Обновление клеток: Программа Клеточное обновление инновационного prevent age курорта «Первая Линия. Health Care Resort»

Содержание

Вечно молодой и неизбежно старый: как обновляется наш организм

Вам наверняка приходилось слышать, что человеческий организм полностью обновляется каждые 7 лет, то есть по окончанию данного периода вы становитесь другим человеком, ведь каждая клетка вашего тела замещается новой. Звучит потрясающе! Но так ли это на самом деле и почему же мы, несмотря на обновление организма, продолжаем стареть? Estet-portal.com решил разобраться в данном вопросе.

Обновление организма: у каждой клетки свой «срок службы»

Цифры крови: девять сигналов о проблемах в организме

Действительно, срок существования отдельных клеток человеческого организма ограничен. После истечения данного срока, клетки умирают, а их место занимают новые. Организм взрослого человека состоит из огромного количества клеток — примерно 50 — 75 триллионов — и каждый тип их имеет свой «срок службы». После смерти человека не все клетки умирают сразу — некоторым из них для этого требуется несколько минут, другим — часов, третьим — день. Скорость отмирания клеток — один из факторов, который используется для определения причины и времени смерти человека.

С какой скоростью происходит обновление различных клеток организма?

Ниже приведены примерные темпы обновления клеток человеческого организма:

Красные кровяные тельца (эритроциты), переносящие кислород, живут около четырех месяцев.
Срок жизни белых кровяных телец в среднем составляет чуть больше года. При этом наиболее многочисленная группа лейкоцитов — нейтрофилы — живут всего пару часов, эозинофилы — 2 — 5 дней.
Тромбоциты живут около 10 дней.
Лимфоциты же обновляются со скоростью 10 000 клеток в секунду.
Клетки эпидермиса обновляются примерно каждые 10 — 30 дней недели, кожа восстанавливается в 4 раза быстрее после незначительных травм.

«Возраст» волос на голове может достигать 6 — 7 лет. Ежедневно волосы на голове отрастают примерно на 0,5 мм. Волосы на других частях тела — примерно на 0,27 мм в день. Брови обновляются каждые 64 дня.
Поверхность роговой оболочки глаза покрыта тонким слоем клеток, которые постоянно обновляются за 7 — 10 дней. Клетки сетчатки не обновляются, как и хрусталик глаза, потому возрастное ухудшение зрения — распространенная проблема.
Клетки эпителия тонкого кишечника обновляются каждые 2 — 4 дня, толстой кишки — примерно каждые 4 дня, слизистой оболочки желудка — около 5 дней.
Клетки в коре головного мозга, насколько известно на сегодняшний день, не способны к регенерации.
Поврежденные нервные клетки могут в определенной степени восстанавливаться, если тело нейрона не повреждено.
Скорость регенерации нервов после травм составляет примерно 2 — 3 мм в день.
Средний возраст жировой клетки — 8 лет. Каждый год 10% жировых клеток заменяются новыми.

Обновление клеток печени занимает примерно 300 — 500 дней. Человеческая печень обладает отличной способностью к регенерации. Если удалить 70% данного органа, он восстановится до нормальных размеров всего за пару месяцев.
Клеткам почек и селезенки для обновления требуется 300 — 500 дней.
Ногти отрастают примерно на 3,5 мм ежемесячно, хотя ноготь на мизинце растет медленнее остальных. Ногти на ногах растут со скоростью около 1,6 мм в месяц, быстрее всего отрастает ноготь на большом пальце.
Сердце — один из самых медленно регенерирующихся органов человеческого тела. У 25-летнего человека ежегодно обновляется всего 1 процент клеток сердца, с возрастом эта цифра снижается. За всю жизнь обновляется меньше половины клеток сердца.
Вкусовые сосочки на языке обновляются каждые 10 дней.
Слизистая оболочка бронхиол обновляется каждые 2 — 10 дней.

Микроскопические воздушные мешочки — альвеолы — обновляются за 11 — 12 месяцев, а поверхностные клетки легких — за 2 — 3 недели.
Мышечные клетки — «долгожители», поскольку срок их жизни — 15 лет.
Клетки скелета обновляются постоянно, но довольно медленно — 10% за год, а для полной замены клеток скелета требуется около 10 лет.

Почему же, несмотря на обновление организма, мы стареем и умираем?

Факт обновления организма был установлен еще в начале 50-х годов в ходе наблюдения за движениями объектов с внедренными в них радиоактивными атомами. Джонас Фрисен, молекулярный биолог из Швеции, занимался изучением обновления организма при помощи измерения уровня радиоактивного углерода-14. Он обнаружил, что каждые 7 — 10 лет на смену большинству клеток организма приходят новые. Конечно, данная цифра условна, принимая во внимание скорость обновления, к примеру, клеток сердца и скелета или отсутствие способности к регенерации определенных нейронов, клеток сетчатки, хрусталика, ооцитов.

Борьбу со старческим слабоумием надо вести на девяти фронтах

Однако с возрастом способность организма к регенерации снижается, а эффективный способ предотвращения старения и смерти до сих пор не найден. Генетики считают, что причина старения скрыта в клеточной ДНК, а точнее, в ее концевых участках — теломерах. Существует несколько теорий старения, а также целый ряд факторов, влияющих на данный процесс.

Ученые продолжают изучать особенности обновления организма, причины старения и методы предотвращения данного процесса. Возможно, когда-нибудь им удастся подарить миру революционное открытие, благодаря которому бессмертие человека станет реальностью.

«Гибнут тонны клеток»: как полностью обновить организм человека

Но читатели не из академической среды обратили внимание совсем на другие цифры — на среднюю продолжительность жизни человеческой клетки. По подсчетам Фрисена, она составляет от семи до десяти лет. Неправильная интерпретация этих данных, видимо, и породила миф о том, что тело полностью обновляется каждые семь лет. Однако это не так — процесс замещения старых клеток идет постоянно.

«В течение жизни в теле человека образуются и погибают тонны клеток: разрушаются до аминокислот, липидов и нуклеотидов, из которых потом в тех же органах и тканях формируются новые. Регенерация идет за счет трех процессов: деления дифференцированных клеток, дифференцировки стволовых и перепрограммирования одних зрелых клеток в другие», — объясняет Всеволод Ткачук, директор Института регенеративной медицины Медицинского научно-образовательного центра МГУ им. М. В. Ломоносова, академик РАН.

Ткань без шрамов и рубцов

По данным израильских ученых, за день в организме человека возникает 330 миллиардов новых клеток. Большинство принадлежит крови — это эритроциты и нейтрофилы. Они образуются из гематопоэтических клеток костного мозга, и на них приходится 86 процентов общей численности ежедневно появляющихся клеток. Еще 12 процентов — это эпителиальные клетки ЖКТ, а 1,1 процента — клетки кожи.

На другие типы клеток, которые живут от нескольких дней до 15 лет (например, скелетные мышцы), остается меньше одного процента. Они образуются из плюрипотентных стромальных клеток, открытых в прошлом веке советским биологом Александром Фриденштейном. И именно они больше всего интересуют ученых.

«Сегодня понятно, что источник обновления — стволовые клетки. Они трансформируются в клетки крови, нервных тканей, костей, хрящей, жира. С годами количество стволовых клеток уменьшается. Более того, в некоторых органах они иногда заканчиваются раньше времени: например, если человек серьезно болел. И к преклонному возрасту, когда этот ресурс очень нужен, его уже нет. Пока мы не знаем, как регулировать клеточную гибель. Когда мы научимся это делать, сможем управлять процессами обновления внутри организма, а не выращивать что-то вне его, как сейчас происходит в рамках тканевой инженерии и генно-клеточной терапии», — рассказывает Ткачук.

Обновление кожи

Обновление кожи — важнейший биологический процесс, необходимый для поддержания нормальной жизнедеятельности ее клеток и сохранения ее молодости. Практически вся антивозрастная косметика направлена на стимуляцию клеточного обновления и регенерации кожи — как на уровне эпидермиса, так и на уровне дермы.

Дело в том, что по мере старения кожи обновление ее клеток замедляется. Это происходит из-за снижения активности клеток базального слоя и вследствие того, что ороговевшие чешуйки эпидермиса не отшелушиваются вовремя. В результате барьерные свойства кожи ослабевают, она тускнеет и становится суше, цвет лица ухудшается.

Возрастное замедление процессов обновления затрагивает и дерму. Фибробласты непрерывно продуцируют волокна коллагена и эластина, гиалуроновую кислоту и другие вещества, выполняющие опорную функцию для кожи. Одновременно с постоянной выработкой происходит и их непрерывная деградация. С возрастом активность фибробластов уменьшается, что проявляется все более медленной регенерацией кожи. Это приводит к снижению уровня ее увлажненности и тонуса, нарастанию сухости, обвисанию и появлению морщин.

Очевидно, что стимуляция обновления кожи — прямой путь к сохранению ее молодости. Одними из самых эффективных косметических средств, преследующих такую цель, являются пилинги. Их эффективность основана на способности кожи отвечать на повреждение усилением деления клеток (компенсаторная защитная реакция). Вызывая эксфолиацию ороговевших клеток эпидермиса, пилинг стимулирует активность кератиноцитов и, опосредованно, фибробластов.

Отметим, что все косметические средства, ускоряющие обновление эпидермиса стимулируют активность фибробластов дермы. Для этого им не нужно проникать в саму дерму — клетки эпидермиса передают им приказ к активации с помощью сигнальных молекул. Активизация фибробластов приводит к усилению выработки коллагена и других структурных компонентов дермы. При этом упругость кожи повышается, она становится более эластичной и плотной, глубина морщин уменьшается.

Нужно помнить, что для поддержания процесса обновления кожи на высоком уровне, помимо салонных процедур, важен правильный домашний уход: в частности, использование мягких пилингов, оказывающих деликатное эксфолиирующее действие на кожу и стимулирующих ее регенерацию. Это не только улучшит внешний вид и состояние кожи, но и позволит уходовым средствам проникать в ткани значительно быстрее.

GLYCOLIC 10 RENEW OVERNIGHT Ночной крем, стимулирующий обновление клеток и возрождающий сияние, 50 мл.

Клинические исследования

8-недельное клиническое исследование с участием 52 респондентов, подтвердившее значительное улучшение сияния, текстуры и тона кожи:

на 36% кожа более сияющая;

на 37% текстура кожи более ровная;

на 19% тон кожи улучшается.

Доказанная переносимость в ночное время.

Ингредиенты

10% ГЛИКОЛЕВАЯ КИСЛОТА

Ослабляет связи между клетками рогового слоя, стимулирует процесс их обновления, способствуя улучшению текстуры и тона кожи

2% ФИТИНОВАЯ КИСЛОТА

Обеспечивает мягкое отшелушивание, а также фитиновая кислота известна антиоксидантным действием для защиты кожи от воздействия внешних негативных факторов.

1% КОМПЛЕКС СМЯГЧАЮЩИХ КОМПОНЕНТОВ

Сочетание натуральных растительных компонентов, включая экстракты жожоба и семян подсолнечника.

Формирует на поверхности кожи защитный слой, который препятствует усиленной потери влаги и придает комфорт.

Стволовые клетки способны сами определять свою судьбу

Ученые МГУ с коллегами из российских институтов выяснили, что пласт из стволовых клеток — своего рода «заплатка» для заживления тканей без рубцов — очень неоднороден по своей структуре. В нем самопроизвольно формируются плотные островки, где клетки дифференцируются в кость и хрящ эффективнее, чем их более разреженные «собратья». Такая самостоятельность и лежащие в ее основы молекулярные механизмы характерны и для стволовых клеток, образующих соединительные ткани у плода в утробе матери. Статья по работе, поддержанной грантом Российского научного фонда, опубликована в журнале Biomedicines.

Регенерация, или восстановление, — одна из важнейших защитных функций любой живой системы. Она позволяет не только залечивать раны или отращивать целые конечности, но и обеспечивает постоянное обновление тканей организма. У многоклеточных эту функцию поддерживают стволовые клетки разных типов, способные превращаться (дифференцироваться) в специализированные клетки одной или нескольких тканей.

Важнейшую роль в процессах обновления и восстановления играют мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (ММСК), которые дают начало соединительным тканям — жиру, костям и хрящам. ММСК были обнаружены практически во всех органах, а часть из них с кровотоком поступает в поврежденные участки из костного мозга, «привлекаемая» специфическими сигнальными молекулами. Там они дифференцируются, замещая погибшие клетки. Одна из задач регенеративной медицины — понять, как определяется судьба ММСК. Особенно интересно явление их самоорганизации, заключающееся в том, что даже при минимальных условиях для жизни эти клетки самостоятельно формируют упорядоченную тканеподобную структуру, однако не до конца ясно, как именно это происходит.

«Мы решили изучить механизм самоорганизации мультипотентных мезенхимных стромальных клеток, который лежит в основе построения стромы — соединительнотканного компонента любого органа. Строма — не просто инертный «каркас»: взаимодействие с ним способствует выживанию, делению, дифференцировке и миграции стволовых и специализированных клеток органа. В совокупности с другими молекулярными факторами, выделяемыми окружающей тканью, строма может влиять на дальнейшую судьбу клеток в поврежденном участке. Как правило, при заживлении формируется соединительнотканный рубец, лишенный функции этого органа. Однако если мы поймем, как ММСК определяют, в какой тип клеток превращаться, то мы сможем приблизиться к расшифровке механизма полной регенерации», — поделился один из авторов исследования Павел Макаревич, кандидат медицинский наук, заведующий лабораторией генно-клеточной терапии Института регенеративной медицины МГУ, доцент кафедры биохимии и молекулярной медицины факультета фундаментальной медицины МГУ.

Российские ученые из Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова, Института физиологии имени И.П. Павлова и Института биологии гена РАН провели эксперименты на линии ММСК из жировой ткани человека. Для исследования была использована хорошо известная клеточная модель первичной соединительной ткани на основе пласта, который также можно применять в качестве «заплатки» при повреждениях разных органов. Полученные пласты выращивали в среде с веществами, способствующими превращению стволовых клеток в костные, хрящевые или жировые. Авторы наблюдали за структурами, которые формировали клетки, и оценивали дифференцировку ММСК по специфическому окрашиванию.

На всех средах в клеточных пластах образовывались участки высокой плотности клеток, в которых специализация активнее шла в направлении плотных соединительных тканей — формировались костная и хрящевая ткань, но не жировая. Оказалось, что в этих островках у клеток резко повышена активность тех генов, которые являются ключевыми для формирования именно плотных соединительных тканей. В то же время они подавляли образование белков, способствующих превращению стромальных клеток в жир. Подобные процессы также задействованы в формировании соединительной ткани у плода.

«В какой-то степени это новый взгляд на хорошо изученную конструкцию в виде клеточного пласта из ММСК — все его воспринимают как «пластырь» из клеток, однако даже в этой примитивной конструкции мы обнаружили разделение культуры на группы с разными свойствами. Мы пытаемся взглянуть на задачи регенеративной медицины с позиции биологии развития и ищем параллели между процессами, определяющими формирование ткани в эмбриогенезе, и тем, как ведут себя стволовые клетки взрослого организма. Такой подход очень перспективен для восстановления утраченных тканей; в будущем, возможно, мы сможем залечивать раны без рубцов», — добавил Павел Макаревич.

Процедура пилинга обеспечивает лишь отшелушивания ороговелых клеток кошжи?

Неужели пилинг это всего лишь средство для удаления ороговевших клеток с верхних слоев эпидермиса?

Кожа — это живой орган. Обновление клеток кожи представляет собой динамичный и непрерывный процесс. С течением времени скорость и эффективность регенерации кожи снижается. В один прекрасный день мы обнаруживаем, что наша кожа больше не выглядит нежной, свежей и упругой. Мы начинаем осознавать, что наш возраст и образ жизни нещадно отражаются на состоянии нашей кожи. Обесцвечивание, дряблость, открытые поры и вялость являются ранними признаками такого физиологического процесса, как старение.

Из числа последних инновационных технологий и лечебно-косметических продуктов косметологи отдают предпочтение универсальным средствам, используемым для решения множества эстетических проблем, — кислотам.

Химические растворы используются для обеспечения контролируемого агрессивного воздействия на верхние слои эпидермиса. Процедура пилинга является достаточно гибкой и может регулироваться в зависимости от характеристик формулы. Иными словами, в зависимости от уровня кислотности и контролируемости воздействия применяемых кислот или их комбинаций на кожу.

Но зачем наносить агрессивное вещество на поверхность кожи?

Старение кожи запускает множество различных процессов, некоторые из них уже упоминались выше. Следовательно, задержки процесса обновления клеток и ухудшение качества кожи приводят к тому, что верхний слой эпидермиса, так называемый роговой слой, утолщается за счет накопления старых кератиноцитов, корнеоцитов (рогоцитов). Под этим слоем кожи, который постепенно утолщается, происходит процесс уплотнения эпидермиса.

Любая процедура пилинга преследует две общие цели.

Пилинг направлен на отшелушивание ороговевших клеток кожи, тем самым удаляя все несовершенства, возникающие в различных слоях эпидермиса: пятна, нарушения кератинового слоя кожи, гиперпигментацию и т.д.

Чем глубже кислоты проникают в кожу, тем больше проблем затрагивается и, таким образом, удаляется.

Пилинг и различные характеристики используемых кислот стимулируют процесс обновления клеток и значит, процесс обновления эпидермиса. Новая, обновленная, свежая, светящаяся и ровная кожа расцветает день ото дня.

В результате мы чувствуем увлажнение, упругость, блеск, которые свойственны молодой коже.

Зрелая кожа нуждается в быстром и эффективном восполнении того, что со временем было повреждено и потеряно. Это необходимо для поддержания тонуса и эластичности кожи и сохранения четкого овала лица.

К сожалению, верхний роговой слой становится толще, что затрудняет правильное проникновение активных компонентов в этот слой эпидермиса, где они особенно нужны.

Регулярное проведение процедуры поверхностного пилинга препятствует утолщению рогового слоя, что способствует оптимизированному перемещению веществ внутри эпидермиса и позволяет восполнять структурные элементы, которые помогут вернуть эластичность лица и/или контуров тела.

Помимо улучшения процесса обновления клеток, связанного с применением кислоты, пилинг также запускает другие благоприятные процессы, например, разглаживание морщин, сужение пор, а также восполнение и укрепление тканей, благодаря длительному эффекту синтеза коллагена.

