Всех этих людей объединяет не только признание их трудов благодарными потомками, но общий недуг – болезнь Паркинсона.

Заболевание, известное сейчас каждому. Кто-то слышал о нем, кто-то сталкивался с людьми, страдающими этой коварной болезнью, а кто-то болен ею сам.

11 апреля по всему миру отмечается день борьбы с болезнью Паркинсона. К сожалению, сегодня медицина не может излечить заболевание, которое крадет у людей бесценное время общения с близкими и родными. Однако существующие методы консервативного и оперативного лечения, позволяют значительно улучшить качество жизни больных
и замедлить прогрессирование болезни.

За прошлый год в России около 12,5 тыс. человек, страдающих Паркинсоном, обратились за стационарной медицинской помощью. По прогнозам экспертов из разных стран ситуация с распространенностью заболевания может ухудшиться по всему миру.

Когда-то научное сообщество не придало большого значения труду английского исследователя Джеймса Паркинсона, написавшего «Эссе о дрожательном параличе» — труд, не оцененный при жизни автора. И только открыватель болезни невролог Жан Шарко присвоил ей имя Паркинсона, воздавая должное выдающемуся британцу.

Распознавание болезни на ранней стадии позволяет во время начать терапию и купировать развитие тяжелых форм заболевания.

Следите внимательно за здоровьем ваших родных и близких, сохраняя драгоценное время вашего общения. 

Когда будет лекарство от болезни Паркинсона?

Что мы знаем на данный момент

• Мы обнаружили ключи к разгадке причин и генетической причастности к болезни Паркинсона.
• Мы выясняем цепочку событий, которая приводит к повреждению и потере клеток мозга.
• Мы работаем над продвижением новых методов лечения и терапии.
• Мы изучаем новые лекарства, которые помогут справиться с некоторыми из наиболее тревожных симптомов, таких как галлюцинации и падения.
• И мы знаем, что, хотя у людей с болезнью Паркинсона общие симптомы, каждый человек воспринимает это состояние и реакцию на лечение по-разному.

Теперь наука готова к разработке новых методов лечения и лечения, в которых так отчаянно нуждаются люди с болезнью Паркинсона.

Исследования требуют времени. Но мы запустили виртуальную биотехнологию Паркинсона, чтобы ускорить наиболее многообещающие потенциальные методы лечения. Чем больше мы сможем инвестировать, тем быстрее добьемся цели.

Как будет выглядеть лекарство от болезни Паркинсона?

Поскольку болезнь Паркинсона сильно различается от человека к человеку, не может быть единого «лекарства».

Вместо этого нам может понадобиться ряд различных методов лечения, чтобы удовлетворить потребности человека и его конкретную форму состояния.

Этот набор может включать лечение, терапию и стратегии, которые могут:

• замедлить или остановить прогрессирование состояния
• заменить или восстановить потерянные или поврежденные клетки мозга
• контролировать и управлять определенными симптомами
• диагностировать болезнь Паркинсона как можно раньше сцена.

И это может включать в себя лечение, такое как лекарства и хирургические вмешательства, а также изменение образа жизни, например диету и упражнения.

Какие новые методы лечения разрабатываются?

Благодаря уже достигнутому нами прогрессу в клинических испытаниях проходят испытания новые препараты, которые могут замедлить, остановить или даже обратить вспять болезнь Паркинсона.

К ним относятся:

• терапии стволовыми клетками, которые нацелены на использование здоровых живых клеток для замены или восстановления повреждений в мозгу людей с помощью методов лечения генов Паркинсона
• , которые используют возможности генетики для перепрограммирования клеток и изменения их
• факторов роста (например, GDNF), которые представляют собой естественные молекулы, которые поддерживают рост, развитие и выживание клеток мозга.

И мы разрабатываем методы лечения, направленные на улучшение жизни с этим заболеванием, включая новые лекарства, которые могут уменьшить дискинезию.

Как мы ускоряем поиск лекарства

Мы считаем, что новые и лучшие методы лечения станут возможны через годы, а не десятилетия, и у нас есть четкая стратегия, чтобы это произошло. Это включает:

Мы знаем, что чем больше мы можем инвестировать, тем быстрее мы сможем выполнить поставку. Поэтому мы прилагаем все усилия, чтобы собрать средства, необходимые для более быстрого продвижения вперед.

Передовые и будущие методы лечения болезни Паркинсона

Хотя лекарства от болезни Паркинсона не существует, недавние исследования привели к усовершенствованию методов лечения.

Ученые и врачи работают вместе, чтобы найти метод лечения или профилактики. Исследования также направлены на то, чтобы понять, у кого больше вероятность развития болезни. Кроме того, ученые изучают генетические факторы и факторы окружающей среды, повышающие вероятность постановки диагноза.

Вот новейшие методы лечения этого прогрессирующего неврологического расстройства.

В 2002 году FDA одобрило глубокую стимуляцию мозга (DBS) в качестве лечения болезни Паркинсона. Но достижения в области DBS были ограничены, потому что только одна компания была одобрена для производства устройства, используемого для лечения.

В июне 2015 года FDA одобрило систему нейростимуляции Brio. Это имплантируемое устройство помогло уменьшить симптомы, генерируя небольшие электрические импульсы по всему телу.

Исследователи еще не нашли надежного способа вылечить болезнь Паркинсона, замедлить ее прогрессирование или обратить вспять вызываемое ею повреждение мозга. Генная терапия обладает потенциалом для всех трех. Несколько исследований показали, что генная терапия может быть безопасным и эффективным средством лечения болезни Паркинсона.

Помимо генной терапии, исследователи также разрабатывают нейропротекторные методы лечения.Этот вид терапии может помочь остановить прогрессирование заболевания и предотвратить ухудшение симптомов.

У врачей мало инструментов для оценки прогрессирования болезни Паркинсона. Постановка, хотя и полезна, позволяет отслеживать только прогрессирование двигательных симптомов, связанных с болезнью Паркинсона. Существуют и другие шкалы оценок, но они недостаточно широко используются, чтобы их можно было рекомендовать в качестве общего руководства.

Однако многообещающая область исследований может сделать оценку болезни Паркинсона более простой и точной.Исследователи надеются обнаружить биомаркер (клетку или ген), который приведет к более эффективному лечению.

Восстановление клеток головного мозга, потерянных в результате болезни Паркинсона, является многообещающей областью лечения в будущем. Эта процедура заменяет больные и умирающие клетки мозга новыми, которые могут расти и размножаться. Но исследования по трансплантации нейронов дали неоднозначные результаты. Некоторым пациентам стало лучше после лечения, в то время как другие не заметили никаких улучшений и даже развили больше осложнений.

Пока не будет найдено лекарство от болезни Паркинсона, лекарства, методы лечения и изменения в образе жизни могут помочь людям с этим заболеванием жить лучше.

Frontiers | Новые подходы к лечению болезни Паркинсона

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, обычно проявляющееся характерным двигательным расстройством, состоящим из брадикинезии, ригидности, тремора покоя и постуральной нестабильности (Kalia and Lang, 2015).Возникают дополнительные немоторные проявления, включая депрессию, беспокойство, нарушения сна, запоры и снижение когнитивных функций с деменцией, которые могут значительно ухудшить качество жизни пациента (Khoo et al., 2013).

Патологически PD характеризуется наличием аномальных внутринейрональных агрегатов α-синуклеина, называемых тельцами Леви и нейритами Леви (Spillantini et al., 1997). Хотя механистическая роль телец Леви до конца не изучена, α-синуклеин явно играет центральную роль в патогенезе БП, о чем свидетельствует тот факт, что редкие мутации, дупликации или трипликации SNCA вызывают аутосомно-доминантный семейный БП (Klein and Westenberger , 2012). Двигательное расстройство при БП возникает частично из-за избирательной потери дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, что приводит к истощению дофамина в полосатом теле, в то время как немоторные проявления преимущественно возникают из-за более распространенной нейродегенерации, затрагивающей кору головного мозга и количество отделов ствола мозга (Селихова и др., 2009; Kalia, Lang, 2015). Дофаминергическая потеря также имеет более широкое влияние, в том числе на сон и когнитивные способности (Williams-Gray et al., 2009).

С момента появления леводопы в 1960-х годах в лечении БП было относительно мало разработок.Не существует лечения, модифицирующего заболевание, и хроническое использование леводопы приводит к значительным побочным эффектам, которые сами по себе составляют важную часть продвинутой БП (Jenner, 2003; Kalia and Lang, 2015). Однако ряд интересных подходов к лечению либо уже находится в стадии разработки, либо скоро начнется в клинических испытаниях, и картина лечения БП, вероятно, кардинально изменится в ближайшие десятилетия. В этом обзоре мы обсуждаем новые подходы к лечению и форму, которую может принять будущее лечение БП в ближайшие несколько лет.

Современные методы лечения болезни Паркинсона

В настоящее время не существует лечения БП, модифицирующего болезнь, и лечение в основном состоит из дофаминергических препаратов. Чаще всего используются препараты леводопы, предшественника дофамина, который вводят в сочетании с ингибитором допа-декарбоксилазы, который ограничивает некоторые побочные эффекты, такие как тошнота. Также используются агонисты дофамина, такие как ропинирол или ротиготин. Ингибиторы моноаминоксидазы B, такие как разагилин и селегилин, и ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (COMT), такие как энтакапон, могут использоваться для снижения метаболизма эндогенного дофамина.Эти методы лечения могут восстановить дофаминергическую активность в полосатом теле, предвещая улучшение моторных характеристик БП. Однако они не лечат многие из немоторных функций, которые вызывают особую инвалидность у многих пациентов. Действительно, в некоторых случаях лечение может обострить некоторые немоторные симптомы, такие как постуральная гипотензия и нейропсихиатрические проблемы (Young et al., 1997; Kujawa et al., 2000).

