Как лечить жировой гепатоз печени медикаментами отзывы: чем и как лечить жировой гепатоз

Содержание

Жировой гепатоз печени: симптомы, причины, лечение

Жировой гепатоз или неалкогольная жировая болезнь печения (НАЖБП, стеатоз) — это заболевание, при котором в печени наблюдается избыточное накопление жиров (главным образом, триглицеридов). В норме в печени присутствует некоторое количество жира, но при воздействии некоторых патологических факторов может нарушаться баланс между синтезом и утилизацией жиров¹. Содержание триглицеридов при НАЖБП может достигать 40% от массы печени (при норме около 5%).²

Причины развития НАЖБП

Существуют несколько факторов риска, связанных с развитием жирового гепатоза: ^2,3,4

Малоподвижный образ жизни
Метаболический синдром

Сахарный диабет 2-го типа
Прием определенных лекарственных препаратов (эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, индометацин, антибиотики и др.)
Нарушение питания (высококалорийная диета, избыточное поступление триглицеридов или жирных кислот из пищи)
Наследственные заболевания
Резкое снижение массы тела или голодание

Эти состояния часто сопровождаются накоплением жировых капель в гепатоцитах — клетках печени. Их клеточная стенка, как и любых других клеток человека, сформирована из двух слоев фосфолипидов. Они обеспечивают структуру и необходимые условия функционирования клетки. На фоне заболеваний печени фосфолипидный баланс может нарушаться, что затрудняет нормальное функционирование клеток.

Ведь от правильного состава мембраны клетки зависит работа белков, погруженных в нее, а также ее эластичность, проницаемость и целостность^2,5,6.
Появление жировых капель принято называть «первым ударом» патогенеза жировой болезни печени. Избыточное накопление жировых капель — «второй удар» по печени в механизме развития стеатогепатита, основа для запуска дальнейшего повреждения клеток и развития воспалительного процесса².

Особенности течения неалкогольной болезни печени

НАЖБП развивается в трех стадиях — стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз¹. НАЖБП часто протекает незаметно, практически бессимптомно.⁴ Пациент может долго не знать о наличии у него заболевания, попросту не обращая внимания на неспецифические изменения самочувствия.

На начальном этапе в клетках печени накапливается жир (главным образом, в виде триглицеридов). Эта стадия называется стеатоз печени.² Она является обратимой, поэтому терапию оптимально начинать именно в этот момент⁷. В первую очередь, это немедикаментозное лечение, направленное на изменение образа жизни. Лекарственная терапия жирового гепатоза может включать применение эссенциальных фосфолипидов, например, лекарственного препарата Эссенциале® форте Н.

В случае, если стадия стеатоза печени упущена, болезнь может прогрессировать до следующей стадии, сопровождаемой активацией процессов воспаления — в этом случае развивается неалкогольный стеатогепатит.²

Если и его не лечить, то болезнь может перейти на стадию фиброза: погибающие гепатоциты постепенно могут начать заменяться соединительной тканью. В дальнейшем может развиться цирроз и, в некоторых случаях, даже гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени).¹

Признаки НАЖБП. Возможные жалобы пациента

Как правило, пациенты не предъявляют специфических жалоб, указывающих на развитие жирового гепатоза.⁴ Нередко жировой гепатоз диагностируется случайно при обследовании по поводу другого заболевания. Часто симптомы, которые могут навести на мысль о НАЖБП, обнаруживаются у пациентов уже на стадии фиброза. Столь долгий срок объясняется тем, что у печени колоссальный запас прочности и, даже «страдая», она делает это «молча». Как минимум в 50% случаев жировой болезни печени нарушения печеночно — клеточной функции не наблюдается.

Тем не менее, пациенты все же могут предъявлять жалобы на:

тяжесть в правом
подреберье и ощущение
дискомфорта

усталость,
слабость

нарушение
сна.⁴

Лечение НАЖБП

Лечение болезни комплексное, состоит из нелекарственного метода терапии и приема препаратов. Нелекарственные методы — мероприятия по коррекции питания, снижению массы тела, регулярные физические нагрузки.

Медикаментозное лечение — прием гепатопротекторов. Среди них стоит отметить лекарственные препараты на основе эссенциальных фосфолипидов. Фосфолипиды представляют собой «кирпичики», входящие в основу каркаса оболочки клетки.
Одним из препаратов, содержащим фосфолипиды в высокой концентрации, является Эссенциале® форте Н. Он способствует восстановлению поврежденных клеток печени, укрепляет их, а также повышает их защиту от токсичных веществ. Эффективность и безопасность эссенциальных фосфолипидов при жировой болезни печени изучена в 25-ти клинических исследованиях.⁵

О том, как вывести жир из печени, как не допустить образования цирроза и нужно ли бояться вирусных гепатитов

отделу науки «Газеты.Ru» рассказала кандидат биологических наук Белла Лурье — член Европейской ассоциации по изучению печени, руководитель гепатологического центра «Гепатит.ру».

Печень в центре внимания

Нас постоянно убеждают, что наша печень в опасности и ее надо ежедневно «защищать». Бесконечно показывают сюжеты о том, что неправильное питание, экология, стрессы и вся наша жизнь — смертельная опасность для печени. Единственное спасение — постоянно принимать гепатопротекторы («помогают печени утром, днем и вечером» и т.д.) и пить таблетки, которые якобы «очищают печень от токсинов и шлаков». Весь этот поток информации никакого отношения не имеет к научным данным и вводит потребителя в заблуждение с единственной целью — приобретения и пожизненного употребления фактически без серьезных оснований лекарственных препаратов.

Если печень здорова, она не требует никаких таблеток. И ее не нужно никак очищать. Очищение печени — это миф, рассчитанный на непосвященных потребителей сомнительных услуг, которые не понимают смысла процессов, происходящих в печени. Ведь сама печень выполняет функцию очищения организма от токсинов, поступающих в него с пищей или образующихся в результате обмена веществ. Эти токсические вещества в печени обезвреживаются путем их химической переработки. Печень — это не сито, через которое токсические вещества проходят и которое нуждается в очистке. Печень — это химический завод, поэтому «очистка печени» — это абсолютная лженаука.

Печень не нуждается в таблетках, если она здорова.

Как разрушается печень

Но заболевания печени существуют, и они действительно очень опасны и могут угрожать жизни, если своевременно их не лечить. Заболевания печени всегда связаны с тем, что на нее действуют реально разрушающие ее факторы. Такими факторами являются: вирусы гепатитов В и С, алкоголь, жировое перерождение и редкие наследственные заболевания.

При всех этих заболеваниях печень утрачивает свою уникальную способность к самовосстановлению (ее частично можно отрезать, и она восстановится полностью), а вместо разрушенной печени вырастает другая ткань (соединительная или жировая), которая не выполняет функции печени и по своей структуре значительно от нее отличается. Печень становится плотной, нарушается кровоток, что в исходе заболевания заканчивается кровотечением из расширенных вен пищевода, желудка и так далее. Конечная стадия заболевания — цирроз и первичный рак печени.

Поэтому любое заболевание печени требует лечения, цель которого в первую очередь — убрать причину, вызывающую разрушение печени, и не допустить формирования цирроза. Это значит, что разные заболевания печени лечатся по-разному.

Не существует одной чудодейственной таблетки от всех болезней печени.
Из основных причин, разрушающих печень, главными и самыми распространенными во всем мире являются вирусы гепатитов B и C.

Число людей, зараженных гепатитом В и С, доходит до сотен миллионов. И число заболевших в мире постоянно увеличивается.

Заразиться вирусами гепатита С и В легко, например, у дантиста, на маникюре, при операциях, нанесении татуировок и т.д. Любое вмешательство, которое связано с контактом с кровью, может привести к заражению вирусом гепатита B и C. Вирус гепатита В передается половым путем, а также от матери к ребенку во время беременности, в отличие от вируса гепатита С. Бытовым путем вирусы не передаются.

Учитывая легкость заражения вирусами, мы все находимся в группе риска.

Как победить вирусный гепатит С

Невероятные достижения медицинской науки позволили нам объявить вирусный гепатит С излечимым заболеванием! Существуют современные высокоэффективные противовирусные препараты прямого действия, которые комфортны для употребления и не оказывают побочных действий, ухудшающих качество жизни во время лечения. Однако эти препараты требуют обязательного назначения врачом и правильного контроля во время лечения, так как кроме прямого действия на вирус они могут вмешиваться в очень важные обменные процессы.

Выздоровление при лечении вирусного гепатита С происходит не в 100% случаев. Результат во многом зависит от того, насколько вовремя пациент обратился к врачу. Это означает, что необходимо регулярно проверяться на вирус гепатита С.

Почему нужно делать прививку от гепатита В

Что касается гепатита B, то это более заразное и опасное вирусное заболевание. В отличие от гепатита С, гепатит B — неизлечимое, но контролируемое заболевание. Это означает, что единственной целью лечения гепатита В является сохранение здоровой печени, в которой останется вирус. Однако этот вирус не должен быть активным и являться угрозой формирования цирроза.

В некоторых случаях необходимо назначать противовирусные препараты, которые хотя и не могут убить вирус полностью, но делают его неактивным и неопасным.

Огромным достижением является наличие прививки от гепатита В, которую делают во всем мире более 30 лет, а в России — около 20 лет, всем новорожденным в первые сутки после рождения. Эта прививка защищает от вируса в течение 5–8 лет, а затем требуется ревакцинация. К сожалению, под защитой закона находятся только маленькие дети, остальные должны самостоятельно заботиться о своем здоровье и регулярно делать прививку себе и своим детям.

«Изменения наступают в одночасье»

Все изменения, которые вызывают вирусы в печени при гепатитах B и C, никак не проявляются. Потому что вирусы очень маленькие, а печень очень большая. И пока процессы идут, человек может хорошо себя чувствовать, хорошо выглядеть. У него даже могут быть хорошие анализы. Изменения наступают неожиданно, вдруг, сразу. Ухудшается общее самочувствие, появляется слабость, желтизна кожи, зуд, может появляться жидкость в брюшной полости. С этого момента, к сожалению, ничем уже нельзя помочь, кроме поддерживающей симптоматической терапии. Именно поэтому так важно регулярно обследоваться и своевременно обращаться к врачу.

Вирусные гепатиты не катастрофа, если своевременно обратиться к врачу.

Еще одно очень важное и распространенное заболевание, которое носит характер эпидемии, — жировой гепатоз. Сейчас в мире каждый четвертый поражен этой болезнью. Заболевание заключается в том, что из-за гормональных и обменных нарушений в организме жир начинает откладываться во внутренних органах — в печени, почках, сердце и кровеносных сосудах, поджелудочной железе. Следствием этого является поражение печени вплоть до цирроза, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и их осложнения — инфаркт и инсульт.

«Включается кнопка, которая «убирает» человека»

Причину жирового гепатоза многие связывают с неправильным образом жизни — питанием и физическими нагрузками. Это важная сторона патологического процесса, но не единственная. Основной причиной заболевания является метаболический синдром. Это комплекс обменных и гормональных изменений в организме, которые, как правило, возникают в связи с возрастными изменениями. Хотя в последнее время часто наблюдаются и у достаточно молодых людей.

Под действием внешних, нам не известных обстоятельств или в результате возрастных, генетически запрограммированных процессов «включается условная биохимическая кнопка». Она запускает целый ряд патологических обменных и гормональных процессов, которые вызывают смертельно опасные заболевания.
Угрозой для жизни являются осложнения в виде инфаркта и инсульта, сахарного диабета, цирроза.
Лечить жировой гепатоз можно только одним способом: убрав причину — метаболические нарушения. Причину жирового гепатоза лечит врач-эндокринолог. Смысл лечения заключается в том, что необходимо специальными препаратами восстановить нарушенные метаболические показатели. Однако одни медикаменты не помогут. Обязательной частью лечения является правильное питание (пожизненно, не в режиме «диеты») и физические нагрузки. Именно физические нагрузки восстанавливают в организме те важные процессы, которые нарушены.

Как вывести жир из печени

Для того чтобы убрать жир из печени, требуются усилия двух врачей — эндокринолога, который лечит причину заболевания, и гепатолога, который лечит следствие заболевания. Убрать жир из печени, так же как и из других внутренних органов, можно только соответствующими лекарственными препаратами.

Важно понимать, что жировой гепатоз — это внутреннее ожирение. Почти всегда это заболевание сопровождается и внешним ожирением, избыточной массой тела. В результате успешного лечения мы получаем не только здоровую печень, но и снижение массы тела. Внешние изменения пациентов при лечении метаболического синдрома всегда обращают на себя внимание, хотя и не являются прямой задачей лечения. Результатом лечения жирового гепатоза является не только восстановление нормальной работы печени, но и нормализация процессов, угрожающих жизни.

Реальным результатом лечения метаболического синдрома является увеличение продолжительности и качества жизни.

Любые серьезные заболевания печени поддаются лечению или контролю и не являются смертельно опасными, если вы обращаетесь к специалистам своевременно.

Жировой гепатоз печени лечение, симптомы

Жировой гепатоз печени (также называют неалкогольной жировой болезнью печени) является хроническим заболеванием, при котором здоровые клетки органа замещают жировые — липиды. [1] Обусловлен малоподвижным образом жизни, метаболическими нарушениями, наследственной предрасположенностью, погрешностями питания, вредными привычками и лекарственными препаратами с гепатотоксическим эффектом. Лечение ожирения печени проводит гепатолог. Необходимо пересмотреть образ жизни, пищевые привычки, отказаться от употребления алкоголя. Также используют растительные гепатопротекторы, аминокислоты, препараты, рекомендованные врачом.

Что такое жировой гепатоз

Жировое поражение печени сопровождается избытком липидов в области клеток органа и межклеточного пространства. Это негативным образом сказывается на структурно-функциональных свойствах, при нарастающем воспалительным процессом чревато стеатогепатитом. На месте разрушенных клеток формируются грубые, рубцовые ткани, развиваются осложнения. На поздних стадиях фиброза фиксируют цирроз — необратимое последствие, которое часто осложняется гепатоклеточным раком. Такие состояния требуют трансплантации органа, что недоступно большинству пациентов. При печеночной недостаточности присутствует опасность летального исхода.

Формы и стадии гепатоза

В зависимости от формы нарушения болезнь классифицируют на:

неалкогольный стеатогепатит;
алкогольную жировую дистрофию печени.

Это два отдельных диагноза. Неалкогольный вид выявляют не более, чем в 10 % случаев. В большинстве случаев встречается алкогольная форма. На начальных этапах болезнь обратима, наиболее благоприятна 1 степень нарушения. Народное лечение наиболее эффективно на ранних стадиях заболевания.

Стадии жирового гепатоза классифицируют следующим образом:

I	Небольшое скопление жировых клеток, которое не ведет к поражению гепатоцитов
II	Формирование кистозных образований, поражение межклеточного пространства
III	Замещение здоровых тканей грубыми, соединительными, начальные формы фиброза, которые со временем переходят в цирроз

Жировое перерождение печени протекает в несколько этапов: незначительное скопление клеток жира, диффузные изменения, кислородное голодание, нарушенное кровообращение, отмирание клеток органа.

С учетом типа морфологических изменений жировой гепатоз бывает:

выраженным диссеминированным;
зональным;
очаговым диссеминированным;
также встречается диффузный жировой гепатоз печени.

Ожирение печени может быть первичное, либо вторичное. В первом случае причина развития обусловлена внутренними нарушениями: замедлением обменных реакций, сахарным диабетом, изменением липидного профиля, избыточной массой тела. Во втором — влияние оказывают внешние факторы: оперативное вмешательство в области органов желудочно-кишечного тракта, использование гепатотоксических лекарств.

Причины жирового стеатоза печени

Ведущие факторы, вызывающие жировой стеатоз: гиперлипидемия, токсическое поражение органа, нерациональное питание, нарушение метаболизма, наследственная предрасположенность, злоупотребление алкоголем. Ситуация усугубляется, если в анамнезе есть инсулинорезистентность, сахарный диабет, ожирение. Жировой гепатоз печени — основная причина, вызывающая жировые дистрофические изменения в печеночной паренхиме.

Причины алкогольного стеатогепатоза

Алкогольный стеатогепатоз фиксируют у людей, злоупотребляющих спиртным. Этиловый спирт разрушает клетки печени, что чревато необратимым осложнением — циррозом. Наиболее неблагоприятны прогнозы для людей, длительно употребляющих спиртные напитки. Во время терапии алкоголь также следует исключить. Это усугубляет прогноз для пациента, возможно нежелательное биохимическое воздействие, повышается риск осложнений, побочных эффектов.

Причины неалкогольного стеатогепатоза

Неалкогольную форму чаще фиксируют у пациентов с избыточной массой тела. В тканях органа начинают скапливаться триглицериды. Первопричины такого нарушения:

наследственная предрасположенность;
гепатотоксическое воздействие медикаментов;
лишний вес;
сахарный диабет;
нарушения метаболизма.

Немаловажное значение имеют привычки, питание. Ситуация усугубляется при обилии в рационе жирной еды, быстрых углеводов, сахаров, при отсутствии пищевых растительных волокон, достаточного употребления воды.

Симптомы жирового гепатоза печени

Жировой гепатоз характеризуется продолжительным отсутствием клинических признаков: у 92-95 % пациентов характерных жалоб нет. Печень продолжает разрушаться, однако симптомы проявляются только при значительном поражении печеночной паренхимы Диагноз чаще всего ставят мужчинам и женщинам, в анамнезе которых есть ожирение, сахарный диабет.

Проявления не специфичны, для подтверждения диагноза показано развернутое обследование. Болезнь сопровождается жалобами на незначительную тяжесть, дискомфорт в области правого подреберья, диспепсическими нарушениями: тошнотой, рвотой, расстройствами дефекации. Запоры чередуются с поносами, что опасно обезвоживанием, нарушением электролитного баланса. При значительном поражении печени кожные покровы, слизистые оболочки, склеры глаз приобретают желтый оттенок. Печень увеличена в размерах, выходит за реберные дуги. Обнаружить это удается при пальпации, либо при внешнем осмотре живота: наблюдается выраженная асимметрия с правой стороны.

Дефицит жизненно важных витаминов, минералов приводит к истончению, сухости кожи. Ухудшается психологическое состояние, вплоть до тяжелых депрессивных расстройств. Диффузная форма наиболее опасна из-за возможных эпизодических обморочных состояний, артериальной гипотензии.

Диагностика жирового гепатоза

При проявлениях жирового гепатоза рекомендовано обратиться к врачу: в данном случае поможет гастроэнтеролог, гепатолог. Пациента опрашивают, пальпируют живот, подбирают диагностические процедуры для оценки структурно-функционального состояния гепатоцитов. Чтобы улучшить долгосрочные прогнозы пациент регулярно обследуется на протяжении всего лечебного курса. [4]

Сбор анамнеза

Пациента опрашивают относительно беспокоящих симптомов, учитывают наследственную предрасположенность к печеночным патологиям. Также уточняют, какой образ жизни ведет человек, предпочтительный рацион питания, вредные привычки. На основании полученных данных назначают дополнительные исследования, подбирают лечебный протокол.

Осмотр

Осмотр пациента проводит врач-гепатолог для оценки:

состояния кожи;
стадии алкогольной зависимости;
степени ожирения.

Чтобы выявить ожирение необходимо провести расчет индекса массы тела, идеальной массы тела, также проводят замеры талии.

Общий анализ крови

Для проведения обследования делают забор крови из вены, после чего проводят исследования на лабораторном оборудовании. Чтобы получить достоверный результат к исследованию необходимо подготовиться:

сдать кровь натощак;
не употреблять еду минимум за 14 часов до диагностики;
исключить жирную, тяжелую пищу, спиртные напитки.

Указаниями на жировой гепатоз является анемия, воспалительные реакции.

Биохимический анализ крови

Биохимический анализ сдают на голодный желудок для оценки такого списка показателей:

печеночных ферментов;
уровня сахара;
альбумина.

Перед проведением исследования отменяют гиполипидемические медикаменты.

Ультразвуковое исследование (УЗИ)

Ультразвуковая диагностика (УЗИ) показана при видимом увеличении органа, боли в абдоминальной области, асимметрии живота с правой стороны. УЗИ используют для оценки функционального состояния органа, его структуры, наличия новообразований, однородности, уплотнений, скопления жиров.

Компьютерная томография (КТ)

КТ позволяет получить детальное, послойное изображение органа, оценить структурное состояние сосудов. Используют при неудовлетворительных результатах УЗИ, очаговых поражениях печени, новообразованиях. Отложение жиров является указанием на жировой гепатоз.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

МРТ печени показана для:

получения детального изображения органа;
определения размеров и локализации кист, новообразований;
выявления жировой инфильтрации печени.

При нарушениях визуализируется уплотнение органа, увеличение его размеров, структурные изменения.

Биопсия печени

Биопсия показана пациентам с значительным распространением патологического процесса для выявления первопричин. При абсолютных противопоказаниях к проведению компьютерной, магнитно-резонансной томографии. Используется для оценки структурного состояния печени, наличия осложнений, проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями гепатобилиарной системы.

Эластография

Эластография рекомендована для выявления начальных стадия фиброза, степени прогрессирования данного осложнения. Позволяет оценить структуру печени, стадию нарушения, стеатоз. При жировом гепатозе показано регулярное проведение эластографии для оценки эффективности рекомендованного лечебного протокола.

Лечение жирового гепатоза медикаментами

Лечение жирового гепатоза печени — комплексное. Медикаментозную коррекцию обязательно дополняют растительными компонентами, диетой, посильной физической активностью, коррекцией образа жизни. Основные цели лечения: устранить гиперлипидемию, гормональные нарушения, восстановить чувствительность тканей к инсулину.

Схему лечения жирового гепатоза печени лекарствами подбирает врач-гепатолог, учитывая форму и стадию болезни, первопричину, индивидуальные особенности организма. Схема лечения включает в себя использование таких групп лекарств и активных составляющих:

растительных гепатопротекторов на основе артишока, расторопши;
урсодезоксихолевой кислоты;
эссенциальных фосфолипидов;
комплексов с органическими соединениями: аминокислотами.

Лекарства от ожирения печени используют согласно рекомендациям производителя и лечащего врача. Самолечение не рекомендовано: может не оказать должного воздействия, спровоцировать побочные эффекты, осложнения.

Лучшее лекарство при жировом гепатозе печени — то, которое назначил врач-гепатолог в сочетании с фитотерапией, диетой, коррекцией образа жизни.

Диета при гепатозе

Для лечения жирового гепатоза недостаточно принимать лекарственные препараты. Диета — важная составляющая комплексного воздействия на жировую болезнь. Лечебное питание необходимо для оздоровления органов желудочно-кишечного тракта. [3] Основные принципы лечебного питания при жировых поражениях:

исключить спиртное, жирную пищу, копченое, острое, соленое;
жареное заменяют отварным, тушеным, запеченным;
рацион сбалансирован;
частые приемы пищи, 3-5 раз в день, порции небольшие;
употреблять достаточное количество воды: суточная формула рассчитывается по формуле 60 мл умножать на вес человека.

Полностью исключать жиры нельзя, поскольку они принимают участие в биохимических реакциях. Предпочтительны растительные масла холодного отжима, семена льна, кунжут. Также употребляют сезонные овощи и фрукты, большие порции листовой зелени, легко усваиваемый белок.

