Мелатонин исследования – —

Многочисленные полезные свойства мелатонина

От д-ра Меркола

Могут ли чтение допоздна или смс-ки до утра повысить риск развития рака? Даже не сомневайтесь — может. Подвергая себя искусственному освещению в ночное время суток, вы останавливаете выработку организмом важного гормона — мелатонина.

Мелатонин играет важную роль в профилактике рака, укрепляя иммунную систему и может даже замедлить старение клеток. Он был предметом доклинических исследований заболеваний в более чем 100 заявках. Он – «ночной супергерой» вашего организма, а свет – его заклятый враг номер один.

За последнее столетие или около того, развитые страны мира проводят неограниченный по времени эксперимент на самих себе, удлиняя дни и сокращая ночи в попытке стать обществом непрерывной круглосуточной производительности.

Но световое загрязнение, образуемое современными технологиями, стало тяжким биологическим бременем для организма человека, а также других форм жизни на Земле.

Более 200 000 лет назад у людей и других жизненных форм развились органы, которые используют сигналы окружающей среды. У нас развились биологические часы, которые управляются циклами света и темноты на Земле.

Искусственное освещение разрушает эти биологические часы и выработку мелатонина, что неблагоприятно сказывается на вашем здоровье. Как говорит доктор Рассел Райтер в презентации выше: «свет может вас убивать».

Темная сторона ночи

У человека, как и у всех млекопитающих, биологические часы находится в супрахиазматическом ядре мозга (СХЯ), являющегося частью гипоталамуса. На основании сигналов света и темноты, СХЯ говорит шишковидной железе, что пришло время секретировать мелатонин.

Свет проходит через ваши глаза и перемещается вверх по зрительным нервам к СХЯ, которое чрезвычайно чувствительно к чередованию света и темноты.

Когда вы включаете свет ночью, вы моментально дезинформируете свой мозг о цикле свет-темнота. Для вашего мозга свет – это всегда день, и никак иначе. В уверенности, что наступил день, ваши биологические часы дают команду шишковидной железе немедленно прекратить выработку мелатонина.

Включите вы свет на час или только на секунду — эффект будет тот же. Свет вы можете выключить, но мелатониновый насос от этого обратно не заработает.

Поскольку люди эволюционировали в зареве костров, то желтые, оранжевые и красные длины волн не подавляют выработку мелатонина, в отличие от белых и синих длин. Надо сказать, что диапазон света, который подавляет выработку мелатонина, достаточно узкий – от 460 до 480 нм. Если вы хотите защитить свой мелатонин, то после захода солнца переходите на лампочки низкой мощности, которые светят желтым, оранжевым или красным светом. Доктор Райтер рекомендует использовать соляную лампу, которая освещается 5-ваттной лампочкой в этом цветовом спектре.

Огромная польза мелатонина для здоровья

Гормон мелатонин обладает целым рядом полезных свойств для здоровья иммунной системы. Это мощный антиоксидант и поглотитель свободных радикалов, который помогает бороться с воспалением. Мелатонин является настолько неотъемлемой частью вашей иммунной системы, что его дефицит приводит к атрофии вилочковой железы, одного из ключевых компонентов иммунной системы. Мелатонин может даже играть определенную роль в замедлении старения мозга.

Помимо того, что мелатонин помогает вам заснуть и дарит в целом ощущение комфорта и благополучия, доказано, что обладает внушительным количеством противораковых свойств. Мелатонин подавляет пролиферацию широкого спектра типов раковых клеток, а также запускает механизм апоптоза (самоуничтожения) раковых клеток. Этот гормон также препятствует притоку крови к новым опухолям, необходимой для их быстрого роста (ангиогенез). Мелатонин может повысить эффективность и снизить токсичность противораковой химиотерапии.

Мелатонин – худший кошмар для рака груди

Рецензированное и опубликованное исследование показало, что мелатонин обеспечивает особенно сильную защиту от раковых образований репродуктивной системы. Во всех клетках вашего тела, даже в клетках рака, есть рецепторы мелатонина. Поэтому, когда мелатонин совершает свой ночной обход, деление клеток замедляется. Установлено, что, добравшись до клеток рака молочной железы, этот гормон сдерживает тенденцию эстрогена к стимуляции роста клеток.

К тому же, мелатонин оказывает успокаивающее действие на ряд половых гормонов, что может объяснить, почему он, по-видимому, защищает от видов рака, связанных с половыми гормонами, включая рак яичников, рак эндометрия, рак молочной железы, простаты и яичек. На ресурсе GreenMedInfo перечислены двадцать исследований, демонстрирующие, как именно мелатонин оказывает свое защитное действие в отношении рака молочной железы.

Но противораковые свойства мелатонина этим не исчерпываются. Вызывая самоликвидацию раковых клеток, мелатонин, в то же время, повышает выработку иммуностимулирующих веществ, например, интерлейкина-2, который помогает распознать и атаковать мутировавшие клетки, приводящие к раку. Благодаря этому двойному эффекту, мелатонин убивает двух зайцев сразу! Наибольшее количество исследований мелатонина на сегодняшний день связано с раком молочной железы. К наиболее впечатляющим исследованиям можно отнести следующие:

  • В журнале EpidemiologyЭпидемиология») сообщается о повышении риска развития рака молочной железы среди женщин, работающих преимущественно в ночные смены
  • Женщины, живущие в районах с большим количеством ночного освещения, более подвержены раку молочной железы, чем те, кто живет в районах, где ночью преобладает темнота, по заключению израильских исследователей
  • Благодаря участницам исследования здоровья медсестер было установлено, что у медсестер, работающих ночами, на 36 процентов повышены показатели рака молочной железы
  • У слепых женщин, чьи глаза не видят свет, и потому выработка мелатонина находится на должном уровне, показатели рака молочной железы ниже средних
  • При рассмотрении эпидемиологических исследований в совокупности, установлено, что у женщин, работающих в ночную смену, показатели рака молочной железы на 60 процентов выше нормы, даже с учетом других факторов, таких как различия в рационе питания

Мелатонин повышает продолжительность жизни раковых больных

Глиобластома – это гадкая и агрессивная форма рака мозга рака мозга с плохим прогнозом и не слишком большим арсеналом способов эффективного лечения. Тем не менее, мелатонин дает некоторую надежду. В одном клиническом исследовании пациенты с глиобластомой получали либо облучение и мелатонин, либо только облучение. Через год двадцать три процента пациентов получавших мелатонин были еще живы, а из тех, кто получали только облучение, в живых не остался никто.

Еще одно исследование показало, что мелатонин уменьшил рост рака простаты. Исследования показывают такие же обнадеживающие результаты в отношении рака легкого, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки и других видов рака. В статье в журнале Life Extension («Продление жизни») приводится сводная таблица исследований показателей годичной выживаемости при раке – при использовании в лечении мелатонина, они значительно улучшились. Авторы систематического обзора применения мелатонина для лечения всех видов рака пришли к такому выводу:

«Наблюдаются систематические эффекты, как в смысле дозировки мелатонина, так и типа рака. Не было зарегистрировано никаких серьезных нежелательных явлений. Существенное снижение риска смерти, низкий уровень неблагоприятных событий и невысокая стоимость этого вмешательства предполагают большой потенциал мелатонина в лечении рака».

Благодаря прочной доказательной базе, в 2007 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о своем решении классифицировать работу по сменам «вероятным канцерогеном». Это ставит ночную смену в ту же категорию рисков для здоровья, что и подверженность воздействию таких токсичных химических веществ, как трихлорэтилен, винилхлорид и полихлорированные бифенилы (ПХБ). Если и это не доказательство важности мелатонина для здоровья человека, то что же?

Как оптимизировать уровень мелатонина

Два самых распространенных фактора окружающего «шума», мешающих спать – это световое загрязнение и температура. Следующие предложения помогут улучшить гигиену сна и оптимизировать выработку мелатонина.

  • Избегайте просмотра телевизора или использования компьютера в вечернее время, по крайней мере, за час или около того до сна. Эти устройства излучают синий свет, который обманывает ваш мозг, заставляя его думать, что на улице все еще день. Как правило, мозг начинает секретировать мелатонин между 20:00-21:00, а эти излучающие свет устройства могут подавить этот процесс.
  • Убедитесь, что вы регулярно бываете на ЯРКОМ солнце. Ваша шишковидная железа вырабатывает мелатонин примерно столько, сколько вы бываете на ярком свете солнца днем и в полной темноте ночью. Если весь день вы находитесь в темноте, она не поймет разницу и не оптимизирует выработку мелатонина.
  • Спите в полной темноте, или в настолько темной комнате, насколько это возможно. Даже малейший проблеск света в спальне может нарушить ваши биологические часы и выработку мелатонина шишковидной железой. Даже минимальное свечение радио-часов может мешать вашему сну, поэтому накрывайте их на ночь или вовсе избавьтесь от них. Отодвиньте всех электрические устройства хотя бы на метр от кровати. Возможно, вы захотите закрыть окна драпировкой или затемняющими шторами.
  • Если вам нужен источник света, чтобы не споткнуться ночью, установите лампочки низкой мощности, которые светят желтым, оранжевым или красным светом. Свет в этих полосах не прекращает выработку мелатонина, в отличие от света белой и голубой полосы. Удобны будут соляные лампы.
  • Температура в спальне должны быть не выше 21 градуса Цельсия. У многих людей дома слишком тепло (особенно в спальнях наверху). Исследования показывают, что оптимальная температура в помещении для сна составляет от 15,5 до 20 градусов.
  • Примите горячую ванну за 90-120 минут до сна. Это повысит температуру тела, а, когда вы выйдете из ванны, она резко упадет, сигнализируя вашему телу, что вы готовы спать.
  • Избегайте использовать громкие будильники. Вскакивать с постели каждое утро – это большой стресс для организма. Если вы регулярно высыпаетесь, то в будильнике даже может не быть необходимости.
  • По возможности, проводите время на солнце по утрам. Вашей циркадной системе нужен яркий свет, чтобы перезапуститься. 10-15 минут утреннего солнца пошлет сильный сигнал вашим внутренним часам о том, что наступил новый день, чтобы они не путали его с более слабыми световыми сигналами ночью. С возрастом потребность в солнечном свете возрастает.
  • Помните об электромагнитных полях в спальне. ЭМП могут нарушить работу шишковидной железы и выработку ею мелатонина, а также могут иметь другие негативные биологические последствия.

Нужны ли добавки с мелатонином?

Современные научные исследования предполагают, что дефицит мелатонин может сопровождаться рядом глубинных биологических недостатков, таких как более высокие уровни воспаления, ослабленная иммунная система и более высокий риск развития рака. Один из самых надежных способов снизить естественную выработку организмом мелатонина — подвергая себя искусственному освещению в ночное время – даже на непродолжительное время. Многочисленные исследования показали, что у женщин работающих в ночную смену повышены показатели рака, особенно рака молочной железы.

Добавки могут быть полезными, но НАМНОГО полезнее и, конечно же, дешевле, когда организм вырабатывает собственный мелатонин. Таким образом, вы получите «идеальную» для вас дозу мелатонина, «золотую середину» — не слишком много и не слишком мало, потому что ваш организм будет ориентироваться на важные механизмы обратной связи, регулируя эти дозы. Если по каким-то причинам вы не в состоянии увеличить выработку мелатонина естественным путем, как описано выше, то вы можете подумать о приеме добавок, но все же целесообразнее придерживаться перечисленных рекомендаций.

Научными исследованиями установлено, что мелатонин помогает людям быстрее заснуть и спать не просыпаясь, испытывать меньше беспокойства и меньше уставать днем. Имейте в виду, что начинать нужно с очень малых доз – как правило, с 0,25 мг или 0,5 мг, а потом регулировать по самочувствию. Более высокие дозы, например, 3 мг, могут, наоборот, поддерживать состояние бодрствования и не давать вам спать, поэтому тщательно корректируйте дозу.

russian.mercola.com

Мелатонин (Мелаксен) в неврологической практике

Опубликовано в:
«CONSILIUM MEDICUM» »» ТОМ 14 № 2

Я.И.Левин
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

XXI в. вполне уместно назвать веком мелатонина и мелатониномиметиков с учетом все возрастающей роли в современной медицине самого мелатонина и создания новых поколений гипнотиков и антидепрессантов, воздействующих на мелатониновые церебральные рецепторы.

Мелатонин N-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой индольное соединение и вырабатывается эпифизом, сетчаткой и кишечником. Его метаболизм представлен на рис. 1.

Рис. 1. Метаболизм мелатонина.

Хорошо изучены основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его образования (рис. 2). Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5-окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы (AANAT), контролирующего образование предшественника — N-ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидрокси-индол-О-метилтрансферазы (ГИОМТ), превращающегося в сам мелатонин. Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и резко снижается в светлую фазу суток — факт, впервые показанный R.Wurtman в 1960 г. Достаточно короткого светового импульса (силой 0,1-1 лк), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в ткани железы, напротив, накапливается серотонин.

Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности AANAT в сетчатке, которая в свою очередь зависит от ионов кальция, дофамина и γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию которого она стоит на втором месте после эпифиза. По-видимому, сетчатке принадлежит определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. Предполагается, что дофамин (биохимический аналог света) передает пигментному эпителию сигнал о свете, а мелатонин (биохимический аналог темноты) — о темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию пигментного эпителия при изменении адаптации.

На образовании мелатонина заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов. Особенно значима длина фотопериода, поскольку величина секреции находится в обратных отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии светового режима через несколько суток извращается и суточная динамика уровня мелатонина. Повреждение любого звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки, приводит к снижению ночной секреции мелатонина, распаду циркадианного ритма на отдельные ультрадианные составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение могут иметь характер гормональной активности, особенно состояние гонад, а также возраст. Из-за возрастной инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и величины секреции гормона на протяжении суток.

