PubMed Google Scholar

29.

Джульяно Д., Сериелло А., Эспозито К.: Влияние диеты на воспаление: акцент на метаболический синдром. J Am Coll Cardiol. 2006, 48: 677-685. 10.1016 / j.jacc.2006.03.052.

CAS PubMed Google Scholar

Исчерпывающее определение метаболического синдрома

Реферат

Метаболический синдром относится к сочетанию нескольких известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсулинорезистентность, ожирение, атерогенную дислипидемию и гипертензию.Эти условия взаимосвязаны и имеют общие медиаторы, механизмы и пути. В последнее время возникли разногласия по поводу его определения и его полезности. В этой статье я рассмотрю текущие определения метаболического синдрома и объясню, почему это понятие важно. Он определяет подгруппу пациентов с общей патофизиологией, которые имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа. Рассматривая основные особенности метаболического синдрома и их взаимосвязь, мы можем лучше понять лежащую в основе патофизиологию и патогенез заболевания.Исчерпывающее определение метаболического синдрома и его основных характеристик облегчит исследование его причин и, мы надеемся, приведет к новому пониманию фармакологических подходов к лечению и лечению образа жизни.

Врачам и ученым давно известно, что определенные состояния повышают риск развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ). Эти факторы риска включают в себя семейный анамнез преждевременной коронарной болезни, гипертонии, гиперлипидемии, диабета и курения. Возраст увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, равно как и мужской пол и гормональный статус в постменопаузе.Некоторые из этих рисков можно изменить, например, отказ от курения, в то время как другие, такие как генетическая предрасположенность, не могут. Риск сердечно-сосудистых заболеваний можно снизить, воздействуя на эти индивидуальные факторы риска, как путем изменения образа жизни, так и, при необходимости, фармакологического лечения (Национальная образовательная программа по холестерину, 2002).

Становится все более очевидным, что определенные риски сердечно-сосудистых заболеваний имеют тенденцию группироваться или проявляться вместе. Кроме того, изменение образа жизни в виде изменения диеты и увеличения физической активности может одновременно существенно повлиять на несколько факторов риска и, таким образом, снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.Такое объединение некоторых факторов риска и их общая реакция на изменения образа жизни предполагает, что они не независимы друг от друга и имеют общие причины, механизмы и особенности (Grundy et al., 2005; Kahn et al., 2005).

Метаболический синдром — это сочетание гипергликемии / инсулинорезистентности, ожирения и дислипидемии. Это важно по нескольким причинам. Во-первых, выявляются пациенты с высоким риском развития атеросклеротических ССЗ и диабета 2 типа (СД2).Во-вторых, рассматривая взаимосвязь между компонентами метаболического синдрома, мы сможем лучше понять патофизиологию, которая связывает их друг с другом и с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. В-третьих, он облегчает эпидемиологические и клинические исследования фармакологических подходов, подходов к образу жизни и профилактического лечения.

Текущие определения метаболического синдрома

обобщает четыре наиболее часто используемых определения метаболического синдрома. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые разработала это определение в 1998 году (Alberti and Zimmet, 1998).Поскольку инсулинорезистентность считалась центральной в патофизиологии метаболического синдрома, доказательства инсулинорезистентности являются абсолютным требованием в определении ВОЗ. Это может быть нарушение глюкозы натощак [IFG, определяемое как уровень глюкозы натощак выше заданного порогового значения, обычно 100 миллиграммов на децилитр (мг / дл)] или нарушение толерантности к глюкозе (IGT, определяемый как уровень глюкозы выше заданного порогового значения, обычно 140 мг / дл в течение 120 минут после приема 75 г глюкозы во время перорального теста на толерантность к глюкозе).В качестве альтернативы, другие меры могут служить доказательством инсулинорезистентности, например, оценка повышенной гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR), которая пропорциональна произведению инсулина натощак и уровня глюкозы натощак. Наконец, клэмп-исследования эугликемической гиперинсулинемии могут быть использованы в качестве доказательства инсулинорезистентности. В дополнение к этому абсолютному требованию инсулинорезистентности должны быть соблюдены два дополнительных критерия. К ним относятся ожирение, дислипидемия, гипертония и микроальбуминурия.

Таблица 1.

Определения метаболического синдрома

Определение ВОЗ было первым, в котором были объединены ключевые компоненты инсулинорезистентности, ожирения, дислипидемии и гипертонии. Определение требует наличия инсулинорезистентности; без него, даже если бы все остальные критерии были соблюдены, у пациента не было бы метаболического синдрома. Определение ВОЗ также позволяет диагностировать метаболический синдром у пациентов с СД2, если они соответствуют другим критериям. Поскольку некоторые измерения не выполняются рутинно, например, исследования эугликемического клэмп-теста, это определение нелегко применить в клинической практике и не подходит для крупных эпидемиологических исследований, где важна быстрая и простая оценка.

В 1999 г. Европейская группа по изучению инсулинорезистентности (EGIR) предложила модификацию определения ВОЗ (Balkau and Charles, 1999). Как и ВОЗ, EGIR считает, что резистентность к инсулину занимает центральное место в патофизиологии метаболического синдрома, поэтому она также необходима для определения. В этом случае инсулинорезистентность определяется уровнем инсулина в плазме натощак, превышающим 75-й процентиль. Использование только повышенного инсулина натощак как отражение инсулинорезистентности упрощает определение, но это также означает, что пациенты с СД2 не могут быть диагностированы как имеющие метаболический синдром, поскольку инсулин натощак не может быть полезным показателем инсулинорезистентности у таких пациентов.Также, как и в определении ВОЗ, определение EGIR требует двух дополнительных критериев, которые могут быть выбраны из ожирения, гипертонии и дислипидемии. Критерии ожирения были упрощены до окружности талии, тогда как определение ВОЗ использовало выбор отношения талии к бедрам или индекса массы тела. Микроальбуминурия исключена как диагностический критерий.

В 2001 году Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP) Группа лечения взрослых III (ATP III) разработала определение метаболического синдрома (Национальная образовательная программа по холестерину, 2002 г.), которое было обновлено Американской кардиологической ассоциацией и Национальным комитетом кардиологов. и Институт крови в 2005 г. (Grundy et al., 2005). Согласно определению NCEP ATP III, метаболический синдром присутствует, если соблюдены три или более из следующих пяти критериев: окружность талии более 40 дюймов (мужчины) или 35 дюймов (женщины), артериальное давление более 130/85 мм рт.ст., уровень триглицеридов натощак ( ТГ) более 150 мг / дл, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) натощак менее 40 мг / дл (мужчины) или 50 мг / дл (женщины) и уровень сахара в крови натощак более 100 мг / дл.

Определение NCEP ATP III является одним из наиболее широко используемых критериев метаболического синдрома.Он включает в себя ключевые особенности гипергликемии / инсулинорезистентности, висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии и гипертонии. Он использует измерения и лабораторные результаты, которые легко доступны врачам, что облегчает его клиническое и эпидемиологическое применение. Это также просто и легко запомнить. Важно отметить, что это не требует соблюдения каких-либо конкретных критериев; только то, что соблюдаются по крайней мере три из пяти критериев. Таким образом, данное определение не включает в себя какое-либо предвзятое представление об основной причине метаболического синдрома, будь то инсулинорезистентность или ожирение.

В 2005 году Международный диабетический фонд (IDF) опубликовал новые критерии метаболического синдрома (Zimmet et al., 2005). Хотя он включает те же общие критерии, что и другие определения, он требует наличия ожирения, но не обязательно инсулинорезистентности. Требование ожирения удовлетворяется определенными популяционными точками отсечения. Это объясняет тот факт, что разные группы населения, этнические группы и национальности имеют разное распределение норм массы тела и окружности талии.Он также признает, что взаимосвязь между этими значениями и риском СД2 или ССЗ различается в разных популяциях. Например, население Южной Азии имеет повышенный риск СД2 и ССЗ при меньшей окружности талии, что не считается отвечающим критериям для населения Запада. Хотя висцеральное ожирение сейчас признано важным фактором, определение IDF подверглось критике за то, что в патофизиологии делается упор на ожирение, а не на инсулинорезистентность (Reaven, 2006).

Полезность концепции метаболического синдрома

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний и СД2

Концепция метаболического синдрома имеет несколько практических применений. Одно из важных применений — ежедневная клиническая оценка пациентов для выявления пациентов с повышенным риском СД2 или ССЗ. Однако метаболический синдром не следует рассматривать только как способ выявления пациентов с повышенным риском, поскольку другие известные методы оценки риска принимают во внимание другие важные факторы (Meigs, 2004).Например, ни одно из определений метаболического синдрома не учитывает семейный анамнез диабета, который является одним из наиболее мощных известных факторов риска СД2. Таким образом, определение метаболического синдрома будет хуже, чем использование конкретного метода оценки риска, такого как модель прогнозирования диабета, которая учитывает семейный анамнез. Точно так же определения метаболического синдрома не учитывают возраст, пол (хотя некоторые из пороговых значений зависят от пола), курение, уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или общего холестерина, которые, как известно, являются важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.Таким образом, метаболический синдром будет уступать инструменту оценки риска, такому как шкала риска Фрамингема, для прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний. Основное использование метаболического синдрома заключается не столько в идентификации пациентов с общими рисками ССЗ и СД2, сколько в том, что он идентифицирует специфическую подгруппу пациентов с общей патофизиологией . Таким образом, этот термин служит для клиницистов сокращением общих основных биологических процессов.

Определение NCEP ATP III легко применяется в клинических условиях.Врачи могут легко выставить баллы пациентам (и, действительно, мотивированные пациенты могут выставить баллы сами) по пяти критериям, используя легко измеряемые конечные точки, и дать ответ «да» или «нет» относительно наличия метаболического синдрома. Это отличается от некоторых более сложных методов расчета риска, которые могут потребовать сложных алгоритмов или вычислений для получения ответа. Хотя это не было доказано, есть надежда, что постановка диагноза метаболического синдрома побудит людей и их врачей предпринять соответствующие шаги для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа.Это может включать изменения образа жизни, такие как улучшенный выбор продуктов питания и увеличение физической активности, а также надлежащее фармакологическое лечение для критериев компонента.

Общие патофизиологические процессы

Метаболический синдром связывает инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, дислипидемию и гипертензию, которые, как известно, взаимосвязаны. Поступая таким образом, концепция может помочь нам лучше понять общие патофизиологические процессы; разработать полезные животные модели расстройства; а также разработать и испытать новые методы лечения.

Метаболическому синдрому присвоен собственный диагностический код в МКБ-9: 277.7. Несмотря на это, продолжаются споры о том, является ли метаболический синдром гомогенным нарушением или заболеванием и заслуживает ли он признания в качестве синдрома (Meigs, 2004; Grundy et al., 2005; Kahn et al., 2005; Reaven, 2006; Grundy. , 2007). При рассмотрении патофизиологии важно понимать, что люди с изолированными компонентами, но которые не подходят под определение метаболического синдрома, не имеют такого высокого риска развития СД2 или ССЗ.Например, люди с изолированной гипертензией или изолированной гиперлипидемией подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний, но в меньшей степени, чем люди, отвечающие нескольким критериям. Люди с изолированным ожирением подвержены риску развития СД2, но в меньшей степени, чем люди с метаболическим синдромом. Хотя диабет рассматривается NCEP ATP III как эквивалент риска сердечно-сосудистых заболеваний, дополнительные факторы риска, которые приводят к диагностике метаболического синдрома, еще больше увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов. Был выдвинут аргумент, что гипотетические пациенты с некоторыми, но не другими, особенностями могут быть неправильно классифицированы тем или иным определением (Reaven, 2006).Однако, как обсуждается ниже, структура определений делает это маловероятным, и пациенты, которые действительно отражают общие патофизиологические процессы, лежащие в основе метаболического синдрома, фактически должны быть охвачены большинством определений.

Эпидемиологические исследования

Было проведено множество эпидемиологических исследований метаболического синдрома, в которых основное внимание уделялось распространенности метаболического синдрома в различных группах населения и величине риска СД2, ССЗ и других связанных медицинских проблем, включая ожирение печени, холестериновые камни в желчном пузыре, поликистоз яичников. синдром обструктивного апноэ сна и подагра.Такие эпидемиологические исследования требуют простого, легко применимого определения. Эти исследования могут добавить к нашему пониманию не только патофизиологии состояния, но и его генетической основы, используя подходы общегеномной ассоциации. Они также могут привести к разработке подходов к лечению, направленных на комплексные физиологические отклонения, а не на критерии отдельных компонентов.

Основные особенности

Выражение «сделай это как можно проще, но не проще» было приписано Альберту Эйнштейну.Следуя этому принципу, современные определения метаболического синдрома можно разделить на четыре основных признака: инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия и эндотелиальная дисфункция. Из них первые два абсолютно необходимы при метаболическом синдроме. У пациентов с метаболическим синдромом потеря веса может привести к улучшению сразу нескольких характеристик, поэтому, по-видимому, требуется определенная степень ожирения для проявления патологической патофизиологии.И наоборот, есть пациенты, страдающие ожирением, но у которых не проявляются какие-либо другие компоненты метаболического синдрома, поэтому для проявления фенотипа метаболического синдрома необходимы как метаболическая предрасположенность к инсулинорезистентности, так и ожирение. Атерогенная дислипидемия является следствием инсулинорезистентности и висцерального ожирения и может быть отражена в определении путем включения отдельных критериев для высоких уровней ТГ в сыворотке и низких уровней ЛПВП. Эндотелиальная дисфункция также является следствием инсулинорезистентности и адипокинов и свободных жирных кислот (СЖК), которые высвобождаются из висцеральной жировой ткани.Эндотелиальная дисфункция определяется требованием гипертонии. И атерогенная дислипидемия, и эндотелиальная дисфункция механически способствуют развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, четыре основных признака — инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия и эндотелиальная дисфункция — составят простейшее исчерпывающее определение метаболического синдрома, которое нельзя упростить дальше. Даже если другие связанные данные, такие как системное воспаление, гиперкоагуляция или микроальбуминурия, важны для патофизиологии, они не будут необходимы как часть определения, поскольку эти результаты не будут требоваться независимо.Мы обсудим каждую из этих центральных функций в следующем разделе. Их взаимоотношения показаны на прилагаемом плакате.

Инсулинорезистентность

Инсулин вырабатывается поджелудочной железой в ответ на гипергликемию и по-разному стимулирует использование глюкозы в различных тканях. Ткани, которые удаляют глюкозу из кровообращения и больше всего влияют на использование глюкозы, — это скелетные мышцы, печень и жировая ткань. В скелетных мышцах и жировой ткани инсулин стимулирует захват глюкозы за счет транслокации переносчика глюкозы GLUT4 на поверхность клетки.В скелетных мышцах и печени инсулин стимулирует синтез гликогена из глюкозы и подавляет гликогенолиз. В печени инсулин также снижает глюконеогенез в печени, предотвращая приток большего количества глюкозы в кровоток. В жировой ткани инсулин подавляет распад жира или липолиз и стимулирует усвоение глюкозы. Чистый эффект всех этих изменений заключается в увеличении поглощения глюкозы, снижении уровней циркулирующей глюкозы и повышении превращения глюкозы в запасные молекулы, гликоген или жир (Kim et al., 2006). При инсулинорезистентности клетки жировой ткани, мышц и печени не реагируют должным образом на инсулин, и уровни циркулирующей глюкозы остаются высокими, что приводит к патологии. Это усугубляется дерегулированием механизмов обратной связи.

Уровень утилизации глюкозы, опосредованный инсулином, варьируется в популяции более чем в шесть раз. Некоторые из этих вариаций происходят из-за ожирения и физической формы, а некоторые — в результате генетического происхождения. Инсулинорезистентность возникает, когда наблюдается снижение чувствительности периферических тканей (скелетных мышц, жира и печени) к воздействию инсулина.Инсулинорезистентность — мощный предиктор СД2, а гиперинсулинемия — суррогатный маркер инсулинорезистентности.

Физиологическая передача сигналов инсулина происходит после связывания инсулина с рецептором инсулина, тирозинкиназой, активируемой лигандом. Связывание инсулина приводит к фосфорилированию тирозина нижележащих субстратов и активации двух параллельных путей: пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и пути митоген-активируемого протеина (MAP) киназного пути. Фосфорилирование тирозина субстратов рецептора инсулина (IRS) активирует PI3K, что приводит к активации киназы 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы 1 (PDK1) и киназы Akt.Путь PI3K-Akt отвечает за многие последующие метаболические эффекты инсулина. В эндотелиальных клетках сосудов киназа Akt фосфорилирует и активирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). В скелетных мышцах и жировой ткани киназа Akt стимулирует транслокацию инсулино-чувствительного переносчика глюкозы GLUT4 на поверхность клетки, что приводит к увеличению поглощения глюкозы.

Параллельно фосфорилирование тирозина белка Shc активирует фактор обмена GTP Sos. Это приводит к активации пути киназы MAP с участием Ras, Raf, киназы MAP-киназы (MEK) и внеклеточной регулируемой киназы (ERK).Путь киназы MAP опосредует продукцию эндотелина-1 (ЕТ-1), что приводит к сужению сосудов; экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток VCAM-1 и E-селектина, приводящая к усилению лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий; и эффекты роста и митогенеза на гладкомышечные клетки сосудов.