Лечится ли жировой гепатоз народными средствами

Народная медицина эффективна при жировом гепотозе, на ранних стадиях способна компенсировать данное состояние. Фитосредства в комплексе с диетой и коррекцией образа жизни — наиболее эффективны на ранних стадиях нарушения. Активные растительные вещества восстанавливают функциональное состояние гепатоцитов, улучшают их структуру, выводят токсические компоненты, нормализуют желчеотток и вес, уменьшают жировые отложения. Наиболее эффективно комплексное использование сразу нескольких видов трав:

Артишок — один из наиболее эффективных растительных гепатопротекторов при жировых поражениях с мембраностабилизирующим, антиоксидантным действием. Используют для нормализации жирового обмена, защиты клеток печени, нормализации мочевины в организме.
Куркума — восстанавливает поврежденные гепатоциты, препятствует формированию жировых отложений, нормализует отток желчи, активирует процесс переваривания пищи.
Плоды расторопши — натуральный гепатопротектор, который входит в состав большинства известных растительных препаратов для печени. Обладает антиоксидантными свойствами, защищает гепатоциты от токсического воздействия, нивелирует окислительные реакции, разрушающие клетки. Плоды укрепляют иммунную систему, восстанавливают жировой обмен. Активные составляющие расторопши — флавоноиды (силимарин) — регуляторы внутриклеточного обмена, которые нормализуют работу пищеварительной системы.
Бессмертник — растение с желчегонным эффектом, используется при жировых отложениях для восстановления обменных процессов.
Зверобой — растение с антибактериальными свойствами для укрепления стенок сосудов.
Черный орех — гепатопротектор с противовоспалительным, антиоксидантным эффектом, эффективен при жировых поражениях органа.
Береза — натуральный гепатопротектор с выраженными антивирусными свойствами, что наиболее эффективно для людей с вирусными поражениями печени, включая гепатиты. Устраняет воспалительные реакции, защищает гепатоциты. Препятствует застойным явлениям, обменным нарушениям, холестазу.

Для получения максимального результата при жировых отложениях рекомендовано сочетание аминокислот с растительными веществами. При поражениях гепатобилиарной системы наиболее эффективно применение таурина [2] — незаменимой кислоты с широким перечнем лечебных свойств:

нормализация желчеоттока;
поставка крови к клеткам печени для их питания;
профилактика поражения здоровых гепатоцитов;
нормализация веса;
профилактика фиброзных изменений, холецистита.

Таурин влияет на первопричины жирового гепатоза, препятствуя их осложнениям.

Чем опасен жировой стеатоз печени осложнения последствия

Избыток жировых клеток в гепатоцитах с их последующим разрушением чреват последствиями: фиброзом, циррозом, раком печени. Скорость развития зависит от анамнеза, образа жизни человека, вредных привычек.

Частые вопросы

Рассмотрим ответы на наиболее распространенные вопросы о данном жировом заболевании печени.

Может ли беременность спровоцировать жировой гепатоз

Во время беременности фиксируют возникновение осложнения в виде жирового поражения (холестатического гепатоза). Оно проявляется в 3 триместре среди 1,5 % женщин. основная причина — изменение концентрации гормонов в организме, прием витаминно-минеральных комплексов, неправильное питание. Диагноз ставят после лабораторно-инструментального исследования.

Могут ли дети болеть жировым гепатозом

Жировая болезнь встречается в детском возрасте. У детей заболевание бывает врожденным, приобретенным, пигментным, жировым. Часто возникает на фоне сахарного диабета 1 типа, избытка сладостей и жирной пищи в рационе.

Можно ли вылечить жировой гепатоз

Жировое поражение органа является обратимым, лечится на ранних этапах, при своевременном обращении к врачу. В основе терапии — коррекция образа жизни, пересмотр рациона питания, воздействие на первопричины нарушения.

Чем отличается гепатоз от стеатоза печени

Гепатоз является совокупностью болезней гепатобилиарной системы, которые сопровождаются обменными нарушениями и структурно-функциональным изменением печеночных тканей. Жировой стеатоз является патологическим состоянием, при котором в гепатоцитах накапливается жир, затруднен обмен веществ.

Можно ли при жировом гепатозе делать тюбаж

При жировых поражениях, по показаниям, допустимо проведение тюбажа. Процедуру проводят двумя способами: используя дуоденальный зонд, либо без зонда.

Какой врач лечит жировой стеатоз печени

Пациентам с жировым стеатозом печени рекомендовано проконсультироваться с врачом-гепатологом. При сопутствующих заболеваниях может потребоваться консультация специалистов смежных областей: диетолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, кардиолога.

Продолжительность жизни при жировом гепатозе

Длительность жизни пациентов с жировым гепатозом зависит от индивидуальных особенностей их организма, сопутствующих хронических болезней, генетики. Если есть осложнения в виде цирроза, онкопатологий, внутренних кровотечений, портальной гипертензии прогноз усугубляется. Наиболее неблагоприятен исход для людей, которые отказываются лечить патологии печени, менять образ жизни, привычки.

Помогает ли гирудотерапия (лечение пиявками) при гепатозе

Гирудотерапию используют в качестве средства вспомогательного лечения при жировых отложениях для уменьшения отека и воспалительного процесса, регенерации поврежденных клеток печени, укрепления защитных сил организма. Пиявки насыщают гепатоциты кислородом, предотвращают фиброзные изменения, восстанавливают сосудистые стенки.

Как влияют паразиты на гепатоз

Сопутствующие глистные инвазии усугубляют прогнозы для пациентов с жировыми патологиями гепатобилиарной системы. Показано развернутое обследование для своевременной диагностики и сопутствующей терапии лямблий, шистосом, амеб, аскарид, эхинококков. Паразитарные инфекции часто протекают без характерных клинических проявлений, что затрудняет их диагностику.

Можно ли заниматься спортом при стеатозе печени

Посильные физические тренировки показаны при жировом стеатозе печени. Предпочтение отдают йоге, массажной гимнастике, дыхательным упражнениям. Показано выполнение «ножниц», приседаний, «велосипеда», прыжков на месте. Рекомендовано выполнять упражнения, стоя на коленях, либо лечь на правый бок, чтобы минимизировать нагрузку на печеночные ткани, нормализовать желчеотток. Объем и интенсивность нагрузок предварительно оговаривают с врачом.

Препараты на основе растительных гепатопротекторов

Гепатроп – комплексный препарат, на основе самых эффективных лекарственных растений-гепатопротекторов: артишока, расторопши, березы, черного ореха, лабазника, репешка. Для усиления эффекта дополнен липоевой кислотой, незаменимой аминокислотой таурином.

Гепатроп является полиэктрактом, который защищает гепатоциты, способствует восстановлению метаболизма, выведению токсических веществ. Активные вещества легко усваиваются организмом, заменяя несколько препаратов. Средство не содержит сахар, красители, ароматизаторы, подходит людям с сахарным диабетом, детям.

Гепатроп

Комплексная защита и питание печени

Артишок, расторопша и репешок обогащенные липоевой кислотой и таурином Купить

Список литературы

[1] В. Т. Ивашкин и соавт. Методические рекомендации для врачей «Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени». Российское общество по изучению печени. Москва 2015. 29 стр.
[2] Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Рос. мед. журн. — 2001
[3] Б. С.Каганов, Х. Х.Шарафетдинов Лекция: Лечебное питание при заболеваниях гепатобилиарной системы.
[4] Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. — М.: ГЭОТАР-медицина, 2002. — 864 с.
Дата публикации: 5.04.2021

Гепатоз печени

Что такое гепатоз печени?

Гепатозы – общее название, объединяющее сразу несколько патологий органа, протекающих с дистрофическими изменениями паренхиматозной ткани без явной мезенхимальноклеточной реакции. Выделяют острую и хроническую форму заболевания.

Причины гепатоза печени

Острый гепатоз возникает при токсическом поражении органа. Это может быть отравление фтором, мышьяком, характерные симптомы острого гепатоза появляются также после приема высоких доз алкоголя, при передозировке лекарственных препаратов, употреблении ядовитых грибов. Порой острая дистрофия печени становится осложнением вирусного гепатита или сепсиса.

Гепатоз в хронической форме в большинстве случаев является следствием длительного приема алкогольных напитков, причиной гепатоза печени может стать также дефицит белка или витаминов, действие бактериальных токсинов, четыреххлористого углерода, фосфорноорганических соединений и ряда других агентов, обладающих гепатотропным действием.

Нарушение обменных процессов в организме влечет за собой нарушение обмена веществ в печени. При этом патогенез заболевания заключается в нарушении метаболизма липидов и отражается на формировании липопротеидов в клетках печени.

Ряд экзогенных веществ, среди которых и медикаменты (аминазин, препараты тестостерона, гестагены), при продолжительном бесконтрольном применении могут стать причиной холестатического гепатоза.

При поражении печени в этом случае происходит нарушение обмена холестерина и желчных кислот в клетках печени, также нарушается процесс образования желчи, ее отток по протокам. При прогрессировании симптомов заболевания большое значение имеет не только воздействие вредного фактора на гепатоциты, но и токсико-аллергический фактор.

Симптомы гепатоза печени

Симптомы гепатоза печени в острой форме развиваются стремительно. Патология проявляется в виде диспепсии и сопровождается признаками сильной интоксикации, желтухой. На начальном этапе заболевания печень немного увеличивается в размере, при прощупывании она мягкая, со временем перкуторные размеры органа становятся меньше, а пальпация – невозможной.

При проведении лабораторного исследования анализов крови отмечается высокая концентрация аминотрансфераз, в частности аланинаминотрансферазы, фруктозо-1-фосфатальдолазы, уроканиназы. При тяжелом течении болезни отмечается низкий уровень калия в крови, повышение СОЭ. Изменение печеночных проб происходит не всегда и не является закономерным.

Хронический жировой гепатоз сопровождается диспепсическими расстройствами, упадком сил, тупыми болями в области правого подреберья. Печень немного увеличена, ее поверхность гладкая, при пальпации пациент отмечает болевые ощущения; в отличие от цирроза, печень не имеет плотной консистенции и острого края.

Частый спутник гепатитов и цирроза – спленомегалия – для жирового гепатоза не характерна. Концентрация аминотрансфераз в крови при данном заболевании немного выше нормы, часто может быть высоким уровень холестерина и В-липопротеидов. Имеют свою специфику и результаты бромсульфалеиновой и вофавердиновой проб. Часто отмечается задержка выведения печенью этих препаратов. При постановке диагноза решающую роль играет пункционная биопсия печени.

Холестатический гепатоз печени может протекать в острой или в хронической форме. К основным симптомам гепатоза печени в данном случае относится синдромом холестаза. Для него характерны желтуха, зуд, окрашивание мочи в темный цвет, обесцвечивание каловых масс, повышение температуры тела. При проведении лабораторных исследований отмечается билирубинемия, высокая активность щелочной фосфатазы и лейцинаминопептидазы в крови, высокий уровень холестерина и высокие значения СОЭ.

Острый жировой гепатоз протекает с явлениями печеночной недостаточности в тяжелой форме и может стать причиной смерти пациента от печеночной комы или возникающих вторично геморрагических явлений. При более благоприятном исходе патология переходит в хроническую форму, если этиологический фактор, послуживший причиной заболевания, продолжает действовать на организм человека.

Течение хронического жирового гепатоза более благоприятно. Очень часто наступает выздоровление, особенно при условии устранения воздействия со стороны повреждающего агента и своевременно проведенной терапии. Жировой гепатоз печени при неблагоприятных обстоятельствах может перейти в хронический гепатит и цирроз печени. Холестатический гепатоз относительно быстро трансформируется в гепатит из-за появления реакции ретикулогистиоцитарной стромы печени и развития вторичного холангита.

Лечение гепатоза печени

Пациентов с симптомами острого токсического гепатоза печени срочно госпитализируют. При отравлении больному необходимо как можно скорее провести комплекс мероприятий, направленных на прекращение поступления в организм токсинов и ускорение их выведения. Эти процедуры могут проводиться пострадавшим самостоятельно, в рамках оказания первой доврачебной помощи или в условиях стационара.

Также целью экстренных мер помощи пациенту становится в этом случае борьба с геморрагическим синдромом, общей интоксикацией, низким уровнем калия в крови. При тяжелом течении болезни необходимо назначение кортикостероидов, лечение печеночной недостаточности.

При хроническом гепатозе печени также важно предотвратить вредное воздействие этиологического фактора, строго запрещено употребление алкоголя. Пациенту назначают диетотерапию с высоким содержанием животных белков и низким содержанием жира, особенно животного происхождения.

Рекомендуются липотропные факторы, такие как холинхлорид, липоевая, фолиевая кислота. Кроме того, назначается витамин В12 и препарат с экстрактом гидролизата печени – «Сирепар». Лечение гепатоза печени в хронической форме требует назначения кортикостероидов.

Пациенты, страдающие хроническим гепатозом, нуждаются в диспансерном наблюдении, им не рекомендовано лечение в условиях санатория и на курортах.

Меры профилактики заболевания включают проведение своевременной терапии заболеваний ЖКТ, рациональное питание.

как убрать жир с печени человека

Воздержаться от приёма средства рекомендуется в период беременности и грудного вскармливания, а также тем, кому ещё не исполнилось 18 лет, и людям с индивидуальной непереносимостью к кому-либо составляющему.

эффективные упражнения чтобы убрать жир, b fit капсулы для похудения жестяная банка
жуйдэмэн капсулы для похудения купить в москве
жир талии убрать упражнения
как быстро и эффективно убрать жир
яблочный уксус как средство для похудения

При выявлении жирового гепатоза печени, терапия медикаментами становится одной из главных способов устранения патологии. Основной целью лечебного воздействия является ликвидация причины либо провоцирующего фактора, соблюдение правильного образа жизни и полезного питания. Для улучшения самочувствия человека подбираются подходящие медикаменты, корректирующие работу печени, снимающие симптоматику патологии и факторы появления стеатогепатоза. При разладе липидного обмена понадобится. Устранить жировой гепатоз печени помогут ферменты (Фестал, Дигестал, Панзинорм Форте). В их состав входят вещества желчи, гемицеллюлаза, панкреатин. Жировой гепатоз или проще ожирение печени — заболевание, при котором в клетках печени происходит накопление жира. Как правило, это связано с серьезными нарушениями в обменных процессах. Недооценивать проблему нельзя: как правило, в таком состоянии орган работает уже на пределе возможностей и вот-вот перестанет справляться со своими прямыми обязанностями. Откуда берется ожирение печени? Начнем с того, что существует два вида жировых гепатозов. Первый, алкогольный, развивается на фоне злоупотребления спиртным, которое, в свою очередь, бьет не только по печени, но и по всем остальным органам и си. Заболевание печени, вызванной накоплением жировой ткани – гепатоз – является распространенной проблемой, способной серьезно подорвать здоровье и снизить качество жизни. Разберемся в причинах гепатоза, его типах и том, как помочь печени восстановить свою нормальную функцию. Классификация гепатоза. В зависимости от интенсивности изменений, происходящих с печенью, гепатоз разделяют на острый и хронический. Задуматься о здоровье печени необходимо людям, имеющим в анамнезе следующие заболевания. При равномерном распределении жира гепатоз относят к диффузной форме заболевания. Зональная форма характеризуется отдельным поражением единичных областей. Жировой гепатоз, или стеатогепатоз, или жировая болезнь печени – это патология, при которой в печени накапливается жир. Если остановить случайного человека на улице и спросить о том, что это за заболевание, мало кто сможет дать правильный ответ. А ведь жировой гепатоз встречается довольно часто – в этом он вполне может посоперничать со многими распространенными патологиями, которые у всех постоянно на слуху, такими как артериальная гипертензия и остеохондроз. Например, по оценке ученых из Великобритании, у каждого третьего взрослого человека можно смело диагностировать начальную стадию неалкогольной жировой болезни печени. Вообще-то жир в печени есть и в норме, но его там совсем немного. Стеатоз, или неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), или жировой гепатоз — терминов учеными было придумано много, но все они суть одного и того же процесса. А именно: в печени начинают откладываться жиры в виде капелек и включений в печеночных клетках (гепатоцитах). Природа не терпит лишнего, и организм активно стремится избавиться от нежелательного балласта. В результате в печени развивается воспалительная реакция, что еще больше нарушает ее нормальное строение. Воспаленные клетки со временем гибнут, на их месте образуется соединительная ткань — рубец, что сказывается на функциях органа. Жирная печень: причины и последствия. Жировая дистрофия печени, жировой гепатоз, стеатоз печени – все эти понятия отражают одно и то же патологическое состояние, которое может развиваться вследствие воздействия самых разнообразных факторов. Все статьи18.10.2019. Пирогова Ирина Юрьевна. Как и тучного человека, жирную печень подстерегает целый набор болезней. Однако в большинстве случаев ожирение печени полностью обратимо при условии ликвидации причин, ведущих к его формированию. Для отложения жира в печени существует множество причин, но у 2/3 больных это все-таки алкоголь. Жировой гепатоз: как сохранить печень. Жировой гепатоз (или жировая дистрофия печени): симптомы, причины возникновения, лечение, прогноз, питание при жировом гепатозе. Источник изображения: pixabay.com. Жировой гепатоз – это коварное заболевание, которое может протекать длительное время бессимптомно. К сожалению, человек зачастую долгое время использует эти свойства органа, перегружает печень, и наступает срыв регенеративных возможностей клеток печени. В результате развиваются серьёзные патологические изменения органа. Первой начальной стадией таких изменений является жировой гепатоз, требующий повышенного внимания и грамотной терапии. Жировой гепатоз печени: причины, симптомы, диагностика. Как правильно лечить жировой гепатоз? Лечение жирового гепатоза медикаментами и народными средствами. Об этом читайте в нашей статье. Жировое перерождение печени протекает в несколько этапов: незначительное скопление клеток жира, диффузные изменения, кислородное голодание, нарушенное кровообращение, отмирание клеток органа. С учетом типа морфологических изменений жировой гепатоз бывает: выраженным диссеминированным; зональным Жировой гепатоз печени (ЖГП), или стеатоз печени, характеризуется скоплением жира в печеночных клетках (гепатоцитах) и в межклеточном пространстве. Из-за этого печень не может выполнять свои функции. В дальнейшем на фоне нарастающего воспаления печени от жирового гепатоза развивается стеатогепатит. Также, в зоне риска прогрессирования гепатоза находятся люди, имеющие: — избыточный вес, когда индекс массы тела (ИМТ) составляет более 25. Чтобы его вычислить нужно вес разделить на рост в квадрате. Например: при весе 65 кг и росте 158 см ИМТ=65кг/(1.58м1.58м)=26, что выше предельного и нужно похудеть не меньше, чем на 7-10 кг. — истощение, быстрое похудание.

жуйдэмэн капсулы для похудения купить в москве как убрать жир с печени человека

эффективные упражнения чтобы убрать жир b fit капсулы для похудения жестяная банка жуйдэмэн капсулы для похудения купить в москве жир талии убрать упражнения как быстро и эффективно убрать жир яблочный уксус как средство для похудения капсулы для похудения slim samyun wan himalayan lotus капсулы для похудения

убрать жир с живота дома упражнения средства для похудения женщина за 50

как убрать жир с печени человека жир талии убрать упражнения

капсулы для похудения slim samyun wan
himalayan lotus капсулы для похудения
убрать жир с живота дома упражнения
средства для похудения женщина за 50
средства для похудения цена отзывы
лишоу капсулы для похудения купить в москве

Капсулы BioVittoria не имеют противопоказаний и их могут принимать с целью эффективного похудения, люди разных возрастов. Поскольку активная формула обладает мощным жиросжигающим и питательным действием, врачи рекомендуют прием даже пациентам, которые имеют букет хронических заболеваний и не могут вести нормальную физическую активность. Препарат помогает даже без строгих ограничений в питании и регулярных посещений фитнеса. Однако самый быстрый, хороший и продолжительный результат требует комплексного подхода. Средство для похудения BioVittoria представлено в виде уникальной питательной витаминизирующей формулы, которая восполняет и нормализует витаминно-минеральный баланс организма, предотвращает их дефицит, обуславливает быстрое расщепление липидных клеток и устраняет их негативные последствия, обеспечивая эффективную детоксикацию. Формула была создана на основе средиземноморской диеты, которая имеет оптимальный баланс жизненно необходимых витаминов, аминокислот, жиров и микроминералов. В результате лишние килограммы тают, а объем груди и мышечная масса остается прежней. BioVittoria – Мощный жиротоп! Это комплекс натуральных веществ, микроэлементов, экстрактов растений. Разработан по прогрессивным достижениям фармацевтики, предназначен для быстрого, эффективного снижения массы тела. Уникальная формула синтезирована с учетом особенностей и биологической активности организма. Прием капсул позволяет худеть без изнурительных диет и тренировок.

Лечение жирового гепатоза (ожирения печени) в Москве — лучшие клиники и медцентры: отзывы, врачи, цены

Жировая болезнь печени — патология, при которой в тканях органа накапливается и откладывается избыточное количество жиров. Провоцирующими факторами выступают злоупотребление жирной пищей и алкоголем, переедание и ожирение. Как правило, первая стадия заболевания — гепатоз — протекает незаметно и скоротечно. Впоследствии к гепатозу присоединяются воспалительные процессы, вызывающие развитие гепатита. В стадии, когда печень уже не в состоянии полноценно выполнять свои функции, диагностируют цирроз.

Диагностические исследования

Жировую болезнь печени диагностируют после тщательного инструментального и лабораторного обследования. По его результатам определяют, какие факторы спровоцировали развитие этого недуга. Сложности процесса диагностики обусловлены тем, что существует достаточно большое количество заболеваний печени, которые не приводят к видимым и ощутимым изменениям в самочувствии больного.

Для выявления патологических процессов и определения серьезности поражения органа проводятся такие исследования:

УЗИ брюшной полости;
биохимические анализы, позволяющие определить уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), альбуминов, холестерина, тромбоцитов, белковых фракций, индекс резистентности (ИР) и активность печеночных функций;
компьютерная томография;
ультрасонография;
магнитно-резонансная томография;
биопсия.

Основные этапы лечения

Лечение назначает гастроэнтеролог. Главная цель лечебных мероприятий — остановить прогрессирование болезни и не допустить последующего развития цирроза. Обязательными являются процедуры, направленные на уменьшение влияния или устранение факторов риска, провоцирующих развитие недуга. Огромная роль в лечении отводится снижению избыточного веса с помощью регулярных физических нагрузок и специальной диеты, исключающей продукты с высоким содержанием жиров, алкоголь. Также для лечения ЖБП используют препараты группы гепатопротекторов. Дозировку определяет врач, исходя из клинической картины болезни. С целью уменьшения окисления жиров, восстановления клеток и нормализации работы печени назначается прием урсодезоксихолевой кислоты (Урсонана). Применение медикаментов обеспечивает уменьшение воспалительных процессов и снижение негативного влияния жиров и свободных радикалов на клетки органа. При появлении первых симптомов цирроза рассматривается возможность трансплантации печени.

Осложнения

Жировая болезнь печени — серьезное нарушение, способное привести к циррозу и другим негативным последствиям, включая рак, печеночную недостаточность и желудочно-кишечное кровотечение. При жировой дистрофии существенно снижается функция печени и наносится серьезный вред иммунитету. Как следствие, возникает угроза частых простудных заболеваний и пневмонии.

Жировой гепатоз печени- избыточное накопление жира в клетках

Жировой гепатоз печени – это диагноз современной жизни, который с каждым годом молодеет. Все чаще это заболевание встречается у детей и подростков. Что это такое и как от него избавиться, читайте ниже.

