Ингибиторы протонной помпы: препараты, особенности применения

Ингибиторы протонной помпы (иначе – ингибиторы протонного насоса, ИПП) – группа лекарственных средств, которые уменьшают выработку клетками желудка соляной кислоты. Сегодня широко применяются 5 представителей этого класса: омепразол, пантопразол, эзомепразол, лансопразол, рабепразол.

О том, как действуют ИПП, о показаниях и противопоказаниях к их применению, о возможных побочных эффектах этих лекарственных средств вы узнаете из нашей статьи.

Механизм действия, эффекты ИПП

Ингибиторы протонной помпы изначально являются пролекарствами, то есть, лечебными свойствами не обладают. Но, попадая в пищеварительный тракт человека, они присоединяют к себе протон водорода и превращаются в активную форму лекарства. Затем связываются с ферментами париетальных клеток желудка, что нарушает выработку соляной кислоты. Примерно через 18 часов (а в ряде случаев и позднее) этот фермент синтезируется вновь, и секреция соляной кислоты восстанавливается в прежнем объеме.

Молекулы разных представителей ИПП активизируются в пищеварительном тракте человека с разной скоростью. Так, быстрее других активизируется рабепразол, а наиболее долго (в течение 4.6 минут при рН желудка 1.2) – пантопразол.

Прием средней терапевтической дозы любого из ИПП обеспечивает подавл

pro-gastro.ru

A02BC. Ингибиторы протонного насоса

Частная терапевтическая фармакология 89

Ингибиторы протонного насоса (или ингибиторы протонной помпы; часто применяется аббревиатура ИПП, реже – ИПН) – класс антисекреторных лекарственных препаратов, снижающих продукцию соляной кислоты путем блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса, – водородно-ка- лиевой аденозинтрифосфатазы (Н+/ К+-АТФ-азы).

Историческая справка

Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 г., а в 1975 г. появился первый промышленный образец – тимопразол. Первый препарат для клинического применения из группы ИПП – омепразол, был синтезирован в 1979 г. в Швеции и в 1988 г. представлен в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Этот конгресс признал ИПП основной группой лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. За омепразолом последовали лансопразол (1991 г., Франция), пантопразол (1994 г., Германия) и рабепразол (1996 г., Великобритания).

В 2001 г. в Швеции был создан левовращающий изомер (S-изомер) омепразола – эзомепразол.

АТС классификация

A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний

A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

A02BC Ингибиторы протонного насоса

A02BC01 Омепразол A02BC02 Пантопразол A02BC03 Лансопразол A02BC04 Рабепразол A02BC05 Эзомепразол

Фармакокинетика

После приема внутрь ИПП быстро абсорбируются из тонкой кишки и поступают в системный кровоток – максимальная концентрация в плазме достигается через 1– 3 часа. Далее транспортируются к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка, где выборочно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев (концентрация в 1000 раз выше, чем в крови). После всасывания из кишечнике ИПП подвергаются метаболизму (метаболизм «первого прохождения»). Образуются неактивные ме-

90 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

таболиты, которые выводятся почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) (табл. 1). Метаболизм осуществляется двумя изомерами цитохрома Р450 – CYP2C19 и CYP3A4. Существует вероятность мутации гена, кодирующего CYP2C19, что обуславливает наличие групп людей с различным типом метаболизма ИПП: с интенсивным метаболизмом («быстрые метаболизаторы»), с промежуточным вариантом («промежуточные метаболизаторы») и с низкой скоростью метаболизма («медленные метаболизаторы»). Так, период полувыведения ИПП в группе «быстрых метаболизаторов» составляет около 1 часа, а у «медленных метаболизаторов» – от 2 до 10 часов. Среди других ИПП менее от метаболизма, обусловленного CYP2C19, зависят рабепразол и эзомепразол. Основной путь преобразований рабепразола – неферментативный (90 % выводится почками). Эзомепразол – это оптический S-изомер омепразола, который также полностью метаболизируется цитохромом Р450. Отличие его состоит в том, что R-изомер на 98 % метаболизируется CYP2C19 и лишь на 2 % СYP3А4, а эзомепразол метаболизируется CYP2C19 в значительно меньшей степени (73 %). При этом 27 % S-изомера метаболизируется через CYP3A4. Вследствие чего, у эзомепразола клиренс в 3 раза ниже по сравнению с R-изомером, который определяет его высокую биодоступность.

Основные фармакокинетические показатели ИПП приведены в табл. 1.

							Таблица 1
			Показатели фармакокинетики ИПП
				Период	Период	Выведение, (%)
		Путь	Биодоступ-		достиже-
	Препараты			полувыве-
		введения	ность (%)		ния макс.		через
				дения, (ч)		почками
					конц., (ч)		ЖКТ
	Омепразол	Внутрь,	30–65	0,5–1	0,5–3,5	77	18–23
		в/в
	Пантопразол	Внутрь,	77	1,0–1,9	1,1–3,1	71–80	18
		в/в
	Лансопразол	Внутрь,	80–85	1,3–1,7	1,7	14–23	75
		в/в
	Рабепразол	Внутрь,	52	1,0–2,0	2,0–5,0	90	10
		в/в
	Эзомепразол	Внутрь,	64–89	1,2	1–2	80	20
		в/в

Фармакодинамика

Секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка осуществляется посредством Н+/К+-АТФ-азы, активные молекулы которой встраиваются в апикальную мембрану париетальных клеток и выполняют роль протонного насоса, что обеспечивает перенос против электрохимического градиента ионов водорода (Н+) из клетки в просвет железы в обмен на ионы калия (К+) из внеклеточного пространства. В обратном направлении К+ транспортируются уже по

Частная терапевтическая фармакология 91

электрохимическому градиенту, перенося с собой ионы хлора (Cl-), вследствие чего в просвете секреторных канальцев париетальных клеток появляется соляная кислота.

Все ИПП относятся к производным бензимедазола и, будучи слабыми щелочами, накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток в непосредственной близости от молекулы Н+/К+-АТФ-азы. Под влиянием соляной кислоты бензимедазол превращается в тетрациклический сульфенамид, который образует ковалентные дисульфидные связи с SH-группами цистеина Н+/К+-АТФ-азы и ингибирует данный фермент. Такие связи являются необратимыми, поэтому для восстановления секреции соляной кислоты париетальной клеткой, необходимы вновь синтезированные протонные насосы, свободные от связи с ИПП. Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления молекул фермента (половина молекул обновляется в течении 30-48 часов). При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции, без достижения максимального антисекреторного эффекта (поскольку блокируются не все молекулы Н+/К+-АТФ-азы, а только те, которые находятся на секреторной мембране). Полностью данный эффект реализуется при повторном приеме ИПП в течение четырех дней, стабилизируясь к пятому дню. При этом существенное повышение интрагастральной pH > 6 поддерживается в течение 18 часов, что способствует рубцеванию язвенных дефектов в короткие сроки.

Показания и принципы использования ИПП в терапевтической клинике

–Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

–Функциональная диспепсия.

–Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки, входят в схемы антихеликобактерной терапии.

–Гастропатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии).

–Кровотечения из верхних отделов ЖКТ.

–Синдром Золлингера-Эллисона.

Наиболее эффективными средствами в лечении кислотозависимых заболеваний на сегодняшний день являются ИПП, которые позволяют достигать и поддерживать оптимальный уровень рН желудка в течение длительного времени. Так, для успешного лечения рефлюкс-эзофагита необходима поддержание рН > 4 на протяжении 18 часов в сутки, для заживления язв двенадцатиперстной кишки – рН>3, для эрадикации Helicobacter pylori (Нр) – рН > 5. Результаты многочисленных исследований подтвердили, что применение ИПП при кислотозависимых заболеваниях значительно эффективнее по сравнению с Н2-блокаторами. Препараты данной группы позволяют на протяжении 8–12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80–90 % больных. У 70 % больных с язвами двенадцатиперст-

92 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ной кишки и у 65 % больных с язвами желудка клиническая ремиссия достигается в течение 2-х недельной терапии ИПП. В эти же сроки почти у 70 % пациентов происходит рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения заживление дуоденальных язв происходит уже у 90–100 % пациентов. Частота рубцевания желудочных язв через 4 и 8 недель лечения составляет 75 % и 90 %, соответственно. Специальным показанием к применению ИПП является наличие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентныех к терапии Н2-блокаторами (встречаются у 5–15 % пациентов).

ИПП при неэрозивной форме ГЭРБ (НЭРБ) назначают в поддерживающей дозе (табл. 2). При эрозивной форме ГЭРБ ИПП назначаются в стандартной дозе. При возникновении изжоги возможно применение «по требованию», наиболее быстрое исчезновение симптомов характерно для рабепразола и эзомепразола. В качестве противорецидивной терапии ИПП следует принимать в поддерживающей дозе. Основной курс лечения ГЭРБ – 4–8 недель, курс противорецидивного лечения – 6–12 месяцев.

					Таблица 2
		Суточные дозы и кратность приема ИПП
		Препарат	Средняя доза		Кратность приѐма
			(мг/сутки)
				По 20 мг 2 раза в сутки (за
		Стандартная доза	40	30 минут до еды) или 40 мг
	Омепразол			однократно (утром до еды)
		Поддерживающая доза	20	1	раз в сутки (утром)
		Парентеральное	40–80	В/в капельно
		введение
		Стандартная доза	40	1	раз сутки (утром до еды)
	Пантопразол	Парентеральное	40–80	В/в капельно
		введение
	Лансопразол	Стандартная доза	30–60	1-2 раза в сутки
	Рабепразол	Стандартная доза	20	1	раз в сутки (утром до еды)
		Поддерживающая доза	10–20	1	раз в сутки (утром до еды)
	Эзомепразол	Стандартная доза	40	1	раз в сутки (утром до еды)
		Поддерживающая доза	20	1	раз в сутки (утром до еды)

Функциональная диспепсия (особенно язвенноподобная форма) является показанием к назначению антисекреторных препаратов. Хороший эффект достигается при комбинировании ИПП (в стандартной дозе) с невсасывающимися антацидами.

ИПП в терапии ЯБ в основном рассматриваются как компонент антихеликобактерной схемы (согласно Маастрихтским соглашениям 1996, 2000 и 2005 гг.) – в стандартной дозировке 2 раза в сутки в течение 7–14 дней. Но, в Маастрихтских протоколах лечения не делается различия между Нр-ассоциированной и Нр-негативной ЯБ, при которой нет необходимости в эрадикации Нр. В случаях Нр-негативной ЯБ ИПП назначаются в виде монотерапии в стандартной дозировке 1–2 раза в сутки в течение 2–4 недель. Поддерживающая терапия – в стандартной дозировке 1 раз утром (до 8 недель при язве желудка и до 6 недель при язве двенадцатиперстной кишки).

