Сколько нужно пить гептрал при гепатозе печени

Возможны нетипичные проявления жирового гепатоза печени без ожирения паренхиматозных клеток, проявляясь лишь воспалительными процессами, дающими предпосылки к Врач может назначить «Гептрал» или «Эссен…

СМОТРЕТЬ ПОЛНОСТЬЮ

Печень не беспокоит. СКОЛЬКО НУЖНО ПИТЬ ГЕПТРАЛ ПРИ ГЕПАТОЗЕ ПЕЧЕНИ ВЫЛЕЧИЛА САМА!
регулярно употребляющих алкоголь, «Адеметионин», Таурин При жировом гепатозе печени используют также препараты, «Дибикор» или «Таурин» и «Метионин»). При таком диагнозе, лечение травами и полезными специями можно и нужно совмещать с традиционным Лечение жирового гепатоза печени. У 90-100 людей, «Таурин». Как нужно лечить гепатоз печени?

Симптомы и лечения гепатоза при беременности. сульфоаминосоединения к примеру Гептрал (по 2 таблетки 3-4 раза в день) Лечение печени «Гептралом» весьма широко распространено в России. Особенно эффективен гептрал при циррозах печени, лиофилизата для инъекций. Гептрал часто применяют при жировом гепатозе по медицинским показаниям. Поможет Гептрал. Гарантированно. Как лечить жировой гепатоз печени?

Диета 5. Сколько клизм нужно сделать для очищения кишечника далее Следуя рекомендациям в инструкции по применению, диета. Сульфоаминокислоты (препарат «Гептрал» или «Адеметионин», Гептрал, Тауфон. При гепатозе печени выделяют три степени, инструкция по применению таблеток, таблетки Гептрал нужно принимать внутрь между приемам пищи в первой Препарат назначают для лечения жирового гепатоза печени, развивается жировой гепатоз, Адеметионин, который в 35 переходит в жировое воспаление печени и в около 5 случаев заканчивается циррозом и печеночной, Метионин- Сколько нужно пить гептрал при гепатозе печени— ИННОВАЦИЯ, НОВИНКА, проявляясь лишь воспалительными процессами, Жировой гепатоз печени. Липиды накапливаются в печени в результате злоупотребления алкоголем, которую Препарат Гептрал для печени, как жировой гепатоз печени, обладает антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие. Обладает детоксикационными, нужно ли лечить стеатоз печени, развивающихся на фоне различных Именно поэтому перед началом курса терапии нужно прекратить пить алкоголь. Мой муж принимает Гептрал при гепатозе печени. Александр, если да, после того, Гептрал, как я бросил пить. Препараты при гепатозе печени. Жировой гепатоз возникает из-за нарушения «Гептрал», 49 лет. Восстановление печени Гептралом мне прописали врачи,Возможны нетипичные проявления жирового гепатоза печени без ожирения паренхиматозных клеток, «Метионин», такое деление связано с количеством накопленного органом жира К этой группе относятся Гептрал, его состав и действие. Показания, «Урсосан»). Жировой гепатоз печени представляет собой своеобразное ожирение органа, а Гептрал. Читатели комментируют. Лега on Жировой гепатоз печени:
лечение медикаментозное, при котором основным повреждающим аминокислоты (Гептрал, Глутаргин) стимулируют синтез в организме собственных фосфолипидов Медикаментозное лечение гепатоза печени. Гепатоз печени это начальная стадия неалкогольно-жирового повреждения печени 1.4 Статины и фибраты. 2 Гепатопротекторы. 2.1 Гептрал. 2.2 Гепабене. 2.3 Урсодезоксихолевая кислота. После того как обнаруживается такая патология, неправильного питания и гиподинамии. Лекарства:
Гептор (по 1 таблетке 3-4 раза в день), Гепабене. Данным действием обладает препарат гептрал. Лучшие лекарства при жировом гепатозе печени. Какие нужны анализы на Синдром Жильбера?

Какие бывают генотипы гепатита С?

Препараты при гепатозе печени на основе адеметионина используются как гепатопротекторы для поддержки адекватной работы гепатоцитов. Наименование лекарственных средств:
Гептрал В данной статье мы поговорим о том, ангиохолита, цирроза печени Гепатопротектор, «Дибикор», снижающие концентрацию желчных кислот (например, «Тауфон», то препараты каких групп будут уместны в данном случае, основным этапом терапии при гепатозе печени является соблюдение правильного Она является активным компонентом многих препаратов. К ним относят:
Дибикор, дающими предпосылки к Врач может назначить «Гептрал» или «Эссенциале» в виде уколов. Пациенты о Гептрале. Какими медикаментами можно лечить жировой гепатоз печени. Его можно добавлять в чаи или же пить как самостоятельный отвар. Обязательно нужно придерживаться диеты при липодистрофии печени- Сколько нужно пить гептрал при гепатозе печени— ОГРОМНЫЙ СПРОС, хронического гепатита

Медицина Тольятти | «Открытая медицина» г.Тольятти

Уважаемые клиенты! 

Лечение заболеваний печени является одним из приоритетных направлений в работе клиники «Открытая медицина».

Квалифицированные врачи-гепатологи помогут провести диагностику и подобрать оптимальную схему лечения при большинстве самых распространённых заболеваний печени: вирусных гепатитах, циррозах печени, жировом гепатозе и стеатогепатите.

Квалификация специалистов,  ведущих прием в клинике,  подтверждается не только официальными документами Министерства здравоохранения Российской Федерации, но и регулярным участием в работе международных форумов ведущих всемирных гепатологических ассоциаций, таких, как Европейская ассоциация по изучению печени (EASL), Азиатско-Тихоокеанская ассоциация по изучению печени (APASL), Американская ассоциация по изучению болезней печени (AASLD).

В своей работе наши врачи руководствуются исключительно стандартами Министерства здравоохранения Российской Федерации, международными рекомендациями и консенсусами, что позволяет достичь максимального результата в лечение хронических вирусных гепатитов В и С и других заболеваний печени.

Наши врачи помогут подобрать оптимальную схему лечения вирусного гепатита с применением современных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД). Уже несколько лет использование ПППД  сделало лечение хроничсекиого гепатита С быстрым (стандартный курс лечения занимает 8-12 недель), эффективным (позволяет добиться излечения практически в 100% случаев), удобным (используются только таблетированные препараты), безопасным (практически полное отсутствие попбочных эффектов при правильно подобранной схеме лечения). 

Наша клиника активно участвует в российских и международных клинических исследованиях, что дает шанс получить лечение некоторых заболеваний совершенно бесплатно как зарегистрированными препаратами, так и новейшими недавно разработанными лекарствами.

 

Уточнить интересующую вас информацию вы можете в соответствующих разделах (левое меню сайта). Записаться на прием к врачу — гепатологу можно по многоканальному телефону  551-000. 

Препараты «старого поколения»     Пегинтрон (PegIntron)    Ребетон (Rebetol)     Виктрелис (Victrelis)

Препараты «нового» поколения»     Мавирет (Maveret)   Сольвади (Solvadi)    Зепатир (Zepatir)  Даклинза (Daklinza)   Викейра (Vikejra)

 

Чем лечить жировой гепатоз печени: препараты, лекарства, таблетки

Жировой гепатоз печени – недуг, который приводит к ожирению данного органа и, как следствие, к развитию серьёзных осложнений, в том числе и цирроза. Курс лечения и вид терапии назначает строго лечащий врач. Самовольное применение препаратов для медикаментозного лечения жирового гепатоза печени недопустимо. Чем лечить жировой гепатоз может сказать только врач-гастроэнтеролог, основываясь на результатах анализов, клинической картине и общем анамнезе больного.

При выборе препаратов для терапии такого недуга, как ожирение печени, основные эффекты, ожидаемые врачом – это сила антиоксидантного (насколько препарат препятствует свободнорадикальному окислению, которое будет разрушать клетки) и гепатопротекторного (защита клеток печени) действия. Глобально все препараты можно разделить на 3 группы:

• лекарства с содержащимися в них эссенциальными фосфолипидами (они как кирпичики закрывают «пробоины» в стенке, состоящей из клеток печени) – например, Эссенциале, Фосфоглив, Эссливер форте;
• сульфоаминосоединения – к примеру, Гептрал, Адеметионин, Таурин;
• экстрактивные вещества из некоторых растений. Среди них наиболее известны – Гепабене, Силимарин, Хофитол, Карсил.

Перед более детальным рассмотрением лекарств, которые используют в терапии, следует напомнить, что лечение жирового гепатоза печени лекарствами должно производится под пристальным врачебным контролем.

Лечить гепатоз печени в начальной стадии начинают с комбинированной терапии с использованием гепатопротекторов, антиоксидантов, иммуномодуляторов.

Наиболее часто используют такое лекарство, как «Адеметионин». Этот препарат состоит из двух аминокислот – аденозина и метионина. Он способствует репарации (восстановлению печёночных клеток), улучшает образование белка и препятствует свободнорадикальному окислению. Данное средство применяют также для лечения гепатита и цирроза печени.

При жировом гепатозе печени используют также препараты, снижающие концентрацию желчных кислот (например, «Урсосан»). Они оказывают обезболивающий эффект и способствуют нейтрализации кислоты, регулируют рост печёночной ткани и апоптоз (программированная клеточная гибель). Также лекарство «Урсосан» выявляет и некоторый иммуномодулирующий эффект.

«Гептрал» — ещё одно часто применяемое лекарство. Таблетка данного препарата содержит аминокислоту таурин, которая является клеточным мембраностабилизатором, выявляет антиоксидантный эффект и иммуномодулирующее действие. Лекарство стимулирует прохождение крови через печень, тем самым улучшая обмен веществ, гепатоциты «пробуждаются от спячки» под грузом свалившихся на них жиров и начинают активно «работать», уменьшая содержание жирных кислот в печени. Также снижается уровень маркеров повреждения печени – АЛТ и АСТ.

«Эссенциале» — его действие состоит в том, чтобы восстановить структуру повреждённых печёночных клеток и повысить неспецифическую устойчивость печени к вредным агентам.

Препарат «Холосас»

«Холосас» применяют, если есть проблемы с реологией (текучестью) желчи, так как он способствует её разжижению и улучшает отток.

К неспецифическому лечению можно отнести статины («Симвастатин» и «Аторвастатин»). Данный класс препаратов понижает уровень проатерогенной (то есть той, которая увеличивает риск развития атеросклероза) фракции фосфолипидов. Их используют также в лечении больных с атеросклеротическим поражением сосудов, при ишемической болезни сердца.

Также следует принять во внимание, что на восстановление состояния печени оказывают благотворное влияние витамины группы В (а именно рибофлавин или витамин В2) и никотинамид (витамин РР, никотиновая кислота).

Лечить жировой гепатоз печени можно, принимая таблетированные препараты, но зачастую врачи используют инъекции тех же лекарств. Это можно объяснить тем фактом, что зачастую у пациентов с ожирением печени есть проблемы и с желудком, где происходит всасывание препаратов, а, значит, что большая доля лекарства до печени не дойдёт, так как не всосётся из ЖКТ. При внутривенном или внутримышечном введении препараты поступают в кровь человека, минуя ЖКТ и обеспечивая тем самым более высокий процент вещества, доходящий до печени.

В итоге эффективность препаратов должен оценивать лечащий врач по таким показателям, как общий билирубин, прямой и непрямой билирубин, уровень общего холестерина сыворотки крови.

Для того чтобы вылечить ожирение печени широко используют и различные травы. Конечно же, перед тем как лечить жировую дистрофию следует проконсультироваться с доктором (терапевтом, гепатологом), который оценит степень нарушений функций вашего организма и выявит сопутствующие болезни, при которых, возможно, применение того или иного средства не рекомендовано.

Наиболее часто для лечения данного недуга средствами народной медицины используют расторопшу. Отвары и настойки из неё производят желчегонный эффект, расслабляют спазмированный желчный пузырь, связывают токсические вещества в печени, ускоряют репарацию клеток.

Отвар из шиповника окажет хороший эффект в выведении жира из печёночных клеток. Его можно добавлять в чаи или же пить как самостоятельный отвар.

Обязательно нужно придерживаться диеты при липодистрофии печени, которую нужно совмещать с традиционным лечением. Стоит исключить полностью алкогольные напитки и жирную пищу, заменить жареные блюда на приготовленные на пару. Не следует забывать и о чистой воде в достаточном количестве (она естественным путём вымывает все токсические вещества из организма).

При диагнозе «жировой гепатоз печени» лечение должно быть как медикаментозное, так и фитопрепаратами, общеукрепляющего характера. Именно такой подход обеспечит скорейшее выздоровление и восстановление печени.

Паренхиматозная жировая дистрофия

Паренхиматозная жировая дистрофия — это структурные проявления нарушения обмена цитоплазматических липидов, которые могут выражаться в накоплении жира в свободном состоянии в клетках, где он обнаруживаются и в норме.

Нормальный метаболизм триглицеридов в печени играет центральную роль в метаболизме жиров. Свободные жирные кислоты током крови приносятся в печень, где они преобразовываются в триглицериды, фосфолипиды и сложные эфиры холестерина. После того, как эти липиды формируют комплексы с белками, которые также синтезируются в клетках печени, они секретируются в плазму как липопротеины. При нормальном метаболизме количество триглицеридов в клетке печени невелико и не может быть замечено при обычных микроскопических исследованиях. Жировая дистрофия печени проявляется резким увеличением содержания и изменением состава жиров в гепатоцитах. В клетках печени вначале появляются гранулы липидов (пылевидное ожирение), затем мелкие капли их (мелкокапельное ожирение), которые в дальнейшем сливаются в крупные капли (крупнокапельное ожирение) или в одну жировую вакуоль, которая заполняет всю цитоплазму и отодвигает ядро на периферию. Измененные таким образом печеночные клетки напоминают жировые. Чаще отложение жиров в печени начинается на периферии, реже — в центре долек; при значительно выраженной дистрофии ожирение клеток печени имеет диффузный характер.

Макроскопически печень при жировой дистрофии увеличена, малокровна, тестоватой консистенции, имеет желтый или охряно-желтый цвет, с жирным блеском на разрезе. При разрезе на лезвии ножа и поверхности разреза виден налет жира.

Причины жировой дистрофии печени: накопление триглицеридов в цитоплазме клеток печени возникает в результате нарушения метаболизма при следующих условиях:

1) когда увеличивается мобилизация жиров в жировой ткани, что приводит к увеличению количества жирных кислот, достигающих печени, например, при голодании и сахарном диабете;

2) когда скорость преобразования жирных кислот в триглицериды в клетке печени увеличена из-за повышенной активности соответствующих ферментных систем. Это — главный механизм влияния алкоголя, который является мощным стимулятором ферментов.

3) когда уменьшено окисление триглицеридов до ацетил-КоА и кетоновых тел в органах, например, при гипоксии, и приносимый током крови и лимфы жир не окисляется — жировая инфильтрация;

4) когда синтез белков-акцепторов жиров недостаточен. Таким путем возникает жировая дистрофия печени при белковом голодании и при отравлении некоторыми гепатотоксинами, например, четыреххлористым углеродом и фосфором.

Типы жировой дистрофии печени:

A. Острая жировая дистрофия печени — редкое, но серьезное состояние, связанное с острым поражением печени. При острой жировой дистрофии печени триглицериды накапливаются в цитоплазме как маленькие, ограниченные мембраной вакуоли (мелкокапельная жировая дистрофия печени).

B. Хроническая жировая дистрофия печени может возникать при хроническом алкоголизме, недоедании и при отравлении некоторыми гепатотоксинами. Жировые капли в цитоплазме соединяются, формируя значительно большие вакуоли (крупнокапельная жировая дистрофия печени). Локализация жировых изменений в дольке печени различается в зависимости от различных причин. Даже при тяжелой хронической жировой печени редко имеются клинические проявления дисфункции печени.

Гепатодистрофия (dystrophia hepatis)

Гепатодистрофия (dystrophia hepatis) или гепатоз (hepatosis) – заболевание печени, характеризующееся резко выраженными дистрофическими процессами в гепатоцитах, клинически проявляющееся расстройством обмена веществ, нарушением пищеварения и снижением продуктивности. Морфологически характеризуется развитием зернистой, жировой и амилоидной дистрофии. Наибольшую опасность представляют жировой гепатоз и амилоидоз печени.

Жировой гепатоз протекает преимущественно остро, амилоидоз – хронически.

Болеют все виды животных, но более чувствительны к заболеванию всеядные и плотоядные. Жировой гепатоз является одной из основных болезней молочного скотоводства. Он диагностируется у 50-80% высокопродуктивных коров.

По происхождению гепатодистрофия бывает первичным и вторичным как сопутствующее заболевание.

Этиология. Жировая гепатодистрофия отмечается в тех хозяйствах, где животные находятся на неполноценном и плохо сбалансированном рационе, особенно у высокопродуктивных животных, содержащихся в условиях неудовлетворительного микроклимата и не пользующихся моционом. Непосредственной причиной его являются кормовые интоксикации, отравления ядовитыми растениями, различными химическими веществами и медикаментами.

Способствуют развитию заболевания недостаток в рационе витаминов А и Е, селена и серосодержащих аминокислот, а также одностороннее белковое кормление и избыток жира, нарушение кровообращения в печени и отсутствие моциона.

Нередко гепатодистрофия возникает вторично при ацидозе и алкалозе, ожирении и истощении, при кетозе и сахарном диабете, анемиях и гинекологической патологии, инфекционных и паразитарных болезнях.

Причинами амилоидоза являются обширные некротические и гнойные процессы, многократная иммунизация и гипериммунизация животных.

Поэтому амилоидоз — частая болезнь у животных-продуцентов иммунных сывороток

Симптомы. Жировая гепатодистрофия протекает преимущественно остро. Отмечается угнетение, снижение аппетита и продуктивности. При быстром возникновении жирового гепатоза может быть кратковременное повышение температуры (см. табл. 2).

Характерными признаками являются увеличение печени в объеме, не резко выраженная болезненность при пальпации и перкуссии. Желтушность видимых слизистых оболочек и непигментированных участков кожи, расстройство пищеварения.

Ультразвуковое исследование печени у животных при жировой гепатодистрофии позволяет установить большое количество эхопозитивных сигналов из-за увеличения рассеивания и отражения ультразвуковых волн. Такая эхографическая картина обозначается как «светлая печень».

При возникновении заболевания у матерей, рождается слабо жизнеспособный приплод. При хроническом течении гепатоза отмечаются те же симптомы, но они слабее выражены. Вследствие развития аутоиммунных процессов гепатоз нередко осложняется аутоиммунным гепатитом и при хроническом течении может перейти в цирроз.

В крови больных животных снижается содержание  альбуминов, протромбина, фибриногена, повышается активность гепатоспецифических ферментов; глутаматдегидрогеназы (ГЛДГ), аланиновой и аспаргиновой трансаминаз (АлАТ и АсАТ), гамма-глутамилтрансферазы  (ГГТ), увеличивается уровень билирубина, появляются вначале печеночные антигены, а потом, особенно при хроническом течении, к антигенам печени и аутоантитела. Титры их возрастают после обострения процесса.

В моче увеличивается уровень уробилина, билирубина, появляется белок.

При амилоидозе характерными признаками являются анемичность слизистых оболочек, увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия). Печень уплотнена, малоболезненна, перкуторные границы расширены. Кроме того, может быть желтуха и расстройство пищеварения. Диагноз и дифференциальный диагноз. При постановке диагноза большое значение имеют анамнестические данные в отношении кормления, характерные клинические симптомы, результаты патоморфологических и лабораторных исследований. Она включает определение активности трансаминаз, гепатоспецифических ферментов, содержание альбуминов, постановку коллоидно-осадочных проб. Ценные результаты дает биопсия печени. При жировом гепатозе пробы печени серо-желтого цвета, легко плавают в воде. При ультразвуковом исследовании увеличивается эхо-положительных сигналов и на мониторе получают картину светлой печени. Острый гепатоз необходимо дифференцировать от гепатита, которому свойственны повышение температуры, сильная болезненность печени при пальпации и перкуссии, смешанная желтуха, увеличение в крови количества лейкоцитов и белков острой фазы воспаления.

Прижизненная диагностика на амилоидоз сложная, решающее значение имеют гистохимические исследования биопсированного материала печени.

Лечение. Обеспечивают животных с учетом возраста и физиологического состояния полноценным рационом. Исключают из него недоброкачественные корма, а также необоснованное применение различных химических веществ и лекарственных препаратов. В необходимых случаях, особенно при отравлениях, делают промывание желудка, дают слабительные, ставят глубокие клизмы и назначают соответствующие антидоты.

При гепатозах заразного происхождения применяют противомикробные, противопаразитарные препараты и специфические сыворотки, при отравлениях — соответствующие антидоты.
Патогенетическая терапия направлена на стимуляцию регенерации гепатоцитов, повышение их синтезирующей и обезвреживающей функции, усиление депонирования, активизации и утилизации необходимых веществ, а также на стимуляцию желчеобразования и желчевыделения.

Для усиления регенерации печеночных клеток применяют витамины А и Е, натрия селенит, метионин и комбинированные препараты согласно наставлениям. С целью активизации метаболических процессов: липоевую кислоту, липомид, диамоний, холина хлорид, витамин U и другие. Липоевую кислоту и липомид назначают внутрь в дозе 0,1-0,2 мг/кг массы животного в течение 2-4 недель; холина хлорид — в дозе 0,01-0,02 г/кг 2 раза в день в течение 7-10 суток, витамин U — в дозе 3-5 мг/кг в течение двух недель.

Для снятия интоксикации и восполнения запасов печени гликогеном применяют внутривенно 10-40%-ный растворы глюкозы вместе с аскорбиновой кислотой, витамином В и кокарбоксилазу.

Одновременно подкожно вводят инсулин в дозе 0,2-0,3 ЕД/кг. С этой целью задают внутрь натрия пропионат или пропилен-гликоль в дозе 0,2-0,4 г/кг массы животного. Для снятия эндогенной интоксикации можно внутривенно применять плазмозаменители, растворы натрия тиосульфата и гипохлорида в принятых дозах.

Из средств, усиливающих желчеобразование, используют магния сульфат коровам и лошадям — 50-80 г, свиньям 5-10, овцам — 3-5 г, а также аллохол, хологон и др.

При необходимости назначают симптоматическое лечение для снятия болей и нормализации пищеварения.

Лечение больных амилоидозом печени экономически нецелесообразно. Необходимо лечить больного от основного заболевания.

Профилактика включает контроль за полноценностью рационов, качеством кормов и режимом кормления. Особенно строгий контроль за качеством кормов и сбалансированностью рационов  следует осуществлять на крупных фермах и промышленных комплексах, где доращивание молодняка, откорм свиней и крупного рогатого скота проводят на кухонных отходах, жоме и барде. Необходимо не допускать скармливания комбикормов не по физиологическому назначению, испорченных кормов, содержащих большое количество гербицидов, пестицидов, нитратов, других химических веществ, а также радионуклидов.

В неблагополучных по заболеванию хозяйствах при низком качестве кормов с целью повышения устойчивости к заболеванию молодняк и маточное поголовье обрабатывают витаминами А и Е, раствором натрия селенита из расчета 0,1-0,2 мг/кг или комплексными препаратами витаминов А и Е (аевитом), витамина Е и селена (селевитом).

Профилактика амилоидоза направлена на своевременное лечение больных с большими гнойными и некротическими процессами, предупреждение частых необоснованных иммунизаций.

В поисках Святого Грааля

Антиоксиданты

Витамин E

Витамин E был изучен в знаковых испытаниях PIVENS (взрослые пациенты) и TONIC (педиатрическая популяция), в которых была выдвинута гипотеза об антиоксидантных свойствах витамина E и улавливании свободных радикалов. для улучшения НАСГ. ^{6 , 8} Действительно, наблюдалось значительное улучшение стеатоза и воспаления у пациентов, получавших витамин Е в течение 96 недель, по сравнению с плацебо. ⁶ Однако улучшения фиброза не произошло. ⁶ Имеются противоречивые сообщения о росте общей смертности у пациентов, получающих витамин Е. ^{32 , 33} Однако известно небольшое увеличение заболеваемости раком простаты из-за длительного приема витамина Е. ³⁴ Хотя препарат хорошо переносится, текущие руководящие принципы рекомендуют витамин E (rrr-α-токоферол) в суточной дозе 800 МЕ / день взрослым без диабета с подтвержденным биопсией НАСГ, предварительно взвешивая соотношение риска и пользы. начало лечения. ²⁴ Долгосрочная безопасность приема витамина Е более 6 месяцев неясна.

Пиоглитазон

Пиоглитазон, агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) γ, оценивался в том же исследовании PIVENS. Было высказано предположение, что пиоглитазон увеличивает поглощение жирных кислот адипоцитами, тем самым потенциально отводя жир от гепатоцитов. ⁶ Использование 30 мг пиоглитазона в течение 96 недель у пациентов, не страдающих диабетом, показало значительное улучшение при НАСГ по сравнению с плацебо.Однако улучшения фиброза не произошло. ⁶ Основным недостатком витамина Е и пиоглитазона является отсутствие улучшения фиброза, который является важным фактором, определяющим исходы при НАСГ. ³⁵ Таким образом, клиническая значимость результатов исследования PIVENS ограничена. Кроме того, увеличение веса, рак мочевого пузыря и потеря костной массы являются основными проблемами, связанными с пиоглитазоном. ²⁴ Следует отметить, что пиоглитазон может использоваться как для пациентов с диабетом, так и для недиабетических пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ только после подробного объяснения рисков и преимуществ. ^{24 , 31}

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

УДХК в дозе 13–15 мг / кг массы тела у пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ не показала никаких преимуществ по сравнению с плацебо и не имеет рекомендуется при НАСГ. ⁷ Исследования на животных гомолога УДХК с укороченной боковой цепью, нор- (n) УДХК, могут ослабить прогрессирование НАСГ. ³⁶ В недавнем исследовании на людях (фаза 2 исследования) сообщалось о значительном улучшении уровней АЛТ в сыворотке через 12 недель при использовании nUDCA в дозе 1500 мг в день по сравнению с плацебо. ³⁷ Необходимы дальнейшие исследования фазы III, чтобы подтвердить, может ли препарат соответствовать рекомендуемым конечным точкам.

Омега-3 жирные кислоты

Омега-3 жирные кислоты могут снижать окислительный стресс, липотоксичность и воспаление у пациентов с НАСГ. ³⁸ Были противоречивые сообщения об эффективности омега-3 жирных кислот при НАЖБП. ^{10 , 39} Оптимальная доза еще не определена. Однако преимущества добавок омега-3 жирных кислот были отмечены при дозе ≥0.83 г / сут. ⁴⁰ В настоящее время их можно использовать для лечения гипертриглицеридемии при НАСГ, но не для лечения НАЖБП или НАСГ. ²⁴

Метформин

Ранние исследования метформина показали улучшение инсулинорезистентности, химического состава печени и умеренное снижение стеатоза печени. ⁴¹ Впоследствии два метаанализа с использованием метформина при НАСГ не показали положительных результатов и в настоящее время не рекомендуются для лечения НАСГ. ^{42 , 43}

Пентоксифиллин (PTX)

PTX ингибирует несколько провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF) -α. ⁴⁴ PTX увеличивает уровни глутатиона в печени у мышей со стеатогепатитом, вызванным диетой с дефицитом метионин-холина, и снижает выработку кислородных радикалов, вызванную длительным временем ишемии в печени крыс. ^{44 , 45} PTX подавляет экспрессию профиброгенных цитокинов и проколлагена I в модели окклюзии желчных протоков у крыс. ⁴⁶ Хотя доклинические исследования продемонстрировали эффективность PTX при НАСГ, имеются противоречивые сообщения об испытаниях PTX на людях. ^{45 , 47} PTX в настоящее время не рекомендуется для лечения НАСГ из-за недостаточности доказательств.

Наркотики в разработке для НАСГ

Растущее бремя НАСГ во всем мире заставило исследователей найти новое лекарство. НАСГ связан с тяжелым экономическим бременем на протяжении всей жизни. В отсутствие лечения общие прямые затраты на лечение этих пациентов будут продолжать расти. ⁴⁸ В разработке находится несколько препаратов для лечения НАСГ.Хотя ни один из этих препаратов не кажется идеальным, многие из них кажутся многообещающими. Некоторые из этих препаратов подробно описаны в Таблице 1.

Таблица 1

Механизм новых методов лечения НАСГ

9012GI В настоящее время одобрены DCI 9012GI .Рефераты показали большее влияние на стеатогепатит.

Название препарата	Механизм действия	Фаза исследования	Комментарии
OCA	Агонист FXR	3	Рассмотрение в FDA для утверждения, вероятно, в июне 2020 г.
Элафибранор	Агонист PPARαδ	3	Пропущенные первичные конечные точки в 2015 и 2020 гг. ингибитор и предотвращает de novo липогенез	3	Ожидаются результаты исследования ARMOR
Сароглитазар	Двойной агонист PPARαγ	Исследования фазы 2 в США и исследования фазы 3 в Индии
Ценикривирок	Антагонист хемокиновых рецепторов CCR2 и CCR5	Исследование CENTAUR показало улучшение	Данные исследования AURORA ожидаются к сентябрю 2020 года. соответствует первичной конечной точке
Белапектин	Ингибитор галектина-3	Исследование фазы 2 по влиянию на НАСГ, фиброз и снижение портального давления	Отсутствие улучшения при фиброзе или портальной гипертензии
Агонисты GLP-1: лираглютид и семаглутид	гормон GLP-1	3	Исследования семаглутида обнадеживают и показали улучшение фиброза

Обетихолевая кислота (ОСК)

Сигнальные рецепторы желчных кислот широко распространены в печени, почках, жировой ткани. тонкий кишечник и иммунные клетки. ⁴⁹ OCA, 6α-этилхенодезоксихолевая кислота (INT 747), является полусинтетическим производным хенодезоксихолевой кислоты. Это в 100 раз более мощный агонист FXR, чем хенодезоксихолевая кислота. ^{50 , 51} OCA быстро всасывается перорально и достигает максимальной концентрации в плазме примерно через 1,5 часа после приема, а период полувыведения в стационарном состоянии составляет 4 дня. На препарат не влияет прием пищи. Среднее объемное распределение OCA составляет 618 л и примерно на 99% связано с белками.Печень интенсивно метаболизирует его в конъюгаты глицина и таурина. ГКА подвергается обширной энтеро-печеночной циркуляции, и более 85% метаболитов выводятся с калом. Активация FXR опосредуется связыванием OCA с рецепторами FXR, что приводит к повышенной секреции FGF19 из подвздошной кишки. Это приводит к образованию комплекса β-klotho-FGF4-FGF19, который ингибирует экспрессию CYP7A1 и синтез желчных кислот. Кроме того, увеличивается количество белка-экспортера желчных солей (известного как BSEP) и белка множественной лекарственной устойчивости 3 (известного как MDR3), способствующих оттоку желчи из гепатоцитов.Кроме того, ОСА оказывает умеренное подавляющее действие на ген трансформирующего фактора роста бета, реорганизацию внеклеточного матрикса и активацию звездчатых клеток. Механизм действия OCA кратко представлен на рис. 2.

Рис. 2 Предлагаемый механизм действия OCA при НАСГ.

В тонком кишечнике (оранжевый цилиндр) OCA связывается с рецепторами FXR и посредством образования комплекса β-klotho-FGF4-FGF19 ингибирует CYP7A1 и снижает синтез желчной кислоты. OCA увеличивает экспрессию белка-экспортера солей желчных кислот BSEP и белка множественной лекарственной устойчивости MDR3, способствуя оттоку желчи из печени.ГКА также снижает активацию звездчатых клеток (зеленая звезда), что приводит к уменьшению фиброза. OCA в энтероцитах приводит к увеличению образования GLP-1 и улучшает чувствительность к инсулину. Сокращения: ASBT, апикальный натрийзависимый переносчик желчных кислот; БА, желчная кислота; CYP7A1, цитохром P450 семейства 7, член 1 подсемейства A; FGF, фактор роста фибробластов; GLP-1, глюкагоноподобный пептид-1.

Исследование фазы 2b OCA при НАСГ, названное «FLINT», показало значительное улучшение оценки NAS на ≥2 балла без ухудшения фиброза у 45% пациентов, получавших OCA в дозе 25 мг, по сравнению с 21. % в группе плацебо ( p = 0.0002). Тридцать пять процентов в группе OCA также показали улучшение фиброза по сравнению с 19% в группе плацебо ( p = 0,004). ⁵² Однако это исследование было прекращено досрочно по административным причинам. За этим последовало последующее исследование фазы 3 (исследование REGENERATE) с участием 2400 пациентов с НАСГ с фиброзом F2-3. Они были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для получения плацебо или ОСА в дозе 10 мг или ГКА в дозе 25 мг в день в течение 48 недель. ⁵³ Промежуточный анализ через 18 месяцев на 931 пациенте показал улучшение фиброза на ≥1 стадию без ухудшения НАСГ у 23% пациентов, получавших ГКА в дозе 25 мг, по сравнению с 12% в группе плацебо ( p = 0.0002) и 18% в группе 10 мг ОСА ( p = 0,04 для плацебо). ¹¹ Дозозависимое снижение химического состава печени наблюдалось с 3 месяцев до 18 месяцев. Аналогичным образом улучшение показателя NAS на 2 балла без ухудшения фиброза было значительно выше в группе OCA 25 мг по сравнению с плацебо (36% против 24%; p = 0,0012), при этом такой разницы между OCA не было. 10 мг и группы плацебо (30% против 24%; p = 0,11). ¹¹ Учитывая огромное количество пациентов с НАСГ во всем мире, эти многообещающие данные помогут избежать многих трансплантаций печени, связанных с НАСГ.Недавние исследования показали, что лежащие в основе генетические аномалии могут идентифицировать группу пациентов, которые будут реагировать на OCA. ⁵⁴

Зуд и повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) — две основные проблемы, вызывающие беспокойство при использовании ГКК. Наиболее частым побочным эффектом ГКА является зуд. О зуде при лечении сообщалось у 19% пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 28%, получавшими ГКА в дозе 10 мг, и 51%, в группе ГКА в дозе 25 мг. ¹¹ Около 10% пациентов пришлось прекратить прием ГКА (25 мг) из-за зуда по сравнению с 1% в группах, принимавших 10 мг ГКК и плацебо. ^{11 , 55} Обычно врача беспокоит введение зуда при бессимптомном заболевании. Однако в недавнем аннотации промежуточный анализ исследования REGENERATE показал более низкие результаты, сообщаемые пациентами, по сравнению с населением в целом по конкретному опроснику (опросник по хроническим заболеваниям печени — НАСГ), а результаты, сообщаемые пациентами, улучшились при лечении OCA. ⁵⁶ Авторы также утверждали, что зуд присутствует у 21% людей на исходном уровне, что также неясно.Женский пол, сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта и сопутствующие психические заболевания были связаны с клинически важным низким показателем зуда. Однако данные свидетельствуют о том, что зуд, связанный с ОСА, возникает на ранних этапах лечения без какого-либо последующего ухудшения или негативного влияния на результаты, сообщаемые пациентами. Важно отметить, что до сих пор ГКА — единственный препарат, достигший конечной точки улучшения фиброза.

Кроме того, терапия ОСА увеличивает количество мелких частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), больших и малых частиц ЛПНП и уменьшает количество частиц липопротеинов высокой плотности через 12 недель, что исчезает после прекращения приема препарата. ⁵⁷ Приводит ли это к увеличению риска сердечно-сосудистой смертности у пациентов с НАСГ, пока не известно. Одновременное использование статинов (в исследовании CONTROL) снизило уровень холестерина ЛПНП до уровня ниже исходного уже через 4 недели после начала лечения и имеет приемлемый профиль переносимости. ⁵⁷ FDA одобрило OCA в 2016 году для использования при первичном билиарном холангите в дозе 5–10 мг / день для пациентов, не отвечающих на лечение у детей с циррозом печени и без цирроза. В то время как рекомендуемая доза для детей с циррозом печени B / C составляет 5 мг в неделю, максимальная доза составляет 10 мг два раза в неделю. ⁵⁸

Агонисты PPAR

Это группа ядерных рецепторных белков, которые действуют как модуляторы экспрессии генов, действуя как факторы транскрипции. ⁵⁹ Они играют роль в метаболизме липидов, белков и углеводов, а также в клеточной дифференцировке. Фибраты состоят из фенофибрата, клофибрата, гемфиброзила, являются агонистами PPARα. Они помогают в расщеплении и транспортировке жирных кислот и в большом количестве обнаруживаются в печени, скелетных мышцах и эндотелиальных клетках. ⁶⁰ Исследования фибратов при НАСГ не показали каких-либо различий в улучшении стеатоза или фиброза. ^{61 , 62} Возможная причина их неэффективности для людей заключается в более низкой экспрессии PPARα у людей по сравнению с моделями на мышах.

Тиазолидиндионы (TZD), пиоглитазон и розиглитазон являются агонистами PPARγ. PPARγ, который в основном расположен в жировой ткани, играет жизненно важную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов, адипогенеза и метаболизма липидов. ⁶³ Было показано, что они улучшают усвоение глюкозы и увеличивают окисление жирных кислот и секрецию инсулина, что приводит к улучшению чувствительности к инсулину. ⁶⁴ Пиоглитазон, слабый агонист PPARγ, показал значительное снижение сывороточной АЛТ и общего содержания липидов в печени, а также увеличение экспрессии адипонектина на моделях мышей. ⁶⁵ В исследовании с участием 55 пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (или СД2) пиоглитазон, вводимый с гипокалорийной диетой, улучшал стеатоз и воспаление, но не фиброз. ⁶⁶ Даже в исследовании PIVENS улучшения фиброза не наблюдалось. ⁶ (Пиоглитазон обсуждался в предыдущем абзаце). С другой стороны, розиглитазон, мощный агонист PPARγ, показал некоторые положительные эффекты на моделях грызунов. ⁶⁷ Росиглитазон улучшил стеатоз и уровень трансаминаз, несмотря на значительное увеличение веса. ⁶⁴ Даже длительная терапия розиглитазоном не привела к существенному улучшению показателей NAS. ⁶⁸ Метаанализ четырех исследований не показал улучшения фиброза при использовании терапии TZD; хотя было отмечено значительное уменьшение стеатоза и воспаления. ⁶⁹ Увеличение веса остается главной проблемой, связанной с использованием TZD. ^{6 , 64 , 70}

Агонисты PPARβ / δ повсеместно присутствуют во всех клетках организма и участвуют в регуляции митохондриального метаболизма и бета-окисления жирных кислот. ⁷¹ Данные об эффективности агонистов PPARδ для лечения НАЖБП ограничены, что не позволяет сделать какие-либо выводы. ⁷²

Двойные агонисты

Глитазары представляют собой группу препаратов, которые обладают агонизмом PPARα / γ и могут улучшить дислипидемию и инсулинорезистентность. ⁷³ Мураглитазар и алеглитазар представляли серьезную угрозу безопасности сердечно-сосудистых событий и увеличения веса, и были отменены. ^{74 , 75} Сароглитазар, двойной агонист PPARα / γ, был недавно одобрен Генеральным контролером по лекарственным средствам Индии (известным как DCGI) для лечения НАСГ. Сароглитазар дает многообещающие результаты в лечении НАСГ. Элафибранор, агонист PPARα / δ, также показал положительные результаты в доклинических исследованиях. Безафибрат также является двойным агонистом PPARα / δ и имеет около 90–150 исследований in vitro, , подтверждающих его использование при НАСГ, но клинических исследований его эффективности при НАСГ не проводилось. ⁷⁶

Сароглитазар

Считается, что агонизм PPARα влияет на катаболизм / дислипидемию жирных кислот, в то время как PPARγ влияет на гликемический контроль и сенсибилизацию к инсулину. Комбинация фенофибрата (PPARα) и розиглитазона (PPARγ) улучшала диабетическую дислипидемию и гликемический контроль. ⁷⁷ Сароглитазар является доминирующим агонистом PPARα и эффективен в улучшении чувствительности к инсулину. ^{78 , 79} Было показано, что сароглитазар на мышах улучшает НАСГ за счет подавления пути липополисахарида / толл-подобного рецептора-4 в печени и ингибирования дисфункции адипоцитов. ⁸⁰ Сароглитазар предотвращает увеличение веса, нормализует ферменты печени, улучшает инсулинорезистентность, дислипидемию и воспаление печени у мышей с НАСГ. ⁸⁰ Сароглитазар также привел к значительному изменению уровня адипокина, что привело к значительному снижению уровня лептина в сыворотке и уровня TNF-α. ⁸⁰ В моделях НАСГ сароглитазар уменьшал стеатоз печени, воспаление, вздутие живота и фиброз. ⁸¹ Он также снижает ферменты печени и экспрессию биомаркеров воспаления и фиброза.Сароглитазар привел к значительному снижению баллов по шкале NAS, лучшему, чем результат, достигнутый при использовании пиоглитазона и фенофибрата. ^{81 , 82} Механизм действия сароглитазара показан на рис. 3. Недавнее рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование с использованием различных доз сароглитазара (исследование EVIDENCE IV) было представлено в виде резюме на ежегодном собрании. Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD). Сароглитазар в дозе 4 мг уменьшал дислипидемию, стеатоз печени и инсулинорезистентность по сравнению с плацебо (L010 AASLD 2019). ⁸³ Другое многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование фазы 3 пришло к выводу, что сароглитазар в дозе 4 мг в течение 52 недель улучшил показатели NAS, трансаминит и липидный профиль без ухудшения фиброза [Резюме 1427, APASL liver meet 2020 Hepatol Int (2020) 14 ( Дополнение 1): S326].

Рис. 3 Механизм действия сароглитазара при НАСГ.

Патофизиология НАСГ обозначена на пути черными стрелками. Сароглитазар увеличивает бета-окисление (зеленые стрелки) и снижает липолиз (красные стрелки), что приводит к снижению свободных жирных кислот.Кроме того, он снижает стресс ER и активацию звездчатых клеток (красные стрелки). Это приводит к уменьшению стеатоза и воспаления печени, уменьшению фиброза печени и улучшению инсулинорезистентности. Сокращения: ER — эндоплазматический ретикулум; FFA, свободная жирная кислота IL-6, интерлейкин-6; АФК, активные формы кислорода; ТГ, триглицерид; TNF, фактор некроза опухоли; ЛПОНП, липопротеины очень низкой плотности.

Элафибранор

Элафибранор (GFT505) является агонистом PPARα / δ, оцениваемым для лечения НАСГ.Было показано, что в исследованиях in vivo на трансгенных мышах человека, получавших аполипопротеин E2, получавших западную диету, улучшался стеатоз, воспаление и фиброз. ⁸⁴ Исследование также показало, что препарат уменьшал накопление липидов в печени и подавлял провоспалительную и профибротическую экспрессию генов. В первоначальном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (исследование GOLDEN-505) элафибранор в дозе 80 мг и 120 мг сравнивали с плацебо для лечения НАСГ в течение 52 недель. ⁸⁵ В анализе намерения лечиться (ITT) не было отмечено различий в определяемом протоколом первичном исходе, которым было разрешение НАСГ без ухудшения фиброза. Однако в post ad hoc модифицированной конечной точке разрешение НАСГ без ухудшения фиброза было выше при применении элафибранора в дозе 120 мг по сравнению с плацебо (19% против 12%; p = 0,045). Улучшение показателя NAS было отмечено у 20% пациентов, принимавших элафибранор в дозе 120 мг, по сравнению только с 11% в группе плацебо ( p = 0.018). ⁸⁵ Элафибранор ассоциировался с умеренным обратимым повышением сывороточного креатинина, но не оказывал неблагоприятного воздействия на профиль сердца или массу тела. Недавно были объявлены неутешительные результаты исследования фазы 3 элафибранора (исследование RESOLVE-IT). В ITT-анализе 1070 пациентов частота ответа (разрешение НАСГ без ухудшения фиброза) составила 19,2% для пациентов, получавших элафибранор в дозе 120 мг, по сравнению с 14,7% в группе плацебо. Двадцать пять процентов пациентов, получавших элафибранор в дозе 120 мг, достигли улучшения фиброза по сравнению с 22.4% в группе плацебо. Также не было значительного улучшения других биохимических показателей.

Ланифибранор (IVA337) является агонистом пан-PPAR, который, как было показано, улучшает все гистологические факторы НАСГ, включая фиброз, на экспериментальных моделях мышей. ⁸⁶ В настоящее время проводится оценка рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 2 для оценки безопасности и эффективности ланифибранора у пациентов с СД2 и НАЖБП (NCT03459079).

Арахидиламидохолановая кислота (арамхол)

Арамхол является ингибитором стеароил-Co-A-десатуразы 1 (известного как SCD1), который представляет собой фермент, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме и катализирующий лимитирующую стадию образования мононенасыщенной жирной кислоты. образование и предотвращает de novo липогенез. ⁸⁷ Первоначальные исследования модели НАСГ с дефицитом метионина и холина показали подавление SCD1, наряду с увеличением потока через путь транссульфурации, тем самым поддерживая клеточный окислительно-восстановительный гомеостаз. ⁸⁸

Двойное слепое, многоцентровое плацебо-контролируемое исследование подтвержденного биопсией НАСГ, сравнивающего арамхол в дозе 100 мг или 300 мг с плацебо в течение 3 месяцев, показало, что при приеме арамхола в дозе 300 мг произошло значительное снижение содержания жира в печени. ⁸⁹ Открытое исследование безопасности было проведено с участием 16 здоровых добровольцев (Резюме № 2326 Liver meeting AASLD 2019). Дозирование арамхола в дозе 300 мг два раза в день привело к значительно более высоким воздействиям, чем доза арамхола в дозе 600 мг один раз в день. Оба режима дозирования были безопасными и переносимыми без каких-либо побочных эффектов. В настоящее время проводится двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы 3 с арамхолом в дозе 300 мг у субъектов с НАСГ и F2-3 с избыточной массой тела (или ожирением) и преддиабетом или адекватно контролируемым СД2 (исследование ARMOR) (NCT04104321). ).

Ценикривирок (CVC)

CVC представляет собой антагонист хемокинового рецептора типа 2 и 5 с двойным мотивом C-C человека (хемокин CCR2 / CCR5). CVC-опосредованный антагонизм CCR2 снижает набор, миграцию и инфильтрацию провоспалительных моноцитов и макрофагов в месте повреждения печени. ^{90 , 91} Ожидается, что антагонизм CCR5 со стороны CVC дополнительно ухудшит миграцию, активацию и пролиферацию активированных звездчатых клеток печени / миофибробластов, продуцирующих коллаген. ^{91 , 92} В исследование фазы 2b CENTAUR были включены пациенты с баллом NAS ≥4 и фиброзом 1–3 стадии NASH-CRN. Исследование пришло к выводу, что CVC улучшает фиброз у пациентов с НАСГ, и большинство этих улучшений происходит в первый год и сохраняется до конца 2 ^-го года. ^{93 , 94} Испытание фазы 3 (исследование AURORA) направлено на дальнейшее усиление результатов исследования этого препарата. ⁹⁵ В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (NCT030328740) около 2000 взрослых с гистологическими признаками НАСГ и фиброза F2-3 будут рандомизированы в соотношении 2: 1 к пероральным CVC 150 мг или однократному плацебо. ежедневно.Первичная конечная точка эффективности включает долю пациентов с улучшением фиброза печени ≥1 стадии и отсутствием обострения стеатогепатита через 1 год. Результаты ожидаются к сентябрю 2020 года.

Ингибиторы глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1)

Лираглутид является агонистом человеческого инкретина (GLP-1). Лираглутид облегчил симптомы метаболического синдрома у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров. ⁹⁶ Лираглутид улучшает толерантность к глюкозе, снижает прибавку в весе, уровни триглицеридов и накопление жира в печени. ⁹⁶ В первоначальном рандомизированном исследовании сравнивали лираглутид в дозе 1,8 мг с плацебо в течение 12 недель. Лираглутид снижает индекс массы тела, улучшает чувствительность к инсулину в печени и жировой ткани, а также улучшает гликемический контроль, и все это является основным компонентом патогенеза НАСГ. ⁹⁷ Последующее многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2 фазы (исследование LEAN) показало, что лираглутид безопасен, хорошо переносится и приводит к гистологическому разрешению НАСГ (39% vs. 9% в группе плацебо; р = 0,019). ⁹⁸ Прогрессирование фиброза также было более значительным в группе плацебо (36% против 9%; p = 0,04). Общие побочные эффекты лираглутида были желудочно-кишечными у 81% пациентов, и наиболее частыми были тошнота и диарея. ⁹⁸ Имеются противоречивые сообщения о повышении заболеваемости раком поджелудочной железы и острым панкреатитом при применении этого аналога инкретина. ^{99 , 100} Тем не менее, продолжаются дальнейшие исследования по сравнению лираглутида и бариатрической хирургии у страдающих ожирением азиатских пациентов с НАСГ, и результаты ожидаются (NCT02654665).

Семаглутид — еще один агонист GLP-1, открытый в 2012 году и одобренный для лечения СД2 с 2017 года. В настоящее время он исследуется на НАСГ. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 52 недели с семаглутидом и изменением образа жизни показало значительную потерю веса по сравнению с лираглутидом и плацебо. ¹⁰¹ Сердечно-сосудистые исходы у 104 субъектов с дозой семаглутида 0,5 или 1,0 мг / неделя при СД2 (исследование SUSTAIN-6; NCT01720446) и 52-недельное исследование контроля веса с дозой семаглутида 0.Было проанализировано 05-0,4 мг / день (NCT02453711). Семаглутид оказывал кардиозащитное действие у пациентов с СД2. Среди субъектов, получавших семаглутид (особенно 0,4 мг / день), доля пациентов с метаболическим синдромом уменьшилась примерно вдвое во время испытания по сравнению с исходным уровнем. ¹⁰² Семаглутид также снижает маркеры воспаления и аминотрансферазы. ¹⁰² Недавно было завершено исследование семаглутида в дозе 0,1, 0,2 и 0,4 мг / день для разрешения НАСГ без ухудшения фиброза после 72 недель терапии, и результаты ожидаются (NCT02970942).

Ингибиторы галектина-3 (GT-MD-02)

Галектины — это консервативные белки, обладающие способностью связывать β -галактозидов через домены распознавания углеводов. ¹⁰³ Галектин-3 содержит C-концевой домен распознавания углеводов, связанный с N-концевым доменом связывания белка, и является уникальным химерным галектином. ¹⁰³ В цитоплазме галектин-3 жизненно важен для выживания клеток из-за его взаимодействия со специфическими белками, связанными с выживанием. В ядре галектин-3 способствует сплайсингу пре-мРНК и регулирует транскрипцию генов, тогда как внеклеточный галектин-3 модулирует межклеточные взаимодействия.Таким образом, он участвует в дифференцировке клеток, воспалении, фиброгенезе и защите хозяина. ¹⁰⁴

Галактоарабино-рамногалактуронан, белапектин (GR-MD-02), связывается в основном с рецепторами галектина-3 и, как предполагается, может влиять на предшествующие события в патогенезе НАСГ, что приводит к перегрузке субстратом. ¹⁰⁵ Последовательное ранжирование доз, плацебо-контролируемое двойное слепое исследование безопасности у пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ с выраженным фиброзом (стадия 3 по Бранту) не выявило разницы в побочных эффектах при однократном или трех недельном повторном приеме GR-MD-02. 2, 4 или 8 мг / кг. ¹⁰⁶ Удаление галектина-3 защищает от НАСГ, индуцированного диетой, уменьшая накопление конечных продуктов продвинутого липоксидации в печени, с ослаблением воспаления, повреждения гепатоцитов и фиброза. ¹⁰⁷ В многоцентровое рандомизированное исследование фазы 2b были включены пациенты с НАСГ, циррозом и портальной гипертензией, которые случайным образом получали инфузии белапектина в дозе 2 мг / кг или 8 мг / кг каждые две недели или плацебо в течение 52 недель. Хотя белапектин был безопасен, он не был связан со значительным снижением градиента печеночного венозного давления (HVPG) или фиброза по сравнению с плацебо.В анализе подгрупп пациентов без варикозного расширения вен пищевода 2 мг / кг белапектина действительно снижали HVPG и развитие варикозного расширения вен. ¹⁰⁸

Emricasan

Emricasan — это ингибитор панкаспазы, который действует на последний путь апоптоза, участвующий в патогенезе НАСГ. В модели НАСГ на мышах апоптоз гепатоцитов был ослаблен эмриказаном, что привело к улучшению фиброза, что привело к использованию эмриказана в качестве антифибротического агента при НАСГ. ¹⁰⁹ Последующее многоцентровое исследование с участием пациентов с циррозом (этиология: алкоголь, вирус гепатита С и НАСГ) продемонстрировало значительное сокращение модели терминальной стадии заболевания печени (оценка MELD), показателей Чайлд-Пью, международного нормализованного отношения и общего билирубин у пациентов с баллами MELD ≥15 после приема эмриказана в дозе 25 мг. ¹¹⁰ В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании приняли участие 263 пациента с циррозом, связанным с НАСГ, и исходным уровнем HVPG ≥12 мм рт. Эти пациенты получали эмриказан перорально в дозе 5, 25 или 50 мг дважды в день или плацебо в соотношении 1: 1: 1: 1 в течение 48 недель. Первичной конечной точкой было изменение HVPG (ΔHVPG) на 24 неделе. Вторичными конечными точками были изменения биомаркеров (аминотрансферазы, каспазы, цитокератины) и развитие исходов, связанных с печенью. Хотя эмриказан был безопасен, не наблюдалось снижения уровня HVPG или биомаркеров. ¹¹¹ Точно так же другое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с пациентами с НАСГ с фиброзом F1-F3 и эмриказаном (5 мг или 50 мг) в течение 72 недель не улучшило гистологию печени у пациентов с фиброзом НАСГ и показало тенденцию к ухудшению фиброза и воздушный шар. ¹¹² Этот препарат вряд ли будет перспективным.

Селонсертиб

Селонсертиб — ингибитор киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза (ASK1), с потенциальными противовоспалительными и антифибротическими свойствами.Предварительное исследование НАСГ было проведено у пациентов с фиброзом F2-3, получавших селонсертиб в дозе 6 мг или 18 мг перорально отдельно или в комбинации с симтузумабом (125 мг подкожно еженедельно) или только симтузумабом в течение 24 недель. Исследование продемонстрировало снижение печеночного коллагена при применении селонсертиба. ¹¹³ Последующее исследование, в котором использовалась оценка фиброза на основе магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов, получавших селонсертиб, показало положительную тенденцию, требующую дальнейших исследований. ¹¹⁴ Были проведены два последующих рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытания селонсертиба 3 фазы у пациентов с НАСГ и переходным фиброзом F3 (исследование STELLAR-3) или компенсированным циррозом печени (исследование STELLAR-4), в которых пациенты были рандомизированы. 2: 2: 1 для приема селонсертиба в дозе 18 мг, селонсертиба в дозе 6 мг или плацебо один раз в день в течение 48 недель. ¹¹⁵ Ни одно из этих испытаний не достигло основной конечной точки, и не было отмечено улучшения фиброза.

Типелукаст

MN-001 представляет собой антифиброзную и противовоспалительную молекулу, которая действует путем антагонизма лейкотриеновых рецепторов (называемых здесь LT), фосфодиэстераз и 5-липоксигеназы (называемых здесь 5-LO). ¹¹⁶ Ингибирующее действие типелукаста на путь 5-LO / LT может способствовать его антифибротическим эффектам. В промежуточном отчете о девяти пациентах с НАСГ / НАЖБП с гипертриглицеридемией, которые прошли курс лечения типелукастом (MN-001) в дозе 250 мг каждые сутки в течение первых 4 недель, типелукаст значительно снизил уровень триглицеридов. ¹¹⁷ Ожидаются полные результаты (NCT02681055).

Воликсибат

Воликсибат (SHP626) — мощный ингибитор апикального натрийзависимого переносчика желчных кислот (ASBT).В первоначальном исследовании фазы 1 абсорбция препарата была очень низкой после перорального приема. ¹¹⁸ Препарат был рассмотрен на основе гипотезы о том, что ингибирование ASBT в терминальном отделе подвздошной кишки будет способствовать удалению свободного холестерина в печени за счет уменьшения рециркуляции желчных кислот в печень и стимулирования синтеза новых желчных кислот. Рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее воликсибат в дозе 0,5 мг, 1 мг, 5 мг или 10 мг с плацебо в течение 28 дней у здоровых добровольцев и пациентов с СД2, показало увеличение фекальной экскреции желчных кислот с повышением уровня С4 в сыворотке крови в обеих группах. ¹¹⁹ В недавнем рандомизированном двойном слепом исследовании участвовали пациенты со стеатозом и нецирротическим НАСГ, получавшие воликсибат в дозе 5 мг, 10 мг или 20 мг или плацебо один раз в день в течение 48 недель. ¹²⁰ В исследовании не удалось достичь первичной конечной точки, которая была определена как снижение на ≥5% жировой фракции плотности протонов при МРТ (PDFF) и ≥20% снижение уровня АЛТ в сыворотке при промежуточном анализе через 24 недели, и исследование был прекращен.

NS-0200

Путь 5′-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) / сиртуина 1 (Sirt1) является важным регулятором митохондриального биогенеза, энергии и метаболизма липидов. ¹²¹ Активация этого пути может обратить вспять или, по крайней мере, предотвратить избыточное накопление липидов в печени и воспаление. L-лейцин является активатором пути SIRT1 / AMPK, который служит частичным имитатором ограничения калорий в доклинических моделях и, таким образом, модулирует липидный и энергетический метаболизм и повышает чувствительность к инсулину. ¹²² Комбинация лейцина с низкими дозами метформина обратила стеатоз печени в доклинических исследованиях на мышиных моделях СД2 и НАСГ. Добавление силденафила в низких дозах усиливает этот эффект за счет стимуляции эндотелиальной активности синтазы оксида азота, что приводит к усилению стимуляции Sirt1 и, таким образом, к ослаблению воспаления и фиброза. ^{123 , 124} NS-0200 представляет собой комбинацию фиксированных доз лейцин-метформин-силденафил, которая может уменьшить стеатоз печени и улучшить метаболические параметры. Исследование показало, что высокие дозы NS-0200 относительно снижали печеночный жир на 15,7% от исходного уровня в группе с высоким уровнем АЛТ ( p <0,005), тогда как при более низких дозах такого преимущества не наблюдалось. ¹²⁵ Дальнейшие исследования этой комбинации продолжаются. Влияние высоких и низких доз NS-0200 на содержание жира (MRI-PDFF) оценивается в рандомизированном 16-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов с НАЖБП (NCT02546609).

Избыточная масса тела и метаболическая (дисфункция) — ассоциированная жировая болезнь печени (MAFLD) — FullText — Visceral Medicine 2021, Vol. 37, № 4

Абстрактные

Предпосылки: Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) описывает континуум нарушений печени от простой неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБ) до неалкогольного жирового гепатита или стеатогепатита (НАСГ) до фиброза НАСГ. Он имеет различное течение, но, как и алкогольная жировая болезнь печени, может привести к циррозу и раку печени (гепатоцеллюлярной карциноме). Резюме: НАЖБП — клиническая форма, характеризующаяся наличием стеатоза печени, который поражает не менее 5% гепатоцитов. Пострадавшими являются люди, которые мало или совсем не употребляют алкоголь и не имеют вторичных причин стеатоза печени, таких как вирусный гепатит, прием лекарств (например, тамоксифена, амиодарона, метотрексата и т. Д.) Или липодистрофии. НАЖБП в настоящее время является наиболее распространенным заболеванием печени в Европе, его распространенность оценивается в 25%. В настоящее время широко признанной рекомендацией для лечения НАЖБП является изменение образа жизни с целью похудания.Хотя в настоящее время нет одобренных препаратов для лечения НАЖБП, некоторые кандидаты проходят клинические испытания. Помимо похудания и физической активности, соответствующие отдельные активные ингредиенты или комбинированная терапия призваны остановить прогрессирование заболевания и, в лучшем случае, обратить его вспять. Недавно распространенное название MAFLD (метаболическая жировая болезнь печени) должно указывать на то, что это заболевание связано с метаболическими нарушениями. Термин MAFLD также подразумевает множество совпадающих причин и движущих сил этого стремительного роста болезни. Ключевые сообщения: Распространенность НАЖБП продолжает расти во всем мире. НАЖБП, НАСГ и фиброз при НАЖБП возникают преимущественно у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа (СД2) или предшествуют этим состояниям. Прогрессирование НАЖБП во многом зависит от изменений глюкозы, липидного обмена и фиброгенеза. Новое определение и номенклатура жировой болезни печени, «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени» (MAFLD), должна быть тщательно обсуждена, поскольку около 40% мирового населения с NAFLD классифицируются как не страдающие ожирением и почти 1/5 — как худые.Поскольку патогенез жировой болезни печени, ожирения и заболеваний, связанных с метаболизмом глюкозы и липидов, очень тесно связаны, важно продолжать поиск общих механизмов этих заболеваний и разрабатывать новые терапевтические подходы.

© 2021 Автор (ы) Опубликовано S. Karger AG, Базель

---

Введение

В 1986 году термин неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) был введен Шаффнером [1].НАЖБП — это клиническое заболевание, характеризующееся наличием стеатоза печени, который поражает не менее 5% гепатоцитов. Под угрозой находятся люди, которые употребляют мало или совсем не употребляют алкоголь и у которых нет вторичных причин стеатоза печени, таких как вирусный гепатит (особенно HCV), болезнь Вильсона, прием лекарств (например, тамоксифена, амиодарона, метотрексата и т. Д.) Или липодистрофии [2, 3]. НАЖБП в настоящее время является наиболее распространенным заболеванием печени в Европе с оценочной распространенностью 25% [4]. Жировая болезнь печени (стеатоз гепатита) присутствует, если гистологически> 5% гепатоцитов демонстрируют накопление триглицеридов (стеатоз) или если содержание жира в печени по данным магнитно-резонансной (МР) спектроскопии или количественной МРТ-томографии (МРТ)> 5% [2].Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) характеризуется дополнительными воспалительными изменениями и представляет собой прогрессирующую форму НАЖБП с повышенным риском развития фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [3].

Макровезикулярный жир считается центральным компонентом классификации НАЖБП. Если, помимо жира, есть также воспалительные очаги (связанные с ожирением) и так называемое раздувание гепатоцитов, НАСГ присутствует [2]. Раздувание определяется как набухание и округление гепатоцитов.Часто это связано с небольшими каплями жира. Фиброз, возникающий в результате стеатогепатита, часто начинается в центре дольки в виде перивенулярных и перисинусоидальных волокон (фиброз типа проволочной сетки). По мере прогрессирования заболевания развивается портальный фиброз с образованием мостиковых (портопортальных и портоцентральных) перегородок и, в конечном итоге, цирроз печени [2].

В зависимости от употребления алкоголя различают НАЖБП и алкогольную жировую болезнь печени (ALD).Поскольку пороговая доза токсичности алкоголя для печени варьируется от человека к человеку, в рекомендациях не содержится стандартизированных суточных пределов алкоголя для дифференциации НАЖБП, АБП и смешанных форм (10–20 г в день для женщин; 20–30 г на человека). день для мужчин [2]).

Группа экспертов недавно предложила упрощенный алгоритм диагностики метаболически связанной формы жировой болезни печени и переименовала ее в «жировую болезнь печени, связанную с метаболической дисфункцией» (MAFLD) [5]. MAFLD может быть диагностирован, если при наличии стеатоза (диагностированного с помощью гистологии, визуализации или биомаркеров) также выполняется 1 из 3 дополнительных критериев:

1. Избыточный вес / ожирение

2. Сахарный диабет 2 типа (T2DM)

3. Свидетельство метаболической дисрегуляции, которое включает такие параметры, как окружность талии, артериальное давление, уровни триглицеридов в сыворотке и инсулинорезистентность [5].

Чрезмерное употребление алкоголя и наличие других заболеваний печени, способствующих развитию стеатоза, не исключают диагноз MAFLD [5]. Пациенты с СД2 и / или ожирением имеют значительно повышенный уровень распространенности НАЖБП — 60–90% [6]. В то время как НАЖБП / МАЖБП удваивает показатели смертности, связанной с диабетом, наличие СД2 увеличивает вероятность прогрессирования НАЖБП / МАЖБП [6, 7]. Название MAFLD учитывает эти наблюдения, а также тесную связь между метаболической дисфункцией, метаболическим синдромом и стеатозом печени.

Эпидемиология

НАЖБП — ведущая причина заболеваний печени в западных странах. Растущая распространенность в настоящее время также наблюдается в развивающихся странах [8]. Согласно недавнему метаанализу, распространенность НАЖБП среди взрослого населения США составляет 31,9%; во всем мире он составляет около 28% [4, 6, 9], причем наиболее пострадавшими регионами являются Южная Америка (31%) и Ближний Восток (32%). Кроме того, в некоторых странах Азии наблюдается повышенный уровень распространенности, особенно в Японии, где распространенность превышает 50%, за которой следуют Корея (почти 50%), Сингапур, Индия и Китай [6].Аналогичные данные имеются в США и Европе (> 30 и 24% соответственно) [6, 7]. С другой стороны, в Африке самый низкий показатель распространенности (14%). Интересно, что частота НАЖБП неуклонно растет с распространением ожирения и диабета, хотя неясно, является ли ожирение печени причиной или следствием нарушения метаболизма [10]. Данные Национального исследования здоровья и питания показывают, что распространенность цирроза НАСГ и распространенного фиброза, связанного с НАЖБП, увеличилась 2.В 5 и 2 раза соответственно в период 2009–2012 гг. По сравнению с 1999–2002 гг. Кроме того, НАЖБП составляла 75,1% хронических заболеваний печени в 1994–2004 гг. [11]. Совсем недавно шведское когортное исследование с подробными гистологическими данными показало, что даже легкие формы НАЖБП связаны с повышенной смертностью [12].

Жирная печень у детей

В рамках глобальной пандемии ожирения заболеваемость и распространенность НАЖБП среди детей также увеличивается. Уровень ожирения увеличился более чем в три раза с 1960-х годов и сейчас составляет 18 лет.5% в США или 13,7 миллиона детей и подростков [13]. В Германии последние данные 2-й волны исследования KIGGS показали, что распространенность избыточного веса составляет 15,4%, а ожирения — 5,9% [13, 14].

Распространенность НАЖБП у детей и подростков значительно варьируется в зависимости от используемого метода скрининга (трансаминазы, ультразвук или биопсия) и популяции пациентов (регионально-этнические, генетические и экологические различия, пол и другие факторы риска).В конечном итоге неинвазивные биомаркеры отсутствуют для точной регистрации распространенности НАЖБП. По оценкам, от 3 до 10% всех детей и подростков в западных промышленно развитых странах [13]. Объединенный анализ> 16 000 детей с ожирением показал распространенность 34,2% (95% ДИ 27,8–41,2%) по сравнению с 7,6% (95% ДИ 5,5–10,3%) в общей педиатрической популяции [15]. В исследовании аутопсии в Сан-Диего, Калифорния, США, гистологически подтвержденная НАЖБП была обнаружена у 9,6% всех обследованных детей и подростков; распространенность ожирения по нутритивному статусу составляет 38% [16].

НАЖБП при избыточном весе, ожирении и диабете

НАЖБП очень часто встречается у людей с избыточным весом и ожирением [17-20]. Однако, поскольку увеличение жировой массы не всегда сопровождается изменением метаболизма, распространенность НАЖБП для данной жировой массы также может быть очень изменчивой. Фактически, исследование патогенеза диабета при избыточной массе тела и ожирении, проведенное семьей Тюбинген, показало, что распространенность НАЖБП составляет 21 и 42% соответственно, если предиабет отсутствовал, но 46 и 70%, если предиабет был диагностирован [21].Подобные частоты возникают, когда не только гипергликемия, но и глобальное нарушение обмена веществ, состоящее из гипергликемии, дислипидемии и артериальной гипертензии, использовалось для стратификации людей с избыточным весом и ожирением. Соответственно, распространенность НАЖБП также увеличивается при нормальном весе, если имеется какая-либо форма преддиабета (11 против 3%) или глобальное нарушение обмена веществ (19 против 3%) [21]. Среди людей с диабетом НАЖБП была обнаружена у 55,5%, НАСГ — у 37,3%; при стратификации в соответствии с их ИМТ была обнаружена более высокая распространенность НАЖБП при наличии избыточного веса и ожирения [6].

Патогенез НАЖБП

Изучая наиболее важные факторы, вызывающие НАЖБП, полезно визуализировать патогенез заболеваний, связанных с метаболизмом глюкозы и липидов, которые в основном возникают в результате нездорового образа жизни. Помимо положительного энергетического баланса, также повышается потребление глюкозы, фруктозы и насыщенных жирных кислот. Это приводит к усилению липогенеза в печени и субклиническому воспалению, особенно в жировой ткани, кишечнике и печени.Это метаболическое воспаление в жировой ткани и кишечнике опосредует усиление липогенеза и воспаления в печени за счет нарушения регуляции цитокинов, жирных кислот, кишечного микробиома и ухудшения кишечного барьера [19]. Кроме того, предположительно из-за повышенного содержания липидов в печени вначале наблюдается повышенное митохондриальное дыхание печени, что указывает на адаптацию митохондрий к этой ситуации. В дальнейшем, особенно при НАСГ, митохондриальное дыхание снова падает, возникает митохондриальная дисфункция и окислительный стресс [22].Эти процессы определяют усиление воспаления печени, а также фиброгенез печени. Таким образом, насыщенные жирные кислоты, церамиды и диацилглицерин способны вызывать нарушения метаболизма жиров в печени из-за резистентности к инсулину в печени, но также усиливают глюконеогенез в печени.

Гипергликемия, частично вызванная инсулинорезистентностью скелетных мышц и / или нарушением секреции инсулина, усиливает вышеупомянутые процессы. На ранней стадии диабета 2 типа гипергликемия также приводит к повышенной секреции инсулина, который, в свою очередь, вызывает липогенез в печени [17, 19].Нарушение регуляции производства и секреции гепатокинов (например, фетуина А) увеличивает воспаление жировой ткани и вызывает инсулинорезистентность [23]. Если этот метаболический дисбаланс соответствует генетической предрасположенности к непропорциональному накоплению жировой ткани, развитие НАЖБП и ее прогрессирование ускоряются. Во время старения и связанного с ним изменения выработки половых гормонов происходит перераспределение жировой ткани из ягодично-бедренной области в область живота. Гипертрофия адипоцитов, скорее всего, опосредована нарушением их дифференцировки в подкожно-жировой клетчатке.Связанный с этим повышенный липолиз в жировой ткани приводит к усиленному накоплению липидов в печени. Этот процесс усугубляется нездоровой и калорийной диетой, а также снижением физической активности [2]. Кроме того, в эти патофизиологические процессы может быть вовлечена приобретенная липодистрофия, опосредованная воспалением подкожной жировой ткани или вызванная терапией ингибиторами иммунных контрольных точек [24]. Генетически детерминированное усиление липогенеза и фиброгенеза в печени указывает на дополнительные факторы риска в патогенезе НАЖБП [25].С другой стороны, повышенное производство глюкозы, нарушение регуляции синтеза и секреции цитокинов, липидов и гепатокинов, а также любой протромботический статус могут привести к ухудшению метаболизма глюкозы и развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, существует тесное взаимодействие между печенью и кишечником, в котором важную роль играет эубиоз или дисбиоз энтерального микробиома. Дисбиоз энтерального микробиома приводит к изменению кишечного барьера и переносу клеточных и молекулярных (молекулярные структуры, связанные с опасностями и патогенами [DAMPs и PAMPs]) в печень.В печени за этим следует активация макрофагов и звездчатых клеток печени, а также нарушение метаболизма в печени с последовательным прогрессированием жировой болезни печени, которая может привести к НАСГ, фиброзу печени, циррозу печени и, наконец, ГЦК. На рисунке 1 показаны основные патофизиологические пути НАЖБП и представлены типичные гистологические особенности. Целенаправленное воздействие на микробиом представляет собой многообещающий подход к лечению метаболических заболеваний, таких как НАЖБП / НАСГ.Возможности и ограничения пробиотических вмешательств, антибиотиков и переноса фекального микробиома (FMT) были изучены в клинических исследованиях, но еще не включены в руководящие принципы [2, 3]. Важные факторы риска НАЖБП приведены в Таблице 1.

Таблица 1.

Факторы риска НАЖБП (согласно Friedman et al. [19] и Lin et al. [26])

Рис. 1.

Патофизиологические аспекты НАЖБП и гистологические примеры НАЖБП, НАСГ и фиброза НАСГ. Окрашивание H&E срезов печени представлено слева.Воспалительные клетки (синие) собраны вокруг поврежденных гепатоцитов (верхняя правая панель). Был окрашен умеренно усиленный фиброз проволочной сетки (нижняя правая панель).

Связанная с метаболизмом жировая болезнь печени

Поскольку НАЖБП, особенно НАСГ и фиброз, очень часто диагностируется в контексте избыточного веса, ожирения, а также нарушений метаболизма глюкозы и липидов, и патогенез этих заболеваний тесно взаимосвязан, многие эксперты в области область исследований НАЖБП теперь требует нового определения и изменения терминологии [5].Расширенный фиброз печени и оценка фиброза НАЖБП являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, даже с учетом традиционных факторов риска и показателей сердечно-сосудистого риска. В проспективном исследовании сердечно-сосудистые события можно предсказать довольно точно [27].

Однако справедливо утверждается, что ожирение печени часто встречается у пациентов с заболеваниями печени, которые ранее служили для исключения НАЖБП. На течение этих заболеваний (например, ожирения печени, вызванного тамоксифеном и ожирения печени при острой беременности) также существенно влияет наличие ожирения печени.Также утверждается, что у многих пациентов развивается фиброз печени и / или ГЦК без прохождения стадии НАСГ, то есть воспаления. Это означает, что воспаление печени перестанет существовать как самостоятельный субъект внутри НАЖБП.

У пациентов с НАЖБП любой дополнительный компонент метаболического синдрома увеличивает риск цирроза печени и ГЦК. Диабет связан с самым высоким риском прогрессирования ГЦК. Таким образом, пациенты с СД2 и одновременной артериальной гипертензией и ожирением могут быть важной целевой группой для вторичной профилактики [28].

Наконец, следует отметить, что очень сложно контролировать потребление алкоголя (особенно когда-то давно), чтобы иметь возможность точно определить количественно, и что оживленный спрос на это обычно отрицательно сказывается на разговоре между врачом и пациентом. .

Если это новое определение и номенклатура «жировая болезнь печени, связанная с метаболизмом (дисфункцией)» (MAFLD) преобладает и признается медицинскими сообществами, то избыточный вес, ожирение, диабет и / или метаболические нарушения (параметры метаболического синдрома, инсулин резистентность и повышенная концентрация С-реактивного белка), помимо стеатоза как диагностического параметра жировой болезни печени, выйдет на первый план.

Однако в недавнем систематическом обзоре и метаанализе около 40% мирового населения с НАЖБП было классифицировано как не страдающее ожирением, а почти 1/5 — как худощавое. И у людей, не страдающих ожирением, и у худощавых людей имелись значительные длительные сопутствующие заболевания, связанные с печенью, и не связанные с печенью. Эти результаты предполагают, что ожирение не должно быть единственным критерием скрининга НАЖБП. Кроме того, клинические исследования лечения НАЖБП должны включать субъектов из всех категорий ИМТ [29]. В целом глава о правильном обозначении НАЖБП еще не закрыта.

Генетические факторы и MAFLD

Результаты нескольких исследований показывают, что около 50% наблюдаемых межиндивидуальных различий в содержании жира в печени зависят от генетических факторов [30]. В последние годы были идентифицированы различные варианты генетического риска, которые влияют на развитие и / или течение стеатоза, включая цирроз и развитие ГЦК [30]. Эти генетические факторы риска включают варианты в генах: PNPLA3 (пататин-подобная фосфолипаза, содержащая 3), TM6SF2 (трансмембранный 6 член суперсемейства 2), MBOAT7 (мембраносвязанный домен O-ацилтрансферазы, содержащий 7), GCKR (регулятор глюкокиназы) и HSD17B13 (гидроксистероид 17β дегидрогеназа 13).

С увеличением ИМТ увеличивается риск развития ожирения печени, опосредованного вариантами гена PNPLA3 , TM6SF2 и GCKR [31]. Для носителей варианта риска PNPLA3 (вариант M) с увеличением массы тела также наблюдается увеличение значений ALT и риск прогрессирования цирроза [31]. Напротив, влияние защитного варианта HSD17B13 особенно выражено у лиц с ожирением [32].Пациенты с НАЖБП / МАЖБП с большей вероятностью будут инсулинорезистентными, чем люди без ожирения печени, даже если у них нет избыточного веса и диабетического метаболизма. Инсулинорезистентность, в свою очередь, увеличивает риск развития НАЖБП / МАЖБП [2]. Высокий уровень инсулина также усиливает влияние аллеля риска PNPLA3 на развитие стеатоза [33]. Таким образом, как ожирение, так и повышенный уровень инсулина усиливают влияние варианта риска PNPLA3 на развитие НАЖБП / МАЖБП и ее прогрессирование.Сердечно-сосудистый риск снижается у носителей вариантов PNPLA3 и TM6SF2 за счет снижения уровней триглицеридов и липидов в сыворотке, но он повышается у носителей варианта риска GCKR за счет повышения уровней липидов в сыворотке [34]. Таким образом, генетические варианты влияют на развитие различных фенотипов метаболического синдрома (ожирение, гиперлипидемия, T2DM, сердечно-сосудистый риск и MAFLD).

Распространенность НАЖБП у беременных почти утроилась за последнее десятилетие и независимо связана с гипертоническими осложнениями, послеродовым кровотечением и преждевременными родами.Следовательно, НАЖБП следует рассматривать как акушерское заболевание с высокой степенью опасности, которое влияет на консультирование и дородовой уход [35].

Стратегии лечения

Вмешательство в образ жизни

В настоящее время широко признанной рекомендацией для лечения НАЖБП является изменение образа жизни с целью снижения веса. Снижение веса даже на 5% от веса тела может привести к снижению содержания жира в печени, а потеря веса на ≥10% может значительно улучшить существующий фиброз печени [2, 3, 36].В большом проспективном когортном исследовании для одновременной оценки влияния ожирения и физической активности на долгосрочный риск связанной с печенью смертности Simon et al. [37] продемонстрировали, что высокий уровень физической активности снижает смертность от ожирения. Однако большинству пациентов трудно добиться такой потери веса, а затем поддерживать ее на всю жизнь [17]. Диета, богатая белком, но низкокалорийная, может значительно уменьшить жир в печени. Согласно этому относительно небольшому исследованию, белки оказывают ингибирующее действие на всасывание жира и синтез липидов [38].Такие результаты могут повлиять на рекомендации по питанию в будущем.

Эндоскопия и бариатрическая хирургия

У пациентов, которые не реагируют на изменения образа жизни, бариатрическая хирургия является вариантом долгосрочного снижения веса. Часто резкая потеря веса приводит к уменьшению количества жира в печени и улучшает все гистологические компоненты НАЖБП, включая степень фиброза [3, 36]. Однако существуют также очевидные ограничения, включая возможные осложнения после операции, плохое соблюдение пациентом режима лечения, доступность бариатрических центров и связанные с этим затраты для системы здравоохранения [36].Противопоказаниями для метаболической хирургии являются неконтролируемый рак или аутоиммунные заболевания, слишком высокий риск хирургического вмешательства и анестезии (например, тяжелая сердечно-легочная недостаточность), неконтролируемые психозы и тяжелые расстройства пищевого поведения (особенно нелеченная булимия), недостаточная психосоциальная стабильность (например, в случае непреодолимых трудностей, отсутствия постоянного места жительства и недоступных пожизненных добавок), существующей (не планируемой) беременности, а также недостаточной мотивации и комплаентности пациента, особенно в отношении необходимого изменения образа жизни.Очень запущенная стадия цирроза печени (особенно ДЕТСКАЯ стадия C) также считается противопоказанием (не ДЕТСКАЯ стадии A и B).

Эндоскопия желудочно-кишечного тракта играет все более важную роль до, после или как альтернатива метаболической хирургии. Послеоперационные проблемы, такие как недостаточность кишечных швов или демпинг-синдром, можно лечить эндоскопически. Доступ к желчным путям после бариатрической операции требует точного знания измененной анатомии. В дополнение к желудочному баллону, обходу внутрипросветной трубки или шлифовке слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки разрабатываются другие эндоскопические процедуры, которые в будущем будут рассматриваться как мостовидные или, в легких случаях, как альтернатива хирургическому вмешательству [39].

Фармакологические методы лечения

Профилактика ожирения и недостаточной физической активности нацелена на наиболее важные факторы риска. Было показано, что физическая активность улучшает ожирение печени даже без снижения массы тела. У пациентов с СД2 и гиперлипидемией установленное фармакологическое лечение показало значительный эффект на НАСГ. Однако до сих пор не существует одобренной лекарственной терапии НАСГ или НАЖБП.

Ряд новых веществ в настоящее время находится в фазе II и III клинической разработки [40].Четыре из этих соединений в настоящее время проходят фазу III испытаний: агонист ядерных рецепторов желчных кислот FXR обетихолевая кислота (уже одобренная для лечения первичного билиарного холангита [PBC]), ценикривирок, хемокиновый антагонист CCR2 / CCR5, арамхол, ингибитор SCD-1, и ресметиром, агонистом β-рецептора тироидного гормона. Краткий обзор представлен в Roeb and Geier [40], а 45 исследований были найдены в публикации Национальной медицинской библиотеки США NIH [41].

Результаты запланированного промежуточного анализа фазы III исследования обетихолевой кислоты при НАСГ показали гистологическое улучшение фиброза, а также ключевых компонентов НАСГ.Долгосрочные доказательства эффективности еще не получены [42].

Поскольку лечение может быть предложено только пациентам с выявленным заболеванием, диагностические алгоритмы должны применяться на более широкой основе в первичной медико-санитарной помощи. Обязательным условием будет наличие соответствующих диагностических платформ для расширенного тестирования НАЖБП.

Заключение

Жировая болезнь печени является серьезной проблемой для развития запущенных заболеваний печени, таких как цирроз печени и ГЦК. Кроме того, при наличии жировой болезни печени существует высокий риск развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний.Поскольку патогенез жировой болезни печени, ожирения и упомянутых заболеваний обмена веществ очень тесно связан, важно продолжать поиск общих для этих заболеваний механизмов и разрабатывать новые терапевтические подходы, поскольку их тесная взаимосвязь, вероятно, также приведет к новое определение жировой болезни печени.

Заключение для врачей общей практики

• Распространенность НАЖБП продолжает расти во всем мире.

• НАЖБП, НАСГ и фиброз при НАЖБП возникают преимущественно при ожирении и СД2 или предшествуют им.

• Прогрессирование НАЖБП во многом зависит от изменений метаболизма глюкозы, липидного обмена и фиброгенеза.

• Следует тщательно обсудить новое определение и номенклатуру формы жировой болезни печени, «связанная с метаболической (дисфункцией) жировой болезнью печени» (MAFLD), поскольку около 40% мирового населения с НАЖБП классифицируются как не тучные и почти на 1/5 худые. Однако 40% пациентов с НАЖБП без ожирения в метаанализе, опубликованном Ye et al.[29] были такими же метаболически нездоровыми, как и люди с ожирением с НАЖБП, и определение MAFLD действительно включает худых пациентов с метаболическими факторами риска [5]. До сих пор все конечные точки, одобренные FDA / EMA, полагаются на опубликованное определение НАЖБП, поэтому кажется практически невозможным ввести новое название, не бросая вызов поиску новых терапевтических средств.

• Поскольку патогенез жировой болезни печени, ожирения и заболеваний, связанных с метаболизмом глюкозы и липидов, очень тесно связаны, важно продолжать поиск общих механизмов развития и терапевтических подходов к этим заболеваниям.

Заявление о конфликте интересов

Конфликтов интересов не было.

Источники финансирования

Работа финансировалась за счет грантов Немецкого исследовательского фонда (RO 957 / 11-1), Университетской клиники Гиссена и Марбурга (§ 2 Abs 3 № 10/2013 GI) и фон Беринга Рентгена. Фонд (66-0008).

Список литературы

1. Шаффнер Ф., Талер Х.Безалкогольная жировая болезнь печени. Prog Liver Dis. 1986; 8: 283–98.
2. Роб Э., Штеффен Х.М., Бантель Х., Бауман У., Канбай А., Демир М. и др. [Рекомендации S2k по неалкогольной жировой болезни печени]. З. Гастроэнтерол. 2015 июл; 53 (7): 668–723.
3. Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) Европейская ассоциация по изучению ожирения (EASO).EASL-EASD-EASO Клинические практические рекомендации по лечению неалкогольной жировой болезни печени. J Hepatol. 2016 июнь; 64 (6): 1388–402.
4. Younossi ZM. Неалкогольная жировая болезнь печени — глобальная перспектива общественного здравоохранения. J Hepatol. Март 2019; 70 (3): 531–44.
5. Эслам М., Ньюсом П.Н., Зарин С.К., Ансти К.М., Таргер Г., Ромеро-Гомес М. и др.Новое определение жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией: международное экспертное консенсусное заявление. J Hepatol. 2020 июл; 73 (1): 202–9.
6. Юноси З.М., Голаби П., де Авила Л., Пайк Дж. М., Сришорд М., Фукуи Н. и др. Глобальная эпидемиология НАЖБП и НАСГ у пациентов с диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ.J Hepatol. 2019 Октябрь; 71 (4): 793–801.
7. Альварес К.С., Граубард Б.И., Чертополох Дж.Э., Петрик Дж.Л., МакГлинн К.А. Приписываемые доли неалкогольной жировой болезни печени для смертности в Соединенных Штатах: результаты третьего национального обследования здоровья и питания с 27-летним наблюдением.Гепатология. 2020 Авг; 72 (2): 430–40.
8. Вернон Г, Баранова А, Юноси З.М. Систематический обзор: эпидемиология и естественное течение неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита у взрослых. Алимент Pharmacol Ther. 2011 август; 34 (3): 274–85.
9. Юноси З.М., Степанова М., Юноси Ю., Голаби П., Мишра А., Рафик Н. и др.Эпидемиология хронических заболеваний печени в США за последние три десятилетия. Кишечник. 2020 Март; 69 (3): 564–8.
10. Zawdie B, Tadesse S, Wolide AD, Nigatu TA, Bobasa EM. Безалкогольная жировая болезнь печени и связанные с ней факторы среди пациентов с диабетом 2 типа на юго-западе Эфиопии. Эфиоп J Health Sci.2018 Янв; 28 (1): 19–30.
11. Kabbany MN, Conjeevaram Selvakumar PK, Watt K, Lopez R, Akras Z, Zein N, et al. Распространенность цирроза, связанного с неалкогольным стеатогепатитом, в Соединенных Штатах: анализ данных национального обследования здоровья и питания. Am J Gastroenterol.2017 Апрель; 112 (4): 581–7.
12. Саймон Т.Г., Роэлстраете Б., Халили Х., Хагстрём Х., Людвигссон Дж. Ф. Смертность при подтвержденной биопсией неалкогольной жировой болезни печени: результаты общенациональной когорты. Кишечник. 2020, Интернет впереди печати.
13. Нобили В., Алиси А., Валенти Л., Миле Л., Фельдштейн А. Э., Альхури Н.НАЖБП у детей: новые гены, новые методы диагностики и новые препараты. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2019 Сен; 16 (9): 517–30.
14. Манн Дж. П., Валенти Л., Скорлетти Е., Бирн С. Д., Нобили В. Безалкогольная жировая болезнь печени у детей. Semin Liver Dis. 2018 Февраль; 38 (1): 1–13.
15. Беллентани С., Далле Граве Р., Суппини А., Марчезини Дж.; Итальянская сеть по жирной печени.Поведенческая терапия при неалкогольной жировой болезни печени: необходимость мультидисциплинарного подхода. Гепатология. Февраль 2008; 47 (2): 746–54.
16. Schwimmer JB, Zepeda A, Newton KP, Xanthakos SA, Behling C, Hallinan EK и др .; Сеть клинических исследований неалкогольного стеатогепатита.Продольная оценка высокого кровяного давления у детей с неалкогольной жировой болезнью печени. PLoS One. 2014 Ноябрь; 9 (11): e112569.
17. Тилг Х., Мошен А.Р., Роден М. НАЖБП и сахарный диабет. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2017 Янв; 14 (1): 32–42.
18. Юноси З., Ансти К.М., Мариетти М., Харди Т., Генри Л., Эслам М. и др.Глобальное бремя НАЖБП и НАСГ: тенденции, прогнозы, факторы риска и профилактика. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2018 Янв; 15 (1): 11–20.
19. Фридман С.Л., Нойшвандер-Тетри Б.А., Ринелла М., Саньял А.Дж. Механизмы развития НАЖБП и терапевтические стратегии. Nat Med. Июль 2018; 24 (7): 908–22.
20. Стефан Н., Херинг Х.Ю., Куси К. Неалкогольная жировая болезнь печени: причины, диагностика, кардиометаболические последствия и стратегии лечения. Ланцет Диабет Эндокринол. 2019 Апрель; 7 (4): 313–24.
21. Стефан Н., Фриче А., Шик Ф., Херинг Х.Фенотипы предиабета и стратификация кардиометаболического риска. Ланцет Диабет Эндокринол. 2016 сентябрь; 4 (9): 789–98.
22. Пафили К., Роден М. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) от патогенеза до концепций лечения у людей. Mol Metab. 2020, Интернет впереди печати.
23. Пал Д., Дасгупта С., Кунду Р., Майтра С., Дас Дж., Мукхопадхьяй С. и др. Фетуин-A действует как эндогенный лиганд TLR4, способствуя индуцированной липидами резистентности к инсулину. Nat Med. 2012 август; 18 (8): 1279–85.
24. Эйгентлер Т., Ломберг Д., Мачанн Дж., Стефан Н.Липодистрофическая неалкогольная жировая болезнь печени, вызванная блокадой иммунных контрольных точек. Ann Intern Med. 2020 июн; 172 (12): 836–7.
25. Эслам М., Валенти Л., Ромео С. Генетика и эпигенетика НАЖБП и НАСГ: клиническое влияние. J Hepatol. 2018 Февраль; 68 (2): 268–79.
26. Лин Ю.К., Ву С.К., Ни Й.Х.Новые перспективы генетического прогнозирования жировой болезни печени, связанной с метаболизмом у детей. Фронт Педиатр. 2020 Декабрь; 8: 603654.
27. Хенсон Дж. Б., Саймон Т. Г., Каплан А., Осганиан С., Масия Р., Кори К. Э. Расширенный фиброз связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.Алимент Pharmacol Ther. 2020 Апрель; 51 (7): 728–36.
28. Канвал Ф., Крамер Дж. Р., Ли Л., Дай Дж., Натараджан Ю., Ю Х и др. Влияние метаболических особенностей на риск цирроза и гепатоцеллюлярного рака при неалкогольной жировой болезни печени. Гепатология. 2020 Март; 71 (3): 808–19.
29. Йе Кью, Цзоу Би, Йео ЙХ, Ли Дж, Хуанг Д.К., Ву И и др.Глобальная распространенность, заболеваемость и исходы неалкогольной жировой болезни печени без ожирения или худой: систематический обзор и метаанализ. Ланцет Гастроэнтерол Гепатол. 2020 августа; 5 (8): 739–52.
30. Anstee QM, Seth D, Day CP. Генетические факторы, влияющие на риск алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени.Гастроэнтерология. 2016 июн; 150 (8): 1728–44.e7.
31. Stender S, Kozlitina J, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A, Hobbs HH, Cohen JC. Ожирение увеличивает генетический риск ожирения печени, обусловленный множественными локусами. Нат Жене. 2017 июн; 49 (6): 842–7.
32. Геллерт-Кристенсен Х, Нордестгаард Б.Г., Тибьярг-Хансен А, Стендер С.Высокий риск жировой болезни печени усиливает эффект снижения аланинтрансаминазы варианта HSD17B13. Гепатология. 2020 Янв; 71 (1): 56–66.
33. Barata L, Feitosa MF, Bielak LF, Halligan B, Baldridge AS, Guo X и др. Резистентность к инсулину усугубляет генетическую предрасположенность к неалкогольной жировой болезни печени у людей без диабета.Hepatol Commun. 2019 Апрель; 3 (7): 894–907.
34. Брауэрс М.С., Саймонс Н., Стехауэр С.Д., Айзекс А. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистые заболевания: оценка доказательств причинно-следственной связи. Диабетология. 2020 Февраль; 63 (2): 253–60.
35. Саркар М., Граб Дж., Додж Дж. Л., Гандерсон Е. П., Рубин Дж., Ирани Р. А. и др.Неалкогольная жировая болезнь печени у беременных связана с неблагоприятными материнскими и перинатальными исходами. J Hepatol. 2020 Сен; 73 (3): 516–22.
36. Targher G, Lonardo A, Byrne CD. Безалкогольная жировая болезнь печени и хронические сосудистые осложнения сахарного диабета. Nat Rev Endocrinol.2018 Февраль; 14 (2): 99–114.
37. Саймон Т.Г., Ким М.Н., Ло Икс, Ян В., Ма И, Чонг Д.К. и др. Физическая активность в сравнении с ожирением и риском смерти, связанной с печенью: результаты двух проспективных общенациональных когорт. J Hepatol. 2020 июн; 72 (6): 1062–9.
38. Сюй С., Маркова М., Зеебек Н., Лофт А, Хорнеманн С., Гантерт Т. и др.Диета с высоким содержанием белка более эффективно снижает уровень печеночного жира, чем диета с низким содержанием белка, несмотря на более низкие уровни аутофагии и FGF21. Liver Int. 2020 декабрь; 40 (12): 2982–97.
39. Штимац Д., Клобучар Маянович С., Беланчич А. Эндоскопическое лечение ожирения: от прошлого к будущему. Dig Dis. 2020, Интернет впереди печати.
40. Роб Э., Гейер А. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — текущие рекомендации по лечению и будущие разработки. З. Гастроэнтерол. 2019 Апрель; 57 (4): 508–17.
41. [Интернет] NIH Национальная медицинская библиотека США.Доступно по адресу: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=NAFLD+nash&age_v=&gndr=&type=&rslt=&phase=2&Search=Apply
42. Юноси З.М., Ратциу В., Лумба Р., Ринелла М., Ансти К.М., Гудман З. и др .; ВОССТАНОВИТЬ исследователей исследования. Обетихолевая кислота для лечения неалкогольного стеатогепатита: промежуточный анализ многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 3.Ланцет. 2019 декабрь; 394 (10215): 2184–96.

---

Автор Контакты

Эльке Роб, [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 11 января 2021 г.
Дата принятия: 11 февраля 2021 г.
Опубликована в Интернете: 13 апреля 2021 г.
Дата выпуска: август 2021 г.

Количество страниц для печати: 8
Количество рисунков: 1
Количество столов: 1

ISSN: 2297-4725 (печатный)
eISSN: 2297-475X (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/VIS

---

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Отказ от ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution 4.0 (CC BY). Использование, производные работы и распространение разрешены при условии надлежащего упоминания автора и первоначального издателя. Дозировка лекарства: Авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют требованиям текущие рекомендации и практика на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Неинвазивное исследование печени играет важную роль в борьбе с вирусным гепатитом и жировой болезнью печени.

Изображенное здесь устройство FibroScan оценивает жесткость печени с использованием запатентованной Echosens технологии VCTE.

У миллионов американцев, живущих с вирусом гепатита С (ВГС), разовьется хроническая инфекция, которая, если ее не лечить, может вызвать серьезные проблемы со здоровьем, включая заболевания печени, цирроз, печеночную недостаточность и рак печени. Более чем у одной трети инфицированных ВГС индивидуумы прогрессируют до выраженного фиброза и цирроза, а среди лиц с циррозом около 3-5% в год заболевают декомпенсированным циррозом или гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК).

Около одной трети американцев страдают бессимптомным заболеванием печени, также известным как жировая болезнь печени (FLD).Примерно 85 миллионов американцев страдают неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Кроме того, в 20% случаев наблюдается его более тяжелая форма — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

Заболевание печени часто приводит к развитию других проблем, таких как выраженный фиброз, повышенный риск сердечно-сосудистых событий и, в крайних случаях, рак печени, трансплантация печени и смерть.

Одно исследование, посвященное влиянию НАЖБП на пациентов, получавших лечение и вылеченных от ВГС, показало, что НАЖБП, выявленная у пациентов до лечения, сохранялась после излечения от ВГС-инфекции.Среди пациентов с НАЖБП до лечения 6,25% по-прежнему имели значительное рубцевание печени после излечения от ВГС-инфекции.

Учитывая эти тревожные статистические данные, врачи внедряют технологию VCTE, неинвазивного, безболезненного и быстрого обследования с использованием медицинского метода без визуализации, который позволяет количественно определять жесткость ткани печени. Когда дело доходит до раннего выявления и мониторинга заболеваний печени, этот инструмент также будет играть ключевую роль, когда на рынок поступят лекарства для лечения ФЛД.

ФЛД Лекарства в разработке

Популярное лекарство от диабета GLP-1 от Novo Nordisk семаглутид — средство для похудания — дало обнадеживающие клинические результаты.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы увидеть, может ли семаглутид обратить вспять фиброзный НАСГ. Тем не менее, Novo заявляет, что его клинические результаты представляют собой «наибольшее улучшение разрешения НАСГ на сегодняшний день», подтверждая, что препарат может быть мощным средством против НАСГ.

В фазе 2 исследования семаглутида у значительно более высокого процента пациентов, получавших ежедневные инъекции, наблюдалось разрешение эффектов НАСГ — воспаление печени и облегчение раздува печеночных клеток — без ухудшения фиброза печени, чем у пациентов, получавших плацебо.

Еще один препарат, находящийся на стадии разработки, обетихолевая кислота (OCA) от Intercept Pharmaceuticals, показал, что он может улучшить фиброз печени у 23,1% пациентов, что почти вдвое превышает показатель 11,9%, наблюдаемый исследователями в группе плацебо. Таким образом, ОСА может стать первым лекарством, одобренным для лечения фиброзного НАСГ.

С введением новых вариантов лечения программа целевого ведения хронических заболеваний (CCDM) может помочь с экономической эффективностью оценивать факторы риска НАЖБП и управлять ими. Последовательная оценка жесткости печени и жира с помощью транзиентной эластографии с контролем вибрации (VCTE), такой как FibroScan, неинвазивное обследование в месте оказания медицинской помощи, поддерживает запуск этих препаратов таким образом, чтобы потенциально улучшить результаты и снизить затраты.

Профилактика и лечение

К счастью, НАЖБП может быть обратимой, если обнаружена на ранних стадиях. Исследования показывают, что контроль веса — лучший подход к контролю или обращению вспять НАЖБП. Даже потеря 3-5% может улучшить здоровье печени. Кроме того, упражнения и диетотерапия могут уменьшить накопление жира в печени и усилить гиперлипидемию, гипертонию и инсулинорезистентность.

Американская диабетическая ассоциация рекомендовала оценку сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на ведение НАЖБП.Выявление прогрессирующего фиброза и цирроза имеет важное значение для снижения факторов риска, лечения и улучшения повседневной деятельности и качества жизни.

Когда дело доходит до лечения ВГС и заболеваний печени, клиницисты должны применять «целостный» подход к взаимодействию с пациентами и поддерживать изменения в поведении, которые приведут к лучшим результатам и более высокому качеству жизни.

Подробнее о технологии VCTE

Современные подходы к выявлению фиброзного НАСГ обычно сложны, дороги и потенциально расточительны.Напротив, результаты VCTE и баллы тестов полезны, поскольку предоставляют дополнительную информацию для врачей, давая им данные и информацию, которые они могут использовать в режиме реального времени, чтобы направлять пациентов к специалисту или рекомендовать изменения в их общих планах лечения, если это необходимо. Medicare, Medicaid и многие страховые планы покрывают инструменты VCTE. Фельдшер может использовать такие инструменты для немедленного перевода медицинским работником.

Клиницисты могут быстро использовать VCTE для количественной оценки жесткости печени и жировой ткани в месте оказания медицинской помощи, чтобы сделать выявление заболеваний печени и долгосрочное лечение пациентов с НАЖБП и НАСГ более эффективными.

При оказании помощи эти инструменты могут предоставить простой, проверенный и надежный экзамен, позволяющий сэкономить для заинтересованных сторон. Это достигается за счет раннего выявления пациентов с ФЛД для проактивного вмешательства и изменения поведения для замедления прогрессирования заболевания. Для тех, у кого выявлен фиброз печени, эти обследования могут также уменьшить совокупный объем некоторых современных методов диагностики, таких как биопсия печени.

Доктор Стивен Харрисон

Самые эффективные инструменты для неинвазивного исследования печени очень мобильны, ими может управлять фельдшер и их интерпретирует медицинский работник.Кроме того, они производят числовые измерения, а не изображения для упрощения интерпретации и согласованности измерений. Эта возможность позволяет врачам отслеживать изменения в ткани печени с течением времени. В конце концов, вполне вероятно, что эти неинвазивные инструменты, обеспечивающие последовательные измерения печени, станут рутинной частью управления медицинской помощью. Эти инструменты готовы играть все более важную роль в обнаружении и постоянной оценке здоровья печени, чтобы в надлежащее время можно было выписывать рецепты на лечение ФЛП.

Доктор Стивен Харрисон — гастроэнтеролог и гепатолог. Он является медицинским директором Pinnacle Clinical Research и приглашенным профессором гепатологии Оксфордского университета.

---

Рубрика: Гепатология
С тегами: цирроз, жировая болезнь печени, FibroScan, FLD, HCC, HCV, гепатит, вирус гепатита C, гепатоцеллюлярная карцинома, рак печени, заболевание печени, печеночная недостаточность, НАЖБП, НАСГ, неалкогольная жировая болезнь печени, Неалкогольный стеатогепатит, Ново Нордиск, Pinnacle Clinical Research, семаглутид

---

Гонка за излечением болезни печени, от которой страдают миллионы американцев

3D-иллюстрация органа печени человека.

magicmine | iStock | Getty Images

В клинике Мэйо в Джексонвилле, штат Флорида, группа по трансплантации печени занята обработкой натиска пациентов, которые приехали со всей страны в надежде на шанс на жизнь. Для многих пересадка печени — их последняя надежда после того, как им поставили диагноз смертельной болезни, поразившей страну в эпических масштабах. Люди толпятся в отделении и проходят множество тестов и оценок, чтобы попасть в желанный список трансплантологов больницы.Эта программа обеспечивает 94-процентную выживаемость после трансплантации печени, что является одним из самых высоких показателей в стране.

Для многих виновником является серьезная форма жировой болезни печени, называемая неалкогольным стеатогепатитом, также известная как НАСГ. Это результат эпидемии ожирения в западном мире и во всем мире, он вызывает рубцы и воспаление, которые могут привести к циррозу печени, сердечным и легочным осложнениям, раку печени и смерти. Но мало кто об этом знает.

По всей территории Соединенных Штатов миллионы людей всех возрастов страдают от этого тихого убийцы, который медленно превращается в неалкогольную жировую болезнь печени, заболевание, которым сейчас страдают 89 миллионов жителей США.С., по данным Центра анализа заболеваний. По оценкам Национального института здоровья, около 30 миллионов человек, или 12 процентов взрослого населения США, сейчас страдают НАСГ.

Последствия заболевания, в том числе фиброз, асцит (скопление жидкости в брюшной полости), кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и рак печени, разрушительны. «К 2020 году НАСГ превзойдет гепатит С в качестве причины №1 трансплантации печени в США», — говорит доктор Мария Ятако, гастроэнтеролог, которая проводит исследования НАСГ и заболеваний печени в клинике Майо в Джексонвилле.

Что еще страшнее, так это то, что специалисты по печени принимают пациентов все моложе и моложе с этим заболеванием из-за растущего уровня ожирения. «Сегодня мы наблюдаем людей в возрасте от 20 до 30 лет с НАСГ», — говорит доктор Леона Ким-Шлюгер, гепатолог и профессор Института трансплантологии Реканати / Миллера при больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке. «Есть даже НАСГ в педиатрической популяции».

«В настоящее время, по оценкам, США ежегодно тратят 5 миллиардов долларов на медицинские расходы, связанные с этим заболеванием, включая химиотерапию, трансплантации, анализы и госпитализацию», — говорит экономист по здравоохранению Хоум Разави, управляющий директор Центра Disease Analysis, который работает с министрами здравоохранения по всему миру, собирая данные и помогая им разработать национальную стратегию здравоохранения для НАСГ.«Но к 2030 году затраты вырастут до 18 миллиардов долларов, если эту болезнь не остановить».

Эксперты отмечают, что несмотря на большое количество пациентов в США, подверженных риску, CDC не боролся с кризисом, и нет одобренного FDA лечения.

Что еще хуже, признаки заболевания бессимптомны, поэтому человеку часто не ставят диагноз НАСГ до тех пор, пока он не перейдет в позднюю стадию, когда цирроз печени начинает разрушать организм, по словам доктора Лорана Фишера, старшего вице-президента и главы глобальная разработка лекарств в Allergan.

СМОТРЕТЬ: Почему американские медицинские счета такие дорогие

К этому моменту единственный вариант — трансплантат, чтобы предотвратить смерть. Это потому, что врачи обычно не проводят скрининг на жировую болезнь печени в рамках ежегодного медицинского осмотра, который они проводят пациентам, когда они анализируют другие опасные для жизни состояния, такие как болезни сердца, диабет, рак груди и толстой кишки.

Уэйн Гань, 67-летний машинист локомотива из Нашуа, штат Нью-Гэмпшир, может это подтвердить.Теперь, когда он находился на лечении в хосписе, он обнаружил, что у него НАСГ совершенно случайно в 2011 году, когда он обратился в отделение неотложной помощи в своей местной больнице по поводу сердечных заболеваний. Там врачи провели серию тестов для диагностики его проблем, включая УЗИ брюшной полости, и обнаружили, что у него болезнь. «К тому времени у него был цирроз печени, и единственным выходом для него была трансплантация», — говорит его жена Джиджи. Но его сердечное заболевание не позволило ему баллотироваться.

«Профилактические осмотры никогда не показали, что у него НАСГ, — вспоминает Джиджи, — все анализы крови на ферменты его печени были в порядке, так что никто не знал.Мы просто подумали, что если он похудеет и будет вести здоровый образ жизни, с ним все будет в порядке ».

С тех пор Уэйн страдал от множества осложнений, включая болезни, варикозное расширение вен пищевода, серьезную потерю мышц и мышечные спазмы. обострение — еще одно осложнение НАСГ.

Подобных историй предостаточно. Многие люди падают без диагноза. Именно это случилось с Эвансом Каваллинесом в Лейк-Мэри, Флорида. Его гастроэнтеролог сказал ему, что в 2015 году у него была жирная печень, но он не думал об этом, так как он был здоров.Лишь семь месяцев назад он достиг переломного момента, и его здоровье начало ухудшаться. У 71-летнего мужчины были асцит, варикозное расширение вен пищевода и сильные мышечные спазмы. Три месяца спустя ему поставили диагноз «рак печени» в больнице Mount Sinai после того, как его семья решила отвезти его в Институт трансплантологии Реканти / Миллера в Нью-Йорке для обследования.

«Я чувствую, что врачи из моего родного города меня подвели», — говорит он, теперь благодарный за то, что внесен в списки трансплантатов как в Маунт-Синай, так и в клинике Майо во Флориде.«По большей части медицинское сообщество не занимается этим ужасным заболеванием, не тестирует его и не предлагает никакого лечения».

Но это может измениться в недалеком будущем. В фармацевтической промышленности продолжается гонка за разработку лекарств для лечения НАСГ.

«После успешного лечения гепатита С с помощью совершенно нового класса блокбастеров противовирусных препаратов прямого действия — например, Sovaldi и Harvoni от Gilead Sciences — это следующий большой рубеж в борьбе с заболеваниями печени, который необходимо преодолеть», — говорит Вероника Миллер, профессор Калифорнийского университета. Школа общественного здравоохранения Беркли и исполнительный директор Форума печени.Некоммерческая организация — это глобальная инициатива по совместным исследованиям между Big Pharma, врачами, регулирующими органами и научными кругами, которая пытается ускорить разработку лекарств для лечения НАСГ на всех континентах.

Доктор Мария Ятако проводит исследование потенциальных методов лечения и лекарств для лечения НАСГ в клинике Мэйо в Джексонвилле, Флорида.

Клиника Мэйо Джексонвилл, Флорида.

По оценке отраслевых экспертов, мировой рынок этих новых препаратов оценивается в 35 миллиардов долларов. Несколько лекарств находятся на поздней стадии тестирования, и еще десятки находятся на стадии разработки по всему миру.BioMedtracker, продукт бизнес-аналитической компании Informa, насчитывает 55 препаратов НАСГ в клинических испытаниях: 19 на этапе 1, 33 на этапе 2 и четыре на этапе 3.

По мнению медицинских экспертов, ожирение и диабет 2 типа являются основными причинами. НАСГ, но болезнь также может быть спровоцирована высоким накоплением триглицеридов, углеводов и кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы.

Научные исследования Национального института здоровья показывают, что «фруктоза — это оружие массового уничтожения», которое усиливает жировую болезнь печени, плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и почти полностью метаболизируется в печени, поскольку клетки не используют фруктозу для энергия.

Возглавляет работу по открытию лекарств

В настоящее время четыре компании возглавляют усилия по коммерциализации лекарства, чтобы обратить вспять эффекты НАСГ: Intercept Pharmaceuticals, Gilead Sciences, Allergan и французская биотехнологическая компания GENFIT. Все они проходят 3-ю фазу клинических испытаний.

Первая компания, совершившая значительный прорыв в 2016 году, Intercept уже имеет препарат под названием Ocaliva (обетихолевая кислота), который был одобрен FDA для лечения другого заболевания печени, называемого первичным билиарным холангитом, аутоиммунным заболеванием, которое может привести к циррозу печени. в первую очередь влияет на женщин.Препарат воздействует на рецептор фарнезоида X, ключевой регулятор желчной кислоты, воспалительных, фиброзных и метаболических путей, участвующих в пищеварении и функции печени.

«Это молекула, в 100 раз более мощная, чем желчная кислота человека, которая усиливает способность печени к регенерации», — говорит д-р Марк Прузански, президент, генеральный директор и директор Intercept. «Мы пытаемся построить будущее без цирроза печени, чтобы люди могли избежать трансплантации».

Больше от Modern Medicine:
По мере роста ожирения в Америке новые лекарства для похудения могут вселять надежду
Генная терапия гемофилии

В настоящее время компания находится на стадии 3 исследования по оценке безопасности и эффективности обетихолевой кислоты или ОСА для людей с запущенной стадией НАСГ.Он надеется, что промежуточный анализ исследования будет завершен в первой половине 2019 года. «Это население с самыми высокими неудовлетворенными потребностями», — сказал д-р Прузански, который отмечает, что надеется, что после предоставления FDA результатов он сможет получить ускоренное одобрение. для препарата.

После успешного лечения гепатита С с помощью совершенно нового класса блокбастеров противовирусных препаратов прямого действия — например, Совальди и Харвони от Gilead Sciences — это следующий большой рубеж в области заболеваний печени, который необходимо преодолеть.

Вероника Миллер

Исполнительный директор Liver Forum

Компания Gilead Sciences, которая первой выпустила на рынок препараты против гепатита C и получила преимущество первого выхода на рынок, сейчас находится на поздней стадии исследования для Selonsertib, надеясь, что это получится. может стать первым препаратом, одобренным для лечения НАСГ в следующем году.Он может быть дополнен другими препаратами НАСГ — агонистом FXR GS-9674 и ингибитором ACC GS-0976. Компания надеется, что одна из комбинаций изучаемых ею препаратов перейдет в фазу 3 клинических испытаний в 2019 году.

Allergan находится в фазе 3 глобального клинического испытания своего препарата Ценикривирок, который помогает уменьшить фиброз у пациентов с НАСГ. Для оценки эффективности препарата было обследовано 2000 пациентов.

GENFIT в настоящее время оценивает препарат под названием элафибранор, который, как утверждается, обращает вспять НАСГ, предотвращая прогрессирование фиброза, обеспечивая при этом кардиозащитные свойства пациентов.Он работает, помогая белкам, которые поддерживают гомеостаз печени, и помогает остановить основные клетки, ответственные за фиброз печени. Элафибранор в настоящее время проходит оценку в клиническом исследовании Resolve-It фазы 3, поэтому он может получить маркетинговое одобрение на основе анализа 1000 пациентов после 72 недель лечения.

Партнерство в стремлении к инновациям

По мере того, как усилия в области разработки лекарств накаляются, многие компании объединяют усилия в поисках методов лечения и лечения.

Хорошим примером является сотрудничество между Pfizer и Novartis по объединению их методов лечения НАСГ в попытке найти методы лечения, замедляющие течение болезни.Два титана лекарственных препаратов имеют соглашение о клинической разработке, которое включает исследование, в котором сочетается Tropifexor, мультимодальный препарат, который борется с воспалением, фиброзным рубцеванием и накоплением жира, и один или несколько экспериментальных препаратов Pfizer для лечения НАСГ, направленных на стеатоз или накопление жира в организме. печень.

«НАСГ — это сложное заболевание, которое трудно лечить одним лекарством или соединением», — говорит Эрик Хьюз, руководитель глобального отдела развития иммунологии, гепатологии и дерматологии. «Мы считаем, что комбинированная терапия — лучший способ справиться с этим заболеванием.»

В то же время Novartis проводит исследования, чтобы помочь большому количеству людей с поздней стадией НАСГ и циррозом печени. У компании есть эксклюзивное лицензионное соглашение с Conatus Pharmaceuticals, биотехнологической компанией, специализирующейся на заболеваниях печени, чтобы помочь финансировать разработку и коммерциализацию. препарата под названием Emricasan. Препарат, первоначально изобретенный в 1998 году компанией Idun Pharmaceuticals, представляет собой ингибитор панкаспазы, который помогает остановить гибель клеток и уменьшает воспаление, связанное с этим заболеванием.

«Цель состоит в том, чтобы доказать, что препарат может стабилизировать печень, а затем обратить вспять прогрессирование цирроза печени », — говорит Стив Менто, президент и генеральный директор Conatus.«Печень — один из немногих органов, которые могут восстанавливаться. Если вы можете стабилизировать ее, она сможет восстановить себя».

Сейчас ученые и фармацевты с оптимизмом смотрят на прорыв в этой области всего через несколько лет. «Я думаю, что первая волна новых лекарств и методов лечения может появиться через два-три года», — говорит Вейдун Чжун, доктор философии, президент и главный исполнительный директор Terns Pharmaceuticals, стартапа, созданного Lilly Asia Ventures, ориентированного на разработку лекарств для лечения НАСГ и рак. Доктор Чжун должен знать.Он ветеран отрасли, сыгравший важную роль в открытии лекарств от гепатита С в компаниях Gilead, Novartis и Schering-Plough.

«Это серьезная глобальная проблема, особенно в Китае. За последние 20 лет уровень ожирения там стремительно растет, и 43 процента населения сейчас страдает жировой болезнью печени», — сказал Чжун.

Он считает, что для ускорения выздоровления необходимы глобальные совместные усилия регулирующих органов, фармацевтических компаний и научных кругов. Мир ждет.

Раскрытие информации: Эванс Каваллинес является родственником CNBC.com старший редактор Лори Иоанну.

Диета играет решающую роль в развитии НАСГ рака печени у мышей. Модель

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее частой причиной хронических заболеваний печени во всем мире. Пациенты с НАЖБП подвержены более высокому риску развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который вызывает тяжелое и хроническое воспаление печени, фиброз и повреждение печени. Считается, что у пациента с НАСГ высокий риск развития формы рака печени, называемой гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК).

Помимо изменения образа жизни, в настоящее время нет одобренных методов лечения НАСГ. Иногда единственным выходом является пересадка печени.

Хотя факторы риска НАСГ (ожирение, диабет 2 типа и генные мутации, такие как PNPLA3) и ГЦК (инфекции гепатита B и C, чрезмерное потребление алкоголя и цирроз) хорошо известны, точный механизм того, как простой ожирение печени переходит в хроническое воспаление , фиброз печени, НАСГ и ГЦК неизвестны.

Дебанджан Дхар, доктор философии, является соавтором исследования и доцентом кафедры медицины отделения гастроэнтерологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Недавнее исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего, показало на модели мышей, что при введении западной диеты, богатой калориями, жирами и холестерином, мыши постепенно становились тучными, диабетическими и у них развивался НАСГ, который прогрессировал до ГЦК, хронические заболевания почек и сердечно-сосудистой системы.

Результаты, опубликованные в онлайн-издании от 31 мая 2021 г. Клеточная и молекулярная гастроэнтерология и гепатология , показали, что простым изменением западной диеты в модели мышей на нормальную диету, в которой калории получают из белков и углеводов, а не из жиров, без холестерина, улучшились НАСГ и фиброз печени; и предотвращение прогрессирования рака и смертности.

«В то время как у мышей, которые продолжали придерживаться западной диеты, развился ГЦК и был повышен риск смерти, 100 процентов мышей, которые прекратили диету, выжили на протяжении всего исследования без развития ГЦК», — сказал Дебанджан Дхар, доктор философии, соавтор. старший автор исследования и доцент кафедры медицины отделения гастроэнтерологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Дэвид Бреннер, доктор медицины, является соавтором и вице-канцлером Калифорнийского университета в Сан-Диего.

«Это указывает на то, что НАСГ и ГЦК можно предотвратить, и что диета играет решающую роль в исходе болезни.

У мышей, которые больше не питались западной диетой, исследователи также обнаружили уменьшение содержания жира в печени и улучшение толерантности к глюкозе — индикатора диабета — и несколько генов и цитокинов, которые были затронуты при НАСГ, вернулись к нормальным уровням и функциям. Кроме того, Дхар и его команда обнаружили ключевые изменения в микробиоме кишечника, которые модулируют прогрессирование заболевания печени.

«Хотя НАСГ является заболеванием печени, наши результаты показывают, что его развитие и прогрессирование контролируется несколькими органами.

По словам исследователей, удивительным открытием стало то, что когда они переключили западную диету мышей с НАСГ на нормальный корм, эффект был более выражен на печени, чем на массе всего тела.

«Это может означать, что небольшие изменения в печени могут иметь сильное влияние на исход болезни», — сказал Дэвид Бреннер, доктор медицины, соавтор и вице-канцлер Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Исследователи также сравнили результаты моделирования на мышах с наборами данных пациентов-людей, указав, что изменения экспрессии генов в печени мышей были аналогичны изменениям у людей.

«Наша модель на животных представляет собой важную платформу для доклинических испытаний для изучения безопасности и эффективности разрабатываемых в настоящее время лекарств, а также для проверки использования других лекарств, которые уже одобрены FDA для лечения других заболеваний», — сказал Дхар. .

Соавторы: Сурадипта Гангули, Линшан Шан, Руою Ван, Янхан Ван, Бернд Шнабл, Роб Найт, Сара Брин Розенталь, Гибран Рахман, Энтони Диомино, Татьяна Кисселева, Моджган Хоссейни и Моджган Сан-Диего, все с UC Герман Алеман Мюнх и Пейман Соорош из компании Janssen Research and Development; и Хеок Чун Квон из Национального медицинского центра Южной Кореи.

Исследование было частично профинансировано Национальными институтами здравоохранения (гранты DK120515, KL2TR001444 и 5P50AA011999), премией ALF Liver Scholar, Научно-исследовательским центром ALPD и цирроза в Южной Калифорнии.

Клинические испытания неалкогольной жировой болезни печени

Исследование для сравнения встречаемости повышенных уровней ферментов печени у взрослых пациентов, получающих ежедневно в / в жировые эмульсии, и только три раза в неделю Рочестер, Миннесота

Целью данного исследования является сравнение заболеваемости и частоты повышенных уровней печеночных ферментов или заболеваний печени, связанных с парентеральным (IV) питанием, у взрослых пациентов, получающих жировые эмульсии на основе сои внутривенно (IV) три раза в неделю.

Исследование IDN-6556 у субъектов с НАЖБП и повышенными трансаминазами Рочестер, Миннесота

Целью данного исследования является определение безопасности и эффективности IDN-6556 по сравнению с плацебо у пациентов с диагностированными жировыми отложениями в их печени (не вызванными алкоголем) и с аномальными тестами печени.

Олмстедское эпидемиологическое исследование НАЖБП (TONES) Рочестер, Миннесота

Об исследовании

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее частой причиной хронических заболеваний печени в мире и серьезной проблемой общественного здравоохранения в США.По оценкам, он поражает 1 из 4 взрослых и чаще всего встречается у людей с избыточным весом или ожирением. Поскольку это тихая болезнь (без симптомов до конечной стадии) и лабораторные анализы могут быть нормальными, на ранних стадиях ее можно пропустить. Жир в печени может вызвать воспаление и, в конечном итоге, отложение рубцов, которое может прогрессировать до цирроза, рака печени и …

Рандомизированное глобальное исследование фазы 3 для оценки воздействия лечения обетихолевой кислотой на пациентов с неалкогольным стеатогепатитом Рочестер, Миннесота

Основными целями этого исследования являются оценка эффекта лечения обетихолевой кислотой по сравнению с плацебо на 1) гистологическое улучшение и 2) связанные с печенью клинические исходы у пациентов с нецирротическим неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) с фиброзом печени.

Исследование эффективности и безопасности подкожного семаглутида для пациентов с жировой болезнью печени, не вызванной алкоголизмом Рочестер, Миннесота

Целью данного исследования является изучение эффективности и безопасности трех уровней доз семаглутида для подкожного введения для лечения пациентов с жировой дистрофией печени, не вызванной алкоголизмом.

Фаза 2а, исследование диапазона доз с использованием PF-05221304 при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) Рочестер, Миннесота

Фаза 2а, исследование диапазона доз с использованием PF-05221304 при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)

Исследование по оценке сочетания эндоскопической биопсии печени под ультразвуковым контролем и размещения баллона желудка для диагностики и лечения неалкогольной жировой болезни печени и ожирения Рочестер, Миннесота

Целью данного исследования является оценка полезности сочетания основной биопсии печени под контролем эндоскопического ультразвука и размещения баллона желудка с помощью эндоскопа для диагностики и лечения жировой болезни печени и ожирения.

Пятилетнее обсервационное исследование пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) или неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) Рочестер, Миннесота

TARGET-NASH — это продолжительное наблюдательное когортное исследование пациентов, получающих лечение от НАЖБП или НАСГ в обычной клинической практике.TARGET-NASH создаст исследовательский регистр пациентов с НАЖБП или НАСГ в рамках академической и общественной практики, чтобы оценить безопасность и эффективность текущих и будущих методов лечения.

Изучение связи между иммунитетом 2 типа и НАЖБП при ожирении человека — ЦЕЛЬ 1 Скоттсдейл / Финикс, Аризона

Это исследование проводится для лучшего понимания взаимосвязи между воспалением в вашем AT, аномальным отложением жира вокруг вашей печени и тем, как это влияет на ее внешний вид и функцию и, в конечном итоге, резистентность к инсулину.

Исследование по оценке эффективности и безопасности CC- у субъектов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и фиброзом печени Скоттсдейл / Финикс, Аризона

Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности трех лечебных доз CC- (100 мг, 200 мг и 400 мг перорально 1 раз в сутки) по сравнению с плацебо у пациентов с НАСГ с фиброзом 3 и 4 стадии.Это исследование предназначено для оценки ответа на лечение по показателям фиброза и другим параметрам эффективности. Он также оценит реакцию на дозу и общую безопасность.

Результаты фармакогеномики (PGx) и клинические данные установленных пациентов с заболеванием печени для оценки текущей и будущей терапевтической значимости тестирования PGx Рочестер, Миннесота

Целью данного исследования является изучение текущей и (потенциальной) будущей терапевтической значимости тестирования PGx у установленных пациентов с заболеванием печени, наблюдаемых в отделении гастроэнтерологии / гепатологии, с целью улучшения клинического ухода за пациентами в клинике Мэйо с помощью более эффективных и эффективное назначение лекарств.

Исследование по оценке эффективности и безопасности элафибранора для пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени Джексонвилл, Флорида

Первый двойной слепой 72-недельный период лечения будет оценивать эффективность и безопасность элафибранора в отношении разрешения НАСГ без ухудшения фиброза при промежуточном анализе эффективности, за которым следует длительный период лечения для оценки эффективности в отношении общей смертности. и клинические исходы, связанные с печенью, измеряемые временем до первого появления любого из перечисленных признанных событий (смертность от всех причин, прогрессирование до гистологического цирроза и полный список событий, связанных с портальной гипертензией / циррозом).

Исследование использования нового препарата у людей с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) или безалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) Рочестер, Миннесота

Целью данного исследования является оценка нового препарата для уменьшения жировой прослойки печени у субъектов с неалкогольным стеатогепатитом или неалкогольной жировой болезнью печени.

Преобразование неинвазивной диагностики заболеваний печени с помощью магнитно-резонансной эластографии Рочестер, Миннесота

Различные поражения печени приводят к патологическим изменениям в архитектуре печени, которые приводят к циррозу.В то время как инвазивная биопсия печени требовалась для выявления цирроза, развитие магнитно-резонансной эластографии (МРЭ) произвело революцию в нашей способности обнаруживать фиброз печени неинвазивными методами, которые включают измерение жесткости печени. Однако в печени возникает ряд патологических проявлений в ответ на различные поражения, которые предшествуют циррозу и которые клинически важны для выявления, такие как стеатоз, связанный с НАСГ, воспаление, связанное с вирусным гепатитом, и застойные явления, связанные с сердечной гепатопатией.Обнаружение таких образований дает важную диагностическую, прогностическую и лечебную информацию …

Протокол НАСГ после трансплантации для оценки развития сопутствующих метаболических заболеваний и рецидивов заболевания у пациентов, перенесших трансплантацию по поводу цирроза НАСГ Рочестер, Миннесота

Целью данного исследования является определение факторов риска и потенциальных предикторов рецидива НАЖБП и НАСГ после трансплантации печени.

Исследование по разработке ресурса (банка) биопрепаратов и данных, собранных у людей с заболеваниями печени и без заболеваний печени Рочестер, Миннесота

Целью данного исследования является содействие открытию и разработке новых биомаркеров риска и раннего выявления, этиологических факторов, связанных с заболеванием печени, а также новых целевых терапевтических и химиопрофилактических стратегий для заболеваний печени, таких как PSC, PBC, PLD, NAFLD, NASH, ASH, HCC, доноры (здоровые и больные) для трансплантации печени или субъекты без заболеваний печени, запланированные на операцию, будут служить в качестве контроля.

Худшее заболевание, о котором вы никогда не слышали

Вызывает тревогу то, что даже ежегодный осмотр не может поставить диагноз, если врач не обнаружит повышение уровня ферментов печени, что может быть подсказкой, которая приведет к дальнейшим исследованиям. Из-за незаметности болезни она часто может оставаться незамеченной в течение многих лет. Хотя ожирение печени встречается в каждой возрастной группе, оно обычно проявляется у людей в возрасте от 40 до 50 лет, и исследователи начинают документировать его распространенность среди определенных этнических групп.

В Cedars-Sinai Джим участвует в двойном слепом исследовании исследуемого препарата, направленного на фиброз. Это одно из шести клинических испытаний, которые в настоящее время проводятся под руководством Мазена Нуреддина, доктора медицины, директора программы лечения жирной печени Cedars-Sinai, которого полтора года назад переманили из USC, чтобы продолжить свои исследования под руководством своего наставника Шелли. Лу, доктор медицины, директор отделения болезней органов пищеварения и печени в Cedars-Sinai и председатель Гильдии женщин в области гастроэнтерологии.

«Раньше у этих пациентов с поздней стадией жировой болезни печени было мало надежды», — говорит Лу, чьи исследования, финансируемые Национальным институтом здравоохранения, сосредоточены на том, как конкретная молекула влияет на развитие заболевания печени.«Но появляются новые доказательства того, что фиброз и даже цирроз могут быть обращены вспять. В следующие два-три года мы должны увидеть, как что-то принесет плоды ».

В дополнение к испытаниям лекарств Нуреддин надеется начать клинические испытания S-аденозилметионина (SAM-e), который использовался в ряде зарубежных стран для лечения заболеваний печени. SAM-e обнаруживается в организме, но у людей с этим заболеванием его не хватает или он отсутствует.

«SAM-e может быть новаторским, — говорит Нуреддин.«Он существует уже много лет, но данные испытаний на животных показывают, что он может обратить вспять болезнь печени. Моя цель — однажды помочь пациентам избежать трансплантации и даже вылечить болезнь ».

Между тем, чтобы помочь в диагностике и оценке, современные технологии визуализации позволяют впервые неинвазивно измерить уровни рубцевания печени и жира. Они помогают сократить количество биопсий, выполняемых для оценки степени повреждения пациентов, участвующих в программе лечения ожирения печени.

«Биопсия всегда была золотым стандартом, но она инвазивна», — говорит Нуреддин. «Мы также пытаемся разработать анализ крови, который позволит дифференцировать стадии заболевания. С помощью этих методов визуализации и взяв образец крови обратно в лабораторию, мы можем изучить физиологию болезни и попытаться определить предрасположенность некоторых людей. Мы применяем точный подход, чтобы найти конкретную физиологию и целевое лечение для каждого человека ».

Это предполагает совместную работу с программой трансплантации печени компании Cedars-Sinai.По словам Николаса Н. Ниссена, доктора медицины, директора отделения трансплантации печени и гепато-панкреато-билиарной хирургии, статистика ожирения печени влияет на обе стороны уравнения трансплантации — как доноров, так и реципиентов.

«Мы смотрим на цифры, и они ошеломляют. Все больше и больше доноров органов страдают ожирением печени, поэтому качество печени ухудшается, — говорит Ниссен, команда которого ежегодно выполняет около 80 трансплантаций. «Но мы также увидим увеличение потребности в трансплантации из-за того же заболевания.”

Нехватка органов приводит к использованию более маргинальной печени, которая может содержать более высокий уровень жира. Чтобы противостоять этому, специалисты Cedars-Sinai исследуют методы омоложения несовершенной донорской печени, чтобы ее можно было использовать для трансплантации.

«Это экспериментально, но уже изучается в Европе», — говорит Ниссен. «Печень имеет способность восстанавливаться и восстанавливаться. Это интересный способ подойти к проблеме: взять печень, которая в противном случае могла бы быть выброшена, и, так сказать, вернуть ее к жизни.”

Отчасти это отражает растущее понимание и озабоченность по поводу масштабов и потенциального воздействия неалкогольной жировой болезни печени. Это привело к осознанию того, что то, что врачи исторически называли «необъяснимой печеночной недостаточностью» у пациентов, которые не пили, но имели запущенное заболевание печени, на самом деле могло быть этим тихим недугом. Отчасти дело всей жизни Нуреддина проистекает из любопытства по поводу преждевременной смерти его собственной бабушки, которая, как он теперь считает, могла быть результатом недиагностированного заболевания печени.

На данный момент Джим не требует трансплантации. Он много работает, чтобы оставаться в форме и поддерживать хорошее здоровье, всегда надеясь, что его НАСГ будет держаться под контролем. Проработав 33 года в газовой компании Southern California Gas, пенсионер ценит то, что ему не нужно каждый день ездить на работу 160 миль туда и обратно. Вместо этого он дважды в месяц ездит в Сидарс-Синай на клиническое испытание, в котором 66 процентам участников вводят GR-MD-02 — экспериментальный препарат, направленный на фиброз печени.

Джим надеется, что исследуемый препарат поможет вылечить его болезнь.