Мелатонин является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и значительной представленностью его рецепторов в разных образованиях головного мозга. Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ1, МТ2 и МТ3) в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы мелатонин способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стрессорганизующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого эпифиза. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. Мелатонин участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.

Рис. 2. Основные этапы биосинтеза мелатонина в эпифизе и нервные пути регуляции этого процесса (по Э.Б.Арушанян, 1991, с дополнениями).

Мелатонин является одним из самых мощных эндогенных антиоксидантов, а также обладает протективными свойствами в отношении свободнорадикального поражения ДНК, белков и липидов. Мелатонин способен связывать свободные радикалы (гидроксил, свободный кислород, пероксинитрит и т.д.) и стимулировать активность антиоксидантной системы (ферменты супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, глюкозо-6-фосфат дигидрогеназа). Мелатонин обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных гидроксильных радикалов.

Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный, гипотермический, антиоксидантный, противоопухолевый, адаптогенный, синхронизационный, антистрессовый, антидепрессантный, иммуномодулирующий.

В настоящее время роль мелатонина эпифиза в таких явлениях, как внутрисуточная и сезонная ритмика, сон-бодрствование, репродуктивное поведение, терморегуляция, иммунные реакции, внутриклеточные антиокислительные процессы, старение организма, опухолевый рост и психиатрические заболевания, -представляется несомненной.

Исходя из перечисленных биологических эффектов мелатонина, следует предположить его важную роль в терапии многих неврологических заболеваний.

Нарушения цикла «сон-бодрствование»

Первые прямые исследования действия мелатонина на сон человека с использованием полиграфической регистрации были выполнены в 1970-е годы. Испытуемым вводили внутривенно большие дозы мелатонина — от 50 мг до 1 г. Результаты таких исследований были противоречивы: вечернее внутривенное введение 50 мг мелатонина здоровым испытуемым вызывало приступ сонливости и значительно сокращало период засыпания без изменений структуры ночного сна; при утреннем и вечернем оральном приеме такой же дозы сонливость не наступала; вечерний пероральный прием 80 мг мелатонина на фоне инсомнии, вызванной предъявлением звукового шума, значительно улучшал структуру ночного сна. Ежедневный прием 1 г мелатонина в течение 6 дней увеличивал представленность II стадии медленного сна у здоровых испытуемых, снижал представленность IV стадии и увеличивал плотность быстрых движений глаз во время периодов быстрого сна.

В серии исследований P.Lavie и соавт. (1994, 1995 г.) мелатонин (5 мг) достоверно ускорял засыпание, увеличивал представленность II стадии в последующем сне независимо от времени его приема и удлинял продолжительность сна.

В наших исследованиях (А.М.Вейн, Я.И.Левин и соавт. 1998-1999) проведено изучение действия ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст 25-75 лет). Считали себя «совами» ½ испытуемых и ½ — «жаворонками». Жаловались на трудности засыпания 90% человек, на частые ночные пробуждения -70%, на поверхностный сон — 60%, на трудности засыпания после пробуждения среди ночи — 50%, на ранние утренние пробуждения — 65%. В качестве причины инсомнии испытуемые чаще всего называли жизненные события и стресс, 2/3 из них уже имели опыт применения снотворных, как правило бензодиазепинов. За неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Полученные данные подвергались математическому анализу с применением методов непараметрической статистики. Обнаружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выражено — в ускорении засыпания. Это важный показатель эффективности Мелаксена в качестве снотворного, неоднократно ранее описанный в литературе. В целом эффективность Мелаксена как снотворного была оценена и врачами, и пациентами одинаково и составила по 5-балльной шкале 3,55. Безопасность Мелаксена оказалась очень высокой; ее также оценили одинаково в 4,9 балла, что означает, что Мелаксен практически не дает побочных эффектов и осложнений. При разделении испытуемых на 2 возрастные группы — до 40 лет (20 человек) и старше (20 человек) было обнаружено, что эффективность Мелаксена одинакова в 2 группах. При разделении испытуемых на 2 группы по эффекту воздействия Мелаксена на сон — «слабую» (медиана суммарной балльной оценки качества сна возросла не более чем на 3 единицы, 20 человек) и «сильную» (возрастание более чем на 3 балла, 20 человек) — обнаружено, что во 2-й группе достоверно преобладали испытуемые с исходно более резко выраженными субъективными нарушениями сна. Это означает, что чем хуже исходные субъективные показатели сна, тем сильнее положительное влияние Мелаксена.

Согласно гипотезе А.Борбели (Borbely) и соавт. (1988 г.), циркадный и гомеостатический «осцилляторы» являются независимыми друг от друга, так что состояние человека в каждый данный момент является результатом «алгебраического суммирования» воздействия этих двух механизмов. В настоящее время теория Борбели является общепризнанной для описания состояний бодрствования и медленного сна, хотя и остается неприменимой для описания быстрого — парадоксального сна.

В соответствии с этой концепцией и исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и началом роста уровня мелатонина в крови — с другой, предполагается, что циркадные осцилляции человека, его «биологические часы», определяются деятельностью двух реципрокных механизмов — выбросом мелатонина эпифизом и ритмической импульсацией нейронов супрахиазмального ядра (СХЯ). По мнению ряда авторов, роль мелатонина состоит скорее в открытии так называемых «ворот сна» (sleep gates), в создании «предрасположенности ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные структуры. Открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека — так называемый «запретный период» («запретная зона» — forbidden zone) для сна, который довольно резко сменяется «открытием ворот». Имеются некоторые свидетельства в пользу предположения о том, что эта «запретная временная зона» сна представляет собой пик ежедневного цикла бодрствования, поскольку сочетается с суточным пиком температуры тела. Начало секреции мелатонина у человека, приходящейся обычно на середину «запретного периода», способствует сглаженному, плавному переходу от бодрствования ко сну.

Однако возникает вопрос: связаны ли мягкие седативные и гипногенные эффекты мелатонина с его прямым воздействием на мозговые системы поддержания бодрствования и механизмы медленного сна или же они лишь отражают способность мелатонина вызывать фазовый сдвиг циркадного осциллятора? Похоже, что оба эффекта имеют место при введении физиологичных доз мелатонина, причем они могут алгебраически суммироваться друг с другом в зависимости от момента введения. Из-за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей преоптической области высокоаффинными рецепторами мелатонина этот гормон наряду с рядом других физических (яркий свет) и биохимических факторов (в числе последних — нейромедиаторы глутаминовая кислота и серотонин, а также нейропептиды NPY — «нейропептид тирозин» и SP — «вещество П») способен оказывать мощные модулирующие воздействия на активность главного осциллятора в организме млекопитающих. Если мелатонин вводится в утренние часы, то он вызывает задержку циркадной фазы, а если в вечерние — то, наоборот, сдвиг фазы «вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают 30-60 мин/сут. Таким образом, путем ежедневного приема мелатонина можно добиться сдвига суточного цикла «активность-покой» на несколько часов в ту или другую сторону, что бывает необходимо при трансмеридиональных перелетах или сменной работе.

Инсульт

Мозговой инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна. Эти расстройства проявляются изменениями как его структуры, так и циркадных характеристик. Если в первом случае имеют место качественные изменения, проявляющиеся серьезными нарушениями механизмов генерации и поддержания сна, то во втором — либо сон становится полифазным, либо происходит его инверсия (смещение цикла «сон-бодрствование»). Нами (А.М.Вейн, Я.И.Левин, РЛ.Гасанов, 2000) проведено изучение действия ежевечернего перорального приема Мелаксена в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 15 больных в острейшем периоде ишемического инсульта. Их показатели сравнивались с таковыми у 15 здоровых добровольцев (контроль), соответственно подобранных по полу и возрасту. Все исследуемые прошли клинико-неврологическое обследование. Для объективизации динамики восстановления применяли также Скандинавскую шкалу инсульта. С помощью анкетных методов подробно уточняли сомнологический анамнез, субъективную оценку сна, уровень депрессии (опросник Бэка), личностной и реактивной тревоги (шкала Спилбергера). До и после 10-дневного приема препарата проводилась полисомнография c регистрацией электроэнцефалограммы, электроокулограммы и электромиограммы. Анализ структуры сна проводился с помощью программы Центра сомнологических исследований, где кроме стандартных параметров изучается сегментарная структура сна.

У всех больных регистрировались расстройства сна разной степени выраженности. Исследования показали, что в результате приема Мелаксена у больных отмечались: достоверное уменьшение длительности засыпания (с 35 до 21 мин), представленности I стадии -дремоты (с 12 до 8%), количества сегментов (с 89 до 66), увеличение времени II стадии — (с 32 до 44%). Индекс качества сна (интегративный показатель; чем он ниже, тем лучше структура сна) снижался с 29 до 24. Однако на фоне улучшения этих показателей сна имело место некоторое снижение длительности фазы быстрого сна (с 17 до 13%), при этом длительность глубокого медленного сна («дельта-сна») изменялась незначительно (с 18 до 20%). Особенностью Мелаксена являлось также то, что при инверсии сна (3 пациента) он восстанавливал нарушенный биоритм «сон-бодрствование». Отмечалось также достоверное снижение уровня депрессии. Личностная и реактивная тревожность оставалась без динамики. В неврологической картине динамики не наблюдалось, что, по-видимому, связано с недостаточностью этого срока для выявления положительных сдвигов. Сделан вывод, что Мелаксен оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях, вызванных мозговым инсультом.

Но не только улучшение цикла «сон-бодрствование» делает Мелаксен интересным для применения у больных с инсультом. Целый ряд исследований (как экспериментальных, так и клинических) выявляет важнейшие свойства мелатонина для лечения этих пациентов:

  1. Мелатонин увеличивает церебральную реперфузию у крыс с экспериментальной артериальной окклюзией.
  2. Мелатонин уменьшает мозговой отек у крыс с экспериментальным инсультом.
  3. Мелатонин повышает нейропластичность в условиях стресса, вызванного экспериментальным инсультом.
  4. При врожденной гипоплазии эпифиза повышается риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда
  5. Изменения иммунного статуса при инсульте, возможно, связано с нарушенной ночной секрецией мелатонина.
  6. Мелатонин повышает нейропластичность у пожилых.
Хроническая церебральная сосудистая недостаточность

Инсомния серьезным образом модифицирует и отягощает клинические проявления и течение хронической церебральной сосудистой недостаточности (ХЦСН) и требует специального лечения. С этой целью проведено российское многоцентровое (в 23 неврологических центрах) открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Мелаксен, содержащего 3 мг мелатонина.

С помощью клинико-неврологических и анкетных (анкета балльной оценки субъективных характеристик сна; шкала сонливости — Epworth; анкета для скрининга синдрома апноэ во сне; госпитальная шкала тревоги и депрессии) методов и протокола нарушений сна (www.sleepmed.ru) обследованы 2063 пациента с ХЦСН и инсомнией [средний возраст пациентов — 55,7±9,0 года; женщины — 74,1% мужчины — 25,8%; продолжительность нарушений сна 49,7±56,2 мес (от 1 до 480 мес)] до, в процессе (14-й день) и после (28-й день) лечения Мелаксеном. Мелаксен назначался однократно за 40 мин до укладывания в постель в рамках стандартной комплексной терапии.

Исследованные пациенты характеризовались низким баллом по анкете сна (14,4 балла, норма — более 21), повышенной дневной сонливостью (8,2 балла, норма -5 и менее), субклинически выраженными тревогой и депрессией (9,6 и 8,3 балла соответственно). На трудности поддержания сна жаловались 93,8% пациентов, раннее утреннее пробуждение — 86,5%, нарушенное засыпание — 80%, дневную сонливость — 70% и на полное отсутствие сна (по мнению больных) — 8%.

На фоне лечения Мелаксеном уже во время 2-го визита суммарная балльная оценка субъективных характеристик сна возрастала на 36,6 и 57,7% по окончании лечения, составляя 22,7 балла. При этом уже ко 2-му визиту достоверно снижались баллы по шкалам дневной сонливости (6,4 балла), апноэ, тревоги (6,1) и депрессии (6,4). В конце лечения все перечисленные позитивные сдвиги усиливаются и нарастают. Все пациенты завершили курс терапии. Пациенты и врачи практически одинаково оценивали эффективность и безопасность препарата. Проведенное исследование демонстрирует эффективность Мелаксена для лечения нарушений сна по типу инсомнии у больных с ХЦСН в условиях амбулаторной и стационарной практики, он хорошо переносится и не создает проблем в комплексной терапии этих пациентов.

Эпилепсия

Достаточное количество исследований свидетельствует о снижении ночной секреторной активности эпифиза у больных эпилепсией, при этом отмечаются более низкие уровни мелатонина у больных с частыми приступами.

Исследование содержания мелатонина у взрослых больных эпилепсией с оценкой вечерней (за 1 ч до сна), ночной концентрации (утром) экскреции мелатонина у 54 больных фокальной симптоматической эпилепсией в возрасте от 21 до 47 лет показало, что эпилептические припадки провоцируют снижение концентрации мелатонина в организме. В отличие от здоровых субъектов пациенты обнаруживают также резкое усиление экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина. Таким образом, в результате подобных сдвигов складывающаяся в организме недостаточность мелатонина может быть одной из причин повышенной генерации в мозговой ткани свободных радикалов, которая неизменно сопутствует эпилептическому процессу. Длительное применение противосудорожных препаратов повышает образование свободных радикалов, что ведет к оксидантному стрессу с последующей гибелью нейронов. Повышение концентрации свободных радикалов само по себе ведет к прогрессированию заболевания (дегенерация нейронов в результате перекисного окисления липидов и снижения синтеза глутатиона в эпилептическом очаге). С учетом описанных антистрессовых и антиоксидантных возможностей мелатонина становится понятной необходимость его применения у этих пациентов. Мелатонин необходимо добавлять к базисной противосудорожной терапии и в связи с наличием у него нейропротективных свойств как ингибитора глутаматных рецепторов и активатора ГАМК-рецепторов.

Паркинсонизм

При болезни Паркинсона ночная секреция мелатонина значительно снижается. У больных паркинсонизмом применяли мелатонин в рамках комплексной терапии. Выявлены улучшение ночного сна, повышение уровня дневного бодрствования и снижение уровня дневной сонливости, а также некоторое повышение двигательных возможностей и снижение уровня депрессии.

Болезнь Альцгеймера

Показано, что при болезни Альцгеймера ночная секреция мелатонина резко снижается. Ряд исследований позволяет предположить позитивное влияние мелатонина (в рамках комплексной терапии этих пациентов) на хронобиологические расстройства, такие как инверсия цикла «сон-бодрствование». Нарушение чувствительности МТ1-типа мелатонинергических рецепторов, возможно, участвует в снижении секреции таких нейропептидов, как вазопрессин и вазоинтестинальный пептид в центральной нервной системе при болезни Альцгеймера.

Фибромиалгия

Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечных болей, депрессии и инсомнии. Проведено изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина (Мелаксен) в течение 10 дней на субъективную

оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 11 больных фибромиалгией (А.М.Вейн, Я.И.Левин, И.Г.Ханунов, 1998-2000). Полисомнография подтвердила нарушения ночного сна в виде затрудненного засыпания, удлинения латентного периода поверхностного и парадоксального сна, подавления глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов сна, увеличения периодов бодрствования и движений во сне и т.д. После завершения курса лечения отмечалось субъективное улучшение сна, подтвержденное полиграфической регистрацией: облегчение засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна и т.д. Отмечались также улучшение самочувствия, снижение уровня депрессии и улучшение тонкой моторики рук в дневное время. Сделан вывод, что мелатонин оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях. У этих же пациентов несколько снизился уровень боли и депрессия.

Заключение

С учетом описанного многообразия биологических эффектов мелатонина ясно, что далеко не все его возможности активно используются в современной неврологии и его перспективы представляются оптимистичными.

Индекс лекарственных препаратов:
Мелатонин: Мелаксен (ЮНИФАРМ, Инк.)

Список использованной литературы

  1. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной деятельности головного мозга. РМЖ. 2006; 9: 1657-63.
  2. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология. РМЖ. 2006; 23: 1657-63.
  3. Гасанов РЛ. Функционирование мозга в цикле «бодрствование-сон» у больных, перенесших мозговой инсульт. Ав-тореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2000.
  4. Левин ЯИ. и др. Инсомния, современные диагностические и лечебные подходы. М., 2005.
  5. Левин ЯИ. Мелатонин (мелаксен) в терапии инсомнии. РМЖ. Человек и лекарство. 2005; 13 (7): 498-501.
  6. Левин Я.И. Мелатонин и сосудистые заболевания головного мозга. РМЖ. Неврология и психиатрия. 2008; 26: 1732-4.
  7. Левин ЯИ. Нарушения сна. В кн: Национальное руководство по неврологии. Под ред. ЕИГусева, АНКоновалова, ВИ.Скворцовой,АБГехт. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009; с.548-65.
  8. Левин Я.И. Нейрофизиологические, нейрохимические, вегетативные и хронобиологические аспекты медицины сна. Рос. физиол. журн. им. ИМ.Сеченова. 2011; 97 (4): 388-403.
  9. Олейникова О.М., Карева Е.Н., Богомазова М.А. и др. Эпилепсия и гормон эпифиза: современное состояние проблемы. Эпилепсия. 2011; 4:22- 7.
  10. Табеева ГР, Левин ЯИ, Короткова СБ., Ханунов ИГ. Лечение фибромиалгии. Журн. неврол. и психиатр. 1998; 98 (4): 40-3.
  11. Cardinali D, Furio A, Brusco L. Clinical Aspects of Melatonin Intervention in Alzheimer’s Disease Progression Curr Neuropharmacol. 2010; 8 (3): 218-27.
  12. Critchley PH et al. Fatigue and melatonin in Parkinson’s disease. Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54 (1): 91 -2.
  13. Lemoine P, Nir T, Laudon M et al. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res 2007; 16:372-80.
  14. Lewy AJ. Light suppresses melatonin secretion in humans. Science 1980;210 (4475): 126j7-9.
  15. Mahlberg R et al. Normative data on the daily profile of urinary 6-sulfatoxymelatonin in healthy subjects between the ages of 20 and 84. Psychoneuroendocrinology. 2006;31 (5): 634-41. Epub 2006Apr 3.
  16. Wade AG, Ford I, Crawford G et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patient aged 55-80years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): 2597-605.

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

medi.ru

Мелатонин и его место в современной медицине | Анисимов В.Н.

Наиболее существенным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Вращение ее вокруг своей оси и одновременно вокруг Солнца отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный — в утренние и днем (рис. 1). В последние годы появились убедительные доказательства нарушения экспрессии генов циркадного ритма при старении [23,26]. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина и снижением уровня его секреции [8,34].

У людей в возрастной группе 60-74 года у большинства физиологических показателей наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадного ритма (~1,5-2 часа) с его последующей десинхронизацией у лиц старше 75 лет [6]. С возрастом наблюдаются нарушения ритма секреции гормонов, температуры тела, сна и некоторых поведенческих ритмов [8,23]. Нарушения циркадных ритмов играют большую роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [8].
Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона – стержня, отбрасывающего тень от солнца. Днем солнце высоко и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи – пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном – суточное вращение Земли вокруг своей оси.
Если эпифиз – солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и в конечном счете на скорости его старения. Циркадный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических функций организма, но и продолжительности его жизни. В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодов может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни животных.
Hurd и Ralph [24] исследовали роль циркадного ритма в старении организма на золотистых хомячках с мутацией ритмоводителя tau в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса. Наблюдения показали, что мутантные хомячки имели на 20% меньшую продолжительности жизни, чем контрольные. Когда же в головной мозг старых мутантных хомячков имплантировали супрахиазматические ядра от плодов нормальных хомячков, было отмечено восстановление нормальной продолжительности жизни. Таким же эффектом, по мнению авторов, будут обладать любые воздействия, направленные на нормализацию циркадного ритма. Разрушение осциллятора (супрахиазматического ядра) приводит к сокращению продолжительности жизни животных. Нарушение функции циркадного гена Per2 вызывает преждевременное старение и увеличивает чувствительность мышей к g-радиации [20]. Мутации в генах циркадного ритма Clock/Clock у мышей приводит к развитию ожирения и метаболического синдрома [36], а также к преждевременным нарушениям эстрального цикла и снижению фертильности [28].
Влияние мелатонина на геном
Наряду с функциями передатчика циркадных ритмов и антиоксиданта, мелатонин также является важным модулятором транскрипционной активности генов. Экспрессия рецепторов мелатонина в тканях весьма существенна для реализации его избирательного действия. Выявлен довольно широкий спектр рецепторов мелатонина, локализующихся как на поверхности клеточных мембран (Mel1a (Mt1), Mel1b (Mt2), Mel1c), так и в клеточном ядре (RZR/RORa и NR1F2 (RZR/RORb)), что обеспечивает многообразие и комплексность эффектов этого гормона в организме. Полагают, что существование множественных изоформ рецепторов мелатонина обеспечивает избирательность его взаимодействия с естественными лигандами, различия в регуляции экспрессии рецепторов как в отдельных тканях, так и в процессе развития организма [12].
В последние годы было установлено, что мелатонин влияет на активность многих генов в ЦНС, прежде всего в супрахиазматическом ядре гипоталамуса (СХЯ), в pars tuberalis гипофиза и некоторых периферических тканях. Взаимодействие мелатонина с так называемыми «часовыми» генами (Per, Clock, Bmal, Cry и др.) определяет фотопериодический контроль циркадных и сезонных изменений физиологических функций организма [27].
Прогресс в развитии методов молекулярной биологии (в частности, метод микрочипов ДНК) оказал существенное влияние на понимание механизма действия мелатонина. В одном из первых исследований, основанных на этом методе, было изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в пигментном эпителии сетчатки и ретинальных нейронах. Было установлено, что в нейронах сетчатки мелатонин стимулирует экспрессию 6 и подавляет экспрессию 8 генов из 8000 изученных, тогда как в пигментном эпителии 15 генов стимулировались, а 2 подавлялись [38].
Мы изучали влияние мелатонина на экспрессию более 15000 генов в сердце мышей СВА [2]. Анализ позволил идентифицировать 212 транскриптов ( Важно отметить, что было обнаружено существенное влияние мелатонина на экспрессию некоторых митохондриальных генов, в частности, генов, кодирующих 16S рибосомальную РНК (mt-Rnr2), субъединицы I и III цитохрома с оксидазы (mt-Co1, mt-Co3) и NADH-дегидрогеназы 1 (mt-Nd1), которую он стимулировал, и субъединицу 6 ATФ синтазы, активность которой он угнетал.
При изучении эффекта мелатонина в мозге мышей было выявлено, что его введение модифицирует экспрессию лишь 38 из почти 17000 изученных генов ( Влияние постоянного освещения на гомеостаз
и репродуктивную систему у животных
Постоянное освещение приводит к нарушению гомеостаза, изменению гормонального баланса и ускорению процессов старения. При этом повышается порог чувствительности гипоталамуса к торможению эстрогенами, что рассматривается как ключевой механизм в старении репродуктивной системы [7]. Искусственное увеличение на несколько часов продолжительности световой фазы дня обычно приводит к увеличению длительности эстрального цикла, а в некоторых случаях к его нарушениям, характерным для стареющего организма. Если свет будет включен круглосуточно, у большинства самок мышей и крыс сравнительно быстро (иногда за 3-4 недели) развивается синдром персистирующего эструса. В яичниках мышей и крыс с персистирующим эструсом находят фолликулярные кисты и гиперплазию тека-ткани, тогда как желтые тела отсутствуют [9]. Как известно, в физиологических условиях этот синдром естественно возникает в определенном возрасте (у крыс обычно между 15 и 18 мес.) и предшествует анэструсу, являясь эквивалентом климактерического синдрома и климакса у женщин.
При воздействии постоянного освещения вместо циклической продукции гонадотропинов, пролактина, эстрогенов и прогестерона, характерных для нормального эстрального цикла в репродуктивном периоде, происходит их ациклическая выработка, приводящая к гиперпластическим процессам в молочной железе и матке. Отмечено снижение уровня рецепторов к эстрогенам в эпителии молочной железы крыс при их содержании в условиях постоянного освещения. Кроме того, у крыс с персистирующим эструсом при воздействии постоянного освещения наблюдается снижение толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, что также характерно для старения [13].
Еще одним маркером старения является уровень свободно-радикальных процессов. Установлено, что содержание животных при круглосуточном освещении приводит к снижению общей антиокислительной активности в разных тканях и снижению уровня супероксиддисмутазы, что может способствовать накоплению вызываемых свободными радикалами повреждений и старению [11,18].
Световой режим и риск развития рака
В ряде эпидемиологических исследований установлено, что воздействие света ночью, вызывающее подавление ночного пика гормона эпифиза мелатонина, приводит к ановуляции и увеличивает риск возникновения злокачественных новообразований. При изучении состояния здоровья среди более чем 78 тыс. американских медсестер, которые часто работали по ночам, было выявлено существенное увеличение относительного риска заболевания раком молочной железы и раком толстой кишки, которое повышается с увеличением стажа работы [31-33].
Интересные результаты были получены в другом проведенном в США эпидемиологическом рандомизированном исследовании [19]. У 813 больных раком молочной железы женщин изучали особенности образа жизни за последние 10 лет по сравнению со здоровыми женщинами. При этом учитывали экспозицию к свету в ночное время, основываясь на следующих показателях: ночная бессонница, уровень освещения в спальне ночью и работа в ночные смены (не менее 3 ночей в месяц) [19]. Оказалось, что риск рака возрастает с учащением ночной бессонницы, увеличением уровня ночного освещения и при работе в ночную смену. В последнем случае риск также возрастал с увеличением стажа работы.
Исследования, проведенные в Финляндии и Исландии, показали, что у стюардесс в 2-4 раза возрастает как суммарная частота рака, так и частота рака молочных желез [17,30]. Причиной отмеченного увеличения риска рака у стюардесс, по мнению исследователей, наряду с освещением в ночное время и нарушением суточных ритмов, могла быть также космическая радиация.
Важная роль светового режима в развитии опухолей подтверждается также результатами изучения противоположного воздействия – световой депривации у женщин с нарушениями зрения, прежде всего слепых [19,30]. Было установлено, что снижение риска рака коррелирует со степенью потери зрения – наибольшее снижение риска наблюдается у полностью слепых.
Известно, что в высоких широтах в весенне-летние месяцы года световой день значительно увеличен («белые ночи»), тогда как в осенне-зимний период, характеризующийся значительной длительностью темного времени суток («полярная ночь»), население подвержено избыточному искусственному освещению. Все это создает ситуацию, которая отмечена выше у работающих по ночам или страдающих бессонницей. У медицинских сестер, часто работающих по ночам и имеющих стаж более 6 лет, выявлено также увеличение риска инфарктов миокарда и инсультов [25]. Этому наблюдению соответствуют данные об усилении развития атеросклероза у кроликов, содержавшихся при постоянном освещении [10]. Отмечено увеличение стресса, связанного с работой, и психических заболеваний у лиц, постоянно работающих по ночам [25].
Установлено, что воздействие включенного ночью света приводит у молодых здоровых женщин к снижению уровня мелатонина в ночные часы и замедлению его ночного подъема [21]. Согласно «мелатониновой гипотезе» снижение выработки мелатонина эпифизом может увеличивать риск рака молочной железы у женщин, поскольку пониженная выработка мелатонина может приводить к увеличению уровня женских половых гормонов и стимулировать пролиферацию ткани молочной железы [34].
В экспериментах на лабораторных мышах и крысах было убедительно показано, что при постоянном освещении наряду с развитием гиперпластических процессов в молочной железе и мастопатии, наблюдалось развитие фиброаденом и аденокарцином молочной железы, кистозно-аденоматозной гиперплазии и фиброзных полипов эндометрия, а также развитие новообразований некоторых других локализаций [1,13]. Постоянное освещение способствовало также стимуляции канцерогенеза, индуцируемого химическими канцерогенами в молочной железе, печени, толстой кишке и других органах [1,13]. Напротив, содержание животных в условиях постоянной темноты оказывало противоположный эффект [4,22].
В целом опыты с грызунами убедительно свидетельствуют о стимулирующем влиянии постоянного освещения и ингибирующем действии световой депривации на канцерогенез молочной железы. Эпидемиологические данные также подтверждают такой вывод.
Влияние мелатонина на развитие опухолей
у животных и человека
В опытах на различных моделях канцерогенеза было обнаружено, что применение мелатонина оказывает угнетающее влияние на развитие опухолей у животных (табл. 1). Можно видеть, что спектр антиканцерогенного эффекта мелатонина довольно широк. Этому соответствуют результаты клинических наблюдений. Так, в работе канадских исследователей E. Mills и соавт. [29] представлены результаты мета-анализа 10 рандомизированных контролируемых исследований эффективности применения мелатонина для лечения онкологических больных с солидными формами опухолей. В общей сложности лечение получили 643 пациента. Применение мелатонина снизило относительный риск смерти в течение 1 года до 0,66, причем не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов препарата.
Возможные механизмы ингибирующего воздействия мелатонина на канцерогенез молочной железы интенсивно обсуждаются в последнее время [17,37]. Установлено, что мелатонин оказывает эффект как на системном, так и на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. При этом действие мелатонина препятствует процессам, ведущим к старению и раку. В частности, на системном уровне мелатонин снижает продукцию гормонов, способствующих этим процессам и стимулирует систему иммунного надзора. Одновременно подавляется продукция свободных радикалов кислорода и стимулируется система антиоксидантной защиты. Мелатонин тормозит пролиферативную активность клеток и повышает уровень апоптоза, препятствуя возникновению и развитию опухолевого процесса. На генетическом уровне он ингибирует эффект мутагенов и кластогенов, а также подавляет экспрессию онкогенов [8,12-15].
Влияние мелатонина на продолжительность жизни
В многочисленных исследованиях показана способность мелатонина замедлять процессы старения и увеличивать продолжительность жизни лабораторных животных (дрозофил, плоских червей, мышей, крыс) [8,14,15]. Определенный оптимизм вызывают публикации о способности мелатонина повышать устойчивость к окислительному стрессу и ослаблять проявления некоторых ассоциированных с возрастом заболеваний, таких как макулодистрофия сетчатки, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет и др. Необходимы всесторонние клинические испытания мелатонина при различных заболеваниях, которые, как нам представляется, существенно расширят его применение для лечения и профилактики возрастных десинхронозов.

