Ингибитор протонного насоса что это такое: Ингибиторы протонного насоса — это… Что такое Ингибиторы протонного насоса?

Содержание

Что такое ингибитор протонного насоса?

Ингибитор протонной помпы — это тип блокатора желудочной кислоты, известный как противоязвенный препарат. Это работает путем предотвращения производства кислоты в желудке. Существует несколько видов ингибиторов протонной помпы, но все они работают одинаково. Различия заключаются в том, как они распадаются на организм и взаимодействуют с наркотиками.

Антациды действуют, покрывая желудок и нейтрализуя произведенную кислоту. Ингибитор протонной помпы в первую очередь не дает желудку вырабатывать кислоту. Это предлагает лучшее, длительное облегчение от кислотных симптомов.

Состояния, которые обычно лечат ингибитором протонной помпы, — это эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь желудка. Принимая ингибитор протонного насоса будет препятствовать еде кислоты на слизистой желудка и вызывать язвы. Для существующих язв недостаток кислоты позволит им зажить.

Ингибитор протонной помпы мизопростол используется для стимулирования родов у беременных. Он также используется, чтобы вызвать кровотечение в случае пропущенного выкидыша, когда умирает эмбрион или плод, но не удаляется. Миспростол используется в некоторых странах для химических абортов. По этой причине его нельзя принимать женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Женщины, которые принимали этот препарат, должны использовать надежную форму контроля рождаемости во время использования и в течение одного полного менструального цикла после.

Побочные эффекты ингибиторов протонной помпы редки. Когда возникают побочные эффекты, они включают тошноту, головную боль, диарею, запор и сыпь. Они не должны использоваться кормящими матерями, и медицинский работник должен тщательно контролировать их во время беременности. Ингибитор протонной помпы мизопростол может вызывать нарушения менструального цикла, включая сильное кровотечение.

Ингибиторы протонной помпы доступны без рецепта и по рецепту. Пациенты, принимающие безрецептурный ингибитор протонной помпы при частой изжоге, должны проконсультироваться со своим врачом, чтобы исключить более серьезную причину. Рекомендуется, чтобы человек принимал не более трех двухнедельных курсов лекарств в течение двенадцати месяцев.

В 2010 году Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выпустило предупреждение о риске переломов у пациентов, использующих ингибиторы протонной помпы. Существует повышенный риск переломов бедра, запястья и позвоночника для пациентов, которые принимают ингибиторы протонного насоса в высоких дозах или в течение длительного периода времени. Пациенты, принимающие эти препараты без рецепта, должны быть осторожны, чтобы ограничить их дозы до необходимого минимума. Ингибиторы протонной помпы не следует применять в течение более 14 дней. Те, у кого остеопороз, должны принимать добавки кальция и витамина D с ингибиторами протонной помпы.

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

Польза и вред применения ингибиторов протонного насоса

Польза и вред применения ингибиторов протонного насоса

Новоселя Н.В., Кокуева О.В., Молоткова А.К.

Некоммерческое Образовательное Частное Учреждение

Высшего Образования «Кубанский медицинский институт», Краснодар

Кафедра внутренних болезней с курсом гигиены и экологии.

Аннотация. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) широко применяются при кислотозависимых заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Вызывает обеспокоенность широкое применение ИПП без назначения врачей, отсутствие четких критериев отмены, неосведомлённость больных о возможных рисках при длительной терапии. Около 18,5% пожилых людей постоянного получают ИПП. Есть сведенья, что длительный прием этих медикаментов увеличивает риск развития инфекции Clostridium difficile, переломов костей, рака желудка.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, инфекция Clostridium difficile.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) широко применяются при кислотозависимых заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Первый ингибитор был синтезирован в 1979 году в Швеции в «Хэссле» и начал свое применение в 1988 году под торговой маркой «Лосек», затем появились другие препараты из этой группы – лансопразол и пантопразол, рабепразол и тд. [1].

При разных заболеваниях сроки назначения варьируют. Например, при терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Российская гастроэнтерологическая ассоциация рекомендует лечение не менее 4–8 недель и поддерживающую терапию 6–12 месяцев терапии, при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки — продолжительность лечения определяется результатами эндоскопического контроля, который проводится с интервалами 2–4 недели [2]. Особая категория это применение ИПП с целью гастропротекции при терапии ишемической болезни сердца аспирином или у больных, использующих антикоагулятны, здесь рекомендуется постоянное использование ИПП при невозможности отменить указанные препараты. Существует также рекомендация короткого приема ИПП «по требованию», то есть самостоятельно больными при появлении у них характерных жалоб.

Вызывает обеспокоенность широкое применение ИПП без назначения врачей, отсутствие четких критериев отмены, неосведомлённость больных о возможных рисках при длительной терапии, в связи с чем пациенты часто приравнивают прием ИПП к потреблению витаминов. По разным данным около 18,5% пожилых людей в развитых странах постоянного получают ИПП [9]. Между тем постоянный прием увеличивает риск развития инфекции Clostridium difficile. Такая связь была обнаружена в нескольких метаанализах (отношение шансов (OR) = 1,74, P <.001) [8].

В проспективном исследование выявлен повышенный риск возникновения хронической болезни почек (ХБП) у применяющих ИПП, (скорректированный риск (aHR) = 1,50, 95% ДИ = 1,14–1,96) [3]. Патогенез такой связи с ХБП до сих пор неясен. Возможно, снижение всасывая кальция при приеме ИПП ведет к активации системы паратиреоидного гормона. Известно, что постоянный прием ИПП свыше 2-х лет у женщин увеличивает риск переломов шейки бедра на 35% [5].

ИПП при длительной применении могут повышать риск развития рака желудка (более 3-х лет). Такие данные приводятся в статье авторов из Гонконга, которые проанализировали карты 63397 больных за 7,6 лет. В результате у 153 (0,24%) человек развился рак желудка несмотря на успешное проведение эрадикационной терапии H. pylori. Использование ИПП было связано с повышенным риском рака желудка в сравнении с приемом Н2 блокаторов (ЧСС 2,44, 95% ДИ от 1,42 до 4,20) [4].

Также выявлен повышенный риск развития деменции у пациентов, принимающих ИПП (ЧСС = 1,44, 95% ДИ = 1,36–1,52, P <0,001) [6,7]. ИПП проникают через гематоэнцефалический барьер, понижают всасывание витамина В12 и повышают уровни бета-амилоида в головном мозге в моделях на мышах.

Целью исследования явилось изучение необходимости и частоты использования ИПП в реальной клинической практике гастроэнтеролога.

Обработка результатов исследования проводилась на компьютере, рассчитывались медиана (Ме), 25-й и 75-й процентили.

Под нашим наблюдением было 48 больных гастроэнтерологического профиля. Из них 31 мужчина и 27 женщин. Медиана возраста равна 38 (23; 50) лет. Хронический гастродуоденит (ХГ) выявлялся у 14 больных (29,1%) при обследовании.

Исходно 14 (29,16%) пациентов принимали различные ингибиторы протонной помпы в среднем около 1-2 месяцев, у этих больных основной диагноз ранее был ХГ, у 5 пациентов выявлялась гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Хеликобактерная инфекция была выявлена у 7 больных (14,5%), эрадикацию ранее проводили только 2 человека, у остальных пациентов статус по Н. рylori не известен. Обращает на себя внимание не достаточная осведомленность врачей и пациентов о рисках связанных с наличием этой инфекции и как следствие неполные действия по ее выявлению и устранению. Между тем ВОЗ уже в 1994 г. признала H. pylori облигатным канцерогеном. После консультации ингибиторы протонной помпы были назначены 16 (33,33%) больным в среднем на срок около 4 недель, наиболее часто был рекомендован пантопразол, в связи с наименьшим количеством у него лекарственных взаимодействий и демократичной стоимостью.

Таким образом, около 30% больных получали ИПП, выявлена низкая приверженность к выявлению и эрадикации H. pylori. В заключение необходимо отметить, что при назначении ИПП необходимо учитывать имеющиеся риски и точно указывать больным сроки окончания приема лекарств.

Список литературы

Бельмер С. В. Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний. Доктор. Ру. 2004, № 6, с. 6-9.
Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Маев И.В., Баранская Е.К. и др., Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни Рос журн. гастроэнтерол. гепатол. Колопроктол. 2016;26(6) С. 50-52.
Antoniou T, Macdonald EM, Hollands S et al. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: A population-based cohort study. Can Med Assoc J Open 2015;3:E166–E171.

Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, et al Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study Gut 2018;67:28-35.
FDA Drug Safety Communication: Clostridium difficile-associated diarrhea can be associated with stomach acid drugs known as Proton Pump Inhibitors (PPIs). U.S. Food and Drug Administration [on-line]. Available at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm290510.htm.
H. pylori. Classified as Definite Carcinogen by WHO, «Helicobacter Today» Highlights From the Vll Workshop on Helicobacter pylori, Houston, Texas and the X World Congress of Gastroenterology, Los Angeles, California. 1994;2.
Lazarus B, Chen Y, Wilson FP et al. Proton pump inhibitor use and the risk of chronic kidney disease. JAMA Intern Med 2016;176:238–246.

Moriarty F, Bennett K, Cahir C et al. Characterizing Potentially Inappropriate Prescribing of Proton Pump Inhibitors in Older People in Primary Care in Ireland from 1997 to 2012. J Am Geriatr Soc 2016;64:e291–e296.
Rochon PA, Gurwitz JH. Optimizing drug treatment for elderly people: The prescribing cascade. BMJ 1997;315:1096–1099.

Ингибиторы протонного насоса

Дата публикации: 13 ноября 2018.

Историческая справка

Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 г., а в 1975 г. появился первый промышленный образец – тимопразол. Первый препарат для клинического применения из группы ИПП – омепразол, был синтезирован в 1979 г. в Швеции и в 1988 г. представлен в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Этот конгресс признал ИПП основной группой лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. За омепразолом последовали лансопразол (1991 г., Франция), пантопразол (1994 г., Германия) и рабепразол (1996 г., Великобритания).

В 2001 г. в Швеции был создан левовращающий изомер (S-изомер)омепразола – эзомепразол.

Фармакокинетика

После приема внутрь ИПП быстро абсорбируются из тонкой кишки и поступают в системный кровоток – максимальная концентрация в плазме достигается через 1– 3 часа. Далее транспортируются к париетальным клеткам слизистой оболочки желудка, где выборочно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев (концентрация в 1000 раз выше, чем в крови). После всасывания из кишечнике ИПП подвергаются метаболизму (метаболизм «первого прохождения»). Образуются неактивные метаболиты, которые выводятся почками и желудочно-кишечнымтрактом (ЖКТ) (табл. 1). Метаболизм осуществляется двумя изомерами цитохрома Р450 – CYP2C19 и CYP3A4. Существует вероятность мутации гена, кодирующего CYP2C19, что обуславливает наличие групп людей с различным типом метаболизма ИПП: с интенсивным метаболизмом («быстрые метаболизаторы»), с промежуточным вариантом («промежуточные метаболизаторы») и с низкой скоростью метаболизма («медленные метаболизаторы»). Так, период полувыведения ИПП в группе «быстрых метаболизаторов» составляет около 1 часа, а у «медленных метаболизаторов» – от 2 до 10 часов. Среди других ИПП менее от метаболизма, обусловленного CYP2C19, зависят рабепразол и эзомепразол. Основной путь преобразований рабепразола – неферментативный (90 % выводится почками). Эзомепразол – это оптическийS-изомеромепразола, который также полностью метаболизируется цитохромом Р450. Отличие его состоит в том, чтоR-изомерна 98 % метаболизируется CYP2C19 и лишь на 2 % СYP3А4, а эзомепразол метаболизируется CYP2C19 в значительно меньшей степени (73 %). При этом 27 %S-изомераметаболизируется через CYP3A4. Вследствие чего, у эзомепразола клиренс в 3 раза ниже по сравнению сR-изомером,который определяет его высокую биодоступность.

Распространённый препарат для лечения болезней желудка существенно повышает риск развития рака » UDF

Фото StockSnap/pixabay.com

Ингибиторы протонной помпы провоцируют возникновение рака желудка, если принимать их более года.

Причиной возникновения рака порой может стать фактор, о котором человек даже и подумать не мог. Например, высокий рост у мужчин связан с риском развития рака предстательной железы. А два из трёх случаев рака обусловлены совершенно случайными мутациями. Это своего рода «биологическое невезение».

Провокаторами онкологических заболеваний являются также некоторые лекарственные препараты. Не так давно выяснилось, что лекарства на основе растений могут вызывать рак печени. А теперь международная команда учёных установила, что причиной возникновения рака желудка могут стать очень распространённые и широко используемые препараты.

Речь идёт о классе, известном в медицине как ингибиторы протонного насоса (или ингибиторы протонной помпы, ИПП). Лекарства, входящие в эту группу, назначают для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта. Их основная функция – снижение кислотности желудочного сока (этот показатель измеряется в единицах рН).

Поясним. В слизистой оболочке желудка содержатся париетальные клетки, которые выделяют соляную кислоту. Препараты ИПП проникают в эти клетки, блокируют протонный насос – белок мембраны, осуществляющий перемещение протонов через мембрану клетки или, например, митохондрии.

Ингибиторы протонного насоса назначаются пациентам при диспепсии, язве желудка или кишечника, гастрите, панкреатите и других заболеваниях ЖКТ.

Но, как оказалось, долгосрочное употребление таких препаратов увеличивает риск возникновения рака желудка более чем в два раза.

Всё дело в том, что приём препаратов ИПП меняет микробиоту желудка и кишечника, в частности, влияет на жизнедеятельность бактерий вида Helicobacter pylori. Большинство этих микроорганизмов (которые могут быть безвредными, а могут вызвать какое-либо заболевание) лекарства убивают. Однако в долгосрочной перспективе это не так уж и хорошо сказывается на здоровье людей.

«Ингибиторы протонного насоса являются важным инструментом лечения последствий инфицирования бактериями вида H. pylori и имеют хорошие показатели безопасности для краткосрочного использования. Однако следует избегать их долгосрочного приёма», — рассказывает соавтор работы Ян Вон (Ian Wong) из Университетского колледжа Лондона.

Вместе с коллегами он проанализировал истории болезни 63397 взрослых пациентов, содержащиеся в базе данных медицинских центров Гонконга. Все они между 2003 и 2012 годами проходили весьма агрессивное лечение: принимали либо препараты класса ИПП, либо блокаторы h3-гистаминовых рецепторов, которые также предназначены для лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Кроме того, терапия включала приём ещё двух видов антибиотиков в течение семи дней. Это лечение было направлено на устранение бактерий H. pylori.

По окончании лечения за всеми пациентами велось наблюдение. В среднем оно длилось 7,5 лет. При этом 3271 человек продолжали принимать ИПП (средний срок приёма составил порядка трёх лет), а 21729 других пациентов принимали блокаторы h3-гистаминовых рецепторов.

Из всех участников за время наблюдений у 153 человек был диагностирован рак желудка. Причём у всех этих пациентов анализы показывали отсутствие бактерий H. pylori и наличие атрофического гастрита.

Что самое любопытное: у пациентов, принимавших ИПП, риск возникновения этого заболевания возрос в среднем в 2,44 раза. Среди тех, кто принимал препараты ежедневно, риск был в 4,55 раз выше по сравнению с теми, кто принимал их еженедельно.

Немаловажную роль сыграла длительность лечения: если пациент принимал ИПП более года, риск развития рака желудка у него повышался в пять раз, после двух лет приёма – в шесть раз, а после трёх лет – в восемь раз и более.

В среднем после «тройной» терапии проходило менее пяти лет, когда пациентам ставили неутешительный диагноз.

Тем временем у людей, которые принимали блокаторы h3-гистаминовых рецепторов, риск развития рака желудка вообще не повышался.

По словам учёных, пока это лишь статистическое наблюдение, которое требует экспериментальных обоснований и дальнейших исследований. Самое главное – выявить причинно-следственные связи такого явления, чтобы скорректировать существующие виды терапии.

По мнению некоторых специалистов, особенно стоит обратить внимание на тот факт, что долгосрочный приём ингибиторов протонного насоса стимулирует производство гормона под названием гастрин. Он связан с возникновением опухолей поджелудочной железы.

Статья с более подробным описанием работы опубликована в медицинском научном журнале Gut.

Напомним, ранее мы рассказывали о том, что спровоцировать развитие рака желудка могут консервированные огурцы и помидоры, а также чипсы, сухие завтраки и жареная картошка.

Заметили ошибку? Пожалуйста, выделите её и нажмите Ctrl+Enter

Новости других СМИ

Связь между использованием ингибиторов протонной помпы и риском астмы у детей | Астма | JAMA Педиатрия

Ключевые моменты

Вопрос Связано ли использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) с риском развития астмы у детей?

Выводы Это когортное исследование с подобранной оценкой предрасположенности включало 80870 пар детей, которые были и не были новыми пользователями ИПП. Уровень заболеваемости астмой составил 21,8 на 1000 человеко-лет среди тех, кто начал использовать ИПП, и 14.0 на 1000 человеко-лет среди тех, кто этого не сделал; коэффициент опасности увеличился на 57%.

Значение Эти данные позволяют предположить, что астма является одним из нескольких потенциальных побочных эффектов, которые следует учитывать при назначении ИПП детям.

Важность Использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) у детей значительно увеличилось в последние годы, одновременно с появлением опасений по поводу того, что эти препараты могут повышать риск астмы.Неизвестно, связано ли использование ИПП в широкой детской популяции с повышенным риском астмы.

Цель Изучить связь между использованием ИПП и риском развития астмы у детей.

Дизайн, обстановка и участники Это общенациональное когортное исследование собирало данные реестра в Швеции с 1 января 2007 г. по 31 декабря 2016 г. Дети и подростки 17 лет и младше были сопоставлены по возрасту и показателям склонности к 80 870 парам из тех, кто начал использовать ИПП, и тех, кто этого не сделал. .Данные были проанализированы с 1 февраля по 1 сентября 2020 г.

Экспозиции Начало использования ИПП.

Основные результаты и мероприятия Первичный анализ изучал риск развития астмы со средним сроком наблюдения до 3,0 (межквартильный размах, 2,1–3,0) года. Регрессия пропорциональных рисков Кокса использовалась для оценки отношения рисков (HR).

Результаты Среди 80 870 пар (63,0% девочек; средний [SD] возраст 12,9 [4.8] лет), те, кто начал использовать ИПП, имели более высокий уровень заболеваемости астмой (21,8 случая на 1000 человеко-лет) по сравнению с неинициаторами (14,0 случаев на 1000 человеко-лет), с HR 1,57 (95% ДИ, 1,49 -1,64). Риск астмы был значительно увеличен во всех возрастных группах и был самым высоким для младенцев и детей ясельного возраста с HR 1,83 (95% ДИ, 1,65–2,03) в группе до 6 месяцев и 1,91 (95% ДИ, 1,65–2,22). в группе от 6 месяцев до 2 лет ( P <0,001 для взаимодействия).HR для отдельных ИПП составляли 1,64 (95% ДИ, 1,50–1,79) для эзомепразола, 1,49 (95% ДИ, 1,25–1,78) для лансопразола, 1,43 (95% ДИ, 1,35–1,51) для омепразола и 2,33 (95% CI 1,30-4,18) для пантопразола. При анализе времени начала астмы после начала ИПП, HR составили 1,62 (95% ДИ, 1,42-1,85) в течение 0-90 дней, 1,73 (95% ДИ, 1,52-1,98) в течение 91-180 дней и 1,53 ( 95% ДИ 1,45–1,62) в течение 181 дня до конца периода наблюдения. Связь была последовательной во всех анализах чувствительности, включая согласование многомерной оценки склонности (HR, 1.48; 95% ДИ 1,41-1,55).

Выводы и значимость В этом когортном исследовании начало использования ИПП по сравнению с неиспользованием было связано с повышенным риском астмы у детей. Ингибиторы протонной помпы следует назначать детям только при наличии четких показаний, взвешивая потенциальную пользу и потенциальный вред.

границ | Репозиционирование лекарственных средств ингибиторов протонной помпы для повышения эффективности и безопасности химиотерапии рака

Введение

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) подавляют секрецию кислоты желудочного сока за счет взаимодействия с H ⁺ / K ⁺ -АТФазой в париетальных клетках желудка.Поскольку ИПП обладают высокой безопасностью и переносимостью, они являются наиболее часто назначаемыми препаратами для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни (Zimmermann and Katona, 1997; Sachs et al., 2006; Shin and Kim, 2013). Интересно, что по оценкам примерно 20% больных раком получают ИПП для облегчения симптомов гастроэзофагеального рефлюкса (Smelick et al., 2013). В клинических исследованиях многие исследователи сообщали, что совместное применение ИПП влияет на развитие побочных эффектов и эффективность противоопухолевых средств (Suzuki et al., 2009; Santucci et al., 2010; Ривз и др., 2014; Икемура и др., 2016, 2017). Следовательно, влияние ИПП на эффективность и безопасность противоопухолевых средств требует тщательного изучения.

Репозиционирование лекарств, процесс поиска новых показаний к ранее одобренным лекарствам, вызывает растущий интерес в научных кругах и промышленности, поскольку сокращает время и затраты, связанные с разработкой лекарств (Ashburn and Thor, 2004). В нескольких сообщениях показано, что ИПП ингибируют не только H ⁺ / K ⁺ -АТФазу в париетальных клетках желудка, но и вакуолярную H ⁺ -АТФазу (V-АТФаза), сверхэкспрессируемую в опухолевых клетках (Luciani et al., 2004; Де Милито и Фейс, 2005 г .; Ли и др., 2015). Кроме того, совсем недавно было доказано, что ИПП являются мощными ингибиторами почечных переносчиков лекарственных средств, включая переносчики органических анионов человека (hOAT) и переносчики органических катионов человека (hOCT), которые связаны с фармакокинетикой и / или накоплением в почках различных лекарственных средств, включая противоопухолевые. агентов (Nies et al., 2011; Chioukh et al., 2014; Hacker et al., 2015; Ikemura et al., 2016). Следовательно, совместное введение ИПП может представлять собой новую поддерживающую терапию во время химиотерапии рака для повышения эффективности и безопасности противоопухолевых агентов посредством ингибирования мишеней, отличных от H ⁺ / K ⁺ -АТФазы.

В этом мини-обзоре мы суммируем текущие знания о влиянии ИПП на эффективность и безопасность химиотерапевтических препаратов против рака.

Защитный эффект ИПП на индуцированную цисплатином нефротоксичность путем ингибирования OCT2

В проксимальных канальцах почек мембранные транспортные белки, экспрессируемые в апикальных или базолатеральных мембранах, ответственны за секрецию с мочой различных лекарств. Были охарактеризованы структуры и функции hOAT и hOCT, кодируемых генами SLC22A (Sweet and Pritchard, 1999; Inui et al., 2000; Sekine et al., 2000). OAT1 ( SLC22A6 ) и OAT3 ( SLC22A8 ), экспрессируемые в базолатеральной мембране проксимальных канальцев, транспортируют различные органические анионы, используя противоположный α-кетоглутарат в качестве движущей силы (Sweet and Pritchard, 1999). Напротив, OCT1 ( SLC22A1 ) и OCT2 ( SLC22A2 ), как сообщалось, управляются внутренне-отрицательными мембранными потенциалами (Busch et al., 1996; Okuda et al., 1996), опосредуя базолатеральный захват различных органических катионов. .Более того, на мембранах щеточной каймы экструзия множества лекарственных препаратов и токсинов 1 (MATE1 / SLC47A1 ) опосредует экструзию органических катионов из клеток в канальцевый просвет, используя трансмембранный градиент H ⁺ в качестве движущей силы (Yonezawa and Inui , 2011a), и считается, что он отвечает за заключительный этап выведения катионных препаратов с мочой.

Цисплатин (CDDP) — химиотерапевтический препарат, широко используемый для лечения различных солидных опухолей, включая рак легких, яичников и пищевода (Go and Adjei, 1999).Основные побочные эффекты CDDP включают нефротоксичность, ототоксичность, миелосупрессию и периферическую невропатию (Arany and Safirstein, 2003). Поскольку CDDP-индуцированная нефротоксичность является ограничивающим дозу побочным эффектом, который ограничивает его клиническое применение (Pabla and Dong, 2008), разработка почечных защитных стратегий для химиотерапии CDDP является неотложным вопросом, требующим решения.

Цисплатин, как известно, накапливается специфически в почках по сравнению с его накоплением в других органах или в плазме (Litterst et al., 1976). Как показано на Рисунке 1, OCT2 преимущественно отвечает за накопление CDDP в почках (Yonezawa and Inui, 2011b). Следовательно, ожидается, что нефротоксичность, вызванная CDDP, будет улучшена за счет снижения или ингибирования активности OCT2 в почках.

РИСУНОК 1. Схематическая диаграмма защитного действия ИПП от CDDP-индуцированной нефротоксичности через OCT2. CDDP, цисплатин; MATE, мультилекарственная и токсинная экскурсия; OCT2, переносчик органических катионов 2; ИПП, ингибитор протонной помпы.

Hacker et al. (2015) продемонстрировали, что ИПП (лансопразол и пантопразол) ингибируют OCT2-опосредованный транспорт метформина (типичный субстрат OCT2) в клинической дозе. Кроме того, эти ИПП были протестированы на предмет клинического лекарственного взаимодействия с метформином у пациентов и здоровых субъектов (Ding et al., 2014; Kim et al., 2014). Следовательно, совместное введение PPI может ингибировать накопление CDDP в почках через OCT2 (рис. 1).

Недавно мы ретроспективно исследовали влияние совместного применения ИПП на нефротоксичность у 133 пациентов, получавших терапию CDDP и фторурацилом (5-FU) для лечения рака пищевода или рака головы и шеи (Ikemura et al., 2017). Уровень нефротоксичности у пациентов, получавших ИПП (12%, n = 33), был значительно ниже, чем у пациентов, не получавших ИПП (30%, n = 100). У пациентов, получавших ИПП, тяжелой нефротоксичности не наблюдалось, тогда как уровень гематологической токсичности был сопоставим между пациентами, получавшими и не получавшими ИПП. Эти данные показывают, что совместное введение клинических доз ИПП снижает нефротоксичность без усиления гематологической токсичности у пациентов, получающих терапию CDDP и 5-ФУ.Хотя остается неясным, ингибирует ли PPI напрямую OCT2-опосредованный захват CDDP в почках, совместное введение PPI во время химиотерапии CDDP должно быть новым подходом к минимизации нефротоксичности CDDP с использованием лекарственных взаимодействий OCT2.

С другой стороны, MATE1 также отвечает за вызванную CDDP нефротоксичность (Nakamura et al., 2010; Oda et al., 2014), как показано на рисунке 1. Многие ингибиторы OCT2 также ингибируют MATE1, что может увеличивать внутриклеточное накопление CDDP и нефротоксичность.Поскольку не было сообщений о влиянии PPI на активность MATE1, необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить влияние PPI на MATE1-опосредованный транспорт CDDP.

ИПП

усиливают противоопухолевое действие и чувствительность противоопухолевых агентов, воздействуя на V-атпазу в опухолевых клетках

Как показано на рисунке 2, V-ATPase представляет собой ATP-зависимый протонный насос, который транспортирует H ⁺ как через внутриклеточные, так и через плазматические мембраны для регулирования внутриклеточного и внеклеточного pH (Forgac, 2007).В опухолевых клетках повышенное потребление глюкозы за счет гликолиза приводит к выработке молочной кислоты и ионов H ⁺ (Warburg, 1956). Поскольку это подкисление цитоплазмы губительно для клеток, сверхэкспрессия V-АТФазы поддерживает соответствующий нейтральный цитоплазматический pH в опухолевых клетках и, следовательно, вызывает подкисление внеклеточного пространства (Nelson and Harvey, 1999). Ли и др. (2015) обнаружили, что повышенная экспрессия мРНК V-ATPase была значительно связана с плохой выживаемостью у пациентов с раком яичников.Известно, что внеклеточное закисление в опухолевых клетках участвует в пролиферации, туморогенезе, лекарственной устойчивости, метастазировании и прогрессировании опухоли (Fais et al., 2007). Ингибирование V-АТФазы вызывает потерю градиента pH через плазматические мембраны, увеличение внеклеточного pH и снижение внутриклеточного pH, что приводит к замедлению роста и увеличению гибели клеток (De Milito et al., 2010). Кроме того, некоторые опухолевые клетки человека проявляют повышенную активность V-АТФазы во внутриклеточных везикулах лизосомного типа, что приводит к секвестрации лекарственного средства во внутриклеточных кислых везикулах и вытеснению лекарственного средства из клеток через секреторный путь (Altan et al., 1998; Raghunand et al., 1999). Подкисление внутриклеточных везикул также связано с устойчивостью к химиотерапевтическим препаратам против рака. Следовательно, V-ATPase следует рассматривать как многообещающую мишень при разработке противоопухолевых терапевтических средств.

РИСУНОК 2. Схематическая диаграмма влияния ингибирования V-АТФазы ИПП на пролиферацию, прогрессирование, онкогенез, метастазирование и устойчивость к лекарствам в опухолевых клетках. АДФ, аденозиндифосфат; АТФ, аденозинтрифосфат; ЛДГ, лактатдегидрогеназа; ИПП, ингибитор протонной помпы; V-АТФаза, вакуолярная H ⁺ -АТФаза.

