Метилирование и аутизм. Циклы метиляции и транссульфации. Гомоцистеин

Метилирование аутизм

Очень сложная схема из книги Эми Яско Dr. Amy Yasko

Ами Яско — американский пионер в изучении аутизма и роли нарушения метилирования в аутизме.
Эта схема из её книги

Что такое метилирование аутизм?

Метилирование – это передача Ch4-группировки чему-либо в организме

Книга МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ АУТИЗМА

Причины болезни АУТИЗМ — генетика. Часть 1
Аутизм и питание — витамины и микроэлементы. Часть 2
Синдром повышенной кишечной проницаемости. Часть 3
Токсические воздействия и риск аутизма. Часть 4
Пестициды, растворители, фталаты и риск развития аутизма. Часть 5
Метилирование и аутизм. Часть 6
Гормоны и аутизм. Часть 7
Оксидативный стресс, патогенез аутизма и дисфункция нейротрансмиттеров. Часть 8
Дисфункция митохондрий и аутизм. Часть 9
Аутизм. Эффективное биомедицинское лечение. Часть 10
Ответы на вопросы по книге

 

Например, если метилируется ДНК, то закрывается считывание информации с ДНК

Например, метилирование необходимо

для синтеза коэнзима Q10 и карнитина
для  миелинизации нервов

 Миелинизация – это внутренняя оболочка, которая покрывает нейрон для того, чтобы не передавать сигнал с одного нейрона на другой во время передачи сигнала
Это как изоляция в проводах, которые мы используем для электрики
И поэтому нарушение метилирования будет всегда сопровождаться нарушением миелинизации

Откуда мы берем метиловую группировку?

Источником метиловой группировки является у нас метионин – аминокислота, которую мы получаем с пищей, причем получаем с пищей животного происхождения

Для нас очень важно, что она есть в пчелопродукции с другими незаменимыми аминокислотами в

пыльце

перге
маточном молочке

У вегетарианцев и особенно веганов, которые мало получают метионина, часто наблюдаются серьезные нарушения метилирования.

Но если за основу брать веганскую диету и дополнять рацион пчелопродуктами, метионин будет поступать в достаточном количестве

Метионин превращается в S-аденозилметионин или SAM-e — это кофермент или коензим, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп куда-либо

В организме происходит каждую секунду миллиард реакций метилирования
Это очень активный метаболический процесс

SAM-e превращается в токсичную аминокислоту гомоцистеин, который расходуется двумя путями

Путь реметилирования

Гомоцистеин может опять превратиться в метионин с помощью фермента

метионинсинтазы
Полиморфизм данного фермента увеличивает риск аутизма

Метионин-синтаза превращает гомоцистеин в метионин
Но для того, чтобы метионин синтаза превратила гомоцистеин в метионин нужно где-то взять эту метиловую группировку, которую метионин уже отдал для биохимических процессов в организме

Метионин-синтаза берет его от метилкобаламина – это метилированная форма фолиевой кислоты или форма витамина B12
Часто используют метилкобаламин в лечении аутизма, потому что он восстанавливает вот этот биохимический процесс

Витамин B12 берет метиловую группировку с 5-метилтетрагидрофолата — это метилированная активная форма фолиевой кислоты, которая образуется в результате воздействия на фолиновую кислоту метилтетрагидрофолатредуктазы  или

МТГФР (MTHFR)
Очень часто у больных с аутизмом мы видим дефицит МТГФР
Также данный дефицит испытывает 25% населения

Для нормального процесса метилирования нужен

метионин
B12
фолиевая кислота в форме 5-метилтетрагидрофолата

МТГФР принимает участие в образовании не только 5-метилтетрагидрофолата
Она необходима для образования тетрагидробиоптерина BH₄ – кофермента, который необходим для синтеза нейротрансмиттеров ЦНС серотонина и дофамина

МТГФР принимает участие в  образовании тетрагидробиоптерина или BH₄

Путь транссульфурирования в цистеин
Он очень заторможен у детей с аутизмом

Гомоцистеин

может пойти не только на синтез метионина

Гомоцистеин также может преобразовываться в цистатионин, а потом в цистеин с помощью фермента цистатионин бета-синтазы или CBS

Кофактором СВS служит пиридоксальфосфат или витамин В6

Данный фермент плохо вырабатывается у детей с аутизмом

Цистеин – это аминокислота, которая необходима для синтеза

таурина — это очень важная аминокислота

Используется для детоксикации
Используется для глобального сохранения магния
Стимулирует продуцирование  гамма-аминомаслянная кислоты или ГАМК
Тормозит активность центральной нервной системы

Сульфатов для успешной детоксикации

Глутатиона

У детей с аутизмом мы встречаем хронический дефицит глутатиона

Это одна из причин развития аутизма

дефицит глутатиона
и оксидативный стресс

Метилирование – очень важный физиологический процесс, проблемы с которым могут приводить к развитию этого заболевания.

Не у всех детей с аутизмом есть серьезные нарушения метилирования
У каждого ребенка своя причина аутизма
Дополнительным плюсом будет разбор причин такого состояния ребенка

В нашей программе приветствуются анализы и детальное углубление в причины состояния ребенка
Но здесь присутствует финансовый фактор
Анализы как первоначальные и последующие и наблюдение DAN-врача стоят дорого

Тем не менее, уже есть много детей, которым хватило грамотного подбора пчелопродукции и диеты для восстановления ребенка

По данным одной публикации, метилирование в организме может рассматриваться как этиологический фактор развития аутизма

У детей с аутизмом отмечено

существенное снижение в плазме

метионина
s-аденозинметионина
цистатионин бета-синтазы
цистеина
глутатиона

нарушение метаболизма тетрагидробиоптерина

дефицит фолатов
Данный дефицит во время беременности увеличивает риск развития аутизма у потомства

Есть ответ Марины с форума Якова про необходимость анализов
Почитать можно здесь, если Вы зарегистрированы на форуме

http://www.autismnet.ru/forum/viewtopic.php?f=6&t=74&start=100

Мама спросила, какие анализы нужно сделать, чтобы посмотреть нарушения метилирования
Марина на это ответила, что у всех аутистов есть слабые места и мы их знаем
И даже, если анализы покажут норму по тем показателям, всё равно необходимые компоненты протокола обязательно вводить

Узнайте больше о бесплатных программах восстановления для аутизма, ДЦП и эпилепсии по принципам биомеда с натуральными продуктами Тенториум
План семинаров ЗДЕСЬ

Продукты пчеловодства Тенториум восстанавливают каждую клеточку организма естественным путем по принципам натуропатии или биомедицинской коррекции организма
Они насыщают организм необходимыми ферментами, витаминами и микроэлементами.
Также есть продукция, с помощью которой токсины после медикаментозного лечения без проблем выведутся из организма

apicorrection.com

Как происходит детоксикация организма

В нормальных условиях организм производит и перерабатывает достаточно глутатиона для обезвреживания всех токсинов, которым вы подвержены

Сегодня я начну рассказ про важный и интересный биологический процесс, который работает от уровня ДНК до уровня мозга. Это один из «большой тройки»:

• гликирование,
• воспаление,
• метилирование (GIM).

Процесс метилирования — это один из наиболее ключевых механизмов метаболизма организма, зависящий от функций различных ферментов.

Тема метилирования очень велика, но сегодня я остановлюсь на важной функции метилирование – детоксикационной. Озабоченность длительным воздействием низких доз токсинов возрастает в связи с большим количеством данных о том, что воздействие даже низкой дозы может быть связано с развитием множества заболеваний и патологических состояний. Кроме внешних токсинов, метилирование снижает избыток биологически активных веществ, таких как адреналин, дофамин, эстрогены, гистамин и др.. Поэтому при дефекте метилирования, вызванном внешней интоксикацией, человек страдает от переизбытка этих веществ или их производных. Общепринятым маркером процессов метилирования в организме является гомоцистеин, уровень которого при нарушениях повышается.

Почему это важно

Метилирование – это присоединение одного атома углерода и трех атомов водорода (так называемой метильной группы – СН3) к другой молекуле. Удаление метильной группы называется деметилированием. Метильные группы – это своеобразные переключатели внутри вашего организма, которые контролируют буквально все:

• вашу реакцию на стресс,
• на производство организмом энергии из пищи,
• на работу мозга
• и даже очищение организма.

Все эти процессы в организме протекают посредством метилирования. Реакции трансметилирования (переноса метильных групп между органическими молекулами) выступают в качестве ключевых этапов во многих жизненно важных клеточных процессах, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов, биосинтез биологически активных веществ, например креатина, холина, адреналина. Учитывая универсальное значение реакций трансметилирования в процессах метаболизма, происходящих в каждой живой клетке, в последнее время поднимают вопрос о необходимости пересмотра существующих взглядов, недооценивающих значение метилового баланса у людей.

Метилирование и детоксикация

Одним из наиболее распространенных процессов обезврежива­ния веществ в организме является метилирование — введение в молекулу метильных групп. Метилирование — биохимическая реакция, в результате которой к какому-либо субстрату с помощью фермента катехол-О-метил-трансферазы присоединяется метальная группа (-СНЗ). Универсальным донором метальных групп в организме является s-аденозинметионин, образующийся в результате взаимодействия аминокислоты метионина с молекулой АТФ (аденозинтрифосфат). После того как s-аденозилметионин отдает метильную группу какому-либо субстрату, он превращается в s-аденозилгомоцистеин, а в последующем — в гомоцистеин. Гомоцистеин в дальнейшем может обратно превратиться в метионин с помощью фермента метионинсинтетазы. Но для такого превращения необходимы следующие кофакторы: витамины В2, В12 и фолиевая кислота.

В организме метилированию могут подвергаться амины, фенолы и тиолы. В результате метилирования образуются соответствующие N-, О- и S-метильные конъюгаты. При метилировании чужеродных соединений и некоторых метаболитов переносчиком метильных групп является кофермент S-аденозилметионин. С участием метильных групп этого кофермента происходит метилирование перечисленных выше соединений. Реакции метилирования происходят под влиянием ферментных систем (метилтрансфераз).

1) Η-метилирование. При N-метилировании метильная группа S-аденозилметионина под влиянием N-метилтрансферазы присоединяется к атомам азота метаболитов или чужеродных соединений. По этому пути расщепляется адреналин.

2) О-Метилирование. Этому типу конъюгации подвергаются соединения, содержащие фенольные группы. Под влиянием ферментов (О-метилтрансфераз) метильная группа кофермента S-аденозилметионина присоединяется к атомам кислорода фенольных гидроксилов. Для реакции метилирования фенолов кроме кофермента требуется присутствие ионов магния или ионов других двухвалентных металлов.

3) S-метилирование. Некоторые чужеродные соединения, содержащие тиоловые группы (-SH), в организме подвергаются метилированию. При этом метильная группа кофермента S-аденозилметионина в присутствии ферментов (метилтрансфераз) переносится к атомам серы метаболитов или чужеродных соединений с образованием соответствующих S-метилпроизводных этих соединений.

Метилирование и детоксикация адреналина и дофамина

Поддержание нормального уровня метилирования играет важную роль в сохранении биохимического баланса в центральной нервной системе. SAM-зависимые процессы метилирования участвуют в образовании и расщеплении таких нейротрансмиттеров, как дофамин и серотонин. Расщепление адреналина, норадреналина и дофамина происходит по двум основным путям: окислительному дезаминированию и метилированию, причем в валовом отношении преобладает метилирование, катализируемое ортометилтрансферазой.

Продуктами метилирования являются метадреналин и метнорадреналин — физиологически инертные соединения, выводимые с мочой; они дают около половины всех продуктов распада катехоламинов. Дезаминирование, осуществляемое МАО, составляет около 10% всех реакций обмена этих гормонов. Большей частью окислительное дезаминирование происходит вслед за метилированием, с образованием ванилилминдальной кислоты, также выводимой с мочой. При нарушении процессов деградации нейротрансмиттеров их избыточное количество может привести к таким последствиям, как повышенная тревожность, бессонница, панические атаки.

Метилирование и детоксикация эстрогенов

Процесс превращения гормонов проходит в 2 этапа. 

На первом этапе эстрогены под действием ферментов группы цитохрома Р450 подвергаются трансформации с образованием промежуточных продуктов: 2-гидрокси-, 16-гидрокси-, 4-гидроксиэстрогенов.

После прохождения 1 этапа превращений 2-гидрокси- и 4-гидрокси-метаболиты женских половых гормонов могут превратиться или в семиквиноны, соединения, которые обладают генотоксическим действием, или, с помощью метилирования, в 2- и 4-метоксиэстрогены, соединения, абсолютно безвредные для организма.

Если в организме женщины образуется большое количество свободных радикалов, которые истощают ресурс метилирования (в результате курения, чрезмерных физических нагрузок, воздействия токсических соединений и т.д.). у нее накапливаются агрессивные семиквиноны, из которых образуются опасные соединения. Если у женщины отсутствует оксидативный стресс при достаточно высоком уровне защитных реакций, например, метилирования, то образуются безвредные метоксиэстрогены.

Для такого метилирования требуются S-аденозилметионин (SAM) и магний в качестве кофакторов. СОМТ присутствует в большинстве тканей и преобразует катехолы в соответствующие метаболиты метиловых эфиров, которые являются более водорастворимыми и легче выводятся из организма, не накапливаясь в тканях!

Недавние исследования показали, что метилирование 4-ОН значительно уменьшает их отрицательную активность, в то время как 2-метоксиэстрон может проявлять полезные свойства, ингибируя канцерогенез рака молочных желез. Поэтому поддержание метилирования способствует поддержанию детоксикации эстрогенов и образованию большего количества «хороших» метаболитов.

Метилирование и детоксикация гистамина

Люди часто жалуются на головную боль, насморк, покраснение кожи, диарею, тахикардию или аритмию после приема определенных пищевых продуктов. Поскольку эти симптомы характерны для аллергических заболеваний, то пациентам обычно назначается аллергологическое обследование. Однако его результаты зачастую оказываются негативными, что не характерно для IgE-опосредованных иммунных реакций. Часто это бывает при отсутствии толерантности к гистамину из-за проблем с метилированием.

Гистамин вырабатывается в тучных клетках, базофилах, тромбоцитах и некоторых нейронах, внутри которых депонирован в гранулах и выделяется при стимуляции. Гистамин является мощным медиатором ряда биологических реакций. Отсутствие толерантности к гистамину вызвано дисбалансом между его синтезом и разрушением.

Гистамин может метаболизироваться двумя путями:

• путем окислительного дезаминирования с участием диаминооксидазы (DAO) (ранее известную как «гистаминаза»),
• путем метилирования с участием гистамин-N- метилтрансферазы (HNMT).

Секретированный после синтеза гистамин быстро метаболизируется (период полужизни — 1 мин) преимущественно по двум путям: окисление (30%) и метилирование (70%).

При проблемах с метилированием у человека повышенный уровень гистамина и продукты, вызывающие его повышение, вызываю определенные проблемы.

Для избытка гистамина типичны:

• желудочно-кишечные симптомы,
• заложенность носа или насморк,
• головная боль,
• дисменорея,
• артериальная гипотензия,
• аритмии,
• крапивница,
• зуд,
• покраснение кожи,
• хрипы в легких.

Гистамин может вызывать головную боль как у страдающих, так и у не страдающих мигренью пациентов, и эта реакция является дозозависимой.

Желудочно-кишечные симптомы являются еще одним распространенным признаком и могут включать в себя неспецифические боли в животе, колики, вздутие живота и диарею.

Результаты биопсии толстого кишечника у пациентов с пищевой аллергией показали уменьшение активности HNMT в сочетании со снижением уровня деградации гистамина.

Истощение детоксикационного ресурса метилирования

При этом необходимо учитывать, что если на обезвреживание израсходуется значительное количество того или иного метабо­лита, то в организме образуется его дефицит, который в свою оче­редь может оказаться опасным. Одной из причин является роль метилирования в производстве и переработке глутатиона, который является главным антиоксидантом организма. Обычно глутатион восстанавливается в организме, кроме случаев, когда токсическая нагрузка становится слишком большой. Однако его «запас прочности» не у всех людей одинаков.

Начиная с 28 лет, его производство уменьшается с каждым годом примерно на 1%, и с каждым процентом падения уровня активного глутатиона возрастает риск возникновения опасных заболеваний.

В нормальных условиях организм производит и перерабатывает достаточно глутатиона для обезвреживания всех токсинов, которым вы подвержены. Однако, если на организм идет высокая токсическая нагрузка или нарушается часть цикла метилирования, то ресурсы человека могут серьезно снизится.опубликовано econet.ru

Автор: Андрей Беловешкин

P.S. И помните, всего лишь изменяя свое потребление — мы вместе изменяем мир! © econet

econet.ru

Гомоцистеин: влияние на биохимические процессы в организме человека

 

В статье представлен обзор литературы по вопросам метаболизма аминокислоты гомоцистеина, возникновения рисков развития ряда заболеваний в связи с избыточной кумуляцией гомоцистеина в организме человека, возможных способов коррекции гипергомоцистеинемии.

Ключевые слова: гомоцистеин, метаболизм гомоцистеина, гипергомоцистеинемия, гемокоагуляция, диметилизация ДНК, окислительный стресс, витамины группы В.

 

Известно, что современная наука заинтересована в поиске биохимических маркеров, которые могли бы отображать риски развития и характер течения различных заболеваний, а также прогнозировать их исход. В последние годы было обнаружено множество соединений, способных отражать и влиять на биохимический профиль организма. Продукт метаболизма метионина, гомоцистеин, является одним из них и привлекает к себе внимание множества исследователей различной специализации.

Гомоцистеин. Основные сведения.

Гомоцистеин () — серосодержащее небелковое соединение, которое синтезируется в организме в процессе катаболизма метионина. Это соединение необходимо для организма, однако в избытке, оно может вызывать окислительный стресс, быть причиной генетических мутаций, индуцировать апоптоз клеток, способствовать развитию атеросклероза, причем независимо от наличия других атерогенных факторов [3, 6, 10, 11, 14].

Путь синтеза и утилизации гомоцистеина

Гомоцистеин синтезируется из метионина в печени, при этом образуется SAM, который является донором метильной группы в реакциях трансметилирования. Оптимальная концентрация гомоцистеина в крови составляет 5–16 мкмоль/л и поддерживается на данном уровне двумя основными метаболическими путями: транссульфированием с образованием цистеина либо реметилизацией, т. е. превращением гомоцистеина в метионин под действием фермента метионинсинтазы [15].

Для протекания данных реакций необходимы витамины B6, B12 и фолиевая кислота (Рис. 1). Именно дефицит этих веществ может приводить к гипергомоцистеинемии. [13, 15]

Рис. 1. Упрощенная схема метаболизма гомоцистеина: ферменты: 1 — метионинаденозилтрансфераза; 2 — s-аденил-L-гомоцистеин гидролаза; 3 — цистотион β-синтаза; 4 — цистотион γ-лиаза; 5 — редуктаза метионин синтазы; 6 — метионинсинтаза; 7 — дигидрофолат редуктаза; 8 — серингидроксиметилтрансфераза; 9 — метилен тетрагидрофолат редуктаза

 

Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия — состояние, характеризующееся повышенным уровнем гомоцистеина в крови.

Причины гипергомоцистеинемии:

          наследственные ферментопатии;

          недостаток в организме фолиевой кислоты и витаминов группы B;

          полиморфизм генов;

          курение и употребление алкоголя;

          гормонозависимые заболевания;

          чрезмерное употребление кофе;

          нарушение функций почек;

          малоподвижный образ жизни [3, 4, 6, 9, 15].

Гомоцистеин повышает риск развития тромбозов, вызывает метилизацию ДНК и окислительный стресс, оказывает повреждающее действие на нервные клетки и митохондрии (Рис. 2). [10, 12, 14]

Рис. 2. Механизм действия гомоцистеина

 

По данным литературы, гипергомоцистеинемия способна вызывать резистентность V фактора к действию активированного протеина С за счет связывания V фактора с гомоцистеином. Гомоцистеин блокирует и взаимодействие тромбомодулина с тромбином, что препятствует активации протеина С. Наряду с этим, гомоцистеин нарушает связывание антитромбина III с гепарансульфатом, который находится на эндотелии сосудов, приводя к еще большему подавлению антикоагулянтной системы (Рис. 3) [3, 6, 7, 8, 11].

Рис. 3. Влияние гомоцистеина на процесс гемокоагуляции

 

В норме аннексин II стабилизирует рецептор плазминогена S100A10 и облегчает его перемещение на поверхность клетки, где рецептор связывается с плазминогеном и регулирует образование плазмина. Гомоцистеин, связываясь с одним из доменов аннексина II, блокирует активацию плазминогена, что способствует формированию прочных тромбов, устойчивых к лизису, а также увеличению риска возникновения тромбозов. [5]

Более того, согласно исследованиям McCullyKS, гомоцистеин повреждает эндотелий артерий, инициируя процесс активации цитокинов, циклинов и других медиаторов воспаления и клеточной пролиферации [9].

Под действием гомоцистеина образуются активные формы кислорода, которые оказывают окислительное действие на ЛПНП и липиды мембран клеток эндотелия, приводя к их разрушению. [2,6, 14, 16]

Повышение концентрации гомоцистеина может приводить к диметилизации гена CpG и таким образом подавлять активность метил-CpG-связывающего белка. В результате уменьшается активность гистон-дицитилазы и происходит ацетилирование гистонов h4, h5, что ведет к уменьшению экспрессии гена. Данные процессы происходят в отношении пассивного транскрипционного хроматина, изменение конформации которого может увеличивать связывание белками-репрессорами и подавлять транскрипцию. [10]

При пониженной концентрации глицина, гомоцистеин действует как его частичный антагонист за N-глутаматный рецептор, в результате чего наблюдается гипофункция глутаматергической трансмиссии, что приводит к депрессивным расстройствам (Рис. 4). [12]

Рис. 4. Взаимодействие гомоцистеина с глутаматными рецепторами

 

Предотвращение повреждающего действия гомоцистеина

Особую роль в защите эндотелиальных клеток от повреждающего действия гомоцистеина играет параоксоназа. Этот фермент локализуется на ЛПВП и обладает лактоназной активностью, которая предотвращает окисление липопротеинов и осуществляет детоксификацию белков, подвергшихся реакции с гомоцистеином. Витамины группы В и фолиевая кислота, присутствующие в достаточном количестве в организме и поступающие с такими продуктами питания, как зелень, крупы, орехи, цельнозерновой хлеб, печень участвуют в обмене гомоцистеина, катализируя реакции превращения его в нетоксичные продукты, и таким образом предотвращают развитие гипергомоцистеинемии. [1, 9, 13, 15, 16]

Перспективы в исследованиях

Уже на данном этапе изучения влияние гомоцистеина на биохимические и патофизиологические процессы в организме человека является безусловным. Доказано, что гипергомоцистеинемия может указывать на нарушения течения многих метаболических путей и являться фактором риска возникновения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, деменция, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, почечная недостаточность, атеросклероз и другие заболевания, связанные с повреждением сосудов и ишемией тканей. Однако механизм повреждающего действия этого соединения на митохондрии и на нервные клетки не достаточно изучен, что является актуальной темой для дальнейших исследований. [2, 3, 6, 11, 12, 13]

 

Литература:

 

1.      Андрианова М. Ю., Ройтман Е. В., Исаева А. М., Колесникова И. М., Нуреев М. В. Патогенетическое и клиническое обоснование комплексной профилактики гипергомоцистеинемии // Архивъ внутренней медицины. 2014. № 4. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/patogeneticheskoe-i-klinicheskoe-obosnovanie-kompleksnoy-profilaktiki-gipergomotsisteinemii (дата обращения: 12.12.2015).
2.      Вильчук К. У. Роль гомоцистеина и окислительного стресса в патогенезе дисфункции эндотелия у детей с пиелонефритами // Проблемы здоровья и экологии. 2013. № 1 (35). URL: http://cyberleninka.ru/article/n/rol-gomotsisteina-i-okislitelnogo-stressa-v-patogeneze-disfunktsii-endoteliya-u-detey-s-pielonefritami (дата обращения: 12.12.2015).
3.      Грабан А. Ю., Рыглевич Д. Гипергомоцистеинемия — независимый фактор риска атеросклероза // Вестник ВГМУ. 2003. № 3. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/gipergomotsisteinemiya-nezavisimyy-faktor-riska-ateroskleroza (дата обращения: 12.12.2015).
4.      Шевчук В. В., Малютина Н. Н. Ассоциация гипергомоцистеинемии с функциональным состоянием щитовидной железы у подростков в йоддифецитном регионе // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 2. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/assotsiatsiya-gomotsisteinemii-s-funktsionalnym-sostoyaniem-schitovidnoy-zhelezy-u-podrostkov-v-yoddefitsitnom-regione (дата обращения: 12.12.2015).
5.      Bharadwaj A., Bydoun M., Holloway R. and Waisman D. Annexin A2 Heterotetramer: Structure and Function // International Journal of Molecular Sciences. 2013, 14(3), 6259–6305. URL: http://www.mdpi.com/1422–0067/14/3/6259/htm (датаобращения: 02.12.2015)
6.      Ganguly P., Sreyoshi Fatima Alam. Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutrition Journal 2015, 14:6 (датаобращения: 05.12.2015)
7.      Glueck, C.J. Myocardial infarction in a 35-year-oldman with homocysteinemia, high plasminogen activator inhibitor activity, and resistance to activated proteinC. /C. J. Glueck, R.N.Fontaine, A. Gupta, M. Alasmi// Metabolism. 1997. Vol. 46, № 12. P. 1470–1472. (датаобращения: 30.11.2015)
8.      Gugliucci A. Antithrombin activity is inhibited byacrolein and homocysteinethiolactone: Protection bycysteine // Life Sci. 2008. Vol. 82, № 7–8. P. 413–418. (датаобращения:09.12.2015)
9.      Eren E., Ellidag H. Y., Aydin O., Yilmaz N. Homocysteine, Paraoxonase-1 and Vascular Endothelial Dysfunction: Omnibus viis Romam Pervenitur // Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2014 Sep, Vol-8(9): CE01-CE04. Р. 1–4. (датаобращения: 10.12.2015)
10. Mandaviya Pooja R., Stolk L., Heil S. G.. Homocysteine and DNA methylation: A review of animal and human literature // Molecular Genetics and Metabolism 113 (2014) 243–252 (датаобращения: 15.12.2015)
11. Monnerat, C.Homocysteine et maladie thrombo- embolique veineuse / C. Monnerat, D. Hayoz// Schweiz. Med. Wochenschr. 1997. Vol. 127, № 36. P.1489–1496. (датаобращения: 05.12.2015)
12. Moustafa Ahmed A., Doaa H. Hewedi, Abeer M. Eissa, Dorota Frydecka and Błazej Misiak. Homocysteine levels in schizophrenia and affective disorders—focus on cognition // Frontiers in Behavioral Neuroscience. October 2014. Volume 8. Article 343. Р. 1–10. (датаобращения: 10.12.2015)
13. Obersby D., Chappell D. C., Dunnett A., Tsiami A. A.. Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis // British Journal of Nutrition (2013), 109, 785–794. (датаобращения: 29.11.2015)
14. Perla-Kajan J., Twardowski1 T., and Jakubowski H.. Mechanisms of homocysteine toxicity in humans // Amino Acids (2007) 32: 561–572 (датаобращения: 07.12.2015)
15. Perła-Kajan J., Jakubowski H.. Paraoxonase 1 and homocysteine metabolism // Amino Acids (2012) 43:1405–1417 (датаобращения: 02.12.2015)
16. Yilmaz N. Relationship between paraoxonase and homocysteine: crossroads of oxidative diseases // Arch Med Sci 1, February / 2012. Р. 138–153. (датаобращения: 01.12.2015)

