Кардиопротекторное действие метформина при доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии

Доксорубицин (DOX) является эффективным химиотерапевтическим средством, но его кардиотоксичность является важным клиническим ограничением.  Тем не менее, сложные молекулярные механизмы, лежащие в основе DOX-индуцированных поражений сердца, все еще не раскрыты, но известно, что они включают митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс, перекисное окисление липидов и апоптоз.  Недавно в ряде исследований была исследована роль аутофагии в DOX-индуцированной кардиотоксичности, но до настоящего времени неясно, как DOX изменяет этот процесс и его последствия для кардиомиоцитов.

Целью  исследования было изучение возможной защитной роли метформина (МЕТ) и его влияния на аутофагию в модели DOX-индуцированной кардиотоксичности.

Методы: самок крыс Sprague-Dawley разделили на четыре группы, и животных лечили (1) носителем (контрольная группа), (2) доксорубицином (3 мг / кг каждый второй день) внутрибрюшинно (группа DOX), (3) метформином (  250 мг / кг / день) (группа MET), (4) доксорубицин + метформин (оба в вышеупомянутой дозе) (группа DOX + MET) в течение двух недель.

  После последней дозы DOX готовили изолированные препараты сердца и оценивали параметры сердечной функции.  Был измерен сывороточный уровень ЛДГ, ферментов CK MB и сердечного тропонина-Т.  Для изучения степени перекисного окисления липидов был оценен уровень малонового диальдегида (MDA) в сердце.  Для наблюдения за морфологическими изменениями в ткани сердца проводили окрашивание по трихрому по Массону.  Чтобы оценить различные уровни экспрессии маркеров, связанных с аутофагией, в ткани левого желудочка, включая AMPK, беклин-1, LC3B-II и p62, был провееден Вестерн-блот анализ.

Результаты исследования показали, что МЕТ обеспечивает повышенную защиту сердца, что проявляется значительным улучшением функций сердца, значительным снижением уровня сывороточного тропонина-T, заметным снижением уровня сердечной недостаточности и значительным изменением в гистопатологических признаках.  Более того, сосредоточившись на аутофагических маркерах, исследователи обнаружили, что MET восстанавливает аутофагический процесс  и увеличивает экспрессию AMPK, которая может служить в качестве пути выживания кардиомиоцитов во время лечения DOX.

Таким образом эти результаты могут указывать на то, что введение МЕТ для пациентов, получающих DOX, будет предпочтительным лекарственным средством и может помочь уменьшить необратимые побочные эффекты DOX.

«The cardioprotective effect of Metformin on Doxorubicin-induced cardiotoxicity»

4th Global Summit on Heart Diseases

Rita Zilinyi

University of Debrecen, Hungary

ScientificTracks Abstracts: J Cardiovasc Dis Diagn

Статья добавлена 2 июля 2019 г.

Кардиопротекторное действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при генетически обусловленной артериальной гипертензии. Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© КОВАЛЕВА М.В., 2011

КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ПРИ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

КОВАЛЕВА М.В.

Государственное учреждение «Научно-производственный центр «Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси», г.Минск

Резюме. В данной работе исследовалось действие генерических лекарственных средств — лизиноприла, каптоприла и их комбинирование с троксерутином на морфологические, гемодинамические, биохимические показатели в условиях генетически обусловленной артериальной гипертензии (АГ) у крыс. Лизиноприл проявлял кардиопротекторные свойства в низкой концентрации и при комбинировании с троксерутином. Отмечали снижение массы тела, сердца, среднего артериального давления (срАД), уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и лактатдегидрогеназы сердечной мышцы (ЛДГ1). Каптоприл в свою очередь характеризовался большей безопасностью по сравнению с лизиноприлом, однако кардиопротекторное действие оказывал только в высокой дозе. Наблюдали снижение массы сердца, срАД, уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), ЛДГ, ЛДГ-1. Отсюда можно сделать вывод о целесообразности использования разных доз лизиноприла, каптоприла и комбинирование их с троксерутином для предотвращения развития патологического ремоделирования сердца.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ингибиторы АПФ, кардиопротекторное действие.

Abstract. The effects of lisinopril, captopril and their combination with troxerutin on morphological, hemodynamic, biochemical markers in the rats with genetically conditioned arterial hypertension during 16 weeks of the usage were studied. The administration of low dose of lisinopril and its combination with troxerutin decreased body, heart mass, blood pressure, lactate dehydrogenase (LDH) and myocardium lactate dehydrogenase (LDH-1) levels. Captopril in its turn possessed greater safety compared with lisinopril. On the other hand only high dose of captopril protected the heart by lowering heart mass, mean arterial blood pressure, alanine aminotransferase (ALT) and LDH, LDH-1 levels. Thus it is possible to conclude that different doses of lisinopril, captopril and their combination with troxerutin possess cardioprotective effects.

Известно, что чувствительность организма к развитию АГ зависит от генетических факторов. Длительное существование АГ характеризуется формированием ремоделирования сердца, под которым понимают прогрессирующее увеличение массы миокарда, дилатацию полостей и поражение

Адрес для корреспонденции: 220141, г. Минск, ул.Ака-демикаВ.Ф. Купревича, 2. Тел. моб.: +375 (29) 115-3782, e-mail: [email protected] — Ковалева М.В.

коронарных артерий [1]. Патологическая активация компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является одним из гуморальных факторов, лежащих в основе ремоделирования. Компоненты циркулирующей и тканевой РААС действуют на ан-гиотензин-превращающий фермент (АПФ) и увеличивают концентрацию ангиотензина II, который помимо влияния на давление, на клеточном уровне, вызывает пролиферацию фиб-робластов и формирование миокардиального

фиброза [2]. При развитии фиброза ухудшается диффузия кислорода и развивается гипоксия клеток сердца. На биохимическом уровне происходит нарушение энергетического обеспечения клетки, что приводит к изменению активности ферментов и, как следствие, формируются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [3].

Несмотря на терапию антигипертензив-ными средствами, гибель от ССЗ остается высокой в силу сложного и многофакторного механизма развития. На сегодняшний день существует целый ряд антигипертензивных средств для лечения АГ, среди которых широко распространены ингибиторы ангиотензин-превраща-ющего фермента (иАПФ). Действие данных препаратов направлено на подавление активности АПФ и, как следствие, снижение АД. Среди иАПФ лизиноприл и каптоприл занимают одно из лидирующих мест по применению в Республике Беларусь [4]. В ходе длительного использования данных лекарственных средств в медицинской практике хорошо изучено их антигипертензивное действие. Однако остается открытым вопрос об кардиопротек-торной эффективности каптоприла и лизиноп-рила при генетически обусловленной АГ. По мнению одних авторов, данные лекарственные средства не снижают смертность при ССЗ [5, 6]. Однако, по данным других авторов, эффективность лечения каптоприлом и лизинопри-лом не вызывает сомнений [7, 8].

При АГ ремоделирование развивается не только в сердце, но и в сосудах [9]. Поэтому изучение безопасности использования комбинирования антигипертензивных средств с ангиопротекторами также является актуальной и до конца не изученной проблемой.

Целью нашего исследования явилось изучение кардиопротекторного действия кап-топрила, лизиноприла отдельно и в комбинации с троксерутином в условиях генетически детерминируемой АГ с оценкой показателей гемодинамики, морфологических признаков сердца и ферментов энергетического обмена. Для моделирования генетически детерминируемой АГ нами были выбраны спонтанно-гипертензивные крысы линии БИЯ (БИЯ).

Методы

В опыте использовались крысы-самцы линии SHR. Животные были разделены на 7 групп: 1-я — лизиноприл в дозе 0,5 мг/кг; 2-я -лизиноприл 0,5 мг/кг и троксерутин 9 мг/кг; 3-я — лизиноприл в дозе 8 мг/кг; 4-я — каптоп-рил в дозе 2,5 мг/кг; 5-я — каптоприл 2,5 мг/кг и троксерутин 9 мг/кг, 6-я — каптоприл в дозе 15 мг/кг; 7-я — контроль. Каждая группа состояла из 8 животных. Исследуемые препараты вводили с питьевой водой животным натощак, начиная с возраста 6 недель. Крысы контрольной группы получали питьевую воду. Эксперимент проводили на протяжении 16 недель.

Антигипертензивное действие в генетически индуцированной гипертензивной модели животных оценивали через 8 недель после начала приема лекарственного средства, путем регистрации таких гемодинамических показателей, как АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) неинвазивным методом на многоканальном комплексе NIMP-8 (Columbus Instruments).

Методами оценки органопротекторного действия лизиноприла, каптоприла и их комбинирование с троксирутином были измерение таких морфологических признаков, как вес тела, сердца, почек и плотности сердца, почек. Также проводили контроль активности ферментов энергетического обмена в сыворотке крови: аспартатаминотрансферазы (АСТ), АЛТ, креатиновой киназы (КФК), креатино-вой киназы сердечной мышцы (КФК-МБ), ЛДГ, ЛДГ-1. Плазму получали при центрифугировании сыворотки крови животных. Для оценки биохимических показателей использовали наборы Liquick Cor, Cormay. Активность ферментов измеряли на биохимическом анализаторе (Hitachi 902 ISE Hitachi Science Systems Ltd, Roche diagnostics Gmth). Декапитацию крыс и забор биологического материала проводили после 16 недель введения препаратов.

Статистическую обработку проводили с использованием пакета анализа данных Excel и Statistica 8.0 непараметрическими методами с использованием критериев Краскела-Уолли-са и Манна-Уитни. Результаты представлены

как среднее арифметическое значение плюс/ минус стандартная ошибка среднего для выборки.

Результаты и обсуждение

Результаты оценки срАД и ЧСС у крыс при действии лизиноприла, каптоприла и их комбинирование с троксерутином представлены в таблице 1.

Проведенное исследование выявило антигипертензивное действие лизиноприла во всех дозах и при комбинировании с трок-серутином. У животных под действием лекарственного средства наблюдалось статистически значимое снижение срАД по сравнению с контрольной группой. Однако лизиноприл в дозе 0,5 мг/кг и при комбинировании с трок-серутином, в отличие от дозы 8 мг/кг, не оказывал достоверного влияния на ЧСС по сравнению с контрольной группой. В то же время, действие лизиноприла в дозе 8 мг/кг вызывало наибольшее статистически значимое снижение срАД и ЧСС, по сравнению с контрольной и исследуемыми группами. По литературным данным, АГ в хронической форме вызывает повреждение ряда органов [10].

Таблица 1

Оценка среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений у крыс при действии лизиноприла, каптоприла и их комбинирование с троксерутином

№ группы срАД ЧСС

Лизиноприл

Группа 1 111,2±З,1*,** 415,б±13,9**

Группа 2 107,б±3,4*,** 429,0±17,5**

Группа 3 В7,З±7,З* ЗЗ9,7±1В,З*

Kaптоприл

Группа 4 1З0,1±5,2* ЗВВ,4±б,б**

Группа 5 11б,4±5,9*,** З97,9±14,1

Группа б 133,б±2,4* 430,б±15,3

Группа 7 14В,2±4,б 422,4±1б,7

Примечание: * — P<0,05 по сравнению с контрольной группой, критерий Манна-Уитни. ** — P<0,05 по сравнению с группой, получающей лекарственное средство в максимальной дозе, критерий Манна-Уитни. Группа 1 — лизиноприл в дозе 0,5 мг/кг; группа 2 — лизиноприл 0,5 мг/кг + троксерутин 9 мг/кг, группа 3 — лизиноприл в дозе В мг/кг; группа 4 — каптоприл в дозе 2,5 мг/кг; группа 5 — каптоприл 2,5 мг/кг + троксерутин 9 мг/кг, группа б — каптоприл в дозе 15 мг/кг; группа 7 — интактный контроль.

Каптоприл также оказывал положительное влияние на гемодинамические показатели. В ходе исследования наблюдалось статистически значимое снижение срАД во всех исследуемых группах по сравнению с контрольной группой. Кроме того лекарственное средство в дозе 2,5 мг/кг при комбинировании с троксерутином вызывало более выраженный эффект снижения срАД по сравнению с использованием каптоприла в дозе 15 мг/кг. Профилактика каптоприлом во всех исследуемых дозах не вызывала достоверного влияния на ЧСС. По литературным данным, ЧСС не имеет клинического значения при развитии сердечно-сосудистой патологии [11].

Результаты исследования действия ли-зиноприла, каптоприла и их комбинирование с троксерутином на морфологические характеристики животных представлены в таблицах 2, 3.

В ходе исследования к концу 16 недели у крыс, получавших лизиноприл и его комбинацию с троксерутином, отмечалось изменение массы тела, сердца и плотности сердца, почек, что проявилось в статистически значимых изменениях исследуемых показателей. Лекарственное средство в дозе 8 мг/кг и в дозе

Таблица 2

Оценка морфологических признаков крыс при действии лизиноприла, каптоприла и их комбинирование с троксерутином

№ группы Масса тела, г Масса сердца, г Плотность сердца, г/мл Масса почек, г Плотность почек, г/мл

Лизиноприл

Группа 1 2б1,9±3,5*,** 1,07б±0,03*,** 1,00б±0,09 2,З7±0,10 0,9бЗ±0,0З

Группа 2 25З,1±5,7*,** 1,041±0,0З*,** 1,0ВЗ±0,0З** 2,41±0,0В 0,992±0,02*

Группа 3 211,4±5,В* 0,Вбб±0,0З* 0,В54±0,0В* 2,ЗЗ±0,10 0,910 ±0,02*

^отоприл

Группа 4 271,9±б,5 1,211±0,0З 1,200±0,07 2,47±0,1З 1,0В4±0,02***

Группа 5 2В0,0±5,4 1,191±0,0З 1,1ВВ±0,0В 2,44±0,12 1,01В±0,05**

Группа б 272,5±5,0 1,1ЗВ±0,02* 1,14В±0,04 2,44±0,0В 1,0В9±0,0З

Группа 7 291,4±7,В 1,24З±0,05 1,0бб±0,04 2,59±0,17 1,049±0,02

Примечание: * — P<0,05 по сравнению с контрольной группой, критерий Манна-Уитни. ** — P<0,05 по сравнению с группой, получающей лекарственное средство в максимальной дозе, критерий Манна-Уитни. *** — P<0,05 по сравнению с группой, получающей комбинацию лекарственных средств, критерий Манна-Уитни. Группа 1 — лизиноприл в дозе 0,5 мг/кг; группа 2 — лизиноприл 0,5 мг/кг + троксерутин 9 мг/кг, группа 3 — лизиноприл в дозе В мг/кг; группа 4 — каптоприл в дозе 2,5 мг/кг; группа 5 — каптоприл

2,5 мг/кг + троксерутин 9 мг/кг, группа б — каптоприл в дозе 15 мг/кг; группа 7 — интактный контроль.

