Метформин при онкологии: Метформин может быть использован для борьбы с раком

Содержание

Метформин может быть использован для борьбы с раком

15.03.2018

Новое исследование выявило противоопухолевые свойства метформина

В своей работе сингапурские ученые из A*STAR's Institute of Bioengineering and Nanotechnology (IBN), Biological Resource Centre, а также из Genome Institute of Singapore показали, что метформин, популярный противодиабетический препарат, может использоваться в лечении колоректального рака. Ранее проводились исследования, в которых метформин применяли при раке молочных желез, раке толстой кишки, легких и простаты. Однако, положительные эффекты препарата наблюдались только в токсичных для организма концентрациях. В работе “Metformin Inhibits Cellular Proliferation and Bioenergetics in Colorectal Cancer Patient–Derived Xenografts, Molecular Cancer Therapeutics”, опубликованной в журнале Molecular Cancer Therapeutics, Мин-Хан Тан (Min-Han Tan) и коллеги использовали метформин в качестве противоопухолевого лекарства. Образцы опухолевых тканей от двух пациентов были имплантированы мышам, после чего проводилась оценка ответа опухоли на терапию метформином и 5-фторурацилом, препаратом первой линии для лечения колоректального рака.

Уже через 24 дня применения метформина опухоль росла в два раза, а при комбинации с препаратом 5-фторурацилом - на 85% медленнее. Исследуемым мышам вводили дозы метформина, которые используются для лечения диабета у людей.

Важно отметить, что в предыдущих работах ученые не имплантировали опухолевые ткани напрямую подопытным животным, а вводили при помощи инъекций.

Для того, чтобы клетки прижились требуются высокие концентрации глюкозы, инсулина и фактора роста, что по мнению команды Тана повлекло увеличение дозы метформина.

"Мы протестировали различные уровни концентраций метформина, ниже токсических,” - отметил Тан. “Важно было показать, что препарат эффективен и в физиологических дозах- это принципиальное отличие нашего исследования от предыдущих."

Кроме этого ученые изучили механизм влияния метформина на опухолевые клетки. Препарат приводит к активации сигнального клеточного пути, препятствующего развитию рака, а также снижает потребление кислорода опухолевыми клетками. С помощью систем секвенирования ДНК нового поколения, ученые показали, что имплантированные ткани сохраняют все генетические и молекулярные свойства первичной опухоли, что делает трансплантаты идеальными моделями для исследования колоректального рака.

Это первое исследование метформина, которое проведено с использованием опухолевых трансплантатов.

"Наше исследование показало потенциальные противоопухолевые свойства метформина в отношении колоректального рака с использованием оптимальной экспериментальной модели, а также механизм, объясняющий полученные данные. Но необходимо проведение дополнительных клинических исследований."

Источник: Mohamed Suhaimi NA, Phyo WM, Yap HY, Choy SHY, Wei X, Choudhury Y, Tan WJ, Tan LAPY, Foo RSY, Tan SHS, Tiang Z, Wong CF, Koh PK, Tan MH. Metformin Inhibits Cellular Proliferation and Bioenergetics in Colorectal Cancer Patient-Derived Xenografts. Mol Cancer Ther. 2017 Sep;16(9):2035-2044. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0793. Epub 2017 May 22.

Метформин способен предупреждать развитие полипоза толстой кишки

Новости онкологии

21.04.2016

Метформин способен предупреждать развитие полипоза толстой кишки

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва

Колоректальный рак – одна их наиболее часто диагностируемых опухолей. Известно, что предшествующий полипоз толстой кишки является фактором, повышающим риск развития рака. Не все полипы и аденомы перерождаются в злокачественные опухоли, но большинство случаев колоректального рака возникло из предшествующей аденомы на фоне полипоза толстой кишки. Эндоскопическое удаление полипов приводит к уменьшению заболеваемости раком толстой кишки. Поэтому такой важной представляется профилактика возникновения полипов и последующего рака. Проведены многочисленные исследования по использованию различных агентов для профилактики полипоза и рака толстой кишки, включая нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин) и COX-2 ингибиторы. Последние показали свою способность уменьшать частоту возникновения рака толстой кишки, но их прием сочетался с высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений.

Метформин – препарат, используемый для лечения сахарного диабета. Метформин уменьшает содержание глюкозы в крови за счет подавления ее образования в печени и повышения потребления мышечной тканью. Поскольку он не стимулирует продукцию инсулина, прием метформина не сопровождается гипогликемическими состояниями. В эпидемиологических исследованиях было показано, что больные сахарным диабетом 2 типа, принимающие метформин, демонстрируют меньшую частоту развития колоректального рака по сравнению с общей популяцией. Поскольку диабет является одним из факторов риска возникновения рака, остается неясным, за счет чего реализуется превентивный эффект метформина: за счет успешного лечения диабета или за счет прямого действия препарата на клетки эпителия толстой кишки. В связи с этим огромный интерес вызывает исследование по оценке способности приема метформина снижать частоту образования полипов в толстой кишке, проведенное в Японии.

Это было многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование, в котором пациенты без наличия диабета и с наличием удаленных полипов или аденом толстой кишки рандомизировались в группу плацебо или группу метформина. Пациенты последней группы получали препарат в дозе 250 мг (1 таблетка) ежедневно в течение года. На момент включения в исследование участники не должны были иметь полипы или аденомы. Через год выполнялась колоноскопия с оценкой частоты полипов и аденом и их последующим удалением. Основным критерием эффективности было наличие и число вновь образованных полипов и аденом в группе плацебо и метформина после одного года наблюдения. Вторичными критериями были частота побочных эффектов, концентрация глюкозы и инсулина в крови после утреннего приема пищи, масса тела и индекс массы тела. Статистическая гипотеза строилась на предположении, что прием метформина снизит частоту вновь образованных полипов и аденом на 40%, для чего предполагалось включить по 75 пациентов в каждую группу.

За период 2011-2014 гг. в исследование был включен 151 пациент: в группу метформина – 79 и в группу плацебо – 72. Колоноскопия через один год после включения была проведена у 71 и 62 пациентов соответственно. В группе метформина вновь образованные гиперпластические полипы и аденомы диагностированы у 27 (38%) пациентов, а в группе плацебо – у 32 (51,5%), что соответствует снижению риска на 40% (HR=0,60 p=0,016). При эндоскопии через 1 год было обнаружено 110 полипов: 96 аденом и 14 гиперпластических полипов. В группе метформина было 44 полипа (37 аденом и 7 гиперпластических полипов), в группе плацебо – 66 полипов (59 аденом и 7 гиперпластических полипов). Локализация и гистологическое строение полипов были одинаковыми в обеих группах. Исследователи не выявили ни одного случая рака толстой кишки. Побочные эффекты были отмечены у 15 (11%) пациентов, включая боли в брюшной полости, диарею, кожную сыпь, запоры. Все побочные эффекты имели 1 степень выраженности. Один пациент, получавший плацебо, прекратил прием досрочно в связи с диареей.

Таким образом, это первое исследование, продемонстрировавшее способность метформина предотвращать развитие полипов толстой кишки у пациентов без наличия диабета. Возможно, период наблюдения в один год является слишком коротким для определения истинного превентивного эффекта метформина. Небольшое число больных требует проведения более масштабного проверочного исследования, без которого рекомендовать метформин пациентам с наличием полипоза толстой кишки было бы опрометчиво.

Ключевые слова: рак толстой кишки, полипы толстой кишки, метформин.

Литература:

  1. Higurashi T, Hosono K, Takahashi H, et al. Metformin for chemoprevention of mechronous colorectal adenoma or polyps in post-polypectomy patients without diabetes: a multicenter double-blind, placebo-controlled, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016, 17: 475-83.

Применение метформина в лечении рака молочной железы у больных с метаболическим синдромом | Любота

1. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013.

2. Рак в Україні, 2006–2007. Бюлетень Національного канцер-реєстру в Україні № 9. Київ, 2008. [Cancer in Ukraine, 2006–2007. Bulletin of the National Cancer Registry in Ukraine No. 9. Kiev, 2008. (In Ukr.)].

3. Рак в Україні, 2011–2012. Бюлетень Національного канцер-реєстру в Україні № 14. Київ, 2013. [Cancer in Ukraine, 2011–2012. Bulletin of the National Cancer Registry in Ukraine No. 14. Kiev, 2013. (In Ukr.)].

4. http://www.idf.org/metabolic_syndrome. Web site of the International Diabetes Federation.

5. Esposito K., Chiodini P., Colao A. et al. Metabolic syndrome and risk of cancer: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2012;35(11):2402–11.

6. Esposito K., Chiodini P., Capuano A. et al. Metabolic syndrome and postmenopausal breast cancer: systematic review and metaanalysis. Menopause 2013;20(12): 1301–9.

7. Stebbing J., Sharma A., North B. et al. A metabolic phenotyping approach to understanding relationships between metabolic syndrome and breast tumour responses to chemotherapy. Ann Oncol 2012;23(4):860–6.

8. Johansson H., Gandini S., Guerrieri-Gonzaga A. et al. Effect of fenretinide and low-dose tamoxifen on insulin sensitivity in premenopausal women at high risk for breast cancer. Cancer Res 2008;68(22):9512–8.

9. Lipscombe L.L., Fischer H.D., Yun L. et al. Association between tamoxifen treatment and diabetes: a population-based study. Cancer 2012;118(10):2615–22.

10. Ben Sahra I., Le Marchand-Brustel Y., Tanti J.F. Metformin in cancer therapy: a new perspective for an old antidiabetic drug? Mol Cancer Ther 2010;9(5):1092–9.

11. Kahn B.B., Alquier T., Carling D., Hardie D.G. AMP-activated protein kinase: Ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism. Cell Metab 2005;1(1):15–25.

12. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92(3):205–16.

13. Ogston K.N., Miller I.D., Payne S. et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival. Breast 2003;12:320–7.

14. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистика в науке и бизнесе. Киев: Морион, 2002. С. 195–207. [Lapach S.N., Chubenko А.V., Babich P.N. Statistics in science and business. Kiev: Моrion, 2002. Pp. 195–207. (In Russ.)].

Плейотропные эффекты метформина: антионкогенное действие (обзор литературы)

Достаточно быстрое увеличение распространенности избыточной массы тела и ожирения во многих странах мира естественным образом сопряжено с увеличением частоты сахарного диабета (СД), прежде всего 2­го типа. Действительно, порядка 80–85 % больных СД 2­го типа характеризуются повышенной корпулентностью, что привело к введению в обращение термина diabesity [1]. Целый ряд патофизиологических и иных особенностей, нередко имеющих единое происхождение и проявления, как полагают, объединяют эпидемию СД и ожирения с позиций предрасположенности к последующему росту онкологической заболеваемости и смертности [2].

СД и злокачественные новообразования

По данным эпидемиологических исследований, проведенных на протяжении нескольких последних десятилетий, лица, страдающие СД, предрасположены к развитию злокачественных опухолей определенных локализаций. В этом ряду чаще всего упоминаются рак печени и поджелудочной железы, колоректальный рак и рак тела матки, реже — рак молочной железы у женщин в постменопаузе. Величина относительного риска (ОР) при этом варьирует от 1,15–1,20 в отношении рака молочной железы в менопаузе до 3,0–4,5 в случае рака поджелудочной железы [3].

В отношении других новообразований опубликованные сведения отличаются меньшим постоянством или направленностью связи. Так, не установлено ассоциации между диабетом и риском развития рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста [4], а риск возникновения рака предстательной железы, по ряду данных, у больных СД даже несколько снижен [5].

Несмотря на варьирующий характер связи СД и онкологической заболеваемости, у онкологических больных, страдающих СД, риск смерти при прочих равных условиях более высок, чем у больных без диабета [6], что подтвердил и недавний метаанализ публикаций по этой проблеме [7].

Второе, не менее важное обстоятельство указывает на различия между СД 1­го и 2­го типа в отношении как риска возникновения злокачественных опухолей (причем иногда с его неожиданным перевесом при СД 1­го типа, что, правда, может объясняться и характером лечения таких больных), так и структуры онкологической заболеваемости [8]. Подобные различия являются важным примером того, что гетерогенность природы СД и ожирения и, соответственно, особенности воздействия этих патологических процессов через опосредующие механизмы и сигналы на ткани­мишени в немалой степени определяют и итоговый результат, если понимать под этим популяционный уровень распространенности онкологических заболеваний [9].

Хотя ожирение, как считается, более заметно, чем СД, повышает риск развития злокачественных опухолей и этот эффект проявляется в отношении большего числа их локализаций [10], выявляющиеся закономерности в немалой степени зависят от половой принадлежности исследуемых контингентов и тканевой специфичности процесса. Помимо этого, модифицирующее влияние оказывают возраст, менструальный статус. Самое масштабное из проведенных проспективных исследований констатировало 14% смертность от рака у мужчин с избыточной массой тела, 20% — у женщин [11].

Влияние терапии метформином на онкозаболеваемость пациентов с СД

В работе J. Evans и соавт. [12] впервые было обращено внимание на то, что прием метформина больными СД может сочетаться у них со снижением риска развития злокачественных новообразований. В этой публикации группа медицинских статистиков и диабетологов проанализировала базу данных 11 876 жителей района Тэйсайд (Шотландия), заболевших СД 2­го типа в 1993–2001 гг., и установила, что 923 человека позднее (не менее чем через год после выявления болезни) были госпитализированы по поводу рака. Средний возраст этих людей — 73 года, а средняя продолжительность диабета — 8,4 года. Последующий анализ, учитывающий и некоторые другие факторы (курение, ИМТ, АД и др.), показал, что у больных, получавших некоторое время метформин, ОР развития злокачественных новообразований по сравнению с больными, не принимавшими этот лекарственный препарат, равен 0,77, т.е. снижается на 23 %. По мере увеличения длительности приема метформина и количества принятого препарата за все время лечения ОР достигал значений 0,56–0,57 (снижение на 43,5 %). Никаких сведений о локализации опухолей при этом не приводилось, но указывалось на необходимость продолжения подобного рода исследований.

Второй по важности является работа S.L. Bowker и соавт. [13]. К этому исследованию, проводившемуся в Канаде, были привлечены 10 309 больных СД 2­го типа (средний возраст — 63,4 года, 55 % мужчин, средняя продолжительность наблюдения — 5,4 года). 6969 человек лечились метформином, 3340 — препаратами сульфонилмочевины (ПСМ). В 82,4 % случаев (5740 человек) лечившиеся метформином со временем начинали прием ПСМ, а в 16,3 % случаев — инсулина; в группе, получавшей ПСМ, инсулин периодически использовался в 9,2 % наблюдений. При перерасчете на 1000 человеко­лет наблюдения выяснилось, что смертность, ассоциированная с раком, составляла 6,3 в группе метформина, 9,7 — в группе ПСМ (р < 0,001) и 9,9 — в группе так или иначе принимавших инсулин (по сравнению с 6,8 в группе, инсулином не лечившейся, р < 0,01). Сведений о локализации опухолей не приводилось, но был сделан вывод о том, что лишь дальнейшие изыскания смогут установить, идет ли речь о протективных свойствах метформина применительно к уровню смертности или же о неблагоприятных эффектах ПСМ и инсулина.

В работе, опубликованной в 2010 г. и выполнявшейся в Нидерландах, было отмечено, что у 1353 больных СД, за которыми наблюдали в среднем в течение 9,5 года, смертность от злокачественных новообразований (n = 122), природа которых не уточнялась, была достоверно ниже при приеме метформина, чем в случаях, когда данное средство не использовалось (ОР = 0,43), причем эффективность препарата в этом отношении была тем выше, чем большей была его суточная доза [14].

В следующих группах работ анализ онкологической заболеваемости базировался на регистрации локализации новообразований. В ретроспективном когортном исследовании, проводившемся в США с привлечением 191 233 больных СД (средний возраст — 56 лет, 49 % женщин) и анализом выписываемых им рецептов, в ходе наблюдения, продолжавшегося в среднем 3,9 года, было выявлено 813 случаев рака. Хотя по большей части это исследование оценивало динамику онкологической заболеваемости на фоне приема тиазолидиндионов, среди привлеченных больных была выделена группа пациентов, получавших монотерапию метформином. При изолированном приеме метформина (по сравнению с больными, не получавшими этот препарат) были отмечены отсутствие влияния на риск возникновения рака мочевого пузыря (ОР = 0,99), тенденция к повышению риска возникновения рака поджелудочной железы (ОР = 1,26) и к снижению риска развития колоректального рака (ОР = 0,67) и рака печени (ОР = 0,73) [15].

В двух относительно немногочисленных по количеству пациентов исследованиях, проводившихся на госпитальном уровне в США и Италии, напротив, при приеме метформина больными, страдавшими CД, было установлено не повышение, а снижение риска возникновения рака поджелудочной железы (ОР = 0,38; р = 0,001) и подтверждено снижение риска развития гепатобластомы (ОР = 0,33; р = 0,006) по большей части за счет больных мужчин [16].

В более масштабной работе [17] к анализу привлекали сведения о лечившихся в Великобритании 62 809 больных СД в возрасте старше 40 лет. Они были разделены на 4 группы (монотерапия метформином — 31 429 человек, изолированная терапия ПСМ — 7439 человек, комбинация метформина и ПСМ — 13 882 человека, инсулинотерапия — 10 067 человек), средний возраст соответственно 58,6; 70,0; 64,4 и 63,7 года, доля женщин варьировала между 42,1 и 48,9 %. Результаты работы оценивали по риску прогрессирования к развитию любого новообразования или опухолей молочной железы, толстой кишки, поджелудочной и предстательной железы. Общая продолжительность наблюдения составила 152 065 человеко­лет, что в пересчете на число больных СД составляло в среднем 2,42 года. После поправки на возраст, пол и фактор курения выяснилось, что имеются хотя и небольшие в количественном отношении, но достоверные различия в эффекте метформина (к 5­му году ОР = 0,96), с одной стороны, и ПСМ или инсулина (ОР = 0,94) — с другой, а сочетание метформина с ПСМ нивелировало неблагоприятный эффект последних, в первую очередь при раке поджелудочной железы, а также толстой кишки (р = 0,02), при котором позитивный эффект самого метформина был наиболее выраженным. При другом способе подсчета (сравнении с группой больных СД, не получавших никакого лечения) ОР в отношении риска возникновения любых злокачественных новообразований составлял: для метформина — 0,90; ПСМ — 1,23; комбинации метформина и ПСМ — 0,97; инсулинотерапии — 1,28.

В недавнем метаанализе D. Soranna и соавт. [32] обобщены результаты 17 исследований, включающих 37 632 случая рака. Установлено, что применение метформина достоверно ассоциируется с уменьшением ОР всех случаев рака (ОР = 0,61, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,54–0,70), колоректального рака (ОР = 0,64, 95% ДИ 0,54–0,76) и рака поджелудочной железы (ОР = 0,38, 95% ДИ 0,14–0,91). Авторы подчеркивают, что применение именно метформина, а не ПСМ способствует уменьшению риска развития онкопатологии.

H. Zhang и соавт. [33] сообщают об уменьшении риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных СД на фоне лечения метформином.

Определенная вариабельность результатов применительно к отдельным локализациям рака была подтверждена в исследовании J.L. Wright и J.L. Stanford [18], в котором в отличие от работы C.J. Currie и соавт. [17] при приеме метформина больными СД выявилось снижение риска возникновения рака предстательной железы, правда, только у европеоидов, но не у афроамериканцев.

Еще один пока не совсем понятный момент — отсутствие, по ряду данных, у больных с СД, лечившихся метформином, заметного влияния на риск возникновения рака молочной железы [15], чего можно было ожидать на основании некоторых преклинических испытаний и что может объясняться различными причинами [19, 20]. Тем не менее в работе G. Libby и соавт. [21] применение метформина большой группой лиц, страдающих СД (свыше 4000 человек), при 10­летнем наблюдении привело к уменьшению на 37 % риска развития не только всех новообразований, но и в равной степени опухолей легких, толстой кишки и молочной железы, что дает основания дополнительно задуматься о причинах и медиаторных механизмах этого эффекта.

Механизмы действия и эффекты метформина

Начиная с 2001 г., когда появилась работа G. Zhou и соавт. [22], все более популярной становится точка зрения о том, что метформин относится к числу активаторов аденозинмонофосфаткиназы (AMФК), играющей основную роль в энергетическом балансе клетки. Этот фермент входит в число ключевых регуляторов клеточного метаболизма и энергетики и является мишенью гена­супрессора LKB1, утрата или мутация которого сопряжена с развитием синдрома Peutz — Jeghers (гастроинтестинальные полипы, пигментация кожи и слизистых), а также имеет отношение к возникновению рака молочной железы и некоторых других опухолей [23]. АМФК активируется при уменьшении энергетических запасов клетки или физической нагрузке. Активация АМФК связана с угнетением клеточной пролиферации (при участии оси p53­p21 и циклинзависимых киназ, что приводит к остановке клеточного цикла на стадии G1), синтеза белка (мишень — mammalian target of rapamycin, mTOR) и гликолиза (клеточной энергетики) [24], что естественным образом уже может объяснять тормозящий эффект метформина на опухолевый рост. Ее активация возможна также посредством фосфорилирования треонинового остатка в a­субъединице энзима, за которое ответственен супрессор опухолевого роста LKB­1. Утрата функции способствует формированию доброкачественных опухолей гамартом и некоторых типов рака, в частности рака легких и толстой кишки. Возможно, метформин воздействует на LKB­зависимый туморогенез [23]. Внимание исследователей также привлечено к изучению взаимодействий с комплексом mTOR, поскольку он интегрирует различные сигналы ростовых факторов, энергетический статус и регулирует синтез протеинов и клеточный рост.

Для большинства подобных опухолей характерны высокие уровни нерегулируемой активности белка mTOR. Другой антионкогенный механизм, как полагают, основан на обнаруженных в исследовании CD8+ Т­лимфоцитов, лишенных фактора VI, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6), и не способных генерировать Т­клетки памяти. Недостаточность связана с дефектом окисления жирных кислот. При использовании метформина восстанавливался как метаболический дефект, так и генерация Т­клеток памяти [34].

Кроме ингибирующего/замедляющего влияния, выявленного на некоторых моделях экспериментального канцерогенеза in vivo, в частности при раке молочной железы [25], метформин уменьшал и число опухолевых клеток при их культивации in vitro [26], что может свидетельствовать как о торможении клеточного размножения, так и о стимуляции апоптоза под влиянием этого соединения в зависимости от объекта и условий воздействия [27].

Тот же процесс — активация AMPK — вовлечен в реализацию нормализующего влияния метформина на инсулинорезистентность [23] — ключевой эндокринно­метаболический фактор предрасположенности к ряду основных неинфекционных заболеваний, включая новообразования гормонозависимых тканей. Более того, как недавно выяснилось, способность метформина угнетать активность ароматазы — финального звена в биосинтезе эстрогенов, роль которых в формировании предрасположенности к развитию целого ряда опухолей не нуждается в дополнительных характеристиках, также может опосредоваться АМРК, в том числе в стромальных клетках молочной железы [28].

Таким образом, существуют механизмы, позволяющие понять, почему метформин может оказаться полезным в клинической онкологии.

Большой интерес вызывают и другие исследования, поскольку их результаты в конечном итоге могут привести к расширению показаний к клиническому использованию метформина. В одной из первых работ [29] у 37­летней больной, страдающей резистентной к прогестинам атипической гиперплазией эндометрия (облигатный предрак тела матки), назначение метформина в дозе 1,5 г/сут, не ориентированное на какие­либо эндокринно­обменные нарушения, уже через месяц после начала лечения привело к нормализации состояния внутриматочного эпителия. Успех использования дооперационной химиотерапии при раке молочной железы у получавших метформин больных СД [30] вызвал дополнительный интерес к подобному подходу и у больных, не страдающих CД.

Одну из точек приложения метформина видят, в частности, в ситуациях, характеризующихся резистентностью к гормоно­, химио­ и биотерапии рака [31]. Так, мeтформин ингибирует рост клеток тиреоидной карциномы, супрессирует самообновление раковых стволовых клеток и потенцирует эффект химиотерапевтических средств [35]. Авторы исследовали эффект метформина на рост дифференцированных клеток щитовидной железы человека, анапластических клеток тиреоидной карциномы, клеток доксорубицин­резистентной тиреоидной карциномы и стволовых клеток рака щитовидной железы.

J. Rezzónico и соавт. [36] изучали влияние терапии метформином на небольшие (до 2 см в диаметре) узлы в щитовидной железе у 66 женщин с инсулинорезистентностью. Пациентки были распределены на группы: группа I (n = 14) — пациентки, получающие метформин; группа II (n = 18) — пациентки, получающие метформин и левотироксин; группа III (n = 19) — лечение левотироксином; группа IV (n =15) — пациентки, не получающие медикаментозного лечения. В течение 6­месячного наблюдения у пациенток групп II и III уменьшился уровень тиреотропного гормона, а в группах I и II нормализовался индекс инсулинорезистентности HOMA. Средний размер тиреоидных узлов составлял 298 мм³ (0,84 cм в диаметре). После лечения у пациентов групп I и II наблюдалось достоверное уменьшение размеров узлов (медиана уменьшения составляла 108,50 мм³ (30 %) и 184,5 мм³ (55 %), р  <  0,008 и р  <  0,0001 соответственно). У пациентов групп III и IV не установлено достоверных изменений размеров узлов в щитовидной железе. Авторы пришли к выводу, что метформин достоверно уменьшает размеры узлов в щитовидной железе у пациенток с инсулинорезистентностью и тиреоидными узлами небольших размеров, однако лучший результат установлен при комбинированном лечении метформином и левотироксином.

Эта проблема столь широка, что в случае позитивных результатов отношение к применению метформина в качестве потенциального средства профилактики и лечения в онкологии поднимется на новую и более значимую ступень.

Перспективы применения метформина как потенциального средства снижения риска некоторых злокачественных новообразований у больных СД 2­го типа

Данные, имеющиеся в отношении возможности применения метформина как потенциального средства снижения риска некоторых злокачественных новообразований у больных СД 2­го типа и выявившиеся в не планировавшихся специально исследованиях (потому пока не учитывается роль степени компенсации углеводного обмена), позитивно восприняты значительным числом экспертов. Накопленные сведения, с одной стороны, соответствуют современным представлениям о механизмах действия и точках приложения метформина, а с другой — оправдывают расширяющиеся попытки дальнейшей проверки метформина в клинической онкологии.

Свидетельством такого отношения является, в частности, то, что лишь во второй половине 2009 — начале 2010 года под эгидой Национального института здоровья/Национального института рака США начато около 10 клинических испытаний, связанных с оценкой биологических эффектов и результатов использования метформина при раке молочной железы, предстательной железы, почки и т.д. на разных этапах течения и лечения этих заболеваний. С учетом возможного более широкого применения метформина в онкологической практике будет необходим поиск системных и тканевых (включая саму опухолевую ткань) маркеров чувствительности и резистентности к этому препарату, чему уже уделяется определенное внимание [36].

Bibliography

1. Colagiuri S. Diabesity: thyrapeutic options / S. Colagiuri // Diabetes Obes. Metab. — 2010. — Vol. 12, № 6. — P. 463­473.

2. Hjartåker A. Obesity and diabetes epidemics: cancer repercussions / A. Hjartåker, H. Langseth, E. Weiderpass // Adv. Exp. Med. Biol. — 2008. — Vol. 630. — P. 72­93.

3. Vigneri P. Diabetes and cancer / P. Vigneri, F. Frasca, L. Sciacca [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. — 2009. — Vol. 16, № 4. — P. 1103­1123.

4. La Vecchia C. Overweight, obesity, diabetes, and risk of breast cancer: interlocking pieces of the puzzle / C. La Vecchia, S.H. Giordano, G.N. Hortobagyi, B. Chabner // Oncologist. — 2011. — Vol. 16, № 6. — P. 726­729.

5. Wotton C.J. Cancer in patients admitted to hospital with diabetes mellitus aged 30 years and over: record linkage studies / C.J. Wotton, D.G. Yeates, M.J. Goldacre // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54, № 3. — P. 527­534.

6. Richardson L.C. Therapy insight: influence of type 2 diabetes on the development, treatment and outcomes of cancer / L.C. Richardson, L.A. Pollack // Nat. Clin. Pract. Oncol. — 2005. — Vol. 2, № 1. — P. 48­53.

7 Barone B.B. Long­term all­cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus: a systematic review and meta­analysis / B.B. Barone, H.C. Ueh, C.F. Snyder [et al.] // JAMA. — 2008. — Vol. 300, № 23. — P. 2754­2764.

8. Shu X. Cancer risk among patients hospitalized for Type 1 diabetes mellitus: a population­based cohort study in Sweden / X. Shu, J. Ji, X. Li [et al.] // Diabet. Med. — 2010. — Vol. 27, № 7. — P. 791­797.

9. Бернштейн Л.М. Диабет, ожирение и онкологическая заболеваемость: риски и антириски / Л.М. Бернштейн // Сахарный диабет. — 2012. — № 4. — С. 81­88.

10. Calle E.E. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms / E.E. Calle, R. Kaaks // Nat. Rev. Cancer. — 2004. — Vol. 4, № 8. — P. 579­591.

11. Calle E.E. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults / E.E. Calle, C. Rodriguez, K. Walker­Thurmond, M.J. Thun // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348, № 17. — P. 1625­1638.

12. Evans J.M.M. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients / J.M.M. Evans, L.A. Donnelly, A.M. Emslie­Smith [et al.] // BMJ. — 2005. — Vol. 330, № 7503. — P. 1304­1305.

13. Bowker S.L. Increased cancer­related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin / S.L. Bowker, S.R. Majumdar, P. Veugelers, J.A. Johnson // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29, № 2. — P. 254­258.

14. Landman G.W.D. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes / G.W.D. Landman, N. Kleefstra, K.J.J. van Hateren [et al.] // Diabetes Care. — 2010. — Vol. 33, № 2. — P. 322­326.

15. Oliveria S.A. Cancer incidence among patients treated with antidiabetic pharmacotherapy / S.A. Oliveria, C.E. Koro, M.U. Yood, M. Sowell // Diabetes. Metabol. Syndrome: Clin. Res. Reviews. — 2008. — Vol. 2. — Р. 47­57.

16. Donadon V. Antidiabetic therapy and increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic liver disease / V. Donadon, M. Balbi, M. Ghersetti [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15, № 20. — Р. 2506­2511.

17. Currie C.J. The influence of glucose­lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes / C.J. Currie, C.D. Poole, E.A. Gale // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52, № 9. — Р. 1766­1777.

18. Wright J.L. Metformin use and prostate cancer in Caucasian men: results from a population­based case­control study / J.L. Wright, J.L. Stanford // Cancer Causes Control. — 2009. — Vol. 20, № 9. — P. 1617­1622.

19. Smith U. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? / U. Smith, E.A. Gale // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52, № 9. — Р. 1699­1708.

20. Phoenix K.N. Dietary energy availability affects primary and metastatic breast cancer and metformin efficacy / K.N. Phoenix, F. Vumbaca, M.M. Fox [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. — 2010. — Vol. 123, № 2. — P. 333­344.

21. Libby G. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes / G. Libby, L.A. Donnely, P.T. Donnan [et al.] // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 1620­1625.

22. Zhou G. Role of AMP­activated protein kinase in mechanism of metformin action / G. Zhou, R. Myers, Y. Li [et al.] // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 108, № 8. — Р. 1167­1174.

23. Shackelford D.B. The LKB1­AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression / D.B. Shackelford, R.J. Shaw // Nat. Rev. Cancer. — 2009. — Vol. 9, № 8. — P. 563­575.

24. Cazzaniga M. Is it time to test metformin in breast clinical trials? / M. Cazzaniga, B. Bonanni, A. Guerrieri­Gonzaga, A. Decensi // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2009. — Vol. 18, № 3. — Р. 701­705.

25. Bojkova B. Metformin in chemically­induced mammary carcinogenesis in rats / B. Bojkova, P. Orendas, M. Garajova [et al.] // Neoplasma. — 2009. — Vol. 56, № 3. — Р. 269­274.

26. Dowling R.J. Metformin inhibits mammalian target of rapamycin­dependent translation initiation in breast cancer cells / R.J. Dowling, M. Zakikhani, I.G. Fantus [et al.] // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67. — P. 10804­10812.

27. Liu B. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells / B. Liu, Z. Fan, S.M. Edgerton [et al.] // Cell Cycle. — 2009. — Vol. 8. — P. 2031­2040.

28. Brown K.A. Metformin inhibits aromatase expression in primary human breast adipose stromal cells / K.A. Brown, E.R. Simpson // Cancer. Res. — 2009. — Vol. 69 (Suppl.). — 690 s.

29. Session D.R. Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulin­sensitizing agent / D.R. Session, K.R. Kalli, I.S. Tummon [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2003. — Vol. 17. — P. 405­407.

30. Jiralerspong S. Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer / S. Jiralerspong, S.L. Palla, S.H. Giordano [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27. — Р. 3297­3302.

31. Martin­Castillo B. Incorporating the antidiabetic drug metformin in HER2­positive breast cancer treated with neo­adjuvant chemotherapy and trastuzumab: an ongoing clinical­translational research experience at the Catalan Institute of Oncology / B. Martin­Castillo, J. Dorca, A. Vazquez­Martin [et al.] // Ann. Oncol. — 2010. — Vol. 21, № 1. — Р. 187­189.

32. Soranna D. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta­analysis / D. Soranna, L. Scotti, A. Zambon [et al.] // Oncologist. — 2012. — Vol. 17, № 6. — P. 813­822.

33. Zhang H. Metformin and reduced risk of hepatocellular carcinoma in diabetic patients: a meta­analysis / H. Zhang, C. Gao, L. Fang [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2012. — № 11.

34. Дедов И.И. Потенциальные возможности метформина в профилактике и лечении онкологических заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа / И.И. Дедов, С.А. Бутрова, М.А. Берковская // Ожирение и метаболизм. — 2011. — № 1. — С. 40­49.

35. Chen G. Metformin inhibits growth of thyroid carcinoma cells, suppresses self­renewal of derived cancer stem cells, and potentiates the effect of chemotherapeutic agents / G. Chen, S. Xu, K. Renko, M. Derwahl // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97, № 4. — P. 510­520.

36. Rezzónico J. Metformin treatment for small benign thyroid nodules in patients with insulin resistance / J. Rezzónico, M. Rezzónico, E. Pusiol [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. — 2011. — Vol. 9, № 1. — P. 69­75.

37. Кондратьева Л.В. Бигуаниды в терапии сахарного диабета / Под ред. А.С. Аметова. — М.: Планида, 2012. — 48 с.

Прием метформина при диабете 2 типа, возможно, снижает риск ER-позитивного рака груди

Метаанализ исследований, выполненных до 2012 года, выявил увеличение риска рака молочной железы (РМЖ) на 20% для женщин с диабетом 2 типа. Причиной считается воздействие на ткани молочной железы повышенного уровня инсулина. Это значит, что лекарства, контролирующие диабет 2 типа, могут снижать риск развития рака. В новой работе ученые исследовали связь метформина (самого часто назначаемого препарата при диабете, корректирующего гиперинсулинемию) с риском РМЖ.

Они проанализировали данные 44 541 женщины из США и Пуэрто-Рико, принимавшей участие в исследовании Sister Study в 2003–2009 гг. Возраст участниц на момент начала исследования составлял 35–74 лет, они не страдали РМЖ, но такой диагноз был у их сестер и сводных сестер. У 5 616 женщин был диагностирован диабет 2 типа, 3 386 из них (61%) принимали метформин.

Медианное время наблюдения составило 8,6 лет. За это время было зарегистрировано 2 678 случаев РМЖ. Диабет 2 типа повышал риск развития тройного негативного РМЖ на 40% и на 8% снижал риск развития ER-позитивного РМЖ, однако эти результаты не были статистически значимыми. Длительный диабет 2 типа (≥15 лет) был значимо ассоциирован с более низким риском развития ER-позитивного РМЖ. Прием метформина при диабете не был ассоциирован с риском РМЖ по сравнению с отсутствием диабета, но был связан со снижением риска ER-позитивного РМЖ на 14%, с повышением риска ER-негативного РМЖ на 25% и с повышением риска тройного негативного РМЖ на 74% (статистически значимым было только повышение риска тройного негативного РМЖ). Длительный прием метформина (более 10 лет) снижал риск ER-позитивного РМЖ на 38%.

Авторы статьи объясняют свои результаты тем, что диабет 2 типа все же увеличивает риск развития РМЖ, но прием метформина снижает риск развития конкретно ER-позитивного РМЖ — самого распространенного подтипа. От развития ER-негативного и тройного негативного РМЖ он не защищает.

Дополнительный анализ выборки из 13 женщин, у которых диабет 2 типа и РМЖ развились после начала исследования и которые не принимали метформин, выявил для них увеличение риска РМЖ любого подтипа в два раза и увеличение риска ER-позитивного РМЖ в 2,6 раза по сравнению с женщинами без диабета. Однако из-за маленького размера выборки к этим цифрам следует относиться осторожно.

Среди сильных сторон этого исследования авторы отмечают его проспективность и большое число участниц. Среди слабых сторон называются отсутствие контроля глюкозы и информации о протекании диабета, сложности в дифференцировке воздействия диабета или лекарства на исход, отсутствие информации о дозе метформина.

В редакционной статье, сопровождающей исследование, доктор Ана Ломанн из Университета Западного Онтарио и доктор Памела Гудвин из Университета Торонто отмечают: «Несмотря на включение 44 541 человека в исследование, только у 277 женщин с диабетом 2 типа зарегистрирован РМЖ, из них у 25 был тройной негативный РМЖ. Метформин принимали 177 и 20 женщин соответственно. Значимая ассоциация диабета 2 типа и тройного негативного РМЖ в подгруппе принимающих метформин (n=20) может быть случайной или зависящей от других факторов».

Они предостерегают от преждевременных выводов и призывают к дальнейшим исследованиям в этой области.

Александр Мясников рассказал, как предотвратить онкологические заболевания с помощью лекарств

Существуют ли лекарства для профилактики рака? От каких онкологических заболеваний могут защитить статины, метформин и таблетки для лечения остеопороза? Александр Мясников в эфире канала "Россия 1" объяснил, что волшебного лекарства, которое принял – и все прошло, не существует. Однако есть препараты, при применении которых эта болезнь проявляется реже. На это указывают соответствующие исследования. По словам теледоктора, нужно понимать, кому какие препараты принимать можно, а кому – нельзя.

Что стоит за онкологией? В первую очередь, генетика. Есть достаточно узкие генетические синдромы, когда риски повышаются многократно. Например, семейный полипоз кишечника в 100% случаев приводит к развитию рака толстого кишечника. Подросткам с этим синдромом удаляют толстый кишечник. Синдром Линча вызывает рак прямой кишки. BRCA, как у Анджелины Джоли, – рак груди или яичников. Если убрать эти строгие генетические мутации, то за остальными причинами, приводящими к этому заболеванию, в 40% будет стоять курение, в 20% – неправильное питание. 10% – это физическая неактивность. Следовательно, курение, неправильное питание и малоактивный образ жизни – мощные факторы риска для развития онкологических заболеваний. 17-20% приходится на инфекции. Гепатиты В и С – это рак печени. Вирус папилломы человека – это рак шейки матки. Хеликобактер пилори – рак желудка. Вирус Эпштейна-Барра – рак головы и шеи. Многие вирусные инфекции приводят к развитию рака!

Александр Мясников уверен, что до того, как мы начинает думать о витаминах и лекарствах, мы должны попытаться модифицировать эти факторы риска. Раннее выявление предрасположенности к онкологии – это путь к здоровью. "Бросайте курить, бросайте есть все подряд, держите нормальный вес и много двигайтесь, – советует доктор Мясников. – Сделайте все вакцины, которые есть. А потом задумайтесь о лекарственной профилактике".

Аспирин можно принимать в качестве первичной и вторичной профилактики инфарктов, инсультов. Статины и аспирин раньше прописывали всем, у кого повышен сахар, холестерин, давление. Но выяснилось, что прием аспирина имеет побочное действие – желудочные кровотечения, кровоизлияния в мозг. Теперь кардиологи не советуют принимать аспирин в качестве первичной профилактики. Однако доказано, что люди, принимающие аспирин, реже болеют раком толстого кишечника и прямой кишки в частности. Ацетилсалициловая кислота снижает риск развития рака кишечника! Статины нужно принимать, когда помимо повышенного холестерина, еще повышен сахар и кровяное давление, избыточный вес и плохая наследственность. По словам Александра Леонидовича, статины нужно "заслужить". Доказано, что статины снижают риск возникновения рака легких, мочевого пузыря и почек! А еще они обладают иммуномодулирующим свойством. Также статины показаны при остеопорозе. Вывод: аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты и статины снижают риски онкологии у тех, у кого есть предрасположенность.

Метформин – препарат для снижения сахара в крови. Диабетики страдают онкологией в несколько раз чаще, чем человек с нормальным сахаром. Метформин не вызывает особых побочных явлений. Этот препарат прописывают всем диабетикам, он эффективно предотвращает инфаркты и инсульты и снижает риск развития онкологии, а еще помогает потерять два-три килограмма веса и способствует овуляции. Его даже применяли для лечения бесплодия.

Бисфосфонаты – препараты для лечения остеопороза. Исследования показали, что прием женщинами бисфосфонатов снижает риск развития рака груди. Прием тамоксифена на 20% снижает риск развития рака груди. Кальцию приписывают противоопухолевые свойства. Его прием уменьшает полипы кишечника.

Нет лекарства, которое подойдет всем. Выбор таблеток для приема должен быть индивидуален для каждого пациента. "Знайте факторы риска, которые приводят к онкологии. Боритесь с ними! Если приема лекарств не избежать, то старайтесь получить сразу несколько выгод!" – отметил ведущий программы "О самом главном".

Потенциальные возможности метформина в профилактике и лечении онкологических заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа | Dedov

1. Бернштейн Л.М. Ожирение и онкологические заболевания: старая проблема в новом свете // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 1(6). - С. 42-47.

2. Adami H.O., Trichopoulos D. Obesity and mortality from cancer // New England Journal of Medicine. - 2003. - № 348. - Р. 1623-1624.

3. Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A., Piskunova T.S., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Kovalenko I.G., Poroshina T.E., Semenchenko A.V., Provinciali M., Re F., Franceschi C. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice // Exp Gerontol. - 2005. - № 40(8-9). - Р. 685-693.

4. Anisimov V.N., Berstein L.M., Egormin P.A., Piskunova T.S., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Tyndyk M.L., Yurova M.V., Kovalenko I.G., Poroshina T.E., Semenchenko A.V. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice // Cell Cycle. - 2008. - № 7(17): 2769-2773.

5. Barone B.B., Yeh H.C., Snyder C.F., Peairs K.S., Stein K.B., Derr R.L., Wolff A.C., Brancati F.L. Long-term all-cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // JAMA. - 2008. - № 300(23). - Р. 2754-64.

6. Ben Sahra I., Laurent K., Loubat A., Giorgetti-Peraldi S., Colosetti P., Auberger P., Tanti J.F., Le Marchand-Brustel Y., Bost F. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level // Oncogene. - 2008. - № 27(25). - Р. 3576-3786.

7. Bowker S.L., Majumdar S.R., Veugelers P., Johnson J.A. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin // Diabetes Care. - 2006. - № 29(2). - Р. 254-258.

8. Cazzaniga M., Bonanni B., Guerrieri-Gonzaga A., Decensi A. Is it time to test metformin in breast cancer clinical trials? // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2009. - № 18(3). - Р. 701-705.

9. Chong C.R., Chabner B.A. Mysterious Metformin // The Oncologist. - 2009. - № 14. - Р. 1178-1181.

10. Cleary M.P., Grossmann M. E. Minireview: obesity and breast cancer: the estrogen connection // Endocrinology. - 2009. - № 150. - Р. 2537-2542.

11. Cleary M.P., Ray A., Rogozina O.P., Dogan S., Grossmann M.E. Targeting the adiponectin: leptin ratio for postmenopausal breast cancer prevention // Frontiers in Bioscience. - 2009. - № 1. - Р. 329-357.

12. Coughlin S.S., Calle E.E., Teras L.R., Petrelli J., Thun M.J. Diabetes mellitus as a predictor of cancer mortality in a large cohort of US adults // Am J Epidemiol. - 2004. - № 159(12). - Р. 1160-1167.

13. De Meyts P., Christoffersen C.T., Urso B., Wallach B., Gronskov K., Yakushiji F., Shymko R.M. Role of the time factor in signaling specificity: application tomitogenic and metabolic signaling by the insulin and insulin-like growth factor-I receptor tyrosine kinases // Metabolism. - 1995. - № 44. - Р. 2-11.

14. El-Serag H.B., Hampel H., Javadi F. The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2006. - № 4. - Р. 369-680.

15. Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M., Alessi D.R., Morris A.D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients // BMJ. - 2005. - № 330(7503). - Р. 1304-1305.

16. Everhart J., Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis // JAMA. - 1995. - № 273(20). - Р. 1605-1609.

17. Folsom A.R., Anderson K.E., Sweeney C., Jacobs D.R.Jr. Diabetes as a risk factor for death following endometrial cancer // Gynecologic Oncology. - 2004. - № 94. - Р. 740-745.

18. Gapstur S.M., Gann P.H., Lowe W., Liu K., Colangelo L., Dyer A. Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality // Journal of the American Medical Association. - 2000. - № 283. - Р. 2552-2558.

19. Giovannucci E., Harlan D.M., Archer M.C., Bergenstal R.M., Gapstur S.M., Habel L.A., Pollak M., Regensteiner J.G., Yee D. Diabetes and cancer: a consensus report // Diabetes Care. - 2010. - № 33(7). - Р. 1674-85.

20. Gonzalez-Angulo A.M, Meric-Bernstam F. Metformin: a therapeutic opportunity in breast cancer // Clin Cancer Res. - 2010. - № 16(6). - Р. 1695-1700.

21. Gotlieb W.H., Saumet J., Beauchamp M.C., Gu J., Lau S., Pollak M.N., Bruchim I. In vitro metformin anti-neoplastic activity in epithelial ovarian cancer // Gynecol Oncol. - 2008. - № 110(2). - Р. 246-250.

22. Hirsch H.A., Iliopoulos D., Tsichlis P.N., Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission // Cancer Res. - 2009. - № 69(19). - Р. 7507-7511.

23. Hjalgrim H., Frisch M., Ekbom A., Kyvik K.O., Melbye M., Green A. Cancer and diabetes - follow-up study of two population-based cohorts of diabetic patients // J Intern Med. - 1997. - № 241(6). - Р. 471-475.

24. Jiralerspong S., Giordano S.H., Meric-Bernstam F., Barnett C.M., Kau S., Hung M.C., Hortobagyi G.N., Gonzalez-Angulo A.M. The effects of metformin on pathologic complete response (pCR) rates in diabetic breast cancer (BC) patients receiving neoadjuvant systemic therapy (NST) // ASCO Annual Meeting. - 2008. - № 528.

25. Jiralerspong S., Gonzalez-Angulo A.M., Hung M.C. Expanding the arsenal: metformin for the treatment of triple-negative breast cancer? // Cell Cycle. - 2009; 8(17). - Р. 2681.

26. Landman G.W., Kleefstra N., van Hateren K.J., Groenier K.H., Gans R.O., Bilo H.J. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16 // Diabetes Care. - 2010. - № 33(2). - Р. 322-326.

27. Larsson S.C., Mantzoros C.S., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis // International Journal of Cancer. - 2007. - № 121. - Р. 856-862.

28. Larsson S.C., Orsini N., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis // Journal of the National Cancer Institute. - 2005. - № 97. - Р. 1679-1687.

29. Lipscombe L.L., Goodwin P.J., Zinman B., McLaughlin J.R., Hux J.E. The impact of diabetes on survival following breast cancer // Breast Cancer Research and Treatment. - 2008. - № 109. - Р. 389-395.

30. Liu B., Fan Z., Edgerton S.M., Deng X.S., Alimova I.N., Lind S.E., Thor A.D. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells // Cell Cycle. - 2009. - № 8(13). - Р. 2031- 2040.

31. Macciò A., Madeddu C., Mantovani G. Adipose tissue as target organ in the treatment of hormone-dependent breast cancer: new therapeutic perspectives // Obes Rev. - 2009. - № 10(6). - Р. 660-670.

32. Meyerhardt J.A., Catalano P.J., Haller D.G., Mayer R.J., Macdonald J.S., Benson A.B. III, Fuchs C.S. Impact of diabetes mellitus on outcomes in patients with colon cancer // Journal of Clinical Oncology. - 2003. - № 21. - Р. 433-440.

33. Michels K.B., Solomon C.G., Hu F.B., Rosner B.A., Hankinson S.E., Colditz G.A., Manson J.E.; Nurses' Health Study. Type 2 diabetes and subsequent incidence of breast cancer in the Nurses' Health Study // Diabetes Care. - 2003. - № 26(6). - Р. 1752-1758.

34. Muti P., Berrino F., Krogh V., Villarini A., Barba M., Strano S., Blandino G. Metformin, diet and breast cancer: an avenue for chemoprevention. Letter to the Editor // Cell Cycle. - 2009. - № 8(16). - Р. 2661.

35. Rose D.P., Gilhooly E.M., Nixon D.W. Adverse effects of obesity on breast cancer prognosis, and the biological actions of leptin // Int J Oncol. - 2002. - № 21. - Р. 1285-92.

36. Shackelford D.B., Shaw R.G. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression // Nat Rev cancer. - 2009. - № 9(8). - Р. 563-75.

37. Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Menendez J.A. The antidiabetic drug metformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpression via inhibition of the mTOR effector p70S6K1 in human breast carcinoma cells // Cell Cycle. - 2009. - № 8(1). - Р. 88-96.

38. Vigneri P., Frasca F., Sciacca L., Frittitta L., Vigneri R. Obesity and cancer // Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases. - 2006. - № 16. - Р. 1-7.

39. Vigneri P., Frasca F., Sciacca L., Pandini G., Vignery R. Diabetes and cancer // Endocrine-Related Cancer. - 2009. - № 16 (4). - Р. 1103-1123.

40. Wright J.L., Stanford J.L. Metformin use and prostate cancer in Caucasian men: results from a population-based case-control study // Cancer Causes Control. - 2009. - № 20(9). - Р. 1617-1622.

41. Zakikhani M., Dowling R., Fantus I.G., Sonenberg N., Pollak M. Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells // Cancer Res. - 2006. - № 66(21). - Р. 10269-10273.

42. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., Wu M., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., Goodyear L.J., Moller D.E. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J Clin Invest. - 2001. - № 108(8). - Р. 1167-1174.

Метформин в профилактике и лечении рака

Ann Transl Med. 2014 июн; 2 (6): 57.

Кафедра внутренних болезней, диабетологии и клинической фармакологии, Лодзинский медицинский университет, ул. Pomorska 251, 92-213 Lodz, Poland

Автор, ответственный за переписку. Для корреспонденции: Яцек Кашницки. Кафедра внутренних болезней, диабетологии и клинической фармакологии, Лодзинский медицинский университет, ул. Pomorska 251, 92-213 Лодзь, Польша. Электронная почта: [email protected]Кекадж.

Поступило 15 марта 2014 г .; Принято 23 мая 2014 г.

Copyright 2014 Annals of Translational Medicine. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Распространенность диабета во всем мире резко возрастает. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показывают, что диабетическая популяция не только подвержена повышенному риску сердечно-сосудистых осложнений, но также значительно более высокому риску многих форм злокачественных новообразований. Использование метформина, наиболее часто назначаемого препарата для лечения диабета 2 типа, неоднократно ассоциировалось со снижением риска возникновения различных типов рака, особенно рака поджелудочной железы и толстой кишки, а также гепатоцеллюлярной карциномы.Это наблюдение было подтверждено и результатами многочисленных метаанализов. Однако есть несколько безответных вопросов относительно точного механизма противоракового действия метформина, а также его активности против различных типов рака как у диабетиков, так и у недиабетических популяций. В настоящей работе мы обсуждаем предложенный механизм (ы) противоопухолевого действия метформина, а также доклинические и клинические данные, предполагающие его противоопухолевый эффект в различных популяциях.

Ключевые слова: Метформин, рак, молекулярное действие, клинические данные

Распространенность диабета резко увеличивается во всем мире, достигая масштабов эпидемии.Характерный диабет - хроническая гипергликемия - приводит к развитию и прогрессированию жизненно важных осложнений, преимущественно сердечно-сосудистых. Результаты нескольких исследований показывают, что люди с диабетом (в основном 2-го типа, СД2) также подвергаются значительно более высокому риску рака поджелудочной железы, печени, эндометрия, груди, толстой кишки, прямой кишки и мочевого пузыря по сравнению с людьми без этого хронического заболевания (1 ). Однако частота других типов рака (например, легких, почек, неходжкинских лимфом), по-видимому, не сильно связана с диабетом, или доказательства неубедительны (2).Интересно, что было высказано предположение, что диабет связан с более низким риском рака простаты (2,3). Согласно консенсусному отчету Американской диабетической ассоциации и Американского онкологического общества, относительные риски, связанные с диабетом, являются наибольшими (примерно в два раза или выше) для рака печени, поджелудочной железы и эндометрия и меньшими (примерно в 1,2-1,5 раза) для рака. толстой и прямой кишки, груди и мочевого пузыря (2). Клинические наблюдения показывают, что распространенность диабета у вновь диагностированных онкологических больных колеблется от 8% до 18%, что предполагает двунаправленную связь между этими двумя заболеваниями (4,5).Впервые связь диабета и рака была обнаружена в 1932 году (6). В настоящее время это сосуществование широко признано, однако, несмотря на интенсивные исследования, его механизм все еще остается неясным. Существует общее мнение, что СД2 и рак имеют несколько общих потенциальных факторов риска (например, старение, пол, ожирение, отсутствие физической активности, диета, алкоголь и курение). При СД2 инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (эндогенные из-за инсулинорезистентности или вызванные введением экзогенных препаратов инсулина) считаются независимыми факторами риска развития рака (1,2).Кроме того, связанный с гипергликемией окислительный стресс, накопление конечных продуктов гликирования, а также воспаление слабой степени также могут повышать риск злокачественной трансформации (7,8). Недавние публикации также указывают на связь между гипогликемическими препаратами и раком (8-11). Результаты многочисленных доклинических, эпидемиологических и клинических исследований показали, что использование метформина связано с ингибированием роста и пролиферации раковых клеток и снижением числа случаев рака по сравнению с пользователями других гипогликемических препаратов.В настоящей работе мы обсуждаем предложенный механизм (ы) противоопухолевого действия метформина, а также доклинические и клинические данные, подтверждающие этот положительный эффект.

Молекулярное действие метформина в раковых клетках

Предлагаемое в настоящее время противораковое молекулярное действие метформина в основном связано с ингибированием мишени рапамицина 1 (mTORC1) у млекопитающих. Путь mTOR играет ключевую роль в метаболизме, росте и пролиферации раковых клеток (12). Считается, что метформин ингибирует путь mTORC1 ().

Предлагаемое молекулярное действие метформина на раковые клетки. Сокращения: Akt, протеинкиназа B; AMPK, AMP-активированная протеинкиназа; Atg13, белок 13, связанный с аутофией; 4EBP1, связывающий птотеин eIF4E, eIF4E, фактор инициации трансляции эукариот 4E; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; p70S6K, киназа рибосомного протеина S6; Rag GTPase, Ras-родственная GTPase; REDD1, регулируется в ответах на развитие и повреждение ДНК 1; TSC2, белок 2 комплекса туберозного склероза.

Считается, что системный эффект метформина, проявляющийся в снижении циркулирующего уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), может быть связан с противораковым действием (13).Инсулин / IGF-1 участвует не только в регуляции поглощения глюкозы, но и в канцерогенезе за счет активации сигнального пути рецептора инсулина / IGF (14). Чрезмерное потребление пищи (инсулина) приводит к увеличению выработки печенью IGF-1, который связывается с рецептором IGF-1 и рецептором инсулина. Затем через субстрат рецептора инсулина (IRS) сигнал передается на фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и Akt / протеинкиназу B (PKB), которая косвенно активирует (не фосфорилирует) mTORC1. Кроме того, рецептор инсулина через белок 2, связанный с рецептором фактора роста (GRB2), передает сигнал пути Ras / Raf / ERK, который стимулирует рост клеток.Имеются данные, свидетельствующие о том, что эти пути играют важную роль в изменениях клеточного метаболизма, типичных для опухолевых клеток (15). Было продемонстрировано, что повышенные уровни циркулирующего инсулина / IGF1 и активация сигнальных путей рецептора инсулина / IGF участвуют в формировании многих типов рака. Было обнаружено, что метформин снижает уровень инсулина, ингибирует сигнальные пути инсулина / IGF и изменяет клеточный метаболизм в нормальных и раковых клетках (16).

Имеются данные, свидетельствующие о том, что ингибирование пути mTOR метформином происходит в зависимости и независимо от активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK).AMPK фосфорилирует комплексный белок 2 туберозного склероза (TSC2), который ингибирует mTORC1, что приводит к снижению синтеза белка и роста клеток (17). Среди первых исследований, показавших участие активации AMPK в противоопухолевом действии метформина, были исследования, проведенные на клетках рака груди (18,19). Даулинг и др. . показали, что соединение C, ингибитор AMPK, отменяет ингибирование инициации трансляции, вызванной метформином (18). Совсем недавно Мохаммед и др. .показали снижение распространения карциномы в поджелудочной железе трансгенных мышей, получавших метформин (20). Кроме того, ткань поджелудочной железы мышей, получавших метформин, выявила значительное ингибирование mTOR и увеличение фосфорилированных AMPK и TSC2 (20). Однако Gwinn el al. продемонстрировали, что ингибирование mTOR может быть независимым от TSC2, поскольку AMPK непосредственно фосфорилирует роторный отсек mTOR (21).

В нескольких исследованиях было установлено, что киназа печени B1 (LKB1), основная киназа, расположенная выше AMPK, может участвовать в противораковом действии метфромина, связанном с ингибированием mTOR. In vitro и in vivo Исследования показали, что делеция функции LKB1 ускоряет пролиферацию опухолевых клеток и повышает их чувствительность к активаторам AMPK, таким как бигуанид (22-24). В связи с тем, что экспрессия и фосфорилирование p53 регулируются AMPK, а p53 участвует в метаболизме клеток и контроле клеточного цикла, обсуждается его участие в действии метформина. Растущие доказательства из исследований in vivo, и in vitro, различных видов рака показали, что метформин блокировал клеточный цикл в фазе G0 / G1 со значительным снижением экспрессии циклинов G1 (включая циклин D1) без изменения статуса p53 (25-27) .Однако другие исследования показали, что ингибирующее действие метформина на рост раковых клеток было связано с активностью p53 (28-31). В совокупности результаты доклинических исследований не позволяют сделать окончательных выводов о том, связано ли противоопухолевое действие метформина с p53. Некоторые исследователи предполагают, что доза метформина может определять эффект метформина. Йи и др. . продемонстрировали на клетках гепатомы, что низкая концентрация метформина вызывает р53-зависимое старение, тогда как более высокие дозы вызывают апоптотическую гибель клеток (32).

Ингибирование mTOR метформином независимо от активации AMPK было продемонстрировано Memmott et al . в клетках рака легких мышей (16). Метформин вызывал ингибирование пути mTOR с одновременным снижением активации IGF-1 / рецептора инсулина, Akt, внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) без активации AMPK (16). Календер и др. . продемонстрировали на клетках дрозофиллы, что ингибирование передачи сигналов mTOR, индуцированное метформином, происходит в отсутствие AMPK. Они показывают существование альтернативного TSC1 / 2-mTOR AMPK-независимого пути, опосредованного RAG GTPase (33).Было обнаружено, что метформин подавляет рост клеток карциномы молочной железы за счет снижения уровня рецептора 2 эпидермального фактора роста (HER2). Этот эффект был опосредован ингибированием эффектора mTOR, p70S6K1 (34). p70S6K отвечает за фосфорилирование рибосомного белка S6 и, таким образом, за синтез белка на рибосоме (35). Антипролиферативное действие метформина, связанное с усилением экспрессии индуцируемого повреждением ДНК белка транскрипта 4 (DDIT4, REDD1), негативного регулятора mTOR, было описано в клетках рака простаты Ben Sahra et al .(36). Этот эффект метформина также не зависел от активации AMPK (36).

Результаты доклинических исследований несомненно подтверждают эффективность метформина в подавлении роста раковых клеток in vitro и в уменьшении распространения опухоли на животных моделях различных видов рака. Однако следует подчеркнуть, что молекулярное действие метформина все еще исследуется и, по-видимому, зависит от типа линии опухолевых клеток.

Метформин и риск рака

Метформин - наиболее часто назначаемый препарат при СД2.Было показано, что его использование при диабете предотвращает макрососудистые осложнения в большей степени, чем другие пероральные гипогликемические препараты, а также инсулин (37,38). Кроме того, результаты многочисленных эпидемиологических исследований неоднократно указывали на то, что пациенты с СД2, получавшие метформин, по сравнению с пациентами, принимающими другие противодиабетические препараты, имели меньший риск возникновения различных типов рака (39). Это наблюдение было также подтверждено многочисленными метаанализами, которые подтвердили, что метформин снижает заболеваемость раком на 30-50%.

Bowker и др. . использовали базы данных Saskatchewan Health (Канада) для изучения связи между различными схемами лечения диабета и смертностью от рака у пациентов с СД2 (10). Было замечено, что у пациентов с СД2, принимающих сульфонилмочевину (СУ) или инсулин, риск связанной с раком смертности был значительно выше, чем у пациентов, принимавших метформин. Об аналогичной разнице в заболеваемости раком у пользователей метформина по сравнению с SU также сообщили Evans et al .(40). Исследователи использовали базы данных, разработанные в Tayside (Шотландия), для оценки влияния терапии метформином на риск рака у пациентов с СД2 (40). Они заметили, что метформин снижает риск рака у пациентов с СД2 как до, так и после корректировки на ИМТ. Кроме того, они предположили существование обратной зависимости между дозой метформина и риском рака.

