мышечного типа (локаль- ных перистальтических насосах в каждом из пара- кринных сообществ) и постартериолах (функциональных сфинктерах системы кровообращения) перициты встречаются в форме единичных клеток.

Почему при сахарном диабете происходит преимущественное поражение этих клеток?

Для каждого патологического процесса в отличие от полиэтиологичности патогенез только один: этиологических факторов много — патогенез всегда един. При каждом заболевании в межклеточной среде происходит накопление специфичного биологического «мусора»: при сахарном диабете и МАП это глюкоза, гликотоксины и КПГ, при атеросклерозе и МАП — липопротеины очень низкой плотности и ЛПНП, которые не сформировали апоЕ/В-100- и апоВ-100-лиганды, при артериальной гипертонии — ионы Na+, при ожирении — ТГ с афизиологическим составом этерифицированных ЖК.

Обязательной частью биологической реакции воспаления является окисление белков и ли- пидов АФК и не в виде кратковременного «стресса», а в форме длительного патологически усиленного процесса физиологической денатурации эндогенных флогогенов.

Гликированию подвержены не только аминокислотные остатки белков, липопротеинов как липидпереносящих макромолекул белка, но и липиды.

Аминофосфолипиды непосредственно реагируют с глюкозой, образуя КПГ, которые далее подвергаются окислению АФК. При сахарном диабете гликирование и последующее окисление затрагивают как внутриклеточные, так и внеклеточные протеины. Функционально поврежденные протеины замещают новые, а гликированные молекулы подвергаются утилизации. В ходе клеточного протеоли- за в лизосомах высвобождаются свободные гликирован- ные и окисленные аминокислоты. Концентрация в плазме и экскреция с мочой таких продуктов при сахарном диабете значительно повышаются. Чувствительность межклеточного матрикса РСТ к действию КПГ определена медленным метаболизмом и физиологически длительным периодом функции макромолекул белка, когда замещение волокон вновь син- тезированными проходит медленно.

Гликирование в еще большей мере увеличивает время жизни молекул коллагена, поскольку, будучи гликированными, они ста- новятся резистентыми к физиологическому действию эндогенных коллагеназ, которые обеспечивают хотя и медленное, но все-таки обновление тканей, уменьшая ригидность стенок артерий. Различие патологических процессов in vivo опреде- ляют только физико-химические или функциональные особенности эндогенных флогогенов или экзогенных (в том числе инфекционных) патогенов.

В физиологических условиях оседлые макрофаги не поглоща- ют ЛПНП и на их клеточной мембране нет апоВ-100- рецепторов.

Когда же эти клетки вынуждены поглощать безлигандные, окисленные ЛПНП как биологический «мусор» через рецепторы-«мусорщики», оказывается, что в лизосомах оседлых макрофагов нет кислых эсте- раз для полиеновых эфиров спирта холестерина. Холестериновые эфиры эссенциальных полиеновых ЖК лизосомы не могут гидролизовать, и они навсегда остаются в интиме, формируя последовательно атероматоз, атеротромбоз, ишемическую болезнь сердца и инфаркт миокарда. Конечные продукты гликирования и патология сердечно-сосудистой системы. Для изменений при действии КПГ стенки артерий эластического типа характерно увеличение толщины комплекса интма—медиа и уменьшение просвета сосуда параллельно увеличению содержания в плазме крови КПГ и МГ.

При поражении межклеточного матрикса стенки артерий эластического типа происходят нарушение синтеза NО — гуморального медиатора эндотелийзависимой вазодилатации артериол мышечного типа; формирование биологической реакции воспаления, синдрома системного воспалительного ответа и синдрома компенсаторной противовоспалительной защиты; гипер- плазия гладкомышечных клеток медии; увеличение содержания в матриксе интимы артерий волокон кол- лагена и эластина; формирование атероматоза и атеротромбоза; инфильтрация ткани артерий лейкоцитами гематогенного происхождения; увеличение ригидно- сти стенки артерий эластического мышечного типа и скорости распространения пульсовой волны как у человека, так и в эксперименте у животных. Значительное увеличение содержания КПГ происходит в артериолах не только при сахарномдиабете, но и при артериальной гипертонии; пропорционально морфо- логическим изменениям увеличивается жесткость стенки артерий и скорость проведения пульсовой волны. Это достоверно ассоциировано с накоплением в тканях КПГ и при начальных стадиях артериальной гипертонии.

Для сахарного диабета 2-го типа характерны гипергликемия и активация гликотоксичности, формирование эндогенных флогогенов (КПГ) и нарушение «чистоты» межклеточной среды. В условиях гипергликемии в течение 2 мес каждая пятая молекула гемоглобина крови может быть гликирована. Денатурированные молекулы коллагена, эластина и иных протеинов становятся in vivo большими эндогенными флогогенами, и удалить их из межклеточной среды можно только путем актива- ции биологической реакции воспаления. Образование КПГ — основа патологии микроциркуляторного русла, биологической реакции воспаления, патологии сердеч-но-сосудистой системы формирования кардио-, нефро-, мио-, нейро- и гепатопатий и ускорения возрастных изменений. Термин «конечные продукты гликирования» включает иммунохимическое определение как гликированных белков, так и липидов.

При длительной гипергликемии можно выявить гликирование белков и кардиомиоцитов, что может инициировать гипертрофию левого желудочка и далее сердечную недостаточность. Экспрессия рецепторов для КПГ увеличивается при дей- ствии ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Морфологически и иммунохимически в миокарде крыс со стрептозотоциновым диабетом выявили большое количество КПГ. Тестом активации диабетической МАП может являться и увеличенное содержание глиоксаля, МГ, МДА и даже ТГ.

На рис. 3 представлены строение нейрона и особен- ности анатомии его наиболее длинного отростка — аксона; рассмотрение этого, мы полагаем, дает возможность понять причины формирования микроневропатий у пациентов с сахарным диабетом. При сахарном диабете развивается специфичная клиническая симптома- тика микроневропатии; это происходит в силу того, что г?

Рассылка Хеликс. Выпуск 250

Часто детская пищевая аллергия связана с увлечением фастфудом. Ученые обнаружили, что у детей с аллергией и детей, часто питающихся фастфудом, повышен уровень одних и тех же веществ в организме – конечных продуктов гликирования.

Конечные продукты гликирования – это белки или жиры, которые вступили в реакцию с сахарами. Их много в продуктах питания с высоким содержанием сахара и жиров. Например, в пицце, бургерах, пирожных.

Конечные продукты гликирования вовлечены в патологические процессы, связанные с диабетом, атеросклерозом, ревматоидным артритом. Современные исследования говорят о том, что они также связаны с аллергией.

Итальянские ученые проверили уровень конечных продуктов гликирования в организме детей в возрасте 6-12 лет. У тех, кто регулярно ел фастфуд, этот уровень был выше. При этом дети с пищевой аллергией потребляли на 20-40% больше фастфуда, чем дети без аллергии или дети с аллергией на пыльцу.

Рост заболеваемости аллергией обычно объясняют изменениями в окружающей среде и повышением уровня жизни. К этому нужно добавить характер питания. У среднего европейца половина калорий в дневном рационе – это калории из продуктов с высоким содержанием сахара и жиров. Дети едят сладости и фастфуд в очень большом количестве, и это может быть одной из причин развития пищевой аллергии.

Может быть, дело не в фастфуде, а в том, что дети, питающиеся фастфудом, едят мало овощей, фруктов и рыбы. Соответственно, их здоровью вредит не фастфуд, а недостаток полезной пищи.

Обычно пищевой аллергией заболевают в детстве. Во многих случаях аллергическая чувствительность к определенным продуктам проходит с возрастом. Но бывает так, что пищевая аллергия появляется у взрослых людей.

Доля таких случаев довольно велика. Распространенное мнение о том, что пищевой аллергией болеют в основном дети, останавливает взрослых, которые впервые столкнулись с аллергическими симптомами, от выполнения анализов и обращения к врачу.

Не стоит забывать, что аллергию можно вылечить. Для этого применяется аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), в ходе которой организм постепенно приучается спокойно реагировать на аллерген.

Главное условие для АСИТ – точное представление о том, какое именно вещество вызывает патологическую реакцию. Для этого выполняются соответствующие анализы, которые перечислены
в каталоге Хеликс в разделе «Аллергия».


Конечные продукты гликирования и их рецепторы при сердечно-сосудистых заболеваниях Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 577.112.85:616.1-07-08 doi: 10.25298/2221-8785-2019-17-1-11-106

КОНЕЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ГЛИКИРОВАНИЯ И ИХ РЕЦЕПТОРЫ

ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Шевцова А. И., Ткаченко В. А.

Днепропетровская медицинская академия МОЗ Украины, Днепр, Украина

Конечные продукты гликирования (КПГ) - гетерогенная группа веществ, образующихся при взаимодействии Сахаров и активных карбонильных соединений с белками и липидами. Цель данного обзора - обсуждение роли КПГ и их рецепторов (RAGE) в патогенезе и диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, не связанных с диабетом. Рассмотрены новые подходы к лечению сердечной недостаточности на основе регуляции содержания КПГ и RAGE.

Ключевые слова: гликирование, рецепторы, сердечно-сосудистые заболевания, лечение.

Конечные продукты гликирования (КПГ, advanced glycation end products или AGE) - группа соединений, формирующихся при взаимодействии белков, нуклеиновых кислот и аминофос-фолипидов с редуцирующими сахарами или активными карбонильными соединениями (АКС). Традиционно образование и токсические эффекты КПГ и АКС в организме человека связывали с длительной гипергликемией, обусловленной сахарным диабетом. Однако работы последних лет свидетельствуют о значительно более широком спектре патологических состояний, ассоциированных с накоплением этих продуктов. Показано, что концентрация КПГ увеличивается при старении организма [1], воспалении и неф-ропатии [2], атеросклерозе [3], нейродегенера-тивных [4] и других заболеваниях. В настоящем обзоре акцентируется внимание на путях образования и метаболизме КПГ при сердечно-сосудистых заболеваниях и рассматриваются новые терапевтические подходы к лечению сердечной недостаточности на основе регуляции уровня КПГ и их рецепторов.

Пути образования и метаболизм конечных продуктов гликирования Источником КПГ в организме могут быть пищевые продукты, прошедшие обработку при высокой температуре (экзогенные КПГ), а также метаболические процессы, которые могут привести к образованию эндогенных КПГ. Наиболее существенный вклад в формирование последних вносят реакции неферментативного гликирования, образование АКС в процессе метаболизма глюкозы и окислительный стресс. Известно, что неферментативное гликирование начинается с образования основания Шиффа и продуктов Амадори при взаимодействии глюкозы или фруктозы с аминогруппами радикалов аминокислот, азотистых оснований и фосфоли-пидов. В ходе последующих реакций расщепления, дегидратации, окисления и конденсации эти ранние продукты гликирования превращаются в стабильные КПГ. Продукты гликолиза - глице-ральдегидфосфат и диоксиацетонфосфат - могут превращаться в такие АКС, как глиоксаль и метилглиоксаль. Эти вещества медленнее мета-болизируются, а их реактогенность в отношении взаимодействия с белками в 10-20 тысяч раз превышает таковую глюкозы и фруктозы [5].

Помимо гликолитического распада глюкозы, источником АКС может быть также полиоловый путь превращения глюкозы, который происходит под действием НАДФН-содержащей аль-дозоредуктазы и НАД-содержащей сорбитолде-гидрогеназы. В нормальных условиях этот путь незначителен и метаболически направлен на образование фруктозы и синтез глюкозаминов. Однако при патологических состояниях значительная часть глюкозы вовлекается в этот процесс, что приводит к образованию таких АКС, как глюкозон и дезоксиглюкозон с последующим формированием КПГ [6].

АКС могут образоваться также при активации окисления липидов и нуклеотидов, в ходе метаболизма кетоновых тел, при распаде треонина и глицина. В настоящее время в тканях человека и животных идентифицировано около 20 типов АКС, образующихся ферментативными и неферментативными путями [7]. АКС инакти-вируются при участии глутатиона и специфических ферментов: глиоксалаз I и II, альдегиддеги-дрогеназ и редуктаз. Нарушение их активности приводит к накоплению КПГ-модифицирован-ных белков и нарушению их функций.

Гликирование происходит во всех тканях и биологических жидкостях организма человека: даже в нормальных физиологических условиях от 1 до 5% белков содержат КПГ-модифици-рованные участки. Такие белки распознаются убиквитин-протеасомной системой и подвергаются протеолизу с образованием гликированных пептидов и модифицированных аминокислот. Деградация внутриклеточных КПГ-модифици-рованных белков может происходить также под действием лизосомальных ферментов, а внеклеточных - под действием матриксных метал-лопротеиназ. Продукты гидролиза поступают в кровь и экскретируются в основном с мочой. При нарушении их выведения увеличивается содержание КПГ в крови и разных тканях, в том числе в сердечной мышце и в паренхиме почек [8].

Рецепторы конечных продуктов гликирования

Метаболизм КПГ не ограничивается их образованием и выведением. Циркулирующие КПГ связываются с рецепторами и активируют в клетках целый ряд сигнальных систем, ответ-

ственных за иммунные и воспалительные реакции, процессы апоптоза, пролиферации и клеточной миграции [9]. Специфические рецепторы КПГ (receptors for advanced glycated end-products или RACE) относятся к суперсемейству имму-ноглобулиновых белков и представлены 4 формами: полноцепочечная форма, укороченная с N- конца и укороченная с С- конца, которая имеет 2 изоформы - sRAGE и esRAGE. Лигандами RAGE, помимо КПГ, могут быть несколько членов суперсемейства протеина S100, Р-амилоиды и амфотерин.

Кроме описанных выше, обнаружены еще несколько типов КПГ-связывающих рецепторов, обозначаемых как AGER, среди которых особое место занимает комплекс AGE-R3/galectin-3. Этот комплекс обеспечивает процессы миграции, адгезии, роста и дифференцировки клеток, а также модуляции иммунного ответа [10]. Показано, что комплекс AGE-R3/galectin-3 совместно с RAGE принимает участие в дифференцировке гладкомышечных клеток сосудов и развитии атеросклеротических изменений сосудистого эндотелия [11].

Рецепторы КПГ присутствуют на поверхности клеток практически всех тканей: в небольших количествах найдены в клетках мышц, сердца, печени, мозга, легких, почек, тимуса и панкреатической железы, обнаружены на плазматических мембранах макрофагов и адипоци-тов, растворимые формы присутствуют в крови и интерстициальной жидкости. Связывание КПГ с рецепторами не только приводит к их деградации, но и вызывает включение разных механизмов внутриклеточной сигнализации, регулирующих транскрипцию генов цитокинов, хемокинов и их рецепторов, молекул адгезии, матриксных металлопротеиназ, а также пролиферацию, диф-ференцировку, выживание и миграцию клеток, фагоцитоз и аутофагию. Следует подчеркнуть, что активируемые сигнальные пути и последствия взаимодействия КПГ с RAGE зависят от типа клетки, идентичности и локальной концентрации их лигандов, поэтому патологические эффекты КПГ следует рассматривать в контексте их специфического воздействия на определенные клетки и ткани [12,13]. Нарушение равновесия в системе КПГ-RAGE провоцирует карбонильный стресс и сопровождается патологическими изменениями в разных тканях.

Роль КПГ и RAGE в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний

Патогенетические эффекты КПГ могут быть результатом их непосредственного влияния на структуру и функции макромолекул, либо же проявляться как следствие их взаимодействия с рецепторами.

Рецептор-независимые кардиотоксические эффекты КПГ

В ряде исследований показано, что карбонильный стресс сопровождается дисфункцией митохондриальных белков [14], увеличением образования АФК [15] и нарушением взаимодействия клеток с ЭЦМ. Последнее объясняется

тем, что внеклеточное накопление КПГ вызывает изменения структуры и функций компонентов матрикса. Так, КПГ-модификации коллагена I типа изменяют его способность связывать растворимые белки плазмы, в том числе липопро-теины низкой плотности и иммуноглобулины G, вследствие чего развивается проатерогенное состояние [16]. Гликирование белков базальной мембраны (коллагена IV типа, ламинина, гепа-рансульфат-протеогликанов и др.) способствует образованию поперечных сшивок, утолщению базальной мембраны, снижению эластичности сосудистой стенки и ускоренному развитию атеросклероза [17]. Недавно установлена особая роль в развитии кардиоваскулярных нарушений высокомолекулярных КПГ (ВМКПГ). В экспериментальных исследованиях показано, что инъекции ВМКПГ вызывали у крыс сердечную дисфункцию, характеризующуюся гипертрофией стенки, увеличенной сферичностью сердца, снижением его сократимости при сохранении фракции сердечного выброса. Длительная инфу-зия ВМКПГ индуцировала выраженный фиброз сердца [4, 18].

Нарушение функций эндотелия при карбонильном стрессе может быть вызвано не только изменениями его структурных белков, но и нарушением их взаимодействия с белками плазмы. Так, в опытах in vitro показано, что инкубация эндотелиальных клеток с гликированным альбумином приводит к уменьшению метаболической и пролиферативной активности, снижению жизнеспособности клеток эндотелия, усилению их прокоагулянтных свойств и активации воспалительных реакций [19].

Карбонильный стресс и образование КПГ вызывают также структурно функциональные изменения факторов свертывания крови - антитромбина Ill, тромбомодулина, проконвертина и фактора Виллебранда. При этом создаются условия для формирования прокоагулянтного состояния системы гемостаза. КПГ также влияют на стабилизацию фибринового сгустка, снижая продукцию антитромботического простацикли-на PG-I2 и активность гликированного плазмина на фоне увеличения содержания ингибитора активатора плазминогена РА1-1 [12].

КПГ-модификации приводят к изменению свойств липопротеинов крови. Так, модификация липопротеинов низкой плотности (ЛНП) метилглиоксалем индуцирует их превращение в мелкие, более плотные частицы с высокой аффинностью к сульфатированным протеогли-канам артериальной стенки [20]. С другой стороны, метилглиоксаль вызывает реструктуризацию апопротеина А1, что приводит к увеличению массы липопротеинов высокой плотности (ЛВП), снижению их стабильности и времени полужизни [21]. Такой разнонаправленный эффект метилглиоксаля на ЛНП и ЛВП способствует развитию атеросклероза.

Повреждающее действие КПГ на кардиомио-циты связывают также с активацией воспаления и индукцией апоптоза - процессов, патогенетически связанных с развитием атеросклероза

и острого инфаркта миокарда. Показано, что разрыв атеросклеротической бляшки сопровождается высвобождением в кровь медиаторов воспаления и ассоциирован с увеличением в сосудистом русле содержания АКС и КПГ, в частности, метилглиоксаля и карбоксиметил-лизина. Иммуногистохимические исследования выявили накопление КПГ преимущественно в макрофагах вокруг некротической коры поврежденной атеросклеротической бляшки и их колокализацию с каспазой-3. При этом содержание мРНК, кодирующей экспрессию глиоксала-зы, - основного энзима детоксикации КПГ, - в поврежденной бляшке было на 13% ниже, чем в стабильной [22].

Рецептор-зависимые эффекты КПГ, ведущие к ССЗ, обусловлены активацией процессов воспаления, апоптоза, ангиогенеза, кальцификации и генерации АФК в эндотелиоцитах, клетках гладкой мускулатуры, моноцитарно-макрофа-гальной системы и тромбоцитах. Еще в 90-х годах установлено, что связывание КПГ, в особенности карбоксиметиллизина, с RAGE на поверхности моноцитов индуцирует продукцию интерлейкина 1, фактора некроза опухоли, а также инсулиноподобного фактора роста, что ведет к усилению воспалительных реакций и процессов хемотаксиса. Помимо того, включение оси КПГ-RAGE ведет к усиленной генерации активных форм кислорода НАДФ-оксидазой и индуцирует экспрессию ядерного фактора NF-kB. Этот фактор активирует клетки, несущие на своей поверхности белковые комплексы S100/ calgranulin и HMGB1, которые взаимодействуют с Toll-like рецепторами и запускают воспалительный процесс [23]. Воспалительные реакции провоцируют отложение кальция в сосудистом русле и в сердечной ткани, причем характер кальцификации зависит от типа рецептора, с которым связываются КПГ. Показано, что ми-крокальцификация способствует формированию атеросклеротической бляшки, в то время как макрокальцификация препятствует воспалению и стабилизирует атеросклеротическую бляшку [24]. К сожалению, пока мало известно о молекулярных механизмах, регулирующих адаптивный переход от микро- к макрокальцификации и стабилизацию атеросклеротической бляшки, хотя их понимание может быть основой для разработки новых подходов к лечению ишемиче-ской болезни сердца.

Ингибиторы карбонильного стресса в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

К настоящему времени накопилось достаточное количество данных, свидетельствующих о перспективности использования ингибиторов карбонильного стресса в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Среди множества предлагаемых препаратов и биологически активных веществ с антигликирующим действием мы акцентируем внимание на тех из них, которые уже используются в кардиологии или могут проявлять кардиопротекторные свойства.

Классическим антигликирующим препара-

том считается аминогуанидин, или пиоглютазон. Первоначально было показано, что он может быть эффективен в предупреждении или замедлении фиброзирования сосудов и развития диа-столической дисфункции миокарда у пожилых людей и животных с экспериментальным диабетом, поскольку может разрушать перекрестные сшивки в молекулах коллагена [17]. Исследования эффективности аминогуанидина, проведенные в рамках программы ACTION-I у 690 пациентов с диабетом 1-го типа, осложненным неф-ропатией и ретинопатией, продемонстрировали успешность этого препарата при длительном применении в отношении снижения протеину-рии и предотвращения снижения скорости клу-бочковой фильтрации, хотя у некоторых пациентов наблюдалось прогрессирование ретинопатии [25]. Однако исследования 599 пациентов с диабетом 2-го типа и нефропатией в рамках следующей программы ACTION-II показали, что аминогуанидин может вызывать побочные эффекты, такие как симптомы гриппа, печеночные аномалии, желудочно-кишечные расстройства и анемию, что привело к завершению программы раньше запланированного срока [26].

Особый интерес представляют биофлавоно-иды, один из которых - кверцетин - широко используется в кардиологии. Помимо антиок-сидантной активности, он может дозо-зависимо ингибировать образование КПГ путем связывания АКС; при этом комплексы кверцетин-АКС сохраняют антиоксидантную активность [27]. Дальнейшие исследования показали, что эти эффекты кверцетина обусловлены его способностью регулировать экспрессию и активность ферментов, нейтрализующих активные карбонильные соединения [28]. Аналогичным действием обладают и другие флавоноиды, причем эффективность их действия зависит от дозы, длительности и способа применения [29]. Поскольку флавоноиды, как правило, плохо растворимы в воде, постоянно предпринимаются попытки увеличить их биодоступность. Хорошие результаты показал корвитин - водорастворимый препарат кверцетина [30]. Недавно был предложен препарат 5,7-ди-О-ацетил-бризон, структурный аналог биофлавоноида хризона, который имеет большую растворимость в воде, сохраняя при этом способность связывать метилглиоксаль и оказывать антивоспалительный эффект, снижая тем самым риск развития инфаркта миокарда

[31].

Статины и ингибиторы ангиотензин-превра-щающего фермента также снижают токсические эффекты КПГ, подавляя экспрессию RAGE и увеличивая уровень растворимых рецепторов к этим продуктам [32]. Установлено, что препро-цедурная терапия статинами уменьшает риск не-кротизирования тканей после реваскуляризации благодаря их способности увеличивать поглощение КПГ и АФК растворимыми рецепторами, а также ингибировать синтез матриксных метал-лопротеиназ, ответственных за разрыв атеро-склеротических бляшек [33]. Получены первые положительные результаты при использовании

рекомбинантных sRAGE в лечении воспалительных и кардиоваскулярных заболеваний [34]. Недавно появилась работа, в которой обсуждаются кардиопротекторные свойства сульфатирован-ных полисахаридов и глицирризина. В основе их действия лежит способность ингибировать димеризацию RAGE и их связывание с лиганда-

Литература

1. Accumulation of advanced glycation end-products in aging male Fischer 344 rats during long-term feeding of various dietary carbohydrates / L. B. Lingelbach [et al.] // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130, № 5. - P. 1247-1255. - doi: 10.1093/jn/130.5.1247.

2. Glycated peptides are associated with the variability of endothelial dysfunction in the cerebral vessels and the kidney in type 2 diabetes mellitus patients: a cross-sectional study / L. Petrica [et al.] // J. Diabetes Complications. -2015. - Vol. 29, № 2. - P. 230-237. - doi: 10.1016/j.jdia-comp.2014.11.014.

3. Deluyker, D. Advanced glycation end products (AGEs) and cardiovascular dysfunction: focus on high molecular weight AGEs / D. Deluyker, L. Evens, V. Bito // Amino Acids. - 2017. - Vol. 49, № 9. - P. 1535-1541. - doi: 10.1007/s00726-017-2464-8.

4. Advanced glycation end-products and neurodegenerative diseases: mechanisms and perspective / J. Li [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2012. - Vol. 317, № 1-2. - P. 1-5. - doi: 10.1016/j.jns.2012.02.018.

5. Лозшська, Л. М. Бюлопчш аспекти неензиматичного глжозилювання / Л. М. Лозшська, Г. М. Семчишин // Украинский биохимический журнал. - 2012. - Vol. 84, № 5. - С. 16-37.

6. Lorenzi, M. The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy: attractive, elusive, and resilient / M. Lorenzi // Exp. Diabetes Res. - 2007. - Vol. 2007, № 16.

- Р. 1-10. - doi: 10.1155/2007/61038.

7. Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): an overview of their mechanisms of formation / G. Vistoli [et al.] // Free Radic. Res. - 2013. - Vol. 47, № 1. - Р. 3-27. - doi: 10.3109/10715762.2013.815348.

8. Rabbani, N. Dicarbonyl stress in cell and tissue dysfunction contributing to ageing and disease / N. Rabbani, P. J. Thornalley // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2015. - Vol. 458, № 2. - Р. 221-226. - doi: 10.1016/j. bbrc.2015.01.140.

9. The biology of the receptor for advanced glycation end-products and its ligands / A. M. Schmidt [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2000. - Vol. 1498, № 2-3. - Р. 99-111.

10. Role of galectin-3 as a receptor for advanced glycosyla-tion end- products / F. Pricci [et al.] // Kidney Int. Suppl.

- 2000. - Vol. 77. - Р. 31-39.

11. The galectin-3/RAGE dyad modulates vascular osteogenesis in atherosclerosis / S. Menini [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2013. - Vol. 100. - Р. 472-480. - doi: 10.1093/ cvr/cvt206.

12. Role of advanced glycation end-products in cellular signaling / C. Ott [et al.] // Redox. Biol. - 2014. - Vol. 2. - Р. 411-429. - doi: 10.1016/j.redox.2013.12.016.

13. Change in the Molecular Dimension of a RAGE-Ligand Complex Triggers RAGE Signaling / J. Xue [et al.] // Structure. - 2016. - Vol. 24, № 9. - P. 1509-1522. - doi: 10.1016/j.str.2016.06.021.

ми, вызывающими воспалительный ответ [35]. Таким образом, ингибирование процессов образования КПГ и их взаимодействия с RAGE при одновременном увеличении циркулирующих рецепторов к КПГ открывают новые перспективы в лечении воспалительных и кардиоваскуляр-ных заболеваний.

14. Implication of advanced glycation end products (Ages) and their receptor (Rage) on myocardial contractile and mitochondrial functions / R. Neviere [et al.] // Glycoconj. J. - 2016. - Vol. 33, № 4. - P. 607-617. - doi: 10.1007/ s10719-016-9679-x.

15. Rabbani, N. Dicarbonyl proteome and genome dam-agein metabolic and vascular disease / N. Rabbani, P. J. Thornalley // Biochem. Soc. Trans. - 2014. - Vol. 42, № 2. - P. 425-432. - doi: 10.1042/BST20140018.

16. Studies on glycation of human low density lipoprotein: a functional insight into physico-chemical analysis / S. Ahmad [et al.] // Int. J. Biol. Macromol. - 2013. - Vol. 62. - P. 167-171. - doi: 10.1016/j.ijbiomac.2013.08.037.

17. Aronson, D. Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial and myocardial stiffening of aging and diabetes / D. Aronson // J. Hypertens.

- 2003. - Vol. 21, № 1. - P. 3-12. - doi: 10.1097/01. hjh.0000042892.24999.92.

18. Cross-linking versus RAGE: Cross-linking versus RAGE: How do high molecular weight advanced glycation products induce cardiac dysfunction? / D. Deluyker [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 210. - P. 100-108. - doi: 10.1016/j.ijcard.2016.02.095.

19. Oxidative Stress Mediated Cytotoxicity of Glycated Albumin: Comparative Analysis of Glycation by Glucose Metabolites / M. S. Khan [et al.] // J. Fluoresc. - 2015.

- Vol. 25, № 6. - P. 1721-1726. - doi: 10.1007/s10895-015-1658-2.

20. Glycation of LDL by Methylglyoxal Increases Arterial Atherogenicity / N. Rabbani [et al.] // Diabetes. - 2011. -Vol. 60, № 7. - P. 1973-1980. - doi: 10.2337/db11-0085.

21. Arginine-directed glycation and decreased HDL plasma concentration and functionality / L. Godfrey [et al.] // Diabetes. - 2014. - № 4. - P. e134. - doi: 10.1038/ nutd.2014.31.

22. Higher levels of advanced glycation end products in human carotid atherosclerotic plaques are associated with a rupture-pron phenotype / N. M. Hanssen [et al.] // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 35 (17). - P. 1137-1146. - doi: 10.1093/eurheartj/eht402.

23. Ramasamy, R. Advanced glycation endproducts: from precursors to RAGE: round and round we go / R. Ramasamy, S. F. Yan, A. M. Schmidt // Amino Acids. - 2012. - Vol. 42, № 4. - P. 1151-1161. - doi: 10.1007/s00726-010-0773-2.

24. The dark and bright side of atherosclerotic calcification / G. Pugliese [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 238, № 2. - P. 220-230. - doi: 10.1016/j.atherosclerosis.

25. Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end products in diabetic nephropathy / W. K. Bolton [et al.] // Am. J. Nephrol. - 2004. - Vol. 24, № 1. -P. 32-40. - doi: 10.1159/000075627.

26. Design and baseline characteristics for the aminoguani-dine Clinical Trial in Overt Type 2 Diabetic Nephropathy (ACTION II) / B. I. Freedman [et al.] // Control. Clin. Trials. - 1999. - Vol. 20, № 5. - P. 493-510.

27. Quercetin inhibits advanced glycation end product formation by trapping methylglyoxal and glyoxal / X. Li [et al.] // J. Agric. Food Chem. - 2014. - Vol. 62 (50). - P. 1215212158. - doi: 10.1021/jf504132x.

28. Influence of Quercetin and Its Methylglyoxal Adducts on the Formation of a-Dicarbonyl Compounds in a Lysine / Glucose Model System / G. Liu [et al.] // J. Agric. Food Chem. - 2017. - Vol. 65, № 10. - P. 2233-2239. - doi: 10.1021/acsjafc.6b05811.

29. Glycation is regulated by isoflavones / J. M. Silvan [et al.] / Food Funct. - 2014. - Vol. 5, №2 9. - P. 2036-2042. - doi: 10.1039/c4fo00260a.

30. The cardio- and neuroprotective effects of Corvitin and 2-oxoglutarate in rats with pituitrin-isoproterenol-induced myocardial damage / V. Tkachenko [et al.] // Biochem. Res. Int. - 2018. - Vol. 2018. - P. 1-11. - doi: 10.1155/2018/9302414.

31. Anti-glycation, Carbonyl Trapping and Anti-inflammatory Activities of Chrysin Derivatives / S. H. Hwang [et al.] // Molecules. - 2018. - Vol. 23, № 7. - P. e1752. - doi: 10.3390/molecules23071752.

32. Prasad, K. Therapeutic Interventions for Advanced Glycation-End Products and its Receptor - Mediated Cardiovascular Disease / K. Prasad, S. Tiwari // Curr. Pharm. Des. - 2017. - Vol. 23, № 6. - P. 937-943. - doi: 10.2174/1381612822666161006143032.

33. Statins modulate feedback regulation mechanisms between advanced glycation end-products and C-reactive protein: evidence in patients with acute myocardial infarction / B. Paradela-Dobarro [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2013. - Vol. 49, № 4. - P. 512-518. - doi: 10.1016/j. ejps.2013.05.001.

34. Production and application of HMGB1 derived recombinant RAGE-antagonist peptide for anti-inflammatory therapy in acute lung injury / S. Lee [et al.] // Eur. J. Pharm. Sci. - 2018. - Vol. 114. - P. 275-284. - doi: 10.1016/j. ejps.2017.12.019.

35. Inhibition of Homophilic Interactions and Ligand Binding of the Receptor for Advanced Glycation End Products by Heparin and Heparin-Related Carbohydrate Structures / A. Rouhiainen [et al.] // Medicines. - 2018. - Vol. 5, № 3. - P. e79. - doi: 10.3390/medicines5030079.

References

1. Lingelbach LB, Mitchell AE, Rucker RB, Mc Donald RB. Accumulation of advanced glycation end-products in aging male Fischer 344 rats during long-term feeding of various dietary carbohydrates. J. Nutr. 2000;130(5):1247-1255. doi: 10.1093/jn/130.5.1247.

2. Petrica L, Vlad A, Gluhovschi G, Gadalean F, Dumitrascu V, Vlad D, Popescu R, Velciov S, Gluhovschi C, Bob F, Ursoniu S, Petrica M, Jianu DC. Glycated peptides are associated with the variability of endothelial dysfunction in the cerebral vessels and the kidney in type 2 diabetes mellitus patients: a cross-sectional study. J. Diabetes Complications. 2015;29(2):230-237. doi: 10.1016/j.jdia-comp.2014.11.014.

3. Deluyker D, Evens L, Bito V. Advanced glycation end products (AGEs) and cardiovascular dysfunction: focus on high molecular weight AGEs. Amino Acids. 2017;49(9):1535-1541. doi: 10.1007/s00726-017-2464-8.

4. Li J, Liu D, Sun L, Lu Y, Zhang Z. Advanced glycation end-products and neurodegenerative diseases: mechanisms and perspective. J. Neurol. Sci. 2012;317(1-2):1-5. doi: 10.1016/j.jns.2012.02.018.

5. Lozinska LM, Semchyshyn HM. Biologichni aspekti neenzimatichnogo glikoziljuvannja [Biological aspects of non-enzymatic glycosylation]. Ukrainskij biohimi-cheskij zhurnal [The Ukrainian Biochemical Journal]. 2012;84(5): 16-37. (Ukrainian).

6. Lorenzi M. The polyol pathway as a mechanism for diabetic retinopathy: attractive, elusive, and resilient. Exp. Diabetes Res. 2007;2007(16):1-10. doi: 10.1155/2007/61038.

7. Vistoli G, De Maddis D, Cipak A, Zarkovic N, Carini M, Aldini G. Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): an overview of their mechanisms of formation. Free RadicRes. 2013;47(1):3-27. doi: 10.3109/10715762.2013.815348.

8. Rabbani N, Thornalley PJ. Dicarbonyl stress in cell and tissue dysfunction contributing to ageing and disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015;458(2):221-226. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.01.140.

9. Schmidt AM, Yan SD, Yan SF, Stern DM. The biology of the receptor for advanced glycation end-products and its ligands. Biochim. Biophys. Acta. 2000;1498(2-3):99-111.

10. Pricci F, Leto G, Amadio L, Iacobini C, Romeo G, Cordone S, Gradini R, Barsotti P, Liu FT, Di Mario U, Pugliese G. Role of galectin-3 as a receptor for advanced glycosyla-tion end - products. Kidney Int. Suppl. 2000;77:31-39.

