Метформин механизм действия: Метформин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Metformin таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10, 30, 60, 100 или 120 шт. (46482)

Содержание

Метформин: новые горизонты применения

Авторы: Р. Прайор, Ф. Кабрейро

Статья в формате PDF.


Бигуанид метформин – ​наиболее широко используемый при сахарном диабете (СД) 2 типа препарат, его принимают около 150 млн пациентов во всем мире. Метформин был получен из Galega officinalis (галега лекарственная, козья рута, французская сирень), традиционного лекарственного растения, широко используемого в средневековой Европе для облегчения симптомов диабета. В конце XIX в. было установлено, что G. officinalis содержит большое количество гуанидина – ​соединения, у которого впоследствии были обнаружены гипогликемические свойства. Однако клиническому применению гуанидина препятствовала его выраженная токсичность, и исследователи переключили свой фокус на более безопасные аналоги. Бигуаниды, состоящие из двух N-связанных гуанидинов, были синтезированы в 1920-х гг.

, однако их терапевтический потенциал остался без надлежащего внимания вследствие появления в том же десятилетии инсулинотерапии. И только в 1957 г., после публикации успешного исследования французского врача Жана Стерна, метформин начал использоваться для лечения диабета. В отличие от ранее применявшихся противодиабетических средств преимуществом бигуандидов была способность снижать уровни глюкозы в крови без риска развития гипогликемии. Первоначально популярными были более сильные бигуаниды фенформин и буформин, однако после большого количества сообщений об ассоциированном лактатацидозе эти препараты в 1970-х гг. были отозваны с рынка в большинстве стран. В итоге благодаря хорошему профилю безопасности метформин стал препаратом первой линии терапии СД 2 типа и сегодня входит в перечень жизненно важных лекарств Всемирной организации здравоохранения. В настоящее время очевидно, что терапевтический потенциал метформина выходит далеко за рамки лечения диабета. Появляется все больше данных, демонстрирующих роль препарата в терапии множества заболеваний, включая рак и кардиоваскулярную патологию.
Кроме того, имеются доказательства того, что метформин замедляет процесс старения и модулирует микробиоту, которая, как известно, имеет огромное значение 
для поддержания здоровья человека. В настоящем обзоре обсуждаются предложенные молекулярные механизмы, объясняющие эти разнообразные эффекты.

Метформин и СД 2 типа

Согласно данным статистики, в мире в настоящее время проживает примерно 382 млн пациентов с СД. Из-за урбанизации и связанного с ней роста распространенности ожирения и малоподвижного образа жизни в 2035 г. эта цифра, по прогнозам, достигнет 592 млн. СД 2 типа, на который приходится 85-95% случаев диабета, характеризуется гипергликемией, возникающей вследствие инсулинорезистентности или нарушенной секреции инсулина. Это заболевание с комплексной этиологией, включающей взаимодействие между множеством генетических и внешних факторов. Сильными предикторами СД 2 типа являются отягощенный семейный анамнез, повышенный индекс массы тела, высокое артериальное давление, низкая физическая активность, нездоровое питание и старший возраст.

В долгосрочной перспективе СД 2 типа может приводить к тяжелым и опасным для жизни осложнениям, таким как кардиоваскулярные заболевания, нейропатия, ретинопатия и нефропатия. Развитие этих осложнений можно предотвратить или значительно отсрочить посредством эффективного контроля уровня глюкозы в крови, для достижения которого необходима модификация образа жизни и, во многих случаях, назначение пероральных антигипергликемических препаратов, таких как метформин.

Несмотря на то что метформин применяется в лечении диабета с 1957 г., в настоящее время открываются все новые и новые механизмы его действия. Раньше антигипергликемический эффект препарата связывали с повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину и повышенным захватом глюкозы периферическими тканями. Сегодня установлено, что метформин действует преимущественно путем супрессии глюконеогенеза в печени. У пациентов с диабетом метформин может снижать глюконеогенез на 36%. Тем не менее молекулярные механизмы, ответственные за снижение продукции глюкозы, остаются предметом обсуждений.

Предложенные механизмы действия метформина при СД 2 типа представлены на рисунке 1.

Молекулярные мишени метформина

Благодаря необычной гидрофильной природе метформин не может пассивно проникать через клеточные мембраны; его поступление в гепатоциты осуществляют органические катионные транспортеры (OCT). Установлено, что терапевтическая эффективность метформина обеспечивается транспортером ОСТ1, при этом генетический полиморфизм ОСТ1 у человека может обусловливать вариабельный ответ на препарат. После захвата гепатоцитом метформин накапливается в митохондриальном матриксе. Считается, что ключевой мишенью метформина является комплекс I дыхательной цепи митохондрий. Этот вывод был сделан по результатам двух независимых работ, показавших, что метформин селективно ингибирует окисление субстратов комплекса I, но не субстратов комплексов II или IV. Эти данные, изначально полученные на культурах изолированных гепатоцитов крыс, впоследствии были подтверждены на многочисленных клеточных моделях первичных гепатоцитов человека.

Механизм ингибирования метформином комплекса I точно не установлен; предполагается, что повышенный уровень рН митохондриального матрикса превращает метформин в депротонированную форму с высокой аффинностью к ионам меди. Эти медные комплексы могут взаимодействовать с чувствительными окислительно-восстановительными реакциями дыхательной цепи, что согласуется с более ранними наблюдениями о зависимости клеточных эффектов метформина от способности препарата связывать медь. Альтернативный механизм ингибирования комплекса I недавно был описан Bridges и соавт. Исследователи продемонстрировали, что метформин неконкурентно ингибирует восстановление убихинона, вероятно, посредством связывания с интерфейсом гидрофильных и мембранных доменов, а также связывания этого фермента в неактивную конформацию с открытой петлей.

Следствием ингибирования комплекса I метформинов является снижение продукции аденозинтрифосфата (АТФ) с сопутствующим повышением уровней аденозинмонофосфата (АМФ) и аденозиндифосфата (АДФ). Этот сдвиг энергетического метаболизма клетки детектируется главным энергетическим сенсором клеток – AMP-активированной протеинкиназой (AMPK).

 

AMPK-зависимые механизмы

AMPK – эффективный регулятор энергетического гомеостаза клеток, который активируется путем связывания молекул АДФ или АМФ с сайтом его регуляторной γ-субъединицы. Это позволяет клетке отвечать на сниженный энергетический статус переходом с АТФ-потребляющего анаболического состояния в АТФ-продуцирующее катаболическое состояние.

Ключевая роль AMPK в механизме действия метформина была показана в 2001 г. после публикации известного исследования Zhou и соавт. Ученые установили, что метформин стимулирует активацию AMPK в первичных гепатоцитах крыс, и использовали ингибитор AMPK соединение С, чтобы продемонстрировать необходимость AMPK для ингибирования продукции глюкозы под действием метформина. Впоследствии эти данные были подтверждены Saw и соавт., обнаружившими, что утрата печеночной киназы В1 (LKB1), которая является восходящим активатором AMPK, отвечающим за фосфорилирование ее каталитической α-субъединицы, исключает глюкозоснижающие эффекты метформина у мышей, находящихся на богатой жирами диете.

Было высказано предположение, что сигнальный путь LKB1/AMPK, активирующийся метформином, изменяет программу глюконеогенеза клетки путем ингибирования опосредуемого циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) ответа коактиватора транскрипции 2 (CRTC2), регулируемого элементсвязывающим белком (CREB), – ключевого регулятора экспрессии гена глюконеогенеза). CRTC2 располагается в ядре клетки, где он соединяется с CREB и обеспечивает повышающую регуляцию коактиватора 1α рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1α), и его нисходящих целевых генов фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфата. Деактивация CRTC2 также может достигаться путем AMPK-опосредуемой индукции никотинамидфосфорибозилтрансферазы и сопутствующего повышения печеночного сиртуина 1 (SIRT1). Деацетилирование CRTC2 под действием SIRT1 l делает его уязвимым к убиквитинированию, опосредуемому фотоморфогенезом 1, и дегредации, следствием чего является ингибирование экспрессии гена глюконеогенеза. Также было установлено, что AMPK запускает диссоциацию транскрипционного комплекса CREB-CREB-связующий белок (СВР)-CRTC2 путем фосфорилирования CBP в позиции Ser436.

Значимость статуса AMPK как основного медиатора действия метформина была поставлена под сомнение после публикации результатов работы Foretz и соавт. В этом исследовании было установлено, что метформин ингибирует продукцию глюкозы у трансгенных мышей, у которых отсутствуют печеночные каталитические субъединицы AMPK или LKB1. Авторы высказали предположение, что несоответствие между полученными ими результатами и предыдущими наблюдениями Saw и соавт. может быть обусловлено тем, что в последнем исследовании прямой эффект метформина на продукцию глюкозы в печени не оценивался, а изучалось влияние повторного назначения метформина на уровни глюкозы крови натощак. Следовательно, наблюдения Saw и соавт. в действительности могут быть отражением непрямого эффекта на ось AMPK-LKB1 продукции глюкозы в печени, вероятно, опосредуемого супрессией липогенеза под действием AMPK. Хорошо изученной мишенью AMPK является ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС) – скоростьлимитирующий фермент, необходимый для образования малонил-КоА, который, в свою очередь, является предшественником липогенеза и ингибитором β-окисления.

У мышей ингибирование АСС под действием AMPK регулирует индуцируемое метформином улучшение чувствительности к инсулину. Кроме того, AMPK может вызывать понижающую регуляцию экспрессии ряда липогенных генов. Таким образом, AMPK может отвечать за долгосрочный терапевтический эффект метформина, достигаемый посредством благоприятной модификации не только углеводного, но и липидного метаболизма, что способствует повышению чувствительности к инсулину.

Большинство исследователей полагают, что метформин активирует AMPK путем повышения соотношения АДФ/АМФ посредством ингибирования митохондриального дыхания, однако существуют и другие гипотезы. Например, метаболические изменения, вызываемые метформином в изолированных клетках скелетных мышц, не согласуются с нарушением продукции энергии в митохондриях; скорее, они отражают прямое ингибирование фермента АМФ-деаминазы, что, в свою очередь, приводит к повышению уровней АМФ и активации AMPK. Также существует возможность того, что AMPK сама по себе является прямой мишенью метформина. В частности, установлено, что метформин в низких концентрациях может повышать образование АМФ-αβγ-трехмерного гетеротрехмерного комплекса в гепатоцитах и in vitro, повышая фосфорилирование каталитической α-субъединицы, хотя потенциальные сайты связывания метформина пока обнаружить не удалось. С другой стороны, в ряде исследований было продемонстрировано, что метформин не является прямым аллостерическим активатором. Таким образом, ингибирование дыхательной цепи с сопутствующим повышением уровней АМФ в настоящее время рассматривается как наиболее вероятный механизм, объясняющий активацию AMPK под действием метформина.

 

AMPK-независимые механизмы

Учитывая неоднозначность статуса AMPK как ключевого медиатора действия метформина, был предложен ряд AMPK-независимых механизмов. Один из них состоит в том, что ассоциированные изменения клеточного энергетического метаболизма могут непосредственно модулировать продукцию глюкозы. Глюконеогенез – энергетически затратный процесс, в котором для синтеза 1 молекулы глюкозы требуется 6 молекул АТФ. Поскольку терапия метформином приводит к снижению уровней АТФ, гепатоцитам приходится соответствующим образом снижать продукцию глюкозы. Так, Foretz и соавт. установили сильную корреляцию между снижением содержания АТФ и ингибированием продукции глюкозы в первичных мышиных гепатоцитах, инкубируемых с метформином, что свидетельствует о тесной взаимосвязи энергетического статуса гепатоцитов и продукции глюкозы в печени. Кроме того, изменения энергетического статуса клеток, вызываемые метформином, могут подавлять глюконеогенез путем аллостерического ингибирования эссенциальных ферментов. Например, АМФ действует синергически с фруктозо-2,6-бисфосфатом, ингибируя ключевой фермент глюконеогенеза фруктозо-1,6-бифосфатазу.

Наличие у метформина молекулярных механизмов действия, не зависящих от транскрипционных изменений, подтверждается в исследованиях по изучению экспрессии генов. Форсированная экспрессия PGC-1α (главного коактиватора генов глюконеогенеза) не препятствует проявлению метформин-индуцированного снижения продукции глюкозы в гепатоцитах. В ряде исследований также было установлено отсутствие корреляции между экспрессией генов глюконеогенеза и продукцией глюкозы в печени как на экспериментальных моделях у мышей, так и у пациентов с СД 2 типа. В целом результаты этих работ свидетельствуют о том, что ингибирование экспрессии генов глюконеогенеза не является основной детерминантой клинических эффектов метформина; последние также достигаются благодаря изменениям энергетического метаболизма клеток и ассоциированному снижению глюконеогенеза.

Другой AMPK-независимый механизм действия метформина, включающий антагонизм в отношении эффектов глюкагона, был недавно предложен Miller и соавт. В серии экспериментов in vitro и in vivo на первичных гепатоцитах мышей было продемонстрировано, что метформин и еще один бигуанид фенмормин блокируют глюкагон-индуцированную активацию аденилатциклазы, что приводит к снижению синтеза цАМФ. Это, в свою очередь, снижает активность протеинкиназы А (PKA), предотвращая фосфорилирование критических субстратов глюконеогенеза, таких как 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бифосфатаза 1, CREB-1 и рецептор инозитолтрифосфата. По мнению исследователей, повышение внутриклеточных уровней АМФ, индуцируемое метформином, отвечает за ингибирование аденилатциклазы, вероятно, путем прямого связывания аденинового остатка АМФ с ингибиторным Р-сайтом.

Тем не менее следует отметить, что если антагонизм к глюкагону был бы основным механизмом действия метформина, применение этого препарата ассоциировалось бы с частыми эпизодами гипогликемии, как это наблюдается у трансгенных мышей, не имеющих рецепторов глюкагона. Однако одним из основных преимуществ метформина является очень низкая частота гипогликемии, поэтому его потенциальный антагонизм к глюкагону у человека, по-видимому, не полный или уменьшается компенсаторными механизмами.

Исследования, на которых основаны вышеуказанные модели AMPK-независимых эффектов метформина, подвергались критике за то, что в них использовались концентрации препарата, значительно превышающие максимальные терапевтические у пациентов с диабетом. Метформин назначается перорально, максимальная рекомендованная доза составляет 2,5 г/сут. Было продемонстрировано, что после приема однократный дозы 1,5 г пиковая концентрация в плазме у человека достигает примерно 4 мкг/мл, или 18 мкмоль. В то же время данные, полученные в экспериментах на животных, показали, что концентрация метформина в портальной вене печени значительно превышает таковую в системной плазме.

В исследованиях Foretz и соавт. и Miller и соавт. для демонстрации AMPK-независимых эффектов метформина действительно использовались высокие концентрации препарата, однако это не означает, что указанные эффекты не будут проявляться на клинически значимом уровне при применении более низких концентраций. В экспериментах in vivo на грызунах метформин часто назначается в дозах 250-350 мг/кг. Эти значения были получены с использованием стандартного метода конвертации доз между видами, основанного на нормализации площади поверхности тела. Согласно данной формуле стандартная терапевтическая доза 20 мг/кг у взрослого человека (масса тела 60 кг) эквивалентна дозе примерно 250 мг/кг у мыши. Кроме того, установлено, что у мышей с диабетом для проявления терапевтического эффекта метформин приходится назначать в относительно высоких дозах. Также продемонстрировано, что метформин накапливается в очень высоких концентрациях во многих тканях. У мышей доза 50 мг/кг создает концентрации более 250 мкмоль в печени и еще более высокие концентрации в тонком кишечнике. Таким образом, в исследованиях in vitro на первичных гепатоцитах совершенно оправдано использование концентраций метформина, превышающих таковые в плазме или портальной вене. Кроме того, известно, что биологические эффекты метформина являются время- и концентрационно-зависимыми, что, по-видимому, отражает свойство препарата накапливаться в митохондриальном матриксе. Это означает, что эффекты, наблюдаемые при высоких концентрациях, также могут проявиться и при более низких концентрациях после более продолжительного воздействия метформина.

Исследования, в которых для изучения AMPK-независимых механизмов действия метформина использовались нокаутированные по печеночной AMPK животные, следует интерпретировать с учетом недавно полученных доказательств важной роли тонкокишечной AMPK в реализации эффектов метформина. Главным местом действия метформина считается печень, однако активация AMPK в тонком кишечнике вносит существенный вклад в реализацию быстрого глюкозоснижающего эффекта препарата. В экспериментальном исследовании на инсулинорезистентных крысах было продемонстрировано участие оси «пищеварительный тракт – головной мозг – печень»: под действием метформина рецептор AMPK-глюкагоноподобного пептида-1 в двенадцатиперстной кишке передает сигналы в центральную нервную систему, которая, в свою очередь, дает «команду» печени снизить продукцию глюкозы. Результаты этого исследования также показали, что активация AMPK в органах, как правило, при более высоких концентрациях метформина (в милимолярном диапазоне), может отдаленно регулировать метаболизм тканей, непосредственно отвечающих за продукцию глюкозы.

Недавно был обнаружен новый механизм действия метформина, не зависящий ни от активации AMKP, ни от изменений энергетического статуса клетки. Madiraju и соавт. установили, что метформин ингибирует фермент глицерофосфатного шаттла митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу (mGPDG). Это предотвращает прямое использование глицерина как субстрата для глюконеогенеза, а также приводит к повышению окислительно-восстановительного статуса цитозоля, что делает невыгодным превращение лактата в пируват и таким образом ограничивает роль лактата в глюконеогенезе. Это исследование подчеркивает значимость метформина как неспецифического препарата, способного влиять на множество молекулярных мишеней с итоговым подавлением глюконеогенеза.

 

Метформин и кардиоваскулярные заболевания

К кардиоваскулярным заболеваниям (КВЗ) относятся болезни сердца и кровотока. По данным Британского фонда сердца (BHF), в Великобритании КВЗ являются причиной более четверти всех летальных исходов и обусловливают экономические потери в сумме 19 млрд фунтов стерлингов в год. Одним из самых сильных факторов риска развития КВЗ является СД 2 типа. Имеются доказательства, что метформин может защищать от КВЗ пациентов с диабетом. Это особенно важно с учетом того, что КВЗ являются ведущей причиной смерти больных СД. В масштабном исследовании UKPDS лечение метформином снизило риск инфаркта миокарда (ИМ) на 39% по сравнению с традиционной терапией за 10-летний период. Последующие исследования подтвердили благоприятную роль метформина в защите против кардиоваскулярных осложнений СД. Безусловно, эти положительные эффекты метформина частично могут быть обусловлены улучшением метаболизма глюкозы и липидов, однако существует и ряд других механизмов, объясняющих непосредственное влияние препарата на кардиоваскулярную систему.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что метформин обладает антиатеросклеротическими эффектами за счет улучшения целостности эндотелия и предотвращения формирования атеросклеротических бляшек. В частности, было установлено, что активация AMPK под действием метформина уменьшает повреждение эндотелиоцитов, вызываемое окислительным стрессом на фоне гипергликемии. Данный процесс опосредуется ингибированием сигнального пути протеинкиназы С-NAD(P)Н-оксидазы. В результате снижение продукции активных форм кислорода (АФК) в цитозоле останавливает инициацию петли положительной обратной связи между образованием АФК в митохондриях и расщеплением последних, что, в свою очередь, предотвращает эндотелиальный апоптоз путем снижения мембранного потенциала митохондрий.

В условиях инсулинорезистентности метформин также проявляет антитромботические свойства. Например, метформин противодействует стимулирующему эффекту гиперинсулинемии на продукцию ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) – отрицательного регулятора фибринолиза, принимающего участие в образовании кровяного сгустка. Предполагается, что этот эффект опосредуется не улучшением чувствительности к инсулину, ассоциированным с метформином, а непосредственным ингибированием экспрессии гена PAI-1. Кроме того, у пациентов с инсулинозависимым диабетом лечение метформином значительно уменьшает агрегацию тромбоцитов. Это наблюдение может объясняться результатами экспериментального исследования, в котором было обнаружено, что метформин AMKP-зависимо усиливает фосфорилирование Ser1179 эндотелиальной синтазы оксида азота (NO), что улучшает биодоступность NO для эндотелия крупных сосудов. Как известно, NO играет ключевую роль в поддержании сосудистого гомеостаза, выполняя множество функций, включая ингибирование агрегации тромбоцитов, и таким образом вносит существенный вклад в защиту от развития ишемической болезни сердца (ИБС).

Помимо эндотелийпротекторных эффектов метформин воздействует на функцию кардиомиоцитов, что в экспериментальных исследованиях ассоциировалось с уменьшением диабетической кардиомиопатии. Последняя является ведущей причиной сердечной недостаточности и характеризуется сосудистой дисфункцией, развивающейся независимо от ИБС и артериальной гипертензии. Высказывалось предположение, что метформин может корригировать нарушения релаксации кардиомиоцитов путем тирозинкиназозависимой модуляции кальция. Впоследствии было продемонстрировано, что уменьшение диабетической кардиомиопатии при лечении метформином ассоциируется с AMPK-опосредованной повышающей регуляцией аутофагии. Кардиальная аутофагия является важным механизмом гомеостаза, подавляющим диабетическую кардиомиопатию. AMPK, активируемая метформином, защищает кардиомиоциты путем разрушения комплекса беклин-1-Blc-2 (известного также как комплекс В-клеточной лимфомы 2) и переключения процессов апоптоза на аутофагию. В экспериментальных исследованиях на мышах с диабетом восстановление аутофагии улучшало структуру и функцию сердца.

Имеются доказательства, что метформин проявляет кардиопротекторные эффекты в отношении повреждения вследствие ишемии-реперфузии после ИМ. Назначение метформина на протяжении первых 15 мин после реперфузии ограничивало размеры инфаркта в изолированных сердцах крыс с диабетом и без диабета. Этот эффект опосредуется активацией сигнального пути протеинкиназы В (Akt) / фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-3-киназы (PI3K), что предотвращает открытие митохондриальной поры переходной проницаемости (mPTP) – ключевого триггера клеточной смерти во время реперфузии. Уменьшение размеров инфаркта при лечении метформином также объясняется AMPK-опосредованным повышением активности эндотелиальной синтазы NO. Интересно, что новый низкомолекулярный активатор AMPK (A-76922) действует синергически с метформином, что проявляется в усилении кардиопротекторных эффектов активации AMPK.

Метформин может уменьшать повреждение, обусловленное ишемией-реперфузией, не только в остром периоде, но и в долгосрочной перспективе. Так, в экспериментальном исследовании назначение метформина на протяжении 4 нед уменьшало размеры ИМ независимо от наличия диабета. При этом кардиопротекторные эффекты, наблюдавшиеся у животных с диабетом, ассоциировались с улучшением структуры митохондрий, вероятно, за счет активации AMPK и повышения экспрессии PGC-1α. Длительное лечение метформином после ИМ также может оказывать положительный эффект. Было установлено, что 12-недельная терапия метформином после ИМ уменьшает ремоделирование сердца и таким образом может отсрочивать развитие сердечной недостаточности.

Разнообразные положительные эффекты метформина на кардиоваскулярную систему, в том числе при диабете, в настоящее время изучаются в рандомизированных контролированных исследованиях.

 

Метформин и рак

Во всем мире злокачественные новообразования являются ведущей причиной смерти. Проведенный недавно в Великобритании анализ показал, что более чем у 50% людей в возрасте до 65 лет в тот или иной период жизни диагностируется рак. Высокая социально-экономическая значимость онкопатологии заставляет расходовать огромные средства на исследования новых методов лечения. Несмотря на это, только 5% противоопухолевых препаратов, достигающих I фазы клинических исследований, в итоге получают одобрение, и даже наиболее современные таргетные препараты лишь незначительно улучшают выживаемость.

Интерес к метформину в области онкологии возник в 2005 г. после публикации эпидемиологического исследования, в котором была установлена связь между лечением этим препаратом и сниженным риском рака у пациентов с диабетом. В последующем в многочисленных наблюдательных исследованиях подтвердилась протекторная роль метформина в отношении различных злокачественных опухолей, включая гепатоцеллюлярную карциному, колоректальный рак, рак желудка и пищевода, в диабетической популяции. Способность метформина изменять метаболизм опухолевых клеток и взаимодействовать с разнообразными метаболическими путями свидетельствует о том, что этот препарат может быть эффективным в предотвращении развития и замедлении прогрессирования различных типов рака. Предполагаемые механизмы противоопухолевых эффектов метформина представлены на рисунке 2.

Возможно, защиту от рака обеспечивают системные эффекты метформина. В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях было продемонстрировано, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) могут способствовать развитию злокачественных опухолей за счет стимулирования пролиферации эпителиальных клеток. Метформин может предотвращать непластическую активность путем снижения гиперинсулинемии и уровней этих сигнальных молекул. Кроме того, метформин может модифицировать воспалительные процессы, принимающие участие в прогрессировании рака. Например, установлено, что метформин блокирует активность ядерного фактора транскрипции каппа В (NF-κB), уменьшая секрецию провоспалительных цитокинов стареющими клетками. Этот механизм также объясняет антиэйджинговые свойства препарата. Недавно было продемонстрировано, что метформин усиливает иммунный ответ на раковые клетки, в частности защищает опухоль-инфильтрирующие лимфоциты CD8+ от апоптоза и функционального истощения. Многообещающей находкой стало также то, что метформин способен повышать эффективность экспериментальной противоопухолевой вакцины путем улучшения выживаемости Т-клеток памяти.

 

AMPK-зависимые механизмы

Противоопухолевые эффекты метформина в значительной степени опосредуются активацией сигнального пути LKB1/AMPK. LKB1 является опухолевым супрессором, и мутация гена LKB1 ассоциируется с синдромом Пейта-Йегерса – врожденным заболеванием с предрасположенностью к злокачественным новообразованиям. Было продемонстрировано, что протекторный эффект метформина ослабляется при фармакологическом ингибировании AMPK и в экспериментальных моделях у AMPK-нокаутированных животных. Активация AMPK приводит к подавлению передачи сигналов в пути mTOR (мишени рапамицина млекопитающих) – нутриентчувствительного регулятора синтеза белка, роста и пролиферации клеток. Этот эффект достигается путем прямого фосфорилирования Ser1345 и Thr1227 опухолевого супрессора TSC2 (белка туберозного склероза 2), который формирует mTOR-комплекс 1 (mTORC1) с TSC1. Кроме того, AMPK может предотвращать активацию mTORC1 посредством фосфорилирования его связующего партнера Raptor.

Активация AMPK сопровождается подавлением эффекта Варбурга – приобретаемого раковыми клетками метаболического фенотипа, который характеризуется предпочтением аэробного гликолиза над окислительным фосфорилированием. Эта трансформация облегчается гипоксия-индуцибельным фактором 1α – транскрипционным фактором, активирующим экспрессию гликолитического гена в ответ на передачу сигналов mTORC1. Классической метаболической характеристикой рака, связанной с эффектом Варбурга, является повышенный синтез жирных кислот de novo и повышенные уровни ключевого липогенного фермента – синтетазы жирных кислот (FAS), описанные при различных типах рака у человека. Установлено, что активация AMPK снижает экспрессию FAS в клетках рака предстательной железы и уменьшает их выживаемость. В экспериментальном исследовании на модели карциномы толстой кишки было продемонстрировано, что метформин снижает экспрессию FAS и противодействует стимулирующему влиянию высококалорийной пищи на рост опухоли. Эти данные свидетельствуют о том, что метформин может проявлять свои противоопухолевые эффекты путем изменения метаболизма глюкозы и липидов, что в конечном итоге ограничивает доступ раковых клеток к субстратам, необходимым для роста.

Недавно в нескольких работах было установлено, что метформин может действовать как антифолатный препарат, нарушая фолатный цикл подобно аналогичному эффекту антифолатных химиотерапевтических агентов. Фолатный, или одноуглеродный, цикл является ключевым регулятором клеточного метаболизма и интегратором нутриентного статуса. Он ассимилирует глюкозу и аминокислоты, которые посредством химических реакций трансформируются для выполнения различных биологических функцией. Последние включают клеточный биосинтез, регуляцию кислотно-основного состояния, регуляцию эпигенетики путем метилирования нуклеиновых кислот и белков, сохранение генома посредством регуляции пула нуклеотидов. Например, фолатный цикл регулирует de novo синтез нуклеотидов, необходимых для починки и репликации ДНК, а также для продукции универсального донатора метильной группы S-аденозилметионина, принимающего участие в различных реакциях метилирования, в частности метилирования ДНК. Химиотерапевтические препараты, такие как метотрексат, аминопретин и азасерин, блокируют фолатный метаболизм и нарушают de novo синтез тимидилатных и пуриновых нуклеотидов. Установлено, что метформин нарушает метаболизм фолата и метионина у Escherichia coli, а также в клетках рака грудной железы с одновременным снижением метаболитов глутатиона и триптофана.

Помимо вышеописанных изменений метаболизма метформин может регулировать клеточный цикл путем взаимодействия с классическими онкогенами и опухолевыми супрессорами. Например, было продемонстрировано, что метформин вызывает AMPK-зависимую понижающую регуляцию c-MYC в клеточных линиях рака грудной железы. Этот эффект опосредуется повышенной экспрессией miR-33a (микроРНК, которая связывается с регионом 3’UTR с-MYC), что, в свою очередь, вызывается повышающей регуляцией фермента РНКазы III Dicer в ответ на лечение метформином. Модуляция Dicer под действием метформина имеет особую значимость с учетом того, что низкие уровни этого фермента ассоциируются с неблагоприятным прогнозом при раке яичников, грудной железы и легких.

 

AMPK-независимые механизмы

Описан также ряд AMPK-независимых механизмов, объясняющих противоопухолевые свойства метформина. В частности, метформин может защищать ДНК от повреждений и мутаций, подавляя продукцию АФК комплексом I. Кроме того, может активировать mTORC1 в отсутствие AMPK, что достигается ингибированием Rag-ГТФаз, отвечающих за индуцирование транслокации mTORC1 в клеточные компартменты, содержащие активатор mTORC1 – Rheb (гомолог Ras, концентрирующийся в головном мозге). Антипролиферативные эффекты метформина при раке предстательной железы связаны с AMPK-независимым ингибированием критического регулятора клеточного цикла циклина D1. Предполагается, что данный процесс опосредуется р53-зависимой повышающей регуляцией REDD1 (белка, регулируемого при эмбриогенезе и повреждении ДНК). Исследование, проведенное на клетках плоскоклеточного рака пищевода, показало, что метформин способствует их апоптозу и аутофагии, эффективно подавляя рост опухоли. Этот эффект был обусловлен инактивацией сигнального пути Stat3 (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3) / Bcl2. На другой клеточной модели были продемонстрировано, что метформин нарушает захват глюкозы клетками рака легкого путем аллостерического ингибирования гексокиназы-II. Дефицит этого энергетического субстрата вызывает деполяризацию митохондрий с последующим апоптозом. Аналогичный эффект также наблюдался в отношении клеток рака грудной железы.

 

Комбинированная противоопухолевая терапия с включением метформина

Получены доказательства, что метформин улучшает ответ раковых клеток на лучевую терапию, а также повышает чувствительность различных типов раковых клеток к широко применяющимся химиотерапевтическим средствам, включая цисплатин, паклитаксел, карбоплатин и доксорубицин. Однако следует отметить, что метформин снижал цитотоксический эффект цисплатина на клеточных линиях глиомы, нейробластомы, фибросаркомы и лейкоза посредством AMPK-независимой регуляции сигнального пути выживания Akt. Метформин может быть особенно эффективным при использовании в комбинации с низкомолекулярными ингибиторами киназы. На клеточных линиях меланомы было продемонстрировано, что эффективность ингибиторов протеинкиназы BRAF (гомолога В1 вирусного онкогена мышиной саркомы v Raf) ограничивается компенсаторным окислительным фосфорилированием. Соответственно, ингибиторы окислительного фосфорилирования повышают эффективность этих препаратов. В отличие от многих ингибиторов окислительного фосфорилирования, проявляющих выраженную токсичность, метформин имеет благоприятный профиль безопасности и, следовательно, высокий терапевтический потенциал.

 

Метформин и старение

Биологическая основа процесса старения остается главной загадкой для науки, однако за последние годы на пути к ее решению был достигнут значительный прогресс. Генетические, диетические и фармакологические вмешательства могут улучшать здоровье и продлевать жизнь ряда лабораторных организмов, таких как нематода Caenorhabditis elegans, плодовая муха Drosophila melanogaster и домовая мышь Mus musculus. Эти вмешательства ослабляют процесс старения и увеличивают продолжительность жизни, защищая от возрастных патологических изменений. Например, контролированное снижение потребления пищи без нутритивной недостаточности продлевает жизнь многим животным. Метформин может имитировать этот эффект и таким образом обеспечивать схожие преимущества у человека.

 

Бигуаниды и выживаемость C. elegans

В многочисленных исследованиях было установлено, что бигуаниды могут поддерживать и продлевать жизнь C. elegans. В одной из первых таких работ назначение буформина в дозе 0,1 мг/мл на протяжении жизни (включая личиночную стадию) увеличивало среднюю и максимальную продолжительность жизни взрослого червя на 23 и 26% соответственно. Назначение метформина на протяжении жизни в дозе 50 ммоль увеличивало среднюю продолжительность жизни на 40%. Интересно, что более низкие и более высокие дозы метформина (10 и 100 ммоль соответственно) не имели подобного эффекта. В двух недавних исследованиях было продемонстрировано, что эффекты метформина в дозе 50 ммоль не зависят от его назначения на ранних стадиях развития и увеличение выживаемости также достигается при использовании препарата в более поздние периоды жизни. Аналогичным образом фенформин в концентрациях 1,5; 3 и 4,5 ммоль продлевал жизнь взрослых червей на 5, 21 и 26% соответственно. Так как же бигуаниды увеличивают продолжительность жизни C. elegans?

Метформин обладает комплексным механизмом действия, вызывая широкий спектр физиологических эффектов. Установлено, что способность препарата продлевать жизнь в значительной степени связана с его влиянием на метаболизм фолата и метионина бактерий-симбионтов. Кроме того, метформин действует как прямой метаболический стрессор (вероятно, путем ингибирования комплекса I дыхательной цепи), активируя ответ на окислительный стресс и детоксикацию с вовлечением ряда метаболических медиаторов, включая AMPK и SKN-1. Это подтверждается тем, что назначение антиоксидантов, таких как N-ацетилцистеин, препятствующих продукции АФК и мутациям AMPK/SKN-1, нарушает развитие адекватного детоксицирующего ответа, индуцируемого метформином путем влияния на бактериальный метаболизм.

Метформин может не только продлевать жизнь, но и увеличивать продолжительность здоровой жизни C. elegans. Так, меторфмин снижает накопление пигмента молекулярного повреждения липофусцина, увеличивает подвижность на поздних периодах жизни, снижает накопление жировой ткани, ослабляет возрастные морфологические изменения и повышает выживаемость особей, подвергающихся длительной аноксии.

 

Бигуаниды и выживаемость насекомых

У насекомых эффекты бигуанидов на выживаемость имеют свои особенности. Назначение метформина в дозах 1; 2,5 и 5 ммоль не влияло на выживаемость мужских и женских особей D. melanogaster, при этом более высокие дозы (100 ммоль у самцов; 25, 50 и 100 ммоль у самок) снижали этот параметр, несмотря на выраженную активацию AMPK и снижение жировых запасов. Этот результат противоречит данным других работ, где было продемонстрировано, что повышенные уровни экспрессии и активации AMPK увеличивают выживаемость C. elegans и D. melanogaster.

Хорошо описанной особенностью предиабета у человека является инфекционно-индуцируемая гипергликемия. На модели ожирения у D. melanogaster назначение метформина в дозе 10 ммоль снижало неблагоприятные последствия инфекции Rhizopus – гриба, вызывающего мукормикоз у пациентов с диабетом. Метформин уменьшал набор веса, нормализовал уровни глюкозы, повышенные вследствие инфекции, и повышал выживаемость. При назначении в дозе 5 ммоль метформин замедлял возрастные изменения кишечных стволовых клеток D. melanogaster, что проявлялось в снижении молекулярных маркеров повреждения ДНК gh3AX foci и 8-oxodG. В одном из последних исследований, выполненных на домовых сверчках Acheta domesticus, метформин увеличивал среднюю и максимальную продолжительность жизни у 23,2% мужских и 43,7% женских особей.

Бигуаниды и выживаемость грызунов

Результаты многочисленных исследований, проведенных на грызунах, указывают на эволюционно сохранившуюся жизнепродлевающую роль бигуанидов. Назначение метформина мышам линий HER-2/neu, SHR, 129/Sv, C57BL/6 и B6C3F1 в широком спектре дозировок увеличивало продолжительность жизни на 4-38%. При этом установлено, что данный эффект препарата зависит от генотипа, пола, используемого бигуанида и его дозы, а также от длительности лечения. В целом, чем позже было начато лечение, тем менее выраженным было продление жизни (схожая зависимость наблюдалась и в экспериментах с C. elegans). Например, назначение мышам SHR метформина в 15-месячном возрасте не увеличивало продолжительность жизни по сравнению с назначением в 3-месячном возрасте (0 vs 38% соответственно). У мышей C57BL/6 доза метформина 0,1% от суммарного рациона продлевала жизнь на 5,83%, тогда как доза 1% – сокращала ее на 14,4%; уменьшение продолжительности жизни было обусловлено нефротоксичностью. У мышей 129/Sv назначение метформина продлевало жизнь на 5% у самок, но не у самцов. Интересно, что влияние бигуанидов на продолжительность жизни крыс менее выраженно по сравнению с мышами.

Замедление старения и продление жизни лабораторных животных при назначении метформина, по-видимому, обусловлено широким спектром эффектов препарата, включая изменения веса и температуры, нормализацию сывороточных уровней глюкозы, инсулина, триглицеридов и холестерина, регуляцию эстрогенной функции и антинеопластические эффекты. Недавно в исследовании Martin-Montalvo и соавт. было установлено, что метформин, имитируя эффекты ограничения энергетической ценности рациона, играет важную роль в продлении жизни и сохранении здоровья. Метформин улучшает фитнес, повышает чувствительность тканей к инсулину, снижает уровни липопротеинов низкой плотности и холестерина без снижения калорийности пищи. Интересно, что повышение активности AMPK при назначении метформина происходит без сопутствующих изменений в дыхательной цепи. Кроме того, метформин активирует антиоксидантные и противовоспалительные ответы, что уменьшает окислительное повреждение тканей и хроническое воспаление.

В целом накопленные экспериментальные данные сформировали базис для клинического применения метформина как антиэйджингового препарата. Продолжение исследований в этой области, очевидно, имеет огромные перспективы.

 

Метформин и увеличение продолжительности жизни человека

На сегодня проспективные исследования, в которых оценивалось бы влияние метформина на выживаемость здоровых людей, не проводились. В 10-летнем рандомизированном клиническом исследовании метформина у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, страдающих СД 2 типа (UKPDS-O), были продемонстрированы долгосрочные благоприятные эффекты препарата на здоровье и выживаемость, при этом наблюдалось снижение кардиальной и общей смертности у пациентов, получавших метформин. Важно отметить, что метаболические преимущества от лечения метформином длительно сохраняются даже после его отмены. Тем не менее молекулярные механизмы, посредством которых метформин проявляет отдаленные эффекты на выживаемость, не связанные с гликемическим контролем, остаются неизученными. Интересно, что в исследовании UKPDS-S, продолжавшемся 6,6 года, комбинированная терапия меторфмином и производным сульфонилмочевины (ПСМ) по сравнению с монотерапией ПСМ в разнородной группе пациентов с СД 2 типа (как с нормальной массой тела, так и с избыточным весом и ожирением) проявляла потенциально негативные эффекты. Учитывая эти данные и результаты экспериментальных работ, для лучшего понимания долгосрочных благоприятных эффектов метформина на продолжительность жизни человека целесообразно проведение новых исследований, нацеленных на здоровую и относительно молодую популяцию.

 

Метформин и микробиота

Практически все живые организмы не живут в изоляции, а формируют тесные взаимоотношения с другими видами, прежде всего микроорганизмами. Кишечник является домом для большинства микробов, населяющих тело человека, и эта широкая популяция бактерий, которую называют «забытым органом», принимает участие во многих метаболических процессах с важными последствиями для физиологии и модуляции метаболических фенотипов человека. На сегодня доказана связь между изменениями кишечной микробиоты (вызванными диетой, антибиотикотерапией и т. п.) и развитием таких заболеваний, как ожирение, СД 2 типа, метаболический синдром и онкопатология, а также ускоренным старением, т. е. микробиота может служить биомаркером здоровья макроорганизма. Следовательно, препараты, широко применяющиеся в лечении метаболических заболеваний, ассоциированных с дисфункцией микробиоты, могут влиять на бактериальные популяции и таким образом улучшать здоровье человека (рис. 3). Вопрос о том, в какой степени изменения микробиоты объясняют благоприятные эффекты метформина при метаболических заболеваниях, остается открытым. Предполагается, что этот препарат может модулировать состав и функции бактерий, населяющих гастроинтестинальный тракт.

Метформин изменяет метаболизм и регулирует физиологию C. elegans

Нематода C. elegans сформировала выгодные взаимоотношения с E. coli, отражающие, хотя и в упрощенном виде, подобные ассоциации «здоровых» кишечных бактерий у человека. Было установлено, что у С. elegans метформин изменяет бактериальный метаболизм фолата и метионина, имитируя действие ограничения энергетической ценности пищи. При этом метформин замедляет процесс старения только в присутствии E. coli. Интересно, что у человека метформин также может вызывать дефицит фолата и витамина В12 с сопутствующим повышением уровней гомоцистеина.

Метформин влияет на кишечный гомеостаз у насекомых

Пищеварительный тракт D. melanogaster является одним из наиболее изученных органов этого насекомого. Как и у людей, задержка и абсорбция жидкости, перистальтика, кишечный транзит, частота дефекации и характер стула у дрозофил подвергаются сложной гомеостатической регуляции. В предыдущих исследованиях было установлено, что микробиом D. melanogaster модулирует развитие и метаболический гомеостаз организма-хозяина посредством влияния на сигнальный путь инсулина, тем не менее точная роль бактерий пока не определена.

 

Влияние метформина на функцию пищеварительного тракта у грызунов

Исследования на мышах показали, что метформин накапливается в стенке кишки в очень высоких концентрациях, и это может объяснять эффекты препарата на организм хозяина. В целом результаты исследований на грызунах указывают на то, что кишечник является главным органом, регулирующим действие метформина. Установлено, что метформин не только замедляет абсорбцию глюкозы в пищеварительном тракте, но и способствует ее утилизации путем неокислительного анаэробного метаболизма. Лактат как продукт анаэробного метаболизма по портальной вене может поступать в печень и там утилизироваться как субстрат для глюконеогенеза. Следовательно, кишечник играет важную роль в глюкозоснижающих эффектах метформина и одновременно служит защитным механизмом, предотвращающим гипогликемию.

Большинство микробов, сосуществующих с организмом-хозяином, находятся в пищеварительном тракте и поэтому подвергаются селективному воздействию высоких концентраций метформина. СД 2 типа и ожирение характеризуются структурными и функциональными изменениями популяций кишечных микробов, воспалительным состоянием и нарушением барьерной функции кишечника. Схожесть эффектов микробиоты и метформина на ожирение и регуляцию глюкозы крови указывает на существование общих механизмов, при этом противодиабетические эффекты метформина достигаются как прямым путем, так и опосредованно благодаря влиянию на кишечную микрофлору.

В двух недавно завершившихся исследованиях было установлено, что у мышей, находящихся на диете с высоким содержанием жиров, метформин улучшает метаболические маркеры и приближает состав фекальной микробиоты к таковому у животных, получающих нормальное питание. С помощью метагеномного анализа было продемонстрировано, что метформин вызывает глубокий сдвиг специфических подгрупп бактерий, в частности увеличивает содержание микроорганизмов рода Akkermansia. Кроме того, метформин повышает количество бокаловидных клеток, продуцирующих муцин, который является источником питания для Akkermansia municiphila. Известно, что назначение этой бактерии в качестве пробиотического препарата ассоциируется с улучшением метаболического профиля, снижением метаболической эндотоксемии и воспаления жировой ткани, улучшением гликемического контроля и снижением инсулинорезистентности; все эти эффекты также свойственны метформину.

У мышей, получающих обогащенную жирами пищу, метформин также увеличивает популяцию лактобацилл. Lactobacillus является одной из многих бактерий, которые могут утилизировать глюкозу с образованием лактата. Примечательно, что улучшение гомеостаза глюкозы при назначении метформина существенно ослабляется при сопутствующем применении антибиотиков широкого спектра действия. Эти данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота является терапевтической мишенью для метформина. По-видимому, повышенные уровни лактата и других субстратов для глюконеогенеза (пирувата, аланина) при лечении метформином не только защищают макроорганизм от гипогликемии, но и модифицируют структуру микробиоты, предоставляя новые энергетические субстраты определенным бактериям.

В исследовании на крысах было установлено, что комбинированная терапия пребиотическими пищевыми волокнами, такими как олигофруктоза, и метформином улучшает метаболический профиль у животных, находящихся на диете с высоким содержанием жиров. При этом олигофруктоза и метформин проявляли синергическое и аддитивное благоприятное действие на массу тела, печеночные триглицериды, секрецию глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и лептина, а также на активацию AMPK, при этом значительно увеличивалось содержание бифидогенных бактерий, таких как Bifidobacterium spp.

 

Влияние метформина на кишечник и кишечную микрофлору человека

Терапевтические дозы большинства противодиабетических препаратов, использующихся у пациентов с СД 2 типа, находятся в диапазоне микрограмм и миллиграмм. В то же время эффективные дозы метформина могут достигать 2,5 г/сут. Тонкий кишечник является основным местом всасывания и аккумуляции метформина у животных и человека. Время абсорбции Т1/2 составляет 0,9-2,6 ч и зависит от принимаемой пищи, которая может отсрочивать этот процесс примерно на 35 мин. Метформин является стабильным и не связывается с белками, биодоступность составляет 50-60%. После перорального приема метформин достигает максимальной концентрации в периферической плазме через 2 ч, относительно быстро элиниминируется (период полувыведения – 1,7-4,5 ч) и экскретируется в неизмененном виде с калом и мочой. Как и у грызунов, метформин создает высокие концентрации в стенке тонкого кишечника человека, в 30-300 раз превышающие концентрации в плазме и других тканях. Концентрация метформина в просвете кишки после приема дозы 850 мг у пациентов с диабетом составляет около 20 ммоль. В целом эти данные свидетельствуют о том, что эффекты метформина на тонкий кишечник могут отличаться от таковых на другие ткани и также могут объяснять профиль побочных эффектов, свойственных этому препарату.

Наиболее распространенным побочным эффектом, ассоциированным с назначением метформина, является диспепсия. Лактатацидоз при лечении метформином регистрируется очень редко (3-9 на 100 тыс. пациенто-лет), и еще реже он вызывает фатальный исход (2-4 на 100 тыс. пациенто-лет). С другой стороны, диспепсические симптомы появляются на раннем этапе терапии, уменьшаются по мере продолжения лечения и полностью разрешаются после его отмены. Эти симптомы, как правило, имеют легкий характер и могут включать диарею, боль в животе, тошноту и рвоту, дисгевзию, вздутие и запор. Точные механизмы их развития не установлены. Предполагается, что они могут возникать вследствие изменений метаболизма серотонина, инкретинов, глюкозы и желчных кислот.

В недавних исследованиях также было продемонстрировано, что метформин изменяет микробный метаболизм в пищеварительном тракте. Это новая интересная гипотеза, которая может объяснять индивидуальные различия в эффектах препарата при диспепсических расстройствах. Karlsson и соавт. изучали состав и функцию фекальной микробиоты у 145 получавших метформин 70-летних европейских женщин с нормальным обменом глюкозы, нарушенной толерантностью к глюкозе и диабетом. Метагеномный анализ пациенток с СД 2 типа показал повышенные уровни представителей семейства Enterobactariaceae (Escherichia, Shigella, Klebsiella и Salmonella) и сниженные уровни Clostridium и Eubacterium. При этом наблюдалась статистически значимая корреляция между cодержанием E. coli и уровнем глюкагоноподобного пептида. Секреция последнего, как известно, снижена у пациенток с СД 2 типа, тогда как метформин повышает его уровни в плазме.

Другими побочными эффектами, ассоциированными с длительной терапией метформином, которые могут объясняться его влиянием на кишечную микробиоту, являются дефицит витамина В12 и фолата, а также изменение метаболизма желчных кислот. Бактерии, в частности Bifidobacterium, являются важными источниками витаминов для макроорганизма. Кроме того, многие анаэробные бактерии участвуют в трансформации желчных кислот в тонком кишечнике, главная функция которых состоит в облегчении метаболизма пищевых жиров и абсорбции жирорастворимых витаминов. В исследовании Napoliatano и соавт. отмена метформина у пациентов с СД 2 типа, находившихся на монотерапии этим препаратом, сопровождалась снижением уровней активного и общего глюкагоноподобного пептида-1 и повышением сывороточных уровней желчных кислот, особенно холевой кислоты и ее конъюгатов. При возобновлении терапии метформином эти эффекты нивелировались. Кроме того, изменения желчных кислот положительно коррелировали с содержанием Firmicutes и отрицательно – с уровнем Bacteroidetes. В целом результаты этого и других современных исследований подтверждают данные ранних работ, в которых внутривенное назначение метформина, несмотря на достижения терапевтически эффективных концентраций в крови, не улучшало контроль глюкозы в отличие от перорального приема препарата.

 

Выводы

Несмотря на то что метформин на протяжении более полувека широко применяется как эффективный и безопасный препарат для лечения СД 2 типа, открываются все новые и новые механизмы его действия. Антигликемические свойства метформина опосредуются преимущественно подавлением глюконеогенеза в печени, и на сегодня считается, что данный эффект достигается путем ингибирования комплекса I в дыхательной цепи митохондрий. Последующее снижение энергетического статуса клетки непосредственно уменьшает глюконеогенез, снижает действие глюкагона и способствует активации AMPK – главного регулятора клеточного метаболизма; тем не менее пока не установлено, какой из этих трех эффектов вносит наибольший вклад в терапевтическое действие метформина. Кроме того, появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что комплекс I является не единственной мишенью метформина; например, недавно было доказано, что метформин ингибирует митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Существует высокая вероятность того, что в ближайшем будущем будут идентифицированы новые мишени метформина. Исследование по С.  elegans подчеркивает необходимость учитывать действие препаратов не только на макроорганизм, но и на его микробиоту. Бактериальные мишени метформина остаются малоизученными; по-видимому, микробиота посредством неких механизмов может регулировать ряд эффектов препарата на физиологию человека.

В настоящее время метформин одобрен только для лечения СД 2 типа, однако результаты многочисленных исследований, проведенных за последние годы, указывают на огромный терапевтический потенциал этого препарата при других заболеваниях. В настоящем обзоре приводятся различные механизмы, которые могут объяснять эти благоприятные эффекты; в то же время много вопросов остается нерешенными. Очевидно, что лучшее понимание молекулярных путей, задействованных в реализации эффектов метформина, расширит терапевтические горизонты применения этого препарата.

 

Список литературы находится в редакции.

 

Pryor R., Cabreiro F. Repurposing metformin:
an old drug with new tricks in its binding pockets.

Biochem J. 2015 Nov 1; 471 (3): 307-22.

 

Перевел с англ. Алексей Терещенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

24.12.2021 Ендокринологія Про зміну системи забезпечення інсулінами пацієнтів із цукровим діабетом

З 1 жовтня в Україні змінилася система забезпечення пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) препаратами інсуліну. Відтепер єдиним платником за препарати інсуліну буде Національна служба здоров’я України (НСЗУ). Раніше за ліки сплачувала держава шляхом розподілу субвенцій до місцевих бюджетів у регіонах. За новою програмою реімбурсації інсулінів пацієнт має отримати від свого сімейного лікаря направлення до лікаря-ендокринолога. Той, своєю чергою, складає індивідуальний план лікування пацієнта в електронній системі охорони здоров’я і виписує електронний рецепт на інсулін. За цим електронним рецептом пацієнти можуть отримати інсуліни в аптеках, які уклали договір із НСЗУ. Наприкінці вересня поточного року свою думку про зміни в системі забезпечення пацієнтів із ЦД препаратами інсуліну висловили представники пацієнтських організацій осіб із ЦД, органів державної влади і лікарі-ендокринологи….

23. 12.2021 Ендокринологія Сучасні можливості фармакотерапії хвороби Гоше

Хвороба Гоше (ХГ) – ​рідкісна спадкова лізосомна хвороба накопичення (LSD), на яку страждають приблизно 20 тис осіб в усьому світі. На жаль, настороженість лікарів щодо цієї нозології є вкрай низькою, тому з моменту появи перших симптомів до встановлення діагнозу минає в середньому від 4 до 10 років. За цей період пацієнти ходять від одного спеціаліста до іншого (як правило, до 8 різних фахівців) у пошуках відповідей на свої питання. …

23. 12.2021 Ендокринологія ACROSTUDY: понад 10 років досвіду використання пегвісоманту в лікуванні акромегалії

Акромегалія (АМ) – ​рідкісне захворювання ендокринної системи – ​виникає в людини внаслідок вироблення гіпофізом у дорослому віці надлишкової кількості гормону росту (ГР) і найчастіше зумовлена аденомою гіпофіза, що секретує цей гормон [1]. Циркулюючий ГР стимулює продукцію інсуліноподібного фактора росту‑1 (IФР‑1), який так само стимулює ріст хрящів, м’яких тканин, органів, що призводить до їх збільшення і деформації [1, 2]. Результатом прямого впливу ГР є розвиток інсулінорезистентності [3]. За відсутності належного лікування АМ може призвести до серйозних супутніх захворювань і становити загрозу життю. Причинами підвищеної смертності при АМ часто є супутні серцево-судинні, метаболічні і респіраторні захворюваннями [2, 4].

23.12.2021 Ендокринологія Ожиріння – ​ конституційна особливість чи хвороба?

Зазвичай ожиріння діагностують на підставі антропометрії за значенням ­індексу маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м2. Значення ІМТ ≥25 кг/м2 вважають надмірною масою тіла. Приблизно 13% дорослого населення страждають на ожиріння, якщо ж сюди додати кількість осіб із надмірною масою тіла, то цифра збільшиться до 39% [1]. Щодо поширеності в Україні, то нещодавно проведене перше загальнонаціональне дослідження STEPS вказує на ожиріння кожної 3-ї жінки і кожного 5-го чоловіка [2] (рис. 1). …

Таблица 9. Группы сахароснижающих препаратов и механизм их действия / КонсультантПлюс

Таблица 9. Группы сахароснижающих препаратов и механизм их действия

Группы препаратов

Механизм действия

Производные сульфонилмочевины (ПСМ)

— Стимуляция секреции инсулина

Прочие гипогликемические препараты (репаглинид, натеглинид)

— Стимуляция секреции инсулина

Бигуаниды (метформин**) (Мет)

— Снижение продукции глюкозы печенью

— Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани

Тиазолидиндионы (ТЗД)

— Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани

— Снижение продукции глюкозы печенью

Альфа-глюкозидазы ингибиторы (акарбоза)

— Замедление всасывания углеводов в кишечнике

Прочие гипогликемические препараты (эксенатид, лираглутид, ликсисенатид**, дулаглутид, семаглутид)

— Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина

— Глюкозозависимое снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью

— Замедление опорожнения желудка

— Уменьшение потребления пищи

— Снижение массы тела

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ситаглиптин**, вилдаглиптин**, саксаглиптин**, алоглиптин**, линаглиптин**, гемиглиптин, гозоглиптин**, эвоглиптин)

— Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина

— Глюкозозависимое подавление секреции глюкагона

— Снижение продукции глюкозы печенью

— Не вызывают замедления опорожнения желудка

— Нейтральное действие на массу тела

Прочие гипогликемические препараты (дапаглифлозин**, канаглифлозин, эмпаглифлозин**, ипраглифлозин**, эртуглифлозин)

— Снижение реабсорбции глюкозы в почках

— Снижение массы тела

— Инсулиннезависимый механизм действия

Инсулины

— Все механизмы, свойственные эндогенному инсулину

Тактика медикаментозной терапии стратифицируется в зависимости от исходного уровня метаболического контроля. В зависимости от того, насколько исходный уровень превышает индивидуальный целевой показатель HbA1c конкретного пациента, на старте лечения могут быть избраны либо монотерапия, либо комбинированное лечение (см. «Стратификация лечебной тактики» в приложении «Алгоритм действий врача»).

Если исходный показатель HbA1c находится в целевом диапазоне или превышает индивидуальный целевой уровень менее чем на 1.0%, то лечение можно начинать с монотерапии (приоритетным препаратом является метформин при отсутствии противопоказаний). При непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его приему могут быть назначены другие препараты с учетом рекомендаций по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. На данном этапе предпочтительны препараты с низким риском гипогликемий. При непереносимости или противопоказаниях к ним возможно начало терапии с альтернативных классов сахароснижающих препаратов (ПСМ/глиниды). Эффективным считается темп снижения HbA1c >= 0,5% за 6 мес. наблюдения.

Если исходный показатель HbA1c превышает индивидуальный целевой уровень на 1.0 — 2.5%, то следует рассмотреть в качестве стартовой терапии комбинацию 2 сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития гипергликемии. При использовании комбинированной терапии следует принимать во внимание ее рациональность, а также рекомендации по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. На данном этапе предпочтительны препараты с низким риском гипогликемий. Эффективным считается темп снижения HbA1c >= 1,0% за 6 мес. наблюдения.

Если исходный показатель HbA1c превышает индивидуальный целевой уровень более чем на 2.5%, то данная ситуация часто характеризуется наличием выраженной глюкозотоксичности, для уменьшения которой необходимо начинать инсулинотерапию (или комбинацию инсулина с ПССП), в дальнейшем возможна отмена инсулинотерапии. Если в дебюте заболевания исходный уровень HbA1c превышает индивидуальное значение более чем на 2,5%, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы метаболической декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и др. ), можно начать лечение с альтернативного варианта — комбинации 2 или 3 сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии. При использовании комбинированной терапии следует принимать во внимание ее рациональность, а также рекомендации по персонализации выбора сахароснижающих препаратов. ПСМ могут обеспечить быстрый сахароснижающий эффект. иНГЛТ-2 оказывают сахароснижающий эффект независимо от наличия инсулина в крови, однако не должны использоваться при состояниях с выраженной инсулиновой недостаточностью. Эффективным считается темп снижения HbA1c >= 1,5% за 6 мес. наблюдения.

Сравнительная эффективность, преимущества и недостатки сахароснижающих препаратов приведены в табл. 10.

Открыть полный текст документа

механизм действия, инструкция к препарату

Если верить отзывам и инструкции, «Метформин» представляет собой эффективное и надежное средство коррекции диабета. Таблетки предназначены для понижения концентрации сахара в кровеносной системе. Относятся к категории бигуанидов, выпускаются в форме для перорального употребления. «Метформин» нашел себе применение при терапии второго типа диабетического заболевания. Наиболее выраженный эффект показывает на фоне ожирения, излишков веса при адекватной почечной функциональности.

Общая информация

Лучше всего зарекомендовал себя «Метформин» при сахарном диабете второго типа, но некоторые ученые предполагают, что средство может быть эффективным при диабетической болезни во время вынашивания ребенка по причине нарушения гормонального фона, а также при поликистозе яичников, сопровождающемся специфическим синдромом. В настоящее время пока еще только проводятся испытания, призванные доказать эффективность или установить нерезультативность таблеток при этих состояниях. Ранее организовывались эксперименты с целью определения возможности применения «Метформина» для лечения состояний, при которых пациент страдает повышенной стойкостью к инсулину.

Как видно из отзывов и инструкции по применению, «Метформин» довольно редко провоцирует нежелательный ответ организма, если принимать препарат правильно. Поскольку опыт использования, клиническая практика применения довольно объемны, этим откликам можно верить – выборка достаточно велика, чтобы быть точной. Принимавшие таблетки пациенты отмечали, что иногда на фоне лечения возникали расстройства в работе желудка, кишечного тракта. В то же время есть вероятность гипогликемии, но такая опасность оценивается как минимальная.

Прием «Метформина» может стать причиной лактоацидоза, состояния, при котором в кровеносной системе накапливается молочная кислота. Выше риски его возникновения на фоне передозировки, а также применения средства при наличии к тому противопоказаний.

Эффективность доказана

В наши дни среди гипогликемических препаратов в числе лучших – «Метформин», результативно снижающий концентрацию в кровеносной системе вредного холестерина, триглицеридов, низкоплотных липопротеидов. Препарат не провоцирует набора веса. Медицинская статистика позволила выявить: на фоне употребления рассматриваемых таблеток существенно понижается опасность летального исхода по причине осложнений, вызванных диабетом.

Эффективность «Метформина» при сахарном диабете стала причиной включения средства в число важнейших препаратов. Медикамент входит в тематический список ВОЗ, включающий еще одно средство от диабета – «Глибенкламид».

Практика применения: как все начиналось

Предположили, что можно использовать «Метформин» при сахарном диабете, в 1922 году. Автором первого официального описания вещества выступили ученые Белл, Вернер, получившие средство в результате реакции N-диметилгуанидина. Спустя еще семь лет была доказана способность соединения понижать содержание сахара в крови подопытных кроликов. Новый продукт был наиболее эффективным бигуанидом из известных на тот момент. Правда, эта информация потеряла актуальность на фоне востребованности инсулина.

В 1950 ученые выявили: «Метформин» не понижает давление, что отличает его на фоне многих гипогликемических препаратов. Испытания на животных доказали отсутствие эффекта на частоту сокращений мышцы сердца. Тогда же «Метформин» впервые использовали в терапевтическом курсе против гриппа и подтвердили его эффективность в качестве метода понижения концентрации в кровеносной системе до физиологического минимума. Кроме того, практика показала отсутствие токсического эффекта. Тогда же предположили, будто бы «Метформину» присущ ряд важных свойств: способность бороться с возбудителем малярии, облегчать изжогу, уничтожать вирусы, а также бактериостатический, обезболивающий эффекты.

В 1954 большая часть предположений не подтвердилась в ходе испытаний ученого Супневского, хотя определенную активность против вирусов получить все же удалось.

Развитие идеи: медицина не стоит на месте

Как можно принимать «Метформин», каким образом можно добиться от него выраженного эффекта, изучал французский врач Стерн. Первоначально его исследования посвящались полученному при переработке аптечного козлятника галегину, структура которого имеет общие черты с метморфином, основным веществом современного препарата «Метформин». Еще до появления первых синталинов он зафиксировал эффективность «Метформина» против диабета.

Стерн, впоследствии перейдя в исследовательские парижские лаборатории, подтвердил, что «Метформин» при диабете 2 типа показывает хорошие результаты. Кроме этого вещества, он изучал иные бигуаниды. Стерн стал первым медиком, официально предпринявшим попытки применить «Метформин» в клинической практике при борьбе с диабетом. Ему принадлежит право авторства на название «Глюкофаг». Результаты наблюдений официально опубликованы в 1957. Еще годом позже средство стало доступно в национальном формуляре Великобритании, появилось в английских аптеках.

Прогресс аптечного ассортимента

В 1970-х из аптек изъяли практически все бигуаниды, и именно тогда началась эпоха лекарства «Метформин». Канадские доктора его одобрили в 1972, в 1994 для второго типа диабета средство было принято в качестве терапевтического на территории Америки. Впервые в США медикамент продавался под наименованием «Глюкофаг», старт продаж пришелся на март 1995. В настоящее время в разных державах представлены многочисленные дженерики, основанные на матформине. Медицинская статистика позволяет предположить: лекарства на метформине в наши дни на всей планете – самое часто выписываемое диабетикам средство.

Синтез и фармацевтика

Официально впервые изготовление вещества описали в 1922: оно представляет собой результат взаимодействия гидрохлорида диметиламина и дициандиамида. Реакция требует повышения температуры. Патент, оформленный в 1975, а также энциклопедия, посвященная фармацевтике, содержат следующие рекомендации: эквимолярные объемы компонентов необходимо растворить в толуоле, охладить, добиться высокого уровня концентрации, затем разбавить хлористым водородом. Полученный состав самостоятельно закипает, затем остывает. Выпадающий при реакции осадок – метформин. Эффективность реакции – 96%.

Относительно недавно изобрели более эффективный и безопасный метод производства соединения. Для работы необходимо несколько миллиграммов компонентов, несколько капель жидкости. Реакция длится пять минут, протекает под влиянием сверхвысокочастотного излучения.

Динамика

Чтобы понять основной механизм действия «Метформина», следует внимательно изучить прилагающуюся к составу инструкцию: производители довольно детально описывают, как вещество работает. Исследования доказали, что выраженное снижение глюкозной концентрации в кровеносной системе объясняется ингибированием реакции генерирования глюкозы, в норме протекающей в клетках печени. На фоне второго типа диабета скорость реакции производства глюкозы в организме пациента в среднем выше нормальной втрое, и прием препарата позволяет снизить параметр примерно на треть.

Согласно инструкции «Метформин» («Канон», «Тева» и другие варианты выпуска) при попадании в организм человека активирует печеночный фермент АМФК, незаменимый в процедуре инсулиновой сигнализации. Тем самым контролируется энергетический баланс, обменные реакции с участием липидов, сахаров. Активация печеночного фермента позволяет добиться выраженного эффекта угнетения глюконеогенеза.

Сведения: новые и проверенные

Не так давно были опубликованы свежие исследования, посвященные механизму действия метформина. Ученые установили: активация АМФК приводит к белковой экспрессии, подавляя экспрессию веществ, необходимых для выработки клетками печени глюкозы: глюкозо-6-фосфатазы, фосфоенолпировиноградной кислоты.

В силу своего механизма действия метформин стал важным участником реакций с участием AICA рибонуклеотида, играя роль АМФК-антагониста. Пока ученым неизвестно точно, почему именно бигуаниды могут активировать вырабатываемый печенью фермент, но из исследований следует, что растет концентрация цитозольного АМФ.

Испытания доказали: веществу, на котором основано популярное средство от диабета, присущ умеренный угнетающий эффект относительно первого дыхательного комплекса. Предполагают, что это качество – одно из базовых, обеспечивающих результативность средства.

Особенности эффективности

Механизм действия «Метформина» связан с повышением чувствительности органических тканей к гормону инсулину. Под влиянием медикамента растет активность периферического захвата сахаров за счет фосфорилирования одного из глюкозных транспортеров. Становятся активнее окислительные реакции с участием жирных кислот, понижается способность слизистых ЖКТ всасывать глюкозу. Активность периферической утилизации, вероятно, обусловлена лучшей способностью связывания гормонов с инсулиновыми рецепторами.

Выявлено, что печеночный фермент АМФК становится активнее в мышечной поддержке скелета, что также обусловлено механизмом действия «Метформина». Этот фермент влияет на глюкозные транспортеры, инициируя их встраивание в плазматическую мембрану, что дает возможность протекать реакции поглощения сахаров без участия инсулина. Предполагают, что метаболизм «Метформина» не зависит от АМФК. Проведенные в 2008 исследовательские работы наглядно показали: в мышце сердца эффективность соединения наблюдается вне зависимости от уровня печеночных ферментов.

Нюансы действия

Согласно инструкции, «Метформин» понижает содержание в кровеносной системе триглицеридов, низкоплотных липопротеинов, в то время как иные типы этих веществ сохраняются стабильными. Препарат помогает стабилизировать вес и уменьшить его. Если в кровеносной системе нет инсулина, результативности не имеет. Средство не провоцирует гипогликемический ответ, повышает фибринолитические кровяные качества, так как угнетает плазминоген.

Применяя по инструкции «Метформин», можно снизить концентрацию сахаров на одну пятую, а гликозилированного гемоглобина – приблизительно на полтора процента. Применение только рассматриваемого средства без комбинации с другими веществами для понижения глюкозы в кровеносной системе уменьшает опасность инфаркта. Аналогичный эффект выявлен в сравнении с контрольной группой плацебо и больными, придерживавшимися диеты, принимавшими инсулин. Препарат позволил существенно снизить риск летального исхода на фоне второго типа диабетической болезни. Результаты исследований, подтверждающие этот факт, опубликованы в 2005. Статистика подводилась по 29 работам.

Кинетика

При приеме на пустой желудок 500 мг «Метформина» биологическая доступность препарата – 50-60%. Употребление медикамента с продуктами питания сокращает показатель на 10%. Наибольшая концентрация в кровеносной системе наблюдается в течение 1-3 часов с момента приема таблетки, при употреблении с пищей – на полчаса дольше. При выборе пролонгированной формы наибольшая концентрация фиксируется в промежутке 4-8 ч после употребления средства. Медикамент практически не способен связываться с плазменными белками. Приблизительный объем распределения оценивается в 654 л. Стабильный уровень концентрации в организме больного наблюдается на 2-3 день регулярного использования.

При приеме «Метформина» (500 мг, 850 мг и другого варианта дозировки) реакций метаболизма не инициируется. Вещество элиминируется с уриной в исходной форме через канальцы почек. В сыворотке крови спустя сутки после однократного употребления не выявляется. Длительность полувыведения в среднем – 6,2 ч. В основном соединение распределяется в эритроцитах, из них выводится медленнее; предполагают, метформин может накапливаться в этих клетках крови. При употреблении одной дозы период полувыведения из эритроцитов может достигать 31,5 ч. Анализы проводились с участием пациентов, не страдающих диабетом.

Уровень всасываемости препаратов-аналогов на метформине оценивается в среднем в 50% с отклонением порядка 2% в большую и меньшую сторону. Соединение довольно быстро абсорбируется при прохождении через ЖКТ. В сыворотке крови концентрация 24-48 ч поддерживается порядка 1 мкг/мл.

Диабет: как поможет

Сам препарат и аналоги на метформине предназначены для терапии второго типа диабета. Медикамент в большей степени рекомендован лицам, страдающим избыточным весом. Десятилетние исследования показали: вещество эффективно снижает опасность диабетических осложнений и частоту летальных случаев на треть в сравнении с контрольной группой, употреблявшей препараты на сульфонилмочевине, инсулин. Относительно лиц, придерживавшихся диеты, но избегавших медикаментозного курса, у принимавших «Метформин» в 40% реже развивались осложнения. После исследования за участниками испытаний следили еще 5-10 лет. В течение этого периода тенденция сохранилась.

По отзывам, применение «Метформина» не представляет собой серьезных сложностей: достаточно регулярно принимать таблетки, не пропуская правильное время, следя за использованием средства на пустой желудок. Такой курс считается интенсивным, понижает опасность диабетсвязанных конечных точек. Уменьшается опасность гипогликемического приступа. Особенно выражена разность в частоте гипогликемических приступов в сравнении с группой больных, употреблявших средства на сульфонилмочевине. Гипогликемия может сопровождать терапевтический курс на фоне избыточной физической активности, калорийного голодания, употребления иных средств для снижения сахаров в крови.

Можно использовать, следуя инструкции по применению, «Метформин» для похудения. Препарат назначают при ожирении в сочетании с другими медикаментозными средствами, программой питания и физическими нагрузками. Самостоятельно, без контроля доктора использовать состав для сброса веса нельзя – это может стать причиной тяжелых осложнений.

Эксперименты и эффективность

В последнее время ученые работают над теорией применения «Метформина» при синдроме поликистоза яичников. Предположительно, препарат можно использовать при жировых печеночных патологиях, если они не связаны с употреблением ситного. Практикуется прием «Метформина» при половом созревании раньше времени. Такие показания в настоящий момент относятся к категории экспериментальных.

Основные преимущества рассматриваемого состава при указанных состояниях официально доказать пока не удалось. Проводилось несколько случайных исследований, в ходе которых было выявлено улучшение здоровья больных на фоне приема «Метформина». Пока эти сведения недостаточно объемны, чтобы эксперимент считался доказанным.

Состав и форма

«Метформин» производится на одноименном активном веществе. Кроме него, каждая таблетка содержит вспомогательные компоненты. Полный перечень использованных веществ производитель дает в описании конкретного продукта. Как правило, применяют тальк, повидон, крахмал, магниевый стерат, макрогол, титановый диоксид.

«Метформин» выпускается в форме таблеток. Экземпляры упакованы по десятку в блистер, одна картонная упаковка содержит три блистера. На внешней стороне указано количество средства, концентрация основного вещества в одной таблетке.

Правила применения

Когда использовать медикамент, как и сколько «Метформина» нужно употреблять, обязательно расскажет на приеме доктор, выдавая рецепт на препарат. Дозировку всегда подбирают индивидуально, ориентируясь на показатели сахаров в кровеносной системе. Как правило, начинают с 0,5-1 г средства, то есть одной таблетки или двух. Спустя полторы-две недели можно повысить количество, если этого требуют показатели качества крови.

Для большинства пациентов «Метформин» в поддерживающей дозировке – 1,5-2 г на день, то есть не более четырех таблеток. Максимум в день допускается использовать 6 таблеток, или 3 г состава. В преклонном возрасте «Метформин» принимают в количестве не более 1 г за 24 часа.

Таблетки употребляют, не разжевывая, не нарушая целостности оболочки. Как правило, выпуск предназначен для приема на пустой желудок, но особенности оболочки конкретных таблеток могут требовать использования вместе с трапезой или сразу после нее. Если это необходимо, производитель указывает соответствующую информацию в сопроводительной инструкции. «Метформин» следует запивать жидкостью в разумных объемах. Чтобы снизить опасность негативного ответа ЖКТ, разумно суточную дозу делить на несколько приемов (до трех).

Так как средство может стать причиной лактоацидоза, при тяжелых сбоях обменных реакций в организме дозировку снижают.

Категорически нельзя!

«Метформин» запрещено принимать на фоне прекомы, комы из-за диабета, вызванного им же кетоацидоза. Препарат не используют при тяжелых почечных нарушениях и острых болезнях, течение которых с высокой долей вероятности может стать причиной нарушения почечной функциональности. «Метформин» не назначают при обезвоживании, лихорадке и гипоксии, тяжело протекающем инфицировании. Средство запрещено принимать, если хронические, острые заболевания сопровождаются повышенной опасностью гипоксии тканей.

«Метформин» нельзя использовать перед сложными продолжительными операциями, на фоне серьезной травмы. Препаратом не пользуются при сбоях почечной функциональности, на фоне острого алкогольного отравления или продолжительного пристрастия к спиртным напитками. Если показаны анализы с введением в организм содержащих йод контрастных веществ, за двое суток до мероприятия «Метформин» отменяют, а продолжают прием через два дня после процедуры.

«Метформин» запрещен на фоне молочнокислого ацидоза, включая перенесенный ранее. Лекарство не назначают беременным и кормящим матерям, лицам, у которых выявлена повышенная чувствительность к средству. Запрещено сочетать «Метформин» и диету с пониженной калорийностью (до 1 000 калорий на сутки).

Не стоит употреблять «Метформин» больным возрастной группы от 60 лет и старше, если необходимо регулярно переносить тяжелые физические нагрузки, поскольку такой курс сопровождается повышенной опасностью молочнокислого ацидоза.

Нюансы безопасного употребления

Терапевтический курс с «Метформином» требует контроля почечной функциональности. Дважды в год в общем случае, а при симптоматике миалгии – сразу показано уточнение концентрации лактата в сыворотке. Дважды в год следует контролировать креатининовый клиренс. Это особенно важно для лиц преклонного возраста. Если концентрация креатинина у пациента мужского пола более 135 мкмоль/л, у женского – 110 мкмоль/л, «Метформин» отменяют.

Допускается сочетать рассматриваемое средство и продукты переработки сульфонилмочевины, но только если есть возможность регулярно контролировать содержание сахара в кровеносной системе.

При выявлении инфицирования бронхов, легких, инфекционной патологии, локализованной в репродуктивной системе, необходимо обратиться к доктору. Терапевтический курс категорически не сочетается со спиртным и препаратами, в составе которых присутствует этанол.

Использование рассматриваемого средства самостоятельно, в качестве единственного препарата лечения, не связано с ухудшением способностей концентрироваться, поэтому не влияет на возможность работы с машинами, аппаратами, транспортом. Если «Метформин» комбинируют с другими медикаментами для понижения концентрации глюкозы в кровеносной системе, есть опасность гипогликемии, что сопряжено с ухудшением способность концентрироваться, контролировать работу опасных предметов.

Когда назначают

«Метформин» показан при втором типе диабета, если больной не склонен к кетоацидозу. Препаратом пользуются, если диета не показывает желаемого результата. Можно сочетать средство с инсулином при втором типе диабета. Это особенно эффективно при избыточном весе и вторичной стойкостью к гормону.

Взаимное влияние

Следует избегать назначения пациенту «Метформина» и «Даназола» одновременно, так как подобное сочетание сопряжено с повышенной опасностью гипогликемии. Если необходимо использовать «Даназол», а также вскоре после прекращения его приема «Метформин» используют в уменьшенной дозировке. Корректировка объемов производится опытным доктором.

Особенной аккуратности требует одновременное использование рассматриваемого состава и высоких дозировок «Хлорпромазина» (от 100 мг в день и больше). Такое сочетание приводит к понижению инсулинового высвобождения, вследствие чего растет опасность гликемии. Употребление нейролептиков, а также период вскоре после завершения такой программы обязывают корректировать объемы «Метформина», ориентируясь на показатели сахаров в кровеносной системе пациента.

Обратить внимание!

Сочетание «Метформина» и ИМАО, ИАПФ, инсулина, бета-адреноблокаторов, клофибратовых продуктов, негормональных противовоспалительных, акарбозы, окситетрациклина, циклофосфамида и препаратов, изготовленных на сульфонилмочевине, сопряжено с повышенным гипогликемическим эффектом рассматриваемого средства.

Одновременное попадание в организм больного с гормональными противовоспалительными, гормональными противозачаточными, симпатомиметиками, продуктами никотиновой кислоты, мочегонными может стать причиной ослабления эффективности «Метформина». Аналогичный результат возможен при употреблении продуктов переработки фенотиазина, гормональных соединений, аналогичных продуцируемым щитовидной железой, глюкагона, эпинефрина.

Особенный акцент

Испытания показали: «Метформин» может сделать менее выраженным эффект кумариновых производных.

Употребление спиртного на фоне терапевтического курса повышается опасность молочнокислого ацидоза. Особенно высока вероятность развития такого состояния на фоне острого алкогольного отравления, в этапе голодания и при необходимости придерживаться диеты с минимальной калорийностью.

Слишком много

Избыточное употребление «Метформина» сопряжено с опасностью лактацидоза, что может стать причиной смерти больного. Известно, что летальный исход возможен из-за кумулятивного эффекта по причине почечной дисфункции. Заподозрить отравление можно по нарушению стула, снижению температуры, болезненности живота. У пациента отзываются болью мышцы, его рвет и тошнит, дыхание становится чаще, кружится голова. Возможна потеря сознания, кома.

При симптоматике молочнокислого ацидоза необходимо сразу отменить «Метформин» и госпитализировать пострадавшего. Первичный анализ направлен на уточнение содержания лактата и подтверждение диагноза, после чего назначают диализ крови и лечение исходя из нюансов симптомов конкретного случая.

Мерифатин

Лидер фармацевтической
отрасли в России

Мерифатин

Фармакотерапевтическая группа

гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов

Международное наименование

Метформин

Лекарственная форма

таблетки Пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Механизм действия метформина связан с его способностью подавлять глюконеогенез, а также образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Метформин не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Снижает уровень триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

ООО «Примафарм» — официальный дистрибьютор препаратов ГК «Фармасинтез».

Юридический адрес: 121433, город Москва, Малая Филёвская ул., д. 40 к. 1, офис 18

Фактический адрес: 121248, город Москва, 1-я Бородинская ул., 2А, БЦ  «Бородинская панорама», 2 подъезд, 5 этаж

+7 (495) 136-42-90

office@primapharm.ru

Если вашего города нет в списке, обращайтесь по электронной почте info@pharmasyntez.com

Система качества

Мы заботимся о безопасности своих препаратов и здоровье потребителей.

* — Поля, обязательные для заполнения

Внимание!

Каталог продукции содержит информацию о лекарствах отпускаемых по рецепту. Согласно закону, такая информация может быть доступна только для медицинских и фармацевтических работников.

Вы являетесь медицинским или фармацевтическим работником?

Да Нет

Отвечая «Да», вы берёте ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения.

ЯНУМЕТ 0,5+0,05 N56 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ

общая информация

Режим дозирования Янумет подбирают индивидуально, исходя из проводимой терапии, эффективности и переносимости, но не более максимальной рекомендованной суточной дозы ситаглиптина — 100 мг.

Янумет обычно применяют 2 раза в сутки во время еды, с постепенным повышением дозы для минимизации возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые характерны для метформина.

Рекомендации по дозировке. Начальная доза препарата Янумет зависит от проводимой гипогликемизирующей терапии. Янумет принимают 2 раза в сутки во время еды.

Предлагаются следующие дозы препарата:

50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида;

50 мг ситаглиптина/850 мг метформина гидрохлорида;

50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином. Начальная рекомендованная доза Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг, то есть по 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином. Начальная рекомендуемая доза Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином, составляет 50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. В дальнейшем дозу можно повысить до 50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. Пациентам, которые применяют откорректированную дозу ситаглиптина из-за нарушения функции почек, лечение препаратом Янумет противопоказано.

Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптина с метформином. При переходе от комбинированного лечения ситаглиптином и метформином начальная доза препарата Янумет может быть эквивалентной дозе, в которой они применяли ситаглиптин и метформин.

Для пациентов, принимающих два из трех перечисленных гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или производное сульфонилмочевины. Начальная рекомендуемая доза препарата Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Повышение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производные сульфонилмочевины, будет целесообразным снизить текущую дозу для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии.

Для пациентов, принимающих два из трех перечисленных гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или агонист PPAR-y (например тиазолидиндионы). Начальная рекомендуемая доза препарата Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки).

Метформин — механизм действия и клинические последствия для диабета и рака

  • 1

    Бейли, К. Дж. И Дэй, К. Традиционные растительные лекарства для лечения диабета. Diabetes Care 12 , 553–564 (1989).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 2

    Цицеро, А. Ф., Тартаньи, Э. и Эртек, С. Метформин и его клиническое применение: новые идеи для старого препарата в клинической практике. Arch.Med. Sci. 8 , 907–917 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 3

    Солпитер, С. Р., Бакли, Н. С., Кан, Дж. А. и Солпитер, Э. Э. Мета-анализ: лечение метформином у лиц с риском сахарного диабета. г. J. Med. 121 , 149–157 (2008).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 4

    Глюк, К.J. и др. . Метформин снижает вес, центростремительное ожирение, инсулин, лептин и холестерин липопротеинов низкой плотности у недиабетических субъектов с патологическим ожирением с индексом массы тела более 30. Метаболизм 50 , 856–861 (2001).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 5

    Gokcel, A. et al . Оценка безопасности и эффективности сибутрамина, орлистата и метформина при лечении ожирения. Диабет, ожирение. Метаб. 4 , 49–55 (2002).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 6

    Кита, Ю. и др. . Метформин предотвращает и устраняет воспаление на модели неалкогольного стеатогепатита у мышей, не страдающих диабетом. PLoS ONE 7 , e43056 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 7

    Эндрюс, М., Сото, Н. и Арредондо, М. Влияние метформина на экспрессию фактора некроза опухоли-α, Toll-подобных рецепторов 2/4 и C-реактивного белка у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа [испанский]. Rev. Med. Chil. 140 , 1377–1382 (2012).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 8

    Нат, Н. и др. . Метформин ослаблял аутоиммунное заболевание центральной нервной системы на животных моделях рассеянного склероза. J. Immunol. 182 , 8005–8014 (2009).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 9

    Джованнуччи, Э. и др. . Диабет и рак: консенсус-отчет. Уход за диабетом 33 , 1674–1685 (2010).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 10

    Селвин, Э. и др. . Сердечно-сосудистые исходы в испытаниях пероральных лекарств от диабета: систематический обзор. Arch. Междунар. Med. 168 , 2070–2080 (2008).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 11

    Boussageon, R. et al. . Переоценка эффективности метформина в лечении диабета 2 типа: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. PLoS Med. 9 , e1001204 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 12

    Hemmingsen, B. et al. . Сравнение метформина и инсулина с инсулином только для лечения диабета 2 типа: систематический обзор рандомизированных клинических исследований с метаанализами и последовательными анализами исследований. руб. Med. J. 344 , e1771 (2012).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 13

    Шоу Р.J. и др. . Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина. Наука 310 , 1642–1646 (2005).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 14

    Макинтайр, Х. Д. и др. . Метформин увеличивает чувствительность к инсулину и базальный клиренс глюкозы при сахарном диабете 2 типа (инсулинозависимый). Aust. NZ J.Med. 21 , 714–719 (1991).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 15

    Czyzyk, A. , Tawecki, J., Sadowski, J., Ponikowska, I. & Szczepanik, Z. Влияние бигуанидов на всасывание глюкозы в кишечнике. Диабет 17 , 492–498 (1968).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 16

    Герман, Л. С. Метформин: обзор его фармакологических свойств и терапевтического использования. Diabetes Metab. 5 , 233–245 (1979).

    CAS Google Scholar

  • 17

    Шитара, Ю. и др. . Роль органического переносчика катионов / карнитина 1 в захвате фенформина и ингибирующем действии на дыхание комплекса I в митохондриях. Toxicol. Sci. 132 , 32–42 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 18

    Нис, А.T., Koepsell, H., Damme, K. & Schwab, M. Органические переносчики катионов (OCT, MATE), in vitro, и in vivo, доказывают важность лекарственной терапии. Handb. Exp. Pharmacol. 201 , 105–167 (2011).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 19

    Gunton, J.E., Delhanty, P.J., Takahashi, S. & Baxter, R.C. Метформин быстро увеличивает активацию рецептора инсулина в печени человека и передает сигналы преимущественно через субстрат-2 рецептора инсулина. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 88 , 1323–1332 (2003).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 20

    Бейли, К. Дж. И Тернер, Р. К. Метформин. N. Engl. J. Med. 334 , 574–579 (1996).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 21

    Миллер Р. А. и др. .Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Природа 494 , 256–260 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22

    Alengrin, F. , Grossi, G., Canivet, B. & Dolais-Kitabgi, J. Ингибирующие эффекты метформина на действие инсулина и глюкагона в гепатоцитах крысы включают пострецепторные изменения. Diabetes Metab. 13 , 591–597 (1987).

    CAS Google Scholar

  • 23

    Fulgencio, J. P., Kohl, C., Girard, J. & Pegorier, J. P. Влияние метформина на метаболизм жирных кислот и глюкозы в свежевыделенных гепатоцитах и ​​на экспрессию специфических генов в культивируемых гепатоцитах. Biochem. Pharmacol. 62 , 439–446 (2001).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 24

    Консоли, А.И Нурджан, Н. Вклад глюконеогенеза в общий выход глюкозы у мужчин с диабетом и без диабета. Ann. Med. 22 , 191–195 (1990).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 25

    Стумволл М., Нурджан Н., Перриелло Г. , Дейли Г. и Герич Дж. Э. Метаболические эффекты метформина при инсулиннезависимом сахарном диабете. N. Engl. J. Med. 333 , 550–554 (1995).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 26

    Лутц, Т.А., Эстерманн, А., Хааг, С. и Шаррер, Э. Деполяризация клеточной мембраны печени метформином. Биохим. Биофиз. Acta 1513 , 176–184 (2001).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 27

    Отто, М., Брейнхольт, Дж. И Вестергаард, Н. Метформин ингибирует синтез гликогена и глюконеогенез в культивируемых гепатоцитах крыс. Диабет, ожирение. Метаб. 5 , 189–194 (2003).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 28

    Фишер Ю., Томас Дж., Розен П. и Каммермайер Х. Действие метформина на транспорт глюкозы и переносчики глюкозы GLUT1 и GLUT4 в клетках сердечной мышцы здоровых и диабетических крыс. Эндокринология 136 , 412–420 (1995).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 29

    Фантус, И.G. & Brosseau, R. Механизм действия метформина: рецептор инсулина и пострецепторные эффекты in vitro и in vivo . J. Clin. Эндокринол. Метаб. 63 , 898–905 (1986).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 30

    Стит Б. Дж. и др. . Противодиабетический препарат метформин повышает активность рецепторной тирозинкиназы и массу инозитол-1,4,5-трифосфата в ооцитах Xenopus. Эндокринология 137 , 2990–2999 (1996).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31

    Prager, R. & Schernthaner, G. Связывание рецептора инсулина с моноцитами, секреция инсулина и толерантность к глюкозе после лечения метформином. Результаты двойного слепого перекрестного исследования у диабетиков II типа. Диабет 32 , 1083–1086 (1983).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 32

    Джексон, Р.А. и др. . Механизм действия метформина при инсулинозависимом диабете. Диабет 36 , 632–640 (1987).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 33

    Джульяно Д. и др. . Метформин улучшает метаболизм глюкозы, липидов и снижает артериальное давление у женщин с гипертонией и ожирением. Уход за диабетом 16 , 1387–1390 (1993).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 34

    Проспективное исследование диабета в Великобритании (UKPDS).13: Относительная эффективность случайно выбранной диеты, сульфонилмочевины, инсулина или метформина у пациентов с впервые диагностированным инсулинозависимым диабетом, наблюдаемых в течение трех лет. руб. Med. J. 310 , 83–88 (1995).

  • 35

    Fruehwald-Schultes, B. et al. . Метформин не оказывает отрицательного влияния на гормональные и симптоматические реакции на рецидивирующую гипогликемию. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 86 , 4187–4192 (2001).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 36

    Чо, Ю.М. и Киффер, Т. Дж. Новые аспекты старого препарата: метформин как усилитель и сенсибилизатор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). Диабетология 54 , 219–222 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 37

    Maida, A., Lamont, B.J., Cao, X. & Drucker, D. J. Метформин регулирует ось рецептора инкретина посредством пути, зависящего от рецептора-α, активируемого пролифератором пероксисом, у мышей. Диабетология 54 , 339–349 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38

    Ленхард, Дж. М., Крум, Д. К. и Минник, Д. Т. Снижение уровня дипептидилпептидазы-IV в сыворотке после лечения метформином и пиоглитазоном. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 324 , 92–97 (2004).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 39

    Линдси, Дж.Р. и др. . Ингибирование активности дипептидилпептидазы IV пероральным метформином при диабете 2 типа. Диабет. Med. 22 , 654–657 (2005).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 40

    Ясуда, Н. и др. . Повышенная секреция глюкагоноподобного пептида 1 соединениями бигуанида. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 298 , 779–784 (2002).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 41

    Goldstein, BJ, Feinglos, MN, Lunceford, JK, Johnson, J. & Williams-Herman, DE Влияние начальной комбинированной терапии ситаглиптином, ингибитором дипептидилпептидазы-4 и метформином на гликемический контроль у пациентов с сахарный диабет 2 типа. Уход за диабетом 30 , 1979–1987 (2007).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 42

    Дефронцо, Р.А. и Абдул-Гани, М. А. Сохранение функции β-клеток: ключ к профилактике диабета. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 96 , 2354–2366 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 43

    Detaille, D., Guigas, B., Leverve, X., Wiernsperger, N. & Devos, P. Обязательная роль мембранных событий в регулирующем влиянии метформина на функцию дыхательной цепи. Biochem. Pharmacol. 63 , 1259–1272 (2002).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44

    Эль-Мир, М. Ю. и др. . Диметилбигуанид подавляет клеточное дыхание посредством непрямого воздействия, направленного на комплекс I дыхательной цепи. J. Biol. Chem. 275 , 223–228 (2000).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45

    Оуэн, М.Р., Доран, Э. и Халестрап, А. П. Доказательства того, что метформин оказывает свое антидиабетическое действие за счет ингибирования комплекса 1 дыхательной цепи митохондрий. Biochem. J. 348 (Pt 3), 607–614 (2000).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 46

    Миллер Р. А. и Бирнбаум М. Дж. Энергетический рассказ об AMPK-независимых эффектах метформина. J. Clin. Вкладывать деньги. 120 , 2267–2270 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 47

    Чжоу Г. и др. . Роль АМФ-активированной протеинкиназы в механизме действия метформина. J. Clin. Вкладывать деньги. 108 , 1167–1174 (2001).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 48

    Логи, Л. и др. . Клеточные ответы на металл-связывающие свойства метформина. Диабет 61 , 1423–1433 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49

    Ouyang, J., Parakhia, R.A. & Ochs, R.S. Метформин активирует киназу AMP посредством ингибирования дезаминазы AMP. J. Biol. Chem. 286 , 1–11 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 50

    Мюллер, С. и др. . Действие метформина на текучесть мембран эритроцитов in vitro и in vivo . евро. J. Pharmacol. 337 , 103–110 (1997).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51

    Кесада И. , Тудури Э., Риполл К. и Надаль А. Физиология α-клеток поджелудочной железы и секреция глюкагона: роль в гомеостазе глюкозы и диабете. Дж.Эндокринол. 199 , 5–19 (2008).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 52

    Herzig, S. et al . CREB регулирует глюконеогенез в печени через коактиватор PGC-1. Природа 413 , 179–183 (2001).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 53

    Юн, Дж.С. и др. . Контроль глюконеогенеза в печени с помощью коактиватора транскрипции PGC-1. Nature 413 , 131–138 (2001).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54

    Altarejos, J. Y. & Montminy, M. CREB и коактиваторы CRTC: датчики гормональных и метаболических сигналов. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12 , 141–151 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 55

    Ван, Ю. и др. . Рецептор инозитол-1,4,5-трифосфата регулирует глюконеогенез в печени при голодании и диабете. Природа 485 , 128–132 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 56

    Джонсон, Р. А., Йунг, С. М., Стабнер, Д., Бушфилд, М. и Шошани, И. Катионы и структурные требования для P-сайт-опосредованного ингибирования аденилатциклазы. Мол.Pharmacol. 35 , 681–688 (1989).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57

    Геллинг, Р. В. и др. . Снижение уровня глюкозы в крови, гиперглюкагонемия и гиперплазия α-клеток поджелудочной железы у мышей с нокаутом рецепторов глюкагона. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 1438–1443 (2003).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 58

    Хоули, С.A., Gadalla, A. E., Olsen, G. S. & Hardie, D. G. Противодиабетический препарат метформин активирует каскад AMP-активируемых протеинкиназ через аденин-нуклеотид-независимый механизм. Диабет 51 , 2420–2425 (2002).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 59

    Фрайер, Л. Г., Парбу-Патель, А. и Карлинг, Д. Антидиабетические препараты розиглитазон и метформин стимулируют АМФ-активированную протеинкиназу посредством различных сигнальных путей. J. Biol. Chem. 277 , 25226–25232 (2002).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 60

    Хоули С.А. и др. . Кальмодулин-зависимая протеинкиназа киназа-β представляет собой альтернативную вышестоящую киназу для AMP-активируемой протеинкиназы. Cell Metab. 2 , 9–19 (2005).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 61

    Занг, М. и др. . АМФ-активированная протеинкиназа необходима для гиполипидемического эффекта метформина в инсулинорезистентных клетках HepG2 человека. J. Biol. Chem. 279 , 47898–47905 (2004).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 62

    Lochhead, PA, Salt, IP, Walker, KS, Hardie, DG & Sutherland, C. 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибозид имитирует эффекты инсулина на экспрессию 2 ключевых глюконеогенных генов PEPCK и глюкозы -6-фосфатаза. Диабет 49 , 896–903 (2000).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 63

    Foretz, M. et al . Кратковременная сверхэкспрессия конститутивно активной формы AMP-активированной протеинкиназы в печени приводит к легкой гипогликемии и ожирению печени. Диабет 54 , 1331–1339 (2005).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 64

    He, L. и др. . Метформин и инсулин подавляют глюконеогенез в печени за счет фосфорилирования связывающего белка CREB. Cell 137 , 635–646 (2009).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 65

    Ли, Дж. М. и др. . AMPK-зависимая репрессия печеночного глюконеогенеза посредством разрушения комплекса CREB.CRTC2 малым гетеродимерным партнером орфанного ядерного рецептора. J. Biol. Chem. 285 , 32182–32191 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 66

    Caton, P. W. et al . Метформин подавляет глюконеогенез в печени за счет индукции SIRT1 и GCN5. J. Endocrinol. 205 , 97–106 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 67

    Самуэль, В. Т. и др. . Гипергликемия натощак не связана с повышенной экспрессией PEPCK или G6Pc у пациентов с диабетом 2 типа. Proc. Natl Acad. Sci. США. 106 , 12121–12126 (2009).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 68

    Берджесс, С. К. и др. . Цитозольная фосфоенолпируваткарбоксикиназа не только контролирует скорость печеночного глюконеогенеза в интактной печени мыши. Cell Metab. 5 , 313–320 (2007).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 69

    Foretz, M. et al . Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени. J. Clin. Вкладывать деньги. 120 , 2355–2369 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 70

    Рос, С. И Шульце, А. Балансирование гликолитического потока: роль 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы в метаболизме рака. Cancer Metab. 1 , 8 (2013).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71

    Collier, C.A., Bruce, C.R., Smith, A.C., Lopaschuk, G. & Dyck, D. J. Метформин противодействует индуцированному инсулином подавлению окисления жирных кислот и стимуляции накопления триацилглицерина в скелетных мышцах грызунов. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 291 , E182 – E189 (2006).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 72

    Дреснер А. и др. . Влияние свободных жирных кислот на транспорт глюкозы и активность фосфатидилинозитол-3-киназы, ассоциированную с IRS-1. J. Clin. Вкладывать деньги. 103 , 253–259 (1999).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 73

    Патане, Г. и др. . Метформин восстанавливает секрецию инсулина, измененную хроническим воздействием свободных жирных кислот или высоким содержанием глюкозы: прямой эффект метформина на β-клетки поджелудочной железы. Диабет 49 , 735–740 (2000).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 74

    Винсент, М. Ф., Марангос, П. Дж., Грубер, Х. Э. и Ван ден Берг, Г. Ингибирование рибозидом AICA глюконеогенеза в изолированных гепатоцитах крысы. Диабет 40 , 1259–1266 (1991).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 75

    Эванс, Дж. М., Доннелли, Л. А., Эмсли-Смит, А. М., Алесси, Д. Р. и Моррис, А. Д. Метформин и снижение риска рака у пациентов с диабетом. руб. Med. J. 330 , 1304–1305 (2005).

    Артикул Google Scholar

  • 76

    Национальная медицинская библиотека США. ClinicalTrials. gov [онлайн] (2013 г.).

  • 77

    Ли, Дж. Х. и др. . Влияние метформина на выживаемость пациентов с колоректальным раком и сахарным диабетом. Внутр. J. Cancer 131 , 752–759 (2012).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 78

    He, X. et al. . Метформин и тиазолидиндионы связаны с улучшением специфической выживаемости женщин с диабетом, страдающих раком груди HER2 +. Ann. Онкол. 23 , 1771–1780 (2012).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 79

    Lega, I.C. et al. . Связь между терапией метформином и смертностью от рака груди: популяционное исследование. Уход за диабетом 36 , 3018–3026 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 80

    Suissa, S.И Азулай, Л. Метформин и риск рака: погрешности, связанные со временем, в обсервационных исследованиях. Уход за диабетом 35 , 2665–2673 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 81

    Нираула, С. и др. . Влияние сопутствующих лекарств на исходы у мужчин с раком простаты, включенное в исследование TAX 327. банка. Урол. Доц. J. 7 , E74 – E81 (2013).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 82

    Хосоно, К. и др. . Метформин подавляет очаги аберрантных колоректальных крипт в краткосрочных клинических испытаниях. Рак Пред. Res. (Phila.) 3 , 1077–1083 (2010).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 83

    Хадад, С. и др. . Доказательства биологических эффектов метформина при операбельном раке молочной железы: предоперационное рандомизированное исследование окна возможностей. Breast Cancer Res. Обращаться. 128 , 783–794 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 84

    Поллак, М. Н. Исследование метформина для профилактики и лечения рака: конец начала. Рак Discov. 2 , 778–790 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 85

    Эмами, Р.А., Физель, П., Нис, А. Т., Шеффелер, Э. и Шваб, М. Метформин и рак: от старой аптечки к фармакологическим ловушкам и перспективам. Trends Pharmacol. Sci. 34 , 126–135 (2013).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 86

    Nies, A. T., Damme, K., Schaeffeler, E. & Schwab, M. Экструзионные белки множественных лекарств и токсинов как переносчики антимикробных препаратов. Мнение эксперта.Drug Metab. Toxicol. 8 , 1565–1577 (2012).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 87

    Гейл, Э. А. Инсулин гларгин и рак: другая сторона истории? Ланцет 374 , 521 (2009).

    Артикул Google Scholar

  • 88

    Tomimoto, A. et al. . Метформин подавляет рост полипов кишечника у мышей ApcMin / +. Cancer Sci. 99 , 2136–2141 (2008).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 89

    Пьеротти, М.А. и др. . Нацеленность на метаболизм для лечения и профилактики рака: метформин, старый препарат с многогранным действием. Онкоген 32 , 1475–1487 (2013).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 90

    Бар-Пелед, Л., Schweitzer, L.D., Zoncu, R. & Sabatini, D.M. Ragulator — это GEF для лоскутных GTPases, которые сигнализируют об уровнях аминокислот на mTORC1. Cell 150 , 1196–1208 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 91

    Ece, H. et al. . Применение пероральных противодиабетических препаратов (метформин и пиоглитазон) у пациентов с диабетом и раком груди: как это влияет на уровни Hif-1 α и 80hdg в сыворотке? Asian Pac.J. Cancer Prev. 13 , 5143–5148 (2012).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 92

    Wang, Y. et al. . Эффекты противодиабетического препарата метформин на клетки карциномы молочной железы человека с различными рецепторами эстрогена, экспрессирующими in vitro . Си. Бао. Yu Fen. Zi. Миан. Йи. Сюэ. Za Zhi. 27 , 253–256 (2011).

    PubMed Google Scholar

  • 93

    Иноки, К., Li, Y., Zhu, T., Wu, J. & Guan, K. L. TSC2 фосфорилируется и ингибируется Akt и подавляет передачу сигналов mTOR. Nat. Cell Biol. 4 , 648–657 (2002).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 94

    Гвинн, Д. М. и др. . Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма. Мол. Cell 30 , 214–226 (2008).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 95

    Нин, Дж.И Клеммонс, Д. Р. АМФ-активированная протеинкиназа ингибирует передачу сигналов IGF-I и синтез белка в гладкомышечных клетках сосудов посредством стимуляции субстрата 1 S794 рецептора инсулина и фосфорилирования S1345 туберозного склероза 2. Мол. Эндокринол. 24 , 1218–1229 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 96

    Васкес-Мартин, А., Оливерас-Феррарос, К., Дел, Б.С., Martin-Castillo, B. & Menendez, J. A. Если мишенью метформина млекопитающее косвенно является мишень рапамицина у млекопитающих, то ось рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 будет проверять эффективность метформина в клинических испытаниях рака. J. Clin. Онкол. 27 , e207 – e209 (2009).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 97

    Лян, Дж. и др. . Чувствительный к энергии путь LKB1-AMPK регулирует фосфорилирование p27 (kip1), опосредуя решение вступить в аутофагию или апоптоз. Nat. Cell Biol. 9 , 218–224 (2007).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 98

    Бландино, Г. и др. . Метформин вызывает противоопухолевые эффекты за счет последовательной модуляции DICER и c-MYC. Nat. Commun. 3 , 865 (2012).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 99

    Дандапани, М.И Харди, Д. Г. AMPK: противодействие метаболическим изменениям как в опухолевых, так и в воспалительных клетках? Biochem. Soc. Пер. 41 , 687–693 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 100

    Варбург О. Метаболизм опухолей. Biochem. Z. 142 , 317–333 (1923).

    CAS Google Scholar

  • 101

    Томас, Г.V. и др. . Фактор, индуцируемый гипоксией, определяет чувствительность к ингибиторам mTOR при раке почки. Nat. Med. 12 , 122–127 (2006).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 102

    Харди, Д. Г. и Алесси, Д. Р. LKB1 и AMPK и связь между раком и метаболизмом — десять лет спустя. BMC. Биол. 11 , 36 (2013).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 103

    Фобер, Б. и др. . AMPK является негативным регулятором эффекта Варбурга и подавляет рост опухоли in vivo . Cell Metab. 17 , 113–124 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 104

    Algire, C. , Amrein, L., Zakikhani, M., Panasci, L. & Pollak, M. Метформин блокирует стимулирующий эффект высокоэнергетической диеты на рост карциномы толстой кишки in vivo и является связано со сниженной экспрессией синтазы жирных кислот. Endocr. Relat. Рак 17 , 351–360 (2010).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 105

    Buzzai, M. et al . Системное лечение противодиабетическим препаратом метформин избирательно замедляет рост p53-дефицитных опухолевых клеток. Cancer Res. 67 , 6745–6752 (2007).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 106

    Хуанг, Х. и др. . Важная роль пути LKB1-AMPK в подавлении туморогенеза у мышей с дефицитом PTEN. Biochem. J. 412 , 211–221 (2008).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 107

    Jeon, S. M., Chandel, N. S. и Hay, N. AMPK регулирует гомеостаз NADPH, чтобы способствовать выживанию опухолевых клеток во время энергетического стресса. Природа 485 , 661–665 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 108

    Mendoza, E. E. et al. . Контроль гликолитического потока с помощью AMP-активированной протеинкиназы в опухолевых клетках, адаптированных к низкому pH. Пер. Онкол. 5 , 208–216 (2012).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 109

    Algire, C. et al. .Диета и экспрессия опухолевого LKB1 взаимодействуют, чтобы определить чувствительность к противоопухолевым эффектам метформина in vivo . Онкоген 30 , 1174–1182 (2011).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 110

    Календер А. и др. . Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом. Cell Metab. 11 , 390–401 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 111

    Ефеян, А. и др. . Регулирование mTORC1 с помощью Rag GTPases необходимо для аутофагии и выживания новорожденных. Природа 493 , 679–683 (2013).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 112

    Zhu, Z., Jiang, W., Thompson, M. D., McGinley, J. N. & Thompson, H. J. Метформин в качестве миметика ограничения энергии для предотвращения рака груди. J. Carcinog. 10 , 17 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 113

    Альгире, К. и др. . Метформин снижает количество эндогенных активных форм кислорода и связанное с ними повреждение ДНК. Рак Пред. Res. (Phila.) 5 , 536–543 (2012).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 114

    Чжоу К. и др. . Общие варианты, близкие к АТМ, связаны с гликемическим ответом на метформин при диабете 2 типа. Nat. Genet. 43 , 117–120 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 115

    Васкес-Мартин, А., Oliveras-Ferraros, C., Cufi, S., Martin-Castillo, B. & Menendez, J. A. Метформин активирует атаксию, мутированную телеангиэктазией (ATM) / Chk2-регулируемую реакцию, подобную повреждению ДНК. Cell Cycle 10 , 1499–1501 (2011).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 116

    Chen, G., Xu, S., Renko, K. & Derwahl, M. Метформин подавляет рост клеток карциномы щитовидной железы, подавляет самообновление производных раковых стволовых клеток и усиливает действие химиотерапевтических агентов. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 97 , E510 – E520 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 117

    Сонг, К. В. и др. . Метформин убивает и радиосенсибилизирует раковые клетки и, предпочтительно, убивает раковые стволовые клетки. Sci. Отчет 2 , 362 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 118

    Донг, Л. и др. . Метформин повышает чувствительность клеток рака эндометрия к химиотерапии, подавляя экспрессию глиоксалазы I. J. Obstet. Gynaecol. Res. 38 , 1077–1085 (2012).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 119

    Janjetovic, K. et al. . Метформин снижает опосредованную цисплатином апоптотическую гибель раковых клеток за счет AMPK-независимой активации Akt. евро. J. Pharmacol. 651 , 41–50 (2011).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 120

    Илиопулос, Д., Хирш, Х. А. и Струль, К. Метформин снижает дозу химиотерапии для продления ремиссии опухоли в ксенотрансплантатах мышей с участием нескольких типов раковых клеток. Cancer Res. 71 , 3196–3201 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 121

    Хирш, Х.A., Iliopoulos, D., Tsichlis, P. N. & Struhl, K. Метформин избирательно воздействует на раковые стволовые клетки и действует вместе с химиотерапией, блокируя рост опухоли и продлевая ремиссию. Cancer Res. 69 , 7507–7511 (2009).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 122

    Hirsch, H.A., Iliopoulos, D. & Struhl, K. Метформин подавляет воспалительный ответ, связанный с клеточной трансформацией и ростом раковых стволовых клеток. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 972–977 (2013).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 123

    Анастасиу, Д. Метформин: случай разделяй и властвуй. Breast Cancer Res. 15 , 306 (2013).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 124

    Е. Ю., Перес-Поло, Дж.Р., Агилар, Д. и Бирнбаум, Ю. Потенциальные эффекты антидиабетических препаратов на ишемию-реперфузионное повреждение миокарда. Basic Res. Кардиол. 106 , 925–952 (2011).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 125

    Manickavasagam, S. et al . Кардиозащитный эффект комбинации статинов и цилостазола: связь с Akt и активацией эндотелиальной синтазы оксида азота. Кардиоваск.Наркотики Ther. 21 , 321–330 (2007).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 126

    Гермида, Н. и др. . Ингибирование HMGCoA-редуктазы обращает вспять фиброз миокарда и диастолическую дисфункцию за счет активации AMP-активируемой протеинкиназы на мышиной модели метаболического синдрома. Кардиоваск. Res. 99 , 44–54 (2013).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 127

    Гударзи, М.О. и Брайер-Эш, М. Метформин: переосмысление: переоценка его свойств и роли в фармакопее современных противодиабетических средств. Диабет, ожирение. Метаб. 7 , 654–665 (2005).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 128

    Согаме Ю., Китамура А., Ябуки М. и Комуро С. Сравнение поглощения метформина и фенформина, опосредованного hOCT1, в гепатоцитах человека. Биофарм. Утилизация лекарств. 30 , 476–484 (2009).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 129

    Сигал, Э. Д. и др. . Актуальность транспортера OCT1 в противоопухолевом эффекте бигуанидов. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 414 , 694–699 (2011).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 130

    Fasshauer, M., Paschke, R. & Stumvoll, M.Адипонектин, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. Biochimie 86 , 779–784 (2004).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 131

    Согаме Ю., Китамура А., Ябуки М., Комуро С. и Такано М. Транспорт бигуанидов с помощью переносчика органических катионов человека OCT2. Биомед. Фармакотер. 67 , 425–430 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 132

    Ган, С.К., Барр, Дж., Арифф, А. И. и Перл, Р. Г. Бигуанид-ассоциированный молочнокислый ацидоз. Клинический случай и обзор литературы. Arch. Междунар. Med. 152 , 2333–2336 (1992).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 133

    Лемке, Т. Л. и Уильямс, Д. А. Принципы медицинской химии Фуа . 5-е издание (Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс, 1995).

    Google Scholar

  • 134

    Электронный сборник лекарств (eMC). SPC Glucophage 500 мг и 850 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой [онлайн], (2010).

  • 135

    Люфт Д., Шмуллинг Р. М. и Эггштейн М. Лактоацидоз у больных сахарным диабетом, леченных бигуанидом: обзор 330 случаев. Диабетология 14 , 75–87 (1978).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 136

    Kajbaf, F., Arnouts, P., de Broe, M. & Lalau, J. D. Метформин терапия и заболевание почек: обзор руководящих принципов и предложений по отмене метформина во всем мире. Фармакоэпидемиол. Drug Saf. 22 , 1027–1035 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 137

    Браун, Дж. Б., Педула, К., Барзилай, Дж., Херсон, М. К. и Латар, П. Частота лактоацидоза при диабете 2 типа. Уход за диабетом 21 , 1659–1663 (1998).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 138

    УКПДС.Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34). Группа перспективных исследований диабета Великобритании (UKPDS). Ланцет 352 , 854–865 (1998).

  • 139

    Кубедду, Л. X. и др. . Влияние метформина на высвобождение 5-гидрокситриптамина (5-HT) в кишечнике и на рецепторы 5-HT3. Арка Наунин Шмидебергс. Pharmacol. 361 , 85–91 (2000).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 140

    Доннелли, Л. А., Моррис, А. Д. и Пирсон, Е. Р. Приверженность пациентов, переведенных с метформина с немедленным высвобождением на состав с замедленным высвобождением: популяционное исследование. Диабет, ожирение. Метаб. 11 , 338–342 (2009).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 141

    Appleyard, M. V. et al. . Фенформин как профилактика и терапия ксенотрансплантатов рака груди. руб.J. Cancer 106 , 1117–1122 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 142

    Дильман В. М. и др. . Метаболическая иммунодепрессия и метаболическая иммунотерапия: попытка улучшения иммунологического ответа у пациентов с раком груди путем коррекции метаболических нарушений. Онкология 39 , 13–19 (1982).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 143

    Поллак, М. Возможное применение бигуанидов в онкологии. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 3693–3700 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 144

    Цветков М.В. и др. . Влияние генетических полиморфизмов в транспортерах органических катионов OCT1, OCT2 и OCT3 на почечный клиренс метформина. Clin. Pharmacol. Ther. 86 , 299–306 (2009).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 145

    Чен Л. и др. . Роль органического переносчика катионов 3 (SLC22A3) и его миссенс-вариантов в фармакологическом действии метформина. Pharmacogenet. Геномика 20 , 687–699 (2010).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 146

    Накамичи, Н. и др. . Участие карнитина / переносчика органических катионов OCTN1 / SLC22A4 в абсорбции метформина в желудочно-кишечном тракте. J. Pharmacol. Sci. 102 , 3407–3417 (2013).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 147

    Беккер, М. Л. и др. . Генетические вариации в белке-переносчике множественных лекарств и токсина-экструзии 1 влияют на глюкозоснижающий эффект метформина у пациентов с диабетом: предварительное исследование. Диабет 58 , 745–749 (2009).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 148

    Zhou, M., Xia, L. & Wang, J. Транспорт метформина недавно клонированным протон-стимулированным переносчиком органических катионов (переносчик моноаминов плазматической мембраны), экспрессируемый в кишечнике человека. Drug Metab. Dispos. 35 , 1956–1962 (2007).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 149

    Моррис, Дж.С. и др. . Нацеливание на жизнеспособность гипоксических опухолевых клеток с помощью ингибиторов карбоангидразы IX и XII на основе углеводов. J. Med. Chem. 54 , 6905–6918 (2011).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 150

    Хаманака, Р. Б. и Чандель, Н. С. Ориентация на метаболизм глюкозы для лечения рака. J. Exp. Med. 209 , 211–215 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 151

    Клем, Б.F. и др. . Нацеливание на 6-фосфофрукто-2-киназу (PFKFB3) как терапевтическую стратегию против рака. Мол. Рак Тер. 12 , 1461–1470 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 152

    Чжоу, W. и др. . Ингибирование синтазы жирных кислот запускает апоптоз в S-фазе раковых клеток человека. Cancer Res. 63 , 7330–7337 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 153

    Zaugg, K. et al. . Карнитин-пальмитоилтрансфераза 1С способствует выживанию клеток и росту опухолей в условиях метаболического стресса. Genes Dev. 25 , 1041–1051 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 154

    Д’Алессио, Д.Роль нерегулируемой секреции глюкагона при диабете 2 типа. Диабет, ожирение. Метаб. 13 (Приложение 1), 126–132 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 155

    Бхат, В. К., Керр, Б. Д., Флатт, П. Р. и Голт, В. А. Новый гибридный пептид GIP-оксинтомодулина, действующий через рецепторы GIP, глюкагона и GLP-1, проявляет снижающие вес и антидиабетические свойства. Biochem.Pharmacol. 85 , 1655–1662 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 156

    Оу, Х. Ю. и др. . Множественные механизмы GW-9508, селективного агониста рецептора 40, связанного с G-белком, в регуляции гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 304 , E668 – E676 (2013).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 157

    Крайст-Крейн, М. и др. . АМФ-активированная протеинкиназа опосредует метаболические изменения, вызванные глюкокортикоидами: новый механизм при синдроме Кушинга. FASEB J. 22 , 1672–1683 (2008).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 158

    Lv, W. S. и др. . Влияние метформина на потребление пищи и его потенциальная роль в регуляции гипоталамуса у крыс с ожирением и диабетом. Brain Res. 1444 , 11–19 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 159

    Стеванович, Д. и др. . Внутрицеребровентрикулярное введение метформина подавляет грелин-индуцированную передачу сигналов гипоталамической AMP-киназы и прием пищи. Нейроэндокринол. 96 , 24–31 (2012).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 160

    Ян, Ю., Атасой, Д., Су, Х. Х. и Стернсон, С. М. Голодные состояния переключают схему триггерной памяти через синаптический AMPK-зависимый контур положительной обратной связи. Cell 146 , 992–1003 (2011).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 161

    Сео, С., Джу, С., Чанг, Х., Ли, Д. и Парк, С. Острые эффекты глюкагоноподобного пептида-1 на гипоталамический нейропептид и экспрессию киназы, активируемой АМФ, у голодных крыс. Endocr. J. 55 , 867–874 (2008).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 162

    Эндрюс, З. Б. и др. . UCP2 опосредует действие грелина на нейроны NPY / AgRP, снижая количество свободных радикалов. Природа 454 , 846–851 (2008).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 163

    Кольский, Б. и др. . Каннабиноиды и грелин имеют как центральные, так и периферические метаболические и сердечные эффекты через AMP-активируемую протеинкиназу. J. Biol. Chem. 280 , 25196–25201 (2005).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 164

    Chau-Van, C., Gamba, M., Salvi, R., Gaillard, RC & Pralong, FP Метформин ингибирует активацию аденозин-5′-монофосфат-активируемой киназы и предотвращает повышение экспрессии нейропептида Y в культивируемых гипоталамусах. нейроны. Эндокринология 148 , 507–511 (2007).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 165

    Ли, К. К. и др. . Внутрицеребровентрикулярная инъекция метформина вызывает анорексию у крыс. Diabetes Metab. J. 36 , 293–299 (2012).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 166

    Херманн, Л.С. и др. . Терапевтическое сравнение метформина и сульфонилмочевины по отдельности и в различных комбинациях. Двойное слепое контролируемое исследование. Уход за диабетом 17 , 1100–1109 (1994).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 167

    Чу Н.В. и др. . Дифференциальные эффекты метформина и троглитазона на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Уход за диабетом 25 , 542–549 (2002).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 168

    Гомес-Диас, Р. А. и др. . Метформин снижает концентрацию резистина в плазме у педиатрических пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе: плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование. Метаболизм 61 , 1247–1255 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 169

    Сингх, С., Ахтар, Н. и Ахмад, Дж. Уровни адипонектина в плазме у женщин с синдромом поликистозных яичников: влияние лечения метформином в исследовании случай-контроль. Diabetes Metab. Syndr. 6 , 207–211 (2012).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 170

    Fanghanel, G. et al. . Влияние метформина на уровень фибриногена у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. Rev. Invest. Clin. 50 , 389–394 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 171

    Чакрабарти, Р., Хокинг, Э. Д. и Фернли, Г. Р. Фибринолитический эффект метформина при ишемической болезни сердца. Ланцет 2 , 256–259 (1965).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 172

    Наги, Д.К. и Юдкин, Дж. С. Эффекты метформина на инсулинорезистентность, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и ингибитор активатора плазминогена у субъектов NIDDM. Исследование двух этнических групп. Уход за диабетом 16 , 621–629 (1993).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 173

    Мазер, К. Дж., Верма, С. и Андерсон, Т. Дж. Улучшение функции эндотелия с помощью метформина при сахарном диабете 2 типа. J. Am. Coll. Кардиол. 37 , 1344–1350 (2001).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 174

    Мацумото, К. и др. . Метформин замедляет увеличение толщины стенки сонной артерии у пациентов с диабетом 2 типа. Diabetes Res. Clin. Практик. 64 , 225–228 (2004).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 175

    Прейсс, Д. и др. . Метформин для пациентов с ишемической болезнью сердца, не страдающих диабетом (исследование CAMERA): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Диабет. Эндокринол. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70152-9.

  • 176

    Араи, М. и др. . Метформин, противодиабетический агент, подавляет выработку фактора некроза опухоли и тканевого фактора путем ингибирования экспрессии фактора-1 ранней реакции роста в человеческих моноцитах in vitro . J. Pharmacol.Exp. Ther. 334 , 206–213 (2010).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 177

    де Ягер, Дж. и др. . Влияние краткосрочного лечения метформином на маркеры функции эндотелия и воспалительной активности при сахарном диабете 2 типа: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J. Intern. Med. 257 , 100–109 (2005).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 178

    Hattori, Y., Suzuki, K., Hattori, S. & Kasai, K. Метформин ингибирует цитокин-индуцированную активацию ядерного фактора κB через активацию AMP-активируемой протеинкиназы в эндотелиальных клетках сосудов. Гипертония 47 , 1183–1188 (2006).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 179

    Isoda, K. et al. . Метформин подавляет провоспалительные реакции и ядерный фактор-κB в клетках стенки сосудов человека. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 26 , 611–617 (2006).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 180

    Пирс, Э. Л. и др. . Улучшение памяти Т-лимфоцитов CD8 путем регулирования метаболизма жирных кислот. Природа 460 , 103–107 (2009).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 181

    Юань, H. и др. . Противодиабетический препарат метформин облегчает фульминантное повреждение печени у мышей, вызванное эндотоксинами. Внутр. Иммунофармакол. 12 , 682–688 (2012).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 182

    Лю Л., Чжан С., Ху Ю. и Пэн Б. Защитный эффект метформина на периапикальные поражения у крыс за счет уменьшения соотношения активатор рецептора лиганда ядерного фактора κB / остеопротегерин. Дж. Эндод. 38 , 943–947 (2012).

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 183

    Калария, Н. М., Шоеб, М., Ансари, Н. Х., Шривастава, С. К. и Рамана, К. В. Противодиабетический препарат метформин подавляет индуцированный эндотоксинами увеит у крыс. Инвест. Офтальмол. Vis. Sci. 53 , 3431–3440 (2012).

    Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 184

    Канг, К.Y. и др. . Метформин подавляет дифференцировку клеток Th27 и ослабляет аутоиммунный артрит у мышей. Внутр. Иммунофармакол. 16 , 85–92 (2013).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • 185

    Park, C. S. et al . Метформин уменьшает воспаление и ремоделирование дыхательных путей за счет активации AMP-активируемой протеинкиназы. Biochem. Pharmacol. 84 , 1660–1670 (2012).

    Артикул CAS PubMed Google Scholar

  • Механизм метформина: история двух мест | Уход за диабетом

    Метформин (диметилбигуанид) используется в качестве фармакологического средства первой линии для лечения диабета 2 типа (T2D) почти во всех руководствах и рекомендациях по всему миру. Было известно, что антигипергликемический эффект метформина в основном обусловлен ингибированием выработки глюкозы в печени, и, следовательно, печень предположительно является основным участком функции метформина.Однако в этом выпуске Diabetes Care Fineman и его коллеги (1) демонстрируют удивительные результаты своих клинических испытаний, которые предполагают, что основной эффект метформина находится в кишечнике человека.

    Метформин — это пероральный препарат, используемый для снижения концентрации глюкозы в крови у пациентов с СД2, особенно у пациентов с избыточным весом и ожирением, а также у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакологически метформин относится к классу бигуанидов противодиабетических препаратов.Историю бигуанидов можно проследить по использованию Galega officinalis (широко известного как galega) для лечения диабета в средневековой Европе (2). Гуанидин, активный компонент галеги, является исходным соединением, используемым для синтеза бигуанидов. Среди трех основных бигуанидов, представленных для лечения диабета в конце 1950-х годов, метформин (рис. 1А) имеет более высокий профиль безопасности и хорошо переносится. Два других бигуанида, фенформин и буформин, были отменены в начале 1970-х годов из-за риска лактоацидоза и повышенной сердечной смертности.Заболеваемость лактоацидозом при приеме метформина в терапевтических дозах редка (менее трех случаев на 100 000 пациенто-лет) и не выше, чем при терапии неметформином (3). Основные клинические преимущества метформина включают специфическое снижение выработки глюкозы в печени с последующим улучшением периферической чувствительности к инсулину и значительную сердечно-сосудистую безопасность, но без увеличения секреции островкового инсулина, увеличения веса или риска гипогликемии. Более того, метформин также показал преимущества в снижении риска рака и улучшении прогноза рака (4,5), а также в противодействии сердечно-сосудистым осложнениям, связанным с диабетом (6).

    Хотя метформин широко прописывался пациентам с СД2 более 50 лет и был признан безопасным и эффективным как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными антидиабетическими средствами и инсулином, механизм действия метформина изучен лишь частично и остается спорным. . У млекопитающих пероральная биодоступность метформина составляет ~ 50%, он всасывается через верхнюю часть тонкой кишки (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) (7), а затем доставляется в печень, циркулирует в несвязанном виде и, наконец, выводится почками.Обратите внимание, что метформин не метаболизируется и поэтому остается неизменным на протяжении всего пути в организме. Концентрация метформина в печени в три-пять раз выше, чем в воротной вене (40-70 мкмоль / л) после однократной терапевтической дозы (20 мг / кг / день у человека или 250 мг / кг / день у мышей). (3,8), а метформин в общей циркуляции составляет 10–40 мкмоль / л (8). Поскольку антигипергликемический эффект метформина в основном обусловлен ингибированием выхода глюкозы из печени, а концентрация метформина в гепатоцитах намного выше, чем в крови, предполагается, что печень является основным участком функции метформина.Действительно, печень до сих пор была в центре внимания большинства исследований метформина, и предполагаемые механизмы действия метформина включают активацию AMPK через печеночную киназу B1 и снижение энергетического заряда (9,10), ингибирование глюкагона. индуцировал продукцию цАМФ за счет блокирования аденилатциклазы (11), увеличения соотношения АМФ / АТФ за счет ограничения NADH-кофермента Q оксидоредуктазы (комплекс I) в митохондриальной цепи переноса электронов (12) (хотя и при высоких концентрациях метформина, ∼5 ммоль / L), а совсем недавно — снижение метаболизма лактата и глицерина до глюкозы за счет окислительно-восстановительного изменения путем ингибирования митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы (13).

    Примечательно, что оставшиеся ~ 50% метформина, который не всасывается, накапливается в слизистой оболочке кишечника дистального отдела тонкой кишки в концентрациях в 30–300 раз больше, чем в плазме (14), и в конечном итоге выводится с калом. Однако у людей действие метформина на кишечник остается в значительной степени неясным, хотя в экспериментах на животных было выдвинуто несколько предложений, включая замедленное всасывание глюкозы в кишечнике (15), усиленное производство лактата энтероцитами (15), повышенную секрецию желудочно-кишечных гормонов или пептидов, содержащих глюкагон. таких как пептид 1 (16), метаболизм желчных кислот (17) и потенциальная роль кишечной микробиоты (18).Интересно, что Cabreiro et al. (19) недавно продемонстрировали, что метформин регулирует системный метаболизм и замедляет старение у Caenorhabditis elegans , изменяя метаболизм фолиевой кислоты и метионина в микробах, что подразумевает важную роль метформина в кишечной микробиоте, влияющей на системный метаболизм у высших организмов, таких как люди. Теперь Fineman и его коллеги (1) предложили клинические доказательства того, что основной эффект метформина находится в кишечнике человека. В своем отчете они описали новую формулировку метформина, а именно метформин с отсроченным высвобождением (Met DR).Эти таблетки метформина содержат ядро ​​гидрохлорида метформина с немедленным высвобождением, покрытое патентованной энтеросолюбильной оболочкой, которая предназначена для задержки высвобождения метформина до тех пор, пока pH не достигнет 6,5 в дистальном отделе тонкой кишки или за ее пределами, где абсорбция метформина очень низкая. Таким образом, биодоступность препарата будет значительно снижена по сравнению с доступными в настоящее время составами метформина Met IR (немедленное высвобождение) и Met XR (пролонгированное высвобождение), и, следовательно, может быть получен поразительный контраст концентраций метформина в кишечнике и плазме. .Воспользовавшись этим, они выдвинули гипотезу, что воздействие метформина на кишечник, но не кровообращение, составляет большую часть его антигипергликемического эффекта.

    Чтобы проверить эту гипотезу, Fineman и его коллеги (1) провели два исследования. Исследование 1 представляло собой рандомизированное четырехпериодное перекрестное фармакокинетическое исследование с участием 20 субъектов (ИМТ 25–35 кг / м 2 ), и каждый субъект в рандомизированной последовательности получал однодневную дозу для каждого из четырех курсов лечения: 500 мг Met DR BID, 1000 мг Met DR BID, 1000 мг Met IR BID и 2000 мг Met XR QD.Обработки были разделены перерывом от 3 до 7 дней. Концентрации метформина в плазме измеряли в течение 36,5-часового периода (включая пять стандартизированных приемов пищи). Фармакокинетические параметры определяли с помощью некомпартментного анализа. Исследование 1 было построено так, чтобы иметь 90% -ную мощность для обнаружения разницы площади под кривой не менее 25% между 1000 мг Met DR BID и 2000 мг Met XR QD. Исследование 2 было фазой 2, 12-недельное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, дозозависимое исследование, проведенное с участием 240 пациентов с СД2, и субъекты были рандомизированы в шесть групп лечения, состоящих из плацебо или 600, 800 или 1000 мг Met DR 1 раз в сутки. утром или 1000 или 2000 мг Met XR QD вечером (положительные отзывы).Первичной конечной точкой было изменение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) через 4 недели лечения, а вторичными конечными точками — изменения уровня глюкозы в плазме крови через 4, 8 и 12 недель лечения. Соответственно, также измерялись метформин натощак (1, 2, 3, 4, 8 и 12 неделя), HbA 1c и лактат в плазме (12 неделя). Размер выборки из 40 субъектов на группу обеспечил ~ 80% мощности для обнаружения разницы в значениях FPG на 4 неделе между по меньшей мере одной группой Met DR и плацебо. Результаты оказались ожидаемыми (рис.1B и C). В исследовании 1 биодоступность Met DR BID составляла ~ 50% (1000 мг) биодоступности Met IR и Met XR после однодневной дозы. В исследовании 2, во-первых, как Met DR, так и Met XR продемонстрировали четкую доза-ответ, а во-вторых, все методы лечения Met DR (600, 800 или 1000 мг QD) вызвали не только статистически значимое, клинически значимое и устойчивое снижение ГПН. более 12 недель по сравнению с плацебо, но также более сильное снижение ГПН, чем у Met XR (1000 мг QD), в то время как концентрации метформина в плазме были намного ниже, чем у Met XR. В результате у Met DR было обнаружено увеличение на ~ 40% глюкозоснижающей способности по сравнению с Met XR (фиг. 1B). В-третьих, уровни лактата в плазме были значительно снижены в группах Met DR, хотя они были в пределах нормы во всех группах. В-четвертых, изменения HbA 1c за вычетом плацебо соответствовали изменениям ГПН. Кроме того, как и доступный в настоящее время метформин, Met DR в целом хорошо переносился, а нежелательные явления соответствовали опубликованной информации о назначениях.

    Эти наблюдения Fineman и его коллег (1) важны, потому что они впервые продемонстрировали на людях, что эффект метформина, избирательно смещенный в сторону кишечника, на самом деле даже сильнее, чем системный эффект, когда печеночный эффект считается доминирующим и, следовательно, концептуально предположили, что кишечник является основным местом действия метформина.Демонстрация ясна и прямолинейна, и результаты могут иметь большое влияние не только на наше понимание механизма действия метформина у людей, но и на будущую терапию метформином в клинике, например, с использованием метформина, высвобождаемого из кишечника (Met DR) вместо нынешнего. рецептура (Met XR). Кроме того, достижение низкой экспозиции метформина в плазме с помощью Met DR может быть особенно полезным для пациентов с состояниями, которые увеличивают опасный для жизни риск метформин-ассоциированного лактоацидоза, включая почечную недостаточность, сердечную дисфункцию, печеночную недостаточность или интеркуррентные заболевания, такие как обезвоживание.Несмотря на сильные стороны, обсуждаемые здесь, по признанию авторов, их статья все же имеет ограничения. Во-первых, исследование эффективности определения дозировки, проведенное Файнманом и его коллегами, было краткосрочным (12 недель), хотя оно кажется достаточно продолжительным для статьи. По-прежнему требуется более длительное исследование, чтобы более тщательно изучить безопасность, переносимость и побочные эффекты Met DR для будущего клинического применения. Во-вторых, неизвестен механизм, лежащий в основе поразительного действия Met DR. Как кишечник влияет на все тело? И участвует ли печень в кишечном механизме метформина? Результаты, полученные Fineman и его коллегами, не могут исключить системный эффект, потому что биодоступность Met DR не равна нулю, несмотря на то, что она низкая. Фактически, вполне вероятно, что определенное значение системного воздействия может иметь важное значение для действия метформина. Тем не менее, метформин все еще работает даже после того, как кишечное воздействие устраняется внутривенным введением (13), что указывает на то, что воздействие на кишечник можно обойти из-за снижения глюкозоснижающего эффекта метформина. Тем не менее Fineman и его коллеги (1) разработали новый метформин Met DR, высвобождающий кишечник, и впервые продемонстрировали, что основной эффект метформина проявляется в кишечнике человека, по крайней мере, при пероральном введении.В конечном счете, эти интересные результаты предложили не только концептуальный прогресс в понимании механизма действия метформина у людей, но и нижний кишечник как многообещающую цель для будущих исследований метформина.

    См. Сопроводительную статью на стр. 198.

    Механизмы действия метформина: в кишечнике и за его пределами — Minamii — 2018 — Journal of Diabetes Investigation

    Прошло сто лет с тех пор, как гуанидин, соединение-предшественник бигуанидов и, следовательно, метформина, оказывал глюкозоснижающее действие у живых животных 1. В этом историческом исследовании Watanabe1 преследовал цель не идентифицировать глюкозоснижающие агенты, а скорее понять механизм, лежащий в основе развития тетании у животных, перенесших паратиреоидэктомию. Ватанабе1 пришел к выводу, что гуанидин является патогенным фактором, ответственным за тетанию, потому что его введение кроликам приводило к «тетаниподобным» мышечным спазмам, связанным с низким уровнем глюкозы в крови. После этого случайного открытия глюкозоснижающего средства, которое произошло за 3 года до открытия инсулина, были предложены различные механизмы того, как бигуаниды оказывают свое действие.Однако, несмотря на прошедшее время, полная картина фармакологического действия метформина, наиболее широко применяемого противодиабетического препарата, еще не сформирована.

    Считается, что метформин оказывает свое первичное противодиабетическое действие за счет подавления глюконеогенеза в печени2, 3. На сегодняшний день идентифицированы две ключевые молекулярные мишени метформина, обе из которых локализованы в митохондриях (Рисунок 1) 2, 4. Таким образом, метформин подавляет функцию митохондриального респираторного комплекса I, что приводит к увеличению клеточного отношения аденозинмонофосфата (АМФ) к аденозинтрифосфату (АТФ) в результате снижения эффективности производства АТФ.Это увеличение соотношения АМФ: АТФ запускает активацию АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK), которая оказывает множество эффектов на энергетический метаболизм, включая подавление экспрессии глюконеогенных генов2. Также считается, что увеличение концентрации АМФ ингибирует активность аденилатциклазы 5, важного медиатора действия глюкагона, и, таким образом, в свою очередь, также приводит к ингибированию глюконеогенеза. Второй мишенью метформина в митохондриях является митохондриальная глицерин-3-фосфатдегидрогеназа 4, которая играет ключевую роль в глицерофосфатном шаттле.Этот окислительно-восстановительный челнок между цитозолем и митохондриями необходим для производства окисленной формы коферментов, необходимых для биохимических реакций, таких как никотинамидадениндинуклеотид в глюконеогенных реакциях. Метформин подавляет активность митохондриальной глицерин-3-фосфатдегидрогеназы, что, таким образом, приводит к подавлению глюконеогенных реакций, включая превращение лактата в пируват4. Эти различные биохимические данные вместе с результатами анализа глюкозы-зажима3 показывают, что печень является основным органом-мишенью метформина в кровотоке.

    Внутриклеточные мишени метформина и механизмы, лежащие в основе его ингибирования глюконеогенеза. Метформин ослабляет митохондриальное дыхание за счет ингибирования респираторного комплекса I, что последовательно приводит к увеличению соотношения клеточного аденозинмонофосфата (АМФ) к аденозинтрифосфату (АТФ), активации АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK) и подавлению экспрессии глюконеогенных генов. Увеличение клеточной концентрации АМФ, вероятно, также ингибирует активность аденилатциклазы и тем самым подавляет действие глюкагона.Метформин также ингибирует митохондриальную глицерин-3-фосфатдегидрогеназу (mGPDH) и тем самым снижает выработку никотинамидадениндинуклеотида (NAD + ), необходимого для глюконеогенных реакций.

    Период полувыведения перорального метформина из крови составляет всего 3-4 часа. Такое быстрое исчезновение метформина из кровотока, по-видимому, несовместимо с продолжительностью глюкозоснижающего эффекта, обычно признаваемого клиницистами. Напротив, перорально введенный метформин остается в желудочно-кишечном тракте в течение значительно более длительного времени, что, по мнению некоторых исследователей, объясняет разницу между периодом полужизни метформина в крови и очевидным течением времени его клинического действия.В 1968 году Czyzyk и др. .6 показали, что введение бутилбигуанида (буформина) собакам ослабляло повышение уровня глюкозы в крови во время инфузии глюкозы из катетера, помещенного в двенадцатиперстную кишку, и увеличивало количество неабсорбированной глюкозы, извлеченной в двенадцатиперстную кишку. дистальный отдел тонкой кишки. Таким образом, они пришли к выводу, что подавление всасывания глюкозы из кишечника может объяснять не только эффект снижения уровня глюкозы в крови, но также эффект против ожирения и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта этого класса лекарств. Хотя ингибирование всасывания глюкозы из кишечника больше не считается основным механизмом, лежащим в основе глюкозоснижающего эффекта метформина, достижения в технологии визуализации показали, что метформин влияет на обработку глюкозы в кишечнике человека. Таким образом, снова случайно было обнаружено, что накопление в толстой кишке 18 F-меченой фтордезоксиглюкозы, неметаболизируемого производного глюкозы, заметно увеличивается после введения метформина (рис. 2) 7.Хотя как лежащий в основе механизм, так и значение этого наблюдения для метаболизма глюкозы еще предстоит определить, это открытие действительно предполагает, что метформин влияет на обработку глюкозы в толстой кишке.

    Репрезентативное изображение 18 F-меченая позитронно-эмиссионная томография пациента, принимающего метформин. Изображение было получено у 70-летней женщины с сахарным диабетом 2 типа и параганглиомой, которая ежедневно принимала 1000 мг метформина. Стрелка указывает накопление 18 F-меченой фтордезоксиглюкозы в толстой кишке.

    Недавнее клиническое испытание предоставило убедительные доказательства того, что метформин, остающийся в кишечнике, оказывает глюкозоснижающее действие. В этом исследовании фазы 2 измерялись концентрации в крови и терапевтические эффекты как метформина с пролонгированным высвобождением, который присутствует на рынке в нескольких странах, включая США и некоторые европейские страны, так и недавно разработанного метформина с отсроченным высвобождением (Met DR) 8.Met DR разработан для медленного высвобождения в кишечнике и всасывания из области кишечника, включающей дистальный отдел тощей кишки, в толстую кишку. Таким образом, биодоступность Met DR низкая, а его абсорбция составляет ~ 50% от абсорбции метформина с пролонгированным высвобождением. Однако было обнаружено, что глюкозоснижающий эффект Met DR аналогичен эффекту той же дозы метформина с пролонгированным высвобождением, что подтверждает мнение о том, что метформин снижает уровень глюкозы в крови не только за счет действия в кровообращении, но и за счет одного из них. в кишечнике.

    Как метформин может вызвать такой внутрикишечный эффект? Duca и др. ,9 продемонстрировали действие преабсорбтивного метформина в кишечнике, опосредованное центральной нервной системой. Введение метформина через катетер, помещенный в просвет двенадцатиперстной кишки крыс, приводило к заметному подавлению продукции глюкозы в печени в сочетании с активацией AMPK в клетках двенадцатиперстной кишки. Экспрессия доминантно-отрицательной формы AMPK в клетках двенадцатиперстной кишки или введение либо антагониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1, либо ингибитора протеинкиназы A предотвращало этот эффект метформина на продукцию глюкозы, предполагая, что этот эффект опосредован путь AMPK – глюкагоноподобный пептид-1 – протеинкиназа А.Ослабление выработки глюкозы в печени интрадуоденальным введением метформина также предотвращалось ингибированием передачи сигналов афферентными или эфферентными ветвями блуждающего нерва или подавлением активности ядра единственного тракта, ретрансляционного ядра блуждающего нерва. предполагая, что этот эффект метформина опосредуется осью двенадцатиперстная кишка — центральная нервная система — печень и передается через блуждающий нерв. В то время как некоторые недостающие звенья еще предстоит заполнить, такие как механистическая связь между дуоденальной AMPK и передачей сигналов глюкагоноподобного пептида-1, это исследование выявило ранее нераспознанную роль двенадцатиперстной кишки в действии метформина.Однако открытие того, что в двенадцатиперстной кишке выделяется небольшое количество Met DR, также предполагает, что метформин способен оказывать свое противодиабетическое действие в более дистальных отделах кишечника.

    Применение секвенирования дезоксирибонуклеиновой кислоты нового поколения показало, что микробиота кишечника играет ключевую роль в различных физиологических, патологических и фармакологических явлениях. В то время как несколько исследований показали корреляцию между действием метформина и изменениями микробиоты кишечника, недавнее исследование Wu et al . 10 предоставили доказательства причинно-следственной связи между ними. В этом двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором не получавшие лечения люди, у которых недавно был диагностирован сахарный диабет 2 типа, принимали либо метформин, либо плацебо в течение 4 месяцев, было обнаружено, что прием метформина изменяет микробиоту кишечника. Изменения включали увеличение численности Akkermansia muciniphila , которая, как ранее было показано, расширяется в кишечнике людей или грызунов, получавших метформин, а также стимуляцию роста Bifidobacterium adolescentis , степень которой была коррелирует с улучшением уровня гликозилированного гемоглобина.Считается, что короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые микробиотой кишечника, опосредуют биологические взаимодействия с хозяином. Лечение метформином изменило экспрессию генов, связанных с метаболизмом короткоцепочечных жирных кислот, и повысило уровень короткоцепочечных жирных кислот в кале. Кроме того, Wu et al. .10 перенесли фекалии мышей до и через 4 месяца после лечения стерильным мышам и обнаружили, что фекалии мышей, получавших метформин, улучшали толерантность к глюкозе у мышей-реципиентов. Хотя остается неясным, какие функции каких видов бактерий важны для действия метформина, результаты этого исследования указывают на существование сильной причинной связи между изменениями микробиоты кишечника и снижающим уровень глюкозы эффектом метформина.Чтобы подтвердить, что наблюдаемые изменения микробиоты можно отнести к прямому действию метформина, а не к вторичному влиянию, вызванному улучшением системного метаболизма, Wu et al. . 10 культивировали образцы фекалий от не получавших лечения субъектов в симулятор кишечника в присутствии метформина. Этот эксперимент ex vivo подтвердил, что метформин напрямую модулирует функцию и рост микробиоты в кишечной среде.

    Гипотеза о том, что глюкозоснижающий эффект метформина частично опосредован микробиотой, является привлекательной. Наблюдение за тем, что влияние метформина на накопление 18 F-меченой фтордезоксиглюкозы в толстой кишке не исчезло полностью через 3 дня после прекращения приема метформина7, предполагает, что на этот длительный эффект также может влиять микробиота кишечника. Несмотря на то, что эффективность и безопасность метформина были установлены на основании его клинического применения ≥60 лет, возможность развития лактоацидоза, редкого побочного эффекта, связанного с препаратом, иногда ограничивает его использование.Руководства и этикетки во многих странах предостерегают медицинских работников от назначения метформина лицам, подверженным риску этого серьезного побочного эффекта, в том числе лицам с дисфункцией основных органов, таких как легкие, сердце, печень и почки, а также пожилым пациентам. Учитывая, что угнетение функции митохондрий может увеличить выработку лактата, лактоацидоз, вероятно, связан с действием метформина за пределами кишечника (рис. 1). Дальнейшие сведения о действии метформина в кишечнике могут стать основой для разработки новых противодиабетических препаратов, которые оказывают свое действие только на кишечник. Как предполагают Buse et al. ,8, такие препараты могут обладать хорошей клинической эффективностью без риска развития лактоацидоза.

    Раскрытие

    WO получил гонорары за лекции и исследовательскую поддержку от Sumitomo Dainippon Pharma, Novartis, Takeda Pharmaceutical и Sanwa Kagaku Kenkyusho. Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

    Revisiting Metformin

    Метформин, пероральный противодиабетический препарат из класса бигуанидов, является предпочтительным лекарством выбора для лечения диабета 2 типа (T2D) и стал наиболее широко назначаемым противодиабетическим препаратом в мире.Тем не менее, молекулярные механизмы действия метформина до сих пор неясны. Теперь Миллер и др. обнаружили, что метформин подавляет активность глюкагона, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови.

    Глюкагон — это пептидный гормон, который повышает уровень глюкозы в крови, способствуя глюконеогенезу и гликогенолизу в печени. Ранее считалось, что метформин действует через активацию аденозин-5´-монофосфатной (AMP) протеинкиназы (AMPK), активированной. Но поскольку бигуаниды, в том числе метформин, действуют путем ингибирования выработки глюкозы в печени, авторы предположили, что метформин может подавлять сигнальные пути глюкагона, а не пути AMPK.Действительно, обработка клеток печени мыши бигуанидами предотвращала глюкагон-индуцированную активацию аденилатциклазы, что приводило к снижению уровней циклического АМФ (цАМФ) и подавлению активности протеинкиназы А (ПКА). Поскольку лечение бигуанидом не снижает выработку глюкозы в гепатоцитах, в которых ПКА инактивирована, путь цАМФ-ПКА, по-видимому, имеет решающее значение для опосредованного бигуанидом подавления сигнала глюкагона. В условиях дефицита AMPK бигуаниды по-прежнему регулируют метаболизм глюкагона, что позволяет предположить, что метформин действует AMPK-независимым образом.Важно отметить, что пероральное лечение мышей метформином остановило глюкагон-зависимое повышение уровней цАМФ и активацию ПКА и, таким образом, подавило выработку глюкозы в печени. Эти данные показывают, что бигуаниды фактически блокируют путь цАМФ-PKA in vivo. Это исследование Миллера и его коллег проливает свет на механизм действия метформина. Дальнейший анализ этого пути может облегчить разработку более эффективных метформиноподобных терапевтических средств для лечения инсулинорезистентности и СД2.

    Р.А.Миллер и др. , бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Nature , опубликовано в Интернете 6 января 2013 г. (10.1038 / nature11808). [PubMed]

    Механизмы действия метформина — Discovery

    @article {2495b34d1f5a4d10ac68e72adcec9367,

    title = «Механизмы действия метформина»,

    abstract = «Метформин — широко используемый препарат, который дает явные преимущества по сравнению с глюкозой. метаболизм и осложнения, связанные с диабетом.Механизмы, лежащие в основе этих преимуществ, сложны и до сих пор полностью не изучены. Физиологически было показано, что метформин снижает выработку глюкозы в печени, но не все его эффекты можно объяснить этим механизмом, и появляется все больше доказательств ключевой роли кишечника. На молекулярном уровне результаты варьируются в зависимости от используемых доз метформина и продолжительности лечения, с четкими различиями между острым и хроническим введением. Было показано, что метформин действует через как AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK) -зависимый, так и AMPK-независимый механизмы; за счет ингибирования митохондриального дыхания, но также, возможно, за счет ингибирования митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы и механизма, включающего лизосомы.За последние 10 лет мы перешли от простой картины, согласно которой метформин улучшает гликемию, воздействуя на печень посредством активации AMPK, к гораздо более сложной картине, отражающей его многочисленные механизмы действия. Требуется дополнительная работа, чтобы по-настоящему понять, как этот препарат работает в целевой группе населения: лицах с диабетом 2 типа. «,

    keywords =» AMPK, бигуанид, диабет, метформин «,

    author =» Грэм Рена и Харди, {D . Грэм} и Пирсон, {Ewan R.} «,

    note =» ERP имеет награду Wellcome Trust Investigator (102820 / Z / 13 / Z).DGH имеет награду Wellcome Trust Investigator (204766 / Z / 16 / Z) и грант британской программы исследований рака (C37030 / A15101). GR подтверждает текущее финансирование от Cunningham Trust. «,

    год =» 2017 «,

    месяц = ​​сен,

    doi =» 10.1007 / s00125-017-4342-z «,

    language =» English «,

    volume = «60»,

    pages = «1577—1585»,

    journal = «Diabetologia»,

    issn = «0012-186X»,

    publisher = «Springer Verlag»,

    number = » 9 «,

    }

    Метформин Механизм

    Метформин — это бигуанид, широко используемый при лечении сахарного диабета 2 типа.Было показано, что это соединение уменьшает гипергликемию, не способствуя секреции инсулина, не вызывая увеличения веса или не вызывая гипогликемии. Убедительные данные ставят энергетический метаболизм в центр механизма действия метформина при лечении диабета, который также может иметь значение при сердечно-сосудистых заболеваниях и раке.

    МЕТФОРМИН МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРОСТОЙ * АНИМАЦИЯ * Играть

    Сахарный диабет

    Несколько различных механизмов включены в снижение уровня глюкозы в сыворотке метформином без увеличения секреции инсулина, преимущественно непанкреатическими путями.Метформин часто называют сенсибилизатором инсулина, поскольку он усиливает действие инсулина. Метформин также подавляет выработку эндогенной глюкозы в печени за счет снижения скорости глюконеогенеза с незначительным влиянием на клеточные уровни АТФ.

    AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) представляет собой мишень, способную опосредовать полезные метаболические эффекты метформина. AMPK — это мультисубъединичный фермент, который признан основным регулятором механизмов биосинтеза липидов из-за его роли в фосфорилировании и последующей инактивации основных ферментов, таких как ацетил-КоА-карбоксилаза.Множество фармакологических и генетических исследований демонстрируют, что AMPK необходим для поддержания гомеостаза глюкозы.

    Недавние исследования убедительно свидетельствуют о том, что AMPK играет более широкую роль в регуляции метаболизма, которая включает поглощение мышечной глюкозы, окисление жирных кислот, экспрессию конкретных глюконеогенных генов (таких как G6Pase) и гены, стимулированные глюкозой, связанные с липогенезом печени, включая синтазу жирных кислот, Пятно-14 и пируваткиназа. Таким образом, метформин является идеальной терапевтической мишенью для лечения сахарного диабета 2 типа.

    Хроническая активация AMPK может также вызывать экспрессию мышечной гексокиназы и переносчиков глюкозы, имитируя эффекты интенсивных тренировок. Метформин также продемонстрировал защитные свойства против диабетических осложнений, особенно за счет снижения смертности от диабета.

    Синдром поликистозных яичников

    Женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) имеют различные фенотипические и клинические признаки, которые могут определять терапевтические возможности для метаболической защиты и индукции овуляции.Возможное наличие гиперинсулинемии является важным параметром для принятия решения о том, следует ли начинать терапию метформином у женщин с СПКЯ, чтобы предотвратить или отсрочить начало сахарного диабета 2 типа.

    Вмешательства в образ жизни, такие как улучшение диеты и аэробные упражнения, остаются краеугольным камнем эффективного долгосрочного улучшения здоровья женщин с избыточным весом и СПКЯ. Тем не менее, исследования показали, что метформин улучшает овуляцию, гиперандрогенизм и аномальный липидный профиль у этих пациентов.Основываясь на этих данных, для лечения метаболического синдрома часто рекомендуется использование метформина, который может выступать в качестве подходящей альтернативы оральным противозачаточным таблеткам.

    Метформин потенциально может рассматриваться в качестве терапии выбора перед лапароскопическим просверливанием яичников или терапией инъекциями гонадотропина. С другой стороны, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить роль этого агента в улучшении долгосрочных результатов для здоровья женщин с СПКЯ, включая профилактику диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

    Профилактика рака

    Различные доклинические исследования показали надежные противоопухолевые эффекты метформина на различных моделях животных. Метформин также был связан с сильным положительным и антипролиферативным действием на рак груди, яичников, простаты, легких, поджелудочной железы, толстой кишки и груди, что было подтверждено в клинических испытаниях для последних трех злокачественных новообразований.

    Было замечено, что при ранней стадии рака груди у женщин, не страдающих диабетом, метформин снижает уровень инсулина натощак на 22% и улучшает некоторые метаболические параметры.Крупные исследования методом случай-контроль показали, что риск рака поджелудочной железы в группе, получавшей лечение метформином, был на 62% ниже, чем в группе плацебо.

    Противоопухолевые метаболические эффекты метформина также возникают за счет прямой модуляции метаболических генов и микроРНК (miRNA). В настоящее время проводятся многочисленные испытания метформина в качестве потенциального лекарственного средства у пациентов с раком простаты, получающих терапию по депривации андрогенов, а также у пациентов с небольшими доброкачественными узлами щитовидной железы и инсулинорезистентностью.

    Метформин также использовался в качестве адъювантной терапии у онкологических больных, и в большинстве клинических испытаний метформина используются дозы, типичные для лечения диабета. Профилактика диабета и регулирование циркадных часов представляют собой будущие терапевтические перспективы для метформина.

    Список литературы

    Дополнительная литература

    Xigduo XR (дапаглифлозин + гидрохлорид метформина)

    Общая информация

    Xigduo XR представляет собой комбинацию дапаглифлозина, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), и метформина гидрохлорида пролонгированного действия, бигуанида.Ингибиторы SGLT2 выводят глюкозу из организма через почки.

    Xigduo XR специально показан в качестве дополнительной терапии к диете и упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом II типа, когда уместно лечение дапаглифлозином и метформином.

    Xigduo XR поставляется в виде таблеток для приема внутрь. Начальную дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от текущего режима лечения каждого пациента. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг для дапаглифлозина и 2000 мг для метформина HCl.Xigduo XR следует принимать один раз в день утром во время еды с постепенным увеличением дозы, чтобы снизить риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванных метформином.

    Механизм действия

    Xigduo XR сочетает в себе два антигипергликемических агента с дополнительными механизмами действия: дапаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), и метформина гидрохлорид (HCl) с пролонгированным высвобождением, бигуанид, в таблетке для приема один раз в день. Ингибиторы SGLT2 — это класс лекарств, которые выводят глюкозу из организма через почки.

    Побочные эффекты

    Побочные реакции, связанные с использованием Xigduo XR, могут включать, помимо прочего, следующее:

    • гипогликемия
    • желудочно-кишечные симптомы

    Результаты клинических испытаний

    Одобрение FDA Xigduo XR было основано на четырех клинических испытаниях фазы III, которые предоставили клинические доказательства эффективности и безопасности таблеток дапаглифлозина и метформина IR или XR у пациентов, не получавших лечение, у пациентов, не получавших адекватного контроля над метформином, а также в сравнении.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.