Ингибиторы протонового насоса » Справочник ЛС

Секреция соляной кислоты париетальными клетками обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного насоса — (Н+, К+)-АТФазы. Активированные молекулы (Н+, К+)-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и, используя энергию АТФ, переносят ионы водорода из клетки в просвет железы, где они обмениваются на ионы калия из внеклеточного пространства. Благодаря градиенту концентраций ионов калия из цитозоля париетальной клетки выходят ионы хлора и в просвете секреторного канальца появляется соляная кислота. В результате чего создается концентрационный градиент ионов водорода и устанавливается значительная разница рН между цитозолем париетальной клетки (рН 7,4) и просветом секреторного канальца (рН — 1).

Ингибиторы протонной помпы (ИПП), после прохождения желудка, попадают в тонкую кишку, где растворяются, после чего по кровотоку поступают в печень, а затем проникают через мембрану в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. Здесь, при кислом значении рН, ингибиторы протонного насоса активируются и превращаются в тетрациклическийсульфенамид, который заряжен, в связи с чем не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+/К+-АТФазы, что блокирует конформационные переходы протонной помпы, и она становится необратимо исключенной из процесса секреции соляной кислоты. Для возобновления продукции кислоты необходим синтез новых Н+/К+-АТФаз. Половина Н+/К+-АТФаз человека обновляется за 30-48 часов и этот процесс определяет продолжительность терапевтического действия препаратов. При первом или однократном приеме ИПП его эффект не бывает максимальным, так как не все протонные помпы к этому времени встроены в секреторную мембрану, часть из них находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные Н+/К+-АТФаз появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами ИПП, и его антисекреторный эффект реализуется полностью. Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Поскольку синтез (Н+, К+)-АТФазы происходит довольно медленно (половина молекул обновляется за 30—48 ч), продукция кислоты подавляется на длительное время. При первом приеме ИПП не удается достичь максимального антисекреторного эффекта, так как в этом случае ингибируются не все молекулы (Н+, К+)-АТФазы, а только находящиеся на секреторной мембране. Полностью антисекреторный эффект реализуется, когда поступающие из цитозоля париетальной клетки молекулы протонной помпы встраиваются в секреторную мембрану и вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата.

Антисекреторная активность ИПП определяется:

• количеством молекул активной (Н+, К+)-АТФазы, скоростью их обновления;
• площадью под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC — area under curve), которая в свою очередь зависит от биодоступности и дозы препарата.

При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции. Например, омепразол в дозе 20 мг через 1—4 ч после введения снижает стимулированную продукцию кислоты на 36%. Происходит также снижение объема желудочной секреции. Этот эффект носит дозозависимый и обратимый характер — через 2—3 суток показатели секреции возвращаются к исходному уровню.

При повторном приеме ИПП происходит нарастание антисекреторного эффекта в течение четырех дней со стабилизацией на пятый день (см. «Механизм действия»). При этом наблюдается существенное повышение внутрижелудочного рН на протяжении суток.

ИПП превосходят по силе и продолжительности антисекреторного эффекта блокаторы Н2-рецепторов гистамина. В сравнительном исследовании на 7-е сутки лечения базальная и стимулированная продукция кислоты уменьшалась на 98% и 80% соответственно при применении омепразола (30 мг/сут) и на 50% и 25% соответственно при использовании ранитидина (150 мг/сут).

механизм действия, фармакокинетика, фармакогенетика и фармакодинамика

Ингибиторы протонной помпы в педиатрии: механизм действия, фармакокинетика, фармакогенетика и фармакодинамика

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — одни из наиболее часто рекомендуемых препаратов для лечения взрослых и детей. Их эффективность в терапии кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язва желудка, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), инфекции, вызванные Helicobacter pylori, хорошо изучена у детей старше одного года. Были также проведены исследования, определяющие дозы ИПП, снижающие продукцию соляной кислоты у новорожденных и детей первого года жизни, однако до сих пор не изучена эффективность ИПП в терапии ГЭРБ у новорожденных, исключая исследование эффективности эзомепразола в лечении эрозивного эзофагита у детей первого года жизни. Предположительно, причины сложившейся ситуации носят комплексный характер и заключаются, во-первых, в том, что не разработана классификация ГЭРБ для данной возрастной категории пациентов из-за малого количества данных по гистологическим признакам рефлюкс-эзофагита, а также в связи с недостаточной уверенностью в валидности системы учета симптомов эзофагита у новорожденных. Эффективность ИПП связана с структурой их молекулы, которая, пройдя активацию в кислой среде, способна трансформироваться в париетальных клетках и формировать дисульфидные ковалентные связи с цистеином H(+)-K(+)-аденозинтрифосфатазы. Так как ИПП связывает протонную помпу, действие последней ингибируется. Некоторые ИПП, такие как омепразол и рабепразол, связываются обратимо связываются с остатками цистеина. После необратимого ингибирования протонной помпы, что наблюдается при использовании пантопразола, половина помп восстанавливается примерно за 50 часов. Цитохром P450 (CYP) 2C19 и в меньшей степени CYP3A4 метаболически инактивируют ИПП. Эти ферменты при рождении незрелы и достигают активности взрослых лишь к 5-6 месяцам после рождения. В параллельных исследованиях подтверждено, что созревание CYP2C19 до уровня взрослых происходит приблизительно к этому же возрасту после рождения. Полиморфизм отдельных нуклеотидов в CYP2C19 снижает скорость распада ИПП, что способствует увеличению продолжительности действия препаратов. Длительное применение ИПП в педиатрической популяции не являлось причинами развития рака и каких-либо серьезных аномалий.

Дифференцированное применение ингибиторов протонной помпы при кислотозависимой патологии

Авторы: С.М. Ткач

Статья в формате PDF.

Открытие и внедрение в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП) стало одним из наиболее весомых достижений гастроэнтерологии ХХ века,

С.М. Ткач

поскольку их применение совершило революцию в лечении кислотозависимой патологии и прочно вошло в стандартные схемы антихеликобактерной терапии, позволяющие полностью излечивать большинство больных с хроническими гастритами и пептической язвенной болезнью. ИПП начали включать в клиническую практику более 25 лет назад, и на сегодняшний день они являются одними из самых применяемых медикаментов в клинике внутренней медицины. В настоящее время ИПП занимают первое место среди 5 наиболее распространенных препаратов как по количеству потребителей, так и по общей стоимости. Их постоянно или эпизодически принимает приблизительно 5% всего взрослого населения. Ввиду своей высокой доказанной эффективности и безопасности некоторые ИПП уже перешли в разряд безрецептурных препаратов.

Основные показания для назначения ИПП. Классические ИПП отсроченного высвобождения (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол) используют в лечении нарушений, обусловленных действием хлористоводородной кислоты: гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и пищевода Барретта, пептической язвенной болезни, функциональной и неисследованной диспепсии, синдрома Золлингера – Эллисона и других более редких кислотозависимых заболеваний. Кроме того, ИПП являются обязательным компонентом эрадикационной терапии инфекции H. pylori и применяются для профилактики и лечения гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также для снижения всасывания железа при гемохроматозе и повышения эффективности заместительной ферментной терапии при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

 

Основные показания к применению ИПП:

• диагностика и лечение ГЭРБ и пищевода Барретта, включая ИПП-тест;
• лечение пептических язв;
• профилактика и лечение НПВП-гастропатий;
• лечение и профилактика язвенных кровотечений, профилактика образования стрессовых язв;
• эрадикация инфекции H. pylori;
• эмпирическое лечение диспепсии;
• синдром Золлингера – Эллисона и другие редкие гиперсекреторные состояния;
• повышение эффективности заместительной ферментной терапии при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы;
• уменьшение всасывания железа при гемохроматозе.

Классификация ИПП. Условно классические ИПП делятся на препараты I и II поколения (табл. 1). К ИПП I поколения относят омепразол и лансопразол, к препаратам II поколения – пантопразол и рабепразол. Кроме того, отдельно выделяют стереоизомеры ИПП – эзомепразол и декслансопразол.

Учитывая такое разнообразие ИПП и то, что в Украине имеются как брендовые препараты, так и множество генериков 6 основных ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола, эзомепразола и декслансопразола), практикующие врачи часто сталкиваются с проблемой их выбора, при этом нередко возникают важные в клиническом отношении вопросы. В частности, какой ИПП является наиболее безопасным? Какой ИПП имеет преимущество в отношении межлекарственных взаимодействий? Какой ИПП обладает наиболее сильным и предсказуемым кислотоснижающим эффектом? Какой ИПП имеет преимущество при проведении эрадикации инфекции

H. pylori? Какой ИПП имеет доказанные преимущества при лечении конкретной кислотозависимой патологии (ГЭРБ, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, НПВП-гастропатии и т.д.)?

Преимущества ИПП II поколения. При ответе на первые два вопроса следует вспомнить основные моменты, отличающие ИПП I и II поколения. Хотя по конечному кислотоснижающему эффекту через 4 недели все ИПП примерно одинаковы, относительным недостатком препаратов I поколения является зависимость их эффективности от генетического полиморфизма печеночного изофермента

CYP2C19, ответственного за их метаболизм, а также определенный риск нежелательных межлекарственных взаимодействий при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, также метаболизирующимися CYP2C19, такими как антиконвульсанты, седативные препараты и миорелаксанты (например, фенитоин, мефенитоин, диазепам, флунитразепам, фенобарбитал, гексобарбитал, мефобарбитал и карисопродол). К еще более важным субстратам CYP2C19 относятся также антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, венлафаксин, имипрамин, кломипрамин, тримипрамин, амитриптилин, нортриптилин и моклобемид) и некоторые другие часто применяемые лекарства, например пропранолол, варфарин и клопидогрель.

Учитывая перечисленные выше недостатки ИПП I поколения, в середине 1990-х годов в Германии и Бельгии были синтезированы ИПП II поколения (соответственно, пантопразол и рабепразол), которые в меньшей степени зависели от генетического полиморфизма CYP2C19, обладали более выраженным антисекреторным эффектом, оказывали меньшее количество межлекарственных взаимодействий и были более безопасными. Самый изученный в этом отношении ИПП, который к тому же является наиболее рН-селективным и безопасным, – пантопразол (Проксиум^тм).

Напомним, что рН-селективность, которая во многом определяет безопасность ИПП, – это значение рН внутри париетальной клетки, при котором ИПП активируется, начинает блокировать протонные помпы и оказывать кислотоснижающий эффект. Чем меньше диапазон и время активации, тем более безопасен ИПП. Установлено, что омепразол и лансопразол активируются в диапазоне 1,0-4,0, а рабепразол быстро активируется в диапазоне рН 1,0-5,0 (наименее рН-селективный) и создает предпосылки для повреждения лизосом иммунных клеток и протонных помп других органов (миокард, почки, костная ткань), тем самым повышая вероятность возникновения нежелательных побочных эффектов. Пантопразол медленно активируется в более узком диапазоне 1,0-3,0, не блокирует протонные помпы в других органах и тканях, является наиболее рН-селективным и поэтому считается самым безопасным ИПП.

В отличие от омепразола, пантопразол не вызывает межлекарственных взаимодействий при одновременном введении с фенитоином, варфарином, диазепамом, R-варфарином, β-блокаторами, теофиллином, диклофенаком, фенацетином, ацетаминофеном, кларитромицином и другими препаратами, метаболизирующимися с участием CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому при необходимости длительного сочетанного применения ИПП и этих медикаментов он рассматривается как препарат выбора. Пантопразол также не оказывает клинически значимых перекрестных реакций с НПВП, в первую очередь с диклофенаком, который является одним из наиболее часто применяемых препаратов этой группы. Поэтому при высоком риске возникновения НПВП-гастропатий, когда требуется дополнительное превентивное назначение ИПП или при необходимости продолжения приема диклофенака даже в случае развития НПВП-гастропатии, дополнительным лечебным препаратом выбора также является пантопразол.

В последнее время в центре внимания кардиологов и гастроэнтерологов оказались появившиеся сведения о якобы негативном влиянии некоторых ИПП (в первую очередь омепразола и ланcопразола) на антитромбоцитарное действие клопидогреля, который, как и ИПП, подвергается метаболизму в печени до своей активной формы с участием изофермента CYP2C19 (CYP3A4). Этот феномен, по-видимому, возникает по причине конкуренции между ИПП и клопидогрелем за один и тот же фермент CYP2C19. Как известно, клопидогрель назначается после острого инфаркта миокарда или постановки коронарного стента, при этом очень часто для профилактики гастроинтестинального кровотечения назначаются и ИПП. В нескольких недавних исследованиях сообщалось об ухудшении прогноза среди пациентов, одновременно принимающих клопидогрель и ИПП. Так, в исследовании 8205 ветеранов, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, смерть вследствие повторной госпитализации была отмечена у 615 (20,8%), получавших клопидогрель без ИПП, и у 1561 (29,8%), получавших клопидогрель в сочетании с ИПП, что повышало риск смерти или повторной госпитализации (добавочный относительный риск – 1,25). Большое ретроспективное исследование стентированных пациентов, в течение 1 года получавших клопидогрель, показало большую частоту развития острого коронарного синдрома у 4521 больного, принимавшего клопидогрель и ИПП, чем у 9862 больных, принимавших клопидогрель как монотерапию (32,5 против 21,2%). В другом ретроспективном исследовании Juurlink и соавт. показали, что среди 13 636 пациентов, которым клопидогрель назначался после выписки из больницы, где они находились по поводу острого инфаркта миокарда, дополнительное назначение ИПП в течение 30 дней ассоциировалось с повторными инфарктами (дополнительный относительный риск – 1,27). Было отмечено также, что назначение только пантопразола, который не ингибирует изофермент CYP2C19, не ассоциировалось с реинфарктами.

Кроме того, пантопразол (Проксиум^тм) также является наилучшим ИПП по переносимости. При его приеме незначительные побочные эффекты фиксируются всего у 1,1% больных. Программы контроля за результатами клинического применения показали, что среди 100 000 пациентов с кислотозависимыми расстройствами, получавших пантопразол, какие-либо неблагоприятные эффекты наблюдались только у 0,77%. Очень важно и то, что фармакокинетика пантопразола существенно не отличается у молодых и пожилых людей – основного контингента пациентов, которым назначаются многочисленные препараты по поводу сопутствующей патологии. Кроме того, даже легкая и среднетяжелая дисфункция печени не влияет на фармакокинетику пантопразола, что обеспечивает стабильность его фармакологического эффекта.

Генетические полиморфизмы изофермента CYP2C19 и преимущества стереоизомеров ИПП. Существует такое понятие, как полиморфизм изоферментов CYP450. Его смысл заключается в различном генетическом контроле активности некоторых ферментов цитохрома Р450 в разных популяциях. Этот феномен обусловливает различную ферментативную активность этой системы у разных людей. К полиморфным энзимам относят CYP2C19, 2D6 и 1A2. Феномен полиморфизма указанных изоферментов имеет по крайней мере 2 клинически значимых последствия. Во-первых, он может предопределять генетически обусловленную индивидуальную вариабельность фармакологического эффекта некоторых препаратов, взаимодействующих с указанными энзимами, включая ИПП. Во-вторых, если два препарата или более метаболизируются одним из этих ферментов, то это неизбежно приведет к их взаимодействию и, возможно, к взаимному антагонизму, что может вызвать повышение концентрации препарата в сыворотке крови, увеличить период его полураспада и в худшем случае – привести к побочным действиям.

В настоящее время наиболее изученный пример этого феномена – полиморфизм фермента CYP2C19, определяющий выраженные индивидуальные и межэтнические колебания в фармакокинетических показателях ИПП. Исходя из скорости метаболизма субстратов CYP2C19, выделяют три группы пациентов в зависимости от их генотипа. В целом быстрым метаболизатором (с повышенной ферментативной активностью) называют пациента с комбинацией *1/*1, промежуточным метаболизатором (с умеренной ферментативной активностью) – с *1/*2 и *1/*3 и медленным метаболизатором (со сниженной ферментативной активностью) – с *2/*2, *2/*3 и *3/*3. Кроме того, известен вариантный аллель (аллель CYP2C19*17, –806C>T и –3402C>T), ответственный за ультрабыстрый метаболизм CYP2C19.

По данным исследований, проведенных еще в конце 1990-х годов, во всех изученных популяциях большинство пациентов относилось к группе быстрых метаболизаторов, и только меньшинство принадлежало к медленным. Так, считается, что в европеоидной популяции частота индивидуумов с медленным метаболизмом CYP2C19 находится в пределах 2,5-8,5%, тогда как распространенность медленных метаболизаторов среди китайцев и японцев оценивается на уровне 8-23%. У пациентов, которых принято считать медленными и промежуточными метаболизаторами (характеризуются сниженной активностью гидроксилазы CYP2C19), обычно выявляются повышенные концентрации ИПП в плазме крови и их клиническая эффективность выше, тогда как у ультрабыстрых и быстрых метаболизаторов плазменные концентрации препаратов могут отмечаться на уровне ниже оптимальных, и, соответственно, их антисекреторный эффект и клиническая эффективность как при лечении кислотозависимой патологии, так и при проведении антихеликобактерной терапии существенно ниже. Например, средние показатели рН желудочного содержимого после приема однократной дозы 20 мг омепразола у медленных метаболизаторов (4,1-4,47) выше по сравнению с промежуточными (3,3) и быстрыми метаболизаторами (2,1-2,3). После 8-дневного лечения средние показатели рН желудочного содержимого составляли соответственно 5,9, 4,7 и 4,1. Доля времени с рН>4 у медленных метаболизаторов (92%) была существенно выше по сравнению с промежуточными (72%) или быстрыми метаболизаторами (37%).

К сожалению, ИПП I поколения (омепразол и лансопразол), большей частью метаболизирующиеся при участии CYP2C19, в стандартных рекомендованных дозах не могут обеспечивать необходимый уровень подавления секреции кислоты у быстрых метаболизаторов, составляющих большинство популяции. Поэтому данной группе пациентов при лечении серьезной кислотозависимой патологии, например тяжелых эзофагитов, необходимо по меньшей мере вдвое повышать дозы препаратов либо применять ИПП с другим типом метаболизма, менее зависящим от генетического полиморфизма CYP2C19. Именно с этой целью были синтезированы стереоизомеры ИПП. Синтез, изучение особенностей метаболизма, клинической эффективности и безопасности эзомепразола – первого оптического стереоизомера среди ИПП, а также его последующий выход на фармацевтический рынок ознаменовали новый этап в лечении кислотозависимой патологии. За технологию создания эзомепразола (препарата Нексиум) в 2000 году была присуждена Нобелевская премия по химии.

Установлено, что эзомепразол, являющийся левовращающим стереоизомером омепразола, демонстрирует более высокую метаболическую устойчивость с более высокой биодоступностью по причине самостоятельного ингибирующего действия на CYP2C19. Поскольку меньшее количество S-изомера подвергается клиренсу после воздействия изофермента CYP2C19, возникающий в результате этого рост показателя плазменной концентрации для эзомепразола обеспечивает более эффективный контроль секреции желудочного сока, чем при приеме всех прочих ИПП в стандартных дозах, независимо от генотипа CYP2C19. Предполагается, что эзомепразол преобразует фенотип быстрого метаболизатора в фенотип медленного, в связи с чем контроль кислотности желудка при приеме эзомепразола более предсказуемый, выраженный и стабильный.

Клинические преимущества эзомепразола. По сравнению со своими предшественниками, эзомепразол характеризуется улучшенными свойствами: после приема внутрь он быстрее и лучше усваивается, выделяет большее количество активного вещества, блокирующего выработку кислоты, действует более длительно, при краткосрочном применении практически не вызывает каких-либо существенных побочных эффектов. В отличие от других подобных препаратов этого класса, при использовании эзомепразола кислотоснижающий эффект более предсказуемый и более продолжительный. В связи с этим в настоящее время большинство гастроэнтерологов мира рассматривают эзомепразол как самый эффективный кислотоснижающий препарат. Этот факт подтверждает и то, что оригинальный эзомепразол (Нексиум) является третьим по продажам среди всех применяемых в мире медикаментов.

Эзомепразол в дозе 40 мг в сутки более эффективен в поддержании внутрижелудочного рН на уровне 4 или выше (уровень, необходимый для контроля симптомов ГЭРБ и заживления эзофагитов) по сравнению с другими ИПП, назначаемыми в стандартных дозах. В 4-х слепых рандомизированных перекрестных исследованиях пациентов с ГЭРБ однократный прием эзомепразола в дозе 40 мг сравнивался с приемом других ИПП в стандартных дозах один раз в сутки в отношении их воздействия на интрагастральный рН. Средний процент общего времени с интрагастральным рН>4 в первый день при приеме эзомепразола оказался достоверно выше по сравнению с лансопразолом 30 мг (соответственно, 9,7 и 8 час; р=0,0182), пантопразолом 40 мг (12,1 и 7 час; р<0,001) и рабепразолом 20 мг (9,8 и 7,1 час; р=0,002). Так же и на 5-й день приема эзомепразол сопровождался достоверно более высоким процентом времени интрагастрального рН>4 по сравнению с лансопразолом 30 мг (13,8 и 10,7 час; р<0,001), омепразолом 20 мг (16,8 и 10,5 час; р<0,001), пантопразолом (16,1 и 10,8 час; р<0,001) и рабепразолом 20 мг (14,3 и 10,7 час; р<0,001).

В нескольких клинических испытаниях проводилось сравнение эзомепразола с другими ИПП для заживления ГЭРБ. Всего в эти исследования были включены 13 797 пациентов с эрозивной ГЭРБ, контрольные эндоскопические исследования проводились на 4-й и 8-й неделе лечения. В 5 из 8 исследований было показано, что однократный прием 40 мг эзомепразола приводил к более высокой частоте заживления эрозивного эзофагита после 4-й и 8-й недель терапии по сравнению с однократным приемом 20 мг омепразола, 30 мг лансопразола, 40 мг пантопразола. В одном из исследований было установлено, что уровни заживления у пациентов с исходным умеренным или тяжелым эрозивным эзофагитом (степень С или D по Лос-Анджелесской классификации) при использовании эзомепразола были значительно выше, чем для омепразола на 4-й (60,8  против 47,9%, р=0,02) и 8-й неделях (88,4 против 77,5%, р=0,007), но статистически значимая разница отсутствовала у пациентов с легким (степень А или В по Лос-Анджелесской классификации) эрозивным эзофагитом.

Имеется пять метаанализов по эффективности различных ИПП, три из которых фокусировались на эффектах различных ИПП (включая эзомепразол) на заживление эрозивного эзофагита. В последний метаанализ, сравнивающий эффективность ИПП при кратковременном использовании, были включены два исследования, оценивающие степень заживления рефлюкс-эзофагитов при использовании 40 мг эзомепразола по сравнению с 20 мг омепразола один раз в сутки. Авторы пришли к заключению, что эзомепразол превосходил по эффективности омепразол. Другой метаанализ (S. Edwards et al., 2004) по сравнению эффективности ИПП в лечении ГЭРБ и пептических язв включал три исследования, сравнивающих эзомепразол в дозе 40 мг один раз в сутки с омепразолом в дозе 20 мг один раз в сутки или лансопразолом в дозе 30 мг один раз в сутки. Авторы пришли к заключению, что эзомепразол превосходил по эффективности в заживлении эрозивного эзофагита и скорости исчезновения симптомов оба ИПП, с которыми проводилось сравнение. Еще один метаанализ тех же исследователей, сравнивающий эзомепразол с другими ИПП в заживлении эрозивного эзофагита, включал все рандомизированные исследования, проведенные к 2006 г. (S. Edwards et al., 2009). Авторы пришли к заключению, что применение эзомепразола было связано с более высокой степенью заживления по сравнению со стандартными дозами всех других ИПП на 4-й неделе (относительный риск 0,92; 95% ДИ 0,90-0,94; р<0,00001) и на 8-й неделе (относительный риск 0,95; 95% ДИ 0,94-0,97; р<0,00001).

Кроме того, эзомепразол и другие ИПП обладают самостоятельной антихеликобактерной активностью и всегда входят во все схемы эрадикационного лечения инфекции H. pylori. Совместное применение эзомепразола и основного антихеликобактерного антибиотика кларитромицина повышает концентрацию эзомепразола в плазме крови и продлевает его действие, что в конечном итоге приводит к усилению кислотоснижающего эффекта, более выраженному и продолжительному подъему интрагастрального рН, что, в свою очередь, усиливает антихеликобактерную эффективность кларитромицина. Метаанализ 35 исследований (A.G. McNicholl et al., 2012) показал, что использование схем эрадикационной терапии с эзомепразолом дает более высокий процент эрадикации, чем схемы с ИПП I поколения (эзомепразол в составе эрадикационной терапии был эффективнее эзомепразола в 1,8 раза).

Заключение: преимущественные показания для назначения разных ИПП. Таким образом, ИПП являются основными препаратами для лечения кислотозависимой патологии и инфекции H. pylori. До настоящего времени в качестве золотого стандарта лечения любой кислотозависимой патологии рассматривается омепразол. По своему конечному клиническому эффекту при кислотоснижающей патологии через 4-8 недель применения каких-либо различий между омепразолом и другими ИПП нет, поскольку механизм действия всех этих препаратов одинаков: блокада протонной помпы париетальных клеток и глубокое угнетение желудочной секреции. Тем не менее в определенных клинических ситуациях некоторые ИПП имеют существенные преимущества и должны применяться в первую очередь. Поэтому назначение ИПП следует проводить дифференцированно в зависимости от силы их кислотоснижающего эффекта, особенностей метаболизма, преимущественных показаний и безопасности. Несмотря на то что ИПП в целом являются безопасными препаратами, в определенных случаях (НПВП-гастропатия, риск межлекарственных взаимодействий при лечении коморбидной патологии, прием клопидогреля, пожилые пациенты) предпочтение следует отдавать наиболее безопасному из них – пантопразолу (препарату Проксиум^тм). В тех случаях, когда у быстрых метаболизаторов, составляющих не менее 90% всей европеоидной популяции, необходимо предсказуемо достичь быстрого и сильного кислотоснижающего эффекта (при ГЭРБ, пептическиих язвах, эрадикации инфекции H. pylori), предпочтение следует отдавать наиболее сильному ИПП – эзомепразолу (препарату Нексиум).

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

10.07.2021 Гастроентерологія Педіатрія Терапія та сімейна медицина Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря

18-19 травня 2021 р. відбулася науково-практична конференція «Інновації в дитячій гастроентерології та нутриціології в практиці педіатра і сімейного лікаря. Читання ім. професора Ю.В. Бєлоусова», присвячена світлій пам’яті видатного українського вченого та лікаря, заслуженого діяча науки і техніки України, завідувача кафедри педіатричної гастроентерології та нутриціології Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО), доктора медичних наук, професора Юрія Володимировича Бєлоусова….

10.07.2021 Гастроентерологія Мікробіота і психоемоційний стан людини

У цілому світі від депресивних розладів страждає близько 322 млн людей, що становить 4,4% населення світу. Незважаючи на те, що інтерес до розуміння механізмів виникнення та можливостей лікування патології у науковців та клініцистів не вщухає, кількість людей із депресією продовжує невпинно зростати, і не лише за рахунок глобального збільшення населення. Нещодавно дослідники почали ширше дивитися на патологію, інтегруючи концепцію цілісності людського організму. …

Плейотропные эффекты ИПП

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Сегодня мне выпала такая обязанность поговорить о такой очень, я бы сказала, шаткой, непростой теме – Олег Александрович, ваше мнение будет особо интересно для меня – это плейотропные эффекты ИПП, вообще есть ли такое, может ли быть такое. Ну, и я позволю себе очень коротко привести кое-какие данные. Если говорить о вообще плейотропности, то что мы подразумеваем? Мы, наверное, должны говорить о том, что это влияние чего-то, в частности препарата, на сразу несколько мишеней, которые запускают различные биохимические процессы в организме. Вот если говорить об ингибиторах протонной помпы, нам хорошо известен их механизм – это механизм блокирования протонной помпы H+/K+-АТФазы, и все-таки основное действие, согласитесь вы, уважаемые коллеги, или нет, пожалуйста, пишите, но все-таки основное их действие – это снижение уровня соляной кислоты. Здесь показано, что, действительно, мишень – это H+/K+-АТФаза и снижение соляной кислоты. Именно потому спектр применения ингибиторов протонной помпы столь широк, и на данном слайде мы видим вот эту вот ширину применения ингибиторов протонной помпы – это и эрадикация H.pylori, это и профилактика стрессовых язв, и диспепсия, и так далее.

В принципе, есть и нежелательные эффекты, и вот как раз наличие плейотропизма говорит о том, что и нежелательных эффектов должно быть много, если препарат действует сразу как бы на несколько мишеней. И мы действительно знаем, что бывают и изменения стула, головная боль, аллергия, иногда повышение уровня трансаминаз, и, кстати говоря, вот здесь именно гидрофильность имеет большое значение для ингибиторов протонной помпы. Рассматривается компенсаторная гипергастринемия, возможные полипы фундальных желез. Все, уважаемые коллеги, мы с вами читали некие обзоры, которые говорят о таком неоднозначном отношении к повышению риска перелома шейки бедра на фоне ингибиторов протонной помпы и повышению риска внегоспитальной пневмонии.

Ну, и вот тот вопрос, которому профессор Скарпигнато тоже уделил большое внимание, снижение эффективности антиагрегантов, и опять же мы здесь говорим о системе цитохромов Р450 и о, скажем так, минимальном вовлечении ингибитора протонной помпы, самом наиболее эффективном, для того, чтобы не снижать эффективность антиагрегантов. Но говоря о плейотропизме, мы, наверное, должны помнить о вторичных мессенджерах, потому что так или иначе все, что ведет к плейотропизму, должно пройти либо через цАМФ, либо посредством цГМФ, либо кальций, либо инозитол-трифосфат, либо это должен быть диацилглицерол. Еще раз вернемся к этой схеме и еще раз обратим внимание на основную мишень – это снижение уровня соляной кислоты. И вот в последнее время механизм действия соляной кислоты стал открываться еще больше.

Что делает еще соляная кислота? Оказывается, соляная кислота воздействует на особые рецепторы, что приводит к выбросу АТФ из клеток эпителия, и это не просто так. Как раз активация чувствительных к действию соляной кислоты рецепторов, которые называются «ванилиноидные рецепторы», и чувствительных к кислоте ионных каналов, вот такая аббревиатура, вы видите, TRPVI, перевод тоже на слайде представлен, относится к классу лиганд-активируемых ионных каналов, которые чувствительны к компоненту жгучего перца. Вот почему возникает изжога, жжение, когда мы применяем или принимаем препараты, или даже не препараты, а еду со жгучим перцем. Именно мы это обязаны этому тем, что эта еда, это вещество, капсаицин, действует на ванилиноидные рецепторы. И в то же время надо понимать, что активируются не только эти рецепторы, но и каналы, которые в основном находятся в нейрональной ткани, но и они обнаружены в клетках эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

АТФ – сегодня я про нее скажу несколько больше, про воспалительный ответ. Аденозин ограничивает воспаление, подавляя иммунные клетки, и – здесь слово немножко с ошибкой написано – пуринергические рецепторы АТФ действуют через них или посредством их именно на ионотпроные Р2Х каналы. Это лиганд-регулируемые ионные каналы, когда с ними связывается АТФ, происходит деполяризация мембраны, изменяется проницаемость для натрия, калия и кальция, и посмотрите, мы приходим уже ко второму, вторичному мессенджеру – это кальций и кальмодулин, и, собственно говоря, если говорить о синапсах, то обеспечивается быстрая передача сигнала нейрон-глия. Так вот, эти рецепторы находятся в слизистой оболочке пищевода и нейронах.

АТФ является модулятором боли, вот почему действительно болит, ощущение вот этой боли, которая иногда заставляет даже проводить дифференциальный диагноз между спазмами пищевода или рефлюксом кислым и стенокардией. И АТФ через пуринергические рецепторы клеток обеспечивает затем выброс большого количества цитокинов, а именно интерлейкинов 6, 8, фактор некроза опухоли, фактор активации тромбоцитов, и возникает системное воспаление. Это представлено на слайде. Итак, мы видим пищевод, желудок, заброс HCl. Соляная кислота приводит к активации ванилиноидных (капсаициновых) рецепторов, это, в свою очередь, приводит к выбросу АТФ, и мы видим – АТФ связывается с пуринергическими рецепторами, и все это приводит к к большому пулу медиаторов воспаления – это как бы с одной стороны, а с другой стороны, АТФ, непосредственно действуя на те же рецепторы в нервных окончаниях, приводит к боли. Таким образом, вот эта стрелка привела нас к системному воспалению. Это типовой, мультисиндромный, фазоспецифический патологический процесс, и уже системное воспаление – это повод для того, чтобы оказать общее действие на организм.

А что дальше? Итак, резюмируя эту часть, я могу сказать, что соляная кислота приводит к активации рН-чувствительных ионных каналов, что, в свою очередь, обеспечивает деполяризацию клеточной мембраны, выброс АТФ из клеток эпителия, связывание АТФ с пуринергическими рецепторами клеток, к синтезу медиаторов воспаления. Возникает системное воспаление, а что дальше? Любое системное воспаление должно чем-то зажить. Зажить оно может фиброзом, и вот затем неизвестно, что же будет дальше. И мы понимаем, что препараты, которые снижают уровень соляной кислоты, должны воздействовать со знаком минус на все эти процессы. По поводу рабепразола, о котором мы сегодня много говорили, в общем-то, цитопротективный эффект этой молекулы известен давно, и это понятно, что снижая уровень соляной кислоты, он оказывает еще и двоякое действие, как бы усиливает выработку слизи и муцина и обеспечивает защиту слизистой. Но я не сказала и специально не упомянула еще об одной молекуле. Это самая малая молекула, синтез которой регулируется самым большим известным в биологии ферментом – я имею в виду оксид азота и синтазу оксида азота.

Мы видим, что оксид азота образуется из L-аргинина с кислородом, и образуется цитрулин и вода. Так вот, изоформы NO-синтазы – это как раз тот самый фермент, который очень чувствителен ко всем изменениям, происходящим в организме, потому что этот фермент имеет 5 мест связывания для различных кофакторов и очень быстро реагирует на самые минимальные изменения в организме. Все формы NO-синтазы можно подразделить на конституитивную и индуцибельную, и сразу хочу сказать, что эти формы обеспечивают синтез NO и со знаком плюс, и со знаком минус. Для того, чтобы понять, где минус, а где плюс, коротко остановимся на клеточных мишенях оксида азота. Это белки и ферменты, содержащие SH-группы, это железосодержащие ферменты и белки – это все со знаком плюс – и, наконец, это активные формы кислорода. Хотя честно говоря, лучше бы этой мишени и не было, потому что образующиеся пироксинитриты обладают столь выраженным антицитопротективным действием, что вызывают и септический шок, и геморрагический шок, и различные ишемические язвенные поражения.

Слизистая оболочка желудка, понятно, всегда находится в состоянии такой нестабильности: что же перевесит – факторы защиты или факторы агрессии? К факторам защиты относят предэпителиальные, эпителиальные и постэпителиальные агенты – это слизь и бикарбонаты, плотные контакты и кровоток. Вот это очень важно, потому что оксид азота, как основной медиатор эндотелиальной функции, будет оказывать влияние и на кровоток стенки желудка. А вот они, факторы агрессии – соляная кислота, желчные кислоты, прямое механическое повреждение пищей, пепсин, ишемия или относительная гипоперфузия, ну, и, конечно, знаменитый Helicobacter pylori. И вот эта вот амбивалентная молекула азота может оказывать двойное действие: с одной стороны, это цитопротекция, о которой я уже сказала, но с другой стороны, это влияние на канцерогенез, и вот в этом как раз повинна индуцибельная NO-синтаза.

Если мы говорим о конституитивной, хорошей NO-синтазе и ее активности, то мы говорим о NO со знаком плюс. Это конституитивный синтез оксида азота, и то, что я показала, как раз и рабепразол тоже этому способствует – повышение бикарбонатов и улучшение факторов защиты. Именно поэтому, например, NO, принятый снаружи, например, нитроглицерин в виде пластыря и другие формы нитроглицерина, уменьшают повреждения слизистой желудка, индуцированной, например, индометацином. Но с другой стороны, активность индуцибельной NO-синтазы приводит, и как раз она очень сильно заметна у больных с аденокарциномой и у больных, которые обсеменены Helicobacter pylori инфекцией. Вот это знаменитый патогенетический каскад развития аденокарциномы, завтра мы будем подробно об этом говорить, но мы видим, что здесь как раз оксид азота связывается со своей той мишенью, которой бы лучше не было, это пироксинитриты, возникает хроническое воспаление и свободно-радикальные реакции.

В последнее время оказалось, что есть некий агент, ассиметричный диметиларгинин (ADMA). Это структурный аналог L-аргинина, он ингибирует активность всех изоформ синтаз оксида азота – всех, это важно, не только конституитивной – и вызывает нарушение механизмов образования NO. Надо сказать, что сейчас его расценивают как один из маркеров сердечно-сосудистого риска. Что делают ингибиторы протонной помпы? Ингибиторы протонной помпы ингибируют диметиларгинин, диметиламиногидролазу – она обозначается DDAH – тем самым это фермент, который должен разрушить ADMA. Он как бы ингибирован, поэтому ADMA увеличивается, и, собственно говоря, возможны некоторые, ну, так, в кавычках, может быть, не то что кардиотоксические, а некоторое повышение некоего риска при приеме, например, с клопидогрелем, связанные с повышением ADMA. Есть выход, и сейчас уже ведутся работы по поводу того, как сделать так, чтобы воздействие было только на индуцибельную NO-синтазу. Например, можно дать препараты, которые увеличивают оксид азота, синтезируемой эндотелиальной синтазы оксида азота. Например, было исследование, 454 пациента, которые принимали рабепразол, и у них была комбинация АРА и рабепразола, что оказывало значительное положительное влияние на эндоскопическое заживление эрозивного эзофагита.

Но совершенно не известно, влияют ли ИПП на индуцибельную как раз NO-синтазу, и вот здесь потенциал их влияния. Наверное, как бы, знаете, клинически мы понимаем, что в них есть выраженные антиканцерогенные свойства, мы понимаем, что для профилактики карциномы желудка и то, о чем сегодня говорил уже и Олег Александрович, мы их применяем, но, наверное, не до конца просто знаем еще их механизм действия, поэтому выводы очень предварительны, и эти выводы толкают нас на то, чтобы еще больше внедряться в эту область. Да, плейотропизм прослеживается, он, наверное, опосредуется влиянием на медиаторы системного воспаления и влиянием на систему генерации оксида азота.

Антисекреторные препараты. Ингибиторы протонной помпы

1. Антисекреторные препараты. Ингибиторы протонной помпы.

Выполнила:Тороян А.С

2. История открытия:

Первый опытный образец ИПП был синтезирован
в 1974 году, в 1975 г. появился первый
промышленный образец — тимопразол. Первый
препарат из группы ИПП — омепразол был
синтезирован в 1979 году в Швеции в «Хэссле» —
дочерней фирме компании «АстраЗенека» группой
исследователей под руководством Ивана Эстхольма.
Он был представлен под торговым наименованием
«Лосек» в 1988 году в Риме на Всемирном конгрессе
гастроэнтерологов. Этот конгресс признал
ингибиторы протонного насоса основной группой
кислотоконтролирующих лекарственных средств.

3. Общие сведения:

Секреция хлористоводородной кислоты клетками слизистой
оболочки желудка осуществляется при помощи
специфического транспортного белка-фермента
париетальных клеток желудка – Н/К+-АТФазы (так
называемого «протонного насоса», или «протонной помпы»),
функция которого заключается в переносе протонов (ионов
Н+) из париетальной клетки, а ионов К+ внутрь ее. Ион К+
в дальнейшем способствует электронейтральному переносу
анионов Сl‾, необходимых для образования
хлористоводородной кислоты. Активируется данный
процесс преимущественно биогенными веществами –
гистамином, гастрином и ацетилхолином почти в равной
степени. Поэтому применение блокаторов рецепторов
париетальной клетки (Н2-гистаминовых, гастриновых и
ацетилхолиновых) оказывается недостаточно эффективной
мерой для подавления кислотопродукции.

4. Антисекреторный эффект

Антисекреторная активность ИПП определяется:
1. количеством молекул активной (H + ,K + )-АТФазы,
скоростью их обновления;
2. площадью под кривой зависимости концентрации в
крови от времени (AUC – area under curve), которая в свою
очередь зависит от биодоступности и дозы препарата.
При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое
угнетение желудочной секреции. При повторном приеме
ИПП происходит нарастание антисекреторного эффекта в
течение четырех дней со стабилизацией на пятый день. При
этом наблюдается существенное повышение
внутрижелудочного pH на протяжении суток.
ИПП превосходят по силе и продолжительности
антисекреторного эффекта блокаторы H 2 -рецепторов
гистамина.