11. Menini S, Iacobini C, Ricci C, Blasetti Fantauzzi C, Salvi L, Pesce CM, Relucenti M, Familiari G, Taurino M, Pugliese G. The galectin-3/RAGE dyad modulates vascular osteogenesis in atherosclerosis. Cardiovasc. Res. 2013;100:472-480. doi: 10.1093/cvr/cvt206.

12. Ott C, Jacobs K, Haucke E, Navarrete Santos A, Grune T, Simm A. Role of advanced glycation end-products in cellular signaling. Redox. Biol. 2014;2:411-429. doi: 10.1016/j.redox.2013.12.016.

13. Xue J, Manigrasso M, Scalabrin M, Rai V, Reverdatto S, Burz DS, Fabris D, Schmidt AM, Shekhtman A. Change in the Molecular Dimension of a RAGE-Ligand Complex Triggers RAGE Signaling. Structure. 2016;24(9):1509-1522. doi: 10.1016/j.str.2016.06.021.

14. Neviere R, Yu Y, Wang L, Tessier F, Boulanger E. Implication of advanced glycation end products (Ages) and their receptor (Rage) on myocardial contractile and mitochondrial functions. Glycoconj. J. 2016;33(4):607-617. doi: 10.1007/s10719-016-9679-x.

15. Rabbani N, Thornalley PJ. Dicarbonyl proteome and genome damagein metabolic and vascular disease. Biochem. Soc. Trans. 2014;42(2):425-432. doi: 10.1042/ BST20140018.

16. Ahmad S, Akhter F, Shahab U, Khan MS. Studies on glycation of human low density lipoprotein: a functional insight into physico-chemical analysis. Int. J. Biol. Macromol. 2013;62:167-171. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2013.08.037.

17. Aronson D. Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial and myocardial stiffening of aging and diabetes. J. Hypertens. 2003;21(1):3-12. doi: 10.1097/01.hjh.0000042892.24999.92.

18. Deluyker D, Ferferieva V, Noben JP, Swennen Q, Bronckaers A, Lambrichts I, Rigo JM, Bito V. Cross-linking versus RAGE: How do high molecular weight advanced glycation products induce cardiac dysfunction? Int. J. Cardiol. 2016;210:100-108. doi: 10.1016/j. ijcard.2016.02.095.

19. Khan MS, Tabrez S, Rabbani N, Shah A. Oxidative Stress Mediated Cytotoxicity of Glycated Albumin: Comparative Analysis of Glycation by Glucose Metabolites. J. Fluoresc. 2015;25(6):1721-1726. doi: 10.1007/s10895-015-1658-2.

20. Rabbani N, Godfrey L, Xue M, Shaheen F, Geoffrion M, Milne R, Thornalley PJ. Glycation of LDL by Methylglyoxal Increases Arterial Atherogenicity. Diabetes. 2011;60(7):1973-1980. doi: 10.2337/db11-0085.

21. Godfrey L, Yamada-Fowler N, Smith J, Thornalley PJ, Rabbani N. Arginine-directed glycation and decreased HDL plasma concentration and functionality. Nutr Diabetes. 2014;4:e134. doi: 10.1038/nutd.2014.31.

22. Hanssen NM, Wouters K, Huijberts MS, Gijbels MJ, Sluimer JC, Scheijen JL, Heeneman S, Biessen EA, Daemen MJ, Brownlec M, de Kleijn DP, Stehouwer CD, Pasterkamp G, Schalkwijk CG. Higher levels of advanced glycation end products in human carotid atherosclerotic plaques are associated with a rupture-pron phenotype. Eur. Heart J. 2014;35(17):1137-1146. doi: 10.1093/eu-rheartj/eht402.

23. Ramasamy R, Yan SF, Schmidt AM. Advanced glycation endproducts: from precursors to RAGE: round and round we go. Amino Acids. 2012;42(4):1151-1161. doi: 10.1007/ s00726-010-0773-2.

24. Pugliese G, Iacobini C, Blasetti Fantauzzi C, Menini S. The dark and bright side of atherosclerotic calcification. Atherosclerosis. 2015;238(2):220-230. doi: 10.1016/j.ath-erosclerosis.2014.12.011.

25. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME, Adler SG, Appel GB, Cartwright K, Foiles PG, Freedman BI, Raskin P, Ratner RE, Spinowitz BS, Whittier FC, Wuerth JP. Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end products in diabetic nephropathy. Am. J. Nephrol. 2004;24(1):32-40. doi: 10.1159/000075627.

26. Freedman BI, Wuerth JP, Cartwright K, Bain RP, Mooradian AD, Spinowitz BS. Design and baseline characteristics for the aminoguanidine Clinical Trial in Overt Type 2 Diabetic Nephropathy (ACTION II). Control Clin. Trials. 1999;20(5):493-510.

27. Li X, Zheng T, Sang S, Lv L. Quercetin inhibits advanced glycation end product formation by trapping methylglyox-al and glyoxal. J. Agric. Food Chem. 2014;62(50):12152-12158. doi: 10.1021/jf504132x.

28. Liu G, Xia Q, Lu Y, Zheng T, Sang S, Lv L. Influence of Quercetin and Its Methylglyoxal Adducts on the Formation of a-Dicarbonyl Compounds in a Lysine/Glucose Model System. J. Agric. Food Chem. 2017;65(10):2233-2239. doi: 10.1021/acs.jafc.6b05811.

29. Silvan JM, Srey C, Ames JM, del Castillo MD. Glycation is regulated by isoflavones. Food Funct. 2014;5(9):2036-2042. doi: 10.1039/c4fo00260a.

30. Tkachenko V, Kovalchuk Y, Bondarenko N, Bondarenko O, Ushakova G, Shevtsova A. The cardio- and neuroprotective effects of Corvitin and 2-oxoglutarate in rats with pituitrin-isoproterenol-induced myocardial damage. Biochem. Res. Int. 2018;2018:1-11. doi: 10.1155/2018/9302414.

31. Hwang SH, Kim HY, Zuo G, Wang Z, Lee JY, Lim SS. Anti-glycation, Carbonyl Trapping and Anti-inflammatory Activities of Chrysin Derivatives. Molecules. 2018;23(7):e1752. doi: 10.3390/molecules23071752.

32. 32. Prasad K. Tiwari S. Therapeutic Interventions for Advanced Glycation-End Products and its Receptor -Mediated Cardiovascular Disease. Curr. Pharm. Des. 2017;23(6):937-943. doi: 10.2174/138161282266616100 6143032.

33. Paradela-Dobarro B, Raposeiras-Roubin S, Rodino-Janeiro BK. Statins modulate feedback regulation mechanisms between advanced glycation end-products and C-reactive protein: evidence in patients with acute myocardial infarction. Eur. J. Pharm. Sci. 2013;49(4):512-518. doi: 10.1016/j.ejps.2013.05.001.

34. Lee S, Piao C, Kim G, Kim JY, Choi E, Lee M. Production and application of HMGB1 derived recombinant RAGE-antagonist peptide for anti-inflammatory therapy in acute lung injury. Eur. J. Pharm. Sci. 2018;114:275-284. doi: 10.1016/j.ejps.2017.12.019.

35. Rouhiainen A, Nykänen NP, Kuja-Panula J, Vanttola P, Huttunen HJ, Rauvala H. Inhibition of Homophilic Interactions and Ligand Binding of the Receptor for Advanced Glycation End Products by Heparin and Heparin-Related Carbohydrate Structures. Medicines. 2018;5(3):e79. doi: 10.3390/medicines5030079.

ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS AND THEIR RECEPTORS

IN CARDIOVASCULAR DISEASES

Shevtsova A. I., Tkachenko V. А.

DnipropetrovskMedical Academy, Dnipro, Ukraine

The advanced glycation end products (AGE) are a heterogeneous group of compounds formed by the interaction of sugars and active carbonyls with proteins and lipids. The purpose of this review is to discuss the role of AGE and their receptors (RAGE) in the pathogenesis and diagnosis of non-diabetic cardiovascular diseases. The new therapeutic approaches to the treatment of heart failure based on the regulation of the level of AGE and RAGE are considered.

Keywords: glycation, receptors, cardiovascular diseases, treatment.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Об авторах / About the authors

*Шевцова Алла Ивановна / Shevtsova Alla, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0003-0409-6030 Ткаченко Виктория Андреевна / Tkachenko Victoriia, e-mail: [email protected], ORCID: 0000-0003-2231-2913

* — автор, ответственный за переписку / corresponding author

Поступила / Received: 02.11.2018 Принята к публикации / Accepted for publication: 29.01.2019

Конечные продукты гликирования, факторы роста фибробластов и развитие атеросклероза у больных сахарным диабетом 2 типа Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

Гиперкоагуляция, метаболический синдром, инсули-норезистентность.

ИНФОРМАЦИЯ О ФИНАНСИРОВАНИИ

Исследование выполнено при поддержке гранта Президента РФ МК-5632.2015.7.

★ ★ ★

doi: 10.14341/probl201662526

THE EFFECT OF PREOPERATIVE BLOOD GLUCOSE CONTROL ON POSTOPERATIVE VALUES

M. Amashukeli

Chapidze Emergency Cardiology Center, Tbilisi, Georgia

Background and aims. It has been largely studied and proven that tight glycemic control is necessary for the favorable outcome of coronary artery bypass graft (CABG) as it is associated with less morbidity and mortality. Insulin is considered as the fastest and safest means to control blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) in perioperative period. The aim of our study was to assess the preoperative risk factors for hyperglycemia after CABG.

Material and methods. 70 insulin-naive T2DM patients undergoing CABG were included in the study. Anthropometric, biochemical and hormonal examinations were performed before the operation. Hyperglycemia was managed with insulin. Continuous intravenous insulin infusion was used according to the Portland Protocol until the third postoperative day (target serum glucose concentration <180 mg/dl). Patients were switched to subcutaneous insulin injections using intermediate and fast acting insulin after moving to the ward (Insulatard 100 IU/ml, Actr-apid 100 IU/ml, Novo Nordisk A/S) until the day of discharge. All patients had 3—4 times daily capillary blood glucose check in the ward and mean daily glucose value was calculated.

Results. The postoperative blood glucose values correlated significantly with the preoperative HbA1c values (p<0.05). The daily dose of insulin required to correct hyperglycemia correlated more with HbA1c values (p<0.005) than with patients' weight (p<0.05).

Conclusion. The preoperative good metabolic control in necessary for the patients awaiting CABG. The value of HbA1c should be considered to estimate the daily dose of insulin. KEYWORDS

Type 2 diabetes mellitus, insulin, CABG; HbA1c

ВЛИЯНИЕ КОНТРОЛЯ ГЛИКЕМИИ В ПРЕДОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ НА ИСХОДЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

М.Г. Амашукели

Центр неотложной кардиологии имени академика Г. Чапидзе, Тбилиси, Грузия

Введение и цель. Известным и доказанным фактом успешного проведения аортокоронарного шунтирования (АКШ) считается достижение целевых значений гликемии в строго регламентированных рамках, поскольку ассоциируется сочинением развития осложнений и смертности в послеоперационном периоде. Использование инсулина считается самым быстрым и безопасным методом

контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

Цель исследования — проведение оценки предоперационных факторов риска в условиях гипогликемии после АКШ.

Материал и методы. В исследование были включены 70 пациентов с СД2 на инсулинотерапии после АКШ. Предоперационное обследование включало определение антропометрических, биохимических и гормональных показателей. Гипергликемия копировалась введением инсулина. Непрерывная внутривенная инсулинотерапия проводилась согласно Польскому Протоколу до 3-го послеоперационного дня включительно (целевыми значениями гликемии считались <180 мг/дл). Перевод на подкожное введение инсулина короткого и ультракороткого действия осуществлялся после перевода пациента в палату (Insulatard 100 IU/ml, Actrapid 100 IU/ml, Novo Nordisk A/S) вплоть до выписки. Всем пациентам проводился ежедневный контроль уровня глюкозы в капиллярной крови (в среднем 3—4 раза в день с подсчетом среднего уровня гликемии за сутки).

Результаты. Значения гликемии в послеоперационном периоде коррелируют с уровнем НЬА1с в предоперационном (p<0,05). Суточные дозы инсулина имеют более сильную корреляционную взаимосвязь с уровнем HbA1c (p<0,005), чем с массой тела пациента (p<0,05).

Выводы. Достижение целевых значений гликемии является обязательным для пациентов, ожидающих АКШ. Для расчета оптимальных доз инсулина следует рассматривать исходный уровень HbA1c.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА С

Сахарный диабет 2-го типа, аортокоронарное шунтирование, HbA1c, инсулинотерапия.

★ ★ ★

doi: 10.14341/probl201662526-27

ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS, FIBROBLAST GROWTH FACTORS AND THE DEVELOPMENT OF ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH DIABETES

E.V. Ivannikova1, V.Y. Kalashnikov2, O.M. Smirnova2

1A.N. Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery, Moscow, Russian Federation

2Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation

Introduction. Atherosclerotic processes are more pronounced at diabetes mellitus (DM). Chronic hyperglycemia activated pathological mechanisms of restructuring the connective tissue, including the vascular wall. Fibroblasts are the main cellular components. Activation of the transforming growth factor (TGFP1), basic fibroblast growth factor (P-FGF), produced by fibroblasts, inflammatory markers (interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor (a-TNF), advanced glycation endproducts (AGE) and their receptors (rAGE), may have important prognostic value.

Objective. To investigate the level AGE, TGF|31 and |3-FGF in patients with severity atherosclerosis coronary artery disease (CAD), to compare with normal blood glucose and DM.

Material and methods. The study involved two groups of patients with CAD: 56 patients of the first group had normal

blood glucose and 78 patients suffered from DM type 2. The degree of coronary atherosclerosis was determined by coronary angiography (CAG) in all patients. The blood samples were collected from the aorta during CAG and cubital vein simultaneously, immediately centrifuged (15000g*min), supernatants were stored at -70*C until analysis were done. Serum was analyzed by ELISA (IFA). The critical significance level (p) for statistical hypothesis testing was set at <0.05.

Results. Average в-FGF, TGF-B1, AGE, RAGE in the second group was significantly higher than in the first (p<0.005). Increased level of the AGE, RAGE and TGFpi was positive correlated with low-density lipoprotein and triglycerides (R=0,049; p<0.005). IL-6 was significantly higher in the second group. There was the significant correlative relationship between the levels AGE, RAGE, TGF01, в-FGF and IL-6 with DM duration (R=-0,120; p=0.009), direct association with HbA1C (R=0,429; p=0.006). There were significantly higher level of the AGE, TGFP1 and в-FGF in aortic blood than in peripheral venous blood p<0,005). IL-6 level had opposite features: serum IL-6 was higher in venous than arterial blood. The patients with DM had three-vessel disease often (73%) then the patients without DM (R=0,021; p<0.005), which was direct correlated with level TGFP1 (R=0,03; p<0.005). There weren't any differences in a-TNF level between two groups.

Discussion. High AGE, TGFB1 level and positive correlation with atherogenic lipids may indicate the role of the connective tissue remodeling in pathogenesis of the coronary atherosclerosis. As the longer DM duration led to increasing AGE, TGFP1 and IL-6 levels the chronic hyperglycemia can restructure the vascular wall. Higher AGE, TGFP1 and в-FGF levels in aorta then in peripheral blood may show the involvement of the cardiomyocytes in these growth factors metabolism.

Conclusion. DM existence with CAD was characterized by higher AGE, RAGE, TGFP1 and IL-6 levels, which was direct correlated with the atherogenic lipids. Patients with type 2 DM and CAD had more severe coronary artery disease.

KEYWORDS

Coronary heart disease; diabetes; growth factors; fibro-blast; advanced glycation end products.

FUNDING ACKNOWLEDGEMENTS

The study was performed with support from Russian Science Foundation (grant №15-15-30040)

КОНЕЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ГЛИКИРОВАНИЯ, ФАКТОРЫ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ И РАЗВИТИЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

Е.В. Иванникова', В.Ю. Калашников2, О.М. Смирнова2

1ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева», Москва, Российская Федерация 2ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Введение. Атеросклеротические процессы у пациентов с сахарным диабетом (СД) протекают значительно быстрее. Как известно, в условиях хронической гипергликемии наблюдается патологическая активация механизмов реструктуризации соединительной ткани, в том числе и в сосудистой стенке. Фибробласты являются ее основными клеточными компонентами. Определение уровня факторов их роста: трансформирующего (TGFP1) и основного (в-FGF),

маркеров неспецифической воспалительной реакции (ин-терлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухолей (ФНО-а), конечных продуктов гликирования (AGE) и их рецепторов (RAGE), может иметь важное прогностическое значение.

Цель исследования — провести сравнительную оценку уровней TGFßl, ß-FGF, ИЛ-6, ФНО-а, AGE, RAGE у больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от компенсации углеводного обмена.

Материал и методы. В проспективное когортное исследование были включены 134 пациента: 1-ю группу составили 56 человек с ИБС без нарушения углеводного обмена, 2-ю группу — 78 пациентов с ИБС и СД2. Забор крови проводился из кубитальной вены строго натощак (8—10 ч голодания) и из аорты во время проведения коро-нароангиографии (КАГ). Далее образцы крови подвергались центрифугированию (15000 об/мин) и глубокой заморозке при —70 °C. Исследуемые показатели определялись с использованием иммуноферментного метода ELISA. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р<0,05.

Результаты. Средние показатели ß-FGF, TGF-ß1, AGE, RAGE у пациентов 2-й группы были по сравнению с данными обследования в 1-й группе (р<0,005). Повышение уровня AGE, RAGE и TGFß1 положительно коррелирует с уровнем липопротеинов низкой плотности и триглицери-дов (R=0,049; р<0,005). Уровень IL-6 был достоверно выше у больных СД2. Выявлена корреляционная взаимосвязь уровня AGE, RAGE, TGFß1, ß-FGF и IL-6 с длительностью СД2 (R=-0120; р=0,009) и HbA1c (R=0,429; р=0,006). Отмечено повышение уровня AGE, TGFß1, ß-FGF в артериальной крови по сравнению с венозной (р<0,005), при этом показатели IL-6 свидетельствовали о противоположной картине. Тяжелое 3-сосудистое поражение коронарного русла достоверно чаще (R=0,021; р<0,005) регистрировалось в группе пациентов с СД (73%). Достоверных различий между уровнями ФНО-а выявлено не было.

