Российские ученые создали эффективный магнитоуправляемый препарат для расщепления тромбов — Наука

МОСКВА, 20 июня. /ТАСС/. Ученые Санкт-Петербургского университета информационных технологий, механики и оптики (ИТМО) вместе с Санкт-Петербургской городской Мариинской больницей разработали магнитоуправляемый препарат для лечения тромбоза на основе магнетитовой матрицы с заключенным внутрь тромболитическим ферментом. Об этом сообщает научно-популярный портал «Чердак» со ссылкой на пресс-службу ИТМО.

Раствор наночастиц препарата, сфокусированный в месте образования тромба с помощью магнитного поля, может расщеплять сгустки крови до 4 тысяч раз эффективнее, чем существующие аналоги. Исследование ученых опубликовано в журнале Scientific Reports.

«Ученые создали материал, благодаря которому доставка фермента для расщепления тромба станет направленной и безопасной для организма, что позволит снизить дозу лекарства в десятки раз и избежать множества побочных эффектов», — говорится в пресс-релизе.

Что такое тромболитики?

До 60% летальных исходов среди пациентов в нашей стране приходится на инфаркт и инсульт — два наиболее опасных тромботических состояния, связанных с закупоркой сосудов. Одна из главных задач экстренной помощи при подобных состояниях — эффективно провести тромболизис, то есть быстро растворить тромб. Однако, в России только 2% пациентов, привезенных в стационар, удается эффективно провести эту процедуру, что связано с ограниченным промежутком времени на расщепление тромба — 3-4,5 часа после его образования. По истечении этого времени ткани без притока крови окончательно погибают.

Действие разработанной тромболитической системы на сосудистый тромб, экстрагированный во время операции

© Изображение предоставлено пресс-службой ИТМО

Кроме того, современные тромболитики — вводимые внутривенно белки для растворения тромбов — не имеют направленного действия и мгновенно распределяются по всей кровеносной системе, вызывая иммунную реакцию организма. Поэтому сейчас такие препараты вводят в ударных дозах в расчете, что хоть малая их часть успеет попасть к тромбу.

«Сейчас мы бьем из пушки по воробьям, — рассказал Иван Дуданов, член-корреспондент РАН, руководитель регионального сердечно-сосудистого центра СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница». — Растворяя маленький тромб, который закупорил сосуд диаметром всего 1-2 миллиметра, тромболитик негативно воздействует на всю сеть кровеносных сосудов человека. Поэтому мы решили разработать способ локальной доставки препарата, позволяющий многократно снизить дозу фермента при условии, что весь лечебный эффект придется только на тромб».

Новое лекарство

Новый материал состоит из магнетитовой пористой основы и заключенного в нее белка — урокиназы, широко используемой в медицине в качестве тромболитика. Из такого композита можно получать стабильные инъекционные растворы, наноразмерные частицы которых легко локализовать магнитным полем в месте образования тромба. Новый материал должен быть безопасен для человека, поскольку состоит исключительно из компонентов, для которых уже есть разрешение на внутривенное введение.

Схематичное изображение наночастицы тромболитического средства. Фермент, окруженный магнетитовым каркасом

© Изображение предоставлено пресс-службой ИТМО

«Мы готовили тромболитический коллоид и испытывали его действие на искусственных сгустках крови, полученных из плазмы и крови человека, а также на человеческих тромбах, экстрагированных в процессе операции. Полученные результаты могут позволить нам в скором времени опробовать новую тромболитическую систему на живых существах. Сейчас мы как раз находимся на этапе согласования доклинических исследований с Министерством образования и науки», — сообщил руководитель Международной лаборатории растворной химии передовых материалов и технологий ИТМО Владимир Виноградов.

Профилактика тромбоза

Новые материалы, по словам ученых, подходят не только для лечения тромбоза, но и для его профилактики: композит можно использовать для покрытия искусственных сосудов, чтобы предупредить их закупорку. Кроме того, белок внутри композита способен очень долго выполнять свои функции: магнетитовый каркас защищает его от различных дезактивирующих веществ, циркулирующих в крови. Поэтому в перспективе новый препарат можно будет в малых дозах вводить внутрь для терапевтического очищения сосудов еще до образования тромбов.

«Обычно при разработке подобных материалов для достижения пролонгированного эффекта белок помещают в полимерную матрицу, из которой он постепенно высвобождается, и через некоторое время препарат превращается в пустышку, — рассказал Андрей Дроздов, первый автор работы и сотрудник международной лаборатории растворной химии передовых материалов и технологий ИТМО. — Мы же экспериментально показали, что фермент в композите не теряет свои терапевтические свойства даже при многократном использовании и работает очень долго. По скорости растворения тромба новый композит также превосходит незащищенные ферменты более чем в 4 тысячи раз».

Новый магнитоуправляемый препарат расщепляет тромбы в тысячи раз эффективнее аналогов

Ученые из Университета ИТМО в сотрудничестве с Санкт-Петербургской Городской Мариинской больницей разработали магнитоуправляемый препарат для лечения тромбоза, состоящий из пористой магнетитовой основы и заключенного в нее тромболитического фермента. Согласно результатам, раствор из наночастиц нового препарата, сосредоточенный на тромбе с помощью магнита, в перспективе сможет расщеплять сгустки крови в организме до 4000 раз эффективнее, чем существующие тромболитики. Разработка также позволит снизить дозу лекарства в десятки раз и избежать множества побочных эффектов. Исследование ученых было опубликовано в журнале Scientific Reports.

Критические состояния, связанные с закупоркой сосудов, являются первоочередной проблемой во многих странах мира. Причем, по статистике, в России экстренная помощь при тромбозе менее эффективна, чем за рубежом: до 60% летальных исходов среди пациентов в нашей стране приходится именно на инфаркт и инсульт — два тромботических состояния, которые являются самыми грозными осложнениями атеросклероза.

Одна из главных задач экстренной помощи при подобных состояниях — эффективно провести тромболизис, то есть быстро растворить тромб. В среднем за рубежом эту процедуру удается провести в 15% случаев, в России эта цифра гораздо ниже: из ста человек, привезенных в стационар, только двоим процедура может помочь. В остальных случаях пациента ждет инвалидизация или смерть. Эта неутешительная статистика связана с тем, что у врачей есть очень ограниченный промежуток времени на расщепление тромба — 3−4,5 часа. По истечении этого времени ткани окончательно погибают без притока крови. Но, даже если пациент попал в «счастливые» 2%, его ждет гигантское количество осложнений, вызванных самим тромболитиком (вводимый внутривенно белок, призванный растворить тромб).

Сложность в том, что тромболитики не имеют направленного действия и мгновенно распределяются по всей кровеносной системе. Защитные силы организма начинают блокировать чужеродный белок, и он быстро теряет свою активность. Поэтому препарат вводят в ударных дозах, рассчитывая, что хоть малая его часть успеет попасть к тромбу.

Растворение тромба. Источник: ScientificReports

«Сейчас мы бьем из пушки по воробьям, — рассказывает Иван Дуданов, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, руководитель регионального сердечно-сосудистого центра СПб ГБУЗ „Городская Мариинская больница“. — Растворяя маленький тромб, который закупорил сосуд диаметром всего 1−2 миллиметра, тромболитик негативно воздействует на всю сеть кровеносных сосудов человека. Чтобы можно было изменить сложившуюся ситуацию, мы решили разработать способ локальной доставки препарата, позволяющий многократно снизить дозу фермента при условии, что весь лечебный эффект придется только на тромб».

Ученые создали материал, благодаря которому доставка фермента для расщепления тромба может стать направленной и безопасной для организма. Новый материал состоит из магнетитовой пористой основы и заключенного в нее белка — урокиназы, широко используемой в медицине в качестве тромболитика. Из такого композита можно будет изготовлять покрытия для искусственных сосудов с целью предупреждения их закупорки, а также стабильные инъекционные растворы, наноразмерные частицы которых легко локализовать у тромба под действием магнитного поля.

Важно, что магнетитовый каркас также обеспечивает защиту белка, находящегося внутри, от различных веществ-ингибиторов, которые содержатся в крови и деактивируют свободные тромболитики.

«Обычно при разработке подобных материалов для достижения пролонгированного эффекта белок помещают в полимерную матрицу, из которой он постепенно высвобождается, и через некоторое время препарат превращается в пустышку, — отмечает Андрей Дроздов, первый автор работы и сотрудник Международной лаборатории растворной химии передовых материалов и технологий. —

Мы же экспериментально показали, что фермент в композите не теряет свои терапевтические свойства даже при многократном использовании и работает очень долго. По скорости растворения тромба новый композит также превосходит незащищенные ферменты более чем в 4000 раз».

Магнетитовый каркас. Источник: ScientificReports

Материал потенциально безопасен для человека, поскольку состоит исключительно из компонентов, которые уже имеют разрешение на внутривенное введение. По словам Ивана Дуданова, в будущем препараты на основе разработанного композита можно будет использовать не только для лечения тромбоза, но и для его профилактики, поскольку фермент, циркулируя по кровеносной системе в малых количествах, будет аккуратно очищать сосуды. К тому же белок, защищенный магнетитовым каркасом, сможет выполнять свои функции очень долго, пока не выведется через печень, как обычный метаболит.

Данная работа стала логическим продолжением проведенных ранее исследований, посвященных захвату различных ферментов в золь-гель матрицы на основе магнетита и созданию магнитоуправляемых биоактивных систем.

«В рамках этого этапа проекта мы показали, как разработанная нами концепция работает на более специфичных объектах. Мы готовили тромболитический коллоид и испытывали его действие на искусственных сгустках крови, полученных из плазмы и крови человека, а также на человеческих тромбах, экстрагированных в процессе операции. Полученные результаты могут позволить нам в скором времени опробовать новую тромболитическую систему на живых существах. Сейчас мы как раз находимся на этапе согласования с Министерством образования и науки доклинических исследований», — заключает руководитель Международной лаборатории растворной химии передовых материалов и технологий Владимир Виноградов.

Статья: Andrey S. Drozdov, Vasiliy V. Vinogradov, Ivan P. Dudanov and Vladimir V. Vinogradov, Leach-proof magnetic thrombolytic nanoparticles and coatings of enhanced activity,

Scientific Reports, 2016.

Перейти к содержанию

Прямые пероральные антикоагулянты – современное решение при тромбоз-ассоциированных заболеваниях

Прямые пероральные антикоагулянты – современное решение при тромбоз-ассоциированных заболеваниях

13 октября отмечается Всемирный день тромбоза. В этот день компания Pfizer хотела бы привлечь внимание всех людей — как медицинских работников, так и их потенциальных пациентов, — на проблему тромбоза, причины его возникновения, лечение и профилактику, а также связанные с ним заболевания.

Всемирный день тромбоза отмечается во всем мире с 2014 года, а в этом году к нему присоединятся уже более 100 стран. Памятная дата была выбрана неслучайно: 13 октября 1821 года родился Рудольф Вирхов (Rudolf Virchow) – немецкий патолог, пионер в патофизиологии тромбоза[1]. В своей ставшей классической книге «Тромбоз и эмболия»[2] он представил новый взгляд на процесс возникновения тромбоза. Вирхов определил изменения в составе крови как первичный фактор в развитии тромбоза, изменения кровотока и сосудистой стенки — как дополнительные факторы. С тех пор эти три фактора носят название «Вирховской триады». Кроме этого, Вирхов ввел понятие «эмболизм», описав путь, который проходит тромб от места образования к легким. Несмотря на прошедшие годы, заложенные им основы понимания тромбоза актуальны и в настоящее время.

Теперь наши знания о тромбозе значительно расширились: мы стали больше понимать механизм тромбообразования. Мы знаем, что образование тромба – это защитный механизм, предотвращающий кровопотерю, и что иногда происходит сбой: тромб образуется без кровотечения, нарушая кровоток в жизненно важных сосудах. Если это происходит, то в артериях возникает инфаркт миокарда или инсульт. В случае тромбоза вен могут поражаться глубокие вены конечностей, малого таза, подкожные вены, подключичные вены и др. Особо опасен тромбоз глубоких вен ног (ТГВ), когда оторвавшийся тромб с током крови мигрирует и, попадая в легкие, вызывает тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Еще одно состояние, связанное с тромбозом – это кардиоэмболический инсульт. Он связан с такой болезнью как фибрилляция предсердий, самым частым нарушением ритма. При нем тромб образуется в полости сердца в левом предсердии, также с током крови может попасть в аорту и сосуды мозга, вызывая обширное нарушение мозгового кровообращения.

По данным мировых экспертов, в 2010 году примерно каждый четвертый случай смертности был связан с тромбозом[3]. Число пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) ежегодно достигает 10 миллионов во всем мире[4]. В США от ВТЭ погибает от 100 000 до 300 000 человек[5], в Европе этот показатель составляет 544 000[6].

К факторам риска, приводящим к образованию тромба относятся: возраст более 40 лет; травмы и переломы нижних конечностей, длительные путешествия, ожирение, беременность и послеродовой период, прием оральных контрацептивов и гормональная терапия, варикозное расширение вен, онкологические заболевания, тяжелые заболевания легких, обезвоживание, долгое пребывание в вынужденном положении, острые и хронические инфекции, сепсис, генетическая предрасположенность[7] и хроническая сердечная недостаточность[8].

В качестве лечения и профилактики тромбозов применяются препараты антикоагулянты, предотвращающие свертывание крови. В настоящее время все больше стали использоваться инновационные препараты: прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), обладающие очевидными преимуществами в виде удобства применения, эффективности и безопасности.

Для профилактики и лечения тромбозов в портфеле компании Pfizer есть препарат Эликвис® (МНН апиксабан) — пероральный селективный ингибитор Ха фактора свертывания крови. Он хорошо изучен в рандомизированных клинических исследованиях и реальной практике. Было показано, что у пациентов с ФП он обладает превосходящей эффективностью (снижение риска инсульта и системной эмболии) и безопасностью (снижение риска большого кровотечения) по сравнению с варфарином[9]. Изучение апиксабана у пациентов с тромбозами показало значительное снижение риска кровотечений при сравнении со стандартной терапией эноксапарином и варфарином[10].

Неслучайно, что на ежегодном конгрессе Российского общества кардиологов, прошедшем в Екатеринбурге, большое внимание было уделено заболеваниям, связанным с тромбозами, методами их профилактики и лечения. В частности, состоялся симпозиум компании Pfizer на тему «Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) при тромбоз-ассоциированных заболеваниях как расширение возможностей лечения».

Перед слушателями выступила Елизавета Павловна Панченко, д.м.н., профессор, руководитель отдела клинических проблем атеротромбоза ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России. Она уделила внимание группе пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО), а также сделала акцент на онкологических тромбозах. «Онкологические заболевания являются серьезным фактором риска тромбоза. При этом у пациента имеется отягощенная ситуация, связанная с раком (высокий риск кровотечения при прорастании опухоли, анемия, последствия химиотерапии). Уже началось изучение применения ПОАК у таких пациентов, и имеются обнадеживающие данные их применения в исследованиях», – отметила эксперт.

«Снижение показателей смертности населения от сердечно-сосудистых  заболеваний – одна из приоритетных задач мирового и российского здравоохранения. Тромбоз – это крайне опасное состояние, и сложность заключается в том, что на ранних стадиях оно зачастую протекает бессимптомно, неощутимо для пациента. Именно поэтому крайне важно внимательно следить за общим состоянием своего здоровья, посещать специалистов и, в случае необходимости, иметь доступ к инновационной и безопасной терапии», – отметил Кирилл Тверской, медицинский директор компании Pfizer.

 

Pfizer: Передовые решения, меняющие жизни пациентов

Применяя инновации и используя глобальные ресурсы, Pfizer работает для улучшения здоровья и самочувствия людей на каждом этапе жизни. Мы стремимся устанавливать высокие стандарты качества и безопасности проводимых исследований, разработки и производства лекарств. Портфель продуктов компании включает лекарственные препараты, в том числе вакцины, а также хорошо известные во всем мире витамины и другую продукцию, способствующую поддержанию здоровья.

Ежедневно сотрудники Pfizer работают в развитых и развивающихся странах над улучшением профилактики и лечения наиболее серьезных заболеваний современности. Следуя своим обязательствам как ведущей биофармацевтической компании мира, Pfizer сотрудничает со специалистами здравоохранения, государственными органами и научными сообществами с целью обеспечения и расширения доступности надежной, качественной медицинской помощи по всему миру.

Вот уже 170 лет Pfizer старается улучшить жизнь тех, кто рассчитывает на нас.

www.pfizer.ru

 

Служба Медицинской Информации: [email protected]

Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer на интернет-сайте www.pfizermedinfo.ru

 

PP-ELI-RUS-0750

11.10.2019

 

[1] World thrombosis day 13 October. https://www.worldthrombosisday.org/about/wtd/

[2] Virchow, R., Über Faserstoff. Thrombose u. Embolie. Gefäßwand u. sept. Infekt. Gesamm. Abhandl. z. wiss. Med. 1856 (enthält zugl. mit Zusätzen die vorgenannten Arbeiten 1–8).

 

[3] Wendelboe AM, Raskob GE. Global Burden of Thrombosis: Epidemiologic Aspects. Circ Res. 2016; 118(9):1340-7.

[4] Jha AK, Larizgoitia I, Audera-Lopez C, Prasopa-Plaisier N, Waters H, Bates DW. The global burden of unsafe medical care: analytic modeling of observational studies. BMJ Qual Saf 2013; 22;809-15.

[5] Understanding Risk for Venous Thromboembolism (VTE) https://www.healthline.com/health/vte-risk#outlook

[6] Saving Lives of Cancer Patients by Addressing Cancer-Associated Thrombosis

 https://etha.eu/news-and-events/saving-lives-of-cancer-patients-by-addre…

[7] Cushman M. Semin Hematol. 2007 Apr; 44(2): 62–69.

[8] Dean SM, Venous Thromboembolic Disease in Congestive Heart Failur. 2010 Jul-Aug;16(4):164-9.

[9] Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: 981-92.

[10] Agnelli G, et.al. N Engl J Med. 2013; 369: 799-808.

Инструкция по медицинскому применению препарату Эликвис®, Регистрационные удостоверения: ЛП-002007, ЛП-001475, https://www.pfizerprofi.ru/sites/default/files/eliquis_instr_5_mg.pdf

 

Cайт хирурга-флеболога Лукьяненко Михаила Юрьевича г.Новосибирск

Что такое тромбоз?

Тромбоз (от греч. thrоmbоsis — свёртывание) — образование сгустков крови. В норме процесстромбообразования в организме происходит в  случае если вы порезались, при этом происходит быстрое образование тромба непосредственно в месте повреждения и благодаря этому  кровотечение останавливается. Венозный тромбоз, или тромбофлебит — прижизненное образование сгустков крови (тромботических масс) в просвете глубоких или поверхностных вен с сопутствующим воспалением стенок вен и окружающих тканей.

Причины развития венозного тромбоза

Пусковые механизмы процесса тромбообразования были сформулированы еще в XIX веке известным патологом Рудольфом Вирховым и получили название «триада Вирхова» —   снижение скорости кровотока, повреждение стенки сосуда, нарушение  свойств крови. Снижение скорости венозного кровотока  происходит при варикозной болезни, когда  происходит расширение вен с образованием варикозных узлов, а также нарушение работы клапанного аппарата.

Также к замедлению тока крови в венах приводят: постельный  режим, гипсовая иммобилизация, любая операция особенно под общим наркозом. Другая частая причина тромбообразования – опухоли любой локализации и их лечение с использованием  химио- и лучевой терапии. Возможно наличие наследственной предрасположенности к тромбозу, когда происходят нарушения в работе свертывающей либо противосвертывающих систем. Тромбоз может возникнуть на фоне гармональных изменений на фоне приема гормональныхконтрацептивов или беременности.

 

Чем опасен венозный тромбоз

Наиболее грозным осложнением венозного тромбоза является тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА). Она заключается в отрыве верхушки тромба, ее миграции с током крови через правые отделы сердца в легкие с закрытием просвета легочного сосуда. При этом может возникнуть  одышка, боль в грудной клетке, кровохаркание, потеря сознания. Тяжесть состояния и исход зависят от размеровтромбомбола (оторвавшейся верхушки тромба, если она небольших размеров то ТЭЛА  протекает бессимптомно). При тромбозе происходит нарушения оттока крови от конечности, которые могут привести к отеку, изредка распространенный тромбоз может осложниться венозной гангреной конечности.  В отдаленном периоде у многих больных, перенесших венозный тромбоз развиваетсяхроническая венозная недостаточность, клинические проявления которой разнообразны и зависят от стадии заболевания: от чувства тяжести в конечности, ее отека до трофических язв.

Симптомы тромбоза

При тромбозе поверхностных вен при варикозной болезни  ходу ранее расширенной вены появляется краснота, локальная отечность, определяется уплотнение, вены перестают спадаться при надавливании и  пальпируются в виде болезненного шнура. При тромбозе глубоких вен возникают распирающие  боли в конечности, ее отек, цианоз (синюшная окраска) кожных покровов, болезненности в икроножных мышцах при надавливании. Однако все вышеописанные симптомы могут встречаться при других заболеваниях, а тромбоз в ряде случаев может протекать бессимптомно. Поэтому всем пациентам с подозрением на тромбоз необходимо проводить ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗИ)  вен.

Лечение венозного тромбоза

Если Вы подозреваете у себя тромбоз вен н/конечностей — забинтуйте ногу эластичным бинтом (повязка должна быть качественной) и срочно обратитесь за помощью к специалисту. Лечение пациентов с острым венозным тромбозом обычно осуществляют в специализированном стационаре. Основа лечения — антикоагулянтная  терапия. Ее цель – оборвать процесс тромбообразования. Она проводится с использованием антикоагулянтов прямого и непрямого действия. Значительно реже, удается применять хирургические методы, которые направлены на удаление  тромбов и перевязку вен, что позволяет предотвратить развитие ТЭЛА, а возможно  восстановить проходимость вен в кратчайшие сроки. Обязательной составляющей частью лечебной программы при венозном тромбозе должна быть эластическая компрессия нижних конечностей. Кроме того, в лечении, используются противовоспалительные препараты и флеботоники.