Частная терапевтическая фармакология 93

Для лечения и профилактики НПВП-гастропатий ИПП назначают в стандартной дозировке 1 раз в сутки (чаще утром) в течение 2–4 недель.

ИПП при парентеральном введение высокоэффективны в терапии кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Известно, что при рН желудочного сока ≥ 5 не происходит лизиса тромба, образовавшегося на дне язвы, поэтому при кровотечениях из верхних отделов ЖКТ целесообразно назначение антисекреторных препаратов. Предпочтение отдают ИПП, которые более эффективны чем блокатары Н2-рецепторов, в связи со способностью ИПП устойчиво поддерживать рН желудка > 6 на протяжении длительного время.

При лечении синдрома Золлингера-Эллисона доза ИПП подбирается индивидуально («титруется») до уровня фиксации базальной кислотной продукции ниже 10 мэкв/ч. Начальная доза омепразола составляет 60 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с тяжелыми формами заболевания при неэффективности другой терапии дозу увеличивают до 80–120 мг/сут (в два приема).

Побочное действие

ИПП хорошо переносятся при кратковременной и длительной терапии. Побочные эффекты развиваются редко и в большинстве случаев носят легкий и обратимый характер. Возможные минимальные побочные эффекты: боль в животе, тошнота, метеоризм и понос. При длительном (около 40 месяцев) непрерывном приеме ИПП в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразол) может возникнуть гипергастринемия, прогрессирование явлений атрофического гастрита, иногда – узелковая гиперплазия энтерохромаффинных клеток слизистой желудка. При внутривенном введении омепразола описаны единичные случаи нарушения зрения и слуха.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются в течение длительного времени:

Кожа:

сыпь;

зуд.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ):

сухость во рту;

отрыжка;

тошнота;

рвота;

боль в животе;

метеоризм;

запор;

94 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

диарея.

Центральная нервная система (ЦНС):

головная боль;

головокружение;

сонливость.

Другие:

миалгия;

артралгия;

слабость.

Редкие побочные эффекты, требующие внимания:

Кожа:

крапивница;

токсический эпидермальный некролиз;

синдром Стивенса-Джонсона;

многоформная эритема;

ангионевротический отек.

ЖКТ:

синдром избыточного роста бактерий.

Кровь:

анемия;

гемолитическая анемия;

нейтропения;

лейкоцитоз;

агранулоцитоз;

тромбоцитопения;

панцитопения.

ЦНС:

депрессия.

Мочеполовая система:

гематурия;

протеинурия;

инфекции мочевыводящих путей.

Печень:

повышение уровня аминотрансфераз;

лекарственное гепатит, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия (крайне редко).

Другие:

Частная терапевтическая фармакология 95

боль в груди;

бронхоспазм;

нарушения зрения;

периферические отеки.

Противопоказания и предостережения к применению ИПП

Гиперчувствительность к ИПП.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 14 лет.

ИПП маскируют симптоматику рака желудка, затрудняют его диагностику, поэтому до начала терапии необходимо исключить злокачественное новообразование.

Упожилых пациентов увеличивается период полувыведения и биодоступность ИПП, однако значение максимальной концентрации достоверно не различается и изменения дозы препарата, как правило, не требуется.

Убольных с печеночной недостаточностью период полувыведения увеличивается в 5–7 раз, что требует соответствующей коррекции дозы.

При выраженной хронической почечной недостаточности значение максимальной концентрации несколько отличается от такового у здоровых лиц, поэтому коррекция дозы ИПП может быть незначительной или оставаться без изменений.

Взаимодействие ИПП с другими лекарственными средствами

ИПП подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома P450, поэтому могут конкурировать с другими лекарственными средствами. Эти взаимодействия, как правило, существенного клинического значения не имеют. Но, рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении ИПП с фенитоином или пероральными антикоагулянтами. Рабепразол метаболизируется неферментативным путем, поэтому практически не взаимодействует с другими препаратами, которые метаболизируются через систему цитохрома P450.

ИПП могут влиять на абсорбцию препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока: ускорять всасывание (дигоксина, антибиотиков группы макролидов) и замедлять всасывание (ампициллина, атазанавира, кетоконазола, солей железа).

studfile.net

Ингибиторы (блокаторы) протонной помпы, список препаратов нового поколения

Нарушения пищеварительной системы, когда в желудке повышается кислотность, встречается у многих людей. В такие моменты для лечения врач назначает ингибиторы протонной помпы.

Что же такое ингибиторы протонной помпы и чем они могут помочь больному? Это специальный вид лекарственных средств, направленных на лечение кислотозависимых заболеваний желудка и кишечника, так как блокируют протонную помпу в клетках слизистой оболочки желудка и тем самым снижают активную выработку желудочного сока.

Какие вещества относятся к семейству

Ингибиторы протонной помпы, что же это такое?

Что такое ингибиторы – это блокаторы транспортировки ионов калия и водорода из клетки. Благодаря этому происходит снижение кислотности желудочного сока.

Ингибиторы называются так потому, что способны ингибировать (сдерживать) выработку желудочного сока.

Эти лекарственные средства при своём действии снижают уровень кислоты в желудочном соке и востребованы в лечении гастроэнтерологических заболеваний. Благодаря действию этих медикаментов, протонный насос, находящийся в мембране клетки, снижает свою работу, а значит и выработка кислоты замедляется, и больному становится легче.

Лекарства нового поколения облегчают лечение заболеваний пищеварительной системы.

Дополнительная информация! Первым лекарством, которое смогло снизить чрезмерную выработку желудочного сока, считается Омепразол.

Омепразол – распространённый препарат, многие принимают его для снятия симптомов в домашних условиях. Но стоит понимать, что у этого лекарства имеются и свои побочные эффекты, которые не позволяют принимать его долгое время.

Медицинскими работниками уже давно изготовлены и другие медикаменты, имеющие свойства снижения кислотности в желудке человека. В аптечных пунктах можно найти любой подходящий для этого препарат, у которого практически отсутствуют побочные эффекты.

К тому же для лечения некоторых заболеваний нужно использовать комбинированные средства. В их состав входят не только препараты ипп, но и антибактериальные препараты.

Омепразол – этот препарат был выпущен в продажу после того, как прошёл все испытания. Сразу после этого многие люди получили хорошее средство для снятия симптомов заболеваний кишечного тракта в момент, когда активируются клетки, отвечающие за выработку соляной кислоты.

Так как это средство стало хорошим помощником для лечения гастроэнтерологических болезней, было принято решение о создании других подобных препаратов, которые смогут облегчить состояние больного, а также будут обладать минимальными побочными действиями.

На данный момент в аптечных пунктах можно найти пять вариантов генерации ингибиторов протонной помпы:

• Омепразол;
• Лансопразол;
• Пантопразол;
• Рабепразол;
• Эзомепразол.

Дополнительная информация! Важно понимать, что препараты этого вида не могут полностью излечить от заболевания, а только способствуют длительной ремиссии. Чтобы болезнь вылечить, нужно пройти комплексное лечение, одной из частей которого и будут ингибиторы протонного насоса.

Самым действенным препаратом из всей группы считается Пантопразол. Используют его в основном в поликлиниках. Получается так потому, что чем позднее было произведено лекарство, тем более действенным оно является.

Как работают

Ингибиторы протонной помпы пользуются популярностью в лечении гастроэнтерологических болезней. Благодаря этим средствам при лечении язвы и рефлюкса пациентам удаётся достичь состояния длительной ремиссии.

Через три с половиной часа после приёма таблетки все активные элементы из тонкого кишечника попадают в плазму. А дальше попадают в париетальные клетки и начинают своё действие, в результате чего блокируют чрезмерную активность.

Работа ингибиторов протонной помпы хоть и разная, но отличается стабильностью. Действия ингибиторов не зависят от приёма пищи или иных медикаментов.

После второго приёма препарата Омепразол биодоступность начинает падать, при приёме Эзомепразола она, наоборот, увеличивается, при приёме последних лекарственных средств этого вида она остаётся стабильной от первого до последнего дня курса лечения.

Распад всех активных веществ происходит в печени человека, при этом они выводятся обычным способом – при мочеиспускании.

Стоит понимать, что у Омепразола период действия составляет не более 14 часов, в связи с этим больному для постоянного эффекта рекомендуется принимать его не менее двух раз в сутки. Длительное лечение может спровоцировать появление побочных действий.

В отличие от него, Эзомепразол имеет метаболическую устойчивость, что помогает принимать лекарства в течение 24 дней и при этом не беспокоиться о появлении побочных эффектов. Принимать препарат следует один раз в день, отпускается в аптеках без рецепта врача.

Пантопразол чаще всего используют для лечения в больницах в виде уколов. Обычно приём медикамента происходит совместно с антибактериальными препаратами, что помогает усилить эффект действия средства.

Механизм действия:

1. всасывается из тонкого кишечника и попадает в кровяные каналы;
2. скапливается в париетальных клетках;
3. в кислой среде желудка протоны начинают связываться между собой;
4. активируется протонная помпа под воздействием кислоты;
5. группы SH протонного насоса связываются, и происходит ингибирование (сдерживание).

Препараты принимать стоит регулярно, одноразовое лечение не принесёт никаких результатов.

Важно! В медицинской практике протоновым насосом называется фермент, который находится в мембране клеток стенок желудка. Названия протоновый насос и протоновая помпа имеют одно и то же значение, они отвечают за кислотность желудочного сока.

Когда назначают

Лечащий врач рекомендует принимать ингибиторы протонной помпы после обнаружения болезни, которая вызвана кислотозависимым состоянием пищеварительной системы. Показания к применению ингибиторов протонного насоса:

1. Гастрит – при воспалении слизистой оболочки желудка.
2. При длительном приёме медицинских препаратов с большим содержанием гормонов.
3. Когда человек проходит лечение нестероидными средствами различных воспалений.
4. Если происходит заброс еды в пищевод из желудка.

Для лечения иных болезней пищеварительной системы используют ингибитор протонной помпы, эти препараты помогают снизить выработку желудочного сока.

Совместно с антибактериальными препаратами средства этой группы помогают быстрее вылечить заболевания пищеварительной системы, которые были вызваны бактерией Helicobacter pylori.

Лечение назначается только лечащим врачом после правильного диагностирования заболевания, так как для лечения многих болезней требуются сложные комбинации, в список которых входят ингибиторы:

• с метронидозолом;
• тинидазолом;
• аммоксицилином;
• кларитромицином.

Врач перед выбором препаратов проведёт некоторые исследования и измерит кислотность в верхних отделах желудка. Если одно средство не дало должного результата, врачом назначается иной препарат.

Так как у каждого человека организм имеет индивидуальные особенности, реакция на один препарат у людей может отличаться. У некоторых больных может быть замечена устойчивость к ингибиторам протонового насоса, связано это с генетическими способностями организма, а также осложнениями во время болезни.

Поэтому перед тем, как назначить полноценное лечение, врач проведёт анализ внутрижелудочного pH, а уже потом подберёт курс лечения и дозировку.

Классификация ингибиторов происходит в зависимости от того, для лечения какого заболевания они будут использоваться. При этом стоит помнить, что диагностировать болезнь правильно может только врач, поэтому стоит воздержаться от неосознанного приёма лекарственных средств самостоятельно.

Кому прием запрещен

Медикаменты, которые блокируют выработку желудочного сока, имеют ряд противопоказаний. Связано это с тем, что они оказывают влияние на клетки слизистой оболочки желудка, при этом проходят через плацентарный барьер, в результате чего они скапливаются в грудном молоке. Из-за этого в период беременности и кормления грудью женщинам не разрешается использование указанных лекарственных средств.

Сотрудники медицины не рекомендуют принимать эти лекарства и детям, не достигшим 12-летнего возраста. Так как до этого внутренние системы организма проходят становление правильной работы. А блокаторы водородной помпы приводят к серьёзному сбою.

Тем, кто обладает повышенной чувствительностью к элементам, входящим в состав лекарственных средств, приём медикаментов рекомендуется прекратить.

Какие побочные эффекты развиваются при приёме ингибиторов протоновой помпы:

• сонливость;
• постоянные головные боли;
• проблемы со сном;
• аллергия.

Если человека во время приёма лекарств беспокоят подобные явления, нужно рассказать об этом лечащему врачу, который подберёт другое средство, и можно будет продолжить лечение. Запускать болезнь не рекомендуется из-за вероятности развития осложнений.

Таким образом, становится понятно, что появление ингибиторов протонных помп стало действенным средством для лечения большого количества болезней пищеварительной системы. Больным они помогают быстро снять симптомы дискомфорта, вызванного чрезмерной выработкой желудочного сока, и избавить от изжоги. А в дальнейшем и вылечить болезнь полностью, есть принимать препараты в комплексной терапии.

kogdaizzhoga.com

Ингибиторы протонового насоса (протонной помпы)

  ИПП метаболизируются в печени с участием цитохрома P450, поэтому могут конкурировать за ферменты с другими лекарственными средствами. Однако эти взаимодействия, как правило, не имеют существенного клинического значения. Тем не менее, рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении омепразола с фенитоином или пероральными антикоагулянтами. Исключение составляет рабепразол, который метаболизируется в значительной степени неферментным путем (минуя систему цитохрома P450). Как следствие, рабепразол, в отличие от других ИПП, практически не взаимодействует с другими препаратами, метаболизирующимися через данный фермент.
  Лекарственные взаимодействия могут быть также обусловлены влиянием ИПП на интрагастральную кислотность. Всасывание ряда препаратов (неустойчивых в кислой среде, слабых оснований или слабых кислот, pH-зависимых лекарственных форм) зависит от уровня pH в желудке. Увеличение абсорбции дигоксина, нифедипина, ацетилсалициловой кислоты, мидазолама, диданозина, метадона и панкреатических ферментови уменьшение всасывания солей железа и цианокобаламина обычно не приводит к выраженным изменениям эффективности или переносимости препаратов.
 
  Лекарственные взаимодействия ИПП

Препараты
Кетоконазол   Итраконазол	Уменьшение всасывания противогрибковых препаратов Избегать совместного применения
Фенитоин	Повышение концентрации в крови и усиление эффектов фенитоина под влиянием омепразола (возможно, лансопразола). Мониторировать побочные эффекты
Пероральные антикоагулянты	Повышений концентраций в крови и усиление эффектов антикоагулянтов под влиянием омепразола (возможно, лансопразола). Мониторировать концентрации антикоагулянтов в крови или протромбиновое время.
Диазепам	Угнетение метаболизма диазепама под влиянием омепразола (возможно усиление эффекта). Мониторировать побочные эффекты
Дигоксин	Возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови. Мониторировать побочные эффекты. Избегать совместного применения с рабепразолом
Пероральные контрацептивы     Теофиллин	Возможно ускорение метаболизма под влиянием лансопразола. Специальных рекомендаций не разработано Небольшое увеличение клиренса теофиллина под влиянием лансопразола Некоторым пациентам может потребоваться коррекция дозы теофиллина при назначении или отмене лансопразола
ЛС, угнетающие функцию костного мозга	Возможно усиление лейпенических и/или тромбоцитопенических эффектов под влиянием омепразола. Мониторировать картину крови

www.smed.ru

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ | Старостин Б.Д.

В статье описаны фармакологические свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП).

В статье описаны фармакологические свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Сравниваются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики наиболее часто применяемых ИПП.
The paper describes the pharmacological properties of proton pump inhibitors (PPIs). The pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of the most frequently used PPIs are considered.

Б.Д. Старостин — Межрайонный гастроэнтерологический центр №1, Санкт-Петербург
B.D. Starostin — Interdistrict Gastroenterological Center No. 1, Saint Petersburg

С тех пор, как в 1823 г. William Prout установил, что основным компонентом желудочного сока является соляная кислота, предлагались различные способы ее нейтрализации или подавления ее образования для лечения язвенной болезни (ЯБ) и других гастроэнтерологических заболеваний.
   Вначале были разработаны антациды, в последующем – холинолитические препараты (неселективные). В 1976 г. был применен первый блокатор Н₂-рецепторов гистамина циметидин, а James Black удостоен Нобелевской премии. Но Н₂-блокаторы, как и другие блокаторы кислотной продукции желудка (селективные и неселективные холинолитики, блокаторы G-рецепторов и кальциевого тока), блокируют лишь один из множества возможных механизмов кислотной секреции, в отличие от ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые подавляют конечный этап. Первым ИПП был омепразол (на рынке в Швеции с 1987 г.), за ним последовал лансопразол (с 1992 г. во Франции). В 1994 г. в Германии появился пантопразол.
   Последним в группе необратимых ИПП к настоящему времени является рабепразол.
   Применение ИПП при лечении язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), при ряде других заболеваний открыло новую эру в гастроэнтерологии. В многочисленных клинических исследованих, проведенных двойным слепым методом, было доказано превосходство ИПП в достижении клинико-эндоскопической ремиссии при всех кислотозависимых заболеваниях, в том числе при заболеваниях, требующих пролонгированной или постоянной поддерживающей терапии.
   Эмпирическая терапия ИПП при ГЭРБ, функциональной (неязвенной) диспепсии приводит к более быстрому стиханию клинических проявлений заболевания.
   ИПП – замещенные производные бензимидазола – подавляют активность Н⁺, К⁺-АТФазы (протонная помпа), которая участвует в секреции соляной кислоты. Поступая через рот в желудок, ИПП, будучи слабыми основаниями, накапливаются во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, связывают ионы водорода и только тогда становятся собственно ингибиторами, которые взаимодействуют с SH-группами протонной помпы, расположенными на поверхности апикальной мембраны, которая обращена в просвет желудочных желез. Время действия ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола) зависит от скорости восстановления (синтеза) новых молекул протонной помпы, поэтому такие ИПП называются необратимыми. Все соединения этой группы быстро активируются при сильно кислой реакции среды (рН < 3,0). Пантопразол химически более устойчив, чем омепразол или лансопразол, при менее кислой среде (рН ~ 3,5–7,4), поэтому его ингибиторная сила против Н⁺, К⁺ -АТФазы при реакции от нейтральной до умеренно кислой приблизительно в 3 раза меньше, чем омепразола [1]. Обратимые ИПП взаимодействуют с К-связывающим участком Н⁺, К⁺ — АТФазы. Длительность действия этих средств зависит от времени распада препарата. В настоящее время препараты этой группы подвергаются активному изучению. К этой группе препаратов относятся имидазопиридин SCH-28080, SK-96936 и BY841 (пумапразол). Кроме того, идет разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые уже не являются собственно ИПП, а лишь ингибируют перемещение (перераспределение) Н⁺, К⁺ -АТФазы. Представителем этой новой группы препаратов является МЕ-3407 [2].

Фармакологические свойства ИПП

   ИПП обеспечивают дозозависимое подавление как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты [1, 3 – 5]. Подавление продукции соляной кислоты стимулирует выработку гастрина – полипептидного гормона, секретируемого G-клетками желудка, поэтому применение любых антисекреторных препаратов (ИПП или Н₂-блокаторов) может вызвать гипергастринемию, так же как ваготомия, резекция желудка или пернициозная анемия. Гипергастринемия наиболее выражена при применении рабепразола [6]. Применение ИПП приводит также к повышению уровня пепсиногена I в сыворотке. Гипергастринемия и повышение уровня пепсиногена I при лечении ИПП значительно более выражены у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori, чем у пациентов, у которых была проведена эрадикация Н. pylori. Через 2–3 нед после прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке возвращается к исходному. При необходимости пролонгированного или постоянного поддерживающего лечения для снижения выраженности гипергастринемии ИПП рекомендуется принимать вместе с синтетическими аналогами простагландинов (мизопростол) или пирензепином [7, 8], которые значительно снижают уровень гастрина. В двойном слепом плацебо-контролированном исследовании Rasmussen и соавт. [9] показали, что прием омепразола в дозе 40 мг ежедневно приводил к снижению моторно-эвакуаторной функции желудка. После 10-дневного курса лечения отмечались различия в концентрациях мотилина, гастрина и холецистокинина в сыворотке крови в группах, принимавших омепразол и плацебо (р<0,05). Снижение моторно-эвакуаторной функции желудка вследствие гипомотилинемии в процессе лечения омепразолом или другими ИПП, возможно, является одной из причин возникновения ГЭРБ после эрадикационной терапии.
   Длительное применение ИПП в больших дозах у животных приводило к изменению морфологии слизистой оболочки желудка [1, 4, 5]. Эти изменения связаны с продолжительным угнетением секреции HCI вследствие приема ИПП (аналогичные изменения происходят и при применении блокаторов Н₂-рецепторов), вызывающей гипергастринемию, и представлены гиперплазией энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток слизистой желудка. Длительное использование (более 5,5 года) омепразола у пациентов с ЯБДК, ЯБЖ или ГЭРБ не приводит к развитию неопластических изменений. У пациентов с синдромом Золлингера – Эллисона (СЗЭ), принимавших омепразол более 4 лет, не выявлено гиперплазии ECL-клеток. У больных ЯБ, получавших поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40–80 мг ежедневно более 3 лет, отмечалось незначительное и статистически незначимое увеличение количества ECL-клеток [1]. В настоящее время для поддерживающей терапии разрешены только омепразол и лансопразол. Все ИПП могут применяться для предупреждения развития повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызываемых нестероидными противовоспалительными препаратами.
   Как видно из таблицы, все ИПП быстро и почти полностью абсорбируются после приема per os, а затем метаболизируются в печени в неактивные субстанции и выводятся почками и частично кишечником. Применение ИПП у пожилых пациентов не требует коррекции дозы. Особенностью омепразола является то, что после повторного применения повышается абсорбция препарата (Сmax, биодоступность), при этом усиливается его антисекреторный эффект.
   В отличие от омепразола и лансопразола пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450 [1, 10, 11]. Прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола, тогда как сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию лансопразола. Фармакокинетика Омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами, поэтому лансопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол – независимо от приема пищи. Так как ИПП характеризуются медленным началом действия (не ранее чем через 1 ч), они не подходят для терапии по требованию (в момент возникновения болей, изжоги). Для такой терапии по требованию целесообразнее применять современные антацидные препараты, либо растворимые таблетки Н₂-блокаторов (эффект проявляется в пределах 1 мин).
   Наряду с антисекреторным действием все ИПП обладают антибактериальной активностью в отношении Н. pylori.
   Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для омепразола составляет 25–50 мг/л, лансопразола – 0,78–6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.
   Лансопразол более эффективен, чем омепразол или пантопразол, против Н. pylori in vitro, но его антигеликобактерная активность значительно варьирует.
   Бактерицидное действие ИПП спорно, тем более что все они применяются в гранулах, имеющих специальную оболочку, которая растворяется в тонкой кишке при щелочных значениях рН, и заключены в желатиновую капсулу.
   Монотерапия ИПП при заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori, не может быть адекватной. Необходимо проведение сочетанной терапии инфекции Н. pylori ИПП и антибактериальными препаратами. ИПП увеличивают концентрацию антибактериальных препаратов (рокситромицин, ровамицин и др.) в слизистой оболочке желудка [12]. По мнению ряда клиницистов, предварительный прием ИПП перед проведением эрадикации Н. pylori снижает ее эффективность [13], однако другие с этим не соглашаются.
   Известно, что длительное применение ИПП может приводить к атрофии слизистой оболочки желудка, особенно при наличии геликобактерной инфекции [14–16], поэтому пациентам, нуждающимся в пролонгированной или поддерживающей терапии, вначале проводится эрадикация Н. pylori.

