Ключевые признаки старения | ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России в Санкт-Петербурге

Старение характеризуется постепенной потерей организмом физиологической целостности, ведущей к нарушениям его функций и увеличению риска смерти. Это ухудшение является главным фактором риска основных патологий человека, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания. В недалеком прошлом ученым удалось добиться беспрецедентных успехов в изучении процессов старения, особенно с установлением того факта, что скорость старения в некоторой степени контролируется сохранившимися в процессе эволюции генетическими и биохимическими процессами. В данном обзоре перечислены 9 потенциальных ключевых признаков, которые являются общими для процесса старения у различных организмов, с акцентом на млекопитающих. К этим признакам можно отнести: нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, нарушение распознавания питательных веществ, митохондриальную дисфункцию, клеточное старение, истощение пула стволовых клеток и изменение межклеточного взаимодействия. Основной задачей является определение взаимосвязи между потенциальными ключевыми признаками и их относительным вкладом в старение с конечной целью установить фармацевтические мишени, которые с минимальными побочными эффектами позволят улучшить здоровье человека при изменениях, вызванных старением.

Введение

Старение, в общих чертах определяемое как зависимое от времени снижение функций, затрагивает большинство живых организмов. На протяжении всей истории человечества оно вызывает любопытство и будоражит воображение, хотя и прошло всего 30 лет с начала новой эры в исследовании старения, ознаменованной получением первых долгоживущих линий Caenorhabditis elegans (C. elegans) (Klass, 1983). В наши дни старение является предметом тщательных научных исследований, основанных на расширяющихся знаниях о молекулярных и клеточных основах жизни и заболеваний. В нынешних условиях можно провести множество параллелей между исследованиями старения и онкологическими исследованиями, выполненными в предыдущие десятилетия. Ключевым моментом в области изучения рака стала публикация знаменательной работы, в которой было перечислено шесть важнейших признаков рака (Hanahan and Weinberg, 2000), список которых недавно был увеличен до десяти (Hanahan and Weinberg, 2011). Эта систематизация помогла осмыслить природу рака и механизмы, лежащие в его основе.

На первый взгляд, старение и рак могут показаться противоположными процессами: рак является последствием нарушения механизмов адаптации клетки (в том числе и их чрезмерной активацией), тогда как старение характеризуется их утратой. Но если мы копнем глубже, то увидим, что старение и рак имеют общие корни. Общепризнанно, что накопление клеточных повреждений с течением времени является основной причиной старения (Gems and Partridge, 2013; Kirkwood, 2005; Vijg and Campisi, 2008).

В то же время клеточные повреждения могут приводить к появлению аномальных преимуществ у клеток, которые в итоге могут стать раковыми. Таким образом, рак и старение могут рассматриваться как два разных проявления одного и того же процесса – накопления клеточных повреждений. Вдобавок некоторые ассоциированные со старением патологии, такие как атеросклероз и воспаление, подразумевают неконтролируемое клеточное деление и гиперфункцию (Blagosklonny, 2008). На основании этой концепции в области исследования старения возникли некоторые вопросы, касающиеся физиологического источника повреждений, вызывающих старение, компенсаторных реакций, направленных на восстановление гомеостаза, взаимосвязи между различными типами повреждений и компенсаторными реакциями, а также возможности экзогенных вмешательств, нацеленных на замедление старения.

В данной работе мы предприняли попытку определить и классифицировать основные клеточные и молекулярные признаки старения. Мы предлагаем девять основных признаков старения, которые, как считается, вносят вклад в этот процесс и определяют его фенотип (Рисунок 1). Учитывая сложность вопроса, мы сконцентрируемся на современном понимании старения млекопитающих, принимая во внимание результаты передовых исследований более простых организмов (Gems and Partridge, 2013; Kenyon, 2010). Каждый ключевой признак должен удовлетворять следующим критериям: (1) он должен наблюдаться при нормальном старении; (2) его экспериментальное усиление должно приводить к ускоренному старению; (3) его экспериментальное ослабление должно замедлять развитие нормального старения и тем самым увеличивать здоровую продолжительность жизни. Все предложенные признаки удовлетворяют этим критериям в разной степени, что будет обсуждаться для каждого признака в отдельности. Последний критерий является самым труднодостижимым, даже если свести его к какому-то одному аспекту старения. По этой причине мероприятия, которые способны замедлять старение, влияют не на все ключевые признаки. Это противоречие разрешается избыточным количеством связей между ключевыми признаками старения, таким образом, экспериментальное улучшение одного может повлиять на остальные.

Рисунок 1. Ключевые признаки старения. На схеме изображены девять характерных признаков, описанных в данном обзоре: нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, нарушение распознавания питательных веществ, митохондриальная дисфункция, клеточное старение, истощение пула стволовых клеток, а также изменение межклеточного взаимодействия.

Нестабильность генома

Одним из общих звеньев процесса старения является накопление генетических повреждений на протяжении всей жизни (Moskalev et al., 2012) (Рисунок 2А). Более того, многие болезни преждевременного старения, в частности синдром Вернера и синдром Блума, являются следствием повышенного накопления повреждений ДНК (Burtner and Kennedy, 2010), хотя уместность этих и других прогероидных синдромов в отношении нормального старения остается неясной, отчасти потому что они повторяют только некоторые черты старения. Целостность и стабильность ДНК постоянно подвергается опасности как со стороны экзогенных (физических, химических и биологических агентов), так и со стороны эндогенных факторов, таких как ошибки репликации ДНК, реакции спонтанного гидролиза и активные формы кислорода (АФК) (Hoeijmakers, 2009). Генетические нарушения, возникающие из-за внутренних и внешних повреждений, довольно разнообразны и включают точечные мутации, транслокации, укорочение и удлинение хромосом, укорочение теломер и повреждение генов, вызванное интеграцией вирусов или транспозонов. Чтобы свести к минимуму эти повреждения, организмы выработали сложную сеть механизмов репарации ДНК, которые в совокупности способны справиться с большинством повреждений, нанесенных ядерной ДНК (Lord and Ashworth, 2012). К системам поддержания стабильности генома относятся специальные механизмы для стабилизации необходимой длины и функциональности теломер (это является частью другого ключевого признака, указанного ниже) и для сохранения целостности митохондриальной ДНК (мтДНК) (Blackburn et al., 2006; Kazak et al., 2012). Помимо прямых повреждений ДНК, к дестабилизации генома и преждевременному старению могут приводить также дефекты ядерной архитектуры, известные как ламинопатии (Worman, 2012).

Рисунок 2. Геномные и эпигенетические альтерации. (A) Геномная нестабильность и укорочение теломер. Эндогенные или экзогенные агенты могут стимулировать множество повреждений ДНК, схематично представленных на одной хромосоме. Такие повреждения могут быть устранены различными механизмами. Чрезмерное повреждение или же недостаточная репарация ДНК способствуют старению. Обратите внимание на то, что и ядерная, и митохондриальная (не представленная здесь) ДНК подвергаются возрастным геномным альтерациям. ЭРО, эксцизионная репарация оснований; ГР, гомологичная рекомбинация; ЭРН, эксцизионная репарация нуклеотидов; НгПК, негомологичное присоединение концов; ПрР, пострепликативная репарация; АФК, активные формы кислорода; СПМ, синтез на повреждённой матрице; КТВД, контрольная точка веретена деления (Vijg, 2007).(B) Эпигенетические альтерации. Изменения метилирования ДНК или ацетилирования и метилирования гистонов, а также других ассоциированных с хроматином белков, могут вызвать эпигенетические альтерации, способствующие процессу старения.

Ядерная ДНК

С возрастом в клетках человека и модельных организмов накапливаются соматические мутации (Moskalev et al., 2012). Со старением ассоциированы и другие формы повреждений ДНК: анеуплоидии и вариации числа копий генов (Faggioli et al., 2012; Forsberg et al., 2012). Также задокументирован высокий клональный мозаицизм больших хромосомных аномалий (Jacobs et al., 2012; Laurie et al., 2012). Все эти формы перестроек в ДНК могут влиять на основные гены и транскрипционные пути, что приводит к появлению не справляющихся со своими функциями клеток, которые могут подвергать опасности тканевой и организменный гомеостаз, если не удаляются апоптозом или не приобретают сенесцентный фенотип. Это особенно важно в отношении того, как повреждение ДНК влияет на функциональные возможности стволовых клеток, мешая им играть свою роль в обновлении тканей (Jones and Rando, 2011; Rossi et al., 2008) (См. «истощение стволовых клеток»).

Свидетельства причинно-следственной связи между увеличением количества геномных повреждений на протяжении жизни и старением вытекают из исследований, проведенных на мышах и людях, которые показывают, что неполноценность механизмов репарации ДНК ускоряет старение у мышей и лежит в основе человеческих прогероидных синдромов, таких как синдром Вернера, синдром Блума, пигментная ксеродерма, трихотиодистрофия, синдром Коккейна и синдром Секкеля (Gregg et al., 2012; Hoeijmakers, 2009; Murga et al., 2009). Более того, у трансгенных мышей с чрезмерной экспрессией BubR1 — компонента контрольной точки митотического цикла, контролирующего точную сегрегацию хромосом — отмечается высокая устойчивость к анеуплоидии и опухолевой трансформации, а также увеличение продолжительности здоровой жизни (Baker et al., 2013). Последние результаты служат экспериментальным доказательством того, что искусственное укрепление механизмов репарации ядерной ДНК способно замедлять старение.

Митохондриальная ДНК

Возрастные мутации и делеции мтДНК также вносят вклад в старение (Park and Larsson, 2011). мтДНК считается основной мишенью возрастных соматических мутаций, которые развиваются из-за действия окислительной микросреды митохондрий, отсутствия защитных гистонов мтДНК и малой эффективности механизмов репарации в сравнении с ядерной ДНК (Linnane et al., 1989). Вовлеченность мутаций мтДНК в процесс старения подвергалась сомнению из-за большого количества копий митохондриального генома, которые допускают сосуществование мутантного генома и генома «дикого типа» в одной и той же клетке (этот феномен иначе именуется «гетероплазмией»). Однако анализы одиночных клеток показали, что, несмотря на низкий общий уровень мутаций мтДНК, мутационный груз отдельных стареющих клеток становится значительным и может достигать состояния гомоплазмии, при котором превалирует мутантный геном (Khrapko et al., 1999). Интересно то, что, вопреки имеющимся ожиданиям, большинство мутаций мтДНК в зрелых или сенесцентных клетках вызваны ошибками репликации в начале жизни, а не окислительными повреждениями. Эти мутации могут претерпевать поликлональную экспансию и вызывать нарушение функции дыхательной цепи в разных тканях (Ameur et al., 2011). Исследования пациентов с ускоренным старением и ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, которые препятствуют репликации мтДНК, свидетельствуют в пользу концепции клональной экспансии появившихся на ранних этапах жизни мутаций мтДНК (Payne et al., 2011).

Первое свидетельство того, что повреждение мтДНК играет важную роль в старении человека и развитии возрастных заболеваний, было получено в ходе изучения мультисистемных заболеваний человека, вызванных мутациями мтДНК, которые частично являются фенокопиями старения (Wallace, 2005). Следующее свидетельство было получено в ходе исследования мышей с недостаточностью митохондриальной γ-ДНК-полимеразы. Эти мутантные мыши демонстрируют признаки ускоренного старения и имеют более короткую продолжительность жизни в ассоциации со случайными точечными мутациями и делециями мтДНК (Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al., 2008). Функции митохондрий клеток этих мышей нарушены, однако нарушения не сопровождаются увеличением продукции АФК (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010). Более того, стволовые клетки данных прогероидных мышей особенно чувствительны к накоплению мутаций в мтДНК (Ahlqvist et al., 2012) (См. «Истощение стволовых клеток»). Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят определить, способны ли генетические манипуляции, снижающие количество мутаций мтДНК, увеличивать продолжительность жизни.

Ядерная архитектура

Дефекты ядерной ламины могут вызывать нестабильность генома (Dechat et al., 2008). Ядерные белки промежуточных филаментов (ламины) составляют основную часть ядерной ламины и участвуют в поддержании сохранности генетического материала, представляя собой каркас для крепления хроматина и белковых комплексов, которые регулируют стабильность генома (Gonzalez-Suarez et al., 2009; Liu et al., 2005). Ядерная ламина привлекла внимание исследователей в области старения после открытия мутаций в генах, кодирующих белковые компоненты этих структур или факторов, влияющих на их созревание и динамику и вызывающих такие прогероидные синдромы, как синдром Хатчинсона-Гилфорда и синдром Нестора-Гильермо (СПХГ и СПНГ соответственно) (Cabanillas et al., 2011; De Sandre-Giovannoli et al., 2003; Eriksson et al., 2003). Изменения ядерной ламины и продукция аберрантной изоформы преламина А (иначе называемой — «прогерин») выявляются и при нормальном старении человека (Ragnauth et al., 2010; Scaffidi and Misteli, 2006). Дисфункция теломер также увеличивает продукцию прогерина в нормальных человеческих фибробластах в культуре in vitro, что дает основания предположить наличие дополнительных связей между поддержанием длины теломер и экспрессией прогерина при нормальном старении (Cao et al., 2011). В дополнение к этим возрастным изменениям в ламинах типа А, уровень ламинов типа В1 при старении клеток уменьшается, что указывает на их полезность в качестве биомаркера этого процесса (Freund et al., 2012; Shimi et al., 2011).

Животные и клеточные модели облегчили идентификацию стрессовых метаболических путей, развивающихся под действием нарушения структуры ядерной ламины при СПХГ. Эти пути сочетают активацию p53 (Varela et al., 2005), дерегуляцию соматотропной оси (Marin˜ o et al., 2010) и истощение стволовых клеток взрослого организма (Espada et al., 2008; Scaffidi and Misteli, 2008). Основанием полагать, что нарушения в ядерной ламине вносят вклад в ускоренное старение, служит тот факт, что снижение уровня преламина А или прогерина отсрочивает начало проявления прогероидных симптомов и увеличивает продолжительность жизни в мышиных моделях СПХГ. Этого можно достичь системным вводом антисмысловых олигонуклеотидов, ингибиторов фарнезилтрансферазы или комбинацией статинов и аминобисфосфонатов (Osorio et al., 2011; Varela et al., 2008; Yang et al., 2006). Восстановление соматотропной оси при помощи гормональной терапии или ингибирования NF-kB сигналинга также увеличивает продолжительность жизни прогероидных мышей (Marin˜ o et al., 2010; Osorio et al., 2012). Кроме того, была разработана стратегия, основанная на гомологичной рекомбинации и направленная на устранение мутаций гена LMNA в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (иПСК), полученных от пациентов с СПХГ. Этот принцип открывает широкие перспективы клеточной терапии в будущем (Liu et al., 2011b). Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят подтвердить, что укрепление ядерной архитектуры способно отсрочить нормальное старение.

В общих чертах

Существует множество доказательств того, что старение сопровождается повреждениями генома, а его искусственные повреждения способны ускорить старение. Отмечено, что усиление работы механизмов, обеспечивающих надлежащую сегрегацию хромосом, увеличивает продолжительность жизни млекопитающих (Baker et al., 2013). Кроме того, в частном случае прогерии, ассоциированной с дефектами ядерной архитектуры, существуют доказанные терапевтические методики, способные отсрочить преждевременное старение. Необходимо изучить похожие средства, чтобы найти способы воздействия на другие аспекты стабильности ядерного и митохондриального генома, например такие, как репарация ДНК, которая может оказывать положительное влияние на нормальное старение (теломеры представляют особый случай и обсуждаются отдельно).

Укорочение теломер

Накопление повреждений ДНК с возрастом беспорядочно воздействует на геном, однако такие участки хромосом, как теломеры, с возрастом особенно подвержены изнашиванию (Blackburn et al., 2006) (Рисунок 2А). У репликативных ДНК-полимераз отсутствует способность полностью реплицировать терминальные концы линейных молекул ДНК, — функция, свойственная специализированной ДНК-полимеразе, также известной как теломераза. Однако большинство соматических клеток млекопитающих не экспрессируют теломеразу, что ведет к постепенно нарастающей потере последовательностей на концах хромосом, защищающих теломеры. Укорочение теломер объясняет ограниченную пролиферативную способность некоторых типов культур клеток, выращиваемых in vitro, также известную как феномен репликативного старения или предел Хейфлика (Hayflick and Moorhead, 1961; Olovnikov, 1996). Действительно, эктопической экспрессии теломеразы будет достаточно, чтобы даровать бессмертие смертным клеткам, не вызывая опухолевой трансформации (Bodnar et al., 1998). Важно то, что укорочение теломер при нормальном старении наблюдается как у людей, так и у мышей (Blasco, 2007).

Теломеры связаны с характерным мультипротеиновым комплексом, известным как шелтерин (Shelterin) (Palm and de Lange, 2008). Основная функция комплекса — это защита теломер от ферментов репарации ДНК. Иначе теломеры будут «починены» как разрывы ДНК, что приведет к слиянию хромосом. Из-за ограниченной репарации ДНК, повреждения в больших количествах накапливаются в теломерах и индуцируют старение и/или апоптоз (Fumagalli et al., 2012; Hewitt et al., 2012).

Недостаточность теломеразы у людей ассоциирована с ранним развитием таких заболеваний, как фиброз легких, врожденный дискератоз и апластическая анемия, которые включают потерю регенеративных способностей различных тканей (Armanios and Blackburn, 2012). Потеря теломерами защитных «колпачков» и бесконтрольное слияние хромосом также могут возникнуть при неправильной работе компонентов шелтерина (Palm and de Lange, 2008). Мутации шелтерина были обнаружены в некоторых случаях апластической анемии и врожденного дискератоза (Savage et al., 2008; Walne et al., 2008; Zhong et al., 2011). При моделировании случаев потери компонентами шелтерина своих функций отмечается резкое снижение регенеративной способности тканей и ускоренное их старение. Этот феномен может наблюдаться и при нормальной длине теломер (Martı´nez and Blasco, 2010).

Генетически модифицированные модельные животные помогли установить связь между потерей теломер, клеточным старением и старением организма. Так, мыши с укороченными теломерами живут меньше, а с более длинными – дольше (Armanios et al., 2009; Blasco et al., 1997; Herrera et al., 1999; Rudolph et al., 1999; Toma´ s-Loba et al., 2008). Последние открытия также указывают на то, что старение может быть обращено вспять активацией теломеразы. В частности, раннее старение теломеразо-дефицитных мышей можно предотвратить генетической реактивацией их теломеразы (Jaskelioff et al., 2011). Кроме того, у взрослых мышей дикого типа можно замедлить нормальное физиологическое старение путем системной вирусной трансдукции теломеразы, что не увеличит вероятность развития рака (Bernardes de Jesus et al., 2012). Недавний мета-анализ подтвердил существование корреляции между смертностью и короткой длиной теломер у людей, особенно в молодом возрасте (Boonekamp et al., 2013).

В общих чертах

Нормальное старение у млекопитающих сопровождается укорочением теломер. Более того, патологическая дисфункция теломер ускоряет старение у мышей и человека, тогда как экспериментальная стимуляция теломеразы способна замедлить старение мышей. Таким образом, данный признак соответствует всем критериям ключевого признака старения.

Эпигенетические альтерации

В течение жизни во всех клетках и тканях происходят разнообразные эпигенетические альтерации (Talens et al., 2012) (Рисунок 2B). Эти модификации включают изменение паттерна метилирования ДНК, посттрансляционную модификацию гистонов и ремоделирование хроматина. Повышенное ацетилирование гистона h5K16, триметилирование h5K20 или h4K4, а также снижение метилирования h4K9 или h4K27 являются ассоциированными с возрастом признаками (Fraga and Esteller, 2007; Han and Brunet, 2012). К многочисленным ферментным системам, отвечающим за генерацию и поддержание эпигенетических паттернов, относятся ДНК метилтрансферазы, гистоновые ацетилазы, деацетилазы, метилазы, деметилазы, а также белковые комплексы, вовлеченные в ремоделирование хроматина.

Модификации гистонов

Метилирование гистонов соответствует критериям ключевого признака старения у беспозвоночных. Делеция компонентов комплексов метилирования гистонов (для h4K4 и для h4K27) увеличивает продолжительность жизни нематод и мух, соответственно (Greer et al., 2010; Siebold et al., 2010). Кроме того, ингибирование гистоновых деметилаз (для h4K27) может увеличивать продолжительность жизни у червей за счет влияния на компоненты ключевых путей долголетия, таких как сигнальный путь инсулин/ИФР-1 (Jin et al., 2011). До конца не ясно, могут ли манипуляции с гистон-модифицирующими ферментами влиять на старение, используя исключительно эпигенетические механизмы, накладывающиеся на репарацию ДНК и стабильность генома, или же они воздействуют посредством транскрипционных изменений, затрагивающих метаболические и сигнальные пути вне ядра.

В качестве потенциальных факторов, замедляющих старение, рассматриваются НАД-зависимые протеин-деацетилазы и АДФ-рибозил трансферазы из семейства сиртуинов. Интерес к данному семейству белков начался с серии работ на дрожжах, мухах и червях, в которых было отмечено, что единственный ген сиртуина в этих организмах, называемый Sir2, имеет примечательную активность в отношении долголетия (Guarente, 2011). Увеличение репликативной продолжительности жизни при сверхэкспрессии Sir2 было впервые зарегистрировано у Saccharomyces cerevisiae (Kaeberlein et al., 1999), позже подобный эффект наблюдался у модельных беспозвоночных организмов при чрезмерной экспрессии ортологов у червей (sir-2.1) и мух (dSir2) (Rogina и Helfand, 2004; Tissenbaum и Guarente, 2001). Однако недавно эти открытия вызвали ряд вопросов в связи с докладом, показавшим, что наблюдаемое увеличение продолжительности жизни в работе на червях и мухах было обусловлено существенными различиями в генетическом контексте, а не сверхэкспрессией sir-2.1 или dSir2 соответственно (Burnett et al., 2011). В самом деле, тщательная переоценка показала, что сверхэкспрессия sir-2.1 приводит к умеренному увеличению продолжительности жизни только у C. elegans (Viswanathan and Guarente, 2011).

Некоторые из 7 паралогов сиртуина, присущих млекопитающим, могут влиять на различные аспекты старения у мышей (Houtkooper et al., 2012; Sebastia´ n et al., 2012). В частности трансгенная сверхэкспрессия SIRT1, который является ближайшим гомологом Sir2 беспозвоночных у млекопитающих, улучшает общее состояние в процессе старения, но не влияет на долголетие (Herranz et al., 2010). Механизмы, которые обеспечивают положительные эффекты SIRT1, сложны и взаимосвязаны, и включают повышение стабильности генома (Oberdoerffer et al., 2008; Wang et al., 2008), а также усиление эффективности метаболизма (Nogueiras et al., 2012) (см. ‘‘Нарушение распознавания питательных веществ’’). Более убедительные доказательства того, что сиртуины играют положительную роль в долголетии, были получены для SIRT6, который регулирует стабильность генома, NF-kB сигналинг и гомеостаз глюкозы через деацетилирование h4K9 (Kanfi et al., 2010; Kawahara et al., 2009; Zhong et al., 2010). Дефицитные по SIRT6 мыши стареют быстрее контрольных животных (Mostoslavsky et al., 2006), тогда как самцы трансгенных мышей со сверхэкспрессией SIRT6 имеют большую, чем контрольные животные продолжительность жизни, ассоциированную со снижением концентрации ИФР-1 и других компонентов сигнального каскада ИФР-1 в сыворотке крови (Kanfi et al., 2012). Интересно, что располагающийся в митохондриях сиртуин SIRT3, по результатам исследований, был ответственен за некоторые из положительных эффектов ограничения калорийности питания, способствовавших долголетию, хотя эти эффекты развивались не вследствие гистоновых модификаций, а скорее вследствие деацетилирования митохондриальных белков (Someya et al., 2010). Совсем недавно было показано, что сверхэкспрессия SIRT3 улучшает регенеративные способности стареющих гемопоэтических стволовых клеток (Brown et al., 2013). Таким образом, у млекопитающих как минимум три члена семейства сиртуинов (SIRT1, SIRT3 и SIRT6) вносят вклад в здоровое старение.

Метилирование ДНК

Связь между метилированием ДНК и старением неоднозначна. Ранние работы выявили ассоциированное с возрастом системное гипометилирование, однако последующий анализ показал, что несколько локусов, в том числе и локусы различных генов опухолевой супрессии и генов-мишеней Polycomb, с возрастом, наоборот, подвергаются избыточному метилированию (Maegawa et al., 2010). Клетки пациентов и мышей с синдромами прогерии имеют такие же паттерны метилирования ДНК и модификаций гистонов, как и у нормально стареющих клеток (Osorio et al. 2010; Shumaker et al. 2006). Все эти эпигенетические дефекты или эпимутации, накапливаясь с возрастом, специфически воздействуют на поведение и функции стволовых клеток (Pollina and Brunet, 2011) (см. “Истощение стволовых клеток”). Тем не менее, не было проведено прямого эксперимента, показывающего, что продолжительность жизни организма может быть увеличена при изменении паттернов метилирования ДНК.

Ремоделирование хроматина

ДНК- и гистон-модифицирующие ферменты действуют вместе с ключевыми хромосомными белками, такими как гетерохроматиновый белок 1a (HP1a), и факторами ремоделирования хроматина, такими как белки группы Polycomb или комплекс NuRD, уровни которых снижаются при нормальном и патологическом старении клеток (Pegoraro et al. 2009; Pollina and Brunet, 2011). В дополнение к описанным выше эпигенетическим модификациям в гистонах и метилированию ДНК, альтерации в данных эпигенетических факторах определяют такие изменения в архитектуре хроматина, как глобальная потеря и перераспределение гетерохроматина, которые являются характерными признаками старения (Oberdoerffer and Sinclair, 2007; Tsurumi and Li, 2012). Связь этих изменений хроматина и старения подтверждается открытием того, что мутантные мухи с потерей функции в HP1a имеют более короткую продолжительность жизни, тогда как сверхэкспрессия этого гетерохроматинового белка увеличивает продолжительность жизни у мух и задерживает ухудшение работы мышц, характерное для старения (Larson et al. 2012).

Зависимость между формированием повторов ДНК и хромосомной стабильностью подтверждает функциональную значимость эпигенетических изменений хроматина при старении. В частности, сборка гетерохроматина в перицентрических регионах требует триметилирования гистонов h4K9 и h5K20, а также связывания HP1a, и поддерживает хромосомную стабильность (Schotta et al. 2004). Теломерные повторы млекопитающих обогащены этими модификациями хроматина, что указывает на то, что концы хромосом собираются в гетерохроматиновые домены (Blasco, 2007b; Gonzalo et al., 2006). Субтеломерные регионы также имеют черты конституитивного гетерохроматина, включающие триметилирование гистонов h4K9 и h5K20, связывание HP1a и гиперметилирование ДНК. Таким образом, эпигенетические альтерации могут напрямую вмешиваться в регуляцию длины теломер — одного из ключевых признаков старения.

Транскрипционные изменения

Усиление транскрипционного шума (Bahar et al., 2006), аберрантный синтез и созревание мРНК (Harries et al., 2011; Nicholas et al., 2010) − неизбежные спутники старения. Сравнения молодых и старых тканей нескольких видов с использованием микрочипов помогли обнаружить накапливающиеся с возрастом транскрипционные изменения в генах, кодирующих ключевые компоненты воспалительного процесса, а также деградации митохондрий и лизосом (de Magalhaes et al., 2009). Эти возрастные изменения профиля транскрипции также влияют на некодирующие РНК, включающие класс миРНК (геро-миРНК), который ассоциирован со старением и влияет на продолжительность жизни, воздействуя на компоненты сигнальных путей, регулирующих продолжительность жизни или поведение стволовых клеток (Boulias and Horvitz, 2012; Toledano et al., 2012; Ugalde et al., 2011). Исследования мутаций с приобретением или потерей функции подтвердили способность некоторых миРНК влиять на продолжительность жизни Drosophila melanogaster и C. elegans (Liu et al., 2012; Shen et al., 2012; Smith-Vikos and Slack, 2012).

Обратимость эпигенетических изменений

В отличие от мутаций ДНК, эпигенетические изменения являются, по крайней мере теоретически, обратимыми, что делает возможным создание новых средств против старения (Freije and Lopez-Otin, 2012; Rando and Chang, 2012). Восстановление физиологического ацетилирования гистона Н4 с использованием ингибиторов гистоновых деацетилаз позволяет избежать проявления возраст-зависимых нарушений памяти у мышей. Это указывает на то, что восстановление эпигенетических нарушений может иметь нейропротекторный эффект. Ингибиторы гистоновых ацетилтрансфераз также уменьшают внешние проявления старения прогероидных мышей и увеличивают продолжительность их жизни (Krishnan et al., 2011). Более того, недавнее открытие эпигенетического наследования долголетия из поколения в поколение у C. elegans дает основание полагать, что манипуляция со специфическими модификациями хроматина у родителей может индуцировать эпигенетическую память о долголетии у их потомков (Greer et al., 2011). Активаторы гистоновых деацетилаз, предположительно, могут увеличивать продолжительность жизни принципиально схожим с ингибиторами гистоновых ацетилтрансфераз образом. Ресвератрол детально изучается в отношении старения, и среди многочисленных механизмов его действия имеется повышение активности SIRT1 и другие эффекты, ассоциированные с энергетическим дефицитом (см. «Митохондриальная дисфункция).

В общих чертах

Существуют многочисленные свидетельства, дающие основание полагать, что старение сопровождается эпигенетическими изменениями, которые могут провоцировать прогероидные синдромы в модельных организмах. SIRT6 служит примером эпигенетически значимого фермента, и потеря им активности в результате мутации сокращает продолжительность жизни мыши, а усиление активности – увеличивает (Kanfi et al., 2012; Mostoslavsky et al., 2006). Все вместе эти работы свидетельствуют, что понимание и обработка эпигенома являются многообещающими в отношении борьбы с возраст-зависимыми патологиями и увеличения здоровой продолжительности жизни.

Нарушение протеостаза

Старение и некоторые возраст-зависимые болезни связаны с нарушением белкового гомеостаза или протеостаза (Powers et al., 2009) (Рисунок 3). Все клетки с успехом используют набор механизмов контроля качества, направленных на сохранение стабильности и функциональности их протеомов. Протеостаз включает механизмы стабилизации правильно уложенных белков, из них наиболее известный – система белков теплового шока, а также механизмы деградации белков протеосомами или лизосомами (Hartl et al., 2011; Koga et al., 2011; Mizushima et al., 2008). Кроме того, существуют регуляторы возраст-зависимой протеотоксичности, такие как MOAG-4, которые действуют альтернативными путями, отличными от молекулярных шаперонов и протеаз (van Ham et al., 2010). Все эти системы действуют слаженно, чтобы восстановить структуру неправильно сложенного полипептида или разрушить его, предотвращая накопление поврежденных компонентов и обеспечивая постоянное обновление внутриклеточных белков. Многие работы показали, что протеостаз нарушается при старении (Koga et al., 2011). Кроме того, постоянная экспрессия несложенных, сложенных неправильно или агрегированных белков вносит вклад в развитие некоторых возрастных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта (Powers et al., 2009).