Выводы. Наличие СД2 у пациентов с ИБС ассоциировано с повышением уровня AGE, RAGE, TGFß1 и IL-6, что коррелирует с уровнем атерогенных липидов. У пациентов с СД 2-го типа и ИБС выявлено более тяжелое поражение коронарных артерий.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА

Ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, факторы роста, фибробласты, конечные продукты гликирования.

ИНФОРМАЦИЯ О ФИНАНСИРОВАНИИ

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 15-15-30040).

★ ★ ★

doi: 10.14341/probl201662527-28

PROGNOSTIC DETERMINING FACTORS OUTCOME AFTER PCI IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS

M.V. Grigoryan, M.N. Ryabinina, N.I. Bulaeva, E.Z. Golukhova

Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery, Moscow, Russian Federation

Aim — the present study was designed to evaluate the prognostic value of platelet reactivity, initial level of inflammation

Насколько эффективны антигликационные продукты?

Антигликирование не имеет значения для большинства потребителей; следовательно, претензии обычно относятся к более дорогим престижным продуктам, которые, как правило, продаются в универмагах, что позволяет получить определенный уровень образования потребителей, по словам Сары Джиндал, старшего аналитика по инновациям Mintel Co. -активные вещества гликирования, природа гликирования, как оно способствует старению кожи и какие меры предосторожности можно предпринять, чтобы свести к минимуму преждевременное старение кожи.

Потребление с пищей сахара и рафинированных углеводов может ускорить появление признаков старения, поскольку способствует сшиванию коллагеновых волокон. Сшивание происходит посредством процесса, известного как гликирование. После установления организм не может восстанавливать эти поперечные связи.


Внешние признаки гликирования появляются в возрасте от 30 до 35 лет. Коллаген и эластин - это белки кожи, наиболее склонные к гликированию, и они же отвечают за молодой цвет лица. Гликация заставляет оба белка становиться жесткими, деформированными, дефлятированными, неэластичными, слабыми и обесцвеченными.Постепенно эффект проявляется на коже в виде морщин, тусклости и ослабления барьерной функции. Степень гликирования можно измерить инструментально.

Сшитый комплекс сахаров и белков, известный как конечные продукты гликозилирования (AGE), излучает флуоресценцию, которая измеряется с помощью камеры для анализа цвета лица Visia. Как объяснил покойный дерматолог доктор Фредрик Брандт, когда AGE накапливаются, они повреждают соседние белки подобно домино. AGE дезактивируют естественные антиоксидантные ферменты организма, делая еще один уязвимым для фотоповреждений.AGE могут попадать в органы по всему телу, где они, по-видимому, вызывают воспалительную реакцию, вызывая повреждение тканей и преждевременное старение.

Эти AGE вовлечены в несколько возрастных заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек, болезнь Альцгеймера и дегенерацию желтого пятна. Этот процесс ускоряется гипергликемией.


К счастью, повернуть время вспять никогда не поздно. Просто уменьшите потребление сахара, исключите простые углеводы и кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы и ешьте продукты с низким гликемическим индексом, такие как темные листовые овощи и другие овощи, лосось, цельнозерновые продукты, зеленый чай и свежие фрукты.Продукты, которые подавляют производство AGE, включают корицу, гвоздику, имбирь, чеснок, орегано и душистый перец. 1 Также помогают местные безрецептурные препараты на основе ретинола или рецептурные препараты, такие как Renova, Differin или Avage.

Для разработчиков рецептур местных продуктов против гликирования доступно несколько клинически протестированных активных веществ. Например, пользу для здоровья экстракта плодов Terminalia Chebula приписывают сильнодействующим фитохимическим веществам, таким как полифенолы, антоцинины и алкалоиды. 2

Еще одним сильнодействующим антигликирующим средством является экстракт черники. Черника нарушает самовоспроизводящийся цикл старения и окислительного стресса, который лежит в основе естественного старения кожи. 3 Они защищают от разрушения коллагена, ингибируя матриксные металлопротеиназы (ММП), которые возникают в ответ на воздействие ультрафиолета. 4 Препарат для местного применения, содержащий экстракт черники, значительно улучшил тон и гладкость кожи, улучшил тонкие линии, крепирование и упругость через 12 недель. 5 Трифторацетат пентапептида-34 увеличивает способность кожи производить кофермент Q10.Восполняя истощенные уровни Co-Q10, это активное вещество защищает и наполняет кожу энергией, что приводит к видимому антивозрастному эффекту. В двойном слепом клиническом исследовании, которое требовало применения Co-Q10 два раза в день вокруг гусиных лапок в течение 28 дней, привело к уменьшению тонких линий и морщин по сравнению с плацебо. 6 Экстракт граната может регенерировать дерму, стимулируя коллаген 1 типа, ингибируя MMP-1 и предотвращая апоптоз фибробластов. 7 В целом это активное вещество вызывает благоприятные изменения в различных слоях кожи, повышая ее способность к заживлению.Бенфотиамин защищает целостность эндотелиальных клеток от воздействия высоких уровней глюкозы и обладает прямой антиоксидантной способностью поддерживать функцию ДНК. 8 Другие вещества, которые могут ингибировать образование AGE, включают аспирин и метформин. 9


На рынке доступно множество коммерческих продуктов для местного применения против гликирования. Например, считается, что обновляющая сыворотка для кожи AmorePacific Time Response использует антиоксидантные и восстанавливающие коллаген свойства стволовых клеток зеленого чая.Chanel Ultra Correction Line Repair содержит комплекс, полученный из лаврового кедра, который, как утверждается, повышает уровень ферментов в коже, которые в конечном итоге восстанавливают гибкость гликозилированных коллагеновых волокон. SkinCeuticals A.G.E. Комплекс нацелен на конечные продукты гликирования с экстрактом черники. Регенерирующая сыворотка Olay Regenerist содержит зеленый чай и ниацинамид для устранения пожелтения кожи, вызванного гликированием.

Многие продукты содержат такие соединения, как аминогуанидин и ализин, которые, как было показано, блокируют образование AGE.По словам доктора Карин Гроссман, аминогуанидин присоединяется к молекулам, которые запускают процесс гликирования и предотвращают их связывание с коллагеном и эластином. Алисин действует как приманка, поэтому он повреждается вместо белков кожи. Лосьон Prescriptives anti-AGE Advanced Protection Lotion SPF 25 содержит оба ингредиента. В одном исследовании кожа, обработанная этим продуктом, имела на 21% меньше возраста через восемь недель, чем необработанная кожа. Некоторые производители омолаживающих космецевтиков включают карнозин и альфа-липоевую кислоту в продукты, которые заявляют, что они связаны с гликированием кожи.

Среди профессионалов по уходу за кожей нет единого мнения относительно эффективности местных продуктов, предотвращающих гликирование, как отмечено в комментариях доктора Лесли Баумана, который скептически относится к тому, что эти продукты не проникают в кожу достаточно глубоко, чтобы действительно достичь коллагена. где происходит гликирование. Ее мнение также подтверждается доктором Зои Драелос, которая настаивает на том, что неясно, оказывает ли местное применение этих продуктов какое-либо влияние на существующее гликирование кожи или профилактический эффект против будущего гликирования кожи.

Несмотря на то, что эффективность продуктов для местного применения еще не решена, мы можем минимизировать преждевременное старение кожи из-за гликирования, соблюдая диету с низким гликемическим индексом.

Артикул:

  1. Уважаемый Р.П. и др. J. Med. Еда. 2008.11: 275-281
  2. Рангсривонг и др. (Sep. puri tech. 2009; 66: 51-6).
  3. Рамасвами Р и др. - Гликобиология 2005, июл: 15 (7): 16R-28R.
  4. Bae JY et al., Мол. Nutr. Food Res. 2009 июн: 53 (6): 726-38.
  5. Draelos ZD et al. J. Cosmet. Дерматол: июнь 2009 г .; 8 (2): 147-51.
  6. Монография по продукту - Пептид Q10 - Биофункциональный. Ashland 2013.
  7. Олейник А. и соавт. Int. J. Pept. Res. Ther. 2013. ноя; 19: 217-24.
  8. Метаб. Диабета. REs Rev.2008 июль-август: 24 (5): 371-7.
  9. З. Драелос MD, Cosmet. Дермато. Май 2012, т. 25 № 5.

Навин М. Герия
Старший технический советник и главные врачи Skin Prescription
tokuho02 @ gmail.com

Навин Герия, бывший научный сотрудник Pfizer, является старшим техническим консультантом и руководителем дерматологической исследовательской компании Doctors Skin Prescription (DSP), Бостон, основанной дерматологом Дэвидом Дж. Голдбергом, доктором медицинских наук, и пластическими хирургами Уильямом П. Адамсом, MD FACS и Джейсон Познер, MD. Герия имеет более чем 30-летний опыт работы в индустрии личной гигиены и ранее работала в Clairol, Warner-Lambert, Schick, Bristol-Myers и, совсем недавно, в Spa Dermaceuticals. Он получил около 20 патентов в США, много публиковался, был спикером и модератором на мероприятиях косметической индустрии.www.dspskincare.com

Конечные продукты с улучшенным гликированием

Конечные продукты с улучшенным гликированием

В 1912 году французский химик Луи-Камиль Майяр нагрел сахар и аминокислоты в эксперименте. Оказалось, что реакция - это ярлык для создания мясного вкуса и аромата. Таким образом, эта химическая реакция получила название реакции Майяра или реакции Браунинга. Обширные исследования реакции Майяра проводились в различных областях, включая пищу, питание и терапию.В результате этого исследования был введен термин «конечные продукты с улучшенным гликированием» (AGE). Этот термин используется для описания конечных продуктов реакции Майяра, которые образуются в живых организмах при нормальных физиологических условиях.

AGE также образуются извне при нагревании пищи. Затем они поглощаются организмом при приеме пищи. Примерами продуктов с очень высоким уровнем AGE являются кола и крем-брюле. Другой источник поступления AGE - курение.

До сих пор было сложно измерить AGE тканей у пациентов, потому что существующие методы дороги, требуют много времени, недостаточно специфичны, плохо воспроизводимы и / или инвазивны. AGE Reader - это ответ на необходимость измерения AGE без недостатков существующих методов. Это современное устройство представляет собой простое неинвазивное решение, которое позволяет врачам определять уровень ВОЗРАСТА в течение 12 секунд.

Многие AGE имеют характерную флуоресценцию.Более того, флуоресценция тканей при (инвазивной) биопсии имеет установленную связь с хроническими осложнениями. Считыватель AGE Reader может легко, быстро и неинвазивно измерить флуоресценцию ткани.

Запрашивать информацию

Хотите узнать больше о наших продуктах? Запросите любую информацию, которую вы хотите получить здесь.

AGE Reader mu - подключи

Неинвазивная оценка сердечно-сосудистого риска

AGE Reader обеспечивает немедленный прогноз сердечно-сосудистого риска. вашего пациента.Неинвазивный и тщательно проверенный AGE Reader - это и идеальный инструмент для тестирования на месте. Результат измерения доступен в 12 секунд и может быть экспортирован напрямую.
Прочитайте больше "

Уремическая токсичность конечных продуктов гликирования при ХБП

Механизмы

Было показано, что накопление AGE у пациентов с ХБП является результатом воспаления, окислительного стресса и диеты (рис. 2). 29,30 AGE представляют собой провоспалительные и прооксидантные соединения, которые играют роль в высокой распространенности эндотелиальной дисфункции и последующих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с ХБП. 31

Рисунок 2.

Патофизиологические эффекты AGE. цГМФ, циклический гуанозинмонофосфат; ECM, внеклеточный матрикс; eNOS, эндотелиальная NO-синтаза; EPC, эндотелиальная клетка-предшественник; O 2 - °, супероксид-анион; ОНОО - , пероксинитрит.

Окислительный стресс

Окислительный стресс, вызванный активными формами кислорода (АФК), связан с атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с ХБП. 32 AGE повышают уровни ROS 33 за счет активации НАДФН-оксидазы 34 и митохондриальных путей как рецептор-зависимым образом (, то есть , через RAGE), 35 , так и рецепторнезависимым образом. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа уровни циркулирующего AGE коррелируют с экспрессией мРНК RAGE и окислительными маркерами, такими как образование карбонила белка, образование продукта продвинутого окисления и перекисное окисление липидов. 36 В свою очередь, высокие уровни ROS приводят к увеличению уровней AGE, 37 , потому что другой причиной образования AGE при уремии является повышенный окислительный стресс, вызванный дисбалансом между уровнями окисленного глутатиона и GSH, а также изменениями в антиоксидантных системах. такие как супероксиддисмутаза (SOD) / пероксидаза. 5 Фактически, окислительный стресс тесно связан с гликированием, потому что истощение GSH также снижает активность in situ Glo-1, тем самым увеличивая концентрации глиоксаля и MG. 10 Интересно, что AGER1 подавляется повышенными уровнями AGE. 38 Кроме того, было показано, что AGE увеличивают окисление ЛПНП. 39 - ключевой этап в развитии атеросклероза. 40 Гликированные ЛПНП, следовательно, более восприимчивы к окислению, 41 менее эффективно выводятся из кровотока, а также способствуют образованию антител, которые связывают AGE, локализованные в стенке сосуда, что усиливает развитие сосудистого воспаления и атеросклероз. 42 Было показано, что сверхэкспрессия Glo-1 на животной модели оказывает благоприятные сосудистые эффекты, снижает ROS, 43 и защищает от образования атерогенных ЛПНП.

Многочисленные исследования показали, что фактор, связанный с ядерным фактором эритроид 2 (Nrf2), играет важную роль в антиоксидантной реакции. В базовых условиях Nrf2 ассоциирован в цитоплазме с репрессорным кельч-подобным ECH-ассоциированным белком1 (Keap1), который способствует его убиквитинированию с целью деградации. 44 Однако в ответ на окислительный стресс Nrf2 высвобождается из Keap1 и перемещается в ядро, чтобы индуцировать экспрессию генов, кодирующих антиоксидантные и детоксифицирующие молекулы, путем связывания с областью элемента антиоксидантного ответа их промотора. Более того, было показано, что нацеливание на Nrf2 улучшает окислительный стресс. 45 Несколько исследований показали, что некоторые антиоксидантные гены-мишени Nrf2 (SOD и глутатионпероксидаза) снижены в моделях на животных с ХБП 46 и у пациентов с ХБП 47 , что, следовательно, может усугублять окислительный стресс и воспаление.MG вызывает окислительный стресс частично за счет отрицательного воздействия на Nrf2. 48 Интересно, что одна из целей системы Nrf2 / Keap - Glo-1. У мышей Nrf2 - / - мРНК Glo-1 снижена, тогда как экскреция MG с мочой повышена. 49 Транскрипционный контроль Glo-1 с помощью Nrf2, следовательно, обеспечивает защиту от дикарбонильного гликирования.

Воспаление

Было показано, что AGE усиливают воспалительные реакции у пациентов с ХБП 50,51 через RAGE, 52,53 , потому что взаимодействие RAGE-AGE активирует окислительно-восстановительный фактор транскрипции NF- κ B, что приводит к экспрессии генов и высвобождению провоспалительных молекул, таких как IL-1 α , IL-6 и TNF- α . 54,55 Использование in vitro и рекомбинантного лизоцима человека значительно снизило индуцированную AGE мРНК IL-6. 56 Недавно было показано, что нацеливание на Nrf2 уменьшает воспаление путем ингибирования пути NF- κ B 45 и, вероятно, увеличения Glo-1, который детоксифицирует реактивные оксоальдегиды, такие как MG. Экспрессия RAGE активированным эндотелием также способствует привлечению лейкоцитов. 57–60 Более того, AGE задерживают спонтанный апоптоз моноцитов и, следовательно, способствуют развитию воспалительных реакций. 61 Недавнее проспективное исследование пациентов с ОПН и сепсисом показало, что сочетание RAGE и медиаторов воспаления способствует эндотелиальной дисфункции. 62 Более того, воздействие на эндотелий уремической плазмы приводит к зависимому от времени и стадии ХЗП увеличению экспрессии хемоаттрактантного протеина-1 и IL-8 моноцитов, что свидетельствует о наличии связи между системным воспалением и уремической токсичностью. 63 В дополнение к своим антиоксидантным свойствам, AGER1, увеличивая деградацию AGE, является негативным регулятором воспалительной реакции в воспалительных и паренхимных клетках, таких как гладкие мышцы сосудов и мезангиальные клетки клубочков. 64

Сердечно-сосудистые эффекты AGE

Пациенты с ХБП имеют более высокое бремя ССЗ, чем население в целом, а почечная недостаточность связана с повышенным уровнем циркулирующих AGE. 65,66 AGE имеют важное сердечно-сосудистое действие, поскольку накопление AGE приводит к эндотелиальной дисфункции, артериальной жесткости, изменениям миокарда, нарушению регуляции иммунной системы и прогрессированию атеросклероза. Исследования взаимосвязи между AGE и сердечно-сосудистыми заболеваниями при ESRD дали противоречивые результаты. 67–75 Примечательно, что было идентифицировано много разных AGE с сильно различающейся тканевой локализацией и составом, что, следовательно, могло бы объяснить эти противоречивые результаты. Однако недавние исследования показали тесную связь между уровнями sRAGE в сыворотке и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваниями. 29,76 Основные пагубные эффекты AGE на сердечно-сосудистую систему описаны ниже.

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция, ранний маркер атеросклероза, 77 позволяет прогнозировать возникновение сердечно-сосудистых событий.При ХБП эндотелиальная дисфункция начинается на ранней стадии заболевания независимо от традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. 78

Уровни маркеров активации эндотелиальных клеток в плазме повышены при запущенной ХБП, а воздействие на эндотелий уремической плазмы увеличивает экспрессию растворимой молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1). 63 Окислительный стресс, индуцированный AGE-RAGE, является центральным для индукции VCAM-1, поскольку антитела против RAGE, sRAGE и N -ацетилцистеин ингибируют экспрессию VCAM-1. 79 Недавно было показано, что хронический прием ХМЛ индуцирует RAGE-зависимую эндотелиальную дисфункцию у мышей. 80 Кроме того, сверхэкспрессия Glo-1 снижает эндотелиальную дисфункцию у крыс с диабетом. 81

У пациентов с ХБП эндотелиальная дисфункция возникает в результате увеличения эндотелиального повреждения и снижения эндотелиального восстановления 82 , вызванного уменьшением количества эндотелиальных клеток-предшественников (EPC). 83–89 Более того, уровни циркулирующего EPC у пациентов с ESRD отрицательно коррелируют с аутофлуоресценцией кожи (маркером тканевых AGE), но не с уровнями пентозидина в сыворотке. 89,90 Недавние исследования показали, что AGE ухудшают выживаемость, дифференциацию, миграцию и функцию EPC. 91–93

Одной из наиболее важных функций эндотелия является синтез и высвобождение производных от эндотелия релаксирующих факторов, таких как оксид азота (NO) и простагландин I2 (PGI2). У пациентов с ХБП наблюдается нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации. 94 Было показано, что AGE снижают продукцию NO частично за счет подавления NO-синтазы 34,39,95 за счет увеличения деградации мРНК. 96 Исследования in vitro показывают, что сыворотки пациентов с ХЗП подавляют активность эндотелиальной NO-синтазы в культивируемых эндотелиальных клетках сосудов. 97,98 Это ингибирование активности эндотелиальной NO-синтазы опосредуется активацией RAGE периферических мононуклеарных клеток у пациентов с ХЗП. 31 AGE также ингибируют NO за счет увеличения экспрессии НАДФН-оксидазы, устанавливая связь между RAGE и хронической эндотелиальной дисфункцией. 34,39,95 PGI2 также снижается за счет AGE, таких как гликированный альбумин, в культивируемых эндотелиальных клетках микрососудов. 99

Эндотелиальная дисфункция определяется как дисбаланс между сосудорасширяющими и сосудосуживающими веществами, продуцируемыми эндотелием или действующими на него. Внутриклеточная сигнальная молекула эндотелин-1 (ЕТ-1), наиболее известная как мощный эндогенный вазоконстрикторный пептид, продуцируемый эндотелиальными клетками, играет важную роль в сосудистой сети и участвует в развитии атеросклероза. 100 Уровни ЕТ-1 в сыворотке заметно повышены у пациентов с хронической почечной недостаточностью, 101,102 и ЕТ-1 участвует как в развитии, так и в прогрессировании ХБП. 103 Odetti et al. 101 наблюдали значительную положительную корреляцию между уровнями пентозидина и ЕТ-1 в плазме у субъектов, находящихся на хроническом гемодиализе (HD). Недавно было показано, что транскрипция ЕТ-1 в культивируемых эндотелиальных клетках аорты крупного рогатого скота контролируется AGE-индуцибельным, окислительно-восстановительным фактором транскрипции NF- κ B. 104 AGE, следовательно, играют важную роль в эндотелиальном развитии. дисфункция за счет ( 1 ) снижения уровней двух важных эндотелий-зависимых релаксирующих факторов (NO и PGI2) и ( 2 ) увеличения эндотелиальной продукции мощного вазоконстриктора ЕТ-1. 104

Другая важная роль эндотелия - это его функция как избирательный барьер между кровью и окружающими тканями. Было показано, что AGE связаны с повышенной проницаемостью эндотелиального слоя. 105,106

Жесткость артерий

Жесткость артерий возникает из-за потери эластичности стенки сосуда 107,108 и является важным независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ХБП.

ХБП не только ускоряет развитие атеросклероза, но также приводит к чрезмерной кальцификации сосудов в результате воспаления и окислительного стресса, присутствующего у пациентов с ХБП. 109–113 Сосудистая кальцификация является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности, 114,115 и одним из ее последствий является нарушение эластичности аорты. 116 Уровни AGE 117 , а также тканевые AGE 118 связаны с кальцификацией сосудов у пациентов с ХБП, что позволяет предположить, что повышенный AGE может способствовать кальцификации сосудов.Недавно на животной модели было показано, что вызванная AGE кальцификация опосредуется RAGE и окислительным стрессом. 119 Более того, более низкие уровни sRAGE недавно были связаны с кальцификацией каротидных бляшек. 76

Жесткость артерий играет важную роль не только в повышении систолического АД и пульсового давления, но и в снижении диастолического АД. Это изменение АД приводит к гипертрофии левого желудочка и аномальной скорости пульсовой волны (СПВ), которые проявляются на ранних стадиях ХБП. 120 Измерение PWV, неинвазивный метод оценки жесткости артериальной стенки, связанной с кальцификацией сосудов, 121 является надежным независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ТПН. 122,123 Несколько исследований показывают, что AGE участвуют в жесткости артерий. 124 Например, хронический прием ХМЛ индуцировал RAGE-зависимую жесткость артерий у мышей. 80 Zhou et al. 125 показали положительную корреляцию между жесткостью артерий и уровнями пентозидина в сыворотке.Более того, аутофлуоресценция кожи (маркер накопления AGE) связана с артериальной PWV (и, следовательно, артериальной жесткостью) у пациентов с ESRD. 126 Это может быть вызвано образованием необратимых перекрестных связей между конечными продуктами и долгоживущими структурными белками, такими как коллаген и эластин.

Нарушение регуляции иммунной системы

Иммунная система играет важную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Было показано, что нарушение регуляции иммунной системы способствует развитию атеросклероза у пациентов, получающих HD. 127,128 Несколько исследований показали, что AGE могут усиливать местные иммунные реакции в почках. Другие исследования на людях показали, что образование и накопление AGE частично ответственны за наблюдаемую дисрегуляцию иммунной системы. Friedlander et al. 129 показали положительную связь между сывороточным пентозидином и активацией моноцитов, что может способствовать увеличению частоты осложнений. Также было показано, что снижение потребления AGE защищает от потери врожденного иммунитета. 130

Диабетическая нефропатия

Диабетическая нефропатия (DN) является ведущей причиной ТПН и наиболее частым показанием для ЗПТ. 131 Почки играют важную роль в метаболизме AGE, поскольку клетки проксимальных канальцев почек поглощают AGE из клубочкового фильтрата и катаболизируют их. 132,133 СКФ отрицательно коррелирует не только с сывороточными уровнями AGE, но также и с экспрессией мРНК RAGE в PBMC. 31 Лизоцим, который секвестрирует AGE, снижает тяжесть ранних проявлений DN, 56 предполагает, что AGE играют важную роль в патогенезе DN. 134,135 Иммуногистохимические исследования у пациентов с ДН показали, что AGE накапливаются в мезангиуме и стенке капилляров клубочков. 136 Horie et al. 137 показали, что пациенты с расширенным DN демонстрируют повышенное накопление CML в расширенном мезангиальном матриксе и более толстую стенку клубочковых капилляров в ранних узловых поражениях и стенках артерий (по сравнению со здоровой почкой). Аналогичные результаты были получены с имидазолом AGE. 138

Накопление AGE может быть вызвано как уменьшением клиренса, так и увеличением эндогенного образования AGE или более высоким потреблением с пищей. 139 Помимо накопления в клубочках AGES в DN, взаимодействие AGE-RAGE может также запускать преждевременное клеточное старение, ключевой процесс в DN, в ответ на стресс эндоплазматического ретикулума, частично через активацию передачи сигналов p21. 140

Продвинутое гликирование: важное патологическое событие при диабете и возрастных окулярных заболеваниях

Образование конечных продуктов гликирования (AGE) является ключевым патофизиологическим событием, связанным с рядом важных заболеваний человека.Теперь ясно, что AGE могут действовать как медиаторы не только диабетических осложнений1. , 2 но также широко распространенная возрастная патология, такая как болезнь Альцгеймера, 3 снижение эластичности кожи, 4 , 5 мужская эректильная дисфункция, 6 , 7 легочный фиброз, 8 и атеросклероз.9 , 10 Поскольку многие клетки и ткани глаза в значительной степени подвержены влиянию как диабета, так и старения, вполне закономерно, что продвинутому гликированию в настоящее время уделяется значительное внимание в качестве возможного модулятора важных нарушений зрения. Все большее количество сообщений подтверждает широко распространенное накопление AGE в местах известной глазной патологии и демонстрирует, как эти продукты опосредуют сшивание долгоживущих молекул в глазу.Такие исследования также подчеркивают предполагаемую патофизиологическую роль продвинутого гликирования в дисфункции глазных клеток in vitro и in vivo.

В этой статье рассматриваются некоторые важные эффекты, которые продвинутое гликирование оказывает на ткани глаза, и роль AGE и их специфических рецепторов в инициировании и прогрессировании угрожающих зрению расстройств, таких как диабетическая ретинопатия, глаукома, образование катаракты и возраст. связанная дегенерация желтого пятна (AMD). В этом обзоре также рассматриваются фармакологические стратегии для предотвращения или нейтрализации эффектов AGE и недавние разработки потенциальных методов лечения болезненных процессов, вызванных AGE.

Биохимия образования AGE в биологических системах

AGE образуются в результате неферментативных реакций конденсации между восстанавливающими сахарами и ε-аминогруппами или N-концевыми группами. Эти модификации гликирования происходят преимущественно на аминокислотах лизина и аргинина, хотя они могут происходить на свободных аминсодержащих липидах и ДНК и происходить спонтанно через сложную серию химических перегруппировок с образованием реактивных продуктов с различными свойствами сшивания, пигментации и флуоресценции.11 Неферментативные реакции гликирования были впервые описаны примерно на рубеже веков Луи Камилем Майяром, который предсказал, что они могут иметь важное влияние на медицину, и ввел термин «реакция Майяра». 12 К сожалению, химия Майяра не была признана медицинскими исследователями до тех пор, пока после его «повторного открытия» почти 50 лет спустя учеными-диетологами, которые поняли, что продукты неферментативного гликирования важны для пищевого вкуса, аромата и пищевой биодоступности.Только недавно полное патофизиологическое значение этой повсеместной реакции стало самостоятельной областью исследований в медицине.

В биологических системах восстанавливающие сахара реагируют со свободными аминогруппами с образованием аддуктов основания Шиффа и продуктов Амадори, таких как фруктоза-лизин. Стоит отметить, что глюкоза является одним из наименее реактивных сахаров в биологических системах, в то время как другие сахара и дикарбонилы, многие из которых расположены внутри клетки, такие как глюкозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат, гораздо более реактивны и участвуют в реакции гликирования происходят с пропорционально более высокой скоростью14 (рис. 1).В любом случае химически нестабильные основания Шиффа и продукты Амадори легко обратимы и поэтому существуют в равновесии, которое пропорционально количеству свободного сахара. Понимание кинетики неферментативного гликирования in vivo привело к концептуализации гликозилированного гемоглобина и, в конечном итоге, к разработке клинических тестов, которые измеряют образование продукта Амадори на аминоконцевом валине HbA 1 β-цепи в течение 28-дневного периода ( HbA 1c ) 15, тем самым предоставляя диабетологам полезный показатель гликемического контроля.16 Примечательно, что уровни продуктов Амадори у пациентов с диабетом обычно не более чем в два-три раза выше, чем у их недиабетических аналогов, что указывает на свободно обратимую природу этих продуктов и равновесие, которое всегда достигается между модифицированными и недиабетическими препаратами. -модифицированные формы протеина. Следовательно, модификации Амадори не накапливаются бесконечно на долгоживущих макромолекулах, и нет никакой корреляции между образованием этих аддуктов на тканях и диабетическими осложнениями.17

Рисунок 1

Схематическая диаграмма, иллюстрирующая процесс образования AGE на гипотетическом фибриллярном белке. Сахара с открытой цепью или промежуточные продукты гликолита (⬠) реагируют с аминогруппами (R) с образованием оснований Шиффа и продуктов Амадори (A) и, в конечном итоге, AGE. Для глюкозы может потребоваться несколько недель, чтобы достичь кульминации в образовании AGE, что приведет к необратимому образованию поперечных связей между белковыми фибриллами или продуктами окисления. Реакционноспособные гликолитические промежуточные соединения, такие как метилглиоксаль или 3-дезоксиглюкозон, требуют гораздо меньше времени для образования AGE.Такие поперечные связи AGE могут оказывать серьезное влияние на структуру и функцию белка.

Неферментативные реакции гликирования завершаются образованием AGE. Большинство этих продуктов образовано из широкого диапазона молекул-предшественников, изменчивая химическая природа которых способствует гетерогенности AGE. Например, промежуточное соединение Амадори может подвергаться окислительным реакциям, катализируемым металлами, и давать продукты необратимого «гликоксидирования», такие как N-ε-карбоксиметилированный лизин (CML) или N-ε- (карбоксиэтил) лизин (CEL) 18. , 19, которые могут накапливаться на подложке, к которой они прикреплены, и / или приводить к образованию высокореакционных дикарбонильных соединений.Дикарбонилы, такие как 1-, 3- или 4-дезоксиглюкозоны, глиоксаль и метилглиоксаль, являются высокореакционноспособными промежуточными продуктами, которые, в свою очередь, будут реагировать с белками и способствовать образованию внутримолекулярных или межмолекулярных поперечных связей20. , 21 (рис.1). Эти пути являются не менее важным источником AGE внутри клетки, и, поскольку они возникают из высокореактивных «промежуточных продуктов AGE», они могут возникать очень быстро. , 21 Химическая природа этих биологически важных AGE, поскольку они встречаются в естественных условиях in vivo, в значительной степени неизвестна из-за их гетерогенной и нестабильной природы; тем не менее, растет популяция структурно определенных аддуктов AGE, таких как пирралин, 22 пентозидин, 23CML, 18 и кросслайн 24 (рис. 2), которые, как было обнаружено, повышены в диабетических тканях.25 , 26

Рисунок 2

Структуры конечных продуктов гликирования.

Хотя AGE образуются in vivo, теперь ясно, что внешне образованные фрагменты также могут играть значительную роль в нашей повышенной нагрузке гликирования. Сушка табака - это, по сути, реакция Майяра «потемнения», и сгорание этих аддуктов во время курения может высвобождать реактивные, токсичные продукты гликирования (или гликотоксины), которые попадают в кровоток и благодаря своим свойствам сшивания фиксируются в тканях.27 , 28 Недавние данные также свидетельствуют о том, что во многих продуктах могут образовываться очень высокие уровни AGE во время приготовления, которые при переваривании высвобождают реактивные виды пептидов в кровоток со способностью образовывать ковалентные поперечные связи.29 , 30 При нормальной функции почек большинство этих реактивных веществ быстро выводятся из кровотока; однако у людей с нарушенным почечным клиренсом эти гликотоксины могут оставаться в кровотоке в течение продолжительных периодов времени29 с потенциалом перекрестного связывания и вытекающими из этого патофизиологическими последствиями.

Роль AGE в клеточных системах

Поскольку AGE постоянно образуются в физиологических условиях, сложные рецепторные системы эволюционировали для удаления стареющих, модифицированных гликированием молекул и / или разрушения существующих поперечных связей AGE в тканях, тем самым ограничивая их пагубные эффекты. Такие рецепторы играют решающую роль в биологии, связанной с AGE, и в патологии, связанной с диабетом и старением. , 2 Было описано несколько связывающих AGE молекул, и было установлено, что многие из побочных эффектов, вызванных продвинутым гликированием, опосредуются рецепторами AGE, такими как RAGE, 31 рецепторный комплекс AGE (AGE-RC), 32 , 33 и рецепторы поглотителей типов I и II.34 Точная роль этих рецепторов в инициировании патологических событий в настоящее время плохо определена, и остается спорным, служат ли некоторые или все рецепторы AGE для стимулирования или ограничения AGE-опосредованной клеточной и тканевой дисфункции. Выяснение модулирующей роли рецептора AGE и путей передачи сигнала является областью интенсивных исследований, и недавние данные свидетельствуют о том, что связывание рецептора AGE может инициировать важные сигнальные пути, включающие активацию протеинкиназы C, 35 , 36 фосфорилирование тирозина киназы Януса (JAK) / сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT), 37 рекрутирование фосфотидилинозитол-3'-киназы в Ras, 38 и индукция каскадов окислительного стресса, которые завершаются транскрипцией NFκB и AP-1.39 , 40

AGE могут инициировать широкий спектр аномальных реакций в клетках и тканях, таких как несоответствующая экспрессия факторов роста, изменения в динамике роста, накопление внеклеточного матрикса, стимулирование вазорегуляторной дисфункции и инициирование путей смерти. , 2 , 9 Многие из этих ответов опосредуются рецепторно-опосредованными путями1, и патогенное влияние высоких уровней AGE хорошо проиллюстрировано несколькими исследованиями Vlassara et al , в которых животным с нормогликемией хронически вводили предварительно сформированный альбумин AGE.У таких животных вырабатывались высокие концентрации сшитого коллагена в стенках сосудов с сопутствующей повышенной проницаемостью и дефектными вазодилататорными реакциями на ацетилхолин и нитроглицерин.41 Как и ожидалось, эти эффекты были значительно отменены фармакологическим ингибитором AGE аминогуанидином.41 Инфузия AGE нормогликемическим крысам также усиливала регуляцию клубочкового коллагена IV. , уровни мРНК ламинина β1 и трансформирующего фактора роста βI, приводящие к гипертрофии почек уже через 4 недели.42 Более длительная инфузия (4 месяца) вызвала выраженный гломерулосклероз и альбуминурию, 43 что коррелирует с изменениями, наблюдаемыми у крыс с длительным диабетом.

Эти различные модификации AGE имеют серьезные последствия для макромолекулярной функции, особенно в случае ДНК, 44 важных структурных белков, 45 , 46 ферментов, 47 и факторов роста / гормонов.48 49 Действительно, такие эффекты в сочетании с несоответствующими взаимодействиями с рецепторами могут инициировать широкий спектр пагубных клеточных реакций, особенно в контексте диабета и старения, когда кумулятивные уровни AGE являются самыми высокими и функция почек может быть нарушена.