Жировой гепатоз – это избыточное накопление жира в клетках печени. В основе заболевания лежит инсулинорезистентность, нарушение жирового и белкового обмена. В результате увеличивается масса висцерального жира, появляется ожирение и артериальная гипертензия. Риск развития атеросклероза и сопутствующих ему сердечно-сосудистых проблем у людей с жировым гепатозом резко возрастает.

Причины ожирения печени

Основные факторы, которые провоцируют развитие жирового гепатоза – это нарушения кишечной микрофлоры, ожирение, прием некоторых лекарственных препаратов или алкогольная интоксикация.

Симптомы гепатоза:

боль и тяжесть в правом подреберье;
ощущение горечи во рту;
тошнота;
нарушение обмена веществ;
общая слабость организма.

На начальных этапах гепатоз протекает бессимптомно, и обнаружить его можно только на диагностике. В таких случаях используется УЗИ, биохимический анализ крови и биорезонансный метод исследования.

Лечение жирового гепатоза

Самое главное в излечении этой болезни – это правильное питание и активный образ жизни. Диета при жировом гепатозе подбирается в нашем медицинском центре индивидуально для каждого пациента с помощью диагностической аппаратуры.

Курс очищения организма, озонотерапия, лекарственные препараты и другие процедуры назначаются для облегчения работы организма и лечения сопутствующих заболеваний. Они улучшают кровоток, уменьшают количество жиров в организме, восстанавливают артериальное давление и работу печени.

Пройти лечение в МЦ “Альтернатива” можно стационарно или амбулаторно. Своевременная диагностика и правильное лечение помогут избежать осложнений и улучшить функционирование всего организма человека.

Варианты лечения алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени: обзор

Abstract

Алкогольная болезнь печени (АБП) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляют собой серьезные проблемы для здоровья во всем мире. Эти два заболевания имеют схожие патологические спектры — от простого стеатоза до гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Хотя у большинства людей, потребляющих чрезмерное количество алкоголя или калорий, наблюдается аномальное накопление жира в печени (простой стеатоз), у небольшого процента людей развивается прогрессирующее заболевание печени.Несмотря на обширные исследования по пониманию патофизиологии обоих этих заболеваний, до сих пор нет доступных целевых методов лечения. Лечение ALD остается таким же, как и 50 лет назад: воздержание, нутритивная поддержка и кортикостероиды (или пентоксифиллин в качестве альтернативы, если стероиды противопоказаны). Что касается НАЖБП, метод лечения в основном направлен на снижение веса и лечение сопутствующих заболеваний. Поэтому срочно необходимы новые методы лечения, направленные на патофизиологию. Однако участие нескольких взаимосвязанных путей в патогенезе этих заболеваний предполагает, что одно терапевтическое средство вряд ли будет эффективной стратегией лечения.Следовательно, в конечном итоге потребуется комбинированная терапия для нескольких целей. В этом обзоре мы описываем варианты лечения ALD и NAFLD, включая различные новые таргетные методы лечения, которые в настоящее время исследуются. Мы надеемся, что вскоре у нас будет эффективный комплексный терапевтический режим для каждого заболевания.

Ключевые слова: Алкогольная болезнь печени, Неалкогольная жировая болезнь печени, Варианты лечения, Глюкокортикоиды, Трансплантация печени

Основной совет: Алкогольная болезнь печени (ALD) и неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD) серьезны для здоровья проблемы по всему миру.Несмотря на обширные исследования по пониманию патофизиологии обоих этих заболеваний, до сих пор нет доступных целевых методов лечения. В этом обзоре мы описываем варианты лечения ALD и NAFLD, включая различные новые таргетные методы лечения, которые в настоящее время исследуются.

ВВЕДЕНИЕ

Алкогольная болезнь печени (АБП) и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляют собой серьезные проблемы со здоровьем, заболеваемость которыми растет с каждым десятилетием. Алкоголь является причиной примерно 4% всех смертей ежегодно и 5% всех случаев инвалидности во всем мире [1].Центры по контролю и профилактике заболеваний в 2013 году подсчитали, что в Соединенных Штатах количество случаев острой смерти от причин, связанных с употреблением алкоголя, превышает количество смертей от хронических заболеваний (от 44000 до 35000) (http://apps.nccd.Cdc.gov/ardi/homepage. aspx). Автомобильные аварии считаются основной причиной смерти от травм, связанных с употреблением алкоголя. В то время как заболеваемость и распространенность НАЖБП растут с каждым десятилетием. В настоящее время этим заболеванием страдают 25% -35% и 5% -15% населения стран Запада и Азии соответственно [2].Эта доля еще выше у людей с диабетом 2 типа (60–70%) и у людей, страдающих ожирением или патологическим ожирением (75–92%), по сравнению с населением в целом [3-5]. Распространенность ожирения в США увеличилась с 10% до 60% от общей численности населения за последние три десятилетия и считается одним из основных факторов увеличения распространенности НАЖБП [6].

Факторы риска обоих этих заболеваний хорошо известны. Пациенты с ALD потребляют чрезмерное количество алкоголя, в то время как пациенты с NAFLD обычно страдают ожирением; имеют инсулинорезистентность и / или метаболический синдром.Имеющиеся данные различных исследований показывают, что НАЖБП может быть печеночным проявлением метаболического синдрома [7]. Спектр обоих заболеваний варьируется от доброкачественного стеатоза до гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. У большинства пациентов с НАЖБП или АБП имеется стеатоз печени, который обычно протекает бессимптомно; только 20-35% этих пациентов прогрессируют до стеатогепатита или цирроза [8]. Роль генетического полиморфизма, в основном пататин-подобного домена фосфолипазы, содержащего 3 гена ( PNPLA3 ) (вариант rs738409), также недавно была показана как фактор риска прогрессирования прогрессирующего заболевания печени как при НАЖБП, так и при АБП, что может объяснить почему только часть пациентов, которые хронически злоупотребляют алкоголем или потребляют много калорий, имеет прогрессирующее повреждение печени.Данные недавних исследований показали, что эта изменчивость может быть связана с вариантом PNPLA3 (rs738409). Вариант однонуклеотидного полиморфизма rs738409 в пределах PNPLA3 вызывает замену метионина на изолейцин в положении 148. Фенотип GG этого варианта PNPLA3, rs738409, предсказывает больший риск прогрессирования цирроза и ГЦК, чем фенотип GC и CC, которые имеют показано, что у них меньший риск прогрессирования [9–12]. Несмотря на повышенное понимание патофизиологии и факторов риска для ALD и NAFLD, у нас до сих пор нет подходящего терапевтического режима для обоих заболеваний.

Варианты лечения ALD не изменились за последние четыре десятилетия, и воздержание по-прежнему является краеугольным камнем лечения. Это подтверждается диетотерапией и стероидами [13,14]. К сожалению, алкогольный гепатит, который является наиболее серьезным проявлением ALD, приводит к краткосрочной смертности до 50% пациентов, не отвечающих на лечение кортикостероидами [15]. Кроме того, ограниченные варианты лечения доступны для пациентов, которые не отвечают на стероиды или имеют противопоказания к применению стероидов (кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нарушение функции почек и сепсис).В то время как лечение НАЖБП в основном направлено на ослабление фактора риска, такого как постепенная потеря веса за счет изменения образа жизни с упором на питание и физические упражнения [16,17], другие методы лечения, использующие сенсибилизаторы инсулина (тиазолидиндионы) и антиоксиданты (витамин Е), также имеют был признан полезным. Однако их безопасность и побочные эффекты в долгосрочной перспективе не подвергались тщательной оценке.

Таким образом, при этих заболеваниях печени необходимы эффективные и безопасные схемы лечения. В этом обзоре мы представляем текущие методы лечения, а также будущие потенциальные новые подходы и стратегии лечения обоих заболеваний.

ЛЕЧЕНИЕ ALD

Общее руководство

В течение последних 50 лет воздержание оставалось основным методом лечения ALD. Однако серьезные симптомы развиваются при резком прекращении употребления алкоголя. Таким образом, лечение синдрома отмены алкоголя чрезвычайно важно и требует приема жидкости, калорий, витаминов и минералов. Пациенты с нестабильным состоянием должны быть помещены в отделение интенсивной терапии, а у пациентов с печеночной энцефалопатией часто требуется защита дыхательных путей.В таблице приведены варианты лечения и возможные новые варианты лечения ALD и ASH (алкогольный стеатогепатит).

Таблица 1

Варианты лечения алкогольной болезни печени и алкогольного стеатогепатита

Общее руководство
Воздержание
Нутриционная поддержка
Глюкокортикостероиды
Пентоксифиллин	Пентоксифиллин	терапия
Антиоксиданты
Трансплантация печени
Потенциальные новые методы лечения
Пробиотики и антибиотики
S-аденозилметионин
Бетаин
	Антагонисты эндоканнабиноидов
Угнетение остеопонтина
Терапия стволовыми клетками

Синдром отмены алкоголя: Этот синдром характеризуется симптомом мс, которые возникают через 6-24 ч после резкого прекращения употребления алкоголя у пациентов, которые постоянно и чрезмерно употребляют алкоголь.Бензодиазепины длительного действия, такие как хлордиазепоксид или диазепам, назначаются для предотвращения судорог, в то время как бензодиазепины промежуточного действия, такие как лоразепам, рекомендуются пожилым пациентам, перенесшим абстинентный синдром или недавно перенесшим травму головы, печеночную или дыхательную недостаточность [18]. Противоэпилептическое средство, такое как карбамазепин, также можно использовать в качестве замены бензодиазепина для предотвращения судорог. Нейролептики, такие как галоперидол, можно использовать, если у пациентов наблюдается чрезмерное возбуждение или психотические симптомы [18]. Алкоголики обычно недоедают и испытывают дефицит витаминов, особенно витамина B1 (тиамин), что подвергает их риску развития энцефалопатии Вернике, поэтому всем таким пациентам следует назначать тиамин [19].Парентеральный тиамин предпочтительнее перорального тиамина, потому что помимо нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте у алкоголиков пероральный тиамин имеет низкую биодоступность, что не позволяет достичь достаточной концентрации в спинномозговой жидкости. Однако парентеральный тиамин имеет короткий период полураспада, поэтому требуется многократное введение высоких доз для достижения достаточной концентрации для активной и пассивной диффузии через гематоэнцефалический барьер [20-22]. Рекомендуется внутривенная доза 500 мг (три раза в день в течение двух дней подряд), а затем 500 мг внутривенного или внутримышечного тиамина в течение еще пяти дней, если наблюдается ответ на терапию [23-25].Другой режим дозирования — это 500 мг тиамина внутривенно (три раза в день в течение 2-3 дней), а затем 250 мг тиамина внутривенно в течение следующих 2-3 дней. Затем внутривенный режим сопровождается пероральным лечением тиамином на неопределенный срок [26,27]. Тиамин следует давать перед приемом жидкости, содержащей глюкозу, чтобы предотвратить неврологические нарушения.

Воздержание: Первый шаг к лечению требует от пациента принятия того факта, что он является зависимым от алкоголя. Воздержание может излечить алкогольную жировую болезнь печени и повысить выживаемость пациентов с циррозом или декомпенсированной печеночной недостаточностью.Таким образом, мотивация пациентов к отказу от алкоголя и соблюдению надлежащего режима лечения является важным шагом. Однако предотвратить рецидив у таких пациентов всегда было большой проблемой. Пациенты могут участвовать в групповых собраниях анонимных алкоголиков для самоконтроля и мотивации. Психологическая поддержка специалиста по наркологии также может помочь в поддержании трезвости. Таким пациентам может помочь выявление и лечение любых связанных психических заболеваний [28]. Фармакотерапия также помогает поддерживать трезвость; такие препараты, как налтрексон и акампросат, помогают снизить потребление алкоголя у сильно пьющих [29,30].Было обнаружено, что топирамат эффективен для уменьшения влечения и абстинентного синдрома у алкоголиков [31]. Также используется дисульфирам, ингибитор ацетальдегиддегидрогеназы. Он вызывает накопление ацетальдегида в сыворотке крови, что вызывает неприятные ощущения тошноты, рвоты, боли в животе и головокружения. Такие ощущения удерживают пациентов от употребления алкоголя [32]. Баклофен, агонист γ-аминомасляной кислоты, также оказался эффективным в стимулировании воздержания [33]. Большинство этих препаратов (дисульфирам, акампросат, налтрексон, топирамат и баклофен) используются только для лечения алкогольной зависимости [34], но не одобрены FDA для лечения ALD.Из них только баклофен изучался на предмет его безопасности и эффективности в клинических испытаниях, в которых сравнивали лечение плацебо и баклофеном у пациентов с ALD. В этом испытании баклофен (10 мг или 20 мг два раза в день) был более эффективным, чем плацебо, в поддержании воздержания. Сообщалось о 53% снижении количества напитков в день в группе 10 мг баклофена ( P <0,0001) и 68% сокращении количества напитков в день в группе 20 мг баклофена, что свидетельствует о дозозависимости. действие баклофена [35].Налтрексон и дисульфирам следует избегать пациентам с проблемами печени из-за гепатотоксичности [36]. Кроме того, следует избегать приема налтрексона пациентам с почечной недостаточностью из-за его активной канальцевой секреции [37]. Акампросат, топирамат и баклофен оказались безопасными для таких пациентов [33,38,39]. Другой препарат, который может помочь сохранить воздержание и уменьшить тягу, - это метадоксин (MTD). Хотя MTD не доступен в США, он одобрен для использования в нескольких европейских странах.Помимо поддержания абстиненции, пероральный MTB также полезен при острой интоксикации этанолом, поскольку он быстро всасывается и усиливает метаболизм алкоголя за счет повышения активности ацетальдегиддегидрогеназы [39]. В клиническом исследовании с пациентами с АСГ метотрексат улучшал функциональные пробы печени через 1 мес по сравнению с плацебо [40]. В другом исследовании наблюдалось улучшение 3-6-месячной выживаемости тяжелобольных пациентов с АСГ, получавших комбинированную терапию метотрексатом, по сравнению с теми, кто получал монотерапию стероидами или пентоксифиллином (ПТХ).Выживаемость была выше в группах, получавших MTD, через 3 месяца (PTX + MTD 59,4% против PTX 33,3%, P = 0,04; стероиды + MTD 68,6% против стероидов 20%, P = 0,0001 ) и через 6 месяцев (PTX + MTD 50% против PTX 18,2%, P = 0,01; стероиды + MTD 48,6%, против стероидов 20%, P = 0,003), чем в группах без МПД . Кроме того, пациенты, получавшие MTD, сохраняли большее воздержание, чем пациенты, не получавшие MTD (74,5% против 59.4%, P = 0,02) [41].

Курение и ожирение являются независимыми факторами риска прогрессирования ALD [42,43]. Следовательно, такие изменения образа жизни, как потеря веса и отказ от курения, также полезны. Вирус гепатита С (ВГС) является еще одним независимым фактором риска прогрессирования АБП из-за синергетического пагубного воздействия обоих агентов на повреждение печени и развитие ГЦК [44,45]. Основные механизмы этого эффекта заключаются в том, что и алкоголь, и HCV изменяют клеточный иммунитет, усиливают окислительное повреждение свободными радикалами и, в случае воздействия алкоголя, способствуют репликации HCV.Таким образом, комбинация часто приводит к наличию запущенного заболевания печени с тяжелыми гистологическими особенностями в гораздо более молодом возрасте и снижению выживаемости [46,47]. Сообщалось, что у алкогольных пациентов с инфекцией ВГС риск развития цирроза печени повышается в 30 раз [48] и в 2–8 раз повышается риск общей смертности по сравнению с пациентами без инфекции ВГС [49,50]. Таким образом, все пациенты с ALD должны пройти скрининг на ВГС перед началом лечения, и всем пациентам с ВГС следует посоветовать прекратить или уменьшить потребление алкоголя [51].

Нутриционная поддержка: Большинство пациентов с ALD недоедают, и тяжесть заболевания часто коррелирует со степенью недоедания [52]. Большинство осложнений ALD тесно связаны с белково-калорийной недостаточностью [53]. Таким образом, нутритивная поддержка — один из важных шагов в лечении ALD. Витамины (такие как фолат, витамин B6, витамин B12 [54,55], витамин A и тиамин [56] и минералы (например, селен, цинк, медь и магний) часто изменяются при ALD, и некоторые считают, что эти изменения играют роль в инициации и прогрессировании поражения печени [57].В частности, уровни цинка снижаются у пациентов с ALD и в моделях на животных, и было показано, что его добавки улучшают ALD [58]. Крупное исследование также показало, что энтеральное питание снижает инфекционные осложнения и улучшает годовую смертность у таких пациентов [59,60].

Американский колледж гастроэнтерологии и Американская ассоциация по изучению заболеваний печени рекомендуют от 1,2 до 1,5 г / кг на день потребления белка и от 35 до 40 ккал / кг на день веса тела для получения энергии у пациентов с ALD [ 61].Этот тип истощенных пациентов часто предрасположен к инфекциям, поэтому рекомендуется эмпирическое лечение антибиотиками.

Глюкокортикостероиды: Были проведены различные клинические испытания использования кортикостероидов для лечения пациентов с ALD [62-64]. Несмотря на неоднозначные результаты, кортикостероиды в целом полезны для выживания этих пациентов. К сожалению, 40% пациентов не реагируют на кортикостероиды практически без других вариантов лечения. Следовательно, для ведения таких пациентов критически необходимы новые целевые методы лечения [15].

Метаанализ, объединивший данные 3 рандомизированных контрольных исследований, показал, что пациенты с модифицированным DF ≥ 32 или баллом MELD ≥ 21, получавшие преднизолон в дозе 40 мг / сут в течение 28 дней, а затем уменьшенную дозу в течение 2-4 недель ( Класс I, уровень A) обеспечил 28-дневную выживаемость глюкокортикоидов (85%). против плацебо (65%), при этом смертность снизилась с 35% в контроле до 15% у пациентов, принимающих стероиды [64]. Ранние изменения уровня билирубина (на 7-й день лечения) и шкала Лилля использовались для прогнозирования прогноза после приема стероидов [65].Оценка по шкале Лилля, превышающая 0,45 на 7 ^-й день после начала лечения, указывает на то, что пациент не реагирует на стероидную терапию, и прогнозирует более низкую выживаемость на 25% через 6 месяцев. Недавно этот показатель был переклассифицирован на полных респондентов (оценка ≤ 0,16), частичных респондентов (оценка 0,16-0,56) и нулевых респондентов (оценка ≥ 0,56), и он связан с 28-дневным коэффициентом выживаемости, равным 91%, 79 % и 53% соответственно с P <0,0001 [13]. Было обнаружено, что стероиды имеют значительный положительный эффект у пациентов с полным и частичным ответом, но не у пациентов с нулевым ответом, поэтому для пациентов с отсутствием ответа рекомендуется прекращение стероидной терапии [66].В дополнение к пациентам, не отвечающим на лечение, стероиды обычно не назначают пациентам с активной инфекцией, желудочно-кишечным кровотечением, хронической инфекцией вируса гепатита В или гепаторенальным синдромом (HRS) из-за побочных эффектов у этих групп пациентов [67]. Стероиды относительно противопоказаны пациентам с тяжелой АГ с сопутствующим сепсисом. Таким образом, таких пациентов можно лечить препаратом второго ряда PTX [68]. Пациенты также должны быть проверены на наличие инфекции перед началом приема стероидов и на наличие инфекционных осложнений при приеме стероидов.Возникновение сепсиса и инфекционных осложнений на фоне приема стероидов является плохим прогностическим признаком [69]. Сообщалось, что пациенты, инфицированные после начала приема стероидов, имели значительно более низкую 2-месячную выживаемость, чем пациенты без инфекции (46,4% ± 6,9% против 77,5% ± 3,2%, P <0,00001). Таким образом, очень важно отличать инфекцию при поступлении от инфекции, которая возникает после начала лечения стероидами, поскольку показатели выживаемости значительно различаются. В целом инфекция была более распространена у пациентов, не принимавших стероидные препараты, чем у респондентов [70].

PTX: Стероиды обычно используются в качестве первой линии лечения пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом с DF ≥ 32, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, HRS или противопоказаниями к стероидам [71]. PTX (400 мг 3 раза в день в течение 28 дней) является заменителем в таких случаях (класс I, уровень B). PTX снижает провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, обладает антифиброзными свойствами [72] и способствует снижению смертности за счет снижения частоты HRS [73]. Пилотное исследование пациентов с АСГ, использующих PTX, продемонстрировало снижение смертности и заболеваемости HRS по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [74].Эти результаты были позже подтверждены в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором PTX снизил 28-дневную смертность по сравнению с плацебо (24,5% против 46%). Кроме того, у 50% умерших в группе PTX развился HRS, в то время как у 91,7% умерших в группе плацебо развился HRS, подтверждая, что PTX снижает частоту HRS у таких пациентов [75]. Исследование у пациентов с АСГ, сравнивающее PTX и преднизолон, показало лучшую выживаемость на 35,29% в группе PTX по сравнению с 14,71% на стероидах.Это снижение смертности было предположительно из-за снижения частоты HRS и желудочно-кишечных кровотечений в группе PTX. Однако это исследование было недостаточно мощным [76]. На сегодняшний день ни одно другое исследование не показало каких-либо дополнительных преимуществ для выживаемости от комбинированного лечения PTX и кортикостероидов [77,78]. Недавно проведенное рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование (STOPAH) в 65 больницах Соединенного Королевства, в котором приняли участие более тысячи пациентов, не выявило влияния PTX на выживаемость или прогрессирование заболевания у пациентов с тяжелым неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) в сравнении. к плацебо [79,80].Однако из-за отсутствия других вариантов лечения в некоторых центрах используется PTX.

Анти-TNF терапия: Проницаемость кишечника увеличивается у хронических алкоголиков, что способствует транслокации антигенов просвета кишечника, особенно эндотоксина, в печень и усиление продукции TNF-α [81]. Было обнаружено, что TNF-α коррелирует с тяжестью заболевания у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом [82], а также играет жизненно важную роль в вызванном алкоголем повреждении печени в различных моделях алкогольного поражения печени на животных [83].Кроме того, у мышей с дефицитом рецептора 1 TNF не развивается повреждение печени при употреблении алкоголя [83]. Основываясь на этих соображениях, были предприняты различные исследования на людях с использованием терапии против TNF. Хотя первоначальные исследования были признаны многообещающими, результаты не могли быть воспроизведены в более крупных клинических испытаниях. Крупное рандомизированное контролируемое исследование по сравнению одного преднизолона с комбинацией преднизолона и инфликсимаба пришлось прекратить до завершения из-за увеличения частоты инфицирования в группе, получавшей комбинацию преднизолона и инфликсимаба [84].Кроме того, до участия в исследовании пациенты должны были пройти скрининг на туберкулез и нокардию, что ограничивало его клиническую применимость [85].

Антиоксиданты: Алкоголь вызывает окислительный стресс, увеличивая количество активных форм кислорода (АФК) и снижая уровни эндогенных антиоксидантов [86]. Но на сегодняшний день все испытания антиоксидантов (таких как лецитин, β-каротин, витамин C, витамин E, аллопуринол, десфериоксамин и N-ацетилцистеин) отдельно или в комбинации со стероидами не принесли результатов [87,88].

Трансплантация печени: Трансплантация печени остается решающим методом лечения декомпенсированного цирроза в конечной стадии, вызванного ALD. У пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, не отвечающих на стероиды, трехмесячный уровень смертности составляет 70%, а с HRS уровень смертности составляет ≥ 90%, если пациенту не будет проведена трансплантация печени [89, 90]. В настоящее время существует очень мало вариантов лечения пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, которые не реагируют на стероиды и имеют оценку по шкале Лилля> 0,56.Таким образом, трансплантация печени остается единственной надеждой для таких пациентов, но вопрос трансплантации у алкоголиков всегда оставался дискуссионным. Обеспокоенность включает риск рецидива, плохое соблюдение послеоперационного ухода и АБП как болезнь, вызванную самим пациентом [91]. Рецидив после трансплантации — серьезная проблема, частота которой составляет 10-50% [92,93]. Мета-анализ факторов, ответственных за рецидив, выявил 3 основные переменные: плохая система социальной поддержки, семейный анамнез злоупотребления / зависимости от алкоголя и воздержание до трансплантации в течение 6 месяцев или меньше [94].Таким образом, нам нужен междисциплинарный подход, включая наличие отделения алкогольной зависимости, которое может значительно способствовать снижению рецидива алкоголя после трансплантации. Кроме того, необходимо психологическое обследование любого психического заболевания, чтобы определить пригодность пациента для трансплантации.

Большинство программ трансплантации требуют, чтобы пациенты воздержались от 6 месяцев перед трансплантацией [95]. Исследования, проведенные на протяжении многих лет, предоставили данные как за, так и против правила 6-месячного воздержания.В одном сообщении предполагалось, что 6-месячный период воздержания позволит печени восстановиться после лечения и, возможно, отпадет необходимость в трансплантации [96]. Другое исследование показало, что некоторое восстановление функции печени может произойти в течение 3 месяцев после воздержания, в то время как многие пациенты могут умереть в течение 6 месяцев ожидания. Это привело к предположению о возможном сокращении периода воздержания до 3 месяцев [97]. Еще одно исследование также бросило вызов правилу воздержания в течение 6 месяцев, продемонстрировав положительные эффекты ранней трансплантации печени у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, не отвечающих на стероидные препараты.В этом исследовании пациенты (с оценкой Лилля 0,88) после 13 дней отсутствия реакции на стероиды были включены в список трансплантатов, и было обнаружено, что 6-месячная выживаемость была выше у пациентов, которым была проведена ранняя трансплантация, чем у тех, кто этого не сделал ( 77% против 23%, P <0,001) [98].

Однако пациенты, перенесшие трансплантацию печени, демонстрируют высокую заболеваемость раком de novo [99,100], лимфопролиферативным заболеванием и раком кожи. В некоторых случаях также выявлялась плоскоклеточная карцинома ротоглотки или пищевода, вероятно, из-за кумулятивного эффекта курения и посттрансплантационных иммунодепрессантов.Кроме того, трансплантация печени из-за ALD связана с высоким уровнем сердечно-сосудистых осложнений [101].

Возможные новые терапевтические варианты при ALD

Достижения в фундаментальной науке помогли лучше понять патофизиологию ALD, что предоставило новые варианты лечения, как описано ниже.

Роль пробиотиков и антибиотиков: Здоровая кишечная флора критически важна для нашего благополучия. Изменения микрофлоры кишечника, вызванные алкоголем, играют важную роль в патогенезе алкогольного гепатита.Не менее важным для прогрессирования заболевания печени является вызванная алкоголем повышенная проницаемость кишечника, которая позволяет антигенам просвета кишечника, включая эндотоксин / ЛПС (компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий), достигать печени и способствовать синтезу и секреции нескольких воспалительные цитокины [102]. В различных исследованиях предлагалось использовать пробиотики для восстановления нормальной флоры кишечника у пациентов с ALD [103]. В исследовании, проведенном на пациентах с ALD, было показано, что использование пробиотиков (Bifidobacterium или Lactobacillus) в течение 4 недель увеличивает и нормализует фагоцитарную способность нейтрофилов и помогает снизить вызванное эндотоксинами повышение уровня цитокинов [104].Аналогичное исследование показало значительное улучшение уровней AST, ALT и γ-глутамилтрансферазы у пациентов с ALD, которым вводили пробиотики (Bifidobacterium или Lactobacillus) в течение 5 дней [105]. Рифаксимин, биохимическое производное рифамицина, препарата для лечения печеночной энцефалопатии, принимаемый в течение 28 дней в клинических испытаниях, снижал системные уровни эндотоксина [106]. Действительно, уровни ЛПС в крови помогают прогнозировать ответ на стероиды и смертность пациентов с алкогольным гепатитом [107]. Таким образом, изменение микрофлоры кишечника с помощью пробиотиков и антибиотиков может быть потенциальным терапевтическим подходом к лечению ALD, который активно исследуется.

Роль S-аденозилметионина и бетаина: S-аденозилметионин (SAM) является ключевым донором метила, который участвует во многих реакциях метилирования, критических для нормальной функции печени. SAM также действует как антиоксидант, активируя путь синтеза GSH. Сообщалось о снижении уровней SAM у пациентов с ALD; таким образом, повышение уровня SAM может быть потенциальной терапией. Различные исследования на животных показали, что повреждение печени можно обратить вспять, предотвратив снижение уровня SAM [108]. Кроме того, введение SAM снижает окислительный стресс и активацию звездчатых клеток печени [109].Рандомизированное контролируемое исследование с использованием SAM или плацебо в течение 2 лет у пациентов с алкогольным циррозом показало, что смертность и частота трансплантации печени были выше в группе плацебо, чем в группе SAM (29% против 12%) [110]. Таким образом, в будущем необходимы долгосрочные высококачественные испытания, чтобы установить его эффективность.

Как и SAM, лечение бетаином оказалось очень эффективным в улучшении травм печени на различных моделях животных [111, 112]. Путем реметилирования гомоцистеина с образованием метионина бетаин не только удаляет токсичные метаболиты гомоцистеина и S-аденозилгомоцистеина, но также генерирует SAM и нормализует потенциал метилирования [113].Бетаин защищает печень и предотвращает вызванный алкоголем стеатоз, окислительный стресс, апоптоз и аномальное накопление белка [111, 112] и распад серосодержащих аминокислот [114]. Необходимо провести клинические испытания с использованием бетаина.

Роль нацеливания на различные хемокины и интерлейкины: Хемокины играют ключевую роль в патогенезе алкогольного гепатита. Исследования показали, что различные хемокины и члены их подсемейства, включая CXCL5, CXCL6, CXCL10 и CCL20, заметно выше в печени с АСГ по сравнению с нормальной контрольной печенью, и более высокие уровни коррелируют с худшим прогнозом и исходами [115,116].Из них CCL20 является наиболее высоким хемокином в печени ASH, который привлекает лимфоциты, моноциты, клетки Th27 (Helper T17) и дендритные клетки. Последующее производство большего количества хемокинов и медиаторов воспаления в конечном итоге вызывает тяжелую нейтрофильную инфильтрацию и повреждение печени [117,118]. В будущем необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, может ли нацеливание на CCL20 и другие хемокины быть эффективным и безопасным терапевтическим подходом для пациентов с ALD.

IL-8 — один из наиболее важных хемоаттрактантов нейтрофилов, который в дальнейшем вызывает инфильтрацию печени, а также повышает портальное давление [115].Более высокий уровень ИЛ-8 у больных алкогольным гепатитом связан с худшим прогнозом [115]. Следует рассмотреть терапевтический подход к снижению уровня IL-8, так как он уменьшит нейтрофильную инфильтрацию печени и предотвратит прогрессирующее повреждение печени.

IL-22 играет важную роль в бактериальных инфекциях и восстановлении тканей. Он является частью семейства IL-10, который снижает выработку различных провоспалительных цитокинов [119]. Было обнаружено, что IL-22 обладает антиапоптотическим, антимикробным, антиоксидантным и антистеатотическим действием, поэтому его можно использовать в качестве терапевтического средства у пациентов с ALD.Было обнаружено, что уровни Т-хелперных клеток, продуцирующих IL-22, коррелируют с улучшением у пациентов с алкогольным гепатитом [120]. Введение рекомбинантного ИЛ-22 показало улучшение повреждения печени у мышей, получавших этанол [121], а на животной модели острого гепатита, в то время как блокирование рецептора ИЛ-22 приводило к обострению заболевания [122]. Таким образом, повышение уровня IL-22 может быть потенциальной терапией ALD.

IL-17 увеличивает хемотаксис нейтрофилов и различных других хемокинов, а его уровни повышаются при алкогольном гепатите [123].Секукинумаб, моноклональное антитело против IL-17, показал положительные результаты в клинических испытаниях ревматоидного артрита, псориаза и увеита [124]. До сих пор не проводилось исследований у пациентов с заболеваниями печени с использованием этого моноклонального антитела, которое могло бы быть потенциальной терапией.

Роль эндоканнабиноидов: Передача сигналов эндоканнабиноидов через каннабиноидные рецепторы CB-1 и CB-2 вовлечена в патогенез ALD [125]. Исследования на животных моделях алкогольного поражения печени показали, что мыши с дефицитом CB1 устойчивы, тогда как мыши с дефицитом CB2 более восприимчивы к жировому поражению печени [126,127].Эти данные свидетельствуют о том, что терапию, направленную на рецепторы CB1 и CB2, следует использовать в качестве альтернативы для лечения ALD.

Роль остеопонтина: Имеются существенные доказательства того, что остеопонтин (ОПН) играет заметную роль в заживлении ран в ответ на повреждение многих органов [128]. Это белок внеклеточного матрикса с профиброгенными свойствами, который, как было обнаружено, высоко экспрессируется у пациентов с алкогольным гепатитом [129]. Одно исследование продемонстрировало ослабление алкогольного опосредованного заболевания печени у мышей, лишенных OPN [130].Для оценки OPN как потенциальной терапевтической мишени необходимо провести дополнительные исследования.

Терапия стволовыми клетками: Ионная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — это развивающаяся область. Хотя в этой области проводились ограниченные исследования, это может быть многообещающим терапевтическим подходом в будущем. Недавние исследования показали, что трансплантация стволовых клеток может уменьшить воспаление печени и улучшить фиброз у пациентов с циррозом печени [131]. Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) напрямую ингибируют активацию звездчатых клеток печени и могут также вызывать апоптоз звездчатых клеток печени [132].Сообщалось также, что они стимулируют пролиферацию эндогенных гепатоцитов [133, 134]. Пилотное исследование, проведенное на 12 пациентах с ALD для оценки регенеративной способности печени после инфузии MSC, полученного из костного мозга, через печеночную артерию, показало улучшение гистологической классификации с общим снижением TGF-β, коллагена 1 типа и гладких мышц. актин [135]. Значительное улучшение показателей по шкале Чайлд-Пью и уровней альбумина было отмечено в другом аналогичном исследовании с участием 9 пациентов с циррозом печени, получавших стволовые клетки костного мозга через воротной вены [136].Сообщалось также, что функция печени улучшилась после терапии стволовыми клетками у пациентов с циррозом [137]. Результаты этих исследований обнадеживают, и терапия стволовыми клетками может служить потенциальным прорывом в лечении ALD. Однако преимущества и безопасность стволовых клеток следует изучить в крупномасштабном РКИ.

ЛЕЧЕНИЕ НАЖБП

Как и ALD, на сегодняшний день не существует эффективного лечения NAFLD. В отсутствие доказанной эффективной терапии мы должны придерживаться мультидисциплинарного подхода к лечению НАЖБП, при котором учитывается комбинация лекарств и факторов для противодействия множественным патологическим факторам риска, связанным с НАЖБП.Они кратко изложены в таблице и более подробно рассматриваются ниже.

Таблица 2

Варианты лечения неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита

Изменения образа жизни	Потеря веса
	Диетические изменения
	Физические упражнения
Сенсибилизаторы инсулина	Сенсибилизаторы инсулина	Тиазолидиндиона
Сенсибилизаторы инсулина	Метформин
Гиполипидемические препараты	Статины
Гиполипидемические препараты	Эзетимиб
Гепатопротекторы	УДХК
Антиоксиданты	Аналоги витамина E	агонисты
Ингибиторы DPP-IV
Противовоспалительные средства	PTX
Прочие	Пробиотики
	Блокаторы рецепторов ангиотензина
	Антагонисты эндоканнабиноидов
	Бариатрическая хирургия
	Трансплантация печени
Возможные новые терапевтические возможности	Ингибиторы каспаз
	Ингибиторы ASK1
	p38 Ингибиторы MAPK
	PPAR42	агонистов альфа и дельта Агонисты FXR
	Ингибиторы NOX-1/4
	Антагонисты галектина-3
	Ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы
	Аналоги FGF-21 и FGF-19
	Ингибиторы CCR2 и CCR2
	Ингибиторы SCD-1
	Лизилоксидазоподобные 2 ингибитора
	Сиртуины

Потеря веса, модификация диеты и изменения образа жизни

Лечение в основном направлено на потерю веса и уменьшение факторов риска, так как большинство пациентов страдают ожирением или метаболизмом синдром [138].Снижение веса на 3–5% снижает стеатоз, в то время как снижение веса на ≥ 5–7% помогает избавиться от НАСГ. Более значительное снижение веса (, т.е. , ≥ 10%) также может улучшить фиброз печени. Похудение происходит в основном за счет изменения диеты и физических упражнений. Однако недостатком такого подхода является несоблюдение режима лечения и несоблюдение сроков [139]. Различные исследования показали пользу снижения веса при НАЖБП [140]. Модификация диеты также играет ключевую роль, поскольку диета, богатая углеводами, особенно с высоким содержанием фруктозы, является основной причиной ожирения, инсулинорезистентности и развития НАЖБП [141].Таким образом, потребление сахара должно быть ниже 10% от общего количества калорий в день, и таким пациентам следует избегать диеты, богатой фруктозой. Следует включить продукты, богатые жирными кислотами омега-3, а продукты, богатые насыщенными жирами и жирными кислотами омега-6, исключить из рациона [142]. Диета, богатая омега-3 жирными кислотами, способствует окислению жирных кислот и снижает синтез жирных кислот, тем самым улучшая липидный профиль. Следует поощрять потребление рыбы и рыбьего жира, поскольку они богаты жирными кислотами омега-3 [143].Таким образом, диета и умеренные физические нагрузки являются предпочтительными методами естественного похудания. Исследование также показало, что сочетание изменения диеты и физических упражнений снижает уровень АЛТ у пациентов с НАЖБП лучше, чем сенсибилизаторы инсулина или другие гипогликемические препараты [144]. Потеря веса также полезна, поскольку улучшает профиль риска сердечно-сосудистых заболеваний [145]. Тем не менее, следует отметить, что потеря веса должна быть постепенной, так как очень быстрая потеря веса связана с обострением стеатогепатита и повышенным риском печеночной недостаточности [146] и камней в желчном пузыре [147].

Помимо естественного похудания, для контроля веса используются такие препараты, как орлистат и сибутрамин. Орлистат — ингибитор липазы, препятствующий всасыванию жиров в печени и кишечнике, вызывая потерю веса. Сибутрамин, с другой стороны, является антагонистом обратного захвата серотонина, подавляющим аппетит. Оба агента показали снижение уровня трансаминаз в сыворотке и стеатоза печени [148, 149].

Сенсибилизаторы инсулина

Поскольку НАЖБП тесно связана с ожирением и метаболическим синдромом, и оба состояния вызывают инсулинорезистентность, стратегии лечения неизменно включают агенты, повышающие чувствительность к инсулину.

Тиазолидиндион: Тиазолидиндионы (TZD) являются агонистами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR) -γ, которые повышают чувствительность к инсулину в печени и периферической крови [150] за счет увеличения на уровней адипонектина в плазме [151]. Кроме того, показано, что адипонектин обладает противофиброзными и противовоспалительными свойствами. Таким образом, эти препараты нацелены на множество факторов, участвующих в патогенезе НАЖБП, таких как высокая инсулинорезистентность, низкие уровни адипонектина и высокие провоспалительные цитокины.TZD первого поколения (троглитазон) показали улучшение при стеатогепатите, но их пришлось прекратить из-за гепатотоксичности [152]. Однако это проложило путь для TZD второго поколения (розиглитазон и пиоглитазон), которые не являются гепатотоксичными и показали улучшение инсулинорезистентности, стеатоза печени и уровней аминотрансфераз [153, 154]. Может потребоваться длительная терапия TZD второго поколения, так как их преимущества имеют тенденцию к исчезновению при прекращении лечения; однако длительная терапия связана с различными побочными эффектами, такими как застойная сердечная недостаточность, увеличение веса, периферические отеки, анемия и остеопороз [155, 156].Кроме того, было обнаружено, что одна только терапия TZD без изменения питания и образа жизни часто неэффективна [154]. Таким образом, нам необходимы дополнительные исследования на более широкой популяции с комбинацией других препаратов, чтобы найти безопасные и эффективные варианты лечения.

Метформин: Метформин, гипогликемический препарат, используется для лечения сахарного диабета 2 типа. Метформин улучшает печеночную и периферическую инсулинорезистентность за счет снижения печеночного глюконеогенеза, липогенеза и реабсорбции глюкозы из кишечника и увеличения окисления жирных кислот [157].Хотя метформин не вызывает увеличения веса в виде TZD, он может вызывать некоторые незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, а иногда у пациентов с почечной недостаточностью наблюдается лактоацидоз. Различные исследования документально подтвердили повышение чувствительности к инсулину, уровня холестерина и аминотрансферазы у пациентов с НАСГ, принимающих метформин, но результаты неоднозначны при оценке улучшения стеатоза под контролем биопсии и оценки активности НАСГ (НАС) [158]. Таким образом, хотя его эффективность в качестве монотерапии остается спорной, метформин может быть частью мульти-терапевтического режима лечения пациентов с НАЖБП.

Гиполипидемические средства

НАЖБП часто ассоциируется с ожирением и метаболическим синдромом, который характеризуется гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией. Следовательно, может быть полезным использование средств, снижающих уровень липидов. В то время как клофибрат не оказал положительного влияния на печеночные тесты или гистологические показатели [159], гемфиброзил показал улучшение уровней АЛТ у пациентов с НАЖБП по сравнению с плацебо [160]. Статины также были опробованы, но показали различные эффекты.Тем не менее, следует назначать гиполипидемические средства, поскольку большинство пациентов с НАЖБП гиперлипидемичны и, следовательно, имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Эзетимиб, препарат, ингибирующий реабсорбцию липидов из кишечника, снижает уровни TNF-α в сыворотке [161], содержание липидов в печени и уровни ALT на мышиной модели НАЖБП [162]. Ожидаются исследования этого препарата на людях.

УДХК

Этот препарат обладает гепатопротекторными свойствами и изучался в различных клинических испытаниях для лечения НАЖБП.Первоначальные небольшие исследования показали улучшение уровней ферментов печени и стеатоз печени [159], но последующие РКИ не показали улучшения гистологии печени или аминотрансфераз [163]. Таким образом, УДХК не одобрена в качестве монотерапии, но является частью режима комбинированного лечения в различных исследованиях НАЖБП, которые продолжаются.

Витамин E

Генерация АФК играет важную роль в прогрессировании НАСГ [164]. Витамины E и C снижают окислительный стресс, поэтому их оценивали у пациентов с НАСГ.Различные клинические испытания витамина E показали улучшение тестовых функций печени и снижение маркеров окислительного стресса, но было отмечено значительно меньшее улучшение гистологической классификации заболевания [165, 166]. Недавнее исследование с использованием комбинации витаминов E и C в течение 6 месяцев показало, что они не лучше плацебо для лечения пациентов с НАСГ [167]. Одно исследование с участием трех групп, включающих плацебо, комбинацию УДХК и витамин Е / УДХК, показало улучшение гистологии только в группе комбинации витамина Е / УДХК [168].Другое испытание, сравнивающее комбинацию пиоглитазона и витамина E с одним витамином E в течение 6 месяцев, показало снижение сывороточной АЛТ в обеих группах, но значительное гистологическое улучшение наблюдалось только в группе комбинированной терапии [169]. Метаанализ, включающий добавление высоких доз витамина E, показал увеличение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что снизило энтузиазм по поводу терапии витамином E [170].

Аналоги инкретина

Агонисты глюкагоноподобного пептида 1: Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) представляет собой инкретиновый гормон, который продуцируется L-клетками слизистой оболочки кишечника.GLP-1 имеет короткий период полураспада, так как он быстро разлагается дипептидилпептидазой IV (DPP-IV). Агонисты GLP-1 устойчивы к DPP-IV и полезны, поскольку они снижают уровни глюкозы в крови за счет уменьшения секреции глюкагона, задерживают опорожнение желудка и стимулируют β-клетки поджелудочной железы для увеличения секреции инсулина. Кроме того, эти агонисты оказывают центральное подавляющее действие на аппетит и способствуют снижению веса, что является благоприятным исходом для пациентов с НАЖБП / НАСГ с ожирением [171]. На модели мышей с ожирением было показано, что он улучшает чувствительность к инсулину и снижает стеатоз печени [172].

В различных клинических испытаниях лираглутид оказался эффективным терапевтическим препаратом для диабетиков 2 типа, обеспечивающим хороший гликемический контроль и значительную потерю веса у таких пациентов. Поскольку диабет является важным компонентом метаболического синдрома и связанного с ним развития НАЖБП, эффективный гликемический контроль и потеря веса делают лираглутид подходящим вариантом лечения НАЖБП [173]. В клиническом исследовании фазы 2 (исследование LEAN) с 52 субъектами НАСГ, принимавшими лираглутид, по сравнению с плацебо, 39% пациентов, принимавших лираглутид , по сравнению с 9% пациентов, принимавших плацебо, достигли первичной конечной точки (гистологическое разрешение НАСГ без ухудшения фиброза).У двух (9%) из 23 пациентов в группе лираглутида против у восьми (36%) из 22 пациентов в группе плацебо наблюдалось прогрессирование фиброза. Испытание было разработано с использованием одногруппового метода А’Херна, который требовал восьми (38%) из 21 успеха в группе лираглутида, чтобы эффект лираглутида считался клинически значимым. Группа лечения лираглутидом также показала улучшенную чувствительность к инсулину, снижение выработки глюкозы в печени и липогенез (ClinicalTrials.gov — {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01237119», «term_id»: «NCT01237119»}} NCT01237119).Таким образом, лираглутид был безопасен, хорошо переносился и привел к гистологическому разрешению НАСГ, что требует более длительных исследований у таких пациентов [174, 175].

Ингибитор DPP-IV: DPP-IV инактивирует оба инкретиновых гормона (GIP, GLP-1), поэтому ингибиторы DPP-IV используются при лечении диабета 2 типа [176]. У пациентов с НАСГ наблюдается более высокая экспрессия DPP-IV [177]. Поперечное исследование диабетиков 2 типа без каких-либо явных заболеваний печени и пациентов с НАЖБП выявило сильную положительную корреляцию сывороточной активности DPP-IV и инсулинорезистентности с ферментами печени только у пациентов с НАЖБП [178].Активность DPP-IV в сыворотке не увеличивалась у диабетиков 2 типа без признаков заболевания печени. Это заставило авторов предположить, что повышенный уровень DPP-IV в сыворотке, о котором сообщалось в более ранних исследованиях у диабетиков 2 типа, мог быть связан с некоторыми не диагностированными заболеваниями печени и что избыток DPP-IV, обнаруженный в сыворотке пациентов с НАЖБП, имеет печеночное происхождение. . Они также предположили, что сывороточный DPP-IV следует рассматривать как потенциальный биомаркер заболевания печени [178]. Это предположение было также подтверждено другим исследованием, в котором анализировались образцы биопсии печени человека и была показана сильная корреляция экспрессии DPP-IV со стадиями жировой дистрофии печени и НАСГ [179].

Кроме того, ингибитор DPP-IV, такой как ситаглиптин, снижает стеатоз печени и уровни сывороточных трансаминаз при назначении пациентам с диабетической НАЖБП [180, 181]. В недавнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что ситаглиптин безопасен, но не более эффективен, чем плацебо, в улучшении стеатоза и фиброза печени у пациентов с НАЖБП. Однако по сравнению с ситаглиптином в группе плацебо сообщалось об увеличении уровней гиалуроновой кислоты и повышении индекса FIBROSpect II (показатель фиброза печени) [182].Другое РКИ, сравнивающее ситаглиптин и плацебо, также не выявило улучшения показателей фиброза или НАС после 24 недель терапии, но сообщило, что ситаглиптин повышает уровень адипонектина и снижает уровни γ-глутамилтрансферазы [183]. На сегодняшний день было проведено всего несколько клинических испытаний ситаглиптина. Однако, несмотря на отсутствие убедительных доказательств, нельзя исключать эффективность ситаглиптина в улучшении фиброза печени при НАЖБП. Это связано с тем, что испытания не только были недостаточно мощными, но и, возможно, были недостаточно продолжительными, чтобы оценить их эффективность.Следовательно, эффект стаглиптина следует оценивать в более продолжительных клинических испытаниях с большим числом включенных пациентов с НАЖБП / НАСГ.

PTX

PTX может быть потенциально полезным при НАЖБП из-за его эффектов на снижение свободнорадикального окислительного стресса, уровней TNF-α и потенциальных антифиброзных свойств [184]. В некоторых исследованиях PTX показал улучшение стеатоза, лобулярного воспаления и баллонной дегенерации по сравнению с исходным уровнем, но улучшение не было клинически значимым по сравнению с плацебо [185].В небольшом РКИ с участием пациентов с НАСГ прием 400 мг ПТК три раза в день в течение 1 года снизил стеатоз печени, воспаление и НАС на ≥ 2 балла и умеренно снизил фиброз [186]. Этот благоприятный ответ был обусловлен снижением перекисного окисления липидов, опосредованного свободными радикалами [187]. В двух недавних небольших РКИ, оценивающих роль PTX, также было показано положительное действие за счет улучшения ферментов печени и гистологии у пациентов с НАЖБП [188, 189]. В недавнем метаанализе было обнаружено, что только PTX и OCA улучшают фиброз у пациентов с НАСГ [190].Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для определения его роли в лечении НАЖБП / НАСГ.

Другое

Пробиотики: Подобно пациентам с алкоголем, пациенты с НАЖБП также демонстрируют избыточный бактериальный рост в кишечнике, повышенную проницаемость кишечника и повышенную межклеточную утечку просветных антигенов кишечника — факторы, которые способствуют развитию НАСГ. Таким образом, пробиотики могут быть терапевтическим вариантом для пациентов с НАСГ [191, 192]. В РКИ улучшение ферментов печени было отмечено у пациентов с НАЖБП, получавших Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus, по сравнению с плацебо [193].В другом исследовании пациенты, рандомизированные на комбинацию Bifidobacterium longum с фруктоолигосахаридами плюс изменение образа жизни (диета и упражнения) или только изменение образа жизни в течение 24 недель [194], показали значительное снижение стеатоза, TNF-α, AST и NAS в группа комбинированного лечения. Таким образом, пробиотики также могут быть частью комбинированной терапии для пациентов с НАЖБП.

Блокаторы рецепторов ангиотензина: НАЖБП часто ассоциируется с метаболическим синдромом, а артериальная гипертензия является важным компонентом метаболического синдрома.Таким образом, блокаторы рецепторов ангиотензина могут быть частью комбинированной терапии НАЖБП. Небольшое пилотное исследование пациентов с НАСГ показало улучшение некровоспаления и фиброза при лечении лозартаном (антагонистом рецепторов ангиотензина II) [195]. Для изучения их потенциала в лечении НАЖБП необходимы более масштабные исследования.

Антагонисты эндоканнабиноидов: CB1 и CB2 представляют собой два рецептора, которые опосредуют активность эндоканнабиноидов (EC). Рецептор CB1 в основном экспрессируется в головном мозге и печени, тогда как CB2 в основном экспрессируется в иммунных клетках.Было обнаружено, что эти рецепторы активируются при различных заболеваниях печени [196]. Анандамид, высокоэффективный эндогенный агонист, способствует ожирению, вызванному диетой, и стеатозу печени у мышей посредством действия на рецепторы CB-1 [197]. Напротив, мыши, получавшие нокаут CB-1 или римонабант (антагонист рецептора CB-1) с высоким содержанием жиров, имели меньший стеатоз и прибавку в весе, чем контрольные [198]. Однако, хотя римонабант был эффективен в способствовании снижению веса пациентов с ожирением во многих клинических испытаниях, он также вызывал невыносимые побочные эффекты, такие как депрессия, беспокойство и усиление суицидальных наклонностей, что привело к его прекращению для повседневного использования.Таким образом, требуются новые блокаторы каннабиноидных рецепторов 1 типа с селективностью в отношении периферических рецепторов, которые могут иметь благоприятные метаболические преимущества, но снижать психические побочные эффекты [199, 200].

Бариатрическая хирургия: Было обнаружено, что стабильная потеря веса с помощью физических упражнений и изменения образа жизни повышает чувствительность к инсулину и улучшает гистологию печени у пациентов с НАЖБП. Но быстрая потеря веса, вызванная бариатрической хирургией, увеличивает риск развития печеночной недостаточности, особенно у пациентов с циррозом [201, 202].Бариатрическая хирургия в основном проводится пациентам с НАЖБП без цирроза печени, страдающим патологическим ожирением. Однако он не рекомендуется в качестве основного метода лечения таких пациентов, поскольку все еще существует риск развития печеночной недостаточности в послеоперационном периоде.

Трансплантация печени: Пациентам с НАЖБП с терминальной стадией декомпенсированной болезни печени следует рассмотреть возможность трансплантации печени. Но это не навсегда, поскольку было показано, что НАЖБП рецидивирует в печени после трансплантации [203]. Это связано с тем, что трансплантация не корректирует многофакторные изменения пути, ответственные за развитие НАЖБП / НАСГ.Следовательно, цели терапии до и после трансплантации всегда должны быть направлены на контроль веса, правильное питание и адекватный контроль уровня глюкозы и липидов.

Возможные новые терапевтические возможности при НАЖБП

С развитием технологий, особенно биоинформатики и биогенетики, в настоящее время испытываются новые методы лечения НАСГ, некоторые из которых рассматриваются ниже.

Ингибирование каспаз / emricasan: Каспазы представляют собой ферменты, которые необходимы для завершения различных путей апоптоза и для стимуляции различных цитокинов и, следовательно, могут быть потенциальной терапевтической мишенью.Различные исследования на животных, проведенные в прошлом, подтвердили этот подход [204, 205]. Эмриказан, ингибитор панкаспазной протеазы, ингибирует апоптоз, воспаление и фиброз на доклинической модели НАСГ. Предварительный отчет клинического исследования фазы II показал значительное снижение уровней АЛТ и cCK18 в сыворотке крови у пациентов с НАЖБП [206]. Терапевтические эффекты этого препарата также были изучены при различных других фиброзных заболеваниях печени, где было показано, что он снижает градиент венозного давления в печени (HVPG).Исследование фазы II на пациентах с НАСГ с фиброзом (идентификатор ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02686762», «term_id»: «NCT02686762»}} NCT02686762) в настоящее время проводится оценка эффективности эмриказана (10 мг и 100 мг / сут в течение 72 недель) для улучшения фиброза без ухудшения НАСГ (первичная конечная точка) и для оценки гистологического улучшения или разрешения НАСГ (вторичная конечная точка).

Ингибиторы ASK1 / ASK1-I: Киназа 1, регулирующая сигнал апоптоза / ASK1 представляет собой киназу MAP3 (митоген-активируемую киназу протеина 3), которая индуцирует апоптоз и фиброз при активации такими стимулами, как гипергликемия, TGF-β и ROS.Было показано, что этот фермент активируется у пациентов с НАСГ. GS 4997, первый в своем классе пероральный низкомолекулярный ингибитор ASK1, вводимый животным с установленным НАСГ, показал значительное снижение стеатоза печени, фиброза, веса тела, уровня глюкозы в крови натощак, инсулинорезистентности, липогенеза, биосинтеза холестерина, плазменного AST / Уровни АЛТ, растворимый / нерастворимый коллаген и многие метаболические параметры НАСГ [207-209]. GS-4997 в настоящее время исследуется во второй фазе клинического исследования пациентов с НАСГ (ClinicalTrials.gov Идентификатор: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02466516», «term_id»: «NCT02466516»}} NCT02466516).

Ингибиторы p38 MAPK: Хроническое воспаление является одним из факторов риска, который способствует прогрессированию НАЖБП. Киназы, активируемые митогеном p38 (p38 MAPK), представляют собой стресс-киназу, активация которой, как было показано, способствует воспалению [210–212]. У млекопитающих идентифицированы четыре изоформы p38 MAPK: p38a, b, c и d. Недавно было показано, что изоформы -c и -d p38 MAPK вносят вклад в развитие стеатоза и НАСГ в различных моделях НАЖБП, регулируя активацию Т-клеток, рекрутирование нейтрофилов и продукцию TNF-α макрофагами [213, 214].Исследования показали более высокую экспрессию белка p38 в печени у людей с ожирением и стеатозом. Таким образом, делеция p38 -c и -d в миелоидных клетках предотвращает миграцию нейтрофилов в печень, защищая этих животных от вызванного диетой стеатоза и воспаления [215]. Следовательно, p38 MAPK может быть эффективной потенциальной мишенью для терапии НАЖБП.

Агонисты PPAR-α и -δ (элафибранор): PPAR-α в основном экспрессируется в печени и в основном участвует в метаболизме липидов, в то время как PPAR-δ обнаруживается в различных тканях организма и участвует в окислении жирных кислот. и чувствительность к инсулину.На различных моделях животных было показано, что PPAR защищает гепатопротектор () через , снижая накопление липидов, воспаление и фиброз [216-218]. В РКИ (Clinicaltrials.gov {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01694849», «term_id»: «NCT01694849»}} NCT01694849) суточная доза составляет 80 или 120 Пациентам с НАСГ без цирроза печени назначали элафибранор или плацебо в течение 52 недель [219]. Основная конечная точка этого исследования (то есть разрешение НАСГ без ухудшения фиброза) не была достигнута.Однако было обнаружено, что у пациентов с исходным НАС ≥ 4, получавших препарат в дозе 120 мг / сут, наблюдалось значительное уменьшение воспаления печени. Тем не менее эффективность элафибранора была описана как неоптимальная. Другое исследование находится в фазе 3 клинических испытаний для уточнения эффективности Элафибранора (GFT505) (ClinicalTrials.gov-: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02704403», «term_id»: » NCT02704403 «}} NCT02704403), чтобы улучшить гистологический класс и снизить общую смертность и исходы, связанные с печенью, у пациентов с НАСГ и фиброзом.

Агонисты рецептора Фарнезоида X / FXR (Обетихолевая кислота): Обетихолевая кислота (OCA) является агонистом рецептора Фарнезоида X. Это синтетическое производное хенодезоксихолевой кислоты природных желчных кислот (CDCA), с активностью в 100 раз больше, чем CDCA. Рецептор Фарнезоида X является рецептором ядерного гормона, который регулирует метаболизм желчи, холестерина, глюкозы и липидов [220, 221]. Эти рецепторы действуют на через несколько путей ; они ингибируют печеночный липогенез, глюконеогенез, гликогенолиз, поддерживают баланс холестерина и улучшают чувствительность к инсулину [222, 223].В различных моделях на животных ОСА продемонстрировала противовоспалительные и антифиброзные свойства, а также улучшает инсулинорезистентность и стеатоз печени [224]. На модели на животных было показано, что ОСА снижает воспаление и фиброз печени, а также снижает внутрипеченочное сосудистое сопротивление и улучшает портальную гипертензию [225]. Также на модели животных с запущенным циррозом печени было показано, что лечение ОСА снижает транслокацию кишечных бактерий с 78,3% до 33,3% ( P <0,01), что указывает на его влияние на поддержание целостности кишечного барьера.Таким образом, его можно использовать как вариант для предотвращения бактериальной инфекции у таких пациентов [226]. В небольшом пилотном исследовании пациентов с диабетом и НАЖБП было показано снижение веса и сывороточных уровней γ-глутамилтрансферазы, а также улучшение фиброза печени [227]. Многоцентровое испытание (испытание FLINT: {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT01265498", "term_id": "NCT01265498"}} NCT01265498) показало снижение NAS, улучшение при стеатозе печени и небольшом снижении фиброза печени у пациентов с нецирротической НАЖБП при суточной дозе 25 мг ГЦА по сравнению с плацебо [228].В настоящее время проводится фаза 3, двойное слепое многоцентровое РКИ для оценки безопасности и эффективности ОСА у пациентов с НАСГ (идентификатор ClinicalTrials.gov: {"type": "клиническое испытание", "attrs": {"text": "NCT02548351) "," term_id ":" NCT02548351 "}} NCT02548351). Эффект ОСА на гистологию печени у пациентов с нецирротическим НАСГ с фиброзом 2 или 3 стадии будет сравниваться с плацебо. 2065 пациентов рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для приема 10 мг ОСА, 25 мг ОСА или плацебо. Промежуточный анализ должен быть выполнен в 18 месяцев, а завершение исследования ожидается через 6 лет.Однако увеличение общего холестерина и триглицеридов с уменьшением липопротеинов высокой плотности также наблюдалось в группе OCA по сравнению с плацебо [228]. Два исследования фазы I, проведенные у здоровых людей, получавших ГКА в течение 14-20 дней, также сообщили о снижении ЛПВП и повышении холестерина ЛПНП, независимо от дозы ГКА (5, 10 или 25 мг в день) [229, 230]. Эти проатерогенные эффекты могут вызывать беспокойство у пациентов с НАЖБП, которые уже имеют высокий риск сердечно-сосудистых побочных эффектов из-за дислипидемии.Следовательно, оправдана комбинированная терапия с агонистом FXR и агентами, предотвращающими атеросклероз. Помимо OCA, тестируются различные другие агонисты FXR, такие как GW4064, PX20606, GS-9674 и INT-767. GW4064, PX20606 и GS-9674 являются синтетическими нестероидными агонистами FXR. INT-767 является двойным агонистом FXR и TGR5 (трансмембранный рецептор желчных кислот G-белка), в то время как BAR502 является двойным агонистом рецепторов FXR и GPBAR1. На различных моделях животных было показано, что эти агонисты улучшают гистологические характеристики НАСГ, стеатоз и фиброз [231-234].Таким образом, ожидаются клинические испытания и для этих агентов.

Ингибиторы NOX-1/4: НАДФН-оксидаза (NOX) — это фермент, катализирующий производство АФК [235]. В различных моделях на животных эти ферменты экспрессируются на звездчатых клетках печени и способствуют фиброзу и воспалению печени [236]. В модели на мышах было обнаружено, что ингибитор NOX 1/4 (GKT137831) снижает продукцию ROS и экспрессию фиброзных генов, тем самым уменьшая воспаление и фиброз печени [235]. Следовательно, эти агенты могут иметь положительный эффект в уменьшении фиброза печени у пациентов с НАСГ, но требуют дальнейших исследований.

Антагонисты галектина-3: Галектины — это белки, которые связываются с концевыми остатками галактозы на гликопротеинах [237]. Обычно они экспрессируются в иммунных клетках и находятся на очень низком уровне в организме, но их уровни повышаются во время воспаления и фиброза [238, 239]. У мышей с нокаутом галектина-3 наблюдается снижение фиброза печени после повреждения печени. GR-MD-02, ингибитор галектина-3, показал уменьшение фиброза, стеатоза печени и отложения коллагена на различных животных моделях с НАСГ [240].В настоящее время проводится клиническое испытание фазы II для оценки безопасности и эффективности GR-MD-02 для лечения фиброза печени и связанной с ним портальной гипертензии у пациентов с циррозом НАСГ (Идентификатор ClinicalTrials.gov: {«тип»: «клинический- пробная «,» attrs «: {» текст «:» NCT02462967 «,» term_id «:» NCT02462967 «}} NCT02462967). В это исследование были включены пациенты с портальной гипертензией и циррозом НАСГ, подтвержденным биопсией (за исключением субъектов со средним и большим варикозным расширением вен и пациентов с декомпенсированным циррозом).Ожидаемая дата первичного завершения — октябрь 2017 г., а завершение исследования — февраль 2018 г.

Ингибитор ацетил-КоА-карбоксилазы: Малонил-кофермент А играет ключевую роль в метаболизме жирных кислот, который поддерживает баланс между липогенезом и окислением липидов [241 ]. Он способствует синтезу жирных кислот и ингибирует β-окисление липидов. Малонил-КоА образуется из ацетил-КоА, и ключевым ферментом, регулирующим этот процесс, является ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС). Следовательно, ингибирование АСС предотвращает синтез жирных кислот и способствует их окислению.На мышиной модели НАЖБП было показано, что ингибирование ACC снижает стеатоз печени, липогенез и увеличивает чувствительность к инсулину и окисление жирных кислот [241]. Хроническое введение ND-630 (ингибитор изоферментов 1 и 2 АЦК) крысам с ожирением, вызванным диетой, и крысам с диабетом Цукера с ожирением вызывало снижение стеатоза печени, снижение гемоглобина A1C (снижение на 0,9%) и повышение чувствительности к инсулину [242]. Также в перекрестном рандомизированном двойном слепом исследовании введение однократной дозы NDI-010976 (высокоэффективного и селективного ингибитора как ACC1, так и ACC2) субъектам с избыточной массой тела / ожирением ингибировало липогенез de novo в зависимости от дозы. [243].В совокупности все эти результаты свидетельствуют о его полезности при лечении метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и жировой болезни печени. Таким образом, необходимы крупные долгосрочные клинические испытания на людях.

Аналоги FGF-21 и FGF-19: FGF-21 (фактор роста фибробластов 21) представляет собой гормон, который секретируется в основном печенью. Это вызванный голоданием пептидный гормон с плейотропными эффектами, уровни которого в основном повышаются во время голодания [244, 245]. В то время как концентрации FGF-21 повышены у людей с НАЖБП, недостаток FGF-21 ухудшал метаболические нарушения в модели НАСГ на животных [246].Напротив, было обнаружено, что лечение аналогом FGF-21 (BMS-986036) улучшает чувствительность к инсулину, стеатоз печени и снижает липогенез [247]. В другой животной модели НАСГ {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «LY240531», «term_id»: «1257384399», «term_text»: «LY240531»}} LY240531 ( вариант FGF-21), как было показано, увеличивает окисление жирных кислот за счет увеличения потребления кислорода митохондриями печени. Кроме того, были снижены различные воспалительные маркеры и уровни AST и ALT, что свидетельствует об ослаблении повреждения печени [248].BMS-986036 в настоящее время оценивается в рамках фазы II испытания пациентов с НАСГ (идентификатор ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02413372», «term_id»: » NCT02413372 «}} NCT02413372).

Активация FXR в терминальной части подвздошной кишки желчной кислотой способствует секреции FGF-19, что, в свою очередь, снижает синтез желчных кислот и глюконеогенез [245]. Это также приводит к активации рецептора FGFR4, который оказывает пролиферативное влияние на гепатоциты, повышая, таким образом, потенциал онкогенеза [249].Было показано, что NGM-282, вариант FGF-19, снижает синтез желчных кислот и глюконеогенез, не оказывая канцерогенного эффекта [245]. В предварительном доклиническом исследовании было показано, что NGM-282 улучшает стеатоз печени и гистологические характеристики НАСГ на модели животных [250].

Ингибитор CCR2 и CCR5 (ценикривирок): CCR2 и CCR5 представляют собой хемокиновые рецепторы, которые в основном экспрессируются в различных иммунных клетках, таких как моноциты, макрофаги, клетки Купфера, естественные клетки-киллеры, Т-клетки и стимулируют звездчатые клетки печени, тем самым способствуя фиброзу.Эти рецепторы могут подавляться ценикривироком (CVC), который является ингибитором рецепторов CCR2 и CCR5. Было показано, что CVC снижает фиброз и воспаление на различных животных моделях НАСГ, индуцированного диетой или НАСГ, индуцированного веществами [251–254]. В настоящее время проводится испытание (идентификатор ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT02217475», «term_id»: «NCT02217475»}} NCT02217475) с CVC для изучения. его эффективность у пациентов с НАСГ с фиброзом. Он будет сравнивать более короткое лечение и более длительное лечение сердечно-сосудистых заболеваний и оценивать корреляцию между уменьшением воспаления и фиброзом [255].

Ингибиторы SCD-1 (арамхол): Арамхол представляет собой синтетическую липидную молекулу, которая снижает накопление жира в печени за счет уменьшения липогенеза и увеличения окисления жирных кислот путем ингибирования фермента стеароил-кофермента А-десатуразы 1 (SCD1) [256]. Было обнаружено, что этот препарат значительно снижает содержание жира в печени у 60 пациентов с НАЖБП, которым давали 100 или 300 мг этого препарата ежедневно в течение 3 месяцев; влияние препарата на фиброз не определено [256]. Фаза II клинических испытаний этого препарата продолжается на пациентах с НАСГ с фиброзом (ClinicalTrials.gov Идентификатор: {«тип»: «клиническое испытание», «attrs»: {«текст»: «NCT02279524», «term_id»: «NCT02279524»}} NCT02279524).

Ингибитор лизилоксидазоподобного 2 (симтузумаб): Лизилоксидазоподобный 2-подобный ингибитор — фермент, который вызывает поперечное связывание коллагена, предотвращая его разрушение [257]. Было обнаружено, что этот фермент способствует развитию фиброза при заболеваниях печени различной этиологии. Моноклональные антитела (симтузумаб) к этому ферменту были изучены на различных животных моделях и показали, что они уменьшают фиброз [258].В настоящее время проводятся два крупных испытания для изучения эффективности этого препарата в уменьшении фиброза и предотвращении развития цирроза у таких пациентов (идентификатор ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: » NCT01672866 «,» term_id «:» NCT01672866 «}} NCT01672866 и {» type «:» клиническое испытание «,» attrs «: {» text «:» NCT01672879 «,» term_id «:» NCT01672879 «}} NCT01672879).

Сиртуины: Сиртуины (SIRT) являются белками-регуляторами информации. У млекопитающих встречаются различные типы SIRT.SIRT-1, член этого семейства белков, обладает противовоспалительным действием и увеличивает секрецию инсулина и чувствительность [259]. Снижение экспрессии SIRT-1 в печени наблюдалось на животной модели НАЖБП [260]. Поскольку было показано, что активатор SIRT-1 (ресвератрол) улучшает стеатоз печени и чувствительность к инсулину [261], SIRT-1 может быть потенциальной мишенью для лечения пациентов с НАЖБП в будущих клинических исследованиях.