Литература
1. Анисимов В.Н., Айламазян Э.К., Батурин Д.А. и др. Световой режим, ановуляция и риск злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: механизмы связи и профилактика // Ж. акуш. и женских болезней.- 2003; 52, №2: 47-58.
2. Анисимов С.В., Богилер К.Р., Анисимов В.Н. Изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в сердце мышей с помощью микрочиповой технологии // Доклады РАН. 2002; 383:.276-281.
3. Анисимов С.В., Хавинсон В.Х.. Анисимов В.Н. Влияние мелатонина и тетрапептида на экспрессию генов в головном мозге мышей // Бюлл. экспер. биол. мед. 2004; 138: 570-576.
4. Батурин Д.А., Алимова И.Н., Попович И.Г. и др. Влияние световой депривации на показатели гомеостаза, продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у трансгенных мышей HER-2/neu // Вопр. онкол. 2004; 50: 332-338.
5. Виноградова И.А., Шевченко А.И. Влияние светового режима на показатели биологического возраста и возрастную патологию // Мед. акад. ж. 2005; 5 (приложение 7): 18-20.
6. Губин Г.Д.. Губин Д.Г., Комаров Ф.И. Старение в свете временной организации биологических систем // Успехи гернотл. 1998; 2: 67-73.
7. Дильман В.М. Четрые модели медицины.- Л.: Медицина, 1987.-288 с.
8. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. — М.: ИД Медпрактика-М, 2004. – 308 с.
9. Лазарев Н.И., Ирд Е.А., Смирнова И.О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний. М.: Медицина. 1976.- 175 с.
10. Ром-Бугославская Е.С., Бондаренко Л.А, Сомова Е.В.. Комарова И.В. Роль пинеальной железы в развитии атеросклероза. Влияние круглосуточного совещения на некоторые стороны патогенеза атеросклероза // Пробл. cтарения и долголетия. 1993; № 2: 91-97.
11. Abarran M.T., Lopez-Burillo S., Pablos M.I. et al. Endogenous rhythms of melatonin, total antioxidant status and superoxide dismutase activity in several tissues of chick and their inhibition by light // J. Pineal Res. 2001; 30:227-233.
12. Anisimov S.V., Popovic N. Genetic aspects of melatonin biology // Rev. Neurosci. 2004; 15: 209-230.
13. Anisimov V.N. The light-dark regimen and cancer development // Neuroendocrinol. Lett. 2002; 23 (Suppl 2): 28-36.
14. Anisimov V.N. Effects of exogenous melatonin – a review // Toxicol. Pathol. 2003; 31: 589-603.
15. Anisimov V.N. Effect of melatonin on life span and longevity. In: Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and Disease / S.R.Pandi-Perumal, D.P.Cardinali, eds. — Georgetown, TX: Landes Bioscience, 2006, pp.45-59.
16. Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects // J. Biol. Rhythms 2005; 20: 291-303.
17. Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E. et al. The Pineal Gland and Cancer. Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin: Springer, 2001.- 578 p.
18. Benot S., Molinero P., Soutto M. et al. Circadian variation in the rat serum total antioxidant status: correlation with melatonin levels // J Pineal Res. 1998; 25:1-4.
19. Davis S., Mirick D.K., Stevens R.G. Night shift work, light at night, and risk of breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93:1557-1562.
20. Fu L., Pelicano H., Liu J., Huang P., Lee C.C. The circadian gene Period2 plays an importnat role in tumor suppression and DNA damage response in vivo // Cell 2002; 111: 41-50.
21. Graham C., Cook M.R. Examination of the melatonin hypothesis in women exposed at night to EMF or bright light // Environ. Health Perspect. 2001; 109:501-507.
22. Hahn R.A. Profound bilateral blindness and the incidence of breast cancer // Epidemiology 1991; 2:108-210.
23. Hofman M.A., Swaab D.F. Living by the clock: The circadian pacemaker in older people // Ageing Res. Rev. 2006; 5: 33-51.
24. Hurd M.W., Ralph M.R. The significance of circadian organization for longevity int he golden hamster // J/ Biol/ Rhythms 1998; 13: 430-436.
25. Knutsson A. Health disorders of shift workers // Occup. Med. 2003; 53: 103-108.
26. Kunieda T., Minamino T., Katsuno T. et al. Cellular senescence impairs circadian expression of clock genes in vitro and in vivo // Circ. Res. 2006; 98: 532-539.
27. Lincoln G., Messager S., Andersson H., Hazlerigg D. Temporal expression of seven clock genes in the suprachiasmatic nucleus and the pars tuberalis of the sheep: evidence for an internal coincidence timer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99:13890-13895.
28. Miller B.H., Olson S.L., Turek F.W. et al. Circadian Clock mutation disrupt estrous cyclicity and mainenance of pregnacy // Curr. Biol. 2004; 14:1367-1373.
29. Mills E., Wu P., Seely D., Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systemic review of randomized controlled trials and meta-analysis // J. Pineal Res. 2005; 39: 360-366.
30. Pukkala E., Aspholm R., Auvinen A., et al. Incidence of cancer among Nordic airline pilots over five decades: occupational cohort study // BMJ 2002; 325:567-571.
31. Schernhammer E.S., Schulmeister K. Melatonin and cancer risk: does light at night compormise physiologic cancer protection by lowering serum melatonin levels? // Br. J. Cancer 2004; 90: 941-943.
32. Schernhammer E.S., Laden F., Speizer F.E. et al. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses’ health study // J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 1563-1568.
33. Schernhammer E.S., Laden F., Speizer F.E. et al. Night-shift work and risk of colorectal cancer in the Nurses’ Health Study // J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95: 825-828.
34. Stevens R.G., Rea M.S. Light in the built environment: potential role of circadian disruption in endocrine disruption and breast cancer // Cancer Causes Control 2001; 12:279-287.
35. Touitou Y. Human anging and melatonin // Exp. Gerontol. 2001; 36: 1083-1100.
36. Turek F.W., Joshu C., Kohsaka A. et al. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice // Science 2005; 308:1043-1045.
37. Vijayalaxmi, Thomas C.R., Reiter R.J., Herman T.S. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics // J. Clin. Oncol. 2002; 20:2575-2601.
38. Wiechmann A.F. Regulation of gene expression by melatonin: a microarray survey of the rat retina // J. Pineal Res. 2002; 33:178-185.

www.rmj.ru

Чем нас лечат: Мелаксен. Темные секреты шишковидной железы

Еще один Кохрейновский обзор (на этот раз 2006 года) на основании пяти исследований заключает, что мелатонин может быть эффективен при расстройствах поведения, вызванных слабоумием.

Авторы статьи 2016 года показали, что бред у пожилых людей старше 70 лет можно предотвратить при помощи мелатонина (правда, в исследовании поучаствовало очень мало пациентов – 36). Но вот Кохрейновский обзор того же года непреклонно заключает: «Нет ясных доказательств, что <…> мелатонин уменьшает количество эпизодов бреда».

Эффективность мелатонина не доказана и при менструальных болях – правда, здесь вообще ни одна пищевая добавка не помогла. Нет доказанной пользы от мелатонина и при защите мозга плода от повреждений во время беременности и родов.

12 небольших клинических исследований нашли авторы Кохрейновского обзора в подтверждение тому, что мелатонин помогает взрослым пациентам справиться с тревожностью до и после операции.

Indicator.Ru рекомендует: пожилым от бессонницы, остальным – от джетлага

Мелатонин – главное действующее вещество Мелаксена – изучался много и подробно. Но, хотя мы знаем, что циркадные ритмы роднят нас даже с растениями, управлять внутренними часами по щелчку пальцев мы все еще не умеем.

Поэтому чудес препарат не обещает: помочь вам уснуть пораньше и перенастроить режим под другой часовой пояс или рабочие будни он может, но победить недосып без сна – увы, нет. Зимняя депрессия тоже не в его власти. Скорее всего, не спасет он также от менструальных болей, приступов эпилепсии, бреда, бессонницы при слабоумии и множества других бед.

Зато он эффективен как снотворное при джетлаге, бессоннице у людей старше 55 лет и, возможно, у детей с нервно-психическими расстройствами. Есть надежда, что он уменьшит тревожность при хирургических операциях у взрослых (не хирургов, а пациентов) и поможет вам дольше спать днем, если вы работаете в ночную смену. Но не спать, конечно, не удастся – как бы мы ни стремились потратить на бодрствование как можно больше времени.

Кстати, если вы не хотите принимать сам препарат, попробуйте есть бананы, виноград или другую растительную пищу перед сном – мелатонин содержится во многих фруктах и плодах, хотя и не в таких количествах, как в препарате. Также он есть в овсяной каше, индейке, молоке и запеченном картофеле. И помните про рецепторы на сетчатке: когда вокруг светло, мелатонин будет вырабатываться в меньшем количестве.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.

indicator.ru

Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности | Арушанян Э.Б.

Продуцируемый крошечной мозговой железой эпифизом ее основной гормон мелатонин на протяжении нескольких последних десятилетий удивляет и одновременно продолжает интриговать исследователей. Причиной тому, с одной стороны, служит поразительно широкий набор биологических свойств мелатонина, а с другой – интрига заключена в самой железе.