ВОЗРАСТ в тканях глаза

ЛИНЗА

Образование катаракты - основная причина нарушения зрения во всем мире.50 Хотя существует множество причин помутнения хрусталика, старение, безусловно, является основным фактором риска51 , 52 с чрезмерным воздействием ультрафиолета53 и связанным с ним свободным радикальным повреждением кристаллинов54, которое является ключевым патогенным фактором. Роль реакций Майяра в формировании катаракты также широко изучалась как для пожилых, так и для диабетических линз, где было показано, что AGE различного происхождения и молекулярной структуры заметно повышены.55-58 Гликирование вызывает значительные возрастные изменения целостности мембраны волокон хрусталика. и третичная структура белков хрусталика.Это приводит к агрегации и ковалентному сшиванию кристаллинов хрусталика, что, независимо от образования катаракты, может привести к снижению деформируемости с сопутствующей пресбиопией.59 Действие высокореактивных дикарбонильных соединений, таких как глиоксаль и метилглиоксаль, усиливается при диабете и старении, что приводит к образованию поперечных связей AGE. на α-кристаллины с последующей потерей шаперонной активности, повышенным содержанием αβ-кристаллина и образованием плотных агрегатов. 60-62

Действие катализируемых металлом реакций Фентона, которые завершаются образованием гидроксильных радикалов, может иметь большое патогенное значение при образовании катаракты, особенно у диабетиков, у которых наблюдается значительное накопление меди в клетках хрусталика.63 , 64 Недавние данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между развитым гликированием, ионами металлов и образованием свободных радикалов во время возрастного образования катаракты, где образование AGE на кристаллинах приводит к связыванию окислительно-восстановительной меди, которая, в свою очередь, катализирует окисление аскорбата.65

Как указывалось ранее, табачные изделия могут быть богатым источником продуктов реактивного гликирования, способных стимулировать образование AGE in vivo.27 При исследовании катарактальных линз у пациентов с курением в анамнезе были значительно более высокие уровни иммунореактивных AGE28 ( Рис 3).Курение выделяет в кровоток высокореактивные окислители газовой фазы66 и является явным фактором риска образования катаракты.67 Теперь очевидно, что образование AGE, опосредованное сигаретным дымом, может действовать вместе с отложением тяжелых металлов и окислительным стрессом, ускоряя образование катаракты.

Рис. 3

AGE накапливаются в больших количествах в хрусталике и коронарных артериях курильщиков. (A) Катарактные линзы курильщиков (S) и некурящих (NS) были удалены, белок экстрагирован и количественно определен на иммунореактивность AGE с использованием конкурентного AGE-ELISA.Уровни AGE были значительно выше в линзах курильщиков (* p <0,0007) (Nicholl et al28). (B) AGE иммунореактивность в стенках сосудов коронарных артерий у курильщиков, некурящих и курильщиков с диабетом. AGE депонируются на более высоких уровнях у пациентов, ранее куривших табачные изделия. Примечательно, что у пациентов, которые страдали диабетом, а также курили, были повышенные уровни в коронарных артериях (* p <0,015; ** p <0,001).

CORNEA

Реакция Майяра играет важную роль в изменении биохимии роговицы при диабете и старении.Диабетическая кератопатия68 проявляется утолщением стромы и базальной мембраны, рецидивирующими эрозиями, отеком роговицы и морфологическими изменениями эпителиального и эндотелиального слоев.68 Такие изменения в диабетической роговице человека сопровождаются снижением стабильности белков в строме и базальных пластинках и повышенные иммунореактивные AGE, которые были частично охарактеризованы как пентозидин69 и CML.70 Мембрана Боумана сильно гликозилирована у пациентов с диабетом70, в то время как in vitro модифицированные AGE субстраты могут значительно уменьшить адгезию и распространение эпителиальных клеток роговицы, 70 возможно, за счет разрушения интегриновой / неинтегриновой рецепторной матрицы взаимодействия, которые имеют очевидные патогенные последствия для повторяющихся эрозий.

AGE также накапливаются в стареющей роговице71 , 72, как и в белках внеклеточного матрикса в других тканях. , 5 Такое возрастное перекрестное сшивание происходит в основном на коллагеновом компоненте роговицы (строма и пластинка) и может быть эффективно отменено с помощью аспирин-подобных анальгетиков, обладающих определенными антигликационными свойствами.73 Интересно, что было высказано предположение, что опосредованное AGE перекрестное сшивание может иметь преимущества, поскольку средство для придания жесткости и укрепления ослабленной роговицы больных кератоконусом.74

VITREOUS

Гель стекловидного тела состоит в основном из сложной сети сшитых коллагеновых (тип II, V / IX и XI) фибрилл и гидрофильных гликозаминогликанов, гиалуронана.75 Нарушения стекловидного тела часто проявляются в виде морфологических изменений коллагеновый компонент в кортикальном геле и возрастные дегенерации стекловидного тела обычно являются прямым результатом диссоциации коллагена и гиалуронана.76 Структурные изменения стекловидного тела, такие как разжижение и задняя отслойка стекловидного тела (PVD), связаны со старением, тогда как у диабетиков такие изменения происходят раньше чем у недиабетиков в состоянии, которое Себаг назвал диабетической витреопатией.77

Молекулярная основа дегенерации стекловидного тела остается в некоторой степени сомнительной.77 С точки зрения патологии, опосредованной прогрессирующим гликированием, было продемонстрировано, что гликирование может вызывать аномальные поперечные связи между фибриллами коллагена стекловидного тела, ведущие к диссоциации от гиалуронана и, как следствие, к дестабилизации гелевой структуры76. , AGE были описаны в стекловидном теле человека, где они коррелируют с возрастом и накапливаются на еще более высоком уровне у пациентов с диабетом.78 Значение этого также было показано на стекловидном теле крупного рогатого скота, инкубированном ex vivo в условиях высокого уровня глюкозы, когда иммунореактивные AGE формировались на стекловидном теле. компонент коллагена и привел к усиленному сшиванию фибрилл - процессу, который может быть значительно ингибирован ингибитором AGE аминогуанидином.78

Себаг описал патогенез дегенерации стекловидного тела у диабетиков как процесс «преждевременного старения» 79, и, хотя другие физиологические и биохимические процессы, не связанные с гликацией, способствуют дегенерации стекловидного тела, похоже, что AGE играют важную роль в диабетической и стареющей дисфункции стекловидного тела.

РЕТИНА (ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ)

При диабете микрососуды сетчатки становятся все более дисфункциональными в ответ на вариабельную гипергликемию, и при этом прогрессирующем заболевании наблюдается широко распространенная потеря перицитов сетчатки и недостаточность эндотелиальных клеток, что приводит к закрытию капилляров и ишемии сетчатки.80 Как и другие сосудистые русла в организме, AGE и / или продукты позднего Амадори были локализованы в сосудах сетчатки и нейроглии диабетиков.81-85 Точная роль, которую играют эти аддукты в патогенезе диабетической ретинопатии, остается плохо определенной, хотя экспериментальные исследования показали, что AGE могут быть ответственны за сосудистые поражения сетчатки86. , 87 и что аминогуанидин может предотвратить эту патологию.88 Интересно, что аминогуанидин не предотвращает начальную фазу экспериментальной диабетической ретинопатии у крыс, 89 хотя было показано, что вторичное интервенционное исследование с этим препаратом замедляет прогрессирование заболевания.90 У диабетических крыс AGE не только локализованы на базальных мембранах сосудов (BM), но также, по-видимому, накапливаются в перицитах сетчатки после 8 месяцев диабета81 (Рис. 4). Более того, когда недиабетическим животным вводят предварительно сформированный альбумин AGE, эти аддукты накапливаются вокруг перицитов и внутри них, локализуются вместе с рецепторами AGE, вызывают утолщение костного мозга и вызывают разрушение внутреннего гемато-ретинального барьера.81 , 87 , 91 В клинических исследованиях сообщалось, что уровни сывороточных AGE, а также продукта гликоксидирования CML коррелируют со степенью диабетической ретинопатии.92 , 93

Рисунок 4 Иммунореактивность

AGE у диабетических и старых крыс. (A) Переваривание трипсином сосудистого дерева сетчатки 8-месячной диабетической крысы. Иммунореактивность AGE отмечена в артериолах и капиллярах. Перициты капилляров сетчатки являются гиперфлуоресцентными, что указывает на накопление AGE (стрелки). (B) Иммунореактивность AGE в сосудистой сети сетчатки 28-месячной крысы без диабета. Картина иммунофлуоресценции отличается от наблюдаемой в сетчатке при диабете (A), при этом локализация AGE ограничивается базальными мембранами сосудов артерий, артериол и, в меньшей степени, капилляров.Обратите внимание на яркую флуоресценцию артериолярных сфинктеров (стрелка).

Исследование сосудистых клеток сетчатки in vitro дало важную информацию о действии этих аддуктов, их рецепторов и их вклада в тканевую дисфункцию при диабете. Эндотелиальные клетки сосудов сетчатки, подвергшиеся воздействию AGE, демонстрируют аномальную экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), которая может объяснять некоторые вазорегуляторные нарушения, наблюдаемые в диабетической сосудистой сети.94 Продвинутое гликирование может опосредовать события патофизиологической дифференцировки (например, кальцификацию) перицитов сетчатки95 и инициируют аномальные реакции роста сосудистых клеток сетчатки96. , 97 которые могут модулироваться, по крайней мере частично, рецепторами AGE.Кроме того, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который на высоких уровнях важен для недостаточности и пролиферации сосудов, может активироваться во многих типах клеток сетчатки после воздействия AGE, 98-100 - эффект, усугубляемый низким Po 2 (гипоксические) условия98 с четкими последствиями для дисфункции барьера и нарушения динамики роста сосудистых клеток. Необходимы дополнительные исследования для определения патогенного влияния AGE на функцию сосудов сетчатки, но очевидно, что эти продукты, будь то в виде аддуктов важных белков сыворотки крови, в качестве реактивных внутриклеточных промежуточных продуктов или в виде сшивок накопленного внеклеточного матрикса, могут нарушить ключевые сигнальные пути. значительное влияние на клеточную функцию.Будущие исследования механизмов in vitro и in vivo помогут установить точную роль продвинутого гликирования при диабетической ретинопатии.

СЕТЧАТКА (ВОЗРАСТНАЯ ДИСФУНКЦИЯ)

Спектр возрастных изменений пигментного эпителия сетчатки (РПЭ) и подлежащей мембраны Бруха был описан клинически, ультраструктурно и гистопатологически. Наиболее заметными из этих изменений, совпадающих с ранними стадиями AMD, являются внеклеточные отложения друзы, базальные ламинарные отложения (BLD) и изменения химического состава, физической структуры и гидродинамики мембраны Бруха.101 , 102 Такие изменения считаются важными в развитии AMD.103 Друзен и BLD образуются между болезнью Бруха и RPE102, и хотя гистопатологические характеристики отложений хорошо задокументированы, их точный химический состав определен лишь частично. BLD и друзы оказывают вредное воздействие на структуру и функцию RPE, а накопление липофусцина и непереваренных фагосом в клетках RPE с возрастом оказывает прямое влияние на клеточную функцию и целостность внешней оболочки сетчатки.104 , 105 Накопление липофусцина в клетках РПЭ может отражать ускоренный фагоцитоз дефектных внешних сегментов палочек и / или нарушение деградации захваченных остатков фоторецепторов из-за измененной перевариваемости или недостаточной активности лизосом.106 , 107 Нарушение обработки РПЭ наружных сегментов сброшенных фоторецепторов связано с образованием друзы108 , 109 хотя точный патогенез изучен плохо.

Связь между продвинутым гликированием и старением на внешней стороне сетчатки растет.Недавние сообщения предполагают, что AGE накапливаются в друзах и в мембране Бруха с возрастом и возникают на более высоком уровне у пациентов с AMD.110–113. Дальнейшие доказательства связи накопления AGE с AMD можно предположить, исходя из состава друзы, которая содержит липиды, аполипопротеин E, амилоид и витронектин114 , 115 (белки, которые модифицируются химией Майяра во время старения) .116-118 Продвинутое гликирование является признаком утолщения костного мозга и дисфункции внеклеточного матрикса во время диабета, и важно, что мембрана Бруха, как известно, также прогрессивно утолщается у пожилых пациентов и становится меньше проницаемый.101 , 119

На

клетки RPE радикально влияет воздействие AGE in vitro, где они экспрессируют аномальные уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и тромбоцитарного фактора роста B (PDGF-B) .98 , 112 Это может иметь отношение к функции клеток RPE, поддержанию хориокапилляров и целостности комплекса RPE / фоторецептор. Накопление липофусцина и снижение способности лизосом к деградации в клетках RPE может отражать образование AGE и опосредованный рецептором транспорт этих аддуктов в лизосомный компартмент (рис. 5).Примечательно, что внутриклеточная секвестрация этих высокореактивных аддуктов может заметно снизить ферментативную активность лизосом в других типах эпителиальных клеток.120-122 Неполная деградация фагоцитированных внешних сегментов фоторецепторов связана с образованием липофусцина в клетках RPE123, и примечательно, что проявляются развитые реакции гликирования. играет важную роль в формировании возрастных внутриклеточных флуорофоров и гранул липофусцина в постмитотических эпителиальных клетках.124

Рисунок 5 Накопление

AGEs и рецепторов AGE в лизосомах.(A) Иммунореактивность компонента рецептора AGE (AGE-R1) (см. Stitt et al. 33) в клетке RPE человека, которая подвергалась воздействию альбумина AGE в течение 4 дней перед фиксацией. Обратите внимание на гиперфлуоресцентные области в перинуклеарном положении - образец распределения, который указывает на лизосомные компартменты РПЭ. (B) Иммунореактивность AGE в эпителиальных клетках клубочков диабетической собаки. Обратите внимание на высокую плотность частиц золота в лизосомах, что указывает на накопление AGE в этих органеллах.

ДРУГИЕ ГЛАЗНЫЕ ТКАНИ

Возрастные изменения ганглиозных клеток сетчатки и головки зрительного нерва являются признанным явлением, имеющим этиологическую роль в патогенезе хронической открытоугольной глаукомы.125 Поскольку аддукты AGE накапливаются с возрастом на многих долгоживущих макромолекулах, возможно, неудивительно, что эти продукты были обнаружены в коллагеновой матрице cribrosa пластинки, где уровни коррелируют с возрастом. 126 Lamina cribrosa играет важную роль в поддержке аксонов зрительного нерва. структура и AGE-опосредованное сшивание этой матрицы могут снижать гибкость и, возможно, вызывать возрастное повреждение аксонов, которое характерно для этого дегенеративного глаукомного заболевания.126 Действительно, ингибирование образования AGE у крыс с диабетом эффективно предотвращало индуцированную диабетом миелинизированную атрофию зрительного нерва127.

Терапевтические стратегии Anti-AGE

Профилактика или уменьшение AGE-опосредованной клеточной токсичности является ключевой стратегией в предотвращении диабетических осложнений и некоторых возрастных патологий. На сегодняшний день существует ряд подходов, которые стремятся либо предотвратить образование AGE, либо уменьшить влияние AGE на клетки, либо даже разрушить установленные поперечные связи AGE.

Образование продукта Amadori является основой продвинутой биохимии гликирования, поскольку для перехода к сшивкам белков требуется медленная химическая перегруппировка для создания реактивных промежуточных продуктов до образования необратимых AGE. Важная фармакологическая стратегия для ингибирования этого процесса использует небольшое нуклеофильное соединение гидразина аминогуанидин, которое является мощным ингибитором опосредованного AGE сшивания.128 Этот препарат может предотвратить некоторые диабетические сосудистые осложнения у экспериментальных животных, 88 , 129-133, в то время как клинические испытания аминогуанидина показали, что он эффективно снижает AGE-Hb, не затрагивая HbA 1c .134 Такой оптимизм сдерживался постепенным осознанием того, что аминогуанидин также ингибирует ряд других важных механизмов, в первую очередь образование оксида азота с помощью eNOS, 135 что может усиливать неспецифические и нежелательные побочные эффекты препарата. Тем не менее аминогуанидин и / или другие родственные ингибиторы AGE могут в конечном итоге найти применение в лечении диабетиков или лиц с риском возрастных осложнений. Недавно были разработаны другие препараты, ингибирующие AGE, такие как производное тиазолидина OPB-9195,136пиридоксамин, 137 и 2,3 диаминофеназин (2,3 DAP).138

Предотвращение взаимодействия AGE с их рецепторами или другими белками организма является действенным терапевтическим подходом. Было показано, что использование нейтрализующих антител против гликозилированного альбумина предотвращает утолщение КМ у мышей с диабетом (db / db), несмотря на тот факт, что антитела не изменяли гликемический статус животных.87 Аналогичным образом, использование свойств связывания AGE у мышей лизоциму удалось снизить уровни AGE в диализате больных диабетом с заболеванием почек139 и представляет реальную возможность для снижения токсичных групп AGE в жидкостях организма пациентов с почечной недостаточностью.Кроме того, выяснение путей передачи сигнала рецептора AGE может также предложить внутриклеточные стратегии для контроля опосредованных рецептором последствий.

Недавно появилась новая терапевтическая стратегия, направленная на воздействие на поперечные связи AGE, образующиеся в биологических системах. Это интересный подход, поскольку он «разрушит» заранее накопленные AGE и впоследствии позволит вывести его через почки. Такой прототип «разрушителя» сшивки AGE был описан для воздействия на сшивки, полученные из дикарбонила, in vitro.140 В настоящее время существует по крайней мере два таких химических агента, которые обладают способностью снижать содержание AGE в тканях при экспериментальном диабете, 141 , 142 обратная гипергликемия, связанная с растяжимостью артерий, 136 и улучшение жесткости миокарда, связанной с возрастом.143

Заключение

Очевидно, что AGE могут играть значительную патогенную роль в диабетических осложнениях и многих возрастных расстройствах. Патогенез таких нарушений многофакторен, и ясно, что продвинутое гликирование, хотя и играет важную роль, не является единственным процессом, приводящим к дисфункции клеток и тканей.Тем не менее, ключевые события при диабете и старении, такие как образование свободных радикалов и несоответствующая активация сигнальных молекул (например, протеинкиназы C, транскрипция гена NFκB), могут иметь важные связи или быть вторичными последствиями продвинутых процессов гликирования. Следует также отметить, что во многих стареющих тканях глаза накопление AGE может представлять собой функцию процесса старения, и их прямая этиологическая функция требует прямого и недвусмысленного доказательства. Каким бы ни было их место в патогенной иерархии глазных болезней, AGE могут играть важную роль в диабетической ретинопатии и формировании катаракты, в то время как их предполагаемое участие в глаукоме, диабетической кератопатии и AMD требует гораздо более тщательной оценки.По мере того, как усиливаются исследования химии Майяра и клеточных и молекулярных последствий продвинутого гликирования, а также по мере развития стратегий фармакологического вмешательства, мы можем быть близки к уменьшению некоторых угрожающих зрению осложнений, затрагивающих диабетиков и пожилых людей.