Процесс растворения тромба (реканализация) и восстановления нормального кровотока протекает индивидуально.  Примерно у трети пациентов перенесших тромбоз, он возникает повторно.

Врач рассказала, что позволит обезопасить себя от образования тромбов

Врач рассказала, что помогает уберечь сосуды от образования тромбов.

Проблема, которая угрожает всем

Согласно научным исследованиям, тромбы чаще всего возникают у женщин. Однако пациентами флебологов и кардиологов часто бывают и представители сильной половины человечества.

Факторами, приближающими коварную болезнь, являются долгое сидение на одном месте, недостаток прогулок на свежем воздухе, физических упражнений, лишний вес и пр.

Врач-кардиолог Екатерина Мишенева рассказала, как свести к минимуму шансы познакомиться лично с опасной болезнью.

Если хочешь быть здоров – занимайся спортом

– В первую очередь, всем, кто хочет быть здоров, следует начать вести активный образ жизни: физическая нагрузка улучшает кровообращение, препятствует возникновению застоя крови и улучшает обменные процессы в организме, – отметила кардиолог.

Чтобы поддерживать здоровье сосудов в порядке, также необходимо правильно питаться. Следует помнить и стараться придерживаться правила: основу рациона должна составлять растительная пища, в которой мало или вовсе нет холестерина.

Следует пить много воды в течение дня – обезвоживание чревато повышенным риском образования тромбов.

Травмы, операции и инфекционные заболевания также могут стать триггерами для тромбоза.

Какие исследования помогут вовремя обнаружить начало болезни?

Людям, которые подозревают у себя повышенный риск возникновения тромбов, следует регулярно проходить диспансеризацию в поликлинике по месту жительства. Неплохо будет делать время от времени УЗИ вен. Кстати, нередко во время данного исследования врачи замечают и сам тромб.

Терапевты также рекомендуют регулярно сдавать анализ крови, в том числе на холестерин, и делать коагулограмму (анализ на свертываемость крови).

По словам кардиолога, серьезные подробные исследования на тромбофилию довольно дорогостоящие. Однако если в семье уже есть люди, у которых имеются проблемы с венами и кровеносными сосудами, жалеть денег не стоит. Проявлять повышенную бдительность стоит и тем, в семье которых были случаи внезапных смертей родственников в возрасте до 55 лет.

Главное – не бояться узнать правду. При своевременном уточнении диагноза и назначении правильного лечения риски получить осложнения минимальны.

5.2. Клиническая картина и диагностика тромбоза глубоких вен

     Тромбоз глубоких вен — острое заболевание, характеризующееся образованием тромба в просвете вены с более или менее выраженным воспалительным процессом и нарушением тока крови. 

     На данный момент, во избежание разночтений в диагнозе, под термином «тромбофлебит» принято подразумевать поражение подкожных вен, при котором превалирует воспалительная симптоматика, а под терминами «флеботромбоз» и «тромбоз глубоких вен» — поражение глубоких вен, при котором преобладает симптоматика нарушения венозного оттока. 

     Тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбофлебит и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) объединены понятием венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Социальная и экономическая значимость проблемы обусловлена тяжелым течением флеботромбоза, фатальными осложнениями и развитием посттромботической болезни нижних конечностей. 

     ВТЭО относятся не только к числу наиболее частых причин больничной летальности, но и сами по себе являются причиной инвалидизации и снижения качества жизни. 

     Установление факторов риска и признание многофакторной природы ВТЭО может облегчить выявление ситуаций, способных спровоцировать тромбоз у лиц из группы высокого риска, а также обеспечить более полную оценку состояния пациентов с тромбоэмболией неясного генеза. Понимание же естественного течения ВТЭО является крайне важным для определения соотношения риска/пользы, связанных с применением антикоагулянтов, и продолжительности лечения у конкретного больного. 

     История изучения тромбоза глубоких вен насчитывает более 400 лет. Окклюзия магистральных вен как причина гангрены впервые была описана F. Hildanus в 1593 г. Первое упоминание об илеофеморальном флеботромбозе появилось в медицинской литературе 300 лет назад, оно было сделано Mauriceau. Интерес к флеботромбозу значительно возрос после создания теории венозного тромбоэмболизма выдающимся немецким патологоанатомом Рудольфом Вирховом. Им же была сформулирована классическая триада, по-прежнему являющаяся полным отражением звеньев патогенеза локального сосудистого тромбообразования: гиперкоагуляция, повреждение стенки сосуда и замедление тока крови. 

     Компоненты патофизиологической триады остаются актуальными и сегодня. Тем не менее прогресс в изучении работы системы свертывания и фибринолиза, а также понимание роли сосудистого эндотелия в тромбообразовании и гемостазе позволяют выявлять претромботические состояния и диктуют необходимость более тщательной оценки ранее установленных факторов риска. Это приводит к появлению новейших областей исследования, изучающих реакцию организма на тромбоз и факторов, влияющих на распространение тромба. Более того, ультразвуковая диагностика и спиральная компьютерная томография, обладающие высокой диагностической точностью и воспроизводимостью, позволили выявить связь между патофизиологией ВТЭО и их естественным течением. Сегодня понятно, что в большинстве случаев венозные тромбозы возникают вследствие одновременного воздействия нескольких факторов риска на фоне дисбаланса между системами свертывания и фибринолиза. Сходные факторы могут играть важную роль в долгосрочном исходе острого венозного тромбоза. 

     В наиболее общем виде естественное течение тромбоза глубоких вен, согласно известным на сегодня представлениям о механизмах его развития и компенсаторно-приспособительных реакциях, протекает в три фазы [Черненко В. Ф., 2002]. Острая фаза, длительностью 2—6 нед характеризуется блокадой венозного оттока, гиперволемией, тканевой гипоксией в пораженных сегментах конечности. Перечисленные выше особенности провоцируют целый ряд компенсаторных механизмов: усиление лимфодренажа, снижение артериального притока. Фаза характеризуется также целым комплексом метаболических нарушений, аперфузионной гипоксией эндотелия, продуктивными местными и общими воспалительными реакциями, запуском аутоиммунных процессов. Во второй фазе, длящейся от 2 до 12 мес, на фоне выравнивания флебогемодинамики отмечается стихание общеметаболических расстройств и снижение интенсивности клинических проявлений. Вместе с тем в эту фазу у большинства пациентов активно развивается процесс реканализации тромба с разрушением клапанного аппарата, дилатация вен-компенсаторов с развитием в них также клапанной недостаточности (вторичная клапанная недостаточность) и формированием вертикальных рефлюксов, являющихся патофизиологической основой развития хронической венозной недостаточности. Третья фаза представляет собой развитие посттромботической болезни. Фактически третья фаза в своем естественном течении продолжается всю оставшуюся жизнь пациента, поскольку разрушенный клапанный аппарат в венах нижней конечности обусловливает постоянное функционирование механизма саморазвития заболевания — вертикального рефлюкса с постоянным возобновлением состояния динамической флебогипертензии с каскадным вовлечением в процесс смежных клапанов. 

     Клинические проявления ТГВ очень разнообразны и могут варьировать от полного отсутствия симптоматики до развития массивного отека и выраженного болевого синдрома (phleg masia caerulea dolens). 

     Проявления тромбоза глубоких вен во многом зависят от локализации и активности течения процесса и складываются из симптомокомплекса острого нарушения венозного оттока. 

     Наиболее часто первичное развитие тромбоза встречается в глубоких венах голени. Этому способствуют условия, при которых выключается такой важный гемодинамический фактор, как сокращение мышц голени. 

     К основным проявлениям и симптомам острого венозного тромбоза можно отнести отек, боль, локальную гипертермию, выраженный рисунок подкожных вен, цианоз дистальных отделов конечности. Зачастую начальные проявления ТГВ малоспецифичны и слабо выражены. Приблизительно у половины больных с ТГВ симптомы заболевания могут отсутствовать вовсе. 

     Существенное значение в диагностике ТГВ имеет оценка имеющихся факторов риска. Сопоставление клинических проявлений и факторов риска приводит к установлению правильного диагноза. Около 80% больных, у которых диагностирован ТГВ, имеют по меньшей мере один предрасполагающий фактор, у 40% пациентов выявляют два, почти 10% — имеют три фактора риска. Сочетание ТГВ в анамнезе, онкозаболевания и длительного постельного режима имеет прогностическую ценность около 67%. 

     Различной степени выраженности отек конечности наблюдается более чем у 80% пациентов. Болью в конечности сопровождается примерно половина всех наблюдений ТГВ. Сочетание этих двух симптомов имеет диагностическую значимость около 75%. Цианоз конечности является относительно редким проявлением и наблюдается у 4—6% больных с ТГВ. Тем не менее, если цианоз сопровождается болью и отеком конечности, диагноз тромбоза подтверждается более чем в 90% наблюдений. В целом можно сказать, что клинические проявления и симптомы могут лишь указывать на наличие ТГВ и являются основанием для дальнейшего инструментального обследования. 

     Инструментальная диагностика ТГВ 

     Контрастная флебография 

     Многие методы диагностики острого ТГВ в настоящее время представляют интерес лишь в историческом аспекте. В частности, на смену контрастной флебографии, долгое время считавшейся «золотым стандартом» диагностики ТГВ, пришли менее инвазивные методы диагностики. Ограниченное использование контрастной флебографии обусловлено как появлением высокочувствительных неинвазивных методов диагностики, так и ее недостатками. К ним можно отнести риск флебита, использование внутривенного контрастного препарата, нефротоксичность, риск аллергической реакции, высокую стоимость исследования, а также необходимость адекватного венозного доступа. Тем не менее флебография остается актуальной в качестве подтверждающего теста в сложных клинических ситуациях, а также зачастую используется при проведении клинических исследований. К преимуществам флебографии можно отнести ее диагностическую точность: по данным различных исследований, чувствительность метода составляет 96%, специфичность — 91%. Определенные плюсы контрастная флебография имеет в диагностике тромбозов вен голеней. 

     Ультразвуковая диагностика 

     Дуплексное сканирование (ДС) в настоящее время является методом выбора в диагностике ТГВ. Преимуществами ДС по сравнению с флебографией являются отсутствие лучевой нагрузки, неинвазивность метода, меньшая стоимость, а также возможность использования портативных аппаратов. Кроме того, ультразвуковая диагностика зачастую позволяет диагностировать патологию, не связанную с заболеваниями сосудов: паховую лимфаденопатию, кисту Бейкера, абсцессы и гематомы. 

     При дуплексном сканировании на предмет ТГВ следует оценивать степень сжимаемости вен, внутрипросветные эхосигналы в В-режиме, характер венозного кровотока в режиме Допплера и при цветовом картировании (рис. 5.3— 5.5). Среди перечисленных факторов самым часто встречающимся и объективным критерием ТГВ является несжимаемость вены. Использование же цветового режима существенно повышает диагностическую точность при выявлении изолированных венозных тромбозов ниже уровня колена. В то же время существует ряд ситуаций, когда дуплексное сканирование имеет ограничения. В частности, значительно затруднена визуализация при ожирении, выраженном отеке, а также при исследовании областей, расположенных выше паховой связки. Согласно данным литературы частота диагностических ошибок при проксимальных тромбозах составляет от 1 до 6%. 

<img src=»/upload/medialibrary/ba2/ba2df87026c07779eb9547818639d8c4.png» title=»Рис. 5.3. Флотирующий тромб в общей бедренной вене на продольном (а) и поперечном (б) срезе» border=»0″ align=»middle» alt=»Рис. 5.3. Флотирующий тромб в общей бедренной вене на продольном (а) и поперечном (б) срезе» srcset=»/upload/medialibrary/ba2/ba2df87026c07779eb9547818639d8c4-320×225.png 320w,/upload/medialibrary/ba2/ba2df87026c07779eb9547818639d8c4-360×253.png 360w,/upload/medialibrary/ba2/ba2df87026c07779eb9547818639d8c4-640×449.png 640w,/upload/medialibrary/ba2/ba2df87026c07779eb9547818639d8c4-720×505.png 720w,/upload/medialibrary/ba2/ba2df87026c07779eb9547818639d8c4-768×539.png 768w,/upload/medialibrary/ba2/ba2df87026c07779eb9547818639d8c4.png 792w»><img src=»/upload/medialibrary/562/5629db88ea96c634e4212d94d6bbe247.jpg» title=»Рис. 5.3. Флотирующий тромб в общей бедренной вене на продольном (а) и поперечном (б) срезе» border=»0″ align=»middle» alt=»Рис. 5.3. Флотирующий тромб в общей бедренной вене на продольном (а) и поперечном (б) срезе» srcset=»/upload/medialibrary/562/5629db88ea96c634e4212d94d6bbe247-320×292.jpg 320w,/upload/medialibrary/562/5629db88ea96c634e4212d94d6bbe247-360×329.jpg 360w,/upload/medialibrary/562/5629db88ea96c634e4212d94d6bbe247.jpg 528w»>

Рис. 5.3. Флотирующий тромб в общей бедренной вене на продольном (а) и поперечном (б) срезе 

<img src=»/upload/medialibrary/807/807d6925aabbfa7e58b13539f1d2674e.png» title=»Рис. 5.4. Тромб в подколенной вене» border=»0″ align=»middle» alt=»Рис. 5.4. Тромб в подколенной вене» srcset=»/upload/medialibrary/807/807d6925aabbfa7e58b13539f1d2674e-320×229.png 320w,/upload/medialibrary/807/807d6925aabbfa7e58b13539f1d2674e-360×257.png 360w,/upload/medialibrary/807/807d6925aabbfa7e58b13539f1d2674e-640×457.png 640w,/upload/medialibrary/807/807d6925aabbfa7e58b13539f1d2674e-720×515.png 720w,/upload/medialibrary/807/807d6925aabbfa7e58b13539f1d2674e-768×549.png 768w,/upload/medialibrary/807/807d6925aabbfa7e58b13539f1d2674e.png 792w»>

Рис. 5.4. Тромб в подколенной вене 

     Магнитно-резонансная флебография 

     В последние годы все большее распространение в диагностике венозных тромбозов получает магнитно-резонансная флебография (МРФ), основанная на способности магнитного резонанса распознавать сигнал от движущегося объекта (крови) и неподвижных тканей. Благодаря способности МРФ непосредственно определять наличие тромба, она информативна даже при окклюзирующем характере тромбоза. В отличие от компрессионного дуплексного сканирования она информативна и при тромбозах выше пупартовой связки. 

     С целью диагностики ТГВ используют различные протоколы МРФ, как безконтрастные, так и с контрастным усилением. Времяпролетная и фазово-кон-трастная флебография основаны на определении сигнала от тока крови. Диагностическая точность МРФ сопоставима с контрастной флебографией. Чем более проксимально локализуется тромбоз, тем выше чувствительность и специфичность метода: для подвздошно-бедренного сегмента они составляют 100 и 96% соответственно. МРФ позволяет с высокой точностью диагностировать патологию центрального венозного кровообращения, в частности тромбозы вен таза, нижней полой вены. Меньшая информативность МРФ при диагностике ТГВ голени обусловлена близостью расположения вен с артериями и их анатомией (парное строение), что вызывает сложности при последующей обработке изображений. Кроме того, высокая стоимость, относительная длительность исследования, отсутствие четкой методологии заставляют врачей относиться к МРФ со сдержанным энтузиазмом. 

<img src=»/upload/medialibrary/386/386159a6f43a39bddb9896edf9b77e47.jpg» title=»Рис. 5.5. Тромб в синусе медиальной головки икроножной мышцы» border=»0″ align=»middle» alt=»Рис. 5.5. Тромб в синусе медиальной головки икроножной мышцы» srcset=»/upload/medialibrary/386/386159a6f43a39bddb9896edf9b77e47-320×335.jpg 320w,/upload/medialibrary/386/386159a6f43a39bddb9896edf9b77e47-360×377.jpg 360w,/upload/medialibrary/386/386159a6f43a39bddb9896edf9b77e47.jpg 528w»>

Рис. 5.5. Тромб в синусе медиальной головки икроножной мышцы 

     Компьютерно-томографическая флебография 

     Несмотря на то что КТ-ангиография легких в настоящее время широко используется в диагностике ТЭЛА, ее роль в выявлении тромбозов глубоких вен остается предметом обсуждения. По данным разных авторов, метод обладает высокой диагностической точностью при тромбозе вен таза и бедренного сегмента (чувствительность и специфичность составляют 98—100 и 92—100% соответственно). Масштабных же исследований по оценке эффективности методики в диагностике тромбозов тибиального сегмента в настоящее время не существует. К факторам, ограничивающим широкое использование КТ-флебографии в клинической практике, можно отнести высокую стоимость и необходимость применения контрастных препаратов. 

     D-димер 

     D-димер является продуктом деградации фибрина под действием плазмина. Таким образом, повышение его уровня в крови свидетельствует о присутствии фибрина в сосудистом русле и специфично для процесса фибринолиза. Чувствительность метода (при определении D-димера с помощью ИФА) при тромбозе глубоких вен достигает 97%, однако специфичность крайне низкая и составляет около 35%. Уровень D-димера может быть повышен при ДВС-синдроме, злокачественном новообразовании, гипербилирубинемии, преэклампсии, в послеоперационном периоде. Повышение его уровня может быть также обусловлено инфекцией, недавней травмой. Кроме того, специфичность определения D-димера уменьшается с возрастом. В ряде крупных исследований было показано, что определение D-димера наиболее целесообразно у амбулаторных пациентов с низким прогностическим индексом ТГВ (табл. 1), не получавших антикоагулянтную терапию. В случае повышения D-димера этим пациентам необходимо выполнение дуплексного сканирования с компрессионными пробами. 

     Диагностический алгоритм 

     Для разделения пациентов по группам риска может быть использован следующий диагностический алгоритм (рис. 5.6). Безусловно, подобный подход имеет ряд ограничений: в частности, данный алгоритм применим для симптомных больных амбулаторного профиля. Кроме того, подобная схема целесообразна для стандартизации плана обследования больных, а также может быть полезна в непрофильных отделениях, где сотрудники не имеют большого опыта диагностики ТГВ, так как позволяет обеспечить определенный независимый анализ факторов риска. 

<img src=»/upload/medialibrary/836/836694f7b3be591b1e959047b7670c1f.jpg» title=»Рис. 5.6. Алгоритм диагностических исследований у больных с клиническими симптомами ТГВ» border=»0″ align=»middle» alt=»Рис. 5.6. Алгоритм диагностических исследований у больных с клиническими симптомами ТГВ» srcset=»/upload/medialibrary/836/836694f7b3be591b1e959047b7670c1f-320×300.jpg 320w,/upload/medialibrary/836/836694f7b3be591b1e959047b7670c1f-360×337.jpg 360w,/upload/medialibrary/836/836694f7b3be591b1e959047b7670c1f.jpg 638w»>

Рис. 5.6. Алгоритм диагностических исследований у больных с клиническими симптомами ТГВ

дальневосточные водоросли победят тромбоз при COVID-19

Почему морские растения могут заменить используемые сейчас медикаменты

В морских водорослях, распространенных на Дальнем Востоке, нашли вещества, которые могут стать основой лекарств против тромбозов — распространенного осложнения COVID-19. Ученые НИИ им. Г.П. Сомова Роспотребнадзора опубликовали статью, в которой обосновали возможность создания натурального, низкотоксичного и дешевого по сравнению с синтетическими препаратами антикоагулянта. По словам исследователей, в будущем такой препарат может стать заменой широко используемого сейчас гепарина.

Кровный враг

При тяжелом течении COVID-19 высока вероятность нарушений, связанных с гемостазом — равновесием между способностью крови оставаться жидкой, а в нужный момент сворачиваться. В некоторых случаях при коронавирусной инфекции у пациента критически повышается уровень тромбоцитов, которые ответственны за свертываемость крови. Это приводит к смертельно опасной закупорке вен и артерий — тромбозу.

Несмотря на заметные успехи в борьбе с новой инфекцией, ученые по всему миру продолжают поиски эффективных средств, препятствующих сгущению крови (антикоагулянтов), растворяющих уже сформировавшиеся тромбы (тромболитиков) и препятствующих образованию новых тромбов (фибринолитиков).

Российские специалисты выяснили, что дальневосточные морские водоросли содержат вещества, способные снизить последствия нарушений гемостаза при COVID-19 и сочетающие в себе все перечисленные выше терапевтические свойства. Статью об этом исследователи ДВФУ, НИИ им. Г.П. Сомова Роспотребнадзора и ДВО РАН опубликовали в международном научном журнале Molecules.

Как пояснили «Известиям» ученые, полисахариды (класс сложных высокомолекулярных углеводов) из морских водорослей, содержащие в своем составе сульфатную группу (сульфаты — соли и полные эфиры серной кислоты), препятствуют развитию тромбов. Поэтому при тяжелом течении заболевания морские соединения можно будет применять в качестве средств вспомогательной терапии, а уже выздоровевшим пациентам назначать для ускоренного восстановления.

— Морские сульфатированные полисахариды могут стать важным вспомогательным терапевтическим средством при тяжелых нарушениях кроветворения, спровоцированных COVID-19, — рассказал «Известиям» профессор ДВФУ, директор НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П. Сомова Роспотребнадзора Михаил Щелканов. — Они натуральны, низкотоксичны, стоят очень дешево по сравнению с синтетическими препаратами и могут представить альтернативу гепарину — наиболее распространенному антикоагулянту в медицине, который имеет негативные побочные эффекты. Полисахариды отличаются от него механизмом действия.

Подводная аптека

Вещества из водорослей прямо и косвенно влияют на кроветворную систему и приводят к положительным комплексным изменениям в ней, говорят исследователи. Полифункциональность действия сульфатированных полисахаридов водорослей связана с их структурными особенностями. В первую очередь с тем, что они обладают некоторым структурным сходством с плазмой крови и лимфатической жидкостью. Особую роль тут выполняет такая группа полисахаридов, как фукоиданы — вещества, в составе которых преобладает моносахарид фукозы. Это особый тип сахара (редкий моносахарид), содержащийся в большом количестве в водорослях, грибах, семенах и других продуктах питания.

— Фукоиданы способны взаимодействовать с различными белками и регулировать функции различных систем через важные ключевые рецепторы клеток и ферментов, — пояснила «Известиям» главный научный сотрудник лаборатории иммунологии НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.П. Сомова Роспотребнадзора Татьяна Кузнецова.

Однако, чтобы применять их в клинической практике, необходимо провести дополнительные исследования, касающиеся механизмов действия соединений, пояснила автор работы.

— Нами исследованы некоторые механизмы антикоагулянтного действия фукоиданов из водорослей Fucus evanescens, Saccharina japonica, Saccharina cichorioides, — рассказала Татьяна Кузнецова.

Выяснилось, что эти вещества оказывают влияние на факторы внутреннего и внешнего путей свертывания крови, а также на конечный этап свертывания.

Начало пути

У пациентов с тяжелым течением COVID-19 выявляется склонность к тромбоэмболическим осложнениям в венозной и артериальной системах, что является ведущей причиной смерти при этом заболевании, отметила Татьяна Кузнецова.

— Огромный терапевтический потенциал сульфатированных полисахаридов морских водорослей открывает новые возможности их изучения в экспериментальных и клинических испытаниях, — добавила она.

Однако создать фармацевтический препарат на основе водорослей — сложная задача, сказал «Известиям» заведующий лабораторией химии гликоконъюгатов Института органической химии им. Н.Д. Зелинского, член-корреспондент РАН Николай Нифантьев.

— Продукт из водорослей очень маловероятно будет применяться в качестве лекарства, что связано с несколькими принципиальными ограничениями. Основное заключается в том, что водоросли продуцируют гетерогенные (состоящие из различных по составу и форме частей. — «Известия») полисахаридные структуры, в которых очень много вариабельности, не поддающейся стандартизации и контролю, — пояснил специалист. — Поэтому вероятный вариант — это использование такого рода продукта в категории БАД.

Пока ученые только в самом начале пути, и применение веществ из водорослей обосновано теоретически. После разработки фармсубстанции эффективность и безопасность полисахаридов еще предстоит проверить сначала на животных, а затем в полном цикле клинических испытаний.

Основные механизмы и патогенез венозного тромбоза

Blood Rev. Авторская рукопись; доступно в PMC 1 марта 2010 г.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2762278

HHMIMSID: HHMIMS142708

Charles T. Esmon

Фонд медицинских исследований Оклахомы, Отделение патологии Говарда Хьюза и и биохимия и молекулярная биология, Центр медицинских наук Университета Оклахомы, Оклахома-Сити, OK 73104

Charles T.Эсмон, Фонд медицинских исследований Оклахомы, Медицинский институт Говарда Хьюза, и отделения патологии, биохимии и молекулярной биологии, Центр медицинских наук Университета Оклахомы, Оклахома-Сити, штат Оклахома-сити 73104;

Чарльз Т. Эсмон, доктор философии, Программа исследований сердечно-сосудистой биологии, Фонд медицинских исследований Оклахомы, Медицинский институт Говарда Хьюза, 825 NE 13 ^th Street, Оклахома-Сити, OK 73104, (тел.) 405 271-6474 (факс) 405 271- 2872, gro.frmo@nomse-selrahc Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Blood Rev. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

В 1856 году Вирхов предложил триаду причин венозного тромбоза, постулируя, что застой, изменения в стенке сосуда или изменения в крови могут привести к тромбозу. Теперь мы знаем, что аномально высокие уровни некоторых факторов свертывания крови и дефекты естественных антикоагулянтов способствуют риску тромбообразования. Среди них фактор V Лейдена, который делает фактор Va устойчивым к активированному протеину C, является наиболее распространенным, примерно у 5% европейского населения имеется это генетическое изменение.Эти генетически контролируемые варианты факторов свертывания крови работают вместе с другими факторами риска, такими как использование оральных контрацептивов, резко увеличивая риск тромбов. Хотя эти нарушения в белках свертывания крови связаны со склонностью к тромботическим заболеваниям, они реже способствуют развитию тромбоза, чем возраст или рак. Рак увеличивает тромботический риск, продуцируя тканевой фактор, инициирующий коагуляцию, выделяя микрочастицы прокоагулянтных липидов или нарушая кровоток.Возраст — самый сильный фактор риска тромбоза. Среди возможных причин — хрупкость сосудов, потенциально способствующих застою, повышенный уровень фактора свертывания крови, нарушение функции венозных клапанов, снижение эффективности естественных антикоагулянтов, связанных со стенкой сосуда, повышенный риск иммобилизации и повышенный риск тяжелой инфекции.

Ключевые слова: Венозный тромбоз, венозные клапаны, Р-селектин, тканевой фактор, ишемия, ожирение, половые гормоны, застой, микрочастицы

A.Введение

Триада Вирхова предсказывает, что причинами тромбоза являются изменения свертываемости крови, изменения стенки сосуда или застой (). Более поздние исследования предоставили механистическое понимание некоторых процессов, которые заставляют каждое из этих изменений вносить вклад в тромбоз. Комбинация генетически измененных моделей мышей и эпидемиологии человека показала, что различные генетические факторы риска могут способствовать венозному тромбозу, но локализация тромботического риска варьируется в зависимости от дефекта ^{1 , 2} .

Модифицированная версия триады Вирхова, сфокусированная на выводах о том, что хроническое воспаление низкого уровня мало влияет на венозный тромбоз (в отличие от артериального тромбоза), но что острое воспаление действительно увеличивает венозный тромбоз.

Одна из основных концепций гемостаза или тромбоза заключается в том, что процессы локализованы. Простое увеличение концентрации фермента свертывания крови с добавлением или без добавления отрицательно заряженных фосфолипидных везикул приводит к образованию тромбина, но это образование тромбина широко распространено, обычно приводя к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию, а не к гемостазу или тромбозу ^{3 , 4} .

A. Где начинается венозный тромбоз и почему?

За исключением тромбоза, связанного с хирургическим вмешательством, исследование тромба в венах человека редко указывает на свидетельство повреждения. ⁵ , поднимая вопрос о том, как возникает венозный тромбоз. Считается, что венозный тромбоз начинается на венозных клапанах ^{1 , 6} . Эти клапаны играют важную роль в улучшении кровообращения в ногах. Это также области, где может возникнуть застой и гипоксия.Прямые данные аутопсии и флебографии установили, что венозный клапанный синус является частым местом инициации тромбоза ^{5 , 7 — 9} . Это явление связывают со стазисом, одним из компонентов триады Вирхова. Контрастное вещество задерживается в пазухах клапана, и его очистка после венографии занимает в среднем 27 мин. ¹⁰ . Застой клапанного синуса также был связан с гипоксией и повышенным гематокритом ¹¹ , представляя потенциально гиперкоагулируемую микросреду.Более того, в моделях на животных давление кислорода падает очень быстро после прекращения кровотока ¹¹ . Аномалии этих клапанов как фактор, способствующий тромботическому риску, широко не изучались на молекулярном уровне. В недавнем предварительном исследовании было показано, что некоторые из важных антитромботических белков сосудов, включая тромбомодулин и рецептор эндотелиального протеина C (EPCR), регионально экспрессируются на клапанах ¹² . Кроме того, экспрессия этих белков показала значительные различия между индивидуумами.Поскольку экспрессия этих белков-антикоагулянтов чувствительна к окружающей среде, либо гипоксия, либо воспаление могут приводить к подавлению регуляции, что, возможно, способствует инициации тромбоза. ^{13 — 15} . Кроме того, гипоксия может приводить к усилению прокоагулянтной активности, в том числе тканевого фактора, на эндотелии ^{15 — 17} . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить возможность того, что изменения соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных свойств клапанов вносят вклад в риск венозных тромбов.

A. Роль клеток крови по сравнению с вкладом сосудов в венозный тромбоз

Помимо модуляции про и антикоагулянтных свойств эндотелия, гипоксия также регулирует экспрессию P-селектина на эндотелии, что приводит к привлечению лейкоцитов или лейкоцитов. микрочастицы, содержащие тканевой фактор, которые могут служить очагом для инициации тромботического ответа ^{18 , 19} (). Микрочастицы, несущие тканевой фактор, по-видимому, играют роль в образовании тромба ^{20 , 21} .Это контрастирует с общепринятым представлением о том, что начало коагуляции включает воздействие тканевого фактора на клетки, окружающие сосуд, кроме эндотелия. Эта традиционная модель привлекательна тем, что как только сосуд поврежден, кровь вступает в контакт с внесосудистым тканевым фактором, закрывающим поражение ²² .

Модель венозного клапана, участвующего в инициации тромбоза.

Область сразу после клапана склонна к гипоксии, ведущей к активации эндотелиальных клеток.Это активирует молекулы адгезии, такие как Р-селектин, которые, в свою очередь, могут связываться с лейкоцитами или микрочастицами лейкоцитов. Поскольку микрочастицы содержат тканевой фактор, взаимодействие с активированным эндотелием приводит к концентрации тканевого фактора, чтобы вызвать коагуляцию, которая является достаточно быстрой, чтобы привести к образованию тромба.

Существует общее мнение, что венозный тромбоз включает тканевый фактор как инициатор реакции коагуляции. Источник тканевого фактора остается несколько спорным отчасти из-за модельных систем, используемых для индукции тромба в моделях на животных.Большинство из них связано с явным повреждением сосудов. Существуют четкие примеры модельных систем, в которых тканевой фактор, переносимый кровью, вероятно, связанный с клетками крови или микрочастицами, происходящими из клеток крови, вероятно, лейкоцитами, участвует в возникновении тромба. Один из первых примеров, когда это было показано, включал прохождение нативной крови человека по стеклянным пластинам, покрытым коллагеном. На предметных стеклах образовывались фибриновые сгустки, и образование тромба блокировалось антителами к тканевому фактору ²¹ .

В условиях артериального и венозного кровотока тромб, по-видимому, также включает Р-селектин, молекулу адгезии, которая может вносить вклад в межклеточные взаимодействия с клетками, экспрессирующими PSGL-1, главный лиганд Р-селектина. В условиях артериального кровотока образование тромба блокировалось ингибиторами P-селектина ²³ . Тканевый фактор и Р-селектин, по-видимому, необходимы для образования тромба, и оба они, по-видимому, находятся на микрочастицах, полученных из моноцитов, на что указывает присутствие белков моноцитов на микрочастицах ^{19 , 20} .В модели тромбоза венозного застоя бабуина было обнаружено, что ингибирование Р-селектина предотвращает развитие тромба и способствует расслоению сгустка ^{24 , 25} . В большинстве этих моделей трудно определить, связано ли участие тканевого фактора-P-selectin в образовании тромба с клеточными взаимодействиями или микрочастицами ²⁶ .

Возможно, что вмешательство в тромбоз, вызванное ингибированием селектина, связано с подавлением функции тромбоцитов или взаимодействием тромбоцитов с лейкоцитами и / или частицами, происходящими из лейкоцитов в тромбе.Венозный сгусток состоит из двух областей. Фибриновый сгусток, богатый эритроцитами, который, по-видимому, расположен рядом с очевидно неповрежденным эндотелием, и линиями богатого тромбоцитами белого тромба, иногда называемыми линиями Зана, далее внутри сгустка, которые разделяют области красного тромба ^{5 , 27} . Казалось бы возможным, что разрушение областей белого тромба может сделать сгусток более хрупким и / или более восприимчивым к лизису сгустка.

Другой взгляд на участие тканевого фактора в венозном тромбозе основан на исследованиях на мышах, где тканевой фактор избирательно резко снижается в клетках крови ²⁸ .У этих мышей тканевой фактор, переносимый кровью, мало способствовал индуцированному стазом венозному тромбозу, что указывает на то, что тканевой фактор происходит из стенки сосуда.

Очевидно, что эти две модели расходятся друг с другом, что вызывает вопросы о том, почему это может быть так. Возможно, основная проблема заключается в том, что каждая из моделей включает повреждение сосуда, но характер и степень повреждения различаются. Как упоминалось ранее, за исключением тромбоза, связанного с хирургическим вмешательством, исследование человеческого тромба в вене редко указывает на признаки повреждения вены в области ⁵ , и, таким образом, большинство тромбозов глубоких вен человека отличается от моделей на животных, где повреждена вена, даже если только путем перевязки, обычно является исходным событием.Повреждая вену, обнажаются поверхности прокоагулянтной мембраны и становятся доступными молекулы адгезива, так что лейкоциты и тромбоциты попадают в место повреждения.

A. Дополнительные потенциальные механизмы венозного тромбоза, вызванного застоем

Многие из антикоагулянтных путей запускаются компонентами поверхности эндотелиальных клеток, включая тромбомодулин, EPCR, ингибитор пути тканевого фактора и гепариноподобные протеогликаны. EPCR и тромбин, связанный с тромбомодулином, инициируют путь протеина C, ответственный за инактивацию критических кофакторов Va и VIIIa, ингибитор пути тканевого фактора блокирует коагуляцию, инициированную тканевым фактором, а гепариноподобные протогликаны стимулируют активность антитромбина в отношении ферментов свертывания, таких как тромбин, обзор в ²⁹ .Хотя концентрация этих белков несколько различается в зависимости от сосудистого русла, основная разница определяется отношением поверхности эндотелиальных клеток к объему крови ³⁰ . Следовательно, по мере того, как кровь движется из более крупных сосудов в микроциркуляцию, эффективность природных антикоагулянтов резко возрастает ^{31 , 32} , в значительной степени из-за значительно большей площади эндотелиальных клеток, контактирующих с кровью в капиллярах по сравнению с к основным артериям или венам.Предположительно, из-за застоя, увеличивающего время пребывания в крупных сосудах, естественные механизмы контроля коагуляции через взаимодействие с антикоагулянтами в микроциркуляции нарушаются, и склонность к развитию тромбов увеличивается с увеличением времени пребывания крови в крупных сосудах. Эта модель согласуется с известной важностью этих сосудистых антикоагулянтов в предотвращении тромбоза и наблюдением, что застойные явления являются основным фактором тромботического риска. ^{33 , 34} .

A. Изменения свертываемости крови

Повышенные уровни факторов свертывания крови, особенно фактора VIII, фактора фон Виллебранда, фактора VII и протромбина, связаны с повышенным риском тромбоза, рассмотрено в ^{2 , 35} . Повышенный риск тромбоза с повышением уровня фактора VIII может быть связан с присущей ему нестабильностью после активации и, следовательно, с необходимостью восполнения для получения стабильного тромба. В случае протромбина, помимо потенциального увеличения образования тромбина, протромбин также является эффективным ингибитором антикоагулянтной активности активированного протеина С ³⁶ , и, следовательно, повышение протромбина может действовать как палка о двух концах, напрямую увеличивая выработку тромбина и снижение ингибирования активации протромбина.

В тромбофильных семьях дефицит основных ингибиторов свертывания крови встречается у 15%, протромбина 20210 А — у 20%, а фактора V Лейдена — у 40-60% ³⁷ . К наиболее частым изменениям в крови, которые увеличивают свертываемость крови, относятся нарушения естественных путей антикоагулянтов. Существует три основных пути естественного антикоагулянта; путь гепарин-антитромбин, путь антикоагулянта протеина C и путь ингибитора тканевого фактора. Из них связаны дефекты антитромбина и каждого из компонентов антикоагулянтного пути протеина C, протеина C ^{37 , 38} , протеина S ³⁹ , тромбомодулина ⁴⁰ и, возможно, EPCR ⁴¹ . с повышенным риском тромботических заболеваний у человека.Дефекты ингибитора пути тканевого фактора при заболевании человека остаются неопределенными, в значительной степени потому, что большая часть белка связана с эндотелием, и в результате измерение уровней циркулирующего TFPI может быть неинформативным. Для всех трех систем один или несколько компонентов пути функционируют на стенке сосуда и, следовательно, могут быть чувствительны к сосудистым заболеваниям, включая воспаление и гипоксию. ^{42 — 44}

A. Влияние старения на риск тромбоза

Риск тромбоза резко возрастает с возрастом ().Причина увеличения тромботического риска с возрастом остается неясной. С точки зрения населения, все следующие факторы увеличиваются с возрастом: уровни прокоагулянтов с возрастом увеличиваются без сопутствующего увеличения естественных антикоагулянтов, таких как протеин C ⁴⁵ , наблюдается увеличение массы тела с возрастом ⁴⁶ , активность часто снижается. при длительных периодах иммобилизации по причине болезни увеличивается частота острых серьезных инфекций, возрастает слабость, а число сопутствующих заболеваний имеет тенденцию к увеличению с возрастом ⁴⁷ .Удивительно, хотя упражнения несколько снижают риск венозного тромбоза у молодых людей, упражнения увеличивают этот риск тромбоза у пожилых людей ⁴⁸ . Помимо резко повышенного риска венозного тромбоза, связанного с возрастом, также наблюдается увеличение маркеров внутрисосудистой коагуляции, таких как D-димер и фрагмент протромбина 1-2 ⁴⁵ , что указывает на наличие стойкого состояния гиперкоагуляции. В настоящее время мы не знаем, связано ли это в первую очередь с изменениями стенки сосуда, возможно, клапанов или крови.Степень изменений в циркулирующих кровяных тельцах в отличие от компонентов плазмы, которые могут способствовать повышенной коагуляции, также неизвестна. Лучшее понимание основ возрастной гиперкоагуляции может помочь в более эффективных методах лечения. Это особенно важно, поскольку риск кровотечения при приеме пероральных антикоагулянтов резко возрастает у пожилых людей ⁴⁹ , что усложняет ведение пациентов.

Взаимосвязь между возрастом и риском венозных тромбов

Рисунок 3 a: Риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) заметно возрастает с возрастом как у мужчин, так и у женщин. Рисунок 3b: Риск тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) также повышается с возрастом. (Воспроизведено с любезного разрешения Американской медицинской ассоциации из Сильверстайна и др.: Тенденции в частоте тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. 25-летнее популяционное исследование. Arch Intern Med, 23 марта, 158: 585-593, авторское право © (1998) Американская медицинская ассоциация. Все права защищены.)

Риск артериальных тромбов повышается с возрастом частично, предположительно, из-за усиления системного воспаления, такого как повышение уровня IL-6 или C-реактивного белка ⁵⁰ , но эти умеренные существенные изменения при воспалении, по-видимому, мало влияют на риск венозных тромбов ⁵¹ .Однако острые инфекции значительно увеличивают риск как венозного тромбоза, так и тромбоэмболии легочной артерии ⁵² . Остается определить, связано ли повышение риска с острой воспалительной реакцией, усилением иммобилизации или обоими факторами.

A. Венозный тромбоз

Однофакторной аномалии редко бывает достаточно, чтобы вызвать венозный тромбоз, ведущий к «гипотезе множественных ударов». Несмотря на то, что на основе популяционных исследований на людях ясно, что уровни фактора свертывания крови или естественного фактора антикоагулянта влияют на риск венозного тромбоза, в равной степени ясно, что другие факторы способствуют риску тромбоза.Например, в некоторых семьях с дефицитом протеина C частота тромбозов низкая, тогда как в других семьях она высока. В одной расширенной семье высокая и низкая частота тромбозов разделяется в определенных ветвях семьи с дефицитом протеина C ⁵³ , что позволяет предположить, что существует сильная синергия между множеством факторов. Другими примерами являются то, что, хотя ожирение и оральные контрацептивы независимо увеличивают риск венозного тромбоза, оба вместе повышают риск синергетически ⁵⁴ .С поправкой на возраст и пол ожирение> 30 кг / м ² увеличивало риск тромбоза вдвое ⁵⁴ . У лиц с ожирением повышенные уровни факторов свертывания крови VIII и IX, возможно, способствуют повышенному риску тромбоза, но риск, связанный с ожирением, сохраняется даже после корректировки уровней фактора свертывания крови. Оральные контрацептивы увеличивают риск тромбоза примерно в четыре раза, и этот риск увеличивается примерно до семи раз для пациентов с фактором V Лейдена и в 35 раз для пациентов с фактором V Leiden, которые используют оральные контрацептивы ³⁷ .Точно так же лейденский фактор V и дефицит гетозиготного протеина C имеют сходное кооперативное влияние на риск тромбоза, и этот риск остается повышенным у пожилых людей ³⁷ . Все это предполагает, что существует порог тромбоза, при котором склонность к образованию тромбина не регулируется адекватно антитромботическими механизмами.

A. Беременность

Как и оральные контрацептивы ⁵⁵ , беременность сопряжена с повышенным риском развития венозного тромбоза ⁵⁶ , который еще больше увеличивается у пациентов с тромбофилией.Этот повышенный риск присутствует во всех триместрах беременности и в послеродовом периоде. Возможными сопутствующими факторами могут быть нарушение кровотока и гормональные изменения ⁵⁶ .

A. Рак

Рак является основным фактором риска венозного тромбоза, увеличивая риск примерно в 6-10 раз ^{57 — 60} . Больные раком составляют около 20% новых случаев венозных тромбозов в сообществе ⁶¹ . Опухоли выделяют мембранные частицы, которые содержат прокоагулянтную активность ⁶² , включая тканевой фактор ⁶³ и мембранные липиды, которые вызывают реакцию свертывания.Молекулы адгезии на сброшенных частицах могут помочь сконцентрировать частицы в местах, где присутствуют соответствующие лиганды для рецепторов, например Р-селектин в ишемических областях. Концентрируя прокоагулянтные и прокоагулянтные липидные частицы, возможно развитие локализованного тромба, а не ДВС-синдрома, хотя ДВС-синдром обнаруживается у некоторых онкологических больных. Кроме того, некоторые опухоли могут сдавливать одну или сдвигать вены, способствуя застою.

A. Антикоагулянты против волчанки

Парадоксально, но присутствие антикоагулянтов волчанки у пациентов связано с повышенным риском тромбоза, несмотря на тот факт, что эти антитела к волчаночным антикоагулянтам увеличивают время коагуляции на in vitro .Есть два основных механизма, которые могут способствовать возникновению тромботического риска. Антитела связываются с тромбоцитами и эндотелием, возможно, вызывая воспалительный ответ ^{64 , 65} . Эти антитела также приводят к активации комплемента, который, по-видимому, способствует потере плода ⁶⁶ . Эти воспалительные факторы могут помочь объяснить, почему у некоторых пациентов, принимающих антикоагулянты против волчанки, повышен риск артериального и / или венозного тромбоза. На венозной стороне одним из часто наблюдаемых кандидатов является ингибирование антикоагулянтного пути протеина C ^{67 — 70} .Кроме того, у этой группы пациентов и у пациентов с идиопатическим тромбозом часто обнаруживаются антитела против тромбомодулина, ⁷¹ , потенциально приводящие к нарушению антикоагулянтного пути протеина C.

A. Послеоперационный тромбоз

Послеоперационный тромбоз — это осложнение хирургического вмешательства, в особенности хирургии колена, бедра и рака ^{61 , 72} . В случае хирургии колена и бедра, повреждение вен в сочетании со стазом считаются основными факторами ⁷² .Кроме того, материалы, попадающие в кровоток из хирургических участков, могут усиливать коагуляцию. В случае операций по поводу рака кандидаты на участие в тромбозе включают высвобождение прокоагулянтов опухоли, воспалительные реакции хозяина и ответы на химиотерапевтические препараты. ⁶¹

A. Заключение

Хотя эпидемиология выявила факторы, предрасполагающие к риску венозного тромбоза, нам все еще не хватает фундаментальных знаний об основах возникновения тромбоза, о том, как именно клапаны участвуют в этом процессе и какие именно факторы изменяются с возрастом, что значительно увеличивает риск тромботических заболеваний.Учитывая повышенный риск серьезных кровотечений у пожилых людей при приеме пероральных антикоагулянтов, лучшее понимание причин повышенного риска тромбоза у пожилых может предоставить информацию, необходимую для разработки более безопасных антитромботических препаратов.

A. Программа исследований

• Прогнозирование тромботического риска у пожилых

• Основные механизмы повышения тромботического риска с возрастом

• Основание для повышения риска кровотечения при применении пероральных антикоагулянтов с возрастом

• Роль венозные клапаны в инициации тромба

• Создание лучших моделей венозного тромбоза на животных

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации.В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Ссылки

1. Aird WC. Тромбоз сосудистого русла. J Thromb Haemost. 2007; 5: 283–291. [PubMed] [Google Scholar] 2.Лейн Д.А., Грант П.Дж. Роль полиморфизмов генов гемостаза в венозных и артериальных тромботических заболеваниях. Кровь. 2000; 95: 1517–1532. [PubMed] [Google Scholar] 3. Giles AR, Mann KG, Nesheim ME. Комбинация фактора Ха и фосфатидилхолин-фосфатидилсериновых везикул обходит фактор VIII in vivo . Br J Haematol. 1988; 69: 491–497. [PubMed] [Google Scholar] 4. Тейлор Ф. Б., младший, Хе С.Э., Чанг ACK и др. Инфузия фосфолипидных везикул усиливает местный тромботический ответ на TNF и антипротеин C, превращая его в туберкулезный ответ.Thromb Haemost. 1996. 75: 578–584. [PubMed] [Google Scholar] 6. Фридман С.А. Заболевание периферических вен. В: Beers MH, Berkow R, редакторы. Руководство по гериатрии Merck. 3-й. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Исследовательские лаборатории Мерк; 2000. С. 923–932. [Google Scholar] 7. Патерсон Дж. К., Маклахлин Дж. Осаждающие факторы при венозном тромбозе. Surg Gynecol Obstet. 1954. 98: 96–102. [PubMed] [Google Scholar] 8. Готтлоб М., Мэй Р. Часть III. Патологические венозные клапаны. В: Готтлоб Р., Май Р., редакторы. Венозные клапаны: морфология, функция, радиология, хирургия.Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер-Верлаг; 1986. С. 82–92. [Google Scholar] 9. Лунд, Флорида, Динер Л., Эрикссон, JLE. Посмертная внутрикостная флебография как вспомогательное средство в исследованиях венозной тромбоэмболии: для пациентов пожилого возраста. Ангиология. 1969; 20: 155–176. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хамер Дж. Д., Мэлоун ПК, Сильвер ИА. PO ₂ в карманах венозных клапанов: его возможное влияние на тромбообразование. Br J Surg. 1981; 68: 166–170. [PubMed] [Google Scholar] 12. Брукс Э., Уодсворт М., Таатжес Д. и др.Клапаны системы глубоких вен: упущенный фактор риска. 110. 2007. [Google Scholar] 13. Эсмон CT. Воспаление и активация антикоагулянтного пути протеина С. Sem Thromb Hemost. 2006; 32 (Приложение 1): 49–60. [PubMed] [Google Scholar] 14. Dufourcq P, Seigneur M, Pruvost A, et al. Уровни мембранного тромбомодулина снижаются во время гипоксии и восстанавливаются с помощью цАМФ и IBMX. Thromb Res. 1994; 77: 305–310. [PubMed] [Google Scholar] 15. Огава С., Герлах Х., Эспозито К., Пасагиан-Маколей А., Бретт Дж., Стерн Д.Гипоксия модулирует барьерную и коагулянтную функцию культивируемого бычьего эндотелия: увеличивает проницаемость монослоя и индукцию прокоагулянтных свойств. J Clin Invest. 1990; 85: 1090–1098. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Шринивас Р., Огава С., Коццолино Ф. и др. Макрососудистый и микрососудистый эндотелий при длительной гипоксии: изменение роста клеток, проницаемости монослоя и коагулянтных свойств клеточной поверхности. Журнал клеточной физиологии. 1991; 146: 8–17. [PubMed] [Google Scholar] 17.Ян С.Ф., Макман Н., Кисиэль В., Стерн Д.М., Пинский DJ. Активация прокоагулянтных путей, вызванная гипоксией / гипоксемией, и патогенез тромбоза, связанного с ишемией. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 2029–2035. [PubMed] [Google Scholar] 18. Closse C, Seigneur M, Renard M и др. Влияние гипоксии и гипоксии-реоксигенации на экспрессию эндотелиального Р-селектина. Thromb Res. 1996. 85: 159–164. [PubMed] [Google Scholar] 19. Майерс Д.Д., Хоули А.Е., Фаррис Д.М. и др. Р-селектин и микрочастицы лейкоцитов связаны с венозным тромбообразованием.J Vasc Surg. 2003; 38: 1075–1089. [PubMed] [Google Scholar] 20. Фалати С., Лю К., Гросс П. и др. Накопление тканевого фактора в развивающихся тромбах in vivo зависит от гликопротеина 1 Р-селектина микрочастиц и Р-селектина тромбоцитов. J Exp Med. 2003; 197: 1585–1598. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Giesen PLA, Rauch U, Bohrmann B и др. Тканевый фактор, передающийся с кровью: другой взгляд на тромбоз. Proc Natl Acad Sci (США), 1999; 96: 2311–2315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22.Дрейк Т.А., Моррисси Дж. Х., Эджингтон Т. С.. Селективная клеточная экспрессия тканевого фактора в тканях человека: последствия для нарушений гемостаза и тромбоза. Am J Pathol. 1989; 134: 1087–1097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Ли Р., Риордан Ф., Ху Г. Ф. Ядерная транслокация человеческого ангиогенина в культивируемых эндотелиальных клетках пупочной артерии человека не зависит от микротрубочек и лизосом. Biochem Biophys Res Commun. 1997. 238: 305–312. [PubMed] [Google Scholar] 24. Майерс Д.Д., младший, Ректенвальд Дж. Э., Бедард П. В. и др.Уменьшение венозного тромбоза при приеме перорального ингибитора селектина P. J Vasc Surg. 2005. 42: 329–336. [PubMed] [Google Scholar] 25. Уэйкфилд Т.В., Стритер Р.М., Шауб Р. и др. Профилактика венозного тромбоза путем подавления воспалительного процесса без антикоагулянтной терапии. J Vasc Surg. 2000. 31: 309–324. [PubMed] [Google Scholar] 26. Ямаути Т., Умеда Ф., Иногучи Т., Навата Х. Антитромбин III стимулирует выработку простациклина культивированными эндотелиальными клетками аорты. Biochem Biophys Res Commun. 1989; 163: 1404–1411.[PubMed] [Google Scholar] 27. Патерсон Дж. К., Маклахлин Дж. Осаждающие факторы при венозном тромбозе. Surg Gynec Obstet. 1954. 98: 96–102. [PubMed] [Google Scholar] 28. Дэй С.М., Рив Дж. Л., Педерсен Б. и др. Макрососудистый тромбоз вызывается тканевым фактором, главным образом, из стенки кровеносного сосуда. Кровь. 2005; 105: 192–198. [PubMed] [Google Scholar] 29. Эсмон CT. Коагуляция крови. В: Натан Д.Г., Оркин С.Х., Гинзбург Д., Look AT, редакторы. Гематология младенчества и детства Натана и Оски. 6-е. Vol.2. Филадельфия, Пенсильвания: W.B. Компания Сондерс; 2003. С. 1475–1496. [Google Scholar] 30. Busch C, Cancilla P, DeBault L, Goldsmith J, Owen W. Использование эндотелия, выращенного на микроносителях, в качестве модели для микроциркуляции. Lab Invest. 1982; 47: 498–504. [PubMed] [Google Scholar] 31. Эсмон CT, Оуэн WG. Идентификация кофактора эндотелиальных клеток для активации протеина С., катализируемой тромбином. Proc Natl Acad Sci (США) 1981; 78: 2249–2252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Эсмон CT. Роль протеина С и тромбомодулина в регуляции свертывания крови.J Biol Chem. 1989; 264: 4743–4746. [PubMed] [Google Scholar] 33. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA и др. Унаследованная тромбофилия: Часть 1. Thromb Haemost. 1996. 76: 651–662. [PubMed] [Google Scholar] 34. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA и др. Унаследованная тромбофилия: Часть 2. Thromb Haemost. 1996. 76: 824–834. [PubMed] [Google Scholar] 35. Бертина РМ. Повышенный уровень фактора свертывания крови и венозный тромбоз. Pathophysiol Haemost Thromb. 2004. 33: 399–400. [PubMed] [Google Scholar] 36. Смирнов М.Д., Сафа О, Эсмон Н.Л., Эсмон ЦТ.Подавление протромбином антикоагулянтной активности активированного протеина С. Кровь. 1999; 94: 3839–3846. [PubMed] [Google Scholar] 37. Rosendaal FR. Венозный тромбоз: многокомпонентное заболевание. Ланцет. 2009; 353: 1167–1173. [PubMed] [Google Scholar] 38. Эсмон CT, Schwarz HP. Обновленная информация о клинических и основных аспектах пути антикоагулянта протеина C. Trends Cardiovasc Med. 1995; 5: 141–148. [PubMed] [Google Scholar] 39. Шварц HP, Фишер М., Хопмайер П., Батард М.А., Гриффин Дж. Х. Дефицит плазменного протеина S при семейной тромботической болезни.Кровь. 1984; 64: 1297–1300. [PubMed] [Google Scholar] 40. Кунц Г., Ирландия HA, Стаббс П.Дж., Кахан М., Колтон Г.К., Лейн Д.А. Идентификация и характеристика мутации гена тромбомодулина, кодирующей удлиненный белок со сниженной экспрессией в родстве с инфарктом миокарда. Кровь. 2000. 95: 569–576. [PubMed] [Google Scholar] 41. Biguzzi E, Merati G, Liaw PCY и др. Вставка 23 п.н. в ген рецептора эндотелиального протеина C (EPCR) нарушает функцию EPCR. Thromb Haemost. 2001; 86: 945–948. [PubMed] [Google Scholar] 42.Фауст С. Н., Левин М., Харрисон О. Б. и др. Дисфункция активации эндотелиального протеина С при тяжелом менингококковом сепсисе. New Engl J Med. 2001; 345: 408–416. [PubMed] [Google Scholar] 43. Ласик З.Г., Чжоу XJ, Феррелл Г.Л., Сильва Ф.Г., Эсмон СТ. Подавление эндотелиальной экспрессии рецептора протеина С эндотелиальных клеток и тромбомодулина при коронарном атеросклерозе. Am J Pathol. 2001; 159: 797–802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Мертенс Дж., Кассиман Дж. Дж., Ван ден Берге Х., Вермилен Дж., Дэвид Г.Гепаринсульфат-протеогликаны на поверхности клеток эндотелиальных клеток сосудов человека. J Biol Chem. 1992; 267: 20435–20443. [PubMed] [Google Scholar] 45. Лоу ГДО, Рамли А., Вудворд М. и др. Эпидемиология факторов свертывания, ингибиторов и маркеров активации: Третий обзор MONICA в Глазго I. Иллюстративные контрольные диапазоны в зависимости от возраста, пола и использования гормонов. Br J Haematol. 1997; 97: 775–784. [PubMed] [Google Scholar] 46. Ли С., Форд Э.С., Макгуайр ЛК, Мокдад А.Х. Тенденции увеличения окружности талии и абдоминального ожирения среди U.С. взрослые. Ожирение (Серебряная весна) 2007; 15: 216–224. [PubMed] [Google Scholar] 47. Сильверштейн Р.Л., Бауэр К.А., Кушман М., Эсмон К.Т., Эршлер В.Б., Трейси Р.П. Венозный тромбоз у пожилых: вопросов больше, чем ответов. Кровь. 2007; 110: 3097–3101. [PubMed] [Google Scholar] 48. van Stralen KJ, Doggen CJM, Lumley T. и др. Взаимосвязь между упражнениями и риском венозного тромбоза у пожилых людей. ЯЗЫКИ. 2008; 56: 517–522. [PubMed] [Google Scholar] 49. Торн М., Боллен WLEM, ван дер Меер FJM, ван дер Валл EE, Rosendaal FR.Риски пероральной антикоагулянтной терапии с возрастом. Arch Intern Med. 2005; 165: 1527–1532. [PubMed] [Google Scholar] 50. Розендал ФР, Ван Хилькама Флиг А, Догген CJM. Венозный тромбоз у пожилых людей. J Thromb Haemost. 2007; 5 (Приложение 1): 310–317. [PubMed] [Google Scholar] 51. Цай А.В., Кушман М., Розамонд В.Д. и др. Факторы свертывания, маркеры воспаления и венозная тромбоэмболия: продольное исследование этиологии тромбоэмболии (LITE) Am J Med. 2002. 113: 636–642. [PubMed] [Google Scholar] 52.Смит Л., Кук С., Томас С., Холл А.Дж., Хаббард Р., Валланс П. Риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после острой инфекции в условиях сообщества. Ланцет. 2006; 367: 1075–1079. [PubMed] [Google Scholar] 53. Бовилл Э. Г., Бауэр К. А., Дикерман Дж. Д., Каллас П., Уэст Б. Клинический спектр гетерозиготной недостаточности протеина С у большого родства из Новой Англии. Кровь. 1989. 73: 712–717. [PubMed] [Google Scholar] 54. Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Ожирение: риск венозного тромбоза и взаимодействие с уровнем фактора свертывания крови и использованием оральных контрацептивов.Thromb Haemost. 2003. 89: 493–498. [PubMed] [Google Scholar] 55. Сидни С., Петитти Д.Б., Софф Г.А., Кандифф Д.Л., Толан К.К., Кузенберри С.П., младший. Венозная тромбоэмболическая болезнь у пользователей оральных контрацептивов с низким содержанием эстрогена, комбинированных эстроген-прогестин. Контрацепция. 2004; 70: 3–10. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лим В., Эйкельбум Дж. В., Гинзберг Дж. С.. Унаследованная тромбофилия и венозная тромбоэмболия, связанная с беременностью. BMJ. 2007; 334: 1318–1321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Бик Р.Л. Тромбоз, связанный с раком.New Engl J Med. 2003. 349: 109–111. [PubMed] [Google Scholar] 58. Каккар А.К., Левин М., Пинедо Х.М., Вольф Р., Вонг Дж. Венозный тромбоз у онкологических больных: выводы из обзора FRONTLINE. Онколог. 2003. 8: 381–388. [PubMed] [Google Scholar] 59. Хортон Дж. Венозные тромботические явления при раке: итоги. Борьба с раком. 2005; 12 (Приложение 1): 31–37. [PubMed] [Google Scholar] 60. Пиччоли А., Прандони П., Евенштейн Б.М., Голдхабер С.З. Рак и венозная тромбоэмболия. Am Heart J. 1996; 132: 850–855. [PubMed] [Google Scholar] 61.Лопес Дж. А., Кирон С., Ли Эй. Тромбоз глубоких вен. Книга образовательной программы Hematology Am Soc Hematol. 2004: 439–456. [PubMed] [Google Scholar] 62. Dvorak HF, Quay SC, Orenstein NS, et al. Отшелушивание и коагуляция опухолей. 1981; 212: 923–924. [PubMed] [Google Scholar] 63. Rao LV. Тканевый фактор как прокоагулянт опухоли. Раковые метастазы Rev.1992; 11: 249–266. [PubMed] [Google Scholar] 64. де Гроот П.Г., Дерксен RHWM. Патофизиология антифосфолипидного синдрома. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1854–1860. [PubMed] [Google Scholar] 65.Дель Папа Н., Сала Г.А., Буччеллати С. и др. Эндотелиальные клетки как мишени для антифосфолипидных антител: Человеческие поликлональные и моноклональные анти-β ₂ -гликопротеиновые антитела I реагируют in vitro с эндотелиальными клетками через прикрепленные β ₂ -гликопротеин I и вызывают активацию эндотелия. Rheum артрита. 1997; 40: 551–561. [PubMed] [Google Scholar] 66. Холерс В.М., Жирарди Г., Мо Л. и др. Активация комплемента C3 необходима для потери плода, вызванной антифосфолипидными антителами.J Exp Med. 2002; 195: 211–220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Ацуми Т., Хамашта М.А., Аменгуал О. и др. Связывание антикардиолипиновых антител с протеином C через β ₂ -гликопротеин I (β ₂ -GPI): возможный механизм ингибирующего действия антифосфолипидных антител на систему протеина C. Clin Exp Immunol. 1998. 112: 325–333. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Galli M, Ruggeri L, Barbui T. Дифференциальные эффекты антител против β-гликопротеина I и антипротромбина на антикоагулянтную активность активированного протеина C.Кровь. 1998; 91: 1999–2004. [PubMed] [Google Scholar] 69. Смирнов MD, Triplett DT, Comp PC, Esmon NL, Esmon CT. О роли фосфатидилэтаноламина в ингибировании активности активированного протеина С антифосфолипидными антителами. J Clin Invest. 1995; 95: 309–316. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Эсмон Н.Л., Сафа О., Смирнов М.Д., Эсмон ЦТ. Антифосфолипидные антитела и путь протеина С. Журнал аутоиммунитета. 2000; 15: 221–225. [PubMed] [Google Scholar] 71. Карсон CW, Comp PC, Esmon NL, Rezaie AR, Esmon CT.Антитела к тромбомодулину обнаруживаются у пациентов с волчаночным антикоагулянтом и необъяснимым тромбозом. J Rheumatol. 2000. 27: 384–390. [PubMed] [Google Scholar] 72. Weitz JI, Hirsh J. Обзор новых антикоагулянтов. В: Сасахара А.А., Лоскальцо Дж., Редакторы. Новые терапевтические средства при тромбозах и тромболизисах. 2-й. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Марсель Деккер, Инк .; 2003. С. 61–74. [Google Scholar]

Основные механизмы и патогенез венозного тромбоза

Blood Rev. Автор рукописи; доступно в PMC 2010 1 марта.

Опубликовано в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2762278

HHMIMSID: HHMIMS142708

Charles T. Esmon

Оклахомский фонд медицинских исследований, Медицинский институт Говарда Хьюза и кафедры биохимии и биохимии. Центра медицинских наук Оклахомы, Оклахома-Сити, OK 73104

Чарльз Т. Эсмон, Фонд медицинских исследований Оклахомы, Медицинский институт Говарда Хьюза, и отделения патологии, биохимии и молекулярной биологии, Центр медицинских наук Университета Оклахомы, Оклахома-Сити, OK 73104 ;

Чарльз Т.Эсмон, доктор философии, Программа исследований сердечно-сосудистой биологии, Фонд медицинских исследований Оклахомы, Медицинский институт Говарда Хьюза, 825 NE 13 ^th Street, Оклахома-Сити, OK 73104, (тел.) 405 271-6474 (факс) 405 271-2872, gro. frmo @ nomse-selrahc Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Blood Rev. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

В 1856 году Вирхов предложил триаду причин венозного тромбоза, постулируя, что застой, изменения в стенке сосуда или изменения в крови могут привести к тромбозу.Теперь мы знаем, что аномально высокие уровни некоторых факторов свертывания крови и дефекты естественных антикоагулянтов способствуют риску тромбообразования. Среди них фактор V Лейдена, который делает фактор Va устойчивым к активированному протеину C, является наиболее распространенным, примерно у 5% европейского населения имеется это генетическое изменение. Эти генетически контролируемые варианты факторов свертывания крови работают вместе с другими факторами риска, такими как использование оральных контрацептивов, резко увеличивая риск тромбов.Хотя эти нарушения в белках свертывания крови связаны со склонностью к тромботическим заболеваниям, они реже способствуют развитию тромбоза, чем возраст или рак. Рак увеличивает тромботический риск, продуцируя тканевой фактор, инициирующий коагуляцию, выделяя микрочастицы прокоагулянтных липидов или нарушая кровоток. Возраст — самый сильный фактор риска тромбоза. Среди возможных причин — хрупкость сосудов, потенциально способствующих застою, повышенный уровень фактора свертывания крови, нарушение функции венозных клапанов, снижение эффективности естественных антикоагулянтов, связанных со стенкой сосуда, повышенный риск иммобилизации и повышенный риск тяжелой инфекции.

Ключевые слова: Венозный тромбоз, венозные клапаны, Р-селектин, тканевой фактор, ишемия, ожирение, половые гормоны, застой, микрочастицы

A. Введение

Триада Вирхова предсказывает, что причиной тромбоза являются изменения свертываемости крови, изменения стенки сосуда или застой (). Более поздние исследования предоставили механистическое понимание некоторых процессов, которые заставляют каждое из этих изменений вносить вклад в тромбоз. Комбинация генетически измененных моделей мышей и эпидемиологии человека показала, что различные генетические факторы риска могут способствовать венозному тромбозу, но локализация тромботического риска варьируется в зависимости от дефекта ^{1 , 2} .

Модифицированная версия триады Вирхова, сфокусированная на выводах о том, что хроническое воспаление низкого уровня мало влияет на венозный тромбоз (в отличие от артериального тромбоза), но что острое воспаление действительно увеличивает венозный тромбоз.

Одна из основных концепций гемостаза или тромбоза заключается в том, что процессы локализованы. Простое увеличение концентрации фермента свертывания крови с добавлением или без добавления отрицательно заряженных фосфолипидных везикул приводит к образованию тромбина, но это образование тромбина широко распространено, обычно приводя к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию, а не к гемостазу или тромбозу ^{3 , 4} .

A. Где начинается венозный тромбоз и почему?

За исключением тромбоза, связанного с хирургическим вмешательством, исследование тромба в венах человека редко указывает на свидетельство повреждения. ⁵ , поднимая вопрос о том, как возникает венозный тромбоз. Считается, что венозный тромбоз начинается на венозных клапанах ^{1 , 6} . Эти клапаны играют важную роль в улучшении кровообращения в ногах. Это также области, где может возникнуть застой и гипоксия.Прямые данные аутопсии и флебографии установили, что венозный клапанный синус является частым местом инициации тромбоза ^{5 , 7 — 9} . Это явление связывают со стазисом, одним из компонентов триады Вирхова. Контрастное вещество задерживается в пазухах клапана, и его очистка после венографии занимает в среднем 27 мин. ¹⁰ . Застой клапанного синуса также был связан с гипоксией и повышенным гематокритом ¹¹ , представляя потенциально гиперкоагулируемую микросреду.Более того, в моделях на животных давление кислорода падает очень быстро после прекращения кровотока ¹¹ . Аномалии этих клапанов как фактор, способствующий тромботическому риску, широко не изучались на молекулярном уровне. В недавнем предварительном исследовании было показано, что некоторые из важных антитромботических белков сосудов, включая тромбомодулин и рецептор эндотелиального протеина C (EPCR), регионально экспрессируются на клапанах ¹² . Кроме того, экспрессия этих белков показала значительные различия между индивидуумами.Поскольку экспрессия этих белков-антикоагулянтов чувствительна к окружающей среде, либо гипоксия, либо воспаление могут приводить к подавлению регуляции, что, возможно, способствует инициации тромбоза. ^{13 — 15} . Кроме того, гипоксия может приводить к усилению прокоагулянтной активности, в том числе тканевого фактора, на эндотелии ^{15 — 17} . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить возможность того, что изменения соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных свойств клапанов вносят вклад в риск венозных тромбов.

A. Роль клеток крови по сравнению с вкладом сосудов в венозный тромбоз

Помимо модуляции про и антикоагулянтных свойств эндотелия, гипоксия также регулирует экспрессию P-селектина на эндотелии, что приводит к привлечению лейкоцитов или лейкоцитов. микрочастицы, содержащие тканевой фактор, которые могут служить очагом для инициации тромботического ответа ^{18 , 19} (). Микрочастицы, несущие тканевой фактор, по-видимому, играют роль в образовании тромба ^{20 , 21} .Это контрастирует с общепринятым представлением о том, что начало коагуляции включает воздействие тканевого фактора на клетки, окружающие сосуд, кроме эндотелия. Эта традиционная модель привлекательна тем, что как только сосуд поврежден, кровь вступает в контакт с внесосудистым тканевым фактором, закрывающим поражение ²² .

Модель венозного клапана, участвующего в инициации тромбоза.

Область сразу после клапана склонна к гипоксии, ведущей к активации эндотелиальных клеток.Это активирует молекулы адгезии, такие как Р-селектин, которые, в свою очередь, могут связываться с лейкоцитами или микрочастицами лейкоцитов. Поскольку микрочастицы содержат тканевой фактор, взаимодействие с активированным эндотелием приводит к концентрации тканевого фактора, чтобы вызвать коагуляцию, которая является достаточно быстрой, чтобы привести к образованию тромба.

Существует общее мнение, что венозный тромбоз включает тканевый фактор как инициатор реакции коагуляции. Источник тканевого фактора остается несколько спорным отчасти из-за модельных систем, используемых для индукции тромба в моделях на животных.Большинство из них связано с явным повреждением сосудов. Существуют четкие примеры модельных систем, в которых тканевой фактор, переносимый кровью, вероятно, связанный с клетками крови или микрочастицами, происходящими из клеток крови, вероятно, лейкоцитами, участвует в возникновении тромба. Один из первых примеров, когда это было показано, включал прохождение нативной крови человека по стеклянным пластинам, покрытым коллагеном. На предметных стеклах образовывались фибриновые сгустки, и образование тромба блокировалось антителами к тканевому фактору ²¹ .

В условиях артериального и венозного кровотока тромб, по-видимому, также включает Р-селектин, молекулу адгезии, которая может вносить вклад в межклеточные взаимодействия с клетками, экспрессирующими PSGL-1, главный лиганд Р-селектина. В условиях артериального кровотока образование тромба блокировалось ингибиторами P-селектина ²³ . Тканевый фактор и Р-селектин, по-видимому, необходимы для образования тромба, и оба они, по-видимому, находятся на микрочастицах, полученных из моноцитов, на что указывает присутствие белков моноцитов на микрочастицах ^{19 , 20} .В модели тромбоза венозного застоя бабуина было обнаружено, что ингибирование Р-селектина предотвращает развитие тромба и способствует расслоению сгустка ^{24 , 25} . В большинстве этих моделей трудно определить, связано ли участие тканевого фактора-P-selectin в образовании тромба с клеточными взаимодействиями или микрочастицами ²⁶ .

Возможно, что вмешательство в тромбоз, вызванное ингибированием селектина, связано с подавлением функции тромбоцитов или взаимодействием тромбоцитов с лейкоцитами и / или частицами, происходящими из лейкоцитов в тромбе.Венозный сгусток состоит из двух областей. Фибриновый сгусток, богатый эритроцитами, который, по-видимому, расположен рядом с очевидно неповрежденным эндотелием, и линиями богатого тромбоцитами белого тромба, иногда называемыми линиями Зана, далее внутри сгустка, которые разделяют области красного тромба ^{5 , 27} . Казалось бы возможным, что разрушение областей белого тромба может сделать сгусток более хрупким и / или более восприимчивым к лизису сгустка.

Другой взгляд на участие тканевого фактора в венозном тромбозе основан на исследованиях на мышах, где тканевой фактор избирательно резко снижается в клетках крови ²⁸ .У этих мышей тканевой фактор, переносимый кровью, мало способствовал индуцированному стазом венозному тромбозу, что указывает на то, что тканевой фактор происходит из стенки сосуда.

Очевидно, что эти две модели расходятся друг с другом, что вызывает вопросы о том, почему это может быть так. Возможно, основная проблема заключается в том, что каждая из моделей включает повреждение сосуда, но характер и степень повреждения различаются. Как упоминалось ранее, за исключением тромбоза, связанного с хирургическим вмешательством, исследование человеческого тромба в вене редко указывает на признаки повреждения вены в области ⁵ , и, таким образом, большинство тромбозов глубоких вен человека отличается от моделей на животных, где повреждена вена, даже если только путем перевязки, обычно является исходным событием.Повреждая вену, обнажаются поверхности прокоагулянтной мембраны и становятся доступными молекулы адгезива, так что лейкоциты и тромбоциты попадают в место повреждения.

A. Дополнительные потенциальные механизмы венозного тромбоза, вызванного застоем

Многие из антикоагулянтных путей запускаются компонентами поверхности эндотелиальных клеток, включая тромбомодулин, EPCR, ингибитор пути тканевого фактора и гепариноподобные протеогликаны. EPCR и тромбин, связанный с тромбомодулином, инициируют путь протеина C, ответственный за инактивацию критических кофакторов Va и VIIIa, ингибитор пути тканевого фактора блокирует коагуляцию, инициированную тканевым фактором, а гепариноподобные протогликаны стимулируют активность антитромбина в отношении ферментов свертывания, таких как тромбин, обзор в ²⁹ .Хотя концентрация этих белков несколько различается в зависимости от сосудистого русла, основная разница определяется отношением поверхности эндотелиальных клеток к объему крови ³⁰ . Следовательно, по мере того, как кровь движется из более крупных сосудов в микроциркуляцию, эффективность природных антикоагулянтов резко возрастает ^{31 , 32} , в значительной степени из-за значительно большей площади эндотелиальных клеток, контактирующих с кровью в капиллярах по сравнению с к основным артериям или венам.Предположительно, из-за застоя, увеличивающего время пребывания в крупных сосудах, естественные механизмы контроля коагуляции через взаимодействие с антикоагулянтами в микроциркуляции нарушаются, и склонность к развитию тромбов увеличивается с увеличением времени пребывания крови в крупных сосудах. Эта модель согласуется с известной важностью этих сосудистых антикоагулянтов в предотвращении тромбоза и наблюдением, что застойные явления являются основным фактором тромботического риска. ^{33 , 34} .

A. Изменения свертываемости крови

Повышенные уровни факторов свертывания крови, особенно фактора VIII, фактора фон Виллебранда, фактора VII и протромбина, связаны с повышенным риском тромбоза, рассмотрено в ^{2 , 35} . Повышенный риск тромбоза с повышением уровня фактора VIII может быть связан с присущей ему нестабильностью после активации и, следовательно, с необходимостью восполнения для получения стабильного тромба. В случае протромбина, помимо потенциального увеличения образования тромбина, протромбин также является эффективным ингибитором антикоагулянтной активности активированного протеина С ³⁶ , и, следовательно, повышение протромбина может действовать как палка о двух концах, напрямую увеличивая выработку тромбина и снижение ингибирования активации протромбина.

В тромбофильных семьях дефицит основных ингибиторов свертывания крови встречается у 15%, протромбина 20210 А — у 20%, а фактора V Лейдена — у 40-60% ³⁷ . К наиболее частым изменениям в крови, которые увеличивают свертываемость крови, относятся нарушения естественных путей антикоагулянтов. Существует три основных пути естественного антикоагулянта; путь гепарин-антитромбин, путь антикоагулянта протеина C и путь ингибитора тканевого фактора. Из них связаны дефекты антитромбина и каждого из компонентов антикоагулянтного пути протеина C, протеина C ^{37 , 38} , протеина S ³⁹ , тромбомодулина ⁴⁰ и, возможно, EPCR ⁴¹ . с повышенным риском тромботических заболеваний у человека.Дефекты ингибитора пути тканевого фактора при заболевании человека остаются неопределенными, в значительной степени потому, что большая часть белка связана с эндотелием, и в результате измерение уровней циркулирующего TFPI может быть неинформативным. Для всех трех систем один или несколько компонентов пути функционируют на стенке сосуда и, следовательно, могут быть чувствительны к сосудистым заболеваниям, включая воспаление и гипоксию. ^{42 — 44}

A. Влияние старения на риск тромбоза

Риск тромбоза резко возрастает с возрастом ().Причина увеличения тромботического риска с возрастом остается неясной. С точки зрения населения, все следующие факторы увеличиваются с возрастом: уровни прокоагулянтов с возрастом увеличиваются без сопутствующего увеличения естественных антикоагулянтов, таких как протеин C ⁴⁵ , наблюдается увеличение массы тела с возрастом ⁴⁶ , активность часто снижается. при длительных периодах иммобилизации по причине болезни увеличивается частота острых серьезных инфекций, возрастает слабость, а число сопутствующих заболеваний имеет тенденцию к увеличению с возрастом ⁴⁷ .Удивительно, хотя упражнения несколько снижают риск венозного тромбоза у молодых людей, упражнения увеличивают этот риск тромбоза у пожилых людей ⁴⁸ . Помимо резко повышенного риска венозного тромбоза, связанного с возрастом, также наблюдается увеличение маркеров внутрисосудистой коагуляции, таких как D-димер и фрагмент протромбина 1-2 ⁴⁵ , что указывает на наличие стойкого состояния гиперкоагуляции. В настоящее время мы не знаем, связано ли это в первую очередь с изменениями стенки сосуда, возможно, клапанов или крови.Степень изменений в циркулирующих кровяных тельцах в отличие от компонентов плазмы, которые могут способствовать повышенной коагуляции, также неизвестна. Лучшее понимание основ возрастной гиперкоагуляции может помочь в более эффективных методах лечения. Это особенно важно, поскольку риск кровотечения при приеме пероральных антикоагулянтов резко возрастает у пожилых людей ⁴⁹ , что усложняет ведение пациентов.

Взаимосвязь между возрастом и риском венозных тромбов

Рисунок 3 a: Риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) заметно возрастает с возрастом как у мужчин, так и у женщин. Рисунок 3b: Риск тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) также повышается с возрастом. (Воспроизведено с любезного разрешения Американской медицинской ассоциации из Сильверстайна и др.: Тенденции в частоте тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. 25-летнее популяционное исследование. Arch Intern Med, 23 марта, 158: 585-593, авторское право © (1998) Американская медицинская ассоциация. Все права защищены.)

Риск артериальных тромбов повышается с возрастом частично, предположительно, из-за усиления системного воспаления, такого как повышение уровня IL-6 или C-реактивного белка ⁵⁰ , но эти умеренные существенные изменения при воспалении, по-видимому, мало влияют на риск венозных тромбов ⁵¹ .Однако острые инфекции значительно увеличивают риск как венозного тромбоза, так и тромбоэмболии легочной артерии ⁵² . Остается определить, связано ли повышение риска с острой воспалительной реакцией, усилением иммобилизации или обоими факторами.

A. Венозный тромбоз

Однофакторной аномалии редко бывает достаточно, чтобы вызвать венозный тромбоз, ведущий к «гипотезе множественных ударов». Несмотря на то, что на основе популяционных исследований на людях ясно, что уровни фактора свертывания крови или естественного фактора антикоагулянта влияют на риск венозного тромбоза, в равной степени ясно, что другие факторы способствуют риску тромбоза.Например, в некоторых семьях с дефицитом протеина C частота тромбозов низкая, тогда как в других семьях она высока. В одной расширенной семье высокая и низкая частота тромбозов разделяется в определенных ветвях семьи с дефицитом протеина C ⁵³ , что позволяет предположить, что существует сильная синергия между множеством факторов. Другими примерами являются то, что, хотя ожирение и оральные контрацептивы независимо увеличивают риск венозного тромбоза, оба вместе повышают риск синергетически ⁵⁴ .С поправкой на возраст и пол ожирение> 30 кг / м ² увеличивало риск тромбоза вдвое ⁵⁴ . У лиц с ожирением повышенные уровни факторов свертывания крови VIII и IX, возможно, способствуют повышенному риску тромбоза, но риск, связанный с ожирением, сохраняется даже после корректировки уровней фактора свертывания крови. Оральные контрацептивы увеличивают риск тромбоза примерно в четыре раза, и этот риск увеличивается примерно до семи раз для пациентов с фактором V Лейдена и в 35 раз для пациентов с фактором V Leiden, которые используют оральные контрацептивы ³⁷ .Точно так же лейденский фактор V и дефицит гетозиготного протеина C имеют сходное кооперативное влияние на риск тромбоза, и этот риск остается повышенным у пожилых людей ³⁷ . Все это предполагает, что существует порог тромбоза, при котором склонность к образованию тромбина не регулируется адекватно антитромботическими механизмами.

A. Беременность

Как и оральные контрацептивы ⁵⁵ , беременность сопряжена с повышенным риском развития венозного тромбоза ⁵⁶ , который еще больше увеличивается у пациентов с тромбофилией.Этот повышенный риск присутствует во всех триместрах беременности и в послеродовом периоде. Возможными сопутствующими факторами могут быть нарушение кровотока и гормональные изменения ⁵⁶ .

A. Рак

Рак является основным фактором риска венозного тромбоза, увеличивая риск примерно в 6-10 раз ^{57 — 60} . Больные раком составляют около 20% новых случаев венозных тромбозов в сообществе ⁶¹ . Опухоли выделяют мембранные частицы, которые содержат прокоагулянтную активность ⁶² , включая тканевой фактор ⁶³ и мембранные липиды, которые вызывают реакцию свертывания.Молекулы адгезии на сброшенных частицах могут помочь сконцентрировать частицы в местах, где присутствуют соответствующие лиганды для рецепторов, например Р-селектин в ишемических областях. Концентрируя прокоагулянтные и прокоагулянтные липидные частицы, возможно развитие локализованного тромба, а не ДВС-синдрома, хотя ДВС-синдром обнаруживается у некоторых онкологических больных. Кроме того, некоторые опухоли могут сдавливать одну или сдвигать вены, способствуя застою.

A. Антикоагулянты против волчанки

Парадоксально, но присутствие антикоагулянтов волчанки у пациентов связано с повышенным риском тромбоза, несмотря на тот факт, что эти антитела к волчаночным антикоагулянтам увеличивают время коагуляции на in vitro .Есть два основных механизма, которые могут способствовать возникновению тромботического риска. Антитела связываются с тромбоцитами и эндотелием, возможно, вызывая воспалительный ответ ^{64 , 65} . Эти антитела также приводят к активации комплемента, который, по-видимому, способствует потере плода ⁶⁶ . Эти воспалительные факторы могут помочь объяснить, почему у некоторых пациентов, принимающих антикоагулянты против волчанки, повышен риск артериального и / или венозного тромбоза. На венозной стороне одним из часто наблюдаемых кандидатов является ингибирование антикоагулянтного пути протеина C ^{67 — 70} .Кроме того, у этой группы пациентов и у пациентов с идиопатическим тромбозом часто обнаруживаются антитела против тромбомодулина, ⁷¹ , потенциально приводящие к нарушению антикоагулянтного пути протеина C.

A. Послеоперационный тромбоз

Послеоперационный тромбоз — это осложнение хирургического вмешательства, в особенности хирургии колена, бедра и рака ^{61 , 72} . В случае хирургии колена и бедра, повреждение вен в сочетании со стазом считаются основными факторами ⁷² .Кроме того, материалы, попадающие в кровоток из хирургических участков, могут усиливать коагуляцию. В случае операций по поводу рака кандидаты на участие в тромбозе включают высвобождение прокоагулянтов опухоли, воспалительные реакции хозяина и ответы на химиотерапевтические препараты. ⁶¹

A. Заключение

Хотя эпидемиология выявила факторы, предрасполагающие к риску венозного тромбоза, нам все еще не хватает фундаментальных знаний об основах возникновения тромбоза, о том, как именно клапаны участвуют в этом процессе и какие именно факторы изменяются с возрастом, что значительно увеличивает риск тромботических заболеваний.Учитывая повышенный риск серьезных кровотечений у пожилых людей при приеме пероральных антикоагулянтов, лучшее понимание причин повышенного риска тромбоза у пожилых может предоставить информацию, необходимую для разработки более безопасных антитромботических препаратов.

A. Программа исследований

• Прогнозирование тромботического риска у пожилых

• Основные механизмы повышения тромботического риска с возрастом

• Основание для повышения риска кровотечения при применении пероральных антикоагулянтов с возрастом

• Роль венозные клапаны в инициации тромба

• Создание лучших моделей венозного тромбоза на животных

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации.В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Ссылки

1. Aird WC. Тромбоз сосудистого русла. J Thromb Haemost. 2007; 5: 283–291. [PubMed] [Google Scholar] 2.Лейн Д.А., Грант П.Дж. Роль полиморфизмов генов гемостаза в венозных и артериальных тромботических заболеваниях. Кровь. 2000; 95: 1517–1532. [PubMed] [Google Scholar] 3. Giles AR, Mann KG, Nesheim ME. Комбинация фактора Ха и фосфатидилхолин-фосфатидилсериновых везикул обходит фактор VIII in vivo . Br J Haematol. 1988; 69: 491–497. [PubMed] [Google Scholar] 4. Тейлор Ф. Б., младший, Хе С.Э., Чанг ACK и др. Инфузия фосфолипидных везикул усиливает местный тромботический ответ на TNF и антипротеин C, превращая его в туберкулезный ответ.Thromb Haemost. 1996. 75: 578–584. [PubMed] [Google Scholar] 6. Фридман С.А. Заболевание периферических вен. В: Beers MH, Berkow R, редакторы. Руководство по гериатрии Merck. 3-й. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Исследовательские лаборатории Мерк; 2000. С. 923–932. [Google Scholar] 7. Патерсон Дж. К., Маклахлин Дж. Осаждающие факторы при венозном тромбозе. Surg Gynecol Obstet. 1954. 98: 96–102. [PubMed] [Google Scholar] 8. Готтлоб М., Мэй Р. Часть III. Патологические венозные клапаны. В: Готтлоб Р., Май Р., редакторы. Венозные клапаны: морфология, функция, радиология, хирургия.Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер-Верлаг; 1986. С. 82–92. [Google Scholar] 9. Лунд, Флорида, Динер Л., Эрикссон, JLE. Посмертная внутрикостная флебография как вспомогательное средство в исследованиях венозной тромбоэмболии: для пациентов пожилого возраста. Ангиология. 1969; 20: 155–176. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хамер Дж. Д., Мэлоун ПК, Сильвер ИА. PO ₂ в карманах венозных клапанов: его возможное влияние на тромбообразование. Br J Surg. 1981; 68: 166–170. [PubMed] [Google Scholar] 12. Брукс Э., Уодсворт М., Таатжес Д. и др.Клапаны системы глубоких вен: упущенный фактор риска. 110. 2007. [Google Scholar] 13. Эсмон CT. Воспаление и активация антикоагулянтного пути протеина С. Sem Thromb Hemost. 2006; 32 (Приложение 1): 49–60. [PubMed] [Google Scholar] 14. Dufourcq P, Seigneur M, Pruvost A, et al. Уровни мембранного тромбомодулина снижаются во время гипоксии и восстанавливаются с помощью цАМФ и IBMX. Thromb Res. 1994; 77: 305–310. [PubMed] [Google Scholar] 15. Огава С., Герлах Х., Эспозито К., Пасагиан-Маколей А., Бретт Дж., Стерн Д.Гипоксия модулирует барьерную и коагулянтную функцию культивируемого бычьего эндотелия: увеличивает проницаемость монослоя и индукцию прокоагулянтных свойств. J Clin Invest. 1990; 85: 1090–1098. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Шринивас Р., Огава С., Коццолино Ф. и др. Макрососудистый и микрососудистый эндотелий при длительной гипоксии: изменение роста клеток, проницаемости монослоя и коагулянтных свойств клеточной поверхности. Журнал клеточной физиологии. 1991; 146: 8–17. [PubMed] [Google Scholar] 17.Ян С.Ф., Макман Н., Кисиэль В., Стерн Д.М., Пинский DJ. Активация прокоагулянтных путей, вызванная гипоксией / гипоксемией, и патогенез тромбоза, связанного с ишемией. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 2029–2035. [PubMed] [Google Scholar] 18. Closse C, Seigneur M, Renard M и др. Влияние гипоксии и гипоксии-реоксигенации на экспрессию эндотелиального Р-селектина. Thromb Res. 1996. 85: 159–164. [PubMed] [Google Scholar] 19. Майерс Д.Д., Хоули А.Е., Фаррис Д.М. и др. Р-селектин и микрочастицы лейкоцитов связаны с венозным тромбообразованием.J Vasc Surg. 2003; 38: 1075–1089. [PubMed] [Google Scholar] 20. Фалати С., Лю К., Гросс П. и др. Накопление тканевого фактора в развивающихся тромбах in vivo зависит от гликопротеина 1 Р-селектина микрочастиц и Р-селектина тромбоцитов. J Exp Med. 2003; 197: 1585–1598. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Giesen PLA, Rauch U, Bohrmann B и др. Тканевый фактор, передающийся с кровью: другой взгляд на тромбоз. Proc Natl Acad Sci (США), 1999; 96: 2311–2315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22.Дрейк Т.А., Моррисси Дж. Х., Эджингтон Т. С.. Селективная клеточная экспрессия тканевого фактора в тканях человека: последствия для нарушений гемостаза и тромбоза. Am J Pathol. 1989; 134: 1087–1097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Ли Р., Риордан Ф., Ху Г. Ф. Ядерная транслокация человеческого ангиогенина в культивируемых эндотелиальных клетках пупочной артерии человека не зависит от микротрубочек и лизосом. Biochem Biophys Res Commun. 1997. 238: 305–312. [PubMed] [Google Scholar] 24. Майерс Д.Д., младший, Ректенвальд Дж. Э., Бедард П. В. и др.Уменьшение венозного тромбоза при приеме перорального ингибитора селектина P. J Vasc Surg. 2005. 42: 329–336. [PubMed] [Google Scholar] 25. Уэйкфилд Т.В., Стритер Р.М., Шауб Р. и др. Профилактика венозного тромбоза путем подавления воспалительного процесса без антикоагулянтной терапии. J Vasc Surg. 2000. 31: 309–324. [PubMed] [Google Scholar] 26. Ямаути Т., Умеда Ф., Иногучи Т., Навата Х. Антитромбин III стимулирует выработку простациклина культивированными эндотелиальными клетками аорты. Biochem Biophys Res Commun. 1989; 163: 1404–1411.[PubMed] [Google Scholar] 27. Патерсон Дж. К., Маклахлин Дж. Осаждающие факторы при венозном тромбозе. Surg Gynec Obstet. 1954. 98: 96–102. [PubMed] [Google Scholar] 28. Дэй С.М., Рив Дж. Л., Педерсен Б. и др. Макрососудистый тромбоз вызывается тканевым фактором, главным образом, из стенки кровеносного сосуда. Кровь. 2005; 105: 192–198. [PubMed] [Google Scholar] 29. Эсмон CT. Коагуляция крови. В: Натан Д.Г., Оркин С.Х., Гинзбург Д., Look AT, редакторы. Гематология младенчества и детства Натана и Оски. 6-е. Vol.2. Филадельфия, Пенсильвания: W.B. Компания Сондерс; 2003. С. 1475–1496. [Google Scholar] 30. Busch C, Cancilla P, DeBault L, Goldsmith J, Owen W. Использование эндотелия, выращенного на микроносителях, в качестве модели для микроциркуляции. Lab Invest. 1982; 47: 498–504. [PubMed] [Google Scholar] 31. Эсмон CT, Оуэн WG. Идентификация кофактора эндотелиальных клеток для активации протеина С., катализируемой тромбином. Proc Natl Acad Sci (США) 1981; 78: 2249–2252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Эсмон CT. Роль протеина С и тромбомодулина в регуляции свертывания крови.J Biol Chem. 1989; 264: 4743–4746. [PubMed] [Google Scholar] 33. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA и др. Унаследованная тромбофилия: Часть 1. Thromb Haemost. 1996. 76: 651–662. [PubMed] [Google Scholar] 34. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA и др. Унаследованная тромбофилия: Часть 2. Thromb Haemost. 1996. 76: 824–834. [PubMed] [Google Scholar] 35. Бертина РМ. Повышенный уровень фактора свертывания крови и венозный тромбоз. Pathophysiol Haemost Thromb. 2004. 33: 399–400. [PubMed] [Google Scholar] 36. Смирнов М.Д., Сафа О, Эсмон Н.Л., Эсмон ЦТ.Подавление протромбином антикоагулянтной активности активированного протеина С. Кровь. 1999; 94: 3839–3846. [PubMed] [Google Scholar] 37. Rosendaal FR. Венозный тромбоз: многокомпонентное заболевание. Ланцет. 2009; 353: 1167–1173. [PubMed] [Google Scholar] 38. Эсмон CT, Schwarz HP. Обновленная информация о клинических и основных аспектах пути антикоагулянта протеина C. Trends Cardiovasc Med. 1995; 5: 141–148. [PubMed] [Google Scholar] 39. Шварц HP, Фишер М., Хопмайер П., Батард М.А., Гриффин Дж. Х. Дефицит плазменного протеина S при семейной тромботической болезни.Кровь. 1984; 64: 1297–1300. [PubMed] [Google Scholar] 40. Кунц Г., Ирландия HA, Стаббс П.Дж., Кахан М., Колтон Г.К., Лейн Д.А. Идентификация и характеристика мутации гена тромбомодулина, кодирующей удлиненный белок со сниженной экспрессией в родстве с инфарктом миокарда. Кровь. 2000. 95: 569–576. [PubMed] [Google Scholar] 41. Biguzzi E, Merati G, Liaw PCY и др. Вставка 23 п.н. в ген рецептора эндотелиального протеина C (EPCR) нарушает функцию EPCR. Thromb Haemost. 2001; 86: 945–948. [PubMed] [Google Scholar] 42.Фауст С. Н., Левин М., Харрисон О. Б. и др. Дисфункция активации эндотелиального протеина С при тяжелом менингококковом сепсисе. New Engl J Med. 2001; 345: 408–416. [PubMed] [Google Scholar] 43. Ласик З.Г., Чжоу XJ, Феррелл Г.Л., Сильва Ф.Г., Эсмон СТ. Подавление эндотелиальной экспрессии рецептора протеина С эндотелиальных клеток и тромбомодулина при коронарном атеросклерозе. Am J Pathol. 2001; 159: 797–802. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Мертенс Дж., Кассиман Дж. Дж., Ван ден Берге Х., Вермилен Дж., Дэвид Г.Гепаринсульфат-протеогликаны на поверхности клеток эндотелиальных клеток сосудов человека. J Biol Chem. 1992; 267: 20435–20443. [PubMed] [Google Scholar] 45. Лоу ГДО, Рамли А., Вудворд М. и др. Эпидемиология факторов свертывания, ингибиторов и маркеров активации: Третий обзор MONICA в Глазго I. Иллюстративные контрольные диапазоны в зависимости от возраста, пола и использования гормонов. Br J Haematol. 1997; 97: 775–784. [PubMed] [Google Scholar] 46. Ли С., Форд Э.С., Макгуайр ЛК, Мокдад А.Х. Тенденции увеличения окружности талии и абдоминального ожирения среди U.С. взрослые. Ожирение (Серебряная весна) 2007; 15: 216–224. [PubMed] [Google Scholar] 47. Сильверштейн Р.Л., Бауэр К.А., Кушман М., Эсмон К.Т., Эршлер В.Б., Трейси Р.П. Венозный тромбоз у пожилых: вопросов больше, чем ответов. Кровь. 2007; 110: 3097–3101. [PubMed] [Google Scholar] 48. van Stralen KJ, Doggen CJM, Lumley T. и др. Взаимосвязь между упражнениями и риском венозного тромбоза у пожилых людей. ЯЗЫКИ. 2008; 56: 517–522. [PubMed] [Google Scholar] 49. Торн М., Боллен WLEM, ван дер Меер FJM, ван дер Валл EE, Rosendaal FR.Риски пероральной антикоагулянтной терапии с возрастом. Arch Intern Med. 2005; 165: 1527–1532. [PubMed] [Google Scholar] 50. Розендал ФР, Ван Хилькама Флиг А, Догген CJM. Венозный тромбоз у пожилых людей. J Thromb Haemost. 2007; 5 (Приложение 1): 310–317. [PubMed] [Google Scholar] 51. Цай А.В., Кушман М., Розамонд В.Д. и др. Факторы свертывания, маркеры воспаления и венозная тромбоэмболия: продольное исследование этиологии тромбоэмболии (LITE) Am J Med. 2002. 113: 636–642. [PubMed] [Google Scholar] 52.Смит Л., Кук С., Томас С., Холл А.Дж., Хаббард Р., Валланс П. Риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после острой инфекции в условиях сообщества. Ланцет. 2006; 367: 1075–1079. [PubMed] [Google Scholar] 53. Бовилл Э. Г., Бауэр К. А., Дикерман Дж. Д., Каллас П., Уэст Б. Клинический спектр гетерозиготной недостаточности протеина С у большого родства из Новой Англии. Кровь. 1989. 73: 712–717. [PubMed] [Google Scholar] 54. Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Ожирение: риск венозного тромбоза и взаимодействие с уровнем фактора свертывания крови и использованием оральных контрацептивов.Thromb Haemost. 2003. 89: 493–498. [PubMed] [Google Scholar] 55. Сидни С., Петитти Д.Б., Софф Г.А., Кандифф Д.Л., Толан К.К., Кузенберри С.П., младший. Венозная тромбоэмболическая болезнь у пользователей оральных контрацептивов с низким содержанием эстрогена, комбинированных эстроген-прогестин. Контрацепция. 2004; 70: 3–10. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лим В., Эйкельбум Дж. В., Гинзберг Дж. С.. Унаследованная тромбофилия и венозная тромбоэмболия, связанная с беременностью. BMJ. 2007; 334: 1318–1321. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Бик Р.Л. Тромбоз, связанный с раком.New Engl J Med. 2003. 349: 109–111. [PubMed] [Google Scholar] 58. Каккар А.К., Левин М., Пинедо Х.М., Вольф Р., Вонг Дж. Венозный тромбоз у онкологических больных: выводы из обзора FRONTLINE. Онколог. 2003. 8: 381–388. [PubMed] [Google Scholar] 59. Хортон Дж. Венозные тромботические явления при раке: итоги. Борьба с раком. 2005; 12 (Приложение 1): 31–37. [PubMed] [Google Scholar] 60. Пиччоли А., Прандони П., Евенштейн Б.М., Голдхабер С.З. Рак и венозная тромбоэмболия. Am Heart J. 1996; 132: 850–855. [PubMed] [Google Scholar] 61.Лопес Дж. А., Кирон С., Ли Эй. Тромбоз глубоких вен. Книга образовательной программы Hematology Am Soc Hematol. 2004: 439–456. [PubMed] [Google Scholar] 62. Dvorak HF, Quay SC, Orenstein NS, et al. Отшелушивание и коагуляция опухолей. 1981; 212: 923–924. [PubMed] [Google Scholar] 63. Rao LV. Тканевый фактор как прокоагулянт опухоли. Раковые метастазы Rev.1992; 11: 249–266. [PubMed] [Google Scholar] 64. де Гроот П.Г., Дерксен RHWM. Патофизиология антифосфолипидного синдрома. J Thromb Haemost. 2005; 3: 1854–1860. [PubMed] [Google Scholar] 65.Дель Папа Н., Сала Г.А., Буччеллати С. и др. Эндотелиальные клетки как мишени для антифосфолипидных антител: Человеческие поликлональные и моноклональные анти-β ₂ -гликопротеиновые антитела I реагируют in vitro с эндотелиальными клетками через прикрепленные β ₂ -гликопротеин I и вызывают активацию эндотелия. Rheum артрита. 1997; 40: 551–561. [PubMed] [Google Scholar] 66. Холерс В.М., Жирарди Г., Мо Л. и др. Активация комплемента C3 необходима для потери плода, вызванной антифосфолипидными антителами.J Exp Med. 2002; 195: 211–220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 67. Ацуми Т., Хамашта М.А., Аменгуал О. и др. Связывание антикардиолипиновых антител с протеином C через β ₂ -гликопротеин I (β ₂ -GPI): возможный механизм ингибирующего действия антифосфолипидных антител на систему протеина C. Clin Exp Immunol. 1998. 112: 325–333. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Galli M, Ruggeri L, Barbui T. Дифференциальные эффекты антител против β-гликопротеина I и антипротромбина на антикоагулянтную активность активированного протеина C.Кровь. 1998; 91: 1999–2004. [PubMed] [Google Scholar] 69. Смирнов MD, Triplett DT, Comp PC, Esmon NL, Esmon CT. О роли фосфатидилэтаноламина в ингибировании активности активированного протеина С антифосфолипидными антителами. J Clin Invest. 1995; 95: 309–316. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Эсмон Н.Л., Сафа О., Смирнов М.Д., Эсмон ЦТ. Антифосфолипидные антитела и путь протеина С. Журнал аутоиммунитета. 2000; 15: 221–225. [PubMed] [Google Scholar] 71. Карсон CW, Comp PC, Esmon NL, Rezaie AR, Esmon CT.Антитела к тромбомодулину обнаруживаются у пациентов с волчаночным антикоагулянтом и необъяснимым тромбозом. J Rheumatol. 2000. 27: 384–390. [PubMed] [Google Scholar] 72. Weitz JI, Hirsh J. Обзор новых антикоагулянтов. В: Сасахара А.А., Лоскальцо Дж., Редакторы. Новые терапевтические средства при тромбозах и тромболизисах. 2-й. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Марсель Деккер, Инк .; 2003. С. 61–74. [Google Scholar]

Тромбоз венозного синуса головного мозга (CVST)

Что такое тромбоз венозного синуса головного мозга?

Тромбоз венозного синуса головного мозга (CVST) возникает, когда в венозных синусах головного мозга образуется сгусток крови.Это предотвращает отток крови из мозга. В результате клетки крови могут разрушаться и просачиваться кровь в ткани мозга, образуя кровоизлияние.

Эта цепочка событий является частью инсульта, который может возникнуть у взрослых и детей. Это может произойти даже у новорожденных и младенцев в утробе матери. Инсульт может повредить мозг и центральную нервную систему. Инсульт — это серьезное заболевание, требующее немедленной медицинской помощи.

Это состояние также называют церебральным синовенозным тромбозом.

Что вызывает тромбоз венозного синуса головного мозга?

CVST — редкая форма инсульта.Ежегодно он поражает около 5 человек из 1 миллиона. Риск этого вида инсульта у новорожденных наиболее высок в течение первого месяца. Всего около 3 из 300 000 детей и подростков в возрасте до 18 лет перенесут инсульт.

Каковы факторы риска тромбоза венозного синуса головного мозга?

У детей и взрослых разные факторы риска КВТП.

К факторам риска для детей и младенцев относятся:

• Проблемы со сгустками крови
• Серповидно-клеточная анемия
• Хроническая гемолитическая анемия
• Большая бета-талассемия
• Болезнь сердца — врожденная (с ней вы родились) или приобретенная (она у вас развивается)
• Недостаток железа
• Определенные инфекции
• Обезвоживание
• Травма головы
• Для новорожденных, матери, у которой были определенные инфекции или бесплодие в анамнезе

К факторам риска для взрослых относятся:

• Беременность и первые несколько недель после родов
• Проблемы со свертываемостью крови; например, антифосфолипидный синдром, дефицит протеинов C и S, дефицит антитромбина III, волчаночный антикоагулянт или лейденская мутация фактора V
• Рак
• Коллагеновые сосудистые заболевания, такие как волчанка, гранулематоз Вегенера и синдром Бехчета
• Ожирение
• Низкое артериальное давление в головном мозге (внутричерепная гипотензия)
• Воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона или язвенный колит

Каковы симптомы тромбоза церебральных вен?

Симптомы тромбоза венозного синуса головного мозга могут различаться в зависимости от локализации тромба.Быстрая реакция на эти симптомы дает больше возможностей для выздоровления.

Это физические симптомы, которые могут возникнуть:

• Головная боль
• Затуманенное зрение
• Обморок или потеря сознания
• Потеря контроля над движением части тела
• Изъятия
• Кома

Как диагностируется тромбоз венозного синуса головного мозга?

Люди, перенесшие инсульт любого типа, выздоравливают лучше всего, если они немедленно получают лечение.Если вы подозреваете инсульт на основании симптомов, попросите кого-нибудь немедленно отвезти вас в отделение неотложной помощи или позвоните по номеру 911, чтобы получить помощь.

Врачи обычно изучают историю болезни и проводят медицинский осмотр. Семья и друзья могут описать симптомы, которые они видели, особенно если человек, перенесший инсульт, находится без сознания. Однако окончательный диагноз обычно ставится на основании того, как кровь течет в головном мозге. Визуальные тесты показывают участки кровотока. Эти тесты могут быть использованы для диагностики тромбоза венозного синуса:

• МРТ
• КТ
• Венография
• Ангиография
• УЗИ
• Анализы крови

Как лечится тромбоз венозного синуса головного мозга?

Лечение следует начинать немедленно и в больнице.План лечения может включать:

• Жидкости
• Антибиотики при наличии инфекции
• Противосудорожное средство для контроля приступов, если они произошли
• Контроль и регулирование давления внутри головки
• Лекарства, содержащие антикоагулянты, препятствующие свертыванию крови
• Хирургия
• Непрерывное наблюдение за мозговой активностью
• Измерение остроты зрения и мониторинг изменений
• Реабилитация

Каковы осложнения тромбоза венозного синуса головного мозга?

Осложнения тромбоза венозного синуса включают:

• Нарушение речи
• Затруднение движущихся частей тела
• Проблемы со зрением
• Головная боль
• Повышенное давление жидкости внутри черепа
• Давление на нервы
• Травма головного мозга
• Задержка развития
• Смерть

Можно ли предотвратить тромбоз венозного синуса головного мозга?

Вы можете многое сделать для предотвращения инсульта, ведя здоровый образ жизни для сердца:

• Соблюдайте диету с низким содержанием жиров, включая много фруктов и овощей.
• Делайте ежедневные упражнения.
• Избегайте сигаретного дыма.
• Контроль хронических заболеваний, таких как диабет.

Жизнь с тромбозом венозного синуса головного мозга

Что вам нужно делать, чтобы восстановиться и оставаться здоровым после CVST, будет зависеть от того, как инсульт повлиял на ваш мозг. Каждый может получить пользу от здорового питания и физических упражнений.

Вам также может потребоваться участие в специальной программе реабилитации или физиотерапии, если вы потеряли подвижность или речь.

Другие возможные последствия инсульта, такие как головные боли или изменения зрения, могут лечить специалисты.

Если у вас был этот тип инсульта, возможно, вам придется избегать приема определенных лекарств, например оральных контрацептивов. Это может увеличить риск образования тромбов.

Ключевые моменты

Тромбоз венозного синуса головного мозга (CVST) возникает, когда в венозных синусах головного мозга образуется сгусток крови

Если у вас тромбоз венозного синуса головного мозга:

• Быстро реагируйте на такие симптомы, как головные боли, нечеткое зрение, обмороки, потеря контроля над частью своего тела и судороги.
• Если у вас наблюдаются вышеуказанные симптомы, попросите кого-нибудь немедленно отвезти вас в отделение неотложной помощи или позвоните по номеру 911 для получения помощи.
• Принимайте лекарства в соответствии с предписаниями и проконсультируйтесь с врачом, чтобы убедиться, что ни одно из ваших лекарств не увеличивает риск CVST.
• Расскажите своим близким о симптомах CVST, чтобы они могли подготовиться к чрезвычайной ситуации.
• Вести здоровый образ жизни, который включает в себя диету с низким содержанием жиров, состоящую в основном из фруктов и овощей, нежирного мяса и белков, нежирных молочных продуктов и цельноволокнистых зерен, хлеба, круп и макаронных изделий.
• Ежедневно занимайтесь спортом и не курите.

Управляйте другими хроническими проблемами со здоровьем, такими как диабет или высокое кровяное давление.

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную пользу от посещения врача:

• Знайте причину вашего визита и то, что вы хотите.
• Перед визитом запишите вопросы, на которые хотите получить ответы.
• Возьмите с собой кого-нибудь, кто поможет вам задать вопросы и запомнить, что вам говорит поставщик.
• Во время посещения запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые дает вам ваш провайдер.
• Узнайте, почему прописано новое лекарство или лечение и как они вам помогут. Также знайте, какие бывают побочные эффекты.
• Спросите, можно ли вылечить ваше состояние другими способами.
• Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
• Знайте, чего ожидать, если вы не примете лекарство, не пройдете тест или процедуру.
• Если вам назначена повторная встреча, запишите дату, время и цель этого визита.
• Знайте, как вы можете связаться с вашим поставщиком медицинских услуг, если у вас возникнут вопросы.

Сгустков крови в США

в цифрах:

Бремя общественного здравоохранения, связанное со сгустками крови

Сгустки крови поражают многих людей — людей из всех слоев общества — и ни один человек не менее важен, чем другой. Трудно смотреть на цифры ниже и не думать об отдельных людях — их семьях, их друзьях — и не спрашивать себя: «Могу ли я подвергнуться риску образования тромба?» Ответ, безусловно, таков: «Да, сгустки крови могут затронуть любого.«Сгустки крови не различают.

К сожалению, слишком много жизней пострадали от тромбов, и слишком много жизней потеряно из-за того, что общественная осведомленность об опасных для жизни тромбах настолько низка. Исследование за исследованием показало, что менее чем у 1 из 4 человек обнаруживаются тромбы или их признаки и симптомы.

Рассмотрим это:

В среднем 274 человека умирают каждый день от сгустков крови

• От 107 до 130 случаев потенциально смертельных сгустков крови происходило каждый год на 100 000 жителей европеоидной расы с 1985 по 2002 год.Это составляет от 1 до 3 случаев на 1000 человек.
• 250 000 случаев потенциально смертельных сгустков крови, таких как тромбоз глубоких вен или ТГВ, происходило каждый год в период с 1966 по 1990 год.
• 900 000 случаев в год теперь предполагают недавнее научное моделирование и статистика общественного здравоохранения.
• Ежегодно происходит от 100 000 до 300 000 смертей от тромбов, что больше, чем общее число людей, ежегодно погибающих от СПИДа, рака груди и дорожно-транспортных происшествий вместе взятых.
• Ежегодно происходит 600 000 несмертельных случаев образования смертельных сгустков крови, из которых 40% составляют сгустки крови в легких и 60% — сгустки крови в ногах.
• 547 596 госпитализаций из-за тромбов произошло с 2007 по 2009 год.

В среднем один человек умирает каждые шесть минут от тромба.

Не будь одним из них. Сгустки крови можно предотвратить.

Поймите риски. Знайте признаки и симптомы.

---

Спровоцированные сгустки крови (70% всех пациентов):

• Связано с известными факторами риска
• Хирургия, больница, рак, генетическое заболевание
• Факторы риска могут сохраняться
• Если фактор риска преходящий, повторение 2% в год после 3 месяцев антикоагулянтной терапии

Беспровоцированные (30% всех пациентов):

• Отсутствие идентифицируемого фактора риска
• Также называется «идиопатическим»
• Рецидивы ТГВ или ТЭЛА от 7% до 11% в год, если антикоагулянтная терапия прекращена через 3, 6, 12 или 24 месяца

Подробнее:

---

Артикул:

Хейт Дж.Эпидемиология венозной тромбоэмболии в сообществе.
Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов 2008; 28: 370-372

Хейт Дж., Коэн А., Андерсон Ф. Расчетное годовое количество инцидентов и рецидивов, фатальных и нефатальных венозных тромбоэмболий (ВТЭ) в США. Кровь 2005; 106: 267a

Юсуф Х. и др. . MMWR 2012; 61: 22: 401–404

Kearon C. Circulation 2003; 107: I-22 до I-30

Boutitie F et al. BMJ 2011, 24 мая; 342: d3036

In vivo визуализация венозного тромба и легочной эмболии с использованием новой модели мышиной венозной тромбоэмболии

https: // doi.org / 10.1016 / j.jacbts.2020.01.010Получить права и контент

Основные моменты

•

Мы создали новую клинически значимую модель DVT на мышах бедренной / подкожной вены, вызванной ограничением кровотока и освещением.

•

В нашей модели недавно удалось вызвать ТГВ в клапанном кармане и обеспечить спонтанную легочную эмболию богатым фибрином тромбом из вены нижней конечности, воспроизводя клинический сценарий ВТЭ.

•

Эта модель подходит для получения изображений высокого разрешения in vivo без движения с высоким разрешением развития и организации богатого фибрином ТГВ с использованием 2-фотонной микроскопии, что позволяет визуализировать миграцию тромбоцитов и лейкоцитов в эритроциты в реальном времени. -богатый ТГВ.

Резюме

Эта работа установила новую модель венозной тромбоэмболии (ВТЭ) мышей. Эта модель имеет несколько новых особенностей, представляющих клиническую ВТЭ, которые включают следующее: 1) тромбоз глубоких вен (ТГВ) сформировался и продолжился по длинной оси бедренной / подкожной вены; 2) в кармане венозного клапана образовался тромб; 3) удаление спонтанной легочной эмболии, вызванной швом, богатого фибрином ТГВ; и 4) бедренная / подкожная вена без движения сердца позволила получить прижизненное микроскопическое изображение богатого фибрином ТГВ с высоким разрешением.Эта новая модель требует только коммерчески доступной эпифлуоресцентной микроскопии. Следовательно, эта модель имеет значительный потенциал для лучшего понимания патофизиологии ВТЭ.

Ключевые слова

2-фотонная микроскопия

тромбоз глубоких вен

визуализация

тромбоэмболия легочной артерии

венозная тромбоэмболия

Аббревиатуры и сокращения

DVT

VOC20003

Реактивный флюоресценция глубоких вен

Foc20003

тромбоз глубоких вен

венозная тромбоэмболия

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2020 Авторы.Опубликовано Elsevier от имени Фонда Американского колледжа кардиологов.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Седловой тромб (тромбоэмболия аорты) у собак и кошек

Резюме

Седловидный тромб — это сгусток крови (называемый «тромб»), который располагается в основании аорты точно так же, как и он. разветвляется на две отдельные артерии, препятствуя току крови к задним конечностям. Он назван так из-за седловидной формы, на которую он примерно похож, когда поселился в этом месте.

Сгусток сам образуется в сердце, в конечном итоге смещаясь и эмболируя (перемещаясь по кровеносной системе) непосредственно перед тем, как застрять в следующей точке сужения кровеносной системы.

Поскольку эта узкая точка может не обязательно совпадать с фактической точкой трифуркации аорты (что обычно считается ее основанием), «тромбоэмболия аорты» (ATE) является более точным термином для этого болезненного процесса в целом. Однако важно отметить, что у 90% кошек с ATE есть сгустки, которые оседают в этом очень чувствительном месте.Эффекты ATE обычно разрушительны, поскольку эти сгустки крови обычно вызывают паралич задних конечностей из-за недостаточного притока крови к этим тканям. Сильная боль всегда является составной частью этого процесса.

ATE слишком часто встречается у кошек, особенно у тех, кто страдает сердечными заболеваниями. В одном исследовании девяносто процентов кошек с ATE страдали основными сердечными заболеваниями, в том числе:

• Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) (от 12% до 28%)

• Неклассифицированная кардиомиопатия (27%)

• Кардиомиопатия правого желудочка (гораздо реже)

Рак и гипертиреоз считаются другими факторами риска.

Поскольку некоторые породы кошек предрасположены к определенным сердечным заболеваниям, предполагается, хотя и косвенно, генетическая предрасположенность к АТЭ.

К сожалению, кошки, страдающие ATE, обычно умирают от этого болезненного процесса либо из-за а) боли, шока и / или других эффектов отмирания тканей, б) эвтаназии или в) при успешном лечении, в конечном итоге в результате основное заболевание сердца.

Симптомы и идентификация

Кошки, пораженные ATE, будут демонстрировать симптомы, соответствующие внезапному появлению боли и параличу.Чаще всего наблюдаются вокализация (плач), прятание, одышка или частое дыхание, а также неспособность использовать задние конечности. Также очевидны прохладные задние конечности, твердые и болезненные мышцы, слабый или отсутствующий пульс, хотя эти признаки обычно лучше всего оцениваются ветеринарами.

Эти кошки могут иметь или не иметь в анамнезе болезни сердца. Шум в сердце и / или аритмия могут не быть частью клинической картины, но часто являются таковыми.

Хотя технически точный диагноз возможен только путем визуализации пораженного участка с помощью ангиографии, хирургического вмешательства или аутопсии (патологоанатомическое исследование), признаки этого заболевания обычно считаются безошибочными.Однако полезные тесты включают следующее:

• Общий анализ крови

• Биохимический анализ сыворотки

• Общий анализ мочи

• Анализ кровотока (с помощью ультразвуковой допплеровской визуализации или измерения уровня глюкозы в крови)

профиль

• Исследование щитовидной железы

• Рентген грудной клетки (для оценки сердца и легких)

• УЗИ сердца (для окончательной диагностики любого основного сердечного заболевания и выявления большего количества тромбов в heart)

Пораженные породы

Поскольку ATE поражает кошек с HCM, породы, предрасположенные к этому заболеванию, имеют более высокий риск развития ATE.

Пожалуй, самая пострадавшая порода — это мейн-кун. Выявлены генетические мутации у мейн-кунов и рэгдолла, связанные с HCM. Поиск предполагаемых мутаций у других предрасположенных пород продолжается. Эти породы включают норвежскую лесную кошку и сфинкс.

Однако важно отметить, что любая порода кошек может быть затронута.

Лечение

К сожалению, в настоящее время нет подходов к лечению этого состояния, которое ветеринарное сообщество считает достаточно эффективным из-за серьезности этого состояния и запущенного характера основного сердечного заболевания, от которого страдает большинство этих кошек.

Некоторые кошки, однако, могут довольно хорошо выздоравливать, особенно если они получают немедленное лечение, если их сердечное заболевание не такое серьезное, сгусток крови не полностью перекрывает кровоток, и дополнительных тромбов в сердце не наблюдается. Чаще всего используются следующие подходы:

1. Обезболивание

2. Лечение любой сопутствующей сердечной недостаточности

3. Лечение любого электролитного дисбаланса

4. Поддерживающая терапия (жидкости, кормление и т. Д.))

5. Лечение тромбоэмболии

К сожалению, до сих пор исследования показали, что лечение, направленное на «растворение» или удаление сгустка, не более эффективно, чем только поддерживающая терапия. Тем не менее, агрессивное лечение с помощью этих методов продолжается, поскольку ветеринарная медицина пытается найти удовлетворительное решение для ATE. В этих случаях наиболее часто используются следующие методы:

• Гепарин и / или аспирин («разжижающие кровь» препараты для предотвращения дальнейшего образования сгустка)

• Тромболитические препараты (для «растворения» самого сгустка, иногда применяется к самому сгустку)

• Операция (по удалению сгустка)

Ветеринарные расходы

Потому что это настолько разрушительный процесс болезни, который а) предполагает наличие тяжелого основного заболевания, и б) требует многих дней (или даже недель!) интенсивной терапии, ATE считается очень дорогостоящей проблемой — тем более, если выбраны дорогие тромболитические препараты и / или хирургическое вмешательство:

• Первые усилия интенсивной терапии могут достигать тысяч в некоторых сложных случаи.

• Хирургия требует навыков хирурга, сертифицированного комиссией, и, как таковая, гонорары в размере от 1500 до 3000 долларов довольно типичны для самой операции.

• Ежедневный поддерживающий уход может варьироваться от нескольких сотен до тысячи долларов и более, в зависимости от географического положения, от того, требуется ли специализированное учреждение, и от агрессивности, с которой проводится лечение.

Профилактика

Не существует известного способа профилактики большинства сердечных заболеваний, которые предрасполагают кошек к образованию седловидных тромбов.Однако фактическое предотвращение тромбообразования было предметом значительных исследований и даже споров в сообществе ветеринаров кошек за последнее десятилетие.

Хотя еще не доказано, что эффективность антикоагулянта еще не доказана, часто начинают лечение, чтобы предотвратить дальнейший тромбоз кошек с сердечными заболеваниями. Обычно это достигается с помощью таких лекарств, как аспирин, варфарин, гепарин, клопидогрель или кумарин.

Ссылки

Atkins CE, Gallo AM, Kurzman ID, et al.Факторы риска, клинические признаки и выживаемость кошек с клиническим диагнозом идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия: 74 случая (1985–1989). J Am Vet Med Assoc 1992; 201 (4): 613-618.

Киттлсон, Мэриленд, Кинле, Род. Тромбоэмболическая болезнь. В кн .: Сердечно-сосудистая медицина мелких животных. Сент-Луис, Мо: Мосби, 1998; 540-547.

Ласте, штат Нью-Джерси, Харпстер, НК. Ретроспективное исследование 100 случаев тромбоэмболии дистального отдела аорты у кошек: 1977–1993 гг. J Am Anim Hosp Assoc 1995; 31 (6): 492-500.

Пейдж К.Ф., Эбботт Дж. А., Эльвинджер Ф, Пайл Р. Л..Распространенность кардиомиопатии у практически здоровых кошек. J Am Vet Med Assoc. 1 июня 2009 г .; 234 (11): 1398-403.

Peterson EN, Moise NS, Brown CA и др. Неоднородность гипертрофии при гипертрофической болезни сердца кошек. J Vet Intern Med 1993; 7 (3): 183-189.

Раш Дж. Э., Фриман Л. М., Феноллоса Н. К. и др. Характеристики популяции и выживаемости кошек с гипертрофической кардиомиопатией: 260 случаев (1990–1999). J Am Vet Med Assoc 2002; 220 (2): 202-207.

Смит С.А., Тобиас А.Х., Джейкоб К.А. и др.Артериальная тромбоэмболия у кошек: острый криз в 127 случаях (1992-2001 гг.) И долгосрочное лечение низкими дозами аспирина в 24 случаях. J Vet Intern Med 2003; 17 (1): 73-83.

Смит С.А., Тобиас А.Х. Артериальная тромбоэмболия кошек: обновленная информация. Ветеринарная клиника North Am Small Anim Pract 2004; 34 (5): 1245-1271.

Легочная эмболия (PE): основы практики, история вопроса, анатомия

Amesquita M, Cocchi MN, Donnino MW. Легочная эмболия, проявляющаяся как боль в боку: серия клинических случаев. J Emerg Med .2009 26 марта. [Medline].

Carrascosa MF, Batán AM, Novo MF. Делирий и тромбоэмболия легочной артерии у пожилых людей. Mayo Clin Proc . 2009. 84 (1): 91-2. [Медлайн]. [Полный текст].

Tapson VF. Острая тромбоэмболия легочной артерии. N Engl J Med . 2008 6 марта. 358 (10): 1037-52. [Медлайн].

[Рекомендации] Qaseem A, Snow V, Barry P, Hornbake ER, Rodnick JE, Tobolic T, et al. Текущий диагноз венозной тромбоэмболии в первичной медико-санитарной помощи: руководство по клинической практике Американской академии семейных врачей и Американского колледжа врачей. Энн Фам Мед . 2007 янв-фев. 5 (1): 57-62. [Медлайн]. [Полный текст].

[Руководство] Гайатт Г.Х., Акл Э.А., Кроутер М., Гуттерман Д.Д., Шунеманн Г.Дж., Группа американских врачей-терапевтов по антитромботической терапии и профилактике тромбозов. Краткое содержание: Антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд: Руководства по клинической практике Американского колледжа грудных врачей, основанные на фактических данных. Сундук . 2012 фев. 141 (2 доп.): 7С-47С. [Медлайн].

Ozsu S, Oztuna F, Bulbul Y, et al. Роль факторов риска в поздней диагностике тромбоэмболии легочной артерии. Am J Emerg Med . 2011 29 января (1): 26-32. [Медлайн].

Kline JA, Runyon MS. Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен. В: Marx JA, Hockenberger RS, Walls RM, eds. Концепции и клиническая практика неотложной медицины Розена . 6-е изд. 1368–1382. Том 2:

Бойден Э.А. Сегментарная анатомия легких: изучение структур сегментарных бронхов и связанных с ними легочных сосудов .Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 1955 г .:. 23-32.

Митчелл Р.Н., Кумар В. Нарушения гемодинамики, тромбоз и шок. В: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, eds. Базовая патология . 6-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: У. Б. Сондерс; 1997 :. 60-80.

Wharton LR, Пирсон JW. ДЖАМА. Малые формы тромбоэмболии легочной артерии после абдоминальных операций .

Малек Дж., Роджерс Р., Куфера Дж., Хиршон Дж. М.. Венозная тромбоэмболия у ВИЧ-инфицированного пациента. Am J Emerg Med . 2011 29 марта (3): 278-82. [Медлайн].

Geerts WH, Code KI, Jay RM, Chen E, Szalai JP. Проспективное исследование венозной тромбоэмболии после обширной травмы. N Engl J Med . 1994 15 декабря. 331 (24): 1601-6. [Медлайн].

van den Heuvel-Eibrink MM, Lankhorst B, Egeler RM, Corel LJ, Kollen WJ. Внезапная смерть из-за тромбоэмболии легочной артерии как симптом опухоли почек. Рак крови у детей .2008 май. 50 (5): 1062-4. [Медлайн].

Arzt M, Luigart R, Schum C, Lüthje L, Stein A, Koper I, et al. Нарушение дыхания во сне при тромбозе глубоких вен и острой тромбоэмболии легочной артерии. Евро Респир J . 2012 Октябрь 40 (4): 919-24. [Медлайн].

Stein PD, Beemath A, Matta F, Weg JG, Yusen RD, Hales CA, et al. Клиническая характеристика пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии: данные PIOPED II. Am J Med . 2007 окт.120 (10): 871-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Дэвид М., Эндрю М. Венозные тромбоэмболические осложнения у детей. J Педиатр . 1993 Сентябрь 123 (3): 337-46. [Медлайн].

Biss TT, Brandão LR, Kahr WH, Chan AK, Williams S. Клинические особенности и исходы тромбоэмболии легочной артерии у детей. Br J Haematol . 2008 Сентябрь 142 (5): 808-18. [Медлайн].

Nuss R, Hays T, Chudgar U, Manco-Johnson M. Антифосфолипидные антитела и аномалии белков, регулирующих свертывание крови, у детей с тромбоэмболией легочной артерии. J Педиатр Hematol Oncol . 1997 май-июнь. 19 (3): 202-7. [Медлайн].

Dollery CM. Тромбоэмболия легочной артерии при парентеральном питании. Arch Dis Детский . 1996 Февраль 74 (2): 95-8. [Медлайн]. [Полный текст].

Хорландер К.Т., Манино Д.М., Липер К.В. Смертность от легочной эмболии в США, 1979–1998 годы: анализ с использованием данных о смертности от нескольких причин. Arch Intern Med . 28 июля 2003 г. 163 (14): 1711-7. [Медлайн].

Burge AJ, Freeman KD, Klapper PJ, Haramati LB.Повышенная диагностика тромбоэмболии легочной артерии без соответствующего снижения смертности в эпоху КТ. Клин Радиол . 2008 апр. 63 (4): 381-6. [Медлайн].

DeMonaco NA, Dang Q, Kapoor WN, Ragni MV. Заболеваемость тромбоэмболией легочной артерии увеличивается с использованием спиральной компьютерной томографии. Am J Med . 2008 июль 121 (7): 611-7. [Медлайн]. [Полный текст].

Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ 3rd.Тенденции в частоте тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии: 25-летнее популяционное исследование. Arch Intern Med . 1998, 23 марта. 158 (6): 585-93. [Медлайн].

Heit JA. Эпидемиология венозной тромбоэмболии в обществе. Артериосклер тромб Vasc Biol . 2008 марта, 28 (3): 370-2. [Медлайн]. [Полный текст].

Сандлер Д.А., Мартин Дж. Ф. Тромбоэмболия легочной артерии, подтвержденная аутопсией, у пациентов больниц: достаточно ли мы выявляем тромбоз глубоких вен? J R Soc Med . 1989 апр. 82 (4): 203-5. [Медлайн]. [Полный текст].

Коцакис А., Кук Д., Гриффит Л., Антон Н., Массикотт П., МакФарланд К. и др. Клинически важная венозная тромбоэмболия в педиатрической реанимации: канадское исследование. J Crit Care . 2005 Декабрь 20 (4): 373-80. [Медлайн].

Ван Оммен Ч., Петерс М. Острая тромбоэмболия легочной артерии в детском возрасте. Thromb Res . 2006. 118 (1): 13-25. [Медлайн].

Kabrhel C, Varraso R, Goldhaber SZ, Rimm E, Camargo CA Jr.Низкая физическая активность и идиопатическая тромбоэмболия легочной артерии у женщин: проспективное исследование. BMJ . 2011 г. 4 июля. 343: d3867. [Медлайн].

Schneider D, Lilienfeld DE, Im W. Эпидемиология тромбоэмболии легочной артерии: расовые различия в заболеваемости и летальности в больницах. J Natl Med Assoc . 2006 декабрь 98 (12): 1967-72. [Медлайн]. [Полный текст].

Meyer G, Planquette B, Sanchez O. Отдаленный исход тромбоэмболии легочной артерии. Curr Opin Hematol .2008 Сентябрь 15 (5): 499-503. [Медлайн].

Bernstein D, Coupey S, Schonberg SK. Тромбоэмболия легочной артерии у подростков. Ам Дж. Дис Детский . 1986 июл.140 (7): 667-71. [Медлайн].

Эванс Д.А., Уилмотт Р.В. Тромбоэмболия легочной артерии у детей. Детская клиника North Am . 1994 июн. 41 (3): 569-84. [Медлайн].

Rajpurkar M, Warrier I, Chitlur M, Sabo C., Frey MJ, Hollon W. и др. Тромбоэмболия легочной артерии — опыт единой детской больницы. Thromb Res . 2007. 119 (6): 699-703. [Медлайн].

Куклина Е.В., Мейкл С.Ф., Джеймисон Д.Д., Уайтман М.К., Барфилд В.Д., Хиллис С.Д. и др. Тяжелая акушерская заболеваемость в США: 1998-2005 гг. Акушерский гинекол . 2009 февраль 113 (2, часть 1): 293-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Уорсли Д.Ф., Алави А. Всесторонний анализ результатов исследования PIOPED. Проспективное исследование диагностического исследования легочной эмболии. Дж Nucl Med .1995 Декабрь 36 (12): 2380-7. [Медлайн].

Cavallazzi R, Nair A, Vasu T, Marik PE. Натрийуретические пептиды при острой тромбоэмболии легочной артерии: систематический обзор. Intensive Care Med . 2008 декабрь 34 (12): 2147-56. [Медлайн].

Alonso-Martínez JL, Urbieta-Echezarreta M, Anniccherico-Sánchez FJ, Abínzano-Guillén ML, Garcia-Sanchotena JL. N-концевой натрийуретический пептид про-B-типа предсказывает бремя тромбоэмболии легочной артерии. Am J Med Sci .2009 Февраль 337 (2): 88-92. [Медлайн].

Ванни С., Вивиани Г., Байони М., Пепе Г., Назериан П., Соччи Ф. и др. Прогностическое значение уровней лактата в плазме у пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии: исследование исходов лактата тромбоэмболии. Энн Эмерг Мед . 2013 Март 61 (3): 330-8. [Медлайн].

Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Острая тромбоэмболия легочной артерии: клинические результаты в Международном совместном регистре тромбоэмболии легочной артерии (ICOPER). Ланцет . 1999 24 апреля. 353 (9162): 1386-9. [Медлайн].

Дерево KE. Большая легочная эмболия: обзор патофизиологического подхода к золотому часу гемодинамически значимой легочной эмболии. Сундук . 2002, март, 121 (3): 877-905. [Медлайн].

Kucher N, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Массивная тромбоэмболия легочной артерии. Тираж . 2006 31 января, 113 (4): 577-82. [Медлайн].

[Рекомендации] Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al.Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой тромбоэмболии легочной артерии, 2014 г. Евро Сердце J . 2014 14 ноября. 35 (43): 3033-69, 3069a-3069k. [Медлайн].

Ведовати М.К., Бекаттини С., Аньелли Г., Кампхуизен П.В., Масотти Л., Прущик П. и др. МУЛЬТИДЕТЕКТОРНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ ОСТРОЙ ЭМБОЛИЗМЫ ЛЕГКИ: ЭМБОЛИЧЕСКОЕ БРЕМЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ. Сундук . 2012 г. 24 мая. [Medline].

Restrepo CS, Artunduaga M, Carrillo JA, Rivera AL, Ojeda P, Martinez-Jimenez S, et al.Силиконовая тромбоэмболия легочной артерии: отчет о 10 случаях и обзор литературы. J Comput Assist Tomogr . 2009 март-апрель. 33 (2): 233-7. [Медлайн].

Вичинский Е.П., Ноймайр Л.Д., Эрлз А.Н., Уильямс Р., Леннетт Е.Т., Дин Д. и др. Причины и исходы острого грудного синдрома при серповидно-клеточной анемии. Национальная группа по изучению острого синдрома грудной клетки. N Engl J Med . 2000, 22 июня. 342 (25): 1855-65. [Медлайн].

Douma RA, Mos IC, Erkens PM, Nizet TA, Durian MF, Hovens MM, et al.Выполнение 4 правил принятия клинических решений при диагностическом ведении острой тромбоэмболии легочной артерии: проспективное когортное исследование. Энн Интерн Мед. . 7 июня 2011 г. 154 (11): 709-18. [Медлайн].

Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R и др. D-димер для исключения острого венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии: систематический обзор. Энн Интерн Мед. . 2004, 20 апреля. 140 (8): 589-602. [Медлайн].

Киарон С., Гинзберг Дж. С., Дукетис Дж., Турпи А. Г., Бейтс С. М., Ли А. Ю. и др.Оценка D-димера в диагностике легочной эмболии: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. . 6 июня 2006 г. 144 (11): 812-21. [Медлайн].

Geersing GJ, Erkens PM, Lucassen WA, Büller HR, Cate HT, Hoes AW, et al. Безопасное исключение тромбоэмболии легочной артерии с использованием правила Уэллса и качественного тестирования D-димера в первичной медико-санитарной помощи: проспективное когортное исследование. BMJ . 4 октября 2012 г. 345: e6564. [Медлайн]. [Полный текст].

Константинидес С.Клиническая практика. Острая тромбоэмболия легочной артерии. N Engl J Med . 2008 25 декабря. 359 (26): 2804-13. [Медлайн].

Kline JA, Hogg MM, Courtney DM, Miller CD, Jones AE, Smithline HA, et al. D-димер и выдыхаемый CO2 / O2 для выявления сегментарной тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с умеренным риском. Am J Respir Crit Care Med . 2010 сен 1. 182 (5): 669-75. [Медлайн]. [Полный текст].

Turedi S, Gunduz A, Mentese A, Topbas M, Karahan SC, Yeniocak S, et al.Значение альбумина, модифицированного ишемией, по сравнению с d-димером в диагностике тромбоэмболии легочной артерии. Respir Res . 30 мая 2008 г. 9:49. [Медлайн]. [Полный текст].

Tick LW, Nijkeuter M, Kramer MH, Hovens MM, Büller HR, Leebeek FW и др. Высокий уровень D-димера увеличивает вероятность тромбоэмболии легочной артерии. J Intern Med . 2008 Август 264 (2): 195-200. [Медлайн].

Meyer T, Binder L, Hruska N, Luthe H, Buchwald AB. Повышение сердечного тропонина I при острой тромбоэмболии легочной артерии связано с дисфункцией правого желудочка. Джам Колл Кардиол . 2000, 1. 36 (5): 1632-6. [Медлайн].

Хименес Д., Уресанди Ф., Отеро Р., Лобо Дж. Л., Монреаль М., Марти Д. и др. Стратификация риска пациентов с острой немассивной тромбоэмболией легочной артерии на основе тропонина: систематический обзор и метаанализ. Сундук . 2009 Октябрь, 136 (4): 974-82. [Медлайн].

Бекаттини С., Ведовати М.К., Аньелли Г. Диагностика и прогноз острой тромбоэмболии легочной артерии: основное внимание уделяется тропонинам сыворотки. Эксперт Рев Мол Диаг . 2008 май. 8 (3): 339-49. [Медлайн].

Kline JA, Zeitouni R, Marchick MR, Hernandez-Nino J, Rose GA. Сравнение 8 биомаркеров для прогнозирования гипокинеза правого желудочка через 6 месяцев после субмассивной тромбоэмболии легочной артерии. Am Heart J . 2008 Август 156 (2): 308-14. [Медлайн].

Аксай Э., Янтурали С., Киян С. Может ли повышенный уровень тропонина I предсказать осложненное клиническое течение и внутрибольничную смертность у пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии ?. Am J Emerg Med . 2007 25 февраля (2): 138-43. [Медлайн].

Dellas C, Lankeit M, Reiner C, Schäfer K, Hasenfuß G, Konstantinides S. Независимая от ИМТ обратная связь уровней лептина в плазме с исходом у пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии. Инт Дж. Обес (Лондон) . 2012 20 марта. [Medline].

Söhne M, Ten Wolde M, Boomsma F, Reitsma JB, Douketis JD, Büller HR. Натрийуретический пептид мозга при гемодинамически стабильной острой тромбоэмболии легочной артерии. J Thromb Haemost . 2006 марта, 4 (3): 552-6. [Медлайн].

Kucher N, Printzen G, Goldhaber SZ. Прогностическая роль натрийуретического пептида головного мозга при острой тромбоэмболии легочной артерии. Тираж . 2003 27 мая. 107 (20): 2545-7. [Медлайн].

Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Уровни натрийуретического пептида головного мозга в прогнозировании неблагоприятного исхода у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии: систематический обзор и метаанализ. Am J Respir Crit Care Med .2008 15 августа. 178 (4): 425-30. [Медлайн].

Scherz N, Labarère J, Méan M, Ibrahim SA, Fine MJ, Aujesky D. Прогностическое значение гипонатриемии у пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии. Am J Respir Crit Care Med . 2010, 1. 182 (9): 1178-83. [Медлайн]. [Полный текст].

Готов T. Легочная эмбола с гипердиагностикой при КТ-ангиографии. Medscape [сериал онлайн]. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/807439. Доступ: 15 июля 2013 г.

Винер Р.С., Шварц Л.М., Волошин С. Когда тест слишком хорош: как КТ-ангиограмма легких обнаруживает легочную эмболию, которую не нужно обнаруживать. BMJ . 2013 г. 2 июля. 347: f3368. [Медлайн].

[Рекомендации] Реми-Жардин М., Пистолези М., Гудман Л.Р., Гефтер В.Б., Готтшалк А., Майо Д.Р. и др. Ведение пациентов с подозрением на острую тромбоэмболию легочной артерии в эпоху КТ-ангиографии: заявление Общества Флейшнера. Радиология .2007 ноябрь 245 (2): 315-29. [Медлайн].

Patel S, Kazerooni EA. Спиральная компьютерная томография для оценки острой тромбоэмболии легочной артерии. AJR Am J Roentgenol . 2005 июл.185 (1): 135-49. [Медлайн].

Stein PD, Woodard PK, Weg JG, Wakefield TW, Tapson VF, Sostman HD и др. Пути диагностики острой тромбоэмболии легочной артерии: рекомендации исследователей PIOPED II. Радиология . 2007 Январь 242 (1): 15-21. [Медлайн].

[Рекомендации] Беттманн М.А., Багински С.Г., Уайт Р.Д., Вудард П.К., Аббара С., Аталай М.К. и др.Критерии соответствия ACR® острая боль в груди — подозрение на тромбоэмболию легочной артерии. Дж Визуализация грудной клетки . 2012 марта, 27 (2): W28-31. [Медлайн].

Ward MJ, Sodickson A, Diercks DB, Raja AS. Экономическая эффективность компрессионного УЗИ нижних конечностей у пациентов отделения неотложной помощи с высоким риском гемодинамически стабильной тромбоэмболии легочной артерии. Acad Emerg Med . 2011 18 января (1): 22–31. [Медлайн].

Drescher FS, Chandrika S, Weir ID, et al.Эффективность и приемлемость компьютеризированной системы поддержки принятия решений с использованием модифицированных критериев Уэллса для оценки подозреваемой тромбоэмболии легочной артерии. Энн Эмерг Мед . 2011 июн. 57 (6): 613-21. [Медлайн].

Реми-Жардин М., Реми Дж., Дешильдре Ф., Арто Д., Береги Дж. П., Хоссейн-Фуше С. и др. Диагностика тромбоэмболии легочной артерии с помощью спиральной компьютерной томографии: сравнение с ангиографией легких и сцинтиграфией. Радиология . 1996 Сентябрь 200 (3): 699-706. [Медлайн].

Бекаттини С., Аньелли Г., Ведовати М.С. и др. Многодетекторная компьютерная томография при острой тромбоэмболии легочной артерии: диагностика и стратификация риска в одном тесте. Евро Сердце J . 2011 Июль 32 (13): 1657-63. [Медлайн].

Henzler T, Roeger S, Meyer M, Schoepf UJ, Nance JW Jr, Haghi D, et al. Легочная эмболия: признаки КТ и сердечные биомаркеры для прогнозирования дисфункции правого желудочка. Евро Респир J . 2012 апр.39 (4): 919-26. [Медлайн].

Gottschalk A, Stein PD, Sostman HD, Matta F, Beemath A. Интерпретация результатов V / Q-сканирования легких с очень низкой вероятностью в сочетании с объективной клинической оценкой с низкой вероятностью надежно исключает тромбоэмболию легочной артерии: данные PIOPED II. Дж Nucl Med . 2007 Сентябрь 48 (9): 1411-5. [Медлайн].

Гупта А., Фрейзер К.К., Фергюсон Дж. М., Кумар А. Б., Дэвис С. Дж., Фэллон М. Дж. И др. Острая тромбоэмболия легочной артерии: диагностика с помощью МР-ангиографии. Радиология . 1999 Февраль 210 (2): 353-9. [Медлайн].

Мини JF, Weg JG, Chenevert TL, Stafford-Johnson D, Hamilton BH, Prince MR. Диагностика тромбоэмболии легочной артерии с помощью магнитно-резонансной ангиографии. N Engl J Med . 1997 15 мая. 336 (20): 1422-7. [Медлайн].

Ванни С., Полидори Дж., Вергара Р., Пепе Дж., Назериан П., Морони Ф. и др. Прогностическое значение ЭКГ у пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии и нормальным артериальным давлением. Am J Med . 2009 Март 122 (3): 257-64. [Медлайн].

Боггс В. Прикроватное эхо может облегчить ER-диагностику легочной эмболии. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/812942. Доступ: 28 октября 2013 г.

Дрезден С., Митчелл П., Рахими Л., Лео М., Рубин-Смит Дж., Биби С. и др. Расширение правого желудочка при прикроватной эхокардиографии, выполняемой врачами скорой помощи при диагностике тромбоэмболии легочной артерии. Энн Эмерг Мед . 2013 23 сентября [Medline].

Штейн П.Д., Матта Ф. Тромболитическая терапия нестабильных пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии: спасает жизни, но используется недостаточно. Am J Med . 2012 май. 125 (5): 465-70. [Медлайн].

Stein PD, Matta F, Keyes DC, Willyerd GL. Влияние фильтров полой вены на уровень смертности от легочной эмболии в больницах. Am J Med . 2012 май. 125 (5): 478-84. [Медлайн].

Чаттерджи С., Чакраборти А., Вайнберг И., Кадакия М., Виленски Р.Л., Сардар П. и др.Тромболизис при тромбоэмболии легочной артерии и риск общей смертности, большого кровотечения и внутричерепного кровоизлияния: метаанализ. JAMA . 2014 18 июня. 311 (23): 2414-21. [Медлайн].

Meyer G, Vicaut E, Danays T, Agnelli G, Becattini C, Beyer-Westendorf J и др. Фибринолиз у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии промежуточного риска. N Engl J Med . 2014 10 апреля. 370 (15): 1402-11. [Медлайн].

Эллиотт К.Г. Фибринолиз легочной эмболии — держитесь ближе к Сцилле. N Engl J Med . 2014 10 апреля. 370 (15): 1457-8. [Медлайн].

Barclay L. Фибринолиз при легочной эмболии эффективен, но опасен. Medscape [сериал онлайн]. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/823427. Доступ: 19 апреля 2014 г.

Ауески Д., Рой П.М., Вершурен Ф. и др. Сравнение амбулаторного и стационарного лечения пациентов с острой тромбоэмболией легочной артерии: международное открытое рандомизированное исследование не меньшей эффективности. Ланцет . 2 июля 2011 г. 378 (9785): 41-8. [Медлайн].

Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, et al. Ривароксабан для перорального применения для лечения симптоматической тромбоэмболии легочной артерии. N Engl J Med . 2012 г., 5. 366 (14): 1287-97. [Медлайн].

Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS и др. Пероральный ривароксабан при симптоматической венозной тромбоэмболии. N Engl J Med .23 декабря 2010 г. 363 (26): 2499-510. [Медлайн]. [Полный текст].

Коэн А.Т., Добромирски М. Использование ривароксабана для краткосрочного и длительного лечения венозной тромбоэмболии. Тромб Хемост . 2012 июн 107 (6): 1035-43. [Медлайн].

Romualdi E, Donadini MP, Ageno W. Пероральный ривароксабан после симптоматической венозной тромбоэмболии: исследование продолжения лечения (расширенное исследование EINSTEIN). Эксперт Rev Cardiovasc Ther . 2011 июл.9 (7): 841-4. [Медлайн].

Hughes S. Rivaroxaban Соответствует стандартным антикоагулянтам при лечении ВТЭ. Медицинские новости Medscape. 13 декабря 2012 г. [Полный текст].

Buller HR, от имени следователей EINSTEIN. Пероральный ривароксабан для лечения симптоматической венозной тромбоэмболии: объединенный анализ исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE [аннотация 20]. Представлено на: 54-м ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологов; 8 декабря 2012 г .; Атланта, Джорджия[Полный текст].

Коэн А.Т., Спиро Т.Э., Бюллер Х.Р., Хаскелл Л., Ху Д., Халл Р. и др. Ривароксабан для тромбопрофилактики у пациентов с острыми заболеваниями. N Engl J Med . 2013, 7 февраля, 368 (6): 513-23. [Медлайн]. [Полный текст].

Spyropoulos AC, Ageno W., Albers GW, Elliott CG, Halperin JL, Hiatt WR, et al. Ривароксабан для тромбопрофилактики после госпитализации по болезни. N Engl J Med . 2018 20 сентября. 379 (12): 1118-1127.[Медлайн]. [Полный текст].

Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Апиксабан для перорального применения для лечения острой венозной тромбоэмболии. N Engl J Med . 2013 29 августа. 369 (9): 799-808. [Медлайн]. [Полный текст].

Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Апиксабан для расширенного лечения венозной тромбоэмболии. N Engl J Med . 2013 21 февраля. 368 (8): 699-708. [Медлайн].[Полный текст].

Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Дабигатран по сравнению с варфарином в лечении острой венозной тромбоэмболии. N Engl J Med . 2009 декабрь 10. 361 (24): 2342-52. [Медлайн]. [Полный текст].

Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al. Лечение острой венозной тромбоэмболии дабигатраном или варфарином и объединенный анализ. Тираж .2014 18 февраля. 129 (7): 764-72. [Медлайн].

Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, et al. Эдоксабан по сравнению с варфарином для лечения симптоматической венозной тромбоэмболии. N Engl J Med . 2013 октябрь 10. 369 (15): 1406-15. [Медлайн]. [Полный текст].

Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, Hull RD, Wiens BL, Gold A, et al. Расширенная тромбопрофилактика бетриксабаном у пациентов с острыми заболеваниями. N Engl J Med .2016 11 августа 375 (6): 534-44. [Медлайн]. [Полный текст].

Гибсон С.М., Чи Дж., Халаби Р., Корджиан С., Даабул И., Джайн П. и др. Бетриксабан пролонгированного действия снижает риск инсульта по сравнению со стандартной дозой эноксапарина среди госпитализированных пациентов с медицинскими заболеваниями: подисследование APEX (Профилактика острых заболеваний венозной тромбоэмболии с помощью бетриксабана увеличенного действия). Тираж . 2017 14 февраля. 135 (7): 648-655. [Медлайн].

Garcia D, Ageno W, Libby E.Обновленная информация о диагностике и лечении тромбоэмболии легочной артерии. Br J Haematol . 2005 ноябрь 131 (3): 301-12. [Медлайн].

Campbell IA, Bentley DP, Prescott RJ, Routledge PA, Shetty HG, Williamson IJ. Антикоагулянтная терапия в течение трех месяцев по сравнению с шестью месяцами у пациентов с тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии или и тем, и другим: рандомизированное исследование. BMJ . 31 марта 2007 г. 334 (7595): 674. [Медлайн]. [Полный текст].

Pinede L, Ninet J, Duhaut P, ​​Chabaud S, Demolombe-Rague S, Durieu I, et al.Сравнение 3 и 6 месяцев терапии пероральными антикоагулянтами после первого эпизода проксимального тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии и сравнение 6 и 12 недель терапии после изолированного тромбоза глубоких вен теленка. Тираж . 2001 г. 22 мая. 103 (20): 2453-60. [Медлайн].

Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, Cushman M, Goldenberg N, Goldhaber SZ, et al. Управление массивной и субмассивной тромбоэмболией легочной артерии, тромбозом глубоких подвздошных вен и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Тираж . 2011 26 апреля. 123 (16): 1788-1830. [Медлайн]. [Полный текст].

Ballew KA, Philbrick JT, Becker DM. Аппараты с фильтром полой вены. Clin Chest Med . 1995 16 июня (2): 295-305. [Медлайн].

Dempfle CE, Elmas E, Link A, et al. Эндогенная плазма активировала уровни протеина С и влияние эноксапарина и дротрекогина альфа (активированного) на маркеры активации коагуляции и фибринолиза при тромбоэмболии легочной артерии. Crit Care . 2011 17 января 15 (1): R23. [Медлайн].

Boutitie F, Pinede L, Schulman S, Agnelli G, Raskob G, Julian J, et al. Влияние предшествующей продолжительности лечения антикоагулянтами и начальных проявлений венозной тромбоэмболии на риск рецидива после прекращения лечения: анализ данных отдельных участников из семи испытаний. BMJ . 2011 24 мая. 342: d3036. [Медлайн]. [Полный текст].

Hippisley-Cox J, Coupland C.Разработка и проверка алгоритма прогнозирования риска (QThrombosis) для оценки будущего риска венозной тромбоэмболии: проспективное когортное исследование. BMJ . 2011 16 августа. 343: d4656. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Raja AS, Greenberg JO, Qaseem A., Denberg TD, Fitterman N, Schuur JD, et al. Оценка пациентов с подозрением на острую тромбоэмболию легочной артерии: рекомендации по передовой практике Комитета по клиническим рекомендациям Американского колледжа врачей. Энн Интерн Мед. .2015 3 ноября. 163 (9): 701-11. [Медлайн].

[Рекомендации] Фесмир Ф.М., Браун М.Д., Эспиноза Дж. А., Ши Р. Д., Сильверс С. М., Вольф С. Дж. И др. Критические вопросы оценки и ведения взрослых пациентов, поступающих в отделение неотложной помощи с подозрением на тромбоэмболию легочной артерии. Энн Эмерг Мед . 2011 июн. 57 (6): 628-652.e75. [Медлайн].

[Рекомендации] Кеарон С., Акл Э.А., Орнелас Дж., Блайвас А., Хименес Д., Боунамо Х. и др. Антитромботическая терапия при ВТЭ: руководство CHEST и отчет экспертной комиссии. Сундук . 2016 Февраль 149 (2): 315-52. [Медлайн].

[Рекомендации] Джеймс А., Комитет по практическим бюллетеням — акушерство. Бюллетень практики № 123: тромбоэмболия при беременности. Акушерский гинекол . 2011 Сентябрь 118 (3): 718-29.

No related posts.