Показания к применению
1. ЯБДК и ЯБЖ, не ассоциированные с Н. pylori

   Прием омепразола в дозе 20–40 мг ежедневно вызывал полное заживление дуоденальных язв у 80% пациентов после 2 нед. лечения и почти у 100% – после 4 нед. (данные Скандинавского многоцентрового исследования, 1984 г.) [5].
   Метаанализ результатов, полученных в двойных слепых клинических исследованиях, свидетельствует о превосходстве омепразола над ранитидином и фамотидином в лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки. В 11 исследованиях, охвативших 955 больных, при применении омепразола в дозе 20 мг средняя частота заживления дуоденальной язвы в первые 2 нед составила около 68%, а через 4 нед – около 93%. Эти результаты не отличались от таковых, полученных при использовании омепразола в дозе 40 мг ежедневно. В сравнении с Н₂-блокаторами всех поколений омепразол, как и лансопразол и пантопразол, обеспечивал более быстрое заживление и более раннее стихание симптомов при язвах двенадцатиперстной кишки. После
   2 нед лечения пантопразолом в дозе 40 мг ежедневно полное заживление дуоденальных язв отмечено у 89% больных [21]; лансопразол в дозе 30 мг в день обеспечивал заживление 85% дуоденальных язв через 4 нед лечения [4]. Общая эффективность применения различных ИПП при ЯБДК одинакова при использовании эквивалентных доз (омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, пантопразол – 40 мг, ранитидин – 20 мг). Преимущество ИПП сохраняется при лечении язв желудка. После 4 нед лечения пантопразолом в дозе 40 мг полное заживление язвы желудка наблюдалось у 88% больных, тогда как прием омепразола в дозе 20 мг способствовал наступлению ремиссии у 77% пациентов, но после 8 нед лечения суммарный процент заживления был одинаковым: соответственно 97 и 96. В других исследованиях, проведенных двойным слепым методом, не получено достоверных различий при использовании для лечения язв желудка омепразола, лансопразола и пантопразола. ИПП весьма эффективны при лечении язв желудка и двенадцатиперстной кишки, не рубцующихся на фоне приема Н₂-блокаторов.
   Частота рецидивирования пептических язв после лечения лансопразолом составляет 55–62%, пантопразолом – 55%, омепразолом – 41%.
   2. Однако теперь, когда доказана этиопатогенетическая роль Н. рylori в развитии таких заболеваний, как язвенная болезнь, геликобактерный гастрит, не вызывает сомнений необходимость эрадикационной терапии. Инфекция Н. pylori вызывает воспалительные изменения в антральном отделе желудка, что приводит к нарушению ингибиторного контроля высвобождения гастрина, особенно у пациентов с Cag A-позитивным штаммом Н. pylori. Гипергастринемия приводит к повышенной продукции соляной кислоты за счет стимуляции париетальных клеток, причем количество вырабатываемой кислоты зависит от многих факторов, в том числе генетических.
   Гиперпродукция НСI приводит к закислению среды в двенадцатиперстной кишке, повреждению ее слизистой оболочки с последующим развитием желудочной метаплазии; это создает условия для активизации инфекции Н. pylori и развитие ЯБДК. Н. pylori обнаруживают у 70–70% пациентов с ЯБЖ, у 90–100% – с ЯБДК и у 100% пациентов с хроническим гастритом. Не случайно в соответствии с Маастрихским соглашением 1996 г. ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированные с Н. pylori, независимо от стадии заболевания (обострение или ремиссия) стоят на первом месте в списке состояний, при которых рекомендуется эрадикационная терапия [17]:
   • ЯБЖ и ЯБДК, ассоциированные с Н. pylori как в период обострения, так и в период ремиссии;
   • кровоточащая пептическая язва;
   • геликобактерный гастрит с выраженными изменениями слизистой оболочки желудка;
   • мальтомы желудка низкой степени злокачественности;
   • состояния после эндоскопического удаления раннего рака желудка.
   Во всех схемах эрадикационной терапии применение ИПП обосновывается их антигеликобактерной активностью, созданием оптимальных условий для действия антибактериальных препаратов.
   ИПП способствуют повышению концентрации антибактериальных препаратов, а более высокие значения рН увеличивают активность ряда антибиотиков, применяемых для эрадикационной терапии. Применение ИПП способствует быстрому стиханию клинических проявлений, сокращению сроков рубцевания пептических язв. ИПП входят в состав тройной или четверной антигеликобактерной терапии, которая длится в течение 7 дней. Наиболее часто в настоящее время рекомендуются следующие режимы антигеликобактерной терапии [4, 6, 17 – 33].

ИПП (омепразол 20 мг 2 раза в день, или лансопразол 30 мг 2 раза в день, или пантопразол 40 мг 2 раза в день) + тинидазол 500 мг 2 раза в день + кларитромицин 250 – 500 мг 2 раза в день; 7 дней.

ИПП + тинидазол 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день; 7 дней.

ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 250–500 мг 2 раза в день; 7 дней.

     В данных схемах тинидазол может быть заменен метронидазолом.
   При неэффективности схем первой линии назначается четверная терапия (ИПП + стандартная тройная терапия или другой вариант четверной терапии). В идеальных условиях при неэффективности первого курса целесообразно при выборе последующего лечения учитывать чувствительность Н. pylori к различным антибактериальным препаратам (при этом может быть назначена и тройная терапия). Омепразол является наиболее хорошо изученным ИПП, и с ним сравнивают все последующие препараты этой группы. Эти режимы, включающие омепразол, обеспечивают эрадикацию Н. pylori более чем в 85% случаев, обычно же – более чем в 70%. В 1997 г. в Праге были представлены данные двойного слепого рандомизированного исследования МАСН1, проведенного в 15 центрах Канады и 18 центрах Германии, Венгрии и Польши, которое охватило 149 больных ЯБЖ и 160 больных ЯБДК в стадии обострения.
   Назначение омепразола (по 20 мг 2 раза в день) повышало частоту эрадикации геликобактерной инфекции на 20%.
   Наиболее эффективными оказались антигеликобактерные режимы, включавшие омепразол по 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день и кларитромицин (по 500 мг 2 раза в день или омепразол по 20 мг 2 раза в день), тинидазол (по 500 мг 2 раза в день) и кларитромицин (по 250 мг 2 раза в день) [21, 31].
   Данные многоцентровых исследований, проведенных двойным слепым методом, в том числе Р. Malfertheiner и соавт., доказывают эффективность тройной терапии с лансопразолом.
   Наиболее часто показатели эрадикации Н. pylori превышают 70% при использовании антигеликобактерных режимов, в которых лансопразол назначается в дозе по 30 мг 2 раза в день [4]; таким образом, эта доза эквивалентна дозе омепразола 20 мг.
   Накопленный нами опыт эрадикационной терапии позволяет нам рекомендовать следующие режимы антигеликобактерной терапии [18].

Омепразол 20мг 2 раза в день + с 4-го дня лечения: тинидазол 500 мг 2 раза в день + ровамицин 3 000 000 МЕ 2 раза в день; 7 дней.

Омепразол 20 мг 2 раза в день + с 4-го дня лечения: амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + ровамицин 3 000 000 МЕ 2 раза в день; 7 дней.

Омепразол 20 мг 2 раза в день + с 4-го дня лечения: тинидазол 500 мг 2 раза в день + препарат висмута по 2 таблетки 2 раза в день + ровамицин 3 000 000 МЕ 2 раза в день; 7 дней.