В различных предшествующих исследованиях сообщалось об ингибирующих эффектах V-АТФазы против роста и метастазирования рака в моделях in vivo на животных . У мышей, которым имплантированы клетки гепатоцеллюлярной карциномы человека, нокдаун V-ATPase с помощью siRNA заметно снижал рост первичной опухоли и подавлял внутрипеченочные и легочные метастазы (Lu et al., 2005). Кроме того, нокдаун V-АТФазы с помощью лентивирус-опосредованной shРНК на мышиной модели метастатического рака молочной железы 4T1 уменьшал образование опухоли и уменьшал метастазирование в легкие, печень и кости и, как следствие, улучшал выживаемость (Feng et al., 2013).

Интересно, что ингибирование V-АТФазы также может приводить к активации защитных клеточных ответов (Stransky et al., 2016). Graham et al. (2014) продемонстрировали, что бафиломицин A1, селективный ингибитор V-АТФазы, активирует киназы митоген-активированного протеина (MAP) и значительно снижает рост опухоли в ксенотрансплантатах мыши MCF7 и MDA-MB-231. Кроме того, ингибирующий эффект комбинированного лечения бафиломицином A1 и сорафенибом [ингибитор киназы 1/2 (ERK1 / 2), регулируемый внеклеточными сигналами] на рост опухоли молочной железы и метастазирование у мышей был выше, чем при однократном введении бафиломицина A1 или сорафениб.Таким образом, эти данные предполагают, что совместное лечение ингибитора V-АТФазы с противоопухолевыми агентами имеет синергетический противоопухолевый эффект.

Хотя ИПП клинически используются в качестве ингибиторов H ⁺ / K ⁺ -АТФазы для лечения гастроэзофагеального рефлюкса и язвенной болезни, несколько исследований in vitro и in vivo показали, что ИПП также ингибируют V-АТФазу. . Лучани и др. (2004) продемонстрировали, что предварительная обработка ИПП (омепразол и эзомепразол) усиливала эффекты различных противораковых агентов (CDDP, 5-FU и винбластин) за счет ингибирования V-АТФазы в клеточных линиях, полученных из меланомы, аденокарциномы и лимфомы человека.Более того, исследование in vivo продемонстрировало, что предварительная пероральная обработка омепразолом увеличивала чувствительность к CDDP у мышей с привитыми клетками меланомы (Luciani et al., 2004). Кроме того, было проведено экспериментов in vivo для подтверждения синергетических эффектов омепразола и паклитаксела на опухоли на моделях ортотопических и полученных от пациентов ксенотрансплантатов мыши (Luciani et al., 2004). Интересно, что они продемонстрировали, что обработка PPI в опухолевых клетках увеличивает как внеклеточный pH, так и pH внутриклеточных везикул, что согласуется с ингибированием активности V-ATPase.Их данные показали, что предварительная обработка ИПП усиливала противоопухолевый эффект за счет ингибирования подкисления во внеклеточной среде и / или во внутриклеточных везикулах. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что совместное введение или предварительная обработка ИПП усиливает противоопухолевый эффект и чувствительность противоопухолевых агентов за счет воздействия на V-АТФазу в опухолевых клетках.

Заключение

Этот мини-обзор предполагает, что ИПП повышают эффективность и безопасность химиотерапии рака за счет нецелевого ингибирования (т.е. OCT2 и V-ATPase), а не ингибирование на мишени (т.е. H ⁺ / K ⁺ -ATPase). Настоящие результаты должны предоставить важную информацию для создания новой поддерживающей терапии во время химиотерапии рака.

Взносы авторов

К.И. и МО провели литературные поиски. Все авторы участвовали в написании и окончательном утверждении рукописи.

Финансирование

Эта работа была поддержана грантом на научные исследования (C) (17K08411 и 17K08412) Японского общества содействия науке.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарность

Авторы выражают благодарность Editage (www.editage.jp) за редактирование на английском языке.

Список литературы

Алтан, Н., Чен, Ю., Шиндлер, М., и Саймон, С. М. (1998). Дефектное закисление в опухолевых клетках груди человека и последствия для химиотерапии. J. Exp. Med. 187, 1583–1598. DOI: 10.1084 / jem.187.10.1583