² Центр экспериментальных и клинических исследований, совместное сотрудничество медицинского факультета Шарите и Центра молекулярной медицины Макса-Дельбрука, Берлин, Германия

David A.Hafler

³ Отделения неврологии и иммунобиологии, Йельская школа медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

Susan E. Erdman

⁵ Отделение сравнительной медицины, Массачусетский технологический институт (MIT), Кембридж, Массачусетс, США

Ральф А. Линкер

¹ Отделение неврологии Университета Эрлангена, Эрланген, Германия

Маркус Кляйневитфельд

³ Кафедры неврологии и иммунобиологии, Йельская школа медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

⁶ Кафедра клинической патобиохимии, Дрезденский технологический университет (TUD ), Дрезден, Германия

¹ Кафедра неврологии, Университет Эрлангена, Эрланген, Германия

³ Отделения неврологии и иммунобиологии Йельской школы медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

⁵ Отдел сравнительной медицины, Массачусетский технологический институт (MIT), Кембридж, Массачусетс, США

⁶ Департамент Клиническая патобиохимия, Дрезденский технологический университет (TUD), Дрезден, Германия

Abstract

Развитые общества, хотя и успешно снизили бремя инфекционных заболеваний, представляют собой среду, в которой процветают метаболические, сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания. Жизнь в западных странах не изменила коренным образом генетическую основу, на которой возникают эти заболевания, но оказывает сильное влияние на образ жизни и воздействие патогенов. В частности, модели питания, под общим названием «западная диета», в том числе с высоким содержанием жиров и холестерина, высоким содержанием белка, сахара и избыточного потребления соли, а также частое употребление обработанных продуктов и «фаст-фудов», способствуют ожирению, метаболизму синдром и сердечно-сосудистые заболевания.Эти факторы также вызывают большой интерес как возможные промоторы аутоиммунных заболеваний. Основные метаболические и иммунологические механизмы в настоящее время интенсивно исследуются. В этом обзоре обсуждаются современные знания о связи «западной диеты» с аутоиммунитетом и подчеркивается роль Т-клеток как центральных игроков, связывающих влияние питания с аутоиммунной патологией.

Ключевые слова: Западная диета, аутоиммунные заболевания, аутоиммунитет, ожирение, натрий, воспаление, микробиом кишечника, регуляция Т-клеток

Введение

Аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз (РС), ревматоидный артрит (РА), воспалительное заболевание кишечника (IBD), диабет 1 типа (T1D) и псориаз (Ps) представляют собой гетерогенный набор заболеваний, которые имеют общие признаки, включая многофакторную этиологию, участие опосредованных Т-клетками аутоиммунных патомеханизмов и хроническое клиническое течение, которое часто требует пожизненного лечение заболеваний.Генетические факторы явно предрасполагают к развитию воспалительных аутоиммунных заболеваний [1, 2], но относительно низкий уровень конкордантности для большинства заболеваний между монозиготными близнецами [3] предполагает факторы окружающей среды как важные триггеры заболевания. Эта точка зрения подтверждается резким увеличением числа аутоиммунных заболеваний в последние десятилетия, в то время как генетическая основа в пораженных популяциях остается неизменной [4]. Примечательно, что эта распространенность широко распространена в западных обществах и странах с устоявшейся рыночной экономикой, в отличие от более низкой распространенности в странах Востока и развивающихся странах [4, 5].Интересно, что сегодня есть несколько областей с высокой распространенностью, в которых наблюдается стабильная или даже немного снижающаяся частота некоторых аутоиммунных заболеваний [6, 7], тогда как в регионах с ранее низкой распространенностью определенно наблюдается резкий подъем [8–11]. Тенденция к более высокой распространенности часто совпадает с высокими темпами социально-экономического улучшения и вестернизации в этих странах [4, 5]. Существует множество объяснений того, как «западный образ жизни» способствует развитию аутоиммунитета. Гипотеза гигиены утверждает, что высокие стандарты гигиены и хорошее медицинское обслуживание снижают бремя инфекций, но также могут ограничивать воздействие патогенов, которые потенциально полезны для правильного функционирования иммунной системы [4, 5, 12].Психосоциальный стресс, вызванный высокими требованиями к производительности, а также курением и употреблением алкоголя, может быть дополнительным фактором риска и тяжести аутоиммунных заболеваний, связанных с образом жизни [13–15]. Наконец, недостаток физической активности в сочетании с избыточным потреблением калорий и частым употреблением «фаст-фуда» приводит к высокому распространению ожирения в развитых странах [16]. Ожирение, в свою очередь, предрасполагает к метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям [17], и становится все более очевидным, что пищевые привычки в западных обществах («слишком много», «слишком жирное», «слишком соленое») и высокий индекс массы тела (ИМТ) ) также являются факторами риска аутоиммунных заболеваний [18].В этом обзоре мы кратко суммируем данные эпидемиологических и экспериментальных исследований, связывающих питание с аутоиммунитетом. Затем, исследуя возможные механизмы, мы обсуждаем взаимосвязь питания, иммунитета слизистой оболочки кишечника и системных аутоиммунных реакций. Здесь Т-хелперы выступают в качестве центральных игроков, связывающих нарушения питания с модуляцией аутоиммунной патологии.

Питательные вещества в этиологии аутоиммунных заболеваний

Связь между диетой и риском развития воспалительных аутоиммунных заболеваний была предложена еще 50 лет назад [19–21].Заболевания, на которые в значительной степени влияет питание, включают болезнь Крона и язвенный колит (ЯК), обычно объединенные в одну группу как ВЗК, где патологически пораженным органом является кишечник. Тем не менее, точная роль диеты как фактора риска в этих условиях менее очевидна. Многочисленные продукты и пищевые компоненты, включая диетическое молоко, углеводы, жиры, белок, клетчатку, фрукты и овощи, были изучены как потенциальные этиологические факторы при ВЗК, но результаты большинства исследований были неоднозначными и пока не подтверждают ни одно из них. макроэлементы как причинные факторы [20].Недавние систематические обзоры отмечают возможную предрасполагающую роль диеты, богатой животным белком, и защитный эффект ω-3 полиненасыщенных кислот (n3-ПНЖК) при болезни Крона и ЯК [22]. Подобно ВЗК, исследования роли коровьего молока, фруктовых и ягодных соков [23] и n3-ПНЖК [24] в риске СД1 не дали согласованных результатов. Интересно, что ранние популяционные исследования рассеянного склероза, болезни, при которой влияние питания кажется менее очевидным, чем при ВЗК, постоянно предлагали особенности питания в качестве факторов риска.Заболеваемость РС может быть положительно связана с потреблением молока [25], животного жира [26] и мяса [27], а также с общим потреблением энергии и, как следствие, ожирением [28, 29]. Напротив, диеты, содержащие большое количество определенных полиненасыщенных жирных кислот и растительной клетчатки, могут снизить риск рассеянного склероза [25, 30]. Такой же характер диетических факторов риска был предложен в исследованиях РА [21]. Тем не менее, эти эпидемиологические данные при РС и РА не подтверждены большинством более поздних исследований методом случай-контроль [19].В нескольких исследованиях изучалась взаимосвязь между питанием и риском развития Ps, и положительные эффекты наблюдались, например, для рыбьего жира [31] или при употреблении овощей и свежих фруктов [32].

Таким образом, объем исследований, посвященных питанию как этиологическому фактору воспалительных аутоиммунных заболеваний, не подтвердил функциональную связь между макроэлементами и риском развития заболеваний. Однако неубедительные результаты эпидемиологических исследований не оправдывают исключения питательных веществ как влияющих факторов, а скорее иллюстрируют проблему их обнаружения на уровне гетерогенных популяций.Субъекты, предрасположенные к аутоиммунитету, имеют сложные индивидуальные профили риска, состоящие из генетических детерминант и факторов окружающей среды, которые делают их реакцию на пищевые сигналы разнообразными [33]. Таким образом, для продвижения усилий по выявлению факторов риска аутоиммунитета необходимы исследования по тестированию конкретных питательных веществ и модификаций рациона на спонтанных моделях аутоиммунных заболеваний на животных в стандартизованных условиях, а также тщательная стратификация лиц из группы риска в исследованиях на людях.

Ожирение как фактор риска и тяжести аутоиммунитета

Изучение этиологической роли ожирения в аутоиммунитете было более плодотворным, чем изучение специальных диет или отдельных питательных веществ в качестве предрасполагающих факторов.Ожирение определяется как аномальное или чрезмерное накопление жира, которое может нанести вред здоровью. Состояние в основном вызвано избыточным потреблением калорий по отношению к расходу калорий, таким образом объединяя изменения в потреблении энергии, изменения состава рациона и изменения физической активности, которые обычно происходят после удобного образа жизни [34]. По данным ВОЗ, с 1980 года ожирение во всем мире увеличилось вдвое. Глобальные сопоставимые оценки ВОЗ в 2010 году документально подтверждают среднюю распространенность избыточного веса (ИМТ> 25) или ожирения (ИМТ> 30) у 46% населения США (в возрасте 15+) по сравнению с до глобального среднего 17% [35].Ожирение часто сопровождается состоянием, называемым метаболическим синдромом, которое характеризуется резистентностью к инсулину и высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гипертонией и системным воспалением [36].

Ожирение и метаболический синдром предрасполагают людей к множеству хронических заболеваний, включая воспалительные аутоиммунные заболевания. Например, недавнее крупное контролируемое [29] и ретроспективное исследование [28] демонстрируют, что высокий ИМТ и ожирение до достижения зрелого возраста связаны с более высоким риском развития РС.Ряд исследований методом случай-контроль убедительно также связывает ожирение и метаболический синдром с Пс [37] и РА [38]. В частности, обнаружение того, что метаболический синдром уже присутствует при раннем диагнозе РА, подчеркивает его роль как фактора риска [39]. ВЗК, в свою очередь, не имеет убедительной связи с избыточным весом, ожирением или метаболическим синдромом на популяционном уровне, вероятно, потому, что симптомы заболевания могут серьезно затруднить прием пищи [40]. Однако связь ожирения и некоторых воспалительных заболеваний кишечника хорошо задокументирована [41], а изменения в жировой ткани отмечаются при болезни Крона [42].Поскольку ожирение и метаболический синдром, возможно, являются наиболее последовательными предрасполагающими факторами для большого набора воспалительных аутоиммунных заболеваний, кажется, что в первую очередь необходимо предотвратить чрезмерное накопление жира. Это еще раз подчеркивает необходимость дальнейшего изучения диетических факторов «западной диеты», которые связаны с ожирением, включая жиры животного происхождения, очищенное зерно, сахар и соль.

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом — жир, ожирение и Т-клеточные реакции

Диета с высоким содержанием жиров является важным фактором, способствующим ожирению, которое приводит к чрезмерному накоплению белой жировой ткани (WAT) и системному воспалению.WAT не является инертной тканью, предназначенной исключительно для хранения энергии, но теперь считается «эндокринным органом», выделяющим множество провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-6, лептин, резистин и С-реактивный белок [43] . Эти «адипокины» являются причиной хронического системного воспаления слабой степени у субъектов с ожирением. Следует отметить, что эти хронические воспалительные сигналы могут иметь сильное влияние на популяции CD4 ⁺ Т-клеток, и в исследованиях на мышах было показано, что ожирение, вызванное диетой, может влиять на специфические жирорезидентные регуляторные Т-клетки (Treg) и, в частности, способствовать развитию T _H 17-предвзятый иммунитет, частично зависимый от IL-6 [44–47].Более того, подобный иммунный профиль, связанный с T _H 17, у тучных людей наблюдался в исследовании на людях [48]. Хотя роль IL-17 в ожирении кажется сложной, ожирение, вызванное диетой, может влиять на несколько моделей аутоиммунных заболеваний [49]. Было показано, что диета с высоким содержанием жиров может усугубить ВЗК [50], коллаген-индуцированный артрит (CIA) [51], колит, индуцированный тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) [44], и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE, модель, имитирующая грызунов). аспекты МС) [44, 52] ().Более того, опубликованные данные показывают, что паракринные взаимодействия происходят между лимфоцитами и WAT, прилегающими к лимфатическим тканям [53]. Таким образом, можно предположить, что эта взаимосвязь может влиять на аутоиммунные реакции.

Таблица 1

Исследования, проверяющие диетические вмешательства на моделях аутоиммунных заболеваний

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом — потребление натрия и T

Потребление соли (хлорид натрия, NaCl) сильно варьируется во всем мире, от менее 1 г / день в некоторых коренных популяциях до более 20 г / день в западном мире и Японии [57]. Содержание натрия в обработанных пищевых продуктах и ​​«фастфуде», которые преимущественно потребляются в развитых странах, может быть более чем в 100 раз выше по сравнению с аналогичными домашними блюдами [57]. Избыточное потребление соли с пищей — уже хорошо изученная причина развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [58, 59].Более того, экспериментальные исследования на мышах подчеркивают роль Т-клеток как причинных игроков в генезе гипертонии и, как следствие, поражении органов-мишеней [60–62], предполагая сходство в этиологии гипертонических воспалительных аутоиммунных заболеваний.

Шапиро и Динарелло ранее отметили, что осмотический стресс может вызывать высвобождение провоспалительных цитокинов из мононуклеарных клеток человека в культуре [63]. Соответственно, клиническое использование гипертонического раствора для увеличения плазмы связано с активацией иммунной системы [64, 65].Дальнейшее исследование потенциальных механизмов, лежащих в основе этого явления, продемонстрировало, что повышенные концентрации NaCl усиливают ответы Т-клеток на клеточном уровне и что p38 / MAPK и ядерный фактор фактора транскрипции активированных Т-клеток 5 (NFAT5) играют неотъемлемую часть клеточного ответа на гиперосмотические среды [66–68].

Несмотря на то, что иммуностимулирующий эффект гипертонуса был четко продемонстрирован, еще только начинается понимание того, как потребление соли с пищей действует как фактор риска сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний in vivo.Эта концепция предполагает серьезные сдвиги парадигмы в понимании регуляции натрия и жидкости в организме. В частности, концепция устойчивого состояния гомеостаза натрия диктует, что натрий из пищи количественно выводится через экскрецию с мочой, достигая изотоничности с постоянным содержанием натрия и воды во всей плазме и тканях. Однако недавно эта концепция была поставлена ​​под сомнение в результате наблюдений на лабораторных животных и людях [69]. Во-первых, повышенное содержание натрия было измерено во вторичных лимфатических органах мышей и было предложено в качестве разрешающей среды для активации NFAT5, которая, в свою очередь, необходима для правильного функционирования Т-клеток [66].Во-вторых, диета с высоким содержанием соли у грызунов может привести к накоплению соли в интерстиции кожи, что локально активирует макрофаги в зависимости от NFAT5. Активированные макрофаги, в свою очередь, влияют на лимфатические сосуды за счет секреции фактора роста эндотелия сосудов-C (VEGFC), который может подавлять развитие чувствительной к соли гипертензии [70, 71]. В-третьих, при изменении потребления соли в строго контролируемых условиях ежедневная экскреция натрия выявила периодическое накопление натрия у людей [72]. В целом, классическая концепция водно-натриевого баланса была поставлена ​​под сомнение из-за того, что содержание натрия в тканях разделено на физиологические и патофизиологические условия.Таким образом, содержание натрия в тканях, по-видимому, проявляет удивительную гибкость и может изменяться в ответ на потребление пищи и может влиять на иммунную функцию.

На основании этих результатов недавно были исследованы эффекты повышенного содержания NaCl на Т-клетках человека и EAE мыши [73]. Повышенные концентрации NaCl, обнаруживаемые локально в физиологических условиях in vivo, способствовали дифференцировке in vitro мышиных и человеческих клеток T _H 17 с сильно провоспалительным фенотипом. Этот процесс зависел от активации пути осмотического стресса, включая регулируемую сывороткой / глюкокортикоидами киназу 1 (SGK1) [73].Следует отметить, что у мышей на диете с высоким содержанием соли развилось более тяжелое течение EAE, которое было связано с выраженным ответом T _H 17 in vivo в зависимости от SGK1 и IL-23R [73, 74]. Однако точный механизм того, как избыточное потребление соли с пищей влияет на ответы Т-лимфоцитов CD4 ⁺ in vivo, и влияют ли другие, косвенные пути на этот эффект, еще предстоит изучить. Поскольку самые высокие изменения в клетках, продуцирующих IL-17, в невоспалительных условиях могут быть обнаружены в тканях, связанных с кишечником [74], регулируемые солями пути в кишечнике заслуживают особого внимания.

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом: микробиом кишечника и регуляция Т-клеток

Кишечник является основным интерфейсом всасывания питательных веществ, витаминов и воды, и поэтому представляет собой главное место для исследования влияния питания на аутоиммунные заболевания. Переваривание белков, липидов и углеводов в кишечнике облегчается ферментами хозяина, а также обработкой комменсальными бактериями («кишечная микробиота»), колонизирующими кишечник человека [75]. Вполне возможно, что на пищевую ценность пищи влияет состав и функционирование микробиома кишечника потребителя, и что диетические компоненты, в свою очередь, формируют состав и функциональный статус микробного сообщества [76].Например, диета с высоким содержанием жиров изменяет структуру микробиома даже при отсутствии ожирения [77]. Иммунная система слизистой оболочки кишечника приспособилась к переносимости огромного количества комменсальных бактерий, баланс, который включает сложную двустороннюю связь, опосредованную антимикробными пептидами, полученными от хозяина, и восприятие молекулярных паттернов, полученных из бактерий [78].

Новые методы исследования микробиома, включая пиросеквенирование гена 16s рРНК, стимулировали исследования состава и нарушений кишечных сообществ [79].Такие исследования выявили измененные микробиомы кишечника при ожирении [80], T1D [81] и IBD [82]. Гнотобиотические подходы (выращивание животных в условиях, свободных от микробов, с последующим контактом с микробами или консорциумом видов или без него) предоставили обширную информацию о функциональном значении кишечного микробиома в аутоиммунных реакциях. Простое присутствие кишечных комменсальных бактерий является предпосылкой для развития EAE и IBD у грызунов [83, 84]. Кроме того, клинические признаки активно индуцируемого мышиного EAE могут быть улучшены с помощью правильной смеси перорально вводимых пробиотических бактерий [85].В зависимости от конкретного вида кишечных бактерий моноколонизация стерильных мышей может либо усилить дифференцировку провоспалительных клеток T _H 17 [86], либо способствовать развитию Treg [87, 88].

Важный урок, извлеченный из этих исследований, заключается в том, что микробиом кишечника может глубоко модулировать внекишечные иммунные ответы, в частности баланс Treg / T _H 17, и может «отпечатывать» функциональные фенотипы в Т-хелперных клетках. Например, собственная пластинка кишечника является местом регуляции эффекторных Т-клеток, где избыточный системный ответ T _H 17 может быть локально обезврежен путем удаления клеток T _H 17 в просвет или их превращения в продуцирующие IL-10 T _{. H} 17 с регуляторной функцией [89].Кроме того, изменение микробиоты кишечника путем добавления пробиотических бактерий эффективно предотвращало ожирение, вызванное диетой, и иммунитет, связанный с T _H 17, несмотря на неограниченный доступ к высококалорийной «западной диете» в зависимости от IL-10 и Treg. . Поразительно, что переноса Т-клеток CD4 ⁺ было достаточно, чтобы вызвать такой же положительный эффект у мышей-реципиентов [45].

Таким образом, микробиом кишечника играет центральную роль в поддержании метаболического баланса, а также самотолерантности и представляет собой ценную цель для диетических вмешательств и пробиотических подходов.Хотя окончательные данные, основанные на исследованиях на людях, все еще немногочисленны, новые отчеты, подтверждающие центральную роль Т-лимфоцитов в интеграции нарушений питания микробиоты кишечника, требуют дальнейшего изучения. В данном случае диетическая модуляция фенотипов Т-хелперных клеток, иммунологическая память и репертуар рецепторов Т-клеток представляют собой аспекты, потенциально представляющие большой интерес.

Выводы

Хотя до сих пор не было твердо установленной связи между диетическими факторами и аутоиммунными заболеваниями, большая часть пациентов рассматривает специальные диеты или пищевые добавки как альтернативные терапевтические меры [19].Хотя это еще не подтверждено положительными исследованиями фазы II или III или согласованными рекомендациями, некоторые аспекты могут заслуживать особого внимания. Во-первых, прием пищи может существенно повлиять на симптомы заболевания, такие как утомляемость при РС, боль и диарея при ВЗК или необходимость в приеме лекарств в острой форме при СД1 [40]. Это, в свою очередь, может поставить под угрозу их статус питания [90]. Кроме того, ряд иммуномодулирующих питательных веществ, таких как полифенолы и n3-ПНЖК, входят в состав диет, традиционно связанных с пользой для здоровья, включая «средиземноморскую диету» [91].Здесь различные продукты питания и пищевые добавки были протестированы в интервенционных исследованиях при различных воспалительных аутоиммунных заболеваниях. Коллекция исследований с участием макроэлементов в лечении моделей воспалительных аутоиммунных заболеваний представлена ​​в. Тем не менее, на людях крупные испытания немногочисленны, и недавнее исследование OFAMS не смогло выявить какое-либо влияние n3-PUFA на течение MS [92]. В целом следует учитывать, что эффективность диетических вмешательств при аутоиммунных заболеваниях может в решающей степени зависеть от того, насколько хорошо патология контролируется иммуномодулирующими и противовоспалительными методами лечения.Тем не менее, многочисленные положительные экспериментальные результаты при различных заболеваниях способствуют дальнейшему изучению клеточной и молекулярной иммунологической основы, лежащей в основе нутритивного контроля аутоиммунитета. В настоящее время известно, что питание, микробиота кишечника, иммунная система слизистой оболочки кишечника и аутоиммунная патология глубоко взаимосвязаны.

Разработка дальнейших инновационных методов лечения кишечных микробно-зависимых иммунных дисфункций может также включать новую объективную переоценку фекальных микробных трансплантатов, которые совсем недавно показали исключительную эффективность в борьбе с инфекцией Clostridium difficile [93].Пиросеквенирование может предоставить информацию о точных микробных консорциумах в донорских фекалиях, которые полезны для данного состояния, в конечном итоге даже устраняя необходимость в этой эстетически неприятной процедуре. Другим нетрадиционным подходом может быть терапия гельминтов, преднамеренное заражение кишечными паразитическими анкилостомами, которые оказывают иммуномодулирующее действие на хозяина [94]. Несмотря на логистические проблемы, этот вид лечения в настоящее время уже проходит испытания на пациентах с рассеянным склерозом в рамках исследования фазы II (исследование WIRMS, результаты должны быть получены в 2014 г.).

Таким образом, связи между диетой, кишечной микробиотой, Т-клетками и аутоиммунитетом интригуют, и понимание взаимосвязи питания, метаболизма, иммунологии кишечника и системных иммунных реакций является ключом к объяснению этих взаимодействий. Возможно, влияние питания на иммунную систему слизистой оболочки кишечника, на гомеостаз натрия и жидкости и на метаболическое состояние организма может представлять собой дополнительные факторы, действующие совместно с другими (например, инфекционными) триггерами аутоиммунитета. Фактически, открытие, что хлорид натрия способствует ответам T _H 17 и усугубляет EAE, показывает, что отдельные пищевые компоненты обладают способностью сильно модулировать аутоиммунные ответы и воспаление.

Выражение признательности

Эта работа была поддержана премией Национального центра совместных исследований общества РС CA1061-A-18, грантами Национального института здравоохранения P01 AI045757, U19 {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {» text «:» AI046130 «,» term_id «:» 3294028 «,» term_text «:» AI046130 «}} AI046130, U19 {» type «:» entrez-нуклеотид «,» attrs «: {» text «:» AI070352 » , «term_id»: «3396603», «term_text»: «AI070352»}} AI070352 и P01 AI039671, а также наградой Jacob Javits Merit Award (NS2427) от Национального института неврологических расстройств и инсульта, Penates Foundation и Nancy Фонд Тейлора по хроническим заболеваниям, Inc.(Дэвиду А. Хафлеру).

Сноски

Соблюдение этических норм

Права человека и животных и осознанное согласие

Эта статья не содержит исследований с участием людей или животных, выполненных кем-либо из авторов.

Конфликт интересов

Арндт Манзель, Доминик Н. Мюллер, Дэвид А. Хафлер, Сьюзен Эрдман, Ральф А. Линкер и Маркус Кляйневитфельд заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Ссылки

Недавно опубликованные статьи, представляющие особый интерес, были отмечены как:

• важные, • основные

Роль «западной диеты» в воспалительных аутоиммунных заболеваниях

Curr Allergy Asthma Rep. Автор рукописи; доступно в PMC 2015 1 января 2015 г.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4034518

NIHMSID: NIHMS549353

Arndt Manzel

¹ 000 Департамент неврологии, Эрлангенский университет, Германия,

² Центр экспериментальных и клинических исследований, совместное сотрудничество медицинского факультета Шарите и Центра молекулярной медицины Макса-Дельбрука, Берлин, Германия

David A.Hafler

³ Отделения неврологии и иммунобиологии, Йельская школа медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

Susan E. Erdman

⁵ Отделение сравнительной медицины, Массачусетский технологический институт (MIT), Кембридж, Массачусетс, США

Ральф А. Линкер

¹ Отделение неврологии Университета Эрлангена, Эрланген, Германия

Маркус Кляйневитфельд

³ Кафедры неврологии и иммунобиологии, Йельская школа медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

⁶ Кафедра клинической патобиохимии, Дрезденский технологический университет (TUD ), Дрезден, Германия

¹ Кафедра неврологии, Университет Эрлангена, Эрланген, Германия

³ Отделения неврологии и иммунобиологии Йельской школы медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

⁵ Отдел сравнительной медицины, Массачусетский технологический институт (MIT), Кембридж, Массачусетс, США

⁶ Департамент Клиническая патобиохимия, Дрезденский технологический университет (TUD), Дрезден, Германия

Abstract

Развитые общества, хотя и успешно снизили бремя инфекционных заболеваний, представляют собой среду, в которой процветают метаболические, сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания. Жизнь в западных странах не изменила коренным образом генетическую основу, на которой возникают эти заболевания, но оказывает сильное влияние на образ жизни и воздействие патогенов. В частности, модели питания, под общим названием «западная диета», в том числе с высоким содержанием жиров и холестерина, высоким содержанием белка, сахара и избыточного потребления соли, а также частое употребление обработанных продуктов и «фаст-фудов», способствуют ожирению, метаболизму синдром и сердечно-сосудистые заболевания.Эти факторы также вызывают большой интерес как возможные промоторы аутоиммунных заболеваний. Основные метаболические и иммунологические механизмы в настоящее время интенсивно исследуются. В этом обзоре обсуждаются современные знания о связи «западной диеты» с аутоиммунитетом и подчеркивается роль Т-клеток как центральных игроков, связывающих влияние питания с аутоиммунной патологией.

Ключевые слова: Западная диета, аутоиммунные заболевания, аутоиммунитет, ожирение, натрий, воспаление, микробиом кишечника, регуляция Т-клеток

Введение

Аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз (РС), ревматоидный артрит (РА), воспалительное заболевание кишечника (IBD), диабет 1 типа (T1D) и псориаз (Ps) представляют собой гетерогенный набор заболеваний, которые имеют общие признаки, включая многофакторную этиологию, участие опосредованных Т-клетками аутоиммунных патомеханизмов и хроническое клиническое течение, которое часто требует пожизненного лечение заболеваний.Генетические факторы явно предрасполагают к развитию воспалительных аутоиммунных заболеваний [1, 2], но относительно низкий уровень конкордантности для большинства заболеваний между монозиготными близнецами [3] предполагает факторы окружающей среды как важные триггеры заболевания. Эта точка зрения подтверждается резким увеличением числа аутоиммунных заболеваний в последние десятилетия, в то время как генетическая основа в пораженных популяциях остается неизменной [4]. Примечательно, что эта распространенность широко распространена в западных обществах и странах с устоявшейся рыночной экономикой, в отличие от более низкой распространенности в странах Востока и развивающихся странах [4, 5].Интересно, что сегодня есть несколько областей с высокой распространенностью, в которых наблюдается стабильная или даже немного снижающаяся частота некоторых аутоиммунных заболеваний [6, 7], тогда как в регионах с ранее низкой распространенностью определенно наблюдается резкий подъем [8–11]. Тенденция к более высокой распространенности часто совпадает с высокими темпами социально-экономического улучшения и вестернизации в этих странах [4, 5]. Существует множество объяснений того, как «западный образ жизни» способствует развитию аутоиммунитета. Гипотеза гигиены утверждает, что высокие стандарты гигиены и хорошее медицинское обслуживание снижают бремя инфекций, но также могут ограничивать воздействие патогенов, которые потенциально полезны для правильного функционирования иммунной системы [4, 5, 12].Психосоциальный стресс, вызванный высокими требованиями к производительности, а также курением и употреблением алкоголя, может быть дополнительным фактором риска и тяжести аутоиммунных заболеваний, связанных с образом жизни [13–15]. Наконец, недостаток физической активности в сочетании с избыточным потреблением калорий и частым употреблением «фаст-фуда» приводит к высокому распространению ожирения в развитых странах [16]. Ожирение, в свою очередь, предрасполагает к метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям [17], и становится все более очевидным, что пищевые привычки в западных обществах («слишком много», «слишком жирное», «слишком соленое») и высокий индекс массы тела (ИМТ) ) также являются факторами риска аутоиммунных заболеваний [18].В этом обзоре мы кратко суммируем данные эпидемиологических и экспериментальных исследований, связывающих питание с аутоиммунитетом. Затем, исследуя возможные механизмы, мы обсуждаем взаимосвязь питания, иммунитета слизистой оболочки кишечника и системных аутоиммунных реакций. Здесь Т-хелперы выступают в качестве центральных игроков, связывающих нарушения питания с модуляцией аутоиммунной патологии.

Питательные вещества в этиологии аутоиммунных заболеваний

Связь между диетой и риском развития воспалительных аутоиммунных заболеваний была предложена еще 50 лет назад [19–21].Заболевания, на которые в значительной степени влияет питание, включают болезнь Крона и язвенный колит (ЯК), обычно объединенные в одну группу как ВЗК, где патологически пораженным органом является кишечник. Тем не менее, точная роль диеты как фактора риска в этих условиях менее очевидна. Многочисленные продукты и пищевые компоненты, включая диетическое молоко, углеводы, жиры, белок, клетчатку, фрукты и овощи, были изучены как потенциальные этиологические факторы при ВЗК, но результаты большинства исследований были неоднозначными и пока не подтверждают ни одно из них. макроэлементы как причинные факторы [20].Недавние систематические обзоры отмечают возможную предрасполагающую роль диеты, богатой животным белком, и защитный эффект ω-3 полиненасыщенных кислот (n3-ПНЖК) при болезни Крона и ЯК [22]. Подобно ВЗК, исследования роли коровьего молока, фруктовых и ягодных соков [23] и n3-ПНЖК [24] в риске СД1 не дали согласованных результатов. Интересно, что ранние популяционные исследования рассеянного склероза, болезни, при которой влияние питания кажется менее очевидным, чем при ВЗК, постоянно предлагали особенности питания в качестве факторов риска.Заболеваемость РС может быть положительно связана с потреблением молока [25], животного жира [26] и мяса [27], а также с общим потреблением энергии и, как следствие, ожирением [28, 29]. Напротив, диеты, содержащие большое количество определенных полиненасыщенных жирных кислот и растительной клетчатки, могут снизить риск рассеянного склероза [25, 30]. Такой же характер диетических факторов риска был предложен в исследованиях РА [21]. Тем не менее, эти эпидемиологические данные при РС и РА не подтверждены большинством более поздних исследований методом случай-контроль [19].В нескольких исследованиях изучалась взаимосвязь между питанием и риском развития Ps, и положительные эффекты наблюдались, например, для рыбьего жира [31] или при употреблении овощей и свежих фруктов [32].

Таким образом, объем исследований, посвященных питанию как этиологическому фактору воспалительных аутоиммунных заболеваний, не подтвердил функциональную связь между макроэлементами и риском развития заболеваний. Однако неубедительные результаты эпидемиологических исследований не оправдывают исключения питательных веществ как влияющих факторов, а скорее иллюстрируют проблему их обнаружения на уровне гетерогенных популяций.Субъекты, предрасположенные к аутоиммунитету, имеют сложные индивидуальные профили риска, состоящие из генетических детерминант и факторов окружающей среды, которые делают их реакцию на пищевые сигналы разнообразными [33]. Таким образом, для продвижения усилий по выявлению факторов риска аутоиммунитета необходимы исследования по тестированию конкретных питательных веществ и модификаций рациона на спонтанных моделях аутоиммунных заболеваний на животных в стандартизованных условиях, а также тщательная стратификация лиц из группы риска в исследованиях на людях.

Ожирение как фактор риска и тяжести аутоиммунитета

Изучение этиологической роли ожирения в аутоиммунитете было более плодотворным, чем изучение специальных диет или отдельных питательных веществ в качестве предрасполагающих факторов.Ожирение определяется как аномальное или чрезмерное накопление жира, которое может нанести вред здоровью. Состояние в основном вызвано избыточным потреблением калорий по отношению к расходу калорий, таким образом объединяя изменения в потреблении энергии, изменения состава рациона и изменения физической активности, которые обычно происходят после удобного образа жизни [34]. По данным ВОЗ, с 1980 года ожирение во всем мире увеличилось вдвое. Глобальные сопоставимые оценки ВОЗ в 2010 году документально подтверждают среднюю распространенность избыточного веса (ИМТ> 25) или ожирения (ИМТ> 30) у 46% населения США (в возрасте 15+) по сравнению с до глобального среднего 17% [35].Ожирение часто сопровождается состоянием, называемым метаболическим синдромом, которое характеризуется резистентностью к инсулину и высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гипертонией и системным воспалением [36].

Ожирение и метаболический синдром предрасполагают людей к множеству хронических заболеваний, включая воспалительные аутоиммунные заболевания. Например, недавнее крупное контролируемое [29] и ретроспективное исследование [28] демонстрируют, что высокий ИМТ и ожирение до достижения зрелого возраста связаны с более высоким риском развития РС.Ряд исследований методом случай-контроль убедительно также связывает ожирение и метаболический синдром с Пс [37] и РА [38]. В частности, обнаружение того, что метаболический синдром уже присутствует при раннем диагнозе РА, подчеркивает его роль как фактора риска [39]. ВЗК, в свою очередь, не имеет убедительной связи с избыточным весом, ожирением или метаболическим синдромом на популяционном уровне, вероятно, потому, что симптомы заболевания могут серьезно затруднить прием пищи [40]. Однако связь ожирения и некоторых воспалительных заболеваний кишечника хорошо задокументирована [41], а изменения в жировой ткани отмечаются при болезни Крона [42].Поскольку ожирение и метаболический синдром, возможно, являются наиболее последовательными предрасполагающими факторами для большого набора воспалительных аутоиммунных заболеваний, кажется, что в первую очередь необходимо предотвратить чрезмерное накопление жира. Это еще раз подчеркивает необходимость дальнейшего изучения диетических факторов «западной диеты», которые связаны с ожирением, включая жиры животного происхождения, очищенное зерно, сахар и соль.

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом — жир, ожирение и Т-клеточные реакции

Диета с высоким содержанием жиров является важным фактором, способствующим ожирению, которое приводит к чрезмерному накоплению белой жировой ткани (WAT) и системному воспалению.WAT не является инертной тканью, предназначенной исключительно для хранения энергии, но теперь считается «эндокринным органом», выделяющим множество провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-6, лептин, резистин и С-реактивный белок [43] . Эти «адипокины» являются причиной хронического системного воспаления слабой степени у субъектов с ожирением. Следует отметить, что эти хронические воспалительные сигналы могут иметь сильное влияние на популяции CD4 ⁺ Т-клеток, и в исследованиях на мышах было показано, что ожирение, вызванное диетой, может влиять на специфические жирорезидентные регуляторные Т-клетки (Treg) и, в частности, способствовать развитию T _H 17-предвзятый иммунитет, частично зависимый от IL-6 [44–47].Более того, подобный иммунный профиль, связанный с T _H 17, у тучных людей наблюдался в исследовании на людях [48]. Хотя роль IL-17 в ожирении кажется сложной, ожирение, вызванное диетой, может влиять на несколько моделей аутоиммунных заболеваний [49]. Было показано, что диета с высоким содержанием жиров может усугубить ВЗК [50], коллаген-индуцированный артрит (CIA) [51], колит, индуцированный тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) [44], и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE, модель, имитирующая грызунов). аспекты МС) [44, 52] ().Более того, опубликованные данные показывают, что паракринные взаимодействия происходят между лимфоцитами и WAT, прилегающими к лимфатическим тканям [53]. Таким образом, можно предположить, что эта взаимосвязь может влиять на аутоиммунные реакции.

Таблица 1

Исследования, проверяющие диетические вмешательства на моделях аутоиммунных заболеваний

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом — потребление натрия и T

Потребление соли (хлорид натрия, NaCl) сильно варьируется во всем мире, от менее 1 г / день в некоторых коренных популяциях до более 20 г / день в западном мире и Японии [57]. Содержание натрия в обработанных пищевых продуктах и ​​«фастфуде», которые преимущественно потребляются в развитых странах, может быть более чем в 100 раз выше по сравнению с аналогичными домашними блюдами [57]. Избыточное потребление соли с пищей — уже хорошо изученная причина развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [58, 59].Более того, экспериментальные исследования на мышах подчеркивают роль Т-клеток как причинных игроков в генезе гипертонии и, как следствие, поражении органов-мишеней [60–62], предполагая сходство в этиологии гипертонических воспалительных аутоиммунных заболеваний.

Шапиро и Динарелло ранее отметили, что осмотический стресс может вызывать высвобождение провоспалительных цитокинов из мононуклеарных клеток человека в культуре [63]. Соответственно, клиническое использование гипертонического раствора для увеличения плазмы связано с активацией иммунной системы [64, 65].Дальнейшее исследование потенциальных механизмов, лежащих в основе этого явления, продемонстрировало, что повышенные концентрации NaCl усиливают ответы Т-клеток на клеточном уровне и что p38 / MAPK и ядерный фактор фактора транскрипции активированных Т-клеток 5 (NFAT5) играют неотъемлемую часть клеточного ответа на гиперосмотические среды [66–68].

Несмотря на то, что иммуностимулирующий эффект гипертонуса был четко продемонстрирован, еще только начинается понимание того, как потребление соли с пищей действует как фактор риска сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний in vivo.Эта концепция предполагает серьезные сдвиги парадигмы в понимании регуляции натрия и жидкости в организме. В частности, концепция устойчивого состояния гомеостаза натрия диктует, что натрий из пищи количественно выводится через экскрецию с мочой, достигая изотоничности с постоянным содержанием натрия и воды во всей плазме и тканях. Однако недавно эта концепция была поставлена ​​под сомнение в результате наблюдений на лабораторных животных и людях [69]. Во-первых, повышенное содержание натрия было измерено во вторичных лимфатических органах мышей и было предложено в качестве разрешающей среды для активации NFAT5, которая, в свою очередь, необходима для правильного функционирования Т-клеток [66].Во-вторых, диета с высоким содержанием соли у грызунов может привести к накоплению соли в интерстиции кожи, что локально активирует макрофаги в зависимости от NFAT5. Активированные макрофаги, в свою очередь, влияют на лимфатические сосуды за счет секреции фактора роста эндотелия сосудов-C (VEGFC), который может подавлять развитие чувствительной к соли гипертензии [70, 71]. В-третьих, при изменении потребления соли в строго контролируемых условиях ежедневная экскреция натрия выявила периодическое накопление натрия у людей [72]. В целом, классическая концепция водно-натриевого баланса была поставлена ​​под сомнение из-за того, что содержание натрия в тканях разделено на физиологические и патофизиологические условия.Таким образом, содержание натрия в тканях, по-видимому, проявляет удивительную гибкость и может изменяться в ответ на потребление пищи и может влиять на иммунную функцию.

На основании этих результатов недавно были исследованы эффекты повышенного содержания NaCl на Т-клетках человека и EAE мыши [73]. Повышенные концентрации NaCl, обнаруживаемые локально в физиологических условиях in vivo, способствовали дифференцировке in vitro мышиных и человеческих клеток T _H 17 с сильно провоспалительным фенотипом. Этот процесс зависел от активации пути осмотического стресса, включая регулируемую сывороткой / глюкокортикоидами киназу 1 (SGK1) [73].Следует отметить, что у мышей на диете с высоким содержанием соли развилось более тяжелое течение EAE, которое было связано с выраженным ответом T _H 17 in vivo в зависимости от SGK1 и IL-23R [73, 74]. Однако точный механизм того, как избыточное потребление соли с пищей влияет на ответы Т-лимфоцитов CD4 ⁺ in vivo, и влияют ли другие, косвенные пути на этот эффект, еще предстоит изучить. Поскольку самые высокие изменения в клетках, продуцирующих IL-17, в невоспалительных условиях могут быть обнаружены в тканях, связанных с кишечником [74], регулируемые солями пути в кишечнике заслуживают особого внимания.

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом: микробиом кишечника и регуляция Т-клеток

Кишечник является основным интерфейсом всасывания питательных веществ, витаминов и воды, и поэтому представляет собой главное место для исследования влияния питания на аутоиммунные заболевания. Переваривание белков, липидов и углеводов в кишечнике облегчается ферментами хозяина, а также обработкой комменсальными бактериями («кишечная микробиота»), колонизирующими кишечник человека [75]. Вполне возможно, что на пищевую ценность пищи влияет состав и функционирование микробиома кишечника потребителя, и что диетические компоненты, в свою очередь, формируют состав и функциональный статус микробного сообщества [76].Например, диета с высоким содержанием жиров изменяет структуру микробиома даже при отсутствии ожирения [77]. Иммунная система слизистой оболочки кишечника приспособилась к переносимости огромного количества комменсальных бактерий, баланс, который включает сложную двустороннюю связь, опосредованную антимикробными пептидами, полученными от хозяина, и восприятие молекулярных паттернов, полученных из бактерий [78].

Новые методы исследования микробиома, включая пиросеквенирование гена 16s рРНК, стимулировали исследования состава и нарушений кишечных сообществ [79].Такие исследования выявили измененные микробиомы кишечника при ожирении [80], T1D [81] и IBD [82]. Гнотобиотические подходы (выращивание животных в условиях, свободных от микробов, с последующим контактом с микробами или консорциумом видов или без него) предоставили обширную информацию о функциональном значении кишечного микробиома в аутоиммунных реакциях. Простое присутствие кишечных комменсальных бактерий является предпосылкой для развития EAE и IBD у грызунов [83, 84]. Кроме того, клинические признаки активно индуцируемого мышиного EAE могут быть улучшены с помощью правильной смеси перорально вводимых пробиотических бактерий [85].В зависимости от конкретного вида кишечных бактерий моноколонизация стерильных мышей может либо усилить дифференцировку провоспалительных клеток T _H 17 [86], либо способствовать развитию Treg [87, 88].

Важный урок, извлеченный из этих исследований, заключается в том, что микробиом кишечника может глубоко модулировать внекишечные иммунные ответы, в частности баланс Treg / T _H 17, и может «отпечатывать» функциональные фенотипы в Т-хелперных клетках. Например, собственная пластинка кишечника является местом регуляции эффекторных Т-клеток, где избыточный системный ответ T _H 17 может быть локально обезврежен путем удаления клеток T _H 17 в просвет или их превращения в продуцирующие IL-10 T _{. H} 17 с регуляторной функцией [89].Кроме того, изменение микробиоты кишечника путем добавления пробиотических бактерий эффективно предотвращало ожирение, вызванное диетой, и иммунитет, связанный с T _H 17, несмотря на неограниченный доступ к высококалорийной «западной диете» в зависимости от IL-10 и Treg. . Поразительно, что переноса Т-клеток CD4 ⁺ было достаточно, чтобы вызвать такой же положительный эффект у мышей-реципиентов [45].

Таким образом, микробиом кишечника играет центральную роль в поддержании метаболического баланса, а также самотолерантности и представляет собой ценную цель для диетических вмешательств и пробиотических подходов.Хотя окончательные данные, основанные на исследованиях на людях, все еще немногочисленны, новые отчеты, подтверждающие центральную роль Т-лимфоцитов в интеграции нарушений питания микробиоты кишечника, требуют дальнейшего изучения. В данном случае диетическая модуляция фенотипов Т-хелперных клеток, иммунологическая память и репертуар рецепторов Т-клеток представляют собой аспекты, потенциально представляющие большой интерес.

Выводы

Хотя до сих пор не было твердо установленной связи между диетическими факторами и аутоиммунными заболеваниями, большая часть пациентов рассматривает специальные диеты или пищевые добавки как альтернативные терапевтические меры [19].Хотя это еще не подтверждено положительными исследованиями фазы II или III или согласованными рекомендациями, некоторые аспекты могут заслуживать особого внимания. Во-первых, прием пищи может существенно повлиять на симптомы заболевания, такие как утомляемость при РС, боль и диарея при ВЗК или необходимость в приеме лекарств в острой форме при СД1 [40]. Это, в свою очередь, может поставить под угрозу их статус питания [90]. Кроме того, ряд иммуномодулирующих питательных веществ, таких как полифенолы и n3-ПНЖК, входят в состав диет, традиционно связанных с пользой для здоровья, включая «средиземноморскую диету» [91].Здесь различные продукты питания и пищевые добавки были протестированы в интервенционных исследованиях при различных воспалительных аутоиммунных заболеваниях. Коллекция исследований с участием макроэлементов в лечении моделей воспалительных аутоиммунных заболеваний представлена ​​в. Тем не менее, на людях крупные испытания немногочисленны, и недавнее исследование OFAMS не смогло выявить какое-либо влияние n3-PUFA на течение MS [92]. В целом следует учитывать, что эффективность диетических вмешательств при аутоиммунных заболеваниях может в решающей степени зависеть от того, насколько хорошо патология контролируется иммуномодулирующими и противовоспалительными методами лечения.Тем не менее, многочисленные положительные экспериментальные результаты при различных заболеваниях способствуют дальнейшему изучению клеточной и молекулярной иммунологической основы, лежащей в основе нутритивного контроля аутоиммунитета. В настоящее время известно, что питание, микробиота кишечника, иммунная система слизистой оболочки кишечника и аутоиммунная патология глубоко взаимосвязаны.

Разработка дальнейших инновационных методов лечения кишечных микробно-зависимых иммунных дисфункций может также включать новую объективную переоценку фекальных микробных трансплантатов, которые совсем недавно показали исключительную эффективность в борьбе с инфекцией Clostridium difficile [93].Пиросеквенирование может предоставить информацию о точных микробных консорциумах в донорских фекалиях, которые полезны для данного состояния, в конечном итоге даже устраняя необходимость в этой эстетически неприятной процедуре. Другим нетрадиционным подходом может быть терапия гельминтов, преднамеренное заражение кишечными паразитическими анкилостомами, которые оказывают иммуномодулирующее действие на хозяина [94]. Несмотря на логистические проблемы, этот вид лечения в настоящее время уже проходит испытания на пациентах с рассеянным склерозом в рамках исследования фазы II (исследование WIRMS, результаты должны быть получены в 2014 г.).

Таким образом, связи между диетой, кишечной микробиотой, Т-клетками и аутоиммунитетом интригуют, и понимание взаимосвязи питания, метаболизма, иммунологии кишечника и системных иммунных реакций является ключом к объяснению этих взаимодействий. Возможно, влияние питания на иммунную систему слизистой оболочки кишечника, на гомеостаз натрия и жидкости и на метаболическое состояние организма может представлять собой дополнительные факторы, действующие совместно с другими (например, инфекционными) триггерами аутоиммунитета. Фактически, открытие, что хлорид натрия способствует ответам T _H 17 и усугубляет EAE, показывает, что отдельные пищевые компоненты обладают способностью сильно модулировать аутоиммунные ответы и воспаление.

Выражение признательности

Эта работа была поддержана премией Национального центра совместных исследований общества РС CA1061-A-18, грантами Национального института здравоохранения P01 AI045757, U19 {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {» text «:» AI046130 «,» term_id «:» 3294028 «,» term_text «:» AI046130 «}} AI046130, U19 {» type «:» entrez-нуклеотид «,» attrs «: {» text «:» AI070352 » , «term_id»: «3396603», «term_text»: «AI070352»}} AI070352 и P01 AI039671, а также наградой Jacob Javits Merit Award (NS2427) от Национального института неврологических расстройств и инсульта, Penates Foundation и Nancy Фонд Тейлора по хроническим заболеваниям, Inc.(Дэвиду А. Хафлеру).

Сноски

Соблюдение этических норм

Права человека и животных и осознанное согласие

Эта статья не содержит исследований с участием людей или животных, выполненных кем-либо из авторов.

Конфликт интересов

Арндт Манзель, Доминик Н. Мюллер, Дэвид А. Хафлер, Сьюзен Эрдман, Ральф А. Линкер и Маркус Кляйневитфельд заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Ссылки

Недавно опубликованные статьи, представляющие особый интерес, были отмечены как:

• важные, • основные

Роль «западной диеты» в воспалительных аутоиммунных заболеваниях

Curr Allergy Asthma Rep. Автор рукописи; доступно в PMC 2015 1 января 2015 г.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4034518

NIHMSID: NIHMS549353

Arndt Manzel

¹ 000 Департамент неврологии, Эрлангенский университет, Германия,

² Центр экспериментальных и клинических исследований, совместное сотрудничество медицинского факультета Шарите и Центра молекулярной медицины Макса-Дельбрука, Берлин, Германия

David A.Hafler

³ Отделения неврологии и иммунобиологии, Йельская школа медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

Susan E. Erdman

⁵ Отделение сравнительной медицины, Массачусетский технологический институт (MIT), Кембридж, Массачусетс, США

Ральф А. Линкер

¹ Отделение неврологии Университета Эрлангена, Эрланген, Германия

Маркус Кляйневитфельд

³ Кафедры неврологии и иммунобиологии, Йельская школа медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

⁶ Кафедра клинической патобиохимии, Дрезденский технологический университет (TUD ), Дрезден, Германия

¹ Кафедра неврологии, Университет Эрлангена, Эрланген, Германия

³ Отделения неврологии и иммунобиологии Йельской школы медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

⁵ Отдел сравнительной медицины, Массачусетский технологический институт (MIT), Кембридж, Массачусетс, США

⁶ Департамент Клиническая патобиохимия, Дрезденский технологический университет (TUD), Дрезден, Германия

Abstract

Развитые общества, хотя и успешно снизили бремя инфекционных заболеваний, представляют собой среду, в которой процветают метаболические, сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания. Жизнь в западных странах не изменила коренным образом генетическую основу, на которой возникают эти заболевания, но оказывает сильное влияние на образ жизни и воздействие патогенов. В частности, модели питания, под общим названием «западная диета», в том числе с высоким содержанием жиров и холестерина, высоким содержанием белка, сахара и избыточного потребления соли, а также частое употребление обработанных продуктов и «фаст-фудов», способствуют ожирению, метаболизму синдром и сердечно-сосудистые заболевания.Эти факторы также вызывают большой интерес как возможные промоторы аутоиммунных заболеваний. Основные метаболические и иммунологические механизмы в настоящее время интенсивно исследуются. В этом обзоре обсуждаются современные знания о связи «западной диеты» с аутоиммунитетом и подчеркивается роль Т-клеток как центральных игроков, связывающих влияние питания с аутоиммунной патологией.

Ключевые слова: Западная диета, аутоиммунные заболевания, аутоиммунитет, ожирение, натрий, воспаление, микробиом кишечника, регуляция Т-клеток

Введение

Аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз (РС), ревматоидный артрит (РА), воспалительное заболевание кишечника (IBD), диабет 1 типа (T1D) и псориаз (Ps) представляют собой гетерогенный набор заболеваний, которые имеют общие признаки, включая многофакторную этиологию, участие опосредованных Т-клетками аутоиммунных патомеханизмов и хроническое клиническое течение, которое часто требует пожизненного лечение заболеваний.Генетические факторы явно предрасполагают к развитию воспалительных аутоиммунных заболеваний [1, 2], но относительно низкий уровень конкордантности для большинства заболеваний между монозиготными близнецами [3] предполагает факторы окружающей среды как важные триггеры заболевания. Эта точка зрения подтверждается резким увеличением числа аутоиммунных заболеваний в последние десятилетия, в то время как генетическая основа в пораженных популяциях остается неизменной [4]. Примечательно, что эта распространенность широко распространена в западных обществах и странах с устоявшейся рыночной экономикой, в отличие от более низкой распространенности в странах Востока и развивающихся странах [4, 5].Интересно, что сегодня есть несколько областей с высокой распространенностью, в которых наблюдается стабильная или даже немного снижающаяся частота некоторых аутоиммунных заболеваний [6, 7], тогда как в регионах с ранее низкой распространенностью определенно наблюдается резкий подъем [8–11]. Тенденция к более высокой распространенности часто совпадает с высокими темпами социально-экономического улучшения и вестернизации в этих странах [4, 5]. Существует множество объяснений того, как «западный образ жизни» способствует развитию аутоиммунитета. Гипотеза гигиены утверждает, что высокие стандарты гигиены и хорошее медицинское обслуживание снижают бремя инфекций, но также могут ограничивать воздействие патогенов, которые потенциально полезны для правильного функционирования иммунной системы [4, 5, 12].Психосоциальный стресс, вызванный высокими требованиями к производительности, а также курением и употреблением алкоголя, может быть дополнительным фактором риска и тяжести аутоиммунных заболеваний, связанных с образом жизни [13–15]. Наконец, недостаток физической активности в сочетании с избыточным потреблением калорий и частым употреблением «фаст-фуда» приводит к высокому распространению ожирения в развитых странах [16]. Ожирение, в свою очередь, предрасполагает к метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям [17], и становится все более очевидным, что пищевые привычки в западных обществах («слишком много», «слишком жирное», «слишком соленое») и высокий индекс массы тела (ИМТ) ) также являются факторами риска аутоиммунных заболеваний [18].В этом обзоре мы кратко суммируем данные эпидемиологических и экспериментальных исследований, связывающих питание с аутоиммунитетом. Затем, исследуя возможные механизмы, мы обсуждаем взаимосвязь питания, иммунитета слизистой оболочки кишечника и системных аутоиммунных реакций. Здесь Т-хелперы выступают в качестве центральных игроков, связывающих нарушения питания с модуляцией аутоиммунной патологии.

Питательные вещества в этиологии аутоиммунных заболеваний

Связь между диетой и риском развития воспалительных аутоиммунных заболеваний была предложена еще 50 лет назад [19–21].Заболевания, на которые в значительной степени влияет питание, включают болезнь Крона и язвенный колит (ЯК), обычно объединенные в одну группу как ВЗК, где патологически пораженным органом является кишечник. Тем не менее, точная роль диеты как фактора риска в этих условиях менее очевидна. Многочисленные продукты и пищевые компоненты, включая диетическое молоко, углеводы, жиры, белок, клетчатку, фрукты и овощи, были изучены как потенциальные этиологические факторы при ВЗК, но результаты большинства исследований были неоднозначными и пока не подтверждают ни одно из них. макроэлементы как причинные факторы [20].Недавние систематические обзоры отмечают возможную предрасполагающую роль диеты, богатой животным белком, и защитный эффект ω-3 полиненасыщенных кислот (n3-ПНЖК) при болезни Крона и ЯК [22]. Подобно ВЗК, исследования роли коровьего молока, фруктовых и ягодных соков [23] и n3-ПНЖК [24] в риске СД1 не дали согласованных результатов. Интересно, что ранние популяционные исследования рассеянного склероза, болезни, при которой влияние питания кажется менее очевидным, чем при ВЗК, постоянно предлагали особенности питания в качестве факторов риска.Заболеваемость РС может быть положительно связана с потреблением молока [25], животного жира [26] и мяса [27], а также с общим потреблением энергии и, как следствие, ожирением [28, 29]. Напротив, диеты, содержащие большое количество определенных полиненасыщенных жирных кислот и растительной клетчатки, могут снизить риск рассеянного склероза [25, 30]. Такой же характер диетических факторов риска был предложен в исследованиях РА [21]. Тем не менее, эти эпидемиологические данные при РС и РА не подтверждены большинством более поздних исследований методом случай-контроль [19].В нескольких исследованиях изучалась взаимосвязь между питанием и риском развития Ps, и положительные эффекты наблюдались, например, для рыбьего жира [31] или при употреблении овощей и свежих фруктов [32].

Таким образом, объем исследований, посвященных питанию как этиологическому фактору воспалительных аутоиммунных заболеваний, не подтвердил функциональную связь между макроэлементами и риском развития заболеваний. Однако неубедительные результаты эпидемиологических исследований не оправдывают исключения питательных веществ как влияющих факторов, а скорее иллюстрируют проблему их обнаружения на уровне гетерогенных популяций.Субъекты, предрасположенные к аутоиммунитету, имеют сложные индивидуальные профили риска, состоящие из генетических детерминант и факторов окружающей среды, которые делают их реакцию на пищевые сигналы разнообразными [33]. Таким образом, для продвижения усилий по выявлению факторов риска аутоиммунитета необходимы исследования по тестированию конкретных питательных веществ и модификаций рациона на спонтанных моделях аутоиммунных заболеваний на животных в стандартизованных условиях, а также тщательная стратификация лиц из группы риска в исследованиях на людях.

Ожирение как фактор риска и тяжести аутоиммунитета

Изучение этиологической роли ожирения в аутоиммунитете было более плодотворным, чем изучение специальных диет или отдельных питательных веществ в качестве предрасполагающих факторов.Ожирение определяется как аномальное или чрезмерное накопление жира, которое может нанести вред здоровью. Состояние в основном вызвано избыточным потреблением калорий по отношению к расходу калорий, таким образом объединяя изменения в потреблении энергии, изменения состава рациона и изменения физической активности, которые обычно происходят после удобного образа жизни [34]. По данным ВОЗ, с 1980 года ожирение во всем мире увеличилось вдвое. Глобальные сопоставимые оценки ВОЗ в 2010 году документально подтверждают среднюю распространенность избыточного веса (ИМТ> 25) или ожирения (ИМТ> 30) у 46% населения США (в возрасте 15+) по сравнению с до глобального среднего 17% [35].Ожирение часто сопровождается состоянием, называемым метаболическим синдромом, которое характеризуется резистентностью к инсулину и высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гипертонией и системным воспалением [36].

Ожирение и метаболический синдром предрасполагают людей к множеству хронических заболеваний, включая воспалительные аутоиммунные заболевания. Например, недавнее крупное контролируемое [29] и ретроспективное исследование [28] демонстрируют, что высокий ИМТ и ожирение до достижения зрелого возраста связаны с более высоким риском развития РС.Ряд исследований методом случай-контроль убедительно также связывает ожирение и метаболический синдром с Пс [37] и РА [38]. В частности, обнаружение того, что метаболический синдром уже присутствует при раннем диагнозе РА, подчеркивает его роль как фактора риска [39]. ВЗК, в свою очередь, не имеет убедительной связи с избыточным весом, ожирением или метаболическим синдромом на популяционном уровне, вероятно, потому, что симптомы заболевания могут серьезно затруднить прием пищи [40]. Однако связь ожирения и некоторых воспалительных заболеваний кишечника хорошо задокументирована [41], а изменения в жировой ткани отмечаются при болезни Крона [42].Поскольку ожирение и метаболический синдром, возможно, являются наиболее последовательными предрасполагающими факторами для большого набора воспалительных аутоиммунных заболеваний, кажется, что в первую очередь необходимо предотвратить чрезмерное накопление жира. Это еще раз подчеркивает необходимость дальнейшего изучения диетических факторов «западной диеты», которые связаны с ожирением, включая жиры животного происхождения, очищенное зерно, сахар и соль.

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом — жир, ожирение и Т-клеточные реакции

Диета с высоким содержанием жиров является важным фактором, способствующим ожирению, которое приводит к чрезмерному накоплению белой жировой ткани (WAT) и системному воспалению.WAT не является инертной тканью, предназначенной исключительно для хранения энергии, но теперь считается «эндокринным органом», выделяющим множество провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-6, лептин, резистин и С-реактивный белок [43] . Эти «адипокины» являются причиной хронического системного воспаления слабой степени у субъектов с ожирением. Следует отметить, что эти хронические воспалительные сигналы могут иметь сильное влияние на популяции CD4 ⁺ Т-клеток, и в исследованиях на мышах было показано, что ожирение, вызванное диетой, может влиять на специфические жирорезидентные регуляторные Т-клетки (Treg) и, в частности, способствовать развитию T _H 17-предвзятый иммунитет, частично зависимый от IL-6 [44–47].Более того, подобный иммунный профиль, связанный с T _H 17, у тучных людей наблюдался в исследовании на людях [48]. Хотя роль IL-17 в ожирении кажется сложной, ожирение, вызванное диетой, может влиять на несколько моделей аутоиммунных заболеваний [49]. Было показано, что диета с высоким содержанием жиров может усугубить ВЗК [50], коллаген-индуцированный артрит (CIA) [51], колит, индуцированный тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) [44], и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE, модель, имитирующая грызунов). аспекты МС) [44, 52] ().Более того, опубликованные данные показывают, что паракринные взаимодействия происходят между лимфоцитами и WAT, прилегающими к лимфатическим тканям [53]. Таким образом, можно предположить, что эта взаимосвязь может влиять на аутоиммунные реакции.

Таблица 1

Исследования, проверяющие диетические вмешательства на моделях аутоиммунных заболеваний

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом — потребление натрия и T

Потребление соли (хлорид натрия, NaCl) сильно варьируется во всем мире, от менее 1 г / день в некоторых коренных популяциях до более 20 г / день в западном мире и Японии [57]. Содержание натрия в обработанных пищевых продуктах и ​​«фастфуде», которые преимущественно потребляются в развитых странах, может быть более чем в 100 раз выше по сравнению с аналогичными домашними блюдами [57]. Избыточное потребление соли с пищей — уже хорошо изученная причина развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [58, 59].Более того, экспериментальные исследования на мышах подчеркивают роль Т-клеток как причинных игроков в генезе гипертонии и, как следствие, поражении органов-мишеней [60–62], предполагая сходство в этиологии гипертонических воспалительных аутоиммунных заболеваний.

Шапиро и Динарелло ранее отметили, что осмотический стресс может вызывать высвобождение провоспалительных цитокинов из мононуклеарных клеток человека в культуре [63]. Соответственно, клиническое использование гипертонического раствора для увеличения плазмы связано с активацией иммунной системы [64, 65].Дальнейшее исследование потенциальных механизмов, лежащих в основе этого явления, продемонстрировало, что повышенные концентрации NaCl усиливают ответы Т-клеток на клеточном уровне и что p38 / MAPK и ядерный фактор фактора транскрипции активированных Т-клеток 5 (NFAT5) играют неотъемлемую часть клеточного ответа на гиперосмотические среды [66–68].

Несмотря на то, что иммуностимулирующий эффект гипертонуса был четко продемонстрирован, еще только начинается понимание того, как потребление соли с пищей действует как фактор риска сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний in vivo.Эта концепция предполагает серьезные сдвиги парадигмы в понимании регуляции натрия и жидкости в организме. В частности, концепция устойчивого состояния гомеостаза натрия диктует, что натрий из пищи количественно выводится через экскрецию с мочой, достигая изотоничности с постоянным содержанием натрия и воды во всей плазме и тканях. Однако недавно эта концепция была поставлена ​​под сомнение в результате наблюдений на лабораторных животных и людях [69]. Во-первых, повышенное содержание натрия было измерено во вторичных лимфатических органах мышей и было предложено в качестве разрешающей среды для активации NFAT5, которая, в свою очередь, необходима для правильного функционирования Т-клеток [66].Во-вторых, диета с высоким содержанием соли у грызунов может привести к накоплению соли в интерстиции кожи, что локально активирует макрофаги в зависимости от NFAT5. Активированные макрофаги, в свою очередь, влияют на лимфатические сосуды за счет секреции фактора роста эндотелия сосудов-C (VEGFC), который может подавлять развитие чувствительной к соли гипертензии [70, 71]. В-третьих, при изменении потребления соли в строго контролируемых условиях ежедневная экскреция натрия выявила периодическое накопление натрия у людей [72]. В целом, классическая концепция водно-натриевого баланса была поставлена ​​под сомнение из-за того, что содержание натрия в тканях разделено на физиологические и патофизиологические условия.Таким образом, содержание натрия в тканях, по-видимому, проявляет удивительную гибкость и может изменяться в ответ на потребление пищи и может влиять на иммунную функцию.

На основании этих результатов недавно были исследованы эффекты повышенного содержания NaCl на Т-клетках человека и EAE мыши [73]. Повышенные концентрации NaCl, обнаруживаемые локально в физиологических условиях in vivo, способствовали дифференцировке in vitro мышиных и человеческих клеток T _H 17 с сильно провоспалительным фенотипом. Этот процесс зависел от активации пути осмотического стресса, включая регулируемую сывороткой / глюкокортикоидами киназу 1 (SGK1) [73].Следует отметить, что у мышей на диете с высоким содержанием соли развилось более тяжелое течение EAE, которое было связано с выраженным ответом T _H 17 in vivo в зависимости от SGK1 и IL-23R [73, 74]. Однако точный механизм того, как избыточное потребление соли с пищей влияет на ответы Т-лимфоцитов CD4 ⁺ in vivo, и влияют ли другие, косвенные пути на этот эффект, еще предстоит изучить. Поскольку самые высокие изменения в клетках, продуцирующих IL-17, в невоспалительных условиях могут быть обнаружены в тканях, связанных с кишечником [74], регулируемые солями пути в кишечнике заслуживают особого внимания.

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом: микробиом кишечника и регуляция Т-клеток

Кишечник является основным интерфейсом всасывания питательных веществ, витаминов и воды, и поэтому представляет собой главное место для исследования влияния питания на аутоиммунные заболевания. Переваривание белков, липидов и углеводов в кишечнике облегчается ферментами хозяина, а также обработкой комменсальными бактериями («кишечная микробиота»), колонизирующими кишечник человека [75]. Вполне возможно, что на пищевую ценность пищи влияет состав и функционирование микробиома кишечника потребителя, и что диетические компоненты, в свою очередь, формируют состав и функциональный статус микробного сообщества [76].Например, диета с высоким содержанием жиров изменяет структуру микробиома даже при отсутствии ожирения [77]. Иммунная система слизистой оболочки кишечника приспособилась к переносимости огромного количества комменсальных бактерий, баланс, который включает сложную двустороннюю связь, опосредованную антимикробными пептидами, полученными от хозяина, и восприятие молекулярных паттернов, полученных из бактерий [78].

Новые методы исследования микробиома, включая пиросеквенирование гена 16s рРНК, стимулировали исследования состава и нарушений кишечных сообществ [79].Такие исследования выявили измененные микробиомы кишечника при ожирении [80], T1D [81] и IBD [82]. Гнотобиотические подходы (выращивание животных в условиях, свободных от микробов, с последующим контактом с микробами или консорциумом видов или без него) предоставили обширную информацию о функциональном значении кишечного микробиома в аутоиммунных реакциях. Простое присутствие кишечных комменсальных бактерий является предпосылкой для развития EAE и IBD у грызунов [83, 84]. Кроме того, клинические признаки активно индуцируемого мышиного EAE могут быть улучшены с помощью правильной смеси перорально вводимых пробиотических бактерий [85].В зависимости от конкретного вида кишечных бактерий моноколонизация стерильных мышей может либо усилить дифференцировку провоспалительных клеток T _H 17 [86], либо способствовать развитию Treg [87, 88].

Важный урок, извлеченный из этих исследований, заключается в том, что микробиом кишечника может глубоко модулировать внекишечные иммунные ответы, в частности баланс Treg / T _H 17, и может «отпечатывать» функциональные фенотипы в Т-хелперных клетках. Например, собственная пластинка кишечника является местом регуляции эффекторных Т-клеток, где избыточный системный ответ T _H 17 может быть локально обезврежен путем удаления клеток T _H 17 в просвет или их превращения в продуцирующие IL-10 T _{. H} 17 с регуляторной функцией [89].Кроме того, изменение микробиоты кишечника путем добавления пробиотических бактерий эффективно предотвращало ожирение, вызванное диетой, и иммунитет, связанный с T _H 17, несмотря на неограниченный доступ к высококалорийной «западной диете» в зависимости от IL-10 и Treg. . Поразительно, что переноса Т-клеток CD4 ⁺ было достаточно, чтобы вызвать такой же положительный эффект у мышей-реципиентов [45].

Таким образом, микробиом кишечника играет центральную роль в поддержании метаболического баланса, а также самотолерантности и представляет собой ценную цель для диетических вмешательств и пробиотических подходов.Хотя окончательные данные, основанные на исследованиях на людях, все еще немногочисленны, новые отчеты, подтверждающие центральную роль Т-лимфоцитов в интеграции нарушений питания микробиоты кишечника, требуют дальнейшего изучения. В данном случае диетическая модуляция фенотипов Т-хелперных клеток, иммунологическая память и репертуар рецепторов Т-клеток представляют собой аспекты, потенциально представляющие большой интерес.

Выводы

Хотя до сих пор не было твердо установленной связи между диетическими факторами и аутоиммунными заболеваниями, большая часть пациентов рассматривает специальные диеты или пищевые добавки как альтернативные терапевтические меры [19].Хотя это еще не подтверждено положительными исследованиями фазы II или III или согласованными рекомендациями, некоторые аспекты могут заслуживать особого внимания. Во-первых, прием пищи может существенно повлиять на симптомы заболевания, такие как утомляемость при РС, боль и диарея при ВЗК или необходимость в приеме лекарств в острой форме при СД1 [40]. Это, в свою очередь, может поставить под угрозу их статус питания [90]. Кроме того, ряд иммуномодулирующих питательных веществ, таких как полифенолы и n3-ПНЖК, входят в состав диет, традиционно связанных с пользой для здоровья, включая «средиземноморскую диету» [91].Здесь различные продукты питания и пищевые добавки были протестированы в интервенционных исследованиях при различных воспалительных аутоиммунных заболеваниях. Коллекция исследований с участием макроэлементов в лечении моделей воспалительных аутоиммунных заболеваний представлена ​​в. Тем не менее, на людях крупные испытания немногочисленны, и недавнее исследование OFAMS не смогло выявить какое-либо влияние n3-PUFA на течение MS [92]. В целом следует учитывать, что эффективность диетических вмешательств при аутоиммунных заболеваниях может в решающей степени зависеть от того, насколько хорошо патология контролируется иммуномодулирующими и противовоспалительными методами лечения.Тем не менее, многочисленные положительные экспериментальные результаты при различных заболеваниях способствуют дальнейшему изучению клеточной и молекулярной иммунологической основы, лежащей в основе нутритивного контроля аутоиммунитета. В настоящее время известно, что питание, микробиота кишечника, иммунная система слизистой оболочки кишечника и аутоиммунная патология глубоко взаимосвязаны.

Разработка дальнейших инновационных методов лечения кишечных микробно-зависимых иммунных дисфункций может также включать новую объективную переоценку фекальных микробных трансплантатов, которые совсем недавно показали исключительную эффективность в борьбе с инфекцией Clostridium difficile [93].Пиросеквенирование может предоставить информацию о точных микробных консорциумах в донорских фекалиях, которые полезны для данного состояния, в конечном итоге даже устраняя необходимость в этой эстетически неприятной процедуре. Другим нетрадиционным подходом может быть терапия гельминтов, преднамеренное заражение кишечными паразитическими анкилостомами, которые оказывают иммуномодулирующее действие на хозяина [94]. Несмотря на логистические проблемы, этот вид лечения в настоящее время уже проходит испытания на пациентах с рассеянным склерозом в рамках исследования фазы II (исследование WIRMS, результаты должны быть получены в 2014 г.).

Таким образом, связи между диетой, кишечной микробиотой, Т-клетками и аутоиммунитетом интригуют, и понимание взаимосвязи питания, метаболизма, иммунологии кишечника и системных иммунных реакций является ключом к объяснению этих взаимодействий. Возможно, влияние питания на иммунную систему слизистой оболочки кишечника, на гомеостаз натрия и жидкости и на метаболическое состояние организма может представлять собой дополнительные факторы, действующие совместно с другими (например, инфекционными) триггерами аутоиммунитета. Фактически, открытие, что хлорид натрия способствует ответам T _H 17 и усугубляет EAE, показывает, что отдельные пищевые компоненты обладают способностью сильно модулировать аутоиммунные ответы и воспаление.

Выражение признательности

Эта работа была поддержана премией Национального центра совместных исследований общества РС CA1061-A-18, грантами Национального института здравоохранения P01 AI045757, U19 {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {» text «:» AI046130 «,» term_id «:» 3294028 «,» term_text «:» AI046130 «}} AI046130, U19 {» type «:» entrez-нуклеотид «,» attrs «: {» text «:» AI070352 » , «term_id»: «3396603», «term_text»: «AI070352»}} AI070352 и P01 AI039671, а также наградой Jacob Javits Merit Award (NS2427) от Национального института неврологических расстройств и инсульта, Penates Foundation и Nancy Фонд Тейлора по хроническим заболеваниям, Inc.(Дэвиду А. Хафлеру).

Сноски

Соблюдение этических норм

Права человека и животных и осознанное согласие

Эта статья не содержит исследований с участием людей или животных, выполненных кем-либо из авторов.

Конфликт интересов

Арндт Манзель, Доминик Н. Мюллер, Дэвид А. Хафлер, Сьюзен Эрдман, Ральф А. Линкер и Маркус Кляйневитфельд заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Ссылки

Недавно опубликованные статьи, представляющие особый интерес, были отмечены как:

• важные, • основные

Роль «западной диеты» в воспалительных аутоиммунных заболеваниях

Curr Allergy Asthma Rep. Автор рукописи; доступно в PMC 2015 1 января 2015 г.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4034518

NIHMSID: NIHMS549353

Arndt Manzel

¹ 000 Департамент неврологии, Эрлангенский университет, Германия,

² Центр экспериментальных и клинических исследований, совместное сотрудничество медицинского факультета Шарите и Центра молекулярной медицины Макса-Дельбрука, Берлин, Германия

David A.Hafler

³ Отделения неврологии и иммунобиологии, Йельская школа медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

Susan E. Erdman

⁵ Отделение сравнительной медицины, Массачусетский технологический институт (MIT), Кембридж, Массачусетс, США

Ральф А. Линкер

¹ Отделение неврологии Университета Эрлангена, Эрланген, Германия

Маркус Кляйневитфельд

³ Кафедры неврологии и иммунобиологии, Йельская школа медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

⁶ Кафедра клинической патобиохимии, Дрезденский технологический университет (TUD ), Дрезден, Германия

¹ Кафедра неврологии, Университет Эрлангена, Эрланген, Германия

³ Отделения неврологии и иммунобиологии Йельской школы медицины, Нью-Хейвен, Коннектикут, США

⁴ Broad Institute of MIT и Гарвард, Кембридж, Массачусетс, США

⁵ Отдел сравнительной медицины, Массачусетский технологический институт (MIT), Кембридж, Массачусетс, США

⁶ Департамент Клиническая патобиохимия, Дрезденский технологический университет (TUD), Дрезден, Германия

Abstract

Развитые общества, хотя и успешно снизили бремя инфекционных заболеваний, представляют собой среду, в которой процветают метаболические, сердечно-сосудистые и аутоиммунные заболевания. Жизнь в западных странах не изменила коренным образом генетическую основу, на которой возникают эти заболевания, но оказывает сильное влияние на образ жизни и воздействие патогенов. В частности, модели питания, под общим названием «западная диета», в том числе с высоким содержанием жиров и холестерина, высоким содержанием белка, сахара и избыточного потребления соли, а также частое употребление обработанных продуктов и «фаст-фудов», способствуют ожирению, метаболизму синдром и сердечно-сосудистые заболевания.Эти факторы также вызывают большой интерес как возможные промоторы аутоиммунных заболеваний. Основные метаболические и иммунологические механизмы в настоящее время интенсивно исследуются. В этом обзоре обсуждаются современные знания о связи «западной диеты» с аутоиммунитетом и подчеркивается роль Т-клеток как центральных игроков, связывающих влияние питания с аутоиммунной патологией.

Ключевые слова: Западная диета, аутоиммунные заболевания, аутоиммунитет, ожирение, натрий, воспаление, микробиом кишечника, регуляция Т-клеток

Введение

Аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз (РС), ревматоидный артрит (РА), воспалительное заболевание кишечника (IBD), диабет 1 типа (T1D) и псориаз (Ps) представляют собой гетерогенный набор заболеваний, которые имеют общие признаки, включая многофакторную этиологию, участие опосредованных Т-клетками аутоиммунных патомеханизмов и хроническое клиническое течение, которое часто требует пожизненного лечение заболеваний.Генетические факторы явно предрасполагают к развитию воспалительных аутоиммунных заболеваний [1, 2], но относительно низкий уровень конкордантности для большинства заболеваний между монозиготными близнецами [3] предполагает факторы окружающей среды как важные триггеры заболевания. Эта точка зрения подтверждается резким увеличением числа аутоиммунных заболеваний в последние десятилетия, в то время как генетическая основа в пораженных популяциях остается неизменной [4]. Примечательно, что эта распространенность широко распространена в западных обществах и странах с устоявшейся рыночной экономикой, в отличие от более низкой распространенности в странах Востока и развивающихся странах [4, 5].Интересно, что сегодня есть несколько областей с высокой распространенностью, в которых наблюдается стабильная или даже немного снижающаяся частота некоторых аутоиммунных заболеваний [6, 7], тогда как в регионах с ранее низкой распространенностью определенно наблюдается резкий подъем [8–11]. Тенденция к более высокой распространенности часто совпадает с высокими темпами социально-экономического улучшения и вестернизации в этих странах [4, 5]. Существует множество объяснений того, как «западный образ жизни» способствует развитию аутоиммунитета. Гипотеза гигиены утверждает, что высокие стандарты гигиены и хорошее медицинское обслуживание снижают бремя инфекций, но также могут ограничивать воздействие патогенов, которые потенциально полезны для правильного функционирования иммунной системы [4, 5, 12].Психосоциальный стресс, вызванный высокими требованиями к производительности, а также курением и употреблением алкоголя, может быть дополнительным фактором риска и тяжести аутоиммунных заболеваний, связанных с образом жизни [13–15]. Наконец, недостаток физической активности в сочетании с избыточным потреблением калорий и частым употреблением «фаст-фуда» приводит к высокому распространению ожирения в развитых странах [16]. Ожирение, в свою очередь, предрасполагает к метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям [17], и становится все более очевидным, что пищевые привычки в западных обществах («слишком много», «слишком жирное», «слишком соленое») и высокий индекс массы тела (ИМТ) ) также являются факторами риска аутоиммунных заболеваний [18].В этом обзоре мы кратко суммируем данные эпидемиологических и экспериментальных исследований, связывающих питание с аутоиммунитетом. Затем, исследуя возможные механизмы, мы обсуждаем взаимосвязь питания, иммунитета слизистой оболочки кишечника и системных аутоиммунных реакций. Здесь Т-хелперы выступают в качестве центральных игроков, связывающих нарушения питания с модуляцией аутоиммунной патологии.

Питательные вещества в этиологии аутоиммунных заболеваний

Связь между диетой и риском развития воспалительных аутоиммунных заболеваний была предложена еще 50 лет назад [19–21].Заболевания, на которые в значительной степени влияет питание, включают болезнь Крона и язвенный колит (ЯК), обычно объединенные в одну группу как ВЗК, где патологически пораженным органом является кишечник. Тем не менее, точная роль диеты как фактора риска в этих условиях менее очевидна. Многочисленные продукты и пищевые компоненты, включая диетическое молоко, углеводы, жиры, белок, клетчатку, фрукты и овощи, были изучены как потенциальные этиологические факторы при ВЗК, но результаты большинства исследований были неоднозначными и пока не подтверждают ни одно из них. макроэлементы как причинные факторы [20].Недавние систематические обзоры отмечают возможную предрасполагающую роль диеты, богатой животным белком, и защитный эффект ω-3 полиненасыщенных кислот (n3-ПНЖК) при болезни Крона и ЯК [22]. Подобно ВЗК, исследования роли коровьего молока, фруктовых и ягодных соков [23] и n3-ПНЖК [24] в риске СД1 не дали согласованных результатов. Интересно, что ранние популяционные исследования рассеянного склероза, болезни, при которой влияние питания кажется менее очевидным, чем при ВЗК, постоянно предлагали особенности питания в качестве факторов риска.Заболеваемость РС может быть положительно связана с потреблением молока [25], животного жира [26] и мяса [27], а также с общим потреблением энергии и, как следствие, ожирением [28, 29]. Напротив, диеты, содержащие большое количество определенных полиненасыщенных жирных кислот и растительной клетчатки, могут снизить риск рассеянного склероза [25, 30]. Такой же характер диетических факторов риска был предложен в исследованиях РА [21]. Тем не менее, эти эпидемиологические данные при РС и РА не подтверждены большинством более поздних исследований методом случай-контроль [19].В нескольких исследованиях изучалась взаимосвязь между питанием и риском развития Ps, и положительные эффекты наблюдались, например, для рыбьего жира [31] или при употреблении овощей и свежих фруктов [32].

Таким образом, объем исследований, посвященных питанию как этиологическому фактору воспалительных аутоиммунных заболеваний, не подтвердил функциональную связь между макроэлементами и риском развития заболеваний. Однако неубедительные результаты эпидемиологических исследований не оправдывают исключения питательных веществ как влияющих факторов, а скорее иллюстрируют проблему их обнаружения на уровне гетерогенных популяций.Субъекты, предрасположенные к аутоиммунитету, имеют сложные индивидуальные профили риска, состоящие из генетических детерминант и факторов окружающей среды, которые делают их реакцию на пищевые сигналы разнообразными [33]. Таким образом, для продвижения усилий по выявлению факторов риска аутоиммунитета необходимы исследования по тестированию конкретных питательных веществ и модификаций рациона на спонтанных моделях аутоиммунных заболеваний на животных в стандартизованных условиях, а также тщательная стратификация лиц из группы риска в исследованиях на людях.

Ожирение как фактор риска и тяжести аутоиммунитета

Изучение этиологической роли ожирения в аутоиммунитете было более плодотворным, чем изучение специальных диет или отдельных питательных веществ в качестве предрасполагающих факторов.Ожирение определяется как аномальное или чрезмерное накопление жира, которое может нанести вред здоровью. Состояние в основном вызвано избыточным потреблением калорий по отношению к расходу калорий, таким образом объединяя изменения в потреблении энергии, изменения состава рациона и изменения физической активности, которые обычно происходят после удобного образа жизни [34]. По данным ВОЗ, с 1980 года ожирение во всем мире увеличилось вдвое. Глобальные сопоставимые оценки ВОЗ в 2010 году документально подтверждают среднюю распространенность избыточного веса (ИМТ> 25) или ожирения (ИМТ> 30) у 46% населения США (в возрасте 15+) по сравнению с до глобального среднего 17% [35].Ожирение часто сопровождается состоянием, называемым метаболическим синдромом, которое характеризуется резистентностью к инсулину и высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гипертонией и системным воспалением [36].

Ожирение и метаболический синдром предрасполагают людей к множеству хронических заболеваний, включая воспалительные аутоиммунные заболевания. Например, недавнее крупное контролируемое [29] и ретроспективное исследование [28] демонстрируют, что высокий ИМТ и ожирение до достижения зрелого возраста связаны с более высоким риском развития РС.Ряд исследований методом случай-контроль убедительно также связывает ожирение и метаболический синдром с Пс [37] и РА [38]. В частности, обнаружение того, что метаболический синдром уже присутствует при раннем диагнозе РА, подчеркивает его роль как фактора риска [39]. ВЗК, в свою очередь, не имеет убедительной связи с избыточным весом, ожирением или метаболическим синдромом на популяционном уровне, вероятно, потому, что симптомы заболевания могут серьезно затруднить прием пищи [40]. Однако связь ожирения и некоторых воспалительных заболеваний кишечника хорошо задокументирована [41], а изменения в жировой ткани отмечаются при болезни Крона [42].Поскольку ожирение и метаболический синдром, возможно, являются наиболее последовательными предрасполагающими факторами для большого набора воспалительных аутоиммунных заболеваний, кажется, что в первую очередь необходимо предотвратить чрезмерное накопление жира. Это еще раз подчеркивает необходимость дальнейшего изучения диетических факторов «западной диеты», которые связаны с ожирением, включая жиры животного происхождения, очищенное зерно, сахар и соль.

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом — жир, ожирение и Т-клеточные реакции

Диета с высоким содержанием жиров является важным фактором, способствующим ожирению, которое приводит к чрезмерному накоплению белой жировой ткани (WAT) и системному воспалению.WAT не является инертной тканью, предназначенной исключительно для хранения энергии, но теперь считается «эндокринным органом», выделяющим множество провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-6, лептин, резистин и С-реактивный белок [43] . Эти «адипокины» являются причиной хронического системного воспаления слабой степени у субъектов с ожирением. Следует отметить, что эти хронические воспалительные сигналы могут иметь сильное влияние на популяции CD4 ⁺ Т-клеток, и в исследованиях на мышах было показано, что ожирение, вызванное диетой, может влиять на специфические жирорезидентные регуляторные Т-клетки (Treg) и, в частности, способствовать развитию T _H 17-предвзятый иммунитет, частично зависимый от IL-6 [44–47].Более того, подобный иммунный профиль, связанный с T _H 17, у тучных людей наблюдался в исследовании на людях [48]. Хотя роль IL-17 в ожирении кажется сложной, ожирение, вызванное диетой, может влиять на несколько моделей аутоиммунных заболеваний [49]. Было показано, что диета с высоким содержанием жиров может усугубить ВЗК [50], коллаген-индуцированный артрит (CIA) [51], колит, индуцированный тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) [44], и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE, модель, имитирующая грызунов). аспекты МС) [44, 52] ().Более того, опубликованные данные показывают, что паракринные взаимодействия происходят между лимфоцитами и WAT, прилегающими к лимфатическим тканям [53]. Таким образом, можно предположить, что эта взаимосвязь может влиять на аутоиммунные реакции.

Таблица 1

Исследования, проверяющие диетические вмешательства на моделях аутоиммунных заболеваний

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом — потребление натрия и T

Потребление соли (хлорид натрия, NaCl) сильно варьируется во всем мире, от менее 1 г / день в некоторых коренных популяциях до более 20 г / день в западном мире и Японии [57]. Содержание натрия в обработанных пищевых продуктах и ​​«фастфуде», которые преимущественно потребляются в развитых странах, может быть более чем в 100 раз выше по сравнению с аналогичными домашними блюдами [57]. Избыточное потребление соли с пищей — уже хорошо изученная причина развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [58, 59].Более того, экспериментальные исследования на мышах подчеркивают роль Т-клеток как причинных игроков в генезе гипертонии и, как следствие, поражении органов-мишеней [60–62], предполагая сходство в этиологии гипертонических воспалительных аутоиммунных заболеваний.

Шапиро и Динарелло ранее отметили, что осмотический стресс может вызывать высвобождение провоспалительных цитокинов из мононуклеарных клеток человека в культуре [63]. Соответственно, клиническое использование гипертонического раствора для увеличения плазмы связано с активацией иммунной системы [64, 65].Дальнейшее исследование потенциальных механизмов, лежащих в основе этого явления, продемонстрировало, что повышенные концентрации NaCl усиливают ответы Т-клеток на клеточном уровне и что p38 / MAPK и ядерный фактор фактора транскрипции активированных Т-клеток 5 (NFAT5) играют неотъемлемую часть клеточного ответа на гиперосмотические среды [66–68].

Несмотря на то, что иммуностимулирующий эффект гипертонуса был четко продемонстрирован, еще только начинается понимание того, как потребление соли с пищей действует как фактор риска сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний in vivo.Эта концепция предполагает серьезные сдвиги парадигмы в понимании регуляции натрия и жидкости в организме. В частности, концепция устойчивого состояния гомеостаза натрия диктует, что натрий из пищи количественно выводится через экскрецию с мочой, достигая изотоничности с постоянным содержанием натрия и воды во всей плазме и тканях. Однако недавно эта концепция была поставлена ​​под сомнение в результате наблюдений на лабораторных животных и людях [69]. Во-первых, повышенное содержание натрия было измерено во вторичных лимфатических органах мышей и было предложено в качестве разрешающей среды для активации NFAT5, которая, в свою очередь, необходима для правильного функционирования Т-клеток [66].Во-вторых, диета с высоким содержанием соли у грызунов может привести к накоплению соли в интерстиции кожи, что локально активирует макрофаги в зависимости от NFAT5. Активированные макрофаги, в свою очередь, влияют на лимфатические сосуды за счет секреции фактора роста эндотелия сосудов-C (VEGFC), который может подавлять развитие чувствительной к соли гипертензии [70, 71]. В-третьих, при изменении потребления соли в строго контролируемых условиях ежедневная экскреция натрия выявила периодическое накопление натрия у людей [72]. В целом, классическая концепция водно-натриевого баланса была поставлена ​​под сомнение из-за того, что содержание натрия в тканях разделено на физиологические и патофизиологические условия.Таким образом, содержание натрия в тканях, по-видимому, проявляет удивительную гибкость и может изменяться в ответ на потребление пищи и может влиять на иммунную функцию.

На основании этих результатов недавно были исследованы эффекты повышенного содержания NaCl на Т-клетках человека и EAE мыши [73]. Повышенные концентрации NaCl, обнаруживаемые локально в физиологических условиях in vivo, способствовали дифференцировке in vitro мышиных и человеческих клеток T _H 17 с сильно провоспалительным фенотипом. Этот процесс зависел от активации пути осмотического стресса, включая регулируемую сывороткой / глюкокортикоидами киназу 1 (SGK1) [73].Следует отметить, что у мышей на диете с высоким содержанием соли развилось более тяжелое течение EAE, которое было связано с выраженным ответом T _H 17 in vivo в зависимости от SGK1 и IL-23R [73, 74]. Однако точный механизм того, как избыточное потребление соли с пищей влияет на ответы Т-лимфоцитов CD4 ⁺ in vivo, и влияют ли другие, косвенные пути на этот эффект, еще предстоит изучить. Поскольку самые высокие изменения в клетках, продуцирующих IL-17, в невоспалительных условиях могут быть обнаружены в тканях, связанных с кишечником [74], регулируемые солями пути в кишечнике заслуживают особого внимания.

Механизмы, связывающие западную диету с аутоиммунитетом: микробиом кишечника и регуляция Т-клеток

Кишечник является основным интерфейсом всасывания питательных веществ, витаминов и воды, и поэтому представляет собой главное место для исследования влияния питания на аутоиммунные заболевания. Переваривание белков, липидов и углеводов в кишечнике облегчается ферментами хозяина, а также обработкой комменсальными бактериями («кишечная микробиота»), колонизирующими кишечник человека [75]. Вполне возможно, что на пищевую ценность пищи влияет состав и функционирование микробиома кишечника потребителя, и что диетические компоненты, в свою очередь, формируют состав и функциональный статус микробного сообщества [76].Например, диета с высоким содержанием жиров изменяет структуру микробиома даже при отсутствии ожирения [77]. Иммунная система слизистой оболочки кишечника приспособилась к переносимости огромного количества комменсальных бактерий, баланс, который включает сложную двустороннюю связь, опосредованную антимикробными пептидами, полученными от хозяина, и восприятие молекулярных паттернов, полученных из бактерий [78].

Новые методы исследования микробиома, включая пиросеквенирование гена 16s рРНК, стимулировали исследования состава и нарушений кишечных сообществ [79].Такие исследования выявили измененные микробиомы кишечника при ожирении [80], T1D [81] и IBD [82]. Гнотобиотические подходы (выращивание животных в условиях, свободных от микробов, с последующим контактом с микробами или консорциумом видов или без него) предоставили обширную информацию о функциональном значении кишечного микробиома в аутоиммунных реакциях. Простое присутствие кишечных комменсальных бактерий является предпосылкой для развития EAE и IBD у грызунов [83, 84]. Кроме того, клинические признаки активно индуцируемого мышиного EAE могут быть улучшены с помощью правильной смеси перорально вводимых пробиотических бактерий [85].В зависимости от конкретного вида кишечных бактерий моноколонизация стерильных мышей может либо усилить дифференцировку провоспалительных клеток T _H 17 [86], либо способствовать развитию Treg [87, 88].

Важный урок, извлеченный из этих исследований, заключается в том, что микробиом кишечника может глубоко модулировать внекишечные иммунные ответы, в частности баланс Treg / T _H 17, и может «отпечатывать» функциональные фенотипы в Т-хелперных клетках. Например, собственная пластинка кишечника является местом регуляции эффекторных Т-клеток, где избыточный системный ответ T _H 17 может быть локально обезврежен путем удаления клеток T _H 17 в просвет или их превращения в продуцирующие IL-10 T _{. H} 17 с регуляторной функцией [89].Кроме того, изменение микробиоты кишечника путем добавления пробиотических бактерий эффективно предотвращало ожирение, вызванное диетой, и иммунитет, связанный с T _H 17, несмотря на неограниченный доступ к высококалорийной «западной диете» в зависимости от IL-10 и Treg. . Поразительно, что переноса Т-клеток CD4 ⁺ было достаточно, чтобы вызвать такой же положительный эффект у мышей-реципиентов [45].

Таким образом, микробиом кишечника играет центральную роль в поддержании метаболического баланса, а также самотолерантности и представляет собой ценную цель для диетических вмешательств и пробиотических подходов.Хотя окончательные данные, основанные на исследованиях на людях, все еще немногочисленны, новые отчеты, подтверждающие центральную роль Т-лимфоцитов в интеграции нарушений питания микробиоты кишечника, требуют дальнейшего изучения. В данном случае диетическая модуляция фенотипов Т-хелперных клеток, иммунологическая память и репертуар рецепторов Т-клеток представляют собой аспекты, потенциально представляющие большой интерес.

Выводы

Хотя до сих пор не было твердо установленной связи между диетическими факторами и аутоиммунными заболеваниями, большая часть пациентов рассматривает специальные диеты или пищевые добавки как альтернативные терапевтические меры [19].Хотя это еще не подтверждено положительными исследованиями фазы II или III или согласованными рекомендациями, некоторые аспекты могут заслуживать особого внимания. Во-первых, прием пищи может существенно повлиять на симптомы заболевания, такие как утомляемость при РС, боль и диарея при ВЗК или необходимость в приеме лекарств в острой форме при СД1 [40]. Это, в свою очередь, может поставить под угрозу их статус питания [90]. Кроме того, ряд иммуномодулирующих питательных веществ, таких как полифенолы и n3-ПНЖК, входят в состав диет, традиционно связанных с пользой для здоровья, включая «средиземноморскую диету» [91].Здесь различные продукты питания и пищевые добавки были протестированы в интервенционных исследованиях при различных воспалительных аутоиммунных заболеваниях. Коллекция исследований с участием макроэлементов в лечении моделей воспалительных аутоиммунных заболеваний представлена ​​в. Тем не менее, на людях крупные испытания немногочисленны, и недавнее исследование OFAMS не смогло выявить какое-либо влияние n3-PUFA на течение MS [92]. В целом следует учитывать, что эффективность диетических вмешательств при аутоиммунных заболеваниях может в решающей степени зависеть от того, насколько хорошо патология контролируется иммуномодулирующими и противовоспалительными методами лечения.Тем не менее, многочисленные положительные экспериментальные результаты при различных заболеваниях способствуют дальнейшему изучению клеточной и молекулярной иммунологической основы, лежащей в основе нутритивного контроля аутоиммунитета. В настоящее время известно, что питание, микробиота кишечника, иммунная система слизистой оболочки кишечника и аутоиммунная патология глубоко взаимосвязаны.

Разработка дальнейших инновационных методов лечения кишечных микробно-зависимых иммунных дисфункций может также включать новую объективную переоценку фекальных микробных трансплантатов, которые совсем недавно показали исключительную эффективность в борьбе с инфекцией Clostridium difficile [93].Пиросеквенирование может предоставить информацию о точных микробных консорциумах в донорских фекалиях, которые полезны для данного состояния, в конечном итоге даже устраняя необходимость в этой эстетически неприятной процедуре. Другим нетрадиционным подходом может быть терапия гельминтов, преднамеренное заражение кишечными паразитическими анкилостомами, которые оказывают иммуномодулирующее действие на хозяина [94]. Несмотря на логистические проблемы, этот вид лечения в настоящее время уже проходит испытания на пациентах с рассеянным склерозом в рамках исследования фазы II (исследование WIRMS, результаты должны быть получены в 2014 г.).

Таким образом, связи между диетой, кишечной микробиотой, Т-клетками и аутоиммунитетом интригуют, и понимание взаимосвязи питания, метаболизма, иммунологии кишечника и системных иммунных реакций является ключом к объяснению этих взаимодействий. Возможно, влияние питания на иммунную систему слизистой оболочки кишечника, на гомеостаз натрия и жидкости и на метаболическое состояние организма может представлять собой дополнительные факторы, действующие совместно с другими (например, инфекционными) триггерами аутоиммунитета. Фактически, открытие, что хлорид натрия способствует ответам T _H 17 и усугубляет EAE, показывает, что отдельные пищевые компоненты обладают способностью сильно модулировать аутоиммунные ответы и воспаление.

Выражение признательности

Эта работа была поддержана премией Национального центра совместных исследований общества РС CA1061-A-18, грантами Национального института здравоохранения P01 AI045757, U19 {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {» text «:» AI046130 «,» term_id «:» 3294028 «,» term_text «:» AI046130 «}} AI046130, U19 {» type «:» entrez-нуклеотид «,» attrs «: {» text «:» AI070352 » , «term_id»: «3396603», «term_text»: «AI070352»}} AI070352 и P01 AI039671, а также наградой Jacob Javits Merit Award (NS2427) от Национального института неврологических расстройств и инсульта, Penates Foundation и Nancy Фонд Тейлора по хроническим заболеваниям, Inc.(Дэвиду А. Хафлеру).

Сноски

Соблюдение этических норм

Права человека и животных и осознанное согласие

Эта статья не содержит исследований с участием людей или животных, выполненных кем-либо из авторов.

Конфликт интересов

Арндт Манзель, Доминик Н. Мюллер, Дэвид А. Хафлер, Сьюзен Эрдман, Ральф А. Линкер и Маркус Кляйневитфельд заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Ссылки

Недавно опубликованные статьи, представляющие особый интерес, были отмечены как:

• важные, • основные

Диета с аутоиммунным протоколом: помогает ли она при симптомах ревматоидного артрита?

Есть безглютеновая диета, кетогенная диета, веганская диета, зональная диета, диета Саут-Бич и многое другое. Если вы слушаете новости или активно пользуетесь социальными сетями, вы, вероятно, слышали об этих диетах и ​​знаете людей, которые их пробовали.

Среди людей с ревматоидным артритом (РА) распространено мнение, что РА можно лечить с помощью диеты, тем самым пропуская нежелательные побочные эффекты, связанные с некоторыми лекарствами.Существует даже диета с аутоиммунным протоколом (АИП), которая уже сама по себе заставляет вас думать, что вам следует с ней согласиться.

СВЯЗАННЫЙ: Может ли палеодиета помочь в борьбе с аутоиммунными заболеваниями? Взгляд на его возможное влияние на 5 состояний

При аутоиммунных заболеваниях организм по ошибке атакует собственные ткани, вызывая повреждения. Диета по аутоиммунному протоколу работает с воспалением в кишечнике, которое, как считается, связано с аутоиммунным заболеванием.В частности, считается, что диета AIP лечит иммунную систему и слизистую оболочку кишечника, влияя на воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит.

Некоторые считают, что аутоиммунная диета аналогична палеодиете. Вы также увидите AIP, называемый «версией» палеодиеты. Некоторые говорят, что это более строгая версия палеодиеты. Принцип, лежащий в основе диеты AIP, заключается в том, что аутоиммунные состояния вызваны «повышенной кишечной проницаемостью» или измененной кишечной проницаемостью.В дырявом кишечнике пища просачивается через крошечные отверстия в кишечнике, вызывая реакцию — на самом деле чрезмерную реакцию — иммунной системы.

СВЯЗАННЫЙ: 6 продуктов, которых следует избегать при ревматоидном артрите

При диете AIP вы едите продукты, богатые питательными веществами, и избегаете продуктов, которые считаются провоспалительными. Цель диеты — не спровоцировать аутоиммунный ответ иммунной системы. Резюме целей: Избегайте раздражения кишечника пищей, залечивайте дыры в кишечнике и уменьшайте воспаление и другие симптомы аутоиммунного заболевания.

Диета с аутоиммунным протоколом была приписана Лорену Кордейну, доктору философии, ученому, который обнаружил, что определенные продукты могут иногда вызывать воспаление у людей с аутоиммунным заболеванием. Автор Робб Вольф описал аутоиммунный протокол в своей книге The Paleo Solution , представив его как исключающую диету. Сара Баллантайн, доктор философии, (также известная как «Мама-палео») заинтересовалась аутоиммунным протоколом, исследовала лежащие в ее основе научные данные и написала об этом в своей книге The Paleo Approach .Доктор Баллантайн считается ведущим специалистом по аутоиммунному протоколу.

Диета AIP позволяет вам есть:

• Мясо (предпочтительно травяного откорма) и рыбу
• Овощи, кроме пасленовых
• Сладкий картофель
• Фрукты в небольших количествах
• Кокосовое молоко
• Авокадо, оливковое и кокосовое масло
• Ферментированные продукты без молока (например, чайный гриб, квашеная капуста, кефир с кокосовым молоком или кимчи) ​​
• Мед или кленовый сироп в небольших количествах
• Свежие травы без семян (например, базилик, мята или орегано)
• Зеленый чай и чай без семян
• Костный бульон
• Уксусы
• Желатин травяного откорма и крахмал аррорута

Диета AIP не позволяет есть:

• Все злаки (включая овес, пшеницу и рис)
• Все молочные продукты
• Яйца
• Орехи и семена
• Бобовые и бобы 91 578
• Пасленовые овощи (помидоры, картофель, баклажаны, перец)
• Все сахара, включая альтернативные сахара, такие как стевия и ксилитол
• Масло и топленое масло (топленое масло)
• Масла (кроме кокосового, оливкового и авокадо) масла, которые разрешены)
• Травы, полученные из семян
• Пищевые добавки или обработанные пищевые продукты
• Шоколад
• Алкоголь

Исследователи изучали роль диеты при повышенной кишечной проницаемости и аутоиммунных заболеваниях по крайней мере с 2012 года, согласно прошлым исследованиям и более современным исследованиям, таким как статья, опубликованная в 2017 году в журнале Frontiers in Immunity , предполагает, что в у некоторых людей повышенная кишечная проницаемость может быть связана с развитием аутоиммунных заболеваний.Но до сих пор нет убедительных клинических исследований относительно роли диеты при повышенной кишечной проницаемости и аутоиммунных заболеваниях.