   Выбор ровамицина обусловлен тем, что он так же, как и кларитромицин, обладает высокой активностью в отношении Н. pylori, но к нему не развивается перекрестная с эритромицином резистентность микроорганизма, как это происходит при использовании кларитромицина. Ровамицин характеризуется более высокой безопасностью, обладает иммуномодулирующим и постантибиотическим свойствами. Присоединять антибактериальные препараты с 4-го дня лечения омепразолом рекомендуется в связи с его фармакокинетическими особенностями.
   Продолжительность применения ИПП при обострении ЯБЖ или ЯБДК определяется размерами язвенного дефекта, персистенцией симптомов заболевания. Ряд авторов рекомендуют проводить лечение ИПП в составе эрадикационной терапии не более 7–10 дней, другие советуют продолжать терапию ИПП до 4 нед. При этом в исследованиях получены сходные результаты в плане рубцевания язвы при 7–10–28-дневном лечении, однако отмечены различия в состоянии рубца. ИПП влияют на результаты диагностики инфекции
   Н. pylori биохимическими методами, поэтому уреазные тесты для контроля полноты эрадикации Н. pylori должны проводиться не ранее чем через 4 нед после окончания приема ИПП [34, 35].
   3. Показаниями для поддерживающей терапии ИПП при язвенной болезни являются отсутствие эффекта эрадикации Н. pуlori при неоднократных попытках; необходимость длительного приема ульцерогенных препаратов (нестероидные противовоспалительные средства и др.), наличие перфоративной язвы в анамнезе.
   4. Применение ИПП при таком осложнении ЯБЖ или ЯБДК, как кровотечение, приводит к значительному снижению частоты повторных желудочно-кишечных кровотечений [36, 37], особенно если в процессе лечения была достигнута эрадикация инфекции Н. pylori [29, 38].
   O. Schaffalizky и соавт. [39] показали, что внутривенное введение омепразола в дозе 80 мг (8 мг/ч), а затем прием 20 мг per os с 3-го по 21-й день по сравнению с плацебо приводило к значительному сокращению (р=0,004), снижению продолжительности и интенсивности кровотечения, частоты переливаний крови, уменьшению частоты оперативных вмешательств и дополнительных эндоскопических манипуляций. В исследовании Khuroo и соавт. [36] показана высокая эффективность внутривенного введения лансопразола в дозе 30 мг/сут в течение 7 дней. У пациентов, у которых было полностью остановлено кровотечение, не наблюдалось рецидива. В последующем пациенты принимали лансопразол в дозе 30 мг ежедневно до рубцевания язвы. Пациентам, находящимся в критическом состоянии, омепразол и лансопразол можно вводить через интрагастральный зонд в инкапсулированном виде [40–42].
   5. Учитывая, что введение ИПП в схему антигеликобактерной терапии обеспечивает наиболее высокие уровни эрадикации Н. pylori, их применение также оправдано при всех заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori [17, 20, 29, 43]. Так, эрадикация Н. pylori при геликобактерном гастрите приводит к исчезновению воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке при мальтомах желудка низкой степени злокачественности – к гистологической ремиссии, а после эндоскопического удаления раннего рака желудка способствует уменьшению частоты рецидивирования.
   6. Фармакологическое подавление желудочной секреции для снижения агрессивности и объема рефлюксного содержимого является наиболее эффективным методом лечения ГЭРБ. Продолжительность угнетения внутрижелудочной кислотности (рН более 4,0), достигаемая при использовании антисекреторных препаратов (24 ч), делает возможным заживление эрозивного эзофагита за 8 нед ИПП значительно эффективнее, чем Н₂-блокаторы, в лечении всех стадий ГЭРБ, но особенно заметны различия при более выраженном поражении слизистой оболочки пищевода (более быстрое заживление и стихание симптомов) [44–52]. Метаанализ многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных двойным слепым методом [53, 54], не выявил различий в заживлении эрозивного эзофагита при применении лансопразола в дозе 30 мг или омепразола в дозе 20 мг. Средняя частота заживления эзофагита 2–4-й стадии при лечении пантопразолом в дозе 40 мг через 4 нед составляла 77%, через 8 нед – 92%, а при применении лансопразола в дозе 30 мг или омепразола в дозе 20 мг–соответственно 77 и 88,5%, 75,4 и 70%. Использование лансопразола в дозе 30 мг приводит к более раннему стиханию клинических проявлений заболевания, чем при приеме омепразола в дозе 20 мг или пантопразола в дозе 40 мг [53, 55].
   Только ИПП способны вызвать адекватное подавление секреции HCI и обеспечить уровень заживления эзофагита более 90%. Оптимальная терапия ГЭРБ требует большего подавления кислотной продукции, чем лечение пептической язвы. Если при дуоденальной язве требуется поддерживать внутрижелудочный рН выше 3,0 в течение 18 ч, на протяжении суток, то при ГЭРБ рН должен быть выше 4,0 не менее 16 ч. Современная терапия ГЭРБ предусматривает несколько стратегий.
   “Шаг вверх” – поэтапная терапия с переходом от менее сильных к более сильным антисекреторным препаратам. Лечение начинают с немедикаментозных методов, затем назначают антацидные препараты. Если сохраняются симптомы заболевания, назначают Н₂-блокаторы или прокинетики, а затем ИПП. Данный вариант рекомендуется для врачей общей практики.
   “Шаг вниз” – обратный принцип терапии. Лечение сразу же начинают с наиболее мощных антисекреторных перепаратов (ИПП), а при достижении клинического эффекта переходят к постоянной терапии Н₂-блокаторами [52] или прокинетическими препаратами. В конце лечения возможен переход к применению антацидного препарата с сохранением рекомендаций по соблюдению режима питания и образа жизни. Данный вариант лечения приводит к быстрому излечению и обеспечивает наиболее быстрое стихание симптомов и может быть рекомендован для использования специалистами-гастроэнтерологами. Терапия “шаг вниз” оправдана при ГЭРБ 2–4-й стадии, т.е. целесообразность ее применения определяется степенью выраженности поражения СОП. В 1997 г. на 6-й Европейской гастроэнтерологической неделе была представлена новая классификация ГЭРБ, в основу которой положена не степень выраженности, а степень распространенности поражения (гиперемия, эрозии и др.). Причем осложнения ГЭРБ (язва, стриктура, пищевод Барретта), по классификации Savary – Miller, относившиеся к 4-й стадии, по Лос-анджелесской классификации могут присутствовать при нормальном состоянии слизистой или при любой другой стадии ГЭРБ.
   Степень А – поражение слизистой оболочки в пределах складок слизистой, при этом размер каждого участка поражения не превышает 5мм.
   Степень В – размер по крайней мере одного участка поражения превышает 5 мм; поражение в пределах одной складки, но не соединяет две складки.
   Степень С – участки поражения слизистой соединены между вершинами двух или более складок, но в процесс вовлечено менее 75% окружности пищевода.
   Степень D – участки поражения охватывают не менее 75% окружности пищевода.
   В соответствии с новой Лос-анджелесской классификацией ИПП могут быть назначены при любой степени поражения или при нормальной слизистой оболочке, если имеются осложнения ГЭРБ. Пациенты с выраженными и частыми симптомами и/или эндоскопически доказанной 3–4-й стадией ГЭРБ по Savary – Miller, а также при наличии осложнений (пищевод Барретта, стриктура или язва), при длительном приеме препаратов, способствующих возникновению ГЭРБ, сохранении симптомов после заживления, большой продолжительности симптомов до начала терапии, очень низких показателях базального давления в области нижнего пищеводного сфинктера требуют постоянной непрерывной терапии ИПП, так как в случае прекращения лечения у 80% таких пациентов в течение 6 мес возникает рецидив [44, 50, 52, 56–58].
   При эзофагите 2-й стадии по Savary–Miller поддерживающая терапия рекомендуется после двух рецидивов. Такая тактика лечения является менее дорогостоящей, так как не у каждого пациента со 2-й стадией будут возникать рецидивы. Наиболее эффективным вариантом перманентной терапии при ГЭРБ является применение ИПП в комбинации с прокинетическими препаратами. Так, при использовании лансопразола в дозе 30 мг/сут 55–70% пациентов с ГЭРБ оставались в ремиссии в течение года, при приеме омепразола в дозе 20 мг/сут этот показатель составил 87-91%. Высокоэффективны даже малые дозы. Омепразол в дозе 10 мг обеспечивает ремиссию более чем у 80% пациентов [58]. Если необходима поддерживающая терапия у пациентов с ГЭРБ, ассоциированной с Н. pylori, для предупреждения развития атрофии слизистой оболочки целесообразно провести эрадикацию этой инфекции [17]. Применение ИПП при осложнении ГЭРБ описано нами ранее [1].
   Только применение ИПП вызывает нормализацию гистологической картины в участках пищевода Баррета.
   7. Применение ИПП при неязвенной диспепсии, язвоподобном или рефлюксоподобном вариантах, приводит к быстрому стиханию клинических проявлений, причем возможно применение минимальных доз ИПП: омепразол 10–20 мг/сут, лансопразол 15–30 мг/сут, пантопразол 40 мг/сут. При наличии Н. pylori может быть рекомендована эрадикационная терапия в соответствии с Маастрихским соглашением.
   8. ИПП высокоэффективны в лечении кислотозависимого заболевания, как СЗЭ [1, 4, 5, 59]. Лечение данного заболевания требует применения больших доз ИПП для снижения базальной кислотной продукции до уровня менее 10 ммоль/ч и заживления язв (омепразол от 20 до 160 мг/сут, лансопразол 30–165 мг/сут, пантопразол 40–240 мг/сут).
   9. У пациентов с высоким риском возникновения стрессовых гастродуоденальных язв после операции превентивное применение ИПП достоверно снижает частоту таких язв и гастродуоденальных кровотечений. Прием нестероидных противовоспалительных средств приводит к развитию гастропатии, а в последующем – к язве желудка или двенадцатиперстной кишки с возможным развитием кровотечения. Осложнения, связанные с применением различных ульцергенных препаратов, могут быть предупреждены приемом ИПП [60, 61], блокаторов Н₂-рецепторов гистамина, цитопротективных препаратов.
   Н₂-блокаторы предупреждают развитие язвы двенадцатиперстной кишки, но не желудка. Сукральфат не предупреждает язвы желудка, а данные в отношении язв двенадцатиперстной кишки спорны. Только ИПП предотвращают развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки. При длительном приеме нестероидных противовоспалительных средств Н.pylori позволяет предупредить развитие пептической язвы, возникновение кровотечений.
Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики ИПП

Показатель	Омепразол, 20 мг	Лансопразол, 30 мг	Пантопразол, 40 мг
Абсорбция:
биодоступность, %	30–65	81–91 (средняя 85)	70–80 (средняя 77)
Сmax, мг/А	0,56–1,67	0,75–1,15	1,1–3,1
tmax, ч	3–4	1,5–2	2–4 (среднее 2,7)
Выведение t1/2,ч	0,5–1,2	1,3–3,0	0,9–1,9
Пути выведения	Метаболиты в моче, с фекалиями	Метаболиты в моче, с фекалиями	Метаболиты в моче, с фекалиями
Распределение, л/кг	0,2–0,5	0,5	0,16
Связывание с белком плазмы, %	95	97	98
Взаимодействие с другими препаратами	+	+	±

   10. ИПП используются также для профилактики аспирационной пневмонии у хирургических больных. ИПП назначаются накануне операции и утром перед операцией [5].
   Применение ИПП в процессе лечения хронического панкреатита обосновано тем, что подавление желудочной секреции приводит, во-первых, к созданию более благоприятных для поджелудочной железы условий, так как НСI является сильным стимулятором ее внешней секреции; во-вторых, при хроническом панкреатите отмечаются низкие значения рН в двенадцатиперстной кишке (менее 5,0), в таких условиях происходит осаждение желчных кислот, что приводит к нарушению всасывания жира. Принятые внутрь ферментные препараты будут недостаточно эффективны (липаза быстро инактивируется при рН менее 4,0; трипсин – при рН менее 3,5). Поэтому для проведения эффективной заместительной терапии лечение ферментными препаратами необходимо проводить на фоне приема ИПП или использовать современные препараты, имеющие кислотоустойчивую оболочку.
   11. В настоящее время накоплены данные, позволяющие рекомендовать омепразол в детской гастроэнтерологии при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, геликобактерном гастрите [25, 27].
   Использование омепразола (0,6 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день) в течение 2 нед в сочетании с амоксициллином (30 мг/кг 2 раза в день) и кларитромицином (15мг/кг 2 раза в день) способствовало эрадикации Н. pylori у 92% пациентов. Язвы зажили у 100%, а благодаря успешной эрадикации Н. рylori активность гастрита снижалась от 2,9 до 1,3. Побочные реакции были слабо выражены и отмечались у 23% пациентов. Данные о возможности применения лансопразола или пантопразола у детей отсутствуют.