Рисунок 3. Нарушение протеостаза. Эндогенный и экзогенный стресс вызывает разворачивание белков (или нарушает их правильную укладку во время синтеза). Несвернутые белки обычно претерпевают рефолдинг белками теплового шока (БТШ) или служат мишенью деструкции убиквитин-протеосомных или лизосомальных (аутофагических) путей. Аутофагические пути включают узнавание несвернутых белков шапероном Hsc70 и их последующий перенос в лизосомы (шаперон-опосредованная аутофагия) или разрушение поврежденных белков и органелл в аутофагосомах, позже соединяющихся с лизосомами (макроаутофагия). Неспособность рефолдинга или деградации несвернутых белков может привести к их накоплению и агрегации, приводящей к протеотоксическим эффектам.

Шаперон-опосредованный фолдинг и стабильность белка

При старении в значительной степени нарушен вызываемый стрессом синтез цитозольных и органелло-специфичных шаперонов (Calderwood et al., 2009). Многочисленные исследования на модельных организмах подтверждают влияние ухудшения работы шаперонов на продолжительность жизни. В частности, долгоживущими являются трансгенные черви и мухи со сверхэкспрессией шаперонов (Morrow et al., 2004; Wlaker and Lithgow., 2003). Мутантные мыши с дефицитом кошаперона из семейства белков теплового шока стареют быстрее, тогда как линии долгоживущих мышей демонстрируют значительное повышение экспрессии некоторых белков теплового шока (Min et al., 2008; Swindell et al., 2009). Более того, активация основного регулятора ответа на тепловой шок – транскрипционного фактора HSF-1 – увеличивает продолжительность жизни и термотолерантность у нематод (Chiang et al., 2012; Hsu et al., 2003). В то же время компоненты, связывающие амилоид, также могут поддерживать протеостаз при старении и увеличивать продолжительность жизни (Alavez et al., 2011). В клетках млекопитающих деацетилирование HSF-1 белком SIRT1 обуславливает трансактивацию таких генов теплового шока, как Hsp70, тогда как ингибирование SIRT1 ослабляет ответ на тепловой шок (Westerheide et al., 2009).

Протеолитические системы

При старении снижается активность двух основных протеолитических систем, вовлеченных в контроль качества белков – лизосомальной системы, осуществляющей аутофагию, и убиквитин-протеасомной системы (Rubinsztein et al., 2011; Tomaru et al., 2012), что подтверждает особую роль протеостаза в старении.

В отношении аутофагии, трансгенные мыши с дополнительной копией опосредуемого шаперонами рецептора аутофагии LAMP2a с возрастом сохраняют функции печени на хорошем уровне и не сталкиваются с возраст-зависимым снижением активности аутофагии (Zhang и Cuervo, 2008). Внедрение химических индукторов макроаутофагии (другой тип аутофагии, отличный от опосредуемой шаперонами аутофагии) вызвало необычайный интерес после открытия того, что постоянное или периодическое назначение ингибитора mTOR — рапамицина может увеличить продолжительность жизни зрелых мышей (Blagosklonny, 2011; Harrison et al., 2009). Примечательно, что рапамицин воздействует на несколько аспектов старения у мышей (Wilkinson et al., 2012). Увеличивающий продолжительность жизни эффект рапамицина строго зависит от индукции аутофагии у дрожжей, червей и мух (Bjedov et al., 2010; Rubinsztein et al., 2011). Однако похожих открытий в отношении эффектов рапамицина на старение млекопитающих еще не было сделано, а объяснить влияние рапамицина на продолжительность жизни можно другими механизмами (см «Нарушение распознавания питательных веществ»), такими как ингибирование рибосомальной S6 протеинкиназы 1 (S6K1), вовлеченной в синтез белка (Selman et al., 2009). Спермидин – другой индуктор макроаутофагии, который, в отличие от рапамицина, не имеет иммуносупрессивного побочного эффекта, также продлевает жизнь дрожжам, мухам и червям путем индукции аутофагии (Eisenberg et al., 2009). Добавление в пищу смеси полиаминов, содержащей спермидин, или обеспечение работы полиамин-продуцирующей флоры кишечника увеличивает продолжительность жизни у мышей (Matsumoto et al., 2011; Soda et al., 2009). Добавление в пищу ω-6 полиненасыщенных жирных кислот также увеличивает продолжительность жизни мух путем активации аутофагии (O’Rourke et al., 2013).

Что касается протеасом, активация EGF-сигналинга удлиняет продолжительность жизни нематод, увеличивая экспрессию различных компонентов убиквитин-протеасомной системы (Liu et al., 2011a). Подобным образом, усиление протеасомной активности ингибиторами деубиквитилазы или протеасомными активаторами ускоряет удаление токсичных белков в культуре человеческих клеток (Lee et al., 2010) и увеличивает репликативную продолжительность жизни у дрожжей (Kruegel et al., 2011). В дополнение к этому увеличенная экспрессия протеасомной субъединицы RPN-6 транскрипционным фактором DAF-16 семейства FOXO, повышает резистентность к протеотоксическому стрессу и продолжительность жизни у C. elegans (Vilchez et al., 2012).

В общих чертах

Имеются свидетельства, что старение ассоциировано с дефектами системы протеостаза, а ее экспериментальное нарушение ведет к развитию возраст-зависимых патологий. Также существуют впечатляющие примеры генетических манипуляций, которые улучшают протеостаз и замедляют старение у млекопитающих (Zhang и Cuervo, 2008).

Нарушение распознавания питательных веществ

Соматотропная ось млекопитающих включает гормон роста (ГР), который продуцируется передней долей гипофиза, и его вторичный медиатор – инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), продуцируемый в ответ на ГР клетками многих типов, чаще всего гепатоцитами. Внутриклеточный сигнальный путь ИФР-1 совпадает с таковым у инсулина, который сообщает клеткам о наличии глюкозы. По этой причине ИФР-1 и инсулиновый сигналинг известны как молекулярный путь «ИФР-1 и инсулинового сигналинга» (ИИС). Примечательно, что путь ИИС является самым эволюционно консервативным метаболическим путем, контролирующим старение, среди его многочисленных мишеней есть транскрипционные факторы семейства FOXO и белки комплекса mTOR, которые также вовлечены в старение и сохранены эволюцией (Barzilai et al., 2012; Fontana et al., 2010; Kenyon, 2010). Генетические полиморфизмы и мутации, которые ослабляют функции ГР, рецептора ИФР-1, рецептора инсулина или их внутриклеточные эффекторы, такие как AKT, mTOR и FOXO, связаны с долголетием и у людей, и у модельных организмов, дополнительно иллюстрируя значительное влияние трофических и биоэнергетических путей на долголетие (Barzilai et al., 2012; Fontana et al., 2010; Kenyon, 2010) (Рисунок 4А).

Подтверждая уместность нарушения распознавания питательных веществ как ключевого признака старения, ограничение в диете (ОД) увеличивает продолжительность жизни и здоровую продолжительность жизни у всех изученных эукариотических организмов, включая низших приматов (Colman et al., 2009; Fontana er al., 2010; Mattison et al., 2012).

Сигнальные пути инсулина и ИФР-1

Многочисленные генетические манипуляции, которые нарушают сигналинг на разных уровнях молекулярного пути ИИС, увеличивают продолжительность жизни червей, мух и мышей (Fontana et al., 2010). Генетический анализ показал, что этот метаболический путь опосредует часть положительных эффектов ОД на долголетие у червей и мух (Fontana et al., 2010). Среди нижележащих эффекторов в сигнальном пути ИИС наибольшее влияние на долголетие червей и мух оказывает транскрипционный фактор FOXO (Kenyon et al., 1993; Slack et al., 2011). У мышей есть 4 представителя семейства FOXO, однако эффекты их сверхэкспрессии на долголетие и их роль в регуляции увеличения здоровой продолжительности жизни посредством уменьшения активности ИИС еще не установлены.

Мышиный FOXO1 требуется для проявления эффекта опухолевой супрессии ОД (Yamaza et al., 2010), однако неизвестно, вовлечен ли этот фактор в ОД-опосредованное увеличение продолжительности жизни. Как недавно было показано, у мыши с избыточной экспрессией опухолевого супрессора PTEN отмечается общее снижение активности сигнального пути ИИС и повышение количества энергии, ассоциированное с улучшением митохондриального окисления и повышенной активностью бурого жира (Garcia-Cao et al., 2012; Ortega-Molina et al., 2012). Линии других мышиных моделей со сниженной активностью ИИС, сверхэкспрессирующие Pten мыши, а также мыши с гипоморфным PI3K имеют более высокую продолжительность жизни (Foukas et al., 2013; Ortega-Molina et al., 2012).

Парадоксально, но уровни ГР и ИФР-1 снижаются как во время нормального старения, так и в мышиных моделях с преждевременным старением (Schumacher et al., 2008). Таким образом, снижение активности ИИС является общей характеристикой нормального и ускоренного старения, тогда как постоянно сниженная активность ИИС увеличивает продолжительность жизни. Эти с виду противоречащие друг другу наблюдения могут быть объяснены в рамках одной теории, по которой снижение активности ИИС отражает защитный ответ, нацеленный на минимизацию клеточного роста и метаболизма в контексте системного повреждения (Garinis et al., 2008). Согласно этой точке зрения, организмы с конституитивно сниженной активностью ИИС могут выживать дольше, потому как они имеют более низкую скорость клеточного роста и метаболизма и, как следствие, более низкий темп накопления клеточных повреждений. По той же самой причине физиологически или патологически постаревшие организмы стремятся снизить активность ИИС в попытке увеличить продолжительность жизни. Однако, защитные ответы, направленные против старения, сами имеют риск стать вредными и ускорить его, к этой концепции мы будем возвращаться в следующих разделах. Так, крайне низкие уровни ИИС несовместимы с жизнью, чему служат примером нулевые мутации PI3K или AKT киназ, которые летальны еще на эмбриональной стадии (Renner и Camero, 2009). Также у прогероидных мышей с очень низким уровнем ИФР-1 были случаи, когда дополнительный прием ИФР-1 мог замедлять преждевременное старение (Marino et al., 2010).

Рисунок 4. Метаболические альтерации(A) Нарушение распознавания питательных веществ. Обзор соматотропной оси, включающей сигнальные пути гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), и ее связь между ограничением в питании и старением. Способствующие старению молекулы выделены оранжевым цветом, замедляющие старение молекулы выделены зеленым цветом.(B) Митохондриальная дисфункция. Функция митохондрий нарушается в связи с возраст-ассоциированным накоплением мутаций в мтДНК, ослабляющих митохондриогенез, дестабилизирющих работу цепи переноса электронов (ЭТЦ), приводящих к изменению в митохондриальной динамике или ошибочной оценке качества митофагии. Вызванный стрессом сигнал и митохондриальная дисфункция приводят к увеличению АФК, что, при их относительно невысокой концентрации, приводит к активации сигналов выживания и восстановлению клеточного гомеостаза, но при продолжительном и/или высоком уровне АФК, приводит к старению. Точно так же, легкое митохондриальное повреждение может вызвать горметическую реакцию (митогормезис), которая запускает адаптивные компенсаторные ответы.

Другие системы распознавания питательных веществ: mTOR, AMPK и сиртуины

В дополнение к молекулярному пути ИИС, который участвует в контроле метаболизма глюкозы, в фокусе текущих исследований находятся еще три взаимосвязанные системы распознавания питательных веществ: mTOR, которая распознает высокие концентрации аминокислот; AMPK, которая реагирует на низкоэнергетические состояния, выявляя высокие уровни AMP; и сиртуины, которые реагируют на низкоэнергетические состояния, распознавая высокие уровни НАД+ (Houtkooper et al., 2010) (Рисунок 4А).

mTOR-киназа является частью двух мультипротеиновых комплексов: mTORC1 и mTORC2, которые регулируют практически все аспекты анаболизма (Laplante и Sabatini, 2012). Генетическая деактивация mTORC1 увеличивает продолжительность жизни и ослабляет положительные эффекты ОД у дрожжей, червей и мух, что свидетельствует о том, что ингибирование mTOR фенокопирует ОД (Johnson et al., 2013). У мышей применение рапамицина увеличивает продолжительность жизни, он считается самым надежным химическим средством для продления жизни у млекопитающих (Harrison et al., 2009). У генетически модифицированных мышей с низкой активностью mTORC1, но нормальной активностью mTORC2 отмечается увеличенная продолжительность жизни (Lamming et al., 2012), кроме того, мыши, дефицитные по S6K1 (основной субстрат mTORC1), также являются долгожителями (Selman et al., 2009). Таким образом, деактивация mTORC1/S6K1 является главным медиатором долголетия млекопитающих в отношении к mTOR. Более того, с возрастом увеличивается активность mTOR в нейронах гипоталамуса мыши, что вносит вклад в возраст-зависимое ожирение, которое можно вылечить прямой инфузией рапамицина в гипоталамус (Yang et al., 2012). Эти наблюдения, включая сигнальный путь ИИС, указывают на то, что избыточная трофическая и анаболическая активности, опосредуемые этими метаболическими путями, являются главными факторами, ускоряющими старение. И хотя ингибирование активности TOR имеет очевидные благоприятные эффекты на процесс старения, оно также имеет и такие нежелательные побочные эффекты, как нарушение заживления ран, инсулинорезистентность, катаракта и тестикулярная дегенерация у мышей (Wilkinson et al., 2012). Поэтому для того, чтобы понять на каком уровне благоприятные и повреждающие эффекты ингибирования TOR все еще могут быть отделены друг от друга, будет важным определить вовлеченные в этот процесс механизмы.

Другие две системы распознавания нутриентов – AMPK и сиртуины – по отношению к ИИС и mTOR действуют в обратном направлении: они сигнализируют о недостатке нутриентов и катаболизме, а не о наличии нутриентов и анаболизме. Соответственно, их повышенная экспрессия способствует здоровому старению. Активация AMPK имеет множество эффектов на метаболизм и, что примечательно, отключает mTORC1 (Alers et al., 2012). Есть доказательства, указывающие на то, что активация AMPK после применения метформина может приводить к увеличению продолжительности жизни у червей и мышей (Anisimov et al., 2011; Mair et al., 2011; Onken and Driscoll, 2010). Роль сиртуинов в регуляции продолжительности жизни была оговорена выше (см. “Эпигенетические альтерации). Кроме того, SIRT1 может деацетилировать и активировать PPARg коактиватор 1a (PGC-1a) (Rodgers et al., 2005). PGC-1a регулирует сложный метаболический ответ, который включает митохондриогенез, усиление антиоксидантной защиты и усиленное окисление жирных кислот (Fernandez-Marcos and Auwerx, 2011). Кроме того, SIRT1 и AMPK могут быть включены в цепь положительной обратной связи, объединяя оба сенсора низкоэнергетических состояний в единую систему (Price et al., 2012).

В общих чертах

Все имеющиеся на данный момент свидетельства подтверждают, что анаболический сигналинг ускоряет старение, а катаболический сигналинг увеличивает продолжительность жизни (Fontana et al., 2010). Кроме того, такие фармакологические манипуляции, которые имитируют состояние ограниченной доступности нутриентов, как применение рапамицина, могут увеличивать продолжительность жизни у мышей (Harrison et al., 2009).

Митохондриальная дисфункция

При старении клеток и организмов эффективность дыхательной цепи обычно снижается, и, как следствие, увеличивается утечка электронов и снижается генерация АТФ (Green et al., 2011) (Рисунок 4B). Долгое время считалось, что существует связь между митохондриальной дисфункцией и старением, но определение деталей такой связи остается основной задачей исследования старения.

Активные формы кислорода

Митохондриальная свободнорадикальная теория старения предполагает, что при старении наблюдается прогрессивная дисфункция митохондрий, которая приводит к повышенной выработке АФК, которые в свою очередь вызывают дальнейшее ухудшение работы митохондрий и глобальные повреждения клеток (Harman, 1965). Многочисленные данные подтверждают роль АФК в старении, но мы сфокусируемся на исследованиях последних 5 лет, благодаря которым произошла значительная переоценка митохондриальной свободнорадикальной теории старения (Hekimi et al., 2011). Особенно важным стало неожиданное наблюдение, что повышение АФК может увеличивать продолжительность жизни у дрожжей и C. elegans (Doonan et al., 2008; Mesquita et al., 2010; Van Raamsdonk and Hekimi, 2009). Также было замечено, что генетические манипуляции у мышей, которые приводят к увеличению АФК в митохондриях и оксидативным повреждениям, не ускоряют старение (Van Remmen et al., 2003; Zhang et al., 2009), а мыши с усиленной антиоксидантной защитой не живут дольше (Pe´rez et al., 2009), и, наконец, генетические манипуляции, которые нарушают функции митохондрий, не вызывают увеличения АФК-зависимого старения. (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010; Kujoth et al., 2005; Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al., 2008). Эти и другие данные подготовили почву для переосмысления роли АФК в процессах старения (Ristow and Schmeisser, 2011). Действительно, в сфере внутриклеточного сигналинга, развивающейся параллельно и автономно от работ по изучению повреждающих эффектов АФК, накоплено много свидетельств в пользу роли АФК в запуске пролиферации и выживания в ответ на физиологические сигналы и условия стресса (Sena and Chandel, 2012). Две линии доказательств могут быть согласованы, если рассматривать АФК как вызванный стрессом сигнал к выживанию, концептуально схожий с АМФ или НАД+ (см. «Нарушение распознавания питательных веществ»). В этом отношении первичным эффектом АФК будет активация компенсаторных гомеостатических ответов. С увеличением хронологического возраста, увеличивается клеточный стресс и повреждения, и параллельно, в попытке выжить, увеличивается уровень АФК. После достижения определенного порога АФК перестают выполнять свои гомеостатические функции и, наоборот, усугубляют, а не смягчают, возраст-ассоциированные повреждения (Hekimi et al., 2011). Эта новая концептуальная модель может помочь объединить, казалось бы, противоречивые данные о позитивных, негативных и нейтральных эффектах АФК на старение.

Митохондриальная целостность и биогенез

Дисфункциональные митохондрии могут вносить свой вклад в старение независимо от АФК, что подтверждается экспериментами с мышами, дефицитными по гамма-ДНК-полимеразе (Edgar et al., 2009; Hiona et al., 2010) (см. «Нестабильность генома»). В этом могут быть задействованы многие механизмы; например, нарушение работы митохондрий может затронуть апоптотический сигналинг за счет повышения склонности митохондрий к пермеабилизации в ответ на стресс (Kroemer et al., 2007) и запуска воспалительных реакций, обеспечивая АФК-опосредованную и/или облегченную пермеабилизацией активацию инфламмосом (Green et al., 2011). Также митохондриальная дисфункция может напрямую влиять на клеточный сигналинг и взаимодействие между органеллами, затрагивая область взаимодействия внешней митохондриальной мембраны и эндоплазматического ретикулума (Raffaello and Rizzuto, 2011).

Сниженная с возрастом эффективность митохондриальной биоэнергетики может быть результатом работы многих сходных механизмов, включая сниженный биогенез митохондрий, например, вследствие укорочения теломер у теломеразо-дефицитных мышей, с последующей р53 опосредованной репрессией PGC-1a и PGC-1b (Sahin and DePinho, 2012). Ухудшение работы митохондрий также происходит при физиологическом старении у мышей дикого типа и может быть частично восстановлено активацией теломеразы (Bernardes de Jesus et al., 2012). SIRT1 регулирует митохондриальный биогенез через процесс, включающий в себя транскрипционный коактиватор PGC-1a (Rodgers et al., 2005) и удаление поврежденных митохондрий в процессе аутофагии (Lee et al., 2008). SIRT3, который является основной митохондриальной деацетилазой (Lombard et al., 2007), направлен на многие ферменты, вовлеченные в энергетический метаболизм, в том числе и на компоненты дыхательной цепи, цикл трикарбоновых кислот, кетогенез и бета-окисление жирных кислот (Giralt and Villarroya, 2012). SIRT3 может также напрямую контролировать продукцию АФК, деацетилируя марганцевую супероксиддисмутазу, основной митохондриальный антиоксидантный фермент (Qiu et al., 2010; Tao et al., 2010). В совокупности эти наблюдения поддерживают идею, что теломеры и сиртуины могут контролировать митохондриальную функцию и таким образом играть защитную роль против возраст-зависимых заболеваний.

Другие причинные механизмы дефектной биоэнергетики включают накопление мутаций и делеций в мтДНК, окисление митохондриальных белков, дестабилизацию макромолекулярной организации (супер)комплексов дыхательной цепи, изменения в липидном составе митохондриальных мембран, изменения в митохондриальной динамике, происходящие из-за нарушения баланса между делением и слиянием и плохим контролем качества митофагии – органелло-специфичной формы макроаутофагии, которая захватывает дисфункциональные митохондрии для протеолитической деградации (Wang and Klionsky, 2011). Комбинация увеличения количества повреждений и снижения обновления митохондрий в результате сниженного биогенеза и нарушений удаления продуктов распада может вносить свой вклад в старение (Рисунок 4В).

Интересно, что тренировки на выносливость и периодические ограничения в питании могут увеличивать продолжительность здоровой жизни, защищая митохондрии от дегенерации (Castello et al., 2011; Safdar et al., 2011). Хочется думать, что эти положительные эффекты, по крайней мере, частично опосредованы индукцией аутофагии, так как и тренировки на выносливость, и периодические ограничения в питании служат мощными ее триггерами (Rubinsztein et al., 2011). Однако индукция аутофагии является не единственным механизмом, посредством которого здоровый образ жизни может замедлять старение, так как при соблюдении определённого режима ограничения питания могут быть активированы дополнительные молекулярные пути, ведущие к долголетию (Kenyon, 2010).

Митогормезис

Митохондриальная дисфункция при старении также связана с гормезисом — концепцией, на которой сошлись несколько направлений исследований (Calabrese et al., 2011). Согласно этой концепции применение слаботоксичных препаратов запускает благоприятные компенсаторные ответы, которые не только восстанавливают пусковые повреждения, но и делают клетку более устойчивой к повреждениям. Таким образом, хотя серьезная дисфункция митохондрий ведет к патологии, небольшой респираторный дефицит может увеличивать продолжительность жизни, возможно, благодаря горметическому эффекту (Haigis и Yankner, 2010). Горметические реакции могут запускать митохондриальный защитный ответ как в самой ткани с дефектными митохондриями, так и в удаленных тканях, как было показано у C. elegans (Durieux et al., 2011). Есть убедительные доказательства, что такие соединения, как метформин и ресвератрол, являются слабыми митохондриальными ядами, которые вызывают низкоэнергетическое состояние, характеризующееся увеличением количества АМФ и активацией AMPK (Hawley et al., 2010). Немаловажно, что метформин увеличивает продолжительность жизни C. elegans путем индукции компенсаторного стресс-ответа, опосредованного AMPK и главным регулятором антиоксидантной системы NRF2 (Onken и Driscoll, 2010). Последние исследования также показали, что метформин замедляет старение у червей, изменяя у их кишечного микробиома метаболизм фолата и метионина (Cabreiro et al., 2013). Касательно млекопитающих, метформин может увеличивать продолжительность жизни мышей, если назначается с первых месяцев жизни (Anisimov et al., 2011). В отношении ресвератрола и активатора сиртуинов SRT1720 имеются убедительные доказательства, что через PGC-1a зависимый механизм они защищают от метаболического повреждения и улучшают дыхание митохондрий (Baur et al., 2006; Feige et al., 2008; Lagouge et al., 2006; Minor et al., 2011), хотя при условиях нормального питания ресвератрол не способен увеличивать продолжительность жизни мышей (Pearson et al., 2008; Strong et al., 2013). О влиянии PGC-1a на долголетие говорит также наблюдение, что его сверхэкспрессия, ассоциированная с улучшенной активностью митохондрий, увеличивает продолжительность жизни у Drosophila (Rera et al., 2011). Наконец, разобщение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях как генетически, через сверхэкспрессию белка UCP1, так и при назначении химического разобщителя 2,4-динитрофенола, может увеличивать продолжительность жизни у мух и мышей (Caldeira da Silva et al., 2008; Fridell et al., 2009; Gates et al., 2007; Mookerjee et al., 2010).

В общих чертах

Функционирование митохондрий оказывает значительное влияние на процессы старения. Митохондриальная дисфункция у млекопитающих может их ускорять (Kujoth et al., 2015; Trifunovic et al., 2004; Vermulst et al., 2008), однако остается неясным, обеспечивает ли повышение митохондриальной функции у млекопитающих, как, например, при митогормезисе, увеличение продолжительности жизни, хотя по имеющимся данным есть основания это предполагать.

Клеточное старение

Клеточная сенесценция может быть определена как прекращение клеточного деления с характерными изменениями фенотипа (Campisi и d’Adda di Fagagna, 2007; Collado et al., 2007; Kuilman et al., 2010) (Рисунок 5А). Этот феномен первоначально описан Хейфликом у последовательно пересеваемых культур человеческих фибробластов (Hayflick и Moorhead, 1961). Сегодня мы знаем, что старение, которое наблюдал Хейфлик, было вызвано укорочением теломер (Bodnar et al., 1998), однако есть и другие возраст-ассоциированные стимулы, независимо от них запускающие старение. В первую очередь это повреждение нетеломерных участков ДНК и депрессия локуса INK4/ARF, которые прогрессируют при хронологическом старении, а также способны вызывать сенесценцию клеток (Collado et al., 2007). Накопление сенесцентных клеток в стареющих тканях оценивается по косвенным маркерам, таким как повреждение ДНК. В некоторых исследованиях для обнаружения в тканях сенесцентных клеток определяют ассоциированную со старением бета-галактозидазу (САБГ) (Dimri et al., 1995). Следует отметить, что при детальном параллельном определении в печени мышей количества САБГ и повреждений ДНК общее количество сенесцентных клеток составило ~8% у молодой мыши и ~17% у очень старой (Wang et al., 2009). Аналогичные результаты были получены для кожи, легких и селезенки, однако в сердце, скелетных мышцах и почках никаких изменений не наблюдалось (Wang et al., 2009). Основываясь на этих данных, можно утверждать, что сенесценция свойственна не всем тканям стареющих организмов. В случае сенесцентных опухолевых клеток есть бесспорные свидетельства того, что они находятся под строгим иммунным надзором и эффективно удаляются путём фагоцитоза (Hoenicke and Zender, 2012; Kang et al., 2011; Xue et al., 2007). Предположительно, накопление сенесцентных клеток при старении может характеризоваться увеличением скорости генерации сенесцентных клеток и/или снижением скорости их удаления, например, вследствие ослабленного иммунного ответа.
Так как при старении число сенесцентных клеток растет, предполагается, что сенесцентность вносит в старение определённый вклад. Однако эта точка зрения недооценивает предполагаемую главную роль сенесцентности – предотвращение распространения поврежденных клеток и запуск их уничтожения иммунной системой. Таким образом, существует вероятность, что сенесцентность является важным компенсаторным механизмом, который избавляет ткани от поврежденных и потенциально онкогенных клеток. Данная контрольная точка клетки, однако, требует эффективной системы замены для восстановления числа клеток, включающей удаление сенесцентных клеток и мобилизацию клеток-предшественниц. При старении организма этот круговорот может стать неэффективным, или может истощаться регенеративная способность клеток-предшественниц, что в итоге приводит к усилению повреждения, способствующего старению (Изображение 5А).

В последние годы все больше обращают внимание на то, что сенесцентные клетки претерпевают значительные альтерации своего секретома, в котором становится особенно много провоспалительных цитокинов и матричных металлопротеиназ и который часто называют «ассоциированным со старением секреторным фенотипом» (Kuilman et al., 2010; Rodier and Campisi, 2011). Этот провоспалительный секретом может вносить свой вклад в старение (см. «Межклеточная коммуникация»).

Рисунок 5. Клеточная сенесценция, истощение пула стволовых клеток и изменение межклеточного взаимодействия(A) Клеточная сенесценция. У молодых организмов клеточное старение предотвращает пролиферацию поврежденных клеток, таким образом предотвращая развитие рака и способствуя нормальному гомеостазу ткани. В старых организмах распространяющееся повреждение и неполноценный клиренс стареющих клеток ведет к их накоплению, что приводит ко множеству неблагоприятных эффектов, способствующих старению.(B) Истощение стволовых клеток. На изображении показаны последствия истощения гематопоэтических стволовых клеток (ГСК), мезенхимальных стволовых клеток (МСК), миосателлитоцитов и эпителиальных стволовых клеток кишечника (ЭСКШ).(C) Изменение межклеточного взаимодействия. Связанные со старением примеры изменения межклеточного взаимодействия.

INK4a/ARF локус и p53

Помимо повреждения ДНК, одним из сопряжённых со старением факторов стресса является избыточный митогенный сигналинг. В недавнем отчёте перечислено 50 онкогенных и митогенных альтераций, способных вызывать сенесцентность (Gorgoulis and Halazonetis, 2010). Выросло также число механизмов, запускающих сенесцентность в ответ на многочисленные онкогенные повреждения, однако изначально обнаруженные p16INK4a/Rb и p19ARF/p53 метаболические пути остаются самыми важными (Serrano et al., 1997). Релевантность этих молекулярных путей при старении становится еще более значимой, если принять во внимание, что почти во всех проанализированных тканях человека и мыши уровень p16INK4a (и в меньшей степени p19ARF) коррелирует с хронологическим возрастом (Krishnamurthy et al., 2004; Ressler et al., 2006). Это единственный известный ген, чья экспрессия среди такого разнообразия тканей и видов так сильно коррелирует с хронологическим старением, и эта экспрессия в старой ткани может быть, в среднем, до 10 раз выше, чем в молодой. И p16INK4a, и p19ARF кодируются одним и тем же генетическим локусом INK4a/ARF. Последний мета-анализ более чем 300 исследований полногеномных ассоциаций (ИПГА) показал, что INK4a/ARF локус генетически связан с наибольшим количеством возраст-ассоциированных патологий, включая несколько типов сердечно-сосудистых заболеваний, диабет, глаукому и болезнь Альцгеймера (Jeck et al., 2012). Эти наблюдения позволяют считать INK4a/ARF локус наиболее изученным генетическим фактором, контролирующим старение человека и развитие возраст-зависимых патологий. Остается нерешенным важный вопрос, кодируют ли ассоциированные с болезнью аллели INK4a/ARF приобретение или потерю функции.