Бетаин: Близится к завершению фаза II клинических испытаний бетаина у пациентов с клиническим диагнозом НАЖБП.Это испытание (идентификатор ClinicalTrials.gov: {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03073343», «term_id»: «NCT03073343»}} NCT03073343) оценит эффект двух доз. перорального бетаина для снижения уровня АЛТ у пациентов с НАЖБП с диабетом и без него.

Информация для авторов

Сухприт Сингх, Исследовательская служба, Служба по делам ветеранов Небраска — Система здравоохранения Западной Айовы, Омаха, NE 68105, США.

Наталья Осна, Исследовательская служба, Система здравоохранения Небраски — Западная Айова, по делам ветеранов, Омаха, NE 68105, США.Отделение внутренней медицины, Медицинский центр Небраски, Омаха, NE 68198, США.

Кусум К. Харбанда, Исследовательская служба, Система здравоохранения Небраски — Западная Айова, по делам ветеранов, Омаха, NE 68105, США. Отделение внутренней медицины, Медицинский центр Небраски, Омаха, NE 68198, США. Отделение биохимии и молекулярной биологии, Медицинский центр Небраски, Омаха, NE 68198, США. ude.cmnu@adnabrahkk.

Мой врач сказал мне, что у меня жирная печень. Что мне нужно знать? | Информация для пациентов | JAMA Internal Medicine

Что такое безалкогольная жировая болезнь печени?

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это состояние, при котором в печени накапливается жир, что приводит к воспалению и повреждению печени.НАЖБП, которую часто называют жировой печенью, , является распространенным заболеванием, которым страдают около 25% людей в мире. Это не вызвано алкоголем, лекарствами или инфекциями.

Каковы факторы риска НАЖБП?

Ожирение — наиболее частый фактор риска НАЖБП. У некоторых людей развивается НАЖБП, даже если у них нет никаких факторов риска.

Неалкогольная жировая болезнь печени обычно обнаруживается случайно, когда тесты функции печени выполняются для несвязанных состояний. Для подтверждения НАЖБП и исключения других причин заболевания печени может быть рекомендовано дополнительное тестирование. Неалкогольная жировая болезнь печени может прогрессировать до цирроза , , который представляет собой рубцевание печени. Симптомы могут включать снижение концентрации внимания, забывчивость, сонливость и спутанность сознания.

Существуют ли эффективные методы лечения НАЖБП?

Неалкогольная жировая болезнь печени является излечимым и потенциально обратимым заболеванием.Лечение направлено на снижение веса и поддержание здорового веса. Изменения образа жизни, такие как выбор здоровой пищи, физические упражнения и потеря веса, являются наиболее эффективным лечением НАЖБП.

Было показано, что для людей с избыточным весом потеря 10% массы тела снижает количество жира в печени и уменьшает воспаление.
Низкокалорийная диета с низким содержанием жиров, такая как средиземноморская диета, потенциально может снизить количество жира в печени.
Отказ от продуктов и напитков с высоким содержанием фруктозы, таких как сладкие газированные напитки, соки и сладости, может снизить риск развития НАЖБП и уменьшить количество жира в печени.
Лица с НАЖБП должны заниматься физическими упражнениями более 150 минут в неделю или увеличивать их количество более чем на 60 минут.
Алкоголь не следует употреблять в больших количествах.
- Для мужчин употребление сильного алкоголя определяется как более 4 алкогольных напитков в любой день или 14 напитков в неделю.
- Для женщин употребление сильного алкоголя определяется как более 3-х порций алкогольных напитков в любой день или 7 порций в неделю.
Бариатрическая хирургия — это вариант для людей, которые не могут похудеть с помощью диеты и изменения образа жизни. Бариатрическая хирургия — это операция, которая помогает некоторым людям похудеть, внося изменения в их пищеварительную систему.
Лица с НАЖБП должны быть вакцинированы против гепатита А и В, если они еще не имеют иммунитета.

Идентификационный номер прямоугольного сечения
Опубликовано в Интернете: 1 июля 2019 г. doi: 10.1001 / jamainternmed.2019.1240
Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.
Безалкогольная жировая болезнь печени: диагностика и лечение
1. Bellentani S, Скаглиони Ф, Марьино М, Бедони Г. Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени. Dig Dis .2010; 28 (1): 155–161 ….
2. Рациу В., Беллентани С, Кортез-Пинто H, День C, Марчезини Дж. Заявление о позиции по НАЖБП / НАСГ на основе специальной конференции EASL 2009. Дж. Гепатол . 2010. 53 (2): 372–384.
3. Speliotes EK, Массаро Дж. М., Hoffmann U, и другие. Жирная печень связана с дислипидемией и дисгликемией независимо от висцерального жира: исследование сердца Фрамингема. Гепатология .2010. 51 (6): 1979–1987.
4. Ангуло П. Эпидемиология ЖКТ: неалкогольная жировая болезнь печени. Алимент Фармакол Тер . 2007. 25 (8): 883–889.
5. Baumeister SE, Völzke H, Маршалл П., и другие. Влияние жировой болезни печени на использование и затраты на здравоохранение среди населения в целом: 5-летнее наблюдение. Гастроэнтерология . 2008. 134 (1): 85–94.
6. Марра Ф, Гастальделли А, Svegliati Baroni G, Скажите G, Тирибелли К.Молекулярные основы и механизмы прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. Trends Mol Med . 2008. 14 (2): 72–81.
7. Дневной КП, Джеймс О.Ф. Стеатоз печени: невиновный наблюдатель или виноватая? Гепатология . 1998. 27 (6): 1463–1466.
8. Гранди С.М., Климан Джи, Дэниэлс С.Р., и другие.; Американская Ассоциация Сердца; Национальный институт сердца, легких и крови. Диагностика и лечение метаболического синдрома: научное заявление Американской кардиологической ассоциации / Национального института сердца, легких и крови [опубликованные исправления появляются в Circulation.2005; 112 (17): e298 и Circulation. 2005; 112 (17): e297]. Тираж . 2005. 112 (17): 2735–2752.
9. Фаррелл Дж. Печень и талия: 50 лет роста. J Гастроэнтерол Hepatol . 2009; 24 (приложение 3): S105 – S118.
10. Фалло Ф, Далла Поцца А, Сонино Н, и другие. Неалкогольная жировая болезнь печени связана с диастолической дисфункцией левого желудочка при эссенциальной гипертензии. Нутр Метаб Кардиоваск Дис .2009. 19 (9): 646–653.
11. Эденс MA, Койперс Ф, Столк Р.П. Неалкогольная жировая болезнь печени связана с маркерами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Obes Rev . 2009. 10 (4): 412–419.
12. Таргер Г, Дневной КП, Бонора Э. Риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. N Engl J Med . 2010. 363 (14): 1341–1350.
13. Лориа П., Adinolfi LE, Беллентани С, и другие.; Комитет экспертов NAFLD Итальянской ассоциации per lo studio del Fegato. Практические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Декалог экспертного комитета Итальянской ассоциации изучения печени (AISF). Dig Liver Dis . 2010. 42 (4): 272–282.
14. Мэтьюз Д.Р., Хоскер JP, Руденский А.С., Нейлор Б.А., Тречер Д.Ф., Тернер Р.С. Оценка модели гомеостаза: инсулинорезистентность и функция бета-клеток по концентрации глюкозы в плазме натощак и концентрации инсулина у человека. Диабетология . 1985. 28 (7): 412–419.
15. Кац А, Намби СС, Мазер К, и другие. Индекс количественной проверки чувствительности к инсулину: простой и точный метод оценки чувствительности к инсулину у людей. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2000. 85 (7): 2402–2410.
16. Musso G, Гамбино Р, Кассадер М, Пагано Г. Метаанализ: естественное течение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и диагностическая точность неинвазивных тестов для определения степени тяжести заболевания печени. Энн Мед . 2011. 43 (8): 617–649.
17. млн лет X, Холалкере Н.С., Камбадаконэ Р. А, Мино-Кенудсон М, Хан П.Ф., Сахани Д.В. Количественная оценка печеночного жира на основе изображений: методы и клиническое применение. Рентгенография . 2009. 29 (5): 1253–1277.
18. Ролдан-Валадес Э, Фавила Р, Мартинес-Лопес М, Урибе М, Мендес-Санчес Н. Методы визуализации для оценки содержания жира в печени при неалкогольной жировой болезни печени. Энн Гепатол . 2008. 7 (3): 212–220.
19. Mennesson N, Дюмортье J, Эрвье V, и другие. Количественная оценка стеатоза печени с помощью магнитно-резонансной томографии: проспективное сравнительное исследование с биопсией печени. J Comput Assist Tomogr . 2009. 33 (5): 672–677.
20. Шахин А.А., Ван А.Ф., Майерс Р.П. FibroTest и FibroScan для прогнозирования фиброза, связанного с гепатитом C: систематический обзор точности диагностических тестов. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2007. 102 (11): 2589–2600.
21. Лассайи Г, Caiazzo R, Холлебек А, и другие. Валидация неинвазивных биомаркеров (FibroTest, SteatoTest и NashTest) для прогнозирования повреждения печени у пациентов с патологическим ожирением. Eur J Гастроэнтерол Hepatol . 2011. 23 (6): 499–506.
22. МакФерсон С, Стюарт С.Ф., Хендерсон Э, Берт А.Д., День CP. Простые неинвазивные системы оценки фиброза могут надежно исключить выраженный фиброз у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Кишка . 2010. 59 (9): 1265–1269.
23. Нобили В, Паркес Дж, Боттаццо Джи, и другие. Характеристики сывороточных маркеров ELF в прогнозировании стадии фиброза при неалкогольной жировой болезни печени у детей. Гастроэнтерология . 2009. 136 (1): 160–167.
24. Рациу В., Массард Дж, Шарлотта Ф, и другие.; Исследовательская группа LIDO; Исследовательская группа CYTOL. Диагностическая ценность биохимических маркеров (FibroTest-FibroSURE) для прогнозирования фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. БМК Гастроэнтерол . 2006; 6: 6.
25. Calès P, Лайне Ф, Бурсье Дж. и другие. Сравнение анализов крови на фиброз печени, специфичный для НАЖБП. Дж. Гепатол . 2009. 50 (1): 165–173.
26. Чен Дж., Талвалкар JA, Инь М, Глейзер К.Дж., Сандерсон СО, Эхман Р.Л. Раннее выявление неалкогольного стеатогепатита у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени с помощью МР-эластографии. Радиология . 2011. 259 (3): 749–756.
27. Брант Е.М., Дженни К.Г., Ди Бишелье А.М., Нойшвандер-Тетри BA, Бэкон BR. Безалкогольный стеатогепатит: предложение по классификации и постановке гистологических поражений. Ам Дж. Гастроэнтерол . 1999. 94 (9): 2467–2474.
28. Paradis V, Бедосса П. Определение и естественная история метаболического стеатоза: гистология и клеточные аспекты. Диабет Метаб .2008. 34 (6 pt 2): 638–642.
29. Рациу В., Шарлотта Ф, Эуртье А, и другие.; Исследовательская группа LIDO. Вариабельность выборки биопсии печени при неалкогольной жировой болезни печени. Гастроэнтерология . 2005. 128 (7): 1898–1906.
30. Musso G, Гамбино Р, Кассадер М, Пагано Г. Метаанализ рандомизированных исследований по лечению неалкогольной жировой болезни печени. Гепатология .2010. 52 (1): 79–104.
31. Чавес-Тапиа, Северная Каролина, Теллез-Авила FI, Барриентос-Гутьеррес Т, Мендес-Санчес Н, Лизарди-Сервера Дж., Урибе М. Бариатрическая хирургия неалкогольного стеатогепатита у пациентов с ожирением. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010; (1): CD007340.
32. Саньял А.Дж., Чаласани Н, Каудли К.В., и другие.; НАШ ЦРН. Пиоглитазон, витамин Е или плацебо при неалкогольном стеатогепатите. N Engl J Med . 2010. 362 (18): 1675–1685.
33. Li W, Чжэн Л., Шэн С, Ченг Х, Цин Л, Цюй С. Систематический обзор лечения пентоксифиллином у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Lipids Health Dis . 2011; 10: 49.
34. Лирусси Ф, Аззалини Л, Орандо С, Орландо Р., Анджелико Ф. Антиоксидантные добавки при неалкогольной жировой болезни печени и / или стеатогепатите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2007; (1): CD004996.
35. Орландо Р., Аззалини Л, Орандо С, Лирусси Ф. Желчные кислоты при неалкогольной жировой болезни печени и / или стеатогепатите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2007; (1): CD005160.
36. Анджелико Ф, Буратин М, Алессандри С, Дель Бен М, Лирусси Ф. Лекарства, улучшающие инсулинорезистентность при неалкогольной жировой болезни печени и / или неалкогольном стеатогепатите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2007; (1): CD005166.
37. Лазо М, Hernaez R, Bonekamp S, и другие. Неалкогольная жировая болезнь печени и смертность среди взрослых в США: проспективное когортное исследование. BMJ . 2011; 343: d6891.
Стратегии лечения неалкогольной жировой болезни печени
1
Ludwig J et al. (1980) Неалкогольный стеатогепатит: Клиника Мэйо столкнулась с ранее не названной болезнью. Mayo Clin Proc 55 : 434–438
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
2
Angulo P (2002) Неалкогольная жировая болезнь печени. N Engl J Med 346 : 1221–1231
CAS Статья Google Scholar
3
Marchesini G et al. (2001) Неалкогольная жировая болезнь печени: особенность метаболического синдрома. Диабет 50 : 1844–1850
CAS Статья Google Scholar
4
Sanyal AJ (2005) Механизмы заболевания: патогенез неалкогольной жировой болезни печени. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2 : 46–53
CAS Статья Google Scholar
5
Browning JD и Horton JD (2004) Молекулярные медиаторы стеатоза и повреждения печени. J Clin Invest 114 : 147–152
CAS Статья Google Scholar
6
Neuschwander-Tetri BA и Caldwell SH (2003) Неалкогольный стеатогепатит: Резюме конференции по одной теме AASLD. Гепатология 37 : 1202–1219
Артикул Google Scholar
7
Tajiri K et al. (1997) Неалкогольный стеатогепатит, маскирующийся под аутоиммунный гепатит. J Clin Gastroenterol 25 : 538–540
CAS Статья Google Scholar
8
Saadeh S et al. (2002) Полезность радиологической визуализации при неалкогольной жировой болезни печени. Гастроэнтерология 123 : 745–750
Артикул Google Scholar
9
Brunt EM et al. (1999) Неалкогольный стеатогепатит: предложение по классификации и постановке гистологических поражений. Am J Гастроэнтерол 94 : 2467–2474
CAS Статья Google Scholar
10
Matteoni CA et al. (1999) Неалкогольная жировая болезнь печени: спектр клинической и патологической степени тяжести. Гастроэнтерология 116 : 1413–1419
CAS Статья Google Scholar
11
Dam-Larsen S et al. (2004) Долгосрочный прогноз ожирения печени: риск хронического заболевания печени и смерти. Кишечник 53 : 750–755
CAS Статья Google Scholar
12
Джепсен П. и др. (2003) Прогноз пациентов с диагнозом ожирения печени — когортное исследование на основе регистра. Гепатогастроэнтерология 50 : 2101–2104
PubMed Google Scholar
13
Powell EE et al. (1990) Естественная история неалкогольного стеатогепатита: последующее исследование 42 пациентов на срок до 21 года. Гепатология 11 : 74–80
Артикул Google Scholar
14
Harrison SA et al. (2003) Естественная история неалкогольной жировой болезни печени: клиническое гистопатологическое исследование. Am J Гастроэнтерол 98 : 2042–2047
Артикул Google Scholar
15
Fassio E et al. (2004) Естественная история неалкогольного стеатогепатита: продольное исследование повторных биопсий печени. Гепатология 40 : 820–826
PubMed Google Scholar
16
Caldwell SH et al. (1999) Криптогенный цирроз: клиническая характеристика и факторы риска основного заболевания. Гепатология 29 : 664–669
CAS Статья Google Scholar
17
Angulo P et al. (1999) Независимые предикторы фиброза печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология 30 : 1356–1362
CAS Статья Google Scholar
18
Gramlich T et al. (2004) Патологические особенности, связанные с фиброзом при неалкогольной жировой болезни печени. Hum Pathol 35 : 196–199
Артикул Google Scholar
19
Younossi ZM et al. (2004) Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Clin Gastroenterol Hepatol 2 : 262–265
Артикул Google Scholar
20
Ratziu V et al. (2000) Фиброз печени у пациентов с избыточным весом. Гастроэнтерология 118 : 1117–1123
CAS Статья Google Scholar
21
Dixon JB et al. (2001) Неалкогольная жировая болезнь печени: предикторы неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени у лиц с тяжелым ожирением. Гастроэнтерология 121 : 91–100
CAS Статья Google Scholar
22
Drenick EJ et al. (1970) Влияние на морфологию печени лечения ожирения голоданием, сокращением диет и тонкокишечным шунтированием. N Engl J Med 282 : 829–834
CAS Статья Google Scholar
23
Rozental P et al. (1967) Морфология и функциональные тесты печени при ожирении и полном голодании. Am J Dig Dis 12 : 198–208
CAS Статья Google Scholar
24
Luyckx FH et al. (1998) Нарушения печени у пациентов с тяжелым ожирением: эффект резкой потери веса после гастропластики. Int J Obes Relat Metab Disord 22 : 222–226
CAS Статья Google Scholar
25
Andersen T et al. (1991) Влияние диетической потери веса на печень у субъектов с патологическим ожирением. J Hepatol 12 : 224–229
CAS Статья Google Scholar
26
Wang RT et al. (2003) Является ли снижение веса эффективной терапией безалкогольной жировой дистрофии печени? Систематический обзор. Am J Med 115 : 554–559
Артикул Google Scholar
27
Park HS et al. (1995) Эффект контроля веса на нарушениях функции печени у пациентов с ожирением и ожирением печени. J Korean Med Sci 10 : 414–421
CAS Статья Google Scholar
28
Ueno T et al. (1997) Терапевтические эффекты ограниченной диеты и физических упражнений у пациентов с ожирением и ожирением печени. J Hepatol 27 : 103–107
CAS Статья Google Scholar
29
Ранлов И. и Хардт Ф. (1990) Регресс стеатоза печени после гастропластики или обходного желудочного анастомоза при патологическом ожирении. Переваривание 47 : 208–214
CAS Статья Google Scholar
30
Dixon JB et al. (2004) Неалкогольная жировая болезнь печени: Улучшение гистологического анализа печени с потерей веса. Гепатология 39 : 1647–1654
Артикул Google Scholar
31
Harrison SA et al. (2003) Орлистат в лечении НАСГ: серия случаев. Am J Гастроэнтерол 98 : 926–930
CAS Статья Google Scholar
32
Harrison SA et al. (2004) Пилотное исследование лечения орлистатом пациентов с ожирением и неалкогольным стеатогепатитом. Aliment Pharmacol Ther 20 : 623–628
CAS Статья Google Scholar
33
Kral JG et al. (2004) Влияние хирургического лечения метаболического синдрома на фиброз и цирроз печени. Хирургия 135 : 48–58
Артикул Google Scholar
34
Baltasar A et al. (2004) Клиническая печеночная недостаточность после переключения двенадцатиперстной кишки. Obes Surg 14 : 77–83
Артикул Google Scholar
35
Yki-Jarvinen H (2004) Тиазолидиндионы. N Engl J Med 351 : 1106–1118
Артикул Google Scholar
36
Caldwell SH et al.(2001) Пилотное исследование тиазолидиндиона, троглитазона, при неалкогольном стеатогепатите. Am J Гастроэнтерол 96 : 519–525
CAS Статья Google Scholar
37
Promrat K et al. (2004) Пилотное исследование лечения пиоглитазоном неалкогольного стеатогепатита. Гепатология 39 : 188–196
CAS Статья Google Scholar
38
Neuschwander-Tetri BA et al.(2003) Улучшение неалкогольного стеатогепатита после 48 недель лечения PPAR-гамма-лигандом розиглитазоном. Гепатология 38 : 1008–1017
CAS Статья Google Scholar
39
Marchesini G et al. (2001) Метформин при неалкогольном стеатогепатите. Ланцет 358 : 893–894
CAS Статья Google Scholar
40
Уйгун А.(2004) Метформин в лечении пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Aliment Pharmacol Ther 19 : 537–544
CAS Статья Google Scholar
41
Nair S et al. (2004) Метформин в лечении неалкогольного стеатогепатита: пилотное открытое испытание. Aliment Pharmacol Ther 20 : 23–28
CAS Статья Google Scholar
42
Laurin J et al.(1996) Урсодезоксихолевая кислота или клофибрат в лечении неалкогольного стеатогепатита: пилотное исследование. Гепатология 23 : 1464–1467
CAS Статья Google Scholar
43
Basaranoglu M et al. (1999) Контролируемое испытание гемфиброзила в лечении пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. J Hepatol 31 : 384
CAS Статья Google Scholar
44
Rallidis LS et al.(2004) Правастатин у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: результаты пилотного исследования. Атеросклероз 174 : 193–196
CAS Статья Google Scholar
45
Harrison SA et al. (2003) Лечение витамином Е и витамином С улучшает фиброз у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Am J Гастроэнтерол 98 : 2485–2490
CAS Статья Google Scholar
46
Adams LA и Angulo P (2003) Витамины E и C для лечения НАСГ: дублирование результатов, но отсутствие демонстрации эффективности. Am J Гастроэнтерол 98 : 2348–2350
CAS Статья Google Scholar
47
Hasegawa T. et al. (2001) Уровень трансформирующего плазму фактора роста бета1 и эффективность альфа-токоферола у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: пилотное исследование. Aliment Pharmacol Ther 15 : 1667–1672
CAS Статья Google Scholar
48
Sanyal AJ et al.(2004) Пилотное исследование витамина E по сравнению с витамином E и пиоглитазоном для лечения неалкогольного стеатогепатита. Clin Gastroenterol Hepatol 2 : 1107–1115
CAS Статья Google Scholar
49
Abdelmalek MF et al. (2001) Бетаин, новый многообещающий агент для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: результаты пилотного исследования. Am J Гастроэнтерол 96 : 2711–2717
CAS Статья Google Scholar
50
Lindor KD et al.(2004) Урсодезоксихолевая кислота для лечения неалкогольного стеатогепатита: результаты рандомизированного исследования. Гепатология 39 : 770–778
CAS Статья Google Scholar
51
Yoshiji H et al. (2001) Взаимодействие рецепторов ангиотензина-II типа 1 является основным регулятором развития фиброза печени у крыс. Гепатология 34 : 745–750
CAS Статья Google Scholar
52
Yokohama S et al.(2004) Терапевтическая эффективность антагониста рецепторов ангиотензина II у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология 40 : 1222–1225
CAS Статья Google Scholar
53
Tilg H and Diehl AM (2000) Цитокины при алкогольном и безалкогольном стеатогепатите. N Engl J Med 343 : 1467–1476
CAS Статья Google Scholar
54
Satapathy SK et al.(2004) Благоприятные эффекты ингибирования фактора некроза опухоли альфа пентоксифиллином на клинические, биохимические и метаболические параметры пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Am J Гастроэнтерол 99 : 1946–1952
CAS Статья Google Scholar
55
Colditz GA et al. (1995) Увеличение веса как фактор риска клинического сахарного диабета у женщин. Ann Intern Med 122 : 481–486
CAS Статья Google Scholar
56
Eriksson S et al.(1986) Неалкогольный стеатогепатит при ожирении: обратимое состояние. Acta Med Scand 220 : 83–88
CAS Статья Google Scholar
57
Silverman EM et al. (1995) Регрессирование стеатоза печени у лиц с болезненным ожирением после желудочного обходного анастомоза. Am J Clin Pathol 104 : 23–3155
CAS Статья Google Scholar
Новые терапевтические стратегии при неалкогольной жировой болезни печени: фокус на перспективные препараты от неалкогольного стеатогепатита
1.
Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW и др. Разработка и валидация гистологической системы балльной оценки неалкогольной жировой болезни печени. Гепатология. 2005. 41 (6): 1313–21. https://doi.org/10.1002/hep.20701.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
2.
Ратциу В., Шарлотта Ф., Хертье А., Гомберт С., Гирал П., Брукерт Э. и др. Вариабельность выборки биопсии печени при неалкогольной жировой болезни печени.Гастроэнтерология. 2005. 128 (7): 1898–906.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
3.
Ипсен Д.Х., Ликкесфельдт Дж., Тведен-Нюборг П. Молекулярные механизмы накопления липидов в печени при неалкогольной жировой болезни печени. Cell Mol Life Sci. 2018; 75 (18): 3313–27.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
4.
Фирнейш Г.Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: болезнь печени нашего времени? Мир Дж. Гастроэнтерол. 2014. 20 (27): 9072–89.
PubMed PubMed Central Google Scholar
5.
Сингх С., Аллен А.М., Ван З., Прокоп Л.Дж., Мурад М.Х., Лумба Р. Прогрессирование фиброза при неалкогольной жировой ткани печени по сравнению с неалкогольным стеатогепатитом: систематический обзор и метаанализ исследований парной биопсии. Clin Gastroenterol Hepatol.2015; 13 (4): 643–654.e1–9 ( quiz e39–40 ).
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
6.
Streba LAM, Vere CC, Rogoveanu I, Streba CT. Неалкогольная жировая болезнь печени, метаболические факторы риска и гепатоцеллюлярная карцинома: открытый вопрос. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2015; 21 (14): 4103–10.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
7.
ВОЗ Ожирение. Доступно по адресу: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.
8.
Лумис А.К., Кабади С., Прейсс Д., Хайд С., Бонато В., Сент-Луис М. и др. Индекс массы тела и риск неалкогольной жировой болезни печени: два проспективных исследования электронных медицинских карт. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (3): 945–52. https://doi.org/10.1210/jc.2015-3444.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
9.
Fan R, Wang J, Du J. Связь между индексом массы тела и риском ожирения печени: анализ реакции на дозу. Научный доклад 2018; 8 (1): 15273.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar
10.
Nguyen NT, Nguyen XMT, Lane J, Wang P. Взаимосвязь между ожирением и диабетом у взрослого населения США: результаты Национального исследования здоровья и питания, 1999–2006 гг. Obes Surg. 2011; 21 (3): 351–5.https://doi.org/10.1007/s11695-010-0335-4.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
11.
Цигос С., Хайнер В., Басдевант А., Файнер Н., Матус-Влиген Е., Мичич Д. и др. Критерии для центров лечения ожирения, сотрудничающих с EASO. Факты об ожирении. 2011. 4 (4): 329–33.
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
12.
Альхури Н., Скотт А.Обновленная информация о фармакологическом лечении неалкогольной жировой болезни печени: помимо изменения образа жизни. Clin Liver Dis. 2018; 11 (4): 82–6. https://doi.org/10.1002/cld.708.
Артикул Google Scholar
13.
Фаббрини Э., Магкос Ф., Мохаммед Б.С., Пьетка Т., Абумрад Н.А., Паттерсон Б.В. и др. Внутрипеченочный, а не висцеральный жир связан с метаболическими осложнениями ожирения. Proc Natl Acad Sci USA. 2009. 106 (36): 15430–5. https: // doi.org / 10.1073 / pnas.0
4106.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
14.
Koo S-H. Неалкогольная жировая болезнь печени: молекулярные механизмы стеатоза печени. Clin Mol Hepatol. 2013. 19 (3): 210–5. https://doi.org/10.3350/cmh.2013.19.3.210.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
15.
Falcon A, Doege H, Fluitt A, Tsang B, Watson N, Kay MA и др.FATP2 является переносчиком жирных кислот в печени и пероксисомальной очень длинноцепочечной ацил-КоА синтетазой. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; 299 (3): E384–93. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00226.2010.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
16.
Doege H, Baillie RA, Ortegon AM, Tsang B, Wu Q, Punreddy S, et al. Нацеленная делеция FATP5 обнаруживает множественные функции метаболизма печени: изменения гомеостаза липидов печени.Гастроэнтерология. 2006. 130 (4): 1245–58.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
17.
Уилсон К.Г., Тран Дж.Л., Эрион Д.М., Вера Н.Б., Феббрайо М., Вайс Э.Дж. Нарушение CD36, специфичное для гепатоцитов, снижает ожирение печени и улучшает чувствительность к инсулину у мышей, получавших HFD. Эндокринология. 2016; 157 (2): 570–85. https://doi.org/10.1210/en.2015-1866.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
18.
Драйер С., Крей Г., Келлер Х., Гивель Ф., Хельфтенбейн Г., Вали В. Контроль пути пероксисомального бета-окисления с помощью нового семейства рецепторов ядерных гормонов. Клетка. 1992. 68 (5): 879–87.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
19.
Rakhshandehroo M, Knoch B, Müller M, Kersten S. Гены-мишени альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом. PPAR Res. 2010; 2010: 1–20.
Артикул CAS Google Scholar
20.
Francque S, Verrijken A, Caron S, Prawitt J, Paumelle R, Derudas B и др. Экспрессия гена PPARα коррелирует с тяжестью и гистологическим ответом на лечение у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. J Hepatol. 2015; 63 (1): 164–73.
CAS PubMed Статья Google Scholar
21.
Саньял А.Дж., Кэмпбелл-Сарджент С., Миршахи Ф., Риццо В.Б., Контос М.Дж., Стерлинг Р.К. и др. Неалкогольный стеатогепатит: связь инсулинорезистентности и митохондриальных аномалий.Гастроэнтерология. 2001; 120 (5): 1183–92.
CAS PubMed Статья Google Scholar
22.
Fujita K, Nozaki Y, Wada K, Yoneda M, Fujimoto Y, Fujitake M, et al. Дисфункциональный синтез и высвобождение липопротеинов очень низкой плотности является ключевым фактором патогенеза неалкогольного стеатогепатита. Гепатология. 2009. 50 (3): 772–80. https://doi.org/10.1002/hep.23094.
CAS Статья PubMed Google Scholar
23.
Shelness GS, Продавцы JA. Сборка и секреция липопротеинов очень низкой плотности. Curr Opin Lipidol. 2001; 12 (2): 151–7.
CAS PubMed Статья Google Scholar
24.
Фаббрини Э., Мохаммед Б.С., Магкос Ф., Коренблат К.М., Паттерсон Б.В., Кляйн С. Изменения кинетики жировой ткани и липидов печени у тучных мужчин и женщин с неалкогольной жировой болезнью печени. Гастроэнтерология. 2008. 134 (2): 424–31.
CAS PubMed Статья Google Scholar
25.
Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Глобальная эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени — метааналитическая оценка распространенности, заболеваемости и исходов. Гепатология. 2016; 64 (1): 73–84.
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
26.
Махади С.Е., Джордж Дж. Прогнозирование будущего бремени НАЖБП и НАСГ. J Hepatol. 2018; 69 (4): 774–5.
PubMed Статья Google Scholar
27.
Ахмед М. Неалкогольная жировая болезнь печени в 2015 году. World J Hepatol. 2015; 7 (11): 1450.
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
28.
Estes C, Anstee QM, Arias-Loste MT, Bantel H, Bellentani S, Caballeria J, et al. Моделирование бремени НАЖБП в Китае, Франции, Германии, Италии, Японии, Испании, Великобритании и США на период 2016–2030 гг. J Hepatol. 2018; 69 (4): 896–904.
PubMed Статья Google Scholar
29.
Wong RJ, Cheung R, Ahmed A. Неалкогольный стеатогепатит является наиболее быстро растущим показанием для трансплантации печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в США. Гепатология. 2014; 59 (6): 2188–95.
PubMed Статья Google Scholar
30.
Белли Л.С., Перриконе Дж., Адам Р., Кортеси П.А., Страззабоско М., Факкетти Р. и др. Влияние ПППД на трансплантацию печени: основные эффекты на развитие показаний и результатов.Исследование ELITA на основе реестра ELTR. J Hepatol. 2018; 69 (4): 810–7.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
31.
Cholankeril G, Ahmed A. Алкогольная болезнь печени заменяет вирусную инфекцию гепатита C в качестве основного показания для трансплантации печени в Соединенных Штатах. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; 16 (8): 1356–8.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
32.
Гольдберг Д., Дита И.К., Саян К., Лалехзари М., Аронсон А., Горосп Е.С. и др. Изменения в распространенности вирусной инфекции гепатита С, неалкогольного стеатогепатита и алкогольной болезни печени среди пациентов с циррозом или печеночной недостаточностью, ожидающих трансплантации печени. Гастроэнтерология. 2017; 152 (5): 1090–1099.e1.
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
33.
Veena J, Muragundla A, Sidgiddi S, Subramaniam S.Неалкогольная жировая болезнь печени: потребность в сбалансированном источнике питания. Br J Nutr. 2014; 112 (11): 1858–72.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
34.
Ратциу В. Начало борьбы за борьбу с неалкогольным стеатогепатитом. Ланцет. 2015; 385 (9972): 922–4.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
35.
Чарльтон М.Р., Бернс Дж. М., Педерсен Р.А., Ватт К.Д., Хаймбах Дж. К., Дирхизинг Р.А.Частота и исходы трансплантации печени при неалкогольном стеатогепатите в США. Гастроэнтерология. 2011. 141 (4): 1249–53.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
36.
Шейкер М., Таббаа А., Альбельдави М., Алькхури Н. Трансплантация печени при неалкогольной жировой болезни печени: новые проблемы и новые возможности. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2014; 20 (18): 5320.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
37.
Купман К.Э., Каан М.В.А., Недервен А.Дж., Пелс А., Акерманс М.Т., Флиерс Э. и др. Гиперкалорийные диеты с увеличенной частотой приема пищи, но не с увеличением количества еды, увеличивают внутрипеченочные триглицериды: рандомизированное контролируемое исследование. Гепатология. 2014; 60 (2): 545–53.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
38.
Вилар-Гомес Е., Мартинес-Перес Y, Кальзадилья-Берто Л., Торрес-Гонсалес А., Гра-Орамас Б., Гонсалес-Фабиан Л. и др.Снижение веса за счет изменения образа жизни значительно снижает признаки неалкогольного стеатогепатита. Гастроэнтерология. 2015; 149 (2): 367–378.e5.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
39.
Боден Г. Диета с высоким или низким содержанием углеводов: что лучше для похудания, инсулинорезистентности и жирной печени? Гастроэнтерология. 2009. 136 (5): 1490–2.
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
40.
Ромеро-Гомес М., Зельбер-Саги С., Тренелл М. Лечение НАЖБП с помощью диеты, физической активности и физических упражнений. J Hepatol. 2017; 67 (4): 829–46.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
41.
Европейская ассоциация по изучению печени (EASL), Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD), Европейская ассоциация по изучению ожирения (EASO). EASL – EASD – EASO Клинические практические рекомендации по ведению неалкогольной жировой болезни печени.J Hepatol. 2016; 64 (6): 1388–402.
Артикул Google Scholar
42.
Секия М., Яхаги Н., Мацудзака Т., Надзима Ю., Накакуки М., Нагай Р. и др. Полиненасыщенные жирные кислоты улучшают стеатоз печени у мышей с ожирением за счет подавления SREBP-1. Гепатология. 2003; 38 (6): ajhep09028.
Артикул Google Scholar
43.
Levy JR, Clore JN, Stevens W. Диетические полиненасыщенные жирные кислоты n-3 снижают уровень триглицеридов печени у крыс Fischer 344.Гепатология. 2004. 39 (3): 608–16. https://doi.org/10.1002/hep.20093.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
44.
Кортез-Пинто Х., Хесус Л., Баррос Х., Лопес С., Моура М.С., Камило М.Э. Насколько отличается диета у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом? Clin Nutr. 2006. 25 (5): 816–23.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
45.
Китинг С.Е., Хакетт Д.А., Джордж Дж., Джонсон Н.А. Физические упражнения и неалкогольная жировая болезнь печени: систематический обзор и метаанализ. J Hepatol. 2012. 57 (1): 157–66.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
46.
Кистлер К.Д., Брант Е.М., Кларк Дж.М., Диль А.М., Саллис Дж. Ф., Швиммер Дж. Б. и др. Рекомендации по физической активности, интенсивности упражнений и гистологической степени тяжести неалкогольной жировой болезни печени.Am J Gastroenterol. 2011; 106 (3): 460–8 ( викторина 469 ).
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
47.
Хашида Р., Кавагути Т., Бекки М., Омото М., Мацусе Х., Наго Т. и др. Аэробные упражнения по сравнению с упражнениями с отягощениями при неалкогольной жировой болезни печени: систематический обзор. J Hepatol. 2017; 66 (1): 142–52.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
48.
Wong VWS, Wong GLH, Chan RSM, Shu SST, Cheung BHK, Li LS и др. Положительные эффекты изменения образа жизни у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, не страдающих ожирением. J Hepatol. 2018; 69 (6): 1349–56.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
49.
Loomba R, Sanyal AJ. Глобальная эпидемия НАЖБП. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2013. 10 (11): 686–90.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
50.
Саньял А.Дж., Фридман С.Л., Маккалоу А.Дж., Димик-Сантос Л., Американская ассоциация по изучению заболеваний печени, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Проблемы и возможности в разработке лекарств и биомаркеров для неалкогольного стеатогепатита: выводы и рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени-США. Совместный семинар Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Гепатология. 2015; 61 (4): 1392–405. https://doi.org/10.1002/hep.27678.
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
51.
Белфорт Р., Харрисон С.А., Браун К., Дарланд С., Финч Дж., Харди Дж. И др. Плацебо-контролируемое испытание пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. N Engl J Med. 2006. 355 (22): 2297–307. https://doi.org/10.1056/NEJMoa060326.
CAS Статья PubMed Google Scholar
52.
Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, Lawson A, Ryder SD, Spendlove I, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пиоглитазона у недиабетических субъектов с неалкогольным стеатогепатитом.Гастроэнтерология. 2008. 135 (4): 1176–84.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
53.
Саньял А.Дж., Чаласани Н., Каудли К.В., Маккалоу А., Дил А.М., Басс Н.М. и др. Пиоглитазон, витамин Е или плацебо при неалкогольном стеатогепатите. N Engl J Med. 2010. 362 (18): 1675–85.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
54.
Белакович Г., Николова Д., Глууд Л.Л., Симонетти Р.Г., Глууд С. Смертность в рандомизированных исследованиях антиоксидантных добавок для первичной и вторичной профилактики. ДЖАМА. 2007; 297 (8): 842.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
55.
Mossanen JC, Krenkel O, Ergen C, Govaere O, Liepelt A, Puengel T, et al. Хемокиновые (мотив С – С) рецепторы 2-положительные моноциты усугубляют раннюю фазу острого повреждения печени, вызванного ацетаминофеном.Гепатология. 2016; 64 (5): 1667–82. https://doi.org/10.1002/hep.28682.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
56.
Лефевр Э., Мойл Г., Решеф Р., Ричман Л.П., Томпсон М., Хонг Ф. и др. Антифибротические эффекты двойного антагониста CCR2 / CCR5 ценикривирока на животных моделях фиброза печени и почек. PLoS ONE. 2016; 11 (6): e0158156. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158156.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
57.
Швабе РФ, Баталлер Р., Бреннер Д.А. Звездчатые клетки печени человека экспрессируют CCR5 и RANTES, вызывая пролиферацию и миграцию. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003. 285 (5): G949–58. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00215.2003.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
58.
Фридман С.Л., Ратциу В., Харрисон С.А., Абдельмалек М.Ф., Айтал Г.П., Кабаллерия Дж. И др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ценикривирока для лечения неалкогольного стеатогепатита с фиброзом.Гепатология. 2018; 67 (5): 1754–67.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
59.
Pawlak M, Lefebvre P, Staels B. Молекулярный механизм действия PPARα и его влияние на метаболизм липидов, воспаление и фиброз при неалкогольной жировой болезни печени. J Hepatol. 2015; 62 (3): 720–33.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
60.
Bojic LA, Huff MW. Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом δ: многогранный метаболический игрок. Curr Opin Lipidol. 2013; 24 (2): 171–7.
CAS PubMed Статья Google Scholar
61.
Ратциу В., Харрисон С.А., Франк С., Бедосса П., Лехерт П., Серфати Л. и др. Элафибранор, агонист рецепторов-α и -δ, активируемых пролифератором пероксисом, вызывает разрешение неалкогольного стеатогепатита без ухудшения фиброза.Гастроэнтерология. 2016; 150 (5): 1147–1159.e5.
CAS PubMed Статья Google Scholar
62.
Pellicciari R, Costantino G, Camaioni E, Sadeghpour BM, Entrena A, Willson TM, et al. Производные желчных кислот как лиганды рецептора фарнезоида X. Синтез, оценка и взаимосвязь структура-активность ряда аналогов хенодезоксихолевой кислоты, модифицированных по телу и боковым цепям. J Med Chem. 2004. 47 (18): 4559–69. https: // doi.org / 10.1021 / jm049904b.
CAS Статья PubMed Google Scholar
63.
Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, et al. 6α-Этилхенодезоксихолевая кислота (6-ECDCA), мощный и селективный агонист FXR, обладающий антихолестатической активностью. J Med Chem. 2002. 45 (17): 3569–72. https://doi.org/10.1021/jm025529g.
CAS Статья PubMed Google Scholar
64.
Адорини Л., Прузански М., Шапиро Д. Нацеливание на рецептор фарнезоида X для лечения неалкогольного стеатогепатита. Drug Discov сегодня. 2012. 17 (17–18): 988–97.
CAS PubMed Статья Google Scholar
65.
Абенаволи Л., Фалалеева Т., Боккуто Л., Цырюк О., Кобыляк Н. Обетихолевая кислота: новая эра в лечении неалкогольной жировой болезни печени. Фармацевтика. 2018; 11 (4): 104.
CAS PubMed Central Статья PubMed Google Scholar
66.
Гиллис П.С., Данн С.Дж. Пиоглитазон. Наркотики. 2000. 60 (2): 333–43. https://doi.org/10.2165/00003495-200060020-00009 ( обсуждение 344–5 ).
CAS Статья PubMed Google Scholar
67.
Перумпейл Б., Ли А., Джон Н., Саллам С., Шах Н., Квонг В. и др. Роль витамина Е в лечении НАЖБП. Болезни. 2018; 6 (4): 86.
CAS PubMed Central Статья PubMed Google Scholar
68.
Erhardt A, Stahl W., Sies H, Lirussi F, Donner A, Häussinger D. У пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) снижены уровни витамина Е и каротиноидов в плазме крови. Eur J Med Res. 2011; 16 (2): 76–8.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
69.
Брил Ф., Калавалапалли С., Кларк В.К., Ломонако Р., Сольдевила-Пико С., Лю И.-С. и др. Ответ на пиоглитазон у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом с диабетом 2 типа и без него.Clin Gastroenterol Hepatol. 2018; 16 (4): 558–566.e2.
CAS PubMed Статья Google Scholar
70.
Армстронг М.Дж., Гонт П., Эйтал Г.П., Бартон Д., Халл Д., Паркер Р. и др. Безопасность и эффективность лираглутида у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (LEAN): многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет. 2016; 387 (10019): 679–90.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
71.
Astrup A, Rössner S, Van Gaal L, Rissanen A, Niskanen L, Al Hakim M, et al. Эффекты лираглутида при лечении ожирения: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2009. 374 (9701): 1606–16.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
72.
Генри Р.Р., Бус Дж. Б., Сести Дж., Дэвис М. Дж., Дженсен К. Х., Бретт Дж. И др. Эффективность антигипергликемической терапии и влияние исходного уровня гемоглобина A (1C): метаанализ программы разработки лираглутида.Endocr Pract. 2011. 17 (6): 906–13.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
73.
Бен-Шломо С., Цвибель И., Шнелл М., Шломай А., Чепурко Е., Халперн З. и др. Глюкагоноподобный пептид-1 снижает липогенез в печени за счет активации AMP-активируемой протеинкиназы. J Hepatol. 2011; 54 (6): 1214–23.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
74.
Svegliati-Baroni G, Saccomanno S, Rychlicki C, Agostinelli L, De Minicis S, Candelaresi C, et al. Активация рецептора глюкагоноподобного пептида-1 стимулирует окисление липидов в печени и восстанавливает нарушение передачи сигналов в печени, вызванное диетой с высоким содержанием жиров при неалкогольном стеатогепатите. Liver Int. 2011; 31 (9): 1285–97. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2011.02462.x.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
75.
Меллс Дж. Э., Фу П. П., Шарма С., Олсон Д., Ченг Л., Хэнди Дж. А. и др. Аналог Glp-1, лираглутид, уменьшает стеатоз печени и гипертрофию сердца у мышей C57BL / 6 J, получавших западную диету. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 302 (2): G225–35. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00274.2011.
CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Изменение образа жизни людей с неалкогольной жировой болезнью печени
Какова цель этого Кокрановского обзора?
Чтобы выяснить, уменьшают ли какие-либо изменения образа жизни влияние неалкогольной жировой болезни печени на продолжительность жизни, качество жизни, связанное со здоровьем, хронические заболевания печени и их осложнения, а также причиняют ли они какой-либо вред.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это накопление жира в печени у людей, не имевших в анамнезе значительного употребления алкоголя, лекарств, заболеваний, таких как вирусная инфекция гепатита С, или других состояний, таких как голодание, которые могут повредить печень. Жирная печень может привести к ее повреждению, что приводит к воспалению (не связанный с алкоголем стеатогепатит (НАСГ)) или рубцеванию печени (цирроз печени). Для лечения НАЖБП были испробованы различные методы лечения.Однако в настоящее время нет доказательств того, что какие-либо из них работают. Модификации образа жизни могут уменьшить повреждение печени, но пока неясно, достигают ли они этого. Авторы этого обзора собрали и проанализировали все соответствующие рандомизированные клинические испытания с целью выяснить, какое лечение является лучшим.
Мы нашли 59 рандомизированных клинических испытаний (исследований, в которых участников случайным образом распределяли в одну из двух групп лечения). При анализе данных авторы обзора использовали стандартные Кокрановские методы, которые позволяют сравнивать одновременно только два лечения.Мы также планировали использовать передовые методы, позволяющие сравнивать несколько вариантов лечения одновременно, обычно называемые «сетевым (или косвенным) метаанализом».
Дата поиска литературы
Февраль 2021 г.
Что мы изучали в обзоре?
В этом обзоре были рассмотрены люди любого пола, возраста (включая детей) и этнического происхождения с НАЖБП. Мы исключили исследования с участием людей, ранее перенесших трансплантацию печени.Согласно отчетам, средний возраст участников колебался от 13 до 65 лет. В дополнение к рекомендациям по общественному здоровью участникам были предоставлены различные методы лечения, от советов до контролируемых физических упражнений и специальных диет или их комбинации без вмешательства. Мы хотели собрать и проанализировать данные о смерти, качестве жизни, серьезных и несерьезных нежелательных явлениях, тяжелом поражении печени, осложнениях, вызванных тяжелым поражением печени, раке печени и смертях от поражения печени («клинические исходы»).
Каковы были основные результаты обзора?
59 исследований включали небольшое количество участников (3631 участник). Данные исследования были скудными. Двадцать восемь исследований с 1942 участниками предоставили данные для анализа. Срок наблюдения за участниками исследования составлял от 1 месяца до 24 месяцев. Для испытаний, в которых сообщалось о клинических исходах, период наблюдения составлял от 2 до 24 месяцев. Только два небольших испытания не вызвали серьезных опасений по поводу систематической ошибки (отклонение от истины из-за способа проведения испытаний), и из-за этого существует значительная неопределенность в отношении результатов этого обзора.
Обзор показывает, что:
— В течение периода наблюдения от 2 до 24 месяцев клинически важные исходы, связанные с НАЖБП, такие как смерть, были редкими, и ни у одного из участников не развились связанные с печенью осложнения, такие как цирроз печени (рубцевание печени). ), декомпенсация печени (осложнения из-за рубцевания печени), трансплантация печени, рак печени или смерть от болезней печени. Вероятно, это связано с тем, что за участниками испытания наблюдали слишком короткое время.
— Доказательства указывают на значительную неопределенность в отношении влияния вмешательств на любой из клинических исходов.
— В будущем необходимы хорошо спланированные рандомизированные клинические испытания, чтобы определить, какие изменения в образе жизни лучше всего подходят для людей с НАЖБП. Связанные с печенью осложнения развиваются от 8 до 28 лет. Поэтому маловероятно, что различия в клинических исходах станут очевидными в исследованиях с периодом наблюдения менее 5-10 лет. Размер выборки также должен быть намного больше.
Текущее лечение неалкогольной жировой болезни печени
В настоящее время в разработке много лекарств от НАЖБП.Терапевтическая стратегия в ближайшем будущем должна учитывать множество факторов, таких как степень / стадия заболевания (в настоящее время биопсия печени по-прежнему является стандартом для их определения), сопутствующие заболевания у каждого пациента (в основном, связанные с метаболическим синдромом и возникающими заболеваниями). состояния, связанные с НАЖБП), и генетические факторы. Кроме того, необходимо будет учитывать доклинические факторы, такие как цена новых лекарств и доступ к ним (рис. 1).
Процедуры, описанные в настоящем обзоре, основаны на этой логике.
Доступные методы лечения
В настоящее время лечение, рекомендованное Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD), включает витамин Е и пиоглитазон у пациентов с НАСГ, 5,14, но они не лишены побочных эффектов. Также доступны агонисты рецепторов пентоксифиллина и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), и хотя они не рекомендуются в международных руководствах, их можно использовать в индивидуальных случаях.
Пиоглитазон
Агонист гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма), пиоглитазон улучшает чувствительность жировой ткани к инсулину, способствуя отложению свободных жирных кислот в этой ткани неэктопическим образом (например,г., печень, поджелудочная железа). Кроме того, он увеличивает секрецию адипонектина жировой тканью, способствуя бета-окислению свободных жирных кислот в печени. Он также обнаружен в клетках Купфера, где он оказывает антифиброзное и противовоспалительное действие.15
В контролируемом клиническом исследовании PIVENS (CCT) 247 пациентов с диагнозом НАСГ, без цирроза или диабета, были рандомизированы в группы. пиоглитазон (30 мг каждые сутки), витамин Е (400 ЕД 2 раза в день) или плацебо в течение 2 лет. Пиоглитазон улучшил инсулинорезистентность, стеатоз, воспаление и разрешение НАСГ, но не улучшил фиброз, баллонирование или основной критерий результата исследования (улучшение NAS ≥ 2 баллов без ухудшения фиброза).16 В 3 метаанализах был сделан вывод, что пиоглитазон также улучшает фиброз.17–19
К сожалению, использование пиоглитазона связано с увеличением массы тела и, следовательно, не является привлекательной стратегией у пациентов с метаболическим синдромом. Он также был связан с пониженной плотностью костей, 20 повышенным риском перелома бедра и повышенным риском рака мочевого пузыря, хотя связь с раком мочевого пузыря не была подтверждена в исследовании с участием одного миллиона пациентов15. антиоксидант, и его использование направлено на снижение окислительного стресса, присутствующего при НАСГ.В исследовании PIVENS витамин Е не влиял на вес или инсулинорезистентность и улучшал стеатоз, воспаление, вздутие живота и основной показатель результата. Он не улучшил фиброз и не разрешил НАСГ.16 Учитывая, что в исследовании PIVENS были исключены пациенты с диабетом, рекомендации AASLD рекомендуют витамин E только пациентам без диабета.5,14 Однако сообщалось, что витамин E также эффективен у пациентов с диабетом в ретроспективный анализ, который объединил результаты исследования PIVENS и исследования FLINT, 21 CCT, в котором сравнивали обетихолевую кислоту с плацебо у пациентов с НАСГ, с диабетом или без него.22 В онлайн-метаанализе, который включал обетихолевую кислоту, пентоксифиллин, витамин E и пиоглитазон, была подтверждена эффективность витамина E в отношении уменьшения стеатоза и вздутия живота, но не было обнаружено значительного улучшения воспаления или фиброза. были связаны с витамином E в обсервационных исследованиях, это увеличение общей смертности, рака простаты и геморрагического инсульта.23,24 Эффективность и безопасность витамина E при НАСГ после 96 недель лечения в настоящее время оценивается в многоцентровой CCT (NCT02962297).
Пентоксифиллин
Пентоксифиллин — ингибитор фосфодиэстеразы, обладающий геморреологическими и антиоксидантными свойствами за счет снижения уровня альфа-фактора некроза опухоли. Его доказательства при НАСГ, хотя и многообещающие, ограничены исследованиями с небольшим количеством пациентов. Улучшение стеатоза, воспаления и фиброза, но не раздува, было продемонстрировано в метаанализе 25, тогда как преимущество в увеличении объема было описано в онлайн-метаанализе.19 Пентоксифиллин имеет очень приемлемый профиль безопасности и является экономичным.К сожалению, новых зарегистрированных CCT не существует, а имеющиеся данные слишком ограничены, чтобы можно было рекомендовать их регулярное использование.
Агонисты глюкагоноподобного пептида 1
Лечение агонистами GLP-1 одобрено для лечения диабета и ожирения. Их изучали при НАСГ, потому что они не только способствуют снижению веса, но также могут увеличивать бета-окисление в печени, снижать аппетит (влияние на уровень лептина и задержку опорожнения желудка), увеличивать секрецию инсулина, стимулируемую глюкозой, и снижать секреция глюкагона.26 Метаанализ 5 исследований показал значительное снижение уровня трансаминаз.27 Исследование с дизайном до и после лечения пациентов с MRS-определяемым стеатозом, получавших лираглутид / экзенатид, показало улучшение стеатоза, а также градиент между улучшением полученных и исходных уровней стеатоза.28 Недавно опубликованное исследование LEAN представляет собой CCT, в котором 26 пациентов, большинство из которых не страдали диабетом, рандомизировали в группу плацебо или лираглутида, и его основным критерием оценки результатов был гистопатологический (разрешение НАСГ без ухудшения состояния. фиброз).По прошествии одного года было показано, что лираглутид превосходит плацебо по основному критерию оценки (40% против 10%). К сожалению, исследование не имело достаточной мощности, чтобы определить, был ли эффект отдельным от потери веса, наблюдаемой у пациентов в группе лираглутида исследования.29 Фактически, более недавнее исследование Lira-NAFLD до и после на 68 У пациентов с плохо контролируемым диабетом наблюдалось снижение стеатоза печени, определяемое с помощью MRS, только у пациентов, у которых наблюдалось значительное снижение веса.Эти данные ставят под сомнение гипотезу о том, что антагонисты GLP-1 обладают дополнительным эффектом, отличным от эффекта, связанного с потерей веса.30 В исследовании на азиатских пациентах, которое определяло стеатоз с помощью магнитного резонанса, сравнивали диету / упражнения с лираглутидом у 24 пациентов с ожирением, не страдающих диабетом. Обе группы имели значительное и сопоставимое снижение веса и снижение внутрипеченочных липидов, что позволяет предположить, что эффект лираглутида может быть смешан с потерей веса, которую он вызывает.31
Неоднозначное лечение
Мы рассмотрели методы лечения, механизмы действия которых отвечали бы патофизиологии НАЖБП, но в настоящее время эффективность не доказана.Они включают метформин, урсодезоксихолевую кислоту, фибраты, омега-3 жирные кислоты и моноклональные антитела симтузумаб.
Метформин
Ожидания от метформина были большими, учитывая, что он идеально вписывается в патофизиологию НАЖБП за счет улучшения инсулинорезистентности. Однако нет никаких доказательств, подтверждающих его использование при НАСГ. Несмотря на то, что он снижает инсулинорезистентность, его эффективность в улучшении функциональных тестов печени или гистопатологических компонентов НАЖБП (стеатоз, вздутие живота, воспаление, фиброз) последовательно не доказывалась.32
Конечно, это не означает, что пациенты с НАЖБП, которым показан метформин (например, с предиабетом или диабетом), и которые составляют большинство, не должны его получать. Фактически, связь между метформином и снижением общей смертности и риском гепатоцеллюлярной карциномы была показана в обсервационных исследованиях пациентов с циррозом печени, и, таким образом, важно рассмотреть возможность использования метформина у пациентов, которым это показано клинически.
Урсодезоксихолевая кислота
Урсодезоксихолевая кислота — это вторичная гидрофильная желчная кислота, используемая при лечении первичного билиарного холангита, холелитиаза и других форм холестаза.Он был изучен при НАЖБП, поскольку он обладает потенциальным антиапоптотическим и антиоксидантным действием, а также имеет слабое взаимодействие с рецептором фарнезоида X (FXR). Тем не менее, имеются доказательства хорошего качества в отношении НАСГ (двойная слепая КМТ с удовлетворительным числом пациентов и гистопатологическим исходом), при котором УДХК не показала положительного эффекта и поэтому не может быть рекомендована.34,35
Фибраты
Функционируют фибраты. как агонисты PPAR-альфа, способствующие бета-окислению в печени и мышцах.Три неконтролируемых исследования, 2 с гистопатологическими исходами, дали отрицательные результаты их использования при НАСГ.36–38 CCT, сравнивающая никотиновую кислоту, фенофибрат и плацебо при стеатозе, определенном с помощью MRS, также была отрицательной.39 Таким образом, существует нет доказательств их использования при НАСГ.
Полиненасыщенные жирные кислоты
Полиненасыщенные жирные кислоты — вероятный вариант, который снижает уровень триглицеридов, повышает уровень адипонектина, улучшает эндотелиальную дисфункцию и повышает чувствительность к инсулину.Наиболее широко изучены докозагексаеновая кислота и эйкозапентаеновая кислота. Существует по крайней мере 2 CCT с гистопатологическими исходами, одна с 37 пациентами, а другая с 41, в которых не было значительных различий по сравнению с плацебо.40,41 Их применение в качестве лечения НАСГ не может быть подтверждено имеющимися доказательствами, но в руководящих принципах AASLD подчеркивается, что их следует рассматривать для лечения гипертриглицеридемии у пациентов с НАЖБП. 5,14
Симтузумаб
Симтузумаб представляет собой моноклональное антитело, направленное против лизилоксидазоподобного 2, которое участвует в переплетении коллагена, и его участие в прогрессировании фиброза было определено. наблюдаемый.Исследования этой молекулы у пациентов с вирусом гепатита С и с коинфекцией вируса С и вируса иммунодефицита человека дали отрицательные результаты, и НАЖБП не стала исключением. Два исследования фазы II симтузумаба у пациентов с НАСГ и развитым фиброзом, а также НАСГ и циррозом печени (NCT01672866, NCT01672879) были недавно завершены из-за недостаточной эффективности.
Новые методы лечения
Новые методы лечения не показаны при НАСГ, но, согласно предварительным исследованиям, могут быть полезными при этой патологии, хотя доказательств все еще недостаточно.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Потенциальные механизмы, с помощью которых блокаторы рецепторов ангиотензина II могут использоваться для лечения НАСГ, следующие: они повышают уровень адипонектина, способствуют бета-окислению в печени и обладают противовоспалительным действием за счет снижения фактора некроза опухоли альфа. . Результаты клинического исследования с парными биопсиями, в котором 54 пациента с НАСГ были рандомизированы в группу валсартана или телмисартана в течение 20 месяцев, показали значительное улучшение фиброза, уровня НАС и трансаминаз в группе телмисартана.Отсутствие контрольной группы ограничивало интерпретацию этих результатов42. В другом открытом клиническом исследовании 50 пациентов с НАСГ были рандомизированы на получение телмисартана и гигиенических и диетических мер или только на соблюдение гигиенических и диетических мер. Группа телмисартана продемонстрировала гистопатологическое улучшение при стеатозе, воспалении и вздутии живота, а также при фиброзе.43 Однако в исследовании не было группы плацебо, количество пациентов было небольшим, и многие пациенты были потеряны, что ограничивает выводы.43
Недостаточно доказательств в поддержку использования телмисартана в качестве специфического лечения НАСГ.Тем не менее, если он не противопоказан, он может быть препаратом первой линии у пациентов с НАСГ с высоким кровяным давлением.
Статины
Помимо того факта, что статины будут клинически показаны для многих пациентов с НАСГ (например, с дислипидемией, сердечно-сосудистым риском), их плейотропные свойства предполагают, что они будут хорошим лечением этой патологии. Однако количество доказательств ограничено. В совместном Кокрановском исследовании 2013 г. было обнаружено только два соответствующих критериям исследования, основанных на установленных критериях включения.Оба анализа имели высокий риск систематической ошибки, и только один включал парные биопсии для оценки гистопатологического результата. Был сделан вывод о том, что необходимы дальнейшие клинические испытания.44 Исследование до и после с парными биопсиями у 20 пациентов с НАСГ, получавших розувастатин в течение одного года, сообщило о разрешении НАСГ в 19 случаях. Основным ограничением этого исследования было отсутствие контрольной группы.45 Статины, несомненно, являются лекарствами, которые могут иметь место при НАЖБП, но необходимо проводить ЧМТ с адекватным количеством пациентов.Важно отметить, что в случае НАЖБП повышенный уровень трансаминаз и даже наличие цирроза печени не являются противопоказаниями к применению статинов. Следовательно, они должны использоваться у всех пациентов, которым они показаны клинически.
Пробиотики
Пробиотики — реальная стратегия, учитывая тесную связь между кишечной микробиотой, микробными продуктами и печенью через портальную систему. Кроме того, они могут регулировать рост бактерий и подавлять бактериальные патогены.Они также обладают иммуномодулирующими свойствами и способны укреплять барьер слизистой оболочки. Пациенты с НАЖБП имеют дисбактериоз, в основном характеризующийся уменьшением разнообразия и сниженным соотношением Bacteroides к Prevotella. В CCT с парными биопсиями, в которой 66 пациентов были рандомизированы в группу плацебо или Bifidobacterium longum, результаты показали значительное снижение стеатоза и NAS. В настоящее время наибольшие ограничения исследований пробиотиков — это небольшое количество пациентов, отсутствие гистопатологической оценки результатов и использование различных штаммов и доз.46 Требуются более надежные доказательства, чтобы подтвердить положительный эффект пробиотиков и определить идеальный штамм для пациентов с НАЖБП.
Трансплантация фекальной микробиоты
По тому же принципу, по которому пробиотики могут быть полезны при НАЖБП, трансплантация фекальной микробиоты является вероятным вариантом. По его использованию при НАСГ проведено как минимум 4 клинических испытания (NCT02469272, NCT02868164, NCT02721264, NCT02496390).
Ингибиторы ко-транспортера глюкозы натрия типа 2
Ингибиторы ко-транспортера глюкозы натрия типа 2 — это препараты, которые недавно были одобрены для лечения сахарного диабета 2 типа.Их механизм действия заключается в подавлении резорбции глюкозы на уровне почек, что способствует контролю гликемии. Доклинические исследования показали, что дапаглифлозин, препарат с таким механизмом действия, снижает содержание внутрипеченочных триглицеридов. В настоящее время проводится исследование, в котором оценивается влияние дапаглифлозина на стеатоз печени, определяемый с помощью MRS у пациентов с диабетом (NCT02696941).
В контролируемых клинических испытаниях обнаружены препараты от неалкогольной жировой болезни печени.
В настоящее время существует несколько CCT, оценивающих новые препараты при НАСГ.Мы рассмотрим некоторые исследования фазы III, а затем другие исследования фазы II.
Обетихолевая кислота
Обетихолевая кислота — полусинтетическая желчная кислота, являющаяся аналогом хенодезоксихолевой кислоты и агонистом FXR. В настоящее время он одобрен для лечения пациентов с первичным билиарным холангитом, которые не реагируют на урсодезоксихолевую кислоту или не переносят ее. Он стимулирует FXR в дистальном отделе подвздошной кишки с последующей секрецией фактора роста фибробластов 19 (FGF-19) в портальную систему, которая переносит его в печень, где снижает выработку желчных кислот, стимулирует бета-окисление и снижает липогенез и глюконеогенез.В исследовании FLINT 282 пациента с НАСГ были рандомизированы для получения обетихолевой кислоты или плацебо в течение 72 недель. Основным критерием результата было улучшение NAS не менее чем на 2 балла без ухудшения фиброза. Обетихолевая кислота значительно превосходила плацебо по показателям первичного результата, а также улучшала стеатоз, воспаление, вздутие живота и даже фиброз. Однако одним из наиболее частых побочных эффектов был зуд, наблюдалось повышение холестерина низкой плотности и инсулинорезистентность, что вызывает беспокойство у пациентов с метаболическим синдромом.21 Обетихолевая кислота в настоящее время проходит фазу III исследования (REGENERATE, NCT02548351), в котором будут изучены пациенты с НАСГ и выраженным фиброзом. Также открыто исследование фазы II (CONTROL, NCT02633956), цель которого — оценить влияние совместного введения различных доз обетихолевой кислоты и аторвастатина на липидный профиль пациента.
Элафибранор
Элафибранор — двойной агонист PPAR (дельта и альфа), который стимулирует бета-окисление в печени и мышцах, а на уровне печени снижает глюконеогенез и выработку триглицеридов, а также оказывает противовоспалительное действие, способствуя благоприятному метаболическому профилю, в отличие от вышеупомянутого. эффекты, наблюдаемые в исследовании FLINT.В ЧМТ фазы IIa у пациентов с НАСГ (GOLDEN 505) основная цель (разрешение некоторых компонентов НАСГ без ухудшения фиброза) не была достигнута, но гистопатологическое воспаление было улучшено, наряду с функциональными тестами печени, инсулинорезистентностью. , и липидный профиль. Однако это было связано с временным повышением креатинина. 47 Элафибранор в настоящее время оценивается в исследовании III фазы (RESOLVE-IT, NCT02704403) на пациентах с НАСГ и фиброзом.
Другие гамма-агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, IVA337
IVA337 является пан-агонистом PPAR.В настоящее время набираются пациенты для исследования NATIVE, CCT фазы IIb, в котором будут оцениваться две разные дозы этого соединения по сравнению с плацебо с гистопатологическим результатом (NCT03008070).
Сароглитазар
Сароглитазар — двойной агонист PPAR (гамма и альфа), который был первоначально одобрен для лечения дислипидемии. В настоящее время пациенты с НАСГ набираются для исследования EVIDENCES II, в котором будут оцениваться 3 различных дозы соединения. Результат будет гистопатологический (NCT03061721).
Арамхол
Арамхол представляет собой конъюгат арахидоновой кислоты и холевой кислоты, который ингибирует фермент стеароил-кофермент А десатуразу 1 (SCD1), вызывая снижение синтеза жирных кислот, снижение резерва триглицеридов и усиление внутриклеточного выведения холестерина в частицы ApoA1. Он снизил степень стеатоза, определенную с помощью MRS в исследовании фазы II.48 В настоящее время проводится исследование фазы IIb (ARREST, NCT02279524), в котором будут сравниваться дозы (400 мг и 600 мг). Первичный результат будет оцениваться с помощью ядерного магнитного резонанса, а также с помощью парных биопсий.
Другие
-Битартрат цистеамина — это предшественник глутатиона с антиоксидантной способностью, который в первую очередь изучался у детей с НАЖБП, но не было показано гистологического улучшения в CCT.49
-GR-MD-02 — ингибитор галектина-3, который модулирует связывание макрофагов с остаточной галактозой. Он улучшил сывороточные маркеры фиброза в исследовании фазы I и в настоящее время находится в исследовании фазы IIa на пациентах с циррозом печени из-за НАСГ, но набор пациентов еще не начался (NCT02462967).
-Ценикривирок представляет собой антиретровирусный агент, который ингибирует хемокиновые рецепторы CCR2 и CCR5. Благоприятный эффект соединения наблюдался в предварительных результатах исследования фазы IIb (CENTAUR, NCT02217475). В общей сложности 289 пациентов с НАСГ были рандомизированы в группу ценикривирока или плацебо. Через один год наблюдения не было значительного улучшения показателя первичного результата (улучшение по меньшей мере на 2 балла по шкале NAS, без ухудшения фиброза), но было улучшение показателя вторичного результата — улучшения фиброза, с нет обострения НАСГ.Ожидаются результаты наблюдения через 2 года.
-Selonsertib представляет собой ингибитор киназы 1 (ASK-1), регулирующий сигнал апоптоза, который участвует в путях фиброза печени. В исследовании фазы IIa с участием пациентов с НАСГ и выраженным фиброзом 72 пациента были рандомизированы для получения двух разных доз селонсертиба (18 мг и 6 мг) или плацебо, с симтузумабом или без него. Предварительные результаты показали значительное улучшение фиброза с градиентом зависимости реакции от дозы. Публикация окончательных результатов этого исследования еще не завершена (NCT02466516).
-Эмриказан — ингибитор каспаз, который находится в фазе исследования IIb (ENCORE-NF, NCT02686762), которое будет включать парные биопсии. Ранее он приводил к улучшению трансаминаз в исследовании фазы IIa.
-Олтипраз представляет собой ингибитор печеночного X-рецептора-альфа (LXR-альфа), который способен подавлять синтез внутрипеченочных липидов. В контролируемой CCT с плацебо, в которой оценивались 2 разные дозы (60 мг и 120 мг) и включали 64 пациента, олтипраз был связан со снижением стеатоза, определяемого с помощью MRS.50
-IMM-124e представляет собой соединение антилипополисахаридных антител и адъювантов, в основном гликосфинголипидов, теоретическая основа которых заключается в изменении микробиоты, а также врожденного иммунного ответа на уровне кишечника. В открытом исследовании фазы I / II с участием 10 пациентов с НАСГ и преддиабетом / диабетом пероральное введение этого соединения в течение 30 дней улучшило инсулинорезистентность, функциональные тесты печени и уровни адипонектина. В настоящее время проводится фаза II исследования, в котором будет сравниваться эффект двух разных доз IMM-124e и плацебо при стеатозе печени, обнаруженном с помощью магнитного резонанса (NCT02316717).
No related posts.