Карри и др. . провели ретроспективное когортное исследование с участием 62 809 человек старше 40 лет, лечившихся в U.К. врачами общей практики (41). Пациенты принимали пероральные противодиабетические препараты и / или инсулин. Для анализа когорта была разделена на четыре группы: монотерапия метформином, монотерапия сульфонилмочевиной, комбинированная терапия метформином и сульфонилмочевиной или инсулином. Пользователи инсулина далее подразделялись на гларгин, человеческий инсулин длительного действия, двухфазный аналог или человеческий двухфазный инсулин. Наблюдаемый риск рака у пациентов, получавших только базальный инсулин человека, против . только гларгин был 1.24. Инсулинотерапия была связана с повышенным риском рака прямой кишки (отношение рисков 1,69) и рака поджелудочной железы (отношение рисков 4,63). Однако по сравнению с метформином эта связь не наблюдалась для рака груди и простаты.

Франсиози и др. . выбранные рандомизированные исследования, сравнивающие метформин и другие гипогликемические средства, а также обсервационные исследования, оценивающие связь между воздействием метформина и раком (42). В целом критериям включения соответствовали 12 рандомизированных контролируемых испытаний и 41 обсервационное исследование.Они отметили, что в обсервационных исследованиях наблюдалась значительная связь воздействия метформина с риском смерти от рака, всех злокачественных новообразований, печени, толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и пищевода. Интересно, что такая взаимосвязь не наблюдалась в рандомизированных исследованиях, что подчеркивает необходимость рандомизированных исследований для оценки эффективности метформина как противоопухолевого средства.

В другом метаанализе семнадцати обсервационных исследований изучался риск всех видов рака и локальных опухолей у людей с СД2 (43).Соранна и др. . сравнил метформин с пользователями SU. Метаанализ показал, что терапия метформином была связана со снижением риска всех видов рака. Кроме того, за исключением колоректального рака, метформин не оказывал значительного влияния на частоту других видов рака, например рака простаты и груди.

В крупном популяционном исследовании у пациентов, получавших метформин, наблюдался более низкий риск рака, чем у пациентов, получавших SU (44).Продолжительность диабета была одинаковой в обеих группах, но, к сожалению, причина смерти не была установлена. Вот почему исследователи не смогли сравнить связь смертности от рака между пользователями метформина и SU.

Хлебовски и др. . оценили связь между диабетом, употреблением метформина и раком груди среди 68 019 женщин в постменопаузе, участвовавших в клинических испытаниях Women’s Health Initiative (45). По сравнению с женщинами без диабета, у женщин с диабетом заболеваемость раком груди была связана с терапией диабета.У женщин с диабетом, не получавших метформин, частота рака груди была немного выше. Связь наблюдалась для рака, положительного как для рецептора эстрогена, так и для рецептора прогестерона, а также для рака, отрицательного для HER2.

Home et al . (46) собрали данные по злокачественным новообразованиям в исследованиях «Исследование результатов диабета» (ADOPT) и «Росиглитазон, оцениваемые в отношении сердечно-сосудистых исходов и регуляции гликемии при диабете» (RECORD). Результаты не выявили значительных различий в заболеваемости раком между метформином и розиглитазоном, однако заболеваемость раком была немного выше в группе SU.Следует помнить, что количество злокачественных новообразований в обоих исследованиях было небольшим.

Чжан и др. . объединили имеющиеся в настоящее время данные для изучения связи между терапией метформином и колоректальным раком у пациентов с СД2 (47). В анализ были включены более 108 161 пациента с СД2, которые еще раз отметили, что лечение метформином было связано со значительно меньшим риском развития колоректального рака.

Noto et al . рассчитали объединенные коэффициенты риска (ОР) для общей смертности от рака и заболеваемости раком у 21 195 больных диабетом (48).Подобно результатам других испытаний, они отметили, что использование метформина у пациентов с диабетом было связано со значительно более низким риском как заболеваемости раком, так и смертности.

Положительная корреляция между употреблением метформина и заболеваемостью различными видами рака не всегда отмечалась всеми исследователями. Мамтани и др. . проанализировали данные 87 600 пациентов с СД 2 типа (49). Они оценили заболеваемость раком мочевого пузыря у новых пользователей метформина и SU и не обнаружили никакой связи между использованием метформина и этим типом рака.

До сих пор неясно, связан ли наблюдаемый повышенный риск смертности от рака у пациентов с диабетом с защитным эффектом метформина или с отрицательными эффектами других методов лечения, включая SU и инсулин (40). Опять же, если разница в смертности от рака связана с противодиабетическими препаратами, это может быть связано либо с более медленным развитием рака, либо с лучшим ответом на противоопухолевую терапию. Кроме того, следует также помнить, что существуют важные различия в характеристиках пациентов, получавших метформин, по сравнению с другими противодиабетическими средствами.Эти различия могут быть причиной наблюдаемых различий в заболеваемости раком. В Соединенном Королевстве пользователи метформина имели более высокий ИМТ, более молодой возраст, более низкое систолическое артериальное давление, более низкую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и более высокую долю аспирина и НПВП по сравнению с пользователями SU второго поколения в начале терапии. (50,51 ).

Клинические данные о применении метформина в профилактике и лечении рака

Бигуаниды использовались в онкологии более 40 лет назад в качестве «метаболической реабилитации» у пациентов с раком груди, колоректального рака или рака желудка (52).Терапия бигуанидами с ограничением калорийности привела к уменьшению развития опухоли и снижению частоты метастазов (53). Однако до сих пор у нас нет убедительных данных о роли метформина ни в профилактике рака, ни в терапии как у диабетических, так и у недиабетических популяций.

В нескольких исследованиях оценивалось влияние метформина на метаболический статус у онкологических больных с диабетом и без него. У женщин, не страдающих диабетом, наблюдалось, что на ранней стадии рака груди метформин снижает инсулин натощак на 22% и улучшает некоторые метаболические параметры (54).В рандомизированном исследовании женщин с раком груди Campagnoli et al. . наблюдали, что дозы метформина, обычно используемые при диабете, снижали уровни тестостерона и инсулина, а также несколько индексов инсулинорезистентности (55). В другом исследовании у недиабетических женщин с раком груди терапия метформином привела не только к уменьшению количества Ki67-положительных раковых клеток, но и к изменениям в экспрессии генов молекул, участвующих в путях mTOR и AMPK (56). В рандомизированном исследовании Hosono et al .показали, что по сравнению с контрольной группой метформин в малых дозах (250 мг / день) уменьшал колоректальные аберрантные очаги крипт (считающийся суррогатным маркером колоректального рака) на 40% у пациентов, не страдающих диабетом (57).

Jiralerspong и др. . наблюдали 2529 женщин с раком груди. Они отметили повышенную частоту полного ответа в группе метформина как у пациентов с диабетом, так и без него (58). Однако, несмотря на повышенную частоту полных ответов, метформин существенно не улучшил выживаемость.Маргель и др. . оценили связь между продолжительностью терапии метформином после постановки диагноза рака простаты и смертностью пациентов с диабетом (59). Данные были получены из нескольких баз данных в Онтарио (Канада). В когорте, состоящей из 3837 пациентов, они отметили, что более длительная продолжительность лечения метформином после постановки диагноза рака простаты была связана со значительным снижением не только риска рака, но и смертности от всех причин.

Метформин также использовался в качестве адъювантной терапии у онкологических больных, и в большинстве клинических испытаний метформина используются те же дозы, которые обычно используются для лечения диабета.

Резюме

Доклинические данные свидетельствуют о том, что метформин, по-видимому, ингибирует пролиферацию и рост некоторых типов рака. Результаты многочисленных клинических исследований, хотя и неубедительные, показывают, что использование метформина и, возможно, совокупная продолжительность терапии и кумулятивная доза связаны не только со снижением заболеваемости раком в популяции диабетиков, но и с лучшими результатами у онкологических больных. Учитывая возможные вариации ответа на метформин у онкологических больных, представляется важным определить целевые группы для его использования.Однако факторы, способствующие лучшему исходу у потребителей метформина, такие как генетический полиморфизм, еще предстоит выяснить (60). Определенных данных об эффективности метформина в качестве неоадъювантной терапии онкологических больных нет. В настоящее время проводятся многочисленные испытания на пациентах с раком простаты, получающих терапию по депривации андрогенов, а также на пациентах с небольшими доброкачественными узлами щитовидной железы и инсулинорезистентностью (61,62). В целом, в настоящее время проводится более 100 текущих или предстоящих клинических исследований, оценивающих роль метформина в терапии рака (и).В подавляющем большинстве текущих исследований оценивается эффективность метформина в лечении рака, а в нескольких исследованиях оценивается эффективность метформина в профилактике рака. Их результаты позволят оценить место метформина в профилактике и терапии рака и определить целевые группы населения в ближайшем будущем.

Таблица 1

Текущие и предстоящие клинические испытания метформина для профилактики рака (63)

Таблица 2

Текущие и предстоящие клинические испытания метформина для лечения рака (63)
Study ClinicalTrials.идентификатор правительства Условия Вмешательства
Упражнения и метформин у выживших после колоректального рака и рака груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01340300", " term_id ":" NCT01340300 "}} NCT01340300 Колоректальный рак; рак груди Поведенческие: физические упражнения; препарат: физические упражнения плюс метформин; препарат: метформин; другое: образовательная информация
Влияние метформина на метаболизм рака груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01266486", "term_id": "NCT01266486"}} NCT01266486 Рак груди Препарат: метформин
Темсиролимус в комбинации с метформином у пациентов с запущенными формами рака {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01529593", "term_id": "NCT01529593"}} NCT01529593 Рак на поздних стадиях Препарат: темсиролимус; препарат: метформин
Клинические и биологические эффекты метформина при раке молочной железы на ранней стадии {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT00897884", "term_id": "NCT00897884 "}} NCT00897884 Рак груди Препарат: метформин
Метформин и рак эндометрия {" type ":" клиническое испытание "," attrs ": {" text ":" NCT01205672 "," term_id " : "NCT01205672"}} NCT01205672 Рак эндометрия Препарат: метформин
Испытание стандартной химиотерапии метформином ( против .плацебо) у женщин с метастатическим раком груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01310231", "term_id": "NCT01310231"}} NCT01310231 Метастатический рак груди Лекарственное средство: метформин; препарат: плацебо
Метформин плюс модифицированный FOLFOX 6 при метастатическом раке поджелудочной железы {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01666730", "term_id": "NCT01666730"} } NCT01666730 Ацинарно-клеточная аденокарцинома поджелудочной железы; протоковая аденокарцинома поджелудочной железы; рецидивирующий рак поджелудочной железы; рак поджелудочной железы IV стадии Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; препарат: оксалиплатин; препарат: лейковорин кальций; препарат: фторурацил; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Фаза II исследования метформина для снижения риска рака груди, связанного с ожирением {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT02028221", " term_id ":" NCT02028221 "}} NCT02028221 Профилактика рака груди Препарат: метформин; препарат: плацебо
Метформина гидрохлорид в качестве терапии первой линии при лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком простаты {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT01243385", "term_id": "NCT01243385"}} NCT01243385 Рак предстательной железы Препарат: метформина гидрохлорид
Предоперационное испытание комбинации метформина и аторвастатина при впервые диагностированном операционном раке груди {"тип": "тип": "тип" -trial "," attrs ": {" text ":" NCT01980823 "," term_id ":" NCT01980823 "}} NCT01980823 Рак груди; опухоли груди; рак груди Лекарство: метформин, комбинация аторвастатина
Влияние предварительной обработки метформином на стволовые клетки колоректального рака (CCSC) и соответствующие фармакодинамические маркеры {"type": "клиническое испытание", "attrs": { "text": "NCT01440127", "term_id": "NCT01440127"}} NCT01440127 Рак толстой кишки Препарат: метформин
Гидрохлорид метформина против .плацебо у пациентов с избыточным весом или ожирением с повышенным риском рака груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01793948", "term_id": "NCT01793948"}} NCT01793948 Рак молочной железы; ожирение Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: плацебо; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Оценка метформина, нацеленного на раковые стволовые клетки для профилактики рецидива у пациентов с гинекологией {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01579812", "term_id": "NCT01579812"}} NCT01579812 Рак яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины Препарат: метформин
Влияние метформина на биомаркеры роста колоректальных опухолевых клеток {"тип испытание "," attrs ": {" text ":" NCT01632020 "," term_id ":" NCT01632020 "}} NCT01632020 Колоректальные новообразования Препарат: плацебо; препарат: метформин
Метформин у детей с рецидивными или рефрактерными солидными опухолями {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01528046", "term_id": "NCT01528046"} } NCT01528046 Солидные опухоли; первичные опухоли головного мозга Лекарственное средство: винкристина сульфат; препарат: иринотекан; препарат: темозоломид; препарат: метформин
Метформина гидрохлорид в лечении пациентов с раком простаты, перенесших операцию {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01433913", "term_id": "NCT01433913" }} NCT01433913 Аденокарцинома простаты; рецидивирующий рак простаты; рак простаты I стадии; рак простаты IIA стадии; рак простаты стадии IIB Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: плацебо; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Метформина гидрохлорид при лечении женщин с раком груди I или II стадии, который можно удалить хирургическим путем {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": «NCT00984490», «term_id»: «NCT00984490»}} NCT00984490 Рак груди Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Кастрация по сравнению с кастрацией плюс метформин в качестве лечения первой линии для пациентов с распространенным раком простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01620593" , "term_id": "NCT01620593"}} NCT01620593 Рак простаты Препарат: плацебо и кастрация; лекарственное средство: метформин и кастрация
Метформин с внутриматочной спиралью, высвобождающей левоноргестрел, для лечения сложной атипичной гиперплазии (ХАГ) и рака эндометрия (ЭК) у нехирургических пациентов {"тип": "клинические испытания" , "attrs": {"text": "NCT02035787", "term_id": "NCT02035787"}} NCT02035787 Сложная атипичная гиперплазия; рак эндометрия Лекарственное средство: метформин
Гидрохлорид метформина, карбоплатин и паклитаксел при лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины {"тип": "клинические испытания", "attrs": { «текст»: «NCT02050009», «term_id»: «NCT02050009»}} NCT02050009 Папиллярная серозная карцинома яичников; серозная цистаденокарцинома яичников; рецидивирующий рак маточной трубы; рецидивирующий эпителиальный рак яичников; рецидивирующая опухоль половых клеток яичников; рецидивирующий первичный рак брюшной полости Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; препарат: карбоплатин; лекарственное средство: паклитаксел; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Исследование активного надзора за метформином (MAST) {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01864096", "term_id": "NCT01864096 "}} NCT01864096 Рак простаты Лекарственное средство: метформин; препарат: плацебо
Метформин плюс иринотекан при рефрактерном колоректальном раке {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01930864", "term_id": "NCT01930864"}} NCT01930864 Колоректальные новообразования; аденокарцинома Лекарственное средство: метформин; препарат: иринотекан
Связь метформин-доцетаксел при метастатическом гормонорезистентном раке простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01796028", "term_id": "NCT01796028 "}} NCT01796028 Новообразования предстательной железы Препарат: метформин; препарат: плацебо; препарат: taxotere ®
Метформин в сочетании с гемцитабином в качестве адъювантной терапии рака поджелудочной железы после лечебной резекции {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT02005419", " term_id ":" NCT02005419 "}} NCT02005419 аденокарцинома поджелудочной железы IA стадии; аденокарцинома поджелудочной железы IB стадии; аденокарцинома поджелудочной железы IIA стадии; аденокарцинома поджелудочной железы IIB стадии Препарат: гемцитабин; препарат: метформин; препарат: плацебо
Исследование метформина по химиопрофилактике рака эндометрия {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01697566", "term_id": "NCT01697566"}} NCT01697566 Гинекология Препарат: метформин; другое: плацебо; процедура: биопсия эндометрия; поведенческие: вмешательство в образ жизни; поведенческие: анкеты
Метформин и 5-фторурацил при рефрактерном колоректальном раке. {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01941953", "term_id": "NCT01941953"}} NCT01941953 Метастатический колоректальный рак Лекарства: метформин и фторурацил
Метформин и темсиролимус в лечении пациентов с метастатической или неоперабельной солидной опухолью или лимфомой {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT00659568", "term_id": "NCT00659568"} } NCT00659568 Рак груди; рак эндометрия; рак почки; рак легких; лимфома; неуточненная солидная опухоль у взрослых, специфичная для протокола Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; препарат: темсиролимус
Метформин при кастрационно-резистентном раке простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01215032", "term_id": "NCT01215032"}} NCT01215032 Рак простаты Препарат: метформин
Метформин и ограничение углеводов с химиотерапией на основе платины на стадии IV NS-NSCLC {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": " NCT02019979 "," term_id ":" NCT02019979 "}} NCT02019979 Немелкоклеточный рак легкого IIIB стадии; метастатический немелкоклеточный рак легкого; неплоскоклеточное немелкоклеточное новообразование легкого Лекарственное средство: метформин; поведенческие: диета с ограничением углеводов
Исследование эрлотиниба и метформина при тройном отрицательном раке груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01650506", "term_id": " NCT01650506 "}} NCT01650506 Рак груди Лекарственное средство: метформин; лекарственное средство: эрлотиниб
исследование с метформином или без него, чтобы определить, может ли метформин предотвратить увеличение веса и другие проблемы (т.е., диабет, повышенный уровень холестерина и т. д.), которые могут возникнуть в результате использования гормональной терапии в сочетании с лучевой терапией при лечении агрессивного локализованного рака простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {" text ":" NCT01996696 "," term_id ":" NCT01996696 "}} NCT01996696 Новообразование предстательной железы Препарат: метформин; лекарственное средство: плацебо
Изучение изменений плотности груди у пациентов с ранней стадией рака груди, получавших метформина гидрохлорид или плацебо на CAN-NCIC-MA.32 {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT01666171", "term_id": "NCT01666171"}} NCT01666171 Рак груди Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: клиническое наблюдение; прочее: диагностический лабораторный анализ биомаркеров; прочее: визуальный анализ биомаркеров; прочее: обзор медицинской карты; Процедура: цифровая маммография
Лапатиниб с сиролимусом или метформином {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01087983", "term_id": "NCT01087983"}} NCT01087983 Раковые заболевания на поздних стадиях Лекарственное средство: лапатиниб; препарат: сиролимус; препарат: метформин
RAD / летрозол / метформин {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01797523", "term_id": "NCT01797523"}} NCT01797523 Рак эндометрия Лекарственное средство: метформин; препарат: летрозол; препарат: эверолимус
Изучение биомаркеров, связанных с утомляемостью, у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии, получавших метформин или плацебо на NCIC-CTG-MA.32 {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT01286233", "term_id": "NCT01286233"}} NCT01286233 Рак груди; депрессия; усталость; нарушения сна Препарат: метформин; препарат: плацебо
Эффект метформина на снижение дозы левотироксина, необходимой для подавления тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"текст ":" NCT01341886 "," term_id ":" NCT01341886 "}} NCT01341886 Злокачественное новообразование щитовидной железы I стадии; злокачественное новообразование щитовидной железы II стадии Лекарственное средство: метформин
Факторное испытание фазы I темозоломида, мемантина, мефлохина и метформина для лечения постлучевой терапии (ЛТ) мультиформной глиобластомы (GBM) {"тип": "клинический" -trial "," attrs ": {" text ":" NCT01430351 "," term_id ":" NCT01430351 "}} NCT01430351 Рак мозга Препарат: темозоломид; препарат: мемантин; препарат: мефлохин; препарат: метформин
Метформин при аденокарциноме легкого IV стадии {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01997775", "term_id": "NCT01997775"}} NCT01997775 Немелкоклеточный рак легкого Лекарственное средство: метформин
Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы II, в котором оценивается, может ли глюкофаг избежать повреждения печени из-за стеатоза, связанного с химиотерапией {"тип": "клинический -trial "," attrs ": {" text ":" NCT01523639 "," term_id ":" NCT01523639 "}} NCT01523639 Колоректальный рак; стеатогепатит Препарат: метформин / плацебо

Благодарности

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Smith U, Gale EM. Рак и диабет: готовы ли мы к прайм-тайму? Диабетология 2010; 53: 1541-4. [PubMed] [Google Scholar] 3. Боновас С., Филлусси К., Цантес А. Сахарный диабет и риск рака простаты: метаанализ. Диабетология 2004; 47: 1071-8. [PubMed] [Google Scholar] 4. Бароне BB, Yeh HC, Snyder CF и др. Послеоперационная смертность у онкологических больных с ранее существовавшим диабетом: систематический обзор и метаанализ. Уход за диабетом 2010: 33: 931-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5.Ричардсон Л.С., Поллак Л.А. Взгляд на терапию: влияние диабета 2 типа на развитие и исходы рака. Нат Клин Практик Онкол 2005; 2: 48-53. [PubMed] [Google Scholar] 6. Смит У., Гейл Э.М. Влияет ли диабетическая терапия на риск рака? Диабетология 2009; 52: 1699-708. [PubMed] [Google Scholar] 7. Азар М, Лион Т.Дж. Диабет, лечение инсулином и рак: какие доказательства? F1000 Med Rep 2010; 2. pii: 4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 8. Drzewoski J, Drozdowska A, Sliwinska A. Достаточно ли у нас данных, чтобы подтвердить связь между употреблением антидиабетических препаратов и развитием рака? Pol Arch Med Wewn 2011; 121: 81-7.[PubMed] [Google Scholar] 9. Шиль Р., Мюллер У.А., Браун А. и др. Риск злокачественных новообразований у пациентов с инсулино-пролеченным сахарным диабетом: результаты популяционного исследования с 10-летним наблюдением (JEVIN). Eur J Med Res 2005; 10: 339-44. [PubMed] [Google Scholar] 10. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, et al. Повышенная смертность от рака у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих SU или инсулин. Уход за диабетом 2006; 29: 254-8. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хемкенс Л.Г., Грувен Ю., Бендер Р. и др. Риск злокачественных новообразований у пациентов с диабетом, получающих человеческий инсулин или аналоги инсулина: когортное исследование.Диабетология 2009; 52: 1732-44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Чанг Г.Г., Абрахам Р.Т. Нацеленность на сигнальную сеть mTOR при раке. Тенденции Мол Мед 2007; 13: 433-42. [PubMed] [Google Scholar] 13. Меммотт Р.М., Меркадо Дж. Р., Майер С. Р. и др. Метформин предотвращает канцерогенез легких, вызванный табаком. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1066-76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Drzewoski J, Drozdowska A, Sliwińska A. Достаточно ли у нас данных, чтобы подтвердить связь между употреблением антидиабетических препаратов и развитием рака? Pol Arch Med Wewn 2011; 121: 81-7.[PubMed] [Google Scholar] 15. LeRoith D, Roberts CT, Jr. Инсулиноподобные факторы роста и рак. Энн Интерн Мед 1995; 122: 54-9. [PubMed] [Google Scholar] 16. Меммотт Р.М., Меркадо Дж. Р., Майер С. Р. и др. Метформин предотвращает канцерогенез легких, вызванный табаком. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1066-76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Йошида С., Хонг С., Сузуки Т. и др. Редокс регулирует мишень рапамицинового комплекса 1 (mTORC1) млекопитающих, модулируя путь TSC1 / TSC2-Rheb GTPase.J Biol Chem 2011; 286: 32651-60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Доулинг Р.Дж., Закихани М., Фантус И.Г. и др. Метформин ингибирует рапамицин-зависимую инициацию трансляции в клетках рака груди у млекопитающих. Cancer Res 2007; 67: 10804-12. [PubMed] [Google Scholar] 19. Закихани М., Доулинг Р., Фантус И.Г. и др. Метформин является AMP-киназозависимым ингибитором роста клеток рака молочной железы. Cancer Res 2006; 66: 10269-73. [PubMed] [Google Scholar] 20. Мохаммед А., Джанакирам Н.Б., Брюер М. и др.Противодиабетический препарат метформин предотвращает прогрессирование рака поджелудочной железы путем нацеливания на части стволовых клеток рака и передачи сигналов mTOR. Перевод Онкол 2013; 6: 649-59. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Шоу Р.Дж., Косматка М., Бардиси Н. и др. Киназа-супрессор опухолей LKB1 напрямую активирует AMP-активированную киназу и регулирует апоптоз в ответ на энергетический стресс. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 3329-35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Альгире С., Амрейн Л., Базиль М. и др. Диета и экспрессия опухолевого LKB1 взаимодействуют, чтобы определить чувствительность к противоопухолевым эффектам метформина in vivo.Онкоген 2011; 30: 1174-82. [PubMed] [Google Scholar] 24. Shackelford DB, Abt E, Gerken L, et al. Инактивация LKB1 определяет терапевтический ответ немелкоклеточного рака легкого на метаболизм препарата фенформин. Cancer Cell 2013; 23: 143-58. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Хадад С.М., Харди Д.Г., Апплеярд V и др. Влияние метформина на пролиферацию клеток рака груди, путь AMPK и клеточный цикл. Clin Transl Oncol 2013. [Epub перед печатью]. [PubMed] [Google Scholar] 26. Бен Сахра I, Лоран К., Джулиано С. и др.Нацеленность на метаболизм раковых клеток: комбинация метформина и 2-дезоксиглюкозы индуцирует p53-зависимый апоптоз в клетках рака простаты. Cancer Res 2010; 70: 2465-75. [PubMed] [Google Scholar] 27. Чжуан Y, Miskimins WK. Остановка клеточного цикла в клетках рака молочной железы, обработанных метформином, включает активацию AMPK, подавление циклина D1 и требует p27Kip1 или p21Cip1. Дж Мол Сигнал 2008; 3:18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Malki A, Youssef A. Противодиабетический препарат метформин индуцирует апоптоз в человеческом раке молочной железы MCF посредством нацеливания передачи сигналов ERK.Онкол Рес 2011; 19: 275-85. [PubMed] [Google Scholar] 29. Janjetovic K, Harhaji-Trajkovic L, Misirkic-Marjanovic M, et al. Антимеланомное действие метформина in vitro и in vivo. Eur J Pharmacol 2011; 668: 373-82. [PubMed] [Google Scholar] 30. Нельсон Л.Е., Валентин Р.Дж., Качичедо Дж. М. и др. Новая обратная зависимость между инициируемой метформином передачей сигналов AMPK-SIRT1 и содержанием белка p53 в клетках HepG2, подвергшихся воздействию высокой глюкозы. Am J Physiol Cell Physiol 2012; 303: C4-13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.Сересо М., Тичет М., Аббе П. и др. Метформин блокирует инвазию меланомы и развитие метастазов AMPK / p53-зависимым образом. Mol Cancer Ther 2013; 12: 1605-15. [PubMed] [Google Scholar] 32. Yi G, He Z, Zhou X и ​​др. Низкая концентрация метформина вызывает р53-зависимое старение в клетках гепатомы за счет активации пути AMPK. Инт Дж. Онкол 2013; 43: 1503-10. [PubMed] [Google Scholar] 33. Календер А., Сельварадж А., Ким С.Ю. и др. Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом.Cell Metab 2010; 11: 390-401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Васкес-Мартин А., Оливерас-Феррарос С., Менендес Дж. Противодиабетический препарат метформин подавляет сверхэкспрессию онкопротеина HER2 (erbB-2) посредством ингибирования эффектора mTOR p70S6K1 в клетках карциномы молочной железы человека. Клеточный цикл 2009; 8: 88-96. [PubMed] [Google Scholar] 35. Чунг Дж., Куо С.Дж., Крэбтри Г.Р. и др. Рапамицин-FKBP специфически блокирует зависимую от роста активацию и передачу сигналов протеинкиназ S6 70 кДа. Cell 1992; 69: 1227-36.[PubMed] [Google Scholar] 36. Бен Сахра I, Регаззетти С., Роберт Дж. И др. Метформин, независимо от AMPK, индуцирует ингибирование mTOR и остановку клеточного цикла посредством REDD1. Cancer Res 2011; 71: 4366-72. [PubMed] [Google Scholar] 37. Группа изучения диабета Соединенного Королевства, Проспективное исследование диабета Соединенного Королевства (UKPDS). 13: Относительная эффективность случайно выбранной диеты, сульфонилмочевины, инсулина или метформина у пациентов с впервые диагностированным инсулинозависимым диабетом, наблюдаемых в течение трех лет. BMJ 1995; 310: 83-8.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Курелис Т.В., Сигель Р.Д. Метформин и рак: новые применения старого препарата. Мед Онкол 2012; 29: 1314-27. [PubMed] [Google Scholar] 39. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др. Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed] [Google Scholar] 41. Карри С.Дж., Пул С.Д., Дженкинс-Джонс С. и др. Смертность от рака у людей с диабетом 2 типа и без него: влияние метформина на выживаемость.Уход за диабетом 2012; 35: 299-304. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, et al. Метформиновая терапия и риск рака у пациентов с СД2: систематический обзор. PLoS One 2013; 8: e71583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Соранна Д., Скотти Л., Замбон А. и др. Риск рака, связанный с использованием метформина и сульфонилмочевины при диабете 2 типа: метаанализ. Онколог 2012; 17: 813-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, et al.Более низкий риск рака у пациентов, принимающих метформин, по сравнению с пациентами, принимающими производные сульфонилмочевины: результаты большого популяционного последующего исследования. Уход за диабетом 2012; 35: 119-24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Chlebowski RT, McTiernan A, Wactawski-Wende J, et al. Диабет, метформин и рак груди у женщин в постменопаузе. Дж. Клин Онкол 2012; 30: 2844-52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Хоум П.Д., Кан С.Е., Джонс Н.П. и др. Опыт злокачественных новообразований с пероральными глюкозоснижающими препаратами в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях ADOPT (Исследование исходов диабета) и RECORD (оценка розиглитазона для сердечно-сосудистых исходов и регуляции гликемии при диабете).Диабетология 2010; 53: 1838-45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Чжан З.Дж., Чжэн З., Кан Х. и др. Снижение риска колоректального рака при терапии метформином у пациентов с СД2. Метаанализ. Уход за диабетом 2011; 34: 2323-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Ното Х., Гото А., Цудзимото Т. и др. Риск рака у пациентов с диабетом, леченных метформином: систематический обзор и метаанализ. PLoS One 2012; 7: e33411. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Мамтани Р., Пфанцельтер Н., Хейнс К. и др.Заболеваемость раком мочевого пузыря у пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин или SU. Уход за диабетом 2014; 37: 1910-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V и др. Риск сердечно-сосудистых заболеваний и всех причин смерти среди пациентов с диабетом 2 типа, которым назначаются пероральные противодиабетические препараты: ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных исследований общей практики Великобритании. BMJ 2009; 339: b4731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др.Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed] [Google Scholar] 53. Дильман В.М., Берштейн Л.М., Евтушенко Т.П. и др. Предварительные данные о метаболической реабилитации онкологических больных. Arch Geschwulstforsch 1988; 58: 175-83. [PubMed] [Google Scholar] 54. Гудвин П.Дж., Притчард К.И., Эннис М. и др. Инсулинснижающие эффекты метформина у женщин с ранним раком груди. Clin рака груди 2008; 8: 501-5. [PubMed] [Google Scholar] 55. Campagnoli C, Pasanisi P, Abbà C и др.Влияние различных доз метформина на уровень тестостерона и инсулина в сыворотке крови у недиабетических женщин с раком груди: рандомизированное исследование. Clin рака груди 2012; 12: 175-82. [PubMed] [Google Scholar] 56. Хадад С., Ивамото Т., Джордан Л. и др. Доказательства биологических эффектов метформина при операбельном раке груди: предоперационное рандомизированное исследование окна возможностей. Лечение рака груди 2011; 128: 783-94. [PubMed] [Google Scholar] 57. Хосоно К., Эндо Х., Такахаши Х. и др. Метформин подавляет колоректальные аберрантные очаги крипт в краткосрочных клинических испытаниях.Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1077-83. [PubMed] [Google Scholar] 58. Джиралерспонг С., Палла С.Л., Джордано С.Х. и др. Метформин и патологические полные ответы на неоадъювантную химиотерапию у пациентов с диабетом и раком груди. Дж. Клин Онкол 2009; 27: 3297-302. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Маргель Д., Урбах Д. Р., Липскомб Л. Л. и др. Использование метформина и смертность от всех причин и от рака простаты среди мужчин с диабетом. Дж. Клин Онкол 2013; 31: 3069-75. [PubMed] [Google Scholar] 60. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др.Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed] [Google Scholar] 61. Nobes JP, Langley SE, Klopper T и др. Проспективное рандомизированное пилотное исследование по оценке воздействия метформина и изменения образа жизни на пациентов с раком простаты, получающих терапию депривацией андрогенов. BJU Int 2012; 109: 1495-502. [PubMed] [Google Scholar] 62. Rezzónico J, Rezzónico M, Pusiol E, et al. Лечение метформином небольших доброкачественных узлов щитовидной железы у пациентов с инсулинорезистентностью.Metab Syndr Relat Disord 2011; 9: 69-75. [PubMed] [Google Scholar] 63. Реестр и база данных результатов клинических исследований с участием людей, проводимых по всему миру при государственной и частной поддержке. Доступно в Интернете: www.ClinicalTrials.gov

Метформин в профилактике и лечении рака

Ann Transl Med. 2014 июн; 2 (6): 57.