Таблица 3

Оценка относительных коэффициентов масс сердца и почек крыс при действии лизиноприла, каптоприла и их комбинирование с троксерутином

№ группы ОKМ сердца ОKМ почек

Лизиноприл

Группа 1 4,11±0,10 9,02±0,З5

Группа 2 4,11±0,07 9,52±0,З1

Группа 3 4,10±0,15 11,01±0,З1*

^отоприл

Группа 4 4,4б±0,07 9,09±0,3б

Группа 5 4,2б±0,0б В,70±0,З1

Группа б 4,19±0,15 В,97±0,2В

Группа 7 4,2б±0,09 В,В7±0,4З

Примечание: * — P<0,05 по сравнению с контрольной группой, критерий Манна-Уитни. Группа 1 -лизиноприл в дозе 0,5 мг/кг; группа 2 — лизиноприл 0,5 мг/кг + троксерутин 9 мг/кг, группа 3 — лизиноприл в дозе В мг/кг; группа 4 — каптоприл в дозе 2,5 мг/кг; группа 5 — каптоприл 2,5 мг/кг + троксерутин 9 мг/ кг, группа б — каптоприл в дозе 15 мг/кг; группа 7 — интактный контроль.

0,5 мг/кг при комбинировании с троксерути-ном статистически значимо снижало плотность почек при неизменной массе по сравнению с контрольной группой. Введение ли-зиноприла в дозе 0,5 мг/кг и комбинирование

с троксерутином не вызывало клинически выраженной картины интоксикации при достоверном снижении массы тела и сердца. С другой стороны, лекарственное средство в дозе 8 мг/кг вызывало статистически значи-

мое наибольшее снижение массы тела, сердца и плотности сердца, почек по сравнению с исследуемыми группами. Избыточная масса тела является фактором риска развития инфаркта миокарда [12]. Относительный коэффициент массы (ОКМ) почек был достоверно выше по сравнению с контрольной группой (р<0,05). По литературным данным, лизиноп-рил нормализует структуру артериол и может вызвать рост клеток почек [13]. Также в ходе эксперимента в данной группе наблюдались признаки токсического поражения и были отмечены смертельные случаи. Результаты исследования морфологических признаков указывают на изменения, происходящие во внутренних органах и целом организме в группах, получающих лизиноприл.

Каптоприл в дозе 2,5 мг/кг и при комбинировании с троксерутином не вызывал изменение массы тела, сердца, почек и плотности сердца, почек по сравнению с контрольной группой. Исследование не выявило статистически значимых изменений исследуемых показателей. Лекарственное средство в дозе 15 мг/кг достоверно снижало массу сердца по сравнению с контрольной группой. Несмотря на отсутствие достоверных отличий, была установлена отчетливая тенденция к снижению массы тела при введении каптоп-рила во всех дозах и комбинировании с трок-серутином по сравнению с контрольной группой. Также наблюдалась тенденция к снижению массы сердца на фоне роста плотности сердца, что также может свидетельствовать о влиянии каптоприла на процессы ремоделирования в сердце.

Таким образом, анализ полученных данных позволяет сделать заключение о том, что выраженное антигипертензивное действие лизиноприла, особенно в высокой дозе, связано не только с ингибированием АПФ, но и с токсическим действием лекарственного средства, что является неблагоприятным прогнозом при развитии ССЗ. В свою очередь использование троксерутина не оказывало влияния на антигипертензивный эффект лизиноприла и на изменение морфологических признаков.

Каптоприл в свою очередь при выраженном антигипертензивном эффекте не вы-

зывал поражение органов и характеризовался более безопасным действием по сравнению с лизиноприлом. Кроме того, комбинирование каптоприла в дозе 2,5 мг/кг с троксерутином позволило добиться более выраженного гипотензивного эффекта по сравнению с использованием каптоприла в дозе 15 мг/кг.

Результаты определения биохимических показателей в сыворотке крови крыс при использовании лизиноприла, каптоприла и их комбинирование с троксерутином представлены в таблицах 4, 5.

Введение лекарственных средсив в течение 16 недель влияет на процессы, происходящие в сердце, что проявилось в статистически значимых изменениях уровней исследованных маркеров.

Все исследованные биохимические показатели отражают функциональное состояние миокарда, концентрации которых повышаются в плазме крови при цитолизе клеток сердца [14]. Поэтому оценка данных показателей позволяет выявить эффективность кардиопро-текторного действия антигипертензивных лекарственных средств при лечении АГ. АСТ и АЛТ являются поставщиками субстратов для энергетического обмена, высокие уровни, которых определены в сердечной мышце. В норме концентрации данных ферментов в плазме крови невелики. КФК и КФК-МБ отвечают за энергетическое обеспечение клеток сердца и регулируют содержание глюкозы в плазме крови. ЛДГ и ЛДГ-1- это ферменты аноэроб-ного метаболического пути, также обеспечивают интеграцию липидного и углеводного обмена. При повреждении клеток сердца происходит выход данных ферментов и уровни этих биохимических маркеров в крови возрастают.

Результаты исследования показали, что применение лизиноприла в исследуемых дозах и комбинировании с троксерутином не влияет на АСТ и АЛТ, КФК и КФК-МБ так как не наблюдалось достоверного изменения уровней исследуемых ферментов по сравнению с контролем. Однако было установлено статистически значимое снижение уровней ЛДГ и ЛДГ1, что является благоприятным фактором в процессах ремоделирования мио-

Таблица 4

Оценка биохимических показателей у крыс при действии лизиноприла, каптоприла

и их комбинирование с троксерутином

№ группы ЛДГ ЛДГ-1

Лизиноприл

Группа 1 1794,4±12В,7* б7б,7±50,В*

Группа 2 191З,5± 109,5*,* * 730,3±41,б*,**

Группа 3 1550,9±ВЗ,В* 5Вб,7±З0,1*

Kaптоприл

Группа 4 2З21,0±124,9 ВВ4,7±б2,9

Группа 5 2449,1±99,4** 941,1±54,4**

Группа б 2111,В±120,7* 79В,б±55,5*

Группа 7 24ЗВ,2±107,4 945,З±55,7

Примечание: * — P<0,05 по сравнению с контрольной группой, критерий Манна-Уитни.K KФK-МБ

Лизиноприл

Группа 1 279,9±17,7 90,1±5,2 5772,4±Вб4,З 21З2,9±З0В,5

Группа 2 290,4±1б,1 9б,3±1,9** 595б,В±9ВВ,0 200б,5±З05,В

Группа 3 2В4,З4±19,2 77,5±В,4 74В0,б±759,2 24Вб,4±24З,б

Kaптоприл

Группа 4 З07,7±25,5 90,б±3,5** 599З,1±4В0,1*** 221З,9±215,1***

Группа 5 352,2±24,б В9,4±4,5** 7717,1±51б,4 2702,7±154,5

Группа б 29В,В±1б,1 71,9±З,1* бВ09,б±бб4,1 2415,В±209,З

Группа 7 З27,9±25,З 90,б±4,В бббВ,5±В57,2 2401,9±2б0,В

Примечание: * — P<0,05 по сравнению с контрольной группой, критерий Манна-Уитни. **- P<0,05 по сравнению с группой, получающей лекарственное средство в максимальной дозе, критерий Манна-Уитни. *** — P<0,05 по сравнению с группой, получающей комбинацию лекарственных средств, критерий Манна-Уитни. Группа 1 — лизиноприл в дозе 0,5 мг/кг; группа 2 — лизиноприл 0,5 мг/кг + троксерутин 9 мг/кг, группа 3 — лизиноприл в дозе В мг/кг; группа 4 — каптоприл в дозе 2,5 мг/кг; группа 5 — каптоприл

2,5 мг/кг + троксерутин 9 мг/кг, группа б — каптоприл в дозе 15 мг/кг; группа 7 — интактный контроль. АСТ — аспартатаминотрансферазы, АЛТ — аланинаминотрансферазы, KФK — креатиновой киназы, KФK-МБ — креатиновой киназы сердечной мышцы.

карда, поскольку указывает на нормальное гипоксии запускаются дополнительные анаэ-

обеспечение клеток кислородом и работу робные метаболические пути и концентрация

аэробного метаболического пути. В то же вре- ЛДГ и ЛДГ1 в плазме возрастает [14]. С дру-

мя, как описано в литературных данных, при гой стороны, в группе получающей лизино-

прил в дозе 8 мг/мл, наблюдалась четкая тенденция к возрастанию уровней КФК и КФК-МБ по сравнению с исследуемыми и контрольной группами, что свидетельствует о возрастании энергетической потребности клеток сердца и может быть результатом цитотокси-ческого действия.

Каптоприл в дозе 2,5 мг/кг и при комбинировании с троксерутином не влияет на уровни АСТ и АЛТ, КФК и КФК-МБ, ЛДГ и ЛДГ-

1. Исследование не выявило статистически значимого изменения исследуемых показателей по сравнению с группой контроля. Лекарственное средство в дозе 15 мг/кг вызвало достоверное снижение АЛТ. Кроме того, соотношение АСТ и АЛТ (коэффициент де Рити-са) составило 4 для группы, получающей кап-топрил в максимальной дозе, что является нормой для крыс [14]. Полученное значение коэффициента характеризуется не сердечной патологией, а наиболее активным поступлением метаболитов в цикл трикарбоновых кислот и свидетельствует о преобладании центрального метаболизма, необходимого для адекватного обеспечения физиологических потребностей крысы. Также в группе, получающей каптоприл в дозе 15 мг/мл, выявлено достоверное снижение уровня ЛДГ и ЛДГ1 по сравнению с контрольной группой, что является также благоприятным фактором при ремоделировании миокарда и свидетельствует об отсутствии гипоксии в клетках сердца. В группе, получающей каптоприл в дозе 2,5 мг/ мл при комбинировании с троксерутином, наблюдалась тенденция к увеличению уровней АСТ, КФК и КФК-МБ по сравнению с исследуемыми и контрольной группами. Высокая активность КФК сопряжена с интенсификацией углеводного обмена и с восстановлением энергетического статуса организма. АСТ в свою очередь, участвуя в стимуляции цикла трикарбоновых кислот, а следовательно и окислительном фосфорилировании, обеспечивает энергией КФК-системы.

Несмотря на то, что лизиноприл и каптоприл относятся к одному классу лекарственных средств, они обладают разными механизмами действия на сердечно-сосудистую систему.

Заключение

Таким образом, для предотвращения развития ССЗ со смертельным исходом антиги-пертензивные средства как при моно введении, так и при комбинировании должны быть безопасными и обладать кардиопротекторным действием.

Было установлено, что лизиноприл может удовлетворять данным требованиям только в низких концентрациях и при комбинировании с троксерутином. Результаты настоящего исследования показывают улучшение морфологического, гемодинамического и функционального состояния сердца в генетически обусловленной гипертензивной модели животных на фоне приема данного лекарственного средства. Kaрдиопротекторное действие лизиноп-рила в низких дозах и комбинирование с трок-серутином было связано со снижением массы тела, сердца, срАД, уровней ЛДГ и ЛДГ-1.рдиопротекторное действие кап-топрила связано со снижением массы сердца, срАД, уровней АЛТ, ЛДГ, ЛДГ-1.

Также комбинирование каптоприла в дозе 2,5 мг/кг с троксерутином оказывает более выраженное антигипертензивное действие по сравнению с использованием каптоприла в дозе 15 мг/кг. Антигипертензивное действие и влияние на массу тела активного компонента кверцетина описано в литературных данных [15].

Отсюда можно сделать вывод о целесообразности корректировки доз лизиноприла и каптоприла и их комбинирование с троксеру-тином с целью защиты органов-мишеней при артериальной гипертензии.

Благодарность

Автор выражает благодарность младшему научному сотруднику лаборатории кардиофармакологии Н.Г. Надиной за помощь в определении артериального давления и ведущему научному сотруднику лаборатории физико-

химических исследований Е.В. Шафрановской

в оценке биохимических показателей.

Литература

1. Белая, Н.В. Механизмы ремоделирования миокарда при артериальной гипертензии / Н.В. Белая // Международный медицинский журнал. — 2006. — №2.

— С. 16-18.

2. Нечесова, Т.А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки / Т.А. Нечесова, И.Ю. Коробко, Н.И. Кузнецова // Медицинские новости.

— 2008. — №11. — С. 7-13.

3. Роль апоптоза кардиомиоцитов в механизмах ишемического ремоделирования миокарда / А.П. Хлапов [и др.]; Сибирский медицинский университет (Томск), НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск) // Бюллетень Сибирской медицины: научно-практический журнал. — 2008. — Том 7, N 3. — С. 33-37. —ISSN 1682-0363.

4. Белорусский рынок препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы: обзор Белорусского информационно-аналитического агенства «Инфофарм» // Кардиология в Беларуси. — 2010. —N6 (13). — С. 104-106.

5. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1) // Lancet. — 1995. — N 345(8951). — Р. 686-687.

6. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — N 288. — Р. 2981-2997.

7. Which patient benefits from early angiotensin-converting enzyme inhibition after myocardial infarction? Results of one-year serial echocardiographic follow-up from the captopril and thrombolysis study (CATS): Clinical study CATS // H.

Wiek [etal]. — Journal of the American College of Cardiology. — 1995. — Vol. 28, N 1. — Р. 114-121.

8. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure // M.Packer [et al]. — Circulation. — 1996. —N 100. — Р. 2312-2318.

9. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Laurent S [et al]. — Eur Heart. — 2006. —N 27. — Р. 2588-2605.

10. Papazafiropoulou, A. Prevalence of target organ damage in hypertensive subjects attending primary care: C.V.P.C. study(epidemiological cardio-vascular study in primary care)// A. Papazafiropoulou, E. Skliros, A. Sotiropoulos, Ch. Papafragos, A. Gikas, O. Apostolou, H. Kaliora, Ch. Tountas. — BMC Family Practice. — 2011. —N 12:75. — Р. 2-5.