В процедуре пилинга используется кислотный раствор или комбинация нескольких кислот со схожими характеристиками. Комбинация химических веществ, применяется для борьбы с четко определенными эстетическими проблемами.

Пилинг — это универсально оружие в борьбе с несовершенствами кожи. Пилинг является частью комбинации лечебного протокола в сочетании с другими эстетическими процедурами, например мезотерапией. После проведения процедуры пилинга мы начинаем воздействовать на нижние слои эпидермиса посредством введения инъекций с различными активными компонентами, которые предназначены для питания этих зон посредством специфических и необходимых веществ. Это способствует решению различных эстетических проблем, благодаря оптимизированному и глубокому проникновению ингредиентов.

Более того, регулярное проведение процедур пилинга позволит вам сохранять кожу в лучшем состоянии. Пилинг — это идеальное средство, призванное обеспечить процесс естественного ежедневного отшелушивания вашей кожи.

Автор статьи: Клара Серес, международный тренер mesoestetic Pharma Group

Биохимики РУДН нашли фермент, останавливающий гибель клеток

Биохимики РУДН обнаружили, что с помощью фермента EndoG можно регулировать апоптоз – программируемую гибель клеток. Открытие поможет лучше понять механизм защиты клеток и тканей от повреждений. Результаты исследования были опубликованы в журнале Biochimie.

Дефектные клетки организма – например, зараженные вирусом или поврежденные механически – уничтожаются с помощью апоптоза – регулируемой клеточной гибели. Так происходит постоянное обновление клеток – ежедневно в организме здорового человека апоптозом уничтожаются до 70 миллиардов клеток. Нарушение процесса – слишком быстрый или слишком медленный апоптоз – приводит к онкологическим, аутоиммунным, нейродегенеративным и другим заболеваниям.

В программируемой гибели участвуют множество белков, в т.ч. апоптические эндонуклеазы. Биохимики РУДН показали, что одна из апоптических эндонуклеаз – EndoG – может останавливать процесс гибели клеток, если он вышел из-под контроля. Оказалось, что повышение количества и активности EndoG приводит к уменьшению количества другой эндонуклеазы – DNase I и замедляет процесс апоптоза на его ранней стадии. Ранее считалось, что эти два фермента действуют «сообща», то есть уничтожают ДНК дефектной клетки вместе. Биохимики РУДН впервые продемонстрировали, что на самом деле EndoG и DNase I «соперничают» друг с другом.

«Фермент EndoG выступает своего рода защитным механизмом против DNase I и против разрушения ДНК. В таком случае механизм гибели клеток получается очень интересным: разрушающий ДНК фермент EndoG, оказывается, может останавливать апоптоз, если он зашел “слишком далеко или протекает слишком быстро”», – рассказал Дмитрий Жданов, один из авторов исследования, кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии имени академика Березова РУДН.

Для экспериментальных исследований биохимики РУДН использовали кровь 50 человек в возрасте от 18 до 25 лет без диагностированных заболеваний. Ученые индуцировали увеличенный синтез EndoG в Т-лимцофитах доноров, а затем с помощью поражающего ДНК вещества блеомицина биохимики запустили апоптоз и измерили уровень EndoG и DNase I. Оказалось, что переизбыток EndoG снижает уровень DNase I и таким образом замедляется весь процесс апоптоза.

«Мы впервые показали отрицательную связь между EndoG и DNase I. Вероятно это явление позволяет более тонко регулировать ответ клетки на любое повреждение, а активация EndoG может стать защитным механизмом против нежелательной клеточной гибели», – добавил доцент кафедры биохимии имени академика Березова РУДН Дмитрий Жданов.

В исследовании приняли участие ученые из НИИ Биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича и НИМЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (Россия).

Деконструкция самообновления стволовых клеток: генетическое понимание регуляции клеточного цикла

Mimeault, M. & Batra, S.K. Краткий обзор: последние достижения в области значения стволовых клеток в регенерации тканей и лечении рака. стволовых клеток 24 , 2319–2345 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

Мимо, М., Хауке, Р. и Батра, С. К. Стволовые клетки: революция в терапии — последние достижения в биологии стволовых клеток и их терапевтическое применение в регенеративной медицине и терапии рака. Clin. Pharmacol. Ther. 82 , 252–264 (2007).

CAS PubMed Статья Google ученый

Рандо, Т.А. Стволовые клетки, старение и поиски бессмертия. Nature 441 , 1080–1086 (2006).

CAS Статья Google ученый

Janzen, V. et al. Старение стволовых клеток модифицировано циклинзависимым ингибитором киназы p16INK4a. Природа 443 , 421–426 (2006). Эта статья и ссылки 65 и 66 демонстрируют общую роль гена p16 в возникновении зависимых от старения функциональных дефицитов в трех различных моделях взрослых стволовых клеток и / или клеток-предшественников. Это также подчеркивает тот факт, что профилактика рака и старение — две стороны одной медали.

CAS Статья Google ученый

Рея Т., Моррисон, С. Дж., Кларк, М. Ф. и Вайсман, И. Л. Стволовые клетки, рак и раковые стволовые клетки. Nature 414 , 105–111 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Акала О.О. и Кларк М.Ф. Самовосстановление гемопоэтических стволовых клеток. Curr. Opin. Genet. Dev. 16 , 496–501 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

Саватье, П., Хуанг, С., Секели, Л., Виман, К. Г. и Самарут, Дж. Контрастные паттерны экспрессии белка ретинобластомы в эмбриональных стволовых клетках мыши и эмбриональных фибробластах. Онкоген 9 , 809–818 (1994). Эта статья вместе со ссылкой 12 демонстрирует, что фаза G1 клеточного цикла mES сокращена, а активность циклина E – CDK2 непрерывна на протяжении всего клеточного цикла. Дифференцировка ES-клеток ставит активность циклина E – CDK2 под контроль клеточного цикла и Rb.

CAS PubMed Google ученый

Burdon, T., Smith, A. & Savatier, P. Сигнализация, клеточный цикл и плюрипотентность в эмбриональных стволовых клетках. Trends Cell Biol. 12 , 432–438 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

Fluckiger, A.C. et al. Особенности клеточного цикла эмбриональных стволовых клеток приматов. стволовых клеток 24 , 547–556 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

Becker, K. A. et al. Самообновление эмбриональных стволовых клеток человека поддерживается укороченной фазой клеточного цикла G1. J. Cell. Physiol. 209 , 883–893 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

Стед, E.и другие. Циклы деления плюрипотентных клеток управляются эктопической активностью CDK2, циклина A / E и E2F. Онкоген 21 , 8320–8333 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

White, J. et al. Активация развития пути RB-E2F и установление регулируемой клеточным циклом активности циклин-зависимой киназы во время дифференцировки эмбриональных стволовых клеток. Мол. Биол. Ячейка 16 , 2018–2027 (2005 г.).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Джирманова Л., Афанасьев М., Гоберт-Госсе С., Маркосян С. и Саватье П. Дифференциальный вклад ERK и PI3-киназы в регуляцию экспрессии циклина D1 и контроль перехода G1 / S в эмбриональных стволовых клетках мыши. Онкоген 21 , 5515–5528 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

Мелош, С.& Pouyssegur, J. Путь митоген-активируемой протеинкиназы ERK1 / 2 как главный регулятор перехода G1- в S-фазу. Онкоген 26 , 3227–3239 (2007).

CAS PubMed Статья Google ученый

Маршалл, К. Дж. Специфичность передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы: временная или длительная активация киназы, регулируемая внеклеточными сигналами. Cell 80 , 179–185 (1995).

CAS PubMed Статья Google ученый

Vaudry, D., Stork, P.J., Lazarovici, P. & Eiden, L.E. Сигнальные пути для дифференцировки клеток PC12: создание правильных соединений. Наука 296 , 1648–1649 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

Бердон, Т., Стрейси, К., Чемберс, И., Николс, Дж.И Смит, А. Подавление передачи сигналов SHP-2 и ERK способствует самообновлению эмбриональных стволовых клеток мыши. Dev. Биол. 210 , 30–43 (1999). Эта статья демонстрирует, что передача сигналов MAPK в mES-клетках индуцирует дифференцировку и что самообновление mES-клеток усиливается добавлением ингибитора MAPK в культуральную среду.

CAS PubMed Статья Google ученый

Мелош, С., Велла, Ф. Д., Вуазен, Л., Анг, С. Л., Саба-Эль-Лейл, М. Передача сигналов ERK2 и раннее самообновление эмбриональных стволовых клеток. Cell Cycle 3 , 241–243 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

Dannenberg, J.H., van Rossum, A., Schuijff, L. & te Riele, H. Удаление гена семейства ретинобластомы нарушает контроль G (1), вызывая иммортализацию и повышенный оборот клеток в условиях ограничения роста. Genes Dev. 14 , 3051–3064 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Шерр, К. Дж. Лекция Пецколлера: новый взгляд на циклы раковых клеток. Cancer Res. 60 , 3689–3695 (2000).

CAS PubMed Google ученый

Massague, J. Контроль клеточного цикла G1 и рак. Природа 432 , 298–306 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

Cheshier, S.H., Morrison, S.J., Liao, X. & Weissman, I.L. In vivo пролиферация и кинетика клеточного цикла долгосрочных самообновляющихся гемопоэтических стволовых клеток. Proc. Natl Acad. Sci. США 96 , 3120–3125 (1999).

CAS Статья Google ученый

Махмуд, Н.и другие. Относительное покой гемопоэтических стволовых клеток у нечеловеческих приматов. Кровь 97 , 3061–3068 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

Siminovitch, L., Till, J. E. & Mcculloch, E. A. Снижение колониеобразующей способности клеток костного мозга, подвергнутых серийной трансплантации, облученным мышам. J. Cell. Physiol. 64 , 23–31 (1964). Несмотря на то, что в нем напрямую не изучаются стволовые клетки, это первая статья, демонстрирующая, что примитивные гемопоэтические клетки истощаются после серийной трансплантации.

CAS Статья Google ученый

Белл, Д. Р. и Ван Зант, Г. Стволовые клетки, старение и рак: неизбежности и исходы. Онкоген 23 , 7290–7296 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

Камминга, Л. М. и др. Ген группы Polycomb Ezh3 предотвращает истощение гемопоэтических стволовых клеток. Кровь 107 , 2170–2179 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Харрисон Д. Э., Эстл К. М. и Делайттр Дж. А. Потеря пролиферативной способности иммуно-гемопоэтических стволовых клеток, вызванная последовательной трансплантацией, а не старением. J. Exp. Med. 147 , 1526–1531 (1978).

CAS PubMed Статья Google ученый

Росс, Э.А., Андерсон, Н. и Миклем, Х. С. Серийное истощение и регенерация кроветворной системы мышей. Значение для кроветворной организации и изучения клеточного старения. J. Exp. Med. 155 , 432–444 (1982).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Харрисон Д. Э., Стоун М. и Эстл К. М. Влияние трансплантации на примитивные иммуногематопоэтические стволовые клетки. J. Exp. Med. 172 , 431–437 (1990).

CAS PubMed Статья Google ученый

Филлипс, Р. Л., Рейнхарт, А. Дж. И Ван Зант, Г. Генетический контроль размеров пула гемопоэтических стволовых клеток мышей и циклической кинетики. Proc. Natl Acad. Sci. США 89 , 11607–11611 (1992).

CAS PubMed Статья Google ученый

де Хаан, Г., Nijhof, W. & Van Zant, G. Зависимые от штамма мыши изменения частоты и пролиферации гемопоэтических стволовых клеток во время старения: корреляция между продолжительностью жизни и циклической активностью. Кровь 89 , 1543–1550 (1997).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

эль-Дейри, W. S. et al. WAF1, потенциальный медиатор подавления опухоли p53. Cell 75 , 817–825 (1993).

CAS PubMed Статья Google ученый

Ли, М. Х. и Янг, Х. Ю. Отрицательные регуляторы циклин-зависимых киназ и их роль в раковых заболеваниях. Cell Mol. Life Sci. 58 , 1907–1922 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

Cheng, T. et al. Покой гемопоэтических стволовых клеток поддерживается p21cip1 / waf1. Наука 287 , 1804–1808 (2000). Эта статья является первой демонстрацией конкретного гена, регулирующего поддержание покоя стволовых клеток и долгосрочное поддержание функции стволовых клеток. Исследования нескольких других регуляторов покоя с тех пор подтвердили важность покоя для функции взрослых стволовых клеток.

CAS PubMed Статья Google ученый

Киппин Т.E., Martens, D. J. & van der Kooy, D. Потеря p21 ставит под угрозу относительное спокойствие пролиферации стволовых клеток переднего мозга, что приводит к исчерпанию их способности к пролиферации. Genes Dev. 19 , 756–767 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

van Os, R. et al. Ограниченная роль p21Cip1 / Waf1 в поддержании нормального функционирования гемопоэтических стволовых клеток. стволовых клеток 25 , 836–843 (2007).

CAS PubMed Статья Google ученый

Hock, H. et al. Gfi-1 ограничивает пролиферацию и сохраняет функциональную целостность гемопоэтических стволовых клеток. Природа 431 , 1002–1007 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Виванко, И. и Сойерс, К. Л. Путь фосфатидилинозитол-3-киназы AKT при раке человека. Природа Преподобный Рак. 2 , 489–501 (2002).

CAS Статья Google ученый

Yilmaz, O.H. et al. Зависимость от PTEN отличает гемопоэтические стволовые клетки от клеток, вызывающих лейкоз. Природа 441 , 475–482 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

Zhang, J. et al. PTEN поддерживает гемопоэтические стволовые клетки и действует при выборе линии происхождения и профилактике лейкемии. Природа 441 , 518–522 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

He, X.C. et al. Кишечные стволовые клетки с дефицитом PTEN вызывают полипоз кишечника. Nature Genet. 39 , 189–198 (2007).

CAS PubMed Статья Google ученый

Tothova, Z. et al. FOXO являются критическими медиаторами устойчивости гемопоэтических стволовых клеток к физиологическому окислительному стрессу. Cell 128 , 325–339 (2007).

CAS Статья Google ученый

Миямото, К. и др. FOXO3a необходим для поддержания пула гемопоэтических стволовых клеток. Cell Stem Cell, 1 , 101–112 (2007).

CAS Статья Google ученый

Накамура Н. и др. Факторы транскрипции Forkhead являются критическими эффекторами клеточной гибели и остановки клеточного цикла ниже PTEN. Мол. Клетка. Биол. 20 , 8969–8982 (2000).

CAS PubMed Статья Google ученый

Lacorazza, H. D. et al. Фактор транскрипции MEF / ELF4 регулирует покой примитивных кроветворных клеток. Cancer Cell 9 , 175–187 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

Юань, Ю., Shen, H., Franklin, D. S., Scadden, D. T. & Cheng, T. In vivo самообновляющихся делений гемопоэтических стволовых клеток увеличиваются в отсутствие ингибитора ранней G1-фазы, p18INK4C. Nature Cell Biol. 6 , 436–442 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

Yu, H., Yuan, Y., Shen, H. & Cheng, T. Истощение гемопоэтических стволовых клеток, вызванное p18 INK4C и p21 Cip1 / Waf1 противоположным образом. Кровь 107 , 1200–1206 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

Sauvageau, G. et al. Дифференциальная экспрессия генов гомеобокса в функционально различных субпопуляциях CD34 ⁺ клеток костного мозга человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 91 , 12223–12227 (1994).

CAS PubMed Статья Google ученый

Thorsteinsdottir, U., Sauvageau, G. & Humphries, R.K. Повышение in vivo регенеративного потенциала HOXB4-трансдуцированных гемопоэтических стволовых клеток с регулированием размера их пула. Кровь 94 , 2605–2612 (1999).

CAS PubMed Google ученый

Антончук, Дж., Соважо, Г. и Хамфрис, Р. К. Сверхэкспрессия HOXB4 опосредует очень быструю регенерацию стволовых клеток и конкурентную репопуляцию кроветворения. Exp. Гематол. 29 , 1125–1134 (2001).

CAS PubMed Статья Google ученый

Антончук, Дж., Соважо, Г. и Хамфрис, Р. К. HOXB4-индуцированная экспансия взрослых гемопоэтических стволовых клеток ex vivo . Cell 109 , 39–45 (2002). Эта статья демонстрирует резкое in vitro экспансии HSC за счет экспрессии одного гена.Расширенные HSC, по-видимому, нормально функционируют после трансплантации. Ответственный механизм (ы) полностью не изучен.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Brun, A.C. et al. Hoxb4 -дефицитные мыши претерпевают нормальное развитие кроветворения, но обнаруживают умеренный дефект пролиферации гемопоэтических стволовых клеток. Кровь 103 , 4126–4133 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

Бьорнссон, Дж. М. и др. Снижение пролиферативной способности гемопоэтических стволовых клеток, дефицитных по HOXB3 и HOXB4. Мол. Клетка. Биол. 23 , 3872–3883 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Helgason, C.D., Sauvageau, G., Lawrence, H.J., Largman, C. & Humphries, R.K. Сверхэкспрессия HOXB4 увеличивает гематопоэтический потенциал эмбриональных стволовых клеток, дифференцированных in vitro . Кровь 87 , 2740–2749 (1996).

CAS PubMed Google ученый

Kyba, M., Perlingeiro, R.C. & Daley, G.Q. HOXB4 придает окончательный лимфоидно-миелоидный потенциал приживления гемопоэтических клеток-предшественников эмбриональных стволовых клеток и желточного мешка. Cell 109 , 29–37 (2002).

CAS PubMed Статья Google ученый

Bowles, K. M., Vallier, L., Smith, J. R., Alexander, M. R. & Pedersen, R. A. Сверхэкспрессия HOXB4 способствует развитию кроветворения эмбриональными стволовыми клетками человека. стволовых клеток 24 , 1359–1369 (2006).

CAS PubMed Статья Google ученый

Шмиттвольф, К., Porsch, M., Greiner, A., Avots, A. & Muller, A. M. HOXB4 обеспечивает постоянную скорость пролиферации in vitro трансдуцированным клеткам костного мозга. Онкоген 24 , 561–572 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

Дель Бене, Ф. и Виттбродт, Дж. Контроль клеточного цикла с помощью генов гомеобокса в процессе развития и болезни. Семин. Cell Dev. Биол. 16 , 449–460 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

Krosl, J. & Sauvageau, G. Комплекс AP-1 является эффектором Hox-индуцированной пролиферации и трансформации клеток. Онкоген 19 , 5134–5141 (2000).