Кафедра внутренних болезней, диабетологии и клинической фармакологии, Лодзинский медицинский университет, ул. Pomorska 251, 92-213 Lodz, Poland

Автор, ответственный за переписку. Для корреспонденции: Яцек Кашницки. Кафедра внутренних болезней, диабетологии и клинической фармакологии, Лодзинский медицинский университет, ул. Pomorska 251, 92-213 Лодзь, Польша. Электронная почта: [email protected]

Поступило 15 марта 2014 г .; Принято 23 мая 2014 г.

Copyright 2014 Annals of Translational Medicine. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Распространенность диабета во всем мире резко возрастает. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показывают, что диабетическая популяция не только подвержена повышенному риску сердечно-сосудистых осложнений, но также значительно более высокому риску многих форм злокачественных новообразований.Использование метформина, наиболее часто назначаемого препарата для лечения диабета 2 типа, неоднократно ассоциировалось со снижением риска возникновения различных типов рака, особенно рака поджелудочной железы и толстой кишки, а также гепатоцеллюлярной карциномы. Это наблюдение было подтверждено и результатами многочисленных метаанализов. Однако есть несколько безответных вопросов относительно точного механизма противоракового действия метформина, а также его активности против различных типов рака как у диабетиков, так и у недиабетических популяций.В настоящей работе мы обсуждаем предложенный механизм (ы) противоопухолевого действия метформина, а также доклинические и клинические данные, предполагающие его противоопухолевый эффект в различных популяциях.

Ключевые слова: Метформин, рак, молекулярное действие, клинические данные

Распространенность диабета резко увеличивается во всем мире, достигая масштабов эпидемии. Характерный диабет - хроническая гипергликемия - приводит к развитию и прогрессированию жизненно важных осложнений, преимущественно сердечно-сосудистых.Результаты нескольких исследований показывают, что люди с диабетом (в основном 2-го типа, СД2) также подвергаются значительно более высокому риску рака поджелудочной железы, печени, эндометрия, груди, толстой кишки, прямой кишки и мочевого пузыря по сравнению с людьми без этого хронического заболевания (1 ). Однако частота других типов рака (например, легких, почек, неходжкинских лимфом), по-видимому, не сильно связана с диабетом, или доказательства неубедительны (2). Интересно, что было высказано предположение, что диабет связан с более низким риском рака простаты (2,3).Согласно консенсусному отчету Американской диабетической ассоциации и Американского онкологического общества, относительные риски, связанные с диабетом, являются наибольшими (примерно в два раза или выше) для рака печени, поджелудочной железы и эндометрия и меньшими (примерно в 1,2-1,5 раза) для рака. толстой и прямой кишки, груди и мочевого пузыря (2). Клинические наблюдения показывают, что распространенность диабета у вновь диагностированных онкологических больных колеблется от 8% до 18%, что предполагает двунаправленную связь между этими двумя заболеваниями (4,5).Впервые связь диабета и рака была обнаружена в 1932 году (6). В настоящее время это сосуществование широко признано, однако, несмотря на интенсивные исследования, его механизм все еще остается неясным. Существует общее мнение, что СД2 и рак имеют несколько общих потенциальных факторов риска (например, старение, пол, ожирение, отсутствие физической активности, диета, алкоголь и курение). При СД2 инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (эндогенные из-за инсулинорезистентности или вызванные введением экзогенных препаратов инсулина) считаются независимыми факторами риска развития рака (1,2).Кроме того, связанный с гипергликемией окислительный стресс, накопление конечных продуктов гликирования, а также воспаление слабой степени также могут повышать риск злокачественной трансформации (7,8). Недавние публикации также указывают на связь между гипогликемическими препаратами и раком (8-11). Результаты многочисленных доклинических, эпидемиологических и клинических исследований показали, что использование метформина связано с ингибированием роста и пролиферации раковых клеток и снижением числа случаев рака по сравнению с пользователями других гипогликемических препаратов.В настоящей работе мы обсуждаем предложенный механизм (ы) противоопухолевого действия метформина, а также доклинические и клинические данные, подтверждающие этот положительный эффект.

Молекулярное действие метформина в раковых клетках

Предлагаемое в настоящее время противораковое молекулярное действие метформина в основном связано с ингибированием мишени рапамицина 1 (mTORC1) у млекопитающих. Путь mTOR играет ключевую роль в метаболизме, росте и пролиферации раковых клеток (12). Считается, что метформин ингибирует путь mTORC1 ().

Предлагаемое молекулярное действие метформина на раковые клетки. Сокращения: Akt, протеинкиназа B; AMPK, AMP-активированная протеинкиназа; Atg13, белок 13, связанный с аутофией; 4EBP1, связывающий птотеин eIF4E, eIF4E, фактор инициации трансляции эукариот 4E; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; p70S6K, киназа рибосомного протеина S6; Rag GTPase, Ras-родственная GTPase; REDD1, регулируется в ответах на развитие и повреждение ДНК 1; TSC2, белок 2 комплекса туберозного склероза.

Считается, что системный эффект метформина, проявляющийся в снижении циркулирующего уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), может быть связан с противораковым действием (13).Инсулин / IGF-1 участвует не только в регуляции поглощения глюкозы, но и в канцерогенезе за счет активации сигнального пути рецептора инсулина / IGF (14). Чрезмерное потребление пищи (инсулина) приводит к увеличению выработки печенью IGF-1, который связывается с рецептором IGF-1 и рецептором инсулина. Затем через субстрат рецептора инсулина (IRS) сигнал передается на фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и Akt / протеинкиназу B (PKB), которая косвенно активирует (не фосфорилирует) mTORC1. Кроме того, рецептор инсулина через белок 2, связанный с рецептором фактора роста (GRB2), передает сигнал пути Ras / Raf / ERK, который стимулирует рост клеток.Имеются данные, свидетельствующие о том, что эти пути играют важную роль в изменениях клеточного метаболизма, типичных для опухолевых клеток (15). Было продемонстрировано, что повышенные уровни циркулирующего инсулина / IGF1 и активация сигнальных путей рецептора инсулина / IGF участвуют в формировании многих типов рака. Было обнаружено, что метформин снижает уровень инсулина, ингибирует сигнальные пути инсулина / IGF и изменяет клеточный метаболизм в нормальных и раковых клетках (16).

Имеются данные, свидетельствующие о том, что ингибирование пути mTOR метформином происходит в зависимости и независимо от активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK).AMPK фосфорилирует комплексный белок 2 туберозного склероза (TSC2), который ингибирует mTORC1, что приводит к снижению синтеза белка и роста клеток (17). Среди первых исследований, показавших участие активации AMPK в противоопухолевом действии метформина, были исследования, проведенные на клетках рака груди (18,19). Даулинг и др. . показали, что соединение C, ингибитор AMPK, отменяет ингибирование инициации трансляции, вызванной метформином (18). Совсем недавно Мохаммед и др. .показали снижение распространения карциномы в поджелудочной железе трансгенных мышей, получавших метформин (20). Кроме того, ткань поджелудочной железы мышей, получавших метформин, выявила значительное ингибирование mTOR и увеличение фосфорилированных AMPK и TSC2 (20). Однако Gwinn el al. продемонстрировали, что ингибирование mTOR может быть независимым от TSC2, поскольку AMPK непосредственно фосфорилирует роторный отсек mTOR (21).

В нескольких исследованиях было установлено, что киназа печени B1 (LKB1), основная киназа, расположенная выше AMPK, может участвовать в противораковом действии метфромина, связанном с ингибированием mTOR. In vitro и in vivo Исследования показали, что делеция функции LKB1 ускоряет пролиферацию опухолевых клеток и повышает их чувствительность к активаторам AMPK, таким как бигуанид (22-24). В связи с тем, что экспрессия и фосфорилирование p53 регулируются AMPK, а p53 участвует в метаболизме клеток и контроле клеточного цикла, обсуждается его участие в действии метформина. Растущие доказательства из исследований in vivo, и in vitro, различных видов рака показали, что метформин блокировал клеточный цикл в фазе G0 / G1 со значительным снижением экспрессии циклинов G1 (включая циклин D1) без изменения статуса p53 (25-27) .Однако другие исследования показали, что ингибирующее действие метформина на рост раковых клеток было связано с активностью p53 (28-31). В совокупности результаты доклинических исследований не позволяют сделать окончательных выводов о том, связано ли противоопухолевое действие метформина с p53. Некоторые исследователи предполагают, что доза метформина может определять эффект метформина. Йи и др. . продемонстрировали на клетках гепатомы, что низкая концентрация метформина вызывает р53-зависимое старение, тогда как более высокие дозы вызывают апоптотическую гибель клеток (32).

Ингибирование mTOR метформином независимо от активации AMPK было продемонстрировано Memmott et al . в клетках рака легких мышей (16). Метформин вызывал ингибирование пути mTOR с одновременным снижением активации IGF-1 / рецептора инсулина, Akt, внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) без активации AMPK (16). Календер и др. . продемонстрировали на клетках дрозофиллы, что ингибирование передачи сигналов mTOR, индуцированное метформином, происходит в отсутствие AMPK. Они показывают существование альтернативного TSC1 / 2-mTOR AMPK-независимого пути, опосредованного RAG GTPase (33).Было обнаружено, что метформин подавляет рост клеток карциномы молочной железы за счет снижения уровня рецептора 2 эпидермального фактора роста (HER2). Этот эффект был опосредован ингибированием эффектора mTOR, p70S6K1 (34). p70S6K отвечает за фосфорилирование рибосомного белка S6 и, таким образом, за синтез белка на рибосоме (35). Антипролиферативное действие метформина, связанное с усилением экспрессии индуцируемого повреждением ДНК белка транскрипта 4 (DDIT4, REDD1), негативного регулятора mTOR, было описано в клетках рака простаты Ben Sahra et al .(36). Этот эффект метформина также не зависел от активации AMPK (36).

Результаты доклинических исследований несомненно подтверждают эффективность метформина в подавлении роста раковых клеток in vitro и в уменьшении распространения опухоли на животных моделях различных видов рака. Однако следует подчеркнуть, что молекулярное действие метформина все еще исследуется и, по-видимому, зависит от типа линии опухолевых клеток.

Метформин и риск рака

Метформин - наиболее часто назначаемый препарат при СД2.Было показано, что его использование при диабете предотвращает макрососудистые осложнения в большей степени, чем другие пероральные гипогликемические препараты, а также инсулин (37,38). Кроме того, результаты многочисленных эпидемиологических исследований неоднократно указывали на то, что пациенты с СД2, получавшие метформин, по сравнению с пациентами, принимающими другие противодиабетические препараты, имели меньший риск возникновения различных типов рака (39). Это наблюдение было также подтверждено многочисленными метаанализами, которые подтвердили, что метформин снижает заболеваемость раком на 30-50%.

Bowker и др. . использовали базы данных Saskatchewan Health (Канада) для изучения связи между различными схемами лечения диабета и смертностью от рака у пациентов с СД2 (10). Было замечено, что у пациентов с СД2, принимающих сульфонилмочевину (СУ) или инсулин, риск связанной с раком смертности был значительно выше, чем у пациентов, принимавших метформин. Об аналогичной разнице в заболеваемости раком у пользователей метформина по сравнению с SU также сообщили Evans et al .(40). Исследователи использовали базы данных, разработанные в Tayside (Шотландия), для оценки влияния терапии метформином на риск рака у пациентов с СД2 (40). Они заметили, что метформин снижает риск рака у пациентов с СД2 как до, так и после корректировки на ИМТ. Кроме того, они предположили существование обратной зависимости между дозой метформина и риском рака.

Карри и др. . провели ретроспективное когортное исследование с участием 62 809 человек старше 40 лет, лечившихся в U.К. врачами общей практики (41). Пациенты принимали пероральные противодиабетические препараты и / или инсулин. Для анализа когорта была разделена на четыре группы: монотерапия метформином, монотерапия сульфонилмочевиной, комбинированная терапия метформином и сульфонилмочевиной или инсулином. Пользователи инсулина далее подразделялись на гларгин, человеческий инсулин длительного действия, двухфазный аналог или человеческий двухфазный инсулин. Наблюдаемый риск рака у пациентов, получавших только базальный инсулин человека, против . только гларгин был 1.24. Инсулинотерапия была связана с повышенным риском рака прямой кишки (отношение рисков 1,69) и рака поджелудочной железы (отношение рисков 4,63). Однако по сравнению с метформином эта связь не наблюдалась для рака груди и простаты.

Франсиози и др. . выбранные рандомизированные исследования, сравнивающие метформин и другие гипогликемические средства, а также обсервационные исследования, оценивающие связь между воздействием метформина и раком (42). В целом критериям включения соответствовали 12 рандомизированных контролируемых испытаний и 41 обсервационное исследование.Они отметили, что в обсервационных исследованиях наблюдалась значительная связь воздействия метформина с риском смерти от рака, всех злокачественных новообразований, печени, толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и пищевода. Интересно, что такая взаимосвязь не наблюдалась в рандомизированных исследованиях, что подчеркивает необходимость рандомизированных исследований для оценки эффективности метформина как противоопухолевого средства.

В другом метаанализе семнадцати обсервационных исследований изучался риск всех видов рака и локальных опухолей у людей с СД2 (43).Соранна и др. . сравнил метформин с пользователями SU. Метаанализ показал, что терапия метформином была связана со снижением риска всех видов рака. Кроме того, за исключением колоректального рака, метформин не оказывал значительного влияния на частоту других видов рака, например рака простаты и груди.

В крупном популяционном исследовании у пациентов, получавших метформин, наблюдался более низкий риск рака, чем у пациентов, получавших SU (44).Продолжительность диабета была одинаковой в обеих группах, но, к сожалению, причина смерти не была установлена. Вот почему исследователи не смогли сравнить связь смертности от рака между пользователями метформина и SU.

Хлебовски и др. . оценили связь между диабетом, употреблением метформина и раком груди среди 68 019 женщин в постменопаузе, участвовавших в клинических испытаниях Women’s Health Initiative (45). По сравнению с женщинами без диабета, у женщин с диабетом заболеваемость раком груди была связана с терапией диабета.У женщин с диабетом, не получавших метформин, частота рака груди была немного выше. Связь наблюдалась для рака, положительного как для рецептора эстрогена, так и для рецептора прогестерона, а также для рака, отрицательного для HER2.

Home et al . (46) собрали данные по злокачественным новообразованиям в исследованиях «Исследование результатов диабета» (ADOPT) и «Росиглитазон, оцениваемые в отношении сердечно-сосудистых исходов и регуляции гликемии при диабете» (RECORD). Результаты не выявили значительных различий в заболеваемости раком между метформином и розиглитазоном, однако заболеваемость раком была немного выше в группе SU.Следует помнить, что количество злокачественных новообразований в обоих исследованиях было небольшим.

Чжан и др. . объединили имеющиеся в настоящее время данные для изучения связи между терапией метформином и колоректальным раком у пациентов с СД2 (47). В анализ были включены более 108 161 пациента с СД2, которые еще раз отметили, что лечение метформином было связано со значительно меньшим риском развития колоректального рака.

Noto et al . рассчитали объединенные коэффициенты риска (ОР) для общей смертности от рака и заболеваемости раком у 21 195 больных диабетом (48).Подобно результатам других испытаний, они отметили, что использование метформина у пациентов с диабетом было связано со значительно более низким риском как заболеваемости раком, так и смертности.

Положительная корреляция между употреблением метформина и заболеваемостью различными видами рака не всегда отмечалась всеми исследователями. Мамтани и др. . проанализировали данные 87 600 пациентов с СД 2 типа (49). Они оценили заболеваемость раком мочевого пузыря у новых пользователей метформина и SU и не обнаружили никакой связи между использованием метформина и этим типом рака.

До сих пор неясно, связан ли наблюдаемый повышенный риск смертности от рака у пациентов с диабетом с защитным эффектом метформина или с отрицательными эффектами других методов лечения, включая SU и инсулин (40). Опять же, если разница в смертности от рака связана с противодиабетическими препаратами, это может быть связано либо с более медленным развитием рака, либо с лучшим ответом на противоопухолевую терапию. Кроме того, следует также помнить, что существуют важные различия в характеристиках пациентов, получавших метформин, по сравнению с другими противодиабетическими средствами.Эти различия могут быть причиной наблюдаемых различий в заболеваемости раком. В Соединенном Королевстве пользователи метформина имели более высокий ИМТ, более молодой возраст, более низкое систолическое артериальное давление, более низкую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и более высокую долю аспирина и НПВП по сравнению с пользователями SU второго поколения в начале терапии. (50,51 ).

Клинические данные о применении метформина в профилактике и лечении рака

Бигуаниды использовались в онкологии более 40 лет назад в качестве «метаболической реабилитации» у пациентов с раком груди, колоректального рака или рака желудка (52).Терапия бигуанидами с ограничением калорийности привела к уменьшению развития опухоли и снижению частоты метастазов (53). Однако до сих пор у нас нет убедительных данных о роли метформина ни в профилактике рака, ни в терапии как у диабетических, так и у недиабетических популяций.

В нескольких исследованиях оценивалось влияние метформина на метаболический статус у онкологических больных с диабетом и без него. У женщин, не страдающих диабетом, наблюдалось, что на ранней стадии рака груди метформин снижает инсулин натощак на 22% и улучшает некоторые метаболические параметры (54).В рандомизированном исследовании женщин с раком груди Campagnoli et al. . наблюдали, что дозы метформина, обычно используемые при диабете, снижали уровни тестостерона и инсулина, а также несколько индексов инсулинорезистентности (55). В другом исследовании у недиабетических женщин с раком груди терапия метформином привела не только к уменьшению количества Ki67-положительных раковых клеток, но и к изменениям в экспрессии генов молекул, участвующих в путях mTOR и AMPK (56). В рандомизированном исследовании Hosono et al .показали, что по сравнению с контрольной группой метформин в малых дозах (250 мг / день) уменьшал колоректальные аберрантные очаги крипт (считающийся суррогатным маркером колоректального рака) на 40% у пациентов, не страдающих диабетом (57).

Jiralerspong и др. . наблюдали 2529 женщин с раком груди. Они отметили повышенную частоту полного ответа в группе метформина как у пациентов с диабетом, так и без него (58). Однако, несмотря на повышенную частоту полных ответов, метформин существенно не улучшил выживаемость.Маргель и др. . оценили связь между продолжительностью терапии метформином после постановки диагноза рака простаты и смертностью пациентов с диабетом (59). Данные были получены из нескольких баз данных в Онтарио (Канада). В когорте, состоящей из 3837 пациентов, они отметили, что более длительная продолжительность лечения метформином после постановки диагноза рака простаты была связана со значительным снижением не только риска рака, но и смертности от всех причин.

Метформин также использовался в качестве адъювантной терапии у онкологических больных, и в большинстве клинических испытаний метформина используются те же дозы, которые обычно используются для лечения диабета.

Резюме

Доклинические данные свидетельствуют о том, что метформин, по-видимому, ингибирует пролиферацию и рост некоторых типов рака. Результаты многочисленных клинических исследований, хотя и неубедительные, показывают, что использование метформина и, возможно, совокупная продолжительность терапии и кумулятивная доза связаны не только со снижением заболеваемости раком в популяции диабетиков, но и с лучшими результатами у онкологических больных. Учитывая возможные вариации ответа на метформин у онкологических больных, представляется важным определить целевые группы для его использования.Однако факторы, способствующие лучшему исходу у потребителей метформина, такие как генетический полиморфизм, еще предстоит выяснить (60). Определенных данных об эффективности метформина в качестве неоадъювантной терапии онкологических больных нет. В настоящее время проводятся многочисленные испытания на пациентах с раком простаты, получающих терапию по депривации андрогенов, а также на пациентах с небольшими доброкачественными узлами щитовидной железы и инсулинорезистентностью (61,62). В целом, в настоящее время проводится более 100 текущих или предстоящих клинических исследований, оценивающих роль метформина в терапии рака (и).В подавляющем большинстве текущих исследований оценивается эффективность метформина в лечении рака, а в нескольких исследованиях оценивается эффективность метформина в профилактике рака. Их результаты позволят оценить место метформина в профилактике и терапии рака и определить целевые группы населения в ближайшем будущем.

Таблица 1

Текущие и предстоящие клинические испытания метформина для профилактики рака (63)

Таблица 2

Текущие и предстоящие клинические испытания метформина для лечения рака (63)
Study ClinicalTrials.идентификатор правительства Условия Вмешательства
Упражнения и метформин у выживших после колоректального рака и рака груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01340300", " term_id ":" NCT01340300 "}} NCT01340300 Колоректальный рак; рак груди Поведенческие: физические упражнения; препарат: физические упражнения плюс метформин; препарат: метформин; другое: образовательная информация
Влияние метформина на метаболизм рака груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01266486", "term_id": "NCT01266486"}} NCT01266486 Рак груди Препарат: метформин
Темсиролимус в комбинации с метформином у пациентов с запущенными формами рака {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01529593", "term_id": "NCT01529593"}} NCT01529593 Рак на поздних стадиях Препарат: темсиролимус; препарат: метформин
Клинические и биологические эффекты метформина при раке молочной железы на ранней стадии {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT00897884", "term_id": "NCT00897884 "}} NCT00897884 Рак груди Препарат: метформин
Метформин и рак эндометрия {" type ":" клиническое испытание "," attrs ": {" text ":" NCT01205672 "," term_id " : "NCT01205672"}} NCT01205672 Рак эндометрия Препарат: метформин
Испытание стандартной химиотерапии метформином ( против .плацебо) у женщин с метастатическим раком груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01310231", "term_id": "NCT01310231"}} NCT01310231 Метастатический рак груди Лекарственное средство: метформин; препарат: плацебо
Метформин плюс модифицированный FOLFOX 6 при метастатическом раке поджелудочной железы {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01666730", "term_id": "NCT01666730"} } NCT01666730 Ацинарно-клеточная аденокарцинома поджелудочной железы; протоковая аденокарцинома поджелудочной железы; рецидивирующий рак поджелудочной железы; рак поджелудочной железы IV стадии Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; препарат: оксалиплатин; препарат: лейковорин кальций; препарат: фторурацил; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Фаза II исследования метформина для снижения риска рака груди, связанного с ожирением {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT02028221", " term_id ":" NCT02028221 "}} NCT02028221 Профилактика рака груди Препарат: метформин; препарат: плацебо
Метформина гидрохлорид в качестве терапии первой линии при лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком простаты {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT01243385", "term_id": "NCT01243385"}} NCT01243385 Рак предстательной железы Препарат: метформина гидрохлорид
Предоперационное испытание комбинации метформина и аторвастатина при впервые диагностированном операционном раке груди {"тип": "тип": "тип" -trial "," attrs ": {" text ":" NCT01980823 "," term_id ":" NCT01980823 "}} NCT01980823 Рак груди; опухоли груди; рак груди Лекарство: метформин, комбинация аторвастатина
Влияние предварительной обработки метформином на стволовые клетки колоректального рака (CCSC) и соответствующие фармакодинамические маркеры {"type": "клиническое испытание", "attrs": { "text": "NCT01440127", "term_id": "NCT01440127"}} NCT01440127 Рак толстой кишки Препарат: метформин
Гидрохлорид метформина против .плацебо у пациентов с избыточным весом или ожирением с повышенным риском рака груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01793948", "term_id": "NCT01793948"}} NCT01793948 Рак молочной железы; ожирение Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: плацебо; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Оценка метформина, нацеленного на раковые стволовые клетки для профилактики рецидива у пациентов с гинекологией {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01579812", "term_id": "NCT01579812"}} NCT01579812 Рак яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины Препарат: метформин
Влияние метформина на биомаркеры роста колоректальных опухолевых клеток {"тип испытание "," attrs ": {" text ":" NCT01632020 "," term_id ":" NCT01632020 "}} NCT01632020 Колоректальные новообразования Препарат: плацебо; препарат: метформин
Метформин у детей с рецидивными или рефрактерными солидными опухолями {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01528046", "term_id": "NCT01528046"} } NCT01528046 Солидные опухоли; первичные опухоли головного мозга Лекарственное средство: винкристина сульфат; препарат: иринотекан; препарат: темозоломид; препарат: метформин
Метформина гидрохлорид в лечении пациентов с раком простаты, перенесших операцию {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01433913", "term_id": "NCT01433913" }} NCT01433913 Аденокарцинома простаты; рецидивирующий рак простаты; рак простаты I стадии; рак простаты IIA стадии; рак простаты стадии IIB Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: плацебо; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Метформина гидрохлорид при лечении женщин с раком груди I или II стадии, который можно удалить хирургическим путем {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": «NCT00984490», «term_id»: «NCT00984490»}} NCT00984490 Рак груди Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Кастрация по сравнению с кастрацией плюс метформин в качестве лечения первой линии для пациентов с распространенным раком простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01620593" , "term_id": "NCT01620593"}} NCT01620593 Рак простаты Препарат: плацебо и кастрация; лекарственное средство: метформин и кастрация
Метформин с внутриматочной спиралью, высвобождающей левоноргестрел, для лечения сложной атипичной гиперплазии (ХАГ) и рака эндометрия (ЭК) у нехирургических пациентов {"тип": "клинические испытания" , "attrs": {"text": "NCT02035787", "term_id": "NCT02035787"}} NCT02035787 Сложная атипичная гиперплазия; рак эндометрия Лекарственное средство: метформин
Гидрохлорид метформина, карбоплатин и паклитаксел при лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины {"тип": "клинические испытания", "attrs": { «текст»: «NCT02050009», «term_id»: «NCT02050009»}} NCT02050009 Папиллярная серозная карцинома яичников; серозная цистаденокарцинома яичников; рецидивирующий рак маточной трубы; рецидивирующий эпителиальный рак яичников; рецидивирующая опухоль половых клеток яичников; рецидивирующий первичный рак брюшной полости Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; препарат: карбоплатин; лекарственное средство: паклитаксел; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Исследование активного надзора за метформином (MAST) {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01864096", "term_id": "NCT01864096 "}} NCT01864096 Рак простаты Лекарственное средство: метформин; препарат: плацебо
Метформин плюс иринотекан при рефрактерном колоректальном раке {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01930864", "term_id": "NCT01930864"}} NCT01930864 Колоректальные новообразования; аденокарцинома Лекарственное средство: метформин; препарат: иринотекан
Связь метформин-доцетаксел при метастатическом гормонорезистентном раке простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01796028", "term_id": "NCT01796028 "}} NCT01796028 Новообразования предстательной железы Препарат: метформин; препарат: плацебо; препарат: taxotere ®
Метформин в сочетании с гемцитабином в качестве адъювантной терапии рака поджелудочной железы после лечебной резекции {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT02005419", " term_id ":" NCT02005419 "}} NCT02005419 аденокарцинома поджелудочной железы IA стадии; аденокарцинома поджелудочной железы IB стадии; аденокарцинома поджелудочной железы IIA стадии; аденокарцинома поджелудочной железы IIB стадии Препарат: гемцитабин; препарат: метформин; препарат: плацебо
Исследование метформина по химиопрофилактике рака эндометрия {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01697566", "term_id": "NCT01697566"}} NCT01697566 Гинекология Препарат: метформин; другое: плацебо; процедура: биопсия эндометрия; поведенческие: вмешательство в образ жизни; поведенческие: анкеты
Метформин и 5-фторурацил при рефрактерном колоректальном раке. {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01941953", "term_id": "NCT01941953"}} NCT01941953 Метастатический колоректальный рак Лекарства: метформин и фторурацил
Метформин и темсиролимус в лечении пациентов с метастатической или неоперабельной солидной опухолью или лимфомой {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT00659568", "term_id": "NCT00659568"} } NCT00659568 Рак груди; рак эндометрия; рак почки; рак легких; лимфома; неуточненная солидная опухоль у взрослых, специфичная для протокола Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; препарат: темсиролимус
Метформин при кастрационно-резистентном раке простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01215032", "term_id": "NCT01215032"}} NCT01215032 Рак простаты Препарат: метформин
Метформин и ограничение углеводов с химиотерапией на основе платины на стадии IV NS-NSCLC {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": " NCT02019979 "," term_id ":" NCT02019979 "}} NCT02019979 Немелкоклеточный рак легкого IIIB стадии; метастатический немелкоклеточный рак легкого; неплоскоклеточное немелкоклеточное новообразование легкого Лекарственное средство: метформин; поведенческие: диета с ограничением углеводов
Исследование эрлотиниба и метформина при тройном отрицательном раке груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01650506", "term_id": " NCT01650506 "}} NCT01650506 Рак груди Лекарственное средство: метформин; лекарственное средство: эрлотиниб
исследование с метформином или без него, чтобы определить, может ли метформин предотвратить увеличение веса и другие проблемы (т.е., диабет, повышенный уровень холестерина и т. д.), которые могут возникнуть в результате использования гормональной терапии в сочетании с лучевой терапией при лечении агрессивного локализованного рака простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {" text ":" NCT01996696 "," term_id ":" NCT01996696 "}} NCT01996696 Новообразование предстательной железы Препарат: метформин; лекарственное средство: плацебо
Изучение изменений плотности груди у пациентов с ранней стадией рака груди, получавших метформина гидрохлорид или плацебо на CAN-NCIC-MA.32 {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT01666171", "term_id": "NCT01666171"}} NCT01666171 Рак груди Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: клиническое наблюдение; прочее: диагностический лабораторный анализ биомаркеров; прочее: визуальный анализ биомаркеров; прочее: обзор медицинской карты; Процедура: цифровая маммография
Лапатиниб с сиролимусом или метформином {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01087983", "term_id": "NCT01087983"}} NCT01087983 Раковые заболевания на поздних стадиях Лекарственное средство: лапатиниб; препарат: сиролимус; препарат: метформин
RAD / летрозол / метформин {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01797523", "term_id": "NCT01797523"}} NCT01797523 Рак эндометрия Лекарственное средство: метформин; препарат: летрозол; препарат: эверолимус
Изучение биомаркеров, связанных с утомляемостью, у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии, получавших метформин или плацебо на NCIC-CTG-MA.32 {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT01286233", "term_id": "NCT01286233"}} NCT01286233 Рак груди; депрессия; усталость; нарушения сна Препарат: метформин; препарат: плацебо
Эффект метформина на снижение дозы левотироксина, необходимой для подавления тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"текст ":" NCT01341886 "," term_id ":" NCT01341886 "}} NCT01341886 Злокачественное новообразование щитовидной железы I стадии; злокачественное новообразование щитовидной железы II стадии Лекарственное средство: метформин
Факторное испытание фазы I темозоломида, мемантина, мефлохина и метформина для лечения постлучевой терапии (ЛТ) мультиформной глиобластомы (GBM) {"тип": "клинический" -trial "," attrs ": {" text ":" NCT01430351 "," term_id ":" NCT01430351 "}} NCT01430351 Рак мозга Препарат: темозоломид; препарат: мемантин; препарат: мефлохин; препарат: метформин
Метформин при аденокарциноме легкого IV стадии {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01997775", "term_id": "NCT01997775"}} NCT01997775 Немелкоклеточный рак легкого Лекарственное средство: метформин
Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы II, в котором оценивается, может ли глюкофаг избежать повреждения печени из-за стеатоза, связанного с химиотерапией {"тип": "клинический -trial "," attrs ": {" text ":" NCT01523639 "," term_id ":" NCT01523639 "}} NCT01523639 Колоректальный рак; стеатогепатит Препарат: метформин / плацебо