Хотя эти методы лечения могут вызвать резкое улучшение моторных характеристик БП, особенно на ранних стадиях, длительное использование леводопы, в частности, приводит к значительным побочным эффектам, которые составляют важную часть клинической картины прогрессирующей БП.Считается, что нефизиологическая непрерывная доставка дофамина в полосатое тело лежит в основе проблемных дискинезий (ненормальные непроизвольные судорожные движения) (Jenner, 2003; Huot et al., 2013), а значительные колебания двигательной функции могут происходить из-за беспорядочного поглощения лекарство и переменный транзит леводопы в мозг — так называемый феномен включения-выключения (Nutt et al., 1984). Эти лекарства также приводят к нецелевым эффектам в результате их доставки в области мозга, отличные от полосатого тела, что, как полагают, является основой возможных нейропсихиатрических побочных эффектов, включая галлюцинации и нарушение контроля над импульсами (Ernst, 1969). ; Voon et al., 2009).

Другие варианты лечения включают глубокую стимуляцию мозга (DBS), которая может быть очень эффективной при контроле двигательного расстройства при БП, но, как и дофаминергические препараты, она не помогает при большинстве немоторных проявлений (Kalia et al., 2013) . Хотя DBS является безопасным подходом к лечению, существуют другие потенциально проблемные побочные эффекты, включая речевую дисфункцию и психические расстройства, а также общие риски, связанные с нейрохирургической процедурой, и это лечение подходит только в меньшинстве случаев БП (Benabid, 2003). ).

Один из подходов к более физиологической доставке дофамина — это использование кишечного геля леводопа, который приводит к более предсказуемому высвобождению дофамина, чем это возможно с пероральными препаратами. Это может быть полезно для снижения моторных побочных эффектов дофаминергической терапии, но в настоящее время очень дорого для широкого использования и сопряжено с осложнениями, учитывая хирургическое вмешательство, необходимое для его установки (Olanow et al. , 2014). Кроме того, как и в случае насосов DBS и апоморфина, пациенты прикрепляются к устройству, которое необходимо носить все время, что нежелательно для многих людей.

Таким образом, даже несмотря на то, что существуют эффективные варианты лечения двигательных функций БП, они сопряжены со значительными проблемами, и ни один из них не может замедлить прогрессирование заболевания или улучшить немоторные функции, приводящие к инвалидности. На самом деле некоторые из этих немоторных свойств даже частично обусловлены этими препаратами. Следовательно, существует потребность в идентификации новых методов целенаправленного и физиологического восстановления дофамина в полосатом теле, а также в идентификации методов лечения, которые способны предотвратить продолжающуюся нейродегенерацию и прогрессирование заболевания.Несколько экспериментальных подходов в настоящее время исследуются в доклинических исследованиях и клинических испытаниях, и вполне вероятно, что в ближайшие десятилетия в лечении БП произойдут кардинальные изменения. Здесь мы обсуждаем некоторые из наиболее многообещающих перспективных подходов к лечению.

Восстановление дофаминергического дефицита

Лечение многих моторных симптомов БП может быть достигнуто за счет восстановления дофаминергического тонуса полосатого тела. Это может быть достигнуто путем адресной доставки клеток, продуцирующих дофамин, или использования вирусов для доставки генов, кодирующих ферменты, необходимые для биосинтеза дофамина, в полосатое тело.Нацеливание этих регенеративных методов лечения на полосатое тело, место наибольшей потери дофамина при БП, позволит минимизировать побочные эффекты, наблюдаемые при пероральном замещении дофамина.

Подходы на основе ячеек

В настоящее время исследованы различные источники клеток для трансплантации при БП с разной степенью успеха (Таблица 1; Barker et al., 2015). Использование тканевых трансплантатов вентрального среднего мозга (ВМ) плода человека подтвердило концепцию того, что такие клеточные подходы могут быть эффективными при лечении многих критических признаков БП, но этические и логистические барьеры (в основном непредсказуемые и непредсказуемые). недостаточное снабжение фетальной тканью) означает, что этот подход никогда не будет жизнеспособным основным методом лечения этого состояния (Barker et al., 2015). Что требуется, так это возобновляемый источник клеток, продуцирующих дофамин, или их предшественников, которые обладают способностью интегрироваться в мозг хозяина, распространять аксоны на адекватные расстояния для иннервации всего полосатого тела и выживать в организме хозяина в течение многих лет. Этим критериям, скорее всего, будут соответствовать нейроны, полученные из стволовых клеток, которые теперь предлагают наиболее вероятный подход к предоставлению клинически полезной и масштабируемой клеточной терапии БП (Barker et al., 2018).

ТАБЛИЦА 1. Экспериментальные регенеративные подходы к лечению болезни Паркинсона.

Испытания продуцируемых эмбриональными стволовыми клетками (ESC) и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) предшественников дофаминергических нейронов должны начаться в течение следующих одного или двух лет (Barker et al. , 2017). Подробная информация о дизайне этих испытаний, включая метод доставки клеток, критерии отбора пациентов, иммуносупрессию и конечные точки исследования, подробно обсуждаются в другом месте (Barker et al., 2017). Линии ESC выделены из ранней бластоцисты и были получены из избыточных человеческих эмбрионов, полученных в результате процедур оплодотворения in vitro (Thomson et al., 1998). Теперь стало возможным перепрограммировать их на предшественники дофаминергических нейронов среднего мозга с высокой эффективностью, которые были безопасно привиты грызунам, с восстановлением двигательного дефицита (Kriks et al., 2011; Grealish et al., 2014). Как и в случае предыдущих трансплантатов среднего мозга плода человека, эти клетки будут аллогенными, поэтому, вероятно, потребуется период иммуносупрессии, который связан с рисками для хозяина, включая инфекцию и злокачественность (Gutierrez-Dalmau and Campistol, 2007).Конечно, существуют этические соображения при использовании эмбриональной ткани, но в большинстве культур это, вероятно, считается приемлемым по сравнению с использованием эмбриональной ткани (Barker and de Beaufort, 2013).

Напротив, ИПСК получают путем перепрограммирования соматических клеток, таких как фибробласты, в плюрипотентные клетки, которые впоследствии могут быть преобразованы в предшественников дофаминергических нейронов (Takahashi et al., 2007; Kikuchi et al., 2017). Было показано, что они интегрируются в полосатое тело хозяина у нечеловеческих приматов, приводя к улучшению моторики без образования опухоли через 2 года (Kikuchi et al., 2017). Эта концепция привлекательна, так как потенциально может предоставить трансплантаты аутологичных тканей, что может обойтись без иммунодепрессантов. Однако одним из недостатков использования аутологичных клеток является то, что привитый продукт будет содержать любые генетические факторы восприимчивости к PD, которые способствовали развитию PD у хозяина. Приобретение патологии БП было замечено в аллогенных трансплантатах ВМ плода, и, возможно, это происходит быстрее в клетках с врожденной генетической предрасположенностью к этому типу патологии, а это означает, что преимущества трансплантатов, полученных из ИПСК, могут быть потеряны раньше по сравнению к трансплантатам, полученным из ESC (Li et al. , 2016). Хотя репрограммирование ESC может быть в высокой степени воспроизводимым, обеспечивая согласованный клеточный продукт для использования в большой популяции пациентов, существует высокая степень вариабельности между людьми в репрограммировании взрослых фибробластов в ИПСК и последующей дифференцировке в нервные клетки. Это создает нормативные проблемы, поскольку каждая производная линия ИПСК будет по существу отдельным продуктом и потенциально может подлежать утверждению регулирующими органами и обширным доклиническим испытаниям, что влечет за собой значительные затраты.Влияние этого может быть уменьшено за счет использования гаплобанков и принятия некоторой степени несоответствия человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), но это, вероятно, потребует использования иммунодепрессантов, что означает, что основное преимущество трансплантатов, полученных из ИПСК, утрачивается (Taylor и др., 2012).

Хотя разработки в области клеточной терапии заняли десятилетия, есть большие надежды, связанные с предстоящими испытаниями трансплантатов нервных предшественников, полученных из ESC и iPSC. Все больше внимания уделяется практическим аспектам применения этих методов лечения, подчеркивая прогресс, достигнутый в направлении полезной клеточной терапии.

Альтернативным источником стволовых клеток, который рассматривался как потенциальное средство лечения БП, являются мезенхимальные стволовые клетки (МСК) костного мозга. Это мультипотентные клетки, которые можно дифференцировать в положительные по тирозингидроксилазе клетки, которые обладают улучшенным двигательным поведением у грызунов, пораженных 6-гидроксидофамином (Offen et al., 2007). Однако дифференциация дофаминергических нейронов была сложной задачей, о чем было опубликовано лишь несколько сообщений (Trzaska et al., 2007), и полезность МСК, вероятно, будет зависеть от периода оптимизации, как это было видно с ИПСК и ЭСК.Также было высказано предположение, что сами МСК могут обладать нейропротекторными свойствами за счет противовоспалительной и паракринной активности и что они могут быть полезны в качестве регенеративной терапии даже без дифференциации на дофаминергические нейроны (Kim YJ et al. , 2009; Delcroix et al., 2011). Трансплантаты МСК были доставлены пациентам с БП в рамках небольшого открытого исследования, продемонстрировавшего краткосрочную безопасность (Venkataramana et al., 2010). В этом исследовании не было возможности прокомментировать, было ли какое-либо клиническое преимущество при коротком времени наблюдения, а роль МСК в будущем остается неясной.

Основная проблема, связанная с использованием методов лечения БП на основе стволовых клеток, связана с теоретическим потенциалом образования опухоли. Это может происходить из-за чрезмерного роста трансплантата или наличия мутаций в онкогенах или генах-супрессорах опухолей в трансплантированных клетках. Хотя опухоли наблюдались в некоторых ранних доклинических испытаниях трансплантатов, полученных из ESC, они не наблюдались при улучшенных протоколах дифференцировки (Sonntag et al., 2007; Kikuchi et al., 2017). Однако следует признать ограниченное время последующего наблюдения, которое возможно на животных моделях, и может оказаться, что при наличии в течение многих лет, как это было бы в случае с пациентами с БП, эти трансплантаты действительно несут риск онкогенеза. Кроме того, интерпретация генетических аномалий в продукте трансплантата является сложной задачей, и из-за этого в предстоящих клинических испытаниях были приняты различные стратегии генетического тестирования (Barker et al., 2017). Тщательное исследование безопасности и тщательное наблюдение будут иметь жизненно важное значение для обеспечения того, чтобы риск образования опухоли был незначительным, если эти методы лечения будут успешными.