Благодарности

Выражаем признательность за поддержку, оказываемую Fight for Sight (Великобритания), Diabetes UK, Международным фондом детского диабета, Национальным советом благотворительных организаций по лотерее, Iris Fund и Wellcome Trust.

Какова роль конечных продуктов гликирования (AGE) в патофизиологии диабетической невропатии?

  • Zeng L, Alongkronrusmee D, van Rijn RM. Комплексный взгляд на диабетическую, алкогольную и лекарственную невропатию, этиологию и лечение в США. Журнал Обезболивание . 2017 20 января. 10: 219-228. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Бултон А.Дж., Малик РА. Диабетическая невропатия. Мед Клин Норт Ам . 1998 июл.82 (4): 909-29.[Медлайн].

  • Юстер-Свитлик К., Смит АГ. Обновления в диабетической периферической нейропатии. F1000Рес . 2016. 5: [Medline]. [Полный текст].

  • Бромберг МБ. Периферические нейротоксические расстройства. Нейрол Клин . 2000 августа 18 (3): 681-94. [Медлайн].

  • Goetz CG, Pappert EJ. Учебник клинической неврологии . Филадельфия: WB Saunders Co; 1999.

  • Пурманд Р.Диабетическая невропатия. Нейрол Клин . 1997 15 августа (3): 569-76. [Медлайн].

  • Sugimoto K, Murakawa Y, Sima AA. Диабетическая невропатия - непреходящая загадка. Diabetes Metab Res Ред. . 2000 ноябрь-декабрь. 16 (6): 408-33. [Медлайн].

  • Виник А.И., Парк ТС, Стэнсберри КБ, Питтенгер ГЛ. Диабетические невропатии. Диабетология . 2000 августа 43 (8): 957-73. [Медлайн].

  • Уилсон JD. Учебник эндокринологии Уильямса .9 изд. Филадельфия: WB Saunders Co; 1998.

  • Zochodne DW. Диабетическая полинейропатия: обновленная информация. Curr Opin Neurol . 2008 21 октября (5): 527-33. [Медлайн].

  • Calcutt NA, Dunn JS. Боль: ноцицептивные и нейропатические механизмы . Анестезиологические клиники Северной Америки; 1997.

  • Малик Р.А. Патология и патогенез диабетической нейропатии. Обзоры диабета . 1999. 7: 253-60.

  • Шигета Х., Ямагути М., Накано К., Обаяши Х., Такемура Р., Фукуи М. Сывороточные аутоантитела против сульфатида и фосфолипида у пациентов с NIDDM с диабетической невропатией. Уход за диабетом . 1997 20 декабря (12): 1896-9. [Медлайн].

  • Tavakkoly-Bazzaz J, Amoli MM, Pravica V, Chandrasecaran R, Boulton AJ, Larijani B. Связь полиморфизма гена VEGF с диабетической невропатией. Мол Биол Реп . 30 марта 2010 г. [Medline].

  • Carrington AL, Litchfield JE.Путь альдозоредуктазы и неферментативное гликирование в патогенезе диабетической невропатии: критический обзор конца 20-го века. Обзоры диабета . 1999. 7: 275-99.

  • Грин Д.А., Ареццо JC, Браун МБ. Влияние ингибирования альдозоредуктазы на нервную проводимость и морфометрию при диабетической невропатии. Исследовательская группа Зенарестат. Неврология . 1999 г. 11 августа. 53 (3): 580-91. [Медлайн].

  • Райл С., Донахи М.Неферментативное гликирование белков периферических нервов у больных сахарным диабетом. Дж. Neurol Sci . 1995 Март 129 (1): 62-8. [Медлайн].

  • Циглер Д., Аметов А., Баринов А., Дик П.Ж., Гурьева И., Лоу П.А. Пероральное лечение альфа-липоевой кислотой улучшает симптоматическую диабетическую полинейропатию: исследование SYDNEY 2. Уход за диабетом . 2006 29 ноября (11): 2365-70. [Медлайн].

  • Фигероа-Ромеро С, Садиди М, Фельдман ЭЛ. Механизмы болезни: теория окислительного стресса диабетической невропатии. Революция Эндокритериальное нарушение обмена веществ . 2008 Декабрь 9 (4): 301-14. [Медлайн].

  • Ziegler D, Reljanovic M, Mehnert H, Gries FA. Альфа-липоевая кислота в лечении диабетической полинейропатии в Германии: текущие данные клинических испытаний. Exp Clin Endocrinol Diabetes . 1999. 107 (7): 421-30. [Медлайн].

  • Apfel SC, Kessler JA, Adornato BT и др. Рекомбинантный фактор роста нервов человека в лечении диабетической полинейропатии.Исследовательская группа NGF. Неврология . 1998 Сентябрь 51 (3): 695-702. [Медлайн].

  • Крендель Д.А., Захариас А., младший Д.С. Аутоиммунная диабетическая нейропатия. Нейрол Клин . 1997 15 ноября (4): 959-71. [Медлайн].

  • Gastol J, Kapusta P, Polus A, et al. Эпигенетический механизм в поисках патомеханизма развития диабетической нейропатии при сахарном диабете 1 типа (СД1). Эндокринная . 2020 4 января [Medline].

  • Groener JB, Jende JME, Kurz FT и др.Понимание диабетической невропатии: от субклинических поражений нервов до тяжелого дефицита нервных волокон. Поперечное исследование у пациентов с диабетом 2 типа и здоровой контрольной группы. Диабет . 11 декабря 2019 г. [Medline].

  • Дорси Р.Р., Эберхардт М.С., Грегг Е.В., Гейсс Л.С. Контроль факторов риска среди людей с диагностированным диабетом по статусу заболевания нижних конечностей. Предыдущий Хронический Диск . 6 (4) октября 2009 г .: A114. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Исследовательская группа по борьбе с диабетом и его осложнениям.Влияние интенсивного лечения диабета на развитие и прогрессирование отдаленных осложнений инсулинозависимого сахарного диабета. Исследовательская группа по контролю диабета и его осложнениям. N Engl J Med . 1993 30 сентября. 329 (14): 977-86. [Медлайн].

  • Харати Ю. Диабет и нервная система. Endocrinol Metab Clin North Am . 1996 июн.25 (2): 325-59. [Медлайн].

  • Рутково СБ. 52-летняя женщина с инвалидизирующей периферической нейропатией: обзор диабетической полинейропатии. ЯМА . 2009 7 октября. 302 (13): 1451-8. [Медлайн].

  • Finucane TE. Диабетическая полинейропатия и контроль глюкозы. ЯМА . 2010 г. 3 февраля. 303 (5): 420; ответ автора 420-1. [Медлайн].

  • Бултон А.Дж., Малик РА. Невропатия нарушения толерантности к глюкозе и ее измерение. Уход за диабетом . 2010 января, 33 (1): 207-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Jende JME, Groener JB, Oikonomou D, et al.Диабетическая невропатия различается между диабетом 1 и 2 типа. Выводы из магнитно-резонансной нейрографии. Энн Нейрол . 2018 14 февраля [Medline].

  • Пай Ю.В., Линь СН, Ли ИТ, Чанг М.Х. Вариабельность уровня глюкозы в плазме натощак и риск болезненной диабетической периферической нейропатии у пациентов с диабетом 2 типа. Диабетический метаболизм . 2018 4 февраля [Medline].

  • Altaf QA, Ali A, Piya MK, Raymond NT, Tahrani AA. Связь между обструктивным апноэ во сне и плотностью внутриэпидермальных нервных волокон, активацией PARP и язвой стопы у пациентов с диабетом 2 типа. J Осложнения диабета . 2016 г. 2 июня [Medline].

  • Dabelea D, Stafford JM, Mayer-Davis EJ, et al. Ассоциация диабета 1 типа и диабета 2 типа, диагностированного в детском и подростковом возрасте с осложнениями в подростковом и юном возрасте. ЯМА . 2017 28 февраля. 317 (8): 825-35. [Медлайн].

  • Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, et al. Распространенность по степени тяжести различных типов диабетической нейропатии, ретинопатии и нефропатии в популяционной когорте: Рочестерское исследование диабетической невропатии. Неврология . 1993, апрель, 43 (4): 817-24. [Медлайн].

  • Перкинс Б.А., Олалей Д., Брил В. Кистевой туннельный синдром у пациентов с диабетической полинейропатией. Уход за диабетом . 2002 25 марта (3): 565-9. [Медлайн].

  • Shaw JE, Zimmet PZ. Эпидемиология диабетической невропатии. Обзоры диабета . 1999. 7: 245-52.

  • Сингх Р., Гэмбл Г., Канди Т. Пожизненный риск симптоматического синдрома запястного канала при диабете 1 типа. Диабет Мед . 2005 г., май. 22 (5): 625-30. [Медлайн].

  • Галер Б.С., Гианас А., Дженсен М.П. Болезненная диабетическая полинейропатия: эпидемиология, описание боли и качество жизни. Клиника Диабетической терапии . 2000 Февраль 47 (2): 123-8. [Медлайн].

  • Дайк П.Дж., О'Брайен, ПК. Количественное тестирование ощущений в эпидемиологических и терапевтических исследованиях периферической невропатии. Мышечный нерв . 1999, июнь, 22 (6): 659-62. [Медлайн].

  • Пирарт Дж. Сахарный диабет и его дегенеративные осложнения: проспективное исследование 4400 пациентов, наблюдавшихся в период с 1947 по 1973 год. Diabetes Care . 1978. 1: 168-188.

  • Янг MJ, Boulton AJ, MacLeod AF, Williams DR, Sonksen PH. Многоцентровое исследование распространенности диабетической периферической нейропатии в клиниках Соединенного Королевства. Диабетология . 1993 г., 36 (2): 150-4. [Медлайн].

  • Pan Q, Li Q, Deng W, et al.Распространенность и факторы риска периферической невропатии у китайских пациентов с диабетом: многоцентровое кросс-секционное исследование. Фронт эндокринол (Лозанна) . 2018. 9: 617. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Aaberg ML, Burch DM, Hud ZR, Zacharias MP. Гендерные различия в дебюте диабетической невропатии. J Осложнения диабета . 2008 март-апрель. 22 (2): 83-7. [Медлайн].

  • Май Л.М., Кларк А.Дж., Гордон А.С. и др. Долгосрочные результаты лечения болезненной диабетической невропатии. Кан J Neurol Sci . 2017 9 января. 1-6. [Медлайн].

  • Д'Амато С., Морганти Р., Греко С. и др. Диабетическая периферическая нейропатическая боль является более сильным предиктором депрессии, чем другие диабетические осложнения и сопутствующие заболевания. Диаб Васк Дис Рез. . 2016, 22 июня. [Medline].

  • Tesfaye S, Watt J, Benbow SJ, Pang KA, Miles J, MacFarlane IA. Электрическая стимуляция спинного мозга при болезненной диабетической периферической нейропатии. Ланцет .1996 21-28 декабря. 348 (9043): 1698-701. [Медлайн].

  • Джонсон Д.А., Виник А.И. Желудочно-кишечные расстройства. Терапия сахарного диабета . Американская диабетическая ассоциация; 1998.

  • Циглер Д. Сердечно-сосудистая вегетативная нейропатия: клинические проявления и измерения. Обзоры диабета . 1999. 7: 342-57.

  • Meijer JW, van Sonderen E, Blaauwwiekel EE, et al. Обследование диабетической нейропатии: иерархическая система баллов для диагностики дистальной полинейропатии при диабете. Уход за диабетом . 2000 июня, 23 (6): 750-3. [Медлайн].

  • Hokkam EN. Оценка факторов риска образования язв диабетической стопы и их влияние на исход заболевания. Prim Care Диабет . 2009 ноябрь 3 (4): 219-24. [Медлайн].

  • Coppini DV, Wellmer A, Weng C, Young PJ, Anand P, Sönksen PH. Естественная история диабетической периферической нейропатии определена 12-летним проспективным исследованием с использованием порогов восприятия вибрации. Дж. Clin Neurosci . 2001 ноябрь 8 (6): 520-4. [Медлайн].

  • Перкинс Б.А., Олалей Д., Зинман Б., Брил В. Простые скрининговые тесты на периферическую невропатию в диабетической клинике. Уход за диабетом . 2001 24 февраля (2): 250-6. [Медлайн].

  • Дайк П.Дж., Тернер Д.В., Дэвис Д.Л., О'Брайен П.К., Дайк П.Дж., Раск, Калифорния. Электронные регистрационные формы симптомов и нарушений периферической невропатии. Кан J Neurol Sci . 2002 29 августа (3): 258-66.[Медлайн].

  • Biaggioni I. Постуральная гипотензия. Терапия сахарного диабета . Американская диабетическая ассоциация; 1998. 423-30.

  • Ayad H. Диабетическая невропатия: классификация, клинические проявления, диагностика и лечение. Баба С. и др., Ред. Сахарный диабет в Азии . Амстердам: Excerpta Medica; 1977. 222-4.

  • Томас ПК. Классификация, дифференциальный диагноз и стадия диабетической периферической нейропатии. Диабет . 1997 сентябрь 46 Дополнение 2: S54-7. [Медлайн].

  • Все о диабете. Дата обращения: 30 октября 2008 г. Американская диабетическая ассоциация . [Полный текст].

  • Определение и диагностика сахарного диабета и промежуточной гипергликемии: отчет Всемирной организации здравоохранения и Международной федерации диабета . Женева, Швейцария: Пресса ВОЗ; 2006.

  • Abbott CA, Vileikyte L, Williamson S, et al.Многоцентровое исследование частоты возникновения и прогнозирования факторов риска диабетической нейропатической язвы стопы. Уход за диабетом . 1998 21 июля (7): 1071-5. [Медлайн].

  • Ллевелин Дж. Г., Томлинсон Д. Р., Томас П. К.. Дайк П.Дж. и Томас П.К. Диабетические невропатии при периферической невропатии . Филадельфия: Эльзевьер Сондерс; 2005. 1951-91.

  • Lozeron P, Nahum L, Lacroix C, Ropert A, Guglielmi JM, Said G. Симптоматические диабетические и недиабетические невропатии у 100 пациентов с диабетом. Дж. Нейрол . 2002 май. 249 (5): 569-75. [Медлайн].

  • Вальдман SD. Диабетическая невропатия: диагностика и лечение для специалиста по обезболиванию. Реван Революция . 2000. 4 (5): 383-7. [Медлайн].

  • Дэвидсон МБ. Сахарный диабет: диагностика и лечение . 4-е изд. 1998. 297-307.

  • Виник А.И. Новые методы оценки диабетической невропатии для клинических исследований. 60-я научная сессия Американской диабетической ассоциации .Американская диабетическая ассоциация; 2000.

  • Буско М. Общие тесты могут пропустить педиатрическую диабетическую невропатию. Медицинские новости Medscape . 11 апреля 2014 г. [Полный текст].

  • Hirschfeld G, von Glischinski M, Blankenburg M, et al. Скрининг периферических невропатий у детей с диабетом: систематический обзор. Педиатрия . 2014 г. 7 апреля [Medline].

  • Walter-Holiner I, Barbarini DS, Lutschg J, et al.Высокая распространенность и частота диабетической периферической нейропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа: результаты пятилетнего проспективного когортного исследования. Педиатр Нейрол . 2017 г. 13 декабря [Medline].

  • Tkac I, Bril V. Контроль гликемии связан с электрофизиологической тяжестью диабетической периферической сенсомоторной полинейропатии. Уход за диабетом . 1998 21 октября (10): 1749-52. [Медлайн].

  • Брил В.Электрофизиологическое исследование. Грис Ф.А., Кэмерон Н.Е., Лоу ПА, Зиглер Д. Учебник по диабетической невропатии . Штутгарт, Германия: издательство Thieme Medical Publishers; 2003. 177-84.

  • Хуанг С.К., Чен Т.В., Вен М.С., Ли К.Л., Цзэн Х.С., Хуанг М.Х. Влияние гликемического контроля на электрофизиологические изменения диабетической нейропатии у пациентов с диабетом 2 типа. Гаосюн Дж. Медицина . 2005 21 января (1): 15-21. [Медлайн].

  • Smith AG, Russell J, Feldman EL, et al.Вмешательство в образ жизни при преддиабетической невропатии. Уход за диабетом . 2006 июн.29 (6): 1294-9. [Медлайн].

  • Apfel SC. Нейротрофические факторы в терапии диабетической нейропатии. Ам Дж. Мед. . 1999 30 августа. 107 (2B): 34S-42S. [Медлайн].

  • Apfel SC. Диабетическая полинейропатия. Клиническое лечение диабета и эндокринологии . 1999.

  • Argoff CE, Backonja MM, Belgrade MJ, Bennett GJ, Clark MR, Cole BE, et al.Консенсусные рекомендации: планирование и варианты лечения. Диабетическая периферическая невропатическая боль. Mayo Clin Proc . 2006 апр. 81 (4 доп.): S12-25. [Медлайн].

  • Боултон А. Современные и новые методы лечения диабетической невропатии. Обзоры диабета . 7: 379-86.

  • Slovenkai MP. Проблемы со стопами при сахарном диабете. Мед Клин Норт Ам . 1998 июл.82 (4): 949-71. [Медлайн].