moluch.ru

— гомоцистеинемия — Биохимия

Гомоцистеинемия

В настоящее время частым и очень актуальным нарушением является гомоцистеинемия – накопление гомоцистеина в крови из-за нарушения его метаболизма в метионин или цистеин.

Референсные величины гомоцистеина в сыворотке крови

Дети	около 5 мкмоль/л
Подростки	6-7 мкмоль/л
Взрослые	5,0-15,0 мкмоль/л

 

Повышение уровня разделяют на легкое (16-30), среднее (31-100) и тяжелое (>100 мкмоль/л).

Концентрации около 10 мкмоль/л были признаны ВОЗ пограничными при диагностике заболеваний, т.е. свыше этих показателей у людей, входящих в группу риска, можно утверждать о наличии патологии!

Этиология

Все причины гомоцистеинемии делят, как минимум, на две группы:

1. Самой распространенной причиной является недостаточность витаминов В₁₂ (цианкобаламин), В₆ (пиридоксин), В₉ (фолиевая кислота), которые взаимодействуют с ферментами метионин-синтаза, цистатионин-синтаза, метилен-ТГФК-редуктаза, играющими центральную роль в метаболизме метионина и гомоцистеина.

2. Наследственный дефект указанных выше ферментов:

• гомозиготный (аутосомно-рецессивно) дефект цистатионин-синтазы (пиридоксин-зависимая гомоцистинурия), частота 1:100000, наблюдается повышение уровня общего гомоцистеина натощак до 40 раз.

Клинические проявления включают дислокацию хрусталика и другие глазные осложнения, проблемы с интеллектом примерно в 50% случаев, деформации скелета, ранний атеросклероз и сосудистые (атеротромботические) осложнения.

Примерно у половины нелеченых гомозигот сосудистые осложнения наблюдаются до 30 летнего возраста. Гетерозиготная форма (примерно 1 на 150 человек в популяции) часто связана с нормальным базальным уровнем гомоцистеина, и пока не ясно, связана ли гетерозиготность с дополнительным риском сосудистых осложнений.

• чаще причиной наследственной гипергомоцистеинемии является гомозиготный дефицит метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (пиридоксин-резистентная гомоцистинурия), при которой фермент имеет половинную активность от нормы (умеренная гомоцистеинемия).

В белой популяции 10-13% людей являются гомозиготами по этой мутации, и при недостаточном потреблении витамина В9 у них повышается уровень общего гомоцистеина до 1,5 раз от нормы.

• нарушенная активность метионинсинтазы. Описано всего несколько случаев такого дефекта. Предполагается, что дефектным является фермент кобаламин-редуктаза, работа которого предшествует образованию дезоксиаденозилкобаламина и метилкобаламина, т.к. одновременно наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты (симптом дефицита витамина B12).

Патогенез

Гомоцистеин, растворенный в плазме, провоцирует перекисное окисление липидов в липопротеинах крови и повреждение апобелков и тем самым вызывает нарушение связывания их с рецепторами и задержку их в крови. Особенно это ярко проявляется для ЛПНП, окисление которых приводит к их поглощению макрофагами в интиме и к активации атеросклероза. Параллельно гомоцистеин ускоряет агрегацию тромбоцитов и вызывает повреждение эндотелия сосудов, что интенсифицирует развитие тромбозов.

Сопутствующие заболевания

Гомоцистеинемия считается независимым фактором риска атеросклероза коронарных, периферических и мозговых сосудов (т.е. независимо от курения, уровня холестерина и артериальной гипертензии). Она обнаруживается в 30% случаев атеросклероза, тромбозов и ишемической болезни сердца. Также выявляется при болезни Альцгеймера, нарушениях беременности – невынашивание, мертворождения.  

Основы лечения

При дефекте цистатионин-синтазы применяется лечение витамином В₆ в дозе 250-500 мг/день. При дефекте метилен-тетрагидрофолат-редуктазы уровень гомоцистеина может быть снижен благодаря употреблению фолиевой кислоты по 5 мг/день. Витамин В₁₂ также оказывает положительное влияние.

Одновременно назначается диета со сниженным содержанием метионина, что достигается специальным подбором продуктов, бедных этой аминокислотой.

Повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Выкуривание 20 сигарет в день приводит к увеличению концентрации гомоцистеина на 20 %.

Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше (на 20-30 %), чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек.

Каждое повышение уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л сопровождается увеличением риска патологии мозговых артерий в 1,5 раза и периферических артерий в 6,8 раз.  Увеличение концентрации гомоцистеина в крови более 22 мкмоль/л связано с 4-кратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен.

У мужчин с уровнем ГЦ всего на 12% превышающим норму наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа.

Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению его концентрации при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют его росту в крови.

biokhimija.ru

Гомоцистеин в акушерской патологии.

Введение

Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Из гомоцистеина в дальнейшем может образовываться другая аминокислота, цистеин, не входящая в число незаменимых аминокислот.

Избыток накапливающегося в организме гомоцистеина может обратно превращаться в метионин. Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B1).

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. В физиологических условиях единственным источником гомоцистеина в организме является превращение метионина.

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. Поэтому, в случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов.

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR). Снижение активности этого фермента — одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме. (рис. 1)

Рис. 1

Обратите внимание на то, что гомоцистеин может образовываться только из метионина. Гомоцистеин может превращаться либо в цистатионин, который в дальнейшем используется для синтеза цистеина, либо в метионин. На всех ключевых этапах метаболизма метионина и гомоцистеина важную роль играют витамины. Красным цветом обозначен цикл превращения метионина, зеленым — цикл превращения фолиевой кислоты. MTHFR — 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза.
Метионин, гомоцистеин и фолиевая кислота являются аминокислотами. Аминокислоты являются важнейшими субстратами метаболизма азота в организме. От аминокислот берут начало белки, ферменты, пуриновые и пиримидиновые основания (и нуклеиновые кислоты), пиррольные производные (порфирины), биологически активные соединения пептидной природы (гормоны), а также ряд других соединений. При необходимости аминокислоты могут служить источником энергии, главным образом за счет окисления их углеродного скелета.
В живых организмах аминокислоты образуют пул, величина которого во взрослом состоянии остается в физиологических условиях постоянной. Она соответствует разнице между поступлением аминокислот извне или иногда из эндогенных источников, и расходом аминокислот, служащих субстратами в анаболических и катаболических процессах. Живые организмы не запасают аминокислоты и белки впрок, поэтому необходимое количество азота (лучше в форме аминокислот) должно поступать с пищей. Во взрослом организме в физиологических условиях количество поступающего и выводящегося азота одинаково (азотное равновесие).
Аминокислоты из экзогенных источников (из пищи) всасываются в пищеварительном тракте и переносятся кровью в печень и другие ткани и органы, где они далее используются. Кроме того, источником аминокислот (эндогенный источник) могут служить тканевые белки организма, которые постоянно подвергаются метаболизму с освобождением входящих в них аминокислот. Эти аминокислоты используются для синтеза новых белков лишь в малой степени, однако эндогенные источники очень важны, поскольку они обеспечивают около двух третей всего пула аминокислот, и только одна треть аминокислот поступает из пищи.
Незаменимые аминокислоты — это те аминокислоты, которые не могут синтезироваться данным организмом. Для человека это валин, лейцин, изолейцин, лизин, метионин, треонин, фенилаланин, триптофан и, в определенных условиях, также аргинин и гистидин.

История вопроса

В 1932 г. De Vigneaud открыл гомоцистеин как продукт деметилирования метионина. Через несколько лет был открыт и второй путь метаболизма гомоцистеина — транссульфурация. В 1962 г. был открыт синдром гомоцитеинурии (гомоцистеин в моче), связанный с дефицитом фермента цистатионин синтазы. При данном заболевании отмечаются умственная отсталость, деформации костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечно-сосудистые заболевания и очень высокая частота тромбоэмболии. Kilmer McCully углубленно изучал больных с высокими уровнями гомоцистеина в крови и обнаружил связь гипергомоцистеинемии с развитием тяжелых сосудистых заболеваний. Эти исследования послужили основой предложенной им в 1975 г. гомоцистеиновой теории атеросклероза. Он был убежден, что существует связь между уровнем гомоцистеина, витаминной недостаточностью и заболеваниями сердца.

Исследования последних 15 лет подтвердили и углубили гомоцистеиновую теорию развития сосудистых нарушений. Ежегодно появляются десятки публикаций, посвященных разным сторонам этой проблемы. Однако, к сожалению, в настоящее время только немногие лаборатории могут определять уровень гомоцистеина в крови.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

В течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек.

У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, и затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни гомоцистеина восстанавливаются через 2-4 дня после родов. Считается, что снижение уровня гомоцистеина при беременности благоприятстствует плацентарному кровообращению. Уровень гомоцистеина в крови обратно пропорционален массе плода и новорожденного.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Предполагается, что повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек. Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов. Особенное значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, часто применяется для лечения псориаза), противосудорожные препараты (фенитоин и др., опустошают запасы фолиевой кислоты в печени), закись азота (препарат, использующийся при наркозе и при обезболивании родов, инактивирует витамин B12), метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников) и антагонисты h3-рецепторов (влияют на всасывание витамина B12), эуфиллин (подавляет активность витамина B6, часто применяется в акушерских стационарах для лечения гестозов). На уровень гомоцистеина может неблагоприятно влиять прием гормональных контрацептивов, но это бывает не всегда.

Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самыми важными из них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови.

Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, соопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при B12-витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Одним из важных факторов, способствующих росту гомоцистеина в крови является наследственная предрасположенность. Наиболее изученным является дефект фермента 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). MTHFR обеспечивает превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метил-тетрагидрофолат, являющийся главной циркулирующей в организме формой фолиевой кислоты. В свою очередь, фолиевая кислота используется во многих биохимических путях, включая метилирование гомоцистеина и других веществ и синтез нуклеотидов. Ген MTHFR находится на первой хромосоме в локусе 1p36.3. Существует несколько аллельных вариантов этого фермента, вызывающих тяжелую недостаточность MTHFR, но большинство из этих вариантов очень редки. Практическое значение имеют два аллеля: термолабильный аллель C677T и аллель A1298C (иногда обозначается как C1298A). Аллель С677Т является результатом точечной мутации, при которой в позиции 677 аланин заменен на валин. При этом нормальный генотип обозначается как СС (на обеих хромосомах нормальные варианты гена), гетерозиготный — как СТ (носительство, на одной хромосоме — нормальный ген, а на другой — мутантный), гомозиготный по мутантному гену генотип — как TT (на обеих хромосомах мутантный ген). В настоящее время ДНК-диагностика мутации C677T проводится в некоторых медицинских центрах Москвы. Особенности данной мутации представлены на рис. 2.

Рис. 2 C677T-полиморфизм 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) влияет на распределение соединений фолиевой кислоты (выделены зеленым цветом), используемых для синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования гомоцистеина (Hсy), а значит — для синтеза белка. Секторная диаграмма показывает распределение генотипов, типичное для европейских популяций, а размеры стрелок показывают относительную ферментную активность MTHFR.
Сокращения: AdoMet, S-аденозилметионин; CHOTHF, формилтетрагидрофолат; CHTHF, метенилтетрагидрофолат; Ch3THF, 5,10-метилентетрагидрофолат; Ch4DNA, метилированная ДНК; Ch4THF, 5-метилтетрагидрофолат; DHF, дигидрофолат; dTMP, диокситимидин-5’-монофосфат;dUMP, деоксиуридин-5’-монофосфат; FAD, флавинадениндинуклеотид; Hcy, гомоцистеин; Met, метионин; THF, тетрагидрофолат; protein, белок; DNA, ДНК; RNA, РНК; purines, пуриновые основания. CC и TT — гомозиготные генотипы, CT — гетерозиготный генотип.
При снижении активности фермента, 5-метилтетрагидрофолата может не хватать для эффективного перевода гомоцистеина в метионин, и гомоцистеин начинает накапливаться в организме.

Уровень гомоцистеина	Частота1	Частые причины1
Умеренное повышение (15-30 мкмоль/л)	10%	Нездоровый образ жизни, включая плохое и несбалансированное питание Полиморфизм MTHFR в сочетании с низким фолатным статусом (S-фолат на нижней границе нормы) Недостаток фолиевой кислоты Умеренный дефицит витамина B12 Почечная недостаточность Гиперпролиферативные нарушения Прием лекарств
Повышение средней степени тяжести (30-100 мкмоль/л)		Полиморфизм MTHFR в сочетании с дефицитом фолиевой кислоты Умеренный дефицит витамина B12 Тяжелый дефицит фолиевой кислоты Тяжелая почечная недостаточность
Повышение тяжелой степени (>100 мкмоль/л)	0,02%	Тяжелый дефицит витамина B12 Дефицит CBS (гомозиготная форма)

Таблица 1. Частые причины различных степеней гипергомоцистеинемии

Гипергомоцистеинемия и патология беременности

Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск развития тромбозов. Не все детали механизма патологического действия гипергомоцистеинемии до конца изучены, но многое уже известно.

Тромбогенное действие гомоцистеина может быть связано с повреждением клеток эндотелия, неспецифическим ингибированием синтеза простациклина, активацией фактора V, торможением активации протеина C, даун-регуляцией экспрессии тромбомодулина, блокадой связывания тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной репродуктивной недостаточности: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Было доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spina bifida). Аненцефалия приводит к стопроцентной летальности, а spina bifida — к развитию серьезных неврологических проблем у ребенка, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода.

Гипергомоцистеинемия может быть не только причиной, но и спутником акушерских осложнений. Предполагается, что в некоторых случаях проблемы могут быть связаны не только с высоким уровнем гомоцистеина, но и с теми состояниями, которые являются причиной развития гипергомоцистеинемии (витаминодефицитные состояния, сопутствующие заболевания и т. д.)

Следует помнить, что гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Диагностика гипергомоцистеинемии

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Для дифференциальной диагностики различных форм гомоцистеинемии иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином).

Для выяснения причин гипергомоцистеинемии проводится ДНК-диагностика наследственных дефектов ферментов, участвующих в обмене метионина и фолиевой кислоты, в частности, MTHFR, и определение уровня витаминов B6, B12, B1 и фолиевой кислоты в крови.

При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови рекомендуется проведение тестов, позволяющих исключить дополнительные факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений. Мы рекомендуем проведение гемостазиограммы, анализа крови на волчаночный антикоагулянт, анализа на антифосфолипидные и анти-ДНК-антитела, антитела к щитовидной железе, антитела к фактору роста нервов и анализ крови на наследственные дефекты гемостаза (лейденскую мутацию и наследственные дефекты протромбина). По показаниям могут быть назначены и другие анализы.

Показания к анализу крови на гомоцистеин

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистеинемии, Центр иммунологии и репродукции рекомендует проверять уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специально подобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B (В6, B12, B1). Учитывая то, что во многих случаях витаминодефицитное состояние бывает связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило начинают с внутримышечного введения витаминов группы B. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5—15 мкг/мл) назначаются поддерживающие дозы витаминов per os.

Во время беременности может быть показано проведение антиагрегантной терапии (малые дозы аспирина, выступающего в данном случае в качестве своеобразного витамина беременности, малых доз препаратов гепаринового ряда). При наличии антифосфолипидного синдрома может быть назначено дополнительное лечение.

Гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, своевременная диагностика которого в подавляющем большинстве случаев позволяет назначить простое, безопасное и эффективное лечение, в десятки раз снижающее риск осложнений у матери и ребенка.

Теги: беременность, гомоцистеин

www.cironline.ru

Про ГОМОЦИСТЕИН!!!!

Кому интересно почитайте!

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам.

Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Предполагается, что повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек. Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самыми важными из них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови.

И важная заметка по мутациям: ну это кому не повезло…

Одним из важных факторов, способствующих росту гомоцистеина в крови является наследственная предрасположенность. Наиболее изученным является дефект фермента 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). MTHFR обеспечивает превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метил-тетрагидрофолат, являющийся главной циркулирующей в организме формой фолиевой кислоты. В свою очередь, фолиевая кислота используется во многих биохимических путях, включая метилирование гомоцистеина и других веществ и синтез нуклеотидов. Ген MTHFR находится на первой хромосоме в локусе 1p36.3. Существует несколько аллельных вариантов этого фермента, вызывающих тяжелую недостаточность MTHFR, но большинство из этих вариантов очень редки. Практическое значение имеют два аллеля: термолабильный аллель C677T и аллель A1298C (иногда обозначается как C1298A). Аллель С677Т является результатом точечной мутации, при которой в позиции 677 аланин заменен на валин. При этом нормальный генотип обозначается как СС (на обеих хромосомах нормальные варианты гена), гетерозиготный — как СТ (носительство, на одной хромосоме — нормальный ген, а на другой — мутантный), гомозиготный по мутантному гену генотип — как TT (на обеих хромосомах мутантный ген)

Единственный эффективный способ понизить гомоцистеин-Ангиовит,там ударная доза фолькии сопутствующих витаминов, также важно пить Магне в6 уже в протоколе!!!

Также, хочу обратить внимание, что есть некоторая связь Фибриногена и Гомоцистеина-чаще всего, если завышено что-то одно, то и второе-тромбофилические мутации дают прикурить!

www.baby.ru

Гомоцистеин (ГЦ) — Факторы, повреждающие эндотелий

Факторы, повреждающие эндотелий

Гомоцистеин (ГЦ)

Гомоцистеин представляет собой серусодержащую аминокислоту, образующуюся в организме в метаболическом цикле метионина (см. рис.). Превращение метионина — единственный источник ГЦ в организме в физиологических условиях, так как ГЦ не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. ГЦ обладает выраженным токсическим действием на клетку, поэтому для защиты клетки от повреждающего действия ГЦ существуют специальные механизмы выведения его из клетки. ГЦ быстро разрушается или при участии фолиевой кислоты и витамина В12, или с помощью витамина В6.

Реакция метилирования с участием фермента метилтрансферазы.

При избытке ГЦ в организме и с учетом низкой фильтруемости ГЦ даже здоровыми почками, концентрации его в крови будут нарастать. ГЦ быстро окисляется в плазме крови, в результате чего образуется большое количество радикалов, содержащих активный кислород. При этом происходит повреждение клеток эндотелия, приводящее к нарушению их многочисленных функций (в итоге понижается эластичность внутрисосудистой выстилки), а также окисление липопротеидов низкой плотности, что, в свою очередь, тоже способствует развитию сердечно-сосудистой патологии. Непосредственно повреждая внутреннюю артериальную выстилку, ГЦ также угнетает синтез оксида азота NO (релаксирующего фактора, расширяющего кровеносные сосуды) и сульфатированных гликозаминогликанов. Вследствие этого усиливается агрегация тромбоцитов. При гипергомоцистеинемии (ГГЦ) снижается синтез простациклина, а также усиливается рост артериальных клеток (ГЦ усиливает синтез интерлейкина-6, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки), что приводит к развитию тромбоваскулярной патологии.

К причинам увеличения содержания ГЦ в плазме крови относят следующие:

• Генетические дефекты, приводящие к неполноценности ферментов, ответственных за метаболизм этой аминокислоты.
• Недостаток поступления витаминов — кофакторов ферментов, необходимых для метаболизма ГЦ (фолиевая кислота, витамины В12 и В6) с пищей или в результате нарушения всасывания в кишечнике, повышенное поступление метионина с пищей или в таблетках, потребление кофе более 6 чашек в день.
• Ряд заболеваний и использование некоторых лекарственных препаратов, а также курение, алкоголизм и гиподинамия.
• Демографические факторы: возраст, пол, раса.

Повышенное содержание ГЦ является независимым фактором риска возникновения атеросклероза. У лиц с повышенным содержанием ГЦ увеличивается риск развития инфаркта миокарда и смерти. Увеличение концентрации этой аминокислоты в крови (более 22 мкмоль/л) связано с четырехкратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен. У мужчин с уровнем ГЦ всего на 12% превышающим норму наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа. У пациентов с подтверждённым диагнозом коронарной болезни и ГЦ >20 мкмоль/л смертность составила 25% против 4% у пациентов с уровнем ГЦ <9 мкмоль/л. 10% риска коронарной болезни сердца в общей популяции может быть связано с ГГЦ.

ГГЦ является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни у больных инсулин-независимым сахарным диабетом.

Установлена связь риска развития сенильного остеопороза с повышенным уровнем ГЦ. Сообщалось о повышении риска переломов в 2-4 раза у лиц с высоким ГЦ по сравнению с лицами с низким ГЦ. Этот риск не зависел от минеральной плотности кости и от других факторов риска. Обсуждается, является ли ГЦ прямой причиной остеопороза или следствием других причин, таких как нарушение питания и витаминная недостаточность. Однако у детей с гомоцистинурией, при которой высокий уровень ГЦ обусловлен генетическими нарушениями, известны не только тяжелый атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, но и рано развивающийся генерализованный остеопороз.

Уровень ГЦ выше 15 мкмоль/л увеличивает риск деменции и болезни Альцгеймера в 2 раза.

ГГЦ матери и антифосфолипидный синдром являются самостоятельными факторами риска повреждения эндотелия с последующей активацией внутрисосудистого свертывания крови, что может быть причиной развития осложнений беременности, в частности раннего начала и тяжелого течения гестоза, фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной задержки роста плода, инфарктов и отслойки плаценты, внутриутробной гибели плода. ГГЦ – один из факторов рождения детей с дефектами развития нервной трубки, косолапости и привычных выкидышей.

Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к нарушению плацентации и фетоплацентарного кровообращения, что может быть причиной невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности ГГЦ является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Генерализованная микроангиопатия во второй половине беременности проявляется в виде гестоза: нефропатии, преэклампсии и эклампсии. Для ГГЦ характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям.

ГГЦ может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома.

Гипергомоцистеинемия — ранний маркер клеточного функционального дефицита витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты в большей степени, чем определение в крови самих этих витаминов.

Профилактика и коррекция лечения тяжелых заболеваний, приводящих к ГГЦ, возможны. В целом считается эффективным использование фолиевой кислоты, а также витаминов В6 и В12. Высокий уровень антиоксидантов может блокировать вредное воздействие ГЦ на выстилку кровеносных сосудов. Лечение витаминной недостаточности позволяет нормализовать повышенный уровень ГЦ и предотвратить развитие сердечно-сосудистых, гематологических и неврологических нарушений. В исследовании, в котором приняли участие 80 000 человек, доказано, что дополнительное введение витамина В6 и фолиевой кислоты снизило число инфарктов миокарда в течение 14 лет на 45%.

Показания к исследованию уровня ГЦ в крови:

• пациенты с артериальными или венозными тромбозами в анамнезе, коронарной болезнью сердца.
• все женщины, готовящиеся к беременности (у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет), женщины с невынашиванием беременности, остановкой развития зародыша на ранних сроках, бесплодием неясного генеза, женщины с акушерскими осложнениями, беременные с ярко выраженной преэклампсией в анамнезе
• лица, получающие терапию препаратами, которые могут привести к повышению уровня ГЦ в крови (противосудорожные, сахароснижающие средства, цитостатики и др.).
• пациенты, в ходе обследования которых были обнаружены любые маркеры тромбофилий (повышение уровня АКЛ, наследственные дефекты гемостаза, лабораторные признаки активации системы гемостаза и др.)
• пациенты, перенесшие операцию на желудке.

www.rusmedserv.com