Подходы к доставке вирусных генов

Альтернативный подход к регенеративному лечению БП включает использование вирусных векторов для достижения экспрессии специфических генов в полосатом теле.В их число входят векторы, доставляющие гены, кодирующие ферменты, ответственные за производство дофамин-ароматической аминодекарбоксилазы (AADC), тирозингидроксилазы и циклогидролазы-1.

аденоассоциированного вируса (AAV), несущие AADC, вызывают стойкую экспрессию трансгена с последующим долгосрочным превращением леводопы в дофамин у нечеловеческих приматов (Bankiewicz et al. , 2006). Впоследствии в исследованиях фазы I изучали безопасность векторов AAV, доставляющих AADC в скорлупу пациентов с БП (Christine et al., 2009; Мурамацу и др., 2010). В обоих испытаниях сообщалось об улучшении клинических параметров и параметров ПЭТ-изображений через 6 месяцев, процедуры хорошо переносились. Были проведены еще два клинических испытания фазы I, проведенных у пациентов с БП с использованием векторов AAV, но в них использовались различные терапевтические подходы. Один использовал трофический фактор для дофаминергических нейронов (нейртурин), а другой попытался изменить идентичность субталамических выходных нейронов с глутаматергических на экспрессирующие глутаминовую кислоту декарбоксилазу.Эти испытания показали первоначальные перспективы и подтвердили безопасность подходов к генной терапии (Kaplitt et al., 2007; Marks et al., 2008). Однако рандомизированные исследования фазы II не были столь многообещающими, поскольку показали отсутствие или лишь незначительную пользу по сравнению с плацебо (Marks et al. , 2010; LeWitt et al., 2011). Векторы AAV являются неинтегрирующими векторами, поэтому не несут риска инсерционного мутагенеза, который может происходить с интегрирующими вирусными векторами (Mukherjee and Thrasher, 2013). Однако основным недостатком векторов AAV является то, что потенциальный размер генетического груза относительно ограничен, а это означает, что ген только одного из ферментов в пути синтеза дофамина может быть доставлен в вышеупомянутых испытаниях.

Напротив, лентивирусные векторы интегрируют вирусные векторы, способные переносить гораздо больший генетический груз, чем AAV, — атрибут, который использовался в испытаниях доставки вирусных генов (Palfi et al., 2014). ProSavin (Oxford Biomedica, Великобритания) — лентивирусный продукт, содержащий гены AADC, а также гены тирозингидроксилазы и циклогидролазы-1. Исследование фазы I / II показало, что этот продукт хорошо переносится, хотя у значительного числа пациентов действительно наблюдалось увеличение дискинезий на фоне приема лекарств (Palfi et al. , 2014). Следующие испытания новой версии ProSavin, OXB-102, вот-вот начнутся в Великобритании и Франции.

α-Синуклеин как терапевтическая мишень

Накопление и агрегация альфа-синуклеина является патологическим признаком БП, и, хотя его роль до конца не изучена, он, по-видимому, имеет решающее значение в патогенезе БП (и других альфа-синуклеинопатий, таких как деменция с тельцами Леви и множественная системная атрофия) ( Spillantini et al., 1997). Отсюда следует, что снижение уровней патологических форм α-синуклеина может изменить течение БП.Ряд экспериментальных подходов был исследован или в настоящее время исследуется на предмет их способности потенциально оказывать модифицирующий заболевание эффект при БП (см. Рисунок 1) посредством нацеливания на α-синуклеин. Здесь мы даем обзор некоторых из наиболее многообещающих подходов.

РИСУНОК 1. Терапевтические мишени при патологии, опосредованной α-синуклеином. ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота; мРНК, мессенджер рибонуклеиновая кислота; РНК, рибонуклеиновая кислота.

Снижение продукции α-синуклеина

Один из механизмов, с помощью которого можно смягчить патологический эффект α-синуклеина, — это снижение его синтеза.Это может быть достигнуто с помощью технологий РНК-интерференции, в которых экзогенное введение молекул синтетической рибонуклеиновой кислоты (РНК) используется для запуска селективного посттранскрипционного молчания гена α-синуклеина посредством деградации информационной РНК (мРНК). Лентивирусная доставка РНК с короткой шпилькой (shRNA), нацеленной на α-синуклеин, как было показано, подавляет эктопическую экспрессию α-синуклеина на модели грызунов и в клетках SH-SY5Y, что подтверждает эту концепцию (Sapru et al., 2006). Кроме того, прямая инфузия малой интерферирующей РНК (миРНК), направленной против α-синуклеина, в гиппокамп мыши приводит к снижению экспрессии α-синуклеина (Lewis et al., 2008). Вслед за этим работа, проведенная на нечеловеческих приматах, которым вводили инфузию siRNA, направленную против α-синуклеина, продемонстрировала снижение мРНК α-синуклеина и 40-50% снижение уровней белка α-синуклеина ( McCormack et al. , 2010). Еще неизвестно, приведет ли это снижение уровней α-синуклеина к клинической пользе, но демонстрация того, что эти методы обладают способностью снижать уровни α-синуклеина, безусловно, многообещающая.

Конечно, одна проблема с подавлением продукции α-синуклеина заключается в том, что могут быть негативные последствия из-за молчания нормального α-синуклеина и, как следствие, потери его нормальной физиологической функции.Эта функция до конца не изучена, но, по-видимому, она играет роль в стыковке вакуолей с клеточной мембраной, поэтому потенциально может быть важна в высвобождении нейромедиаторов (Burré et al., 2014). Обнадеживает то, что несмотря на снижение уровней α-синуклеина в обсуждаемых моделях грызунов, подавление α-синуклеина не привело к какой-либо токсичности (Lewis et al., 2008). Однако в других исследованиях сообщалось о значительной нейротоксичности в связи с подавлением α-синуклеина, в том числе в компактной части черной субстанции (Robertson et al., 2004; Горбатюк и др. , 2010; Канаан и Манфредссон, 2012). В одном из этих исследований нейродегенерация могла быть спасена путем добавления уровней α-синуклеина, предполагая, что действительно потеря α-синуклеина спровоцировала патологию (Горбатюк и др., 2010). Эти отчеты подчеркивают необходимость в адекватных данных о безопасности, если эти методы будут развиваться от доклинических к клиническим исследованиям.

Хотя эти подходы, основанные на РНК, снижают трансляцию гена α-синуклеина, альтернативной целью может быть снижение транскрипции гена α-синуклеина.В последнее время агонисты β2-адренергических рецепторов (агонисты β2), включая кленбутерол, были связаны со снижением экспрессии гена α-синуклеина (Mittal et al., 2017). Кленбутерол, лекарство, используемое для лечения астмы, снижает экспрессию α-синуклеина на 35% в линии клеток нейробластомы и в нейронах коры головного мозга крыс. Кроме того, он обладает способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер — необходимое требование для любого из предложенных подходов к лечению (Mittal et al. , 2017). Эти доклинические испытания были подтверждены результатами двух больших норвежских эпидемиологических когорт, в которых наблюдались четыре миллиона человек.В них агонисты β2 были связаны со снижением риска развития БП. И наоборот, антагонисты β2 (такие как пропранолол) были связаны с повышенным риском БП (Mittal et al., 2017). Хотя эта связь требует дальнейшего изучения, перспектива того, что агонисты β2 могут оказывать модифицирующий болезнь эффект при БП, является захватывающей, особенно с учетом того факта, что уже имеется обширный опыт использования этих препаратов при других состояниях, а это означает, что их введение в клинику можно было относительно быстро.

Увеличение клиренса α-синуклеина

Альтернативный подход к нацеливанию на α-синуклеин заключается в увеличении его клиренса. Это потенциально может быть достигнуто за счет увеличения внутриклеточной деградации α-синуклеина посредством путей аутофагии и системы убиквитин-протеасома, например, или путем использования иммунотерапии для удаления внеклеточного α-синуклеина, особенно с учетом гипотезы о том, что α -синуклеиновая патология может распространяться между клетками подобно прионам.

Иммунотерапия

Активная и пассивная иммунотерапия была исследована как средство нацеливания и разложения внеклеточного α-синуклеина, и было показано, что они уменьшают агрегацию α-синуклеина и предотвращают поведенческие дефициты у трансгенных мышей (George and Brundin, 2015). Некоторые из этих методов лечения прошли клинические испытания с многообещающими данными о безопасности и ранними результатами (Brundin et al., 2017).

Недавно завершилась фаза I клинических испытаний активной иммунотерапевтической вакцины (AFFITOPE PD03A, AFFiRiS, Австрия).Это синтетически произведенная вакцина, содержащая пептид, имитирующий α-синуклеин. В этом исследовании пациенты с ранней стадией БП получали повторные подкожные инъекции AFFITOPE PD03A. Тридцать шесть пациентов были рандомизированы для получения высоких или низких доз AFFITOPE PD03A или плацебо. Сообщалось о дозозависимом иммунном ответе против пептида, а также о перекрестной реактивности против α-синуклеина с увеличением титров антител с течением времени ¹ . Обнадеживает, что обе дозы хорошо переносятся, и не сообщалось о серьезных побочных эффектах, связанных с лекарствами.Сообщается, что другой активный иммунотерапевтический препарат компании, PD01A, безопасен на ранних стадиях болезни Паркинсона в течение более 4 лет.

Подход пассивной иммунотерапии с использованием гуманизированных моноклональных антител против α-синуклеина (PRX001) также был протестирован. Prothena провела клиническое испытание фазы Ia, демонстрирующее снижение уровней α-синуклеина на 96,5% у здоровых добровольцев, и последующее испытание фазы 1b у пациентов с БП, в котором также наблюдалось снижение уровня α-синуклеина (Schenk et al., 2017).PRX001 хорошо переносился, и в настоящее время проводится исследование фазы II у пациентов с ранней стадией БП.