CAS PubMed Статья Google ученый

Satoh, Y. et al. Роль c-Myc в самообновлении гемопоэтических стволовых клеток. J. Biol. Chem. 279 , 24986–24993 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

Такахаши, Т., Новаковски, Р. С. и Кэвинесс, В. С. Младший, Клеточный цикл псевдостратифицированного эпителия желудочков эмбриональной мозговой стенки мыши. J. Neurosci. 15 , 6046–6057 (1995).

CAS PubMed Статья Google ученый

Калегари, Ф.& Huttner, W. B. Ингибирование циклин-зависимых киназ, которое удлиняет, но не останавливает цикл нейроэпителиальных клеток, вызывает преждевременный нейрогенез. J. Cell. Sci. 116 , 4947–4955 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

Gil, J. & Peters, G. Регуляция локуса опухолевого супрессора INK4b – ARF – INK4a: все за одного или один за всех. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 7 , 667–677 (2006).

CAS Статья Google ученый

Ито, К. и др. Активные формы кислорода действуют через p38 MAPK, ограничивая продолжительность жизни гемопоэтических стволовых клеток. Nature Med. 12 , 446–451 (2006).

CAS Статья Google ученый

Молофски, А.В. и др. Увеличение экспрессии p16INK4a снижает количество предшественников в переднем мозге и нейрогенез во время старения. Природа 443 , 448–452 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Кришнамурти, Дж. И др. p16INK4a вызывает зависящее от возраста снижение регенеративного потенциала островков. Природа 443 , 453–457 (2006).

CAS Статья Google ученый

Адамс, Г. Б. и Скадден, Д.T. Кроветворные стволовые клетки на своем месте. Nature Immunol. 7 , 333–337 (2006).

CAS Статья Google ученый

Scadden, D. T. Ниша стволовых клеток как объект действия. Природа 441 , 1075–1079 (2006).

CAS Статья Google ученый

Араи, Ф. и Суда, Т. Поддержание покоящихся гемопоэтических стволовых клеток в остеобластической нише. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1106 , 41–53 (2007).

CAS PubMed Статья Google ученый

Кальви, Л. М. и др. Остеобластические клетки регулируют нишу гемопоэтических стволовых клеток. Nature 425 , 841–846 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Stier, S. et al.Остеопонтин — это компонент ниши гемопоэтических стволовых клеток, который негативно регулирует размер пула стволовых клеток. J. Exp. Med. 201 , 1781–1791 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Xie, T. & Spradling, A. C. decapentaplegic необходим для поддержания и деления стволовых клеток зародышевой линии в яичнике Drosophila . Cell 94 , 251–260 (1998).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Xie, T. & Spradling, A.C. Ниша, поддерживающая стволовые клетки зародышевой линии в яичнике Drosophila . Наука 290 , 328–330 (2000). Ссылки 72 и 73 идентифицируют специфические клеточные компоненты ниши стволовых клеток и демонстрируют, что член семейства TGF-β Dpp является важным медиатором функции ниши.

CAS PubMed Статья Google ученый

Кигер, А.А., Уайт-Купер, Х. и Фуллер, М.Т. Соматические поддерживающие клетки ограничивают самообновление стволовых клеток зародышевой линии и способствуют дифференцировке. Nature 407 , 750–754 (2000).

CAS Статья PubMed Google ученый

Кигер, А.А., Джонс, Д.Л., Шульц, К., Роджерс, М. Б. и Фуллер, М. Т. Самообновление стволовых клеток, определяемое активацией JAK-STAT в ответ на сигнал поддерживающих клеток. Наука 294 , 2542–2545 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Katayama, Y. et al. Сигналы симпатической нервной системы регулируют выход гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга. Cell 124 , 407–421 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Янг, Л. и др. Rho GTPase CDC42 координирует покой гемопоэтических стволовых клеток и взаимодействие ниш в костном мозге. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 5091–5096 (2007).

CAS PubMed Статья Google ученый

Arai, F. et al. Передача сигналов TIE2 / ангиопоэтин-1 регулирует покой гемопоэтических стволовых клеток в нише костного мозга. Cell 118 , 149–161 (2004). В этой статье идентифицируется специфический полученный из ниши сигнал, который вызывает покой и образование булыжников HSC, классический in vitro HSCs. Это также демонстрирует, что передача сигналов TIE2 – ANG1 вызывает покой HSC, поддерживает функцию HSC in vitro и защищает HSC от миелосупрессивного стресса.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Мерфи, Л.O., MacKeigan, J. P. & Blenis, J. Сеть продуктов немедленных ранних генов распространяет тонкие различия в амплитуде и продолжительности сигнала митоген-активируемой протеинкиназы. Мол. Клетка. Биол. 24 , 144–153 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Wilson, A. et al. c-Myc контролирует баланс между самообновлением и дифференцировкой гемопоэтических стволовых клеток. Genes Dev. 18 , 2747–2763 (2004).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Clevers, H. Передача сигналов Wnt / β-catenin в развитии и заболевании. Cell 127 , 469–480 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Pinto, D. & Clevers, H.Wnt контроль стволовых клеток и дифференцировка в кишечном эпителии. Exp. Cell Res. 306 , 357–363 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

Chiba, S. Передача сигналов Notch в системах стволовых клеток. стволовых клеток 24 , 2437–2447 (2006).

CAS Статья Google ученый

Сато, Н., Meijer, L., Skaltsounis, L., Greengard, P. & Brivanlou, A.H. Поддержание плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках человека и мыши посредством активации передачи сигналов Wnt фармакологическим GSK-3-специфическим ингибитором. Nature Med. 10 , 55–63 (2004).

CAS PubMed Статья Google ученый

Reya, T. et al. Роль передачи сигналов Wnt в самообновлении гемопоэтических стволовых клеток. Nature 423 , 409–414 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Willert, K. et al. Белки Wnt модифицированы липидами и могут действовать как факторы роста стволовых клеток. Nature 423 , 448–452 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Лай, К., Каспар, Б.К., Гейдж, Ф. Х. и Шаффер, Д.V. Sonic hedgehog регулирует пролиферацию взрослых нейральных предшественников in vitro и in vivo . Nature Neurosci. 6 , 21–27 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

Пальма, В. и др. Sonic hedgehog контролирует поведение стволовых клеток в постнатальном и взрослом мозге. Развитие 132 , 335–344 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

Карлессо, Н., Aster, J. C., Sklar, J. & Scadden, D. T. Индуцированная Notch2 задержка дифференцировки гемопоэтических клеток-предшественников человека связана с измененной кинетикой клеточного цикла. Кровь 93 , 838–848 (1999).

CAS PubMed Google ученый

Kenney, A. M. & Rowitch, D. H. Sonic hedgehog способствует экспрессии G (1) циклина и устойчивому развитию клеточного цикла в предшественниках нейронов млекопитающих. Мол.Клетка. Биол. 20 , 9055–9067 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Локер, М. и др. Передача сигналов Hedgehog и сетчатка: понимание механизмов, контролирующих пролиферативные свойства нервных предшественников. Genes Dev. 20 , 3036–3048 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Лю, С.и другие. Передача сигналов Hedgehog и BMI-1 регулируют самообновление нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы человека. Cancer Res. 66 , 6063–6071 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Zhang, J. et al. Идентификация ниши гемопоэтических стволовых клеток и контроль размера ниши. Nature 425 , 836–841 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Киль, М.J. et al. Рецепторы семейства SLAM различают гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники и выявляют эндотелиальные ниши для стволовых клеток. Cell 121 , 1109–1121 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Sugiyama, T., Kohara, H., Noda, M. & Nagasawa, T. Поддержание пула гемопоэтических стволовых клеток с помощью передачи сигналов хемокинов CXCL12 – CXCR4 в нишах стромальных клеток костного мозга. Иммунитет 25 , 977–988 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Спиваков М. и Фишер А. Г. Эпигенетические сигнатуры идентичности стволовых клеток. Nature Rev. Genet. 8 , 263–271 (2007).

CAS Статья Google ученый

Bernstein, B.E. et al. Двухвалентная структура хроматина отмечает ключевые гены развития в эмбриональных стволовых клетках. Cell 125 , 315–326 (2006).

CAS Статья Google ученый

Boyer, L.A. et al. Основные схемы регуляции транскрипции в эмбриональных стволовых клетках человека. Cell 122 , 947–956 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

Lee, T. I. et al. Контроль регуляторов развития с помощью Polycomb в эмбриональных стволовых клетках человека. Cell 125 , 301–313 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

100

Boyer, L.A. et al. Комплексы поликомб репрессируют регуляторы развития в эмбриональных стволовых клетках мыши. Природа 441 , 349–353 (2006). Ссылки 97–100 — это исследования в масштабе всего генома, которые оказали глубокое влияние на наше понимание транскрипционных и эпигенетических механизмов, которые регулируют плюрипотентность и самообновление стволовых клеток.По сути, они демонстрируют, что самообновление ES клеток зависит от Polycomb-обеспечиваемого молчания продифференцированных регуляторных генов развития.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

101

Mikkelsen, T. S. et al. Полногеномные карты состояния хроматина в плюрипотентных и коммитированных клетках. Природа 448 , 553–560 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

102

Парк, И.K. et al. Bmi-1 необходим для поддержания самообновляющихся гемопоэтических стволовых клеток взрослых. Природа 423 , 302–305 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

103

Молофски, А.В. и др. Зависимость Bmi-1 отличает самообновление нервных стволовых клеток от пролиферации предшественников. Nature 425 , 962–967 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

104

Лессард, Дж.& Sauvageau, G. Bmi-1 определяет пролиферативную способность нормальных и лейкемических стволовых клеток. Природа 423 , 255–260 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

105

Chen, D. & McKearin, D. Передача сигналов Dpp непосредственно подавляет транскрипцию bam для установления асимметричных делений стволовых клеток зародышевой линии. Curr. Биол. 13 , 1786–1791 (2003).

CAS PubMed Статья Google ученый

106

Лин, Х.& Spradling, A.C. Новая группа мутаций pumilio влияет на асимметричное деление стволовых клеток зародышевой линии в яичнике Drosophila . Развитие 124 , 2463–2476 (1997).

CAS PubMed Google ученый

107

Cox, D. N. et al. Новый класс эволюционно консервативных генов, определяемый piwi , необходим для самообновления стволовых клеток. Genes Dev. 12 , 3715–3727 (1998).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

108

Croce, C.M. & Calin, G.A. миРНК, рак и деление стволовых клеток. Cell 122 , 6–7 (2005).

CAS PubMed Статья Google ученый

109

Лю, Х. и др. Расширенная передача сигналов Wnt в модели ускоренного старения млекопитающих. Наука 317 , 803–806 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

110

Brack, A. S. et al. Повышенная передача сигналов Wnt во время старения изменяет судьбу мышечных стволовых клеток и увеличивает фиброз. Наука 317 , 807–810 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

111

Янг, Ю.Y. & Sharkis, S.J. Низкий уровень активных форм кислорода приводит к селекции примитивных гемопоэтических стволовых клеток, которые могут находиться в нише с низким содержанием кислорода. Кровь (2007).

112

Кондо, М. и др. Биология гемопоэтических стволовых клеток и предшественников: значение для клинического применения. Annu. Rev. Immunol. 21 , 759–806 (2003).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

113

Осава, М., Hanada, K., Hamada, H. & Nakauchi, H. Долгосрочное лимфогематопоэтическое восстановление одной гемопоэтической стволовой клеткой с низким / отрицательным CD34. Наука 273 , 242–245 (1996).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

114

Christensen, J. L. & Weissman, I. L. Flk-2 — это маркер дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток: простой метод выделения стволовых клеток с длительным сроком действия. Proc. Natl Acad. Sci. США 98 , 14541–14546 (2001).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

115

Adolfsson, J. et al. Повышение экспрессии Flt3 в костном мозге Lin ^— Sca1 ⁺ c-kit ⁺ компартмент стволовых клеток сопровождается потерей способности к самообновлению. Иммунитет 15 , 659–669 (2001).

CAS Статья Google ученый

116

Гуделл М.А., Брозе К., Парадис Г., Коннер А.С. и Маллиган Р.С. Выделение и функциональные свойства гемопоэтических стволовых клеток мыши, которые реплицируются in vivo . J. Exp. Med. 183 , 1797–1806 (1996).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

117

Бертончелло, И., Ходжсон, Г. С. и Брэдли, Т. Р. Многопараметрический анализ трансплантируемых гемопоэтических стволовых клеток: I. Разделение и обогащение стволовых клеток, возвращающихся в костный мозг и селезенку, на основе флуоресценции родамина-123. Exp. Гематол. 13 , 999–1006 (1985).

CAS PubMed Google ученый

Обновление клеток: все, что вам нужно знать + один эффективный совет

Обновление клеток: все, что вам нужно знать, и простой, но очень эффективный совет

Обновление клеток — это процесс, который должен быть полностью понят всем, кто интересуется личной гигиеной.

Если бы мы могли замкнуть стрелки часов, в наших руках был бы эликсир вечной молодости, но — цитируя поэтические слова Петрарки — « la vita fugge, et non s’arresta una hora» , жизнь бежит, а время — нет. останавливаться.

Мы не можем дождаться времени, чтобы стереть следы его побега на нашей коже .

Это причина, по которой все, что остается, — это иметь дополнительную информацию о нашей коже и ее механизмах обновления клеток , чтобы обеспечить наиболее подходящее внимание, чтобы справиться с течением времени.

Цикл обновления клеток

Наша кожа имеет собственный цикл обновления клеток , во время которого эпителиальные клетки регенерируют из самого глубокого слоя эпидермиса, заменяя те, которые образуют поверхность кожи.

С возрастом обновление клеток все больше и больше замедляется, вызывая значительные изменения в структуре эпидермиса, самой поверхностной части кожи.

Действительно, с каждым днем наша кожа заменяет старые эпителиальные клетки, которые теперь становятся неэффективными, новыми клетками, которые позволяют обновлять эпителиальную ткань.

Обновление сотовой связи: время процесса

В молодом возрасте процесс обновления клеток завершается примерно за 28 дней .

Оптимальное производство коллагена и эластина; то есть производство белков, которые помогают поддерживать структуру дермы, делая кожу гладкой, тонизированной и компактной.

Однако после 30-летия этот процесс имеет тенденцию замедляться, требуя все больше и больше дней для завершения пути замещения клеток, что является естественным последствием старения кожи.

А после 40 лет?

Производство коллагена и эластина еще больше снижается, подрывая структуру кожи с тремя основными эффектами:

потеря тонуса и упругости кожи,
постепенное утолщение кожи,
более выраженное выражение морщин и складок кожи.

Atena Skin Aegis

Линия продуктов, в состав которых входят микрокомпоненты биологического интеллекта, способные автономно отбирать клетки для интенсивного воздействия, чтобы стимулировать глубокое лечение морщин.
»Scopri di più

Как ускорить обновление клеток кожи

На данный момент наиболее часто задаваемый вопрос: как сохранить молодую кожу и помочь обновлению клеток?

Итак, поэзия Петрарки встречается с реальностью.

Образ жизни человека, условия окружающей среды и жизненные привычки сильно влияют на старение кожи.

Основными факторами, влияющими на замедление обновления клеток , являются:

нерегулируемое питание,
дым,
чрезмерная физическая активность,
недосыпание,
Воздействие УФ-лучей.

Лучший способ помочь нашей коже оставаться молодой и жизнеспособной — это правильно питать ее косметическими продуктами, которые помогают укрепить структуру эпидермиса, а также способствуют выработке коллагена и эластина.

Основными ингредиентами для ускорения обновления клеток являются постоянство и дальновидность.

В идеале мы должны позаботиться о своей коже уже в раннем возрасте .

Лучший совет для достижения отличных результатов остается самым простым, но в то же время самым трудным для выполнения: вести здоровый образ жизни , чтобы наша кожа сама стала любимой поэзией.

границ | Аутофагия и стволовые клетки: самоедание для самообновления

Аутофагия: фундаментальный механизм выживания клеток

Аутофагия — это фундаментальный клеточный процесс, с помощью которого клетки изолируют внутриклеточные компоненты, включая органеллы и белки, которые доставляются в лизосомы для деградации и рециклинга предшественников макромолекул (Galluzzi et al., 2017). Процесс аутофагии эволюционно сохраняется от дрожжей до млекопитающих и служит важным механизмом адаптации, обеспечивающим клетки источником энергии в периоды дефицита питательных веществ и метаболического стресса.В гомеостатических условиях клетки поддерживают конститутивный базальный уровень аутофагии как метода переключения цитоплазматического содержимого. Аутофагия также может быть вызвана в ответ на клеточные стрессы, такие как недостаток питательных веществ, окислительный стресс, повреждение ДНК, стресс эндоплазматического ретикулума, гипоксия и инфекция.

Термин аутофагия, который буквально переводится как «самопоедание», был изобретен Кристианом де Дювом в 1963 году для описания присутствия в клетке двухмембранных везикул, содержащих цитоплазматические компоненты (Klionsky, 2008; Yang and Klionsky, 2010).Эти везикулы, которые инкапсулируют цитоплазму, органеллы и белки, известны как аутофагосомы и являются фенотипическим признаком макроаутофагии, наиболее распространенной и широко охарактеризованной формы аутофагии. Макроаутофагия, которой посвящен этот обзор, далее будет называться аутофагией.

Аутофагия — это многоступенчатый процесс последовательных событий, включая индукцию, зарождение фагофорной структуры, созревание аутофагосомы, слияние аутофагосомы с лизосомой, а также деградацию и рециркуляцию питательных веществ (Рисунок 1) (Mizushima, 2007).Выполнение аутофагии зависит от образования нескольких ключевых белковых комплексов и двух этапов конъюгации, подобных убиквитину. Первоначальные исследования, проведенные для характеристики ключевых участников пути аутофагии, были проведены на дрожжах и выявили семейство генов, связанных с аутофагией, называемых Atg , которые кодируют эффекторные белки аутофагии (Tsukada and Ohsumi, 1993).

Рисунок 1. Программа аутофагии. Аутофагия отрицательно регулируется mTOR и положительно регулируется AMPK.Активация аутофагии включает образование белковых комплексов ULK1 и PI3K. Зарождение структуры аутофагосомы включает образование PI (3) P на омегасоме. Созревание и удлинение мембраны аутофагосомы включает две стадии конъюгации, подобные убиквитину, конъюгацию ATG12 с ATG5 и превращение LC3 I в LC3 II. Полностью сформированные аутофагосомы сливаются с лизосомами, разрушая их внутриклеточное содержимое и повторно используя компоненты макромолекул.

Аутофагия негативно регулируется чувствительной к питательным веществам мишенью млекопитающих — рапамицин (mTOR) киназой, главным регулятором клеточного роста и метаболизма.В условиях, богатых питательными веществами, mTOR ингибирует аутофагию, предотвращая образование белкового комплекса киназы ULK1 Ser / Thr, инициирующего аутофагию. mTOR подавляет аутофагию путем прямого фосфорилирования ULK1 (ортолога дрожжевого Atg1 у млекопитающих) по остатку серина (Ser) 757. Фосфорилирование ULK1 с помощью mTOR в этом сайте предотвращает взаимодействие ULK1 со вторым главным регулятором метаболизма, чувствительным к энергии AMP- активированная протеинкиназа (AMPK) (Kim et al., 2011). AMPK вызывает аутофагию, ослабляя негативную регуляцию mTOR посредством фосфорилирования и активации TSC2 (Inoki et al., 2003), вышестоящего негативного регулятора mTOR, и посредством прямого фосфорилирования Raptor (Gwinn et al., 2008), субъединицы комплекса mTOR. Кроме того, AMPK индуцирует образование комплекса ULK1 посредством прямого фосфорилирования ULK1 по Ser 317 и Ser 777, что приводит к активации активности киназы ULK1 (Kim et al., 2011).

После активации ULK1 фосфорилирует несколько нижестоящих мишеней, чтобы инициировать аутофагический процесс. Для образования мультибелкового комплекса ULK1 требуется ULK1-опосредованное фосфорилирование ATG13 и каркасного белка FIP200, что приводит к сборке комплекса ULK1-ATG13-FIP200-ATG101 (Jung et al., 2009; Захари и Гэнли, 2017). Комплекс ULK1 перемещается в места инициации аутофагосомы, где он отвечает за активацию второго важного комплекса эффекторных белков аутофагии, комплекса фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K).

Комплекс PI3K состоит из белков VPS34, VPS15, Beclin 1, ATG14L и AMBRA1. VPS34, PI3K класса III, отвечает за продукцию фосфатидилинозитол-3-фосфата (PI (3) P), который необходим для образования аутофагосом (Simonsen and Tooze, 2009).Обогащение PI (3) P в специализированных сайтах формирует инициирующую структуру аутофагосомы, известную как омегасома (Ax et al., 2008). Омегасома служит мембранной платформой, которая остается в контакте с эндоплазматическим ретикулумом и с везикулами, содержащими трансмембранный белок аутофагии ATG9, для привлечения необходимого последующего основного механизма аутофагии, который управляет удлинением мембраны аутофагосомы (Orsi et al., 2012; Karanasios и др., 2016). Гаплонедостаточный опухолевый супрессор и критический эффекторный белок аутофагии Beclin 1 (ортолог дрожжевого Atg6 у млекопитающих) также является ключевым членом комплекса PI3K и может регулировать аутофагию благодаря своей способности взаимодействовать с членами антиапоптотического семейства BCL-2 ( Юэ и др., 2003; Pattingre et al., 2005). BCL-2 напрямую взаимодействует с Beclin 1, чтобы негативно регулировать аутофагию, процесс, который обеспечивается адаптерным белком BCL-2 CISD2 / NAF-1 в эндоплазматическом ретикулуме (Chang et al., 2010).

Удлинение мембраны аутофагосом зависит от двух стадий ubiquitin-like конъюгации (rev. Geng and Klionsky, 2008). Первый включает конъюгацию убиквитин-подобного белка ATG12 с ATG5, которая катализируется ATG7 и ATG10. Конъюгат ATG12-ATG5 образует мультибелковый комплекс с ATG16L1 и функционирует как E3-подобная лигаза.Второй этап конъюгации опосредуется ATG7 и ATG3, которые вместе с комплексом ATG5-ATG12: ATG16L1 ответственны за конъюгирование фосфатидилэтаноламина с ассоциированным с микротрубочками белком 1 легкой цепи 3 бета (MAP1LC3B, также известным как LC3B), который был протеолитически расщепляется ATG4 (LC3-I). Липидированный LC3B (обозначаемый как LC3-II) включается в мембрану аутофагосомы во время удлинения и обычно используется в качестве экспериментального маркера для обнаружения и количественной оценки аутофагосом в клетках (Kabeya et al., 2000).

Зрелые аутофагосомы, несущие цитоплазматический груз, доставляются в лизосомы, и последующее слияние аутофагосома-лизосома опосредуется малыми GTPазами семейства Rab, белками SNARE (растворимый рецептор белка прикрепления фактора, чувствительного к -этилмалеимиду N ) и связывающими мембраны белками (обзор Накамура и Йошимори, 2017). Содержимое аутофаголизосомы разлагается лизосомальными кислыми гидролазами и экспортируется обратно в цитоплазму для повторного использования в метаболических процессах.

Физиологическое значение аутофагии

Аутофагия играет важную роль во время эмбрионального развития и необходима для поддержания жизнеспособности клеток, гомеостаза тканей и иммунитета. Важно отметить, что дисфункциональная аутофагия связана с раком, инфекционными заболеваниями, нейродегенерацией, мышечными и сердечными заболеваниями, а также старением (Levine and Kroemer, 2008). Накапливающиеся данные показывают, что аутофагия также имеет решающее значение для функции стволовых клеток. Взрослые стволовые клетки — это долгоживущие клетки, которые способны подвергаться дифференцировке для поддержания гомеостаза тканей и вносить вклад в восстановление тканей, а также обладают способностью к самообновлению, чтобы поддерживать жизнедеятельность резервуара стволовых клеток.В этом обзоре основное внимание будет уделено возрастающей роли аутофагии, особенно в соматических стволовых клетках (рис. 2), и обсуждению достоинств воздействия на аутофагию в качестве терапевтической стратегии для модулирования функции стволовых клеток в регенеративной медицине (рис. 3).

Рисунок 2. Резюме роли аутофагии в биологии стволовых клеток. В различных системах стволовых клеток аутофагия играет решающую роль в поддержании стволовых клеток. Аутофагия регулирует содержание митохондрий, чтобы адаптироваться к метаболическим потребностям клетки.Аутофагия предотвращает накопление поврежденных митохондрий и производство активных форм кислорода (АФК). Аутофагия защищает клетки от метаболического стресса и предотвращает нестабильность генома, гибель и старение клеток. Благодаря своей способности регулировать эпигенетические и метаболические программы, аутофагия также может влиять на судьбу клеток и регулировать покой, активацию, дифференциацию и самообновление стволовых клеток.

Рисунок 3. Нацеленная на аутофагию в стволовых клетках. Индуцирование аутофагии может улучшить функцию старых стволовых клеток, способствовать перепрограммированию соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), облегчить прямое преобразование соматических клеток в тканеспецифические стволовые клетки и улучшить методы лечения трансплантации стволовых клеток.Напротив, подавление аутофагии в раковых стволовых клетках может быть действенной стратегией для устранения клеток, инициирующих опухоль, и предотвращения устойчивости к лечению рака.

Кроветворные стволовые клетки

Взрослые гемопоэтические стволовые клетки — это мультипотентные стволовые клетки, находящиеся в костном мозге, которые дают начало миелоидным и лимфоидным линиям для образования клеток крови, процесс, называемый гемопоэзом. Гематопоэз поддерживает ежедневное образование в течение всей жизни кровяных телец в кровотоке, которые находятся в постоянном обороте.Таким образом, кроветворение — это высокоорганизованный процесс, который необходим для поддержания баланса между покоем, активацией и дифференцировкой гемопоэтических стволовых клеток. Важно отметить, что нарушения в регуляции кроветворения лежат в основе таких заболеваний крови, как анемия (характеризующаяся потерей эритроцитов) и лейкоз (рак крови, вызванный повышенным количеством и недостаточным созреванием лейкоцитов).

Существует множество доказательств, подтверждающих важную роль аутофагии в поддержании и функционировании гемопоэтических стволовых клеток.Делеция Atg7 в гематопоэтической системе приводила к значительному снижению гемопоэтических стволовых клеток и предшественников множественных клонов, указывая на критическую роль аутофагии в поддержании компартмента гемопоэтических стволовых клеток. Кроме того, Atg7 -дефицитные гемопоэтические стволовые клетки обнаруживают накопление поврежденных митохондрий, повышенные уровни активных форм кислорода (ROS) и повреждение ДНК (Mortensen et al., 2011).

Покоящиеся гемопоэтические стволовые клетки демонстрируют низкий уровень окислительного фосфорилирования и переходят в метаболическое состояние с высоким окислительным фосфорилированием после их активации (Yu et al., 2013). После делеции Atg12 в гемопоэтических стволовых клетках Ho et al. (2017) наблюдали повышенное содержание митохондрий, сопровождающееся активированным метаболическим состоянием и усилением миелоидной дифференцировки, что напоминает фенотип старения. Более того, гемопоэтические стволовые клетки с дефицитом Atg12 и проявляли нарушенный потенциал самообновления и регенерации, как было определено в экспериментах по трансплантации. Эти данные показывают, что аутофагия играет важную роль в удалении активированных митохондрий в качестве механизма контроля окислительного метаболизма для поддержания покоя и самообновления гемопоэтических стволовых клеток.Интересно, что зависимая от аутофагии метаболическая активация была связана с эпигенетическим репрограммированием, что было обнаружено по изменениям профиля метилирования ДНК Atg12 -дефицитных гемопоэтических стволовых клеток. Таким образом, базальная аутофагия является важным медиатором детерминации судьбы гемопоэтических стволовых клеток, контролируя эпигенетически-опосредованное содержание митохондрий и метаболизм (Ho et al., 2017).

В то время как базальная аутофагия способствует поддержанию стволовых клеток, гемопоэтические стволовые клетки также способны вызывать программу аутофагии в ответ на метаболический стресс в качестве защитного механизма для предотвращения гибели клеток.Гемопоэтические стволовые клетки экспрессируют высокие уровни FOXOA3 (Warr et al., 2013), фактора транскрипции, который нацеливается и активирует транскрипцию генов проаутофагии после индукции программы аутофагии (Mammucari et al., 2007). Поддерживая высокие уровни FOXOA3, гемопоэтические стволовые клетки готовы к быстрой индукции генов аутофагии в ответ на метаболический стресс (Warr et al., 2013). В соответствии с этими результатами, мыши с нулевым возрастом Foxo3a демонстрируют сниженный пул гемопоэтических стволовых клеток, а потеря FOXOA3 приводит к нарушению способности к самообновлению и неправильному поддержанию покоя стволовых клеток (Miyamoto et al., 2007).

В контексте старения было обнаружено, что базальная аутофагия увеличивается в подгруппе (около 30%) старых гемопоэтических стволовых клеток по сравнению с их более молодыми аналогами (Ho et al., 2017). Усиление аутофагии в популяции старых гемопоэтических стволовых клеток объясняется необходимостью поддерживать пожизненное выживание старых гемопоэтических стволовых клеток в нише стареющих стволовых клеток костного мозга и условиями пониженной доступности питательных веществ (Warr et al., 2013). Будет интересно исследовать, почему старые гемопоэтические стволовые клетки проявляют гетерогенность в отношении аутофагической активности, и понять, почему гемопоэтические стволовые клетки развили усиленный ответ аутофагии на старение в отличие от ослабленной аутофагии, наблюдаемой в других тканях (Rubinsztein et al., 2011).

Кроме того, нарушение аутофагии в компартменте гемопоэтических стволовых клеток может способствовать развитию заболеваний крови. Нарушения эритропоэза, процесса образования красных кровяных телец (эритроцитов), приводят к анемии, состоянию крови, которое характеризуется уменьшением количества красных кровяных телец. В эритробластах путь аутофагии имеет решающее значение для избирательного клиренса митохондрий во время дифференцировки эритроидов. В гематопоэтической и индуцибельной модели мыши с нокаутом Atg7 ( Vav-iCre: Atg7 ^{fl / fl} ) потеря Atg7 привела к тяжелой анемии и возможной летальности в возрасте 8–14 недель (Mortensen и другие., 2010). Более того, на модели анемии, индуцированной воспалительными цитокинами, в человеческих гемопоэтических стволовых / прогениторных клетках было обнаружено, что TNFα-индукция анемии происходит через ингибирование аутофагии mTOR-зависимым образом (Orsini et al., 2019). Следует отметить, что не все гематопоэтические клоны были одинаково затронуты потерей аутофагии, что указывает на различные механизмы, в которых аутофагия вносит вклад в гематопоэтическую дифференцировку (Mortensen et al., 2010; Rožman et al., 2015).

Нервные стволовые клетки

Соматические нейральные стволовые клетки представляют собой мультипотентные самообновляющиеся стволовые клетки, которые располагаются в различных нишах в субвентрикулярной зоне боковых желудочков и субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа взрослого мозга.Потомство нервных стволовых клеток, называемое нейральными клетками-предшественниками, может пролиферировать и дифференцироваться в три основных типа клеток нервной системы; нейроны, астроциты и олигодендроциты. Хотя важность аутофагии во время эмбрионального развития нервной системы хорошо задокументирована (см. Обзор в Boya et al., 2018; Casares-Crespo et al., 2018), вклад аутофагии во взрослые нервные стволовые клетки и постнатальный нейрогенез остается менее четко определен. Следует отметить отсутствие исследований на животных, в которых используется генетическая делеция генов аутофагии, особенно в постнатальных нервных стволовых клетках.В исследованиях, изучающих влияние аутофагии на популяцию взрослых нервных стволовых клеток, использовались животные модели, в которых делеция генов аутофагии проводилась во время развития. Это затрудняет различение эффектов потери аутофагии во время постнатального нейрогенеза, которые не зависят от эффектов потери аутофагии у эмбриона.

Подобно гемопоэтическим стволовым клеткам, регуляция транскрипции программы аутофагии в нервных стволовых клетках опосредуется фактором транскрипции FOXO3.В Foxo3 -дефицитных нервных стволовых клетках дефектная аутофагия приводит к накоплению белковых агрегатов (Audesse et al., 2019). Интересно, что в другом исследовании было обнаружено, что гены, связанные с лизосомами, сильно активируются в покоящихся нервных стволовых клетках, в отличие от активированных нервных стволовых клеток, которые экспрессируют высокие уровни генов, связанных с протеасомами (Leeman et al., 2018). Было обнаружено, что во время покоя нервные стволовые клетки содержат большое количество крупных лизосом, содержащих нерастворимые белковые агрегаты.Подавление функции лизосом привело к накоплению этих агрегатов и нарушению активации стволовых клеток в ответ на факторы роста. Напротив, активация пути аутофагии приводит к удалению белковых агрегатов и усилению активации стволовых клеток. Старые покоящиеся нервные стволовые клетки проявляли пониженное содержание лизосом, повышенное количество белковых агрегатов и нарушение активации стволовых клеток, что было обратимым при индукции активности лизосом. Это исследование подчеркивает важность механизмов деградации белков, опосредованных лизосомами (таких как аутофагия) в нервных стволовых клетках, а также предполагает физиологическую роль белковых агрегатов в здоровых нервных стволовых клетках (Leeman et al., 2018). Будет интересно посмотреть, демонстрируют ли другие системы стволовых клеток подобное содержание белковых агрегатов и динамику лизосом при переходе от состояния покоя к активированному состоянию.

Также сходны с кроветворной системой, имеются доказательства, подтверждающие роль митохондрий в регуляции судьбы нервных стволовых клеток. В то время как в гемопоэтических стволовых клетках аутофагия имеет решающее значение для очистки метаболически активных митохондрий для поддержания состояния покоя (Ho et al., 2017), роль митохондрий в нервных стволовых клетках сосредоточена на регуляции передачи сигналов, опосредованной ROS (Khacho et al., 2016). В нервных стволовых клетках удлиненные митохондрии регулируют самообновление, поддерживая низкие уровни АФК. Во время активации стволовых клеток митохондрии переходят во фрагментированное состояние, что приводит к увеличению уровней АФК, которые впоследствии вызывают сигнатуру экспрессии гена, которая ингибирует самообновление, одновременно способствуя приверженности и дифференцировке (Khacho et al., 2016). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, играет ли аутофагия или даже митофагия (избирательная аутофагическая деградация митохондрий) роль в модулировании переключения митохондриальной динамики между самообновляющимися и дифференцирующимися нервными стволовыми клетками.

В другом исследовании, FIP200, компонент комплекса активации ULK1-аутофагии был удален в нервных стволовых клетках мышей с использованием GFAP-Cre , где экспрессия рекомбиназы Cre находится под контролем глиального фибриллярного кислого белка человека (GFAP). Онтогенетическая делеция FIP200 приводит к увеличению содержания митохондрий и уровней ROS в постнатальных нервных стволовых клетках, что ведет к прогрессивному истощению пула взрослых нервных стволовых клеток (Wang C. et al., 2013).Интересно, что та же группа удалила гены аутофагии Atg5 и Atg16L1 , используя ту же стратегию делеции GFAP-Cre , и не обнаружила влияния на поддержание нервных стволовых клеток (Wang et al., 2016).

Что касается дифференцировки, in vitro нейросферных анализов с FIP200 — нулевых клеток-предшественников нейронов указали на дефекты самообновления и дифференцировки нейронов (Wang C. et al., 2013). Более того, GFAP-опосредованная делеция FIP200 привела к повышенной инфильтрации иммунных клеток микроглии в субвентрикулярную зону, что ингибировало дифференцировку нервных стволовых клеток.Таким образом, помимо клеточно-автономной роли FIP200 в нервных стволовых клетках, FIP200 также влияет на нейральную дифференцировку через внешние механизмы, ограничивая инфильтрацию микроглии (Wang et al., 2017). Дополнительные исследования in vitro на первичных нервных стволовых клетках гиппокампа крыс показали, что аутофагический поток увеличивается во время нейральной дифференцировки. Истощение генов аутофагии Atg7 , LC3 и p62 с использованием подходов лентивирусной shРНК и CRISPR / Cas9 оказывало ингибирующее действие на астрогенез (Ha et al., 2019). Эти результаты в совокупности демонстрируют, что аутофагия играет важную роль в нейронной дифференцировке.

Кроме того, было показано, что аутофагия способствует выживанию и предотвращает гибель нервных стволовых клеток. Взрослые нервные стволовые клетки, выделенные из гетерозиготных мышей Ambra1 и Beclin1 , демонстрировали снижение выживаемости клеток и нарушение нейральной дифференцировки in vitro (Yazdankhah et al., 2014). Дополнительные исследования с использованием ретровирусной стратегии для удаления Atg5 в делящихся нейральных клетках-предшественниках во взрослом мозге показали, что Atg5 является критическим для выживания пролиферирующих клеток-предшественников нейронов.Потеря Atg5 в нейральных клетках-предшественниках приводила к гибели клеток, которая зависела от экспрессии BAX, проапоптотического члена семейства BCL-2. Интересно, что субпопуляция Atg5-нулевых клеток-предшественников , которые выживают, способны подвергаться дифференцировке и генерировать функциональные нейроны, несмотря на задержку их созревания (Xi et al., 2016).

Следует отметить, что хотя аутофагия обычно рассматривается как механизм выживания, индукция аутофагии также может приводить к гибели клеток.Первичные нейральные стволовые клетки гиппокампа крысы подвергаются аутофагической гибели в ответ на метаболический стресс, вызванный отменой инсулина и кислородно-глюкозной депривацией in vitro (Ha et al., 2017; Chung et al., 2018). Кроме того, опосредованные аутофагией программы гибели клеток также происходят in vivo у мышей, подвергшихся хроническому стрессу ограничения. Нервные стволовые клетки защищены от опосредованной аутофагией гибели клеток у мышей, у которых Atg7 условно удалено (с использованием мышиной модели Nestin-CreERT2: Atg7 ^{fl / fl} ) (Jung et al., 2020). Таким образом, вклад аутофагии в нервные стволовые клетки может быть полезным и пагубным в зависимости от контекста, в котором индуцируется аутофагия.

Было показано, что дисфункциональная аутофагия способствует развитию нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона (обзор в Menzies et al., 2015). В отсутствие аутофагии стойкость и дефектный клиренс неправильно свернутых белков и белковых агрегатов приводит к прогрессирующей нейродегенерации.Роль аутофагии в нервных стволовых клетках в контексте нейродегенерации до конца не изучена. Было показано, что потеря Atg5 или Atg7 в нервных клетках под контролем промотора Nestin ( Nestin-Cre ) вызывает нейродегенеративное заболевание у мышей (Hara et al., 2006; Komatsu et al., 2006) . Поскольку эти модели нарушают путь аутофагии во время эмбрионального нейрального развития, будет критически важно определить, как нарушение аутофагии в постнатальных нервных стволовых клетках способствует нейродегенерации в зрелом возрасте, что было бы более актуально для нейродегенерации, связанной со старением.Понимание роли аутофагии в нервных стволовых клетках взрослых необходимо для разработки стратегий, направленных на моделирование механизмов эндогенного восстановления в популяции нервных стволовых клеток и предшественников для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Стволовые клетки мышц

В ткани скелетных мышц гомеостаз и регенерация мышц опосредуются резидентными мышечными стволовыми клетками, которые также известны как сателлитные клетки. Было обнаружено, что кратковременное ограничение калорийности у мышей увеличивает количество сателлитных клеток и улучшает регенерацию мышц и эффективность трансплантации сателлитных клеток (Cerletti et al., 2012), предполагая, что аутофагия, вызванная недостатком питательных веществ, может усиливать функцию мышечных стволовых клеток.

В отличие от стволовых клеток кроветворной системы, старые мышечные клетки, как сообщалось, имели нарушенные базальные уровни аутофагии. С помощью мышей GFP-LC3 было обнаружено, что покоящиеся сателлитные клетки молодых мышей демонстрируют устойчивые уровни аутофагического потока, который снижается в зависимости от возраста в сателлитных клетках старых и гериатрических мышей (García-Prat et al., 2016). Более того, стимуляция аутофагии в старых сателлитных клетках улучшала функцию стволовых клеток, как было определено анализами трансплантации и приживления, и предотвращала индуцированное старением вступление в процесс старения.Генетическая делеция Atg7 в сателлитных клетках приводит к потере пула сателлитных клеток, указывая тем самым, что аутофагия важна для поддержания покоящихся сателлитных клеток. Было обнаружено, что остаточные сателлитные клетки экспрессируют маркеры старения и повреждения ДНК, которые напоминают фенотип старения, и не могут участвовать в регенерации мышц. Atg7 -дефицитные сателлитные клетки, подобные старым сателлитным клеткам, обнаруживают дефектную митофагию и повышенные уровни ROS. В целом эти результаты показывают, что аутофагия в мышечных стволовых клетках необходима для предотвращения старения стволовых клеток и что индукция аутофагического пути может улучшить функцию мышечных стволовых клеток в контексте старения (García-Prat et al., 2016).

Следует отметить, что было обнаружено, что гены аутофагии в мышечных стволовых клетках экспрессируются колебательно, выражая более высокие уровни аутофагии и маркеров лизосом в течение дня по сравнению с ночными. Ритмическая экспрессия генов аутофагии прекращается в старых мышечных стволовых клетках, что может быть спасено, если мышей соблюдают диету с ограничением калорийности (Solanas et al., 2017). Интересно, что добавление никотинамидадениндинуклеотида (NAD ⁺) в рацион старых мышей приводит к улучшению функции старых мышечных стволовых клеток и увеличению продолжительности жизни.Восполнение NAD ⁺ усиливает функцию митохондрий и предотвращает старение мышечных стволовых клеток (Zhang H. et al., 2016). Было бы интересно изучить, происходит ли опосредованное NAD ⁺ улучшение функции мышечных стволовых клеток посредством стимуляции пути аутофагии.

С другой стороны, в другом исследовании сообщается, что аутофагия индуцируется во время активации сателлитных клеток (Tang and Rando, 2014), чтобы помочь сателлитным клеткам адаптироваться к повышенным метаболическим требованиям, связанным с переключением из состояния покоя в состояние активации (обзор Nguyen J.H. et al., 2019). В отличие от исследования Гарсиа-Прата и его коллег, Тан и его коллеги также использовали мышей GFP-LC3 и сообщили о неопределяемых уровнях аутофагического потока в покоящихся сателлитных клетках и увеличенном аутофагическом потоке в активированных сателлитных клетках. Примечательно, что Тан и его коллеги также обнаружили, что ингибирование аутофагии приводит к задержке активации сателлитных клеток и не приводит к постоянной остановке клеточного цикла. Задержка входа в клеточный цикл была связана с недостаточным уровнем АТФ для поддержки энергетических потребностей клеток, связанных с активацией стволовых клеток (Tang and Rando, 2014).В другом исследовании Fiacco и его коллеги провели иммуноокрашивание на маркер аутофагии LC3 на поперечных срезах мышц и не смогли обнаружить экспрессию LC3 в мышцах в состоянии покоя. Однако после повреждения мышц они наблюдали индукцию экспрессии LC3 в регенерирующих мышцах. Иммуноокрашивание LC3 в сочетании с миогенными маркерами приверженности и самообновления показало, что коммитированные миогенные предшественники (экспрессирующие фактор миогенной приверженности MYOD) были в основном положительными по экспрессии LC3, а не самообновляющейся популяции (экспрессирующие PAX7 клетки), что позволяет предположить, что аутофагия играет способствующая роль во время миогенной дифференцировки (Fiacco et al., 2016). Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы разрешить эти контрастирующие и потенциально перекрывающиеся результаты, касающиеся роли аутофагии в биологии мышечных стволовых клеток.

Дисфункция мышечных стволовых клеток является одним из факторов, способствующих мышечной дистрофии Дюшенна (Dumont et al., 2015; Chang et al., 2018), серьезно изнурительному дегенеративному заболеванию мышц, которое возникает в результате генетической потери гена дистрофина Dmd (обзор в Chang et al., 2016). Нарушение аутофагии было зарегистрировано в мышцах как у мышей с дистрофией, так и у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (Spitali et al., 2013; Fiacco et al., 2016). Хотя есть некоторые признаки того, что экспрессия LC3 снижена в коммитированных миогенных предшественниках в биопсиях мышц пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (Fiacco et al., 2016), остается неясным, как аутофагия нарушается конкретно в популяции дистрофических мышечных стволовых клеток и как это может способствовать прогрессированию болезни.

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

Перепрограммирование дифференцированных соматических клеток в недифференцированные плюрипотентные стволовые клетки стало возможным благодаря новаторской работе Шинья Яманака.Эктопическая экспрессия факторов транскрипции плюрипотентности Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc позволяет переустанавливать соматические клетки в недифференцированные клетки, которые напоминают эмбриональные стволовые клетки, называемые индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (ИПСК) (Takahashi and Yamanaka, 2006). Интересно, что аутофагия, как было показано, необходима для качества и эффективности процесса соматического репрограммирования.

В частности, аутофагия активируется на ранних стадиях репрограммирования, что соответствует ингибированию передачи сигналов mTOR (Wang S.и др., 2013). Было обнаружено, что ингибиторы mTOR, такие как рапамицин, увеличивают эффективность процесса репрограммирования, в то время как активация mTOR препятствует репрограммированию (Chen et al., 2011; He et al., 2012). Следует отметить, что ингибирование mTOR на более поздних стадиях, как было обнаружено, ингибирует репрограммирование, указывая на то, что раннее усиление аутофагии является временным и его подавление необходимо для завершения процесса репрограммирования (Wang S. et al., 2013).

Было высказано предположение, что аутофагия может способствовать репрограммированию, предотвращая клеточную гибель и клеточное старение, которые препятствуют процессу репрограммирования.Однако альтернативным объяснением роли аутофагии во время репрограммирования может быть способность опосредовать ремоделирование митохондрий. Действительно, стволовые клетки в целом имеют меньше митохондрий, чем их дифференцированные аналоги, в соответствии с сильной зависимостью от гликолиза, а не окислительного фосфорилирования для производства энергии в стволовых клетках (Ito and Suda, 2014). Также наблюдались метаболические переходы от окислительного фосфорилирования к гликолизу во время репрограммирования (Folmes et al., 2011). Некоторые гены аутофагии и митофагии играют критическую роль в митохондриальном гомеостазе и клиренсе соматических митохондрий во время репрограммирования, включая ATG3, предполагаемую киназу 1, индуцированную PTEN (PINK1), и BCL2-взаимодействующий белок 3, подобный (BNIP3L) (Liu et al., 2016; Vazquez-Martin et al., 2016; Xiang et al., 2017). Однако молекулярная регуляция аутофагии и / или митофаги-зависимого ремоделирования во время соматического репрограммирования требует дальнейшего изучения.

Раковые стволовые клетки

Раковые стволовые клетки, также известные как клетки, инициирующие опухоль, представляют собой субпопуляцию клеток внутри опухоли, которые являются высоко онкогенными и способны гиперактивно самообновляться и дифференцироваться, чтобы генерировать различные типы клеток в гетерогенной опухоли (Reya et al., 2001). Раковые стволовые клетки были впервые идентифицированы при остром миелоидном лейкозе (AML) как популяция клеток, которые были способны регенерировать AML при трансплантации мышам с ослабленным иммунитетом (Bonnet and Dick, 1997). С момента первоначального открытия клетки, инициирующей опухоль, обладающей способностью к самообновлению и дифференцировке, раковые стволовые клетки были идентифицированы при многих других типах рака, включая рак мозга, груди, легких, поджелудочной железы, толстой кишки, яичников и кожи. Ключевым свойством раковых стволовых клеток является их способность поддерживать состояние покоя и сопротивляться противораковому лечению, что является важным фактором рецидива опухоли после терапии.

Роль аутофагии при раке сложна, поскольку есть данные, демонстрирующие, что аутофагия может как стимулировать, так и ингибировать онкогенез (White, 2012). С одной стороны, аутофагия была признана важным цитопротекторным механизмом, который защищает клетки от онкогенных стрессов, таких как окислительный стресс и повреждение ДНК, тем самым предотвращая хромосомную нестабильность и онкогенез. Аутофагия также защищает клетки от некротической гибели клеток и запуска воспалительных реакций, которые также способствуют онкогенезу.С другой стороны, раковые клетки, которые подвержены условиям гипоксии и пониженной доступности питательных веществ, повышают уровень базальной аутофагии, чтобы способствовать их собственному выживанию. Кроме того, индукция аутофагии в раковых клетках также может снизить эффективность противоракового лечения. В целом, эти результаты показывают, что вклад аутофагии в рак очень сложен и зависит от контекста.

Учитывая доказательства, демонстрирующие, что аутофагия важна для поддержания стволовых клеток в нескольких типах стволовых клеток (рис. 2), неудивительно, что аутофагия также играет критическую роль в поддержании и функционировании раковых стволовых клеток.При раке молочной железы раковые стволовые клетки описываются как популяция клеток, экспрессирующих CD44 ^{с высоким уровнем} / CD24 ^{— / низким уровнем}, которые экспрессируют высокие уровни альдегиддегидрогеназы 1 (ALDh2). Функционально стволовые клетки рака груди обладают способностью регенерировать опухоли рака груди in vivo при трансплантации в жировую подушку молочной железы иммунодефицитных мышей и могут образовывать плавающие сферы, называемые маммосферами, при культивировании в бессывороточной среде in vitro (Al -Hajj et al., 2003; Донту и др., 2003; Ginestier et al., 2007). При сравнении маммосфер, обогащенных стволовыми клетками рака груди, с гетерогенными культурами прикрепленных клеток рака груди, одно исследование показало, что аутофагический поток и экспрессия Beclin 1 выше в маммосферах. Кроме того, как пролиферация, так и поддержание маммосфер зависели от экспрессии Beclin 1 (Gong et al., 2013). Механически последующее исследование показало, что аутофагия поддерживает выживание стволовых клеток рака груди, опосредуя секрецию интерлейкина-6 (IL6), цитокина, который важен для поддержания стволовых клеток рака груди (Maycotte et al., 2015). В анализах трансплантации истощение Беклина 1 в стволовых клетках рака молочной железы ингибировало образование опухоли ксенотрансплантата у мышей с иммунодефицитом. Интересно, что делеция Beclin1 в прикрепленных клетках рака молочной железы имела противоположный эффект. Генерация опухолей усиливается после трансплантации адгезивных клеток рака молочной железы с удаленным Beclin 1 (Gong et al., 2013), что подтверждает роль Beclin 1 как общего супрессора опухолей (Yue et al., 2003). Эти явные различия в потребности в Beclin1 при образовании опухолей в дифференцированных раковых клетках по сравнению с раковыми стволовыми клетками могут объяснить, почему аутофагия как способствует, так и ингибирует онкогенез при раке.

При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) CD34 ⁺ стволовые клетки и клетки-предшественники ХМЛ экспрессировали повышенные уровни генов аутофагии. В частности, активность ATG4B в высокой степени повышалась как на уровне транскрипта, так и на уровне белка, что указывает на то, что ATG4B может быть потенциальным биомаркером и мишенью для раковых стволовых клеток CML. Интересно, что лейкозные стволовые клетки, которые были невосприимчивы к лечению мезилатом иматиниба, мощным ингибитором тирозинкиназы, экспрессировали более высокие уровни ATG4B по сравнению с клетками, которые хорошо реагировали на иматиниб.Нокдаун ATG4B нарушает пролиферацию клеток, способность к образованию колоний и выживаемость стволовых клеток CML. Важно отметить, что истощение ATG4B также сенсибилизировало стволовые клетки рака CML к лечению иматинибом, что указывает на то, что ингибирование аутофагии в сочетании с иматинибом будет иметь терапевтический потенциал при лечении CML (Rothe et al., 2014).

Аналогичным образом, при AML генетическая делеция Atg5 и Atg7 задерживала прогрессирование опухоли лейкозных мышей и снижала функцию и выживаемость стволовых клеток, инициирующих AML.В отсутствие аутофагии стволовые клетки AML демонстрируют повышенное количество митохондрий, повышенные уровни ROS и более высокую частоту апоптотической гибели клеток. Более того, в отсутствие Atg7 , in vivo обработка лейкозных мышей химиотерапевтическим препаратом цитарабином, широко известным как AraC, привела к селективному нацеливанию на AML-инициирующие клетки и значительно повысила эффективность лечения AraC (Sumitomo et al. ., 2016). Эти данные демонстрируют, что аутофагия играет решающую роль в выживании раковых стволовых клеток, которые способствуют терапевтической резистентности рака.

Кроме того, недавнее исследование показало, что стволовые клетки AML человека демонстрируют высокую экспрессию белка деления митохондрий 1 (FIS1) и уникальную морфологию митохондрий. Стволовые клетки AML сильно зависели от FIS1-опосредованной митофагии, которая индуцируется конститутивно активной AMPK. Важно отметить, что нарушение FIS1 или AMPK в стволовых клетках AML индуцировало миелоидную дифференцировку и остановку клеточного цикла и значительно снижало потенциал приживления (Pei et al., 2018). Кроме того, высокая экспрессия рецептора аутофагии p62 была связана с плохим прогнозом при ОМЛ человека.В частности, в лейкозных клетках p62 взаимодействует с поврежденными митохондриями, опосредуя их клиренс посредством митофагии. Потеря p62 нарушала пролиферацию и выживаемость лейкозных клеток и задерживала развитие лейкемии в модели мышей с ОМЛ (Nguyen T.D. et al., 2019). Эти данные указывают на особую роль митофагии в самообновлении и поддержании стволовых клеток ОМЛ и дают основание для разработки соединений, нацеленных на селективную аутофагию при лейкемии.

Модуляция аутофагии в стволовых клетках

Хотя кажется, что нацеливание на аутофагию для подавления опосредованной аутофагией способности выживания клеток в раковых стволовых клетках может быть многообещающим для противораковой терапии, важность аутофагии в поддержании нормальной функции стволовых клеток предполагает, что индукция аутофагии может иметь терапевтический потенциал для регенеративной медицины. (Рисунок 3).Конечно, в контексте старения стимуляция аутофагии с помощью генетических и фармакологических подходов в старых стволовых клетках улучшила их регенеративную способность и функцию (García-Prat et al., 2016; Leeman et al., 2018).

Интересно, что несколько исследований изучали прямое влияние модуляции аутофагии при трансплантации стволовых клеток. Трансплантация стволовых клеток — захватывающий подход в регенеративной медицине, так как она позволяет доставлять функциональные стволовые клетки для восстановления поврежденной или дегенеративной ткани с потенциалом репопуляции ниши стволовых клеток и предоставляет долгосрочные средства коррекции дегенеративного фенотипа.Однако различные ограничения препятствовали использованию трансплантации стволовых клеток в клинике, включая трудности с расширением культур стволовых клеток ex vivo , плохую выживаемость привитых стволовых клеток, предпочтительную дифференцировку и ограниченную способность к самообновлению трансплантированных клеток, а также риск возникновения реакции «трансплантат против хозяина». Например, гемопоэтические стволовые клетки, выделенные из пуповинной крови человека, обладают огромным потенциалом для терапии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.Однако широкое клиническое использование пуповинной крови в качестве основного источника стволовых клеток ограничено низким выходом гемопоэтических стволовых и клеток-предшественников в каждой единице пуповинной крови. В недавнем исследовании ex vivo культивирования гемопоэтических стволовых клеток, полученных из пуповинной крови человека, в присутствии N — (4-гидроксифенил) ретинамида (4HPR), ингибитора сфинголипидного фермента DEGS1, усиливало самовоспроизведение. обновление специализированной популяции долговременных гемопоэтических стволовых клеток (Xie et al., 2019). Обработка 4HPR увеличивала частоту долгосрочного репопуляции клеток после серийной ксенотрансплантации иммунодефицитным мышам по сравнению с необработанными клетками. Интересно, что опосредованное 4HPR улучшение функции гемопоэтических стволовых клеток было связано с активацией программ протеостаза контроля качества, включая аутофагию и развернутый белковый ответ. Таким образом, идентификация соединений, которые могут увеличивать экспансию стволовых клеток и одновременно сохранять самообновляющиеся функции стволовых клеток, дает большие надежды на будущее подходов к трансплантации стволовых клеток (Fares et al., 2014; Xie et al., 2019).

Более того, направленная дифференцировка ИПСК или прямое репрограммирование соматических клеток в различные типы тканеспецифичных стволовых клеток обеспечивает возможность создания неограниченного количества стволовых клеток. Кроме того, исправление генетических дефектов с помощью CRISPR / Cas9-опосредованных подходов в клетках пациента наряду с репрограммированием позволяет избежать проблемы иммунных осложнений, связанных с трансплантацией. Интересно, что SMER28, маломолекулярный энхансер рапамицина, который усиливает аутофагию и, как было показано, индуцирует клиренс субстратов аутофагии на моделях болезни Хантингтона у мух (Sarkar et al., 2007), был идентифицирован при скрининге малых молекул для повышения эффективности репрограммирования нервных стволовых клеток (Zhang M. et al., 2016). Будет интересно определить молекулярный механизм, в котором аутофагия участвует в перепрограммировании, и изучить преимущества модуляции аутофагии в протоколах репрограммирования.

Заключительные замечания

Исторически аутофагия рассматривалась как неизбирательный домашний процесс, который активируется в условиях недостатка питательных веществ, чтобы обеспечить клетку альтернативным источником энергии.Наше понимание аутофагии эволюционировало, и все больше данных демонстрирует, что аутофагия — это активная программа, которая контролирует метаболический статус клетки. В стволовых клетках аутофагия становится важным механизмом гомеостатического поддержания, функции и выживания долгоживущих стволовых клеток. Аутофагия также может влиять на решения клеточной судьбы благодаря своей способности влиять на содержание митохондрий, производство энергии и эпигенетическое программирование (суммировано в Таблице 1). В частности, в контексте старения и дегенеративных состояний, которые включают снижение регенеративной способности стволовых клеток, аутофагия играет ключевую роль в защите стволовых клеток от клеточного стресса и становится жизнеспособной мишенью в регенеративной медицине.

Таблица 1. Роль аутофагии в различных типах стволовых клеток.

Авторские взносы

NC разработал концепцию и написал обзор.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Фигурки были созданы с помощью BioRender.com.

Список литературы

Аль-Хадж, М., Вича, М. С., Бенито-Эрнандес, А., Моррисон, С. Дж., И Кларк, М. Ф. (2003). Перспективная идентификация онкогенных клеток рака молочной железы. Proc. Natl. Акад. Sci. США 100: 3983. DOI: 10.1073 / pnas.05302

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Одесс А. Дж., Дхакал С., Хасселл Л.-А., Гарделл З., Немцова Ю. и Уэбб А. Е. (2019). FOXO3 напрямую регулирует сеть аутофагии, чтобы функционально регулировать протеостаз во взрослых нейральных стволовых клетках. PLoS Genet. 15: e1008097. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1008097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Axe, E. L., Walker, S. A., Manifava, M., Chandra, P., Roderick, H. L., Habermann, A., et al. (2008). Формирование аутофагосом из мембранных компартментов, обогащенных фосфатидилинозитол-3-фосфатом и динамически связанных с эндоплазматическим ретикулумом. J. Cell Biol. 182, 685–701. DOI: 10.1083 / jcb.200803137

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонне, Д.и Дик Дж. Э. (1997). Острый миелоидный лейкоз человека организован в виде иерархии, происходящей от примитивной гемопоэтической клетки. Nat. Med. 3, 730–737. DOI: 10,1038 / нм0797-730

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Касарес-Креспо, Л., Калатаюд-Базельга, И., Гарсия-Корсо, Л., и Мира, Х. (2018). О роли базальной аутофагии во взрослых нервных стволовых клетках и нейрогенезе. Фронт. Клетка. Neurosci. 12: 339. DOI: 10.3389 / fncel.2018.00339

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cerletti, M., Jang, Y.C, Finley, L.W., Haigis, M.C., and Wagers, A.J. (2012). Кратковременное ограничение калорий улучшает функцию стволовых клеток скелетных мышц. Cell Stem Cell 10, 515–519. DOI: 10.1016 / j.stem.2012.04.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Н. К., Шевалье, Ф. П., и Рудницки, М. А. (2016). Клетки-сателлиты при мышечной дистрофии теряют полярность. Trends Mol. Med. 22, 479–496. DOI: 10.1016 / j.molmed.2016.04.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Н. К., Нгуен, М., Жермен, М., и Шор, Г. К. (2010). Для антагонизма Beclin 1-зависимой аутофагии с помощью BCL-2 в эндоплазматическом ретикулуме требуется NAF-1. EMBO J. 29, 606–618. DOI: 10.1038 / emboj.2009.369

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Н. К., Синнес, М. К., Chevalier, F. P., Brun, C. E., Lacaria, M., Segales, J., et al. (2018). Гликопротеиновый комплекс дистрофина регулирует эпигенетическую активацию приверженности мышечных стволовых клеток. Cell Stem Cell 22, 755–768.e6. DOI: 10.1016 / j.stem.2018.03.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, T., Shen, L., Yu, J., Wan, H., Guo, A., Chen, J., et al. (2011). Рапамицин и другие соединения, способствующие долголетию, усиливают образование индуцированных мышами плюрипотентных стволовых клеток. Ячейка старения 10, 908–911. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2011.00722.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чанг, Х., Чой, Дж., И Парк, С. (2018). Грелин защищает нервные стволовые клетки гиппокампа взрослых крыс от чрезмерной аутофагии во время кислородно-глюкозной недостаточности. Endocr. J. 65, 63–73. DOI: 10.1507 / endocrj.EJ17-0281

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Донту, Г., Аль-Хадж, М., Абдаллах, В.М., Кларк, М. Ф., и Вича, М. С. (2003). Стволовые клетки при нормальном развитии груди и раке груди. Cell Prolif. 36, 59–72. DOI: 10.1046 / j.1365-2184.36.s.1.6.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Dumont, N.A., Wang, Y.X., von Maltzahn, J., Pasut, A., Bentzinger, C.F., Brun, C.E., et al. (2015). Экспрессия дистрофина в мышечных стволовых клетках регулирует их полярность и асимметричное деление. Nat. Med. 21, 1455–1463. DOI: 10.1038 / нм. 3990

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фарес, И., Чаграуи, Дж., Гаро, Ю., Гинграс, С., Руэль, Р., Майотта, Н. и др. (2014). Производные пиримидоиндола являются агонистами самообновления гемопоэтических стволовых клеток человека. Наука 345: 1509. DOI: 10.1126 / science.1256337

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фиакко, Э., Кастаньетти, Ф., Бьянкони, В., Мадаро, Л., Де Барди, М., Нацио, Ф. и др.(2016). Аутофагия регулирует способность сателлитных клеток восстанавливать нормальные и дистрофические мышцы. Cell Death Differ. 23, 1839–1849. DOI: 10.1038 / cdd.2016.70

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Folmes, C. D. L., Nelson, T. J., Martinez-Fernandez, A., Arrell, D. K., Lindor, J. Z., Dzeja, P. P., et al. (2011). Соматическая окислительная биоэнергетика переходит в зависимый от плюрипотентности гликолиз для облегчения репрограммирования ядер. Cell Metab. 14, 264–271. DOI: 10.1016 / j.cmet.2011.06.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Галлуцци, Л., Бэреке, Э. Х., Баллабио, А., Бойя, П., Браво-Сан Педро, Дж. М., Чеккони, Ф. и др. (2017). Молекулярные определения аутофагии и связанных с ней процессов. EMBO J. 36, 1811–1836. DOI: 10.15252 / embj.201796697

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарсия-Прат, Л., Мартинес-Висенте, М., Пердигеро, Э., Ортет, Л., Родригес-Убрева, Дж., Реболло, Э. и др. (2016). Аутофагия поддерживает ствол, предотвращая старение. Природа 534, S3 – S4. DOI: 10.1038 / природа19415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ginestier, C., Hur, M. H., Charafe-Jauffret, E., Monville, F., Dutcher, J., Brown, M., et al. (2007). ALDh2 является маркером нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы человека и предиктором плохого клинического исхода. Cell Stem Cell 1, 555–567.DOI: 10.1016 / j.stem.2007.08.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gong, C., Bauvy, C., Tonelli, G., Yue, W., Delomenie, C., Nicolas, V., et al. (2013). Беклин 1 и аутофагия необходимы для канцерогенности стволовых клеток / клеток-предшественников рака груди. Онкоген 32, 2261–2272. DOI: 10.1038 / onc.2012.252

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гвинн, Д. М., Шакелфорд, Д. Б., Иган, Д. Ф., Михайлова, М.М., Мери А., Васкес Д. С. и др. (2008). Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма. Мол. Cell 30, 214–226. DOI: 10.1016 / j.molcel.2008.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ha, S., Jeong, S.-H., Yi, K., Chu, J. J.-M., Kim, S., Kim, E.-K., et al. (2019). Аутофагия опосредует астрогенез нейральных стволовых клеток гиппокампа взрослых. Exp. Neurobiol. 28, 229–246. DOI: 10.5607 / en.2019.28.2.229

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

га, с., Jeong, S.-H., Yi, K., Chung, K.M, Hong, C.J., Kim, S.W., et al. (2017). Фосфорилирование p62 с помощью AMP-активированной протеинкиназы опосредует аутофагическую гибель нервных стволовых клеток гиппокампа взрослых. J. Biol. Chem. 292, 13795–13808. DOI: 10.1074 / jbc.M117.780874

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хара Т., Накамура К., Мацуи М., Ямамото А., Накахара Ю., Судзуки-Мигишима Р. и др. (2006). Подавление базовой аутофагии в нервных клетках вызывает нейродегенеративное заболевание у мышей. Природа 441, 885–889. DOI: 10.1038 / nature04724

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

He, J., Kang, L., Wu, T., Zhang, J., Wang, H., Gao, H., et al. (2012). Сложная регуляция активности рапамицина у млекопитающих необходима для репрограммирования соматических клеток, индуцированного определенными факторами транскрипции. Stem Cells Dev. 21, 2630–2641. DOI: 10.1089 / scd.2012.0015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хо, Т.Т., Варр, М. Р., Адельман, Э. Р., Лансингер, О. М., Флах, Дж., Веровская, Е. В. и др. (2017). Аутофагия поддерживает метаболизм и функцию молодых и старых стволовых клеток. Природа 543, 205–210. DOI: 10.1038 / nature21388

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jung, C.H., Jun, C.B., Ro, S.-H., Kim, Y.-M., Otto, N.M., Cao, J., et al. (2009). Комплексы ULK-Atg13-FIP200 опосредуют передачу сигналов mTOR в аппарат аутофагии. Мол. Биол. Cell 20, 1992–2003 гг.DOI: 10.1091 / mbc.e08-12-1249

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jung, S., Choe, S., Woo, H., Jeong, H., An, H.-K., Moon, H., et al. (2020). Аутофагическая гибель нервных стволовых клеток опосредует хроническое вызванное стрессом снижение нейрогенеза гиппокампа взрослых и когнитивные дефициты. Аутофагия 16, 512–530. DOI: 10.1080 / 15548627.2019.1630222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кабея Ю., Мидзусима Н., Уэно, Т., Ямамото, А., Кирисако, Т., Нода, Т. и др. (2000). LC3, гомолог дрожжевого Apg8p у млекопитающих, после процессинга локализуется в мембранах аутофагосом. EMBO J. 19, 5720–5728. DOI: 10.1093 / emboj / 19.21.5720

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каранасиос, Э., Уокер, С. А., Оккенхауг, Х., Манифава, М., Хаммель, Э., Циммерманн, Х. и др. (2016). Инициирование аутофагии за счет сборки комплекса ULK на тубуловезикулярных областях ER, отмеченных пузырьками ATG9. Nat. Commun. 7: 12420. DOI: 10.1038 / ncomms12420

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Khacho, M., Clark, A., Svoboda, D. S., Azzi, J., MacLaurin, J. G., Meghaizel, C., et al. (2016). Митохондриальная динамика влияет на идентичность стволовых клеток и решения их судьбы, регулируя программу ядерной транскрипции. Стволовая клетка 19, 232–247. DOI: 10.1016 / j.stem.2016.04.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, Дж., Кунду, М., Виоллет, Б., и Гуань, К. Л. (2011). AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1. Nat. Cell Biol. 13, 132–141. DOI: 10.1038 / ncb2152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Komatsu, M., Waguri, S., Chiba, T., Murata, S., Iwata, J.-I., Tanida, I., et al. (2006). Потеря аутофагии в центральной нервной системе вызывает нейродегенерацию у мышей. Природа 441, 880–884. DOI: 10.1038 / nature04723

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лиман, Д.S., Hebestreit, K., Ruetz, T., Webb, A.E., McKay, A., Pollina, E.A., et al. (2018). Активация лизосом очищает агрегаты и усиливает активацию покоящихся нервных стволовых клеток во время старения. Наука 359: 1277. DOI: 10.1126 / science.aag3048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю К., Чжао, К., Лю, П., Цао, Дж., Гун, Дж., Ван, К. и др. (2016). ATG3-зависимая аутофагия опосредует митохондриальный гомеостаз в приобретении и поддержании плюрипотентности. Аутофагия 12, 2000–2008. DOI: 10.1080 / 15548627.2016.1212786

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маммукари, К., Милан, Г., Романелло, В., Мазьеро, Э., Рудольф, Р., Дель Пикколо, П. и др. (2007). FoxO3 контролирует аутофагию в скелетных мышцах in vivo. Cell Metab. 6, 458–471. DOI: 10.1016 / j.cmet.2007.11.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэйкотт, П., Джонс, К. Л., Гудолл, М.Л., Торберн Дж., Торберн А. (2015). Аутофагия поддерживает поддержание стволовых клеток рака груди, регулируя секрецию IL6. Мол. Cancer Res. 13: 651. DOI: 10.1158 / 1541-7786.MCR-14-0487

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миямото, К., Араки, К. Ю., Нака, К., Араи, Ф., Такубо, К., Ямазаки, С., и др. (2007). Foxo3a необходим для поддержания пула гемопоэтических стволовых клеток. Cell Stem Cell 1, 101–112. DOI: 10.1016 / j.стержень.2007.02.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мортенсен, М., Фергюсон, Д. Дж., Эдельманн, М., Кесслер, Б., Мортен, К. Дж., Комацу, М., и др. (2010). Потеря аутофагии в эритроидных клетках приводит к неправильному удалению митохондрий и тяжелой анемии in vivo. Proc. Natl. Акад. Sci. 107, 832–837. DOI: 10.1073 / pnas.00107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mortensen, M., Soilleux, E.Дж., Джорджевич, Г., Трипп, Р., Луттеропп, М., Садыги-Аха, Э. и др. (2011). Белок аутофагии Atg7 необходим для поддержания гемопоэтических стволовых клеток. J. Exp. Med. 208, 455–467. DOI: 10.1084 / jem.20101145

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нгуен, Дж. Х., Чунг, Дж. Д., Линч, Г. С., и Райал, Дж. Г. (2019). Микроокружение является важным регулятором активации и пролиферации мышечных стволовых клеток. Фронт. Cell Dev. Биол. 7: 254. DOI: 10.3389 / fcell.2019.00254

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нгуен, Т. Д., Шайд, С., Вахрушева, О., Кошаде, С. Э., Кланн, К., Тёлькен, М., и др. (2019). Потеря селективного рецептора аутофагии p62 ухудшает прогрессирование мышиного миелоидного лейкоза и митофагию. Кровь 133, 168–179. DOI: 10.1182 / кровь-2018-02-833475

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Орси, А., Рази, М., Дули, Х. С., Робинсон, Д., Уэстон, А. Э., Коллинсон, Л. М. и др. (2012). Для аутофагии необходимы динамические и временные взаимодействия Atg9 с аутофагосомами, но не интеграция с мембраной. Мол. Биол. Cell 23, 1860–1873. DOI: 10.1091 / mbc.e11-09-0746

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Orsini, M., Chateauvieux, S., Rhim, J., Gaigneaux, A., Cheillan, D., Christov, C., et al. (2019). Опосредованная сфинголипидами воспалительная передача сигналов, приводящая к ингибированию аутофагии, преобразует эритропоэз в миелопоэз в гематопоэтических стволовых / прогениторных клетках человека. Cell Death Differ. 26, 1796–1812. DOI: 10.1038 / s41418-018-0245-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Паттингре, С., Тасса, А., Ку, X., Гарути, Р., Лян, X. Х., Мидзусима, Н. и др. (2005). Антиапоптотические белки Bcl-2 ингибируют Beclin 1-зависимую аутофагию. Cell 122, 927–939. DOI: 10.1016 / j.cell.2005.07.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пей, С., Минхаджуддин, М., Адане, Б., Хан Н., Стивенс Б. М., Мак С. С. и др. (2018). AMPK / FIS1-опосредованная митофагия необходима для самообновления стволовых клеток AML человека. Стволовая клетка 23, 86–100.e6. DOI: 10.1016 / j.stem.2018.05.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рейя Т., Моррисон С. Дж., Кларк М. Ф. и Вайсман И. Л. (2001). Стволовые клетки, рак и раковые стволовые клетки. Природа 414, 105–111. DOI: 10.1038 / 35102167

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Роте, К., Lin, H., Lin, K. B., Leung, A., Wang, H.M., Malekesmaeili, M., et al. (2014). Основной белок аутофагии ATG4B является потенциальным биомаркером и терапевтической мишенью в стволовых / прогениторных клетках ХМЛ. Кровь 123, 3622–3634. DOI: 10.1182 / кровь-2013-07-516807

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рожман С., Юсефи С., Оберсон К., Кауфманн Т., Бенарафа К. и Саймон Х. У. (2015). Генерация нейтрофилов в костном мозге контролируется аутофагией. Cell Death Differ. 22, 445–456. DOI: 10.1038 / cdd.2014.169

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Саркар, С., Перлштейн, Э. О., Имаризио, С., Пино, С., Корденье, А., Маглатлин, Р. Л. и др. (2007). Небольшие молекулы усиливают аутофагию и снижают токсичность в моделях болезни Хантингтона. Nat. Chem. Биол. 3, 331–338. DOI: 10.1038 / nchembio883

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Симонсен, А., и Туз, С. А. (2009). Координация мембранных событий во время аутофагии множественными комплексами PI3-киназы III класса. J. Cell Biol. 186, 773–782. DOI: 10.1083 / jcb.2004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Соланас, Г., Пейшото, Ф. О., Пердигеро, Э., Харди, М., Руис-Бонилья, В., Датта, Д., и др. (2017). Старые стволовые клетки перепрограммируют свои ежедневные ритмические функции, чтобы адаптироваться к стрессу. Ячейка 170, 678–692.e20. DOI: 10.1016 / j.ячейка.2017.07.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Спитали П., Грумати П., Хиллер М., Крисам М., Аартсма-Рус А. и Боналдо П. (2013). Аутофагия нарушена в передней большеберцовой мышце у мышей с нулевым дистрофином. PLoS Curr. Musc. Дистроп. 5: ecurrents.md.e1226cefa851a2f079bbc406c0a21e80. DOI: 10.1371 / currents.md.e1226cefa851a2f079bbc406c0a21e80

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сумитомо, Ю., Коя, Дж., Наказаки, К., Катаока, К., Цурута-Кишино, Т., Морита, К. и др. (2016). Цитопротекторная аутофагия поддерживает клетки, инициирующие лейкоз, при миелоидном лейкозе мышей. Кровь 128, 1614–1624. DOI: 10.1182 / кровь-2015-12-684696

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такахаши К., Яманака С. (2006). Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов. Cell 126, 663–676.DOI: 10.1016 / j.cell.2006.07.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тан, А. Х., и Рандо, Т. А. (2014). Индукция аутофагии поддерживает биоэнергетические потребности активации покоящихся мышечных стволовых клеток. EMBO J. 33, 2782–2797. DOI: 10.15252 / embj.201488278

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цукада М. и Осуми Ю. (1993). Выделение и характеристика мутантов с дефектом аутофагии Saccharomyces cerevisiae . FEBS Lett. 333, 169–174. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (93) 80398-e

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Васкес-Мартин, А., Ван ден Хот, К., Куфи, С., Короминас-Фая, Б., Куйас, Э., Лопес-Бонет, Э. и др. (2016). Митохондриальное омоложение, вызванное митофагией, регулирует судьбу стволовых клеток. Старение 8, 1330–1352. DOI: 10.18632 / старение.100976

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, К., Чен, С., Йео, С., Карсли-Узунбас, Г., Уайт, Э., Мидзусима, Н. и др. (2016). Повышенный p62 / SQSTM1 определяет судьбу нервных стволовых клеток с дефицитом аутофагии за счет увеличения количества супероксида. J. Cell Biol. 212, 545–560. DOI: 10.1083 / jcb.201507023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, C., Liang, C.-C., Bian, Z. C., Zhu, Y., and Guan, J.-L. (2013). FIP200 необходим для поддержания и дифференцировки постнатальных нейральных стволовых клеток. Nat. Neurosci. 16, 532–542. DOI: 10.1038 / nn.3365

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, С., Ся, П., Е, Б., Хуан, Г., Лю, Дж., И Фань, З. (2013). Временная активация аутофагии посредством Sox2-опосредованного подавления mTOR является важным ранним шагом в репрограммировании до плюрипотентности. Cell Stem Cell 13, 617–625. DOI: 10.1016 / j.stem.2013.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ван, К., Йео, С., Хаас, М.А., и Гуан, Ж.-Л. (2017). Ген аутофагии FIP200 в нейральных предшественниках, не являющихся клетками, автономно контролирует дифференцировку, регулируя микроглию. J. Cell Biol. 216, 2581–2596. DOI: 10.1083 / jcb.201609093

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уорр, М. Р., Бинньюис, М., Флак, Дж., Рейно, Д., Гарг, Т., Малхотра, Р. и др. (2013). FOXO3A управляет защитной программой аутофагии в гемопоэтических стволовых клетках. Природа 494, 323–327.DOI: 10.1038 / природа11895

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xi, Y., Dhaliwal, J. S., Ceizar, M., Vaculik, M., Kumar, K. L., and Lagace, D. C. (2016). Нокаут Atg5 задерживает созревание и снижает выживаемость взрослых нейронов в гиппокампе. Cell Death Dis. 7: e02127. DOI: 10.1038 / cddis.2015.406

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сян, Г., Ян, Л., Лонг, К., Чен, К., Tang, H., Wu, Y., et al. (2017). BNIP3L-зависимая митофагия отвечает за клиренс митохондрий во время индуцированного 3 факторами репрограммирования соматических клеток. Аутофагия 13, 1543–1555. DOI: 10.1080 / 15548627.2017.1338545

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xie, S. Z., Garcia-Prat, L., Voisin, V., Ferrari, R., Gan, O.I., Wagenblast, E., et al. (2019). Модуляция сфинголипидов активирует программы протеостаза, регулирующие самообновление гемопоэтических стволовых клеток человека. Cell Stem Cell 25, 639–653.e7. DOI: 10.1016 / j.stem.2019.09.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Язданка, М., Фариоли-Веккиоли, С., Тончев, А. Б., Стойкова, А., Чеккони, Ф. (2014). Регуляторы аутофагии Ambra1 и Beclin 1 необходимы для нейрогенеза взрослых в субвентрикулярной зоне мозга. Cell Death Dis. 5: e1403. DOI: 10.1038 / cddis.2014.358

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ю., В.М., Лю X., Шен Дж., Йованович О., Поль Э. Э., Герсон С. Л. и др. (2013). Метаболическая регуляция митохондриальной фосфатазой PTPMT1 необходима для дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. Cell Stem Cell 12, 62–74. DOI: 10.1016 / j.stem.2012.11.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Юэ, З., Джин, С., Ян, К., Левин, А. Дж., И Хайнц, Н. (2003). Beclin 1, ген аутофагии, необходимый для раннего эмбрионального развития, является гаплонедостаточным опухолевым супрессором. Proc. Natl. Акад. Sci. США 100: 15077. DOI: 10.1073 / pnas.2436255100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, H., Ryu, D., Wu, Y., Gariani, K., Wang, X., Luan, P., et al. (2016). Восполнение запасов НАД + улучшает функцию митохондрий и стволовых клеток и увеличивает продолжительность жизни мышей. Наука 352, 1436–1443. DOI: 10.1126 / science.aaf2693

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан М., Линь Ю.H., Sun, Y.J., Zhu, S., Zheng, J., Liu, K., et al. (2016). Фармакологическое перепрограммирование фибробластов в нервные стволовые клетки путем сигнальной активации транскрипции. Cell Stem Cell 18, 653–667. DOI: 10.1016 / j.stem.2016.03.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Обзор обновления

Cell X — стоит ли CellXRenewal или мошенничество?

Старение — это естественный процесс, но каждый человек справляется с ним по-своему. В то время как некоторые счастливы видеть морщины на своем лице, другие хотели бы немного больше контролировать то, что происходит с их кожей и их органами.Естественно, клетки человеческого тела со старением ослабевают. Они не могут поддерживать структуру кожи так, как раньше. В этот момент внешняя стенка клетки повреждается и становится хрупкой.

Это позволяет свободным радикалам, микроорганизмам и токсинам проникать в клетки и повреждать ДНК человека. Распад клеток практически предсказуем, а клетки — это сила, стоящая за всеми функциями организма. С поврежденными клетками человек может чувствовать себя усталым, немотивированным и слишком уставшим для регулярной деятельности.

К счастью, на рынке появился новый продукт, который помогает пользователям восстанавливать поврежденные клетки из-за процесса старения. Life Titan Naturals, CellXRenewal, — это продукт, который, как утверждается, помогает пользователям сохранять свои клетки молодыми и замедлять процесс старения. В конце концов, пользователи могут эффективно заниматься своими повседневными делами с той же юношеской энергией, несмотря на свой возраст.

Этот обзор CellXRenewal проливает свет на этот продукт, от того, что это такое, где вы можете найти его и его цену. Читай дальше что бы узнать.

Что такое CellXRenewal?

CellXRenewal — это полностью натуральная диетическая формула, разработанная, чтобы помочь пользователям сохранять свои клетки молодыми и здоровыми. По словам производителя, проблема старения заключается не в количестве лет, которые у человека есть. Напротив, это связано с клетками тела. С возрастом иммунная система ослабевает, что в конечном итоге приводит к разрушению клеточных стенок.

Сбой сотовой связи приводит к нескольким проблемам со здоровьем. Чтобы решить эту проблему, Life Titan Naturals разработала идею создания натуральной антивозрастной добавки.Это привело к рождению CellXRenewal, эффективной органической добавки, которая, как утверждается, дает пользователям энергию, здоровье, красоту и уверенность, которые они имели в молодости.

Примечательно, что согласно обзору в Globe Newswire, CellXRenewal содержит смесь натуральных ингредиентов, которые работают вместе, чтобы помочь восстановить повреждения организма. Хотя она действует как антивозрастная формула, которая предотвращает появление морщин и тонких линий на коже, эта добавка также утверждает, что улучшает уровень энергии, познавательные способности, обмен веществ и многое другое.

Его натуральные ингредиенты помогают со временем восстанавливать все поврежденные клетки и укреплять защитные барьеры для предотвращения проникновения токсинов. В конце концов, пользователи могут продолжать получать больше энергии и сохранять молодое стройное тело. CellXRenewal работает для безопасного регулирования всех поврежденных процессов в процессе старения.

Как работает CellXRenewal?

Основная идея добавки CellXRenewal — восстановить здоровье клеток. Это позволяет пользователям пересмотреть свою молодость и здоровье своих клеток, чтобы укрепить свою иммунную систему и возродить молодой опыт.Более слабые клетки, как правило, изнашиваются и влияют на функции организма.

Однако, когда организм получает питательные вещества, которые могут преодолеть проблемы со здоровьем и замедляют процесс старения. Формула CellXRenewal направлена на достижение этого, давая пользователям возможность выглядеть и становиться лучше с возрастом. В этой запатентованной смеси используется особый минерал долголетия, который восстанавливает поврежденные клеточные мембраны и запускает процесс заживления.

Важно отметить, что CellXRenewal направлен на устранение последствий повреждения клеток.Он восстанавливает разрушающиеся клеточные мембраны, в результате чего в них появляются дыры. С возрастом эти отверстия расширяются и позволяют инородным телам проникать в системы организма, вызывая дальнейшее разрушение ДНК.

Эти изменения запускают процесс старения и влияют на внешний вид и общую производительность. CellXRenewal работает, чтобы обновить здоровье клеток и дать им новую жизнь.

CellXRenewal Ingredients

Производители CellXRenewal искали только лучшее и использовали только самые лучшие натуральные ингредиенты.Это включало серию тестов и исследований, в результате которых была разработана лучшая формула, замедляющая процесс старения. Благодаря клинически протестированной и доказанной эффективности потребители этой добавки теперь могут получить от нее максимальную пользу. Вот основные ингредиенты этой запатентованной смеси на 870 мг:

Кальций 2-AEP

Этот ингредиент также известен как минерал долголетия. Он помогает защитить клетки пользователя от токсичных веществ, включая вирусы и бактерии. Кроме того, он позволяет транспортировать вещества, обеспечивающие питание клеток.

МСМ

Этот ингредиент помогает пользователям избавиться от боли и воспалений. Уменьшая боль в суставах, он повышает качество жизни пользователя.

D-рибоза

Этот ингредиент является источником энергии для клеток. Это помогает пользователям улучшить работу сердца и мышц. Кроме того, он усиливает кровоток внутри тела и освежает мозг.

Мумие

Мумие — популярный ингредиент, снимающий тревогу и депрессию.Это помогает пользователям восстановить фокус и четкое зрение и, что более важно, напрямую воздействует на половые органы.

Эклония Кава

Этот ингредиент является мощным антиоксидантом, выводящим из организма свободные радикалы. Кроме того, это увеличивает уровень энергии пользователей, позволяя им работать эффективно, не уставая и не чувствуя себя подавленным.

Морской фитопланктон

Этот ингредиент служит сборщиком отходов для клеток организма. Он помогает пользователям избавиться от всего мусора и увеличивает их энергетический уровень за счет нескольких питательных веществ , включая омега-3 жирные кислоты, аминокислоты, каротиноиды, антиоксиданты, нуклеиновые кислоты и ряд незаменимых витаминов и минералов.

Витамин D3

Витамин D — важный витамин, который помогает предотвратить заболевание пользователей. Это также дает им хорошее самочувствие и избавляет от депрессии, поддерживает мышцы и кости.

Преимущества использования CellXRenewal

Обычно люди используют традиционную медицину, а не натуральные средства. Однако большинство искусственных продуктов сопряжено с определенными рисками для здоровья. К сожалению, большинство потребителей об этом не подозревают.

Те, кто, возможно, уже знает о последствиях этих решений, никогда не должны хотеть лечить свое возрастное состояние здоровья с помощью традиционных лекарств и продуктов.CellXRenewal — это органическая пищевая добавка, которая работает лучше, чем искусственные растворы. CellXRenewal обеспечивает следующие преимущества:

Полностью натуральный

CellXRenewal полностью органический. Все его ингредиенты натуральные и используются в нужных количествах. Кроме того, производители позаботились о том, чтобы в производственный процесс не входили вредные синтетические химические вещества.

Восстанавливает клетки сердца

Основная функция добавки CellXRenewal — питать сердца пользователей, иммунную систему, активировать обмен веществ, укреплять мозг и делать людей сильнее и здоровее.С возрастом у людей развивается слабость сердца. CellXRenewal содержит натуральные ингредиенты, которые делают сердце сильнее и здоровее.

Питает клетки мозга

Большинство взрослых не обладают более сильными когнитивными способностями по сравнению с молодыми людьми. Это причина того, что пожилые люди отстают во многих занятиях. Приложение CellXRenewal направлено на решение этой проблемы за счет увеличения мыслительных способностей пользователей и улучшения их внимания.

Уменьшает боль в суставах

Люди преклонного возраста чаще болеют в суставах, особенно в коленях и плечах.Такие люди часто сидят без дела, не утруждая себя прогулкой или бегом, опасаясь боли в суставах. Они тоже не ходят на упражнения. CellXRenewal стремится исправить эту ситуацию. Добавка уменьшает степень боли в суставах, придавая мышцам силу. Следовательно, пользователи могут легко двигаться, не опасаясь боли в суставах.

Устраняет морщины на коже

Морщины и тонкие линии — некоторые из признаков старения. Кожа тоже становится обвисшей.Он теряет то сияние, которое было в молодом возрасте. Вот где в игру вступает CellXRenewal. Эта добавка содержит мощные ингредиенты, которые работают вместе, чтобы помочь удалить морщины с кожи и сделать ее упругой и сияющей, несмотря на преклонный возраст.

Снижает вероятность заражения токсинами и вирусами

Иммунная система человека — это защитный механизм организма, который защищает его от любых проблем, связанных со здоровьем. Однако с возрастом иммунная система ослабевает, что увеличивает вероятность заражения токсинами, вирусами и бактериями.CellXRenewal помогает укрепить иммунную систему пользователей, чтобы они могли легко бороться с этими токсинами и вирусами и выводить их из организма.

Обеспечивает больше энергии

Добавка CellXRenewal делает пользователей молодыми снаружи и питает мозг и тело. Важно отметить, что это увеличивает их уровень энергии, чтобы они могли чувствовать ту же энергию, что и молодые люди. Они остаются более сильными и здоровыми благодаря ингредиентам добавки.

CellXRenewal Недостатки

Как и любой другой продукт на рынке, CellXRenewal имеет свои недостатки.Ниже приведены некоторые из недостатков этой добавки:

Что касается дозировки, производитель рекомендует принимать две капсулы с полным стаканом сока или воды. Многие пользователи предпочитают принимать добавку с пищей, чтобы облегчить пищеварение. В каждой бутылке есть 60 диетических таблеток, которых хватит на целый месяц.

Производитель рекомендует использовать добавку в течение 90-120 дней, чтобы ощутить все преимущества для достижения наилучших результатов. Тем не менее, индивидуальные результаты могут отличаться, и пользователи должны работать вместе со своими доверенными практикующими врачами, чтобы определить, что лучше всего подойдет им.

CellX Цена обновления

В настоящее время CellXRenewal доступен для покупки на официальном сайте.

Производитель призывает пользователей воспользоваться бесплатной доставкой продукта прямо сейчас. Дополнение CellXRenewal доступно в трех разных пакетах. Важно отметить, что пользователи могут найти все пакеты на официальном сайте, чтобы получить подлинный продукт. Текущие цены:

Купите одну бутылку CellXRenewal за 69 долларов + небольшую стоимость доставки
Купите три бутылки CellXRenewal по 59 долларов за бутылку + БЕСПЛАТНАЯ доставка
Купите шесть бутылок CellXRenewal по цене 49 долларов за бутылку + БЕСПЛАТНАЯ доставка

Как указано выше, цена за бутылку снижается по мере того, как покупатель берет большее количество продукта за один раз.Производитель предоставляет длительную гарантию возврата денег на каждый продукт, чтобы гарантировать удовлетворенность клиентов.

Life Titan Naturals дает пользователям годовую гарантию возврата денег. Чтобы узнать больше об этой политике, пользователям следует связаться с отделом обслуживания клиентов по электронной почте или по телефону [email protected] или (877) 207-9935.

CellXПродовольственные бонусы

Производитель предлагает бонусы этим товаром тем, кто разместит заказ сегодня. Два подарка доступны только при покупке этого продукта:

Используй или потеряй: как сохранить молодость мозга до 100 лет и старше!

Это руководство учит пользователей тому, что происходит с их мозгом, что может подвергнуть их риску слабоумия и гибели клеток мозга.С помощью этого руководства пользователи могут узнать, как обратить вспять ущерб и сделать мозг более здоровым.

Остановите боль естественным путем: естественным образом облегчите боль и восстановите контроль над своей жизнью!

Этот специальный отчет посвящен простейшим способам устранения боли без приема лекарств и без каких-либо побочных эффектов.

К сожалению, производитель не знает, как долго потребители смогут приобрести товар. Принимая во внимание значительные изменения и улучшения, которые предлагает CellXRenewal, производители считают, что крупные компании фармацевтической отрасли могут подтолкнуть его к отключению.Нет никакой гарантии, что продукт будет доступен намного дольше.

CellXRenewal Verdict

Если вы ищете естественный способ обновить здоровье своих клеток и навсегда сохранить их молодость, эта добавка может быть именно тем, что вам нужно. Добавка CellXRenewal содержит натуральные ингредиенты, которые помогают улучшить вашу энергию, иммунитет и обмен веществ.

Ингредиенты работают вместе, чтобы уменьшить боль и воспаление, вызванные возрастом. Принимая капсулы каждый день в соответствии с рекомендациями, пользователи могут получить новую волну энергии и молодости.Важно отметить, что формула CellXRenewal производится в США на одобренном FDA учреждении и поддерживается научными исследованиями. Он не содержит химикатов или консервантов, которые могут нанести вред здоровью.

Люди также читают: Что такое пробиотическая добавка BioFit?

Информация о филиалах:

Ссылки, содержащиеся в этом обзоре продукта, могут привести к получению небольшой комиссии, если вы решите приобрести рекомендованный продукт без дополнительных затрат для вас.Это направлено на поддержку нашей исследовательской и редакционной группы, и, пожалуйста, знайте, что мы рекомендуем только высококачественные продукты.

Заявление об отказе от ответственности:

Пожалуйста, поймите, что любые советы или рекомендации, представленные здесь, даже отдаленно не заменяют разумный медицинский совет от лицензированного поставщика медицинских услуг. Обязательно проконсультируйтесь с профессиональным врачом, прежде чем принимать какое-либо решение о покупке, если вы принимаете лекарства или у вас возникли проблемы, связанные с подробностями обзора, указанными выше.Индивидуальные результаты могут отличаться, поскольку заявления, сделанные в отношении этих продуктов, не были оценены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Эффективность этих продуктов не подтверждена исследованиями, одобренными FDA. Эти продукты не предназначены для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний.

Rejuve Cell Renewal | Win Health Medical Ltd

Rejuve Interactive Cell Renewal

Rejuve Interactive Cell Renewal с Rosa Moschata

Rejuve Interactive Cell Renewal — эксклюзивная формула с экстрактами растений, которая удаляет ороговевший слой, накопившийся на поверхности кожи, таким образом стимулируя обновление клеток, увеличение выработки коллагена в дерме, восстановление эластичности кожи и ускорение процесса регенерации клеток кожи.Идеально подходит для лечения сухой и стареющей кожи, пигментных пятен, растяжек, следов от прыщей и ветряной оспы, шрамов, солнечных пятен и морщин, Interactive Cell Renewal способствует глубокому проникновению омолаживающего и восстанавливающего масла семян Rosa Moschata в слои кожи.

Rejuve Interactive Cell Renewal поставляется в коробках по 10 флаконов по 3 мл на один флакон (всего 30 мл в коробке).

Rejuve Interactive Cell Renewal протестировано дерматологами. Сделано в Италии.

Rejuve Interactive Cell Renewal ключевые ингредиенты

Экстракт семян Rosa Moschata — антиоксидант, богатый витаминами A, C и E, он обладает антивозрастными свойствами и повышает эластичность и регенерацию кожи. Также с высоким содержанием незаменимых жирных кислот GLA, он борется с сухостью кожи, помогает предотвратить появление морщин и помогает защитить кожу от вредного воздействия окружающей среды.
Litsea Cubeba Fruit Oil (масло из плодов горного перца) — натуральный аромат цитрусовых фруктов, обладает очищающим действием и сужает поры.
Аскорбилтетраизопальмитат — маслорастворимая форма витамина С, проникает в кожу быстрее и глубже, чем любая другая форма витамина С. Витамин С необходим для синтеза коллагена и предотвращения появления морщин и морщин.
Микрокристаллы — для отшелушивания ороговевших клеток кожи с поверхности кожи.

Все ингредиенты: Масло семян Rosa Moschata, этилгексилстеарат, этилгексилпальмитат, масло фруктов Litsea Cubeba, аскорбилтетраизопальмитат, цитраль, цитронеллол, гераниол, лимонен.

Rejuve Interactive Cell Renewal — способ применения

Наносите на лицо, шею и зону декольте после очищения через день. Массажируйте кончиками пальцев круговыми движениями вверх до полного впитывания.

Rejuve Skin Care background

Rejuve Interactive Cell Renewal является частью бренда Rejuve Skin Care в линейке Rejuve под названием Interactive. Линия Rejuve Interactive представляет продукты «смешай и подбери», которые удовлетворяют конкретные потребности в уходе за кожей. Линия продуктов Rejuve Interactive разработана специально для использования вместе с другими продуктами Rejuve или рядом с другими брендами по уходу за кожей.

Rejuve — это современный бренд по уходу за кожей для мужчин и женщин, основанный на 20-летних исследованиях. Название Rejuve происходит от «омоложения» — обращения вспять процесса старения. Омоложение означает, что стареющие клетки и ткани восстанавливаются или заменяются новыми клетками и тканями. Помня об омоложении и красоте, Rejuve Skincare направлена на омолаживание клеток и тканей кожи, восстановление молодого внешнего вида и создание нестареющей и стойкой красоты.

Созданный и изготовленный в Италии, Rejuve Skin Care омолаживает, восстанавливает, восстанавливает и необходим для красоты и здоровья кожи.Продукты Rejuve Skin Care содержат инновационные и высокоэффективные ингредиенты, обеспечивающие оптимальную эффективность и результативность.

Rejuve использует лучшие морские экстракты против старения, мощные витамины-антиоксиданты, разглаживающие морщины и стимулирующие коллаген пептиды, а также защитные и регенерирующие стволовые клетки, гиалуроновую кислоту и другие биоактивные вещества, богатые питательными веществами. Используя уникальные технологии проникновения в кожу, разработанные для улучшения проникновения активных веществ через кожный барьер, продукты Rejuve Skin Care превосходно справляются с распространенными проблемами кожи, такими как фотоповреждения, преждевременное старение, гиперпигментация, угри, солнечные повреждения, розацеа, а также складки и морщины.

Rejuve Skin Care — идеальный способ надолго сохранить красивую и здоровую кожу!

Rejuve Interactive Cell Renewal — эффективный регенератор и омолаживающее средство кожи, которое может помочь восстановить более молодой вид с эластичной сияющей кожей!

Вернуться к началу

Содействие росту и самовосстановлению стволовых клеток in vitro

Ученые выращивают и дифференцируют человеческие эмбриональные и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS) в лабораториях по всему миру для изучения многочисленных клеточных процессов и разработать регенерирующие лекарства.Чтобы точно культивировать поколения этих чувствительных клеток и привести их к желаемому типу клеток, ученые добавляют несколько компонентов в свои среды и выполняют множество шагов, соблюдая при этом строгие протоколы.

Чтобы непрерывно выращивать драгоценные стволовые клетки in vitro, исследователи должны сохранять их «стволовость». Они часто достигают этого, используя питающие клетки, такие как мышиные или человеческие фибробласты, которые доставляют неизвестные факторы, способствующие самообновлению стволовых клеток. Для роста in vitro питающим клеткам требуются компоненты животного происхождения, такие как эмбриональная бычья сыворотка (FBS).Эти ингредиенты не соответствуют Стандарту биологических ингредиентов, который регулирует исходные материалы, полученные от людей или животных. Кроме того, питающие клетки часто несут вирусы, инфицирующие стволовые клетки. В качестве альтернативы некоторые ученые теперь используют культуры без фидеров, чтобы избежать попадания вирусов и продуктов животного происхождения в свои культуры, а также сократить трудозатраты, связанные с выращиванием питающих клеток. Клеточные взаимодействия в среде без питателей способствуют самообновлению стволовых клеток.

Стволовые клетки естественным образом взаимодействуют с различными белками внеклеточного матрикса (ЕСМ) в окружающей их среде.Одна только базальная мембрана состоит из множества белков ЕСМ, которые стволовые клетки связывают через белки интегринов. Эти взаимодействия регулируют судьбы стволовых клеток. Чтобы воспроизвести эту клеточную среду в лаборатории, ученые покрывают чашки для культивирования in vitro белками ЕСМ и молекулами адгезии для облегчения связывания интегрина. Некоторые из самых крупных белков базальной мембраны — ламинины, которые представляют собой гетеротримерные белки, состоящие из альфа, бета и гамма цепей.

Стволовые клетки человека экспрессируют форму интегрина α6β1, которая связывается с изоформой ламинина-511.Взаимодействие этого интегрина с рекомбинантным ламинином-511 человека в культуре клеток способствует повторному обновлению стволовых клеток без питающих клеток. ¹ Однако ламинин-511 представляет собой гетеротримерный белок 800 кДа, что делает его непригодным для крупномасштабного производства и распространения.

Для решения этой проблемы исследователи получили рекомбинантный фрагмент ламинина-511 человека ECMatrix ™ -511 E8 размером 150 кДа, который сохранял полную интегрин-связывающую активность. ^2,3 Ученые поддерживали несколько линий эмбриональных клеток человека и iPS-клеток в среде, содержащей этот фрагмент.Эти клетки сохраняли высокий уровень экспрессии маркера плюрипотентности и могли дифференцироваться во все три зародышевых листка. Из-за своего небольшого размера ECMatrix ™ -511 E8 прост в массовом производстве.

По сравнению с традиционными экстрактами базальной мембраны, ECMatrix ^™-511 E8 более согласован между партиями, способствует лучшей адгезии клеток и высокой скорости пролиферации, уменьшает скопление клеток и создает согласованные микросреды. Фрагмент ламинина идеально подходит для редактирования CRISPR или выделения клонов, поскольку он позволяет проводить пассирование отдельных клеток без ингибитора Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK) для предотвращения апоптоза, вызванного диссоциацией.Кроме того, исследователи могут добавлять фрагмент непосредственно в определенную среду, не содержащую животных и ксенонов, при пассировании клеток без предварительного покрытия их культуральной посуды. С помощью ECMatrix ^™-511 E8 ученые выращивают высококачественные культуры без кормления для надежного размножения стволовых клеток для регенеративной медицины и не только.

Ссылки

С. Родин и др., «Долгосрочное самообновление плюрипотентных стволовых клеток человека на рекомбинантном ламинине-511 человека», Nat Biotechnol, 28: 611-15, 2010.
T. Miyazaki et al., «Фрагменты ламинина E8 поддерживают эффективную адгезию и распространение диссоциированных плюрипотентных стволовых клеток человека», Nat Comm , 3: 1236, 2012.
M. Nakagawa et al., «Новый эффективный Система культивирования без кормления для получения индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток », Sci Rep , 4: 3594, 2014.

Тихоокеанский медицинский центр ревматологии: ревматологи

Прерывистое голодание отлично помогает вам похудеть, а потеря веса положительно влияет на ваше здоровье, улучшая хронические состояния, такие как диабет и высокое кровяное давление.

Но на этом польза для здоровья не заканчивается. Прерывистое голодание также влияет на здоровье ваших клеток и ДНК, внося изменения, которые могут продлить вашу жизнь за счет компенсации клеточного старения.

В Тихоокеанском медицинском центре ревматологии наш эксперт д-р Бехнам Халеги обучает пациентов здоровому ПФ и предлагает диету, имитирующую голодание, ProLon®.

Программа ProLon дает вам преимущества прерывистого голодания, обеспечивая при этом особую пищу, чтобы вы могли продолжать есть.Но прежде чем мы подробнее расскажем о ProLon, давайте поговорим о том, как работает прерывистое голодание.

Влияние прерывистого голодания на ваш организм

IF работает, вызывая несколько различных действий в вашем теле:

Пособие по снижению веса

Прерывистое голодание переключает ваш метаболизм. Вместо того чтобы использовать сахар для получения энергии, ваше тело расщепляет накопленный жир и использует полученные кетоны для получения энергии. Хотя голодание автоматически снижает количество калорий, вы также сжигаете больше жира, что может существенно ускорить потерю веса.

Использование кетонов для получения энергии помогает похудеть за счет повышения и стабилизации уровня сахара в крови. Кетоны также способствуют снижению веса, уравновешивая гормоны, вызывающие чувство голода. В результате у вас снижается аппетит, и вам легче есть меньше.

Антивозрастные преимущества

Ограничение калорий снижает повреждение клеток и поддерживает здоровье вашей ДНК. Это замедляет старение, потому что клеточные изменения приводят к хроническим заболеваниям, а старение ускоряется, поскольку ваша ДНК естественным образом изнашивается.

IF способствует более продолжительной и здоровой жизни:

Улучшение восстановления клеток
Повышение репарации ДНК
Увеличение вывоза клеточных отходов
Уменьшение клеточного воспаления
Повышение антиоксидантной активности

Практика также помогает вам поддерживать здоровые митохондрии, которые являются производящими энергию «фабриками» внутри ваших клеток.

Эти клеточные изменения сохраняются и продолжают улучшать ваше здоровье даже в те дни, когда вы придерживаетесь нормальной диеты.

Типы схем ИФ

Когда вы соблюдаете типичный прерывистый режим голодания, вы циклически переключаетесь между короткими периодами голодания и нормальным здоровым питанием. Во время фазы голодания вы можете не принимать пищу или резко снизить потребление калорий.

Есть несколько вариантов прерывистого голодания. Некоторые люди чередуют дни, голодание в течение одного дня, соблюдение обычной диеты на следующий день и повторение цикла. Другие постятся два дня подряд, а остальную неделю едят нормально.

Другой метод IF просто ограничивает количество времени, которое вам разрешено есть каждый день. В этом режиме вы едите все свои приемы пищи в течение определенного 8-часового периода и голодаете в течение оставшихся 16 часов.

Хотя вы можете придерживаться наиболее подходящего для вас режима прерывистого голодания, мы рекомендуем ProLon, и вот почему.

Преимущества диеты ProLon, имитирующей голодание

Диета ProLon предлагает те же преимущества для похудания и борьбы со старением, что и другие схемы IF, но без голодания.Когда вы следуете программе ProLon, вы едите только их заранее расфасованные продукты, закуски и добавки в течение пяти дней — период «голодания» — затем вы придерживаетесь здоровой диеты в течение как минимум трех недель, прежде чем переходить на ProLon еще на пять дней.

Их продукты содержат все необходимые питательные вещества с минимальным содержанием калорий. Но одним из самых больших преимуществ программы ProLon для многих наших пациентов является то, что они получают удовольствие от еды вместо голодания.

Если вы хотите начать программу ProLon или любой другой протокол IF, нам важно изучить вашу историю болезни и провести тщательный медицинский осмотр, чтобы убедиться, что у вас нет основной проблемы со здоровьем, которая может сделать голодание слишком опасным.

Если вы подходите для диеты ProLon, мы предлагаем все продукты и добавки в нашем офисе, так что вы можете немедленно начать свой новый путь к похуданию и улучшению здоровья.

Вечно молодой и неизбежно старый: как обновляется наш организм

Цифры крови: девять сигналов о проблемах в организме

Борьбу со старческим слабоумием надо вести на девяти фронтах

«Гибнут тонны клеток»: как полностью обновить организм человека

Обновление кожи

GLYCOLIC 10 RENEW OVERNIGHT Ночной крем, стимулирующий обновление клеток и возрождающий сияние, 50 мл.

Клинические исследования

Рекомендации по уходу

Ингредиенты

Стволовые клетки способны сами определять свою судьбу

Процедура пилинга обеспечивает лишь отшелушивания ороговелых клеток кошжи?

Биохимики РУДН нашли фермент, останавливающий гибель клеток

Деконструкция самообновления стволовых клеток: генетическое понимание регуляции клеточного цикла

Обновление клеток: все, что вам нужно знать + один эффективный совет

Обновление клеток: все, что вам нужно знать, и простой, но очень эффективный совет

Цикл обновления клеток

Обновление сотовой связи: время процесса

Atena Skin Aegis

Как ускорить обновление клеток кожи

границ | Аутофагия и стволовые клетки: самоедание для самообновления

Аутофагия: фундаментальный механизм выживания клеток

Физиологическое значение аутофагии

Кроветворные стволовые клетки

Нервные стволовые клетки

Стволовые клетки мышц

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

Раковые стволовые клетки

Модуляция аутофагии в стволовых клетках

Заключительные замечания

Авторские взносы

Конфликт интересов

Благодарности

Список литературы

Cell X — стоит ли CellXRenewal или мошенничество?

Что такое CellXRenewal?

Как работает CellXRenewal?

CellXRenewal Ingredients

Кальций 2-AEP

МСМ

D-рибоза

Мумие

Эклония Кава

Морской фитопланктон

Витамин D3

Преимущества использования CellXRenewal

Полностью натуральный

Восстанавливает клетки сердца

Питает клетки мозга

Уменьшает боль в суставах

Устраняет морщины на коже

Снижает вероятность заражения токсинами и вирусами

Обеспечивает больше энергии

CellXRenewal Недостатки

CellX Цена обновления

CellXПродовольственные бонусы

CellXRenewal Verdict

Rejuve Cell Renewal | Win Health Medical Ltd

Rejuve Interactive Cell Renewal

Rejuve Interactive Cell Renewal ключевые ингредиенты

Rejuve Interactive Cell Renewal — способ применения

Rejuve Skin Care background

Содействие росту и самовосстановлению стволовых клеток in vitro

Тихоокеанский медицинский центр ревматологии: ревматологи

Влияние прерывистого голодания на ваш организм

Пособие по снижению веса

Антивозрастные преимущества

Типы схем ИФ

Преимущества диеты ProLon, имитирующей голодание

Добавить комментарий Отменить ответ