Ученые разобрались в механизме работы старейшего лекарства от диабета — Наука

ТАСС, 3 июня. Японские молекулярные биологи выяснили, что метформин, самое популярное и старое лекарство от диабета, снижает уровень сахара в крови, в прямом смысле выводя его из организма. Описание их исследования опубликовал научный журнал Diabetes Care.

«Метформин используется в медицинской практике уже более 60 лет, уже давно его по всему миру назначают диабетикам чаще других лекарств. Метформин уменьшает уровень сахара в крови, однако механизм действия этого вещества оставался загадкой для ученых», – пишут исследователи.

Недавно метформин начал привлекать внимание не только специалистов по лечению диабета, но и врачей из других областей медицины. Опыты на мышах показали, что этот препарат может продлевать жизнь здоровым грызунам и при этом защищать их от развития рака. Вдобавок он ускорил рост детенышей, а также показал множество других потенциально полезных свойств.

В новом исследовании этого препарата группа японских биологов под руководством профессора Университета Кобэ (Япония) Ватару Огавы наблюдала за тем, что происходит с молекулами глюкозы в организме диабетиков при приеме метформина. В результатые ученые узнали главный принцип того, как это лекарство действует на организм человека.

«Выкачивание» сахара из организма

В своих опытах ученые использовали особую экспериментальную установку, своеобразный гибрид магнитно-резонансного томографа и системы позитронно-эмиссионной томографии. Она помогает следить за тем, как различные вещества распространяются по организму человека, с помощью специально помеченных молекул с тяжелыми изотопами или радиоактивными веществами.

К примеру, подобную роль может выполнять фтордезоксиглюкоза – близкий аналог обычной глюкозы, в молекулу которой встроен атом радиоактивного фтора-18. После того, как организм усваивает это вещество, оно ведет себя абсолютно так же, как и другие сахара. Благодаря этому его можно использовать для наблюдений за метаболизмом глюкозы в организме здоровых людей и диабетиков.

Руководствуясь подобной идеей, японские ученые собрали группу из нескольких десятков диабетиков, половина из которых принимала метформин. Биологи попросили их выпить стакан сладкой воды, в которой была растворена фтордезоксиглюкоза, после чего проследили за тем, как она распространялась по их телу.

Оказалось, что метформин заставлял молекулы этого сахаристого вещества скапливаться не в кровотоке или мозге добровольцев, а в нижней части кишечника, не накапливаясь при этом в его стенках, как это происходит при всасывании питательных веществ. Что важно, по мере движения в сторону прямой и толстой кишки количество сахара постепенно увеличивалось.

Подобная закономерность, как объясняют ученые, означает, что метформин заставляет пищеварительные органы не поглощать сахар, а выделять его назад в перевариваемую пищу, избавляясь от излишков вместе с отходами жизнедеятельности. Схожим образом, как отмечают исследователи, работает еще одно противодиабетическое лекарство, SGLT2, которое выводит сахар из организма через почки.

Что именно заставляет кишечник «выкачивать» сахар из огранизма, ученые пока не знают. Однако они предполагают, что это может быть связано как с прямым действием метформина на его клетки, так и с изменениями в видовом составе и поведении микрофлоры. Дальнейшие наблюдения за действием метформина на клетки кишечника, как надеются Огаава и его коллеги, дадут ответ на этот вопрос.

Лечение метформином приводит к небольшой, но долговременной потере массы тела

Новые данные «Diabetes Prevention Program Outcomes Study» (DPPOS) показали, что метформин связан со «скромной, но долговременной потерей веса», 2% массы тела в течение 10 лет, и, кажется, безопасен и хорошо переносим.

Результаты поддерживают выводы оригинального трехлетнего двойного слепого исследования, показавшего, что применение метформина (850 мг два раза в день) способствовало устойчивой потери веса. В обеих группах — метформина и плацебо — потеря веса была сильным предиктором предотвращения диабета.

Согласно «Diabetes Prevention Program Research Group», эффект метформина напоминает действие физических упражнений.

Как ранее сообщалось, терапия метформином может представлять собой более рентабельную альтернативу изменениям образа жизни в отношении предотвращения диабета.

В исследовании DPP участников с избыточным весом и ожирением с нарушением толерантности к глюкозе рандомизировали по изменению образа жизни, получению метформина или плацебо. Результаты, полученные к 2002 году, показали, что терапия метформином привела к 31%-ому сокращению риска развития диабета в течение в среднем 2,8 лет наблюдения.

Во время исследования у участников, рандомизированных по получению метформина, масса тела и окружность талии уменьшилась в сравнении с пациентами из группы плацебо (в среднем на 2,06 % ± 5,65 % против 0,02 % ± 5,52 %, и на 2,13 см ± 7,06 см против 0,79 см ± 6,54 см, соответственно).

В течение неослепленного последующего наблюдательного периода, который продолжался 10 лет от начала исследования, потеря веса была значительно больше в группе метформина в сравнении с плацебо (2,0 % против 0,2 %), и ассоциировалась со степенью терапевтической комплаентности.

Участники, высоко комплаентные метформиновой терапии, достигли потери веса 3,5 % (3,1 кг, 6,8 фунтов), тогда как пациенты с низкой комплаентностью испытали начальную потерю веса, затем их вес изменялся, как в группе плацебо до 5 лет, в которой вес увеличился.

Авторы отмечают, что окружность талии увеличилась спустя 2 года, за исключением высоко комплаентных участников, у которых увеличение произошло после 5 лет. Поскольку масса тела не повышалась, авторы предположили, что центральное ожирение связано с перераспределением жира тела.

«Метформин-индуцированная потеря веса почти исключительно ограничивалась сокращениями жирной массы с небольшим количеством изменений тощей ткани», — пишут ученые, подчеркивая, что калорическое ограничение ведет к потере как тощей, так и жировой ткани.

Авторы отмечают, что метформин имеет несколько эффектов на метаболизм энергии, сходных с влиянием физических упражнений, такие как фосфорилирование AMP-активированной протеинкиназы, которая является важным регулятором митохондриальной биогенетики, окисление жирных кислот в печеночной и мышечной ткани, транспорт глюкозы, секрецию инсулина и липогенез.

В течение четвертого года исследования, участники, получавшие метформин, сообщали о связанных с препаратом желудочно-кишечных симптомах более часто, чем из группы плацебо (9,5 % против 1,1 %).

Нетяжелая гипогликемия и анемия встречались относительно редко, с подобной частотой в группах метформина и плацебо в течение почти 18 000 пациенто-лет периода наблюдения (n = 7 против 8 и 50 против 38, соответственно). Серьезные неблагоприятные события были редки: было только 3 сообщения об анемии (метформин — 2; плацебо — 1), и никаких сообщений о молочном ацидозе или гипогликемии.

Во время DPP средний гемоглобин и гематокрит немного уменьшились в течение первого года среди метформин-пролеченных участников, но затем оставались постоянными (13,6 мг/дл против 13,8 мг/дл и 40,6 % против 41,1 % для обоих).

Хотя пропорция участников с низким гемоглобином была подобна между группами (11,2 % против 7,6 %), низкий гематокрит был более распространен среди метформин-пролеченных участников (12,6 % против 8,4 %).

МЕТФОРМИН-ТЕВА инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | METFORMIN-TEVA компании «Тева Украина»

фармакодинамика. Действующее вещество препарата Метформин-Тева — метформина гидрохлорид — является противодиабетическим лекарственным средством группы производных бигуанидов, которые снижают концентрацию глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформина гидрохлорид имеет три механизма противодиабетического действия:

1) уменьшает выработку глюкозы в печени путем торможения глюконеогенеза и гликогенолиза;

2) повышает чувствительность к инсулину в мышцах, усиливая захват и утилизацию глюкозы в периферических тканях;

3) снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена; увеличивает транспортную способность всех видов транспортных систем, которые переносят глюкозу через клеточную мембрану; положительно влияет на метаболизм липидов. Доказано, что метформин в терапевтических дозах снижает концентрацию общего ХС, ЛПНП и ТГ.

Сообщалось, что при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно уменьшалась.

Фармакокинетика. Всасывание. После перорального приема метформина время достижения C_max (Tmax) составляет около 2,5 ч. Абсолютная биодоступность таблеток 500 мг составляет примерно 50–60%. После перорального приема фракция, которая не всосалась и выводится с калом, составляет 20–30%.

После перорального приема абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.

Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении рекомендованных доз метформина и режимов дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и составляет менее 1 мкг/мл. Сообщалось, что C_max метформина в плазме крови не превышает 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и слегка замедляется.

После перорального приема в дозе 850 мг наблюдалось снижение C_max в плазме крови на 40%, уменьшение AUC — на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения C_max в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме крови, и достигается примерно через то же время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (V

d) составляет 63–276 л.

Метаболизм. Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболитов у человека не выявлено.

Выведение. Почечный клиренс метформина — более 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится благодаря клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема T_½ составляет примерно 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, в связи с этим период полураспада увеличивается. Это приводит к повышению концентрации метформина в плазме крови.

Около 20–30% выводится с калом в неизмененном виде.

сахарный диабет II типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у больных с избыточной массой тела.

В качестве монотерапии или комбинированной терапии сочетанного с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином для лечения взрослых.

В качестве монотерапии или комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Уменьшение осложнений сахарного диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и избыточной массой тела, которые применяли метформин как препарат первой линии при неэффективности диетотерапии.

взрослые

Монотерапия или комбинированная терапия сочетанно с другими пероральными гипогликемическими средствами. Обычно начальная доза составляет 500 мг 2–3 раза в сутки во время или после приема пищи.

Через 10–15 дней дозу необходимо скорригировать согласно результатам измерений уровня глюкозы в плазме крови.

Медленное повышение дозы способствует уменьшению выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут (применять в соответствующей дозировке), разделенная на 3 приема.

В случае перехода с другого противодиабетического средства необходимо прекратить прием этого препарата и назначить метформин, как указано выше.

Комбинированная терапия в сочетании с инсулином. Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг (применять в соответствующей дозировке) или 850 мг метформина гидрохлорида 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

Дети

Монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с инсулином. Метформина гидрохлорид применяют у детей в возрасте старше 10 лет и подростков. Обычно начальная доза составляет 500 мг (применять в соответствующей дозировке) или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки во время или после приема пищи. Через 10–15 дней дозу необходимо скорригировать согласно результатам измерений уровня глюкозы в плазме крови.

Медленное повышение дозы способствует уменьшению выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

Максимальная рекомендованная доза составляет 2000 мг/сут, разделенная на 2–3 приема.

У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты с почечной недостаточностью. Метформин можно применять пациентам с умеренной почечной недостаточностью, стадия IIIa (клиренс креатинина 45–59 мл/мин или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 45–59 мл/мин/1,73 м²) только в случае отсутствия других условий, которые могут повысить риск развития лактацидоза, с последующей коррекцией дозы: начальная доза составляет 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг/сут и должна быть разделена на 2 приема. Следует проводить тщательный мониторинг функции почек (каждые 3–6 мес).

Если клиренс креатинина или СКФ снижается до <45 мл/мин или 45 мл/мин/ 1,73 м² соответственно, необходимо немедленно прекратить применение метформина.

повышенная чувствительность к метформину или какому-либо другому компоненту препарата. Любой тип острого метаболического ацидоза (например лактатацидоз, диабетический кетоацидоз). Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин). Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: обезвоживание организма; тяжелые инфекционные заболевания; шок. Заболевания, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (особенно острые заболевания или обострения хронической болезни): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок). Печеночная недостаточность. Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

наиболее частыми нежелательными реакциями, особенно в начале лечения, являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, отсутствие аппетита, диарея, боль в животе. Наиболее часто эти побочные явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предупреждения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуется медленное повышение дозы и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема во время или после приема пищи.

Со стороны метаболизма: лактатацидоз.

При длительном применении препарата может снижаться всасывание витамина B₁₂, что сопровождается снижением его уровня в плазме крови. Рекомендуется учитывать такую возможную причину гиповитаминоза B₁₂, если у пациента диагностирована мегалобластная анемия.

Со стороны нервной системы: нарушение вкуса.

Со стороны гепатобилиарной системы: снижение показателей функции печени или гепатит, которые исчезают после отмены метформина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции, включая эритему, зуд, крапивницу.

лактатацидоз. Лактатацидоз возникает редко, но опасен метаболическим осложнением (высокий уровень летальности при отсутствии неотложного лечения), которое может возникнуть как результат кумуляции метформина. Зарегистрированы случаи возникновения лактатацидоза у пациентов с сахарным диабетом с почечной недостаточностью или резким ухудшением функции почек. Необходимо проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, например, в случае обезвоживания (сильная диарея или рвота) или в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками и в начале терапии НПВП. В случае возникновения указанных обострений необходимо временно прекратить применение метформина.

Необходимо учитывать другие факторы, которые могут способствовать возникновению лактатацидоза: плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, долговременное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность или любое состояние, связанное с гипоксией (декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Лактатацидоз может проявляться в виде мышечных судорог, нарушения пищеварения, боли в животе и тяжелой астении. Пациентам следует немедленно сообщить врачу о возникновении таких реакций, особенно, если раньше они хорошо переносили применение метформина. В таких случаях необходимо временно прекратить прием препарата до выяснения ситуации. Терапию метформином следует возобновлять после оценки соотношения польза/риск в индивидуальных случаях и оценки функции почек.

Диагностика. Лактатацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе и гипотермией, в дальнейшем возможно развитие комы. Диагностические показатели: лабораторное снижение pH крови, повышение концентрации в плазме крови лактата выше 5 ммоль/л, увеличение анионного промежутка и соотношения лактат/пируват. В случае развития лактатацидоза необходимо немедленно госпитализировать пациента (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Врач должен предупредить больного о риске развития и симптомах лактатацидоза.

Почечная недостаточность. Поскольку метформин выводится почками, перед началом и регулярно во время лечения метформином необходимо проверять клиренс креатинина (можно оценить по уровню креатинина плазмы крови с помощью формулы Кокрофта — Голта) или СКФ:

• у пациентов с нормальной функцией почек — не менее 1 раза в год;
• у больных с клиренсом креатинина на нижней границе нормы и пожилого возраста — не менее 2–4 раз в год.

Прием метформина противопоказан пациентам с СКФ <30 мл/мин и его необходимо временно прекратить при наличии состояний, которые изменяют функцию почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Снижение функции почек у пациентов пожилого возраста встречается часто и протекает бессимптомно. Следует проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, например, в случае обезвоживания или в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками и в начале терапии НПВП. В таких случаях также рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Больным со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью.

Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства. В/в введение рентгеноконтрастных средств для радиологических исследований может привести к почечной недостаточности, и, как следствие, к кумуляции метформина и повышению риска развития лактатацидоза. Применение метформина необходимо прекратить до или во время проведения исследования и возобновлять не ранее чем через 48 ч после исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина за 48 ч до планового хирургического вмешательства, которое проводят под общей, спинальной или перидуральной анестезией и возобновлять не ранее чем через 48 ч после проведения операции или восстановления перорального питания и только если установлена нормальная функция почек.

Дети. До начала лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета II типа. По результатам исследований продолжительностью 1 год не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако нет данных о влиянии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении, поэтому следует с особой осторожностью применять препарат у детей в период полового созревания, особенно в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать диету, придерживаться равномерного приема углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать придерживаться низкокалорийной диеты. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена пациентов.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Неконтролируемый сахарный диабет во время беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Есть ограниченные данные применения метформина у беременных, которые не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также ее наступления для лечения сахарного диабета рекомендуется применять не метформин, а инсулин для поддержания уровня глюкозы в крови максимально приближенным к нормальному, для снижения риска развития пороков плода.

Кормление грудью. Метформин экскретируется в грудное молоко, но у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, побочные эффекты не наблюдались. Однако, поскольку недостаточно данных относительно безопасности применения препарата, кормление грудью не рекомендуется в течение терапии метформином. Решение о прекращении кормления грудью необходимо принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребенка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку препарат не вызывает гипогликемии. Однако следует соблюдать осторожность при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

нерекомендованные комбинации

Одновременный прием с даназолом может вызвать гипергликемическую кому. При необходимости лечение даназолом и после прекращения его применения требуется коррекция дозы метформина при контроле уровня гликемии.

Алкоголь. Острая алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактатацидоза, особенно в случаях голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, а также при печеночной недостаточности. При лечении метформином следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.

Йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества. Применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования, но не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования, только после повторной оценки функции почек и определения ее как стабильной (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Некоторые лекарственные препараты могут негативно влиять на функцию почек, повышая риск развития лактатацидоза, например НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые. В начале терапии одновременное использование этих лекарственных средств в комбинации с метформином требует тщательного наблюдения за функцией почек.

Хлорпромазин: при приеме метформина в дозе 100 мг/сут повышает уровень глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем уровня гликемии.

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают гликемию, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения их приема требуется коррекция дозы метформина под контролем уровня гликемии.

Диуретики: одновременный прием петлевых диуретиков может привести к развитию молочнокислого ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Не следует назначать метформин, если клиренс креатинина в крови <60 мл/мин.

Инъекции β₂-симпатомиметиков: повышают уровень глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-рецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется назначать инсулин.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление его гипогликемического действия.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. В случае необходимости следует откорректировать дозу препарата во время одновременной терапии.

применение препарата в дозе 85 г не приводит к гипогликемии, но в этом случае наблюдалось развитие лактатацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут привести к возникновению лактатацидоза. Лактатацидоз является неотложным состоянием и его следует лечить в стационаре. Наиболее эффективным мероприятием для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

при температуре не выше 25 °C.

Дата добавления: 12.06.2021 г.

Профилактика развития сахарного диабета второго типа Medical On Group Люберцы

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — эндокринное заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией (повышением уровня глюкозы в плазме крови), в основе которого лежат преимущественная недостаточная секреция инсулина с нарушением его действия (инсулинорезистентность) либо инсулинорезистентность с нарушением секреции инсулина, либо оба данных фактора.

Диагноз сахарный диабет ставится при: повышение уровня глюкозы в плазме крови более 7,0 ммоль/л натощак и более 11,1 ммоль/л через 2 часа после проведения перорального глюкозотолерантного теста или случайного определения в течение суток, так же повышение уровня гликированного гемоглобина более 6,5%. Для постановки диагноза необходим дважды определенный уровень гликированного гемоглобина или однократное определение гликированного гемоглобина+однократное определение глюкозы.

Существуют понятия такие как:

• Нарушение гликемии натощак (НГН) – нарушение углеводного обмена, характеризующееся повышением глюкозы плазмы натощак (ГПН) от 6,1 до 7,0 ммоль/л.

• Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) – значения глюкозы плазмы после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) варьируют от 7,8 до 11,0 ммоль/л.

• Предиабет – нарушения углеводного обмена, приводящие к высокому риску развития сахарного диабета (СД) при значениях глюкозы плазмы, недостаточных для постановки диагноза СД.

На сегодняшний день СД2 является одним из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний в мире – число больных на 2015 г. превысило 300 млн. человек. СД2 проявляется различ- ными симптомами поражения органов и тканей, приводя к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти. Основные причины смерти при СД2 – различные поражения системы кровообращения и онкологические заболевания. СД является фактором высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а изменения углеводного обмена уже на этапе нарушения толерантности к глюкозе являются самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых поражений.

Профилактика сахарного диабета 2 типа:

1. Немедикаментозные методы профилактики:
   

• Успешное изменение образа жизни эффективно в отношении снижения прогрессирования НТГ в СД2.
• Интенсивное изменение образа жизни: снижение массы тела на 7%, соблюдение низкокалорийной диеты с ограничением жиров и умеренные физические нагрузки – 150 мин в неделю.

Медикаментозные методы профилактики сахарного диабета 2 типа:

Метформин (Глюкофаж). Снижение перехода предиабета в СД2 в среднем отмечено в 25–40% случаев, однако при сравнении с нефармакологическими методами у молодых пациентов с ожирением эффективность метформина повышалась и была сопоставима с таковой в группе интенсивного изменения образа жизни.

Основное действие метформина направлено на снижение продукции глюкозы печенью посредством повышения чувствительности клеток печени к инсулину, подавления глюконеогенеза из таких его предшественников, как лактат, пируват, глицерол, что нормализует тощаковый уровень глюкозы.

К тому же механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности тканей к действию инсулина, в основном это касается печени и мышечной ткани, что повышает утилизацию глюкозы тканями и опосредованно улучшает секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы (снижение компенсаторной гиперинсулинемии). Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц.

Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглеридов. На фоне приема препарата масса тела либо остается стабильной, либо умеренно снижается. При предиабете метформин целесообразно принимать 2 раза в сутки с целью улучшения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы (снижение компенсаторной гиперинсулинемии).

Перед назначением препарата следует убедиться в отсутствии противопоказаний к назначению метформина.

Костыря А.А.

Влияние метформина и манинила на показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 | Давыдов

Сердечно-сосудистая патология является основной причиной заболеваемости и смертности у больных сахарным диабетом (СД) типа 2. Дислипидемия (ДЛП), избыточная масса тела и артериальная гипертензия — основные факторы высокого риска поражения сердца и сосудов при СД [5, 12]. Характерной чертой липидного профиля крови у больных СД типа 2 является повышение уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой (ХС ЛПНП), очень низкой (ХС ЛПОНП) и снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). По алгоритмам биохимического фенотипирования липидов у больных СД типа 2 обычно выявляется ДЛП классов 2А, 2Б или 4 [2, 3].

Наиболее распространенными препаратами, применяемыми у больных СД типа 2, остаются производные сульфонилмочевины и бигуаниды. Характер изменений липидного профиля крови под влиянием производных сульфонилмочевины изучен недостаточно. Особый интерес представляют бигуаниды, влияющие не только на гликемию, но и на содержание липидов в плазме крови [1, 6, 15]. Показано, что метформин уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике, снижает активность глюконеогенеза [8]. Однако многие аспекты действия бигуанидов остаются малоизученными. Недостаточно данных о влиянии этих препаратов на гормональные регуляторы липидного обмена.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния бигуанидов и производных сульфонилмочевины на содержание липидов, иммунореактивного инсулина (ИРИ) и соматотропного гормона (СТГ) в плазме крови у больных СД типа 2.

Материалы и методы

Обследовано 38 больных СД типа 2 в возрасте 35—55 лет (12 мужчин и 26 женщин), из них 24 пациента (7 мужчин и 17 женщин) имели нормальную массу тела (индекс массы тела — И МТ — < 26 ед.), а 14 больных (5 мужчин и 9 женщин) — избыточную массу тела (ИМТ > 27 ед.). У 14 человек была легкая, а у 24 — среднетяжелая форма заболевания. Все больные находились в состоянии компенсации углеводного обмена (гликированный гемоглобин — НЬ А]_С — 7,29 ± 0,21%; гликемия натощак не выше

• ммоль/л; постпрандиальная гликемия не выше
• ммоль/л; глюкозурия 28,62 ±3,12 г/сут; явления кетоза отсутствовали) и на протяжении определенного времени (от 1 года до 3 лет) получали манинил в дозе 0,005—0,015 г/сут.

Все больные методом простой рандомизации с использованием таблиц случайных чисел были разделены на 2 группы. Основную группу (18 человек: 8 мужчин, 10 женщин) составили больные СД типа 2, которым в дальнейшем в качестве монотерапии назначен метформин. Контрольную группу составили 20 больных диабетом (4 мужчины, 16 женщин), которые продолжали получать манинил. Для сравнительного анализа биохимических показателей использовали кровь, взятую из локтевой вены у 10 здоровых лиц среднего возраста (4 мужчин, 6 женщин).

В исследование не включали пациентов, страдающих тяжелыми дыхательными, сердечно-сосудистыми расстройствами, застойной сердечной недостаточностью, болезнями печени, беременных и кормящих женщин, пациентов с диабетической нефропатией, лиц, злоупотребляющих алкоголем, и больных СД с тяжелым общим состоянием. Курс монотерапии метформином составил 3 мес. Больные СД получали препарат однократно вечером после ужина в дозе 0,85 г.

Общеклиническое и клинико-биохимическое обследование проводили до и после курса лечения. Содержание ИРИ в плазме определяли с помощью реактивов фирмы «Dako» (Дания), концентрацию СТГ — с помощью наборов фирмы «Biomar HJH Elisa» (Германия), содержание глюкозы в крови — глюкозооксидазным методом [4]. Содержание ОХС и ТГ определяли с помощью тестов фирмы «Randox» на автоанализаторе «Centrifichem-600»; ХС ЛПВП — на автоанализаторе «Technicon ААР» (США) после осаждения из плазмы ЛПНП и ЛПОНП фосфорновольфрамовой кислотой. Уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП вычисляли по формулам W. Friedwald и соавт. [11].

Для оценки функционального состояния инсулярного аппарата и степени нарушений углеводного обмена использовали 2-часовой тест смешанной пищевой нагрузки (300 ккал; 80% углеводов, 20% белков и жиров). Тест проводили после 12-часового голодания на фоне отмены приема манинила в день обследования. Содержание глюкозы в капиллярной крови и ИРИ в плазме определяли натощак, через 60 и 120 мин после стандартной пищевой нагрузки.

Статистический анализ проводили с помощью программы Stat View, результаты считали достоверными при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

На момент первичного обследования все больные СД типа 2 находились в состоянии компенсации углеводного обмена. Все пациенты методом простой рандомизации были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, характеру клиникобиохимических изменений и выраженности соматических расстройств. Основную группу составили больные СД типа 2, которым назначили метформин; в контрольную группу включены пациенты, продолжающие прием манинила в дозе 0,005— 0,015 г/сут.

Уровни гликемии натощак в основной и контрольной группах достоверно не различались и составили 7,54 ± 1,18 и 7,49 ± 1,11 ммоль/л соответственно. Пищевая стимуляция приводила к увеличению содержания глюкозы в крови у всех больных СД типа 2 на всех этапах исследования. Через 60 мин после пищевой нагрузки уровень глюкозы у больных основной группы составлял 13,9 ± 0,19 ммоль/л (р < 0,001 по сравнению с исходной концентрацией), у больных контрольной группы — 13,4 ± 0,08 ммоль/л (р < 0,001). Через 120 мин концентрация глюкозы составляла 12,8 ±0,12 ммоль/л в основной и 11,9 ± 0,25 ммоль/л в контрольной группе. Гликемия на 120-й минуте не отличалась от аналогичного показателя на 60-й минуте.

Результаты лечения метформином оценивали через 3 мес. После лечения метформином у всех больных СД наблюдалось снижение содержания глюкозы в крови натощак на 18% (до 6,23 ± 1,04 ммоль/л) и снижение постпрандиальной гликемии. Степень снижения постпрандиальной гликемии зависела от И МТ. После лечения метформином у больных СД типа 2 с И МТ < 26 ед. содержание глюкозы на 60-й минуте после пищевой нагрузки составляло 9,8 ±0,11 ммоль/л, что на 23% ниже аналогичного показателя до лечения, а на 120-й минуте концентрация глюкозы в крови была равна 10,9 ± 0,14 ммоль/л, что на 15% ниже показателя до лечения. У больных СД типа 2 с И МТ > 27 ед. отмечалось достоверное снижение гликемии на 60-й и 120-й минуте после пищевой нарузки. На 60-й минуте пробы концентрация глюкозы составляла 10,1 ± 0,84 ммоль/л, на 120-й минуте — 8,6 ± 0,25 ммоль/л, что на 23 и 31% соответственно ниже аналогичных показателей до лечения метформином (р < 0,05).

У больных СД типа 2 с ИМТ < 26 ед. уровень базальной секреции ИРИ до лечения находился в пределах нормы, а у пациентов с избыточной массой тела отмечались повышение концентрации ИРИ натощак (р < 0,05) и выраженная постпрандиальная гиперинсулинемия (р < 0,05). После курса лечения метформином наблюдалось снижение базальной и стимулированной секреции ИРИ, особенно выраженное у больных с ИМТ > 27 ед. У этих пациентов постпрандиальная инсулинемия на 60-й минуте теста снижалась на 44%, на 120-й минуте — на 58% (см. рисунок).

Несмотря на компенсацию основного заболевания, у 94% больных СД типа 2 отмечалась выраженная ДЛП за счет гипертриглицеридемии, повы-

Изменение базальной и стимулированной секреции ИРИ (в мкЕД/мл) у больных СД типа 2 при лечении метформином и манинилом.

лИМТ < 26 ед.; <5 — ИМТ > 27 ед.

/ — базальная секреция ИРИ; 2 — через 60 мин после пишевой нагрузки; 3 — через 120 мин после пишевой нагрузки.

/ — до лечения; // — манинил; /// — метформин.

Влияние метформина на состояние липидного обмена у больных СД типа 2 с различной массой тела (М ± т)

Показатель	ИМТ< 26 ед.		ИМТ > 27 ед.
	первичное обследование до лечения	через 3 мес после лече ния	первичное обследование до лечения	через 3 мес после лечения
ОХС, ммоль/л	5,46 ± 0,82	4,89 ± 0,75	6,22 ± 0,55	5.00 ± 0,09*
ТГ, ммоль/л	2,74 ± 0,27	1,46 ±0,25*	3,37 ± 0,07	1,84 ± 0.08*
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,28 ± 0.17	1,54 ± 0.21	1,37 ± 0,16	1.38 ± 0.18
ХС ЛПНП, ммоль/л	2,98 ± 0,41	2,60 ± 0,20	3,27 ± 0,14	2.79 ±0,11
YC ЛПОНП, ммоль/л	1,25 ± 0,18	0,68 ± 0.09*	1,62 ± 0,34	0,80 ± 0.06*
СТГ. нг/мл	1,22 ± 0,27	1,35 ± 0,13	0,44 ±0,10	3,27 ± 0,62*

Примечание. Звездочка — достоверность (р < 0,05) различия показателей с аналогичными показателями до лечения.

шения уровня ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП. После курса лечения метформином наблюдалось снижение содержания липидов в крови у пациентов как с нормальной, так и с избыточной массой тела (см. таблицу). Если у больных диабетом с ИМТ < 26 ед. снижался только уровень ТГ и ХС ЛПОНП, то у больных с избыточной массой тела отмечалось снижение содержания ОХС, ТГ, ХС ЛПОНП и повышение до нормы концентрации СТГ.

Анализ биохимических показателей у больных СД контрольной группы, которые продолжали получать манинил, выявил существенные различия по сравнению с аналогичными показателями у пациентов основной группы. Применение манинила снижало гликемию натощак только на 5% (до уровня 7,21 ±1,13 ммоль/л). Постпрандиальная гликемическая реакция существенно не менялась и не зависела от ИМТ. У больных СД типа 2 с нормальной массой тела, которые продолжали прием манинила в течение 3 мес, содержание глюкозы через 60 мин после пищевой нагрузки составляло 12,8 ± 0,62 ммоль/л, через 120 мин — 10,9 ± 0,24 ммоль/л, что не отличалось от аналогичных показателей при первичном обследовании. У больных СД типа 2 с избыточной массой тела характер гликемической реакции на прием пищи сохранялся: уровень глюкозы на 60-й минуте пробы составлял 12,9 ±1,11 ммоль/л, а на 120-й минуте — 12,0 ± 1,01 ммоль/л. Некоторое различие в характере гликемической реакции на 120-й минуте после пищевой нагрузки, по-видимому, обусловлено более выраженной гиперинсулинемией у больных СД типа 2 с ИМТ > 27 ед.

Базальная секреция ИРИ у больных контрольной группы зависела от ИМТ (см. рисунок). Применение манинила в средних терапевтических дозах не сопровождалось изменениями содержания ИРИ натощак, не оказывало влияния на постпрандиальную инсулинемию, липидный профиль и концентрацию СТГ в плазме; не выявлено достоверного изменения содержания ОХС, ТГ, ХС ЛПВП. ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП.

Таким образом, наши исследования показали, что имеются некоторые различия влияния бигуанидов и препаратов сульфонилмочевины на углеводный, липидный обмен и их гормональные регуляторы.

Несмотря на компенсацию диабета по гликемии, у большинства больных СД типа 2 при первичном обследовании отмечалась ДЛП, а у больных с избыточной массой тела — базальная и стимулированная гиперинсулинемия. Используя алгоритмы фенотипирования липидов, мы распределили больных СД типа 2 с ДЛП в зависимости от ее характера и степени выраженности. Выявлено, что среди больных диабетом с ИМТ < 26 ед. 30% обследованных имели признаки ДЛП классов 2А или 2Б, а 70% — ДЛП класса 4 (по классификации ВОЗ; 1985) [13], для которого характерно значительное повышение содержания ТГ и ХС ЛПОНП при нормальном или умеренно повышенном уровне ОХС. Большинство (89%) больных СД типа 2 с ИМТ > 27 ед. имели признаки ДЛП класса 2Б, для которого характерны значительное повышение уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и высокий риск развития ИБС [2, 3].

При первичном обследовании нами было выявлено снижение содержания СТГ в плазме крови у больных СД типа 2 с избыточной массой тела. Описано, что дефицит СТГ способствует развитию гипертриглицеридемии [14], может приводить к повышению содержания ОХС, ХС ЛПОНП [10] и усиливать проявления тканевой гипоксии [10]. Снижение секреции СТГ может быть обусловлено как хронической гипергликемией [7], так и уменьшением интенсивности процессов окисления свободных жирных кислот при ожирении [9].

После курса лечения метформином мы наблюдали значительное снижение содержания липидов в плазме крови у больных диабетом с ДЛП. Выраженность гиполипидемического эффекта препарата зависела от исходной концентрации липидов. По-видимому, этот эффект обусловлен влиянием метформина на липогенез. Показано, что антиатерогенное действие свойственно непосредственно самому метформину и не связано с качеством гликемического контроля, характером компенсации углеводного обмена и снижением массы тела [6]. Экспериментально доказано, что метформин снижает синтез ТГ и ЛПОНП в печени [8].

На фоне приема манинила гиполипидемического эффекта не наблюдалось. Незначительное повышение уровня ТГ у 18% больных СД типа 2, принимающих манинил на протяжении от 1 года до 3 лет, могло быть связано с тем, что, стимулируя эндогенную секрецию инсулина, этот препарат стимулировал липогенез и способствовал синтезу ТГ в печени [1].

Прием метформина сопровождался снижением базальной и стимулированной секреции инсулина одновременно со снижением уровня глюкозы в крови. Особенно выраженным этот эффект был у больных СД типа 2 с ИМТ > 27 ед. и гиперинсулинемией. В этих случаях мы отмечали снижение постпрандиальной инсулинемии на 44% на 60-й минуте и на 58% на 120-й минуте. Это подтверждает факт оптимального действия метформина при гиперинсулинемии [6]. После лечения метформином у больных СД типа 2 с избыточной массой тела на фоне снижения уровня липидов отмечалась нормализация содержания СТГ в плазме крови. Нами выявлена обратная корреляция средней силы между степенью снижения уровня ТГ и увеличением концентрации СТГ в плазме крови натощак (г = —0,538; р < 0,001).

У больных диабетом, которые продолжали получать лечение манинилом, мы не наблюдали достоверных изменений со стороны основных гормонально-метаболических показателей. Незначительное улучшение гликемического контроля не сопровождалось значимыми изменениями со стороны липидного спектра плазмы, не наблюдалось существенного изменения содержания ИРИ и СТГ.

Таким образом, проведенные исследования показали, что применение метформина у больных СД типа 2 на протяжении 3 мес существенно улучшало показатели углеводного, липидного обмена и приводило к нормализации содержания инсулина и СТГ в плазме крови. Полученные результаты по изучению влияния данного препарата на уровень ТГ и постпрандиальную гиперинсулинемию характеризуют направленность действия метформина на патогенетические механизмы инсулинорезистентности.

Выводы

1. Применение метформина, помимо нормализации гликемии, приводило к выраженному снижению постпрандиальной инсулинемии, чего не отмечено при лечении манинилом.
2. Курсовое лечение метформином в отличие от приема манинила снижало содержание атерогенных фракций липидов, особенно у больных СД типа 2 с избыточной массой тела и гипертриглицеридемией.
3. Гиполипидемический эффект метформина у больных СД типа 2 с избыточной массой тела сопровождался нормализацией содержания СТГ в плазме крови, что не исключает возможности участия этого гормона в процессах регуляции липидного обмена.

1. Балаболкин М. И. Эндокринология. — М., 1998.

2. Киряков А., Коев Д., Каврыкова Ю. И. и др. // Пробл. эндокринол. — 1990. — Т. 36, № 6. — С. 25—29.

3. Климов А. Н.. Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. — СПб., 1995.

4. Меньшиков В. В., Делекторская Л. Н., Золотницкая Р. П. Лабораторные методы исследования в клинике. — М.. 1987.

5. Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. Н. Т. Старковой. — СПб., 1996.

6. Старостина Е. Г. // Новый мед. журн. — 1998. — № 1. — С. 3-11.

7. Тенпермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер. с англ. — М., 1989.

8. Bailey С. J. // Diabetes Саге. 1992. Vol. 16. N 6. Р. 755-772.

9. Bidzjnska В.. Milewicz А. // European Congress of Endocrinology, 4-th: Abstract Book. — Sevilla. 1998. — P. 8.

10. Carrol P. И, Christ E. R. // J. Clin. Endocrinol. — 1998. — Vol. 83, N 2. P. 382-395.

11. Friedwald W. T, Levy R. /., Fredrickson D. S. // Clin. Client. — 1972. Vol. 18. P. 499-502.

12. Jerums G., Pangiotopoulos S. // Диабетография. — 1996. — № 2. C. 15-18.

13. Strasburger C. J., Wu Z. // European Congress of Endocrinology, 4-th: Abstract Book. — Sevilla, 1998. — P. 17.

14. Wahl H. G., Overkamp D., StumvoU M. et al. // EASD Annual Meeting, 34-th: Abstract Book. — Barcelona, 1998. — P. 238.

Применение метформина пролонгированного высвобождения у больных сахарным диабетом 2-го типа: новые возможности достижения компенсации

Метформин является одним из старейших препаратов, и многие его свойства достаточно хорошо изучены, однако данный препарат по праву занимает сегодня лидирующую позицию в лечении сахарного диабета (СД) 2-го типа. Клинические исследования продолжаются, и, возможно, будут открыты многие новые полезные его свойства. Недаром метформин называют «бестселлером, который не прочитан до конца»!

В клинической практике используется и новая лекарственная форма метформина продленного действия, которая предназначена для преодоления таких побочных действий, как расстройства функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), упрощения схемы приема препарата для лиц пожилого возраста, для повышения комплайентности и сохранения эффективности проводимого лечения. Препарат прошел испытания в международных многоцентровых исследованиях и доказал свою эффективность и безопасность.

Вначале напомним об известном. На сегодняшний день метформин — единственный представитель группы бигуанидов, рекомендованный в качестве стартовой терапии при СД 2-го типа всеми ведущими профессиональными сообществами диабетологов. Препарат не вызывает столь опасной для пожилых пациентов гипогликемии, не способствует прибавке массы тела и даже умеренно ее снижает. За счет улучшения чувствительности тканей к инсулину он снижает уровень атерогенных липидов: уменьшает содержание общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности.

Бигуаниды используются в медицинской практике более 50 лет. Ведущие медицинские организации рекомендуют сегодня начинать лечение СД 2-го типа с комбинации изменения образа жизни и назначения метформина. В связи с этим представляют особый интерес новые результаты, касающиеся вновь открытых свойств метформина.

Метформин снижает как исходный уровень глюкозы в плазме крови, так и уровень глюкозы в крови после приема пищи. В отличие от производных сульфонилмочевины (ПСМ) не стимулирует секрецию инсулина и не приводит к гипогликемическому эффекту у здоровых лиц. Метформин обладает тройным механизмом действия: вызывает снижение выработки глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; улучшает захват и утилизацию глюкозы крови в мышцах за счет повышения чувствительности к инсулину; задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин был введен в клиническую практику для лечения СД 2-го типа в 1957 г. в Европе и в 1995 г. в США. В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым пероральным сахароснижающим препаратом в Европе, США и других странах (R.A. DeFronzo, 2007). Механизм антигипергликемического действия метформина достаточно хорошо изучен. В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина b-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает: снижение всасывания углеводов в кишечнике; повышение превращения глюкозы в лактат в ЖКТ; усиление связывания инсулина с рецепторами; экспрессию гена транспортера ГЛЮТ-1; усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах; транслокацию ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах; снижение глюконеогенеза; снижение гликогенолиза; снижение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности; повышение содержания липопротеинов высокой плотности.

Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани. Опубликован ряд клинических исследований с разным дизайном, подтвердивших действие метформина на печеночный метаболизм глюкозы.

Клинические эффекты метформина, помимо его антигипергликемических свойств, достаточно хорошо изучены. Впервые они были представлены после завершения многолетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 г. Основными выводами были следующие: терапия метформином у тучных лиц снижает риск осложнений: сосудистых осложнений — на 32 %; cмертности от диабета — на 42 %; общей смертности — на 36 %; инфаркта миокарда — на 39 %. Эти данные были настолько убедительны, что метформин был полностью реабилитирован как безопасный и полезный сахароснижающий препарат. В дальнейшем были доказаны многочисленные кардиопротективные свойства метформина. Полагают, что именно наличием этих свойств объясняется дополнительный позитивный и профилактический эффект метформина при СД 2-го типа.

Метформин обладает прямыми ангиопротекторными эффектами, которые не зависят от сахароснижающего эффекта препарата. Эти эффекты уникальны. Двойное действие метформина объясняет результаты по снижению смертности, которые были получены в UKPDS. Полученные в последующие годы данные подтвердили позитивное влияние метформина. Так, лечение метформином в сравнении с любым другим лечением было ассоциировано с более низкой смертностью от всех причин, более низкой частотой инфаркта миокарда, симптомов стенокардии или любых кардиоваскулярных проявлений.

Одним из актуальных направлений в изучении возможностей иного использования метформина являются работы, связанные с возможностью лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Неалкогольная жировая болезнь печени — это распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП является компонентом метаболического синдрома, СД 2-го типа, ожирения.

Установлено, что ткани-мишени для препаратов, уменьшающих резистентность периферических тканей к инсулину, различны. Метформин в большей степени действует на уровне печени. Поэтому для лечения НАЖБП в первую очередь целесообразно использовать метформин.

Продолжая изучать этот медикаментозный «бест­селлер» нашего времени, исследователи обнаруживают его многообещающие возможности в лечении не только СД 2-го типа, но и других серьезных заболеваний. Так, немецкие ученые из научно-исследовательского центра нейродегенеративных заболеваний (DZNE) выяснили, что метформин может быть эффективен при болезни Альцгеймера, которая поражает преимущественно пожилых людей (в той же Германии примерно 700 тысяч человек страдают этой болезнью).

Еще одним важным и весьма перспективным направлением в изучении свойств метформина является его антионкогенный эффект. Опубликован ряд клинических исследований, в которых было показано снижение роста онкологических заболеваний среди пациентов, применяющих метформин. S.L. Bowker и соавт. провели популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных провинции Саскачеван (Канада, 1995–2006 гг.). Целью исследования было изучение смертности от рака и взаимосвязь с антидиабетической терапией при СД 2-го типа. Обследовали 10 309 пациентов с СД 2-го типа с впервые назначенными метформином, производными сульфонилмочевины (сульфониламиды — СА) и инсулином. Средний возраст больных составил 63,4 ± 13,3 года, среди них 55 % были мужчины. Метформин назначен 1229 больным в виде монотерапии, ПСМ — 3340 больным в виде монотерапии, комбинированная терапия — 5740, инсулин добавлен 1443 больным. Длительность наблюдения — 5,4 ± 1,9 года.

Всего смертность от рака составила 4,9 % (162 из 3340) у лиц, получавших СА, 3,5 % (245 из 6969) — метформин и 5,8 % (84 из 1443) — инсулин. Представленные данные демонстрируют двукратное увеличение частоты возникновения онкологических заболеваний в группе пациентов на инсулинотерапии по сравнению с группой метформина — 1,9 (95% ДИ 1,5–2,4, p < 0,0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СА, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1–1,6, p = 0,012).

C.J. Currie и соавт. также изучали риск развития злокачественных образований у больных СД 2-го типа в зависимости от вида проводимой терапии. В исследование было включено 62 809 пациентов с СД 2-го типа старше 40 лет, которые были разделены на четыре терапевтические группы: монотерапия метформином или СА, комбинированная терапия метформином и СА и инсулинотерапия. Группа пациентов, получающих инсулин, была разделена на подклассы: монотерапия инсулином гларгин, НПХ-инсулином, двухфазным инсулином и его аналогами. Также оценивались данные о манифестации или прогрессировании за период лечения (инсулинотерапия с 2000 г.) любых злокачественных образований; особое внимание уделялось раку молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной и предстательной желез.

При анализе полученных данных было выявлено, что в группе пациентов, получающих метформин, отмечалось значительное снижение риска развития рака толстого кишечника и поджелудочной железы (однако подобной закономерности не наблюдалось в отношении рака предстательной и молочной желез). Редуцирование роста злокачественных клеток на фоне монотерапии метформином составило 0,54 (95% ДИ 0,43–0,66). Даже в случае добавления к любой сахароснижающей терапии метформина риск малигнизации снижался до 0,54 (95% ДИ 0,43–0,66).

Одним из последних опубликованных исследований является ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завершенное в Нидерландах и опубликованное в 2010 г. Целью исследования являлось изучение ассоциации между специфическим лечением СД 2-го типа и смертностью от рака. В данном случае изучали ассоциацию между использованием метформина и смертностью от рака в проспективной когорте. Набор пациентов проводился с 1998 по 1999 г. Было включено 1353 пациента с СД 2-го типа. Исследование завершено в 2009 г. Характеристика пациентов: на метформине — 289; без метформина — 1064; средний возраст 67,8 ± 11,7 года; длительность СД — 6,0 года; ИМТ — 28,9 ± 4,8 кг/м2; HbA1c — 7,5 ± 1,2 %; CКФ — 73,9 ± 28,1 мл/мин; инсулинотерапия — 16,5 %; СА — 55,0 %; только диета — 13,0 %; исключены лица с активными формами рака, когнитивными расстройствами и очень маленькой предполагаемой продолжительностью жизни.

При оценке через 9,6 года умерло всего 570 пациентов (42 %). Из них 122 (21 %) умерли от рака, среди них 26 (21 %) — от рака легких, 21 (17 %) — от рака абдоминальной локализации. 238 больных (41 %) умерли от сердечно-сосудистых заболеваний. Причины смерти 541 (94 %) больного известны. У пациентов, получавших метформин, в сравнении с пациентами, не получавшими метформин, относительный риск (ОР) смертности от рака составил 0,43 (95% ДИ 0,23–0,80). ОР повышался при увеличении дозы метформина — при добавлении каждого грамма метформина ОР был 0,58.

Стоит упомянуть, что назначение метформина при синдроме поликистозных яичников, характеризующемся ИР и выступающем в качестве фактора риска развития рака тела матки, также способствует нивелированию возможной атипической гиперплазии эндометрия. Безусловный интерес представляют исследования российских ученых, в которых бигуаниды, наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой, назначались на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 3–7 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной выживаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично-множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы.

В настоящее время в отношении взаимосвязи СД и злокачественных новообразований остается еще много нерешенных вопросов. Тем не менее, как свидетельствуют накопленные на сегодняшний день сведения, метформин может оказывать благоприятное воздействие на эффективность проводимой терапии и продолжительность жизни пациентов. Таким образом, клиническая судьба метформина — тот редкий случай, когда с увеличением опыта применения открываются новые плюсы, а не минусы лекарственного средства. Границы его терапевтического потенциала имеют явную тенденцию к расширению.

Эффективность новой формы метформина с пролонгированным высвобождением

После приема внутрь в форме таблетки с пролонгированным высвобождением всасывание метформина значительно замедляется по сравнению с таблеткой с быстрым высвобождением. Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 7 ч. В то же время для таблетки с быстрым высвобождением это время составляет 2,5 ч.

После однократного приема внутрь 2000 мг метформина в форме таблеток пролонгированного действия площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) аналогична наблюдаемой после приема 1000 мг метформина в форме таблеток с обычным высвобождением два раза в сутки. Колебания максимальной концентрации метформина (Cmax) и AUC у отдельных пациентов в случае приема метформина в форме таблеток пролонгированного действия сравнимы с теми же показателями, что и в случае приема таблеток с обычным профилем высвобождения.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи. Не наблюдается кумуляции при многократном приеме до 2000 мг метформина в форме таблеток пролонгированного действия. Метформин выводится из организма в неизменном виде с мочой. Метаболитов у человека не выявлено. Почечный клиренс составляет > 400 мл/мин, это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы период полувыведения составляет около 6,5 ч. При снижении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Препарат метформина пролонгированного действия назначают во время ужина (1 раз в день) или во время завтрака и ужина (2 раза в день). Доза препарата подбирается путем титрования от минимальной до эффективной лечебной (максимальной) в течение 10–15 дней, в зависимости от целевых значений гликемии. Возможно проведение как монотерапии, так и комбинированной терапии с другими гипогликемизирующими средствами.

Обычная начальная доза 500 мг: 1 таблетка 1 раз в день во время ужина. При переходе с метформина с обычным высвобождением активного компонента на пролонгированный препарат начальная доза препарата метформина пролонгированного действия должна быть равной суточной дозе метформина с обычным высвобождением активного компонента.

Максимальная суточная доза метформина пролонгированного действия составляет 2000 мг 1 раз в день во время ужина. Если контроль содержания глюкозы не достигается при максимальной суточной дозе, принимаемой 1 раз в день, то можно рассмотреть возможность разделения этой дозы на два приема в день по следующей схеме: метформин пролонгированного действия 500 мг — 2 таблетки во время завтрака и 2 таблетки во время ужина. За рубежом препараты метформина пролонгированного действия выпускаются в дозировках по 500, 750 и 1000 мг в 1 таблетке.

Таким образом, применение метформина пролонгированного высвобождения у больных сахарным диабетом 2-го типа позволяет улучшить контроль уровня глюкозы крови на протяжении суток, безопасность лечения, а также создает удобство применения для пациента.

Применение метформина у пациентов с хронической болезнью почек, риск метаболического ацидоза

Безопасность метформина

Метформин — препарат для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа, продемонстрировал свои преимущества, в том числе у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В 2016 году, опираясь на данные европейского анализа, из инструкции по применению препарата было исключено противопоказание — умеренное снижение почечной функции. При этом рекомендовано адаптировать дозу препарата согласно скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

• Французское фармакологическое агентство (ANSM) опубликовало на своем сайте предупреждение о риске развития метаболического ацидоза — редкого, но подчас фатального побочного эффекта. 
• Наиболее высокому риску развития ацидоза подвержены пациенты с кардиогенным шоком или гиповолемией, тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой травмой и бактеремией. 

Подбор дозы у пациентов со сниженной СКФ 

• У пациентов со СКФ от 30 до 60 мл/мин (умеренное снижение почечной функции) риск лактат-ацидоза снижается за счет адаптации дозы, а также дополнительного измерения показателей работы почек.Так, при СКФ от 60 до 89 мл/мин — максимальная суточная доза не должна превышать 3000 мг, при СКФ от 45 до 59 мл/мин — 2000 мг, а при СКФ 30-44 мл/мин — не более 1000 мг. 
• Необходимо отметить, что у больных с СКФ менее 30 мл/мин, метформин противопоказан. 
• Важно подчеркнуть целесообразность периодического контроля функции почек у пациентов, получающих метформин. У пациентов с нормальной СКФ — 1 раз в год, у пациентов с хронической болезнью почек и пожилых пациентов — каждые 3-6 месяцев. 

Помимо всего прочего, метформин должен быть временно отменен при выполнении исследований с йодсодержащими контрастными веществами и при хирургических вмешательствах, проводимых под общей и перидуральной анестезией. 

Источник: Metformine et risque d’acidose lactique en cas d’insuffisance rénale — Point d’Information. ANSM. Janvier 2018. 

Механизм действия метформина: история двух сайтов

Метформин (диметилбигуанид) фигурирует в качестве текущего фармакологического средства первой линии для лечения диабета 2 типа (T2D) почти во всех руководствах и рекомендациях по всему миру. Было известно, что антигипергликемический эффект метформина в основном обусловлен ингибированием выработки глюкозы в печени, и, следовательно, печень, по-видимому, является основным участком функции метформина. Однако в этом выпуске Diabetes Care Fineman и его коллеги (1) демонстрируют удивительные результаты своих клинических испытаний, которые предполагают, что основной эффект метформина находится в кишечнике человека.

Метформин — это пероральный препарат, используемый для снижения концентрации глюкозы в крови у пациентов с СД2, особенно у пациентов с избыточным весом и ожирением, а также у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакологически метформин относится к классу бигуанидов противодиабетических препаратов. Историю бигуанидов можно проследить по использованию Galega officinalis (широко известного как galega) для лечения диабета в средневековой Европе (2). Гуанидин, активный компонент галеги, является исходным соединением, используемым для синтеза бигуанидов.Среди трех основных бигуанидов, введенных для лечения диабета в конце 1950-х годов, метформин (рис. 1 A ) имеет превосходный профиль безопасности и хорошо переносится. Два других бигуанида, фенформин и буформин, были отменены в начале 1970-х годов из-за риска лактоацидоза и повышенной сердечной смертности. Заболеваемость лактоацидозом при применении метформина в терапевтических дозах редка (менее трех случаев на 100 000 пациенто-лет) и не выше, чем при терапии неметформином (3). Основные клинические преимущества метформина включают специфическое снижение выработки глюкозы в печени с последующим улучшением периферической чувствительности к инсулину и значительную сердечно-сосудистую безопасность, но без увеличения секреции островкового инсулина, увеличения веса или риска гипогликемии.Более того, метформин также показал преимущества в снижении риска рака и улучшении прогноза рака (4,5), а также в противодействии сердечно-сосудистым осложнениям, связанным с диабетом (6).

Рисунок 1

Механизмы действия метформина в организме человека. A : Химические структуры гуанидина и метформина (диметилбигуанид). Схематические диаграммы, показывающие фармакокинетику Met XR ( B ) и Met DR ( C ) при пероральном введении и основные механизмы их соответствующих антигипергликемических эффектов.Bio-Avail., Биодоступность; HGP — выход глюкозы в печени; LG Accum., Скопление в нижнем кишечнике; Встретил GLP, способность метформина снижать глюкозу; ?, неизвестный.

Хотя метформин широко прописывался пациентам с СД2 более 50 лет и был признан безопасным и эффективным как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими пероральными антидиабетическими средствами и инсулином, механизм действия метформина изучен лишь частично и остается спорный. У млекопитающих пероральная биодоступность метформина составляет ~ 50%, он всасывается через верхнюю часть тонкой кишки (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) (7), а затем доставляется в печень, циркулирует практически в несвязанном виде и, наконец, выводится почками.Обратите внимание, что метформин не метаболизируется и поэтому остается неизменным на протяжении всего пути в организме. Концентрация метформина в печени в 3-5 раз выше, чем в воротной вене (40-70 мкмоль / л) после однократной терапевтической дозы (20 мг / кг / день у людей или 250 мг / кг / день у мышей). (3,8), а метформин в общей циркуляции составляет 10–40 мкмоль / л (8). Поскольку антигипергликемический эффект метформина в основном обусловлен ингибированием выработки глюкозы в печени, а концентрация метформина в гепатоцитах намного выше, чем в крови, предполагается, что печень является основным участком функции метформина.Действительно, печень была в центре внимания большинства исследований метформина, и предполагаемые механизмы действия метформина включают активацию AMPK через печеночную киназу B1 и снижение энергетического заряда (9,10), ингибирование глюкагона. индуцировал продукцию цАМФ путем блокирования аденилатциклазы (11), увеличения соотношения АМФ / АТФ за счет ограничения NADH-кофермента Q оксидоредуктазы (комплекс I) в митохондриальной цепи переноса электронов (12) (хотя и при высоких концентрациях метформина, ∼5 ммоль / L), а в последнее время — снижение метаболизма лактата и глицерина до глюкозы за счет окислительно-восстановительного изменения путем ингибирования митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы (13).

Примечательно, что оставшиеся ∼50% метформина, который не всасывается, накапливается в слизистой оболочке кишечника дистального отдела тонкой кишки в концентрациях в 30–300 раз больше, чем в плазме (14), и в конечном итоге выводится с калом. . Однако у людей действие метформина на кишечник остается в значительной степени неясным, хотя в экспериментах на животных было выдвинуто несколько предложений, включая замедленное всасывание глюкозы в кишечнике (15), увеличение выработки лактата энтероцитами (15), усиление секреции желудочно-кишечных гормонов или пептидов, содержащих глюкагон. таких как пептид 1 (16), метаболизм желчных кислот (17) и потенциальная роль кишечной микробиоты (18).Интересно, что Cabreiro et al. (19) недавно продемонстрировали, что метформин регулирует системный метаболизм и замедляет старение у Caenorhabditis elegans , изменяя микробный метаболизм фолиевой кислоты и метионина, что подразумевает важную роль метформина в кишечной микробиоте, влияющей на системный метаболизм у высших организмов, таких как люди. Теперь Fineman и его коллеги (1) предложили клинические доказательства того, что основной эффект метформина находится в кишечнике человека. В своем отчете они описали новую формулировку метформина, а именно метформин с отсроченным высвобождением (Met DR).Эти таблетки метформина содержат ядро ​​гидрохлорида метформина с немедленным высвобождением, покрытое запатентованной энтеросолюбильной оболочкой, которая предназначена для задержки высвобождения метформина до тех пор, пока pH не достигнет 6,5 в дистальном отделе тонкой кишки или за ее пределами, где абсорбция метформина очень низкая. Таким образом, биодоступность лекарственного средства будет значительно снижена по сравнению с доступными в настоящее время составами метформина Met IR (немедленное высвобождение) и Met XR (пролонгированное высвобождение), и, следовательно, можно добиться поразительного контраста концентраций метформина в кишечнике и плазме. .Воспользовавшись этим, они выдвинули гипотезу, что воздействие метформина на кишечник, но не кровообращение, составляет большую часть его антигипергликемического эффекта.

Чтобы проверить эту гипотезу, Fineman и его коллеги (1) провели два исследования. Исследование 1 представляло собой рандомизированное четырехпериодное перекрестное фармакокинетическое исследование с участием 20 субъектов (ИМТ 25–35 кг / м ² ), и каждый субъект в рандомизированной последовательности получал однодневную дозу для каждого из четырех курсов лечения: 500 мг Met DR BID, 1000 мг Met DR BID, 1000 мг Met IR BID и 2000 мг Met XR QD.Обработки были разделены перерывом от 3 до 7 дней. Концентрации метформина в плазме измеряли в течение 36,5-часового периода (включая пять стандартизированных приемов пищи). Фармакокинетические параметры определяли с помощью некомпартментного анализа. Исследование 1 было построено так, чтобы иметь 90% -ную мощность для обнаружения разницы площади под кривой не менее 25% между 1000 мг Met DR BID и 2000 мг Met XR QD. Исследование 2 было фазой 2, 12-недельное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, дозозависимое исследование, проведенное с участием 240 пациентов с СД2, и субъекты были рандомизированы в шесть групп лечения, состоящих из плацебо или 600, 800 или 1000 мг Met DR 1 раз в сутки. утром или 1000 или 2000 мг Met XR QD вечером (положительные отзывы).Первичной конечной точкой было изменение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) через 4 недели лечения, а вторичными конечными точками были изменения уровня глюкозы в плазме крови через 4, 8 и 12 недель лечения. Соответственно, также измерялись метформин натощак (1, 2, 3, 4, 8 и 12 неделя) и уровень HbA _1c в плазме и лактат (12 неделя). Размер выборки из 40 субъектов на группу обеспечил ~ 80% мощности для обнаружения разницы в значениях FPG на 4 неделе между по меньшей мере одной группой Met DR и плацебо. Результаты оказались ожидаемыми (рис.1 B и C ). В исследовании 1 биодоступность Met DR BID составляла ~ 50% (1000 мг), чем у Met IR и Met XR после однодневной дозы. В исследовании 2, во-первых, как Met DR, так и Met XR показали четкую доза-ответ, а во-вторых, все методы лечения Met DR (600, 800 или 1000 мг QD) вызвали не только статистически значимое, клинически значимое и устойчивое снижение ГПН. более 12 недель по сравнению с плацебо, но также более сильное снижение ГПН, чем у Met XR (1000 мг QD), в то время как концентрации метформина в плазме были намного ниже, чем у Met XR.В результате у Met DR было обнаружено примерно 40% -ное увеличение глюкозоснижающей способности по сравнению с Met XR (рис. 1 B ). В-третьих, уровни лактата в плазме были значительно снижены в группах Met DR, хотя они были в пределах нормы во всех группах. В-четвертых, изменения HbA _1c за вычетом плацебо соответствовали изменениям ГПН. Кроме того, как и доступный в настоящее время метформин, Met DR в целом хорошо переносился, а нежелательные явления соответствовали опубликованной информации о назначениях.

Эти наблюдения Fineman и его коллег (1) важны, потому что они впервые продемонстрировали на людях, что эффект метформина, избирательно смещенный в сторону кишечника, на самом деле даже сильнее, чем системный эффект, при котором печеночный эффект считается доминирующим и, следовательно, концептуально предположил, что кишечник является основным местом действия метформина. Демонстрация ясна и прямолинейна, и результаты могут иметь большое влияние не только на наше понимание механизма действия метформина у людей, но и на будущую терапию метформином в клинике, например, с использованием метформина, высвобождаемого из кишечника (Met DR) вместо нынешнего. рецептура (Met XR).Кроме того, достижение низкой экспозиции метформина в плазме с помощью Met DR может быть особенно полезно у пациентов с состояниями, которые увеличивают опасный для жизни риск метформин-ассоциированного лактоацидоза, включая почечную недостаточность, сердечную дисфункцию, печеночную недостаточность или интеркуррентные заболевания, такие как обезвоживание. Несмотря на сильные стороны, обсуждаемые здесь, по признанию авторов, их статья все еще имеет ограничения. Во-первых, исследование эффективности по определению дозировки, проведенное Файнманом и его коллегами, было краткосрочным (12 недель), хотя оно кажется достаточно продолжительным для статьи.По-прежнему требуется более длительное исследование, чтобы более тщательно проверить безопасность, переносимость и побочные эффекты Met DR для будущего клинического применения. Во-вторых, неизвестен механизм, лежащий в основе поразительного действия Met DR. Как кишечник влияет на все тело? И участвует ли печень в кишечном механизме метформина? Результаты, полученные Fineman и его коллегами, не могут исключить системный эффект, потому что биодоступность Met DR не равна нулю, несмотря на то, что она низкая. Фактически, вполне вероятно, что определенное значение системного воздействия может иметь важное значение для действия метформина.Тем не менее, метформин по-прежнему работает даже после того, как кишечное воздействие устраняется внутривенным введением (13), что указывает на то, что воздействие на кишечник можно обойти из-за снижения глюкозоснижающего эффекта метформина. Тем не менее Fineman и его коллеги (1) разработали новый метформин Met DR, высвобождающий кишечник, и впервые продемонстрировали, что основной эффект метформина проявляется в кишечнике человека, по крайней мере, при пероральном введении. В конечном итоге эти интересные результаты предложили не только концептуальный прогресс в понимании механизма действия метформина у людей, но и нижний кишечник как многообещающую цель для будущих исследований метформина.

Информация об изделии

Двойственность интересов. О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

• © Американская диабетическая ассоциация, 2016 г. Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если работа не изменена.

Ссылки

1. ↵

   Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, et al. Основной глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических исследований и 12-недельных исследований диапазона доз.Уход за диабетом 2016; 39: 198–205

2. ↵
3. ↵
4. ↵
5. ↵
6. ↵
7. ↵
8. ↵
9. ↵
10. ↵
11. ↵
12. ↵
13. ↵
14. ↵
15. ↵
16. ↵
17. ↵
18. ↵
19. ↵

Границы | Молекулярные механизмы метформина для лечения диабета и рака

Введение

Метформин, производное гуанидина, используется для лечения гипергликемии и сахарного диабета 2 типа (СД2) более 50 лет (American Diabetes Association, 2014).Метформин, фенформин и буформин являются производными гуанидина, который был экстрагирован из растительного изоамилена в 1920-х годах (Bailey and Day, 1989). Фенформин и буформин были отменены в начале 1970-х из-за их более высокого риска сердечной смертности и лактоацидоза (Luft et al., 1978), тогда как использование метформина было расширено с СД2 до поликистоза яичников, диабетической нефропатии, гестационного диабета. , Сердечно-сосудистые осложнения, связанные с СД2 (Viollet et al., 2012), благодаря своему превосходному профилю безопасности.

Метформин специфически подавляет глюконеогенез в печени, не увеличивая нагрузку на β-клетки поджелудочной железы, усиливая секрецию инсулина, или способствуя дифференцировке адипоцитов, вызывая увеличение веса (Inzucchi et al., 1998). Однако точные молекулярные механизмы его понижающих уровень глюкозы эффектов остаются неясными. Кроме того, метформин привлек внимание своими плейотропными эффектами. Важно отметить, что накопление многочисленных эпидемиологических исследований указывает на профилактическое и терапевтическое действие метформина на многие типы рака человека (Morales and Morris, 2015).Здесь мы суммировали действие и молекулярные механизмы, с помощью которых метформин ингибирует печеночный глюконеогенез и онкогенез, что может помочь предложить направления для будущих исследований.

Молекулярные механизмы антидиабетического действия

За последнее десятилетие было идентифицировано несколько механизмов действия метформина на глюконеогенез в печени и выработку глюкозы (рис. 1). Важным прорывом было то, что метформин мог активировать аденозин-5′-монофосфат (AMP) -активированную протеинкиназу (AMPK) (Zhou et al., 2001), главный регулятор различных метаболических путей (Hardie et al., 2012; Lin and Hardie, 2018), путем увеличения его фосфорилирования по Thr-172. В результате скрининга библиотеки соединений, содержащей более 10000 молекул, соединение C было обнаружено как ингибитор AMPK и ослабило действие метформина в гепатоцитах (Zhou et al., 2001), что указывает на то, что активация AMPK важна для его ингибирующего действия на продукцию глюкозы в организме человека. гепатоциты. Последующее исследование Shaw et al. (2005) сообщили, что делеция киназы печени B1 (LKB1), вышестоящей киназы, которая фосфорилирует и активирует AMPK, привела к почти полной потере активности AMPK в печени взрослых мышей.Потеря LKB1 блокирует терапевтические эффекты метформина, предполагая, что лечение метформином мышей увеличивает активность AMPK в печени и снижает уровни глюкозы в крови LKB1-зависимым образом (Shaw et al., 2005). Кроме того, некоторые исследования показали, что лечение метформином увеличивает клеточные уровни АМФ за счет подавления комплекса I митохондриальной цепи переноса электронов. Это ингибирование привело к снижению клеточной концентрации АТФ и повышению уровня АМФ (Batandier et al., 2006). Более того, было показано, что низкие концентрации метформина способствуют образованию комплекса AMPK αβγ за счет увеличения фосфорилирования LKB1 и противодействия дефосфорилированию PP2C, что приводит к фосфорилированию каталитической субъединицы AMPK α по Thr-172 (Meng et al., 2015) . Более того, одно недавнее исследование показало, что метформин активирует AMPK через лизосомный путь, состоящий из пути AXIN / LKB1-v-ATPase-Ragulator (Zhang et al., 2016). Таким образом, механизмы активации AMPK метформином остаются неясными и противоречивыми.С другой стороны, молекулярный механизм, лежащий в основе AMPK-опосредованного ингибирования глюконеогенеза, оставался неуловимым. Исследование Choi et al. показали, что метформин подавляет продукцию глюкозы в печени и экспрессию глюконеогенных генов (PEPCK и G6Pase) посредством AMPK-зависимой активации малого гетеродимерного партнера (SHP), корепрессора транскрипции (Kim et al., 2008). SHP может взаимодействовать и подавлять транскрипционную активность ядерного фактора гепатоцитов 4α (HNF4α), белка вилочного бокса O1 (FoxO1) и белка вилочного бокса A2 (FoxA2), которые имеют решающее значение в регуляции транскрипции глюконеогенных генов (Rines et al., 2016). Другое исследование продемонстрировало, что метформин ингибирует глюконеогенез в печени путем фосфорилирования CREB-связывающего белка (CBP) серина 436 через AMPK-PKC1 / λ, что приводит к диссоциации транскрипционного комплекса CREB-CBP-CRTC2 и подавлению глюконеогенных генов (He et al. др., 2009). Кроме того, AMPK может фосфорилировать ацетил-КоА карбоксилазу 1 (АСС1) и АСС2, чтобы ингибировать превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. В результате активация AMPK метформином приводит к снижению липогенеза печени и гепатостеатозу, что способствует повышению инсулинорезистентности и гипергликемии (Fullerton et al., 2013; Ford et al., 2015; Boudaba et al., 2018). Вместе все эти исследования подчеркивают важность передачи сигналов AMPK в антидиабетическом действии метформина (Rena et al., 2017).

РИСУНОК 1. Предполагаемые действия метформина в глюконеогенезе печени.

Споры возникли в 2010 году, когда Foretz et al. (2010) показали, что метформин может ингибировать глюконеогенез в печени у мышей, лишенных каталитических изоформ AMPKα1α2 или LKB1. Они обнаружили, что гипогликемический эффект метформина не изменился у мышей с дефицитом AMPK в печени по сравнению с мышами дикого типа (Foretz et al., 2010). Соответственно, сниженная экспрессия глюконеогенных генов метформином также была сопоставима в гепатоцитах дикого типа с дефицитом AMPKα1α2 и LKB1, что дополнительно подтверждает, что ни AMPK, ни LKB1 не требуются для опосредованного метформином подавления глюконеогенеза в печени (Foretz et al., 2010). ). Однако недавнее исследование поставило под сомнение высокие или надфармакологические концентрации метформина в исследовании Foretz и обнаружило, что низкие концентрации метформина (60-80 мкМ в воротной вене животных) подавляют выработку глюкозы посредством AMPK-зависимого механизма (Cao et al., 2014). Согласившись, Howell et al. (2017) показали, что низкие дозы метформина ингибируют мишень рапамицина I (mTORC1) млекопитающих посредством AMPK, а более высокие дозы действуют посредством альтернативных механизмов. Поэтому предполагается, что механизмы действия метформина могут быть связаны с его концентрациями (дозами) (He and Wondisford, 2015).

С другой стороны, Cokorinos et al. (2017) продемонстрировали, что прямая фармакологическая активация AMPK низкомолекулярными активаторами AMPK в печени недостаточна для острого снижения уровня глюкозы у мышей с ожирением.Таким образом, важный вопрос, поднятый в этой работе, заключается в том, как метформин может снижать уровень глюкозы в крови или продукцию глюкозы в печени в отсутствие AMPK. Foretz et al. (2010) предположили, что действие метформина связано со снижением клеточной концентрации АТФ и повышенным соотношением АМФ / АТФ. Кроме того, Miller et al. (2013) сообщили, что метформин может противодействовать роли глюкагона, снижая уровень глюкозы в крови. Они обнаружили, что лечение метформином может повышать уровни АМФ и родственных нуклеотидов для подавления активности аденилатциклазы и протеинкиназы A, отмены фосфорилирования CREB и блокирования стимулированного глюкагоном выхода глюкозы в гепатоцитах (Miller et al., 2013). Madiraju et al. (2014) продемонстрировали, что метформин может подавлять митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу (mGPD), что приводит к снижению превращения лактата и глицерина в глюкозу. Более того, недавние исследования показывают, что желудочно-кишечный тракт может быть вовлечен в антидиабетический эффект метформина (Bailey et al., 2008). Было показано, что преабсорбтивный метформин может активировать AMPK слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки для ингибирования глюконеогенеза в печени и уменьшения гипергликемии у грызунов с ожирением, вызванных диетой с высоким содержанием жиров (Duca et al., 2015; Jensen et al., 2016). Дуоденальная инфекция аденовирусом, содержащим доминантно-отрицательный AMPK, в значительной степени ослабляла глюкозоснижающий эффект интрадуоденального метформина (Duca et al., 2015). Более того, метформин повышает уровень экспрессии котранспортера глюкозы-1 натрия (SGLT1) в верхнем отделе тонкой кишки, частично за счет увеличения количества Lactobacillus (Bauer et al., 2018). Кроме того, два исследования с участием пациентов с СД2 дополнительно указывают на то, что микробиота кишечника является важным местом действия метформина (Forslund et al., 2015; Wu et al., 2017). Важно отметить, что рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием вновь диагностированных субъектов СД2 показало, что метформин быстро влияет на состав и функцию микробиоты кишечника (Wu et al., 2017). Эксперименты на животных также подтвердили, что передача измененной метформином микробиоты мышам, свободным от микробов, может улучшить метаболизм глюкозы (Wu et al., 2017), предполагая, что измененная микробиота кишечника способствует терапевтическому эффекту препарата.

Молекулярные механизмы противоопухолевого действия

Dilman et al.(1978) обнаружили, что ежедневный пероральный прием фенформина подавляет индуцированное диметилбензатраценом развитие опухоли молочной железы у крыс. Они также сообщили, что у пациентов с раком груди, принимающих фенформин, улучшились метаболические параметры и иммунологический статус (Dilman et al., 1982). В последние годы было проведено множество эпидемиологических исследований, посвященных профилактическому и терапевтическому действию метформина на многие типы рака человека. Первым отчетом было исследование случай-контроль, показывающее снижение риска развития рака у пациентов с СД2, принимающих метформин (Evans et al., 2005), что было дополнительно подтверждено последующим метаанализом с использованием 18 обсервационных исследований рака печени, толстой кишки и поджелудочной железы (Franciosi et al., 2013). Помимо профилактического действия, положительный эффект метформина на улучшение общей выживаемости или снижение смертности также наблюдался при раке печени, поджелудочной железы, колоректального рака и молочной железы (Zhang et al., 2013; Morales and Morris, 2015), предполагая, что он также может служить потенциальным противоопухолевым агентом (Jiralerspong et al., 2009). Например, исследование с участием 1013 пациентов с раком молочной железы показало, что частота положительных результатов HER-2 была ниже в группе, получавшей метформин, чем в группе, получавшей неметформин (Hou et al., 2013). Кроме того, группа, принимавшая метформин, была связана с лучшими клиническими исходами и более низким риском смертности (Hou et al., 2013).

Хотя использование метформина по-прежнему ограничивается T2DM, инсулинорезистентностью и гипергликемией, его эффект у недиабетических онкологических пациентов также наблюдался. Сообщалось, что метформин ингибировал пролиферацию эпителия толстой кишки и уменьшал очаги аберрантных крипт прямой кишки у недиабетических пациентов с колоректальным раком (Hosono et al., 2010). Кроме того, Hadad et al. (2011, 2015) провели предоперационное испытание, которое подтверждает антипролиферативный эффект метформина у людей, не страдающих диабетом от рака груди. Кроме того, недавние исследования in vitro и in vivo показывают, что метформин может усиливать эффекты других противораковых препаратов, таких как цисплатин, винкристин, 5-фторурацил и доксорубицин (Iliopoulos et al., 2011; Miranda et al. al., 2014; Yi et al., 2017; Candido et al., 2018), предполагая, что метформин может действовать как часть комбинаторной терапии для снижения дозы химиотерапии у онкологических больных.

Гиперинсулинемия представляет собой фактор риска для нескольких типов злокачественных новообразований человека и вызывает неблагоприятный прогноз (Pollak, 2012; Garg et al., 2014). Следовательно, системные эффекты, связанные со снижением уровня глюкозы в крови, улучшением инсулинорезистентности и снижением провоспалительных цитокинов, вовлечены в сложную роль метформина в онкогенезе (Pernicova and Korbonits, 2014). Кроме того, необходимо уделять больше внимания прямому действию метформина на раковые клетки. Аналогичным образом, первоначальные исследования антидиабетического действия показали, что LKB1-зависимый и AMPK-зависимый ингибитор роста отвечает за противоопухолевый эффект метформина (рис.2) (Zakikhani et al., 2006; Доулинг и др., 2007). Нокдаун субъединицы AMPK α1 малой интерферирующей РНК спасает клетки рака груди и яичников от ингибирующего действия метформина (Zakikhani et al., 2006). Активация AMPK индуцирует фосфорилирование p53 на Ser15, и это фосфорилирование необходимо для инициации AMPK-зависимой остановки клеточного цикла (Jones et al., 2005). Активация AMPK метформином также способствует фосфорилированию человеческого MDMX на Ser342, что ингибирует убиквитилирование p53 и стабилизирует p53 (He et al., 2014). Однако последующее исследование показало, что антипролиферативная роль метформина не опосредуется AMPK в клетках рака простаты, и предположило, что ингибирование mTOR представляет собой альтернативный путь действия метформина (Ben Sahra et al., 2011). mTOR представляет собой каталитическую субъединицу двух мультибелковых комплексов, mTORC1 и mTORC2, которые интегрируют как внутриклеточные, так и внеклеточные стимулы и действуют как ключевой регулятор роста клеток (Laplante and Sabatini, 2012; Saxton and Sabatini, 2017). Ингибирование mTOR может нарушить синтез белка и тем самым подавить пролиферацию опухолевых клеток.Было показано, что метформин подавляет активацию mTOR посредством AMPK-зависимых и -независимых механизмов. AMPK-зависимое подавление активности mTORC1 объясняется активацией комплекса 1 туберозного склероза (TSC1) и TSC2, которые образуют комплекс, ингибирующий mTOR (Inoki et al., 2003). Более того, AMPK может непосредственно фосфорилировать Raptor, белок-партнер связывания mTOR, который необходим для ингибирования mTORC1, индуцированного энергетическим стрессом (Gwinn et al., 2008). Кроме того, Kalender et al. (2010) сообщили, что метформин может ингибировать передачу сигналов mTORC1 через Ras-связанную GTPase, независимо от AMPK и TSC1 / 2.Было показано, что в дополнение к AMPK и mTOR метформин влияет на другие онкогенные сигнальные пути. Ли и его коллеги сообщили, что метформин подавляет пролиферацию и рост клеток остеосаркомы и почечно-клеточной карциномы, подавляя фосфорилирование Akt, которое было связано с повышенной экспрессией фосфатазы и тензина (PTEN) (Kalogirou et al., 2016; Li et al., 2018) . Кроме того, метформин может активировать сигнальный путь MEK / ERK, способствуя дифференцировке лейкозных клеток и апоптозу (Huai et al., 2012). Более того, метформин ингибирует активацию передачи сигналов NF-κB и Stat3 в раковых стволовых клетках, что приводит к снижению воспалительной реакции и ослаблению роста опухоли (Hirsch et al., 2013).

РИСУНОК 2. Возможные механизмы метформина в борьбе с опухолегенезом.

Кроме того, предполагается, что модуляция экспрессии микроРНК лежит в основе противоопухолевого действия метформина. Сообщалось, что лечение метформином может индуцировать экспрессию DICER, фермента, который играет решающую роль в регуляции биогенеза микроРНК (Blandino et al., 2012). Было показано, что подавление DICER представляет собой изначально онкогенное событие и предсказывает плохую выживаемость при нескольких типах рака (Karube et al., 2005; Merritt et al., 2008; Martello et al., 2010). Принудительная сверхэкспрессия DICER повторяет противоопухолевую роль метформина in vitro и in vivo . Кроме того, эффекты метформина существенно ослаблены в DICER-дефицитных опухолевых клетках (Blandino et al., 2012), что позволяет предположить, что для его действия требуется повышенная регуляция DICER.В результате лечение метформином повлияло на уровни экспрессии многих микроРНК, таких как miR-21, miR-26a, miR-33a, miR-140-5p, miR-142-3p, miR-181a, miR-192, miR-193b, R-20mi0, miR-205, miR-222, let-7a и let-7c, которые дополнительно модулируют несколько генов-мишеней в метаболических или преонкогенных путях (Pulito et al., 2014; Zhou et al., 2015).

Более того, недавнее исследование показало, что окружающая среда резко изменила чувствительность к метформину (Gui et al., 2016). Они продемонстрировали, что комплекс I поддерживает пролиферацию за счет регенерации никотинамидадениндинуклеотида (НАД), а антипролиферативный эффект метформина обусловлен потерей гомеостаза НАД / НАДН и ингибированием биосинтеза аспартата (Gui et al., 2016). В соответствии с этим путем интегративного метаболомического анализа действия метформина при раке яичников Liu et al. (2016) показали, что метформин может воздействовать на центральный углеродный метаболизм, предполагая, что митохондрии необходимы для воздействия метформина на раковые клетки. Кроме того, посредством генетического скрининга у C. elegans , Wu et al. (2016) идентифицировали два элемента ответа на метформин: комплекс ядерных пор (NPC) и член-10 семейства ацилCoA-дегидрогеназ (ACAD10). Они продемонстрировали, что метформин ингибирует рост клеток, подавляя дыхательную способность митохондрий, что ограничивает прохождение гетеродимера RagA-RagC GTPase через NPC (Wu et al., 2016). Вместе эти результаты не только дают точные указания на применение метформина при раке, но и открывают новые возможности для понимания метаболизма митохондрий.

В целом, антипролиферативные эффекты метформина имеют общие механизмы с его антидиабетическим действием, включая активацию передачи сигналов AMPK, ингибирование передачи сигналов mTOR, нацеливание на митохондриальный комплекс I (Рисунки 1, 2). Хотя подробная причина остается плохо изученной, мы предполагаем, что в обработанных метформином нормальных и раковых клетках может существовать единый механизм, такой как изменение энергетического состояния клеток.Кроме того, несколько исследований также продемонстрировали, что использование метформина не связано со снижением заболеваемости или улучшением результатов при определенных типах рака у человека (Mamtani et al., 2014; Suissa and Azoulay, 2014; Kordes et al., 2015). Следовательно, терапевтический эффект метформина может быть клеточным или тканеспецифическим, что необходимо определить в будущих исследованиях.

Заключение

Метформин широко используется для лечения СД2 и связанных с ним метаболических заболеваний. Однако, как рассмотрено здесь, как AMPK-зависимые, так и AMPK-независимые пути были предложены для объяснения понижающего глюкозу и противоопухолевого эффекта метформина (рисунки 1, 2).Кроме того, хотя печень считается основным участком фармакодинамики метформина, кишечник также считается важным участком для его антидиабетических и противоопухолевых эффектов (Duca et al., 2015; Paleari et al., 2018). Кроме того, недавние исследования показали, что метформин может влиять на профили метаболитов у пациентов с диабетом 2 типа или опухолевыми клетками (Zhang et al., 2014; He et al., 2015; Xu et al., 2015). Мы надеемся, что все эти знания помогут полностью понять механистическое действие метформина, которое может способствовать разработке новых потенциальных терапевтических мишеней при лечении заболеваний человека.

Авторские взносы

Рукопись была составлена ​​

ML, XL, HZ и YL. YL и HZ занимались финансированием и надзором. Все авторы рецензировали рукопись.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами Китайского фонда естественных наук (№№ 81570769 и 81570785), Шанхайской программы восходящей звезды Комиссии по науке и технологиям муниципалитета Шанхая (17QA1400800) и программы Chenguang при поддержке Шанхайского фонда развития образования и муниципального образования Шанхая. Комиссия по образованию (15CG11).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Бейли, К. Дж., И Дэй, К. (1989). Традиционные растительные лекарства для лечения диабета. Diabetes Care 12, 553–564. DOI: 10.2337 / diacare.12.8.553

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Батандье, К., Guigas, B., Detaille, D., El-Mir, M. Y., Fontaine, E., Rigoulet, M., et al. (2006). Производство АФК, индуцированное обратным потоком электронов в комплексе 1 дыхательной цепи, затрудняется метформином. J. Bioenerg. Биомембр. 38, 33–42. DOI: 10.1007 / s10863-006-9003-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бауэр, П. В., Дука, Ф. А., Вайс, Т. М. З., Расмуссен, Б. А., Абрахам, М. А., Дрансе, Х. Дж. И др. (2018). Метформин изменяет микробиоту верхнего отдела тонкого кишечника, которая влияет на глюкорегуляторный путь, определяющий глюкозо-SGLT1. Cell Metab. 27, 101–117. DOI: 10.1016 / j.cmet.2017.09.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бен Сахра, И., Регаззетти, К., Роберт, Г., Лоран, К., Ле Маршан-Брюстель, Ю., Обергер, П., и др. (2011). Метформин, независимо от AMPK, индуцирует ингибирование mTOR и остановку клеточного цикла посредством REDD1. Cancer Res. 71, 4366–4372. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1769

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бландино, Г., Валерио, М., Чосе, М., Мори, Ф., Касадей, Л., Пулито, С. и др. (2012). Метформин вызывает противоопухолевые эффекты за счет последовательной модуляции DICER и c-MYC. Nat. Commun. 3: 865. DOI: 10.1038 / ncomms1859

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Будаба, Н., Марион, А., Хуэ, К., Пьер, Р., Виолле, Б., и Форец, М. (2018). Реактивация AMPK подавляет стеатоз печени, но его подавление не способствует развитию ожирения печени. EBioMedicine 28, 194–209. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2018.01.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кандидо С., Абрамс С. Л., Стилман Л., Лертпириапонг К., Мартелли А. М., Кокко Л. и др. (2018). Метформин влияет на лекарственную чувствительность раковых клеток поджелудочной железы. Adv. Биол. Regul. 68, 13–30. DOI: 10.1016 / j.jbior.2018.02.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цао, Дж., Мэн, С., Chang, E., Beckwith-Fickas, K., Xiong, L., Cole, R. N., et al. (2014). Низкие концентрации метформина подавляют выработку глюкозы в гепатоцитах за счет AMP-активированной протеинкиназы (AMPK). J. Biol. Chem. 289, 20435–20446. DOI: 10.1074 / jbc.M114.567271

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cokorinos, E.C., Delmore, J., Reyes, A.R., Albuquerque, B., Kjøbsted, R., Jørgensen, N.O., et al. (2017). Активация AMPK скелетных мышц способствует удалению глюкозы и снижению уровня глюкозы у приматов и мышей, кроме человека. Cell Metab. 25, 1147–1159. DOI: 10.1016 / j.cmet.2017.04.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дильман В. М., Берштейн Л. М., Остроумова М. Н., Федоров С. Н., Порошина Т. Е., Цырлина Е. В. и др. (1982). Метаболическая иммунодепрессия и метаболическая иммунотерапия: попытка улучшения иммунологического ответа у пациентов с раком груди путем коррекции метаболических нарушений. Онкология 39, 13–19. DOI: 10.1159 / 000225596

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дильман, В.М., Берштейн, Л. М., Забежинский, М. А., Александров, В. А., Бобров, Дж. Ф., Плисс, Г. Б. (1978). Ингибирование DMBA-индуцированного канцерогенеза фенформином в молочной железе крыс. Arch. Geschwulstforsch. 48, 1–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Доулинг, Р. Дж., Закихани, М., Фантус, И. Г., Поллак, М., и Соненберг, Н. (2007). Метформин ингибирует рапамицин-зависимую инициацию трансляции в клетках рака груди у млекопитающих. Cancer Res. 67, 10804–10812. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2310

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дука, Ф. А., Коте, К. Д., Расмуссен, Б. А., Заде-Тахмасеби, М., Раттер, Г. А., Филиппи, Б. М. и др. (2015). Метформин активирует дуоденальный Ampk-зависимый путь снижения выработки глюкозы в печени у крыс. Nat. Med. 21, 506–511. DOI: 10,1038 / нм. 3787

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эванс, Дж.М., Доннелли, Л. А., Эмсли-Смит, А. М., Алесси, Д. Р., и Моррис, А. Д. (2005). Метформин и снижение риска рака у больных сахарным диабетом. BMJ 330, 1304–1305. DOI: 10.1136 / bmj.38415.708634.F7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Форд, Р. Дж., Фуллертон, М. Д., Пинкоски, С. Л., Дэй, Э. А., Скотт, Дж. У., Окхилл, Дж. С. и др. (2015). Метформин и салицилат синергетически активируют AMPK печени, подавляют липогенез и улучшают чувствительность к инсулину. Biochem. J. 468, 125–132. DOI: 10.1042 / BJ20150125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Foretz, M., Hébrard, S., Leclerc, J., Zarrinpashneh, E., Soty, M., Mithieux, G., et al. (2010). Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени. J. Clin. Инвестировать. 120, 2355–2369. DOI: 10.1172 / JCI40671

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Форслунд, К., Hildebrand, F., Nielsen, T., Falony, G., Le Chatelier, E., Sunagawa, S., et al. (2015). Выявление противоречий между диабетом 2 типа и метформином в микробиоте кишечника человека. Nature 528, 262–266. DOI: 10.1038 / природа15766

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Франциози, М., Лучизано, Г., Лапис, Э., Стрипполи, Г. Ф., Пеллегрини, Ф., и Николуччи, А. (2013). Метформин терапия и риск рака у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор. PLoS One 8: e71583. DOI: 10.1371 / journal.pone.0071583

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фуллертон, М. Д., Галич, С., Марсинко, К., Сиккема, С., Пулинилкуннил, Т., Чен, З. П. и др. (2013). Единичные сайты фосфорилирования в Acc1 и Acc2 регулируют гомеостаз липидов и инсулино-сенсибилизирующие эффекты метформина. Nat. Med. 2013, 1649–1654. DOI: 10,1038 / нм.3372

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарг, С.К., Маурер, Х., Рид, К., Селагамсетти, Р. (2014). Диабет и рак: два заболевания, общим фактором риска которых является ожирение. Диабет, ожирение. Метаб. 16, 97–110. DOI: 10.1111 / dom.12124

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гуи Д. Ю., Салливан Л. Б., Луенго А., Хосиос А. М., Буш Л. Н., Гитего Н. и др. (2016). Окружающая среда диктует зависимость от митохондриального комплекса I для продукции NAD + и аспартата и определяет чувствительность раковых клеток к метформину. Cell Metab. 24, 716–727. DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.09.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гвинн Д. М., Шакелфорд Д. Б., Иган Д. Ф., Михайлова М. М., Мери А., Васкес Д. С. и др. (2008). Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма. Mol. Cell 30, 214–226. DOI: 10.1016 / j.molcel.2008.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хадад, С., Ивамото, Т., Джордан, Л., Пурди, К., Брей, С., Бейкер, Л. и др. (2011). Доказательства биологических эффектов метформина при операбельном раке груди: предоперационное рандомизированное исследование окна возможностей. Breast Cancer Res. Относиться. 128, 783–794. DOI: 10.1007 / s10549-011-1612-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хадад, С. М., Коутс, П., Джордан, Л. Б., Доулинг, Р. Дж., Чанг, М. К., Доне, С. Дж. И др. (2015). Доказательства биологических эффектов метформина при операбельном раке молочной железы: анализ биомаркеров в предоперационном окне возможности рандомизированного исследования. Breast Cancer Res. Относиться. 150, 149–155. DOI: 10.1007 / s10549-015-3307-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Харди Д. Г., Росс Ф. А. и Хоули С. А. (2012). AMPK: датчик питательных веществ и энергии, поддерживающий гомеостаз энергии. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13, 251–262. DOI: 10.1038 / nrm3311

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хэ, Г., Чжан, Ю. В., Ли, Дж. Х., Цзэн, С. X., Ван, Ю.В., Луо, З. и др. (2014). АМФ-активированная протеинкиназа индуцирует р53, фосфорилируя MDMX и подавляя его активность. Mol. Клетка. Биол. 34, 148–157. DOI: 10.1128 / MCB.00670-13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хэ Дж., Ван, К., Чжэн, Н., Цю, Ю., Се, Г., Су, М., и др. (2015). Метформин подавлял пролиферацию клеток LoVo и индуцировал зависящие от времени метаболические и транскрипционные изменения. Sci. Реп. 5: 17423.DOI: 10.1038 / srep17423

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

He, L., Sabet, A., Djedjos, S., Miller, R., Sun, X., Hussain, M. A., et al. (2009). Метформин и инсулин подавляют глюконеогенез в печени за счет фосфорилирования связывающего белка CREB. Cell 137, 635–646. DOI: 10.1016 / j.cell.2009.03.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хирш, Х.А., Илиопулос, Д., Струль, К. (2013). Метформин подавляет воспалительную реакцию, связанную с клеточной трансформацией и ростом раковых стволовых клеток. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110, 972–977. DOI: 10.1073 / pnas.1221055110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хосоно К., Эндо Х., Такахаши Х., Сугияма М., Сакаи Э., Учияма Т. и др. (2010). Метформин подавляет колоректальные аберрантные очаги крипт в краткосрочных клинических испытаниях. Cancer Prev. Res. 3, 1077–1083. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0186

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хоу, Г., Чжан, С., Чжан, X., Ван, П., Хао, X., и Чжан, Дж. (2013). Клинико-патологическая характеристика и прогностический анализ 1013 больных раком молочной железы с сахарным диабетом. Breast Cancer Res. Относиться. 137, 807–816. DOI: 10.1007 / s10549-012-2404-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хауэлл, Дж. Дж., Хеллберг, К., Тернер, М., Тэлботт, Г., Колар, М. Дж., Росс, Д. С. и др. (2017). Метформин подавляет передачу сигналов mTORC1 в печени посредством дозозависимых механизмов, включающих AMPK и комплекс TSC. Cell Metab. 25, 463–471. DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.12.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Huai, L., Wang, C., Zhang, C., Li, Q., Chen, Y., Jia, Y., et al. (2012). Метформин вызывает дифференцировку при остром промиелоцитарном лейкозе путем активации сигнального пути MEK / ERK. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 422, 398–404. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2012.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Илиопулос, Д., Хирш, Х.А., и Штруль, К. (2011). Метформин снижает дозу химиотерапии для продления ремиссии опухоли в ксенотрансплантатах мышей с участием нескольких типов раковых клеток. Cancer Res. 71, 3196–3201. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3471

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Inzucchi, S. E., Maggs, D. G., Spollett, G. R., Page, S. L., Rife, F. S., Walton, V., et al. (1998). Эффективность и метаболические эффекты метформина и троглитазона при сахарном диабете II типа. N. Engl. J. Med. 338, 867–872. DOI: 10.1056 / NEJM199803263381303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jensen, J. B., Sundelin, E. I., Jakobsen, S., Gormsen, L.C., Munk, O.L., Frøkiær, J., et al. (2016). Распределение меченного [11C] метформина в печени и тонком кишечнике с использованием динамической позитронно-эмиссионной томографии у мышей демонстрирует тканеспецифичную зависимость переносчика. Diabetes Metab. Res. Ред. 65, 1724–1730. DOI: 10.2337 / db16-0032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джиралерспонг, С., Палла, С. Л., Джордано, С. Х., Мерик-Бернстам, Ф., Лидтке, К., Барнетт, К. М. и др. (2009). Метформин и патологические полные ответы на неоадъювантную химиотерапию у пациентов с диабетом и раком груди. J. Clin. Онкол. 27, 3297–3302. DOI: 10.1200 / JCO.2009.19.6410

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс, Р. Г., Плас, Д.Р., Кубек, С., Баззаи, М., Му, Дж., И Сюй, Ю. (2005). AMP-активированная протеинкиназа индуцирует p53-зависимую контрольную точку метаболизма. Mol. Cell 18, 283–293. DOI: 10.1016 / j.molcel.2005.03.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Календер А., Сельварадж А., Ким С. Ю., Гулати П., Брюле С., Виолле Б. и др. (2010). Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом. Cell Metab. 11, 390–401. DOI: 10.1016 / j.cmet.2010.03.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Калогиру К., Шефер Д., Кребс М., Курц Ф., Шнайдер А., Ридмиллер Х. и др. (2016). Подавление роста почечно-клеточной карциномы на основе метформина зависит от экспрессии PTEN, опосредованной miR-21. Урол. Int. 96, 106–115. DOI: 10.1159 / 000441011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Карубе, Ю., Танака, Х., Осада, Х., Томида, С., Татемацу, Ю., Янагисава К. и др. (2005). Снижение экспрессии Dicer связано с плохим прогнозом у пациентов с раком легких. Cancer Sci. 96, 111–115. DOI: 10.1111 / j.1349-7006.2005.00015.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, Ю. Д., Пак, К. Г., Ли, Ю. С., Пак, Ю. Ю., Ким, Д. К., Недумаран, Б. и др. (2008). Метформин подавляет глюконеогенез в печени за счет AMP-активируемой протеинкиназы-зависимой регуляции орфанного ядерного рецептора SHP. Diabetes Metab. Res. Ред. 57, 306–314. DOI: 10.2337 / db07-0381

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кордес С., Поллак М. Н., Звиндерман А. Х., Матот Р. А., Ветерман М. Дж., Бикер А. и др. (2015). Метформин у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 16, 839–847. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00027-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, З., Wang, L., Luo, N., Zhao, Y., Li, J., Chen, Q., et al. (2018). Метформин подавляет пролиферацию и метастазирование клеток остеосаркомы, подавляя фосфорилирование Akt. Онкол. Lett. 15, 7948–7954. DOI: 10.3892 / ol.2018.8297

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю X., Ромеро И. Л., Литчфилд Л. М., Ленджел Э. и Локасале Дж. У. (2016). Метформин нацелен на центральный углеродный метаболизм и выявляет митохондриальные потребности при раке человека. Cell Metab. 24, 728–739. DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.09.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мадираджу, А. К., Эрион, Д. М., Рахими, Ю., Чжан, X. М., Брэддок, Д. Т., Олбрайт, Р. А., и др. (2014). Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу. Природа 510, 542–546. DOI: 10.1038 / природа13270

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мамтани Р., Pfanzelter, N., Haynes, K., Finkelman, B.S., Wang, X., Keefe, S.M, et al. (2014). Заболеваемость раком мочевого пузыря у пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин или сульфонилмочевины. Уход за диабетом 37, 1910–1917. DOI: 10.2337 / dc13-1489

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартелло, Г., Розато, А., Феррари, Ф., Манфрин, А., Корденонси, М., Дюпон, С. и др. (2010). Дайсер нацеливания на MicroRNA для контроля метастазов. Cell 141, 1195–1207.DOI: 10.1016 / j.cell.2010.05.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэн, С., Цао, Дж., Хе, К., Сюн, Л., Чанг, Э., Радовик, С., и др. (2015). Метформин активирует АМФ-активированную протеинкиназу, способствуя образованию гетеротримерного комплекса αβγ. J. Biol. Chem. 290, 3793–3802. DOI: 10.1074 / jbc.M114.604421

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мерритт, В. М., Лин, Ю. Г., Хан, Л. Ю., Камат, А.A., Spannuth, W.A., Schmandt, R., et al. (2008). Дайсер, Дроша и исходы у пациентов с раком яичников. N. Engl. J. Med. 359, 2641–2650. DOI: 10.1056 / NEJMoa0803785

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миллер, Р. А., Чу, К., Се, Дж., Форец, М., Виолле, Б., и Бирнбаум, М. Дж. (2013). Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ. Nature 2013, 256–260. DOI: 10.1038 / природа11808

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миранда, В.К., Баррозу-Соуза, Р., Гласберг, Дж., И Рихельманн, Р. П. (2014). Изучение роли метформина в противоопухолевом лечении: систематический обзор. Наркотики сегодня 50, 623–640. DOI: 10.1358 / точка.2014.50.9.2229920

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Paleari, L., Burhenne, J., Weiss, J., Foersch, S., Roth, W., Parodi, A., et al. (2018). Высокое накопление метформина в ткани толстой кишки у субъектов с диабетом или метаболическим синдромом. Гастроэнтерология 154, 1543–1545.DOI: 10.1053 / j.gastro.2017.12.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Перникова И., Корбониц М. (2014). Метформин – механизм действия и клинические последствия диабета и рака. Nat. Rev. Endocrinol. 10, 143–156. DOI: 10.1038 / nrendo.2013.256

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пулито, С., Донцелли, С., Мути, П., Пуццо, Л., Страно, С., и Бландино, Г. (2014). МикроРНК и перепрограммирование метаболизма рака: парадигма метформина. Ann. Пер. Med. 2:58. DOI: 10.3978 / j.issn.2305-5839.2014.06.03

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Райнс, А. К., Шараби, К., Таварес, К. Д., и Пуигсервер, П. (2016). Ориентация на метаболизм глюкозы в печени при лечении диабета 2 типа. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 786–804. DOI: 10.1038 / nrd.2016.151

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шоу, Р. Дж., Ламия, К. А., Васкес, Д., Ку, С. Х., Бардиси, Н., и Депиньо, Р. А. (2005). Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина. Science 310, 1642–1646. DOI: 10.1126 / science.1120781

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Виолле Б., Гигас Б., Санс Гарсия Н., Леклерк Дж., Форец М. и Андреелли Ф. (2012). Клеточные и молекулярные механизмы метформина: обзор. Clin. Sci. 122, 253–270. DOI: 10.1042 / CS20110386

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wu, H., Эстев, Э., Тремароли, В., Хан, М. Т., Цезарь, Р., Маннерос-Хольм, Л. и др. (2017). Метформин изменяет микробиом кишечника людей с диабетом 2 типа, ранее не получавшим лечения, способствуя терапевтическому эффекту препарата. Nat. Med. 23, 850–858. DOI: 10,1038 / нм. 4345

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wu, L., Zhou, B., Oshiro-Rapley, N., Li, M., Paulo, J. A., Webster, C.M, et al. (2016). Древний унифицированный механизм ингибирования роста метформина у C.elegans и рак. Ячейка 167, 1705.e13–1718.e13. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.11.055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, T., Brandmaier, S., Messias, A.C., Herder, C., Draisma, H.H., Demirkan, A., et al. (2015). Влияние метформина на профили метаболитов и холестерин ЛПНП у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом 38, 1858–1867. DOI: 10.2337 / dc15-0658

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йи, Ю., Gao, L., Wu, M., Ao, J., Zhang, C., Wang, X., et al. (2017). Метформин сенсибилизирует лейкозные клетки к винкристину за счет активации AMP-активируемой протеинкиназы. J. Cancer 8, 2636–2642. DOI: 10.7150 / jca.19873

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Закихани М., Доулинг Р., Фантус И. Г., Соненберг Н. и Поллак М. (2006). Метформин является AMP-киназозависимым ингибитором роста клеток рака молочной железы. Cancer Res. 66, 10269–10273.DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1500

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, C. S., Li, M., Ma, T., Zong, Y., Cui, J., Feng, J. W., et al. (2016). Метформин активирует AMPK через лизосомный путь. Cell Metab. 24, 521–522. DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан П., Ли, Х., Тан, X., Чен, Л., и Ван, С. (2013). Связь использования метформина с заболеваемостью и смертностью от рака: метаанализ. Cancer Epidemiol. 37, 207–218. DOI: 10.1016 / j.canep.2012.12.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, Y., Hu, C., Hong, J., Zeng, J., Lai, S., Lv, A., et al. (2014). Анализ липидного профиля показывает различные терапевтические эффекты метформина и глипизида у пациентов с диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца. Diabetes Care 37, 2804–2812. DOI: 10.2337 / dc14-0090

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжоу, Г., Myers, R., Li, Y., Chen, Y., Shen, X., Fenyk-Melody, J., et al. (2001). Роль АМФ-активированной протеинкиназы в механизме действия метформина. J. Clin. Инвестировать. 108, 1167–1174. DOI: 10.1172 / JCI13505

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжоу, Дж. Ю., Сюй, Б., и Ли, Л. (2015). Новая роль старого препарата: метформин нацелен на микроРНК при лечении диабета и рака. Drug Dev. Res. 76, 263–269. DOI: 10.1002 / ddr.21265

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Механизмы действия метформина при диабете 2 типа: влияние на митохондрии и лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия

https: // doi.org / 10.1016 / j.redox.2020.101517Получить права и содержание

Реферат

Диабет 2 типа (СД2) — очень распространенное мультисистемное хроническое нарушение обмена веществ, тесно связанное с атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для него характерны митохондриальная дисфункция и наличие окислительного стресса. Метформин является одним из самых безопасных и эффективных антигипергликемических средств, используемых в настоящее время в качестве пероральной терапии первой линии для лечения СД2. Он продемонстрировал дополнительные положительные эффекты, не связанные с его гипогликемическим действием, при потере веса и некоторых заболеваниях, таких как рак, сердечно-сосудистые нарушения и заболевания обмена веществ, включая заболевания щитовидной железы.Несмотря на обширный клинический опыт, накопленный за несколько десятилетий использования, механизм действия метформина до сих пор полностью не изучен. В этом обзоре представлен обзор существующей литературы, касающейся полезных митохондриальных и сосудистых эффектов метформина, которые он оказывает за счет уменьшения окислительного стресса и уменьшения взаимодействия лейкоцитов и эндотелия. В частности, мы описываем молекулярные механизмы, вовлеченные в действие метформина на глюконеогенез, его способность вмешиваться в основные метаболические пути (AMPK и mTORC1), его действие на митохондрии и его антиоксидантные эффекты.Мы также обсуждаем потенциальные цели для терапевтического вмешательства, основанного на этих молекулярных действиях.

Ключевые слова

Сахарный диабет 2 типа

Метформин

Окислительный стресс

Патофизиология

Лечение

Атеросклероз

Митохондрии

Активация Сокращения

AMPKase

000 (конечный продукт AMPK)

сердечно-сосудистые заболевания

(CVD)

cAMP-ответный элемент, связывающий

(CREB)

CREB-связывающий белок

(CBP)

электронная транспортная цепь

(ETC)

глюкагоноподобный пептид 1

(GLP-1)

гликированный гемоглобин

( HbA1c)

глицерин-3-фосфатдегидрогеназа

(GPD)

молекула межклеточной адгезии-1

(ICAM-1)

внутренняя митохондриальная мембрана

(IMM)

субстрат рецептора инсулина

(IRS)

синтаза оксида азота

(органическая NOS) переносчик катионов

(OCT)

окислительное фосфорилирование

(OXPHOS)

рецептор, активируемый пролифератором пероксисом, гамма-коактиватор 1-альфа

(PGC-1α)

Синдром поликистозных яичников

(СПКЯ)

активных форм азота

(RNS)

активных форм кислорода

(ROS)

супероксиддисмутаза

(SOD)

молекула адгезии сосудистых клеток-1

(VCAM-1)

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2020 Авторы.Опубликовано Elsevier B.V.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Метформин таблетки по 500 мг — Краткое описание характеристик продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для медицинских работников

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 500 мг метформина гидрохлорида.

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

Белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «M 500» на одной стороне.

Лечение сахарного диабета 2 типа, особенно у пациентов с избыточным весом, когда диета и физические упражнения сами по себе не приводят к адекватному контролю гликемии.

• У взрослых таблетки метформина можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными антидиабетическими средствами или с инсулином.

• У детей от 10 лет и подростков таблетки метформина можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.

Уменьшение диабетических осложнений было показано у пациентов с диабетом 2 типа с избыточной массой тела, получавших метформин в качестве терапии первой линии после отказа от диеты (см.1).

Позология

Взрослые с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл / мин)

Монотерапия и комбинация с другими пероральными противодиабетическими средствами

• Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина 2 или 3 раза в день во время или после еды. Через 10-15 дней дозу следует скорректировать на основании измерения уровня глюкозы в крови. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Максимальная рекомендуемая доза метформина гидрохлорида составляет 3 г в день, разделенных на 3 приема.

• Если предполагается перевод от другого перорального противодиабетического средства, прекратите прием этого препарата и начните прием метформина в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Метформин и инсулин можно использовать в комбинированной терапии для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови. Метформина гидрохлорид назначают в обычной начальной дозе 500 мг или 850 мг 2 или 3 раза в день, в то время как дозировка инсулина корректируется на основе измерения уровня глюкозы в крови.

Пожилые

Из-за возможности снижения функции почек у пожилых людей дозу метформина следует корректировать в зависимости от функции почек.Необходима регулярная оценка функции почек (см. Раздел 4.4)

Почечная недостаточность

СКФ следует оценивать до начала лечения препаратами, содержащими метформин, и, по крайней мере, ежегодно после этого. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей следует чаще оценивать функцию почек, например каждые 3-6 месяцев.

СКФ (мл / мин)	Общая максимальная суточная доза (разделить на 2-3 дневных приема)	Дополнительные соображения
60-89	3000 мг	Снижение дозы может рассматриваться в связи со снижением функции почек
45-59	2000 мг	Факторы, которые могут увеличить риск лактоацидоза (см. Раздел 4.4) следует рассмотреть перед рассмотрением вопроса о назначении метформина. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.
30-44	1000 мг
<30	–	Метформин противопоказан

Педиатрическое население

Монотерапия и комбинация с инсулином

• Таблетки метформина можно применять детям от 10 лет и подросткам.

• Обычная начальная доза — одна таблетка 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина один раз в день, принимаемая во время или после еды.

Через 10–15 дней дозу следует скорректировать на основании измерения уровня глюкозы в крови. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость. Максимальная рекомендуемая доза метформина гидрохлорида составляет 2 г в день, разделенных на 2 или 3 приема.

• Повышенная чувствительность к метформину или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

• Любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз)

• Диабетическая прекома

• Почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ <30 мл / мин)

• Острые состояния с потенциалом изменения функции почек, такие как обезвоживание, тяжелая инфекция, шок

• Заболевание, которое может вызывать гипоксию тканей (особенно острое заболевание или обострение хронического заболевания), такое как: декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок

• Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм

Лактоацидоз:

Лактоацидоз, очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе.Накопление метформина происходит при резком ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка или уменьшение потребления жидкости) прием метформина следует временно прекратить и рекомендуется обратиться к врачу.

Лекарственные препараты, которые могут вызвать острое нарушение функции почек (например, гипотензивные, диуретические и НПВП), следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим метформин.Другими факторами риска лактоацидоза являются неадекватно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременный прием лекарственных препаратов, которые могут вызвать лактоацидоз (см. Разделы 4.3 и 4.5)

Пациенты и / или лица, осуществляющие уход, должны быть проинформированы о риске лактоацидоза.

Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой.При подозрении на симптомы пациенту следует прекратить прием метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Результаты диагностической лаборатории: снижение pH крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме (> 5 ммоль / л) и увеличение анионного разрыва и соотношения лактат / пируват.

Почечная функция

СКФ

следует оценивать до начала лечения и регулярно после этого, см. Раздел 4.2. Метформин противопоказан пациентам с СКФ <30 мл / мин, и его следует временно отменить при наличии состояний, изменяющих функцию почек, см. Раздел 4.3.

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью больше подвержены риску гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном контроле сердечной и почечной функции.

Пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью метформин противопоказан (см. Раздел 4.3).

Введение йодированного контрастного вещества

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к нефропатии, индуцированной контрастированием, приводящей к накоплению метформина и повышенному риску лактоацидоза.Прием метформина следует прекратить до или во время процедуры визуализации и возобновлять не ранее, чем через 48 часов после того, как функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. Разделы 4.2 и 4.5)

Хирургия

Прием метформина гидрохлорида необходимо прекратить во время операции под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее чем через 48 часов после операции или возобновления перорального питания и при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной.

Педиатрическое население

Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала лечения метформином.

В ходе контролируемых клинических исследований продолжительностью один год не было обнаружено влияния метформина на рост и половое созревание, однако данные о долгосрочных исследованиях по этим конкретным точкам отсутствуют.

Таким образом, рекомендуется тщательное наблюдение за влиянием метформина на эти параметры у детей, принимающих метформин, особенно детей препубертатного возраста.

Дети от 10 до 12 лет

Только 15 субъектов в возрасте от 10 до 12 лет были включены в контролируемые клинические исследования, проведенные с участием детей и подростков.Хотя эффективность и безопасность метформина у этих детей не отличались от эффективности и безопасности у детей старшего возраста и подростков, рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие меры предосторожности:

• Все пациенты должны продолжать диету с регулярным распределением потребления углеводов в течение дня. Пациентам с избыточным весом следует продолжать придерживаться диеты с ограничением калорийности питания.

• Обычные лабораторные тесты для мониторинга диабета должны выполняться регулярно.

• Сам по себе метформин не вызывает гипогликемии, но рекомендуется соблюдать осторожность при его применении в сочетании с инсулином или другими пероральными противодиабетическими средствами (например, сульфонилмочевиной или меглитинидами).

Таблетки метформина содержат натрия:

Таблетки метформина содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержат натрия.

Не рекомендуется одновременное применение

Спирт

Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском лактоацидоза, особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности.

Йодированные контрастные вещества

Прием метформина

следует прекратить до или во время процедуры визуализации и не начинать повторно, по крайней мере, в течение 48 часов, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной, см. Разделы 4.2 и 4.4.

Комбинации, требующие мер предосторожности

Некоторые лекарственные препараты могут отрицательно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например.грамм. НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При запуске или использовании таких продуктов в сочетании с метформином необходимо тщательное наблюдение за функцией почек.

Лекарственные средства с внутренней гипергликемической активностью (например, глюкокортикоиды (системные и местные пути) и симпатомиметики) .

Может потребоваться более частый контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения.При необходимости отрегулируйте дозировку метформина противодиабетического препарата во время терапии соответствующим лекарственным средством и после его отмены.

Переносчики органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом транспортеров OCT1 и OCT2.

Совместное введение метформина с

• Ингибиторы OCT1 (например, верапамил) могут снижать эффективность метформина.

• Индукторы OCT1 (такие как рифампицин) могут увеличивать всасывание в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина.

• Ингибиторы OCT2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снижать выведение метформина почками и, таким образом, приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.

• Ингибиторы OCT1 и OCT2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут влиять на эффективность и выведение метформина почками.

Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, при одновременном применении этих препаратов с метформином, поскольку концентрация метформина в плазме может увеличиваться.При необходимости можно рассмотреть возможность корректировки дозы метформина, поскольку ингибиторы / индукторы ОКТ могут изменить эффективность метформина.

Беременность

Неконтролируемый диабет во время беременности (гестационный или постоянный) связан с повышенным риском врожденных аномалий и перинатальной смертности.

Ограниченное количество данных об использовании метформина беременными женщинами не указывает на повышенный риск врожденных аномалий. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие на беременность, эмбриональное или внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие (см. Раздел 5.3).

Когда пациентка планирует забеременеть и во время беременности, рекомендуется не лечить диабет метформином, а использовать инсулин для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к норме, чтобы снизить риск пороков развития плода.

Кормление грудью

Метформин выделяется с грудным молоком человека. У новорожденных / младенцев, находящихся на грудном вскармливании, побочных эффектов не наблюдалось. Однако, поскольку доступны лишь ограниченные данные, кормление грудью во время лечения метформином не рекомендуется.Решение о прекращении грудного вскармливания следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания и потенциального риска неблагоприятных последствий для ребенка.

Плодородие

Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что примерно в три раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека, основанную на сравнении площади поверхности тела.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии и, следовательно, не влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Однако пациенты должны быть предупреждены о риске гипогликемии, когда метформин используется в сочетании с другими противодиабетическими средствами (например, сульфонилмочевиной, инсулином или меглитинидами).

В начале лечения наиболее частыми побочными реакциями являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита, которые в большинстве случаев проходят спонтанно. Для их предотвращения рекомендуется принимать метформин в 2–3 дневных дозах и постепенно увеличивать дозы.

При лечении метформином могут возникать следующие побочные реакции. Частоты определены следующим образом: очень часто: ≥1 / 10; общие> 1/100, <1/10; нечасто> 1/1000, <1/100; редко> 1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000, неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Нарушения обмена веществ и питания:

Очень редко

• Лактоацидоз (см. Раздел 4.4).

• Снижение всасывания витамина B12 со снижением уровня в сыворотке крови при длительном применении метформина гидрохлорида. Учет такой этиологии рекомендуется, если у пациента имеется мегалобластная анемия.

Нарушения нервной системы:

Обычный

• Нарушение вкуса

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто

• Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе и потеря аппетита.Эти нежелательные эффекты чаще всего возникают в начале терапии и в большинстве случаев проходят спонтанно. Чтобы предотвратить их, рекомендуется принимать метформина гидрохлорид в 2 или 3 дневных дозах во время или после еды. Медленное увеличение дозы также может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Заболевания гепатобилиарной системы:

Очень редко

• Отдельные сообщения о нарушениях функциональных тестов печени или исчезновении гепатита после прекращения приема метформина гидрохлорида.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки:

Очень редко

• Кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница

Педиатрическое население

В опубликованных и постмаркетинговых данных, а также в контролируемых клинических исследованиях с участием ограниченной педиатрической популяции в возрасте 10–16 лет, получавшей лечение в течение 1 года, сообщения о нежелательных явлениях были аналогичны по характеру и степени тяжести таковым у взрослых.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после получения разрешения на лекарственные средства. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему желтых карточек по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтые карточки MHRA в Google Play или Apple App Store.

Гипогликемия не наблюдалась при дозах метформина гидрохлорида до 85 г, хотя при таких обстоятельствах имел место лактоацидоз.Высокая передозировка метформина или сопутствующие риски могут привести к лактоацидозу. Лактоацидоз требует неотложной медицинской помощи и требует лечения в больнице. Самый эффективный метод удаления лактата и метформина — гемодиализ.

Фармакотерапевтическая группа: Лекарственные средства, снижающие уровень глюкозы в крови. Пероральные гипогликемические средства на основе бигуанидов — код ATC: A10BA02

Механизм действия

Метформин — это бигуанид с антигипергликемическим действием, снижающий как базальную, так и постпрандиальную глюкозу в плазме.Он не стимулирует секрецию инсулина и, следовательно, не вызывает гипогликемии.

Метформин может действовать через 3 механизма:

1. Снижение выработки глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза.

2. В мышцах за счет увеличения чувствительности к инсулину, улучшения периферического поглощения и утилизации глюкозы.

3. И задержка всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу.

Метформин увеличивает транспортную способность всех известных на сегодняшний день типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях использование метформина было связано либо со стабильной массой тела, либо со средней потерей веса.

У людей, независимо от его действия на гликемию, метформин оказывает благоприятное воздействие на метаболизм липидов. Это было показано в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего холестерина, ЛПНП, холестерина и триглицеридов.

Клиническая эффективность:

Проспективное рандомизированное исследование (UKPDS) установило долгосрочную пользу интенсивного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с диабетом 2 типа.

Анализ результатов для пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после отказа только от диеты, показал:

• Значительное снижение абсолютного риска любых осложнений, связанных с диабетом, в группе метформина (29,8 событий / 1000 пациенто-лет) по сравнению с одной диетой (43.3 события / 1000 пациенто-лет), p = 0,0023, и по сравнению с группами комбинированной монотерапии сульфонилмочевиной и инсулином (40,1 события / 1000 пациенто-лет), p = 0,0034.

• Значительное снижение абсолютного риска смертности от диабета: метформин 7,5 событий / 1000 пациенто-лет, только диета 12,7 событий / 1000 пациенто-лет, p = 0,017

• Значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформина гидрохлорид 13,5 случая / 1000 пациенто-лет по сравнению с одной диетой 20.6 событий / 1000 пациенто-лет (p = 0,011) и по сравнению с группами комбинированной монотерапии сульфонилмочевиной и инсулином 18,9 событий / 1000 пациенто-лет (p = 0,021)

• Значительное снижение абсолютного риска инфаркта миокарда: метформин 11 событий / 1000 пациенто-лет, только диета 18 событий / 1000 пациенто-лет (p = 0,01)

Польза в отношении клинического исхода для метформина, используемого в качестве терапии второй линии в сочетании с сульфонилмочевиной, не продемонстрирована.

При диабете I типа комбинация метформина и инсулина использовалась у отдельных пациентов, но клиническая польза от этой комбинации официально не установлена.

Педиатрическое население

Контролируемые клинические исследования в ограниченной педиатрической популяции в возрасте 10–16 лет, получавшей лечение в течение 1 года, продемонстрировали реакцию контроля гликемии, аналогичную таковой у взрослых.

Поглощение

После перорального приема таблетки метформина гидрохлорида максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 2,5 часа (t _max ). Абсолютная биодоступность таблетки гидрохлорида метформина 500 или 850 мг составляет примерно 50-60% у здоровых людей.После перорального приема неабсорбированная фракция, извлеченная с фекалиями, составляла 20-30%.

После перорального приема абсорбция метформина является неполной и насыщенной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина нелинейна. При рекомендуемых дозах метформина и режимах дозирования стабильные концентрации в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно составляют менее 1 мкг / мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальные уровни метформина в плазме (Cmax) не превышали 5 мкг / мл даже при максимальных дозах.

Еда снижает степень и немного задерживает всасывание метформина.

После перорального введения 850 мг наблюдались снижение пиковой концентрации в плазме на 40%, снижение AUC (площадь под кривой) на 25% и увеличение времени до достижения максимальной концентрации в плазме на 35 минут. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительно. Метформин расщепляется на эритроциты.Пик крови ниже пика плазмы и появляется примерно в то же время. Эритроциты, скорее всего, представляют собой вторичный компартмент распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется от 63 до 276 л.

Метаболизм

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболитов у человека не обнаружено.

Ликвидация

Почечный клиренс метформина составляет> 400 мл / мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.После пероральной дозы очевидный конечный период полувыведения составляет примерно 6,5 часов.

Когда почечная функция нарушена, почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина и, таким образом, увеличивается период полувыведения, что приводит к повышению уровня метформина в плазме.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Почечная недостаточность

Доступные данные по субъектам с умеренной почечной недостаточностью скудны, и невозможно сделать надежную оценку системного воздействия метформина в этой подгруппе по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек.Следовательно, адаптация дозы должна производиться с учетом клинической эффективности / переносимости (см. Раздел 4.2).

Педиатрия

Исследование однократной дозы: После однократной дозы метформина гидрохлорида 500 мг пациенты педиатрического профиля показали фармакокинетический профиль, аналогичный наблюдаемому у здоровых взрослых.

Исследование множественных доз: данные ограничены одним исследованием. После повторных доз 500 мг два раза в день в течение 7 дней у педиатрических пациентов пиковая концентрация в плазме (Cmax) и системная экспозиция (AUC0-t) снизились примерно на 33% и 40%, соответственно, по сравнению со взрослыми диабетиками, которые получали повторные дозы 500 мг. мг два раза в день в течение 14 дней.Поскольку доза подбирается индивидуально в зависимости от гликемического контроля, это имеет ограниченное клиническое значение.

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии особой опасности для человека на основании традиционных исследований по фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенному потенциалу и репродуктивной токсичности.

Ядро

Гликолят крахмала натрия

Кукурузный крахмал

Повидон

Диоксид кремния коллоидный безводный

Стеарат магния

Пленка

Гипромеллоза

Диоксид титана (E171)

Пропиленгликоль

Макрогол 6000

Тальк очищенный

Не хранить при температуре выше 25 ° C.Хранить в оригинальной упаковке. Емкости держать плотно закрытыми.

Блистер: Прозрачная ПВХ / ПВДХ / алюминиевая фольга. Пачки по 28, 84 и 504 таблеток в картонной коробке

Непрозрачный ПВХ / ПВДХ / алюминиевая фольга. Пачки по 28, 84 и 504 таблеток в картонной коробке

Защитные пластиковые контейнеры с защитой от несанкционированного доступа; 500 таблеток

Доступны не все размеры упаковок.

Милфарм Лимитед,

Арес,

Odyssey Business Park,

West End Road,

Южный Руислип HA4 6QD,

Соединенное Королевство

(PDF) Механизмы действия метформина

10.Валенсия WM, Palacio A, Tamariz L, Florez H (2017) Метформин

и старение: улучшение результатов старения за пределами контроля гликемии.

Diabetologia DOI: 10.1007 / s00125-017-4349-5

11. WangDS, JonkerJW, KatoY, KusuharaH, SchinkelAH,

Sugiyama Y (2002) Участие переносчика органических катионов и метаболизма в кишечнике 1

в распределе- нии через печень . J Pharmacol

Exp Ther 302: 510–515

12. Shu Y, Sheardown SA, Brown C et al (2007) Влияние генетической вариации

в переносчике органических катионов 1 (OCT1) на действие метформина

.J Clin Invest 117: 1422–1431

13. Натали А., Ферраннини Э (2006) Влияние метформина и тиазолидиндионов

на подавление продукции глюкозы в печени

и стимуляцию поглощения глюкозы при диабете 2 типа: систематический обзор

. Diabetologia 49: 434–441

14. Owen MR, Doran E, Halestrap AP (2000) Доказательства того, что метформин

оказывает свое антидиабетическое действие посредством ингибирования комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи

.Biochem J 348: 607–614

15. Bridges HR, Jones AJ, Pollak MN, Hirst J (2014) Влияние формина met-

и других бигуанидов на окислительное фосфорилирование в хондриях мито-

. Biochem J 462: 475–487

16. Эль-Мир М.Ю., Ногейра В., Фонтен Э, Аверет Н., Ригуле М.,

Leverve X (2000). Диметилбигуанид подавляет клеточное дыхание посредством

, косвенно воздействуя на дыхательную цепь. комплекс I. J Biol

Chem 275: 223–228

17.Hawley SA, Ross FA, Chevtzoff C et al (2010) Использование клеток ex-

, нажимающих варианты гамма-субъединиц, для идентификации различных механизмов активации

AMPK. Cell Metab 11: 554–565

18. Pryor HJ, Smyth JE, Quinlan PT, Halestrap AP (1987) Доказательство

того, что коэффициент контроля потока дыхательной цепи высокий

во время глюконеогенеза из лактата в гепатоцитах голодных

крысы. Значение для гормонального контроля глюконеогенеза

и действие гипогликемических агентов.Biochem J 247: 449–457

19. Baur JA, Birnbaum MJ (2014) Контроль глюконеогенеза с помощью met-

formin: превосходит ли окислительно-восстановительный потенциал энергетический заряд? Cell Metab 20: 197–199

20. Schafer G (1976) О механизме действия гипогликемии —

продуцирования бигуанидов. Переоценка и молекулярная теория.

Biochem Pharmacol 25: 2005–2014

21. Логи Л., Хартилл Дж., Патель К. и др. (2012) Клеточные реакции на свойства

связывания металлов метформина.Диабет 61: 1423–1433

22. Репискак П., Эрхардт С., Рена Г., Патерсон М.Дж. (2014) Биомолекулярный

способ действия метформина по отношению к его свойствам связывания меди

. Biochemistry 53: 787–795

23. Quan X, Uddin R, Heiskanen A et al (2015) Свойства связывания меди

метформина – QCM-D, XPS и агломерации наночастиц —

. Chem Commun 51: 17313–17316

24. Росс Ф.А., МакКинтош С., Харди Д.Г. (2016) AMP-активированный белок

киназа: сенсор клеточной энергии, имеющий 12 вкусов.FEBS J

283: 2987–3001

25. Харди Д.Г., Росс Ф.А., Хоули С.А. (2012) AMPK: датчик питательных веществ и энергии

, который поддерживает энергетический гомеостаз. Nat Rev Mol Cell

Biol 13: 251–262

26. Zhou G, Myers R, Li Y et al (2001) Роль киназы AMP-активированного протеина

в механизме действия метформина. J Clin Invest 108: 1167–1174

27. Чжан С.С., Ли М., Ма Т. и др. (2016) Метформин активирует AMPK

через лизосомный путь.Cell Metab 24: 521–522

28. Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG (1995) 5-

Рибонуклеозид аминоимидазол-4-карбоксамида: специальный метод

для активации AMP-активированной протеинкиназы в неповрежденном состоянии. клетки? Eur J

Biochem 229: 558–565

29. Lochhead PA, Salt IP, Walker KS, Hardie DG, Sutherland C (2000)

Рибозид 5-аминоимидазол-4-карбоксамида имитирует эффекты инсулина

на экспрессия 2 ключевых глюконеогенных генов

,

PEPCK и глюкозо-6-фосфатазы.Диабет 49: 896–903

30. Винсент М.Ф., Марангос П.Дж., Грубер Х.Э., Ван ден Берге Г. (1991)

Ингибирование рибозидом AICA глюконеогенеза в изолированных крысинских he-

патоцитах. Diabetes 40: 1259–1266

31. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J et al (2010) Метформин ингибирует глюконеогенез в печени

у мышей независимо от пути

LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени. J

Clin Invest 120: 2355–2369

32. Миллер Р.А., Чу К., Се Дж., Форец М., Виоллет Б., Бирнбаум М.Дж. (2013)

Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, уменьшая про-

дуктивность циклов. AMP.Nature 494: 256–260

33. Johanns M, Lai YC, Hsu MF et al (2016) AMPK противодействует

стимулированной глюкагоном печени передачи сигналов циклического АМФ через

-индуцированную фосфорилированием активацию циклической нуклеотидной фосфориэстеразы

d . Nat Commun 7: 10856

34. Fullerton MD, Galic S, Marcinko K et al (2013) Сайты илилирования одного фосфора-

в ACC1 и ACC2 регулируют липидный гомеостаз и

инсулино-сенсибилизирующие эффекты метформина. Nat Med 19: 1649–1654

35.Бейли CJ, Mynett KJ, Page T (1994) Важность кишечника как

сайта для стимулированного метформином использования глюкозы. Br J Pharmacol

112: 671–675

36. Sundelin EI, Gormsen LC, JensenJB et al (2017) Генетический полимор-

организмов в органическом транспортере катионов 1 ослабляет воздействие печеночного метформина

у людей. Clin Pharmacol Ther doi: 10.1002 / cpt.701

37. Dujic T, Zhou K, Yee SW et al (2016) Варианты фармакокинетических переносчиков

и гликемический ответ на метформин: анализ metgen meta

.Clin Pharmacol Ther 101: 763–772

38. Zhou K, Donnelly LA, Kimber CH et al (2009) Полиморфизм SLC22A1 с пониженной функцией

, кодирующий органический переносчик катионов 1

, и гликемический ответ на метформин: исследование GoDARTS.

Диабет 58: 1434–1439

39. Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J et al (2016). Первичный глюкозоснижающий эффект метформина

находится в кишечнике, а не в циркуляции

: результат короткого — краткосрочные фармакокинетические и 12-недельные исследования

диапазона доз.Уход за диабетом 39: 198–205

40. McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER (2016) Метформин и желудочно-кишечный тракт

. Diabetologia 59: 426–435

41. Massollo M, Marini C, Brignone M. et al (2013) Темп-

метформина и локализованные эффекты на метаболизм глюкозы в кишечнике оценивали с использованием

18F-FDG PET на мышах. J Nucl Med 54: 259–266

42. Preiss D, Dawed A, Welsh P et al (2017) Устойчивое влияние терапии метформином

на уровни циркулирующего глюкагоноподобного пептида-1 у

человек с типом 2 и без него. диабет.Диабет, ожирение, Metab

19: 356–363

43. DeFronzo RA, Buse JB, Kim T. et al (2016) Метформин с отсроченным приемом один раз в сутки —

снижает уровень глюкозы в плазме и усиливает голодание и

после приема пищи GLP-1 и PYY: результаты двух рандомизированных испытаний.

Diabetologia 59: 1645–1654

44. Duca FA, Cote CD, Rasmussen BA и др. (2015) Метформин активирует

дуоденальный Ampk-зависимый путь к снижению выработки глюкозы в печени у крыс.Nat Med 21: 506–511

45. Кирпичников Д., Макфарлейн С.И., Сауэрс Дж. Р. (2002) Метформин: обновление

. Ann Intern Med 137: 25–33

46. Cubeddu LX, Bonisch H, Gothert M. et al (2000) Влияние метформина

на высвобождение 5-гидрокситриптамина (5-HT) в кишечнике и на рецептор 5-HT3 —

торс. Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 361: 85–91

47. Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, Tavendale R, Palmer CN, Pearson

ER (2015) Ассоциация переносчика органических катионов 1 с интлер-

происхождения метформина в диабет 2 типа: исследование GoDARTS.Диабет

64: 1786–1793

48. Dujic T, Zhou K, Tavendale R, Palmer CN, Pearson ER (2016)

Влияние полиморфизма транспортера серотонина 5-HTTLPR на газ —

Троинтестинальная непереносимость метформина: a ГодАРЦ исследование. Диабет

Care 39: 1896–1901

49. Cabreiro F, Au C, Leung KY et al (2013) Метформин замедляет старение

у C. elegans, изменяя микробный фолат и метионин метабо-

лизм. Ячейка 153: 228–239

50.Shin NR, Lee JC, Lee HY et al (2014) Увеличение численности

Akkermansia spp. популяция, вызванная лечением метформином

1584 Diabetologia (2017) 60: 1577–1585

Содержание предоставлено Springer Nature, применяются условия использования. Права защищены.

Метформин: механизм действия и фармакокинетика

Метформин в кишечнике

Метформин медленно всасывается в кровоток из кишечника. Уровень метформина в крови самый высокий (время пика в плазме) через 2-3 часа после приема, если вы принимаете формулу с обычным высвобождением.Для метформина с пролонгированным высвобождением уровни метформина в крови самые высокие (время пика в плазме) через 4-8 часов после приема внутрь.

Только часть принятого препарата метформина всасывается и усваивается вашим организмом. Эта часть представляет собой биодоступную часть . Биодоступность — это количество лекарства, всасываемого в ваш кровоток, которое может произвести желаемый эффект. Что касается метформина гидрохлорида, 50-60% принятого препарата доступно для использования мышцами и печенью.

Находясь в кишечнике, метформин также замедляет всасывание глюкозы из кишечника.Это помогает снизить уровень глюкозы в крови в организме. Лекарство также может вызвать расстройство желудочно-кишечного тракта. Хотя пища немного замедляет его всасывание и биодоступность, метформин можно принимать с пищей, чтобы предотвратить расстройство желудка.

Muscle Action

Основное действие метформина происходит в ваших мышцах. Когда у вас диабет 2 типа, инсулин не переносит глюкозу в мышцы эффективно. Это называется инсулинорезистентностью . При инсулинорезистентности ваши мышцы становятся все более устойчивыми к понижающему уровень сахара в крови эффектам инсулина и имеют меньше топлива (глюкозы) для получения энергии.Метформин позволяет вашим мышцам быть более чувствительными к инсулину и лучше усваивать глюкозу. Это лекарство снижает уровень глюкозы в крови за счет снижения инсулинорезистентности.

Еще одно действие метформина в мышцах — это его действие на липиды или жир. У диабетиков 2 типа обычно больше циркулирующих липидов в крови, чем в среднем. Метформин побуждает ваши мышцы использовать жир, а не накапливать его. В результате прием этого препарата не приводит к увеличению веса. Какая сделка!

Действия в вашей печени

Метформин также действует на вашу печень.Когда вы потребляете больше углеводов, чем необходимо для получения энергии, ваша печень забирает лишний сахар из крови и сохраняет его в виде гликогена. Это снижает уровень сахара в крови. Когда вы долгое время не едите, ваша печень расщепляет гликоген и высвобождает его обратно в кровь в виде глюкозы. Это повышает уровень сахара в крови. Если у вас диабет, ваша печень автоматически выделяет в кровь в три раза больше глюкозы, чем не диабет. Метформин замедляет скорость высвобождения глюкозы печенью с трехкратного количества, не связанного с диабетом, до двукратного уровня, превышающего недиабетический уровень.

В норме печень производит и накапливает жир. Диабет вызывает избыточное производство и хранение жира. Это вызывает ожирение печени. Метформин замедляет накопление жира и увеличивает его утилизацию, что снижает ожирение печени.

Выведение через почки

Попадая в организм, метформин становится биодоступным для мышц и печени. Это приводит к снижению инсулинорезистентности, увеличению использования глюкозы и липидов, меньшему хранению жира в печени и меньшему количеству глюкозы, выделяемой печенью в кровь.После выполнения этих смелых действий метформин покидает ваше тело через почки в неизменном виде. Ваша печень не расщепляет метформин на продукты жизнедеятельности. Вместо этого ваши почки фильтруют неиспользованный метформин в мочу для выделения.

Почки способны выводить половину количества метформина из крови каждые 4–9 часов. Это период полураспада в плазме. Средний период полувыведения метформина составляет 6,5 часов. Обычно он выводится из организма с мочой в течение 24 часов после приема последней дозы.

Молочнокислый ацидоз

Одним из редких побочных эффектов метформина является лактоацидоз. Лактоацидоз — это состояние, вызванное чрезмерно высоким уровнем в крови молочной кислоты или лактата. Обычно молочная кислота вырабатывается из глюкозы, которая используется в мышцах для движения. Молочная кислота попадает из крови в печень, превращается в глюкозу, а затем возвращается в кровоток. Он также может храниться в вашей печени в виде гликогена.

При некоторых заболеваниях, особенно при поражении почек или сердца, уровень молочной кислоты в крови может повышаться до нездорового.Метформин может также повышать уровень молочной кислоты в крови. Прием метформина при заболевании почек может способствовать развитию лактоацидоза. Другая область, в которой метформин немного повышает уровень молочной кислоты, находится в кишечнике. Это лекарство вызывает повышенное превращение глюкозы в молочную кислоту в кишечнике. Затем это небольшое количество всасывается в кровоток. Однако, как и размер Джо, это очень и очень маленькая сумма.

Краткое содержание урока

Метформин — распространенное лекарство, используемое для снижения уровня сахара в крови у диабетиков 2 типа.Он снижает уровень глюкозы в крови, замедляя всасывание глюкозы в кишечнике. Он также действует на ваши мышцы, снижая резистентность к инсулину и улучшая утилизацию глюкозы. Наконец, он действует на вашу печень, замедляя высвобождение глюкозы и уменьшая накопление жира. Метформин не метаболизируется в печени, а выводится через почки в неизмененном виде. Для инсулиннезависимых диабетиков метформин является эффективным лекарством, помогающим снизить высокий уровень глюкозы в крови и высокий уровень липидов в крови.

Действие метформина и статинов на метаболизм липидов и глюкозы и возможные преимущества комбинированной терапии | Сердечно-сосудистая диабетология

1.

Бози Э. Метформин — золотой стандарт диабета 2 типа: о чем нам говорят доказательства? Диабет ожирения Metab. 2009; 11 (Дополнение 2): 3–8.

PubMed Статья CAS Google ученый

2.

Wu L, Parhofer KG. Диабетическая дислипидемия. Обмен веществ. 2014; 63 (12): 1469–79.

PubMed Статья CAS Google ученый

3.

Гранди С. М., Брюер Х. Б. мл., Климан Дж. И., Смит С. К. мл., Ленфант С., Американское сердце A, Национальное сердце L, Кровь I.Определение метаболического синдрома: отчет конференции Национального института сердца, легких и крови / Американской кардиологической ассоциации по научным вопросам, связанным с определением. Тираж. 2004. 109 (3): 433–8.

PubMed Статья Google ученый

4.

Китао Н., Миёси Х., Фурумото Т., Оно К., Номото Х., Мия А., Ямамото С., Иноуэ А., Цучида К., Манда Н. и др. Эффекты вилдаглиптина по сравнению с метформином на функцию эндотелия сосудов и метаболические параметры: рандомизированное контролируемое исследование (Sapporo Athero-Incretin Study 3).Кардиоваск Диабетол. 2017; 16 (1): 125.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

5.

Мортенсен М.Б., Куленович И., Фальк Э. Использование статинов и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом, у которых развивается первый инфаркт миокарда. Кардиоваск Диабетол. 2016; 15 (1): 81.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

6.

Саттар Н., Прейсс Д., Мюррей Х.М., Валлийский П., Бакли Б.М., де Крейн А.Дж., Сешасай С.Р., МакМюррей Дж. Дж., Фриман Д. Д., Джукема Дж. В. и др.Статины и риск развития диабета: совместный метаанализ рандомизированных исследований статинов. Ланцет. 2010. 375 (9716): 735–42.

PubMed Статья CAS Google ученый

7.

Corrao G, Ibrahim B, Nicotra F, Soranna D, Merlino L, Catapano AL, Tragni E, Casula M, Grassi G, Mancia G. Статины и риск диабета: данные большого населения когортное исследование. Уход за диабетом. 2014. 37 (8): 2225–32.

PubMed Статья CAS Google ученый

8.

Fischer J, Ganellin CR, Ganesan A, Proudfoot J. Автономные препараты. В: Ганеллин JFACR, редактор. Открытие лекарств на основе аналогов. Вайнхайм: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co; 2010.

Глава Google ученый

9.

Тимминс П., Донахью С., Микер Дж., Марат П. Фармакокинетика устойчивого состояния нового препарата метформина с пролонгированным высвобождением. Клин Фармакокинет. 2005. 44 (7): 721–9.

PubMed Статья CAS Google ученый

10.

Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, Kim T, Burns C, Skare S, Baron A, Fineman M. Первичный глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результат краткосрочной фармакокинетики и 12 -недельные исследования диапазона доз. Уход за диабетом. 2016; 39 (2): 198–205.

PubMed CAS Google ученый

11.

Хашимото Ю., Танака М., Окада Х., Мистухаси К., Кимура Т., Китагава Н., Фукуда Т., Мадзима С., Фукуда Й, Танака Ю. и др.Постпрандиальная гипергликемия уменьшалась при приеме метформина за 30 мин до еды, чем при приеме метформина во время еды; рандомизированное открытое перекрестное пилотное исследование. Эндокринная. 2016; 52 (2): 271–6.

PubMed Статья CAS Google ученый

12.

Эрнандес Б., Пфлюгер Ф., Круглик С.Г., Коэн Р., Гоми М. Протонирование-депротонирование и структурная динамика противодиабетического препарата метформин. J Pharm Biomed Anal. 2015; 114: 42–8.

PubMed Статья CAS Google ученый

13.

Бретналл А.Е., Кларк Г.С. Метформина гидрохлорид. Анальные профили Заместители лекарств Наполнители. 1998. 25: 243–93.

Артикул CAS Google ученый

14.

Оргован Г., Носаль Б. Безэлектродное точное определение pH в высокоосновных средах с использованием нового набора (1) индикаторов pH ЯМР H. J Pharm Biomed Anal. 2011. 54 (5): 958–64.

PubMed Статья CAS Google ученый

15.

Wilcock C, Wyre ND, Bailey CJ. Субклеточное распределение метформина в печени крыс. J Pharm Pharmacol. 1991. 43 (6): 442–4.

PubMed Статья CAS Google ученый

16.

Wiernsperger NF. Мембранная физиология как основа клеточных эффектов метформина при инсулинорезистентности и диабете. Диабет Метаб. 1999. 25 (2): 110–27.

PubMed CAS Google ученый

17.

Kinaan M, Ding H, Triggle CR. Метформин: старый препарат для лечения диабета, но новый препарат для защиты эндотелия. Med Princ Pract. 2015; 24 (5): 401–15.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

18.

Бриджес Х.Р., Сирвио В.А., Аджип А.Н., Херст Дж. Молекулярные особенности бигуанидов, необходимые для нацеливания на митохондриальный респираторный комплекс I и активации AMP-киназы. BMC Biol. 2016; 14:65.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

19.

Чиен Х.С., Цур А.А., Маурер Т.С., Йи С.В., Толсма Дж., Джаспер П., Скотт Д.О., Джакомини К.М. Быстрый метод определения внутриклеточных концентраций лекарственного средства в анализах клеточного поглощения: нанесение метформина в клетки 293 эмбриональной почки человека, трансфицированные органическим транспортером катионов 1. Утилизация наркотиков. 2016; 44 (3): 356–64.

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

20.

He L, Wondisford FE. Действие метформина: концентрация имеет значение. Cell Metab. 2015. 21 (2): 159–62.

PubMed Статья CAS Google ученый

21.

Уилкок К., Бейли С.Дж. Сайты стимулированного метформином метаболизма глюкозы. Biochem Pharmacol. 1990; 39 (11): 1831–4.

PubMed Статья CAS Google ученый

22.

Gormsen LC, Sundelin EI, Jensen JB, Vendelbo MH, Jakobsen S, Munk OL, Christensen MM, Brosen K, Frokiaer J, Jessen N.Визуализация in vivo человеческого 11C-метформина в периферических органах: дозиметрия, биораспределение и кинетический анализ. J Nucl Med. 2016; 57 (12): 1920–6.

PubMed Статья CAS Google ученый

23.

Хан Т.К., Проктор В.Р., Косталес С.Л., Кай Х., Эверетт Р.С., Таккер Д.Р. Четыре катион-селективных транспортера способствуют апикальному захвату и накоплению метформина в монослоях клеток Caco-2. J Pharmacol Exp Ther. 2015; 352 (3): 519–28.

PubMed Статья CAS Google ученый

24.

МакКрайт LJ, Бейли CJ, Пирсон ER. Метформин и желудочно-кишечный тракт. Диабетология. 2016; 59 (3): 426–35.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

25.

Лян Х, Чиен Х.С., Йи С.В., Джакомини М.М., Чен Э.С., Пиао М., Хао Дж., Туэлвс Дж., Лепист Э.И., Рэй А.С. и др. Метформин является субстратом и ингибитором переносчика тиамина человека, THTR-2 (SLC19A3). Mol Pharm. 2015; 12 (12): 4301–10.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

26.

Zhou M, Xia L, Wang J. Транспорт метформина недавно клонированным протон-стимулированным переносчиком органических катионов (переносчик моноаминов плазматической мембраны), экспрессируемый в кишечнике человека. Утилизация наркотиков. 2007. 35 (10): 1956–62.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

27.

Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, Tavendale R, Palmer CN, Pearson ER. Связь переносчика органических катионов 1 с непереносимостью метформина при диабете 2 типа: исследование GoDARTS.Диабет. 2015; 64 (5): 1786–93.

PubMed Статья CAS Google ученый

28.

Muller J, Lips KS, Metzner L, Neubert RH, Koepsell H, Brandsch M. Специфичность лекарств и локализация в кишечной мембране переносчиков органических катионов человека (OCT). Biochem Pharmacol. 2005. 70 (12): 1851–60.

PubMed Статья CAS Google ученый

29.

Проктор В.Р., Мин Х, Бурде Д., Хан Т.К., Эверетт Р.С., Таккер Д.Р.Почему в кишечнике отсутствуют базолатеральные переносчики катионных соединений? Провокационная гипотеза. J Pharm Sci. 2016; 105 (2): 484–96.

PubMed Статья CAS Google ученый

30.

Бейли С.Дж., Уилкок К., Скарпелло Дж. Х. Метформин и кишечник. Диабетология. 2008. 51 (8): 1552–3.

PubMed Статья CAS Google ученый

31.

Дуэз Х., Ламарш Б., Уффельман К.Д., Валеро Р., Кон Дж. С., Льюис Г. Ф..Гиперинсулинемия связана с повышенной производительностью кишечных липопротеинов, содержащих аполипопротеин B-48, у людей. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006. 26 (6): 1357–63.

PubMed Статья CAS Google ученый

32.

Сяо С., Даш С., Моргантини С., Адели К., Льюис Г.Ф. Пептиды кишечника представляют собой новые регуляторы секреции липопротеинов кишечника: экспериментальные и фармакологические манипуляции с метаболизмом липопротеинов.Диабет. 2015; 64 (7): 2310–8.

PubMed Статья CAS Google ученый

33.

Gutierrez-Repiso C, Rodriguez-Pacheco F, Garcia-Arnes J, Valdes S, Gonzalo M, Soriguer F, Moreno-Ruiz FJ, Rodriguez-Cañete A, Gallego-Perales JL, Alcain-Martinez G. Экспрессия генов, участвующих в липогенезе тощей кишки и синтезе липопротеинов, изменяется у субъектов с патологическим ожирением и инсулинорезистентностью. Lab Invest. 2015; 95 (12): 1409–17.

PubMed Статья CAS Google ученый

34.

Jeppesen J, Zhou MY, Chen YD, Reaven GM. Влияние метформина на постпрандиальную липемию у пациентов с довольно или плохо контролируемым NIDDM. Уход за диабетом. 1994; 17 (10): 1093–9.

PubMed Статья CAS Google ученый

35.

Field FJ, Born E, Murthy S, Mathur SN. Экспрессия генов белков, связывающих регуляторный элемент стерола, в тонкой кишке хомячка.J Lipid Res. 2001; 42 (1): 1–8.

PubMed CAS Google ученый

36.

Кодзима М., Хигучи Н., Като М., Кото К., Йошимото Т., Фуджино Т., Яда М., Яда Р., Харада Н., Эндодзи М. и др. SREBP-1c, регулируемый сигнальными путями инсулина и AMPK, играет роль в неалкогольной жировой болезни печени. Int J Mol Med. 2008. 21 (4): 507–11.

PubMed CAS Google ученый

37.

Шривастава Р.А., Пинкоски С.Л., Филиппов С., Хансельман Дж. К., Крамер К. Т., Ньютон Р. С.. АМФ-активированная протеинкиназа: новая лекарственная мишень для регулирования дисбаланса липидного и углеводного обмена для лечения сердечно-метаболических заболеваний. J Lipid Res. 2012. 53 (12): 2490–514.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

38.

Цо П., Сун В., Лю М. Сигналы желудочно-кишечного насыщения IV. Аполипопротеин A-IV. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2004; 286 (6): G885–90.

PubMed Статья CAS Google ученый

39.

Лутц Т.А., Осто Э. Глюкагоноподобный пептид-1, глюкагоноподобный пептид-2 и метаболизм липидов. Curr Opin Lipidol. 2016; 27 (3): 257–63.

PubMed Статья CAS Google ученый

40.

Даш С., Сяо С., Моргантини С., Льюис Г.Ф. Новые взгляды на регулирование производства хиломикронов.Annu Rev Nutr. 2015; 35: 265–94.

PubMed Статья CAS Google ученый

41.

Harmel E, Grenier E, Bendjoudi Ouadda A, El Chebly M, Ziv E, Beaulieu JF, Sane A, Spahis S, Laville M, Levy E. AMPK в тонкой кишке в нормальных и патофизиологических условиях. Эндокринология. 2014. 155 (3): 873–88.

PubMed Статья CAS Google ученый

42.

Rajas F, Bruni N, Montano S, Zitoun C, Mithieux G. Ген глюкозо-6-фосфатазы экспрессируется в тонком кишечнике человека и крысы: регуляция экспрессии у голодных и диабетических крыс. Гастроэнтерология. 1999. 117 (1): 132–9.

PubMed Статья CAS Google ученый

43.

Mithieux G, Gautier-Stein A. Возвращение к метаболизму глюкозы в кишечнике. Диабет Res Clin Pract. 2014. 105 (3): 295–301.

PubMed Статья CAS Google ученый

44.

Soty M, Penhoat A, Amigo-Correig M, Vinera J, Sardella A, Vullin-Bouilloux F, Zitoun C, Houberdon I, Mithieux G. Нейронная цепь кишечника и мозга, контролируемая кишечным глюконеогенезом, имеет решающее значение для метаболического здоровья. Mol Metab. 2015; 4 (2): 106–17.

PubMed Статья CAS Google ученый

45.

Mithieux G, Rajas F, Zitoun C. Использование глюкозы в кишечнике инсулинорезистентных крыс с высоким содержанием жира подавляется и восстанавливается метформином.Biochem Pharmacol. 2006. 72 (12): 1757–62.

PubMed Статья CAS Google ученый

46.

Форслунд К., Хильдебранд Ф, Нильсен Т., Фалони Дж., Ле Шателье Е, Сунагава С., Прифти Е., Виейра-Силва С., Гудмундсдоттир В., Крог Педерсен Н. и др. Выявление противоречий между диабетом 2 типа и метформином в микробиоте кишечника человека. Природа. 2015. 528 (7581): 262–6.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

47.

Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manneras-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. Метформин изменяет микробиом кишечника людей с диабетом 2 типа, ранее не получавшим лечения, способствуя терапевтическому эффекту препарата. Nat Med. 2017. https://doi.org/10.1038/nm.4345.

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

48.

Duca FA, Cote CD, Rasmussen BA, Zadeh-Tahmasebi M, Rutter GA, Filippi BM, Lam TK.Метформин активирует дуоденальный Ampk-зависимый путь снижения выработки глюкозы в печени у крыс. Nat Med. 2015; 21 (5): 506–11.

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

49.

Харди Д.Г. АМФ-активированная протеинкиназа: главный переключатель в метаболизме глюкозы и липидов. Rev Endocr Metab Disord. 2004. 5 (2): 119–25.

PubMed Статья CAS Google ученый

50.

Кофлан К.А., Валентин Р.Дж., Рудерман Н.Б., Саха А.К. Активация AMPK: терапевтическая цель при диабете 2 типа? Синдр диабета, метаболизма, ожирения. 2014; 7: 241–53.

PubMed PubMed Central Google ученый

51.

Рудерман Н.Б., Карлинг Д., Прентки М., Качичедо Дж. М.. AMPK, инсулинорезистентность и метаболический синдром. J Clin Invest. 2013. 123 (7): 2764–72.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

52.

Сандовал Д.А., Д’Алессио Д.А. Физиология пептидов проглюкагона: роль глюкагона и GLP-1 в здоровье и болезнях. Physiol Rev.2015; 95 (2): 513–48.

PubMed Статья CAS Google ученый

53.

Habener JF, Kieffer TJ. Глюкагон и глюкагоноподобные пептиды, гл. 11. В: Рональд Кан С. и др., Редакторы. Сахарный диабет Джослина. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2005.

Google ученый

54.

Mannucci E, Tesi F, Bardini G, Ognibene A, Petracca MG, Ciani S, Pezzatini A, Brogi M, Dicembrini I, Cremasco F и др. Влияние метформина на уровни глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с ожирением с диабетом 2 типа и без него. Диабет Нутр Метаб. 2004. 17 (6): 336–42.

PubMed CAS Google ученый

55.

Наполитано А., Миллер С., Николлс А. В., Бейкер Д., Ван Хорн С., Томас Е., Раджпал Д., Спивак А., Браун Дж. Р., Нуньес Д. Д.. Новая кишечная фармакология метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.PLoS ONE. 2014; 9 (7): e100778.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

56.

Preiss D, Dawed A, Welsh P, Heggie A, Jones AG, Dekker J, Koivula R, Hansen TH, Consortium D, Stewart MC, et al. Устойчивое влияние терапии метформином на уровни циркулирующего GLP-1 у лиц с диабетом 2 типа и без него. Диабет ожирения Metab. 2016. https://doi.org/10.1111/dom.12826.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

57.

Роде Ю., Сонне Д.П., Кристенсен М., Хансен М., Бронден А., Торанг С., Рефельд Дж. Ф., Холст Дж. Дж., Вилсболл Т., Кноп Ф. К.. Опорожнение желчного пузыря, вызванное холецистокинином, и метформин вызывают аддитивные ответы глюкагоноподобного пептида-1. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (5): 2076–83.

PubMed Статья CAS Google ученый

58.

Ким М. Х., Джи Дж. Х., Пак С., Ли М. С., Ким К. В., Ли М. К.. Метформин усиливает глюкагоноподобный пептид 1 за счет взаимодействия между инсулином и передачей сигналов Wnt.J Endocrinol. 2014. 220 (2): 117–28.

PubMed Статья CAS Google ученый

59.

Лю YX, Si MM, Lu W, Zhang LX, Zhou CX, Deng SL, Wu HS. Эффекты и молекулярные механизмы антидиабетической фракции Acorus calamus L. на экспрессию и секрецию GLP-1 in vivo и in vitro. J Ethnopharmacol. 2015; 166: 168–75.

PubMed Статья CAS Google ученый

60.

Trabelsi MS, Daoudi M, Prawitt J, Ducastel S, Touche V, Sayin SI, Perino A, Brighton CA, Sebti Y, Kluza J, et al. Рецептор фарнезоида X подавляет выработку глюкагоноподобного пептида-1 энтероэндокринными L-клетками. Nat Commun. 2015; 6: 7629.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

61.

Jensen JB, Sundelin EI, Jakobsen S, Gormsen LC, Munk OL, Frokiaer J, Jessen N. [11C] -Меченое распределение метформина в печени и тонком кишечнике с использованием динамической позитронно-эмиссионной томографии у мышей демонстрирует: зависимость от конкретного транспортера.Диабет. 2016; 65 (6): 1724–30.

PubMed Статья CAS Google ученый

62.

Замек-Глищинский MJ, Bao JQ, Day JS, Higgins JW. Синусоидальный отток метформина из печени соответствует незначительной экскреции с желчью и отсутствию энтерогепатического цикла. Утилизация наркотиков. 2013. 41 (11): 1967–71.

PubMed Статья CAS Google ученый

63.

Скарпелло Дж. Х., Ходжсон Э, Хоулетт Х. Влияние метформина на циркуляцию желчных солей и перистальтику кишечника при сахарном диабете 2 типа. Diabet Med. 1998. 15 (8): 651–6.

PubMed Статья CAS Google ученый

64.

Райан П., Дельзенн Н. Микробиота кишечника и метаболизм. В: Хайланд Н., Стэнтон С., редакторы. Ось кишечник-мозг. Нью-Йорк: Эльзевир; 2016.

Google ученый

65.

Ван З., Коонен Д., Хофкер М., Фу Дж. Микробиом кишечника и метаболизм липидов: от ассоциаций к механизмам. Curr Opin Lipidol. 2016; 27 (3): 216–24.

PubMed Статья CAS Google ученый

66.

Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall HU, Backhed F. Перекрестное взаимодействие между желчными кислотами и микробиотой в кишечнике и его влияние на метаболизм хозяина. Cell Metab. 2016; 24 (1): 41–50.

PubMed Статья CAS Google ученый

67.

de la Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Corrales-Agudelo V, Velásquez-Mejía EP, Carmona JA, Abad JM, Escobar JS. Метформин связан с более высоким относительным содержанием в кишечнике микробиоты, разлагающей муцин Akkermansia muciniphila , и нескольких продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты микробиоты. Уход за диабетом. 2016. https://doi.org/10.2337/dc16-1324.

PubMed Статья Google ученый

68.

Дао М.С., Эверард А., Арон-Висневски Дж., Соколовска Н., Прифти Е., Верже Е.О., Кайзер Б.Д., Левенес Ф., Чиллу Дж., Хойлс Л. и др.Akkermansia muciniphila и улучшение метаболизма во время диетического вмешательства при ожирении: взаимосвязь с богатством микробиома кишечника и экологией. Кишечник. 2016; 65 (3): 426–36.

PubMed Статья CAS Google ученый

69.

Чжоу К., Педерсен HK, Давид А.Ю., Пирсон ER. Фармакогеномика при сахарном диабете: понимание действия лекарств и открытие лекарств. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12 (6): 337–46.

PubMed Статья CAS Google ученый

70.

Wang DS, Jonker JW, Kato Y, Kusuhara H, Schinkel AH, Sugiyama Y. Вовлечение переносчика органических катионов 1 в распределение метформина в печени и кишечнике. J Pharmacol Exp Ther. 2002. 302 (2): 510–5.

PubMed Статья CAS Google ученый

71.

Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Метформин: от механизмов действия к терапии. Cell Metab. 2014. 20 (6): 953–66.

PubMed Статья CAS Google ученый

72.

Gruszka A. Новое понимание механизмов антигипергликемического действия метформина. Br J Med Med Res. 2016; 13: 1–9.

Артикул Google ученый

73.

Baur JA, Birnbaum MJ. Контроль глюконеогенеза с помощью метформина: превосходит ли окислительно-восстановительный потенциал энергетический заряд? Cell Metab. 2014; 20 (2): 197–9.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

74.

Виолле Б., Гигас Б., Леклерк Дж., Хебрард С., Лантье Л., Мунье Р., Андреелли Ф., Форец М. АМФ-активированная протеинкиназа в регуляции метаболизма энергии в печени: от физиологии к терапевтическим перспективам. Acta Physiol (Oxf). 2009. 196 (1): 81–98.

Артикул CAS Google ученый

75.

Мадсен А., Божичкович О., Бьюне Дж. И., Меллгрен Г., Саген СП. Метформин ингибирует пути биосинтеза гепатоцеллюлярной глюкозы, липидов и холестерина, подавляя транскрипцию коактиватора 2 стероидных рецепторов (SRC-2).Научный доклад 2015; 5: 16430.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

76.

Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T., Fujii N, et al. Роль АМФ-активированной протеинкиназы в механизме действия метформина. J Clin Invest. 2001. 108 (8): 1167–74.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

77.

Maziere JC, Maziere C, Mora L, Gardette J, Salmon S, Auclair M, Polonovski J. Противодиабетический препарат метформин снижает метаболизм холестерина в культивируемых фибробластах человека. Атеросклероз. 1988. 71 (1): 27–33.

PubMed Статья CAS Google ученый

78.

Корен-Глузер М., Авирам М., Хайек Т. Метформин подавляет скорость биосинтеза холестерина макрофагами: возможная роль в окислительном стрессе, вызванном метформином. Biochem Biophys Res Commun.2013. 439 (3): 396–400.

PubMed Статья CAS Google ученый

79.

Лю ZQ, Сонг XM, Chen QT, Liu T, Teng JT, Zhou K, Luo DQ. Влияние метформина на глобальную экспрессию генов в печени мышей KKAy. Pharmacol Rep., 2016; 68 (6): 1332–8.

PubMed Статья CAS Google ученый

80.

Скотт Л.М., Томкин Г.Х. Изменения ферментов, регулирующих холестерин в печени и кишечнике.Влияние метформина. Biochem Pharmacol. 1983; 32 (5): 827–30.

PubMed Статья CAS Google ученый

81.

Чакраборти А., Чоудхури С., Бхаттачарья М. Влияние метформина на окислительный стресс, нитрозативный стресс и воспалительные биомаркеры у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Res Clin Pract. 2011. 93 (1): 56–62.

PubMed Статья CAS Google ученый

82.

Kashi Z, Mahrooz A, Kianmehr A, Alizadeh A. Роль ответа на метформин в метаболизме липидов у пациентов с недавно начавшимся диабетом 2 типа: уровень HbA1c как критерий для определения пациентов как респондеров или не отвечающих на метформин. PLoS ONE. 2016; 11 (3): e0151543.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

83.

Ohira M, Miyashita Y, Ebisuno M, Saiki A, Endo K, Koide N, Oyama T, Murano T, Watanabe H, Shirai K.Влияние метформина на уровни массы липопротеинлипазы в сыворотке крови и размер частиц ЛПНП у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Диабет Res Clin Pract. 2007. 78 (1): 34–41.

PubMed Статья CAS Google ученый

84.

Чжан Ц., Гао Ф., Ло Х., Чжан СТ, Чжан Р. Дифференциальный ответ уровней холестерина липопротеинов высокой плотности на однолетнее лечение метформином у пациентов с предиабетом в зависимости от расы / этнической принадлежности. Кардиоваск Диабетол.2015; 14: 79.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

85.

Зонне Д.П., Кноп Ф.К. Комментарий к Xu et al. Влияние метформина на профили метаболитов и холестерин ЛПНП у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом 2015; 38: 1858–1867. Уход за диабетом. 2015; 38 (12): e215.

86.

Hofmann AF, Hagey LR. Ключевые открытия в химии и биологии желчных кислот и их клиническое применение: история последних восьми десятилетий.J Lipid Res. 2014; 55 (8): 1553–95.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

87.

Результаты исследования первичной профилактики коронарных заболеваний в клиниках исследования липидов. I. Снижение заболеваемости ишемической болезнью сердца. ДЖАМА. 1984. 251 (3): 351–64.

88.

Luo F, Guo Y, Ruan G, Li X. Метформин способствует оттоку холестерина в макрофагах, регулируя экспрессию FGF21: новый антиатеросклеротический механизм.Lipids Health Dis. 2016; 15: 109.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

89.

Nygaard EB, Vienberg SG, Orskov C, Hansen HS, Andersen B. Метформин стимулирует экспрессию FGF21 в первичных гепатоцитах. Exp Diabetes Res. 2012; 2012: 465282.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

90.

Fan H, Sun X, Zhang H, Liu J, Zhang P, Xu Y, Pan Q, Wang G.Влияние метформина на уровни фактора роста фибробластов-21 у пациентов с впервые диагностированным диабетом 2 типа. Диабет Technol Ther. 2016; 18 (3): 120–6.

PubMed Статья CAS Google ученый

91.

Xu T, Brandmaier S, Messias AC, Herder C, Draisma HH, Demirkan A, Yu Z, Ried JS, Haller T., Heier M, et al. Влияние метформина на профили метаболитов и холестерин ЛПНП у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 2015; 38 (10): 1858–67.

PubMed Статья CAS Google ученый

92.

Сон Й., Кидо Т., Айнуки Т., Сонода М., Ичи И., Кодама С., Соне Х, Кондо К., Морита Ю., Эгава С. и др. Генетические варианты кластера генов десатуразы жирных кислот связаны с уровнями холестерина ЛПНП в плазме у японских мужчин. J Nutr Sci Vitaminol (Токио). 2013. 59 (4): 325–35.

Артикул CAS Google ученый

93.

Zang M, Zuccollo A, Hou X, Nagata D, Walsh K, Herscovitz H, Brecher P, Ruderman NB, Cohen RA. AMP-активированная протеинкиназа необходима для гиполипидемического эффекта метформина в инсулинорезистентных клетках HepG2 человека. J Biol Chem. 2004. 279 (46): 47898–905.

PubMed Статья CAS Google ученый

94.

Ван Дж, Ян X, Чжан Дж. Мосты между митохондриальным окислительным стрессом, стрессом ER и передачей сигналов mTOR в β-клетках поджелудочной железы.Сотовый сигнал. 2016; 28 (8): 1099–104.

PubMed Статья CAS Google ученый

95.

Танака К., Сайшо И., Манессо Э, Танака М., Мегуро С., Ирие Дж., Сугиура Х., Кавай Т., Дзинзаки М., Кобелли С. и др. Влияние монотерапии лираглутидом на функцию бета-клеток и ферменты поджелудочной железы по сравнению с метформином у японских пациентов с избыточным весом / ожирением и сахарным диабетом 2 типа: субпопуляционный анализ рандомизированного исследования KIND-LM.Clin Drug Investigation. 2015; 35 (10): 675–84.

PubMed Статья CAS Google ученый

96.

Кобелли К., Далла Ман С., Тоффоло Дж., Басу Р., Велла А., Рицца Р. Метод оральной минимальной модели. Диабет. 2014. 63 (4): 1203–13.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

97.

Конопка А.Р., Эспонда Р.Р., Робинсон М.М., Джонсон М.Л., Картер Р.Э., Скьявон М., Кобелли К., Уондисфорд Ф.И., Ланза И.Р., Наир К.С.Гиперглюкагонемия снижает влияние метформина на выработку глюкозы при предиабете. Cell Rep. 2016; 15 (7): 1394–400.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

98.

Лупи Р., Дель Герра С., Фиерабраччи В., Марселли Л., Новелли М., Патане Г., Богги Ю., Моска Ф., Пиро С., Дель Прато С. и др. Липотоксичность островков поджелудочной железы человека и защитный эффект метформина. Диабет. 2002; 51 (Приложение 1): S134–7.

PubMed Статья CAS Google ученый

99.

Natalicchio A, Biondi G, Marrano N, Labarbuta R, Tortosa F, Spagnuolo R, D’Oria R, Carchia E, Leonardini A, Cignarelli A, et al. Длительное воздействие пальмитата на бета-клетки поджелудочной железы приводит к SREBP-1C-зависимому снижению передачи сигналов рецептора GLP-1 через CREB и AKT, а также к секреторному ответу инсулина. Эндокринология. 2016; 157 (6): 2243–58.

PubMed Статья CAS Google ученый

100.

Дай Ю.Л., Хуанг С.Л., Ленг Ю.. AICAR и метформин оказывают AMPK-зависимые эффекты на апоптоз бета-клеток поджелудочной железы INS-1E посредством дифференциальных нижестоящих механизмов. Int J Biol Sci. 2015; 11 (11): 1272–80.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

101.

Чанг Т.Дж., Цзэн Х.С., Лю М.В., Чанг Ю.С., Се М.Л., Чуанг Л.М. Глюкагоноподобный пептид-1 предотвращает индуцированный метилглиоксалем апоптоз бета-клеток за счет улучшения функции митохондрий и подавления пролонгированной активации AMPK.Научный доклад 2016; 6: 23403.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

102.

Мухаммед С.Дж., Лундквист И., Салехи А. Дисфункция бета-клеток поджелудочной железы, экспрессия iNOS и влияние ингибиторов фосфодиэстеразы на островки поджелудочной железы человека при диабете 2 типа. Диабет ожирения Metab. 2012. 14 (11): 1010–9.

PubMed Статья CAS Google ученый

103.

Mezghenna K, Pomies P, Chalancon A, Castex F, Leroy J, Niclauss N, Nadal B, Cambier L, Cazevieille C, Petit P и др. Повышенная нейрональная димеризация синтазы оксида азота участвует в гиперактивности бета-клеток поджелудочной железы крысы и человека при ожирении. Диабетология. 2011. 54 (11): 2856–66.

PubMed Статья CAS Google ученый

104.

Lundquist I, Mohammed Al-Amily I, Meidute Abaraviciene S, Salehi A. Метформин улучшает дисфункциональные признаки секреции инсулина, индуцированной глибенкламидом и глюкозой, путем подавления навязанной гиперактивности системы островковой оксида азота-синтазы-NO.PLoS ONE. 2016; 11 (11): e0165668.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

105.

Бреретон М.Ф., Ром М., Шимомура К., Холланд К., Торновски-Бейбей С., Дадон Д., Иберл М., Чибалина М.В., Ли С., Глейзер Б. и др. Гипергликемия вызывает метаболическую дисфункцию и накопление гликогена в бета-клетках поджелудочной железы. Nat Commun. 2016; 7: 13496.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

106.

Консорциум R. Восстановление секреции инсулина (RISE): дизайн исследований сохранения бета-клеток при предиабете и раннем диабете 2 типа на протяжении всей жизни. Уход за диабетом. 2014; 37 (3): 780–8.

Артикул CAS Google ученый

107.

Force USPST, Биббинс-Доминго К., Гроссман Д.К., Карри С.Дж., Дэвидсон К.В., Эплинг Дж. У. мл., Гарсия Ф. А., Гиллман М. В., Кемпер А. Р., Крист А. Х. и др. Использование статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых: заявление рабочей группы по профилактическим услугам США.ДЖАМА. 2016; 316 (19): 1997–2007.

Артикул Google ученый

108.

Груздева О., Учасова Е., Дылева Ю., Акбашева О., Каретникова В., Шилов А., Барбараш О. Влияние разных доз статинов на развитие сахарного диабета 2 типа у больных инфарктом миокарда. Синдр диабета, метаболизма, ожирения, нацелен на Ther. 2017; 10: 481.

Артикул Google ученый

109.

Груздева О., Учасова Е., Дылева Ю., Акбашева О., Каретникова В., Барбараш О. Ранние эффекты лечения низкими дозами аторвастатина на маркеры инсулинорезистентности и воспаления у пациентов с инфарктом миокарда. Front Pharmacol. 2016; 7: 324.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

110.

Аньянвагу У., Идрис И., Доннелли Р. Сахарный диабет, вызванный лекарствами: данные о статинах и других лекарствах, влияющих на метаболизм глюкозы.Clin Pharmacol Ther. 2016; 99 (4): 390–400.

PubMed Статья CAS Google ученый

111.

Ван С., Цай Р., Юань И, Варгезе З, Мурхед Дж, Руан ХЗ. Связь между снижением холестерина липопротеинов низкой плотности с терапией статинами и риском впервые возникшего диабета: метаанализ. Научный доклад 2017; 7: 39982.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

112.

Gotoh S, Negishi M. Статин-активированный ядерный рецептор PXR способствует дефосфорилированию SGK2 за счет скаффолдинга PP2C для индукции глюконеогенеза в печени. Научный доклад 2015; 5: 14076.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

113.

Хаккола Дж., Риза Дж., Хукканен Дж. Регулирование метаболизма энергии в печени ядерным рецептором PXR. Biochim Biophys Acta. 2016; 1859 (9): 1072–82.

PubMed Статья CAS Google ученый

114.

He C, Клионский DJ. Механизмы регуляции и сигнальные пути аутофагии. Анну Рев Жене. 2009; 43: 67–93.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

115.

Ling Z, Shu N, Xu P, Wang F, Zhong Z, Sun B, Li F, Zhang M, Zhao K, Tang X и др. Участие рецептора прегнана X в нарушении утилизации глюкозы, вызванной аторвастатином в гепатоцитах. Biochem Pharmacol. 2016; 100: 98–111.

PubMed Статья CAS Google ученый

116.

Блэк Р.Н., Эннис К.Н., Янг И.С., Хантер С.Дж., Аткинсон А.Б., Белл П.М. Фенофибрат альфа-агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, не влияет на чувствительность к инсулину по сравнению с аторвастатином при сахарном диабете 2 типа; рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. J Осложнения диабета. 2014. 28 (3): 323–7.

PubMed Статья Google ученый

117.

Szendroedi J, Anderwald C, Krssak M, Bayerle-Eder M, Esterbauer H, Pfeiler G, Brehm A, Nowotny P, Hofer A, Waldhausl W. et al.Влияние терапии высокими дозами симвастатина на метаболизм глюкозы и эктопическое отложение липидов у пациентов с диабетом 2 типа, не страдающих ожирением. Уход за диабетом. 2009. 32 (2): 209–14.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

118.

Ruscica M, Macchi C, Morlotti B, Sirtori CR, Magni P. Терапия статинами и связанный с этим риск впервые возникшего сахарного диабета 2 типа. Eur J Intern Med. 2014; 25 (5): 401–6.

PubMed Статья CAS Google ученый

119.

Хао М., руководитель WS, Gunawardana SC, Hasty AH, поршневой DW. Прямое влияние холестерина на секрецию инсулина: новый механизм дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. Диабет. 2007. 56 (9): 2328–38.

PubMed Статья CAS Google ученый

120.

Zhou J, Li W, Xie Q, Hou Y, Zhan S, Yang X, Xu X, Cai J, Huang Z. Влияние симвастатина на метаболизм глюкозы в клетках MIN6 мыши. J Diabetes Res. 2014; 2014: 376570.

PubMed PubMed Central Google ученый

121.

Vergeer M, Brunham LR, Koetsveld J, Kruit JK, Verchere CB, Kastelein JJ, Hayden MR, Stroes ES. Носители мутаций потери функции в ABCA1 демонстрируют дисфункцию бета-клеток поджелудочной железы. Уход за диабетом. 2010. 33 (4): 869–74.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

122.

Ялури Н., Моди С., Лопес Родригес М., Станчакова А., Куусисто Дж., Коккола Т., Лааксо М. Симвастатин снижает секрецию инсулина с помощью нескольких механизмов в клетках MIN6.PLoS ONE. 2015; 10 (11): e0142902.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

123.

Скаттолини В., Луни С., Замбон А., Гальванин С., Гальяно О, Чуботару С. Д., Авогаро А., Маммано Ф., Эльвассор Н., Фадини Г. П.. Симвастатин быстро и обратимо подавляет секрецию инсулина в интактных культурах с одним островком. Диабет Тер. 2016; 7 (4): 679–93.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

124.

Sun H, Li Y, Sun B, Hou N, Yang J, Zheng M, Xu J, Wang J, Zhang Y, Zeng X и др. Аторвастатин подавляет синтез инсулина, подавляя путь Ras / Raf / ERK / CREB в клетках INS-1. Медицина (Балтимор). 2016; 95 (39): e4906.

Артикул CAS Google ученый

125.

Schirris TJ, Renkema GH, Ritschel T., Voermans NC, Bilos A, van Engelen BG, Brandt U, Koopman WJ, Beyrath JD, Rodenburg RJ, et al. Миопатия, индуцированная статинами, связана с ингибированием митохондриального комплекса iii.Cell Metab. 2015; 22 (3): 399–407.

PubMed Статья CAS Google ученый

126.

Эльбадави-Сидху М., Байли Р.А., Чжу Х., Чен Иди, Гударзи М.О., Роттер Дж. И., Краусс Р.М., Фьен О., Каддура-Даук Р. Фармакометаболическая сигнатура связывает терапию симвастатином и инсулинорезистентность. Метаболомика. 2017; 13 (1): 11.

PubMed Статья CAS Google ученый

127.

Такагури А., Сато К., Итагаки М., Токумицу Ю., Итихара К. Влияние аторвастатина и правастатина на передачу сигналов, связанных с захватом глюкозы в адипоцитах 3T3L1. J Pharmacol Sci. 2008. 107 (1): 80–9.

PubMed Статья CAS Google ученый

128.

Наката М., Нагасака С., Кусака И., Мацуока Н., Ишибаши С., Яда Т. Влияние статинов на созревание адипоцитов и экспрессию транспортера глюкозы 4 (SLC2A4): влияние на гликемический контроль.Диабетология. 2006. 49 (8): 1881–92.

PubMed Статья CAS Google ученый

129.

Сугияма Т., Цугава Й, Ценг СН, Кобаяси Й, Шапиро М.Ф. Разные временные тенденции потребления калорий и жиров между пользователями статинов и лицами, не принимающими статины, среди взрослого населения США: обжорство во времена статинов? JAMA Intern Med. 2014. 174 (7): 1038–45.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

130.

Schommers P, Thurau A, Bultmann-Mellin I, Guschlbauer M, Klatt AR, Rozman J, Klingenspor M, de Angelis MH, Alber J, Gründemann D. Метформин вызывает бесполезный кишечно-печеночный цикл, который увеличивает расход энергии и замедляет развитие состояния, подобного диабету 2 типа. Молекулярный метаболизм. 2017. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.05.002.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

131.

Ислам М., Алам А., Рахман М., Али Й., Мамун А., Рахман М., Хоссейн А., Рашид М.Эффекты комбинации антидиабетического агента и статина на аллоксан-индуцированный диабет с сердечно-сосудистыми заболеваниями у крыс. J Sci Res. 2012. 4 (3): 709–20.

CAS Google ученый

132.

Matafome P, Louro T, Rodrigues L, Crisostomo J, Nunes E, Amaral C, Monteiro P, Cipriano A, Seica R. Комбинация метформина и аторвастатина дополнительно защищает печень при диабете 2 типа с гиперлипидемией. Diabetes Metab Res Rev.2011; 27 (1): 54–62.

PubMed Статья CAS Google ученый

133.

Сингх Б.К., Сингх А., Кумар В. Улучшающий эффект дополнительной терапии метформином с аторвастатином на индуцированный стрептозотоцином сахарный диабет у крыс. Drug Res (Штутг). 2016; 66 (1): 28–32.

CAS Google ученый

134.

Oh JH, Eun Lee J, Jeong Kim Y, Oh TO, Han S, Jeon EK, Shin K, Kim DH, Hye Park C, Lee YJ.Разработка гастроретентивных двухслойных таблеток с фиксированной дозой для замедленного высвобождения метформина и немедленного высвобождения аторвастатина. Препарат Дев Инд Фарм. 2016; 42 (2): 340–9.

PubMed Статья CAS Google ученый

135.

Kandhwal K, Dey S, Nazarudheen S, Arora R, Reyar S, Thudi NR, Monif T, Singh MK, Rao S. Фармакокинетика фиксированной комбинации аторвастатина и метформина с пролонгированным высвобождением по сравнению с одновременным введением индивидуальные составы: рандомизированное открытое исследование с двумя курсами лечения, двумя периодами, двумя последовательностями, однократной дозой, перекрестным исследованием биоэквивалентности.Clin Drug Investigation. 2011. 31 (12): 853–63.

PubMed Статья CAS Google ученый

136.

Scheen AJ. Лекарственные взаимодействия, имеющие клиническое значение с антигипергликемическими средствами: обновленная информация. Drug Saf. 2005. 28 (7): 601–31.

Артикул PubMed CAS Google ученый

137.

Баласубраманиан Р., Варадхараджан С., Катхале А., Наградж Л. М., Перияндавар I, Наяк UP, Шарма А., Болмалл С., Балига В. П..Оценка эффективности и переносимости комбинации фиксированной дозы аторвастатина 10 мг + метформина SR 500 мг при диабетической дислипидемии у взрослых индийских пациентов. J Indian Med Assoc. 2008. 106 (7): 464–7.

PubMed CAS Google ученый

138.

Крысяк Р., Окопиен Б. Гемостатические эффекты метформина у принимающих симвастатин добровольцев с нарушением глюкозы натощак. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012. 111 (6): 380–4.

PubMed Статья CAS Google ученый

139.

Крысяк Р., Окопиен Б. Подавляющие лимфоциты и системные противовоспалительные эффекты высоких доз метформина у пациентов с нарушением глюкозы натощак, принимающих симвастатин. Атеросклероз. 2012. 225 (2): 403–7.

PubMed Статья CAS Google ученый

140.

Крысяк Р., Окопиен Б. Влияние метформина на секреторную функцию моноцитов у пациентов с нарушением глюкозы натощак, принимающих симвастатин. Обмен веществ. 2013; 62 (1): 39–43.

PubMed Статья CAS Google ученый

141.

Tousoulis D, Koniari K, Antoniades C, Papageorgiou N, Miliou A, Noutsou M, Nikolopoulou A, Marinou K, Stefanadi E, Siasos G, et al. Комбинированные эффекты аторвастатина и метформина на глюкозо-индуцированные вариации воспалительного процесса у пациентов с сахарным диабетом. Int J Cardiol. 2011. 149 (1): 46–9.

PubMed Статья Google ученый

142.

Tousoulis D, Koniari K, Antoniades C, Miliou A, Noutsou M, Nikolopoulou A, Papageorgiou N, Marinou K, Stefanadi E, Stefanadis C. Влияние 6 недель лечения низкими дозами метформина и аторвастатина на глюкозо-индуцированные изменения функция эндотелия у взрослых с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа: простое слепое исследование. Clin Ther. 2010. 32 (10): 1720–8.

PubMed Статья CAS Google ученый

143.

Хао Цз., Лю И, Ляо Х, Чжэн Д., Сяо Ц., Ли Г.Аторвастатин в сочетании с метформином обладают дополнительными преимуществами у субъектов с дислипидемией и избыточным весом / ожирением за счет снижения концентрации ROCK2. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016; 124 (4): 246–50.

PubMed Статья CAS Google ученый

144.

Капаррос-Мартин Дж. А., Лареу Р. Р., Рамзи Дж. П., Пеплис Дж., Рин Ф. Дж., Хедлам Х. А., Уорд Северная Каролина, Крофт К. Д., Ньюсхолм П., Хьюз Дж. Д. и др. Терапия статинами вызывает дисбактериоз кишечника у мышей посредством PXR-зависимого механизма.Микробиом. 2017; 5 (1): 95.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

145.

Хан Т.Дж., Ахмед Ю.М., Замзами М.А., Мохамед С.А., Хан И., Баотман О.А., Механна М.Г., Ясир М. Влияние аторвастатина на микробиоту кишечника крыс с гиперхолестеринемией, вызванной диетой с высоким содержанием жиров. Научный доклад 2018; 8 (1): 662.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

146.

Хан TJ, Ахмед YM, Zamzami MA, Siddiqui AM, Khan I, Baothman OAS, Mehanna MG, Kuerban A, Kaleemuddin M, Yasir M. Лечение аторвастатином модулирует микробиоту кишечника пациентов с гиперхолестеринемией. ОМИКС. 2018; 22 (2): 154–63.

PubMed Статья CAS Google ученый

147.

Nascimbeni F, Aron-Wisnewsky J, Pais R, Tordjman J, Poitou C., Charlotte F, Bedossa P, Poynard T., Clement K, Ratziu V, et al. Статины, противодиабетические препараты и гистология печени у пациентов с диабетом с неалкогольной жировой болезнью печени.BMJ Open Gastroenterol. 2016; 3 (1): e000075.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

148.

Эрманн Д.А. Синдром поликистоза яичников. N Engl J Med. 2005. 352 (12): 1223–36.

PubMed Статья CAS Google ученый

149.

Sun J, Yuan Y, Cai R, Sun H, Zhou Y, Wang P, Huang R, Xia W, Wang S. Исследование терапевтических эффектов статинов с метформином на синдром поликистозных яичников: мета -анализ рандомизированных контролируемых исследований.BMJ Open. 2015; 5 (3): e007280.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

150.

Chung Y-R, Park SW, Choi S-Y, Kim SW, Moon KY, Kim JH, Lee K. Ассоциация использования статинов и гипертриглицеридемии с диабетическим макулярным отеком у пациентов с диабетом 2 типа и диабетической ретинопатией. Кардиоваск Диабетол. 2017; 16 (1): 4.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

151.

Йоргенсен П.Г., Йенсен М.Т., Биринг-Соренсен Т., Могельванг Р., Галациус С., Фриц-Хансен Т., Россинг П., Вилсболл Т., Йенсен Дж. С.. Остаточный холестерин и триглицериды связаны со снижением функции миокарда у пациентов с диабетом 2 типа. Кардиоваск Диабетол. 2016; 15 (1): 137.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

152.

Hanefeld M, Traylor L, Gao L, Landgraf W. Использование гиполипидемической терапии и эффекты антигипергликемической терапии на липиды у субъектов с диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями или без них: объединенный анализ данных из одиннадцать рандомизированных исследований с инсулином гларгин 100 Ед / мл.Кардиоваск Диабетол. 2017; 16 (1): 66.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

153.

Besseling J, Hutten BA. Есть ли связь между диабетом и метаболизмом холестерина? Эксперт Rev Cardiovasc Ther. 2016. 14 (3): 259–61.

PubMed Статья CAS Google ученый

154.

Седерберг Х., Станчакова А., Ялури Н., Моди С., Куусисто Дж., Лааксо М.Повышенный риск диабета при лечении статинами связан с нарушением чувствительности к инсулину и секреции инсулина: 6-летнее последующее исследование когорты METSIM. Диабетология. 2015; 58 (5): 1109–17.

PubMed Статья CAS Google ученый

155.

Chehade JM, Gladysz M, Mooradian AD. Дислипидемия при диабете 2 типа: распространенность, патофизиология и лечение. Наркотики. 2013. 73 (4): 327–39.

PubMed Статья CAS Google ученый

156.

Фейнгольд К., Грюнфельд С. Роль глюкозы и липидов в сердечно-сосудистых заболеваниях пациентов с диабетом. В: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., Редакторы. Эндотекст. Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc .; 2000.

Google ученый

157.

Джайсвал М., Шинске А., Поп-Бусуи Р. Липиды и управление липидами при диабете. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2014. 28 (3): 325–38.

PubMed Статья CAS Google ученый

158.

Ng DS. Диабетическая дислипидемия: от эволюции патофизиологического понимания к новым терапевтическим целям. Может J Диабет. 2013. 37 (5): 319–26.

PubMed Статья Google ученый

159.

Soran H, Schofield JD, Adam S, Durrington PN. Диабетическая дислипидемия. Curr Opin Lipidol. 2016; 27 (4): 313–22.

PubMed Статья CAS Google ученый

160.

Скофилд Дж. Д., Лю Ю., Рао-Балакришна П., Малик Р. А., Соран Х. Диабетическая дислипидемия. Диабет Тер. 2016; 7 (2): 203–19.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

161.

Verges B. Патофизиология диабетической дислипидемии: где мы? Диабетология. 2015; 58 (5): 886–99.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

162.

Ван CCL, Hess CN, Hiatt WR, Goldfine AB. Клинические обновления: сердечно-сосудистые заболевания при сахарном диабете, атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания и сердечная недостаточность при сахарном диабете 2 типа — механизмы, лечение и клинические аспекты. Тираж. 2016; 133 (24): 2459–502.

Артикул CAS Google ученый

163.

Арка М. Нарушения метаболизма липопротеинов кишечника при сахарном диабете и метаболическом синдроме.Atheroscler Suppl. 2015; 17: 12–6.

PubMed Статья Google ученый

164.

Tomkin GH, Owens D. Дислипидемия диабета и кишечника. Мир J Диабет. 2015; 6 (7): 970–7.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

165.

Arca M, Pigna G, Favoccia C. Механизмы диабетической дислипидемии: актуальность для атерогенеза. Curr Vasc Pharmacol.2012. 10 (6): 684–6.

PubMed Статья CAS Google ученый

166.

Перри Р.Дж., Самуэль В.Т., Петерсен К.Ф., Шульман Г.И. Роль липидов печени в инсулинорезистентности печени и диабете 2 типа. Природа. 2014; 510 (7503): 84–91.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

167.

Таскинен М.Р., Борен Дж. Новые взгляды на патофизиологию дислипидемии при диабете 2 типа.Атеросклероз. 2015; 239 (2): 483–95.

PubMed Статья CAS Google ученый

168.

Pagidipati NJ, Pencina M, Sniderman AD. Загадка метаболизма глюкозы и липидов. JAMA Cardiol. 2016; 1 (2): 145–6.

PubMed Статья Google ученый

169.

Parhofer KG. Взаимодействие между глюкозой и метаболизмом липидов: больше, чем диабетическая дислипидемия.Diabetes Metab J. 2015; 39 (5): 353–62.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

170.

Пател Т.П., Равал К., Багчи А.К., Аколкар Г., Бернардес Н., Диас Дда С., Гупта С., Сингал ПК. Инсулинорезистентность: дополнительный фактор риска в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний при диабете 2 типа. Heart Fail Rev.2016; 21 (1): 11–23.

PubMed Статья CAS Google ученый

171.

Dake AW, Sora ND. Обзор диабетической дислипидемии: обновленная информация о текущих концепциях и рекомендациях по лечению диабетической дислипидемии. Am J Med Sci. 2016; 351 (4): 361–5.

PubMed Статья Google ученый

172.

Halcox J, Misra A. Сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром и смешанная дислипидемия: насколько похожи, насколько различаются и как лечить? Metab Syndr Relat Disord. 2015; 13 (1): 1–21.

PubMed Статья CAS Google ученый

173.

Панени Ф., Косентино Ф. Диабетическая дислипидемия. В кн .: Диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Чам: Спрингер; 2015. с. 101–13.

Глава Google ученый

174.

Салат А., Дерст Р., Лейтерсдорф Э. Управление дислипидемией при сахарном диабете 2 типа. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2016; 30 (3): 431–44.

PubMed Статья CAS Google ученый

175.

Ферраннини Э., ДеФронцо РА. Влияние глюкозоснижающих препаратов на сердечно-сосудистые заболевания при диабете 2 типа. Eur Heart J. 2015; 36 (34): 2288–96.

PubMed Статья CAS Google ученый

176.

Балакумар П. Последствия фундаментальных сигнальных изменений при сердечно-сосудистых заболеваниях, связанных с сахарным диабетом. Индийский журнал J Biochem Biophys. 2014. 51 (6): 441–8.

PubMed CAS Google ученый

177.

Chen SC, Tseng CH. Дислипидемия, заболевание почек и сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с диабетом. Rev Diabet Stud. 2013; 10 (2–3): 88–100.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

178.

Леон Б.М., Мэддокс TM. Диабет и сердечно-сосудистые заболевания: эпидемиология, биологические механизмы, рекомендации по лечению и будущие исследования. Мир J Диабет. 2015; 6 (13): 1246–58.

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

179.

Панени Ф., Бекман Дж. А., Крегер М. А., Косентино Ф. Диабет и сосудистые заболевания: патофизиология, клинические последствия и медикаментозная терапия: часть I. Eur Heart J. 2013; 34 (31): 2436–43.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

180.

Scheen AJ. Обеспечит ли метформин с отсроченным высвобождением лучшее лечение диабета 2 типа? Эксперт Opin Pharmacother. 2016; 17 (5): 627–30.

PubMed Статья Google ученый

181.

Фостер Р.Х., Ким С.Дж. Метформин расширенного выпуска. Am J Drug Deliv. 2006. 4 (3): 177–86.

Артикул CAS Google ученый

182.

Али С., Фонсека В. Обзор метформина: особое внимание уделяется метформину с расширенным высвобождением.

No related posts.