Критическая роль p16INK4a и p53 в индуцировании клеточной сенесцентности дает основания предполагать, что вызванная p16INK4a или p53 сенесцентность вносит вклад в физиологическое старение. Согласно этой точке зрения, вызывающая старение активность p16INK4a и p53 является разумной платой за их участие в подавлении роста опухолей. Это подтверждается тем, что мутантные мыши с преждевременным старением из-за избыточного и непрерывного повреждения имеют высокий уровень сенесцентности, однако их прогероидный фенотип улучшается при удалении p16INK4a или p53. То же происходит у мышей, дефицитных по BRCA1 (Cao et al., 2003), модельных мышей с ПСХГ (Varela et al., 2005) и мышей с дефектом стабильности хромосом из-за гипоморфной мутации BubR1 (Baker et al., 2011). Однако другие данные предполагают более сложную модель. В противоположность предполагаемой роли этих генов в старении, у мышей с незначительным системным увеличением экспрессии опухолевых супрессоров p16INK4a, p19ARF или p53 отмечается увеличенная продолжительность жизни, не связанная с более низкой вероятностью развития рака (Matheu et al., 2007, 2009). Также удаление p53 ухудшает фенотип некоторых прогероидных мутантных мышей (Begus-Nahrmann et al., 2009; Murga et al., 2009; Ruzankina et al., 2009). Как и в случае, рассмотренном выше сенесцентности, активация p53 и INK4a/ARF может рассматриваться как благоприятный компенсаторный ответ, нацеленный на предупреждение распространения поврежденных клеток и последствий этого распространения в виде старения и рака. Однако, когда повреждения слишком обширны, регенеративная способность тканей может быть истощена или подавлена, и в этих критических условиях ответы p53 и INK4a/ARF могут стать губительными и ускорить старение.

В общих чертах

Мы предполагаем, что клеточная сенесцентность является целесообразным компенсаторным ответом на повреждение, который становится вредоносным и ускоряет старение, когда ткани теряют свой регенеративный потенциал. Принимая во внимание эти аспекты, невозможно однозначно ответить на вопрос, удовлетворяет ли клеточная сенесцентность третьему критерию ключевого признака. Умеренная стимуляция вызывающих сенесцентность метаболических путей опухолевой супрессии может увеличивать продолжительность жизни (Matheu et al., 2007, 2009), и в то же время удаление сенесцентных клеток в экспериментальной модели прогерии замедляет развитие возраст-зависимых патологий (Baker et al., 2011). Таким образом, оба вмешательства, которые являются принципиально противоположными, способны увеличивать продолжительность здоровой жизни.

Клеточное старение

Снижение регенеративного потенциала тканей является одной из наиболее очевидных характеристик старения (Изображение 5В). Например, с возрастом снижается гемопоэз, что приводит к снижению продукции адаптивных иммунных клеток – процессу, называемому иммуностарением – и к повышенному риску развития анемии и миелоидных злокачественных образований (Shaw et al., 2010). Подобная функциональная потеря стволовых клеток обнаружена практически во всех компартментах взрослых стволовых клеток, включая передний мозг мыши (Molofsky et al., 2006), кость (Gruber et al., 2006) и мышечные ткани (Conboy and Rando, 2012). Исследования, проведенные на старых мышах, позволили обнаружить снижение активности клеточного цикла гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) – старые ГСК претерпевали меньшее количество клеточных делений, чем молодые ГСК (Rossi et al., 2007). Снижение коррелирует с накоплением повреждений ДНК (Rossi et al., 2007)и с гиперэкспрессией белков-ингибиторов клеточного цикла, таких как p16INK4a (Janzen et al., 2006). Фактически, старые INK4a-/- ГСК лучше приживаются и имеют более высокую активность клеточного цикла, по сравнению со старыми ГСК дикого типа (Janzen et al., 2006). Укорочение теломер при старении также является важной причиной угасания функций стволовых клеток и уменьшения их количества во многих тканях (Flores et al., 2005; Sharpless and DePinho, 2007). Всё это лишь отдельные примеры из огромной системы реакций, в которой ухудшение работы и уменьшение количества стволовых клеток является следствием интеграции множества различных повреждений.

Хотя снижение пролиферации стволовых и прогениторных клеток, очевидно, вредит долговременному поддержанию работы организма, избыточная их пролиферация также может быть вредной за счет ускорения истощения их клеточной ниши. Важность покоя стволовых клеток для долговременного сохранения их функциональности была убедительно продемонстрирована на примере стволовых интестинальных клеток Drosophila, избыточная пролиферация которых ведет к истощению и преждевременному старению (Rera et al., 2011). Похожая ситуация встречается и у p21-нулевых мышей, у которых наблюдается преждевременное истощение ГСК и нейральных стволовых клеток (Cheng et al., 2000; Kippin et al., 2005). В этом отношении, индукция INK4a при старении (см. «Клеточная сенесценция») и снижение ИФР-1 в сыворотке (см. «Нарушение распознавания питательных веществ») могут отражать попытку организма сохранить покой стволовых клеток. Кроме того, недавние исследования показали, что увеличение активности сигналинга FGF2 в нише старых мышечных стволовых клеток приводит к выходу из состояния покоя и, в конечном итоге, к истощению стволовых клеток и сниженной способности к регенерации, тогда как подавление данного сигналинга предотвращает этот дефект (Chakkalakal et al., 2012). Это открывает перспективы для создания стратегий, нацеленных на ингибирование сигналинга FGF2, которое позволит уменьшить истощение стволовых клеток при старении. По тому же принципу ОП улучшает функцию интестинальных и мышечных стволовых клеток (Cerletti et al., 2012; Yilmaz et al., 2012).

Важным вопросом является определение роли внутриклеточных и внеклеточных молекулярных путей в снижении функции стволовых клеток (Conboy and Rando, 2012). Новые работы свидетельствуют в пользу последних. В частности, трансплантация стволовых клеток, полученных из мышцы молодых мышей, прогероидным мышам увеличивает продолжительность жизни и уменьшает дегенеративные изменения у этих животных даже в тканях, в которых донорские клетки не обнаруживаются, что дает основание предполагать, что их терапевтический эффект может происходить благодаря системному действию секретируемых факторов (Lavasani et al., 2012). Более того, эксперименты с парабиозом показали, что сниженные функции нейральных и мышечных стволовых клеток могут быть восстановлены системными факторами, полученными у молодых мышей (Conboy et al., 2005; Villeda et al., 2011).

Также исследуют фармакологические способы улучшения функционирования стволовых клеток. Так, ингибирование mTORC1 рапамицином может замедлять старение, улучшая протеостаз (см. «Нарушение протеостаза»), и, влияя на распознавание веществ (см. «Нарушенное распознавание питательных веществ»), может улучшать работу стволовых клеток эпидермиса, гемопоэтической системы и кишечника (Castilho et al., 2009; Chen et al., 2009; Yilmaz et al., 2012). Это иллюстрирует сложность в понимании основы механизмов активности рапамицина против старения и подчеркивает взаимосвязанность обсуждаемых здесь различных ключевых признаков старения. Также стоит отметить возможность омоложения человеческих сенесцентных клеток фармакологическим ингибированием ГТФазы CDC42, чья активность увеличивается при старении ГСК (Florian et al., 2012).

В общих чертах

Истощение стволовых клеток является следствием множества различных возраст-ассоциированных повреждений, и, вероятно, является одной из основных причин старения тканей и организма. Последние многообещающие исследования дают основания предполагать, что омоложение стволовых клеток может обратимо воздействовать на фенотип старения на организменном уровне (Rando and Chang, 2012).

Измененная межклеточная коммуникация

Помимо автономных изменений в клетке, старение также включает изменения на уровне межклеточной коммуникации: эндокринной, нейроэндокринной или нервной (Laplante and Sabatini, 2012; Rando and Chang, 2012; Russell and Kahn, 2007; Zhang et al., 2013) (Изображение 5С). Таким образом, регуляция нейрогормонального сигналинга (например, ренин-ангиотензинового, адренергического, инсулин-ИФР1 сигналинга) при старении склонна нарушаться вследствие того, что усиливаются воспалительные реакции, снижается надзор иммунитета за патогенами и предопухолевыми клетками, и меняется состав около- и внеклеточной среды.

Воспаление

Важным возраст-ассоциированным изменением в межклеточной коммуникации является «инфламмэйнджинг», то есть, вялотекущий провоспалительный фенотип, сопутствующий старению у млекопитающих (Salminen et al., 2012). Инфламмэйджинг может быть результатом многих причин, таких как накопление провоспалительных повреждений ткани, неспособность всё слабеющей иммунной системы эффективно удалять патогены и дисфункциональные клетки организма, склонность сенесцентных клеток секретировать провоспалительные цитокины (см. «Клеточная сенесценция»), повышенная активация транскрипционного фактора NF-kB или нарушения в процессе аутофагии (Salminen et al., 2012). Эти изменения приводят к повышенной активации инфламмосомы NLRP3 и других провоспалительных путей, что в итоге ведет к повышенной продукции IL-1b, фактора некроза опухоли и интерферонов (Green et al., 2011; Salminen et al., 2012). Воспаление также вовлечено в патогенез ожирения и диабета 2 типа – двух состояний, которые в человеческой популяции коррелируют со старением, а также усугубляют его (Barzilai et al., 2012). Похожим образом, патологический воспалительный ответ играет критическую роль в развитии атеросклероза (Tabas, 2010). Недавнее открытие, что возраст-зависимое воспаление подавляет функции эпидермальных стволовых клеток (Doles et al., 2012), подтверждает сложную взаимосвязь между различными ключевыми признаками, усиливающими процесс старения. Параллельно инфламмэйджингу снижается функция адаптивной иммунной системы (Deeks, 2011). Это иммуностарение может на системном уровне усугублять фенотип старения из-за неспособности иммунной системы удалять инфекционные агенты, зараженные клетки и клетки на грани опухолевой трансформации. Более того, одной из функций иммунной системы является распознавание и удаление сенесцентных клеток (см. «Истощение стволовых клеток»), а также гиперплоидных клеток, которые накапливаются в стареющих тканях и в предопухолевых состояниях (Davoli and de Lange, 2011; Senovilla et al., 2012).

Рисунок 6. Функциональные взаимосвязи между признаками старенияДевять описанных признаков старения объединены в три категории.(Верхушка) Признаки, которые, как полагают, являются основными причинами повреждения клеток.(Середина) Признаки, которые считают частью компенсаторных или антагонистических ответов на повреждение. Первоначально эти реакции направлены на уменьшение повреждения, но в итоге, при хроническом или интенсивном воздействии, приводят к повреждениям.(Основание) Интегративные признаки, которые являются конечным результатом признаков предыдущих двух групп и, в конечном счете, ответственны за снижение функций, связанное со старением.

Глобальные исследования транскриптомного профиля стареющих тканей подчеркивают особую роль воспалительных метаболических путей в процессе старения (de Magalha˜ es et al., 2009; Lee et al., 2012). Избыточная активация метаболического пути NF-kB является одним из транскрипционных признаков старения, а умеренная экспрессия ингибитора NF-kB в стареющей коже трансгенных мышей вызывает омоложение фенотипа этой ткани, также как и восстановление транскрипционных признаков, характерных для молодого возраста (Adler et al., 2007). Подобным образом у мышей различных линий с ускоренным старением генетическое и фармакологическое ингибирование NF-kB сигналинга предотвращает развитие возраст-ассоциированных особенностей (Osorio et al., 2012; Tilstra et al., 2012). Новая связь между воспалением и старением возникла после недавнего открытия активации в ответ на воспаление и стресс NF-kB в гипоталамусе и запуска сигнального метаболического пути, приводящего к сниженной продукции нейронами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (Zhang et al., 2013). Снижение ГнРГ может вносить вклад в многочисленные возраст-зависимые изменения, такие как хрупкость костей, слабость мышц, атрофия кожи и сниженный нейрогенез. Закономерно, применение ГнРГ предотвращает возрастное нарушение нейрогенеза и замедляет старение у мышей (Zhang et al., 2013). Эти наблюдения дают основание предполагать, что гипоталамус за счет ГнРГ-опосредованных нейроэндокринных эффектов может модулировать системное старение, интегрируя запущенные NF-kB воспалительные ответы.

Ещё одно свидетельство связи между воспалением и старением in vivo найдено в ходе работы над фактором распада мРНК AUF1, участвующего в прекращении воспалительного ответа за счет опосредованной цитокинами деградации мРНК (Pont et al., 2012). AUF1-дефицитные мыши имеют выраженную клеточную сенесценцию и фенотип преждевременного старения, которые могут быть восстановлены экспрессией этого РНК-связывающего фактора. Интересно, что в дополнение к регуляции распада мРНК с участием воспалительных цитокинов, AUF1 играет роль в поддержании длины теломер за счет активации экспрессии каталитической субъединицы теломеразы TERT (Pont et al., 2012), снова демонстрируя, что один фактор может влиять на различные ключевые признаки старения.

Аналогичная ситуация происходит с сиртуинами, которые также оказывают влияние на ассоциированный со старением воспалительный ответ. Несколько исследований показали, что путём деацетилирования гистонов и компонентов воспалительных сигнальных путей, таких как NF-kB, SIRT1 можно снизить экспрессию генов, связанных с воспалением (Xie et al., 2013). В соответствии с этими открытиями, снижение уровня SIRT1 коррелирует с развитием и прогрессированием многих воспалительных заболеваний, а фармакологическая активация SIRT1 у мышей может предотвратить развитие воспалительных ответов (Gillum et al., 2011; Yao et al., 2012; Zhang et al., 2010). SIRT2 и SIRT6 также могут препятствовать развитию воспалительного ответа путем деацетилирования субъединиц NF-kB и транскрипционной репрессии их генов-мишеней (Kawahara et al., 2009; Rothgiesser et al., 2010).

Другие типы межклеточной коммуникации

Накапливаются данные, подтверждающие, что возраст-зависимые изменения в одной ткани могут вести к возраст-специфичным нарушениям в других тканях, что объясняет межорганную координацию фенотипа старения. Наряду с воспалительными цитокинами имеются другие примеры «заразного старения» или эффекта «свидетеля», при котором сенесцентные клетки вызывают сенесценцию у соседних клеток через межклеточные щелевые контакты и межклеточные процессы, с участием АФК (Nelson et al., 2012). Микроокружение вносит свой вклад в развитие возраст-зависимых функциональных дефектов T-клеток CD4+, что было исследовано на мышиной модели с адаптивным переносом (Lefebvre et al., 2012). Манипуляции, увеличивающие продолжительность жизни и нацеленные только на одну ткань, могут замедлять процесс старения и в других тканях (Durieux et al., 2011; Lavasani et al., 2012; Toma´ s-Loba et al., 2008).

Восстановление дефектной межклеточной коммуникации

Есть несколько способов восстановления дефектной межклеточной коммуникации, также обусловливающей старение, которые включают генетические, пищевые и фармакологические мешательства, которые могут улучшить снижающуюся с возрастом эффективность межклеточных взаимодействий (Freije and Lo´ pez-Otı´n, 2012; Rando and Chang, 2012). Особый интерес представляют методики ОП для увеличения продолжительности жизни (Piper et al., 2011; Sanchez-Roman et al., 2012) и стратегии по омоложению, основанные на использовании системных факторов крови, определенных в экспериментах по парабиозу (Conboy et al., 2005; Loffredo et al., 2013; Villeda et al., 2011). Более того, краткосрочное назначение противовоспалительных препаратов, таких как аспирин, может увеличивать продолжительность жизни у мышей и способствовать здоровому старению у людей (Rothwell et al., 2011; Strong et al., 2008). Принимая во внимание то, что кишечный микробиом влияет на функционирование иммунной системы хозяина и обладает системными метаболическими эффектами, можно сделать вывод о возможности увеличения продолжительности жизни, манипулируя составом и функциональностью сложной и динамичной кишечной бактериальной экосистемы человеческого организма (Claesson et al., 2012; Ottaviani et al., 2011).

В общих чертах

Существуют веские доказательства того, что старение затрагивает не только клетки, но и влияет на общие изменения в межклеточной коммуникации, что дает возможность контролировать старение на этом уровне. Доказательством этого является омоложение с помощью системных факторов крови (Conboy et al., 2005; Loffredo et al., 2013; Villeda et al., 2011).

Заключение и перспективы

Все девять ключевых признаков старения, перечисленных в данном обзоре, можно разделить на три группы: основные признаки, антагонистические признаки и интегративные признаки (Рисунок 6). Общей характеристикой основных признаков является то, что они однозначно негативные. Это повреждение ДНК, включая хромосомальные анеуплоидии; мутации митохондриальной ДНК; укорочение теломер, эпигенетический сдвиг и дефектный протеостаз. В отличие от основных признаков, антагонистические вызывают разные эффекты в зависимости от интенсивности проявления. В небольшом количестве они оказывают благоприятное воздействие, но в большом они становятся вредными. К ним относится сенесценция, которая защищает организм от рака, но которая в избытке ускоряет старение. Подобным образом АФК опосредуют клеточный сигналинг и выживание, но при длительном превышении порога концентрации могут вызывать клеточные повреждения; также оптимальное распознавание питательных веществ и оптимальный анаболизм бесспорно необходимы для выживания, но их длительное пребывание в состоянии высокой активности может перерасти в патологию. Эти ключевые признаки могут рассматриваться в качестве защиты организма от повреждения или недостатка питательных веществ. Но когда они находятся в состоянии хронической активности, то больше не выполняют свою функцию, а провоцируют дальнейшее повреждение. Третья категория включает интегративные признаки – истощение стволовых клеток и нарушение межклеточной коммуникации – которые напрямую влияют на клеточный гомеостаз и функцию. Несмотря на взаимосвязанность между всеми ключевыми признаками, мы предлагаем определенную иерархию (Рисунок 6). Основные признаки могут быть триггерами, чьи негативные эффекты со временем накапливаются. Антагонистические признаки, являющиеся в принципе полезными, становятся вредными под влиянием основных признаков. Наконец, интегративные признаки проявляются, когда накопившиеся повреждения, вызванные основными и антагонистическими признаками, не могут быть компенсированы механизмами тканевого гомеостаза. Так как при старении ключевые признаки проявляются совместно и тесно связаны, то понимание причинно-следственной связи между ними является важным вопросом для дальнейших исследований.

Рисунок 7. Меры, которые могут способствовать продлению жизни человекаИзображены все девять признаков старения, а также возможные стратегии терапии, которые прошли экспериментальное подтверждение на мышах.

Определение ключевых признаков старения может помочь (1) построить основные принципы будущих исследований молекулярных механизмов старения и (2) создать терапевтические методики, которые позволят увеличить продолжительность здоровой жизни человека (Рисунок 7). Однако впереди еще много не отвеченных вопросов в отношении понимания этого комплексного биологического процесса (Martin, 2011; Miller, 2012). Быстрое развитие технологий секвенирования нового поколения может оказать большое влияние на исследование старения, облегчая изучение генетических и эпигенетических изменений, специфично накапливающихся в клетках стареющего организма (de Magalha˜ es et al., 2010; Gundry and Vijg, 2012). Эти технологии уже используются для определения полногеномного сиквенса долгоживущих индивидуумов, чтобы провести сравнительные геномные исследования между коротко- и долгоживущими линиями и видами животных, и чтобы проанализировать возраст-зависимые эпигенетические изменения в мельчайших деталях (Heyn et al., 2012; Kim et al., 2011; Sebastiani et al., 2011). Необходимы параллельные исследования in vivo с моделями мутантных животных с приобретением или потерей функции, которые позволят выйти за рамки коррелятивного анализа, и получить доказательства подкрепляющие роль ключевых факторов в процессе старения. Кроме того, чтобы понять причинно-следственную связь между процессами, которые сопровождают старение, и процессами, которые к нему ведут, требуется описание характера индивидуальных ключевых признаков с использованием подходов системной биологии (Gems and Partridge, 2013; Kirkwood, 2008). В дополнение к вышесказанному, молекулярный анализ взаимодействия генома и среды поможет идентифицировать мишени для лекарств, увеличивающих продолжительность жизни (de Magalha˜ es et al., 2012). Мы предполагаем, что более тщательно продуманные подходы помогут окончательно разрешить имеющиеся вопросы. Надеемся, что комбинирование этих подходов позволит детально понять механизмы, лежащие в основе ключевых признаков старения, и поможет разработать основные принципы терапии, направленной на увеличение продолжительности здоровой жизни и долголетия человека.

Оригинал

Перевод: Василий Цветков, Елена Лисицына, Николай Лисицкий

Изображения: Антон Осипенко

Редакция: Елена Лисицына, Николай Лисицкий, Михаил Гусев

ПАРАДОКСЫ СТАРЕНИЯ | Наука и жизнь

Нет человека, который не задумывался бы о старости, о смерти. Это вечная тема для размышлений и лучших умов человечества, и самых обычных людей. Ученые пытаются найти универсальные причины механизма старения, нащупать пути управления этими процессами. Многие вопросы так и остаются открытыми, на некоторые из них нашелся ответ совсем недавно.

Клетки, взятые от эмбриона, растут в стерильных сосудах до тех пор, пока они не покроют его дно.

Тридцатиграммовая мышь, которая дышит с частотой 150 раз в минуту, за свою трехлетнюю жизнь делает около 200 миллионов дыханий.

Американская исследовательница Толмазофф и ее коллеги установили, что продолжительность жизни прямо пропорциональна отношению активности фермента.

‹

›

…Уж если медь, гранит, земля и море
Не устоят, когда придет им срок,
Как может уцелеть, со смертью споря,
Краса твоя — беспомощный цветок?

В. Шекспир.

Старение — уступка энтропии?

Изредка встречаются люди, к которым неприменимы обычные законы и правила — они могут обходиться без сна, не заражаются опасными инфекциями во время самых страшных эпидемий. Однако нет человека, который неподвластен старению. Все живое стареет, разрушается и погибает. И даже неживая природа: здания, камни, мосты и дороги — тоже постепенно ветшают и приходят в негодность. Очевидно, что старение — это некий обязательный процесс, общий для живой и неживой природы.

Немецкий физик Р. Клаузис в 1865 году впервые пролил свет на глубинные причины этого явления. Он постулировал, что в природе все процессы протекают асимметрично, однонаправ ленно. Разрушение происходит само собой, а созидание требует затраты энергии. За счет этого в мире постоянно происходит нарастание энтропии — обесценивание энергии и увеличение хаоса. Этот фундаментальный закон естествознания называется также вторым началом термодинамики. Согласно ему, для создания и существования любой структуры необходим приток энергии извне, поскольку сама по себе энергия имеет тенденцию рассеиваться в пространстве (этот процесс более вероятен, чем создание упорядоченных структур). Живые организмы относятся к открытым термодинамическим системам: растения поглощают солнечную энергию и преобразуют ее в органические и неорганические соединения, животные организмы разлагают эти соединения и таким образом обеспечивают себя энергией. При этом живые существа находятся в термодинамическом равновесии с окружающей средой, постепенно отдают или рассеивают энергию, поставляя энтропию в мировое пространство.

Оказалось, однако, что существование живых организмов не полностью исчерпывается вторым началом термодинамики. Закономерности их развития объясняет третий закон термодинамики, обоснованный выдающимся бельгийским ученым И. Пригожиным, выходцем из России: избыток свободной энергии, поглощенный открытой системой, может приводить к самоусложнению системы. Существует определенный уровень сложности, находясь ниже которого система не может воспроизводить себе подобных.

Живые организмы в каком-то смысле противостоят нарастанию энтропии и хаоса во Вселенной, образуя все более сложные структуры и накапливая информацию. Этот процесс противоположен процессу старения. Такая борьба с энтропией возможна, по-видимому, благодаря существованию неустаревающей генетической программы, которая многократно переписыва ется и передается следующим поколениям. Живой организм можно сравнить с книгой, которая постоянно переиздается. Бумага, на которой написана книга, может износиться и истлеть, но содержание ее вечно.

Бессмертные бактерии

Когда мы говорили о том, что все живое подвержено старению, то допустили неточность: есть ситуации, к которым это правило неприменимо. Например, что происходит, когда живая клетка или бактерия в процессе размножения делится пополам? Она дает начало двум другим клеткам, которые в свою очередь снова делятся, и так до бесконечности. Клетка, давшая начало всем остальным, не успела состариться, фактически она осталась бессмертной. Вопрос о старении у одноклеточных организмов и непрерывно делящихся клеток, например половых или опухолевых, остается открытым. А. Вейсман в конце ХIХ века создал теорию, которая постулировала бессмертие бактерий и отсутствие у них старения. многие ученые согласны с ней и сегодня, другие же подвергают ее сомнению. Доказательств хватает у тех и других.

А как обстоит дело с многоклеточными организмами? Ведь у них большая часть клеток не может постоянно делиться, они должны выполнять какие-то другие задачи — обеспечивать движение, питание, регуляцию внутренних процессов. Это противоречие между необходимостью специализации клеток и сохранением их бессмертия природа разрешила путем разделения клеток на два типа. Соматические клетки поддерживают жизненные процессы в организме, а половые клетки делятся, обеспечивая продолжение рода. Соматические клетки стареют и умирают, половые же практически вечны. Существование огромных и сложных многоклеточных организмов, содержащих триллионы соматических клеток, в сущности направлено к тому, чтобы обеспечить бессмертие половых клеток.

Как же происходит старение соматических клеток? Американский исследователь Л. Хейфлик установил, что существуют механизмы, ограничивающие число делений: в среднем каждая соматическая клетка способна не более чем на 50 делений, а затем стареет и погибает. Постепенное старение целого организма обусловлено тем, что все его соматические клетки исчерпали отпущенное на их долю число делений. После этого клетки стареют, разрушаются и погибают.

Если соматические клетки нарушают этот закон, они делятся непрерывно, многократно воспроизводя свои новые копии. Ни к чему хорошему это не приводит — ведь именно так появляется в организме опухоль. Клетки становятся “бессмертными”, но это мнимое бессмертие в конечном счете покупается ценой гибели всего организма.

От мыши до слона

Проблема старения напрямую связана с вопросом о разной продолжительности жизни у разных организмов. Немецкий физиолог М. Рубнер в 1908 году первым обратил внимание ученых на то, что крупные млекопитающие живут дольше, чем мелкие. Например, мышь живет 3,5 года, собака — 20 лет, лошадь — 46, слон — 70. Рубнер объяснил это разной интенсивностью обмена веществ.

Суммарная затрата энергии у разных млекопитающих в течение жизни примерно одинакова — 200 ккал на 1 грамм массы. По мнению Рубнера, каждый вид способен переработать лишь определенное количество энергии — исчерпав ее, он погибает. Интенсивность обмена веществ и общее потребление кислорода зависят от размеров животного и площади поверхности тела. Масса возрастает пропорцио нально линейным размерам тела, взятым в кубе, а площадь — в квадрате. Слону для поддержания своей температуры тела необходимо гораздо меньше энергии, чем такому же по весу количеству мышей — общая поверхность тела всех этих мышей будет значительно больше, чем у слона. Поэтому слон может себе “позволить” гораздо более низкий уровень обмена веществ, чем мышь. Этот высокий расход энергии у мыши и приводит к тому, что она быстрее исчерпывает отведенные на ее долю энергетические запасы, чем слон, и срок ее жизни намного короче.

Таким образом, существует обратная зависимость между интенсивностью обмена веществ у животного и продолжительностью его жизни. Малая масса тела и высокий обмен веществ обусловливают небольшую продолжительность жизни. Эта закономерность была названа энергетическим правилом поверхности Рубнера.

Несмотря на убедительную простоту открытого Рубнером правила, многие ученые не согласились с ним. Они усомнились в том, что правило объясняет причины старения всех живых организмов — из него существует немало исключений. Например, человек не подчиняется этому закону: суммарная затрата энергии у него очень высокая, а продолжительность жизни в четыре раза больше, чем должна бы быть при таком обмене. С чем же это связано? Причина стала ясна лишь совсем недавно.

С кислородом нужно обращаться осторожно

Есть еще один фактор, определяющий продолжительность жизни, — это парциальное давление кислорода. Концентрация кислорода в воздухе составляет 20,8 процента. Уменьшение или увеличение этой цифры возможно только в узких рамках, иначе живые организмы погибают. То, что нехватка кислорода губительна для живого, хорошо известно. А вот об опасности его избытка осведомлены немногие. Чистый кислород убивает лабораторных животных в течение нескольких дней, а при давлении 2—5 атмосфер этот срок сокращается до часов и минут. Так что этот газ не только необходим для жизни, он может быть и страшным универсальным ядом, убивающим все живое. Многие ученые считают, что атмосфера Земли в ранний период ее развития не содержала кислорода, и именно это обстоятельство способствовало возникновению жизни на нашей планете. По приблизительным оценкам специалистов, насыщенная кислородом атмосфера Земли образовалась около 1,4 миллиарда лет назад в результате жизнедеятельности примитивных организмов, способных к фотосинтезу. Они поглощали солнечную энергию и углекислый газ и выделяли кислород. Их существование и создало предпосылки для возникновения других видов живых организмов — потребляющих кислород для дыхания. Однако живым существам нужно было позаботиться о том, чтобы нейтрализовать токсичность этого вещества.

Сама по себе молекула кислорода и продукт ее полного восстановления водородом — вода — не токсичны. Однако восстановление кислорода протекает таким образом, что почти на всех ступеньках процесса образуются продукты, повреждающие клетки: супероксидный анион-радикал, перекись водорода и гидроксильный радикал. Их называют активными формами кислорода. Организмы, использующие кислород для дыхания, с помощью ферментов и белковых катализаторов предотвращают выработку этих веществ или снижают их вредное действие на клетки.

Американские биохимики Дж. Мак Корд и И. Фридович в 1969 году обнаружили, что основную роль в такой защите играет фермент супероксиддисмутаза. Этот фермент превращает супероксидные анион-радикалы в более безобидную перекись водорода и в молекулярный кислород. Перекись водорода тут же разрушается другими ферментами — каталазой и пероксидазами.

Открытие механизма обезвреживания активных форм кислорода дало ключ другим исследователям к пониманию проблем радиобиологии, онкологии, иммунологии и геронтологии. Английский исследователь Д. Харман выдвинул так называемую свободнорадикальную теорию старения. Он предположил, что возрастные изменения в клетках обусловлены накоплением в них повреждений, вызываемых свободными радикалами — осколками молекул, которые имеют неспаренный электрон и в силу этого обладают повышенной химической активностью. Такие свободные радикалы могут образовываться в клетках под действием радиации, некоторых химических реакций и перепадов температуры. Но главным источником свободных радикалов в организме является восстановление молекулы кислорода. Поэтому можно сказать, что старение в целом — это следствие разрушительного, ядовитого действия кислорода на организм, которое постепенно нарастает с возрастом.

Биохимия старения

После того как стало ясно, что супероксиддисмутаза играет роль “фермента антистарения” в клетке, исследователи задались вопросом: не является ли активность этого фермента ключевой причиной возрастных изменений и различий в продолжительности жизни? Следовало ожидать, что с возрастом активность фермента падает, а разрушительное влияние кислорода увеличивается. Оказалось, однако, что активность супероксиддисмутазы в большинстве случаев меняется с возрастом весьма незначительно.

Накопление возрастных изменений в клетках зависит от соотношения двух процессов: образования свободных радикалов и их обезвреживания. “Фабриками” свободных радикалов служат маленькие продолговатые тельца внутри клетки — митохондрии, ее энергетические станции. Эти структуры Д. Харман назвал молекулярными часами клетки: чем быстрее идет в них выработка радикалов, тем быстрее крутятся стрелки на часах и тем меньше времени остается жить клетке. У видов с низкой продолжительностью жизни митохондрии работают очень активно, больше образуется радикалов и быстрее накапливаются повреждения структур клетки, приводя к ее преждевременному старению. Например, у комнатной мухи митохондрии вырабатывают радикалы в 24 раза интенсивнее, чем у коровы. Исследователи провели опыт: комнатных мух содержали в атмосфере чистого кислорода (это значительно ускоряет старение) и наблюдали, что происходит с митохондриями. Система защиты от активных форм кислорода работает достаточно надежно, но через нее все же постоянно проскальзывают отдельные радикалы, которые не успели вступить во взаимодействие с антиокислительными ферментами. Причиной такой неполадки служит, по-видимому, второй закон термодинамики, который исключает стопроцентную эффективность энергетических процессов. Возникнув в клетке, радикалы повреждают ее внутренние структуры, а также оболочки самих митохондрий, что усиливает утечку. В результате становится все больше и больше активных форм кислорода, и они постепенно разрушают клетку. Происходит то, что мы называем старением.

Скорость “поставки” радикалов в клетку увеличивается и в разных органах млекопитающих по мере старения организма. Количество свободных радикалов, образующихся в клетке, по-видимому, тем больше, чем выше уровень потребления кислорода, или интенсивность обмена веществ. Американский геронтолог Р. Катлер и его сотрудники показали, что продолжительность жизни животных и человека определяется соотношением активности супероксиддисмутазы к интенсивности обмена веществ. Стало ясно, почему у некоторых видов с высоким уровнем затраты энергии, в том числе и у человека, продолжительность жизни не укладывается в энергетическое правило поверхности Рубнера. Высокий уровень активности супероксиддисму тазы защищает человека и животных с интенсивным обменом веществ от преждевременного старения.

Ответы на вопросы

Новая теория старения позволила найти объяснение некоторым фактам, хорошо известным геронтологам, но остававшимся непонятыми. Например, почему животные, которых кормили малокалорийной, но сбалансированной пищей, живут дольше, чем те, что питались вдоволь? Ответ напрашивался сам собой — потому что ограниченное питание уменьшает интенсивность обмена и соответственно замедляет накопление повреждений в клетках. Стала ясна и зависимость скорости старения от температуры окружающей среды у животных, не способных регулировать температуру тела. Высокая температура поддерживает у них высокий уровень обмена веществ. Так, плодовая мушка дрозофила при температуре 10 градусов вылупляется из личинки и развивается до взрослого насекомого, стареет и умирает в течение 177 дней, а при температуре 20 градусов — в течение 15 дней. У дождевого червя при повышении температуры его тела с 15 градусов до 30 в 2,5 раза повышается потребление кислорода. При этом на 28 процентов возрастает активность супероксиддисмутазы, но жизнь червя все равно укорачивается.

Большая продолжительность жизни женщин по сравнению с мужчинами (в среднем на 10 лет) оказалась связана с более низкой интенсивностью обмена веществ у прекрасной половины человечества. Феномен долгожительства в горных районах тоже хорошо объясняется меньшей интенсивностью обмена веществ у людей, живущих в разреженном воздухе: содержание кислорода там меньше, чем на равнине.

Оказалось, что разный срок отпущен и клеткам внутри одного человеческого организма: чем больше в клетках супероксиддисмутазы, тем меньше степень повреждения клетки активными формами кислорода, тем дольше живут клетки. Поэтому некоторые клетки крови, например, живут несколько часов, другие — несколько лет.

Удалось объяснить и любопытное явление, которое достаточно давно обнаружили исследователи: изменения организма при естественном старении похожи на действие ионизирующей радиации. Причина стала очевидной: ведь при воздействии радиации происходит разложение воды с образованием активных форм кислорода, которые начинают повреждать клетки.

Все это позволило выработать стратегию поиска средств против старения. Например, удалось увеличить в полтора раза жизнь лабораторных животных, вводя в их рацион сильные антиоксиданты. Особенно эффективно должны действовать антиоксиданты типа супероксиддисмутазы, являющиеся ферментами. Введение в организм животных супероксиддисмутазы защищало их от токсического действия кислорода и увеличивало продолжительность их жизни. Это дает надежду, что антиоксиданты могут быть использованы и в борьбе против старения человека. Возможно, через некоторое время пожилые люди будут принимать их так же, как витамины, чтобы улучшить свое самочувствие и замедлить процессы старения.

Литература

Амосов Н. Моя система здоровья. “Наука и жизнь” №№ 5—7, 1998.

Фролькис В. Геронтология на рубеже веков. “Наука и жизнь” № 11, 1998.

Виленчик М. М. Биологические основы старения и долголетия. М., “Знание”, 1987.

Гладышев Г. П. Термодинамика старения. “Известия Академии наук. Серия биологическая”
№ 5, 1998.

См. в номере на ту же тему

А. ЛУШНИКОВА — Найден ген старения.

Оценка факторов, влияющих на старение

Старение — естественный процесс, затрагивающий все органы, ткани и функции организма. Для каждого человека скорость старения индивидуальна, но, тем не менее, можно выделить ряд факторов, которые могут ускорить или замедлить его. Всемирная организация здравоохранения выделяет четыре группы таких факторов. Согласно оценке ВОЗ, образ жизни обуславливает предрасположенность к долголетию на 50%, наследственность (генетический аспект старения) — на 20%, внешняя среда и экология в районе проживания — на 20%. И, наконец, на 10% скорость старения определяется уровнем здравоохранения.

Образ жизни

Здоровый образ жизни и активная жизненная позиция — важнейший фактор, влияющий на скорость старения. Термин “образ жизни” включает в себя много аспектов, однако для упрощения его понимания можно применить модель “Семь С”, выделив основные составляющие.

Смысл — фундаментальное понятие при определении образа жизни. Речь идет о мотивации человека: прежде всего необходимо иметь понимание, для чего оставаться молодым и сохранять здоровье. Отсутствие ясных целей и смысла жизни ведет к фрустрации и депрессиям, которые, в свою очередь, ускоряют старение.

Спорт — даже небольшая физическая активность позволяет держать организм в тонусе. Многочисленные исследования показали: такой показатель, как использование кислорода (ИК), у спортсменов в два раза меньше, чем у ведущих “сидячий” образ жизни. ИК,  в свою очередь, влияет на эффективность работы организма и сердечную деятельность. Согласно некоторым экспериментам (в частности, доктора Ричарда Хочшинда), аэробные нагрузки не только замедляют, но и оборачивают вспять процесс старения. Интенсивные занятия спортом способны омолодить человека в среднем на 4-5 лет.

Смех — под этим словом мы понимаем эмоциональный настрой. Эмоциональное состояние во многом определяет физическое, и этот факт научно обоснован. Двадцать секунд здорового смеха равноценны нескольким минутам физической активности,они благотворно сказываются на сердечно-сосудистой системе.

Секс — сексуальная активность играет важнейшую роль в замедлении процесса старения. Так, шотландский психолог Уикс опросил более 3 тысяч человек в Европе и США. Были отобраны респонденты в возрасте от 18 до 102 лет, выглядящие моложе своих лет. Все опрошенные вели активную сексуальную жизнь, что позволило доктору Уиксу сделать вывод: регулярная сексуальная активность в среднем “омолаживает” человека на 5-10 лет.

Сон — полноценный сон должен длиться 7-8 часов. Регулярный недосып или бессонница негативно сказываются на функционировании нервной системы. Здоровый сон позволяет восстановить силы и является важнейшим фактором, определяющим качество жизни.

Стол — пищевое поведение человека, соблюдение индивидуальной диеты и качество потребляемых продуктов сказываются на всех функциях организма. Правильное соотношение жиров, белков и углеводов, достаточное количество потребляемых витаминов и минеральных веществ позволяют держать себя в тонусе так же, как и занятия спортом. Если учесть, что соотношение жира и мышечной массы — один из индикаторов старения, становится ясно, что разумно подобранная диета помогает дольше оставаться молодым.

Семья — в это понятие можно включить не только родственников, но и близких друзей. Гармония со своим социальным окружением, счастливые и здоровые отношения благотворно сказываются на психологическом состоянии, а значит, поддерживают в человеке мотивацию к долголетию.

Генетический аспект старения

По разным оценкам, на долю наследственных факторов приходится от 20 до 40% аспектов, определяющих старение. Эта группа, единственная из четырех рассматриваемых нами, не относится к внешней среде, а обусловлена внутренними особенностями организма.

Генетика старения — сравнительно новое направление, сегодня привлекающее всё больше исследователей. Именно наследственность определяет более 2000 различных болезней и дефектов (в том числе врожденных), поэтому оценка генетических предрасположенностей позволяет предотвращать наследственные заболевания (либо снижать риск их возникновения), и, как следствие, замедлять геронтологические процессы. Оценить генетический аспект старения в каждом отдельно взятом случае можно благодаря генетическому тесту.

Окружающая среда и экология

Адаптивных возможностей человеческого организма не всегда достаточно для того, чтобы защититься от патогенного влияния окружающей среды. Можно выделить три основных фактора воздействия: биологическое, химическое и воздействие экологии.

Биологическое воздействие — к нему относятся различные инфекционные агенты. Паразиты, вирусы, грибки и бактерии ослабляют иммунную систему,  результате чего человек становится менее защищенным от большинства заболеваний. Жизнь в крупных городах еще больше увеличивает риск биологического воздействия, поскольку пропорционально возрастает количество контактов с другими людьми, каждый из которых может являться носителем вируса. Диагностика наличия инфекций проводится с помощью анализа крови и копрограммы.

Химическое воздействие — степень загрязненности организма токсинами, в частности, тяжелыми металлами. Как и в случае с биологическим воздействием, жизнь в мегаполисе — основной фактор риска. Определить степень химического воздействия окружающей среды на организм можно благодаря анализу крови.

Воздействие экологии включает в себя ряд аспектов, таких как качество воды, электромагнитное излучение, уровень загрязнения воздуха в районе проживания. Даже если сменить место жительства не представляется возможным, в любом случае разумное отношение к окружающей среде помогает снизить воздействие экологии на организм. Даже в быту возможно применение фильтров для воды, приборов для измерения электромагнитного излучения.

Здравоохранение и медицинская активность

Этот фактор определяется не только государственной политикой. Ответственное отношение к собственному здоровью, регулярные профилактические осмотры и базовая медицинская грамотность позволяют избежать раннего старения. К этой же группе факторов можно отнести отказ от вредных привычек.

Итак, мы рассмотрели основные аспекты, влияющие на процесс старения организма. Современные технологии и исследования в сфере генетики старения позволяют если и не управлять этим процессом, то как минимум — взять его под контроль. Однако важно понимать, что для этого необходимо уделить внимание каждому из перечисленных пунктов. 

Среди причин старения ученые обнаружили двунитевые разрывы в ДНК

Новости онкологии

2 сентября 2019

Научная группа российских цитологов и геронтологов обнаружила неизвестную ранее закономерность, проливающую свет на клеточные механизмы старения человека и подсказывающую новые направления поиска «лекарства от старости». Ученые установили корреляцию между возрастом доноров клеток и количеством двунитевых разрывов в ДНК фибробластов – клеточных элементов человеческой кожи. Работа опубликована в журнале Aging.

Представления о причинах и механизмах биологического старения, к которым склоняются большинство геронтологов мира, так или иначе базируются на гипотезе о накоплении с возрастом в клетках организма различных генетических нарушений, которые снижают способность клеток к репарации (восстановлению) критических повреждений ДНК. Авторы работы изучали эти процессы на примере фибробластов, находящихся в среднем слое кожи. Сравнивая множество показателей биологических образцов, полученных от доноров различного возраста, ученые определяли степень влияния некоторых клеточных процессов на механизмы старения организма.

«Мы искали связь возраста человека и его кожи с накоплением в фибробластах критических повреждений ДНК особого вида, так называемых двунитевых разрывов», – рассказывает один из авторов работы Андреян Осипов, профессор РАН, старший научный сотрудник лаборатории разработки инновационных лекарственных средств МФТИ.

В качестве маркеров двунитевых разрывов ДНК в клетках человека радиобиологи чаще всего используют фокусы фосфорилированного гистона γh3AX, которые формируются в областях хроматина, прилегающих к двунитевому разрыву. Однако обнаружить корреляцию количества этих фокусов в активно пролиферирующих клетках с возрастом человека до сих пор никому не удавалось. Пролиферацией биологи называют разрастание ткани организма путем размножения клеток делением.

Дело в том, что в популяциях пролиферирующих клеток, с которыми работают большинство ученых, обычно имеются клетки, пребывающие на разных стадиях клеточного цикла. Некоторая часть клеток находится на стадии синтеза ДНК, в так называемой S-фазе, когда хоть и образуется множество двунитевых разрывов, но потом они корректно репарируются. Поэтому если в таких обстоятельствах анализировать маркеры разрывов, то можно обнаружить корреляцию только с клеточной пролиферативной активностью, которая от возраста донора практически не зависит.

Рисунок. Процедура деления клеток в самом общем виде напоминает процесс размножения макроорганизмов. Первым делом клетке нужно подготовиться к размножению: эта стадия называется интерфазой. Она делится на следующие составляющие, традиционно обозначаемые латинскими буквами и цифрами: G0 – фаза «покоя». Клетка просто живет и пока не собирается делиться. На этой фазе ее называют «покоящейся» или «отдыхающей»; G1 – начинается синтез клеточных компонентов; S – самая интересная в контексте данной работы фаза: здесь происходит синтез (репликация) ДНК клеточного ядра; G2 – подготовка к митозу – и, наконец, собственно митоз, деление клетки на две новые. Дизайнер Елена Хавина, пресс-служба МФТИ.

«Наша идея заключалась в том, чтобы отделить покоящиеся клетки от пролиферирующих и посчитать их фокусы раздельно, – объясняет Андреян Осипов. – Сделать это удалось с помощью маркера клеточного деления Ki67».

В результате наши ученые впервые в мире обнаружили совершенно четкую и однозначную зависимость количества двунитевых разрывов в покоящихся фиброластах кожи от возраста доноров. Обнаружение этой зависимости позволяет, в частности, предположить возможность создания метода антивозрастной терапии, основанного на повышении эффективности репарации двунитевых разрывов. Добиться последнего в будущем, возможно, удастся с помощью методов генной инженерии или подбора химических соединений, влияющих на соответствующие процессы.

«Полученные нами данные открывают возможности для разработки новых терапевтических процедур и фармакологической коррекции для лиц с нарушенными процессами передачи сигналов в клеточных путях репарации двунитевых разрывов ДНК», – добавил Сергей Леонов, заведующий лабораторией разработки инновационных лекарственных средств МФТИ.

В исследовании принимали участие ученые из Московского физико-технического института, Института стволовых клеток человека, Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна, Института биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Института химической физики им. Н.Н. Семёнова РАН, Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина, Национального медицинского исследовательского центра реабилитации и бальнеологии Министерства здравоохранения, Института биологии Коми научного центра Уральского отделения РАН, Института молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта РАН и Института биофизики клетки РАН. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда и Министерства образования и науки РФ.

Источник: mipt.ru

Причины преждевременного старения | by Alex Voloshyn | Alex Voloshyn

Собрал для себя информацию, чтобы развеять основные мифы и заблуждения

Итак, на данный момент в разных источниках я нашел три основных причины преждевременного старения организма и тела человека (разделение условно):

1. Физиологическая причина

В нашем организме каждое мгновение отмирают клетки. Они распадаются, а продукты распада выводятся из организма в основном без ущерба для него, если только организм не утомлен. Утомление понижает способность к освобождению от птомаинов (ядов усталости), создающих предрасположенность к инфекционным или дегенеративным заболеваниям. Клетки организма постоянно делятся, нарождаются новые, которые постепенно стареют. В возрасте до 1 года процент старых клеток не превышает 1 %. В десятилетнем возрасте процент старых клеток составляет 7–10%.

В 50-летнем возрасте процент старых клеток возрастает до 40–50%. Если капилляры вокруг нормальных клеток блокированы мертвыми клетками и продуктами их распада, это препятствует притоку питательных веществ (кислорода, аминокислот, глюкозы, электролитов, витаминов) и затрудняет удаление продуктов деятельности клеток. Скопление отбросов препятствует работе клеток и ослабляет или даже частично блокирует нормальные потоки веществ в организме. Своевременное освобождение организма от отмерших клеток замедляет приближение старости. Это достигается режимом питания, здоровым образом жизни, систематическими занятиями физическими упражнениями, плаванием и регулярными приемами воздушных и солнечных ванн.

В результате старения возрастные изменения организма приводят к постепенному сокращению его приспособительных возможностей. Условно различают нормальное, или физиологическое, и преждевременное старение. При физиологическом старении человек до глубокой старости остается практически здоровым, способным к самообслуживанию, сохраняет активность и интерес к жизни.

Преждевременное старение характеризуется ранним развитием возрастных изменений. Оно в значительной мере обусловлено перенесенными заболеваниями и воздействием отрицательных факторов окружающей среды. Резкие нагрузки на регуляторные системы, вызванные, например, алкоголизмом, курением, снижают возможности организма приспосабливаться, способствуют преждевременному старению и развитию сопровождающих его болезней.

В связи с тем, что процесс старения индивидуален и состояние организма стареющего человека часто не соответствует возрастным нормам, появилась необходимость в разграничении понятий календарного (хронологического) и биологического возраста. Биологический возраст может не совпадать с календарным. Большое значение имеют и наследственные факторы. Так, установлено, что в семьях долгожителей дети, а также ближайшие родственники значительно чаще достигают глубокой старости и долголетия.

Источник: книга Сергея Груздева “Ноги всему голова”

2. Эмоционально -психологическая причина

Хроническое мышечное напряжение предохраняет человека от переживания неприятных эмоций. Неотреагированные эмоции, которые одновременно состоят из телесного и психического компонентов, постепенно, начиная с детского возраста, образуют своеобразный мышечный панцирь, неосознаваемый самим человеком. Так же, как в подсознание отправлены неприемлемые чувства, так же и потеряна чувствительность тела в тех областях, которые раньше реагировали, составляя телесную составляющую эмоций и чувств, которые более не желательны для данного человека. Заблокированные негативными впечатлениями и поэтому не получающие выхода чувства и импульсы видоизменяются или подавляются, что приводит к телесной скованности, нарушениям энергетических процессов в теле и изменениям личности. Играющие роль брони мышцы создают препятствия для струящихся в теле потоков энергии.

Источник: статья Хроническое мышечное напряжение

На протяжении жизни наши сенсомоторные системы реагируют на ежедневные стрессы и травмы при помощи специальных мышечных рефлексов. Эти рефлексы, будучи многократно задействованными, создают постоянное напряжение в мышцах, которые мы уже не можем произвольно расслабить. Эти мышечные сокращения становятся настолько неосознанными и автоматическими, что в конце концов мы просто забываем, как двигаться свободно. В результате возникают скованность, боли и ограничение движений.

Эта потеря памяти, ставшая привычной, получила название сенсомоторной амнезии (СМА). Это потеря памяти о том, как чувствовать определенную группу мышц и как управлять ими. Так как эти изменения происходят в центральной нервной системе, мы даже и не подозреваем о них, хотя они нарушают саму основу нашего движения. Сенсомоторная амнезия преуменьшает наше представление о том, кто мы такие, что мы можем чувствовать и что можем делать. Именно такая потеря сенсомоторной памяти и её последствия дают нам ложное ощущение того, что мы «стареем».

Источник: книга Томаса Ханны “Соматика. Возрождение контроля ума над движением, гибкостью и здоровьем”

3. Энерго-информационная причина

Существует исходный чертеж — матрица, он находится в молекулах ДНК. По этому чертежу организм все время обновляется, самовоспроизводится. Клетки постоянно делятся. Что же им мешает воссоздавать организм в одном и том же варианте? Почему происходит износ и старение организма, несмотря на то, что он постоянно обновляется? Здесь необходимо учитывать, что любое воспроизводство без погрешности просто невозможно. Погрешность нарастает. Причем с каждым последующим считыванием первичного чертежа эта погрешность увеличивается, потому, что первичный чертеж считывает уже система, которая построена на основе ошибки. Отсюда старение имеет логарифмический характер: сначала оно идет небольшими темпами, а потом начинает стремительно нарастать. После каждого копирования возникает небольшая ошибка. И следующее копирование просто воспроизводит организм, который построен на базе этой ошибки. То есть ошибка уже начинает накладываться на процесс копирования. Соответственно, следующее копирование воспроизведет организм, в основе которого уже две ошибки, и т. д.

Реально эти ошибки представляют собой некую информацию, которая и образует энергетические пробки — сгустки «застойной» энергии, мешающие прохождению энергии по меридианам. Ошибки накапливаются в процессе эксплуатации организма. Мы взаимодействуем с окружающим миром, деформируем свой организм, и этот деформированный организм начинает копировать себя.

Источник: статья “Точка сборки. Управление”

Такое объяснение дается в оригинальной статье, но также это можно трактовать как мышечные зажимы в теле которые образуются в результате различных травм, как физических так и моральных. Эти зажимы блокируют прохождение сигналов к мозгу, тем самым нарушая нормальное функционирование всего организма.

Как остановить старение. Ученые предлагают радикальные меры

https://ria.ru/20200208/1564416073.html

Как остановить старение. Ученые предлагают радикальные меры

Как остановить старение. Ученые предлагают радикальные меры

По ходу жизни в организме накапливается много поломок: испорченные белки, нежизнеспособные клетки, мутации в ДНК. Все это проявляется в старении, полагают… РИА Новости, 08.02.2020

2020-02-08T08:00

2020-02-08T08:00

2020-02-08T08:40

наука

синъя яманака

генетика

биология

здоровье

открытия — риа наука

мгу имени м. в. ломоносова

москва

сингапур (страна)

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdn21.img.ria.ru/images/07e4/02/07/1564416351_0:73:3381:1975_1920x0_80_0_0_54ced7044dbaec7ea601ba6a9cf73c77.jpg

МОСКВА, 8 фев — РИА Новости, Татьяна Пичугина. По ходу жизни в организме накапливается много поломок: испорченные белки, нежизнеспособные клетки, мутации в ДНК. Все это проявляется в старении, полагают ученые. О том, можно ли этот процесс затормозить или даже омолодить организм, РИА Новости рассказал кандидат биологических наук Сергей Дмитриев, соруководитель лаборатории системной биологии старения НИИ физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского.Охотники за белкамиДля обычного человека старение — это прежде всего внешние признаки, которые бросаются в глаза. Морщины на лице, дряблые мышцы, частые болезни, постоянная усталость, забывчивость. Но в чем причина старения? Одни ученые считают, что в геноме заложена соответствующая программа, другие рассматривают старость как заболевание, третьи пеняют на повреждения ДНК из-за окислительного стресса, который вызывается активными радикалами в клетках.Как бы то ни было, все сходятся во мнении, что искать причину нужно на уровне молекул. Что происходит в клетках организма с возрастом? Как меняется их функционирование?»Наша лаборатория создана совместно с Вадимом Гладышевым, профессором Гарвардской школы медицины, на средства гранта правительства России в 2017 году. Ее первая главная задача — изучение биосинтеза белка в стареющих клетках. Дело в том, что на этот процесс уходит порядка 80 процентов энергии клетки», — объясняет Сергей Дмитриев.Белки — строительный материал организма, неудивительно, что клетки заботятся в первую очередь об их производстве. В каждой клетке постоянно синтезируется множество белков, согласно информации, закодированной в ДНК. Сначала последовательность определенного гена считывается в молекулу матричной РНК (мРНК), затем специальные молекулярные машины — рибосомы — синтезируют с нее белок, закодированный в считанном гене. Причем белок должен быть правильно свернут и уложен.Чтобы посмотреть, как меняется биосинтез белка, ученые применили очень сложный современный метод, позволяющий фиксировать все реакции по синтезу белков в клетке — составлять рибосомный профайлинг.»Мы работали с тканями печени и почки мыши, смотрели, какие именно матричные РНК читались рибосомами. Одна мРНК соответствует чаще всего одному гену, всего в ДНК десятки тысяч генов, значит, у каждого типа клеток — свой набор из тысяч мРНК. Мы сделали «мгновенные снимки» наборов мРНК в органах мышей разного возраста — от одного до 32 месяцев — и получили системную картину. Оказалось, что у мышей с годами все хуже работают те мРНК, с которых синтезируются компоненты самих рибосом. У молодой особи молекулярный аппарат для биосинтеза белков активно нарабатывается. В пожилом возрасте этот процесс затухает, в клетке появляется много испорченных белков. Разумеется, такой важный процесс не может не оказывать влияния на функции организма и, скорее всего, становится одной из причин», — продолжает ученый.Многие исследователи, в том числе Вадим Гладышев, связывают старение с накоплением в клетке испорченных белков других компонентов. Логично предположить, что если этот процесс замедлить, то старение можно отсрочить. Для этого необходимо притормозить общий биосинтез белка в клетках.Остановись, старениеНа подавление биосинтеза белка направлено большое количество экспериментов по продлению жизни. Сделать это можно и с помощью диеты. Известнее всего рационы питания с ограничением калорий, а также с добавлением лекарств, например, рапамицина, влияющих на активность определенных регуляторов.Биосинтез белка в клетке контролируется на нескольких уровнях, одни из главных игроков — киназа mTOR. «Она служит хабом, ключевым регулятором клеточного метаболизма, чувствует, есть у клетки пища или нет, в первую очередь аминокислоты — «кирпичики», из которых строятся белки. В зависимости от этого она повышает или подавляет активность белкового синтеза. Так вот, рапамицин опосредованно блокирует действие mTOR, а та «выключает» производство компонентов рибосомы. Получается, что клетки начинают синтезировать меньше белка, поврежденные продукты накапливаются медленнее, и это немного замедляет старение, если рассматривать его как накопление поломок», — говорит Сергей Дмитриев.Действие рапамицина показано на животных, однако применять его к человеку пока рано: препарат имеет серьезные побочные эффекты, ведь его изначально использовали как иммуносупрессор при трансплантации. Опыты на людях-добровольцах идут в Сингапуре, но пока положительных результатов нет.»Лично я считаю этот путь неправильным. Действительно, в молодом организме биосинтез белка идет быстро, в старом — медленно. Если хотим продлить жизнь и давим белковый синтез, получается абсурд: из молодого организма делаем старый», — подчеркивает ученый.Он полагает, что этим путем нельзя увеличить продолжительность жизни более чем на 20-30 процентов. Причем изрядную часть времени человек будет находиться в стареющем состоянии.»Я думаю, это паллиатив, просто отодвигающий грустный финал».Рождение и смертностьУченые под руководством Вадима Гладышева попытались объяснить с помощью старения кривую смертности людей.Исходя из того, что старение — это накопление молекулярного «мусора» в клетках и тканях , в том числе поломок в ДНК (которые, в отличие от синтеза неправильных белков, неустранимы), оно фактически начинается сразу после рождения. Соответственно, кривая смертности должна идти от точки отсчета координат плавно вверх. На самом деле у кривой U-образная форма: смертность очень высока с момента зачатия, к девяти годам сходит на нет и затем плавно растет с возрастом.»Выходит, человек родился старым, а потом молодеет? Но это абсурд», — комментирует Дмитриев.Сотрудница лаборатории Эльвира Кинзина с коллегами проанализировала открытые данные о том, как накапливаются повреждения и мутации с возрастом. Оказалось, что, как и теоретическая кривая смертности, плавно нарастают. Значит, с их помощью реальный график не объяснить.»Мы предположили, что высокая смертность в период от зачатия до девяти-десяти лет отражает отбор неудачных генетических сочетаний. Большинство эмбрионов, вообще говоря, погибает не родившись. Например, до стадии имплантации из всех оплодотворенных яйцеклеток не доживает 60-70 процентов. Многие зародыши погибают после прикрепления. Затем смертность снижается и к девяти годам прекращается, и вот тогда на первый план выходит фактор старения», — объясняет ученый.Омоложение до нуля»Быть может, чтобы перевести организм из старого состояния в молодое, надо, наоборот, усилить биосинтез белка? Надо, чтобы клетка взбодрилась, начала интенсивно нарабатывать новые молекулы и в то же время быстрее убирать накопленный «мусор», как бы самообновилась. Если научиться запускать оба эти процесса одновременно, то тогда. наверное, можно рассчитывать на существенное увеличение продолжительности жизни», — рассуждает Дмитриев.Способ самообновления клетки есть, это факторы Яманаки: вещества, которые переключают гены в ДНК, заставляя взрослые, оформившиеся клетки превращаться в эмбриональные, с биохимической точки зрения их возраст — ноль. Японский ученый Синъя Яманака, открывший этот метод, получил в 2012 году Нобелевскую премию.Проблема в том, что омолодившиеся клетки (их называют индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками, ИПСК) теряют специализацию, то есть забывают, что они были, например, клетками печени или мышцы. Если такую операцию по омоложению выполнить с клетками во взрослом организме или подсадить ему ИПСК, это приведет к опухоли.»Данный процесс пока не научились как следует контролировать, хотя позитивные результаты есть. Но я опять же считаю это искусственным способом. А ведь у нас есть природный механизм — клетки зародышевой линии. Они остаются у человека на протяжении всей жизни и дают начало потомству. Удивительно то, что в исключительных случаях: из них даже у человека в возрасте 60 или 70 лет, как у Чарли Чаплина, могу получиться организмы с возрастом ноль», — отмечает ученый.Клетки зародышевой линии образуются с самого начала и стареют вместе с человеком — хотя и немного по другой траектории. Как и во всех клетках, с годами там накапливаются повреждения, «мусор». Но затем они генерируют половые клетки, которые после слияния делятся и дают начало новому организму, возраст которого обнулен. Пока непонятно, в какой момент и как происходит это омоложение. Не исключено, как считает Вадим Гладышев, что при делении и росте эмбрион сильно увеличивается в объеме и этот «мусор» растворяется, разводится до минимальной концентрации. Сергею Дмитриеву ближе мысль о специальной программе, которая включается в нужный момент, при этом стираются все химические метки в ДНК, которые влияют на активность генов и начинает обновляться белковый состав клетки. А может быть, действует что-то другое.»В любом случае, я думаю, именно этот процесс сейчас и нужно активно изучать», — заключает молекулярный биолог.

https://ria.ru/20200207/1564409143.html

https://ria.ru/20191225/1562824280.html

https://ria.ru/20190103/1548683478.html

москва

сингапур (страна)

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2020

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdn24.img.ria.ru/images/07e4/02/07/1564416351_418:138:2965:2048_1920x0_80_0_0_3df2207aa082e787eac53c3d67bae949.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

синъя яманака, генетика, биология, здоровье, открытия — риа наука, мгу имени м. в. ломоносова, москва, сингапур (страна)

МОСКВА, 8 фев — РИА Новости, Татьяна Пичугина. По ходу жизни в организме накапливается много поломок: испорченные белки, нежизнеспособные клетки, мутации в ДНК. Все это проявляется в старении, полагают ученые. О том, можно ли этот процесс затормозить или даже омолодить организм, РИА Новости рассказал кандидат биологических наук Сергей Дмитриев, соруководитель лаборатории системной биологии старения НИИ физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского.

Охотники за белками

Для обычного человека старение — это прежде всего внешние признаки, которые бросаются в глаза. Морщины на лице, дряблые мышцы, частые болезни, постоянная усталость, забывчивость. Но в чем причина старения? Одни ученые считают, что в геноме заложена соответствующая программа, другие рассматривают старость как заболевание, третьи пеняют на повреждения ДНК из-за окислительного стресса, который вызывается активными радикалами в клетках.

Как бы то ни было, все сходятся во мнении, что искать причину нужно на уровне молекул. Что происходит в клетках организма с возрастом? Как меняется их функционирование?

«Наша лаборатория создана совместно с Вадимом Гладышевым, профессором Гарвардской школы медицины, на средства гранта правительства России в 2017 году. Ее первая главная задача — изучение биосинтеза белка в стареющих клетках. Дело в том, что на этот процесс уходит порядка 80 процентов энергии клетки», — объясняет Сергей Дмитриев.

Белки — строительный материал организма, неудивительно, что клетки заботятся в первую очередь об их производстве. В каждой клетке постоянно синтезируется множество белков, согласно информации, закодированной в ДНК. Сначала последовательность определенного гена считывается в молекулу матричной РНК (мРНК), затем специальные молекулярные машины — рибосомы — синтезируют с нее белок, закодированный в считанном гене. Причем белок должен быть правильно свернут и уложен.

7 февраля 2020, 16:16НаукаУченые выяснили, как остановить старение и диабет

Чтобы посмотреть, как меняется биосинтез белка, ученые применили очень сложный современный метод, позволяющий фиксировать все реакции по синтезу белков в клетке — составлять рибосомный профайлинг.

«Мы работали с тканями печени и почки мыши, смотрели, какие именно матричные РНК читались рибосомами. Одна мРНК соответствует чаще всего одному гену, всего в ДНК десятки тысяч генов, значит, у каждого типа клеток — свой набор из тысяч мРНК. Мы сделали «мгновенные снимки» наборов мРНК в органах мышей разного возраста — от одного до 32 месяцев — и получили системную картину. Оказалось, что у мышей с годами все хуже работают те мРНК, с которых синтезируются компоненты самих рибосом. У молодой особи молекулярный аппарат для биосинтеза белков активно нарабатывается. В пожилом возрасте этот процесс затухает, в клетке появляется много испорченных белков. Разумеется, такой важный процесс не может не оказывать влияния на функции организма и, скорее всего, становится одной из причин», — продолжает ученый.

Многие исследователи, в том числе Вадим Гладышев, связывают старение с накоплением в клетке испорченных белков других компонентов. Логично предположить, что если этот процесс замедлить, то старение можно отсрочить. Для этого необходимо притормозить общий биосинтез белка в клетках.

Остановись, старение

На подавление биосинтеза белка направлено большое количество экспериментов по продлению жизни. Сделать это можно и с помощью диеты. Известнее всего рационы питания с ограничением калорий, а также с добавлением лекарств, например, рапамицина, влияющих на активность определенных регуляторов.

Биосинтез белка в клетке контролируется на нескольких уровнях, одни из главных игроков — киназа mTOR. «Она служит хабом, ключевым регулятором клеточного метаболизма, чувствует, есть у клетки пища или нет, в первую очередь аминокислоты — «кирпичики», из которых строятся белки. В зависимости от этого она повышает или подавляет активность белкового синтеза. Так вот, рапамицин опосредованно блокирует действие mTOR, а та «выключает» производство компонентов рибосомы. Получается, что клетки начинают синтезировать меньше белка, поврежденные продукты накапливаются медленнее, и это немного замедляет старение, если рассматривать его как накопление поломок», — говорит Сергей Дмитриев.

Действие рапамицина показано на животных, однако применять его к человеку пока рано: препарат имеет серьезные побочные эффекты, ведь его изначально использовали как иммуносупрессор при трансплантации. Опыты на людях-добровольцах идут в Сингапуре, но пока положительных результатов нет.

«Лично я считаю этот путь неправильным. Действительно, в молодом организме биосинтез белка идет быстро, в старом — медленно. Если хотим продлить жизнь и давим белковый синтез, получается абсурд: из молодого организма делаем старый», — подчеркивает ученый.

Он полагает, что этим путем нельзя увеличить продолжительность жизни более чем на 20-30 процентов. Причем изрядную часть времени человек будет находиться в стареющем состоянии.

«Я думаю, это паллиатив, просто отодвигающий грустный финал».

Рождение и смертность

Ученые под руководством Вадима Гладышева попытались объяснить с помощью старения кривую смертности людей.

Исходя из того, что старение — это накопление молекулярного «мусора» в клетках и тканях , в том числе поломок в ДНК (которые, в отличие от синтеза неправильных белков, неустранимы), оно фактически начинается сразу после рождения. Соответственно, кривая смертности должна идти от точки отсчета координат плавно вверх. На самом деле у кривой U-образная форма: смертность очень высока с момента зачатия, к девяти годам сходит на нет и затем плавно растет с возрастом.

«Выходит, человек родился старым, а потом молодеет? Но это абсурд», — комментирует Дмитриев.

Сотрудница лаборатории Эльвира Кинзина с коллегами проанализировала открытые данные о том, как накапливаются повреждения и мутации с возрастом. Оказалось, что, как и теоретическая кривая смертности, плавно нарастают. Значит, с их помощью реальный график не объяснить.

«Мы предположили, что высокая смертность в период от зачатия до девяти-десяти лет отражает отбор неудачных генетических сочетаний. Большинство эмбрионов, вообще говоря, погибает не родившись. Например, до стадии имплантации из всех оплодотворенных яйцеклеток не доживает 60-70 процентов. Многие зародыши погибают после прикрепления. Затем смертность снижается и к девяти годам прекращается, и вот тогда на первый план выходит фактор старения», — объясняет ученый.

25 декабря 2019, 12:43

Ученые выяснили, когда начинается старение человека

Омоложение до нуля

«Быть может, чтобы перевести организм из старого состояния в молодое, надо, наоборот, усилить биосинтез белка? Надо, чтобы клетка взбодрилась, начала интенсивно нарабатывать новые молекулы и в то же время быстрее убирать накопленный «мусор», как бы самообновилась. Если научиться запускать оба эти процесса одновременно, то тогда. наверное, можно рассчитывать на существенное увеличение продолжительности жизни», — рассуждает Дмитриев.

Способ самообновления клетки есть, это факторы Яманаки: вещества, которые переключают гены в ДНК, заставляя взрослые, оформившиеся клетки превращаться в эмбриональные, с биохимической точки зрения их возраст — ноль. Японский ученый Синъя Яманака, открывший этот метод, получил в 2012 году Нобелевскую премию.

Проблема в том, что омолодившиеся клетки (их называют индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками, ИПСК) теряют специализацию, то есть забывают, что они были, например, клетками печени или мышцы. Если такую операцию по омоложению выполнить с клетками во взрослом организме или подсадить ему ИПСК, это приведет к опухоли.

«Данный процесс пока не научились как следует контролировать, хотя позитивные результаты есть. Но я опять же считаю это искусственным способом. А ведь у нас есть природный механизм — клетки зародышевой линии. Они остаются у человека на протяжении всей жизни и дают начало потомству. Удивительно то, что в исключительных случаях: из них даже у человека в возрасте 60 или 70 лет, как у Чарли Чаплина, могу получиться организмы с возрастом ноль», — отмечает ученый.

Клетки зародышевой линии образуются с самого начала и стареют вместе с человеком — хотя и немного по другой траектории. Как и во всех клетках, с годами там накапливаются повреждения, «мусор». Но затем они генерируют половые клетки, которые после слияния делятся и дают начало новому организму, возраст которого обнулен. Пока непонятно, в какой момент и как происходит это омоложение. Не исключено, как считает Вадим Гладышев, что при делении и росте эмбрион сильно увеличивается в объеме и этот «мусор» растворяется, разводится до минимальной концентрации.

Сергею Дмитриеву ближе мысль о специальной программе, которая включается в нужный момент, при этом стираются все химические метки в ДНК, которые влияют на активность генов и начинает обновляться белковый состав клетки. А может быть, действует что-то другое.

«В любом случае, я думаю, именно этот процесс сейчас и нужно активно изучать», — заключает молекулярный биолог.

3 января 2019, 08:12НаукаПолтора землекопа: генетики в поисках секретов «вечной юности»

Ученые выяснили, какие люди стареют медленно

От чего зависит скорость старения того или иного человека, выяснили ученые

ДУШАНБЕ, 9 фев — Sputnik. Одни за год стареют как за три, для других время словно течет медленнее. Чаще всего дело в наследственности, но не только. Согласно сразу нескольким исследованиям, продлить молодость клеток и всего организма можно собственными силами, пишет РИА Новости.

Не все стареют одинаково

В 2015 году международная группа ученых из Университета Дьюка, Еврейского университета в Иерусалиме и Королевского колледжа в Лондоне анализировала данные примерно тысячи жителей небольшого новозеландского города Данидин, родившихся в 1972-1973 годах. На тот момент участникам эксперимента было от 26 до 38 лет, в течение двенадцати лет за ними пристально наблюдали.

В начале исследования геронтологи замерили у испытуемых длину теломер — концевых участков хромосом, которые укорачиваются при каждом делении клетки и считаются одной из главных причин старения организма. Затем на протяжении десятилетия по 18 биомаркерам (артериальное давление, скорость обмена веществ, уровень холестерина, работа печени, легких, почек и прочее) регулярно высчитывались биологический возраст участников и скорость старения организма. Кроме того, все добровольцы в 38 лет прошли тест на определение психологического возраста.

Оказалось, что некоторые испытуемые старели почти в три раза быстрее остальных, за двенадцать месяцев становясь как бы старше на три года. Другие, наоборот, «проживали» год за 16 с половиной месяцев. К моменту, когда участникам исследования исполнялось 38, их биологический возраст варьировался от 28 лет до 61 года.

По мнению авторов работы, скорость старения испытуемых только на 20 процентов зависела от генетики. Большее значение имели занятия спортом, правильное питание, регулярные медицинские обследования и отказ от курения. Кроме того, быстрее старели те, чей психологический возраст обгонял фактический.

Движение — жизнь

Частично выводы коллег подтвердили биологи из Калифорнийского университета. Наблюдая за образом жизни полутора тысяч пожилых женщин старше 64 лет, они выяснили, что те, кто мало двигается, стареют быстрее. Биологический возраст клеток тех, кто находился в сидячем положении больше десяти часов в сутки, в среднем был на восемь лет больше, чем у их более активных ровесниц.

Согласно исследованию бельгийских ученых, это может быть связано с тем, что физические упражнения и высокий уровень активности в пожилом возрасте активируют ген NFR1, защищающий концы молекул ДНК от повреждений.

Кроме того, занятия спортом повышают активность тимуса — вилочковой железы, в которой стволовые клетки превращаются в Т-лимфоциты. С годами этот орган уменьшается в размерах, но, как показали британские исследователи, только не у активно занимающихся спортом. У таких людей даже в преклонном возрасте тимус производит столько же клеток иммунной системы, сколько у молодых, а уровень холестерина в крови намного ниже, чем у неспортивных ровесников. Кроме того, у мужчин-спортсменов сохраняется высокое содержание тестостерона.

Меньше сахара, больше орехов

Верный способ продлить молодость — есть как можно меньше сладкого, считают английские и немецкие генетики. Они посадили дрозофил на диету с высоким содержанием сахара и обнаружили, что это повлияло на работу гена FOXO, связанного со старением.

Молодых плодовых мушек разделили на две группы. Одних кормили пищей с оптимальным содержанием сахара, а вторые получали еду, в которой сахара было в восемь раз больше нормы. Через три недели всех насекомых перевели на обычную диету. Тем не менее дрозофилы, переевшие в юном возрасте сладкого, умирали чаще, чем мушки из контрольной группы. Риск преждевременной смерти среди сладкоежек был выше почти на 50 процентов, и переход на здоровую пищу не улучшал выживаемость.

По мнению авторов работы, избыток сахара подавил нормальную активность гена FOXO (у дрозофил — dFOXO, аналог человеческого FOXO1), который связывают с процессами старения.
Вместо сахара ученые советуют продукты, богатые уролитином. Это соединение содержится в грецких орехах, гранатах и клубнике. После инъекций уролитина червячки-нематоды Caenorhabditis elegans живут в среднем на 45 процентов дольше, чем сородичи, а обыкновенные лабораторные мыши становятся на 42 процента выносливее.

Продолжительность жизни значительно увеличивает перец чили, точнее, содержащийся в нем алкалоид капсаицин. Он препятствует ожирению, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых и легочных заболеваний.

Главное — не нервничать

Чем меньше человек нервничает, тем медленнее стареет, полагают американские генетики. Депрессия и стресс могут вызывать изменения в работе гена ANK3, отвечающего за функционирование клеточных мембран. В норме активность этого гена повышается с годами, что приводит к одряхлению тела. Однако у людей, переживших серьезный стресс, депрессию, пытавшихся покончить с собой, наблюдается повышенная активность ANK3 уже в молодом возрасте, что оборачивается преждевременным старением.

По мнению исследователей, ключ к долголетию может находиться именно в этом гене. Его отключение у нематод C. elegans значительно увеличило продолжительность их жизни. Похожим образом действовал и антидепрессант миансерин, снижавший активность ANK3 и продлевавший червям жизнь.

Какая самая серьезная причина старения?

Антиоксиданты (Базель). 2015 Dec; 4 (4): 793–810.

Адам Сэлмон, научный редактор

8 Foxlair Court, Дарем, Северная Каролина 27712, США; Электронная почта: moc.oohay@vehcoil; Тел .: + 1-919-382-8713

Поступила 21.10.2015; Принято 2 декабря 2015 г.

Авторские права © 2015, авторы; лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Становится все яснее и яснее, что старение является результатом значительного числа причин, и казалось бы, что противодействие одной или нескольким из них не должно иметь существенного значения.Если принять за чистую монету, это говорит о том, например, что свободные радикалы и активные формы кислорода не играют значительной роли в старении и что продолжительность жизни организмов не может быть значительно увеличена. В этом обзоре я указываю на тот факт, что причины старения взаимодействуют друг с другом, и обсуждаю связанные с этим последствия. Одно из следствий состоит в том, что, когда со временем усиливаются две или более синергетических причин, результат их действия резко возрастает; Я обсуждаю простую модель, демонстрирующую это.Разумно заключить, что этим можно объяснить ускорение старения и смертности с возрастом. В этом отношении анализ результатов и моделей смертности, описанных в исследованиях с участием дрожжей и Drosophila , подтверждает эту точку зрения. Поскольку причины старения взаимодействуют друг с другом, можно сделать вывод, что ни одна из них не является основной, но многие, включая свободные радикалы, и т. Д., играют важную роль. Отсюда следует, что здоровье / продолжительность жизни могут быть значительно увеличены, если мы устраним или даже уменьшим увеличение нескольких или даже только одной из причин старения.Хотя синергизм между причинами старения является основной темой этого обзора, вкратце обсуждаются и некоторые связанные с этим вопросы.

Ключевые слова: старение, активные формы кислорода, синергия, теория, окислительный стресс, свободные радикалы, продолжительность жизни

1. Введение

Согласно Харману [1], «Старение — это постепенное накопление изменений со временем, которые связаны с постоянно растущей восприимчивостью к болезням и смерти, которые сопровождают пожилой возраст, или ответственны за них », и« сумма пагубных реакций свободных радикалов, непрерывно протекающих в клетках и тканях, составляет процесс старения или является основным его фактором ».По словам Хейфлика [2], «общим знаменателем, лежащим в основе всех современных теорий биологического старения, является изменение молекулярной структуры и, следовательно, функции».

Хотя многие авторы считают, что свободные радикалы и окислительный стресс играют незначительную роль в старении (если таковая имеется), трудно не согласиться с четко выраженным мнением [2,3,4,5,6,7,8,9, 10], что старение вызвано множественными причинами повреждения структур и функций молекул, клеток, органов, и т.д. организма.Такие причины старения включают, помимо прочего, окислительный стресс, гликирование, укорочение теломер, побочные реакции, мутации, агрегацию белков, и т. Д. Другими словами, мы воспринимаем и характеризуем прогрессирующее повреждение этих структур и функций. как старение. Это повреждение приводит к развитию патологических состояний и, как следствие, к летальному исходу. Следовательно, в соответствии с точкой зрения Хейфлика [3] и Холлидея [4], мы знаем общую причину старения.Это можно назвать стандартной [10] или общей (GTA) [11] теорией старения. Поскольку становится все более и более очевидным, что старение вызывается значительным числом или даже множеством причин [10,11,12,13], термин «единая теория старения» также применим. Те, кто не согласен с этим, должны четко определить, чем еще может быть старение с механистической точки зрения, независимо от их более философских взглядов на то, почему мы стареем и почему и как возникли жизнь, старение и смерть.

Мнения относительно возможности противодействия старению варьируются от очень оптимистичных до очень пессимистических и описаны в многочисленных статьях и комментариях к таким статьям.Поэтому здесь цитируется лишь несколько недавних работ, в которых обсуждаются такие вопросы [14,15,16,17].

Существует мнение, что продолжительность жизни можно значительно увеличить, а некоторые даже предполагают, что практическое бессмертие возможно и даже достижимо в обозримом будущем.

С другой стороны, многие придерживаются мнения, что продолжительность жизни человека не может быть значительно увеличена, если вообще может, по целому ряду причин, обсуждаемых в их статьях. Мнение о бесчисленном множестве причин старения, каждая из которых вносит незначительный вклад и поэтому слишком много, чтобы от них можно было защититься [12,13,18], кажется особенно пессимистичным.

Тем не менее, существует множество сообщений, лишь небольшое количество из которых можно привести здесь [19,20,21,22,23,24,25,26], о том, что лечение, лекарства, диеты, фитохимические препараты, генетические манипуляции с уровнями ферментов , и др. , значительно увеличивают продолжительность жизни и / или здоровье животных. Хотя я представил аргументы в пользу того, что свободные радикалы, АФК и окислительный стресс играют важную роль в старении [11,27], важный вопрос, который остается нерешенным, заключается в том, насколько важна эта роль по сравнению с ролью других часто обсуждаемых и потенциально значимых причин старения. старение, такое как гликирование, побочные реакции, нарушение ферментов, и т. д. Может быть, есть более важные причины старения, чем свободные радикалы и АФК? Хотя я согласен с тем, что существует множество или даже множество причин старения, я тем не менее буду утверждать, что многие из них играют важную роль и даже выступают в качестве основных причин.

Таким образом, в литературе есть многочисленные сообщения о том, что ущерб, возникший в результате действия одной причины, зависит также от действия других причин. В связи с этим хорошо известно, что во многих случаях агенты разных типов действуют синергетически, причиняя ущерб.Важной является гипотеза, представленная в статье, озаглавленной «Возникающая гипотеза: синергетическая индукция старения под действием свободных радикалов и реакции Майяра» [28]. Это предполагает, что свободные радикалы, гликирование и реакция Майяра взаимодействуют друг с другом, вызывая повреждение, и фактически представляют собой частично взаимодействующие элементы единого, более сложного биохимического пути. Как отметили Kristal и Yu [28], такие предложения могут привести к единой теории старения. Другая гипотеза предполагает синергизм между раком и старением [29].Таким образом, если действие каждой из двух или более причин необходимо для возникновения значительного ущерба, каждая из этих причин является значимой.

Пожалуй, самым известным уравнением, пытающимся выразить в математических терминах «постоянно растущую подверженность болезням и смерти, которые сопровождают пожилой возраст», является уравнение Гомперца (1):

где μ ( x ) — коэффициент смертности в возрасте x , а α и β — константы [30].

Смертность и старение людей сравнительно хорошо описываются этим уравнением [30,31].

Это уравнение иногда называют «законом», но применяются исключения [30,32]. Используемые константы не являются неизменными и, в отличие от физических констант, изменяются в зависимости от типа организма в результате действия агентов, которые вызывают или защищают от повреждений, и т.д. [30]. Например, у Mn SOD-дефицитной Drosophila β больше, чем у дикого типа [33].Следовательно, это уравнение очень полезно, но может быть лишь хорошим приближением, в то время как природа основных процессов (оно отражает), которые увеличивают вероятность смерти с возрастом, все еще обсуждается. Гипотезы, пытающиеся объяснить эти основные процессы и взаимодействия между ними, среди прочего, включают гипотезы, основанные на теории надежности [34] и «сетевой теории старения» [35]. Несколько других уравнений, включая уравнение Вейбулла, конкурируют с уравнением Гомперца за лучшее описание фактических моделей смертности людей и других организмов [30].

Интересная модель старения основана на взаимодействии между процессом генерации повреждений или, как его называют авторы, «накоплением дефицита», и уменьшением с течением времени контроля повреждений и восстановления [36]. Существование «порочного круга» обсуждалось недавно [22,37]. Другая интересная модель предполагает синергетические взаимодействия между мутациями, так что мутации, которые появляются позже, имеют больший эффект, чем те, которые появляются изначально [38]. Важно отметить, что любая разумная теория старения (среди многих существующих) должна быть способна объяснить, почему уровень смертности увеличивается, а старение ускоряется; Теории, которые терпят неудачу, следует считать неверными или нуждающимися в значительных изменениях.

В этом обзоре я обсуждаю объяснение, которое следует аналогичной логике и основано на кинетике, а также на синергизме и взаимодействии между причинами повреждений и старения, с одной стороны, и механизмами долголетия и обеспечения здоровья, с другой. Термин «механизмы гарантии» описывает ферменты, другие агенты и системы, участвующие в защите (например, супероксиддисмутаза), а также в репарации (например, протеасомы) повреждения, и дополнительно определен в нескольких цитируемых обзорах [10, 11].Следовательно, разумно предположить, что значительное повреждение (старение) происходит, когда сила (уровень) более чем одной причины старения существенно увеличивается и / или если эффективность более чем одного механизма гарантии значительно снижается с течением времени. В этом случае, если причины старения (структурные и функциональные повреждения) взаимодействуют синергетически, вызывая повреждение, скорость образования повреждений и, следовательно, скорость старения со временем резко возрастает. В результате отказ основных систем обеспечения здоровья и / или долголетия приводит к развитию патологических состояний и, в конечном итоге, к смерти.В раннем возрасте системы гарантий работают оптимально, поэтому скорость старения медленная и почти неизменная. Скорость старения и, следовательно, смертность увеличивается, когда увеличивается скорость нанесения повреждений и механизмы гарантии начинают давать сбой в более позднем возрасте. В недавнем обзоре [39] проводится интересная дискуссия о существовании скрытых и явных (ускоряющихся) стадий смертности и старения у людей, а также обсуждается множество соответствующих статей. Дальнейшие обсуждения этих стадий в моделях с участием различных организмов и факторов, которые их модулируют, представлены далее в тексте.

Следовательно, в принципе, можно добиться значительного увеличения здоровья и продолжительности жизни, если нам удастся существенно восстановить функцию одного или нескольких отказавших механизмов гарантии. Этот взгляд, безусловно, более оптимистичен, чем абсолютно пессимистический, но его можно назвать умеренно скептическим, поскольку он утверждает, что в обозримом будущем может быть достигнуто значительное или, по крайней мере, умеренное, но не неограниченное улучшение здоровья и продолжительности жизни.

Таким образом, значимость синергизма между причинами повреждения и старения является основным предметом этого обзора, но также обсуждаются некоторые связанные с этим вопросы, такие как значение свободных радикалов и окислительного стресса как причин старения.

2. Уроки простой модели

Один из первых механизмов, предложенных для объяснения токсичности (ROS), основан на образовании высокореактивного и мутагенного гидроксильного радикала (• OH) или столь же реактивного промежуточного соединения. по реакции Фентона [40,41,42,43,44]: Fe (II) + H ₂ O ₂ → Fe (III) + • OH + HO ^— . Здесь Fe (II) и Fe (III) обозначают так называемые комплексы «свободного железа».

Уравнение скорости этой реакции Уравнение (2):

v = k [H ₂ O ₂ ] [Fe (II)],

(2)

где k — константа скорости второго порядка.

Сделаем несколько более-менее разумных предложений. Представьте себе, что реакция Фентона — единственный механизм, который вызывает связанные со старением повреждения в определенных гипотетических организмах. Предположим также, что концентрации H ₂ O ₂ и Fe (II) увеличиваются (из-за изменений, связанных со старением) пропорционально их исходному значению с течением времени согласно уравнению (3), которое позволяет расчет скорости реакции Фентона в данный момент времени:

v _t = k ( n + 1) [H ₂ O ₂ ] ₀ ( n + 1) [Fe (II)] ₀ = v ₀ ( n + 1) ²

(3)

В этом уравнении n — это число, которое характеризует увеличение концентраций реагентов и v ₀ за период времени, v _t — это скорость в данный момент времени, v ₀ — начальная скорость до того, как концентрации реагентов начнут расти, а [H ₂ O ₂ ] ₀ и [Fe (II)] ₀ — концентрации в нулевой момент времени.Для простоты n принято одинаковым для обоих реагентов.

В случае множества периодов времени уравнение принимает вид v _t = v ₀ ( xn + 1) ² , где x — количество лет или других периодов времени. Для простоты и демонстрации силы синергии несложным образом предположим, что n равно 1 в год или за определенный период времени.

Таким образом, если x — количество лет, то через год концентрации Fe (II) и H ₂ O ₂ будут вдвое больше, чем в нулевой момент времени, в то время как скорость производства • ОН и, следовательно, скорость нанесенного им ущерба будет в четыре раза выше.Через два года соответствующие числа будут 3, 3 и 9; через три года 4, 4, 16 и так далее.

Предположим теперь, что уровень одного из реагентов не увеличивается со временем, возможно, потому что организмы были обработаны идеальным имитатором каталазы или хелатором для Fe (II). В этом случае, если Fe (II) является реагентом, концентрация которого не увеличивается со временем, уравнение (3) сводится к уравнению (4):

v _t = k ( n + 1) [H ₂ O ₂ ] ₀ [Fe (II)] ₀ = v ₀ ( n + 1)

(4)

В этой ситуации через год концентрация H ₂ O ₂ удваивается, концентрация Fe (II) остается прежней, а скорость удваивается.Через два года [H ₂ O ₂ ] утроится, Fe (II) не изменится, v утроится и так далее.

Наконец, давайте предположим, что, когда скорость реакции Фентона увеличивается в 16 раз, нанесенный ущерб прямо или косвенно приводит к гибели 50% гипотетических организмов, возможно, потому, что они не могут переносить и восстанавливать такой большой ущерб. В случае, описанном уравнением (3), это произойдет через три года, а в случае, описанном уравнением (4), через 15 лет.Если для (гипотетического) человека x — это количество периодов продолжительностью 20 лет, это означает, что без предотвращения увеличения одной из причин 50% будут мертвы через 60 лет, а если нам удастся предотвратить увеличение одной из причин приводит к тому, что 50% будут мертвы через 300 лет! Не такой хороший результат, как если бы мы могли предотвратить рост обеих причин, но все же впечатляющий. Также обратите внимание, что требуется очень мало времени, чтобы скорость реакции Фентона увеличилась с уровня, на котором большинство гипотетических организмов смогут переносить и восстанавливать нанесенный ущерб (как-то менее чем в 16 раз), до уровня, который убьет большинство из них (чуть более 16 раз).Следовательно, модель предсказывает «постоянно растущую восприимчивость к болезням и смерти, которая сопровождает пожилой возраст» и резкое увеличение старения и смертности в более позднем возрасте, когда скорость причинения ущерба превышает механизмы гарантии, которые противодействуют ущербу. Представлена ​​зависимость v _t от времени. Уравнение (3) представлено линией 1, а уравнение (4) — линией 2.

Увеличение скорости реакции Фентона из-за увеличения уровней реагентов.Строка 1: уровни обоих реагентов увеличиваются. Строка 2: уровень только одного из реагентов увеличивается. Детали и предположения описаны в тексте.

Реальность намного сложнее, чем эта простая модель. Конечно, есть больше, чем просто две синергетические причины. Лучшая модель старения должна также учитывать, что отказ одного механизма гарантии может вызвать повреждение других систем гарантии и что некоторые взаимодействия между причинами могут быть частично синергическими, как предполагают Kristal и Yu [28].Наконец, простая модель предсказывает ускорение старения за счет взаимодействия определенных причин, но не может предсказывать ускорение смертности, которое лучше описывается уравнениями, такими как уравнение Гомперца. В этой связи следует иметь в виду, что ускорение смертности происходит из-за сложного взаимодействия внутренних и внешних причин [45]. Следовательно, более подходящим будет более общее уравнение, описывающее совокупность взаимодействий. Надеюсь, читатели, более опытные в математическом моделировании, могут быть заинтересованы в подробностях.

В этой модели увеличение уровней субстратов реакции Фентона или отказа систем репарации может быть ниже или выше, а n может быть различным по разным причинам. Тем не менее, по мере того, как синергетические причины старения продолжают расти, скорость повреждения будет резко возрастать.

Не следует предполагать, что реагенты любой реакции второго порядка обязательно синергизируют, вызывая повреждение. В этом отношении рассмотренный выше гипотетический случай основан не только на предположениях.Уровень свободного (негемового) железа увеличивается во время старения, а хелатор железа увеличивает как продолжительность жизни, так и продолжительность жизни C. elegans , уменьшая при этом агрегацию белка [46, 47, 48]. Уровни АФК, включая уровень H ₂ O ₂ , обычно повышаются во время окислительного стресса и старения в результате увеличения производства и / или снижения активности или концентрации ферментов и антиоксидантов, которые их поглощают [22, 37,48,49]. Увеличение индивидуальных АФК и других потенциальных причин старения иногда невелико [22].Однако важной особенностью предложенной модели является то, что относительно небольшое увеличение числа отдельных взаимодействующих причин ущерба приводит к резкому увеличению скорости повреждения и, следовательно, вероятности смерти,

Анализ в этом разделе сделан для этой цели. иллюстрировать значение синергизма между причинами старения (повреждения), а не предполагать, что реакция Фентона является основной причиной старения. На самом деле необходимо учитывать множество аспектов, и мы не должны реально ожидать таких драматических результатов, предотвращая рост только одной причины ущерба.Например, в приведенном выше случае гипотетические имитаторы или хелатирующие агенты должны быть настолько совершенными, чтобы предотвращать увеличение количества реагентов, но не слишком их уменьшать. Это так, поскольку как H ₂ O ₂ , так и железо, участвуя в реакциях с образованием токсичных промежуточных продуктов, тем не менее, являются биологически важными метаболитами. В связи с этим токсическая реакция Фентона протекает даже в нормальных условиях, и причиненный ею ущерб неизбежен. Фактически, одна из основных причин невозможности бессмертия и даже резкого увеличения продолжительности жизни и продолжительности здоровья заключается в том, что сами агенты, такие как сахар, H ₂ O ₂ , железо, кислород, солнечный свет, и т. Д.С другой стороны, , которые нам нужны для выживания, даже на нормальном уровне являются более или менее прямыми причинами старения и, следовательно, нашей кончины. Следовательно, «сумма вредных свободных радикалов» и других «реакций, непрерывно протекающих в клетках и тканях» не может стать равной нулю. Другими словами, v ₀ не может стать нулем.

3. Феномен синергизма

Синергизм (синергизм) обычно определяется как «взаимодействие двух или более агентов или сил, при котором их совокупный эффект превышает сумму их индивидуальных эффектов».Когда начинаешь думать об этом, понимаешь, что синергизм присутствует повсюду. Таким образом, бактерии и вирусы синергизируют, вызывая инфекцию, другие причины заболеваний синергизируют, лекарства синергизируют, и т. Д. Здесь я прокомментирую только два типа (случаев) синергизма. В первом случае причины определенного типа стресса взаимодействуют друг с другом, вызывая повреждение, а во втором — различные стрессы взаимодействуют друг с другом.

Вскоре после открытия биологической функции супероксиддисмутазы (СОД) было обнаружено, что супероксид (O ₂ ^{• —} ) и H ₂ O ₂ синергетически вызывают токсичность.Сначала считалось, что они реагируют непосредственно в так называемой реакции Габера-Вейсса с образованием • OH, который является очень реактивным веществом. Однако эта реакция не происходит напрямую, и было обнаружено, что для возникновения синергизма необходимо также реактивное железо. Это привело к гипотезе о том, что O ₂ ^{• —} восстанавливает Fe (III) до Fe (II), который, в свою очередь, восстанавливает H ₂ O ₂ в реакции Фентона с образованием • OH и Fe (III). Этот токсический путь может происходить в некоторых ситуациях, но то, что происходит внутри клетки, отличается.В этом случае O ₂ ^{• —} окисляет железосодержащие ферменты, что приводит к высвобождению Fe (II) с последующей реакцией Фентона. Наконец, клеточные восстановители восстанавливают Fe (III) до Fe (II). Все это обсуждалось [43,44], и следует отметить, что установление механизма определенной синергии обычно является сложной задачей.

Интересно, что в отличие от других видов, SOD-нулевой мутант C. elegans имеет ту же продолжительность жизни, что и дикий тип, несмотря на то, что он явно болен и демонстрирует типичные характеристики старения [50].Кроме того, он был намного более чувствителен, чем дикий тип (в смысле гибели), к различным стрессам, таким как холодовой стресс и осмотический стресс. В этом случае можно также сказать (имея в виду определение синергизма), что данный стресс, например холодовой шок, делает животное более чувствительным к окислительному стрессу из-за отсутствия SOD. Очевидно, что здесь задействован синергизм, но механизм синергизма между причинами холодового шока и окислительного стресса еще не ясен.

Наконец, пожилые люди гораздо более чувствительны к различным заболеваниям и стрессам.Кажется разумным заключить, что в этом случае причины старения и другие экзогенные и эндогенные причины повреждений также синергизируются. Взаимодействие между такими внешними и внутренними причинами и важность этих взаимодействий в ускорении смертности были подробно обсуждены совсем недавно [45].

Важным моментом во всех этих случаях является то, что устранение только одной причины или типа причин устраняет синергию и, таким образом, худшие последствия этой синергии.

4. Анализ некоторых случаев из теории и практики науки о старении

Случай 1. Paul et al. [33] обнаружил, что Mn SOD-дефицитный Drosophila имеет более низкую продолжительность жизни, чем дикий тип, и предоставил доказательства того, что этот мутант проявляет характеристики, аналогичные характеристикам старения. Об этом сообщалось для многих других животных и других SOD. Также это влияет на продолжительность здоровья животных с дефицитом СОД. Совсем недавно Иванников и Ван Реммен [51] обнаружили, что дефицит Cu, Zn и SOD у взрослых мышей вызывает определенные виды повреждений, которые также встречаются у старых мышей дикого типа, и предположили, что эти изменения у старых мышей дикого типа отчасти может быть связано с активными формами кислорода (АФК).

Важно отметить, что анализ экспериментов Paul et al. [33] свидетельствует о том, что значительное увеличение смертности происходит при значительном увеличении скорости возникновения повреждений. Эти авторы создали ряд мутантов Drosophila , имеющих прогрессивно более низкие уровни MnSOD, что привело к прогрессивному сокращению продолжительности жизни. Однако что наиболее интересно, так это то, что в период практически постоянной задержки первых 10-20 дней смертность животных дикого типа не отличалась от смертности мутантов и, следовательно, исходный уровень смертности ( α ) не находился под влиянием SOD-дефицита.Авторский анализ, основанный на модели Гомперца, подтвердил это. В то же время β , а также μ увеличивались пропорционально степени дефицита СОД. Чем можно объяснить такое поведение? Очевидное объяснение, согласно модели, рассмотренной выше, заключается в том, что повышенный уровень O ₂ ^— стал более токсичным только после того, как другие причины старения (повреждения) увеличились со временем, вероятно, из-за отказа некоторых других механизмов гарантии. . В этой ситуации повышенный уровень O ₂ ^{• —} взаимодействует с этими другими причинами повреждения (старения), тем самым ускоряя темпы старения и способствуя смерти.Как обсуждалось в разделе 3 и ранее [27], супероксид нуждается в сотрудничестве с другими видами, чтобы убивать.

Ресвератрол значительно продлил продолжительность жизни C. elegans и оказал другие положительные эффекты, в то время как отрицательные компромиссы были минимальными [52]. Интересно, что ресвератрол увеличил продолжительность жизни за счет увеличения лаг-фазы, в то время как экспоненциальная фаза не пострадала. Это указывает на то, что ресвератрол не действовал путем прямого улавливания свободных радикалов, АФК или других реактивных частиц, поскольку такое действие должно было снизить β .В этой связи было указано, что положительные эффекты фитохимических веществ и других агентов, в частности ресвератрола, не могут быть обусловлены прямым поглощением реактивных видов, поскольку их внутриклеточные концентрации низкие и, следовательно, они не могут эффективно конкурировать с многочисленными многочисленными внутриклеточными мишенями за реактивные частицы [52,53]. Считается, что положительный эффект фитохимических веществ связан с гормезисом [54]. Таким образом, есть соблазн предположить, что ресвератрол вызвал полезную адаптацию, которая отсрочила отказ основных систем гарантии и, таким образом, синергию между важными причинами старения.Фактически, положительный эффект ресвератрола на несколько организмов, включая C. elegans и мышей, вероятно, опосредуется сиртуинами и коактиватором рецептора-γ, активируемым пролифератором пероксисом, 1α (PGC-1α) и впоследствии влияет на функцию митохондрий [55].

Похоже, что низкий начальный уровень смертности, на который не повлиял O ₂ ^{• —} , отражает состояние, при котором системы обеспечения безопасности функционируют с максимальной эффективностью и организм способен адаптироваться [33]; Между причинами старения, интенсивность которого в этот период также невысока, существует небольшая синергия.В рамках модели Гомпертца это подтверждает мнение [56], что α отражает базовую защиту данной системы от сбоев и повреждений, а β указывает степень ухудшения этой защиты. Согласно Ковальду [56], уравнение Гомперца отражает старение и, следовательно, μ ( x ) представляет старение, а не только смертность.

Параметры α и β более или менее аналогичны v ₀ и n соответственно в модели, описанной выше.Следовательно, можно сделать вывод, что в значительной степени мы стареем, и скорость старения увеличивается, поскольку скорость образования связанных со старением повреждений (v _t ) увеличивается все быстрее и быстрее с течением времени из-за увеличения сила синергетических деструктивных сил (причин старения). Можно ожидать, что виды и особи с низким v ₀ и n будут иметь долгую продолжительность жизни. Конечно, способность организмов переносить и восстанавливать нанесенный ущерб, а также скорость снижения этих способностей со временем также являются важными факторами, определяющими долголетие.Обратите внимание, что отказ систем, которые восстанавливают повреждение, увеличит время восстановления, что является важным фактором в модели Mitnitski et al. [36]. Следовательно, как увеличение скорости образования повреждений, так и увеличение времени восстановления являются факторами, определяющими скорость старения.

Случай 2. Был проведен обзор эволюционных теорий старения, и существует точка зрения, что, хотя механистические теории старения пытаются ответить на вопрос, как мы стареем, эволюционные теории могут объяснить, почему мы стареем [57,58].Следует иметь в виду, что, согласно Гаврилову и Гавриловой [57], эти теории могут быть еще не «окончательно завершенными теориями, а скорее набором идей, которые сами по себе требуют дальнейшей проработки и подтверждения»; Подобные мысли высказывает Ле Бур [58].

Согласно некоторым из таких теорий, мы накапливаем отрицательные черты (например, те, которые вызывают некоторые наследственные заболевания), когда они отрицательно влияют на нас после размножения, но не раньше, поскольку такие черты не могут быть устранены отбором.Во-первых, это не совсем так, по крайней мере, в случае людей и других организмов, где мудрость (приспособленность) пожилых людей способствует выживанию молодых. Следовательно, если заботливый родитель имеет такую ​​черту, потомство окажется в невыгодном положении и будет подвергаться повышенному давлению естественного отбора. Что более важно для настоящего обсуждения, так это то, что эволюционные гипотезы не совсем объясняют с механистической точки зрения, почему такие заболевания начинаются после размножения. Какие часы? Очевидное объяснение состоит в том, что в этих случаях на самом деле существует синергизм между двумя видами процессов.Один из них — старение, которое является неизбежным повреждением практически всех функций и структур, а второй — токсичность из-за унаследованного отрицательного признака. Этот синергизм, вероятно, начнется после задержки, потому что механизмы гарантии, которые важны для противодействия токсичности, вызванной отрицательной чертой, все еще в значительной степени сохранены изначально, пока они не начнут выходить из строя в более позднее время.

Таким образом, одни только эволюционные теории не объясняют важных аспектов того, почему мы стареем. Старение — это неизбежный процесс ухудшения, который можно модулировать, но не остановить полностью эволюцией; рано или поздно это вызовет развитие патологических состояний и смерть — вот почему мы стареем.Действительно, эволюция может значительно увеличить продолжительность жизни несколькими способами, включая переключение баланса между механизмами долголетия / обеспечения здоровья и воспроизводством в пользу первых [6,58]. Однако из-за ограниченных ресурсов творческий потенциал эволюции не может предотвратить окончательный результат безжалостного действия деструктивных сил. Следовательно, на вопросы о том, почему и как мы стареем, следует отвечать в основном механистическими теориями. Однако эволюционные теории должны быть в состоянии лучше и лучше объяснить, как и почему старение модулируется (ускоряется или замедляется) эволюцией.Так, Кирквуд и Мелов [59] обсуждают роль естественного отбора в «формировании» старения. Такие знания, безусловно, помогут нам разработать более эффективные стратегии «борьбы» со старением. В связи с этим каково эволюционное объяснение случаев, когда рождаемость снижается перед смертью? Начало ответа, которое важно для обсуждения далее в тексте, может заключаться в том, что таким образом можно избежать рождения значительно дефектных людей от родителей, которые приобретают наследственные дефекты из-за возрастных повреждений в течение их индивидуальной жизни .Конечно, как и в случае с людьми, есть и другие причины [60].

При этом должно быть как минимум два способа противодействия болезням, которые развиваются после репродукции. Первый заключается в восстановлении или предотвращении повреждений, вызванных токсическим механизмом, вызванным болезнью, а второй — в предотвращении выхода из строя или восстановлении пораженного посредством связанных со старением механизмов гарантии.

Конечно, это дьявольство, что причины старения и / или болезней взаимодействуют друг с другом и ускоряют развитие друг друга.С другой стороны, как только мы узнаем, как они взаимодействуют, будет легче найти хотя бы частичное лечение, противодействуя только некоторым или даже одной из взаимодействующих причин.

Далее следует более конкретное обсуждение некоторых из поднятых вопросов.

Случай 3. Повреждение ДНК и повышенное накопление мутаций часто предполагаются как важные причины старения и результаты старения [38,61,62,63,64]. Интересно, что в недавнем исследовании с участием дрожжей Kaya et al. [65] оценил мутации, появляющиеся в колониях дочерних клеток молодых и старых материнских клеток, соответственно, и обнаружил, что, хотя количество мутаций увеличивается с возрастом, их количество было на удивление низким.Они оценили менее одной мутации на (репликативную) продолжительность жизни, хотя, как они отметили, это могло быть заниженной оценкой. Они также не наблюдали значительных структурных изменений генома в этих клетках.

Kaya et al. [65] интерпретировал эти результаты как означающие, что мутации и геномные изменения в целом не играют значительной роли в старении дрожжей, и на первый взгляд следует сделать вывод, что они также не являются значимым результатом старения. По их мнению, мутации принадлежат к категории бесчисленных «легких форм повреждения… которые, взятые по отдельности, не вызывают старения, старение все же может быть результатом кумулятивного повреждения, которому эти формы повреждения способствуют».Наконец, по их мнению, «легкие формы повреждений слишком многочисленны, чтобы от них можно было защититься», что согласуется с ранее высказанными взглядами одного из соавторов, который также объявил мертвой свободнорадикальную теорию старения (FRTA) [ 13].

Принимаемые за чистую монету и особенно если они применимы для других организмов, а не только для дрожжей, эти выводы предполагают, что многие концепции и теории о роли окислительного стресса и мутаций в старении, вероятно, ошибочны или нуждаются в значительных модификациях.Более того, свободные радикалы и окислительный стресс, которые считаются важными причинами старения [1,11,27], вызывают повреждение ДНК и мутации, как обсуждалось выше и далее в тексте. Наконец, известно, что дефектное поддержание генома и репарация ДНК способствуют фенотипам преждевременного старения [66]. Поэтому, прежде чем отправлять такие концепции в мусорное ведро истории, стоит критически проанализировать работу авторов и некоторые связанные исследования, чтобы лучше понять процесс старения в целом и, в частности, у дрожжей.

Несколько статей, процитированных Kaya et al. [65] демонстрируют, что в течение своей репликативной продолжительности жизни дрожжи накапливают некоторые повреждения и стареют [67,68,69,70]. Таким образом, старые клетки передают часть поврежденных молекул, агрегированных белков и дисфункциональных митохондрий своим дочерним клеткам, и дочери очень старых матерей живут более короткой (репликативной) жизнью. Интересно, что внучки старых материнских клеток, по-видимому, способны избавиться от повреждений, и их продолжительность жизни возвращается к жизни дочерей молодых матерей.

Следует сделать вывод, что, хотя дрожжи стареют и накапливают некоторые повреждения в течение своей репликативной продолжительности жизни, ни скорость старения, ни накопленные повреждения не были достаточно значительными, чтобы нанести необратимый вред даже последней дочери матери; действительно, такие дочери давали колонии, как отмечалось Kaya et al. [65]. То, что только что обсуждалось, важно по нескольким причинам, одна из которых касается обоснованности выводов Kaya et al.

Kaya et al. [65] обсуждает явно противоречивое исследование. Так, Hu et al. [71] обнаружил значительное количество разновидностей геномных изменений в популяциях очень старых клеток, большинство из которых перестали делиться. Как Kaya et al. [65], вполне вероятно, что эти изменения произошли после того, как последняя дочь родилась. Далее они предположили, что эти изменения могли способствовать гибели старых клеток, определяя смерть как неспособность зачать еще одну дочь, но не как процесс старения как такового , хотя это не объясняет, что вызвало эти изменения.Однако в действительности дрожжи, которые только что перестали делиться, так же «мертвы», как и другие ранние постмитотические и стареющие клетки, и как женщины в раннем постменопаузальном периоде. Фактически, все они после этого живут еще больше времени и продолжают стареть. Деструктивные силы никогда не успокаиваются. Известно, что стареющие клетки не умирают сразу после отпочкования их последней дочери и остаются метаболически активными в течение нескольких дней после этого [68]. В связи с этим Zadrag-Tecza et al. [72] и Minois et al. [73] предупредили, что клетки, которые только что перестали давать дочерние клетки, еще не умерли.

Следовательно, было бы более разумным предположить, что геномные изменения и другие формы повреждений являются результатом старения и играют значительную роль в старении, которое происходит у матери. после того, как у последней дочери родится, но не раньше этого момента. В самом деле, как утверждает Vijg [64], вероятно, что мутации легче накапливаются в постмитотических тканях (клетках), чем в активно пролиферирующих.Кроме того, вполне вероятно, что старение будет относительно умеренным до или непосредственно перед рождением последней дочери, но после этого ускоряется. Чтобы узнать больше о старении, которое продолжается в клетках, которые перестали делиться, и / или организмах в пострепродуктивный период и на последних этапах жизни, мы должны проанализировать еще несколько работ.

Laun et al. [74] представляют доказательства значительного окислительного стресса у старых (стареющих или почти стареющих), но не у молодых дрожжевых клеток.

Более поздняя статья Брандеса и др. [75] также является информативным, хотя они изучали хронологически стареющие дрожжи, которые перестали делиться, когда они приближались к стационарной фазе. Они заметили, что вскоре после того, как клетки перестают делиться, происходит проокислительный сдвиг. В частности, снижается уровень НАДФН, в то время как тиолы белков резко окисляются. В некоторых случаях окисление происходило автоматически. Из их результатов также видно, что в то же время или вскоре после этих событий смертность дрожжей, которая изначально была незначительной, начала увеличиваться.Можно сделать вывод, что после того, как дрожжи перестали воспроизводиться, они испытали ускоренное старение и повреждение, что предполагает наличие синергетических причин в действии. Это ускоренное старение привело к патологическим состояниям и к реальной (окончательной) смерти, а не только к репродуктивной гибели дрожжей.

Вот краткое изложение того, что мы узнали в результате проведенного анализа: Во время репликативной продолжительности жизни дрожжей накапливаются некоторые повреждения, такие как белковые агрегаты и некоторые мутации, и это потенциально может привести к дальнейшим повреждениям.Ущерб, накопленный в течение репликативной продолжительности жизни, но не из-за мутаций, достаточен для устранения способности клеток к воспроизводству, но не убивает их в буквальном смысле этого слова. В последующий период, в результате дальнейшего повреждения, старение ускоряется, вероятно, потому, что причины старения, уровни которых увеличиваются, взаимодействуют друг с другом, и это в конечном итоге приводит к смерти. Причины синергизма, вероятно, включают геномные изменения и образование агрегатов, а также другие формы повреждений, такие как окислительный стресс.

Конец репликативной продолжительности жизни дрожжей — это конец их репликативного периода, а не их жизни [72], и результаты Kaya et al. [65] убедительно свидетельствует о том, что мутации не являются частью механизма остановки репликации. Природа этого механизма недавно обсуждалась Билински и Задраг-Текца [76]. В этом отношении окислительный стресс является хорошим кандидатом на механизм остановки репликации или, по крайней мере, может быть одним из факторов, запускающих его.Таким образом, мутанты с дефицитом SOD или глутатионпероксидазы имеют значительно более короткую репликативную продолжительность жизни [72,77]. Вполне вероятно, что эволюция сохранила этот механизм и, возможно, даже усовершенствовала и синхронизировала его, так как производство дочерей со значительными нарушениями вряд ли будет полезно для группы и для вида. Аналогия с людьми очевидна. Bilinski и Zadrag-Tecza [76] призывают с осторожностью использовать дрожжи в качестве модельного организма в геронтологии. В любом случае кажется очевидным, что правильное понимание природы старения дрожжей, как и человека, не может быть достигнуто путем изучения только тех изменений, которые происходят до окончания репродуктивной жизни.Таким образом, очевидно, что дрожжи и многие другие клетки и организмы могут рассматриваться как находящиеся в лаг-фазе старения или в раннем периоде ускорения, когда старение, хотя и прогрессирует, не ускоряется значительно, по крайней мере, примерно до последней фазы старения. репродуктивный период. Подробнее о графике перехода от периода задержки, который также может быть назван периодом скрытой смертности, к периоду ускоренного старения и смертности людей можно прочитать в обзоре Salinary и De Santis [39].Все это не должно означать, что связанные со старением повреждения (включая мутации) вообще не происходят в делящихся клетках и до окончания репродукции, и что такие повреждения не могут способствовать развитию заболеваний, особенно у организмов, имеющих более длительный период. хронологическая продолжительность жизни, чем у дрожжей.

Можно предположить, что окислительный сдвиг, наблюдаемый Брандесом et al. [75] зависит от вида или состояния. Как утверждают авторы, это маловероятно, поскольку аналогичные изменения наблюдались и в экспериментах со стареющими грызунами.Некоторые из наиболее окончательных результатов были получены в лабораториях Сохала и Орра, которые наблюдали подобный прооксидантный сдвиг у стареющих плодовых мух [78,79]. Кроме того, они сделали значительное количество важных наблюдений, таких как чрезмерное производство антиоксидантных ферментов, таких как глюкозо-6-дегидрогеназа, тиоредоксинредуктаза и пероксиредоксины 3 и 5, увеличивало продолжительность жизни Drosophila и что продолжительность жизни Drosophila недоэкспрессировала и то, и другое. пероксиредоксин 3 и пероксиредоксин 5 были в пять раз короче, чем у дикого типа [69].Значение открытий Sohal, Orr и соавторов было подчеркнуто в моем предыдущем обзоре [11].

Результаты Brandes et al. [75] и Сохал, Орр и его коллеги поддерживают FRTA, несмотря на отсутствие четких доказательств того, что производство ROS значительно увеличилось. Что эти авторы наблюдали у стареющих дрожжей и Drosophila , так это резкое развитие окислительного стресса, поскольку состояние, достигнутое после прооксидантного сдвига, является окислительным стрессом и должно называться таковым.Согласно первоначальному и все еще действующему определению Sies [80], окислительный стресс — это «нарушение прооксидантно-антиоксидантного баланса в пользу первого». Другими словами, окислительный стресс может быть результатом либо увеличения производства свободных радикалов, ROS и других окислителей, либо снижения способности ферментов и антиоксидантов улавливать эти виды и / или восстанавливать повреждения, вызванные ими. Обратите внимание, что во всех этих случаях повреждения вызывают свободные радикалы, АФК и другие окислители; это суть теории старения FRTA / окислительного стресса! В связи с этим НАДФН и тиолы важны для восстановительного восстановления инактивированных ферментов, окисленных форм антиоксидантов, и т. Д., среди прочего. Эта тема обсуждалась и ранее [11]. Однако свободные радикалы и даже окислители в целом, хотя и являются важными причинами старения, являются лишь одной из причин повреждений и, следовательно, старения. Это было реализовано многими [1,9,10,12,13,28], и поэтому FRTA является только частью GTA [11], хотя и является важной.

Очень важны для обсуждаемых тем наблюдения, сделанные Гладышевым и его коллегами. Они подготовили и проанализировали мутантный штамм дрожжей (обозначенный Δ8), лишенный восьми тиолпероксидаз (пероксиредоксины и глутатионпероксидазы), участвующих в элиминации H ₂ O ₂ [65,77,81].Этот штамм имел значительно более короткую продолжительность жизни репликативного и, очевидно, накопил серьезные повреждения, что привело к резкому увеличению точечных мутаций и снижению скорости роста. Кроме того, когда мутант подвергался длительному накоплению мутаций, продолжительность жизни и скорость роста еще больше сокращались. Все это, по-видимому, предполагает, что мутации, которые устраняют или снижают активность определенных ферментов, способны вызывать старение, в данном случае в основном вызывая окислительный стресс, который, в свою очередь, привел к гораздо большему количеству мутаций.Очевидно, ущерб, нанесенный совместными действиями этих мутаций и других причин, был достаточно значительным, чтобы привести к раннему старению и резко повлиять даже на репродуктивную способность мутанта. Более того, можно ожидать, что старение будет ускоряться быстрее при стрессах, которые неизбежно будут испытывать дикие животные. Примечательно, что экспрессия даже одной тиолпероксидазы может значительно ослабить фенотип клеток ∆8 [77].

Наблюдение Фоменко и др.Номер [81] важен для настоящего обсуждения и для обсуждения [11] роли H ₂ O ₂ и других АФК как сигнальных и / или токсичных и вызывающих старение агентов. Таким образом, они обнаружили, что мутант Δ8 неспособен активировать и подавлять экспрессию гена в ответ на H ₂ O ₂ . Как обсуждают авторы, это предполагает, что H ₂ O ₂ участвует в процессе передачи сигналов окислительно-восстановительного потенциала только потому, что он является субстратом пероксидаз, в то время как побочные реакции с другими тиолами, белками, и т. Д. играют незначительную роль, если вообще играют, в отличие от того, во что многие верят. Кажется логичным заключить, что эти побочные реакции H ₂ O ₂ вызывают повреждение, которое необходимо постоянно (редуктивно или иным образом) восстанавливать, а не играть роль в специфической передаче сигналов.

В то время как анализ соответствующей литературы можно продолжать практически бесконечно, проведенный до сих пор, по-видимому, решительно поддерживает, если не доказывает, обсуждаемые вопросы.

5.Выводы

Из-за наличия синергетических взаимодействий между причинами старения, на наше восприятие того, какие причины являются наиболее важными, влияет релятивистский эффект. Таким образом, наблюдателям, изучающим токсичность свободных радикалов и / или их роль в старении, они кажутся основной причиной, в то время как другие причины кажутся незначительными, но для тех, кто изучает другие причины, кажется, что все наоборот. Оба верны, но также и неверны, особенно потому, что «другие причины» немаловажны! На самом деле процессы взаимозависимы, и нельзя сказать, что одна причина ответственна за 3% старения, а другая — за 33.3%. Это подрывает аргументы тех, кто предполагает, что FRTA мертв или вот-вот умрет, хотя, безусловно, свободные радикалы и ROS не единственные важные причины старения. То же самое можно сказать и о других теориях, так что такие теории все еще живы, по крайней мере, на данный момент.

Важный тезис, кратко описанный здесь, заключается в том, что продолжительность жизни видов была определена и сохранена миллионами лет эволюции и, следовательно, не может быть значительно улучшена, что бы мы ни делали. Это правда, что миллионы лет эволюции привели к созданию систем обеспечения долголетия и здоровья удивительной сложности и эффективности.Хотя эти системы не могут быть идеальными [11], крайне маловероятно, что в обозримом будущем мы сможем значительно улучшить такие системы, когда их производительность будет на пике. Однако из-за неизбежного повреждения, вызванного силами разрушения, которые являются причиной старения, эффективность этих систем постепенно снижается. Мы начинаем понимать, почему и как это происходит. Следовательно, профилактика и / или восстановление возможны и могут значительно продлить как здоровье, так и продолжительность жизни, и неясно, какие теоретические причины могут доказать обратное.

Я не разделяю точку зрения, что почти бессмертие возможно, по причинам, только указанным выше; в целях краткости их нельзя здесь обсуждать более подробно. Я также согласен с точкой зрения [14,17], что увеличение продолжительности жизни в конечном итоге замедлится и приблизится к пределу (вопрос: в какой степени можно увеличить максимальную продолжительность жизни с помощью новых подходов?). В этом отношении мне кажется логичным мнение о том, что с помощью профилактики и / или восстановления здоровье и продолжительность жизни могут быть, по крайней мере, умеренно продлены.Тот факт, что различные методы лечения и агенты расширяют их на практике, означает, что теория о том, что это невозможно сделать, неверна и нуждается в изменении. Фактически, теория, основанная на синергетическом взаимодействии причин старения, дает правдоподобное объяснение благотворному эффекту даже простых методов лечения. Следовательно, проблема в том, можно ли продлить здоровье и продолжительность жизни, но как этого добиться. Стратегия приема чрезмерного количества витаминов-антиоксидантов оказалась неэффективной; Я обсуждал почему ранее [11,27,53].Мы извлекаем из окружающей среды необходимые витамины и минералы, и нам не нужно их больше определенного уровня. Однако многие люди в мире по-прежнему придерживаются неадекватного питания, и им будет полезен прием пищевых добавок.

Однако случай, когда определенные системы доверия выходят из строя в результате старения, отличается. В таких случаях может оказаться полезным предотвращение и / или ремонт повреждений этих систем. Например, протеасомы и метионинсульфоксидредуктазы повреждаются во время старения, и лечение, увеличивающее их активность или экспрессию, увеличивает продолжительность жизни, в то время как недостаточная экспрессия этих ферментов снижает продолжительность жизни и устойчивость к окислительному стрессу в ряде моделей [24,82,83].Другая ситуация, которую я обсуждал недавно [11], заключается в том, что когда уровень фермента увеличивается во время старения, а это токсично, лечение, снижающее его активность или экспрессию, может быть полезным. Это не исключает возможных сценариев. Использование таких методов лечения, как идеальная имитация или генетические манипуляции для окончательного исправления таких проблем — это вариант, но гормезис — еще один вариант. Гормезис основан на адаптации, а приспособления — это компромисс [11,84]. Это не означает, что лечение, основанное на гормезисе, не может быть очень полезным во многих ситуациях, как правильно недавно утверждали Ле Бур и Роттан [85].Предположим, что у определенных видов или людей одна система обеспечения качества имеет превосходное качество, а другая — некачественная и, скорее всего, выйдет из строя на ранней стадии и, таким образом, определяет продолжительность жизни. Следует ожидать, что улучшение последнего за счет некоторой части первого будет полезным.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

2. Хейфлик Л. Энтропия объясняет старение, генетический детерминизм объясняет долголетие, а неопределенная терминология объясняет неправильное понимание того и другого.PLoS Genet. 2007; 3: e220. DOI: 10.1371 / journal.pgen.0030220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Хейфлик Л. Биологическое старение больше не является нерешенной проблемой. Анна. Акад. Sci. 2007; 1100: 1–13. DOI: 10.1196 / annals.1395.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Холлидей Р. Старение больше не является нерешенной проблемой биологии. Ann N. Y. Acad. Sci. 2006; 1067: 1–9. DOI: 10.1196 / annals.1354.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кирквуд Т. Б., Остад С. Н. Почему мы стареем? Nat.Genet. 2000. 408: 233–238. [PubMed] [Google Scholar] 6. Кирквуд Т. Понимание странной науки о старении. Клетка. 2005; 120: 437–447. DOI: 10.1016 / j.cell.2005.01.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ротанг S.I.S. Повышенное молекулярное повреждение и неоднородность как основа старения. Биол. Chem. 2008. 389: 267–272. DOI: 10.1515 / BC.2008.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Инь Д., Чен К. Основные механизмы старения: накопление непоправимых повреждений биохимических побочных реакций. Exp. Геронтол.2005. 40: 455–465. DOI: 10.1016 / j.exger.2005.03.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Лёчев С.И. Размышления о теориях старения, окислительного стресса и науки в целом. Не пора ли отказаться от теории старения со свободными радикалами? Антиоксид. Редокс-сигнал. 2015; 23: 187–207. DOI: 10.1089 / ars.2014.5928. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Гладышев В.Н. Причина старения: неслучайное повреждение, вызванное несовершенством, определяет процесс старения и контроль продолжительности жизни. Тенденции Genet. 2013; 29: 506–512.DOI: 10.1016 / j.tig.2013.05.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Карнес Б.А., Ольшанский С.Дж., Хейфлик Л. Может ли человеческая биология позволить большинству из нас стать долгожителями? J. Gerontol. 2013. 68: 136–142. DOI: 10,1093 / gerona / gls142. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Парадокс де Грея А.Д. Зенона и вера в то, что технологические изменения правил игры невозможны. Геронтология. 2013; 59: 93–94. DOI: 10,1159 / 000341226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Ольшанский С.Дж., Карнес Б.А. Парадокс бессмертия Зенона.Геронтология. 2013; 59: 85–92. DOI: 10,1159 / 000341225. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Гладышев В.Н. О причинах старения и контроле продолжительности жизни. Неоднородность ведет к неизбежному накоплению повреждений, вызывающих старение; контроль состава повреждений и скорости накопления определяет продолжительность жизни. BioEssays. 2012; 34: 925–929. DOI: 10.1002 / bies.201200092. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Эдрей Ю.Х., Лосось А.Б. Возвращаясь к давнему вопросу об окислительном стрессе. Свободный Радич.Биол. Med. 2014; 71: 368–378. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.03.038. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Фабрицио П., Лиу Л.Л., Мой В.Н., Диаспро А., Валентин Дж. С., Гралла Э. Б., Лонго В. Д. SOD2 функционирует ниже Sch9 для увеличения продолжительности жизни дрожжей. Генетика. 2003. 163: 35–46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Gruber J., Ng L.F., Fong S., Wong Y.T., Koh S.A., Chen C.B., Shui G., Cheong W.F., Schaffer S., Wenk M.R. и др. Митохондриальные изменения при стареющем caenorhabditis elegans — что мы узнаем из нокаута супероксиддисмутазы? PLoS ONE.2011; 6: e19444. DOI: 10.1371 / journal.pone.0019444. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж. Ф., Эстл К. М., Флурки К., Надон Н. Л., Уилкинсон Дж. Э., Френкель К., Кристи С. и др. Рапамицин, полученный на поздних сроках жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. Природа. 2009; 460: 392–395. DOI: 10,1038 / природа08221. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Крюгель У., Робисон Б., Данге Т., Калерт Г., Делани Дж. Р., Котиредди С., Tsuchiya M., Tsuchiyama S., Murakami C.J., Schleit J., et al. Повышенная протеасомная способность увеличивает продолжительность репликативной жизни у saccharomyces cerevisiae. PLoS Genet. 2011; 7: e1002253. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1002253. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Ladiges W., van Remmen H., Strong R., Ikeno Y., Treuting P., Rabinovitch P., Richardson A. Продление продолжительности жизни у генетически модифицированных мышей. Ячейка старения. 2009. 8: 346–352. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2009.00491.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.Liao V.H., Yu C.W., Chu Y.J., Li W.H., Hsieh Y.C., Wang T.T. Куркумин-опосредованное увеличение продолжительности жизни у Caenorhabditis elegans . Мех. Aging Dev. 2011; 132: 480–487. DOI: 10.1016 / j.mad.2011.07.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Лёчев С.И.Активные формы кислорода и свободнорадикальная теория старения. Свободный Радич. Биол. Med. 2013; 60: 1–4. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2013.02.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Кристал Б.С., Ю Б.П. Возникающая гипотеза: синергетическая индукция старения свободными радикалами и реакциями Майяра.J. Gerontol. 1992; 47: B107 – B114. DOI: 10.1093 / geronj / 47.4.B107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Кртолика А., Кампизи Дж. Рак и старение: модель способствующих раку эффектов стромы старения. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2002; 34: 1401–1414. DOI: 10.1016 / S1357-2725 (02) 00053-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Кирквуд Т. Расшифровка смерти: комментарий к Гомперцу (1825 г.) «О природе функции, выражающей закон человеческой смертности, и о новом способе определения ценности жизненных обстоятельств» Фил.Пер. R. Soc. B. 2015 г. DOI: 10.1098 / rstb.2014.0379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Пол А., Белтон А., Наг С., Мартин И., Гротевиль М.С., Дуттарой А. Снижение митохондриальной SOD проявляет характеристики смертности, напоминающие естественное старение. Мех. Aging Dev. 2007. 128: 706–716. DOI: 10.1016 / j.mad.2007.10.013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Теория надежности старения и долголетия. J. Theor. Биол. 2001; 213: 527–545.DOI: 10.1006 / jtbi.2001.2430. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Ковальд А., Кирквуд Т. Сетевая теория старения: взаимодействие дефектных митохондрий, аберрантных белков, свободных радикалов и поглотителей в процессе старения. Мутат. Res. 1996; 316: 209–236. DOI: 10.1016 / S0921-8734 (96)

-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Митницкий А., Сонг X., Роквуд К. Оценка биологического старения: происхождение накопления дефицита. Биогеронтология. 2013; 14: 709–717. DOI: 10.1007 / s10522-013-9446-3.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Генова М.Л., Леназ Г. Взаимодействие респираторных суперкомплексов и АФК при старении. Антиоксид. Редокс-сигнал. 2015; 23: 208–238. DOI: 10.1089 / ars.2014.6214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Кирквуд Т.Б., Проктор С.Дж. Соматические мутации и старение in silico. Мех. Aging Dev. 2003. 124: 85–92. DOI: 10.1016 / S0047-6374 (02) 00177-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Салинари Г., де Сантис Г. О начале ускорения смертности.Демография. 2015; 52: 39–60. DOI: 10.1007 / s13524-014-0363-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Аруома О.И., Холливелл Б., Диздароглу М. Ион-зависимая радикально-генерирующая модификация оснований в ДНК с помощью супероксидной системы гипоксантин / ксантиноксидаза. J. Biol. Chem. 1989; 264: 13024–13028. [PubMed] [Google Scholar] 41. Холливелл Б., Гаттеридж Дж. М. Биологически релевантное образование гидроксильных радикалов, зависимое от ионов металлов. Обновление. FEBS Lett. 1992; 307: 108–112. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (92) 80911-Y.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Лёчев С.И. Механизм фентоноподобных реакций и их значение для биологических систем: взгляд биолога. Встретились. Ions Biol. Syst. 1999; 36: 1–39. [PubMed] [Google Scholar] 44. Лёчев С.И., Фридович И. Супероксид и железо: соучастники преступления. IUBMB Life. 1999. 48: 157–161. DOI: 10.1080 / 713803492. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Купман Дж. Дж., Венсинк М. Дж., Розинг М. П., ван Бодегом Д., Вестендорп Р. Воссоединение внутренней и внешней смертности. Exp.Геронтол. 2015; 67: 48–53. DOI: 10.1016 / j.exger.2015.04.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кланг И.М., Шиллинг Б., Соренсен Д.Д., Саху А.К., Капахи П., Андерсен Дж.К., Свобода П., Киллилеа Д.В., Гибсон Б.В., Литгоу Г.Дж. Железо способствует нерастворимости белка и старению C. elegans. Старение. 2014; 6: 975–991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Малликарджун В., Шрирам А., Скиало Ф., Санз А. Взаимодействие между митохондриальным белком и гомеостазом железа и его возможная роль в старении.Exp. Геронтол. 2014; 56: 123–134. DOI: 10.1016 / j.exger.2013.12.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Сюй Дж., Кнутсон М.Д., Картер К.С., Левенбург С. Накопление железа с возрастом, окислительный стресс и функциональное снижение. PLoS ONE. 2008; 3: e2865. DOI: 10.1371 / journal.pone.0002865. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Джексон М.Дж. Редокс-регуляция адаптации мышц к сократительной активности и старению. J. Appl. Physiol. 2015; 119: 163–171. DOI: 10.1152 / japplphysiol.00760.2014.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ван Рамсдонк Дж. М., Хекими С. Супероксиддисмутаза незаменима для нормальной продолжительности жизни животных. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2012; 109: 5785–5790. DOI: 10.1073 / pnas.1116158109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Иванников М.В., ван Реммен Х. Абляция Sod1 у взрослых мышей приводит к физиологическим изменениям в нервно-мышечном соединении, аналогичным изменениям, которые происходят у старых мышей дикого типа. Свободный Радич. Биол. Med. 2015; 84: 254–262.DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2015.03.021. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Gruber J., Tang S.Y., Halliwell B. Доказательства компромисса между выживанием и приспособленностью, вызванные лечением Caenorhabditis elegans ресвератролом. Анна. Акад. Sci. 2007; 1100: 530–542. DOI: 10.1196 / annals.1395.059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Лёчев С.И. Миметики супероксиддисмута, другие миметики, антиоксиданты, прооксиданты и т.п. Chem. Res. Toxicol. 2013; 26: 1312–1319.DOI: 10,1021 / tx4001623. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Калабрезе В., Корнелиус К., Динкова-Костова А.Т., Явиколи И., ди Паола Р., Ковереч А., Куццокреа С., Риццарелли Э., Калабрезе Э.Дж. Реакции клеток на стресс, гормоны фитохимикатов и витаминов в старении и долголетии. Биохим. Биофиз. Acta. 2012; 1822: 753–783. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2011.11.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Баур Дж. А., Пирсон К. Дж., Прайс Н. Л., Джеймисон Х. А., Лерин К., Калра А., Синклер Д. А. Ресвератрол улучшает здоровье и выживаемость мышей на высококалорийной диете.Природа. 2006; 444: 337–342. DOI: 10,1038 / природа05354. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Ковальд А. Продолжительность жизни не измеряет старение. Биогеронтология. 2002; 3: 187–190. DOI: 10,1023 / А: 1015659527013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Ле Бур Э. Эволюционные теории старения могут объяснить, почему мы стареем. Междисциплинарный. Вершина. Геронтол. 2014; 39: 8–23. [PubMed] [Google Scholar] 59. Кирквуд Т. Б., Мелов С. О запрограммированном / непрограммированном характере старения в анамнезе жизни. Curr. Биол.2011; 21: R701 – R707. DOI: 10.1016 / j.cub.2011.07.020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Freitas A.A., de Magalhaes J.P. Обзор и оценка теории старения повреждений ДНК. Мутат. Res. 2011; 728: 12–22. DOI: 10.1016 / j.mrrev.2011.05.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Kennedy S.R., Loeb L.A., Herr A.J. Соматические мутации при старении, раке и нейродегенерации. Мех. Aging Dev. 2012; 133: 118–126. DOI: 10.1016 / j.mad.2011.10.009. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63.Кирквуд Т. ДНК, мутации и старение. Мутат. Res. 1989; 219: 1–7. DOI: 10.1016 / 0921-8734 (89)

-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Видж Дж. Соматические мутации и старение: переоценка. Мутат. Res. 2000. 447: 117–135. DOI: 10.1016 / S0027-5107 (99) 00202-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Кая А., Лобанов А.В., Гладышев В.Н. Доказательства того, что накопление мутаций не вызывает старения у Saccharomyces cerevisiae . Ячейка старения. 2015; 14: 366–371. DOI: 10.1111 / acel.12290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66.Бонсиньор Л.А., Тули Дж. Г., Ван Хуз П. М., Ван Э., Ченг А., Коул М. П., Тули С. Мыши с нокаутом NRMT1 проявляют фенотипы, связанные с нарушением репарации ДНК и преждевременным старением. Мех. Aging Dev. 2015; 146: 42–52. DOI: 10.1016 / j.mad.2015.03.012. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Хендерсон К.А., Готчлинг Д.Э. Жертва матери: что она оставляет себе? Curr. Opin. Cell Biol. 2008. 20: 723–728. DOI: 10.1016 / j.ceb.2008.09.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68.Стейнкраус К.А., Кеберлейн М., Кеннеди Б.К. Репликативное старение в дрожжах: средство до конца. Анну. Rev. Cell Dev. Биол. 2008; 24: 29–54. DOI: 10.1146 / annurev.cellbio.23.0

.123509. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Kennedy B.K., Austriaco N.R., Jr., Guarente L. Дочерние клетки Saccharomyces cerevisiae от старых матерей демонстрируют сокращенную продолжительность жизни. J. Cell Biol. 1994; 127: 1985–1993. DOI: 10.1083 / jcb.127.6.1985. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71.Ху З., Чен К., Ся З., Чавес М., Пал С., Соль Дж. Х., Чен К. С., Ли В., Тайлер Дж. К. Потеря нуклеосом приводит к глобальной активации транскрипции и нестабильности генома во время старения дрожжей. Genes Dev. 2014; 28: 396–408. DOI: 10.1101 / gad.233221.113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Задраг-Тека Р., Молон М., Мамцур Дж., Билински Т. Зависимость пострепродуктивной продолжительности жизни дрожжей Saccharomyces cerevisiae от репродуктивного потенциала. Acta Biochim. Pol. 2013. 60: 111–115.[PubMed] [Google Scholar] 73. Минуа Н., Фрайнт М., Уилсон К., Ваупель Дж. У. Достижения в измерении продолжительности жизни дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2005. 102: 402–406. DOI: 10.1073 / pnas.0408332102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Laun P., Pichova A., Madeo F., Fuchs J., Ellinger A., ​​Kohlwein S., Dawes I., Fröhlich K.U., Breitenbach M. Старые материнские клетки Saccharomyces cerevisiae обнаруживают маркеры окислительного стресса и апоптоза. Мол. Microbiol.2001; 39: 1166–1173. DOI: 10.1111 / j.1365-2958.2001.02317.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Брандес Н., Тиенсон Х., Линдеманн А., Витвицкий В., Райхманн Д., Банерджи Р., Якоб Ю. Хронология окислительно-восстановительных событий в стареющих постмитотических клетках. Элиф. 2013 г. DOI: 10.7554 / eLife.00306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Билински Т., Задраг-Теча Р. Правила старения: универсальны ли они? Актуальна ли модель дрожжей для геронтологии? Acta Biochim. Pol. 2014; 61: 663–669. [PubMed] [Google Scholar] 77.Кая А., Лобанов А.В., Геращенко М.В., Корень А., Фоменко Д.Е., Коч А., Гладышев В.Н. Дефицит тиолпероксидазы приводит к увеличению нагрузки мутаций и снижению приспособленности Saccharomyces cerevisiae . Генетика. 2014; 198: 905–917. DOI: 10.1534 / genetics.114.169243. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Орр В.К., Радюк С.Н., Сохал Р.С. Участие редокс-состояния в старении Drosophila melanogaster . Антиоксид. Редокс-сигнал. 2013; 19: 788–803. DOI: 10.1089 / ars.2012.5002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Фоменко Д.Е., Коц А., Агишева Н., Якобсен М., Кая А., Малиновский М., Резерфорд Дж. К., Сиу К. Л., Джин Д. Ю., Виндж Д. Р. и др. Тиолпероксидазы опосредуют специфическую регуляцию экспрессии генов в масштабах всего генома в ответ на перекись водорода. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 2011; 108: 2729–2734. DOI: 10.1073 / pnas.1010721108. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Ванхурен В., Наваррете Сантос А., Воутетакис К., Петропулос И., Либерт С., Симм А., Гонос Э.С., Фриге Б. Системы модификации и поддержания белка как биомаркеры старения. Мех. Aging Dev. 2015; 151: 71–84. DOI: 10.1016 / j.mad.2015.03.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. МакКлюр К.Д., Чжун В., Хант В.Л., Чепмен Ф.М., Хилл Ф.В., Священник Н.К. Гормезис приводит к компромиссу с иммунитетом. Эволюция. 2014; 68: 2225–2233. DOI: 10.1111 / evo.12453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

теломер: что вызывает биологическое старение?

Если вам интересно, как стареют ваши клетки, не смотрите дальше концов ваших хромосом.Специальные структуры, называемые теломерами, внимательно следят за повреждениями, которые накапливаются в наших клетках, и сигнализируют, когда им пора удалиться.

Каждый раз, когда клетка делится, нити ДНК на концах ваших хромосом становятся немного короче.

Клетки нашего тела подвергаются серьезным нагрузкам на протяжении всей нашей жизни. Факторы окружающей среды, такие как ультрафиолетовые лучи, неправильное питание и алкоголь, а также психологические факторы, включая стресс, подвергают наши клетки риску значительного повреждения.

Эти факторы вызывают повреждение ДНК в наших клетках, предрасполагая к раку и другим заболеваниям.

К счастью, у нас есть сложные биологические системы, чтобы противодействовать этому ущербу. Один из этих механизмов участвует в старении клеток, гарантируя, что отдельные клетки живут в течение определенного времени перед смертью.

Теломеры — это участки ДНК и белков на концах наших хромосом. Каждый раз, когда клетка делится, эти отрезки естественным образом становятся короче. Как только длина теломер достигает определенной точки отсечения, клетка стареет, что означает, что она больше не может делиться и впоследствии умрет.

Как работают теломеры? И почему одни люди стареют быстрее других?

Чтобы получить больше доказательной информации и ресурсов по здоровому старению, посетите наш специализированный центр.

Как упоминалось выше, теломеры — это структуры на концах хромосом, которые состоят из участков ДНК и белков. Когда клетка делится, хромосомы реплицируются, и каждая дочерняя клетка наследует идентичную пару.

Но у наших клеток есть большая проблема с репликацией ДНК.Ферменты, ответственные за этот процесс, называемые ДНК-полимеразами, могут легко реплицировать одну цепь ДНК в хромосоме, но репликация другой цепи намного сложнее.

Причина этого явления в том, что молекула ДНК является направленной, то есть две нити двойной спирали движутся в противоположных направлениях.

ДНК-полимеразы могут образовывать непрерывную цепь ДНК, движущуюся в прямом направлении, но когда этому механизму приходится работать в обратном направлении, он запутывается.Вместо этого в прямом направлении образуются короткие фрагменты, которые затем соединяются вместе другими ферментами.

Когда дело доходит до дальних концов наших хромосом, самый последний отрезок обратной или отстающей цепи не может быть воспроизведен. Ученые называют это «проблемой конца репликации». Результатом этого является прогрессирующее укорачивание участка ДНК теломер с каждым раундом деления клетки.

Это также означает, что одна цепь ДНК немного длиннее другой.На самом деле это хорошо; он позволяет свободной цепи ДНК скручиваться и засовываться в существующую двухцепочечную ДНК, образуя защитную петлю.

С прогрессирующим укорочением теломер приходит клеточное старение. Ученые считают, что это естественный защитный механизм, который не дает клеткам, которые накопили слишком много повреждений, превратиться в потенциальные раковые клетки.

Длина теломер может использоваться для обозначения биологического возраста человека (который отличается от хронологического возраста).Ученые теперь знают, что многие факторы, включая физические упражнения, сон, депрессию и определенные генные мутации, связаны с уменьшением длины теломер и, как следствие, могут привести к преждевременному биологическому старению.

Например, недавнее исследование, опубликованное в журнале Pediatrics , показывает, что у детей, потерявших отцов, теломеры значительно короче.

Точно так же систематический обзор, опубликованный в сентябрьском выпуске журнала Journal of Psychiatric Research за 2017 год, также показывает связь между невзгодами детства, включая насилие, помещение в учреждения и бедность, и более короткими теломерами.

Еще неизвестно, является ли длина теломер маркером биологического старения или его причиной. Но ограничение факторов, которые отрицательно связаны с длиной теломер, вероятно, будет способствовать более молодому биологическому возрасту.

Старение: чего ожидать — Mayo Clinic

Старение: чего ожидать

Интересно, что считается нормальной частью процесса старения? Вот чего ожидать, когда вы станете старше, и что с этим делать.

Персонал клиники Мэйо

Вы знаете, что старение может вызвать появление морщин и седых волос.Но знаете ли вы, как старение повлияет на ваши зубы, сердце и сексуальность? Узнайте, каких изменений следует ожидать по мере того, как вы продолжите стареть, и как сохранить хорошее здоровье в любом возрасте.

Ваша сердечно-сосудистая система

Что происходит

Наиболее частым изменением в сердечно-сосудистой системе является уплотнение кровеносных сосудов и артерий, из-за чего ваше сердце работает тяжелее, перекачивая через них кровь. Мышцы сердца изменяются, чтобы приспособиться к повышенной нагрузке. Ваша частота пульса в покое останется примерно такой же, но во время занятий она не будет увеличиваться так сильно, как раньше.Эти изменения увеличивают риск высокого кровяного давления (гипертонии) и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Что вы можете сделать

Для укрепления здоровья сердца:

• Включите физическую активность в свой распорядок дня. Попробуйте погулять, поплавать или заняться чем-нибудь другим, что вам нравится. Регулярная умеренная физическая активность может помочь вам поддерживать здоровый вес и снизить риск сердечных заболеваний.
• Соблюдайте здоровую диету. Выбирайте овощи, фрукты, цельнозерновые продукты, продукты с высоким содержанием клетчатки и нежирные источники белка, например рыбу.Ограничьте употребление продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров и соли.
• Не курите. Курение способствует укреплению артерий и повышает кровяное давление и частоту сердечных сокращений. Если вы курите или употребляете другие табачные изделия, попросите врача помочь вам бросить курить.
• Управляйте стрессом. Стресс может сказаться на вашем сердце. Примите меры для уменьшения стресса, например, медитацию, упражнения или беседу.
• Высыпайтесь. Качественный сон играет важную роль в исцелении и восстановлении вашего сердца и кровеносных сосудов.Старайтесь проводить по семь-девять часов в сутки.

Ваши кости, суставы и мышцы

Что происходит

С возрастом кости имеют тенденцию уменьшаться в размерах и плотности, ослабляя их и делая более уязвимыми к переломам. Вы даже можете стать немного короче. Мышцы обычно теряют силу, выносливость и гибкость — факторы, которые могут повлиять на вашу координацию, стабильность и равновесие.

Что вы можете сделать

Для укрепления здоровья костей, суставов и мышц:

• Получите необходимое количество кальция. Национальная академия наук, инженерии и медицины рекомендует взрослым не менее 1000 миллиграммов (мг) кальция в день. Рекомендация увеличивается до 1200 мг в день для женщин в возрасте 51 года и старше и мужчин в возрасте 71 года и старше. Пищевые источники кальция включают молочные продукты, брокколи, капусту, лосось и тофу. Если вам трудно получить достаточное количество кальция из своего рациона, спросите своего врача о добавках кальция.
• Получите достаточное количество витамина D. Рекомендуемая суточная доза витамина D составляет 600 международных единиц для взрослых в возрасте до 70 лет и 800 МЕ для взрослых старше 70 лет.Многие люди получают достаточное количество витамина D от солнечного света. Другие источники включают тунец, лосось, яйца, обогащенное витамином D молоко и добавки витамина D.
• Включите физическую активность в свой распорядок дня. Упражнения с весовой нагрузкой, такие как ходьба, бег трусцой, теннис, подъем по лестнице и силовые тренировки, могут помочь вам укрепить кости и замедлить их потерю.
• Избегайте злоупотребления психоактивными веществами. Избегайте курения и ограничьте употребление алкогольных напитков. Спросите своего врача о том, сколько алкоголя может быть безопасным для вашего возраста, пола и общего состояния здоровья.

Ваша пищеварительная система

Что происходит

Возрастные структурные изменения толстого кишечника могут привести к учащению запоров у пожилых людей. Другие способствующие факторы включают отсутствие физических упражнений, недостаточное потребление жидкости и диету с низким содержанием клетчатки. Лекарства, такие как диуретики и добавки железа, а также определенные заболевания, такие как диабет, также могут способствовать запору.

Что вы можете сделать

Для предотвращения запоров:

• Соблюдайте здоровую диету. Убедитесь, что в ваш рацион входят продукты с высоким содержанием клетчатки, такие как фрукты, овощи и цельнозерновые продукты. Ограничьте употребление жирного мяса, молочных продуктов и сладостей, которые могут вызвать запор. Пейте много воды и других жидкостей.
• Включите физическую активность в свой распорядок дня. Регулярная физическая активность может помочь предотвратить запор.
• Не игнорируйте позыв к дефекации. Слишком долгое удержание дефекации может вызвать запор.

Ваш мочевой пузырь и мочевыводящие пути

Что происходит

С возрастом мочевой пузырь может стать менее эластичным, что приведет к более частому мочеиспусканию. Ослабление мышц мочевого пузыря и мышц тазового дна может затруднить полное опорожнение мочевого пузыря или привести к потере контроля над мочевым пузырем (недержание мочи). У мужчин увеличенная или воспаленная простата также может вызвать затруднения при опорожнении мочевого пузыря и недержание мочи.

Другие факторы, способствующие недержанию мочи, включают избыточный вес, повреждение нервов из-за диабета, прием некоторых лекарств, кофеина или алкоголя.

Что вы можете сделать

Для улучшения здоровья мочевого пузыря и мочевыводящих путей:

• Регулярно ходите в туалет. Подумайте о регулярном мочеиспускании, например ежечасном. Постепенно увеличивайте промежуток времени между посещениями туалета.
• Поддерживайте здоровый вес. Если у вас избыточный вес, сбросьте лишние килограммы.
• Не курите. Если вы курите или употребляете другие табачные изделия, попросите врача помочь вам бросить курить.
• Выполняйте упражнения Кегеля. Чтобы тренировать мышцы тазового дна (упражнения Кегеля), сожмите мышцы, которые вы бы использовали, чтобы остановить прохождение газов. Попробуйте делать это по три секунды за раз, а затем расслабьтесь, считая до трех. Работайте над выполнением упражнения 10-15 раз подряд, по крайней мере, трижды в день.
• Избегать раздражителей мочевого пузыря. Кофеин, кислая пища, алкоголь и газированные напитки могут усугубить недержание мочи.
• Избегайте запоров. Ешьте больше клетчатки и примите другие меры, чтобы избежать запора, который может усугубить недержание мочи.

Ваши навыки памяти и мышления

Что происходит

С возрастом ваш мозг претерпевает изменения, которые могут незначительно повлиять на вашу память или навыки мышления. Например, здоровые пожилые люди могут забыть знакомые имена или слова или им может быть труднее выполнять несколько задач одновременно.

Что вы можете сделать

Вы можете укрепить когнитивное здоровье, выполнив следующие действия:

• Включите физическую активность в свой распорядок дня. Физическая активность увеличивает приток крови ко всему телу, включая мозг. Исследования показывают, что регулярные упражнения улучшают работу мозга и снижают стресс и депрессию — факторы, влияющие на память.
• Соблюдайте здоровую диету. Здоровая для сердца диета может принести пользу вашему мозгу. Сосредоточьтесь на фруктах, овощах и цельнозерновых продуктах. Выбирайте источники белка с низким содержанием жира, такие как рыба, нежирное мясо и птица без кожи. Слишком много алкоголя может привести к спутанности сознания и потере памяти.
• Оставайтесь умственно активными. Сохранение умственной активности может помочь сохранить вашу память и навыки мышления. Вы можете читать, играть в словесные игры, заниматься новым хобби, посещать уроки или научиться играть на музыкальном инструменте.
• Будьте социальными. Социальное взаимодействие помогает предотвратить депрессию и стресс, которые могут способствовать потере памяти. Вы можете стать волонтером в местной школе или некоммерческой организации, проводить время с семьей и друзьями или посещать общественные мероприятия.
• Лечить сердечно-сосудистые заболевания. Следуйте рекомендациям врача по управлению факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний — высоким кровяным давлением, высоким уровнем холестерина и диабетом — которые могут увеличить риск снижения когнитивных функций.
• Бросить курить. Если вы курите, отказ от курения может улучшить ваше когнитивное здоровье.

Если вас беспокоит потеря памяти или другие изменения в ваших способностях мышления, поговорите со своим врачом.

Твои глаза и уши

Что происходит

С возрастом у вас могут возникнуть трудности с фокусировкой на близких объектах. Вы можете стать более чувствительными к бликам и не сможете адаптироваться к разным уровням освещения. Старение также может повлиять на хрусталик вашего глаза, вызывая помутнение зрения (катаракту).

Ваш слух тоже может ухудшиться. Вам может быть трудно слышать высокие частоты или следить за разговором в переполненной комнате.

Что вы можете сделать

Для улучшения здоровья глаз и ушей:

• График регулярных осмотров. Следуйте советам врача по поводу очков, контактных линз, слуховых аппаратов и других корректирующих устройств.
• Примите меры предосторожности. Носите солнцезащитные очки или шляпу с широкими полями, когда находитесь на улице, и используйте беруши, когда находитесь рядом с громкими механизмами или другими громкими шумами.

Ваши зубы

Что происходит

Ваши десны могут оторваться от зубов. Некоторые лекарства, например те, которые лечат аллергию, астму, высокое кровяное давление и высокий уровень холестерина, также могут вызывать сухость во рту. В результате ваши зубы и десны могут стать немного более уязвимыми для кариеса и инфекций.

Что вы можете сделать

Для улучшения здоровья полости рта:

• Кисть и мулине. Чистите зубы два раза в день и чистите между зубами, используя обычную зубную нить или межзубный очиститель, один раз в день.
• График регулярных осмотров. Посещайте стоматолога или стоматолога-гигиениста для регулярных стоматологических осмотров.

Твоя кожа

Что происходит

С возрастом ваша кожа истончается, становится менее эластичной и более хрупкой, а жировая ткань под кожей уменьшается. Вы можете заметить, что синяки появляются легче. Снижение выработки натуральных масел может сделать вашу кожу более сухой. Морщины, пигментные пятна и небольшие новообразования, называемые кожными бирками, встречаются чаще.

Что вы можете сделать

Для укрепления здоровья кожи:

• Будьте нежны. Примите ванну или душ в теплой, а не горячей воде. Используйте мягкое мыло и увлажняющий крем.
• Примите меры предосторожности. Когда вы находитесь на улице, используйте солнцезащитный крем и носите защитную одежду. Регулярно проверяйте свою кожу и сообщайте об изменениях своему врачу.
• Не курите. Если вы курите или употребляете другие табачные изделия, попросите врача помочь вам бросить курить. Курение способствует повреждению кожи, например образованию морщин.

Ваш вес

Что происходит

Процесс сжигания калорий (метаболизм) замедляется с возрастом. Если с возрастом вы уменьшите активность, но продолжите есть как обычно, вы наберете вес. Чтобы поддерживать здоровый вес, оставайтесь активными и ешьте здоровую пищу.

Что вы можете сделать

Для поддержания здорового веса:

• Включите физическую активность в свой распорядок дня. Регулярная умеренная физическая активность может помочь вам поддерживать здоровый вес.
• Соблюдайте здоровую диету. Выбирайте овощи, фрукты, цельнозерновые продукты, продукты с высоким содержанием клетчатки и нежирные источники белка, например рыбу. Ограничьте потребление сахара и продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров.
• Следите за размерами порций. Чтобы сократить количество калорий, следите за размером порций.

Твоя сексуальность

Что происходит

С возрастом сексуальные потребности и работоспособность могут измениться. Болезнь или лекарства могут повлиять на вашу способность получать удовольствие от секса.Для женщин сухость влагалища может сделать секс неудобным. Для мужчин импотенция может стать проблемой. Для достижения эрекции может потребоваться больше времени, и эрекция может быть не такой твердой, как раньше.

Что вы можете сделать

Для улучшения вашего сексуального здоровья:

• Поделитесь своими потребностями и проблемами с партнером. Возможно, вы сочтете, что физическая близость без полового акта подходит вам, или вы можете поэкспериментировать с другими видами сексуальной активности.
• Регулярно выполняйте физические упражнения. Упражнения улучшают выработку половых гормонов, здоровье сердечно-сосудистой системы, гибкость, настроение и самооценку — все факторы, которые способствуют хорошему сексуальному здоровью.
• Поговорите со своим врачом. Ваш врач может предложить конкретные рекомендации по лечению, например, крем с эстрогеном от сухости влагалища или пероральные препараты от эректильной дисфункции у мужчин.

Вы не можете остановить процесс старения, но вы можете сделать выбор, который улучшит вашу способность вести активный образ жизни, заниматься тем, что вам нравится, и проводить время с близкими.