Побочные реакции

   ИПП характеризуются хорошей переносимостью, при коротком курсе лечения (до 12 нед) частота и выраженность побочных реакций не отличаются от таковых на фоне приема плацебо. Из 5000 пациентов, принимавших лансопразол 7,5–60 мг в день, отмена препарата потребовалась у 2,1%, тогда как для ранитидина и омепразола этот показатель составил соответственно 2,6 и 1,6% [39]. Наиболее частыми побочными реакциями при приеме пантопразола в дозе 40 мг были: диарея (1,5%), головная боль (1,3%), головокружение (0,7%), кожный зуд (0,5%), сыпь (0,4%). Могут также отмечаться боли в животе, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз, гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия, астения, нарушение сна, запоры, сухость во рту, боли в конечностях [1]. При приеме лансопразола наиболее частыми побочными реакциями являются: головная боль, диарея, тошнота, головокружение, рвота, запор, астения и вздутие живота. Аналогичные побочные явления могут наблюдаться при использовании омепразола. Описаны единичные случаи алопеции, летаргии, гинекомастии, импотенции.
   Как и любой другой способ подавления желудочной секреции, применение ИПП может приводить к развитию кампилобактериного гастроэнтерита, чрезмерному размножению бактерий в тонкой кишке и нарушению динамического равновесия микрофлоры толстой кишки [62, 63], что необходимо учитывать при длительном применении ИПП. При пролонгированном или постоянном лечении ИПП частота и характер побочных реакций не отличаются от таковых при коротком курсе. Исключение составляет только гипергастринемия.    

Литература:

   1. Старостин Б.Д. Пищевод Барретта. Русский Медицинский Журнал. 1997;5, 22:1452–60.
   2. Umshidani T, Muto Y, Nagao T et al. ME – 3407, a new antiulcer agent, inhibits acid secretion by interfering with redistrubution of H ⁺ — K ⁺ — ATFase. Am. J. Physiol 1997;272(5), part 1:1122–34.
   3. Bateman DN. Proton-pump inhibitors: three of a kind. Lancet 1997;349:1637–38.
   4. Langtry HD. Wilde M.I. Lansoprasole: An Update of its Pharmacological Properties and Clinical Efficacy in the Management of Acid-Related Disorders. Drugs 1997;54(3):473-500.
   5. McTavish D, Buckley MMT. & Heel RC. Omeprazole An Updated Review of its Pharmacology and Therapeutic Use in Acid-Related Disorders. Drugs 1991;42(l):138-170.
   6. Williams M, Sercombe J, Pounder RE. Comparision of effects of rabeprazole and omeprazole on 24-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration in healthy subjects. Gut 1997;41:96(P070).
   7. Omura N, Kashiwagi H, Aoki T et al. Effects of pirenzepine on gastric endocrine secretory kinetics under long-term administration of lansoprazole. Gut 1997;41:A94(P060).
   8.Tari A, Hamada M, Kamiyasu T et al. Effect of Enprostil on Omeprazole-induced Hypergastrinemia and Inhibition of Gastric Acid Secretion in Peptic Ulcer Patients. Dig Dis Sci 1997;42(8):1741–46.
   9. Rasmussen L, Qvist N, Oster-Jorgensen E et al. A Double-Blind Placebo-Controlled Study on the Effects of Omeprazole on Gut Hormone Secretion and Gastric Emptying Rate. Scand. J. Gastroenterol. 1997;32(9):900–5.
   10. Huber R, Hartmann M, Bliesath H et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1996;34:7–16.
   11. Zech K, Steinijans VW, Huber R et al. Pharmocokinetics and drug interactions-relevant factors for the choice of a drug. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1996;34:3–6.
   12. Holstege A, Kees F, Lock G et al. Increase of Roxithromycin Concentrations in Gastric Mucosa by Proton Pump Inhibitors. Gut 1997;41:205–739.
   13. Annibale B, D’Ambra G, Luzzil et al. Does Pretreatment with Omeprazole Decrease the Chance of Eradication of Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Patients? Am. J. Gastroenterol. 1997;92(5):790–4.
   14. Borum ML. Diffuse Alopecia Associated with Omeprazole. Am. J. Gastroenterol. 1997;92:1576.
   14 A. Genta RM. Atrophic gastritis, acid suppression and Helicobacter pylori infection. PH-Hp-Decisive New Evidence. Prague, 28 June 1997;20.
   15. Repucci AH. Atrophic Gastritis and Helicobacter pylori in Reflux Esophagitis. ‘N.EngI. J. Med. 1996;335(10):750–1.
   16. Castell DO, Johnston BT. Gastroesophageal Reflux Disease: Current Strategies for Patient Management. Archives of Family Medicine 1996:5:221–7.
   17. European Helicobacter pylori Study Group. The Maastricht Consensus Report, 12-13 September 1996.
   18. Старостин Б.Д. Критерии выбора антигеликобактерного режима при язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 1997;7:54.
   19. Старостин Б.Д. Эффективность антигеликобактерного режима с кларитромицином. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-1997;54–134.
   20. Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. Российская групп

www.rmj.ru

GastroScan: Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы — антисекреторные лекарственные препараты для лечения кислотозависимых заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода за счёт блокирования протонной помпы (Н⁺/К⁺-АТФазы) обкладочных (париетальных) клеток слизистой оболочки желудка и уменьшения, таким образом, секреции соляной кислоты. Наиболее часто употребляется аббревиатура ИПП, реже — ИПН.

Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективными и современными лекарственными средствами при лечении язвенных поражений желудка, двенадцатиперстной кишки (в том числе, связанных с инфицированием Helicobacter pylori) и пищевода, обеспечивающими уменьшение кислотности и, как следствие, агрессивности желудочного сока.

Все ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение. ИПП отличаются только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой. 

Механизм действия ингибитора протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы, после прохождения желудка, попадают в тонкую кишку, где растворяются, после чего по кровотоку поступают вначале в печень, а затем проникают через мембрану в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. Здесь, при кислом значении рН, ингибиторы протонного насоса активируются и превращаются в тетрациклический сульфенамид, который заряжен, и поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н⁺/К⁺-АТФазы, что блокирует конформационные переходы протонной помпы, и она становится необратимо исключенной из процесса секреции соляной кислоты. Чтобы продукция кислоты возобновилась, необходим синтез новых Н⁺/К⁺-АТФаз. Половина  Н⁺/К⁺-АТФаз человека обновляется за 30-48 часов и этот процесс определяет продолжительность терапевтического действия  ИПП. При первом или однократном приеме ИПП его эффект не бывает максимальным, так как не все протонные помпы к этому времени встроены в секреторную мембрану, часть из находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные Н⁺/К⁺-АТФаз появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами ИПП, и его антисекреторный эффект реализуется полностью (Лапина Т.Л., Васильев Ю.В.). 

Типы ингибиторов протонной помпы

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) в разделе A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» содержит две группы с ингибиторами протонной помпы. В группе A02BC «Ингибиторы протонового насоса» перечислены международные непатентованные наименования (МНН) шести ИПП (первые пять типов из них разрешены к применению в Российской Федерации, все шесть —  в США):     

A02BC01 Омепразол 
A02BC02 Пантопразол
A02BC03 Лансопразол
A02BC04 Рабепразол
A02BC05 Эзомепразол 
A02BC06 Декслансопразол

В группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori» перечислены ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками, предназначенными для лечения Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний пищеварительного тракта:

        A02BD01 Омепразол, амоксициллин и метронидазол
        A02BD02 Лансопразол, тетрациклин и метронидазол
        A02BD03 Лансопразол, амоксициллин и метронидазол
        A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином
        A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин
        A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин 
        A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин
    
Кроме того, существует ряд новых ингибиторов протонной помпы, находящихся на различных стадиях разработки и клинических испытаний. Наиболее известен из них и близок к завершению испытаний тенатопразол. Однако некоторые клиницисты считают, что он не имеет явных фармакодинамических преимуществ перед своими предшественниками и что отличия касаются лишь фармакокинетики действующего вещества (Захарова Н.В.).
 
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в январе 2009 года допустило к применению при лечении ГЭРБ шестой ингибитор протонной помпы — декслансопразол, являющийся оптическим изомером лансопразола, однако в России он не разрешен, а также не имеется отечественных исследований, доказывающих его эффективность.

В Фармакологическом указателе в разделе Желудочно-кишечные средства имеется группа «Ингибиторы протонного насоса».

Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р один из ингибиторов протонной помпы — омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой) включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

В настоящее время в Европе лицензированы для лечения ГЭРБ 5 стандартных доз ингибиторов протонной помпы (эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг) и одна двойная (омепразол 40 мг). Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза — для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, назначаемыми на срок до 8 недель. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза — дважды в сутки (В.Д. Пасечников и др.).

В США рецептурные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, декслансопразол, омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол) разрешены для лечения таких заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит. Безрецептурные (over-the-counter), с пониженной дозой ингибиторы протонной помпы (омепразол и лансопразол), используются для лечения частой изжоги.

Ингибиторы протонной помпы в лечении заболеваний ЖКТ

Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективно подавляющими продукцию соляной кислоты лекарственными средствами, хотя и не лишенными некоторых недостатков. В этом качестве, они нашли  широкое применение при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori.

Болезни и состояния, при лечении которых показано применение ингибиторов протонной помпы (Лапина Т.Л.):

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
• язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки
• синдром Золлингера-Эллисона
• повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПСВ)
• болезни и состояния, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori.

Многочисленными исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания кислотности желудка с рН > 4,0 и быстротой излечивания язв и эрозий в пищеводе, язв желудка и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации Helicobacter pylori, снижением симптомов, характерных для экстрапищеводных проявлений гастроэзофагеального рефлюкса. Чем меньше кислотность содержимого желудка (т.е. чем больше значение рН), тем раньше достигается эффект от лечения. В общем случае, можно сказать, что для большинства кислотозависимых заболеваний уровнем важно, чтобы уровень рН в желудке был более 4,0 в течение не менее 16 часов в сутки. Более детальными исследованиями установлено, что каждому из кислотозависимых заболеваний отвечает свой критический уровень кислотности, которая должна быть удержана в течении не менее 16 часов в сутки (Исаков В.А.):

Кислотозависимые заболевания	Необходимый для излечения уровень кислотности,  рН, не менее
Желудочно-кишечное кровотечение	6
ГЭРБ, осложненный внепищеводными проявлениями	6
Квадро- или тройная терапия с применением антибиотиков	5
Эрозивная ГЭРБ	4
Повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов	4
Функциональная диспепсия	3
Поддерживающая терапия ГЭРБ	3

Ингибитор протонной помпы	Максимальная разрешенная доза для однократного приема, мг
Омепразол	40
Пантопразол	40
Лансопразол	30
Рабепразол	20
Эзомепразол	40

В патогенезе язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки решающим звеном является дисбаланс между факторами агрессии и факторами защиты слизистой оболочки. В настоящее время среди факторов агрессии, помимо гиперсекреции соляной кислоты, выделяют: гиперпродукцию пепсина, Helicobacter piylori, нарушение гастродуоденальной моторики, воздействие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки желчных кислот и лизолицетина, панкреатических ферментов при наличии дуоденогастрального рефлюкса, а также ишемию слизистой оболочки, курение, употребление крепких спиртных напитков, прием некоторых лекарственных препаратов, таких как нестероидных противовоспалительных средств. К факторам защиты относятся: секреция желудочной слизи, продукция бикарбонатов, способствующих нейтрализации внутрижелудочной кислотности у поверхности слизистой оболочки желудка до 7 ед. рН, способность последней к регенерации, синтез простагландинов, которые обладают протективным действием и участвуют в обеспечении адекватного кровотока в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Важно, что многие из указанных факторов агрессии и защиты генетически детерминированы, а равновесие между ними поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы, включающей кору головного мозга, гипоталамус, периферические эндокринные железы и гастроинтестинальные гормоны и полипептиды. Важнейшая роль гиперацидности в генезе язвенной болезни подтверждается высокой клинической эффективностью антисекреторных препаратов, нашедших широкое применение в современной терапии язвенной болезни, среди которых ведущую роль играют ингибиторы протонной помпы (Маев И.В.). 

Ингибиторы протонной помпы в схемах эрадикации Helicobacter pylori

Эрадикация Helicobacter pylori не всегда достигает цели. Очень широкое и неправильное применение распространенных антибактериальных средств привело к повышению устойчивости к ним Helicobacter pylori. Признано, что в разных странах мира (разных регионах) целесообразно применение разных схем. В абсолютном большинстве схем обязательно присутствует один из ингибиторов протонной помпы в так называемой стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день). Наличие в схеме ингибитора протонной помпы значительно повышает эффективность антибиотиков и резко увеличивает процент успешных эрадикаций. Исключение, когда ингибиторы протонной помпы не применяются — атрофия слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденная рН-метрией. Выбор того или иного ингибитора протонной помпы влияет на вероятность эрадикации, однако замена других препаратов (антибиотиков, цитопротекторов) оказывает значительно большее влияние, чем ИПП. Конкретные рекомендации по эрадикации Helicobacter pylori даны в Стандартах диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний принятых Научным обществом гастроэнтерологов России в 2010 г.

Ингибиторы протонной помпы повышают риск переломов и, возможно вызывают Clostridium difficile-ассоциированные диареи

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило ряд сообщений о возможных опасностях при длительном или в больших дозах приеме ингибиторов протонной помпы:

• в мае 2010 года вышло предупреждение FDA о повышенном риске переломов бедра, запястья и позвоночника при длительном приёме или приёме в больших дозах ингибиторов протонной помпы («FDA предупреждает»)
  
• в феврале 2012 года выпущено сообщение FDA, в котором пациенты и врачи предупреждаются, что терапия ингибиторами протонной помпы возможно увеличивает риск Clostridium difficile-ассоциированной диареи (Сообщение FDA от 8.2.2012).

В связи с этой и подобной ей информацией, FDA считает: Назначая ингибиторы протонной помпы, врач должен выбирать по возможности более низкую дозу или более короткий курс лечения, которые были бы адекватны состоянию пациента.

Ингибиторы протонной помпы во время беременности увеличивают риск рождения детей с пороками сердца

Прием ингибиторов протонной помпы для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во время первого триместра беременности увеличивает риск рождения ребенка с пороками сердца более, чем в два раза (GI & Hepatology News, August 2010).

Подбор ингибиторов протонной помпы

Кислотоподавляющий эффект воздействия ингибиторов протонной помпы строго индивидуален у каждого пациента. У ряда пациентов отмечаются такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п. Это обусловлено как генетическими факторами, так и состоянием организма. Поэтому при терапии кислотозависимых заболеваний назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение. Определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента целесообразно проводить под контролем внутрижелудочной рН-метрии (Бредихина Н.А., Кованова Л.А.; Бельмер С.В.).

См. также: Рапопорт С.И. и др. Подбор индивидуальной медикаментозной терапии при различных заболеваниях.

Суточная рН-грамма желудка после приёма ИПП 

Сравнение ингибиторов протонного насоса

Общепризнанно, что ингибиторы протонного насоса являются наиболее эффективными средствами для лечения кислотозависимых заболеваний. Появившиеся до ИПП класс антисекреторных средств — Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов постепенно вытесняются из клинической практики и ИПП конкурируют уже только между собой. Среди гастроэнтерологов существуют различные точки зрения на сравнительную эффективность конкретных типов ингибиторов протонной помпы. Одни из них утверждают, что, несмотря на некоторые различия, существующие между ИПП, на сегодняшний день нет убедительных данных, позволяющих говорить о большей эффективности какого-либо ИПП по сравнению с остальными (Васильев Ю.В. и др.) или что при эрадикации Нр тип ИПП, включаемого состав тройной (четверной терапии) не имеет значения (Никонов Е.К., Алексеенко С.А.). Другие пишут, что, например, эзомепразол принципиально отличен от остальных четырех ИПП: омепразола, пантопразола, лансопразола и рабепразола (Лапина Т.Л., Демьяненко Д. и др.). Третьи считают, что самым эффективным является рабепразол (Ивашкин В.Т. и др., Маев И.В. и др.).
 
По мнению Бордина Д. С., эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ близка. На ранних сроках терапии некоторые преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению. При необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний наиболее безопасен пантопразол.

На российском рынке и рынке других СНГ имеется множество генериков ИПП. Известно, что все оригинальные ИПП обладают высоким антисекреторным потенциалом, адекватным практически всем ситуациям с необходимостью подавления секреции. Что касается препаратов-генериков, то они часто отличаются по антисекреторной активности как от оригинальных препаратов, так и между собой. Это связано не только с особенностями фармакокинетики отдельных классов ИПП, но и качеством генериков, о чем свидетельствует наблюдаемая у отдельных препаратов высокая «первичная резистентность» к первым стандартным дозам, которая уменьшается при удвоении разовой дозы (Курилович С.А., Черношейкина Л.Е.). В связи с возможными различиями в качестве лекарственных средств важна объективная оценка их клинической эффективности. В настоящее время проведение 24-часового мониторирования внутрижелудочного уровня рН является объективным и доступным методом тестирования антисекреторных средств в клинической практике (Алексеенко С.А.).

Стоимость генериков омепразола, пантопразола и лансопразола гораздо ниже, чем оригинальные препараты эзомепразола и рабепразола, что имеет немаловажное значение для пациента и зачастую определяет выбор препарата исходя из финансовых возможностей, особенно для длительного приема (Алексеенко С.А.).

Торговые наименования лекарств — ингибиторов протонной помпы

На отечественном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр различных лекарственных препаратов из группы ингибиторов протонной помпы:

• активное вещество омепразол: биопразол, веро-омепразол, гастрозол, демепразол, зероцид, золсер, ломак, лосек, лосек МАПС, омегаст, омез, омекапс, омепар, омепразол, омепразол пеллеты, омепразол-АКОС, омепразол-акри, омепразол-Е.К., омепразол-рихтер, омепразол-ФПО, омепрол, омепрус, омефез, омизак, омипикс, омитокс, оцид, пептикум, плеом-20, промез, рисек, ромесек, сопрал, улзол, ультоп, хелицид, хелол, цисагаст
• активное вещество омепразол, кроме которого лекарство содержит заметное количество натрия бикарбоната: омез инста
• активное вещество омепразол + домперидон: омез-д
• активное вещество пантопразол: контролок, нольпаза, панум, пептазол, санпраз
• активное вещество лансопразол: геликол, ланзап, ланзоптол, лансопразол, лансопразол пеллеты, лансофед, ланцид, эпикур
• активное вещество рабепразол: париет, золиспан, зульбекс, онтайм, рабелок, рабепразол, рабепразол натрия, хайрабезол
  
• активное вещество эзомепразол: нексиум
• активное вещество напроксен + эзомепразол: вимово (назначается для лечения боли при остеоартрите, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите у пациентов с риском развития язвенной болезни).
  

В России зарегистрированы лекарства, представляющие собой трёхкомпонентные наборы капсул и таблеток, соответствующие дневной дозе при «тройной терапии» при эрадикации Helicobacter pylori: пилобакт с комбинированным действующим веществом «омепразол + тинидазол + кларитромицин» и пилобакт АМ с комбинированным действующим веществом «омепразол + амоксициллин + кларитромицин».

Кроме того, на фармацевтических рынках стран — бывших республик СССР имеется ряд ингибиторов протонной помпы, которые не зарегистрированы в России, в частности:

• омепразол: гасек, лосид, омепразол-астрафарм, омепразол-дарница, омепразол-КМП, омепразол-лугал, церол
  
• пантопразол: зогаст, золипент, паноцид, пантасан, панатап, проксиум, протонекс, ультера
  
• лансопразол: ланза, ланзедин, ланпро, лансогексал, лансопрол, ланцерол
  
• рабепразол: барол-20, геердин (порошок для приготовления раствора для инъекций и таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой), рабезол, рабемак, рабимак, рабепразол-здоровье, разо, разол-20.

gastroscan.blogspot.com

Сочетанная терапия ингибитором протонной помпы и антацидом: когда это необходимо. | #11/10

История применения средств для подавления синтеза и нейтрализации соляной кислоты насчитывает не одно тысячелетие [1], однако первые препараты, эффективно блокирующие желудочную секрецию, появились около 100 лет назад, а наиболее эффективные средства, блокирующие «протонную помпу», — только в последние десятилетия. Сегодня известно, что секреция соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного насоса — Н+К+-АТФазы. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где их концентрация в 1000 раз превосходит концентрацию в крови. В секреторных канальцах эти лекарственные средства претерпевают ряд изменений, в результате которых переходят в активную форму и образуют прочные ковалентные связи с определенными участками Н+К+-АТФазы, исключая возможность конформационных переходов фермента, и блокируют его работу.

По своей химической структуре ИПП относятся к классу бензимидазолов, отличающихся друг от друга радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Существует несколько препаратов этой группы: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол. Именно ИПП обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств. Для сравнения — процент снижения интрагастральной кислотности при применении ранитидина 300 мг или фамотидина 40 мг составляет 69% и 70% соответственно. Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН > 3 в течение 18 часов в сутки, для заживления рефлюкс-эзофагита — > 4, для эрадикации инфекции H. pylori — > 5.

Блокаторы Н2-рецепторов гистамина уступают ИПП, в силу более выраженного антисекреторного эффекта последних, позволяющего достигать оптимальных значений рН при лечении кислотозависимых заболеваний. Помимо этого, длительный прием блокаторов Н2-рецепторов гистамина сопровождается увеличением числа париетальных клеток, а также рецепторов как к гистамину, так и гастрину (рис. 1). Уступая в эффективности и безопасности ИПП, блокаторы Н2-рецепторов гистамина в настоящее время занимают позиции, ограниченные непереносимостью/толерантностью к ИПП.

Казалось бы, назначив ИПП, можно забыть и о блокаторах Н2-рецепторов гистамина, и об антацидах. Однако не совсем правильно было бы сводить патогенез химического повреждения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта к воздействию только кислотного фактора. Немалая роль принадлежит также компонентам дуоденального содержимого — желчным кислотам, лизолецитину. Эти вещества, ретроградно попадающие в просвет желудка и пищевода, наносят существенный вред слизистой оболочке, «неадаптированной» к их воздействию, а желчные кислоты дополнительно стимулируют секрецию сока поджелудочной железы.

В чем же секрет терапевтической актуальности антацидов на протяжении нескольких столетий. По своей химической природе антацидные средства — это основания, вступающие в реакцию с соляной кислотой, в результате чего образуются хлориды, вода и иногда углекислый газ. При повышении рН до 3,5 антациды связывают ионы водорода на 99%, что сопровождается значительным уменьшением их диффузии в слизистую оболочку и препятствует прямому повреждающему действию соляной кислоты. Антациды препятствуют проявлению агрессивных свойств соляной кислоты, уже выделившейся в просвет желудка.

Сила действия антацидных препаратов определяется их кислотонейтрализующей активностью (КНА), которая выражается в миллиэквивалентах (количество 1N соляной кислоты, титруемое до рН 3,5 определенной дозой препарата за установленное время). КНА различных антацидов варьируется в широких пределах (табл.).

Скорость наступления антацидного эффекта определяется скоростью растворения препарата и его лекарственной формой. Быстрое развитие буферного эффекта характерно для натрия гидрокарбоната, кальция карбоната, а также гидроксида магния, которые достаточно легко растворяются в желудке. Суспензии обычно растворяются быстрее, чем твердые лекарственные формы. На продолжительность действия антацидов существенно влияет скорость их эвакуации из желудка, которая определяется, в свою очередь, наличием или отсутствием пищи в желудке. Антацидный препарат, принятый через час после еды, дольше задерживается в желудке и обеспечивает более продолжительный эффект.

В настоящее время существует две основные группы антацидов. Классификация антацидов базируется на их способности к всасыванию. В соответствии с этим антациды условно разделяют на всасывающиеся (растворимые) и невсасывающиеся. Всасывающиеся антациды могут оказывать системные эффекты, невсасывающиеся действуют преимущественно в желудочно-кишечном тракте.

Таким образом, интегральный механизм действия современных антацидных средств складывается из:

• нейтрализации соляной кислоты в желудке;
• предотвращения обратной диффузии ионов водорода;
• адсорбции пепсина и желчных кислот;
• цитопротекции;
• снижения внутриполостного давления в желудке и ДПК;
• противодействия дуоденогастральному рефлюксу;
• нормализации гастродуоденальной эвакуации.

Итак, ИПП и антациды имеют различные точки приложения: ИПП наиболее эффективно подавляют продукцию соляной кислоты, а антациды нейтрализуют уже синтезированные агрессивные молекулы желудочного сока, связывают пепсин и желчные кислоты, оказывая помимо этого и цитопротективное действие. В каких же клинических ситуациях наиболее оправдана данная комбинация.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

Монотерапия невсасывающимися антацидами может быть оправдана в случае впервые выявленной неэрозивной формы ГЭРБ у молодых, когда изменение образа жизни и терапия антацидами может быть достаточно [3]. Вместе с тем антациды и алгинаты должны быть рекомендованы больным в режиме «по требованию» [4], а также (при смешанном либо щелочном рефлюксате) в качестве компонента комплексной курсовой терапии в сочетании с ИПП и прокинетиками (рис. 2). Среди антацидных средств, назначаемых в комбинации с ИПП, наибольшая доказательная база накоплена в отношении Маалокса [5]. Оптимальное соотношение гидроксидов алюминия и магния (0,9 в суспензии и 1,0 в таблетках) обеспечивает взаимодополняющее действие компонентов препарата, определяющее быстрый и продолжительный антацидный эффект и, как правило, легкое послабляющее действие. Маалокс не только активно нейтрализует соляную кислоту, что обусловливает скорость наступления положительного эффекта, но и способен адсорбировать ее, пролонгируя антацидное действие (на период не менее 3 часов). Буферное действие препарата обеспечивает достижение внутрижелудочного рН 3,0–3,5, что не только предотвращает развитие вторичной гиперсекреции, характерной для более высокого повышения рН, но и позволяет использовать его при кислотозависимых заболеваниях вместе с антисекреторными препаратами. Сочетанная терапия ГЭРБ ИПП и Маалоксом отвечает основным целям терапии пациентов с ГЭРБ, так как способствует более полному и частому устранению симптомов заболевания, то есть более раннему и частому наступлению клинической ремиссии, эндоскопической, гистологической ремиссии, а также улучшению качества жизни пациентов вследствие стихания основных симптомов заболевания [7].

Язвенная болезнь

Комбинация ИПП с антацидом показана при длительно незаживающих язвах для усиления цитопротективного эффекта (рис. 3). Современные невсасывающиеся антациды оказывают цитопротективное действие, обусловленное увеличением синтеза простагландина Е2, стимуляцией секреции бикарбонатов и защитной мукополисахаридной слизи, улучшением микроциркуляции и фиксацией эпителиального фактора роста в зоне язвенного дефекта. Таким образом, комбинированная терапия с антацидом позволяет наиболее эффективно стимулировать локальные репаративно-регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез.

Хронический панкреатит

В настоящее время к кислотозависимым заболеваниям относят не только те, при которых соляная кислота выступает как реализующий фактор, но и заболевания, при которых соляная кислота поддерживает течение (прогрессирование) болезни и в лечении которых без блокаторов секреции (или связывания кислоты) обойтись нельзя. При хроническом панкреатите вследствие внешнесекреторной недостаточности или нарушения выделения панкреатического сока нередко наблюдается значительное снижение продукции бикарбонатов поджелудочной железой, что приводит к нарушению нормального процесса «защелачивания» дуоденального содержимого. Последствием этого может являться нарушение высвобождения и активации частиц ферментных препаратов, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Кроме того, при низких значениях рН происходит преципитация желчных солей и нарушение эмульгации жира, что снижает его доступность для расщепления липазой.

В соответствии с этим для достижения более высоких значений рН в двенадцатиперстной кишке и повышения эффективности ферментной терапии целесообразно одновременное назначение антацидов за 30 мин до и через 1 ч после еды и антисекреторных препаратов. В ряде исследований было продемонстрировано, что Маалокс обладает умеренной пепсиноадсорбирующей активностью, что, с одной стороны, усиливает его терапевтический эффект, а с другой — не «выключает» желудок из процесса гидролиза компонентов химуса. Он также адсорбирует желчные кислоты и лизолецитин, что позволяет предотвращать пептическое поражение слизистой оболочки желудка и пищевода у больных с дуоденогастральным и дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом и при несинхронном попадании в двенадцатиперстную кишку химуса, желчи и секрета поджелудочной железы у больных, перенесших холецистэктомию или эндоскопическую папиллосфинктеротомию. Эти свойства препарата полезны больным с хроническим рецидивирующим панкреатитом, возникшим вследствие билио- или дуоденопанкреатического рефлюкса, т. к. желчные кислоты, попавшие в проток поджелудочной железы, участвуют в интрапанкреатической активации трипсиногена, а лизолецитин имеет выраженное панкреотоксическое действие [8].

В последние годы появились отдельные сообщения о возможности развития синдрома «рикошета» кислотной гиперсекреции (rebound acid hypersecretion) после прекращения 8-недельного курса ИПП [9], что делает целесообразным комбинацию с антацидами на этапе отмены ИПП [10].

Таким образом, антациды сохраняют свою актуальность и в эру ИПП, позволяя в комбинации с ними существенно повысить эффективность терапии пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

Литература

1. Baron J. H. The History of Acid Inhibition // Yale journal of biology and medicine. 1994, 67, pp. 97–106.
2. Ушкалова Е. А. Клиническая фармакология современных антацидов // Фарматека. 2006, № 11 (126). Руководства и рекомендации для семейных врачей и терапевтов.
3. Маев И. В., Самсонов А. А., Трухманов А. С., Мотузова Е. В., Голубев Н. Н. Положительный опыт применения антацида Маалокс у больных с впервые выявленной неэрозивной рефлюксной болезнью // Русский медицинский журнал (прил. «Болезни органов пищеварения»). 2008. Том 10. № 2.
4. Modlin I. M., Hunt R. H., Malfertheiner P. et al. Diagnosis and Management of Non-Erosive Reflux Disease — The Vevey NERD Consensus Group Digestion. 2009; 80: 74–88.
5. Старостин Б. Д., Старостина Г. А. Сочетанная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Русский медицинский журнал (прил. «Болезни органов пищеварения»). 2009. № 4. С. 238–241.
6. Hershcovici Tiberiu, Fass Ronnie Nonerosive Reflux Disease (NERD) — An Update J Neurogastroenterol Motil, 2010, № 1, January, vol. 16. DOI: 10.5056 jnm.2010.16.1.8.
7. Бордин Д. С., Машарова А. А. Эффективность Маалокса при длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Русский медицинский журнал. 2008. Том 16. № 5, с. 349–353.
8. Шульпекова Ю. О., Ивашкин В. Т. Антациды и их место в лечении панкреатита // Русский медицинский журнал (прил. «Болезни органов пищеварения»). 2004. № 2, с. 53–56.
9. Reimer C., Sondergaard B., Hilsted L., Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy // Gastroenterology. 2009, July, 137 (1): 80–87.
10. Niklasson A., Lindstr L., Simrn M. et al. Dyspeptic symptoms development after discontinuation of a proton pump inhibitor: a double-blind placebo-controlled trial // Am J Gastroenterol. 2010, 105: 1531–1537.

М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор
Е. Е. Душеба
В. В. Юргель

ОмГМА, Омск

Контактная информация об авторах для перписки: [email protected]

 

Купить номер с этой статьей в pdf

www.lvrach.ru