  • O'Brien SP, Schwedler M, Kerstein MD.Периферические невропатии при диабете. Surg Clin North Am . 1998 июн. 78 (3): 393-408. [Медлайн].

  • Скайлер JS. Диабетические осложнения. Важность контроля уровня глюкозы. Endocrinol Metab Clin North Am . 1996 июн.25 (2): 243-54. [Медлайн].

  • Martin CL, Albers J, Herman WH и др. Невропатия в когорте испытуемых по контролю диабета и осложнениям через 8 лет после завершения испытания. Уход за диабетом . 2006 фев.29 (2): 340-4. [Медлайн].

  • Sumner CJ, Sheth S, Griffin JW, et al. Спектр нейропатии при сахарном диабете и нарушении толерантности к глюкозе. Неврология . 14 января 2003 г. 60 (1): 108-11. [Медлайн].

  • Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Улучшенный контроль уровня глюкозы для профилактики и лечения диабетической невропатии. Кокрановская база данных Syst Rev . 2012 г., 13 июня: CD007543. [Медлайн].

  • Мур Р.А., Виффен П.Дж., Дерри С., МакКуэй Г.Дж.Габапентин при хронической невропатической боли и фибромиалгии у взрослых. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011 16 марта. CD007938. [Медлайн].

  • Циглер Д. Лечение диабетической невропатии и нейропатической боли: как далеко мы продвинулись ?. Уход за диабетом . 2008 г., 31 февраля, приложение 2: S255-61. [Медлайн].

  • Член парламента Ланна, Хьюз Р.А., Виффен П.Дж. Дулоксетин для лечения болезненной невропатии или хронической боли. Кокрановская база данных Syst Rev .2009. (4): CD007115. [Медлайн].

  • Чоу Р., Карсон С., Чан Б.К. Габапентин в сравнении с трициклическими антидепрессантами при диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии: расхождения между прямым и косвенным метаанализами рандомизированных контролируемых исследований. Дж. Интерн. Мед. Наук . 2009 24 февраля (2): 178-88. [Медлайн].

  • Hayee MA, Mohammad QD, Haque A. Диабетическая невропатия и цинковая терапия. Bangladesh Med Res Counc Bull . 2005 Август.31 (2): 62-7. [Медлайн].

  • Каваи Т., Такеи I, Токуи М., Фунае О, Миямото К., Табата М. и др. Эффекты эпалрестата, ингибитора альдозоредуктазы, на диабетическую периферическую невропатию у пациентов с диабетом 2 типа в отношении подавления N (варепсилон) -карбоксиметиллизина. J Осложнения диабета . 2009 26 августа. [Medline].

  • Schemmel KE, Padiyara RS, D'Souza JJ. Ингибиторы альдозоредуктазы в лечении диабетической периферической нейропатии: обзор. J Осложнения диабета . 2009 10 сентября [Medline].

  • Хотта Н., Аканума Ю., Кавамори Р., Мацуока К., Ока Ю., Шичири М. и др. Долгосрочные клинические эффекты эпалрестата, ингибитора альдозоредуктазы, на диабетическую периферическую невропатию: 3-летнее, многоцентровое, сравнительное испытание ингибитора альдозоредуктазы и осложнений диабета. Уход за диабетом . 2006 июл.29 (7): 1538-44. [Медлайн].

  • Ando H, Takamura T, Nagai Y, Kaneko S ,.Уровень сорбита в эритроцитах как предиктор эффективности лечения эпалрестатом диабетической периферической полинейропатии. J Осложнения диабета . 2006 ноябрь-декабрь. 20 (6): 367-70. [Медлайн].

  • Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C и др. Факторы сосудистого риска и диабетическая невропатия. N Engl J Med . 2005 27 января. 352 (4): 341-50. [Медлайн].

  • Daousi C, Benbow SJ, MacFarlane IA.Электростимуляция спинного мозга в долгосрочном лечении хронической болезненной диабетической нейропатии. Диабет Мед . 2005 22 апреля (4): 393-8. [Медлайн].

  • Ан А.С., Беннани Т., Фриман Р., Хэмди О., Капчук Т.Дж. Два стиля иглоукалывания для лечения болезненной диабетической невропатии - пилотное рандомизированное контрольное исследование. Медицинская акупунктура . 2007 июн.25 (1-2): 11-7. [Медлайн].

  • Миллер РД. Анестезия . 5-е изд. Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон; 2000 г.

  • Ferreira MC, Carvalho VF, Kamamoto F, Tuma P Jr, Paggiaro AO. Терапия отрицательным давлением (вакуум) для подготовки раневого ложа у больных диабетом: серия клинических случаев. Сан-Паулу, медицина J . 2009. 127 (3): 166-70. [Медлайн].

  • Суставная и двусторонняя нейропатия стопы Крауча Дж. Шарко. Консультация медсестры . 2005 13 марта (3): 18. [Медлайн].

  • Пфайфер М.А., Шумер М. Болезненные или нечувствительные нижние конечности. Терапия сахарного диабета . Американская диабетическая ассоциация; 1998.

  • Джонсон CE, Takemoto JK. Обзор полезных упражнений низкой интенсивности для пациентов с диабетической периферической невропатией. Дж Фарм Фарм Наука . 2019. 22 (1): 22-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Colberg SR, Sigal RJ, Yardley JE, et al. Физическая активность / упражнения и диабет: заявление о позиции Американской диабетической ассоциации. Уход за диабетом .2016 ноябрь 39 (11): 2065-79. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Somers DL, Somers MF. Лечение нейропатической боли у пациента с диабетической невропатией с помощью чрескожной электрической стимуляции нервов, применяемой к коже в области поясницы. Физика . 1999, август 79 (8): 767-75. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Bril V, England J, Franklin GM, et al. Основанное на фактах руководство: Лечение болезненной диабетической невропатии: отчет Американской академии неврологии, Американской ассоциации нейромышечной и электродиагностической медицины и Американской академии физической медицины и реабилитации.Неврология. Опубликовано 11 апреля 2011 г. [Полный текст].

  • Таваколи М., Каллиникос П., Икбал А. и др. Конфокальная микроскопия роговицы выявляет улучшение морфологии роговичного нерва с улучшением факторов риска диабетической невропатии. Диабет Мед . 2011 28 октября (10): 1261-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Possidente CJ, Tandan R. Обзор методов лечения диабетической периферической нейропатии. Prim Care Диабет .2009 ноябрь 3 (4): 253-7. [Медлайн].

  • Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M и др. Габапентин для симптоматического лечения болезненной нейропатии у пациентов с сахарным диабетом: рандомизированное контролируемое исследование. ЯМА . 1998 декабрь 2. 280 (21): 1831-6. [Медлайн].

  • Беннетт Г.Дж., Дворкин Р.Х., Николсон Б. Противосудорожная терапия в лечении невропатической боли. Обновление лечения неврологии .2000.

  • Bomholt SF, Mikkelsen JD, Blackburn-Munro G. Антиноцицептивные эффекты антидепрессантов амитриптилина, дулоксетина, миртазапина и циталопрама на животных моделях острой, стойкой и невропатической боли. Нейрофармакология . 2005 Февраль 48 (2): 252-63. [Медлайн].

  • Зиглер Д., Мовсесян Л., Маньковский Б., Гурьева И., Абылайулы З., Строков И. Лечение симптоматической полинейропатии актовегином у больных сахарным диабетом 2 типа. Уход за диабетом . 2009, 32 августа (8): 1479-84. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Лессер Х, Шарма У, Ла Моро Л, Пул РМ. Прегабалин снимает симптомы болезненной диабетической невропатии: рандомизированное контролируемое исследование. Неврология . 2004 14 декабря. 63 (11): 2104-10. [Медлайн].

  • Huffman CL, Goldenberg JN, Weintraub J, et al. Эффективность и безопасность прегабалина с контролируемым высвобождением один раз в день для лечения пациентов с постгерпетической невралгией: двойное слепое, расширенное включение, рандомизированное прекращение, плацебо-контролируемое исследование. Клин Дж. Боль . 2017 Июль 33 (7): 569-78. [Медлайн].

  • Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, et al. Основанное на фактах руководство: Лечение болезненной диабетической невропатии: отчет Американской академии неврологии, Американской ассоциации нейромышечной и электродиагностической медицины и Американской академии физической медицины и реабилитации. Неврология . 11 апреля 2011 г. [Medline].

  • Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, McQuay HJ.Карбамазепин при острой и хронической боли у взрослых. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011 19 января. CD005451. [Медлайн].

  • FDA требует предупреждений в штучной упаковке и стратегии снижения рисков для препаратов, содержащих метоклопрамид. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm149533.htm. Доступ: 16 мая 2000 г.

  • Набор для анализа

    AGE (Advanced Glycation End) (ab238539)

    Обзор

    • Название продукта

    • Метод обнаружения

      Колориметрический

    • Тип образца

      Сыворотка, плазма, клеточный лизат, очищенный белок, тканевый лизат

    • Тип анализа

      Конкурсные

    • Чувствительность

      0.5 мкг / мл

    • Диапазон

      0,36 мкг / мл - 100 мкг / мл

    • Обзор продукции

      Набор для анализа

      AGE (конечные продукты гликирования) (ab238539) разработан для быстрого обнаружения и количественного определения аддуктов конечных продуктов гликирования.

      Конечные продукты с улучшенным гликированием (AGE) образуются во время реакции Майяра, когда восстанавливающие углеводы реагируют с боковыми цепями лизина и N-концевыми аминогруппами различных макромолекул, особенно белков.Конечные продукты улучшенного гликирования могут отрицательно повлиять на функцию этих макромолекул. Один из наиболее распространенных конечных продуктов гликирования, N-эпсилон- (карбоксиметил) лизин, участвует в окислительном стрессе и повреждении сосудов. Количество аддукта AGE в образцах белка определяется путем сравнения его OD с известной стандартной кривой AGE-BSA.

    • Платформа

      Считыватель микропланшетов

    Недвижимость

    • Инструкция по хранению

      См. Протоколы.

    • Компоненты 96 тестов
      Разбавитель конъюгата 100X 1 x 300 мкл
      10X Промывочный буфер 1 x 100 мл
      AGE Конъюгат 1 x 50 мкл
      AGE-BSA Standard 1 x 125 мкл
      Anti-AGE-антитело (1000X) 1 x 10 мкл
      Разбавитель для анализа 1 x 50 мл
      Планшет для связывания белка с лунками 1 ед.
      Вторичное антитело, конъюгат HRP (1000X) 1 x 20 мкл
      Стоп-раствор 1 x 12 мл
      Раствор субстрата 1 x 12 мл
    • Направления исследований

    • Актуальность

      Неферментативная реакция восстановления углеводов с помощью боковых цепей лизина и N-концевых аминогрупп макромолекул (аминокислот, белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот) называется реакцией Майяра или гликированием.Последние продукты этого процесса, называемые конечными продуктами продвинутого гликирования (AGE), отрицательно влияют на функциональные свойства белков, липидов и ДНК. В долгоживущих тканевых белках эти химические модификации накапливаются с возрастом и могут вносить вклад в патофизиологию старения и долгосрочные осложнения диабета, атеросклероза и почечной недостаточности.

    • Сотовая локализация

      Клеточная мембрана и секрет

    • Альтернативные названия

      • Конечные продукты с улучшенным гликированием
      • ВОЗРАСТ

    Изображения

    • Пример стандартной кривой AGE-BSA для конкурентного ELISA.

      Типичные результаты конкурентного ИФА по возрасту.

      Эти данные предназначены только для справки и не должны использоваться для интерпретации фактических результатов.

    • Расширенные пути образования конечного продукта гликирования.

      Расширенные пути образования конечного продукта гликирования.

      CML = N-эпсилон- (карбоксиметил) лизин.

      GOLD = димер лизина, производный глиоксаля.

      CEL = N-эпсилон- (1-карбоксиэтил) лизин.

      MOLD = димер лизина, производный метилглиоксаля.

      DOLD = димер лизина, производный 3-дезоксиглюкозона.

      3-DG = 3-дезоксиглюкозон.

    Паспорта и документы

    • SDS скачать

      Страна / регион Выберите страну / регион

      Язык Выбор языка

    • Скачать брошюру

    Список литературы (0)

    ab238539 еще не упоминался в каких-либо публикациях.

    Отзывы клиентов, вопросы и ответы

    Просмотров: 10Просмотров: 50Просмотров: 100Сортировать по: Наивысшим голосам Сортировать по: Наименьшим голосам Сортировать по: Новейшим Первым Сортировать: Старым Первым

    Здравствуйте,

    . Я глубоко разочарован этим набором, так как это второй, который я покупаю, и в обоих случаях анализ не работает.В первый раз я подумал, что это может быть проблема с хранением, но второй набор использовался в течение 2 недель с момента доставки и имел ту же проблему: при разработке анализа не было изменения цвета - ни в стандарте, ни в бланке, ни образцы. Мы проверили планшет через 2-20 минут, как рекомендовано в протоколе, а затем через 1 час, 3 часа и 24 часа без изменений. Мы тщательно следовали протоколу, и все реагенты, не предоставленные Abcam, прошли проверку качества (pH, чистоту), чтобы убедиться, что это не проблема.Кроме того, этот анализ проводился одновременно с другим анализом Abcam ELISA, в котором не было проблем, поэтому, к сожалению, проблема с этим конкретным продуктом.

    Сообщество пользователей Abcam

    Проверенный клиент

    Отправлено 08 фев 2021

    Конечные продукты с улучшенным гликированием: биомаркер образа жизни

    Дэвид Тернер, Ph.Д. , доцент кафедры патологии и лабораторной медицины Медицинского университета Южной Каролины (MUSC), является одним из главных исследователей (co-PI) исследования, только что открытого в MUSC Hollings Cancer Center, целью которого является определение может ли уменьшение количества конечных продуктов гликирования (AGE) в результате диетических и физических упражнений улучшить качество жизни и уменьшить рецидив опухоли как у афроамериканцев, так и у пациентов европейского происхождения с раком простаты. Махтаббуддин Ахмед, Ph.D., в Университете штата Южная Каролина (SCSU) также является соучредителем.

    Хотя AGE изучались при других хронических заболеваниях, таких как диабет, это одно из первых испытаний, посвященных изучению AGE у выживших после рака.

    Конечные продукты продвинутого гликирования (AGE), которые были связаны со многими хроническими заболеваниями, включая рак, накапливаются в организме с рождения из-за нормального метаболизма, но часто их больше у тех, кто употребляет жирные, сахарные, сильно переработанные продукты, характерные для западной диеты.Уровни ВОЗРАСТА были связаны с образом жизни, таким как диета и упражнения, а изменения образа жизни, как показали предыдущие исследования MUSC, способствовали снижению ВОЗРАСТА у пациентов с раком груди. Возрастные группы также могут дать представление о неравенстве в сфере здравоохранения. Например, у чернокожих мужчин в три раза больше шансов заболеть раком простаты, чем у белых, и они могут иметь более высокий возраст из-за низкого дохода, плохого питания и ожирения.

    Финансирование исследования было недавно предоставлено доктору Тернеру и доктору Ахмеду в рамках исследования NIH / NCI U54 под руководством Джудит Салли-Гайдон, доктора философии.D. в SCSU и Марвелла Форд, Ph.D. в MUSC.

    DR. ДЭВИД ТЕРНЕР: Конечные продукты продвинутого гликирования - это фактически реактивные метаболиты, которые образуются в процессе нормального метаболизма в организме. Проблема этих возрастов, как мы их называем, в том, что они накапливаются в наших телах с возрастом. Итак, с того дня, как мы родились, до дня нашей смерти эти AGE накапливаются в наших органах и тканях. И на самом деле это губительно для тканей. Таким образом, AGE на самом деле связаны практически со всеми хроническими заболеваниями, особенно с диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком и даже болезнью Альцгеймера.Западный образ жизни на самом деле очень способствует увеличению ВОЗРАСТА в организме. Итак, в прошлом организм вырабатывал AGE, когда расщеплял сахар для обмена веществ, но теперь мы фактически выбрасываем много этих продуктов в наш организм, и они также с высоким содержанием AGE. И это на самом деле увеличивает уровень ВОЗРАСТА в нашем организме. И это может быть одной из причин, по которой мы видим, что хронические заболевания возникают раньше, потому что люди едят больше этих AGE, и на самом деле более серьезные. Сами AGE, потому что они связаны с образом жизни, это то же самое, что на самом деле связано, скажем, с неравенством рака.Например, афроамериканцы в Южной Каролине в три раза чаще умирают от рака простаты, чем белый мужчина с раком простаты. Кроме того, некоторые из вещей, которые на самом деле связаны с этим низким доходом - плохое питание, ожирение и все эти вещи - на самом деле выше у нашего афроамериканского населения. Таким образом, существует четкая связь между этими уровнями AGE и тем, что мы на самом деле видим в неравенстве рака. Само исследование фактически основано на кардиологической реабилитации. Таким образом, в настоящее время люди с сердечно-сосудистыми проблемами могут при наличии страховки пойти в реабилитационный центр и узнать об упражнениях, диетическом вмешательстве, которые, очевидно, помогут им с их болезнью и не допустят ее повторения.Поэтому мы действительно думаем, что можем сделать то же самое с больными раком, потому что знаем, что изменения в питании и упражнения могут помочь самим больным раком. Итак, что мы на самом деле делаем, мы хотим набрать около 60 выживших после рака простаты, провести их через кардиологическую реабилитацию, которая представляет собой 12-недельное диетическое вмешательство и физическую активность. А затем, по истечении этих 12 недель, мы хотим, чтобы они прошли, скажем, программы упражнений на уровне сообщества и тому подобное, просто чтобы посмотреть, сохраняют ли они свой уровень упражнений.И это будет продолжаться около года, но затем мы также хотим брать пробы крови в определенные моменты времени в рамках вмешательства, чтобы мы действительно могли посмотреть на возрастные уровни. Мы провели несколько технико-экономических обоснований по этому поводу, и мы увидели, что упражнения и диетическое вмешательство могут снизить уровни этих AGE в кровотоке.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *