Препараты лития побочные эффекты: Описание ЛИТИЯ КАРБОНАТ показания, дозировки, противопоказания активного вещества LITHIUM CARBONATE

Содержание

Описание ЛИТИЯ КАРБОНАТ показания, дозировки, противопоказания активного вещества LITHIUM CARBONATE

При одновременном применении с тиазидными диуретиками, индапамидом возможно быстрое повышение концентрации лития в плазме крови и развитие токсических эффектов.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации лития в плазме крови и развитие токсических эффектов; с НПВС - возможно усиление токсических эффектов лития; с препаратами йода - возможно повышение риска нарушений функции щитовидной железы; с производными ксантина - возможно повышение выведения лития с мочой, что может привести к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с алпразоламом возможно клинически значимое повышение концентрации лития в плазме крови; с ацикловиром - описан случай усиления токсического действия лития; с баклофеном - описаны случаи усиления гиперкинетических симптомов у больных с хореей Гентингтона.

При одновременном применении лития карбоната с верапамилом лекарственное взаимодействие имеет непредсказуемый характер.

При одновременном применении лития карбоната с дилтиаземом описан случай развития психоза.

При одновременном применении с галоперидолом возможно усиление экстрапирамидных симптомов; с карбамазепином, клоназепамом - возможно развитие нейротоксичности.

При одновременном применении с метилдопой возможно развитие токсического действия лития; с метронидазолом - возможно повышение концентрации лития в плазме крови.

При одновременном применении с натрия хлоридом, натрия гидрокарбонатом высокое потребление натрия усиливает выведение лития, что может привести к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с норэпинефрином возможно уменьшение сосудосуживающего действия норэпинефрина; с фенитоином - описаны случаи развития симптомов токсического действия лития; с флуоксетином - возможно повышение концентрации лития в плазме крови и развитие токсических эффектов; с фуросемидом, буметанидом описаны случаи усиления токсического действия лития.

При одновременном применении с хлорпромазином и другими фенотиазинами возможно уменьшение всасывания фенотиазинов из ЖКТ и уменьшение их концентрации в плазме крови на 40%, увеличение внутриклеточной концентрации лития и скорости его выведения с мочой, повышение риска развития экстрапирамидных реакций, делирия, нарушения функции мозжечка (особенно у лиц пожилого возраста).

Чем нас лечат: Нормотим - Индикатор

В одной таблетке Нормотима будет 6,36 мг аскорбата лития. Таблетки аналога — популярного препарата с карбонатом лития — содержат по 300 мг действующего вещества, что почти в 47 раз больше. Даже если начать пересчитывать содержание отдельно лития, без карбонатной или аскорбатной части, это соотношение не меняется в пользу Нормотима: одного лишь лития в дозе Седалита будет около 56 мг. Неудивительно, что на сайте в самом низу мы увидим предупреждение: «не является лекарственным средством». А раз не является, то какой с него спрос?

Несмотря на это, авторы исследования на сайте Нормотима утверждают, что добавка создает терапевтические концентрации лития в крови (это они объясняют повышенной биодоступностью аскорбата по сравнению с карбонатом и другими соединениями). Правда, в этом исследовании совершенно отсутствует контрольная группа, диагнозов много (и состояние при них, как мы выяснили выше, само может циклически меняться), а пациентов всего 54.

Кроме того, авторы заявляют, что испытания токсичности прошли на грызунах, а в другой работе Нормотиму приписали еще и борьбу с ожирением и депрессией (определенной как «нестабильный эмоциональный фон»). Но ни в русскоязычных базах научных статей («КиберЛенинка»), ни в англоязычных (PubMed) научных статей о клинических испытаниях аскорбата лития просто нет. А значит, их либо не проводили, либо они не были успешны (мало кто хочет публиковать отрицательные результаты).

Indicator.Ru рекомендует: отдайте предпочтение лекарству, а не БАД

Не забывайте, что разовая доза для пациента может достигать пары граммов действующего вещества. Да, прописывают ее не сразу, а подбирают, ориентируясь на нужную концентрацию лития, о которой судят по анализам крови. Таблетки Нормотима для нужной дозировки пришлось бы глотать сотнями. Заявление производителей о терапевтических значениях в крови опубликовано лишь в исследовании на сайте препарата. С одной стороны, оно не доказано, но даже если и правдиво, лишь говорит о том, что Нормотим представляет опасность, ведь рассчитать безвредную дозу будет сложно.

Чтобы препарат лития не навредил, нужно исследовать действие конкретной соли. Для аскорбата этого сделано не было.

«Это в лучшем случае безвредная витаминка, а безопасность у людей с особенностями электролитного обмена и эндокринными расстройствами никто не проверял. Литий все-таки не безобидное вещество. Но главное — что эта сколковская разработка не является лекарством от БАР», — пишет Мария Гантман, врач-психиатр и бывший научный сотрудник Научного центра психического здоровья РАМН.

В Нормотиме есть еще и витамины, но психические расстройства — не авитаминоз. Относиться к препарату стоит именно как к БАД. Поэтому если вы собираетесь действительно лечиться, то Нормотим в этом не поможет. Лучше обратиться к настоящим лекарствам, например на основе карбоната лития, и с адекватной дозировкой. Да, применять их придется под контролем врачей и с замерами их концентрации в крови. Зато они работают и даже внесены в международные рекомендации.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Пресс-релизы о научных исследованиях, информацию о последних вышедших научных статьях и анонсы конференций, а также данные о выигранных грантах и премиях присылайте на адрес [email protected]

Томские ученые создают новые соединения лития для лечения психических заболеваний

Ученые Института психического здоровья (НИИ ПЗ) Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук создают новые соединения лития, способные помочь в лечении депрессии и биполярного расстройства.

Антиманиакальное действие солей лития было обнаружено еще в 1949 году. На основе этих соединений был разработан первый препарат из класса нормотимиков (стабилизаторов настроения), эффективных не только при мании, но и при депрессии.

При назначении препаратов лития необходимо постоянно контролировать его содержание в крови пациента и учитывать возможность возникновения вредных побочных эффектов, однако положительные изменения при такой терапии превосходят недостатки. Поэтому, например, больные биполярным расстройством, как правило, принимают препараты лития всю жизнь. 

«Чаще всего в психофармакологии используется карбонат лития, где карбонат-анион служит только для доставки основного вещества (ионов лития). Мы решили заменить этот нейтральный компонент на анионы органических кислот, участвующих в метаболических процессах клетки, чтобы это был не просто балласт, а полезный элемент», — объясняет научный сотрудник НИИ ПЗ Иннокентий Лосенков. 

По просьбе ученых химики Томского политехнического университета синтезировали для экспериментов следующие соли лития: пируват (соль пировиноградной кислоты ), сукцинат (соль янтарной кислоты) и фумарат (соль фумаровой кислоты).

Это биологически активные соединения, являющиеся важными компонентами, так называемого, цикла Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) – цикла биохимических реакций превращения органических кислот в клетке, являющегося важным элементом клеточной биоэнергетики. 

В настоящее время показано, что как при депрессии, так и при биполярном расстройстве, патологий, в лечении которых используется литий, в частности его карбонатная соль, наблюдается активация процессов окислительного стресса. Одной из возможных причин этого могут являться нарушения в цикле Кребса. По нашей гипотезе, проблему окислительного стресса помогла бы решить нормализация концентрации одной из органических кислот-участников этого цикла.

«Сначала мы запускали в клетках мощный процесс окисления, а затем добавляли разные соли лития. Карбонат, сукцинат и фумарат не дали никакого эффекта, зато пируват уменьшал гибель клеток в два-три раза и снижал содержание клеток с активными формами кислорода, т.

е., ингибировал окислительный стресс — рассказывает Иннокентий Лосенков. — Мы предполагаем, что при окислительном стрессе снижается концентрация пирувата, что еще больше усиливает окисление. Если клетке дать запас пирувата, то стресс будет стабилизирован, как следствие — выживет больше клеток». 

На первом этапе ученые брали для исследований клетки крови (лейкоциты) здоровых людей, а также больных алкоголизмом, которому часто сопутствуют депрессия и другие заболевания. Дальше они будут смотреть клетки пациентов с депрессией и биполярным расстройством, и оценивать воздействие на них не только анионов, но и самого лития. 

«Мы хотим посмотреть, как наши соли будут работать в культуре клеток нейронального происхождения, — уточняет Иннокентий Лосенков. — Лейкоциты являются лишь моделью нейрона, имеющей свои недостатки. Однако позволяющей исследовать живые клетки пациента. Особенно ввиду того, что получить живые нервные клетки головного мозга для фундаментальных исследований практически невозможно».

 

В 2017 году исследование ученых НИИ ПЗ поддержано грантом Российского научного фонда.

Препараты лития | | Bipolar.su

Препараты лития — психотропные лекарственные средства из группы нормотимиков. Это исторически первые препараты данной группы, открытые в 1949 году; однако они сохраняют важнейшее значение в лечении аффективных расстройств, прежде всего маниакальных и гипоманиакальных фаз БАР, а также в профилактике его обострений и для лечения периодических и резистентных депрессий. Препараты лития имеют и другие области применения.

Литий — щелочной металл, поэтому в медицине он применяется в виде солей, в основном в виде карбоната (обычного и пролонгированного действия), но также и в виде других солей: оксибутирата («Оксибат») и никотиновой соли («Литонит»), а также цитрата, сукцината, оротата, сульфата и хлорида лития (которые не применяются в РФ).

Впервые для лечения аффективных расстройств соли лития начали применяться античными медиками. Они открыли их качества эмпирическим путём, применяя минеральные воды с их высокой концентрацией и не имели научного представления об их биохимических свойствах. Существуют упоминания об использовании древнеримскими врачами щелочных минеральных вод, содержащих литий, из источников в Северной Италии, для лечения больных, находившихся в состоянии «ажитации» или «эйфории».
Например, во II веке н. э. римский медик греческого происхождения Соран Эфесский рекомендовал «природные воды, такие, как щелочные источники» для лечения «мании». Примерно в это же время с аналогичной целью их назначал в качестве ванн другой медик, Гален. В V веке Целий Аврелиан в переводе на латынь книги Сорана Эфесского «Об острых и хронических болезнях» (лат. De morbis acutis et chronicis) также пишет о данном методе лечения мании. В средневековой Европе считалось, что некоторые источники имеют особые свойства. Особенно были известными источники в St Fillans (англ.)русск., горном селении в Шотландии. Современными учёными установлено, что они содержат высокую концентрацию лития.


Впервые соли лития были использованы в научной медицине в 1859 году для лечения подагры, поскольку в лабораторных условиях они повышают растворимость кристаллов мочевой кислоты. Однако уровни лития в организме, требовавшиеся для этого, оказались токсичными. Тем не менее, представление о том, что литий способствует растворению уратов, накопление которых в организме считалось причиной многих болезней, привело к появлению множества «тоников»; наиболее известный из них — 7 Up, появившийся в 1929 году под названием Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda, из состава которого цитрат лития был исключён только в 1950 году, после запрета на его применение в США.
В 1949 году в Австралии Джон Кейд, исследуя гипотезу о том, что маниакально-депрессивные заболевания вызваны интоксикацией каким-то продуктом естественного метаболизма, проводил эксперименты с инъекциями мочи больных в брюшную полость морских свинок: технические возможности для экспериментов были тогда невелики, — лаборатория Кейда представляла собой перестроенный сарай на территории госпиталя, — однако сам факт исследований на животных в психиатрии 1940-х годов был выдающимся явлением. Предположив, что вредные последствия таких инъекций вызваны мочевой кислотой, он перешёл к экспериментам с этим соединением и в попытке увеличить её растворимость в воде добавил к образцам мочевую соль лития (повторив приём лечения подагры). При этом токсичное действие инъекций резко уменьшилось.
Последующие эксперименты показали, что инъекции карбоната лития оказывают на животных сильный успокаивающий эффект. После тестирования лития на себе (чтобы показать его безопасность для человека), Кейд начал в небольших объёмах проводить исследования действия лития (цитрата и карбоната) на некоторых своих пациентах с диагнозом мании, шизофрении и депрессии, и в случае мании получил выдающиеся результаты. Успокаивающий эффект был настолько сильным, что Кейд предположил, что мания вызывается дефицитом лития в организме.
Хотя результаты Кейда оказались крайне многообещающими, побочные эффекты препаратов лития вызвали серьёзные затруднения. Использование солей лития в качестве заменителей поваренной соли в низкосолевой диете гипертоников (в дозировке до 14 грамм в день) привело к смерти четырёх пациентов, и после этих трагических инцидентов использование лития в США было запрещено FDA в том же году, в котором было открыто его лечебное действие; запрет оставался в силе до 1970 года. Кроме того, как природный материал, соли лития не могли быть запатентованы с целью получения и эксплуатации исключительного права на них, что привело к сильной задержке распространения препаратов лития в фармакологии.

Литий оказывает многообразное действие на нервную систему, в частности выступая антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Таким образом он ослабляет проведение нервного импульса (этим также объясняется одно из частых побочных действий препаратов лития: мышечная слабость). Литий также влияет на метаболизм и транспорт моноаминов (норадреналина, серотонина), повышает чувствительность некоторых областей мозга к дофамину. По некоторым данным, основную роль в механизме действия лития играет его способность блокировать активность ферментов, участвующих в синтезе инозитола, играющего определенную роль в регуляции чувствительности нейронов. Кроме того, было установлено, что при маниях происходит нерегулярное усиление активности протеинкиназы C (англ. PkC ), и недавнее исследование показало, что литий, как и другой известный нормотимик, вальпроат натрия, ингибирует её активность, а с другой стороны, новые ингибиторы PkC проявляют антиманиакальные свойства. В основе терапии биполярных расстройств ионами лития лежит их свойство относительно селективно ингибировать киназу гликогенсинтазы 3 (GSK-3) путём конкуренции с ионами магния.

Прежде всего препараты лития применяют для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний различного происхождения (особенно при частых приступах). Также они широко применяются для профилактики и лечения аффективных психозов (биполярного, шизоаффективного). При устойчивости депрессии к терапии антидепрессантами, добавление к лечению лития часто оказывает благоприятный эффект.
Имеются данные об эффективности лития не только при эндогенных психозах, но и у пациентов, страдающих органическими психозами, эпилепсией, фазными аффективными колебаниями, не достигающими уровня биполярного расстройства.Кроме того, препараты лития находят применение для профилактики и лечения аффективных нарушений у больных хроническим алкоголизмом.
Карбонат лития успешно использовался для коррекции нейтропении при лучевой терапии лимфогранулематоза. Соли лития вызывают усиленную пролиферацию белых клеток крови в костном мозге и могут использоваться при лейкопении. При агранулоцитозе они применяются вместо мерказолила для лечения гипертиреоза.
Кроме того, терапия литием существенно замедлила развитие БАС в недавнем итальянском исследовании, включавшем 44 пациента; на сегодняшний день никакое другое лечение не в состоянии добиться такого выдающегося успеха.
Вызывает интерес наружное применение солей лития при дерматологических заболеваниях, таких как вирусные инфекции, грибковые заболевания, себорейный дерматит и даже злокачественные опухоли. В настоящее время для наружного применения используется сукцинат лития.

При классических маниях препараты лития оказывают наиболее выраженное терапевтическое действие; они менее эффективны при «смешанных» состояниях, а при быстрой цикличности положительный эффект достигается, возможно, лишь у 22—30 % пациентов.
У пациентов, страдающих фазной депрессией в рамках биполярного расстройства, литий, назначенный в отдельности, ока́зывает умеренное антидепрессивное действие, но у других пациентов с депрессией отмечается незначительная реакция на этот препарат, если совместно не назначают антидепрессанты. Однако добавление лития к лечению антидепрессантами резко уменьшает число рецидивов депрессии.
При депрессиях, устойчивых к применению антидепрессантов, с высокой степенью достоверности установлено, что добавление к терапии препаратов лития (в дозе порядка 800 мг/сут или при достижении плазменной коцентрации не менее 0,5 ммоль/л и длительности лечения не менее двух недель) приводит к повышению эффективности терапии более, чем в три раза, а в абсолютных цифрах улучшение наступает у 27 % пациентов. Согласно данным мета-анализа препараты лития при этих депрессиях одинаково эффективны по сравнению с атипичными антипсихотиками, но лечение ими обходится дешевле.
Считается, что эффективность терапии литием депрессивных состояний проявляется при лечении не столько депрессивного, сколько смешанного аффекта, то есть в том случае, если в структуре депрессивного синдрома присутствуют вкрапления маниакальных фаз.
При всех аффективных расстройствах лечение препаратами лития достоверно снижает частоту самоубийств, это было подтверждено мета-анализом 48 рандомизированных исследований. Это происходит не только за счёт лечения заболевания, но также и потому, что литий снижает агрессивность и, возможно, импульсивность. При лечении литием частота самоубийств снижается по сравнению с лечением другими препаратами, уменьшается также и общая смертность. Риск самоубийства при применении лития снижается пятикратно.

Фармакокинетика

Соли лития быстро всасываются после приёма внутрь и диссоциируют в организме. Ионы лития обнаруживаются в различных органах и тканях через 2—4 ч после однократного приема.
Выделяются они почками, причем этот процесс зависит от концентраций ионов натрия (и калия): при недостаточном количестве натрия в организме литий подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах и его концентрация в крови сохраняется. При избытке натрия (или калия) выделение лития усиливается. Поэтому в процессе лечения важно поддерживать нормальный водно-солевой баланс, а естественным противоядием при чрезмерной концентрации лития служит поваренная соль. Период полувыведения солей лития из организма варьирует по времени, оставаясь в среднем индивидуально стабильным (за исключением случаев нехватки соли, дегидратации (обезвоживания организма), применеия мочегонных средств и подобных опасных ситуаций).

Ионы лития обладают «пороговым» эффектом воздействия, то есть ниже некоторой пороговой концентрации они не воздействуют на патологический процесс. Минимальной терапевтической концентрацией является 0,6 ммоль/л (миллимоль на литр), а предельно допустимой — 1,6 ммоль/л, таким образом, терапевтическая широта препаратов лития крайне низка; на практике не рекомендуется превышать концентрацию 1,2 ммоль/л.
Профилактические концентрации могут быть ниже: 0,2—0,3—0,4 ммоль/л, однако и они могут вызывать неприятные побочные эффекты.
Поскольку скорость выведения лития у разных пациентов различается, дозировки следует устанавливать индивидуально, ориентируясь на измерения концентрации лития в плазме крови. Наиболее информативным является обследование, проведенное спустя 10 ч после приёма последней дозы лития; обычно обследование проводится спустя 8—12 часов (утром натощак после приема последней вечерней дозы), либо через 24 часа, после приема единственной утренней дозы.
В начале лечения измерения концентрации лития необходимо проводить не реже одного раза в неделю, в последующем — один раз в 2 недели или ежемесячно. При профилактической терапии измерения проводят раз в несколько месяцев.

Когда объективное измерение концентрации лития крови недоступно, дозировку устанавливают по клиническим признакам:
Дозировку лития следует наращивать постепенно
В случае нарастания побочных эффектов (прежде всего тремора, нистагма, нарушения координации, дизартрии, нарушений сердечного ритма) необходимо сделать перерыв в лечении на 1—2 дня и воздержаться от дальнейшего повышения дозы препарата.
При достижении благоприятного терапевтического эффекта не следует увеличивать дозировку.
В таких случаях (при отсутствии объективного контроля концентрации) дозировка не должна превышать 2,1 г в сутки (в расчёте на карбонат).

Применение лития при психотических расстройствах обычно начинают с 0,6—0,9 г/сут (карбоната). При хорошей переносимости на второй день назначают 1,2 г, и ежедневно повышают дозу на 0,3 г, до суточной дозы 1,5—2,1 г. При необходимости дозировка может быть увеличена до 2,4 г/сут (с обязательным контролем крови). В дозах свыше 2 г в сутки препарат не рекомендуется применять больше 1—2 недель. Пожилым пациентам литий следует назначать в меньших дозах, чем молодым.
После исчезновения психотической симптоматики дозировку постепенно cнижают до 1,2—0,6 г в сутки. В случае повторного появления психотических явлений дозировку снова повышают до эффективного уровня. Через 7—10 дней после повторного достижения полного терапевтического эффекта дозу снова постепенно снижают. Затем препарат отменяют, либо продолжают назначать в профилактических целях от 0,3 до 1,2 г/сут. Концентрация ионов лития в плазме крови не должна при этом превышать 1,2 ммоль/л.
Литий можно назначать 2 раза в сутки; однако приём лития 1 раз на ночь уменьшает его токсическое действие на почки. По другим данным суточную дозу следует делить на 3—4 приёма, что уменьшает колебания уровня лития и связанные с пиками концентрации побочные эффекты. Переносимость лития улучшается при назначении его после еды.
Пролонгированные формы назначают 1—2 раза в сутки. Переносимость лития при использовании пролонгированных форм улучшается (меньше частота желудочно-кишечных расстройств и тремора), однако удлиняется время воздействия на почки.

Пациент должен знать о необходимости соблюдения диеты: следует исключить потребление больших количеств жидкости и соли, ограничении пищи, богатой литием (копчёностей, некоторых видов твёрдых сыров, красного вина).
Перед назначением долговременной терапии литием желательно располагать данными следующих обследований, во избежание токсических эффектов: клинический анализ крови и мочи, а у пациентов старше 40 лет — данными ЭКГ. Также при возможности проводятся концентрационная проба Зимницкого, определения уровня креатинина, общего тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), антитиреоидных антител, АМК и электролитов крови.
Пациентов, находящихся на поддерживающей терапии, врач должен осматривать каждые 3—6 мес. ; при этом следует проводить определение содержания в крови лития, натрия, калия, а при возможности также тироксина и ТТГ, антитиреоидных антител, АМК и креатинина, исследовать концентрационную функцию почек (по пробе Зимницкого). Частота проведений анализов зависит от полученных значений и состояния пациента. Некоторые считают достаточным ежегодное определение клиренса креатинина. В связи с тем, что концентрация лития в крови зависит от концентрации натрия, исследование лития крови у пациентов, находящихся на диете с низким содержанием поваренной соли или получающих мочегонные средства, следует проводить чаще.

Препараты, влияющие на функцию почек, могут повлиять на сывороточную концентрацию лития, а даже небольшое повышение его концентрации может быть опасно, так как терапевтический диапазон лития узок.
Литий не влияет на активность печёночных ферментов и сам не подвергается биотрансформации, выводится из организма в неизменном виде.

Список взаимодействий с другими препаратами

  • Нейролептики. Литий при необходимости можно назначать одновременно с нейролептиками. Есть данные о том, что при его сочетании с нейролептиками у лиц среднего возраста и престарелых иногда возникает обратимая нейротоксичность. Тем не менее, эта лекарственная комбинация достаточно безопасна и эффективна в случае, если антипсихотики и литий используются в умеренных дозах и за пациентом ведётся тщательное наблюдение; однако применение этого сочетания препаратов необходимо прекращать сразу же по достижении терапевтического эффекта лития. При сочетании нейролептиков и лития возможна энцефалопатия — чаще всего она развивалась при сочетании с галоперидолом, но описана и при сочетании с тиоридазином, перфеназином и тиотиксеном. Возможны также экстрапирамидные побочные эффекты и гиперкинезии; отмечались случаи возникновения клинической картины, напоминающей злокачественный нейролептический синдром.
  • Карбамазепин («Финлепсин»). В большинстве случаев комбинация карбамазепина и лития хорошо переносится, но у пациентов группы риска (с признаками нейротоксического действия лития или с неврологическими заболеваниями в анамнезе) возможны симптомы нейротоксического эффекта даже на фоне средних концентраций препаратов в крови.
  • Трициклические антидепрессанты (амитриптилин и т.п.). Описаны редкие случаи судорог при сочетании амитриптилина в высокой дозе и лития, а также сердечно-сосудистых осложнений и гипотиреоза при одновременном приёме лития и трициклических антидепрессантов более полугода. Существуют данные о возникновении признаков нейротоксического эффекта в виде тремора, нарушений памяти, отвлекаемости, дезорганизации мышления даже при нормальной концентрации лития в крови и средних дозах амитриптилина. У ряда пациентов на фоне сочетания лития и кломипрамина был диагностирован серотониновый синдром.
  • Антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин и т.п.). Сочетание лития с антидепрессантами указанной группы обычно переносится хорошо, но иногда отмечались случаи серотонинового синдрома. Сочетание с литием может усиливать как антидепрессивное, так и токсическое действие флуоксетина.
  • Дофаминергические препараты. На фоне сочетания лития и леводопы возможно развитие дискинезий и галлюцинаций; при сочетании с метилдопой нейротоксические побочные эффекты могут развиться непропорционально концентрации лития в плазме крови.
  • Гормоны щитовидной железы. При сочетании лития с тироксином или лиотиронином снижается выделение тиреоидного гормона.
  • Диуретики («мочегонные средства»). При сочетании с тиазидными диуретиками (например, гидрохлортиазидом) снижается выведение лития и возрастает его сывороточная концентрация, что может приводить к литиевой интоксикации. Более безопасны калийсберегающие диуретики; данные о сочетании лития с петлевыми диуретиками и ингибиторами карбоангидразы противоречивы. Иногда литий сочетают с калийсберегающим или тиазидным диуретиком для уменьшения вызванной применением лития полиурии или нефрогенного несахарного диабета.
  • Нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики (метронидазол, тетрациклины). Повышается сывороточная концентрация лития. C препаратами лития несовместим кеторолак.
  • Теофиллин, аминофиллин. Снижается сыворочная концентрация лития.
  • Сердечные гликозиды (дигитоксин и т.п.). Такое сочетание не рекомендуется по причине усиления токсических эффектов лития и развития аритмий.

Даже при соблюдении правильных терапевтических или профилактических («поддерживающих») концентраций лития в организме его побочные эффекты могут быть тяжелы. Наиболее часты и неприятны тремор пальцев рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия. Тем не менее, нужно отметить, объективно положительные изменения при литиевой терапии (если она успешна) намного превосходят отрицательное влияние возможных побочных эффектов. Профилактика препаратами лития у пациентов с БАР часто приводит к радикальному изменению жизни этих больных. Аффективные эпизоды (мании и депрессии) ослабевают, становятся реже, или даже исчезают полностью. Это положительно влияет на работоспособность, социализацию, и общее качество жизни. Положение пациентов становится более устойчивым и безопасным, исчезает ожидание ухудшения, госпитализации.

Информация о побочных действиях предназначена прежде всего для врача. Вовсе не обязательно, что препарат вызовет перечисленные нежелательные действия, однако, если они возникнут, они могут быть вызваны именно действием лекарства. В этом случае врач-психиатр может принять решение о снижении дозировки, об отмене препарата или о его замене.
С различной частотой (от «частой»: до десятков процентов до «очень редкой»: единицы случаев на 100 тыс назначений) при терапии литием отмечаются следующие побочные эффекты:

  • Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: мелкий тремор кистей, мышечная слабость и быстрая утомляемость, мышечные подёргивания, медлительность, вялость, сонливость, головокружение, грубый тремор, атаксия, гипертонус мышц, повышенные глубокие сухожильные рефлексы, переразгибание конечностей, спутанность сознания, ступор, эпилептиформные припадки, нарушения артикуляции, ухудшение концентрации внимания, головные боли, зрительные галлюцинации, ранние экстрапирамидные расстройства (позднюю дискинезию литий не вызывает), доброкачественная внутричерепная гипертензия (ложная опухоль мозга). У пациентов, длительно принимавших литий в профилактических целях, описан так называемый феномен «автоматического существования»: пациенты могут жаловаться на притупление эмоций, чувство обезличивания, ощущение «серости» эмоциональных ощущений или потерю творческих способностей, порой — ухудшение памяти и затруднение восприятия. Провести количественную оценку этих жалоб очень трудно, поскольку некоторые из них могут отражать исчезновение симптомов гипомании или симптомы лёгкой депрессии, а также возникать по причине старения (хотя литий также может снижать качество выполнения некоторых когнитивных тестов).
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма.
  • Со стороны эндокринной системы: нефрогенный несахарный диабет, нетоксический зоб, гипотиреоз (у 5—30% пациентов, постоянно принимающих литий в течение 6—18 мес., чаще у женщин и при форме с частыми приступами), возникновение или усиление гипотиреоза при тиреоидите Хашимото.
  • Со стороны желудочно-кишечной системы: тошнота (особенно в первые дни лечения), анорексия, рвота, понос, расстройства желудка или боли в животе, диспепсия.
  • Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный фиброз (чаще всего — при повторяющихся эпизодах интоксикации литием и при длительном применении лития в сочетании с нейролептиками), некрозы почек, снижение либидо.
  • Кожные реакции: акне, псориаз, макулопапулёзная сыпь, фолликулит, эксфолиативный дерматит.
  • Прочие: повышенная жажда, полиурия, раздражение кожи нарушение кроветворения, лейкоцитоз, повышение массы тела, отёки нижних конечностей или лица.

Многие из побочных эффектов являются нетяжёлыми, возникают на начальных этапах лечения и постепенно исчезают, другие побочные эффекты могут прогрессировать по мере продолжения лечения, что может потебовать, соответственно, замену препаратов лития на другие нормотимики, например, вальпроаты или кветиапин.
Как правило, быстрое возрастание концентрации лития в крови предвещает возникновение побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.

При передозировке литий действует прежде всего на центральную нервную систему и на почки; передозировка сравнительно часто заканчивается смертью.
Чаще всего первыми проявлениями интоксикации служат повышение глубоких сухожильных рефлексов и мышечные подёргивания. Передозировка проявляется металлическим привкусом во рту, жаждой, выраженным тремором, дизартрией, атаксией, нередко — спутанностью сознания, беспокойством, сонливостью и невнятностью речи, при дальнейшем нарастании интоксикации — фасцикулярными подёргиваниями мышц, миоклонусом, судорогами, комой. Чем длительней сохраняется токсический уровень лития в крови, тем больше вероятность необратимых изменений ЦНС, в особенно тяжёлых случаях — летального исхода. Интоксикация литием напоминает по клиническим признакам интоксикацию при передозировке барбитуратов; смерть наступает от вторичного угнетения дыхания с последующими осложнениями.
При подозрении на симптомы интоксикации следует прекратить приём лития и немедленно измерить его концентрацию в плазме крови.

Заключается в поддержании основных физиологических параметров и хорошей гидратации. Период биологического полураспада лития в организме человека составляет 24 часа, и проведение адекватного лечения на протяжении суток сохраняет жизнь пациента до тех пор, пока почки не начнут выделять литий с прогнозируемой скоростью. Такие методы лечения передозировки, как увеличение экскреции лития с помощью аминофиллина или алкализации мочи, не дали обнадёживающих результатов. В случаях, когда передозировка угрожает смертью, прибегают к почечному гемодиализу, но интоксикация редко бывает столь значительной, чтобы возникла необходимость в этой процедуре.

Нарушения выделительной функции почек; болезнь Аддисона-Бирмера; сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, нарушения проводимости сердца; беременность; кормление грудью; лейкозы; дисфункция щитовидной железы; сахарный и несахарный диабет; острые декомпенсации хронических заболеваний печени; язвенная болезнь; катаракта; остеопороз; острые инфекционные заболевания; возраст до 15 лет.

Использование в первом триместре беременности лития (как и некоторых других нормотимиков: вальпроатов, карбамазепина) приводит к повышению риска тяжелых врождённых дефектов: например, аномалии Эбштейна (гипоплазия правого желудочка и недостаточность трехстворчатого клапана). В каждом случае беременности у больной с биполярным аффективным расстройством следует оценить риск применения медикаментозной терапии или отказа от нее.
Эффект, оказываемый литием при грудном вскармливании на рост и развитие ребёнка, неизвестен, поэтому вскармливание грудью при приёме лития не рекомендуется.

По данным исследований, после отмены лития маниакальные или депрессивные эпизоды могут возобновиться, даже если на протяжении года состояние было стабильным. После внезапного прекращения приёма лития чаще возникают маниакальные состояния. Более чем у половины пациентов рецидивы мании возникают в пределах 3 месяцев после отмены лития, рецидивы депрессии обычно начинаются позже. У 50 % больных фазы возобновляются чаще, чем до начала лечения: по-видимому, после резкой отмены препарата возникает эффект отдачи. При постепенной отмене лития (в течение 2—4 недель) риск ранних рецидивов уменьшается. Если побочные эффекты не требуют более быстрой отмены, рекомендуется уменьшать приём лития не больше чем на 300 мг в месяц. Быстрая отмена лития приводит к повышению суицидального риска
Существовало мнение, что после отмены лития при повторном его применении может возникнуть невосприимчивость к нему, однако исследования этого мнения не подтверждают.

В качестве лекарственного средства используется прежде всего карбонат лития, иногда — в виде препаратов пролонгированного действия.

  1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15-е изд. — М.: Новая Волна, 2005. — С. 109-111, 763. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7
  2. Нуллер Ю. Л., Михаленко И. Н Побочные действия препаратов лития // Аффективные психозы. — Л.: Медицина, 1988. — 264 с. — ISBN 5-225-00187-4
  3. Тиганов А. С., Снежневский А. В., и др. Общая психиатрия // Руководство по психиатрии / Под ред. академика РАМН А. С. Тиганова. — М.: Медицина, 1999. — Т. 1. — 712 с. — ISBN 5-225-02676-1
  4. Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психически больных. — 2-е изд. — М.: Медицина, 1998. — 528 с. — ISBN 5-225-00052-5

Википедия

Хлопковую нить превратили в сенсор для мониторинга лития в крови

Crean et al. / ACS Sensors 2018

Британские химики разработали устройство для прямого измерения концентрации в крови лития — препараты на его основе прописывают при биполярном расстройстве и депрессии. Сенсор состоит из куска хлопковой нити, покрытой углеродными нанотрубками и мембраной, реагирующей на изменения содержания ионов лития. Статья опубликована в ACS Sensors.

Препараты лития (в основном, в виде солей) относят к классу психотропных лекарственных средств, способных стабилизировать настроение. Попадая в организм, ионы лития в первую очередь выступают в качестве антагонистов ионов натрия, ослабляя импульсы в нервных и мышечных клетках, «притормаживая» их. Именно поэтому чаще всего литий прописывают пациентам во время маниакальной фазы биполярного аффективного расстройства (сокращенно БАР, также известен как маниакально-депрессивный психоз). Литий также влияет на синтез некоторых моноаминов (в частности, норадреналина и серотонина), поэтому прописать его могут и при депрессивных расстройствах.

При приеме препаратов лития пациенту необходимо соблюдать диету, в особенности — отказаться от пищи, богатой литием (красного вина и копченых изделий). Кроме того, зачастую требуется тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови. Рекомендуемая концентрация лития в плазме составляет от 0,4 до 1 миллимоля на литр: меньшее значение может не давать эффекта, а большее количество может привести к нежелательным последствиям, в том числе смерти от передозировки.

Мониторинг концентрации лития в крови обычно проводят в лабораторных условиях, к примеру, с применением спектрофотометрии. В последние несколько лет разрабатываются и методики, позволяющие следить за изменением концентрации лития в крови и в домашних условиях. Все они, однако, требуют забора крови — не самой приятной и безопасной процедуры, в особенности при частом и самостоятельном мониторинге.

Разработать новый метод измерения концентрации лития в плазме удалось британским ученым из Университета Суррея под руководством Кэрол Крин (Carol Creen). Для определения уровня лития они предложили использовать обычные хлопковые нити, которые покрыли однослойными углеродными нанотрубками для того, чтобы сделать ее проводящей.

На нитку-проводник затем нанесли мембраны из набора нескольких ионофоров — веществ, которые переносят катионы различных металлов, в том числе лития. Таким образом, сенсор представлял собой нить длиной пять миллиметров и толщиной 0,35 миллиметра. При связывании лития на этой нити меняется напряжение, измеряя которое можно определить концентрацию металла в плазме. Сенсор чувствителен и к другим ионам (в том числе и к ионам натрия), но изменение концентрации лития меняет напряжение сильнее всего.

Зависимость разности потенциалов от концентрации различных веществ в плазме (черным — хлорид лития)

Crean et al. / ACS Sensors 2018

Авторы работы сообщают, что разработанный сенсор — носимый, его можно вживлять под кожу и постоянно следить за уровнем лития без постоянного забора крови. Несмотря на то, что подобный метод мониторинга показал свою эффективность в лабораторных условиях, до использования в медицинских исследованиях его необходимо будет проверить на лабораторных животных.

Сенсоры на основе углеродных нанотрубок можно использовать и для других целей. Например, несколько лет назад ученые из MIT создали портативный сенсор, «чувствительный» к запаху испорченного мяса.

Елизавета Ивтушок

Препараты лития в психиатрии, наркологии и неврологии (к 70-летию открытия Джона Кейда). Часть I. Историческая. // Lithium Preparations in Psychiatry, Addiction Medicine and Neurology (To the 70th Anniversary of John Cade’s Discovery). Part I. History.

ACTA BIOMEDICA SCIENTIFICA, 2019, Vol . 4, N 1

74            

воды источника Сент-Филланс также содержат высокую

концентрацию лития, магния и бромидов [5, 6].

Позднее, уже в эпоху Возрождения, знаменитый

швейцарский алхимик и врач XVIвека Парацельс (на-

стоящее имя – Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон

Гогенгейм) среди прочих своих научных интересов

очень интересовался бальнеотерапией, да и вообще

возможностями применения в медицине измельчённых

природных минералов вплоть до драгоценных камней,

минеральных солей, выпаренных им из природных мине-

ральных источников, или простых химических веществ и

их соединений, таких, например, как ртуть и её хлориды

(сулема, каломель), «белый мышьяк» (триоксид мышьяка),

коллоидное золото или порошки железа, цинка, меди,

для лечения различных заболеваний [7, 8, 9]. Именно

Парацельсу принадлежит изобретение самого названия

«цинк» (нем. Zinken, лат. Zincum) для этого металла. Это

название он произвёл от немецкого слова Zinke – острая

игла (кристаллы металлического цинка действительно

похожи на иглы) [10].

Парацельс много ездил по странам Европы. В част-

ности, он бывал во Франции, Германии, Австрии, изучал

их минеральные воды, их руды и горные породы как с

точки зрения алхимии, так и с точки зрения возможностей

их применения в медицине [7, 8, 9].

Ныне Парацельса считают основоположником

всей современной ятрохимии (медицинской химии),

медицинской минералогии и медицинской геохимии,

бальнеологии и курортологии [7, 8, 9]. Так, например,

в Германии в Бад-Халле, возле одного из минеральных

источников, которые посещал и изучал Парацельс в своё

время, ныне в его честь создан Институт бальнеологии и

курортологии имени Парацельса [11].

В рамках этого своего интереса к бальнеологии и

медицинской химии Парацельс, изучая минеральные

воды знаменитого источника из шотландской деревни

Сент-Филланс, сумел доказать, что выпаренные из него

минеральные соли очень сходны и по своим органолеп-

тическим, химическим и физическим свойствам, и по

лечебному действию с ископаемыми отложениями солей

из рекомендовавшегося ещё Гиппократом для лечения

«мании» и «меланхолии» источника на Крите, ныне уже

не функционирующего, а также с минеральными солями,

выпаренными им из источников в Северной Италии, позд-

нее рекомендовавшихся для лечения тех же состояний

Сораном Эфесским и Клавдием Галеном [5, 6].

Точно идентифицировать состав этих минеральных

солей или разделить их на компоненты Парацельс не

смог, так как в алхимии того времени ещё не суще-

ствовало таких методов. Однако Парацельс писал, что

минеральные соли этих источников явно отличаются

по составу, физико-химическим и лечебным свойствам

и от морской соли, и от минеральных солей из других

источников и пригодны в первую очередь для лечения

психических заболеваний («мании» и «меланхолии»). К со-

жалению, это открытие Парацельса, как и многие другие

его открытия, опередило своё время и было практически

полностью проигнорировано современниками [5, 6].

  ,   ,

    

   

В 1800году бразильский государственный деятель

Жозе Бонифацио де Андрада-и-Силва, интересовавшийся

в свободное от государственных дел время также хими-

ей, минералогией и петрологией, отдыхая на шведских

фьордах, обнаружил на острове Юто в Северной Швеции

необычный лёгкий минерал, который он назвал пета-

литом [12, 13]. Сегодня мы знаем, что петалит является

алюмосиликатом лития и имеет приблизительный хи-

мический состав LiAlSi4O10 [13, 14]. В 1817году шведский

химик Иоганн Август Арфведсон, работавший в то время

в лаборатории другого знаменитого шведского химика

Йенса Якоба Берцелиуса, анализируя петалитовую руду,

обнаружил, что она содержит некий новый, ранее неиз-

вестный, лёгкий химический элемент [13, 15]. Этот неиз-

вестный химический элемент образовывал соединения,

сходные с соединениями уже известных щелочных метал-

лов – натрия и калия. Однако его карбонат и гидроксид

были менее растворимы в воде и давали менее сильную

щелочную реакцию, чем карбонаты и гидроксиды натрия

и калия [13, 15, 16].

Й.Берцелиус предложил для этого нового щелоч-

ного металла название «литион» или «литина», которое

он произвёл от древнегреческого слова λιθoς («литос»,

что означает «камень»). Предлагая такое название для

лития, Й. Берцелиус желал с его помощью подчеркнуть,

что новый щелочной металл был впервые открыт при

исследовании твёрдого минерала – петалита, в противо-

положность калию, который был впервые открыт при ис-

следовании золы, получающейся при сгорании растений,

и натрию, который был известен во многом благодаря

его достаточно высокому содержанию в крови животных

[13, 15, 17]. Британский химик Хэмфри Дэви не согла-

сился с первоначально предложенным Й.Берцелиусом

названием «литион» для нового химического элемента

и предложил, чтобы английское и латинское названия

нового элемента, по аналогии с английскими и латин-

скими названиями для натрия и калия, оканчивались на

-um (sodium/natrium и potassium/kalium, соответственно,

на английском и на латыни). Так появилось название

«lithium» – литий [13, 17].

Позднее И.Арфведсон сумел показать, что этот же

лёгкий щелочной элемент – литий – содержится также в

двух других минералах – сподумене и лепидолите [13, 18,

19]. В 1818году Христиан Гмелин первым обнаружил, что

соли лития окрашивают пламя в яркий красный цвет [13,

20]. Однако ни И.Арфведсон, ни Х.Гмелин не смогли выде-

лить чистый металлический литий из его солей [13, 18, 20].

Чистый металлический литий был впервые вы-

делен Уильямом Томасом Бранде только в 1821году с

помощью электролиза расплавленного оксида лития.

Этот же электролитический процесс ранее уже был ис-

пользован Х.Дэви для получения двух других щелочных

металлов– натрия и калия – из расплавов их оксидов

[13, 21, 22]. У.Бранде также впервые описал получение

и химические свойства некоторых чистых солей лития,

например, бромида и хлорида. Он также, основываясь

на предположении, что «литиа» (оксид лития) содержит

около 55% металлического лития, привёл первую при-

близительную оценку молярной массы металлического

лития. По его данным, она должна была составлять около

9,8г/моль [21, 22, 23]. Современное общепринятое значе-

ние для молярной массы лития – около 6,941г/моль (так

получается из-за того, что природный литий представляет

собой смесь изотопа лития-7 с небольшим количеством

лития-6) [13, 22].

БЛОГ: Литий может быть опасен

Препараты на основе лития считаются одними из самых эффективных и безопасных антидепрессантов. Будьте осторожны!

Приближается весна — журчат ручьи, щебечут птицы, бегают солнечные зайчики… Пробуждается природа, а с ней просыпается и наш организм, истощённый долгой зимней спячкой и нехваткой витаминов. Вы наверное замечали, что именно весной люди часто жалуются на плохое настроение и самочувствие.
Накопившаяся за зиму усталость иногда мешает насладиться весной. Те из нас, кому сезонное изменение привычного ритма даётся непросто, знает свои проверенные методы борьбы с весенней хандрой. Одним из наиболее мягких и безопасных антидепрессивных веществ считается литий, и врачи часто назначают поддерживающую терапию на его основе. А некоторые начинают принимать его самостоятельно. От этого хочу предостеречь.
Если вам хорошо знакомы положительные эффекты этого вещества и даже если вам его назначил врач, обязательно пройдите генетическое исследование перед началом приёма.
Иногда врачи забывают рассказать о возможных побочных эффектах назначенных препаратов, и о своей безопасности лучше позаботиться самим. 

Терапия литием безопасна только после генного анализа

Литий – самый легкий щелочной металл, белый, мягкий, серебристого цвета. Литий имеет сродство к кислороду, водороду и азоту, с которыми он активно взаимодействует. Название произошло от греч. lithos (камень). Открыт А. Арфведсоном (Швеция) в 1817 г.

Карбонат лития часто применяют при лечении депрессии и биполярного расстройства. У препарата довольно простой состав — молекула карбоната лития похожа на молекулу питьевой соды, которая используется для снижения кислотности. Действие препарата было установлено эмпирически много лет назад. Обычная доза составляет 1500 мг / день, и самый популярный препарат сейчас Plenur®.

Терапия литием
Несколько лет назад препарат назначали эмпирически, не зная точно, как он действовал. Сейчас учёные доказали, что литий обладает антидепрессивным эффектом ингибируя (тормозя) нейро-трансмиссию дофамина, блокируя постсинаптические рецепторы и ингибируя рецепторы глутамата, который является возбуждающим нейромедиатором. Кроме того, литий способствует действию ГАБА — гамма аминомасляной кислоты. Терапия с применением лития остаётся популярной альтернативой приёму анти-депрессантов.

Препарат старый — данные новые
Недавние научные публикации описывают ранее неизвестные побочные эффекты использования лития. Об этих побочных эффектах необходимо знать каждому, кто собирается применять литий.

Авторы статьи* из Университета Оксфорда, провели ретроспективный анализ данных медицинской лаборатории (аналитическая база насчитывает более 850 тыс. человек) по пациентам, принимающим литий, и сравнили эти данные с результатами контрольной группы, в которой пациенты не принимали литий с 2003 года. Согласно результатам исследований, при приёме лития в 2 раза увеличивается риск развития гипотиреоза (HR = 2,31). Этот препарат также повышает риск заболевания почек (ОР = 1,93) и гиперкальциемии (HR = 1,43). Эти побочные эффекты могут проявляться в течение первого года терапии.

Генный анализ поможет
Современные методы диагностики позволяют врачу прогнозировать эффективность терапии литием и возможные побочные эффекты при помощи соответствующего генного анализа. Без генетического исследования препарат литий применять не рекомендуется.

Shine B et alLong-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function: a retrospective analysis of laboratory data. The Lancet, 22 may 2015. Open access.

Литий

- AMBOSS

Последнее обновление: 20 января 2021 г.

Резюме

Литий - это психиатрический препарат, используемый в основном в качестве терапии первой линии при биполярном расстройстве. Он также используется при устойчивой к лечению депрессии, чтобы усилить действие антидепрессантов. Конкретный механизм, с помощью которого литий действует для стабилизации настроения, окончательно не известен, но считается, что это связано с ингибированием каскада фосфоинозитола. Общие побочные эффекты включают расстройство желудочно-кишечного тракта (тошноту, диарею), полиурию, полидипсию и тремор.Литиевая терапия имеет очень узкий терапевтический индекс; Поэтому требуется частый мониторинг для предотвращения токсичности.

Фармакодинамика

  • Механизм действия: хотя механизм действия окончательно не установлен, считается, что ингибирование каскада фосфоинозитола приводит к стабилизации настроения.
  • Стабильное состояние: обычно достигается через 4–5 дней после начала приема препарата или изменения дозировки

Фармакокинетика

Показания

  • Терапия первой линии при биполярном расстройстве
  • Аугментация при устойчивой к лечению депрессии

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты

[2]

Побочные эффекты возникают на терапевтических уровнях (0. 4–1,0 мэкв / л), но имеют тенденцию быть более тяжелыми при максимальной концентрации препарата в сыворотке.

Неспецифический

Двигатель

  • Тонкий тремор
    • Непрогрессивный симметричный тонкий постуральный тремор в дистальных концах верхних конечностей
    • Обычно возникает, когда начинается литиевая терапия или увеличивается доза, но может произойти в любое время в течение курса лечения
    • Часто спонтанно уменьшается с течением времени
  • Мышечная слабость

Кожная

Сердечная

[3]

Щитовидная железа

Почечная

Тератогенность

Литиевая токсичность

[4]

Токсичность проявляется при уровнях сыворотки> 1.5 мэкв / л.

Причины

Клинические особенности

  • Желудочно-кишечный
  • Нервно-мышечный
    • Изменение психического статуса, спутанность сознания
    • Сонливость, кома
    • Делирий, энцефалопатия, психомоторные нарушения
    • Грубый тремор, судороги, фасцикуляции, миоклонические судороги,
    • Атаксия, невнятная речь, нистагм
    • Гиперрефлексия
  • Острая почечная недостаточность

ЛИТИЙ: «Литий может вызвать нерегулярный уровень тироксина (гипотиреоз или гипертиреоз), сердце (аномалия Эбштейна), несахарный почечный диабет и неконтролируемые мышечные движения (тремор).

Лечение побочных эффектов

[5] [6]
  • Общие меры
    • Уверенность, избегание усугубляющих факторов (например, кофеина, стресса) и последующее наблюдение
    • Корректировка дозировки
      • Использование препаратов лития короткого действия, разделенных доз или другой соли лития (например, цитрата вместо карбоната)
      • Снижение общей суточной дозы лития, если концентрация лития в сыворотке близка к верхнему пределу терапевтический диапазон
  • Тремор: бета-адреноблокаторы (например,g., пропранолол) при стойком или сильном треморе
  • Почечный несахарный диабет: амилорид [7]
  • Токсичность лития
    • Прекращение производства лития
    • Гидратация изотонической жидкостью (0,9% раствор NaCl) и коррекция электролита для улучшения выведения лития
    • Гемодиализ: лечение первой линии при тяжелой токсичности лития
      • Показания
        • Концентрация лития в сыворотке> 5,0 мэкв / л
        • Концентрация лития в сыворотке> 4. 0 мЭкв / л при дисфункции почек
        • Изменение психического статуса, судороги и / или угрожающие жизни аритмии
      • Гемодиализ следует продолжать до тех пор, пока концентрация лития в сыворотке крови не достигнет или не менее 6 часов (если концентрацию лития в сыворотке невозможно измерить).
    • Вентиляционная поддержка при необходимости
    • Также можно рассмотреть возможность промывания всего кишечника полиэтиленгликолем.
    • Активированный уголь не препятствует абсорбции лития.

Мониторинг сывороточного уровня лития важен из-за его узкого терапевтического окна.

Перечислим наиболее важные побочные эффекты. Выбор не исчерпывающий.

Противопоказания

  • Абсолютные противопоказания [8] [9]
  • Относительные противопоказания

Альтернативные варианты поддерживающего лечения биполярного расстройства включают ламотриджин, вальпроат и карбамазепин. Вальпроат и нейролептики (например, оланзепин, кветиапин) могут использоваться для лечения острой мании и гипомании.

Прежде чем назначать литий женщинам детородного возраста, оцените функцию щитовидной железы, функцию почек и уровень хорионического гонадотропина человека, чтобы исключить беременность.

Перечислим наиболее важные противопоказания. Выбор не исчерпывающий.

Ссылки

  1. Виллем Нолен. Каков оптимальный уровень лития в сыворотке при поддерживающем лечении биполярного расстройства? Систематический обзор и рекомендации рабочей группы ISBD / IGSLI по лечению литием. Биполярное расстройство . 2019 г. .
  2. Mehta N, Vannozzi R. Электрокардиографические изменения, вызванные литием: полный обзор. Клин Кардиол . 2017; 40 (12): с.1363-1367. DOI: 10.1002 / clc.22822. | Открыть в режиме чтения QxMD
  3. Тиммер Р.Т., Сэндс Дж. М.. Отравление литием . . J Am Soc Nephrol . 1999; 10 (3): с.666-74.
  4. Декер Б.С., Гольдфарб Д.С., Дарган П.И. и др.Экстракорпоральное лечение отравления литием: систематический обзор и рекомендации рабочей группы EXTRIP. CJASN . 2015; 10 (5): с.875-887. DOI: 10.2215 / CJN.10021014. | Открыть в режиме чтения QxMD
  5. Гитлин М. Побочные эффекты и токсичность лития: распространенность и стратегии лечения. Международный журнал биполярных расстройств . 2016; 4 (1). DOI: 10.1186 / s40345-016-0068-у. | Открыть в режиме чтения QxMD
  6. Костен Т.Р., Форрест Дж. Н..Лечение тяжелой полиурии, вызванной литием, с помощью амилорида. Am J Psychiatry . 1986; 143 (12): с.1563-1568. DOI: 10.1176 / ajp.143.12.1563. | Открыть в режиме чтения QxMD
  7. Литан. https://www.drugs.com/pro/lithane.html . Обновлено: 1 июня 2006 г. Доступ: 22 мая 2017 г.
  8. Литий. https://www.drugs.com/ppa/lithium.html . Обновлено: 20 февраля 2019 г.Дата обращения: 10 мая 2019 г.
  9. Ширин А. Хедья; Акшай Авула; Генри Д. Свобода. Токсичность лития. StatPearls . 2020 г. .

Литий: 7 вещей, которые вы должны знать

Медицинский осмотр: Кармен Фукс, BPharm. Последнее обновление: 29 декабря 2019 г.

1. Как это работает

  • Литий можно использовать для лечения мании, связанной с биполярным расстройством. Эксперты не уверены, как именно действует литий, но считают, что он изменяет транспорт натрия в нервных и мышечных клетках, что регулирует метаболизм нейромедиаторов внутри клетки.Литий - это элемент, который естественным образом содержится в окружающей среде и в нашем организме.
  • Литий относится к классу лекарств, известных как антиманиакальные средства.

2. Плюсы

  • Может использоваться для лечения маниакальных эпизодов маниакально-депрессивного (биполярного) расстройства.
  • Длительная терапия литием предотвращает или снижает интенсивность последующих эпизодов мании.
  • Отсутствие привычки и недопустимость злоупотребления.
  • Доступен общий литий.

3. Минусы

Если вам от 18 до 60 лет, вы не принимаете никаких других лекарств или не имеете других заболеваний, вы, скорее всего, испытаете следующие побочные эффекты:

  • Тонкий тремор рук, частое мочеиспускание и легкая жажда обычно возникают при введении лития. Иногда эти эффекты могут сохраняться на протяжении всего лечения.
  • Тошнота во время инициации является обычным явлением, но обычно проходит при продолжении приема.
  • Диарея, рвота, сонливость, мышечная слабость, потеря аппетита и трудности с координацией могут быть ранними признаками отравления литием. Головокружение, помутнение зрения, звон в ушах и чрезмерное выделение разбавленной мочи могут возникать при повышенном (токсическом) уровне лития. Обратитесь за срочной медицинской помощью.
  • Литий
  • может также вызывать нерегулярное сердцебиение, сушку и истончение волос, алопецию, сухость во рту, увеличение веса, зуд и другие побочные эффекты. Длительное употребление может привести к заболеванию почек, высокому уровню кальция в крови, гиперпаратиреозу, гипотиреозу или другим проблемам со щитовидной железой.
  • Дозирование может быть затруднено из-за небольшого разрыва между адекватной дозой лития и токсической дозой.
  • Требуется мониторинг, особенно во время начала терапии, но также и в долгосрочной перспективе.
  • Не подходит для людей с серьезными заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, ослабленных, обезвоженных, принимающих диуретики или людей с низким уровнем натрия. Не рекомендуется детям младше 12 лет. Использование лития может вызвать проявление синдрома Бругада (сердечное заболевание, характеризующееся отклонениями на ЭКГ и риском внезапной смерти).
  • Диапазон воздействия лития на беременность полностью не определен, поэтому эксперты рекомендуют женщинам избегать лития, особенно в первом триместре.
  • Может взаимодействовать с некоторыми другими лекарствами, включая диуретики (водные таблетки), НПВП и ингибиторы АПФ.
  • Взаимодействие или передозировка может вызвать серотониновый синдром (симптомы включают изменения психического статуса [например, возбуждение, галлюцинации, кома, делирий]), учащенное сердцебиение, головокружение, приливы, мышечный тремор или ригидность и симптомы со стороны желудка (включая тошноту, рвоту и диарею. ).

Примечание: Как правило, пожилые люди или дети, люди с определенными заболеваниями (например, проблемы с печенью или почками, болезни сердца, диабет, судороги) или люди, принимающие другие лекарства, более подвержены риску развития более широкого спектра побочных эффектов. последствия. Посмотреть полный список побочных эффектов

4. Итог

Литий можно использовать для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством; однако существует тонкая грань между слишком большим и слишком низким содержанием, и необходим постоянный мониторинг для предотвращения токсичности лития.

5. Подсказки

  • Литий обычно принимают два-три раза в день во время еды.
  • Существует тонкая грань между слишком большим и слишком низким содержанием лития. Всегда принимайте литий точно так, как указано, и приходите на назначенные встречи. Никогда не принимайте какие-либо травяные добавки или лекарства, отпускаемые без рецепта, без предварительной консультации с врачом или фармацевтом, так как многие лекарства могут повлиять на уровень лития в крови.
  • Если вы пропустите дозу лития, примите ее, как только вспомните.Если это близко к вашей следующей дозе, не увеличивайте дозу вдвое.
  • Не раздавливайте и не жевайте таблетки расширенного выпуска; глотать целиком.
  • Слишком много кофеина может снизить количество лития в организме.
  • Литий может повлиять на вашу умственную активность или вызвать сонливость. Не садитесь за руль, пока не узнаете, как литий повлияет на вас. Избегайте употребления алкоголя.
  • Убедитесь, что вы достаточно гидратированы, принимая литий, и поддерживайте адекватное потребление соли (ваш врач обсудит это требование). Риск побочных эффектов лития увеличивается, если вы обезвожены или чрезмерно гидратированы. Чрезмерное потоотделение или диарея также могут нарушить баланс лития в крови.
  • Обратитесь к врачу, если вы заболели или получили инфекцию, поскольку может потребоваться изменить или временно отменить дозировку лития.
  • Обратитесь за неотложной медицинской помощью при появлении симптомов, похожих на диабет (таких как чрезмерная жажда или чрезмерное выделение мочи).
  • Прекратите прием лития и срочно обратитесь к врачу при появлении симптомов отравления литием, таких как диарея, рвота, тремор, сонливость, мышечная слабость или спутанность сознания.
  • Обратитесь за неотложной медицинской помощью, если развиваются симптомы, соответствующие серотониновому синдрому (такие как возбуждение, галлюцинации, учащенное сердцебиение, головокружение, приливы крови, тошнота, диарея).
  • Вам необходимо будет регулярно сдавать анализы крови, пока вы принимаете литий, чтобы убедиться, что дозировка вам подходит.
  • Может повлиять на ваши умственные и физические способности, поэтому будьте осторожны при вождении или эксплуатации машин, пока не узнаете, как литий влияет на вас.
  • Не принимайте какие-либо другие лекарства, в том числе отпускаемые без рецепта, без предварительной консультации со своим врачом или фармацевтом, совместимы ли они с литием.

6. Реагирование и эффективность

  • Литий полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, пиковые уровни приходятся на 0,25–3 часа после перорального приема препаратов с немедленным высвобождением и от двух до шести часов после приема препаратов с замедленным высвобождением.
  • Уменьшение маниакальных симптомов должно быть замечено в течение одной-трех недель. Ваш врач определит, достаточно ли улучшились ваши симптомы, чтобы потреблять литий в долгосрочной перспективе.

7.Взаимодействия

Лекарства, которые взаимодействуют с литием, могут уменьшать его действие, влиять на продолжительность его действия, увеличивать побочные эффекты или иметь меньший эффект при приеме с литием. Взаимодействие между двумя лекарствами не всегда означает, что вы должны прекратить прием одного из лекарств; однако иногда это так. Поговорите со своим врачом о том, как следует контролировать взаимодействие лекарств.

Распространенные лекарства, которые могут взаимодействовать с литием, включают:

  • ацетазоламид
  • аминофиллин
  • антациды, содержащие бикарбонат натрия
  • противосудорожные средства, такие как карбамазепин, фосфенитоин, фенитоин, фенобарбитал или примидон
  • антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин), ингибиторы моноаминоксидазы (например, изокарбоксазид, фенелзин и транилципромин) или СИОЗС (например, флуоксетин, сертралин)
  • нейролептики (такие как бутирофеноны, фенотиазины или тиоксантены) и атипичные нейролептики (например, оланзапин, кветиапин, зипразидон)
  • любые лекарства, которые могут продлить интервал QTc, такие как амиодарон или галоперидол
  • Блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем или верапамил
  • диуретики, такие как фуросемид или HCTZ
  • сердечные препараты, такие как дигоксин, ингибиторы АПФ (такие как каптоприл, эналаприл или лизиноприл), антагонисты рецепторов ангиотензина II (например, кандесартан или ирбесартан)
  • метронидазол
  • Лекарства от мигрени, такие как алмотриптан, элетриптан или суматриптан
  • НПВП, такие как ибупрофен, диклофенак или напроксен
  • опиоиды (такие как кодеин, морфин)
  • натрия хлорид
  • другие лекарства, влияющие на серотонин, такие как амфетамины, декстрометорфан, фентанил, ондансетрон, трамадол или зверобой. Зверобой.

Избегайте употребления алкоголя или запрещенных или рекреационных наркотиков во время приема лития.

Обратите внимание, что этот список не является исчерпывающим и включает только распространенные лекарства, которые могут взаимодействовать с литием. Вы должны обратиться к информации о назначении лития для получения полного списка взаимодействий.

Дополнительная информация

Помните, храните это и все другие лекарства в недоступном для детей месте, никогда не передавайте свои лекарства другим людям и используйте литий только по назначению.

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Авторские права 1996-2021 Drugs.com. Дата редакции: 28 декабря 2019 г.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

Назначение и мониторинг лития в клинической практике

В 2016 году Кессинг и его коллеги опубликовали данные о схемах назначения препаратов пациентами, которым впервые был поставлен диагноз биполярного расстройства. [1]

Сообщалось о серьезных изменениях в выборе рецептурных препаратов в период с 2000 по 2011 год, при этом противоэпилептические и атипичные нейролептики назначались значительно больше, чем литий, несмотря на то, что литий имел значительную доказательную базу в качестве стабилизатора настроения с доказанной эффективностью при острой мании. длительная профилактика биполярного расстройства и, в меньшей степени, депрессивных расстройств.

Мы рассмотрели нейрозащитное действие лития и краткое изложение механизма его действия в предыдущей статье.

В другой статье представлен более подробный обзор механизма действия лития вместе с наглядным руководством.

В этой статье мы сосредоточимся на практических аспектах назначения лития в клинической практике.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ЛИТИЯ

Острая мания:

Несколько клинических испытаний показали, что монотерапия литием значительно лучше, чем вальпроат, оланзапин или рисперидон. [2]

Однако ответ на монотерапию литием дольше, чем у большинства атипичных нейролептиков (6-10 дней), и поэтому литий часто вводят в комбинации с антипсихотиками для более быстрого облегчения симптомов. [2]

Острая биполярная депрессия:

Литий является доказательной базой для лечения острой биполярной депрессии, однако доказательная база менее впечатляющая, чем у Mania.

Тем не менее, он включен как вариант в недавнее руководство RANZCP по лечению острой биполярной депрессии.[3]

Нехватка убедительной доказательной базы может быть связана с тем, что антидепрессивный эффект лития может длиться 6-8 недель, что может быть воспринято пациентами как неэффективное, что приводит к высокому проценту выбывания, что может исказить результаты испытаний.

Профилактика и обслуживание:

Литиевая монотерапия эффективна против маниакального, депрессивного, смешанного рецидива и суицидального поведения. Он также имеет лучшие доказательства для предотвращения новых эпизодов, чем другие агенты, и имеет более существенную доказательную базу, документирующую риски длительного воздействия.[4]

Реальная эффективность лития была продемонстрирована в исследовании BALANCE (Биполярное аффективное расстройство: оценка лития / противосудорожных средств). [5]

Совсем недавно реальное исследование эффективности в финской когорте из 18018 пациентов показало, что употребление лития было связано с самым низким риском повторной госпитализации из-за психического или физического заболевания по сравнению с антипсихотиками или другими стабилизаторами настроения. [6]

Быстрая езда на велосипеде и смешанные состояния

Литий менее эффективен при быстрой смене циклов и при смешанных состояниях, хотя он снижает тяжесть симптомов и снижает заболеваемость.

Литиевая терапия, таким образом, рекомендуется в быстром цикле как комбинированная терапия с другими психотропами.

Антисуицидные свойства:

Пациенты, принимающие литий, демонстрируют снижение суицидального поведения даже при отсутствии стабилизации настроения, вероятно, за счет снижения агрессии и импульсивности.

В двух обзорах Cipriani et al. В подавляющем большинстве случаев подчеркивается антисуицидный эффект лития, который показал снижение риска самоубийства на 60% и самоповреждения на 70%.[7]

ПОГЛОЩЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛИТИЯ

После однократного приема литий организм распределяет литий по большинству тканей и жидкостей организма.

Помимо сыворотки и мозга, литий содержится в костях, щитовидной железе и красных кровяных тельцах.

Более того, магнитно-резонансная спектроскопия показывает, что концентрации лития в мозге примерно вдвое меньше, чем в сыворотке (соотношение концентраций лития в мозге: сыворотке 0,5: 1). Пик лития в мозге наблюдается примерно через 24 часа после приема внутрь.[8]

Литий выводится исключительно через почки, не претерпевая каких-либо известных in vivo метаболических преобразований. Приблизительно 80% введенного лития реабсорбируется путем пассивной диффузии в проксимальных трубках, хотя существует высокая индивидуальная вариабельность.

Период полураспада лития составляет 18-36 часов.

Абсорбция и биодоступность лития различаются в зависимости от различных доступных форм.

Литий вводят в виде соли в форме карбоната лития, цитрата лития, хлорида лития или сульфата лития.

Литий

доступен в Австралии под артикулом:

.
  • Капсулы с карбонатом лития с немедленным высвобождением - таблетки по 250 мг. Пиковая концентрация достигается от 1 до 3 часов с биодоступностью от 95% до 100%
  • Карбонат лития пролонгированного высвобождения - таблетки по 450 мг. Пиковая концентрация достигается через 3-6 часов с биодоступностью от 60% до 90%

Пероральный раствор цитрата лития также доступен в других странах.

ДОЗИРОВКА ЛИТИЯ

Из-за задержки (7-10 дней) антиманиакального действия лития его обычно комбинируют с нейролептиком при лечении мании, что обеспечивает более острое облегчение симптомов.

Литий

можно назначать в виде однократной или многократной дозы. Режим однократной дозы может быть связан с более высокими пиками уровней лития в плазме (связанными с побочными эффектами) и более глубокими падениями (более высокая вероятность появления симптомов прорыва).

После начала, уровни лития следует проверять через 7 дней, а затем через 7 дней после каждого изменения дозы до достижения желаемого уровня.[Руководство по рецептам в психиатрии Модсли, 12-е издание] (см. Уровни ниже)

У пожилых людей или у пациентов с нарушением функции почек время достижения устойчивого состояния увеличивается, что означает, что уровень лития также следует измерять через 10-12 дней.

Преимущества однократного дозирования:

  • Поскольку литий имеет более длительный период полураспада в нервных тканях, дозировка один раз в день может быть достаточной для поддержания эффективной концентрации лития в головном мозге для профилактики.
  • Однократный режим дозирования снижает полиурию и снижает вероятность необратимого повреждения почек.
  • Поскольку за ночь клиренс лития ниже, разовая суточная доза может быть уменьшена на 25%, что снижает вероятность побочных эффектов, что, в свою очередь, может улучшить соблюдение режима лечения.
УРОВНИ ЛИТИЯ - СБОР ОБРАЗЦОВ

Эффективность лития коррелирует с уровнями лития в сыворотке (минимальные уровни). (Увидим позже).

Минимальные уровни лучше всего измерять при тестировании непосредственно перед следующей дозой.

Консенсус Международного общества биполярного расстройства (ISBD) и Международной исследовательской группы по литию (IGSLI): [Nolen W et al., 2019]

Дозирование два раза в день:

  • Отбор проб следует проводить утром через 12 ± 1 час после приема (последней) вечерней дозы и перед утренней дозой.

Дозировка один раз в день вечером:

  • Забор проб утром, через 12 + 1 ч после приема вечерней дозы.

Поперечное исследование, однако, показало, что у пациентов, принимающих дозу один раз в день, 24-часовая последующая доза может предложить более точный минимальный уровень и предотвратить недостаточную дозу. [Reddy S & Reddy S, 2014]

Исследование показало, что измерение уровней лития в сыворотке через 12 часов в случае дозирования OD дало значение в 1,3 раза выше фактического минимального значения.

Таким образом, у пациента, принимающего вечернюю дозу один раз в день, чтобы избежать неудобств, связанных с вечерним анализом крови, можно получить 12-часовой образец и затем скорректировать его на 1.3 для расчета фактического уровня желоба через 24 часа.

ОСОБЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ДОЗИРОВКЕ

Дозирующие свойства лития могут варьироваться в особых ситуациях из-за его потенциальной токсичности:

Беременность:

Литий

при беременности следует использовать только после тщательного анализа соотношения риска и пользы.

Литий может проникать через плаценту и может увеличить риск аномалии Эбштейна при воздействии в первом триместре (риск 4–12%).

Основные сведения о литии при беременности: [Fornaro M et al., 2019]

  • Литий, назначенный во время беременности, был связан с более высоким риском развития любой врожденной аномалии (NNH -33; отношение шансов 1,810).
  • Вероятность сердечной аномалии (NNH -71; отношение шансов - 1,86).
  • Воздействие лития в течение первого триместра было связано с более высокими шансами самопроизвольного аборта (NNH -15; отношение шансов 3,77).

При сравнении подвергшихся воздействию лития беременностей, не подвергавшихся воздействию, оставалась значимость для любых пороков развития (воздействие в течение любого периода беременности или в первом триместре) и пороков сердца (воздействие в течение первого триместра), но не для самопроизвольных абортов (воздействие в течение первого триместра ) и пороки развития сердца (воздействие в течение любого периода беременности). [Форнаро М. и др., 2019]

  • Литий более эффективно предотвращал послеродовой рецидив, чем отсутствие лития (NNT -3; отношение шансов - 0,16).
  • Качественный синтез показал, что матери с уровнем лития в сыворотке <0,64 мэкв / л и дозировкой <600 мг / день имели более реактивных новорожденных без повышенного риска сердечных пороков.

Риск, связанный с воздействием лития на любом сроке беременности, низок, а риск выше при воздействии в первом триместре или более высоких дозах.В идеале беременность следует планировать во время ремиссии от биполярного расстройства, и литий следует назначать в пределах самого низкого терапевтического диапазона на протяжении всей беременности, особенно в течение первого триместра и дней, непосредственно предшествующих родам, чтобы сбалансировать профиль безопасности и эффективности для конкретного пациента. [Fornaro M. et al., 2019]

В течение третьего триместра клиренс лития увеличивается до 50% из-за увеличения скорости клубочковой фильтрации, что может привести к рецидиву маниакальных симптомов.

Беременным женщинам необходимо снизить дозу лития за 1-2 дня до родов, чтобы избежать токсического воздействия лития после родов, поскольку объем материнской крови и скорость почечной фильтрации быстро нормализуется. [8]

После родов матери должны немедленно возобновить лечение, так как риск рецидива высок. (80% риск рецидива)

Литий выделяется с грудным молоком, и его уровень у младенцев может составлять 30-50% от уровня матери. Таким образом, если мать продолжает кормить грудью, следует контролировать ребенка на предмет признаков токсичности.

Пожилой возраст:

Сопутствующие соматические и психические изменения у пожилых людей могут увеличить риск неблагоприятных событий.

Рекомендуется использовать более низкую начальную дозу (снижение дозировок на 25-35%) и более медленное титрование дозы.

Это в первую очередь связано со снижением функции почек в сочетании с плохой задержкой воды, что приводит к меньшему выделению лития и ухудшению распределения лития по организму. [9]

Болезнь почек:

Почечная недостаточность и нефритический синдром являются относительными противопоказаниями, а период полувыведения, зарегистрированный у пациентов с почечной недостаточностью, увеличивается с 24 часов до 40-50 часов. [8]

Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек пациентов во время литиевой терапии.

Ожирение:

Клиренс лития значительно выше у пациентов с ожирением, чем у пациентов без ожирения. Было показано, что это хорошо коррелирует с уровнем обезжиренной массы, а не с общей массой тела.

Таким образом, рекомендуется начинать лечение с меньших начальных доз лития, которые тесно связаны с идеальной массой тела пациента, а затем назначать более высокие дозы на основе фактической массы тела пациента.[10]

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛИТИЯ

При оценке побочных эффектов лития всегда следует учитывать следующие три фактора:

  1. Неверное отнесение психиатрических симптомов к побочным эффектам, связанным с наркотиками
  2. Влияние депрессивного настроения на повышение субъективного анализа побочных эффектов
  3. Аддитивный эффект нескольких фармакотерапевтических средств на частоту побочных эффектов

Общие побочные эффекты отравления литием включают:

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта:

Обычно тошнота, рвота, несварение желудка, диарея и спазмы в животе встречаются относительно часто, особенно на начальных этапах терапии.

Введение лития после еды, с использованием режима приема нескольких суточных доз или с использованием составов с замедленным высвобождением может уменьшить тошноту.

Неврологические побочные эффекты:

Тонкий тремор (который отличается от тремора, связанного с болезнью Паркинсона) и нарушение движений часто вызывается литиевой терапией.

Составы с пролонгированным высвобождением могут уменьшить тремор, а также ограничить потребление никотина и кофеина.

Когнитивная дисфункция:

Сообщалось о психической тупости или недостатке умственных способностей, а также о негативном влиянии на вербальное обучение и области памяти.

Однако многие когнитивные дисфункции связаны с самим биполярным расстройством и могут быть связаны с другими лекарствами, такими как нейролептики, СИОЗС и бензодиазепины. [11]

Эндокринные побочные эффекты:

Литий может влиять на щитовидную и паращитовидную железы.

Литий снижает секрецию тироксина, что приводит к повышению ТТГ и связанной с этим клинической картине гипотиреоза, приводящей к летаргии, депрессии, увеличению веса и сухости кожи.

Клинически значимый гипотиреоз встречается у 8-19% пациентов, принимающих литий, по сравнению с 0,5-1% в общей популяции. Особенно подвержены этому заболеванию женщины и пожилые люди. [12]

Литий связан с гиперпаратиреозом, который приводит к гиперкальциемии.

Побочные эффекты со стороны почек:

Частое мочеиспускание (полиурия) и чрезмерная жажда (полидипсия) постоянно отмечаются на начальных этапах литиевой терапии и также, вероятно, связаны друг с другом (т.е. жажда является вторичной по отношению к полиурии, опосредованной почками).

Это вызвано литием, подавляющим действие антидиуретического гормона (АДГ).

Снижение способности почек концентрировать мочу предрасполагает пациентов к несахарному диабету, которым страдают примерно 10% пациентов, принимающих литий. Это может быть уменьшено амилоридом и, возможно, ацетазоламидом, ингибитором карбоангидразы.

Уровни лития> 0,8 ммоль / л связаны с более высоким риском почечной токсичности.

Терминальная стадия почечной недостаточности встречается у 0,53% пациентов, принимающих литий, по сравнению с 0,2% в общей популяции.

Наблюдение за

512 пациентов с биполярным расстройством показало, что литий имеет тенденцию к снижению расчетной СКФ (рСКФ) через 10–15 лет, а риск низких значений обычно требует 30 лет лечения, хотя ни у одного пациента не развилась терминальная стадия почечной недостаточности, требующей диализа. Ниже приведены факторы риска низкого рСКФ: [13]

  • Длительная обработка литием
  • Нижняя доза лития
  • Повышенная концентрация лития в сыворотке
  • Пожилой возраст (начало приема лития в возрасте ≥40 лет)
  • Коморбидные заболевания
  • Низкая исходная рСКФ.

Метаболические побочные эффекты

Калабрезе сообщил, что среднее изменение веса за один год в двойном слепом исследовании пациентов, получавших литий, составило 4,2 кг. [14]

Однако у большинства пациентов с биполярным расстройством увеличение веса более вероятно из-за других психотропных препаратов (таких как нейролептики, вальпроат и некоторые антидепрессанты).

Важно понимать механизм действия лития и определять влияние возраста пациента, состава тела и болезненного состояния на клинические исходы, побочные эффекты и потенциальную токсичность.

Объединение этих клинических представлений вместе с осознанием значимых лекарственных взаимодействий может помочь в оптимизации управления литием.

В руководстве RANZCP при расстройствах настроения рекомендуется следующий график для мониторинга побочных эффектов.

ТОКСИЧНОСТЬ ЛИТИЯ

Острая токсичность:

При уровнях выше 1,5 ммоль / л возникают желудочно-кишечные (усиление тошноты, анорексии, диареи) и ЦНС (мышечная слабость, сонливость, атаксия, грубый тремор и подергивания мышц).

При уровне выше 2,0 ммоль / л могут развиться дезориентация и судороги.

Однако в некоторых случаях даже такой высокий уровень в плазме может привести к легким симптомам.

Хроническая токсичность:

Поскольку литий имеет более длительный период полураспада в тканях мозга, чем в плазме, длительное лечение литием может привести к накоплению лития в головном мозге и вызвать хроническую токсичность.

Гемодиализ может лечить отравление литием. Калий (20-50 ммоль / день) также полезен для уменьшения воздействия лития на почки.N-ацетилцистеин может предотвратить повреждение почек, вызванное литием. [8]

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Многие пациенты, принимающие литий, также будут принимать его в сочетании с противосудорожными средствами, нейролептиками или антидепрессантами.

Важно отметить любые клинически значимые лекарственные взаимодействия:

Карбамазепин:

Усиливает неврологические эффекты лития, включая головокружение, тремор, спутанность сознания и гиперрефлексию. Это может произойти даже при отсутствии детектируемого повышения уровня сыворотки

НПВП:

Клиренс лития уменьшается при увеличении уровня лития с 10% - более чем в 4 раза.

Тиазидные диуретики:

Тиазидные диуретики могут резко повышать уровень лития в сыворотке крови (до 4 раз).

Иодиды:

Такие, как йодид калия, усиливают гипотиреоидные свойства лития, в результате чего снижается высвобождение гормона щитовидной железы из щитовидной железы

Антидепрессанты:

Литий усиливает серотонинергические побочные эффекты и, следовательно, увеличивает риск развития серотонинового синдрома у пациента

Ингибиторы АПФ:

Увеличивает скорость выведения натрия и воды, тем самым активно удерживая литий.Следовательно, повышение уровня лития в сыворотке может вызвать токсичность (до 4 раз).

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЛИТИЯ

Начало:

Рекомендуется начинать терапию с низкой и разделенной дозы и увеличивать ее до тех пор, пока уровень лития в сыворотке не достигнет 1,2 ммоль / л. Пациенту требуется мониторинг и оценка нежелательных явлений, поскольку доза увеличивается ближе к терапевтическому диапазону.

У пациентов, ранее не получавших литий, уровень лития должен быть 0.8 - 1,0 ммоль / л.

В рекомендациях NICE предлагается начальный уровень 0,6-0,8 ммоль / л.

APA предлагает более высокий уровень 0,8–1,0 ммоль / л для контроля симптомов, но низкие уровни 0,4–0,6 ммоль / л для долгосрочной профилактики.

Портняжное дело:

Для профилактики может быть достаточно более низкой дозы 0,4–0,6 ммоль / л, тогда как для стабилизации состояния пациентов рекомендуется, чтобы сывороточная концентрация составляла 0,6–0,8 ммоль / л.

Для контроля мании концентрация в сыворотке 0.Чаще встречается 8-0,1 ммоль / л.

Техобслуживание:

В клинической практике концентрация лития в сыворотке крови требует от клинициста понимания соотношения риска и пользы поддерживающей терапии литием.

Низкие уровни в сыворотке (0,4–0,6 ммоль / л) могут быть не такими эффективными, как более высокие уровни в сыворотке (0,8–1,1 ммоль / л), однако частота выбывания из исследования выше из-за проблем с переносимостью при более высоком уровне сыворотки.

Пациентам с вероятностью депрессивных эпизодов может помочь профилактический уровень 0.4-0,8 ммоль / л, тогда как для тех, кто более подвержен мании, уровни 0,6-1,0 ммоль / л могут быть более эффективными.

Долгосрочные:

Долгосрочное поддержание рекомендуемого целевого уровня лития в плазме обеспечивает эффективную профилактику и предотвращение повторения симптомов.

Уровень приверженности часто снижается из-за увеличения веса, полиурии, тремора и утомляемости.

Психологическое просвещение пациента и его поддерживающая сеть имеет решающее значение, так же как и тщательное и частое наблюдение за пациентом для обеспечения соблюдения режима лечения.

Ниже приведены уровни сыворотки для инициации и профилактики, основанные на различных руководствах.

Совместное международное общество биполярных расстройств (ISBD) и Международная исследовательская группа по литию (IGSLI) предложили консенсус:

Для взрослых с биполярным расстройством:

  • 0,60-0,80 ммоль / л с возможностью снижения до 0,40-0,60 ммоль / л в случае хорошего ответа, но с плохой переносимостью или увеличения до 0,80-1,00 ммоль / л в случае недостаточного ответа и хорошей переносимости.[Nolen W et al., 2019]
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Литий считается золотым стандартом лечения биполярных расстройств и стабилизатором настроения первой линии во многих клинических руководствах.

Важно, чтобы клиницисты оценили фармакокинетику и фармакодинамику лития, чтобы обеспечить максимальную эффективность при отсутствии явной токсичности.

Использование руководств по лечению в сочетании с опытом клинициста должно определять подходящую и актуальную стратегию лечения биполярного расстройства, адаптированную к индивидууму.

ВИКТОРИНА

(PDF) Побочные эффекты и токсичность лития: распространенность и стратегии лечения

Страница 10 из 10

Gitlin Int J Биполярное расстройство (2016) 4:27

Каранти А., Карделл М., Лундберг Ю., Ланден М. Изменения настроения стабилизатор pre-

паттернов при биполярном расстройстве. J A ect Disord. 2016; 195: 50–6.

Кессинг Л.В., Гердс Т.А., Фельдт-Расмуссен Б., Андерсон П.К., Лихт Р.В. Использование лития

и противосудорожных средств и частота хронических заболеваний почек.Общенациональное популяционное исследование

. ДЖАМА. 2015; 75 (12): 1182–834.

Кессинг Л.В., Вради Э, Андерсон П.К. Общенациональные и популяционные схемы предписаний

при биполярном расстройстве. Биполярное расстройство. 2016; 18 (2): 174–82.

Кибридж Д., Лузинда К., Ссекитолеко Р. Спектр литиево-индуцированных нарушений щитовидной железы

аномалии: текущая перспектива. Thyroid Res. 2013; 6 (1): 1.

Кляйнер Дж., Альтшулер Л., Хендрик В., Хершам Дж. М.. Литий-индуцированный субклинический гипотиреоз

: обзор литературы и рекомендации по лечению.J

Clin Psychiatry. 1999. 60 (4): 249–55.

Kraszewska A, Chlopocka-Wozniak M, Abramowicz M, Sowinski J, Rybakowski

JK. Поперечное исследование функции щитовидной железы у 66 пациентов с биполярным расстройством

, получавших литий в течение 10–44 лет. Биполярное расстройство. 2015; 17: 375–80.

Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Сексуальная дисфункция в США: прева-

лекция и предикторы. ДЖАМА. 1999. 281 (6): 537–44.

Лазарь JH. Литий и щитовидная железа.Лучшая практика Res Clin Endocrinol Matab.

2009; 23: 723–33.

Лепкифкер Э., Свердлик А., Янку И., Зив Р., Сегев С., Котлер М. Почечная недостаточность при длительном лечении литием

. J Clin Psychiatry. 2004. 65: 850–6.

McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR.

Профиль токсичности лития: систематический обзор и метаанализ. Ланцет.

2012; 379: 721–8.

MacNeil S, Hanson-Nortey E, Paschalis C, Eastwood PR, Jenner FA.Мочегонное средство на протяжении

литиевая терапия. Ланцет. 1975. 1 (7919): 1295–6.

Малхи Г.С., Ивановски Б., Хадзи-Павлович Д., Митчелл П.Б., Виета Э., Сачдев П. Ной-

психологические дефициты и функциональные нарушения при биполярной депрессии,

гипомания и эутимия. Биполярное расстройство. 2007. 9 (1): 114–25.

Малхи Г.С., Таниус М., Гершон С. Литиуметр: взвешенный подход. Биполярный

Disord. 2011; 13: 219–26.

Малхи Г.С., Бассетт Д., Бойс П., Брайант Р., Фицджеральд П.Б., Фриц К. и др.Royal Austral-

и новозеландский колледж психиатров клинические рекомендации

для расстройств настроения. Aust N Z J Psychiatry. 2015; 49 (12): 1087–206.

Malhi GS, McAulay C, Gershon S, Gessier D, Fritz K, Das P, Outhred T. Литиевая батарея

: оценка нейрокогнитивного профиля лития при биполярном расстройстве -

der. Биполярное расстройство. 2016; 18: 102–15.

Минодовник С., Витцтум Э., Лернер В. Тремор, индуцированный литием, лечился с помощью витамина

мин b6: предварительная серия случаев.Int J Psychiatry Med. 2002. 32 (1): 103–8.

Моури Дж. Б., Спайкер Д. А., Кантилена Л. Р. мл., Бейли Дж. Э., Форд М. 2012 Годовой отчет

Американской ассоциации токсикологических центров. Национальные данные о ядах.

Система

(NPDS): 30-й годовой отчет. Clin Toxicol. 2013. 51 (10): 949–1229.

Нюрнберг Х.Г., Хенсли П.Л., Геленберг А.Дж., Фава М., Лауриелло Дж., Пейн С. Лечение

сексуальной дисфункции, связанной с антидепрессантами, и силденафила: рандомизированный контролируемый след

.ДЖАМА. 2003. 289 (1): 56–64.

Nurnberg HG, Hensley PL, Heiman JR, Croft HA, Debattista C, Paine S. Sildenafl

Лечение женщин с сексуальной дисфункцией, связанной с антидепрессантами:

рандомизированный контролируемый след. ДЖАМА. 2008. 300 (4): 395–404.

Отт М., Стегмайр Б., Саландер Ренберг Е., Вернеке У. Литиевая интоксикация -

: заболеваемость, клиническое течение и функция почек - популяция -

Ретроспективное когортное исследование на основе

. J Psychopharacol. 2016 г.

DOI: 10.1177 / 0269881116652577.

Озердем А., Тунка З., Чимрин Д., Хидироуглу С., Эргор Г. Женская уязвимость

Нарушение функции щитовидной железы при биполярном расстройстве: роль лечения литием -

. Биполярное расстройство. 2014; 16: 72–82.

Parabiaghi A, Barbato A, Risso P, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L и др. Литий

употребляли с 2000 по 2010 год в Италии: популяционное исследование. Фармакопсия -

хиатрия. 2015. 48 (3): 89–94.

Перлик Д.А., Розен Р.А., Качинский Р. и др.Несоблюдение режима приема лекарств при биполярном расстройстве

: ориентированный на пациента обзор результатов исследований. Клиника обращается к

Биполярное расстройство. 2004; 3: 56–64.

Peselow ED, Dunner DL, Fieve RR, Lautin A. Карбонат лития и вес

Прирост

. J A ect Disord. 1980. 2 (4): 303–10.

Пфенниг А., Дешауэр Д., Альбрехт Г. Дерматологический эффект лития: неблагоприятные

реакции и потенциальная терапевтическая польза - Литий в нейропсихиатрии:

подробное руководство.Абингдон: Informa UK Ltd; 2006. с. 303–8.

Plenge P, Mellerup ET, Norgaard T. Функциональные и структурные изменения почек крысы

изменения, вызванные пероральным или парентеральным лечением литием. Acta Psychiatr

Scand. 1981; 63 (4): 303–13.

Plenge P, Mellerup ET, Bolwig TG, Brun C, Hetmar O, Ladegoged J, et al. Литий

лечение: почки предпочитают одно ежедневное лечение вместо двух? Acta

Psychiatr Scan. 1982; 66: 121–128.

Presne C, Fakhouri F, Noël LH, Stengel B, Even C, Kreis H, Mignon F, Grünfeld

JP.Литиевая нефропатия: скорость прогрессирования и прогностические факторы

фактора. Kidney Int. 2003. 64 (2): 585–92.

Saroukhani S, Emami-Parsa M, Modabbernia A, Ashraf M, Farokhnia M,

Hajiaghaee R, Akhondzadeh S. Аспирин для лечения литий-ассоциированной

половой дисфункции у мужчин: рандомизированный двойной слепой

-контролируемый

изучать. Биполярное расстройство. 2013. 15 (6): 650–6.

Скоу М. Литий в психиатрической терапии и профилактике. J Psychiatr Res.

1968; 6: 67–95.

Schou M, Amdisen A, Jensen S, Olston T. Возникновение зоба во время лечения литием

. Br Med J. 1968; 3 (5620): 710–3.

Schou M, Baastrup PC, Grof P, Weis P, Angst J. Фармакологические и клинические

Проблемы литиевой профилактики. Br J Psychiatry. 1970; 116: 615–9.

Schou M, Amdisen A, Thomsen K, Vestergaard P, Hetmar O, Et Mellerup, et al.

Схема лечения литием и обработка почечной воды: значимость схемы дозировки

и типа таблеток изучена путем сравнения результатов

, полученных в двух клиниках с разными схемами лечения. Psychopharmacol-

ogy. 1982. 77 (4): 387–90.

Скотт Дж., Папа М. Несоблюдение стабилизаторов настроения: распространенность и предсказание -

торса. J Clin Psychiatry. 2002. 63 (5): 384–90.

Северус Э., Тейлор М.Дж., Зауэр К., Пфеннинг А., Риттер П., Бауэр М., Геддес мл. Литий

для профилактики эпизодов настроения при биполярных расстройствах: систематический обзор

и метаанализ. Int J биполярных расстройств. 2014; 2:15. DOI: 10.1186 /

s40345-014-0015-8.

Шапиро Х.И., Дэвис К.А.Гиперкальциемия и «первичный» гиперпаратиреоз на фоне терапии литием

. Am J Psychiatry. 2015; 172 (1): 12–5.

Shaw ED, Mann JJ, Stokes PE, Manevitz AZ. Влияние карбоната лития на

ассоциативную продуктивность и идиосинкразию у амбулаторных пациентов с биполярным расстройством. Am J

Psych. 1986. 67 (11): 1698–706.

Shine B, McKnight RF, Leaver L, Geddes JR. Долгосрочные эффекты лития на функцию почек, щитовидной и паращитовидной железы

: ретроспективный анализ лабораторных данных.Ланцет. 2015; 386: 461–8.

Сингх Л.К., Низамие С.Х., Ахтар С., Прахарадж СК. Улучшение переносимости лития

при ежедневном дозировании. Am J Ther. 2011; 18 (4): 288–91.

Szmulewicz A, Samame C, Caravotta P, Martino DJ, Igoa A, Hidalgo-Mazzei D,

et al. Поведенческие и эмоциональные побочные эффекты лекарств, часто используемых в

для лечения биполярных расстройств: клинические и теоретические последствия.

Int J Биполярное расстройство. 2016 г.DOI: 10.1186 / s40345-016-0047-3.

Vendsborg PB, Bech P, Rafaelsen OJ. Литиевое лечение и увеличение веса. Acta

Psychiatr Scan. 1976; 53: 139–47.

Вестергаард П., Амдисен А., Скоу М. Клинически значимые побочные эффекты лечения литием

. Acta Psychiatr Scand. 1980; 62: 193–200.

Вестергаард П., Поулструп М., Скоу М. Проспективные исследования литиевой когорты

3. Тремор, увеличение веса, диарея, психологические жалобы. Acta Psychiatr

Scand.1988; 78: 434–41.

Wilting I, Heerdink ER, Nolen WA, Egberts ACF, den Boer JA, Mersch PPA. Связь между уровнем лития в сыворотке крови, настроением и зарегистрированными пациентами

побочных реакциях на лекарства во время длительного лечения литием: естественное последующее исследование

. Биполярное расстройство. 2009; 11: 434–40.

Wingo AP, Wingo TS, Harvey PD, Baldessarini RJ. Влияние лития на когнитивные функции

: метаанализ. J Clin Psychiatry. 2009. 70 (11): 1588–97.

Ятам Л.Н., Кеннеди С.Х., Парих С.В., Шаер А., Болье С., Альда М. и др.

Канадская сеть лечения настроения и тревожности (CANMAT) и

Международное общество биполярных расстройств (ISBD), совместное обновление

Руководства CANMAT по ведению пациентов с биполярным расстройством -

der: обновлено в 2013 году. Биполярное расстройство. 2013; 15 (1): 1–44.

Zuncheddu C, Carpiniello B. Сексуальные дисфункции и биполярное расстройство: исследование

пациентов, получавших длительное лечение литием.Clin Ther.

2006; 157 (5): 419–24.

Содержимое предоставлено Springer Nature, применяются условия использования. Права защищены.

Передозировка литием - Консультант по терапии рака

Токсичность лития

Передозировка литием, побочные эффекты лития, токсичность литобидов, токсичность эскалита, интоксикация литием

Несахарный нефрогенный диабет, гипотиреоз, гипертиреоз, гиперпаратиреоз, аномалия Эбштейна

1. Описание проблемы

Что нужно знать каждому врачу
Литий

доступен в виде препаратов с нормальным и пролонгированным высвобождением.

Это эффективное средство для лечения биполярного аффективного расстройства со сложным и не совсем понятным механизмом действия, включающим истощение запасов инозита и, возможно, дофамина и серотонина.

Острая токсичность и хроническая токсичность имеют разные клинические признаки. Острая токсичность проявляется расстройством желудочно-кишечного тракта. Хроническая токсичность проявляется неврологическими симптомами.

Литий - одновалентный катионный металл, с которым почки поступают так же, как натрий. Гипонатриемия заставляет почки задерживать литий.

Хроническая литиевая терапия может вызвать полиурию и нефрогенный ЛП, повышая риск токсичности.

Литий имеет сложные и длительные фазы распределения и выведения, которые, как ожидается, продлятся при передозировке.

При терапевтическом использовании максимальная концентрация в сыворотке крови происходит через 1-2 часа после приема обычных препаратов и через 2-6 часов или более после препаратов с замедленным высвобождением.

Уровни токсичности в сыворотке могут не коррелировать с уровнями в ЦНС («орган-мишень»).

Цель лечения токсичности - избежать воздействия на ЦНС и почек, которые продлевают выздоровление и увеличивают заболеваемость и смертность.

Побочные эффекты хронического употребления включают: нефрогенный ЛП, заболевания щитовидной железы, гиперпаратиреоз, различные типы почечной дисфункции, включая полиурию.

Клинические особенности

Острая токсичность

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, отклонения ЭКГ (отклонения ST и T, брадикардия, паттерн Бругада, удлиненный интервал QT).

Со временем и увеличением проникновения в ЦНС симптомы могут прогрессировать, включая сонливость, спутанность сознания, ступор, судороги, кому.

Клинические сценарии: умышленная или непреднамеренная передозировка

Пациенты, не получавшие литий, не имеют запасов всего тела и обладают меньшей токсичностью, чем пациенты, постоянно принимающие литий.

Пациенты, принимающие литий хронически с острой передозировкой, раньше испытывают симптомы, соответствующие проникновению в ЦНС и токсичность, при более низких уровнях лития в сыворотке по сравнению с пациентами, не получавшими литий.

Хроническая токсичность

Симптомы: сонливость, слабость, атаксия, тремор, дизартрия, нечеткость зрения, нистагм, шум в ушах, гиперрефлексия, хореоатетоидные движения, клонус, спутанность сознания, ступор, судороги, кома.

Клинические сценарии: терапевтическое использование лития с новым обезвоживанием, ухудшением СКФ, повышенной дозой, гипонатриемией, введением нового препарата при взаимодействии, ограничением соли.

Препараты, которые, как известно, значительно повышают уровень лития в сыворотке: тиазидные диуретики, петлевые диуретики, ингибиторы АПФ, НПВП.

Нейротоксичность может быть необратимой.

Побочные эффекты

Нефрогенный DI часто недооценивают до тех пор, пока у пациента нет свободного доступа к воде.

Заболевание щитовидной железы: гипотиреоз встречается чаще, чем гипертиреоз.

Гиперпаратиреоз с повышенным содержанием кальция в сыворотке.

Аномалия Эбштейна чаще встречается у младенцев, подвергшихся воздействию в утробе матери.

Ключевые точки управления

Распознайте проблему.

Исключить дифференциальный диагноз.

Гидратация физиологическим раствором.

Исправьте отклонения от нормы электролита.

Рассмотрите возможность деконтаминации желудочно-кишечного тракта с помощью орошения всего кишечника (WBI) в отдельных случаях.

Симптоматическая поддерживающая терапия.

Рассмотреть возможность гемодиализа пациентам, отвечающим критериям.

Подумайте, следует ли пациенту возобновить прием лития или прекратить его использование после устранения токсичности.

2. Управление в чрезвычайных ситуациях

ABCs

Внутривенное введение жидкости физиологическим раствором, так как пациенты часто истощены.

Специфического антидота нет, но в отдельных случаях следует учитывать WBI и гемодиализ.

Бензодиазепины при судорогах, барбитураты при рефрактерности.

Точки управления, которые нельзя упустить

Рассмотрите вариант WBI при приеме большого количества препаратов с замедленным высвобождением.

Показания для гемодиализа: токсичность от умеренной до тяжелой (например, изменение психического статуса и другие проявления токсичности со стороны ЦНС), почечная недостаточность, пациент не может переносить физиотерапию (например,г., застойная сердечная недостаточность, заболевание печени).

3. Диагностика

Диагностические критерии и тесты

Клинические признаки и симптомы, соответствующие отравлению литием.

Концентрация лития в сыворотке (собранная в безлитиевой пробирке).

Исследования электролитов сыворотки и функции почек.

Измерение диуреза для определения потенциального нефрогенного DI.

Уровни салицилата и ацетаминофена в сыворотке (при преднамеренной передозировке, чтобы исключить одновременный прием внутрь).

Диагностические тесты, как указано для исключения дифференциальной диагностики.

Нормальные лабораторные значения

Терапевтическая концентрация лития в сыворотке сомнительна, но приблизительно 0,5–1,2 ммоль / л (при постоянной концентрации).

В идеале терапевтической целью должно быть измерение уровня лития в головном мозге, но необходимы дополнительные исследования для определения терапевтического уровня лития в мозге и его клинического применения при лечении и передозировке.

Литий со сложным и длительным временем распределения к органам-мишеням.

Токсичность часто возникает, когда уровень в сыворотке выше терапевтического диапазона, но, учитывая сложную фармакокинетику распределения, клинические проявления более важны, чем уровень в сыворотке при рассмотрении вопроса о лечении.

Уровень

может продолжать расти более суток после приема продукта с замедленным высвобождением.

Уровни лития в сыворотке могут плохо коррелировать с уровнями ЦНС или токсичностью после передозировки.

Период полувыведения лития больше у пожилых людей и тех, кто принимает литий хронически.

Лейкоцитоз наблюдается после воздействия лития, преобладание гранулоцитов.

Установление диагноза

Повышенная концентрация лития в сыворотке, признаки и симптомы отравления литием, другие возможные причины исключены, улучшение на фоне лечения.

Если у пациента повышенная концентрация лития в сыворотке без признаков токсичности, рассмотрите (1) образец, собранный до распределения препарата из сыворотки в крупные органы (ЦНС), и (2) сыворотку, собранную в пробирку с литиированным гепарином, что привело ложное повышение сообщаемой концентрации лития.

Дифференциальный диагноз

При хронической или острой хронической токсичности

Примечание. Поскольку литий имеет узкий терапевтический индекс, уровни сыворотки и ЦНС не всегда хорошо коррелируют. Особенно трудно отличить пациентов, принимающих литий в терапевтических целях, и больных менингитом с хронической токсичностью лития.

Инфекция ЦНС (например, менингит) (измененное психическое состояние, тремор, ригидность, лейкоцитоз, судороги).

Серотониновый синдром (измененное психическое состояние, тремор, ригидность).

Нейролептический злокачественный синдром (измененное психическое состояние, тремор, ригидность).

Злокачественная кататония (измененное психическое состояние, тремор, ригидность).

Дистоническая реакция (тремор, ригидность).

Стрихниновая токсичность (тремор, ригидность).

Каризопродол, трициклический антидепрессант, токсичность антипсихотических средств (изменение психического статуса, тремор, миоклонус).

Отмена агониста ГАМК (например, этанола, бензодиазепина, барбитурата, каризопродола) (изменение психического статуса, тремор, судороги).

Дефицит тиамина (атаксия, нистагм, изменение психического статуса).

Уросепсис (измененное психическое состояние, лейкоцитоз).

Для острой токсичности

Вирусный или бактериальный гастроэнтерит (тошнота, рвота, диарея, лейкоцитоз).

Подтверждающие тесты

Серийные литиевые уровни.

Рассмотреть КТ головного мозга, люмбальную пункцию, ЭЭГ.

Рассмотрение сердечных ферментов и эхокардиограммы для исключения инфаркта миокарда при отклонении от нормы на ЭКГ и содержании лития

Под вопросом токсичность

или у пациентов из группы высокого риска.

Если клинические признаки гипотиреоза или гипертиреоза, получите сывороточный ТТГ.

4. Особое обращение

Терапия первой линии

Принудительная рвота не рекомендуется (пациенты с острой токсичностью все равно часто испытывают рвоту, риск аспирации с измененным психическим статусом, отсутствие доказанной пользы).

Промывание желудка ограниченно и не рекомендуется в большинстве случаев.

Активированный уголь плохо связывает литий и не рекомендуется.

WBI снижает уровень лития в сыворотке крови после приема препаратов с замедленным высвобождением и рекомендуется после большой передозировки этого состава, если нет противопоказаний (например, непроходимость, кишечная непроходимость).

Внутривенное введение физиологического раствора, так как гидратация увеличивает перфузию в почках и, следовательно, увеличивает секрецию лития, а натрий увеличивает выведение лития почками.

SPS (Kayexalate®) увеличивает выведение лития из каловых масс и снижает концентрацию лития в сыворотке, но также снижает уровень калия в сыворотке.Неизвестно, меняет ли это лечение клинические результаты после передозировки.

Неизвестно, снижает ли совместное введение калия внутривенное введение количества лития, удаленного до абсорбции. Не рекомендуется для обычного использования, если сопутствующая гиперкалиемия не требует лечения.

Лекарства и дозировки

WBI: Раствор полиэтиленгликоля перорально (например, GoLytely®, Colyte®), 2 л / час перорально или через назогастральный зонд в течение 5 часов, как было показано, уменьшает площадь под кривой концентрации лития в сыворотке у взрослых после приема внутрь препаратов с замедленным высвобождением.Противопоказания к WBI: непроходимость кишечника, кишечная непроходимость. Ожидаемые побочные эффекты в виде дискомфорта в животе и водянистой диареи.

Физиологический раствор внутривенно: начальный болюс 1-2 л для взрослых с обезвоживанием; В 1,5 - 2 раза выше нормального уровня обслуживания. Чрезмерно агрессивная гидратация физиологического раствора может вызвать гипернатриемию у пациентов с субклиническим нефрогенным DI. Следите за уровнем натрия в сыворотке, чтобы определить курс лечения (если низкий = фактор риска токсичности лития; если высокий = ищите другие признаки нефрогенного DI).Следите за уровнем креатинина сыворотки (должен улучшиться, если повышение связано с обезвоживанием при поступлении).

Оптимальная доза SPS (Kayexalate®) неизвестна. В небольшом проспективном исследовании на людях 857 мг / кг SPS безопасно вводили перорально в течение одного часа после приема лития и снижали абсорбцию лития. Недостаточно человеческих данных, чтобы рекомендовать рутинное использование.

Огнеупорные футляры

Литий обладает свойствами, поддающимися гемодиализу (Vd = 0,4–1,4 л / кг, незначительное связывание с белками, MW = 6,94 дальтон), а гемодиализ эффективен для удаления лития.

Рекомендовать гемодиализ: токсичность от умеренной до тяжелой (например, изменение психического статуса), почечная недостаточность, пациент не может переносить физиотерапию (например, ХСН, заболевание печени). Но жестких показаний на основании исследований не установлено.

Ожидается, что уровень лития в сыворотке восстановится в течение 6-8 часов после гемодиализа, поскольку литий выводится из тканей-мишеней вниз по градиенту его концентрации (цель терапии). Поэтому часто требуется повторный гемодиализ.

Хотя приблизительный ориентир концентрации лития в сыворотке> 4.Было предложено 0 ммоль / л при острой токсичности или> 2,5 ммоль / л при хронической токсичности; клинический статус, а не концентрация лития в сыворотке крови, должен определять терапию.

Бикарбонатный гемодиализ может предотвратить попадание лития в клетки натрий-водородным антипортером, что, вероятно, происходит во время ацетатного гемодиализа.

У пациентов, которые не переносят гемодиализ из-за гипотонии, непрерывный вено-венозный гемодиализ также эффективно удаляет литий, но с более медленной постоянной скоростью.

5. Мониторинг, наблюдение и лечение

Ожидаемый ответ на лечение

Ожидается, что у пациентов, страдающих острой токсичностью, не обладающих запасами всего тела, клиническое улучшение быстро (от часов до дней) после лечения.

Пациентам с накоплением в организме и острым проглатыванием (острая токсичность) или хронической токсичностью для полного клинического выздоровления часто требуются дни или недели.

Нейротоксичность может быть необратимой после острой или хронической токсичности.

Период полувыведения при токсичности широко варьирует (в среднем 12,9–50,1 ч).

Неправильный диагноз

Неопределяемый уровень лития в сыворотке крови у пациентов, ранее не принимавших литий, или терапевтический уровень в сыворотке крови у пациентов, принимающих литий.

Нет клинических улучшений или ухудшения состояния.

Клинические признаки и симптомы, не соответствующие острой или хронической токсичности лития.

Продолжение

Психиатрия для выбора альтернативных препаратов, если пациент больше не кандидат на прием лития, поскольку снижение клиренса креатинина является относительным противопоказанием к терапии литием.

Регулярный мониторинг уровней лекарств и признаков / симптомов токсичности и побочных эффектов при продолжении приема лития.

Рассмотрите возможность неврологического осмотра при стойких неврологических осложнениях.

Физическая и / или производственная терапия, необходимая для реабилитации или стойких неврологических осложнений.

Патофизиология

Литий в основном выводится почками в виде свободных ионов.

В нормальных условиях он реабсорбируется в проксимальном канальце и обрабатывается почками, как натрий.

Известно, что

Литий при терапевтическом применении вызывает ряд побочных эффектов на почки (например, олигурия, полиурия, почечный канальцевый ацидоз, нефропатия, нефрогенный ДИ, снижение клиренса креатинина, терминальная стадия почечной недостаточности).

Многие заболевания почек, вызываемые литием, делают почки более восприимчивыми к задержке лития и способствуют токсичности.

Механизм, с помощью которого литий вызывает нейротоксичность, неизвестен, но может быть связан с его транспортировкой по каналам ионов натрия или чрезмерным терапевтическим действием, которые также полностью не обнаружены.

Литий концентрируется в щитовидной железе и нарушает ее метаболизм, обычно вызывая гипотиреоз, который может иметь субклинический характер.

Эпидемиология

Пожилые пациенты подвергаются большему риску отравления литием из-за снижения СКФ.

Повышенный риск гипотиреоза, если литий сочетается с вальпроатом или карбамазепином.

Без разницы по полу или расе и предрасположенности к отравлению литием.

Прогноз

SILENT определяется новой необратимой нейротоксичностью после прекращения приема лития в течение 2 месяцев или более.

Мозжечковая токсичность - наиболее частая стойкая нейротоксичность, возможно, вызванная демиелинизацией.

После того, как токсичность лития исчезнет, ​​почечная недостаточность может сохраняться.

Особые рекомендации для медсестер и смежных медицинских работников.

NA

Какие доказательства?

(Описывает, как терапевтический эффект лития при биполярном аффективном расстройстве соотносится с инозитом.)

(Описывает, как рецептор дофамина D1 может играть роль в терапевтическом эффекте лития при биполярном аффективном расстройстве.)

(Исследовано, как полиморфизм генов рецепторов серотонина может играть роль в лечении литием биполярного аффективного расстройства.)

(Обзор и обобщение обширной и разнообразной литературы, относящейся к фармакологии и фармакодинамике лития, включая лекарственные взаимодействия.)

(Обзор литературы, относящейся к спектроскопии ядерного магнитного резонанса лития мозга и результатов сравнения этих концентраций в мозге с концентрациями лития в сыворотке крови при терапевтическом применении лития.)

(Описывает выведение лития в группе пациентов с токсичностью лития, которым был рекомендован, но не проводился гемодиализ.)

(Описывает фармакокинетику двух препаратов лития с замедленным высвобождением.)

(Описывает случай токсичности лития, связанный с преходящими отклонениями ЭКГ, соответствующими ишемии сердца, но нормальным тропонином и эхокардиограммой.)

(Тематическое исследование и обзор литературы о побочных эффектах у новорожденных после внутриутробного воздействия лития, включая аномалию Эбштейна.)

3. Диагностика

(исследует взаимосвязь между концентрацией лития в сыворотке крови и уровнями лития в органе-мишени (головном мозге) с помощью магнитно-резонансной спектроскопии.)

(Изучение фармакокинетики лития у двух пациентов после массового преднамеренного приема препаратов с замедленным высвобождением.)

(Рассматривается 68 случаев передозировки литием и сравниваются уровни лития в сыворотке и степень токсичности у пациентов с острой и острой токсичностью с хронической токсичностью.)

(Исследование, разработанное для определения зависимости доза-реакция между производством лития и гранулоцитов, показало, что дозы, достаточные для производства сывороточного лития 0.55 ммоль / л достаточно, чтобы вызвать гранулоцитоз.)

(Описывает случай токсичности лития, связанный с преходящими отклонениями ЭКГ, соответствующими ишемии сердца, но нормальным тропонином и эхокардиограммой.)

4. Специальное лечение

(Это исследование in vitro демонстрирует, что активированный уголь связывает литий в воде, но они не связываются в значительной степени в искусственной желудочной жидкости.)

(В этом исследовании активированный уголь не снижал уровни лития в сыворотке у мышей с острой токсичностью, но полистиролсульфонат натрия значительно снижал уровни лития в сыворотке.)

(В этом небольшом исследовании на людях было показано, что орошение всего кишечника уменьшает площадь под кривой концентрации лития в сыворотке и средней концентрации лития в сыворотке при введении через 1 час после препарата лития с замедленным высвобождением.)

(Отчет о случаях отравления литием с акцентом на токсичность у пациентов, хронически страдающих литием, и их функцию почек, а также особые требования к лечению.)

(В этом небольшом исследовании на людях здоровые добровольцы испытали снижение абсорбции лития после однократной дозы лития с последующим введением полистиролсульфоната натрия, и гипокалиемии не было отмечено.)

(Рассмотрены 14 случаев отравления литием у пациентов, получавших гемодиализ, и даны комментарии по показаниям к гемодиализу на основе полученной информации.)

(Рассмотрены случаи отравления литием с гемодиализом и без него после того, как гемодиализ был рекомендован токсикологическим центром, и хотя в результате отказа от гемодиализа один человек умер, другие пациенты выздоровели без лечения.)

(Случай отравления литием, леченный с помощью гемодиализа и иллюстрирующий, как концентрация лития в сыворотке не коррелирует с клиническими признаками токсичности)

(Рассматривается случай токсичности лития, в котором использовался как бикарбонатный, так и ацетатный гемодиализ, и сравниваются различия между двумя типами диализата в токсичности лития.)

(Описывает случай токсичности лития, при котором был успешно применен непрерывный венозный гемодиализ, включая расчет клиренса лития и серийные концентрации лития в сыворотке).

5. Мониторинг, наблюдение и лечение

(Рассматривается 90 случаев необратимой нейротоксичности, связанной с литием, и обсуждаются клинические проявления.)

(Рассмотрены случаи отравления литием с гемодиализом и без него после того, как гемодиализ был рекомендован токсикологическим центром, а фармакокинетика охарактеризована у литий-токсичных пациентов без гемодиализа.)

(Обзор, содержащий рекомендации по мониторингу функции почек у пациентов, принимающих литий.)

(Рассматривается большое количество пациентов с биполярным аффективным расстройством с гипотиреозом и без него, и сообщается о соотношении шансов гипотиреоза, связанного с использованием лития, карбамазепина и вальпроата.)

(Обзор литературы и рекомендации относительно лечения гипотиреоза у пациентов, терапевтически использующих литий.)

(Исследование, посвященное изучению функции почек у 61 пациента, терапевтически принимавшего литий в среднем более 11.5 лет.)

(Отчет о случаях отравления литием с акцентом на токсичность у пациентов, хронически страдающих литием, и их функцию почек, а также особые требования к лечению.)

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Токсичность лития: основы практики, история вопроса, патофизиология

Автор

Дэвид Си Ли, доктор медицины Директор по исследованиям, Департамент неотложной медицины, доцент, Университетская больница Северного побережья и Медицинская школа Нью-Йоркского университета

Дэвид Си Ли, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины , Американский колледж врачей неотложной помощи, Американский колледж медицинской токсикологии, Общество академической неотложной медицины

Раскрытие: нечего раскрывать.

Соавтор (ы)

Амит Гупта, доктор медицины Отделение неотложной медицины, больница Университета Статен-Айленда

Амит Гупта, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей неотложной помощи

Раскрытие информации: не раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

John T. VanDeVoort, PharmD Региональный директор аптеки, больницы Sacred Heart и St Joseph's

John T. VanDeVoort, PharmD является членом следующих медицинских обществ: Американское общество фармацевтов систем здравоохранения

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

John G Benitez, MD, MPH Доцент кафедры медицины, медицинской токсикологии, Медицинский центр Университета Вандербильта; Управляющий директор, Центр токсикологии Теннесси

Джон Дж. Бенитес, доктор медицины, магистр здравоохранения является членом следующих медицинских обществ: Американской академии клинической токсикологии, Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа медицинской токсикологии, Американского колледжа профилактической медицины, подводного и Гипербарическое медицинское общество, Медицинское общество дикой природы, Американский колледж профессиональной и экологической медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Главный редактор

Майкл А. Миллер, доктор медицины Клинический профессор экстренной медицины, медицинский токсиколог, отделение экстренной медицины, Техасский центр медицинских наук A&M; CHRISTUS Spohn Программа резидентуры по неотложной медицине

Майкл А. Миллер, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж медицинской токсикологии

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Дополнительные участники

Марк С. Слабински, доктор медицинских наук, FACEP, FAAEM Вице-президент, USACS Central

Марк С. Слабински, доктор медицины, FACEP, FAAEM является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия экстренной медицины, Американский колледж Врачи скорой помощи, Американская медицинская ассоциация, Медицинская ассоциация штата Огайо

Раскрытие информации: Ничего не говорится.

Литий

- лекарства, как это работает и побочные эффекты

Основные факты

  • Литий - это лекарство, используемое для лечения некоторых психических заболеваний, таких как биполярное расстройство.
  • У некоторых людей литий может помочь уменьшить аномальную активность мозга, маниакальные эпизоды и суицидальные чувства.
  • Краткосрочные побочные эффекты могут включать дрожь, усталость, головную боль и желудочно-кишечные проблемы, в то время как долгосрочным побочным эффектом может быть увеличение веса.
  • Если вы принимаете литий, ваш врач будет контролировать вашу функцию почек, щитовидную железу и количество лития в вашей крови.
  • Литий
  • - это всего лишь один из вариантов лечения, который обычно назначает психиатр. Ваш врач решит, подходит ли это вам.

На этой странице


Что такое литий?

Литий - это химический элемент, встречающийся в природе, который иногда используется в лекарствах для лечения определенных психических заболеваний, таких как биполярное расстройство. Литий может помочь в лечении острой мании или «кайфа» и помочь в долгосрочной стабилизации настроения.

Он также используется при лечении некоторых типов депрессии и других типов психических заболеваний.

Если у вас психическое заболевание, ваш врач решит, подходят ли вам лекарства. Литий - лишь один из вариантов.

Как работает литий?

Литий работает, изменяя выброс химических веществ в мозгу.

Для правильной дозировки может потребоваться некоторое время, и могут пройти недели или даже месяцы, прежде чем это повлияет на ваше настроение. Если вы принимаете литий, вам необходимо будет регулярно посещать врача, чтобы убедиться, что вы не принимаете слишком мало или слишком много лития.

Каковы преимущества лития?

Литий помогает снизить тяжесть и частоту мании - повышенного эйфорического конца шкалы настроения - и может помочь в лечении биполярной депрессии.

Если вы подвергались риску самоубийства, литий может помочь уменьшить эти чувства. Литий также помогает предотвратить возникновение маниакальных и депрессивных эпизодов в будущем. Поэтому ваш врач может прописать его в течение длительного времени, чтобы предотвратить рецидив.

Что важно помнить при приеме лития

  • Сообщите своему врачу или фармацевту, если у вас есть аллергия.
  • Если вы принимаете диуретики (водные пилюли), сообщите об этом своему врачу, поскольку может потребоваться тщательное наблюдение за ними.
  • Сообщите своему врачу о любых других лекарствах, добавках или дополнительных лекарствах, которые вы принимаете, поскольку они могут взаимодействовать с литием.
  • Если вы беременны, планируете забеременеть или кормите грудью, немедленно сообщите об этом своему врачу. Литий может нанести вред плоду или ребенку.
  • Сначала сообщите своему врачу, если у вас есть проблемы с сердцем или почками.
  • Литий может вызывать сонливость, поэтому важно учитывать это при вождении или работе с тяжелой техникой.

Каковы побочные эффекты лития?

Краткосрочные побочные эффекты

У вас могут возникнуть краткосрочные побочные эффекты при начале лечения литием или изменении дозы. Важно взвесить эти краткосрочные побочные эффекты с пользой, которую литий может иметь для симптомов психического заболевания.

Краткосрочные побочные эффекты могут включать:

Эти побочные эффекты обычно проходят через несколько дней.Если побочные эффекты не исчезнут или вас беспокоят, обратитесь к врачу. Если они внезапно ухудшаются, это может быть признаком «отравления литием» или слишком большого количества лития в вашем организме (см. Ниже). В этом случае немедленно обратитесь к врачу.

Долгосрочные побочные эффекты

Прием лития в течение длительного времени может повлиять на ваши почки и щитовидную железу. Литий также может вызывать сонливость.

Ваш врач будет регулярно проводить анализы крови, чтобы контролировать количество лития в вашей крови. Они также будут контролировать вашу функцию почек, щитовидную железу и паращитовидную железу.

Некоторые люди, длительно принимающие литий, набирают вес. Здоровая диета и регулярные упражнения помогут вам контролировать свой вес. Поговорите со своим врачом о том, как контролировать свой вес.

Женщинам, принимающим литий, обычно рекомендуется использовать другие лекарства во время беременности.

СПРОСИТЕ СВОЕГО ВРАЧА - Готовитесь к встрече? Используйте Конструктор вопросов , чтобы получить общие советы о том, что спросить у терапевта или специалиста.

Что такое токсичность лития?

У вас может внезапно развиться отравление литием, если вы примете слишком много таблеток за один раз или комбинируете литий с некоторыми другими лекарствами.

Если вы принимаете постоянную дозу лития, вы можете получить хроническое отравление литием, когда ваши почки перестают работать должным образом.

Отравление литием может вызвать:

Если вы считаете, что у вас или у кого-то из ваших близких может быть отравление литием, важно немедленно поговорить с врачом.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *