Ольге из Нижнего Новгорода на Родине чуть не удалили часть прямой кишки. В Топ Ассута врачи ограничились только удалением полипов во время колоноскопии, поскольку злокачественная опухоль находилась на полипе. В результате Ольга избавилась от рака в ходе щадящей процедуры без разреза.

Лечение полипов кишечника в Израиле: быстро, эффективно, надежно

Полип представляет собой нарост, образующийся на слизистой оболочке кишечника. Обычно полипы развиваются на внутренней поверхности ободочной или прямой кишки. Основная опасность полипов прямой кишки состоит в возможности их перерождения в злокачественные опухоли.

В клинике Топ Ассута решение о методе лечения полипов кишечника принимается на основе результатов обследования пациента. В зависимости от локализации полипа, его морфологии и размера могут назначаться различные виды оперативного вмешательства.

• Полипы небольшого размера удаляются во время колоноскопии при помощи стальной петли, которая затягивается вокруг ножки полипа. Ткани, оставшиеся после удаления полипа, могут прижигаться электрическим током.
• Большие, плоские аденоматозные полипы кишечника удалить несколько труднее. Для этого в клинике Топ Ассута применяется эндоскопическая операция (EMR – эндоскопическая резекция слизистой кишечника).
• В случае, когда полипов — много и удалять их по одному не представляется возможным, проводится резекция части толстой кишки с последующей реконструкцией кишечника. Также частичная резекция толстой кишки показана при наследственном полипозе с высокой вероятностью злокачественного перерождения полипов.

В большинстве случаев лечение полипов кишечника заключается в эндоскопической операции. Она хорошо переносится и позволяет эффективно удалять полипы — в том числе крупные и множественные. Этот метод лечения не требует общей анестезии и отличается минимальной травматичностью — пациент может покинуть клинику уже на следующий день после операции.

Согласно статистике, вероятность рецидива данного заболевания составляет около 13%. Поэтому пациентам, перенесшим операцию по удалению полипов кишечника, раз в три года нужно проходить профилактическую колоноскопию.

Понизить вероятность рецидива может сбалансированная диета с преобладанием грубой клетчатки и пониженным содержанием животных жиров.

Топ Ассута — крупнейший в Израиле медицинский центр, специализирующийся на лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта. Лечением кишечника здесь занимаются ведущие врачи страны, чье имя известно не только в Израиле, но и далеко за пределами страны. Врачи клиники Топ Ассута — это дружный коллектив специалистов мирового уровня. Ежедневно в нашей клинике опробуются новые методы лечения полипов кишечника, позволяющие минимизировать риск рецидивов и добиться стойкого терапевтического эффекта

Медицинские процедуры

• Хирургические методы лечения органов ЖКТ

Лечение полипов кишечника в Израиле: современные методы диагностики

Полипы толстой кишки способны к злокачественному перерождению, поэтому своевременная диагностика полипов кишечника — лучший способ предупредить развитие рака. Клиника Топ Ассута оснащена современным диагностическим оборудованием, позволяющим выявлять даже небольшие полипы. Наши врачи применяют следующие методы обследования:

• Колоноскопия: исследование внутренней поверхности кишечника с помощью эндоскопа;
  Виртуальная колоноскопия: обследование состояния кишечника с помощью методов компьютерной томографии;
• Ирригоскопия: рентгеновское исследование кишечника с использованием рентгеноконтрастного вещества;
• Ректороманоскопия: эндоскопическое исследование слизистой оболочки прямой кишки и нижнего отдела сигмовидной кишки;
• Анализ кала на скрытую кровь;
• Общий анализ крови, включая тесты на онкомаркеры.

Наша клиника оснащена современным эндоскопическим оборудованием, позволяющим удалять полипы непосредственно во время обследования кишечника. При этом образцы тканей удаленного полипа направляются на патологическое исследование, для проверки на наличие раковых клеток.

Лечение полипов кишечника в Израиле: виды и причины возникновения

Основная опасность полипов кишечника кроется в их способности к злокачественному перерождению. Согласно мировой статистике, каждая вторая раковая опухоль кишечника возникает именно из полипов. Особенно тщательного исследования на раковые клетки требуют полипы размером более 2.5 см. Наиболее опасен наследственный множественный полипоз кишечника — по некоторым данным, вероятность перерождения таких полипов в злокачественные опухоли приближается к 100%.

К основным причинам возникновения полипов относят наследственную предрасположенность, несбалансированную диету, наличие хронических заболеваний ЖКТ и ряд других факторов.

Своевременное лечение полипов позволяет избежать развития онкологических заболеваний кишечника. После удаления полипа остается небольшая вероятность его повторного появления на том же месте в течение двух лет после операции. Однако в большинстве случаев рецидивов не наблюдается, особенно при соблюдении рекомендаций, касающихся диеты (ограничение употребления животных жиров, алкоголя и др.).

Укажите в онлайн-заявке свои контактные данные — наши представители свяжутся с вами, ответят на все интересующие вас вопросы и помогут записаться на лечение в Топ Ассута.

Диагностические процедуры

Цены на лечение полипов кишечника в Израиле

• Полный анализ крови: $650;
• Колоноскопия: $1500;
• Консультация колоректального хирурга: $650;
• Резекция прямой кишки: от $32000.

1. 5
2. 4
3. 3
4. 2
5. 1

Рак толстой кишки — Специализация

Рак толстого кишечника относится к наиболее часто встречаемым раковым заболеваниям. Отделы тонкого кишечника реже поражаются раком. Поэтому под раком кишечника обычно в повседневном обиходе понимается рак именно толстой кишки. Частота поражения этим раком женщин и мужчин приблизительно одинакова. После 50 лет риск заболевания раком толстого кишечника значительно возрастает. Рак кишечника развивается практически исключительно из маленьких полипов, так называемых кишечных полипов. Поэтому людям с повышенным риском заболевания раком кишечника крайне важно регулярно проходить профилактические контрольные обследования. Это позволит ещё на раннем этапе удалить такие полипы. Риск заболевания раком кишечника считается повышенным при наличии следующих факторов риска:

• Семейный анамнез отягощён случаями рака кишечника
• Полипоз толстого кишечника
• Хронические воспалительные заболевания кишечника
• Избыточный вес
• Недостаточная подвижность

Рак кишечника долгое время протекает малосимптомно, либо вообще без жалоб. Важные признаки, указывающие на возможный рак кишечника — это изменение привычек акта дефекации, позывы к дефекации без последовавшего опорожнения кишечника, чередование запоров и диареи, а также кровь в стуле. Также потеря веса и чувство усталости могут быть общими жалобами при заболевании раком. Рак кишечника редко проявляется в форме болей в животе.

Для диагностики рака кишечника проводят эндоскопическое исследование толстого кишечника (колоноскопию). В рамках этого исследования из области подозрительных изменений берут образцы тканей на исследование, по результатам которого может быть поставлен диагноз рака толстого кишечника. Маленькие полипы толстой кишки могут быть сразу удалены в рамках эндоскопии.

Для ранней диагностики рака кишечника важно проходить профилактические контрольные обследования, вкл. эндоскопию толстого кишечника или анализ кала (кровь).

Выбор терапии зависит от стадии рака. Хирургическое удаление раковой опухоли кишечника на ранних стадиях даёт хорошие шансы на излечение. Условие чтобы опухоль ещё не проросла в кишечник и не дала метастазов. На прогрессирующей стадии заболевания хирургическое лечение комбинируют с лучевой терапией (облучением) или химиотерапией.

Наследственные ПОЛИПОЗЫ желудочно-кишечного тракта | #06/98

Таблица 1. Основные дифференциально-диагностические
признаки и клинические характеристики полипозов
желудочно-кишечного тракта

Наследственные полипозы заложены уже в генах родителей, а проявляются (боли в животе, кровавый стул, малигнизация) в массе своей на второй-третьей и даже четвертой декадах жизни и позже, хотя постепенно формируются уже у детей. Существует, однако, ряд внешних признаков (гипермобильность суставов, гамартомы, остеомы, пигментные пятна), которые по закону сцепленных генов с высокой долей вероятности позволяют высказаться в пользу системной наследственной патологии. Между тем даже эндоскопические находки полипозов ЖКТ редко заставляют врачей интерпретировать их как местное проявление общего состояния организма.

В связи с этим мы решили осветить проблему полипозов ЖКТ как системную динамическую патологию.

Существует большое число классификаций полипозов ЖКТ и их таксономической трактовки [7], что свидетельствует о сочетании этой патологии с другими наследственными состояниями, а кожные проявления сближают описываемую группу синдромов с факоматозами [9]. Приводим описание некоторых вариантов полипозов.

Бандлера синдром — гемангиоматоз тонкой кишки с пятнистой пигментацией кожи и слизистых. Существует мнение [11], что данное состояние имеет связь с синдромами Пейтц-Егерса и голубых сосудистых невусов (blue-rubber-bleb-naevi-syndrome). Клинически отмечается грубая пигментация по типу эфелид, пятен цвета “кофе с молоком” с преимущественной локализацией на лице, коньюнктиве, слизистой губ и рта. Манифестирует иногда уже с рождения ребенка. Боли в животе сочетаются с кровотечениями и развитием вторичной железодефицитной анемии. Синдром Бандлера рассматривают и в соотношении с болезнью Рендю-Ослера.

Основные проявления полипозов и их дифференциально-диагностические признаки [11, 14] см. в табл. 1.

Бина синдром — вариант синдрома голубых невусов. Особым образом сформированные множественные кавернозные висцеральные и кожные гемангиомы. Гистологически они выглядят своеобразно: гемангиоматоз или гамартоз с полипозной структурой. Могут возникать всюду, в т. ч. на подошвах, что характеризуется кровотечениями вследствие травматизации [10]. Ангиомы кожи выглядят как синюшно-фиолетовые узлы (“винные пятна”), мягкие и безболезненные. Наблюдаются множественные кровоточащие гемангиомы в тонкой кишке (оккультные кишечные кровотечения), плевре, легких, печени, почках, скелетной мускулатуре. Типична вторичная постгеморрагическая анемия. Для глубоко расположенных гемангиом характерен положительный потовый тест Мануила-Ядассона: половина тела, где расположены ангиомы, потеет сильнее. Ангиомы выявляются эхографически, КТ, в момент оперативного вмешательства на кишечнике — при просвечивании кишечника эндоскопом. При этом на фоне ровного матового цвета стенки кишки обнаруживается вишнево-красный узел. В одном нашем наблюдении и в наблюдении M. Frosch [10] синдром сочетался с признаками долихостеномелии. В другом нашем случае у пробанда-девочки была долихостеномелия, а у ее старшей сестры наблюдалось преждевременное половое созревание и депигментированные пятна.

Дифференциальная диагностика проводится, наряду с полипозами ЖКТ, со всеми типами ангиоматозов.

Гарднера синдром — аутосомно/доминантно (а/д) наследуемый полипоз ЖКТ, особенно толстой кишки, сочетающийся с остеомами и опухолями мягких тканей. Около 50% всех случаев — спорадические. Проявляется ворсинчатым и аденоматозным полипозом вначале в толстой кишке, а затем и в желудке (неопределенные боли в животе, кровотечения), множественными остеомами плоских костей черепа (facies leonidica), аномалиями зубов, остеомами ребер, длинных трубчатых костей. На коже обнаруживают множественные дермоидные кисты, кисты сальных желез, фибромы, лейомиомы, пигментные пятна с обызвествлением последних. Наряду с этим описаны акроэритема, эритема над коленями, локтями, лодыжками, гиперкератоз ладоней и подошв, изменения ногтей по типу “часовых стекол” и их аномалии, перианальный зуд, диффузное облысение. Развиваются интра-, экстрамезентериальный фиброматоз, бронхоэктазы. Характерно также фиброматозное разрастание в области послеоперационных рубцов с развитием стриктур. Часто (до 12%) возникают опухоли головки поджелудочной железы, фатерова сосочка, надпочечников, щитовидной железы. Все вышеописанное сближает синдром со злокачественным аденоматозом (Гарднер II) и с семейным полипозом толстой кишки, при котором до 90% пациентов имеют остеомы нижней челюсти и/или аденомы 12-перстной кишки.

Олдфилда синдром — редкая комбинация семейного аденоматозного полипоза толстой кишки (см. ниже) с кистами сальных желез. В других случаях его рассматривают как вариант синдрома Гарднера. Передается а/д с различной степенью пенетрантности. Клинически протекает так же, как и семейный полипоз толстой кишки, но с образованием по всему телу воспаляющихся и рубцующихся кист сальных желез. В то время как кисты сальных желез образуются с рождения, полипы толстой кишки формируются только на втором-третьем десятилетиях жизни. Аденоматозные полипы часто малигнизируются, что резко ухудшает прогноз заболевания.