11. Сисакян, А.С. Влияние антигипертензивной терапии эпросартаном на сосудистое ремоделирование у больных артериальной гипертонией / А.С. Сиса-кян // Болезни сердца и сосудов. — 2008. — №1. — С. 40-44.

12. Смакаева, Э.Р. Ремоделирование сердца и функциональное состояние периферических артерий при инфаркте миокарда / Э.Р. Смакаева, Л.Н. Хусаино-ва, Р.И. Садикова, Л.Н. Мингазетдинова, Г.М. Саха-утдинова; Медицинские науки // Фундаментальные исследования. — 2009. — № 7. — С. 59-62. — ISSN 18127339.

13. Notoya, M. Effects of Lisinopril on the Structure of Renal Arterioles // M. Notoya, M.Nakamura, K. Mizojiri.

— Hypertension. — 1996. —N 27. — Р. 364-370.

14. Рослый, И.М. Принципы анализа ферментемии: учебное пособие по курсу клинической биохимии для системы послевузовского образования / И.М. Рослый, С.В. Абрамов, Л.В. Акуленко. — М., 2003. -С. 75.

15. Role of quercetin in cardiovascular diseases/ P. Lakhanpal, D. Kumar Rai // Internet Journal of Medical Update. — 2008. — Vol. 3, N 1.- P. 31-49.

Поступила 17.10.2011 г. Принята в печать 02.12.2011 г.

Аденоцин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Adenocin Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения (20467)

📜 Инструкция по применению Аденоцин 💊 Состав препарата Аденоцин ✅ Применение препарата Аденоцин 📅 Условия хранения Аденоцин ⏳ Срок годности Аденоцин Сохраните у себя Поделиться с друзьями Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности Описание лекарственного препарата Аденоцин (Adenocin) Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2010 года, дата обновления: 2018.12.25 Владелец регистрационного удостоверения: Код ATX: C01EX (Прочие комбинированные препараты для лечения заболеваний сердца) Лекарственная форма Аденоцин Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения: амп. 5, 10 и 20 шт; фл. 5, 10 и 20 шт. рег. №: ЛСР-008992/08 от 18.11.08 — Бессрочно Форма выпуска, упаковка и состав препарата Аденоцин Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения 1 амп. инозин 80 мг β-ацетилдигоксин 75 мкг надид 500 мкг оксифедрин 300 мкг ампулы (5) — пачки картонные. ампулы (10) — пачки картонные. ампулы (20) — пачки картонные. флаконы (5) — пачки картонные. флаконы (10) — пачки картонные. флаконы (20) — пачки картонные. Фармакологическое действие Аденоцин — кардиотоническое средство, обладающее кардиопротекторным действием, способностью купировать три ключевых звена синдрома системного воспалительного ответа: эндотоксемию, тканевую гипоксию и дисфункцию собственных защитных систем организма. Аденоцин стимулирует синтез АТФ в самой клетке путем дезингибирования гликолиза, стимулирования активности цикла трикарбоновых кислот и как следствие, транспорта электронов к кислороду. В результате Аденоцин устраняет энергодефицитное состояние клетки, причем не только в условиях покоя, но и при повышенной нагрузке на сердце. Оказывает непосредственное стимулирующее воздействие на сократительную и релаксационную функции миокарда и восстанавливает транспорт ионов кальция через мембраны кардиомиоцита. Аденоцин значительно уменьшает выраженность застойных явлений по большому и малому кругу кровообращения, снижает конечно- диастолическое давление, восстанавливает или существенно улучшает показатели центральной гемодинамики и геометрии сердца, снижает степень легочной гипертензии и общее периферическое сосудистое сопротивление. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, преодолевает рефрактерность миокарда к медикаментозному воздействию даже при тяжелых формах сердечной недостаточности, обусловленных некоронарогенными заболеваниями миокарда и кардиосклерозом. Препарат обладает сосудорасширяющим действием, улучшает микроциркуляцию и коллатеральное кровоснабжение, усиливает диурез. Предотвращает и снимает коронарный спазм, урежает ЧСС до нормы и стабилизирует цифры АД. Фармакокинетика При внутривенном введении биодоступность по основному активному ингредиенту (НАД) составляет в среднем 85% (70-95%). Время достижения максимальной концентрации составляет 10-18 мин. после введения 2 флаконов (ампул) Аденоцина. Наибольшая часть дозы выводится в первые 4.5 ч после введения и полностью выводится в течение 8 часов. T1/2 составляет в среднем 3.8 ч. Проникает через гематоэнцефалический барьер. При нарушении функции почек (снижении клиренса креатинина, 30-60 мл/мин) токсические концентрации в организме не достигаются. Выводится преимущественно почками. Показания препарата Аденоцин Аденоцин показан для применения в комплексной терапии: хронической сердечной недостаточности, обусловленной некоронарогенными заболеваниями миокарда (миокардит, дилатационная кардиомиопатия, кардиосклероз), постинфарктным кардиосклерозом, хронической ишемической болезнью сердца; хронической сердечной недостаточности после операции на сердце и при подготовке к трансплантации сердца, комбинированных и изолированных митральных и аортальных пороках; ишемической кардиомиопатии, сердечно-легочной недостаточности, тахисистолической форме мерцательной аритмии, пароксизмальной желудочковой и наджелудочковой тахикардии, препарат может применяться в случаях, когда терапевтические дозы сердечных гликозидов приводят к развитию гликозидной интоксикации. Режим дозирования Внутривенно и внутримышечно! Внутривенно капельно: содержимое 1-2 флаконов (ампул) Аденоцина развести в 70-100 мл 5% декстрозы (глюкозы) или физиологического раствора (при сахарном диабете) и вводить в течение 1 часа один или 2 раза/сут. Максимальная суточная доза до 4 флаконов (ампул) в 100 мл 5% декстрозы (глюкозы) два раза/сут, поддерживающая доза при стабилизации состояния (уменьшение симптомов ХСН и улучшение показателей центральной гемодинамики) 1-2 флакона (ампул) внутримышечно в 5 мл воды для инъекций. Внутривенно болюсно (очень медленно): содержимое 1-2 флаконов (ампул) Аденоцина развести в 15-20 мл 5% декстрозы (глюкозы) или физиологического раствора и вводить в течение 15-20 минут один или 2 раза/сут. Максимальная суточная доза до 4 флаконов (ампул). Внутримышечно: вводить содержимое 1-2 флаконов (ампул) Аденоцина, растворенное в 5 мл воды для инъекций, 1-3 раза/сут. Максимальная суточная доза 8 флаконов(ампул). Курс лечения 10-40 дней в зависимости от тяжести заболевания, выраженности симптомов хронической сердечной недостаточности и реакции больного на проводимую терапию. Повторные курсы рекомендуется проводить не реже чем через 6 месяцев, при ХСН III-IV функционального класса по NYHA через 3 месяца. Побочное действие Возможны аллергические реакции. Противопоказания к применению беременность и период лактации; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к препарату. С осторожностью: при тяжелой почечной недостаточности, клиренс креатинина менее 30 мл/мин (опыт клинического применения ограничен), при одновременной терапии с сердечными гликозидами, кардиотоническими средствами, антиаритмиками. Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказан во время беременности и в период лактации. Применение при нарушениях функции почек С осторожностью: при тяжелой почечной недостаточности, клиренс креатинина менее 30 мл/мин (опыт клинического применения ограничен). Применение у детей Противопоказан детям до 18 лет. Особые указания При одновременном применении с сердечными гликозидами и другими кардиотоническими средствами, антиаритмическими препаратами и при злокачественной гипертензии необходимо мониторирование ЧСС, АД и ЭКГ. Передозировка Лекарственное взаимодействие Возможна одновременная терапия нитратами (в различных лекарственных формах), в том числе пролонгированного действия, а также антикоагулянтами, диуретическими средствами, гипогликемическими средствами для приема внутрь и /инсулином, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, в том числе нимодипином, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и другими гипотензивными средствами, гиполипидемическими средствами, нестероидными противовоспалительными препаратами и антибактериальными средствами различных классов, глиатилином, калий оротатом, хлоридом калия, преднизолоном, анальгетиками, антигистаминными средствами, ноотропами. Одновременное применение с кардиотоническими средствами (допамин, добутамин), а также антиаритмиками только по специальным показаниям. При одновременном применении с гипотензивными средствами, диуретиками возможно усиление их действия. Условия хранения препарата Аденоцин В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре от 0°С до 10°С. Срок годности препарата Аденоцин Срок годности — 3 года. Условия реализации По рецепту. Сохраните у себя Поделиться с друзьями Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Сравнительное изучение кардиопротекторного действия триметазидина и фабомотизола гидрохлорида у крыс со сформировавшейся алкогольной кардиомиопатией в условиях продолжающегося потребления этанола | Цорин

Введение

В России хронический алкоголизм в структуре летальности занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [1] и является причиной каждой третьей смерти [9, 10]. Анализ структуры соматической летальности больных хроническим алкоголизмом свидетельствует о том, что её основной причиной является именно алкогольная кардиомиопатия (АКМП) [11, 13].

АКМП представляет собой специфическую дилатационную кардиомиопатию (МКБ-142.6), которая как по патогенезу, так и по особенностям своей клинической картины в значительной мере отличается от других наиболее распространённых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Это связано с тем, что в основе АКМП лежит некоронарогенное, невоспалительное моноэтиологическое алкоголь-обусловленное токсическое повреждение сердечной мышцы, тонкие механизмы которого до настоящего времени окончательно не изучены.

Несмотря на всю значимость этой проблемы, сколько-нибудь эффективной схемы терапии АКМП до настоящего времени не существует [3, 4]. Лечение сопутствующей АКМП хронической сердечной недостаточности (ХСН), проводимое по схемам, используемым при терапии ХСН другой этиологии [2, 12], как правило, малоэффективно [2, 12]. Вместе с тем, учитывая, что в патогенезе АКМП значительную роль играет окислительный стресс, нарушения метаболизма и транспорта свободных жирных кислот, патогенетически обоснованной при этом заболевании является  метаболическая терапия [1, 12, 16]. В частности, для лечения такого рода больных используют pFox-ингибитор триметазидин, который не только способствует восстановлению сократительной функции сердечной мышцы, но и вызывает регрессию дистрофических изменений миокарда [12]. Следует отметить, что, по мнению большинства врачей, обязательным условием успеха терапии больных, страдающих АКМП, является полный отказ от приёма содержащих этанол напитков [2]. Однако, как показывает практика, многие пациенты не выполняют предписанного им режима.

Ранее на разработанной нами инновационной трансляционной модели АКМП у крыс было показано, что в период абстиненции триметазидин оказывает кардиопротективное действие. Препарат снижает интенсивность гибели кардиомиоцитов, активизирует репаративные процессы в миокарде, что способствует обратному ремоделированию желудочков сердца и, тем самым, уменьшает тяжесть дилатационной сердечной недостаточности [8]. Такой же эффект, в этих условиях, оказывает и оригинальный отечественный анксиолитик фабомотизола гидрохлорид (афобазол), синтезированный и фармакологически изученный в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова». Кардиопротективное действие этого лекарственного средства во многом связано с его агонистическим влиянием на σ1-рецепторы, локализованные в цитозоле кардиомиоцитов [14], которые являются своеобразным возникшим ходе эволюции ремонтным комплексом клетки [15]. Не менее важно и то, что в условиях модели АКМП фабомотизола гидрохлорид обладает выраженным противофибрилляторным действием [6], что представляется достаточно важным, поскольку известно, что у пациентов, страдающих АКМП, крайне высок риск возникновения внезапной сердечной смерти [17].

Целью исследования явилось изучение кардиопротективных эффектов триметазидина и фабомотизола гидрохлорида на модели сформировавшейся АКМП на фоне продолжающегося потребления этанола.

Материалы и методы

Опыты проводили на беспородных белых крысах-самцах начальной массой 180—200 г, которые содержались в виварии в соответствии с приказом МЗ РФ № 267 от 09.06.2003 г. «Об учреждении правил лабораторной практики» с представлением брикетированного корма ad libitum при регулируемом 12/12 световом режиме. АКМП моделировали как описано [7]. Потребление алкоголя в пересчёте на чистый этанол составляло 5,0—6,5 г/кг/сут.

По окончании 24-й недели алкоголизации, когда полностью формируется АКМП [5, 7], животных рандомизировали на 3 группы: крысам 1-й группы (n=10) ежедневно в течение 28 дней вводили триметазидин в дозе 30 мг/кг/сут в/б; животным 2-й группы (n=9) по аналогичной схеме вводили фабомотизола гидрохлорид в дозе 15 мг/кг/сут в/б; крысам 3-й группы (контроль, n=10) по такой же схеме вводили эквивалентный объём изотонического раствора натрия хлорида. В течение 28 дней введения веществ животные продолжали потреблять этанол. Оценку внутрисердечной гемодинамики при помощи эхокардиографии [7] производили по окончании 24-й недели алкоголизации и через сутки после последней инъекции препаратов. У интактных крыс (n=10), которые в течение всего опыта находились в таких же условиях, как и алкоголизированные, оценку состояния внутрисердечной гемодинамики проводили через 24 и 28 не-дель от момента начала эксперимента. По окончанию 28-й недели животных подвергали эвтаназии, сердца извлекали для морфометрических исследований, которые проводили, как описано ранее [6].

Полученные данные подвергали статистической обработке. Нормальность распределения анализируемых выборок проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка, гомогенность дисперсий — с помощью критерия Левена. Так как данные, полученные в эхокардиографических и морфометрических исследованиях, были распределены по нормальному закону, а дисперсии выборок были гомогенны, то для определения статистической значимости изменений использовали однофакторный дисперсионный анализ с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Даннету, критерий односторонний и критерий Стьюдента для зависимых выборок. Результаты выражали в виде средних арифметических и их стандартных ошибок. Во всех случаях принимали уровень значимости α=0,05.

Результаты и обсуждение

Ранее мы показали, что к концу 24-й недели алкоголизации у крыс формируется «клинически» значимая АКМП. Наблюдаются известные из клиники патогномоничные для этой патологии морфофункиональные изменения миокарда — дилатация полостей обоих желудочков сердца, снижение электрической стабильности сердечной мышцы, жировая дистрофия миокарда и т. д. [5, 7].

