Сенолитики — препараты для уничтожения старых (сенесцентных) клеток — dolgo-jv.ru

С возрастом, иммунная система организма перестает справляться с уничтожением старых (сенесцентных) клеток. В результате чего, состарившиеся клетки накапливаются.

Старые (сенесцентные) клетки уже не справляются со своими функциями. Некоторые из них мутируют и становятся опасными. Если такие клетки вовремя не будут уничтожены, они могут стать злокачественными.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147149061500040X

Сенесцентные клетки перестают делиться и становятся токсичными, выделяя в межклеточное пространство различные факторы, вызывающие воспаление, которое увеличивает риски болезней и смерти. Практически все возраст-зависимые заболевания имеют воспалительную причину.

Ситуацию можно изменить только удаляя сенесцентные клетки. Избавление от старых клеток позволяет даже в преклонном возрасте замедлить течение возраст-зависимых болезней и увеличить продолжительность жизни.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25217383
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10522-014-9529-9
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3944093/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3468323/

Сенолитики — лекарственные препараты, способные уничтожать постаревшие сенесцентные клетки. Одним из таких средств является Спрайсел (Дазатиниб), но это чрезвычайно дорогой препарат (цена около 3000 $ или 200 т.р. за упаковку), имеющий огромное количество серьезных побочных эффектов. Другой же — недорогой препарат Кверцетин.

Кверцетин относится к витаминам группы Р и обладает противоаллергическими и противовоспалительными свойствами. Его можно обнаружить в гречке, помидорах, листовых овощах, яблоках, орехах и некоторых других продуктах питания.

Клетки, находящиеся в состоянии сенесценции, также как и раковые отличаются усиленными механизмами выживания, которые блокируют их уничтожение. Поэтому для уничтожения сенесцентных клеток оказались пригодными противораковые препараты, какими являются Спрайсел/Дазатиниб и Кверцетин.

Применение сенолитиков позволяет увеличить здоровый период жизни, значительно улучшает качество жизни и увеличивает ее продолжительность. Но, учитывая возможные побочные эффекты, принимать эти препараты нужно не часто и одноразово.

Для этих целей лучше использовать недорогой Кверцетин, не имеющий выраженных побочных эффектов.

Хотя Кверцетин является практически нетоксичным, использовать его во время беременности нежелательно.

В исследованиях мышам давали Кверцетин один раз в неделю. Дозировка в пересчёте на людей — примерно 5 мг препарата на 1 кг веса.

Для взрослого человека для здоровья и долголетия достаточно принимать одну капсулу Кверцетина один раз в неделю однократно.

Купить Кверцетин можно ЗДЕСЬ.

Подробная инструкция как сделать заказ и получить его >>> ЗДЕСЬ.

Недавно к группе сенолитиков был добавлен Физетин. Более подробная информация об этом — в статьях «Что такое сенолитики?» и «Физетин против старения».

Для уничтожения сенесцентных клеток, равно как и для профилактики онкологических заболеваний может быть использована аутофагия.

Но здесь потребуется избыточная аутофагия, которая достигается  голоданием.

При избыточной аутофагии запускается аутофагическая гибель клетки или аутофагический апоптоз (самоуничтожение).

Рекомендую также прочесть:

Профилактика и лечение гриппа
Роль магния в организме
Дефицит магния и его влияние на качество и продолжительность жизни
Улучшение эректильной функции за счет улучшения состояния сосудов
Роль микробиома в поддержании здоровья человека
Польза горького шоколада для сердца и сосудов
Плюсы и минусы жевательной резинки
Глюкозамин замедляет старение и увеличивает продолжительность жизни человека 
Применение Метформина для увеличения продолжительности жизни 
Повышенный сахар крови ускоряет старение 
Гипертония сокращает продолжительность жизни 
Лечение гипертонии с использованием четырех препаратов в четвертной дозе 
Лечение и профилактика мочекаменной болезни Цитратом Магния 

 

 

dolgo-jv.ru

Проверка потенциальных сенолитиков на себе / Habr

Мыши на фотографии – ровесники, но у правой убрали 50% сенесцентных клеток

Данный пост следует рассматривать как часть продолжающегося и ещё не законченного процесса рассуждений об экспериментах на себе с целью проверки кандидатов в сенолитики. Речь идёт о веществах, которые, как показали исследования на животных, в той или иной мере избирательно уничтожают сенесцентные клетки. Для некоторых из них был продемонстрирован положительный эффект в различных экспериментах на животных ещё за годы до текущей волны интереса к сенолитикам, и некоторые из отмеченных эффектов могут быть с определённой вероятностью отнесены на счёт удаления сенесцентных клеток. Некоторые из них испытывались в качестве потенциальных средств от рака, или обезболивающих, или в иных целях. Некоторые имеют серьёзные побочные эффекты, как и большинство потенциальных средств химиотерапии. Они предназначены для уничтожения клеток, и их избирательность далека от желаемой. Тем не менее, все эти потенциальные сенолитики есть в продаже, и потому доступны для проведения экспериментов на себе.

У экспериментов на себе долгая и яркая история в научном сообществе. Многие известные исследователи получили первые результаты испытаний на людях экспериментируя на себе, и мне это кажется наиболее этичным подходом: исследователь берет на себя риски. Дистанцируясь на некоторое время от рисков, основной вывод из подобных историй в их бессмысленности без проведения измерений и публикации процесса эксперимента и полученных результатов. Попытки угадать результаты или использовать потенциальные препараты просто в надежде, что их эффекты у людей будут похожи на аналогичные у мышей лишены смысла. То же можно сказать и о выборе показателей по принципу лёгкости их измерения. Объективная цель эксперимента – узнать нечто новое и сообщить об этом, что достижимо даже в условиях одного человека без контрольной группы, при условии, что искомые эффекты проявляются устойчиво и явно, и что эксперимент проведён правильно. В подобном контексте эксперименты на себе могут способствовать проведению методологически более строгих исследований группами, обладающими ресурсами, с целью более точного определения получаемых эффектов, оптимальной дозировки и т.п.

Вам понадобится помощь врача

В первую очередь вам нужно найти врача, который понимает, что вы собираетесь делать и с какой целью, и готового заказать соответствующие анализы. Вам понадобится проводник в мир местного медицинского сообщества, особенно для более дорогих видов анализов и тестов. Обычно, получить к ним доступ несложно, поскольку вы будете заказывать их на платной основе.

Найдите лабораторию – посредника

Вам понадобится организация, которая выполняла бы роль посредника при взаимодействии с поставщиками, поскольку многие из них не принимают заказы на сенолитики от частных лиц. В наше время ограничений на оборот медицинских препаратов поставка лекарства из заграницы упрощается, если она выполняется между лабораториями. Вам потребуется сотрудничать с компанией, у которой есть лаборатория или которая может играть роль посредника при обращении к лаборатории для получения нужных вам услуг. Лучше всего, если вы наладите сотрудничество с кем-либо из медицинского сообщества с помощью личных связей, так как в ином случае будет непросто найти организацию, которая согласится с вами работать.

Определите измеряемые параметры состояния здоровья

В идеальном случае набор данных, полученный по результатам испытаний сенолитика включает сведения о том (a) в какой степени были удалены сенесцентные клетки (b) в какой степени были обращены маркеры старения. В реальности же, с учётом текущего уровня развития медицинских исследований, в обоих вопросах приходится идти на компромисс. После ознакомления с литературой и размышлений о том, какие показатели, вероятно, будут затронуты старением клеток, на базе текущих знаний в этой сфере, я выбрал следующие анализы. Для анализа важно, чтобы нормальные показатели сильно изменялись между 30 и 60 годами, если только вы не находитесь в очень пожилом возрасте. Это условие не выполнено для большего числа доступных анализов, чем может показаться.