При инсулинорезистентности путь PI3K-Akt затрагивается, тогда как путь киназы MAP — нет. Это приводит к изменению баланса между этими двумя параллельными путями. Ингибирование пути PI3K-Akt приводит к снижению выработки эндотелиального оксида азота (NO), что приводит к эндотелиальной дисфункции и снижению транслокации GLUT4, что приводит к снижению поглощения глюкозы скелетными мышцами и жирами.Напротив, путь киназы MAP не затрагивается, поэтому продолжается продукция ЕТ-1, экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток и митогенный стимул к гладкомышечным клеткам сосудов. Таким образом, инсулинорезистентность приводит к сосудистым аномалиям, которые предрасполагают к атеросклерозу.

Инсулин увеличивает местный кровоток в тканях за счет активации eNOS, что приводит к двум отдельным эффектам (Kim et al., 2006; Jonk et al., 2007). Рекрутирование капилляров происходит в течение нескольких минут, тогда как расширение сосудов с большим сопротивлением увеличивает общую перфузию от 30 минут до 2 часов.Оба эти эффекта способствуют расширению сосудов и увеличению доставки глюкозы и инсулина к тканям. Сосудистые эффекты инсулина связывают гомеостаз глюкозы с кровотоком и вносят вклад в метаболизм глюкозы при физиологических концентрациях инсулина. Фармакологическое ингибирование выработки NO снижает утилизацию глюкозы на 40%.

Таким образом, передача сигналов инсулина координированно влияет на использование периферической глюкозы, тонус сосудов и кровоток. Общие механизмы, которые способствуют инсулинорезистентности, могут, таким образом, также влиять на функцию сосудов, включая гипергликемию, продвинутые продукты гликирования, токсичность от свободных жирных кислот, ожирение, дислипидемию и другие провоспалительные состояния.

Висцеральное ожирение

Висцеральное ожирение вызывает снижение инсулино-опосредованного поглощения глюкозы и явно связано с инсулинорезистентностью. Механизмы этого, вероятно, связаны с адипокинами, которые вырабатываются жировой тканью, которые модулируют перекрестные помехи между метаболизмом и функцией сосудов (Kershaw and Flier, 2004). К ним относятся фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкин-6 (IL-6), которые обладают провоспалительным действием и способствуют развитию инсулинорезистентности и сосудистой дисфункции.Ренин-ангиотензиновая система также активируется в жировой ткани, что приводит к гипертонии и инсулинорезистентности. Напротив, адипонектин представляет собой защитный адипокин, который сочетает чувствительность к инсулину с энергетическим обменом. Уровень адипонектина снижается при ожирении, СД2 и метаболическом синдроме. В дополнение к этим адипокинам, свободные жирные кислоты, которые высвобождаются из висцерального жира, и биоактивные липидные промежуточные соединения действуют вместе, нарушая путь PI3K-Akt и усиливая окислительный стресс.

Атерогенная дислипидемия

Ключевыми особенностями атерогенной дислипидемии являются высокие уровни ТГ в плазме, низкие уровни холестерина ЛПВП и повышение малых плотных ЛПНП.Инсулинорезистентность и висцеральное ожирение связаны с атерогенной дислипидемией (Семенкович, 2006).

Инсулинорезистентность приводит к атерогенной дислипидемии несколькими путями. Во-первых, инсулин обычно подавляет липолиз в адипоцитах, поэтому нарушение передачи сигналов инсулина увеличивает липолиз, что приводит к увеличению уровня FFA. В печени СЖК служат субстратом для синтеза ТГ. СЖК также стабилизируют продукцию апоВ, основного липопротеина частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к увеличению продукции ЛПОНП.Во-вторых, инсулин обычно разрушает апоВ посредством PI3K-зависимых путей, поэтому инсулинорезистентность напрямую увеличивает продукцию ЛПОНП. В-третьих, инсулин регулирует активность липопротеинлипазы, лимитирующей скорость и главного медиатора клиренса ЛПОНП.

Таким образом, гипертриглицеридемия при инсулинорезистентности является результатом как увеличения продукции ЛПОНП, так и снижения клиренса ЛПОНП. ЛПОНП метаболизируются до остаточных липопротеинов и небольших плотных ЛПНП, которые могут способствовать образованию атеромы.ТГ в ЛПОНП переносятся на ЛПВП с помощью транспортного белка сложного эфира холестерина (СЕТР) в обмен на сложные эфиры холестерина, в результате чего образуются ЛПВП, обогащенные ТГ, и частицы ЛПОНП, обогащенные сложным эфиром холестерина. ЛПВП, обогащенные ТГ, являются лучшим субстратом для печеночной липазы, поэтому он быстро выводится из кровотока, оставляя меньше частиц ЛПВП для участия в обратном транспорте холестерина из сосудистой сети.

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция — последний общий путь между многими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и развитием атеросклероза (Gimbrone et al., 2000; Хуанг, 2005; Ким и др., 2006). Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов и выполняют важные механические, а также биологические функции. Эндотелий воспринимает физиологические и патологические раздражители и реагирует на них, а также производит вазоактивные вещества, включая NO, простациклин и эндотелины. Эндотелиальная экспрессия молекул клеточной адгезии определяет взаимодействия с циркулирующими лейкоцитами и моноцитами, влияющими на воспаление, и с циркулирующими тромбоцитами, влияющими на гемостаз и тромбоз.Эндотелий также модулирует реакцию слоя гладких мышц сосудов, что может способствовать формированию интимы во время развития атеросклеротических бляшек. Нормальная функция эндотелия защищает от этих процессов, а дисфункция эндотелия занимает центральное место в патогенезе развития атеросклеротических поражений.

Эндотелиальная дисфункция, в широком смысле слова, возникает, когда эндотелий не может служить своим нормальным физиологическим и защитным механизмам. Это может быть связано с повреждением или отсутствием эндотелия, как в случае обнаженного эндотелия в коронарных артериях, подвергшихся ангиопластике.Это может произойти, когда нормальные реакции эндотелия нарушены, например, окислительным стрессом, гипергликемией, продуктами повышенного гликирования, FFA, воспалительными цитокинами или адипокинами. Общей чертой эндотелиальной дисфункции является снижение биодоступности NO в сосудистой сети.

Существует несколько механизмов эндотелиальной дисфункции (Huang, 2005). Наиболее важными из них являются снижение фосфорилирования eNOS по S1177 (Dimmeler et al., 1999; Fulton et al., 1999) и быстрая реакция NO с супероксидом с образованием пероксинитрит-аниона (Beckman and Koppenol, 1996).Кроме того, асимметричный диметиларгинин (ADMA) может конкурировать с аргинином за снижение выработки эндотелиального NO. eNOS требует ферментативных кофакторов, включая флавинадениндинуклеотид (FAD), флавинмононуклеотид (FMN), NADPH и тетрагидробиоптерин (BH ₄ ). В отсутствие BH ₄ перенос электронов через eNOS может стать «несвязанным», что приведет к образованию супероксида eNOS. Супероксид, образованный NADPH-оксидазой или несвязанной eNOS, реагирует с NO в чрезвычайно быстрой, ограниченной диффузией реакции с образованием пероксинитрит-аниона, который имеет свои собственные токсические эффекты.

eNOS по S1177, по-видимому, является решающим регулятором его ферментативной активности. Фосфорилирование S1177 приводит к увеличению потока электронов через домен редуктазы и снижению диссоциации кальмодулина. В результате eNOS становится более активным и производит больше NO, даже при уровне покоя внутриклеточного кальция. Фосфорилирование eNOS снижается при диабете, гиперхолестеринемии и атеросклерозе. Физиологическая передача сигналов инсулина увеличивает фосфорилирование eNOS через путь PI3K-Akt.Эстрогены, статины, VEGF и лептин увеличивают фосфорилирование eNOS киназой Akt. Адипонектин, защитный адипокин, увеличивает фосфорилирование eNOS киназой AMP. Тот факт, что различные сигнальные пути влияют на несколько киназ, которые сходятся, чтобы модулировать активность eNOS посредством фосфорилирования, предполагает, что это общая точка интеграции, которая лежит в основе эндотелиальной дисфункции по разным причинам. Таким образом, фосфорилирование eNOS по S1177, по-видимому, является решающим шагом в регуляции активности eNOS и важной целью вмешательства для лечения эндотелиальной дисфункции (Huang, 2005; Atochin et al., 2007).

Инсулинорезистентность вызывает дисфункцию эндотелия за счет снижения активности киназы Akt, что приводит к снижению фосфорилирования и активности eNOS. Поскольку фосфорилирование eNOS по S1177 требуется для гемодинамических действий инсулина, это приводит к уменьшению кровотока к скелетным мышцам, создавая порочный круг, в котором дисфункция эндотелия ухудшает резистентность к инсулину. Кроме того, инсулино-опосредованная экспрессия ЕТ-1 и митогенные эффекты гладких мышц сосудов не зависят от инсулинорезистентности, что дополнительно способствует эндотелиальной дисфункции.

Висцеральное ожирение вызывает дисфункцию эндотелия за счет воздействия резистина, IL-6 и TNFα на фосфорилирование eNOS. Помимо блокирования активации IRS-1, TNFα напрямую активирует НАДФН-оксидазу, увеличивая образование супероксида; TNFα также стимулирует липолиз, что приводит к высвобождению FFA. Напротив, адипонектин, который стимулирует фосфорилирование eNOS, снижается при метаболическом синдроме. В висцеральном жире резистентность к лептину также увеличивает образование активных форм кислорода.СЖК вносят вклад в эндотелиальную дисфункцию за счет комбинации ослабления передачи сигналов PI3K-Akt, увеличения количества активных форм кислорода и увеличения продукции ЕТ-1.

Исчерпывающее определение метаболического синдрома

Реферат

Метаболический синдром относится к сочетанию нескольких известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсулинорезистентность, ожирение, атерогенную дислипидемию и гипертензию. Эти условия взаимосвязаны и имеют общие медиаторы, механизмы и пути.В последнее время возникли разногласия по поводу его определения и его полезности. В этой статье я рассмотрю текущие определения метаболического синдрома и объясню, почему это понятие важно. Он определяет подгруппу пациентов с общей патофизиологией, которые имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа. Рассматривая основные особенности метаболического синдрома и их взаимосвязь, мы можем лучше понять лежащую в основе патофизиологию и патогенез заболевания. Исчерпывающее определение метаболического синдрома и его основных характеристик облегчит исследование его причин и, мы надеемся, приведет к новому пониманию фармакологических подходов к лечению и лечению образа жизни.

Врачам и ученым давно известно, что определенные состояния повышают риск развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ). Эти факторы риска включают в себя семейный анамнез преждевременной коронарной болезни, гипертонии, гиперлипидемии, диабета и курения. Возраст увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, равно как и мужской пол и гормональный статус в постменопаузе. Некоторые из этих рисков можно изменить, например, отказ от курения, в то время как другие, такие как генетическая предрасположенность, не могут.Риск сердечно-сосудистых заболеваний можно снизить, воздействуя на эти индивидуальные факторы риска, как путем изменения образа жизни, так и, при необходимости, фармакологического лечения (Национальная образовательная программа по холестерину, 2002).

Становится все более очевидным, что определенные риски сердечно-сосудистых заболеваний имеют тенденцию группироваться или проявляться вместе. Кроме того, изменение образа жизни в виде изменения диеты и увеличения физической активности может одновременно существенно повлиять на несколько факторов риска и, таким образом, снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.Такое объединение некоторых факторов риска и их общая реакция на изменения образа жизни предполагает, что они не независимы друг от друга и имеют общие причины, механизмы и особенности (Grundy et al., 2005; Kahn et al., 2005).

Метаболический синдром — это сочетание гипергликемии / инсулинорезистентности, ожирения и дислипидемии. Это важно по нескольким причинам. Во-первых, выявляются пациенты с высоким риском развития атеросклеротических ССЗ и диабета 2 типа (СД2).Во-вторых, рассматривая взаимосвязь между компонентами метаболического синдрома, мы сможем лучше понять патофизиологию, которая связывает их друг с другом и с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. В-третьих, он облегчает эпидемиологические и клинические исследования фармакологических подходов, подходов к образу жизни и профилактического лечения.

Текущие определения метаболического синдрома

обобщает четыре наиболее часто используемых определения метаболического синдрома. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые разработала это определение в 1998 году (Alberti and Zimmet, 1998).Поскольку инсулинорезистентность считалась центральной в патофизиологии метаболического синдрома, доказательства инсулинорезистентности являются абсолютным требованием в определении ВОЗ. Это может быть нарушение глюкозы натощак [IFG, определяемое как уровень глюкозы натощак выше заданного порогового значения, обычно 100 миллиграммов на децилитр (мг / дл)] или нарушение толерантности к глюкозе (IGT, определяемый как уровень глюкозы выше заданного порогового значения, обычно 140 мг / дл в течение 120 минут после приема 75 г глюкозы во время перорального теста на толерантность к глюкозе).В качестве альтернативы, другие меры могут служить доказательством инсулинорезистентности, например, оценка повышенной гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR), которая пропорциональна произведению инсулина натощак и уровня глюкозы натощак. Наконец, клэмп-исследования эугликемической гиперинсулинемии могут быть использованы в качестве доказательства инсулинорезистентности. В дополнение к этому абсолютному требованию инсулинорезистентности должны быть соблюдены два дополнительных критерия. К ним относятся ожирение, дислипидемия, гипертония и микроальбуминурия.

Таблица 1.

Определения метаболического синдрома

Определение ВОЗ было первым, в котором были объединены ключевые компоненты инсулинорезистентности, ожирения, дислипидемии и гипертонии. Определение требует наличия инсулинорезистентности; без него, даже если бы все остальные критерии были соблюдены, у пациента не было бы метаболического синдрома. Определение ВОЗ также позволяет диагностировать метаболический синдром у пациентов с СД2, если они соответствуют другим критериям. Поскольку некоторые измерения не выполняются рутинно, например, исследования эугликемического клэмп-теста, это определение нелегко применить в клинической практике и не подходит для крупных эпидемиологических исследований, где важна быстрая и простая оценка.

В 1999 г. Европейская группа по изучению инсулинорезистентности (EGIR) предложила модификацию определения ВОЗ (Balkau and Charles, 1999). Как и ВОЗ, EGIR считает, что резистентность к инсулину занимает центральное место в патофизиологии метаболического синдрома, поэтому она также необходима для определения. В этом случае инсулинорезистентность определяется уровнем инсулина в плазме натощак, превышающим 75-й процентиль. Использование только повышенного инсулина натощак как отражение инсулинорезистентности упрощает определение, но это также означает, что пациенты с СД2 не могут быть диагностированы как имеющие метаболический синдром, поскольку инсулин натощак не может быть полезным показателем инсулинорезистентности у таких пациентов.Также, как и в определении ВОЗ, определение EGIR требует двух дополнительных критериев, которые могут быть выбраны из ожирения, гипертонии и дислипидемии. Критерии ожирения были упрощены до окружности талии, тогда как определение ВОЗ использовало выбор отношения талии к бедрам или индекса массы тела. Микроальбуминурия исключена как диагностический критерий.

В 2001 году Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP) Группа лечения взрослых III (ATP III) разработала определение метаболического синдрома (Национальная образовательная программа по холестерину, 2002 г.), которое было обновлено Американской кардиологической ассоциацией и Национальным комитетом кардиологов. и Институт крови в 2005 г. (Grundy et al., 2005). Согласно определению NCEP ATP III, метаболический синдром присутствует, если соблюдены три или более из следующих пяти критериев: окружность талии более 40 дюймов (мужчины) или 35 дюймов (женщины), артериальное давление более 130/85 мм рт.ст., уровень триглицеридов натощак ( ТГ) более 150 мг / дл, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) натощак менее 40 мг / дл (мужчины) или 50 мг / дл (женщины) и уровень сахара в крови натощак более 100 мг / дл.

Определение NCEP ATP III является одним из наиболее широко используемых критериев метаболического синдрома.Он включает в себя ключевые особенности гипергликемии / инсулинорезистентности, висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии и гипертонии. Он использует измерения и лабораторные результаты, которые легко доступны врачам, что облегчает его клиническое и эпидемиологическое применение. Это также просто и легко запомнить. Важно отметить, что это не требует соблюдения каких-либо конкретных критериев; только то, что соблюдаются по крайней мере три из пяти критериев. Таким образом, данное определение не включает в себя какое-либо предвзятое представление об основной причине метаболического синдрома, будь то инсулинорезистентность или ожирение.

В 2005 году Международный диабетический фонд (IDF) опубликовал новые критерии метаболического синдрома (Zimmet et al., 2005). Хотя он включает те же общие критерии, что и другие определения, он требует наличия ожирения, но не обязательно инсулинорезистентности. Требование ожирения удовлетворяется определенными популяционными точками отсечения. Это объясняет тот факт, что разные группы населения, этнические группы и национальности имеют разное распределение норм массы тела и окружности талии.Он также признает, что взаимосвязь между этими значениями и риском СД2 или ССЗ различается в разных популяциях. Например, население Южной Азии имеет повышенный риск СД2 и ССЗ при меньшей окружности талии, что не считается отвечающим критериям для населения Запада. Хотя висцеральное ожирение сейчас признано важным фактором, определение IDF подверглось критике за то, что в патофизиологии делается упор на ожирение, а не на инсулинорезистентность (Reaven, 2006).

Полезность концепции метаболического синдрома

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний и СД2

Концепция метаболического синдрома имеет несколько практических применений. Одно из важных применений — ежедневная клиническая оценка пациентов для выявления пациентов с повышенным риском СД2 или ССЗ. Однако метаболический синдром не следует рассматривать только как способ выявления пациентов с повышенным риском, поскольку другие известные методы оценки риска принимают во внимание другие важные факторы (Meigs, 2004).Например, ни одно из определений метаболического синдрома не учитывает семейный анамнез диабета, который является одним из наиболее мощных известных факторов риска СД2. Таким образом, определение метаболического синдрома будет хуже, чем использование конкретного метода оценки риска, такого как модель прогнозирования диабета, которая учитывает семейный анамнез. Точно так же определения метаболического синдрома не учитывают возраст, пол (хотя некоторые из пороговых значений зависят от пола), курение, уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или общего холестерина, которые, как известно, являются важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.Таким образом, метаболический синдром будет уступать инструменту оценки риска, такому как шкала риска Фрамингема, для прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний. Основное использование метаболического синдрома заключается не столько в идентификации пациентов с общими рисками ССЗ и СД2, сколько в том, что он идентифицирует специфическую подгруппу пациентов с общей патофизиологией . Таким образом, этот термин служит для клиницистов сокращением общих основных биологических процессов.

Определение NCEP ATP III легко применяется в клинических условиях.Врачи могут легко выставить баллы пациентам (и, действительно, мотивированные пациенты могут выставить баллы сами) по пяти критериям, используя легко измеряемые конечные точки, и дать ответ «да» или «нет» относительно наличия метаболического синдрома. Это отличается от некоторых более сложных методов расчета риска, которые могут потребовать сложных алгоритмов или вычислений для получения ответа. Хотя это не было доказано, есть надежда, что постановка диагноза метаболического синдрома побудит людей и их врачей предпринять соответствующие шаги для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа.Это может включать изменения образа жизни, такие как улучшенный выбор продуктов питания и увеличение физической активности, а также надлежащее фармакологическое лечение для критериев компонента.

Общие патофизиологические процессы

Метаболический синдром связывает инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, дислипидемию и гипертензию, которые, как известно, взаимосвязаны. Поступая таким образом, концепция может помочь нам лучше понять общие патофизиологические процессы; разработать полезные животные модели расстройства; а также разработать и испытать новые методы лечения.

Метаболическому синдрому присвоен собственный диагностический код в МКБ-9: 277.7. Несмотря на это, продолжаются споры о том, является ли метаболический синдром гомогенным нарушением или заболеванием и заслуживает ли он признания в качестве синдрома (Meigs, 2004; Grundy et al., 2005; Kahn et al., 2005; Reaven, 2006; Grundy. , 2007). При рассмотрении патофизиологии важно понимать, что люди с изолированными компонентами, но которые не подходят под определение метаболического синдрома, не имеют такого высокого риска развития СД2 или ССЗ.Например, люди с изолированной гипертензией или изолированной гиперлипидемией подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний, но в меньшей степени, чем люди, отвечающие нескольким критериям. Люди с изолированным ожирением подвержены риску развития СД2, но в меньшей степени, чем люди с метаболическим синдромом. Хотя диабет рассматривается NCEP ATP III как эквивалент риска сердечно-сосудистых заболеваний, дополнительные факторы риска, которые приводят к диагностике метаболического синдрома, еще больше увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов. Был выдвинут аргумент, что гипотетические пациенты с некоторыми, но не другими, особенностями могут быть неправильно классифицированы тем или иным определением (Reaven, 2006).Однако, как обсуждается ниже, структура определений делает это маловероятным, и пациенты, которые действительно отражают общие патофизиологические процессы, лежащие в основе метаболического синдрома, фактически должны быть охвачены большинством определений.

Эпидемиологические исследования

Было проведено множество эпидемиологических исследований метаболического синдрома, в которых основное внимание уделялось распространенности метаболического синдрома в различных группах населения и величине риска СД2, ССЗ и других связанных медицинских проблем, включая ожирение печени, холестериновые камни в желчном пузыре, поликистоз яичников. синдром обструктивного апноэ сна и подагра.Такие эпидемиологические исследования требуют простого, легко применимого определения. Эти исследования могут добавить к нашему пониманию не только патофизиологии состояния, но и его генетической основы, используя подходы общегеномной ассоциации. Они также могут привести к разработке подходов к лечению, направленных на комплексные физиологические отклонения, а не на критерии отдельных компонентов.

Основные особенности

Выражение «сделай это как можно проще, но не проще» было приписано Альберту Эйнштейну.Следуя этому принципу, современные определения метаболического синдрома можно разделить на четыре основных признака: инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия и эндотелиальная дисфункция. Из них первые два абсолютно необходимы при метаболическом синдроме. У пациентов с метаболическим синдромом потеря веса может привести к улучшению сразу нескольких характеристик, поэтому, по-видимому, требуется определенная степень ожирения для проявления патологической патофизиологии.И наоборот, есть пациенты, страдающие ожирением, но у которых не проявляются какие-либо другие компоненты метаболического синдрома, поэтому для проявления фенотипа метаболического синдрома необходимы как метаболическая предрасположенность к инсулинорезистентности, так и ожирение. Атерогенная дислипидемия является следствием инсулинорезистентности и висцерального ожирения и может быть отражена в определении путем включения отдельных критериев для высоких уровней ТГ в сыворотке и низких уровней ЛПВП. Эндотелиальная дисфункция также является следствием инсулинорезистентности и адипокинов и свободных жирных кислот (СЖК), которые высвобождаются из висцеральной жировой ткани.Эндотелиальная дисфункция определяется требованием гипертонии. И атерогенная дислипидемия, и эндотелиальная дисфункция механически способствуют развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, четыре основных признака — инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия и эндотелиальная дисфункция — составят простейшее исчерпывающее определение метаболического синдрома, которое нельзя упростить дальше. Даже если другие связанные данные, такие как системное воспаление, гиперкоагуляция или микроальбуминурия, важны для патофизиологии, они не будут необходимы как часть определения, поскольку эти результаты не будут требоваться независимо.Мы обсудим каждую из этих центральных функций в следующем разделе. Их взаимоотношения показаны на прилагаемом плакате.

Инсулинорезистентность

Инсулин вырабатывается поджелудочной железой в ответ на гипергликемию и по-разному стимулирует использование глюкозы в различных тканях. Ткани, которые удаляют глюкозу из кровообращения и больше всего влияют на использование глюкозы, — это скелетные мышцы, печень и жировая ткань. В скелетных мышцах и жировой ткани инсулин стимулирует захват глюкозы за счет транслокации переносчика глюкозы GLUT4 на поверхность клетки.В скелетных мышцах и печени инсулин стимулирует синтез гликогена из глюкозы и подавляет гликогенолиз. В печени инсулин также снижает глюконеогенез в печени, предотвращая приток большего количества глюкозы в кровоток. В жировой ткани инсулин подавляет распад жира или липолиз и стимулирует усвоение глюкозы. Чистый эффект всех этих изменений заключается в увеличении поглощения глюкозы, снижении уровней циркулирующей глюкозы и повышении превращения глюкозы в запасные молекулы, гликоген или жир (Kim et al., 2006). При инсулинорезистентности клетки жировой ткани, мышц и печени не реагируют должным образом на инсулин, и уровни циркулирующей глюкозы остаются высокими, что приводит к патологии. Это усугубляется дерегулированием механизмов обратной связи.

Уровень утилизации глюкозы, опосредованный инсулином, варьируется в популяции более чем в шесть раз. Некоторые из этих вариаций происходят из-за ожирения и физической формы, а некоторые — в результате генетического происхождения. Инсулинорезистентность возникает, когда наблюдается снижение чувствительности периферических тканей (скелетных мышц, жира и печени) к воздействию инсулина.Инсулинорезистентность — мощный предиктор СД2, а гиперинсулинемия — суррогатный маркер инсулинорезистентности.

Физиологическая передача сигналов инсулина происходит после связывания инсулина с рецептором инсулина, тирозинкиназой, активируемой лигандом. Связывание инсулина приводит к фосфорилированию тирозина нижележащих субстратов и активации двух параллельных путей: пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и пути митоген-активируемого протеина (MAP) киназного пути. Фосфорилирование тирозина субстратов рецептора инсулина (IRS) активирует PI3K, что приводит к активации киназы 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы 1 (PDK1) и киназы Akt.Путь PI3K-Akt отвечает за многие последующие метаболические эффекты инсулина. В эндотелиальных клетках сосудов киназа Akt фосфорилирует и активирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). В скелетных мышцах и жировой ткани киназа Akt стимулирует транслокацию инсулино-чувствительного переносчика глюкозы GLUT4 на поверхность клетки, что приводит к увеличению поглощения глюкозы.

Параллельно фосфорилирование тирозина белка Shc активирует фактор обмена GTP Sos. Это приводит к активации пути киназы MAP с участием Ras, Raf, киназы MAP-киназы (MEK) и внеклеточной регулируемой киназы (ERK).Путь киназы MAP опосредует продукцию эндотелина-1 (ЕТ-1), что приводит к сужению сосудов; экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток VCAM-1 и E-селектина, приводящая к усилению лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий; и эффекты роста и митогенеза на гладкомышечные клетки сосудов.

При инсулинорезистентности путь PI3K-Akt затрагивается, тогда как путь киназы MAP — нет. Это приводит к изменению баланса между этими двумя параллельными путями. Ингибирование пути PI3K-Akt приводит к снижению выработки эндотелиального оксида азота (NO), что приводит к эндотелиальной дисфункции и снижению транслокации GLUT4, что приводит к снижению поглощения глюкозы скелетными мышцами и жирами.Напротив, путь киназы MAP не затрагивается, поэтому продолжается продукция ЕТ-1, экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток и митогенный стимул к гладкомышечным клеткам сосудов. Таким образом, инсулинорезистентность приводит к сосудистым аномалиям, которые предрасполагают к атеросклерозу.

Инсулин увеличивает местный кровоток в тканях за счет активации eNOS, что приводит к двум отдельным эффектам (Kim et al., 2006; Jonk et al., 2007). Рекрутирование капилляров происходит в течение нескольких минут, тогда как расширение сосудов с большим сопротивлением увеличивает общую перфузию от 30 минут до 2 часов.Оба эти эффекта способствуют расширению сосудов и увеличению доставки глюкозы и инсулина к тканям. Сосудистые эффекты инсулина связывают гомеостаз глюкозы с кровотоком и вносят вклад в метаболизм глюкозы при физиологических концентрациях инсулина. Фармакологическое ингибирование выработки NO снижает утилизацию глюкозы на 40%.

Таким образом, передача сигналов инсулина координированно влияет на использование периферической глюкозы, тонус сосудов и кровоток. Общие механизмы, которые способствуют инсулинорезистентности, могут, таким образом, также влиять на функцию сосудов, включая гипергликемию, продвинутые продукты гликирования, токсичность от свободных жирных кислот, ожирение, дислипидемию и другие провоспалительные состояния.

Висцеральное ожирение

Висцеральное ожирение вызывает снижение инсулино-опосредованного поглощения глюкозы и явно связано с инсулинорезистентностью. Механизмы этого, вероятно, связаны с адипокинами, которые вырабатываются жировой тканью, которые модулируют перекрестные помехи между метаболизмом и функцией сосудов (Kershaw and Flier, 2004). К ним относятся фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкин-6 (IL-6), которые обладают провоспалительным действием и способствуют развитию инсулинорезистентности и сосудистой дисфункции.Ренин-ангиотензиновая система также активируется в жировой ткани, что приводит к гипертонии и инсулинорезистентности. Напротив, адипонектин представляет собой защитный адипокин, который сочетает чувствительность к инсулину с энергетическим обменом. Уровень адипонектина снижается при ожирении, СД2 и метаболическом синдроме. В дополнение к этим адипокинам, свободные жирные кислоты, которые высвобождаются из висцерального жира, и биоактивные липидные промежуточные соединения действуют вместе, нарушая путь PI3K-Akt и усиливая окислительный стресс.

Атерогенная дислипидемия

Ключевыми особенностями атерогенной дислипидемии являются высокие уровни ТГ в плазме, низкие уровни холестерина ЛПВП и повышение малых плотных ЛПНП.Инсулинорезистентность и висцеральное ожирение связаны с атерогенной дислипидемией (Семенкович, 2006).

Инсулинорезистентность приводит к атерогенной дислипидемии несколькими путями. Во-первых, инсулин обычно подавляет липолиз в адипоцитах, поэтому нарушение передачи сигналов инсулина увеличивает липолиз, что приводит к увеличению уровня FFA. В печени СЖК служат субстратом для синтеза ТГ. СЖК также стабилизируют продукцию апоВ, основного липопротеина частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к увеличению продукции ЛПОНП.Во-вторых, инсулин обычно разрушает апоВ посредством PI3K-зависимых путей, поэтому инсулинорезистентность напрямую увеличивает продукцию ЛПОНП. В-третьих, инсулин регулирует активность липопротеинлипазы, лимитирующей скорость и главного медиатора клиренса ЛПОНП.

Таким образом, гипертриглицеридемия при инсулинорезистентности является результатом как увеличения продукции ЛПОНП, так и снижения клиренса ЛПОНП. ЛПОНП метаболизируются до остаточных липопротеинов и небольших плотных ЛПНП, которые могут способствовать образованию атеромы.ТГ в ЛПОНП переносятся на ЛПВП с помощью транспортного белка сложного эфира холестерина (СЕТР) в обмен на сложные эфиры холестерина, в результате чего образуются ЛПВП, обогащенные ТГ, и частицы ЛПОНП, обогащенные сложным эфиром холестерина. ЛПВП, обогащенные ТГ, являются лучшим субстратом для печеночной липазы, поэтому он быстро выводится из кровотока, оставляя меньше частиц ЛПВП для участия в обратном транспорте холестерина из сосудистой сети.

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция — последний общий путь между многими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и развитием атеросклероза (Gimbrone et al., 2000; Хуанг, 2005; Ким и др., 2006). Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов и выполняют важные механические, а также биологические функции. Эндотелий воспринимает физиологические и патологические раздражители и реагирует на них, а также производит вазоактивные вещества, включая NO, простациклин и эндотелины. Эндотелиальная экспрессия молекул клеточной адгезии определяет взаимодействия с циркулирующими лейкоцитами и моноцитами, влияющими на воспаление, и с циркулирующими тромбоцитами, влияющими на гемостаз и тромбоз.Эндотелий также модулирует реакцию слоя гладких мышц сосудов, что может способствовать формированию интимы во время развития атеросклеротических бляшек. Нормальная функция эндотелия защищает от этих процессов, а дисфункция эндотелия занимает центральное место в патогенезе развития атеросклеротических поражений.

Эндотелиальная дисфункция, в широком смысле слова, возникает, когда эндотелий не может служить своим нормальным физиологическим и защитным механизмам. Это может быть связано с повреждением или отсутствием эндотелия, как в случае обнаженного эндотелия в коронарных артериях, подвергшихся ангиопластике.Это может произойти, когда нормальные реакции эндотелия нарушены, например, окислительным стрессом, гипергликемией, продуктами повышенного гликирования, FFA, воспалительными цитокинами или адипокинами. Общей чертой эндотелиальной дисфункции является снижение биодоступности NO в сосудистой сети.

Существует несколько механизмов эндотелиальной дисфункции (Huang, 2005). Наиболее важными из них являются снижение фосфорилирования eNOS по S1177 (Dimmeler et al., 1999; Fulton et al., 1999) и быстрая реакция NO с супероксидом с образованием пероксинитрит-аниона (Beckman and Koppenol, 1996).Кроме того, асимметричный диметиларгинин (ADMA) может конкурировать с аргинином за снижение выработки эндотелиального NO. eNOS требует ферментативных кофакторов, включая флавинадениндинуклеотид (FAD), флавинмононуклеотид (FMN), NADPH и тетрагидробиоптерин (BH ₄ ). В отсутствие BH ₄ перенос электронов через eNOS может стать «несвязанным», что приведет к образованию супероксида eNOS. Супероксид, образованный NADPH-оксидазой или несвязанной eNOS, реагирует с NO в чрезвычайно быстрой, ограниченной диффузией реакции с образованием пероксинитрит-аниона, который имеет свои собственные токсические эффекты.

eNOS по S1177, по-видимому, является решающим регулятором его ферментативной активности. Фосфорилирование S1177 приводит к увеличению потока электронов через домен редуктазы и снижению диссоциации кальмодулина. В результате eNOS становится более активным и производит больше NO, даже при уровне покоя внутриклеточного кальция. Фосфорилирование eNOS снижается при диабете, гиперхолестеринемии и атеросклерозе. Физиологическая передача сигналов инсулина увеличивает фосфорилирование eNOS через путь PI3K-Akt.Эстрогены, статины, VEGF и лептин увеличивают фосфорилирование eNOS киназой Akt. Адипонектин, защитный адипокин, увеличивает фосфорилирование eNOS киназой AMP. Тот факт, что различные сигнальные пути влияют на несколько киназ, которые сходятся, чтобы модулировать активность eNOS посредством фосфорилирования, предполагает, что это общая точка интеграции, которая лежит в основе эндотелиальной дисфункции по разным причинам. Таким образом, фосфорилирование eNOS по S1177, по-видимому, является решающим шагом в регуляции активности eNOS и важной целью вмешательства для лечения эндотелиальной дисфункции (Huang, 2005; Atochin et al., 2007).

Инсулинорезистентность вызывает дисфункцию эндотелия за счет снижения активности киназы Akt, что приводит к снижению фосфорилирования и активности eNOS. Поскольку фосфорилирование eNOS по S1177 требуется для гемодинамических действий инсулина, это приводит к уменьшению кровотока к скелетным мышцам, создавая порочный круг, в котором дисфункция эндотелия ухудшает резистентность к инсулину. Кроме того, инсулино-опосредованная экспрессия ЕТ-1 и митогенные эффекты гладких мышц сосудов не зависят от инсулинорезистентности, что дополнительно способствует эндотелиальной дисфункции.

Висцеральное ожирение вызывает дисфункцию эндотелия за счет воздействия резистина, IL-6 и TNFα на фосфорилирование eNOS. Помимо блокирования активации IRS-1, TNFα напрямую активирует НАДФН-оксидазу, увеличивая образование супероксида; TNFα также стимулирует липолиз, что приводит к высвобождению FFA. Напротив, адипонектин, который стимулирует фосфорилирование eNOS, снижается при метаболическом синдроме. В висцеральном жире резистентность к лептину также увеличивает образование активных форм кислорода.СЖК вносят вклад в эндотелиальную дисфункцию за счет комбинации ослабления передачи сигналов PI3K-Akt, увеличения количества активных форм кислорода и увеличения продукции ЕТ-1.

Исчерпывающее определение метаболического синдрома

Реферат

Метаболический синдром относится к сочетанию нескольких известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсулинорезистентность, ожирение, атерогенную дислипидемию и гипертензию. Эти условия взаимосвязаны и имеют общие медиаторы, механизмы и пути.В последнее время возникли разногласия по поводу его определения и его полезности. В этой статье я рассмотрю текущие определения метаболического синдрома и объясню, почему это понятие важно. Он определяет подгруппу пациентов с общей патофизиологией, которые имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа. Рассматривая основные особенности метаболического синдрома и их взаимосвязь, мы можем лучше понять лежащую в основе патофизиологию и патогенез заболевания. Исчерпывающее определение метаболического синдрома и его основных характеристик облегчит исследование его причин и, мы надеемся, приведет к новому пониманию фармакологических подходов к лечению и лечению образа жизни.

Врачам и ученым давно известно, что определенные состояния повышают риск развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ). Эти факторы риска включают в себя семейный анамнез преждевременной коронарной болезни, гипертонии, гиперлипидемии, диабета и курения. Возраст увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, равно как и мужской пол и гормональный статус в постменопаузе. Некоторые из этих рисков можно изменить, например, отказ от курения, в то время как другие, такие как генетическая предрасположенность, не могут.Риск сердечно-сосудистых заболеваний можно снизить, воздействуя на эти индивидуальные факторы риска, как путем изменения образа жизни, так и, при необходимости, фармакологического лечения (Национальная образовательная программа по холестерину, 2002).

Становится все более очевидным, что определенные риски сердечно-сосудистых заболеваний имеют тенденцию группироваться или проявляться вместе. Кроме того, изменение образа жизни в виде изменения диеты и увеличения физической активности может одновременно существенно повлиять на несколько факторов риска и, таким образом, снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.Такое объединение некоторых факторов риска и их общая реакция на изменения образа жизни предполагает, что они не независимы друг от друга и имеют общие причины, механизмы и особенности (Grundy et al., 2005; Kahn et al., 2005).

Метаболический синдром — это сочетание гипергликемии / инсулинорезистентности, ожирения и дислипидемии. Это важно по нескольким причинам. Во-первых, выявляются пациенты с высоким риском развития атеросклеротических ССЗ и диабета 2 типа (СД2).Во-вторых, рассматривая взаимосвязь между компонентами метаболического синдрома, мы сможем лучше понять патофизиологию, которая связывает их друг с другом и с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. В-третьих, он облегчает эпидемиологические и клинические исследования фармакологических подходов, подходов к образу жизни и профилактического лечения.

Текущие определения метаболического синдрома

обобщает четыре наиболее часто используемых определения метаболического синдрома. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые разработала это определение в 1998 году (Alberti and Zimmet, 1998).Поскольку инсулинорезистентность считалась центральной в патофизиологии метаболического синдрома, доказательства инсулинорезистентности являются абсолютным требованием в определении ВОЗ. Это может быть нарушение глюкозы натощак [IFG, определяемое как уровень глюкозы натощак выше заданного порогового значения, обычно 100 миллиграммов на децилитр (мг / дл)] или нарушение толерантности к глюкозе (IGT, определяемый как уровень глюкозы выше заданного порогового значения, обычно 140 мг / дл в течение 120 минут после приема 75 г глюкозы во время перорального теста на толерантность к глюкозе).В качестве альтернативы, другие меры могут служить доказательством инсулинорезистентности, например, оценка повышенной гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR), которая пропорциональна произведению инсулина натощак и уровня глюкозы натощак. Наконец, клэмп-исследования эугликемической гиперинсулинемии могут быть использованы в качестве доказательства инсулинорезистентности. В дополнение к этому абсолютному требованию инсулинорезистентности должны быть соблюдены два дополнительных критерия. К ним относятся ожирение, дислипидемия, гипертония и микроальбуминурия.

Таблица 1.

Определения метаболического синдрома

Определение ВОЗ было первым, в котором были объединены ключевые компоненты инсулинорезистентности, ожирения, дислипидемии и гипертонии. Определение требует наличия инсулинорезистентности; без него, даже если бы все остальные критерии были соблюдены, у пациента не было бы метаболического синдрома. Определение ВОЗ также позволяет диагностировать метаболический синдром у пациентов с СД2, если они соответствуют другим критериям. Поскольку некоторые измерения не выполняются рутинно, например, исследования эугликемического клэмп-теста, это определение нелегко применить в клинической практике и не подходит для крупных эпидемиологических исследований, где важна быстрая и простая оценка.

В 1999 г. Европейская группа по изучению инсулинорезистентности (EGIR) предложила модификацию определения ВОЗ (Balkau and Charles, 1999). Как и ВОЗ, EGIR считает, что резистентность к инсулину занимает центральное место в патофизиологии метаболического синдрома, поэтому она также необходима для определения. В этом случае инсулинорезистентность определяется уровнем инсулина в плазме натощак, превышающим 75-й процентиль. Использование только повышенного инсулина натощак как отражение инсулинорезистентности упрощает определение, но это также означает, что пациенты с СД2 не могут быть диагностированы как имеющие метаболический синдром, поскольку инсулин натощак не может быть полезным показателем инсулинорезистентности у таких пациентов.Также, как и в определении ВОЗ, определение EGIR требует двух дополнительных критериев, которые могут быть выбраны из ожирения, гипертонии и дислипидемии. Критерии ожирения были упрощены до окружности талии, тогда как определение ВОЗ использовало выбор отношения талии к бедрам или индекса массы тела. Микроальбуминурия исключена как диагностический критерий.

В 2001 году Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP) Группа лечения взрослых III (ATP III) разработала определение метаболического синдрома (Национальная образовательная программа по холестерину, 2002 г.), которое было обновлено Американской кардиологической ассоциацией и Национальным комитетом кардиологов. и Институт крови в 2005 г. (Grundy et al., 2005). Согласно определению NCEP ATP III, метаболический синдром присутствует, если соблюдены три или более из следующих пяти критериев: окружность талии более 40 дюймов (мужчины) или 35 дюймов (женщины), артериальное давление более 130/85 мм рт.ст., уровень триглицеридов натощак ( ТГ) более 150 мг / дл, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) натощак менее 40 мг / дл (мужчины) или 50 мг / дл (женщины) и уровень сахара в крови натощак более 100 мг / дл.

Определение NCEP ATP III является одним из наиболее широко используемых критериев метаболического синдрома.Он включает в себя ключевые особенности гипергликемии / инсулинорезистентности, висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии и гипертонии. Он использует измерения и лабораторные результаты, которые легко доступны врачам, что облегчает его клиническое и эпидемиологическое применение. Это также просто и легко запомнить. Важно отметить, что это не требует соблюдения каких-либо конкретных критериев; только то, что соблюдаются по крайней мере три из пяти критериев. Таким образом, данное определение не включает в себя какое-либо предвзятое представление об основной причине метаболического синдрома, будь то инсулинорезистентность или ожирение.

В 2005 году Международный диабетический фонд (IDF) опубликовал новые критерии метаболического синдрома (Zimmet et al., 2005). Хотя он включает те же общие критерии, что и другие определения, он требует наличия ожирения, но не обязательно инсулинорезистентности. Требование ожирения удовлетворяется определенными популяционными точками отсечения. Это объясняет тот факт, что разные группы населения, этнические группы и национальности имеют разное распределение норм массы тела и окружности талии.Он также признает, что взаимосвязь между этими значениями и риском СД2 или ССЗ различается в разных популяциях. Например, население Южной Азии имеет повышенный риск СД2 и ССЗ при меньшей окружности талии, что не считается отвечающим критериям для населения Запада. Хотя висцеральное ожирение сейчас признано важным фактором, определение IDF подверглось критике за то, что в патофизиологии делается упор на ожирение, а не на инсулинорезистентность (Reaven, 2006).

Полезность концепции метаболического синдрома

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний и СД2

Концепция метаболического синдрома имеет несколько практических применений. Одно из важных применений — ежедневная клиническая оценка пациентов для выявления пациентов с повышенным риском СД2 или ССЗ. Однако метаболический синдром не следует рассматривать только как способ выявления пациентов с повышенным риском, поскольку другие известные методы оценки риска принимают во внимание другие важные факторы (Meigs, 2004).Например, ни одно из определений метаболического синдрома не учитывает семейный анамнез диабета, который является одним из наиболее мощных известных факторов риска СД2. Таким образом, определение метаболического синдрома будет хуже, чем использование конкретного метода оценки риска, такого как модель прогнозирования диабета, которая учитывает семейный анамнез. Точно так же определения метаболического синдрома не учитывают возраст, пол (хотя некоторые из пороговых значений зависят от пола), курение, уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или общего холестерина, которые, как известно, являются важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.Таким образом, метаболический синдром будет уступать инструменту оценки риска, такому как шкала риска Фрамингема, для прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний. Основное использование метаболического синдрома заключается не столько в идентификации пациентов с общими рисками ССЗ и СД2, сколько в том, что он идентифицирует специфическую подгруппу пациентов с общей патофизиологией . Таким образом, этот термин служит для клиницистов сокращением общих основных биологических процессов.

Определение NCEP ATP III легко применяется в клинических условиях.Врачи могут легко выставить баллы пациентам (и, действительно, мотивированные пациенты могут выставить баллы сами) по пяти критериям, используя легко измеряемые конечные точки, и дать ответ «да» или «нет» относительно наличия метаболического синдрома. Это отличается от некоторых более сложных методов расчета риска, которые могут потребовать сложных алгоритмов или вычислений для получения ответа. Хотя это не было доказано, есть надежда, что постановка диагноза метаболического синдрома побудит людей и их врачей предпринять соответствующие шаги для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа.Это может включать изменения образа жизни, такие как улучшенный выбор продуктов питания и увеличение физической активности, а также надлежащее фармакологическое лечение для критериев компонента.

Общие патофизиологические процессы

Метаболический синдром связывает инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, дислипидемию и гипертензию, которые, как известно, взаимосвязаны. Поступая таким образом, концепция может помочь нам лучше понять общие патофизиологические процессы; разработать полезные животные модели расстройства; а также разработать и испытать новые методы лечения.

Метаболическому синдрому присвоен собственный диагностический код в МКБ-9: 277.7. Несмотря на это, продолжаются споры о том, является ли метаболический синдром гомогенным нарушением или заболеванием и заслуживает ли он признания в качестве синдрома (Meigs, 2004; Grundy et al., 2005; Kahn et al., 2005; Reaven, 2006; Grundy. , 2007). При рассмотрении патофизиологии важно понимать, что люди с изолированными компонентами, но которые не подходят под определение метаболического синдрома, не имеют такого высокого риска развития СД2 или ССЗ.Например, люди с изолированной гипертензией или изолированной гиперлипидемией подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний, но в меньшей степени, чем люди, отвечающие нескольким критериям. Люди с изолированным ожирением подвержены риску развития СД2, но в меньшей степени, чем люди с метаболическим синдромом. Хотя диабет рассматривается NCEP ATP III как эквивалент риска сердечно-сосудистых заболеваний, дополнительные факторы риска, которые приводят к диагностике метаболического синдрома, еще больше увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов. Был выдвинут аргумент, что гипотетические пациенты с некоторыми, но не другими, особенностями могут быть неправильно классифицированы тем или иным определением (Reaven, 2006).Однако, как обсуждается ниже, структура определений делает это маловероятным, и пациенты, которые действительно отражают общие патофизиологические процессы, лежащие в основе метаболического синдрома, фактически должны быть охвачены большинством определений.

Эпидемиологические исследования

Было проведено множество эпидемиологических исследований метаболического синдрома, в которых основное внимание уделялось распространенности метаболического синдрома в различных группах населения и величине риска СД2, ССЗ и других связанных медицинских проблем, включая ожирение печени, холестериновые камни в желчном пузыре, поликистоз яичников. синдром обструктивного апноэ сна и подагра.Такие эпидемиологические исследования требуют простого, легко применимого определения. Эти исследования могут добавить к нашему пониманию не только патофизиологии состояния, но и его генетической основы, используя подходы общегеномной ассоциации. Они также могут привести к разработке подходов к лечению, направленных на комплексные физиологические отклонения, а не на критерии отдельных компонентов.

Основные особенности

Выражение «сделай это как можно проще, но не проще» было приписано Альберту Эйнштейну.Следуя этому принципу, современные определения метаболического синдрома можно разделить на четыре основных признака: инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия и эндотелиальная дисфункция. Из них первые два абсолютно необходимы при метаболическом синдроме. У пациентов с метаболическим синдромом потеря веса может привести к улучшению сразу нескольких характеристик, поэтому, по-видимому, требуется определенная степень ожирения для проявления патологической патофизиологии.И наоборот, есть пациенты, страдающие ожирением, но у которых не проявляются какие-либо другие компоненты метаболического синдрома, поэтому для проявления фенотипа метаболического синдрома необходимы как метаболическая предрасположенность к инсулинорезистентности, так и ожирение. Атерогенная дислипидемия является следствием инсулинорезистентности и висцерального ожирения и может быть отражена в определении путем включения отдельных критериев для высоких уровней ТГ в сыворотке и низких уровней ЛПВП. Эндотелиальная дисфункция также является следствием инсулинорезистентности и адипокинов и свободных жирных кислот (СЖК), которые высвобождаются из висцеральной жировой ткани.Эндотелиальная дисфункция определяется требованием гипертонии. И атерогенная дислипидемия, и эндотелиальная дисфункция механически способствуют развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, четыре основных признака — инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия и эндотелиальная дисфункция — составят простейшее исчерпывающее определение метаболического синдрома, которое нельзя упростить дальше. Даже если другие связанные данные, такие как системное воспаление, гиперкоагуляция или микроальбуминурия, важны для патофизиологии, они не будут необходимы как часть определения, поскольку эти результаты не будут требоваться независимо.Мы обсудим каждую из этих центральных функций в следующем разделе. Их взаимоотношения показаны на прилагаемом плакате.

Инсулинорезистентность

Инсулин вырабатывается поджелудочной железой в ответ на гипергликемию и по-разному стимулирует использование глюкозы в различных тканях. Ткани, которые удаляют глюкозу из кровообращения и больше всего влияют на использование глюкозы, — это скелетные мышцы, печень и жировая ткань. В скелетных мышцах и жировой ткани инсулин стимулирует захват глюкозы за счет транслокации переносчика глюкозы GLUT4 на поверхность клетки.В скелетных мышцах и печени инсулин стимулирует синтез гликогена из глюкозы и подавляет гликогенолиз. В печени инсулин также снижает глюконеогенез в печени, предотвращая приток большего количества глюкозы в кровоток. В жировой ткани инсулин подавляет распад жира или липолиз и стимулирует усвоение глюкозы. Чистый эффект всех этих изменений заключается в увеличении поглощения глюкозы, снижении уровней циркулирующей глюкозы и повышении превращения глюкозы в запасные молекулы, гликоген или жир (Kim et al., 2006). При инсулинорезистентности клетки жировой ткани, мышц и печени не реагируют должным образом на инсулин, и уровни циркулирующей глюкозы остаются высокими, что приводит к патологии. Это усугубляется дерегулированием механизмов обратной связи.

Уровень утилизации глюкозы, опосредованный инсулином, варьируется в популяции более чем в шесть раз. Некоторые из этих вариаций происходят из-за ожирения и физической формы, а некоторые — в результате генетического происхождения. Инсулинорезистентность возникает, когда наблюдается снижение чувствительности периферических тканей (скелетных мышц, жира и печени) к воздействию инсулина.Инсулинорезистентность — мощный предиктор СД2, а гиперинсулинемия — суррогатный маркер инсулинорезистентности.

Физиологическая передача сигналов инсулина происходит после связывания инсулина с рецептором инсулина, тирозинкиназой, активируемой лигандом. Связывание инсулина приводит к фосфорилированию тирозина нижележащих субстратов и активации двух параллельных путей: пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и пути митоген-активируемого протеина (MAP) киназного пути. Фосфорилирование тирозина субстратов рецептора инсулина (IRS) активирует PI3K, что приводит к активации киназы 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы 1 (PDK1) и киназы Akt.Путь PI3K-Akt отвечает за многие последующие метаболические эффекты инсулина. В эндотелиальных клетках сосудов киназа Akt фосфорилирует и активирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). В скелетных мышцах и жировой ткани киназа Akt стимулирует транслокацию инсулино-чувствительного переносчика глюкозы GLUT4 на поверхность клетки, что приводит к увеличению поглощения глюкозы.

Параллельно фосфорилирование тирозина белка Shc активирует фактор обмена GTP Sos. Это приводит к активации пути киназы MAP с участием Ras, Raf, киназы MAP-киназы (MEK) и внеклеточной регулируемой киназы (ERK).Путь киназы MAP опосредует продукцию эндотелина-1 (ЕТ-1), что приводит к сужению сосудов; экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток VCAM-1 и E-селектина, приводящая к усилению лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий; и эффекты роста и митогенеза на гладкомышечные клетки сосудов.

При инсулинорезистентности путь PI3K-Akt затрагивается, тогда как путь киназы MAP — нет. Это приводит к изменению баланса между этими двумя параллельными путями. Ингибирование пути PI3K-Akt приводит к снижению выработки эндотелиального оксида азота (NO), что приводит к эндотелиальной дисфункции и снижению транслокации GLUT4, что приводит к снижению поглощения глюкозы скелетными мышцами и жирами.Напротив, путь киназы MAP не затрагивается, поэтому продолжается продукция ЕТ-1, экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток и митогенный стимул к гладкомышечным клеткам сосудов. Таким образом, инсулинорезистентность приводит к сосудистым аномалиям, которые предрасполагают к атеросклерозу.

Инсулин увеличивает местный кровоток в тканях за счет активации eNOS, что приводит к двум отдельным эффектам (Kim et al., 2006; Jonk et al., 2007). Рекрутирование капилляров происходит в течение нескольких минут, тогда как расширение сосудов с большим сопротивлением увеличивает общую перфузию от 30 минут до 2 часов.Оба эти эффекта способствуют расширению сосудов и увеличению доставки глюкозы и инсулина к тканям. Сосудистые эффекты инсулина связывают гомеостаз глюкозы с кровотоком и вносят вклад в метаболизм глюкозы при физиологических концентрациях инсулина. Фармакологическое ингибирование выработки NO снижает утилизацию глюкозы на 40%.

Таким образом, передача сигналов инсулина координированно влияет на использование периферической глюкозы, тонус сосудов и кровоток. Общие механизмы, которые способствуют инсулинорезистентности, могут, таким образом, также влиять на функцию сосудов, включая гипергликемию, продвинутые продукты гликирования, токсичность от свободных жирных кислот, ожирение, дислипидемию и другие провоспалительные состояния.

Висцеральное ожирение

Висцеральное ожирение вызывает снижение инсулино-опосредованного поглощения глюкозы и явно связано с инсулинорезистентностью. Механизмы этого, вероятно, связаны с адипокинами, которые вырабатываются жировой тканью, которые модулируют перекрестные помехи между метаболизмом и функцией сосудов (Kershaw and Flier, 2004). К ним относятся фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкин-6 (IL-6), которые обладают провоспалительным действием и способствуют развитию инсулинорезистентности и сосудистой дисфункции.Ренин-ангиотензиновая система также активируется в жировой ткани, что приводит к гипертонии и инсулинорезистентности. Напротив, адипонектин представляет собой защитный адипокин, который сочетает чувствительность к инсулину с энергетическим обменом. Уровень адипонектина снижается при ожирении, СД2 и метаболическом синдроме. В дополнение к этим адипокинам, свободные жирные кислоты, которые высвобождаются из висцерального жира, и биоактивные липидные промежуточные соединения действуют вместе, нарушая путь PI3K-Akt и усиливая окислительный стресс.

Атерогенная дислипидемия

Ключевыми особенностями атерогенной дислипидемии являются высокие уровни ТГ в плазме, низкие уровни холестерина ЛПВП и повышение малых плотных ЛПНП.Инсулинорезистентность и висцеральное ожирение связаны с атерогенной дислипидемией (Семенкович, 2006).

Инсулинорезистентность приводит к атерогенной дислипидемии несколькими путями. Во-первых, инсулин обычно подавляет липолиз в адипоцитах, поэтому нарушение передачи сигналов инсулина увеличивает липолиз, что приводит к увеличению уровня FFA. В печени СЖК служат субстратом для синтеза ТГ. СЖК также стабилизируют продукцию апоВ, основного липопротеина частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к увеличению продукции ЛПОНП.Во-вторых, инсулин обычно разрушает апоВ посредством PI3K-зависимых путей, поэтому инсулинорезистентность напрямую увеличивает продукцию ЛПОНП. В-третьих, инсулин регулирует активность липопротеинлипазы, лимитирующей скорость и главного медиатора клиренса ЛПОНП.

Таким образом, гипертриглицеридемия при инсулинорезистентности является результатом как увеличения продукции ЛПОНП, так и снижения клиренса ЛПОНП. ЛПОНП метаболизируются до остаточных липопротеинов и небольших плотных ЛПНП, которые могут способствовать образованию атеромы.ТГ в ЛПОНП переносятся на ЛПВП с помощью транспортного белка сложного эфира холестерина (СЕТР) в обмен на сложные эфиры холестерина, в результате чего образуются ЛПВП, обогащенные ТГ, и частицы ЛПОНП, обогащенные сложным эфиром холестерина. ЛПВП, обогащенные ТГ, являются лучшим субстратом для печеночной липазы, поэтому он быстро выводится из кровотока, оставляя меньше частиц ЛПВП для участия в обратном транспорте холестерина из сосудистой сети.

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция — последний общий путь между многими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и развитием атеросклероза (Gimbrone et al., 2000; Хуанг, 2005; Ким и др., 2006). Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов и выполняют важные механические, а также биологические функции. Эндотелий воспринимает физиологические и патологические раздражители и реагирует на них, а также производит вазоактивные вещества, включая NO, простациклин и эндотелины. Эндотелиальная экспрессия молекул клеточной адгезии определяет взаимодействия с циркулирующими лейкоцитами и моноцитами, влияющими на воспаление, и с циркулирующими тромбоцитами, влияющими на гемостаз и тромбоз.Эндотелий также модулирует реакцию слоя гладких мышц сосудов, что может способствовать формированию интимы во время развития атеросклеротических бляшек. Нормальная функция эндотелия защищает от этих процессов, а дисфункция эндотелия занимает центральное место в патогенезе развития атеросклеротических поражений.

Эндотелиальная дисфункция, в широком смысле слова, возникает, когда эндотелий не может служить своим нормальным физиологическим и защитным механизмам. Это может быть связано с повреждением или отсутствием эндотелия, как в случае обнаженного эндотелия в коронарных артериях, подвергшихся ангиопластике.Это может произойти, когда нормальные реакции эндотелия нарушены, например, окислительным стрессом, гипергликемией, продуктами повышенного гликирования, FFA, воспалительными цитокинами или адипокинами. Общей чертой эндотелиальной дисфункции является снижение биодоступности NO в сосудистой сети.

Существует несколько механизмов эндотелиальной дисфункции (Huang, 2005). Наиболее важными из них являются снижение фосфорилирования eNOS по S1177 (Dimmeler et al., 1999; Fulton et al., 1999) и быстрая реакция NO с супероксидом с образованием пероксинитрит-аниона (Beckman and Koppenol, 1996).Кроме того, асимметричный диметиларгинин (ADMA) может конкурировать с аргинином за снижение выработки эндотелиального NO. eNOS требует ферментативных кофакторов, включая флавинадениндинуклеотид (FAD), флавинмононуклеотид (FMN), NADPH и тетрагидробиоптерин (BH ₄ ). В отсутствие BH ₄ перенос электронов через eNOS может стать «несвязанным», что приведет к образованию супероксида eNOS. Супероксид, образованный NADPH-оксидазой или несвязанной eNOS, реагирует с NO в чрезвычайно быстрой, ограниченной диффузией реакции с образованием пероксинитрит-аниона, который имеет свои собственные токсические эффекты.

eNOS по S1177, по-видимому, является решающим регулятором его ферментативной активности. Фосфорилирование S1177 приводит к увеличению потока электронов через домен редуктазы и снижению диссоциации кальмодулина. В результате eNOS становится более активным и производит больше NO, даже при уровне покоя внутриклеточного кальция. Фосфорилирование eNOS снижается при диабете, гиперхолестеринемии и атеросклерозе. Физиологическая передача сигналов инсулина увеличивает фосфорилирование eNOS через путь PI3K-Akt.Эстрогены, статины, VEGF и лептин увеличивают фосфорилирование eNOS киназой Akt. Адипонектин, защитный адипокин, увеличивает фосфорилирование eNOS киназой AMP. Тот факт, что различные сигнальные пути влияют на несколько киназ, которые сходятся, чтобы модулировать активность eNOS посредством фосфорилирования, предполагает, что это общая точка интеграции, которая лежит в основе эндотелиальной дисфункции по разным причинам. Таким образом, фосфорилирование eNOS по S1177, по-видимому, является решающим шагом в регуляции активности eNOS и важной целью вмешательства для лечения эндотелиальной дисфункции (Huang, 2005; Atochin et al., 2007).

Инсулинорезистентность вызывает дисфункцию эндотелия за счет снижения активности киназы Akt, что приводит к снижению фосфорилирования и активности eNOS. Поскольку фосфорилирование eNOS по S1177 требуется для гемодинамических действий инсулина, это приводит к уменьшению кровотока к скелетным мышцам, создавая порочный круг, в котором дисфункция эндотелия ухудшает резистентность к инсулину. Кроме того, инсулино-опосредованная экспрессия ЕТ-1 и митогенные эффекты гладких мышц сосудов не зависят от инсулинорезистентности, что дополнительно способствует эндотелиальной дисфункции.

Висцеральное ожирение вызывает дисфункцию эндотелия за счет воздействия резистина, IL-6 и TNFα на фосфорилирование eNOS. Помимо блокирования активации IRS-1, TNFα напрямую активирует НАДФН-оксидазу, увеличивая образование супероксида; TNFα также стимулирует липолиз, что приводит к высвобождению FFA. Напротив, адипонектин, который стимулирует фосфорилирование eNOS, снижается при метаболическом синдроме. В висцеральном жире резистентность к лептину также увеличивает образование активных форм кислорода.СЖК вносят вклад в эндотелиальную дисфункцию за счет комбинации ослабления передачи сигналов PI3K-Akt, увеличения количества активных форм кислорода и увеличения продукции ЕТ-1.

Исчерпывающее определение метаболического синдрома

Реферат

Метаболический синдром относится к сочетанию нескольких известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсулинорезистентность, ожирение, атерогенную дислипидемию и гипертензию. Эти условия взаимосвязаны и имеют общие медиаторы, механизмы и пути.В последнее время возникли разногласия по поводу его определения и его полезности. В этой статье я рассмотрю текущие определения метаболического синдрома и объясню, почему это понятие важно. Он определяет подгруппу пациентов с общей патофизиологией, которые имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа. Рассматривая основные особенности метаболического синдрома и их взаимосвязь, мы можем лучше понять лежащую в основе патофизиологию и патогенез заболевания. Исчерпывающее определение метаболического синдрома и его основных характеристик облегчит исследование его причин и, мы надеемся, приведет к новому пониманию фармакологических подходов к лечению и лечению образа жизни.

Врачам и ученым давно известно, что определенные состояния повышают риск развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ). Эти факторы риска включают в себя семейный анамнез преждевременной коронарной болезни, гипертонии, гиперлипидемии, диабета и курения. Возраст увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, равно как и мужской пол и гормональный статус в постменопаузе. Некоторые из этих рисков можно изменить, например, отказ от курения, в то время как другие, такие как генетическая предрасположенность, не могут.Риск сердечно-сосудистых заболеваний можно снизить, воздействуя на эти индивидуальные факторы риска, как путем изменения образа жизни, так и, при необходимости, фармакологического лечения (Национальная образовательная программа по холестерину, 2002).

Становится все более очевидным, что определенные риски сердечно-сосудистых заболеваний имеют тенденцию группироваться или проявляться вместе. Кроме того, изменение образа жизни в виде изменения диеты и увеличения физической активности может одновременно существенно повлиять на несколько факторов риска и, таким образом, снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.Такое объединение некоторых факторов риска и их общая реакция на изменения образа жизни предполагает, что они не независимы друг от друга и имеют общие причины, механизмы и особенности (Grundy et al., 2005; Kahn et al., 2005).

Метаболический синдром — это сочетание гипергликемии / инсулинорезистентности, ожирения и дислипидемии. Это важно по нескольким причинам. Во-первых, выявляются пациенты с высоким риском развития атеросклеротических ССЗ и диабета 2 типа (СД2).Во-вторых, рассматривая взаимосвязь между компонентами метаболического синдрома, мы сможем лучше понять патофизиологию, которая связывает их друг с другом и с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. В-третьих, он облегчает эпидемиологические и клинические исследования фармакологических подходов, подходов к образу жизни и профилактического лечения.

Текущие определения метаболического синдрома

обобщает четыре наиболее часто используемых определения метаболического синдрома. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые разработала это определение в 1998 году (Alberti and Zimmet, 1998).Поскольку инсулинорезистентность считалась центральной в патофизиологии метаболического синдрома, доказательства инсулинорезистентности являются абсолютным требованием в определении ВОЗ. Это может быть нарушение глюкозы натощак [IFG, определяемое как уровень глюкозы натощак выше заданного порогового значения, обычно 100 миллиграммов на децилитр (мг / дл)] или нарушение толерантности к глюкозе (IGT, определяемый как уровень глюкозы выше заданного порогового значения, обычно 140 мг / дл в течение 120 минут после приема 75 г глюкозы во время перорального теста на толерантность к глюкозе).В качестве альтернативы, другие меры могут служить доказательством инсулинорезистентности, например, оценка повышенной гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR), которая пропорциональна произведению инсулина натощак и уровня глюкозы натощак. Наконец, клэмп-исследования эугликемической гиперинсулинемии могут быть использованы в качестве доказательства инсулинорезистентности. В дополнение к этому абсолютному требованию инсулинорезистентности должны быть соблюдены два дополнительных критерия. К ним относятся ожирение, дислипидемия, гипертония и микроальбуминурия.

Таблица 1.

Определения метаболического синдрома

Определение ВОЗ было первым, в котором были объединены ключевые компоненты инсулинорезистентности, ожирения, дислипидемии и гипертонии. Определение требует наличия инсулинорезистентности; без него, даже если бы все остальные критерии были соблюдены, у пациента не было бы метаболического синдрома. Определение ВОЗ также позволяет диагностировать метаболический синдром у пациентов с СД2, если они соответствуют другим критериям. Поскольку некоторые измерения не выполняются рутинно, например, исследования эугликемического клэмп-теста, это определение нелегко применить в клинической практике и не подходит для крупных эпидемиологических исследований, где важна быстрая и простая оценка.

В 1999 г. Европейская группа по изучению инсулинорезистентности (EGIR) предложила модификацию определения ВОЗ (Balkau and Charles, 1999). Как и ВОЗ, EGIR считает, что резистентность к инсулину занимает центральное место в патофизиологии метаболического синдрома, поэтому она также необходима для определения. В этом случае инсулинорезистентность определяется уровнем инсулина в плазме натощак, превышающим 75-й процентиль. Использование только повышенного инсулина натощак как отражение инсулинорезистентности упрощает определение, но это также означает, что пациенты с СД2 не могут быть диагностированы как имеющие метаболический синдром, поскольку инсулин натощак не может быть полезным показателем инсулинорезистентности у таких пациентов.Также, как и в определении ВОЗ, определение EGIR требует двух дополнительных критериев, которые могут быть выбраны из ожирения, гипертонии и дислипидемии. Критерии ожирения были упрощены до окружности талии, тогда как определение ВОЗ использовало выбор отношения талии к бедрам или индекса массы тела. Микроальбуминурия исключена как диагностический критерий.

В 2001 году Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP) Группа лечения взрослых III (ATP III) разработала определение метаболического синдрома (Национальная образовательная программа по холестерину, 2002 г.), которое было обновлено Американской кардиологической ассоциацией и Национальным комитетом кардиологов. и Институт крови в 2005 г. (Grundy et al., 2005). Согласно определению NCEP ATP III, метаболический синдром присутствует, если соблюдены три или более из следующих пяти критериев: окружность талии более 40 дюймов (мужчины) или 35 дюймов (женщины), артериальное давление более 130/85 мм рт.ст., уровень триглицеридов натощак ( ТГ) более 150 мг / дл, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) натощак менее 40 мг / дл (мужчины) или 50 мг / дл (женщины) и уровень сахара в крови натощак более 100 мг / дл.

Определение NCEP ATP III является одним из наиболее широко используемых критериев метаболического синдрома.Он включает в себя ключевые особенности гипергликемии / инсулинорезистентности, висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии и гипертонии. Он использует измерения и лабораторные результаты, которые легко доступны врачам, что облегчает его клиническое и эпидемиологическое применение. Это также просто и легко запомнить. Важно отметить, что это не требует соблюдения каких-либо конкретных критериев; только то, что соблюдаются по крайней мере три из пяти критериев. Таким образом, данное определение не включает в себя какое-либо предвзятое представление об основной причине метаболического синдрома, будь то инсулинорезистентность или ожирение.

В 2005 году Международный диабетический фонд (IDF) опубликовал новые критерии метаболического синдрома (Zimmet et al., 2005). Хотя он включает те же общие критерии, что и другие определения, он требует наличия ожирения, но не обязательно инсулинорезистентности. Требование ожирения удовлетворяется определенными популяционными точками отсечения. Это объясняет тот факт, что разные группы населения, этнические группы и национальности имеют разное распределение норм массы тела и окружности талии.Он также признает, что взаимосвязь между этими значениями и риском СД2 или ССЗ различается в разных популяциях. Например, население Южной Азии имеет повышенный риск СД2 и ССЗ при меньшей окружности талии, что не считается отвечающим критериям для населения Запада. Хотя висцеральное ожирение сейчас признано важным фактором, определение IDF подверглось критике за то, что в патофизиологии делается упор на ожирение, а не на инсулинорезистентность (Reaven, 2006).

Полезность концепции метаболического синдрома

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний и СД2

Концепция метаболического синдрома имеет несколько практических применений. Одно из важных применений — ежедневная клиническая оценка пациентов для выявления пациентов с повышенным риском СД2 или ССЗ. Однако метаболический синдром не следует рассматривать только как способ выявления пациентов с повышенным риском, поскольку другие известные методы оценки риска принимают во внимание другие важные факторы (Meigs, 2004).Например, ни одно из определений метаболического синдрома не учитывает семейный анамнез диабета, который является одним из наиболее мощных известных факторов риска СД2. Таким образом, определение метаболического синдрома будет хуже, чем использование конкретного метода оценки риска, такого как модель прогнозирования диабета, которая учитывает семейный анамнез. Точно так же определения метаболического синдрома не учитывают возраст, пол (хотя некоторые из пороговых значений зависят от пола), курение, уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или общего холестерина, которые, как известно, являются важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.Таким образом, метаболический синдром будет уступать инструменту оценки риска, такому как шкала риска Фрамингема, для прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний. Основное использование метаболического синдрома заключается не столько в идентификации пациентов с общими рисками ССЗ и СД2, сколько в том, что он идентифицирует специфическую подгруппу пациентов с общей патофизиологией . Таким образом, этот термин служит для клиницистов сокращением общих основных биологических процессов.

Определение NCEP ATP III легко применяется в клинических условиях.Врачи могут легко выставить баллы пациентам (и, действительно, мотивированные пациенты могут выставить баллы сами) по пяти критериям, используя легко измеряемые конечные точки, и дать ответ «да» или «нет» относительно наличия метаболического синдрома. Это отличается от некоторых более сложных методов расчета риска, которые могут потребовать сложных алгоритмов или вычислений для получения ответа. Хотя это не было доказано, есть надежда, что постановка диагноза метаболического синдрома побудит людей и их врачей предпринять соответствующие шаги для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа.Это может включать изменения образа жизни, такие как улучшенный выбор продуктов питания и увеличение физической активности, а также надлежащее фармакологическое лечение для критериев компонента.

Общие патофизиологические процессы

Метаболический синдром связывает инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, дислипидемию и гипертензию, которые, как известно, взаимосвязаны. Поступая таким образом, концепция может помочь нам лучше понять общие патофизиологические процессы; разработать полезные животные модели расстройства; а также разработать и испытать новые методы лечения.

Метаболическому синдрому присвоен собственный диагностический код в МКБ-9: 277.7. Несмотря на это, продолжаются споры о том, является ли метаболический синдром гомогенным нарушением или заболеванием и заслуживает ли он признания в качестве синдрома (Meigs, 2004; Grundy et al., 2005; Kahn et al., 2005; Reaven, 2006; Grundy. , 2007). При рассмотрении патофизиологии важно понимать, что люди с изолированными компонентами, но которые не подходят под определение метаболического синдрома, не имеют такого высокого риска развития СД2 или ССЗ.Например, люди с изолированной гипертензией или изолированной гиперлипидемией подвержены риску сердечно-сосудистых заболеваний, но в меньшей степени, чем люди, отвечающие нескольким критериям. Люди с изолированным ожирением подвержены риску развития СД2, но в меньшей степени, чем люди с метаболическим синдромом. Хотя диабет рассматривается NCEP ATP III как эквивалент риска сердечно-сосудистых заболеваний, дополнительные факторы риска, которые приводят к диагностике метаболического синдрома, еще больше увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов. Был выдвинут аргумент, что гипотетические пациенты с некоторыми, но не другими, особенностями могут быть неправильно классифицированы тем или иным определением (Reaven, 2006).Однако, как обсуждается ниже, структура определений делает это маловероятным, и пациенты, которые действительно отражают общие патофизиологические процессы, лежащие в основе метаболического синдрома, фактически должны быть охвачены большинством определений.

Эпидемиологические исследования

Было проведено множество эпидемиологических исследований метаболического синдрома, в которых основное внимание уделялось распространенности метаболического синдрома в различных группах населения и величине риска СД2, ССЗ и других связанных медицинских проблем, включая ожирение печени, холестериновые камни в желчном пузыре, поликистоз яичников. синдром обструктивного апноэ сна и подагра.Такие эпидемиологические исследования требуют простого, легко применимого определения. Эти исследования могут добавить к нашему пониманию не только патофизиологии состояния, но и его генетической основы, используя подходы общегеномной ассоциации. Они также могут привести к разработке подходов к лечению, направленных на комплексные физиологические отклонения, а не на критерии отдельных компонентов.

Основные особенности

Выражение «сделай это как можно проще, но не проще» было приписано Альберту Эйнштейну.Следуя этому принципу, современные определения метаболического синдрома можно разделить на четыре основных признака: инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия и эндотелиальная дисфункция. Из них первые два абсолютно необходимы при метаболическом синдроме. У пациентов с метаболическим синдромом потеря веса может привести к улучшению сразу нескольких характеристик, поэтому, по-видимому, требуется определенная степень ожирения для проявления патологической патофизиологии.И наоборот, есть пациенты, страдающие ожирением, но у которых не проявляются какие-либо другие компоненты метаболического синдрома, поэтому для проявления фенотипа метаболического синдрома необходимы как метаболическая предрасположенность к инсулинорезистентности, так и ожирение. Атерогенная дислипидемия является следствием инсулинорезистентности и висцерального ожирения и может быть отражена в определении путем включения отдельных критериев для высоких уровней ТГ в сыворотке и низких уровней ЛПВП. Эндотелиальная дисфункция также является следствием инсулинорезистентности и адипокинов и свободных жирных кислот (СЖК), которые высвобождаются из висцеральной жировой ткани.Эндотелиальная дисфункция определяется требованием гипертонии. И атерогенная дислипидемия, и эндотелиальная дисфункция механически способствуют развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, четыре основных признака — инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия и эндотелиальная дисфункция — составят простейшее исчерпывающее определение метаболического синдрома, которое нельзя упростить дальше. Даже если другие связанные данные, такие как системное воспаление, гиперкоагуляция или микроальбуминурия, важны для патофизиологии, они не будут необходимы как часть определения, поскольку эти результаты не будут требоваться независимо.Мы обсудим каждую из этих центральных функций в следующем разделе. Их взаимоотношения показаны на прилагаемом плакате.

Инсулинорезистентность

Инсулин вырабатывается поджелудочной железой в ответ на гипергликемию и по-разному стимулирует использование глюкозы в различных тканях. Ткани, которые удаляют глюкозу из кровообращения и больше всего влияют на использование глюкозы, — это скелетные мышцы, печень и жировая ткань. В скелетных мышцах и жировой ткани инсулин стимулирует захват глюкозы за счет транслокации переносчика глюкозы GLUT4 на поверхность клетки.В скелетных мышцах и печени инсулин стимулирует синтез гликогена из глюкозы и подавляет гликогенолиз. В печени инсулин также снижает глюконеогенез в печени, предотвращая приток большего количества глюкозы в кровоток. В жировой ткани инсулин подавляет распад жира или липолиз и стимулирует усвоение глюкозы. Чистый эффект всех этих изменений заключается в увеличении поглощения глюкозы, снижении уровней циркулирующей глюкозы и повышении превращения глюкозы в запасные молекулы, гликоген или жир (Kim et al., 2006). При инсулинорезистентности клетки жировой ткани, мышц и печени не реагируют должным образом на инсулин, и уровни циркулирующей глюкозы остаются высокими, что приводит к патологии. Это усугубляется дерегулированием механизмов обратной связи.

Уровень утилизации глюкозы, опосредованный инсулином, варьируется в популяции более чем в шесть раз. Некоторые из этих вариаций происходят из-за ожирения и физической формы, а некоторые — в результате генетического происхождения. Инсулинорезистентность возникает, когда наблюдается снижение чувствительности периферических тканей (скелетных мышц, жира и печени) к воздействию инсулина.Инсулинорезистентность — мощный предиктор СД2, а гиперинсулинемия — суррогатный маркер инсулинорезистентности.

Физиологическая передача сигналов инсулина происходит после связывания инсулина с рецептором инсулина, тирозинкиназой, активируемой лигандом. Связывание инсулина приводит к фосфорилированию тирозина нижележащих субстратов и активации двух параллельных путей: пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и пути митоген-активируемого протеина (MAP) киназного пути. Фосфорилирование тирозина субстратов рецептора инсулина (IRS) активирует PI3K, что приводит к активации киназы 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы 1 (PDK1) и киназы Akt.Путь PI3K-Akt отвечает за многие последующие метаболические эффекты инсулина. В эндотелиальных клетках сосудов киназа Akt фосфорилирует и активирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). В скелетных мышцах и жировой ткани киназа Akt стимулирует транслокацию инсулино-чувствительного переносчика глюкозы GLUT4 на поверхность клетки, что приводит к увеличению поглощения глюкозы.

Параллельно фосфорилирование тирозина белка Shc активирует фактор обмена GTP Sos. Это приводит к активации пути киназы MAP с участием Ras, Raf, киназы MAP-киназы (MEK) и внеклеточной регулируемой киназы (ERK).Путь киназы MAP опосредует продукцию эндотелина-1 (ЕТ-1), что приводит к сужению сосудов; экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток VCAM-1 и E-селектина, приводящая к усилению лейкоцитарно-эндотелиальных взаимодействий; и эффекты роста и митогенеза на гладкомышечные клетки сосудов.

При инсулинорезистентности путь PI3K-Akt затрагивается, тогда как путь киназы MAP — нет. Это приводит к изменению баланса между этими двумя параллельными путями. Ингибирование пути PI3K-Akt приводит к снижению выработки эндотелиального оксида азота (NO), что приводит к эндотелиальной дисфункции и снижению транслокации GLUT4, что приводит к снижению поглощения глюкозы скелетными мышцами и жирами.Напротив, путь киназы MAP не затрагивается, поэтому продолжается продукция ЕТ-1, экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток и митогенный стимул к гладкомышечным клеткам сосудов. Таким образом, инсулинорезистентность приводит к сосудистым аномалиям, которые предрасполагают к атеросклерозу.

Инсулин увеличивает местный кровоток в тканях за счет активации eNOS, что приводит к двум отдельным эффектам (Kim et al., 2006; Jonk et al., 2007). Рекрутирование капилляров происходит в течение нескольких минут, тогда как расширение сосудов с большим сопротивлением увеличивает общую перфузию от 30 минут до 2 часов.Оба эти эффекта способствуют расширению сосудов и увеличению доставки глюкозы и инсулина к тканям. Сосудистые эффекты инсулина связывают гомеостаз глюкозы с кровотоком и вносят вклад в метаболизм глюкозы при физиологических концентрациях инсулина. Фармакологическое ингибирование выработки NO снижает утилизацию глюкозы на 40%.

Таким образом, передача сигналов инсулина координированно влияет на использование периферической глюкозы, тонус сосудов и кровоток. Общие механизмы, которые способствуют инсулинорезистентности, могут, таким образом, также влиять на функцию сосудов, включая гипергликемию, продвинутые продукты гликирования, токсичность от свободных жирных кислот, ожирение, дислипидемию и другие провоспалительные состояния.

Висцеральное ожирение

Висцеральное ожирение вызывает снижение инсулино-опосредованного поглощения глюкозы и явно связано с инсулинорезистентностью. Механизмы этого, вероятно, связаны с адипокинами, которые вырабатываются жировой тканью, которые модулируют перекрестные помехи между метаболизмом и функцией сосудов (Kershaw and Flier, 2004). К ним относятся фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкин-6 (IL-6), которые обладают провоспалительным действием и способствуют развитию инсулинорезистентности и сосудистой дисфункции.Ренин-ангиотензиновая система также активируется в жировой ткани, что приводит к гипертонии и инсулинорезистентности. Напротив, адипонектин представляет собой защитный адипокин, который сочетает чувствительность к инсулину с энергетическим обменом. Уровень адипонектина снижается при ожирении, СД2 и метаболическом синдроме. В дополнение к этим адипокинам, свободные жирные кислоты, которые высвобождаются из висцерального жира, и биоактивные липидные промежуточные соединения действуют вместе, нарушая путь PI3K-Akt и усиливая окислительный стресс.

Атерогенная дислипидемия

Ключевыми особенностями атерогенной дислипидемии являются высокие уровни ТГ в плазме, низкие уровни холестерина ЛПВП и повышение малых плотных ЛПНП.Инсулинорезистентность и висцеральное ожирение связаны с атерогенной дислипидемией (Семенкович, 2006).

Инсулинорезистентность приводит к атерогенной дислипидемии несколькими путями. Во-первых, инсулин обычно подавляет липолиз в адипоцитах, поэтому нарушение передачи сигналов инсулина увеличивает липолиз, что приводит к увеличению уровня FFA. В печени СЖК служат субстратом для синтеза ТГ. СЖК также стабилизируют продукцию апоВ, основного липопротеина частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к увеличению продукции ЛПОНП.Во-вторых, инсулин обычно разрушает апоВ посредством PI3K-зависимых путей, поэтому инсулинорезистентность напрямую увеличивает продукцию ЛПОНП. В-третьих, инсулин регулирует активность липопротеинлипазы, лимитирующей скорость и главного медиатора клиренса ЛПОНП.

Таким образом, гипертриглицеридемия при инсулинорезистентности является результатом как увеличения продукции ЛПОНП, так и снижения клиренса ЛПОНП. ЛПОНП метаболизируются до остаточных липопротеинов и небольших плотных ЛПНП, которые могут способствовать образованию атеромы.ТГ в ЛПОНП переносятся на ЛПВП с помощью транспортного белка сложного эфира холестерина (СЕТР) в обмен на сложные эфиры холестерина, в результате чего образуются ЛПВП, обогащенные ТГ, и частицы ЛПОНП, обогащенные сложным эфиром холестерина. ЛПВП, обогащенные ТГ, являются лучшим субстратом для печеночной липазы, поэтому он быстро выводится из кровотока, оставляя меньше частиц ЛПВП для участия в обратном транспорте холестерина из сосудистой сети.

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная дисфункция — последний общий путь между многими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и развитием атеросклероза (Gimbrone et al., 2000; Хуанг, 2005; Ким и др., 2006). Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов и выполняют важные механические, а также биологические функции. Эндотелий воспринимает физиологические и патологические раздражители и реагирует на них, а также производит вазоактивные вещества, включая NO, простациклин и эндотелины. Эндотелиальная экспрессия молекул клеточной адгезии определяет взаимодействия с циркулирующими лейкоцитами и моноцитами, влияющими на воспаление, и с циркулирующими тромбоцитами, влияющими на гемостаз и тромбоз.Эндотелий также модулирует реакцию слоя гладких мышц сосудов, что может способствовать формированию интимы во время развития атеросклеротических бляшек. Нормальная функция эндотелия защищает от этих процессов, а дисфункция эндотелия занимает центральное место в патогенезе развития атеросклеротических поражений.

Эндотелиальная дисфункция, в широком смысле слова, возникает, когда эндотелий не может служить своим нормальным физиологическим и защитным механизмам. Это может быть связано с повреждением или отсутствием эндотелия, как в случае обнаженного эндотелия в коронарных артериях, подвергшихся ангиопластике.Это может произойти, когда нормальные реакции эндотелия нарушены, например, окислительным стрессом, гипергликемией, продуктами повышенного гликирования, FFA, воспалительными цитокинами или адипокинами. Общей чертой эндотелиальной дисфункции является снижение биодоступности NO в сосудистой сети.

Существует несколько механизмов эндотелиальной дисфункции (Huang, 2005). Наиболее важными из них являются снижение фосфорилирования eNOS по S1177 (Dimmeler et al., 1999; Fulton et al., 1999) и быстрая реакция NO с супероксидом с образованием пероксинитрит-аниона (Beckman and Koppenol, 1996).Кроме того, асимметричный диметиларгинин (ADMA) может конкурировать с аргинином за снижение выработки эндотелиального NO. eNOS требует ферментативных кофакторов, включая флавинадениндинуклеотид (FAD), флавинмононуклеотид (FMN), NADPH и тетрагидробиоптерин (BH ₄ ). В отсутствие BH ₄ перенос электронов через eNOS может стать «несвязанным», что приведет к образованию супероксида eNOS. Супероксид, образованный NADPH-оксидазой или несвязанной eNOS, реагирует с NO в чрезвычайно быстрой, ограниченной диффузией реакции с образованием пероксинитрит-аниона, который имеет свои собственные токсические эффекты.

eNOS по S1177, по-видимому, является решающим регулятором его ферментативной активности. Фосфорилирование S1177 приводит к увеличению потока электронов через домен редуктазы и снижению диссоциации кальмодулина. В результате eNOS становится более активным и производит больше NO, даже при уровне покоя внутриклеточного кальция. Фосфорилирование eNOS снижается при диабете, гиперхолестеринемии и атеросклерозе. Физиологическая передача сигналов инсулина увеличивает фосфорилирование eNOS через путь PI3K-Akt.Эстрогены, статины, VEGF и лептин увеличивают фосфорилирование eNOS киназой Akt. Адипонектин, защитный адипокин, увеличивает фосфорилирование eNOS киназой AMP. Тот факт, что различные сигнальные пути влияют на несколько киназ, которые сходятся, чтобы модулировать активность eNOS посредством фосфорилирования, предполагает, что это общая точка интеграции, которая лежит в основе эндотелиальной дисфункции по разным причинам. Таким образом, фосфорилирование eNOS по S1177, по-видимому, является решающим шагом в регуляции активности eNOS и важной целью вмешательства для лечения эндотелиальной дисфункции (Huang, 2005; Atochin et al., 2007).

Инсулинорезистентность вызывает дисфункцию эндотелия за счет снижения активности киназы Akt, что приводит к снижению фосфорилирования и активности eNOS. Поскольку фосфорилирование eNOS по S1177 требуется для гемодинамических действий инсулина, это приводит к уменьшению кровотока к скелетным мышцам, создавая порочный круг, в котором дисфункция эндотелия ухудшает резистентность к инсулину. Кроме того, инсулино-опосредованная экспрессия ЕТ-1 и митогенные эффекты гладких мышц сосудов не зависят от инсулинорезистентности, что дополнительно способствует эндотелиальной дисфункции.

Висцеральное ожирение вызывает дисфункцию эндотелия за счет воздействия резистина, IL-6 и TNFα на фосфорилирование eNOS. Помимо блокирования активации IRS-1, TNFα напрямую активирует НАДФН-оксидазу, увеличивая образование супероксида; TNFα также стимулирует липолиз, что приводит к высвобождению FFA. Напротив, адипонектин, который стимулирует фосфорилирование eNOS, снижается при метаболическом синдроме. В висцеральном жире резистентность к лептину также увеличивает образование активных форм кислорода.СЖК вносят вклад в эндотелиальную дисфункцию за счет комбинации ослабления передачи сигналов PI3K-Akt, увеличения количества активных форм кислорода и увеличения продукции ЕТ-1.

Изменение определений метаболического синдрома

Indian J Endocrinol Metab. 2012 январь-февраль; 16 (1): 7–12.

Ракеш М. Парих

Отделение диабетологии, Больница SK Soni и клиника D, Джайпур, Индия

Вишванатан Мохан

¹ Диабетический центр доктора Мохана, Отделение Диабетологии Ченнаи, Индия 9

3 , Больница SK Soni и клиника D, Джайпур, Индия

¹ Центр лечения диабета доктора Мохана, Ченнаи, Индия

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.

Abstract

Первое описание пациентов с кластеризацией различных метаболических аномалий было сделано еще в 1923 году, но более чем через пять десятилетий, в 1988 году, Ривен ввел термин «синдром X» для этой сущности.За последние два десятилетия появился ряд определений и критериев для определения этого состояния. Различные исследования продемонстрировали различия в этих определениях, и некоторые исследователи подвергли сомнению полезность этих критериев и даже существование такого синдрома. В этой статье рассматривается несколько важных определений, а в конце дается упрощенное клиническое определение и описывается простой параметр — продукт накопления липидов, который можно использовать для идентификации этого состояния.

Ключевые слова: Споры, определение, индекс центрального ожирения, метаболический синдром

ВВЕДЕНИЕ

Кластеризация различных метаболических нарушений, например, гипертензии, гипергликемии и гиперурикемии, наблюдалась у некоторых пациентов еще в 1923 году [1]. ] Спустя более пяти десятилетий после этого наблюдения Ривен ввел термин « синдром X » для этой совокупности различных метаболических нарушений, включая непереносимость глюкозы, гипертонию, повышение липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов и снижение холестерина липопротеинов высокой плотности. (HDL-C), причем инсулинорезистентность является основной патофизиологической проблемой.[2] За последние два десятилетия различные организации предлагали разные определения, используя разную терминологию. В этой статье мы рассмотрим несколько важных определений.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВОЗ

ВОЗ в 1999 г. предложила рабочее определение метаболического синдрома (РС), которое со временем должно было быть улучшено [3]. ВОЗ определила РС как непереносимость глюкозы, нарушение толерантности к глюкозе (IGT) или сахарный диабет (DM) и / или инсулинорезистентность вместе с двумя или более компонентами, перечисленными ниже:

1. Повышенное артериальное давление, i.е., ≥140/90 мм рт. ст.

2. Повышенный уровень триглицеридов в плазме (≥ 150 мг / дл) и / или низкий уровень холестерина ЛПВП (<35 мг / дл у мужчин и <39 мг / дл у женщин)

3. Центральное ожирение, т.е. соотношение талии и бедер (WHR)> 0,9 у мужчин и> 0,85 у женщин и / или индекс массы тела (ИМТ)> 30 кг / м ²

4. Микроальбуминурия, т.е. альбумин в моче скорость выведения ≥ 20 мкг / мин или соотношение альбумин / креатин ≥ 30 мкг / мг.

Это определение далее настаивало на необходимости четкого описания основных компонентов синдрома, а также данных, подтверждающих относительную важность каждого компонента.Эти условия кажутся сугубо техническими, и определение неосуществимо.

ЕВРОПЕЙСКАЯ ГРУППА ПО ИЗУЧЕНИЮ ИНСУЛИНУСТОЙЧИВОСТИ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Европейская группа по изучению инсулинорезистентности (EGIR) предложила модификацию определения ВОЗ, используя термин синдром инсулинорезистентности , а не MS [4]. Согласно определению EIGR диагностические критерии включали повышенный уровень инсулина в плазме (> 75 ^-й процентиль) плюс два других фактора из следующих:

1. Абдоминальное ожирение: окружность талии (ОТ) ≥94 см у мужчин и ≥80 см. у женщин

2. Гипертензия: ≥140 / 90 мм рт.ст. или на антигипертензивной терапии

3. Повышенный уровень триглицеридов (≥150 мг / дл) и / или пониженный уровень холестерина ЛПВП (<39 мг / дл для мужчин и женщин )

4. Повышенный уровень глюкозы в плазме: нарушение уровня глюкозы натощак (IFG) или IGT, но без диабета

Примечательно, что EGIR уделял больше внимания абдоминальному ожирению, чем ВОЗ, но в отличие от ВОЗ, EGIR исключал пациентов с СД 2 типа. от их синдрома, поскольку инсулинорезистентность рассматривалась в первую очередь как фактор риска развития диабета.

За этим определением последовало более простое определение, выпущенное Национальной образовательной программой по холестерину, Группа лечения взрослых III (NCEP ATP III) [5].

NCEP ATP III ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Согласно этому определению, субъект имеет МС, если он или она имеет три или более из следующих критериев:

1. Абдоминальное ожирение: WC ≥102 см у мужчин и ≥88 см у женщин

2. Гипертриглицеридемия: ≥150 мг / дл (1,695 ммоль / л)

3. Низкий уровень ХС-ЛПВП: <40 мг / дл у мужчин и <50 мг / дл у женщин

4. Высокое кровяное давление (АД ):> 130/85 мм рт. Ст.

5. Высокий уровень глюкозы натощак:> 110 мг / дл

Это определение отличается от определения ВОЗ по нескольким направлениям.NCEP ATP III не считал, что инсулинорезистентность является обязательной для развития РС, и поэтому предлагал термин РС вместо ранее использовавшегося термина «синдром инсулинорезистентности». Это определение признает центральное ожирение в качестве виновника и, следовательно, индекс массы тела (ИМТ ,), который является параметром генерализованного ожирения, не был включен в это определение. Центральное ожирение было количественно определено с использованием WC вместо WHR, используемой ВОЗ. Это определение рассматривает низкий уровень ЛПВП и высокий уровень триглицеридов как отдельные компоненты (оба они являются атерогенными по отдельности), а не рассматривает дислипидемию как отдельный компонент.Пороговые значения, используемые для АД и ЛПВП, являются более строгими по сравнению с теми, которые предложены в определении ВОЗ, но, избегая необходимости в клэмп-методах и измерении микроальбуминурии, определение NCEP ATP III гораздо более применимо на практике. NCEP ATP III рассматривает провоспалительное состояние и протромботическое состояние как компоненты РС, хотя они не были включены в критерии, необходимые для определения РС.

АМЕРИКАНСКАЯ АССОЦИАЦИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ЭНДОКРИНОЛОГОВ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE) также предпочла термин «синдром инсулинорезистентности», а не рассеянный склероз.[6] Основными критериями, которые они считали, были НТГ, повышенный уровень триглицеридов, пониженный уровень холестерина ЛПВП, повышенное АД и ожирение. Они не указали какое-либо конкретное количество критериев для постановки диагноза, скорее они оставили это на усмотрение врача. Они предложили учитывать такие факторы, как семейный анамнез атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или СД 2 типа, синдром поликистозных яичников и гиперурикемия, при вынесении клинического заключения. Пациенты с СД 2-го типа были исключены из определения синдрома инсулинорезистентности.Различные компоненты, предложенные AACE, следующие:

1. Некоторая степень непереносимости глюкозы

2. Аномальный метаболизм мочевой кислоты

3. Дислипидемия

   • Триглицериды

   -LD0003
   HD0002 диаметр частиц (мелкие, плотные частицы ЛПНП)

   • Постпрандиальное накопление липопротеинов, богатых ТГ

4. Гемодинамические изменения

5. Протромботические факторы

6. Маркеры воспаления

7. Адгезия мононуклеарных клеток

8. Концентрация молекул клеточной адгезии в плазме

9. Концентрация асимметричного диметиларгинина в плазме

10. Эндотелиально-зависимая вазодилатация

Сниженная вазодилатация
пороговое значение глюкозы в плазме, используемое для идентификации лиц с IFG от 110 мг / дл до 100 мг / дл.Впоследствии NCEP ATP III также предложил снизить концентрацию глюкозы в плазме натощак для диагностики рассеянного склероза до 100 мг / дл. [7]

Исследователи во всем мире предпочли использовать определение NCEP ATP III, потому что оно было относительно простым и клинически применимым. Различные исследователи отметили, что пороговые значения WC, предложенные этим определением, неприменимы в других странах. [8–11] Хотя пороговые значения WC, предложенные различными группами, различаются, общепринятые пороговые значения для азиатов составляют 90 см для мужчин и 80 см для женщин.[8,12]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГЛОБАЛЬНОГО КОНСЕНСУСА МЕЖДУНАРОДНОЙ ФЕДЕРАЦИИ ДИАБЕТА

На фоне всех этих разногласий, связанных с диагностическими критериями и отсутствием консенсуса в отношении пороговых значений ОТ, Международная федерация диабета (IDF) выпустила глобальное согласованное определение РС, наряду с сокращениями WC по расе и полу. [13] Это определение определило центральное ожирение как важный компонент РС и определило РС как центральное ожирение (на основе предельных значений WC для расы и пола) плюс любые два из следующих четырех параметров:

• Повышенные триглицериды: ≥150 мг / дл (1.7 ммоль / л) или в анамнезе специфическое лечение этой липидной аномалии

• Пониженный холестерин ЛПВП: <40 мг / дл (1,03 ммоль / л) у мужчин и <50 мг / дл (1,29 ммоль / л) у женщин или история специфического лечения этой липидной аномалии

• Повышенное артериальное давление: систолическое АД ≥130 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥85 мм рт. диагностированный DM 2 типа

Предлагаемые пороговые значения WC по признаку расы и пола следующие:

За этим глобальным консенсусным определением сразу последовало совместное заявление Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению Диабет ставит под сомнение использование термина «метаболический синдром».В заявлении сделан вывод о том, что отсутствует слишком много критически важной информации, чтобы оправдать ее обозначение как «синдром». [14] Также утверждалось, что наличие ярлыка РС не добавляет никакого риска в дополнение к риску, вносимому отдельными компонентами .

Это совместное заявление не отпугнуло исследователей, работающих в области РС, и было опубликовано большое количество статей, поддерживающих использование РС в качестве инструмента скрининга для выявления субъектов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. [15–18] использование различных определений по-прежнему оставалось серьезной проблемой.[19–23] Например, из субанализа Исследования городской и сельской эпидемиологии Ченнаи, РС был выявлен у 546 субъектов (23,2%) по определению ВОЗ, у 430 субъектов (18,3%) по определению NCEP ATPIII и у 607 человек. субъектов (25,8%) по определению IDF. Стоит отметить, что только 224 из этих субъектов были идентифицированы как РС по всем трем критериям. [6]

Совместное промежуточное заявление Целевой группы ЦАХАЛ по эпидемиологии и профилактике; Национальный институт сердца, легких и крови; Американская кардиологическая ассоциация; Всемирная федерация сердца; Международное общество атеросклероза; а Международная ассоциация по изучению ожирения предложила использовать определение глобального консенсуса IDF, но без центрального ожирения в качестве обязательного параметра.Было высказано предположение, что наличие трех или более из пяти параметров можно рассматривать как диагностику РС. [24] В этом совместном заявлении предлагалось использовать рекомендованные IDF предельные значения по признаку расы и пола до тех пор, пока предельные значения WC не будут дополнительно оценены на основе данных из различных регионов. Ограничения WC, предложенные различными исследователями из Японии, [25,26] Кореи, [27,28] Ирана, [29] Ирака, [30] и других регионов [31], еще больше запутали определение РС, так как в настоящее время существует множество Ограничения по количеству участников по расовому и гендерному признаку.

Глядя на различные предельные значения WC по признаку расы и пола, предложенные ЦАХАЛ, и соответствующие средние показатели роста различных групп населения, было высказано предположение, что потребность в различных ограничениях по признаку расы и пола в значительной степени объясняется тем, что разница в средних высотах (32). В качестве альтернативы был предложен новый параметр, индекс центрального ожирения (ICO), определяемый как отношение WC к росту. [32] Была оценена полезность ICO для определения рассеянного склероза среди пациентов с диабетом [33] и недиабетиков [34].

ICO был широко изучен, и было показано, что он имеет хорошую корреляцию с центральным ожирением [35] и утилизацией глюкозы тканями; [36] он оказался хорошим предиктором СД 2 типа [37]. Также было показано, что ICO имеет сильную корреляцию с уровнем лептина и атерогенным липидным профилем, [38] окислительным стрессом [39] и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [40]. Кроме того, было показано, что он полезен для выявления центрального ожирения у детей [41] и инсулинорезистентности у детей. [42]

УПРОЩЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Принимая во внимание все вышеперечисленные доказательства, мы предложили заменить WC на ​​ICO во всех определениях РС.[43] С помощью ICO можно избежать различных ограничений для участия в соревнованиях по расе и полу. Хотя в ряде исследований предлагались пороги ICO в диапазоне от 0,45 до 0,55, мы предлагаем использовать простое пороговое значение 0,5 для обоих полов и всех рас. РС — это инструмент скрининга, и мы считаем, что его следует использовать для выявления людей с высоким риском метаболических осложнений и сердечно-сосудистых заболеваний, чтобы можно было провести дальнейшие подробные исследования. Это определение переводится как очень простое послание обществу: «Если размер вашей талии превышает половину вашего роста, вам следует проконсультироваться с врачом.Таким образом, всех пациентов с ICO> 0,5 следует обследовать на предмет повышенного артериального давления, преддиабета и дислипидемии.

ИНДИЙСКИЙ ОЦЕНКА РИСКА ДИАБЕТА

Идентификацию РС можно сделать более клинической, включив в качестве параметров для определения РС клинические параметры, такие как возраст, семейный анамнез, личный анамнез и т. Д. Индийская шкала риска диабета (IDRS) — один из таких параметров, включающий простую клиническую информацию, такую ​​как возраст, WC, семейный анамнез диабета и физическая активность. [44] Было обнаружено, что IDRS ≥ 60 полезен для прогнозирования рассеянного склероза и сердечно-сосудистых заболеваний [].[45]

Таблица 1

Индийская оценка риска диабета

ПРОДУКТ НАКОПЛЕНИЯ ЛИПИДОВ

С учетом роли центрального ожирения и дислипидемии в атеросклеротическом процессе, альтернативный непрерывный показатель избыточного накопления липидов, продукт накопления липидов (LAP), было предложено. LAP рассчитывается с использованием WC и уровня триглицеридов натощак (в ммоль / л): (WC — 65) × TG (мужчины) и (WC — 58) × TG (женщины). [46] Было обнаружено, что этот параметр лучше, чем ИМТ для прогнозирования диабета [47], а также был предложен для использования при идентификации РС.[48] ​​Было показано, что он является хорошим предиктором сердечно-сосудистых заболеваний [49], хотя одно исследование показало, что он не может быть лучше, чем ICO или WHR для прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на большое количество разногласий относительно существования рассеянного склероза как сущности и номенклатуры, которая должна использоваться, это сочетание различных метаболических аномалий было широко принято в качестве инструмента скрининга для выявления субъектов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. болезнь.Хотя различные определения, предложенные разными организациями, предоставили нам замечательное научное понимание этого синдрома, это также усложнило то, что предполагалось простым инструментом скрининга. Благодаря продолжающимся исследованиям в этой области мы скоро сможем получить очень простое клиническое определение для выявления субъектов с высоким риском метаболических осложнений и сердечно-сосудистых заболеваний.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлен.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Килин Э. Исследования синдрома гипертонической гипергликемии и гиперурикемии. Zentralbl Innere Med. 1923; 44: 105–27. [Google Scholar] 2. Ривен GM. Лекция Бантинга 1988: Роль инсулинорезистентности в заболеваниях человека. Сахарный диабет. 1988; 37: 1595–607. [PubMed] [Google Scholar] 3. Часть 1: диагностика и классификация сахарного диабета. Всемирная организация здравоохранения: Женева, Швейцария; 1999. [Последний доступ: 3 июня 2011 г.]. Всемирная организация здоровья. Определение, диагностика и классификация сахарного диабета и его осложнений: Отчет консультации ВОЗ.Доступна с: http: // www.whqlibdoc.who.int/hq/1999/WHO_NCD_NCS_99.2.pdf. [Google Scholar] 4. Балкау Б., Чарльз М.А. Прокомментируйте предварительный отчет консультации ВОЗ. Европейская группа по изучению инсулинорезистентности (EGIR) Diabet Med. 1999; 16: 442–3. [PubMed] [Google Scholar] 5. Национальные институты здравоохранения: Третий отчет экспертной группы Национальной образовательной программы по холестерину по обнаружению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Группа лечения взрослых III) Краткое изложение.Бетесда, доктор медицины, Национальные институты здоровья, Национальный институт сердца, легких и крови. 2001 (NIH publ. No. 01-3670) [Google Scholar] 6. Эйнхорн Д., Ривен Г.М., Кобин Р.Х., Форд Э., Ганда О.П., Хандельсман И. и др. Заявление о позиции Американского колледжа эндокринологии в отношении синдрома инсулинорезистентности. Endocr Pract. 2003; 9: 237–52. [PubMed] [Google Scholar] 7. Гранди С. М., Брюер Х. Б., мл., Климан Дж. И., Смит С. К., мл., Ленфант С. Американская кардиологическая ассоциация; Национальный институт сердца, легких и крови. Определение метаболического синдрома.Отчет о конференции Национального института сердца, легких и крови / Американской кардиологической ассоциации по научным вопросам, связанным с определением. Тираж. 2004; 109: 433–8. [PubMed] [Google Scholar] 8. Тан CE, Ma S, Wai D, Chew SK, Tai ES. Можем ли мы применить определение метаболического синдрома Национальной образовательной программы по холестерину для азиатов? Уход за диабетом. 2004. 27: 1182–6. [PubMed] [Google Scholar] 9. Чжоу Б.Ф., Ву Ю.Ф., Ли Ю., Чжан Л.Ф. Точка отсечения окружности талии для выявления метаболического синдрома у взрослых китайцев.Чжунхуа Синь Сюэ Гуань Бин За Чжи. 2005; 33: 81–5. [PubMed] [Google Scholar] 10. Мацудзава Ю. Определение метаболического синдрома и диагностические критерии в Японии. J Atheroscler Thromb. 2005; 12: 301. [PubMed] [Google Scholar] 11. Барбоса П.Дж., Лесса И., Алмейда Филью Н., Магальяйнс Л. Б., Араужо Дж. Критерии центрального ожирения у населения Бразилии: влияние на метаболический синдром. Arq Bras Cardiol. 2006; 87: 366–73. [PubMed] [Google Scholar] 12. Мисра А., Васир Дж. С., Панди Р. М.. Оценка возможных определений метаболического синдрома у взрослых азиатских индейцев.Уход за диабетом. 2005; 28: 398–403. [PubMed] [Google Scholar] 14. Кан Р., Бузе Дж., Ферраннини Э., Американская диабетическая ассоциация Стерна М. Европейская ассоциация изучения диабета. Метаболический синдром: время для критической оценки: совместное заявление Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Уход за диабетом. 2005. 28: 2289–304. [PubMed] [Google Scholar] 15. Лау Д.К., Ян Х., Диллон Б. Метаболический синдром: маркер пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.Может J Cardiol. 2006; 22 (Приложение B): 85B – 90B. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Tong PC, Kong AP, So WY, Yang X, Ho CS, Ma RC и др. Полезность определений метаболического синдрома Международной федерации диабета и Национальной образовательной программы по холестерину в Группе III по лечению взрослых в прогнозировании ишемической болезни сердца у субъектов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 2007. 30: 1206–11. [PubMed] [Google Scholar] 17. Куцовасилис А., Протопсалтис Дж., Трипоскиадис Ф., Коккорис С., Милионис Х. Дж., Заирис М. Н. и др.Сравнительная эффективность трех определений метаболического синдрома в прогнозировании острого коронарного синдрома. Intern Med. 2009. 48: 179–87. [PubMed] [Google Scholar] 18. Jayasinghe SR, Jayasinghe SH. Вариант профиля метаболических факторов риска, ведущих к преждевременной коронарной болезни: время определить синдром ускоренного атерокоронарного метаболического синдрома у азиатских индейцев. Сингапур Мед Дж. 2009; 50: 949–55. [PubMed] [Google Scholar] 19. Хант К.Дж., Ресендез Р.Г., Уильямс К., Хаффнер С.М., Стерн депутат; Исследование сердца в Сан-Антонио.Национальная образовательная программа по холестерину в сравнении с метаболическим синдромом Всемирной организации здравоохранения в отношении общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании сердца в Сан-Антонио. Тираж. 2004; 110: 1251–7. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ода Э., Абэ М., Виравееду П. Т., Ватанабе К. Значительные разногласия среди определений метаболического синдрома для японцев. Circ J. 2007; 71: 1239–43. [PubMed] [Google Scholar] 21. Moebus S, Hanisch JU, Aidelsburger P, Bramlage P, Wasem J, Jöckel KH. Влияние 4 различных определений, используемых для оценки распространенности метаболического синдрома в первичной медико-санитарной помощи: Немецкий проект по метаболическим и сердечно-сосудистым рискам (GEMCAS) Cardiovasc Diabetol.2007; 6:22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Хву С.М., Сюн К.А., Ву К.Д., Ли В.Дж., Ши К.С., Гроув Дж. И др. Диагностика инсулинорезистентности у пациентов с гипертонией по метаболическому синдрому: определения AHA и IDF. Int J Clin Pract. 2008; 62: 1441–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Дипа М., Фарук С., Датта М., Дипа Р., Мохан В. Распространенность метаболического синдрома с использованием определений ВОЗ, ATPIII и IDF у азиатских индейцев: исследование городской сельской эпидемиологии Ченнаи (CURES-34) Diabetes Metab Res Rev.2007. 23: 127–34. [PubMed] [Google Scholar] 24. Альберти К.Г., Экель Р.Х., Гранди С.М., Зиммет П.З., Климан Дж.И., Донато К.А. и др. Гармонизация метаболического синдрома. Совместное промежуточное заявление Целевой группы Международной федерации диабета по эпидемиологии и профилактике; Национальный институт сердца, легких и крови; Американская Ассоциация Сердца; Всемирная федерация сердца; Международное общество атеросклероза; и Международная ассоциация изучения ожирения. Тираж. 2009; 120: 1640–5. [PubMed] [Google Scholar] 25.Оидзуми Т., Даймон М., Вада К., Джимбу Ю., Камеда В., Суза С. и др. Предложение о точке отсечения окружности талии для диагностики метаболического синдрома у населения Японии. Circ J. 2006; 70: 1663. [PubMed] [Google Scholar] 26. Хара К., Мацусита Ю., Хорикоши М., Йошиике Н., Йокояма Т., Танака Х. и др. Предложение о точке отсечения окружности талии для диагностики метаболического синдрома у населения Японии. Уход за диабетом. 2006; 29: 1123–4. [PubMed] [Google Scholar] 27. Oh JY, Sung YA, Lee HJ, Oh JY, Chung HW, Пак Х.Оптимальная окружность талии для прогнозирования метаболического синдрома у молодых корейских женщин с синдромом поликистозных яичников. Ожирение (Серебряная весна) 2010; 18: 593–7. [PubMed] [Google Scholar] 28. Ко Дж.Х., Ко С.Б., Ли М.Й., Юнг ПМ, Ким Б.Х., Шин Джи и др. Оптимальные пороговые значения окружности талии для диагностических критериев метаболического синдрома у корейского сельского населения. J Korean Med Sci. 2010; 25: 734–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Азизи Ф., Хадаег Ф., Халили Д., Эстегамати А., Хоссейнпанах Ф., Делавари А. и др.Соответствующее определение метаболического синдрома у взрослых иранцев: доклад Иранского национального комитета по ожирению. Arch Iran Med. 2010; 13: 426–8. [PubMed] [Google Scholar] 30. Мансур А.А., Аль-Хассан А.А., Аль-Джазаири М.И. Пороговые значения окружности талии у взрослых сельских жителей Ирака для диагностики метаболического синдрома. Сельское удаленное здравоохранение. 2007; 7: 765. [PubMed] [Google Scholar] 31. Медина-Лезама Дж., Пасториус К.А., Зеа-Диас Х., Бернабе-Ортис А., Корралес-Медина Ф., Мори-Варгас О.Л. и др. Оптимальные определения абдоминального ожирения и метаболического синдрома у испаноязычных жителей Анд: исследование PREVENCION.Уход за диабетом. 2010; 33: 1385–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Парих Р.М., Джоши С.Р., Менон П.С., Шах Н.С. Индекс центрального ожирения — новый параметр. Мед-гипотезы. 2007. 68: 1272–5. [PubMed] [Google Scholar] 33. Парих Р.М., Джоши С.Р., Менон П.С., Шах Н.С. Метаболический синдром среди индийских пациентов с диабетом 2 типа. J Gen Med. 2009; (21): 16–9. [Google Scholar] 34. Парих Р.М., Джоши С.Р., Пандиа К. Индекс центрального ожирения лучше, чем окружность талии при определении метаболического синдрома. Metab Syndr Relat Disord.2009; 7: 525–7. [PubMed] [Google Scholar] 35. Кагава М., Бирн Н.М., Хиллз А.П. Сравнение оценки жира в организме с использованием соотношения талии и роста с использованием различных измерений талии у взрослых австралийцев. Br J Nutr. 2008; 100: 1135–41. [PubMed] [Google Scholar] 36. Нибиш-Цеслак А.Б., Карнафель В. Чувствительность к инсулину при хроническом панкреатите и особенности синдрома инсулинорезистентности. Pol Arch Med Wewn. 2010; 120: 255–63. [PubMed] [Google Scholar] 38. Абдулла А., Абд Эль-Баки А., Бакри С., Абд-Эль Хай Э. Уровни адипонектина и липтина и их риск при заболеваниях коронарной артерии у тучных египетских мужчин.Res J Med Med Sci. 2009; 4: 526–32. [Google Scholar] 39. Вейгас Н.М., Дхармалингам М., Маркус С.Р. Окислительный стресс при ожирении и метаболическом синдроме у азиатских индейцев. J Med Biochem. 2011; 30: 115–20. [Google Scholar] 40. Се С.Д., Йошинага Х. Соотношение талии и роста как простой и полезный предиктор факторов риска ишемической болезни сердца у женщин. Intern Med. 1995; 34: 1147–52. [PubMed] [Google Scholar] 41. Сант’анна М.С., Тиноко А.Л., Росадо Л.Е., Сант’ана Л.Ф., Брито И.С., Араужо Л.Ф. и др. Эффективность индекса конусности и отношения талии к росту для прогнозирования процента жира в организме у детей.J Braz Soc Food Nutr. 2010; 35: 67–80. [Google Scholar] 42. Маниос Ю., Курлаба Г., Кафатос А., Кук Т.Л., Спиридаки А., Фрагиадакис Г.А. Связь нескольких антропометрических показателей с инсулинорезистентностью у детей: The Children Study. Acta Paediatr. 2008; 97: 494–9. [PubMed] [Google Scholar] 43. Парик Р., Мохан В., Джоши С. Следует ли заменить окружность талии (WC) на индекс центрального ожирения (ICO) в определении метаболического синдрома? Diabetes Metab Res Rev. 2011, 22 июня; DOI: 10.1002 / dmrr.1227. [Epub перед печатью] [PubMed] [Google Scholar] 44.Мохан В., Дипа Р., Дипа М., Соманнавар С., Датта М. Упрощенная индийская оценка риска диабета для скрининга недиагностированных диабетических субъектов. J Assoc Physitors Индия. 2005. 53: 759–63. [PubMed] [Google Scholar] 45. Мохан В., Сандип С., Дипа М., Гокулакришнан К., Датта М., Дипа Р. Оценка риска диабета помогает идентифицировать метаболический синдром и сердечно-сосудистый риск у индейцев — исследование городской сельской эпидемиологии Ченнаи (CURES-38) Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 337–43. [PubMed] [Google Scholar] 46. Иоахимеску А.Г., Бреннан Д.М., Хоар Б.М., Хугверф Б.Дж.Продукт накопления липидов и общая смертность у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском: исследование базы данных PreCIS. Ожирение (Серебряная весна) 2010; 18: 1836–44. [PubMed] [Google Scholar] 47. Кан HS. Продукт накопления липидов лучше, чем ИМТ для выявления диабета: популяционное сравнение. Уход за диабетом. 2006; 29: 151–3. [PubMed] [Google Scholar] 48. Tellechea ML, Aranguren F, Martínez-Larrad MT, Serrano-Ríos M, Taverna MJ, Frechtel GD. Способность продукта накопления липидов выявлять метаболический синдром у здоровых мужчин из Буэнос-Айреса.Уход за диабетом. 2009; 32: e85. [PubMed] [Google Scholar] 49. Бозоргманеш М., Хадаег Ф., Азизи Ф. Прогностические характеристики продукта накопления липидов по сравнению с показателями ожирения для сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности, 8,6-летнее наблюдение: Тегеранское исследование липидов и глюкозы. Lipids Health Dis. 2010; 9:45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Метаболический синдром

| MedlinePlus

Что такое метаболический синдром?

Метаболический синдром — это название группы факторов риска сердечных заболеваний, диабета и других проблем со здоровьем.У вас может быть только один фактор риска, но у людей часто их несколько. Когда у вас их хотя бы три, это называется метаболическим синдромом. Эти факторы риска включают

• Большая талия, также называемая абдоминальным ожирением или «имеющая форму яблока». Слишком много жира вокруг живота является большим фактором риска сердечных заболеваний, чем слишком много жира в других частях тела.
• Имеет высокий уровень триглицеридов. Триглицериды — это тип жира, который содержится в крови.
• Имеет низкий уровень холестерина ЛПВП.ЛПВП иногда называют «хорошим» холестерином, потому что он помогает удалить холестерин из артерий.
• Повышенное кровяное давление. Если ваше кровяное давление остается высоким с течением времени, это может повредить ваше сердце и привести к другим проблемам со здоровьем.
• Высокий уровень сахара в крови натощак. Умеренно повышенный уровень сахара в крови может быть ранним признаком диабета.

Чем больше у вас факторов, тем выше риск сердечных заболеваний, диабета и инсульта.

Что вызывает метаболический синдром?

У метаболического синдрома есть несколько причин, которые действуют вместе:

• Избыточный вес и ожирение
• Малоподвижный образ жизни
• Инсулинорезистентность — состояние, при котором организм не может правильно использовать инсулин.Инсулин — это гормон, который помогает переместить сахар в ваши клетки, чтобы дать им энергию. Инсулинорезистентность может привести к высокому уровню сахара в крови.
• Возраст — риск возрастает с возрастом
• Генетика — этническая принадлежность и семейный анамнез

У людей с метаболическим синдромом часто наблюдается чрезмерная свертываемость крови и воспаление по всему телу. Исследователи не знают, вызывают ли эти состояния метаболический синдром или усугубляют его.

Кто подвержен риску метаболического синдрома?

Наиболее важными факторами риска метаболического синдрома являются

• Абдоминальное ожирение (большая талия)
• Малоподвижный образ жизни
• Инсулинорезистентность

Есть определенные группы людей с повышенным риском метаболического синдрома:

• Некоторые расовые и этнические группы.Американцы мексиканского происхождения имеют самый высокий уровень метаболического синдрома, за ними следуют белые и черные.
• Люди, страдающие диабетом
• Люди, у которых есть брат, сестра или родитель, страдающий диабетом
• Женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)
• Люди, принимающие лекарства, вызывающие увеличение веса или изменение артериального давления, холестерина в крови и уровня сахара в крови

Каковы симптомы метаболического синдрома?

Большинство метаболических факторов риска не имеют явных признаков или симптомов, за исключением большой талии.

Как диагностируется метаболический синдром?

Ваш лечащий врач диагностирует метаболический синдром на основании результатов медицинского осмотра и анализов крови. Для диагностики метаболического синдрома у вас должно быть как минимум три фактора риска:

• Большая талия , что означает размер талии
  • 35 дюймов и более для женщин
  • 40 дюймов и более для мужчин
• Высокий уровень триглицеридов , который составляет 150 мг / дл или выше
• Низкий уровень холестерина ЛПВП , который
  • Менее 50 мг / дл для женщин
  • Менее 40 мг / дл для мужчин
• Высокое кровяное давление , показание которого составляет 130/85 мм рт. Ст. Или выше.
• Высокий уровень сахара в крови натощак , который составляет 100 мг / дл или выше

Какие методы лечения метаболического синдрома?

Наиболее важным методом лечения метаболического синдрома является здоровый для сердца образ жизни, который включает

Если изменения образа жизни недостаточно, возможно, вам потребуется принимать лекарства.

No related posts.