Метформин для профилактики старения: Метформин. Пить его человеку без диабета для «профилактики старения»?

      Комментариев к записи Метформин для профилактики старения: Метформин. Пить его человеку без диабета для «профилактики старения»? нет

Содержание

Метформин и старение — CMT Научный подход

Переводчик: Татьяна Архарова

Источник: Karger

Метформин периодически рекомендуется в качестве препарата «против старения», основываясь на доклинических экспериментах на животных и многочисленных ретроспективных исследованиях, связанных с положительным влиянием метформина на здоровье людей с диабетом 2 типа. Крупные проспективные, плацебо-контролируемые исследования на данный момент либо планируются, либо находятся на начальном этапе. 

Выводы по одному из недавних исследований метформина в некоторых моментах спорны, аналогичная ситуация и в случае сенолитических средств растительного происхождения. Существуют проблемы не только в отношении дефицита витаминов B12 и B6 , но и в отношении того, как воздействует метформин на людей, которые поддерживают здоровье сердца с помощью физических упражнений.

Препараты против старения — это в первую очередь бизнес. Долголетие, молодость и здоровье

В обзоре 2017 года перечислены 16 биотехнологических компаний, которые разрабатывают лекарства для борьбы со старением и/или возрастными заболеваниями, 5 компаний «больших данных» по борьбе со старением и 7 компаний по производству стволовых клеток. Среди 5 компаний, работающих с большими данными, — Calico Life Sciences LLC, «один из проектов Google Moonshot». 

Уникальные особенности голого землекопа (грызун) заключаются в том, что он живёт примерно в 10 раз дольше, чем мышь, почти не заболевает раком и будто не подчиняется закону смертности Гомпертца.

Препараты фисетин, рапамицин и метформин часто рассматриваются в клинических исследованиях как средства для борьбы с возрастными заболеваниями. При проведении доклинических исследований на лабораторных мышах (иногда генетически модифицированных) основными показателями эффективности препарата являются увеличение продолжительности жизни и долгосрочное отсутствие симптомов возрастных заболеваний. 

Но вот голый землекоп — будто исключение для био-геронтологии. Голый землекоп остается «вечно молодым и здоровым» и живёт дольше по сравнению с крысами и мышами, получавшими сенолитики или другие препаратами. 

Долголетие и увеличение продолжительности жизни

Продление жизни (замедление старения с помощью лекарств, ограничений в питании и так далее) занимает важное место в aging-исследованиях. В 2009 году рапамицин был использован на мышах в возрасте 600 дней — продолжительность жизни увеличилась на 28 и 38% у мужских и женских особей. Недавно было предложено использование препарата, аналогичного рапамицину для профилактики болезни Альцгеймера. 

Омоложение и клеточное старение 

Термин «омоложение» используется в основном, когда вопрос касается сенолитиков. Одним из признаков старения является увеличение количества «стареющих» клеток. Данный процесс является необратимым, и многие возрастные заболевания связаны с клеточным старением. Ассоциированный со старением секреторный фенотип (далее — SASP) стареющих клеток может воздействовать и на соседние, здоровые клетки, вызывая старение. 

Соединения, которые избирательно удаляют стареющие клетки у грызунов, классифицируются как сенолитики; соединения, которые подавляют SASP, называются сеноморфики. Физетин — один из сенолитиков, испытанный в клинических условиях. Данное соединение изначально было запатентовано для улучшения памяти, а затем попало в число «геронейропротекторов». Продаётся физетин как нутрицевтик (например, под торговым названием Novusetin). 

Заинтересованная публика, по-видимому, проверила ClinicalTrials.gov на предмет проводимых исследований и сразу же начала принимать физетин, часто вместе с кверцетином и никотинамидадениндинуклеотидом (NADH), ежедневно или два раза в неделю (как в клиническом исследовании), и сообщила о результатах своих наблюдений на сайте. 

Здоровье 

Мэтт Кеберлейн недавно предложил перестать «делить» здоровье на 2 состояния: хорошее и плохое. Тем не менее такие определения используются в многочисленных доклинических исследованиях, чтобы подчеркнуть, что вмешательство (с помощью лекарства или иным способом) продлевает не только продолжительность жизни, но и процент времени без каких-либо проблем со здоровьем. 

В отличие от рапамицина, где данные доклинических испытаний на мышах и других организмах показывают, что препарат увеличивает продолжительность жизни, таких данных касаемо метформина крайне мало. Рапамицин также немного увеличивает продолжительность периода без болезней у червей, мух, мышей, крыс и собак. 

Механизм действия метформина 

Метформин эффективно работает только при диабете 2 типа или преддиабете. Обычная доза препарата составляет около 2г в день. Неизвестно, где именно проявляет активность препарат (цитозоль, митохондрия, эндоплазматический ретикулум или эндо-/лизосомы). Ранее предполагалось, что печень является основным органом-мишенью препарата. Эта точка зрения изменилась, так как в настоящее время признано, что кишечник отвечает за большую часть противодиабетической (и профилактической) активности.

Активность аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМФК) увеличивается при постоянном введении метформина в скелетные мышцы человека и жировую ткань.

24 июня 2015 года Нир Барзилей (Медицинский колледж им. Альберта Эйнштейна, Нью-Йорк, США) встретился с сотрудниками FDA, чтобы обсудить ныне знаменитое исследование Targeting Aging with Metformin. Само название исследования уже звучит немного странно, будто старение можно лечить как любое другое заболевание. Задача FDA — регулировать лекарства и устройства для лечения заболеваний или помощи в их диагностике, но в действующей Международной классификации болезней и проблем со здоровьем (МКБ-10) «старение» не рассматривается как заболевание. Предпринимаются усилия включить его в МКБ-11, окончательный вариант которого ожидается в январе 2022 года. 

Следует отметить, что эффективность метформина для профилактики диабета и снижения веса у пациентов с ожирением была доказана в клинических испытаниях. Тем не менее использование метформина «не по назначению» отдельно или в сочетании с другими препаратами для диабетиков пользуется популярностью для эффективной профилактики диабета, а также для лечения метаболического синдрома, ожирения или синдрома поликистозных яичников. 

Многие исследователи предполагают, что метформин можно использовать для лечения заболеваний, которые появляются у людей с возрастом: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, большинство видов рака, деменция и смерть. Но в этот список не входит диабет. 

Дискуссии насчет исследования TAME ведутся уже почти 4 года. Американская федерация исследований в области старения как спонсор уже гарантировала 35 миллионов долларов США. 

Также грант (40 млн. долл. США) был предложен NIH. Нир Барзилей надеялся, что исследование уже будет в процессе к концу 2018 года, но оно еще не было внесено в список в ClinicalTrials.gov по состоянию на апрель 2019 года и протокол исследования не является общественным достоянием. В любом случае, будет интересно сравнить результаты с исследованием физетина. 

19 февраля 2019 года началось исследование VA-IMPACT. Планируется изучить 7868 пациентов с предиабетом и атеросклеротическими заболеваниями в течение 4,5 лет. Группа участников будет разделена на тех, кто принимает метформин и тех, кому даётся плацебо. 

В случае исследования TAME планируется, что в нём примут участие 3000 пожилых людей (65–79 лет) без диабета, а также люди, «обременённые хроническим заболеванием». 

Недавнее исследование GLINT (метформин/плацебо), проведённое с участием пожилых пациентов с ожирением с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и недиабетической гипергликемии, пришло к выводу, что для получения значимых результатов только по ССЗ требуется 20000 участников.

«Корреляция ≠ причинно-следственная связь» 

Существует множество метаанализов и систематических обзоров положительного влияния метформина при раке, сердечно-сосудистых заболеваниях и деменции. Метформин обычно рекомендуется/предпочтителен при избыточной массе тела/ожирении и способствует потере веса. Также важным фактором возможности использования метформина является то, что его выписывают только людям с нормальной функцией почек. Могут существовать и другие факторы, которые влияют на результаты, особенно в исследованиях «случай-контроль». 

В зависимости от того, включены ли только РКИ или добавлены когортные исследования и исследования случай-контроль, риск заболевания раком либо не снижается, либо значительно снижается в случае пациентов, принимающих метформин. Что касается ССЗ, анализ 2012 года показал, что метформин не влиял на риск смертности от всех причин. Более поздний мета-анализ РКИ показал незначительную пользу метформина в случае инсульта. 

Если в обзор включаются обсервационные исследования, отмечаются случаи возникновения или распространенность «болезней старения» (рак, сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, переломы или когнитивные нарушения), результаты показывают, что диабетики, принимающие метформин, имели более низкий уровень смертности от всех причин и развития любого рака даже по сравнению с общей контрольной группой не диабетиков. 

Campbell et al. пришли к выводу, что «снижение смертности от всех причин и болезней старения, связанных с использованием метформина, позволяет предположить, что метформин может продлевать жизнь и положительно влиять на здоровье, действуя в качестве геропротекторного агента». 

Таким образом, TAME, GLINT, VA-IMPACT пока что лишь предполагают, что возможны некоторые улучшения при приёме определенных веществ, но исследования займут несколько лет. 

Метформин как средство против старения у микроорганизмов 

В качестве обоснования актуальности исследования TAME было указано, что «метформин модулирует биологию старения и продолжительность жизни у организмов». К сожалению, никаких доказательств найдено не было. Исключением является Caenorhabditis elegans, но современные данные подтверждают наличие косвенного механизма.

C. elegans: неплохо, но противоречиво

Средняя максимальная продолжительность жизни червя, питающегося живыми бактериями (E. coli), составляет 30 дней; средняя продолжительность жизни составляет 20 дней. Наиболее тщательно изучены долгоживущие черви «мутанты» с удвоением максимальной продолжительности жизни до 60 дней.

Использование метформина в случае Drosophila melanogaster не демонстрирует увеличение продолжительности жизни червя и улучшение показателей здоровья. Как оказалось, крайне важно учитывать дополнительные внешние факторы, в случае с C. elegans это свет, так как он может усилить окислительный стресс (который можно предотвратить с помощью антиоксидантов), может влиять на продолжительность жизни и может объяснить некоторые неоднозначные результаты/интерпретации различных лабораторий. 

D. melanogaster: метформин сокращает продолжительность жизни и токсичен

В случае с D. melanogaster метформин не увеличивал продолжительность жизни ни самцов, ни самок мух. В совокупности нет никаких доказательств того, что метформин увеличивает продолжительность жизни дрозофилы, к тому же для неё он токсичен.

Mus musculus: мало или нет доказательств увеличения продолжительности жизни

0,1% метформина незначительно влияло на продолжительность жизни взрослых инбредных мышей (Martin-Montalvo et al). Но вот National institute on aging interventions testing program не удалось повторить данные результаты, касающиеся увеличения продолжительности жизни. Уменьшение продолжительности жизни мышей было отмечено в 3 других экспериментах. 

Эти негативные результаты цитируются редко, скорее всего, поскольку они не соответствуют взглядам авторов. Важным моментом, который следует учитывать, является температура окружающей среды, при которой содержатся мыши. При комнатной температуре наблюдается увеличение продолжительности жизни. В термонейтральной среде показатели продолжительности жизни уже другие. 

Выводы, рекомендации и перспективы 

Обоснование текущих или запланированных исследований с использованием метформина почти исключительно основано на наблюдениях потенциально положительного влияния его в случае диабетиков. Его эффективность в исследованиях с участием пожилых людей еще не доказана. Метформин связан с более высоким риском дефицита витамина B12 и витамина B6, что может привести к увеличению риска когнитивной дисфункции. Большую обеспокоенность вызывают результаты небольших испытаний, в которых тестировалось влияние метформина на метаболические реакции при физических нагрузках.

Метформин: время расширять показания? | Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Ломонова Т.В., Долгих Ю.А.

Введение

Бигуанид метформин впервые был описан в 1920-х гг. Emil Werner и James Bell как гуанидинсодержащее соединение, обладающее противодиабетической активностью, и был внедрен в клиническую практику в Европе в 1950-х гг. Однако для лечения диабета препарат был одобрен в США лишь в 1995 г. [1].

За последние десятилетия проведено множество исследований, демонстрирующих воздействие метформина не только на углеводный обмен, но и на различные органы и системы, формируется доказательная база его профилактического влияния на развитие многих заболеваний.

Влияние метформина на нервную систему

В исследованиях на мышах продемонстрировано, что метформин увеличивает продолжительность жизни и задерживает начало когнитивных нарушений при болезни Хантингтона [2, 3]. Также было высказано предположение, что данный бигуанид улучшает неблагоприятные нейроанатомические исходы болезни Альцгеймера [4]. Благоприятное воздействие препарата на нервную систему может быть связано с общепризнанными эффектами метформина, снижающими уровень инсулина, поскольку известно, что гипер-инсулинемия ускоряет начало и прогрессирование нейродегенеративных процессов [5].

N. Nath et al. (2009) описано, что при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите метформин оказывает противовоспалительное действие на центральную нервную систему (ЦНС), влияет на макрофаги и Т-лимфоциты. Также препарат оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя экспрессию провоспалительных медиаторов (интерферон γ, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) интерлейкины (ИЛ) 1β, -6, -17, iNOS (inducible nitric oxide synthase — индуцибельная синтетаза оксида азота), MMP9 (Matrix metalloproteinase — матриксная металлопротеиназа 9) и RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted — хемокин, выделяемый T-клетками при активации) и инфильтрацию сосудистой стенки иммунными клетками, которая блокируется путем снижения экспрессии молекул клеточной адгезии (Cellular Adhesion Molecules, CAMs) (ICAM, VCAM и E-селектин) в клетках сосудов. Авторы заключают, что наблюдаемое ингибирование провоспалительных цитокинов в ЦНС позволяет предположить, что клетки, ответственные за выработку этих цитокинов, могут быть прямой мишенью для метформина [6].

Действие метформина опосредуется через аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу (АМФК), которая является основным регулятором энергетического гомеостаза в клетках, а также терапевтической мишенью при метаболических нарушениях [7]. Активация АМФК в свою очередь влияет на сохранение и образование АТФ [8]. Метформин индуцирует активацию АМФК в мозге и макрофагах мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом и ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов и их медиаторов.

Метформин уменьшает проникновение мононуклеарных клеток в ЦНС, поскольку IСАМ непосредственно участвует в миграции активированных макрофагов через гематоэнцефалический барьер. Эти наблюдения согласуются с данными, опубликованными в двух разных клинических исследованиях, в которых применение метформина у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом (СД) 2 типа снижало уровни растворимых ICAM, VCAM и E-селектина [9, 10].

В ряде экспериментов in vitro и in vivo показано, что метформин способен непосредственно усиливать нейрогенез в нервных стволовых клетках и может положительно влиять на некоторые расстройства нервной системы. J. Wang et al. (2012) [11] ранее показали, что белок CREB, связывающий транскрипционный коактиватор, также известный как CREBBP или CBP, максимально стимулирует развитие эмбриональных клеток — предшественников нервных клеток. Также авторы продемонстрировали, что воздействие CBP на нейрогенез требует активации CBP атипичной протеинкиназой C (aПKC). Поскольку способность метформина подавлять глюконеогенез в печени реализуется посредством фосфорилирования CBP в серине через aПKC, исследователи предположили, что лечение метформином может активировать ось АФМК → aПKC/CBP в нервных стволовых клетках, создавая тем самым новые нейроны [11].

R. Prakash et al. (2013) продемонстрировали, что применение метформина у крыс с СД 2 типа способствовало восстановлению сосудов после инсульта и уменьшению когнитивного дефицита [12]. М. Abdelsaid et al. (2015) показали, что лечение метформином снижает окислительный стресс у пациентов с СД 2 типа, перенесших инсульт. Предполагается, что препарат обладает прямыми антиоксидантными эффектами, которые сопровождаются повышением выживаемости эндотелиальных клеток и ангиогенезом [13].

Метформин и воспаление

Системное воспаление, окислительный и дикарбонильный стресс играют важную роль в патогенезе СД 2 типа. В исследовании Н. MalinskaЂ et al. (2016) [14] обнаружено, что лечение метформином снижало циркулирующие уровни маркеров воспалительного ответа ИЛ-6, ФНО-α и моноцитарный хемотаксический фактор-1, в то время как уровни С-реактивного белка (СРБ) не изменялись. Метформин значительно снижал окислительный стресс (уровни конъюгированных диенов и реактивных веществ тиобарбитуровой кислоты) и дикарбонильный стресс (уровни метилглиоксаля) в левом желудочке, но не в почках. Кроме того, лечение метформином уменьшает липолиз жировой ткани, связанный с СРБ. Авторы делают вывод, что при высоком уровне СРБ метформин защищает сосуды от воспаления и окислительного и дикарбонильного стресса в сердце, но не в почках. Соответственно, эти кардиопротективные эффекты метформина могут быть особенно значимы у пациентов с СД 2 типа и высоким уровнем СРБ.

На основании современных стандартов медицинской помощи метформин используется для лечения пациентов с СД 2 типа и некоторыми другими состояниями, такими как синдром поликистозных яичников. Однако представляется возможным, что метформин можно использовать как профилактическое средство для более широкого круга пациентов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистая система и метформин

Одним из эффектов метформина является снижение накопления липидов в миокарде. Известно, что липотоксичность служит признаком «диабетического сердца» [15]. Внутриклеточное накопление липидов вызывает начальную гипертрофию сердца с последующей дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и так называемой преждевременной липид-индуцированной программированной гибелью клеток. В экспериментальном исследовании Н.С. Chiu et al. (2001) у крыс с инсулинорезистентностью обнаружены типичные признаки кардиомиопатии, осложненной увеличением содержания липидов в миокарде и апоптозом. Вполне вероятно, что метформин, уменьшая циркулирующие свободные жирные кислоты (СЖК) и снижая инсулинорезистентость, замедляет потери АТФ миоцитов в условиях высоких концентраций СЖК в плазме [16].

Известно, что метформин усиливает базальное и стимулированное инсулином поглощение глюкозы в кардиомиоцитах, что способствует окислению СЖК, снижая тем самым липотоксичность [17].

Вероятным механизмом, с помощью которого метформин влияет на ремоделирование ЛЖ, является стимуляция продукции оксида азота (NO), которая играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и функции сердца [18]. А. Cittadini et al. (2012) обнаружили значительное увеличение содержания эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) в миокарде за счет стимуляции транскрипции гена eNOS у пациентов, принимающих метформин [19]. Хорошо известно, что АМФК повышает активность eNOS и биодоступность NO [20, 21]. NO обладает кардиопротективными свойствами, которые включают снижение апоптоза, окисления и воспаления, а также улучшение митохондриальной функции [18]. На основании этих исследований выдвинута гипотеза о том, что стимуляция АМФК eNOS может являться связующим звеном между метаболической адаптацией и сердечно-сосудистой функцией в стрессовых условиях, таких как хроническая сердечная недостаточность, за счет увеличения поглощения глюкозы и стимулирования транслокации глюкозного транспортера типа 4 (Glucose transporter type 4, GLUT-4) [22].

В работе М. Yin et al. (2011) показано, что длительное парентеральное введение метформина связано с улучшением сердечной функции и ремоделирования сердца у крыс после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Основные выводы заключаются в том, что длительное лечение метформином (в течение 12 нед.) после ИМ значительно уменьшает выраженность ремоделирования сердца, о чем свидетельствуют уменьшение площади некроза и гипертрофии ЛЖ, снижение содержания предсердного натрийуретического пептида, улучшение метаболизма глюкозы в клетках [23]. До недавнего времени метформин был противопоказан при сердечной недостаточности (СН), в основном из-за опасений развития лактатацидоза. Тем не менее эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что метформин безопасен и является препаратом первой линии выбора у пациентов с СД 2 типа, страдающих СН. В исследовании «случай — контроль» у пациентов с СД 2 типа и СН метформин ассоциировался со снижением общей смертности от всех причин [24]. Исследование A. Abualsuod et al. (2015) подтверждает концепцию того, что использование метформина у пациентов с СД связано с более низкой 30-дневной смертностью от всех причин и тенденцией к снижению 12-месячной смертности от всех причин после ИМ, без заметного улучшения фракции выброса ЛЖ [25].

F. Forouzandeh et al. (2014) высказали мнение, что метформин проявляет свои кардиопротективные свойства, скорее всего, плейотропным путем. Этот плейотропный механизм, обусловленный влиянием на функцию митохондрий, может объяснять такой эффект метформина, как уменьшение выраженности атеросклероза независимо от метаболизма холестерина [26].

Применение метформина было связано со снижением риска возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с СД 2 типа. Вероятно, это обусловлено ослаблением миолиза, вызванного тахикардией предсердных клеток, и окислительного стресса [27].

Метформин также может уменьшать легочную гипертензию. А. Dean et al. (2016) в своей работе сообщают, что препарат способствовал снижению систолического давления в правом желудочке, уменьшал гипертрофию правого желудочка и выраженность ремоделирования легочных сосудов. Кроме того, метформин усиливал экспрессию АМФК, снижал уровень эстрогена в легких и уровень ароматазы — фермента, метаболизирующего эстроген [28].

Активация АМФК приводит к развитию гипертрофии миокарда, хотя лежащие в ее основе молекулярные механизмы остаются неясными. Результаты исследования J.S. HernaЂndez et al. (2014) показали, что метформин снижает количество рецепторов к ангиотензину II в кардио-миоцитах, что предотвращает развитие гипертрофии. Авторы объясняют это воздействием метформина на АМФК, которая снижает количество рецепторов к АТ II посредством подавления генов, кодирующих эти рецепторы. Кроме того, авторы обнаружили, что метформин влияет на митохондриальную дисфункцию, однако механизмы его влияния пока неизвестны [29].

Инфильтрация моноцитов в интиму сосудистой стенки с их последующей дифференцировкой в макрофаги усиливает атеросклероз, инициируя воспаление в стенке сосуда. S.B. Vasamsetti et al. (2015) исследовали молекулярные механизмы, ответственные за дифференцировку моноцитов в макрофаги, и влияние метформина на регрессию опосредованного АТ II образования атероматозных бляшек у мышей. Метформин вызывал ингибирование дифференцировки моноцитов в макрофаги и уменьшение инфильтрации моноцитов в интиму сосудистой стенки за счет увеличения активации АМФК, что приводило к снижению АТ II-индуцированного образования атероматозных бляшек и аневризмы аорты [30].

Х. Cao et al. (2013) исследовали влияние метформина на кальцификацию сосудов. Отмечено, что в клетках гладких мышц аорты крыс бигуанид значительно уменьшал индуцированное β-глицерофосфатом осаждение кальция и активность щелочной фосфатазы, что соответствовало уменьшению экспрессии некоторых специфических генов в остеобластоподобных клетках и положительному влиянию на экспрессию α-актина, специфического белка клеток гладких мышц, через влияние на АМФК и eNOS [31].

Влияние метформина на развитие диабетических осложнений

Ряд исследований показал, что метформин снижает риски диабетических микро- и макрососудистых осложнений. Одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к развитию поздних осложнений СД, является неферментативное гликирование, при котором повреждение опосредуется повышенным производством высокореактивных соединений глюкозы и α-дикарбонила, которые приводят к образованию продуктов гликирования (Advanced glycation end-products, AGE). Р. Beisswenger, D. Ruggiero-Lopez (2003) предположили, что одним из важных объяснений влияния метформина на диабетические осложнения может быть его способность уменьшать токсическое влияние дикарбонилов и AGE. Этот эффект может быть сопряжен либо со связыванием α-дикарбонилов, метилглиоксаля или 3-дезоксиглюкозона, либо с увеличением ферментативной детоксикации. В работе авторов представлены данные, подтверждающие внеклеточное связывание метилглиоксаля метформином с образованием специфического продукта — триазепинона in vivo. Этот продукт конденсации, по-видимому, является лишь одним из нескольких неактивных конечных продуктов, возникающих в результате этой химической реакции. Обсуждается возможность того, что эти или другие продукты конденсации (гидроимидазолоны) могут указывать на инактивацию метилглиоксаля метформином [32].

AGE и их рецепторы (RAGE) играют роль в тубулоинтерстициальном повреждении при диабетической нефропатии. Было показано, что метформин уменьшает повреждение тубулярных клеток почек. В работе Y. Ishibashi et al. (2012) ингибитор AMФК значительно блокировал воздействие метформина на экспрессию гена RAGE и генерацию активных форм кислорода в тубулярных клетках, подвергшихся воздействию AGE. Авторы предполагают, что метформин может ингибировать вызванный AGE апо-
птоз, а также воспалительные и фиброзные реакции в тубулярных клетках, вероятно, за счет снижения генерации активных форм кислорода посредством подавления экспрессии RAGE и активации AMФК [33].

Метформин и функции щитовидной железы

Представляет интерес влияние метформина на функцию щитовидной железы (ЩЖ). В работе М. Karimifar et al. (2014) исследовали влияние метформина на функцию ЩЖ у пациентов с инсулинорезистентностью. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании было обследовано 89 человек с предиабетом в возрасте 18–65 лет. Было выявлено, что у них метформин снижал уровень сывороточного тирео-тропного гормона (ТТГ). У пациентов с ТТГ более 2,5 мкЕд/мл на фоне использования метформина уменьшался размер небольших узлов ЩЖ и предотвращалось увеличение ее объема [34]. В опубликованном в 2014 г. метаанализе приводятся данные о влиянии метформина на функцию ЩЖ у пациентов с СД 2 типа. В 6 из 7 анализируемых исследований было выявлено снижение уровня ТТГ на фоне применения метформина у больных СД 2 типа как с манифестным, так и с субклиническим гипотиреозом. У пациентов с эутиреозом изменений уровня ТТГ обнаружено не было [35].

Онкопротективные эффекты метформина

Интересно, что недавние исследования показали, что метформин может блокировать рост различных опухолей. В литературе имеются данные, что метформин может оказывать онкопротективное действие, подавляя трансформационные и пролиферативные процессы, которые инициируют канцерогенез. Противоопухолевое действие метформина включает усиление фосфорилирования киназы В1
печени, активацию АМФК и ингибирование мишени рапамицина млекопитающих (mTOR), что снижает рост клеток. Молекулярные мишени метформина в раковых клетках (например, mTOR, HER2) аналогичны тем, что используются в настоящее время для терапии рака [36, 37]. Противоопухолевые эффекты метформина с помощью как прямых (инсулиннезависимых), так и непрямых (инсулинзависимых) механизмов обсуждаются с точки зрения его воздействия на онтогенез раковых стволовых клеток, включая эпителиально-мезенхимальный переход и микроРНК-регулируемую дедифференцировку раковых стволовых клеток. Метформин может регулировать клеточное старение, врожденную защиту от клеточной гибели. Имеются факты, свидетельствующие о том, что основной мишенью метформина является этап иммортализации во время онкогенеза [38]. Во-первых, метформин активирует контрольные точки ответа на повреждение внутриклеточной ДНК. Во-вторых, метформин ослабляет эффект АТФ-генерирующего гликолитического метаболита — эффект Варбурга, который необходим для самообновления и пролиферации раковых стволовых клеток. S. Del Barco et al. (2011) предполагают, что если терапия метформином представляет собой свое-образный барьер против онкогенеза путем снижения порога старения, вызванного стрессом, то применение препарата может иметь важное значение в лечении рака. Текущие и будущие клинические исследования позволят выяснить, можно ли будет использовать метформин в профилактических и лечебных целях в качестве дополнения к современной терапии опухолей [39].

Недавние исследования также показали, что метформин может иметь дополнительные преимущества в области урологической онкологии. Было показано, что использование метформина связано со снижением заболеваемости и улучшением исходов рака предстательной железы (РПЖ), рака мочевого пузыря и рака почек [40]. Механизм, с помощью которого метформин действует как протективный агент, препятствующий инициации и прогрессированию РПЖ, неизвестен. Увеличение числа копий ДНК протоонкогенного белка c-MYC играет ключевую роль в ранней трансформации клеток эпителия простаты и в росте РПЖ. Т. Akinyeke et al. (2013) изучили влияние метформина на экспрессию c-MYC и прогрессирование рака. Показано, что у мышей с интраэпителиальной неоплазией предстательной железы метформин ослаблял ее развитие, избирательно ингибировал рост клеток РПЖ, стимулируя остановку клеточного цикла и апоптоз, при этом не влияя на рост нормальных эпителиальных клеток предстательной железы. Уменьшение роста неоплазии при применении метформина было связано со снижением уровня андрогенных рецепторов и маркера пролиферации Ki-67 в предстательной железе. Таким образом, метформин может ингибировать интраэпителиальную неоплазию предстательной железы, трансформирующуюся в рак, путем снижения c-MYC, сверхэкспрессированного онкогена [41].

В исследовании К. Hosono et al. (2010) был оценен химиопрофилактический эффект метформина в отношении ректальных аберрантных очагов крипт, которые являются эндоскопическим суррогатным маркером колоректального рака. У пациентов, принимавших метформин, наблюдалось значительное уменьшение среднего числа ректальных аберрантных очагов крипт по сравнению с таковым у лиц контрольной группы. Индекс ядерных антигенов пролиферирующих клеток также значительно снижался, а индекс апоптотических клеток оставался неизменным в нормальном ректальном эпителии у пациентов при приеме метформина [42].

R.M. Memmott et al. (2010) заявляют, что метформин может применяться для химиопрофилактики рака легких, поскольку он активирует АМФК, которая может ингибировать mTOR. Эти выводы были получены в исследованиях на мышах, которым вводили метформин после воздействия табачного канцерогена 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанона. Метформин уменьшал опухолевую нагрузку на 72%, что коррелировало с уменьшением клеточной пролиферации и выраженным ингибированием mTOR в опухолях [43].

Недавний метаанализ, проведенный S.J. Ma et al. (2016) и включавший 11 когортных исследований, показал, что метформин улучшает выживаемость пациентов с СД 2 типа, страдающих раком печени [44].

С другой стороны, в литературе есть указания на отсутствие влияния метформина на течение рака поджелудочной железы. R. Chaiteerakij et al. (2016) изучили влияние метформина на выживаемость в группе пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы. Полученные результаты не подтверждают преимущества применения метформина у данных пациентов [45].

АМФК действует как основной датчик клеточного энергетического статуса при раке и играет роль в повышении чувствительности клеток к противораковым агентам. W.Y. Shi et al. (2012) показали, что АМФК была инактивирована при лимфоме и связана с активацией пути mTOR. Активатор AMФK метформин потенциально ингибирует рост клеток B- и T-лимфомы. Сильное противоопухолевое действие также наблюдалось на клетках первичной лимфомы при сохранении нормального кроветворения ex vivo. Индуцированная метформином активация АМФК была связана с ингибированием передачи сигналов mTOR без вовлечения внутриклеточных белков семейства протеинкиназ B. Кроме того, реакция лимфомы на химиотерапевтический агент доксорубицин и ингибитор mTOR темсиролимус значительно усиливалась при одновременном лечении метформином. Фармакологическое и молекулярное снижение АМФК способствует ослаблению ингибирования роста клеток лимфомы и приводит к лекарственной сенсибилизации. In vivo метформин индуцировал активацию AMФK, ингибирование mTOR и значительно блокировал рост опухоли в ксенотрансплантатах мышиной лимфомы. При этом комбинированное лечение пероральным метформином с доксорубицином или темсиролимусом вызвало аутофагию клеток лимфомы и сопровождалось более выраженным эффектом, чем применение препаратов в отдельности [46].

Т. Tomic et al. (2011) показали, что метформин оказывает антипролиферативное действие на клетки меланомы, тогда как нормальные меланоциты человека устойчивы к антипролиферативным эффектам метформина [47].

Ожидается, что метформин будет оказывать противоопухолевое действие и при злокачественных новообразованиях в гинекологической практике. Его эффективность была подтверждена в доклинических исследованиях и клинических испытаниях при раке эндометрия, раке шейки матки, раке яичников и раке молочной железы [48].

Антивозрастные эффекты метформина

В последние годы обсуждается, что метформин замедляет процессы старения. По данным W. De Haes et al. (2014), метформин продлевает продолжительность жизни, запуская процесс адаптивных реакций митохондрий в ответ на стресс — митогормезис [49].

В течение последнего десятилетия интенсивный поиск средств против старения привел к выводу, что как инсулин/ИФР (инсулиноподобный фактор роста) — подобные пути передачи сигналов, так и mTOR ответственны за старение и возрастную патологию у дрожжей, червей, насекомых и млекопитающих. mTOR активируется питательными веществами, цитокинами, инсулином и связанными с ними факторами роста посредством передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-ОН-киназы (Phosphoinositide 3-kinases) и протеинкиназ B. mTOR стимулирует синтез белков и липидов, ингибирует аутофагию и регулирует функции митохондрий и метаболизм глюкозы. Кроме того, mTOR управляет героконверсией — клеточным старением. Предполагается, что метформин действует через аналогичный механизм [50].

Существует 9 предварительных признаков старения у млекопитающих, которые могут быть общими у различных организмов: нестабильность генома, истощение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, нарушение регуляции чувствительности к питательным веществам, дисфункция митохондрий, клеточное старение, истощение стволовых клеток и изменение межклеточных связей. Существует сходство в характере изменений, наблюдаемых при нормальном старении и канцерогенезе. Предполагается, что метформин влияет на процессы в обоих случаях [50].

В результате когортного исследования среди пациентов в возрасте 65–89 лет с СД 2 типа показано, что метформин потенциально может способствовать долголетию, предотвращая развитие немощности у пожилых людей с СД 2 типа [51].

Все эти данные убеждают нас в том, что метформин является перспективным препаратом для профилактики старения у людей.

Заключение

Метформин является известным препаратом, который широко применяется в медицинской практике. Всем известно его влияние на углеводный обмен посредством увеличения чувствительности к инсулину. Однако это не единственный эффект метформина. У пациентов с СД 2 типа данный препарат снижает риск развития сосудистых осложнений. Также рядом авторов показано, что метформин оказывает положительное действие при различных заболеваниях, среди которых патология нервной и сердечно-сосудистой систем. Перспективным является активное изучение протективных свойств метформина в отношении онкологических заболеваний, которые ежегодно уносят жизни огромного количества людей. Использование этого препарата у данной категории пациентов поможет проводить более эффективную терапию и улучшить результаты лечения. Накопленные данные позволяют предположить, что в будущем показания к применению метформина будут расширены.

.

СТАРТОВАЛИ ИСПЫТАНИЯ ЛЕКАРСТВА ПРОТИВ СТАРОСТИ — МЕТФОРМИНА

Alla Zomonova     Нет комментариев    

 

 

Американские контролирующие организации позволили медикам приступить к клиническим испытаниям препарата, способного стать эффективным лекарством против старости. Речь идет о препарате метформин, который, собственно говоря, уже одобрен к применению, но несколько в иной медицинской сфере. На данном этапе врачи назначают метформин пациентам с диабетом, и это недорогое, но эффективное средство.

В ходе лечения пациентов с применением метформина исследователи заметили, что пациенты с диабетом, принимающие препарат, живут дольше таких же пациентов, получающих препараты из другого списка. В ходе дальнейших экспериментов и анализов результатов стало ясно, что больные, получающие препарат, живут даже дольше, чем здоровые люди. Объяснить эту ситуацию было непросто, так как по статистике продолжительность жизни пациента с диабетом на 7-8 лет меньше, чем здорового человека. Ученые предположили, что причина увеличения продолжительности жизни именно в метформине, а результаты предварительных исследований                с лабораторными животными это подтвердили.

Выяснилось, что препарат замедляет процессы старения, но это еще не все. При более медленном старении в организме не так активно протекают и другие негативные возрастные процессы. Например, когнитивные функции угасают медленнее, болезнь Альцгеймера не прогрессирует. Американские исследователи рассчитывают, что организм человека отреагирует на лечение метформином также позитивно, как и организмы крыс. Уже через 5 лет ученые поделятся  с коллегами первыми результатами. Эксперты не исключают, что использование столь дешевого и доступного препарата позволит уже семидесятилетним пациентам выглядеть и чувствовать себя не старше 50.

Метформин — лекарство от всего? Да, но нет

Мы тут, в редакции «XX2 века», очень любим метформин и рассказываем о нём при любом удобном случае. Сегодня он подавляет рост раковых клеток, завтра — борется с воспалением, послезавтра — помогает похудеть, а на следующей неделе и вовсе продлевает жизнь. У читателей могло сложиться впечатление, что это лекарство побеждает любые болезни. К сожалению, это не совсем так и почти к каждой хорошей новости прилагается «да, но». Так что мы решили снова написать про метформин — на этот раз большой текст, который пояснит тем, кто всё пропустил, откуда взялся этот препарат, что им лечат и насколько успешно.

История

Всё началось с травы. Козлятник лекарственный, он же козья рута, он же итальянский хорёк, он же, по-научному, Galéga officinális — многолетнее травянистое растение. В средневековой Европе им лечили частое мочеиспускание — один из симптомов диабета — и некоторые другие болезни. Как давно козлятник используют в народной медицине, сказать сложно, но известно, что знаменитый английский эскулап Николас Калпепер (Nicholas Culpeper) упоминал о нём ещё в 1652 году в книге «Английский врач».

В конце XIX века учёные вплотную занялись козлятником и выяснили, что он содержит большие количества гуанидина (это бесцветное кристаллическое вещество впервые синтезировали в 1861 году). В 1918 году в ходе опытов на кроликах учёные показали, что гуанидин снижает уровень глюкозы в крови. Но соединение оказалось слишком токсичным, и лечить людей им было нельзя, поэтому учёные начали экспериментировать с производными гуанидина. В 1922 году Эмиль Альфонс Вернер (Emil Alphonse Werner) и Джеймс Белл (James Bell) в процессе синтеза N, N-диметилгуанидина получили диметилбигуанидин, известный нам как метформин, а семь лет спустя немецкий учёный Карл Слотта (Karl Slotta) протестировал его на животных. Были и другие препараты на основе гуанидина — галегин (изоамилен-дигуанидин), бигуаниды Синталин A и B. Синталины даже какое-то время использовали в клиническое практике, но после того, как началось промышленное производство инсулина (в 1923 году компания Eli Lilly and Company начала продавать его под названием «Илетин»), о производных гуанидина подзабыли.

Galega officinalis или козлятник лекарственный — дедушка самого популярного антидиабетического препарата.

В 1949 году метформин попал в руки филиппинского инфекциониста Эусебио Гарсия (Eusebio Garcia). Он называл вещество «флумамином» (flumamine) и лечил им грипп и малярию. Год спустя в статье Fluamine, a new synthetic analgesic and antiflu drug (Флумамин: новый синтетический обезболивающий и противопростудный препарат) Гарсия рассказал, что одна-единственная инъекция лекарства облегчила головную боль тридцати пациентов и полностью вылечила их за 24 часа. Точного механизма действия врач не знал, и предположил, что флумамин снижает концентрацию сахара в крови, но никаких доказательств не предоставил.

Этих спекуляций хватило, чтобы заинтересовать другого медика — француза Жана Стерна (Jean Sterne), специалиста по диабетологии. Он провёл эксперименты на собаках, крысах и кроликах и обнаружил, что полугодовое лечение не отразилось ни на их развитии, ни на функции печени. Даже при вскрытии не удалось обнаружить никаких аномалий. Стерн провёл клинические испытания на людях, обозвал препарат «глюкофагом» («пожирателем сахара», по аналогии с бактериофагом) и начал лечить им диабетиков.

Французский врач Жан Стерн и госпиталь, в котором он изучал свойства метформина.

У метформина почти сразу появились конкуренты — более мощные феноформин и буформин. Но эти препараты вызывали лактатацидоз — опасное состояние, которое сопровождается угнетением ЦНС, нарушением дыхания, функций сердечно-сосудистой системы и мочевыделения. Поэтому к концу 70-х ими перестали пользоваться в большинстве стран. И вот тогда метформин стал основной альтернативой инсулину. В конце 50-х его продавали во Франции и в Великобритании, в 70-х — в Канаде, а на американский рынок он попал только после одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) в 1994 году. Там он довольно быстро стал «бестселлером»

Что мы знаем о метформине

Сейчас метформин считается «препаратом первой линии» для лечения диабета 2 типа. Основное его преимущество в том, что он практически не вызывает гипогликемии, это отличает его от инсулина и другого класса сахароснижающих средств — производных сульфонилмочевины. Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения её образования в печени, в то время как препараты сульфонилмочевины увеличивают выделение инсулина из бета-клеток в поджелудочной железе. Кроме того, он не способствует набору веса. Побочные эффекты у него, конечно, тоже есть, неприятные, но не смертельные: самые распространённые — желудочно-кишечные расстройства, в частности — тошнота, рвота, метеоризм и диарея. А снижение аппетита даже полезно.

Многое из того, что нам известно о влиянии метформина на здоровье, мы знаем благодаря клиническим исследованиям. Этот препарат изначально разрабатывали для снижения сахара в крови, и изучали его, конечно, прежде всего, в контексте диабета. Для того чтобы говорить о преимуществах и недостатках метформина, нужно хотя бы немного рассказать о том, как медики добывали эти сведения  — иначе история превратится в «учёные доказали». Вот некоторые из самых значимых клинических испытаний, посвящённых диабету 2 типа:

  • The University Group Diabetes Program, UGDP (Диабетическая программа университетской группы)
  • United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS (Британское проспективное исследование диабета)
  • Diabetes Prevention Program, DPP (Программа по профилактике диабета)
UGDP было первым рандомизированным клиническим испытанием, посвящённым диабету. В нём приняли участие 1027 человек, исследование длилось 21 год, с 1960 по 1981, а первые результаты были опубликованы в 1970 году. Учёные хотели узнать, какое лекарство эффективнее всего предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Клиническое испытание подверглось ожесточённой критике, в том числе из-за ошибок при рандомизации. Однако FDA не нашло оснований не доверять его выводам. Метформин участники не принимали, но UGDP объявило неэффективным другое лекарство того же класса — фенформин, и в результате лекарство «по аналогии» не одобрили для применения в США. Именно благодаря UGDP выход лекарства на рынок этой страны отложили на много лет.

UKPDS стало самым крупным на тот момент клиническим исследованием  — оно включало 5102 больных диабетом второго типа. Испытание длилось 20 лет, с 1977 по 1997 годы. UKPDS должно было ответить на вопрос: может ли интенсивный контроль уровня глюкозы в крови предотвратить развитие осложнений, и какое лекарство подходит для этого лучше всего? Участники принимали препараты сульфонилмочевины первого поколения, инсулин или соблюдали диету. После публикации результатов, медики стали чаще рекомендовать метформин.

В DPP приняли участие 3 234 человек. Целью исследования было найти самый эффективный способ профилактики диабета 2 типа у людей с предиабетом. Для этого одной группе предлагали диету, упражнения и изменение образа жизни, другой — метформин, а третьей — плацебо. После клинического испытания провели ещё одно — Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS или, по-русски, «Программа по профилактике диабета: исследование последствий». Медики изучили состояние здоровья участников DPP спустя 15 лет.

В ходе UKPDS метформин получали только пациенты с лишним весом. Результаты показали, что лекарство снижает риск смерти от осложнений диабета на 42% и смертность от всех причин — на 36%. Хороший результат, но он не так впечатляет, если учесть, что лекарство сравнивали с обыкновенной диетой. Риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов на метформине, инсулине и препаратах сульфонилмочевины практически не отличался. В паре с производными мочевины лекарство даже увеличивало смертность. Зато, в отличие от остальных средств, метформин не способствовал набору веса и реже вызывал гипогликемию. Поэтому учёные предложили ни много ни мало назначить метформин препаратом первой линии при лечении больных с ожирением. Это и положило начало его популярности.

DPP/DPPOS показали, что приём метформина может снизить риск развития диабета у людей с предиабетом на 31%. Но лучше всё-таки изменить образ жизни — в таком случае заболеваемость снижается на 58%. Старая добрая физкультура и диета оказались почти в 2 раза эффективнее. Зато у лекарства обнаружилось другое преимущество — метформин помогал сбросить вес. Люди с предиабетом, принимавшие препарат, в среднем теряли около двух килограммов. Эффект сохранялся всё время, пока участники исследования пили таблетки, при этом лекарство хорошо переносилось.

Конечно, были и другие исследования метформина и даже метаанализы этих исследований. Однако о преимуществах и недостатках этого препарата мы знаем ещё не всё. Например, учёные до сих пор пытаются разобраться, как метформин влияет на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертность — данные на этот счёт противоречивы. Обзор 30 работ от 2011 года показал, что лекарство от диабета не приносит сердцу ни существенного вреда, ни весомой пользы, и выглядит молодцом только по сравнению с плацебо или полным отсутствием лечения. Статья от 2016 года, в которой анализировали 300 исследований, говорит, что отношении смертности и сердечно-сосудистых заболеваний между девятью классами сахароснижающих средств вообще нет разницы. Однако авторы анализа признают, что в отобранных статьях был высок риск предвзятости — больше, чем в половине публикаций информация подавалась избирательно, а в работе над ними участвовали спонсоры. С другой стороны, свежее исследование на основе 17 публикаций показывает, что у пациентов с хронической болезнью почек, застойной сердечной недостаточностью и хронической печёночной недостаточностью метформин смертность всё-таки снижает.

Новое применение

В России и США метформин одобрен только для лечения диабета 2 типа, но им пытаются лечить и другие заболевания. И чем больше становится известно о механизмах действия и влиянии препарата на организм, тем активнее ему ищут новое применение.

О том, что приём метформина сопровождается снижением веса, известно давно. DDP и DDPOS не открыли врачам глаза, а только подтвердили предыдущие наблюдения. Поэтому медики попробовали лечить метформином здоровых людей с ожирением. Одно из первых таких исследований вышло в 1970 году в журнале Lancet. Учёные сравнивали эффективность метформина и фенфлурамина на примере 34 женщин в возрасте 22— 59 лет. После 8 недель терапии они пришли к выводу, что фенфлурамин работает лучше, да и побочных эффектов у него меньше.

Работы от 1998 и 2001 года реабилитировали сахароснижающий препарат и показали, что он снижает вес и у недиабетиков, но позже вышел метаанализ, который поставил эти результаты под сомнение. Учёные отобрали 57 исследований и 48 из них исключили, потому что они не соответствовали стандартам проведения клинических испытаний. Осталось всего 9 — и после анализа стало ясно, что данных об эффективности метформина недостаточно. Спустя 3 года вышел ещё один обзор и подтвердил результаты предыдущего. Метформин, вроде бы, снижал вес на 3—9 килограммов, но выборка таких исследований была маленькой, продолжительность — короткой, а дизайн — «слабым». К тому же участники помимо приёма лекарства занимались физкультурой — попробуй разберись, что именно помогло им похудеть. Несколько более длительных испытаний, лишённые этих недостатков, показали только незначительное снижение веса.

Четыре года назад опубликовали результаты, пожалуй, самого масштабного клинического исследования, посвящённого лечению ожирения у недиабетиков. Если в предыдущих работах речь шла о трёх-четырёх десятках человек, то теперь добровольцев было 200. 20% вообще не смогли сбросить вес, а 9 человек его набрали. Оставшиеся участники исследования теряли, в среднем, 5% массы тела, и больше всего препарат помогал людям с нарушением восприимчивости к инсулину. Но и в это исследование вкрался методологический подвох: не было рандомизации контрольной группы.

Детей и подростков с лишним весом метформином тоже лечат, но не особенно успешно. В 2016 году Кокрейн (Cochrane) — международная НКО, которая изучает эффективность технологий здравоохранения — представила систематический обзор и показала, что не только метформин, но и остальные лекарства у этой категории населения неэффективны. Да и качество доступных данных ожидает желать лучшего. В общем, медики признают, что рекомендовать диабетический препарат для лечения ожирения и детям, и взрослым пока рано. Проблему по-прежнему решают, в основном, диетой и физкультурой.

Другое применение метформина — лечение синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). СПКЯ — это состояние, при котором у женщин повышается уровень мужских гормонов (андрогенов), нарушается работа яичников и сбивается менструальный цикл. В результате овуляции не происходит, и забеременеть становится сложно (хотя и не всегда невозможно). У многих больных начинается избыточный рост волос на лице и теле, появляется акне, а примерно половина набирает лишний вес. До конца разобраться в причинах СПКЯ не удалось, и вылечить его раз и навсегда не получается. Но уже известно, что болезнь связана с нечувствительностью тканей к инсулину, а у женщин с этим синдромом повышен риск развития диабета 2 типа. Метформин, который борется с инсулинорезистентностью, здесь как будто кстати.

Но не всё так просто. В 1994 году препарат хорошо себя зарекомендовал — тогда венесуэльские учёные провели исследование с участием 29 женщин, у 7 из которых восстановился менструальный цикл, а трое спонтанно забеременели. «При помощи метформина можно обратить многие, если не все, метаболические расстройства СПКЯ», — писали авторы. Правда, тут же оговаривались, что не проводили рандомизацию и не использовали плацебо для сравнения. Однако более крупные и продуманные клинические испытания 2006—2007 годов не подтвердили оптимистичные предположения. Метформин стимулировал овуляцию не особенно эффективно и уступал кломифену (торговое наименование — Клостилбегит).

Согласно клиническим рекомендациям международного Общества эндокринологов (Endocrine Society), диабетический препарат помогает при нарушениях метаболизма и нерегулярных месячных, но ограниченно эффективен или не эффективен при лечении бесплодия, акне и избыточного роста волос. К аналогичному выводу пришли участники семинара, организованного Американского общества репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine). Они рекомендовали метформин только женщинам с нарушением толерантности к глюкозе. А вот кокрейновский обзор от 2014 года говорит, что лекарство эффективнее, чем плацебо и повышает шанс забеременеть. Правда, качество доказательной базы исследований признали низким, а вероятность ошибки — высокой.

А ещё метформин, теоретически, может помочь в борьбе с раком. Но насколько эти надежды оправданы, пока неизвестно. Всерьёз присматриваться к лекарству с этой стороны стали только 12 лет назад — ничтожный срок, если вспомнить, сколько времени длилось, к примеру, UKPDS. В 2005 году Джози Эванс (Josie Evans) и её коллеги из Университета Данди (University of Dundee) сообщили, что приём метформина на 23% снижает заболеваемость онкологическими заболеваниями среди диабетиков. К таким выводам они пришли после анализа данных электронной медицинской базы данных DARTS.

Публикация вдохновила остальных медиков, и они принялись перепроверять выводы коллег с помощью других медицинских реестров. Постепенно пользу метформина подтверждали всё больше исследований. Появились обзоры научных работ, которые показывали снижение заболеваемости на уровне 31—34%. Затем — эксперименты на клеточных культурах и мышах. Оказалось, что у грызунов под влиянием диабетического препарата рост опухолей замедляется аж на 50% — правда, лекарство им скармливали в дозах, превышающих человеческие.

Почему же нельзя порадовать читателей и сказать, что мы наконец нашли новое эффективное средство от рака? По двум причинам. Во-первых, абстрактного «рака» не существует — это совокупность разных онкологических заболеваний. Насколько эффективно метформин борется с каждым из них нужно проверить в ходе клинических испытаний, и этот процесс пока далёк от завершения. Во-вторых, достоверность данных, которые вызвали энтузиазм на раннем этапе, поставили под сомнение. В двух десятках работ нашли ошибки, которые могли исказить результаты. А там где не нашли, не нашли и связи между метформином и заболеваемостью раком. В общем, нужно больше времени, нужно больше исследований.

Метформин и старение

Если в СМИ упоминают метформин, речь в статье наверняка идёт о продлении жизни. Геронтологи смотрят на старое лекарство с надеждой, и у них есть для этого серьёзные основания. Во-первых, в последние годы учёные стали активно исследовать молекулярные и генетические механизмы старения. Исследования показывают, что ограничение потребления калорий увеличивает продолжительность жизни мышей и крыс примерно на 30—40%. Если верить статье, опубликованной в этом году, такое «лечебное голодание» продлевает жизнь и приматам. «При чём здесь метформин?», — спросите вы. По мнению некоторых учёных, метформин вызывает в организме приблизительно те же изменения, что и ограничение калорий: повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень холестерина, улучшает физическое состояние. Да и экспрессия генов у грызунов, которых кормят метформином, напоминает таковую у животных, сидящих на низкокалорийной диете.

Так что учёные взялись проверить действие препарата на модельных организмах. Черви Caenorhabditis elegans, получавшие метформин, жили на 18—36% (в зависимости от дозы) дольше своих родичей из контрольной группы. Мыши — на 5%. Кстати, подобные эксперименты проводили и у нас в России, в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. Учёные кормили метформином не обычных крыс, а породу, созданную специально для изучения гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний. У таких животных средняя продолжительность жизни увеличивалась на 37,8%. Геронтологи добрались даже до сверчков: у вида Acheta domesticus после лечения антидиабетическим препаратом максимальная продолжительность жизни составила 138% по сравнению с контрольной группой.

Следующим логичным шагом было бы проведение испытаний на людях. Результаты одного такого исследования уже опубликованы. Учёные проанализировали данные 180 000 человек: 78 000 болели диабетом и принимали метформин, 12 000 — пили препараты сульфонилмочевины и 90 500 были здоровы. Эти сведения получили не в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого испытания, а из базы медицинской документации Clinical Practice Research Datalink. Результаты показали, что диабетики на метформине живут на 15% дольше здоровых людей. СМИ написали о лекарстве, способном продлевать жизнь, но некоторых учёных работа под названием «Могут ли люди с диабетом 2 типа жить дольше, чем здоровые люди?» совсем не впечатлила. Вот что сказал о ней профессор прикладной статистики британского Открытого университета (The Open University) Кевин Макконуэй (Kevin McConway):

«Заголовок статьи вводит в заблуждение, потому что тот, кто его прочтёт, может неверно его понять — на самом деле, это исследование не может ответить на заданный вопрос по причинам, которые я приведу ниже, и создаётся впечатление, словно у врачей есть основания рекомендовать метформин здоровым людям. Но в исследовании речь идёт вовсе не об этом.

В пресс-релизе Крейг Карри говорит «После того, как у человека развивается диабет, продолжительность его жизни, сокращается, в среднем, на 8 лет» и дальше объясняет, почему. Если жизнь диабетиков настолько короче, чем у здоровых людей, каким образом они могут «жить дольше, чем те, кто не болеет диабетом», как говорится заголовках статьи и пресс-релиза?

Дело в том, что исследование посвящено периоду времени, когда больные диабетом получали метформин в качестве терапии первой линии (эту группу также сравнивают с теми, кто в качестве терапии первой линии получал препараты сульфонилмочевины). В какой-то момент многих пациентов переведут на терапию второй линии из-за того, что диабет или его симптомы ухудшились. Но в этот момент исследование попросту заканчивается.

Так что в цитате о сокращении продолжительности жизни у пациентов с диабетом 2 типа на 8 лет речь идёт обо всей жизни пациента после постановки диагноза, включая тот период, когда он находится на более агрессивной терапии второй линии. Но исследование учитывает только промежуток времени до изменения режима лечения. В ёмкий заголовок это не поместится, но важно отметить, что здесь не всё так просто.

Но если выживаемость диабетиков, принимающих метформин, значительно выше, чем выживаемость здоровых людей, пусть и на протяжении ограниченного периода времени, не означает ли это, что людям, которые не болеют диабетом, следует принимать метформин, чтобы жить дольше? Нет, не означает. Такое явное различие может быть связано не с метформином, а с чем-то другим. […]

Разница в выживаемости между диабетиками на метформине и контрольной группой была статистически значимой, но, в сущности, довольно маленькой и, вероятно, находится в пределах, которые можно объяснить остаточным искажением (влиянием других переменных, которые не учитываются в ходе анализа)».

Кроме того, было бы нечестно не упомянуть о том, что исследование финансировали фармацевтические компании AstraZeneca и Bristol-Myers Squibb. Сотрудники этих фирм имели доступ к данным исследования, хотя в статье говорится, что они не могли влиять на анализ, рецензирование или процесс публикации. Да и сами учёные довольно близко знакомы с фармацевтической индустрией. Пятеро работали в исследовательской консалтинговой компании Pharmatelligence, которая получает гранты от производителей лекарств. Ещё один был сотрудником Bristol-Myers Squibb. Само по себе это не делает результаты недостоверными, но, согласитесь, несколько настораживает. Особенно учитывая тот факт, что обе компании-спонсора производят метформин.

Так что без полноценных клинических испытаний в этом вопросе не разобраться. Одним из первых исследований о связи метформина и старения должно было стать Изучение влияния метформина на продолжительность жизни (Metformin in Longevity Study). Но с момента старта в 2014 году о нём не появилось никакой информации. Предварительные результаты предполагалось получить ещё два года назад, но с тех пор не вышло ни одной публикации.

На подходе ещё одно клиническое испытание — Борьба со старением при помощи метформина (Targeting age with Metformin, TAME). Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование — золотой стандарт, всё, как мы любим. В нём примут участие 3000 человек в возрасте от 65 до 79 лет. TAME довольно необычно по нескольким причинам. Во-первых, оно направлено на изучение того, чего как бы не существует. Старение, с медицинской точки зрения — не болезнь. Общепризнанного биомаркера, по которому можно было бы понять, замедляется ли этот процесс или нет, тоже нет. Поэтому цель исследования — определить, может ли метформин замедлить развитие возрастных заболеваний: сердечно-сосудистых, неврологических, онкологических, и так далее.

Учёные надеются, что им удастся создать прецедент, и в будущем FDA признает старение «показанием», состоянием, которое можно лечить. «Я думаю, что FDA скорее воспримет то, что называется «сопутствующие заболевания», чем нечто под названием «старение», — говорит руководитель научной группы Нир Барзилай (Nir Barzilai). — Даже по нашему… по моему мнению, старость — это не болезнь. Это, знаете ли, человеческая природа! Мы рождаемся, умираем, а в промежутке — стареем… Я имею в виду: „Мне всё равно, как это называть, если я могу это отсрочить“».

Ещё одна необычная деталь — исследование не спонсируют ни фармацевтические компании, ни государство. Средства собирает Американская федерация по изучению старения (American Federation for Aging Research), пожертвование может внести любой желающий. По словам Барзилая, проведение клинических испытаний будет стоить «50 миллионов долларов, плюс-минус 20 миллионов». Результаты будут не скоро: какое-то время уйдёт на сбор денег, само исследование продлится 3—4,5 года, плюс время на обработку и публикацию данных. Но когда речь идёт о продлении жизни, можно и подождать.

Долина бессмертия. Возможно ли изобрести таблетку, которая победит смерть?

Дейв Эспри, 48 лет

Планы бизнесмена Дэйва Эспри, в сущности, предельно просты, даже если иногда выглядят до нелепого оптимистичными. «Я хочу сам решить, когда и каким способом умру, а до того буду заниматься всякими классными вещами, — говорит он. — Верю, что доживу до 180 лет. И если выдохнусь раньше, то лишь от переизбытка активности». Пока мы разговариваем с ним по зуму в разгар пандемии, Эспри прогуливается по своему саду, наводя камеру на разные растения. От солнца его защищает панама Outdoor Research, а на шее висит нитка бусин, каждая из которых относится к своей культуре и, по его словам, насчитывает не меньше 100 лет. 48-летний основатель бизнес-империи Bulletproof — один из самых активных сторонников движения по увеличению срока жизни свыше 100 лет. Он заработал миллионы, экспериментируя с собственным организмом и продавая результаты своих изысканий в виде книг, подкастов, консалтинговых услуг и товаров.

До того управлявший компанией по кибербезопасности Эспри — лишь один из множества топов IT-компаний, уделивших внимание (и вагоны денег) вопросу продолжительности жизни. Джефф Безос, Питер Тиль, Сергей Брин, Ларри Эллисон — едва ли не все главные лица Кремниевой долины инвестируют в изучение долголетия или сами экспериментируют с омоложением. Вершители судеб не видят причин, почему не применить столь любимые в мире технологий принципы оптимизации к самой амбициозной задаче — победе над смертью. И их усилия начинают давать плоды: благодаря недавним открытиям желание Эспри оставаться в добром здравии на втором веку своей жизни не кажется таким уж безумным.

Собственно, впервые за всю историю человечества нынешнее среднее поколение имеет шанс увидеть, как некоторые методы лечения, проходящие сейчас этап клинических испытаний, в корне изменят понятие старости. Если предположения «продлевателей жизни» верны, те, кому сейчас 40, в 100 лет будут кататься на лыжах, бегать марафоны и играть в теннис. «Если вы правильно подходите к профилактике старения, ваш организм становится устойчивее к недугам, — утверждает Эспри. — Подхватив COVID-19, вы вряд ли заболеете им в тяжёлой форме. Вас становится очень трудно убить на клеточном уровне». Самая радикальная и спорная инициатива Эспри заключалась в извлечении стволовых клеток из собственного костного мозга с последующим их введением в сотни точек своего организма.

«Во все суставы, между позвонками и в спинномозговую жидкость, в лицо и даже половые органы, — весело перечисляет он. — На ту сумму, что я потратил, можно было бы купить „Теслу“ в хорошей комплектации». Он легко взбегает на второй этаж в домашний офис, который расположился над лабораторией ценой в миллион долларов. Среди оздоровительных приборов — криокамера, тренажёр для гипоксической тренировки и велотренажёр с технологией искусственного интеллекта. «Для человека со средствами инвестирование в собственный организм должно стать важной составляющей „богатой жизни“, — поясняет Эспри. — Лично я считаю, что надо выделять как минимум 2−3% капитала на здоровье и долголетие. Наймите личного повара, который будет вам готовить правильную еду. Всё не так уж сложно».

Возможно, мы бы преувеличили, если бы сказали, что генеральный директор BioViva Лиз Пэрриш верит, что смерть можно отменить, но для неё мечта Эспри дожить до 180 выглядит недостаточно амбициозно. «Если получится достигнуть гомеостаза, когда организм восстанавливается чуть быстрее, чем разрушается, то отчего бы человеку умирать? — размышляет Пэрриш. — Только из-за несчастных случаев или природных катастроф. Никакого окончания срока годности в 90 или 100 лет нет». У высокой и стройной блондинки Пэрриш поразительно юная фигура для 49 лет, и вам сразу хочется взять с неё пример.

Лиз Пэрриш, 49 лет

Но её, так же как Эспри, критиковали за эксперимент, направленный на замедление старения на клеточном уровне. В 2015 году в колумбийской Боготе Пэрриш прошла процедуры фоллистатиновой и теломеразной генной терапии. Ей сделали более сотни уколов коктейля из генов и модифицированного вируса, который должен был помочь этим генам проникнуть в клетки. Это должно было предотвратить связанную с возрастом атрофию мышц и удлинить теломеры — окончания наших хромосом. Учёные установили, что их укорачивание не только является признаком старения, но и может приводить к возрастной гибели клеток.

Пэрриш обнародовала информацию о тайном эксперименте и периодически публикует новости о своём состоянии. По её заверениям, ей действительно удалось нарастить мышечную массу и удлинить теломеры. Дерзкий подход Пэрриш вырос из убеждения, что научно-медицинское сообщество продвигается слишком медленно в изучении антивозрастной терапии из-за бумажной волокиты. Однако генная терапия — довольно молодое направление медицины, поэтому существует вероятность целого ряда осложнений, включая рак, чрезмерную иммунную реакцию и инфекции, связанные с вирусными векторами, которые используются для доставки препарата в клетки. Пэрриш не хочет раздувать из этого проблему.

«Да, риски существуют, — комментирует она. — Но, кроме того, есть и 100-процентная вероятность того, что вы умрёте. Так что вам решать, стоит ли рисковать ради возможного положительного эффекта». «Человечество тысячелетиями стремится найти источник вечной молодости, поэтому люди скептически относятся к заверениям об эффективности нынешних антивозрастных методик, — размышляет британский инвестор и бизнесмен Джим Меллон. — Но реальность такова, что поиски наконец начинают приносить плоды».

В 2016 году Меллон стал сооснователем фармацевтической компании Juvenescence, одновременно инвестирующей в несколько технологических разработок, чтобы повысить шансы вывода успешного продукта на рынок. 63-летний Меллон сколотил состояние, правильно выбирая время для инвестиций, и, по его прогнозам, скоро начнётся «ажиотаж фондового рынка» в сфере долголетия: «Можно сказать, что сейчас „стадия
dial-up-интернета“ в мире антиэйдж-биотехнологий. Если бы вы вложились в интернет-технологии на заре их становления, то сейчас были бы одним из самых богатых людей в мире. Сейчас именно та стадия, поэтому инвестиционный потенциал огромен». Подтверждает его слова и отчёт инвестиционного банка Bank of America Merrill Lynch: ожидается, что в следующие пять лет рынок технологий, направленных на увеличение продолжительности жизни, вырастет в шесть раз и составит 610 миллиардов долларов.

Когда мы разговаривали с Меллоном год назад, он изолировался на побережье крошечного острова Мэн посреди Ирландского моря, но был весел и общителен, стараясь подчеркнуть, что его интерес к продлению жизни основан отнюдь не только на финансовой выгоде. «Если мы поможем людям до самого конца оставаться здоровыми, это преобразит весь мир, — считает он. — Мы снимем огромную нагрузку с систем здравоохранения, которые не справляются со своими задачами, также придётся полностью пересмотреть институты пенсий и страхования жизни. Это должно стать первым пунктом любого инвестиционного портфеля».

Если вам тоже импонирует мысль о влиянии долголетия на общество, стоит понять, как дела обстоят сейчас. В самых состоятельных районах Америки средняя продолжительность жизни составляет примерно 88 лет (в то время как в самых бедных этот показатель находится на уровне 66 лет из-за качества питания, уровня стресса, курения, загрязнения окружающей среды и уровня медицины). У большинства людей здоровье начинает ухудшаться в последние 15 лет их жизни на фоне развития хронических заболеваний, включая артрит, нейродегенерацию и диабет. Если бы нам удалось победить эти болезни старения, считают эксперты, США в следующие 50 лет могли бы сэкономить на здравоохранении приблизительно 7,1 триллиона долларов. Вопрос, где найти место на планете для всех этих столетних бодряков, ещё предстоит решить.

Джим Меллон, 63 года

В числе прочего Меллон делает ставку на препараты под названием сенолитики, разрушающие постаревшие клетки (так называемые клетки-зомби, которые по ряду причин перестают делиться с возрастом). Состарившиеся клетки наносят вред организму, вызывая воспаление в соседних тканях. Многие заболевания, связанные с возрастом (артрит, диабет, болезнь Альцгеймера, рак), имеют воспалительную составляющую, и исследования показывают, что скопления постаревших клеток во многом ему способствуют. Целый ряд биотехнологических стартапов разрабатывает препараты для борьбы с клеточным старением, но дальше всех продвинулась компания из Сан-Франциско Unity Biotechnology. Сейчас три её препарата, нацеленные на борьбу с возрастными заболеваниями, начиная с остеоартрита коленного сустава, проходят клинические испытания. Unity получила более 200 миллионов долларов от инвестиционных компаний таких известных людей, как Тиль и Безос, а в 2018 году стала публичной. Меллон тоже купил в ней небольшую долю.

Заветная мечта разработчиков сенолитиков — создание такой превентивной терапии, которая целиком очистила бы организм от постаревших клеток до того, как они приведут к старческим заболеваниям, что в теории может сказаться на продолжительности жизни. В июне 2020 года команда из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга опубликовала отчёт о передовом исследовании, которое показало, что CAR-Т-клетки, обычно использующиеся для адресного воздействия на опухоль при лечении рака, также могут атаковать и уничтожать постаревшие клетки. Про назначение сенолитиков для антивозрастной терапии говорить ещё очень
рано, но, как и следовало ожидать, уже сейчас находятся антиэйдж-энтузиасты, которым не терпится приобщиться к чудесам науки, и множество способов воспользоваться ими в обход регулирующих органов.

Например, после того как появилась информация о нескольких исследованиях на тему сенолитического эффекта противоопухолевого средства дазатиниба, сайт fightaging.org опубликовал пошаговую инструкцию для экспериментов с препаратами, применяемыми в химиотерапии. Не нужно иметь учёную степень, чтобы догадаться о вероятности опасных побочных эффектов при использовании таких препаратов не по прямому назначению. Однако это не останавливает группу рьяных биохакеров, которые испытывают их на себе и ведут дневники наблюдений онлайн. В интернете можно найти уйму советов для начинающих биохакеров, а также множество сомнительных контор, которые с удовольствием помогут доверчивым или отчаянным расстаться с деньгами, предлагая, например, за 8 тысяч долларов перелить плазму крови, полученную от тинейджеров и молодых людей чуть за 20 (да-да, совсем как в сериале «Кремниевая долина»).

Эрик Вердин, 63 года

Большинство подобных практик в лучшем случае бесполезны, а в худшем могут привести к гибели, поскольку процессы, стимулирующие рост клеток в молодом организме, способны вызвать рак. Поистине трагическая ирония судьбы: потратить десятки тысяч долларов на терапию, призванную продлить вашу жизнь, чтобы она в итоге вызвала рак, от которого вы умрёте. Человеку непосвящённому бывает трудно разобраться, где действительно революционное открытие, а где — сомнительная идея. Здесь самое время выслушать одного из главных мировых экспертов по долголетию. 63-летний Эрик Вердин, президент и генеральный директор Института исследований старения Бака, расположенного недалеко от Сан-Франциско, с оптимизмом оценивает возможность жить полноценной жизнью как минимум до 100 лет. Но на 180 не рассчитывайте.

«По моим прогнозам, 120 лет — максимум, на который мы можем надеяться в обозримом будущем. Могу поспорить на собственный дом, что в ближайшие 200 лет никто до 180 не доживёт, если это вообще когда-нибудь произойдёт, — говорит он. — Но уже сейчас нам под силу помочь всем сохранить здоровье до 100 лет. И это не может не радовать». Лаборатория Вердина в Институте Бака изучает старение иммунной системы и влияние на него образа жизни, например, питания и физических нагрузок. Вооружившись результатами своих изысканий, Вердин придерживается интервальной диеты (между приёмами пищи проходит 8−9 часов) и катается на горном велосипеде по крутым склонам округа Марин.

«Хорошая новость состоит в том, что более 90% факторов, приводящих к возрастным заболеваниям, — внешние, а это значит, что мы можем взять их под контроль», — обнадёживает он. Но экспериментальных терапевтических методов учёный советует избегать. По его словам, результаты антиэйдж-экспериментов на мышах могут выглядеть многообещающе, но редко с тем же успехом повторяются у людей. «Огромная разница между лабораторной мышью, находящейся в стрессовом состоянии, и оптимально здоровой мышью, — объясняет Вердин. — Поэтому когда вы испытываете препараты долголетия на лабораторных мышах, результат может быть слишком ярким, что не гарантирует такого же эффекта у людей».

С другой стороны, как напоминает Вердин, некоторые совсем новые методы лечения с уверенностью внушают оптимизм. Например, рапалоги — класс лекарств, взаимодействующих с белком mTOR, который является ключевым звеном множества крайне важных биологических процессов, включая рост клеток и метаболизм. Рапалоги подавляют действие mTOR, что может предотвратить возникновение возрастных болезней вроде диабета, инсульта и некоторых видов рака. Препарат рапамицин — наиболее изученная формула, одобренная в США в 1999-м для профилактики отторжения трансплантатов. В прошлом году медицинский журнал Aging опубликовал полную восхищения колонку онколога Михаила Благосклонного, в которой тот доказывал, что приём рапамицина (в небольших дозах или с перерывами) эффективен в качестве профилактики возрастных заболеваний и что для пожилых «отказ от приёма рапамицина может быть даже более „опасен“, чем курение».

Биотехнологическая фирма resTORbio, созданная в 2017 году на базе крупной швейцарской фармацевтической компании Novartis, разработала свою версию рапалога под названием RTB101, в ходе клинических испытаний показавшую способность замедлять связанное со старением ослабление иммунной системы и улучшать иммунный ответ у престарелых людей более чем на 20%, что является ключевым фактором защиты пожилого населения от болезней (сейчас препарат тестируют на пожилых пациентах с COVID-19). Одно из многочисленных действий рапамицина схоже с эффектом от ограничения калорий, поступающих в организм. Наблюдения лаборатории Вердена и других исследователей показали, что голодание даёт целый ряд антивозрастных преимуществ, включая стабилизацию уровня инсулина, уменьшение воспалительных
процессов и, выражаясь по‑простому, очищение организма от вредных метаболических отходов.

1/1

Основатель Twitter Джек Дорси Основатель Amazon Джефф Безос Сооснователь Google Сергей Брин

Отчасти поэтому гендиректор Twitter Джек Дорси и другие IT-воротилы свели питание к нескольким приёмам пищи в неделю. Но простым смертным трудно испытывать голод и отказывать себе в удовольствии, поэтому интерес к «имитаторам ограничения калорий» вроде рапамицина, дающим все преимущества голодания без неприятного воздержания от еды, крайне велик. Из всех препаратов, имитирующих ограничение калорий, больше всего энтузиазма у исследователей вызывает хорошо известный метформин, не одно десятилетие применяемый для лечения диабета. Он стал популярен у обитателей Кремниевой долины несколько лет назад, после того как результаты эпидемиологического исследования показали, что больные диабетом II типа, принимавшие это лекарство, жили дольше, чем не диабетики, его не принимавшие.

«Почти все, кто изучает долголетие, принимают метформин», — говорит Вердин. Он и сам не исключение. В апреле прошлого года выдающийся эндокринолог Нир Барзилай анонсировал в журнале «Клеточный метаболизм» запуск клинического испытания, направленного на исследование антиэйдж-свойств метформина у людей, не больных диабетом. Цель Барзилая — доказать, что само по себе старение, а не только обусловленные им заболевания вроде Альцгеймера или артрита, подлежит лечению.

Против рака и старения. «Таблетку жизни» открыли русские учёные | Здоровая жизнь | Здоровье

Об этом рассказывает «АиФ» один из участников открытия — Владимир Анисимов, членкор РАН, доктор меднаук, руководитель отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии им. Петрова в Санкт-Петер­бурге.

Рак и долгая жизнь

— В 1970-е я начал работать ординатором в лаборатории экспериментальных опухолей в НИИ онкологии и сотрудничал с соседней лабораторией, которую возглавлял профессор В. М. Дильман. В 1971-м он опубликовал в известном медицинском журнале «Ланцет» теорию, в которой связал старение с гипоталамусом — областью мозга, руководящей органами внутренней секреции. Тогда же он выдвинул идею, что препараты из группы бигуанидов (ими лечат диабет) должны снижать заболеваемость раком и продлевать жизнь. Начались исследования препарата фенформин на пациентах. 

Чтобы определить, влияет ли он на продолжительность жизни, я предложил провести эксперимент на мышах — на людях это требует очень долгого наблюдения. Мыши, получавшие фенформин, жили дольше, реже болели раком, а у старых самок даже восстанавливался половой цикл. В 1980-м мы опубликовали свои исследования в известном международном журнале «Геронтолоджи». И до сих пор эта статья остаётся одной из самых цитируемых в мире. Но потом фенформин запретили — якобы из-за побочных действий, и его сменил метформин. 

— Как и почему связаны онкология и продление жизни?

— Рак и старение — две стороны одной медали. Все гены, которые контролируют старение, контролируют и рак. Ключевую роль в этом играет так называемый ген mTOR. И самые перспективные препараты для продления жизни влияют на него. Лидер среди них — метформин. Идея применять его пришла мне в голову в начале 2000-х. Я тогда привёз особых мышей из Италии — у них была 100%-ная вероятность развития рака молочной железы. Препарат продлевал им жизнь и сокращал количество опухолей. В 2005 г. мы опубликовали это исследование на Западе в соавтор­стве с итальянскими коллегами. Начался бум по исследованию метформина.

 

Когда принимать

— С этого момента ваш прио­ритет и признали в мире? 

— Не сразу. Учёные, задающие тон в мировых исследованиях, нас не замечали. Некоторые повторяли наши результаты, но в публикациях не ссылались на нас. Корректно вели себя испанцы, голландцы, и постепенно нас стало невозможно не цитировать. Наука там цинична — если ты не первый, труднее получить гранты. Фармакология — колоссальный бизнес. Мечта западного учёного — что-то запатентовать и продать фармкомпании. Но метформин в этом плане бесперспективен — запатентовать его снова нельзя. Весьма цинично сказал об этом известный учёный М. Поллак: «Проблема метформина в том, что он дёшев, доступен, безопасен и его может принимать каждый».

— А почему препарат не назначают уже сейчас?

— Несколько исследований на людях проходит, но они очень долгие. В нашем институте в отделении эндокринологии препарат тоже назначают. Эффект есть. Кроме сахарного диабета его ещё широко применяют при поликистозе яичников — это заболевание, при котором старение организма происходит несколько быстрее. Но остаются ещё вопросы: в каком возрасте лучше начинать приём? У мышей лучший эффект был, если его назначали в 3 и 9 месяцев, а в 16 это для них уже старость, он жизнь не продлевал. Но уже сейчас ясно, что метформин работает. Принимавшие его больные диабетом 2-го типа жили даже на 15% дольше, чем люди без этой болезни из контрольной группы. Думаю, не за горами время, когда его будут назначать здоровым для продления жизни.

Смотрите также:

Сила возраста: долгожители реже заражаются коронавирусом

27 августа 2020 года

Люди с врожденной предрасположенностью к долгожительству реже заражаются COVID-19. К таким выводам пришла группа ученых из США и России. Было показано, что определенные генетические мутации, ведущие к увеличению продолжительности жизни, в значительной степени связаны с более низким риском инфицирования. Такая тенденция наблюдается как у самих долгожителей, так и у их потомков. Также исследователи обнаружили связь между биологическим возрастом и тяжестью заболевания: чем быстрее стареет организм человека, тем выше риск смерти от уханьской пневмонии.

Ученые считают, что исследования генетических факторов риска, связанных с коронавирусом, помогут созданию новых медицинских препаратов. Выявленная связь со старением позволяет предполагать, что препараты от старения (такие как метформин, рапамицин и сенолитики) могут оказаться эффективными для профилактики и может быть даже для лечения сезонных инфекций, включая COVID-19. А оценки риска тяжелого течения с ориентиром на биологический возраст могут помочь проведению клинических исследований, а также выявлению уязвимых групп для целевой вакцинации или профилактического лечения в будущем, пояснили исследователи.

Данное исследование имеет принципиальное значение, сообщила «Известиям» директор Института биологии и биомедицины Университета Лобачевского (вуз — участник проекта повышения конкурентоспособности образования «5-100») Мария Ведунова. В настоящее время во всем мире ведется активный поиск генетически детерминированных причин увеличения продолжительности и качества жизни, в том числе связанного с устойчивостью к вирусным инфекциям. «Одной из первых теорий старения организма, которая появилась еще в 1980-е годы, была иммунологическая. Накапливающиеся в организме с возрастом нарушения связывали с деградацией тимуса и снижением активности клеток иммунной системы. Одним из доказательств иммунологической теории является тот факт, что долгожители (люди старше 90 лет) реже болеют на протяжении всей жизни вирусными и бактериальными инфекциями. То есть хороший иммунитет — признак долголетия», — рассказала эксперт.

Однако пока взаимосвязь склонности к долгожительству и заболеваемости коронавирусом изучена мало, сообщил «Известиям» доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией биотехнологии и вирусологии факультета естественных наук НГУ Сергей Нетесов. «Что касается коронавируса, то, по имеющимся на сегодня данным, здесь важна не какая-то предрасположенность к этой инфекции, а оптимальная работа иммунной системы, общее состояние организма и предыдущая история встреч с инфекциями», — подчеркнул вирусолог.

Ученые намерены продолжить исследования влияния возраста и долголетия на заболеваемость COVID-19 и другими инфекциями.

Оригинал статьи: https://iz.ru/1051982/mariia-nediuk/sila-vozrasta-dolgozhiteli-rezhe-zarazhaiutsia-koronavirusom

Метформин как антивозрастная терапия: для всех?

Обзор

. 2019 Октябрь; 30 (10): 745-755. DOI: 10.1016 / j.tem.2019.07.015. Epub 2019 9 августа.

Принадлежности Расширять

Принадлежности

  • 1 Департамент медицины, Диабетическое отделение и Центр геномной медицины, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, Массачусетс 02114, США; Медицинский факультет Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс 02115, США; Институт Броада Гарварда и Массачусетского технологического института, Кембридж, Массачусетс 02142, США.Электронный адрес: [email protected].
  • 2 Институт фундаментальных медицинских наук, Вестлейкский институт перспективных исследований и Школа естественных наук, Вестлейкский университет, Ханчжоу, 310024, Китай.
  • 3 Институт фундаментальных медицинских наук, Вестлейкский институт перспективных исследований и Школа естественных наук, Вестлейкский университет, Ханчжоу, 310024, Китай. Электронный адрес: [email protected].сп.
Бесплатная статья PMC

Элемент в буфере обмена

Обзор

Александр Сукас и др. Trends Endocrinol Metab. 2019 Октябрь.

Бесплатная статья PMC Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

.2019 Октябрь; 30 (10): 745-755. DOI: 10.1016 / j.tem.2019.07.015. Epub 2019 9 августа.

Принадлежности

  • 1 Департамент медицины, Диабетическое отделение и Центр геномной медицины, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, Массачусетс 02114, США; Медицинский факультет Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс 02115, США; Институт Броада Гарварда и Массачусетского технологического института, Кембридж, Массачусетс 02142, США.Электронный адрес: [email protected].
  • 2 Институт фундаментальных медицинских наук, Вестлейкский институт перспективных исследований и Школа естественных наук, Вестлейкский университет, Ханчжоу, 310024, Китай.
  • 3 Институт фундаментальных медицинских наук, Вестлейкский институт перспективных исследований и Школа естественных наук, Вестлейкский университет, Ханчжоу, 310024, Китай. Электронный адрес: [email protected].сп.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Метформин — это наиболее широко назначаемый пероральный гипогликемический препарат от диабета 2 типа во всем мире.Метформин также замедляет старение у модельных организмов и снижает частоту связанных со старением заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания и рак у людей. Несмотря на широкое распространение, механизмы, с помощью которых метформин оказывает благоприятное воздействие на старение, остаются в значительной степени неизвестными. Кроме того, не все люди, которым прописан метформин, получают одинаковую пользу, а у некоторых развиваются побочные эффекты. Прежде чем метформин станет основой терапии против старения, необходимо более детальное понимание эффектов препарата у людей.В этом обзоре представлен обзор последних результатов исследований метформина в отношении старения и долголетия и обсуждается использование метформина для борьбы со старением и связанными со старением заболеваниями.

Ключевые слова: старение; лизосома; метформин; митохондрии; персонализированная медицина; сахарный диабет 2 типа.

Авторские права © 2019 Elsevier Ltd.Все права защищены.

Цифры

Рисунок 1 .. Важные события в использовании метформина…

Рисунок 1. Значимые события в использовании метформина при диабете и заболеваниях, связанных со старением.

Метформиноподобные соединения, такие как…

Рисунок 1. Значимые события в использовании метформина при диабете и заболеваниях, связанных со старением.

Метформин-подобные соединения, такие как галегин, являются активными соединениями французской сирени Galega officinalis , которая использовалась со средневековых времен для лечения симптомов, подобных диабету. Метформин, фенформин и буформин были синтезированы Вернером и Беллом в 1922 году, и исследования показали, что бигуаниды снижали уровень глюкозы в крови у лабораторных животных в середине 1920-х годов.Благодаря исследованиям на людях французским врачом-ученым доктором Жаном Стерном, метформин начал использоваться в Европе в 1950-х годах, а затем был одобрен в США в 1995 году. Его одобрение в США было отложено из-за опасений по поводу лактоацидоза, что гораздо более вероятно. с родственными ему препаратами фенформином и буформином. В начале 2000-х годов исследования в Национальном институте здоровья показали, что метформин увеличивает продолжительность жизни и продолжительность здоровья лабораторных мышей, и вскоре после этого в обсервационных исследованиях было обнаружено, что метформин снижает заболеваемость и смертность от связанных со старением заболеваний, таких как рак у людей.Метформин продлевает продолжительность жизни круглого червя Caenorhabditis elegans до 50%. Это открытие сделало возможным генетическое расчленение путей, необходимых для эффекта долголетия метформина. Мы прогнозируем, что будущее использования метформина для борьбы со старением у людей будет связано с использованием подходов персонализированной медицины.

Рисунок 2 .. Влияние метформина на продолжительность жизни в…

Рисунок 2.. Метформин влияет на продолжительность жизни у модельных организмов и людей.

 Рисунок 2 .. Влияние метформина на продолжительность жизни у модельных организмов и людей.

Метформин продемонстрировал свои свойства, продлевающие продолжительность жизни и здоровье круглого червя Caenorhabditis elegans , мышей и людей. У других модельных организмов, таких как Drosophila (плодовая муха) и крысы, подобная польза не обнаружена.Хотя данные проспективных клинических испытаний метформина при старении на людях только планируются или только начинают появляться, широкое использование препарата при старении у здоровых людей требует гораздо более детального понимания его эффектов, а также генетических и экологических детерминант его успеха. в стимулировании старения по сравнению с потенциальными пагубными последствиями. СД2, сахарный диабет 2 типа.

Похожие статьи

  • Метформин имеет более серьезные последствия, чем диабет.

    Браун С. Браун С. Пост-репродуктивное здоровье. 2014 Сен; 20 (3): 89. Пост-репродуктивное здоровье. 2014 г. PMID: 25356461 Рефератов нет.

  • Метформин: обзор его потенциальных показаний.

    Ван Ю.В., Хе СДжей, Фэн Х, Ченг Дж., Ло Ю.Т., Тиан Л., Хуан К. Ван Ю.В. и др. Drug Des Devel Ther. 2017 22 августа; 11: 2421-2429. DOI: 10.2147 / DDDT.S141675. Электронная коллекция 2017. Drug Des Devel Ther. 2017 г. PMID: 28860713 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

  • Метформин и его преимущества при различных заболеваниях.

    Lv Z, Guo Y. Lv Z и др. Фронт-эндокринол (Лозанна). 2020 16 апреля; 11: 191. DOI: 10.3389 / fendo.2020.00191. Электронная коллекция 2020. Фронт-эндокринол (Лозанна). 2020. PMID: 32425881 Бесплатная статья PMC.Рассмотрение.

  • Митохондриальные мишени метформина — релевантны ли они физиологически?

    Печинова А., Браздова А., Драгота З., Хуштек Я., Мрачек Т. Pecinová A, et al. Биофакторы. 2019 сентябрь; 45 (5): 703-711. DOI: 10.1002 / biof.1548. Epub 2019 25 июля. Биофакторы. 2019. PMID: 31343786 Рассмотрение.

  • Использование метформина при старении.

    Майлз Дж. М., Правило AD, Борлоуг BA. Майлз Дж. М. и др. Curr Diab Rep.2014 июнь; 14 (6): 490. DOI: 10.1007 / s11892-014-0490-4. Curr Diab Rep.2014. PMID: 24752835 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

Процитировано

31 статей
  • Пожилой кишечник: работоспособность и омоложение.

    Ван Цюй, Ци И, Шэнь В., Сюй Дж., Ван Л., Чен С., Хоу Т, Си Дж. Ван Кью и др. Aging Dis. 2021 1 октября; 12 (7): 1693-1712. DOI: 10.14336 / AD.2021.0202. eCollection 2021 Октябрь. Aging Dis. 2021 г. PMID: 34631215 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

  • Роль внеклеточных пузырьков в микросреде старения и возрастных заболеваниях.

    Инь И, Чэнь Х, Ван И, Чжан Л, Ван Х.Инь И и др. J Внеклеточные везикулы. 2021 Октябрь; 10 (12): e12154. DOI: 10.1002 / jev2.12154. J Внеклеточные везикулы. 2021 г. PMID: 34609061 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

  • Синергетические эффекты ионов серебра и метформина против Enterococcus faecalis в условиях высокого содержания глюкозы in vitro.

    У X, Фан В, Фан Б. Wu X и ​​др. BMC Microbiol. 2021 29 сентября; 21 (1): 261.DOI: 10.1186 / s12866-021-02291-2. BMC Microbiol. 2021 г. PMID: 34587895 Бесплатная статья PMC.

  • Новый взгляд на эффекты метформина на диабетическую ретинопатию, старение и рак: неапоптотическая гибель клеток, иммуносупрессия и эффекты за пределами пути AMPK.

    Hsu SK, Cheng KC, Mgbeahuruike MO, Lin YH, Wu CY, Wang HD, Yen CH, Chiu CC, Sheu SJ. Hsu SK, et al.Int J Mol Sci. 2021 31 августа; 22 (17): 9453. DOI: 10.3390 / ijms22179453. Int J Mol Sci. 2021 г. PMID: 34502359 Бесплатная статья PMC. Рассмотрение.

  • Вмешательство в передачу сигналов AMPKα / mTOR / NLRP3 и ось IL-23 / IL-17 эффективно защищает от интоксикации декстрансульфатом натрия у крыс: новая парадигма в репрофилинге эмпаглифлозина и метформина для лечения язвенного колита.

    Юсеф М.Э., Абд Эль-Фаттах Э.Е., Абдельхамид А.М., Эйсса Х., Эль-Ахвани Э., Амин Н.А., Хетта Х.Ф., Махмуд М.Х., Батиха Г.Е., Гобба Н., Ахмед Гаафар А.Г., Сабер С. Юссеф М.Э. и др. Front Pharmacol. 2021 16 августа; 12: 719984. DOI: 10.3389 / fphar.2021.719984. Электронная коллекция 2021 г. Front Pharmacol. 2021 г. PMID: 34489707 Бесплатная статья PMC.

Типы публикаций

  • Научно-техническое обеспечение, Н.I.H., заочная
  • Поддержка исследований, за пределами США. Правительство

Условия MeSH

  • Сахарный диабет 2 типа / медикаментозная терапия
  • Гипогликемические средства / терапевтическое использование *
  • Метформин / терапевтическое применение *
  • Митохондрии / лекарственные эффекты
  • Митохондрии / метаболизм
  • Точная медицина / методы

LinkOut — дополнительные ресурсы

  • Полнотекстовые источники

  • Медицинские

  • Материалы исследований

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат: AMA APA ГНД NLM

Может ли обычный препарат от диабета замедлить старение?

Ашок Шетти — профессор кафедры молекулярной и клеточной медицины и заместитель директора Института регенеративной медицины Медицинского колледжа Техасского университета A&M.

Техасский медицинский научный центр A&M

Метформин — широко используемый препарат для лечения пациентов с диабетом 2 типа. Обширные исследования показали, что метформин также можно использовать в качестве антивозрастной терапии. По этой причине многие люди без диабета, включая технарей из Кремниевой долины, принимают недорогое лекарство в надежде, что оно продлит их здоровье.

Хотя обширные исследования показали, что метформин может увеличивать продолжительность жизни у многих видов (таких как черви, мухи и мыши), он все еще не получил широкого признания в качестве антивозрастного препарата для людей без диабета из-за отсутствия четких клинических данных у здоровых людей. недиабетическое население.Кроме того, необходимы дополнительные исследования на животных и клинические испытания, чтобы определить механизмы воздействия метформина на население, не страдающее диабетом.

Исследователи из Медицинского колледжа Техасского университета A&M недавно провели исследование, которое показало, что 10 недель лечения метформином на животных моделях, начиная с позднего среднего возраста, было достаточно для поддержания лучшей когнитивной функции и функции памяти в пожилом возрасте, что помогло предотвратить старение. когнитивные проблемы. Эти результаты, опубликованные в журнале Aging Cell , демонстрируют потенциальные доказательства того, что метформин может использоваться в качестве антивозрастного препарата у людей, не страдающих диабетом.

Для этого исследования Ашок Шетти, профессор кафедры молекулярной и клеточной медицины и заместитель директора Института регенеративной медицины, и его команда имитировали потребление метформина людьми на животных моделях, дав им суточную дозу препарата на 10 человек. недели.

«Мы начали лечение на 18-месячных моделях животных, что эквивалентно примерно 56-летнему человеку, и мы закончили лечение на 21-месячных животных моделях, что эквивалентно примерно 62-летнему возрасту. 65-летнему человеку », — сказал Шетти, руководивший исследованием.«После этого мы провели поведенческие тесты, а затем проанализировали ткань мозга».

Три поведенческих теста — разделение паттернов, определение местоположения объекта и распознавание нового объекта — каждый изучали функцию разных областей мозга и выполняли их, чтобы определить, улучшилось ли когнитивное функционирование животных моделей.

В тесте разделения паттернов участвовал гиппокамп, который является частью мозга, участвующей в формировании новых воспоминаний. В тесте на расположение объекта участвовал участок мозга CA1 гиппокампа, который важен для того, чтобы помочь мозгу представлять и запоминать пространства.Новый тест на распознавание объектов задействовал периринальную кору, которая помогает в формировании эпизодической памяти, и гиппокамп.

В каждом тесте модели животных, получавших метформин, превосходили контрольную группу, не получавшую метформин. «Мы специально провели три теста, потому что хотели увидеть функции различных областей мозга», — сказал Махидхар Кодали, первый автор исследования и научный сотрудник отделения молекулярной и клеточной медицины Медицинского колледжа.«Во всех трех задачах животные, получавшие метформин, справились очень хорошо, и даже почти так же хорошо, как и более молодые».

После проведения поведенческих тестов команда исследовала гиппокамп, область мозга, важную для создания и восстановления памяти, чтобы определить потенциальные механизмы, лежащие в основе улучшенной когнитивной функции.

Лечение метформином изменило микроглию с провоспалительного фенотипа (слева) на невоспалительный фенотип (справа) в старом гиппокампе.

В старом мозге микроглия — тип клетки, которая помогает поддерживать функционирование нейронов и также считается домработницей центральной нервной системы — активируется из-за нейродегенерации, потери синапсов и других факторов. В старом гиппокампе наблюдается легкое или умеренное воспаление, и как только воспаление достигает определенного порога, начинают развиваться когнитивные проблемы.

Шетти и его команда обнаружили, что лечение метформином фактически снижает частоту возникновения патологических скоплений микроглии и трансформирует провоспалительную микроглию в невоспалительную микроглию, что снижает концентрацию провоспалительных цитокинов, что помогает предотвратить мозговой туман и когнитивные проблемы.

Кроме того, результаты показали, что лечение метформином активировало AMPK — датчик энергии в клетках, который регулирует энергетический баланс на клеточном уровне и уровне всего тела. «Старение обычно связано со снижением AMPK, но лечение метформином активировало AMPK», — сказал Шетти.

Активация AMPK приводит к ингибированию передачи сигналов mTOR (механистическая мишень рапамицина) — пути, который играет важную роль в функции тканей.

«Обычно mTOR активируется в пожилом мозге, и такая активация может способствовать старению клеток и сокращать продолжительность жизни», — сказал Шетти.

Наконец, результаты показали, что лечение метформином усиливает аутофагию в гиппокампе пожилого возраста. Аутофагия, естественно регулируемый механизм в клетках для удаления дисфункциональных и поврежденных клеточных белков и органелл для поддержания более здоровых клеток, обычно снижается с возрастом и обычно связана с когнитивной дисфункцией. Только усиление аутофагии в старых нейронах гиппокампа может обратить вспять возрастное нарушение памяти.

«Эти результаты имеют значение для предотвращения возрастных когнитивных проблем и потенциально отсрочивают или предотвращают легкие когнитивные нарушения и даже болезнь Альцгеймера», — сказал Шетти.

Согласно прогнозам, в США число людей старше 65 лет к 2060 году достигнет 98 миллионов с нынешних 46 миллионов из-за увеличения продолжительности жизни.

«Увеличение продолжительности жизни при отсутствии улучшенного состояния здоровья способствовало увеличению распространенности возрастных нейродегенеративных заболеваний, таких как деменция и болезнь Альцгеймера», — сказал Шетти. «Следовательно, существует необходимость в разработке соответствующих стратегий, способствующих успешному старению. Метформин, вероятно, является важным лекарством для достижения этой цели.”

Необходимы дальнейшие исследования для изучения эффектов более низких доз метформина.

«В этом исследовании мы протестировали только одну дозу на моделях животных», — сказал он. «Более высокие дозы метформина могут иметь некоторые побочные эффекты, и в будущем необходимы клинические испытания на здоровых, не страдающих диабетом взрослых и пожилых людей, чтобы определить его долгосрочную эффективность для предотвращения возрастной когнитивной дисфункции или болезни Альцгеймера у людей».

Метформин и старение: обзор — FullText — Gerontology 2019, Vol.65, № 6

Абстрактные

Метформин иногда предлагается в качестве «антивозрастного» препарата на основании доклинических экспериментов с организмами низшего порядка и многочисленных ретроспективных данных о положительных результатах для здоровья диабетиков 2 типа. Планируются крупные проспективные плацебо-контролируемые испытания, на экспериментальной или текущей стадии, чтобы найти новое применение (или показание) для стареющего населения. Поскольку в одном из испытаний метформина конечной точкой была «слабость», как и в исследовании с сенолитиком растительного происхождения, последний класс новых антивозрастных препаратов кратко обсуждается.Существуют опасения не только по поводу дефицита витаминов B 12 и B 6 , но и по поводу того, есть ли побочные эффекты метформина на людей, которые пытаются оставаться здоровыми, поддерживая сердечно-сосудистую систему с помощью упражнений.

© 2019 S. Karger AG, Базель

Введение

Столкнувшись с задачей написать обзор «метформин и старение», было решено извлечь информацию из самой последней литературы, имеющей отношение к людям, сосредоточив внимание на запланированных или текущих клинических испытаниях.Кратко обсуждаются механизмы действия. Далее следует подробный анализ доказательств того, что метформин продлевает жизнь модельных организмов. Как будет показано ниже, исследования в области борьбы со старением — это горячая, но не беспроблемная тема.

Антивозрастные препараты — большой бизнес: три обещания — долголетие, омоложение и продолжительность здоровья (рис. 1)

В обзоре за 2017 год [1] перечислены 16 биотехнологических компаний, которые разрабатывают препараты для борьбы со старением и / или возрастными факторами. болезней, 5 предприятий по борьбе со старением, использующих большие данные, и 7 компаний по регенерации стволовых клеток.В пятерку компаний, работающих с большими данными, входит Calico Life Sciences LLC, «один из успешных проектов Google». Уникальные особенности наземного голого землекопа, который живет примерно в 10 раз дольше, чем мышь, почти не болеет раком и противоречит закону Гомперца (см. Онлайн-приложение Рис. S1; все онлайн-материалы см. На www. .karger.com / doi / 10.1159 / 000502257), похоже, представляет интерес для Calico. Рошель Баффенштейн в настоящее время является старшим сотрудником компании [2] (вставка 1 [3-5]).

Рис.1.

Три обещания исследований в области борьбы со старением. Картина Поля-Жана-Луи Жерванса «Фонтан Жуванса» показывает пример впечатления художника от «Фонтана молодости» с тремя обещаниями: «продолжительность здоровья», «омоложение» и «долголетие». Лекарства (физетин, рапамицин и метформин), которые проходят клинические испытания или разрабатываются на предмет возрастных заболеваний и распространяются для выполнения одного или даже всех обещаний, показаны в иллюстративных целях. Механизмы, относящиеся к борьбе со старением, показаны сплошными стрелками со знаком плюс или минус.Прерывистые стрелки указывают на активности, о которых сообщается в доклинической литературе, без идентификации первичного молекулярного рецептора лекарственного средства. «Классической» молекулярной мишенью для метформина является комплекс I дыхательной цепи митохондрий (см. Основной текст). Повышенное соотношение клеточного АДФ / АТФ при обогащении метформином в митохондриальном матриксе приводит к активации AMPK. Активный AMPK ингибирует mTORC1 непосредственно путем фосфорилирования RAPTOR и косвенно путем активации TSC2, одной субъединицы TSC. В то время как несколько других мишеней метформина в дополнение к комплексу I обсуждаются в литературе, рапамицин, образуя комплекс с FKBP12, исключительно селективен в отношении mTORC1; нет никаких «нецелевых» сайтов связывания.Напротив, физетин, как и другие полифенолы растений, обладает множественными клеточными действиями (антиоксидант, ингибирование киназ и т. Д.; См. Основной текст и Schubert et al. [21]). В доклинических исследованиях с лабораторными мышами, иногда генетически модифицированными, в качестве важных показателей используются увеличение продолжительности жизни и длительные периоды отсутствия возрастных симптомов. См. Онлайн-приложение. Рис. S1 — теоретически окончательный результат любого исследования против старения; он служит примером «исключительной модели для биогеронтологии» [101] — голого землекопа.Этих мелких грызунов не лечат лекарствами. Возможные исключения — это соединения, вырабатываемые их кишечным микробиомом, поскольку животные практикуют копрофагию. Голые землекопы остаются «вечно молодыми и здоровыми» и выживают своих крыс и мышей, которых лечили сенолитиками или любым другим лекарством, по крайней мере, на порядок. Живопись: Capitole Toulouse, Salle des Illustres, Поль Жерве, 1908 (общественное достояние).

Долголетие и продолжительность жизни

Продление жизни — как простое считывание замедления старения путем манипулирования модельными организмами либо лекарствами, либо, e.g., диетические ограничения — занимает видное место в исследованиях старения. Этот подход был стимулирован наблюдениями с использованием ингибитора mTORC1 (механистическая мишень комплекса рапамицина 1) рапамицина в 2009 году [6], когда препарат давали более или менее случайно [7] 600-дневным мышам. Жизнь была продлена на 28 и 38% для мужчин и женщин соответственно. Аналоги рапамицина проходят ранние клинические исследования для лечения возрастных заболеваний [8], а исходный препарат, не имеющий патента, недавно был предложен для профилактики болезни Альцгеймера [9].

Омоложение путем удаления стареющих клеток

Термин «омоложение» использовался для сенолитиков Chang et al. [10]. Один из признаков старения — увеличение количества «стареющих» клеток [11]. Эти клетки с необратимой остановкой роста устойчивы к апоптозу, и многие возрастные заболевания, как утверждается, связаны со старением клеток [12, 13]. Стареющие клетки секретируют множество биологически активных факторов (секреторный фенотип, связанный со старением [SASP]). SASP может быть вредным для соседних клеток и даже вызывать старение [14].

Соединения, которые избирательно удаляют стареющие клетки в культуре клеток или у грызунов, классифицируются как сенолитики; соединения, которые подавляют SASP, называют сеноморфами [15]. Первыми молекулами, которые, как утверждается, были обнаружены «биоинформатикой» [16], но более вероятно, с помощью «фенотипического скрининга» [17], были дазатиниб (ингибитор киназы, одобренный Федеральным управлением по лекарственным средствам [FDA]) и кверцетин. Когда (так называемые) критерии Коха в доклинических испытаниях были выполнены [18], дазатиниб и кверцетин в виде комбинации фиксированных доз вошли в первое клиническое испытание открытого пилотного исследования (NCT02874989) для пациентов с идиопатической патологией. легочный фиброз [19].

Физетин — еще один сенолитик, испытанный в клинических испытаниях на возрастные расстройства (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Физетин также соответствовал критериям Коха [20] и был запатентован для улучшения памяти (US7897637B2). Физетин — одно из нескольких других соединений, которые, как предполагается, действуют как «геронейропротекторы» [21]. Физетин и его главный метаболит геральдол, по-видимому, проникают через гематоэнцефалический барьер при пероральном введении мышам [22]. Типичный для растительных ксенобиотиков и подобный кверцетину, физетин подвергается множественным биотрансформациям.У грызунов выявлено более 50 метаболитов [23]. Фисетин продается как нутрицевтик (например, под торговым названием Новусетин).

Заинтересованная публика, очевидно, просматривает ClinicalTrials.gov на предмет текущих исследований по борьбе со старением и сразу же начала употреблять физетин, часто вместе с кверцетином и бустерами с пониженным содержанием никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), либо ежедневно, либо два раза в неделю (как в клинических испытаниях). и опубликовать результаты собственных экспериментов на веб-сайте [24].

Health Span

Matt Kaeberlein недавно предложил воздержаться от использования термина «продолжительность здоровья» в научной литературе, поскольку здоровье не является бинарной характеристикой, имеющей только два состояния (хорошее или плохое) [25].Тем не менее, он используется в многочисленных доклинических публикациях, чтобы подчеркнуть, что вмешательство (с лекарством или иным образом) продлевает не только продолжительность жизни, но и процент времени без каких-либо нарушений здоровья, как это определено авторами.

В отличие от рапамицина, где данные всех доклинических испытаний на моделях мышей и других организмов более низкого порядка доказывают, что препарат увеличивает продолжительность жизни («долголетие»), таких доказательств для метформина мало (см. Ниже). Рапамицин также увеличивает продолжительность жизни или даже обращает вспять возрастные заболевания («омоложение») у червей, мух, мышей, крыс и собак [9].

Механизм действия метформина

Метформин стимулирует секрецию гормонов из кишечника

Метформин активен только при диабете 2 типа (T2D) / предиабете при пероральном применении. Обычная доза препарата с немедленным высвобождением составляет около 2 г в день (12 ммоль). Ежедневно через почки выводится около 6 ммоль (активная секреция). Клетки почек, а также эпителий мочевыводящих путей подвергаются воздействию концентраций выше 4 мМ. Другая половина препарата выводится с калом [26].Толстая кишка подвергается воздействию концентраций до 40 мМ. Концентрации метформина в биоптатах тощей кишки человека после введения дозы составляют 4000 мкмоль на кг [27], а в биопсиях толстой кишки (стабильное состояние) они составляют от 26 до 1820 мкмоль на кг [28].

Неизвестно, в каком компартменте клетки (цитозоль, митохондрия, эндоплазматический ретикулум или эндо- / лизосомы) изолировано лекарство. Ранее предполагалось, что печень является основным органом-мишенью для лекарства. Эта точка зрения изменилась, поскольку кишечник (поглощение энтероцитами и энтероэндокринными клетками опосредуется специфическими носителями) теперь признан ответственным за большую часть противодиабетической (и профилактической) активности [29].Доказательства основаны на эффективности препарата с отсроченным высвобождением, который избавляет верхнюю часть кишечника (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) от более низкой системной доступности, а также воздействия на печень [30], а также на клинических исследованиях с антагонистами, блокирующими гормон кишечника. глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) [31].

В дополнение к GLP-1, уровни в плазме двух других гормонов, пептида YY (PYY) и фактора роста / дифференцировки 15 (GDF15), значительно увеличиваются при терапии метформином. Последний, вырабатываемый в основном в кишечнике посредством «интегрированной реакции на стресс» [32], действует исключительно на нейроны заднего мозга (area postrema), чтобы контролировать аппетит, потребление пищи и массу тела, а уровни в плазме коррелируют с положительными эффектами при предиабете [ 33].

Метформин увеличивает активность протеинкиназы, активируемой аденозинмонофосфатом

Активность аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) увеличивается при постоянном дозировании метформина в скелетных мышцах человека [34] и жировой ткани [35]. Также предполагается, что активация AMPK участвует в остром высвобождении кишечных гормонов GLP-1 и PYY из препаратов слизистой оболочки человека, поскольку стимуляция метформином блокируется ингибитором киназы [36]. AMPK может быть активирован «каноническим» путем (увеличение соотношения аденозиндифосфат / аденозинтрифосфат [АДФ / АТФ] и фосфорилирование вышестоящей киназой печени B1 [LKB1]) или AMP-независимыми механизмами [37], включая лизосомный путь, запускаемый снижение содержания фруктозо-1,6-бисфосфата [38].

Митохондриальный комплекс I Ингибирование, разобщение или блокирование лизосомальной вакуолярной АТФазы?

Классическим «рецептором» «антидиабетических» бигуанидов (метформин <буформин <фенформин) является митохондриальный комплекс I [39]. Еще одна постулируемая митохондриальная мишень (митохондриальная глицеринфосфатдегидрогеназа) оказалась экспериментальным артефактом [40]. Очищенный комплекс I может подавляться антидиабетическими, а также противомалярийными бигуанидами, циклогуанилом и прогуанилом.Два последних бигуанида не ингибируют комплекс I в интактных митохондриях и не увеличивают AMPK в интактных клетках. Это привело к предположению, что (а) специфический носитель существует во внутренней митохондриальной мембране и (б) отрицательный мембранный потенциал (-180 мВ) обогащает противодиабетические препараты от микромолярных цитозольных до высоких миллимолярных концентраций в матриксе. Как следствие, согласно «ингибирующей» гипотезе, соотношение АДФ / АТФ увеличивается. Также предполагается, что метформин действует как «мягкий разобщитель» [41].Метформин и фенформин действительно являются мощными ингибиторами (1 мкМ) в изолированных митохондриях, блокируя ретроградный транспорт электронов и производство перекиси, подобно разобщителю [42].

В качестве альтернативы митохондриальному пути (комплекс I «ингибирование» и / или «разобщение») постулировалась прямая активация AMPK и ингибирование mTORC1 через блокирование лизосомальной вакуолярной АТФазы (V-АТФазы) [43]. По состоянию на апрель 2019 года не сообщалось ни о соотношении структура-активность для гуанидинов, как для митохондрий и комплекса I, ни о дозовых ответах.Точно так же субъединица V-АТФазы, предположительно связывающая лекарство, не была опубликована.

Перспективные мегатриалы метформина для лечения возрастных заболеваний: TAME, VA-IMPACT и GLINT

24 июня 2015 г. Нир Барзилей (Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США) встретился с представителями регулирующих органов из FDA. обсудить теперь известное многоцентровое исследование фазы III TAME (Targeting Aging with Metformin) [44]. Выбранная аббревиатура и ее намерение, а именно, что старение — это «расстройство», которое можно лечить, как любое другое заболевание, были явной провокацией.Мандат FDA заключается в регулировании приема лекарств и устройств для лечения заболеваний или помощи в их диагностике, но старение (пока) не является показателем. В нынешней Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем 10 (МКБ-10) «старение» не упоминается как болезнь. Предпринимаются попытки [45] включить его в МКБ-11, окончательная версия которого ожидается в январе 2022 года.

Следует отметить, что эффективность метформина для профилактики диабета и снижения веса у пациентов с ожирением была доказана в клинических испытаниях.Этих показаний нет в списке FDA. Тем не менее, применение метформина «не по назначению» отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими средствами пользуется популярностью для эффективной профилактики диабета [46], а также для лечения метаболического синдрома, ожирения или поликистоза яичников [47, 48]. TAME, если эффективность метформина будет доказана, запрашивает одобрение нового показания, чтобы позволить поставщикам медицинских услуг оплачивать такую ​​терапию [49]. Исследователи хотят «перепрофилировать» [50] метформин для лечения заболеваний, которые увеличиваются логарифмически, например.g., у мышей и людей пожилого возраста [51, 52] (онлайн-приложение Рис. S1). Первичная (составная) конечная точка TAME — это частота любого из нескольких возрастных заболеваний: инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, инсульта, большинства видов рака, деменции и смерти, но не диабета.

Обсуждения TAME с FDA продолжаются почти 4 года. Американская федерация исследований старения в качестве спонсора уже гарантировала 35 миллионов долларов США. Предложение о гранте для дальнейшего финансирования (40 миллионов долларов США) включало грант от NIH, который должен был быть рассмотрен в октябре 2018 года.Барзилай надеялся, что исследование будет запущено к концу 2018 года [53], но по состоянию на апрель 2019 года оно еще не было внесено в список на ClinicalTrials.gov, а протокол исследования не является общедоступным.

Интересно, что в предлагаемом комбинированном исходе отсутствует хрупкость. Другие продолжающиеся исследования (например, NCT02570672) с метформином приводят аргументы в пользу того, что слабость может быть важной конечной точкой [54]. Было бы интересно сравнить результаты с продолжающимся испытанием физетина (NCT03675724). Мегатриал, спонсируемый Администрацией ветеранов (NCT02915198; VA-IMPACT), начался 19 февраля 2019 года.В этом исследовании планируется изучить 7868 субъектов с преддиабетом и установленным атеросклеротическим заболеванием в течение 4,5 лет двойным слепым методом с использованием метформина с пролонгированным высвобождением по сравнению с плацебо для комбинированной первичной конечной точки. Второстепенными конечными точками являются время до наступления события, связанного с онкологическими заболеваниями и диабетом. Вместо этого TAME планирует рандомизировать 3000 пожилых людей (65–79 лет) без диабета, но в него будут включены люди, уже «отягощенные хроническим заболеванием» [55], и, скорее всего, только пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе / гипергликемией натощак.Недавнее двойное слепое рандомизированное исследование осуществимости (GLINT) метформина и плацебо у пожилых пациентов с ожирением и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и недиабетической гипергликемии пришло к выводу, что для получения значимых результатов только для ССЗ требуется 20 000 человек [ 56], следовательно, комбинированные конечные точки TAME или VA-IMPACT. Рабочая группа по биомаркерам TAME выбрала биомаркеры на основе крови для исследований под руководством героических наук, которые включали интерлейкин-6, С-реактивный белок, инсулиноподобный фактор роста 1, инсулин, цистатин С, N-концевой прогормон натрийуретического пептида головного мозга, HbA 1c и GDF15, но не GLP-1 [57].Barzilai с соавторами [58] провели небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование (Metformin in Longevity Study [MILES]), в котором они исследовали дифференциально экспрессируемые гены в биоптатах мышечной и жировой ткани после 6-недельного введения плацебо или 1,5. г в сутки метформина. Они сообщили о результатах для некоторых маркеров, выбранных Justice et al. [57], но не упомянул GDF15.

Важные аргументы фундаментальной науки в пользу TAME и других исследований — например, для рака или неврологических заболеваний (не рассматриваемых здесь конкретно) — заключаются в том, что метформин увеличивает активность AMPK и может стимулировать аутофагию [59-61] или модулировать ее при T2D white клетки крови [62].

«Корреляция — не причина, а способ делать ставки»

Название было взято из информативной статьи [63]. Существует множество метаанализов и систематических обзоров эффектов метформина, не зависящих от СД2, называемых «негликемическими преимуществами», например, на рак, сердечно-сосудистые заболевания, смертность и деменцию. Ниже представлены несколько избранных примеров. Предполагается, что эти преимущества опосредованы «плейотропными» действиями бигуанида, которые можно описать просто как эффекты, «выходящие за рамки контроля уровня сахара в крови».Метформин обычно рекомендуется / предпочтителен при СД2 с избыточной массой тела / ожирением и вызывает потерю веса или меньшее увеличение веса, в зависимости от приверженности [64]. До недавнего времени его использование было ограничено популяциями с нормальной функцией почек, что может привести к серьезной ошибке отбора. Могут существовать и другие важные смешивающие факторы, которые должны быть скорректированы в исследованиях «случай-контроль», как подчеркивается в недавнем анализе преимуществ метформина при гепатоцеллюлярной карциноме [65].

В зависимости от того, включены ли только рандомизированные клинические испытания [66] или добавлены когортные исследования и исследования случай-контроль [67], риск рака при СД2 либо не снижается, либо значительно снижается для пациентов, принимающих метформин.Что касается сердечно-сосудистых заболеваний, анализ, проведенный в 2012 году, показал, что метформин не влияет на риск общей смертности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [68]. Более поздний метаанализ только рандомизированных клинических исследований показал предпочтение метформина, но не в значительной степени и не в отношении инсульта [69]. Клиническая когорта ветеранов-мужчин с СД2 ( n = 41 204) в возрасте> 65 лет включала n = 8 393 пользователей метформина. За ними наблюдали в течение 9 лет, и можно было выделить четыре различных класса траектории возрастных коморбидностей.В так называемом «классе здоровых» отношение шансов смертности, связанной с употреблением метформина, составляло 0,53; в классе высокого риска рака он составил 0,72, в классе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний — 0,58, а в классе высокого риска — 0,39, что указывает на то, что последняя группа получила наибольшую пользу от препарата в отношении смертности [ 70].

Если включены обсервационные исследования (когортные, случай-контроль и перекрестные исследования) и измеряется начало или распространенность «болезней старения» (рак, сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, перелом или когнитивные нарушения), то результаты предполагают, что у диабетиков, принимающих метформин, была более низкая смертность от всех причин и более низкий уровень развития рака даже по сравнению с общей недиабетической контрольной популяцией [71, 72].Лучшая выживаемость рака у пользователей метформина по сравнению с теми, кто его не употребляет, также наблюдается по очень большим электронным медицинским картам [73], но здесь мы больше не будем обсуждать это. Кэмпбелл и др. [71] пришли к выводу, что «[] очевидное сокращение смертности от всех причин и болезней старения, связанных с использованием метформина, позволяет предположить, что метформин может продлевать жизнь и продолжительность здоровья, действуя как геропротектор». Учитывая, что метформин обладает рекордными показателями безопасности и эффективности, но не превосходит другие препараты для лечения СД2, обоснование исследований и включение группы плацебо оправдано как с этической, так и с научной точки зрения.

Таким образом, TAME, GLINT, VA-IMPACT и исследование слабости метформина уже «делают ставку», подкрепленную ассоциативными доказательствами, полученными от пациентов с СД2, со стареющей исследуемой популяцией (нарушение толерантности к глюкозе / повышение уровня глюкозы в крови натощак). рискованно. Пройдет несколько лет, прежде чем станут известны результаты. В программе профилактики диабета (DPP) и продолжающемся исследовании результатов DPP (DPPOS) пациенты в возрасте <60 лет не получали пользы от метформина через 15 лет [74]. Это объясняет, почему диабет не включен в составную конечную точку TAME, а только в качестве вторичной конечной точки в других запланированных или активных исследованиях.Существуют альтернативы: потеря веса [75] и / или изменение образа жизни, такие как упражнения и средиземноморская диета [76], предлагаются для предотвращения диабета и / или защиты от возрастных заболеваний. Широко цитируемое исследование Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) [77] было отозвано [78], а опубликованные доказательства преимуществ средиземноморской диеты вызывают сомнения.

Метформин как соединение «против старения» (долголетия) в модельных организмах

В качестве подтверждающего доказательства для исследования TAME было заявлено, что «метформин модулирует биологию старения и продолжительность здоровья у модельных организмов» [79].К нашему разочарованию, мы не смогли найти много доказательств, но даже наоборот, для утверждения. Очевидным исключением является Caenorhabditis elegans , но настоящие данные свидетельствуют в пользу косвенного механизма через живую пищу E. coli .

C. elegans: убедительные доказательства того, что метформин действует косвенно, но противоречивые интерпретации механизмов

Принимая во внимание, что Drosophila melanogaster в качестве модельного организма для исследования старения более 100 лет, нематода может претендовать на звание «ведущей» модель [80].В первом сообщении о метформине он был охарактеризован как «фактор ограничения диеты» и продемонстрировано участие AMPK и LKB1 [81]. Некоторое время препарат хвалили как прототип «имитатора ограничения калорийности», но сегодня это мнение уже не разделяется [82]. Средняя максимальная продолжительность жизни червя дикого типа (WT), питающегося живыми бактериями ( E. coli ), составляет 30 дней; средняя продолжительность жизни 20 дней. Наиболее изученные долгоживущие мутанты ( daf-2 ) имеют мутацию рецептора инсулина / инсулиноподобного фактора роста 1 с удвоением максимальной продолжительности жизни до 60 дней.Кривые смертности мутантов-долгожителей и WT можно описать уравнением Гомпертца (онлайн-приложение, рис. S1).

Нижний показатель Гомперца для более долгоживущих мутантов не раскрывает никакой информации об изменениях здоровья, то есть о том, было ли увеличение продолжительности жизни связано с улучшением здоровья в течение более длительного периода времени, не в абсолютном выражении в днях, а в процентах от общего числа. срок жизни. Это было детально изучено для четырех мутантов долгожительства ( daf-2 , ife-2 , clk-1 и eat-2 ) [83].Вызывает тревогу то, что ни один из мутантов ничего не добился: более долгая жизнь всегда ассоциировалась с увеличением времени, проведенного в немощи. В дополнительной онлайн-коробке S1 объясняется, что температура окружающей среды может быть сильным мешающим фактором в экспериментах на мышах. Удивительно, но освещенность является важной переменной в экспериментах C. elegans . Свет может усиливать окислительный стресс (который можно предотвратить с помощью антиоксидантов), может резко изменить продолжительность жизни и может объяснить некоторые вариативные результаты / интерпретации различных лабораторий [84].Ниже обсуждаются три иллюстративных исследования продолжительности жизни метформина.

Микробный фолатный и метиониновый механизм на основе кишечных бактерий

Метформин в дозе 25 или 50 мМ увеличивал среднюю продолжительность жизни червей, которых кормили живыми бактериями E. coli , на 18 и 36%, соответственно [85]. Этот эффект был связан с более низким показателем Гомперца и мог имитироваться предварительной обработкой живых бактерий метформином. Аксеническое культивирование червей (в отсутствие живых бактерий) резко увеличивало продолжительность жизни (до 75 дней), но метформин в концентрации 50 мМ был токсичным.Авторы наблюдали сильную положительную корреляцию между способностью метформина действовать бактериостатически на различные штаммы E. coli и соотношением продолжительности жизни. Наконец, они проследили происхождение продлевающего жизнь эффекта метформина до подавления метаболизма фолиевой кислоты бактериями и меньшей доставки метионина. Триметоприм, ингибитор бактериальной дигидрофолатредуктазы, имитировал эффекты метформина. Был сделан вывод, что метформин по своей природе токсичен (сокращает продолжительность жизни), но, пока живые бактерии доставляют меньше метионина, дефицит питательных веществ приводит к снижению уровней SAM ( S -аденозилметионин) и снижению SAM / S-аденозил-метионина. Соотношение L-гомоцистеина уравновешивает прямой токсический эффект.Таким образом, эта публикация пришла к выводу, что увеличение продолжительности жизни с помощью метформина, которое наблюдалось другими [81], было косвенным.

Митогормезис и активные формы кислорода

После того, как было выяснено, что метформин действует путем изменения состава питательных веществ, полученных из E. coli , оставался вопрос, имеет ли прямое воздействие на червя. Комплексный дифференциальный анализ протеомных данных [86] показал, что метформин активирует несколько путей, особенно деградацию аминокислот с разветвленной цепью, цитратный цикл, гликолиз и метаболизм пирувата.Наблюдалось повышенное производство активных форм кислорода (АФК), а антиоксиданты полностью предотвращали небольшое влияние препарата на продолжительность жизни. В качестве недостающего звена между производством АФК и увеличением продолжительности жизни был идентифицирован пероксиредоксин PRDX-2. Пероксиредоксины (EC1.11.1.15) представляют собой семейство пероксидаз, которые также функционируют как сигнальные молекулы [87]. Когда ген prdx-2 был удален, метформин больше не увеличивал продолжительность жизни, а убивал червей.

Весь процесс был идентифицирован как «митогорметический» путь.Эксперименты с изолированными митохондриями и 25 мМ метформином продемонстрировали полное ингибирование управляемого комплексом I потока O 2 и увеличение продукции ROS. Как следствие, можно было бы ожидать низкой частоты дыхания и меньшего тепловыделения. Ранее сообщалось о значительно более низкой частоте дыхания при применении 50 мМ метформина всего за 30 минут [88]. Когда гельминтов (и их пищи) вводили 50 мМ метформин в течение 48 часов [86], наблюдалось усиление дыхания, а также выделение тепла как следствие «митогорметической» реакции.

Таким образом, авторы предполагают, что метформин оказывает прямое действие, но, к удивлению, никогда не измеряли концентрации метформина у животных.

Метформин действует через лизосомный путь

Принимая во внимание, что первичной (постулируемой) мишенью метформина у червя для митогорметического механизма [86] является митохондриальный комплекс I, другая публикация [89] отдает предпочтение лизосомам. Метформин (50 мМ) продлевал жизнь с 30 до 40 дней и активировал (фосфорилировал) ортолог AMPK (AAK-2).Были изучены различные мутанты, включая гетерозиготы daf-15 (регуляторно-связанный белок mTOR [RAPTOR]) и четыре мутанта с потерей функции ( vha-3 [субъединица V-АТФазы V 0 домен], vha-12 [субъединица V-АТФазы V 1 домена], lmtr-3 [субъединица LAMTOR 3 Ragulator] и lmtr-2 [субъединица LAMTOR 2 Ragulator]) . Гетерозиготы daf-2 как таковые имели увеличенную продолжительность жизни, которая дополнительно увеличивалась метформином.Все лизосомные мутанты не смогли увеличить продолжительность жизни. Мутанты, лишенные ортологов LKB1 ( par-4 ) или аксина ( axl-1 ), также не отвечали. Авторы пришли к выводу, что метформин индуцирует увеличение продолжительности жизни посредством ингибирования mTORC1 и активации AMPK через «лизосомный» путь. Было отмечено, что обработанные метформином черви выглядели более здоровыми (меньше возрастных пигментов) и имели ослабленное возрастное снижение физической формы (двигательные изгибы тела). О концентрациях метформина в червях не сообщалось.Авторы утверждали, что они «кормили» животных препаратом, но остается важный вопрос: продлевает ли метформин жизнь C. elegans , попадая в животное или изменяя питательные вещества их живого корма? Отсутствуют контроли с триметопримом, бактерии, предварительно обработанные метформином, или мертвые E. coli .

D. melanogaster: метформин снижает продолжительность жизни и токсичен

D. melanogaster — это метузел среди модельных организмов для исследования старения [90].В отличие от своего действия на червей, метформин не увеличивал продолжительность жизни ни самцов, ни самок мух [91]. Авторы измерили уровни в тканях мух с наркотиками с помощью масс-спектрометрии и наблюдали 0,3 миллимоль / кг, когда мухи получали с пищей 10 мМ. AMPK стимулировался дозозависимым образом, но продолжительность жизни уменьшалась с увеличением концентрации метформина и уровней в тканях. Токсическое действие особенно выражено у пострепродуктивных самок мух. Отрицательные результаты продолжительности жизни были предложены [90] как результат оптимизированных условий питания, но не было дано объяснения токсичности.

Результаты по продолжительности жизни и токсичности были воспроизведены [88], и мишень токсичности была идентифицирована как NHE3, мухой ортолог NHE6 (SLC9A6) млекопитающих, белок синдрома Кристиансона [92], который является одним из представителей локализованного в эндосомах / лизосомах Na + / H + обменники (eNHE). Когда тестируют мутантных мух, которые имеют вставку P-элемента в первый экзон NHE3 и не имеют обнаруживаемой мРНК, они устойчивы к токсическим эффектам. Аналогично, ортолог C. elegans NHX5 ответственен за токсичность метформина, наблюдаемую на первой стадии личинки при голодании.Авторы отметили, что метформин блокировал зависящее от времени увеличение аутофагосом при голодании личинки, и предположили, что препарат ингибирует аутофагию. Хотя о прямых измерениях влияния метформина на активность обменника не сообщалось, впоследствии была представлена ​​модель, в которой метформин ингибировал V-АТФазу поздних эндосом / лизосом через eNHE [93].

В совокупности нет доказательств того, что метформин увеличивает продолжительность жизни Drosophila , но он токсичен.Виновник опосредованной токсичности был идентифицирован как у голодной личинки C. elegans , так и у сытых мух как eNHE. Эти обменники, скорее всего, отвечают за тонкую настройку внутреннего pH эндо- / лизосом. NHE6 активируется у мышей при ограничении калорийности и в настоящее время обсуждается как мишень для различных патологий человека [92].

Mus musculus: мало или нет доказательств увеличения продолжительности жизни

Хотя широко цитируется в качестве доказательства малых эффектов 0.1% метформина в рационе влияет на продолжительность жизни мышей-самцов старшего возраста, статья Martin-Montalvo et al. [94], а также более ранние результаты, полученные другими исследователями, на которые ссылаются Мартин-Монтальво и др., Должны быть отклонены: Национальный институт по программе тестирования вмешательств при старении не смог воспроизвести результаты, касающиеся увеличения продолжительности жизни с помощью 0,1% метформина. Отрицательные результаты были получены в трех разных местах с использованием генетически гетерогенных самок и самцов мышей [95]. Эти отрицательные результаты редко цитируются, вероятно, потому, что они не соответствуют взглядам авторов.В статье [94] было обнаружено значительное увеличение продолжительности жизни только у мышей-самцов C57BL76, линии, которая склонна к ожирению и любит алкоголь и наркотики [96], но не у мышей B6C3F1.

Еще один, возможно, даже более важный момент, который следует учитывать, — это температура окружающей среды, при которой содержатся мыши (см. Вставку S1 в Интернете). Это подтверждается многочисленными экспериментами на мышах с нарушением передачи сигналов, стимулирующих секрецию гормона роста. При комнатной температуре наблюдается значительное увеличение продолжительности жизни и здоровья.Однако основные метаболические различия и профили экспрессии генов почти полностью исчезают, когда мышей WT и мышей с дефицитом стимуляторов секреции гормона роста помещают в термонейтральную среду [97].

Выводы, рекомендации и перспективы

Обоснование текущих или планируемых испытаний метформина почти исключительно основано на наблюдениях (ассоциациях) потенциальных преимуществ у диабетической (или преддиабетической) популяции. Его эффективность даже в группе пожилых людей из группы риска еще не доказана.Метформин связан с более высоким риском дефицита витамина B 12 и витамина B 6 , что может привести к повышенному риску когнитивной дисфункции [98]. Добавка настоятельно рекомендуется пользователям метформина.

Большую озабоченность вызывают результаты небольших испытаний, в которых изучались эффекты метформина на метаболические реакции на упражнения или на кардиореспираторную подготовку. В плацебо-контролируемом двойном слепом перекрестном исследовании с участием здоровых молодых людей метформин вызывал небольшое, но значительное снижение максимальной аэробной способности [99].В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пожилых людей с одним фактором риска СД2 изучалось влияние метформина и 12 недель аэробных упражнений [100]. Вопреки ожиданиям, а именно, что эффекты упражнений и препарата будут аддитивными, «метформин ослабил повышение чувствительности к инсулину всего тела и отменил вызванное упражнениями увеличение митохондриального дыхания скелетных мышц». Поучительными будут результаты (перепрофилированного) исследования MASTERS (NCT02308228; метформин для повышения эффективности силовых тренировок у пожилых людей) [100].MASTERS проверяет гипотезу о том, что длительное лечение пожилых людей метформином усиливает эффекты упражнений с отягощениями, особенно в стареющей популяции, не отвечающей на вопросы.

Заявление об этике

Авторы не раскрывают этические конфликты.

Заявление о раскрытии информации

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Вклад авторов

Оба автора обсудили тему и написали статью.

Список литературы

  1. де Магальяйнс Дж. П., Стивенс М., Торнтон Д.Бизнес антивозрастной науки. Trends Biotechnol. 2017 ноя; 35 (11): 1062–73.
  2. Бязь. Рошель (Шелли) Баффенштейн, доктор философии. [Интернет]. Доступно по адресу: https://www.calicolabs.com/team-member/rochelle-shelley-buffenstein/.
  3. Сориа-Валлес С., Осорио Ф.Г., Гутьеррес-Фернандес А., Де Лос-Анджелес А., Буэно С., Менендес П. и др.Активация NF-κB нарушает репрограммирование соматических клеток при старении. Nat Cell Biol. 2015 август; 17 (8): 1004–13.
  4. Осорио Ф.Г., Барсена С., Сориа-Валлес С., Рамзи А.Дж., де Карлос Ф., Кобо Дж. И др. Дефекты ядерной пластинки вызывают ATM-зависимую активацию NF-κB и связывают ускоренное старение с системной воспалительной реакцией.Genes Dev. 2012 Октябрь; 26 (20): 2311–24.
  5. Сориа-Валлес С., Осорио Ф.Г., Гутьеррес-Фернандес А., Де Лос-Анджелес А., Буэно С., Менендес П. и др. Примечание по ретракции: активация NF-κB нарушает репрограммирование соматических клеток при старении. Nat Cell Biol. 2019 Март; 21 (3): 410.
  6. Харрисон Д.Е., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж. Ф., Эстле С.М., Флурки К. и др.Рапамицин, полученный на поздних сроках жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. Природа. Июль 2009 г., 460 (7253): 392–5.
  7. Kaeberlein M, Kennedy BK. Старение: лекарство от долголетия в среднем возрасте? Природа. Июль 2009; 460 (7253): 331–2.
  8. Уолтерс Х.Э., Кокс LS.Ингибиторы mTORC как терапевтические средства широкого спектра действия при возрастных заболеваниях. Int J Mol Sci. 2018 августа; 19 (8): E2325.
  9. Kaeberlein M, Galvan V. Рапамицин и болезнь Альцгеймера: время для клинических испытаний? Sci Transl Med. 2019 Янв; 11 (476): eaar4289.
  10. Чанг Дж., Ван И, Шао Л., Лаберж Р. М., Демария М., Кампизи Дж. И др.Удаление стареющих клеток с помощью ABT263 омолаживает старые кроветворные стволовые клетки у мышей. Nat Med. 2016, январь; 22 (1): 78–83.
  11. van Deursen JM. Роль стареющих клеток в старении. Природа. 2014 Май; 509 (7501): 439–46.
  12. Чайлдс Б.Г., Глущевич М., Бейкер Д.И., Лаберж Р.М., Маркиз Д., Дананберг Дж. И др.Стареющие клетки: новая мишень для болезней старения. Nat Rev Drug Discov. 2017 Октябрь; 16 (10): 718–35.
  13. Киркланд JL, Tchkonia T, Zhu Y, Niedernhofer LJ, Robbins PD. Клинический потенциал сенолитических препаратов. J Am Geriatr Soc. 2017 Октябрь; 65 (10): 2297–301.
  14. Сюй М., Пирцхалава Т., Фарр Дж. Н., Вейганд Б. М., Палмер А. К., Вейвода М. М. и др.Сенолитики улучшают физическую функцию и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте. Nat Med. 2018 августа; 24 (8): 1246–56.
  15. Мириантопулос В. Возникающая область сенотерапевтических препаратов. Future Med Chem. Октябрь 2018; 10 (20): 2369–72.
  16. Zhu Y, Tchkonia T., Pirtskhalava T., Gower AC, Ding H, Giorgadze N, et al.Ахиллесова пята стареющих клеток: от транскриптома до сенолитических препаратов. Ячейка старения. 2015 августа; 14 (4): 644–58.
  17. Fuhrmann-Stroissnigg H, Ling YY, Zhao J, McGowan SJ, Zhu Y, Brooks RW и др. Идентификация ингибиторов HSP90 как нового класса сенолитиков. Nat Commun.2017 Сен; 8 (1): 422.
  18. Янаи Х., Фрайфельд В.Е. Роль клеточного старения в старении через призму критериев Коха. Aging Res Rev.2018, январь; 41: 18–33.
  19. Джастис Дж. Н., Намбияр А. М., Чкония Т., ЛеБрассер Н. К., Паскуаль Р., Хашми С. К. и др.Сенолитики при идиопатическом фиброзе легких: результаты первого открытого пилотного исследования с участием людей. EBioMedicine. 2019 Февраль; 40: 554–63.
  20. Юсефзаде MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M и др. Фисетин — это сенотерапевтическое средство, продлевающее здоровье и продолжительность жизни.EBioMedicine. Октябрь 2018 г .; 36: 18–28.
  21. Шуберт Д., Керрайс А., Голдберг Дж., Финли К., Петрашек М., Махер П. Геронейропротекторы: эффективные геропротекторы для мозга. Trends Pharmacol Sci. 2018 декабрь; 39 (12): 1004–7.
  22. Красиева Т.Б., Эрен Дж., О’Салливан Т., Тромберг Б.Дж., Махер П.Визуализация флавоноида физетина в клетках и тканях мозга с помощью двухфотонной микроскопии без метки. Neurochem Int. 2015 Октябрь; 89: 243–8.
  23. Zhang X, Yin J, Liang C, Sun Y, Zhang L. Метод УВЭЖХ-Q-TOF-MS / MS, основанный на четырехэтапной стратегии изучения метаболизма физетина in vitro и in vivo.J. Agric Food Chem. 2017 декабрь; 65 (50): 10959–72.
  24. Борьба со старением [Интернет]. Доступно по адресу: https://www.fightaging.org.
  25. Кеберлейн М.Насколько здорова концепция продолжительности здорового образа жизни? Геронаука. 2018 август; 40 (4): 361–4.
  26. Грэм Г.Г., Пунт Дж., Арора М., Дэй Р.О., Дуг М.П., ​​Дуонг Дж. К. и др. Клиническая фармакокинетика метформина. Clin Pharmacokinet. 2011 Февраль; 50 (2): 81–98.
  27. Бейли CJ, Уилкок C, Скарпелло JH.Метформин и кишечник. Диабетология. 2008 август; 51 (8): 1552–3.
  28. Палеари Л., Бурхенн Дж., Вайс Дж., Ферш С., Рот В., Пароди А. и др. Высокое накопление метформина в ткани толстой кишки у субъектов с диабетом или метаболическим синдромом. Гастроэнтерология. 2018 апр; 154 (5): 1543–5.
  29. Ву Т., Горовиц М., Райнер К.К. Новые сведения об антидиабетическом действии метформина: от печени до кишечника. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2017 Февраль; 11 (2): 157–66.
  30. Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, Kim T., Burns C, Skare S и др.Первичный глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических исследований и 12-недельных исследований диапазона доз. Уход за диабетом. 2016 Февраль; 39 (2): 198–205.
  31. Bahne E, Sun EW, Young RL, Hansen M, Sonne DP, Hansen JS и др. Вызванная метформином секреция глюкагоноподобного пептида-1 способствует действию метформина при диабете 2 типа.JCI Insight. 2018 декабрь; 3 (23): 93936.
  32. Пакос-Зебруцка К., Корига И., Мнич К., Люйич М., Самали А., Горман А.М. Комплексная реакция на стресс. EMBO Rep. Октябрь 2016 г .; 17 (10): 1374–95.
  33. Колл А.П., Чен М., Таскар П., Римингтон Д., Патель С., Тадросс Дж. И др.GDF15 и полезное действие метформина при предиабете. bioRxiv. 677831. DOI: https://doi.org/10.1101/677831.
  34. Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, et al. Метформин увеличивает активность АМФ-активируемой протеинкиназы в скелетных мышцах пациентов с диабетом 2 типа.Диабет. Июль 2002; 51 (7): 2074–81.
  35. Бойл Дж. Г., Логан П. Дж., Джонс Г. К., Смолл М., Саттар Н., Коннелл Дж. М. и др. AMP-активированная протеинкиназа активируется в жировой ткани пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин: рандомизированное перекрестное исследование с контролируемой гликемией.Диабетология. Июль 2011 г .; 54 (7): 1799–809.
  36. Sun EW, Martin AM, Wattchow DA, de Fontgalland D, Rabbitt P, Hollington P и др. Метформин запускает секрецию PYY в слизистой оболочке кишечника человека. J Clin Endocrinol Metab. Июль 2019 г .; 104 (7): 2668–74.
  37. Вара-Чируэлос Д., Рассел Ф.М., Харди Д.Г.Странный случай AMPK и рака: доктор Джекил или мистер Хайд ?. Откройте Биол. 2019 Июль; 9 (7): 1

    .
  38. Лин СК, Харди Д.Г. AMPK: определение уровня глюкозы и энергетического статуса клеток. Cell Metab. 2018 Февраль; 27 (2): 299–313.
  39. Бриджес ХР, Сирвио В.А., Аджип АН, Херст Дж.Молекулярные особенности бигуанидов, необходимые для нацеливания на митохондриальный респираторный комплекс I и активации AMP-киназы. BMC Biol. 2016 Август; 14 (1): 65.
  40. Glossmann HH, Lutz OM. Комментарий: индуцированный лактатом выход глюкозы не изменяется под действием метформина в терапевтической концентрации — исследование методом масс-спектрометрии перфузированной печени крысы.Front Pharmacol. 2019 Фев; 10:90.
  41. Кэмерон А.Р., Логи Л., Патель К., Эрхард С., Бэкон С., Миддлтон П. и др. Метформин избирательно воздействует на окислительно-восстановительный контроль трансдукции энергии в комплексе I. Redox Biol. 2018 апр; 14: 187–97.
  42. Робб Е.Л., Холл А.Р., Прайм ТА, Итон С., Сибор М., Вискоми С. и др.Контроль выработки митохондриального супероксида с помощью обратного транспорта электронов в комплексе I. J Biol Chem. 2018 июн; 293 (25): 9869–79.
  43. Чжан С.С., Ли М., Ма Т, Цзун И, Цуй Дж., Фэн Дж. В. и др. Метформин активирует AMPK через лизосомный путь. Cell Metab. 2016 Октябрь; 24 (4): 521–2.
  44. Проверьте Хайдена Э. Антивозрастная таблетка, которую считают добросовестным лекарством. Природа. 2015 июн; 522 (7556): 265–6.
  45. Bulterijs S, Hull RS, Björk VC, Roy AG.Пора классифицировать биологическое старение как болезнь. Фронт Жене. 2015 июн; 6: 205.
  46. Армато Дж. П., ДеФронцо Р. А., Абдул-Гани М., Руби Р. Дж. Успешное лечение предиабета в клинической практике с использованием физиологической оценки (STOP DIABETES). Ланцет Диабет Эндокринол. 2018 Октябрь; 6 (10): 781–9.
  47. Солпитер С. Р., Бакли Н. С., Кан Дж. А., Солпитер Э. Э. Мета-анализ: лечение метформином у лиц с риском развития сахарного диабета. Am J Med. Февраль 2008; 121 (2): 149–157.e2.
  48. Глоссманн Х., Рейдер Н.Брак двух препаратов «Метусалем» для лечения псориаза? Аргументы в пользу пилотного испытания метформина в качестве дополнения к метотрексату. Дерматоэндокринол. 2013 Апрель; 5 (2): 252–63.
  49. Барзилай НП. Сессия 1810 (Симпозиум). Инновационное старение. 2018; 2: 544–5.
  50. Ча Й, Эрез Т., Рейнольдс И. Дж., Кумар Д., Росс Дж., Койтигер Дж. И др.Перепрофилирование лекарств с точки зрения фармацевтических компаний. Br J Pharmacol. 2018 Янв; 175 (2): 168–80.
  51. Espeland MA, Crimmins EM, Grossardt BR, Crandall JP, Gelfond JA, Harris TB и др .; Консорциум клинических исследований мультиморбидности. Клинические испытания, направленные на старение и возрастную мультиморбидность.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017 Март; 72 (3): 355–61.
  52. Барзилай Н., Куэрво А.М., Остад С. Старение как биологическая цель для профилактики и лечения. ДЖАМА. Октябрь 2018; 320 (13): 1321–2.
  53. Маллард А.Антивозрастной трубопровод начинает созревать. Nat Rev Drug Discov. 2018 Сен; 17 (9): 609–12.
  54. Эспиноза С.Е., Муси Н., Ван С.П., Михалек Дж., Орсак Б., Ромо Т. и др. Обоснование и дизайн рандомизированного клинического исследования метформина для профилактики дряхлости у пожилых людей с преддиабетом.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019 Март; glz078.
  55. Конопка А.Р., Миллер Б.Ф. Укрощение ожиданий от метформина как средства для увеличения продолжительности жизни. Геронаука. 2019 Апрель; 41 (2): 101–8.
  56. Гриффин С.Дж., Бетел М.А., Холман Р.Р., Кхунти К., Уэрхэм Н., Бриерли Г. и др.Метформин при недиабетической гипергликемии: РКИ о возможности применения GLINT. Оценка медицинских технологий. 2018 апр; 22 (18): 1–64.
  57. Джастис Дж. Н., Ферруччи Л., Ньюман А. Б., Арода В. Р., Бансон Дж. Л., Дайверс Дж. И др. Рамки для выбора биомаркеров крови для клинических испытаний под контролем героических наук: отчет рабочей группы TAME по биомаркерам.Геронаука. 2018 декабрь; 40 (5-6): 419–36.
  58. Kulkarni AS, Brutsaert EF, Anghel V, Zhang K, Bloomgarden N, Pollak M и др. Метформин регулирует метаболические и неметаболические пути в скелетных мышцах и подкожной жировой ткани у пожилых людей. Ячейка старения. 2018 апр; 17 (2): e12723.
  59. Leidal AM, Levine B, Debnath J. Аутофагия и клеточная биология возрастных заболеваний. Nat Cell Biol. 2018 декабрь; 20 (12): 1338–48.
  60. Рен Дж, Чжан Ю.Ориентация на аутофагию при старении и сердечно-сосудистых заболеваниях. Trends Pharmacol Sci. 2018 декабрь; 39 (12): 1064–76.
  61. Канамори Х., Нарусэ Г., Ёсида А., Минатогучи С., Ватанабе Т., Кавагути Т. и др. Метформин усиливает аутофагию и обеспечивает кардиопротекцию при дилатационной кардиомиопатии, вызванной дефицитом дельта-саркогликана.Circ Heart Fail. 2019 апр; 12 (4): e005418.
  62. Диас-Моралес Н., Ианнантуони Ф., Эскрибано-Лопес I, Баньульс С., Ровира-Ллопис С., Сола Е. и др. Модулирует ли метформин стресс эндоплазматического ретикулума и аутофагию в мононуклеарных клетках периферической крови диабета 2 типа? Сигнал антиоксидантного окислительно-восстановительного потенциала.2018 июн; 28 (17): 1562–9.
  63. Томпсон Дж. Обзор Unz: Выбор альтернативных СМИ [Интернет]. Корреляция — это не причинно-следственная связь, это способ делать ставки. Доступно по адресу: http://www.unz.com/jthompson/correlation-is-not-causation-but-its-the-way-to-bet/.
  64. Ереванян А, Сукас АА.Метформин: механизмы ожирения и потери веса человека. Curr Obes Rep., Июнь 2019; 8 (2): 156–64.
  65. Tseng CH. Метформин и риск гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Liver Int. 2018 ноя; 38 (11): 2018–27.
  66. Стивенс Р.Дж., Али Р., Бэнкхед С.Р., Бетел М.А., Кэрнс Б.Дж., Камисаска Р.П. и др.Исходы рака и смертность от всех причин у взрослых, получавших метформин: систематический обзор и совместный метаанализ рандомизированных клинических исследований. Диабетология. 2012 Октябрь; 55 (10): 2593–603.
  67. Ното Х., Гото А., Цудзимото Т., Нода М. Риск рака у пациентов с диабетом, получавших метформин: систематический обзор и метаанализ.PLoS One. 2012; 7 (3): e33411.
  68. Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, et al. Переоценка эффективности метформина в лечении диабета 2 типа: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. PLoS Med. 2012; 9 (4): e1001204.
  69. Гриффин SJ, Ливер JK, Ирвинг GJ.Влияние метформина на сердечно-сосудистые заболевания: метаанализ рандомизированных исследований среди людей с диабетом 2 типа. Диабетология. 2017 Сен; 60 (9): 1620–9.
  70. Ван С.П., Лоренцо К., Хабиб С.Л., Джо Б., Эспиноза С.Е. Дифференциальные эффекты метформина на возрастные сопутствующие заболевания у пожилых мужчин с диабетом 2 типа.J Осложнения диабета. 2017 Апрель; 31 (4): 679–86.
  71. Кэмпбелл Дж. М., Беллман С. М., Стивенсон М. Д., Лизи К. Метформин снижает смертность от всех причин и болезни старения независимо от его влияния на контроль диабета: систематический обзор и метаанализ. Aging Res Rev., ноябрь 2017 г .; 40: 31–44.
  72. Bannister CA, Holden SE, Jenkins-Jones S, Morgan CL, Halcox JP, Schernthaner G и др. Могут ли люди с диабетом 2 типа жить дольше, чем без него? Сравнение смертности людей, начавших монотерапию метформином или сульфонилмочевиной, и подобранной контрольной группы без диабета.Диабет ожирения Metab. 2014 ноя; 16 (11): 1165–73.
  73. Xu H, Aldrich MC, Chen Q, Liu H, Peterson NB, Dai Q и др. Проверка сигналов о перепрофилировании лекарств с использованием электронных медицинских карт: тематическое исследование метформина, связанного со снижением смертности от рака. J Am Med Inform Assoc. 2015 Янв; 22 (1): 179–91.
  74. Nathan DM, Knowler WC, Edelstein S, Crandall JP, Dabelea D, Goldberg RB и др .; Исследовательская группа Программы профилактики диабета. Долгосрочные эффекты метформина на профилактику диабета: определение подгрупп, которые получили наибольшую пользу в исследовании результатов программы профилактики диабета и программы профилактики диабета.Уход за диабетом. 2019 Апрель; 42 (4): 601–8.
  75. Lean ME, Лесли WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L и др. Результаты двухлетнего рандомизированного клинического исследования ремиссии диабета (DiRECT) [Интернет]. Доступно по адресу: https://www.directclinicaltrial.org.uk/Pubfiles/Final%20accepted%20draft,%20prior%20to%20editing%20and%20corrections.pdf.
  76. Bonaccio M, Di Castelnuovo A, Costanzo S, Gialluisi A, Persichillo M, Cerletti C и др. Средиземноморская диета и смертность среди пожилых людей: проспективное когортное исследование и метаанализ. Br J Nutr. Октябрь 2018; 120 (8): 841–54.
  77. Эструч Р., Рос Э, Салас-Сальвадо Дж., Ковас М.И., Корелла Д., Арос Ф. и др.; PREDIMED Исследователи исследования. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью средиземноморской диеты. N Engl J Med. 2013 Апрель; 368 (14): 1279–90.
  78. Агарвал А., Иоаннидис Дж. П. ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ испытание средиземноморской диеты: отозвано, переиздано, по-прежнему доверяют? BMJ. 2019 Февраль; 364: l341.
  79. Barzilai N, Crandall JP, Кричевский SB, Espeland MA.Метформин как средство борьбы со старением. Cell Metab. 2016 июн; 23 (6): 1060–5.
  80. Мак HID, Heimbucher T, Murphy CT. Нематода Caenorhabditis elegans как модель для исследования старения. Drug Discov Today Dis Model. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ddmod.2018.11.001.
  81. Онкен Б., Дрисколл М.Метформин вызывает состояние, подобное диетическому ограничению, и реакцию на окислительный стресс, чтобы продлить продолжительность жизни C. elegans через AMPK, LKB1 и SKN-1. PLoS One. 2010 Янв; 5 (1): e8758.
  82. Мадео Ф., Кармона-Гутьеррес Д., Хофер С.Дж., Кремер Г. Миметики ограничения калорийности против возрастных заболеваний: цели, механизмы и терапевтический потенциал.Cell Metab. Март 2019; 29 (3): 592–610.
  83. Бансал А, Чжу Л.Дж., Йен К., Тиссенбаум Х.А. Разделение продолжительности жизни и продолжительности здоровья у мутантов долгожительства Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Янв; 112 (3): E277–86.
  84. De Magalhaes Filho CD, Henriquez B, Seah NE, Evans RM, Lapierre LR, Dillin A.Видимый свет сокращает продолжительность жизни C. elegans. Nat Commun. Март 2018; 9 (1): 927.
  85. Кабрейро Ф., Ау Ц., Люнг К. Ю., Вергара-Иригарей Н., Кохем Х. М., Нури Т. и др. Метформин замедляет старение C. elegans, изменяя метаболизм фолиевой кислоты и метионина в микробах. Клетка. 2013 Март; 153 (1): 228–39.
  86. Де Хаес В., Фрунинкс Л., Ван Аше Р., Смолдерс А., Депюйд Дж., Биллен Дж. И др. Метформин способствует увеличению продолжительности жизни за счет митогормезиса через пероксиредоксин PRDX-2. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 июн; 111 (24): E2501–9.
  87. Ри С.Г.Обзор пероксиредоксина. Mol Cells. 2016, январь; 39 (1): 1–5.
  88. Ким Дж., Ли Хай, Ан Дж, Хён М, Ли Ай, Мин КДж и др. NHX-5, эндосомный обменник Na + / H +, связан с действием метформина. J Biol Chem. 2016 август; 291 (35): 18591–9.
  89. Чен Дж, Оу Й, Ли Й, Ху С., Шао Л. В., Лю Ю.Метформин увеличивает продолжительность жизни C. elegans через лизосомный путь. Элиф. 2017 Октябрь; 6: e31268.
  90. Пайпер М.Д., Куропатка L. Drosophila как модель старения. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 сентябрь; 1864 (9 Pt A): 2707–17.
  91. Слэк С., Фоли А., Куропатка Л.Активация AMPK предполагаемым миметиком ограничения диеты метформином недостаточна для увеличения продолжительности жизни у Drosophila. PLoS One. 2012; 7 (10): e47699.
  92. Прасад Х, Рао Р. Гистоновая деацетилаза-опосредованная регуляция эндолизосомного pH. J Biol Chem. 2018 Май; 293 (18): 6721–35.
  93. Ким Дж., Ю Й-Дж.Регуляция функции органелл метформином. МСБМБ Жизнь. Июль 2017 г .; 69 (7): 459–69.
  94. Мартин-Монтальво А., Меркен Е.М., Митчелл С.Дж., Паласиос Х.Х., Моте П.Л., Шейбье-Кнудсен М. и др. Метформин улучшает продолжительность здоровья и продолжительность жизни мышей. Nat Commun. 2013; 4 (1): 2192.
  95. Стронг Р., Миллер Р.А., Антеби А., Астле С.М., Бог М., Дензел М.С. и др.Увеличение продолжительности жизни самцов мышей, получавших слабый эстрогенный агонист, антиоксидант, ингибитор α-глюкозидазы или индуктор Nrf2. Ячейка старения. 2016 Октябрь; 15 (5): 872–84.
  96. Бек Дж. А., Ллойд С., Хафезпараст М., Леннон-Пирс М., Эппиг Дж. Т., Фестинг М. Ф. и др. Генеалогия инбредных линий мышей.Нат Жене. 2000 Янв; 24 (1): 23–5.
  97. Бартке А. Гормон роста и старение: обновленный обзор. Мир J Мужское здоровье. 2019 Янв; 37 (1): 19–30.
  98. Портер К.М., Уорд М., Хьюз К.Ф., О’Кейн М., Хои Л., Макканн А. и др.Гипергликемия и прием метформина связаны с дефицитом витамина B и когнитивной дисфункцией у пожилых людей. J Clin Endocrinol Metab. Март 2019; jc.2018-01791.
  99. Браун Б., Эз П., Стивенс Б.Р., Хагобиан Т.А., Шарофф К.Г., Чипкин С.Р. и др. Влияние метформина на пиковую аэробную способность.Appl Physiol Nutr Metab. 2008 февраль; 33 (1): 61–7.
  100. Long DE, Peck BD, Martz JL, Tuggle SC, Bush HM, McGwin G и др. Метформин для повышения эффективности силовых тренировок у пожилых людей (MASTERS): протокол рандомизированного контролируемого исследования. Испытания. 2017 Апрель; 18 (1): 192.
  101. Руби Дж. Г., Смит М., Баффенштейн Р.Уровень смертности голых кротовых крыс нарушает законы Гомперца, поскольку не увеличивается с возрастом. Элиф. 2018 Янв; 7: e31157.

Автор Контакты

Hartmut H. Glossmann

Институт биохимической фармакологии Медицинского университета Инсбрука

Peter Mayr-Strasse 1

AT – 6020 Innsbruck (Австрия)

E-Mail [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 5 июля 2019 г.
Дата принятия: 22 июля 2019 г.
Опубликована онлайн: 13 сентября 2019 г.
Дата выпуска: ноябрь 2019 г.

Количество страниц для печати: 10
Количество рисунков: 1
Количество столов: 0

ISSN: 0304-324X (печатный)
eISSN: 1423-0003 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/GER

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарственного средства: авторы и издатель приложили все усилия для обеспечения того, чтобы выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствовали текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

метформина в исследовании долголетия (MILES). — Full Text View

Старение человека является общепризнанным основным фактором риска многих заболеваний и состояний, приводящих к инвалидности, в том числе диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера и рака.Фактически, риск смерти от этих причин резко возрастает (в 100-1000 раз) в возрасте от 35 до 85 лет. По этой причине существует необходимость в разработке новых вмешательств для улучшения и поддержания здоровья в пожилом возрасте — для улучшения «продолжительности жизни».

Было показано, что несколько механизмов замедляют процесс старения, что приводит к увеличению продолжительности жизни на животных моделях, включая млекопитающих. К ним относятся ограничение калорийности, изменение путей GH / IGF1, а также использование нескольких препаратов, таких как ресвератрол (активатор SIRT1) и рапамицин (ингибитор mTOR).В Эйнштейне исследователи работают над открытием путей, связанных с исключительным долголетием. Исследователи предлагают изучить препараты, которые уже широко используются в клинической практике (и одобрены FDA) для возможной альтернативной цели — здорового старения. Цель исследователей — выявить дополнительные механизмы, участвующие в старении, замедлении старения и предотвращении возрастных заболеваний. В этом предложении исследователи исследуют возможность широко используемого препарата, метформина, обратить вспять соответствующие аспекты физиологии и биологии старения.

Метформин — одобренный FDA препарат, широко используемый в США с 1990-х годов. Это препарат первого ряда для профилактики и лечения диабета 2 типа (СД2). Влияние метформина на старение широко изучалось и было связано с долголетием на многих моделях грызунов. Метформин также увеличивает продолжительность жизни нематод, предполагая эволюционно законсервированный механизм. Недавнее высокоэффективное исследование продемонстрировало, что метформин снижает окислительный стресс и воспаление, а также увеличивает продолжительность жизни и здоровья на мышиной модели.

Если метформин действительно является «антивозрастным» препаратом, его применение должно быть связано с меньшим количеством возрастных заболеваний в целом, а не со снижением частоты одного возрастного заболевания. Это понятие побудило исследователей продолжить изучение возможности демонстрации антивозрастных эффектов у пациентов с диабетом 2 типа. Примечательно, что в Проспективном исследовании диабета Соединенного Королевства (UKPDS) метформин по сравнению с другими противодиабетическими препаратами продемонстрировал снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний.Это было предложено в других исследованиях и метаанализах и остается активной областью исследований.

Кроме того, многочисленные эпидемиологические исследования показали связь использования метформина со снижением риска рака, а также со снижением смертности от рака. Имеются также данные исследований, проведенных как in vitro, так и in vivo, о роли метформина в ослаблении туморогенеза. Предлагаемые механизмы связаны с его воздействием на снижение уровня инсулина, улучшение действия инсулина, снижение передачи сигналов IGF-1 (центральное значение для долголетия млекопитающих), а также активацию AMP-киназы.Фактически, потенциальное защитное действие метформина против рака привлекает большое внимание, и на веб-сайте Clinical Trials.gov зарегистрировано более 100 текущих исследований.

Чтобы охарактеризовать пути, связанные с увеличением продолжительности жизни и продолжительности здоровья, исследователи планируют составить репозиторий образцов биопсии мышц и жира, полученных от молодых здоровых субъектов и пожилых людей до и после лечения потенциальными антивозрастными препаратами. Анализ RNA-Seq будет использован для выявления уникального биологического «отпечатка пальца» старения в этих тканях путем сравнения изменений экспрессии генов у пожилых людей после приема лекарств с профилями молодых здоровых субъектов.Этот общий подход поддерживается грантом Фонда Гленна по изучению биологии старения человека.

Исследователи полагают, что если метформин изменяет биологию старения в тканях на более молодой профиль, это подтверждает мнение о том, что этот препарат может иметь более широкое применение — как «антивозрастное» лекарство.

Возраст имеет решающее значение для положительного или отрицательного воздействия препарата метформин от диабета

Метформин таблетки по 500 мг.Кредит: общественное достояние

Метформин — распространенное лекарство от диабета 2 типа. Недавно было обнаружено, что он увеличивает продолжительность жизни молодых недиабетических животных, но реакция более старых организмов на метформин остается неизученной. Исследователи из Института старения имени Лейбница — Института Фрица Липмана (FLI) в Йене, Германия, и Университета Фридриха Шиллера в Йене обнаружили, что митохондриальная дисфункция сводит на нет преимущества метформина в старых клетках C. elegans и поздних пассажах человеческих клеток. Более того, тот же режим метформина, который продлевает продолжительность жизни молодых нематод, был токсичен для старых животных, вызывая вредные метаболические изменения.Эти результаты показывают, что старение устанавливает предел преимуществ метформина для здоровья за пределами диабета.

В то время как сегодня люди становятся старше и старше, число заболеваний, связанных с возрастом (например, сердечно-сосудистых заболеваний, рака, деменции и диабета), также увеличивается. Достижение позднего возраста при сохранении здоровья является первоочередной задачей. Недавно препарат метформин, который десятилетиями использовался для лечения пациентов, страдающих диабетом 2 типа, был связан со снижением риска развития рака и показал потенциал для облегчения сердечно-сосудистых заболеваний у людей.Кроме того, недавно было показано, что метформин продлевает жизнь на мышах, мухах и червях. Итак, делает ли это метформин новым чудодейственным препаратом для продления жизни и даже замедления заболеваний, связанных со старением?

Первые клинические испытания потенциального продлевающего жизнь эффекта метформина у пожилых людей без диабета были инициированы Американской федерацией исследований старения (AFAR). Однако долгосрочные эффекты метформина в когорте недиабетиков в разном возрасте еще не исследованы.Исследователи из Института старения им. Лейбница — Института Фрица Липмана (FLI) в Йене и их коллеги из Йенского университета им. Фридриха Шиллера (БСС), Германия, уже ответили на эти вопросы. Они использовали нематод C. elegans и первичные клетки человека для детального исследования метаболической реакции молодых и старых недиабетических организмов на лечение метформином. Текущее исследование опубликовано в журнале Nature Metabolism .

Метформин — терапия против старения?

Метформин влияет на уровень глюкозы в крови, усиливая действие собственного инсулина организма, и в настоящее время это наиболее часто назначаемый препарат от диабета 2 типа.Диабет 2 типа — это заболевание, связанное со старением, и многие пациенты начинают лечение метформином в преклонном возрасте. Основываясь на увеличении выживаемости и снижении распространенности связанных со старением заболеваний у пациентов с диабетом, получающих лечение метформином, было предложено распространить преимущества метформина на долгожительство на метаболически здоровых пожилых людей.

«После обнаружения продлевающего жизнь эффекта метформина на метаболически здоровых червей и мышей, возникла настоящая шумиха по поводу этого лекарства от диабета как возможного чудодейственного средства против старения», — говорит д-р.Мария Ермолаева, руководитель младшей исследовательской группы «Стрессоустойчивость и гомеостаз» FLI. Ее группа использует нематод C. elegans, а также культуры клеток млекопитающих и недолговечную бирюзовую киллифу для выявления изменений в метаболизме и стрессовых реакций во время старения.

Лечение метформином сокращает продолжительность жизни старых организмов

«В нашем текущем исследовании мы смогли выявить важные ограничения для использования метформина в качестве лекарства от долголетия», — говорит д-р.Ермолаева. В отличие от положительного эффекта продолжительности жизни у молодых организмов, получавших метформин, продолжительность жизни сокращается за счет приема метформина в более старшем возрасте. «Предыдущие исследования, которые предоставили доказательства увеличения продолжительности жизни метформином, обычно изучали животных, получавших метформин от молодого взрослого или среднего возраста до конца жизни. Напротив, мы рассматривали окна лечения, охватывающие всю продолжительность жизни или ограниченные ранним периодом жизни. или до позднего возраста «. В исследовании также использовалась модель репликативного старения на культуре клеток человека, чтобы оценить человеческие реакции на метформин на клеточном уровне и сравнить их с реакциями организма червей.

Преимущества метформина в отношении продолжительности жизни меняются с возрастом

Исследовательская группа под руководством доктора Ермолаевой обнаружила, что тот же самый препарат метформина, который продлевал жизнь при лечении червей C. elegans в молодом возрасте, был высокотоксичным при лечении животных пожилого возраста. До 80% населения, получавшего лечение в пожилом возрасте, были убиты метформином в течение первых 24 часов лечения. Соответственно, первичные клетки человека демонстрировали прогрессирующее снижение толерантности к метформину по мере приближения к репликативному старению.Исследователи смогли связать этот пагубный фенотип со сниженной способностью старых клеток и старых нематод адаптироваться к метаболическим стрессорам, таким как метформин. В этих условиях точно такая же доза препарата, которая увеличивала продолжительность жизни молодых обработанных организмов, вызывая адаптивные реакции на стресс, была вредной для животных, леченных в старости, которые были неспособны активировать такие защитные сигналы.

Рапамицин снижает токсичность метформина

Используя анализ протеома и липидного метаболизма, команда показала, что лечение метформином, начатое в преклонном возрасте, вызывает каскад метаболических сбоев, кульминацией которых является летальное снижение митохондрий, истощение АТФ и, в конечном итоге, гибель клеток.Интересно, что токсический эффект метформина у старых животных был снижен одновременным введением рапамицина, иммунодепрессивного препарата, который, как было установлено авторами, стабилизирует уровни АТФ в обработанных метформином клетках — возможность снизить токсичность метформина у старых организмов и продвинуть идею о том, что метформин как средство против старения.

«Наше исследование, проведенное на C. elegans и первичных фибробластах человека, показывает, что наблюдается возрастное снижение толерантности к метформину, что в более позднем возрасте приводит к токсичности всех испытанных доз метформина.Это показывает возможные риски безопасности применения метформина в пожилом возрасте людям без диабета », — поясняет Ермолаева.« Наши данные поднимают серьезные вопросы о пригодности метформина в качестве антивозрастного препарата для пожилых людей без диабета », — говорит д-р Ермолаева. результаты.

Эта работа связывает отмену положительных эффектов метформина в позднем возрасте со снижением основных метаболических процессов (митохондрии, гликолиз, обмен липидов) у старых животных, описывая уникальный молекулярный и генетический механизм возрастных побочных эффектов метформина.Он подчеркивает растущую важность персонализированных подходов к лечению долголетия и требует дальнейших подробных исследований на млекопитающих, чтобы проверить пригодность метформина в качестве средства для содействия здоровому старению у людей, не страдающих диабетом.

Раскрыт секрет преимуществ лекарств от диабета
Дополнительная информация: Лилия Эспада и др.Потеря метаболической пластичности лежит в основе токсичности метформина у пожилых людей Caenorhabditis elegans, Nature Metabolism (2020). DOI: 10.1038 / s42255-020-00307-1

Предоставлено Институт Лейбница по проблемам старения

Ссылка : Возраст имеет решающее значение для положительных или отрицательных эффектов препарата метформин от диабета (12 ноября 2020 г.) получено 25 октября 2021 г. из https: // medicalxpress.ru / news / 2020-11-age-decisive-positive-negative-effects.html

Этот документ защищен авторским правом. За исключением честных сделок с целью частного изучения или исследования, никакие часть может быть воспроизведена без письменного разрешения. Контент предоставляется только в информационных целях.

Является ли метформин ключом к борьбе со старением?

По оценкам, к 2050 году четверть населения мира будет старше 60 лет.Это грозит стать огромным бременем для систем здравоохранения, пытающихся лечить возрастные заболевания. Но что, если бы мы могли «лечить» старение, чтобы предотвратить возникновение этих болезней?

Старение и долголетие часто используются как синонимы, но между этими двумя терминами есть важные различия. Под старением понимается множество физиологических изменений, которые усиливаются по мере того, как мы становимся старше, включая изменение внешнего вида и повышенный риск развития нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и многих видов рака.Напротив, долголетие относится к продолжительности жизни человека или его средней продолжительности жизни при рождении.

Наблюдается все больший сдвиг в сторону исследований, направленных на сокращение старения, а не просто на увеличение продолжительности жизни, чтобы увеличить время, в течение которого человек может жить без симптомов старения (иногда называемых «периодом здоровья»). Недавно началось клиническое испытание препарата, который может подтвердить первый в истории препарат против старения — метформин. В этом блоге рассказывается, как долголетие и антивозрастные эффекты метформина могут помочь нам в борьбе со старением.

Что такое метформин?

Метформин — хорошо зарекомендовавший себя препарат первой линии от диабета 2 типа, распространенного заболевания, связанного со старением. Он лечит диабет, подавляя глюконеогенез — синтез глюкозы в печени de novo . Было замечено, что у пожилых пациентов с диабетом, получавших метформин, снизилась распространенность других возрастных заболеваний, а также увеличилась продолжительность жизни. Об этих благоприятных эффектах метформина широко сообщалось в различных системах, и некоторые теории о том, как метформин оказывает антивозрастное действие, изложены ниже.

Роль метформина в борьбе со старением

Старение — это сложный процесс, который вызывается многими системами организма и влияет на них. Метформин влияет на многие из этих же систем, что делает его таким многообещающим антивозрастным препаратом. Например, одним из ключевых признаков старения является накопление поврежденных и дисфункциональных митохондрий. Митохондрии — это центры обмена веществ, и любая дисфункция может иметь катастрофические последствия. В митохондриях находится электронная транспортная цепь (ETC), серия комплексов, которые вместе несут ответственность за выработку АТФ, который используется для питания многих метаболических процессов.Дисфункция митохондрий может подавлять ETC и предотвращать образование АТФ, что оказывает огромное влияние на метаболизм.

Одна из ключевых ролей метформина — это слабый ингибитор Комплекса I ETC. Ингибирование ETC вызывает увеличение отношения NADH / NAD + и снижение уровня АТФ. Это приводит к повышению уровня AMP, который активирует AMP-активированную протеинкиназу (AMPK). AMPK — это чувствительный к энергии фермент и главный регулятор энергетического обмена. Известно, что сигнальные пути AMPK снижаются с возрастом, что пагубно влияет на аутофагию, реакции клеток на стресс и воспаление.Активация AMPK метформином приводит к усилению антиоксидантной и противовоспалительной реакции.

Статус митохондрий связан с цитоплазматическим фактором роста и статусом питания с помощью mTORC1 (мишень рапамицинового комплекса I у млекопитающих), который стимулирует синтез белков и липидов. Это соединение осуществляется через AMPK, а mTORC1 ингибируется увеличением AMP. Следовательно, увеличение AMP, вызванное метформином, ингибирует mTORC1, что приводит к снижению роста опухоли.

Метформин также оказывает ряд других противораковых эффектов.Например, метформин снижает уровень циркулирующего инсулина, что является ключевым элементом его антидиабетического действия. Многие раковые клетки экспрессируют рецепторы инсулина, которые стимулируют путь PI3K. Следовательно, снижение уровня инсулина снижает активацию пути PI3K и подавляет рост опухоли. Ингибирование митохондриального Комплекса I метформином также оказывает противораковое действие. Это приводит к снижению количества активных форм кислорода (АФК) в митохондриях, активации катаболической киназы AMPK и повышенной гибели опухолевых клеток.Метформин также активирует let-7, семейство miRNA, которое разрушает h29, длинную некодирующую РНК, которая вызывает аберрантное метилирование, которое, как известно, связано со многими видами рака.

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти во всем мире, а ключевым фактором риска является возраст. Метформин играет здесь свою роль и, как было показано, способствует прекондиционированию миокарда, снижает апоптоз кардиомиоцитов и изменяет метаболизм кардиомиоцитов во время ишемических событий, таких как сердечный приступ, а также защищает от развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Еще одно возрастное заболевание, на которое нацелен метформин, — нейродегенерация. Было показано, что метформин улучшает когнитивные функции у пациентов с болезнью Альцгеймера, хотя точный механизм этого в настоящее время неясен. Метформин также облегчает симптомы болезни Паркинсона за счет увеличения нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и нейротрофического фактора линии глиальных клеток (GDNF). Это приводит к сохранению нейронов, уменьшению воспаления и защите митохондрий.

Ограничение калорий (без недоедания) давно известно как эффективное средство для увеличения продолжительности жизни и здоровья, а также для снижения риска рака.Интересно, что метформин запускает те же пути восприятия питательных веществ, которые активируются ограничением калорий, и, таким образом, действует как миметик ограничения калорий, без необходимости ограничивать потребление калорий. Есть также свидетельства того, что метформин действует на микробиом, изменяя микробный метаболизм. Микробиом нарушается при старении, хотя точный механизм того, как метформин исправляет это, остается неясным. Кроме того, метформин снижает секрецию воспалительных цитокинов стареющими клетками.

Огромное количество доказательств, связывающих антивозрастные эффекты метформина, побудило Американскую федерацию исследований старения (AFAR) начать серию клинических испытаний под названием TAME (Targeting Aging with Metformin) для изучения влияния метформина на старение в люди. Он изучит 3000 человек в течение 6 лет и будет отслеживать, насколько эффективно метформин снижает риск возникновения возрастных заболеваний.

Токсичность метформина

Исследование TAME идет полным ходом, но долгосрочные эффекты метформина на здоровых людей, не страдающих диабетом, еще не известны.Одно исследование, опубликованное в журнале Nature Metabolism, было направлено на изучение влияния метформина на здоровые, пожилые клетки C. elegans и клетки человека позднего пассажа. Они обнаружили, что начало лечения метформином у пожилых животных фактически сокращает продолжительность жизни, характеризующуюся нарушением метаболизма, приводящим к летальному снижению митохондрий, истощению АТФ и, в конечном итоге, к гибели клеток. Предполагается, что это произошло из-за того, что более старые клетки обладают пониженной способностью к «метаболической пластичности», необходимой для положительного воздействия метформина.

Несмотря на эту токсичность, полезные эффекты метформина все же могут быть получены — исследование показало, что этот токсический эффект снижается, если метформин вводится одновременно с рапамицином. Это иммунодепрессивный препарат, который специфически ингибирует mTOR. Было показано, что он стабилизирует уровни АТФ в экспериментах in vivo у пожилых недиабетических животных, получавших метформин.

Будущее метформина при старении

Метформин — это хорошо изученный непатентованный препарат, дешевый и проявляющий лишь легкие и хорошо переносимые побочные эффекты. Исследования in vivo показывают, что полезные антивозрастные эффекты метформина, наблюдаемые у пациентов с диабетом, могут быть ограничены у пожилых пациентов, не страдающих диабетом. Однако стабилизаторы АТФ, такие как рапамицин, могут уменьшить эту токсичность. Текущее исследование TAME стремится сделать старение «показателем», во многом как диабет или болезнь сердца. Если он окажется успешным, это откроет путь для испытаний других антивозрастных препаратов и получения одобрения регулирующих органов.

Почему метформин — не чудо против старения, о котором вы, возможно, думаете

  • Метформин — это лекарство, которое врачи назначают для контроля уровня сахара в крови у диабетиков, а иногда и у пациентов с преддиабетом
  • Метформин действует на AMPK, фермент, который сообщает вашим клеткам, когда они должны принимать сахар из кровотока для получения энергии
  • Исследования показали, что метформин продлевает жизнь мышей и других животных в лабораторных условиях, поэтому люди без диабета принимают его в целях долголетия.
  • Люди также использовали метформин не по назначению, например, для лечения СПКЯ, для снижения риска сердечных заболеваний и для предотвращения рака
  • Вот почему это может быть не та чудо-таблетка, о которой вы думаете.

Когда мне было за 30, я оказался за столом с биотехнологической группой, которая проводила исследования против старения с лекарством от диабета под названием метформин.Когда я сказал им, что принимаю метформин, они посмотрели друг на друга, наклонились и спросили меня: «Сколько тебе лет?»

Я сказал им, что мне 64 года.

Вы бы видели их потрясенные взгляды, которые они переглянулись. Я продержал розыгрыш достаточно долго, чтобы рассмешить его, но недостаточно долго, чтобы испортить чей-либо день.

Может ли метформин заставить меня выглядеть на 30 с лишним лет? Не знаю, я еще не там. Метформин показал некоторый потенциал для долголетия во многих исследованиях, но у него есть некоторые недостатки.Вот что вам нужно знать о метформине.

Получите мгновенный доступ к нашей библиотеке ресурсов и загрузите бесплатное руководство по прерывистому голоданию вместе с другими рецептами, руководствами и советами для начала.

Что такое метформин?

Метформин — это лекарство, которое врачи назначают для контроля уровня сахара в крови у диабетиков, а иногда и у пациентов с преддиабетом. [] [] Это наиболее часто назначаемое лекарство для контроля уровня глюкозы в крови. []

Метформин действует на митохондрии, [] — на электростанции ваших клеток, а также на AMPK, фермент, который сообщает вашим клеткам, когда они должны получать сахар из кровотока для получения энергии. []

Люди также использовали метформин не по назначению, например, для лечения СПКЯ, для снижения риска сердечных заболеваний, [] [] и для предотвращения рака. [] []

Метформин для долголетия

Метформин стал популярным лекарством Кремниевой долины из-за его антивозрастного потенциала.Он увеличил продолжительность жизни мышей [] [] и бактерий [] в лабораторных исследованиях за счет нескольких действий, но в основном из-за его воздействия на AMPK. []

Оборотная сторона метформина

Принимал метформин около трех лет.

Позже я узнал, что метформин навсегда изменяет вашу способность усваивать витамин B12. Поскольку B12 защищает от слабоумия, помогает вашей иммунной системе, регенерирует клетки, защищает ваши артерии и жизненно важен для работы вашего мозга, я прекратил его принимать.У меня уже есть мутация гена MTHFR, которая мешает моей способности поглощать B12, поэтому мне не нужно складывать ее поверх этого.

Другое исследование обнаружило еще один недостаток метформина. Пока это есть в вашей системе, вы не получаете никакой пользы от выполняемого упражнения, [] , и кто хочет выполнять эту работу без вознаграждения?

Если вы собираетесь принимать метформин:

  • Добавьте высококачественную добавку B12 в метилированной форме
  • Не принимай каждый день.Достаточно двух-трех раз в неделю

Для контроля уровня сахара в крови без метформина

Все преимущества метформина сводятся к контролю уровня глюкозы (сахара в крови). Есть более эффективные способы поддерживать стабильный уровень сахара в крови в течение дня.

Гиностемма . Гиностемма — это растение, которое вы найдете в капсулах и во многих рецептурах чая для долголетия. Его влияние на AMPK аналогично влиянию метформина на AMPK, но некоторые исследования показывают, что он, помимо других недостатков, слишком сильно снижает ваше кровяное давление.

СВЯЗАННЫЙ: Обратная резистентность к инсулину при прерывистом голодании

Откажитесь от сахара. Нарезка сахара тяжёлая в течение двух-трёх дней, макс. После этого вы его совсем не пропустите. Это не значит, что вам нужно избегать сладкого — вот одобренные Bulletproof альтернативные подсластители, которые не заставят вас испортить уровень сахара в крови до конца дня.

Ешьте с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров. Низкий уровень углеводов помогает организму адаптироваться к сжиганию жира для получения энергии.Когда вы переходите на низкоуглеводный рацион, ваше тело начинает вырабатывать кетоны, которые можно использовать для получения энергии. Когда ваше тело привыкает переключаться между сахаром и жиром в качестве топлива, вы с меньшей вероятностью испытаете скачки и падения уровня сахара в крови, а также связанные с ними тягу к углеводам и срывы. Вот как начать.

Прерывистое голодание несколько дней в неделю или чаще. Прерывистое голодание предполагает перерыв в пищеварении на период, обычно от 12 до 20 часов. Наиболее распространенный график прерывистого голодания — 16-8, при котором вы голодаете 16 часов и съедаете все калории за день в восьмичасовом окне.При прерывистом голодании ваше тело работает на кетонах вместо сахара по крайней мере часть дня. Это проще, чем кажется — большую часть голодания вы спите! Прочтите это руководство и решите, какой график подходит вашей жизни.

No related posts.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *