Мелатонин свойства: Что такое мелатонин. Его полезные свойства и есть ли от него вред

Содержание

Мелатонин – уникальная молекула? uMEDp

В статье рассматривается широкий спектр эффектов гормона мелатонина, который оказывает выраженное регулирующее влияние на многие физиологические функции организма. Так, мелатонин нормализует физиологический цикл «сон – бодрствование» и может применяться в комплексной терапии инсомнии. Антиоксидантные свойства мелатонина обусловливают возможность его использования при нейродегенеративных заболеваниях.  В экспериментальных исследованиях был выявлен выраженный дозозависимый обезболивающий эффект мелатонина. Другие исследования показали, что мелатонин влияет на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы. Кроме того, мелатонин играет важную роль в регуляции энергетических затрат и массы тела у млекопитающих, а также регулирует репродуктивную функцию путем ингибирования на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. 

Накапливающиеся данные о клинической эффективности и безопасности синтетического мелатонина при различных патологических состояниях представляют интерес в отношении понимания патогенеза заболеваний, а также с точки зрения появления новых терапевтических возможностей.

Введение

Мелатонин широко распространен в природе, он вырабатывается у одноклеточных организмов, растений, грибов и животных [1]. У большинства позвоночных, в том числе у людей, мелатонин синтезируется главным образом в шишковидной железе под влиянием естественного суточного ритма «свет/темнота» через супрахиазмальные ядра. Гормон выделяется, как правило, ночью и играет центральную роль в регулировании сна. Кроме того, мелатонин сигнализирует тканям о «времени суток» и «времени года», регулируя, таким образом, функции, имеющие суточную и календарную цикличность. Синтез мелатонина происходит не только в эпифизе, но и в других клетках и органах, в том числе в сетчатке глаза, в клетках костного мозга, в тромбоцитах, в желудочно-кишечном тракте, коже и лимфоцитах.

Молекула мелатонина, названная в свое время «фотопериодической молекулой», известна уже довольно давно, однако его свойства исследуются до сих пор. В последние годы, наряду с изучением мелатонина как эффективного средства для лечения инсомнии и десинхронозов, накопилось большое количество работ, продемонстрировавших его другие терапевтические возможности. Оказалось, что в дополнение к своим хронометрическим функциям мелатонин является эффективным антиоксидантом, обладает сильным антиапоптозным действием. Обнаружены его цитопротекторные свойства в терапии нейродегенеративных заболеваний. Мелатонин оказывает также иммуностимулирующее и онкостатическое действие. Были продемонстрированы его положительные эффекты при лечении болевых синдромов, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, депрессивных расстройств. Таким образом, мелатонин имеет широкий спектр эффектов с выраженным регулирующим влиянием на многие физиологические функции организма.

Рецепторы к мелатонину

Поскольку мелатонин с легкостью проникает через биологические мембраны, он может оказывать свое действие практически во всех клетках. Некоторые из его эффектов рецепторно опосредованы, другие не зависят от рецепторов [2, 3]. Основные эффекты мелатонина связаны с действием на мембранные рецепторы – MT1 и MT2 [4]. Они относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками. Эти рецепторы отвечают за хронобиологические эффекты и регуляцию циркадного ритма. МT1 и MT2 также представлены в периферических органах и клетках и способствуют, например, в некоторой степени иммунологическим реакциям и вазомоторному контролю. MT1 в большей мере ответственны за вазоконстрикцию, в то время как MT2 в основном вызывают вазодилатацию. Недавно были открыты ядерные рецепторы мелатонина ROR-альфа/RZR-бета. Видимо, через них опосредуются многие иммуностимулирующие и противоопухолевые эффекты мелатонина. Хотя антиоксидантная функция мелатонина частично основана на рецепторном воздействии, некоторые антиоксидантные свойства (например, прямое выведение свободных радикалов) включения рецепторов не требуют.

Хронобиотический эффект мелатонина

Мелатонин зарекомендовал себя в качестве эндогенного синхронизатора – он способен стабилизировать биологические ритмы. Свойство регулировать функции относительно определенного времени суток и препятствовать колебаниям внутренних «биологических часов» было названо «хронобиотическим» эффектом [5]. В 1985 г. было впервые доказано, что мелатонин в дозировке 2 мг способен ускорять эндогенный циркадный ритм человека и приводить к более раннему появлению сонливости [6]. A.J. Lewy и соавт. обнаружили значительный рост плазменного мелатонина в течение вечера после перорального приема мелатонина четыре дня подряд [7]. Затем во многих исследованиях было подтверждено, что применение экзогенного мелатонина изменяет расписание биологических ритмов человека, влияя на сон, температуру тела, уровень эндогенного мелатонина и кортизола. 

Было установлено, например, что применение быстро высвобождающегося мелатонина в дозировке 5 мг способствует сдвижению фаз биологических часов человека приблизительно на 1,5 часа назад [8]. В работе S.M. Rajaratnam и соавт. было продемонстрировано, что ежедневное применение 1,5 мг мелатонина способствует фазозависимой нормализации сна без изменения его общей продолжительности [9]. Тем самым было доказано, что мелатонин является скорее регулятором сна, а не снотворным. Фазосдвигающие функции мелатонина объясняются его воздействием на MT2-рецепторы, присутствующие в супрахиазмальных ядрах. Хронобиотические способности мелатонина обусловлены его прямым влиянием на электрическую и метаболическую активность супрахиазмальных ядер, что было подтверждено in vitro и in vivo [10].

Мелатонин при заболеваниях, связанных с нарушением циркадного ритма

Большинство нарушений циркадного ритма связано с посменной работой. В результате такой работы десинхронизируются и нарушаются циркадные ритмы, что влечет за собой ряд патологических процессов в организме человека. У работающих в ночную смену возникают расстройства сна вплоть до его полной потери и хроническая усталость, что является основным фактором риска промышленных аварий и травм. Кроме того, у лиц, постоянно работающих в ночную смену, изменяется продукция мелатонина и паттерн сна. Ряд исследований подтвердил эффективность мелатонина в отношении симптомов, связанных со сменой часовых поясов. Мелатонин был признан эффективным в 11 плацебоконтролируемых исследованиях при таких субъективных симптомах, как сонливость и снижение концентрации внимания [11]. 

Наиболее тяжелые последствия для здоровья, связанные со сменой часовых поясов, происходят после перелетов с запада на восток, так как это требует перехода «биологических часов» вперед. Мелатонин способен смещать биологические ритмы человека на 1,1–1,4 ч в день, вызывая полную адаптацию к изменению времени на 7–8 ч после 5 дней приема [12]. В недавнем исследовании с участием 474 пациентов было отмечено 50%-ное снижение субъективных симптомов, связанных со сменой часовых поясов, при приеме 5 мг мелатонина [11]. Таким образом, можно утверждать, что мелатонин может с успехом применяться авиапассажирами, совершающими перелеты, связанные со сменой часовых поясов, для предотвращения и снижения выраженности симптомов, обусловленных нарушением циркадного ритма. 

В клинических исследованиях демонстрируется успешное применение мелатонина для лечения синдрома задержки фазы сна. Мелатонин в дозировке 5 мг способствует сокращению времени засыпания и переносу на более раннее время подъема у пациентов с синдромом задержки фазы сна [13]. Известно, что суточная ритмичность нарушается с возрастом. Применение мелатонина в различных дозах (0,5–6,0 мг) оказалось эффективным в отношении улучшения субъективных и объективных параметров сна у пожилых. В этом случае благотворное влияние мелатонина может быть объяснено либо его снотворным или фазосдвигающим эффектом, либо обоими сразу.

Мелатонин и сон

Временная связь между ночным повышением эндогенного мелатонина и ночным сном у людей побудила многих исследователей предположить, что мелатонин способствует наступлению сна. MT1-рецепторы, присутствующие в супрахиазмальных ядрах, предположительно, являются посредниками этого эффекта. Применение мелатонина (0,1–0,3 мг) в дневное время, с увеличением уровня циркулирующего мелатонина близко к наблюдающемуся в течение ночи, индуцировало сон у здорового человека [14]. Прием мелатонина (3 мг, per os) на срок до 6 месяцев пациентами с бессонницей в качестве дополнения к основной (бензодиазепиновой) терапии способствовал улучшению качества сна, удлинению продолжительности сна, сокращению времени засыпания и сокращению числа эпизодов пробуждения у пожилых с бессонницей. 

A. Brzezinski и соавт. провели метаанализ 17 различных исследований, включавших 284 пациента, большинство из которых были пожилыми, и сделали вывод об эффективности мелатонина в отношении нормализации качества сна и сокращения времени засыпания [15]. На основании этого метаанализа было предложено применение мелатонина в терапии бессонницы, особенно у пожилых пациентов с дефицитом ночного эндогенного мелатонина.

В российском исследовании изучали действие ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст 25–75 лет). За неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Было обнаружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выраженно – в ускорении засыпания. Безопасность Мелаксена также оказалась очень высокой: пациенты и врачи оценили ее одинаково – в 4,9 балла из 5 возможных. Это свидетельствует, что Мелаксен практически не имеет побочных эффектов и осложнений [16].

Результаты другого российского мультицентрового исследования Мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью свидетельствуют, что прием Мелаксена в дозе 3 мг/сут перед сном приводит к улучшению характеристик ночного сна. В исследовании приняли участие 2062 пациента. Мелаксен назначался в дозе 3 мг за 40 мин до сна в течение 24 дней. Состояние пациентов оценивалось до начала приема препарата, а также на 14-й и 24-й день лечения. На фоне приема Мелаксена отмечено достоверное увеличение среднего значения по шкале балльной оценки субъективных характеристик сна с 14,4 ± 3,0 до 22,7 ± 3,4 балла на 24-й день лечения. 

Кроме того, уменьшилось относительное число больных с частыми ночными пробуждениями (с 70,2 до 3,0%), длительным засыпанием (с 58,2 до 3,1%), коротким ночным сном (с 58,9 до 4,3%), плохим качеством утреннего пробуждения (с 59,7 до 3,5%), множественными и тревожными сновидениями (с 33,1 до 3,0%) и недовольных качеством своего сна (с 65,1 до 2,8%) [17]. Следует подчеркнуть, что мелатонин все-таки не является в привычном смысле снотворным препаратом и оказывает положительное влияние на сон только при приеме в вечерние часы (темное время суток) за счет нормализации физиологического цикла «сон – бодрствование». В этом его принципиальное отличие от всех снотворных препаратов, которые действуют на сомногенные структуры мозга и могут вызвать сон при приеме препарата в любое время суток.

Мелатонин, окислительный стресс и нейродегенеративные заболевания

Тот факт, что мелатонин окисляется фотокаталитическими механизмами с вовлечением свободных радикалов, обусловил особый интерес к его антиоксидантным возможностям [15]. По всей видимости, в процессе метаболизма мелатонина в циклический 3-гидроксимелатонин, затем в N1-ацетил-N2-формил-5-метоксикинурамин и затем в N1-ацетил-5-метоксикинурамин возможно утилизирование ряда свободных радикалов [18]. Мелатонин также косвенно влияет на повышение активности некоторых антиоксидантных ферментов и снижение активности прооксидантных ферментов, в частности 5- и 12-липооксигеназ и NO-синтазы.

Хотя этиология нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и амиотрофический боковой склероз) до сих пор изучена не до конца, уже известны три основных и часто взаимосвязанных процесса, имеющих общие патофизиологические механизмы и приводящих к гибели нейронов [19]. Это такие процессы, как глутамат-эксайтотоксичность, повреждение нерва свободными радикалами и митохондриальная дисфункция. В условиях окислительного стресса мозг особенно уязвим, так как обогащен фосфолипидами и белками, которые являются чрезвычайно чувствительными к окислительному повреждению, и имеет довольно слабую систему антиоксидантной защиты.

Возрастание окислительного стресса в сочетании со снижением нейротрофической защиты являются существенными механизмами патогенеза болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера также связана с митохондриальной дисфункцией. В целом наиболее убедительной является теория о том, что нервная ткань пациентов с болезнью Альцгеймера подвергается воздействию возрастающего окислительного стресса [20]. Таким образом, ослабление или предотвращение окислительного стресса путем управления подходящими антиоксидантами может стать основой для стратегической терапии болезни Альцгеймера. Терапевтическая роль мелатонина в отношении болезни Альцгеймера была продемонстрирована на трансгенных моделях у мышей. Однако на сегодняшний день этот факт должен рассматриваться лишь как теоретическое подтверждение правильности концепции.

Применение мелатонина у пациентов с болезнью Альцгеймера позволило значительно улучшить сон и нормализовать циркадный ритм, что, в свою очередь, замедлило прогрессирование заболевания [21]. Помимо этого, имеются данные, что мелатонин способен влиять на процессы памяти и другие когнитивные функции. Э.Б. Арушанян и соавт. провели исследование, в ходе которого длительный прием низких доз препарата Мелаксен (около 1 мг) у молодых (в возрасте 19–22 лет) людей способствовал значимому увеличению объема памяти по сравнению с контрольной группой лиц, получавших плацебо [22]. Потенциальная ценность мелатонина в этом отношении заслуживает пристального внимания и дальнейшего изучения. Окислительный стресс был предложен в качестве одной из основных причин дофаминергической нейрональной гибели при болезни Паркинсона [23]. Мелатонин защищает нервные клетки от нейротоксин-индуцированных повреждений, что было доказано в исследованиях на экспериментальной модели болезни Паркинсона [20].

Мелатонин и депрессия

В ряде исследований было продемонстрировано изменение уровня мелатонина у пациентов с депрессией. Во многих из этих исследований отмечается низкий уровень мелатонина у пациентов с большим депрессивным расстройством [24]. Фазовые изменения мелатонина являются главной особенностью большинства депрессивных расстройств, а низкий уровень мелатонина был описан как «характерная черта» депрессии. Лечение больных с большим депрессивным расстройством антидепрессантами показывает, что с улучшением клинического состояния происходит возрастание уровня мелатонина в плазме и увеличение экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина [25]. В российском исследовании Мелаксена в лечении нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью также был продемонстрирован отчетливый антидепрессивный эффект [17].

В целом анализ литературы показывает, что мелатонин играет существенную роль в патогенезе депрессии и, возможно, имеет отношение и к этиологии этого расстройства. Мелатонин можно считать своего рода маркером хронобиологического дефекта при депрессии. Но такой дефект, равно как и нарушения секреции мелатонина, наблюдается далеко не у всех пациентов. Можно условно выделить два основных механизма воздействия мелатонина на настроение и поведение человека. Первый – это регуляция сезонных и циркадных ритмов организма, подразумевающая модуляцию активности и возбудимости центральной нервной системы и уровня обмена нейромедиаторов. 

Второй – ингибирование мелатонином гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях ее гиперактивности. Нарушения в этих механизмах могут стать причиной патологических изменений в эмоциональной и поведенческой сферах. Несмотря на некоторые неудачи в попытках применения мелатонина как антидепрессанта, воздействие на его секрецию может стать важным механизмом фармакотерапии депрессии. Это подтверждается применением селективных агонистов рецепторов мелатонина и антагониста 5-НТ2С-рецепторов. Однако возможность использования препаратов, влияющих на секрецию мелатонина, остается спорной, во многом эффективность препаратов зависит от времени применения [26].

Анальгетический эффект мелатонина

Экспериментальные и клинические данные последних лет подтверждают, что мелатонин обладает анксиолитическими и анальгетическими свойствами. В экспериментальных исследованиях мелатонин показал выраженный дозозависимый обезболивающий эффект. В клинических исследованиях мелатонин оказался эффективным у пациентов с хронической болью (фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника, мигрень). Что лежит в основе анальгетического эффекта мелатонина, пока остается предметом изучения. Предполагаются разнообразные механизмы: через ГАМК-рецепторы [27], бета-эндорфиновые [28], опиоидные мю-рецепторы [29] и NO-аргининовый путь [30]. Анальгетический эффект мелатонина обособлен и не зависит от других его эффектов, с одной стороны, но, с другой стороны, улучшая сон и тем самым уменьшая тревогу, мелатонин также приводит к снижению выраженности болевого синдрома.

Мелатонин и медитация

Помимо хорошо изученных основных эффектов мелатонин также способен влиять на психическое состояние, оказывая седативное действие. Два исследования продемонстрировали рост 6-сульфатоксимелатонина в ночных образцах мочи [31] и увеличение ночного уровня мелатонина в плазме [32] у пациентов, практиковавших медитацию. Медитация считается эффективной техникой релаксации. Было высказано предположение, что медитация оказывает свой благотворный эффект за счет увеличения секреции мелатонина [31, 32]. Однако в ряде исследований данная гипотеза, напротив, не подтвердилась.

Мелатонин и сердечно-сосудистые заболевания

Клинические исследования показывают, что мелатонин влияет на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы. У пациентов с ишемической болезнью сердца или сердечной недостаточностью не происходило снижения ночной концентрации в сыворотке мелатонина или в моче 6-сульфатоксимелатонина. Введение мелатонина увеличивает тонус блуждающего нерва и уменьшает уровень циркулирующего норадреналина [33]. Мелатонин является эффективным средством снижения артериального давления у гипертоников. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном на 14 здоровых мужчинах, было отмечено, что введение 1 мг мелатонина снижает систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление; уровень норадреналина также снизился после приема мелатонина [33]. В другом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании мелатонин принимался перорально в дозе 2,5 мг в день в течение 3 недель и у пациентов с гипертонической болезнью позволил значительно снизить уровень как систолического, так и диастолического артериального давления [34].

Гипотензивное действие мелатонина обусловлено периферическим или центральным механизмом. Сосудорасширяющее действие мелатонина поддерживается снижением внутреннего артериального пульсирующего индекса, который отражает состояние сосудистой стенки и сосудистое сопротивление [33]. Фактически вазорегуляторное действие мелатонина является комплексным, поскольку вазодилатация опосредована через MT2-рецепторы, а вазоконстрикция – через MT1-рецепторы. Доказано, что мелатонин ослабляет суточные колебания мозгового кровообращения и уменьшает риск гипоперфузии. Общий эффект мелатонина на артериальное давление может быть центрально опосредован через механизмы контроля вегетативной нервной системы. Было высказано мнение, что нормализация уровня мелатонина – это, возможно, потенциально эффективная стратегия для лечения гипертонической болезни.

Роль мелатонина в обмене веществ и регуляции массы тела

Мелатонин, как известно, играет важную роль в регуляции энергетических затрат и массы тела у млекопитающих. Доля висцерального жира увеличивается с возрастом, в то время как секреция мелатонина с возрастом уменьшается. Было доказано, что при ежедневном употреблении мелатонина крысами среднего возраста уровень мелатонина в их плазме восстанавливается до уровня в плазме крови молодых особей, а прирост висцерального жира заметно замедляется [35]. В одном из исследований было продемонстрировано, что мелатонин способен предотвратить увеличение жировых отложений, вызванных овариэктомией у крыс [36]. Вероятно, этот эффект мелатонина частично опосредован через МТ2-рецепторы в жировой ткани.

У взрослых людей, в отличие от детей и подростков, ожирение не сопровождается значительными изменениями секреции мелатонина. Возможные соотношения ожирения у детей и подростков с уровнем секреции мелатонина были недавно рассмотрены в одном из клинических исследований. Оценивался уровень секреции мелатонина у 50 тучных детей и подростков и у 44 детей и подростков с нормальной массой тела (группа контроля) [37]. Секреция мелатонина определялась путем измерения уровня 6-сульфатоксимелатонина в суточной моче. Оказалось, что уровень ночного выделения 6-сульфатоксимелатонина был значительно выше у тучных детей. Далее после статистического анализа по половому признаку выяснилось, что увеличение общей и ночной экскреции 6-сульфатоксимелатонина и колебания амплитуды происходят только у мальчиков с лишним весом и в пубертатном возрасте. Таким образом, мальчики с избыточным весом в пубертатном возрасте имеют больший уровень экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина и, следовательно, большую секрецию мелатонина. Вероятно, увеличение массы тела у мальчиков в пубертатном периоде связано с мелатонин-опосредованной задержкой жидкости [37].

Мелатонин и репродуктивная функция

Имеющиеся данные показывают, что мелатонин регулирует репродуктивную функцию у млекопитающих путем ингибирования на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Пульсирующая секреция гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе способствует контролю секреции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, что, в свою очередь, регулирует функциональную активность гонад. Мелатонин оказывает свое тормозящее влияние, действуя на G-протеин рецепторов MT1 и MT2 и ядерные рецепторы ROR-альфа и RZR-бета [38]. Известно, что нейроны в преоптической и/или медиобазальной областях гипоталамуса и в гипофизе являются основными точками приложения, через которые мелатонин оказывает свое репродуктивное действие. Мелатониновые микроимплантаты в преоптической и медиобазальной областях гипоталамуса у мышей привели к полной инволюции гонад. 

В гипофизе представлены MT1- и MT2-рецепторы, здесь мелатонин ингибирует гонадолиберин-индуцированный сигнал и секрецию гонадотропина. Представленность мелатониновых рецепторов в репродуктивных органах и рецепторов к половым гормонам в шишковидной железе позволяет сделать вывод, что мелатонин играет важную роль в регуляции репродуктивной сферы. Считается, что именно под влиянием мелатонина возникает сезонность репродуктивного периода у определенных млекопитающих. Мелатонин может способствовать и умеренным сезонным колебаниям в репродуктивной функции человека. Такая концепция была предложена на основе наблюдений. Оказалось, что в северных широтах у женщин на 10-й день менструального цикла зимой обнаруживается более высокая ночная концентрация мелатонина в плазме, тогда как плазменный уровень лютеинизирующего гормона выше летом [39].

Выводы

По сравнению с другими сигнальными молекулами, многие из перечисленных свойств мелатонина являются исключительными. Однако применение мелатонина в настоящее время широко не распространено, так как большинство описанных эффектов не было продемонстрировано в клинически значимых исследованиях. Тем не менее накапливающиеся данные о клинической эффективности и безопасности синтетического мелатонина при различных патологических состояниях представляются чрезвычайно интересными как с точки зрения понимания патогенеза заболеваний, так и с точки зрения новых терапевтических возможностей.

Ученые из России открыли новые противораковые свойства гормона сна

https://ria.ru/20181102/1532021973.html

Ученые из России открыли новые противораковые свойства гормона сна

Ученые из России открыли новые противораковые свойства гормона сна — РИА Новости, 02.11.2018

Ученые из России открыли новые противораковые свойства гормона сна

Добавление гормона сна мелатонина в противораковые препараты на базе аналогов витамина А усилит их действие и поможет снизить токсичность. К такому выводу… РИА Новости, 02.11.2018

2018-11-02T13:39

2018-11-02T13:39

2018-11-02T14:27

открытия — риа наука

наука

пущино

российская академия наук

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/150843/23/1508432370_0:210:4844:2935_1920x0_80_0_0_b3e9d4472ad2c3dd5b0701d154c06027.jpg

МОСКВА, 2 ноя — РИА Новости. Добавление гормона сна мелатонина в противораковые препараты на базе аналогов витамина А усилит их действие и поможет снизить токсичность. К такому выводу пришли российские ученые, опубликовавшие статью в International Journal of Molecular Sciences.Мелатонин отвечает за наступление сна и пробуждение, регулируя таким образом распорядок дня. Помимо этого, гормон является сильным антиоксидантом, способным нейтрализовать агрессивные молекулы внутри клеток.Главный источник и потребитель мелатонина — мозг, однако последние опыты показывают, что гормон вырабатывается и в других частях тела. Недавно Крестинина и ее коллеги обнаружили, что он замедляет старение клеток и обладает противораковыми свойствами.Российские биологи задумались, можно ли использовать гормон сна как усилитель действия противораковых препаратов, имеющих серьезные побочные эффекты. К примеру, подобными свойствами обладает так называемая ретиноевая кислота — один из аналогов витамина А, который сегодня широко применяют для лечения рака крови. Прием этого препарата в количестве, необходимом для уничтожения опухоли, приводит к развитию лихорадки, отекам и сильной одышке, а также вызывает другие опасные для жизни побочные эффекты.Крестинина и ее коллеги уменьшили дозу ретиноевой кислоты и добавили в нее большие количества мелатонина. Комбинацию этих веществ ученые ввели в культуру раковых клеток, полученных из злокачественной опухоли пациентки, умершей от острого промиелоцитарного лейкоза.Опыты показали, что сочетание этих препаратов эффективно уничтожило раковые клетки даже после того, как концентрацию ретиноевой кислоты уменьшили в 100 тысяч раз по сравнению с тем, в каком количестве сегодня витамин А применяют при борьбе с раком. Как выяснили ученые, к этому привело то, что сочетание мелатонина и ретиноевой кислоты особенно эффективно подавляло синтез белка Bcl-2. Он защищает раковые клетки от «самоуничтожения» при сбоях в ДНК, а его блокировка приводит к их массовой гибели.Аналогичным образом, как отмечают Крестинина и ее коллеги, можно усилить действие и других противораковых препаратов, направленных на борьбу с иными типами опухолей. Учитывая то, что мелатонин присутствует в организме человека и его действие на тело хорошо изучено, можно ожидать, что такие комбинированные препараты достаточно быстро начнут проходить клинические испытания. 

https://ria.ru/20180718/1524847324.html

https://ria.ru/20181020/1531061880.html

https://ria.ru/20170209/1487540772.html

пущино

РИА Новости

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2018

РИА Новости

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/150843/23/1508432370_327:0:4519:3144_1920x0_80_0_0_c5aef26d6a2de0ad38a0a481d222dec3.jpg

РИА Новости

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

internet-group@rian.ru

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

открытия — риа наука, пущино, российская академия наук

МОСКВА, 2 ноя — РИА Новости. Добавление гормона сна мелатонина в противораковые препараты на базе аналогов витамина А усилит их действие и поможет снизить токсичность. К такому выводу пришли российские ученые, опубликовавшие статью в International Journal of Molecular Sciences.18 июля 2018, 13:12НаукаГормон сна защищает от сердечной недостаточности, заявляют ученые

Мелатонин отвечает за наступление сна и пробуждение, регулируя таким образом распорядок дня. Помимо этого, гормон является сильным антиоксидантом, способным нейтрализовать агрессивные молекулы внутри клеток.

Главный источник и потребитель мелатонина — мозг, однако последние опыты показывают, что гормон вырабатывается и в других частях тела. Недавно Крестинина и ее коллеги обнаружили, что он замедляет старение клеток и обладает противораковыми свойствами.

Российские биологи задумались, можно ли использовать гормон сна как усилитель действия противораковых препаратов, имеющих серьезные побочные эффекты. 

20 октября 2018, 11:00НаукаКлеточный листопад: мешает ли рак обретению бессмертия человеком?

К примеру, подобными свойствами обладает так называемая ретиноевая кислота — один из аналогов витамина А, который сегодня широко применяют для лечения рака крови. Прием этого препарата в количестве, необходимом для уничтожения опухоли, приводит к развитию лихорадки, отекам и сильной одышке, а также вызывает другие опасные для жизни побочные эффекты.

Крестинина и ее коллеги уменьшили дозу ретиноевой кислоты и добавили в нее большие количества мелатонина. Комбинацию этих веществ ученые ввели в культуру раковых клеток, полученных из злокачественной опухоли пациентки, умершей от острого промиелоцитарного лейкоза.

Опыты показали, что сочетание этих препаратов эффективно уничтожило раковые клетки даже после того, как концентрацию ретиноевой кислоты уменьшили в 100 тысяч раз по сравнению с тем, в каком количестве сегодня витамин А применяют при борьбе с раком. 

9 февраля 2017, 15:48НаукаРоссийские ученые замедлили старение клеток при помощи гормона сна

Как выяснили ученые, к этому привело то, что сочетание мелатонина и ретиноевой кислоты особенно эффективно подавляло синтез белка Bcl-2. Он защищает раковые клетки от «самоуничтожения» при сбоях в ДНК, а его блокировка приводит к их массовой гибели.

Аналогичным образом, как отмечают Крестинина и ее коллеги, можно усилить действие и других противораковых препаратов, направленных на борьбу с иными типами опухолей. Учитывая то, что мелатонин присутствует в организме человека и его действие на тело хорошо изучено, можно ожидать, что такие комбинированные препараты достаточно быстро начнут проходить клинические испытания. 

Мелатонин сдать в Подольске и Королёве

Описание

Мелатонин — это основной гормон эпифиза, регулятор суточных ритмов; гормон, который вырабатывается шишковидной железой или эпифизом. Эпифиз — это небольшой непарный орган, расположенный в центре мозга между полушариями. Количество мелатонина в крови напрямую зависит от времени суток. Ночью его содержание максимально, днём же его уровень снижается. Важным является то, что синтез этого гормона происходит в темноте, воздействие же света подавляет его выработку. Таким образом у людей, подверженных воздействию света в ночное время (работающих в ночные смены, страдающих бессонницей и т.д.), уровень мелатонина обычно существенно снижен. Мелатонин играет важную роль в регуляции суточных ритмов. Он поддерживает циклы сна и бодрствования, регулирует изменение двигательной активности и температуры тела в течение суток, участвует в ускорении адаптации при смене часовых поясов. Изменение концентрации этого гормона в крови может вызвать расстройство сна, депрессии. Антиоксидантные свойства мелатонина Мелатонин обладает выраженными антиоксидантными свойствами, т.е. защищает организм от воздействия повреждающих молекул (свободных радикалов), избыток которых может приводить к различным патологическим процессам — от депрессий и стресса до возникновения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. На данный момент также установлено, что мелатонин замедляет процесс роста некоторых видов раковых опухолей (в т.ч. опухоли молочных желёз и предстательной железы). Мелатонин также оказывает влияние на деятельность половых желёз (яичники у женщин, яички у мужчин), участвует в выработке женских половых гормонов (эстрогенов) и регуляции менструального цикла у женщин. Недостаточная выработка гормона приводит к повышению концентрации эстрогенов, что может явиться причиной развития некоторых гинекологических заболеваний, таких как фиброматоз матки (доброкачественная опухоль матки), маточные кровотечения, синдром поликистозных яичников (разрастание тканей яичников и образование в них множества кист) и др. Повышение выработки мелатонина приводит к уменьшению уровня эстрогенов и, как следствие, снижению полового влечения. У детей повышенный уровень мелатонина может явиться причиной задержки полового развития. Мелатонин и психические расстройства Отклонение уровня мелатонина наблюдается также при различных типах психических расстройств: шизофрении, маниакально-депрессивных состояниях, неврозах.

Метод исследования

Кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 12 часов. Взятие крови производится натощак или спустя 6–8 часов голодания. Допускается употребление воды без газа и сахара. Накануне сдачи исследования следует избегать пищевых перегрузок.

Медицинский вестник Северного Кавказа :: Научно-практический журнал

[Обзоры]
Арушанян Эдуард Бениаминович;

Скачать

Список литературы:
1. Анисимов, В. Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике / В. Н. Анисимов. – СПб. : Система, 2007. – 40 с.
2. Арушанян, Э. Б. Уникальный мелатонин / Э. Б. Арушанян. – Ставрополь, 2006. – 400 с.
3. Арушанян, Э. Б. Ограничение окислительного стресса как основная причина универсальных защитных свойств мелатонина / Э. Б. Арушанян // Экспер. и клин. фармакол. – 2012. – Т. 75, № 5. – С. 44–49.
4. Арушанян, Э. Б. Обезболивающие свойства мелатонина / Э. Б. Арушанян // Экспер. и клин. фармакол. – 2012. – Т. 75, № 8. – С. 44–48.
5. Арушанян, Э. Б. Место эпифизарно-адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения / Э. Б. Арушанян, Л. Г. Арушанян, К. С. Эльбекьян // Успехи физиол. наук. – 1993. – Т. 24. – С. 12–28.
6. Арушанян, Э. Б. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина / Э. Б. Арушанян, Э. В. Бейер // Экспер. и клин. фармакол. – 2002. – Т. 65, № 5. – С. 73–80.
7. Арушанян, Э. Б. Временная организация деятельности иммунной системы и участие в ней эпифиза / Э. Б. Арушанян, Э. В. Бейер // Успехи физиол. наук. – 2006. – Т. 37. – С. 3–10.
8. Арушанян, Э. Б. Хронобиологические особенности инсульта и защитная роль эпифизарного мелатонина / Э. Б. Арушанян, С. С. Наумов // Буков. мед. вестник. – 2009. – Т. 13. – С. 10–16.
9. Арушанян, Э. Б. Противовоспалительные возможности мелатонина / Э. Б. Арушанян, С. С. Наумов // Клин. мед. – 2013. – № 7. – С. 18–22.
10. Almeida, M. Glucocorticoids and tumor necrosis factor a increase oxidative stress and suppress Wnt protein signaling in osteoblasts / M. Almeida, J. Han, E. Ambrogini // J. Biol. Chem. – 2011. – Vol. 286. – P. 326–335.
11. Alonso-Vale, M. J. Intermitent and rhythmic exposure to melatonin in primary cultured adipocytes enhances the insulin and dexamethasone effect on leptin expression / M. J. Alonso-Vale, S. Andreotti, C. Borges-Silva [et al.] // J. Pineal Res. – 2006. – Vol. 41. – P. 28–34.
12. Assaf, N. Biochemical and genetic alterations of oxidative/antioxidant status of the brain in rats treated with dexamethasone: protective roles of melatonin and acetyl-carnitine / N. Assaf, A. Shalby, W. Khalil // J. Physiol. Biochem. – 2012. – Vol. 68. – P. 77–90.
13. Bang, J. Melatonin attenuates clock gene Cryptochrome 1 which may aggravates mouse anti-type II collagen anti-body –induced arthritis / J. Bang, H. W. Chang, H. A. Jang [et al.] // Rheumatol. Int. – 2012. – Vol. 32. – P. 379–385.
14. Bharti, V. K. Evaluation of blood antioxidant defense and apoptosis in peripheral lymphocytes on exogenous administration of pineal proteins and melatonin in rats / V. K. Bharti, R. S. Srinivastava, J. K. Malik [et al.] / J. Physiol. Biochem. – 2012. – Vol. 68. – P. 237–245.
15. Camm, E. J. Oxidative stress in the developing brain: effects of postnal glucocorticoid therapy and antioxidatnts in the rat / E. J. Camm, D. Tijsseling, H. G. Richter // PLos. One. – 2011. – Vol. 6. – P. 21142.
16. Campino, C. Melatonin exerts direct inhibitory actions on ACTH responses in the human adrenal gland / C. Campino, F. Valenzuela, C. Torres-Farlan [et al.] // Horm. Metab. Res. – 2011. – Vol. 43. – P. 337–342.
17. Campolo, M. Combination therapy with melatonin and dexamethasone in a mouse model of traumatic brain injury / M. Campolo, A. Ahmad, R. Crupi [et al.] // J. Endocrinol. – 2013. – Vol. 217. – P. 291–301.
18. Cardinali, D. F. Circadian disorganization in experimental arthritis / D. F. Cardinali, A. Esquifino // Neurosignals. – 2003. – Vol.12. – P. 267–282.
19. Carrillo-Vico, A. Melatonin: buffering the immune system / A. Carrillo-Vico, J. Lardine, N. Alvarez-Sanchez [et al.] // Int. J. Mol. Sci. – 2013. – Vol. 14. – P. 8638–8683.
20. Cayli, S. R. Effect of combined Treatment with melatonin and methylprednisolone on neurological recovery after experimental spinal cord injury / S. R. Cayli, A. Kocak, U. Yilmaz [et al.] // Eur. Spine J. – 2004. – Vol. 13. – P. 724–732.
21. Costa, D. Hydrogen peroxide scavenging activity by non-streroid anti-inflammatory drugs / D. Costa, A. Gomes, S. Reis [et al.] // Life Sci. – 2005. – Vol. 76. – P. 2481–2488.
22. Crisafulli, C. Effect of combination of melatonin and dexamethasone on acute lung injury in a mice model of carrageenan-induced pleurisety / C. Crisafulli, E. Mazzon, C. Muia [et al.] // J. Pineal Res. – 2006. – Vol. 41. – P. 228–237.
23. Csaba, C. The pineal regulation of the immune system: 40 years since the discovery / C. Csaba// Acta Microbiol. Immunol. Hung. – 2013. – Vol. 60. – P. 77–91.
24. Cutolo, M. Chronobiology and the treatment of rheumatoid arthritis / M. Cutolo // Curr. Opin. Rheumatol. – 2012. – Vol. 211. – P. 312–318.
25. Espino, J. Protective effect of melatonin against human leukocyte apoptosis induced by intracellular calcium overload: relation with its antioxidant actions / J. Espino, I. Bejarano, S. D. Paredes [et al.] // J. Pineal Res. – 2011. – Vol. 51. – P. 195–206.
26. Ferreira, C. C. Melatonin: cell death modulator / C. C. Ferreira, C. C. Mayankin, S. Simoes Rdos // Rev. Ass. Med. Bras. – 2010. – Vol. 56. – P. 715–718.
27. Ferrigno, A. Dexamethasone protects cultured rat hepatocytes against cadmium toxicity: involvement of cellular thiols / A. Ferrigno, C. Gregotti, P. Richelmi // In Vitro Cell Dev. Biol. Anim. – 2010. – Vol. 46. – P. 445–449.
28. Genovese, T. Effects of combination of melatonin and dexamethasone on secondary injury in an experimental mice model of spinal cord trauma / T. Genovese, E. Mazzo // J. Pineal. Res. – 2007. – Vol. 43. – P. 140–153.
29. Granolgirard, D. Strategies to prevent neuronal damage in pediatric bacterial meningitis / D. Granolgirard, S. L. Leib // Curr. Opin. Pediatr. – 2006. – Vol. 18. – P. 112–118.
30. Gupta, S. Physiological crosstalk between melatonin and glucocorticoid receptor modulates T-cell mediated immune responses in a wild tropical rodent / S. Gupta, C. Haldar // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2013. – Vol. 134. – P. 23–36.
31. Hoffman, E. Involvement of Bax protein in the prevention of glucocorticoid-induced thymocytes apoptosis by melatonin / E. Hoffman, I. Rocha Viegas, M. Ketler Sarmiento [et al.] // Endocrinology. – 2004. – Vol. 145. – P. 418–425.
32. Korf, H. W. Mice, melatonin and the circadian system / H. W. Korf, C. Van Gall // Mol. Cell Endocrinol. – 2006. – Vol. 252. – P. 57–68.
33. Ladizesky, M. G. Melatonin effect on bone metabolism in rats treated with methylprednisolone / M. G. Ladziesky, V. Boggio, R. A. Cutrera [et al.] // J. Pineal Res. – 2006. – Vol. 40. – P. 297–304.
34. Li, Z. Q. Effects of combination treatment of dexamethasone and melatonin on brain injury in intracerebral hemorrhage model in rats / Z. Q. Li, G. B. Liang, Y. X. Xue // Brain Res. – 2009. – Vol. 1264. – P. 98–103.
35. Mendez, N. Timed maternal melatonin treatment reverses circadian disruption of the fetal adrenal clock imposed by exposure to constant light / N. Mendez, L. Abarzua-Catalan, N. Vilchez [et al.] // PLoS One. – 2012. – Vol. 7. – P. 4213–4217.
36. Mutsaers, H. A. Dexamethasone enhances oxidative stress-induced cell death in murine neural stem cells / H. A. Mulsaers, R. Tofighi // Neurotox. Res. – 2012. – Vol. 22. – P. 127–137.
37. Presman, D. M. Melatonin inhibits glucocorticoid receptor nuclear translocation in mouse thymocytes / D. M. Presman, E. Hoijman, N. R. Cebailos [et al.] // Endocrinology. – 2006. – Vol. 147. – P. 5452–5459.
38. Quiros, I. Melatonin prevents glucocorticoid inhibiton of cell proliferation and toxicity in hippocampal cells by reducing glucocorticoid receptor nuclear translocation / I. Quiros, J.C. Mayo, O. Garcia-Suarez [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. – 2008. – Vol. 110. – P. 116–124.
39. Prendegast, B. J. Impaired leukocyte trafficking and skin inflammatory responses in hamster lacking a functional circadian system / B. J. Prendegast, E. J. Coble, P. N. Patel [et al.] // Brain Behav. Immunol. – 2013. – Vol. 32. – P. 94–104.
40. Reiter, R. J. Drug-mediated ototoxicity and tinnitus: alteration with melatonin / R. J. Reiter, D. X. Tan, A. Korkmaz // J. Physiol. Pharmacol. – 2011. – Vol. 62. – P. 151–157.
41. Richter, H. G. Rhythmic expression of functional MT 1 melatonin receptors in the rat adrenal gland / H. G. Richter, C. Torres-Farfan, J. Garcia-Sesnich [et al.] // Endocrinology. – 2008. – Vol. 149. – P. 995–1003.
42. Roy, S. Combination therapy of dexamethasone with epigallocatechin enhances tibiotarsal bone articulation and modulates oxidative status correlates with cartilage cytokines expression in the early phase of experimental arthritis / S. Roy, S. Sannigrahi, B. Ghosh [et al.] // Eur. J. Pharmacol. – 2013. – Vol. 698. – P. 444–454.
43. Shuto, M. Endogenous and exogenous glucocorticoids prevent trymethyltin from causing neuronal degeneration of the mouse brain in vivo: involvement of oxidative stress pathways / M. Shuto, K. Higuchi, C. Sugiyama [et al.] // J. Pharmacol. Sci. – 2009. – Vol. 110. –
P. 424–436.
44. Suwanjang, W. Melatonin attenuates dexamethasone toxicity-induced oxidative stress colpain and caspase activation in human neuroblastoma SH-SYSY cells / W. Suwanjang, A. Y. Abramov, P. Govitrapong // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2013. – Vol. 138. – P. 116–122.
45. Torres-Farlan, C. MT 1 melatonin receptors in the primate adrenal gland: inhibition of adrenocorticotropin-stimulated cortisol production by melatonin / C. Torres-Farlan, H. G. Richter, P. Rojas-Garcia [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 88. – P. 450–458.
46. Tsukamoto, N. Melatonin receptor activation suppresses adrenocorticotropin production by pituitary AlT20 cells / N. Tsukamoto, F. Otsuka, K. Ogura-Ochi [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. – 2013. – Vol. 375. – P. 1–9.

Мелатонин, плазма (Melatonin, plasma) — узнать цены на анализ и сдать в Санкт-Петербурге

Метод определения ВЭЖХ с масс-селективным детектированием.

Исследуемый материал Плазма крови (ЭДТА)

Тест используют преимущественно в исследовательских целях: при расстройствах сна, нарушении биоритмов при смене часовых поясов, депрессивных и нейродегенеративных расстройствах и пр.

Мелатонин – основной гормон эпифиза (шишковидной железы). Синтезируется из аминокислоты триптофана, проходящего ряд метаболических превращений. В одной из реакций образуется серотонин. Мелатонин играет важную роль в фотопериодизме, синхронизации циркадных (суточных) ритмов активности разных систем организма человека, связанных с чередованием дня и ночи. В регуляции ритма эпифизарной секреции этого гормона задействованы ретиногипоталамический тракт, супрахиазматические ядра гипоталамуса (важнейший водитель циркадного ритма в организме), паравентрикулярные ядра гипоталамуса и симпатическая норадренергическая иннервация. Этот путь обеспечивает тоническую стимуляцию эпифиза ночью. 

Уровень мелатонина повышается после захода солнца, максимальные значения в плазме (до 200 пг/мл) приходятся на ночное время, концентрация резко снижается при воздействии яркого света (20-40 пг/мл), поэтому его называют «гормоном темноты». Синтезирующийся мелатонин быстро поступает в цереброспинальную жидкость и системную циркуляцию. Рецепторы мелатонина обнаружены в различных структурах центральной нервной системы (включая супрахиазматические ядра), а также во многих периферических тканях. К прямым или непрямым мишеням его действия относят более 15 различных белков (рецепторы, ферменты, мембранные поровые или транспортерные белки и пр.). В печени гормон быстро метаболизируется с образованием конъюгатов, которые экскретируются с мочой. 

Уровень мелатонина в крови очень низок у детей до 3 месяцев, суточный ритм стабилизируется в возрасте около 3 лет. Ночные пики концентрации этого гормона наиболее высоки в возрасте 4-7 лет, снижаются во время пубертата и далее с возрастом. 

Эпифиз – не единственное место синтеза мелатонина. Гормон может образовываться локально в других тканях, в том числе в клетках кишечника, но хронобиологические функции связаны преимущественно с эпифизом. Одной из важных функций мелатонина в организме считают его антиоксидантные свойства и потенциальную протективную роль, в том числе в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. 

Изменения концентрации или ритма секреции мелатонина описаны в ассоциации с нарушениями сна, сменой часовых поясов, депрессией, психическими расстройствами, инсультом, стрессом, гипоталамической аменореей, анорексией, иммунологическими нарушениями, процессами полового развития в период пубертата, беременностью, онкологическими заболеваниями и пр. 

Мелатонин в качестве лекарственного препарата находит применение в терапии нарушений сна, десинхронозов, депрессивного синдрома, утомляемости.

Пределы определения: 10-1000 пг/мл

Ученые доказали эффективность внешнего мелатонина при лечении глаукомы

Мелатонин может использоваться для облегчения состояния больных глаукомой – коррекции суточных ритмов, нарушенных заболеванием, улучшения сна и настроения, а также частичного восстановления функции клеток сетчатки. К такому выводу пришла группа ученых из Тюмени, Москвы, Санкт-Петербурга и Петрозаводска. Результаты этой работы опубликованы в Journal of Pineal Research. 

Глаукома – глазное заболевание, при котором происходит повреждение или гибель нейронов сетчатки. Предполагается, что это нарушает световую синхронизацию и вызывает сбой циркадных ритмов. Люди с глаукомой страдают не только от повышенного внутриглазного давления. Они хуже засыпают и меньше спят, имеют отсроченную фазу температуры тела, более подвержены депрессии. 

Мелатонин является гормоном, отвечающим за циркадный ритм всех живых организмов. Он вырабатывается в ночной период во время сна. Помимо прочих, мелатонин выполняет антиоксидантную функцию и замедляет процессы старения. В связи с тем, что глаукому зачастую диагностируют у пожилых людей, а сетчатка особенно страдает от процесса старения, который усиливается при патологиях, ученые предположили:  

«Хронобиотические свойства мелатонина можно использовать для улучшения фазовых и амплитудных изменений циркадных ритмов, нарушенных возрастом и болезнью». 

Исследование проводится по гранту РФФИ под руководством профессора кафедры биологии Тюменского государственного медицинского университета Дениса Губина. В проекте принимают участие ученые Национального медицинского исследовательского центра глазных болезней, Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Государственного аграрного университета Северного Зауралья и Карельского научного центра (КарНЦ) РАН. 
– Это исследование является логическим продолжением предыдущего, когда мы выясняли, как полиморфизм одного из генов связан с изменением суточного ритма внутриглазного давления при глаукоме, – рассказал Сергей Коломейчук, старший научный сотрудник лаборатории генетики Института биологии КарНЦ РАН. – Сосудистые нарушения возникают из-за рассогласования внутренних ритмов организма. Для поддержания нормальных ритмов большую роль играет мелатонин, но выяснилось, что у людей с глаукомой его уровень гораздо ниже. Возникает естественный вопрос: как восстановить нарушенные ритмы? 

Исследователи проанализировали влияние долгосрочного введения мелатонина на состояние пациентов с глаукомой. Ежедневно в течение 90 дней 115 человек получали мелатонин в таблетках. В результате гипотеза подтвердилась. Дополнительное применение мелатонина, действительно, увеличивало стабильность суточного ритма, снижало внутриглазное давление и улучшало функцию нейронов сетчатки. Отмечается благоприятное влияние мелатонина на сон и настроение – этот эффект более выражен у пациентов с прогрессирующей глаукомой. 

На полученных выводах ученые не остановились. В ходе исследования у группы добровольцев был проведен генетический анализ одного из рецепторов мелатонина. Его ген обладает тремя формами, и оказалось, что одна из них – минорный аллель – связана со стадией глаукомы, фазами выработки мелатонина и температуры тела организма. При этом варианте гена у больных с прогрессирующей глаукомой продукция мелатонина сдвигается на более поздний срок. 

– Одна буква отличия в гене рецептора – и уже видна значительная разница, – поясняет Сергей Коломейчук. – Носительство минорного аллеля заметно меняет ответ организма при применении внешнего мелатонина. То есть недостаточно просто ввести человеку дополнительно мелатонин, необходимо измерить изначальный уровень его собственного, а также важно знать, как меняется его секреция в течение суток. Для этого нужен генетический анализ. С его помощью мы можем подобрать более эффективную дозировку и время введения мелатонина. 

Таким образом, ученые доказали не только лечебные свойства внешнего мелатонина при терапии глаукомы, но и эффективность персонализированной стратегии введения препарата. 

На фото: Сергей Коломейчук. 

Источник информации и фото: Служба научных коммуникаций КарНЦ РАН.


Каким должен быть здоровый сон?

Спать, но не высыпаться!

Вы можете спать 8-10 часов, но при короткой фазе глубокого сна восстановления не произойдет. И утром вы обязательно почувствуете себя разбитым, а не отдохнувшим. Наша «оперативная» память при плохом сне оказывается переполненной — когнитивные способности резко снижаются, тяжело сосредоточиться или запомнить информацию.

К сожалению, увеличить фазу глубокого сна не поможет проветривание, низкий уровень шума или физическая усталость. Главный фактор глубокого сна — это гормон мелатонин. Именно мелатонин занимается запуском процессов, которые позволяют организму качественно высыпаться.

Какие еще свойства есть у мелатонина?

  • Многие специалисты утверждают, что от мелатонина во многом зависит наша молодость и красота. Врочем, это естественно! Хронический недосып на нашей внешности отражается не лучшим образом.
  • Мелатонин — это еще и антиоксидант. Он защищает наши клетки от разрушающего воздействия свободных радикалов.
  • Мягкий антистрессовый эффект — одна из положительных «побочек» приема мелатонина. 
  • В научных кругах мелатонин рассматривается, как потенциальное средство для борьбы с опухолевыми и воспалительными процессами.

В изобилии мелатонин вырабатывается в детском возрасте, не даром существует фраза «спит, как младенец». Затем уровень мелатонина постепенно снижается, и может потребоваться его дополнительный прием. Кстати, мелатонин в таблетках и капсулах воздействует на организм также мягко и естественно, как наш собственный гормон! При этом не вызывает привыкания и зависимости.

Осознаный подход к своему здоровью

Всего один гормон, и такое влияние на наш организм! 

Представляете, насколько мы можем улучшить качество нашей жизни, если будем осознанно и правильно питаться, восполнять недостаток микроэлементов с помощью БАД.

Самостоятельно разобраться в огромном количестве информации очень непросто! Да и зачем, если есть врачи — специалисты по нутрицевтике. 

В нашем медицинском центре прием ведет врач-эндокринолог, диетолог Черкашина О.В. С помощью назначенного ей естественного лечения вы получите эффект, который дают безрецептурные лекарственные средства, но при сравнительно большей безопасности, и сможете естественно перейти от «химии» к «экологии».

Мелатонин: применение, взаимодействие, механизм действия

Показания

Используется перорально при смене часовых поясов, бессоннице, нарушении сменной работы, нарушениях циркадного ритма у слепых (доказательства эффективности), а также при отмене бензодиазепина и никотина. Данные свидетельствуют о том, что мелатонин, вероятно, эффективен для лечения нарушений циркадного ритма сна у слепых детей и взрослых. Он получил статус орфанного препарата FDA в качестве перорального препарата для этого использования. Ряд исследований показал, что мелатонин может быть эффективным для лечения нарушений цикла сна и бодрствования у детей и подростков с умственной отсталостью, аутизмом и другими расстройствами центральной нервной системы.Похоже, что это уменьшает время засыпания у детей с нарушениями развития, такими как церебральный паралич, аутизм и умственная отсталость. Он также может улучшить вторичную бессонницу, связанную с различными нарушениями цикла сна и бодрствования. Другие возможные применения, для которых имеются некоторые доказательства, включают: отмену бензодиазепинов, кластерную головную боль, синдром задержки фазы сна (DSPS), первичную бессонницу, смену часовых поясов, отмену никотина, предоперационное беспокойство и седативный эффект, рак простаты, солидные опухоли (в сочетании с ИЛ). -2 терапии при некоторых формах рака), профилактика солнечных ожогов (местное применение), поздняя дискинезия, тромбоцитопения, связанная с раком, химиотерапия и другие расстройства.

Снижение количества неудач при разработке лекарств

Создание, обучение и проверка моделей машинного обучения с помощью структурированных наборов данных, основанных на фактических данных.

Создавайте, обучайте и проверяйте прогнозные модели машинного обучения с помощью структурированных наборов данных.

Сопутствующие условия
Противопоказания и предупреждения «черного ящика»

Избегайте опасных для жизни побочных эффектов лекарств

Улучшите поддержку принятия клинических решений с помощью информации о противопоказаниях и предупреждениях «черного ящика», ограничениях населения, вредных рисках и многом другом.

Избегайте опасных для жизни побочных эффектов лекарств и улучшайте поддержку принятия клинических решений.

Фармакодинамика

Мелатонин — это гормон, который обычно вырабатывается в шишковидной железе и попадает в кровь. Незаменимая аминокислота L-триптофан является предшественником синтеза мелатонина. Он помогает регулировать циклы сна и бодрствования или циркадный ритм. Производство мелатонина стимулируется темнотой и подавляется светом. Высокий уровень мелатонина вызывает сон, поэтому прием препарата можно использовать для борьбы с бессонницей и сменой часовых поясов.Рецепторы MT1 и MT2 могут быть мишенью для лечения циркадных и нецикадных нарушений сна из-за их различий в фармакологии и функции в SCN. SCN отвечает за поддержание 24-часового цикла, который регулирует множество различных функций организма, от сна до иммунных функций

Механизм действия

Мелатонин является производным триптофана. Он связывается с рецептором мелатонина типа 1А, который затем действует на аденилат-цилиндр и ингибирует путь передачи сигнала цАМФ.Мелатонин не только ингибирует аденилатциклазу, но также активирует фосфилпазу C. Это усиливает высвобождение арахидоната. Связываясь с рецепторами мелатонина 1 и 2, нижестоящие сигнальные каскады оказывают различное воздействие на организм. Рецепторы мелатонина представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, и экспрессируются в различных тканях организма. Есть два подтипа рецептора у человека: рецептор мелатонина 1 (MT1) и рецептор мелатонина 2 (MT2). Все имеющиеся на рынке или в клинических испытаниях агонисты мелатонина и рецепторов мелатонина связываются с обоими типами рецепторов и активируют их.Связывание агонистов с рецепторами исследуется более двух десятилетий или с 1986 года. Это в некоторой степени известно, но все еще не полностью изучено. Когда агонисты рецепторов мелатонина связываются с их рецепторами и активируют их, это вызывает многочисленные физиологические процессы. Рецепторы MT1 экспрессируются во многих областях центральной нервной системы (ЦНС): супрахиазматическом ядре гипоталамуса (SNC), гиппокампе, черной субстанции, мозжечке, центральных дофаминергических путях, вентральной тегментальной области и прилежащем ядре.MT1 также экспрессируется в сетчатке, яичнике, семенниках, молочной железе, коронарном кровообращении и аорте, желчном пузыре, печени, почках, коже и иммунной системе. Рецепторы МТ2 экспрессируются в основном в ЦНС, а также в легких, сердечной, коронарной и аортальной тканях, клетках миометрия и гранулезы, иммунных клетках, двенадцатиперстной кишке и адипоцитах. Связывание мелатонина с рецепторами мелатонина активирует несколько сигнальных путей. Активация рецептора MT1 ингибирует аденилатциклазу, и ее ингибирование вызывает эффект отсутствия активации; начиная с уменьшения образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), а затем прогрессирует к снижению активности протеинкиназы А (ПКА), что, в свою очередь, препятствует фосфорилированию цАМФ-связывающего белка, связывающего элемент (CREB-связывающий белок), в P-CREB.Рецепторы MT1 также активируют фосфолипазу C (PLC), влияют на ионные каналы и регулируют поток ионов внутри клетки. Связывание мелатонина с рецепторами MT2 ингибирует аденилатциклазу, что снижает образование цАМФ. [4] Также он препятствует гуанилилциклазе и, следовательно, образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Связывание с рецепторами MT2, вероятно, влияет на PLC, что увеличивает активность протеинкиназы C (PKC). Активация рецептора может привести к потоку ионов внутри клетки.

Поглощение

Поглощение и биодоступность мелатонина широко варьируются.

Объем распределения

Нет в наличии

Связывание с белками

н / д

Метаболизм

Метаболизируется в печени по крайней мере до 14 идентифицированных метаболитов (обнаруженных в моче мышей): 6-гидроксимелатонин глюкуронид, 6-гидроксимелатонин сульфат, N-ацетилсеротонин глюкуронид, N-ацетилсеротонин сульфат, 6-гидроксимелатонин сульфат, 6-гидроксимелатонин сульфат, 6-гидроксимелатонин сульфат -гидроксимелатонин, глюкуронид мелатонина, циклический мелатонин, глюкуронид циклического N-ацетилсеротонина, циклический 6-гидроксимелатонин, 5-гидроксииндол-3-ацетальдегид, дигидроксимелатонин и его глюкуронидный конъюгат.Глюкуронид 6-гидроксимелатонина является основным метаболитом, обнаруживаемым в моче мышей (65-88% от общего количества метаболитов мелатонина в моче).

Наведите указатель мыши на продукты ниже, чтобы увидеть партнеров по реакции

Путь устранения

Недоступно

Период полураспада

От 35 до 50 минут

Разрешение

Недоступно

Побочные эффекты

Улучшение поддержки принятия решений и результатов исследований

С помощью структурированных данных о побочных эффектах, включая: предупреждений черного ящика, побочные реакции, предупреждения и меры предосторожности, а также уровень заболеваемости.

Улучшите поддержку принятия решений и результаты исследований с помощью наших структурированных данных о побочных эффектах.

Токсичность

Обычно хорошо переносится при пероральном приеме. Наиболее частые побочные эффекты — дневная сонливость, головная боль и головокружение — возникают с той же частотой, что и при приеме плацебо. Другие зарегистрированные побочные эффекты включают преходящие депрессивные симптомы, легкий тремор, легкое беспокойство, спазмы в животе, раздражительность, снижение внимания, спутанность сознания, тошноту, рвоту и гипотонию.Безопасность для взрослых: Имеющиеся данные указывают на то, что пероральные и парентеральные формы, вероятно, безопасны для использования в течение до двух месяцев при правильном применении. Некоторые данные указывают на то, что некоторым пациентам он может безопасно использоваться перорально до 9 месяцев. Также, вероятно, безопасно использовать местно при правильном использовании. Безопасность у детей: Мелатонин оказался безопасным для небольшого числа детей, включенных в краткосрочные клинические испытания. Однако опасения по поводу безопасности у детей возникают в связи с их состоянием развития.По сравнению со взрослыми старше 20 лет у людей младше 20 вырабатывается высокий уровень мелатонина. Уровни мелатонина обратно пропорциональны развитию гонад, и считается, что экзогенное введение мелатонина может отрицательно повлиять на развитие гонад. Безопасность во время беременности: высокие дозы мелатонина, вводимые перорально или парентерально, могут подавлять овуляцию. Не рекомендуется для беременных или пытающихся забеременеть. Безопасность во время кормления грудью: Не рекомендуется, поскольку безопасность не установлена.

Перорально, крыса: LD 50 ≥3200 мг / кг

Pathways
Фармакогеномные эффекты / ADR
Нет данных

Мелатонин: новые сведения о его терапевтических свойствах при диабетических осложнениях | Диабетология и метаболический синдром

  • 1.

    Американская диабетическая ассоциация. Диагностика и классификация сахарного диабета. Уход за диабетом. 2014; 37 (Приложение 1): S81–90.

    Артикул Google ученый

  • 2.

    Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ. Глобальные оценки распространенности диабета на 2010 и 2030 годы. Diabetes Res Clin Pract. 2010. 87 (1): 4–14.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Whiting DR, Guariguata L, Weil C., Shaw J. Атлас диабета IDF: глобальные оценки распространенности диабета на 2011 и 2030 годы. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 94 (3): 311–21.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Guariguata L, Whiting DR, Hambleton I, Beagley J, Linnenkamp U, Shaw JE. Глобальные оценки распространенности диабета на 2013 год и прогнозы на 2035 год. Diabetes Res Clin Pract. 2014. 103 (2): 137–49.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Du WH, Peng SM, Liu ZH, Shi L, Tan LF, Zou XQ. Гипогликемический эффект водного экстракта чая пуэр. J. Agric Food Chem. 2012. 60 (40): 10126–32.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Li Y, Wang C, Huai Q, Guo F, Liu L, Feng R и др. Влияние чая или экстракта чая на метаболические профили у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: метаанализ десяти рандомизированных контролируемых исследований. Diabetes Metabol Res Rev. 2016; 32 (1): 2–10.

    Артикул Google ученый

  • 7.

    Шевчик П.Б., Дзюба А.М., Поневерка Э. Метаболизм мелатонина и роль пинеального гормона. Pielęgniarstwo i Zdrowie Publiczne Nursing and Public Health.2018; 8 (2): 135–9.

    Google ученый

  • 8.

    Frese T., Bach AG, Muhlbauer E, Ponicke K, Bromme HJ, Welp A, et al. Синтез мелатонина шишковидной железы снижен у крыс Goto-Kakizaki с диабетом 2 типа. Life Sci. 2009. 85 (13–14): 526–33.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 9.

    Харделанд Р. Мелатонин в здоровом старении и долголетии. Гормоны при старении и долголетии.Берлин: Springer; 2017. с. 209–42.

    Забронировать Google ученый

  • 10.

    Эспозито Э., Кузцокреа С. Противовоспалительная активность мелатонина в центральной нервной системе. Curr Neuropharmacol. 2010. 8 (3): 228–42.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 11.

    Юсаф Ф., Сит Э., Венкатрагхаван Л., Абришами А., Чанг Ф. Эффективность и безопасность мелатонина как анксиолитика и анальгетика в периоперационном периоде: качественный систематический обзор рандомизированных исследований.Анестезиология. 2010. 113 (4): 968–76.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Бога Дж. А., Кабальеро Б., Потес Й., Перес-Мартинес З., Рейтер Р. Дж., Вега-Наредо И. и др. Терапевтический потенциал мелатонина, связанный с его ролью регулятора аутофагии: обзор. J Pineal Res. 2019; 66 (1): e12534.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 13.

    She Q, Han Z, Liang S, Xu W., Li X, Zhao Y, et al. Влияние циркадного ритма и мелатонина на специфическую активность иммунных и антиоксидантных ферментов китайского миттенового краба (Eriocheir sinensis). Fish Shellfish Immunol. 2019; 89: 345–53.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 14.

    Lv D, Tan T, Zhu T, Wang J, Zhang S, Zhang L, et al. Лептин опосредует эффекты мелатонина на репродуктивную функцию самок млекопитающих.J Pineal Res. 2019; 66 (3): e12559.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 15.

    Чжан Ц., Чжан К., Панг И, Сонг Х, Чжоу Н., Ван Дж. И др. Защитное действие мелатонина на окислительное повреждение и иммунную систему китайского миттенового краба (Eriocheir sinensis), подвергшегося воздействию дельтаметрина. Sci Total Environ. 2019; 653: 1426–34.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Garcia-Maurino S, Pozo D, Carrillo-Vico A, Calvo JR, Guerrero JM. Мелатонин активирует лимфоциты Th2, увеличивая выработку IL-12. Life Sci. 1999. 65 (20): 2143–50.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 17.

    Reiter RJ. Пинеальная железа и ее гормоны в контроле воспроизводства у млекопитающих. Endocr Rev. 1980; 1 (2): 109–31.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Йеллон С.М., Фостер Д.Л. Мелатониновые ритмы временного фотопериода, индуцированного половым созреванием самки ягненка. Эндокринология. 1986. 119 (1): 44–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 19.

    Кауппила А., Кивеля А., Пакаринен А., Ваккури О. Обратная сезонная зависимость между мелатонином и активностью яичников у людей в регионе с сильным сезонным контрастом яркости. J Clin Endocrinol Metabol. 1987. 65 (5): 823–8.

    CAS Статья Google ученый

  • 20.

    Ву М.М., Тай Си-Джей, Кан С.К., Натвани П.С., Панг С.Ф., Люнг П.С. Прямое действие мелатонина на гранулезо-лютеиновые клетки человека. J Clin Endocrinol Metabol. 2001. 86 (10): 4789–97.

    CAS Статья Google ученый

  • 21.

    Скаринчи Э, Тропея А, Нотаристефано Г, Арена V, Алезиани О, Фабоцци С.М. и др. «Гормон тьмы» и репродуктивный процесс человека: прямая регулирующая роль мелатонина в желтом теле человека.J Endocrinol Invest. 2019; 42 (10): 1191–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Webley G, Luck M. Мелатонин непосредственно стимулирует секрецию прогестерона клетками гранулезы человека и крупного рогатого скота in vitro. Репродукция. 1986. 78 (2): 711–7.

    CAS Статья Google ученый

  • 23.

    Reiter RJ, Tan D-X, Qi W, Manchester LC, Karbownik M, Calvo JR.Фармакология и физиология мелатонина в снижении окислительного стресса in vivo. Нейросигналы. 2000. 9 (3–4): 160–71.

    CAS Статья Google ученый

  • 24.

    Кото-Монтес A, Бога JA, Росалес-Корраль S, Фуэнтес-Брото L, Тан D-X, Reiter RJ. Роль мелатонина в регуляции аутофагии и митофагии: обзор. Mol Cell Endocrinol. 2012; 361 (1): 12–23.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Reiter RJ. Функциональная плейотропия нейрогормона мелатонина: антиоксидантная защита и нейроэндокринная регуляция. Фронт нейроэндокринол. 1995. 16 (4): 383–415.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 26.

    Венегас С., Гарсия Дж. А., Эскамес Дж., Ортис Ф., Лопес А., Дерье С. и др. Экстрапинеальный мелатонин: анализ его субклеточного распределения и суточных колебаний. J Pineal Res. 2012. 52 (2): 217–27.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 27.

    Барлоу-Уолден Л., Рейтер Р.Дж., Абэ М., Паблос М., Менендес-Пелаес А., Чен Л.-Д и др. Мелатонин стимулирует активность глутатионпероксидазы мозга. Neurochem Int. 1995. 26 (5): 497–502.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Паблос М.И., Агапито М.Т., Гутьеррес Р., Ресио Дж. М., Рейтер Р. Дж., Барлоу-Уолден Л. и др.Мелатонин стимулирует активность детоксицирующего фермента глутатионпероксидазы в некоторых тканях цыплят. J Pineal Res. 1995. 19 (3): 111–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Родригес К., Майо Дж. К., Сайнс Р.М., Антолин I, Эррера Ф., Мартин В. и др. Регулирование антиоксидантных ферментов: значительная роль мелатонина. J Pineal Res. 2004; 36 (1): 1–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 30.

    Dehdashtian E, Mehrzadi S, Yousefi B, Hosseinzadeh A, Reiter RJ, Safa M, et al. Патогенез диабетической ретинопатии и улучшающие эффекты мелатонина; вовлечение аутофагии, воспаления и окислительного стресса. Life Sci. 2018; 193: 20–33.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Reiter RJ, Mayo JC, Tan DX, Sainz RM, Alatorre-Jimenez M, Qin L. Мелатонин как антиоксидант: мало обещает, но дает слишком много.J Pineal Res. 2016; 61 (3): 253–78.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 32.

    Maiocchi SL, Morris JC, Rees MD, Thomas SR. Регулирование активности оксида азота миелопероксидазы фармакологическими средствами. Biochem Pharmacol. 2017; 135: 90–115.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 33.

    Marshall K-A, Reiter RJ, Poeggeler B, Aruoma OI, Halliwell B.Оценка антиоксидантной активности мелатонина in vitro. Free Radical Biol Med. 1996. 21 (3): 307–15.

    CAS Статья Google ученый

  • 34.

    Мирза-Агазаде-Аттари М., Мохаммадзаде А., Моставафи С., Миханфар А., Газизаде С., Садигпарвар С. и др. Мелатонин: важное противоопухолевое средство при колоректальном раке. J. Cell Physiol. 2020; 235 (2): 804–17.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Gitto E, Aversa S, Salpietro CD, Barberi I, Arrigo T, Trimarchi G и др. Боль в неонатальной интенсивной терапии: роль мелатонина как анальгетического антиоксиданта. J Pineal Res. 2012; 52 (3): 291–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36.

    Doganlar ZB, Guclu H, Oztopuz O, Turkon H, Dogan A, Uzun M, et al. роль мелатонина в окислительном стрессе, повреждении ДНК, апоптозе и ангиогенезе в глазу плода в условиях преэклампсии и стресса, вызванного дефицитом мелатонина.Curr Eye Res. 2019; 44 (10): 1157–69.

    CAS PubMed Google ученый

  • 37.

    Wei S, Smits MG, Tang X, Kuang L, Meng H, Ni S и др. Эффективность и безопасность мелатонина при бессоннице во сне у детей и подростков: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Sleep Med. 2019; 68: 1–8.

    PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Андерсен Л.П., Гогенур И., Розенберг Дж., Рейтер Р.Дж.Безопасность мелатонина для человека. Clin Drug Investigation. 2016; 36 (3): 169–75.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    de Matos Cavalcante AG, de Bruin PF, de Bruin VM, Nunes DM, Pereira ED, Cavalcante MM, et al. Мелатонин снижает окислительный стресс легких у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Pineal Res. 2012. 53 (3): 238–44.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 40.

    Хансен М.В., Андерсен Л.Т., Мадсен М.Т., Хагеман И., Расмуссен Л.С., Бокманд С. и др. Влияние мелатонина на депрессивные симптомы и тревогу у пациентов, перенесших операцию по поводу рака груди: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Лечение рака груди Res. 2014. 145 (3): 683–95.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 41.

    Джейн С.В., Хорн П.С., Симакаджорнбун Н., Биби Д.В., Холланд К., Байарс А.В. и др. Мелатонин улучшает сон у детей с эпилепсией: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование.Sleep Med. 2015; 16 (5): 637–44.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 42.

    Besag FMC, Vasey MJ, Lao KSJ, Wong ICK. Неблагоприятные события, связанные с мелатонином для лечения первичных или вторичных нарушений сна: систематический обзор. Препараты ЦНС. 2019; 33 (12): 1167–86.

    PubMed Статья Google ученый

  • 43.

    Balduini W, Weiss MD, Carloni S, Rocchi M, Sura L, Rossignol C, et al.Фармакокинетика мелатонина и экстраполяция дозы после энтеральной инфузии у новорожденных, подвергшихся гипотермии. J Pineal Res. 2019; 66 (4): e12565.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 44.

    Merchant NM, Azzopardi DV, Hawwa AF, McElnay JC, Middleton B, Arendt J, et al. Фармакокинетика мелатонина у недоношенных детей. Br J Clin Pharmacol. 2013. 76 (5): 725–33.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 45.

    Салехи Б., Шаропов Ф., Фоку ПВТ, Кобылинска А., Йонге Л., Тадио К. и др. Мелатонин в лекарственных и пищевых растениях: встречаемость, биодоступность и потенциал для здоровья человека. Ячейки. 2019; 8: 7.

    Артикул CAS Google ученый

  • 46.

    Харпсо Н.Г., Андерсен Л.П., Гогенур И., Розенберг Дж. Клиническая фармакокинетика мелатонина: систематический обзор. Eur J Clin Pharmacol. 2015; 71 (8): 901–9.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 47.

    Andersen LP, Werner MU, Rosenkilde MM, Harpsoe NG, Fuglsang H, Rosenberg J, et al. Фармакокинетика мелатонина перорально и внутривенно у здоровых добровольцев. BMC Pharmacol Toxicol. 2016; 17: 8.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 48.

    Аль-Омари Ф.А. Мелатонин: подробный профиль. Prof Drug Subst Excip Relat Methodol. 2013; 38: 159–226.

    CAS Статья Google ученый

  • 49.

    Беллапарт Дж., Робертс Дж. А., Аппадурай В., Уоллис СК, Нуньес-Нуньес М., Ботинки Р. Дж. Фармакокинетика нового режима дозирования перорального мелатонина у пациентов в критическом состоянии. Clin Chem Lab Med. 2016; 54 (3): 467–72.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 50.

    Андерсен Л.П., Гогенур И., Розенберг Дж., Рейтер Р.Дж. Фармакокинетика мелатонина: недостающее звено клинической эффективности? Клин Фармакокинет. 2016; 55 (9): 1027–30.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 51.

    Торджман С., Чокрон С., Делорм Р., Шарье А., Беллиссант Е., Джаафари Н. и др. Мелатонин: фармакология, функции и терапевтические преимущества. Curr Neuropharmacol. 2017; 15 (3): 434–43.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 52.

    DeMuro RL, Nafziger AN, Blask DE, Menhinick AM, Bertino JS Jr. Абсолютная биодоступность перорального мелатонина. J Clin Pharmacol. 2000. 40 (7): 781–4.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 53.

    Ди В.Л., Кадва А., Джонстон А., Силман Р. Переменная биодоступность перорального мелатонина. New Engl J Med. 1997. 336 (14): 1028–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54.

    Cavallo A, Ritschel WA. Фармакокинетика мелатонина при половом созревании человека. J Clin Endocrinol Metabol. 1996. 81 (5): 1882–6.

    CAS Google ученый

  • 55.

    Flo A, Cambras T, Diez-Noguera A, Calpena A.Фармакокинетика мелатонина после трансдермального введения меняется в зависимости от времени суток. Eur J Pharm Sci. 2017; 96: 164–70.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 56.

    Rodrigues SC, Pantaleão L, Lellis-Santos C, Veras K, Amaral F, Anhê G, et al. Повышенный уровень кортикостерона способствует непереносимости глюкозы, вызванной отсутствием мелатонина. Feder Am Soc Exp Biol. 2013; 2013: 1161 с.

    Google ученый

  • 57.

    Sun H, Wang X, Chen J, Gusdon AM, Song K, Li L и др. Лечение мелатонином улучшает инсулинорезистентность и пигментацию у пациентов с ожирением и черным акантозом. Int J Endocrinol. 2018; 2018: 2304746.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Милосавлевич А., Юкич Д.Л., Тольич Б., Милашин Дж., Джелетович Д.Б., Бркович Б., Роганович Дж. Уровни мелатонина в ткани пульпы зуба человека с диабетом и его влияние на клетки пульпы зуба в условиях гипергликемии.Инт Эндодон Дж. 2018; 51 (10): 1149–58.

    Артикул Google ученый

  • 59.

    де Oliveira AC, Andreotti S, Sertie RAL, Campana AB, de Proença ARG, Vasconcelos RP, et al. Комбинированное лечение мелатонином и инсулином улучшает гликемический контроль, метаболизм белой жировой ткани и репродуктивную ось самцов крыс с диабетом. Life Sci. 2018; 199: 158–66.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 60.

    Сартори С., Дессен П., Матье С., Монни А., Блох Дж., Никод П. и др. Мелатонин улучшает гомеостаз глюкозы и функцию эндотелиальных сосудов у мышей, устойчивых к инсулину, получавших диету с высоким содержанием жиров. Эндокринология. 2009. 150 (12): 5311–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 61.

    da Costa CFP, Gobbo MG, Taboga SR, Pinto-Fochi ME, Góes RM. Потребление мелатонина после отлучения от груди улучшает стероидогенную функцию и подвижность сперматозоидов у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином.Андрология. 2016; 4 (3): 526–41.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 62.

    Behram KY, Guntekin U, Tosun V, Korucuk N, Bozdemir MN. Мелатонин защищает от индуцированной стрептозотоцином диабетической кардиомиопатии путем фосфорилирования фактора роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A). Cell Mol Biol. 2018; 64 (14): 47–52.

    Артикул Google ученый

  • 63.

    Хео Джи, Юн Д.В., Ю Дж.Х., Ким Н.Х., Ю ХДЖ, Со Дж.А. и др. Мелатонин улучшает инсулинорезистентность и стеатоз печени за счет ослабления альфа-2-HS-гликопротеина. J Pineal Res. 2018; 65 (2): e12493.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 64.

    Xu J, Gao H, Zhang L, Rong S, Yang W, Ma C, et al. Мелатонин снижает когнитивные нарушения, подавляя инсулинорезистентность мозга у старых крыс, получавших пищу с высоким содержанием жиров.J Pineal Res. 2019; 67 (2): e12584.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 65.

    Гарфинкель Д., Зорин М., Вайнштейн Дж., Матас З., Лаудон М., Зисапель Н. Эффективность и безопасность мелатонина пролонгированного действия у пациентов с бессонницей и диабетом: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование. Диабет, метаболический синдром и ожирение: цели и терапия. 2011; 4: 307–13.

    CAS Google ученый

  • 66.

    Rezvanfar MR, Heshmati G, Chehrei A, Haghverdi F, Rafiee F, Rezvanfar F. Влияние потребления мелатонина перед сном на контроль диабета и липидный профиль. Int J Diabetes Dev Count. 2017; 37 (1): 74–7.

    CAS Статья Google ученый

  • 67.

    Кадхим Х.М., Исмаил С.Х., Хусейн К.И., Бакир И.Х., Сахиб А.С., Халаф Б.Х. и др. Влияние мелатонина и цинка на липидный профиль и функцию почек у пациентов с диабетом 2 типа, плохо контролируемых метформином.J Pineal Res. 2006. 41 (2): 189–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 68.

    Espino J, Rodriguez AB, Pariente JA. Мелатонин и окислительный стресс при диабетическом состоянии: клинические последствия и потенциальные терапевтические применения. Curr Med Chem. 2019; 26 (22): 4178–90.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 69.

    Ergenc M, Ozacmak HS, Turan I, Ozacmak VH.Мелатонин обращает вспять депрессивное и тревожное поведение, вызванное диабетом: окислительный стресс, возраст, ярость и уровни S100B в гиппокампе и префронтальной коре головного мозга крыс. Arch Physiol Biochem. 2019; 2019: 1–9.

    Артикул CAS Google ученый

  • 70.

    Doosti-Irani A, Ostadmohammadi V, Mirhosseini N, Mansournia MA, Reiter RJ, Kashanian M, et al. Коррекция: влияние добавок мелатонина на гликемический контроль: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Hormone Metabol Res. 2018; 50 (11): e6.

    CAS Статья Google ученый

  • 71.

    Borghetti G, von Lewinski D, Eaton DM, Sourij H, Houser SR, Wallner M. Диабетическая кардиомиопатия: текущие и будущие методы лечения, выходящие за рамки гликемического контроля. Front Physiol. 2018; 9: 1514.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 72.

    Джиа Джи, Хилл М.А., Сауэрс-младший.Диабетическая кардиомиопатия: обновление механизмов, влияющих на эту клиническую сущность. Circ Res. 2018; 122 (4): 624–38.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 73.

    Ahire YS, Ghaisas MM, Dandawate P, Gandhi S. Благоприятные эффекты совместного введения агониста PPAR-γ с мелатонином на сердечно-сосудистые осложнения, связанные с диабетом. Chronic Young Sci. 2013; 4 (1): 59.

    CAS Статья Google ученый

  • 74.

    Kandemir Y, Tosun V, Güntekin Ü. Мелатонин защищает от индуцированной стрептозотоцином диабетической кардиомиопатии через сигнальный путь рапамицина (mTOR) у млекопитающих. Adv Clin Exp Med. 2019; 28 (9): 1171–7.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Ху Й., Суарес Дж., Фриковски Э., Ван Х., Скотт Б.Т., Траугер С.А. и др. Повышенное ферментативное O-GlcNA-цилирование митохондриальных белков нарушает функцию митохондрий в сердечных миоцитах, подвергающихся воздействию высокого уровня глюкозы.J Biol Chem. 2009. 284 (1): 547–55.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 76.

    Данлей С.М., Живертц М.М., Агилар Д., Аллен Л.А., Чан М., Десаи А.С. и др. Сахарный диабет 2 типа и сердечная недостаточность: научное заявление Американской кардиологической ассоциации и Американского общества сердечной недостаточности: это заявление не представляет собой обновленную версию рекомендаций ACC / AHA / HFSA по сердечной недостаточности 2017 года. Тираж.2019; 140 (7): e294–324.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Аксой Н., Вурал Х, Сабунку Т., Аксой С. Влияние мелатонина на окислительно-антиоксидантный статус тканей у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом. Cell Biochem Funct. 2003. 21 (2): 121–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Амин А.Х., Эль-Миссири Массачусетс, Осман А.И. Мелатонин снижает метаболические факторы риска, модулирует апоптозные белки и защищает сердце крысы от апоптоза, вызванного диабетом. Eur J Pharmacol. 2015; 747: 166–73.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 79.

    Yu L, Gong B, Duan W, Fan C, Zhang J, Li Z, et al. Мелатонин улучшает ишемию / реперфузию миокарда у крыс с диабетом 1 типа за счет сохранения функции митохондрий: роль передачи сигналов AMPK-PGC-1α-SIRT3.Научный доклад 2017; 7: 41337.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 80.

    Yu L-M, Di W-C, Dong X, Li Z, Zhang Y, Xue X-D и др. Мелатонин защищает сердце диабетика от ишемического реперфузионного повреждения, роли мембранных рецепторов в активации cGMP-PKG. BBA Mol Basis Dis. 2018; 1864 (2): 563–78.

    CAS Статья Google ученый

  • 81.

    Дин М., Фэн Н., Тан Д., Фенг Дж., Ли З, Цзя М. и др. Мелатонин предотвращает опосредованное D rp1 деление митохондрий в диабетическом сердце посредством пути SIRT 1-PGC 1α. J Pineal Res. 2018; 65 (2): e12491.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 82.

    Чжоу Х., Юэ Й., Ван Дж., Ма К., Чен Ю. Терапия мелатонином при диабетической кардиомиопатии: механизм, включающий путь Syk-митохондриального комплекса I-SERCA. Сотовый сигнал.2018; 47: 88–100.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 83.

    Xiong FY, Tang ST, Su H, Tang HQ, Jiang P, Zhou Q и др. Мелатонин улучшает апоптоз миокарда, подавляя стресс эндоплазматического ретикулума у ​​крыс с хронической диабетической кардиомиопатией. Мол Мед Реп. 2018; 17 (1): 374–81.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 84.

    Gao L, Zhao YC, Liang Y, Lin XH, Tan YJ, Wu DD и др. Нарушение толерантности миокарда к ишемии у взрослых потомков диабетической беременности восстанавливается лечением материнского мелатонина. J Pineal Res. 2016; 61 (3): 340–52.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 85.

    Kandemir YB, Guntekin Ü, Tosun V, Korucuk N, Bozdemir MN. Мелатонин защищает от индуцированной стрептозотоцином диабетической кардиомиопатии путем фосфорилирования фактора роста эндотелия сосудов-A (VEGF-A).Cell Mol Biol. 2018; 64: 14.

    Google ученый

  • 86.

    Wang S, Zhao Z, Feng X, Cheng Z, Xiong Z, Wang T и др. Мелатонин активирует транслокацию паркина и восстанавливает нарушенную митофагическую активность диабетической кардиомиопатии посредством ингибирования Mst1. J Cell Mol Med. 2018; 22 (10): 5132–44.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 87.

    Zhang M, Lin J, Wang S, Cheng Z, Hu J, Wang T и др.Мелатонин защищает от диабетической кардиомиопатии посредством передачи сигналов Mst1 / Sirt3. J Pineal Res. 2017; 63 (2): e12418.

    Артикул CAS Google ученый

  • 88.

    Уильямс Р., Эйри М., Бакстер Х, Форрестер Дж, Кеннеди-Мартин Т., Гирач А. Эпидемиология диабетической ретинопатии и отека желтого пятна: систематический обзор. Глаз (Лондон, Англия). 2004. 18 (10): 963–83.

    CAS Статья Google ученый

  • 89.

    Франк Р. Диабетическая ретинопатия. N Engl J Med. 2004. 350 (1): 48–58.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 90.

    Maniadakis N, Konstantakopoulou E. Экономическая эффективность лечения диабетической ретинопатии: систематический обзор литературы. Фармакоэкономика. 2019; 37 (8): 995–1010.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 91.

    Чо Н, Шоу Дж., Каруранга С. Атлас диабета Международной федерации диабета (IDF): глобальные оценки распространенности диабета на 2017 год и прогнозы на 2045 год. DiabetesRes. 2018; 138: 271–81.

    CAS Google ученый

  • 92.

    Тан Дж., Керн Т.С. Воспаление при диабетической ретинопатии. Prog Retin Eye Res. 2011; 30 (5): 343–58.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 93.

    Ковлуру Р.А., Чан П.С. Окислительный стресс и диабетическая ретинопатия. Exp Diabetes Res. 2007; 2007: 43603.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 94.

    Сантьяго АР, Бойя Р., Айрес И.Д., Амбросио А.Ф., Фернандес Р. Сладкий стресс: совладание с сосудистой дисфункцией при диабетической ретинопатии. Front Physiol. 2018; 9: 820.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 95.

    Аль-Хараши А.С. Роль окислительного стресса, воспаления, гипоксии и ангиогенеза в развитии диабетической ретинопатии. Саудовская J Ophthalmol. 2018; 32 (4): 318–23.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 96.

    Шафабахш Р., Агадавод Е., Мобини М., Хейдари-Сурешжани Р., Асеми З. Связь между экспрессией микроРНК и сигнальными путями маркеров воспаления при диабетической ретинопатии. J. Cell Physiol.2019; 234 (6): 7781–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 97.

    Simo-Servat O, Hernandez C, Simo R. Полезность анализа стекловидного тела в трансляционных исследованиях диабетической ретинопатии. Mediat Inflamm. 2012; 2012: 872978.

    Артикул Google ученый

  • 98.

    Патель Дж. И., Салех Г. М., Хайкин П. Г., Грегор З. Дж., Кри И. А.. Концентрация гемодинамических и связанных с воспалением цитокинов при диабетической ретинопатии.Глаз (Лондон, Англия). 2008. 22 (2): 223–8.

    CAS Статья Google ученый

  • 99.

    Арджамаа О., Никинмаа М. Кислородзависимые заболевания сетчатки: роль факторов, индуцирующих гипоксию. Exp Eye Res. 2006. 83 (3): 473–83.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 100.

    Simão S, Bitoque DB, Calado SM, Silva GA. Окислительный стресс модулирует экспрессию изоформ VEGF в диабетической сетчатке.N Front Ophthalmol. 2016; 2 (1): 77–83.

    Google ученый

  • 101.

    Coon SL, Bégay V, Deurloo D, Falcón J, Klein DC. Два гена арилалкиламинов N -ацетилтрансферазы опосредуют синтез мелатонина у рыб. J Biol Chem. 1999. 274 (13): 9076–82.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 102.

    Buonfiglio D, Peliciari-Garcia RA, Amaral FG, Peres R, Nogueira TC, Afeche SC и др.Нарушение синтеза мелатонина в сетчатке на ранней стадии у крыс линии Вистар, вызванных стрептозотоцином. Исследование Ophthalmol Vis Sci. 2011. 52 (10): 7416–22.

    CAS Статья Google ученый

  • 103.

    Хикичи Т., Татеда Н., Миура Т. Изменение секреции мелатонина у пациентов с диабетом 2 типа и пролиферативной диабетической ретинопатией. Clin Ophthalmol. 2011; 5: 655–60.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 104.

    Гурпинар Т, Экербичер Н, Уйсал Н, Барут Т, Таракчи Ф, Туглу Мичиган. Эффекты лечения мелатонином на окислительный стресс и апоптоз у диабетических глаз и головного мозга. Научный мир J. 2012; 2012: 498489.

    Артикул CAS Google ученый

  • 105.

    Цзян Т., Чанг Кью, Чжао З., Ян С., Ван Л., Цай Дж и др. Мелатонин-опосредованная цитопротекция против гипергликемического повреждения в клетках Мюллера. PLoS ONE. 2012; 7 (12): e50661.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 106.

    Jiang T, Chang Q, Cai J, Fan J, Zhang X, Xu G. Защитные эффекты мелатонина при воспалении сетчатки и окислительном стрессе при экспериментальной диабетической ретинопатии. Oxidat Med Cell Long. 2016; 2016: 3528274.

    Google ученый

  • 107.

    Ma Y, Zhao Q, Shao Y, Cao MZ, Zhao M, Wang D. Мелатонин подавляет воспаление и апоптоз у крыс с диабетической ретинопатией через путь MAPK. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019; 23 (3 Suppl): 1–8.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 108.

    Mehrzadi S, Motevalian M, Rezaei Kanavi M, Fatemi I, Ghaznavi H, Shahriari M. Защитный эффект мелатонина на сетчатку диабетической крысы. Fundam Clin Pharmacol. 2018; 32 (4): 414–21.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Джорджевич Б., Цветкович Т., Стойменов Т.Ю., Деспотович М., Живанович С., Бейсик Дж. И др.Пероральный прием мелатонина снижает окислительное повреждение и концентрацию индуцибельной синтазы оксида азота, VEGF и матриксной металлопротеиназы 9 в сетчатке крыс с предиабетом, индуцированным стрептозотоцином / никотинамидом. Eur J Pharmacol. 2018; 833: 290–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 110.

    Оздемир Г., Эргун Й., Бакарис С., Килинч М., Дурду Х., Ганиюсуфоглу Е. Мелатонин предотвращает окислительный стресс сетчатки и сосудистые изменения у крыс с диабетом.Глаз (Лондон, Англия). 2014; 28 (8): 1020–7.

    CAS PubMed Central Статья Google ученый

  • 111.

    Biessels G-J, Kappelle A, Bravenboer B, Erkelens D, Gispen W. Церебральная функция при сахарном диабете. Диабетология. 1994. 37 (7): 643–50.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 112.

    Li ZG, Zhang W, Sima AA. Роль нарушения действия инсулина / IGF в первичной диабетической энцефалопатии.Brain Res. 2005; 1037 (1-2): 12-24.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 113.

    Li ZG, Zhang W, Grunberger G, Sima AA. Апоптоз нейронов гиппокампа при диабете 1 типа. Brain Res. 2002. 946 (2): 221–31.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 114.

    Сима А.А. Диабет лежит в основе распространенных неврологических расстройств.Энн Нейрол. 2004. 56 (4): 459–61.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 115.

    Ристоу М. Нейродегенеративные расстройства, связанные с сахарным диабетом. J Mol Med. 2004. 82 (8): 510–29.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 116.

    Нортам Э.А., Рэнкинс Д., Кэмерон Ф.Дж. Взгляд на терапию: влияние диабета 1 типа на развитие и функции мозга.Nat Clin Pract Neurol. 2006. 2 (2): 78–86.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 117.

    Брисмар Т., Маурекс Л., Курей Г., Джунтти-Берггрен Л., Линдстром П., Экберг К. и др. Предикторы когнитивных нарушений при диабете 1 типа. Психонейроэндокринология. 2007. 32 (8–10): 1041–51.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 118.

    Кухад А., Чопра К. Нейробиология диабетической энцефалопатии. Препарат, средство, медикамент. Будущее. 2008; 33: 763–75.

    CAS Google ученый

  • 119.

    Байдас Г., Канатан Х., Туркоглу А. Сравнительный анализ защитных эффектов мелатонина и витамина Е на сахарный диабет, вызванный стрептозоцином. J Pineal Res. 2002. 32 (4): 225–30.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 120.

    Байдас Г, Недзвецкий В.С., Тузку М, Ясар А, Кириченко С.В. Увеличение глиального фибриллярного кислого белка и S-100B в гиппокампе и коре головного мозга диабетических крыс: эффекты витамина E. Eur J Pharmacol. 2003. 462 (1–3): 67–71.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 121.

    Байдас Г., Дондер Е., Килибоз М., Сонкая Е., Тузку М., Ясар А. и др. Нейрозащита альфа-липоевой кислотой при диабете, вызванном стрептозотоцином.Биохим Биохимия. 2004. 69 (9): 1001–5.

    CAS Статья Google ученый

  • 122.

    Tan D-X, Chen L-D, Poeggeler B, Manchester L, Reiter R, Poeggler B. Мелатонин — мощный поглотитель эндогенных гидроксильных радикалов. 1993.

  • 123.

    Reiter RJ, Acuna-Castroviejo D, Tan DX, Burkhardt S. Опосредованное свободными радикалами молекулярное повреждение. Механизмы защитного действия мелатонина в центральной нервной системе. Ann N Y Acad Sci.2001; 939: 200–15.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Tuzcu M, Baydas G. Влияние мелатонина и витамина E на вызванное диабетом обучение и ухудшение памяти у крыс. Eur J Pharmacol. 2006. 537 (1–3): 106–10.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 125.

    Байдас Г., Недзвецкий В.С., Кириченко С.В., Неруш П.А.Астроглиоз в гиппокампе и коре головного мозга и когнитивные дефициты у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином: эффекты мелатонина. Нейрофизиология. 2008. 40 (2): 91–7.

    CAS Статья Google ученый

  • 126.

    Байдас Г., Рейтер Р.Дж., Ясар А., Тузку М., Акдемир И., Недзвецкий В.С. Мелатонин снижает реактивность глии в гиппокампе, коре и мозжечке у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином. Free Radical Biol Med. 2003. 35 (7): 797–804.

    CAS Статья Google ученый

  • 127.

    Хаджам Ю.А., Рай С., Рой А., Башир М., Гош Х. Восстановление мозговых осложнений у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином, путем введения экзогенного мелатонина. Int J Zool Res. 2017; 13: 64–73.

    CAS Статья Google ученый

  • 128.

    Kahya MC, Nazirolu M, iğ B. Мелатонин и селен снижают уровни цитокинов в плазме и окислительного стресса мозга у крыс с диабетом.Brain Inj. 2015; 29 (12): 1490–6.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 129.

    Неги Г, Кумар А, Каундал РК, Гулати А, Шарма СС. Функциональные и биохимические данные, указывающие на положительный эффект применения мелатонина и никотинамида по отдельности и в комбинации при экспериментальной диабетической невропатии. Нейрофармакология. 2010. 58 (3): 585–92.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 130.

    Jangra A, Datusalia AK, Khandwe S, Sharma SS. Улучшение нейроповеденческих и нейрохимических изменений, вызванных диабетом, с помощью мелатонина и никотинамида: влияние окислительного стресса — путь PARP. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 114–115: 43–51.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 131.

    Lloyd CE, Roy T, Nouwen A, Chauhan AM. Эпидемиология депрессии при диабете: международные и межкультурные проблемы.J влияет на Disord. 2012; 142 (Прил.): S22–9.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 132.

    Рой Т., Ллойд К.Э. Эпидемиология депрессии и диабета: систематический обзор. J влияет на Disord. 2012; 142 (Прил.): S8–21.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 133.

    Raisanen S, Lehto SM, Nielsen HS, Gissler M, Kramer MR, Heinonen S.Факторы риска и перинатальные исходы большой депрессии во время беременности: популяционный анализ в течение 2002–2010 гг. В Финляндии. BMJ Open. 2014; 4 (11): e004883.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 134.

    Lancaster CA, Gold KJ, Flynn HA, Yoo H, Marcus SM, Davis MM. Факторы риска депрессивных симптомов во время беременности: систематический обзор. Am J Obstet Gynecol. 2010. 202 (1): 5–14.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 135.

    Holt RI, de Groot M, Golden SH. Диабет и депрессия. Curr DiabRep. 2014; 14 (6): 491.

    Артикул CAS Google ученый

  • 136.

    Zanoveli JM, Morais H, Dias IC, Schreiber AK, Souza CP, Cunha JM. Депрессия, связанная с диабетом: от патофизиологии к лечению. Curr Diabetes Rev.2016; 12 (3): 165–78.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 137.

    Beucher G, Viaris de Lesegno B, Dreyfus M. Материнский исход гестационного сахарного диабета. Метаболизм диабета. 2010. 36 (6 P 2): 522–37.

    CAS Статья Google ученый

  • 138.

    Корчак Д. Д., Перейра С., Куладжян К., Матейчек А., Джакка А. Сахарный диабет 1 типа и большое депрессивное расстройство: доказательства биологической связи. Диабетология. 2011; 54 (10): 2483–93.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 139.

    Ребай Р., Жасмин Л., Бауда А. Антидепрессивный эффект мелатонина и флуоксетина у диабетических крыс связан со снижением окислительного стресса в префронтальной и гиппокампальной корках. Brain Res Bull. 2017; 134: 142–50.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 140.

    Ян XD, Fang PF, Xiang DX, Yang YY. Местные методы лечения диабетической невропатической боли. Exp Ther Med. 2019; 17 (3): 1963–76.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 141.

    Oguntibeju OO. Сахарный диабет 2 типа, окислительный стресс и воспаление: изучение связей. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2019; 11 (3): 45–63.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 142.

    Ким Х.Г. Когнитивные дисфункции у лиц с сахарным диабетом.Yeungnam Univ J Med. 2019; 36 (3): 183–91.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 143.

    Азми С., Петропулос И.Н., Фердуси М., Пониракис Г., Алам У, Малик Р.А. Обновленная информация о диагностике и лечении диабетической соматической и вегетативной нейропатии. F1000Res. 2019; 8: 186.

    Артикул Google ученый

  • 144.

    Тутунчу Н.Б., Батур М.К., Йилдирир А., Тутунку Т., Дегер А., Корай З. и др.Уровень мелатонина снижается у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сердечной вегетативной нейропатией. J Pineal Res. 2005. 39 (1): 43–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 145.

    O’brien I., Lewin I., O’hare J, Arendt J, Corrall R. Аномальный циркадный ритм мелатонина при диабетической вегетативной нейропатии. Clin Endocrinol. 1986. 24 (4): 359–64.

    Артикул Google ученый

  • 146.

    Зангиабади Н., Шейбани В., Асади-Шекаари М., Шабани М., Джафари М., Асади А.Р. и др. Эффекты мелатонина в предотвращении невропатии у крыс с диабетом, вызванным СТЗ. Am J Pharmacol Toxicol. 2011; 6 (2): 59–67.

    CAS Статья Google ученый

  • 147.

    Wang S, Zhang L, Lim G, Sung B, Tian Y, Chou C-W и др. Комбинированный эффект декстрометорфана и мелатонина на нейропатическое болевое поведение у крыс. Brain Res. 2009; 1288: 42–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 148.

    Ulugol A, Dokmeci D, Guray G, Sapolyo N, Ozyigit F, Tamer M. Антигипералгезирующее, но не антиаллодиническое действие мелатонина у нейропатических мышей с повреждением нервов: возможное участие пути l-аргинин-NO и опиоидная система. Life Sci. 2006. 78 (14): 1592–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 149.

    Lopez-Canul M, Palazzo E, Dominguez-Lopez S, Luongo L, Lacoste B, Comai S и др. Селективные лиганды рецептора мелатонина МТ2 снимают невропатическую боль за счет модуляции нисходящих антиноцицептивных путей ствола мозга. Боль. 2015; 156 (2): 305–17.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 150.

    Posa L, De Gregorio D, Gobbi G, Comai S. Нацеливание на рецепторы мелатонина MT2: новое фармакологическое средство для лечения воспалительной и невропатической боли.Curr Med Chem. 2018; 25 (32): 3866–82.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 151.

    Lin J-J, Lin Y, Zhao T-Z, Zhang C-K, Zhang T, Chen X-L, et al. Мелатонин подавляет нейропатическую боль через МТ2-зависимые и независимые пути в нейронах ганглиев задних корешков мышей. Тераностика. 2017; 7 (7): 2015–32.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 152.

    Райчгот Т., Томас С.К., Ван Дж.С., Ахмади М., Балуд М., Кроссон Т. и др. Нейроны и микроглия; болезненно-сладкий дуэт в диабетической нейропатии боли. Front Neurosci. 2019; 13:13.

    Артикул Google ученый

  • 153.

    Kahya MC, Nazıroğlu M, Övey İS. Модуляция индуцированного диабетом окислительного стресса, апоптоза и входа Ca 2+ через каналы TRPM2 и TRPV1 в ганглиях дорзального корешка и гиппокампе крыс с диабетом мелатонином и селеном.Mol Neurobiol. 2017; 54 (3): 2345–60.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 154.

    Сейит Д., Дегирменчи Э., Огужаноглу А. Оценка электрофизиологических эффектов мелатонина и альфа-липоевой кислоты у крыс с индуцированной стрептозотоцином диабетической невропатией. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016; 124 (05): 300–6.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 155.

    Babaei-Balderlou F, Zare S. Мелатонин улучшает пространственную навигационную память у самцов диабетических крыс. Форум Vet Res. 2012; 3 (3): 187–92.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 156.

    Metwally MM, Ebraheim LL, Galal AA. Потенциальная терапевтическая роль мелатонина в STZ-индуцированной диабетической центральной нейропатии: биохимическое, гистопатологическое, иммуногистохимическое и ультраструктурное исследование. Acta Histochem. 2018; 120 (8): 828–36.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 157.

    Афифи Н.М. Нейропротекторный эффект мелатонина на крысиной модели диабетической нейропатии, вызванной стрептозотоцином: световое и электронно-микроскопическое исследование. Egypt J Histol. 2013. 36 (2): 321–35.

    Артикул Google ученый

  • 158.

    Negi G, Kumar A, Sharma SS. Мелатонин модулирует нейровоспаление и окислительный стресс при экспериментальной диабетической нейропатии: влияние на каскады NF-κB и Nrf2.J Pineal Res. 2011; 50 (2): 124–31.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 159.

    Онфачан Х, Ли Х. Дж., Лим Дж. Р., Юнг Й. Х., Ким Дж. С., Чае К. В. и др. Повышение экспрессии PINK1 с высоким содержанием глюкозы под действием мелатонина стимулирует выживание нейрональных клеток: участие пути MT2 / Akt / NF-κB. J Pineal Res. 2017; 63 (2): e12427.

    Артикул CAS Google ученый

  • 160.

    Zhang J-L, Hui Y, Zhou F, Hou J-Q. Нейропротекторные эффекты мелатонина на эректильную дисфункцию у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином. Int Urol Nephrol. 2018. 50 (11): 1981–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 161.

    Li X, Zhang M, Tang W. Влияние мелатонина на индуцированный стрептозотоцином нейрональный апоптоз сетчатки у крыс с высоким уровнем глюкозы в крови. Neurochem Res. 2013. 38 (3): 669–76.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 162.

    Bherwani S, Saumya A, Sandhya A, Patel S, Ghotekar L. Исследование минерального статуса при сахарном диабете 2 типа с диабетической нефропатией и без нее. J Assoc Phys India. 2016; 64 (1): 95.

    Google ученый

  • 163.

    Adhikary L, Chow F, Nikolic-Paterson DJ, Stambe C, Dowling J, Atkins RC, et al. Аномальная передача сигналов митоген-активируемой протеинкиназы p38 при диабетической нефропатии человека и экспериментальной диабетической нефропатии. Диабетология. 2004. 47 (7): 1210–22.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 164.

    Dunlop M. Альдозоредуктаза и роль пути полиола при диабетической нефропатии. Kidney Int Suppl. 2000; 77: S3–12.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 165.

    Malgorzewicz S, Skrzypczak-Jankun E, Jankun J. Ингибитор-1 активатора плазминогена при патологии почек (Обзор).Int J Mol Med. 2013. 31 (3): 503–10.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 166.

    Хисикава К., Оемар Б.С., Накаки Т. Статическое давление регулирует экспрессию фактора роста соединительной ткани в мезангиальных клетках человека. J Biol Chem. 2001. 276 (20): 16797–803.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 167.

    Ceriello A, Morocutti A, Mercuri F, Quagliaro L, Moro M, Damante G, et al.Нарушение продукции внутриклеточных антиоксидантных ферментов у пациентов с диабетом 1 типа с нефропатией. Диабет. 2000. 49 (12): 2170–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 168.

    Fernyhough P, Huang TJ, Verkhratsky A. Механизм митохондриальной дисфункции при диабетической сенсорной нейропатии. JPNS. 2003. 8 (4): 227–35.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 169.

    Аллен Д.А., Харвуд С., Варагунам М., Рафтери М.Дж., Якуб М.М. Окислительный стресс, вызванный высоким уровнем глюкозы, вызывает апоптоз эпителиальных клеток проксимальных канальцев и опосредуется множественными каспазами. FASEB J. 2003; 17 (8): 908–10.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 170.

    Симоне С., Горин Ю., Велагапуди С., Аббуд Х.Э., Хабиб С.Л. Механизм окислительного повреждения ДНК при диабете: инактивация туберина и подавление фермента репарации ДНК 8-оксо-7,8-дигидро-2′-дезоксигуанозин-ДНК-гликозилазы.Диабет. 2008. 57 (10): 2626–36.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 171.

    Адегат Э. Молекулярные и клеточные основы этиологии и лечения диабетической кардиомиопатии: краткий обзор. Mol Cell Biochem. 2004. 261 (1-2): 187–91.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 172.

    Зефи Д., Ахмад Дж.Сахарный диабет 2 типа: роль мелатонина и окислительный стресс. Синдром метаболизма диабета. 2015; 9 (2): 127–31.

    Артикул Google ученый

  • 173.

    Онк Д., Онк О.А., Туркмен К., Эрол Х.С., Аязоглу Т.А., Келес О.Н. и др. Мелатонин ослабляет индуцированную контрастом нефропатию у диабетических крыс: роль интерлейкина-33 и окислительного стресса. Медиаторы Inflamm. 2016; 2016:

    28.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 174.

    Shi S, Lei S, Tang C, Wang K, Xia Z. Мелатонин ослабляет острую ишемию / реперфузию почек у диабетических крыс путем активации сигнального пути SIRT1 / Nrf2 / HO-1. Отчеты Bioscience. 2019; 39: 1.

    CAS Google ученый

  • 175.

    Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. Влияние ирбесартана на развитие диабетической нефропатии у пациентов с диабетом 2 типа. N Engl J Med.2001. 345 (12): 870–8.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 176.

    Мотави Т.К., Ахмед С.А., Хамед М.А., Эль-Мараги С.А., Азиз В.М. Комбинация мелатонина и некоторых препаратов для лечения диабетической нефропатии при диабете, вызванном стрептозотоцином, у крыс. Диабетол Инт. 2016; 7 (4): 413–24.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 177.

    Кан М-К, Лим СС, Ли Дж-Й, Йео К. М., Кан И-Х. Богатый антоцианами экстракт пурпурной кукурузы подавляет клубочковый ангиогенез, связанный с диабетом. PLoS ONE. 2013; 8 (11): e79823.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 178.

    Peng H, Li Y, Wang C, Zhang J, Chen Y, Chen W. и др. ROCK1 вызывает переход от эндотелия к мезенхиме в клубочках, что усиливает альбуминурию при диабетической нефропатии. Научный доклад 2016; 6: 20304.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 179.

    Лю Ф., Чжан С., Сюй Р., Гао С., Инь Дж. Мелатонин ослабляет эндотелиально-мезенхимальный переход гломерулярных эндотелиальных клеток посредством регулирования miR-497 / ROCK при диабетической нефропатии. Kid Blood Press Res. 2018; 43 (5): 1425–36.

    CAS Статья Google ученый

  • 180.

    Rashed LA, Elattar S, Eltablawy N, Ashour H, Mahmoud LM, El-Esawy Y.Мезенхимальные стволовые клетки, предварительно обработанные мелатонином, улучшают функцию почек на крысиной модели диабетической нефропатии. Biochem Cell Biol. 2018; 96 (5): 564–71.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 181.

    Ji ZZ, Xu YC. Мелатонин защищает подоциты от повреждений, вызванных ангиотензином II, в модели диабетической нефропатии in vitro. Мол Мед Реп. 2016; 14 (1): 920–6.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 182.

    Гумустекин М., Текмен И., Гунели Э., Тугян К., Топчу А., Эргонен А.Т. и др. Кратковременное лечение мелатонином улучшило диабетическую нефропатию, но не повлияло на гемореологические изменения у диабетических крыс. Pharmazie. 2007. 62 (9): 693–8.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 183.

    Марти-Карвахал А.Дж., Глууд С., Никола С., Симанкас-Расинес Д., Ревейс Л., Олива П. и др. Факторы роста для лечения язв диабетической стопы.Кокрановская база данных Syst Rev.2015; 10: CD008548.

    Google ученый

  • 184.

    Горен И., Мюллер Э, Пфайльшифтер Дж, Франк С. Сильно нарушенная передача сигналов инсулина в хронических ранах диабетических мышей ob / ob: потенциальная роль фактора некроза опухоли-альфа. Am J Pathol. 2006. 168 (3): 765–77.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 185.

    Galkowska H, ​​Wojewodzka U, Olszewski WL.Хемокины, цитокины и факторы роста в кератиноцитах и ​​эндотелиальных клетках дермы в краях хронических язв диабетической стопы. Регенерация заживления ран. 2006. 14 (5): 558–65.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 186.

    Джеффкоат В.Дж., Прайс П, Хардинг К.Г. Заживление ран и лечение людей с диабетическими язвами стопы. Diabetes Metabol Res Rev.2004; 20 (Приложение 1): S78–89.

    Артикул Google ученый

  • 187.

    Джеффкоат В.Дж., Хардинг К.Г. Язвы диабетической стопы. Ланцет (Лондон, Англия). 2003. 361 (9368): 1545–51.

    Артикул Google ученый

  • 188.

    Veves A, Akbari CM, Primavera J, Donaghue VM, Zacharoulis D, Chrzan JS, et al. Эндотелиальная дисфункция и экспрессия эндотелиальной синтетазы оксида азота при диабетической невропатии, сосудистых заболеваниях и изъязвлениях стопы. Диабет. 1998. 47 (3): 457–63.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 189.

    Акуна-Кастровьехо Д., Эскамес Дж., Венегас С., Диас-Касадо МЭ, Лима-Кабельо Е, Лопес Л.С. и др. Экстрапинеальный мелатонин: источники, регуляция и потенциальные функции. CMLS. 2014. 71 (16): 2997–3025.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 190.

    Pugazhenthi K, Kapoor M, Clarkson AN, Hall I, Appleton I. Мелатонин ускоряет процесс заживления ран в полнослойных послеоперационных ранах. J Pineal Res.2008. 44 (4): 387–96.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 191.

    Цзинь Х., Чжан З., Ван Ц., Тан Ц., Ван Дж., Бай Х и др. Мелатонин защищает эндотелиальные клетки-предшественники от AGE-индуцированного апоптоза посредством стимуляции потока аутофагии и способствует заживлению ран у мышей с диабетом. Exp Mol Med. 2018; 50 (11): 154.

    PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 192.

    Ли SJ, Jung YH, Oh SY, Yun SP, Han HJ. Мелатонин усиливает подвижность мезенхимальных стволовых клеток человека посредством связывания рецептора мелатонина 2 с галфаком при заживлении кожных ран. J Pineal Res. 2014. 57 (4): 393–407.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 193.

    Сонг Р., Рен Л., Ма Х, Ху Р., Гао Х, Ван Л. и др. Мелатонин способствует заживлению диабетических ран in vitro, регулируя активность кератиноцитов. Am J Transl Res.2016; 8 (11): 4682–93.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 194.

    Raygan F, Ostadmohammadi V, Bahmani F, Reiter RJ, Asemi Z. Введение мелатонина снижает биомаркеры оксидативного стресса и кардиометаболический риск у пациентов с диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца: рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемое испытание. Clin Nutr. 2019; 38 (1): 191–6.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 195.

    Хусейн С.А., Хадим Х.М., Халаф Б.Х., Исмаил С.Х., Хусейн К.И., Сахиб А.С. Влияние мелатонина и цинка на гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа, плохо контролируемых метформином. Саудовская медицина, 2006; 27 (10): 1483–148.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 196.

    Салидо Е.М., Бордоне М., Де Лаурентис А., Кьянелли М., Келлер Сармьенто М.И., Дорфман Д. и др. Терапевтическая эффективность мелатонина в уменьшении повреждения сетчатки на экспериментальной модели раннего диабета 2 типа у крыс.J Pineal Res. 2013. 54 (2): 179–89.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 197.

    Мотави Т.К., Ахмед С.А., Хамед М.А., Эль-Мараги С.А., Азиз В.М. Мелатонин и / или рябина уменьшают вызванное стрептозотоцином диабетическое повреждение почек у крыс. J Biomed Res. 2019; 33 (2): 113.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 198.

    Winiarska K, Dzik JM, Labudda M, Focht D, Sierakowski B, Owczarek A, et al.Нефропротекторное действие мелатонина у жирных крыс с диабетом Цукера связано с его ингибирующим действием на НАДФН-оксидазу. J Pineal Res. 2016; 60 (1): 109–17.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 199.

    Эльбе Н., Варди Н., Эсрефоглу М., Атес Б., Йологлу С., Таскапан С. Улучшение индуцированной стрептозотоцином диабетической нефропатии с помощью мелатонина, кверцетина и ресвератрола у крыс. Hum Exp Toxicol. 2015; 34 (1): 100–13.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 200.

    Zhang H, Zhang HM, Wu LP, Tan DX, Kamat A, Li YQ и др. Нарушение митохондриального комплекса III и генерации реактивных форм кислорода, реагирующих на мелатонин, в митохондриях почек мышей db / db. J Pineal Res. 2011. 51 (3): 338–44.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 201.

    Ха Х, Ю М.Р., Ким Х. Мелатонин и таурин уменьшают раннюю гломерулопатию у крыс с диабетом. Free Radical Biol Med. 1999. 26 (7–8): 944–50.

    CAS Статья Google ученый

  • 202.

    Anwar MM, Meki AR. Окислительный стресс у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином: эффекты чесночного масла и мелатонина. Comp Biochem Physiol A. 2003; 135 (4): 539–47.

    Артикул CAS Google ученый

  • 203.

    Öktem F, Ozguner F, Yilmaz HR, Uz E, Dündar B. Мелатонин снижает выведение с мочой N -ацетил-β-d-глюкозаминидазы, альбумина и почечных окислительных маркеров у крыс с диабетом. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006. 33 (1-2): 95-101.

    PubMed Статья Google ученый

  • 204.

    Cam M, Yavuz Ö, Guven A, Ercan F, Bukan N, Üstündag N. Защитные эффекты хронического лечения мелатонином против повреждения почек у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом.J Pineal Res. 2003. 35 (3): 212–20.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • Мелатонин — обзор | ScienceDirect Topics

    7.3 Взаимодействие с метаболизмом кальция

    Биосинтез мелатонина регулируется экспрессией ацетилтрансферазы и механизмами посттрансляционного контроля через изменения внутриклеточной концентрации цАМФ / кальмодулин / Ca 2+ после адренергической стимуляции [51].

    Кальмодулин также является мелатонин-связывающим белком, имеющим важное регуляторное значение.Его сродство к мелатонину достаточно для опосредования эффектов при повышенных физиологических концентрациях, и это связывание отвечает за ингибирование действия кальмодулина. В частности, это взаимодействие специфично для кальций-активируемого кальмодулина и приводит к ингибированию CaM (кальмодулин) киназы II. Более того, связывание мелатонина с мембранными рецепторами индуцирует активацию комплекса βγ белков G, который стимулирует PLC β и, таким образом, индуцирует активацию PKC α , которая, в свою очередь, катализирует выработку фосфорилата кальмодулина, сохраняя его ингибирование.Эти взаимодействия важны для индукции перестройки цитоскелета [51,52].

    Как сообщалось выше, кальмодулин представляет собой кальций-связывающий рецепторный белок, который регулирует основанные на цАМФ ферментные системы и, следовательно, сократительные свойства мышечных клеток посредством регуляции клеточной мембраной транспорта Ca 2+ [53]. Таким образом, мелатонин может суточно модулировать многие клеточные функции, включая транспорт кальция [52].

    Мелатонин модулирует специфическую клеточную функцию посредством кинетики его связывания с кальмодулином [54].Поскольку кальмодулин и мелатонин проявляют реципрокный антагонизм в различных тканях и, вероятно, также и в скелетных мышцах, разумно предположить, что взаимодействие мелатонина и кальмодулина может вносить вклад в модуляцию тонуса и активности параспинальных мышц при AIS [48].

    Поскольку дефицит пинеальной железы модулирует кальций-активированный кальмодулин, могут быть затронуты сократительные белки спинного мозга, и нервные клетки могут не расти в ответ на растяжение. Кроме того, поглотители не могут удовлетворительно «убирать» свободные радикалы, образующиеся при растяжении, вызывая повреждение клеток и недостаточный рост пуповины.Было высказано предположение, что асинхронный рост между спинным мозгом и позвонками (рост кости) может быть частью патологического механизма, приводящего к сколиозу [55].

    Было продемонстрировано, что введение антагонистов кальмодулина, таких как тамоксифен и трифлуоперозин, имитирует ингибирующие эффекты мелатонина и может остановить прогрессирование этого заболевания у мышей [53].

    Эксперименты, проведенные на клеточных линиях костного происхождения, доказали, что мелатонин может увеличивать экспрессию костного сиалопротеина, а также некоторых других важных белков-маркеров костной ткани, включая ALP, остеокальцин и коллаген I типа.Мелатонин стимулировал дифференцировку и минерализацию остеобластов. У крыс с удаленными яичниками (модель постменопаузального остеопороза) введение физиологических доз мелатонина с адекватными дозами эстрогена или фармакологического мелатонина необходимо для увеличения содержания минералов в костях и / или минеральной плотности костей [56].

    Роль мелатонина в циркадном ритме цикла сна и бодрствования

    Мелатонин был впервые выделен из шишковидной железы крупного рогатого скота в 1958 году. 1 В организме человека это основной гормон, синтезируемый и секретируемый шишковидной железой.Он вырабатывается путем, который включает как триптофан, так и серотонин. Мелатонин обладает высокой растворимостью в липидах и воде, что позволяет ему легко диффундировать через большинство клеточных мембран, включая гематоэнцефалический барьер. Его период полувыведения составляет около 30 минут, и он выводится в основном через печень, а затем выводится с мочой в виде 6-сульфатоксимелатонина с мочой.

    У человека и большинства дневных млекопитающих мелатонин секретируется ночью с устойчивым циркадным ритмом и максимальным уровнем в плазме, который приходится на 3–4 часа ночи.Ежедневное повышение секреции мелатонина коррелирует с последующим увеличением склонности человека ко сну примерно за 2 часа до обычного отхода ко сну. Время до этой секреции является наименее вероятным для наступления сна, и когда он начинается, склонность ко сну значительно возрастает по мере того, как открываются «врата сна». Ритмическое высвобождение мелатонина регулируется центральным генератором циркадных ритмов — супрахиазматическим ядром (SCN) переднего гипоталамуса.

    Большинство хронобиотических и снотворных эффектов мелатонина опосредуются двумя рецепторами: MT1 и MT2.Оба подтипа имеют высокую плотность в SCN, но они также распространены в других участках мозга и других органах, что указывает на то, что мелатонин, вероятно, влияет на другие биологические системы. Учитывая такое распределение, неудивительно, что мелатонин, по-видимому, оказывает ряд эффектов на биологию человека, которые до конца не выяснены, включая регулирование цикла сна-бодрствования и действие в качестве нейрогенного / нейропротекторного агента.

    Похоже, что функция мелатонина состоит в том, чтобы опосредовать темные сигналы и предоставлять ночную информацию, «гормон тьмы», а не быть гормоном сна.Также считалось, что это «эндогенный синхронизатор», который стабилизирует и усиливает различные циркадные ритмы в организме. 2 Хотя наблюдались прямые гипнотические эффекты, влияние мелатонина на сон, по-видимому, в большей степени связано с циркадным ритмом регуляции сна и бодрствования. Эффекты фазового сдвига мелатонина, по-видимому, связаны с рецептором МТ2, в то время как рецептор МТ1 больше связан с наступлением сна.

    Мелатонин и циркадный ритм цикла сна-бодрствования

    На суточный цикл сна-бодрствования влияют два фактора: процесс C (циркадный), эндогенные «часы», управляющие ритмом цикла сна-бодрствования. ; и процесс S (сон), гомеостатическая «склонность ко сну», которая определяет накопленное за последнее время количество сна и бодрствования.SCN взаимодействует с обоими процессами, и именно там находится основной компонент процесса C. Считается, что возбуждающие сигналы от SCN и последующее подавление мелатонина способствуют бодрствованию в течение дня в ответ на свет и подавляют ингибирование мелатонином SCN. Это ингибирование высвобождается в темноте и приводит к синтезу / высвобождению мелатонина с последующим стимулированием сна.

    Цикл сна-бодрствования — лишь один из многих циркадных ритмов. При отсутствии стимула суточный период сна / бодрствования составляет около 24 лет.2 часа, но может варьироваться от 23,8 до 27,1 часа. Этот период передается по наследству и тесно связан с внутренним циркадным предпочтением ночного времени (длительный период) или дневного времени (короткий период), что может быть определено путем измерения времени максимальной секреции мелатонина и последующей связанной с ним внутренней температуры тела (CBT). Максимальная сонливость возникает, когда КПТ находится на самом низком уровне, а уровень мелатонина на самом высоком.

    Многие экзогенные и эндогенные факторы (называемые цейтгеберами) могут сдвигать циркадный ритм.Цикл «сон-бодрствование» связан только с этими факторами в течение 24-часового солнечного дня, и, безусловно, самым сильным из них является воздействие света на глаза. Использование экзогенного мелатонина является одним из основных факторов, не связанных со светом, которые могут повлиять на циркадный ритм, но результаты в клинических образцах неоднозначны. 3 Это неудивительно, потому что может быть большая индивидуальная изменчивость в производстве эндогенного мелатонина. Свет, лекарства и поведение также могут изменить уровень мелатонина. Фармакокинетика и фармакодинамика экзогенного мелатонина (высокий метаболизм при первом прохождении, короткий период полувыведения и слабое связывание рецепторов MT1 / MT2) также могут приводить к противоречивым эффектам во многих клинических областях.

    Мелатонин, по-видимому, имеет 2 возможных взаимодействующих эффекта на цикл сна и бодрствования. Во-первых, он вовлекает и сдвигает циркадный ритм (процесс C) в «хронобиотической» функции. Во-вторых, он способствует наступлению сна и непрерывности «гипнотической» функции за счет увеличения гомеостатического влечения ко сну (процесс S). Эти эффекты кажутся одинаковыми. Клинически экзогенный мелатонин, вводимый утром, задерживает фазу циркадного ритма и последующую вечернюю сонливость. Вечерний прием мелатонина может продвинуть обе эти фазы.

    ТАБЛИЦА 1


    Расстройства циркадного ритма сна

    Воздействие света имеет противоположный эффект и гораздо более сильное по своим эффектам фазового сдвига. Это также может варьироваться в зависимости от точного времени введения мелатонина и воздействия света в зависимости от циркадного ритма пациента. Пациенты демонстрируют большую приверженность при приеме мелатонина в нужное время, чем при проведении необходимого воздействия света. Таким образом, своевременное введение мелатонина может быть более эффективным способом изменения циркадного ритма в клинической практике, когда это необходимо.

    Расстройство циркадного ритма определяется как стойкий или повторяющийся паттерн нарушения сна, в первую очередь вызванный изменениями в системе суточного отсчета времени или несоответствием между эндогенным циркадным ритмом и экзогенными факторами, влияющими на время или продолжительность сна. Это определение учитывает, что как экзогенные (образ жизни, работа, социальные и культурные факторы), так и эндогенные (биологический циркадный ритм) могут вносить вклад в рассогласование. (Подробности можно найти в Таблице 1 .)

    Оценка и лечение нарушений циркадного ритма сна

    Многие из путей ингибирования синтеза и секреции мелатонина и SCN используют 3-аминомасляную кислоту (ГАМК) в качестве нейротрансмиттера. Следовательно, лекарства, которые влияют на рецепторы ГАМК, такие как бензодиазепины, или повышают тонус ГАМК, такие как вальпроат, могут снизить секрецию мелатонина в ночное время. -Блокаторы, ингибиторы простагландинов и антагонисты дигиропиридина кальция также могут значительно снизить уровень мелатонина.

    ТАБЛИЦА 2


    Клинические вопросы для скрининга нарушений циркадного ритма

    Несколько вопросов пациента (, таблица 2 ) и вопросник по утрам и вечерам 4 не подтверждены формальными доказательствами, но полезны для предупреждения врача. предпочтительный циркадный ритм пациента и возможность связанных с ним нарушений. Журнал сна или дневник или более подробные измерения актиграфа часто используются в качестве отправной точки для объективных исследований.Актиграфия, неинвазивный способ приблизиться к циклу сна и бодрствования, измеряет общую двигательную активность с помощью датчика, обычно размещаемого на запястье. Анализ данных журнала сна или актиграфии в течение 7 дней является критерием диагностики нарушения циркадного ритма сна. Полное исследование сна (полисомнография) обычно не рекомендуется, если нет признаков и симптомов другого, более распространенного первичного нарушения сна (например, обструктивного апноэ во сне), но важно узнать о потенциале этих нарушений.

    Использование мелатонина с разной степенью доказательности показано при всех нарушениях циркадного ритма сна. 5 Мелатонин используется вместе с другими видами лечения или вместо них, такими как временное воздействие света, запланированный график сна и стимуляторы. Время введения и, в некоторой степени, доза мелатонина зависят от заболевания, которое лечат (, таблица 1, ). Дозировки варьировались (от 0,3 до 10 мг), но, как правило, лучше использовать самую низкую эффективную дозу.Более низкие дозы (от 1 до 3 мг) лучше всего подходят для синдрома отсроченной фазы сна, а более высокие дозы (от 5 до 10 мг) лучше при нарушении смены часовых поясов, расстройстве сна при сменной работе и расстройстве свободного бега.

    Мелатонин от первичной бессонницы

    Хорошо известно, что бессонница является чрезвычайно распространенной проблемой, особенно при психических заболеваниях. Он имеет многочисленные вредные последствия и большие прямые и косвенные экономические издержки. Значительная часть случаев бессонницы связана с вторичной причиной или сопутствует ей.Первичная бессонница или ее компонент диагностируется только тогда, когда все другие факторы исключены или полностью оптимизированы.

    Первоначальный клинический подход к лечению бессонницы состоит в том, чтобы исключить или лечить все вторичные причины и сопутствующие заболевания, первичные нарушения сна и мешающие сну поведенческие проблемы. Невозможно переоценить важность бдительности для развития вторичных причин (особенно расстройств настроения и тревожных расстройств) при лечении пациентов с бессонницей. Бессонница является сильным фактором риска этих расстройств и может представлять собой раннюю форму болезни.

    И когнитивно-поведенческая терапия, и снотворные препараты были основными методами лечения первичной бессонницы. Одобренные снотворные препараты включают бензодиазепины и агонисты бензодиазепиновых рецепторов, такие как эзопиклон, золпидем и залеплон. При приеме бензодиазепинов наблюдались многочисленные побочные эффекты, включая амнезию, похмелье на следующий день, когнитивные эффекты и бессонницу, что делает их использование спорным. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов ослабляют эти особенности, но они по-прежнему вызывают беспокойство.Широкое клиническое использование седативных антидепрессантов, нейролептиков и антигистаминных препаратов для лечения сна не по назначению указывает не только на неадекватность текущих лекарств для лечения первичной бессонницы, но и на возможную клиническую ошибочную диагностику состояния первичной бессонницы или даже на отсутствие идентификации ключевых сопутствующие заболевания.

    Результаты использования экзогенного мелатонина при первичной бессоннице неоднозначны. Определенные тенденции к эффективности мелатонина были замечены в одном метаанализе. 6 Результаты другого исследования, отмеченные как отрицательные, на самом деле продемонстрировали статистически значимый положительный результат уменьшения латентного периода сна в среднем на 7,2 минуты для мелатонина. 7 По неясным причинам этот результат считался клинически незначимым, хотя такое улучшение латентного периода сна находится в пределах диапазона других продаваемых фармацевтических снотворных агентов. 8

    Результаты исследования, проведенного в больших группах пациентов среднего и пожилого возраста, указывают на явное улучшение при первичной бессоннице при использовании 2 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением.В крупнейшем исследовании с участием более 500 пациентов положительные результаты в основном наблюдались у пациентов в возрасте 55 лет и старше, а эффективность наблюдалась в течение 6-месячного периода. 9 Преимущественный эффект экзогенного мелатонина у пожилых людей может быть связан с возрастным снижением уровня мелатонина. Некоторые возможные причины этого включают менее эффективный световой поток, снижение активности SCN или кальциноз шишковидной железы. Этот механизм подтверждается исследованием пациентов всех возрастов с относительно низким уровнем мелатонина, которые показали предпочтительную реакцию на эффекты экзогенного мелатонина во сне. 10

    Мелатонин с пролонгированным высвобождением также оказался безопасным и хорошо переносимым. 9 Не наблюдалось значительного синдрома отмены, когнитивных побочных эффектов или отскока бессонницы. Это универсально последовательные результаты всех исследований экзогенного мелатонина при бессоннице. 6,8,9,11 В результате результатов упомянутых выше исследований, мелатонин с пролонгированным высвобождением был рекомендован Европейским агентством по лекарственным средствам и рядом регулирующих органов в других странах в качестве монотерапии для краткосрочного использования. лечение бессонницы у пациентов в возрасте 55 лет и старше.Учитывая низкий риск побочных эффектов при краткосрочном применении и отличный профиль безопасности, недавнее консенсусное заявление Британской ассоциации психофармакологии пошло еще дальше и заключило, что «препарат мелатонина с контролируемым высвобождением является препаратом первого выбора, когда снотворное показано пациентам старше 55 лет ». 12

    Ramelteon, новый агонист рецепторов мелатонина MT1 / MT2, одобренный FDA в 2005 году для лечения бессонницы, обратился к некоторым внутренним биологическим проблемам, связанным с противоречивыми данными о влиянии мелатонина на сон.Он имеет гораздо более длительный период полужизни, чем экзогенный мелатонин, и имеет в 3–16 раз большее сродство к рецепторам МТ1 и МТ2. 13 Он обладает более высокими липофильными свойствами, чем мелатонин, с повышенной абсорбцией тканями и активным метаболитом, который способствует его действию. Большая часть действия рамелтеона направлена ​​именно на SCN, и он не имеет сродства к подтипам бензодиазепиновых, опиоидных, дофаминовых или серотониновых рецепторов. 14 Он также селективен к рецепторам МТ1, что позволяет предположить, что он нацелен на начало сна в большей степени, чем сам мелатонин. 15

    Рамелтеон явно эффективен для лечения первичной бессонницы в широком диапазоне доз (от 4 до 32 мг) от нескольких переменных сна у пациентов в возрасте 18 лет и старше, включая пациентов старше 65 лет. эффективность наблюдалась в течение 6 месяцев без значительных остаточных эффектов на следующее утро, бессонницы, когнитивных побочных эффектов и синдрома отмены. 16-18 Ряд исследований также указывает на дозозависимый эффект рамелтеона, который предполагает более регуляторный, чем седативный, механизм улучшения сна. 19

    Рамелтеон также продемонстрировал способность к фазовому сдвигу циркадного ритма, а также некоторые смешанные положительные результаты при нарушении смены часовых поясов. 20,21 Учитывая ранее упомянутые положительные эффекты мелатонина на естественную регуляцию сна, это следует рассматривать как лечение первой линии при первичной бессоннице, особенно если пациент пожилой или имеет проблемы с возвратной бессонницей, эффекты на следующий день, абстинентный синдром или элементы нарушения циркадного ритма сна.Связанные агонисты рецепторов мелатонина в настоящее время находятся на более поздних стадиях разработки.

    Применение мелатонина при серьезных психических расстройствах

    Нарушение сна и расстройства настроения неразрывно связаны: 80% пациентов с депрессией сообщают о низком качестве сна, а проблемы со сном являются критерием как депрессии, так и биполярного расстройства. 22 Ряд исследований показывает, что проблемы со сном приводят к развитию или рецидиву расстройств настроения. Косвенные данные указывают на нарушение сна как на важный этиологический фактор развития депрессивных расстройств. 23 Проблемы со сном также увеличивают риск или могут сигнализировать о последующем развитии расстройства настроения. 24 Клинически проблема со сном может взаимодействовать с расстройством настроения по-разному — обычно в виде комбинации остаточных симптомов болезни и побочных эффектов лекарств — и может привести к неправильному диагнозу.

    Хотя теория о том, что нарушения сна и настроения имеют общую патологию, не нова, она начинает получать все больше клинического внимания. Было высказано предположение, что проблемы со сном, нарушение циркадного ритма и расстройство настроения являются либо фундаментальными реакциями общего общего механизма, либо расстройством настроения, и нарушение регуляции сна / циркадного ритма может происходить взаимно. 25 Похоже, что существует общее генетическое совпадение между нарушением циркадного ритма и расстройствами настроения: многие из тех же признаков расстройств циркадного ритма сна можно увидеть при расстройствах настроения, таких как отсроченное начало сна и раннее утреннее пробуждение, а также обращение вспять. нормальные пики энергии, настроения и бдительности. 24,26

    Расстройства циркадного ритма сна могут проявляться как симптомы депрессивного типа или могут сочетаться с расстройством настроения. Это особенно верно для пациентов с циклической депрессией, такой как сезонное аффективное расстройство или болезнь биполярного спектра. 27 Серьезное нарушение циркадного ритма часто может быть клиническим признаком, указывающим на биполярную, а не на униполярную депрессию.

    Изменения в сроках и количестве секреции мелатонина и чрезмерная чувствительность к реакции мелатонина на свет были замечены у пациентов с расстройствами настроения. 25 Также было отмечено нарушение секреции мелатонина у пациентов с биполярным расстройством и депрессией. 28 Неизвестно, приводят ли эти изменения к заболеванию или являются его результатом, потому что часто бывает трудно отделить истинное биологическое нарушение от смешивающего воздействия лекарств и поведения.Многие из антидепрессантов, используемых для лечения расстройства настроения, также могут влиять на гомеостатическое влечение ко сну, а также нарушать нормальную хронобиологию и архитектуру сна.

    Экзогенный мелатонин продемонстрировал некоторые положительные лечебные эффекты в отношении симптомов депрессивных расстройств, но его монотерапевтический эффект у людей, по-видимому, не является устойчивым. Однако стратегии увеличения, в которых мелатонин добавляется к антидепрессантам, действительно выглядят многообещающими. 27 Агомелатин, агент, влияющий как на мелатонинергическую (MT1, MT2), так и на серотонинергическую (серотонин-2C и в некоторой степени серотонин-2B) системы, представляет собой новый антидепрессант, который может воздействовать как на нарушение циркадного ритма, так и на совокупность депрессивных симптомов.Теоретически эти эффекты делают это средство более переносимым и эффективным антидепрессантом. 29 К сожалению, он не получил одобрения FDA и доступен только в Европе и Австралии.

    Многочисленные испытания агомелатина в дозах от 25 до 50 мг показали, что антидепрессивный эффект превосходит эффект плацебо, а эффективность равна или выше, чем у эффективных в настоящее время антидепрессантов. 30-34 Предотвращение рецидивов в течение 6 месяцев также было показано при применении агомелатина, хотя эти результаты неоднозначны. 35,36 Агомелатин также оказался безопасным и переносимым в краткосрочной перспективе с общим профилем побочных эффектов, сравнимым с профилем плацебо. 30

    Было обнаружено, что по сравнению с плацебо и венлафаксином агомелатин способствует положительным изменениям в архитектуре сна и общей стабильности сна, с меньшим количеством проблем, связанных с седацией на следующий день. 33,34,37-39 Улучшение сна, по-видимому, предшествует антидепрессивному эффекту, что предполагает, что улучшение сна может быть связано с эффективностью антидепрессанта.Агомелатин также может быть полезен при биполярной депрессии. 40 Кроме того, агомелатин продемонстрировал прогрессирование циркадной фазы у здоровых добровольцев, а также коррекцию независимых нарушений циркадного ритма у пациентов с депрессией и пациентов с сезонной депрессией, которые склонны к нарушению циркадного ритма. 31,41,42

    В целом считается, что агомелатин обладает сбалансированным двойным действием. Он способствует ночному сну благодаря своим мелатонинергическим эффектам и бдительности в течение дня благодаря своим серотонинергическим эффектам.Хотя данные были неоднозначными, количество положительных результатов агомелатина в области антидепрессивного эффекта, улучшения сна и регуляции циркадного ритма говорит о пользе мелатонина и его агонистов рецепторов во сне, циркадном ритме и нарушениях настроения.

    Побочные эффекты

    Мелатонин и его агонисты рецепторов оказались безопасными в краткосрочной перспективе. 6 Испытания продолжительностью до 6 месяцев не показали значительных изменений основных параметров безопасности для мелатонина с контролируемым высвобождением, рамелтеона и агомелатина. 9,18,35 Контролируемых долгосрочных данных не существует, но сообщения о случаях показывают, что многие люди принимали мелатонин в течение многих лет без каких-либо пагубных последствий. 43 Тем не менее, седативный эффект на следующий день и учащение ярких снов или кошмаров часто клинически проявляются при приеме мелатонина.

    Возможно нарушение уровня других гормонов. Наблюдалось повышение уровня пролактина и снижение уровня фолликулостимулирующего гормона, но не было изменений в уровнях лютеинизирующего гормона и тиреотропного гормона, а также в ортостатическом артериальном давлении. 44 Хотя формально мелатонин не рекомендуется, он широко используется в клинической практике у детей. Данные показывают, что он может оказывать благотворное влияние на бессонницу у детей с задержкой в ​​развитии, аутизмом и СДВГ. 26,42 Безопасность мелатонина при беременности неизвестна.

    При лечении мелатонином не наблюдалось увеличения веса. Фактически, мелатонин, по-видимому, обладает значительными цитопротекторными свойствами, которые предотвращают последствия метаболического синдрома на животных моделях, а также благотворно влияет на рост тромба, уровень холестерина и артериальное давление у людей.Учитывая хорошо известную высокую частоту метаболического синдрома и его последствий при серьезных психических заболеваниях, это свойство мелатонина является одним из его многих интересных преимуществ.

    Заключение

    По-прежнему ведутся серьезные споры по поводу использования мелатонина в психиатрии и нарушениях сна. Доказательства продолжают появляться, но исследования ограничены отсутствием последовательной методологии и внимания как к хронобиотическим, так и к снотворным эффектам молекулы. Дозировка и время приема мелатонина могут играть большую роль в его эффективности и могут приводить к различным эффектам.Низкая доза (от 1 до 3 мг) за 3-4 часа до предпочтительного времени сна поможет с отсрочкой фазы сна и бодрствования, в то время как более высокие дозы (от 3 до 9 мг) за 60-90 минут до желаемого времени отхода ко сну помогут справиться с нарушением биоритмов. нарушение сна или первичная бессонница. Однако часто требуется значительная клиническая оценка, чтобы понять причины бессонницы и правильное время введения мелатонина.

    К сожалению, в США мелатонин считается пищевой добавкой; следовательно, качество источника мелатонина всегда вызывает беспокойство.Агонисты рецепторов мелатонина решают некоторые из этих опасений по поводу чистоты и качества, но по этим агентам доступно меньше данных.

    Очевидно, что формы экзогенного мелатонина (особенно с контролируемым высвобождением) и агонистов рецепторов мелатонина играют роль в лечении нарушений циркадного ритма сна у пациентов с бессонницей (особенно у пожилых) и у пациентов с коморбидными депрессивными расстройствами. Безопасность и переносимость мелатонина, особенно по сравнению с другими снотворными, предполагает очень благоприятное соотношение затрат и выгод и является одним из основных факторов при лечении бессонницы.

    Увеличение задержки сна за счет снотворного или седативного эффекта долгое время было парадигмой, которой при лечении бессонницы и психических заболеваний уделялось слишком много внимания. Хотя сон необходим, увеличение задержки сна должно быть сбалансировано с риском похмелья на следующий день и когнитивными эффектами, которые часто могут быть гораздо более пагубными для качества жизни пациента, чем фактическая бессонница. Мелатонин и его рецепторные аналоги, похоже, отходят от этой традиционной парадигмы «нокаутирования» снотворного.Похоже, что фактический эффект индукции сна мелатонином и его рецепторными аналогами довольно скромен, а их механизм действия более сложен: усиление естественных циркадных различий в бдительности и, возможно, создание более биологически нормального режима сна.

    Ссылки:

    Ссылки

    1. Lerner AB, Case JD, Takakashi Y, et al. Выделение мелатонина, фактора эпифиза, осветляющего меланоциты. J Am Chem Soc .1958; 80: 2587.
    2. Сапер CB, Лу Дж., Чжоу Т.С., Гули Дж. Гипоталамический интегратор циркадных ритмов. Trends Neurosci . 2005; 28: 152-157.
    3. Arendt J, Skene DJ. Мелатонин как хронобиотик. Sleep Med Ред. . 2005; 9: 25-39.
    4. Хорн Дж. А., Остберг О. Анкета самооценки для определения утреннего и вечернего времени в циркадных ритмах человека. Инт Дж. Хронобиол . 1976; 4: 97-110.
    5. Моргенталер Т.И., Ли-Чионг Т., Алесси С. и др .; Комитет по стандартам практики Американской академии медицины сна.Параметры практики для клинической оценки и лечения нарушений циркадного ритма сна. Отчет Американской академии медицины сна [опубликованное исправление появляется в Sleep . 2007; 31: содержание]. Сон . 2007; 30: 1445-1459.
    6. Cardinali DP, Srinivasan V, Brzezinksi A, Brown GM. Мелатонин и его аналоги при бессоннице и депрессии. J Pineal Res . 2012; 52: 365-375.
    7. Бушеми Н., Вандермейер Б., Хутон Н. и др.Эффективность и безопасность экзогенного мелатонина при первичных нарушениях сна. Метаанализ. J Gen Intern Med. 2005; 20: 1151-1158.
    8. Шринивасан В., Панди-Перумал С.Р., Трахкт I и др. Мелатонин и мелатонинергические препараты на сон: возможные механизмы действия. Инт Дж. Neurosci . 2009; 119: 821-846.
    9. Wade AG, Crawford G, Ford I, et al. Мелатонин с пролонгированным высвобождением при лечении первичной бессонницы: оценка возрастного ограничения для краткосрочного и долгосрочного ответа. Curr Med Res Opin . 2011; 27: 87-98.
    10. Леже Д., Лаудон М., Зисапель Н. Ночная экскреция 6-сульфатоксимелатонина при бессоннице и ее связь с ответом на заместительную терапию мелатонином. Am J Med . 2004; 116: 91-95.
    11. Бушеми Н., Вандермейер Б., Хутон Н. и др. Эффективность и безопасность экзогенного мелатонина при вторичных нарушениях сна и нарушениях сна, сопровождающих ограничение сна: метаанализ. BMJ . 2006; 332: 385-393.
    12. Уилсон С.Дж., Натт Д.Д., Алфорд С. и др. Консенсусное заявление Британской ассоциации психофармакологии относительно научно обоснованного лечения бессонницы, парасомнии и нарушений циркадного ритма. J Психофармакол . 2010; 24: 1577-1601.
    13. Карим А., Толберт Д., Цао С. Кинетика распределения и переносимость возрастающих разовых доз рамелтеона, высокоаффинного агониста рецепторов мелатонина МТ1 и МТ2, показанного для лечения бессонницы. J Clin Pharmacol .2006; 46: 140-148.
    14. Юкухиро Н., Кимура Х., Нишикава Х. и др. Влияние рамелтеона (ТАК-375) на ночной сон у свободно передвигающихся обезьян. Brain Res . 2004; 1027: 59-66.
    15. Като К., Хираи К., Нишияма К. и др. Нейрохимические свойства рамелтеона (TAK-375), селективного агониста рецепторов MT1 / MT2. Нейрофармакология . 2005; 48: 301-310.
    16. Добкин Р.Д., Менза М., Бьенфаит К.Л. и др. Рамелтеон для лечения бессонницы у женщин в период менопаузы. Менопауза Инт . 2009; 15: 13-18.
    17. Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, et al. Эффективность и безопасность 6-месячного ночного приема рамелтеона у взрослых с хронической первичной бессонницей. Сон . 2009; 32: 351-360.
    18. Учияма М., Хамамура М., Кувано Т. и др. Долгосрочная безопасность и эффективность рамелтеона у японских пациентов с хронической бессонницей. Сон Мед . 2011; 12: 127-133.
    19. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, et al.Оценка эффективности и безопасности рамелтеона у субъектов с хронической бессонницей [опубликованные исправления опубликованы в J Clin Sleep Med . 2008; 4: оглавление; Дж. Клин Сон Мед . 2007; 3: содержание]. Дж. Клин Сон Мед . 2007; 3: 495-504.
    20. Ричардсон Г.С., Зи П.С., Ван-Вейганд С. и др. Циркадные эффекты фазового сдвига повторного введения рамелтеона у здоровых взрослых. Дж. Клин Сон Мед . 2008; 4: 456-461.
    21. Zee PC, Wang-Weigand S, Wright KP Jr и др. Влияние рамелтеона на симптомы бессонницы, вызванные быстрым путешествием на восток. Сон Мед . 2010; 11: 525-533.
    22. Рейнольдс К.Ф., Куплер Д. Сон в депрессии. В: Williams RZ, Karacan I, Moore CA, ред. Нарушения сна, диагностика и лечение . Нью-Йорк: Джон Вили; 1988: 147-164.
    23. Люстберг Л., Рейнольдс К.Ф. Депрессия и бессонница: вопросы причины и следствия. Sleep Med Ред. .2000; 4: 253-262.
    24. Hickie IB, Rogers NL. Новые методы лечения на основе мелатонина: потенциальные успехи в лечении большой депрессии. Ланцет . 2011; 378: 621-631.
    25. Панди-Перумал С.Р., Москович А., Сринивасан В. и др. Двунаправленная связь между сном и циркадным ритмом и ее значение для депрессии: уроки агомелатина. Прог Нейробиол . 2009; 88: 264-271.
    26. Бендз Л.М., Scates, AC. Лечение мелатонином бессонницы у педиатрических пациентов с синдромом дефицита внимания / гиперактивности. Энн Фармакотер . 2010; 44: 185-191.
    27. Сринивасан В., Смитс М., Спенс В. и др. Мелатонин при расстройствах настроения. World J Biol Psychiatry . 2006; 7: 138-151.
    28. Мальдонадо, Мэриленд, Райтер Р.Дж., Пэрез-Сан-Грегорио, Массачусетс. Мелатонин как потенциальное терапевтическое средство при психических заболеваниях. Человек Психофармакол . 2009; 24: 391-400.
    29. Панди-Перумал С.Р., Сринивасан V, Кардинали Д.П., Монти М.Дж. Может ли агомелатин быть идеальным антидепрессантом? Эксперт Rev Neurother .2006; 6: 1595-1608.
    30. Кеннеди С.Х., Эмсли Р. Плацебо-контролируемое испытание агомелатина в лечении большого депрессивного расстройства. Eur Neuropsychopharmacol . 2006; 16: 93-100.
    31. Каспер С., Хаджак Г., Вульф К. и др. Эффективность нового антидепрессанта агомелатина в отношении циркадного цикла отдыха и активности, депрессивных и тревожных симптомов у пациентов с большим депрессивным расстройством: рандомизированное двойное слепое сравнение с сертралином. J Clin Psychiatry .2010; 71: 109-120.
    32. Хейл А., Коррал Р.М., Менкаччи С. и др. Превосходные результаты антидепрессивной эффективности агомелатина по сравнению с флуоксетином у пациентов с тяжелым БДР: рандомизированное двойное слепое исследование. Int Clin Psychopharmacol . 2010; 25: 305-314.
    33. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Улучшение субъективного сна при большом депрессивном расстройстве с новым антидепрессантом, агомелатином: рандомизированное двойное слепое сравнение с венлафаксином. J Clin Psychiatry .2007; 68: 1723-1732.
    34. Quera-Salva M-A, Hajak G, Keufer-Le Gall S, Nutt D. Эффективность и безопасность агомелатина у пациентов с большим депрессивным расстройством по сравнению с эсциталопрамом: рандомизированное двойное слепое исследование. Int J Neuropsychiatry . 2010; 13: P03-P43.
    35. Гудвин Г.М., Эмсли Р., Рембри С. и др .; Группа изучения агомелатин. Агомелатин предотвращает рецидивы у пациентов с большим депрессивным расстройством без признаков синдрома отмены: 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry . 2009; 70: 1128-1137.
    36. Lam RW. Устранение нарушений циркадного ритма у пациентов с депрессией. J Психофармакол . 2008; 22 (7 доп.): 13-18.
    37. Lopes MC, Quera-Salva MA, Guilleminault C. Нестабильность сна без быстрого сна у пациентов с большим депрессивным расстройством: субъективное улучшение и улучшение нестабильности сна без быстрого сна при лечении (агомелатин). Сон Мед . 2007; 9: 33-41.
    38. Гийемино К.Эффективность агомелатина по сравнению с венлафаксином на субъективный сон пациентов с большим депрессивным расстройством. Eur Neuropsychopharm . 2005; 15 (приложение 3): S419.
    39. Кера Сальва М.А., Ванье Б., Ларедо Дж. И др. Большое депрессивное расстройство, ЭЭГ сна и агомелатин: открытое исследование. Int J Neuropsychopharmacol . 2007; 10: 691-696.
    40. Calabrese JR, Guelfi JD, Perdrizet-Chevallier C; Группа изучения биполярного расстройства агомелатина. Дополнительная терапия агомелатином при острой биполярной депрессии: предварительные открытые данные. Биполярное расстройство . 2007; 9: 628-635.
    41. Лепроулт Р., Ван Ондерберген А., Л’эрмит-Балерио М. и др. Фазовые сдвиги 24-часовых ритмов гормонального выброса и температуры тела после раннего вечернего приема агониста мелатонина агомелатина у здоровых пожилых мужчин. Клин Эндокринол (Oxf) . 2005; 63: 298-304.
    42. Пьрек Э., Винклер Д., Константинидис А. и др. Агомелатин в лечении сезонного аффективного расстройства. Психофармакология (Берл) .2007; 190: 575-579.
    43. Sack RL, Brandes RW, Kendall AR, Lewy AJ. Удержание мелатонином свободных циркадных ритмов у слепых. N Engl J Med . 2000; 343: 1070-1077.
    44. Terzolo M, Revelli A, Guidetti D, et al. Вечернее введение мелатонина увеличивает пульсирующую секрецию пролактина, но не ЛГ и ТТГ у женщин с нормальным циклом. Клин Эндокринол (Oxf) . 1993; 39: 185-191.

    Мелатонин и его физиологические и терапевтические свойства

  • 1

    Poeggeler B, Balzer I, Harderland R, Lerchl A.Гормон шишковидной железы мелатонин также колеблется в динофлагелляте Gonyaulax polyedra . Naturwissenschaften 1991; 78: 268–9.

    Google ученый

  • 2

    Вивьен-Роэлс Б., Певе П. Мелатонин: присутствие и образование у беспозвоночных. Experientia 1993; 49: 642–7.

    Google ученый

  • 3

    Бинкли С. (ред.). Шишковидная железа: эндокринная и неэндокринная функция. Энглвудские скалы: Прентис-Холл, 1988.

    Google ученый

  • 4

    Рейтер RJ. Шишковидный мелатонин: клеточная биология его синтеза и его физиологических взаимодействий. Endocr Rev 1991; 12: 151–80.

    PubMed Google ученый

  • 5

    Арендт Дж. (Ред.). Мелатонин и шишковидная железа млекопитающих. Лондон: Chapman & Hall, 1995.

    . Google ученый

  • 6

    Hattori A, Migitaka H, ​​Iigo M, Itoh M, Yamamoto K, Ohtani-Kaneko R, Hara M, Suzuki T, Reiter RJ.Идентификация мелатонина в растениях и его влияние на уровни мелатонина в плазме и связывание с рецепторами мелатонина у позвоночных. Biochem Molec Biol Int 1995; 35: 627–34.

    PubMed Google ученый

  • 7

    Zawilska JB, Nowak JZ. Регуляторные механизмы биосинтеза мелатонина в сетчатке. Neurochem Int 1992; 20: 23–36.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 8

    Хютер Г.Вклад экстрапинеальных участков синтеза мелатонина в уровни циркулирующего мелатонина у высших позвоночных. Experientia 1993; 49: 665–70.

    PubMed Google ученый

  • 9

    Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, Lee TH, Mori W. Выделение мелатонина, пинеального фактора, который осветляет меланоциты. J Am Chem Soc 1958; 80: 2587.

    Google ученый

  • 10

    Аксельрод Дж.Шишковидная железа: нейрохимический преобразователь. Science 1974; 184: 1341–8.

    PubMed Google ученый

  • 11

    Кляйн Д.К., Веллер Дж. Метаболизм индолов в шишковидной железе: циркадный ритм N-ацетилтрансферазы. Science 1970; 169: 1093–5.

    PubMed Google ученый

  • 12

    Томас К.Б., Ювоне П.М. Циркадный ритм активности триптофангидроксилазы в сетчатке курицы.Cell Molec Neurobiol 1991; 11: 511–7.

    PubMed Google ученый

  • 13

    Sugden D, Klein DC. Адренергическая стимуляция гидроксииндол-O-метилтрансферазы пинеальной железы крысы. Brain Res 1983; 265: 348–51.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 14

    Lovenberg W, Jequier E, Sjoerdsma A. Гидроксилирование триптофана: измерение в шишковидной железе, стволе мозга и карциноидной опухоли.Наука 1967; 155: 217–9.

    PubMed Google ученый

  • 15

    Ehret M, Gobaille S, Cash CD, Mandel P, Maitre M (1987). Региональное распределение апофермента триптофангидроксилазы головного мозга крысы определено иммуноферментным анализом. Neurosci Lett 1987; 73: 71–6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 16

    Florez JC, Takahashi JS. Количественный двумерный гель-электрофоретический анализ белков, контролирующих часы, в культивируемых клетках эпифиза цыплят — циркадная регуляция триптофангидроксилазы.Журнал Биол Ритмы 1996; 11: 241–57.

    PubMed Google ученый

  • 17

    Green CB, Besharse JC. Экспрессия триптофангидроксилазы регулируется циркадными часами сетчатки Xenopus laevis . Журнал Neurochem 1994; 62: 2420–8.

    PubMed Google ученый

  • 18

    Эрет М., Певе П., Мейтр М. Синтез триптофангидроксилазы индуцируется 3 ‘, 5’-циклическим аденозинмонофосфатом во время циркадного ритма в шишковидной железе крысы.Журнал Neurochem 1991; 57: 1516–21.

    PubMed Google ученый

  • 19

    Сибуя Х. Тору М., Ватанабэ С. Циркадный ритм триптофангидроксилазы в пинеальной железе крысы. Brain Res 1978; 138: 364–8.

    Артикул Google ученый

  • 20

    Дегучи Т. Физиология и молекулярная биология ариламин-N-ацетилтрансфераз. Biomed Res 1992; 13: 231–42.

    Google ученый

  • 21

    Кляйн, округ Колумбия, Roseboom PH, Coon SL.Новый свет проливает свет на фермент ритма мелатонина. Тенденции Endocrinol Metab 1996; 7: 106–12.

    Артикул Google ученый

  • 22

    Новак JZ, Zurawska E, Zawilska J. Мелатонин и его генерирующая система в сетчатке позвоночных: циркадный ритм, эффект освещения окружающей среды и взаимодействие с дофамином. Neurochem Int 1989; 14: 397-406.

    Артикул Google ученый

  • 23

    Coon SL, Mazurek K, Bernard M, Roseboom PH, Klein DC, Rodriguez IR.Ген серотонин-N-ацетилтрансферазы (EC2.3.1.87) человека (AANAT): структура, хромосомная локализация и тканевая экспрессия. Геномика 1996; 34: 76–4.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 24

    Кляйн округ Колумбия. Ритм-генерирующая система мелатонина. В: Wetterberg L, ed. Световые и биологические ритмы в человеке. Оксфорд: Pergamon Press, 1993: 55.

    Google ученый

  • 25

    Мур Р.Я.Нервный контроль шишковидной железы. Behav Brain Res 1996; 73: 125–30.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 26

    Sudgen D. Биосинтез мелатонина в шишковидной железе млекопитающих. Experientia 1989; 45: 922–32.

    PubMed Google ученый

  • 27

    Sugden D, Klein DC. Существенная роль притока кальция в адренергической регуляции цАМФ и цГМФ в пинеалоцитах крыс.J Biol Chem 1986; 261: 11608–12.

    PubMed Google ученый

  • 28

    Лейн EA, Moss HB. Фармакокинетика мелатонина у человека: метаболизм первого прохождения через печень. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 1214–6.

    PubMed Google ученый

  • 29

    Кэхилл GM, Besharse JC. Мелатонин сетчатки метаболизируется в глазу Xenopus laevis . Proc Natl Acad Sci USA 1989; 80: 1098–102.

    Google ученый

  • 30

    Grace MS, Кэхилл GM, Besharse JC. Деацетилирование мелатонина: распределение классов сетчатки позвоночных и распределение тканей Xenopus laevis . Brain Res 1991; 559: 56–63.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 31

    Рейтер RJ. Сообщение мелатонина: продолжительность против гипотез совпадения. Life Sci 1987; 46: 2119–31.

    Артикул Google ученый

  • 32

    Рейтер RJ.Функция шишковидной железы при старении: ослабление ритма мелатонина и его нейробиологические последствия. Acta Neurobiol Exp 1994; 54 (Дополнение): 31–9.

    Google ученый

  • 33

    Робертсон Л. М., Такахаши Дж. С.. Циркадные часы в клеточной культуре: I. Колебания высвобождения мелатонина из диссоциированных клеток пинеальной железы цыплят. J. Neurosci 1988; 8: 22–30.

    PubMed Google ученый

  • 34

    Андервуд Х., Барретт Р.К., Сиопес Т.Глаз перепела: биологические часы. Журнал Биол Ритмы 1990; 5: 257–65.

    PubMed Google ученый

  • 35

    Кэхилл GM, Besharse JC. Сброс циркадных часов в культивируемых наглазниках Xenopus : регулирование ритма мелатонина сетчатки с помощью света и D 2 дофаминовых рецепторов. J. Neurosci 1991; 11: 2959–71.

    PubMed Google ученый

  • 36

    Zawilska JB, Wawrocka M.Сетчатка и шишковидная железа цыпленка по-разному реагируют на постоянный свет и темноту: исследования in vivo активности серотонин-N-ацетилтрансферазы (NAT) и содержания мелатонина. Neurosci Lett 1993; 153: 21–4.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 37

    Мураками Н., Накамура Х., Ниси Р., Марумото Н., Насу Т. Сравнение циркадных колебаний высвобождения мелатонина в шишковидной клетке домашнего воробья, голубя и японского перепела с использованием систем клеточной перфузии.Brain Res 1994; 651: 209–14.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 38

    Зац М., Маллен Д.А., Москаль Дж. Фотоэндокринная трансдукция в культивируемых клетках шишковидной железы цыплят: влияние света, темноты и калия на ритм мелатонина. Brain Res 1988; 438: 199–215.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 39

    Завильска Дж.Б., Ювоне PM. Синтез мелатонина в сетчатке курицы: влияние поражения, вызванного каиновой кислотой, на суточный ритм и регуляция активности серотонин-N-ацетилтрансферазы, опосредованная рецептором дофамина D 2 .Neurosci Lett 1992; 135: 71–4.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 40

    Кэхилл GM, Besharse JC. Функции циркадных часов локализованы в фоторецепторах сетчатки Xenopus. Нейрон 1993; 10: 573–7.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 41

    Klein DC, Moore RY, Reppert SM (ред.). Супрахиазматическое ядро, Часы разума. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета, 1991.

    Google ученый

  • 42

    Рейтер RJ. Шишковидная железа млекопитающих как конечный орган зрительной системы. В: Wetterberg L, ed. Световые и биологические ритмы в человеке. Оксфорд: Пергамон Пресс 1993; 145.

    Google ученый

  • 43

    Завильска Ю.Б., Ярмак А, Волдан-Тамбор А, Новак ЮЗ. Индуцированное светом подавление активности ночной серотонин N-ацетилтрансферазы в шишковидной железе и сетчатке курицы: сравнение длин волн.J Pineal Res 1995; 19: 87–92.

    PubMed Google ученый

  • 44

    Zawilska JB. Мелатонин как химический индикатор цикла свет-темнота в окружающей среде. Acta Neurobiol Exp 1996; 56: 757–67.

    Google ученый

  • 45

    Брейнард Дж. Р., Гэдди Дж. Р., Баркер Ф. М., Ханифин Дж. П., Роллаг Мэриленд. Глазные механизмы, опосредующие биологическое и терапевтическое воздействие света на человека. В: Wetterberg L, ed.Световые и биологические ритмы в человеке. Оксфорд: Pergamon Press, 1993; 29.

    Google ученый

  • 46

    Лааксо М.Л., Хатонен Т., Стенберг Д., Алила А., Смит С. Одночасовое воздействие умеренного освещения (500 люкс) сдвигает ритм мелатонина человека. J. Pineal Res 1993; 15: 21–6.

    PubMed Google ученый

  • 47

    Boivin DB, Duffy JF, Kronauer RE, Cheisler CA. Отношения доза-реакция для сброса суточных часов человека с помощью света.Природа 1996; 379: 540–2.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 48

    Робертсон Л.М., Такахаши Дж. С.. Циркадные часы в культуре клеток: II. In vitro захват осцилляций мелатонина из диссоциированных клеток шишковидной железы цыпленка. J. Neurosci 1988; 8: 22–30.

    PubMed Google ученый

  • 49

    Zawilska JB. Клонидин in vivo имитирует острое подавляющее, но не сдвигающее по фазе влияние света на циркадный ритм активности серотонин-N-ацетилтрансферазы в шишковидной железе цыпленка.J Pineal Res 1994; 17: 63–8.

    PubMed Google ученый

  • 50

    Zawilska JB. Стимуляция D 4 -подобного дофаминового рецептора подавляет активность серотонин N-ацетилтрансферазы, но не сдвигает по фазе циркадный осциллятор в сетчатке курицы. Neurosci Lett 1994; 179: 107–10.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 51

    Мросовский Н. Двигательная активность и нефотические влияния на циркадные часы.Биол Рев 1996; 71: 343–72.

    PubMed Google ученый

  • 52

    Ваккури О., Ламса Э., Рахкама Э., Руотсалайнен Х., Леппалуото Дж. Йодированный мелатонин: получение и характеристика молекулярной структуры с помощью масс-спектроскопии или спектроскопии ЯМР 1 Н. Аналит Биохим 1984; 142: 284–9.

    PubMed Google ученый

  • 53

    Morgan PJ, Berrett P, Howell E, Helliwell R.Рецепторы мелатонина: локализация, молекулярная фармакология и физиологическое значение. Neurochem Int 1994; 24: 101–46.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 54

    Эбисава Т., Карне С., Лернер М.Р., Репперт С.М. Клонирование экспрессии высокоаффинного рецептора мелатонина из кожных меланофоров Xenopus . Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 6133-7.

    PubMed Google ученый

  • 55

    Репперт С.М., Уивер Д.Р., Эбисава Т.Клонирование и характеристика рецептора мелатонина млекопитающих, который опосредует репродуктивные и циркадные реакции. Нейрон, 1995; 13: 1177–85.

    Артикул Google ученый

  • 56

    Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR, Slaugenhaupt SA, Gusella JF. Молекулярная характеристика второго рецептора мелатонина, экспрессируемого в сетчатке и мозге человека: рецептор мелатонина Mel 1b .

  • 57

    Репперт С.М., Уивер Д.Р., Кассон В.М., Годсон С., Колаковски Л.Ф.Рецепторы мелатонина предназначены для птиц: молекулярный анализ двух подтипов рецепторов, по-разному экспрессируемых в головном мозге цыплят. Neuron 1995; 15: 1003–15.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 58

    Рока А.Л., Годсон С., Уивер Р., Репперт С.М. Структура, характеристика и экспрессия гена, кодирующего рецептор мелатонина мыши Mel 1a . Эндокринология 1995; 137: 3469–77.

    Артикул Google ученый

  • 59

    Репперт С.М., Уивер Д.Р., Годсон К.Рецепторы мелатонина выходят на свет: клонирование и классификация подтипов. Trends Pharmacol Sci 1996; 17: 100–2.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 60

    Дубокович М.Л. Фармакология и функция рецепторов мелатонина. FASEB J 1988; 2: 2765–73.

    PubMed Google ученый

  • 61

    Копинга С., Теппер П.Г., Грол С.Дж., Хорн А.С., Дубокович М.Л. 2-амидо-8-метокситетралины: серия неидольных мелатониноподобных агентов.J Med Chem 1993; 36: 2891–8.

    PubMed Google ученый

  • 62

    Mathé-Allainmat, Gaudy F, Sicsic S, Dangy-Caye AL, Shen S, Bremont B, Zohra B, Langois M, Renard P, Delegrange P. Синтез 2-амидо-2,3-дигидро- 1 H -Производные феналена как новые конформационно ограниченные лиганды для рецепторов мелатонина. J Med Chem 1996; 39: 3089–95.

    PubMed Google ученый

  • 63

    Мартине Л., Гвардиола-Леметр Б., Мокаер Э.Удержание циркадных ритмов S-20098, агонистом мелатонина, зависит от дозы и концентрации в плазме. Pharmacol Biochem Behav 1996; 54: 713–8.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 64

    Грасси-Цуккони Г., Семпревиво М., Мокаер Э., Кристенссон К., Бентивольо М. Мелатонин и его новый агонист S-20098 восстанавливают синхронизированный сон, фрагментированный экспериментальной трипаносомной инфекцией у крыс. Brain Res Bull 1996; 39: 63–8.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 65

    Ривкесс С.А., Кассон В.М., Уивер Д.Р., Репперт С.М.Рецепторы мелатонина в головном мозге цыплят: характеристика и локализация. Эндокринология 1989; 125: 363–8.

    PubMed Google ученый

  • 66

    Дубокович М.Л. Рецепторы мелатонина: есть ли несколько подтипов? Trends Pharmacol Sci 1995; 16: 50–6.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 67

    Reiter RJ. Ритм мелатонина: часы и календарь. Experientia 1993; 49: 654–64.

    PubMed Google ученый

  • 68

    Леви А.Дж., Ахмед С., Джексон Дж.М.Л., Сэк Р.Л. Мелатонин сдвигает циркадные ритмы человека в соответствии с кривой фазовой реакции. Chronobiol Int 1992; 9: 380–92.

    PubMed Google ученый

  • 69

    Леви А.Дж., Ахмед С., Сэк Р.Л. Фазовый сдвиг циркадных часов человека с помощью мелатонина. Behav Brain Res 1996; 73: 131–4.

    PubMed Google ученый

  • 70

    Рейтер RJ.Шишковидная железа и ее гормоны в контроле воспроизводства у млекопитающих. Endocrinol Rev 1980; 1: 109–31.

    Google ученый

  • 71

    Армстронг М., Редман-младший. Мелатонин: хронобиотик с антивозрастными свойствами? Med Hyp 1991; 34: 300–9.

    Артикул Google ученый

  • 72

    Аттенберроу, MEJ, Доулинг, BA, Argent PA, Sharpley AL, Cowen PJ. Фаза мелатонина ускоряет циркадный ритм.Psychopharmacol 1995; 121: 503–5.

    Google ученый

  • 73

    Kräuchi K, Cajochen C, Mori D, Hetsch C., Wirz-Justice A. Доказательства фазового сдвига в регуляции циркадной температуры после острого мелатонина и агониста мелатонина (S-20098). Сон Res 1995; 24: 526.

    Google ученый

  • 74

    Вальдхаузер Ф., Салету Б., Тринчард-Луган И. Лабораторные исследования сна по гипнотическим свойствам мелатонина.Psychopharmacol 1990; 100: 222–6.

    Google ученый

  • 75

    Цищинский О., Лави П. Мелатонин обладает зависящим от времени снотворным действием. Sleep1994; 17: 638–45.

    PubMed Google ученый

  • 76

    Доусон Д., Энсел Н. Мелатонин и сон у людей. J. Pineal Res 1993; 15: 1–12.

    PubMed Google ученый

  • 77

    Доусон Д., Армстронг С.М.Хронобиотики ¶ препараты, меняющие ритм. Pharmacol Therapeut 1996; 69: 15–36.

    Артикул Google ученый

  • 78

    Далиц М., Альварес Б., Виньяу Дж., Инглиш Дж., Арендт Дж., Паркс Дж. Д.. Ответ синдрома отсроченной фазы сна на мелатонин. Ланцет 1991; 337: 1121–4.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 79

    Цищинский О., Даган Ю., Лави П. Влияние мелатонина на время сна у пациентов с синдромом отсроченной фазы сна.В: Touitou Y, Arendt J и Pévet P, ред. Мелатонин и шишковидная железа ¶ от фундаментальной науки к клиническому применению. Амстердам: Excerpta Medica, 1993; 351.

    Google ученый

  • 80

    Армстронг SM. Лечение нарушений сна введением мелатонина. Adv Pineal Res 1991; 6: 263–74.

    Google ученый

  • 81

    Регестейн Р.Р., Павлова М. Лечение синдрома отсроченной фазы сна.Gen Hosp Psychiatry 1995; 17: 335–45.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 82

    Ян Дж. Э., Эспезель Х, Эпплтон РЭ. Лечение нарушений сна мелатонином. Дев Мед Чайлд Нейрол 1994; 36: 97–107.

    PubMed Google ученый

  • 83

    Коричневый GM. Мелатонин при психических расстройствах и нарушениях сна. CNS Drugs 1995; 3: 209–26.

    Google ученый

  • 84

    Folkard A, Arendt J, Aldhous M, Kennett H.Мелатонин стабилизирует время наступления сна у слепого человека без захвата кортизола или температурных ритмов. Neurosci Lett 1990; 113: 193–8.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 85

    Palm L, Blennow G, Wetterberg L. Коррекция не 24-часового цикла сна / бодрствования мелатонином у слепого умственно отсталого мальчика. Энн Нейрол 1991; 29: 336–9.

    PubMed Google ученый

  • 86

    Мешок Р.Л., Леви А.Дж., Блад М.Л., Стивенсон Дж., Кейт Л.Д.Введение мелатонина слепым людям: продвижение по фазе и увлечение. Журнал биологических ритмов 1991; 6: 249–61.

    PubMed Google ученый

  • 87

    Tzischinsky O, Pal I, Epstein R, Dagan Y, Lavie P. Важность своевременного введения мелатонина у слепого человека. J. Pineal Res 1992; 12: 105–8.

    PubMed Google ученый

  • 88

    Lapierre O, Dumont M. Лечение мелатонином не 24-часового цикла сна и бодрствования у слепого умственно отсталого ребенка.Биол Психиатрия 1995; 38: 119–22.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 89

    Арендт Дж., Олдхаус М., Райт Дж. Синхронизация нарушенного цикла сна-бодрствования у слепого с помощью лечения мелатонином (письмо). Ланцет 1988; 1: 772–3.

    Артикул Google ученый

  • 90

    Кавалло А. Шишковидная железа у человека: актуальность для педиатрии. J Pediatr 1993; 123: 843–51.

    PubMed Google ученый

  • 91

    Арендт Дж., Олдхаус М., Инглиш Дж., Маркс В., Арендт Дж. Х. Некоторые эффекты смены часовых поясов и их облегчение с помощью мелатонина. Эргономика 1987; 30: 1379–93.

    Google ученый

  • 92

    Skene DJ, Aldhous M, Arendt J. Мелатонин, нарушение биоритма и цикл сна-бодрствования. Во сне’88. Труды девятого Европейского конгресса по исследованию сна, Иерусалим, 1988 г.Хорн Дж, изд. Штутгарт: Густав Фишер Верлаг, 1989; 39.

    Google ученый

  • 93

    Claustrat B, Brun J, David M, Sassolas G, Chazot G. Мелатонин и нарушение суточного ритма: подтверждающий результат с использованием упрощенного протокола. Биол Психиатрия 1992; 32: 705–11.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 94

    Арендт Дж., Дикон С., Инглиш Дж., Хэмптон С., Морган Л. Мелатонин и регулировка фазового сдвига.J Sleep Res 1995; 4, Suppl.2: 74–9.

    PubMed Google ученый

  • 95

    Никельсен Т., Ланг А., Бергау Л. Влияние 6-, 9-и 11-часовых временных сдвигов на циркадные ритмы: адаптация параметров сна и гормонального фона после приема мелатонина или плацебо. Adv Pineal Res 1991; 5: 303–6.

    Google ученый

  • 96

    Фолкард С., Арендт Дж., Кларк М. Может ли мелатонин улучшить переносимость ночной смены у сменных рабочих? Некоторые предварительные выводы.Chronobiol Int 1993; 10: 315–20.

    PubMed Google ученый

  • 97

    Скин Д. Д., Дикон С., Арендт Дж. Использование мелатонина при нарушениях циркадного ритма и следующих фазовых сдвигах. Acta Neurobiol Exp 1996; 56: 359–62.

    Google ученый

  • 98

    Хаимов И., Лави П. Возможности заместительной терапии мелатонином у пожилых пациентов с нарушениями сна. Наркотики старения 1995; 2: 75–8.

    Google ученый

  • 99

    Хаимов И., Лави П., Лаудон М., Херер П., Вигдер С., Зисапель Н. Заместительная терапия мелатонином пожилых страдающих бессонницей. Сон 1995; 18: 598–603.

    PubMed Google ученый

  • 100

    Гарфинкель Д., Лаудон М., Ноф Д., Зисапель Н. Улучшение качества сна у пожилых людей с помощью мелатонина с контролируемым высвобождением. Ланцет 1995; 346: 541–4.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 101

    Etzioni A, Luboshitsky R, Tiosano D, Ben-Harush M, Goldsher D, Lavie P.Замена мелатонина исправляет нарушения сна у ребенка с опухолью шишковидной железы. Neurol 1996; 46: 261–3.

    Google ученый

  • 102

    Сингер С., МакАртур А., Хьюз Р., Джекон Дж., Моффит М., Сэк Р., Леви А.Дж.. Введение мелатонина и сон у пожилых людей. В: Гипоталамическая интеграция циркадного ритма, 19-я Международная летняя школа исследований мозга, Амстердам, 1995; 103.

  • 103

    Доллинс А.Б., Жданова И.В., Вуртман Дж. Р., Линч Х. Дж., Дэн М. Х.Влияние ночных концентраций мелатонина в сыворотке крови в дневное время на сон, настроение, температуру тела и работоспособность. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1824–8.

    PubMed Google ученый

  • 104

    Жданова И.В., Вуртман Р.Дж., Линч Х.Дж., Айвз Дж. Р., Доллинз А.Б., Морабито С., Матесон Дж. К., Шомер Д.Л. Снотворное действие малых доз мелатонина, принимаемых вечером. Clin Pharmacol Ther 1995; 57; 552–8.

    PubMed Google ученый

  • 105

    Аттенберроу, MEJ, Cowen PJ, Sharpley AL.Низкая доза мелатонина улучшает сон у здоровых людей среднего возраста. Psychopharmacol 1996; 126: 179–81.

    Google ученый

  • 106

    Wirz-Justice A, Armstrong SM. Мелатонин: снотворное от природы? J Sleep Res 1996; 5: 137–41.

    PubMed Google ученый

  • 107

    Бжезинский А. Мелатонин в организме человека. New England J Med 1997; 336: 186–95.

    Артикул Google ученый

  • 108

    Webb SM, Puig-Domingo M.Роль мелатонина в здоровье и болезнях. Clin Endocrinol 1995; 42: 221–34.

    Google ученый

  • 109

    Reiter RJ, Melchiori D, Sewerynek E, Poeggeler B, Barlow-Walden L, Chuang J, Ortiz GG, Acuna-Castroviejo D. Обзор доказательств, подтверждающих роль мелатонина как антиоксиданта. J Pineal Res 1995; 18: 1–11.

    PubMed Google ученый

  • 110

    Pierrefiche G, Laborit H.Свободные радикалы кислорода, мелатонин и старение. Exp Gerontology 1995; 30: 213–27.

    Артикул Google ученый

  • 111

    Blask DE. Мелатонин в онкологии. В: Yu HS and Reiter RJ, eds. Мелатонин: биосинтез, физиологические эффекты и клиническое применение. Бока-Ратон: CRC Press, 1993; 447.

    Google ученый

  • 112

    Maestroni GJM, Conti A. Мелатонин и иммунная система.В: Touitou Y, Arendt J и Pévet P, ред. Мелатонин и шишковидная железа ¶ от фундаментальной науки к клиническому применению. Амстердам: Excerpta Medica, 1993: 295.

    Google ученый

  • 113

    Pieri C, Marra M, Moronin F, Recchioni R, Marcheselli F. Мелатонин: улавливатель пероксильных радикалов, более эффективный, чем витамин E. Life Sci 1994; 55: 271–6.

    Артикул Google ученый

  • 114

    Джусти П., Гусель М., Липартити М., Милани Д., Чжу В., Вичини С., Манев Х.Мелатонин защищает первичные культуры нейронов гранул мозжечка от каината, но не от эксайтотоксичности N -метил-даспартата. Exp Neurol 1995; 131: 39–46.

    Артикул PubMed Google ученый

  • 115

    Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Fraschini F. Клинические результаты применения гормона шишковидной железы мелатонина при запущенном раке, устойчивом к стандартным противоопухолевым методам лечения. Онкология 1991; 48: 448–50.

    PubMed Google ученый

  • 116

    Lissoni P, Barni S, Brivio F, Rossini F, Fumagalli L, Ardizzoia A, Tancini G.Биологическое исследование эффективности низких доз подкожного интерлейкина-2 плюс мелатонина при лечении тромбоцитопении, связанной с раком. Онкология 1995; 52: 360–2.

    PubMed Google ученый

  • 117

    Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Barni S, Tancini G, Fossati V, Maestroni G. Увеличение времени выживания при глиобластомах мозга благодаря радионейроэндокринной стратегии с лучевой терапией плюс мелатонин по сравнению с одной лучевой терапией. Онкология 1996; 53: 43–6.

    PubMed Google ученый

  • 118

    Nagtegaal S, Smits M, Swart W., van der Meer G, Kerkhof G. Секреция мелатонина и ишемическая болезнь сердца (письмо). Ланцет 1995; 346: 1299.

    Артикул PubMed Google ученый

  • Влияние мелатонина на физические свойства костей и скорлупы яиц у несушек

    Abstract

    Куры-несушки часто имеют несбалансированное использование кальция, что может вызвать дефицит минерализации костей и яиц.Поскольку было показано, что мелатонин влияет на минерализацию костей у других животных, мы исследовали, повлияет ли обработка кур мелатонином на толщину яичной скорлупы и улучшит характеристики скелета, тем самым уменьшив дефекты скелета и яичной скорлупы. Птицам давали диету, содержащую низкую (30 мкг / кг), среднюю (300 мкг / кг) или высокую (3 мг / кг) концентрации мелатонина, либо контрольный корм на протяжении примерно одного цикла яйцекладки. Мы исследовали вес, длину и прочность яйца, бедра, голени и киля.Куры, получавшие высокую концентрацию мелатонина, показали значительное укрепление бедренной и большеберцовой костей, что измерялось по максимальной выдерживаемой и разрушающей силе, по сравнению с контрольной группой. Вес яиц кур, получавших мелатонин, был значительно больше, чем у кур, не получавших мелатонин. Напротив, масса яичной скорлупы кур, получавших мелатонин, была значительно ниже, чем у кур, не получавших мелатонин. Наши данные предполагают, что мелатонин может влиять на выделение кальция в кости за счет минерализации яичной скорлупы.

    Образец цитирования: Тейлор А.С., Хорват-Гордон М., Мур А., Бартелл П.А. (2013) Влияние мелатонина на физические свойства костей и скорлупы яиц у несушек. PLoS ONE 8 (2): e55663. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663

    Редактор: Джанлука Тосини, Медицинская школа Морхауса, Соединенные Штаты Америки

    Поступила: 19.09.2012; Принято к печати: 29 декабря 2012 г .; Опубликовано: 28 февраля 2013 г.

    Авторские права: © 2013 Taylor et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Финансирование: Этот проект поддержан Конкурсным грантом No. 2010-65206-20779 из Национального института продовольствия и сельского хозяйства Министерства сельского хозяйства США. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

    Введение

    У кур-несушек средний дневной обмен кальция составляет приблизительно 1 г / кг массы тела, что дает им пропорциональную суточную потребность в кальции выше, чем практически у любого другого животного [1]. Каждое яйцо содержит более 2,3 г кальция в форме карбоната кальция, что примерно эквивалентно 10% общих запасов кальция у курицы [2]. Птицы усваивают кальций более эффективно, чем большинство животных, но все же часто наблюдается несбалансированное использование кальция.Эти проблемы проявляются в виде некачественной яичной скорлупы и дефектов скелета, таких как остеопороз и переломы. Плохая яичная скорлупа и качество скелета наносят ущерб мясной и яичной промышленности и вызывают этические вопросы, касающиеся здоровья животных. Неспособность сформировать полностью защитную скорлупу яйца также является основной причиной вспышки заболевания [3].

    Шишковидная железа птиц синтезирует мелатонин ритмично, так что уровень мелатонина наиболее высок в ночное время. Мелатонин секретируется шишковидной железой в кровь, где он циркулирует по всему телу, чтобы оказывать свое воздействие на множество тканей-мишеней.Куры обладают 3 подтипами рецепторов мелатонина: MEL 1A , MEL 1B и MEL 1C [4], [5], [6], [7]. Каждый из этих рецепторов имеет разное сродство к мелатонину и оказывает различное влияние на связывание мелатонина. Следовательно, подтипы рецепторов мелатонина различаются по плотности и распространению по всему телу. Рецепторы Mel 1A и Mel 1B были обнаружены в сердце, сетчатке, шишковидной железе, печени и легких зебровых вьюрков [8]. В железе скорлупы MEL 1C был идентифицирован как позиционный кандидат для воздействия на толщину скорлупы яйца [9].Белые леггорны также экспрессируют Mel 1A в сетчатке [4], Mel 1B в сетчатке [5], [6], Mel 1A и Mel 1B в головном мозге [7] и Mel 1A. , Mel 1B и Mel 1C в яичнике [5].

    Оссификация кости происходит, когда матрица коллагена I типа, полученная из хондроцитов, минерализуется модифицированной формой кристаллов гидроксиапатита под действием остеобластов. Минерализованный компонент кости периодически растворяется остеокластами и реминерализуется остеобластами в процессе, называемом ремоделированием кости.Баланс активности остеобластов и остеокластов важен для поддержания целостности кости. Мелатонин играет важную роль в оссификации и ремоделировании костей, способствуя выработке коллагена I типа остеобластами и увеличивая пролиферацию остеобластов [10]. Мелатонин также способствует дифференцировке остеобластов [11], [12] и ингибирует резорбцию кости, подавляя RANKL-опосредованное образование и активацию остеокластов [13]. Эти данные свидетельствуют о том, что мелатонин может способствовать формированию костей и ограничивать их деградацию.Данные показывают, что мелатонин также может быть необходим для роста костей на раннем этапе развития. Пинеэктомия у развивающихся цыплят, которая устраняет циркулирующий мелатонин, вызывает высокую частоту сколиоза [14]. Заболеваемость этим пороком развития костей снижается при введении мелатонина [15], предполагая, что недостаток мелатонина в пинеальной железе частично ответственен за эту деформацию [15].

    Было показано, что мелатонин влияет на всасывание кальция в двенадцатиперстной кишке, основном месте поглощения кальция в пищеварительной системе птиц.Кроме того, мелатонин и агонисты рецепторов мелатонина увеличивают поглощение кальция дозозависимым образом при введении в культуры изолированных энтероцитов человека или крысы [16]. Следовательно, мы исследовали, может ли экзогенный мелатонин, вводимый в корм, влиять на содержание минералов в яичной скорлупе и костях кур, а также на увеличение прочности развивающихся костей кур-несушек.

    Методы

    Цыплят белого леггорна (W36, Hyline) случайным образом делили на четыре группы [n = 20 голов в группе] и получали диету, содержащую либо низкую (30 мкг / кг), либо среднюю (300 мкг / кг), либо высокие (3 мг / кг) концентрации мелатонина.Контрольная группа получала нормальный корм без мелатонина. Концентрации были выбраны на основе количества мелатонина, которое, как сообщается, влияет на циркадный ритм цыплят; При дозе 300 мкг / кг достигается уровень в плазме 15 нМ, что примерно в 10 раз превышает нормальный ночной уровень в плазме [17]. Корм смешивали один раз в неделю для предотвращения разложения мелатонина и давали птицам ad libitum . Птиц выращивали при свето-темном цикле 16–8 часов и позволяли пройти примерно один цикл яйцекладки (примерно один год).Примерно в середине цикла яйцекладки были собраны яйца для анализа. У птиц брали кровь через 3, 9, 15 и 21 час после включения света для анализа уровней мелатонина, чтобы подтвердить, что уровни мелатонина в кровообращении были повышены. Мелатонин выделяли из аликвонта плазмы с помощью экстракции хлороформом и количественно определяли с помощью радиоиммуноанализа (РИА). РИА выполняли с использованием антитела против мелатонина R1055, ранее одобренного для использования у кур. Процедуры выполнялись, как описано Роллагом и Нисвендером (Rollag and Niswender, 1976).Все эксперименты проводились в строгом соответствии и с одобрения Комитета по уходу и использованию животных Университета штата Пенсильвания (IACUC # 38421).

    Птиц взвесили, а затем умертвили шейным вывихом. Кили, бедренные кости и тибиотарси были удалены, очищены и хранили при 4 ° C. Длину бедренной и большеберцовой кости и диаметр в центре диафиза измеряли штангенциркулем Вернье (15–100–100, Manostat). Одна большеберцовая кость каждой птицы была разделена губками и использовалась кюретка из нержавеющей стали для удаления всей костно-мозговой кости из костной полости.Кость помещали в чашку Петри с деионизированной водой, измельчали ​​с помощью мешалки, промывали, центрифугировали при 500 об / мин в течение 5 мин (Beckman Coulter, Allegra X-22R) и воду сливали. Процесс повторяли до тех пор, пока кость не очистилась от костного мозга, липидов, крови и соединительной ткани. Кость сушили в печи (Isotemp 630F, Fisher Scientific) при 100 ° C в течение 48 часов, охлаждали в эксикаторе и взвешивали (1212MP, Sartorius) перед озолением при 600 ° C в течение 6 часов в муфельной печи (10-650 -125, Fisher Scientific).После озоления кости охлаждали в эксикаторе, а затем снова взвешивали.

    Кости были подвергнуты испытанию на трехточечный разрыв с использованием универсального тестера материалов (Autograph AGS-X 1kN, Shimadzu), контролируемого проприетарным программным обеспечением (Trapezium Lite X v 1.0.3, Shimadzu). Испытательная опора состояла из регулируемого 2-точечного зажимного приспособления, расположенного на расстоянии 50 мм, с датчиком нагрузки, прикрепленным к изгибающему пуансону на траверсе. Крейцкопф опускался со скоростью 5 мм / мин, пока разрыв не был определен путем измерения уменьшения силы ≥10%.Собранные параметры испытаний включали силу упругости, усилие хорды, усилие разрыва, предел текучести при 10% разрывной нагрузке, верхний предел текучести и удлинение при нагрузке 1 Н. Верхний предел текучести определялся в реальном времени по первому снижению силы> 1% текущей нагрузки. Как только кость была сломана, толщину кортикальной кости измеряли штангенциркулем Вернье и вводили в профиль материалов трубки в программном обеспечении для анализа параметров трехточечного разрыва. Затем большеберцовую и бедренную кость сушили и озолели, как описано выше для костного мозга.

    Килевые кости были высушены на воздухе, но не взвешивались, поскольку они содержали различное количество прикрепленного хряща. Кили были испытаны с помощью того же теста на трехточечный разрыв, но были проанализированы с профилем пластинчатого материала вместо профиля трубы. Яйца взвешивали на весах и удаляли яичный желток и белок. Яичную скорлупу промывали, сушили в печи при температуре примерно 100 ° C в течение 12 часов, а затем снова взвешивали.

    Все данные были проанализированы с использованием Minitab Version 16 (Minitab, Inc.). Однофакторный дисперсионный анализ ANOVA с апостериорным тестом Тьюки с доверительным интервалом 95% использовался для сравнения сухого веса кости, озоленного веса кости, длины кости, диаметра кости, толщины кости, верхнего предела текучести, прочности на разрыв, силы упругости, предела текучести. , максимальное выдерживаемое усилие и удлинение при нагрузке 1 Н.

    Результаты

    Не наблюдалось значительных различий в весе бедренной кости между группами лечения (Таблица 1). Сила разрыва бедра была значительно выше у птиц, получавших высокие уровни мелатонина (F (3,74) = 4.25, р <0,01; Рисунок 1; все результаты в таблицах 1–3) по сравнению с силой разрыва бедра у птиц, получавших низкие уровни мелатонина, или у контрольных птиц. Сила разрыва бедра у птиц, получавших высокие уровни мелатонина, не отличалась от таковых у птиц, получавших средний уровень мелатонина. Максимальная сила, воспринимаемая бедрами, была значительно выше у птиц, получавших высокие уровни мелатонина, по сравнению с птицами, получавшими низкие уровни мелатонина, и контрольной группой (F (3,76) = 3,66, p <0,05; рис. 2), но бедренные кости птиц обработанные средним уровнем мелатонина не отличались по силе от контроля или от птиц, получавших низкие или высокие уровни мелатонина.

    Рис. 1. Сила разрыва бедра была значительно больше у птиц, получавших высокие концентрации мелатонина (228,35 ± 16,22), по сравнению с птицами, получавшими мелатонин в низких концентрациях (177,15 ± 14,22) или контрольной группой (170,03 ± 11,18; p <0,01).

    Группы, разделяющие письмо, существенно не отличаются.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g001

    Рисунок 2. Максимальная сила, воспринимаемая бедрами во время тестирования, была значительно выше у птиц, получавших высокие концентрации мелатонина (233.17 ± 16,41) по сравнению с контролем (180,13 ± 11,33) или птицами, получавшими низкие концентрации мелатонина (184,55 ± 13,97; p <0,05).

    Группы, разделяющие письмо, существенно не отличаются.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g002

    Никаких существенных различий в весе золы большеберцовой кости между группами лечения не наблюдалось (таблица 2). Длина голени птиц, получавших высокие, средние и низкие уровни мелатонина, была значительно больше, чем у птиц из контрольной группы (F (3,74) = 5.43, р <0,01; Рис.3). Толщина коры голени у птиц, получавших высокие уровни мелатонина, была значительно больше, чем у птиц, получавших низкие уровни мелатонина (F (3,77) = 3,29, p <0,05; рис. 4). Голени птиц, получавших высокие уровни мелатонина, имели значительно большую силу разрыва по сравнению с контрольными и птицами, получавшими низкие уровни мелатонина, но сила разрыва большеберцовых костей птиц, получавших средний уровень мелатонина, не отличалась от птиц в других группах лечения (F (3,70) = 6.67, р <0,01; Рис.5). Максимальное выдерживаемое усилие было значительно выше в большеберцовой кости птиц, получавших высокие уровни мелатонина, по сравнению с контрольной группой или птиц, получавших средний уровень мелатонина, но максимальная сила голени у птиц, получавших средний уровень мелатонина, не отличалась от таковой у птиц, получавших мелатонин. с низким или высоким уровнем мелатонина (F (3,76) = 6,91, p <0,001; рис. 6). Максимальная сила голеней птиц, получавших низкие уровни мелатонина, не отличалась от контроля.

    Рис. 3. Голени были значительно длиннее у птиц, получавших низкие (114,36 ± 0,87), средние (115,48 ± 0,51) или высокие (115,55 ± 0,69) концентрации мелатонина по сравнению с таковыми у контрольных птиц (106,41 ± 3,55; p <0,01). ).

    Группы, разделяющие письмо, существенно не отличаются.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g003

    Рисунок 4. Средняя толщина большеберцовой кости в месте разрыва была значительно больше у птиц, получавших высокие концентрации мелатонина (0.70 ± 0,06) по сравнению с птицами, получавшими мелатонин в низких концентрациях (0,47 ± 0,06; p <0,05).

    Группы, разделяющие письмо, существенно не отличаются.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g004

    Рис. 5. Сила разрыва большеберцовой кости была значительно выше у птиц, получавших высокие концентрации мелатонина (244,03 ± 14,19), по сравнению с птицами, получавшими низкие концентрации. мелатонина 203,37 ± 11,21) или из контроля (173.00 ± 13,21; р <0,01).

    Группы, разделяющие письмо, существенно не отличаются.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g005

    Рис. 6. Максимальная сила, воспринимаемая голени, была значительно выше у птиц, получавших высокие концентрации мелатонина (251,09 ± 13,51), по сравнению с птицами, получавшими средние концентрации мелатонина (207,40 ± 8,26) или контрольные (182,97 ± 12,16; p <0,001) и значительно выше у птиц, получавших низкие концентрации мелатонина (225.13 ± 8,86) по сравнению с птицами из контрольной группы (p <0,001).

    Группы, разделяющие письмо, существенно не отличаются.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g006

    Не наблюдалось значительных различий в параметрах испытаний материалов для килей в любой из групп обработки мелатонином (Таблица S1). Однофакторный дисперсионный анализ показал, что лечение значительно повлияло на массу костной золы костного мозга (F (3,78) = 2,73, p <0,001), но множественные сравнения в апостериорном тесте Тьюки показали, что при сравнении между птицами существенных различий не было. лечится низким (0.20 г ± 0,01), средний (0,16 г ± 0,00) или высокий (0,25 г ± 0,01) уровни мелатонина или контроли (0,25 г ± 0,02; рис. 7). Общий вес яиц был значительно больше у яиц, отложенных птицами, получавшими низкий, средний или высокий уровень мелатонина, по сравнению с яйцами, отложенными контрольными птицами (F (3,805) = 6,92, p <0,001; Таблица 3; Рис. 8). Масса скорлупы также была значительно больше у яиц, отложенных контрольной группой, по сравнению с яйцами от птиц, получавших низкий, средний или высокий уровень мелатонина (F (3805) = 870,89, p <0.001; Рис.9). Масса содержимого яйца была значительно больше у птиц, получавших низкий, средний или высокий уровень мелатонина, по сравнению с контрольной группой (F (3,805) = 41,01, p <0,001; рис. 10).

    Рис. 7. На вес костного мозга значительно повлияло лечение (p <0,001), но не было проведено ретроспективное попарное сравнение теста Тьюки между контролями (0,25 ± 0,03), птицами, получавшими низкие (0,20 ± 0,01), средние (0,16). ± 0,00) или высокие (0,25 ± 0,01) концентрации мелатонина были значительными.

    https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0055663.g007

    Рис. 8. Общий вес яиц был значительно выше у птиц, получавших низкие (63,69 ± 0,37), средние (63,58 ± 0,26) или высокие (63,04 ± 0,34) концентрации мелатонина. по сравнению с птицами контрольной группы (61,67 ± 0,36; p <0,001).

    Группы, разделяющие письмо, существенно не отличаются.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g008

    Рисунок 9. Вес скорлупы яйца был значительно больше, когда он был отложен контрольными птицами (7.90 ± 0,05) по сравнению с птицами, получавшими низкие (5,51 ± 0,04), средние (5,44 ± 0,03) или высокие концентрации мелатонина (5,36 ± 0,04; p <0,001).

    Масса скорлупы яиц была значительно больше, когда они были отложены птицами, обработанными низкими концентрациями мелатонина, по сравнению с яйцами, отложенными птицами, обработанными мелатонином в высоких концентрациях (p <0,001). Группы, разделяющие письмо, существенно не отличаются.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g009

    Рисунок 10.Масса содержимого яйца была значительно больше, когда птица снесла низкую (58,18 ± 0,35), среднюю (58,14 ± 0,24) или высокую концентрацию мелатонина (57,68 ± 0,31), по сравнению с яйцеклеткой контрольной птицей (53,77 ± 0,34; p < 0,001).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g010

    Анализ мелатонина в плазме крови показал, что лечение мелатонином привело к повышению уровня мелатонина в плазме у всех птиц, получавших мелатонин (рис. 11). Уровни мелатонина повышались в дневное время, но оставались ритмичными в течение дня у птиц, получавших низкий и средний уровень мелатонина (p <0.02). Уровни мелатонина у птиц из группы высокой обработки были аритмичными, с более высокими уровнями в дневное время.

    Рисунок 11. Уровни мелатонина в плазме от контрольных (A) птиц, получавших низкий мелатонин (B), средний мелатонин (C) и высокий мелатонин (D).

    Уровни мелатонина были ритмичными у контрольной (p <0,02), низкой (p <0,02) и средней птиц (p <0,05), но неритмичными после лечения высоким уровнем мелатонина.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055663.g011

    Обсуждение

    В нашей работе описывается влияние пищевых добавок мелатонина на прочность костей. Мы обнаружили, что мелатонин увеличивает силу бедренных и большеберцовых костей, что измеряется максимальной силой и разрушающей силой. Ранее было показано, что мелатонин стимулирует пролиферацию остеобластов [10], [11], предполагая, что мелатонин может увеличивать скорость окостенения костей. Мелатонин также подавляет образование и активацию остеокластов [13]. Поскольку остеокласты резорбируют костные минералы и коллаген [18], добавление мелатонина может привести к увеличению содержания минералов в костях, подавляя естественную деградацию кости.Повышенный уровень активности остеокластов в процессе ремоделирования кости может привести к более пористой структуре кости у птиц, подвергшихся стрессу от кальция. Однако сухая масса и масса золы костей птиц, получавших мелатонин, не изменились, что указывает на то, что общее содержание органических и неорганических веществ в группах, получавших мелатонин, не изменилось. Эти данные свидетельствуют о том, что мелатонин не оказывает своего укрепляющего воздействия на развитие скелета за счет депонирования дополнительных количеств органического матрикса (например,грамм. коллаген) или неорганический материал (например, кальций) в кортикальный слой кости. Наши результаты не исключают изменения содержания питательных микроэлементов в костном матриксе; добавление следовых количеств цинка [19], [20], [21], [22] или стронция [23], [24], [25] в костный матрикс может улучшить сопротивление перелому и прочность, не влияя на общий вес или общую минеральное содержание. Было показано, что мелатонин влияет на усвоение питательных микроэлементов, включая ионы [26], [27], такие как цинк [28], [29].

    Уровни мелатонина в плазме всех обработанных птиц были выше, чем у контрольных.В частности, уровни в плазме крови значительно повышались в дневное время, когда уровни мелатонина в плазме обычно низкие. Возможно, что наблюдаемые нами эффекты мелатонина на рост костей и формирование скорлупы могут быть связаны с присутствием мелатонина в дневное время, когда он обычно не обнаруживается в больших количествах, или с измененным циркадным ритмом мелатонина в плазме. Мелатонин стимулирует выработку остеобластами коллагена I типа [10], основного компонента органического матрикса кортикального слоя кости.Благодаря эластичным свойствам коллагена кость становится менее хрупкой, что позволяет ей выдерживать большую нагрузку без трещин. Мелатонин может изменять расположение коллагеновой матрицы в кости, тем самым увеличивая ее способность сопротивляться разрушению. Количество органического материала в кости не увеличивалось у птиц, получавших мелатонин, что может указывать на то, что, хотя мелатонин не влияет на количество коллагена в развивающейся кости, он может влиять на свойства самого коллагенового матрикса, влияя на длину коллагеновых волокон или формирование рисунка.

    Птиц в этом исследовании лечили мелатонином, начиная с нескольких дней после вылупления, продолжая на протяжении роста и развития скелета и на протяжении большей части цикла яйцекладки. Таким образом, наблюдаемые нами изменения свойств костей, скорее всего, включают изменения в развитии, а не ограничиваются поддержанием хорошо развитой зрелой кости. Развитие костей состоит из первичного окостенения в диафизе, которое укрепляет кортикальный слой кости, и вторичного окостенения в эпифизах, которое удлиняет кость.Длина большеберцовой кости и толщина коры увеличивались в большеберцовой кости птиц, получавших высокий уровень мелатонина, что позволяет предположить, что мелатонин влияет как на первичное, так и на вторичное развитие костей. Влияние мелатонина как на первичную, так и на вторичную оссификацию, вероятно, приводит к другим изменениям в реорганизации костей, которые могут повлиять на общую прочность, но которые мы не смогли измерить.

    Каждый день костный мозг частично растворяется под действием остеокластов, чтобы обеспечить кальций для использования в матриксе развивающейся скорлупы яйца.Наши данные показывают влияние лечения мелатонином на минеральный состав костного мозга. Медуллярная кость обычно не считается структурной по своей природе, но может способствовать сопротивлению переломам костей, которые она занимает [30], [31]. Увеличение количества костного мозга может улучшить прочность костной структуры за счет заполнения внутренней полости в процессе, известном как «сэндвич-технология», подобном тому, который используется для увеличения прочности на разрыв конструкций планера.

    Общая масса яиц была больше у птиц, получавших мелатонин.Было показано, что мелатонин задерживает начало кладки [32], но не влияет на количество яиц, производимых в цикле яйцекладки. Мелатонин содержится в желтках и белках японских перепелиных яиц и был предложен как часть антиоксидантной системы, которая защищает эмбрион от окислительного стресса во время развития [33]. Насколько нам известно, влияние приема мелатонина на свойства яиц не выяснено.

    Напротив, масса скорлупы яиц, отложенных контрольными птицами, была больше, чем у яиц, отложенных птицами, обработанными мелатонином.Это предполагает, что кальций может преимущественно накапливаться в костном мозге или, что более вероятно, мелатонин может ингибировать ежедневную резорбцию костного мозга остеокластами для использования в минерализации скорлупы яиц, делая запасы кальция в костном мозге менее лабильными [13]. Вполне вероятно, что рецепторы мелатонина в скорлупе [6], [9] также играют роль в ограничении отложения кальция в скорлупе яиц, вероятно, через эпителиальный транспорт кальция. Хотя добавка мелатонина для кур может способствовать укреплению костей для костей, ослабленная яичная скорлупа нежелательна.Добавки мелатонина могут быть лучше подходят птицам, выращиваемым на мясо, а не птицам, выращиваемым для производства яиц.

    У всех птиц потребление кальция с пищей было эквивалентным, однако птицы, получавшие мелатонин, откладывали меньше кальция в скорлупе яиц, чем контрольная группа, о чем свидетельствует снижение веса скорлупы, одновременно влияя на эквивалентное количество минерализации в кортикальном слое кости. Поскольку гидроксиапатит в кости требует присутствия фосфата, а карбонат кальция яичной скорлупы — нет, возможно, что ограничение фосфата может предотвратить дополнительную минерализацию кости, даже если кальций доступен.Мелатонин может влиять на абсорбцию кальция, как сообщалось ранее [16], но неспособность абсорбировать пропорциональное количество фосфора может объяснить неизменное содержание минералов в костях у птиц, получавших мелатонин. Если это не так, избыток кальция может быть выведен из организма, если он не используется для окостенения костей или минерализации яичной скорлупы.

    В целом, наши результаты показывают, что хроническое лечение мелатонином увеличивает прочность костей ног и длину костей у кур-несушек. Вполне вероятно, что на эти свойства мелатонин влияет на раннем этапе развития.И наоборот, воздействие мелатонина на скорлупу яиц, вероятно, является результатом воздействия мелатонина на транспорт кальция в железе скорлупы. Будущие исследования, изучающие влияние мелатонина непосредственно на функцию оболочки железы и костного мозга in vitro, будут полезны для выяснения того, как эти процессы.

    Благодарности

    Авторы также хотели бы поблагодарить Эшли Коллинз, Александру Херестофа, Адама Хауэлла, Симу Бхатт, Тару Гааб, Джоша Бернхардта, Эрика Бартелла и Эндрю Бартелла за помощь в сборе тканей.

    Вклад авторов

    Задумал и спроектировал эксперименты: PB. Проведены эксперименты: AT MHG AM PB. Проанализированы данные: AT PB. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: AM. Написал статью: В ПБ.

    Ссылки

    1. 1. Миллер С.К. (1992) Гомеостаз кальция и минеральный оборот у кур-несушек. В: Уайтхед СС, редактор. Костная биология и заболевания скелета у домашней птицы. Симпозиум по птицеводству № 23: Carfax Publishing Co., Оксфордшир, Великобритания.
    2. 2. Etches RJ (1987) Логистика кальция в курице-несушке. J Nutr 117 (3) 619–628.
    3. 3. Guard-Bouldin J, Buhr RJ (2006) Оценка качества яичной скорлупы кур, инфицированных Salmonella enteritidis , путем компрессии. Poult Sci 85 (1) 129–135.
    4. 4. Rada JA, Wiechmann AF (2006) Рецепторы мелатонина в тканях глаза кур: значение для роли мелатонина в регенерации роста глаза. Инвест офтальмол Vis Sci 57 (1) 25–33.
    5. 5. Сундаресан Н.Р., Маркус Лео, доктор медицины, Субрамани Дж., Аниш Д., Судхагар М. и др. (2009) Анализ экспрессии подтипов рецепторов мелатонина в яичнике домашней курицы. Ветеринарный комитет 33 (1) 49–56.
    6. 6. Natesan AK, Cassone VM (2002) Локализация и ритмичность мРНК рецептора мелатонина в сетчатке домашнего цыпленка Gallus domesticus. Vis Neurosci 19 (3) 265–274.
    7. 7. Reppert SM, Weaver DR, Cassone VM, Godson C, Kolakowski LF Jr (1995) Рецепторы мелатонина предназначены для птиц: молекулярный анализ двух подтипов рецепторов, дифференциально экспрессируемых в головном мозге цыплят.Нейрон 15 (5) 1003–1015.
    8. 8. Jones C, Helfer G, Brandstätter R (2012) Экспрессия рецептора мелатонина в головном мозге и периферических тканях зебрового зяблика. Хронобиол Инт 29 (2) 189–202.
    9. 9. Сазанов А.А., Стекольникова В.А., Корзак А., Сазанова А.Л., Ящак К. и др. (2007) Выражение позиционных кандидатов на толщину скорлупы у курицы. Poult Sci 86 (1) 202–205.
    10. 10. Nakade O, Koyoma H, Ariji H, Yajima A, Kaku T (1999) Мелатонин стимулирует пролиферацию и синтез коллагена I типа в костных клетках человека in vitro.J Pineal Res 27 (2) 106–110.
    11. 11. Пак К. Х., Кан Дж. В., Ли Э. М., Ким Дж. С., Ри Й. Х. и др. (2011) Мелатонин способствует дифференцировке остеобластов через сигнальные пути BMP / ERK / Wnt. J Pineal Res 51 (2) 187–194.
    12. 12. Cardinali DP, Ladizesky MG, Boggio V, Rodolfo AC, Mautalen C (2003) Влияние мелатонина на кость: экспериментальные факты и клинические перспективы. J Pineal Res 34 (2) 81–87.
    13. 13. Koyama H, Nakade O, Takada Y, Kaku T, Lau KH (2002) Мелатонин в фармакологических дозах увеличивает костную массу, подавляя резорбцию за счет подавления RANKL-опосредованного образования и активации остеокластов.J Bone Miner Res 17 (7) 1219–1229.
    14. 14. Fagan AB, Kennaway DJ, Oakley AP (2009) Пинеэктомия у курицы: хорошая модель сколиоза? Eur Spine J 18 (8) 1154–1159.
    15. 15. Мачида М., Дюбуссет Дж., Имамура Ю., Ивая Т., Ямада Т. и др. (1995) Роль дефицита мелатонина в развитии сколиоза у кур с удаленной шишковидной железой. Хирургия J Bone Joint Surg Br 77 (1) 134–138.
    16. 16. Sjöblom M, Säfsten B, Flemström G (2003) Мелатонин-индуцированная передача сигналов кальция в кластерах двенадцатиперстных энтероцитов человека и крысы.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284 (6) G1034–1044.
    17. 17. Nøddegaard F, Kennaway DJ (1999) Метод достижения физиологических уровней мелатонина в плазме курицы пероральным введением. J Pineal Res 27 (3) 129–138.
    18. 18. Эвертс В., Делэссе Дж. М., Корпер В., Нихоф А., Ваес Дж. И др. (2005) Деградация коллагена в компартменте, резорбирующем костную ткань, лежащем в основе остеокласта, вовлекает как цистеин-протеиназы, так и матриксные металлопротеиназы.J Cell Physiol 150 (2) 221–231.
    19. 19. Brandnão-Neto J, Stefan V, Mendonça BB, Bloise W, Castro AVB (1995) Существенная роль цинка в росте. Nutr Res 15 (3) 335–358.
    20. 20. Ovesen J, Møller-Madsen B, Thomsen JS, Danscher G, Mosekilde L (2001) Положительное влияние цинка на прочность скелета у растущих крыс. Кость 29 (6) 565–570.
    21. 21. Eberle J, Schmidmayer S, Erben RG, Stangassinger M, Roth HP (1999) Скелетные эффекты дефицита цинка у растущих крыс.J Trace Elem Med Biol 13 (1-2) 21–26.
    22. 22. Hosea HJ, Taylor CG, Wood T, Mollard R, Weiler HA (2004) Крысы с дефицитом цинка имеют более ограниченное восстановление костей во время переедания, чем крысы, соблюдающие диету. Exp Biol Med (Мэйвуд) 229 (4) 303–311.
    23. 23. Shahnazari M, Lang DH, Fosmire GJ, Sharkey NA, Mitchell AD (2007) Введение стронция молодым цыплятам улучшает объем и архитектуру костей, но не увеличивает структурную и материальную прочность костей. Кальциф Ткань Инт 80 (3) 160–166.
    24. 24. Шахназари М., Шарки Н.А., Фосмир Г.Дж., Лич Р.М. и др. (2006) Влияние стронция на прочность, плотность, объем и микроархитектуру костей у кур-несушек. J Bone Miner Res 21 (11) 1696–1703.
    25. 25. Tournis S (2007) Улучшение показателей прочности костей. Роль ранелата стронция. J Взаимодействие с нейронами опорно-двигательного аппарата 7 (3) 266–267.
    26. 26. Geary CG, Duckies SP, Krause DN (1998) Эффект мелатонина в хвостовой артерии крысы: роль каналов K + и эндотелиальных факторов.Br J Physiol 123 (8) 1533–1540.
    27. 27. Jiang ZG, Nelson CS, Allen CN (1995) Мелатонин активирует внешний ток и ингибирует / h в нейронах супрахиазматического ядра крысы. Brain Res 687 (1-2) 125–132.
    28. 28. Oztürk G, Akbulut KG, Afrasyap L (2008) Возрастные изменения уровней цинка в тканях и плазме: модуляция экзогенно вводимым мелатонином. Устранение старения 34 (4) 453–462.
    29. 29. Baltaci AK, Mogulkoc R (2007) Пинеэктомия и введение мелатонина у крыс: их влияние на лептин плазмы и связь с цинком.Acta Biol Hung 58 (4) 335–343.
    30. 30. Fleming RH, McCormack HA, McTeir L, Whitehead CC (1998) Прочность на разрыв костного мозга и плечевой кости у кур-несушек. Res Vet Sci 64 (1) 63–67.
    31. 31. Whitehead CC (2004) Обзор биологии костей у курицы-несушки. Poult Sci 83 (2) 193–199.
    32. 32. Grieves TJ, Kingma SA, Beltrami G, Hau M (2012) Мелатонин задерживает начало сцепления у дикой певчей птицы. Биол Письмо 8 (3) 330–332.
    33. 33.Boenna O, Pawel M, Bongdan L, Urszula S (2007) Мелатонин и его синтезирующий фермент (арилалкиламин-N-ацетилтрансфераза-подобный и гидроксииндол-O-метилтрансфераза) в птичьих яйцах и ранних эмбрионах. J Pineal Res 42 (3) 318–318.

    Волшебное зелье или нерегулируемая опасность?

    «Самое волшебное зелье поддержки сна, которое я знаю, — это мелатонин», — говорит Рубин Найман, доктор философии, специалист по сну, психолог и доцент кафедры клинической практики Университета Аризоны в Тусоне.Хотя основные общества сна не рекомендуют его для лечения бессонницы, Найман сравнивает мелатонин с Никс, греческой мифологической богиней ночи, которая вынашивала Гипноса, бога сна, называя его «Никс в бутылке».

    И действительно, миллионы североамериканцев, похоже, согласны с этим. В 2012 году примерно 3,1 миллиона американцев принимали мелатонин, и эта цифра, вероятно, резко возросла, учитывая, что мировой рынок мелатонина, который в 2018 году оценивался в 700 миллионов долларов, к концу 2025 года, по прогнозам, достигнет 2790 миллионов долларов.

    В большинстве стран мира он доступен только по рецепту врача, но в Канаде и США он доступен бесплатно как пищевая добавка.

    По иронии судьбы, хотя большинство людей принимают мелатонин для сна, его наиболее охраняемым секретом могут быть другие известные ему преимущества как противовоспалительное, антиоксидантное и онкостатическое средство.

    Мелатонин — это «многозадачная молекула», «невероятный набор функций которой … превзошел ожидания самых ярых приверженцев мелатонина», по словам Рассела Дж.Рейтер, доктор философии из UT Health в Сан-Антонио, авторитетный специалист по молекуле и один из таких приверженцев.

    Рейтер опубликовал сотни статей о мелатонине, в самых последних из которых рассказывается о его преимуществах или возможном использовании при раке, диабете, гипертонии, кишечных заболеваниях, нейродегенеративных заболеваниях и даже старении.

    Так почему же основные общества сна не решаются рекомендовать мелатонин от обычной бессонницы? Американская ассоциация сна и Национальный фонд сна приводят противоречивые данные об эффективности, но осторожно предполагают, что это может помочь некоторым людям.Американская академия медицины сна (AASM) фактически советует клиницистам не рекомендовать мелатонин, оценивая общие доказательства как «слабо против» его эффективности.

    Обзор рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований мелатонина при бессоннице без значительных сопутствующих заболеваний «предполагает умеренное сокращение времени до засыпания не лучше, чем примерно на 10 минут, что по нашему определению не было клинически значимым», — говорится в сообщении. Майкл Дж. Сатея, доктор медицины, ведущий автор рекомендаций AASM.Обзор показал, что мелатонин также не продемонстрировал значительного улучшения других показателей сна.

    Тем не менее, мелатонин одобрен в Европе для лечения первичной бессонницы у пожилых людей и, как было показано, помогает при бессоннице у детей с расстройствами аутистического спектра, подростков с депрессией, женщин с предменструальным дисфорическим расстройством, пациентов с гипертонией, принимающих бета-адреноблокаторы, и детей с Синдром дефицита внимания и гиперактивности.

    «Рекомендация AASM против мелатонина не означает, что он неэффективен или небезопасен», — подчеркнула Сатея.«Это просто означает, что на основе строгих стандартов, которые мы применяли, не было достаточных доказательств, демонстрирующих его эффективность. Более того, наша рекомендация была основана на всем взрослом населении; мы не смогли провести отдельные метаанализы для пожилого населения».

    «Тем не менее, безусловно, существуют исследования, которые показывают, что мелатонин может быть полезен при бессоннице у пожилых людей, особенно у тех, у кого наблюдается значительное снижение уровня эндогенного мелатонина, связанное со старением», — сказал он.«Эти данные, однако, также показывают противоречивые результаты».

    И добавил: «Использование мелатонина у детей с отклонениями в развитии или психическими расстройствами — это совершенно другой вопрос, который мы вообще не рассматривали».

    Незначительные риски, отношения неясны

    Несмотря на предостережение обществ сна, «имеющиеся у нас данные ясно подтверждают его роль в регулировании циркадных ритмов, что имеет решающее значение для здорового сна», — сказал Найман.

    Итак, если мелатонин может помочь некоторым людям уснуть, что плохого в том, что пациенты пробуют его? Есть ли доказательства риска?

    Мелатонин обычно имеет благоприятный профиль безопасности, при этом незначительные побочные эффекты, такие как утомляемость и медлительность, кратковременны и связаны со временем приема. Хотя есть некоторые свидетельства неблагоприятных эффектов артериального давления и частоты сердечных сокращений у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями и одновременным приемом гипотензивных препаратов, неясно, являются ли они результатом взаимодействия мелатонина или лекарств.

    Поскольку мелатонин обладает иммуностимулирующими свойствами, также ведутся споры о его безопасности для пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Хотя недавнее обсуждение в этом контексте в значительной степени было на стороне его безопасности, все же есть несколько предостерегающих голосов.

    Рюдигер Харделанд, доктор философии из Геттингенского университета, который изучал мелатонин и сейчас является зоологом на пенсии, является одним из них. «Мелатонин может стимулировать высвобождение провоспалительных цитокинов и других медиаторов», — сказал он, объясняя, что исследования, связывающие уровни эндогенного мелатонина с симптомами ревматоидного артрита (РА), убедили некоторых клиницистов в том, что добавление мелатонина не рекомендуется пациентам с РА.«Для меня это открытие следует рассматривать как предостережение в отношении всех аутоиммунных заболеваний», — предупредил он.

    Действительно, Фонд артрита не рекомендует принимать мелатонин пациентам с аутоиммунным заболеванием.

    Но это остается весьма спорным. Другие исследователи, в том числе Рейтер, считают, что мелатонин действительно может облегчить симптомы РА и других аутоиммунных заболеваний.

    «Большинство исследований, связанных с мелатонином и аутоиммунными заболеваниями, предполагают, что использование мелатонина не будет проблемой», — сказал Рейтер.«Принимая во внимание десятки тысяч людей, которые ежедневно употребляют мелатонин, было мало признаков того, что он [противопоказан] при аутоиммунных заболеваниях или чем-то еще».

    Так чего же беспокоиться?

    Исследователи в большинстве областей медицины неоднократно призывали к дополнительным исследованиям воздействия добавок мелатонина, потому что остается много вопросов. Но вряд ли будет избыток новых исследований.

    «Существует мало финансовых стимулов для более тщательного изучения мелатонина, в первую очередь потому, что он не может быть запатентован и конкурирует с прибыльным рынком снотворных», — сказал Найман.

    Кроме того, большинство специалистов в области здравоохранения не решаются рекомендовать добавки мелатонина из-за неопределенности в отношении качества продукта, дозировки и времени приема, сказал он.

    «Стандартная таблетка 3 мг — это значительно больше, чем нам нужно для сна. В последние годы мы видим продукты, дозированные по 5 мг и даже 10 мг. Больше — не лучше и теоретически может снизить уровень эндогенного мелатонина», — сказал Найман. сказал.

    Время также очень важно, и его слишком часто игнорируют, добавил он.

    «Учитывая, что одной из его основных функций является регулирование циркадных ритмов, поразительно, насколько мало внимания уделяется времени использования мелатонина. В литературе практически не обсуждается попытка воспроизвести кривую естественного высвобождения, наблюдаемую в мозге. «сказал Найман.

    «Природный уровень мелатонина низкий рано вечером, неуклонно повышается в течение ночи и достигает пика в последней трети сна. Поскольку мелатонин имеет короткий период полураспада (около 30-45 минут), принимать таблетки стандартного высвобождения время отхода ко сну приводит к пику активности в начале ночи и к утру — в точности противоположном естественному паттерну.«

    Он предлагает принимать таблетки с замедленным высвобождением перед сном или сублингвальные препараты с обычным высвобождением посреди ночи.

    Наконец, в Северной Америке, где добавки мелатонина не регулируются, качество продукции вызывает серьезную озабоченность. Содержание мелатонина в продуктах, продаваемых в Канаде, не соответствовало более чем 71% протестированных продуктов, при этом содержание мелатонина варьировалось от -83% до + 478% от заявленного значения, а разница между партиями одного и того же продукта составила 465%. продукт.

    «Есть несколько компаний, производящих (чистый) мелатонин фармацевтического качества, который является обязательным и доступен потребителям», — сказал Найман.

    Независимо от того, поклоняются ли ему как богине Никс или как «частице Бога» тела, у мелатонина есть заядлые ученики — и в основном холодные недоброжелатели. Хотя энтузиазм по поводу его потенциала коренится в растущем количестве исследований, остаются опасения, в основном связанные с необходимостью получения дополнительных доказательств.

    Кейт Джонсон — писатель-фрилансер из Монреаля, Квебек, Канада.

    Следите за Medscape в Facebook, Twitter, Instagram и YouTube.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.