Прежде всего, есть стандартные анализы крови и мочи. Сравнение их показателей до и после приёма препарата, скорее всего, не покажет ничего интересного, особенно у людей, которым ещё нет 60, но они недороги и могут продемонстрировать, что не произошло ничего ужасного. Кроме того, некоторые показатели анализа крови нужны для других частей исследования. В частности, с их помощью можно обнаружить признаки синдрома лизиса опухоли в результате уничтожения сенесцентных клеток. Обнаружение характерного изменения данного показателя сразу после приёма сенолитика свидетельствует о том, что что-то происходит, и это полезная информация.

При рассмотрении функционирования печени ни один из показателей стандартного анализа крови не кажется особенно полезным. Показатели нормы мало варьируются с возрастом, но зато сильно зависят от условий и образа жизни. Однако результаты холесцинтиграфии значительно меняются с возрастом. Это пример ядерной медицины с использованием радиоактивного изотопа в качестве маркера, и стоит эта процедура соответственно.

Для функции почек желательный показатель – проба Реберга – Тареева. Результат может быть получен различными способами. Есть прямой и дорогостоящий способ с использованием радиоактивных изотопов, но есть и приближённые методы на основе данных обычного анализа крови. Разница в двух подходах описана в большом количестве литературы, например, в PDF из Национальной Почечной Ассоциации. К несчастью, оценочный метод не вполне точен в отношении показателей здорового человека. Формулу MDRD использовать не следует, но можно попробовать использовать формулу CKD-EPI.

С учётом имеющихся доказательств в пользу наличия связи между старением клеток и кальцификацией сосудов, сканирование и оценка уровня кальция, на первый взгляд, выглядят интересно. Это так, поскольку показатель уровня кальцификации очень трудно снизить; этот показатель увеличивается постепенно с годами и в большой степени зависит от образа жизни. Сканирование на уровень кальцификации – это просто компьютерная томография, после которой выполняется полуавтоматический анализ, результатом которого является показатель по шкале Агатсона или специфичный показатель кальцификации (lesion-specific calcium score). К несчастью, даже в зрелом возрасте большая доля людей получает нулевую оценку, например, более половины 40 и 50-летних. Если вам интересны эти показатели, есть онлайн калькулятор, созданный одной из исследовательских групп в данной области. Всё это делает оценку уровня кальцификации гораздо менее полезной, учитывая также и стоимость компьютерной томографии. Возможно, имеет смысл пробовать эту методику только для людей не моложе 70 и тем, кому уже известен их показатель, и он не нулевой.

Анализы лёгочных тканей свидетельствуют в пользу того, что удаление сенесцентных клеток может в некоторой степени обратить вспять потерю эластичности тканей. Стоит посмотреть на способы измерения эластичности кожи. Показатель может быть получен с помощью продаваемых на рынке кутометров или баллистометров, при этом в научных работах есть комментарии касательно надёжности получаемых результатов. Вам, возможно, придётся обратиться не в обычную дерматологическую клинику, а к пластическому хирургу или в одну из сомнительных клиник по омоложению. Возможно, более полезным является косвенный способ измерения эластичности сосудов на основе скорости пульсовой волны, который прост в измерении и результат которого значительно меняется в зрелом возрасте жизни. Вопрос здесь, как и в случае с остальными сердечно-сосудистым показателями, в какой степени нормальные показатели меняется из за первичных факторов старения (в том числе накопления сенесцентных клеток) или вторичных (набора веса, малоподвижного образа жизни). Использование данной метрики также проверяет и саму методику тестирования, наряду с испытанием сенолитиков. По этой причине нельзя просто ограничиться выбором одного вида анализа.

Другой показатель работы сердечно-сосудистой системы с подходящими характеристиками возрастных изменений – изменчивость сердечного ритма. Он прост для измерения. Отметим, что основатели Palo Alto Prize выбрали изменчивость сердечного ритма в качестве показателя биологического возраста для интервенций, разработанных конкурирующими командами.

Биомаркеры старения на основе метилирования ДНК сейчас становятся доступным средством исследования, хотя консенсус относительно методики их использования по-прежнему отсутствует. Тем не менее, компания Osiris Green предлагает оценку биологического возраста на основе метилирования ДНК по приемлемым ценам. Цена даёт повод рассмотреть подобный метод, хотя он и требует не меньших проверок, чем сенолитики.

Если есть возможность воспользоваться персонализированными лабораторными исследованиями, следует обратить внимание на существующие анализы клеточного старения или анализ образца кожи, причём оба вида анализов требуют биопсии. В первом случае есть специальные наборы для проведения анализа и тесты приняты научным сообществом, но с неопределённостью касательно влияния биопсии на старение клеток раны, что может сделать результаты ненадёжными. В последнем случае научная статья достаточно полно описывает методику для её воспроизведения, но остаётся гадать, насколько полезной она будет на практике. Это ещё один случай, когда калибровка методики исследования необходима не меньше, чем анализ результативности самих сенолитиков.

Выбор веществ – кандидатов в сенолитики

Прежде всего, давайте исключим из списка кандидатов Dasanitib, Navitoclax и схожие вещества, нацеленные на семейство белков Bcl-2. Это средства химиотерапии сравнительно неизбирательного воздействия, и почти все прочие вещества, определяемые научным сообществом как потенциальные сенолитики, лучше, судя по результатам экспериментов на животных – либо имеют меньше побочных эффектов, либо более эффективны, либо и то и другое. Из оставшихся веществ, имеет смысл попробовать комбинацию, поскольку некоторые исследования свидетельствуют в пользу наличия некоторого синергического эффекта между кандидатами и результативности разных сенолитиков против разных типов сенесцентных клеток. Кроме того, научные и корпоративные исследования на начальных стадиях редко проверяют комбинации веществ. Поэтому при их использовании повышаются шансы на новые интересные результаты.

Вещества, достойные более пристального внимания, относятся к двум категориям. Первая – лёгкие в получении, похожие на БАДы и сравнительно дешёвые препараты для приёма внутрь, которые считаются безопасными. К этой категории относятся Fisetin и Quercetin, хотя есть сомнения, что последний имеет какие-либо сенолитические свойства. Вторая – сенолитики, обнаруженные позднее, они сложнее в получении и использовании, и по ним почти нет данных о применении на людях и безопасности, но кажущиеся перспективными по результатам последних исследований. К этой категории относятся Piperlongumine и FOXO4-DRI. В любом случае вам нужно будет ознакомится с фармакологическими данными, с исследованиями, где использовался препарат, текущими представлениями о его работе, и решить, готовы ли вы рискнуть принять его. Вам придётся прочесть научные статьи и оценить готовность принять сопутствующий риск. Не следует слепо следовать чьему-либо совету, решайте сами.

Определение дозы и схемы приёма

Определение дозы для испытаний на людях требует чтения большого количества литературы по исследованиям на животных для определения наиболее подходящей дозы, использованной в каждом случае, которая часто выражается в мг/кг, и умножения её на вес. Вы вскоре обнаружите, что для большинства сенолитиков определить дозу нелегко, и вам придётся самостоятельно принимать подобные решения. Например, Piperlongumine пока что был протестирован только на клеточных культурах относительно его влияния на сенесцентные клетки. В литературе описано его использование в качестве обезболивающего с дозировкой 1-250 мг/кг, а для подавления рака – 2,5-5 мг/кг, для повышения чувствительности раковых клеток к другим лекарствам – 1 мг/кг и прямого удаления раковых клеток – 2,5 мг/кг. В одних случаях оценка проводилась после однократного применения, в иных применение длилось несколько недель.

Аналогично, для Fisetin, нет опубликованных исследований на животных касательно воздействия на сенесцентные клетки. Для прочих целей за последние годы есть информация о факмакокинетике для дозировок 10-250 мг/кг, в одном исследовании – 10-45 мг/кг дважды в день и ещё одно для подавления рака – 5 мг/кг дважды в течение 2 недель.

Для Quercetin можно посмотреть оригинальное исследование его в качестве сенолитика, где исследователи использовали однократный приём 50 мг/кг. Для FOXO4-DRI очень мало данных, за исключением одной недавней статьи о его воздействии и ещё одной столь же недавней, посвящённой раку. Доступ к обоим статьям платный и, к несчастью, данные о дозировке не входят в основной текст оригинальной статьи, а указаны в дополнительных материалах, которые я пока не получил. Но со временем я получу их.

Нужно понимать, что в начале вам следует попробовать очень маленькую дозировку и постепенно её увеличивать вплоть до целевой. Это разумная предосторожность по многим причинам. В одних случаях сенолитики недостаточно протестированы на людях. Во-вторых, насколько вы можете быть уверены, что поставщики сделали все правильно, и что проверка веществ прошла корректно? Более того, при тестировании нигде не описанных сочетаний можно столкнуться с непредвиденными эффектами взаимовлияния. Наконец, если вещество подействует, а у вас много сенесцентных клеток, которые разрушатся одновременно, есть опасность синдрома лизиса опухоли. Всё это очень веские причины повышать дозировку постепенно.

Безусловно, упомянутые препараты имеют различную опасность, от Quercetin (продаваемого в магазинах, и годами производимого многими компаниями) до FOXO4-DRI (сравнительно нового, мало производимого, поставляемого лишь по предзаказу, без данных по воздействию на людей и только с парой статей по воздействию на животных). Выбирая себе яд, осознавайте весь уровень риска, которому себя подвергаете.

Обдумайте способ употребления

Quercetin и Fisetin это препараты, которые можно поместить в банку, поставить на полку и хранить так месяцами. Это таблетки, предназначенные для приёма внутрь, что делает их применение достаточно простым. Piperlongumine требует низких температур хранения и, возможно, измельчения в порошок или включения в смесь для приёма внутрь. FOXO4-DRI это короткоживущей белок, который должен хранится при низких температурах, после чего восстановлен и введён инъекцией – брюшной для мышей, но, наверное, внутривенная больше всего подойдёт для людей. Если Вам знакомо то, как диабетики организуют приём препаратов, ситуация очень похожа.

Инъекции – это то, в чём желательно заручится помощью лаборатории и врача, а не то, чем нужно заниматься самостоятельно. Отметим, что с учётом нынешней нелепой войны с наркотиками, которая длится уже более трёх десятилетий, следует проявить осторожность при получении шприцев для инъекций. Это ещё одна причина организовать всё в сотрудничестве с дружественной лабораторией и врачом.

Определение поставщиков и продуктов

Поиск поставщиков имеет различную сложность для разных сенолитиков. Для Quercetin можно перейти через улицу, взять пару упаковок в ближайшем магазине и, при условии надёжности бренда, спокойно пропустить этап самостоятельной проверки вещества. Также можно найти обзор продуктов поставщика онлайн. Fisetin также может быть заказан в виде упаковок, но здесь количество и качество поставщиков менее известно, так что следует рассмотреть тестирование полученного вещества.

Для Piperlongumine вам придётся заказать препарат у поставщика и заплатить значительную сумму – сотни долларов за дозу, учитывая дозировки из исследований на животных. Для FOXO4-DRI, возможно, лучшее решение, учитывая малое количество поставщиков, – заказать синтез препарата у компании, специализирующейся на синтезе белков. Это дорого, и здесь понадобится содействие лаборатории. В обоих случаях, поставщики неохотно поставляют препарат тому, кто, по их мнению, будет использовать его для испытаний на людях вне рамок официальных исследовательских организаций.

Проверка вещества

Помощь дружественной лаборатории также понадобится вам для проверки качества препаратов. Подобная проверка качества не столь проста и может потребовать использования специальных услуг, которые лучше получить через компанию, работающую в этой сфере, чем пытаться заказать их самостоятельно. Важно убедиться, что вы получаете то, за что платите, как во избежании бесполезных трат денег и времени на самостоятельные эксперименты, так и с точки зрения безопасности. Даже в оптимальных условиях отдельные партии веществ, не производимых массово, могут иметь плохое качество.

Проведение эксперимента

Первый этап – проведение всех анализов для определения начальных показателей. Для многих из них, таких как стандартный анализ крови, имеет смысл провести анализы дважды, возможно, с интервалом в несколько недель, поскольку результаты могут варьироваться в зависимости от внешних условий. Затем следует приём препарата согласно схеме. Потом ещё два этапа анализов, один через несколько дней после окончания приёма и один через несколько месяцев, и именно потому, что многие показатели зависят от образа жизни, важно не менять количество физических упражнений, диету и прочие условия в течение этого периода.

После того, как дело будет сделано, останется лишь изложить всё исследование и опубликовать его в сети Интернет для всеобщего доступа.

Выбор простых и сложных путей

Из данного текста становится ясно, что от выбора кандидата в сенолитики зависит сложность проведения успешного эксперимента на себе. Большое значение также имеет уровень принимаемого на себя риска. Я выбрал сенолитики частично для демонстрации этого обстоятельства. В простейшем и наиболее безопасном эксперименте можно использовать Fisetin и Quercetin и по большей части обойтись без услуг специализированных лабораторий, полагаясь лишь на помощь врача для проведения анализов крови, сердечно-сосудистой системы и иных медицинских анализов. В этом случае можно быть достаточно уверенным, что риск негативного развития событий ниже, чем для прочих препаратов. Увы, данные препараты имеют меньшую вероятность показать хорошие результаты по сравнению с остальными кандидатами; похоже, в этом вопросе нет очевидного оптимального варианта.

Перевод выполнила Pattern, группа SENS Volunteers

habr.com

Клеточное старение и препараты сенолитики

Сегодня статья посвященная одной из самых перспективных технологий борьбы со старением — противодействие клеточному старению а именно борьбе с сенесцетными клетками. Избавление организма от сенесцентных клеток может предположительно значительно сократить клеточное старение организма и возможно обратить вспять уже появившиеся внешние признаки старения организма — т, е внешне омолодить человека.

Клеточное старение и Сенесцентные клетки — КЛЕТКИ ЗОМБИ

Сенесцентные, то есть стареющие клетки — это одна из 7 причин старения человека, которую сформулировал Обри ди Грей в свой концепции SENS (стратегии инженерного пренебрежимого старения). Более подробно об этом можно прочитать в статье:

Читайте статью «почему человек стареет — семь смертельных повреждений организма»

Наши стволовые клетки делятся через всю жизнь, обновляя наши мышцы, кровеносные сосуды, и особенно кожи и клетки крови, которые обновляются быстрее всего. Но в этом процессе, хромосомы  этих стволовых клетках теряют теломеры. Когда хромосомы имеют теломеры, которые слишком коротки, клетка становится «стареющей» она прекращает делиться ее еще можно назвать клеткой зомби — она уже не выполняет функции живой клетки, но и не умирает. Стареющие клетки не просто вялые и умирающие, они на самом деле отравляют близлежащие ткани (создают больше стареющих клеток) и отравляют организм посредством производства химических сигнал (цитокинов), что вызывает хронический воспалительный процесс также ускоряющий старение. Это называется SASP, «стареющий-ассоциированный секреторный фенотип» такое явлении наблюдается при уничтожении раковых опухолей при лечении рака более подробно об этом можно ознакомиться в научном исследовании PUBMED https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166495/. Крошечное количество стареющих клеток может сделать большой ущерб.

Лучше всего стараться замедлить образование таких клеток в организме для этого существует целый ряд методов, но о этом я расскажу в отдельной статье.

Нам было бы лучше без стареющих клеток? Это было решено проверить экспериментально в клинике Mayo. Исследователь Жан ван Деурсен (Jan van Deursen) поставил эксперимент в 2011 году. Он генетически модифицировал мышей таким образом, что стареющие клетки могли самоликвидироваться по определенной команде экспериментаторов, оставляя нетронутыми здоровые клетки. Он сделал контролируемый эксперимент, сравнивая одних и те же генетически модифицированных мышей, без воздействия для самоуничтожения клеток и с произведенным воздействием уменьшившим клеточное старение. Результат был сногсшибательный: продление максимальной продолжительности жизни у мышей, у которых стареющие клетки были удалены было  от 20 до 25% от одного применения препаратов, причем воздействие производилось к достаточно пожилым животным. Подробнее можно ознакомиться здесь http://www.nature.com/nature/journal/v479/n7372/full/nature10600.html

Открытие Ван Даурсена было быстро подхвачено полудюжиной различных лабораторий по всему миру. Задачей стало найти препарат, который будет атаковать 0,01% стареющих клеток в организме, оставляя 99,99% не-стареющих клеток невредимыми.

Первыми кандидатами на эту роль стала комбинация двух препаратов: кверцетин (природное растительное соединение) и дазатиниб — продающийся под торговой маркой Sprycel (спрайсел) как препарат для химиотерапии при онкологических заболеваниях. Класс препаратов для уничтожения сенесцентных клеток назвали  сенолитики («растворители старости», от лат. senesco – стареть и греч. lysis – растворение, распад). Кверцетин уничтожал сенесцентные клетки в эндотелии (то есть образующиеся во внутренней стенке артерий и сосудов), а дазатиниб — сенесцентные стволовые клетки в жировой ткани.

Убей сенесцентные клетки в себе прежде чем они убьют тебя — препараты сенолитики

Что можно сделать на практике? Стоит ли пытаться применять кверцетин, и дазатиниб. К сожалению дазатиниб слишком дорогой препарат — купить его практически нереально, кверцетин можно купить на IHERB, и пробовать для применения. Но отдельные исследования проводимые на млекопитающих не показали продление жизни у мышей при применении кверцетина. В 1982 году первое опубликованное исследование http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0531556582900274 не показало продления жизни, и, возможно, даже небольшое укорочение продолжительности жизни у мышей — самцов. Стивен Спиндлер, показал, что кверцетин имел нулевой эффект на продолжительность жизни мышей в исследовании 2013 года. http://online.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/rej.2012.1386

Всё выглядит не слишком обнадеживающим, но новое научное исследование вышедшее в конце марта 2017 года вносит весьма много позитива в тематику борьбы с клеточным старением и уничтожением сенесцентных клеток.

Исследование опубликованное http://www.nature.com/nature/journal/v543/n7647/full/543593a.html показало, что специально разработанный пептид может омолаживать старых мышей — мыши были эквиваленты возрасту 90 летнего человека.

Питер де Кейзер в Erasmus University Medical Center в Роттердаме, Нидерланды, и его коллеги разработали пептид, который ухудшает связывание между белками FOXO4 и p53 — взаимодействие, которое обычно угнетает «самоуничтожение» в стареющих клетках. Введение пептида обратило снижение функции почек у старых мышей, и устранило потерю веса и повреждение печени, вызванное у мышей применением химиотерапевтических препаратов. У мышей с преждевременным старением, лечение с пептидом вызвало отрастание шерсти, которая до этого выпадала — всего за 10 дней, и в два раза увеличило расстояние, как далеко животные могли бежать.

Пептид, казалось, мало влияет на нормальные клетки, вероятно, потому, что FOXO4 не хватает именно в не стареющих клетках. В настоящее время исследователи готовятся проверить безопасность их молекулы в организме человека. 

Вообще уничтожение сенесцентных  клеток не всегда может быть совершенно безопасным, так, как например заживление ран происходит именно с помощью сенесцентных клеток поэтому препараты сенолитики необходимом принимать с осторожностью о чем и предупреждают авторы исследования, для начала они хотят протестировать разработанный пептид на возможность бороться с раковыми заболеваниями, а после этого уже тестировать его на возможность применения для лечения старения для 90 летних людей.

Предлагаю посмотреть интересное видео в котором в частности тоже упоминаются сенесцентные клетки и способы борьбы с ними, а также там упоминается голый землекоп.

Выводы

Применение сенолитиков для уничтожения стареющих сенесцентных и клеток одна из самых перспективных идей для продления жизни и замедления клеточного старения из существующая сейчас. Многие лаборатории в мире работают над перспективными препаратами для уничтожения сенесцентных клеток организма — сенолитиками. Пока существует всего 1 доступный сенолитик который можно купить на IHERB — кверцетин.  Существует два пути, один из которых каждый должен выбирать для себя сам: экспериментировать с применением кверцетина, либо ждать выхода на рынок других более эффективных препаратов, которые возможно уже будут протестированы на людях.

Сенолитик — кверцетин

Похожие статьи :

The following two tabs change content below.

Я уже более пяти лет помогаю читателям этого сайта получать самую новую информацию по тематике биохакинга, улучшению здоровья, продлению молодости и достижению долголетия, а также делюсь личным опытом и практическими наработками в области применения добавок и препаратов с IHERB. Буду благодарен, если вы уделите несколько минут и оставите свои комментарии и вопросы по поводу прочитанной статьи, ваше мнение очень важно для того, чтобы данный сайт был более интересным, а материалы более понятными.

    

vechnomolod.ru

«Растворители старения»

С возрастом некоторые клетки перестают делиться, замедляя процесс регенерации тканей и провоцируя возрастные заболевания.

Профессор Пол Роббинс (Paul Robbins) и доктор Лаура Нидернхофер (Laura Niedernhofer) из Исследовательского института Скриппс (The Scripps Research Institute, TSRI) в ходе экспериментов установили, что уничтожение стареющих клеток у мышей дает превосходный омолаживающий эффект. Возникла гипотеза, что предотвратить старение человека можно аналогичным способом. Важно лишь, чтобы при этом не пострадали здоровые клетки.

Также исследователи обнаружили сходство между дряхлеющими и раковыми клетками. Все они обладают повышенной экспрессией специфических молекул, которая позволяет им успешно противостоять апоптозу (механизму запланированной гибели поврежденных клеток).

Это натолкнуло ученых на мысль, что ключ к решению (средство, прицельно уничтожающее старые клетки, одновременно индуцируя апоптоз) следует искать среди препаратов для лечения онкозаболеваний.

Догадка оказалась отчасти верна: комбинация противоракового дазатиниба и антигистаминного и противовоспалительного кверцетина показала прекрасный «антигеронтологический» эффект. При этом дазатиниб разрушает стареющие жировые клетки, а кверцетин эффективен против остановившихся в делении сосудистых клеток человека и стволовых клеток костного мозга у мышей.

Выявленный класс препаратов получил общее название сенолитики («растворители старости», от лат. senesco — стареть и греч. lysis — растворение, распад). Уже после одной инъекции сенолитиков подопытные мыши продемонстрировали увеличение физической выносливости и улучшение состояния сердечно-сосудистой системы.

После ряда инъекций у стареющих грызунов было обнаружено замедление развития возрастных симптомов, в частности остеопороза и деградации позвоночника, и в итоге увеличение периода здоровой жизни.

Комбинация дазатиниба и кверцетина оказалась эффективна и для животных, ослабленных действием лучевой терапии. При этом результат от разовой инъекции сохранялся в течение целых семи месяцев.

Хотя обнаруженные препараты по отдельности уже одобрены для лечения людей, найденное сочетание еще долго предстоит тестировать для подтверждения безопасности длительного применения. Но исследователи в любом случае настроены оптимистично, поскольку рассчитывают на эффективность даже кратковременного приема сенолитиков. Кроме того, они полагают, что частичное замедление старения уже можно считать серьезным прогрессом для человечества.

Ирина Кайнова

Фото thinkstockphotos.com

apteka.ru

Подтверждено: омолаживающие организм сенолитики работают

Светлана Маслова19 сентября, 11:11

Клинические исследования впервые показали, что экспериментальные препараты сенолитики удаляют зомби-клетки из организма человека. Такой «эликсир молодости» поможет бороться не только со старением, но и со многими тяжелыми болезнями.

26929

Многие ученые изучают сенолитики в рамках доклинических исследований с целью найти лекарство от старения. Ученые из Клиники Майо (США) впервые показывают, что сенолитики работают для людей, удаляя стареющие клетки из организма.

Действие сенолитиков направлено на сенесцентные клетки, которые с возрастом накапливаются в организме, вызывая тяжелые заболевания. Ученые показали, что сенолитики выводят стареющие клетки из крови, кожи и жировой ткани.

В исследовании американских специалистов приняли участие девять пациентов с заболеваниями почек, ассоциированных или вызванных диабетом. В течение трех дней добровольцы перорально получали комбинированную дозу дазатиниба и кверцетина. Через 11 дней ученые исследовали образцы крови, кожи и жировой ткани и сравнили результаты с анализами, выполненными до начала терапии.

«Препараты очистили организм через пару дней, а эффект длился как минимум в течение 11 дней», — заявили исследователи.

По их мнению, комбинация сенолитических препаратов значительно снижает нагрузку на стареющие клетки у людей, а длительный эффект означает, что в будущем лекарства не нужно будет принимать постоянно.

Эти выводы убедительно доказывают потенциал терапии для выведения стареющих клеток. Теперь необходимы дополнительные исследования о влиянии препаратов на процессы старения и конкретные заболевания, подчеркивают авторы.

Такие препараты могут появиться уже в ближайшие годы, считают ученые. А наиболее оптимистично настроенные уверяют, что «таблетка от старости» уже создана — дело лишь за испытаниями и внедрением в практику.

Facebook269Вконтакте29WhatsAppTelegram

---

hightech.plus

СЕНОЛИТИКИ — Долголетие, нестарение, антивозрастная медицина

Входят в нашу базовую линейку препаратов модификаторов-биологических реакций NOBELbad, подробности: www.nobelbad.farm и www.longa-vita.com

Сенесценция: биоактивные компоненты, борющиеся с сенесценцией путем воздействия на MAPK.  

В недавно опубликованном обзоре авторы сосредоточились на митоген-активируемых протеинкиназах (MAPK) – ферментах, играющих важную роль в старении, и биоактивных компонентах натурального происхождения, способных на них воздействовать. 

Киназы – ферменты, которые фосфорилируют белки, тем самым регулируя их активность и запуская множество клеточных процессов. Сигнальные пути с участием MAPK ассоциированы с важными биологическими процессами, такими как пролиферация, дифференциация, апоптоз и ответ на стресс. Существуют данные о том, что дисрегуляция MAPK связана с воспалением, а старение характеризуется хроническим воспалением. По всей видимости, чрезмерная активация MAPK с возрастом усугубляет воспаление и сенесценцию. Однако, разные MAPK ферменты стимулируют разные маркеры сенесценции. Поэтому в своем обзоре исследователи описывают разные сигнальные пути с участием MAPK и рассматривают компоненты, способные воздействовать на них. 

К первому относится р38 MAPK путь, ассоциированный с оксидативным стрессом и воспалением. Его активность повышается с возрастом, что может привести к сенесценции в том числе иммунных клеток, например, Т-лимфоцитов.

Второй сигнальный путь известен как JNK MAPK (Jun-амино-терминальная киназа), который также играет ключевую роль в оксидативном стрессе и воспалении. Активация JNK повышена, например, в мышечной ткани старых мышей при саркопении, а инъекции тестостерона (также как и физические упражнения) снижают уровень JNK и улучшают состояние мышц.   

Еще одним путем, рассмотренным авторами и играющем важную роль в воспалении и оксидативном стрессе, является ERK MAPK (киназа, регулируемая внеклеточными сигналами). Его активность также повышена при старении. Есть данные об ингибировании ERK активности AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа), обладающей анти-эйждинговыми свойствами за счет модуляции путей FOXO, mTOR и SIRT1. Также была показана способность ERK вызывать сенесценцию. Понизить активность ERK (а соответственно и оксидативный стресс) удалось на модели мушки Дрозофилы с применением клюквы. 

В целом известен ряд биоактивных компонентов натурального происхождения, моделирующих активность MAPK. Их воздействие на ERK, JNK и p38 различается и зависит от типа клеток, повреждения и модельного организма. В финальный список обзора попали следующие компоненты, регулирующие (в основном ингибирующие) MAPK и обладающие противосенесцентными свойствами: акацетин (содержится в акации, семенах сафлора), байкалеин (содержится в шлемнике байкальском), хлорогеновая кислота (основной полифенол в составе зёрн кофе), галлат эпигаллокатехина(содержится в зеленом и черном чае), уже известные сенолитики физетин (клубника, яблоки, хурма) и кверцетин (красный виноград, цитрусовые фрукты, зеленолистные овощи, ряд ягод), галловая кислота и её производные (чайные листья, дубовая кора), генистеин (соевые бобы и другие соевые продукты, например, тофу), ресвератрол (красный виноград), триптолид (Триптеригиум Вильфорда). Их способность ингибировать активность MAPK и увеличивать ПЖ модельным организмам может послужить основой для разработки их синтетических аналогов для борьбы с ВЗЗ и старением. 

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31201898

ПРОТОКОЛ «NOBELbad» ТЕРАПИИ СТАРЕНИЯ: СЕНОЛИТИКИ-NAD+

Во время старения человека снижение уровня НАД + связано с потенциально обратимой дисфункцией в печени, почках, скелетной и сердечной мышцах, эндотелиальных клетках и нейронах. В то же время количество стареющих клеток, связанных с повреждением или стрессом, которые секретирует провоспалительные факторы (SASP или секреторный фенотип, связанный со старением), увеличивается с возрастом во многих ключевых тканях, включая почки, легкие, кровеносные сосуды и мозг. Полагают, что стареющие клетки вносят вклад в многочисленные возрастные патологии, и их устранение с помощью сенолитических схем, помогает в многочисленных моделях заболеваний, связанных с доклиническим старением, включая модели атеросклероза, идиопатического фиброза легких, диабета и остеоартрита.

Недавний отчет связывает эти процессы: снижение уровня NAD +, связанное со старением, может ослабить SASP, потенциально уменьшая его патологический эффект. И наоборот, повышение уровня NAD + с помощью добавок или генетических манипуляций, которые могут способствовать гомеостазу тканей, также может усугублять SASP по крайней мере на модельных животных. Взятые вместе, эти результаты предлагают фундаментальное противоречие в лечении заболеваний, связанных со старением, с помощью лекарств или добавок, которые увеличивают НАД +. Еще более интересным является сообщение о том, что стареющие клетки могут индуцировать CD38 на макрофагах и эндотелиальных клетках. В свою очередь, повышенная экспрессия CD38, как полагают, является ключевым модулятором пониженных уровней NAD + при старении у млекопитающих. Таким образом, накопление стареющих клеток само по себе может быть основной причиной снижения NAD +, что, в свою очередь, может способствовать дисфункции. Напротив, более низкие уровни NAD + могут ослаблять SASP, уменьшая патологическое влияние старения. Удаление большинства стареющих клеток путем сенолиза перед началом терапии NAD + может быть полезным и повысить безопасность, а в лучшем случае снизить потребность в добавках NAD +.

www.liebertpub.com/doi/full/10.1089/rej.2019.2218

Сенесценция: как сенесцентные клетки избегают удаления, “обманывая” иммунную систему.

Удаление сенесцентных клеток является обнадеживающим методом борьбы с разного рода ВЗЗ. Показано, что, сенесцентные клетки становятся иммуногенными, экспрессируя такие лиганды как MICA/B, которые присоединяются к активирующим рецепторам NKG2D иммунных клеток, тем самым активируя натуральных киллеров. Сенесцентные клетки также секретируют цитокины, которые дают сигнал иммунным клеткам очистить ткань от первых. С возрастом, однако, сенесцентных клеток накапливается всё больше, по-видимому, отчасти из-за нарушения функционирования иммунной системы (иммунносенесценция). Другим механизмом может быть изменения в экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости (MHC) самими сенесцентными клетками, что приводит к отсутствию их распознавания клетками иммунной системы. Действительно, в своем новом исследовании ученые показали, что как в культуре (на примере вызванной разными способами сенесценции) так и в сенесцентных дермальных фибробластах, взятых у пожилых пациентов, наблюдается повышенная экспрессии гена HLA-E (член неклассического MHC-класса Ib). В результате ряда экспериментов было показано, что повышенная экспрессия HLA-E вызвана цитокинами, входящими в SASP, в частности IL-6 и другими факторами, регулируемыми p38. Также было показано, что старение ассоциируется с экспансией CD8+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих NKG2A – ингибирующим рецептором-мишенью HLA-E. В результате же взаимодействия HLA-E с NKG2A рецептором натуральных киллеров и CD8+ Т-лимфоцитов нарушается иммунный ответ, и сенесцентные клетки не удаляются. А блокировка взаимодействия между HLA-E и NKG2A с помощью siRNA (ингибирующей экспрессию HLA-E) или антитела (блокирующего NKG2A) усиливает иммунный ответ. Таком образом, блокировка взаимодействия HLA-E с NKG2A может оказаться успешной стратегией для улучшения очистки сенесцентных клеток за счет усиления иммунного ответа. Важно, что антитела, блокирующие NKG2A и известные под названием Монализумаб, находятся на стадии клинических испытаний для борьбы с раком. Такие препараты, особенно в комбинации с сенолитиками и сеностатиками, могут стать успешной анти-эйджинговой терапией.

www.nature.com/articles/s41467-019-10335-5

ДАЗАТИНИБ + КВЕРЦЕТИН

Сенолитики показали снижение провоспалительных маркеров при легочном фиброзе www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(18)30629-7/fulltext

СЕНЕСЦЕНТНЫЕ КЛЕТКИ И СТАРЕНИЕ

Сенесцентные клетки становятся гигантскими, что разбавляет цитоплазму, нарушает внутриклеточный трафик и другие функции, определяя фенотип клеточного старения www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30051-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867419300510%3Fshowall%3Dtrue&fbclid=IwAR1FxyyN4tSzjk_N9pym2DE-bhZ5-qysVW0QA_fxyBXAttbmWpkvD5K6mO4

Cенесценция: ингибирование биосинтеза нуклеотидов как регулятор сенесценции.

Известно несколько механизмов индукции сенесценции, в том числе нарушение функции митохондрий, укорочение теломер, повреждение ДНК, оксидативный стресс. Регуляторы сенесценции, однако, могут отличаться в зависимости от типа клеток. В новом исследовании ученые из США показали, что сенесценция эпителиальных клеток молочной железы человека (HMECs) характеризуется ингибированием синтеза нуклеотидов (составляющих ДНК и РНК).

Подтвердив, что HMECs клетки культуры находятся в стадии репликативной сенесценции путем оценки активности β-gal, синтеза ДНК, экспрессии р16 и р21, морфологии клеток и других черт, ассоциированных с сенесценцией, ученые проанализировали метаболические изменения сенесцентных HMECs. Было показано, что эти клетки не отличаются гликолитическим сдвигом (аэробный гликолиз – когда клетка потребляет много глюкозы и образует лактат – отличительная черта раковых клеток), изменением метаболитов цикла Кребса или обмене аминокислот. Оценка же размера внутриклеточного пула 111 метаболитов показала, что в сенесцентных HMECs наблюдаются значительно пониженные значения метаболитов синтеза нуклеотидов (нуклеозид моно-/ди-/трифосфаты). Анализ потока метаболитов с помощью изотопической маркировки показал пониженное инкорпорирование углеводов глюкозы метаболитами пиримидинового синтеза, что подтвердило нарушение синтеза нуклеотидов в сенесцентных HMECs. Пониженная экспрессии генов, участвующих в биосинтезе диоксирибокуелкотидов (например, RRM2), также подтвердила, что снижение синтеза нуклеотидов – отличительная черта сенесцентных клеток.

Далее исследователи применили теломеразную обратную транскриптазу (hTERT) на клетках HMECs и проанализировали её эффект на сенесцентные клетки и их метаболизм. Было показано, что hTERT предупредила развитие сенесценции и ингибирование биосинтеза нуклеотидов в HMECs. Выдвинув гипотезу о том, что нарушение синтеза нуклеотидов – драйвер сенесценции HMECs, исследователи провели эксперименты по нокдауну и ингибированию RRM2 и показали, что этого достаточно для запуска сенесценции в HMECs и приводит к таким же метаболическим нарушением, как и “естественная” сенесценция. Таким образом, авторы делают выводы о снижении биосинтеза нуклеотидов как о критически важном регуляторе сенесценции в HMECs. Понимание процесса изменения метаболизма, сопровождающего сенесценцию, приближает нас к разработке терапевтических методов для борьбы со старением.

www.jbc.org/content/294/27/10564

Сенесценция: фибраты в качестве сенолитиков.

Терапевтический потенциал сенолитиков для борьбы с остеоартритом уже тестируется в клинических исследованиях. В новом исследовании ученые идентифицировали фенофибрат, агонист рецептора PPARα, играющего важную роль в метаболизме жиров, как вещество, снижающее сенесценцию и повышающее аутофагию – повышение первого и дисфункция последнего наблюдается при дегенерации хрящевой ткани у больных с остеоартритом. Важно, что фенофибрат уже используется в клинической практике для лечения нарушений метаболизма жиров.

В начале ученые на культуре хондроцитов вызвали сенесценцию путем применения IL-6. Было показано, что агонисты PPARα селективно удаляют сенесцентные клетки, вызывая их апоптоз. Эксперименты с дополнительными культурами сенесцентных клеток подтвердили сенолитический эффект активации PPARα. Среди опробованных агонистов PPARα фенофибрат повысил активность аутофагии как при маленькой так и повышенной концентрации (10 и 50 μM соответственно). Применение же фенофибрата на эксплантах (кусочки ткани) хрящевой ткани предотвратило её деградацию в ответ на администрирование IL-6. В то же время фенофибрат не вызвал смерть нормальных хондроцитов. Было также показано, что фенофибрат увеличивает экспрессию PPARα, а в модельных животных моделях старения и остеоартрита наблюдается пониженная экспрессия этого рецептора. Более того, у людей с остеоартритом была показана такая же ситуация, а применение фибратов улучшило некоторые клинические показатели пациентов с остеоартритом колена.

Таким образом, активация PPARα запускает транскрипционную программу, улучшающую гомеостаз хондроцитов. Фенофибрат и другие лиганды PPARα предотвращают деградацию хрящевой ткани, выступая как сенолитики и активаторы аутофагии.

www.sciencedirect.com/…/arti…/pii/S235239641930430X…

Сенесценция: астроциты как мишень для борьбы с нейродегенерацией.

Ученые показали важную роль сенесцентных астроцитов в развитии болезни Альцгеймера (БА) на модели мышей.

У сенесцентных астроцитов наблюдается повышенная экспрессия цитокина TGF-β1, а ингибирование путя TGF-β1-SMAD2/3 привела к снижению уровня экспрессии таких маркеров сенесценции как р16 и IL-6.

Таким образом, скопление амилоидных бляшек может вызывать сенесценцию астроцитов посредством активации пути TGF-β1. Вероятно, методы подавления сенесценции астроцитов или их удаление могут стать обнадеживающими терапевтическими подходами для борьбы с БА и нейродегенерацией.

 www.biorxiv.org/content/10.1101/700013v1

Эпигенетика: эпигенетический откат для борьбы со старением на примере клеток нервной системы.

Важным вопросом в биологии старения является выделение драйверов старения. Непонятно, например, являются ли изменения в метилировании ДНК, наблюдаемые с возрастом (служащие в качестве эпигенетических часов), драйвером или следствием старения. В своем исследовании для того, чтобы проверить, являются ли эпигенетические изменения одной из причин старения, ученые сначала применили OSK на фибробластах старых мышей, показав, что это приводит к омоложению паттерна экспрессии генов. Далее исследователи опробовали периодическую экспрессию OSK in vivo на мышах с помощью вирусного вектора AAV на протяжении года и не наблюдали никаких побочных эффектов. Для оценки эффективности экспрессии OSK для восстановления регенеративной способности клеток сетчатки, ученые применили модели повреждения оптического нерва мышей. В итоге применение OSK привело к аксональной регенерации после травмы. Важно, что сама травма привела к возраст-ассоциированному изменению в паттерне метилирования ДНК, а экспрессия OSK скорректировала этот эффект. Было подтверждено, что омоложения паттерна метилирования ДНК удалось достичь путем апрегуляции ДНК-деметилаз Tet1 и Tet2. На клетках человека было показано, что способность OSK перепрограммировать нейроны и способствовать росту аксонов сохранена между видами. Исследователи назвали этот процесс REVIVER (recovery of information via epigenetic reprogramming). На мышиной же модели глаукомы также как и на мышах с возраст-ассоциированной потерей зрения было показано, что экспрессия OSK восстанавливает зрение.

Таким образом, омоложение клеток путем сбрасывания возраст-ассоциированного паттерна метилирования ДНК – обнадеживающая стратегия не только для восстановления зрения после повреждения, но и и для омоложения клеток для борьбы с возраст-зависимыми нарушениями.

www.biorxiv.org/content/10.1101/710210v1.full

mTOR: новый более безопасный аналог рапамицина.

Рапамицин, ингибитор mTORC1, известен своей способностью увеличивать ПЖ и отодвигать наступление ВЗЗ у модельных организмов, включая млекопитающих. Однако, из-за нецелевого воздействия этого препарата и его аналогов (рапалогов) на второй комплекс mTOR (mTORC2) существует вероятность метаболических и иммунных побочных эффектов его применения. В новом исследовании был определен новый аналог рапамицина DL001 как в 40 раз более специфичный ингибитор mTORC1, не продемонстрировавший побочных эффектов со стороны метаболизма жиров и иммунной системы.

Для выявления аналога рапамицина, который бы ингибировал исключительно mTORC1, исследователи протестировали 90 компонентов на культуре клеток В итоге они сосредоточились на DL001 как на селективном ингибиторе mTORC1. Эффект DL001 был подтвержден на нескольких линиях клеток мышей и человека. Далее для подтверждения действия DL001 in vivo препарат был администрирован мышам на протяжении 20 дней. Ингибирование mTORC1 удалось достичь в 9 тканях из 11 протестированных (не в желудке и селезенке, где эффективность рапамицина также ограничена). Ингибирование же mTORC2 во всех тканях было намного ниже по сравнению с использованием рапамицина. Далее администрирование DL001 мышам на протяжении 5 недель для сравнения побочных эффектов рапамицина и DL001 показало, что последний в отличие от первого не вызывает нарушение гликемического контроля, повышение уровня холестерина, триглицеридов или свободных жирных кислот, почти не влияет на размер популяции нескольких видов Т-лимфоцитов. Эффективность DL001 была также подтверждена на модели редкого генетического заболевания, туберозного склероза, характеризующегося гиперактивностью mTORC1. Таком образом, DL001 является более безопасным аналогом рапамицина и рапалогов и обладает потенциалом для борьбы со старением.

www.nature.com/articles/s41467-019-11174-0

Стволовые клетки: механизмы старения и определение Notum как мишени для интервенций.

Старение приводит к ухудшению способности тканей обновляться и регенерировать. Это связывают в том числе с истощением пула стволовых клеток. В новом исследовании ученые сосредоточились на механизмах старения клеток кишечного эпителия и показали, что с возрастом регенеративный потенциал этой ткани снижается из-за дефектов как самих стволовых клеток так и их пула.

С возрастом наблюдается увеличение числа нарушений в функции пищеварительной системы несмотря на отличительную способность кишечного эпителия обновляться. Для понимания механизмов за этим стоящих исследователи изначально оценили способность стволовых клеток кишечника (ISC), взятых у людей и мышей разного возраста, образовывать органоиды. Было показано, что клетки, взятые у молодых доноров, формировали большее число органоидов. Далее анализ клеточного состава показал, что ткани старых доноров характеризуются большим количеством клеток Панета (клетки антибактериальной защиты) и пониженным числом ISC. Клетки ISC молодых доноров формировали органоиды эффективнее, чем старых. В то же время помещение старых ISC с молодыми клетками Панета (в отличие от со-культуры со старыми) улучшила способность первых формировать органоиды. Транскриптомный анализ старых клеток Панета выявил ряд генов с нарушенной экспрессией, включая повышенную экспрессию ингибитора Wnt известного как Notum. А в старых ISC клетках соответственно наблюдалась пониженная экспрессия генов, участвующих в ответе на воздействие Wnt. Старые ISC также характеризовались повышенной экспрессией генов mTORC1. Применение же рапамицина восстановило регенеративную способность клеток кишечного эпителия, также как и нокаут или фармакологическое ингибирование Notum с помощью молекулы ABC99.

Таким образом, снижая активность Notum, тем самым повышая активность Wnt в старых стволовых клетках кишечника, вероятно, удастся справиться с возраст-ассоциированными расстройствами желудочно-кишечного тракта.

www.nature.com/articles/s41586-019-1383-0

Теломеры: способность предсказывать ПЖ.

Несмотря на важную роль теломер в старении, непонятно насколько их длина влияет на ПЖ разных видов. В новом исследовании ученые показали, что ПЖ вида не ассоциирована с изначальной длиной теломер, но коррелирует со скоростью их укорочения.

Исследователи измерили длину теломер мононуклеарных клеток крови, взятых у птиц и млекопитающих разных видов со значительно варьирующейся ПЖ и размером тела, включая мышь, оленя, фламинго, дельфина и слона. Далее был проведен расчет скорости укорочения теломер клеток каждого вида за год. Было показано, что по изначальной длине теломер невозможно предсказать ПЖ вида. Более того, наметился тренд более короткой ПЖ у видов с изначально более длинными теломерами. Исследователи также показали, что смерть вида наступает при укорочении теломер на 50-75% от изначальной длины. Скорость укорочения теломер сильно коррелировала с ПЖ вида. Например, у человека как одного из долгоживущих видов скорость укорочения теломер составляет 70 пар нуклеотидов в год, а у мыши как у короткоживущего млекопитающего – 7000 пар в год. Скорость укорочения теломер (также как и ПЖ) коррелирует с размером тела животных и скоростью сердцебиения (обратная корреляция). Факт того, что скорость укорочения теломер является надежным предиктором ПЖ вида говорит о том, что клеточные процессы, запускаемые критически короткими теломерами (например, сенесценция) являются важными факторами, определяющими долголетие животного. Вероятно, стратегии, направленные на увеличение длины теломер в определенном возрасте или устранение факторов, приводящих к их укорочению (например, ультрафиолета или оксидативного стресса) смогут увеличить ПЖ человека.

www.pnas.org/content/116/30/15122

Омоложение кожи: механизмы регенерации.

Появление морщин и фотостарение кожи – часто первый повод задуматься о собственном старении для многих людей. На рынке косметических средств уже присутствует целый ряд средств с маркировкой “антивозрастное”. Однако, эффективность большинства из них сомнительна. Компонентом же с доказанной эффективностью является ретиноевая кислота (RA) – метаболит витамина А, содержащаяся в некоторых средствах для топического нанесения и являющаяся регулятором функции стволовых клеток. Еще одним методом омоложения кожи является применение лазера. До сих пор неясно было, какие механизмы стоят за регенерацией кожи после травмы или же повреждения лазером. В новом исследовании было показано, что в основе этого процесса лежит запуск синтеза RA в результате активации рецептора TLR3 двухцепочечными РНК (dsRNA). Этот путь ранее был известен своей ролью в противовирусном ответе.

В первой части экспериментов 17 испытуемых (женщины, средний возраст – 55 лет) прошли лечение лазером, после чего спустя 1 неделю у них были взяты образцы кожи для анализа разницы в экспрессии генов. В результате применения лазера была отмечена повышенная экспрессия dsRNA-лиганд TLR3 и ферментов, участвующих в синтезе RA. Далее ученые сравнили транскриптом и протеом обычных кератиноцитов (клетки эпидермиса кожи) с клетками под воздействием dsRNA или RA. В результате оба воздействия привели к схожим изменениям в экспрессии генов, многие их которых участвуют в дифференциации кератиноцитов. Дальнейшие эксперименты показали, что dsRNA путем воздействия на TLR3 запускают процесс конвертации ретиналя в RA засчет повышенной экспрессии соответствующих ферментов. Эти результаты были подтверждены in vivo на модели мышей с неогенезом волосяных фолликул, вызванном раной (wound-induced hair neogenesis – WIHN). На образцах кожи людей, прошедших процедуру лечения лазером было показано, что синтез RA повышен по сравнению с контролем. Полученные данные говорят о потенциальном успехе комбинированной терапии агонистами TLR3 и RA для регенерации кожи после травмы, ожога и борьбе с фотостарением.

www.nature.com/articles/s41467-019-10811-y…

young-life.ru

ЛЕКАРСТВА СЕНОЛИТИКИ ПРОТИВ КЛЕТОЧНОГО СТАРЕНИЯ

Лекарства сенолитики – это ле­карст­вен­ные средства, спо­соб­ные из­би­ра­тель­но унич­то­жать се­нес­цент­ные клетки [1]. Что по­лез­но для здоровья, прод­ле­ва­ет жизнь и пре­пят­с­т­ву­ет рас­прост­ра­не­нию кле­точ­но­го ста­ре­ния [2]. Пос­коль­ку се­нес­цент­ные клетки не спо­соб­ны де­лить­ся, менее активны, хуже вы­пол­ня­ют свои функции и про­во­ци­ру­ют вос­па­ле­ние [3]. А хуже всего то, что они «за­ра­жа­ют» другие клетки, про­во­ци­руя в них кле­точ­ное ста­ре­ние. Вот почему ле­карст­ва се­но­ли­ти­ки прив­ле­ка­ют вни­ма­ние учёных. И такие ле­карст­ва есть! Нап­ри­мер, се­но­ли­ти­ка­ми яв­ля­ют­ся квер­це­тин [4] и да­за­ти­ниб [5]. Отлично по­ка­зав­шие себя в ис­сле­до­ва­нии на мышах, опуб­ли­ко­ван­ном в Nature 09 июля 2018 го­да [2].

Значит ли это, что нужно срочно бежать в ап­те­ку и по­ку­пать ле­карст­ва се­но­ли­ти­ки? Нет! Пос­коль­ку на данный мо­мент их дейст­вие ещё плохо изу­че­но на людях. И они могут ока­зать­ся ток­сич­ны­ми [6]. Но ле­карст­ва се­но­ли­ти­ки уже изу­ча­ют не только ради на­уч­но­го ин­те­ре­са, а так же и в ком­мер­чес­ких целях [7]. Поэтому, по всей ви­ди­мос­ти, в не­да­лё­ком бу­ду­щем их дейст­ви­тель­но можно бу­дет упот­реб­лять. А пока ос­та­ёт­ся только вести здо­ро­вый образ жизни и бо­роть­ся со ста­рос­тью «де­дов­с­ким ме­то­дом». Впро­чем, за­ни­мать­ся этим при­дёт­ся и в бу­ду­щем! Пос­коль­ку се­но­ли­ти­ки не вол­шеб­ные и ус­тра­ня­ют далеко не все па­то­ло­ги­чес­кие воз­раст­ные из­ме­не­ния.

Лекарства сенолитики не могут спра­вить­ся с сар­ко­пе­нией. Как не могут спра­вить­ся и с ос­тео­по­ро­зом. А вот пра­виль­ная ди­е­та и за­ня­тия спор­том пре­пят­с­т­ву­ют и тому и дру­го­му. Кроме того, по­лез­ны­ми могут ока­зать­ся до­бав­ки для сус­та­вов. А нор­ма­ли­за­ция ре­жи­ма сна-бодр­с­т­во­ва­ния по­мо­га­ет спра­вить­ся не только с фи­зио­ло­ги­чес­ки­ми воз­раст­ны­ми из­ме­не­ни­я­ми, но и нор­ма­ли­зо­вать пси­хи­чес­кое сос­то­я­ние. Поэтому не сто­ит упо­вать на одни таб­лет­ки. Ведь до­бить­ся ими боль­шей пользы для здо­ро­вья можно только в ис­клю­чи­тель­ных слу­ча­ях. В то время как здо­ро­вый образ жизни по­ле­зен в любых об­с­то­я­тель­с­т­вах и яв­ля­ет­ся фун­да­мен­том хо­ро­ше­го са­мо­чувст­вия.

Лекарства сенолитики: альтернатива

Источники

[1] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391241/

[2] nature.com/articles/s41591-018-0092-9

[3] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3615154/

[4] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760026/

[5] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5066856/

[6] ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5829354/

[7] ir.unitybiotechnology.com/news-releases/news-release-details/unity-biotechnology-inc-announces-first-patient-treated-ubx0101

[свернуть]

Загрузка…

pop-science.ru