Дополнительные виды иммунотерапии, направленные на α-синуклеин, не за горами, и фармацевтические компании AstraZeneca и Takeda объявляют о разработке антитела к α-синуклеину MEDI1341 для лечения болезни Паркинсона. В пресс-релизе, касающемся MEDI1341, утверждалось, что этот препарат имеет высокое сродство к мишени и сниженную эффекторную функцию, потенциально предлагая более безопасное и эффективное лечение по сравнению с другими видами иммунотерапии α-синуклеином.

Улучшение аутофагии

Предлагаемый механизм иммунотерапии, который обсуждался, — это клиренс внеклеточного α-синуклеина, но также может быть возможным удалить внутриклеточный α-синуклеин другими способами. Система лизосома-аутофагия играет важную роль в клиренсе α-синуклеина посредством как опосредованной шапероном аутофагии, так и макроаутофагии (Decressac et al., 2013). Следовательно, усиление активности в этой системе может снизить уровни α-синуклеина и его склонность к накоплению и агрегации.Ряд лекарств был исследован как потенциальные средства активации аутофагии, включая новые агенты, а также перепрофилирование лекарств с другими установленными показаниями.

Рапамицин, например, исторически использовался в качестве иммунодепрессанта и является хорошо известным индуктором макроаутофагии (Moors et al. , 2017), и было показано, что он снижает накопление α-синуклеина в модели in vitro GBA1 PD, связанный с мутацией (Cullen et al., 2011). Хотя профиль неблагоприятных побочных эффектов рапамицина означает, что он вряд ли будет полезен в качестве хронического лечения БП, такие результаты позволяют предположить, что усиление аутофагии действительно может снизить общий уровень α-синуклеина (Cullen et al., 2011; Moors et al. , 2017). Было предложено несколько соединений, повышающих активность аутофагии, включая, например, дисахарид трегалозу (Sarkar et al., 2007; Rodríguez-Navarro et al., 2010) и трициклический антидепрессант нортриптилин (Gassen et al., 2014), которые находятся на рассмотрении для ввода в клинические испытания.

Трегалоза представляет особый интерес, поскольку на моделях других нейродегенеративных заболеваний было показано, что она снижает количество белковых агрегатов (Tanaka et al., 2004; Davies et al., 2006). Трегалоза — это встречающийся в природе дисахарид, который, по-видимому, играет важную роль в реакции дрожжей на стресс (Singer and Lindquist, 1998). Хотя было высказано предположение, что его способность уменьшать агрегацию белков происходит из-за активности шаперона или за счет связывания и стабилизации аномальных белков (Tanaka et al., 2004; Davies et al., 2006), также было показано, что он действует через mTOR-независимый путь, увеличивая аутофагию (Sarkar et al., 2007; Rodríguez-Navarro et al., 2010). Эти исследования явно вызвали интерес к этому соединению, хотя недавнее исследование первичных кортикальных нейронов мышей показало, что трегалоза не предотвращает токсичность от воздействия на предварительно сформированные фибриллы α-синуклеина (Redmann et al., 2017).

По мере углубления понимания генетической основы БП становится все более очевидным, что различные патогенетические механизмы могут быть более выраженными у определенных групп пациентов.Отсюда следует, что по мере расширения наших знаний о патологических подтипах БП могут появиться различные целевые терапевтические подходы. GBA1 Мутации являются наиболее частым генетическим фактором риска БП (Sidransky et al. , 2009). Ген GBA1 кодирует фермент β-глюкоцереброзидазу (GCase), и гомозиготные мутации в этом гене приводят к лизосомному расстройству накопления, болезни Гоше (Migdalska-Richards and Schapira, 2016). Хотя механизм, с помощью которого мутации GBA1 увеличивают риск БП, до конца не изучен, существует установленная литература, предполагающая, что в этом случае нарушается дисфункция системы лизосома-аутофагия (Schöndorf et al., 2014; Bae et al., 2015; Fernandes et al., 2016). Поэтому в этой группе пациентов нацеливание на аутофагию может быть особенно актуальным. В настоящее время проходят два клинических испытания, в которых пациенты с БП с мутациями GBA1 получают лечение, направленное на коррекцию аномалий в лизосомной среде. В первом исследовании фазы II (MOVES-PD, Genzyme / Sanofi) пациенты получали соединение под названием GZ / SAR402671. Это подавляет продукцию гликосфинголипидов, которые обычно катаболизируются GCase, и накапливаются в клетках у пациентов с PD с мутациями GBA1 . В другом случае муколитик, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), амброксол исследуется в качестве потенциального средства лечения БП, связанного с мутацией GBA1 (идентификаторы ClinicalTrials.gov: NCT02941822 и NCT02914366). Амброксол обладает свойствами шаперона, поэтому потенциально облегчает переход неправильно свернутой GCase к лизосомам (Maegawa et al., 2009). В исследованиях in vitro он улучшает лизосомную функцию фибробластов дермы с помощью мутаций GBA1 (Bendikov-Bar et al., 2013; McNeill et al., 2014) и увеличивает активность GCase у нечеловеческих приматов in vivo (Migdalska-Richards et al., 2017).

Перепрофилирование других лекарственных средств

Два других препарата недавно были перепрофилированы и испытаны на пациентах с БП — агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), экзенатид, и ингибитор тирозинкиназы, нилотиниб. Эксенатид является общепризнанным средством лечения сахарного диабета второго типа (Lovshin and Drucker, 2009), в то время как нилотиниб используется для лечения хронического миелолейкоза, поэтому данные о безопасности и переносимости этих агентов у пациентов уже существуют, что помогло ускорить их лечение. прогресс в клинических испытаниях, которые показали многообещающие результаты.

Эксенатид оказывает нейропротекторное и нейровосстановительное действие в основанных на токсинах моделях нигростриатальной дегенерации на грызунах с улучшением моторной функции, поведения, обучения и памяти (Bertilsson et al., 2008; Kim S. et al., 2009 ). В недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучались эффекты подкожного введения экзенатида у пациентов с умеренной БП (Athauda et al., 2017). Лечение было связано с положительным и длительным эффектом на двигательные показатели, не принимавшие лекарства, через 60 недель.В контексте БП этот период наблюдения относительно короткий, и остается неясным, снижает ли этот препарат прогрессирование нейродегенерации при БП, но эти первые результаты кажутся многообещающими (Athauda et al., 2017).

Было показано, что нилотиниб усиливает клиренс амилоида и, следовательно, был заявлен как потенциальное средство снижения уровней α-синуклеина (Lonskaya et al. , 2014). Он действует как ингибитор c-abl, онкогена, участвующего в регуляции роста, дифференцировки, пролиферации и выживания клеток.Повышенные уровни c-abl были связаны с PD, что, как считается, приводит к увеличению фосфорилирования и агрегации α-синуклеина (Brahmachari et al., 2016; Lindholm et al., 2016). Кроме того, повышение активности c-abl приводит к снижению функции паркина, который является ключевым белком в митохондриальном биогенезе и мутации которого приводят к семейной БП (Lonskaya et al., 2014). Было показано, что нилотиниб снижает уровни экзогенно экспрессируемого α-синуклеина у мышей и снижает индуцированную α-синуклеином дегенерацию нерва (Hebron et al., 2013). Недавнее открытое исследование, в котором пациенты с БП с деменцией или деменцией с тельцами Леви получали нилотиниб, продемонстрировало безопасность и переносимость препарата в этих группах в дозах 150 и 300 мг (ниже тех, которые используются по установленным показаниям) ( Pagan et al., 2016). Однако в этом исследовании не участвовала группа плацебо, и между двумя небольшими группами наблюдались значительные исходные различия, поэтому было невозможно прокомментировать какие-либо клинические преимущества, которые может предложить препарат. Хотя доклинические исследования открывают интересные перспективы для нилотиниба, до сих пор нет убедительных доказательств его эффективности у пациентов с БП (Wyse et al., 2016), хотя еще одно испытание (NILO-PD) с этим агентом в настоящее время продолжается в США (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03205488).

Заключение

Текущие варианты лечения БП ограничиваются симптоматическими мерами, преимущественно в форме дофаминергических препаратов и DBS. Хотя они могут принести значительную симптоматическую пользу, они также приводят к тревожным побочным эффектам, которые могут ухудшить качество жизни пациентов. Кроме того, ничто из этого не меняет течение болезни.Следовательно, существует необходимость в разработке методов лечения, которые могут целенаправленно и физиологически восстанавливать дофаминергический тонус в полосатом теле, а также в идентификации лекарственных средств, которые могут предотвратить или замедлить текущую нейродегенерацию. Ряд интересных подходов к лечению начинает проходить клинические испытания. К ним относятся регенеративные методы лечения в виде трансплантатов, полученных из стволовых клеток, и терапии вирусных генов, предназначенные для замены функции утраченных нейронов, а также новые и перепрофилированные препараты, нацеленные на патогенные механизмы БП, с потенциально изменяющими болезнь свойствами. .Расширение знаний о патофизиологии и генетике БП позволило разработать конкретные подходы к лечению, и вполне вероятно, что стандартное лечение БП в ближайшие десятилетия существенно изменится, поскольку эти новые варианты лечения появляются и используются в комбинации. .

Авторские взносы

TS и KT в равной степени внесли свой вклад в написание рукописи. РБ просмотрел и отредактировал рукопись.