Пейтц-Егерса синдром — интестинальный полипоз типа II с пятнистой пигментацией кожи лица, слизистых губ и щек. Нельзя исключить, что он является вариантом ювенильного полипоза кишечника (см. ниже). Передается а/д с полной пенетрантностью, но различной экспрессивностью. При этом на коже лица, особенно вокруг рта, на слизистой рта, реже — над локтями, на подногтевых ложах появляются мелкие пигментные пятна цвета “кофе с молоком”, напоминающие веснушки. Пятна появляются в раннем детстве или имеются уже с рождения. В тонкой кишке, реже — в желудке и толстой кишке обнаруживаются множественные гамартомные полипы со сравнительно низкой вероятностью малигнизации. В 50% всех случаев полипы находят и у ближайших родственников.

Озлокачествление полипов наблюдается прежде всего при их манифестации уже в раннем детском возрасте.

Вероятность малигнизации возрастает после 35 лет [6]. Клиническая картина синдрома Пейтц-Егерса сводится к неспецифическим болям в животе, оккультным кровотечениям, железодефицитной анемии, хотя возможны илеус, синдром мальабсорбции с нарушением питания. В наших трех случаях синдром протекал на фоне долихостеномелии. В 5% случаев данный тип полипоза кишечника сочетается с гормонально активными опухолями яичников. Мы наблюдали сочетание синдрома Пейтц-Егерса с миксомным синдромом (опухолью сердца) у ребенка [5]. Этот же тип полипоза рассматривают и в соотношении с синдромами Реклингаузена и Бандлера (см. выше).

Полипоз генерализованный ювенильный — гастроинтестинальный полипоз (гамартомы и т. наз. ретенционные полипы — богатые соединительной тканью и покрытые слизеобразующим эпителием) с низкой вероятностью малигнизации. Передается а/д, хотя некоторые авторы описывают а/р (аутосомно-рецессивный) путь передачи летально протекающих вариантов.

• Легкая андротропия

Полипы встречаются чаще в небольшом числе, нередко — в прямой кишке. Уже в раннем детстве появляются спонтанные кишечные кровотечения, вторичная анемия, диарея с примесью слизи, иногда — инвагинация с непроходимостью. В 10% случаев полипы пролабируют трансанально или самостоятельно отходят. Возможны сочетания ювенильных полипозов кишечника с подкожными липомами, с артериовенозными аномалиями легких, кистами легких и почек. Хотя у детей этот тип полипоза протекает сравнительно благоприятно, с очень низкой вероятностью малигнизации, у ближайших родственников часто встречаются полипы толстой кишки и колонокарциномы.

Полипоз толстой кишки семейный — интестинальный полипоз типа 1, характеризуется распространенным диффузным полипозом толстой кишки. Начинается у детей (в 90% случаев полипы возникают в пубертатном периоде), но манифестирует в 20-30 лет. Почти в 2/3 случаев завершается мультицентрически растущей карциномой. Передается а/д с очень высокой пенетрантностью, так что не менее 50% ближайших родственников являются носителями полипов. Определена даже локализация гена — 5q (длинное плечо пятой хромосомы). Поэтому возможна генная диагностика носительства признака в асимптомных случаях. Фибробласты кожи как у пациентов, так и у бессимптомных членов семьи, задолго до клинической манифестации полипоза толстого кишечника, in vitro характеризуются нарушенным ростом и делением. Полипы — тубулярные, тубуло-ворсинчатые или ворсинчатые аденомы. Полипоз проявляется рецидивирующими поносами с кровью или, при локализации полипов в прямой кишке, со слизью. Вторично развивается железодефицитная анемия. В редких случаях полипы обнаруживают в желудке, 12-перстной кишке и терминальном отделе тонкой кишки — несмотря на то, что, в противоположность синдромам Гарднера и Тюрко, в этом случае не наблюдается сочетание с опухолями других мягких тканей. При семейном полипозе толстой кишки также рентгенологически обнаруживаются очаговые изменения костей (рис. 1). Прогноз семейного полипоза толстой кишки плохой. Через 10-15 лет после появления первых клинических признаков практически всегда обнаруживают мультицентрически растущую колонокарциному.

Тюрко синдром — редко встречающееся сочетание полипоза толстой и прямой кишки с опухолями мозга. Передается, вероятней всего, а/д. Около 40% случаев спорадические. Манифестирует симптомами семейного полипоза, а после полового созревания — симптомами опухолей мозга (глиобластома, медуллобластома).

Цанка синдром — то же самое, что и семейный полипоз кишечника (см. выше), но с множественными хрящевыми экзостозами на трубчатых костях и позвоночнике без поражения костей черепа. Передается а/д. Экзостозы формируются уже в раннем детском возрасте, но полипоз развивается во второй-третьей декадах жизни.

Истинная частота полипозов кишечника, особенно у детей, неизвестна. Часть больных попадает к нейрохирургам по поводу опухолей мозга, и в силу тяжести состояния им не проводится динамическая эндоскопия и рентгеноскопия желудочно-кишечного тракта с барием. Часть больных наблюдается в неврологических клиниках как пациенты с факоматозами.

Многочисленные соотношения полипозов кишечника с другими наследственными синдромами, с изменениями кожи, нервной ткани, иных систем, близость гистологических проявлений различных типов полипозов и временных этапов манифестации позволяют задать вопрос: всегда ли связь синдромов является случайной, или существует ряд переходных форм с разной экспрессивностью тех или иных сопутствующих признаков? Правомерно ли рассматривать эти формы как обособленные? Даже при точном генном анализе мы не получим скорого ответа, т. к. в одном и том же гене возможно множество мутаций [13]. При этом синдромы полипозов кишечника объединяются склонностью к опухолям (чаще множественным), пигментации кожи, гипермобильности суставов, гиперэластичности кожи, пролабированию клапанов сердца, нарушениям его ритма, выраженным нейро-эндокринным дисфункциям.

• Диагностика полипозов кишечника

О полипозах кишечника следует думать при всех случаях нейрокутанных синдромов (пятна цвета “кофе с молоком”, ангиомы), фибромах, аденомах сальных желез, при синдромах гипермобильности, экзостозах, опухолях нервной ткани, мягких тканей и желез внутренней секреции, а тем более — при наличии полипов у родственника обследуемого.

Клиническая симптоматика полипозов кишечника маловыразительна и неспецифична. Вовсе не обязательно, чтобы в каждом случае присутствовали все вышеперечисленные для данного синдрома признаки: вариабельность их высока. Полипозы кишечника необходимо исключать при каждом случае кишечных кровотечений, рецидивирующих диспепсий, особенно с примесью крови или слизи.

Рентгенологически полипы выглядят как круглые дефекты наполнения с сохраненной структурой стенки кишки, складок и гаустраций (рис. 2). Гигантские полипы могут значительно затруднить продвижение химуса по кишечнику (рис. 3).

Схожая рентгенологическая картина наблюдается и при других состояниях, в частности, при псевдополипах, при возрастной гиперплазии лимфатических бляшек в стенке кишечника у детей [15] и при раке. Рентгенологически возвышенный тип рака имеет вид полиповидной опухоли, имеющей дольчатую или бугристую поверхность. Дефект наполнения имеет округлую или овальную формы с четкими контурами, “ободок” при использовании метода двойного контрастирования. Важно оценить основание опухоли, т. к. широкая ножка характерна для рака. В результате дегенеративных процессов центр опухоли западает, однако рентгенологически изъязвления определяются далеко не всегда. Все эти показатели не могут быть абсолютными — бывают случаи, когда полипы, диагностированные как злокачественные, при гистологическом исследовании оказываются доброкачественными [8].

Эхографически полипы визуализируются при их диаметре не менее 8 мм и наличии ножки. Полипы видны как округлые образования на стенке кишки, выступающие в ее просвет. Наилучшим образом эхографически визуализируются полипы прямой кишки. При диффузном полипозе стенка кишки истончается, что не наблюдается при единичных полипах [4]. Но полноценная диагностика с применением гистологических методик возможна только по итогам эндоскопии.

Тактика врача. При всех впервые выявленных случаях полипозов должен быть проведен максимально возможный осмотр кишечника, т. е. рентгеноскопия тонкого кишечника с двойным контрастированием, эзофагогастродуоденоскопия и колоноскопия. Колоноскопия предпочтительнее сигмоскопии, т. к. при последней аденому не удается выявить в 30% случаев [6]. Только эндоскопия позволяет достоверно диагностировать полипоз и отличить его от карциномы, карциноида, эозинофильной гранулемы, лимфоидной гиперплазии слизистой оболочки, ювенильного полипа (киста, образующаяся при облитерации выводного протока железы желудка), болезни Менетрие, мелкоузловатой лимфосаркомы толстой кишки, аденом Бруннеровых желез, туберкулеза кишечника, псевдополипоза [1, 2, 3]. Биопсию, по крайне мере первую, желательно проводить в стационаре из-за опасности кровотечения. Одиночные полипы могут быть удалены эндоскопически. Регулярное проведение колоноскопий с интервалом в 6 месяцев с удалением полипов позволяет на несколько лет оттянуть выполнение тотальной колоноэктомии. При синдромах с высокой вероятностью малигнизации проводятся расширенные вмешательства вплоть до колоноэктомии.

При обнаружении полипов кишечника и получении результатов гистологического исследования необходимо немедленно обследовать родственников больного. Причем не только с точки зрения наличия возможного полипоза, но и для выявления иной патологии (опухолей мозга и т. д.). При семейных аденоматозных полипозах (синдромы Гарднера, Тюрко и др.) колоноскопию с полипэктомией необходимо проводить не реже одного раза в 6 месяцев. У родственников первой степени родства ректосигмоскопию надо проводить не реже одного раза в год. При двух подряд следующих отрицательных результатах, отсутствии кожных пятен и клинической симптоматики частоту эндоскопий можно снизить до одной в 2-3 года. При обнаружении аденом необходима полная колоноскопия. Поскольку семейный аденоматозный полипоз представляет собой облигатное предраковое состояние, Классен [6] рекомендует превентивную колоноэктомию. При наложении илеоректального анастомоза эндоскопический контроль в послеоперационном периоде проводят раз в 4-6 месяцев, при илеоанальном анастомозе — раз в 1 год. Раз в 1-3 года проводят эзофагогастродуоденоскопию с обязательным удалением возможных полипов и аденом 12-перстной кишки. У членов семьи, у которых ген 5q (ген семейного аденоматозного полипоза) не обнаружен, колоноскопию можно проводить с интервалом 3-5 лет [6].

При синдроме Пейтц-Егерса риск малигнизации прямо пропорционален возрасту больного. Поэтому пациенты старше 35 лет должны регулярно проходить эндоскопический контроль верхних и нижних отделов ЖКТ, а также рентгенологическое исследование тонкой кишки с двойным контрастированием. При полипах с низким риском малигнизации или не склонных к озлокачествлению, расположенных в толстой кишке, проводят их удаление через эндоскоп. Причем можно подождать, пока у полипа сформируется ножка, — в этом случае его удаление становится менее рискованным. Место бывшей локализации полипа метят китайской тушью для обеспечения точного топического наблюдения. Такая тактика оправданна очень слабо выраженной сетью лимфатических сосудов, что отодвигает срок возможного метастазирования. Полипы, расположенные в желудке и тонкой кишке, т. е. там, где лимфатические сосуды развиты, требуют значительно более активной тактики лечения и расширенного вмешательства [12, 16, 17].

Больным с полипозами и их родственникам необходимо избегать вероятных канцерогенных факторов: токи высокой частоты, витамины Д2, В12, фототерапия и др.

Таким образом, мы должны помнить о возможном полипозе ЖКТ при многих системных заболеваниях. В свою очередь, обнаружение полипов требует тщательного и целенаправленного клинико-инструментального системного обследования пациента, его родственников, динамического контроля, онкологической настороженности врача. Полноценный врачебный подход к проблеме, объединение усилий терапевта, педиатра, эндоскопистов, гистологов, генетиков и других специалистов, принцип “единоначалия” в ведении таких больных — все это способно значительно изменить наши представления о семейных полипозах, их таксономическом месте и генетически определенных предраковых синдромах.

Литература

Полипы, опухоли и мальабсорбционные заболевания в тонкой кишке

Хотя опухоли или полипы в тонкой кишке встречаются редко, новые технологии увеличили наши возможности по обнаружению этих ранее не обнаруживаемых аномалий. Внедряя новые технологии в процедуры, мы можем видеть весь 20-футовый кишечник и диагностировать заболевания с большей точностью.

Полипы (аномальные разрастания ткани, выступающие из оболочки желудочно-кишечного тракта) могут возникать в тонкой кишке и обычно доброкачественные, хотя некоторые из них могут перерасти в злокачественные опухоли .Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как синдром семейного полипоза, могут иметь множественные полипы тонкой кишки. Источником кровотечения из тонкой кишки могут быть полипы или опухоли любого типа.

Мальабсорбционные заболевания (например, целиакия), при которых тонкий кишечник не усваивает определенные питательные вещества или вещества, могут вызывать такие симптомы, как диарея или потеря веса. Осложнения этих заболеваний можно обнаружить при диагностике тонкой кишки.

Симптомы полипов, опухолей и мальабсорбционных заболеваний тонкой кишки

Пациенты с полипами или опухолями тонкой кишки могут не иметь никаких симптомов, хотя пациенты с мальабсорбционными заболеваниями часто имеют симптомы потери веса или диареи.Когда симптомы действительно возникают, они могут включать:

• Кровотечение
• Анемия (недостаточное количество здоровых эритроцитов для доставки кислорода через тело, из-за чего вы чувствуете себя слабым и холодным)
• Диарея
• Боль в животе
• Непреднамеренная потеря веса

В рамках программы «Тонкая кишка» отделения гастроэнтерологии Мичиганского университета наша многопрофильная команда предлагает новейшие малоинвазивные методы лечения для диагностики и лечения полипов, опухолей и мальабсорбционных заболеваний тонкой кишки.Хотя эти методы лечения не являются широко доступными, наши гастроэнтерологи тонкой кишки являются экспертами в этих методах, имеют большой опыт и выполнили тысячи сложных процедур.

Диагностика полипов, опухолей и мальабсорбционных заболеваний тонкой кишки

Для постановки диагноза мы начинаем с комплексного обследования и собираем подробный анамнез.

Часто требуется эндоскопия капсулы . Капсульная эндоскопия — это исследование, которое позволяет нам видеть всю тонкую кишку и находить то, что мы не смогли бы увидеть никаким другим способом.Процедура включает проглатывание маленькой капсулы размером с большую витаминную пилюлю. Внутри капсулы находится крошечная беспроводная камера, которая делает более 50 000 цифровых снимков при прохождении через тонкий кишечник. Изображения передаются на записывающее устройство, которое крепится на поясе на талии. Это записывающее устройство сохраняет изображения, чтобы специалист мог просмотреть и интерпретировать их позже. Наши опытные врачи выполнили более 3500 капсульных эндоскопий.

Лечение полипов, опухолей и мальабсорбционных заболеваний тонкой кишки

Лечение опухолей и полипов: Если мы обнаруживаем образование или полип во время капсульной эндоскопии, мы повторно посещаем эту область для биопсии поражения. Энтероскопия с двойным баллоном — это специальная эндоскопия или эндоскопический тест, который позволяет врачам проникать глубоко в тонкую кишку. Технология включает в себя использование баллонных насадок на прицеле, которые помогают перемещать прицел через тонкую кишку к пораженному участку. С помощью этого прицела мы можем провести биопсию опухоли, удалить небольшое поражение или пометить область краской для будущей хирургической локализации, помогая хирургу точно знать, куда идти. Если во время двойной баллонной энтероскопии есть кровотечение из очага поражения, мы можем использовать либо лазер, либо другие устройства, чтобы остановить кровотечение.В штате Мичиган эта минимально инвазивная процедура выполняется только в рамках Программы тонкой кишки Мичиганского университета, где наши врачи выполнили более 1000 двойных баллонных энтероскопий

Лечение мальабсорбции: Большинство заболеваний, связанных с мальабсорбцией, лечатся изменением диеты и / или лекарствами.

Многопрофильная помощь при заболеваниях тонкой кишки

Как члены отделения гастроэнтерологии Мичиганского университета, мы располагаем ресурсами всего нашего медицинского центра и работаем в сотрудничестве с другими отделениями, чтобы обеспечить наиболее полный уход.Наши хирурги специализируются на заболеваниях тонкой кишки, а наши патологи, которые анализируют необычные результаты биопсии, имеют обширный опыт работы с тонкой кишкой.

Другая информация о здоровье пищеварительной системы и печени

Назначить встречу

Чтобы записаться на прием для обсуждения кровотечения из тонкой кишки или других проблем со здоровьем пищеварительной системы или печени, позвоните нам по телефону по телефону 888-229-7408 .

Факторы риска рака тонкой кишки (аденокарцинома)

Фактор риска — это все, что изменяет ваши шансы заболеть таким заболеванием, как рак.Различные виды рака имеют разные факторы риска. Некоторые факторы риска, например, курение, можно изменить. Другие, такие как возраст человека или его семейная история, изменить нельзя.

Но факторы риска не говорят нам всего. Наличие фактора риска или даже нескольких не означает, что человек заболеет. И многие люди, которые заболевают этим заболеванием, могут иметь мало известных факторов риска или вообще не иметь их.

Поскольку аденокарцинома тонкого кишечника встречается очень редко, факторы риска этого заболевания трудно исследовать.Некоторые из известных факторов риска включают:

Секс

Рак тонкой кишки встречается у мужчин несколько чаще, чем у женщин.

Возраст

Рак тонкого кишечника чаще встречается у пожилых людей. Чаще всего они встречаются у людей в возрасте от 60 до 70 лет.

Раса / этническая принадлежность

В Соединенных Штатах афроамериканцы чаще поражаются этим раком, чем люди других рас / этнических групп.

Курение и употребление алкоголя

Некоторые исследования выявили повышенный риск при курении или употреблении алкоголя, но не все исследования обнаружили это.

Диета

Некоторые исследования показали, что диета с высоким содержанием красного мяса и соленой или копченой пищи может повысить риск рака тонкой кишки.

Целиакия

У людей с глютеновой болезнью употребление глютена (белок, содержащийся в пшенице и некоторых других типах зерна) заставляет иммунную систему организма атаковать слизистую оболочку кишечника. Люди с глютеновой болезнью имеют повышенный риск определенного вида лимфомы кишечника, называемого Т-клеточной лимфомой, ассоциированной с энтеропатией, .У них также может быть повышенный риск рака тонкой кишки.

Рак толстой кишки

Люди, перенесшие рак толстой кишки, имеют повышенный риск заболеть раком тонкой кишки. Это могло быть связано с общими факторами риска.

Болезнь Крона

Болезнь Крона — это состояние, при котором иммунная система атакует желудочно-кишечный тракт. Это заболевание может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта, но чаще всего поражает нижнюю часть тонкой кишки. Люди с этим заболеванием имеют гораздо более высокий риск рака тонкой кишки (особенно аденокарциномы). Эти виды рака чаще всего встречаются в подвздошной кишке (последней части тонкой кишки, около толстой кишки).

Унаследованные синдромы

Люди с определенными наследственными заболеваниями имеют более высокий риск рака тонкой кишки (в основном аденокарциномы).

Семейный аденоматозный полипоз (ФАП)

В этом состоянии в толстой и прямой кишке развивается множество (часто сотни) полипов.Если не удалить толстую кишку, один или несколько полипов станут злокачественными. Полипы также могут развиваться в желудке и тонком кишечнике, что может привести к раку в этих областях. При FAP большинство случаев рака тонкой кишки обнаруживается в двенадцатиперстной кишке. Это состояние вызвано аномальным изменением (мутацией) в гене APC и более подробно обсуждается в Colorectal Cancer .

Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак, или HNPCC)

В большинстве случаев это нарушение вызвано дефектом одного из нескольких генов восстановления несоответствия (MMR), таких как MLh2 , MSh3 , MSH6 , PMS1 или PMS2 . Наличие аномальной версии любого из этих генов снижает способность организма восстанавливать повреждения своей ДНК. Это приводит к повышенному риску рака толстой и тонкой кишки, а также высокому риску рака эндометрия и яичников. Это состояние также обсуждается в Colorectal Cancer .

Синдром Пейтца-Егерса (PJS)

У людей с этим заболеванием развиваются полипы в желудке и кишечнике, а также в других областях, включая нос, дыхательные пути легких и мочевой пузырь.У них также могут быть темные веснушчатые пятна на губах, внутренней стороне щек и других областях. PJS может увеличить риск многих типов рака, включая аденокарциному тонкого кишечника. Этот синдром вызван мутациями в гене STK11 ( LKB1 ).

MUTYH-ассоциированный полипоз

У людей с этим синдромом развиваются полипы толстой кишки, которые почти всегда становятся злокачественными, если толстая кишка не удаляется. Они также могут получить полипы в тонкой кишке и имеют повышенный риск рака тонкой кишки. Люди с этим синдромом также могут получить рак кожи, яичников (у женщин) и мочевого пузыря. Этот синдром вызван мутациями в гене MUTYH .

Муковисцидоз (CF)

У людей с этим заболеванием серьезные проблемы с легкими. Часто у людей с МВ поджелудочная железа не может вырабатывать ферменты, расщепляющие пищу, чтобы она могла усваиваться. Люди с МВ имеют повышенный риск рака тонкой кишки. У ребенка должны быть 2 аномальные копии гена CFTR (по одной от каждого родителя), чтобы заразиться этим заболеванием.

опухолей тонкой кишки | MUSC Health

Опухоли тонкой кишки встречаются редко. Обычно они единичны, но могут быть множественными, особенно при определенных синдромах (например, при синдроме полипоза кишечника). Опухоли могут быть доброкачественными и злокачественными. Некоторые доброкачественные опухоли могут прогрессировать и становиться злокачественными (например, аденомы, лейомиомы).

Большинство опухолей тонкой кишки длительное время не проявляются клинически. Почти половина всех доброкачественных опухолей тонкой кишки обнаруживается случайно либо во время операции, либо во время обследования с целью визуализации кишечника по другим причинам.Симптомы могут быть хроническими и / или прерывистыми и включать боль в животе, тошноту, потерю веса и кровотечение. Чем больше опухоль, тем больше вероятность того, что у пациента появятся симптомы непроходимости кишечника. Опухоли также могут изъязвляться и кровоточить.

Злокачественные опухоли

Аденокарцинома — Аденокарцинома тонкого кишечника, вероятно, развивается в основном из аденом. Большинство опухолей возникает в ампуле двенадцатиперстной кишки. Другие факторы риска аденокарциномы включают болезнь Крона, глютеновый спру, различные типы перенесенных ранее операций (т.е. хирургия соединения мочевыводящей системы с кишечником) и нейрофиброматоз. Пациенты могут иметь непроходимость или кровотечение. Опухоль может быть диагностирована радиологическими методами (исследования бария), эндоскопией или хирургическим вмешательством и подтверждена биопсией. Лечение зависит от расположения, размера и формы опухоли, а также от того, распространилась ли она. Варианты включают эндоскопическое удаление и хирургическое вмешательство. Могут помочь химиотерапия и лучевая терапия.

Кишечная лимфома — Кишечная лимфома тонкого кишечника является признанным осложнением чревного спруя и может возникать при синдромах иммунодефицита. Симптомы включают спастическую боль в животе, потерю веса, признаки мальабсорбции, кровотечение или даже непроходимость кишечника.

Лейомиосаркома — это злокачественная опухоль, возникающая из мышечной стенки кишечника, а также доброкачественная лейомиома. По возможности рекомендуется полная хирургическая резекция.Также используются химиотерапия и лучевая терапия.

Метастическая злокачественная опухоль других органов — (например, легкое, грудь или меланома)

Доброкачественные опухоли

Лейомиома — Лейомиома — это опухоль одного из мышечных слоев стенки кишечника. Некоторые из них могут прорасти в просвет кишечника и стать изъязвленными и вызвать кровотечение или анемию, что является наиболее частым симптомом и находкой. Их бывает очень сложно диагностировать, особенно если они возникают в тонкой кишке.Эндоскопическое ультразвуковое исследование — полезный способ определить место опухоли в стенке кишечника. Некоторые лейомиомы обладают злокачественным потенциалом. Забор биопсии и хирургическая резекция — это нормальный курс действий.

Аденомы — Аденомы — это доброкачественные опухоли, которые действительно обладают злокачественным потенциалом. Они вызывают симптомы из-за закупорки. Когда они возникают в области сосочка или в области двенадцатиперстной кишки, через которые протекает желчный проток и поджелудочная железа, они могут вызвать желтуху. Из-за риска злокачественного перерождения аденомы обычно удаляют (хирургическим путем или эндоскопией).

Липомы — Липомы представляют собой скопления жировой ткани в стенке кишечника, которые при эндоскопическом осмотре имеют слегка желтоватый оттенок. Это совершенно доброкачественные опухоли без злокачественного потенциала. Липомы не нужно удалять, если они не становятся очень большими и не вызывают обструктивных симптомов (или кровотечений из-за изъязвления).

Гемангиомы — Гемангиомы представляют собой скопления кровеносных сосудов, которые образуют доброкачественную сосудистую опухоль в стенке желудка или кишечника.Они доброкачественные и иногда встречаются в сочетании с другими синдромами. Гемангиомы могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение и анемию. Их обнаруживают при эндоскопии. Их можно лечить эндоскопически с применением нагревательного зонда для ожога сосудов. Пациентам может потребоваться резекция участков кишечника, сильно пораженных гемангиомами, если они вызывают сильное кровотечение. Различные лекарственные препараты (например, эстрогены) пытались уменьшить количество кровотечений из гемангиом. Отчеты об успехе были разными.

Нейрогенные опухоли — Нейрогенные опухоли — это доброкачественные новообразования, возникающие из нервной ткани. Самая распространенная разновидность — нейрофиброма. Эти обычно солитарные опухоли могут быть подтверждены их микроскопическим видом после взятия биоптата.

Синдромы полипоза тонкой кишки

Существует четыре важных синдрома полипоза, поражающих тонкий кишечник: семейный аденоматозный полипоз; Синдром Пейтца-Егерса; Генерализованный ювенильный полипоз; и синдром Кронкхита-Канады.Это группа заболеваний, характеризующихся наличием множественных полипов, поражающих весь или части желудочно-кишечного тракта. Они различаются по способу наследования, а также по микроскопическому виду полипов.

Семейный аденоматозный полипоз — Семейный аденоматозный полипоз очень сильно наследуется (аутосомно-доминантный). Они характеризуются наличием множества аденоматозных полипов в толстой кишке и, таким образом, подвергают пациента высокому риску развития рака толстой кишки.Более 80% пациентов с этими синдромами также могут иметь аденомы, поражающие тонкую кишку, которые также являются предзлокачественными. Чаще всего они встречаются в верхней части тонкой кишки (двенадцатиперстной кишке). У пациентов, которым удалили толстую кишку, чтобы избежать смерти от рака толстой кишки, наиболее частой причиной смерти от рака является развитие рака двенадцатиперстной кишки (периампулярная область). К сожалению, удалить все аденомы тонкой кишки невозможно. Поэтому хирургическое или эндоскопическое удаление применяется только при больших полипах.Некоторые лекарства, связанные с аспирином, по-видимому, останавливают или, по крайней мере, уменьшают рост некоторых из этих аденом в тонком кишечнике. Пациентам обычно рекомендуется проходить обследование тонкой кишки каждые несколько лет.

Синдром Пейтца-Егерса — это синдром, в основном характеризующийся чрезмерным разрастанием нормальной кишечной ткани, который возникает в основном в тощей и подвздошной кишках и чаще всего вызывает проблемы с кровотечением и непроходимостью кишечника. Риск рака невелик, но гораздо меньше, чем при семейном аденоматозном полипозе. Также наблюдается несколько повышенная заболеваемость злокачественными новообразованиями в гинекологических органах, а также пигментация (темные пятна) в области губ и рта. Хотя он имеет тенденцию исчезать после полового созревания, этот пигмент также иногда может поражать половые органы и конечности.

Генерализованный ювенильный полипоз — Генерализованный ювенильный полипоз может быть наследственным или спорадическим. Полипы могут быть обнаружены в любом месте кишечного тракта и имеют микроскопический вид.Большие полипы могут проявляться симптомами непроходимости или кровотечения, а также незначительно повышается риск развития рака желудочно-кишечного тракта.

Синдром Кронкхита-Канады — это синдром, характеризующийся множеством кишечных полипов, пигментацией, диареей, потерей белка из кишечника и алопецией (локальным выпадением волос). Полипы чаще всего обнаруживаются в тонком кишечнике и обычно не становятся злокачественными. Основная проблема пациента — это обычно недоедание. Обычно необходима агрессивная нутритивная поддержка.

Что такое рак тонкой кишки?

Тонкая кишка составляет большую часть пищеварительной системы и помогает организму переваривать пищу и усваивать витамины. Рак, который начинается здесь, называется раком тонкой кишки.

Тонкая кишка имеет длину около 6 метров и состоит из 3 частей. Телефон:

• двенадцатиперстная кишка (dew-oh-dean-um) — верхняя часть тонкой кишки, которая соединяется с желудком
• тощая кишка (jej-you-num) — средняя часть
• подвздошная кишка (ill-ee-um) — нижняя часть, которая соединяется с толстой кишкой (ободочной кишкой)

Большинство случаев рака тонкой кишки обнаруживается в двенадцатиперстной кишке.

Насколько распространен рак тонкой кишки?

Рак тонкой кишки встречается редко. Ежегодно в Великобритании диагностируют около 1700 человек.

При этом ежегодно диагностируется около 42 300 случаев рака толстой кишки.

Риски и причины

Мы не знаем, что вызывает большинство случаев рака тонкой кишки. Но есть некоторые факторы, которые могут увеличить ваш риск.

• возраст — рак тонкой кишки чаще встречается у пожилых людей.
• семейный аденоматозный полипоз — редкое состояние, при котором наследственный дефектный ген вызывает развитие множества полипов на слизистой оболочке кишечника
• Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак или HNPCC) — генный дефект, который увеличивает риск нескольких различных типов рака в младший возраст
• Синдром Пейтца-Егерса — наследственное заболевание, при котором в кишечнике образуются доброкачественные (не раковые) полипы.
• Болезнь Крона — злокачественные опухоли, связанные с болезнью Крона, обычно представляют собой аденокарциномы подвздошной кишки. Только у 2 из 100 человек с болезнью Крона (2%) разовьется рак тонкой кишки
• Целиакия — может немного повысить риск развития лимфомы или аденокарциномы тонкой кишки. Придерживание безглютеновой диеты снижает риск
• диета, богатая красным мясом или копчеными продуктами, или диета с высоким содержанием жиров

Курение и употребление алкоголя также связаны с риском рака тонкой кишки, но нам необходимы дальнейшие исследования чтобы подтвердить это.

Типы рака тонкой кишки

Опухоли тонкой кишки могут быть незлокачественными (доброкачественными) или злокачественными (злокачественными).Доброкачественные опухоли включают полипы и липомы

Существуют разные типы злокачественных опухолей тонкой кишки.

Около 40 из 100 случаев рака тонкой кишки (около 40%) являются аденокарциномами, что делает его наиболее распространенным типом. Он начинается в клетках, выстилающих кишечник (эпителиальных клетках), и чаще всего развивается в двенадцатиперстной кишке.

Около 40 из 100 опухолей тонкой кишки (около 40%) являются нейроэндокринными, включая карциноидные опухоли. Они развиваются из клеток, вырабатывающих гормоны, чаще всего в аппендиксе или подвздошной кишке.

Около 15 из 100 случаев рака тонкой кишки (около 15%) представляют собой лимфомы, обычно обнаруживаемые в тощей кишке.

Саркомы могут развиваться в мягких тканях в любом месте тонкой кишки, но чаще всего в подвздошной кишке. Существуют разные типы, и наиболее распространенным является рак гладкой мускулатуры (лейомиосаркома).

Опухоли стромы желудочно-кишечного тракта — это редкий тип саркомы, который начинается в соединительной ткани тонкой кишки.

Это опухоли, которые возникли где-то в другом месте тела и распространились на тонкий кишечник.Эти раковые клетки нужно лечить так же, как и ваш первичный тип рака. Наиболее распространенные виды рака, распространяющиеся на тонкий кишечник, включают рак яичников и поджелудочной железы.

Важно прочитать о вашем типе первичного рака, чтобы получить для вас нужную информацию и поддержку.

Диагностика

Обычно вы начинаете с посещения терапевта. Они спросят вас об общем состоянии вашего здоровья и симптомах, а также осмотрят вас.

Контуры патологии — Гиперпластический полип

Количество просмотров страниц в 2020 году: 6,154

Количество просмотров страниц в 2021 году на сегодняшний день: 1,444

Цитируйте эту страницу: Gonzalez RS.Гиперпластический полип. Сайт PathologyOutlines.com. https://www.pathologyoutlines.com/topic/ampullahyperplasticpolyp.html. По состоянию на 2 марта 2021 г.

Определение / общее

• Незлокачественная гиперпластическая пролиферация тонкой кишки

Основные характеристики

• Доброкачественный полип двенадцатиперстной / ампулярной кишки крайне редко
• Микроскопически напоминает микровезикулярный гиперпластический полип

Кодировка МКБ

• МКБ-10: D13. 2 — доброкачественное новообразование двенадцатиперстной кишки

Эпидемиология

• Гиперпластические полипы в любом месте двенадцатиперстной кишки встречаются крайне редко.

Участки

• Встречается во второй половине двенадцатиперстной кишки и ампуле

Патофизиология

• Неопределенный потенциал злокачественности

Клинические особенности

• Средний возраст 52 года
• Обычно обнаруживается случайно

Микроскопическое (гистологическое) описание

• Похож на микровезикулярный гиперпластический полип толстой кишки, с удлиненными криптами, поверхностными зубцами и уменьшенными бокаловидными клетками (Hum Pathol 2011; 42: 1953)
• Нет свидетельств опорожнения базальных крипт (как при сидячей зубчатой ​​аденоме толстой кишки) или фовеолярной метаплазии желудка

Микроскопические (гистологические) изображения

Гиперпластический полип двенадцатиперстной кишки

Молекулярное / цитогенетическое описание

• Может содержать мутации KRAS или BRAF

Образец отчета о патологии

• Двенадцатиперстная кишка, полипэктомия:
  • Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки с мягкой гиперпластической и зубчатой ​​архитектурой, наиболее совместимая с гиперпластическим полипом (см. Комментарий)
  • Комментарий: Гиперпластические полипы в этом месте встречаются редко.Неясно, обладают ли они предраковым потенциалом.

Вопрос стиля обзора совета № 1

1. Гиперпластический полип, богатый бокаловидными клетками
2. Микровезикулярный гиперпластический полип
3. Гиперпластический полип с низким содержанием муцина
4. Сидячая зубчатая аденома

Вопрос стиля проверки совета директоров № 2

1. Более глубокие уровни покажут обычную цитологическую дисплазию
2. Эти полипы в тонком кишечнике встречаются крайне редко.
3. Это должна быть традиционная зубчатая аденома, несмотря на отсутствие обильных эозинофильная цитоплазма
4. У этого пациента должен быть синдром зубчатого полипоза.

Стиль проверки Правлением, ответ № 2

Комментарий здесь

Артикул: Гиперпластический полип

Воспалительный фиброидный полип подвздошной кишки с непроходимостью тонкой кишки у взрослого пациента: клинический случай | Journal of Medical Case Reports

IFP относятся к наименее распространенным доброкачественным поражениям желудочно-кишечного тракта. Они происходят из подслизистой основы как одиночные или сидячие поражения на воспалительной основе. Они могут возникать по всему пищеварительному тракту, но чаще всего в антральном отделе желудка и тонкой кишке [3].IFP обычно имеют диаметр от 2 до 5 см. Однако имеются также сообщения о гигантских IFP размером до 12,5 см в диаметре [4]. IFP был впервые описан Vanek как «подслизистая гранулема желудка с эозинофильной инфильтрацией» в 1949 г. [5]. Гистологически IFP характеризуются пролиферацией сосудов и фибробластов с эозинофильной воспалительной реакцией. Основная причина IFP остается неясной. Многие факторы были предложены в качестве спускового механизма, такие как травма кишечника или эозинофильный гастроэнтерит.

IFP обычно протекают бессимптомно, выявляются при эндоскопии или лапаротомии. Когда они симптоматические, клиническая картина определяется анатомическим расположением. Желудочные IFP могут привести к обструкции привратника или анемии с хроническим кровотечением [6]. Когда они возникают из тонкой кишки, инвагинация является наиболее частой клинической находкой.

Инвагинация кишечника у взрослых — очень редкое заболевание, составляющее 1% всех случаев непроходимости кишечника у взрослых и встречается только в 5–16% всех случаев инвагинации [2].Примерно от 70% до 90% случаев инвагинации происходит из-за доброкачественных или злокачественных новообразований, которые служат точкой отсчета, а IFP, липомы и аденомы являются доброкачественными причинами инвагинации [7]. Однако было показано, что инвагинация может происходить без существенной патологической причины [8].

В отличие от более распространенной идиопатической инвагинации у детей, инвагинация у взрослых по-прежнему остается хирургическим заболеванием. Тип хирургической процедуры зависит от истории болезни пациента (предыдущие операции, злокачественные новообразования) и результатов операции [9].На оптимальное хирургическое лечение инвагинации у взрослых пациентов влияют два основных фактора: наличие отчетливого злокачественного новообразования и местные факторы, такие как степень ассоциированного отека и относительная ишемия пораженного кишечника. В нашем случае была выполнена клиновидная резекция пораженного сегмента кишечника, так как в отведенной точке инвагинации наблюдался очень ограниченный отек. Однако попытки местного удаления полипов с помощью ограниченной энтеротомии или клиновидной резекции через отечную кишку могут быть опасными, и во время сегментарной резекции должны быть защищены здоровые края кишечника.

Подавление полипов кишечника у мышей с множественной неоплазией кишечника с дефицитом Msh3 и без него с помощью специального ингибитора циклооксигеназы-2 и двойного ингибитора циклооксигеназы-1/2

Abstract

Эпидемиологические исследования показывают, что нестероидные противовоспалительные средства снижают риск колоректального рака. Считается, что это опосредовано, по крайней мере частично, ингибированием активности циклооксигеназы (СОХ). Существует два изофермента ЦОГ, а именно конститутивно экспрессируемый ЦОГ-1 и индуцибельный ЦОГ-2.ЦОГ-2 сверхэкспрессируется в аденомах и колоректальном раке, и было показано, что ЦОГ-2-специфические ингибиторы ингибируют полипы кишечника у мышей Apc ^{Δ 716} более эффективно, чем двойные ингибиторы ЦОГ-1 / ЦОГ-2, такие как сулиндак. Различные мыши с нокаутом Apc , включая мышь с множественной кишечной неоплазией (Min) и мышь Apc ^{Δ 716} , ограничены отсутствием большого количества аденом толстой кишки и аберрантных очагов крипт, предполагаемых предшественников крупных полипы и рак кишечника. Наша модель мыши Min с дефектом несоответствия и репарации ДНК ( Apc +/- Msh3 — / — ) имеет генетические особенности как семейного аденоматозного полипоза, так и наследственного неполипозного колоректального рака, и, что наиболее важно, быстро развивает многочисленные аденомы тонкой и толстой кишки, а также аберрантные очаги крипт толстой кишки. Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить эффекты ингибиторов СОХ на аденомы кишечника и аберрантные очаги крипт толстой кишки в этой модели ускоренного полипоза, дефицитной репарации несовпадения на мышах Min, в дополнение к стандартной модели Min на мышах.Отлученных от груди мышей Apc +/- Msh3 — / — и Min кормили диетой, не содержащей лекарственного средства, сулиндака или специфического ингибитора ЦОГ-2 (MF-трициклический). Мышей Apc +/- Msh3 — / — и Min умерщвляли через 4 недели и 5 месяцев на диете, соответственно. Apc +/- Msh3 — / — мышей, получавших MF-tricyclic, имели значительно меньше полипов тонкой кишки (среднее ± стандартное отклонение, 178 ± 29) по сравнению с мышами, получавшими сулиндак (278 ± 80) или контрольную диету (341 ± 43; P <0,001). Не было различий в количестве полипов толстой кишки или аберрантных очагов крипт у мышей в трех группах.MF-tricyclic также был эффективен в уменьшении полипов как тонкой, так и толстой кишки у мышей Min. Вестерн-анализ продемонстрировал экспрессию ЦОГ-2 в полипах как толстой, так и тонкой кишки мышей обоих генотипов. Это исследование демонстрирует, что специфический ингибитор ЦОГ-2 эффективен в предотвращении полипов тонкой кишки у мышей Min с дефицитом репарации несовпадений и полипов как тонкой, так и толстой кишки у стандартных мышей Min. Следовательно, специфические ингибиторы ЦОГ-2 могут быть полезны в качестве химиопрофилактических и терапевтических средств у людей с риском колоректальной неоплазии.

ВВЕДЕНИЕ

Колоректальный рак — вторая ведущая причина смерти от рака в Северной Америке. 3 Несмотря на последние достижения в хирургии, химиотерапии и лучевой терапии, до 50% пациентов умирают от своей болезни в течение 5 лет с момента постановки диагноза. 3 Многие эпидемиологические исследования и небольшие клинические испытания показали химиопротекторный эффект НПВП. 4 (1) у субъектов со средним риском колоректального рака (см. 1 , 2 ), а также у лиц с синдромом наследственного колоректального рака, семейным аденоматозным полипозом. (3 , 4) .

Точный механизм (ы), с помощью которого НПВП снижают риск колоректального рака и опосредуют регрессию аденоматозных колоректальных полипов, не совсем ясен. Было предложено несколько не-ЦОГ-зависимых механизмов ингибирования опухолей толстой кишки НПВП, но большинство из них было проведено in vitro, исследований при супрафармакологических концентрациях, которые вряд ли будут достигнуты в клинических исследованиях. Однако очевидно, что ингибирование активности ЦОГ и снижение простагландинов с помощью НПВП может быть достигнуто при клинически значимых концентрациях в моделях in vitro и in vivo и что простагландины играют роль в пролиферации клеток, росте опухоли и иммунной реакции. (1 , 5 , 6) .В настоящее время хорошо известно, что существуют два изофермента ЦОГ, которые кодируются разными генами. ЦОГ-1 конститутивно экспрессируется во многих тканях млекопитающих. (7 , 8) , тогда как экспрессия ЦОГ-2 индуцируется и стимулируется в воспалительных клетках, таких как моноциты и макрофаги, цитокинами, митогенами, факторами роста и промоторами опухолей. (9, 10, 11) . НПВП ингибируют обе изоформы ЦОГ, и этим объясняются их терапевтические и побочные эффекты. (12, 13, 14) . Хотя оба изофермента ЦОГ выполняют одну и ту же каталитическую реакцию, продуцируя предшественник простагландина PGh3, ЦОГ-2 отвечает за производство большинства провоспалительных, гипералгезирующих и пиретических простагландинов, тогда как продуцируемые ЦОГ-1 простагландины играют в основном физиологические роли (15, 16, 17) .Большое клиническое значение имеет то, что вредные побочные эффекты, связанные с приемом НПВП, включая изъязвление верхних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечение, опосредуются ингибированием ЦОГ-1. (18 , 19) .

Оба изофермента ЦОГ присутствуют в опухолях толстой кишки грызунов и людей. (20, 21, 22, 23, 24) . Ряд доказательств предполагает, что ЦОГ-2 участвует в колоректальном канцерогенезе. Уровень мРНК и белка COX-2 повышен в химически индуцированных опухолях толстой кишки (22) и в опухолях кишечника мышей Min и Apc ^{Δ 716} (23 , 25) .ЦОГ-2 также сверхэкспрессируется в колоректальных полипах и раке человека. (20 , 21 , 24) . Tsujii et al. (26) продемонстрировали, что эпителиальные клетки толстой кишки с повышенной экспрессией ЦОГ-2 развивают измененные адгезионные свойства и противостоят апоптозу. Apc ^{Δ 716} у мышей с нулевыми аллелями ЦОГ-2 значительно меньше кишечных полипов, чем у контрольных мышей Apc ^{Δ 716} , а специфические ингибиторы ЦОГ-2 MF-трициклический и рофекоксиб подавляют количество и размер опухолей кишечника у этих мышей (25 , 27) . Как эпителиальный, так и стромальный компартменты сверхэкспрессируют ЦОГ-2. (21 , 23, 24, 25 , 28 , 29) , и недавние данные предполагают, что стромальный ЦОГ-2 может влиять на рост опухоли за счет ангиогенного эффекта. (30) . На основании некоторых из этих наблюдений, в дополнение к уменьшенному профилю побочных эффектов конкретных ингибиторов ЦОГ-2 (31) В настоящее время существует значительный интерес к использованию этих агентов для химиопрофилактики и лечения колоректального рака.

Было показано, что специфический ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб ингибирует инициирование и прогрессирование индуцированных азоксиметаном опухолей толстой кишки у крыс. (32 , 33) .Хотя это исследование обеспечивает важную поддержку in vivo для потенциального использования ингибиторов ЦОГ-2 в качестве химиопрофилактических агентов при колоректальном раке, модели опухолей грызунов, индуцированные химическим канцерогеном, могут быть менее актуальными моделями колоректальной неоплазии человека по сравнению с генетическими моделями, которые развивают спонтанные опухоли. . На различных моделях мышей с нокаутом Apc (таких как мышь Min и Apc ^{Δ 716} ) развиваются спонтанные полипы тонкой кишки и небольшое количество полипов толстой кишки.Ряд исследований показал положительный эффект обоих двойных ингибиторов ЦОГ-1 / ЦОГ-2. (34, 35, 36, 37, 38, 39) , а также целекоксиб (40) , в подавлении полипов в основном тонкого кишечника у мышей Min. Наша модель мышей Min с репарацией несоответствия ДНК ( Apc +/− Msh3 — / — ) имеет генетические особенности как семейного аденоматозного полипоза, так и наследственного неполипозного колоректального рака, и, что наиболее важно, быстро развивает многочисленные аденомы тонкой и толстой кишки, а также в виде очагов аберрантной толстой кишки (41) .Цель этого исследования состояла в том, чтобы впервые определить эффекты ингибиторов ЦОГ на аденомы кишечника и аберрантные очаги крипт толстой кишки в этой модели мыши Min с ускоренным полипозом, дефицитом репарации несоответствия и репарации, в дополнение к стандартной модели мыши Min.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Все эксперименты проводились в соответствии с протоколами, утвержденными Комитетом по уходу за животными Научно-исследовательского института Самуэля Луненфельда.

Мыши.

мышей Min (исходная племенная пара из лаборатории Джексона, Бар-Харбор, штат Мэн) были выведены на штамме C57BL / 6J. (42) . В нашей лаборатории у этих мышей развивается 30-50 аденом в тонком кишечнике и 4-6 колоректальных аденом к 180-200-дневному возрасту, после чего они умирают и умирают от анемии и кишечной непроходимости. Минимальные аденомы мыши демонстрируют потерю аллеля Apc дикого типа (43) . Мышь Msh3 с дефицитом репарации несоответствия (mismatch-repair-дефицит) ( Msh3 — / — ) была создана путем нацеливания на гены (44) .Гетерозиготные ( Msh3 + / —) мыши фенотипически нормальны, тогда как у гомозиготных ( Msh3 — / — ) мышей развивается диффузная и фатальная лимфобластная лимфома и, иногда, инвазивная кишечная аденокарцинома. (44 , 45) . Самцов мышей Min скрещивали с самками мышей Msh3 +/- с получением мышей Apc +/- Msh3 +/- . Затем самцов мышей этого генотипа скрещивали с самками мышей Msh3 +/- с получением мышей Min с дефицитом Msh3 ( Apc +/- Msh3 — / — ).Этот последний генотип демонстрирует ускоренный фенотип кишечной аденомы, при этом многие полипы появляются к 1 месяцу жизни и обычно> 300 аденом тонкой кишки и до 15-20 полипов толстой кишки к 3-4 месяцам, когда они умирают. (41) . У этих мышей также развиваются диспластические очаги аберрантных крипт толстой кишки — особенность, уникальная для этой модели мышей. В отличие от аденом мышей Min, которые демонстрируют потерю гетерозиготности Apc дикого типа во всех полипах, потеря гетерозиготности обнаруживается только в 30% аденом от мышей Apc +/- Msh3 — / — . (41) .Мыши Apc +/- Msh3 + / + и Apc +/- Msh3 +/- фенотипически сходны со стандартными мышами Min. (41 , 42) .

Ткань ушной перфорации использовалась для извлечения ДНК для генотипирования. Это служило шаблоном для анализов на основе ПЦР, которые использовались для определения статуса Apc и Msh3 , как описано ранее. (41) .

Диеты.

MF-трициклический был выбран в качестве специфического ингибитора ЦОГ-2, а сулиндак — в качестве двойного ингибитора ЦОГ-1 / ЦОГ-2 для этого исследования.MF-tricyclic имеет> 500-кратное соотношение селективности для COX-2 против ингибирования COX-1 в анализах рекомбинантных клеток (25) . Сулиндак и MF-трициклический добавляли в корм для мышей (Purina Test Diets, Ричмонд, Индиана) для достижения доз ~ 13 мг / кг веса мыши / день. При этой концентрации плазменные концентрации трициклических соединений и сульфида сулиндака (активного компонента сулиндака) составляли ~ 0,5 мкм. Для трициклического MF эта концентрация приводит к> 50% ингибированию ЦОГ-2, но не к ингибированию ЦОГ-1 в анализах цельной крови человека. Для сульфида сулиндака эта концентрация приводит к ~ 50% ингибированию ЦОГ-1 и <50% ингибированию ЦОГ-2 в анализах цельной крови человека. (46) . Диеты готовили ежемесячно и хранили при 4 ° C. Лабораторная автоклавируемая диета для грызунов (каталожный номер 5010) использовалась в качестве контрольной диеты.

Дизайн исследования.

Отъемышей Apc +/− Msh3− / — мышей (3-недельного возраста) помещали на диету, содержащую сулиндак, MF-трициклический препарат или без него. Однопометники распределялись по исследуемым группам и взвешивались еженедельно.После 4 недель диеты мышей умерщвляли смещением шейных позвонков, кишечник немедленно удаляли и промывали раствором Рингера для удаления пищи и фекальных остатков. Кишки открывали в продольном направлении, клали на ватман и фиксировали не менее 3 ч в 10% -ном формалине с нейтральным буфером. Неподвижный кишечник окрашивали метиленовым синим и слепым методом исследовали на предмет полипов и аберрантных очагов крипт как с помощью общего осмотра, так и с помощью световой микроскопии, как описано ранее. (41) .Для целей подсчета тонкую кишку условно разделили на три равных сегмента от проксимального до дистального (SB1, SB2 и SB3). Репрезентативные поражения собирали для гистопатологического анализа и иммуноблоттинга и мгновенно замораживали. Кровь (1-2 мл) также была взята у мышей при аутопсии и использована для извлечения сыворотки для измерения уровней лекарственного средства.

Weanling Min также поместили на три диеты, как описано выше. Эти мыши были либо диким типом, либо гетерозиготными по локусу Msh3 , потому что они были однопометниками мышей Apc +/- Msh3 — / — .Этих мышей умерщвляли после 22 недель диеты, и ткани обрабатывали, как описано выше, для мышей Apc +/- Msh3 — / — .

Уровни лекарств.

Концентрации лекарственного средства измеряли в образцах плазмы крови, взятых у всех мышей после умерщвления. Кровь собирали в гепаринизированные пробирки, а плазму отделяли и замораживали при -70 ° C перед подготовкой для высокоэффективного жидкостного хроматографического анализа. Плазму (100 мкл) смешивали с равным объемом ацетонитрила и центрифугировали при 10000 × g в течение 15 мин; 25 мкл супернатанта анализировали с помощью высокоэффективного жидкостного хроматографического разделения с обращенной фазой в системе HP1090 (Hewlett-Packard, Пало-Альто, Калифорния) с колонкой быстрого разрешения Eclipse XDB-C18 (75 × 4.6 мм; Размер шарика 3,5 мкм; Hewlett Packard) для трициклического MF, колонка Symmetry C ₁₈ (150 × 3,9 мм; размер шариков 5 мкм; Waters, Milford, MA) для сулиндака или колонка с фенилом Inertsil (100 × 3 мм; 5 мкм размер гранул; MetaChem Technologies Inc., Калифорния) для сульфида и сульфона сулиндака, используя растворитель 65:35 (0,1% трифторуксусная кислота в воде — 0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле) при скорости потока 1 мл / мин с контролем при 220 нм для MF-трициклического и 330 нм для сулиндака и его метаболитов. Концентрации лекарственного средства определяли путем сравнения со стандартными кривыми, построенными для каждого соединения, выделенного в идентичных условиях.

Western Analysis.

Нормальный кишечник мыши и ткань аутологичного полипа вырезали, немедленно замораживали в жидком азоте и хранили при -70 ° C. Замороженные ткани оттаивали в ледяном буфере для гомогенизации [50 мМ фосфата калия (pH 7,1), содержащего 0,1 м NaCl, 2 мМ ЭДТА, 0,4 мМ фенилметилсульфонилфторида, 60 мг / мл ингибитора трипсина сои, 2 мг / мл лейпептина, 2 мг / мл. мл апротинина и 2 мг / мл пепстатина (все от Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури)].Ткани разрушали дважды, по 15 с каждая, на льду с помощью устройства для разрыва тканей (IKA Labortechnik, Штауфен, Германия). Образцы гомогенизировали обработкой ультразвуком при 4 ° C с использованием ультразвукового гомогенизатора Cole Parmer серии 4710 (Cole Parmer Instrument Co., Чикаго, Иллинойс). Дебрис удаляли центрифугированием при 1000 × g в течение 15 минут при 4 ° C, и полученные супернатанты подвергали центрифугированию при 100000 × g в течение 45 минут при 4 ° C. Мембранные фракции ресуспендировали в буфере для гомогенизации и затем обрабатывали ультразвуком для получения гомогенной суспензии мембран.Концентрации белка определяли для каждого образца с помощью набора для анализа белка (Bio-Rad, Миссиссауга, Онтарио, Канада).

Мембранные фракции смешивали с 0,5 объема буфера для образцов SDS [20 мМ Трис-HCl (pH 6,8), содержащего 0,4% (мас. / Об.) SDS, 4% глицерина, 0,24 м β-меркаптоэтанола и 0,5% бромфенолового синего], кипятили. в течение 5 мин и анализировали с помощью SDS-PAGE на сборных 4-20% трис-глицинакриламидных гелях размером 9 × 10 см (NOVEX, Сан-Диего, Калифорния; исх. 7 ). Белки электрофоретически переносили на нитроцеллюлозные мембраны, как описано ранее. (7) .Первичные антисыворотки к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 использовали в конечном разведении 1: 7000. Вторичное козье антитело против кроличьего IgG, связанное с пероксидазой хрена (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), использовали в разведении 1: 5000. Иммунодетекцию проводили с использованием усиленной хемилюминесценции в соответствии с инструкциями производителя (Amersham Pharmacia Biotech, Квебек, Канада).

Статистический анализ.

Вес мышей, количество полипов и аберрантных очагов крипт в различных группах сравнивали с помощью дисперсионного анализа.Статистика F считалась значимой при P <0,05. Когда между группами была обнаружена значительная разница, было проведено апостериорных анализов , включая наименее значимое различие и тесты Стьюдента-Ньюмана-Кеулса, чтобы выявить значимые различия между средними значениями отдельных групп. Сходные значимые различия были обнаружены в обоих тестах апостериорного анализа , и результаты представлены с использованием теста наименьшего значимого различия. Эксперименты имели статистическую мощность> 80% и двусторонний α = 0.05, по крайней мере с 10 животными / группой на основе следующих априорных настроек : ( a ) ожидаемое контрольное среднее количество полипов тонкой кишки 300 (стандартное отклонение ≤35) и изменение эффекта ± 50 полипов в экспериментальные группы мышей Apc +/− Msh3 — / — ; ( b ) ожидаемое контрольное среднее количество полипов тонкой кишки, равное 40 (стандартное отклонение ≤10), и изменение эффекта ± 10 полипов в экспериментальных группах мышей Min (такие же расчеты мощности для полипов толстой кишки и аберрантных очагов крипт в Apc +/− Msh3 — / — мышей). Постфактум. Расчеты мощности были выполнены с использованием средних и стандартных отклонений, наблюдаемых в настоящем исследовании, для получения оценок размера эффекта для одностороннего дисперсионного анализа, и мощности превышали рассчитанные с использованием априорных оценок . Все расчеты и анализы мощности были выполнены с помощью программного обеспечения SPSS.

РЕЗУЛЬТАТЫ

исследовательских комиссий.

Мышей с комбинациями мутантных фонов Apc и Msh3, у которых развиваются спонтанные кишечные полипы, использовали в настоящем исследовании, как показано в Таблице 1. ⇓ .

Количество и пол мышей в исследуемых группах

Общие наблюдения.

Вес животных, получавших контрольную диету, был сопоставим с массой мышей, получавших диеты, содержащие сулиндак или MF-трициклические соединения, на протяжении всего исследования (таблица 2). ⇓ . Потребление пищи было одинаковым во всех трех группах (данные не показаны). Следует отметить, что мыши Apc +/- Msh3 — / — весили меньше, чем мыши Min ( Apc +/- Msh3 + / + или Apc +/- Msh3 +/- ) сопоставимого возраста.

Влияние препаратов на Apc +/− Msh3 — / — и Min мышей

Уровни лекарств.

Уровни лекарственного средства в сыворотке крови при умерщвлении (среднее ± стандартное отклонение, мкг / мл) были следующими: сулиндак 0,45 ± 0,53, сульфид сулиндака 0,58 ± 0,34, сульфон сулиндака 2,48 ± 0,90 и трициклический MF-0,56 ± 0,18.

у

Количество полипов тонкой кишки, полипов толстой кишки и аберрантных очагов крипт у мышей Apc +/− Msh3− / — , получавших контрольную диету или диету, содержащую сулиндак или трициклический MF, показано на рис. 1 ⇓ . Была общая статистически значимая разница в среднем количестве полипов тонкой кишки среди трех групп (рис. 1 A ⇓ ; среднее ± стандартное отклонение): контроль 341 ± 43; сулиндак, 278 ± 80; MF-трициклический, 178 ± 29 ( P <0,001 по ANOVA). Более конкретно, у мышей, получавших сулиндак и MF-tricyclic, было меньше полипов тонкой кишки по сравнению с мышами, получавшими контрольную диету ( P = 0,042 и P <0,001, соответственно). Уменьшение количества полипов тонкой кишки в группах сулиндака и MF-трициклических препаратов было равномерным во всех трех сегментах тонкой кишки (рис.1 B ) ⇓ . Несмотря на значительное влияние ингибиторов ЦОГ на полипы тонкой кишки у мышей Apc +/- Msh3 — / — , не было различий в количестве полипов толстой кишки или аберрантных очагов крипт между тремя группами (рис. 1 ). C ) ⇓ .

A , эффекты двойного ингибитора ЦОГ-1 / ЦОГ-2 ( сулиндак ) и ЦОГ-2-специфического ингибитора ( MF-трициклический ) на ингибирование полипов тонкой кишки в Apc +/− Msh3− / — мышей. Мышей отнимали от груди через 3 недели, а затем кормили диетами, не содержащими лекарственного средства (, контроль, ; n = 12), сулиндак ( n, = 11) или MF-трициклический ( n = 9). После 4 недель диеты мышей умерщвляли и подсчитывали полипы тонкой кишки. Столбцы , среднее значение; стержней , SD. * — значительно меньше полипов по сравнению с контролем; **, значительно меньше полипов по сравнению с контролем и сулиндаком. B , эффекты двойного ингибитора ЦОГ-1 / ЦОГ-2 ( сулиндак ; [ ) и ЦОГ-2-специфический ингибитор ( MF-трициклический ; ) на ингибирование полипов в различных областях тонкой кишки у мышей Apc +/- Msh3 — / — .Те же мыши, что и в A . Обратите внимание на равномерное действие препаратов в проксимальной ( SB1 ), средней ( SB2 ) и дистальной ( SB3 ) трети тонкой кишки. ( ), контроль. Барс , СД. C , эффекты двойного ингибитора ЦОГ-1 / ЦОГ-2 ( сулиндак ) и ЦОГ-2-специфического ингибитора ( MF-трициклический ) на ингибирование полипов толстой кишки (□) и аберрантных очагов крипт толстой кишки ( толстая кишка ACF ; ( ) у мышей Apc +/− Msh3 — / — .Те же мыши, что и в A . Существенных различий между группами нет. Барс, , SD.

в мин (

Подобно приведенным выше результатам, также наблюдалась статистически значимая разница в количестве полипов тонкой кишки у мышей Min, получавших три разные диеты: контроль, 39 ± 21; сулиндак, 27 ± 17; MF-трициклический, 15 ± 13 ( P = 0.007 по ANOVA). И сулиндак, и MF-трициловый в диетах привели к снижению количества полипов по сравнению с мышами на контрольной диете ( P = 0,057 и P = 0,002 соответственно). Также наблюдалась статистически значимая разница в количестве полипов толстой кишки между группами (контроль, 4,8 ± 1,8; сулиндак, 5,0 ± 3,2; MF-трициклический, 2,3 ± 2,3; P = 0,009) из-за уменьшения большого -полипы кишечника в группе MF-трициклических ( P = 0,004; рис. ⇓ ).Не было различий в количестве аберрантных очагов крипт между группами, хотя у мышей Min развивается очень мало аберрантных очагов крипт.

Эффекты двойного ингибитора ЦОГ-1 / ЦОГ-2 ( сулиндак ) и ЦОГ-2-специфического ингибитора ( MF-трициклический ) на ингибирование полипов тонкой кишки за мин ( Apc +/− Msh3 +/− и Apc +/− Msh3 + / + ) мышей. Мышей отнимали от груди через 3 недели, а затем кормили диетами, не содержащими лекарственного средства (, контроль, ; n = 17), сулиндак ( n, = 11) или MF-трициклический ( n = 10).После 22 недель диеты мышей умерщвляли и подсчитывали полипы тонкой (○) и толстой кишки (). Горизонтальные полосы обозначают средства. *, значительно меньше полипов по сравнению с контролем.

Western Analysis.

COX-1 был идентифицирован как в нормальном кишечнике, так и в полипах тонкой и толстой кишки у мышей обоих генотипов, использованных в этом исследовании. Репрезентативный иммуноблот показан на рис. ⇓ . Экспрессия СОХ-2 была намного меньше, чем экспрессия белка СОХ-1.Белок COX-2 был очевиден в полипах, при отсутствии или только следовых количествах в нормальном кишечнике у мышей Apc +/- Msh3 — / — и Apc +/- Msh3 +/- (Min). Полипы тонкой кишки мышей Min и полипы толстой кишки мышей Apc +/- Msh3 — / — продемонстрировали более высокие концентрации белка COX-2, чем другие группы.

Репрезентативный иммуноблот-анализ экспрессии белков СОХ-1 и СОХ-2 в кишечнике мыши и ткани полипа. Очищенные стандарты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и образцы микросомального белка (48 мкг / дорожка) разделяли с помощью SDS-PAGE, переносили на нитроцеллюлозу и подвергали иммуноблоттингу с анти-ЦОГ-1 ( верхний ), ЦОГ-2 ( средний ) и нормальной кроличьей сыворотки ( дно ), соответственно, с детекцией по усиленной хемилюминесценции. Образцы 1 и 2 из тонкой кишки ( SB ) и толстой кишки ( LB ) мыши Apc +/- Msh3 — / — соответственно. Образцы 3 и 4 из тонкого и толстого кишечника мыши Apc +/- Msh3 +/- (Min), соответственно. N и P , соответствовали нормальным тканям кишечника и полипа. Обратите внимание, что у мышей Apc +/- Msh3 — / — не было нормальной тонкой кишки из-за покрытия слизистой оболочки сотнями полипов в этом генотипе. (41) .Очищенные стандарты СОХ-1 / СОХ-2 показаны слева и справа , соответственно. Положения молекулярных маркеров указаны слева .

ОБСУЖДЕНИЕ

Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы проверить эффекты специфического и двойного ингибитора ЦОГ-1 / ЦОГ-2 на спонтанные полипы тонкого кишечника и аберрантные очаги крипт толстой кишки и полипы у мышей Min ( Apc +/− Msh3 — / — ).Эта модель имеет генетические и фенотипические особенности как семейного аденоматозного полипоза (на основе мутации зародышевой линии Apc ), так и наследственного неполипозного колоректального рака (на основе утраты зародышевой линии Msh3 ). Более того, комбинация дефицита репарации ошибочного спаривания и Apc-опосредованного туморогенеза имеет отношение к спорадическому колоректальному раку у людей. Вторичной целью исследования было испытание тех же ингибиторов ЦОГ на однопометных мышах Min ( Apc +/- Msh3 +/- и Apc +/- Msh3 + / + ) мышей с дефицитом репарации несоответствия.

Наши результаты являются первым доказательством положительного воздействия ингибиторов ЦОГ, особенно специфического ингибитора ЦОГ-2, MF-tricyclic, на подавление развития кишечных полипов у мышей Min с дефицитом репарации несоответствия. У мышей Apc +/- Msh3 — / — было на 50% меньше полипов тонкой кишки по сравнению с контролем, когда мышей-отъемышей кормили диетой, содержащей трициклический MF. В соответствии с предыдущими исследованиями со специфическими ингибиторами ЦОГ-2 и двойными ингибиторами ЦОГ-1 / ЦОГ-2, мы показываем здесь уменьшение кишечных полипов у мышей Min с дефицитом несоответствия-репарации. (27 , 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40) .Кроме того, специфический ингибитор ЦОГ-2 MF-tricyclic уменьшал количество аденом толстой кишки у мышей Min.

И сулиндак, и MF-трициклический ингибируют развитие полипов тонкой кишки, но не полипов толстой кишки или многочисленных аберрантных очагов крипт толстой кишки, которые возникают у мышей Apc +/- Msh3 — / — . Интересно, что COX-2-специфический ингибитор, MF-tricyclic, подавлял развитие некоторых полипов толстой кишки у мышей Min. Отсутствие эффекта сулиндака на полипы толстой кишки у мышей Min согласуется с предыдущими исследованиями аспирина и пироксикама на этих мышах, в которых наибольшие химиопрофилактические эффекты наблюдались в тонком кишечнике мышей Min. (35 , 37 , 38) .Причины такого различного действия различных агентов на новообразования кишечника у мышей Min никогда не были объяснены. Трудно примирить несоответствие в эффектах ингибиторов ЦОГ, особенно трициклических MF, на полипы тонкой и толстой кишки и аберрантные очаги крипт у мышей Apc +/- Msh3 — / — . Можно предложить ряд возможностей, включая генетические различия между поражениями тонкой и толстой кишки, вариации состава стромальных клеток в новообразованиях тонкой и толстой кишки, физиологические различия в доставке лекарств в различные области кишечника и вариабельность в Экспрессия СОХ-2 в новообразованиях тонкой и толстой кишки у этих мышей.Последнее объяснение маловероятно, потому что экспрессия ЦОГ-2 в полипах тонкой и толстой кишки не коррелировала с чувствительностью к ингибиторам ЦОГ, , т.е. , аденомы толстой кишки не экспрессировали ЦОГ-2 в меньшей степени, чем полипы тонкой кишки. (Рис. 3) ⇓ . Это наблюдение подчеркивает существующие разногласия относительно точного механизма (ов), посредством которого ингибиторы ЦОГ опосредуют свои противоопухолевые эффекты. (47, 48, 49) . Также стоит отметить, что ни стандартная мышь Min, ни мышь Min с дефицитом несовпадения и репарации несовместимости не являются идеальными суррогатами для исследований колоректальной неоплазии человека, поскольку на обеих моделях животных развиваются преимущественно аденомы тонкой кишки.

Мы наблюдали ~ 50% ингибирование аденом тонкой кишки специфическим ингибитором ЦОГ-2 MF-tricyclic у мышей Apc +/- Msh3 — / — и Apc +/- Msh3 +/- . Это похоже на эффекты низких доз целекоксиба у мышей Min, недавно описанные Jacoby et al. (40) . В последнем исследовании ингибирующие эффекты полипов были сильнее в дистальном отделе тонкой кишки. Мы не наблюдали дифференциального эффекта сулиндака или MF-трициклического в какой-либо конкретной области тонкой кишки у мышей Apc +/- Msh3 — / — .

Имеются значительные данные наблюдений, свидетельствующие о том, что ингибиторы ЦОГ-2 могут быть очень полезными химиопрофилактическими средствами как для людей с высоким риском, так и для населения в целом со средним риском колоректального рака. ЦОГ-2 активируется и сверхэкспрессируется в значительной части клеточных линий колоректального рака человека. (50) , резецированный колоректальный рак (20 , 21) , и в подмножестве предраковых колоректальных аденом (20) . Большой объем эпидемиологических данных также подтверждает эффективность двойных ингибиторов ЦОГ-1 / ЦОГ-2 в снижении риска колоректального рака. (1 , 2) .Эти ретроспективные исследования послужили толчком для клинических испытаний ингибиторов ЦОГ на людях с различным риском развития колоректальных полипов и колоректального рака. В настоящее время проводится проспективное рандомизированное исследование III фазы по профилактике полипов, в котором оценивается эффективность аспирина. После первоначального, в некоторой степени случайного наблюдения, что двойной ингибитор ЦОГ-1 / ЦОГ-2 сулиндак опосредует регрессию полипов прямой кишки при семейном аденоматозном полипозе, проспективные исследования предоставили более прямые доказательства ингибирующего действия сулиндака на полипы при этом синдроме.Совсем недавно исследование «доказательство принципа» продемонстрировало, что специфический ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб может опосредовать регрессию колоректальных аденом при семейном аденоматозном полипозе. (51) .

Недавние отчеты предоставили убедительные молекулярные доказательства того, что колоректальная неоплазия человека возникает по крайней мере в результате двух совершенно разных генетических путей: более распространенный путь хромосомной нестабильности, на который приходится около 85% случаев; и путь микросателлитной нестабильности, ответственный за остальные случаи (52) .Хотя некоторые важные соматические генетические мишени мутируют как в хромосомно-нестабильных, так и в микросателлитно-нестабильных колоректальных опухолях, существует ряд уникальных различий в спектре мутаций и конкретных генах, которые мутируют в двух разных путях. Например, соматические мутации поли (A) тракта в кодирующей области TGFβRΙΙ почти исключительно ограничиваются опухолями с высокочастотной микросателлитной нестабильностью. (53) . Поэтому вполне разумно ожидать, что разные колоректальные новообразования могут проявлять разную чувствительность к ингибиторам ЦОГ-2, таким как регрессия полипа или агенты, ингибирующие полипы.Фактически, отчет Karnes et al. (54) продемонстрировали значительно более низкую или отсутствующую экспрессию ЦОГ-2 в опухолях с высокочастотной нестабильностью по сравнению с более распространенными хромосомными нестабильными колоректальными раками. Это может указывать на то, что дефицит репарации несовпадений, высокочастотная микросателлитная нестабильность пути колоректального канцерогенеза, типичная для наследственного неполипозного колоректального рака, а также подмножества спорадических опухолей, могут быть менее чувствительны к ингибиторам ЦОГ-2 в качестве химиопрофилактических агентов.Наше текущее исследование не поддерживает эту гипотезу, поскольку мыши Min с дефицитом mismatch-repair ( Apc +/- Msh3 — / — ) продемонстрировали равную чувствительность к двойным COX-1 / COX-2 и специфическим ингибиторам COX-2 по сравнению с mismatch-repair. -профессиональные мыши Min в отношении профилактики полипов тонкой кишки. Кроме того, может быть наивным предполагать, что одна только сверхэкспрессия ЦОГ-2 является предпосылкой для эффективной химиопрофилактики колоректальной неоплазии с помощью НПВП и ЦОГ-2-специфических ингибиторов. Клинические испытания у пациентов с наследственным неполипозным колоректальным раком помогут решить, является ли очевидное несоответствие между экспрессией ЦОГ-2 и чувствительностью к ингибиторам ЦОГ клинически значимым.

Наше исследование впервые демонстрирует, что ингибиторы ЦОГ могут быть одинаково эффективны при дефицитном и профицитном кишечном онкогенезе. Однако, хотя химиопрофилактические эффекты на моделях мышей обеспечивают поддержку клинического химиопрофилактического тестирования ингибиторов ЦОГ-2, полная защита от колоректальной неоплазии (полипов и рака) будет необходима для этой стратегии, чтобы устранить необходимость в скрининговой колоноскопии, особенно при высокой лица риска.Исследования на животных показывают, что, хотя ингибирование ЦОГ-2 значительно снижает рост полипов, полного подавления не происходит. В группах высокого риска может потребоваться сочетание колоректального скрининга, лечения полипов, пищевых добавок, а также изменения диеты и образа жизни. (55) .

Благодарности

Мы благодарим доктора Роберта Грифа за помощь в проведении статистического анализа.

Сноски

• Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы.Таким образом, данная статья должна быть помечена как реклама в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.

• №1 При поддержке Совета по медицинским исследованиям Канады / Ассоциации производителей фармацевтических препаратов Канады (Merck Frosst Canada Inc.) грант (S.G.).

• ↵2 Кому запросы на оттиски следует направлять по адресу: Suite 1225, 600 University Avenue, Toronto, Ontario, M5G 1X5 Canada.Телефон: (416) 586-8550. Факс: (416) 586-8392; Эл. Почта: sgallinger {at} home.com

• №3 Американское онкологическое общество. Ресурсный центр рака толстой и прямой кишки. Каковы основные статистические данные о колоректальном раке? Домашняя страница ACS. Доступно по адресу http://www3.cancer.org/cancerinfo/specific.asp.

• ↵4 Используемые сокращения: НПВП, нестероидное противовоспалительное средство; ЦОГ, циклооксигеназа; Мин, множественная неоплазия кишечника.

• Получено 6 марта 2001 г.
• Принято 12 июня 2001 г.

• © 2001 Американская ассоциация исследований рака.

Каталожные номера

1. ↵

   Taketo M. M. Ингибиторы циклооксигеназы-2 в онкогенезе (часть II). J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda), 90 : 1609-1620, г. 1998.

2. ↵

   Дюбуа Р. Н., Джардиелло Ф.М., Смолли В. Э. Нестероидные противовоспалительные препараты, эйкозаноиды и профилактика колоректального рака. Гастроэнтерол. Clin. North Am., 25 : 773-791, г. 1996.

3. ↵

   Labayle D., Fischer D., Vielh P., Drouhin F., Pariente A., Bories C., Duhamel O., Trousset M., Attali P. Сулиндак вызывает регресс ректальных полипов при семейном аденоматозном полипозе. Гастроэнтерология, 101 : 635-639, 1991.

4. ↵

   Джардиелло Ф.М., Гамильтон С. Р., Круш А. Дж., Пиантадози С., Хилинд Л. М., Челано П., Букер С. В., Робинсон С. Р., Офферхаус Дж. А. Лечение аденом толстой и прямой кишки сулиндаком при семейном аденоматозном полипозе. N. Engl. J. Med., 328 : 1313-1316, г. 1993.

5. ↵

   Хоуки К. Дж. Ингибиторы ЦОГ-2. Ланцет, 353 : 307-314, г. 1999.

6. ↵

   Гупта Р. А., Дюбуа Р.N. Аспирин, НПВП и профилактика рака толстой кишки. Механизмы ?. Гастроэнтерология, 114 : 1095-1100, г. 1998.

7. ↵

   Каргман С., Чарльзон С., Картрайт М., Франк Дж., Риендо Д., Манчини Дж., Эванс Дж., О’Нил Г. Характеристика простагландин G / H-синтазы 1 и 2 у крыс, собак, желудочно-кишечный тракт обезьяны и человека. Гастроэнтерология, 111 : 445-454, г. 1996.

8. ↵

   Зайберт К., Чжан Ю., Лихи К., Хаузер С., Масферрер Дж., Исаксон П. Распределение ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в нормальных и воспаленных тканях. Adv. Exp. Med. Биол., 400A : 167-170, г. 1997.

9. ↵

   Се У., Чипман Дж. Г., Робертсон Д. Л., Эриксон Р. Л., Симмонс Д. Л. Экспрессия митоген-чувствительного гена, кодирующего простагландин-синтазу, регулируется сплайсингом мРНК. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ, 88 : 2692-2696, г. 1991.

10. ↵

    Флетчер Б.С., Куджубу Д. А., Перрин Д. М., Хершман Х. Р. Структура митоген-индуцируемого гена TIS10 и демонстрация того, что кодируемый T1S10 белок является функциональной простагландин-G / H-синтазой. J. Biol. Chem., 267 : 4338-4344, г. 1992.

11. ↵

    Hla T., Neilson K. кДНК человеческой циклооксигеназы-2. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ, 89 : 7384-7388, 1992.

12. ↵

    Вейн Дж.R. Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных препаратов. Nat. Новая биол., 231 : 232-235, 1971.

13. ↵

    Дюбуа Р. Н., Абрамсон С. Б., Кроффорд Л., Гупта Р. А., Саймон Л. С., Ван де Путте Л. Б. А., Липски П. Э. Циклооксигеназа в биологии и болезнях. FASEB J., 12 : 1063-1073, г. 1998.

14. ↵

    Вейн Дж. Р., Боттинг Р. М.Обзор — механизмы действия противовоспалительных препаратов Vane J. Botting R. eds. . Улучшенные нестероидные противовоспалительные препараты: ингибиторы фермента ЦОГ-2, : 1-27, Kluwer Academic Boston 1996.

15. ↵

    Zhang Y., Shaffer A., ​​Portanova J., Seibert K., Isakson P.C. Ингибирование циклооксигеназы-2 быстро обращает вспять воспалительную гипералгезию и выработку простагландина E2. J. Pharmacol. Exp. Ther., 283 : 1069-1075, г. 1997 г.

16. ↵

    Смит В. Л., Гаравито Р. М., ДеВитт Д. Л. Эндопероксидные Н-синтазы простагландина (циклооксигеназы) -1 и -2. J. Biol. Chem., 271 : 33157-33160, г. 1996.

17. ↵

    Кон С. М., Шлоеманн С., Тесснер Т., Зайберт К., Стенсон В. Ф. Выживание стволовых клеток крипт в кишечном эпителии мышей регулируется простагландинами, синтезируемыми с помощью циклооксигеназы-1. Дж.Clin. Исследование., 99 : 1367-1379, г. 1997.

18. ↵

    Масферрер Дж. Л., Цвайфель Б. С., Мэннинг П. Т., Хаузер С. Д., Лихи К. М., Смит В. Г., Исаксон П. С., Зайберт К. Селективное ингибирование индуцируемой циклооксигеназы-2 in vivo является противовоспалительным и неульцерогенным. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ, 91 : 3228-3232, г. 1994.

19. ↵

    Уильямс К. С., Дюбуа Р. Н. Эндопероксид-синтаза простагландина: почему две изоформы ?. Являюсь. J. Physiol., 270 : G393-G400, 1996.

20. ↵

    Эберхарт К. Э., Коффи Р. Дж., Радика А., Джардиелло Ф. М., Ферренбах С., Дюбуа Р. Н. Повышение экспрессии гена циклооксигеназы 2 в колоректальных аденомах и аденокарциномах человека. Гастроэнтерология, 107 : 1183-1188, г. 1994.

21. ↵

    Сано Х., Кавахито Ю., Уайлдер Р. Л., Хаширамото А., Мукаи С., Асаи К., Кимура С., Като Х., Кондо М., Хла Т. Экспрессия циклооксигеназы-1 и -2 при колоректальном раке человека. Cancer Res., 55 : 3785-3789, г. 1995.

22. ↵

    Дюбуа Р. Н., Радика А., Редди Б. С., Энтинг А. Дж. Повышенные уровни циклооксигеназы-2 в опухолях толстой кишки крыс, индуцированных канцерогенами. Гастроэнтерология, 110 : 1259-1262, г. 1996.

23. ↵

    Уильямс К.С., Луонго К., Радика А., Чжан Т., Лэмпс Л. В., Нэнни Л. Б., Бошамп Р. Д., Дюбуа Р. Н. Повышенные уровни циклооксигеназы-2 в аденомах мышей мин. . Гастроэнтерология, 111 : 1134-1140, г. 1996.

24. ↵

    Мюллер-Декер К., Альберт К., Луканов Т., Винде Г., Маркс Ф., Фюрстенбергер Г. Клеточная локализация изоферментов циклооксигеназы при болезни Крона и колоректальном раке. Int. J. Colorectal Dis., 14 : 212-218, г. 1999 г.

25. ↵

    Oshima M., Dinchuck JE, Kargman SL, Oshima H., Hancock B., Kwong E., Trzaskos JM, Evans JF, Taketo MM Подавление полипоза кишечника у мышей APC ^Δ716 нокаут мышей путем ингибирования циклооксигеназы 2 (Cox- 2). Клетка, 87 : 803-809, г. 1996.

26. ↵

    Цуджи М., Кавано С., Дюбуа Р. Н. Экспрессия циклооксигеназы-2 в клетках рака толстой кишки человека увеличивает метастатический потенциал.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ, 94 : 3336-3340, г. 1997.

27. ↵

    Осима М., Мураи (Хата) Н., Каргман С., Аргуэлло М., Лук П., Квонг Э., Такето М.М., Эванс Дж. Ф. Химиопрофилактика кишечного полипоза у мыши Apc ^Δ716 с помощью рофекоксиба, специфический ингибитор циклооксигеназы-2. Cancer Res., 61 : 1733-1740, г. 2001.

28. ↵

    Бамба Х., Ота С., Като А., Адачи А., Итояма С., Фукаши М. Высокая экспрессия циклооксигеназы-2 в макрофагах аденомы толстой кишки человека. Int. J. Рак, 83 : 470-475, г. 1999.

29. ↵

    Чаппл К. С., Картрайт Э. Дж., Хокрофт Г., Тисбери А., Бонифер К., Скотт Н., Виндзор А. С. Дж., Гиллоу П. Дж., Маркхэм А. Ф., Колетта П. Л., Халл М. А. Локализация циклооксигеназы-2 в спорадических колоректальных аденомах человека. Являюсь. J. Pathol., 156 : 545-553, г. 2000 г.

30. ↵

    Уильямс С. С., Цуджи М., Риз Дж., Дей С. К., Дюбуа Р. Н. Циклооксигеназа-2 хозяина модулирует рост карциномы. J. Clin. Исследование., 105 : 1589–1594, г. 2000.

31. ↵

    Laine L., Harper S., Simon T., Bath R., Johanson J., Schwartz H., Stern S., Quan H., Bolognese J. Рандомизированное исследование, сравнивающее действие рофекоксиба, циклооксигеназы-2. специфический ингибитор, как и ибупрофен, на слизистой оболочке гастродуоденальной области у пациентов с остеоартритом.Гастроэнтерология, 117 : 776-783, 1999.

32. ↵

    Reddy BS, Hirose Y., Lubet R., Steele V., Kelloff G., Paulson S., Siebert K., Rao CV Химиопрофилактика рака толстой кишки с помощью специфического ингибитора циклооксигеназы-2, целекоксиба, вводимого на разных стадиях канцерогенеза . Cancer Res., 60 : 293-297, 2000.

33. ↵

    Кавамори Т., Рао К. В., Сиберт К., Редди Б. С. Химиопрофилактическая активность целекоксиба, специфического ингибитора циклооксигеназы-2 против канцерогенеза толстой кишки. Cancer Res., 58 : 409-412, г. 1998.

34. ↵

    Beazer-Barclay Y., Levy D. B., Moser A. R., Dove W. F., Hamilton S. R., Vogelstein B., Kinzler K. W. Сулиндак подавляет онкогенез у мышей Min. Канцерогенез (Лонд.), 17 : 1757-1760, г. 1996.

35. ↵

    Джейкоби Р.F., Marshall DJ, Newton MA, Novakovic K., Tutsch K., Cole CE, Lubet RA, Kelloff GJ, Verma A., Moser AR, Dove WF Химиопрофилактика спонтанных аденом кишечника в области Apc ^мин мышиную модель нестероидным противовоспалительным препаратом пироксикамом. Cancer Res., 56 : 710-714, 1996.

36. ↵

    Булбол С. К., Данненберг А. Дж., Чадберн А., Мартуччи К., Го Х. Дж., Рамонетти Дж.T., Abreu-Goris M., Newmark H. L., Lipkin M. L., DeCosse J. J., Bertagnolli M. M. Сверхэкспрессия циклооксигеназы-2 и образование опухоли блокируются сулиндаком на мышиной модели семейного аденоматозного полипоза. Cancer Res., 56 : 2556-2560, г. 1996.

37. ↵

    Махмуд Н. Н., Данненберг А. Дж., Местре Дж., Билински Р. Т., Черчилль М. Р., Мартуччи К., Ньюмарк Х., Бертаньолли М. М. Аспирин предотвращает опухоли в модели семейного аденоматозного полипоза на мышах.Хирургия, 124 : 225-231, 1998.

38. ↵

    Барнс К. Дж., Ли М. Химиопрофилактика спонтанных кишечных аденом при аденоматозном полипозе coli. Min , модель мыши с аспирином. Гастроэнтерология, 114 : 873-877, 1998.

39. ↵

    Махмуд Н. Н., Булбол С. К., Данненберг А. Дж., Местре Дж. Р., Билински Р. Т., Мартуччи К., Ньюмарк Х. Л., Чадберн А., Bertagnolli M. M. Сульфидный метаболит сулиндака предотвращает образование опухолей и восстанавливает апоптоз энтероциктов на мышиной модели семейного аденоматозного полипоза. Канцерогенез (Лонд.), 19 : 87-91, 1998.

40. ↵

    Jacoby R.F., Seibert K., Cole C.E., Kelloff G., Lubet R.A. Ингибитор циклооксигеназы-2 целекоксиб является мощным профилактическим и терапевтическим средством в модели аденоматозного полипоза у мышей. Cancer Res., 60 : 5040-5044, г. 2000 г.

41. ↵

    Reitmair AH, Cai JC, Bjerknes M., Redston M., Cheng H., Pind MT, Hay K., Mitri A., Bapat BV, Mak TW, Gallinger S. Дефицит MSh3 способствует ускоренному APC-опосредованному онкогенезу кишечника . Cancer Res., 56 : 2922-2926, г. 1996.

42. ↵

    Мозер А. Р., Питот Х. С., Дав У. Ф. Доминантная мутация, которая предрасполагает к множественной кишечной неоплазии у мышей.Наука (Вашингтон, округ Колумбия), 247 : 322-324, г. 1990.

43. ↵

    Merritt A. J., Gould K. A., Dove W. F. Поликлональная структура аденом кишечника у мышей Apc ^Min / + с сопутствующей потерей Apc ⁺ из всех линий опухолей. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ, 94 : 13927-13931, г. 1997.

44. ↵

    Рейтмайр А. Х., Шмитс Р., Ewel A., Bapat B., Redston M., Mitri A., Waterhouse P., Mittrucker HW, Wakeham A., Liu B., Thomason A., Griesser H., Gallinger S., Ballhausen AG, Fishel R. , Mak TW Мыши с дефицитом MSh3 жизнеспособны и восприимчивы к лимфоидным опухолям. Nat. Genet., 11 : 64-70, 1995.

45. ↵

    Рейтмайр А. Х., Редстон М., Кай Дж. С., Чуанг Т. С., Бьеркнес М., Ченг Х., Хэй К., Галлингер С., Бапат Б., Мак Т. В. Спонтанная карцинома кишечника и новообразования кожи у мышей с дефицитом Msh3.Cancer Res., 56 : 3842-3849, г. 1996.

46. ↵

    Бридо К., Каргман С., Лю С., Даллоб А. Л., Эрих Э. У., Роджер И. У., Чан С-С. Анализ цельной крови человека для клинической оценки биохимической эффективности ингибиторов циклооксигеназы. Воспаление. Res., 45 : 68-74, 1996.

47. ↵

    Tsujii M., Kawano S., Tsuji S., Sawaoka H., Hori M., DuBois R.N. Циклооксигеназа регулирует ангиогенез, индуцированный клетками рака толстой кишки.Клетка, 93 : 705-716, 1998.

48. ↵

    Чжан Б. X., Морхам С. Г., Лангенбах Р., Янг Д. А. Злокачественная трансформация и противоопухолевое действие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на нулевой циклооксигеназу эмбриональный фибробласт. J. Exp. Мед., 190 : 451-459, г. 1999.

49. ↵

    Ruschoff J., Wallinger S., Dietmaier W., Bocker T., Brockhoff G., Hofstadter F., Фишель Р. Аспирин подавляет мутаторный фенотип, связанный с наследственным неполипозным колоректальным раком, путем генетической селекции. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ, 95 : 11301-11306, г. 1998.

50. ↵

    Шенг Х., Шао Дж., Киркланд С. С., Исаксон П., Коффи Р. Дж., Морроу Дж., Бошам Р. Д., Дюбуа Р. Н. Ингибирование роста клеток рака толстой кишки человека путем селективного ингибирования циклооксигеназы-2. J. Clin. Исследование., 99 : 2254-2259, г. 1997 г.

51. ↵

    Steinbach G., Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E., Gordon GB, Wakabayashi N., Saunders B., Shen Y., Fujimura T., Su LK, Levin B. Эффекты целекоксиба, a ингибитор циклооксигеназы-2 при семейном аденоматозном полипозе. N. Engl. J. Med., 342 : 1946–1952, 2000.

52. ↵

    Гриф Р., Ким Х., Се Э. Т. К., Аронсон М. Д., Холовати Э. Дж., Булл С. Б., Редстон М., Галлингер С. Нестабильность микросателлитной опухоли и клинические исходы у молодых пациентов с колоректальным раком. N. Engl. J. Med., 342 : 69-77, 2000.

53. ↵

    Парсонс Р., Майерофф Л. Л., Лю Б., Уилсон Дж. К., Марковиц С. Д., Кинзлер К. В., Фогельштейн Б. Нестабильность микросателлитов и мутации гена рецептора трансформирующего фактора роста бета-типа II при колоректальном раке. Cancer Res., 55 : 5548-5550, г. 1995 г.

54. ↵

    Karnes W.

    No related posts.