5. Механизм действия

ИПП являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой
среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной
близости от молекулы-мишени – протонной помпы, где происходит их
протонирование и превращение в активную форму – тетрациклический
сульфенамид. Для активации бензимидазолов необходимы кислые
значения pH. Угнетение (H + ,K + )-АТФазы ИПП необратимо. Для
того, чтобы париетальная клетка возобновила секрецию кислоты,
необходимы вновь синтезированные протонные помпы, свободные от
связи с ИПП.
Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью
обновления протонных помп. Поскольку синтез (H + ,K + )-АТФазы
происходит довольно медленно (половина молекул обновляется за 30-48
ч), продукция кислоты подавляется на длительное время. При первом
приеме ИПП не удается достичь максимального антисекреторного
эффекта, так как в этом случае ингибируются не все молекулы (H + ,K
+ )-АТФазы, а только находящиеся на секреторной мембране.
Полностью антисекреторный эффект реализуется, когда поступающие
из цитозоля париетальной клетки молекулы протонной помпы
встраиваются в секреторную мембрану и вступают во взаимодействие с
последующими дозами препарата.
Все ингибиторы протонной помпы являются
производными бензимидазола и имеют близкое
химическое строение. ИПП отличаются только
структурой радикалов на пиридиновом и
бензимидазольных кольцах. Механизм действия
различных ингибиторов протонной помпы
одинаков, они различаются, в основном, своей
фармакокинетикой и фармакодинамикой.

7. Показания

Нозологическая классификация (МКБ-10)
K20 Эзофагит
K21 Гастроэзофагеальный рефлюкс
K25 Язва желудка
K26 Язва двенадцатиперстной кишки
K27 Пептическая язва неуточненной локализации
K31.9 Болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки неуточненная
K86.8.3* Синдром Золлингера-Эллисона

8. Препараты:

Омепразол (Лосек, Омез и др.)
Лансопразол (Ланзап)
Пантопразол (Зипантола)
Рабепразол (Париет)
Эзомепразол (Нексиум)

9. Ингибитор протонной помпы .Максимальная разрешенная доза для однократного приема, мг

Омепразол
Пантопразол
Лансопразол
Рабепразол
Эзомепразол
40
40
30
20
40

10. Омепразол(биопразол, веро-омепразол, гастрозол, демепразол, зероцид, золсер, ломак):

Фармакологическое действие
Ингибитор H+-K+-АТФ-азы. Тормозит активность H+-K+-АТФ-азы в
париетальных клетках желудка и блокирует тем самым заключительную
стадию секреции соляной кислоты. Это приводит к снижению уровня
базальной и стимулированной секреции, независимо от природы
раздражителя.
Омепразол оказывает бактерицидный эффект на Helicobacter pylori.
Эрадикация H. pylori при одновременном применении омепразола и
антибиотиков позволяет быстро купировать симптомы заболевания,
достичь высокой степени заживления поврежденной слизистой и
стойкой длительной ремиссии и уменьшить вероятность развития
кровотечения из ЖКТ.

11. Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ.
Проникает в париетальные клетки слизистой
оболочки желудка. Связывание с белками плазмы
около 95%, преимущественно с альбуминами.
Биотрансформируется в печени. Выводится
почками — 72-80%, с калом — около 20%. T1/2 0.5-1
ч. У пациентов с хроническими заболеваниями
печени T1/2 увеличивается до 3 ч.

12. Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: редко — тошнота, диарея,
запор, боли в животе, метеоризм.
Со стороны ЦНС: редко — головная боль, головокружение, слабость.
Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях — анемия,
эозинопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны мочевыделительной системы: в отдельных случаях гематурия, протеинурия.
Со стороны костно-мышечной системы: в отдельных случаях артралгия, мышечная слабость, миалгия.
Аллергические реакции: редко — кожная сыпь.
Пантопразол рекомендуется использовать в дозе
40 мг/сут, причем более эффективное подавление
желудочной секреции происходит при приеме
препарата утром. При использовании дозы 20
мг/сут отмечается выраженная вариабельность
антисекреторного эффекта. По данным
многоцентровых двойных слепых исследований,
частота рубцевания язв желудка и 12-перстной
кишки при приеме 40 мг пантопразола в течение
четырех недель составляет 92–97%. Применение
пантопразола возможно с целью длительной
поддерживающей терапии язвенной болезни (ЯБ).

14. Пантопрозол (контролок, нольпаза, панум, пептазол, санпраз):

Абсолютная биодоступность 70–80 % (средняя 77%). Cmax —
достигается через 2–4 ч (в среднем, спустя 2,7 ч). Связывание с белками
плазмы составляет 98%. T1/2 — 0,9–1,9 ч, объем распределения — 0,15
л/кг, Cl — 0,1 л/ч/кг. Очень слабо проникает через ГЭБ, секретируется
в грудное молоко. Метаболизируется в печени (окисление,
деалкилирование, конъюгация). Имеет низкую аффинность к системе
цитохрома Р450, в метаболизме задействованы преимущественно
изоферменты CYP3A4 и CYP2C19. Основные метаболиты —
деметилпантопразол (T1/2 — 1,5 ч) и 2 сульфатированных конъюгата.
Выводится преимущественно с мочой (82%) в виде метаболитов, в
небольшом количестве обнаруживается в кале. Не кумулирует. T1/2 у
больных циррозом печени возрастает до 7–9 ч, при почечной
недостаточности — увеличивается незначительно, но T1/2 основного
метаболита достигает 2–3 ч.

15. Побочные действия вещества Пантопразол

Со стороны органов ЖКТ: диарея; редко — сухость во рту, повышенный аппетит,
тошнота, отрыжка, рвота, метеоризм, боль в животе, запор, повышение активности
трансаминаз, гастроинтестинальная карцинома (единичный случай).
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль; редко — астения,
головокружение, сонливость, бессонница; в отдельных случаях — нервозность, депрессия,
тремор, парестезии, фотофобия, нарушения зрения, шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы: в единичных случаях — гематурия, отеки, импотенция.
Cо стороны кожных покровов: в единичных случаях — алопеция, акне, эксфолиативный
дерматит.
Аллергические реакции: редко — сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек.
Прочие: редко — гипергликемия,
миалгия; в единичных случаях —
лихорадка, эозинофилия, гиперлипопротеинемия,
гиперхолестеринемия.

16. Рабепразол (париет, золиспан, зульбекс, онтайм, рабелок, рабепразол).

При приеме внутрь абсорбция начинается в тонкой кишке .
Абсолютная биодоступность — 52% (выраженный эффект
«первого прохождения» через печень). Пища и время
приема не изменяют биодоступность. Cmax достигается в
течении 2–5 ч (в среднем через 3,5 ч) после приема в дозе 20
мг. T1/2 составляет 0,7–1,5 ч. Метаболизируется в печени
при участии изоферментов системы цитохрома Р450
(CYP2C19 и CYP3A) с образованием неактивных
метаболитов и деметилтиоэфира, обладающего слабой
антисекреторной активностью. Выводится
преимущественно с мочой в виде метаболитов (конъюгаты
меркаптуровой и карбоновой кислот).

17. Побочные действия вещества Рабепразол

Со стороны органов ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор,
метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз, сухость слизистой
оболочки полости рта; редко — снижение аппетита, стоматит.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение,
сонливость, астения; редко — депрессия, нарушение зрения или вкусовых
ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):
тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, судороги икроножных
мышц, артралгия.
Со стороны респираторной системы: фарингит, ринит; редко — кашель,
синусит.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Прочие: боль в спине, гриппоподобный синдром, лихорадка; редко —
увеличение массы тела, повышенная потливость.
Лансопразол является слабым основанием и адекватно
всасывается только из тонкой кишки, поэтому выпускается в
кислотоустойчивых капсулах. Имея большую, по сравнению
с омепразолом, липофильность, лансопразол быстро
проникает внутрь париетальной клетки. Активация
лансопразола происходит в кислой среде благодаря реакции
протонирования, в результате которой молекула вещества
приобретает положительный заряд, превращаясь в
циклический сульфенамид – активную форму лансопразола.
Последняя немедленно вступает в ковалентную связь с SHгруппами протонной помпы, блокируя кислотную
продукцию. Лансопразол способен превращаться в
активную форму при рН не выше 4,0. Лансопразол
отличается от омепразола структурой радикалов на
пиридиновом и имидазольном кольцах, что обусловливает
более быстрое наступление антисекреторного эффекта и
обратимость его связывания с Н+/К+-АТФазой.

19. Побочные действия:

В редких случаях могут возникать ниже перечисленные обычно обратимые, побочные явления.
Со стороны органов пищеварения: диарея или запор, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе,
сухость во рту, нарушения вкуса, стоматит, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в
плазме; у больных с предшествующим тяжелым заболеванием печени — гепатит (в т.ч. с желтухой),
нарушение функции печени.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, возбуждение, сонливость, бессонница,
парестезии, депрессия, галлюцинации; у больных с тяжелыми сопутствующими соматическими
заболеваниями, у больных с предшествующим тяжелым заболеванием печени — энцефалопатия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, миалгия, артралгия.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения; в отдельных случаях —
агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны кожных покровов: зуд; редко (в отдельных случаях) — фотосенсибилизация,
мультиформная эритема, алопеция.
Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, интерстициальный
нефрит и анафилактический шок.
Прочие: нарушение зрения, периферические отеки, усиление потоотделения, лихорадка, гинекомастия;
редко — образование желудочных гландулярных кист во время длительного лечения (следствие
ингибирования секреции соляной кислоты, носит доброкачественный обратимый характер).

20. Эзомепразол (нексиум)

Cmax — 1–2 ч. Абсолютная биодоступность при повторном
приеме 20 мг однократно в сутки — 89%. Связь с белками
плазмы — 97%. Полностью метаболизируется с участием
системы цитохрома P450. Основная часть метаболизируется
при участии специфического полиморфного изофермента
CYP2C19, при этом образуются гидрокси- и
деметилированные метаболиты эзомепразола. T1/2 — 1,3 ч
при систематическом приеме в режиме дозирования 1 раз в
сутки.. До 80% принятой дозы выводится в виде
метаболитов почками (менее 1% — в неизмененном виде),
остальное количество — с желчью. Средние значения Cmax
в плазме у пациентов с неактивным метаболизмом
повышены приблизительно на 60%. У пациентов пожилого
возраста (71–80 лет) метаболизм эзомепразола не
претерпевает значительных изменений.
Сравнение эзомепразола с другими ингибиторами протонной
помпы
Стереоизомерами называются вещества, молекулы которых имеют одинаковый
состав и одинаковую последовательность химических связей атомов, но
различное их расположение относительно друг друга в пространстве.
Стереоизомеры, являющихся зеркальными изображениями друг друга,
называются оптическими изомерами. Пары оптических изомеров обозначаются
как R (от лат. rectus — правый) и S (от лат. sinister — левый). Такие изомеры
могут значительно различаться по биологической активности.
Все ИПП, за исключением эзомепразола (и не зарегистрированного в России
декслансопразола), являются рацематами, то есть смесью R- и S-изомеров.
Эзомепразол — S-изомер омепразола. Механизм действия эзомепразола —
ингибирование протонной помпы и, как следствие, снижение секреции
обкладочными клетками соляной кислоты, не отличается от других ИПП.
Главное отличие заключается в том, что при дальнейшем попадании ИПП с
кровотоком в печень, различные изомеры метабилизируются по-разному. Если
при первом прохождении печени выводится 98 % R-изомера, то для S-изомера
(эзомепразола) эта цифра существенно меньше — 73 %. Поэтому в организме
остается б́ольшая часть препарата и обеспечивается более эффективное
кислотоподавляющее действие лекарства (Лапина Т.Л.).
Препарат
ы
Дозы, мг
Путь
введения
F, %
AUC,
T 1/2 , ч
μмоль/л*ч
1
T max , ч
Выделение
Омепразо
л
20
Внутрь
,в/в
30-65
1,11-2,23
0,5-3,5
С мочой
77%
0,5-1
С калом
18-23%
Эзомепраз
ол
40
Внутрь
64-89
4,32-11,21
1,2
1-2
С мочой
80%
С калом
20%
Пантопраз 40
ол
Внутрь
77
9,93
1,0-1,9
1,1-3,1
С мочой
71-80%
С калом
18%
Препа
раты
Лансоп
разол
Дозы,м Путь
г
введен
ия.
30
Внутрь
Рабепра 20
зол
F, %
80-85
AUC,
T 1/2 , T max
μмоль/ ч
,ч
л*ч 1
1,7
5,01
2,12
2,0-5,0
1,3-1,7
Внутрь
52
1,0-2,0
Выделени
е:
С мочой
14-23%
С калом
75%
С
мочой90%
С калом
10%

24. Противопоказания Особые указания

Противопоказания
Хронические заболевания печени (в т.ч. в анамнезе), повышенная
чувствительность к препаратам ингибиторов протонной помпы.
Особые указания
Перед началом терапии необходимо исключить возможность наличия
злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение
препаратами ингибиторов протонной помпы может замаскировать
симптоматику и отсрочить правильную диагностику.
На фоне применения препаратов возможно искажение результатов
лабораторных исследований функции печени и показателей
концентрации гастрина в плазме крови.

Ингибитор протонной помпы заменяет операцию – аналитический портал ПОЛИТ.РУ

Язвенная болезнь и многие другие нарушения пищеварительной системы человека напрямую связаны с повышением кислотности желудка. Самым современным способом борьбы с этим канцерогенным фактором является препарат – ингибитор протонной помпы, пришедший на смену хирургическому вмешательству. Наиболее перспективная область в разработке такого рода противоязвенных лекарств  — обратимые ингибиторы, созданием которых занимаются и в России.

Для чего нужна протонная помпа

Организм человека порой сравнивают с работой завода. Когда-то такую метафору применяли к органам, представавшим как бесперебойно функционирующие механизмы. Теперь, с расширением наших знаний, всё чаще ее применяют к процессам, действующим на молекулярном уровне.

В частности, для работы системы пищеварения организм должен сыграть роль химического завода, производящего соляную кислоту. В нашем желудке кислая среда. В среднем ее водородный показатель (pH) равен двум. Для достижения этого необходимо постоянно поддерживать концентрацию ионов водорода Н⁺ внутри желудка.

 

Схема работы протонной помпы

Внутри окружающих желудок клеток кислотность значительно ниже (рН = 7,4). Сами по себе ионы водорода не пойдут из места, где их меньше, туда, где их больше. Их нужно заставить выйти из клеток наружу, чтобы поддержать необходимый уровень кислотности. Для этого существует механизм, названный «протонной помпой». Он действительно работает как насос, переправляющий протоны (то есть ионы водорода) из клетки в полость желудка.

Представляет собой протонная помпа всего лишь одну молекулу фермента аденозинтрифосфотазы (кратко – АТФаза). Молекула погружена в клеточную мембрану так, что одна из ее частей находится внутри клетки, а другая снаружи. При этом внутренняя часть реакционного центра молекулы способна присоединить к себе ион водорода, а наружная – ион калия. Водорода много снаружи и мало внутри, калия наоборот мало снаружи, но много внутри клетки. Сами по себе ни водород, ни калий не устремятся через клеточную мембрану. Чтобы помпа заработала, необходима энергия. «Топливом» в клетках служат молекулы аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Наш фермент АТФаза способен отщеплять от молекулы АТФ одну фосфорную группу с выделением энергии. Когда это происходит, конфигурация молекулы АТФазы меняется так, что ион водорода оказывается снаружи клеточной мембраны, а ион калия внутри. Насос заработал!

Но это еще не всё. Ион калия внутри клетки стремится выйти наружу. И ему удается пройти через клеточную мембрану при помощи другого механизма. Но этот механизм устроен так, что он выпустит ион калия, только если тот захватит с собой ион хлора. В результате внутри желудка повышается концентрация ионов водорода и ионов хлора, то есть фактически возникает соляная кислота, которая, как и положено в растворе, диссоциирована на ионы. Теперь при помощи этой кислоты можно переваривать пищу.

Когда кислота становится проблемой

Однако очень часто случается, что кислота в желудке начинает приносить вред. Приязвенной болезни она разрушает слизистую оболочку стенок желудка. Аналогичные явления происходят при некоторых других заболеваниях, таких как, например рефлюксная болезнь (рефлюксэзофагит), при которой содержимое желудка периодически забрасывается наверх – в пищевод. Это не только вызывает неприятные ощущения, но и служит достаточно сильным канцерогенным фактором. Язвы на стенках желудка и двенадцатиперстной кишки возникают не только во время собственно язвенной болезни, но и вызываются некоторыми видами опухолей. Во всех этих случаях выработку кислоты следует снизить.

Практика показывает, что понижение кислотности желудка – самый простой и быстрый способ помочь при язвенной болезни. Но чтобы добиться этого понижения, надо снизить активность протонных помп – молекул АТФазы. Если мы этого не сделаем, а попытаемся снизить кислотность, давая пациенту щелочные препараты, большого успеха мы не добьемся, так как организм на это просто ответит увеличением синтеза кислоты (это явление медики назвали «кислотным рикошетом»).

Первые ингибиторы протонной помпы и борьба с язвенной болезнью

Прогресса в этой области ученые смогли достичь в середине 70-х, когда создали первые ингибиторы протонной помпы. Эти вещества блокируют работу АТФазы, а значит, эффективно понижают кислотность желудка. Молекула ингибитора присоединяет к молекуле АТФазы, делая ее неспособной транспортировать ионы водорода. Ингибитор выводит из строя помпу навсегда, но в клеточных мембранах постоянно возникают новые молекулы АТФазы, так что для эффективного лечения необходимо продолжать прием лекарства.

Именно благодаря ингибиторам протонной помпы в наши дни хирургические операции при язве желудка стали куда более редким явлением. Теперь врачи прибегают к ним только в экстренных случаях, когда, например, наступает прободение язвы. Но при своевременной терапии до этого развитие болезни просто не доходит.

В середине XX века для лечения язвенной болезни врачи часто прибегали к ваготомии – перерезанию блуждающего нерва. Этот нерв от головного мозга доходит до брюшной полости, где его ветви, в частности, иннервируют клетки, выделяющие кислоту в полость желудка. Когда хирург перерезал соответствующую ветвь блуждающего нерва, клетки переставали работать и кислотность в желудке падала. Но эта операция часто несла очень неприятные осложнения. Нарушалась иннервация других отделов желудка, что вело к перебоям в их работе, часто даже более опасным для жизни больного, чем имевшаяся у него язвенная болезнь. Появление ингибиторов протонной помпы позволило врачам отказаться от применения ваготомии при язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Это произошло в 1993 году на конгрессе гастроэнтерологов в Иельском университете.

Ингибиторы протонной помпы стали одним из самых популярных и коммерчески успешных классов лекарств, так как проблемы с повышенной кислотностью желудка распространены очень широко. Сейчас существует несколько препаратов из группы ингибиторов протонной помпы, отличающихся некоторыми своими свойствами, что позволяет врачам подбирать наиболее подходящий в конкретном случае вариант.

Российские разработки новых ингибиторов 

Продолжается и разработка новых ингибиторов. В России этой работой занимает томская компания ООО ИФАР («Иновационные фармакологические разработки»), аккредитованный центр доклинических и клинических испытаний лекарств Фонда «Сколково». 

 

Кирилл Каем, исполнительный директор кластера биомедицинских технологий Сколково, отмечает инновационную составляющую подобных работ: «Развитие понимания патогенеза и этиологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также изменения подходов к терапии заболевания – прекрасный пример инновационного подхода в лечении распространенных заболеваний, который уже сегодня помогает пациентам. Медицина двигалась от ваготомии к коррекции симптома, а затем и лечению причин заболевания. Инновационная работа по коррекции патогенетического фактора язвенной болезни сегодня продолжается, и Сколково с большим интересом поддерживает перспективный проект ИФАР по созданию ингибитора протонной помпы нового поколения».

Ингибитор на основе пиридопиразиндиона, который создается специалистами ИФАР, в отличие от существующих аналогов относится к так называемым обратимым ингибиторам, то есть его действие на молекулу фермента может прекращаться. Создатели препарата уверены, что он поможет врачам избежать целого ряда негативных побочных эффектов, имеющихся у существующих ингибиторов протонной помпы. В частности, он снизит риск возникающих при применении ингибиторов протонной помпы «ночных кислотных прорывов» – кратковременных, продолжительностью около часа, периодов резкого повышения кислотности желудка. Также новый препарат сможет помочь той части пациентов, организм которых облагает врожденной устойчивостью к действию существующих ингибиторов. Препарат запатентован в России и США, подана заявка на патен ЕС.

В этой работе ученым ИФАР приходится участвовать в гонке со специалистами из других стран. Обратимые ингибиторы – наиболее перспективная область поиска новых противоязвенных средств, поэтому разработки таких препаратов ведутся также в Японии и Южной Корее.

Фармакогенетика ингибиторов протонной помпы | Леонова

1. MaLfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut, 2012. 61: 646-64.

2. Kuo CH, Kuo FC, Hu HM et al. The optimal first-line therapy of Helicobacter pylori infection in year 2012. Gastroenterol Res Pract, 2012. Article ID 168361, 8 pages. doi:10.1155/2012/168361

3. Graham DY, Shiotani A. New Concepts of Resistance in the Treatment of Helicobacter pylori Infections. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2008. 5(6): 321-31.

4. Kusano M, Kuribayashi S, Kawamura O et al. A Review of the management of gastric acid-related diseases: focus on rabeprazole. Clinical Medicine Insights: Gastroenterology, 2011. 3: 31-43.

5. Kirchheiner J, Glatt S, Fuhr U et al. Relative potency of proton-pump inhibitors — comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol, 2009. 65: 19-31.

6. Kromer W, Kruger U, Huber R et al. Differences in pH-dependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates. Pharmacology, 1998. 56: 57-70.

7. Pantoflickova D, Dorta G, Ravic M et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): 1507-14.

8. Meyer UA. Metabolic interactions of the protonpump inhibitors lansoprazole, omeprazole and pantoprazole with other drugs. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol, 1996. 8 (Suppl. 1): S21-S25.

9. Sugimoto M, Furuta T. Efficacy of tailored Helicobacter pylori eradication therapy based on antibiotic susceptibility and CYP2C19 genotype. World J. Gastroenterol, 2014. 20: 6400-11.

10. Robinson M, Horn J. Clinical pharmacology of proton pump inhibitors: what the practising physician needs to know. Drugs, 2003. 63(24): 2739-54.

11. Horn J. Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors — focus on rabeprazole. Aliment. Pharmacol. Ther., 2004. 20(Suppl. 6): 11-9.

12. Klotz U, Schwab M, Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pump inhibitors. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2004. 95: 2-8.

13. Kuo CH, Lu CY, Shih HY. CYP2C19 polymorphism influences Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol, 2014. 20(43): 16029-36.

14. Sahara S, Sugimoto M, Uotani T et al. Twice-daily dosing of esomeprazole effectively inhibits acid secretion in CYP2C19 rapid metabolis-ers compared with twice-daily omeprazole, rabeprazole or lansoprazole. Aliment Pharmacol Ther, 2013. 38: 1129-37.

15. Hu YM, Xu JM, Mei О et al. Pharmacodynamic effects and kinetic disposition of rabeprazole in relation to CYP2C19 genotype in healthy Chinese subjects. Acta Pharmacologica Sinica, 2005. 26 (3): 384-8.

16. Sim SC, Risinger C, Dahl M-L et al. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin Pharmacol Ther, 2006. 79: 103-13.

17. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P et al. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17. Br J Clin Pharmacol, 2010. 69 (3):222-30.

18. Sugimoto M, Shirai N, Nishino M et al. Rabeprazole 10 mg q.d.s. decreases 24-h intra-gastric acidity significantly more than rabepra-zole 20 mg b.d. or 40 mg o.m., overcoming CYP2C19 genotype. Aliment Pharmacol Ther, 2012. 36: 627-34.

19. Goldstein JA, Ishizaki T, Chiba K et al. Frequencies of the defective CYP2C19 alleles responsible for the mephenytoin poor metabo-lizer phenotype in various Oriental, Caucasian, Saudi Arabian and American black populations. Pharmacogenetics, 1997. 7: 59-64.

20. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Этнические особенности в Российской Федерации полиморфизма гена cyp2d9, ассоциированного с нарушением ответа на клопидогрел. Молекулярная медицина, 2014. 1: 13-21.

21. Furuta T, Shirai N, Takashima M et al. Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin, and clarithromycin. Clin. Pharmacol. Ther., 2001. 69: 158-68.

22. Furuta T, Ohashi K, Kamata T et al. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. Ann. Intern. Med, 1998. 129: 1027-30.

23. Chaudhry AS, Kochhar R, Kohli KK. Genetic polymorphism of CYP2C19 & therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J Med Res, 2008. 127: 521-30.

24. Padol S, Yuan Y, Thabane M et al. The effect of CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: а meta-analysis. Am. J. Gastroenterol., 2006. 101: 1467-75.

25. Zhao F, Wang J, Yang Y et al. Effect of CYP2C19 genetic polymorphisms on the efficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Helicobacter, 2008. 13(6): 532-41.

26. McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP et al. Meta-analysis: еsomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol. Ther., 2012. 36: 414-425.

27. Tamura T, Kurata M, Inoue ES et al. Improvements in Helicobacter pylori eradication rates through clinical CYP2C19 genotyp-ing. Nagoya J. Med. Sci., 2011. 73: 25-31.

28. Furuta T, Shirai N, Kodaira M et al. Pharmaco-genomics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori. Clin Pharmacol Ther, 2007. 81: 521-8.

29. Furuta T, Shirai N, Sugimoto M et al. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies. Drug Metab. Pharmacokinet., 2005. 20(3): 153-67.

30. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N et al. Comparison of an increased dosage regimen of rabeprazole versus a concomitant dosage regimen of famotidine with rabeprazole for nocturnal gastric acid inhibition in relation to cytochrome P450 2C19 genotypes. Clin. Pharmacol. Ther., 2005.; 77(4): 302-11.

31. Kawamura M, Ohara S, Koike T et al. The effects of lansoprazole on erosive reflux oesophagitis are influenced by CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol. Ther., 2003. 17(7): 965-73.

32. Lee YC, Lin JT, Wang HP et al. Influence of cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism and dosage of rabeprazole on accuracy of proton-pump inhibitor testing in Chinese patients with gastroesophageal reflux disease. J. Gastroenterol. Hepatol., 2007. 22(8): 1286-92.

33. Thomson AB, Sauve MD, Kasam N, Kamitakahara H. Safety of long-term use of protein pump inhibitors. World J. Gastroenterol, 2010. 16(19): 2323-30.

34. Hu YM, Mei О, Xu XH et al. Pharmacodynamic and kinetic effect of rabeprazole on serum gastrin level in relation to CYP2C19 polymorphism in Chinese. World J Gastroenterol, 2006. 12(29): 4750-3.

35. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromy-cin in relation to CYP 2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori. Aliment. Pharmacol. Ther., 2007. 26: 693-703.

36. Hagymasi K, Mullner K, Herszenyi L, Tulassay Z. Update on the Pharmacogenomics of Proton Pump Inhibitors. Pharmacogenomics, 2011. 12(6): 873-88.

37. Lehmann DF, Medicis JJ, Franklin PD. Polymorphisms and the pocketbook: the cost-effectiveness of cytochrome P450 2C19 genotyping in the eradication of Helicobacter pylori infection associated with duodenal ulcer. J Clin Pharmacol, 2003. 43(12): 1316-23.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) Артикул

Непрерывное образование

Ингибиторы протонной помпы представляют собой класс лекарств, используемых для лечения широкого спектра патологий, связанных с производством кислоты в желудке. В этом упражнении рассматриваются показания, действие и противопоказания для ингибиторов протонной помпы как ценного средства в лечении связанных с кислотой расстройств. Это упражнение выделит механизм действия, профиль нежелательных явлений и другие ключевые факторы (например,g., использование не по назначению, дозирование, фармакодинамика, фармакокинетика, мониторинг, соответствующие взаимодействия), относящиеся к членам межпрофессиональной группы при лечении связанных с кислотой расстройств.

Целей:

• Определите механизм действия ингибиторов протонной помпы.
• Опишите возможные побочные эффекты ингибиторов протонной помпы.
• Пересмотрите соответствующий мониторинг пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы.
• Обрисовать в общих чертах стратегии межпрофессиональной группы для улучшения координации ухода и коммуникации для улучшения результатов применения ингибиторов протонной помпы.

Показания

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) представляют собой класс лекарств, наиболее известных своим применением при кислотных расстройствах.Омепразол, препарат, принадлежащий к этому классу, входит в десятку наиболее назначаемых лекарств в Соединенных Штатах. ИПП являются производными гетероциклической органической молекулы бензимидазола. Они часто являются возбудителями первой линии среди гастроэнтерологов при следующих заболеваниях [1]:

1. Эзофагит
2. Неэрозивная рефлюксная болезнь
3. Язвенная болезнь
4. Профилактика язв, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
5. Синдром Золлингера-Эллисона
6. Часть схемы тройной терапии для инфекций Helicobacter pylori

По состоянию на 2015 год FDA одобрило следующие ИЦП:

1. Омепразол
2. Эзомепразол
3. Лансопразол
4. Декслансопразол
5. Пантопразол
6. Рабепразол

PPIs также полезны при лечении детских заболеваний.В настоящее время эти препараты одобрены FDA для краткосрочного лечения симптоматической ГЭРБ и для лечения эозинофильного эзофагита у детей. [2]

Что касается использования, не одобренного FDA, ИПП использовались в качестве дополнительной терапии для пациентов, получающих антитромбоцитарную терапию до или после эндоскопических процедур с высоким риском кровотечений, функциональной диспепсии и эозинофильного эзофагита. Упомянутое выше, ИПП также могут быть полезны при состояниях, которые могут привести к интенсивному употреблению НПВП, таких как острый коронарный синдром или хроническая боль, в качестве профилактической меры против язв, вызванных НПВП.Кроме того, новое исследование изучает потенциальные противоопухолевые эффекты ИПП при лечении меланом, множественной миеломы, колоректального рака, лимфом, метастатического рака молочной железы и других раковых патологий. [1]

Механизм действия

В конечном счете, ИПП снижают секрецию кислоты в желудке. Проксимальный отдел тонкой кишки абсорбирует эти препараты и, попав в кровоток, влияет на париетальные клетки желудка.Париетальные клетки содержат фермент H + / K + ATPase, протонный насос, который блокируют PPI. Этот фермент служит заключительным этапом секреции кислоты в желудке. Интересно, что PPI являются пролекарствами, активируемыми только после катализируемого кислотой расщепления в кислых секреторных каналах париетальных клеток. Ферменты P450 в печени разрушают ИПП. Хотя существуют незначительные вариации в отношении конкретных ферментов P450, которые доминируют в деградации различных ИПП, в большинстве случаев они разрушаются под действием CYP2C19.Понимание метаболизма ИПП позволяет нам понять, почему одни ИПП работают у одних людей лучше, чем у других. Например, люди азиатской национальности, как правило, имеют повышенную биодоступность ИПП, и поэтому их сначала следует лечить с помощью более низких доз. Кроме того, с возрастом биодоступность ИПП увеличивается, и поэтому дозировки для пожилых людей также следует тщательно контролировать и соответствующим образом корректировать. В то время как другие препараты могут снижать секрецию кислоты в желудке, ИПП представляют собой наиболее эффективные препараты для снижения кислотности.[3] [4]

Администрация

Составы ИПП часто специально разрабатываются для предотвращения преждевременной активации желудочной кислотой. Способы доставки включают:

• Таблетки с энтеросолюбильным покрытием
• Желатиновые капсулы
• Гранулы с покрытием в виде суспензии
• В комбинации с бикарбонатом для временной нейтрализации кислоты в просвете желудка

Для немедленного подавления кислотности существуют препараты лансопразола, пантопразола и эзомепразола для внутривенного введения.[1] [5]

Поскольку протонные насосы периодически рециркулируют в желудке, ИПП может потребоваться несколько дней для достижения полного эффекта — и примечательно, что их продолжительность действия медленнее, чем у некоторых других лекарств, влияющих на выработку кислоты такие как блокаторы гистаминовых рецепторов. Эти лекарства лучше всего вводить перед приемом пищи, поскольку протонные насосы активируются во время еды, а введение ИПП перед приемом пищи повысит эффективность препарата. По этой причине большинство практикующих врачей рекомендуют пациенту принимать ИПП первым делом утром, если принимать его один раз в день.Если используется прием дважды в день, то вторую дозу обычно добавляют примерно за 30 минут до ужина. Для некоторых избранных пациентов с преобладанием симптомов в ночное время время приема один раз в день может измениться на 30 минут до ужина.

Побочные эффекты

По мере того, как использование ИЦП продолжает расти, чрезвычайно важно понимать степень их неблагоприятного воздействия. Поскольку использование этих лекарств является обычным явлением, потенциальные побочные эффекты привлекли значительное внимание средств массовой информации; однако важно отметить, что в основе большинства этих ассоциаций лежат низкокачественные доказательства и ассоциации наблюдений, а не четкая причинно-следственная связь.Ниже приводится описание различных побочных эффектов, описанных в литературе. [6] [7] [8]

Гипомагниемия

Хотя ИПП и являются редким побочным эффектом, они могут снизить уровень магния до уровня, который нелегко восполнить с помощью добавок и который можно исправить только с помощью удаления ИПП. Гипомагниемия — серьезное осложнение, которое предрасполагает пациента к тетании, судорогам, мышечной слабости, делирию и сердечным аритмиям. Пока не совсем ясно, что вызывает этот неблагоприятный эффект, но одна из гипотез предполагает, что это может быть связано со снижением активного кишечного всасывания магния временными рецепторными белковыми каналами (TRPM 6/7), которые стимулируются внеклеточными протонами.

Инфекция

Хотя кислая среда желудка служит средой, в которой белки активируются для выполнения определенных функций, она также служит химическим барьером против бактериальной инфекции. ИПП коррелируют с повышенным количеством инфекций, вызываемых Clostridium difficile , другими кишечными инфекциями пищевого происхождения и потенциально повышенным риском внебольничной пневмонии. Хотя до сих пор неясен точный механизм этого повышенного риска инфицирования, одна из гипотез предполагает, что пониженная кислая среда желудка приводит к избыточному бактериальному росту и повышенному риску бактериальной аспирации.

Rebound Acid Secretion

ИПП могут повышать уровень гастрина, что, в свою очередь, приводит к повышенной пролиферации клеток ECL. Клетки ECL вырабатывают гистамин, который в нормальных условиях стимулирует париетальные клетки активировать их H + / K + АТФазу и производить кислоту в желудке. Поскольку ИПП действуют на шаг дальше, чем гистамин, этот побочный эффект не отменяет действие ИПП. Однако проблема заключается в прекращении приема ИПП после продолжительного использования, что, как было показано, в некоторых случаях приводит к повышению уровня кислоты, чем до начала приема ИПП.Этот эффект получил название рикошетной секреции кислоты.

Дефицит витаминов

Когда витамин B12 попадает в желудок, он связывается с белковой молекулой, R-фактором. Чтобы витамин B12 высвобождался из R-фактора, протеазы должны активироваться кислой средой. После активации пептидазы высвобождают R-фактор из витамина B12, так что он может связывать другую молекулу, внутренний фактор, для абсорбции на уровне терминального отдела подвздошной кишки. Нарушение кислотной среды желудка ИПП может привести к дефициту витамина B12, хотя клинически это случается редко.Кроме того, сообщалось о дефиците железа при длительном применении ИПП, хотя точный механизм остается неясным. Также наблюдается незначительное нарушение всасывания нерастворимого кальция отдельно от пищи, которое, по мнению многих, в большинстве случаев является субклиническим.

Другие потенциальные ассоциации

Из-за периодичности администрирования PPI были зарегистрированы многочисленные другие потенциальные ассоциации, которым было уделено значительное внимание. Противоречивые данные связывают использование ИПП с остеопорозом и переломом костей; предполагаемые механизмы включают мальабсорбцию кальция, увеличение гастрина, снижение витамина B12 и потенциальные протонные насосы в костях.Однако данные противоречивы, и, хотя связь может быть, в настоящее время нет четко установленной этиологии. Аналогичным образом, отдельные ретроспективные анализы предположили потенциальную связь между использованием ИПП и деменцией, заболеванием почек и сердечным заболеванием. Однако до настоящего времени эти ассоциации не встречались в проспективных исследованиях, и в ретроспективных анализах были высказаны серьезные опасения, учитывая потенциальные противоречия. Более того, в отношении деменции и сердечных заболеваний, в частности, результаты даже ретроспективного анализа противоречивы.После первоначальной разработки ИПП возникли опасения по поводу потенциального злокачественного новообразования при длительном повышении уровня гастрина; однако, хотя это присутствовало в моделях на животных, это не было продемонстрировано на людях. Данные показывают, что полипы фундальной железы увеличиваются при длительном применении ИПП; однако они, по-видимому, не связаны со злокачественными новообразованиями.

Противопоказания

Противопоказания

ИПП включают пациентов с известной гиперчувствительностью к этому классу препаратов, и их применение требует осторожности у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.Как упоминалось выше, ИПП подвергаются метаболизму системой цитохрома P450 печени, в основном CYP2C19; следовательно, любая серьезная дисфункция этого метаболизма служит относительным противопоказанием. Тем не менее, клинически врачи часто используют ИПП у пациентов с тяжелым заболеванием печени с усиленным контролем. ИПП также могут изменять активность определенных ферментов цитохрома и замедлять клиренс некоторых лекарств, таких как фенитоин, варфарин и диазепам. Таким образом, использование этих препаратов требует осторожности при лечении ИПП.Кроме того, кислая среда желудка необходима для эффективного всасывания кетоконазола, и рекомендуется использовать другие противогрибковые средства при длительном применении ИПП. И наоборот, такая же кислая среда усиливает абсорбцию дигоксина, и поэтому использование этого препарата заслуживает особой осторожности из-за серьезности профиля его побочных эффектов. [9] [6]

Мониторинг

Имеются данные, подтверждающие мониторинг магния (особенно у пациентов с трансплантацией почки).Мониторинг уровня витамина B12 у пациентов, длительно принимающих ИПП, является более спорным, но его целесообразно рассматривать в отдельных случаях. В настоящее время имеется ограниченное количество доказательств, подтверждающих, что сканирование плотности костей и / или добавление кальция являются эффективным средством снижения остеопороза. [10] [11]

Токсичность

ИПП могут вызывать побочные реакции, такие как головные боли, головокружение, кожная сыпь, боль в животе, диарея, боль в спине и инфекции верхних дыхательных путей.В настоящее время не существует одобренного FDA противоядия от передозировки. [12]

Улучшение результатов команды здравоохранения

Многие пациенты принимают ИПП, и очень важно распознать, когда показания к применению больше не существуют или когда они не действуют эффективно для пациента. Например, примерно у 50% пациентов, принимающих ИПП по поводу неэрозивной ГЭРБ, симптомы не исчезают. В этих случаях становится важным сообщить пациенту, что увеличение дозировки ИПП может быть жизнеспособным вариантом.Однако, учитывая количество потенциальных побочных эффектов, связанных с длительным приемом ИПП, для клиницистов разумно назначать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени и поддерживать адекватный уровень взаимопонимания с пациентами, чтобы приспособиться к их потребностям. [ 9]

Вот почему необходим межпрофессиональный командный подход к использованию ИЦП. Клиницисты назначают лекарства, но медперсонал должен быть в состоянии ответить на любые вопросы о препарате, в том числе о том, как отслеживать возможные побочные эффекты.Фармацевты будут проверять взаимодействие и подкреплять рекомендации медсестры. Все члены команды должны связаться с врачом, выписывающим рецепт, в случае побочного действия или терапевтической недостаточности. Это приведет к оптимальным результатам для пациентов при использовании этого класса препаратов. [Уровень 5]

---

Ингибиторы протонной помпы: обновление

1. Playford RJ, Подас Т, Модлин И. Пантопразол, Прут и протонный насос. Хосп Мед .1999; 60: 500–4 ….

2. Welage LS, Berardi RR. Оценка омепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола при лечении связанных с кислотой заболеваний. Дж. Ам Фарм Асс . 2000. 40: 52–62.

3. Уильямс депутат, Pounder RE. Обзорная статья: фармакология рабепразола. Алимент Фармакол Тер . 1999; 13 (приложение 3): 3–10.

4. Пракаш А, Фолдс Д. Рабепразол. Наркотики .1998; 55: 261–7.

5. Reilly JP. Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы. Am J Health Syst Pharm . 1999; 56 (23 доп. 4): S11–7.

6. Франко Т.Г., Richter JE. Ингибиторы протонной помпы при заболеваниях, связанных с кислотой желудочного сока. Клив Клин Дж. Мед. . 1998. 65: 27–34.

7. Langtry HD, Wilde MI. Лансопразол. Обновление его фармакологических свойств и клинической эффективности в лечении связанных с кислотой расстройств. Наркотики . 1997; 54: 473–500.

8. Омепразол (Прилосек). Вкладыш в пакет. Уэйн, Пенсильвания: Astra Pharmaceuticals, 1998. Получено в мае 2002 г. с сайта: www.astrazeneca-us.com/pi.

9. Лансопразол (Превацид). Вкладыш в пакет. Дир-Филд, Иллинойс: TAP Pharmaceuticals, 1999. Получено в мае 2002 г. с: www.prevacid.com.

10. Рабепразол (Ацифекс). Вкладыш в пакет. Титусвилл, штат Нью-Джерси: Janssen Pharmaceutica, 1999. Получено в мае 2002 г. с: http://us.janssen.com/products/pi_files/aci8.5×11.pdf.

11. Пантопразол (Протоникс). Вкладыш в пакет. Филадельфия, Пенсильвания: Wyeth-Ayerst, 2000. Получено в мае 2002 г. с сайта: www.wyeth.com/products/wpp_products/protonix_pi.asp.

12. Эзомепразол (нексиум). Вкладыш в пакет. Wilmington, Del .: Astra Pharmaceuticals, 2001. Получено в мае 2002 г. с сайта: www.astrazeneca-us.com/pi/203647NexiumPI.pdf.

13. Хамфрис Т.Дж., Merritt GJ. Обзорная статья: лекарственные взаимодействия с агентами, используемыми для лечения кислотных заболеваний. Алимент Фармакол Тер . 1999; 13 (приложение 3): 18–26.

14. ДеВо КР, Castell DO. Обновленные рекомендации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Комитет параметров практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Ам Дж. Гастроэнтерол . 1999; 94: 1434–42.

15. Spechler SJ. ГЭРБ и его осложнения. Гора Синай J Med . 2000; 67: 106–11.

16. Hawkey CJ, Карраш JA, Щепанский Л., Уокер Д.Г., Баркун А, Суоннелл AJ, и другие.Омепразол по сравнению с мизопростолом при язве, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Омепразол в сравнении с мизопростолом в исследованиях группы лечения язв, вызванных НПВП (OMNIUM). N Engl J Med . 1998. 338: 727–34.

17. Лаццарони М, Бьянки Порро Г. Нестероидная противовоспалительная лекарственная гастропатия: клинические результаты с антагонистами h3 и ингибиторами протонной помпы. Итал Дж. Гастроэнтерол Гепатол . 1999; 31 (приложение 1): S73–8.

18. Пантопразол (Protonix I.V.). Вкладыш в пакет. Филадельфия, Пенсильвания: Компания Wyeth-Ayerst, 2001. Получено в мае 2002 г. с сайта: www.wyeth.com/products/wpp_products/protonixiv_pi.asp.

19. Линд Т, Ридберг Л, Кайлбек А, Йонссон А, Андерссон Т, Хассельгрен Г, и другие. Эзомепразол обеспечивает улучшенный кислотный контроль по сравнению с омепразолом у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Алимент Фармакол Тер .2000; 14: 861–7.

20. Красная книга. Montvale, N.J .: Medical Economics, 2000.

21. Перемаркировка ингибиторов протонной помпы для предотвращения риска рака не обоснована. FDC Rep . 1996; 58 (11 ноября): T&G-1-2.

22. Кейперс Э.Дж., Лунделл Л, Klinkenberg-Knol EC, Havu N, Фестен HP, Лидман Б, Ламерс CB, и другие. Атрофический гастрит и инфекция Helicobacter pylori у пациентов с рефлюкс-эзофагитом, получавших омепразол или фундопликацию. N Engl J Med . 1996; 334: 1018–22.

23. McColl KE, эль-Омар Э, Гиллен Д. Взаимодействие между инфекцией H. pylori, секрецией желудочного сока и антисекреторной терапией. Бр Мед Булл . 1998. 54: 121–38.

24. Койперс Э.Дж., Klinkenberg-Knol EC, Meuwissen SG. Helicobacter pylori, ингибиторы протонной помпы и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Йельский институт биологии и медицины . 1999; 72: 211–8.

Ингибитор протонной помпы — обзор

25.1.6 Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) обычно назначают пациентам с тяжелыми симптомами, невосприимчивыми к изменению образа жизни и лекарствам старшего поколения. Четыре из пяти ИПП (лансопразол, рабепразол, пантопразол и эзомепразол) относятся к категории B FDA. Однако омепразол получил оценку FDA категории C из-за токсичности для плода в исследованиях на животных.

Несмотря на их благоприятную классификацию беременности, опасения по поводу долгосрочной безопасности ИПП ограничивают их использование.Однако в настоящее время имеется большое количество данных, подтверждающих их безопасность во время беременности. В метаанализе 2009 г., проведенном Gill et al. в которую вошли 1530 подвергшихся воздействию ИПП и 133 410 не подвергавшихся воздействию контрольных групп, не было обнаружено повышенного риска серьезных пороков развития, самопроизвольных абортов или преждевременных родов при использовании ИПП в первом триместре [19].

Датское когортное исследование, в котором изучались 840 968 живорождений, из которых 5082 подвергались воздействию ИПП в период между 4 неделями до зачатия и концом первого триместра, действительно обнаружило незначительную разницу в аномалиях у новорожденных, подвергшихся воздействию (3.2%) и женщины, не подвергавшиеся воздействию (2,6%) (скорректированное отношение шансов распространенности, 1,23; 95% ДИ, 1,05–1,44) [20]. Однако риск врожденных дефектов не был значительно увеличен при вторичном анализе воздействия отдельных ИПП в течение первого триместра.

Таким образом, согласно имеющимся данным, использование ИПП во время беременности кажется безопасным. Однако по возможности следует избегать воздействия в первом триместре из-за возможного повышенного риска пороков развития плода. В то время как большинство пациентов можно эффективно лечить с помощью приема препарата один раз в день, некоторым может потребоваться прием препарата два раза в день.

Различные лечебные методы лечения ГЭРБ приведены в Таблице 25.1.

Таблица 25.1. Лекарства при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

9026 9026 9026 9026 9026 9026 Вероятно, безопасен

Препарат			FDA категория беременности	Рекомендации при беременности	Рекомендации в период кормления грудью	Рекомендации при кормлении грудью
Safe	Совместимо
На основе магния		Избегать на поздних сроках беременности, так как это может остановить роды и спровоцировать судороги; может вызывать диарею
На основе алюминия		Может вызывать запор и, возможно, нейротоксичность плода
Альгиновая кислота		Безопасно
Бикарбонат натрия		Противопоказан 9026 из-за перегрузки организма жидкостью из-за перегрузки матери 9026 из-за метаболизма
Сукральфат			B	Безопасный	Совместимый
Метоклопрамид			B	Избегайте длительного использования высоких доз из-за риска поздней дискинезии	H Ограниченная токсичность	H	для человека 2 -антагонисты рецепторов	Ранитидин		B	Предпочтительный H 2 -RA во время беременности	Все безопасны, кроме низатидна
Циметидин		Может иметь антиандрогенные свойства	26
Низати dine		Вероятно, безопасный, но менее предпочтительный H 2 -RA
Ингибиторы протонной помпы	Омепразол		Все B, кроме омепразола (C)	Резерв для рефрактерных пациентов; избегать использования в первом триместре	Не рекомендуется
	Лансопразол
	Пантопразол
	Рабепразол
	Эзомепразол

Не применимо.

Торможение протонной помпы: механизмы, польза, вред, вопросы | BMC Medicine

1.

Cooper G, Bell G. Комбинированная антрэктомия и анастомоз Roux-en-Y в хирургическом лечении рецидивирующей пептической язвы. Br J Surg. 1982; 69 (11): 646–50.

CAS Статья PubMed Google Scholar

2.

Гори Т.Ф., Леннон Ф., Хеффернан С.Дж. Высокоселективная ваготомия при язве двенадцатиперстной кишки и ее осложнениях.12-летний обзор. Ann Surg. 1984; 200 (2): 181–4.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

3.

Озалп Н., Озмен М.М., Зульфикароглу Б., Ортапамук Х., Коц М. Твердое опорожнение желудка после высокоселективной ваготомии и пилоропластики у пациентов с обструктивной язвой двенадцатиперстной кишки. J Int Med Res. 2005. 33 (2): 245–51.

CAS Статья PubMed Google Scholar

4.

Kumagai K, Hiki N, Nunobe S, Jiang X, Kubota T, Aikou S, Watanabe R, Tanimura S, Sano T, Kitagawa Y, Yamaguchi T. Различные особенности осложнений с реконструкцией Billroth-I и Roux-en-Y после Дистальная резекция желудка с помощью лапароскопии. J Gastrointest Surg. 2011; 15 (12): 2145–52.

Артикул PubMed Google Scholar

5.

Kyzer S, Binyamini Y, Melki Y, Ohana G, Koren R, Chaimoff C, Wolloch Y. Сравнительное исследование раннего послеоперационного течения и осложнений у пациентов, перенесших гастрэктомию по Бильроту I и Бильроту II.Мир J Surg. 1997. 21 (7): 763–6.

CAS Статья PubMed Google Scholar

6.

Ривера I, Очоа-Мартинес К.И., Эрмосильо-Сандовал Ю.М., Моралес-Амезкуа Ю.М., Фуэнтес-Ороско С., Гонсалес-Охеда А. Cir Cir. 2007. 75 (6): 429–34.

PubMed Google Scholar

7.

Coblijn UK, Goucham AB, Lagarde SM, Kuiken SD, van Wagensveld BA.Развитие язвенной болезни после обходного желудочного анастомоза по Ру, заболеваемость, факторы риска и представление пациентов: систематический обзор. Obes Surg. 2014. 24 (2): 299–309.

Артикул PubMed Google Scholar

8.

Araaya GH, Desta KG, Gebremeskel WW, Wasihun AG. Гастроеюно-колическая фистула после гастроеюностомии в специализированной больнице Айдер Северная Эфиопия: отчет о двух случаях. Энн Мед Сург (Лондон). 2015; 4 (4): 448–51.

Артикул Google Scholar

9.

Лайемо АО, Smoot DT. Метастатический рак культи желудка, возникающий через шесть лет после частичной гастрэктомии по поводу язвы желудка. J Natl Med Assoc. 2008. 100 (6): 737–9.

Артикул PubMed Google Scholar

10.

Петерсон В.Л., Стердевант Р.А., Франкл Х.Д., Ричардсон К.Т., Изенберг Д.И., Элашофф Д.Д., Сонс Д.К., Гросс Р.А., МакКаллум Р.В., Фордтран Д.С.. Лечение язвы двенадцатиперстной кишки антацидным режимом. N Engl J Med. 1977. 297 (7): 341–5.

CAS Статья PubMed Google Scholar

11.

Веберг Р., Берстад А., Ланге О., Шульц Т., Обер Э. Заживление язвы двенадцатиперстной кишки с помощью четырех таблеток антацида в день. Сканд Дж Гастроэнтерол. 1985. 20 (9): 1041–5.

CAS Статья PubMed Google Scholar

12.

Ипполити А., Элашофф Дж., Валенсуэла Дж., Кано Р., Франкл Х., Самлофф М., Корец Р. Рецидивирующая язва после успешного лечения циметидином или антацидом. Гастроэнтерология. 1983; 85 (4): 875–80.

CAS PubMed Google Scholar

13.

Миллер JP. Поддержание заживления язвы двенадцатиперстной кишки антацидами. Scand J Gastroenterol Suppl. 1990; 174: 54–9.

CAS Статья PubMed Google Scholar

14.

Achord JL. История эндоскопии желудочно-кишечного тракта. В: Гинзберг Г.Г., Кохман М.Л., Norton I, Gostout CJ, редакторы. Клиническая эндоскопия желудочно-кишечного тракта. Лондон: Эльзевир; 2005. С. 3–12.

15.

Шуберт М.Л. Желудочная секреция. Курр Опин Гастроэнтерол.2011. 27 (6): 536–42.

CAS Статья PubMed Google Scholar

16.

Fellenius E, Berglindh T, Sachs G, Olbe L, Elander B, Sjöstrand SE, Wallmark B. Замещенные бензимидазолы подавляют секрецию желудочного сока путем блокирования (H ⁺ + K ⁺ ) АТФазы. Природа. 1981, 290 (5802): 159–61.

CAS Статья PubMed Google Scholar

17.

Хори Й, Иманиши А., Мацукава Дж., Цукими Й, Нисида Х, Арикава Й, Хирасе К., Кадзино М., Инатоми Н. 1- [5- (2-фторфенил) -1- (пиридин-3-илсульфонил) -1Н -пиррол-3-ил] -N-метилметанамина монофумарат (TAK-438), новый и мощный блокатор кислоты, конкурирующий с калием, для лечения связанных с кислотой заболеваний. J Pharmacol Exp Ther. 2010. 335 (1): 231–8.

CAS Статья PubMed Google Scholar

18.

Скарпиньято С, Гатта Л., Зулло А, Бландицци С; Группа компаний SIF-AIGO-FIMMG.Эффективная и безопасная терапия ингибиторами протонной помпы при кислотных заболеваниях. Документ с изложением позиции, в котором рассматриваются преимущества и потенциальный вред подавления кислоты. BMC Med. 2016; DOI: 10.1186 / s12916-016-0718-z.

19.

Roughead EE, Chan EW, Choi NK, Griffiths J, Jin XM, Lee J, Kimura M, Kimura T, Kubota K, Lai EC, Man KK, Nguyen TA, Ooba N, Park BJ6 Sato T, Шин Дж.Й., Ван Т., Вонг И.К., Ян Ю.К., Пратт Н.Л. Ингибиторы протонной помпы и риск инфекции Clostridium difficile : исследование в нескольких странах с использованием анализа симметрии последовательностей.Экспертное мнение Drug Saf. 2016 [Epub перед печатью].

20.

Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Риск Clostridium difficile диареи среди стационарных пациентов, которым прописаны ингибиторы протонной помпы: когортные исследования и исследования случай-контроль. CMAJ. 2004. 171 (1): 33–8.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

21.

Тлейджа И.М., Абдулхак А.Б., Риаз М., Гарбати М.А., Аль-Таннир М., Аласмари Ф.А., Альгамди М., Хан А.Р., Эрвин П.Дж., Саттон А.Дж., Баддур Л.М.Связь между использованием антагонистов гистаминовых 2 рецепторов и инфекцией Clostridium difficile : систематический обзор и метаанализ. PLoS One. 2013; 8 (3): e56498.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

22.

Тлейдже И.М., Бин Абдулхак А.А., Риаз М., Аласмари Ф.А., Гарбати М.А., Аль-Гамди М., Хан А.Р., Аль Таннир М., Эрвин П.Дж., Ибрагим Т., Аллехиби А., Баддур Л.М., Саттон А.Дж. Связь между терапией ингибиторами протонной помпы и инфекцией Clostridium difficile : современный систематический обзор и метаанализ.PLoS One. 2012; 7 (12): e50836.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

23.

Ро И, Ын С.С., Ким Х.С., Ким Дж.Й., Бьюн Й.Дж., Ю К.С., Хан Д.С. Риск заражения Clostridium difficile при использовании ингибитора протонной помпы для профилактики стрессовой язвы у пациентов в критическом состоянии. Кишечная печень. 2016; 10 (4): 581–6.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

24.

Дэниэлл HW. Кислотоподавляющая терапия как фактор риска эзофагита Candida . Dis Esophagus. 2016; 29 (5): 479–83.

CAS Статья PubMed Google Scholar

25.

Ahn JS, Eom CS, Jeon CY, Park SM. Кислотоподавляющие препараты и рак желудка: метаанализ обсервационных исследований. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2013; 19 (16): 2560–8.

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

26.

Tran-Duy A, Spaetgens B, Hoes AW, de Wit NJ, Stehouwer CD. Использование ингибиторов протонной помпы и риски полипов фундальной железы и рака желудка: систематический обзор и метаанализ. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016. [Epub перед печатью].

27.

Are C, Chowdhury S, Ahmad H, Ravipati A, Song T, Shrikandhe S, Smith L. Прогностические глобальные тенденции заболеваемости и смертности от рака поджелудочной железы на основе географического положения, социально-экономического статуса и демографии. сдвиг. J Surg Oncol.2016. [Epub перед печатью].

28.

Yucel E, Sancar M, Yucel A, Okuyan B. Неблагоприятные лекарственные реакции из-за лекарственного взаимодействия с ингибиторами протонной помпы: оценка систематических обзоров с помощью метода AMSTAR. Экспертное мнение Drug Saf. 2016; 15 (2): 223–36.

CAS Статья PubMed Google Scholar

29.

DeVault KR, Talley NJ. Взгляд в будущее подавления кислоты желудочного сока. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол.2009. 6 (9): 524–32.

CAS Статья PubMed Google Scholar

30.

Maradey-Romero C, Fass R. Новые и будущие разработки лекарств от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. J Neurogastroenterol Motil. 2014; 20 (1): 6–16.

Артикул PubMed Google Scholar

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) | Pathway Medicine

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) | Pathway Medicine Предоставлено: Эриком Нго, Медицинский колледж Бейлора, 1 Baylor Plaza, Houston, Tx 77030

• Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — это класс лекарств, которые необратимо связываются и сильно ингибируют H-K-АТФазу париетальных клеток желудка, ответственных за секрецию желудочного сока.Они обычно используются при лечении язвенной болезни и ГЭРБ
.

• ИПП представляют собой пролекарства с покрытием, которые остаются неактивными до тех пор, пока не достигнут щелочной среды двенадцатиперстной кишки, где они абсорбируются и транспортируются к париетальным клеткам. Как уже упоминалось, они необратимо связываются и ингибируют H-K-АТФазу париетальных клеток, что приводит к почти 90% снижению секреции кислоты этими клетками.

• ИПП используются при таких заболеваниях, как язвенная болезнь, ГЭРБ, диспепсия, пищевод Барретта, гастриномы и синдром Золлингера-Эллисона.Каждая патология выигрывает от уменьшения количества кислоты в соответствующей анатомической области.

• ИПП — чрезвычайно хорошо переносимые препараты; однако длительная ахлоридрия или повышенный кислотный pH желудка могут иметь несколько последствий. Например, существует теоретический риск увеличения карциноидной опухоли из-за повышенной компенсаторной секреции гастрина. Длительное применение ИПП может вызвать гиперплазию и неоплазию энтерохромаффиноподобных клеток (ECL). Тематические исследования показали хорошо дифференцированный нейроэндокринный рост опухоли у пациентов, получавших длительные схемы лечения ИПП, который показал разрешение после прекращения лечения ИПП.
• Кроме того, поскольку для всасывания витамина B12 требуются низкие значения pH в желудке, длительное употребление ИПП может вызвать дефицит витамина B12.
• Наконец, омепразол специфически ингибирует ферменты CYP450, которые могут снижать метаболизм варфарина.

• PPI как окончание класса в суффиксе «prazole»
• Омепразол
• Лансопразол
• Пантопразол
• Эзомепразол

ингибиторов протонной помпы | Кишка

Ингибиторы протонной помпы .Под редакцией Ольбе Л. (стр. 264; иллюстрировано; sFr198,00). Швейцария: Birkhäuser Verlag. 1999. ISBN 3 76435 897 1.

История разработки лекарств для лечения так называемых кислотозависимых заболеваний представляет собой увлекательную историю, и публикация этой книги посвящена важной главе в этой истории. До 1976 года лечение язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни представляло собой либо неадекватную медикаментозную терапию с применением антацидов, неселективных антихолинергических препаратов, либо хирургическое вмешательство с сопутствующими проблемами заболеваемости.Появление циметидина (тагамет), первого из антагонистов рецепторов гистамина H ₂ , произвело революцию в терапии этих заболеваний, и циметидин стал первым лекарством на миллиард долларов. Впоследствии ранитидин (Зантак) вытеснил циметидин как самый успешный препарат в мире.

Несмотря на свой успех, антагонисты H ₂ имели некоторые ограничения, особенно при лечении гастроэфагеальной рефлюксной болезни, и появление омепразола, первого ингибитора протонной помпы, с его сильным и устойчивым ингибирующим действием на секрецию кислоты, стало еще одним важным терапевтическим средством. продвигать.

В то время как открытие циметидина было основано на систематическом фармакологическом анализе, направленном на известную цель, открытие первых ингибиторов протонной помпы было случайным, их цель и механизм действия изначально были неизвестны, и те первые дни прекрасно описаны в первой главе. этого тома. История антисекреторного средства часто является одной из «того, что могло бы быть», и это проиллюстрировано Джорджем Саксом в главе 2. Он указывает, что SmithKline & French в Филадельфии инициировала программу регуляции желудочной секреции путем ингибирования кислотного насоса. еще в 1968 году, но с успехом программы антагонистов H ₂ в Соединенном Королевстве, работа была прекращена в 1973 году.Была бы история иначе, если бы они продолжались?

Глава 1 заканчивается загадочной нотой, последнее предложение гласит, что, несмотря на демонстрацию клинической эффективности в первых испытаниях омепразола, описанных в 1982 году, «за углом ждали новые проблемы». Я предполагаю, что это относится к карциноидным поражениям желудка, обнаруженным в долгосрочных тестах на токсичность на крысах. В то время это открытие вызвало искреннюю озабоченность и некоторую истерию в отношении безопасности ингибиторов протонной помпы и, безусловно, задержало разработку и окончательное одобрение омепразола.Однако участвовавшая компания, Astra, успешно убедила регулирующие органы, что это не представляет проблемы для исследований на людях, и эта позиция подтверждается данными, представленными Вернером Кройцфельдтом в его ключевой главе. Интересно, что SmithKline & French и Glaxo заняли иную позицию, когда их длительно действующие антагонисты H ₂ привели к аналогичному образованию карциноидов и остановили их программы развития — было ли это правильным решением? Опасения по поводу устойчивой гипергастринемии, вызванной длительным ингибированием секреции кислоты ингибиторами протонной помпы, также побудили к поиску обратимых K ⁺ конкурентных ингибиторов АТФазы, примеры которых поступили в клинику, но они тоже нашли был в значительной степени прекращен из-за эффективности и безопасности доступных лекарств.

Учитывая тот факт, что омепразол присутствует на рынке уже десять лет, и в свете его клинического и коммерческого успеха, удивительно, что этот том представляет собой первую книгу, посвященную ингибиторам протонной помпы, и я рад сказать он превосходно восполняет этот пробел. Ларс Олбе собрал отличную команду авторов для создания тома, который является всеобъемлющим (я не могу определить какой-либо аспект предмета, который отсутствует) и научно строгим, но в то же время в высшей степени удобочитаемым как для фундаментального ученого, так и для клинициста.История рассмотрена, механизмы действия прояснены и понятны, клиническая эффективность продемонстрирована, а главы, посвященные Helicobacter pylori , позволяют нам быть в курсе последних событий. В социально-экономическом разделе было бы интересно получить некоторые цифры (в экю), чтобы дать представление об экономии, получаемой от использования ингибиторов протонной помпы, но, возможно, это не поддается количественному определению. Большинство глав имеют исчерпывающие библиографии, и общее представление книги хорошее, хотя указатель немного тонкий — ну, ничто не может быть идеальным.Трудно судить о потенциальном успехе книги для широкого круга читателей, когда рецензент активно участвовал в этой области. Как говорят большинство рецензентов, этот том непременно будет на моей книжной полке, и не потому, что я могу сохранить свой экземпляр для обзора.

Ингибиторы протонной помпы — AMBOSS

Последнее обновление: 25 марта 2021 г.

Резюме

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — это группа препаратов, используемых в основном для подавления секреции кислоты желудочного сока. Они в значительной степени заменили блокаторы H ₂ , такие как ранитидин, в лечении состояний, вызванных чрезмерной кислотностью желудочно-пищеводного тракта (например,д., диспепсия, ГЭРБ, пищевод Барретта, язвенная болезнь). ИПП действуют путем полного и необратимого ингибирования ферментной системы H + / K + АТФазы (желудочного протонного насоса) в париетальных клетках желудка, что приводит к снижению продукции кислоты и увеличению рН желудочного сока. ИПП доступны в пероральной и внутривенной формах, из которых чаще всего вводят пероральную форму. Внутривенные ИПП предназначены для лечения тяжелых заболеваний, поскольку в редких случаях они могут вызывать необратимые нарушения зрения.Другие побочные эффекты преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, включая такие симптомы, как тошнота и боль в животе, обычно уменьшаются в процессе лечения. Существенные лекарственные взаимодействия возникают, особенно с антикоагулянтами (варфарин, клопидогрель), и их следует учитывать перед назначением ИПП.

Обзор

• Обычно используемые PPI
  • Омепразол
  • Эзомепразол
  • Пантопразол
  • Лансопразол, декслансопразол
  • Рабепразол
• Администрация
  • 1 таблетка в день утром натощак (см. «Эффекты» ниже).
  • Продолжительность
    • 1–12 недель в зависимости от основного состояния
    • При осложненном заболевании следует избегать длительного приема препарата (см. «Побочные эффекты» ниже).

Индивидуальные ИПП различаются по рКа, биодоступности, пиковым уровням в плазме и путям выведения.Однако, поскольку эти различия еще не доказали свою клиническую значимость, ИПП часто используются как взаимозаменяемые.
Каталожные номера: ^{[1] [2] [3]}

Фармакодинамика

Ссылки: ^[1]

Побочные эффекты

• Желудочно-кишечный
• Неврологический
• Другое

Каталожные номера: ^{[1] [5]}

Мы перечисляем наиболее важные побочные эффекты.Выбор не исчерпывающий.

Обозначения

Каталожные номера: ^[1]

Взаимодействия

Хотя есть подозрения о взаимодействии нескольких лекарственных препаратов, доказано, что взаимодействия с омепразолом и эзомепразолом имеют клиническое значение, в основном при CYP2C19-опосредованных взаимодействиях:

Ссылки: ^[9]

Список литературы

1. Кацунг Б., Тревор А. Фундаментальная и клиническая фармакология . McGraw-Hill Education ; 2014 г.
2. Маккарти DM.Побочные эффекты препаратов ингибиторов протонной помпы: подсказки и выводы. Curr Opin Gastroenterol . 2010; 26 (6): с.624-631. DOI: 10.1097 / mog.0b013e32833ea9d9. | Открыть в режиме чтения QxMD
3. Гомм В., Фонхольт К., Томе Ф. и др. Ассоциация ингибиторов протонной помпы с риском деменции: анализ данных фармакоэпидемиологических заявлений. JAMA Neurol . 2016; 73 (4): с.410-416. DOI: 10.1001 / jamaneurol.2015.4791. | Открыть в режиме чтения QxMD
4. Фоль А.Л., Регал RE.Пневмония, связанная с ингибиторами протонной помпы: в конце концов, не глоток свежего воздуха ?. World J Gastrointest Pharmacol Ther . 2011; 2 (3): с.17-26. DOI: 10.4292 / wjgpt.v2.i3.17. | Открыть в режиме чтения QxMD
5. Де Ягер С.П., Вевер ПК, Гемен Э.Ф. и др. Терапия ингибиторами протонной помпы предрасполагает к внебольничной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae. Алимент Фармакол Тер . 2012; 36 (10): с.941-949. DOI: 10.1111 / apt.12069.| Открыть в режиме чтения QxMD
6. Джулиано К., Вильгельм С.М., Кале-прадхан ПБ. Связаны ли ингибиторы протонной помпы с развитием внебольничной пневмонии? Метаанализ. Эксперт Рев Клин Фармакол . 2012; 5 (3): с.337-344. DOI: 10.1586 / ecp.12.20. | Открыть в режиме чтения QxMD
7. Baker DE. Ингибиторы протонной помпы для внутривенного введения. Рев Гастроэнтерол Дисорд . 2006; 6 (1): стр.22-34.
8. Пан Ш., Грэм Д.Клиническое руководство по использованию внутривенных ингибиторов протонной помпы при рефлюксе и язвенной болезни. Терапевт Гастроэнтерол . 2010; 3 (1): с.11-22. DOI: 10.1177 / 1756283X09352095. | Открыть в режиме чтения QxMD
9. Ведемейер RS, Блюм Х. Профили фармакокинетического взаимодействия ингибиторов протонной помпы с лекарственными средствами: обновленная информация. Лекарственная безопасность . 2014; 37 (4): с.201-211. DOI: 10.1007 / s40264-014-0144-0. | Открыть в режиме чтения QxMD
10. Герольд Г. Внутренняя медицина . Герольд Дж.

    No related posts.