Финансирование

Авторы выражают благодарность за финансовую поддержку следующим организациям: Институт стволовых клеток Wellcome Trust (Кембридж), Совет медицинских исследований, Центр биомедицинских исследований Национального института исследований в области здравоохранения и Cure Parkinson’s Trust.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

1. http://www.affiris.com/news/affiris-announces-top-line-results-of-first-in-human-clinical-study-using-affitope/
2. http://www.affiris.com/news/affiris-announces-encouraging-long-term-data-from-a-series-of-first-in-human-studies-using-affitope-pd01a-targeting- олигомерный альфа-синуклеин у пациентов с ранней паркинсонической болезнью /
3. http: // ir.prothena.com/news-releases/news-release-details/prothena-announces-initiation-phase-2-pasadena-study?ReleaseID=1032188
4. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/astrazeneca-and-takeda-establish-collaboration-to-develop-and-commercialise-medi1341-for-parkinsons-disease-25082017. html
5. http://news.genzyme.com/press-release/sanofi-initiates-phase-2-clinical-trial-evaluate-therapy-genetic-form-parkinsons-disea

Список литературы

Аллен, Г.С., Бернс, Р.С., Тюлипан, Н.Б., и Паркер, Р.А. (1989). Трансплантация мозгового вещества надпочечников в хвостатое ядро ​​при болезни Паркинсона. Первые клинические результаты у 18 пациентов. Arch. Neurol. 46, 487–491. DOI: 10.1001 / archneur.1989.00520410021016

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арджона В., Мингес-Кастелланос А., Монторо Р. Дж., Ортега А., Эскамилла Ф., Толедо-Арал Дж. Дж. И др. (2003). Аутотрансплантация агрегатов клеток каротидного тела человека для лечения болезни Паркинсона. Нейрохирургия 53, 321-328; обсуждение 328–330.

Google Scholar

Athauda, ​​D., Maclagan, K., Skene, S. S., Bajwa-Joseph, M., Letchford, D., Chowdhury, K., et al. (2017). Эксенатид один раз в неделю по сравнению с плацебо при болезни Паркинсона: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 390, 1664–1675. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 31585-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Backlund, E.O., Granberg, P.O., Hamberger, B., Knutsson, E., Mårtensson, A., Sedvall, G., et al. (1985). Трансплантация мозгового вещества надпочечников в полосатое тело при паркинсонизме. Первые клинические испытания. J. Neurosurg. 62, 169–173. DOI: 10.3171 / jns.1985.62.2.0169

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bae, E.J., Yang, N.Y., Lee, C., Lee, H.J., Kim, S., Sardi, S.P., et al. (2015). Потеря активности глюкоцереброзидазы 1 вызывает дисфункцию лизосом и агрегацию α-синуклеина. Exp. Мол. Med. 47: e153. DOI: 10.1038 / emm.2014.128

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bankiewicz, K. S., Forsayeth, J., Eberling, J. L., Sanchez-Pernaute, R., Pivirotto, P., Bringas, J., et al. (2006). Долгосрочное клиническое улучшение у приматов, пораженных МРТР, после генной терапии AAV-hAADC. Мол. Ther. 14, 564–570. DOI: 10.1016 / j.ymthe.2006.05.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баркер, Р.А., и де Бофор I. (2013). Научные и этические вопросы, связанные с исследованиями стволовых клеток и вмешательствами при нейродегенеративных заболеваниях головного мозга. Прог. Neurobiol. 110, 63–73. DOI: 10.1016 / j.pneurobio.2013.04.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баркер, Р. А., Друин-Уэлле, Дж., И Пармар, М. (2015). Клеточные методы лечения болезни Паркинсона — прошлые открытия и будущий потенциал. Nat. Rev. Neurol. 11, 492–503.DOI: 10.1038 / nrneurol.2015.123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баркер, Р. А., Пармар, М., Студер, Л., и Такахаши, Дж. (2017). Испытания на людях дофаминовых нейронов, полученных из стволовых клеток, при болезни Паркинсона: рассвет новой эры. Стволовые клетки клетки 21, 569–573. DOI: 10.1016 / j.stem.2017.09.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бенабид А. Л. (2003). Глубокая стимуляция мозга при болезни Паркинсона. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 696–706. DOI: 10.1016 / j.conb.2003.11.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бендиков-Бар И., Маор Г., Филокамо М. и Горовиц М. (2013). Амброксол как фармакологический шаперон для мутантной глюкоцереброзидазы. Blood Cells Mol. Дис. 50, 141–145. DOI: 10.1016 / j.bcmd.2012.10.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бертилссон, Г., Патроне, К., Закриссон, О., Андерссон, А., Dannaeus, K., Heidrich, J., et al. (2008). Пептидный гормон эксендин-4 стимулирует нейрогенез субвентрикулярной зоны в мозге взрослых грызунов и вызывает выздоровление на животной модели болезни Паркинсона. J. Neurosci. Res. 86, 326–338. DOI: 10.1002 / jnr.21483

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Brahmachari, S., Ge, P., Lee, S.H., Kim, D., Karuppagounder, S. S., Kumar, M., et al. (2016). Активация тирозинкиназы c-Abl способствует индуцированной α-синуклеином нейродегенерации. J. Clin. Вкладывать деньги. 126, 2970–2988. DOI: 10.1172 / JCI85456

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Brundin, P., Pogarell, O., Hagell, P., Piccini, P., Widner, H., Schrag, A., et al. (2000). Двусторонние трансплантаты хвостатого ядра и скорлупы эмбриональной мезэнцефальной ткани, обработанные лазароидами при болезни Паркинсона. Мозг 123 (Pt 7), 1380–1390. DOI: 10.1093 / мозг / 123.7.1380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бурре, Дж., Шарма М. и Зюдхоф Т. К. (2014). α-Синуклеин собирается в мультимеры более высокого порядка при связывании с мембраной, что способствует образованию комплекса SNARE. Proc. Natl. Акад. Sci. США 111, E4274 – E4283. DOI: 10.1073 / pnas.1416598111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кристин К. В., Старр П. А., Ларсон П. С., Эберлинг Дж. Л., Джагуст В. Дж., Хокинс Р. А. и др. (2009). Безопасность и переносимость генной терапии путамина AADC при болезни Паркинсона. Неврология 73, 1662–1669. DOI: 10.1212 / WNL.0b013e3181c29356

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каллен, В., Сарди, С. П., Нг, Дж., Сюй, Ю. Х., Сан, Ю., Томлинсон, Дж. Дж. И др. (2011). Мутанты кислой β-глюкозидазы, связанные с болезнью Гоше, болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви, изменяют процессинг α-синуклеина. Ann. Neurol. 69, 940–953. DOI: 10.1002 / ana.22400

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвис, Дж.Э., Саркар С., Рубинштейн Д. К. (2006). Трегалоза снижает образование агрегатов и задерживает патологию в модели окулофарингеальной мышечной дистрофии у трансгенных мышей. Хум. Мол. Genet. 15, 23–31. DOI: 10.1093 / hmg / ddi422

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Decressac, M., Mattsson, B., Weikop, P., Lundblad, M., Jakobsson, J., and Björklund, A. (2013). TFEB-опосредованная аутофагия спасает дофаминовые нейроны среднего мозга от токсичности α-синуклеина. Proc. Natl. Акад. Sci. США 110, E1817 – E1826. DOI: 10.1073 / pnas.1305623110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Delcroix, G.J., Garbayo, E., Sindji, L., Thomas, O., Vanpouille-Box, C., Schiller, P.C, et al. (2011). Терапевтический потенциал мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в сочетании с фармакологически активными микроносителями, трансплантированными гемипаркинсоническим крысам. Биоматериалы 32, 1560–1573. DOI: 10.1016 / j.биоматериалы.2010.10.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Друкер-Колин, Р., Мадрасо, И., Остроски-Солис, Ф., Шкурович, М., Франко, Р., и Торрес, К. (1988). Трансплантация мозгового вещества надпочечников в хвостатом ядре пациентов с болезнью Паркинсона. Прог. Brain Res. 78, 567–574. DOI: 10.1016 / S0079-6123 (08) 60332-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрнст А. М. (1969). Роль биогенных аминов в экстрапирамидной системе. Acta Physiol. Pharmacol. Neerl. 15, 141–154.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Фернандес, Х. Дж., Хартфилд, Э. М., Кристиан, Х. К., Эмманулиду, Э., Чжэн, Ю., Бут, Х. и др. (2016). ER стресс и аутофагические пертурбации приводят к увеличению внеклеточного альфа-синуклеина в дофаминовых нейронах GBA-N370S Паркинсона, происходящих от ИПСК. Stem Cell Rep. 6, 342–356. DOI: 10.1016 / j.stemcr.2016.01.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фрид, К.R., Greene, P.E., Breeze, R.E., Tsai, W.Y., DuMouchel, W., Kao, R., et al. (2001). Трансплантация эмбриональных дофаминовых нейронов при тяжелой болезни Паркинсона. N. Engl. J. Med. 344, 710–719. DOI: 10.1056 / NEJM200103083441002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Freeman, T. B., Olanow, C. W., Hauser, R. A., Nauert, G. M., Smith, D. A., Borlongan, C. V., et al. (1995). Двусторонняя трансплантация черного плода в посткомиссуральную скорлупу при болезни Паркинсона. Ann. Neurol. 38, 379–388. DOI: 10.1002 / ana.410380307

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gassen, N.C., Hartmann, J., Zschocke, J., Stepan, J., Hafner, K., Zellner, A., et al. (2014). Связь FKBP51 с праймингом путей аутофагии и опосредованием ответа на лечение антидепрессантами: данные на клетках, мышах и людях. PLoS Med. 11: e1001755. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001755

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гетц, К.Г., Таннер, К. М., Пенн, Р. Д., Стеббинс, Г. Т., Гилли, Д. В., Шеннон, К. М. и др. (1990). Пересадка мозгового вещества надпочечников в полосатое тело пациентов с запущенной болезнью Паркинсона: моторные и психомоторные данные за 1 год. Неврология 40, 273–276. DOI: 10.1212 / WNL.40.2.273

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Горбатюк, О.С., Ли, С., Нэш, К., Горбатюк, М., Левин, А.С., Салливан, Л.Ф. и др. (2010). In vivo РНКи-опосредованное молчание альфа-синуклеина индуцирует нигростриатальную дегенерацию. Мол. Ther. 18, 1450–1457. DOI: 10.1038 / mt.2010.115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Grealish, S., Diguet, E., Kirkeby, A., Mattsson, B., Heuer, A., Bramoulle, Y., et al. (2014). Дофаминовые нейроны, происходящие из ЭСК человека, демонстрируют доклиническую эффективность и активность, аналогичную фетальным нейронам при трансплантации на крысиной модели болезни Паркинсона. Стволовые клетки клетки 15, 653–665. DOI: 10.1016 / j.stem.2014.09.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гросс, Р.E., Watts, R.L., Hauser, R.A., Bakay, R.A., Reichmann, H., von Kummer, R., et al. (2011). Интрастриатальная трансплантация связанных с микроносителями пигментных эпителиальных клеток сетчатки человека в сравнении с фиктивным хирургическим вмешательством у пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Нейрол. 10, 509–519. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (11) 70097-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гутьеррес-Дальмау, А., Кампистол, Дж. М.(2007). Иммуносупрессивная терапия и злокачественные новообразования у реципиентов трансплантата органов: систематический обзор. Наркотики 67, 1167–1198. DOI: 10.2165 / 00003495-200767080-00006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хеврон, М. Л., Лонская, И., и Мусса, К. Э. (2013). Нилотиниб устраняет потерю дофаминовых нейронов и улучшает моторное поведение за счет аутофагической деградации α-синуклеина в моделях болезни Паркинсона. Хум. Мол. Genet. 22, 3315–3328. DOI: 10.1093 / hmg / ddt192

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуот, П., Джонстон, Т. Х., Коприч, Дж. Б., Фокс, С. Х. и Бротчи, Дж. М. (2013). Фармакология дискинезии, вызванной L-DOPA, при болезни Паркинсона. Pharmacol. Ред. 65, 171–222. DOI: 10.1124 / pr.111.005678

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дженнер, П. (2003). Агонисты дофамина, селективность рецепторов и индукция дискинезии при болезни Паркинсона. Curr. Opin. Neurol. 16 (Дополнение 1), S3 – S7. DOI: 10.1097 / 00019052-200312001-00002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзяо, С.S., Zhang, W.C., Cao, J.K., Zhang, Z.M., Wang, H., Ding, M.C. и др. (1988). Изучение трансплантации мозгового вещества надпочечников в полосатое тело при паркинсонизме. Прог. Brain Res. 78, 575–580. DOI: 10.1016 / S0079-6123 (08) 60333-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Калия, Л. В., и Ланг, А. Э. (2015). Болезнь Паркинсона. Ланцет 386, 896–912. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 61393-3

CrossRef Полный текст

Калия, С.К., Санкар, Т., и Лозано, А. М. (2013). Глубокая стимуляция мозга при болезни Паркинсона и других двигательных нарушениях. Curr. Opin. Neurol. 26, 374–380. DOI: 10.1097 / WCO.0b013e3283632d08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каплитт, М.Г., Фейгин, А., Танг, К., Фитцсимонс, Х.Л., Мэттис, П., Лоулор, П.А., и др. (2007). Безопасность и переносимость генной терапии с геном GAD, переносимым аденоассоциированным вирусом (AAV), при болезни Паркинсона: открытое испытание, фаза I. Ланцет 369, 2097–2105. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (07) 60982-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Келли, П. Дж., Альског, Дж. Э., ван Хеерден, Дж. А., Кармайкл, С. В., Стоддард, С. Л. и Белл, Г. Н. (1989). Трансплантация костного мозга надпочечников аутотрансплантатом в полосатое тело пациентов с болезнью Паркинсона. Mayo Clin. Proc. 64, 282–290. DOI: 10.1016 / S0025-6196 (12) 65248-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ху, Т.К., Ярнал, А. Дж., Дункан, Г. В., Колман, С., О’Брайен, Дж. Т., Брукс, Д. Дж. И др. (2013). Спектр немоторных симптомов на ранних стадиях болезни Паркинсона. Неврология 80, 276–281. DOI: 10.1212 / WNL.0b013e31827deb74

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кикучи Т., Моризане А., Дои Д., Маготани Х., Оноэ Х., Хаяси Т. и др. (2017). Дофаминергические нейроны, полученные из iPS-клеток человека, функционируют на модели болезни Паркинсона приматов. Природа 548, 592–596.DOI: 10.1038 / природа23664

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, С., Мун, М., и Парк, С. (2009). Эксендин-4 защищает дофаминергические нейроны путем ингибирования активации микроглии и экспрессии матриксной металлопротеиназы-3 на животной модели болезни Паркинсона. J. Endocrinol. 202, 431–439. DOI: 10.1677 / JOE-09-0132

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, Ю. Дж., Пак, Х. Дж., Ли, Г., Банг, О.Y., Ahn, Y.H., Joe, E., et al. (2009). Нейропротекторное действие мезенхимальных стволовых клеток человека на дофаминергические нейроны за счет противовоспалительного действия. Glia 57, 13–23. DOI: 10.1002 / glia.20731

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кордовер, Дж. Х., Фриман, Т. Б., Сноу, Б. Дж., Вингерхутс, Ф. Дж., Муфсон, Э. Дж., Санберг, П. Р. и др. (1995). Невропатологические доказательства выживания трансплантата и реиннервации полосатого тела после трансплантации мезэнцефальной ткани плода пациенту с болезнью Паркинсона. N. Engl. J. Med. 332, 1118–1124. DOI: 10.1056 / NEJM199504273321702

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Крикс, С., Шим, Дж. У., Пиао, Дж., Ганат, Ю. М., Уэйкман, Д. Р., Се, З. и др. (2011). Дофаминовые нейроны, полученные из человеческих ES-клеток, эффективно приживаются в моделях болезни Паркинсона на животных. Природа 480, 547–551. DOI: 10.1038 / природа10648

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Куджава, К., Леурганс, С., Раман, Р., Бласуччи, Л., и Гетц, К. Г. (2000). Острая ортостатическая гипотензия при запуске агонистов дофамина при болезни Паркинсона. Arch. Neurol. 57, 1461–1463. DOI: 10.1001 / archneur.57.10.1461

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lewis, J., Melrose, H., Bumcrot, D., Hope, A., Zehr, C., Lincoln, S., et al. (2008). In vivo подавление альфа-синуклеина с помощью голой миРНК. Мол. Neurodegener. 3:19. DOI: 10.1186 / 1750-1326-3-19

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Левитт, П.A., Rezai, A.R., Leehey, M.A., Ojemann, S.G., Flaherty, A.W., Eskandar, E.N. и др. (2011). Генная терапия AAV2-GAD для запущенной болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное исследование, контролируемое фиктивным хирургическим вмешательством. Ланцет Нейрол. 10, 309–319. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (11) 70039-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li, W., Englund, E., Widner, H., Mattsson, B., van Westen, D., Lätt, J., et al. (2016). Обширная дофаминергическая иннервация трансплантата сохраняется через 24 года после трансплантации в дегенерирующем паркинсоническом мозге. Proc. Natl. Акад. Sci. США 113, 6544–6549. DOI: 10.1073 / pnas.1605245113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линдхольм Д., Фам Д. Д., Касконе А., Эрикссон О., Веннерберг К. и Саарма М. (2016). Ингибиторы c-Abl позволяют получить представление о патофизиологии и нейропротекции при болезни Паркинсона. Фронт. Aging Neurosci. 8: 254. DOI: 10.3389 / fnagi.2016.00254

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линдвалл, О., Backlund, E.O., Farde, L., Sedvall, G., Freedman, R., Hoffer, B., et al. (1987). Трансплантация при болезни Паркинсона: два случая трансплантации костного мозга надпочечников на скорлупу. Ann. Neurol. 22, 457–468. DOI: 10.1002 / ana.410220403

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линдвалл, О., Брундин, П., Виднер, Х., Ренкрона, С., Густави, Б., Фраковяк, Р. и др. (1990). Трансплантаты дофаминовых нейронов плода выживают и улучшают двигательную функцию при болезни Паркинсона. Наука 247, 574–577. DOI: 10.1126 / science.2105529

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линдвалл, О., Ренкрона, С., Брундин, П., Густави, Б., Астедт, Б., Виднер, Х., и др. (1989). Дофаминовые нейроны плода человека, трансплантированные в полосатое тело у двух пациентов с тяжелой болезнью Паркинсона. Подробное описание методологии и 6-месячного наблюдения. Arch. Neurol. 46, 615–631. DOI: 10.1001 / archneur.1989.00520420033021

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Линдвалл, О., Sawle, G., Widner, H., Rothwell, J.C., Björklund, A., Brooks, D., et al. (1994). Доказательства долгосрочного выживания и функции дофаминергических трансплантатов при прогрессирующей болезни Паркинсона. Ann. Neurol. 35, 172–180. DOI: 10.1002 / ana.410350208

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лонская, И., Хеврон, М. Л., Десфорж, Н. М., Шахтер, Дж. Б., и Мусса, К. Э. (2014). Аутофагические изменения, вызванные нилотинибом, повышают уровень эндогенного паркина и убиквитинирование, что приводит к клиренсу амилоида. J. Mol. Med. 92, 373–386. DOI: 10.1007 / s00109-013-1112-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мадрасо, И., Друкер-Колин, Р., Диас, В., Мартинес-Мата, Дж., Торрес, К. и Бесеррил, Дж. Дж. (1987). Открытый микрохирургический аутотрансплантат мозгового вещества надпочечника к правому хвостатому ядру у двух пациентов с трудноизлечимой болезнью Паркинсона. N. Engl. J. Med. 316, 831–834. DOI: 10.1056 / NEJM198704023161402

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маэгава, Г.Х., Тропак, М. Б., Баттнер, Дж. Д., Ригат, Б. А., Фуллер, М., Пандит, Д. и др. (2009). Идентификация и характеристика амброксола как агента, повышающего активность ферментов при болезни Гоше. J. Biol. Chem. 284, 23502–23516. DOI: 10.1074 / jbc.M109.012393

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Marks, W. J., Bartus, R. T., Siffert, J., Davis, C. S., Lozano, A., Boulis, N., et al. (2010). Доставка гена AAV2-нейрурина при болезни Паркинсона: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Нейрол. 9, 1164–1172. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (10) 70254-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Marks, W. J., Ostrem, J. L., Verhagen, L., Starr, P. A., Larson, P. S., Bakay, R.A., et al. (2008). Безопасность и переносимость интрапутаминальной доставки CERE-120 (аденоассоциированный вирус серотипа 2-нейрурин) пациентам с идиопатической болезнью Паркинсона: открытое исследование фазы I. Ланцет Нейрол. 7, 400–408. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (08) 70065-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакКормак, А.Л., Мак, С. К., Хендерсон, Дж. М., Бамкрот, Д., Фаррер, М. Дж., И Ди Монте, Д. А. (2010). Подавление альфа-синуклеина направленной малой интерферирующей РНК в черной субстанции приматов. PLoS One 5: e12122. DOI: 10.1371 / journal.pone.0012122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

McNeill, A., Magalhaes, J., Shen, C., Chau, K. Y., Hughes, D., Mehta, A., et al. (2014). Амброксол улучшает биохимию лизосом в клетках болезни Паркинсона, связанных с мутацией глюкоцереброзидазы. Мозг 137, 1481–1495. DOI: 10,1093 / мозг / аву020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mendez, I., Dagher, A., Hong, M., Hebb, A., Gaudet, P., Law, A., et al. (2000). Повышение выживаемости сохраненных дофаминергических клеток и стимулирование выживаемости трансплантата за счет воздействия нейротрофического фактора, происходящего от линии глиальных клеток, на нигральную ткань плода человека у пациентов с болезнью Паркинсона. Отчет о двух случаях и технических соображениях. J. Neurosurg. 92, 863–869. DOI: 10.3171 / jns.2000.92.5.0863

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мигдальска-Ричардс, А., Ко, В. К. Д., Ли, К., Безард, Э., и Шапира, А. Х. В. (2017). Пероральный амброксол увеличивает активность глюкоцереброзидазы мозга у приматов, кроме человека. Synapse 71: e21967. DOI: 10.1002 / syn.21967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мигдальска-Ричардс, А., Шапира, А. Х. (2016). Связь между мутациями глюкоцереброзидазы и болезнью Паркинсона. J. Neurochem.

Google Scholar

Мингес-Кастелланос, А., Эскамилья-Севилья, Ф., Хоттон, Г. Р., Толедо-Арал, Дж. Дж., Ортега-Морено, А., Мендес-Феррер, С. и др. (2007). Аутотрансплантация каротидного тела при болезни Паркинсона: исследование клинической и позитронно-эмиссионной томографии. J. Neurol. Нейрохирургия. Психиатрия 78, 825–831. DOI: 10.1136 / jnnp.2006.106021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Миттал, С., Бьёрневик, К., Im, D. S., Flierl, A., Dong, X., Locascio, J. J., et al. (2017). β2-адренорецептор является регулятором гена α-синуклеина, определяющего риск болезни Паркинсона. Наука 357, 891–898. DOI: 10.1126 / science.aaf3934

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Moors, T. E., Hoozemans, J. J., Ingrassia, A., Beccari, T., Parnetti, L., Chartier-Harlin, M. C., et al. (2017). Терапевтический потенциал агентов, усиливающих аутофагию, при болезни Паркинсона. Мол.Neurodegener. 12:11. DOI: 10.1186 / s13024-017-0154-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мурамацу, С., Фудзимото, К., Като, С., Мизуками, Х., Асари, С., Икегучи, К. и др. (2010). Фаза I исследования генной терапии декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты при болезни Паркинсона. Мол. Ther. 18, 1731–1735. DOI: 10.1038 / mt.2010.135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Натт, Дж. Г., Вудворд, В.Р., Хаммерстад, Дж. П., Картер, Дж. Х. и Андерсон, Дж. Л. (1984). Феномен включения-выключения при болезни Паркинсона. Отношение к абсорбции и транспорту леводопы. N. Engl. J. Med. 310, 483–488. DOI: 10.1056 / NEJM198402233100802

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Оффен, Д., Бархум, Ю., Леви, Ю.С., Бурштейн, А., Панет, Х., Черлоу, Т. и др. (2007). Интрастриатальная трансплантация стволовых клеток, полученных из костного мозга мышей, улучшает моторное поведение на мышиной модели болезни Паркинсона. J. Neural Transm. Дополнение 72, 133–143. DOI: 10.1007 / 978-3-211-73574-9_16

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Olanow, C.W., Goetz, C.G., Kordower, J.H., Stoessl, A.J., Sossi, V., Brin, M.F., et al. (2003). Двойное слепое контролируемое испытание двусторонней трансплантации черного плода при болезни Паркинсона. Ann. Neurol. 54, 403–414. DOI: 10.1002 / ana.10720

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Оланов, С.W., Kieburtz, K., Odin, P., Espay, A.J., Standaert, D.G., Fernandez, H.H., et al. (2014). Непрерывная интраджунальная инфузия кишечного геля леводопа-карбидопа для пациентов с поздней стадией болезни Паркинсона: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с двойной фиксацией. Ланцет Нейрол. 13, 141–149. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (13) 70293-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Pagan, F., Hebron, M., Valadez, E.H., Torres-Yaghi, Y., Huang, X., Mills, R.R., et al.(2016). Эффекты нилотиниба при болезни Паркинсона и слабоумие с непристойными тельцами. J. Parkinsons Dis. 6, 503–517. DOI: 10.3233 / JPD-160867

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Палфи, С., Гурручага, Дж. М., Ральф, Г. С., Лепет, Х., Лависс, С., Баттери, П. С. и др. (2014). Долгосрочная безопасность и переносимость ProSavin, генной терапии на основе лентивирусного вектора для лечения болезни Паркинсона: увеличение дозы, открытое, фаза 1/2 испытания. Ланцет 383, 1138–1146.DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 61939-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Редманн, М., Вани, В. Ю., Вольпичелли-Дейли, Л., Дарли-Усмар, В., и Чжан, Дж. (2017). Трегалоза не улучшает выживаемость нейронов при воздействии предварительно сформированных фибрилл альфа-синуклеином. Редокс Биол. 11, 429–437. DOI: 10.1016 / j.redox.2016.12.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Редмонд Д. Э., Роббинс Р. Дж., Нафтолин Ф., Марек, К. Л., Фоллмер, Т. Л., Лерант, К. и др. (1993). Клеточное замещение дефицита дофамина при болезни Паркинсона с использованием мезэнцефальной ткани плода человека: предварительные результаты у четырех пациентов. Res. Publ. Доц. Res. Nerv. Ment. Дис. 71, 325–359.

Google Scholar

Робертсон, Д. К., Шмидт, О., Нинкина, Н., Джонс, П. А., Шарки, Дж., И Бухман, В. Л. (2004). Потеря развития и устойчивость к токсичности дофаминергических нейронов MPTP в компактной части черной субстанции гамма-синуклеина, альфа-синуклеина и мышей с двойным нуль-мутантом по альфа / гамма-синуклеину. J. Neurochem. 89, 1126–1136. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2004.02378.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родригес-Наварро, Дж. А., Родригес, Л., Касарехос, М. Дж., Солано, Р. М., Гомес, А., Перучо, Дж. И др. (2010). Трегалоза улучшает дофаминергическую и тау-патологию у мышей с удаленным паркин / тау-антителом за счет активации аутофагии. Neurobiol. Дис. 39, 423–438. DOI: 10.1016 / j.nbd.2010.05.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сапру, М.К., Йейтс, Дж. У., Хоган, С., Цзян, Л., Холтер, Дж., И Бон, М. К. (2006). Молчание человеческого альфа-синуклеина in vitro и в головном мозге крысы с помощью лентивирусной РНКи. Exp. Neurol. 198, 382–390. DOI: 10.1016 / j.expneurol.2005.12.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Саркар С., Дэвис Дж. Э., Хуанг З., Туннаклифф А. и Рубинштейн Д. К. (2007). Трегалоза, новый mTOR-независимый усилитель аутофагии, ускоряет выведение мутантного хантингтина и альфа-синуклеина. J. Biol. Chem. 282, 5641–5652. DOI: 10.1074 / jbc.M609532200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шенк Д. Б., Коллер М., Несс Д. К., Гриффит С. Г., Грундман М., Заго В. и др. (2017). Первая оценка на людях PRX002, моноклонального антитела против α-синуклеина, на здоровых добровольцах. Mov. Disord. 32, 211–218. DOI: 10.1002 / mds.26878

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шёндорф, Д.К., Аурели, М., Макаллистер, Ф. Э., Хиндли, К. Дж., Майер, Ф., Шмид, Б. и др. (2014). Нейроны, полученные из ИПСК пациентов с GBA1-ассоциированной болезнью Паркинсона, демонстрируют аутофагические дефекты и нарушение гомеостаза кальция. Nat. Commun. 5: 4028. DOI: 10.1038 / ncomms5028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шумахер, Дж. М., Эллиас, С. А., Палмер, Э. П., Котт, Х. С., Динсмор, Дж., Демпси, П. К. и др. (2000). Трансплантация эмбриональной мезэнцефальной ткани свиньи пациентам с БП. Неврология 54, 1042–1050. DOI: 10.1212 / WNL.54.5.1042

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Селихова, М., Уильямс, Д. Р., Кемпстер, П. А., Холтон, Дж. Л., Ревес, Т., и Лис, А. Дж. (2009). Клинико-патологическое исследование подтипов болезни Паркинсона. Мозг 132, 2947–2957. DOI: 10.1093 / мозг / awp234

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сидранский, Э., Наллс, М.А., Ослы, Дж. О., Аарон-Перец, Дж., Аннези Г., Барбоза Э. Р. и др. (2009). Многоцентровый анализ мутаций глюкоцереброзидазы при болезни Паркинсона. N. Engl. J. Med. 361, 1651–1661. DOI: 10.1056 / NEJMoa0

1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зоннтаг, К. К., Прушак, Дж., Йошизаки, Т., ван Аренсберген, Дж., Санчес-Пернауте, Р., и Исаксон, О. (2007). Повышенный выход нейроэпителиальных предшественников и дофаминергических нейронов среднего мозга из человеческих эмбриональных стволовых клеток с использованием антагониста костных морфогенных белков ноггина. Стволовые клетки 25, 411–418. DOI: 10.1634 / стволовые клетки.2006-0380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Спиллантини, М. Г., Шмидт, М. Л., Ли, В. М., Трояновски, Дж. К., Джейкс, Р., и Гёдерт, М. (1997). Альфа-синуклеин в тельцах Леви. Природа 388, 839–840. DOI: 10.1038 / 42166