19 ноября 2020 г. Показать ссылки

1. Здоровье сердца и старение. Национальный институт старения. https://www.nia.nih.gov/health/heart-health-and-aging. По состоянию на 16 октября 2018 г.,
2. Strait JB, et al. Сердечно-сосудистые изменения, связанные со старением, и их связь с сердечной недостаточностью. Клиники сердечной недостаточности. 2012; 8: 143.
3. Недостаток и недосыпание. Национальный институт сердца, легких и крови. https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/sleep-deprivation-and-deficiency.По состоянию на 16 октября 2018 г.,
4. Обзор остеопороза. Национальный ресурсный центр по остеопорозу и родственным заболеваниям костей NIH. https://www.bones.nih.gov/health-info/bone/osteoporosis/overview. По состоянию на 16 октября 2018 г.,
5. Физические изменения при старении. Руководство Merck Professional Version. https://www.merckmanuals.com/professional/geriatrics/approach-to-the-geriatric-patient/physical-changes-with-aging. По состоянию на 16 октября 2018 г.,
6. Краткий отчет: Нормы потребления кальция и витамина D.Национальные академии наук, инженерии и медицины. http://www.nationalacademies.org/hmd/Reports/2010/Dietary-Reference-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin-D/Report-Brief.aspx. Проверено 18 октября 2018 г.
7. Кальций: Информационный бюллетень для специалистов в области здравоохранения. Национальные институты здоровья. http://ods.od.nih.gov/factsheets/Calcium-HealthProfessional/. Проверено 18 октября 2018 г.
8. Витамин D: информационный бюллетень для специалистов в области здравоохранения. Национальные институты здоровья. https: //ods.od.nih.правительство / информационные бюллетени / VitaminD-HealthProfessional /. Проверено 18 октября 2018 г.
9. Обеспокоен запором. Национальный институт старения. https://www.nia.nih.gov/health/concerned-about-constipation. 16 октября 2018 г.
10. Taffet GE. Нормальное старение. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 16 октября 2018 г.,
11. Недержание мочи у пожилых людей. Национальный институт старения. https://www.nia.nih.gov/health/urinary-incontinence-older-adults. По состоянию на 16 октября 2018 г.
12. упражнений Кегеля. Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек. https://www.niddk.nih.gov/health-information/urologic-diseases/kegel-exercises. Проверено 23 октября 2018 г.
13. Забывчивость: Знание, когда обратиться за помощью. Национальный институт старения. https://order.nia.nih.gov/publication/forgetfulness-knowing-when-to-ask-for-help. По состоянию на 16 октября 2018 г.,
14. Когнитивное здоровье и пожилые люди. Национальный институт старения. https: //www.nia.nih.gov/health/cognitive-health-and-older-adults. Проверено 23 октября 2018 г.
15. Старение и твои глаза. Национальный институт старения. https://www.nia.nih.gov/health/aging-and-your-eyes. По состоянию на 16 октября 2018 г.,
16. Потеря слуха: распространенная проблема у пожилых людей. Национальный институт старения. https://www.nia.nih.gov/health/hearing-loss-common-problem-older-adults. По состоянию на 16 октября 2018 г.,
17. Марк AM. Проблемы со здоровьем полости рта у пожилых людей. Журнал Американской стоматологической ассоциации.2016; 147: 156.
18. Уход за кожей и старение. Национальный институт старения. https://www.nia.nih.gov/health/skin-care-and-aging. По состоянию на 16 октября 2018 г.,
19. Поддержание здорового веса. Национальный институт старения. https://www.nia.nih.gov/health/maintain-healthy-weight. Проверено 23 октября 2018 г.
20. Сексуальность в более поздней жизни. Национальный институт старения. https://www.nia.nih.gov/health/sexuality-later-life. По состоянию на 16 октября 2018 г.,
21. Masiero S, et al., ред. Физическая активность и сексуальная функция у пожилых людей. В кн .: Реабилитационная медицина для пожилых пациентов. Чам, Швейцария: Springer International Publishing AG; 2018.
22. Основы мозга: понимание сна. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. http://www.ninds.nih.gov/disorders/brain_basics/understanding_sleep.htm. По состоянию на 12 ноября 2018 г.

Узнать больше Подробно

Продукты и услуги

1. Книга: Клиника Майо по артриту
2. Книга: Клиника Майо по улучшению слуха и равновесия

.

Что нужно знать о стареющей кожи — Основы здоровья от клиники Кливленда

Если жизнь — это перемены, кожа тому доказательство. Возраст вашей кожи зависит от таких факторов, как ваш образ жизни, диета, наследственность и личные привычки.

Клиника Кливленда — некоммерческий академический медицинский центр. Реклама на нашем сайте помогает поддерживать нашу миссию. Мы не поддерживаем продукты или услуги, не принадлежащие Cleveland Clinic. Политика

Чтобы лучше понять причины старения кожи и что вы можете и не можете делать, чтобы контролировать процесс старения кожи, мы поговорили с дерматологом Алоком Виджем, доктором медицины.

Каковы видимые признаки старения кожи?

«С возрастом кожа заметно меняется по-разному, — говорит доктор Видж, — и многое из этого должно происходить вне вашего контроля». По его словам, с возрастом кожа становится:

.

• Шероховатый, сухой и зудящий.
• Slack. Утрата эластичных тканей (эластина и коллагена) в коже с возрастом приводит к тому, что ваша кожа становится дряблой и свободно свисает.
• Прозрачный. Это вызвано истончением эпидермиса (поверхностный слой кожи) и дермы (более глубокий слой кожи).
• Хрупкий. Повышенная ломкость кожи вызвана сглаживанием области соединения эпидермиса и дермы (слоя кожи под эпидермисом).
• Более легкие синяки. Это вызвано более тонкими стенками кровеносных сосудов.
• Более склонны к развитию кожных поражений, таких как доброкачественные (доброкачественные) опухоли.

Какие изменения под кожей вызывают старение на лице?

Но кожа на теле не единственное место, где она меняется. Старение кожи также может изменить внешний вид вашего лица.Однако не беспокойтесь, говорит доктор Видж, потому что это естественная часть старения.

Некоторые факторы включают:

• Потеря подкожного жира (или того, что дерматологи называют подкожным слоем) в области щек, висков, подбородка, носа и глаз. Это может привести к дряблости кожи, запавшим глазам и появлению «скелетного» вида.
• Потеря костной массы может стать очевидной после 50 лет и вызвать дряблость и сморщивание кожи вокруг рта.
• Потеря хряща в носу вызывает опущение кончика носа и делает более заметными костные структуры носа.

Как солнце вызывает старение кожи (фотостарение)?

Мы все слышали, как чрезмерное пребывание на солнце может ускорить старение нашей кожи, но как именно это происходит? «Со временем солнечный ультрафиолетовый (УФ) свет повреждает определенные волокна кожи, называемые эластином», — отмечает доктор Видж.

Он продолжает: «Из-за разрушения эластиновых волокон кожа провисает, растягивается и теряет способность отгибаться после растяжения».

Кожа также легче покрывается синяками и слезами, и заживление занимает больше времени.Таким образом, хотя солнечные повреждения могут не проявляться в молодости, они проявятся позже в жизни.

Ничто не может полностью устранить повреждения от солнца, хотя кожа иногда может восстанавливаться сама. «Никогда не поздно начать защищаться от солнца», — говорит доктор Видж. «Вы можете отсрочить изменения, связанные со старением, не выходя на солнце. Когда вы выходите на улицу, используйте солнцезащитный крем с SPF 30 или выше, чтобы защитить вашу кожу ».

Кроме того, повторное нанесение солнцезащитного крема каждые два часа или чаще, если вы промокли или сильно потеете, будет иметь еще большее значение.

Какие еще факторы вызывают изменения вашей кожи?

Однако есть много других причин, по которым ваша кожа стареет с возрастом.

Гравитация . Когда кожа теряет эластичность, сила тяжести вызывает опущение бровей и век, рыхлость и полноту под щеками и челюстью (челюсти и «двойной подбородок»), а также удлинение мочки ушей.

Ожирение . «Избыточный вес вызывает растяжение кожи и снижает силу и блеск волос и ногтей», — говорит д-р.Vij. Это также вызывает кожные заболевания, включая темные пятна на коже (черный акантоз), наросты, которые выступают из кожи (кожные метки), растяжки и варикозное расширение вен.

Ожирение связано с другими кожными заболеваниями, включая псориаз и целлюлит. «Хотя пятна псориаза (зудящие, сухие, красные пятна) могут возникать в любом месте тела, они часто развиваются на коже головы или около линии роста волос», — добавляет он. Складки лишней кожи на теле могут натирать друг друга и вызывать раздражение кожи, волдыри, натирания, кожную сыпь и кожные инфекции.

Ежедневные мимические движения . Да, строки смеха (вроде) настоящие. «Морщины на лице становятся более заметными после того, как кожа начинает терять эластичность, обычно по мере того, как люди достигают 30-40 лет», — отмечает доктор Видж. Линии могут появляться горизонтально на лбу, вертикально на коже над верхней частью носа (часто называемые 11 линиями) или в виде небольших изогнутых линий на висках, верхней части щек и вокруг рта.

Положение для сна . То, как вы спите, тоже может иметь значение.Снотворные складки обычно встречаются на лбу, начиная над бровями и заканчивая линией роста волос около висков, а также на середине щек. «Это результат того, как голова расположена на подушке, и они могут стать более заметными после того, как кожа начнет терять эластичность», — говорит доктор Видж. Изменение положения сна может улучшить эти складки во сне или предотвратить их ухудшение.

Курение . У курящих людей, как правило, больше морщин, чем у некурящих того же возраста, цвета лица и пребывания на солнце.Причина такой разницы неясна. Это может быть связано с тем, что курение нарушает нормальный кровоток в коже.

Сухая и зудящая кожа . Сухая кожа — обычное явление в пожилом возрасте. Около 85% пожилых людей испытывают «зимний зуд» из-за того, что перегретый воздух в помещении сухой. Доктор Видж добавляет: «Потеря потовых и сальных желез с возрастом также может усугубить сухость кожи. Все, что еще больше сушит кожу — например, чрезмерное использование мыла, антиперспирантов, духов или горячих ванн — только усугубит проблему.”

Сухая кожа чешется, потому что легко раздражается. Если ваша кожа очень сухая и зудящая, это может повлиять на ваш сон, вызвать раздражительность, это может быть симптомом заболевания. Например, сахарный диабет и заболевание почек могут вызывать зуд. Некоторые лекарства усиливают зуд. В этом случае обязательно обратитесь к своему врачу, чтобы узнать, в чем может быть причина и какие потенциальные возможности лечения.

Обнаружена ключевая молекула старения — ScienceDaily

Каждая клетка и каждый организм рано или поздно стареют.Но почему это так? Ученые Немецкого центра исследования рака в Гейдельберге впервые обнаружили белок, который представляет собой центральную точку переключения в процессе старения. Он контролирует продолжительность жизни человека — от мухи до человека. Это открывает новые возможности для разработки методов лечения возрастных заболеваний.

Окислительный стресс вызывает старение клеток и целых организмов. Если активные формы кислорода накапливаются, это вызывает повреждение ДНК, а также изменения в молекулах белка и липидов в клетке.В конечном итоге клетка теряет свою функциональность и умирает. Со временем ткани страдают, а тело стареет. «Теория окислительного стресса или накопления активных форм кислорода как причины старения существует с 1950-х годов», — говорит Петер Краммер из Немецкого центра исследования рака (DKFZ). «Однако пока детали этого процесса неясны».

Фактически, активные формы кислорода не только повреждают организм. Например, они необходимы для активации Т-клеток иммунной системы.Исследователи DKFZ во главе с Краммером и Карстеном Гюлов * обнаружили ключевой регулятор, который отвечает за смещение чувствительного баланса с жизненно важного количества реактивного кислорода на вредное и, таким образом, ускоряет процесс старения: белковая молекула под названием TXNIP (белок, взаимодействующий с тиоредоксином). .

Одним из способов избавления организма от вредных активных форм кислорода является их преобразование ферментом тиоредоксин-1 (TRX-1). Было доказано, что TRX-1 играет роль в защите ДНК от окислительного стресса и замедлении процессов старения.Его антагонист TXNIP ингибирует тиоредоксин-1 и, таким образом, обеспечивает удержание реактивных молекул кислорода.

Исследователи DKFZ под руководством Краммера и Гюлова теперь хотели узнать, образуется ли больше TXNIP в организме с возрастом, тем самым подрывая защитный механизм от окислительного стресса. С этой целью они сначала сравнили Т-клетки из крови группы добровольцев старше 55 лет с Т-клетками более молодых доноров крови, которым было от 20 до 25 лет. Фактически, оказалось, что клетки пожилых людей производят значительно больше TXNIP.Ученые DKFZ также наблюдали аналогичные результаты на других типах клеток и тканей человека.

Исследователи также выяснили, что с возрастом у мух Drosophila вырабатывается больше TXNIP. Чтобы проверить, действительно ли TXNIP ответственен за старение, они разводили мух, которые производят значительно больше TXNIP, чем их родственники, а также мух, у которых синтез TXNIP значительно снижен. «Мухи, которые производили больше TXNIP, жили в среднем намного короче, в то время как мухи с меньшим количеством TXNIP имели более длительную среднюю жизнь», — резюмирует Тина Оберакер, ответственная за эксперименты с мухами.

«TRX-1 и его оппонент, TXNIP, высоко консервативны в ходе эволюции; они почти не различаются между мухами и людьми», — объясняет Краммер. Таким образом, можно предположить, что эти два белка выполняют сходные функции у мух и людей. Если с возрастом создается больше TXNIP, это означает, что TRX постепенно отключается с функцией защиты. Это приводит к усилению окислительного стресса, который повреждает клетки и ткани и в конечном итоге приводит к их гибели.

Краммер убежден, что TXNIP является ключевым регулятором старения.«Ученые обнаружили сотни генов, которые так или иначе связаны с процессом старения», — подводит итог исследователь DKFZ. «Но достаточно отключить TXNIP, чтобы задержать старение. Точно так же старение может быть ускорено, если мы заставим клетки производить TXNIP». И это делает его интересным кандидатом для вмешательства в процесс старения в будущем ».

Преждевременное старение: что это такое и способы его предотвращения

Если у вас есть какие-либо медицинские вопросы или опасения, обратитесь к своему врачу.Статьи в Health Guide основаны на рецензируемых исследованиях и информации, полученной от медицинских обществ и правительственных агентств. Однако они не заменяют профессиональные медицинские консультации, диагностику или лечение.

Вы просыпаетесь после ночной прогулки, смотрите в зеркало и шокируетесь тем, что видите. Такое ощущение, что ваша кожа за ночь превратилась в морщины, ваши когда-то густые волосы выглядят тонкими вокруг висков и на макушке, и, конечно же, на том, что осталось, больше пары серых.Это звучит как проклятие сказочной ведьмы, и вы можете списать это на действительно тяжелое похмелье, но это может быть просто преждевременное старение.

• Старение — это естественный процесс, но ряд факторов окружающей среды может его ускорить.
• Преждевременное старение может повлиять как на вашу внешность, так и на ваше здоровье.
• Общие видимые признаки преждевременного старения включают тонкие линии, морщины, выпадение волос и возрастные пятна, которые появляются до того, как вам исполнится 20 или 30 лет.
• Доступны методы лечения многих физических признаков преждевременного старения.

Единственная разница между стандартным старением и преждевременным старением — это сроки. Для большинства людей тонкие линии и морщины начинают появляться в возрасте от 20 до 30 лет, но у людей, страдающих преждевременным старением, это может произойти еще раньше. Это распространяется на любую часть процесса старения. Преждевременное старение — это когда признаки старения проявляются раньше, чем обычно. С научной точки зрения, преждевременное старение происходит, когда биологический возраст человека превышает его хронологический возраст.

Хотя тонкие линии, морщины и седые волосы, как правило, первое, что приходит на ум, когда мы говорим о старении, это также включает образование солнечных пятен (также называемых пятнами печени или возрастных пятен), сухой или зудящей кожи, дряблой кожи, впалые щеки или виски, выпадение волос и гиперпигментация вокруг груди. Само старение в конечном итоге является результатом укорачивания наших теломер, которые, по сути, являются крышками на концах наших цепей ДНК, которые защищают нашу ДНК от повреждений. По мере того как мы стареем, теломеры становятся все короче и короче, в конечном итоге подвергая нашу ДНК повреждению, а по мере ее повреждения появляются признаки старения (Shammas, 2011).

Объявление

Упростите процедуру ухода за кожей

Каждая бутылка прописанного врачом препарата Nightly Defense изготовлена ​​для вас из тщательно подобранных мощных ингредиентов и доставлена ​​к вашей двери.

Узнать больше

Но это явление влияет не только на нашу внешность. Когда длина теломер становится достаточно короткой, появляются признаки старения, а болезнь является признаком старения. Предыдущие исследования связывают более высокие темпы укорочения теломер с возрастными проблемами со здоровьем, такими как ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, диабет, повышенный риск рака и остеопороз (Shammas, 2011).Возможно, вы не сможете заметить эти вещи в зеркале, но ваш лечащий врач может начать замечать признаки — раньше, чем ожидалось — на ежегодном медосмотре.

Поскольку укорачивание теломер происходит с возрастом, скорость, с которой сокращаются эти ограничения в нашей ДНК, предсказывает скорость нашего старения. Как и во многих биологических условиях, генетика играет роль в том, насколько быстро мы стареем. Но определенные факторы образа жизни могут ускорить скорость укорачивания теломер и, следовательно, скорость нашего старения или появления видимых признаков старения.Исследования показали, что длина теломер связана не только с генетикой и окружающей средой, но и с нашим социальным и экономическим статусом, массой тела, физическими упражнениями и привычками к курению (Shammas, 2011).

Тонкие линии: как они образуются и как их предотвратить

10 минут на чтение

На данный момент нельзя отрицать опасность курения. Но стоит знать, что эта привычка также была напрямую связана с ускоренным старением несколькими способами.«Исследования показывают, что курение может активировать ферменты, нарушающие эластичность кожи», — объясняет косметолог-дерматолог доктор Мишель Грин. Дальнейшие исследования обнаружили связь между курением и выпадением волос (Trüeb, 2003). Когда речь идет о нашей коже, пребывание на солнце является самым большим внешним фактором старения. Фактически, примерно 80% старения кожи лица вызвано солнечным повреждением ультрафиолетовыми (УФ) лучами (Shanbhag, 2019).

Хотя это главные виновники, старение может быть ускорено другими факторами.Исследователи обнаружили, что, например, всего одна ночь недосыпа активирует пути, ускоряющие биологическое старение у людей (AASM, 2018).

Хотя нам еще предстоит определить точную диету, замедляющую старение, мы знаем, что некоторые питательные микроэлементы помогают противостоять повреждению клеток, которое может способствовать процессу старения. Один из метаболических процессов, ускоряющих старение, известен как окислительный стресс, который возникает, когда в организме повышен уровень соединений, называемых активными формами кислорода (АФК).

Эти вещества, также известные как свободные радикалы, могут повреждать липиды, белки и даже ДНК в нашем организме (Schieber, 2014). Но АФК вредны только тогда, когда они не сбалансированы антиоксидантами, поэтому диета, богатая микроэлементами, включая фрукты и овощи, которые содержат антиоксиданты, может помочь замедлить процесс старения.

Первая линия лечения, независимо от того, беспокоитесь ли вы о внутреннем или внешнем преждевременном старении, — это ограничить поведение, которое, как известно, ускоряет процесс.Это означает принятие здоровых привычек, которые мы все слышим снова и снова, например отказ от курения, чтобы предотвратить повреждение ДНК, достаточные физические упражнения и здоровое питание, чтобы исправить дефицит питательных веществ и увеличить потребление антиоксидантов, которые могут помочь противостоять окислительному повреждению. Но со многими внешними физическими признаками преждевременного старения теперь можно бороться с помощью целенаправленного лечения.

Средство для удаления морщин: такое существует?

9 минут на чтение

Рынок более чем насыщен средствами для лечения признаков преждевременного старения кожи.Самые большие проблемы, которые доктор Грин видит у клиентов, которые обсуждают преждевременное старение, — это потеря эластичности и образование тонких линий и морщин. «Инъекционные наполнители, такие как Restylane, Sculptra и Juvéderm, могут заменить потерянный коллаген», — объясняет она. «Делая кожу гладкой, они мгновенно разглаживают морщины». Она также указывает на Fraxel Dual, лазерную терапию, как на эффективный метод устранения многих признаков преждевременного старения кожи.

Фактически, по словам д-ра Грина, Fraxel Dual не только лечит коричневые пятна, тонкие линии и морщины, но также «запускает организм для естественного заживления, заменяя старую поврежденную кожу новыми кожными клетками, коллагеном и эластином, улучшая общая текстура и оттенок кожи.Но это только поверхностная часть доступных сейчас средств для разглаживания морщин.

Некоторым людям может просто потребоваться увлажнение кожи, если они рано поймают преждевременное старение. Самый внешний слой нашей кожи, эпидермис, производит гиалуроновую кислоту, естественное вещество, вырабатываемое вашим телом, которое удерживает воду, чтобы сохранять ткани увлажненными. К сожалению, с возрастом производство замедляется, и в результате сухая кожа может усугубить вид тонких линий и морщин (Ganceviciene, 2012). «

Гиалуроновая кислота также известна как магнит влаги из-за ее способности удерживать воду в тысячу раз больше своего веса », -Грин объясняет, добавляя, что «он творит чудеса, утоляя обезвоженную кожу, восстанавливая ее баланс pH и уровень влажности, оставляя кожу влажной и омолаженной». К счастью, сейчас это обычный ингредиент, используемый в увлажняющих кремах.

Преждевременное выпадение волос в результате курения может быть или необратимым путем отказа от курения. Со временем курение может вызвать необратимое повреждение волосяных фолликулов или даже преждевременно вызвать андрогенную алопецию (облысение по мужскому / женскому типу) (Trüeb, 2003).

Прекращение курения предотвратит дальнейшее повреждение и, возможно, выпадение волос.Если у вас андрогенная алопеция, существует несколько методов лечения, которые помогают отрастить волосы, например миноксидил и финастерид.

Болезни, которые могут вызвать выпадение волос: алопеция как симптом

7 минут на чтение

В целом, обращение вспять преждевременного старения — это двухэтапный процесс: вам нужно будет лечить признаки старения с помощью некоторых из методов, упомянутых выше, а затем вам нужно будет снизить скорость биологического старения.Варианты образа жизни, такие как снижение стресса, отказ от курения, здоровое питание и физические упражнения, могут помочь замедлить укорочение теломер, что может помочь замедлить общее старение (Shanbhag, 2019). Но есть также целевые подходы, которые вы можете использовать для замедления старения в определенных областях, склонных к появлению признаков преждевременного старения.

Вы можете добиться лучших результатов в плане замедления старения кожи, работая с дерматологом над разработкой процедуры ухода за кожей, которая предотвращает многие распространенные кожные заболевания, а также придерживаясь здоровых привычек, которые также отражаются на внешнем виде вашей кожи (например, здоровое питание диета и достаточно сна), а также потенциально получение омолаживающих дерматологических процедур.

Существует множество ингредиентов, которые, по словам доктора Грина, могут быть полезны для кожи и должны входить в состав средств по уходу за кожей в вашем ежедневном режиме, в том числе:

• Ретиноиды: Это семейство соединений состоит из форм витамина А (ретинола) или производных витамина (таких как третиноин), что, по словам доктора Грина, является «золотым стандартом против старения». также советует использовать их ночью, чтобы уменьшить тонкие линии и морщины.
• Пептиды: Dr.Грин объясняет, что эти белки заслуживают места в вашем повседневном уходе за кожей, потому что они стимулируют рост новых клеток и способствуют обновлению клеток во время сна. «Пептиды также стимулируют выработку коллагена, белка, который отвечает за упругость и эластичность кожи», — добавляет она.
• Витамин C: Витамин C — один из самых мощных антиоксидантов. Этот ингредиент для ухода за кожей борется с повреждением свободными радикалами и защищает кожу от лучей UVA и UVB. Доктор Грин любит этот ингредиент, потому что он способствует выработке коллагена, осветляет кожу, уменьшает обесцвечивание и смягчает тонкие линии и морщины.
• Альфа-гидроксикислоты (AHA): «Производители кремов от морщин включают альфа-гидроксикислоты из-за их отшелушивающих свойств», — объясняет доктор Грин. «AHA открывают новые клетки кожи, растворяя верхний слой мертвых клеток кожи, а исчезновение старых клеток кожи открывает более новую, более гладкую кожу». Примерами AHA, которые вы можете видеть в средствах по уходу за кожей, являются гликолевая кислота и молочная кислота.
• Солнцезащитный крем: Поскольку УФ-лучи являются одной из основных причин преждевременного старения кожи, противодействие их воздействию — один из лучших шагов, которые вы можете предпринять для обеспечения нормального старения кожи и предотвращения рака кожи (Skin Cancer Foundation, 2019 ).Ищите формулы с SPF 30 или выше.

Ботокс или другие нейромодуляторы также могут быть вариантом. Эти инъекции эффективно «замораживают» определенные мышцы лица, чтобы разгладить тонкие линии и морщинки. Но они также могут быть профилактическими. Предотвращение движения лицевых мышц также предотвращает их повторяющиеся движения, которые могут образовывать или углублять морщины на лице.

Вы, конечно, не одиноки, если у вас выпадение волос в результате преждевременного старения. Примерно 80 миллионов человек в США.По данным Американской академии дерматологии, у С. андрогенная алопеция. Но есть методы лечения. Миноксидил может помочь отрастить волосы на макушке, а финастерид может помочь замедлить или остановить облысение у многих мужчин (спиронолактон — вариант для женщин), и это далеко не единственные варианты. Пересадка волос, микроиглы, лазерная терапия и инъекции кортикостероидов могут помочь отрастить волосы снова (AAD, n.d.).

1. Американская академия дерматологии (AAD) — Выпадение волос: диагностика и лечение (n.д.). Получено 21 июля 2020 г. с сайта https://www.aad.org/public/diseases/hair-loss/treatment/diagnosis-treat
.
2. Американская академия медицины сна (AASM). (2018, 09 марта). Частичное недосыпание связано с биологическим старением у пожилых людей. Получено 30 июля 2020 г. с https://aasm.org/partial-sleep-deprivation-linked-to-biological-aging-in-older-adults/
.
3. Ganceviciene, R., Liakou, A. I., Theodoridis, A., Makrantonaki, E., & Zouboulis, C. C. (2012). Стратегии против старения кожи.Дермато-эндокринология, 4 (3), 308-319. DOI: 10.4161 / derm.22804. Получено с https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/derm.22804
.
4. Шибер М. и Чандель Н. (2014). Функция АФК при передаче сигналов окислительно-восстановительного потенциала и окислительном стрессе. Текущая биология, 24 (10). DOI: 10.1016 / j.cub.2014.03.034, R453-R462. Получено с https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4055301/
.
5. Шаммас, М. А. (2011). Теломеры, образ жизни, рак и старение. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 14 (1), 28-34.DOI: 10.1097 / mco.0b013e32834121b1. Получено с https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21102320/
.
6. Шанбхаг, С., Наяк, А., Нараян, Р., и Наяк, У. Ю. (2019). Антивозрастные и солнцезащитные средства: смена парадигмы в косметике. Advanced Pharmaceutical Bulletin, 9 (3), 348-359. DOI: 10.15171 / apb.2019.042. Получено с https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31592127/
.
7. Фонд рака кожи. (2019, 21 ноября). Комментарий Фонда рака кожи к исследованию абсорбции солнцезащитных ингредиентов.Получено 31 июля 2020 г. с https://www.skincancer.org/press/2019-the-skin-cancer-foundation-comments-on-sunscreen-ingredient-absorption-study/
.
8. Труэб Р. М. (2003). Связь между курением и выпадением волос: еще одна возможность для санитарного просвещения против курения ?. Дерматология (Базель, Швейцария), 206 (3), 189–191. https://doi.org/10.1159/000068894. Получено с https://www.karger.com/Article/Abstract/68894

Подробнее

теорий старения | Биология старения

Раньше считалось, что максимальная продолжительность жизни (максимальный биологический предел жизни в идеальной среде) не может изменяться, поскольку процесс старения считался неадаптивным и зависел от генетических особенностей.В начале 1900-х годов серия ошибочных экспериментов исследователя Алексиса Карреля продемонстрировала, что в оптимальной среде клетки высших организмов (куры) могли непрерывно делиться, что заставило людей поверить в то, что наши клетки потенциально обладают бессмертными свойствами. В 1960-х годах Леонард Хейфлик опроверг эту теорию, определив максимальное количество делений, которое человеческая клетка может претерпеть в культуре (известное как предел Хейфлика), согласно которому максимальная продолжительность нашей жизни составляет около 115 лет. Продолжительность жизни является ключом к внутренним биологическим причинам старения, поскольку эти факторы обеспечивают выживание человека до определенного момента, пока биологическое старение в конечном итоге не приведет к смерти.

Существует множество теорий о механизмах возрастных изменений. Ни одна теория не может в достаточной мере объяснить процесс старения, и они часто противоречат друг другу. Все действующие теории старения должны соответствовать трем основным критериям:

1. Изменения старения, к которым обращается теория, должны происходить обычно у всех членов человека.
2. Процесс должен быть прогрессивным со временем. То есть изменения, возникающие в результате предлагаемого процесса, должны становиться более очевидными по мере взросления человека.
3. Процесс должен приводить к изменениям, которые вызывают дисфункцию органов и, в конечном итоге, приводят к отказу конкретного органа или системы организма.

Современные биологические теории старения человека в настоящее время делятся на две основные категории: запрограммированные теории и теории повреждений или ошибок. Запрограммированные теории подразумевают, что старение следует биологическому графику (регулируемому изменениями в экспрессии генов, которые влияют на системы, ответственные за поддержание, восстановление и защитные реакции), а теории повреждений или ошибок подчеркивают экологические атаки на живые организмы, которые вызывают кумулятивный ущерб на различных уровнях. как причина старения ^[1] .

Эти две категории теорий ^[2] также называют теориями непрограммированного старения, основанными на эволюционных концепциях (где старение считается результатом неспособности организма лучше бороться с естественными процессами ухудшения) и теориями запрограммированного старения (которые считают, что старение в конечном итоге является результатом биологического механизма или программы, которые намеренно вызывают или допускают ухудшение состояния и смерть, чтобы получить прямую эволюционную выгоду, достигаемую за счет ограничения продолжительности жизни сверх оптимальной продолжительности жизни для конкретных видов (рис. 1).

Запрограммированная теория:

1. Старение по программе, где биологические часы действуют через гормоны, чтобы контролировать темп старения.
2. Генная теория, которая рассматривает старение как результат последовательного включения и выключения определенных генов, при этом старение определяется как время, когда проявляются возрастные дефициты.
3. Аутоиммунная теория, которая утверждает, что иммунная система запрограммирована на снижение со временем, что приводит к повышенной уязвимости к инфекционным заболеваниям и, следовательно, к старению и смерти.

   No related posts.