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что у крыс, принудительно потреблявших этанол в течение 24 недель, по сравнению с интактными животными, значительно снижена как фракция укорочения (ФУ), так и фракция выброса (ФВ), и увеличен конечно-систолический размер (КСР) левого жел-дочка сердца, что свидетельствует о формировании дилатационной алкогольгой кардиомиопатии (табл. 1). Так, например, КСР у контрольных алкоголизированных животных, по сравнению с интактными крысами, был статистически значимо (р=0,0001) больше — 2,76±0,07мм и 1,92±0,03мм, соответственно, а ФВ левого желудочка была, напротив, статистически значимо (р=0,0001) меньше — 73,2±0,9% и 87,6±0,8%, соответственно.

Потребление алкоголя с 25-й по 28-ю неделю приводило к дальнейшему уменьшению сократительной функции миокарда и увеличению КСР левого желудочка.

Триметазидин и фабомотизола гидрохлорид, которые вводили по описанной выше схеме, уменьшали КСР и увеличивали ФУ и ФВ (см. табл. 1). Так, если у контрольных алкоголизированных животных ФВ уменьшалась на 1,6±0,5%, то под влиянием триметазидина и фабомотизола гидрохлорида этот показатель увеличивался на 3,2±0,9% (р = 0,002) и 4,8±1,4% (р = 0,0007), соответственно.

Таким образом, триметазидин и фабомотизола гидрохлорид в изученных дозах уменьшают нарушения внутрисердечной гемодинамики в условиях сформировавшейся АКМП и продолжающегося потребления алкоголя.

Данные эхокардиографических исследований нашли своё подтверждение при проведении морфометрических исследований. Так, например, у животных со сформировавшейся АКМП по сравнению интактными крысами были значительно увеличены площади полостей левого и правого желудочков сердца: с 11,04±0,40 мм2 до 18,36±1,37 мм2 (р = 0,0003) и с 2,79±0,17 мм2 до 4,17±0,30, мм2 (р = 0,044), соответственно (табл. 2). Фабомотизола гидрохлорид в условиях АКМП и продолжающейся алкоголизации значимо уменьшал площадь полостей левого и правого желудочков сердца (табл. 2): до 8,15+0,51 мм2 (р=0,0001) и 2,14±0,40 мм2 (р = 0,008), соответственно. Сходным образом изменялись максимальный и минимальный диаметры левого желудочка (табл. 2). Триметазидин, также как и фабомотизола гидрохлорид, уменьшал дилатацию полостей левого и правого желудочков сердца, возникающую у крыс в условиях длительного 28-недельного потребления алкоголя (табл. 2).

Ранее мы показали, что изучаемые вещества, вводимые алкоголизированным крысам в период абстиненции, в условиях сформировавшейся АКМП, уменьшают тяжесть сердечной недостаточности [6, 8]. Систематическая экспериментальная терапия этими соединениями у животных со сформировавшейся АКМП на фоне продолжающегося приёма алкоголя также способствует статистически значимому уменьшению интенсивности ремоделирования левого и правого желудочков сердца, т. е. вызывает обратное ремоделирование.

Выводы

1. Систематическое потребление этилового спирта крысами в течение 24 недель приводит к формированию дилатационной АКМП, проявляющейся увеличением размеров желудочков сердца и угнетением их сократительной функции.

2. Систематическая экспериментальная терапия фабомотизола гидрохлоридом (15 мг/кг/сут, в/б) и триметазидином (30 мг/кг/сут, в/б), проводимая в период с 25 по 28 неделю систематического потребления этанола, вызывает обратное ремоделирование левого и правого желудочков сердца и увеличивает сократительную функцию миокарда.

1. Бохан Н.А., Мандель А.И., Максименко Н.Н., Михалева Л.Д. Смертельные исходы при алкогольной зависимости. Наркология. 2007; 12: 37-40.

2. Драпкина О.М. Проблема алкогольной кардиомиопатии. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2008; 1: 30-34.

3. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В. Т. Проблема алкогольной кардиомиопатии. Врач. 2005; 8: 48-50.

4. Ивашкин В. Т., Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Алкогольная кардиомиопатия. //Медицинская помощь: Научно-практический журнал. 2006; 3: 11-15.

5. Крыжановский С.А., Колик Л.Г., Цорин И.Б., Ионова Е.О., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Надорова А.В., Середенин С.Б. К возможности использования эхокардиографии для оценки этапов формирования алкогольной кардиомиопатии. Физиология человека. 2014; 40: 1: 122-128.

6. Крыжановский С.А., Колик Л.Г., Цорин И.Б., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е.О., Сорокина А.В., Мирошкина И.А., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. К возможности использования афобазола для лечения алкогольной кардиомиопатии и профилактики сопутствующих ей осложнений. Молекулярная медицина. 2015; 4: 35-42.

7. Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е. О., Сорокина А.В., Дурнев А.Д., Середенин С. Б. Трансляционная модель алкогольной кардиомиопатии. Молекулярная медицина. 2015; 3: 40-47.

8. Мирошкина И.А., Ионова Е.О., Надорова А.В., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Сорокина А.В., Колик Л.Г., Дурнев А.Д., Цорин И.Б., Крыжановский С.А. Кардиопротекторное действие триметазидина у крыс со сформировавшейся алкогольной кардиомиопатией в период абстиненции. Молекулярная медицина, 2016. в печати

9. Немцов А.В. Алкогольная смертность в России 1980-90 гг. М.: Nalex, 2001.

10. Немцов А.В. Алкогольный урон регионов России. М.: Nalex, 2003.

11. Никитина С.Ю., Козеева Г.М. Совершенствование статистики смертности от алкоголизма. Вопросы статистики. 2006; 11: 21-23.

12. Рябенко Д.В., Корниенко Т.М. Алкогольная кардиомиопатия. Украшський кардіологічний журнал. 2010; 4: 91-97.

13. Семенова В.Г., Антонова О.И., Евдокушкина Г.Н., Гаврилова Н.С. Потери населения России в 2000-2008 г. г., обусловленные алкоголем: масштабы, структура, тенденции. Социальные аспекты здоровья населения. 2010; 2: 34-37.

14. Середенин С.Б., Вититнова М.Б., Столярук В.Н., Цорин И.Б., Чичканов Г.Г., Крыжановский С.А. К механизму противоишемическо-го действия препарата «Афобазол». Бюлл. эксп. биол. и мед. 2013; 155: 6: 723-727.

15. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола. // Эксперим. и клин. фармакол. 2009; 72: 1: 3-11.

16. Piano M.R., Phillips Sh.A. Alcoholic cardiomyopathy: Pathophysiologic insight. Cardiovasc. Toxicol. 2014; 14: 4: 291-308.

17. Wannamethee G., Shaper A.G. Alcohol and sudden cardiac death. Br. Heart J. 1992; 68: 5: 443-448.

Риск развития инфаркта миокарда и потребление алкоголя

Недавно в журналеJ Intern Medбыли опубликованы результаты популяционного проспективного когортного исследования, выполненного в Норвегии и оценивающего влияние небольшого и умеренного потребления алкоголя на риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ).

В исследование включено 58 827 человек с последующем наблюдением за их состоянием в течение 11,6 лет. Оценивали количество и частоту потребления пива, вина и крепких спиртных напитков в 1995-1997 годах и примерную частоту употребления алкоголя в течение 10 лет.
Выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между частотой развития ИМ и уровнем потребления алкоголя от небольшого до умеренного. С учетом основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, отношение рисков при потреблении 1 «дринка» алкоголя в день сопровождалось снижением риска развития ИМ примерно на треть (ОР 0,72 ; 95% доверительный интервал 0.62-0.86). Частота потребления алкоголя оказалась более тесно связанной со снижением  риска развития ИМ, чем количество потребляемого алкоголя.

Gémes K¹, Janszky I^1,2, Laugsand LE², László KD³, Ahnve S¹, Vatten LJ², Mukamal KJ⁴. Alcohol consumption is associated with a lower incidence of acute myocardial infarction: results from a large prospective population-based study in Norway. J Intern Med. 2015 Sep 14. doi: 10.1111/joim.12428. [Epub ahead of print]

Комментарий проф. Самородской: кардиопротективное действие очень небольших доз алкоголя хорошо известно. Большинство проведенных в мире исследований по оценке влияния алкоголя на риск развития ССЗ и смерти от ССЗ выявляли кардиопротекторное действие алкоголя. В то же время в исследованиях, которые учитывали модель потребления алкоголя выявлен повышенный риск сердечно-сосудистой, особенно внезапной смерти при некоторых моделях. Описано несколько моделей потребления алкоголя, включая тип алкоголя (пиво, вино, крепкие спиртные напитки), частота потребления, объем алкоголя, выпиваемого за 1 «эпизод». Специалисты обращают внимание на то, что модели потребления алкоголя (даже такие как регулярное пьянство и потребление алкоголя в значительном количестве, но редко) имеют совершенно разные физиологические эффекты и последствия. В России согласно базе данных ВОЗ Global Health Observatory Data Repository существует наиболее опасная для здоровья и риска преждевременной смерти модель потребления алкоголя. Поэтому вряд ли «алкогольная кардиопрофилактика» может позитивно отразиться на показателях общественного здоровья.

Медатерн капсулы 250мг №30 в наличии в 0 аптеках Москвы и Санкт-Петербурга

Медатерн капсулы 250мг №30

Инструкция по применению
Медатерн

Лекарственные формы

капс
Синонимы
Идринол
Кардионат
Мельфор
Милдроксин
Милдронат

Группа
Стимуляторы метаболизма разных химических групп

Международное непатентованное название
Мельдоний

Состав
Активное вещество: мельдония дигидрата.

Производители
Озон ООО (Россия)

Фармакологическое действие
Синтетический аналог гамма-бутиробетаина, подавляет гамма-бутиробетаингидроксиназу, снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных жирных кислот — производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. В результате снижения концентрации карнитина усиленно синтезируется гамма-бутиробетаин, обладающий вазодилатируюшими свойствами. В условиях ишемии восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; одновременно с этим активирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода. Механизм действия определяет многообразие его фармакологических эффектов: повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, активация тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротекторное действие. В случае острого ишемического повреждения миокарда замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационньш период. При сердечной недостаточности повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии. При острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. Характерно также тонизирующее действие на центральную нервную систему, устранение функциональных нарушений соматической и вегетативной нервных систем у больных хроническим алкоголизмом в период абстиненции. После приема внутрь препарат быстро всасывается, биодоступиость 78%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема внутрь. Метаболизируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. Период полувыведения при приеме внутрь зависит от дозы, составляет 3-6 часов.

Побочное действие
Редко — аллергические реакции, диспепсия, тахикардия, возбуждение, снижение артериального давления.

Показания к применению
Пониженная работоспособность, повышенные физические нагрузки, послеоперационный период для ускорения реабилитации. В составе комбинированной терапии ищемической болезни сердца (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности, кардиалгии на фоне дисгормональной дистрофии миокарда. Комплексная терапия абстинентного алкогольного синдрома. В комплексной терапии острых и хронических форм нарушения мозгового кровообращения.

Противопоказания
Гиперчувствительность, повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока и внутричерепных опухолях), беременность, период лактации, детский возраст до 18 лет. С осторожностью — хронические заболевания печени и почек.

Способ применения и дозировка
Внутрь, до приема пищи, в виду возбуждающего эффекта целесообразно применять в первой половине дня. Повышенные физические нагрузки 250 мг 4 раза в сутки. Курс лечения — 10-14 дней. При необходимости лечение повторяют через 2-3 недели. Спортсменам назначают по 500-1000 мг 2 раза в сутки перед тренировками. Продолжительность курса в подготовительный период 14-21 день, в период соревнований — 10-14 дней. При сердечно-сосудистых заболеваниях (в составе комплексной терапии): стабильная стенокардия напряжения -.250.мг.З. раза в день в течение 3-4 дней, далее по 250 мг 3 раза в день 2 раза в неделю в течение 1-1.5 месяцев. Инфаркт миокарда: в остром периоде — внутривенно, далее внутрь по 500 мг в день, применяя всю дозу сразу или 2 раза в день. Хроническая сердечная недостаточность — по 500-1000 мг 1 раз в сутки. Курс лечения 4-6 недель. Кардиалгия на фоне дисгормональной дистрофии миокарда по 250 мг 2 раза в сутки. Курс лечения 12 дней. Нарушение мозгового кровообращения: в остром периоде внутривенно, далее по 500 мг в сутки, желательно в первую половину дня. Курс лечения -4-6 недель. Абстинентный алкогольный синдром (в составе комбинированной специфической терапии) по 500 мг4 раза в сутки. Курс лечения 7-10 дней.

Передозировка
Лечение симптоматическое.

Взаимодействие
Усиливает действие коронародидатирующих и некоторых гипотензивных лекарственных средств, сердечных гликозидов. Можно сочетать с антиангинальными препаратами, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими лекарственными средствами, диуретиками, бронхолитиками. Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и снижения артериального давления, следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, альфа-адреноблокаторами, гипотензивными препаратами и периферическими вазодилататорами.

Особые указания
Может давать ложно положительный результат при проведении допинг-контроля.

Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света, в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 С. 

Кардиопротекторная эффективность комбинации энантиомеров 2-этил-6-метил3-гидроксипиридина с розувастатином в модели доксорубициновой кардиомиопатии | Колесниченко

1. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени их действия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(5): 37–47. DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-5-37-47

2. Горошко О.А., Кукес В.Г., Прокофьев А.Б., Архипов В.В., Демченкова Е.Ю. Клинико-фармакологические аспекты применения антиоксидантных лекарственных средств. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016; 4: 905–912.

3. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Ишемические и реперфузионные повреждения сердца: основные проявления и молекулярный механизм. Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2012; 5: 56–67.

4. Chaikittisilpa N., Krishnamoorthy V., Lele A.V, Qiu Q., Vavilala M.S. Characterizing the relationship between systemic infl ammatory response syndrome and early cardiac dysfunction in traumatic brain injury. J. Neurosci. Res. 2018; 96(4):661–670. DOI: 10.1002/jnr.24100

5. Lukyanova Y., Kolesnichenko P., Gureev V., Zhilinkova L. Evaluation of pharmacological correction of L-NAME-induced endothelial dysfunction, platelet aggregation and venous tone with diosmin “Detralex 1000 mg”. Research Results in Pharmacology. 2018; 4(4): 1–7.

6. Kaul S. The “no refl ow” phenomenon following acute myocardial infarction: mechanisms and treatment options. J. Cardiol. 2014; 64(2): 77–85. DOI: 10.1016/j.jjcc.2014.03.008

7. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Колокольчикова Е.Г., Шашурин Д.А., Медведев О.С. Хроническое введение коэнзима Q10 ограничивает постинфарктное ремоделирование у крыс. Биохимия. 2007; 72(3): 407–416.

8. Zeng X., Wu J., Wu Q., Zhang J. L-malate enhances the gene expression of carried proteins and antioxidant enzymes in liver of aged rats. Physiol. Res. 2015; 64(1): 71–78.

9. Лезина В.П., Быстров В.Ф., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Исследование электронного состояния 3-оксипиридинов. Теоретическая и экспериментальная химия. 1964; 1(3): 4–12.

10. Новиков В.Е., Лосенкова С.О. Фармакология производных 3-оксипиридина. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2004; 4(1): 1–14.

11. Сернов Л.Н. Новый отечественный антиоксидант второго поколения. Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. 2013; 3: 4–6.

12. Блинов Д.С., Сернов Л.Н., Балашов В.П., Блинова Е.В., Пивкина Л.В., Гогина Е.Д., Ванькова Л.В., Вертянкин М.В., Бойко Г.Г., Красилина Т.В. Антиишемическая активность нового отечественного антиоксиданта — производного 3-гидроксипиридина этоксидола. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011; 152(11): 514–517.

13. Кукес В.Г., Горошко В.А. Оценка эффективности антиоксидантного действия при применении лекарственного средства этилметилгидроксипиридина малата (этоксидола). Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. 2013; 4: 26–28.

14. Trauelsen M., RexenUlven E., Hjorth S.A., Brvar M., Monaco C., Frimurer T.M., Schwartz T.W. Receptor structure-based discovery of non-metabolite agonists for the succinate receptor GPR91. Mol. Metab. 2017; 6(12): 1585–1596. DOI: 10.1016/j.molmet.2017.09.005

15. Маевский Е.И., Гришина Е.И. Биохимические основы механизма действия фумарат-содержащих препаратов. MEDLINE.RU. Российский биомедицинский журнал. 2017; 18(1): 50–80.

16. Shakhno E., Savitskaya T., Pokrovskaya T., Yakushev V., Pokrovskii M., Grinshpan D. Use of L-arginine immobilised on activated carbon for pharmacological correction of endothelial disfunction. Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2016; 2(1): 30–35. DOI: 10.18413/2313-8971-2016-2-1-30-35

17. Dekhuijzen P.N. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2004; 23(4): 629–636. DOI: 10.1183/09031936.04.00016804

18. Reznikov K.M., Gorbunova N.S., Kolesnichenko P.D., Tverskoy A.V., Kostina D.A., Bashkatova D.A., Nikitina V.A. Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature). Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. 2017; 3(1): 125–136. DOI: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136

19. Даниленко Л. М., Тимохина А.С., Хаванский А.В., Покровский М.В., Довгань А.П., Колесниченко П.Д., Тарасова А.П. Способ оценки кардиопротективной активности фармакологических средств. Свидетельство о государственной регистрации ПрЭВМ № 2643104 / 30.01.2018. Роспатент. URL: https://yandex.ru/patents/doc/RU2643104C1_20180130

20. Оковитый С.В., Радько С.В., Шустов Е.Б. Сукцинатные рецепторы (SUCNR1) как перспективная мишень фармакотерапии. Химико-фармацевтический журнал. 2015; 49(9): 3–7.

21. Шустов Е.Б., Каркищенко В.Н., Семенов Х.Х., Оковитый С.В., Болотова В.Ц., Юсковец В.Н. Поиск закономерностей, определяющих антигипоксическую активность соединений с ноотропным и нейропротекторным действием. Биомедицина. 2015; 1:18–23.

Кардиозащитное действие водного экстракта коры Терминалии арджуны против токсичности, вызванной доксорубицином

Фон: Было показано, что водный экстракт коры Terminalia arjuna (TA) (TA _AqE ) оказывает прямое инотропное действие на миоциты желудочков. Активные компоненты TA _AqE содержат различные флавоноиды и проантоцианидины, некоторые из которых, как известно, обладают антиоксидантной активностью.Оказывает ли TA _AqE кардиозащитное действие против окислительного стресса (ОС), остается неясным.

Цель: Повышенная ОС является одним из основных механизмов, лежащих в основе кардиотоксичности, вызванной доксорубицином (DOX), широко используемым противораковым агентом. Целью настоящего исследования было изучить потенциальный кардиозащитный эффект TA _AqE против DOX-индуцированной OS и сердечной дисфункции.

Методы: OS и цитотоксичность индуцировались 1 мкМ DOX в течение 24 часов в клетках H9c2, клеточной линии, полученной из сердечной ткани, и дисфункция левого желудочка (LV) вызывалась внутриплевральной инъекцией DOX (накопленная 20 мг / кг массы тела) мышам. Уровни окисления и морфология клеток оценивались с использованием микроскопии и чувствительных к окислению флуоресцентных красителей с одновременной обработкой TA _AqE и без нее.Функцию ЛЖ контролировали еженедельно с помощью эхокардиографии.

Полученные результаты: TA _AqE снижал ОС и сохранял митохондрии и рост клеток H9c2 на фоне обработки DOX. TA _AqE (в питьевой воде) ослаблял сниженную функцию ЛЖ и изменял структуру миокарда, вызванную лечением DOX.

Заключение: TA _AqE оказывает защитное действие против кардиотоксичности, вызванной DOX, частично за счет подавления ОС.Таким образом, TA _AqE является многообещающим кардиотоником при адъювантной химиотерапии рака.

Ключевые слова: Химиотерапия рака; Сердечная функция; Кардиопротекция; Кардиотоксичность; Эхокардиография; Терминалия.

Раскрытие кардиозащитного механизма действия эстрогенов | Сердечно-сосудистые исследования

См. Статью Xu et al. [1] (страницы 836–844) в этом выпуске.

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной заболеваемости и смертности в развитых странах, и их значение в развивающихся странах возрастает. Таким образом, выяснение механизмов, участвующих в предотвращении развития ишемической болезни сердца и защите миокарда от пагубных последствий ишемии миокарда, остается важной целью исследования. Половой гормон эстроген получил повышенное внимание из-за его способности оказывать кардиозащитное действие против атеросклероза, но стало ясно, что эстроген также оказывает прямое защитное действие против ишемии / реперфузионного повреждения миокарда.В этом издании Cardiovascular Research Xu et al. [1] предоставляют доказательства снижения продукции TNFα во время ишемии / реперфузии в механизме эстроген-опосредованной защиты сердца.

Существует множество научных доказательств защитного действия эстрогенов против атеросклероза, таких как краткосрочные сосудорасширяющие эффекты, а также долгосрочные сосудистые защитные и антиатеросклеротические эффекты [2]. Эпидемиологические данные показывают, что у женщин в пременопаузе снижен риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [3] и что у женщин более низкий риск развития сердечной недостаточности [4], а также улучшены когнитивные функции и снижена нейродегенерация, связанная с болезнью Альцгеймера и инсульт [5].Еще одним доказательством защитного эффекта женского пола является тот факт, что женщины в постменопаузе имеют такой же или даже повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с мужчинами [3] и имеют повышенный риск неблагоприятного исхода после инфаркта миокарда и острых коронарных синдромов, несмотря на аналогичное лечение с тромболизисом и чрескожными вмешательствами [6]. Поэтому было высказано предположение, что замещение эстрогена будет полезно для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе.Тем не менее, клинические испытания, разработанные для изучения эффектов заместительной терапии эстрогенами при вторичной профилактике, были неожиданными — в исследовании сердца и заместительной терапии эстрогенами / прогестинами (HERS) не было обнаружено общего положительного воздействия на сердечно-сосудистую систему, и на самом деле увеличение частоты ишемической болезни сердца во время первого год наблюдался [7]. В исследовании Women’s Health Initiative (WHI) заместительная терапия эстрогенами / прогестинами была прекращена из-за повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Это не отменяет значимости эстрогена для защиты сердечно-сосудистой системы, но, вероятно, говорит нам о том, что нам еще предстоит выяснить точные фармакологические средства достижения пользы для наших пациентов.

Защитный эффект женского пола, отмеченный в эпидемиологических наблюдениях, в основном объясняется эстроген-опосредованным снижением заболеваемости атеросклерозом. Новые данные свидетельствуют о том, что эстроген может также опосредовать прямые кардиозащитные эффекты, независимо от его способности предотвращать атеросклероз, но мало что известно о механизме этого защитного эффекта. Уже в 1980-х годах было показано, что существуют гендерные различия в ответе миокарда на ишемию [9], и что эстроген, вероятно, является ответственным за эти различия [10].Совсем недавно в исследовании влияния физических упражнений на толерантность к ишемии / реперфузии Brown et al. [11] показали, что у малоподвижных самок крыс размер инфаркта был значительно меньше, чем у малоподвижных самцов (25 ± 3% против 37 ± 3%), что подтверждает наличие эндогенной защиты, связанной с полом. Интересно, что упражнения на беговой дорожке имели более выраженный защитный эффект у мужчин, чем у женщин.

Исследована способность фармакологического введения эстрогена обеспечивать прямую защиту миокарда.Доказано, что неотложное фармакологическое лечение эстрогеном защищает от ишемии. Hale et al. [12] обнаружили, что 10 мкг 17-бета-эстрадиола, вводимые внутривенно самцам кроликов, защищают от 30-минутной регионарной ишемии, уменьшая размер инфаркта на 20%, и были эффективны как у самцов, так и у самок [13]. Размер инфаркта уменьшился с 23 ± 5% до 10 ± 1% у самок и с 31 ± 5% до 16 ± 4% у кроликов-самцов. Эти результаты показывают эффективность защиты эстрогеном у обоих полов, но также снова демонстрируют лежащую в основе разницу в реакции на ишемию между полами — размер инфаркта у контрольных кроликов-самок был на 33% меньше, чем у самцов, несмотря на схожие зоны риска ишемии.Дальнейшие доказательства острого защитного эффекта получены из наблюдений на собаках, где острое внутривенное введение конъюгированного конского эстрогена защищало как самцов, так и самок собак от желудочковых аритмий, вызванных ишемией / реперфузией [14].

Кардиозащитный эффект эстрогена дополнительно подтверждается данными о том, что овариэктомия вызвала потерю кардиозащиты, которая была восстановлена ​​хронической заместительной терапией эстрогенами. Имплантация подкожных гранул с медленным высвобождением эстрогена в течение 2–3 недель привела к меньшему структурному повреждению [15], меньшему размеру инфаркта [11], а также к улучшению функционального восстановления [16,17] по сравнению с нелеченными животными.Beer et al. [16] обнаружили, что замещение эстрогена улучшило развитое давление у обработанных овариэктомированных крыс до 114 ± 9% от доишемического значения, по сравнению с 70 ± 8% у овариэктомированных животных без замещения эстрогеном и 89 ± 4% у контрольных самок крыс при воздействии in vitro. до 15-минутной глобальной ишемии и 30-минутной реперфузии. Аортальный кровоток при реперфузии составлял 65 ± 9% в группе овариэктомии, получавшей эстроген, по сравнению с 29 ± 9% в группе, получавшей необработанную овариэктомию, в модели изолированного перфузированного рабочего сердца, использованной Kolodgie et al.[17]. Эти авторы обнаружили, что кардиопротекторный эффект эстрогена зависит от хронического введения, так как его нельзя имитировать однократным введением за 20 минут до ишемического события. Эти эксперименты подтверждают потерю связанной с полом защиты сердца от ишемии / реперфузии и способность восстанавливать защиту с помощью заместительной терапии эстрогенами.

Эстроген является стероидным гормоном и опосредует его действие посредством связывания с рецепторами эстрогена (ER), как было недавно рассмотрено [18].Два подтипа рецепторов эстрогена, ERα и ERβ, расположены как в ядерном, так и в мембранном / цитоплазматическом пулах. Рецепторы эстрогенов образуют гомодимеры (и в меньшей степени гетеродимеры), которые опосредуют его эффекты. Связывание 17β-эстрадиола с рецепторами эстрогена может иметь ядерные эффекты (то есть эффекты на регуляцию транскрипции), но также может иметь прямые, быстрые, неядерные эффекты. Ядерные эффекты приводят к привлечению коактиваторов и смещению ко-репрессоров в сайтах связывания ДНК, что приводит к модуляции экспрессии генов и экспрессии белков.Ядерные эффекты опосредуются связыванием комплекса эстроген-ядерный рецептор с элементами ответа эстрогена в промоторах генов-мишеней, а также механизмом, независимым от элемента ответа эстрогена. В последнем случае эстроген связывается с регуляторными элементами, такими как активаторный белок 1 (AP-1), SP-1 или сайты элементов ответа на циклический AMP, которые связываются с факторами транскрипции. Долгосрочные эффекты эстрогена на сосудистую сеть хорошо известны и включают повышенную экспрессию генов простациклина и синтазы оксида азота, быструю эндотелиализацию сосудов после травмы, ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и антиапоптотическое действие [19]. .

Связывание мембранного ER приводит к быстрым негеномным действиям и опосредуется несколькими путями, такими как рецепторные тирозинкиназы и протеинкиназы, включая PI3K, Akt, митоген-активированную протеинкиназу (MAPK), Src и протеинкиназы A и C, и за счет увеличения концентрации внутриклеточного кальция [19]. Рецептор ERα в основном участвует в мембранных эффектах, но есть доказательства аналогичного механизма действия ERβ [19]. Что касается сердечно-сосудистых событий, прямая мембранная передача сигналов вызывает расширение сосудов за счет высвобождения оксида азота и открытия кальций-активируемых калиевых каналов через NO и циклический путь GMP [19].Активация мембраны ERα играет роль в сохранении структуры и функции эндотелиальных клеток за счет активации антиапоптотической p38β MAPK и ингибирования проапоптотической p38α MAPK, вызывая повышенную регуляцию Elk-2 и фосфорилирование белка теплового шока 27 [ 19]. Последующие клеточные эффекты вызывают индукцию ангиогенеза и сохранение образования стрессовых волокон и защиту целостности мембраны от апоптоза. Знания о мембранных / негеномных эффектах ERβ все еще скудны, но интересно отметить, что он включает ингибирующее действие на тромбоциты [19].Важно отметить, что эти два механизма не обязательно полностью независимы, и что активация передачи сигнала через мембрану может приводить как к неядерным, так и к ядерным действиям. Например, нейрозащита зависит от опосредованной мембраной активации p42 / p44 MAPK в некоторых линиях нейрональных клеток, но в других зависит как от мембранной, так и от геномной активации [19].

Растущие знания о действии эстрогенов и передаче сигналов важны, поскольку они позволили разработать препараты с более селективным действием, включая селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMS), которые обладают различными агонистическими или антагонистическими действиями в разных типах клеток.Например, тамоксифен оказывает антагонистическое действие на ER в груди и снижает общий холестерин в сыворотке и ЛПНП, но оказывает влияние на рост эндометрия. Ралоксифен — это SERM, который в основном используется для сохранения кости и стимулирует активность eNOS в эндотелиальных клетках, вызывая ERα-опосредованную вазорелаксацию, но не стимулирует эндометрий. В исследовании на собаках ралоксифен имел сердечные эффекты, такие как улучшение коронарной перфузии, сердечной сократимости и метаболизма миокарда [20]. Таким образом, дальнейшая разработка селективных кардиозащитных эстрогенов является более чем теоретической возможностью.

Сосудистые защитные эффекты эстрогена и их механизмы, таким образом, достаточно хорошо изучены. Что мы знаем о механизме прямой кардиопротекции, опосредованной эстрогеном? Во-первых, возникает вопрос, опосредованы ли эффекты эстрогенов рецепторами или они связаны с неспецифическим стероидным эффектом. В исследовании Hale et al. [12], введение 17β-эстрадиола вызывало защиту от ишемии, тогда как 17α-эстрадиол, который не имеет опосредованных рецептором эффектов, был неэффективен, что привело к заключению, что защитный эффект эстрогена действительно был опосредованным рецептором явлением.Исследования на мышах с нокаутом внесли вклад в наше понимание роли подтипов рецепторов эстрогена в защите от ишемии / реперфузионного повреждения. Габель и др. [21] продемонстрировали важность подтипа рецепторов бета-эстрогенов. Только нокаут по рецептору β-эстрогена (βERKO), но не самки мышей αERKO, утратили защиту от ишемии. Следует отметить, однако, что связанный с ER защитный эффект, продемонстрированный этими авторами, имел место при очень специфических обстоятельствах. Защита от ишемии была продемонстрирована только у самок мышей на модели гиперсокращаемости, вызванной инфузией изопротеренола за 1 минуту до глобальной ишемии.Таким образом, актуальность этих результатов для кардиозащиты не определена.

Каковы молекулярные / клеточные механизмы защиты, опосредованной эстрогеном? Габель и др. [21] исследовали роль измененного метаболизма у мышей с нокаутом рецепторов эстрогена. Профилирование генов показало, что экспрессия SPOT 14, который регулирует экспрессию липогенных генов, таких как АТФ-цитратлиаза, синтаза жирных кислот и стероил-КоА-десатураза, была снижена у самок βERKO. Кроме того, самцы дикого типа также показали значительно меньшую экспрессию этих генов.Возможный вклад измененного метаболизма в кардиозащиту был дополнительно исследован путем изучения утилизации углеводов, и эти авторы убедительно показали, что женские сердца потребляют значительно больше углеводов, чем мужские. Кардиозащитный эффект усиленного окисления глюкозы во время ишемии / реперфузии хорошо известен, и этот предполагаемый механизм кажется правдоподобным. Действительно, хроническое лечение 17-бета-эстрадиолом увеличивало окисление глюкозы во время реперфузии при отсутствии какого-либо эффекта на гликолиз [22].

В этом выпуске Cardiovascular Research , Xu et al. [1] предоставляют убедительные доказательства другого механизма эстроген-опосредованной защиты, а именно снижения продукции фактора некроза опухоли-α (TNFα) во время ишемии / реперфузии. В изолированной модели рабочего сердца сердца крыс с удаленными яичниками, получавших заместительную терапию эстрогеном, подвергались 25-минутной глобальной ишемии и 40-минутной реперфузии. Ишемия / реперфузия вызывала значительное повышение уровней TNFα в коронарном эффлюенте, а также в ткани левого желудочка эстроген-дефицитных сердец крыс и снижала функциональное восстановление после реперфузии.Замещение эстрогена привело к снижению уровней TNFα в коронарном эффлюенте и ткани левого желудочка, а также к значительному улучшению функционального восстановления, меньшему апоптозу и меньшему высвобождению ЛДГ во время ишемии / реперфузии. Доказательства причинно-следственной связи между заместительной терапией эстрогенами и снижением продукции TNFα были получены в результате открытия, что секвестрант TNFα, этанерцепт, улучшал функциональное восстановление у нелеченных животных, но не влиял на обработанных животных.Кроме того, хроническая замена эстрогена изменяла экспрессию рецепторов TNF — экспрессия TNFR1 увеличивалась, а TNFR2 снижалась у обработанных животных по сравнению с необработанными животными.

TNFα играет противоречивую роль в ишемии / реперфузионном повреждении. Повреждающая роль TNFα была подтверждена данными о том, что мыши, лишенные TNFα, были защищены от ишемии / реперфузионного повреждения [23]. Это противоречит выводам о том, что размер инфаркта увеличивался у мышей, лишенных одного или обоих рецепторов TNF [24], что позволяет предположить, что эндогенный TNFα является защитным.Однако другие данные показали, что TNFα не влияет на ишемию / реперфузию, поскольку размер инфаркта у мышей TNFα ^{— / —} не изменился по сравнению с контрольными животными [25]. Способность этанерцепта противодействовать пагубному действию TNFα при ишемии / реперфузионном повреждении, как сообщалось Xu et al. [1] также был продемонстрирован на собаках [26] и предоставляет подтверждающие доказательства того, что TNFα действительно участвует во вредных миокардиальных эффектах ишемии / реперфузии. Это мнение дополнительно подтверждается недавним исследованием Wang et al.[27], в которых сердца самок крыс показали меньшую воспалительную реакцию на ишемию / реперфузию по сравнению с самцами крыс. Экспрессия мРНК и уровни белка TNFα, IL-1β и IL-6, а также активация пути передачи сигнала p38 MAPK были снижены и сопровождались улучшенными показателями восстановления после ишемии. Работа Куррельмейера и др. [24] демонстрирует еще один момент, имеющий отношение к наблюдениям Xu et al. [1] — размер инфаркта не изменялся, если один из двух подтипов рецепторов TNFα отсутствовал — оба рецептора должны были отсутствовать, чтобы изменить ответ на ишемию / реперфузию.Принимая во внимание эти данные, маловероятно, что изменение экспрессии рецептора TNF сыграло роль в выводах Xu et al. [1]. Учитывая все, данные убедительно указывают на то, что эстроген может вызывать уменьшение воспалительного состояния миокарда, что полезно во время ишемии / реперфузии и в котором TNFα играет важную роль.

Исследование Xu et al. [1] внес важный вклад в наше понимание кардиозащитных эффектов эстрогена и вызывает больше вопросов.Верны ли эти экспериментальные данные in vivo? Были ли эти эффекты результатом активации ERα или ERβ, или необходимы оба? Каков механизм опосредованного эстрогеном снижения продукции TNFα и какие пути передачи сигнала задействованы? Какова связь между ранее сообщенным метаболическим изменением увеличения окисления глюкозы во время реперфузии (из той же группы [22]) и снижением продукции TNFα? Каков спектр противовоспалительного действия эстрогена и задействует ли он более одного цитокина? Сохраняется ли этот защитный эффект эстрогена при старении, и действительно ли хроническое употребление эстрогена (месяцы или годы vs.недель) поддерживать эти эффекты?

В заключение отметим, что наши знания о механизме действия эстрогена и его роли в сердечно-сосудистой системе расширяются и, надеюсь, в будущем будут применяться в клинической практике.

Список литературы

[1]

Эстроген улучшает восстановление сердца после ишемии / реперфузии за счет снижения фактора некроза опухоли-α

Cardiovasc Res

2006

69

836

844

[2]

Защитное действие эстрогена на сердечно-сосудистую систему

N Engl J Med

1999

340

1111

1801

[3]

Половые различия при ишемической болезни сердца.Почему женщины так лучше? Лекция

Ансела Киза 1995 года

Тираж

1997

95

252

264

[4]

Сердечная недостаточность у женщин

Curr Womens Health Rep

2003

104

109

[5]

Эстроген активирует быструю передачу сигналов в головном мозге: роль альфа-рецептора эстрогена и бета-рецептора эстрогена в нейронах и глии

Неврология

2005

10.1016 / j.neuroscience.2005.10.019 [6]

и другие.

Влияние пола на клинические и ангиографические результаты в стационаре и на годичное наблюдение в регистре Новых подходов к коронарному вмешательству (NACI)

Am J Cardiol

1997

80

10A

26К

39 тыс.

[7]

и другие.

Рандомизированное исследование эстрогена и прогестина для вторичной профилактики ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе.Исследовательская группа по исследованию замещения сердца и эстроген / прогестин (HERS)

JAMA

1998

280

605

613

[8]

и другие.

Эффекты конъюгированного конского эстрогена у женщин в постменопаузе, перенесших гистерэктомию: рандомизированное контролируемое исследование Инициативы по охране здоровья женщин

JAMA

2004

291

1701

1712

[9]

Сравнение сердечно-легочной реакции самцов и самок крыс на периодическую высотную гипоксию

Физиол Богемослов

1984

33

129

138

[10]

Защитное действие эстрадиола на сердце крыс, подвергшихся острой ишемии

Физиол Богемослов

1989

38

193

200

[11]

и другие.

Восприимчивость сердца к ишемии-реперфузионному повреждению и кардиопротекции, вызванной физической нагрузкой, у крыс зависят от пола

J Physiol

2005

564

Pt 2

619

630

[12]

Бета-эстрадиол, но не альфа-эстрадиол, снижает некроз миокарда у кроликов после ишемии и реперфузии

Am Heart J

1996

132

2 балла 1

258

262

[13]

Эстрадиол, вводимый остро, защищает ишемический миокард как у самок, так и у самцов кроликов

J Cardiovasc Pharmacol Ther

1997

2

47

52

[14]

Желудочковые аритмии, вызванные ишемией и реперфузией, у собак: эффекты эстрогена

Am J Physiol

1995

268

6 Пт 2

h3569

h3573

[15]

Влияние эстрогена на глобальную ишемию миокарда – реперфузионное повреждение у самок крыс

Am J Physiol Heart Circ Physiol

2000

279

ч3766

х3775

[16]

и другие.

Восприимчивость к ишемии сердца / реперфузионному повреждению модулируется хроническим эстрогеновым статусом

J Cardiovasc Pharmacol

2002

40

420

428

[17]

и другие.

Защита сократительной функции миокарда после глобальной ишемии с помощью физиологического замещения эстрогена у крыс с удаленными яичниками

J Mol Cell Cardiol

1997

29

2403

2414

[18]

Действие эстрогенного гормона в сердце: регуляторная сеть и функция

Cardiovasc Res

2002

53

709

719

[19]

Направление сигналов эстрогена от плазматической мембраны к ядру: две стороны медали

J Cell Physiol

2005

10.1002 / jcp.20551 [20]

и другие.

Ралоксифен улучшает коронарную перфузию, сократительную способность сердца и метаболизм миокарда в ишемизированном сердце: роль фосфатидилинозитол-3-киназы / пути Akt

J Cardiovasc Pharmacol

2004

43

821

829

[21]

Бета-рецептор эстрогена опосредует гендерные различия при ишемии / реперфузии

J Mol Cell Cardiol

2005

38

289

297

[22]

Повышение постишемической функции миокарда путем хронического лечения 17-бета-эстрадиолом: роль изменений в метаболизме глюкозы

J Mol Cell Cardiol

1999

31

1539

1549

[23]

и другие.

Улучшение ишемии / реперфузии миокарда у мышей, лишенных фактора некроза опухоли альфа

Кардиол J Am Coll

2002

39

1229

1235

[24]

и другие.

Эндогенный фактор некроза опухоли защищает кардиальный миоцит взрослого человека от ишемического апоптоза на мышиной модели острого инфаркта миокарда

Proc Natl Acad Sci U S A

2000

97

5456

5461

[25]

и другие.

Фактор некроза опухоли-альфа не модулирует ишемию / реперфузионное повреждение в наивном миокарде, но необходим для развития позднего прекондиционирования

J Mol Cell Cardiol

2004

37

51

61

[26]

Фактор некроза опухоли альфа, частые желудочковые тахиаритмии и размер инфаркта в моделях инфаркта миокарда у собак

J Cardiovasc Pharmacol

2005

45

153

159

[27]

Половые различия в воспалительной реакции миокарда на ишемию-реперфузионное повреждение

Am J Physiol Endocrinol Metab

2005

288

E321

E326

Авторские права © 2006, Европейское общество кардиологов

Corin обладает понижающей регуляцией и оказывает кардиозащитное действие за счет активации про-предсердного пути натрийуретического пептида при диабетической кардиомиопатии | Сердечно-сосудистая диабетология

Вызвание модели диабета

Сорок пять крыс-самцов Sprague – Dawley (180–220 г) были приобретены в Центре экспериментальных животных Академии военно-медицинских наук (Пекин, Китай).Животных содержали при температуре 22 ± 2 ° C с 12-часовым циклом свет-темнота. Все процедуры по уходу и экспериментам с животными соответствовали руководящим принципам по уходу и использованию лабораторных животных, опубликованным Национальным институтом здравоохранения и одобренным Комитетом по уходу и благополучию животных Тяньцзиньского медицинского университета. Крысы были случайным образом разделены на две группы: контрольную группу и группу диабета. Группу диабета вызвали однократной внутрибрюшинной инъекцией STZ (Sigma; 65 мг / кг, растворенного в 0.1 моль / л цитратный буфер, pH 4,5). Контрольная группа получала такую ​​же дозу только цитратного буфера. Две группы получали обычную пищу. Уровни глюкозы в крови измеряли на 3 и 7 день после введения STZ или цитратного буфера с помощью портативного глюкометра (UltraEasy, Johnson, США). Крыс со случайным уровнем глюкозы в крови (RBG)> 16,7 мМ в двух последовательных исследованиях считали диабетической моделью. Каждую неделю мы контролировали массу тела, уровень глюкозы в крови и уровень глюкозы в моче. Две группы были умерщвлены под глубокой анестезией (однократная внутрибрюшинная инъекция 3% пентобарбитала натрия в дозе 50 мг / кг массы тела) путем обескровливания.

Эхокардиография и измерения гемодинамики

Трансторакальная эхокардиография была выполнена системой визуализации vivid 3 pro (GE, США) в обеих группах через 4, 8, 12, 16, 20 недель. Изображения были получены с помощью двумерной импульсной доплеровской визуализации в M-режиме. Все измерения были средними для шести последовательных сердечных циклов и выполнялись одним и тем же оператором. Вкратце, самцов крыс SD слегка анестезировали 3% вдыхаемым изофлураном и помещали в положение лежа на спине. Гемиторакс каждой крысы тщательно выбривали.Толщина диастолической межжелудочковой перегородки (IVSd), толщина задней стенки левого желудочка в диастоле (LVPWd), внутренний размер левого желудочка в диастоле (LVIDd), внутренний размер левого желудочка в систоле (LVIDs), фракционное укорочение (FS%) и выброс левого желудочка фракции (EF%). Среднее артериальное кровяное давление (MABP), максимальная скорость повышения давления LV (+ dP / dt) и максимальная скорость снижения давления LV (-dP / dt) у крыс DCM и Ctrl через 20 недель были измерены с помощью манометра. катетер с наконечником (SPR-320NR, Миллар, США) и зарегистрированный системой MP150 (Biopac Systems, США).

Гистология и иммуногистохимия

Параформальдегид (4%) — фиксированные сердца заливали парафином и разрезали на срезы 5 мкм. Степень гипертрофии миоцитов оценивали по окрашиванию гематоксилин-эозином. Интерстициальный и периваскулярный фиброз оценивали с помощью окрашивания трихромом по Массону. Для иммуногистохимического окрашивания срезы инкубировали с антителом против корина (sc-67179, Santa Cruz Biotechnology Inc.) или анти-ANP (sc-18811, Santa Cruz Biotechnology Inc.) и вторичным антителом, конъюгированным с HRP (пероксидаза хрена).Ядра контрастировали гематоксилином. Иммунореактивность продемонстрировал 3,3′-диаминобензидин (DAB, BOSHIDE). Данные были собраны, по крайней мере, от пяти крыс в каждой исследовательской группе.

Иммунофлуоресцентные исследования были проведены на кардиомиоцитах новорожденных крыс и кардиомиобластах H9c2 на покровных стеклах. Использовались следующие антитела: антитело против корина (sc-67179, Santa Cruz Biotechnology Inc.), вторичное антитело, конъюгированное с FITC (Invitrogen). Плотность капилляров и артериол определяли иммунофлуоресцентным окрашиванием изолектином B4.Ядра окрашивали DAPI (4 ‘, 6-диамино-2-фенилиндол, Invitrogen). Иммуноокрашенные изображения исследовали под конфокальным микроскопом (Leica).

Электронная микроскопия

Свежие ткани передней стенки левого желудочка крысы SD разрезали на блоки размером примерно 1 мм ³ , фиксировали в 2,5% глутаральдегиде, 0,1 М буферном растворе какодилата в течение 24 часов при 4 ° C, а затем помещали в Смесь аралдит-эпон812. Готовили ультратонкие срезы (50 нм) и окрашивали уранилацетатом и цитратом свинца.Срезы образцов исследовали с помощью просвечивающего электронного микроскопа (Hitachi, Япония).

Выделение и культивирование кардиомиоцитов новорожденных

Кардиомиоциты новорожденных крыс получали от новорожденных крыс (в течение 48 часов). Все экспериментальные процедуры были одобрены Комитетом по уходу за животными и благополучию Тяньцзиньского медицинского университета. Новорожденных крыс декапитировали, делали разрез по средней линии грудины. Осторожно вынули сердца, вырезали предсердия. Затем желудочки разрезали на 1–1.5 мм ³ штук и переваривается 7–8 мл 0,125% трипсина. Процесс ферментативного расщепления выполняли каждый раз в течение 5–7 мин и повторяли примерно 8 раз до тех пор, пока все блоки ткани не были переварены. Тризинизацию прекращали с помощью FBS (FBS: трипсин = 1:10). Суспензии клеток центрифугировали при 192 × g в течение 8 мин при 4 ° C и ресуспендировали в DMEM, содержащей 10% FBS. Собранные клетки инкубировали в течение 1,5 ч дифференциального прикрепления в DMEM с 10% FBS для уменьшения загрязнения немиоцитов, к оставшейся клеточной суспензии добавляли соответствующий 5-бром-2-дезоксиуридин и затем культивировали в 6-луночных планшетах, покрытых коллагеном. .Кардиомиоциты обрабатывали различными уровнями глюкозы: 5,5 мМ глюкозы (Ctrl, нормальная глюкоза), 5,5 мМ глюкозы плюс 19,5 мМ маннозы (ОС, осмотический контроль) и 25 мМ глюкозы (HG, высокий уровень глюкозы). После инкубации при 37 ° C в течение 36, 48, 60 ч клетки собирали либо для вестерн-блоттинга, либо для КПЦР в реальном времени.

Измерение мРНК с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) и количественной ПЦР в реальном времени

Общую РНК выделяли из сердец крыс или культивируемых кардиомиоцитов с использованием реагента TRIzol (Invitrogen).Обратную транскрипцию проводили с использованием набора FastQuant RT (Tiangen, Китай). Продукты ОТ-ПЦР для экспрессии мРНК корина и ANP в сердцах крыс выявляли электрофорезом в агарозном геле. КПЦР в реальном времени для экспрессии мРНК корина и ANP в сердцах и кардиомиоцитах крыс выполняли с использованием Stratagene Mx3005P (Agilent Technologies) в соответствии с протоколом производителя. Условия цикла ПЦР: 95 ° C в течение 15 минут, затем 40 циклов 95 ° C (10 с), 58 ° C (20 с) и 72 ° C (30 с). Продукты ПЦР подтверждали анализом кривой плавления с использованием программного обеспечения MxPro QPCR.Относительную экспрессию генов анализировали методом 2 ^-ΔΔCt . Конкретные последовательности праймеров приведены ниже: 5′-TGCCCAAGCGGAAGTGAG-3 ‘и 5′-GACGGATGGTCCAGGTTGTTT-3′ для корина; 5’-GTACAGTGCGGTGTCCAACA-3 ‘и 5′-ATCCTGTCAATCCTACCCCC-3′ для ANP; 5’-GGGTGTGAACCACGAGAAAT-3 ‘и 5′-ACTGTGGTCATGAGCCCTTC-3′ для GAPDH; 5’-GTTGACATCCGTAAAGACC-3 ‘и 5′-GACTCATCGTACTCCTGCT-3’ для β-актина. Ген домашнего хозяйства GAPDH или β-актин использовали в качестве внутреннего контроля. Все тесты были измерены в двух экземплярах.

Вестерн-блоттинг

Сердца крыс гомогенизировали в буфере для лизиса, содержащем 20 ммоль / л Трис-HCl (pH 8,0), 100 ммоль / л NaCl, 1 ммоль / л ЭДТА, 10% NP-40 (об. / Об.) и коктейль ингибиторов протеазы (разведение 1: 100, Sigma). Белки из кардиомиоцитов новорожденных крыс и кардиомиобластов H9c2 получали путем добавления буфера RIPA (P0013B, Beyotime Biotechnology, Китай), дополненного коктейлем ингибиторов протеаз. Концентрации общего белка измеряли с использованием набора для анализа белка BCA (Pierce, Thermo).Равные количества общих экстрагированных белков из сердец крыс (100 мкг) или кардиомиоцитов (40 мкг) разделяли электрофорезом в SDS-полиациламидном агарозном геле (SDS-PAGE) и переносили электрофоретически на мембраны из поливинилидендифторида (PVDF) (Millipore, США). Блоты подвергали иммуноблот-анализу с первичными антителами, а затем инкубировали со вторичными конъюгированными с HRP антителами IgG. Полосы визуализировали с помощью набора реагентов для усиленной хемилюминесценции (Millipore, США). Антитело Корина было подарком доктора Ф.Нинчжэн Донг (Гематологический центр Сайруса Тан, Институт гематологии Цзянсу). Другими антителами были следующие: антитело ANP (sc-18811, Santa Cruz Biotechnology Inc.), внутренний контрольный β-актин (sc-47778, Santa Cruz Biotechnology Inc.). Интенсивность полос определяли количественно с помощью программы image J Acquisition and Analysis Software.

Иммуноферментный анализ N-концевого про-ANP (NT-proANP) в плазме крыс

Уровень NT-proANP в плазме измеряли с помощью набора для ELISA (ALPCO, США).Анализ проводили в соответствии с инструкциями производителя. Концентрации NT-proANP (нг / мл) определяли при 450 нм с помощью спектрофотометрии (Bio-Tek Synergy 2, США) и рассчитывали путем сравнения значения OD образцов со стандартной кривой. Результаты были преобразованы в нмоль / л и выражены как концентрации относительно соответствующей контрольной группы. Все образцы были измерены в двух экземплярах.

Трансфекция

Corin — миРНК в кардиомиобласты H9c2

Трансфекции выполняли липо3000 (invitrogen, США) в соответствии с инструкциями производителя.Были синтезированы специфические последовательности миРНК Corin — (genepharma, Китай) и трансфицированы в кардиомиобласты H9c2. Смысловая и антисмысловая цепи последовательности 1 миРНК Corin — были 5′-GCAGUGUAAUGGCUACAAUTT-3 ‘и 5′-AUUGUAGCCAUUACACUGCTT-3’. Смысловая и антисмысловая цепи последовательности 2 миРНК Corin — были 5′-GUGGACAUUAUUUGGUUUATT-3 ‘и 5′-UAAACCAAAUAAUGUCCACTT-3’. Кардиомиобласты H9c2 трансфицировали в течение 48 часов, эффективность подавления корина оценивали с помощью кПЦР в реальном времени и вестерн-блоттинга.Данные были получены как минимум из семи зависимых экспериментов.

Анализ пролиферации

Пролиферацию клеток определяли колориметрическим анализом МТТ и подсчетом жизнеспособных клеток с помощью трипанового синего. Эксперименты повторяли не менее трех раз.

Колориметрический анализ МТТ: кардиомиобласты H9c2 культивировали в 96-луночных планшетах с DMEM, содержащей 10% FBS. Corin — миРНК или отрицательный контроль — миРНК ( NC — миРНК ) трансфицировали в кардиомиобласты H9c2, через 48 ч в каждую лунку добавляли 20 мкл 5 мг / мл раствора МТТ.Клетки культивировали в течение 4 ч при 37 ° C, затем добавляли 150 мкл ДМСО. Величину поглощения определяли при 490 нм с помощью микропланшетного ридера (Bio-Tek Synergy 2, США).

Подсчет жизнеспособных клеток с использованием трипанового синего: кардиомиобласты H9c2 культивировали в 6-луночных планшетах с DMEM, содержащей 10% FBS. Corin — миРНК или NC — миРНК Кардиомиобласты H9c2 обрабатывали трипсином, суспензию клеток и трипановый синий смешивали с соотношением 9: 1 и подсчитывали количество жизнеспособных клеток с помощью гемоцитометра.

Тест царапин на заживление ран

Тест царапин применяли для обнаружения миграции и заживления ран клеток EA.hy926. Когда клетки достигли 80% слияния в 6-луночных планшетах, были созданы параллельные полосы путем соскабливания монослоя конфлюэнтных клеток стерильным кончиком пипетки на 200 мкл, затем трижды промыли PBS. Кардиомиобласты H9c2 трансфицировали специфической миРНК Corin — или NC — миРНК в течение 48 ч, супернатанты культур добавляли в EA.hy926 клеток. Клетки культивировали при 37 ° C в 5% CO ₂ , и снимки параллельных линий были сделаны соответственно через 0 и 24 часа после царапания под световым микроскопом. Анализ проводили в двух экземплярах в каждой группе по меньшей мере из трех зависимых экспериментов.

Статистический анализ

Все значения представлены как среднее ± стандартное отклонение. Плотность вестерн-блоттинга анализировали с помощью программного обеспечения для сбора и анализа изображений J. Все гистопатологические срезы были проанализированы с помощью системы анализа изображений (NIH).Данные между двумя группами оценивали с помощью непарных t-критериев. Сравнение трех или более групп проводилось с использованием однофакторного дисперсионного анализа или двустороннего дисперсионного анализа с последующим применением теста Фишера LSD. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения GraghPad Prism (версия 6.01; GraghPad Prism Software, Сан-Диего, Калифорния, США). Значения P менее 0,05 считались статистически значимыми.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Кардиопротекторная противогипергликемическая терапия при СД2: призыв к действию

Оптимизация лечения сердечно-сосудистых осложнений продолжает оставаться важной потребностью в лечении пациентов с СД2.Терапевтический ландшафт T2D резко изменился с появлением ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2) и агонистов глюкагоноподобных рецепторов пептида-1 (GLP-1RA). «Эти методы лечения представляют собой единственные классы лекарств, у которых есть доказательства снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 в крупных рандомизированных клинических испытаниях», — говорит Рохан Кхера, доктор медицины, магистр медицины. «Важная роль этих методов лечения все чаще признается в национальных руководствах».

Расширение показаний к применению ингибиторов SGLT-2 и GLP-1RA основано на значительном сокращении серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ASCVD), сердечной недостаточностью (HF) или хроническим заболеванием почек (CKD) .«Несмотря на то, что мы добились больших успехов в разработке новых лекарств для уменьшения сердечно-сосудистых осложнений, имеется мало данных о том, как часто ингибиторы SGLT-2 и GLP-1RA назначаются пациентам с T2D, которые подходят для этого лечения», — говорит доктор Кера. . «Очень важно, чтобы мы использовали эти кардиозащитные агенты у пациентов с убедительными показаниями».

Значительное недоиспользование

Для исследования, опубликованного в журнале Американской кардиологической ассоциации , Dr.Khera и его коллеги оценили долю пациентов с СД2, у которых есть убедительные показания к применению ингибиторов SGLT-2, GLP-1RA или того и другого, а также модели текущего использования среди пациентов с показаниями и без них, используя репрезентативные на национальном уровне данные. Исследователи определили убедительные показания к применению ингибиторов SGLT-2 по наличию сердечно-сосудистых заболеваний или ASCVD, HF или CKD. Для GLP-1RA убедительные показания определялись наличием установленного или высокого риска ASCVD. Затем авторы оценили использование этих препаратов среди пациентов с диагностированным врачом СД2.Исследовательская группа проанализировала данные о том, что составляет примерно 10,6% населения США, или 33,2 миллиона взрослых по всей стране. «Наши результаты показали, что более половины пациентов соответствовали критериям лечения ингибиторами SGLT-2», — говорит д-р Кера. «Кроме того, около одной трети пациентов имели показания к применению GLP-1RA, а четверть пациентов имели показания к обоим препаратам. Несмотря на это право, только 4,5% пациентов фактически лечились ингибиторами SGLT-2 и только 1,5% — с помощью GLP-1RA.Степень недостаточного использования ингибиторов SGLT-2 была самой высокой среди пациентов с ХБП или альбуминурией, за которыми следовали пациенты с ASCVD и HF (таблица) .

В дополнение к существенным пробелам в использовании этих методов лечения в целом, доктор Кера говорит, что существует непоследовательное использование среди людей, которым с наибольшей вероятностью будут полезны ингибиторы SGLT-2 и GLP-1Ras, включая низкие показатели использования среди тех, кто сердечно-сосудистые или почечные заболевания. «Наши результаты показывают, что эти пробелы могут ограничивать потенциал этих методов лечения в плане обеспечения важной пользы для здоровья населения», — сказал д-р.Кхера говорит.

Обеспечение получения лечения среди соответствующих критериям пациентов

Исследовательская группа отметила несколько потенциальных препятствий на пути расширения использования ингибиторов SGLT-2 и GLP-1RA пациентами с убедительными показаниями для них. «Не существует простого« универсального »решения, но важным шагом является рассмотрение доступности и других потенциальных препятствий при назначении лечения пациентам», — говорит д-р Кера. «По возможности медицинская практика должна стремиться к тому, чтобы в формуляре были доступны генерические ингибиторы SGLT-2 и GLP-1RA.Кроме того, более медленное внедрение этих агентов может указывать на клиническую инертность в отношении использования новых агентов или несоблюдение клинических рекомендаций ». Он добавляет, что возможная роль каждого из этих факторов требует большего внимания в будущих исследованиях.

«Наши данные должны служить призывом к действию для бригад по лечению диабета, эндокринологов и кардиологов», — говорит д-р Кера. «Мы должны проявлять бдительность в отношении того, чтобы пациенты, подходящие для лечения ингибиторами SGLT-2 и GLP-1RA, получали эти важные методы лечения.Это требует честного обсуждения с пациентами потенциальных преимуществ этих препаратов. Кроме того, нам необходимы дополнительные исследования, чтобы оптимизировать отбор пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от ингибиторов SGLT-2 и GLP-1RA ».

Сравнительная оценка кардиозащитного действия метформина и лираглутида у крыс с нарушенной толерантностью к глюкозе

% PDF-1.6 % 1 0 объект > эндобдж 2 0 obj > поток 2021-03-17T14: 44: 25 + 05: 30Springer2021-03-17T18: 58: 55 + 01: 002021-03-17T18: 58: 55 + 01: 00application / pdfhttps: // doi.org / 10.1038 / s41598-021-86132-2

Nature Publishing Group UK

Scientific Reports, https://doi.org/10.1038/s41598-021-86132-2

Сравнительная оценка кардиозащитного действия метформина и лираглутида у крыс с нарушенной толерантностью к глюкозе

Симаненкова Анна

Саркис Минасян

Татьяна Каронова

Тимур Власов

Наталья Тимкина

Оксана Шпилевая

Александра Хальзова

Анжелика Шимшилашвили

Валерия Тимофеева

Самсонов Даниил

Юрий Борщев

Михаил Галагудза

10.1038 / s41598-021-86132-22010-04-23 истинно

springer.com

springerlink.com

https://doi.org/10.1038/s41598-021-86132-210.1038/s41598-021-86132-22045-2322journalНаучные отчетыАвтор (ы) 2010-04-23true10.1038 / s41598-021-86132-2noindex

springer. com

springerlink.com

VoRuuid: ce4d1c9a-1e5e-4f77-8885-d16cd70851bcuuid: f6e95db4-437b-42e5-9138-98ecb375361cdefault1

преобразовано 30

convertuuid: f118d1f7-ca94-483e-a12d-655d239d320econverted to PDF / A-2bpdfToolbox2021-03-17T14: 48: 17 + 05: 30

Библиотека Adobe PDF 15.0; изменено с помощью iText® 5.3.5 © 2000-2012 1T3XT BVBA (SPRINGER SBM; лицензионная версия) 2B

http://ns.adobe.com/pdfx/1.3/pdfxAdobe Информация о документе Схема расширения PDF

externalMirrors crossmark: MajorVersionDateCrossmarkMajorVersionDateText 90

crossmark externalMirrors: CrossmarkDomainExclusiveCrossmarkDomainExclusiveText

Крест внутренних зеркал: DOIdoiText

crossmark externalMirrors: CrosMarkDomainsCrossMarkDomainsseq Text

internal — объект имени, указывающий, был ли документ изменен для включения в него информации о перехвате; текст

.

внутренний идентификатор стандарта PDF / X GTS_PDFXVersionText

внутренний Уровень соответствия стандарту PDF / X GTS_PDFXConformanceText

internal Компания, создающая PDFCompanyText

internal Дата последнего изменения документа SourceModifiedText

http: // crossref.org / crossmark / 1.0 / crossmarkCrossmark Schema

internal Обычно то же, что и prism: doiDOIText

external — Дата публикации публикации.

internalCrossmarkDomainExclusiveCrossmarkDomainExclusiveText

internalCrossMarkDomainsCrossMarkDomainsseq Text

http://prismstandard.org/namespaces/basic/2.0/prismPrism Schema

external Этот элемент предоставляет URL-адрес статьи или единицы контента.Платформа атрибутов необязательно разрешена для ситуаций, в которых необходимо указать несколько URL-адресов. PRISM рекомендует использовать вместе с этим элементом подмножество значений платформы PCV, а именно «мобильный» и «Интернет». ПРИМЕЧАНИЕ. PRISM не рекомендует использовать значение #other, разрешенное в управляемом словаре платформы PRISM. Вместо использования #other обратитесь к группе PRISM по адресу [email protected], чтобы запросить добавление вашего термина в словарь, контролируемый платформой.urlURI

external — цифровой идентификатор объекта для статьи. DOI также может использоваться как идентификатор dc :. Если используется в качестве идентификатора dc: identifier, форма URI должна быть захвачена, а пустой идентификатор также должен быть захвачен с помощью prism: doi. Если в качестве требуемого идентификатора dc: identifier используется альтернативный уникальный идентификатор, то DOI следует указывать как чистый идентификатор только в пределах prism: doi. Если URL-адрес, связанный с DOI, должен быть указан, тогда prism: url может использоваться вместе с prism: doi для предоставления конечной точки службы (т.е.е. URL-адрес). doiText

externalISSN для электронной версии проблемы, в которой встречается ресурс. Разрешает издателям включать второй ISSN, идентифицирующий электронную версию проблемы, в которой возникает ресурс (следовательно, e (lectronic) Issn. Если используется, prism: eIssn ДОЛЖЕН содержать ISSN электронной версии .issnText

внутренний Номер тома Объем Текст

внутренний Номер выпуска Номер Текст

internalStarting pagestartingPageText

internalEnding pageendingPageText

external Тип агрегации указывает единицу агрегации для коллекции контента.Комментарий PRISM рекомендует использовать словарь с контролируемым типом агрегирования PRISM для предоставления значений для этого элемента. Примечание: PRISM не рекомендует использовать значение #other, разрешенное в настоящее время в этом контролируемом словаре. Вместо использования #other обратитесь к группе PRISM по адресу [email protected], чтобы запросить добавление вашего термина в словарь с контролируемым типом агрегирования. aggregationTypeText

external Название журнала или другого издания, в котором был / будет опубликован ресурс.Обычно это используется для предоставления названия журнала, в котором появилась статья, в качестве метаданных для статьи, а также такой информации, как название статьи, издатель, том, номер и дата обложки. Примечание. По названию публикации можно различать печатный журнал и онлайн-версию, если названия различаются, например, «magazine» и «magazine.com». PublishingNameText

external Авторские права Авторские права Текст

http: // ns.adobe.com/pdf/1.3/pdf Adobe PDF Schema

internal Объект имени, указывающий, был ли документ изменен для включения информации о треппинге TrappedText

http://ns.adobe.com/xap/1.0/mm/xmpMMXMP Схема управления носителями

Внутренний идентификатор на основе UUID для конкретного воплощения документа InstanceIDURI

internal — общий идентификатор для всех версий и представлений документа.

internal — общий идентификатор для всех версий и представлений документа.Оригинальный документ IDURI

internal Ссылка на исходный документ, на основе которого он создан. Это минимальная ссылка; недостающие компоненты можно считать неизменными. Например, для новой версии может потребоваться только указать идентификатор экземпляра и номер версии предыдущей версии, или для воспроизведения может потребоваться только указать идентификатор экземпляра и класс воспроизведения оригинала.

Обозначает часть документа.Это может быть позиция, в которой документ был изменен с момента последней истории событий (stEvt: changed). Для ресурса в списке xmpMM: Ingredients ResourceRef использует этот тип для идентификации как части содержащего документа, которая ссылается на ресурс, так и части указанного ресурса, на которую имеется ссылка. Http://ns.adobe.com /xap/1.0/sType/Part#stPartPart

http://www.aiim.org/pdfa/ns/id/pdfaidPDF/A ID Schema

internalPart of PDF / A standardpartInteger

внутренняя Поправка к стандарту PDF / A amdText

внутренний Уровень соответствия стандарту PDF / A Текст

http: // ns.adobe.com/xap/1.0/t/pg/xmpTPgXMP Paged-Text

internalXMP08 Spec: упорядоченный массив имен пластин, необходимых для печати документа (включая любые содержащиеся в нем документы) .PlateNamesSeq Text

internal Структура, содержащая характеристики шрифта, используемого в документе FontsBag Font

Структура, содержащая характеристики шрифта, используемого в документе. Http://ns.adobe.com/xap/1.0/sType/Font#stFntFont

http: // www.niso.org/schemas/jav/1.0/javNISO

external Значения для версии статьи журнала являются одним из следующих: AO = Авторский оригинал SMUR = Представленная рукопись на рассмотрении AM = принятая рукопись P = Доказательство VoR = версия записи CVoR = Исправленная версия записи EVoR = Расширенная версия Recordjournal_article_versionClosed Выбор текста

конечный поток эндобдж 3 0 obj

«Пониженное кардиозащитное действие адипонектина при диете с высоким содержанием жиров» Wei Yi, Yang Sun et al.

Авторы

Wei Yi , Отделение неотложной медицины, Университет Томаса Джефферсона; Отделение сердечно-сосудистой хирургии, госпиталь Сицзин, Четвертый военный медицинский университет, Сиань, Китайская Республика Follow
Yang Sun , Отделение неотложной медицины, Университет Томаса Джефферсона; Отделение пластической хирургии, госпиталь Сицзин, Четвертый военный медицинский университет, Сиань, КНР Follow
Erhe Gao , Центр трансляционной медицины, Университет Томаса Джефферсона Follow
Xufeng Wei , Department of Emergency Medicine, Thomas Jefferson Университет; Отделение сердечно-сосудистой хирургии, госпиталь Сицзин, Четвертый военно-медицинский университет, Сиань, П.R. China Follow
Wayne Bond Lau , Отделение неотложной медицины, Университет Томаса Джефферсона Следуйте за
Qijun Zheng , Отделение неотложной медицины, Университет Томаса Джефферсона; Отделение сердечно-сосудистой хирургии, госпиталь Сицзин, Четвертый военный медицинский университет, Сиань, КНР Follow
Yajing Wang , Отделение неотложной медицины, Университет Томаса Джефферсона Follow
Yuexing Yuan , Department of Emergency Medicine, Thomas Jefferson Университет Следуйте
Сяолян Ван , Отделение неотложной медицины, Университет Томаса Джефферсона Следуйте
Лин Тао , Отделение кардиологии, Госпиталь Сицзин, Четвертый военно-медицинский университет, Сиань, П.R. China Follow
Rong Li , Отделение гериатрии, Госпиталь Сицзин, Четвертый военно-медицинский университет, Сиань, КНР Follow
Walter Koch , Отделение сердечно-сосудистой хирургии, Госпиталь Сицзин, Четвертый военно-медицинский университет, Xian, PR China Follow
Xin-Liang Ma , Департамент неотложной медицины, Университет Томаса Джефферсона Follow

Дата публикации

10-1-2011

Аннотация

Диабет увеличивает заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца из-за недостаточно изученных механизмов.Хотя адипонектин (APN) снижает ишемию / реперфузию (MI / R) миокарда у животных, не страдающих диабетом, никогда не исследовалось, изменяются ли кардиозащитные действия APN при диабете, патологическом состоянии с эндогенно сниженным APN. Диабетических мышей с высоким содержанием жиров (HD) и контрольных мышей с нормальной диетой (ND) подвергали инфаркту миокарда посредством лигирования коронарной артерии и вводили носитель или глобулярный домен APN (gAPN, 2 мкг / г) за 10 минут до реперфузии. По сравнению с мышами ND (у которых gAPN проявлял выраженную кардиопротекцию), мыши HD демонстрировали большее повреждение MI / R, и для достижения кардиозащитной степени, наблюдаемой у мышей ND, требовалась утроенная доза gAPN (т.е., размер инфаркта, апоптоз и сердечная функция). APN снижает повреждение MI / R за счет AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) -зависимой регуляции метаболизма и AMPK-независимых антиоксидантных / антиинитративных путей. По сравнению с ND, у HD-мышей обнаруживается значительно ослабленная активация AMPK, индуцированная gAPN, базально и после MI / R (p

Рекомендуемое цитирование

Йи, Вэй; Солнце, Ян; Гао, Эрхе; Вэй, Сюйфэн; Лау, Уэйн Бонд; Чжэн, Цицзюнь; Ван, Яцзин; Юань, Юэсин; Ван, Сяолян; Дао, Линг; Ли, Ронг; Кох, Уолтер; и Ма, Синь-Лян, «Снижение кардиозащитного действия адипонектина у мышей с высоким содержанием жиров, вызванного диабетом типа II, и лежащие в его основе механизмы.»(2011). Документы факультета неотложной медицины.

No related posts.