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Стовер, Н. П., Бакай, Р. А., Субраманиан, Т., Райзер, К. Д., Корнфелд, М.L., Schweikert, A. W. и др. (2005). Интрастриатальная имплантация пигментных эпителиальных клеток сетчатки человека, прикрепленных к микроносителям, при запущенной болезни Паркинсона. Arch. Neurol. 62, 1833–1837. DOI: 10.1001 / archneur.62.12.1833

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Такахаши К., Танабе К., Охнуки М., Нарита М., Ичисака Т., Томода К. и др. (2007). Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека определенными факторами. Cell 131, 861–872. DOI: 10.1016 / j.cell.2007.11.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Танака М., Мачида Ю., Ниу С., Икеда Т., Яна Н. Р., Дои Х. и др. (2004). Трегалоза облегчает патологию, опосредованную полиглутамином, на мышиной модели болезни Хантингтона. Nat. Med. 10, 148–154. DOI: 10,1038 / нм985

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тейлор, К. Дж., Пикок, С., Чаудри, А.Н., Брэдли, Дж. А., и Болтон, Э. М. (2012). Создание банка iPSC для трансплантации HLA-совместимой ткани на основе известных типов HLA донора и реципиента. Стволовые клетки клетки 11, 147–152. DOI: 10.1016 / j.stem.2012.07.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Томсон, Дж. А., Ицковиц-Элдор, Дж., Шапиро, С. С., Вакниц, М. А., Свиергил, Дж. Дж., Маршалл, В. С. и др. (1998). Линии эмбриональных стволовых клеток, полученные из бластоцист человека. Наука 282, 1145–1147.DOI: 10.1126 / science.282.5391.1145

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Трзаска, К. А., Кужикандатхил, Э. В., и Рамешвар, П. (2007). Спецификация дофаминергического фенотипа мезенхимальных стволовых клеток взрослого человека. Стволовые клетки 25, 2797–2808. DOI: 10.1634 / стволовые клетки.2007-0212

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Венкатарамана, Н. К., Кумар, С. К., Балараджу, С., Радхакришнан, Р. К., Бансал, А., Диксит, А. и др.(2010). Открытое исследование односторонней трансплантации аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга при болезни Паркинсона. Пер. Res. 155, 62–70. DOI: 10.1016 / j.trsl.2009.07.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вун В., Фернагут П. О., Викенс Дж., Баунес К., Родригес М., Павон Н. и др. (2009). Хроническая дофаминергическая стимуляция при болезни Паркинсона: от дискинезий до нарушений контроля над импульсами. Ланцет Нейрол. 8, 1140–1149. DOI: 10.1016 / S1474-4422 (09) 70287-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Веннинг, Г. К., Один, П., Морриш, П., Ренкрона, С., Виднер, Х., Брундин, П. и др. (1997). Краткосрочная и долгосрочная выживаемость и функция односторонних интрастриатальных дофаминергических трансплантатов при болезни Паркинсона. Ann. Neurol. 42, 95–107. DOI: 10.1002 / ana.410420115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уильямс-Грей, К., Эванс, Дж. Р., Горис, А., Фолтиние, Т., Бан, М., Роббинс, Т. У. и др. (2009). Отличительные когнитивные синдромы болезни Паркинсона: 5-летнее наблюдение когорты CamPaIGN. Мозг 132, 2958–2969. DOI: 10.1093 / мозг / awp245

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Янг, Б. К., Камичиоли, Р., и Ганзини, Л. (1997). Нейропсихиатрические побочные эффекты противопаркинсонических препаратов. Характеристики, оценка и лечение. Наркотики старения 10, 367–383.DOI: 10.2165 / 00002512-199710050-00005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Есть ли естественное лекарство от болезни Паркинсона?

Болезнь Паркинсона — это нейродегенеративное состояние, которое приводит к ухудшению мимики, ригидности, ригидности мышц, тремору, а также нарушению равновесия и ходьбы. Существует множество обычных лекарств и хирургических вмешательств, которые могут улучшить симптомы болезни Паркинсона. Однако многие люди с этим заболеванием задаются вопросом: «Есть ли естественное лекарство от болезни Паркинсона?» Эта статья прольет свет на ответ на этот вопрос.

Как можно заболеть болезнью Паркинсона?

Болезнь Паркинсона — это нейродегенеративное заболевание, которое вызывает снижение работы определенных частей мозга, ответственных за выработку нейромедиатора, дофамина. Дофамин отвечает за многие функции организма, включая контроль движений и эмоциональную мимику. Когда уровень дофамина слишком низкий, начинают проявляться симптомы Паркинсона. Точная причина болезни Паркинсона пока неясна.Было проведено множество исследований и теорий, которые предполагают, что болезнь Паркинсона является результатом сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды. По сути, эта теория предполагает, что если человек с генетической предрасположенностью к болезни Паркинсона подвергается сильному воздействию токсинов окружающей среды, у него может развиться болезнь Паркинсона.

Есть ли природное лекарство от болезни Паркинсона?

Краткий ответ на вопрос «Есть ли естественное лекарство от болезни Паркинсона»: нет.В настоящее время не существует естественного или обычного лекарства от болезни Паркинсона. Несмотря на то, что лекарства неизлечимо, все же существуют методы лечения, которые могут улучшить симптомы болезни Паркинсона. Основная медицина предлагает лекарства и хирургические методы для улучшения уровня дофамина в головном мозге. Натуральная медицина предлагает питание, травы, витамины, минералы, аминокислоты и другие природные методы лечения. Эти различные подходы могут улучшить уровень дофамина в головном мозге, а также улучшить общее состояние мозга. Хотя естественного лекарства от болезни Паркинсона не существует, многое можно сделать для улучшения здоровья и качества жизни людей, страдающих болезнью Паркинсона.

Какие натуральные методы лечения доступны при болезни Паркинсона?

Как и в случае любого другого лечения, важно обсудить с врачом, какие естественные методы лечения могут вам подойти. Хотя существует множество естественных методов лечения, которые могут улучшить симптомы, важно убедиться, что они безопасны для вашего конкретного состояния здоровья.

Образ жизни

Здоровый образ жизни может улучшить общее состояние здоровья человека, страдающего болезнью Паркинсона.

• Хорошее питание
  • Хорошо сбалансированная диета с хорошими жирами и белками, овощами и небольшим количеством крахмала является хорошей основой для здорового питания. Исключение продуктов с высоким содержанием воспалительных процессов и употребление продуктов с высоким содержанием противовоспалительных средств может улучшить здоровье организма.
• Качественный сон
  • Сон — это когда тело исцеляется. Хороший сон и достаточное количество сна помогают организму отдыхать и восстанавливаться.
• Обычные упражнения
  • Регулярные упражнения улучшают работу мышц и повышают уровень дофамина.

Детоксикационные процедуры

Многие считают, что болезнь Паркинсона развивается после того, как организм подвергся воздействию токсинов окружающей среды. Удаление этих токсинов может снизить токсиновую нагрузку на организм и улучшить здоровье.

• Хелатирующая терапия
  • Хелатотерапия — это лечение, которое помогает удалить тяжелые металлы из организма.
• Средства для лечения пота
  • Терапия с потом, например, FIR-сауна, может нагревать ткани тела и вызывать потоотделение.Токсины можно вывести через пот.
• Очищает печень и толстую кишку
  • Печень очищает кровь, а толстая кишка выводит шлаки и токсины с калом. Очищение печени и толстой кишки может помочь вывести токсины из организма.

Травы

• Mucuna Pruriens
  • Mucuna Pruriens — это натуральное растение, содержащее L-допа, предшественник дофамина. L-допа проникает через гематоэнцефалический барьер и превращается в дофамин в головном мозге.Повышение уровня дофамина может улучшить симптомы Паркинсона.
• Куркумин
  • Куркумин — это основной полифенол, содержащийся в куркуме. Куркумин обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, которые могут улучшить общее состояние мозга.

Питательные вещества

• витаминов группы В
  • Витамины группы В необходимы для функционирования некоторых ферментов в организме. Фермент, который превращает L-допа в дофамин, требует B6.Некоторые лекарства от болезни Паркинсона могут истощить организм от витаминов группы В. Дефицит витамина B может ухудшить симптомы Паркинсона.
• CoQ10
  • CoQ10 — это натуральное вещество, вырабатываемое организмом. Это необходимо клеткам для выработки энергии. Были проведены исследования по CoQ10 и болезни Паркинсона. Результаты показывают, что не было заметной разницы в моторных симптомах Паркинсона в группе, принимавшей CoQ10 по сравнению с плацебо.

Физиотерапия

Физическая терапия может быть очень полезной для пациентов с болезнью Паркинсона.Физическая терапия может помочь сохранить мышечную силу, хорошую осанку, хорошее равновесие и хорошую способность ходить.

Иглоукалывание

Иглоукалывание — это метод лечения традиционной китайской медицины. Иглоукалывание может помочь улучшить симптомы Паркинсона, а также неспецифические симптомы Паркинсона, такие как бессонница или психические / эмоциональные симптомы.

Работают ли натуральные средства?

Природные методы лечения болезни Паркинсона не были изучены так тщательно, как традиционные методы лечения болезни Паркинсона.Тем не менее, было проведено множество исследований естественных методов лечения и болезни Паркинсона. Были проведены исследования, изучающие эффективность определенных изменений образа жизни, трав, витаминов, аминокислот и других естественных методов лечения. Некоторые исследования показывают некоторые положительные результаты.

Хотя не существует естественного лекарства от болезни Паркинсона, натуральная медицина может дать надежду на улучшение качества жизни. Если вы хотите получить дополнительную информацию о том, как натуральная медицина может помочь, свяжитесь с The Parkinson’s Plan по телефону 603-677-1484.

Автор

Доктор Дарлин Драгг, Северная Дакота