Дело в том, что внимание мировой науки к эпифизу и мелатонину было привлечено сравнительно недавно, лишь во второй половине минувшего века. До того этот маленький орган (у людей – размером с горошину, расположенную в геометрическом центре головного мозга) оказался за пределами научных интересов, коль скоро по вине морфологов–эволюционистов его сочли за рудиментарный третий глаз, к тому же почти утративший связи с остальным мозгом, а потому и не достойный внимания серьезных исследователей.
Между тем человечеству эпифиз известен не одну тысячу лет, и в далеком прошлом, как ни странно, учитывая свои чрезвычайно скромные размеры, он заслужил весьма уважительное отношение. Нельзя не удивляться совпадению взглядов на железу древнеиндийских и древнегреческих философов. Первые почему–то считали эпифиз органом размышлений о перевоплощении души и телепатии, а вторые, не сговариваясь с первыми, принимали за клапан, опять–таки регулирующий количество души, структуру, необходимую для установления душевного равновесия. Последнее явно перекликается с современными взглядами на роль эпифиза.
Толчком к подлинно научному изучению эпифиза послужила основополагающая работа А. Lerner с соавт, описавших в 1959 году просветляющее действие на кожу лягушек гормоноподобного вещества, выделенного из железы и получившего название мелатонин. Спустя 10 лет благодаря исследованиям J. Axelrod было установлено, что эпифиз и его гормон мелатонин имеют самое прямое отношение к регуляции биологических ритмов. С тех пор начался и продолжается до сих пор невиданный «эпифизарный бум», буквально захлестнувший современную науку.
Главные отправные моменты физиологии эпифиза, на которые опираются сейчас все исследователи, состоят в следующем. Мелатонин образуется в клетках эпифиза – пинеалоцитах из предшественника N–ацетилсеротонина и затем секретируется в кровь (рис. 1). Секреция мелатонина происходит преимущественно в темное время суток, ночью, а на свету, в утренние и дневные часы, выработка гормона резко подавляется. Информацию о внешней освещенности эпифиз получает по сложно устроенному нервному пути, узловую, переключающую роль в котором играют супрахиазматические ядра гипоталамуса, являющиеся водителем околосуточного (циркадианного) биологического ритма (рис. 2). Эпифиз с помощью мелатонина участвует в организации суточного периодизма, выступая посредником между пейсмекерным механизмом ядер и периферическими органами (прежде всего эндокринными железами).
Исходя из этих общих сведений в сочетании с новыми данными по физиологии эпифиза сформировались современные представления об оказавшемся чрезвычайно широким спектре биологической активности мелатонина и его на редкость универсальных клинических возможностях.
В качестве главного и неопровержимо доказанного свойства мелатонина признается наличие у него хронотропной активности, связанной с формированием основополагающего суточного биоритма. На существование такой активности указывали два факта: наличие четкой циркадианной ритмики выработки мелатонина в эпифизе и подавление его секреции на свету (рис. 1).
При всей, казалось бы, очевидной биоритмологической роли эпифиза обосновать ее на первых порах не удавалось. Дело в том, что у млекопитающих, в отличие от птиц, эпифиз не выполняет собственной осцилляторной функции, подчиняясь лишь командам ведущего ритмоводителя – гипоталамуса. Потому удаление у них железы (эпифизэктомия) не приводит к грубым нарушениям суточного периодизма. Долгое время не приносили успеха и попытки модифицировать ритм циркадианной подвижности животных введением мелатонина извне. Решение проблемы удалось найти тогда, когда инъекции мелатонина стали производить на фоне предварительно расстроенной ритмики. В таких условиях было показано наличие у мелатонина синхронизующих, ритм–стабилизирующих свойств [13,17].
Хронотропная или ритморганизующая активность мелатонина определяет происхождение двух ведущих, официальных показаний для его применения: лечение нарушений сна и борьба с широтным десинхронозом.
Известно, что инсомния связана с перестройкой нормального соотношения между фазами бодрствования и сна в базальном цикле покой–активность с доминированием активности. То обстоятельство, что мелатонин секретируется преимущественно в темное время суток, давало повод предполагать тесную связь гормона с регуляцией процессов сна, а мелатонину приобрести репутацию «гормона сна». Подробные сомнологические исследования, проведенные в научных центрах ряда стран, позволяют в целом присоединиться к такой оценке и говорить о существовании у гормона отчетливых гипногенных свойств, а потому и рекомендовать его в качестве снотворного средства.
Как установлено, назначение мелатонина перед сном людям, страдающим бессонницей, обеспечивает мягкое снотворное действие. По данным субъективных отчетов, оно характеризуется ускоренным засыпанием, более редкими пробуждениями, ощущением свежести и бодрости после пробуждения. Знаменательна также зависимость силы снотворного эффекта от степени исходных нарушений сна: чем они грубее, тем отчетливее возникающий ответ. Согласно результатам полиграфической регистрации сна под влиянием мелатонина оптимизируются его структура, латентность и представленность стадий.
Как и при оценке других свойств мелатонина, выраженность гипногенного эффекта во многом зависит от применяемой дозы и индивидуальной чувствительности человека. На сегодняшний день при лечении нарушений сна используются различные дозировки – от 0,3 мг до 5 мг на прием, назначаемые за 30–40 минут перед сном. По мнению некоторых исследователей, дозировка должна быть очень низкой, близкой к физиологической концентрации гормона в крови [14,19]. Единственный зарегистрированный в нашей стране лекарственный препарат мелатонина – Мелаксен (производства фармацевтической компании «Юнифарм, Инк») содержит в таблетке 3 мг вещества.
Если сравнивать гипногенную активность мелатонина и традиционных снотворных препаратов, то у последних она, разумеется, гораздо выше. Однако это достоинство с избытком компенсируется физиологическим характером сна, вызываемого мелатонином. Широко распространенные прежде снотворные барбитураты (фенобарбитал, этаминал) и в меньшей степени современные бензодиазепиновые производные (нитразепам, феназепам, диазепам и др.), к сожалению, способны дезорганизовать нормальную структуру ночного сна, в том числе за счет укорочения его парадоксальной фазы. К их недостаткам относятся также заметное последействие в виде понижения умственной и физической работоспособности после пробуждения, чрезмерное расслабление скелетной мускулатуры, ухудшение координации движений и т.п. У мелатонина перед ними есть два несомненных преимущества. Во–первых, это один из наиболее безопасных препаратов в арсенале современной медицины. Он практически лишен каких–либо токсических эффектов. Во–вторых, вызываемый мелатонином сон максимально приближен к физиологическому состоянию, он лишен неблагоприятных последствий (вроде психических и моторных нарушений) и не сопровождается развитием лекарственной зависимости. Физиологичность снотворного действия мелатонина определяется тем, что он чрезвычайно мягко, органично стимулирует работу мозговых центров, ответственных за развитие нормального сна, и в то же время ослабляет неадекватно повышенную возбудимость подкорковых эмоциогенных структур, активирующих кору больших полушарий. Последнее обусловлено наличием у мелатонина еще одного ценного свойства – описываемой далее способности ограничивать эмоциональную реактивность человека и животных. Клинические исследования по изучению влияния мелатонина (препарат Мелаксен) на сон, проведенные в России, также подтвердили вышеописанные свойства мелатонина. Так, в клинике нервных болезней ММА имени И.М. Сеченова больные с различными нарушениями сна в течение месяца принимали Мелаксен в дозе 3–4,4 мг за полчаса до сна на ночь. В результате лечения нормализация сна была достигнута у 80% пациентов. Хорошая эффективность Мелаксена отмечена у больных как молодого, так и пожилого возраста. На фоне терапии Мелаксеном отмечены достоверные улучшения параметров ночного сна: значительно улучшилось засыпание, снизилось число ночных пробуждений, увеличилась продолжительность ночного сна и улучшилось самочувствие при пробуждении. Одновременно назначение мелаксена оказало положительное влияние на интеллектуально–мнестические функции и эмоционально–личностную сферу (снижение эмоциональной лабильности, улучшение настроения). Исследования также показали высокую безопасность и хорошую переносимость препарата [23].
Хронотропная активность лежит в основе еще одного важного свойства мелатонина – его способности ограничивать показатели широтного десинхроноза. Он возникает при быстром трансмеридианальном перемещении людей в широтном направлении и сдвигом на несколько часов привычного режима сон–бодрствование. Это приводит к развитию целого комплекса преходящих психических (бессонница, тревожность, депрессивность) и соматических (аритмии, подскоки артериального давления, сбои в работе желудочно–кишечного тракта и др.) расстройств. Их происхождение связывают с фазовым рассогласованием отдельных биоритмов между собой и последующим развитием десинхроноза.
Согласно результатам экспериментальных и клинических наблюдений, мелатонин устраняет подобную дизритмию, а потому и сопутствующие ей проявления. Так, для моделирования широтного десинхроноза в экспериментальной практике пользуются инверсией режима освещенности со смещением его на несколько часов и сменой субъективного дня на ночь. Это вынуждает животных постепенно перестраивать поведенческую программу, приспосабливаясь к новому световому режиму. Как оказалось, удаление эпифиза существенно нарушает плавную перестройку поведения, которая начинает совершаться резко, скачком. Введение им мелатонина восстанавливает исходный процесс, очевидно, за счет ресинхронизации биологических ритмов. На этом основании возникло представление, что с помощью мелатонина эпифиз выполняет в организме функцию своего рода инерционного механизма, предупреждающего срывы адаптации к меняющимся условиям внешней среды [8].
По–видимому, за счет таких ритмсинхронизующих свойств мелатонин оказался способен ликвидировать проявления широтного десинхроноза и у людей, по роду своих занятий вынужденных за короткий срок пересекать несколько часовых поясов (экипажи авиалайнеров, коммивояжеры и др.). Помогает он легче приспосабливаться к новым средовым факторам и лицам, занятым сменным (дежурные сестры, работники правоохранительных органов) и вахтенным (нефтяники, газовщики) трудом [16]. Опираясь на подобные факты, в число показаний для применения мелатонина (мелаксена) включили необходимость его профилактических приемов для предупреждения широтного десинхроноза и при сменной либо вахтенной работе.
Вполне вероятно, что с такого рода хронотропной активностью связаны и антидепрессивные свойства мелатонина. Согласно развиваемой нами гипотезе психическую депрессию правомерно рассматривать в качестве своеобразной хронопатологии. В основе некоторых вариантов заболевания (например, экзогенной депрессии) может лежать фазовое рассогласование биоритмов, как и при широтном десинхронозе, которому, между прочим, довольно регулярно сопутствуют депрессивные проявления. Традиционные антидепрессивные препараты оказываются способны стабилизировать ритмику, и это может определять их специфическое действие [9].
В то же время, как установлено на моделях депрессивных состояний в нескольких сериях экспериментов, удаление эпифиза обеспечивает продепрессивный эффект, потенцирует действие некоторых депрессогенов, тогда как мелатонин оказывает противоположное влияние. Отсюда в качестве одной из причин психопатологии рассматривается функциональная недостаточность железы [4]. Подобные данные позволяют ставить вопрос о целесообразности апробации гормонального препарата в психиатрической клинике в качестве потенциального антидепрессанта с обязательным учетом множества переменных факторов (клинический вариант депрессии, индивидуальный профиль секреции мелатонина, его доза, время применения и т.д.), игнорирование которых легко исказит результаты и дискредитирует мелатонин. В этом отношении существенный интерес представляют результаты исследований Я.И. Левина и соавт. по применению Мелаксена у больных фибромиалгией, характеризующейся наличием множественных мышечно–скелетных болевых точек, депрессией и инсомнией. Препарат оказался эффективен у этих больных не только в отношении улучшения сна, но также для снижения депрессии и алгических проявлений. По данным психологического тестирования и анкет после 10–дневного курса лечения происходит улучшение качества сна, увеличение суммарной балльной оценки сна, снижение уровня депрессии, снижение уровня боли [24].
Таким образом, приведенные сведения указывают на вполне очевидную способность эпифизарного гормона за счет синхронизации колебательных процессов устранять различные хронопатологические сдвиги в организме, позволяя тем самым очертить круг конкретных показаний для использования препаратов мелатонина. С хронобиологических позиций его правомерно рассматривать в качестве естественного хронобиотика, а вызываемые им сдвиги принять за свидетельство очень важной для организма адаптивной роли эпифиза.
Эпифизарная адаптивная миссия получила отражение и в других, позднее открытых свойствах биологических соединений железы, существенно расширив клинические возможности мелатонина. Среди прочего к их числу надо отнести его противотревожную, анксиолитическую активность, которая является частью стресс–протективной функции эпифиза. Опираясь на результаты большого числа экспериментальных работ, удалось обосновать положение, по которому эпифиз является одним из мозговых аппаратов, созданных самой природой для активной защиты организма от любого стресса. В пользу этого говорят две группы аргументов. Во–первых, судя по морфологическим и биохимическим данным, железа реагирует изменением клеточной активности на всякое стрессирующее воздействие. Во–вторых, введение препарата эпифизарных пептидов (эпиталамина) и мелатонина отчетливо ограничивает проявления стрессорной реакции, в том числе сопутствующие ей изменения в эмоциональной сфере [5].
Если назначение мелатонина вечером перед сном облегчает развитие сонливости и засыпания, то в дневные часы у людей он провоцирует чувство успокоения, понижение тревожности, иначе говоря, состояние, близкое тому, что вызывают типичные анксиолитики. Основанием для такого утверждения служат результаты экспериментов на животных. Как установлено на модели так называемой конфликтной ситуации, эпифизарный гормон ослабляет тревожное поведение, понижает страх перед болевым наказанием. Возникающее противотревожное действие по своей выраженности вполне сопоставимо с эффектом эталонного анксиолитика бензодиазепинового ряда диазепама. Происхождение такого действия прежде всего зависит от усиления тормозных процессов в эмоциогенных лимбических структурах головного мозга за счет мобилизации специфических мелатониновых рецепторов на их нейронах.
Подобные сведения указывают еще на одну сферу возможного клинического применения мелатонина. Учитывая мягкую психотропную активность и безопасность вещества, отсутствие присущих бензодиазепиновым анксиолитикам двигательных нарушений, он может быть рекомендован для профилактики невротических расстройств, повышения эмоциональной стабильности в стрессорных ситуациях, а также для комбинированной терапии неврозов.
Практически важный анализ механизмов, лежащих в основе противотревожных свойств мелатонина, позволяет выделить три наиболее существенных обстоятельства. Прежде всего стабилизации эмоциональной сферы должна способствовать хронотропная активность гормона, его синхронизующее влияние на биоритмы мозговой деятельности. Известно, что первичное формирование устойчивых ритмических процессов предупреждает развитие эмоциональных нарушений, тогда как исходная дизритмия облегчает невротизацию. Это фундаментальное положение сближает генез анксиолитического и антидепрессивного эффектов мелатонина, что лишний раз дает повод говорить о хронобиологическом тождестве двух форм психопатологии – невроза и депрессии [3].
Другой причиной противотревожных и одновременно антистрессорных возможностей эпифизарного гормона, вероятно, служат сопряженные отношения эпифиза с гипоталамо–гипофизарно–адренокортикальной системой. Коре надпочечников принадлежит, как известно, ведущая роль в эндокринной реализации ответа на стресс. При стрессировании железа посредством мелатонина начинает демонстрировать сдерживающий контроль за секрецией кортикостероидов, отсутствующий в нормальных условиях [8]. Третье слагаемое антистрессорной роли мелатонина заключается в его способности модулировать реакцию иммунной системы на стресс. Это хорошо изученное иммунотропное действие может представлять собой самостоятельную ценность для фармакодинамики гормона.
Как свидетельствуют результаты проведенного нами анализа [11], мелатонин способен оказывать двойственное влияние на функцию иммунной системы. На фоне ее предварительного угнетения наблюдается отчетливая стимуляция, коль скоро повторное введение низких доз гормона животным резко ослабляет нарушение продукции антител, снижение массы тимуса и противовирусной резистентности, которые среди прочего сопутствуют длительному истощающему стрессу. Эпифизэктомия, напротив, усиливает иммунологический дефект стрессорного происхождения. С другой стороны, в условиях исходной гиперактивности иммунной системы мелатонин дозозависимо тормозит образование ряда цитокинов в ответ на введение фитогемагглютинина, снижает функцию активированных макрофагов и Т–хелперов. Следовательно, речь идет о наличии у гормона иммуномодулирующей активности, что совпадает с представлениями об адаптогенной роли эпифиза в целом.
В основе мелатониновой иммуномодуляции, по–видимому, лежат несколько моментов, среди которых – прямое воздействие через специфические рецепторы на функцию клеток лимфоидных органов и клеточных элементов крови, а также опосредованное влияние через мобилизацию опиоидных механизмов и модификацию выработки кортикостероидов корой надпочечников. Представленные факты позволяют с новых позиций подойти к оценке клинических возможностей мелатонина, – теперь еще и в роли природного иммуномодулятора. Этими надежно обоснованными свойствами правомерно воспользоваться как для комплексной терапии иммунодефицитных состояний, так и для коррекции повышенной иммунной реактивности.
Однако приведенной информацией исчерпываются отнюдь не все достоинства эпифиза и его основного гормона. В последние годы стала очевидной необходимость оценить их еще и с гериатрических позиций. Оказалось, что эпифиз несет прямую ответственность за процессы старения в организме, а потому в ближайшее будущем открываются перспективы управления продолжительностью жизни путем модуляции эпифизарной активности.
Еще в конце 50–х годов минувшего века было показано, что эпифизэктомированные молодые крысы живут гораздо меньше, чем интактные животные. Как установлено позднее, с возрастом наблюдается прогрессивное ограничение выработки мелатонина эпифизом. Пик секреции приходится на детские годы, у 40–45–летних людей в плазме крови содержится лишь половина того количества мелатонина, которое определяется в юношеском возрасте. У пожилых падает не только секреция мелатонина, но меняется и кривая выработки, в самом же эпифизе отмечаются грубые морфологические изменения с гибелью и перерождением клеточных элементов.
Другие достаточно убедительные аргументы в пользу важной роли эпифиза в контроле за продолжительностью жизни получены в экспериментах с пересадкой эпифиза и введениями эпифизарных препаратов. После трансплантации эпифизэктомированным старым мышам железы, взятой от молодых доноров той же линии, подобные обладатели «молодого» эпифиза жили гораздо дольше по сравнению с соответствующим контролем. В то же время хроническое введение пептидного препарата железы эпиталамина и мелатонина увеличивало на 20–30% среднюю продолжительность жизни мышей и крыс [1,21].
Исходя из приведенных сведений возрастную инволюцию деятельности эпифиза резонно отнести к числу важных источников старения и столь же резонно попытаться если не остановить, то ослабить старческие изменения в организме посредством препаратов эпифиза. Действительно, такая попытка была предпринята в клинических условиях, когда пожилым людям (старше 60 лет) длительное время (в течение 3–10 лет) производили инъекции эпиталамина. При этом были отмечены субъективное улучшение самочувствия пациентов, а также объективная нормализация биохимических и некоторых иммунологических показателей [15]. Хотя аналогичных данных для мелатонина пока не представлено, следует заметить, что геропротективные эффекты эпиталамина, скорее всего, реализуются с помощью мелатонина. Как свидетельствовует проведенный нами анализ биологических и фармакологических свойств различных пептидных соединений эпифиза [7], их действие имеет вторичную природу и опосредовано первичным изменением секреторных процессов в самой железе, т.е. определяется усилением выработки мелатонина.
Если предполагать наличие у мелатонина геропротективных свойств, то правомерно ожидать заинтересованности гормонального дефицита в генезе двух наиболее распространенных форм возрастной патологии – нарушении когнитивной деятельности мозга и развитии опухолевого процесса. Факты не только подтверждают наличие такой связи, но и позволяют считать перспективным испытание, а в дальнейшем и применение препаратов мелатонина для борьбы с церебральной и онкологической патологией.
Как известно, возрастное поражение мозговых сосудов атеросклеротическим процессом сопровождается различными нарушениями познавательной деятельности в виде ухудшения памяти и обучения, ослаблении восприятия и внимания. В совокупности это находит отражение в снижении интеллекта пожилых людей. Подобные расстройства возникают вследствие прогрессирующей ишемии мозга с возрастающей год от года гибелью нейронов из–за усиления перекисного окисления липидов, нейротоксических эффектов возбуждающих аминокислот типа глутамата, накопления окиси азота и внутриклеточной аккумуляции ионов кальция. К тем же последствиям в психической сфере ведут черепно–мозговые травмы, различные интоксикации, перенесенный инсульт и другого рода органические поражения мозга. Им аккомпанируют аналогичные, только зачастую в более грубой форме представленные морфологические и нейрохимические сдвиги.
В последние годы у мелатонина выявлена способность оптимизировать когнитивную деятельность мозга и одновременно противодействовать патологическим процессам, обусловливающим ее нарушения. Прежде всего у гормона в исследованиях на животных и людях были показаны мнемотропные свойства, в том числе способность ослаблять расстройства памяти в форме амнезии. Антиамнезическое действие мелатонина отчетливо проявляется при необходимости защиты нейронов от ишемического повреждения. Так, кратковременная глобальная ишемия мозга, нарушавшая обучение и рабочую память у животных в лабиринте, провоцировала менее выраженные морфологические и поведенческие сдвиги, когда окклюзии сонных артерий предшествовало введение мелатонина. Напротив, эпифизэктомия, сама по себе не менявшая память у крыс, существенно потенцировала ее ухудшение в сочетании с умеренной церебральной ишемией [6]. В клиническом исследовании Я.И. Левина и соавт. показана довольно высокая эффективность мелатонина (Мелаксена) у больных с нарушениями сна, возникшими в острейший и острый периоды инсульта [24].
Помимо памяти, мелатонин улучшает и процессы восприятия. Изучение световоспринимающей функции сетчатки у пожилых людей без признаков офтальмологической или соматической патологии свидетельствует, что даже двухнедельных приемов мелатонина (по 3 мг) оказывается достаточным, чтобы оптимизировать свето– и цветоразличительную способность глаза [12].
Мелатонин способен предупреждать даже тяжелые нейродегенеративные процессы, что продемонстрировано не только в эксперименте, но и в клинических условиях. В частности, внутримозговое введение животным искусственного аналога b–амилоидного пептида, которому придают ведущее значение в патогенезе болезни Альцгеймера, вызывало у животных резкое ухудшение познавательной деятельности с нарушением пространственной ориентации и патоморофологическими сдвигами. Последние отчетливо тормозились параллельно с улучшением памяти и обучения, если пептид применяли одновременно с мелатонином. Экспериментальные находки такого рода совпадают с результатами редких пока клинических наблюдений. У пациентов, страдавших болезнью Альцгеймера, длительное (3–4 месяца) назначение мелатонина (6 мг ежедневно) приводило к улучшению различных параметров сна и когнитивных функций. В этой связи весьма показательно описание клинического случая, когда мелатонин в сочетании с обычной фармакотерапией очень долго (36 месяцев!) назначали одному из двух гомозиготных близнецов, страдавших генетически обусловленной болезнью Альцгеймера. В итоге, после окончания курса лечения у этого пациента констатировали более легкий вариант заболевания, чем у его близнеца.
Улучшение мозговой деятельности мелатонином может определяться несколькими механизмами. Один из ведущих – антиоксидантный эффект. Мелатонин успешно связывает в ткани мозга свободные радикалы кислорода, одновременно запуская естественную систему антиоксидантной защиты, через активацию супероксиддисмутазы и каталазы. Между тем резкое усиление окислительных процессов при недостаточной сдерживающей роли антиоксидантной системы обусловливает развитие оксидантного стресса, принимаемого сегодня за универсальную причину повреждения мозга при разных формах органической патологии, в том числе возрастного происхождения. К этому необходимо добавить обнаруженную способность мелатонина ослаблять в мозговой ткани глутаматную нейротоксичность, агрессивность окиси азота, активировать факторы роста нейронов и одновременно ограничивать апоптоз нервных клеток. Подобные свойства гормона в сочетании с иммуномодулирующей активностью оправдывают необходимость активного использования мелатонина для улучшения познавательной деятельности мозга в качестве оригинального ноотропного препарата [см. 6].
Наряду с поражением мозга старение сопровождается повышением риска развития онкологических заболеваний. Нет сомнений, что и в этом случае эпифизарная недостаточность несет свою долю ответственности за усиленный рост злокачественных опухолей. Представлено большое число экспериментальных доказательств, согласно которым удаление эпифиза или его функциональная инактивация путем длительного содержания животных различных видов при постоянном освещении облегчают процессы канцерогенеза. К тем же последствиям ведет дезорганизация функции эпифиза у людей, занятых сменной ночной работой, авиационных служащих, т.е. вынужденных часто подвергаться широтному десинхронозу [2,18,20]. Таким образом, не удивительно, что биологически активные соединения железы и, в частности, мелатонин обладают противоопухолевыми свойствами. Онкостатическое действие мелатонина и пептидного препарата эпифиза эпиталамина убедительно показано в исследованиях как in vivo, так и in vitro. Правда, следует признать, что результаты оценки противоопухолевых возможностей мелатонина и эпиталамина далеко не всегда однозначны. На их эффективность влияет много переменных факторов, среди которых вид опухоли и животного, дозировки и схемы использования препаратов, время их использования и т.д.
Обзор десяти зарубежных рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных в период 1992–2003 гг., изучавших эффективность и безопасность мелатонина в комплексной терапии рака различной локализации, показал высокий потенциал мелатонина в лечении рака. В представленные исследования были включены 643 пациента со злокачественными опухолями молочных желез, легких, мозга, кожи (злокачественная меланома) и т.д., во многих случаях уже на стадии метастазов. Мета–анализ показал существенное снижение риска смерти: повышение выживаемости через год при добавлении мелатонина в терапию различных форм рака на терминальной стадии. Во многих случаях рак, который ранее не поддавался стандартной терапии, положительно реагировал на применение мелатонина. Эффективность соответствовала дозировке мелатонина и типу рака. Доза мелатонина 20–40 мг показала большую эффективность, чем доза 1,5–5 мг, применяемая для коррекции сна и нормализации биоритмов. Кроме того, исследования показали хорошую переносимость мелатонина и фармакоэкономическую выгоду его использования в лечении рака [22].
В целом следует признать доказанной зависимость канцерогенеза от нарушений (в том числе возрастных) в работе эпифиза и целесообразность дальнейшего изучения и применения мелатонина и пептидных соединений для профилактики злокачественного опухолевого роста.
Таким образом, приведенные сведения указывают на существование у мелатонина широкого набора удивительных лечебных возможностей, на первый взгляд, плохо связанных между собой. Действительно, он может быть использован для борьбы с самыми различными заболеваниями головного мозга (бессонница, невротические и депрессивные расстройства, нарушения познавательной деятельности), с целью иммуномодуляции, для профилактики и комплексной терапии онкологических заболеваний.
Однако, по большому счету, все эти виды патологии правомерно рассматривать с позиций дефицита единственной и важнейшей биологической роли эпифиза – предупреждение процессов старения организма, коль скоро перечисленные нарушения представляют собой неизбежный аккомпанемент старости. Из этого следуют универсальные клинические возможности препаратов мелатонина, к сожалению, пока еще не оцененные по достоинству в современной медицине.
Научное изучение эпифизарных функций, в частности, биологии и фармакологии мелатонина продолжается всего лишь менее полувека. Но и за столь короткий срок железа и ее гормон позволили сделать целый ряд весьма значимых открытий. Несмотря на это следует признать, что даже в таком впечатляющем виде нынешние сведения о них слишком ограничены. Больше того, создается впечатление, будто мы по–настоящему пока еще и не приблизились к знаниям наших далеких предков об эпифизе. Можно не сомневаться: предстоящие исследования в этом направлении обещают преподнести человечеству еще множество сюрпризов.

Литература
1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. С.–Петербург, Наука, 2003, 467 с.
2. Анисимов В.Н., Рейтер Р.Д. Функции эпифиза при раке и старении //Вопросы онкологии – 1990. – Т.36. – с.259–268.
3. Арушанян Э.Б. Хронобиологические особенности невротических расстройств и анксиолитического эффекта психотропных средств//Рос. психиатр. журн. – 2000. – №1. – с.26–32.
4. Арушанян Э.Б. Антидепрессанты. Ставрополь, 2002, 330с.
5. Арушанян Э.Б. Антистрессорные возможности эпифизарного мелатонина. В кн.: Мелатонин в норме и патологии, М., 2004. – с.198–222.
6. Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин – новое ноотропное средство? //Экспер. и клин. фармакол. – 2005. – Т. 68. – №3. – с.74–79.
7. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Симонов И.А. Физиологические и фармакологические особенности эпифизарных пептидов // Экспер. и клин. фармакол. – 2001. – Т. 64. – №.4. – с.73–79.
8. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Эльбекьян К.С. Место эпифизарно–адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения // Успехи физиол.наук – 1993. – Т.24. – №4. – с.12–28.
9. Арушанян Э.Б., Батурин В.А. Депрессия, антидепрессанты и биологические часы // Журн. невропатол. и псхиатр. – 1995. – Т. 95. – №3. – с.85–89.
10. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Попов А.В. О реципрокных отношениях между супрахиазматическими ядрами гипоталамуса и эпифизом в процессе перестройки циркадианной подвижности крыс при изменении светового режима // Журн. высш. нервн. деят. – 1993. – Т.43. – №1. – с.69–75.
11. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина // Экспер. и клин. фармакол. – 2002. – Т.65. – №5. – с.73–80.
12. Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б. Мелатонин снижает порог светочувствительности сетчатки глаза человека //Экспер. и клин. фармакол. – 1999. – Т.62. – №2. – с.58–60.
13. Батурин В.А., Арушанян Э.Б. Особенности синхронизирующего действия мелатонина на динамику циркадианной подвижности крыс // Журн. высш. нервн. деят. – 1990. – Т.40. – №4. – с.681–687.
14. Ковальзон В.М., Вейн А.М. Мелатонин и сон. В кн.: Мелатонин в норме и патологии. М.,2004.– с.182–197.
15. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Применение препаратов тимуса и эпифиза в качестве геропротекторных средств. Тез. докл. Всесоюзн.симпоз. «Гериатрические средства: экспериментальный поиск и клиническое использование», Киев, 1990. – с.27–28.
16. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. Chapman and Hill, London, 1994, 214 p.
17. Armstrong S.M. Melatonin the internal Zeitgeber of mammals? //Pineal Res. Rev. – 1989. – V.7. – p.157–202.
18. Bartsch C., Bartsch H. Significance of melatonin in malignant diseases //Wien. Klin. Wochenschr. – 1997. – V.109. – p.722–729.
19. Lieberman H.R., Lea A.E. Melatonin: effect on sleep and behavior in man. In: Melatonin. Clinical Perspectives, Oxford Univ.Press, 1988. – p.118–127.
20. Maestroni G.J., Conti A., Pierpaoli W. Pineal melatonin, its fundamental immunoregulatory role in aging and cancer//Ann.N.Y.Acad.Sci. – 1988. – V.521. – p.140–148.
21. Reiter R.J. The pineal gland and melatonin in relation to aging: A summary of the theories and the data//Exp.Gerontol. – 1995. – V.30. – p.199–212.
22. Edward Mills, Ping Wu, Duglas Seely, Gordon Guyatt Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta–analysis. – J. Pineal Res. 2005; 39:360–366.
23. Яхно Н.Н. «Отчет о клинической эффективности препарата мелаксен, фирма «Юнифарм», США, при лечении инсомний»/ Лечащий врач – 1999
24. Левин Я.И. « Мелатонин (мелаксен) в терапии инсомний»/ РМЖ – №7 – 2005 – с..1–3.

www.rmj.ru

МЕЛАТОНИН. КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГОМЕОПАТИЗИРОВАННОГО МЕЛАТОНИНА

Др. Жером Мальзак специалист в области человеческой анатомии и эмбриологии; терапия при чрезвычайных ситуациях, Лечче, Италия

 

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ

Каждый день наше хрупкое тело подвергается дисрегулятивному воздействию окружающего мира, непрерывно осуществляя борьбу за поддержание целостного баланса собственного функционального состояния. Мелатонин – это нейрогормон, вырабатываемый клетками эпифиза (шишковидной железы), который отвечает за специфическую гормональную секрецию.

Этот нейрогормон является важным «хронорегулятором» при многочисленных патологиях в случае  изменений суточной ритмики. Гомеопатическая форма мелатонина эффективно проявляется в виде фрактального стимула для восстановления равновесия системы.

Результаты рассматриваемого клинического исследования на 140 пациентах с разными видами патологий показали способность специфического биотерапевтического лечения стимулировать повышение реакции на применение терапии.

Ключевые слова: мелатонин, фрактальная система, суточная ритмика, хронорегулятор.

Против своей воли мы оказываемся в центре хаотической системы зависимости от исходных условий (закон всех фрактальных систем). Функциональные механизмы эпифиза – регулирующего органа ЦНС – до сих пор практически не исследованы.

Решение данной проблемы заключается в изучении комплексной организации совокупности фрактальных систем, чем собственно является человек. Мелатонин в данном случае является относительно неизученным медиатором.

Этот нейрогормон считается важным «хронорегулятором», способствуя балансированию «фазовости» биологической системы и гормональной функциональности организма. Согласно результатам данного исследования, мелатонин выступает в роли своеобразного «стартера». Напрашивается вывод о взаимосвязи негативного воздействия повседневного стресса и процесса регулирования секреции этого гормона. Целесообразность использования гомеопатического разведения мелатонина для регулирования на физическом (разбавление) и энергетическом (динамизация) уровнях подтверждает теория фрактального регулирования (бесконечное деление биологического вещества на сложные «элементарные» частицы).

ФИЗИОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ


Мелатонин (N-ацетил 5-метокситриптамин) – продукт превращения (индоольный производный) серотонина. Это нейрогормон, вырабатываемый клетками эпифиза (шишковидной железы) – важнейшего нейроэндокринного органа мозга.

Шишковидная железа преобразовывает сигналы извне (напр. суточные и сезонные вариации освещенности и температуры) в секрецию специфического гормона, ответственного за регулирование эндокринных функций.

Изменения в циркадном ритме ведут к развитию многочисленных патологий:

— эмоциональные проблемы (депрессивные состояния)

— психосоматические нарушения

— иммунологическая недостаточность

— дерматологические патологии (псориаз или витилиго)

— проблемы с аппетитом (булимия, ментальная анорексия)

— нарушения сна

— проблемы полового созревания

— механизмы инициирования рака

При такого рода процессах требуется полная регулировка организма. Именно поэтому мелатонин рассматривается как «стартер», который в зависимости от серьезности проблемы регулирует многочисленные хрупкие механизмы нашего тела. Существует большое количество аргументов в пользу клинического применения этого гормона, но для чего же необходимо его гомеопатизирование?

Выделяют две основные причины:

— для возобновления баланса системы использование мельчайших гипофизиологических доз равно мельчайшему фрактальному стимулу

— по принципам биологической медицины мы имеем дело как с позитивными, так и с негативными проявлениями общей регуляции.

В завершение стоит добавить, что гомеопатическая клиническая медицина состоит из огромного количества методов, зависящих от циркадного ритма и от внутренних часов организма. Таким образом, использование иммунологических модуляторов, являющихся основой клинической работы, признано целой терапевтической методологией, которая прежде всего нацелена на регуляцию и сбалансирование человеческого организма.

Цель состоит в том, чтобы определить связь между базовым иммунологическим исследованием и принципами гомеопатической клинической медицины.

В связи с этим было предпринято более детализированное клиническое исследование по применению гомеопатического мелатонина, начиная с разведения в 4СН. Такого рода разведение было выбрано по причине его соответствия с промежуточным звеном между аллопатическим стимулированием и классическим гомеопатическим эффектом. Согласно гомеопатической органотерапии, такое разведение выявляет в основном позитивную регуляционную функцию. Однако годы исследований гомеопатизированных цитокинов показали еще более важное качество такого разведения: ему свойственено физиологическое действие медиатора – «аллопатический» эффект, который соответствует всем описанным в научных трудах физиологическим механизмам.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ


Данное клиническое исследование проводилось на 140 пациентах с различными патологиями, связанными с биологическим «смещением фаз» от воздействия стресса (как недавнего, так и давнего). Целью данного исследования является изучение регулирующего действия мелатонина. В ходе исследования рассматривались следующие патологии:

— нарушения тимической активности (эндогенная/экзогенная депрессия, боязнь, гиперчувствительность нейровегетативной системы)

— периодическая головная боль

— дерматологические патологии психосоматического характера

— проблемы с аппетитом при соблюдении диеты

— проблемы регулирования функций иммунной системы (аллергия, аутоиммунная реакция).

Во всех случаях в процессе биотерапевтического лечения использовали мелатонин – в соответствии с клинической картиной каждой патологии (с целью определения эффективности действия нейрогормона в качестве «стартера»). Результаты оказались довольно обнадеживающими. У всех пациентов наблюдалось как количественное, так и качественное улучшение реакции на применение традиционной терапии. Применение мелатонина 4CH в классических терапевтических схемах обеспечило более быстрое регулирование токсикоза:

  • — устранение кишечной колики
  • — регуляция проблем мочевой системы
  • — нормализация аппетита
  • — более спокойный сон
  • — стимулирование ментальных функций
  • — полное исчезновение головной боли в период менструации
  • — улучшение взаимодействия с окружающим миром
  • — стрессоустойчивость перед факторами работы и урбанизации

Данные результаты показали наличие нейрогормональных дисрегуляторных механизмов в основе патологических процессов такого типа диатеза. Это еще один шаг на пути к достижению поставленной цели – борьбы с болезнями нашего века, отвергающего природные, биологические ритмы в пользу сомнительной гонки за прогрессом.

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ СЛУЧАИ

Результаты клинического исследования особенно важны для пациентов, подверженных воздействию стресса, эндогенной и экзогенной депрессии. В таких случаях пациенты принимали мелатонин ежедневно в «темное время суток». По прошествии 1 месяца лечения наблюдалось восстановление баланса организма. При пероральном применении 10 капель мелатонина 4СН усиливается эффективность базовой гомеопатической терапии, повышается уровень обработки зоны поражения, а также действенности классического метода лечения. При использовании в диетологии, свойства вещества способствуют уменьшению аппетита, не выявляя при этом побочных эффектов. В таком случае необходимо применение 10 капель до основного приема пищи с целью предотвращения приступов булимии при серьезном дисбалансе организма.

Необходимо рассмотреть также и проявления нейродерматита:

  • — псориаз и псориазные синдромы
  • — себорейный дерматит
  • — экзема

Кратковременные проявления данных патологий можно избежать, принимая по 10 капель мелатонина 4СН дважды в день. Стандартная терапия длится 1 месяц.

Во всех случаях применения регуляционный эффект продолжался на протяжении не менее 3 недель после окончания лечения.

В случаях с повторным проявлением заболевания симптомы оказались гораздо менее агрессивными и были устранены полностью благодаря следующему курсу лечения (продолжительностью не менее 1 месяца). Применение мелатонина должно сопровождаться терапией гомотоксикологического дренажа и методами базовой гомеопатической терапии (комплементарный эффект).

ДОЗИРОВКА

— 10 капель во время ухудшения симптомов «фазового нарушения»

— 10 капель утром и вечеров при симптомах, вызванных давними патологиями

ВЫВОДЫ


Подводя итоги, можно сказать, что использование исследуемого гомеопатического модулятора полностью соответствует целям современной физиологии. В то же время ранее было установлено активное воздействие Интерлейкина 1 (подобно Интерлейкину 4) на рецепторную сенсибилизацию при дозировке в 1015M. Поэтому возможным представляется также использование вещества мелатонина в качестве регуляционного нейрогормона.

Будучи незавершенным, данное клиническое исследование с уже полученными результатами является стимулом для проведения новых, теоретически подкрепленных экспериментов. Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что даже в разведении и динамизации 4СН мелатонин является специфическим гормональным посредником, балансирующим внутренние осцилляторы организма. С точки зрения фрактальной физики наши внутренние осцилляторы – это своеобразная парадоксальная система, которая никогда не достигнет состояния равновесия. Каждый гомеопат знает, что здоровье – это результат несбалансированности состояния, что в свою очередь, в целях оздоровления пациента, требует непрерывного контроля. Вот, в чем проявляется важнейший для организма эффект мелатонина. Почему бы и нет, ведь еще 2000 лет назад Герофил размышлял о тайнах эпифиза, а Картезио рассматривал его как место нахождения души…

guna.in.ua

Мелатонин и неврология | Левин Я.И.

Мелатонин (N – ацетил – 5 – метокситриптамин) – является индольным соединением, вырабатываемым эпифизом, сетчаткой и кишечником. Его метаболизм представлен на рисунке 1.

Мелатонин (М), образно называют «гормоном ночи», «Дракула–гормоном» или «биохимическим аналогом темноты».
Основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его образования сегодня хорошо изучены (рис. 2). Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5–окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента N–ацетилтрансферазы (NАТ), контролирующего образование предшественника – N–ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидроксииндол–О–метил­трансферазы (ГИОМТ) превращающегося в сам мелатонин. Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и падает в светлую фазу суток – факт впервые показанный R. Wurtman в 1960 году. Достаточно короткого светового импульса (силой 0.1–1 lux), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в ткани железы, напротив, накапливается серотонин.
Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности NАТ в сетчатке, которая в свою очередь зависит от ионов кальция, дофамина и гамма–амино­мас­ля­ной кислоты (ГАМК).
Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию которого она стоит на втором месте после эпифиза. По–видимому, сетчатке принадлежит определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. Предполагается, что ДА (биохимический аналог света) передает пигментному эпителию сигнал о свете, а мелатонин (биохимический аналог темноты) – о темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию пигментного эпителия при изменении адаптации.
На образовании мелатонина заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов. Особенно значимым надо признать длину фотопериода, поскольку величина секреции находится в обратных отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии светового режима, спустя несколько суток, извращается и суточная динамика уровня мелатонина. Повреждение любого звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки, приводит к снижению ночной секреции мелатонина, распаду циркадианного ритма на отдельные ультрадианные составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение могут иметь характер гормональной активности, особенно состояние гонад, а также возраст. Из–за возрастной инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и величины секреции гормона на протяжении суток.
Мелатонин является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и значительной представленностью его рецепторов в различных образованиях головного мозга. Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ1, МТ2 и МТ3) в переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы мелатонин способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стресс–организующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого эпифиза. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. Мелатонин участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой активности.
Мелатонин является одним из самых мощных эндогенных антиоксидантов. Антиоксидантная активность мелатонина определена во всех клеточных структурах, включая ядро клетки. Мелатонин обладает протективными свойствами в отношении свободно–радикального поражения ДНК, белков и липидов. Мелатонин способен связывать свободные радикалы (гидроксил, свободный кислород, пероксинитрит и т.д.) и стимулировать активность антиоксидантной системы (ферменты супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, глюкозо–6–фосфат ДГ). Мелатонин обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных гидроксильных радикалов.
Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный, гипотермический, антиоксидантный, противоопухолевый, адаптогенный, синхронизационный, антистрессовый, антидепрессантный, иммуномодулирующий.
В настоящее время роль мелатонина эпифиза в таких явлениях, как внутрисуточная и сезонная ритмика, сон–бодрствование, репродуктивное поведение, терморегуляция, иммунные реакции, внутриклеточные антиокислительные процессы, старение организма, опухолевый рост и психиатрические заболевания – представляется несомненной.
Исходя из вышеперечисленных биологических эффектов М следует предположить его важную роль в терапии многих неврологических заболеваний.
Нарушения цикла «сон–бодрствование». Первые прямые исследования действия мелатонина на сон человека с использованием полиграфической регистрации были выполнены в 70–е годы ХХ века. Испы­туемым вводили внутривенно большие дозы мелатонина – от 50 мг до 1 г. Результаты таких исследований были противоречивы: вечернее в/в введение 50 мг мелатонина здоровым испытуемым вызывало приступ сонливости и значительно сокращало период засыпания без изменений структуры ночного сна; при утреннем и вечернем оральном приеме такой же дозы сонливость не наступала; вечерний оральный прием 80 мг мелатонина на фоне инсомнии, вызванной предъявлением звукового шума, значительно улучшал структуру ночного сна. Ежедневный прием 1 г мелатонина в течение 6 дней увеличивал представленность стадии 2 медленного сна у здоровых испытуемых, снижал представленность стадии 4 и увеличивал плотность быстрых движений глаз во время периодов быстрого сна.
В серии исследований P. Lavie с сотр. (1994, 1995) мелатонин (5 мг) достоверно ускорял засыпание, увеличивал представленность стадии 2 в последующем сне, независимо от времени его приема и удлинял продолжительность сна.
В наших исследованиях (А.М. Вейн, Я.И. Левин и сотр. 1998–1999 гг.) проведено изучение действия ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст – 25–75 лет) Среди испытуемых половина была «совами», а половина – «жаворонками». 90% испытуемых жаловались на трудности засыпания, 70% – на час­тые ночные пробуждения, 60% – на поверхностный сон, 50% – на трудности засыпания после пробуждения среди ночи, 65% – на ранние утренние пробуждения. В качестве причины инсомнии испытуемые чаще всего называли жизненные события и психический стресс. 2/3 из них уже имели опыт применения снотворных, обычно бензодиазепинов. За неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Полученные данные подвергались математическому анализу с применением методов непараметрической статистики. Обна­ружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выраженный эффект состоял в ускорении засыпания; это важный показатель эффективности Мелаксена в качестве снотворного, поскольку именно этот эффект неоднократно ранее описан в литературе. В целом эффективность Мелаксена как снотворного была оценена и врачами, и пациентами одинаково и составила по 5–балльной шкале 3,55. Безопасность Мелаксена оказалась очень высокой; она также оценена одинаково в 4,9 балла, что означает, что Мелаксена практически не дает побочных эффектов и осложнений. При разделении испытуемых на 2 возрастные группы – до 40 лет (20 человек) и старше (20 человек) – было обнаружено, что эффективность мелатонина одинакова в обеих группах. При разделении испытуемых на 2 группы по эффекту воздействия Мелаксена на сон – «слабую» (медиана суммарной балльной оценки качества сна возросла не более, чем на 3 единицы, 20 человек) и «сильную» (возрастание более, чем на 3 балла, 20 человек) – обнаружено, что во второй достоверно преобладали испытуемые с исходно более резко выраженными субъективными нарушениями сна. Это означает, что чем хуже исходные субъективные показатели сна, тем сильнее положительное влияние Мелаксена.
Согласно гипотезе А. Борбели (Borbely) с соавт. (1988), циркадный и гомеостатический «осцилляторы» являются независимыми друг от друга, так что состояние человека в каждый данный момент является результатом «алгебраического суммирования» воздействия этих двух механизмов. В настоящее время теория Борбели является общепризнанной для описания состояний бодрствования и медленного сна, хотя и остается неприменимой для описания быстрого – парадоксального – сна.
В соответствии с этой концепцией и исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и началом роста уровня мелатонина в крови, с другой, предполагается, что циркадные осцилляции человека, его «биологические часы», определяются деятельностью двух реципрокных механизмов – выбросом мелатонина эпифизом и ритмической импульсацией нейронов супрахиазмального ядра (СХЯ). По мнению ряда авторов, роль мелатонина состоит скорее в открытии так называемых «ворот сна» (sleep gates), в создании «предрасположенности ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные структуры. Открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека – так называемый «запретный период» («запретная зона» – forbidden zone) для сна, который довольно резко сменяется «открытием ворот». Имеются некоторые свидетельства в пользу предположения о том, что эта «запретная временная зона» сна представляет собой пик ежедневного цикла бодрствования, поскольку сочетается с суточным пиком температуры тела. Начало секреции мелатонина у человека, приходящаяся обычно на середину «запретного периода», способствует сглаженному, плавному переходу от бодрствования ко сну.
Однако возникает вопрос – связаны ли мягкие седативные и гипногенные эффекты мелатонина с его прямым воздействием на мозговые системы поддержания бодрствования и механизмы медленного сна или же они лишь отражают способность мелатонина вызывать фазовый сдвиг циркадного осциллятора? Похоже, что оба эффекта имеют место при введении физиологичных доз мелатонина, причем они могут алгебраически суммироваться друг с другом в зависимости от момента введения. Из–за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей преоптической области высокоаффинными рецепторами мелатонин, этот гормон наряду с рядом других физических (яркий свет) и биохимических факторов (в числе последних – нейромедиаторы глутаминовая кислота и серотонин, а также нейропептиды NPY – «нейропептид–тирозин» и SP – «вещество П») способен оказывать мощные модулирующие воздействия на активность главного осциллятора в организме млекопитающих. Если мелатонин вводится в утренние часы, то он вызывает задержку циркадной фазы человека, а если в вечерние – то, наоборот, сдвиг фазы «вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают 30–60 минут в сутки. Таким образом, путем ежедневного приема мелатонина можно добиться сдвига суточного цикла активности–покоя на несколько часов в ту или другую сторону, что бывает необходимо при трансмеридианальных перелетах или при сменной работе.
Фибромиалгия. Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечных болей, депрессии и инсомнии. Проведено изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина (Мелаксен) в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 11 больных фибромиалгией [Вейн А.М., Левин Я.И., Ханунов И.Г., 1998–2000 гг.]. Полисомнография подтвердила нарушения ночного сна в виде затрудненного засыпания, удлинения латентного периода поверхностного сна и парадоксального сна, подавления глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов сна, увеличения периодов бодрствования и движений во сне и т.д. После завершения курса лечения отмечалось субъективное улучшение сна, подтвержденное полиграфической регистрацией: облегчение засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна и т.д. Отмечалось также улучшение самочувствия, снижение уровня депрессии и улучшение тонкой моторики рук в дневное время. Сделан вывод, что мелатонин оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях. У этих же пациентов несколько снизились уровень боли и депрессия.
Инсульт. Нами [А.М. Вейн, Я.И. Левин, Р.Л. Гасанов 2000 г.] проведено изучение действия ежевечернего орального приема Мелаксена в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 15 больных в острейшем периоде ишемического инсульта; их показатели сравнивались с таковыми у 15 здоровых добровольцев (контроль), соответственно подобранных по полу и возрасту. Все исследуемые были подвергнуты клини­ко–невроло­гическому обследованию. Для объективизации динамики восстановления применяли также Скандинавскую шкалу инсульта (СШИ). С помощью анкетных методов подробно уточняли сомнологический анамнез, субъективную оценку сна, уровень депрессии (опросник Бэк), личностной и реактивной тревоги (шкала Спилбергера). Полисомнографическое обследование до и после 10–дневного приема препарата проводилось с помощью компьютерного комплекса «Sleep Surfing» c регистрацией ЭЭГ, ЭОГ, ЭМГ. Анализ структуры сна проводился с помощью программы Центра сомнологических исследований, где кроме стандартных параметров изучается сегментарная структура сна.
Мозговой инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна. Эти расстройства проявляются как изменениями его структуры, так и циркадных характеристик. Если в первом случае имеют место качественные изменения, проявляющиеся серьезными нарушениями механизмов генерации и поддержания сна, то во втором – либо сон становится полифазным, либо происходит его инверсия (смещение цикла «бодрствование–сон»). Действительно, у всех больных регистрировались расстройства сна различной степени выраженности. Исследования показали, что в результате приема мелатонина у больных отмечались: достоверное уменьшение длительности засыпания (с 35 минут до 21 минуты), представленности первой стадии – дремоты (с 12% до 8%), количества сегментов (с 89 до 66), увеличение времени второй стадии – (с 32% до 44%). Индекс качества сна (интегративный показатель, чем он ниже, тем лучше структура сна) снижался с 29 до 24. Однако на фоне улучшения этих показателей сна имело место некоторое снижение длительности парадоксального сна (с 17% до 13%), при этом длительность глубокого медленного сна («дельта–сна») изменялась незначительно (с 18% до 20%). Особенностью мелатонина являлось также то, что при инверсии сна (3 испытуемых) он восстанавливал нарушенный биоритм «сон–бодрст­во­вание». Отмечалось также достоверное снижение уровня депрессии. Личностная и реактивная тревожность оставались без динамики. В неврологической картине динамики не наблюдалось, что по видимому, связано с недостаточностью этого срока для выявления положительных сдвигов. Сделан вывод, что Мелаксен оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях, вызванных мозговым инсультом.
Но не только улучшение цикла «сон–бодрствование» делает мелатонин интересным для применения у больных инсультом. Целый ряд исследований (как экспериментальных, так и клинических) выявляет важнейшие свойства мелатонина для лечений этих пациентов:
1. мелатонин увеличивает церебральную реперфузию у крыс с экспериментальной артериальной окклюзией;
2. мелатонин уменьшает мозговой отек у крыс с экспериментальным инсультом;
3. мелатонин повышает нейропластичность в условиях стресса, вызванного экспериментальным инсультом;
4. при врожденной гипоплазии эпифиза повышается риск мозгового инсульта и инфаркта миокарда;
5. изменения иммунного статуса при инсульте возможно связано с нарушенной ночной секрецией мелатонина;
6. мелатонин повышает нейропластичность у пожилых.
Эпилепсия. Достаточное количество исследований свидетельствуют о снижении ночной секреторной активности эпифиза у больных эпилепсией; при этом отмечаются более низкие уровни мелатонина у больных с частыми приступами. Таким образом, в результате подобных сдвигов складывающаяся в организме мелатонина недостаточность может быть одной из причин повышенной генерации в мозговой ткани свободных радикалов, которая неизменно сопутствует эпилептическому процессу. Длительное применение противосудорожных препаратов повышает образование свободных радикалов, что ведет к оксидантному стрессу с последующей гибелью нейронов. Повышение концентрации свободных радикалов само по себе ведет к прогрессированию заболевания (дегенерация нейронов в результате ПОЛ и снижения синетза глутатиона в эпилептическом очаге). С учетом вышеописанных антистрессовых и антиоксидантнаыхвозможностей мелатонина, становится понятной необходимость его применения у этих пациентов. Мелатонин необходимо добавлять к базисной противосудорожной терапии и в связи с наличием у него нейропротективных свойств как ингибитора глутаматных рецепторов и активатора ГАМК–рецепторов.
Паркинсонизм. При болезни Паркинсона ночная секреция мелатонина значительно снижается. У больных паркинсонизмом применяли мелатонин в рамках комплексной терапии. Выявлено улучшение ночного сна, повышение уровня дневного бодрствования и снижение уровня дневной сонливости, а также некоторое повышение двигательных возможностей и снижение уровня депрессии. Мелатонин также использовали при лечении психозов, вызванных дофаминомиметиками. Вместе с тем эти исследования должны быть продолжены.
Болезнь Альцгеймера. Показано, что при болезни Альцгеймера ночная секреция мелатонина резко снижается. Ряд исследований позволяет предположить позитивное влияние мелатонина (в рамках комплексной терапии этих пациентов) на хронобиологические расстройства, такие как инверсия цикла «сон–бодрство­вание». Нарушения чувствительности МТ1 типа мелатонинергических рецепторов возможно участвует в снижении секреции таких нейропептидов, как вазопрессин и вазоинтестинальный пептид в ЦНС при болезни Альцгеймера.
С учетом вышеописанного многообразия биологических эффектов мелатонина представляется, что далеко не все его возможности активно используются в современной медицине и его перспективы достаточно радужны.

www.rmj.ru

Отправить ответ

avatar
  Подписаться  
Уведомление о