Благодарности

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Smith U, Gale EM. Рак и диабет: готовы ли мы к прайм-тайму? Диабетология 2010; 53: 1541-4. [PubMed] [Google Scholar] 3. Боновас С., Филлусси К., Цантес А. Сахарный диабет и риск рака простаты: метаанализ. Диабетология 2004; 47: 1071-8. [PubMed] [Google Scholar] 4. Бароне BB, Yeh HC, Snyder CF и др. Послеоперационная смертность у онкологических больных с ранее существовавшим диабетом: систематический обзор и метаанализ. Уход за диабетом 2010: 33: 931-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5.Ричардсон Л.С., Поллак Л.А. Взгляд на терапию: влияние диабета 2 типа на развитие и исходы рака. Нат Клин Практик Онкол 2005; 2: 48-53. [PubMed] [Google Scholar] 6. Смит У., Гейл Э.М. Влияет ли диабетическая терапия на риск рака? Диабетология 2009; 52: 1699-708. [PubMed] [Google Scholar] 7. Азар М, Лион Т.Дж. Диабет, лечение инсулином и рак: какие доказательства? F1000 Med Rep 2010; 2. pii: 4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 8. Drzewoski J, Drozdowska A, Sliwinska A. Достаточно ли у нас данных, чтобы подтвердить связь между употреблением антидиабетических препаратов и развитием рака? Pol Arch Med Wewn 2011; 121: 81-7.[PubMed] [Google Scholar] 9. Шиль Р., Мюллер У.А., Браун А. и др. Риск злокачественных новообразований у пациентов с инсулино-пролеченным сахарным диабетом: результаты популяционного исследования с 10-летним наблюдением (JEVIN). Eur J Med Res 2005; 10: 339-44. [PubMed] [Google Scholar] 10. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, et al. Повышенная смертность от рака у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих SU или инсулин. Уход за диабетом 2006; 29: 254-8. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хемкенс Л.Г., Грувен Ю., Бендер Р. и др. Риск злокачественных новообразований у пациентов с диабетом, получающих человеческий инсулин или аналоги инсулина: когортное исследование.Диабетология 2009; 52: 1732-44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Чанг Г.Г., Абрахам Р.Т. Нацеленность на сигнальную сеть mTOR при раке. Тенденции Мол Мед 2007; 13: 433-42. [PubMed] [Google Scholar] 13. Меммотт Р.М., Меркадо Дж. Р., Майер С. Р. и др. Метформин предотвращает канцерогенез легких, вызванный табаком. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1066-76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Drzewoski J, Drozdowska A, Sliwińska A. Достаточно ли у нас данных, чтобы подтвердить связь между употреблением антидиабетических препаратов и развитием рака? Pol Arch Med Wewn 2011; 121: 81-7.[PubMed] [Google Scholar] 15. LeRoith D, Roberts CT, Jr. Инсулиноподобные факторы роста и рак. Энн Интерн Мед 1995; 122: 54-9. [PubMed] [Google Scholar] 16. Меммотт Р.М., Меркадо Дж. Р., Майер С. Р. и др. Метформин предотвращает канцерогенез легких, вызванный табаком. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1066-76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Йошида С., Хонг С., Сузуки Т. и др. Редокс регулирует мишень рапамицинового комплекса 1 (mTORC1) млекопитающих, модулируя путь TSC1 / TSC2-Rheb GTPase.J Biol Chem 2011; 286: 32651-60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Доулинг Р.Дж., Закихани М., Фантус И.Г. и др. Метформин ингибирует рапамицин-зависимую инициацию трансляции в клетках рака груди у млекопитающих. Cancer Res 2007; 67: 10804-12. [PubMed] [Google Scholar] 19. Закихани М., Доулинг Р., Фантус И.Г. и др. Метформин является AMP-киназозависимым ингибитором роста клеток рака молочной железы. Cancer Res 2006; 66: 10269-73. [PubMed] [Google Scholar] 20. Мохаммед А., Джанакирам Н.Б., Брюер М. и др.Противодиабетический препарат метформин предотвращает прогрессирование рака поджелудочной железы путем нацеливания на части стволовых клеток рака и передачи сигналов mTOR. Перевод Онкол 2013; 6: 649-59. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Шоу Р.Дж., Косматка М., Бардиси Н. и др. Киназа-супрессор опухолей LKB1 напрямую активирует AMP-активированную киназу и регулирует апоптоз в ответ на энергетический стресс. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 3329-35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Альгире С., Амрейн Л., Базиль М. и др. Диета и экспрессия опухолевого LKB1 взаимодействуют, чтобы определить чувствительность к противоопухолевым эффектам метформина in vivo.Онкоген 2011; 30: 1174-82. [PubMed] [Google Scholar] 24. Shackelford DB, Abt E, Gerken L, et al. Инактивация LKB1 определяет терапевтический ответ немелкоклеточного рака легкого на метаболизм препарата фенформин. Cancer Cell 2013; 23: 143-58. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Хадад С.М., Харди Д.Г., Апплеярд V и др. Влияние метформина на пролиферацию клеток рака груди, путь AMPK и клеточный цикл. Clin Transl Oncol 2013. [Epub перед печатью]. [PubMed] [Google Scholar] 26. Бен Сахра I, Лоран К., Джулиано С. и др.Нацеленность на метаболизм раковых клеток: комбинация метформина и 2-дезоксиглюкозы индуцирует p53-зависимый апоптоз в клетках рака простаты. Cancer Res 2010; 70: 2465-75. [PubMed] [Google Scholar] 27. Чжуан Y, Miskimins WK. Остановка клеточного цикла в клетках рака молочной железы, обработанных метформином, включает активацию AMPK, подавление циклина D1 и требует p27Kip1 или p21Cip1. Дж Мол Сигнал 2008; 3:18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Malki A, Youssef A. Противодиабетический препарат метформин индуцирует апоптоз в человеческом раке молочной железы MCF посредством нацеливания передачи сигналов ERK.Онкол Рес 2011; 19: 275-85. [PubMed] [Google Scholar] 29. Janjetovic K, Harhaji-Trajkovic L, Misirkic-Marjanovic M, et al. Антимеланомное действие метформина in vitro и in vivo. Eur J Pharmacol 2011; 668: 373-82. [PubMed] [Google Scholar] 30. Нельсон Л.Е., Валентин Р.Дж., Качичедо Дж. М. и др. Новая обратная зависимость между инициируемой метформином передачей сигналов AMPK-SIRT1 и содержанием белка p53 в клетках HepG2, подвергшихся воздействию высокой глюкозы. Am J Physiol Cell Physiol 2012; 303: C4-13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.Сересо М., Тичет М., Аббе П. и др. Метформин блокирует инвазию меланомы и развитие метастазов AMPK / p53-зависимым образом. Mol Cancer Ther 2013; 12: 1605-15. [PubMed] [Google Scholar] 32. Yi G, He Z, Zhou X и ​​др. Низкая концентрация метформина вызывает р53-зависимое старение в клетках гепатомы за счет активации пути AMPK. Инт Дж. Онкол 2013; 43: 1503-10. [PubMed] [Google Scholar] 33. Календер А., Сельварадж А., Ким С.Ю. и др. Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом.Cell Metab 2010; 11: 390-401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Васкес-Мартин А., Оливерас-Феррарос С., Менендес Дж. Противодиабетический препарат метформин подавляет сверхэкспрессию онкопротеина HER2 (erbB-2) посредством ингибирования эффектора mTOR p70S6K1 в клетках карциномы молочной железы человека. Клеточный цикл 2009; 8: 88-96. [PubMed] [Google Scholar] 35. Чунг Дж., Куо С.Дж., Крэбтри Г.Р. и др. Рапамицин-FKBP специфически блокирует зависимую от роста активацию и передачу сигналов протеинкиназ S6 70 кДа. Cell 1992; 69: 1227-36.[PubMed] [Google Scholar] 36. Бен Сахра I, Регаззетти С., Роберт Дж. И др. Метформин, независимо от AMPK, индуцирует ингибирование mTOR и остановку клеточного цикла посредством REDD1. Cancer Res 2011; 71: 4366-72. [PubMed] [Google Scholar] 37. Группа изучения диабета Соединенного Королевства, Проспективное исследование диабета Соединенного Королевства (UKPDS). 13: Относительная эффективность случайно выбранной диеты, сульфонилмочевины, инсулина или метформина у пациентов с впервые диагностированным инсулинозависимым диабетом, наблюдаемых в течение трех лет. BMJ 1995; 310: 83-8.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Курелис Т.В., Сигель Р.Д. Метформин и рак: новые применения старого препарата. Мед Онкол 2012; 29: 1314-27. [PubMed] [Google Scholar] 39. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др. Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed] [Google Scholar] 41. Карри С.Дж., Пул С.Д., Дженкинс-Джонс С. и др. Смертность от рака у людей с диабетом 2 типа и без него: влияние метформина на выживаемость.Уход за диабетом 2012; 35: 299-304. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, et al. Метформиновая терапия и риск рака у пациентов с СД2: систематический обзор. PLoS One 2013; 8: e71583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Соранна Д., Скотти Л., Замбон А. и др. Риск рака, связанный с использованием метформина и сульфонилмочевины при диабете 2 типа: метаанализ. Онколог 2012; 17: 813-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, et al.Более низкий риск рака у пациентов, принимающих метформин, по сравнению с пациентами, принимающими производные сульфонилмочевины: результаты большого популяционного последующего исследования. Уход за диабетом 2012; 35: 119-24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Chlebowski RT, McTiernan A, Wactawski-Wende J, et al. Диабет, метформин и рак груди у женщин в постменопаузе. Дж. Клин Онкол 2012; 30: 2844-52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Хоум П.Д., Кан С.Е., Джонс Н.П. и др. Опыт злокачественных новообразований с пероральными глюкозоснижающими препаратами в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях ADOPT (Исследование исходов диабета) и RECORD (оценка розиглитазона для сердечно-сосудистых исходов и регуляции гликемии при диабете).Диабетология 2010; 53: 1838-45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Чжан З.Дж., Чжэн З., Кан Х. и др. Снижение риска колоректального рака при терапии метформином у пациентов с СД2. Метаанализ. Уход за диабетом 2011; 34: 2323-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Ното Х., Гото А., Цудзимото Т. и др. Риск рака у пациентов с диабетом, леченных метформином: систематический обзор и метаанализ. PLoS One 2012; 7: e33411. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Мамтани Р., Пфанцельтер Н., Хейнс К. и др.Заболеваемость раком мочевого пузыря у пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин или SU. Уход за диабетом 2014; 37: 1910-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V и др. Риск сердечно-сосудистых заболеваний и всех причин смерти среди пациентов с диабетом 2 типа, которым назначаются пероральные противодиабетические препараты: ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных исследований общей практики Великобритании. BMJ 2009; 339: b4731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др.Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed] [Google Scholar] 53. Дильман В.М., Берштейн Л.М., Евтушенко Т.П. и др. Предварительные данные о метаболической реабилитации онкологических больных. Arch Geschwulstforsch 1988; 58: 175-83. [PubMed] [Google Scholar] 54. Гудвин П.Дж., Притчард К.И., Эннис М. и др. Инсулинснижающие эффекты метформина у женщин с ранним раком груди. Clin рака груди 2008; 8: 501-5. [PubMed] [Google Scholar] 55. Campagnoli C, Pasanisi P, Abbà C и др.Влияние различных доз метформина на уровень тестостерона и инсулина в сыворотке крови у недиабетических женщин с раком груди: рандомизированное исследование. Clin рака груди 2012; 12: 175-82. [PubMed] [Google Scholar] 56. Хадад С., Ивамото Т., Джордан Л. и др. Доказательства биологических эффектов метформина при операбельном раке груди: предоперационное рандомизированное исследование окна возможностей. Лечение рака груди 2011; 128: 783-94. [PubMed] [Google Scholar] 57. Хосоно К., Эндо Х., Такахаши Х. и др. Метформин подавляет колоректальные аберрантные очаги крипт в краткосрочных клинических испытаниях.Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1077-83. [PubMed] [Google Scholar] 58. Джиралерспонг С., Палла С.Л., Джордано С.Х. и др. Метформин и патологические полные ответы на неоадъювантную химиотерапию у пациентов с диабетом и раком груди. Дж. Клин Онкол 2009; 27: 3297-302. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Маргель Д., Урбах Д. Р., Липскомб Л. Л. и др. Использование метформина и смертность от всех причин и от рака простаты среди мужчин с диабетом. Дж. Клин Онкол 2013; 31: 3069-75. [PubMed] [Google Scholar] 60. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др.Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed] [Google Scholar] 61. Nobes JP, Langley SE, Klopper T и др. Проспективное рандомизированное пилотное исследование по оценке воздействия метформина и изменения образа жизни на пациентов с раком простаты, получающих терапию депривацией андрогенов. BJU Int 2012; 109: 1495-502. [PubMed] [Google Scholar] 62. Rezzónico J, Rezzónico M, Pusiol E, et al. Лечение метформином небольших доброкачественных узлов щитовидной железы у пациентов с инсулинорезистентностью.Metab Syndr Relat Disord 2011; 9: 69-75. [PubMed] [Google Scholar] 63. Реестр и база данных результатов клинических исследований с участием людей, проводимых по всему миру при государственной и частной поддержке. Доступно в Интернете: www.ClinicalTrials.gov

Метформин в профилактике и лечении рака

Ann Transl Med. 2014 июн; 2 (6): 57.

Кафедра внутренних болезней, диабетологии и клинической фармакологии, Лодзинский медицинский университет, ул. Pomorska 251, 92-213 Lodz, Poland

Автор, ответственный за переписку. Для корреспонденции: Яцек Кашницки. Кафедра внутренних болезней, диабетологии и клинической фармакологии, Лодзинский медицинский университет, ул. Pomorska 251, 92-213 Лодзь, Польша. Электронная почта: [email protected]

Поступило 15 марта 2014 г .; Принято 23 мая 2014 г.

Copyright 2014 Annals of Translational Medicine. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Распространенность диабета во всем мире резко возрастает. Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показывают, что диабетическая популяция не только подвержена повышенному риску сердечно-сосудистых осложнений, но также значительно более высокому риску многих форм злокачественных новообразований.Использование метформина, наиболее часто назначаемого препарата для лечения диабета 2 типа, неоднократно ассоциировалось со снижением риска возникновения различных типов рака, особенно рака поджелудочной железы и толстой кишки, а также гепатоцеллюлярной карциномы. Это наблюдение было подтверждено и результатами многочисленных метаанализов. Однако есть несколько безответных вопросов относительно точного механизма противоракового действия метформина, а также его активности против различных типов рака как у диабетиков, так и у недиабетических популяций.В настоящей работе мы обсуждаем предложенный механизм (ы) противоопухолевого действия метформина, а также доклинические и клинические данные, предполагающие его противоопухолевый эффект в различных популяциях.

Ключевые слова: Метформин, рак, молекулярное действие, клинические данные

Распространенность диабета резко увеличивается во всем мире, достигая масштабов эпидемии. Характерный диабет - хроническая гипергликемия - приводит к развитию и прогрессированию жизненно важных осложнений, преимущественно сердечно-сосудистых.Результаты нескольких исследований показывают, что люди с диабетом (в основном 2-го типа, СД2) также подвергаются значительно более высокому риску рака поджелудочной железы, печени, эндометрия, груди, толстой кишки, прямой кишки и мочевого пузыря по сравнению с людьми без этого хронического заболевания (1 ). Однако частота других типов рака (например, легких, почек, неходжкинских лимфом), по-видимому, не сильно связана с диабетом, или доказательства неубедительны (2). Интересно, что было высказано предположение, что диабет связан с более низким риском рака простаты (2,3).Согласно консенсусному отчету Американской диабетической ассоциации и Американского онкологического общества, относительные риски, связанные с диабетом, являются наибольшими (примерно в два раза или выше) для рака печени, поджелудочной железы и эндометрия и меньшими (примерно в 1,2-1,5 раза) для рака. толстой и прямой кишки, груди и мочевого пузыря (2). Клинические наблюдения показывают, что распространенность диабета у вновь диагностированных онкологических больных колеблется от 8% до 18%, что предполагает двунаправленную связь между этими двумя заболеваниями (4,5).Впервые связь диабета и рака была обнаружена в 1932 году (6). В настоящее время это сосуществование широко признано, однако, несмотря на интенсивные исследования, его механизм все еще остается неясным. Существует общее мнение, что СД2 и рак имеют несколько общих потенциальных факторов риска (например, старение, пол, ожирение, отсутствие физической активности, диета, алкоголь и курение). При СД2 инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (эндогенные из-за инсулинорезистентности или вызванные введением экзогенных препаратов инсулина) считаются независимыми факторами риска развития рака (1,2).Кроме того, связанный с гипергликемией окислительный стресс, накопление конечных продуктов гликирования, а также воспаление слабой степени также могут повышать риск злокачественной трансформации (7,8). Недавние публикации также указывают на связь между гипогликемическими препаратами и раком (8-11). Результаты многочисленных доклинических, эпидемиологических и клинических исследований показали, что использование метформина связано с ингибированием роста и пролиферации раковых клеток и снижением числа случаев рака по сравнению с пользователями других гипогликемических препаратов.В настоящей работе мы обсуждаем предложенный механизм (ы) противоопухолевого действия метформина, а также доклинические и клинические данные, подтверждающие этот положительный эффект.

Молекулярное действие метформина в раковых клетках

Предлагаемое в настоящее время противораковое молекулярное действие метформина в основном связано с ингибированием мишени рапамицина 1 (mTORC1) у млекопитающих. Путь mTOR играет ключевую роль в метаболизме, росте и пролиферации раковых клеток (12). Считается, что метформин ингибирует путь mTORC1 ().

Предлагаемое молекулярное действие метформина на раковые клетки. Сокращения: Akt, протеинкиназа B; AMPK, AMP-активированная протеинкиназа; Atg13, белок 13, связанный с аутофией; 4EBP1, связывающий птотеин eIF4E, eIF4E, фактор инициации трансляции эукариот 4E; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; p70S6K, киназа рибосомного протеина S6; Rag GTPase, Ras-родственная GTPase; REDD1, регулируется в ответах на развитие и повреждение ДНК 1; TSC2, белок 2 комплекса туберозного склероза.

Считается, что системный эффект метформина, проявляющийся в снижении циркулирующего уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), может быть связан с противораковым действием (13).Инсулин / IGF-1 участвует не только в регуляции поглощения глюкозы, но и в канцерогенезе за счет активации сигнального пути рецептора инсулина / IGF (14). Чрезмерное потребление пищи (инсулина) приводит к увеличению выработки печенью IGF-1, который связывается с рецептором IGF-1 и рецептором инсулина. Затем через субстрат рецептора инсулина (IRS) сигнал передается на фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и Akt / протеинкиназу B (PKB), которая косвенно активирует (не фосфорилирует) mTORC1. Кроме того, рецептор инсулина через белок 2, связанный с рецептором фактора роста (GRB2), передает сигнал пути Ras / Raf / ERK, который стимулирует рост клеток.Имеются данные, свидетельствующие о том, что эти пути играют важную роль в изменениях клеточного метаболизма, типичных для опухолевых клеток (15). Было продемонстрировано, что повышенные уровни циркулирующего инсулина / IGF1 и активация сигнальных путей рецептора инсулина / IGF участвуют в формировании многих типов рака. Было обнаружено, что метформин снижает уровень инсулина, ингибирует сигнальные пути инсулина / IGF и изменяет клеточный метаболизм в нормальных и раковых клетках (16).

Имеются данные, свидетельствующие о том, что ингибирование пути mTOR метформином происходит в зависимости и независимо от активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK).AMPK фосфорилирует комплексный белок 2 туберозного склероза (TSC2), который ингибирует mTORC1, что приводит к снижению синтеза белка и роста клеток (17). Среди первых исследований, показавших участие активации AMPK в противоопухолевом действии метформина, были исследования, проведенные на клетках рака груди (18,19). Даулинг и др. . показали, что соединение C, ингибитор AMPK, отменяет ингибирование инициации трансляции, вызванной метформином (18). Совсем недавно Мохаммед и др. .показали снижение распространения карциномы в поджелудочной железе трансгенных мышей, получавших метформин (20). Кроме того, ткань поджелудочной железы мышей, получавших метформин, выявила значительное ингибирование mTOR и увеличение фосфорилированных AMPK и TSC2 (20). Однако Gwinn el al. продемонстрировали, что ингибирование mTOR может быть независимым от TSC2, поскольку AMPK непосредственно фосфорилирует роторный отсек mTOR (21).

В нескольких исследованиях было установлено, что киназа печени B1 (LKB1), основная киназа, расположенная выше AMPK, может участвовать в противораковом действии метфромина, связанном с ингибированием mTOR. In vitro и in vivo Исследования показали, что делеция функции LKB1 ускоряет пролиферацию опухолевых клеток и повышает их чувствительность к активаторам AMPK, таким как бигуанид (22-24). В связи с тем, что экспрессия и фосфорилирование p53 регулируются AMPK, а p53 участвует в метаболизме клеток и контроле клеточного цикла, обсуждается его участие в действии метформина. Растущие доказательства из исследований in vivo, и in vitro, различных видов рака показали, что метформин блокировал клеточный цикл в фазе G0 / G1 со значительным снижением экспрессии циклинов G1 (включая циклин D1) без изменения статуса p53 (25-27) .Однако другие исследования показали, что ингибирующее действие метформина на рост раковых клеток было связано с активностью p53 (28-31). В совокупности результаты доклинических исследований не позволяют сделать окончательных выводов о том, связано ли противоопухолевое действие метформина с p53. Некоторые исследователи предполагают, что доза метформина может определять эффект метформина. Йи и др. . продемонстрировали на клетках гепатомы, что низкая концентрация метформина вызывает р53-зависимое старение, тогда как более высокие дозы вызывают апоптотическую гибель клеток (32).

Ингибирование mTOR метформином независимо от активации AMPK было продемонстрировано Memmott et al . в клетках рака легких мышей (16). Метформин вызывал ингибирование пути mTOR с одновременным снижением активации IGF-1 / рецептора инсулина, Akt, внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) без активации AMPK (16). Календер и др. . продемонстрировали на клетках дрозофиллы, что ингибирование передачи сигналов mTOR, индуцированное метформином, происходит в отсутствие AMPK. Они показывают существование альтернативного TSC1 / 2-mTOR AMPK-независимого пути, опосредованного RAG GTPase (33).Было обнаружено, что метформин подавляет рост клеток карциномы молочной железы за счет снижения уровня рецептора 2 эпидермального фактора роста (HER2). Этот эффект был опосредован ингибированием эффектора mTOR, p70S6K1 (34). p70S6K отвечает за фосфорилирование рибосомного белка S6 и, таким образом, за синтез белка на рибосоме (35). Антипролиферативное действие метформина, связанное с усилением экспрессии индуцируемого повреждением ДНК белка транскрипта 4 (DDIT4, REDD1), негативного регулятора mTOR, было описано в клетках рака простаты Ben Sahra et al .(36). Этот эффект метформина также не зависел от активации AMPK (36).

Результаты доклинических исследований несомненно подтверждают эффективность метформина в подавлении роста раковых клеток in vitro и в уменьшении распространения опухоли на животных моделях различных видов рака. Однако следует подчеркнуть, что молекулярное действие метформина все еще исследуется и, по-видимому, зависит от типа линии опухолевых клеток.

Метформин и риск рака

Метформин - наиболее часто назначаемый препарат при СД2.Было показано, что его использование при диабете предотвращает макрососудистые осложнения в большей степени, чем другие пероральные гипогликемические препараты, а также инсулин (37,38). Кроме того, результаты многочисленных эпидемиологических исследований неоднократно указывали на то, что пациенты с СД2, получавшие метформин, по сравнению с пациентами, принимающими другие противодиабетические препараты, имели меньший риск возникновения различных типов рака (39). Это наблюдение было также подтверждено многочисленными метаанализами, которые подтвердили, что метформин снижает заболеваемость раком на 30-50%.

Bowker и др. . использовали базы данных Saskatchewan Health (Канада) для изучения связи между различными схемами лечения диабета и смертностью от рака у пациентов с СД2 (10). Было замечено, что у пациентов с СД2, принимающих сульфонилмочевину (СУ) или инсулин, риск связанной с раком смертности был значительно выше, чем у пациентов, принимавших метформин. Об аналогичной разнице в заболеваемости раком у пользователей метформина по сравнению с SU также сообщили Evans et al .(40). Исследователи использовали базы данных, разработанные в Tayside (Шотландия), для оценки влияния терапии метформином на риск рака у пациентов с СД2 (40). Они заметили, что метформин снижает риск рака у пациентов с СД2 как до, так и после корректировки на ИМТ. Кроме того, они предположили существование обратной зависимости между дозой метформина и риском рака.

Карри и др. . провели ретроспективное когортное исследование с участием 62 809 человек старше 40 лет, лечившихся в U.К. врачами общей практики (41). Пациенты принимали пероральные противодиабетические препараты и / или инсулин. Для анализа когорта была разделена на четыре группы: монотерапия метформином, монотерапия сульфонилмочевиной, комбинированная терапия метформином и сульфонилмочевиной или инсулином. Пользователи инсулина далее подразделялись на гларгин, человеческий инсулин длительного действия, двухфазный аналог или человеческий двухфазный инсулин. Наблюдаемый риск рака у пациентов, получавших только базальный инсулин человека, против . только гларгин был 1.24. Инсулинотерапия была связана с повышенным риском рака прямой кишки (отношение рисков 1,69) и рака поджелудочной железы (отношение рисков 4,63). Однако по сравнению с метформином эта связь не наблюдалась для рака груди и простаты.

Франсиози и др. . выбранные рандомизированные исследования, сравнивающие метформин и другие гипогликемические средства, а также обсервационные исследования, оценивающие связь между воздействием метформина и раком (42). В целом критериям включения соответствовали 12 рандомизированных контролируемых испытаний и 41 обсервационное исследование.Они отметили, что в обсервационных исследованиях наблюдалась значительная связь воздействия метформина с риском смерти от рака, всех злокачественных новообразований, печени, толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и пищевода. Интересно, что такая взаимосвязь не наблюдалась в рандомизированных исследованиях, что подчеркивает необходимость рандомизированных исследований для оценки эффективности метформина как противоопухолевого средства.

В другом метаанализе семнадцати обсервационных исследований изучался риск всех видов рака и локальных опухолей у людей с СД2 (43).Соранна и др. . сравнил метформин с пользователями SU. Метаанализ показал, что терапия метформином была связана со снижением риска всех видов рака. Кроме того, за исключением колоректального рака, метформин не оказывал значительного влияния на частоту других видов рака, например рака простаты и груди.

В крупном популяционном исследовании у пациентов, получавших метформин, наблюдался более низкий риск рака, чем у пациентов, получавших SU (44).Продолжительность диабета была одинаковой в обеих группах, но, к сожалению, причина смерти не была установлена. Вот почему исследователи не смогли сравнить связь смертности от рака между пользователями метформина и SU.

Хлебовски и др. . оценили связь между диабетом, употреблением метформина и раком груди среди 68 019 женщин в постменопаузе, участвовавших в клинических испытаниях Women’s Health Initiative (45). По сравнению с женщинами без диабета, у женщин с диабетом заболеваемость раком груди была связана с терапией диабета.У женщин с диабетом, не получавших метформин, частота рака груди была немного выше. Связь наблюдалась для рака, положительного как для рецептора эстрогена, так и для рецептора прогестерона, а также для рака, отрицательного для HER2.

Home et al . (46) собрали данные по злокачественным новообразованиям в исследованиях «Исследование результатов диабета» (ADOPT) и «Росиглитазон, оцениваемые в отношении сердечно-сосудистых исходов и регуляции гликемии при диабете» (RECORD). Результаты не выявили значительных различий в заболеваемости раком между метформином и розиглитазоном, однако заболеваемость раком была немного выше в группе SU.Следует помнить, что количество злокачественных новообразований в обоих исследованиях было небольшим.

Чжан и др. . объединили имеющиеся в настоящее время данные для изучения связи между терапией метформином и колоректальным раком у пациентов с СД2 (47). В анализ были включены более 108 161 пациента с СД2, которые еще раз отметили, что лечение метформином было связано со значительно меньшим риском развития колоректального рака.

Noto et al . рассчитали объединенные коэффициенты риска (ОР) для общей смертности от рака и заболеваемости раком у 21 195 больных диабетом (48).Подобно результатам других испытаний, они отметили, что использование метформина у пациентов с диабетом было связано со значительно более низким риском как заболеваемости раком, так и смертности.

Положительная корреляция между употреблением метформина и заболеваемостью различными видами рака не всегда отмечалась всеми исследователями. Мамтани и др. . проанализировали данные 87 600 пациентов с СД 2 типа (49). Они оценили заболеваемость раком мочевого пузыря у новых пользователей метформина и SU и не обнаружили никакой связи между использованием метформина и этим типом рака.

До сих пор неясно, связан ли наблюдаемый повышенный риск смертности от рака у пациентов с диабетом с защитным эффектом метформина или с отрицательными эффектами других методов лечения, включая SU и инсулин (40). Опять же, если разница в смертности от рака связана с противодиабетическими препаратами, это может быть связано либо с более медленным развитием рака, либо с лучшим ответом на противоопухолевую терапию. Кроме того, следует также помнить, что существуют важные различия в характеристиках пациентов, получавших метформин, по сравнению с другими противодиабетическими средствами.Эти различия могут быть причиной наблюдаемых различий в заболеваемости раком. В Соединенном Королевстве пользователи метформина имели более высокий ИМТ, более молодой возраст, более низкое систолическое артериальное давление, более низкую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и более высокую долю аспирина и НПВП по сравнению с пользователями SU второго поколения в начале терапии. (50,51 ).

Клинические данные о применении метформина в профилактике и лечении рака

Бигуаниды использовались в онкологии более 40 лет назад в качестве «метаболической реабилитации» у пациентов с раком груди, колоректального рака или рака желудка (52).Терапия бигуанидами с ограничением калорийности привела к уменьшению развития опухоли и снижению частоты метастазов (53). Однако до сих пор у нас нет убедительных данных о роли метформина ни в профилактике рака, ни в терапии как у диабетических, так и у недиабетических популяций.

В нескольких исследованиях оценивалось влияние метформина на метаболический статус у онкологических больных с диабетом и без него. У женщин, не страдающих диабетом, наблюдалось, что на ранней стадии рака груди метформин снижает инсулин натощак на 22% и улучшает некоторые метаболические параметры (54).В рандомизированном исследовании женщин с раком груди Campagnoli et al. . наблюдали, что дозы метформина, обычно используемые при диабете, снижали уровни тестостерона и инсулина, а также несколько индексов инсулинорезистентности (55). В другом исследовании у недиабетических женщин с раком груди терапия метформином привела не только к уменьшению количества Ki67-положительных раковых клеток, но и к изменениям в экспрессии генов молекул, участвующих в путях mTOR и AMPK (56). В рандомизированном исследовании Hosono et al .показали, что по сравнению с контрольной группой метформин в малых дозах (250 мг / день) уменьшал колоректальные аберрантные очаги крипт (считающийся суррогатным маркером колоректального рака) на 40% у пациентов, не страдающих диабетом (57).

Jiralerspong и др. . наблюдали 2529 женщин с раком груди. Они отметили повышенную частоту полного ответа в группе метформина как у пациентов с диабетом, так и без него (58). Однако, несмотря на повышенную частоту полных ответов, метформин существенно не улучшил выживаемость.Маргель и др. . оценили связь между продолжительностью терапии метформином после постановки диагноза рака простаты и смертностью пациентов с диабетом (59). Данные были получены из нескольких баз данных в Онтарио (Канада). В когорте, состоящей из 3837 пациентов, они отметили, что более длительная продолжительность лечения метформином после постановки диагноза рака простаты была связана со значительным снижением не только риска рака, но и смертности от всех причин.

Метформин также использовался в качестве адъювантной терапии у онкологических больных, и в большинстве клинических испытаний метформина используются те же дозы, которые обычно используются для лечения диабета.

Резюме

Доклинические данные свидетельствуют о том, что метформин, по-видимому, ингибирует пролиферацию и рост некоторых типов рака. Результаты многочисленных клинических исследований, хотя и неубедительные, показывают, что использование метформина и, возможно, совокупная продолжительность терапии и кумулятивная доза связаны не только со снижением заболеваемости раком в популяции диабетиков, но и с лучшими результатами у онкологических больных. Учитывая возможные вариации ответа на метформин у онкологических больных, представляется важным определить целевые группы для его использования.Однако факторы, способствующие лучшему исходу у потребителей метформина, такие как генетический полиморфизм, еще предстоит выяснить (60). Определенных данных об эффективности метформина в качестве неоадъювантной терапии онкологических больных нет. В настоящее время проводятся многочисленные испытания на пациентах с раком простаты, получающих терапию по депривации андрогенов, а также на пациентах с небольшими доброкачественными узлами щитовидной железы и инсулинорезистентностью (61,62). В целом, в настоящее время проводится более 100 текущих или предстоящих клинических исследований, оценивающих роль метформина в терапии рака (и).В подавляющем большинстве текущих исследований оценивается эффективность метформина в лечении рака, а в нескольких исследованиях оценивается эффективность метформина в профилактике рака. Их результаты позволят оценить место метформина в профилактике и терапии рака и определить целевые группы населения в ближайшем будущем.

Таблица 1

Текущие и предстоящие клинические испытания метформина для профилактики рака (63)

Таблица 2

Текущие и предстоящие клинические испытания метформина для лечения рака (63)
Study ClinicalTrials.идентификатор правительства Условия Вмешательства
Упражнения и метформин у выживших после колоректального рака и рака груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01340300", " term_id ":" NCT01340300 "}} NCT01340300 Колоректальный рак; рак груди Поведенческие: физические упражнения; препарат: физические упражнения плюс метформин; препарат: метформин; другое: образовательная информация
Влияние метформина на метаболизм рака груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01266486", "term_id": "NCT01266486"}} NCT01266486 Рак груди Препарат: метформин
Темсиролимус в комбинации с метформином у пациентов с запущенными формами рака {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01529593", "term_id": "NCT01529593"}} NCT01529593 Рак на поздних стадиях Препарат: темсиролимус; препарат: метформин
Клинические и биологические эффекты метформина при раке молочной железы на ранней стадии {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT00897884", "term_id": "NCT00897884 "}} NCT00897884 Рак груди Препарат: метформин
Метформин и рак эндометрия {" type ":" клиническое испытание "," attrs ": {" text ":" NCT01205672 "," term_id " : "NCT01205672"}} NCT01205672 Рак эндометрия Препарат: метформин
Испытание стандартной химиотерапии метформином ( против .плацебо) у женщин с метастатическим раком груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01310231", "term_id": "NCT01310231"}} NCT01310231 Метастатический рак груди Лекарственное средство: метформин; препарат: плацебо
Метформин плюс модифицированный FOLFOX 6 при метастатическом раке поджелудочной железы {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01666730", "term_id": "NCT01666730"} } NCT01666730 Ацинарно-клеточная аденокарцинома поджелудочной железы; протоковая аденокарцинома поджелудочной железы; рецидивирующий рак поджелудочной железы; рак поджелудочной железы IV стадии Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; препарат: оксалиплатин; препарат: лейковорин кальций; препарат: фторурацил; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Фаза II исследования метформина для снижения риска рака груди, связанного с ожирением {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT02028221", " term_id ":" NCT02028221 "}} NCT02028221 Профилактика рака груди Препарат: метформин; препарат: плацебо
Метформина гидрохлорид в качестве терапии первой линии при лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком простаты {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT01243385", "term_id": "NCT01243385"}} NCT01243385 Рак предстательной железы Препарат: метформина гидрохлорид
Предоперационное испытание комбинации метформина и аторвастатина при впервые диагностированном операционном раке груди {"тип": "тип": "тип" -trial "," attrs ": {" text ":" NCT01980823 "," term_id ":" NCT01980823 "}} NCT01980823 Рак груди; опухоли груди; рак груди Лекарство: метформин, комбинация аторвастатина
Влияние предварительной обработки метформином на стволовые клетки колоректального рака (CCSC) и соответствующие фармакодинамические маркеры {"type": "клиническое испытание", "attrs": { "text": "NCT01440127", "term_id": "NCT01440127"}} NCT01440127 Рак толстой кишки Препарат: метформин
Гидрохлорид метформина против .плацебо у пациентов с избыточным весом или ожирением с повышенным риском рака груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01793948", "term_id": "NCT01793948"}} NCT01793948 Рак молочной железы; ожирение Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: плацебо; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Оценка метформина, нацеленного на раковые стволовые клетки для профилактики рецидива у пациентов с гинекологией {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01579812", "term_id": "NCT01579812"}} NCT01579812 Рак яичников, маточной трубы и первичного рака брюшины Препарат: метформин
Влияние метформина на биомаркеры роста колоректальных опухолевых клеток {"тип испытание "," attrs ": {" text ":" NCT01632020 "," term_id ":" NCT01632020 "}} NCT01632020 Колоректальные новообразования Препарат: плацебо; препарат: метформин
Метформин у детей с рецидивными или рефрактерными солидными опухолями {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01528046", "term_id": "NCT01528046"} } NCT01528046 Солидные опухоли; первичные опухоли головного мозга Лекарственное средство: винкристина сульфат; препарат: иринотекан; препарат: темозоломид; препарат: метформин
Метформина гидрохлорид в лечении пациентов с раком простаты, перенесших операцию {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01433913", "term_id": "NCT01433913" }} NCT01433913 Аденокарцинома простаты; рецидивирующий рак простаты; рак простаты I стадии; рак простаты IIA стадии; рак простаты стадии IIB Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: плацебо; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Метформина гидрохлорид при лечении женщин с раком груди I или II стадии, который можно удалить хирургическим путем {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": «NCT00984490», «term_id»: «NCT00984490»}} NCT00984490 Рак груди Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Кастрация по сравнению с кастрацией плюс метформин в качестве лечения первой линии для пациентов с распространенным раком простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01620593" , "term_id": "NCT01620593"}} NCT01620593 Рак простаты Препарат: плацебо и кастрация; лекарственное средство: метформин и кастрация
Метформин с внутриматочной спиралью, высвобождающей левоноргестрел, для лечения сложной атипичной гиперплазии (ХАГ) и рака эндометрия (ЭК) у нехирургических пациентов {"тип": "клинические испытания" , "attrs": {"text": "NCT02035787", "term_id": "NCT02035787"}} NCT02035787 Сложная атипичная гиперплазия; рак эндометрия Лекарственное средство: метформин
Гидрохлорид метформина, карбоплатин и паклитаксел при лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины {"тип": "клинические испытания", "attrs": { «текст»: «NCT02050009», «term_id»: «NCT02050009»}} NCT02050009 Папиллярная серозная карцинома яичников; серозная цистаденокарцинома яичников; рецидивирующий рак маточной трубы; рецидивирующий эпителиальный рак яичников; рецидивирующая опухоль половых клеток яичников; рецидивирующий первичный рак брюшной полости Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; препарат: карбоплатин; лекарственное средство: паклитаксел; другое: лабораторный анализ биомаркеров
Исследование активного надзора за метформином (MAST) {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01864096", "term_id": "NCT01864096 "}} NCT01864096 Рак простаты Лекарственное средство: метформин; препарат: плацебо
Метформин плюс иринотекан при рефрактерном колоректальном раке {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01930864", "term_id": "NCT01930864"}} NCT01930864 Колоректальные новообразования; аденокарцинома Лекарственное средство: метформин; препарат: иринотекан
Связь метформин-доцетаксел при метастатическом гормонорезистентном раке простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01796028", "term_id": "NCT01796028 "}} NCT01796028 Новообразования предстательной железы Препарат: метформин; препарат: плацебо; препарат: taxotere ®
Метформин в сочетании с гемцитабином в качестве адъювантной терапии рака поджелудочной железы после лечебной резекции {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT02005419", " term_id ":" NCT02005419 "}} NCT02005419 аденокарцинома поджелудочной железы IA стадии; аденокарцинома поджелудочной железы IB стадии; аденокарцинома поджелудочной железы IIA стадии; аденокарцинома поджелудочной железы IIB стадии Препарат: гемцитабин; препарат: метформин; препарат: плацебо
Исследование метформина по химиопрофилактике рака эндометрия {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01697566", "term_id": "NCT01697566"}} NCT01697566 Гинекология Препарат: метформин; другое: плацебо; процедура: биопсия эндометрия; поведенческие: вмешательство в образ жизни; поведенческие: анкеты
Метформин и 5-фторурацил при рефрактерном колоректальном раке. {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01941953", "term_id": "NCT01941953"}} NCT01941953 Метастатический колоректальный рак Лекарства: метформин и фторурацил
Метформин и темсиролимус в лечении пациентов с метастатической или неоперабельной солидной опухолью или лимфомой {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT00659568", "term_id": "NCT00659568"} } NCT00659568 Рак груди; рак эндометрия; рак почки; рак легких; лимфома; неуточненная солидная опухоль у взрослых, специфичная для протокола Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; препарат: темсиролимус
Метформин при кастрационно-резистентном раке простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01215032", "term_id": "NCT01215032"}} NCT01215032 Рак простаты Препарат: метформин
Метформин и ограничение углеводов с химиотерапией на основе платины на стадии IV NS-NSCLC {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": " NCT02019979 "," term_id ":" NCT02019979 "}} NCT02019979 Немелкоклеточный рак легкого IIIB стадии; метастатический немелкоклеточный рак легкого; неплоскоклеточное немелкоклеточное новообразование легкого Лекарственное средство: метформин; поведенческие: диета с ограничением углеводов
Исследование эрлотиниба и метформина при тройном отрицательном раке груди {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01650506", "term_id": " NCT01650506 "}} NCT01650506 Рак груди Лекарственное средство: метформин; лекарственное средство: эрлотиниб
исследование с метформином или без него, чтобы определить, может ли метформин предотвратить увеличение веса и другие проблемы (т.е., диабет, повышенный уровень холестерина и т. д.), которые могут возникнуть в результате использования гормональной терапии в сочетании с лучевой терапией при лечении агрессивного локализованного рака простаты {"type": "клиническое испытание", "attrs": {" text ":" NCT01996696 "," term_id ":" NCT01996696 "}} NCT01996696 Новообразование предстательной железы Препарат: метформин; лекарственное средство: плацебо
Изучение изменений плотности груди у пациентов с ранней стадией рака груди, получавших метформина гидрохлорид или плацебо на CAN-NCIC-MA.32 {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT01666171", "term_id": "NCT01666171"}} NCT01666171 Рак груди Лекарственное средство: метформина гидрохлорид; другое: клиническое наблюдение; прочее: диагностический лабораторный анализ биомаркеров; прочее: визуальный анализ биомаркеров; прочее: обзор медицинской карты; Процедура: цифровая маммография
Лапатиниб с сиролимусом или метформином {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01087983", "term_id": "NCT01087983"}} NCT01087983 Раковые заболевания на поздних стадиях Лекарственное средство: лапатиниб; препарат: сиролимус; препарат: метформин
RAD / летрозол / метформин {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01797523", "term_id": "NCT01797523"}} NCT01797523 Рак эндометрия Лекарственное средство: метформин; препарат: летрозол; препарат: эверолимус
Изучение биомаркеров, связанных с утомляемостью, у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии, получавших метформин или плацебо на NCIC-CTG-MA.32 {"тип": "клиническое испытание", "attrs": {"текст": "NCT01286233", "term_id": "NCT01286233"}} NCT01286233 Рак груди; депрессия; усталость; нарушения сна Препарат: метформин; препарат: плацебо
Эффект метформина на снижение дозы левотироксина, необходимой для подавления тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"текст ":" NCT01341886 "," term_id ":" NCT01341886 "}} NCT01341886 Злокачественное новообразование щитовидной железы I стадии; злокачественное новообразование щитовидной железы II стадии Лекарственное средство: метформин
Факторное испытание фазы I темозоломида, мемантина, мефлохина и метформина для лечения постлучевой терапии (ЛТ) мультиформной глиобластомы (GBM) {"тип": "клинический" -trial "," attrs ": {" text ":" NCT01430351 "," term_id ":" NCT01430351 "}} NCT01430351 Рак мозга Препарат: темозоломид; препарат: мемантин; препарат: мефлохин; препарат: метформин
Метформин при аденокарциноме легкого IV стадии {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01997775", "term_id": "NCT01997775"}} NCT01997775 Немелкоклеточный рак легкого Лекарственное средство: метформин
Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы II, в котором оценивается, может ли глюкофаг избежать повреждения печени из-за стеатоза, связанного с химиотерапией {"тип": "клинический -trial "," attrs ": {" text ":" NCT01523639 "," term_id ":" NCT01523639 "}} NCT01523639 Колоректальный рак; стеатогепатит Препарат: метформин / плацебо

Благодарности

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Smith U, Gale EM. Рак и диабет: готовы ли мы к прайм-тайму? Диабетология 2010; 53: 1541-4. [PubMed] [Google Scholar] 3. Боновас С., Филлусси К., Цантес А. Сахарный диабет и риск рака простаты: метаанализ. Диабетология 2004; 47: 1071-8. [PubMed] [Google Scholar] 4. Бароне BB, Yeh HC, Snyder CF и др. Послеоперационная смертность у онкологических больных с ранее существовавшим диабетом: систематический обзор и метаанализ. Уход за диабетом 2010: 33: 931-9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5.Ричардсон Л.С., Поллак Л.А. Взгляд на терапию: влияние диабета 2 типа на развитие и исходы рака. Нат Клин Практик Онкол 2005; 2: 48-53. [PubMed] [Google Scholar] 6. Смит У., Гейл Э.М. Влияет ли диабетическая терапия на риск рака? Диабетология 2009; 52: 1699-708. [PubMed] [Google Scholar] 7. Азар М, Лион Т.Дж. Диабет, лечение инсулином и рак: какие доказательства? F1000 Med Rep 2010; 2. pii: 4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 8. Drzewoski J, Drozdowska A, Sliwinska A. Достаточно ли у нас данных, чтобы подтвердить связь между употреблением антидиабетических препаратов и развитием рака? Pol Arch Med Wewn 2011; 121: 81-7.[PubMed] [Google Scholar] 9. Шиль Р., Мюллер У.А., Браун А. и др. Риск злокачественных новообразований у пациентов с инсулино-пролеченным сахарным диабетом: результаты популяционного исследования с 10-летним наблюдением (JEVIN). Eur J Med Res 2005; 10: 339-44. [PubMed] [Google Scholar] 10. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, et al. Повышенная смертность от рака у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих SU или инсулин. Уход за диабетом 2006; 29: 254-8. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хемкенс Л.Г., Грувен Ю., Бендер Р. и др. Риск злокачественных новообразований у пациентов с диабетом, получающих человеческий инсулин или аналоги инсулина: когортное исследование.Диабетология 2009; 52: 1732-44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Чанг Г.Г., Абрахам Р.Т. Нацеленность на сигнальную сеть mTOR при раке. Тенденции Мол Мед 2007; 13: 433-42. [PubMed] [Google Scholar] 13. Меммотт Р.М., Меркадо Дж. Р., Майер С. Р. и др. Метформин предотвращает канцерогенез легких, вызванный табаком. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1066-76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Drzewoski J, Drozdowska A, Sliwińska A. Достаточно ли у нас данных, чтобы подтвердить связь между употреблением антидиабетических препаратов и развитием рака? Pol Arch Med Wewn 2011; 121: 81-7.[PubMed] [Google Scholar] 15. LeRoith D, Roberts CT, Jr. Инсулиноподобные факторы роста и рак. Энн Интерн Мед 1995; 122: 54-9. [PubMed] [Google Scholar] 16. Меммотт Р.М., Меркадо Дж. Р., Майер С. Р. и др. Метформин предотвращает канцерогенез легких, вызванный табаком. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1066-76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Йошида С., Хонг С., Сузуки Т. и др. Редокс регулирует мишень рапамицинового комплекса 1 (mTORC1) млекопитающих, модулируя путь TSC1 / TSC2-Rheb GTPase.J Biol Chem 2011; 286: 32651-60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 18. Доулинг Р.Дж., Закихани М., Фантус И.Г. и др. Метформин ингибирует рапамицин-зависимую инициацию трансляции в клетках рака груди у млекопитающих. Cancer Res 2007; 67: 10804-12. [PubMed] [Google Scholar] 19. Закихани М., Доулинг Р., Фантус И.Г. и др. Метформин является AMP-киназозависимым ингибитором роста клеток рака молочной железы. Cancer Res 2006; 66: 10269-73. [PubMed] [Google Scholar] 20. Мохаммед А., Джанакирам Н.Б., Брюер М. и др.Противодиабетический препарат метформин предотвращает прогрессирование рака поджелудочной железы путем нацеливания на части стволовых клеток рака и передачи сигналов mTOR. Перевод Онкол 2013; 6: 649-59. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Шоу Р.Дж., Косматка М., Бардиси Н. и др. Киназа-супрессор опухолей LKB1 напрямую активирует AMP-активированную киназу и регулирует апоптоз в ответ на энергетический стресс. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 3329-35. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Альгире С., Амрейн Л., Базиль М. и др. Диета и экспрессия опухолевого LKB1 взаимодействуют, чтобы определить чувствительность к противоопухолевым эффектам метформина in vivo.Онкоген 2011; 30: 1174-82. [PubMed] [Google Scholar] 24. Shackelford DB, Abt E, Gerken L, et al. Инактивация LKB1 определяет терапевтический ответ немелкоклеточного рака легкого на метаболизм препарата фенформин. Cancer Cell 2013; 23: 143-58. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Хадад С.М., Харди Д.Г., Апплеярд V и др. Влияние метформина на пролиферацию клеток рака груди, путь AMPK и клеточный цикл. Clin Transl Oncol 2013. [Epub перед печатью]. [PubMed] [Google Scholar] 26. Бен Сахра I, Лоран К., Джулиано С. и др.Нацеленность на метаболизм раковых клеток: комбинация метформина и 2-дезоксиглюкозы индуцирует p53-зависимый апоптоз в клетках рака простаты. Cancer Res 2010; 70: 2465-75. [PubMed] [Google Scholar] 27. Чжуан Y, Miskimins WK. Остановка клеточного цикла в клетках рака молочной железы, обработанных метформином, включает активацию AMPK, подавление циклина D1 и требует p27Kip1 или p21Cip1. Дж Мол Сигнал 2008; 3:18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Malki A, Youssef A. Противодиабетический препарат метформин индуцирует апоптоз в человеческом раке молочной железы MCF посредством нацеливания передачи сигналов ERK.Онкол Рес 2011; 19: 275-85. [PubMed] [Google Scholar] 29. Janjetovic K, Harhaji-Trajkovic L, Misirkic-Marjanovic M, et al. Антимеланомное действие метформина in vitro и in vivo. Eur J Pharmacol 2011; 668: 373-82. [PubMed] [Google Scholar] 30. Нельсон Л.Е., Валентин Р.Дж., Качичедо Дж. М. и др. Новая обратная зависимость между инициируемой метформином передачей сигналов AMPK-SIRT1 и содержанием белка p53 в клетках HepG2, подвергшихся воздействию высокой глюкозы. Am J Physiol Cell Physiol 2012; 303: C4-13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31.Сересо М., Тичет М., Аббе П. и др. Метформин блокирует инвазию меланомы и развитие метастазов AMPK / p53-зависимым образом. Mol Cancer Ther 2013; 12: 1605-15. [PubMed] [Google Scholar] 32. Yi G, He Z, Zhou X и ​​др. Низкая концентрация метформина вызывает р53-зависимое старение в клетках гепатомы за счет активации пути AMPK. Инт Дж. Онкол 2013; 43: 1503-10. [PubMed] [Google Scholar] 33. Календер А., Сельварадж А., Ким С.Ю. и др. Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом.Cell Metab 2010; 11: 390-401. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Васкес-Мартин А., Оливерас-Феррарос С., Менендес Дж. Противодиабетический препарат метформин подавляет сверхэкспрессию онкопротеина HER2 (erbB-2) посредством ингибирования эффектора mTOR p70S6K1 в клетках карциномы молочной железы человека. Клеточный цикл 2009; 8: 88-96. [PubMed] [Google Scholar] 35. Чунг Дж., Куо С.Дж., Крэбтри Г.Р. и др. Рапамицин-FKBP специфически блокирует зависимую от роста активацию и передачу сигналов протеинкиназ S6 70 кДа. Cell 1992; 69: 1227-36.[PubMed] [Google Scholar] 36. Бен Сахра I, Регаззетти С., Роберт Дж. И др. Метформин, независимо от AMPK, индуцирует ингибирование mTOR и остановку клеточного цикла посредством REDD1. Cancer Res 2011; 71: 4366-72. [PubMed] [Google Scholar] 37. Группа изучения диабета Соединенного Королевства, Проспективное исследование диабета Соединенного Королевства (UKPDS). 13: Относительная эффективность случайно выбранной диеты, сульфонилмочевины, инсулина или метформина у пациентов с впервые диагностированным инсулинозависимым диабетом, наблюдаемых в течение трех лет. BMJ 1995; 310: 83-8.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Курелис Т.В., Сигель Р.Д. Метформин и рак: новые применения старого препарата. Мед Онкол 2012; 29: 1314-27. [PubMed] [Google Scholar] 39. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др. Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed] [Google Scholar] 41. Карри С.Дж., Пул С.Д., Дженкинс-Джонс С. и др. Смертность от рака у людей с диабетом 2 типа и без него: влияние метформина на выживаемость.Уход за диабетом 2012; 35: 299-304. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, et al. Метформиновая терапия и риск рака у пациентов с СД2: систематический обзор. PLoS One 2013; 8: e71583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Соранна Д., Скотти Л., Замбон А. и др. Риск рака, связанный с использованием метформина и сульфонилмочевины при диабете 2 типа: метаанализ. Онколог 2012; 17: 813-22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, et al.Более низкий риск рака у пациентов, принимающих метформин, по сравнению с пациентами, принимающими производные сульфонилмочевины: результаты большого популяционного последующего исследования. Уход за диабетом 2012; 35: 119-24. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Chlebowski RT, McTiernan A, Wactawski-Wende J, et al. Диабет, метформин и рак груди у женщин в постменопаузе. Дж. Клин Онкол 2012; 30: 2844-52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Хоум П.Д., Кан С.Е., Джонс Н.П. и др. Опыт злокачественных новообразований с пероральными глюкозоснижающими препаратами в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях ADOPT (Исследование исходов диабета) и RECORD (оценка розиглитазона для сердечно-сосудистых исходов и регуляции гликемии при диабете).Диабетология 2010; 53: 1838-45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Чжан З.Дж., Чжэн З., Кан Х. и др. Снижение риска колоректального рака при терапии метформином у пациентов с СД2. Метаанализ. Уход за диабетом 2011; 34: 2323-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Ното Х., Гото А., Цудзимото Т. и др. Риск рака у пациентов с диабетом, леченных метформином: систематический обзор и метаанализ. PLoS One 2012; 7: e33411. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Мамтани Р., Пфанцельтер Н., Хейнс К. и др.Заболеваемость раком мочевого пузыря у пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин или SU. Уход за диабетом 2014; 37: 1910-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V и др. Риск сердечно-сосудистых заболеваний и всех причин смерти среди пациентов с диабетом 2 типа, которым назначаются пероральные противодиабетические препараты: ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных исследований общей практики Великобритании. BMJ 2009; 339: b4731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др.Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed] [Google Scholar] 53. Дильман В.М., Берштейн Л.М., Евтушенко Т.П. и др. Предварительные данные о метаболической реабилитации онкологических больных. Arch Geschwulstforsch 1988; 58: 175-83. [PubMed] [Google Scholar] 54. Гудвин П.Дж., Притчард К.И., Эннис М. и др. Инсулинснижающие эффекты метформина у женщин с ранним раком груди. Clin рака груди 2008; 8: 501-5. [PubMed] [Google Scholar] 55. Campagnoli C, Pasanisi P, Abbà C и др.Влияние различных доз метформина на уровень тестостерона и инсулина в сыворотке крови у недиабетических женщин с раком груди: рандомизированное исследование. Clin рака груди 2012; 12: 175-82. [PubMed] [Google Scholar] 56. Хадад С., Ивамото Т., Джордан Л. и др. Доказательства биологических эффектов метформина при операбельном раке груди: предоперационное рандомизированное исследование окна возможностей. Лечение рака груди 2011; 128: 783-94. [PubMed] [Google Scholar] 57. Хосоно К., Эндо Х., Такахаши Х. и др. Метформин подавляет колоректальные аберрантные очаги крипт в краткосрочных клинических испытаниях.Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1077-83. [PubMed] [Google Scholar] 58. Джиралерспонг С., Палла С.Л., Джордано С.Х. и др. Метформин и патологические полные ответы на неоадъювантную химиотерапию у пациентов с диабетом и раком груди. Дж. Клин Онкол 2009; 27: 3297-302. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Маргель Д., Урбах Д. Р., Липскомб Л. Л. и др. Использование метформина и смертность от всех причин и от рака простаты среди мужчин с диабетом. Дж. Клин Онкол 2013; 31: 3069-75. [PubMed] [Google Scholar] 60. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др.Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed] [Google Scholar] 61. Nobes JP, Langley SE, Klopper T и др. Проспективное рандомизированное пилотное исследование по оценке воздействия метформина и изменения образа жизни на пациентов с раком простаты, получающих терапию депривацией андрогенов. BJU Int 2012; 109: 1495-502. [PubMed] [Google Scholar] 62. Rezzónico J, Rezzónico M, Pusiol E, et al. Лечение метформином небольших доброкачественных узлов щитовидной железы у пациентов с инсулинорезистентностью.Metab Syndr Relat Disord 2011; 9: 69-75. [PubMed] [Google Scholar] 63. Реестр и база данных результатов клинических исследований с участием людей, проводимых по всему миру при государственной и частной поддержке. Доступно на сайте: www.ClinicalTrials.gov

Метформин и рак: растущие доказательства против ассоциации

Метформин, бигуанид, полученный из французской сирени, стал предпочтительной терапией первой линии для лечения диабета 2 типа (1). Этот препарат недорогой, имеет отличный профиль безопасности и может безопасно комбинироваться с другими антидиабетическими средствами (2).В результате он стал наиболее широко назначаемым противодиабетическим препаратом во всем мире.

Помимо хорошо известных антидиабетических эффектов метформина, значительный интерес вызывают его противоопухолевые свойства. Такой интерес начался с короткого отчета наблюдательного исследования, опубликованного в 2005 году, в котором было высказано предположение, что использование метформина было связано со снижением риска любого рака на 23% (3). С тех пор было опубликовано большое количество наблюдательных исследований, в которых несколько «подтверждали» возможное снижение заболеваемости раком при применении этого препарата (4).Параллельно с этим несколько лабораторных исследований также показали, что метформин обладает противоопухолевой активностью, хотя дозы, используемые в таких экспериментах, обычно были выше, чем обычные дозы, используемые при лечении диабета 2 типа (5). Тем не менее, это очевидное совпадение данных наблюдательных и лабораторных исследований привело к тому, что некоторые из них потребовали проведения крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) метформина в профилактике и лечении рака (6–9). Однако тщательная оценка наблюдательных исследований, проведенных на сегодняшний день, указывает на некоторые важные связанные со временем ошибки, которые систематически преувеличивают сообщаемые противоопухолевые эффекты метформина (10).

Ошибки, связанные со временем, такие как систематическая ошибка бессмертия, ошибка временного окна и ошибка задержки во времени, были ранее описаны в исследованиях лечения диабета (10) и в других терапевтических областях (11–14). Эти смещения возникают из-за неправильной классификации воздействия во время последующего наблюдения за когортным исследованием или из-за измерения воздействия в течение неравных интервалов времени в исследованиях случай-контроль, что может привести к ложному снижению риска. Например, когортное исследование, в котором сравнивается время до заболеваемости раком пользователей метформина и «не употребляющих» метформина, обязательно должно учитывать «время».Действительно, промежуток времени между постановкой диагноза и началом лечения метформином, который может охватывать несколько лет, в течение которых можно было бы использовать нефармакологические методы лечения, обязательно «бессмертен» в том смысле, что у пациента не могло развиться рак в течение этого периода; Те, у кого действительно развивается рак, обязательно относятся к группе «непользователей». Это приведет к переоценке заболеваемости раком у лиц, не употребляющих его, и к недооценке в группе пользователей метформина. Разновидностью этого предубеждения является использование нескольких рецептов метформина для определения воздействия (14).Например, в исследовании с использованием данных Тайваньского национального медицинского страхования когорта включала 12005 пациентов, которые получали как минимум два рецепта на метформин в течение 2000–2007 годов, и 4597 пациентов, которые получали один рецепт другого перорального препарата в течение этого периода в качестве средства сравнения (15). . Использование метформина было связано с очень значимым 88% снижением заболеваемости любым раком (отношение рисков 0,12; 95% ДИ 0,08–0,19). Это открытие, однако, связано с бессмертной временной погрешностью, связанной с определением воздействия метформина, которое требовало как минимум двух назначений метформина в течение 2000–2007 гг.Действительно, как показано на рис. 1, время между первым и вторым назначениями метформина во время последующего наблюдения бессмертно, так как пациент должен быть здоровым от рака, чтобы получить второй рецепт метформина. С другой стороны, группе сравнения требовался только один рецепт другого перорального противодиабетического препарата, и у них не было такого условия повторного назначения. Таким образом, проблема анализа, в ходе которого был вычислен удивительный коэффициент риска 0,12, заключалась в том, что еще не обнаруженное бессмертное человеко-время было ошибочно классифицировано как подвергшееся воздействию, что привело к бессмертной временной погрешности.

Рисунок 1

Концепция бессмертного временного смещения схематически изображена с использованием когортного исследования данных Тайваньского национального медицинского страхования за период 2000–2007 гг .: 12005 пациентов, получивших по крайней мере два рецепта на метформин, сравнивались с 4597 пациентами, получавшими один рецепт другого. пероральное средство в этот период (15).

В этом выпуске Mamtani et al. (16) оценили, связано ли использование монотерапии метформином по сравнению с монотерапией сульфонилмочевиной со снижением риска рака мочевого пузыря.Используя базу данных The Health Improvement Network (THIN), авторы извлекли большую когорту из 87 600 новых пользователей метформина или сульфонилмочевины. В целом, по сравнению с препаратами сульфонилмочевины, метформин не ассоциировался со снижением риска рака мочевого пузыря, а также отсутствовал взаимосвязь между продолжительностью и ответом. Это исследование примечательно в нескольких ключевых отношениях. Во-первых, это исследование также определило воздействие двух рецептов метформина или двух рецептов сульфонилмочевины, но должным образом избежало бессмертной временной погрешности, определив вход в когорту как дату второго назначения.Во-вторых, путем сравнения новых пользователей монотерапии метформином и новых пользователей монотерапии сульфонилмочевиной смещение во времени было минимизировано, поскольку эти группы пациентов находились на одинаковых стадиях заболевания. Более того, авторы рассматривали продолжительность приема метформина и сульфонилмочевины как зависящие от времени переменные в моделях, обеспечивая форму анализа совокупной доза-реакция в процессе. Наконец, авторы провели ряд анализов чувствительности, которые включали применение периода задержки в 1 год после начала приема лекарств и дополнительных корректировок для потенциальных смешивающих факторов.

Хотя в текущем исследовании удалось избежать этих досадных предубеждений, связанных со временем, у него есть некоторые ограничения, требующие определенного внимания. Во-первых, как признают авторы, это исследование имело короткий средний период наблюдения в течение 2 лет, что частично было обусловлено цензурой пациентов во время перехода или добавления одного из исследуемых препаратов. Однако такая цензура не только сокращает период наблюдения, но и проблематична, поскольку предполагает отсутствие остаточных эффектов препаратов после переключения или добавления одного из исследуемых препаратов, что несовместимо с известной латентностью. рака мочевого пузыря.Кроме того, пациенты, получающие монотерапию метформином, часто добавляют сульфонилмочевину или переходят на нее, как и добавление метформина к пользователям монотерапии сульфонилмочевиной. Таким образом, цензура пациентов во время перехода игнорирует рак мочевого пузыря, возникающий в то время, когда пациенты продолжали принимать рассматриваемые препараты. Иерархическое определение воздействия, сначала с идентификацией пользователей метформина, а затем пользователей сульфонилмочевины, в сочетании с сопоставлением важных потенциальных смешивающих факторов, таких как продолжительность лечения диабета, решило бы эту проблему.

Исследование, проведенное Mamtani et al. (16) присоединяется к растущему набору обсервационных исследований, в которых сообщается о нулевом влиянии метформина на профилактику и лечение рака (17–21). Из-за своего наблюдательного характера на эти исследования могли повлиять другие предубеждения, но, как правило, они не содержат серьезных предубеждений, связанных со временем, которые, как известно, потенциально преувеличивают преимущества лекарств. Действительно, обсервационные исследования с ошибками, зависящими от времени, сообщили об экстраординарных эффектах снижения риска рака от 20 до 94% (10), предполагая, что метформин может быть более эффективным в профилактике или лечении рака, чем предотвращение сердечно-сосудистых осложнений диабета.Двигаясь вперед, необходимо будет критически оценить текущую научную литературу и провести тщательные исследования, используя схемы и методы анализа, позволяющие избежать этих досадных предубеждений. Хорошо известно, что правильно проведенные обсервационные исследования могут внести значительный вклад в базу знаний о воздействии лекарств и что компьютеризированные базы данных о здоровье могут сыграть важную роль в быстром и точном предоставлении этой важной информации.

Согласно исследованию Mamtani et al.(16), в настоящее время растет количество доказательств против связи между метформином и раком, так что теперь требуется тщательная переоценка, прежде чем будут инициированы дополнительные РКИ метформина в качестве лечения рака. Подобные поиски потенциальных преимуществ заместительной гормональной терапии для сердечно-сосудистой системы и снижения смертности от ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, основанные на ошибочных наблюдательных исследованиях, привели к крупным РКИ, опровергающим эти связанные со временем предвзятые результаты (22).Мы должны стремиться избегать повторения таких ошибок при диабете и раке.

Информация о статье

Финансирование. S.S. является обладателем кресла Джеймса МакГилла, а Лос-Анджелес - обладателем премии Chercheur-Boursier от Fonds de recherche du Québec - Santé (FRQS).

Двойственность интересов. О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

  • © 2014 Американская диабетическая ассоциация.

Метформин в профилактике и лечении рака - Kasznicki

Распространенность диабета резко увеличивается во всем мире, достигая масштабов эпидемии.Характерный диабет - хроническая гипергликемия - приводит к развитию и прогрессированию жизненно важных осложнений, преимущественно сердечно-сосудистых. Результаты нескольких исследований показывают, что люди с диабетом (в основном 2-го типа, СД2) также подвергаются значительно более высокому риску рака поджелудочной железы, печени, эндометрия, груди, толстой кишки, прямой кишки и мочевого пузыря по сравнению с людьми без этого хронического заболевания (1 ). Однако частота других типов рака (например, легких, почек, неходжкинских лимфом), по-видимому, не сильно связана с диабетом, или доказательства неубедительны (2).Интересно, что было высказано предположение, что диабет связан с более низким риском рака простаты (2,3). Согласно консенсусному отчету Американской диабетической ассоциации и Американского онкологического общества, относительные риски, связанные с диабетом, являются наибольшими (примерно в два раза или выше) для рака печени, поджелудочной железы и эндометрия и меньшими (примерно в 1,2-1,5 раза) для рака. толстой и прямой кишки, груди и мочевого пузыря (2). Клинические наблюдения показывают, что распространенность диабета у вновь диагностированных онкологических больных колеблется от 8% до 18%, что предполагает двунаправленную связь между этими двумя заболеваниями (4,5).Впервые связь диабета и рака была обнаружена в 1932 году (6). В настоящее время это сосуществование широко признано, однако, несмотря на интенсивные исследования, его механизм все еще остается неясным. Существует общее мнение, что СД2 и рак имеют несколько общих потенциальных факторов риска (например, старение, пол, ожирение, отсутствие физической активности, диета, алкоголь и курение). При СД2 инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (эндогенные из-за инсулинорезистентности или вызванные введением экзогенных препаратов инсулина) считаются независимыми факторами риска развития рака (1,2).Кроме того, связанный с гипергликемией окислительный стресс, накопление конечных продуктов гликирования, а также воспаление слабой степени также могут повышать риск злокачественной трансформации (7,8). Недавние публикации также указывают на связь между гипогликемическими препаратами и раком (8-11). Результаты многочисленных доклинических, эпидемиологических и клинических исследований показали, что использование метформина связано с ингибированием роста и пролиферации раковых клеток и снижением числа случаев рака по сравнению с пользователями других гипогликемических препаратов.В настоящей работе мы обсуждаем предложенный механизм (ы) противоопухолевого действия метформина, а также доклинические и клинические данные, подтверждающие этот положительный эффект.


Молекулярное действие метформина в раковой клетке

Предлагаемое в настоящее время противораковое молекулярное действие метформина в основном связано с ингибированием мишени рапамицина 1 (mTORC1) у млекопитающих. Путь mTOR играет ключевую роль в метаболизме, росте и пролиферации раковых клеток (12).Считается, что метформин ингибирует путь mTORC1 (, рис. 1, ).

Рисунок 1 Предполагаемое молекулярное действие метформина на раковые клетки. Сокращения: Akt, протеинкиназа B; AMPK, AMP-активированная протеинкиназа; Atg13, белок 13, связанный с аутофией; 4EBP1, связывающий птотеин eIF4E, eIF4E, фактор инициации трансляции эукариот 4E; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; p70S6K, киназа рибосомного протеина S6; Rag GTPase, Ras-родственная GTPase; REDD1, регулируется в ответах на развитие и повреждение ДНК 1; TSC2, комплексный белок 2 туберозного склероза.

Считается, что системный эффект метформина, проявляющийся в снижении циркулирующего уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), может быть связан с противораковым действием (13). Инсулин / IGF-1 участвует не только в регуляции поглощения глюкозы, но и в канцерогенезе за счет активации сигнального пути рецептора инсулина / IGF (14). Чрезмерное потребление пищи (инсулина) приводит к увеличению выработки печенью IGF-1, который связывается с рецептором IGF-1 и рецептором инсулина.Затем через субстрат рецептора инсулина (IRS) сигнал передается на фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и Akt / протеинкиназу B (PKB), которая косвенно активирует (не фосфорилирует) mTORC1. Кроме того, рецептор инсулина через белок 2, связанный с рецептором фактора роста (GRB2), передает сигнал пути Ras / Raf / ERK, который стимулирует рост клеток. Имеются данные, свидетельствующие о том, что эти пути играют важную роль в изменениях клеточного метаболизма, типичных для опухолевых клеток (15). Было продемонстрировано, что повышенные уровни циркулирующего инсулина / IGF1 и активация сигнальных путей рецептора инсулина / IGF участвуют в формировании многих типов рака.Было обнаружено, что метформин снижает уровень инсулина, ингибирует сигнальные пути инсулина / IGF и изменяет клеточный метаболизм в нормальных и раковых клетках (16).

Имеются данные, свидетельствующие о том, что ингибирование пути mTOR метформином происходит в зависимости и независимо от активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK). AMPK фосфорилирует комплексный белок 2 туберозного склероза (TSC2), который ингибирует mTORC1, что приводит к снижению синтеза белка и роста клеток (17). Среди первых исследований, показавших участие активации AMPK в противоопухолевом действии метформина, были исследования, проведенные на клетках рака груди (18,19).Даулинг и др. . показали, что соединение C, ингибитор AMPK, отменяет ингибирование инициации трансляции, вызванной метформином (18). Совсем недавно Мохаммед и др. . показали снижение распространения карциномы в поджелудочной железе трансгенных мышей, получавших метформин (20). Кроме того, ткань поджелудочной железы мышей, получавших метформин, выявила значительное ингибирование mTOR и увеличение фосфорилированных AMPK и TSC2 (20). Однако Gwinn el al. продемонстрировали, что ингибирование mTOR может быть независимым от TSC2, поскольку AMPK непосредственно фосфорилирует роторный отсек mTOR (21).

В нескольких исследованиях было установлено, что киназа печени B1 (LKB1), основная киназа, расположенная выше AMPK, может участвовать в противораковом действии метфромина, связанном с ингибированием mTOR. In vitro и in vivo Исследования показали, что делеция функции LKB1 ускоряет пролиферацию опухолевых клеток и повышает их чувствительность к активаторам AMPK, таким как бигуанид (22-24). В связи с тем, что экспрессия и фосфорилирование p53 регулируются AMPK, а p53 участвует в метаболизме клеток и контроле клеточного цикла, обсуждается его участие в действии метформина.Растущие доказательства из исследований in vivo, и in vitro, различных видов рака показали, что метформин блокировал клеточный цикл в фазе G0 / G1 со значительным снижением экспрессии циклинов G1 (включая циклин D1) без изменения статуса p53 (25-27) . Однако другие исследования показали, что ингибирующее действие метформина на рост раковых клеток было связано с активностью p53 (28-31). В совокупности результаты доклинических исследований не позволяют сделать окончательных выводов о том, связано ли противоопухолевое действие метформина с p53.Некоторые исследователи предполагают, что доза метформина может определять эффект метформина. Йи и др. . продемонстрировали на клетках гепатомы, что низкая концентрация метформина вызывает р53-зависимое старение, тогда как более высокие дозы вызывают апоптотическую гибель клеток (32).

Ингибирование mTOR метформином независимо от активации AMPK было продемонстрировано Memmott et al . в клетках рака легких мышей (16). Метформин вызывал ингибирование пути mTOR с одновременным снижением активации IGF-1 / рецептора инсулина, Akt, внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) без активации AMPK (16).Календер и др. . продемонстрировали на клетках дрозофиллы, что ингибирование передачи сигналов mTOR, индуцированное метформином, происходит в отсутствие AMPK. Они показывают существование альтернативного TSC1 / 2-mTOR AMPK-независимого пути, опосредованного RAG GTPase (33). Было обнаружено, что метформин подавляет рост клеток карциномы молочной железы за счет снижения уровня рецептора 2 эпидермального фактора роста (HER2). Этот эффект был опосредован ингибированием эффектора mTOR, p70S6K1 (34). p70S6K отвечает за фосфорилирование рибосомного белка S6 и, таким образом, за синтез белка на рибосоме (35).Антипролиферативное действие метформина, связанное с усилением экспрессии индуцируемого повреждением ДНК белка транскрипта 4 (DDIT4, REDD1), негативного регулятора mTOR, было описано в клетках рака простаты Ben Sahra et al . (36). Этот эффект метформина также не зависел от активации AMPK (36).

Результаты доклинических исследований несомненно подтверждают эффективность метформина в подавлении роста раковых клеток in vitro и в уменьшении распространения опухоли на животных моделях различных видов рака.Однако следует подчеркнуть, что молекулярное действие метформина все еще исследуется и, по-видимому, зависит от типа линии опухолевых клеток.


Метформин и риск рака

Метформин - наиболее часто назначаемый препарат при СД2. Было показано, что его использование при диабете предотвращает макрососудистые осложнения в большей степени, чем другие пероральные гипогликемические препараты, а также инсулин (37,38). Кроме того, результаты многочисленных эпидемиологических исследований неоднократно указывали на то, что пациенты с СД2, получавшие метформин, по сравнению с пациентами, принимающими другие противодиабетические препараты, имели меньший риск возникновения различных типов рака (39).Это наблюдение было также подтверждено многочисленными метаанализами, которые подтвердили, что метформин снижает заболеваемость раком на 30-50%.

Bowker и др. . использовали базы данных Saskatchewan Health (Канада) для изучения связи между различными схемами лечения диабета и смертностью от рака у пациентов с СД2 (10). Было замечено, что у пациентов с СД2, принимающих сульфонилмочевину (СУ) или инсулин, риск связанной с раком смертности был значительно выше, чем у пациентов, принимавших метформин.Об аналогичной разнице в заболеваемости раком у пользователей метформина по сравнению с SU также сообщили Evans et al . (40). Исследователи использовали базы данных, разработанные в Tayside (Шотландия), для оценки влияния терапии метформином на риск рака у пациентов с СД2 (40). Они заметили, что метформин снижает риск рака у пациентов с СД2 как до, так и после корректировки на ИМТ. Кроме того, они предположили существование обратной зависимости между дозой метформина и риском рака.

Карри и др. . провели ретроспективное когортное исследование с участием 62 809 человек старше 40 лет, лечившихся в Великобритании врачами общей практики (41). Пациенты принимали пероральные противодиабетические препараты и / или инсулин. Для анализа когорта была разделена на четыре группы: монотерапия метформином, монотерапия сульфонилмочевиной, комбинированная терапия метформином и сульфонилмочевиной или инсулином. Пользователи инсулина далее подразделялись на гларгин, человеческий инсулин длительного действия, двухфазный аналог или человеческий двухфазный инсулин.Наблюдаемый риск рака у пациентов, получавших только базальный инсулин человека, против . только гларгин составил 1,24. Инсулинотерапия была связана с повышенным риском рака прямой кишки (отношение рисков 1,69) и рака поджелудочной железы (отношение рисков 4,63). Однако по сравнению с метформином эта связь не наблюдалась для рака груди и простаты.

Франсиози и др. . выбранные рандомизированные исследования, сравнивающие метформин и другие гипогликемические средства, а также обсервационные исследования, оценивающие связь между воздействием метформина и раком (42).В целом критериям включения соответствовали 12 рандомизированных контролируемых испытаний и 41 обсервационное исследование. Они отметили, что в обсервационных исследованиях наблюдалась значительная связь воздействия метформина с риском смерти от рака, всех злокачественных новообразований, печени, толстой кишки, поджелудочной железы, желудка и пищевода. Интересно, что такая взаимосвязь не наблюдалась в рандомизированных исследованиях, что подчеркивает необходимость рандомизированных исследований для оценки эффективности метформина как противоопухолевого средства.

В другом метаанализе семнадцати обсервационных исследований изучался риск всех видов рака и локальных опухолей у людей с СД2 (43).Соранна и др. . сравнил метформин с пользователями SU. Метаанализ показал, что терапия метформином была связана со снижением риска всех видов рака. Кроме того, за исключением колоректального рака, метформин не оказывал значительного влияния на частоту других видов рака, например рака простаты и груди.

В крупном популяционном исследовании у пациентов, получавших метформин, наблюдался более низкий риск рака, чем у пациентов, получавших SU (44).Продолжительность диабета была одинаковой в обеих группах, но, к сожалению, причина смерти не была установлена. Вот почему исследователи не смогли сравнить связь смертности от рака между пользователями метформина и SU.

Хлебовски и др. . оценили связь между диабетом, употреблением метформина и раком груди среди 68 019 женщин в постменопаузе, участвовавших в клинических испытаниях Women’s Health Initiative (45). По сравнению с женщинами без диабета, у женщин с диабетом заболеваемость раком груди была связана с терапией диабета.У женщин с диабетом, не получавших метформин, частота рака груди была немного выше. Связь наблюдалась для рака, положительного как для рецептора эстрогена, так и для рецептора прогестерона, а также для рака, отрицательного для HER2.

Home et al . (46) собрали данные по злокачественным новообразованиям в исследованиях «Исследование результатов диабета» (ADOPT) и «Росиглитазон, оцениваемые в отношении сердечно-сосудистых исходов и регуляции гликемии при диабете» (RECORD). Результаты не выявили значительных различий в заболеваемости раком между метформином и розиглитазоном, однако заболеваемость раком была немного выше в группе SU.Следует помнить, что количество злокачественных новообразований в обоих исследованиях было небольшим.

Чжан и др. . объединили имеющиеся в настоящее время данные для изучения связи между терапией метформином и колоректальным раком у пациентов с СД2 (47). В анализ были включены более 108 161 пациента с СД2, которые еще раз отметили, что лечение метформином было связано со значительно меньшим риском развития колоректального рака.

Noto et al . рассчитали объединенные коэффициенты риска (ОР) для общей смертности от рака и заболеваемости раком у 21 195 больных диабетом (48).Подобно результатам других испытаний, они отметили, что использование метформина у пациентов с диабетом было связано со значительно более низким риском как заболеваемости раком, так и смертности.

Положительная корреляция между употреблением метформина и заболеваемостью различными видами рака не всегда отмечалась всеми исследователями. Мамтани и др. . проанализировали данные 87 600 пациентов с СД 2 типа (49). Они оценили заболеваемость раком мочевого пузыря у новых пользователей метформина и SU и не обнаружили никакой связи между использованием метформина и этим типом рака.

До сих пор неясно, связан ли наблюдаемый повышенный риск смертности от рака у пациентов с диабетом с защитным эффектом метформина или с отрицательными эффектами других методов лечения, включая SU и инсулин (40). Опять же, если разница в смертности от рака связана с противодиабетическими препаратами, это может быть связано либо с более медленным развитием рака, либо с лучшим ответом на противоопухолевую терапию. Кроме того, следует также помнить, что существуют важные различия в характеристиках пациентов, получавших метформин, по сравнению с другими противодиабетическими средствами.Эти различия могут быть причиной наблюдаемых различий в заболеваемости раком. В Соединенном Королевстве пользователи метформина имели более высокий ИМТ, более молодой возраст, более низкое систолическое артериальное давление, более низкую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и более высокую долю аспирина и НПВП по сравнению с пользователями SU второго поколения в начале терапии. (50,51 ).


Клинические данные о применении метформина в профилактике и лечении рака

Бигуаниды использовались в онкологии более 40 лет назад в качестве «метаболической реабилитации» у пациентов с раком груди, колоректального рака или рака желудка (52).Терапия бигуанидами с ограничением калорийности привела к уменьшению развития опухоли и снижению частоты метастазов (53). Однако до сих пор у нас нет убедительных данных о роли метформина ни в профилактике рака, ни в терапии как у диабетических, так и у недиабетических популяций.

В нескольких исследованиях оценивалось влияние метформина на метаболический статус у онкологических больных с диабетом и без него. У женщин, не страдающих диабетом, наблюдалось, что на ранней стадии рака груди метформин снижает инсулин натощак на 22% и улучшает некоторые метаболические параметры (54).В рандомизированном исследовании женщин с раком груди Campagnoli et al. . наблюдали, что дозы метформина, обычно используемые при диабете, снижали уровни тестостерона и инсулина, а также несколько индексов инсулинорезистентности (55). В другом исследовании у недиабетических женщин с раком груди терапия метформином привела не только к уменьшению количества Ki67-положительных раковых клеток, но и к изменениям в экспрессии генов молекул, участвующих в путях mTOR и AMPK (56). В рандомизированном исследовании Hosono et al .показали, что по сравнению с контрольной группой метформин в малых дозах (250 мг / день) уменьшал колоректальные аберрантные очаги крипт (считающийся суррогатным маркером колоректального рака) на 40% у пациентов, не страдающих диабетом (57).

Jiralerspong и др. . наблюдали 2529 женщин с раком груди. Они отметили повышенную частоту полного ответа в группе метформина как у пациентов с диабетом, так и без него (58). Однако, несмотря на повышенную частоту полных ответов, метформин существенно не улучшил выживаемость.Маргель и др. . оценили связь между продолжительностью терапии метформином после постановки диагноза рака простаты и смертностью пациентов с диабетом (59). Данные были получены из нескольких баз данных в Онтарио (Канада). В когорте, состоящей из 3837 пациентов, они отметили, что более длительная продолжительность лечения метформином после постановки диагноза рака простаты была связана со значительным снижением не только риска рака, но и смертности от всех причин.

Метформин также использовался в качестве адъювантной терапии у онкологических больных, и в большинстве клинических испытаний метформина используются те же дозы, которые обычно используются для лечения диабета.


Сводка

Доклинические данные свидетельствуют о том, что метформин, по-видимому, ингибирует пролиферацию и рост некоторых типов рака. Результаты многочисленных клинических исследований, хотя и неубедительные, показывают, что использование метформина и, возможно, совокупная продолжительность терапии и кумулятивная доза связаны не только со снижением заболеваемости раком в популяции диабетиков, но и с лучшими результатами у онкологических больных.Учитывая возможные вариации ответа на метформин у онкологических больных, представляется важным определить целевые группы для его использования. Однако факторы, способствующие лучшему исходу у потребителей метформина, такие как генетический полиморфизм, еще предстоит выяснить (60). Определенных данных об эффективности метформина в качестве неоадъювантной терапии онкологических больных нет. В настоящее время проводятся многочисленные испытания на пациентах с раком простаты, получающих терапию по депривации андрогенов, а также на пациентах с небольшими доброкачественными узлами щитовидной железы и инсулинорезистентностью (61,62).В целом, в настоящее время проводится более 100 текущих или предстоящих клинических исследований, оценивающих роль метформина в терапии рака ( таблицы 1 и 2 ). В подавляющем большинстве текущих исследований оценивается эффективность метформина в лечении рака, а в нескольких исследованиях оценивается эффективность метформина в профилактике рака. Их результаты позволят оценить место метформина в профилактике и терапии рака и определить целевые группы населения в ближайшем будущем.

Таблица 1 Текущие и предстоящие клинические испытания метформина для профилактики рака (63)
Полная таблица Таблица 2 Текущие и предстоящие клинические испытания метформина в терапии рака (63)
Полная таблица

Благодарности

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.


Список литературы

  1. Smith U, Gale EM. Рак и диабет: готовы ли мы к прайм-тайму? Диабетология 2010; 53: 1541-4. [PubMed]
  2. Джованнуччи Э., Харлан Д.М., Арчер М.С. и др. Диабет и рак: консенсус-отчет. Уход за диабетом 2010; 33: 1674-85. [PubMed]
  3. Bonovas S, Filloussi K, Tsantes A. Сахарный диабет и риск рака простаты: метаанализ. Диабетология 2004; 47: 1071-8. [PubMed]
  4. Barone BB, Yeh HC, Snyder CF и др.Послеоперационная смертность у онкологических больных с ранее существовавшим диабетом: систематический обзор и метаанализ. Уход за диабетом 2010; 33: 931-9. [PubMed]
  5. Richardson LC, Поллак, Лос-Анджелес. Взгляд на терапию: влияние диабета 2 типа на развитие и исходы рака. Нат Клин Практик Онкол 2005; 2: 48-53. [PubMed]
  6. Smith U, Gale EM. Влияет ли диабетическая терапия на риск рака? Диабетология 2009; 52: 1699-708. [PubMed]
  7. Azar M, Lyons TJ. Диабет, лечение инсулином и рак: какие доказательства? F1000 Med Rep 2010; 2.pii: 4.
  8. Drzewoski J, Drozdowska A, Sliwinska A. Достаточно ли у нас данных, чтобы подтвердить связь между употреблением противодиабетических препаратов и развитием рака? Pol Arch Med Wewn 2011; 121: 81-7. [PubMed]
  9. Schiel R, Müller UA, Braun A, et al. Риск злокачественных новообразований у пациентов с инсулино-пролеченным сахарным диабетом: результаты популяционного исследования с 10-летним наблюдением (JEVIN). Eur J Med Res 2005; 10: 339-44. [PubMed]
  10. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P и др.Повышенная смертность от рака у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих SU или инсулин. Уход за диабетом 2006; 29: 254-8. [PubMed]
  11. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Риск злокачественных новообразований у пациентов с диабетом, получающих человеческий инсулин или аналоги инсулина: когортное исследование. Диабетология 2009; 52: 1732-44. [PubMed]
  12. Chiang GG, Abraham RT. Нацеленность на сигнальную сеть mTOR при раке. Тенденции Мол Мед 2007; 13: 433-42. [PubMed]
  13. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, et al.Метформин предотвращает канцерогенез легких, вызванный табаком. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1066-76. [PubMed]
  14. Drzewoski J, Drozdowska A, Sliwińska A. Достаточно ли у нас данных, чтобы подтвердить связь между употреблением антидиабетических препаратов и развитием рака? Pol Arch Med Wewn 2011; 121: 81-7. [PubMed]
  15. LeRoith D, Roberts CT Jr. Инсулиноподобные факторы роста и рак. Энн Интерн Мед 1995; 122: 54-9. [PubMed]
  16. Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, et al.Метформин предотвращает канцерогенез легких, вызванный табаком. Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1066-76. [PubMed]
  17. Йошида С., Хонг С., Сузуки Т. и др. Редокс регулирует мишень рапамицинового комплекса 1 (mTORC1) млекопитающих, модулируя путь TSC1 / TSC2-Rheb GTPase. J Biol Chem 2011; 286: 32651-60. [PubMed]
  18. Доулинг Р.Дж., Закихани М., Фантус И.Г. и др. Метформин ингибирует рапамицин-зависимую инициацию трансляции в клетках рака груди у млекопитающих.Cancer Res 2007; 67: 10804-12. [PubMed]
  19. Закихани М., Доулинг Р., Фантус И.Г. и др. Метформин является AMP-киназозависимым ингибитором роста клеток рака молочной железы. Cancer Res 2006; 66: 10269-73. [PubMed]
  20. Мохаммед А., Джанакирам Н.Б., Брюер М. и др. Противодиабетический препарат метформин предотвращает прогрессирование рака поджелудочной железы путем нацеливания на части стволовых клеток рака и передачи сигналов mTOR. Перевод Онкол 2013; 6: 649-59. [PubMed]
  21. Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF и др.Фосфорилирование AMPK раптора опосредует контрольную точку метаболизма. Mol Cell 2008; 30: 214-26. [PubMed]
  22. Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeesy N, et al. Киназа-супрессор опухолей LKB1 напрямую активирует AMP-активированную киназу и регулирует апоптоз в ответ на энергетический стресс. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 3329-35. [PubMed]
  23. Algire C, Amrein L, Bazile M и др. Диета и экспрессия опухолевого LKB1 взаимодействуют, чтобы определить чувствительность к противоопухолевым эффектам метформина in vivo.Онкоген 2011; 30: 1174-82. [PubMed]
  24. Shackelford DB, Abt E, Gerken L, et al. Инактивация LKB1 определяет терапевтический ответ немелкоклеточного рака легкого на метаболизм препарата фенформин. Cancer Cell 2013; 23: 143-58. [PubMed]
  25. Хадад С.М., Харди Д.Г., Апплеярд V и др. Влияние метформина на пролиферацию клеток рака груди, путь AMPK и клеточный цикл. Clin Transl Oncol 2013; [PubMed]
  26. Бен Сахра I, Лоран К., Джулиано С. и др. Нацеленность на метаболизм раковых клеток: комбинация метформина и 2-дезоксиглюкозы индуцирует p53-зависимый апоптоз в клетках рака простаты.Cancer Res 2010; 70: 2465-75. [PubMed]
  27. Zhuang Y, Miskimins WK. Остановка клеточного цикла в клетках рака молочной железы, обработанных метформином, включает активацию AMPK, подавление циклина D1 и требует p27Kip1 или p21Cip1. Дж Мол Сигнал 2008; 3:18. [PubMed]
  28. Malki A, Youssef A. Противодиабетический препарат метформин индуцирует апоптоз в человеческом раке молочной железы MCF посредством нацеливания передачи сигналов ERK. Онкол Рес 2011; 19: 275-85. [PubMed]
  29. Janjetovic K, Harhaji-Trajkovic L, Misirkic-Marjanovic M, et al.Антимеланомное действие метформина in vitro и in vivo. Eur J Pharmacol 2011; 668: 373-82. [PubMed]
  30. Нельсон Л.Е., Валентайн Р.Дж., Качичедо Дж. М. и др. Новая обратная зависимость между инициируемой метформином передачей сигналов AMPK-SIRT1 и содержанием белка p53 в клетках HepG2, подвергшихся воздействию высокой глюкозы. Am J Physiol Cell Physiol 2012; 303: C4-13. [PubMed]
  31. Cerezo M, Tichet M, Abbe P и др. Метформин блокирует инвазию меланомы и развитие метастазов AMPK / p53-зависимым образом.Mol Cancer Ther 2013; 12: 1605-15. [PubMed]
  32. Yi G, He Z, Zhou X и ​​др. Низкая концентрация метформина вызывает р53-зависимое старение в клетках гепатомы за счет активации пути AMPK. Инт Дж. Онкол 2013; 43: 1503-10. [PubMed]
  33. Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, et al. Метформин, независимо от AMPK, ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом. Cell Metab 2010; 11: 390-401. [PubMed]
  34. Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. Противодиабетический препарат метформин подавляет сверхэкспрессию онкопротеина HER2 (erbB-2) посредством ингибирования эффектора mTOR p70S6K1 в клетках карциномы молочной железы человека.Клеточный цикл 2009; 8: 88-96. [PubMed]
  35. Чунг Дж., Куо С.Дж., Крабтри Г.Р. и др. Рапамицин-FKBP специфически блокирует зависимую от роста активацию и передачу сигналов протеинкиназ S6 70 кДа. Cell 1992; 69: 1227-36. [PubMed]
  36. Бен Сахра I, Регаззетти С., Роберт Дж. И др. Метформин, независимо от AMPK, индуцирует ингибирование mTOR и остановку клеточного цикла посредством REDD1. Cancer Res 2011; 71: 4366-72. [PubMed]
  37. Соединенное Королевство Группа изучения диабета, Проспективное исследование диабета Соединенного Королевства (UKPDS).13: Относительная эффективность случайно выбранной диеты, сульфонилмочевины, инсулина или метформина у пациентов с впервые диагностированным инсулинозависимым диабетом, наблюдаемых в течение трех лет. BMJ 1995; 310: 83-8. [PubMed]
  38. Курелис Т.В., Сигель Р.Д. Метформин и рак: новые применения старого препарата. Мед Онкол 2012; 29: 1314-27. [PubMed]
  39. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др. Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80.[PubMed]
  40. Эванс Дж. М., Доннелли Л. А., Эмсли-Смит А. М. и др. Метформин и снижение риска рака у больных сахарным диабетом. BMJ 2005; 330: 1304-5. [PubMed]
  41. Currie CJ, Poole CD, Jenkins-Jones S, et al. Смертность от рака у людей с диабетом 2 типа и без него: влияние метформина на выживаемость. Уход за диабетом 2012; 35: 299-304. [PubMed]
  42. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, et al. Метформиновая терапия и риск рака у пациентов с СД2: систематический обзор.PLoS One 2013; 8: e71583. [PubMed]
  43. Соранна Д., Скотти Л., Замбон А. и др. Риск рака, связанный с использованием метформина и сульфонилмочевины при диабете 2 типа: метаанализ. Онколог 2012; 17: 813-22. [PubMed]
  44. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, et al. Более низкий риск рака у пациентов, принимающих метформин, по сравнению с пациентами, принимающими производные сульфонилмочевины: результаты большого популяционного последующего исследования. Уход за диабетом 2012; 35: 119-24. [PubMed]
  45. Chlebowski RT, McTiernan A, Wactawski-Wende J, et al.Диабет, метформин и рак груди у женщин в постменопаузе. Дж. Клин Онкол 2012; 30: 2844-52. [PubMed]
  46. Home PD, Kahn SE, Jones NP, et al. Опыт злокачественных новообразований с пероральными глюкозоснижающими препаратами в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях ADOPT (Исследование исходов диабета) и RECORD (оценка розиглитазона для сердечно-сосудистых исходов и регуляции гликемии при диабете). Диабетология 2010; 53: 1838-45. [PubMed]
  47. Zhang ZJ, Zheng Z, Kan H и др.Снижение риска колоректального рака при терапии метформином у пациентов с СД2. Метаанализ. Уход за диабетом 2011; 34: 2323-8. [PubMed]
  48. Ното Н., Гото А., Цудзимото Т. и др. Риск рака у пациентов с диабетом, леченных метформином: систематический обзор и метаанализ. PLoS One 2012; 7: e33411. [PubMed]
  49. Мамтани Р., Пфанцельтер Н., Хейнс К. и др. Заболеваемость раком мочевого пузыря у пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин или SU. Уход за диабетом 2014; 37: 1910-7.[PubMed]
  50. Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, et al. Риск сердечно-сосудистых заболеваний и всех причин смерти среди пациентов с диабетом 2 типа, которым назначаются пероральные противодиабетические препараты: ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных исследований общей практики Великобритании. BMJ 2009; 339: b4731. [PubMed]
  51. Иоанну Г.Н., Бойко Э.Ю. Метформин и риск колоректального рака у больных сахарным диабетом. Уход за диабетом 2011; 34: 2336-7. [PubMed]
  52. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др.Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed]
  53. Дильман В.М., Берштейн Л.М., Евтушенко Т.П. и др. Предварительные данные о метаболической реабилитации онкологических больных. Arch Geschwulstforsch 1988; 58: 175-83. [PubMed]
  54. Гудвин П.Дж., Притчард К.И., Эннис М. и др. Инсулинснижающие эффекты метформина у женщин с ранним раком груди. Clin рака груди 2008; 8: 501-5. [PubMed]
  55. Campagnoli C, Pasanisi P, Abbà C и др.Влияние различных доз метформина на уровень тестостерона и инсулина в сыворотке крови у недиабетических женщин с раком груди: рандомизированное исследование. Clin рака груди 2012; 12: 175-82. [PubMed]
  56. Хадад С., Ивамото Т., Джордан Л. и др. Доказательства биологических эффектов метформина при операбельном раке груди: предоперационное рандомизированное исследование окна возможностей. Лечение рака груди 2011; 128: 783-94. [PubMed]
  57. Хосоно К., Эндо Х., Такахаши Х. и др. Метформин подавляет колоректальные аберрантные очаги крипт в краткосрочных клинических испытаниях.Cancer Prev Res (Phila) 2010; 3: 1077-83. [PubMed]
  58. Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH и др. Метформин и патологические полные ответы на неоадъювантную химиотерапию у пациентов с диабетом и раком груди. Дж. Клин Онкол 2009; 27: 3297-302. [PubMed]
  59. Маргель Д., Урбах Д.Р., Липскомб Л.Л. и др. Использование метформина и смертность от всех причин и от рака простаты среди мужчин с диабетом. Дж. Клин Онкол 2013; 31: 3069-75. [PubMed]
  60. Куинн Б.Дж., Китагава Х., Меммотт Р.М. и др.Репозиционирование метформина для профилактики и лечения рака. Тенденции Endocrinol Metab 2013; 24: 469-80. [PubMed]
  61. Nobes JP, Langley SE, Klopper T и др. Проспективное рандомизированное пилотное исследование по оценке воздействия метформина и изменения образа жизни на пациентов с раком простаты, получающих терапию депривацией андрогенов. BJU Int 2012; 109: 1495-502. [PubMed]
  62. Rezzónico J, Rezzónico M, Pusiol E, et al. Лечение метформином небольших доброкачественных узлов щитовидной железы у пациентов с инсулинорезистентностью.Metab Syndr Relat Disord 2011; 9: 69-75. [PubMed]
  63. Реестр и база данных результатов клинических исследований с участием людей, проводимых по всему миру при государственной и частной поддержке. Доступно в Интернете: www.ClinicalTrials.gov

Цитируйте эту статью как: Kasznicki J, Sliwinska A, Drzewoski J. Метформин в профилактике и лечении рака. Энн Трансл Мед 2014; 2 (6): 57. DOI: 10.3978 / j.issn.2305-5839.2014.06.01

Понимание преимуществ использования метформина при лечении рака | BMC Medicine

  • 1.

    Виттерс Л.А.: Цветение французской сирени. J Clin Invest. 2001, 108: 1105-1107.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 2.

    Hadden DR: Goat's rue - французская сирень - итальянский fitch - испанский эспарцет: gallega officinalis и метформин: связь с Эдинбургом. J R Coll Врачи Edinb. 2005, 35: 258-260.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 3.

    Бейли С.Дж., День C: Метформин: его ботанические основы. Pract Diab Int. 2004, 21: 115-117. 10.1002 / pdi.606.

    Артикул Google Scholar

  • 4.

    Бейли К.Дж., Тернер Р.К.: Метформин. N Engl J Med. 1996, 334: 574-579. 10.1056 / NEJM199602293340906.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 5.

    Бен Сахра I, Ле Маршан-Брюстель Y, Танти Дж. Ф., Бост Ф .: Метформин в терапии рака: новая перспектива для старого противодиабетического препарата ?.Mol Cancer Ther. 2010, 9: 1092-1099. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-1186.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 6.

    Диаманти-Кандаракис Э., Эконому Ф., Палимери С., Кристаку Ц .: Метформин при синдроме поликистозных яичников. Ann N Y Acad Sci. 1205: 192-198. 10.1111 / j.1749-6632.2010.05679.x.

  • 7.

    Rotella CM, Monami M, Mannucci E: Метформин вне диабета: новая жизнь для старого лекарства. Curr Diabetes Rev.2006, 2: 307-315. 10.2174 / 1573397950651.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 8.

    Дильман В.М., Берштейн Л.М., Остроумова М.Н., Федоров С.Н., Порошина Т.Е., Цырлина Е.В., Буслаева В.П., Семиглазов В.Ф., Селезнев И.К., Бобров Ю.Ф., Васильева И.А., Кондратьев В.Б. и метаболическая иммунотерапия: попытка улучшения иммунологического ответа у пациентов с раком груди путем коррекции метаболических нарушений.Онкология. 1982, 39: 13-19. 10.1159 / 000225596.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 9.

    Дильман В.М., Берштейн Л.М., Евтушенко Т.П., Цырлина Ю.В., Остроумова М.Н., Бобров Ю.Ф., Ревской С.С., Коваленко И.Г., Симонов Н.Н. Предварительные данные по метаболической реабилитации онкологических больных. Arch Geschwulstforsch. 1988, 58: 175-183.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 10.

    Берштейн Л.М.: Современный подход к метаболической реабилитации онкологических больных: бигуаниды (фенформин и метформин) и другие. Будущее Онкол. 2010, 6: 1313-1323. 10.2217 / fon.10.87.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 11.

    Эванс Дж. М., Доннелли Л. А., Эмсли-Смит А. М., Алесси Д. Р., Моррис А. Д.: Метформин и снижение риска рака у пациентов с диабетом. BMJ. 2005, 330: 1304-1305. 10.1136 / bmj.38415.708634.F7.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 12.

    Гудвин П.Дж., Причард К.И., Эннис М., Клемонс М., Грэм М., Фантус И.Г.: Инсулино-понижающие эффекты метформина у женщин с ранним раком груди. Clin рака груди. 2008, 8: 501-505. 10.3816 / CBC.2008.n.060.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 13.

    Алгире С., Закихани М., Блуин М.Дж., Шуай Дж. Х., Поллак М.: Метформин ослабляет стимулирующий эффект высокоэнергетической диеты на рост карциномы in vivo LLC1.Endocr Relat Cancer. 2008, 15: 833-839. 10.1677 / ERC-08-0038.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 14.

    Кан BB, Alquier T, Carling D, Hardie DG: AMP-активированная протеинкиназа: древний датчик энергии дает ключ к современному пониманию метаболизма. Cell Metab. 2005, 1: 15-25. 10.1016 / j.cmet.2004.12.003.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 15.

    Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE: роль активированных AMP протеинкиназа в механизме действия метформина. J Clin Invest. 2001, 108: 1167-1174.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16.

    Эль-Мир, MY, Nogueira V, Fontaine E, Averet N, Rigoulet M, Leverve X: Диметилбигуанид подавляет клеточное дыхание посредством непрямого воздействия, направленного на комплекс дыхательной цепи I.J Biol Chem. 2000, 275: 223-228. 10.1074 / jbc.275.1.223.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 17.

    Shaw RJ, Kosmatka M, Bardeesy N, Hurley RL, Witters LA, DePinho RA, Cantley LC: супрессор опухоли LKB1 киназа непосредственно активирует AMP-активированную киназу и регулирует апоптоз в ответ на энергетический стресс. Proc Natl Acad Sci USA. 2004, 101: 3329-3335. 10.1073 / pnas.0308061100.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18.

    Харди Д.Г.: АМФ-активируемые / SNF1 протеинкиназы: консервативные хранители клеточной энергии. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007, 8: 774-785. 10.1038 / nrm2249.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 19.

    Таулер М.К., Харди Д.Г.: AMP-активированная протеинкиназа в метаболическом контроле и передаче сигналов инсулина. Circ Res. 2007, 100: 328-341. 10.1161 / 01.RES.0000256090.42690.05.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 20.

    Cusi K, Consoli A, DeFronzo RA: Метаболические эффекты метформина на метаболизм глюкозы и лактата при инсулиннезависимом сахарном диабете. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81: 4059-4067. 10.1210 / jc.81.11.4059.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 21.

    Hundal RS, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi SE, Schumann WC, Petersen KF, Landau BR, Shulman GI: Механизм, с помощью которого метформин снижает выработку глюкозы при диабете 2 типа .Сахарный диабет. 2000, 49: 2063-2069. 10.2337 / диабет.49.12.2063.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22.

    Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA, Montminy M, Cantley LC: киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина. Наука. 2005, 310: 1642-1646. 10.1126 / science.1120781.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23.

    Харди Д.Г.: Путь AMP-активируемой протеинкиназы - новые игроки в восходящей и нисходящей цепочке. J Cell Sci. 2004, 117: 5479-5487. 10.1242 / jcs.01540.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 24.

    Либби Г., Доннелли Л.А., Доннан П.Т., Алесси Д.Р., Моррис А.Д., Эванс Дж.М.: Новые пользователи метформина имеют низкий риск развития рака: когортное исследование среди людей с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 2009, 32: 1620-1625. 10.2337 / dc08-2175.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Decensi A, Puntoni M, Goodwin P, Cazzaniga M, Gennari A, Bonanni B, Gandini S: Метформин и риск рака у диабетических пациентов: систематический обзор и метаанализ. Рак Prev Res (Phila). 2010, 3: 1451-1461. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0157.

    CAS Статья Google Scholar

  • 26.

    Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ: Метформин, связанный с более низкой смертностью от рака при диабете 2 типа: ZODIAC-16. Уход за диабетом. 2010, 33: 322-326. 10.2337 / dc09-1380.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 27.

    Monami M, Lamanna C, Balzi D, Marchionni N, Mannucci E: Сульфонилмочевины и рак: исследование случай-контроль. Acta Diabetol. 2009, 46: 279-284. 10.1007 / s00592-008-0083-2.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 28.

    Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA: Повышенная смертность от рака у пациентов с диабетом 2 типа, которые принимают сульфонилмочевину или инсулин. Уход за диабетом. 2006, 29: 254-258. 10.2337 / diacare.29.02.06.dc05-1558.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 29.

    Jiralerspong S, Palla SL, Giordano SH, Meric-Bernstam F, Liedtke C, Barnett CM, Hsu L, Hung MC, Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM: метформин и полный патологический ответ на неоадъювантную химиотерапию при диабете пациенты с раком груди.J Clin Oncol. 2009, 27: 3297-3302. 10.1200 / JCO.2009.19.6410.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 30.

    Патель Т., Хруби Г., Бадани К., Абате-Шен С., Маккирнан Дж. М.: Клинические результаты после радикальной простатэктомии у пациентов с диабетом, получавших метформин. Урология. 76: 1240-1244. 10.1016 / j.urology.2010.03.059.

  • 31.

    Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Sakai E, Uchiyama T, Suzuki K, Iida H, Sakamoto Y, Yoneda K, Koide T, Tokoro C, Abe Y, Inamori M, Nakagama H , Накадзима A: Метформин подавляет колоректальные аберрантные очаги крипт в краткосрочных клинических испытаниях.Рак Prev Res (Phila). 2010, 3: 1077-1083. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0186.

    CAS Статья Google Scholar

  • 32.

    Niraula S, Stambolic V, Dowling RJO, Ennis M, Chang MC, Done SJ, Hallak S, Hood N, Goodwin PJ: Клинические и биологические эффекты метформина на ранней стадии рака груди. Cancer Res. 2010, 70 (24, приложение): 104s-Abs № PD03-06

    Google Scholar

  • 33.

    Hadad SM, Dewar JA, Elseedawy E, Jordan LB, Purdie C, Bray SE, Thompson AM: Сигнатура гена действия метформина на первичный рак молочной железы в рамках рандомизированного клинического исследования окна возможностей. J Clin Oncol. 2010, 28 (доп.): 560.

    Google Scholar

  • 34.

    Доулинг Р.Дж., Закихани М., Фантус И.Г., Поллак М., Соненберг Н.: Метформин ингибирует мишень млекопитающих для инициации рапамицин-зависимой трансляции в клетках рака молочной железы. Cancer Res.2007, 67: 10804-10812. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2310.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 35.

    Закихани М., Доулинг Р., Фантус И.Г., Соненберг Н., Поллак М.: Метформин является AMP-киназозависимым ингибитором роста клеток рака молочной железы. Cancer Res. 2006, 66: 10269-10273. 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-1500.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 36.

    Ben Sahra I, Laurent K, Loubat A, Giorgetti-Peraldi S, Colosetti P, Auberger P, Tanti JF, Le Marchand-Brustel Y, Bost F: противодиабетический препарат метформин оказывает противоопухолевое действие in vitro и in vivo за счет снижения уровня циклина D1. Онкоген. 2008, 27: 3576-3586. 10.1038 / sj.onc.1211024.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 37.

    Buzzai M, Jones RG, Amaravadi RK, Lum JJ, DeBerardinis RJ, Zhao F, Viollet B, Thompson CB: Системное лечение противодиабетическим препаратом метформин избирательно нарушает рост p53-дефицитных опухолевых клеток.Cancer Res. 2007, 67: 6745-6752. 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4447.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 38.

    Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL: Метформин - мощный ингибитор пролиферации клеток рака эндометрия - значение для новой стратегии лечения. Gynecol Oncol. 116: 92-98. 10.1016 / j.ygyno.2009.09.024.

  • 39.

    Исакович А., Хархаджи Л., Стеванович Д., Маркович З., Сумарак-Думанович М., Старчевич В., Мичич Д., Трайкович В. Двойное антиглиомное действие метформина: остановка клеточного цикла и митохондриозависимый апоптоз.Cell Mol Life Sci. 2007, 64: 1290-1302. 10.1007 / s00018-007-7080-4.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 40.

    Gotlieb WH, Saumet J, Beauchamp MC, Gu J, Lau S, Pollak MN, Bruchim I: In vitro противоопухолевая активность метформина при эпителиальном раке яичников. Gynecol Oncol. 2008, 110: 246-250. 10.1016 / j.ygyno.2008.04.008.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 41.

    Лю Б., Фан З, Эджертон С.М., Дэн Х.С., Алимова И.Н., Линд С.Е., Тор А.Д.: Метформин вызывает уникальные биологические и молекулярные реакции в тройных отрицательных клетках рака молочной железы. Клеточный цикл. 2009, 8: 2031-2040. 10.4161 / cc.8.13.8814.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 42.

    Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K: Метформин избирательно воздействует на раковые стволовые клетки и действует вместе с химиотерапией, блокируя рост опухоли и продлевая ремиссию.Cancer Res. 2009, 69: 7507-7511. 10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2994.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 43.

    Васкес-Мартин А., Оливерас-Феррарос С., Барко С.Д., Мартин-Кастильо Б., Менендес Дж. А. Антидиабетический препарат метформин подавляет самообновление и пролиферацию устойчивых к трастузумабу опухолевых стволовых клеток рака молочной железы. . Лечение рака груди Res. 2011.

    Google Scholar

  • 44.

    Васкес-Мартин А., Оливерас-Феррарос С., Куфи С., Дель Барко С., Мартин-Кастильо Б., Менендес Дж. А.: Метформин регулирует онтогенез стволовых клеток рака молочной железы путем транскрипционной регуляции статуса эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМП). Клеточный цикл. 2010, 9: 3807-3814. 10.4161 / cc.9.18.13131.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 45.

    Анисимов В.Н., Берштейн Л.М., Егормин П.А., Пискунова Т.С., Попович И.Г., Забежинский М.А., Коваленко И.Г., Порошина Т.Е., Семенченко А.В., Провинциали М., Ре Ф, Франчески К. Влияние метформина на продолжительность жизни и на развитие спонтанных опухолей молочной железы у трансгенных мышей HER-2 / neu.Exp Gerontol. 2005, 40: 685-693. 10.1016 / j.exger.2005.07.007.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 46.

    Tomimoto A, Endo H, Sugiyama M, Fujisawa T., Hosono K, Takahashi H, Nakajima N, Nagashima Y, Wada K, Nakagama H, Nakajima A: Метформин подавляет рост полипов кишечника у мышей ApcMin / +. Cancer Sci. 2008, 99: 2136-2141. 10.1111 / j.1349-7006.2008.00933.x.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 47.

    Memmott RM, Mercado JR, Maier CR, Kawabata S, Fox SD, Dennis PA: Метформин предотвращает индуцированный табаком канцерогенез в легких. Рак Prev Res (Phila). 2010, 3: 1066-1076. 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0055.

    CAS Статья Google Scholar

  • 48.

    Hosono K, Endo H, Takahashi H, Sugiyama M, Uchiyama T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Tomatsu A, Chihara T, Shimpo K, Nakagama H , Накадзима А. Метформин подавляет индуцированные азоксиметаном колоректальные аберрантные очаги крипт, активируя АМФ-активированную протеинкиназу.Mol Carcinog. 2010, 49: 662-671. 10.1002 / mc.20637.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 49.

    Belfiore A, Frasca F: IGF и передача сигналов рецептора инсулина при раке груди. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2008, 13: 381-406. 10.1007 / s10911-008-9099-z.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 50.

    Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Pezzino V, Squatrito S, Belfiore A, Vigneri R: Роль рецепторов инсулина и IGF-I рецепторов при раке и других заболеваниях.Arch Physiol Biochem. 2008, 114: 23-37. 10.1080 / 13813450801969715.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 51.

    Mulligan AM, O'Malley FP, Ennis M, Fantus IG, Goodwin PJ: Рецептор инсулина является независимым предиктором благоприятного исхода рака груди на ранней стадии. Лечение рака груди Res. 2007, 106: 39-47. 10.1007 / s10549-006-9471-х.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 52.

    Иш-Шалом Д., Кристофферсен С.Т., Ворверк П., Сакердоти-Сьерра Н., Шимко Р.М., Наор Д., Де Мейтс П.: Митогенные свойства инсулина и аналогов инсулина, опосредованные рецептором инсулина. Диабетология. 1997, 40 (Приложение 2): S25-31. 10.1007 / s001250051393.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 53.

    Басен-Энгквист К., Чанг М.: Ожирение и риск рака: недавний обзор и доказательства. Curr Oncol Rep.2011, 13: 71-76. 10.1007 / s11912-010-0139-7.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 54.

    Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, Trudeau ME, Koo J, Madarnas Y, Hartwick W, Hoffman B, Hood N: инсулин натощак и исход при ранней стадии рака груди: результаты проспективного когортного исследования . J Clin Oncol. 2002, 20: 42-51. 10.1200 / JCO.20.1.42.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 55.

    Inoki K, Zhu T, Guan KL: TSC2 опосредует энергетический ответ клеток для контроля роста и выживания клеток. Клетка. 2003, 115: 577-590. 10.1016 / S0092-8674 (03) 00929-2.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 56.

    Lee JW, Soung YH, Kim SY, Lee HW, Park WS, Nam SW, Kim SH, Lee JY, Yoo NJ, Lee SH: Ген PIK3CA часто мутирует при карциномах груди и гепатоцеллюлярных карциномах. Онкоген. 2005, 24: 1477-1480. 10.1038 / sj.onc.1208304.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 57.

    Markman B, Atzori F, Perez-Garcia J, Tabernero J, Baselga J: Статус ингибирования PI3K и развитие биомаркеров в терапии рака. Энн Онкол. 2010, 21: 683-691. 10.1093 / annonc / mdp347.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 58.

    Алимова И.Н., Лю Б., Фан З, Эдгертон С.М., Диллон Т., Линд С.Е., Тор А.Д.: Метформин ингибирует рост клеток рака груди, образование колоний и вызывает остановку клеточного цикла in vitro .Клеточный цикл. 2009, 8: 909-915. 10.4161 / cc.8.6.7933.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 59.

    Kalender A, Selvaraj A, Kim SY, Gulati P, Brûlé S, Viollet B, Kemp BE, Bardeesy N, Dennis P, Schlager JJ, Marette A, Kozma SC, Thomas G: Метформин, независимый от AMPK , ингибирует mTORC1 зависимым от Rg GTPase образом. Cell Metab. 2010, 11: 390-401. 10.1016 / j.cmet.2010.03.014.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 60.

    Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, Sakamoto K, Andreelli F, Viollet B: Метформин ингибирует глюконеогенез в печени у мышей независимо от пути LKB1 / AMPK за счет снижения энергетического состояния печени. J Clin Invest. 2010, 120: 2355-2369. 10.1172 / JCI40671.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 61.

    Алгире С., Амрейн Л., Базил М., Дэвид С., Закихани М., Поллак М.: Экспрессия LKB1 в диете и опухоли взаимодействует для определения чувствительности к антинеопластическим эффектам метформина in vivo .Онкоген. 2011, 30: 1174-1182. 10.1038 / onc.2010.483.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 62.

    Goodwin PJ, Stambolic V, Lemieux J, Chen BE, Parulekar WR, Gelmon KA, Hershman DL, Hobday TJ, Ligibel JA, Mayer IA, Pritchard KI, Whelan TJ, Rastogi P, Shepherd LE: Оценка метформин на ранних стадиях рака груди: модификация традиционной парадигмы клинических испытаний противораковых средств. Лечение рака груди Res.2011, 126: 215-220. 10.1007 / s10549-010-1224-1.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • Метформин может помочь предотвратить некоторые виды рака груди

    Дениз Манн
    HealthDay Reporter

    ПОНЕДЕЛЬНИК, 1 февраля 2021 г. (HealthDay News). У женщин с диабетом 2 типа может быть больше шансов заболеть раком груди, но прием лекарства от диабета метформин, по-видимому, снижает их риск для наиболее распространенного типа, новые исследовательские находки.

    По сравнению с женщинами без диабета, риск эстроген-положительного рака груди был на 38% ниже среди женщин с диабетом 2 типа, которые принимали метформин в течение 10 и более лет.

    Метформин не защищает от рака груди, отрицательного по рецепторам эстрогена, и может повышать риск тройного отрицательного рака груди, как показало исследование.

    «Женщины с диабетом 2 типа и их врачи должны подумать о том, должны ли их диагностика и лечение диабета 2 типа влиять на то, как часто они проходят скрининг на рак груди», - сказал автор исследования Дейл Сэндлер, руководитель эпидемиологического отделения в США.S. Национальный институт наук об окружающей среде и гигиене окружающей среды в Research Triangle Park, Северная Каролина

    При диабете метформин снижает уровень сахара в крови (глюкозы) за счет уменьшения количества глюкозы, вырабатываемой в печени. Менее ясно, как именно этот препарат может защитить женщин с диабетом от рака груди.

    «Метформин может улучшить чувствительность к инсулину и скорректировать высокий уровень инсулина за счет уменьшения количества инсулина и инсулиноподобного фактора роста, циркулирующих в организме, которые могут активировать клеточные сигналы, участвующие в раке», - сказал Сандлер.

    Метформин может также замедлять рост рака груди, активируя фермент, называемый протеинкиназой, активируемой аденозинмонофосфатом (AMPK), сказала она. Он блокирует путь распространения раковых клеток.

    Или, как сказал Сандлер, метформин может ингибировать рецепторы эстрогена, которые играют роль в развитии и прогрессировании рака груди.

    Новое исследование включало более 44 000 женщин, за которыми наблюдали более восьми лет. Их возраст составлял от 35 до 74 лет.

    Хотя на момент начала исследования у них никогда не диагностировался рак груди, они были сестрами или сводными сестрами женщин, у которых был диагностирован рак груди.Участники заполняли анкеты каждые три года.

    В то время как женщины с диабетом 2 типа, принимавшие метформин, были защищены от рака груди, положительного по рецепторам эстрогена, у них был на 74% более высокий риск развития тройного отрицательного рака груди, как показало исследование. По словам исследователей, только у нескольких участников развился этот тип рака груди, поэтому пока рано делать какие-либо выводы.

    Необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять, существует ли причинно-следственная связь между метформином и раком или повышенный риск связан с отсутствием защиты от метформина, сказал Сандлер.

    Результаты были опубликованы 29 января в Annals of Oncology .

    Метформин был провозглашен чудом для многих болезней, кроме диабета. Некоторые исследования связывают это с увеличением продолжительности жизни, снижением риска потери зрения и улучшением фертильности у мужчин и женщин.

    Новое исследование не предполагает, что женщинам без диабета следует принимать метформин для снижения риска рака груди, сказала доктор Памела Гудвин, соавтор редакционной статьи, которая сопровождала исследование.Она профессор медицины в Университете Торонто и бывший директор Центра груди Marvelle Koffler в больнице Mount Sinai в Торонто.

    Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять связь между диабетом и раком груди и прояснить, какую роль может играть метформин, сказал Гудвин.

    Похудение и регулярная физическая активность могут помочь снизить риск диабета, сказала она, добавив, что это может иметь дополнительные преимущества для риска рака груди.

    «Если у вас диабет 2 типа, лечитесь должным образом, и во многих случаях это означает прием метформина.Обязательно делайте регулярные маммограммы ", - сказал Гудвин. «Конечно, метформин помогает с потерей веса, что связано с раком молочной железы, вызванным эстрогеном, поэтому это может объяснить, почему меньшее количество пациентов, принимающих метформин, заболевают этим типом рака груди», - сказала она.

    И Кейт, и Гудвин отметили, что открытие Тройной отрицательный рак груди требует конкретизации.

    «Число пациенток, у которых был обнаружен тройной отрицательный рак груди, было небольшим, поэтому мы не можем сделать из этого выводы, которые меняют практику», - сказала Кейт.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *